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MORBO DI CROHN

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 Per approfondire The Med. Letter 14, 2018, Kalla, BMJ 349, g6670; 2014 Non esiste terapia che guarisca la malattia, quindi il trattamento è palliativo ed è simile a quello della colite ulcerosa ma l’efficacia dei vari farmaci è diversa. Il trattamento deve essere il più a lungo possibile conservativo data l’alta incidenza di recidive dopo terapia chirurgica. Importante l’approccio multidisciplinare, comprensivo di valutazione nutrizionale e la correzione dello stile di vita, quali la cessazione del fumo di sigaretta, che può ridurre il rischio di recidiva del 65% (Kalla, BMJ 349, g6670; 2014). Il trattamento di scelta è influenzato da diversi fattori quali l’induzione, il mantenimento di remissione di malattia, gli effetti collaterali e rischi a lungo termine e la risposta individuale (Kalla, BMJ 349, g6670; 2014). Pazienti con un fenotipo severo di malattia dovrebbero essere candidati precocemente a una terapia combinata di immunosoppressori (Kalla, BMJ 349, g6670; 2014).

Trattamento delle fasi acute di malattia

L’induzione della remissione richiede l’uso di immunosoppressori, quali cortisonici con successivo scalaggio. In caso di concomitante terapia con due immunomodulatori o in trattamento con anti Tumor Necrosing Factor, l’uso del cortisone va evitato (Kalla, BMJ 349, g6670; 2014). La fase acuta richiede, inoltre, trattamento sintomatologico per via della possibile diversa localizzazione di malattia. 1) Riposo a letto per tutta la fase acuta. 2) Dieta. Anche se non sono stati dimostrati fattori che determinano o aggravano la malattia, la dieta è utile nel ridurre i sintomi e l’infiammazione. Dovrà essere leggera, ipercalorica (3.000-3.500 cal/die), iperproteica e ipolipidica (40-60 g/die) in caso di steatorrea (utili i Trigliceridi a media catena facilmente assorbibili in assenza di lipasi), ricca di carboidrati e polivitaminici. Di particolare importanza le vitamine liposolubili, la B12 e l’acido folico, oltre al ferro, zinco, selenio, calcio (1,5 g/die) ed elettroliti. Le intolleranze sono 4 volte più frequenti che nella popolazione normale. Andranno evitati i cibi mal tollerati, cavolfiori, broccoli, asparagi, cavoli, cibi grassi, frutta stagionata, tè, caffè e bibite gassate, ma non è razionale togliere il latte a tutti. Nel caso di deficit dell’assorbimento, a seguito di ampie resezioni intestinali (> 100 cm), è utile ricorrere ad alimenti facilmente digeribili e con poche scorie. Sconsigliati i cibi ricchi di fibre nei casi con stenosi intestinali. Esistono diete già preparate. Nelle fasi acute della malattia, nelle riacutizzazioni e nella preparazione a interventi chirurgici, alcune linee guida consigliano l’alimentazione parenterale (Kalla, BMJ 349, g6670; 2014) (vedi cap 24). In caso di steatorrea si verifica un aumentato assorbimento di ossalati e rischio di calcolosi renale da iperossaluria (vedi cap 55). Utili i supplementi dietetici. 3) Trattamento sintomatico della diarrea (vedi cap 40) con Loperamide, ma solo temporaneamente. Nei casi in cui sono responsabili i sali biliari, non assorbiti a livello dell’ileo terminale, perché malato o rimosso chirurgicamente, può risultare molto efficace la Colestiramina Questran 4 g/die (vedi cap 69). Nei casi di grave steatorrea è controindicata perché, se la parte malata o chirurgicamente rimossa è oltre 100 cm, la steatorrea può aggravarsi. Utili possono essere i preparati enteroprotetti.

Aspetti Clinici 43.0.1 JAMA http://com4pub.com/qr/?id=331 CDC http://com4pub.com/qr/?id=332

