Medicina Cutánea Nro 1 - 2018 by CILAD

Medicina

Ibero-Latino-Americana

Órgano Oficial del Colegio Ibero-Latino-Americano de Dermatología Argentina · Bolivia · Brasil · Chile · Colombia · Costa Rica · Cuba · Ecuador · El Salvador · España · Guatemala · Honduras · México Nicaragua · Panamá · Paraguay ·Perú · Portugal · República Dominicana · Uruguay · USA · Venezuela

Directorio Fundadores Ruben David Azulay, Orlando Cañizares, Hernán Corrales Padilla, Francisco da Cruz Sobral, Luciano Domínguez Soto, José Gay Prieto, David Grinspan, Francisco Kerdel-Vegas, Antar Padilha Gonçalves, Joaquín Piñol Aguadé, Juan di Prisco, Augusto Salazar Leite

Consejo Editorial Director Julián Conejo-Mir Comité de Honor Mario Lecha Jose María Mascaró Juan Ferrando Redactores Jefes Antonio Rondon Enrique Uraga Ricardo Pérez Alfonzo Ayudantes de Redacción Silvio Alencar Marques José Juan Pereyra Mercedes Florez White

Coordinadores de Secciones

Comité Editorial Vicente García-Patos Jesús Gardeazábal García Antonio Guilabert Vidal Enrique Herrera Ceballos Rosa M. Martí Laborda Antonio Massa J. Carlos Moreno Jiménez Lluis Puig Sanz Ramón Pujol Vallverdú M. Carmen Rodríguez Cerdeira Julio Salas Alanis Paloma Sánchez-Pedreño Octavio Servitje Bedate Eduardo Silva-Lizana Ma. José Tribó Boixareu Francisco J. Vázquez Doval Antonio Vilalta Solsona Joan Vilaplana Vilaplana Juan J. Vilata Corell

Educación Médica Continuada Encargado en JD de FMC José Luis López Estebaranz Historia y Humanidades Carlos Fernando Gatti Artículos de Investigación Clínica y de Laboratorio Francisco Camacho Guías Clínicas Ana Kaminsky Epidemiología Fernando Stengel

Dermatopatología Martin Sangueza Luis Requena Pediatría Margarita Larralde Eulalia Baselga Cirugía y Láser José Barba Gómez Manuel Ángel Rodríguez Dermatoscopia Horacio Cabo Terapéutica Dr. Jorge Ocampo Candiani

Comité Asesor Argentina Emilia Cohen Sabban Javier Consigli Carlos Fernando Gatti María Eleonora González Patricia Troielli Bolivia Jorge Vargas María Esther Villarreal Brasil Alice Alchorne Mauricio Alchorne Marcia Ramos e Silva Denise Steiner Chile Raúl Cabrera Iván Jara Padilla Montserrat Molgó Novell María Emilia Zegpi Trueba

Colombia Juan Guillermo Chalela Evelyne Halpert Esperanza Meléndez Luis Felipe Reyes Jaime Soto Costa Rica Orlando Jaramillo Antillán Mario Sancho Torres Cuba Daniel Alfredo Abreu Ecuador Patricio Freire Murgueytio Luis Moncayo Enrique Uraga El Salvador Eduardo Baños Daysi Mabel Pinto Landaverde Mauricio Vásquez Romero

España Enrique Herrera Ceballos José Carlos Moreno Jiménez Hugo Vázquez Veiga Juan José Vilata Corell Estados Unidos Mercedes Florez White Guatemala Patricia Chang Walter Morales Manuel Antonio Samayoa Carlos Villanueva Ochoa Honduras Jorge Alberto López José Silverio Morales México Roberto Arenas Guzmán Carola Durán McKinster Minerva Gómez Flores

M. Teresa Hoijyo Tomoko Fermín Jurado Santacruz Jorge Ocampo Candiani Nicaragua Luz Cantillo Olivares Andrés Zamora Peralta Panamá Emma Yuil de Ríos Paraguay Arnaldo Aldama Caballero Lourdes Bolla de Lezcano Elisa Isabel Cubilla Spezzini Antonio José Guzmán Fawcett Perú Rosalía Ballona Fernando Magill Cisneros Óscar Tincopa Wong Portugal Antonio José da Silva Picoto

Antonio Massa Puerto Rico Ana Colón República Dominicana Edelmira Bonilla Rivas Rafael Isa Isa Katiuska Leonardo Uruguay Mariela Álvarez Liliana Calandria Pablo Pera Pirotto Venezuela Hernán Vargas Montiel Jaime Piquero Martín Elda Giansante Raúl Fachin Viso Ricardo Pérez Alfonzo

©Copyright 2009 Medicina Cutánea Ibero-Latino-Americana. Reservados todos los derechos. Los contenidos de los artículos de esta revista reflejan la opinión y criterios propios de los autores y no son responsabilidad ni del editor ni del Colegio Ibero Latino Americano de Dermatología (CILAD), que en todo caso actuarán de intermediarios ante un posible desacuerdo en los contenidos por algunos autores, suscriptores socios del (CILAD). El contenido de la presente publicación no puede ser reproducido, ni transmitido por ningún procedimiento electrónico o mecánico, incluyendo fotocopia, grabación magnética, ni registrado por ningún sistema de recuperación de información en ninguna forma, ni por ningún medio, sin la previa autorización por escrito del titular de los derechos de explotación de la misma. Medicina Cutánea se distribuye exclusivamente entre los profesionales de la medicina. Suscripciones: precio suscripción por un año: Profesional: 70 dólares / Estudiantes y residentes: 35 dólares. Diseñada, producida e impresa en México por: Graphimedic, S.A. de C.V. Coquimbo No. 936, Col. Lindavista 07300, México, D.F., México. Tels: (52) (55) 8589-8527 al 32. E-mail: emyc@medigraphic.com; Web: www.medigraphic.org.mx Publicidad: Graciela González. E-mail: graciela@medigraphic.com Tels: (52) (55) 8589-8527 al 32. Esta publicación se imprime en papel no ácido / This publication is printed in acid-free-paper

Colegio Ibero-Latinoamericano de Dermatología

Directorio Junta Directiva (2016-2018)

Comité de Directores

Presidente Ricardo Pérez-Alfonzo (Venezuela)

Director de la Revista Medicina Cutánea ILA Julián Conejo Mir (España) Directores Titulares de Educación Médica, Asuntos y Capítulos Científicos, Becas y Pasantías Silvio Alencar Marques (Brasil) Félix Fich (Chile) Directores Adjuntos de Educación Médica, Asuntos y Capítulos Científicos, Becas y Pasantías Antonio Guzmán (Paraguay) Judith Domínguez (México) Patricia Troielli (Argentina) José Barba Gómez (México) Director Titular de Asuntos Internacionales e Inter-institucionales Diego del Ojo (España) Director Adjunto de Asuntos Internacionales e Inter-institucionales Gastón Galimberti (Argentina) Directora Titular del Programa de Asistencia Médica y Educativa (PRAMED) Emma Ríos (Panamá) Director Adjunto del Programa de Asistencia Médica y Educativa (PRAMED) Enrique Uraga (Ecuador) Directora Titular de Acreditación y Certificación Elda Giansante (Venezuela) Director Adjunto a la Dirección de Acreditación y Certificación Gonzalo Marrugo (Colombia)

Vicepresidente 10 Horacio Cabo (Argentina) Vicepresidente 20 Omar Lupi (Brasil) Vicepresidente 30 José Luis López Estebaranz (España) Secretario General Manuel del Solar (Perú) Secretario General Adjunto Ivonne Arellano (México) Tesorero Juan Carlos Diez de Medina (Bolivia) Tesorero Adjunto Ramón Fernández-Bussy (Argentina) Vocal 1o Patricia Chang (Guatemala) Vocal 2o Mariel Isa (Rep. Dominicana) Presidente Anterior Jorge Ocampo Candiani (México)

Delegados CILAD (2017-2020) Coordinador de delegados CILAD Argentina Emilia N. Cohen Sabban Argentina Titular: Santos Muñoz, Andrea Adjunto: González, Virginia Mariana Bolivia Titular: Ramallo, Fabiola Adjunto: De La Riva Salinas, Jhonny Brasil Titular: Steiner, Denise Adjunto: Pires, Mario Cezar Chile Titular: Molgó, Montserrat Adjunto: Mullins, Enrique Colombia Titular: Gómez Agamez, Adolfo Adjunto: Olmos Pérez, Miguel Costa Rica Titular: Monge, Mario Adjunto: Abarca, Alex Cuba Titular: Abreu, Alfredo Adjunto: Pastrana, Fernanda

Ecuador Titular: Freire, Patricio Adjunto: Moncayo, Luis El Salvador Titular: Amaya-Araujo, Marcelo Adjunto: López de Salazar, Delma España Titular: Del Río Gil, Rubén Adjunto: Velasco Pastor, Manuel Guatemala Titular: Yat, Miriam Adjunto: Vinicio Solorzano, Marco Honduras Titular: Osorio, Heriberto Adjunto: Mejía, Cándido México Titular: Contreras Ruiz, José Adjunto: Jurado, Fermín Nicaragua Titular: Fiallos Tercero, Miriam Adjunto: Wilson Gómez, Rosa Carolina Panamá Titular: Ávila, Jaime Adjunto: Ríos Yuil, José Manuel Secretaría Administrativa del CILAD

Paraguay Titular: Bolla de Lezcano, Lourdes Adjunto: González Fleitas, Adriana Raquel Perú Titular: Camino Carrillo, Gustavo Adjunto: Magill Cisneros, Fernando Portugal Titular: Duarte, Luz Adjunto: Massa, Antonio República Dominicana Titular: Guzmán, Emma Adjunto: Almánzar, Luz Uruguay Titular: Agorio, Caroline Adjunto: Levrero, Patricia Venezuela Titular: Ortiz Cáceres, William Adjunto: Aular, Luz Marina FILA Titular: Florez-White, Mercedes Adjunto: Ginsburg, Alejandro Sub-Delegado: García Rementería, Carlos

Av. Belgrano, 1217 - Piso 10 - Dpto. 104 (C1221ACJ) Buenos Aires - Argentina Tel./fax: (54-11)4382-6887 - Horario de Atención: Lun a Vie de 10 a 17:00 h Informes: cilad@cilad.org Twiter: @ciladdermatologia Facebook: http://www.facebook.com/ciladdermatologia

Web: http://www.cilad.org E-mail: cilad@cilad.org

Contenido

Vol. 46, Núm. 1

Enero-Abril 2018

Editorial 5

PD-1 y sus ligandos: importancia para el dermatólogo

David Moreno-Ramírez

Originales 7

Pitiriasis rubra pilaris. ¿Algo más que un trastorno de la queratinización?

María Isabel García-Briz, Ramón García-Ruiz, Ana Isabel Zayas-Gávila, Almudena Mateu-Puchades

Prototecosis cutánea en pacientes inmunodeprimidos: una serie de 14 casos

Víctor Fernando Muñoz-Estrada, Jorge Arturo Mayorga-Rodríguez, Cipactli Ariel Navarro-Hernández

17 Incidência de câncer de pele em ambulatório de dermatologia na Região Sul de São Paulo Juliana Carvalho Tavares Alves, Raissa Paulino Da Costa Figueiredo, Rossana C Farias De Vasconcelos 22 Hiperhidrosis localizada. Evaluación de la efectividad, calidad de vida, seguridad y satisfacción tras el tratamiento con toxina botulínica

Elena Resina, María Jones-Caballero, Almudena Hernández-Núñez, Marta Pascual, Esteban Daudén Tello

Revisión 30 PD-1 y sus ligandos: importancia en dermatología

Sandra Pinedo-Donelli, Elizabeth Ball de Picón

Casos clínicos / Terapéuticos

38 Pustulosis aguda generalizada: reporte de caso

Eduardo Marín-Hernández, Susana García-Álvarez

42 Um raro efeito adverso do captopril: cútis laxa adquirida

Danilo Moreira Aquino, Ana Maria Coelho de Macedo Maia, Ricardo Tadeu Villa, Ana Carolina Fortes Braga Brederodes Villa

Epidermólisis ampollar adquirida clásica: reporte de un caso tratado con colchicina

Mariana Tula, Mónica Pazos, María Belén Marín, Emilia Cohen Sabban, Horacio Cabo

Reactivación de enfermedad de Chagas con impacto cutáneo en paciente trasplantada renal

Ingrid Videla, María Belén Castaño, Leandro Van Caester, Verónica Gallerano, Mónica Herrero, Susana Pereyra

56 Asociación del virus del papiloma humano tipo 6 con liquen escleroso hipertrófico

Alejandra Reolid Pérez, Ester Muñoz Aceituno, Pedro Rodríguez Jiménez, Ma. del Mar Llamas, Gordillo C, Daudén E

Carcinoma de células de Merkel. Un caso clínico de presentación atípica

Nerea González Romero, Silvia Pérez Barrio, Goikoane Cancho Galán, Laura Blanch Rius, Ana Sánchez Diez, Rosa Izu Belloso

63 Pustulosis exantemática generalizada aguda secundaria a haloperidol

Leandro Rodolfo Van Caester, María Belén Castaño, Ingrid Natalia Videla, Valeria Elizabeth Rossello, Mónica Herrero, Susana Pereyra Bernal

68 Pilomatrixoma ampollar: serie de casos

Brenda Gentile, Adriana Senarega, Lorena Flores, Florencia Suárez-Módica, Alicia Carolina Innocenti, Emilce Rivarola

Casos quirúrgicos 72 Colgajo en isla pediculado tunelizado para la reconstrucción de la región malar

Paula Fernández Canga, Camino Prada-García, Marta Lamoca-Martín, Manuel Ángel Rodríguez-Prieto

Casos para diagnóstico 74 Diagnóstico al instante

Carmen Pérez-Ruiz, José Antonio Lebrón-García, José Juan Pereyra-Rodríguez

www.medigraphic.com/medicinacutanea

Contents

Vol. 46, No. 1

January-April 2018

Editorial 5

PD-1 and its ligands: importance for the dermatologist

Original articles

Pityriasis Rubra Pilaris. Something more than a disorder of queratinization?

Cutaneous protothecosis in immunosuppressed patients: a series of 14 cases

David Moreno-Ramírez

María Isabel García-Briz, Ramón García-Ruiz, Ana Isabel Zayas-Gávila, Almudena Mateu-Puchades Víctor Fernando Muñoz-Estrada, Jorge Arturo Mayorga-Rodríguez, Cipactli Ariel Navarro-Hernández

17 Incidence of skin cancer in dermatology ambulatory in the South Region of São Paulo Juliana Carvalho Tavares Alves, Raissa Paulino Da Costa Figueiredo, Rossana C Farias De Vasconcelos 22 Localized hyperhidrosis. Evaluation of the effectiveness, quality of life, safety and satisfaction after treatment with botulinum toxin

Elena Resina, María Jones-Caballero, Almudena Hernández-Núñez, Marta Pascual, Esteban Daudén Tello

Review 30 PD-1 and its ligands: their importance in dermatology

Sandra Pinedo-Donelli, Elizabeth Ball de Picón

Clinical cases / Therapeutic

38 Acute generalized pustular bacterid: case report

Eduardo Marín-Hernández, Susana García-Álvarez

42 A rare side effect of captopril: acquired cutis laxa

Danilo Moreira Aquino, Ana Maria Coelho de Macedo Maia, Ricardo Tadeu Villa, Ana Carolina Fortes Braga Brederodes Villa

Classic epidermolysis bullosa acquisita: report of a case treated with colchicine

Chagas’ disease reactivation with cutaneous impact in a patient with kidney transplant

Mariana Tula, Mónica Pazos, María Belén Marín, Emilia Cohen Sabban, Horacio Cabo

Ingrid Videla, María Belén Castaño, Leandro Van Caester, Verónica Gallerano, Mónica Herrero, Susana Pereyra

56 Association of type 6 human papillomavirus with hypertrophic lichen sclerosus

Alejandra Reolid Pérez, Ester Muñoz Aceituno, Pedro Rodríguez Jiménez, Ma. del Mar Llamas, Gordillo C, Daudén E

Merkel cell carcinoma. Atypical clinical presentation

Nerea González Romero, Silvia Pérez Barrio, Goikoane Cancho Galán, Laura Blanch Rius, Ana Sánchez Diez, Rosa Izu Belloso

63 Acute generalized exanthematous pustulosis secondary to haloperidol

Leandro Rodolfo Van Caester, María Belén Castaño, Ingrid Natalia Videla, Valeria Elizabeth Rossello, Mónica Herrero, Susana Pereyra Bernal

68 Bullous pilomatrixoma: a series of cases

Brenda Gentile, Adriana Senarega, Lorena Flores, Florencia Suárez-Módica, Alicia Carolina Innocenti, Emilce Rivarola

Surgical cases 72 Tunneled island pedicle flap for reconstruction of the malar region

Paula Fernández Canga, Camino Prada-García, Marta Lamoca-Martín, Manuel Ángel Rodríguez-Prieto

Cases for Diagnostic 74 Instant diagnosis

Carmen Pérez-Ruiz, José Antonio Lebrón-García, José Juan Pereyra-Rodríguez

www.medigraphic.com/medicinacutanea

Medicina

Cutánea

Ibero-Latino-Americana

Localizador: 18029

PD-1 y sus ligandos: importancia para el dermatólogo PD-1 and its ligands: importance for the dermatologist David Moreno-Ramírez*

* Unidad de Melanoma. Unidad de Gestión Clínica de Dermatología. Hospital Universitario Virgen Macarena. Sevilla-España. Conflicto de intereses: Ninguno.

Recibido: 26/Abril/2018. Aceptado: 26/Abril/2018.

l tratamiento sistémico del melanoma cutáneo (MC) representa el campo de la dermato-oncología que mayor transformación ha experimentado en los últimos años. Las escasas opciones terapéuticas disponibles hasta 2011 se limitaban a mejorar discretamente la supervivencia libre de enfermedad, sin beneficio alguno para la supervivencia global. Hasta entonces, el único tratamiento capaz de mejorar la supervivencia del paciente con MC continuaba siendo la cirugía. A partir de ese momento y después de más de 30 años sin innovaciones relevantes en el tratamiento del MC, la incorporación de las terapias diana y la inmunoterapia marcan un antes y un después en el tratamiento del paciente con MC. El MC es un tumor considerado altamente inmunogénico. Esta consideración está apoyada en numerosas observaciones en las que se describe la regresión espontánea del tumor, así como del desarrollo de despigmentación similar al vitíligo y halo nevo, fenómenos relacionados con una respuesta de linfocitos T frente a células tumorales. El MC desencadena una respuesta inmunológica antitumoral mediante un proceso de inmunovigilancia o inmunoedición por el que la respuesta innata inicial mediada por células NK y macrófagos es seguida de una fase de respuesta inmunológica adaptativa mediada por células T. En una última fase de escape las células tumorales se vuelven menos inmunogénicas y se genera un estado de supresión de la respuesta antitumoral que permite la proliferación, crecimiento y progresión del tumor.1 Las células efectoras tumorales tanto de la inmunidad innata como adaptativa (linfocitos T CD4+, CD8+, células NK, células dendríticas, macrófagos, etc.) y ciertas citoquinas (TGF- β e IL-10) desempeñan un papel clave en cada una de las fases del proceso de inmunoedición.2,3

Med Cutan Iber Lat Am 2018; 46 (1): 5-6

Otros componentes esenciales del mecanismo de inmunovigilancia son los llamados puntos de control inmunitario (immune checkpoints), receptores expresados en la superficie de los linfocitos T y que unidos a antígenos tumorales inducen una reacción de anergia que permite así la progresión del melanoma, el llamado escape tumoral. Entre estos receptores destacan el CTLA-4 (cytotoxic T-lymphocyte antigen 4), el PD-1 (programmed cell death protein 1) o el LAG3 (Lymphocyte-activation gene 3).4 El receptor PD-1 se expresa en la superficie de los linfocitos T. La unión de antígenos tumorales que actúan como ligandos del receptor PD-1 (PDL-1) desencadena una cascada de acontecimientos que finaliza con la desactivación del linfocito T, el cual origina un estado de anergia y el consecuente escape de las células tumorales de los mecanismos de inmunovigilancia. La terapia inmunológica del MC consiste en el empleo de moléculas biológicas diseñadas para unirse a alguno de estos puntos control, por lo que reciben el nombre genérico de inhibidores de puntos de control (immune checkpoint inhibitors). La unión de la molécula al receptor impide la unión de éste con sus ligandos, los antígenos tumorales, con lo que se evita la anergia y el escape de la célula tumoral y se promueve la eliminación de las células tumorales por el sistema inmunológico del propio paciente. Ipilimumab fue el primer medicamento con mecanismo inmunológico que se autorizó para el tratamiento del paciente con MC. Ipilimumab es un anticuerpo IgG1 recombinante humano que se une al receptor CTLA-4 del linfocito T bloqueando su unión con el ligando CD80/CD86. Esta unión impide la desactivación de los linfocitos T y el escape tumoral y facilita su activación y proliferación.4 Ipilimumab fue autorizado con base en la mejora de la supervivencia global ob-

www.medigraphic.com/medicinacutanea

Editorial

Moreno-Ramírez D. PD-1 y sus ligandos: importancia para el dermatólogo

servada en un ensayo clínico fase 3 (10.0 meses en el grupo tratado con ipilimumab versus 6.4 meses en el grupo tratado con gp100, HR de exitus 0.68, p < 0.001). La supervivencia global en el grupo tratado con ipilimumab fue de 21%. Estos resultados representaron un salto cualitativo y cuantitativo en el tratamiento del melanoma; sin embargo, fueron inmediatamente superados por una nueva familia de inhibidores de puntos de control, los medicamentos anti-PD1. En 2014 la Agencia Europea del Medicamento autorizó el uso de nivolumab y pembrolizumab para el tratamiento del melanoma metastásico o locorregionalmente avanzado. Nivolumab y pembrolizumab son anticuerpos monoclonales IgG4 completamente humano y humanizado respectivamente, que bloquean la interacción de PD-1 con su ligando promoviendo la activación y proliferación de linfocitos T y con ello la defensa antitumoral.5,6 Durante la fase de desarrollo clínico los medicamentos antiPD-1 demostraron una mejora de la supervivencia global del paciente con MC superiores a 10% con respecto al antiCTLA-4 ipilimumab y además aportaron un elemento de máxima relevancia: una reducción significativa tanto en la frecuencia como en la gravedad de los efectos tóxicos del tratamiento.6 Estos hallazgos condujeron a que las más recientes actualizaciones de la guía de melanoma de la National Comprehensive Cancer Network posicionaran a los medicamentos antiPD-1 como primera opción de inmunoterapia, quedando ipilimumab como inmunoterapia de segunda línea en pacientes no respondedores o que presentan progresión a antiPD-1.7 Estamos, por lo tanto, ante una modalidad de tratamiento que por su eficacia y toxicidad representa ya el estándar de tratamiento sistémico del paciente con MC metastásico o locorregionalmente avanzado. Esto obliga al dermatólogo dedicado a la atención a pacientes con melanoma a conocer no sólo el modo de empleo, dosis, pautas y vías de

administración, sino también los mecanismos inmunológicos que subyacen a los beneficios terapéuticos esperados. Algo similar ocurrió después de la incorporación de los medicamentos biológicos para el tratamiento de la psoriasis moderada-grave. El dermatólogo, hasta entonces habituado al uso de fármacos clásicos para el tratamiento sistémico de la psoriasis, protagonizó una inmersión rápida y eficaz en el campo de las bases inmunológicas de la psoriasis y de otras dermatosis inflamatorias. El conocimiento más amplio de la inmunopatogénesis y de los mecanismos de acción de los medicamentos diseñados para interactuar con la inmunidad proporcionará al dermatólogo una mejor comprensión e interpretación de las repuestas observadas, las resistencias, así como de las toxicidades. Las Doctoras Pinedo-Donelli y Ball responden en este número de Medicina Cutánea a esa necesidad de introducirnos o profundizar en los mecanismos de las nuevas opciones de inmunoterapia para el tratamiento del paciente con MC.8 Las autoras completan una revisión ampliamente documentada sobre la vía del receptor PD1, sus ligandos, sus formas de expresión, los mecanismos de tolerancia y otros aspectos de interés no sólo para el tratamiento del melanoma, sino de otros tipos tumorales. En esta revisión se analizan no sólo aquellas moléculas ya autorizadas y hoy en día disponibles, sino también otras actualmente en fase de desarrollo clínico y que probablemente se incorporarán a las guías clínicas en el futuro. Todo ello hace de la revisión de las Doctoras Pinedo-Donelli y Ball un artículo de lectura obligada para todos aquéllos que nos dedicamos al apasionante desafío de mejorar las expectativas de las personas con melanoma.

Correspondencia: David Moreno-Ramírez E-mail: david.moreno.ramirez.sspa@juntadeandalucia.es

Bibliografía 1. 2. 3. 4.

He Y, Qian H, Liu Y, Duan L, Li Y, Shi G. The roles of regulatory B cells in cancer. J Immunol Res. 2014; 2014: 215471. doi: 10.1155/2014/215471 Gajewski TF, Schreiber H, Fu Y-X. Innate and adaptive immune cells in the tumor microenvironment. Nat Immunol. 2013; 14(10): 1014-1022. doi: 10.1038/ni.2703 Zamarron BF, Chen W. Dual roles of immune cells and their factors in cancer development and progression. Int J Biol Sci. 2011; 7(5): 651-658. Callahan MK. Immune checkpoint therapy in melanoma. Cancer J. 2016; 22(2): 73-80. doi: 10.1097/PPO.0000000000000183

Med Cutan Iber Lat Am 2018; 46 (1): 5-6

Robert C, Long GV, Brady B, Dutriaux C, Maio M, Mortier L et al. Nivolumab in previously untreated melanoma without BRAF mutation. N Engl J Med. 2015; 372(4): 320-330. doi:10.1056/ NEJMoa1412082 6. Robert C, Schachter J, Long GV, Arance A, Jacques GJ, Mortier L et al. Pembrolizumab versus ipilimumab in advanced melanoma. N Engl J Med. 2015; 372(26): 2521-2532. doi: 10.1056/NEJMoa1503093 7. National Comprehensive Cancer Network clinical practice guidelines in oncology. Melanoma version 1.2018. 8. Pinedo-Donelli S, Ball PE. PD-1 y sus ligandos: importancia en dermatología. Med Cutan Iber Lat Am. 2018; 46(1): 30-37.

www.medigraphic.com/medicinacutanea

Medicina

Cutánea

Ibero-Latino-Americana

Localizador: 17030

Pitiriasis rubra pilaris. ¿Algo más que un trastorno de la queratinización? Pityriasis Rubra Pilaris. Something more than a disorder of queratinization? María Isabel García-Briz,* Ramón García-Ruiz,* Ana Isabel Zayas-Gávila,* Almudena Mateu-Puchades*

Palabras clave: Pitiriasis rubra pilaris, psoriasis, enfermedades autoinmunes, síndrome paraneoplásico. Key words: Pityriasis rubra pilaris, psoriasis, autoimmune diseases, paraneoplastic syndrome.

* Servicio de Dermatología. Hospital Universitario Doctor Peset. Valencia, España. Conflicto de intereses: Ninguno.

Recibido: 04/Junio/2017. Aceptado: 08/Agosto/2017.

Resumen

Abstract

Introducción: La pitiriasis rubra pilaris (PRP) es una enfermedad cutánea cuya etiología sigue siendo desconocida. Se han descrito casos en los que se relaciona con procesos autoinmunes, psoriasis y enfermedades neoplásicas. Objetivo: El principal objetivo de este estudio observacional y retrospectivo es describir las características de nuestros pacientes con PRP, así como la posible relación con las patologías anteriormente descritas. Material y métodos: Se revisan los casos diagnosticados de PRP en el Servicio de Dermatología del Hospital Universitario Doctor Peset desde el 1 de enero de 2008 hasta el 1 de enero de 2017. Resultados: Se incluye un total de 21 pacientes, con una edad media de presentación de 43 años. Predomina la forma clásica del adulto. Cuatro pacientes tienen antecedentes de psoriasis. En cuatro casos coexisten procesos autoinmunes. Dos pacientes cuentan con antecedentes de enfermedad neoplásica, uno de ellos siguiendo un curso paralelo con el cuadro de PRP. Conclusiones: En los pacientes con PRP debemos investigar antecedentes de psoriasis y patologías autoinmunes. A su vez, debemos considerar que se trate de un síndrome paraneoplásico, principalmente si la clínica es atípica y con escasa respuesta al tratamiento.

Introduction: Pytiriasis rubra pilaris (PRP) is a cutaneous disease of unknown ethiology. It has been related to autoimmune diseases, psoriasis and cancer. Objective: The main objective of this observational and retrospective study is to describe the characteristics of our patients with PRP, as well as the possible relationship with the previously described diseases. Material and methods: In this study we review the diagnosed cases of PRP in the Department of Dermatology of the «Hospital Universitario Doctor Peset», from January the first of 2008 to January the first of 2017. Results: A total of 21 patients were included, with a mean age of presentation of 43 years. The most common form is the classic adult type. 4 patients had a history of psoriasis. 4 cases had an autoimmune disease. 2 patients had a history of neoplastic disease, one of them following a parallel course with PRP. Conclusions: In PRP patients, we must consider the coexistence of psoriasis and autoimmune diseases. It is also important to discard the presence of a neoplasic subjacent process, mainly if clinical presentation is atypical or responds poorly to treatment.

Introducción

a pitiriasis rubra pilaris (PRP) es una enfermedad cutánea cuya etiología sigue siendo desconocida y en la que se evidencia un trastorno hiperproliferativo de la queratinización. Consiste en la aparición de unas pápulas foliculares hiperqueratósicas que convergen en placas eritemato-descamativas de tonalidad anaranjada, entre las que típicamente se observan islotes de piel respetada (Figura 1). Aunque las lesiones anteriormente descritas son las más frecuentes, esta forma de presentación pertenece al grupo de la PRP clásica del adulto

Med Cutan Iber Lat Am 2018; 46 (1): 7-12

o tipo I. Actualmente se clasifican en seis grupos clínicos según las características, la localización y la edad de aparición.1 Existen casos aislados en la literatura en los que se relaciona con otras entidades, tales como procesos autoinmunes, psoriasis y enfermedades neoplásicas. Por ello, algunos autores defienden que puede manifestarse como síndrome paraneoplásico; sin embargo, la mayoría de los casos publicados son aislados y no permiten obtener conclusiones definitivas. Por tal motivo, el principal objetivo de este estudio observacional y retrospectivo es descri-

www.medigraphic.com/medicinacutanea

Original

García-Briz MI et al. Pitiriasis rubra pilaris

bir las características de nuestros pacientes con pitiriasis rubra pilaris, así como la posible relación con las patologías anteriormente descritas.

14% IV: Circunscrita juvenil 5% III: Clásica juvenil

Material y métodos Se revisan los casos con diagnóstico de PRP en el Servicio de Dermatología del Hospital Universitario Doctor Peset desde el 01 de enero de 2008 hasta el 01 de enero de 2017, incluyendo aquellos casos que cumplen los siguientes criterios: pacientes de cualquier rango de edad con una clínica cutánea compatible y confirmados histológicamente.

62% I: Clásica del adulto

19% II: Atípica del adulto

Figura 3. Clasificación de los pacientes según el tipo de pitiriasis rubra pilaris.

falta figura

Con ello se obtiene un total de 21 pacientes en los que se repasa la historia clínica completa y fotografías que objetivan la evolución de la enfermedad. De cada uno de ellos se describen parámetros epidemiológicos, clínicos, histológicos, terapéuticos, posibles factores desencadenantes y antecedentes de procesos neoplásicos, psoriasis o enfermedades autoinmunes.

Resultados Se incluye un total de 21 pacientes, con una edad media de presentación de 43 años, cuyo rango oscila desde 1 hasta 81 años. Se observa una distribución bimodal con dos picos en la primera y sexta décadas de la vida. En cuanto al sexo, se evidencia casi el doble de incidencia en el sexo masculino respecto al femenino (Figura 2). El tipo de forma clínica predominante es la tipo I o clásica del adulto, que representa 62% de los casos (Figura 3). Asimismo, cuatro pacientes se clasifican en el tipo II o formas atípicas del adulto, tres casos pertenecen al tipo IV o circunscrita juvenil y sólo un caso es catalogado como forma clásica juvenil o tipo III. Ningún paciente es VIH positivo. La gran mayoría de los pacientes muestran una distribución generalizada de las lesiones con una progresión céfalo-caudal, aunque en las formas infantiles es más frecuente la afectación de los miembros inferiores sobre las superficies extensoras. Sesenta por ciento de los pacientes muestran una queratodermia palmo-plantar anaranjada.

Figura 1. Afectación de ambos miembros inferiores en paciente con pitiriasis rubra pilaris.

7 (35%) Femenino

14 (65%) Masculino

Figura 2. Distribución de la muestra según el sexo.

Med Cutan Iber Lat Am 2018; 46 (1): 7-12

www.medigraphic.com/medicinacutanea

Original

García-Briz MI et al. Pitiriasis rubra pilaris

Respecto a los síntomas referidos en la anamnesis, únicamente la mitad de los pacientes refieren prurito. No se describe otra sintomatología. Por otra parte, en el 50% de los casos la sospecha clínica inicial no fue de PRP, barajándose un amplio diagnóstico diferencial que engloba distintos procesos eritematodescamativos: psoriasis, pitiriasis liquenoide, dermatitis irritativa, dermatofitosis, eritema anular centrífugo, lupus, pitiriasis rosada, micosis fungoide, mucinosis folicular y liquen plano. Sin embargo, en estos casos las lesiones progresan hasta evidenciarse una clínica compatible con PRP, con una media de demora diagnóstica de dos semanas. En la anamnesis inicial de todos los pacientes consta la presencia o ausencia de posibles factores desencadenantes. En dos casos se ha aplicado un antifúngico tópico días antes y otro caso ha cambiado su gel de ducha habitual, por lo que la sospecha clínica inicial es de dermatitis irritativa. Otro paciente refiere una quemadura solar intensa. El quinto caso muestra un cuadro catarral previo y por último, el sexto paciente refiere haber fumigado con herbicidas el día anterior. En cuanto a los hallazgos histopatológicos, el más frecuente es la presencia de alternancia vertical y horizontal de ortoqueratosis y paraqueratosis; no obstante, tres pacientes requirieron dos biopsias debido a que inicialmente son compatibles con eccema. Respecto a los tratamientos utilizados, la mayoría de los pacientes (67%) responden satisfactoriamente al tratamiento tópico, con un tiempo medio de resolución de las lesiones de seis meses (Figura 4). En cinco pacientes se aplican corticoides tópicos una vez al día, en tres casos se

utiliza la combinación de corticoides tópicos con calcipotriol y en otros tres se opta por combinar los corticoides con retinoides tópicos. Por otra parte, en cuatro pacientes se realiza una pauta de emolientes a demanda. No se observan diferencias significativas en cuanto al tiempo de resolución de las distintas opciones descritas, ya que en todos los casos se alcanza una respuesta completa de la clínica sin efectos adversos relevantes, aun cuando cinco pacientes requieren tratamiento sistémico de inicio. Todos ellos pertenecen al grupo de PRP tipo I o clásica del adulto, con un tiempo medio de respuesta completa de 17 meses. En todos se opta por una pauta inicial de corticoides orales con descenso progresivo de la dosis hasta estabilidad clínica. En tres de ellos se combina con una dosis de 20-25 mg de acitretino diarios. En uno de ellos las lesiones se resuelven completamente a los cuatro meses, en otro a los siete meses y en el último paciente al año del tratamiento, sin recidivas tras la retirada del fármaco. En otro paciente se aplica tratamiento oral con metotrexato, ascendiendo la dosis del mismo a medida que se desciende la pauta de corticoides sistémicos, con respuesta completa a los 14 meses; sin embargo, un caso requiere la combinación de los tres fármacos anteriores debido a su tórpida evolución, con una respuesta satisfactoria a los tres años y ocho meses desde el inicio del tratamiento. Como características particulares de este caso, cabe destacar que 15 años antes había sido diagnosticado de una neoplasia de colon y desde entonces se encontraba en remisión. En cuanto a la relación con otras entidades, tres casos tienen antecedentes personales de psoriasis y uno de ellos debuta con esta patología dos años después del diagnóstico de PRP. Por otra parte, en la historia de tres pacientes se describen distintos procesos autoinmunes: uno de ellos padece un lupus cutáneo subagudo e hipotiroidismo autoinmune, otro caso se encuentra en seguimiento por reumatología con diagnóstico de lupus eritematoso sistémico y síndrome de Sjögren, el tercer paciente es diagnosticado de síndrome de Sjögren dos años antes. Además se encuentra un caso de una mujer con celiaquía bien controlada con dieta exenta de gluten que, si bien no es estrictamente una enfermedad autoinmune, denota una alteración inmunológica subyacente. A su vez, dos pacientes tienen antecedentes de enfermedad neoplásica. Uno de ellos había sido tratado de una neoplasia de colon 15 años antes del inicio de la PRP y desde entonces se encontraba en remisión; sin embargo, en otro caso el curso de ambas entidades es paralelo. Se trata de un varón de 64 años que acude al

9% Pérdida de seguimiento 67% Tratamiento tópico 24% Tratamiento sistémico

Figura 4. Opciones terapéuticas.

Med Cutan Iber Lat Am 2018; 46 (1): 7-12

www.medigraphic.com/medicinacutanea

Original

García-Briz MI et al. Pitiriasis rubra pilaris

Servicio de Dermatología por la aparición de unas lesiones eritemato-descamativas tras cambiar su gel habitual, por lo que la sospecha inicial es de eccema de contacto, se hacen pruebas epicutáneas que resultan negativas. Un mes después acude de nuevo con un cambio evidente en las características de las lesiones, presentando un eritema generalizado con áreas de piel respetada y con progresión céfalo-caudal junto con una queratodermia anaranjada palmo-plantar y una hiperqueratosis folicular generalizada. Se realiza el diagnóstico de PRP, tanto clínica como histológicamente, así como una analítica completa y debido a que el paciente no seguía controles por urología y refería clínica de prostatismo, se efectúa una determinación de PSA que resulta elevado. Por ello, se remite a urología y se inicia tratamiento con 20 mg de acitretino diarios, sin respuesta. Tras varias pruebas complementarias, el paciente es diagnosticado de un carcinoma urotelial de bajo grado y un adenocarcinoma de próstata. Las lesiones de PRP empeoran progresivamente, aunque tras la intervención de ambos tumores las lesiones cutáneas van desapareciendo hasta obtener una respuesta completa a los tres meses del tratamiento de los tumores primarios. Se retira el tratamiento con acitretino y el paciente no muestra recidivas posteriores.

pleta de alrededor de 80% en los primeros tres años.4 Los pacientes de nuestra serie que requirieron tratamiento sistémico pertenecían a este tipo de PRP; sin embargo, únicamente fueron cinco casos del total y todos ellos mostraron una evolución favorable. En cuanto a los pacientes con PRP tipo II o atípica del adulto, en nuestra muestra se evidencia un mayor porcentaje que el descrito en otras series,1 así como un mejor pronóstico del que generalmente se describe.5 Al mismo tiempo, se observó una buena respuesta al tratamiento tópico en las formas infantiles, representadas en los grupos de PRP tipo III y IV. Este curso autolimitado en la mayoría de nuestros pacientes nos hace plantearnos la posibilidad de que existan factores desencadenantes implicados no identificados en la anamnesis. Tal y como se observa en algunos de nuestros casos, se han descrito posibles antecedentes previos de infecciones, quemaduras solares y traumatismos, aunque la mayoría carecen de un factor predisponente identificado.6,7 Respecto al diagnóstico, éste se basa en la combinación de una clínica típica junto con una histolopatología compatible, siendo el hallazgo más común la presencia de alternancia vertical y horizontal de ortoqueratosis y paraqueratosis, pero es necesario resaltar que inicialmente puede ser un cuadro inespecífico, tanto clínica como histológicamente. Por ello, puede considerarse un amplio diagnóstico diferencial que engloba diferentes procesos eritemato-descamativos, si bien con el tiempo las lesiones van adquiriendo características compatibles con una PRP, generalmente una o dos semanas después. Cuando el cuadro clínico está establecido, la distribución de las lesiones en el adulto suele ser generalizada con una progresión céfalo-caudal, tal y como se observa en nuestra muestra. En las formas juveniles es más frecuente la afectación simétrica de los miembros inferiores sobre superficies extensoras.6 En ocasiones es necesario repetir el estudio histológico para obtener los hallazgos histopatológicos compatibles con esta entidad. Se han descrito multitud de opciones terapéuticas con el objetivo de reducir la morbilidad y las complicaciones derivadas de esta patología. A pesar de que no existen protocolos terapéuticos establecidos, el tratamiento tópico suele ser eficaz. Se han utilizado con éxito emolientes, corticosteroides, calcipotriol, retinoides tópicos e inhibidores de la calcineurina;1 no obstante, en aquellas formas más graves y extensas suele ser necesaria la utilización de un tratamiento sistémico. Actualmente los retinoides orales siguen siendo la primera línea terapéutica, seguidos del

Discusión La pitiriasis rubra pilaris (PRP) es una enfermedad de la queratinización cutánea cuya etiología sigue siendo desconocida. Se trata de una patología con una incidencia aproximada de un paciente nuevo por cada 5,000 habitantes.1 Se manifiesta en todas las edades, siendo característica la distribución bimodal con picos de afectación durante la primera, quinta y sexta décadas de la vida,2 tal y como sucede en nuestros pacientes. No se han reportado diferencias significativas en cuanto a la distribución por sexos;2 no obstante, en nuestra muestra se evidencia un predominio en el sexo masculino. La clasificación más utilizada es aquella que combina la edad de aparición con características clínicas y pronósticas. De esta forma, diferenciamos cinco tipos de PRP. Además, Miralles et al. añadieron un sexto grupo de PRP asociado a la infección por VIH.3 El tipo I o clásica del adulto es el grupo más frecuente, representando alrededor de 55-60%,2 similar al porcentaje obtenido en nuestra serie. Suelen ser adultos que presentan pápulas foliculares confluentes en grandes placas con tonalidad anaranjada e islotes de piel respetada, siguiendo una distribución céfalo-caudal. Esta forma generalmente tiene un buen pronóstico, con tasas de resolución com-

Med Cutan Iber Lat Am 2018; 46 (1): 7-12

www.medigraphic.com/medicinacutanea

Original

García-Briz MI et al. Pitiriasis rubra pilaris

metotrexato en aquellos casos refractarios o bien en los que exista contraindicación al tratamiento anterior.1 Por otra parte, se están obteniendo respuestas satisfactorias a tratamientos clásicamente utilizados en la psoriasis, tales como fármacos anti-TNF alfa,8 ustekinumab,9,10 secukinumab11 y apremilast.12 Del mismo modo se han descrito mutaciones genéticas que postulan una posible asociación entre ambas entidades y podrían justificar la presencia de psoriasis en el 20% de los pacientes de nuestro estudio con respecto al 2.3% de la prevalencia en la población general española. Existen casos aislados en los que se describen pacientes con PRP y alguna patología relacionada con alteraciones en el sistema inmunitario, tales como artritis reumatoide y artritis seronegativas, dermatomiositis, vitíligo, lupus eritematoso, hipotiroidismo autoinmune, celiaquía, déficit aislado IgA, Miastenia gravis y diabetes tipo I.15-17 En nuestra muestra llama la atención que cuatro pacientes presentan esta asociación. Además, en dos de ellos coexiste una doble patología autoinmune, hecho que apoya que en los pacientes con PRP podría existir una alteración anormal de la respuesta inmunitaria a distintos antígenos, con un aumento de la actividad de los linfocitos T supresores respecto a una posible disfunción de los linfocitos T helper.15 A su vez, existen casos publicados en los que la PRP podría ser la manifestación inicial de neoplasias internas, tales como adenocarcinoma pulmonar, 18 carcinoma broncogénico,19 carcinoma laríngeo,20 carcinoma renal,21 carcinoma hepatocelular22 y neoplasias hematológicas.23 Sin embargo, esta asociación es controvertida y algunos autores consideran que es más frecuente en adultos con clínica atípica y más severa ante cuadros evolutivos tórpidos y cuando existe afectación mucosa.24 En el caso

de nuestro paciente con un carcinoma urotelial y un adenocarcinoma de próstata, ambas entidades siguieron un curso paralelo. De hecho la remisión a urología se realizó por parte de dermatología tras el inició de la PRP y la resolución de las lesiones no se produjo hasta el momento en el que se trataron los tumores primarios.

Conclusiones Por tanto, a modo de conclusiones finales cabe destacar que la PRP inicialmente puede ser un cuadro inespecífico, tanto clínica como histológicamente. Por ello, ante procesos eritemato-descamativos nos hemos de plantear esta opción en el diagnóstico diferencial inicial. Asimismo, cuando nos encontremos con un caso de PRP ya diagnosticado, debemos investigar posibles patologías relacionadas como por ejemplo la psoriasis y patologías autoinmunes. Por último y no menos importante, debemos considerar que puede corresponder a un síndrome paraneoplásico en algunas ocasiones, sobre todo si ambos procesos siguen un curso paralelo o la clínica es más atípica y presenta escasa respuesta al tratamiento convencional. No obstante, para esclarecer esta asociación deben realizarse estudios comparativos y de mayor calidad que permitan obtener datos estadísticamente significativos.

Correspondencia: María Isabel García-Briz Servicio de Dermatología, 5ª planta de consultas externas. Gaspar Aguilar Núm. 90, 46017, Valencia, España. E-mail: mariwelchy@gmail.com

Bibliografía 6.

1. Bella-Navarro R, Pellicer-Oliver ZM, Martín-Hernández JM, Jordá-Cuevas E. Pitiriasis rubra pilaris. Diagnóstico y tratamiento. Piel. 2013; 28: 20-30. 2. Griffiths WAD. Pityriasis rubra pilaris. Clin Exp Dermatol. 1980; 5: 105-112. 3. Miralles ES, Núñez M, De las Heras ME, Pérez B, Moreno R, Ledo A. Pityriasis rubra pilaris and human immunodeficiency virus infection. Br J Dermatol. 1995; 133: 990-993. 4. Griffiths WA, Ozluer S. Pityriasis rubra pilaris. Ann Dermatol Venereol. 2001; 128: 931-934. 5. Lister RK, Perry JD, Cerio R. Pityriasis rubra pilaris and a seronegative polyarthritis. Br J Dermatol. 1997; 137: 318-319.

Med Cutan Iber Lat Am 2018; 46 (1): 7-12

7. 8.

Albert MR, Mackool BT. Pityriasis rubra pilaris. Int J Dermatol. 1999; 38: 1-11. Evangelou G, Murdoch SR, Palamaras I, Rhodes LE. Photoaggravated pityriasis rubra pilaris. Photodermatol Photoimmunol Photomed. 2005; 21: 272-274. Petrof G, Almaani N, Archer CB, Griffiths WA, Smith CH. A systematic review of the literature on the treatment of pityriasis rubra pilaris type 1 with TNF-antagonists. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2013; 27: 131-135. Di Stefani A, Galluzo M, Talamonti M, Chiricozzi A, Costanzo A, Chimenti S. Long-term ustekinumab treatment for refractory type I pytiriasis rubra pilaris. J Dermatol Case Rep. 2013; 7: 5-9.

www.medigraphic.com/medicinacutanea

Original

García-Briz MI et al. Pitiriasis rubra pilaris

17. Hazini AR, Rongioletti F, Rebora A. Pityriasis rubra pilaris and vitiligo in Down’s syndrome. Clin Exp Dermatol. 1988; 13: 334-335. 18. Garretson CB, Machan ML, Krejci-Manwaring J, Aires D, Tonkovic-Capin V. Letter: Adenocarcinoma of the lung associated with pityriasis rubra pilaris. Dermatol Online J. 2011; 17 (11): 14. 19. Kurzydlo AM, Gillespie R. Paraneoplastic pityriasis rubra pilaris in association with bronchogenic carcinoma. Australas J Dermatol. 2004; 45 (2): 130-132. 20. Batinac T, Kujundzić M, Peternel S, Cabrijan L, Troselj-Vukić B, Petranović D. Pityriasis rubra pilaris in association with laryngeal carcinoma. Clin Exp Dermatol. 2009; 34: 917-919. 21. Batchelor RJ, Yung A, Merchant W, Goodfield MJ. Pityriasis rubra pilaris as the initial presentation of renal cell carcinoma? Clin Exp Dermatol. 2005; 30: 442-443. 22. Sharma S, Weiss GR, Paulger B. Pityriasis rubra pilaris as an initial presentation of hepatocellular carcinoma. Dermatology. 1997; 194: 166-167. 23. Reinhardt LA, Rosen T. Pityriasis rubra pilaris as the initial manifestation of leukemia. Cutis. 1983; 31: 100-102. 24. Bar-Ilan E, Gat A, Sprecher E, Zeeli T. Paraneoplastic pityriasis rubra pilaris: case report and literatura. Clin Exp Dermatol. 2017; 42: 54-57.

10. Chowdhary M, Davila U, Cohen DJ. Usetkinumab as an alternative treatment option for chronic pytiriasis rubra pilaris. Case Reo Dermatol. 2015; 7: 46-50. 11. Schuster D, Pfister-Wartha A, Bruckner-Tuderman L, Schempp CM. Successful treatment of refractory pityriasis rubra pilaris with secukinumab. JAMA Dermatol. 2016; 152: 1278-1280. 12. Krase IZ, Cavanaugh K, Curiel-Lewandrowski C. Treatment of refractory pityriasis rubra pilaris with novel phosphodiesterase 4 (PDE4) inhibitor apremilast. JAMA Dermatol. 2016; 152: 348-350. 13. Inoue N, Dainichi T, Fujisawa A, Nakano H, Sawamura D, Kabashima K. Card 14 Glu 138 mutation in familiar pytiriasis rubra pliaris does not warrant differentiation from familiar psoriasis. J Dermatol. 2016; 43: 187-189. 14. Ferrándiz C, Carrascosa JM, Toro M. Prevalencia de la psoriasis en España en la era de los agentes biológicos. Actas Dermosifiliogr. 2014; 105: 504-509. 15. Stamatis G, Chiolou Z, Sefanaki C, Zakopoulou N, Rigopoulos D, Kontochristopoulos G. Pityriasis rubra pilaris presenting with an abnormal autoinmune profile: two cases reports. J Med Case Reports. 2009; 3: 123. 16. Chan H, Liu FT, Naguwa S. A review of pityriasis rubra pilaris and rheumatologic associations. Clin Rev Immunol. 2004; 11: 57-60.

Med Cutan Iber Lat Am 2018; 46 (1): 7-12

www.medigraphic.com/medicinacutanea

Medicina

Cutánea

Ibero-Latino-Americana

Localizador: 17048

Cutaneous protothecosis in immunosuppressed patients: a series of 14 cases Prototecosis cutánea en pacientes inmunodeprimidos: una serie de 14 casos Víctor Fernando Muñoz-Estrada,* Jorge Arturo Mayorga-Rodríguez,‡ Cipactli Ariel Navarro-Hernández§

Key words: Protothecosis, cutaneous protothecosis, itraconazole, immunosuppressed patients. Palabras clave: Prototecosis, prototecosis cutánea, itraconazol, pacientes inmunodeprimidos.

* Dermatologist. Department of Dermatology and Micology. Hospital Civil Culiacán, Sinaloa. México. ‡ M.Sc. Mycology Reference Center (CEREMI) Jalisco, México. § Dermatologist. Research Department. Instituto Dermatológico de Jalisco “Dr. José Barba Rubio”. México. Conflict of interests: None.

Received: 15/August/2017. Accepted: 07/March/2018.

Abstract

Resumen

Introduction: Protothecosis is an infrequent infection in dogs, cats, cattle, and humans caused by a type of green algae known as Prototheca. Its incidence increases in immunosuppressed hosts and it’s considered an emergent disease in such patients. Material and methods: This is a retrospective review of immunosuppressed patients with protothecosis seen at a single academic center in Mexico between 2010-2014. Their epidemiological, clinical, and therapeutic features are discussed. The diagnosis of protothecosis was established by mycologic culture and/or skin biopsy. Results: There were 14 patients. All of them were immunosuppressed. The majority (65%) were male. Average age was 48.8 years. The most frequent cause of immunosuppression was immunosuppressive drugs associated with renal transplantation (35.7%). The most frequent clinical presentation was subcutaneous nodules (64.2%). Diagnosis was established by mycologic culture (100% of patients) and skin biopsy (64%). All 14 patients were treated with itraconazole 200-400 mg PO QD for 8-12 weeks. Eight patients (57.1%) were completely cured. Conclusions: Herein, we report the largest series of patients with cutaneous protothecosis in immunosuppressed patients. Prognosis seems to be related to underlying pathology. Oral itraconazole is a relatively effective and available treatment option.

Introducción: La prototecosis es una infección rara causada por algas del género Prototheca. Debido a los factores inmunosupresores, los casos han aumentado, siendo considerada como una infección emergente en este grupo de pacientes. Material y métodos: Se describe una revisión retrospectiva de casos de prototecosis en pacientes inmunosuprimidos, vistos en un hospital de México entre 2010 y 2014. Se discuten datos epidemiológicos, clínicos y terapéuticos. El diagnóstico se realizó mediante cultivo micológico y/o estudio histopatológico. Resultados: Se encontraron 14 pacientes, todos inmunosuprimidos. La prototecosis predominó en varones (65%), con una edad promedio de 48.8 años. El principal factor de inmunosupresión asociado fue medicación asociada a trasplante renal (35.7%), siendo la lesión clínica más frecuente los nódulos subcutáneos (64.2%). El diagnóstico fue realizado por cultivo micológico (100%) y estudio histopatológico (64%). Todos los pacientes fueron tratados con itraconazol (200-400 mg/día) durante 8 y 12 semanas. Ocho pacientes presentaron curación completa (57.1%). Conclusiones: Ésta es la mayor serie de casos de prototecosis cutánea en pacientes inmunosuprimidos. El pronóstico se relaciona con la patología subyacente. El itraconazol por vía oral es una alternativa de tratamiento efectiva y asequible.

Introduction

he genus Prototheca described by Kruger in 1894, represents ubiquitous green algae that lack chlorophyll.1,2 It includes 6 known species.3,4 Prototheca can be found in soil and water. In humans, the infection by these algae is known as protothecosis. The first case was described in 1964 by Davies et al. 5 Cutaneous infection is very rare. Usually, it occurs through inadvertent trauma with an unknown incubation period. Clinically, there are 3 presentations: cutaneous, bursitis of olecranon, and disseminated.6 Up until 2012, there were 160 cases reported

Med Cutan Iber Lat Am 2018; 46 (1): 13-16

worldwide. The most common presentation is cutaneous (58.1%). The most frequent species is P. wickerhamii (71.8%), followed by P. zopfii (6.8%).7 Only five cases have been reported in Mexico, two with disseminated disease, and three with onychomycosis.8-10 Protothecosis affects mainly immunosuppressed individuals; it can occur at any age, although, it’s more frequent in the elderly.11 The cutaneous form is clinically and histologically similar to many deep mycoses. Diagnosis depends on accurate morphologic identification of the etiologic agent through biopsy, culture, biochemical tests, and/or molecular biology.6,11,12 Herein, we describe the clinical, epidemiological, and

www.medigraphic.com/medicinacutanea

Original

MuĂąoz-Estrada VF et al. Cutaneous protothecosis in immunosuppressed patients

therapeutic characteristics of a large series of patients with protothecosis from a single tertiary center.

As regards the clinical presentation of protothecosis, Lass-FlĂśrl described a spectrum of lesions including erythematous, verrucous, and atrophic hypopigmented plaques; papules, nodules, pustules, vesicles, and purulent and crusted ulcers.14 In our series, we found 3 types of skin lesions: subcutaneous nodules, infiltrated plaques, and ulcers. This is in striking contrast with previous reports from Mexico showing predominantly onychomycosis.8-10

Material and methods This is a retrospective review of patients with protothecosis seen at a single Department of Dermatology in Culiacan, Sinaloa. Mexico, between 2010 and 2014. Epidemiological data included age, gender, type of immunosuppression, clinical presentation, and time of evolution before diagnosis. Diagnosis was established via skin biopsy with periodic acid-Schiff stain and mycologic culture in Sabouraud media. Treatment was done with itraconazole 200-400 mg/ day for 8-12 weeks. Results are presented with descriptive statistics using measures of central tendency.

Results There were 14 patients. Their characteristics are summarized in table 1. The majority were male (65%), with a male-to-female ratio of 1.8:1. The median age was 48.8 years (range 34-65) with 35.7% of cases in patients between 51-60 years old. Most patients (35.7%) had history of renal transplantation. All patients developed limited disease to skin. The most common location of lesions was the lower extremities (78.5%). Only one patient (7.1%) had trunkal lesions. Four patients (28.4%) had lesions in 2 locations. Clinical lesions included subcutaneous nodules (64.2%), infiltrated plaques (35.7%), and ulcers (14.2%) (Figure 1). Thirteen patients (92.8%) had lesions for 3-6 months. Diagnosis was established via mycologic culture in all patients (100%), and skin biopsy in 9 patients (64%) (Figure 2). Eight patients (57.1%) were treated with itraconazole 400 mg/day. Treatment resulted in cure in 8 patients (57.1%). There were 6 deaths (42.9%): two patients (14.3%) died from sepsis and 4 (28.6%) from their underlying disease.

Figure 1. Cutaneous protothecosis.

Discussion Protothecosis in humans is infrequent. There are approximately 160 cases described worldwide but only a few in the dermatological literature. Torres et al.13 described the largest series of 13 patients with underlying cancer. In their report, only 5 patients (38%) had cutaneous disease exclusively: 2 with non-Hodgkin lymphoma, 2 with breast cancer, and 1 with cervical cancer.13

Med Cutan Iber Lat Am 2018; 46 (1): 13-16

Figure 2. Histopathologic analysis shows Prototheca spp. (PAS, 100x).

www.medigraphic.com/medicinacutanea

Original

Muñoz-Estrada VF et al. Cutaneous protothecosis in immunosuppressed patients

liver toxicity and hepatitis; amphotericin B carries the risk of renal failure, electrolyte imbalances, liver toxicity and blood dyscrasias. Less kidney toxicity has been reported with liposomal formulations of amphotericin B. The use of topical amphotericin B would avoid both the toxicity of systemic therapy and adverse effects of intravenous administration, but requires further research.7 Unlike the vast majority of cases of protothecosis, in the setting of immunosuppressed patients with exclusive cutaneous disease, it is recommended to start with the combination of itraconazole plus amphotericin B when possible. As a second line of treatment amphotericin B or azoles in topical preparation would be the choice. Finally, the systemic administration of either itraconazole, voriconazole or amphotericin B is indicated. Unless toxicity appears in a short time, the trend is to treat for at least 1 month. The optimal dose and duration of therapy are uncertain.14 Immunocompromising underlying disease is associated with lower treatment success rates, nevertheless, its only significant when a therapy with corticosteroids is associated.7 The prognosis depends on both the underlying disease and the efficacy of the treatment in avoiding the spread of the infection; when this happens, the forecast is ominous in the short term.

Table 1. Patients’ characteristics (n=14). No. of cases

9 5

65 35

4 3 5 2

28.6 21.4 35.7 14.3

5 4 4 1

35.7 28.6 28.6 7.1

5 8 1

35.7 57.1 7.1

4 2 8

28.6 14.3 57.1

8 2

57.1 14.3

2 2

14.3 14.3

Gender Males Females Age group (years) 31 - 40 41 - 50 51 - 60 61 - 70 Cause of immunosuppression Renal transplant Chronic lymphocytic leukemia Hodgkin’s disease Multiple myeloma Duration of lesions < 3 months 3 - 6 months > 6 months Oral itraconazole dose 200 mg/day 300 mg/day 400 mg/day Therapeutic result Cure Death due to prototecosis Death due to underlying disease • Renal transplant medication • Hodgkin’s disease

Conclusion

In our patients, the diagnosis was established via mycologic culture in 100% of cases and with skin biopsy in 64%. Previously, Todd et al.7 reported that culture was positive in 80.62% of cases and skin biopsy in 83.7%. In contrast to our study, this author identified the etiologic species. There is not enough evidence to make a recommendation about standard treatment regimen and treatment may vary case by case.11 In a review by Todd et al, from 167 evaluable treatments, there was an overall treatment success rate of 71%.7 Cure rates for protothecosis include intravenous amphotericin B (56-91%), itraconazole (4982%), fluconazole (38-88%), caspofungin and voriconazole (19-99%).6,7 Based on this, it is reasonable to use a combination of treatment. This leads to an success rate of 57-98%.7 In our series, we treated our patients with itraconazole achieving a cure rate of 57.1%. We elected not to treat with amphotericin B because 35.7% of our patients were renal transplant recipients, and the rest had various other contraindications for its use. In addition to this, amphotericin B seems to be less effective in immunocompromised than itraconazole alone.7 Another reason for choosing itraconazole, is its superiority in effectiveness than other antifungals in the treatment of localized infections.11 The treatment with azoles can cause

Med Cutan Iber Lat Am 2018; 46 (1): 13-16

This is one of the largest series of cutaneous protothecosis in immunosuppressed patients. Protothecosis is clinically nonspecific. It may present with a varied morphology. The definitive diagnosis will depend on the morphological identification of the organism; therefore, both microbiological and histopathological tests are recommended. Therapy with itraconazole is an acceptable alternative for patients in whom amphotericin B is contraindicated, moreover, it seems to be more effective in immunosuppressed and in cutaneous disease. The limitations of this study were its retrospective nature and the scarcity of cases. Acknowledgment To Dr. Carlos García for his invaluable support in the writing of this work. Correspondence: Cipactli Ariel Navarro-Hernández Av. Federalismo Norte Núm. 3102, Atemajac, Zapopan, Jalisco, 45190, México. Tel: (33) 3030 4536, (33) 1799 8468 E-mail: cipactli@outlook.com

www.medigraphic.com/medicinacutanea

Original

Muñoz-Estrada VF et al. Cutaneous protothecosis in immunosuppressed patients

Blibliography 8. Tello-Zavala MC, Mercado-Lara A, Gómez-Hernández N, Recio-Martinez V. Disseminated protothecosis in a Mexican child. Pediatr Infect Dis J. 2013; 32 (12): e476-477. 9. Buendía A, Patiño E, Rijlaarsdam M, Loredo ML, Rivera E, Ramírez S et al. Endocarditis due to an alga of the genus Prototheca sp. A saprophyte of water and of tree sap? Arch Inst Cardiol Mex. 1998; 68 (4): 333-336. 10. González-Avila M, Gómez-Gómez JV, Texis AP, ImbertPalafox JL, Becerril-Flores MA, Blasco JL. Uncommon fungi isolated from diabetic patients toenails with or without visible onychomycoses. Mycopathologia. 2011; 172 (3): 207-213. 11. Hillesheim PB, Bahrami S. Cutaneous protothecosis. Arch Pathol Lab Med. 2011; 135 (7): 941-944. 12. Da Silva P, Silva S, Lima R, D’Acri A, Lupi O, Martins C. Cutaneous protothecosis. Case report. An Bras Dermatol. 2013; 88 (6): 183-185. 13. Torres HA, Bodey GP, Tarrand JJ, Kontoyiannis DP. Protothecosis in patients with cancer: case series and literature review. Clin Microbiol Infect. 2003; 9 (8): 786-792. 14. Lass-Flörl C, Mayr A. Human protothecosis. Clin Microbiol Rev. 2007; 20 (2): 230-242.

1. Ricchi M, Cammi G, Garbarino CA, Buzzini P, Belletti GL, Arrigoni N. A rapid real-time PCR/DNA resolution melting method to identify Prototheca species. J Appl Microbiol. 2011; 110 (1): 27-34. 2. Krüger VW. Kurze Charakteristik einiger niedriger Organismen im Saftfluss der Laubbäume. Hedwigia. 1894; 33: 241-266. 3. Roesler U, Möller A, Hensel A, Baumann D, Truyen U. Diversity within the current algal species Prototheca zopfii: a proposal for two Prototheca zopfii genotypes and description of a novel species, Prototheca blaschkeae sp. nov. Int J Syst Evol Microbiol. 2006; 56 (Pt 6): 1419-1425. 4. Satoh K, Ooe K, Nagayama H, Makimura K. Prototheca cutis sp. nov., a newly discovered pathogen of protothecosis isolated from inflamed human skin. Int J Syst Evol Microbiol. 2010; 60 (Pt 5): 1236-1240. 5. Davies RR, Spencer H, Wakelin PO. A case of human protothecosis. Trans R Soc Trop Med Hyg. 1964; 58: 448-451. 6. Mayorga J, Barba-Gómez JF, Verduzco-Martínez AP, MuñozEstrada VF, Welsh O. Protothecosis. Clin Dermatol. 2012; 30 (4): 432-436. 7. Todd JR, King JW, Oberle A, Matsumoto T, Odaka Y, Fowler M et al. Protothecosis: report of a case with 20-year follow-up, and review of previously published cases. Med Mycol. 2012; 50 (7): 673-689.

Med Cutan Iber Lat Am 2018; 46 (1): 13-16

www.medigraphic.com/medicinacutanea

Medicina

Cutánea

Ibero-Latino-Americana

Localizador: 17060

Incidência de câncer de pele em ambulatório de dermatologia na Região Sul de São Paulo Incidence of skin cancer in dermatology ambulatory in the South Region of São Paulo Juliana Carvalho Tavares Alves,* Raissa Paulino Da Costa Figueiredo,* Rossana C Farias De Vasconcelos‡

Palavras-chave: Carcinoma basocelular, carcinoma espinocelular, melanoma, neoplasias cutânea. Key words: Basal cell carcinoma, squamous cell carcinoma, melanoma, skin neoplasms.

* Acadêmico de Medicina na Universidade de Santo Amaro –SP. ‡ Médica; Dermatologista; Membro da Sociedade Brasileira de Dermatologia; Docente em Dermatologia na Universidade de Santo Amaro-SP. Conflito de interesses: Nenhum.

Recebido: 12/Novembro/2017. Aceito: 15/Abril/2018.

Resumo

Abstract

O Câncer de pele é o mais prevalente no Brasil. De acordo com o INCA – Instituto Nacional do Câncer – as estimativas de câncer de pele não melanoma chegavam a 175.760 casos novos em 2016 para ambos os sexos. Diante disso, objetivou-se avaliar e caracterizar o padrão de câncer de pele e a incidência em população atendida em ambulatório de dermatologia na zona sul de São Paulo. Para isso, realizou-se uma análise retrospectiva dos pacientes que apresentaram câncer de pele nos anos de 2015 e 2016 no serviço ambulatorial de Dermatologia de Universidade de Medicina nesta mesma região. Foram identificados 61 pacientes com câncer de pele, sendo a maioria acometida por CBC – Carcinoma basocelular. Constituía-se majoritariamente de população do sexo feminino, de etnia caucasiana, idosos, com uma lesão maligna ou duas concomitantes, provenientes de áreas expostas ao sol, com predominância na região da face. Alguns casos de melanoma foram encontrados. O subtipo histológico mais encontrado foi o ulcerado. Acredita-se que haja um sub-notificação dos casos no Brasil. Ressalta-se a importância da prevenção do câncer de pele com a monitorização regular dos pacientes em serviços de saúde, sendo esta uma doença prevenivel e de alta prevalência no mundo.

Skin cancer is the most prevalent in Brazil. According to the INCA - National Cancer Institute - estimates of non-melanoma skin cancer reached 175,760 new cases in 2016 for both sexes. The aim of this study was to evaluate and characterize the pattern of skin cancer and the incidence in a population attended at a dermatology clinic in the south of the city of São Paulo. For that, a retrospective analysis of the patients who presented skin cancer in the years 2015 and 2016 was carried out in the outpatient Department of Dermatology of the University of Medicine in this same region. Sixty - one patients with skin cancer were identified, most of them being affected by CBC - Basal Cell Carcinoma. It consisted mainly of female, Caucasian, elderly, with a malignant lesion or two concomitants, coming from areas exposed to the sun, with predominance in the face region. Some cases of melanoma were found. The most common histological subtype was ulcerated. It is believed that there is an underreporting of cases in Brazil. The importance of skin cancer prevention with the regular monitoring of patients in health services is emphasized, being a preventable disease and of high prevalence in the world.

Introdução

m países como os EUA o número de procedimentos cirúrgico-dermatológicos devido ao câncer de pele aumentou sua incidência em 72% nos anos de 1992 a 2006.1-3 De acordo com o INCA – Instituto Nacional do Câncer no Brasil– as estimativas de câncer de pele não melanoma chegavam a 175.760 casos novos em 2016 em ambos os sexos (80.850 casos nos homens e 94.910 nas mulheres). Esses valores corresponderiam a um risco estimado de 81,66 casos novos a cada 100 mil homens e 91,98 para cada 100 mil mulheres.4,5 O câncer de pele apresenta-se como: melanoma e não

Med Cutan Iber Lat Am 2018; 46 (1): 17-21

melanoma. Entre os cânceres do tipo não melanoma, os carcinomas basocelular (CBC) e espinocelular (CEC) são os mais freqüentes.3 O subtipo clínico mais frequente descrito é o nodular-ulcerativo.1 Enquanto os CBCs são mais localizados e apresentam menor risco para metástases, os CECs são mais agressivos com maior risco para se disseminar e letalidade.6 Para os cânceres não melânomicos o principal fator de risco é a exposição crônica a radiação ultravioleta, sendo o principal o UV-B. Outros fatores de risco são: o fototipo da pele, locais de alta incidência de luz solar, doenças de pele prévias como xeroderma pigmentoso, fatores irritadiços crônicos como úlceras

www.medigraphic.com/medicinacutanea

Original

Carvalho TAJ et al. Incidência de câncer de pele em ambulatório de dermatologia

angiodérmicas, cicatrizes de queimadura e exposição a fatores químicos, e iatrogenias causadas por máquinas que realizam bronzeamento artificial.2,6,7 O diagnóstico é clínico, confirmado por biópsia com avaliação histopatológica para análise do subtipo, o estágio do tumor e o grau de invasão. Alguns casos da doença estão associados a feridas crônicas e cicatrizes na pele, uso de drogas imunossupressoras de órgãos transplantados e exposição a certos agentes químicos ou à radiação, sendo os locais mais comuns: orelhas, rosto, couro cabeludo, pescoço.8 Já o tipo melánomico é formado a partir de mutações nos melanócitos e pode ser encontrado além da pele em olhos, orelhas, trato gastrointestinal, leptomeninges, mucosa oral e genitália. Apresenta-se sob diferentes formas clínicas: extensivo superficial, lentigo maligno, acral e nodular? Quando diagnosticado precocemente tem melhor prognóstico, mas caso não seja, tem grande capacidade de metástase. A sobrevida se relaciona diretamente com a espessura do tumor, presença ou não de ulcerações e o acometimento linfonodal.

diagnosticados através de laudo histopatológica de todas as biópsias realizadas de 01 Janeiro 2015 a 31 Novembro 2016 no serviço ambulatorial de Dermatologia de Universidade de Medicina na região sul de São Paulo. Estes pacientes foram identificados através de cadastro realizado na unidade para realização das biópsias cutâneas incisionais ou excisionais, agendadas após avaliação e suspeita clinica das lesões por médicos dermatologistas do serviço. Foram avaliados 69 casos. Dentre eles, apenas 61 foram selecionados para o estudo. O critério de exclusão foi o não retorno à consulta com o resultado do laudo histopatológico. Foram incluídos pacientes de ambos os sexos, de todas as idades. As variáveis avaliadas no estudo incluem sexo, local de nascimento, raça/cor, diagnóstico do laudo histopatológico, regiões acometidas, quantidade de lesões encontradas simultaneamente e histórico de câncer de pele prévio.

Resultados Foram analisados 61 casos, dentre os quais 60.7% (n = 37) pertenciam ao sexo feminino, e 39.3% (n = 24) eram do sexo masculino. Com relação ao local de nascimento, 44.3% (n = 27) nascidos em São Paulo, 11.5% (n = 7) nascidos na Bahia, 11.5% (n = 7) não continham esta informação em seus dados cadastrais; 8.2% (n = 5) nascidos em Minas Gerais; 3.3% (n = 2) nascidos no Rio grande do Norte; 4.9% (n = 3) nascidos em Alagoas; 1.6% (n = 1) nascidos em Goiás ou Mato Grosso; 3.3% (n = 2) nascidos em Ceara, Paraíba Piauí, ou Pernambuco. Não houve nenhum paciente com idade inferior a 30 anos. 6.6% (n = 4) estavam na faixa etária de 30-39 anos; 9.8% (n = 6) na idade de 40-49 anos; 19.7% (n = 12) com idade entre

Material e métodos Objetivos Avaliar e caracterizar o padrão de câncer de pele e a incidência em população atendida em ambulatório de dermatologia na zona sul do município de São Paulo. Métodos O presente estudo consiste em análise retrospectiva e descritiva de todos os pacientes com cânceres de pele

3.3% Pardo 39.3% Masculino 50.8% Caucasiano

45.9% Não consta 60.7% Feminino

Figura 2. Etnia dos pacientes.

Figura 1. Sexo dos pacientes.

Med Cutan Iber Lat Am 2018; 46 (1): 17-21

www.medigraphic.com/medicinacutanea

Original

Carvalho TAJ et al. Incidência de câncer de pele em ambulatório de dermatologia

50-59 anos ou com idade entre 70-80 anos; 23% (n = 14) na faixa etária de 60-69 anos; 21.3% (n = 13) com mais de 80 anos na data em que foi realizada a biopsia de pele. Caucasianos representam metade dos pacientes, sendo 50.8% do total (n = 31); Em 45.9% (n = 28) dos casos não foi possível obter esta informação com os dados do cadastro ambulatorial; 3.3% (n = 2) eram pardos. O tipo histológico mais comum foi o CBC - carcinoma basocelular sendo 64.7% (n = 55) dos casos. O segundo mais freqüentemente encontrado foi o CEC - Carcinoma espinocelular com 30.6% (n = 26); 3.5% (n = 3) dos casos eram melanoma e 1.2% (n = 3) dermatofibrosarcoma. Em relação ao numero de cânceres de pele simultâneos, 60.7% (n = 37) haviam

apenas uma lesão maligna; 24.6% (n = 15) possuíam duas lesões malignas; 4,9% apresentavam três ou quatro lesões malignas; 3,3% (n = 2) apresentavam cinco lesões e 1.6% (n = 1) com seis lesões. Os subtipos histológicos mais encontrados foram 23.5% (n = 20) de ulcerados, 21.2% (n = 18) in situ/epiteliais, 17.6% (n = 15) sólidos, 14.1% (n = 12) outros tipos. Os menos freqüentes foram 11.8% (n =10) pigmentados, 5.9% (n = 5) nodulares, 2.4% (n = 2) de invasivos ou acantoliticos e 1.2% (n = 1) esclerodermiforme. Dentre as regiões acometidas encontram-se: 30.6% (n = 26) em face; 14.1% (n = 12) em membros superiores ou nariz; 35

30 70

50 %

14 14

7 2

CEC

M em br o

su pe rio O N r ut ra O ari s pa P relh z M rt álp a em es e s br do bra os r s in ost fe ro rio Tr res Pe onc N C ã sco o ou o ro co ço ca ns be ta lu d M o ão s Pé Lá s bi os

CBC Melanoma Dermatofibrossarcoma

Figura 3. Tipo histológico das lesões.