4) Anticolinergici (vedi cap 4) in caso di dolori crampiformi. Da non impiegare in caso di attacchi severi, per il rischio di dilatazione tossica dell’intestino. 5) Aminosalicilati sono solo moderatamente più efficaci del placebo nell’indurre una remissione (The Med. Letter-TG 10, 7; 2013). I farmaci rilasciati nel colon non sono efficaci nel morbo di Crohn localizzato nell’ileo. Il preparato a lento rilascio Pentasa (vedi cap 42) risulta utile in caso di ileite alle dosi di 4 g/die (The Med. Letter-TG 10, 7; 2013). 6) Cortisonici (vedi cap 13) (vedi cap 42). In grado di indurre remissione completa della fase acuta nel 40% dei casi (Razapour, Current Therapy 2020). Non appena la situazione è sotto controllo, entro 6-8 settimane, andranno prima ridotti e poi sospesi (Kalla, BMJ 349, g6670; 2014). Efficaci nell’indurre la remissione ma non nel prevenire le recidive. Non utili in profilassi e terapia cronica (The Med. Letter-TG 10, 7; 2013). In alcuni casi, per controllare i sintomi, è necessaria una terapia cronica ed è da valutare se non sia preferibile la chirurgia. Le linee guida NICE raccomandano l’uso di Prednisolone 30-40 mg, oppure il Budesonide Entocir 3 mg/8h (vedi cap 42) per os, in una formulazione che si libera a livello dell’ileo terminale e del colon prossimale (Razapour, Current Therapy 2020), o per clisteri. Grazie alla bassa biodisponibilità sistemica (10-15%) e la rapida metabolizzazione epatica a opera del CYP450 è gravato di minori effetti collaterali (Razapour, Current Therapy 2020). Dosaggio in fase acuta 9 mg per os al mattino e come mantenimento 6 mg/die (Baumgart, Lancet 369, 1641; 2007). Consigliato se coinvolto l’ileo o il colon destro (Kalla, BMJ 349, g6670; 2014). Non è ancora stata dimostrata l’utilità di un suo impiego cronico, ad es per un anno. In alternativa potrà essere impiegato il Prednisone iniziando con 0,5 mg/Kg/die, Desametasone 4 mg/6h o ACTH 40 U/8h per 10-15 gg riducendo poi i dosaggi (tenere sempre presente la possibilità di fistolizzazioni o di emorragie). L’ACTH non offre vantaggi rispetto ai cortisonici. Le recidive si hanno nel 75% dei casi entro un anno dalla sospensione. Il 30-50% dei pazienti trattati con cortisone diventano steroido-resistenti o steroido-dipendenti. Indicazioni:  manifestazioni sistemiche tipo  recidive dopo intervento febbre o perdita di peso  esteso interessamento  diarrea che non risponde a terapia,  riacutizzazioni malassorbimento  malattia limitata al tenue (le forme  subocclusioni coliche rispondono alla Salazopirina) Nelle forme interessanti il colon sinistro possono essere utili i clisteri. La durata media del trattamento è 3 mesi e il miglioramento si ha nel 70% dei casi dopo 3-7 settimane. Il loro impiego a lungo termine, come quello degli altri farmaci, non riduce l’incidenza delle recidive e delle riacutizzazioni. 7) Immunosoppressori (vedi cap 13) da riservare ai casi che non hanno tratto beneficio dalla precedente terapia e per terapie di mantenimento (Kalla, BMJ 349, g6670; 2014).  L’Azatioprina e la Mercaptopurina, permettono di ridurre o sospendere i cortisonici nel 75% dei casi con guarigione delle fistole nel 30% dei casi. Le risposte si hanno dopo 2-6 talvolta 9 mesi. Le recidive a 3 anni vengono ridotte dal 60% al 25%. I fattori di rischio delle recidive anche sotto trattamento sono il sesso femminile, la giovane età e il tempo impiegato per la remissione > 6 mesi. Da continuare per 4 anni dopo aver ottenuto la remissione.  In alcuni casi refrattari ai precedenti trattamenti può risultare utile, nell’indurre e mantenere le remissioni, anche il Metotrexato alle dosi di

25 mg/sett come attacco e 15 mg im/sett come mantenimento nei casi steroide-dipendenti o steroide-resistenti (The Med. Letter14; 2018). Ottiene risposta in 6-12 settimane e va sospeso se non si ottiene risposta dopo 16 settimane (Bitton, Current Therapy 2003).  Nei casi refrattari tipo fistole o colite severa refrattaria ai cortisonici si potrà impiegare la Ciclosporina (The Med. Letter-TG 10, 7; 2013) 2-4 mg/Kg/ die ev e ottenuta risposta 6-8 mg/Kg/die per os. Ha una risposta più rapida, settimane anziché mesi, con alta percentuale di recidive alla sospensione. Non è utile in terapia cronica. 8) Anti-TNF α (vedi cap 74 par 1)  L’Infliximab Remicade f ev 100 mg inibisce il fattore di necrosi tissutale α approvato dalla FDA per il trattamento delle forme gravi e refrattarie e fistole per ottenere un miglioramento rapido in attesa che altre terapie associate abbiano effetto (The Med. Letter-TG 10, 7; 2013). Utile nell’indurre e mantenere le remissioni, miglioramenti nell’80% dei casi e remissioni nel 24%, specie se usato precocemente (approccio “top-down”) (Kalla, BMJ 349, g6670; 2014). Dosaggio: 5 mg/Kg ev in 2 ore, ripetibile 2 volte dopo 2 e 6 settimane. Mantenimento 5-10 mg/ Kg/8sett anche per trattamenti protratti oltre un anno (The Med. Letter, 1432; 2014). In genere è ben tollerato, può provocare cefalea (23%), nausea, vomito, dolori addominali, febbre, orticaria e ipotensione. È controindicato in gravidanza. Le recidive entro 3 mesi sono frequenti. Deve essere impiegato solo da personale esperto. La risposta abitualmente è rapida (entro 2-4 settimane) ma per una terapia cronica ci sono varie problematiche: sembra perdere efficacia con il tempo, sono state descritte delle malattie da siero per trattamenti intermittenti, è costoso, può avere effetti collaterali tra i quali forse favorire la TBC (escludere che vi sia una TBC in fase attiva o latente), demielinizzazioni, LES e linfomi (Baumgart, Lancet 369, 1641; 2007). Entro un anno dalla sospensione si ha recidiva nell’80% dei casi. Lo sviluppo di anticorpi verso l’Infliximab (40%) aumenta i rischi dell’infusione e diminuisce l’efficacia (Peppercorn, Current Therapy 2009). Una terapia immunosoppressiva associata diminuisce la produzione di anticorpi. Le percentuali di risposta degli altri anti-TNF α sono apparentemente paragonaTab. 43.0.1 Controindicazioni agli Anti-TNF (Cummings, BMJ 336, 1062; 2008) α bili a quelle dell’Infliximab Sepsi (The Med. Letter 14,2018) Tubercolosi anche se la loro struttura è Neurite ottica demielinizzante diversa (The Med. Letter, Reazioni infusionali 1432; 2014). entrambi si Tumori sono però dimostrati efficaci in caso di refrattarietà all’Infliximab (The Med. Letter, 1432; 2014).  Certolizumab Cimzia f sc 200 mg/mL. Dose 400 mg ripetibili dopo 2 e 4 sett e poi 200-400 ogni 4 settimane (The Med. Letter, 14, 2018) (vedi cap 74 par 1).  Adalimumab Humira f sc 40 mg, anticorpo umanizzato anti-TNF (vedi cap 74 par 1), 80-160 mg più una seconda dose di 40-80 mg dopo 2 sett e poi 40 mg ogni 2 settimane dalla 4ª settimana (The Med. Letter, 14,2018).

9) Anticorpi monoclonali

 Natalizumab Tysabri Antagonista dei recettori integrinici in particolare della Glicoproteina α4 integrin, che si trova sulla superficie dei linfociti e monociti e giocherebbe un importante ruolo nella genesi della malattia (The Med. Letter-TG 10, 7; 2013). Approvato dalla FDA per il trattamento sia di avvio che di mantenimento dei casi