Figura 5. Local do corpo mais acometido. 24

14 12

10 6

40 30

sõ

le is Se

sõ

s o in c C

ês

tro

le s

õe

es sõ

es Tr

le a um te en

sõ

sã o

s ro ut

lít

ic o

vo si

ifo

ul U

lc e

do ta

od N

lid gm Pi

lia

Só

te pi /e tu

Figura 6. Numero de lesões concomitantes no dia da biópsia.

Figura 4. Subtipo histológico das lesões.

Med Cutan Iber Lat Am 2018; 46 (1): 17-21

www.medigraphic.com/medicinacutanea

Original

Carvalho TAJ et al. Incidência de câncer de pele em ambulatório de dermatologia

10.6% (n = 9) em orelhas; 2.4% (n = 2) em pálpebras ou pescoço; 7.1% (n = 6) em membros inferiores ou tronco, 1.2% (n = 1) em couro cabeludo ou pés, 3.5% em mãos (n = 3) e 4.7% (n = 4) em lábios. Em 1.2% (n = 1) não foi possível colher este dado. O lado direito do corpo foi o menos acometido com 31.8% (n = 27) e o esquerdo o mais prevalente com 42.4% (n = 36) dos casos. Este dado não constava em 25.9% (n = 22) dos dados. Referiram em consulta ter sido diagnosticado com câncer de pele previamente 29.5% (n = 18); e em 26.2% (n = 16) dos casos negaram lesões malignas de pele prévias. Em 44.3% (n = 27) dos casos não foi possível definir histórico prévio de câncer de pele.

queimaduras solares quando expostos ao sol ao invés de bronzeamente da pele. Isto é praticamente um consenso em estudos nacionais e internacionais.1 Metade (50.8%) dos pacientes no presente estudo eram caucasianos, correspondendo ao esperado. Um número significante de 24.6% apresentava duas lesões malignas concomitantes. Reforçando portanto a necessidade de auto vigilância para diagnóstico precoce de novas lesões e exame dermatológico adequado de todas as partes do corpo do paciente por médico especialista com o uso da dermatoscopia que possui alta sensibilidade 98% e alta especificidade 91%.9 O tipo histológico mais encontrado foi o CBC (64.7% dos casos), seguido pelo CEC (30.6% do total), conforme literatura.1,4,6,7 Em estudos recentes, os subtipos de CBC mais comumente encontrados na região de cabeça e pescoço (exposição continua ao sol) foram: nodular, nodular ulcerativo, esclerodermiforme, micronodular e miscelânea. O tipo superficial foi mais encontrado na região do tronco (regiões de intermitente exposição solar).2 No ambulatório os subtipos mais encontrados foram (23.5%) ulcerados, (21.2%) in situ/epiteliais. Os nodulares apresentaram-se apenas em 5 casos (2.4%).2 Neste serviço, houve cerca de 4% (n = 3) casos de melanoma. Embora seja o menos freqüente dentre os cânceres de pele, o melanoma é o mais agressivo e com maior letalidade, chegando a apresentar 65% de óbitos na Europa, Oceania e América do Norte, sendo este um dado alarmante.2,4,10 Homens em geral apresentam mais cânceres de pele do tipo CBC em área dorsal do corpo ou couro cabeludo, e mulheres em face, o que sugere a diferença importante de vestimenta nos diferentes sexos e a perda mais precocemente de cabelo em homens, em geral devido a alopecia androgênica.6 Neste estudo, as regiões: nasal (14.1%) e facial (30.6%) foram as mais acometidas em ambos os sexos, em especial os 2/3 superior da face, correspondente ao encontrado na literatura atual para o CBC.4,6 Alguns locais freqüentes, porém não expostos ao sol, como a região genital, por exemplo podem estar relacionados a outros fatores, que não a exposição solar como a infecção por papilomavírus humano-HPV por exemplo.1,2 Algumas lesões como ceratose actinica e nevo melanocitico podem estar envolvidas com o desenvolvimento de CEC e melanoma respectivamente.4

Discussão A mudança do estilo de vida no século XIX, trouxe maior exposição ao sol para ambos os sexos.7 O sexo feminino foi prevalente no presente estudo (60.7%), o que difere de alguns artigos na literatura atual onde o sexo masculino é maioria, em especial nos casos de CBC.6 Este dado sugere uma maior vigilância da pele pelas mulheres que procuram mais freqüentemente os serviços de saúde para diagnóstico precoce de lesões cutâneas. Além disso, mulheres são mais susceptíveis a seguir ideais de beleza expostos em propagandas por mídias sociais.1 No presente estudo muitos pacientes eram provenientes de áreas muito expostas ao sol. Se somados, os estados do Nordeste brasileiro neste estudo totalizam 32.9%. O maior fator de risco para os cânceres de pele é o excesso de exposição a radiação solar, em especial a exposição prolongada aos raios ultra violetas.6,7 O número crescente de cânceres de pele em populações como a dos EUA, e a do Brasil sugere um epidemia subdiagnosticada.2 Em 29.5% dos casos havia histórico de câncer de pele prévio, sugerindo uma exposição mais crônica ao sol e possível associação com outros fatores de risco carcinogênicos. Há crescente exposição solar, em especial dentre os jovens.7 Porém não é nesta faixa etária que predominam as lesões malignas de pele, uma vez que a radiação recebida ao longo da vida é cumulativa e crônica7 e por isso há maior prevalência em pessoas idosas. Além disso, esta faixa etária vem aumentando com a expectativa de vida e possui maiores dificuldades para diagnosticar lesões preocemente.9 A faixa etária mais prevalente em nosso estudo foi de 60-69 anos no serviço ambulatorial (23%), o que condiz com o descrito na literatura.1,6 O câncer de pele é mais prevalente em pessoas de etnia caucasiana, indivíduos com fototipo I e II segundo classificação de Fitzpatrick, e que têm tendência a

Med Cutan Iber Lat Am 2018; 46 (1): 17-21

Conclusão O câncer de pele, especialmente do tipo não melanoma, embora com baixa letalidade associa-se a altos custos

www.medigraphic.com/medicinacutanea

Original

Carvalho TAJ et al. Incidência de câncer de pele em ambulatório de dermatologia

e morbidades sendo esta uma realidade mundial subnotificada globalmente. É importante realizar a prevenção com a monitorização regular e adequada dos pacientes em serviços de saúde, e o incentivo às campanhas nacionais e internacionais contra o câncer de pele. Trata-se de doença prevenivel, de diagnostico clinico e que se diagnosticada tardiamente pode ser fatal.

Correspondência: Rossana C Farias De Vasconcelos Rua Barata Ribeiro 490, Bela vista São Paulo- SP Brasil. CEP 01308-000 Telefone: 0055 11 3255 7599 E-mail: rvasconcelos@clinicanomina.com.br

Referências 1.

Andrade P, Brites MM, Vieira R, Mariano A, Reis JP, Tellechea O et al. Epidemiology of basal cell carcinomas and squamous cell carcinomas in a Department of Dermatology: a 5 year review. An Bras Dermatol. 2012; 87 (2): 212-219. 7. Duquia RP, Menezes AM, Almeida HL Jr, Reichert FF, Santos Ida S, Haack RL, et al. Duquia RP et al. Prevalence of sun exposure and its associated factors in southern Brazil: a population-based study. An Bras Dermatol. 2013; 88 (4): 554-561. 8. Sociedade Brasileira de Dermatologia, Doenças da pele-tipos de câncer de pele, 2016. Online. Acessado em: www.sbd.org. br/dermatologia/doencas-da-pele/sobre-o-cancer-da-pele/tiposde-cancer-da-pele/ 9. Versiani DA, Lopes LM, Viana SG, Freitas BF, Mayumi NA, Gondim CN. Melanoma maligno: estudo epidemiológico dos casos diagnosticados em unidade de referência em dermatologia em Bauru-sp de 2007 a 2014. Surg Cosmet Dermatol. 2015; 7 (2): 104-107. 10. Cucé LC, Vasconcelos RC, Silvino JR, Chammas DZ, Franzotti AM, Sandin J et al. Melanoma cutâneo: pacientes do complexo hospitalar Edmundo Vasconcelos em comparação com outros serviços de referencia. Rev Bras Med. 2011; 68 (3 Supl): 27-31.

Ferreira FR, Pevide Bda C, Rodrigues RF, Nascimento LF, Lira ML. Differences in age and topographic distribution of the different histological subtypes of basal cell carcinoma, Taubaté (SP), Brazil. An Bras Dermatol. 2013: 88 (5): 726-730. Rogers HW, Weinstock MA, Harris AR, Hinckley MR, Feldman SR, Fleischer AB et al. Incidence estimate of nonmelanoma skin cancer in the United States, 2006. Arch Dermatol. 2010; 146 (3): 283-287. BroettoI J, Gonçalves JF, Edison SA, Won SS, Richter CA, de Toni RA. Tratamento cirúrgico dos carcinomas basocelular e espinocelular: experiência dos Serviços de Cirurgia Plástica do Hospital Ipiranga. Rev Bras Cir Plást. 2012; 27 (4): 527-530. Brasil, Ministério da Saúde, INCA-Instituto Nacional de Câncer José Alencar Gomes da Silva, Tabela estimativas para o ano de 2016 das taxas brutas de incidência por 100 mil habitantes e do numero de casos novos de câncer, segundo sexo e localização primaria, 2016, Online. Brasil, Ministério da Saúde, INCA-Instituto Nacional de Câncer José Alencar Gomes da Silva, Estimativa 2016-Incidência de Câncer no Brasil, Online. 2016, pp. 53-54.

Med Cutan Iber Lat Am 2018; 46 (1): 17-21

www.medigraphic.com/medicinacutanea

Medicina

Cutánea

Ibero-Latino-Americana

Localizador: 17065

Hiperhidrosis localizada. Evaluación de la efectividad, calidad de vida, seguridad y satisfacción tras el tratamiento con toxina botulínica Localized hyperhidrosis. Evaluation of the effectiveness, quality of life, safety and satisfaction after treatment with botulinum toxin Elena Resina,* María Jones-Caballero,*,‡ Almudena Hernández-Núñez,* Marta Pascual,* Esteban Daudén Tello*

Palabras clave: Toxina botulínica, calidad de vida, hiperhidrosis palmar, hiperhidrosis axilar, seguridad, tratamiento. Key words: Botulinum toxin, quality of life, palmar hyperhidrosis, axillary hyperhidrosis, safety, treatment.

* Servicio de Dermatología del Hospital Universitario de la Princesa. Madrid. ‡ Department of Dermatology. Westmead Hospital. New South Wales. Australia.

Resumen

Abstract

Introducción: La hiperhidrosis localizada es un trastorno crónico que afecta seriamente la calidad de vida de los pacientes. Objetivos: Evaluar a corto y largo plazo la efectividad, calidad de vida, satisfacción y seguridad del paciente en el tratamiento de la hiperhidrosis palmar y axilar con toxina botulínica A (BTXA). Material y métodos: Estudio observacional, unicéntrico y retrospectivo. Se incluyeron pacientes con hiperhidrosis localizada moderada-grave que no respondían al tratamiento convencional. Tratamiento con BTXA (75-100 U subepidérmica). Se evaluó la efectividad mediante papel impregnado en iodo y el Subjective Assessment of Sweating (SAS), y la calidad de vida con el test Skindex-29. Valoración a las tres semanas, tres, seis, nueve y 12 meses. Resultados: Se estudiaron 32 pacientes (24 mujeres, ocho hombres; 15 con hiperhidrosis palmodigital, ocho axilar, nueve ambas). Los mejores resultados se observaron a las tres semanas, con una mejoría media del SAS y el área palmodigital de 63.8 y 71.5%, respectivamente, y 73.9 y 91% para el área axilar (p < 0.05). Se halló una mejoría significativa en la calidad de vida, con buena tolerancia. A los 12 meses se había perdido parte del efecto terapéutico, sin llegar a niveles basales. Conclusión: La toxina botulínica es un tratamiento efectivo, rápido, cómodo y seguro para los pacientes con hiperhidrosis localizada.

Introduction: Localized hyperhidrosis is a chronic disease with an important negative impact on the patient’s quality of life. Objectives: To valuate the short and long term effectiveness, quality of life, safety and satisfaction of the botulinum toxin (BTXA) therapy. Material and methods: Observational, unicentric and retrospective study. Patients with moderate to severe localized hyperhidrosis unresponsive to conventional therapy were included. Treatment with subepidermal BTXA (75-100 U). Effectiveness was evaluated with an iodineimpregnated sheet and the Subjective Assessment of Sweating (SAS), and quality of life with the Skindex-29 questionnaire. Patients were scored at three weeks, three, six, nine and 12 months. Results: 32 patients (24 women, eight men; 15 with palmar digital hyperhidrosis, eight axillary involvement, nine both). The best results were demonstrated at three weeks, with a mean improvement of the SAS and the area of palmar digital hyperhidrosis of 63.8% and 71.5%, respectively, and 73.9% and 91% for axillary hyperhidrosis (p < 0.05). Significant improvement of the quality of life and a good safety profile were observed. Conclusion: Botulinum toxin is an effective, rapid, easy to use and safe treatment for localized hyperhidrosis.

Conflicto de intereses: Ninguno.

Introducción Recibido: 11/Diciembre/2017. Aceptado: 07/Marzo/2018.

a hiperhidrosis (H) localizada es un trastorno idiopático crónico con una prevalencia estimada del 2.8%.1 Afecta gravemente la calidad de vida, dificultando el funcionamiento personal, social y laboral.2-4 Existen numerosas opciones terapéuticas, lo que refleja la dificultad del tratamiento. La toxina botulínica tipo A (BTXA) es una neurotoxina que inhibe de manera temporal la liberación de acetilco-

Med Cutan Iber Lat Am 2018; 46 (1): 22-29

lina desde las neuronas presinápticas. Se ha empleado con éxito en otros trastornos como la espasticidad, blefaroespasmo, estrabismo, acalasia o síndrome de Frey. 5 Desde 1996 se utiliza en H graves con buenos resultados y mínimos efectos adversos.5,6 Existen varios métodos para medir la respuesta al tratamiento: la gravimetría mide la producción de sudor en mg/min. El Minor’s test es cualitativo. Se aplica una solución de iodo, tras lo cual se espolvorea almidón; en presencia de sudor aparecen pun-

www.medigraphic.com/medicinacutanea

Original

Resina E et al. Hiperhidrosis localizada

tos azules en el poro glandular.7,8 El iodine-impregnated sheet es un método en el que una hoja impregnada en iodo se pone en contacto con el área afectada durante 60 segundos. El área de sudoración se marca en color azul. Se mide en cm2.

2) tamizaje de enfermedades o toma de fármacos que pudiesen ser causa de la hiperhidrosis; 3) la intensidad de la enfermedad, que fue evaluada mediante el Subjective Assessment of Sweating una EVA con valores comprendidos entre el uno (ausencia de sudor) y el 10 (sudoración máxima percibida); 4) se realizó previo al tratamiento con BTXA la prueba del papel iodado para determinar la sudoración basal (área en cm2), tanto en axilas como en palmas; 5) la calidad de vida basal (global, esferas emocional, funcional y sintomática) se midió con la versión española del test Skindex-29. Se trata de un instrumento validado, reproducible y con sensibilidad al cambio. Este test ha sido adaptado a la población española y evalúa cómo afectan las enfermedades dermatológicas la calidad de vida. Consta de 29 ítems.9 El paciente contesta marcando una de las siguientes opciones: nunca (cero), raramente (uno), a veces (dos), a menudo (tres), todo el tiempo (cuatro). Los valores obtenidos varían desde cero (no repercusión en la calidad de vida) hasta 100 (máximo efecto en la calidad de vida). Visita a las tres semanas, tres, seis, nueve y 12 meses tras el tratamiento. 1) Para medir la efectividad, se realizó en cada consulta la prueba de papel iodado (cm²) (Figura 1) y SAS. 2) Para medir la mejoría en la calidad de vida se realizó el test Skindex-29. 3) La seguridad se evaluó interrogando a los pacientes acerca de los efectos adversos. Se incluían de forma sistemática los efectos secundarios más comunes y esperables, así como su duración. Sin embargo, cualquier otra molestia podía ser relatada por el paciente: parestesias, dolor postanestesia, hematoma en el lugar de inyección, prurito local, sudoración compensatoria, debilidad en los músculos vecinos, estreñimiento.

Material y métodos Estudio observacional, unicéntrico y retrospectivo en el que se incluyeron pacientes del Servicio de Dermatología del Hospital Universitario La Princesa (recogida de información entre febrero de 2010 y enero de 2015), aprobado por el comité ético de investigación clínica del hospital. Cada paciente firmó el consentimiento informado (CI) para el tratamiento. Criterios de inclusión al estudio: 1) pacientes mayores de edad con H moderada-grave (intensidad mayor a siete en la escala visual analógica (EVA), tanto en H palmar como axilar; 2) pacientes con una duración de la enfermedad superior a dos años, con falta de respuesta o respuesta insuficiente a tratamientos convencionales. Criterios de exclusión al estudio: 1) pacientes que no cumplieran estrictamente con los criterios de inclusión o que no firmaran el CI; 2) mujeres embarazadas o en periodo de lactancia; 3) aquéllos con H secundaria a otra patología, procesos infecciosos en curso, enfermedades neuromusculares o medicación sistémica que afectara la actividad neuromuscular. Estos pacientes se excluyeron mediante anamnesis dirigida, exploración física y analítica sanguínea, incluyendo perfil tiroideo. La toxina botulínica tipo A (Botox®, Pharm-Allergan Ettlingen, Germany) fue inyectada subepidérmicamente en cada axila o palma. El liofilizado de BTXA (100 U) fue diluido en cinco mililitros de cloruro sódico al 0.9%, estéril y sin conservantes. Antes de realizar el tratamiento palmodigital se llevó a cabo bloqueo regional del nervio mediano, cubital y, por último, radial, inyectando cinco mililitros de anestésico local. En la zona axilar se aplicó anestésico local (mepivacaína 2%) en tres puntos de la superficie. Las inyecciones se separaron un centímetro aproximadamente, cubriendo toda el área axilar, y 1.5 centímetros en la palma, incluyendo las falanges y el pulpejo de los dedos. En pacientes con H palmar o axilar se administraron 100 U en cada territorio (total 200 U). En aquéllos con H palmar y axilar se repartieron 300 U entre las cuatro localizaciones. Visita basal. A partir de las historias clínicas, se recogieron, de forma retrospectiva: 1) datos demográficos (sexo, edad), lugar de afectación (palmas/axilas/ambas), tiempo de evolución, tratamientos realizados con anterioridad;

Med Cutan Iber Lat Am 2018; 46 (1): 22-29

Figura 1. Evaluación de la sudoración en palmas con el papel impregnado en iodo.

www.medigraphic.com/medicinacutanea

Original

Resina E et al. Hiperhidrosis localizada

A los 12 meses se valoró el grado de satisfacción con el tratamiento preguntando a un subgrupo aleatorio de 10 pacientes (10 con H palmar, dos con axilar y tres con H en ambas localizaciones) que debían elegir entre «muy satisfecho», «satisfecho», «insatisfecho» y «muy insatisfecho», y si les compensaba y gustaría repetir el tratamiento, con posible respuesta «sí/no».

hiperhidrosis axilar, siendo en esta zona los resultados aún más prometedores (p < 0.05) (Tabla 2 y Figura 2). Tanto el porcentaje de SAS como del área afectada en ambas zonas disminuyeron de forma paulatina a partir de las tres semanas. No obstante, aún a los 12 meses de iniciado el tratamiento se observó una reducción residual que fue significativa (p < 0.05) respecto a la situación basal, sobre todo en las axilas, donde la disminución del área a los 12 meses fue alrededor del 50% (p < 0.05) (Tabla 2 y Figura 2). Respecto a la seguridad del tratamiento, en cada visita se les preguntó por efectos adversos tras las inyecciones. En la zona palmodigital se registraron los siguientes: 1) 15/24 pacientes (62.5%) refirieron una leve debilidad en el pulgar, que no impidió la realización de las actividades cotidianas ni requirió consulta médica, con una duración de dos o tres días. Algunos pacientes se quejaron de molestias en la muñeca tras el bloqueo regional; 2) 14/24 (58.33%) comunicaron un pequeño hematoma en la zona de las inyecciones, que desapareció en una media de dos días; 3) 2/24 (8.33%) refirieron parestesias en la zona de inyección; 4) 13/24 (54.16%) comunicaron un leve dolor que, al igual que la debilidad previamente descrita, no impidió la realización de sus actividades habituales y cedió al día siguiente postratamiento; 5) 1/24 (4.16%) experimentaron sudoración compensatoria en otras partes del cuerpo. En las siguientes visitas no se comunicó ningún efecto adverso. En la zona axilar sólo 8/17 (47.06%) mencionaron un pequeño hematoma en las zonas de inyección y 1/17 (5.88%) un leve dolor al

Análisis estadístico Los resultados se resumen como media y desviación típica y/o rango para las variables cuantitativas y como frecuencia absoluta y porcentaje para las variables cualitativas. Para estudiar la evolución de los pacientes, se presentan gráficamente los porcentajes de reducción de SAS y del área afectada y sus intervalos de confianza del 95%. También se presentan de forma gráfica las puntuaciones medias e intervalos de confianza del 95% para la puntuación global y diferentes componentes de la calidad de vida en los distintos momentos del estudio. Se han considerado significativos valores p < 0.05. Los análisis se han realizado mediante el programa IBM SPSS Statistics software versión 19.0.

Resultados El estudio incluye un total de 32 pacientes: 15 con H palmar/digital, ocho axilar y nueve axilar y palmodigital concomitante. Participaron 24 mujeres y ocho hombres, con una media de edad de 25.53 años (rango de edad entre 16-40 años), todos ellos con hiperhidrosis localizada moderada-grave (7-10 en SAS), que cumplían todos los criterios de inclusión y ninguno de exclusión. Para la recogida de datos y análisis estadístico, se dividió a los pacientes en dos grupos de estudio: 1) pacientes que sufrían hiperhidrosis palmodigital con/sin hiperhidrosis axilar (n = 24); 2) pacientes que padecían hiperhidrosis axilar con/sin hiperhidrosis palmar (n = 17). La tabla 1 resume las características basales de los pacientes incluidos en el estudio. En cuanto a la efectividad, los datos en forma de porcentaje de mejoría de la escala subjetiva del sudor SAS y de extensión del área tanto en palmas como en axilas se muestran en la tabla 2 y figura 2. Todos los pacientes redujeron de forma muy marcada la producción de sudor en un periodo de tres a 10 días. Los mejores resultados se obtuvieron en el primer control (tres semanas), con una media de mejoría en SAS y en el área de hiperhidrosis palmodigital de 63.8 y 71.5%, respectivamente, y un 73.9 y 91% en los pacientes con

Med Cutan Iber Lat Am 2018; 46 (1): 22-29

Tabla 1. Características basales de los pacientes.

Sexo hombre/mujer Edad (años) Media (rango) SAS Media (rango) Área (cm²) Media (rango) Skindex-29 (puntuación) Media (rango) • Global • Emocional • Funcional • Sintomático

Hiperhidrosis palmodigital (n = 24)

Hiperhidrosis axilar (n = 17)

6/18 24.2 (16-35) 8.5 (7-10) 175.33 (90-244)

4/13 25.65 (16-40) 8.17 (7-10) 79.58 (20-185)

38.0 ± 15.4 47.0 ± 23.4 41.0 ± 18.3 19.2 ± 19.0

36.8 ± 16.3 54.0 ± 24.0 38.2 ± 16.0 9.2 ± 12.7

DE = Desviación estándar. * Total de pacientes n = 32; hiperhidrosis axilar n = 8; palmodigital n = 15; ambas zonas n = 9.

www.medigraphic.com/medicinacutanea

Original

Resina E et al. Hiperhidrosis localizada

Tabla 2. Porcentaje medio ± desviación estándar y rango de la mejoría en SAS y en el área de hiperhidrosis (medido con el papel impregnado en iodo). Tres semanas

Tres meses

Seis meses

Nueve meses

12 meses

63.8 ± 21.9 (25-100) 71.5 ± 26.2 (9-100)

39.5 ± 27.7 (0-90) 41.0 ± 33.7 (0-100)

28.5 ± 23.3 (0-75) 24.9 ± 30.9 (0-95)

16.5 ± 18.2 (0-50) 13.3 ± 16.7 (0-62)

10.2 ± 14.1 (0-43) 11.8 ± 23.1 (0-62)

73.9 ± 20.9 (25-100) 91.0 ± 11.0 (61-100)

57.3 ± 27.1 (0-100) 74.4 ± 27.1 (13-100)

41.6 ± 25.4 (0-70) 69.4 ± 25.8 (0-99)

29.2 ± 21.8 (0-70) 63.0 ± 24.2 (17-96)

19.9 ± 27.0 (0-70) 47.3 ± 36.8 (0-99)

Palmas/dedos (n = 24) % de mejoría en SAS Media ± DE (rango) % de mejoría en el área Media ± DE (rango) Axilas (n = 17) % de mejoría en SAS Media ± DE (rango) % de mejoría en el área Media ± DE (rango)

Total de pacientes: 32; hiperhidrosis axilar: 8, palmodigital: 15; ambas zonas: 9. En negrita: porcentaje de reducción estadísticamente significativo respecto a los valores basales (p < 0.05).

Reducción porcentual, área. Axilas

Reducción porcentual, área. Palmas 0 -10 -20 -30 -40 -50 -60 -70 -80 -90 -100

Reducción porcentual, SAS Palmas

Reducción porcentual, SAS Axilas

3 3 6 9 12 Basal semanas meses meses meses meses

% medio e IC95%

0 -10 -20 -30 -40 -50 -60 -70 -80 -90 -100

% medio e IC95%

0 -10 -20 -30 -40 -50 -60 -70 -80 -90 -100

3 3 6 9 12 Basal semanas meses meses meses meses

% medio e IC95%

0 -10 -20 -30 -40 -50 -60 -70 -80 -90 -100

3 3 6 9 12 Basal semanas meses meses meses meses

* Porcentaje de reducción estadísticamente significativa respecto a los valores basales (p < 0.05).

Figura 2. Eficacia del tratamiento con BTXA. Porcentaje medio e IC 95% de reducción porcentual de SAS y área afectada en palmas y axilas.

Med Cutan Iber Lat Am 2018; 46 (1): 22-29

www.medigraphic.com/medicinacutanea

Original

Resina E et al. Hiperhidrosis localizada

día siguiente. No se observó ningún efecto sistémico en ninguno de los grupos y ningún paciente solicitó detener el tratamiento. La calidad de vida postratamiento se evaluó con el test Skindex-29. Los datos por esferas (global, emocional, funcional y sintomática) en condiciones basales, a las tres semanas y a los tres, seis, nueve y 12 meses se muestran en la tabla 3. En el área palmodigital, las puntuaciones global, emocional y funcional descendieron significativamente al inicio, presentando diferencias significativas con la basal (p < 0.05) a las tres semanas y a los tres meses del tratamiento (Tabla 3 y Figura 3). En la zona axilar, las puntuaciones global, emocional y funcional disminuyeron de forma significativa (p < 0.05) a las tres semanas, tres y seis meses tras el tratamiento (Tabla 3 y Figura 4). En visitas posteriores, las puntuaciones ascendieron, pero la diferencia respecto a la basal no alcanzó significación estadística. Dado que la H no ocasiona dolor, picor o sangrado, la puntuación sintomática no se redujo significativamente respecto a la basal en ningún momento a lo largo del seguimiento en palmas y axilas (p > 0.05) (Tabla 3 y Figuras 3 y 4). Los pacientes se mostraron «muy satisfechos» con el tratamiento (10/10) y el 100% del subgrupo contestó de forma afirmativa a la pregunta: ¿compensa haber realizado el tratamiento, repetiría el mismo?

de cuatro pretratamiento a valores de cero postratamiento en una cohorte de 79 pacientes,11 resultados que se corresponden con los hallados en otros estudios.3,12-14 Otros estudios comparten con nosotros la escala visual analógica (EVA) y proporcionan evidencia clínica de la eficacia de la BTXA.15 Existe gran variabilidad en la literatura respecto a la duración del efecto de la BTXA. Sin embargo, nuestros resultados coinciden con trabajos previos5,15 y sitúan el máximo efecto en las primeras tres semanas, para posteriormente ir descendiendo, sin llegar a alcanzar al año a los niveles basales. Nosotros observamos una mayor duración del tratamiento y un mayor porcentaje en la reducción del área hiperhidrótica y de SAS en las axilas, lo que sugiere un mayor efecto y duración en esta zona. Estos resultados son compatibles con los hallados en otros estudios, como el de Campanati y sus colegas, en el que observaron que la duración libre de síntomas fue menor en el grupo con afectación palmar,11 o D’ Espiro y su equipo sobre 50 pacientes, quienes demostraron una duración en la ausencia total de síntomas de 4.72 meses para el grupo palmodigital y de 7.2 meses en el grupo con afectación axilar.12 Mejorar la calidad de vida es el principal objetivo del tratamiento, ya que afecta la productividad laboral y las relaciones personales, pudiendo llegar a provocar síntomas depresivos. 2,4 Prinsen y sus colaboradores establecieron unos puntos de corte para interpretar los resultados de Skindex-29, considerándose grave (pérdida grave de calidad de vida) una puntuación global ≥ 44, funcional ≥ 37, emocional ≥ 39 y sintomático ≥ 52; nuestros pacientes tendrían, basándonos en la media, una repercusión grave tanto palmar como axilar en la esfera emocional y funcional, interfiriendo gravemente con su rutina diaria.16 A pesar de que otros estudios utilizan otros tests, como el Dermatology Life Quality Index (DLQI), para medir la calidad de vida postratamiento, en vez del Skindex-29, nuestros datos concuerdan con ellos en la significativa mejora del estado emocional, las actividades sociales y su productividad en el trabajo. D’Espiro mostró una reducción de 21.34 a 4.50 en el DLQI medio, con una reducción mayor en el grupo axilar.12 Kouris y su grupo, en una cohorte de 119 pacientes, demostraron una reducción significativa en el DLQI de 20 a tres puntos, pre- y postratamiento.3 Campanati y sus colegas registraron un DLQI medio antes y después del tratamiento de 14 y uno, respectivamente.11 Naumann y Lowe, en un estudio sobre 320 pacientes con hiperhidrosis axilar, observaron que aquellos tratados con BTXA reportaron un mayor grado de satisfacción y mejora de su estado

Discusión La hiperhidrosis focal reduce gravemente la calidad de vida de los pacientes. Existen numerosos tratamientos, que incluyen desde tópicos —con limitada efectividad terapéutica— hasta intervenciones quirúrgicas —con importantes efectos secundarios—. Por ello, el tratamiento con BTXA es una alternativa eficaz y segura en pacientes con hiperhidrosis moderada-grave que no responde a los tratamientos previos. Nuestros resultados coinciden con la literatura en la alta efectividad a corto y largo plazo del tratamiento con BTXA. Naumann y Lowe estudiaron 320 pacientes y observaron una mayor y más rápida respuesta en el grupo tratado con BTXA (81.8-95%) comparado con el grupo placebo (20.5-36%),5 resultados similares a Lowe y sus colaboradores, que también demostraron la efectividad frente a placebo.10 A pesar de que otros estudios miden la efectividad a través del Hyperhidrosis Disease Severity Scale (HDSS) y utilizan otras técnicas de medida, como el Minor’s iodine test, consideramos nuestros resultados comparables ya que encontramos diferencias significativas tras el tratamiento. Campanati y su grupo demostraron una reducción en HDSS de valores

Med Cutan Iber Lat Am 2018; 46 (1): 22-29

www.medigraphic.com/medicinacutanea

Original

Resina E et al. Hiperhidrosis localizada

Tabla 3. Puntuaciones de calidad de vida divididas en esferas (global, emocional, funcional, sintomática). Versión española de Skindex-29.

Palmas/dedos (n = 24) Puntuación global Puntuación emocional Puntuación funcional Puntuación sintomática Axilas (n = 17) Puntuación global Puntuación emocional Puntuación funcional Puntuación sintomática

Visita basal

Tres semanas

Tres meses

Seis meses

Nueve meses

12 meses

38.0 ± 15.4 47.0 ± 23.4 41.0 ± 18.3 19.2 ± 19.0

21.7 ± 17.3 27.6 ± 22.1 23.5 ± 21.6 10.3 ± 13.4

22.3 ± 12.4 27.4 ± 17.2 24.9 ± 16.2 10.3 ± 13.5

26.5 ± 16.1 33.4 ± 19.9 30.1 ± 21.8 10.7 ± 16.2

30.7 ± 16.0 40.6 ± 21.1 32.9 ± 18.4 12.7 ± 17.8

30.5 ± 14.9 39.5 ± 21.1 35.7 ± 19.3 8.9 ± 11.9

36.8 ± 16.3 54.0 ± 24.0 38.2 ± 16.0 9.2 ± 12.7

9.5 ± 10.5 15.1 ± 15.7 8.2 ± 13.3 3.7 ± 5.2

14.9 ± 13.4 21.8 ± 18.5 15.0 ± 16.7 4.6 ± 8.9

19.2 ± 14.8 26.1 ± 18.7 21.8 ± 18.8 5.0 ± 11.2

26.2 ± 15.9 35.7 ± 20.3 29.8 ± 20.7 6.8 ± 10.1

27.0 ± 19.6 36.8 ± 27.1 29.8 ± 22.2 8.5 ± 13.8

* Total de pacientes n = 32; hiperhidrosis axilar n = 8; palmodigital n = 15; ambas zonas n = 9. En negrita: Descenso de puntuación estadísticamente significativa respecto a la puntuación basal (p < 0.05).

Puntuación emocional. Palmas

80 70 60 50 40 30 20 10 0

Media e IC95%

Puntuación global. Palmas

Basal 3 3 6 9 12 semanas meses meses meses meses

80 70 60 50 40 30 20 10 0

Puntuación sintomática. Palmas

Puntuación funcional. Palmas 80 70 60 50 40 30 20 10 0

Media e IC95%

Basal 3 3 6 9 12 semanas meses meses meses meses

80 70 60 50 40 30 20 10 0 Basal 3 3 6 9 12 semanas meses meses meses meses

Basal 3 3 6 9 12 semanas meses meses meses meses

* = Descenso estadísticamente significativo (p < 0.05).

Figura 3. Puntuaciones de calidad de vida (global, emocional, funcional, sintomática) obtenidas mediante la versión española de Skindex-29 en palmas, con puntuación media e IC 95%.

Med Cutan Iber Lat Am 2018; 46 (1): 22-29

www.medigraphic.com/medicinacutanea

Original

Resina E et al. Hiperhidrosis localizada

emocional comparados con el grupo placebo.5 Weber y su equipo emplearon el cuestionario Skindex para medir la calidad de vida. Sus resultados, al igual que en nuestro trabajo, reportaron una importante mejoría tras el tratamiento con BTXA.2 Respecto a la seguridad, los datos son muy similares en todos los estudios realizados. El principal efecto adverso detectado tanto por nosotros como por D’Espiro y sus colaboradores es una leve debilidad en el primer dedo, que aunque limita, no impide realizar la pinza ni actividades cotidianas. Persiste durante unos días. Los efectos adversos en la zona axilar fueron mínimos. En ningún caso se observaron efectos sistémicos, ni siquiera en grupos más vulnerables, como los adolescentes (12-17 años) estudiados por Glaser y su grupo.13 Ninguno de nuestros pacientes sufrió molestias en la zona de las inyecciones gracias al bloqueo regional de los nervios, a diferencia de

otros trabajos, donde la reducción del dolor se realizó utilizando hielo previo a las inyecciones.12 Queremos destacar la utilidad y accesibilidad en la práctica clínica diaria de nuestro método de medida, el papel impregnado en iodo, por la comodidad para el paciente en comparación con otros métodos como el Minor’s test. Este método es muy sencillo de aplicar y permite, gracias a la fotocopia del papel, acceder en el tiempo al área de sudoración del paciente y comparar los resultados pre- y postratamiento de una forma visual y rápida. Por último, se ha demostrado en varios estudios que el tratamiento repetido con BTXA aumenta su eficacia y duración,17,18 lo cual, sumado a nuestros resultados en efectividad, seguridad y satisfacción de los pacientes, apoya el uso de la BTXA como tratamiento continuado de la hiperhidrosis focal. Puntuación emocional. Axilas

80 70 60 50 40 30 20 10 0

Media e IC95%

Puntuación global. Axilas

Basal 3 3 6 9 12 semanas meses meses meses meses

80 70 60 50 40 30 20 10 0

Puntuación sintomática. Axilas

Media e IC95%

Puntuación funcional. Axilas 80 70 60 50 40 30 20 10 0

Basal 3 3 6 9 12 semanas meses meses meses meses

80 70 60 50 40 30 20 10 0

Basal 3 3 6 9 12 semanas meses meses meses meses

* = Descenso estadísticamente significativo (p < 0.05).