moderato-gravi (The Med. Letter,14; 2018). Dosaggio 300 mg ev in 60 min/mese (The Med. Letter 1285; 2008). Efficacia modesta, valutare benefici e rischi, specie di leucoencefalopatia (The Med. Letter, 14; 2018). Impiegato anche nella terapia della sclerosi multipla (vedi cap 84).  Vedolizumab Entyvio fl 300 mg. Antagonista del recettore per l’integrina. Approvato dalla FDA per il trattamento dei casi moderatogravi in pazienti adulti che non hanno risposto, che hanno presentato perdita di efficacia o che sono risultati intolleranti al trattamento standard (The Med. Letter 14; 2018). Dosaggio 300 mg ev, alle settimane 0,2 e 6, poi ogni 8 settimane. Effetti collaterali: rischio infettivo, aumento dei livelli di bilirubina e delle transaminasi.  Ustekinumab Stelara fl o sir 45-90 mg/0,5-1 ml. Antagonista delle interleuchine umane (IL)-12 e -23. Approvato per il trattamento della malattia di Crohn da moderatamente a gravemente attiva negli adulti intolleranti o la cui malattia non ha risposto al trattamento con immunomodulatori o corticosteroidi, o con un inibitore del fattore di necrosi tumorale (TNF). Era stato approvato in precedenza per il trattamento della psoriasi e dell’artrite psoriasica (The Med. Letter 4; 2017). Dose di induzione per via endovenosa: 260 mg in pazienti di peso <55 kg, 390 mg se peso tra 55 e 85 kg e di 520 mg se >85 kg. Dose di mantenimento per via sottocutanea: 90 mg ogni 8 settimane. Effetti collaterali: vomito, eritema nel sito di iniezione, prurito, rinofaringite, bronchite, sinusite, infezione delle vie urinarie e candidosi vulvovaginale con la terapia di mantenimento. L’Ustekinumab è stato associato a infezioni gravi, compresa la tubercolosi; prima di iniziare la terapia con il farmaco è consigliato lo screening per la tubercolosi (The Med. Letter 14, 2018).  Promettente l’impiego di anticorpi monoclonali verso l’Interleuchina 11, 12 e 23 (Baumgart, Lancet 369, 1641; 2007). 10) Antibiotici, in alternativa alla Salazopirina, nelle forme lievi ma con opinioni contrastanti sulla loro efficacia. È stato impiegato il Metronidazolo Flagyl (vedi cap 19 par 8) attivo anche sui germi anaerobi. Gli effetti si vedono entro un mese. Dosaggio: 250 mg/6-8h per 4-6 mesi. I risultati ottenuti sono stati particolarmente soddisfacenti nelle forme lievi o moderate che non rispondono o non tollerano la Salazopirina, nelle localizzazioni a livello colico e perianale ma non ileale. Utili soprattutto in caso di fistole (The Med. Letter, 14;2018). Limitata l’efficacia nella profilassi e nel mantenere le remissioni (The Med. Letter,14;2018). Spesso permette una diminuzione dei dosaggi dei cortisonici.Altri antibiotici impiegati Vancomicina, Tobramicina, Rifamixina e Ciprofloxacina, quest’ultima particolarmente utile se associata al Metronidazolo (Peppercorn, Current Therapy 2009). 11) Psicoterapia non ha un ruolo così essenziale come nella colite ulcerosa. I disturbi psicologici sarebbero secondari alla malattia. 12) Miscellanea. Sotto studio l’Interferon, Tacrolimus, l’Interleuchina 12 e 23, l’aferesi di linfociti T, gli antiossidanti, la Capsaicina, i probiotici, l’aloe vera, gli acidi grassi a catena corta, bloccanti dei linfociti T come il Visilizumab, il Somatotropo, il Sargramostim, la Talidomide, l’Etanercept per l’azione di blocco della produzione dei fattori di necrosi tissutale (Peppercorn, Current Therapy 2009) (Baumgart, Lancet 369, 1641; 2007). 13) Terapia chirurgica. A differenza della colite ulcerosa non è curativa e va limitata alle aree interessate. La percentuale di recidive è elevata, 20% entro 1 anno, 50% a 5 anni e 75% a 15 anni, è quindi indicata solo nel caso in cui la terapia medica fallisse o quando sono richieste alte dosi di cortisonici (> 15 mg/die di Prednisone) o in caso di complicanze, quali

occlusioni (50%) che non si risolvono con sonde nasogastriche o intestinali, perforazioni, fistole, ascessi, sanguinamenti e ritardo della crescita nei bambini. Oltre il 50% dei pazienti nel corso della malattia richiede una resezione e il 30% due. L’asportazione è preferibile, secondo alcuni Autori, al bypass, per il minor rischio di recidive e cancro. In genere si somministra un farmaco ad azione rapida per un breve periodo, come cortisonici o anti TNF-alfa, per ottenere un rapido controllo della malattia con attenuazione dei sintomi. Successivamente, per il mantenimento, si somministrerà Tiopurine o Metotrexato (Baumgart, Lancet 380, 1590; 2012). Dimostrata l’efficacia dell’associazione di terapie anziché la monoterapia. Indicazioni alla modifica dello schema terapeutico sono: la mancata risposta, la perdita di risposta, l’insufficiente efficacia, l’intolleranza agli effetti collaterali (Baumgart, Lancet 380, 1590; 2012). Prima di modificare il protocollo terapeutico, modificando dosi o intervalli di somministrazione, trattare le eventuali complicanze di malattia o concomitanti infezioni (Baumgart, Lancet 380, 1590; 2012). Non vi sono dati sulla durata del trattamento, che andrà protratto a lungo (Baumgart, Lancet 380, 1590; 2012).