Figura 4. Puntuaciones de calidad de vida divididas (global, emocional, funcional, sintomática) obtenidas mediante la versión española de Skindex-29 en axilas, con puntuación media e IC 95%.

Med Cutan Iber Lat Am 2018; 46 (1): 22-29

www.medigraphic.com/medicinacutanea

Original

Resina E et al. Hiperhidrosis localizada

Limitaciones del estudio: 1) Debemos tener en cuenta que se trata de un estudio retrospectivo con un número de pacientes limitado, existiendo cierta variabilidad entre los mismos y en el tiempo de seguimiento de cada uno. 2) El método SAS (EVA) puede resultar subjetivo y dependiente de cada paciente, así como el estado emocional o las variables meteorológicas, que no fueron exactamente iguales en todos los pacientes, pudiendo influir en la sudoración. 3) La técnica de medición no permite una evaluación cuantitativa de la sudoración.

vida, que es dañada de manera grave por la hiperhidrosis focal, con mejora en las esferas global, funcional y emocional. 3) Es un tratamiento seguro, con buena tolerancia local y sistémica. 4) El grado de satisfacción es elevado. Al año del tratamiento, a la mayoría de los pacientes les había compensado y lo repetirían. 5) El papel impregnado en iodo es un método cómodo, práctico y de gran utilidad para emplear en la práctica clínica diaria. Agradecimientos Nuestro agradecimiento a Jesús Garrido por el análisis estadístico.

Conclusiones

Correspondencia: Esteban Daudén Tello Hospital Universitario de La Princesa. Diego de León, 62, 28006, Madrid. Fax: +34 915202435 Tel: +34 676009337 - +34 915202433 E-mail: estebandauden@gmail.com

1) BTXA es un tratamiento efectivo en pacientes con hiperhidrosis focal moderada-grave que no responden a tratamientos tópicos, ya que reduce significativamente tanto el área como la percepción de sudor por parte del paciente, con una respuesta muy rápida y duradera. 2) El tratamiento mejora de forma significativa la calidad de

Bibliografía 1.

Walling HW, Swick BL. Treatment options for hyperhidrosis. Am J Clin Dermatol. 2011; 12 (5): 285-295. 2. Weber A, Heger S, Sinkgraven R, Heckmann M, Elsner P, Rzany B. Psychosocial aspects of patients with focal hyperhidrosis. Marked reduction of social phobia, anxiety and depression and increased quality of life after treatment with botulinum toxin A. Br J Dermatol. 2005; 152 (2): 342-345. 3. Kouris A, Armyra K, Christodoulou C, Karimali P, Karypidis D, Kontochristopoulos G. Quality of life in patients with focal hyperhidrosis before and after treatment with botulinum toxin A. ISRN Dermatol. 2014; 2014: 308650. 4. Gross K, Schote A, Schneider K, Schulz A, Meyer J. Elevated social stress levels and depressive symptoms in primary hyperhidrosis. PLoS One. 2014; 9 (3): e92412. 5. Naumann M, Lowe NJ. Botulimun toxin type A in treatment of bilateral primary axillary hiperhidrosis: randomised, parallel group, double blind placebo controlled trial. BMJ. 2001; 323 (7313): 596-599. 6. Bushara KO, Park DM, Jones JC, Schutta HS. Botulinum toxin: a possible new treatment for axillary hyperhidrosis. Clin Exp Dermatol. 1996; 21 (4): 276-278. 7. Callejas MA, Grimalt R, Cladellas E. Actualización en hiperhidrosis. Actas Dermosifiliogr. 2010; 101 (2): 110-118. 8. Benson RA, Palin R, Holt PJ, Loftus I. Diagnosis and management of hyperhidrosis. BMJ. 2013; 347: f6800. 9. Jones-Caballero M, Penas P, García-Díez A, Badía X, Chren MM. The Spanish version of Skindex-29. Int J Dermatol. 2000; 39 (12): 907-912. 10. Lowe NJ, Glaser DA, Eadie N, Daggett S, Kowalski JW, Lai PY, et al. Botulinum toxin type A in the treatment of primary axillary hyperhidrosis: a 52-week multicenter double-blind, randomized, placebo-controlled study of efficacy and safety. J Am Acad Dermatol. 2007; 56 (4): 604-611.

Med Cutan Iber Lat Am 2018; 46 (1): 22-29

11. Campanati A, Sandroni L, Gesuita R, Giuliano A, Giuliodori K, Marconi B et al. Treatment of focal idiopathic hyperhidrosis with botulinum toxin type A: clinical predictive factors of relapse-free survival. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2011; 25 (8): 917-921. 12. D’Espiro S, Macaluso L, Salvi M, Luci C, Mattozzi C. Safety and prolonged efficacy of botulin toxin A in primary hyperhidrosis. Clin Ther. 2014; 165 (6): e395-400. 13. Glaser D, Pariser D, Hebert A, Landells I, Somogyi C, Weng E et al. A prospective, nonrandomized, open-label study of the efficacy and safety of onabotulinumtoxina in adolescents with primary axillary hyperhidrosis. Pediatr Dermatol. 2015; 32 (5): 609-617. 14. Scamoni S, Valdatta L, Frigo C, Maggiulli F, Cherubino M. Treatment of primary axillary hyperhidrosis with botulinum toxin type A: our experience in 50 patients from 2007 to 2010. ISRN Dermatol. 2012; 2012: 702714. 15. Schnider P, Moraru E, Kittler H, Binder M, Kranz G, Voller B et al. Treatment of focal hyperhidrosis with botulinum toxin type A: longterm follow-up in 61 patients. Br J Dermatol. 2001;145: 289-293. 16. Prinsen C, Lindeboom R, Sprangers M, Legierse C, de Korte J. Health-related quality of life assessment in dermatology: interpretation of Skindex-29 scores using patient-based anchors. J Invest Dermatol. 2010; 130 (5): 1318-1322. 17. Lecouflet M, Leux C, Fenot M, Célerier P, Maillard H. Duration of efficacy increases with the repetition of botulinum toxin A injections in primary axillary hyperhidrosis: a study in 83 patients. J Am Acad Dermatol. 2013; 69 (6): 960-964. 18. Brehmer F, Lockmann A, Grönemeyer LL, Kretschmer L, Schön MP, Thoms KM. Repetitive injections of botulinum toxin A continuously increase the duration of efficacy in primary axillary hyperhidrosis: a retrospective analysis in 101 patients. J Dtsch Dermatol Ges. 2015; 13: 799-805.

www.medigraphic.com/medicinacutanea

Medicina

Cutánea

Ibero-Latino-Americana

Localizador: 17049

PD-1 y sus ligandos: importancia en dermatología PD-1 and its ligands: their importance in dermatology Sandra Pinedo-Donelli,* Elizabeth Ball de Picón‡

Palabras clave: PD-1, puntos de control inmunitario, melanoma metastásico. Key words: PD-1, immune checkpoint, metastatic melanoma.

* Residente del postgrado de Dermatología y Sifilografía. ‡ Especialista en Dermatología. Adjunta del Servicio de Dermatología. Hospital Universitario de Caracas, Universidad Central de Venezuela. Caracas, Venezuela. Conflicto de intereses: Ninguno.

Recibido: 14/Agosto/2017. Aceptado: 09/Septiembre/2017.

Resumen

Abstract

El sistema inmunológico es el conjunto de estructuras y procesos que le permiten al organismo el mantenimiento de la homeostasis ante cualquier factor agresor. Está altamente capacitado para evitar el desarrollo de la autoinmunidad. En los últimos años, ha cobrado importancia el concepto de los «puntos de control inmunitario», vías inhibitorias que regulan las respuestas inmunes en los tejidos periféricos. La vía del receptor de muerte celular programada (PD-1) representa uno de estos puntos de control y su función principal es el desarrollo de la autotolerancia. Algunas células tumorales son capaces de sobreexpresar dicho receptor y sus ligandos, siendo reconocidas por el sistema inmune como células propias del organismo, con lo que evitan su ataque y destrucción. Los objetivos de esta revisión serán definir la vía del receptor PD-1 y sus ligandos, conocer su rol como punto de control inmunitario y la importancia de su expresión aberrante en los microambientes tumorales, su papel en el desarrollo de inmunoterapia contra el melanoma metastásico, así como los medicamentos desarrollados hasta la actualidad como bloqueantes de dicha vía.

The immune system is a group of structures and processes that allow the organism to maintain homeostasis and protect it against disease. It is highly trained to prevent the development of autoimmunity. In the past few years, the concept of «immune checkpoints» has become important. They are inhibitory pathways that regulate the immune responses in peripheral tissues. The programmed cell death receptor (PD-1) pathway represents one of these checkpoints and its main function is the development of self-tolerance. Some tumor cells are capable of overexpressing this receptor and its ligands, being recognized by the immune system as cells of the organism, thus preventing its attack and destruction. The objectives of this review will be to define the pathway of the PD-1 receptor and its ligands, to highlight its role as an immune checkpoint and the importance of its aberrant expression in the tumor microenvironment, its role in the development of immunotherapy against metastatic melanoma and to provide information on the drugs developed as blockers of this pathway.

Introducción

l sistema inmunológico está altamente capacitado para evitar el desarrollo de autoinmunidad mediante la inhibición de linfocitos T autorreactivos. Múltiples mecanismos de control han evolucionado para permitir la autotolerancia. Uno de ellos es el uso de puntos de control inmunitario, moléculas que impiden la activación de estos linfocitos. En diversos tumores ha sido descrita la expresión celular de moléculas de múltiples puntos de control inmunitario; entre ellas, ha cobrado importancia el receptor de muerte celular programada (PD-1), empleado por las células tumorales para evitar el ataque por parte del sistema inmune. Este descubrimiento ha permitido el desarrollo de fármacos que se unen a dichos puntos de control, reparan la respuesta inmune alterada y originan la regresión del tumor.

Med Cutan Iber Lat Am 2018; 46 (1): 30-37

El receptor de muerte celular programada (PD-1) es un receptor inhibitorio que forma parte de una vía de señalización del sistema inmunológico cuya función principal es el desarrollo de la tolerancia. Interactúa con dos ligandos, el ligando de muerte programada 1 (PD-L1) y el ligando de muerte programada 2 (PD-L2).1 La activación efectiva de los linfocitos T naive (LT naive) requiere de dos vías de señalización que son activadas por las células presentadoras de antígenos (CPA). La primera señal va a determinar la especificidad de la respuesta inmunológica e involucra el reconocimiento del antígeno mediante la presentación a través del complejo mayor de histocompatibilidad (CMH) al receptor del linfocito T (TCR, por sus siglas en inglés). La segunda señal, que es también antígeno-dependiente, se denomina «señal coestimuladora» y se activa mediante la unión de receptores de los LT a moléculas específicas

www.medigraphic.com/medicinacutanea

Revisión

Pinedo-Donelli S et al. PD-1 y sus ligandos

en la membrana celular de las CPA. Anteriormente, se pensaba que si el LT recibía sólo la primera señal, sin recibir la coestimulación, se desarrollaría anergia. Sin embargo, en los últimos años se han descrito múltiples vías coestimuladoras, algunas de ellas con funciones inhibitorias y otras, al contrario, estimuladoras de la actividad de los LT. Las vías inhibitorias son capaces de mediar la tolerancia inmunológica y prevenir el desarrollo de enfermedades autoinmunes; además, no sólo regulan la actividad de los LT naive, sino también de los LT efectores, de memoria y reguladores (LT reg) (Figuras 1 y 2).2 La vía coestimuladora del PD-1 y sus ligandos funciona como una balanza entre la activación y la tolerancia de

las células T mediante señales inhibitorias cuyo objetivo final es la tolerancia; por ello, juega un rol fundamental, evitando el desarrollo de enfermedades autoinmunes.

Estructura molecular del PD-1 y sus ligandos PD-1 es un receptor perteneciente a la superfamilia de las inmunoglobulinas, específicamente a la familia de receptores CD28+, y consta de un dominio extracelular N-terminal, un dominio transmembrana y un dominio citoplasmático unido en su parte interna a dos inmunorreceptores conocidos como ITIM (immunoreceptor tyrosine-based inhibitory motif, en inglés) e ITSM (immunoreceptor tyrosine-based switch motif), que son esenciales para activar la vía de señalización. Estos receptores se unen a las proteínas tirosín fosfatasas SHP-1 y SHP-2, las cuales son fosforiladas e interactúan con múltiples factores de transcripción, llevando a la inhibición de los LT efectores, anergia y diferenciación de los LT naive a LT reguladores.1 PD-L1 y PD-L2 pertenecen a la familia de ligandos B7, que son proteínas de la membrana celular de la superfamilia de las inmunoglobulinas. PD-L1 tiene una afinidad tres veces menor que PD-L2 por el receptor; ambos tienen un dominio extracelular, uno transmembrana y otro citoplasmático. Este último es distinto entre varias especies de mamíferos y se desconoce su función real, pero se sabe que no se une a inmunorreceptores basados en tirosina, a diferencia de PD-1 (Figuras 3 y 4).1

Vía coestimuladora Receptor de muerte programada [PD-1] PD-L1 PD-L2

Figura 1. PD-1 y sus ligandos en la membrana celular.

Expresión celular de PD-1 y sus ligandos PD-1 se expresa en los timocitos durante el desarrollo embrionario y en linfocitos inmaduros CD4- y CD8-. También es expresado tras su activación en linfocitos T periféricos maduros, CD4+ y CD8+, asesinos naturales, linfocitos B, monocitos-macrófagos, CPA y linfocitos que infiltran a tumores (TILs, por sus siglas en inglés).3 La expresión de PD-L1 se ha evidenciado constitucionalmente en LT naive, LT durmientes, linfocitos B, CPA, macrófagos, mastocitos y otras líneas celulares no hematopoyéticas, como células endoteliales, fibroblastos, neuronas, queratinocitos, y en sitios de privilegio inmunológico como la placenta, la retina y el folículo piloso. PD-L2 se expresa en un menor número de células, como los LT activados, linfocitos B, células dendríticas, monocitosmacrófagos y mastocitos. Tras la activación de todas las líneas celulares mencionadas hay un incremento en la expresión de ambos ligandos.2,3

PD-L1 PD-1

Disfunción LT LT efector

Figura 2. PD-1 como vía coestimuladora.

Med Cutan Iber Lat Am 2018; 46 (1): 30-37

www.medigraphic.com/medicinacutanea

Revisión

Pinedo-Donelli S et al. PD-1 y sus ligandos

La expresión persistente del receptor PD-1 en los linfocitos T activados fue descrita en un prototipo murino de infección persistente por VPH. Se determinó que esta sobreexpresión llevó al agotamiento y a la disfunción de los linfocitos T efectores, los cuales eran incapaces de controlar la replicación viral y el daño citopático. Este descubrimiento abrió las puertas para el estudio de la disfunción de PD-1 y sus ligandos en muchos contextos más allá de la autoinmunidad, como fue el caso de cáncer de cabeza y cuello relacionado a VPH y otros tumores.1,2

de colonias de granulocitos y macrófagos (GM-CSF, por sus siglas en inglés) (Figura 5).2

Historia del descubrimiento de la vía del PD-1 En el año 1990, se descubrió que las células tienen en su superficie proteínas que les permiten evadir al sistema inmunológico; una de estas moléculas es el receptor PD-1. En el año 1992, Honjo y sus colaboradores evidenciaron que la deficiencia de PD-1 genéticamente inducida originaba enfermedades autoinmunes en modelos murinos. Para 1999, el ligando PD-L1 fue aislado de forma independiente, identificando su interacción con un receptor celular en los linfocitos T. En el año 2000, Honjo y su grupo determinaron que muchas células tumorales eran capaces de expresar en su membrana el ligando PD-L1 y que su interacción con el receptor PD-1 juega un papel importante en la supresión de los linfocitos T que están presentes en el microambiente tumoral. Además, se descubrió que este receptor era capaz de unir también a PD-L2, ligando que se expresa en células del sistema inmune.4,5 Una vez conocida la implicación de la sobreexpresión de PD-L1 en células tumorales como un mecanismo de evasión del sistema inmune, se hizo evidente que podría obtenerse un beneficio terapéutico del bloqueo de esta vía de señalización celular en múltiples tumores malignos que expresaran el ligando PD-L1. Para ese momento, fueron muchas las compañías farmacéuticas que comenzaron a investigar sobre el desarrollo de inmunoterapia. El primer ensayo clínico del bloqueo

Citoquinas que regulan la expresión de PD-1 y sus ligandos La expresión de PD-1 y sus ligandos está regulada por citoquinas proinflamatorias. IFN-γ, TNF-α, IL-2, IL-7, IL-10 e IL-15 estimulan la expresión de PD-L1 en la membrana celular. PD-L2 es regulado por IL-4 y el factor estimulante

Extracelular Transmembrana Intracelular

ITIM

SHP

ITSM

SHP

Inhibición de la activación

Extracelular

PD-L1

Transmembrana IL-4 GM-CSF

Intracelular PD-L1

IFN-γ TNF-α IL-2 IL-7 IL-10

PD-L2 Expresión en inflamación

Figuras 3 y 4. Estructura molecular del receptor PD-1 y estructura molecular de PD-L1 y PD-L2.

Med Cutan Iber Lat Am 2018; 46 (1): 30-37

Figura 5. Expresión de los ligandos PD-L1 y PD-L2 en la inflamación.

www.medigraphic.com/medicinacutanea

Revisión

Pinedo-Donelli S et al. PD-1 y sus ligandos

de esta vía se hizo en el año 2008; fue llevado a cabo por Berger y sus colegas en pacientes con enfermedades hematológicas malignas avanzadas; se obtuvieron resultados prometedores, con pocos efectos adversos y buena tolerancia del medicamento. Casi 10 años después, son múltiples los ensayos clínicos que se encuentran en ejecución para el desarrollo de nuevas drogas capaces de bloquear esta vía.5,6

El ligando PD-L1 se encuentra sobreexpresado en las células tumorales; por ello, sirve como «vía de escape» para evitar el ataque por linfocitos T citotóxicos. c. Inmunoterapia: conjunto de estrategias de tratamiento que tienen como finalidad estimular o reparar el sistema inmune frente a ciertas enfermedades autoinmunes y neoplasias. Es conocida también como bioterapia, terapia biológica o terapia modificadora de la respuesta biológica. Incluye anticuerpos monoclonales (mAb) y factores de crecimiento que actúan de manera general o específica en el sistema inmunológico.9

Conceptos básicos Para poder entender el impacto que tiene la terapia anti-PD-1 en múltiples neoplasias, se hace necesario el conocimiento de ciertos conceptos básicos que permiten comprender su mecanismo de acción y efectos sobre estas enfermedades.

Señalización a través de PD-1 En el año 1999, Nishimura y sus colaboradores trabajaron en un modelo murino que tenía deficiencia de PD-1, lo cual resultó en el desarrollo espontáneo de enfermedad renal similar a la glomerulonefritis lúpica de inicio tardío. Se concluyó que la deficiencia de PD-1 aceleraba o desencadenaba la autoinmunidad. Éste fue el primer estudio que evaluó el rol que juega la vía del PD-1 en la tolerancia y la autoinmunidad. Existen dos tipos de tolerancia en el organismo humano, y en ambas es importante la participación del PD-1.10

a. Puntos de control inmunitario: conjunto de vías inhibitorias que forman parte del sistema inmunológico y son fundamentales en el mantenimiento de la autotolerancia. Ellas regulan la amplitud de las respuestas inmunes en los tejidos periféricos. Algunos tumores son capaces de regular positivamente la expresión de estas vías como un mecanismo de resistencia al sistema inmune, en particular contra las células T activadas, específicamente contra los antígenos tumorales.7 b. Microambiente o nicho tumoral: es el ambiente donde existe el tumor; está conformado por células malignas, vasos sanguíneos, fibroblastos, células del sistema inmune, estroma y moléculas de señalización extracelular. Las células tumorales y el resto del microambiente interactúan bidireccionalmente, de manera que el tumor puede estimular la angiogénesis e inducir la tolerancia inmunológica, mientras que las células inmunes del microambiente pueden afectar el crecimiento de las células tumorales (Figura 6).8

a. Tolerancia central: la vía del PD-1 origina señales que regulan la tolerancia central y periférica de los linfocitos T. En el timo, PD-L1 se expresa ampliamente en los timocitos de la corteza. PD-L2 es expresado en la médula tímica. Los linfocitos T doble positivos (CD4+, CD8+) son seleccionados positivamente al detectar un único antígeno propio presentado por el CMH en la superficie de las CPA. Los diferentes clones de timocitos doble positivos expresan diversos tipos de receptores (TCR αβ). Si el TCR de una célula T reconoce una molécula del CMH presentando un péptido propio del individuo, esa célula T es seleccionada para sobrevivir; por eso se habla de selección positiva. Los timocitos expresan numerosos genes que codifican la mayor parte de las proteínas presentes en los tejidos periféricos, de manera que los linfocitos son expuestos de esta forma a todos los antígenos propios. Las células que no son capaces de reconocer el complejo «péptido propio-CMH» en el timo mueren por apoptosis. La vía del PD-1 actúa como una vía coestimuladora que inhibe la diferenciación de estos linfocitos T y origina la muerte celular para evitar que, al no haber reconocido a los autoantígenos, sean causantes de la pérdida de tolerancia hacia péptidos propios y originen autoinmunidad.11

Figura 6. Microambiente tumoral.

Med Cutan Iber Lat Am 2018; 46 (1): 30-37

www.medigraphic.com/medicinacutanea

Revisión

Pinedo-Donelli S et al. PD-1 y sus ligandos

b. Tolerancia periférica: en los tejidos periféricos, la vía PD-1 limita la fase inicial de activación y expansión de linfocitos T autorreactivos y restringe el daño tisular que estos ocasionan. La interacción de PD-1 con PD-L1 inhibe la expansión de los LT naive, así como su diferenciación a LT efectores. Es capaz también de regular negativamente la activación, expansión y función de estos LT efectores.2 La expresión de PD-L1 en células endoteliales, así como en otras células no hematopoyéticas, es importante para el mantenimiento de la tolerancia. La inhibición de los LT efectores en el endotelio de ciertos órganos blanco ha sido descrita como mecanismo limitante del daño tisular, ya que las células endoteliales restringen la extravasación de los linfocitos T autorreactivos.2 c. Linfocitos T reguladores: la descripción inicial de esta población celular se hizo en la década de los 80, cuando eran conocidos como linfocitos T supresores. Sin embargo, en el año 1995, Sakagushi y sus colaboradores descubrieron que se trataba de una población independiente y especializada de linfocitos T capaces de producir inhibición de la respuesta inmunológica. Estas células se caracterizan por expresar constitutivamente CD4+, CD25+ y el factor de transcripción FoxP3, el cual es fundamental para su desarrollo y función, ya que su ausencia es causante de enfermedades autoinmunes en modelos murinos y humanos (Figura 7).12

la diferenciación hacia linfocitos T efectores autorreactivos, y los segundos estimulan la apoptosis de linfocitos T citotóxicos. Este último mecanismo ha sido descrito en microambientes tumorales. Los factores TGF-β, IL-10 e IL-35 estimulan la actividad de los LT reg.2 Los LT reg se encuentran aumentados en el microambiente tumoral. La expresión de PD-L1 por las células tumorales es capaz de inhibir la función y activación de los LT reg inducidos en el tumor al interactuar con el receptor PD-1 que ellos expresan en su superficie.13

Expresión de PD-1 en cáncer PD-L1 está sobreexpresado en la superficie de las células tumorales en varios tipos de cáncer. Esta expresión es determinada por la presencia de IFN-γ en el microambiente tumoral. Dicha citoquina es producida por los linfocitos T que se encuentran en el nicho tumoral. A su vez, las células tumorales que sobreexpresan PD-L1 se unen al receptor PD-1 de estos linfocitos T, los inactivan, producen su apoptosis y, por lo tanto, inhiben la respuesta inmune antitumoral.4 La evasión de la inmunidad por parte del tumor usando la vía del PD-1 es lo que se conoce como «resistencia adaptativa». En la mayoría de los tejidos normales, la expresión de PD-L1 es nula o mínima, con excepción de las células y órganos ya mencionados. Sin embargo, su expresión in vitro puede ser inducida en prácticamente todas las células a través del IFN-γ, producido principalmente por linfocitos T (Figura 8).13 La resistencia adaptativa se inicia con el reconocimiento de antígenos tumorales por TILs. En condiciones normales,

La interacción entre PD-1 y sus ligandos juega un papel importante en la selección y activación de los LT reg, determinando su desarrollo, mantenimiento, activación y función. Los LT reg pueden ser divididos en dos subgrupos básicos: linfocitos T reguladores naturales, que se encuentran en el timo, y linfocitos T reguladores inducidos, que se hallan en los tejidos periféricos. Los primeros inhiben

LT IFN-γ PD-1

CD4+

PD-L2

B7.1

PD-1

CD25+ nTreg

PD-L1

TCR

FoxP3+ iTreg

PD-L1

CPA

MHC

TGF-β

IL-10 IL-35

Célula

Figura 7. Estructura de los linfocitos T reguladores.

Med Cutan Iber Lat Am 2018; 46 (1): 30-37

Figura 8. Modelo de la resistencia adaptativa tumoral.

www.medigraphic.com/medicinacutanea

Revisión

Pinedo-Donelli S et al. PD-1 y sus ligandos

el IFN-γ promueve la activación de los TILs al tumor para eliminar a las células malignas. La liberación de IFN-γ estimula la expresión de PD-L1 por otras células del nicho como fibroblastos y células hematopoyéticas. La consecuencia final es la apoptosis de los linfocitos T efectores.4 Las células tumorales son capaces de expresar PD-L1 por mecanismos independientes del IFN-γ. La pérdida del homólogo de tensina y fosfatasa (PTEN), un supresor tumoral, y las mutaciones de la quinasa constitutiva del linfoma anaplásico (ALK) y el factor de crecimiento epidérmico (EGFR) pueden estimular la expresión de PD-L1 (Figura 9).4 La presencia de PD-L1 ha sido descrita en múltiples neoplasias, entre ellas, melanoma, linfoma no Hodgkin, linfoma de Hodgkin, mieloma, síndrome mielodisplásico, cáncer de pulmón de células grandes, carcinoma renal metastásico, cáncer de páncreas, cáncer de vejiga, cáncer de próstata, carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello y cáncer gástrico. La expresión de PD-L1 está limitada al microambiente tumoral y esto tiene implicación terapéutica, ya que la terapia anti-PD1 es capaz de actuar específicamente en el tumor sin comprometer otros tejidos periféricos, evitando el desarrollo de autoinmunidad.3,4,14,15

cabo por Brahmer y sus colegas en el año 2010, nivolumab fue el primer anticuerpo monoclonal en mostrar actividad clínica significativa en el tratamiento de melanoma metastásico e irresecable, cáncer de pulmón de células grandes, carcinoma renal metastásico, cáncer de próstata y cáncer de colon. En 2014 su uso fue aprobado por la FDA para el tratamiento de melanoma metastásico.16 Otro medicamento perteneciente a la familia de bloqueantes del PD-1 es el pembrolizumab, que fue aprobado para el tratamiento del melanoma metastásico en 2015.17 Actualmente se encuentra en estudios de fase III un tercer medicamento llamado pidilizumab.18 Se ha observado regresión completa de tumores metastásicos con aumento de la tasa de supervivencia global; además, los pacientes pueden mantenerse libres de enfermedad por largos periodos. Los efectos adversos y la toxicidad son poco frecuentes y manejables.4 En múltiples ensayos clínicos, la tasa de respuesta objetiva del nivolumab varió entre 30-40%, mientras que la media de supervivencia global fue de 16.8 meses, con una tasa de supervivencia de 62 y 43% a los uno y dos años, respectivamente, de acuerdo con lo reportado por Topalian y su equipo.19 En un estudio comparativo entre pembrolizumab e ipilimumab (un bloqueador del receptor CTLA-4), se observó que el periodo libre de enfermedad, así como la supervivencia global, fue mayor con pembrolizumab, lo que demuestra nuevamente el gran impacto de los anticuerpos anti-PD1.20 La terapia anti-PD1 tiene efectos focalizados en el microambiente tumoral. La expresión aumentada de PD-L1 solo en el nicho tumoral determina que el mecanismo de acción de los medicamentos se restrinja a esta localización, ya que la expresión de PD-L1 es generalmente focal debido al contacto directo de las células tumorales con los linfocitos infiltrantes del tumor, que son los productores de IFN-γ.4 Los pacientes que presentan tumores con una extensa infiltración por linfocitos T que expresan PD-1 podrían tener una respuesta rápida al utilizar un inhibidor de la vía del PD-1, pero también es posible que la respuesta sea retardada y se produzca meses o años después, con un aumento inicial del tamaño del tumor, secundario a la infiltración por linfocitos T durante la restitución de la inmunidad.21 El tratamiento con inhibidores de la vía del PD-1 se ha asociado con respuestas duraderas y sostenidas, incluso después de la suspensión del tratamiento en algunos pacientes. Más aún, aquéllos que reinician el tratamiento años después por progresión de la enfermedad tienen

PD-1 en la terapia del cáncer En el año 2006, Barber y su grupo ejecutaron un estudio en el cual un modelo murino con infección por el virus de coriomeningitis linfocítica crónica sufrió estimulación antigénica persistente con agotamiento de los LT efectores y pérdida parcial o completa de su función. Posteriormente, a estos ratones se les inoculó anticuerpo monoclonal anti-PD-L1, con lo que se logró la restitución de la función perdida de los linfocitos.4 Este trabajo sirvió de precursor a investigaciones dedicadas a la utilización de inmunoterapia para el tratamiento del cáncer. En un estudio llevado a

IL-10

Disfunción

Apoptosis Supresión

Agotamiento ↑IFN-γ, ↓PTEN, ALK, EGFR

Células tumorales CPA

Figura 9. Consecuencias de la sobreexpresión de PD-L1 en el microambiente tumoral.

Med Cutan Iber Lat Am 2018; 46 (1): 30-37

www.medigraphic.com/medicinacutanea

Revisión

Pinedo-Donelli S et al. PD-1 y sus ligandos

también buenas respuestas. La efectividad de los bloqueantes de PD-1 se ha visto, así mismo, en múltiples ensayos clínicos en pacientes con diagnóstico de linfoma.21 Los efectos adversos que se han relacionado con el uso de estos medicamentos son múltiples, pero la mayoría de ellos son leves o moderados y responden bien al tratamiento. Se les denomina efectos relacionados a la inmunidad. La mayoría ocurre durante los primeros dos a seis meses de tratamiento, pero pueden aparecer en cualquier momento, incluso después de haberlo descontinuado.21 Un efecto frecuente de la inmunoterapia es la diarrea, que es debida a inflamación intestinal secundaria a la reactivación de la respuesta inmune; por ello, debe ser tratada con esteroides orales e inmunosupresores, de ser necesario. Otro efecto adverso poco frecuente, pero potencialmente mortal, descrito con el uso de bloqueantes PD-1, es la neumonitis. Se plantea que al inhibirse la unión de PD-L2 al receptor, se pierde la tolerancia a nivel pulmonar, con lo que se originan linfocitos T autorreactivos que son capaces de atacar a los neumocitos y producir esta complicación.21

(total y parcial) en todos los pacientes. Atezolizumab está siendo desarrollado por laboratorios Roche en un estudio fase I en combinación con vemurafenib en pacientes con melanoma; hasta el momento se ha conseguido una tasa de respuesta de 76%. Éstos son sólo algunos de los ensayos clínicos que se encuentran en ejecución hasta la fecha, pero son múltiples los que se están llevando a cabo con inhibidores del ligando PD-L1.22-25

Conclusiones El conocimiento de los mecanismos moleculares que regulan la respuesta inmune ha permitido la identificación y estudio de los puntos de control inmunitario. Algunos de ellos están implicados en la patogenia de múltiples neoplasias y su disfunción se relaciona con la supervivencia de las células tumorales. Entender la vía de señalización del PD-1 y sus ligandos ha permitido el desarrollo de drogas que la bloquean, produciendo destrucción de los tumores donde hay sobreexpresión de estas moléculas. El melanoma es una de las enfermedades donde se ha evidenciado el gran impacto de estas drogas: en la mayoría de los casos se ha obtenido remisión completa y largos periodos libres de enfermedad con el uso de la terapia anti-PD-1.

Anticuerpos monoclonales anti-PD-L1 Son tres los anticuerpos monoclonales que se encuentran actualmente en desarrollo y bajo ensayo clínico para su aprobación en múltiples neoplasias. Éstos son avelumab, durvalumab y atezolizumab, con resultados prometedores. En un ensayo llevado a cabo en el año 2014 por Kelly y sus colaboradores, se evidenció que avelumab representa un medicamento seguro para su uso en múltiples neoplasias, incluyendo melanoma. Durvalumab fue administrado en pacientes con melanoma en un estudio fase I llevado a cabo por Zielinsky, y se obtuvo remisión

Correspondencia: Sandra Pinedo-Donelli Hospital Universitario de Caracas, Servicio de Dermatología. Universidad Central de Venezuela. Los Chaguaramos, Caracas-Venezuela, 1073. Tel: 584241899616 E-mail: sandrapinedo@gmail.com

Bibliografía 1.

Kim J, Eder J. Prospects for targeting PD-1 and PD-L1 in various tumor types. Oncology. 2014; 28: 15-28. 2. Francisco LM, Sage PT, Sharpe AH. PD-1 pathway in tolerance and autoimmunity. Immunol Rev. 2011; 236: 219-242. 3. Dolan DE, Gupta S. PD-1 pathway inhibitors: changing the landscape of cancer immunotherapy. Cancer Control. 2014; 21 (3): 231-237. 4. Chen L, Han X. Anti-PD-1/PD-L1 therapy of human cancer: past, present, and future. J Clin Invest. 2015; 125 (9): 3384-3391. 5. Dana Farber. The science of PD-1 and immunotherapy. Boston: The Institute; 2015. 6. Berger R, Rotem-Yehudar R, Slama G, Landes S, Kneller A, Leiba M et al. Phase I safety and pharmacokinetic study of CT011, a humanized antibody interacting with PD-1, in patients with

Med Cutan Iber Lat Am 2018; 46 (1): 30-37

advanced hematologic malignancies. Clin Cancer Res. 2008; 14 (10): 3044-3051. 7. Pardoll DM. The blockade of immune checkpoints in cancer immunotherapy. Nat Rev Cancer. 2012; 12 (4): 252-264. 8. Lunt SJ, Chaudary N, Hill RP. The tumor microenvironment and metastatic disease. Clin Exp Metastasis. 2009; 26 (10): 19-34. 9. American Cancer Society. What is cancer immunotherapy? New York: The Institute; 2015. 10. Nishimura H, Nose M, Hiai H, Minato N, Honjo T. Development of lupus-like autoimmune diseases by disruption of the PD-1 gene encoding an ITIM motif-carrying immunoreceptor. Immunity. 1999; 11 (2): 141-151. 11. Sakaguchi S, Wing K, Miyara M. Regulatory T cells —a brief history and perspective. Eur J Immunol. 2007; 37 (1): S116-123.

www.medigraphic.com/medicinacutanea

RevisiĂłn

Pinedo-Donelli S et al. PD-1 y sus ligandos

19. Topalian SL, Sznol M, McDermott DF, Kluger HM, Carvajal RD, Sharfman WH et al. Survival, durable tumor remission, and long-term safety in patients with advanced melanoma receiving nivolumab. J Clin Oncol. 2014; 32 (10): 1020-1030. 20. Robert C, Schachter J, Long GV, Arance A, Grob JJ, Mortier L et al. Pembrolizumab versus ipilimumab in advanced melanoma. N Engl J Med. 2015; 372 (26): 2521-2532. 21. Luke JJ, Ott PA. PD-1 pathway inhibitors: the next generation of immunotherapy for advanced melanoma. Oncotarget. 2015; 6 (6): 3479-3492. 22. Kelly K, Patel MR, Infante JR, Nicholas Iannotti, Petros Nikolinakos JL, Wang D et al. Avelumab (MSB0010718C), an anti-PD-L1 antibody, in patients with metastatic or locally advanced solid tumors: assessment of safety and tolerability in a phase I, open-label expansion study. J Clin Oncol. 2015; 3030-3044. 23. Zielinski CC. A phase I study of MEDI4736, NNT-PD-L1 antibody in patients with advanced solid tumors. Transl Lung Cancer Res. 2014; 3 (6): 406-407. 24. Roche laboratories. Early data on investigational cancer immunotherapy atezolizumab in combination with Zelboraf in patients with BRAFV600 mutant-positive metastatic melanoma. Baseel (Suiza). The Institute; 2015. 25. Rutkowski P, Kozak K. News of the melanoma sessions of the European Cancer Congress 2017. BMC Medicine. 2017; 15 (57): 1-3.

12. Mougiakakos D, Choudhury A, Lladser A, Kiessling R, Johansson C. Regulatory T cells in cancer. Adv Cancer Res. 2010; 107: 57-117. 13. Rosell R, Karachaliou N, Morales-Espinosa D, Costa C, Molina MA, Sansano I et al. Adaptive resistance to targeted therapies in cancer. Transl Lung Cancer Res. 2013; 2 (3): 152-159. 14. My cancer genome. PD-1 Inhibition and PD-1 Inhibitors; 2015. Disponible en: www.mycancergenome.org/content/drug-class/ pd-1-inhibition-and-inhibitors/ 15. Torchia A. Medicina traslacional: nuevo paradigma y nuevo desafĂo. Rev Cient = Hosp El Cruce [Internet]. 2015; 15 (3): 28-32. Available from: http://www.hospitalelcruce.org/revis15/ art4.pdf 16. Brahmer JR, Drake CG, Wollner I, Powderly JD, Picus J, Sharfman WH et al. Phase I study of single-agent antiprogrammed death-1 (MDX-1106) in refractory solid tumors: safety, clinical activity, pharmacodynamics, and immunologic correlates. J Clin Oncol. 2010; 28 (19): 3167-3175. 17. FDA. Drug approval and databases. Maryland: The Institute; 2015. Available in: http://www.fda.gov/Drugs/InformationOnDrugs/ ApprovedDrugs/ucm478493.htm 18. Atkins M, Kudchadkar R, Sznol M, Mcdermott D, Lotem M, Schachter J et al. Phase 2, multicenter, safety and efficacy study of pidilizumab in patients with metastatic melanoma. J Clin Oncol. 2014; 32 (5): 1-10.

Med Cutan Iber Lat Am 2018; 46 (1): 30-37

www.medigraphic.com/medicinacutanea

Medicina

Cutánea

Ibero-Latino-Americana

Localizador: 15033

Pustulosis aguda generalizada: reporte de caso Acute generalized pustular bacterid: case report Eduardo Marín-Hernández,* Susana García-Álvarez‡

Palabras clave: Pustulosis aguda generalizada, pustulosis exantemática aguda generalizada, bactéride pustulosa aguda generalizada, psoriasis pustulosa, pustulosis estériles. Key words: Acute generalized pustular bacterid, acute generalized pustulosis, acute generalized exanthematous pustulosis, pustular psoriasis, sterile pustules.

* Dermatólogo adscrito. Servicio de Dermatología. Hospital Regional Núm. 1 «Dr. Carlos Mac Gregor Sánchez Navarro», IMSS. ‡ Estudiante de pregrado de la Facultad de Medicina. Universidad Nacional Autónoma de México, Campus Ciudad Universitaria. Conflicto de intereses: Ninguno.

Recibido: 25/Noviembre/2017. Aceptado: 13/Abril/2018.

Resumen

Abstract

La pustulosis aguda generalizada se define como una erupción pustulosa, estéril, aguda y autolimitada, de distribución acral y simétrica que aparece una o dos semanas después de una infección faríngea estreptocócica. Reportamos el caso de un masculino de 53 años con diagnóstico clínico e histológico de pustulosis aguda generalizada, sin antecedente de enfermedad estreptocócica faríngea. Consideramos importante esta contribución, ya que dicha entidad es poco frecuente y la disponibilidad en la literatura es escasa.

Acute generalized pustular bacterid is defined as a symmetrical acute pustular rash with acral distribution, sterile and self-limited, that appears one or two weeks after a streptococcal pharyngitis. We report the case of a 53-year-old male with a clinical and histological diagnosis of acute generalized pustular bacterid and no history of pharyngeal streptococcal disease. We consider this contribution to be important on account of the rareness of this entity and the scarceness of available literature about it.

Introducción

a pustulosis aguda generalizada (PAG) se define como una erupción pustulosa, estéril, aguda y autolimitada de distribución acral y simétrica que aparece una o dos semanas después de una infección faríngea estreptocócica.1 Se presenta el caso de un masculino de 53 años, con diagnóstico clínico e histológico de PAG, pero sin antecedente de infección faríngea. Aunado a lo anterior, la dificultad diagnóstica y la escasa existencia de literatura disponible sobre esta entidad son motivos para nuestro reporte.

Presentación del caso Paciente masculino de 53 años de edad, originario y residente del Distrito Federal, mesero, con antecedente de estenosis aórtica congénita, tratado con reemplazo protésico de la válvula hace 18 años. En tratamiento profiláctico con warfarina (5 mg/día) desde la cirugía. Actualmente se encuentra en seguimiento por el servicio de cardiología. Inicia padecimiento dos días antes de llegar a nuestra consulta, presenta síntomas de fiebre no cuantificada y acude a urgencias por manifestar erupción en las manos, posteriormente es

Med Cutan Iber Lat Am 2018; 46 (1): 38-41

referido a nuestro servicio. El paciente niega de forma enfática haber consumido algún medicamento y haber cursado con una enfermedad de vías respiratorias altas recientemente. A la exploración física se detectaron abundantes pústulas con halo eritematoso sobre piel normal, localizadas en el dorso de la mano y en la cara palmar con predominio en eminencias tenar e hipotenar, también presentaba escasas lesiones en antebrazos y cuello (Figuras 1 y 2). Con base en los datos clínicos, solicitamos estudios de laboratorio complementarios y se tomó una biopsia de las lesiones. Los resultados de laboratorio fueron los siguientes: BH leucocitosis de 17,900/µL a expensas de neutrofilia (neutrófilos absolutos de 13,800/ µL), VSG elevada, exudado faríngeo sin crecimiento, antiestreptolisinas de 91 UI/mL (0-116 UI/mL). Anticuerpos antinucleares negativos y transaminasas normales. En la biopsia se observó lo siguiente: ortoqueratosis que cubre una acantosis moderada irregular donde se identifica la formación de una pústula en la que se aprecian abundantes neutrófilos, sin bacterias ni hifas (PAS, Gram); en la dermis superficial y media existen focos de moderado infiltrado inflamatorio linfohistiocitario con distribución perivascular. No hay datos histopatológicos de vasculitis (Figura 3). La

www.medigraphic.com/medicinacutanea

Caso clínico / Terapéutico

Marín-Hernández E y et al. Pustulosis aguda generalizada

dermatosis mostró mejoría sin tratamiento alguno después de siete días con remisión a los 18 días.

palmaris et plantaris y bactéride pustulosa de Andrews.4 La pustulosis palmoplantar es una condición crónica inflamatoria caracterizada por cúmulos de pústulas estériles en las palmas y en las plantas que con el tiempo producen erupción repetidamente. Las observaciones clínicas sugieren que el tabaquismo, el estrés y fármacos como los inhibidores del TNF-α y (como Andrews lo sugirió) las infecciones focales como tonsilitis aguda o crónica, sinusitis crónica y dentales pueden contribuir al desarrollo de una exacerbación de PPP; enfermedad que ocurre en pacientes con susceptibilidad genética.5 Por esta razón la breve reseña anterior de PPP demuestra que es una enfermedad diferente a la PAG. Por otro lado, los sinónimos encontrados en la literatura para PAG son bactéride pustular aguda generalizada,4 pustulosis acral aguda y pustulosis palmoplantar aguda,1 este último concepto podría hacer pensar que la PAG es la presentación aguda de la PPP; sin embargo, en la literatura esto no está explícitamente descrito. La PAG está inmersa en un mundo de enfermedades que manifiestan pústulas estériles, dentro de las cuales es necesario hacer diagnóstico diferencial con dos pustulosis estériles en particular, cuyas manifestaciones clínicas son similares, su fisiopatología y etiología no están bien dilucidadas y lograr diferenciarlas representa un reto diagnóstico. Estas enfermedades son pustulosis aguda exantemática generalizada (PEAG) y psoriasis pustulosa generalizada (PPG) (Tabla 1).

Discusión En primera instancia es indispensable aclarar que existen múltiples discrepancias en los términos disponibles en la literatura referentes a esta enfermedad. El indicio más antiguo de la aparición del concepto PAG se remonta a las descripciones de Andrews y Machacek en 1935, cuyos casos fueron llamados pustular bacterid (bactéride pustulosa), los cuales presentaban erupciones pustulosas palmoplantares después de una infección de tonsilas, de senos paranasales o dental y que evidenciaban presencia de estreptococos o estafilococos.2,3 Actualmente este concepto aparece en las fuentes de información como sinónimo de pustulosis palmoplantar (PPP), pustulosis

PEAG Figura 1. Pústulas de base eritematosa que confluyen formando placas.

Se define como una erupción aguda rara, caracterizada por el desarrollo de numerosas pústulas estériles no foliculares (de docenas a cientos), sobre una base de eritema edematoso, suele haber fiebre y leucocitosis. En 90% de

Figura 2. Dermatosis bilateral y simétrica, caracterizada por múltiples pústulas sobre una base eritematosa.

Figura 3. Se observa el cúmulo de neutrófilos formando una pústula intraepidérmica.

Med Cutan Iber Lat Am 2018; 46 (1): 38-41

www.medigraphic.com/medicinacutanea

Caso clínico / Terapéutico

Marín-Hernández E y et al. Pustulosis aguda generalizada

los casos son causadas por fármacos, de los cuales 80% son antibióticos (por ejemplo, aminopenicilinas y macrólidos). Diltiazem, alopurinol, furosemida son ejemplos del porcentaje restante de sustancias desencadenantes. La erupción se desarrolla en horas o días posteriores a la exposición y se resuelve espontáneamente dentro de las primeras dos semanas después de la suspensión del medicamento. El restante 10% de la etiología está asociado a infecciones virales, bacterianas y parasitarias (como parvovirus B19, citomegalovirus, coxsackie B4 y Mycoplasma pneumoniae), medicamentos herbolarios y picaduras de araña. Los hallazgos histopatológicos de las lesiones decriben una pústula subcórnea y/o intraepidermal espongiforme característica, leve infiltrado inflamatorio y frecuentemente se observan eosinófilos en las pústulas o en dermis.1,5

basada en mutaciones en el receptor antagonista de IL36. La biopsia de piel muestra cambios psoriasiformes, neutrófilos en epidermis y pústulas espongiformes de Kogoj. En cuanto a estudios de laboratorio, los hallazgos más comunes son leucocitosis (> 30,000 células/µL), VSG elevada, linfopenia, transaminasas hepáticas elevadas, hipoalbuminemia y antiestreptolisinas elevadas.1,6 PAG Como se definió en la introducción, se relaciona con enfermedad estreptocócica previa, pero también se le ha vinculado con la estreptobacilosis por S. moniliformis.7,8 Las pústulas tienen un halo eritematoso sobre piel normal, pueden generalizarse a tronco posteriormente y llegan a complicarse con glomerulonefritis, afectación articular o mucosa.9 Suele tener síntomas sistémicos como fiebre intermitente alta, hasta > 40 oC.8 En la histopatología se observa una pústula espongiforme subcórnea con o sin vasculitis leucocitoclástica. Los laboratorios pueden estar normales9 o tener AST elevada.1 Correlacionando los hallazgos en nuestro paciente con la literatura, nos encontramos con la excepcional ausencia clínica del antecedente de infección faríngea, así como antiestreptolisinas negativas y cultivo faríngeo normal. Sin embargo, los hallazgos clínicos e histológicos coinciden con el diagnóstico de PAG.

PPG Es un subtipo de psoriasis poco común, afecta principalmente a adultos, se desarrolla con o sin asociación a psoriasis prexistente, tiene una distribución generalizada o localizada (palmas, plantas o dedos de ambas extremidades). Clínicamente se detecta una erupción aguda, subaguda o crónica de pústulas sobre piel eritematosa y edematosa. Actualmente, algunos casos de PPG representan una nueva enfermedad genética autoinflamatoria

Tabla 1. Diagnóstico diferencial entre PAG, PEAG y PPG.1,6,7 PAG

PEAG

PPG

Edad Causa

Niños y adultos Infección estreptocócica respiratoria superior

Adultos Infecciones respiratorias superiores

Clínica

Pústulas con predominio acral con halo eritematoso Posteriormente pueden generalizarse en tronco y es posible que se compliquen con glomerulonefritis o afección articular o mucosa Elevado Autolimitado Pústula espongiforme subcórnea con o sin vasculitis leucocitoclástica

Adultos Fármacos (80% antibióticos), enterovirus Hipersensibilidad al mercurio Pústulas milimétricas confluentes sobre eritema generalizado, inicialmente afecta pliegues. Al resolverse producen descamación en collarete Normal Autolimitado Pústula subcórnea con o sin vasculitis leucocitoclástica Exocitosis de eosinófilos, extravasación hemática Edema en dermis papilar Pruebas epicutáneas

Elevado Recurrente Pústula espongiforme subcórnea con o sin acantosis psoriasiforme

Transaminasas Curso Histología

Otras pruebas complementarias

Títulos altos de (ASLO) Cultivo de exudado faríngeo +

Pústulas confluentes sobre piel eritematosa con descamación en láminas

Títulos altos de ASLO, VSG elevada y leucocitosis (> 30,000/µL)

PAG = Pustulosis aguda generalizada, PEAG = Pustulosis exantemática aguda generalizada, PPG = Psoriasis pustulosa generalizada, ASLO = Anticuerpos antiestreptolisinas.

Med Cutan Iber Lat Am 2018; 46 (1): 38-41

www.medigraphic.com/medicinacutanea

Caso clínico / Terapéutico

Marín-Hernández E y et al. Pustulosis aguda generalizada

Conclusión

Anulamos PEAG, principalmente porque el paciente menciona que desde que se le prescribió warfarina hace 18 años, no ha tomado ningún tipo de medicamento adicional. Además de la ausencia de una base eritematosa generalizada bajo las pústulas y la biopsia sin presencia de eosinófilos ni extravasación hemática. Excluimos el diagnóstico de la PPG debido a las características clínicas de las lesiones, que en la PPG son pústulas confluentes sobre una base de piel con descamación y eritema (características ausentes en el paciente). La biopsia con ortoqueratosis y sin el patrón psoriasiforme epidérmico complementan el descarte de PPG. Finalmente, en cuanto a la historia natural de la enfermedad se refiere, la PAG se autolimita.1 En el caso de nuestro paciente, el cuadro remitió por completo a los 18 días sin complicaciones.

La PAG es una enfermedad poco frecuente, o tal vez infradiagnosticada, que conlleva a un correcto diagnóstico diferencial con otras entidades como la PEAG y la PPG. El caso que compartimos es relevante debido a los escasos reportes en la literatura médica. Correspondencia: Eduardo Marín-Hernández Servicio de Dermatología, Hospital Regional Núm. 1, «Dr. Carlos Mac Gregor Sánchez Navarro», IMSS. Xola Núm. 222, Col. Del valle, 03100, Benito Juarez, Ciudad de México. Tel: 5639 5822 E-mail: emarinh1973@yahoo.com.mx

Bibliografía 6.

Kalb RE. Pustular psoriasis: pathogenesis, clinical manifestations, and diagnosis [Internet]. Waltham (MA): UpToDate; 2016 [updated 2016; cited 2017 Jul 10]. Available from: http://www. uptodate.com 7. Danion F, Bui E, Riegel P, Goichot B. Streptobacillosis characterised by palmoplantar pustulosis. Lancet Infect Dis. 2013; 13 (1): 96. 8. Murakami M, Ishida-Yamamoto A, Morhenn VB, Sayama K. Acute generalised pustular bacterid. Lancet Infect Dis. 2013; 13 (8): 655-656. 9. Hermosa-Gelbard A, Miguel-Gómez L, Sánchez-Neila N, VañóGalván S. Protocolo diagnóstico de las pústulas. Medicine. 2015; 11 (47): 2795-2799.

Esquius M, Ribera M, Bielsa I, Ferrándiz C. Pustulosis aguda generalizada. Actas Dermosifiliogr. 2001; 92: 25-29. 2. Tan RS. Acute generalized pustular bacterid. An unusual manifestation of leukocytoclastic vasculitis. Br J Dermatol. 1974; 91 (2): 209-215. 3. Andrews GC, Machacek GF. Pustular bacterids of the hands and feet. Arch Derm Syphilol. 1935; 32 (6): 837-847. 4. Bieber T. Pustular diseases. In: Braun-Falco O, Plewig G, Wolff HH, Burgdor W. Dermatology. 2nd Ed. Alemania: Springer; 2000. p. 700. 5. Sidoroff A, Chia-Yu C. Acute generalized exanthematous pustulosis (AGEP) [Internet]. Waltham (MA): UpToDate; 2017 [updated 2017; cited 2017 Jul 10]. Available from: http://www. uptodate.com

Med Cutan Iber Lat Am 2018; 46 (1): 38-41

www.medigraphic.com/medicinacutanea

Medicina

Cutánea

Ibero-Latino-Americana

Localizador: 16036

Um raro efeito adverso do captopril: cútis laxa adquirida A rare side effect of captopril: acquired cutis laxa Danilo Moreira Aquino,* Ana Maria Coelho de Macedo Maia,‡ Ricardo Tadeu Villa,§ Ana Carolina Fortes Braga Brederodes Villa§

Palavras-chave: Cútis laxa, dapsona, captopril. Key words: Cutis laxa, dapsone, captopril.

Resumo

Abstract

Cútis laxa é uma desordem rara do tecido conjuntivo, causada por defeitos na rede de fibras elásticas, que afeta principalmente a pele. Pode se associar a diferentes doenças e não possui fisiopatologia precisamente determinada ou teste diagnóstico específico. Relata-se o caso de paciente com diagnóstico de cútis laxa, após exposição ao grupamento sulfidrila do captopril, e adicionalmente, procede-se a uma revisão bibliográfica.

Cutis laxa is a rare disorder of the connective tissue caused by defects in the network of elastic fibers, that mainly affects the skin. It can be associated to different diseases and does not have precisely determined pathophysiology or specific diagnostic test. It is reported a case of a patient diagnosed with cutis laxa, after exposure to sulfhydryl grouping in captopril, and in addition, a literature review is presented.

Introdução

* Acadêmico UFMA. ‡ Acadêmica CEUMA. § Professores UFMA. Conflito de interesses: Nenhum.

espectro das afecções do tecido elástico é vasto e incorpora doenças tão diversas quanto a cútis laxa nas suas formas congênitas ou adquiridas e se estende até linfomas cutâneos em que há perda das fibras elásticas.1,2 No que tange à cutis laxa, há menção na literatura a forma induzida por fármacos e, dentre os fármacos, ocupa local de destaque a penicilamina com seu grupamento sulfidrila. No presente artigo, discuti-se o papel do radical sulfidrila na patogênese da doença, embora presente num fármaco que, até o momento, não havia sido implicado na destruição de tecido elástico cutâneo: o anti-hipertensivo captopril. Relato de caso

Recebido: 27/Agosto/2016. Aceito: 07/Marzo/2018.

Paciente do sexo masculino, branco, 48 anos, encaminhado por clínico geral para serviço especializado dermatológico com queixa de envelhecimento rápido e frouxidão da pele da face, que ocorreu nos últimos quatro anos. O paciente negou outros sintomas como dor, prurido, quadro respiratório ou gastrointestinal, hérnias, reações alérgicas, urticária, bem como dermatoses outras.

Med Cutan Iber Lat Am 2018; 46 (1): 42-45

Na história pregressa, o paciente referiu ser hipertenso, e que utilizou o anti-hipertensivo captopril por alguns meses antes do início do quadro. Quanto a intervenções prévias, havia se submetido à retinopexia por perda visual significativa após início do quadro cutâneo. No histórico familiar, o paciente negou existência de outros familiares com os mesmos sintomas e qualquer desordem genética. Ainda nesse particular, não era filho de união consanguínea e sua mãe havia falecido de câncer de pulmão e seu pai tivera infarte do miocárdio. No histórico ambiental, tratava-se de vigilante, desconhecia pessoas de seu convívio com os mesmos sintomas, tinha boas condições ambientais de trabalho, negava viagens, picadas de insetos e contato com carrapato, ou exposição solar prolongada. O exame físico geral não revelava achados dignos de nota. Já, ao exame dermatológico, o paciente apresentava face de aparência senil, pele enrugada, flácida, com discreto ectrópio palpebral, inclinação das comissuras palpebrais, nariz alargado, achatado e com columela curta, lábio superior alargado e orelhas grandes. A pele apresentava-se pendular e inelástica (Figura 1). As hipóteses diagnósticas levantadas foram: anetodermia de Jadassohn-Pellizzari e cútis laxa

www.medigraphic.com/medicinacutanea

Caso clínico / Terapêutico

Moreira AD et al. Um raro efeito adverso do captopril

adquirida. Foi solicitada biópsia de pele, realizada através de punch na região mentoniana e, com uso das colorações hematoxilina-eosina e Verhoeff, evidenciaram-se fibras elásticas fragmentadas e infiltrado rico em neutrófilos. Posteriormente, foram solicitados exames complementares, que demonstraram apenas um aumento dos marcadores inflamatórios, como velocidade de hemossedimentação. Diante dessa quadro, estabeleceu-se a diagnose de cútis laxa adquirida e foi iniciado tratamento com dapsona na dose de 100 mg/dia. Após 3 meses de terapia sulfônica, uma nova biópsia de pele mentoniana não exibia o infiltrado inflamatório e considerou-se que a doença estava fora de atividade,

sendo marcadas as cirurgias corretivas para resolução do aspecto estético deixado pela doença. Discussão Cútis laxa adquirida é uma desordem extremamente rara do tecido conjuntivo, cujas prevalência e incidência permanecem desconhecidas. 1 O diagnóstico dessa entidade é clinico e histopatológico, sendo que as características dermatológicas são marcantes, apresentando frouxidão da pele e aparência envelhecida precocemente, conforme destacado na tabela 1, com doenças que apresentam quebra elástica dérmica.2 Ainda quanto ao diagnóstico de cútis laxa, vale a pena destacar que as formas geneticamente determinadas foram aqui excluídas, pois ou são congênitas, ou apresentam suas manifestações já nos primeiros anos de vida. Assim, não se poderia aventar para o presente caso a hipótese de forma dominante da doença (que se associa predominantemente a achados cutâneos nas dobras e face já presentes em tenra idade, além de história familiar), nem tão pouco das formas autossômicas recessivas e seus graves aneurismas, defeitos neurológicos, genito-urinários e diafragmáticos ou mesmo com a forma recessiva liga ao X com prolapsos intestinais e sintomas neurológicos.3 Embora a anetodermia seja um tanto mais encontradiça nas descrições de efeitos colaterais de medicamentos com o grupo tiol, o caso descrito no presente estudo reuniu características que levaram à exclusão desse diagnóstico e ao aceite da hipótese de cútis laxa.4 Dessa forma, por exemplo, a localização na face que é considerada incomum na anetodermia, é característica recorrente na cútis laxa, levando à aparência de envelhecimento prematuro ou,

Figura 1. A) Paciente antes de iniciar o tratamento com captopril e B) 4 anos após a introdução desse anti-hipertensivo, no momento de sua primeira consulta com 48 anos.

Tabela 1. Características das desordens do tecido elástico. Condição

Achados clínicos

Localização

Histologia

Anetodermia

Múltiplas áreas circunscritas de pele flácida

Tronco

Elastólise dérmica média Cútis laxa

Áreas difusas de rugas finas e pápulas perifoliculares ocasionais Pele solta, flacidez de pele e dobras resultando na aparência envelhecida prematura Pápulas coalescentes amareladas na pele, aspecto de “calçada”, e dobras redundantes nas flexuras Pequenas pápulas ceratóticas dispostas em padrões serpiginosos

Tronco, braços, lateral do pescoço Pálpebras, bochechas, pescoço, ombro, cintura, abdome Lateral do pescoço, virilha, axila

Perda focal das fibras elásticas na derme papilar e/ou reticular Perda de banda de fibras elásticas e na derme média Fibras elásticas reduzidas e fragmentadas ao longo da derme Fibras elásticas calcificadas e aglutinadas na derme média

Pseudoxantoma elástico Elastose perfurante serpiginosa

Lateral do pescoço, fossa antecubital

Fibras elásticas espessadas são eliminadas a partir da derme através de um canal transdérmico

Texto completo: Emer J, Roberts D, Sidhu H, Phelps R, Goodheart H. Generalized anetoderma after intravenous penicillin therapy for secondary syphilis in an HIV patient. J Clin Aesthetic Dermatol. 2013; 6(8): 23-28

Med Cutan Iber Lat Am 2018; 46 (1): 42-45

www.medigraphic.com/medicinacutanea

Caso clínico / Terapêutico

Moreira AD et al. Um raro efeito adverso do captopril

ainda, a própria apresentação, acometendo uma grande extensão do corpo (a face toda) e não apenas pequenas pápulas ou placas circunscritas. Os demais exames complementares realizados para fins de diagnóstico diferencial foram normais, com exceção das provas de atividade da tireoide, que demonstrou hipotireoidismo, doença que pode estar associada a ambas as desordens. Os achados histológicos observados neste caso são compatíveis com aqueles emncionados na literatura para firmar a diagnose de cútis laxa. Sendo assim, não se observaram características notáveis à hematoxilina-eosina, exceto pelo infiltrado predominantemente dérmico de neutrófilos. Já o exame com a coloração de Verhoeff-Van Gieson evidenciou fibras elásticas espessadas, porém fragmentadas (grosseiras), com protrusão lateral.5 Chama a atenção, no presente caso, a existência de alterações da retina, que levaram o paciente à necessidade de realização de retinopexia. Adicionalmente, o paciente desenvolveu piora importante da visão (miopia severa), com a evolução do quadro clínico. Segundo Manjunath et al., a degeneração macular relacionada à idade é uma desordem crônica, degenerativa e progressiva que afeta a mácula de indivíduos idosos, caracterizada por perda da visão central como resultado de diversas condições, entre elas, o descolamento seroso de retina. Por outro lado, a miopia severa pode lesar o tecido da mácula.6 Relativamente aos efeitos secundários do captopril, estes ocorrem em 11 a 15% dos doentes medicados, são geralmente benignos e autolimitados e raramente determinam a suspensão do mesmo.7 As reações adversas ao captopril, tais como erupção exantemática, febre e tosse surgem mais comumente num contexto de atopia e com doses elevadas. Geralmente, resolvem com a redução da dose diária, o que sugere uma resposta farmacológica dosedependente. Esporadicamente, surgem casos clínicos de maior gravidade, como a síndrome de hipersensibilidade, cujo mecanismo, embora não totalmente esclarecido, não é dose-dependente.8 O mecanismo subjacente através do qual o captopril (nome IUPAC: ácido (2S)-1-[(2S)-2-metil-3-sulfanil propanoico]pirrolidino-2-carboxílico), altera a produção de fibras elásticas ou as remodela é incerto. No entanto, deve ser lembrada a presença em sua estrutura do radical tiol da sulfidrila, que é encontrado também na penicilamina, uma droga sabidamente relacionada às doenças das fibras elásticas. Dessa forma, por paralelismo com a penicilamina, propoem-se que o captopril, atue indiretamente por inibição enzimática, através da remoção do cobre dos tecidos e causando uma deposição anômala de fibras elásticas. Outro mecanismo alternativo ou complementar

Med Cutan Iber Lat Am 2018; 46 (1): 42-45

pelo qual moléculas que contém sulfidrila poderiam atuar é pela inibição da deaminação dos resíduos de lisina necessária à maturação de colágeno e elastina.9,10 Importante ainda destacar que a investigação de um paciente com cútis laxa deve contemplar comprometimento visceral associado, como enfisema, divertículos gastrointestinais, hérnias, prolapso genital, dilatação e tortuosidade aórtica, bronquiectasia e Cor pulmonale, os quais são associados com a forma congênita. No presente caso, como já mencionado, apenas a degeneração macular da retina foi observada. Lotery e Jones descrevem alterações na fibulina 5, em casos de degeneração macular em pacientes com cútis laxa, de modo que a investigação dessa alteração poderia ter sido empreendida (recurso não disponível no Brasil).11,12 Já o tratamento da cútis laxa oferece resultados frustrantes, porém são descritas múltiplas formas de abordagem, tais como uso de corticoterapia, colchicina, dapsona (que interrompeu a atividade da doença no paciente aqui apresentado), doxiciclina, anti-inflamatórios não hormonais e ciclosporinas, além de procedimentos cirúrgicos, como ritidoplastia, blefaroplastia e cantopexia. Por fim, quanto ao prognóstico, nas formas congênitas, como consequência dos acometimentos viscerais, tem-se um pior desfecho e pobre prognose com os tratamentos. Diferentemente, nos casos de acometimento cutâneo isolado, uma boa combinação de tratamentos pode melhorar muito o aspecto senil do paciente.4,5,9 No presente caso, a evitação permanente do grupamento sulfidrila dos anti-hipertensivos foi orientada e, no acompanhamento de 3 anos, a doença não apresentou novos episódios de piora. Conclusão No caso descrito, a despeito do tratamento com dapsona, além de excisões cirúrgicas, a evolução não foi favorável e o aspecto de envelhecimento continuou trazendo incômodo ao paciente. Nesse particular, o estado depressivo se instalou quando até a veracidade de seus documentos pessoais começou a ser questionada em seu emprego. Tendo em vista a ausência de estudos aleatorizados, bem como a escassez bibliográfica, o diagnóstico, manejo e tratamento da cútis laxa é um grande desafio para o dermatologista. Correspondência: Ricardo Tadeu Villa Av. dos holandeses Núm. 11, Torre 10, Ap. 51, cep 65077357, São Luis - Maranhão, Brasil. E-mail: ricardovilladermato@hotmail.com

www.medigraphic.com/medicinacutanea

Caso clínico / Terapêutico

Moreira AD et al. Um raro efeito adverso do captopril

Referências 1.

3. 4. 5. 6.

Sun WP, Zhang HB, Guo JC, Zhang XK, Zhang LX, Li CL, Zhang L. Comparison of the efficacy and safety of different ACE inhibitors in patients with chronic heart failure. Medicine (Baltimore). 2016; 95(6): e2554. 8. Slesnick TC, Mott AR, Fraser CD, Chang AC. Captopril-induced pulmonary infiltrates with eosinophilia in an infant with congenital heart disease. Pediatric Cardiology. 2005; 26(5): 690-693. 9. Lewis BK, Chern PL, Stone MS. Penicillamine-induced elastosis of the mucosal lip. J Am Acad Dermatol. 2009; 60(4): 700-703. 10. Ranucci G, Di Dato F, Leone F, Vajro P, Spagnuolo M, Iorio R. Penicillamine-induced elastosis perforans serpiginosa in wilson disease: is useful switching to zinc? J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2017; 64(3): e72-e73. 11. Jones RPO, Ridley C, Jowitt TA, Wang MC. Structural effects of fibulin 5 missense mutations associated with age-related macular degeneration and cutis laxa. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2010; 51(5): 2356-2362. 12. Auer-Grumbach M, Weger M, Fink-Puches R, Papic ÌL. Fibulin-5 mutations link inherited neuropathies, age-related macular degeneration and hyperelastic skin. Brain. 2011; 134(Pt 6): 1839-1852.

Gverić T, Barić M, Bulat V, Situm M, Pusić J, Huljev D et al. Clinical presentation of a patient with localized acquired cutis laxa of abdomen: a case report. Dermatol Res Pract. 2010; 40: 2093. Emer J, Roberts D, Sidhu H, Phelps R, Goodheart H. Generalized anetoderma after intravenous penicillin therapy for secondary syphilis in an HIV patient. J Clin Aesthetic Dermatol. 2013; 6(8): 23-28. Bharadwaj S, Shrestha P, Gohel TD, Singh M. Cutis laxa presenting as recurrent ileus. Gastroenterology Rep (Oxf). 2016; 4(1): 77-79. Chuang YN, Yao CA, Chiu TM, Yang KC, Lin YM, Hsu HC. D-Penicillamine induced elastosis perforans serpiginosa with involvement of glans penis. Dermatologica Sinica. 2014; 32: 93-96. Mitra S, Agarwal AA, Das JK, Gangopadhyay A. Cutis laxa: a report of two interesting cases. Indian J Dermatol. 2013; 58(4): 328-330. Manjunath V, Goren J, Fujimoto JG, Duker JS. Analysis of choroidal thickness in age-related macular degeneration using spectral-domain optical coherence tomography. Am J Ophthalmol. 2011; 152(4): 663-668.

Med Cutan Iber Lat Am 2018; 46 (1): 42-45

www.medigraphic.com/medicinacutanea

Medicina

Cutánea

Ibero-Latino-Americana

Localizador: 17013

Epidermólisis ampollar adquirida clásica: reporte de un caso tratado con colchicina Classic epidermolysis bullosa acquisita: report of a case treated with colchicine Mariana Tula,* Mónica Pazos,* María Belén Marín,* Emilia Cohen Sabban,‡ Horacio Cabo§

Palabras clave: Epidermólisis ampollar adquirida, dermatosis ampollar autoinmune, dermatosis ampollar subepidérmica, colchicina. Key words: Epidermolysis bullosa acquisita, autoimmune bullous dermatosis, subepidermal bullous dermatosis, colchicine. * Médica de Planta del Servicio de Dermatología. ‡ Docente adscrita de Dermatología, UBA. Subjefa del Servicio de Dermatología. § Profesor titular UBA. Jefe del Servicio de Dermatología. Servicio de Dermatología, Instituto de Investigaciones Médicas «Alfredo Lanari»UBA. Ciudad de Buenos Aires, Argentina. Abreviaturas: EAA: epidermólisis ampollar adquirida EAAc: epidermólisis ampollar adquirida clásica Ac: anticuerpos IFD: inmunofluorescencia directa

Recibido: 15/Marzo/2017. Aceptado: 07/Marzo/2018.

Resumen

Abstract

La epidermólisis ampollar adquirida clásica es una enfermedad ampollar subepidérmica de etiología autoinmune, de curso crónico y baja incidencia. Se manifiesta con fragilidad cutánea y ampollas de contenido serohemático en áreas de roce o traumatismo que evolucionan a cicatrices hiperpigmentadas y quistes de Millium. Su diagnóstico se realiza por la correlación entre la clínica, la histopatología y la inmunofluorescencia directa con técnica de salt-split. Debido a su refractariedad a múltiples esquemas de tratamiento, el manejo terapéutico de la epidermólisis ampollar adquirida es difícil y poco exitoso; sin embargo, se han reportado casos con buena respuesta a ciertos medicamentos, entre ellos la colchicina, como en el caso que presentamos, con una epidermólisis ampollar adquirida clásica que tuvo una evolución favorable con esta droga.

Classic acquired epidermolysis bullosa is a subepidermal autoimmune blistering disease of chronic course and low incidence. It presents with skin fragility and blisters of serohematic content in areas of friction or traumatism that evolve to hyperpigmentation and milia. The diagnosis is made through a correlation between clinical, histopathology and direct salt-split skin immunofluorescence. Although therapeutic management of acquired epidermolysis bullosa has been frequently difficult and unsuccessful, some satisfactory response has been described with certain medications such as colchicine. We report a case of a classic acquired epidermolysis bullosa with favorable drug-response to colchicines. An acquired epidermolysis bullosa classic case with a favorable drug-response evolution is introduced here.

Introducción

a epidermólisis ampollar adquirida clásica (EAAc) es una enfermedad ampollar que afecta piel y/o mucosas, caracterizada por la aparición de ampollas subepidérmicas de etiología autoinmune, curso crónico y baja frecuencia de presentación. Fue descrita por primera vez en 1895 por Elliot y sus colaboradores, por las semejanzas clínicas con la epidermólisis ampollar distrófica. Debido a la formación de anticuerpos (Ac) contra el colágeno tipo VII, el principal componente de las fibrillas de anclaje, que a su vez tienen la función de mantener unida la epidermis a la dermis, la enfermedad se manifiesta con ampollas subepidérmicas. Esta dermatosis se caracteriza por fragilidad cutánea y ampollas de contenido serohemático en áreas de roce o de mayor traumatismo que evolucionan dejando cicatrices hiperpigmentadas y quistes de millium. Su diagnóstico se realiza a través de la clínica, la histopatología y la inmunofluorescencia directa con técnica de salt-split, en donde se

Med Cutan Iber Lat Am 2018; 46 (1): 46-51

observa un depósito lineal de IgG y C3 en el piso de la ampolla, a nivel dérmico. El tratamiento a menudo es insatisfactorio; sin embargo, se han reportado casos con buena respuesta a algunos medicamentos, entre ellos la colchicina.

Presentación del caso Paciente de sexo masculino de 66 años de edad; consultó por presentar múltiples ampollas dolorosas de diferentes tamaños, con contenido seroso o serohemático, que alternan con erosiones, placas eritematoescamosas y cicatrices con quistes de millium, localizadas en manos, pies, codos (Figura 1). Como antecedente personal refirió padecer fibrilación auricular —por lo que estaba anticoagulado— e hipertensión arterial, medicado con bisoprolol. Se realizó laboratorio de rutina, perfil inmunológico, serologías para enfermedades virales, estudios de porfirinas, endoscopia esofagogastroduodenal y colonoscopia; no se encontró ningún resultado relevante.

www.medigraphic.com/medicinacutanea

Caso clínico / Terapéutico

Tula M et al. Epidermólisis ampollar adquirida clásica

HE: hematoxilina-eosina COLVII: colágeno tipo VII NC1: extremo aminoterminal no colágeno NC2: extremo carboxiloterminal no colágeno ZMB: zona de la membrana basal CPA: células presentadoras de antígenos MEC: matriz extracelular IGVI: gammaglobulina intravenosa Conflicto de intereses: Ninguno.

Se realizaron biopsias de piel para el estudio histopatológico e inmunofluorescencia directa (IFD). En la tinción con hematoxilinaeosina (HE) se observó un despegamiento subepidérmico con leve infiltrado inflamatorio (Figura 2). En la IFD de piel perilesional se evidenció depósito subepidérmico de IgG de tipo lineal y C3 de tipo granular, mientras que con la técnica de salt-split se corroboró que los mismos se encontraban del lado dérmico (Figura 3).

Por la clínica y los estudios complementarios se confirmó el diagnóstico de epidermólisis ampollar adquirida, forma clásica. El paciente había recibido tratamiento con corticosteroides sistémicos, dapsona y metotrexato, sin respuesta, por lo que se indicó colchicina 1 mg/día, con buena tolerancia y mejoría clínica a los seis meses de tratamiento (Figura 4).