Sintesi del trattamento

 Forme lievi o moderate. Salazopirina (le localizzazioni coliche rispondono in modo più soddisfacente). In alternativa si potranno impiegare i cortisonici. Se al cortisonico viene associata la Salazopirina non aumentano le percentuali di successo. Impiegabili anche gli antibiotici.  Forme severe (> 6 scariche/die, calo di peso, febbre, anoressia, dolori addominali). È preferibile il ricovero ospedaliero, mettere a riposo l’intestino (alimentazione parenterale) e somministrare cortisonici a dosaggi pieni ev (Prednisone 1 mg/Kg/die). In alternativa utili gli anticorpi monoclonali o in casi selezionati il Metotrexato. Ottenuta la remissione si continuerà con immunosoppressori e anticorpi monoclonali. Utilizzabili per il mantenimento anche gli inibitori del TNF per ridurre la steroido-dipendenza e per promuovere la guarigione della mucosa intestinale e a scopo profilattico dopo intervento chirurgico per prevenire una recidiva della malattia (The Med. Letter, 14; 2018). L’associazione con un farmaco immunomodulante come l’Azatioprina o la 6-Mercaptopurina può essere più efficace rispetto alla monoterapia dei singoli (The Med. Letter,14; 2018). La durata in caso di remissione non è chiara, c’è chi propone di sospendere dopo 2 anni di remissione clinica ed endoscopica o 4 anni di remissione clinica ma non ci sono evidenze su questo (The Med. Letter, 1432; 2014).  La terapia è la stessa anche in gravidanza, ad eccezione del Metronidazolo durante il primo trimestre, e del Metotrexato. L’uso dei farmaci, quali steroidi, Azatioprina, 6-Mercaptopurina, Salazopirina, Ciclosporina e Infliximab e Metronidazolo dopo il 1° trimestre, va comunque sempre ben ponderato (Peppercorn, Current Therapy 2009). I farmaci da evitare durante l’allattamento sono: Olsalazina, Azatioprina, 6-Mercaptopurina, Metotrexato, Ciclosporina e Infliximab.  Ileite e colon prossimale. Cortisonici: Budesonide 9 mg/die per os. Una volta ottenuta remissione si continua cronicamente con Immunosoppressori, anticorpi monoclonali o cortisonici (Baumgart, Lancet 380, 1590; 2012).  Colite. Salazopirina o Mesalazina. Nei casi refrattari si impiegheranno i cortisonici. Mantenimento con Immunosoppressori, anticorpi monoclonali o cortisonici (Baumgart, Lancet 380, 1590; 2012). Nelle forme distali sono utili i clisteri.  Prevenzione neoplastica. Uno stretto follow-up bioptico ogni 1-2 anni in base al tempo della diagnosi, > 8aa dall’inizio della malattia,

anche se le neoplasie ileali sono più difficili da rilevare (Baumgart, Lancet 380, 1590; 2012). Il rischio di cancro del colon è aumentato solo se il colon viene interessato (Baumgart, Lancet 380, 1590; 2012).

Tab. 43.0.2 Farmaci per il Morbo di Crohn

(The Med. Letter-TG 10, 7; 2013)

Severità della malattia Farmaci consigliati Farmaci alternativi

MORBO DI CROHN

Da lieve a moderato:

Induzione della remissione

Mantenimento della remissione

Da moderata a severa:

Induzione della remissione

Mantenimento della remissione

MALATTIA PERIANALE CON FISTOLE

Induzione della remissione

Mantenimento della remissione Budesonide 9 mg/die PO Mesalazina 2,4-4 g/die PO in più dosi

Azatioprina 2-3 mg/kg/die PO Mercaptopurina 1,5 mg/kg/die PO Metronidazolo 10-20 mg/kg in dosi suddivise PO Ciprofloxacina 500 mg/12h PO Rifaximina 800 mg/12 h PO

Budesonide 6 mg/die PO Metotrexato 15-25 mg una volta/sett IM

Prednisone 40-60 mg/die PO Metilprednisolone 60 mg/die EV Infliximab 5-10 mg/kg EV (alle sett 0, 2 e 6) Adalimumab 160 mg SC alla settimana 0, quindi 80 mg SC alla settimana 2 Certolizumab pegol 400 mg SC (alle sett 0,2 e 4) Metotrexato 25 mg/die IM Natalizumab 300 mg EV q4 sett

Azatioprina 2-3 mg/kg/die PO Mercaptopurina 1,5 mg/kg/die PO Infliximab 5-10 mg/kg EV q8 sett Adalimumab 40 mg SC ogni sett o a sett alterne Certolizumab pegol 400 mg SC q4 sett Metotrexato 15-25 mg una volta/sett IM Natalizumab 300 mg EV q4 sett

Metronidazolo 500 mg/8h PO ± Ciprofloxacina 500 mg/12h PO Infliximab 5-10 mg/kg EV (alle sett 0, 2 e 6) Azatioprina 2-3 mg/kg/die PO

Mercaptopurina 1,5 mg/kg/die PO Infliximab 5-10 mg/kg EV q8 sett Metotrexato 15-25 mg IM una volta/sett