Figura 1. Ampollas con contenido serohemático que alternan con erosiones, placas eritematoescamosas y cicatrices con quistes de millium, localizadas en manos, pies, codos.

Figura 3. IFD de piel perilesional: (A) depósito subepidérmico de C3 de tipo granular y (C) de IgG de tipo lineal; y con la técnica de salt split (B y D) dichos depósitos se revelaron del lado dérmico (flechas). Dra. Roquel, L.

Figura 2. Tinción con HE: despegamiento subepidérmico (flecha) con leve infiltrado inflamatorio (círculo). Dr. Paz, L.

Figura 4. Involución de lesiones al tratamiento con colchicina.

Med Cutan Iber Lat Am 2018; 46 (1): 46-51

www.medigraphic.com/medicinacutanea

Caso clínico / Terapéutico

Tula M et al. Epidermólisis ampollar adquirida clásica

Discusión

activar el complemento, con el posterior reclutamiento de neutrófilos, la producción de especies reactivas del oxígeno (ROS) y de enzimas proteolíticas que provocan una disminución en las fibras de anclaje de la ZMB, con la consecuente formación de ampollas a nivel de la unión dermoepidérmica. En cambio, en la forma mecanoampollar, no está establecido con claridad el mecanismo patogénico, pero se propone que los anticuerpos actúan de forma directa en la interacción del colágeno tipo VII y otras proteínas de la matriz extracelular (MEC), tales como colágeno tipo IV, laminina-332 y fibronectina, por lo que se produce una disminución de la adherencia del piso de membrana basal sin intervención de mecanismos inflamatorios.6-8 Las manifestaciones clínicas mucocutáneas son muy diversas, por lo que pueden simular otras enfermedades ampollares. Se describen cinco formas de presentación, una variedad no inflamatoria, llamada «clásica» o mecanoampollar, y cuatro de tipo inflamatorias: símil penfigoide ampollar, símil penfigoide cicatrizal, símil penfigoide de BrunstingPerry y símil dermatosis ampollar por IgA. La más frecuente es la forma «clásica», que se caracteriza por fragilidad cutánea y la presencia de ampollas de contenido seroso o hemorrágico que asientan en piel o mucosa sana, con predominio en áreas de roce o expuestas a mayor traumatismo como dorso de manos, pies, codos y rodillas, así como también a nivel de mucosas oral y esofágica. Como toda lesión de contenido líquido, evolucionan a erosiones, que luego se cubren de costras y, finalmente, curan con cicatrices hiperpigmentadas y formación de quistes de millium. La forma leve puede ser similar a la porfiria cutánea tarda, como es el caso presentado por nosotros, mientras que las de mayor expresión pueden presentar estenosis esofágica, alopecia cicatrizal y distrofia ungueal, que remedaría a la epidermólisis ampollar distrófica hereditaria. Las variedades de tipo inflamatorio son de menor frecuencia. Se describen cuatro formas clínicas. El símil penfigoide ampollar, como su nombre lo indica, se presenta con ampollas tensas que asientan sobre piel sana, eritematosa o eritematoedematosa (urticariana) del tronco, pliegues y miembros, las cuales curan sin quistes de milium. El símil penfigoide cicatrizal afecta predominantemente mucosas. El símil penfigoide de Brunsting-Perry se manifiesta con vesicoampollas crónicas y recurrentes localizadas en cabeza y cuello. Por último, la símil dermatosis ampollar por IgA es distinguible de la dermatosis por IgA lineal, por el reconocimiento de IgA de tipo lineal a lo largo de la membrana basal determinado por IFD.7,9

La EAA es una enfermedad autoinmune, no hereditaria, de evolución crónica. Tiene una prevalencia de 0.2/ millón de personas, sin predilección por alguna raza o género. En la mayoría de los casos comienza en la edad adulta, entre la cuarta y quinta décadas de la vida, lo que llevó a Elliot y su grupo a describirla por primera vez en 1895, para diferenciarla de la epidermólisis ampollar distrófica hereditaria, con la que comparte características clínicas; Kablitz, en 1904, la denominó epidermólisis ampollar adquirida. En 1971, Roenigk estableció los criterios diagnósticos de esta enfermedad.1,2 En 1981, Yaoita y sus colegas la enmarcaron como enfermedad autoinmune, evidenciando por medio de la IFD la presencia de depósitos de IgG.3 En 1984, Woodley identificó como diana antigénica al colágeno tipo VII (COLVII) en la unión dermoepidérmica, y en 1988 también se demostró asociación con el HLA DR2.4,5 Para comprender el mecanismo involucrado en la etiopatogenia cabe recordar que el COLVII es un homotrímero de tres cadenas «α» idénticas de 250 a 350 Kd. Cada cadena «α» está formada por una triple hélice de colágeno central flanqueada por un extremo aminoterminal no colágeno denominado dominio 1 (NC1), de 145 Kd, y un extremo carboxiloterminal no colágeno de menor tamaño, denominado dominio 2 (NC2). In vivo, el dominio NC2 es clivado parcialmente, y luego dos moléculas de colágeno tipo VII idénticas se alinean cola a cola para formar un dímero unido por enlaces disulfuro, los cuales después se agrupan lateralmente y forman las fibras de anclaje. El colágeno de tipo VII está presente en la zona de la membrana basal (ZMB) de la piel, córnea, mucosa oral, cuello del útero, esófago, colon y ano.6 Se ha demostrado que los principales epítopes antigénicos del COLVII residen dentro del dominio NC1. Recientemente, se postuló la existencia de epítopes en el dominio NC2, que sugieren que la EAA puede exhibir un amplio y heterogéneo espectro de autoanticuerpos reactivos, pero aún no se puede establecer ninguna correlación entre la especificidad de los diferentes epítopes antigénicos y los distintos tipos clinicopatológicos.7 Kim y su equipo proponen como mecanismo patogénico para las formas inflamatorias una secuencia en la que las células presentadoras de antígenos (CPA) que expresan HLA DR2 exponen el colágeno tipo VII a las células T y B, con la consecuente producción de autoanticuerpos que se unen, en su mayoría, al epítope del dominio NC1 del colágeno. Estos Ac anti-COLVII son capaces de

Med Cutan Iber Lat Am 2018; 46 (1): 46-51

www.medigraphic.com/medicinacutanea

Caso clínico / Terapéutico

Tula M et al. Epidermólisis ampollar adquirida clásica

En la histopatología de la EAA clásica se observa una ampolla subepidérmica con escaso infiltrado inflamatorio, mientras que en las formas inflamatorias, además del despegamiento ampollar, se presenta un abundante infiltrado compuesto por neutrófilos, eosinófilos y linfocitos perivascular, perifolicular e intersticial. La anatomía patológica nos confirma que estamos en presencia de una enfermedad ampollar subepidérmica, pero se requiere de otras técnicas como la IFD con técnica de salt-split o la inmunomicroscopia electrónica para arribar al diagnóstico de EAA. La IFD se realiza sobre una muestra de piel perilesional, en donde se evidencian depósitos lineales de IgG y/o C3 en la unión dermoepidérmica, observándose con menor frecuencia depósitos de IgM e IgA. Dichos depósitos se encuentran presentes en la EAA, pero también en el penfigoide ampollar, por lo que es necesario realizar una IFD con técnica de salt-split, que consiste en incubar la piel con cloruro de sodio a 4 oC, lo que provoca la separación de la

ZMB. Los antígenos relacionados a la EAA se encuentran en el piso de la ampolla a nivel dérmico, mientras que en el penfigoide ampollar, los inmunocomplejos se encuentran en el techo de la ampolla del lado epidérmico de la separación. La inmunomicroscopia electrónica es una técnica de gran especificidad que permite localizar en qué estructura de la ZMB se depositan los autoanticuerpos. En la EAA se observan a nivel de la sublámina densa de la ZMB, mientras que en el penfigoide ampollar se detectan en la lámina lúcida. En cuanto al estudio de los sueros de pacientes con EAA, se pueden evidenciar autoanticuerpos dirigidos contra la unión dermoepidérmica detectados por IFI en un sustrato de esófago de mono, conejo o piel humana. Dicha técnica también debe ser procesada con cloruro de sodio, al igual que en la IFD, para diferenciarla del penfigoide ampollar.10,11 Otra forma de detección más sensible y de mayor especificidad es el inmunoblot. En esta técnica se

Tabla 1. Tratamiento en epidermólisis ampollar adquirida.6,13,14 Fármaco

Dosis

Blanco

Reacciones adversas

Dapsona

25-100 mg/día

Inhibe la adhesión de neutrófilos a Ac COLVII y la liberación de IL-8

Metahemoglobinemia, anemia hemolítica

Colchicina

0.6 a 1.2 mg/día

Náuseas, vómitos, diarrea

Corticosteroides

±1 mg/kg/día

Inhibe a la célula presentadora de antígenos y a las células T Inhiben a Ac COLVII

Ciclosporina A

2.5-5 mg/kg

Inhibe las células T

Mofetil micofenolato

1-2 g/día

Inhibe las células B

Metotrexato

7.5 mg/semana

Inhibe proliferación de células T

Ciclofosfamida

500 mg/día (pulsos)

Citotoxicidad y apoptosis de linfocitos B y T

Inmunoglobulina Intravenosa

400 mg/kg/día durante cinco días por ciclo (10 ciclos) 375 mg/m2 infusiones semanales (cuatro semanas), o dos infusiones de 1,000 mg separadas por dos semanas 5 mg/kg a las 0, 2, 4 y 6 semanas

Inhibe a Ac COLVII

Rituximab

Infliximab Plasmaféresis

Med Cutan Iber Lat Am 2018; 46 (1): 46-51

Citotoxicidad y apoptosis de células B

Infecciones Enfermedad de Cushing, diabetes mellitus, osteoporosis, cataratas Úlceras pépticas, hipertensión Disfunción renal Hipertensión Alteraciones gastrointestinales Mielosupresión Alteraciones gastrointestinales Mielosupresión Fibrosis hepática Alteración gastrointestinal Mielosupresión Cistitis hemorrágica, alteraciones gastrointestinales, carcinogenicidad Dolor de cabeza Choque anafiláctico Edema pulmonar Infecciones graves

Anti TNF

Infecciones gastrointestinales, astenia, fiebre

Inhibe Ac circulantes

Hipotensión

www.medigraphic.com/medicinacutanea

Caso clínico / Terapéutico

Tula M et al. Epidermólisis ampollar adquirida clásica

separan las proteínas del suero a estudiar por electroforesis, luego se agregan anticuerpos marcados que reconocen las proteínas de los antígenos a estudiar. Los anticuerpos de EAA se unen a una banda de 290 Kd en las proteínas de la ZMB de piel humana que contiene colágeno tipo VII reconociendo a la cadena «α», pero también se puede observar una banda de 145 Kd que correspondería al dominio terminal NC1 de la cadena «a» del colágeno tipo VII.12 El tratamiento de la EAA es difícil y refractario a múltiples esquemas terapéuticos. Como medidas de protección y cuidados higiénicos, se deben señalar estrategias en pro de reducir el riesgo de trauma, que incluyan el cuidado de las heridas, no usar jabones fuertes, reducir el frotamiento con toallas, evitar el exceso de agua caliente e indicar el uso de cremas humectantes y protectores solares. El fármaco más utilizado son los corticosteroides sistémicos, pero en ocasiones no permiten la remisión completa de la dermatosis, por lo que se reporta el uso de otros fármacos inmunosupresores, drogas antiinflamatorias y anticuerpos monoclonales como monoterapia o en terapias combinadas, cuyos mecanismos de acción y dosis recomendadas se resumen en la tabla 1.6,13,14 Distintos autores describen a la colchicina como terapéutica de primera línea, tanto en la forma clásica como en las inflamatorias, debido a su eficacia y buena tolerancia, con pocos efectos adversos a largo plazo, por lo que decidimos emplearla en el presente caso.15 La colchicina se extrae de la planta Colchicum autumnale. Sus propiedades medicinales fueron descritas en 1793 para el tratamiento de la gota y su mecanismo de acción en la EAA no ha sido bien definido, pero se cree que reduce la producción de anticuerpos mediante la

inhibición de la presentación de antígenos a las células T. Los efectos adversos a dosis terapéuticas son de baja incidencia; entre ellos, se han descrito con mayor frecuencia náuseas, vómitos y diarrea, mientras que a largo plazo puede inducir esteatorrea por mala absorción. Además, se pueden evidenciar polineuropatía, miopatía, pancitopenia y agranulocitosis. A dosis altas produce insuficiencia renal aguda. En embarazadas, la colchicina es teratógenica.16 El uso de colchicina como monoterapia es una buena opción en las formas leves de EAA, mientras que en las graves se recomienda una dosis inicial de prednisona 0.5 mg/kg/día asociada a colchicina 1-2 mg/día y/o dapsona 25-100 mg/día, disminuyendo la dosis del corticoide de manera gradual una vez logrado el control de la enfermedad. Para las formas recalcitrantes se describe el uso de gamma globulina intravenosa (IGIV) o rituximab.14,17

Conclusión La EAA clásica es una enfermedad ampollar autoinmune crónica de baja incidencia que se manifiesta con fragilidad cutánea y ampollas serohemáticas en zonas acrales y de roce; debe diferenciarse de otras dermatosis ampollares subepidérmicas a través de la clínica, histopatología e IFD con técnica de salt-split. Esta dermatosis es habitualmente refractaria a los tratamientos instaurados, por lo que se destaca el tratamiento con colchicina como posible estrategia terapéutica, además de las medidas coadyuvantes para mejorar la morbilidad que esta enfermedad les ocasiona a los pacientes que la padecen. Correspondencia: Mariana Tula E-mail: marianatula@hotmail.com

Bibliografía 1. Le Roux-Villet C, Prost-Squarcioni C. Epidermolysis bullosa acquisita: literature review. Ann Dermatol Venereol. 2011; 138 (3): 228-246. 2. Roenigk HH Jr, Ryan JG, Bergfeld WF. Epidermolysis bullosa acquisita: report of three cases and review of all published cases. Arch Dermatol. 1971; 103 (1): 1-10. 3. Yaoita H, Briggaman RA, Lawley TJ, Provost TT, Katz SI. Epidermolysis bullosa acquisita: ultrastructural and immunological studies. J Invest Dermatol. 1981; 76 (4): 288292. 4. Woodley DT, Briggaman RA, O’Keefe EJ, Inman AO, Queen LL, Gammon WR. Identification of the skin basementmembrane autoantigen in epidermolysis bullosa acquisita. N Engl J Med. 1984; 310 (16): 1007-1015.

Med Cutan Iber Lat Am 2018; 46 (1): 46-51

5. Gammon WR, Heise ER, Burke WA, Fine JD, Woodley DT, Briggaman RA. Increased frequency of HLADR2 in patients with autoantibodies to epidermolysis bullosa acquisita antigen: evidence that the expression of autoimmunity to type VII collagen is HLA class II allele associated. J Invest Dermatol. 1988; 91 (3): 228-232. 6. Kim JH, Kim SC. Epidermolysis bullosa acquisita. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2013; 27 (10): 1204-1213. 7. Chen M, Kim GH, Prakash L, Woodley DT. Epidermolysis bullosa acquisita: autoimmunity to anchoring fibril collagen. Autoimmunity. 2012; 45 (1): 91-101. 8. Ludwig RJ, Zillikens D. Pathogenesis of epidermolysis bullosa acquisita. Dermatol Clin. 2011; 29 (3): 493-501.

www.medigraphic.com/medicinacutanea

Caso clínico / Terapéutico

Tula M et al. Epidermólisis ampollar adquirida clásica

9. 10. 11. 12. 13.

Kim JH, Kim YH, Kim SC. Epidermolysis bullosa acquisita: a retrospective clinical analysis of 30 cases. Acta Derm Venereol. 2011; 91 (3): 307-312. Caux F. Diagnosis and clinical features of epidermolysis bullosa acquisita. Dermatol Clin. 2011; 29 (3): 485-491. Gupta R, Woodley DT, Chen M. Epidermolysis bullosa acquisita. Clin Dermatol. 2012; 30 (1): 60-69. Peña OJ, Chávez BJ. Epidermolisis bullosa adquirida: lo nuevo en biología molecular. Rev Cent Dermatol Pascua. 2011; 28 (2): 40-45. Ishii N, Hamada T, Dainichi T, Karashima T, Nakama T, Yasumoto S et al. Epidermolysis bullosa acquisita: what’s new? J Dermatol. 2010; 37 (3): 220-230.

Med Cutan Iber Lat Am 2018; 46 (1): 46-51

14. Intong LR, Murrell DF. Management of epidermolysis bullosa acquisita. Dermatol Clin. 2011; 29 (4): 643-647. 15. Arora KP, Sachdeva B, Singh N, Bhattacharya SN. Remission of recalcitrant epidermolysis bullosa acquisita (EBA) with colchicine monotherapy. J Dermatol. 2005; 32 (2): 114-119. 16. Sullivan TP, King LE Jr, Boyd AS. Colchicine in dermatology. J Am Acad Dermatol. 1998; 39 (6): 993-999. 17. Iranzo P, Herrero-González JE, Mascaró-Galy JM, SuárezFernández R, España A. Epidermolysis bullosa acquisita of 12 patients evaluated in four tertiary hospitals in Spain. Br J Dermatol. 2014; 171 (5): 1022-1030.

www.medigraphic.com/medicinacutanea

Medicina

Cutánea

Ibero-Latino-Americana

Localizador: 17026

Reactivación de enfermedad de Chagas con impacto cutáneo en paciente trasplantada renal Chagas’ disease reactivation with cutaneous impact in a patient with kidney transplant Ingrid Videla,* María Belén Castaño,‡ Leandro Van Caester,§ Verónica Gallerano,|| Mónica Herrero,¶ Susana Pereyra**

Palabras clave: Enfermedad de Chagas, trasplante renal, inmunosupresión. Key words: Chagas’ disease, kidney transplant, immunosuppresion.

Resumen

Abstract

Se presentará un caso de reactivación de enfermedad de Chagas en una paciente trasplantada renal que desarrolló manifestaciones cutáneas, de la cual se obtuvo confirmación mediante el estudio histopatológico y serológico. Describimos este caso por su escasa frecuencia y favorable respuesta al tratamiento instaurado.

We will present a case of reactivation of Chagas’ disease in a renal transplant patient, who developed cutaneous manifestations, from which confirmation was obtained by the histopathological and serological studies. We describe this case because of its low frequency and favorable response to the established treatment.

Introducción * Médica Residente de segundo año en Dermatología. ‡ Médica Residente de tercer año en Dermatología. § Médico Residente de primer año en Dermatología. || Médica Dermatóloga de planta del Servicio de Dermatología. ¶ Médica Anatomopatóloga del Servicio de Anatomía Patológica. ** Jefa del Servicio de Dermatología. Servicio de Dermatología, Hospital Córdoba, ciudad de Córdoba, Argentina. Conflicto de intereses: Ninguno.

Recibido: 13/Mayo/2017. Aceptado: 09/Agosto/2017.

a enfermedad de Chagas (EC) es una antropozoonosis hemohistoparasitaria producida por el Trypanosoma cruzi, transmitida principalmente por heces u orina de insectos triatomíneos también conocidos como «vinchucas», existen otras vías de contagio como transfusiones sanguíneas, trasplante de órganos o por transmisión vertical.1 Según datos de la Organización Mundial de la Salud (OMS) se calcula que en el mundo hay entre seis y siete millones de personas infectadas por el Trypanosoma cruzi, la mayoría de ellas en América Latina.2 En Argentina se estima que existen 7,300,000 personas expuestas, 1,505,235 infectadas, de las cuales 376,309 presentarían cardiopatías de origen chagásico.3

Presentación del caso Paciente de sexo femenino de 38 años de edad, procedente del noroeste de la provincia de Córdoba, Argentina, con antecedentes de enfermedad de Chagas crónica y enfermedad renal de etiología desconocida que requirió trasplante renal de donante cadavérico.

Med Cutan Iber Lat Am 2018; 46 (1): 52-55

Se encontraba medicada con micofenolato sódico 760 mg/día vía oral (VO), meprednisona 40 mg/día VO, tacrolimus 16 mg/día VO, aciclovir 200 mg c/8 horas VO, complejo vitamina B 10 mg/día VO, ácido fólico 5 mg/día VO, calcio base 500 mg/día VO, ranitidina 150 mg c/12 horas VO. El servicio de nefrología solicitó interconsulta porque la paciente mostraba placas infiltradas eritemato-violáceas de bordes difusos, con aumento de la temperatura local, dolorosas a la palpación, localizadas en miembros inferiores de 48 horas de evolución (Figura 1). Ante la clínica cutánea se plantearon diagnósticos presuntivos de Chagas cutáneo, micosis profunda, micobacteriosis atípica y síndrome de Sweet. Se decidió realizar toma de biopsia de la piel afectada para estudio histopatológico, cultivos para hongos, bacterias, micobacterias y laboratorio en sangre. El estudio histopatológico con tinción de hematoxilina y eosina demostró en dermis la presencia de leve infiltrado inflamatorio linfomonocitario perivascular y difuso entremezclado con pequeños microorganismos que exhibían en su interior núcleo y quinetonúcleo compatibles con amastigotes de

www.medigraphic.com/medicinacutanea

Videla I et al. Reactivación de enfermedad de Chagas con impacto cutáneo en trasplantada renal

tripanosomas (Figuras 2 y 3). En los cultivos no hubo desarrollo de microorganismos y el laboratorio de sangre con gota gruesa fue negativo, mientras que el test de ensayo por inmunoadsorción ligado a enzimas (ELISA)

Caso clínico / Terapéutico

y hemaglutinación indirecta (HAI) para Chagas fueron positivos. Mediante la clínica, la serología y la histopatología arribamos al diagnóstico de Chagas cutáneo crónico reagudizado. De manera conjunta con el Servicio de Nefrología se instauró tratamiento con benznidazol 5 mg/kg/día VO durante 60 días con buena respuesta. Aproximadamente al mes de haber iniciado el tratamiento, la paciente no presentaba lesiones cutáneas (Figura 4).

Discusión La EC se divide en dos fases: aguda y crónica. Se considera fase aguda desde el momento en el que se produce la infección hasta que la parasitemia detectada microscópicamente sea negativa. La fase crónica se inicia cuando la parasitemia detectada microscópicamente es negativa y las pruebas serológicas son positivas, lo que ocurre aproximadamente en 1-2 meses después de la infección. Durante la fase crónica la mayor parte de los pacientes se encuentra asintomática, lo que se conoce como forma indeterminada. Sin embargo, un porcentaje variable desarrolla complicaciones décadas después de la infección, con predominio de afectación cardiaca, digestiva o mixta.4 El diagnóstico de enfermedad crónica se establece mediante la presencia de anticuerpos hacia T. cruzi. Las principales pruebas serológicas para la infección por T. cruzi son HAI, test de ELISA, test de inmunofluorescencia (TIF), xenodiagnóstico o reacción de Machado Guerreiro.4,5

Figura 1. Placas eritemato-violáceas infiltradas, dolorosas.

Figura 2. HE. Dermis con infiltrado inflamatorio linfomonocitario perivascular entremezclado con amastigotes de tripanosoma.

Med Cutan Iber Lat Am 2018; 46 (1): 52-55

Figura 3. Amastigotes de distribución intercelular que exhiben en su interior núcleo y quinetonúcleo.

www.medigraphic.com/medicinacutanea

Videla I et al. Reactivación de enfermedad de Chagas con impacto cutáneo en trasplantada renal

En pacientes inmunodeprimidos, la reactivación con compromiso cutáneo puede manifestarse con formas clínicas atípicas, como placas eritematosas induradas con necrosis en distintas áreas, pápulas y nódulos eritematosos, paniculitis o presencia de úlceras cutáneas.6,8 La EC puede tratarse con benznidazol o nifurtimox que provocan la lisis del parásito. Ambos son eficaces para curar la enfermedad si se administran al comienzo de la infección en la etapa aguda, incluso en los casos de transmisión congénita, aunque su eficacia disminuye a medida que transcurre el tiempo desde el inicio de la infección. 9 El tratamiento con estos medicamentos también está indicado en caso de reactivación de la infección y en pacientes al comienzo de la fase crónica.10 En la fase crónica de la enfermedad de Chagas, los posibles beneficios de la medicación para prevenir o retrasar el avance de la enfermedad deben sopesarse contra la duración prolongada del tratamiento y las posibles reacciones adversas que se presentan en los pacientes tratados.9,10 El benznidazol es un fármaco activo frente a las diferentes formas de T. cruzi, considerado la primera opción terapéutica por su menor toxicidad, mejor tolerancia y ausencia de interacción con fármacos inmunosupresores. Los efectos secundarios más frecuentes de este fármaco son la aparición de rash cutáneo asociado a fotosensibilidad (30%) y neuropatía periférica (1230%). Aunque con menor frecuencia puede provocar mielotoxicidad.11 El tratamiento con benznidazol (5-7 mg/kg/día) debe realizarse con una duración mínima de 60 días. Debe ser discontinuado en caso de leucopenia (leucocitos < 2,500/mm3), neutropenia (< 500/mm³), o elevación de las transaminasas (GOT y GPT mayor a tres veces el límite superior normal).10 No existen en la literatura estudios clínicos aleatorizados que evalúen la relación entre el tratamiento inmunosupresor en trasplante renal y la transmisión o reactivación de enfermedad de Chagas.11 Hay quienes sugieren el tratamiento de receptores asintomáticos infectados; sin embargo, no hay evidencia documentada de que el tratamiento previo al trasplante conduzca a mejores resultados y los efectos adversos de los fármacos tripanocidas en pacientes con insuficiencia de órganos terminales hacen que su uso sea casi imposible.12 Un estricto protocolo de monitorización secuencial en búsqueda de parasitemia y otra evidencia de reactivación después del trasplante es crucial y posiblemente el mejor enfoque.12,13

Figura 4. Evolución al mes de inicio de tratamiento con benznidazol. El diagnóstico de la reactivación se efectúa a través de la detección de parasitemia en sangre o en los tejidos. En sangre se realiza el examen en fresco con gota gruesa o método de Strout. A través de una biopsia del órgano comprometido se evidencian en los tejidos los amastigotes formando nidos o en forma dispersa.6 En el caso de nuestra paciente no se observaron parásitos en el examen en fresco de sangre, pero sí fue posible detectarlos en la biopsia cutánea. Según Benítez y cols. a mayor grado de inmunosupresión mayor es la posibilidad de reactivación. La mayor experiencia se tiene en pacientes sometidos a trasplante renal, donante negativo, receptor positivo, con una incidencia de reactivación de 22 a 50%, principalmente durante el primer año postrasplante. En trasplante de corazón, donante negativo, receptor positivo, se reporta la reactivación en 70% de los casos. Con relación a otros órganos sólidos y trasplante de precursores hematopoyéticos, la reactivación estimada es de 17 a 40%. Respecto a la transmisión de la infección desde donante positivo a receptor negativo los datos son escasos, reportándose incidencias de 18% en pacientes sometidos a trasplante renal en el primer semestre postrasplante.7 Los signos más comunes de reactivación de la EC son fiebre, miocarditis, síntomas relacionados con compromiso del sistema nervioso central y nódulos subcutáneos dolorosos.8,9

Med Cutan Iber Lat Am 2018; 46 (1): 52-55

Caso clínico / Terapéutico

www.medigraphic.com/medicinacutanea

Videla I et al. Reactivación de enfermedad de Chagas con impacto cutáneo en trasplantada renal

Conclusiones

Caso clínico / Terapéutico

es una patología endémica de nuestro medio. Mediante este estudio también quisimos demostrar la excelente respuesta al tratamiento antiparasitario instaurado.

La reactivación de la enfermedad de Chagas en la fase crónica puede producirse cuando se establece un régimen inmunosupresor que puede traer como consecuencia la reagudización de la enfermedad, ocasionando un cuadro agudo y grave. Por lo tanto, el diagnóstico temprano constituye un pilar fundamental en estos pacientes en quienes la enfermedad puede desarrollar variantes severas con desenlace fatal. El objetivo de la comunicación es presentar una variante clínica infrecuente de la enfermedad de Chagas, la cual

Correspondencia: Ingrid Videla Pueyrredón 45 piso 5E, 5000, Córdoba, Argentina. Teléfono: (0054) 03514605710 E-mail: ingridnvidela@gmail.com

Bibliografía 1.

Malek JM, Ghosn SH. Leishmaniasis y otras infecciones por protozoos. En: Goldsmith LA, Katz SI, Gilchrest BA et al. Fitzpatrick dermatología en medicina general. España: Ed. Panamericana; 2014. pp. 2540-2541. 2. Organización Mundial de la Salud. La enfermedad de Chagas. 2017. Disponible en: http://www.who.int/mediacentre/factsheets/ fs340/es/. 3. Ministerio de Salud de la República Argentina. Programa Nacional de Chagas, diagnóstico de situación. 2015. Disponible en: http://www.msal.gob.ar/chagas/index.php/institucional/ diagnostico. 4. Molina I, Salvador F, Sánchez-Montalvá A. Actualización en enfermedad de Chagas. Enferm Infecc Microbiol Clin. 2016; 34 (2): 132-138. 5. Kollipara R, Peranteau AJ, Nawas ZY, Tong Y, Woc-Colburn L, Yan AC et al. Emerging infectious diseases with cutaneous manifestations: Fungal, helminthic, protozoan and ectoparasitic infections. J Am Acad Dermatol. 2016; 75 (1): 19-30. 6. Fassi MV, Bosch MP, Garay IS, Kurpis M, Ruiz-Lascano A. Celulitis como única manifestación de reactivación de Chagas cutáneo en un paciente trasplantado renal. Rev Argent Dermatol. 2014; 95 (2): 21-24.

Med Cutan Iber Lat Am 2018; 46 (1): 52-55

7. Benítez R, Noemí I, Tassara R, Catalán P, Aviles CL. Profilaxis de enfermedad de Chagas en niños y adultos sometidos a trasplante de órganos sólidos y de precursores hematopoyéticos. Rev Chil Infectol. 2012; 29 (Suppl 1): 41-44. 8. Gallerano V, Consigli J, Pereyra S, Gómez-Zanni S, Danielo C, Gallerano RH et al. Chagas’ disease reactivation with skin symptoms in a patient with kidney transplant. Int J Dermatol. 2007; 46 (6): 607-610. 9. Hall CS, Fields K. Cutaneous presentation of Chagas’ disease reactivation in a heart-transplant patient in Utah. J Am Acad Dermatol. 2008; 58 (3): 529-530. 10. Campos FP, Pansard HM, Arantes LC, Rodrigues AT, Daubermann MF, Azambuja MF et al. A case of Chagas’ disease panniculitis after kidney transplantation. J Bras Nefrol. 2016; 38 (1): 127-131. 11. Márquez E, Crespo M, Mir M, Pérez-Sáez MJ, Quintana S, Barbosa F et al. Enfermedad de Chagas y donación renal. Nefrología (Madr.). 2013; 33 (1): 128-133. 12. Lattes R, Lasala MB. Chagas disease in the immunosuppressed patient. Clin Microbiol Infect. 2014; 20 (4): 300-309. 13. Riganti J, Maqueda MG, Piñero MC, Volonteri VI, Galimberti RL. Reactivation of Chagas’ disease: cutaneous manifestations in two immunosuppressed patients. Int J Dermatol. 2012; 51 (7): 829-834.

www.medigraphic.com/medicinacutanea

Medicina

Cutánea

Ibero-Latino-Americana

Localizador: 17043

Asociación del virus del papiloma humano tipo 6 con liquen escleroso hipertrófico Association of type 6 human papillomavirus with hypertrophic lichen sclerosus Alejandra Reolid Pérez,* Ester Muñoz Aceituno,* Pedro Rodríguez Jiménez,* Ma. del Mar Llamas,* Gordillo C,‡ Daudén E*

Palabras clave: Liquen escleroso y atrófico, papiloma virus humano, VPH-6. Key words: Lichen sclerosus, human papillomavirus, HPV-6.

Resumen

Abstract

El liquen escleroso verrucoso es una rara enfermedad inflamatoria crónica que en ocasiones evoluciona hacia la malignidad. Su asociación con el virus del papiloma humano sigue siendo controvertida. Se presenta un caso de liquen escleroso hipertrófico refractario al tratamiento. Se demuestra la presencia de VPH tipo 6. Se debate sobre el papel que este VPH desempeña en la patogenia de la enfermedad y en la forma clínica.

Verrucous lichen sclerosus is a rare chronic inflammatory disease that sometimes evolves into malignancy. Its association with human papillomavirus remains controversial. We present a case of hypertrophic lichen sclerosus refractory to treatment. The presence of HPV type 6 is demonstrated. The role that this HPV plays in the pathogenesis of the disease and in the clinical form is discussed.

Introducción

* Servicio de Dermatología. ‡ Servicio de Anatomía Patológica. Hospital Universitario de La Princesa, Madrid, España. Conflicto de intereses: Ninguno.

Recibido: 20/Julio/2017. Aceptado: 07/Agosto/2017.

l liquen escleroso (LE) es una enfermedad inflamatoria crónica que generalmente aparece en vulva y área anogenital de mujeres postmenopáusicas de raza caucásica.1 Su etiología permanece incierta. La posible relación entre el virus del papiloma humano (VPH) y LE continúa siendo un tema controvertido debido a los resultados dispares de los estudios realizados.2-7

Presentación del caso Mujer de 67 años, con antecedente de un nódulo tiroideo intervenido quirúrgicamente, que acudió a nuestro servicio por sequedad y prurito vaginal de al menos 12 años de evolución con aparición progresiva de engrosamiento en la superficie vulvar. En la exploración física se observaron placas blanquecinas bien delimitadas, engrosadas, de superficie queratósica, que se extendían parcialmente por labios mayores, abarcando la totalidad de los menores y la zona de alrededor del introito (Figuras 1 y 2). No se detectaron lesiones extragenitales. En diferentes momentos evolutivos se realizaron hasta seis biopsias que mostraron

Med Cutan Iber Lat Am 2018; 46 (1): 56-58

hallazgos similares consistentes en una marcada hiperqueratosis y acantosis, sin displasia epidérmica, junto con homogeneización del colágeno y un ligero infiltrado liquenoide en dermis superficial (Figura 3), siendo diagnosticada de liquen escleroso hipertrófico. No se observaron coilocitos. Mediante la técnica de la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) se llevó a cabo el tipaje para VPH que mostró VPH 6. Las pruebas analíticas revelaron una hipercolesterolemia y una discreta disminución de IgM.

Figura 1. Lesiones verrucosas en la cara interna de los labios menores.

www.medigraphic.com/medicinacutanea

Caso clínico / Terapeútico

Reolid PA et al. Virus del papiloma humano tipo 6 y liquen escleroso hipertrófico

Cuatro años después de la cirugía no se ha observado la aparición de nuevas lesiones.

Discusión El hallazgo de VPH-6 en nuestra paciente nos plantea varias interrogantes para el análisis: 1) Implicación de VPH en la patogenia de LE. La etiología de LE permanece desconocida, en su aparición se han implicado diferentes factores como la genética, hormonales, fenómenos de autoinmunidad o agentes infecciosos como la Borrelia burgdorferi o los diferentes tipos de VPH.8 La presencia de VPH en lesiones de LE, especialmente en LE de pene, se ha demostrado en varios estudios sin que hasta el momento se haya llegado a un acuerdo sobre su implicación patogénica.2-7 Nasca y cols. detectaron mediante la técnica de PCR presencia de VPH (VPH-16, -18 y -45) en 17.4% de lesiones de LE de pene en 46 varones adultos. En muestras de un grupo control aparentemente sano (46 individuos) la prevalencia de VPH (VPH-16, -53 y -70) fue de 8.7%.4 Drut y cols. hallaron ADN de VPH en 20 de 23 casos de LE de pene en niños de cuatro a 14 años (entre ellos, dos con VPH-16, otros dos VPH-18 y ocho con VPH-6).2 Por último, Prowse y cols. investigaron el ADN de VPH en muestras de 26 carcinomas de pene y 20 muestras de LE de pene, observando en 54 y 33% de los casos respectivamente presencia de VPH. VPH-16 fue el tipo que se detectó con más frecuencia.5 Por el contrario, Aidé y cols. analizaron en 2010 mediante PCR la presencia de VPH en 34 biopsias de pacientes con LE vulvar, utilizando como grupo control 17 muestras vulvares normales. No encontraron VPH en ninguna de las muestras de LE, pero sí en 23.3% (4/17) de los controles,6 sugiriendo que VPH no tiene implicación alguna en la patogenia de LE y que su presencia puede ser meramente casual. 2) Relación de VPH-6 con LE hipertrófico. LE se caracteriza por la aparición de placas atróficas de aspecto nacarado, en ocasiones con telangiectasias en la superficie. La aparición de placas de aspecto verrucoso y hallazgos histológicos de hiperqueratosis severa con marcada acantosis, expresión de LE hipertrófico como sucedió en nuestra paciente, es muy poco frecuente.9 Es posible que haya una asociación con VPH-6 en esta forma clínica; 3) VPH-6 y carcinoma epidermoide. La asociación entre LE anogenital y carcinoma epidermoide (CE) está ampliamente documentada en la literatura tanto en varones como mujeres.1 Entre 3 y 7% de los carcinomas escamosos (CE) de vulva se asientan sobre LE vulvar.10 Se ha sugerido que la infección concomitante de VPH en pacientes con LE pudiera ser un factor oncológico sobreañadido en el desarrollo de CE

Figura 2. Mucosa engrosada en la superficie externa de los labios menores.

Figura 3. Hiperqueratosis y acantosis, ligero infiltrado liquenoide y homogeneización del colágeno (H&E, 40x). El proteinograma junto con el resto de valores analíticos y sedimento de orina fueron normales. La determinación sérica de los anticuerpos antinucleares, anti-ENA, anti-Scl 70 y anticentrómero resultó negativa. La paciente recibió tratamiento con corticoides tópicos y orales con falta de respuesta y progresión de las lesiones. Posteriormente se realizó electrocirugía de las placas con remisión completa del cuadro. Varias placas recurrieron, especialmente en la zona de introito vaginal. Ante la progresiva severidad de las lesiones, acompañadas de un intenso prurito, se llevó a cabo una vulvectomía total.

Med Cutan Iber Lat Am 2018; 46 (1): 56-58

www.medigraphic.com/medicinacutanea

Caso clínico / Terapeútico

Reolid PA et al. Virus del papiloma humano tipo 6 y liquen escleroso hipertrófico

anogenitales.1 No obstante, VPH-6 es un virus de bajo poder oncogénico y por tanto, en nuestra paciente probablemente no constituya un factor de riesgo de desarrollo de neoplasia genital.

siendo controvertidos y se necesitan estudios más amplios a largo plazo que aclaren si esta posible asociación es fruto del azar o si realmente VPH tiene una función etiopatogénica en LE anogenital.

Conclusiones

Correspondencia: Alejandra Reolid Pérez Servicio de DermatologíaHospital Universitario de la Princesa. Diego de León, 62; 28006 Madrid. Fax: 915202435 Tel: 690338618 - 915202433 E-mail: alereolid@gmail.com

LE continúa siendo una patología de origen desconocido al que se ha vinculado en ocasiones con factores infecciosos como VPH. Es posible que la presencia de VPH-6 en nuestra paciente haya estado implicada en la presentación clínica de LE en su forma verrucosa. Actualmente los datos que relacionan VPH y LE siguen

Bibliografía expression in penile lichen sclerosus and squamous cell carcinoma. Br J Dermatol. 2008; 158 (2): 261-265. 6. Aidé S, Lattario FR, Almeida G, do Val IC, da Costa Carvalho M. Epstein-Barr virus and human papillomavirus infection in vulvar lichen sclerosus. J Low Genit Tract Dis. 2010; 14 (4): 319-322. 7. D’Hauwers KW, Depuydt CE, Bogers JJ, Noel JC, Delvenne P, Marbaix E et al. Human papillomavirus, lichen sclerosus and penile cancer: a study in Belgium. Vaccine. 2012; 30 (46): 6573-6567. 8. Smith YR, Haefner HK. Vulvar lichen sclerosus : pathophysiology and treatment. Am J Clin Dermatol. 2004; 5 (2): 105-125. 9. Weyers W. Hypertrophic lichen sclerosus sine sclerosis: clues to histopathologic diagnosis when presenting as psoriasiform lichenoid dermatitis. J Cutan Pathol. 2015; 42 (2): 118-129. 10. Henquet CJ. Anogenital malignancies and pre-malignancies. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2011; 25 (8): 885-895.

Gutiérrez-Pascual M, Vicente-Martín FJ, López-Estebaranz JL. Liquen escleroso y carcinoma escamoso. Actas Dermosifiliogr. 2012; 103 (1): 21-28. 2. Drut RM, Gómez MA, Drut R, Lojo MM. Human papillomavirus is present in some cases of childhood penile lichen sclerosus: an in situ hybridization and SP-PCR study. Pediatr Dermatol. 1998; 15 (2): 85-90. 3. Perceau G, Derancourt C, Clavel C, Durlach A, Pluot M, Lardennois B et al. Lichen sclerosus is frequently present in penile squamous cell carcinomas but is not always associated with oncogenic human papillomavirus. Br J Dermatol. 2003; 148 (5): 934-938. 4. Nasca MR, Innocenzi D, Micali G. Association of penile lichen sclerosus and oncogenic human papillomavirus infection. Int J Dermatol. 2006; 45 (6): 681-683. 5. Prowse DM, Ktori EN, Chandrasekaran D, Prapa A, Baithun S. Human papillomavirus-associated increase in p16INK4A

Med Cutan Iber Lat Am 2018; 46 (1): 56-58

www.medigraphic.com/medicinacutanea

Medicina

Cutánea

Ibero-Latino-Americana

Localizador: 17039

Carcinoma de células de Merkel. Un caso clínico de presentación atípica Merkel cell carcinoma. Atypical clinical presentation Nerea González Romero,* Silvia Pérez Barrio,‡ Goikoane Cancho Galán,§ Laura Blanch Rius,‡ Ana Sánchez Diez,‡ Rosa Izu Belloso‡

Palabras clave: Carcinoma de células de Merkel, factores pronósticos, tratamiento quirúrgico, ganglio centinela, radioterapia, quimioterapia. Key words: Merkel cell carcinoma, prognosis, surgery, sentinel lymph node, radiotherapy, chemotherapy.

Resumen

Abstract

El carcinoma de células de Merkel (CCM) es un tumor cutáneo neuroendocrino que se manifiesta en personas de edad avanzada como un nódulo eritemato-violáceo, clínicamente poco específico que requiere estudio histológico para su diagnóstico. En un alto porcentaje de los casos muestra afectación de los ganglios linfáticos locorregionales, tratándose de un tumor agresivo y con alto riesgo de recidiva que requiere tratamiento quirúrgico con radioterapia y/o quimioterapia adyuvantes. Se presenta un caso atípico tanto por la edad de aparición como por su localización.

Merkel cell carcinoma is a neuroendocrine cutaneous tumor that appears in the elderly as an erythematous purpuric nodule, which is not clinically very specific, requiring histological study to be diagnosed. In a high percentage of cases, presents locoregional lymph node involvement, being an aggressive tumor with a high risk of relapse, requiring surgical treatment with adjuvant radiotherapy and/or chemotherapy. An atypical case is presented both by the age of presentation and by its location.

Introducción

* Médico Interno Residente de 2o año de Dermatología. ‡ Dermatóloga. § Anatomopatóloga. Hospital Universitario Basurto, Bilbao, España. Conflicto de intereses: Ninguno.

Recibido: 29/Junio/2017. Aceptado: 07/Agosto/2017.

l CCM es un tumor cutáneo neuroendocrino,1,2 poco prevalente que afecta fundamentalmente a personas mayores de 50 años.1 Su desarrollo se relaciona con la exposición solar (UVB), las inmunodeficiencias y la infección por poliomavirus.2,3 Un alto porcentaje de los casos presenta afectación ganglionar locorregional con tasas de recidiva elevadas.1 La localización más frecuente es la cabeza y se manifiesta como un nódulo indoloro, eritemato-violáceo, solitario y rara vez ulcerado.2 El diagnóstico es histológico y el tratamiento se basa en la cirugía con escisión local amplia, siendo la radioterapia la terapia adyuvante más empleada.1

paulatino. La lesión era un nódulo eritematovioláceo de 15 x 10 cm, de consistencia pétrea, infiltrado y caliente (Figura 1). En la

Presentación del caso Se presenta el caso de una mujer de 60 años con una tumoración en glúteo derecho, de siete meses de evolución y de crecimiento

Med Cutan Iber Lat Am 2018; 46 (1): 59-62

Figura 1. Imagen clínica. Nódulo eritemato-violáceo de 15 x 10 cm, de consistencia pétrea, infiltrado y caliente en región glútea derecha.

www.medigraphic.com/medicinacutanea

Caso clínico / Terapéutico

González RN et al. Carcinoma de células de Merkel

Posteriormente, se completó el tratamiento con radioterapia externa sobre las cadenas ganglionares pélvicas con ampliación a área inguinal derecha.

Discusión El CCM es una neoplasia cutánea primaria de estirpe epitelial y neuroendocrina2 cuyo origen no está claro, aunque se sugiere que probablemente proceda de las células madre pluripotenciales.4,5 Fue descrito por primera vez por Toker en 1972.2 Su incidencia anual es baja (0.6/100.00 habitantes en Estados Unidos),3 aunque se ha incrementado en los últimos años.5 Suele aparecer en personas de raza caucásica entre 70 y 80 años de edad.5 El pronóstico es desfavorable, siendo la supervivencia menor de 60% a los dos años, ya que en más de la mitad de los casos (45-91%)1 genera metástasis locorregional al diagnóstico y posee una elevada tasa de recidiva local (26-50%),1 con una alta tasa de mortalidad (35-47%),1 incluso mayor que en el melanoma maligno (MM).3,5 Se manifiesta habitualmente como un nódulo eritematovioláceo, indurado y solitario, asintomático y de rápido crecimiento,5 en general menor de 2 cm de diámetro, localizado en la mayoría de las ocasiones (50%) 5 en cabeza-cuello1-3 y otras áreas fotoexpuestas, siendo las nalgas y el tronco una localización infrecuente (10%).5 El caso que nos ocupa se diferencia de la presentación más

Figura 2. Imagen histológica de la lesión con tinción de hematoxilinaeosina x10 aumentos. Se observa a nivel de dermis profunda una neoformación epitelial infiltrante constituida por nidos de células redondeadas con núcleos ovoides con ocasionales nucléolos prominentes que disecan haces de colágeno. Arriba a la izquierda, la misma imagen 40 veces aumentada. ecografía se apreció una lesión subcutánea, sólida y con abundante vascularización que parecía no afectar a plano muscular, planteando los siguientes diagnósticos diferenciales: linfocitoma, linfoma B o tumor de células de Merkel. Se realizó una biopsia incisional cutánea que reveló (Figuras 2 y 3) a nivel de la dermis media y profunda una neoformación epitelial infiltrante constituida por pequeños nidos e hileras de células que disecaban los haces de colágeno, con núcleos ovoides y con ocasionales nucléolos e imágenes de apoptosis. La dermis superficial y epidermis no mostraron alteraciones histopatológicas destacables. Tras la realización de técnicas de inmunohistoquímica, la celularidad proliferante evidenció positividad frente a CK 20 (positividad en «dot»), sinaptofisina, CD 56 y negatividad frente a cromogranina, CK 7, CK 19, CD 117, CD 20 y CD 3, siendo diagnosticada de CCM. Se realizó exéresis quirúrgica y biopsia de ganglio centinela (BGC) que resultó ser negativa para células malignas. Se llevó a cabo estudio de extensión con TAC en el que se observó un dudoso engrosamiento de sigma, por el que se solicitó un PET que finalmente demostró un aumento de actividad metabólica de elevada intensidad en adenopatías de la cadena iliaca externa derecha que sugerían implicación tumoral. Como se trataba de una cadena ganglionar diferente a la del GC, se estadificó como un T3N1b (EIIIB). Ante estos hallazgos se realizó linfadenectomía de la cadena ganglionar iliaca externa.

Med Cutan Iber Lat Am 2018; 46 (1): 59-62

Figura 3. Imagen histológica de la lesión con técnicas de inmunohistoquímica. Abajo a la izquierda se muestra la positividad de la lesión frente a CK 20 (con positividad en «dot»), muy específico de carcinoma de células de Merkel. Arriba a la derecha, la positividad frente al marcador neuroendocrino CD56.

www.medigraphic.com/medicinacutanea

Caso clínico / Terapéutico

González RN et al. Carcinoma de células de Merkel

común por varios motivos: se trató de una mujer menor de 70 años con un tumor mayor que el habitual (> 2 cm) y en una localización atípica y de mal pronóstico. La exposición crónica a radiación UV es el principal factor de riesgo asociado. De hecho, el CCM aparece habitualmente junto con el carcinoma epidermoide (en 5-10% de los CCM)4 y con otras neoplasias fotoinducidas.5 Otros factores etiopatogénicos que se han relacionado con esta entidad son la inmunodepresión crónica y la infección por poliomavirus.1,2,4,5 Recientemente, algunos autores sugieren la posibilidad de que los CCM con positividad para poliomavirus en el genoma de sus células tienen mejor pronóstico.2 La AJCC (por sus siglas en inglés American Joint Committee on Cancer) ha establecido el estadiaje del CCM en cuatro estadios (I-IV).5 Los dos primeros corresponden con los tumores localizados únicamente en la piel, el tercero con los que presentan afectación ganglionar y el cuarto con aquéllos con afectación metastásica a distancia. Para los estadios I y II el factor pronóstico más importante es el tamaño tumoral.5 Otros factores de mal pronóstico que marcan el riesgo de recidiva local son: la edad avanzada, el sexo masculino, el tamaño > 2 cm, la localización en tronco, nalgas, extremidades inferiores o mucosa y la afectación de márgenes tras la cirugía.2,6 Por lo tanto, nuestro caso se trataba de un estadio III y mostraba dos factores de mal pronóstico: el tamaño y la localización. El diagnóstico diferencial es amplio, puesto que macroscópicamente se asemeja a muchas entidades, tales como el carcinoma basocelular, linfoma cutáneo, melanoma amelanótico o el dermatofibrosarcoma protuberans. Además, microscópicamente, se asemeja al carcinoma de pulmón de células pequeñas y al linfoma cutáneo.5 Por ello en la mayoría de las ocasiones el diagnóstico se establece por el examen histológico e inmunohistoquímico. Dicho estudio microscópico revela una proliferación dérmica bien delimitada, no encapsulada, de células distribuidas que por lo regular siguen un patrón nodular.5 Suele respetar la capa epidérmica, aunque presenta epidermotropismo en 15% de las ocasiones.5 El diagnóstico definitivo se obtiene gracias a la inmunohistoquímica que demuestra la coexpresión de citokeratinas epiteliales (fundamentalmente la CK 20, con presencia de tinción citoplasmática paranuclear, muy característica, denominada «dot-like»)5 y marcadores neuroendocrinos como CD56,5 cromogranina o sinaptofisina5 y la ausencia de expresión de CK7, factor de transcripción tiroideo (TTF1), proteína S-100 y antígeno leucocitario común (ALC).5 La sinaptofisina es el marcador que realmente diferencia el CCM del microcítico de pulmón y otros

Med Cutan Iber Lat Am 2018; 46 (1): 59-62

tumores cutáneos.2 Por otra parte, y a pesar de que en nuestra paciente no se detectara, la enolasa neuronal específica es el marcador neuroendocrino más constante en este tipo de tumores.1 En cuanto al diagnóstico y estudio de extensión, no existe un algoritmo de consenso,6 pero las técnicas recomendadas para el estadiaje son la RMN y TAC, siendo el PET-TAC la de mayor sensibilidad. En fechas recientes se han propuesto protocolos en los que se incluye la ecografía de las cadenas ganglionares seguida de PAAF (si hay afectación ganglionar) como técnica diagnóstica a emplear previa a la BGC en pacientes sin adenopatías palpables y sin sospecha de afectación ganglionar.6 Sin embargo, la mayoría de los autores defienden la realización generalizada de la BGC en los estadios clínicos I y II, independientemente del tamaño tumoral.6 Las directrices de la NCCN (por sus siglas en inglés National Comprehensive Cancer Network) 20136 no indican recomendaciones para el tratamiento con base en las etapas clínicas. No obstante, las opciones de tratamiento todavía se basan en el estadio clínico del tumor y consisten en escisión, radiación, quimioterapia o cualquier combinación de las tres,2,3,5 siendo la cirugía el pilar fundamental del tratamiento.6 No existe unanimidad respecto al margen de escisión libre necesario ni tampoco hay evidencia que afirme que la cirugía de Mohs sea superior a la convencional,6 más allá de la ventaja cosmética que ofrece,3 pero la NCCN recomienda márgenes de 1-2 cm seguidos de RT adyuvante sobre el lecho tumoral en todos los estadios,2,3,6 ya que parece que así se reducen las recidivas locorregionales y que existe una mayor supervivencia independientemente del tamaño del tumor, ubicación o afectación ganglionar, en comparación con aquéllos que sólo fueron tratados quirúrgicamente.3 El uso de quimioterapia en los estadios localizados es controvertido.3 En la revisión realizada por Hasan et al.3 se sugiere que la RT como terapia adyuvante postoperatoria ofrece un beneficio en la supervivencia y control del CCM. Para aquellos casos en los que por la edad o comorbilidad el paciente no es candidato a cirugía, la RT en monoterapia podría ser una opción eficaz.3,6 En los casos con sospecha de afectación ganglionar o con BGC positiva se recomienda realizar linfadenectomía como primera elección o RT exclusiva como alternativa. En los casos con alto riesgo de recidiva locorregional (afectación múltiple, extracapsular, etc.) se recomienda asociar RT a la linfadenectomía como terapia adyuvante.6 Por último, en los casos de enfermedad diseminada, la quimioterapia pasa a ser la base del tratamiento.6 El CCM es un tumor quimiosensible con altas tasas de respuesta inicial

www.medigraphic.com/medicinacutanea

Caso clínico / Terapéutico

González RN et al. Carcinoma de células de Merkel

Conclusiones

al tratamiento quimioterápico,3 aunque la tasa de recurrencia y progresión de la enfermedad es elevada a corto-mediano plazo.6 En las últimas fechas, la Agencia de Alimentos y Medicamentos (FDA, por sus siglas en inglés Food and Drug Administration) ha aprobado avelumab (anticuerpo monoclonal anti PD-L1) como el primer tratamiento biológico para el CCM metastásico, basándose en el ensayo multicéntrico en fase 2 JAVELIN Merkel 2007 que ha demostrado eficacia con respuestas prolongadas y buena tolerancia en el CCM avanzado. Finalmente, se recomienda un seguimiento clínico estrecho los primeros 2-3 años tras el diagnóstico, con controles cada 3-6 meses y posteriormente, espaciar los controles cada 6-12 meses. La decisión de solicitar pruebas diagnósticas queda en manos del especialista.

En conclusión, presentamos un caso atípico de CCM tanto por la edad de aparición (más precoz de lo normal), por su tamaño (mayor que el habitual) así como por su localización inusual en una zona no fotoexpuesta. Correspondencia: Nerea González Romero Servicio de Dermatología, Hospital Universitario Basurto, Bilbao, España. Av. de Montevideo Núm. 18, Pabellón Arrupe 3o planta (S. Dermatología), 48013, Bilbao (Bizkaia), España. Tel: 0034 94 400 6063 Fax: 0034 94 400 6177 E-mail: nerea.gonzalezromero@osakidetza.eus

Bibliografía 5.

Ruiz R, Blasco J, Merino J, Linares J, Naranjo R. Carcinoma de células de Merkel. Presentación de seis casos. Actas Dermosifiliogr. 2003; 94 (5): 300-304. 2. Knopf A, Bas M, Hofauer B, Mansour N, Stark T. Clinicopathological characteristics of head and neck Merkel cell carcinomas. Head Neck. 2017; 39 (1): 92-97. 3. Hasan S, Liu L, Triplet J, Li Z, Mansur D. The role of postoperative radiation and chemoradiation in merkel cell carcinoma: a systematic review of the literature. Front Oncol. 2013; 3: 276. 4. Narisawa Y, Koba S, Inoue T, Nagase K. Histogenesis of pure and combined Merkel cell carcinomas: An immunohistochemical study of 14 cases. J Dermatol. 2015; 42 (5): 445-452.

Med Cutan Iber Lat Am 2018; 46 (1): 59-62

Llombart B, Requena C, Cruz J. Actualización en el carcinoma de células de Merkel: Epidemiología, etiopatogenia, clínica, diagnóstico y estadificación. Actas Dermosifiliogr. 2017; 108 (2): 108-119. Llombart B, Requena C y Cruz J. Actualización en el carcinoma de células de Merkel: claves de las técnicas de imagen, factores pronóstico, tratamiento y seguimiento. Actas Dermosifiliogr. 2017; 108 (2): 98-107. Kaufman HL, Russell J, Hamid O, Bhatia S, Terheyden P, D’Angelo SP et al. Avelumab in patients with chemotherapyrefractory metastatic Merkel cell carcinoma: a multicentre, single-group, open-label, phase 2 trial. Lancet Oncol. 2016; 17 (10): 1374-1385.

www.medigraphic.com/medicinacutanea

Medicina

Cutánea

Ibero-Latino-Americana

Localizador: 17037

Pustulosis exantemática generalizada aguda secundaria a haloperidol Acute generalized exanthematous pustulosis secondary to haloperidol Leandro Rodolfo Van Caester,* María Belén Castaño,‡ Ingrid Natalia Videla,§ Valeria Elizabeth Rossello,*,|| Mónica Herrero,¶ Susana Pereyra Bernal**

Palabras clave: Pustulosis exantemática generalizada aguda, farmacodermia, pústulas. Key words: Acute generalized exanthematous pustulosis, pharmacodermia, pustules. * Residente de primer año de Dermatología. Servicio de Dermatología. ‡ Residente de tercer año de Dermatología. Servicio de Dermatología. § Residente de segundo año de Dermatología. Servicio de Dermatología. || Clínica Universitaria Reina Fabiola. ¶ Anatomopatóloga. Servicio de Anatomía Patológica. ** Especialista en Dermatología, Jefa del Servicio de Dermatología. Hospital Córdoba. Córdoba, Argentina. Conflicto de intereses: Ninguno.

Recibido: 25/Mayo/2017. Aceptado: 08/Agosto/2017.

Resumen

Abstract

La pustulosis exantemática generalizada aguda (PEGA) es una reacción adversa cutánea severa, asociada principalmente a fármacos y caracterizada por el desarrollo rápido de pústulas estériles no foliculares sobre una base eritematosa. Reportamos un caso de PEGA en una mujer de 41 años, asociado a la administración de haloperidol y con distribución atípica de las lesiones.

Acute generalized exanthematous pustulosis (AGEP) is a severe cutaneous adverse reaction, mainly associated with drugs and characterized by the rapid development of non-follicular sterile pustules on an erythematous basis. We report a case of AGEP in a 41 year old woman, associated with the administration of haloperidol and atypical distribution of the lesions.

Introducción

a pustulosis exantemática generalizada aguda (PEGA) es una reacción adversa cutánea severa, caracterizada por el desarrollo rápido de pústulas estériles no foliculares, localizadas sobre una base eritematosa, preferentemente en tronco y regiones intertriginosas. Se atribuye a los fármacos el desencadenamiento de esta patología en la mayoría de los casos y dentro de éstos los antibióticos son la causa más común.1 Presentaremos un caso de una paciente de 41 años de edad con diagnóstico de PEGA asociada a haloperidol y con presentación clínica no habitual.

Presentación del caso Paciente de sexo femenino de 41 años de edad con antecedentes patológicos personales de síndrome de secreción inadecuada de hormona antidiurética, hipogonadismo hipogonadotrófico secundario a silla turca parcialmente vacía de causa no filiada, hipotiroidismo primario, obesidad y dislipemia tratada con fenofibrato 100 mg/día, levotiroxina 50 mg/día y anticonceptivos orales. Cursaba el quinto día de

Med Cutan Iber Lat Am 2018; 46 (1): 63-67

internación en sala común del servicio de clínica médica por hiponatremia severa con alteración de la conciencia, motivo por el cual se le administró haloperidol 5 mg endovenoso 12 horas previas a la aparición de las lesiones cutáneas que motivaron la interconsulta. Al examen físico dermatológico mostraba pústulas no foliculares, pruriginosas que asentaban sobre una base eritemato-edematosa (Figura 1), localizadas en región lumbar (Figura 2) y escapular derecha (Figura 3). Ante la sospecha clínica de PEGA se solicitó examen hemocitológico y biopsia cutánea con estudio histopatológico. El resultado del examen hemocitológico se encontró dentro de parámetros normales. El informe histológico con tinción de hematoxilina y eosina evidenció: vesículas subcorneales con abundantes polimorfonucleares neutrófilos en su interior, acantosis irregular, papilomatosis leve y espongiosis periférica pustular. En dermis se observó intenso infiltrado inflamatorio mononuclear con algunos polimorfonucleares neutrófilos y escasos eosinófilos de disposición perivascular y difusa (Figura 4). Mediante la clínica, los estudios complementa-

www.medigraphic.com/medicinacutanea

Van Caester LR et al. Pustulosis exantemática generalizada aguda secundaria a haloperidol

Caso clínico / Terapéutico

Discusión

rios y de acuerdo con el score para el diagnóstico de PEGA del estudio EuroSCAR (Tabla 1)2 se arribó al diagnóstico definitivo de PEGA. Ante la resolución de la hiponatremia, el cuadro neurológico y por el hallazgo cutáneo se suspendió el uso de haloperidol. Al mismo tiempo se inició tratamiento sintomático con difenhidramina 50 mg endovenosa cada ocho horas con buena respuesta evolutiva, logrando la resolución total de las lesiones en un lapso de 14 días.

Beylot y cols. acuñaron el término pustulosis exantemática generalizada aguda en 1980 para describir el inicio agudo de pústulas estériles sobre placas eritematosas en un con-

Figura 3. Pústulas no foliculares sobre base eritematosa en región escapular derecha.

Figura 1. Pústulas no foliculares que asientan sobre una base eritematoedematosa.

Figura 4. Corte histológico con tinción de hematoxilina-eosina de losange de piel que exhibe vesículas subcorneas con abundantes polimorfonucleares neutrófilos, acantosis irregular y espongiosis periférica pustular. En dermis se observa intenso infiltrado mononuclear con neutrófilos y eosinófilos de disposición perivascular y difuso.

Figura 2. Pústulas asentando sobre placas eritematosas en región lumbar.

Med Cutan Iber Lat Am 2018; 46 (1): 63-67

www.medigraphic.com/medicinacutanea

Caso clínico / Terapéutico

Van Caester LR et al. Pustulosis exantemática generalizada aguda secundaria a haloperidol

texto de exposición a medicamentos.1 La PEGA ha sido clasificada como una respuesta inflamatoria neutrofílica estéril relacionada con células T. La activación, proliferación y migración de grupos de diferenciación de células T CD4 y T CD8 específicas de fármacos desempeñan un papel importante en el desarrollo de PEGA. Se supone que las células T citotóxicas específicas de fármacos y las proteínas citotóxicas que éstas liberan, tales como la granzima B y la perforina inducen la apoptosis de queratinocitos, dando lugar a vesículas subcorneales.3-5 Asimismo estas células liberan cantidades incrementadas de CXCL 8, una potente citocina neutrofílica que conduce la quimiotaxis de los neutrófilos a las vesículas, causando la transformación de éstas en pústulas estériles.6 La incidencia de PEGA se estima de uno a cinco casos por millón por año.7 Puede aparecer a cualquier edad y tanto hombres como mujeres se ven igualmente afectados.2 Se calcula que más de 90% de los casos son inducidos por fármacos, entre los implicados se encuentran drogas con alta asociación, drogas con baja asociación y drogas de

uso común o conocidas como factor de riesgo de necrólisis epidérmica tóxica (NET)/síndrome de Stevens Johnson (SSJ) sin asociación significativa a PEGA (Tabla 1).8 El periodo de latencia típico entre la exposición al fármaco y el desarrollo de las lesiones es de dos a siete días; sin embargo, también se describe que puede ser breve, de un día, como

Tabla 2. Score de validación de PEGA del estudio EuroSCAR. Morfología Pústulas Típicas* Compatibles** Insuficientes*** Eritema Típico Compatible Insuficiente Distribución Típica Compatible Insuficiente

+2 +1 0 +2 +1 0 +2 +1 0

Curso Compromiso mucoso Sí No Inicio agudo (< 10 días) Sí No Resolución (< 15 días) Sí No Fiebre > 38o Sí No PMN > 7,000/mm3 Sí No

Tabla 1. Drogas asociadas a PEGA. Drogas con alta asociación a PEGA Pristinamicina Aminopenicilinas Quinolonas Cloroquina Hidroxicloroquina Sulfonamidas Terbinafina Diltiazem Otras drogas con menor asociación a PEGA Corticoides Macrólidos Oxicam AINES Drogas antiepilépticas Drogas de uso común o conocidas como factor de riesgo de NET/SSJ sin asociación significativa a PEGA Paracetamol Benzodiacepinas Inhibidores de ECA Betabloqueantes Ácido acetilsalicílico Bloqueantes de canales de calcio Diuréticos tiazídicos Sartanes Allopurinol Cefalosporinas

0 -2 0 -4 +1 0 +1 0

Histología Otra enfermedad No representativa Exocitosis de PMN Pústulas con edema papilar subcórneas y/o intraepidérmicas no espongiformes o NED; o pústulas espongiformes subcórneas y/o intraepidérmicas o NED sin edema papilar Pústulas espongiformes subcórneas y/o intraepidérmicas con edema papilar

-10 0 -1 +2

Interpretación: 0 = no es PEGA, 1-4 = posible, 5-7 = probable, 8-12 = definido. NED = no especificado de otra manera. *Típico: morfología típica. **Compatible: morfología atípica, pero no sugestiva de otra enfermedad. ***Insuficiente: no es posible juzgar las lesiones (principalmente por el estado tardío de la enfermedad o mala calidad de las imágenes).

Adaptada de: Sidoroff A, Dunant A, Viboud C, Halevy S, Bavinck JN, Naldi L et al. Risk factors for acute generalized exanthematous pustulosis (AGEP)results of a multinational case-control study (EuroSCAR). Br J Dermatol. 2007; 157 (5): 989-996.

Med Cutan Iber Lat Am 2018; 46 (1): 63-67

-2 0

www.medigraphic.com/medicinacutanea

Caso clínico / Terapéutico

Van Caester LR et al. Pustulosis exantemática generalizada aguda secundaria a haloperidol

en el caso que se expone.9,10 Agentes infecciosos como el parvovirus B19, Chlamydia pneumoniae y citomegalovirus son agentes etiológicos que se han relacionado con menor frecuencia.11-13 Las características mucocutáneas de PEGA incluyen decenas de cientos de pústulas pequeñas, estériles, no foliculares sobre una base eritematosa con compromiso mínimo o ausente de membranas mucosas. Las lesiones inician de forma típica en el rostro y los pliegues flexurales, extendiéndose al tronco y las extremidades, caracterizándose por ser pruriginosas. Cuando hay compromiso de membranas mucosas las lesiones generalmente se limitan a un único sitio, siendo los labios o la mucosa bucal el sitio más afectado. La fiebre mayor de 38 oC es típica. Entre los estudios complementarios la leucocitosis es característica con un recuento de neutrófilos mayor de 7,500/dL. Se estima que 17% de los casos muestran compromiso sistémico con afectación de órganos internos. Hígado, pulmón y riñón son los órganos más comúnmente afectados, se observa colestasis, compromiso hepatocelular (que se traduce en aumento de transaminasas), hipoxemia y/o insuficiencia renal aguda.14 Se han descripto formas de presentación con localización atípica de las lesiones. Un reporte informó un caso de PEGA localizado en una cicatriz medio-esternal, mejillas y labios.15 Otro reporte describió el caso de una paciente que desarrolló lesiones en áreas fotoexpuestas, cara dorsal de brazos, tronco y región facial seis días después de la ingesta de sertralina.16 También se reportaron casos de PEGA relacionados con diltiazem con compromiso distal de extremidades respetando tronco y pliegues

flexurales.17 El principal tratamiento de esta entidad es la remoción de la droga causal, lo que favorece la mejoría de los síntomas en un periodo menor de 15 días. Debe evitarse el uso de antibióticos, a menos que se produzca una sobreinfección. Los corticoides tópicos pueden ser apropiados para el manejo del prurito y la inflamación en casos prolongados.18

Conclusiones Reportamos un caso de PEGA en una mujer de 41 años con distribución atípica de las lesiones, las cuales desde el inicio asentaban en región escapular derecha y región glútea sin extenderse a otras áreas, desarrollándose 12 horas luego de la administración de haloperidol endovenoso, fármaco que no se encuentra entre las drogas comúnmente descriptas en la literatura como agente causal de PEGA. Posterior a la suspensión del fármaco implicado la paciente presentó una buena evolución, con resolución de las lesiones en un lapso de 14 días.

Correspondencia: Leandro Rodolfo Van Caester Santa Rosa Núm. 954, 5000, Córdoba, Argentina. Tel-Fax: +54 3512328471 E-mail: leo_v85@hotmail.com

BibliografíA 1.

Beylot C, Bioulac P, Doutre MS. Acute generalized exanthematic pustuloses (four cases) (author’s transl). Ann Dermatol Venereol. 1980; 107 (1-2): 37-48. 2. Sidoroff A, Halevy S, Bavinck JN, Vaillant L, Roujeau JC. Acute generalized exanthematous pustulosis (AGEP)--a clinical reaction pattern. J Cutan Pathol. 2001; 28 (3): 113-119. 3. Britschgi M, Pichler WJ. Acute generalized exanthematous pustulosis, a clue to neutrophil-mediated inflammatory processes orchestrated by T cells. Curr Opin Allergy Clin Immunol. 2002; 2 (4): 325-331. 4. Schmid S, Kuechler PC, Britschgi M, Steiner UC, Yawalkar N, Limat A et al. Acute generalized exanthematous pustulosis: role of cytotoxic T cells in pustule formation. Am J Pathol. 2002; 161 (6): 2079-2086. 5. Schlapbach C, Zawodniak A, Irla N, Adam J, Hunger RE, Yerly D et al. NKp46+ cells express granulysin in multiple cutaneous adverse drug reactions. Allergy. 2011; 66 (11): 1469-1476.

Med Cutan Iber Lat Am 2018; 46 (1): 63-67

Britschgi M, Steiner UC, Schmid S, Depta JP, Senti G, Bircher A et al. T-cell involvement in drug-induced acute generalized exanthematous pustulosis. J Clin Invest. 2001; 107 (11): 14331441. 7. Sidoroff A. Acute generalized exanthematous pustulosis. Chem Immunol Allergy. 2012; 97: 139-148. 8. Sidoroff A, Dunant A, Viboud C, Halevy S, Bavinck JN, Naldi L et al. Risk factors for acute generalized exanthematous pustulosis (AGEP)-results of a multinational case-control study (EuroSCAR). Br J Dermatol. 2007; 157 (5): 989-996. 9. Szatkowski J, Schwartz RA. Acute generalized exanthematous pustulosis (AGEP): A review and update. J Am Acad Dermatol. 2015; 73 (5): 843-848. 10. Kostopoulos TC, Krishna SM, Brinster NK, Ortega-Loayza AG. Acute generalized exanthematous pustulosis: atypical presentations and outcomes. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2015; 29 (2): 209-214.

www.medigraphic.com/medicinacutanea

Van Caester LR et al. Pustulosis exantemática generalizada aguda secundaria a haloperidol

11. Calistru AM, Lisboa C, Cunha AP, Bettencourt H, Azevedo F. Acute generalized exanthematous pustulosis to amoxicillin associated with parvovirus B19 reactivation. Cutan Ocul Toxicol. 2012; 31 (3): 258-261. 12. Manzano S, Guggisberg D, Hammann C, Laubscher B. Acute generalized exanthematous pustulosis: first case associated with a Chlamydia pneumoniae infection. Arch Pediatr. 2006; 13 (9): 1230-1232. 13. Haro-Gabaldón V, Sánchez-Sánchez-Vizcaino J, Ruiz-Avila P, Gutiérrez-Fernández J, Linares J, Naranjo-Sintes R. Acute generalized exanthematous pustulosis with cytomegalovirus infection. Int J Dermatol. 1996; 35 (10): 735-737. 14. Hotz C, Valeyrie-Allanore L, Haddad C, Bouvresse S, Ortonne N, Duong TA et al. Systemic involvement of acute generalized exanthematous pustulosis: a retrospective study on 58 patients. Br J Dermatol. 2013; 169 (6): 1223-1232.

Med Cutan Iber Lat Am 2018; 46 (1): 63-67

Caso clínico / Terapéutico

15. Alli N, Çakmak SK, Tantoğlu BH, Artüz RF, Kayaçetin S. Acute generalized exanthematous pustulosis with an unusual distribution with sparing of the left upper chest. Int J Dermatol. 2014; 53 (4): e293-e294. 16. Thédenat B, Loche F, Albes B, Marguery MC, Bazex J. Acute generalized exanthematous pustulosis with photodistribution pattern induced by sertraline. Dermatology. 2001; 203 (1): 87-88. 17. Gesierich A, Rose C, Brocker EB, Trautmann A, Leverkus M. Acute generalised exanthematous pustulosis with subepidermal blisters of the distal extremities induced by diltiazem. Dermatology. 2006; 213 (1): 48-49. 18. Ingen-Housz-Oro S, Hotz C, Valeyrie-Allanore L, Sbidian E, Hemery F, Chosidow O et al. Acute generalized exanthematous pustulosis: a retrospective audit of practice between 1994 and 2011 at a single centre. Br J Dermatol. 2015; 172 (5): 14551457.

www.medigraphic.com/medicinacutanea

Medicina

Cutánea

Ibero-Latino-Americana

Localizador: 18009

Pilomatrixoma ampollar: serie de casos Bullous pilomatrixoma: a series of cases Brenda Gentile,* Adriana Senarega,* Lorena Flores,‡ Florencia Suárez-Módica,§ Alicia Carolina Innocenti,§ Emilce Rivarola §

Palabras clave: Pilomatrixoma, epitelioma calcificante de Malherbe, pilomatrixoma benigno, pilomatrixoma ampollar. Key words: Pilomatrixoma, Malherbe calcifying epithelioma, benign pilomatrixoma, bullous pilomatrixoma.

Resumen

Abstract

El pilomatrixoma es un tumor benigno que deriva de las células del folículo piloso. Afecta principalmente cabeza, cuello y miembros superiores de pacientes femeninos en la primera y segunda décadas de la vida. Entre sus numerosas variantes clínicas se menciona la ampollar, de muy escasa frecuencia de presentación. Se exponen tres casos clínicos con diagnóstico de pilomatrixoma variante ampollar en mujeres jóvenes, con una clínica e histopatología características de dicha variante.

Pilomatrixoma is a benign tumor that derives from the cells of the hair follicle. It mainly affects the head, neck and upper limbs of female patients in the first and second decades of life. Among its numerous clinical variants is the bullous one, with a very low frequency of presentation. We report three clinical cases of young women with a diagnosis of bullous pilomatrixoma, with typical clinicalal presentation and histopathology.

Introducción

* Residente de Dermatología. Hospital Luis C. Lagomaggiore. Mendoza, Argentina. ‡ Médica dermatóloga. Universidad Nacional de Cuyo. Mendoza, Argentina. § Médica dermatóloga. Hospital Luis C. Lagomaggiore. Mendoza, Argentina. Conflicto de intereses: Ninguno.

Recibido: 21/Febrero/2018. Aceptado: 27/Abril/2018.

l pilomatrixoma o epitelioma calcificante de Malherbe es un tumor benigno derivado de las células de la matriz del pelo que predomina en el sexo femenino, sobre todo durante las dos primeras décadas de la vida. Clínicamente se presenta como un tumor solitario de consistencia firme, con superficie brillante, color piel o azul-violáceo. Puede encontrarse como una lesión única o múltiple, siendo esta última rara y, en general, asociada a síndromes sistémicos como la distrofia miotónica. Existen numerosas variantes clínicas, entre ellas destacan las variedades gigante, perforante, exofítica, anetodérmica y ampollar. Con respecto a esta última, su frecuencia de presentación es muy baja y su aparición suele estar relacionada con el antecedente de traumatismo en la zona afectada.

Presentación de los casos Paciente núm. 1: mujer de 24 años, sin antecedentes patológicos conocidos, que consultó por presentar en el hombro derecho una lesión de cuatro meses de evolución. Al examen físico dermatológico se evidenció una lesión de tipo nódulo-ampollar, de aproximadamente 1

Med Cutan Iber Lat Am 2018; 46 (1): 68-71

por 2 centímetros de diámetro, color piel con algunas áreas violáceas, de superficie lisa y brillante (Figura 1). A la palpación se identificó consistencia blanda en su superficie e infiltrada en profundidad; además, refería dolor. A la dermatoscopia se observó una ampolla translúcida, con contenido blanquecino nacarado de aspecto calcificante (Figura 2). Se realizó ecografía Doppler, que informó un nódulo sólido heterogéneo a nivel del tejido celular subcutáneo, con vascularización marginal marcada y escasa vascularización intralesional. Paciente núm. 2: mujer de 36 años de edad, sin antecedentes personales, que consultó por una tumoración de aspecto ampollar en el brazo derecho de ocho meses de evolución. La lesión presentó superficie brillante y algunas zonas violáceas; su consistencia fue blanda, lobulada superficialmente e indurada e infiltrada en profundidad (Figura 3). La paciente refería cambios en la superficie luego de un traumatismo menor sobre la lesión. Paciente núm. 3: mujer de 24 años de edad, sin antecedentes patológicos referidos, que consultó por una lesión nódulo-ampollar localizada en el hemitórax izquierdo, de cinco meses de evolución, con características clínicas similares al primer caso descrito, aunque de mayor tamaño (Figura 4). A la dermatoscopia

www.medigraphic.com/medicinacutanea

Caso clínico / Terapéutico

Gentile B et al. Pilomatrixoma ampollar

se evidenció una lesión translúcida de tipo ampollar, con un contenido blanquecino brillante. La ecografía realizada informó una lesión nodular sólida heterogénea, de 24 × 16 mm, con cambios inflamatorios perilesionales. Se realizó biopsia escisional de las tres lesiones. En los informes de las mismas se observaron cambios similares: en epidermis, acantosis y papilomatosis; a nivel de dermis, vasos sanguíneos dilatados y congestivos, y vasos linfáticos intensamente dilatados; en dermis profunda, se halló una formación tumoral bien delimitada constituida por islotes de células basaloides, intermedias y células fantasma o sombra, las primeras con nucléolos prominentes y mitosis típicas abundantes. Además, se

observó depósito de calcio a nivel de los islotes. En la periferia existía un infiltrado de celularidad mixta (Figuras 5 a 7). El diagnóstico fue compatible con pilomatrixoma variante ampollar. Se logró la extirpación completa en todos los casos.

Discusión El pilomatrixoma o epitelioma calcificante fue descrito en 1880 por Malherbe y Chenantais como un tumor calcificante originado en las glándulas sebáceas. En 1961, Forbis y Hewling plantearon su verdadero origen y le dieron la denominación utilizada actualmente.1,2 Se define como un tumor benigno derivado de las células de la matriz del pelo,

Figura 1. Lesión nódulo-ampollar localizada en el hombro derecho.

Figura 3. Tumoración de aspecto ampollar eritematosa localizada en el brazo derecho.

Figura 4. Nódulo localizado en el hemitórax izquierdo, de cinco meses de evolución.

Figura 2. Dermatoscopia que muestra ampolla translúcida con contenido blanquecino nacarado.

Med Cutan Iber Lat Am 2018; 46 (1): 68-71

www.medigraphic.com/medicinacutanea

Caso clínico / Terapéutico

Gentile B et al. Pilomatrixoma ampollar

Figura 5. H&E 100x. Dilatación de vasos linfáticos en dermis.

Figura 7. H&E 400x. Células basaloides, células intermedias y células sombra. superiores. La forma múltiple representa del 2 al 3.5% de las series, tiene una herencia autosómica dominante y suele estar asociado a síndromes sistémicos como distrofia miotónica, síndrome de Gardner, síndrome de RubinsteinTaybi, carcinoma medular de tiroides, defectos del cierre esternal y trastornos leves de coagulación.2,4 Se han descrito numerosas variantes clínicas de esta entidad; entre ellas, se consideran la perforante, melanocítica, exofítica, anetodérmica, multinodular, gigante, maligna y ampollar.4 La variante ampollar, también conocida como pseudoampollar o linfangiectásica, fue descrita en 1943. Su frecuencia de presentación es baja: representa el 2% de los casos de pilomatrixomas, aunque en algunas series se ha reportado hasta el 6% de los mismos.1,3 En su patogenia, además de los factores implicados ya mencionados anteriormente, se proponen como teorías la irritación mecánica de la lesión y la presión en el área que rodea al centro indurado del pilomatrixoma, que induce obstrucción, congestión y dilatación de los vasos linfáticos, así como la consecuente extravasación de linfa y edema en la dermis que rodea al tumor. En otra teoría se sugiere que las células tumorales, los infiltrados de células inflamatorias o ambos pueden producir enzimas elastolíticas y causar la destrucción y dilatación de los vasos linfáticos.1,4 En cuanto a la edad de manifestación, hasta en el 60% afecta a jóvenes en las dos primeras décadas de la vida, y de éstos, el 40% antes de los 10 años de edad.1 Clínicamente se manifiesta como una ampolla de pared gruesa y fláccida, con una tumoración dura subyacente. La piel que la recubre es, por lo general, normal y translúcida; sin embargo, en ocasiones puede tener una coloración eritematosa, azulada o violácea. Su tamaño

Figura 6. H&E 100x. Formación tumoral bien delimitada localizada por debajo de espacios lacunares. que se presenta principalmente en la infancia y segunda década de la vida, con predominio en el género femenino.3 Su patogenia no es totalmente conocida; sin embargo, se ha propuesto como factor implicado al gen CTNNB1, que produciría una alteración de la regulación de la β-catenina, proteína participante en las uniones adherentes intercelulares. Además, se han reportado mutaciones en el gen de Bcl-2, protooncogén inhibidor de la apoptosis celular, lo que favorecería el aumento del número de células neoplásicas y, como consecuencia, de la masa tumoral de la lesión.2,4-6 La presentación clínica más habitual es un nódulo solitario, dérmico o subcutáneo, de consistencia firme, superficie lisa y color piel, localizado en cara, cuello o extremidades

Med Cutan Iber Lat Am 2018; 46 (1): 68-71

www.medigraphic.com/medicinacutanea

Caso clínico / Terapéutico

Gentile B et al. Pilomatrixoma ampollar

suele ser mayor que el de los pilomatrixomas clásicos y se localiza habitualmente en el tercio proximal de miembros superiores y hombros, zonas más expuestas a traumatismos.1,5,7 Un dato orientador y característico en el examen dermatológico es el «signo de la tienda de campaña», el cual consiste en que al presionar el nódulo entre los dedos, la piel que lo recubre se pliega, formando ángulos y facetas en su superficie.4 El diagnóstico es principalmente clínico, pudiendo realizarse también ultrasonografía de partes blandas, una técnica no invasiva de fácil acceso, sensible y específica, que permite determinar la real extensión de la lesión y las capas cutáneas comprometidas. Puede evidenciarse tanto un nódulo bien definido con halo hipoecogénico periférico, parcialmente calcificado o con microcalcificaciones como un nódulo completamente calcificado, sin halo periférico y con intensa sombra acústica posterior. El correcto diagnóstico preoperatorio aumenta del 33 al 76% al utilizar esta técnica.8 El diagnóstico definitivo se obtiene a través del estudio histopatológico de la pieza extirpada. Se observa, a nivel epidérmico, acantosis y papilomatosis. A nivel de dermis, vasos sanguíneos dilatados y congestivos, y vasos linfáticos superficiales intensamente dilatados, signo que caracteriza a la variante ampollar. En dermis profunda se puede visualizar una masa tumoral bien delimitada constituida por islotes de células basaloides, intermedias y células fantasma o sombra. La calcificación ocurre en alrededor de dos tercios de los tumores y usualmente afecta las células sombra.9 El patrón inmunohistoquímico que orienta el diagnóstico es la positividad para las queratinas hHa1, a2 y a5, que no se expresan en otros tumores de origen folicular.9

El diagnóstico diferencial debe realizarse con otras tumoraciones benignas como los quistes de inclusión epidérmicos, los quistes dermoides, los dermatofibromas, hemangiomas y lipomas.4 El curso clínico del pilomatrixoma suele ser benigno, con estabilización de su crecimiento; no presenta regresión espontánea, por lo que la resección quirúrgica corresponde al tratamiento definitivo, con baja tasa de recidiva. No obstante, la conducta puede ser expectante en casos de tumores de pequeño tamaño, asintomáticos, no complicados, sin infección a repetición y sin implicancias anatómicas o cosméticas importantes. La transformación maligna es excepcional; existen pocos casos reportados en la literatura. Se le denomina pilomatrixoma carcinoma, afecta con mayor frecuencia cuello y dorso de hombres mayores, y suele ser asintomático.2,4

Conclusión El interés radica en presentar tres casos de pilomatrixoma ampollar, variante poco frecuente en mujeres jóvenes, que mostraron una clínica e histopatología representativas. La evolución de las pacientes fue favorable tras la extirpación quirúrgica de los tumores, sin recidivas a la fecha. Correspondencia: Brenda Gentile Timoteo Gordillo s/n, Ciudad. Mendoza, Argentina. Tel: +549-261-5204640 Fax: +549-261-5204640 E-mail: dermatolago@gmail.com

Bibliografía 5.

1. De la Fuente GA, Cantú SC, Garza SD, Gómez FM, Liy WC, Ocampo CJ. Caso clínico. Pilomatrixoma ampolloso. Comunicación de dos casos. Dermatología Rev Mex. 2010; 54 (2): 76-79. 2. Concha RM. Pilomatrixoma: una presentación clínica inusual. Arch Argent Pediatr. 2011; 109 (6): 116-118. 3. De Giorgi V, Alfaioli B, Massi D, Gori A, Sestini S, Papi F et al. Bullous pilomatricoma: a particular and rare dermal bullous disorder. Acta Derm Venereol. 2009; 89 (2): 189-190. 4. Valera IM, Silvia ID, Moreno E, Elian IID, Intriago Álvarez MB. Pilomatrixoma ampollar en caso pediátrico. Rev Med Electrón. 2017; 39 (3): 577-583.

Med Cutan Iber Lat Am 2018; 46 (1): 68-71

6. 7. 8. 9.

Erdoğan HK, Kaya Z, Aytop ÇD, Acer E. A rare variant of pilomatricoma: pseudobullous pilomatricoma. Acta Dermatovenerol Alp Pannonica Adriat. 2015; 24 (3): 59-60. Requena L. Pilomatrixoma. In: Herrera CE, Moreno CA, Requena L, Peralto JR. Dermatopatología: correlación clínicopatológica. España: Grupo Menarini; 2016. pp. 470-473. Monteagudo SB, León ME, Duranac C, Cacharrón CJ, De las Heras SC. Pilomatricoma anetodérmico. An Pediatr (Barc). 2006; 64: 181-182. Mejía F, Pérez C. Pilomatrixoma: presentación clínica inusual. Folia Dermatol Perú. 2007; 18 (2): 84-88. Weedon D. Tumors of cutaneous appendages. In: Weedon D. Weedon’s skin pathology. 3rd ed. United States: Elsevier; 2010. pp. 768-770.

www.medigraphic.com/medicinacutanea

Medicina

Cutánea

Ibero-Latino-Americana

Localizador: 17074

Colgajo en isla pediculado tunelizado para la reconstrucción de la región malar Tunneled island pedicle flap for reconstruction of the malar region Paula Fernández Canga,* Camino Prada-García,* Marta Lamoca-Martín,* Manuel Ángel Rodríguez-Prieto*

Palabras clave: Mejilla, cirugía reconstructiva, procedimientos quirúrgicos dermatológicos, colgajos quirúrgicos. Key words: Cheek, reconstructive surgery, dermatologic surgical procedures, surgical flaps.

Resumen

Abstract

En la reconstrucción de defectos sobre la eminencia malar, debemos tener en consideración la convexidad cigomática, la coloración, textura y grosor de la piel adyacente y la localización de áreas pilosas. Además, en el diseño de la cirugía, se debe buscar la conservación de la posición y funcionalidad del párpado inferior. Describimos un colgajo original, de interpolación, tunelizado y vascularizado a través de la arteria frontal para la reconstrucción de un defecto malar de gran tamaño.

Reconstruction of defects on the malar eminence must take into account the zygomatic convexity, the variable coloration and texture of the adjacent skin, the location of pilose areas and the preservation of the lower eyelid functionality. Given the complexity of repairing this anatomic area, we present this tunneled island pedicle flap as a feasible and safe option for reconstruction of wide defects of the malar region in a singlestage procedure, ensuring aesthetics and functionality.

Introducción

n la reconstrucción de defectos sobre la eminencia malar, debemos tener en consideración la convexidad cigomática, la coloración y textura variables de la piel adyacente, la localización de áreas pilosas y la conservación de la funcionalidad del párpado inferior.1,2 En defectos de gran tamaño, ¿cuál podría ser una opción reconstructiva satisfactoria? * Departamento de Dermatología, Complejo Asistencial Universitario de León, León. España. Conflicto de intereses: Ninguno.

Recibido: 20/Diciembre/2017. Aceptado: 09/Febrero/2018.

Caso clínico La extirpación de una lesión tumoral resultó en un defecto de 3.5 centímetros de diámetro en la eminencia malar (Figura 1). Para su reconstrucción, se buscó el diseño de un colgajo de coloración, textura y grosor similares al área malar, que aportase además el suficiente tejido para evitar la retracción palpebral, la distorsión ciliar y la movilización de la línea de implantación del pelo. Así, se optó por realizar un colgajo en isla pediculado y tunelizado obtenido de la región frontal. El colgajo se vascularizó a través de la arteria frontal, previamente localizada mediante Doppler,

Med Cutan Iber Lat Am 2018; 46 (1): 72-73

para asegurar su viabilidad, y el pedículo fue tunelizado evitando un segundo tiempo quirúrgico (Figura 2). Finalmente, el defecto secundario se cerró mediante un colgajo de avance frontal. El procedimiento quirúrgico se muestra en el video adjunto; el resultado estético en el postoperatorio tardío puede verse en la figura 3.

Comentarios Como alternativa, la realización de un colgajo de avance-rotación preauricular amplio hubiera supuesto la movilización de áreas pilosas preauriculares a la región malar, y el cierre del defecto mediante un injerto de piel total no habría aportado el volumen que la convexidad cigomática requiere y habría resultado en una asimetría facial antiestética. En conclusión, presentamos un colgajo pediculado y tunelizado del área frontal como una técnica sencilla de único tiempo quirúrgico para la reconstrucción de defectos amplios en la región malar, sin comprometer la funcionalidad de estructuras adyacentes y con un buen resultado estético.

www.medigraphic.com/medicinacutanea

Caso quirúrgico

Fernández CP et al. Colgajo en isla pediculado tunelizado para la reconstrucción de la región malar

Figura 1. Léntigo maligno malar de 3 centímetros de diámetro en la mejilla izquierda.

Figura 3. Resultado postoperatorio tardío a las ocho semanas.

Figura 2. A) Margen de 0.5 centímetros de seguridad perilesional y diseño del colgajo en isla frontal, pediculado siguiendo el recorrido de la arteria frontal, localizada previamente mediante Doppler. B) Posición final del colgajo tras su avance, rotación y tunelización. C) Resultado postoperatorio inmediato.

Bibliografía

Correspondencia: Paula Fernández Canga Hospital de León. Servicio de Dermatología. C/Altos de Nava SN, 24071, León, España. Tel: 0034 987237400 4228 E-mail: paulafcanga@gmail.com

Med Cutan Iber Lat Am 2018; 46 (1): 72-73

Dobratz EJ, Hilger PA. Cheek defects. Facial Plast Surg Clin North Am. 2009; 17 (3): 455-467. 2. Pérez-Paredes MG, González-Sixto B, Otero-Rivas MM, Rodríguez-Prieto MA. Reconstructive surgery of the medial zygomatic region of the cheek: presentation of 5 cases. Actas Dermosifiliogr. 2014; 105 (4): e27-31.

www.medigraphic.com/medicinacutanea

Medicina

Cutánea

Ibero-Latino-Americana

Localizador: 18023

Diagnóstico al instante Instant diagnosis Carmen Pérez-Ruiz,* José Antonio Lebrón-García,* José Juan Pereyra-Rodríguez*

ujer de 54 años de edad con antecedentes personales de mastocitosis sistémica indolente de 17 años de evolución. Ingresó al Servicio de Hematología de nuestro hospital para estudio y manejo multidisciplinario por un cuadro de anemia, leucopenia y lesiones cutáneas generalizadas de dos meses de evolución, mismas que no habían respondido a tratamiento con corticoides orales a dosis de 1 mg/kg/día. A la exploración física presentaba lesiones erosivas y úlceras en mucosa oral, ocular, ampollas tensas en miembros y lesiones liquenoides en ambos tobillos. Además mostraba afectación ungueal y paroniquias en todas las uñas de las manos (Figura 1). Se tomó biopsia de una lesión de mucosa oral en la que se observó una dermatosis ampollosa con acantólisis suprabasal (Figura 2A) y la inmunofluorescencia directa (IFD) fue positiva, con un depósito intercelular de C3 y lineal en la unión dermoepidérmica (UDE) de IgG (Figura 2B). La biopsia de médula ósea mostró infiltración masiva de mastocitos.

* Servicio de Dermatología, H. U. Vírgen del Rocío, Sevilla, España. Conflicto de intereses: Ninguno.

Recibido: 28/Marzo/2018. Aceptado: 31/Marzo/2018.

Figura 1. Afectación ungueal y paroniquias.

Med Cutan Iber Lat Am 2018; 46 (1): 74-76

www.medigraphic.com/medicinacutanea

Casos para diagnóstico

Pérez-Ruiz C et al. Diagnóstico al instante

En la analítica se detectó anemia y leucopenia. La inmunofluorescencia indirecta (IFI) fue positiva para anticuerpos antisustancia intercelular a títulos de 1/320+, los Ac antimembrana basal epidérmica fueron negativos. El frotis de sangre periférica fue normal. Se inició tratamiento con corticoterapia intravenosa a dosis de 60 mg/día (1.3 mg/kg/día) con buena respuesta, por lo que se dio de alta y se pasó a tratamiento por vía oral, se añadió azatioprina con miras a ir reduciendo de forma progresiva la dosis de corticoides, pero la paciente volvió a empeorar tanto a nivel cutáneo como en su estado general, por lo que reingresó y se inició terapia con infusiones de rituximab a dosis de 375 mg/m2. A pesar del tratamiento evolucionó mal y falleció precozmente en los primeros días del reingreso por fracaso respiratorio. ¿Cuál es su diagnóstico?

Figura 2. A) Dermatitis ampollosa con acantólisis suprabasal; B) Depósito intercelular de C3 y lineal en la UDE de IgG.

Med Cutan Iber Lat Am 2018; 46 (1): 74-76

www.medigraphic.com/medicinacutanea

Casos para diagnóstico

Pérez-Ruiz C et al. Diagnóstico al instante

Diagnóstico: pénfigo paraneoplásico (síndrome multiorgánico autoinmune paraneoplásico) en el contexto de una mastocitosis sistémica. El pénfigo paraneoplásico es una enfermedad ampollosa autoinmune que aparece en el contexto de una neoplasia de base, en la mayoría de las ocasiones se trata de trastornos linfoproliferativos o neoplasias hematológicas,1 aunque también se ha descrito una asociación a tumores epiteliales como carcinomas de estómago, pulmón o colon.2 Existe un caso en la literatura que apareció asociado a una mastocitosis sistémica, como en el caso de nuestra paciente.3 De acuerdo con los criterios de Camisa y Helm para el diagnóstico de pénfigo paraneoplásico se requieren tres criterios mayores o dos mayores y dos menores. Los mayores son: erupción mucocutánea polimorfa, asociación a neoplasia interna e inmunoprecipitación específica en suero. Los criterios menores son: evidencia histológica de acantólisis, inmunofluorescencia directa en piel perilesional con patrón intercelular y en la zona de la membrana basal e inmunofluorescencia indirecta en vejiga de rata positiva. Nuestra paciente cumplía dos criterios mayores (erupción mucocutánea y neoplasia de base: mastocitosis sistémica) y dos menores (acantólisis en histopatología e inmunofluorescencia directa e indirecta positivas), por lo que se confirmó el diagnóstico de pénfigo paraneoplásico. Destaca el carácter indolente de la mastocitosis, aunque al igual que en el caso descrito es probable que se transforme en formas agresivas tras años de evolución,3 hecho que se confirmó en nuestra paciente por el aspirado de médula ósea.

Se caracteriza por la presencia de lesiones erosivas en mucosas, por lo regular como la primera manifestación de la enfermedad, seguidas de la aparición de lesiones cutáneas muy polimorfas, es posible que se presenten en un mismo paciente lesiones vesículo-ampollosas, papulosas, en placas, erosiones o ulceraciones.4 Es típico en estos pacientes la afectación ungueal con paroniquias. El tratamiento del pénfigo paraneoplásico es difícil, ya que no suele responder a la terapia inmunosupresora convencional indicada para otras formas de pénfigo. Es vital descartar y tratar de forma correcta la neoplasia de base, puesto que se ha detectado que en tumores en los que se logra curación quirúrgica se observa también una remisión del pénfigo paraneoplásico. Se han propuesto múltiples tratamientos, entre los cuales los corticoides orales a altas dosis se consideran primera línea de tratamiento. Asimismo, se han utilizado inmunosupresores como azatioprina, micofenolato de mofetilo, ciclofosfamida así como inmunoglobulinas intravenosas, plasmaféresis o rituximab con respuestas variables.4 El pénfigo paraneoplásico es una enfermedad cutánea que debe sospecharse en aquellos pacientes que presentan un cuadro clínico compatible con una enfermedad ampollosa autoinmune tipo pénfigo que no responde a los inmunosupresores convencionales. La actitud a seguir en estos casos sería descartar y tratar una posible neoplasia de base.

Correspondencia: Carmen Pérez-Ruiz. E-mail: carmenperezruiz@gmail.com

Bibliografía 4.

1. Sehgal VN, Srivastava G. Paraneoplastic pemphigus/ paraneoplastic autoimmune multiorgan syndrome. Int J Dermatol. 2009; 48 (2): 162-169. 2. Kelly S, Schifter M, Fulcher DA, Lin MW. Paraneoplastic pemphigus: two cases of intra-abdominal malignancy presenting solely as treatment refractory oral ulceration. J Dermatol. 2015; 42 (3): 300-304. 3. Eccersley LR, Hoffbrand AV, Rustin MH, McNamara CJ. Paraneoplastic pemphigus associated with systemic mastocytosis. Am J Hematol. 2009; 84 (12): 847-848.

Med Cutan Iber Lat Am 2018; 46 (1): 74-76

5. 6.

Paolino G, Didona D, Magliulo G, Iannella G, Didona B, Mercuri SR et al. Paraneoplastic pemphigus: insight into the autoimmune pathogenesis, clinical features and therapy. Int J Mol Sci. 2017; 18 (12): 2532. Vassileva S, Drenovska K, Manuelyan K. Autoimmune blistering dermatoses as systemic diseases. Clin Dermatol. 2014; 32 (3): 364-375. Tirado-Sánchez A, Bonifaz A. Paraneoplastic pemphigus. A lifethreatening autoimmune blistering disease. Actas Dermosifiliogr. 2017; 108 (10): 902-910.

www.medigraphic.com/medicinacutanea

Medicina

Cutánea

Ibero-Latino-Americana

Instrucciones para los autores La revista Medicina Cutánea es el órgano oficial de difusión del Colegio Ibero-Latino-Americano de Dermatología. La revista publica artículos originales, casos clínicos, temas de revisión, reportes de casos, notas de historia y humanidades, editoriales por invitación, cartas al editor y noticias de interés. Para su aceptación, todos los artículos son analizados inicialmente al menos por dos revisores y finalmente ratificados por el Comité Editorial. Medicina Cutánea acepta, en términos generales, las indicaciones establecidas por el International Committee of Medical Journal Editors (ICMJE). La versión actualizada 2016 de las Recommendations for the Conduct, Reporting, and Publication of Scholarly Work in Medical Journal se encuentra disponible en www.icmje.org. Una traducción al español de esta versión de las «Recomendaciones para la preparación, presentación, edición y publicación de trabajos académicos en revistas médicas» se encuentra disponible en: www.medigraphic.com/requisitos. El envío del manuscrito implica que éste es un trabajo que no ha sido publicado y que no será enviado a ninguna otra revista. Los artículos aceptados serán propiedad de Medicina Cutánea y no podrán ser publicados (ni completos, ni parcialmente) en ninguna otra parte sin consentimiento escrito del editor. El autor principal debe guardar una copia completa del manuscrito original. Los artículos deberán enviarse al editor de la revista Medicina Cutánea, a la dirección electrónica: jsconejomir@gmail.com editor.medcut@gmail.com I. Artículo original: Puede ser investigación básica o clínica y tiene las siguientes características: a) Título: Representativo de los hallazgos del estudio. Agregar un título corto para las páginas internas. (Es importante identificar si es un estudio aleatorizado o control). b) Resumen estructurado: Debe incluir introducción, objetivo, material y métodos, resultados y conclusiones; en español o portugués y en inglés, con palabras clave y key words. c) Introducción: Describe los estudios que permiten entender el objetivo del trabajo, mismo que se menciona al final de la introducción (no se escriben aparte los objetivos, la hipótesis ni los planteamientos). d) Material y métodos: Parte importante que debe explicar con todo detalle cómo se desarrolló la investigación y, en especial, que sea reproducible. (Mencionar el tipo de estudio, observacional o experimental.) e) Resultados: En esta sección, de acuerdo con el diseño del estudio, deben presentarse todos los resultados; no se comentan. Si hay cuadros de resultados o figuras (gráficas o imágenes), deben presentarse aparte, en las últimas páginas, con pie de figura. f) Discusión: Con base en bibliografía actualizada que apoye los resultados. Las conclusiones se mencionan al final de esta sección. g) Bibliografía: Deberá seguir las especificaciones descritas más adelante. h) Número de páginas o cuartillas: un máximo de 10. Figuras: 5-7 máximo. II. Artículo de caso clínico (1-2 casos) o serie de casos (más de 3 casos clínicos): a) Título: Debe especificar si se trata de un caso clínico o una serie de casos clínicos. b) Resumen: Con palabras clave y abstract con key words. Debe describir el caso brevemente y la importancia de su publicación. c) Introducción: Se trata la enfermedad o causa atribuible. d) Presentación del (los) caso(s) clínico(s): Descripción clínica, laboratorio y otros. Mencionar el tiempo en que se reunieron estos casos. Las figuras o cuadros van en hojas aparte. e) Discusión: Se comentan las referencias bibliográficas más recientes o necesarias para entender la importancia o relevancia del caso clínico. f) Número de cuartillas: máximo 10. Figuras: 5-8. III. Artículo de revisión: a) Título: Que especifique claramente el tema a tratar. b) Resumen: En español y en inglés, con palabras clave y key words. c) Introducción y, si se consideran necesarios, subtítulos: Puede iniciarse con el tema a tratar sin divisiones. d) Bibliografía: Reciente y necesaria para el texto. e) Número de cuartillas: 20 máximo. Figuras: 5-8 máximo.

www.medigraphic.com/medicinacutanea

Instrucciones para los autores IV. Carta al editor: Esta sección es para documentos de interés social, bioética, normativos, complementarios a uno de los artículos de investigación. No tiene un formato especial. V. Artículo de historia y humanidades: Al igual que en «carta al editor», el autor tiene la libertad de desarrollar un tema sobre la historia de la medicina. Se aceptan cinco imágenes como máximo.

Envía tus trabajos por medio del editor electrónico en línea: medicinacutanea.medigraphic.com Donde podrás, además de incluir tus trabajos, darles seguimiento en cualquier momento. También puedes enviar tus trabajos a: editor.medcut@gmail.com Medicina_Cutanea@medigraphic.com Los requisitos se muestran a continuación en la lista de verificación. El formato se encuentra disponible en www.medigraphic.com/medicinacutanea/instrucciones.pdf Los autores deberán descargarla e ir marcando cada apartado una vez que éste haya sido cubierto durante la preparación del material para publicación. La lista de verificación en formato PDF deberá enviarse junto con el manuscrito, también deberá adjuntar la forma de transferencia de derechos de autor. Los manuscritos inadecuadamente preparados o que no sean acompañados de la lista de verificación, serán rechazados sin ser sometidos a revisión.

Lista de verificación Aspectos generales Los artículos deben enviarse en formato electrónico. Los autores deben contar con una copia para su referencia. El manuscrito debe escribirse con tipo arial tamaño 12 puntos, a doble espacio, en formato tamaño carta, con márgenes de 2.5 cm en cada lado. La cuartilla estándar consiste en 30 renglones, de 60 caracteres cada reglón (1,800 caracteres por cuartilla). Las palabras en otro idioma deberán presentarse en letra itálica (cursiva). El texto debe presentarse como sigue: 1) página del título, 2) resumen y palabras clave [en español e inglés], 3) introducción, 4) material y métodos, 5) resultados, 6) discusión, 7) agradecimientos, 8) referencias, 9) apéndices, 10) texto de las tablas y 11) pies de figura. Cada sección se iniciará en hoja diferente. El formato puede ser modificado en artículos de revisión y casos clínicos, si se considera necesario. Numeración consecutiva de cada una de las páginas, comenzar por la página del título. Anote el nombre, dirección y teléfono de tres probables revisores, que no pertenezcan a su grupo de trabajo, a los que se les puede enviar su artículo para ser analizado. Texto Página de título Incluye: 1) Título en español e inglés, de un máximo de 15 palabras y título corto de no más de 40 caracteres. 2) Nombre(s) de los autores en el orden en que se publicarán, si se anotan los apellidos paterno y materno pueden aparecer enlazados con un guión corto. 3) Créditos de cada uno de los autores. 4) Institución o instituciones donde se realizó el trabajo. 5) Dirección para correspondencia: domicilio completo, teléfono, fax y dirección electrónica del autor responsable. Resumen En español e inglés, con extensión máxima de 200 palabras. Estructurado conforme al orden de información en el texto: 1) Introducción.

www.medigraphic.com/medicinacutanea

Instrucciones para los autores 2) Objetivos. 3) Material y métodos. 4) Resultados y 5) Conclusiones. Evite el uso de abreviaturas, pero si fuera indispensable su empleo, deberá especificarse lo que significan la primera vez que se citen. Los símbolos y abreviaturas de unidades de medidas de uso internacional no requieren especificación de su significado. Palabras clave en español e inglés, sin abreviaturas; mínimo tres y máximo seis. Texto Manuscrito que no exceda de 10 páginas, dividido en subtítulos que faciliten la lectura. Deben omitirse los nombres, iniciales o números de expedientes de los pacientes estudiados. Se aceptan las abreviaturas, pero deben estar precedidas de lo que significan la primera vez que se citen y las de unidades de medidas de uso internacional a las que está sujeto el gobierno mexicano. Los fármacos, drogas y sustancias químicas deben denominarse por su nombre genérico, la posología y vías de administración se indicarán conforme a la nomenclatura internacional. Al final de la sección de Material y Métodos se deben describir los métodos estadísticos utilizados. Reconocimientos Los agradecimientos y detalles sobre apoyos, fármaco(s) y equipo(s) proporcionado(s) deben citarse antes de las referencias. Enviar permiso por escrito de las personas que serán citadas por su nombre. Referencias Se identifican en el texto con números arábigos y en orden progresivo de acuerdo con la secuencia en que aparecen en el texto. Las referencias que se citan solamente en los cuadros o pies de figura deberán ser numeradas de acuerdo con la secuencia en que aparezca, por primera vez, la identificación del cuadro o figura en el texto. Las comunicaciones personales y datos no publicados serán citados sin numerar a pie de página. El título de las revistas periódicas debe ser abreviado de acuerdo al Catálogo de la National Library of Medicine (NLM): disponible en: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/nlmcatalog/journals (accesado 12/Nov/14). Se debe contar con información completa de cada referencia, que incluye: título del artículo, título de la revista abreviado, año, volumen y páginas inicial y final. Cuando se trate de más de seis autores, deben enlistarse los seis primeros y agregar la abreviatura et al.

Ejemplos, artículo de publicaciones periódicas, hasta con seis autores: Ohlsson J, Wranne B. Non invasive assessment of valve area in patients with aortic stenosis. J Am Coll Cardiol. 1986;7:501-508.

Siete o más autores: San-Luis R, Munayer J, Aldana T, Acosta JL, Ramírez H, Campos A et al. Conexión venosa pulmonar anómala total. Cinco años de experiencia. Rev Mex Cardiol. 1995; 6: 109-116.

Libros, anotar edición cuando no sea la primera: Myerowitz PD. Heart transplantation. 2nd ed. New York: Futura Publishing; 1987.

Capítulos de libros: Hardesty R, Griffith B. Combined heart-lung transplantation. In: Myerowitz PD. Heart transplantation. 2nd ed. New York: Futura Publishing; 1987. p. 125-140.

Para más ejemplos de formatos de las referencias, los autores deben consultar http://www.nlm.nih.gov/bsd/ uniformrequirements.html

Cuadros

No tiene. Sí tiene. Número (con letra): La información que contengan no se repite en el texto o en las figuras. Como máximo se aceptan 50 por ciento más uno del total de hojas del texto. Estarán encabezados por el título y marcados en forma progresiva con números arábigos de acuerdo con su aparición en el texto. El título de cada cuadro por sí solo explicará su contenido y permitirá correlacionarlo con el texto acotado.

Figuras No tiene.

www.medigraphic.com/medicinacutanea

Instrucciones para los autores

Sí tiene. Número (con letra): Se considerarán como tales las fotografías, dibujos, gráficas y esquemas. Los dibujos deberán ser diseñados por profesionales. Como máximo se aceptan 50 por ciento más una del total de hojas del texto. La información que contienen no se repite en el texto o en las tablas. Se identifican en forma progresiva con números arábigos de acuerdo con el orden de aparición en el texto, recordar que la numeración progresiva incluye las fotografías, dibujos, gráficas y esquemas. Los títulos y explicaciones se presentan por separado.

Fotografías

No tiene. Sí tiene. Número (con letra): En color:_______ Serán de excelente calidad, blanco y negro o en color. Las imágenes deberán estar en formato JPG (JPEG), sin compresión y en resolución mayor o igual a 300 ppp. Las dimensiones deben ser al menos las de tamaño postal (12.5 x 8.5 cm), (5.0 x 3.35 pulgadas). Deberán evitarse los contrastes excesivos. Las fotografías en las que aparecen pacientes identificables deberán acompañarse de permiso escrito para publicación otorgado por el paciente. De no ser posible contar con este permiso, una parte del rostro de los pacientes deberá ser cubierto sobre la fotografía. Cada una estará numerada de acuerdo con el número que se le asignó en el texto del artículo.

Pies de figura

No tiene. Sí tiene. Número (con letra): Están señalados con los números arábigos que, conforme a la secuencia global, les correspondan.

Aspectos éticos Los procedimientos en humanos deben ajustarse a los principios establecidos en la Declaración de Helsinski de la Asociación Médica Mundial (AMM) y con lo establecido en La ley General de Salud (Título Quinto) de México, así como con las normas del Comité Científico y de Ética de la institución donde se efectúen. Los experimentos en animales se ajustarán a las normas del National Research Council y a las de la institución donde se realicen. Cualquier otra situación que se considere de interés debe notificarse por escrito a los editores.

Transferencia de Derechos de Autor Título del artículo:

Autor (es):

Los autores certifican que el artículo arriba mencionado es trabajo original y que no ha sido previamente publicado. También manifiestan que, en caso de ser aceptado para publicación en Medicina Cutánea Ibero Latino Americana, los derechos de autor serán propiedad de la revista.

Nombre y firma de todos los autores

Lugar y fecha: