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COLITE ULCEROSA

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La terapia va individualizzata per ogni paziente in base all’estensione, alla fase della malattia e alle manifestazioni extracoliche, con lo scopo di migliorare la qualità di vita, mantenere la malattia in fase di remissione, minimizzare le complicanze della malattia o delle terapie come i cortisonici (Swaroop, Current Therapy 2017). Due soli sono i farmaci più impiegati da molti anni: la Salazopirina (con la sua parte attiva la Mesalazina o acido Aminosalicilico) e i Cortisonici, ma negli ultimi anni molti nuovi farmaci sono stati proposti.

Tab. 42.0.1 Colite ulcerosa follow-up a 5 anni

Mortalità Resezione Remissione Recidive

Lieve (70%) 0% 0% 90% 65% Moderata (25%) 3% 4% 85% 60% Grave (5%) 25% 30% 40% 50%

1) Riposo sia fisico che mentale, è di non trascurabile importanza.Il Aspetti Clinici 42.0.1 paziente va ospedalizzato: JAMA http://com4pub.com/qr/?id=329  se la diagnosi non è ancora certa, CDC http://com4pub.com/qr/?id=330  se accompagnata da sintomatologia imponente o da complicanze,  se si tratta di bambini, anziani o donne in gravidanza,  se non si ottengono risultati con la terapia domiciliare. 2) Dieta (vedi cap 43). Le restrizioni dietetiche hanno scarso valore. È bene incoraggiare un apporto di 2.5003.000 cal/die con 130-150 grammi di proteine al giorno. Polivitaminici. Evitare cibi che vengono riconosciuti nocivi dal paziente (il latte e i suoi derivati, il caffè e l’alcool). L’alimentazione parenterale (vedi cap 24), per mettere a riposo l’intestino, è necessaria solamente nelle forme più gravi, in preparazione all’intervento chirurgico e nel post-operatorio. 3) Psicoterapia. Forse nessun’altra malattia è così psicodipendente, per cui va consigliata una psicoterapia, la terapia farmacologica va riservata a casi con specifica indicazione. I tranquillanti e/o gli antidepressivi con effetti anticolinergici (vedi cap 15) possono essere pericolosi nelle fasi acute della malattia. Utili le associazioni di malati per una più completa informazione. 4) Controllo e terapia di eventuali squilibri idro-elettrolitici (vedi cap 22). 5) Anticolinergici (vedi cap 4). Vengono impiegati per diminuire i dolori intestinali, ma di solito sono inefficaci e possono, nei casi più gravi, provocare atonia intestinale fino al megacolon, sono quindi controindicati. 6)Antidiarroici (vedi cap 40) sconsigliati in fase acuta possono essere utili nelle forme moderate croniche (Swaroop, Current Therapy 2017).

7) Aminosalicilati Salicilazosulfapiridina o Sulfasalazina o Salazopirina Salazopyrin En cpr 500 mg. 2-4 cpr quattro volte al giorno, mantenimento 2 cpr ogni 12 ore Farmaco di scelta per le forme lievi e moderate, sia per indurre la remissione, sia per il mantenimento. È un profarmaco. La Mesalazina viene rilasciata dopo scissione batterica nel colon (The Med. Letter-TG 10, 7; 2013). Costituito da Sulfapiridina e Acido aminosalicilico o Mesalazina; la prima, che funge solo da vettore, è responsabile della maggior parte degli effetti collaterali ma consente al secondo di attraversare integro gran parte del tubo digerente fin dove svolge la sua azione terapeutica.

Tab. 42.0.2 Farmaci per la colite ulcerosa

(The Med. Letter-TG 10,7; 2013)

Severità della malattia Farmaci consigliati Farmaci alternativi

COLITE ULCEROSA Da lieve a moderata: Induzione della remissione

Mantenimento della remissione

Severa: Induzione della remissione

Mantenimento della remissione Mesalazina 2,4-4 g/die PO Balsalazide 2,25 g 8 h PO Olsalazina 0,75-1,5 g/12h PO Sulfasalazina 4 g/die Mesalazina per via rettale: sosp rett 4 g/die per 3-6 sett supp 500 mg 12 h o 8 h supp 1000 mg/die Idrocortisone per via rettale: schiuma 10% 1 appl/die 12h per 2-3 sett

Mesalazina 1,6.2,4 g una volta/die PO Balsalazide 3-6 g/die in dosi suddivise Olsalazina 500 mg/12 h PO Mesalazina per via rettale: supp 500-1000 mg/die sosp rett 2-4 g/die Prednisone 40-60 mg/diePO Azatioprina 2-3 mg/kg die PO Mercaptopurina 1,5 mg/kg/die PO Sulfasalazina 1 g/die PO Infliximab 5mg/kg EV (alle sett 0, 2 e 6)

Azatioprina 2-3 mg/kg /die PO Mercaptopurina 1,5 mg/kg PO Sulfasalazina 1 g/12 h PO Infliximab 5 mg/kg EV q8sett

Prednisone 40-60 mg/die PO Idrocortisone 300 mg EV Metilprednisolone 60 mg/die EV Infliximab 5 mg/kg EV (alle sett 0. 2 e 6) Ciclosporina 2-4 mg/kg die EV Tacrolimus 0,05-0,2 mg/kg/die PO in due dosi suddivise (livello minimo bersaglio 5-15 ng/ml)1 Sulfasalazina 1 g PO die

Azatioprina 2-3 mg/kg die PO Mercaptopurina 1,5 mg/kg/die PO Infliximab 5 mg/kg EV q8sett Sulfasalazina 1-2 g /12h PO

Mesalazina per via rettale: supp 500 mg/8h supp 1000 mg/die sosp rett 4 g/die per 3-6 sett

POUCHITE Induzione della remissione Metronidazolo 250 mg/8h PO Ciprofloxacina 500 mg/12h PO

Mantenimento della remissione Probiotici: VSL#3 6-18 cps/die PO

Infliximab 5 mg/kg EV (alle sett 0, 2 e 6) Infliximab 5 mg/kg EV q8sett 1 Sono necessari ulteriori dati per determinare il dosaggio ottimale e la durata del trattamento.

Produce effetti antiinfiammatori, antibatterici, antiproliferativi e antiossidanti tramite l’inibizione dei leucotrieni e la riduzione dell’espressione dell’IL-1 e del TNF-α. Sembra che possa proteggere contro l’insorgenza del tumore al colon (The Med. Letter-TG 10, 7; 2013). Le remissioni si ottengono nel 35-50% dei casi entro 2 settimane (The Med. Letter-14; 2018). Una terapia cronica di mantenimento è indicata se ci sono più di 3 recidive in un anno e mantiene la remissione nel 55-75% (The Med. Letter-14; 2018). Secondo alcuni, una terapia discontinua avrebbe la stessa efficacia di una terapia continua. Le forme che interessano il colon sinistro sono più sensibili. Perché il farmaco venga meglio tollerato è bene iniziare a bassi dosaggi e somministrarlo a stomaco pieno: 1 cps ai pasti. La risposta al trattamento si ha abitualmente in 4 settimane e in taluni casi anche 12. Nei pazienti con interessamento distale dell’intestino o che non tollerano il farmaco per os si potrà ricorrere a clisteri (3 g in 100 mL). Controindicata nei pazienti con deficit di Glucosio-6-fosfato deidrogenasi o con allergia ai sulfamidici. Per i primi 3 mesi di trattamento sono utili dei controlli ematici ogni 2-4 settimane, poi ogni 3 mesi. Un precedente episodio di agranulocitosi, emolisi conclamata o epatite in corso di terapia con Salazopirina ne controindica il proseguimento. Per altri effetti collaterali si può sospendere la terapia per 5-7 gg e riprendere a dosaggi più bassi del 50%. L’associazione con ipoglicemizzanti orali, fenilbutazone e anticoagulanti orali può potenziare l’azione di questi. Riduce del 25% l’assorbimento della digitale. Interferisce con l’assorbimento dell’acido folico per cui occorre associarne 1 mg/die. Non associare altri antibiotici perché distruggono la flora intestinale e possono diminuirne l’efficacia. Nelle formulazioni

a rilascio ritardato con pellicola sensibile al pH, evitare l’associazione con gastroprotettori perché potrebbero sciogliere la pellicola in modo anticipato (The Med. Letter-14; 2018). Il farmaco sembra sicuro in gravidanza e durante l’allattamento. Sono disponibili preparazioni a base di sola Mesalazina o acido 5-aminosalicilico o a lenta liberazione con minori effetti collaterali (< 5%) ma uguale efficacia anche se più costose. Questi vanno riservati ai casi che non tollerano la Salazopirina o quando questa risulta inefficace. L’80% dei pazienti che non tollerano la Salazopirina tollerano la Mesalazina.  Mesalazina Asacol cpr 400-800 mg, supp 0,5-1 g, schiuma rettale 2-4 g, clismi 2-4 g rivestito di Eudragit S, libera il farmaco a un pH >7 e quindi a livello dell’ileo terminale (15-30%) e del colon prossimale (The Med. Letter-TG 10,7; 2013). È di prima scelta come mantenimento nelle remissioni (The Med. Letter-14; 2018) e nei pazienti neodiagnosticati con forma lieve-moderata (Swaroop, Current Therapy 2017). La formulazione a rilascio prolungato Mesavancol cpr 1200 mg offre il vantaggio di una monosomministrazione giornaliera. Dose: 1,5 g/die. Controindicato nei Fenilchetonurici. La Pentasa cpr 0,5-1 g, clismi 4 g/die, supposte 1g è un tipo di Mesalazina a lento rilascio rivestita di Eudragit L, libera il farmaco a un pH > 6 e quindi a livello del piccolo intestino e non raggiunge il colon (The Med. Letter-TG 10, 7; 2013). La dose è di 1 cpr/6h. I clisteri e le supposte sono utili nelle forme coinvolgenti il retto o il sigma (Bitton, Current Therapy 2003). Hanno la stessa efficacia dei clisteri a base di cortisonici. Una dose di 1,5 g/die ha la stessa efficacia di 3 g/die di Salazopirina ma minori effetti collaterali. La Balsalazide Balzide cps 750 mg, è un profarmaco. Dosaggio mantenimento: cps /8 h. 8) Antibiotici vengono usati, in casi selezionati il Metronidazolo, la Ciprofloxacina o la Rifaximina ma il loro uso non è approvato dalla FDA (The Med. Letter-TG 10,7; 2013). Sembrano efficaci nei casi di pouchite. 9) Cortisonici (vedi cap 13). Sono farmaci di provata efficacia, specie nelle fasi acute, per ottenere remissioni, con una percentuale di successo variabile dal 13% all’80% (Swaroop, Current Therapy 2017). Ma è bene riservare il loro impiego alle forme medio-gravi o ai casi che non rispondono ad altre terapie (Swaroop, Current Therapy 2017). Una terapia continuativa è sconsigliabile. Non è stato dimostrato un loro valore nel mantenere le remissioni (risultati positivi solo nel 30%) e non sono in grado di ridurre la frequenza delle recidive. Dopo 2 settimane di terapia il 50% dei pazienti è in remissione e il 40% è migliorato, dopo 3-5 settimane le percentuali salgono a 70% e 20% rispettivamente. Nei pazienti in remissione, dopo 6 settimane dall’inizio della terapia, va iniziata una progressiva riduzione del dosaggio fino all’interruzione dopo un ciclo di 3-4 mesi (The Med. Letter-14; 2018). Se durante una terapia di mantenimento con Salazopirina si verificasse una riacutizzazione della malattia è bene iniziare subito con alti dosaggi di cortisone (1 mg/Kg/ die di Prednisone) per 2-6 settimane o fino a ottenere remissione, passare quindi a 0,5 mg/Kg/die per 3-4 settimane e infine a dosaggi di mantenimento per 2-3 mesi. Se vengono richiesti dosaggi superiori a 0,2 mg/Kg/die di Prednisone per vari mesi è preferibile ricorrere alla colectomia. Nelle forme limitate al retto e sigma sono molto utili dei clisteri con 100 mg di idrocortisone da ripetere 2 volte/die o meglio nuovi cortisonici, dotati di minore assorbimento intestinale e quindi minori effetti collaterali, tipo Budesonide Entocir cps 3 mg (Swaroop, Current Therapy 2017), o Cortiment cps 9 mg; viene liberato a livello dell’ileo distale e del colon prossimale (The Med. Letter-TG 10, 7; 2013); è stata approvata dalla FDA anche una formulazione a rilascio prolungato Uceris (non disponibile in Italia) (The Med. Letter-14; 2018), anche in formulazione in schiuma, per l’induzione della remissione nei pazienti con colite ulcerosa distale attiva da lieve a moderata, con un’estensione fino a 40 cm dal margine anale (The Med. Letter 2; 2016). Il “primo passaggio epatico” elimina il 90% del farmaco che ha un’affinità per i recettori 50-100 volte superiore a quella del Prednisone. Anche il Beclometasone ha un alto assorbimento mucoso e una biodisponibilità sistemica minima. I cortisonici somministrati per via rettale sono efficaci, i clisteri possono raggiungere la flessura splenica (The Med. Letter-14; 2018).

10) Immunosoppressori (vedi cap 13). Per essere efficaci possono richiedere fino a 6 mesi quindi sono impiegabili solo in terapie croniche (The Med. Letter-14; 2018). Riservati ai casi che non rispondono ai cortisonici (Ford, BMJ 346, f432; 2013) e nei quali l’intervento chirurgico è controindicato o indesiderato (Lichtenstein, Current Therapy 2006):  Azatioprina 2,5 mg/kg/die o 6-Mercaptopurina 1,5 mg/Kg/die per almeno 3-6 mesi. Entro 6 mesi dalla loro associazione ai cortisonici, il 30% dei pazienti è in remissione, il 30% è migliorato. Le recidive possono variare dal 45 all’80% dei pazienti, con possibili effetti collaterali quali mielosoppressione ed insorgenza di infezioni opportunistiche, reazioni di ipersensibilità, alterazioni della funzionalità epatica e pancreatiti (Ford, BMJ 346, f432; 2013).  Ciclosporina (vedi cap 13) iniziare con 2-4 mg/Kg/die in infusione in 4h e, in caso di risposta positiva, passare per os e aumentare a 5-7 mg/Kg/die (Swaroop, Current Therapy 2017). Anche se sono stati riferiti risultati incoraggianti nell’85% dei casi, viene riservata a quelli più gravi e refrattari ai cortisonici (The Med. Letter-14; 2018), rispetto ai quali ha un’azione più rapida ma meno efficace, impiegata quindi solo per brevi periodi e come «bridge» ad altre terapie.  Tacrolimus Prograf f ev 5 mg, cpr 0,5-1-5 mg. Utilizzato in alternativa alla Ciclosporina (The Med. Letter-TG 10, 7; 2013).  Micofenolato mofetil Cellcept cps 250 mg, cpr 500 mg.Utile in associazione alla Ciclosporina o al Tacrolimus.  Il Metotrexato per via intramuscolare 15-25 mg/sett può essere utilizzato per indurre remissione nei pazienti non responsivi alle comuni terapie , anche se alcuni autori lo ritengono meno utile che nel Crohn (The Med. Letter-14; 2018). Una volta ottenuta la remissione, la dose di mantenimento è di 15 mg/sett. Controindicato in gravidanza. 11) Miscellanea Sotto studio l’acido eicosapentaenoico, gli acidi grassi a catena corta, lo Zileuton (vedi cap 35), le g-globuline, gli anticorpi monoclonali, Eparine a basso PM, i patch di nicotina, l’aloe vera e gli acidi grassi a catena corta. I probiotici sembrano utili nel mantenimento delle remissioni nella pouchite dopo anastomosi ileoanale (The Med. Letter, 14; 2018).  L’Infliximab Remicade (vedi cap 43) approvato dalla FDA f ev 100 mg e Adalimumab Humira sono anticorpi monoclonali che inibiscono il TNF α e risultano efficaci nelle forme moderate e gravi. Consigliato quando le altre terapie non hanno funzionato. Per indurre la remissione, Infliximab alla dose 5 mg/Kg ripetute dopo 2 e 6 sett, per il mantenimento 5 mg/kg ogni 8 sett (Swaroop, Current Therapy 2017), mentre per Adalimumab 160 mg sc somministrati alla settimana 0,80 mg alla settimana 2 e poi 40 mg orni 2 settimane per il mantenimento (The Med. Letter,14; 2018). Approvato dalla FDA anche il Golimumab Simponi per l’induzione e il mantenimento della remissione in pazienti moderato-gravi che non hanno risposto o intolleranti o che necessitano di trattamento continuativo con corticosteroidi. Dose: 200 mg/sett iniziale seguita da 100 mg/sett e mantenimento 50 mg/4sett (Swaroop, Current Therapy 2017)  Anti α4 Natalizumab Tysabri,fl 300 mg, anticorpo monoclonale rivolto contro la subunità α4 delle integrine, bloccandone l’interazione e determinando una ridotta chemiotassi. Efficace nell’indurre e mantenere remissione di malattia alla dose di 300 mg ev ogni 4 sett (Rezapour, Current Therapy 2020). Altro farmaco appartenente a questa categoria è il Vedolizumab Entyvio fl 300 mg, dose 300 mg ev a 0, 2 e 6 sett per la remissione e ogni 8 sett per il mantenimento (Rezapour, Current Therapy 2020)  Tofacitinib Xeljanz cpr 5 mg è un inibitore delle Janus Kinasi (JAK) indicato per il trattamento di pazienti adulti affetti da colite ulcerosa attiva da moderata a severa che hanno manifestato una risposta inadeguata, hanno perso la risposta o sono intolleranti alla terapia convenzionale o a un agente biologico. In uno studio ha indotto remissione nel 18% dei pazienti che avevano già sperimentato un inibitore del TNF, il 34% dei soggetti trattati con 5 mg di tofacitinib due volte al giorno e il 41% dei pazienti trattati con 10 mg due volte al giorno erano in remissione a 52 settimane (The

Med. Letter-14; 2018) Gli effetti collaterali: infezione delle vie respiratorie superiori, aumento dei livelli di creatinfosfochinasi nel sangue, livelli elevati di colesterolo, rash, cefalea, linfocitopenia, neutropenia, bassi livelli di emoglobina, diarrea e herpes zoster (The Med. Letter-14; 2018). Potrebbe aumentare il rischio di coaguli di sangue nei polmoni e nelle vene profonde in pazienti che sono già ad alto rischio (EMA.europa.eu 2019). Si sono verificate infezioni gravi, talvolta fatali e casi di tubercolosi e altre infezioni opportunistiche. È necessario monitorare i linfociti al basale e poi ogni tre mesi, mentre i livelli dei neutrofili e dell’emoglobina al basale, dopo 4-8 settimane di trattamento e poi ogni tre mesi. Viene metabolizzato dal CYP3A4. I forti inibitori del CYP3A4, come la claritromicina possono aumentare le concentrazioni sieriche del tofacitinib. Anche i farmaci che sono al contempo inibitori moderati del CYP3A4 e forti inibitori del CYP2C19, come il fluconazolo, aumentano le concentrazioni sieriche del tofacitinib (The Med. Letter-14; 2018). In caso di assunzione concomitante, il dosaggio del tofacitinib deve essere ridotto. I forti induttori del CYP3A4, come la rifampicina, riducono i livelli del tofacitinib, e deve essere evitato l’uso concomitante. Non deve essere impiegato con altri farmaci biologici o forti immunosoppressori come l’azatioprina. In alcuni studi a lungo termine si sono verificate neoplasie con maggior frequenza nei pazienti trattati (The Med. Letter-14; 2018).  Ozanimod Zeposia è il primo modulatore orale del recettore della sfingosina 1-fosfato (S1P) approvato da FDA per il trattamento degli adulti con colite ulcerosa in fase attiva da moderata a grave (The Med. Letter 19;2021). In Italia è disponibile per il solo uso negli adulti con sclerosi multipla recidivante-remittente. Si è rivelato più efficace del placebo nell’induzione e nel mantenimento della remissione della colite ulcerosa in fase attiva da moderata a grave negli adulti con una risposta inadeguata o un’intolleranza ad altri farmaci. Sono stati segnalati ipertensione, riduzione dose-dipendente del FEV1 e della FVC, herpes zoster, edema maculare, edema periferico e tumori maligni come il melanoma. Negli studi clinici sono state segnalate reazioni di ipersensibilità come l’orticaria, la sindrome da encefalopatia posteriore reversibile ed è stato segnalato un prolungamento dell’intervallo QT. I modulatori del recettore S1P possono aumentare il rischio di infezioni, tra cui l’encefalite da herpes simplex e la meningite da varicella zoster. Si sono verificate leucoencefalopatia multifocale progressiva e meningite criptococcica fatale. Il principale metabolita attivo circolante dell’ozanimod è un substrato del CYP2C8. La somministrazione concomitante di ozanimod e di forti inibitori del CYP2C8 o induttori del CYP2C8 deve essere evitata. (The Med. Letter 19;2021). I metaboliti attivi primari inibiscono le MAO-B in vitro. Gli inibitori delle MAO sono controindicati entro 14 giorni dall’interruzione del farmaco. L’uso concomitante di farmaci serotoninergici, compresi gli oppioidi o i noradrenergici con l’ozanimod potrebbe provocare una crisi ipertensiva e non è raccomandato (The Med. Letter 19;2021).

Forme cliniche

a) Lieve (4-6 defecazioni/die senza muco e sangue).  Limitata al retto (30% dei casi), Mesalazina 1 clistere/die e, in caso di mancata risposta, associare clisteri di Budesonide alla sera, fino alla remissione (< 3 defecazioni/die), quindi 1-2 clisteri alla settimana per 2-3 settimane. Il mantenimento si fa con Mesalazina per os o per clistere o supposte ed è più efficace dei cortisonici. Le recidive a un anno scendono dal 90% al 20%.  Estese a tutto il colon, iniziare con la sola Mesalazina per os e associare cortisonici, per clisteri o per via generale, se non si ottengono buoni risultati, dopo 3-4 settimane. Il mantenimento è sempre con la Mesalazina. b) Moderata (7-9 scariche/die associate a muco e sangue, anoressia, nausea, astenia), Mesalazina da sola per 2-3 settimane. Si hanno miglioramenti nel 50-75% dei casi in 3 settimane-3 mesi, se non si ottengono risultati associare cortisonici, per clisteri, per 2 settimane e, se non efficaci, per os o terapia immunosoppressiva (Azatioprina o Mercaptopurina). Valida opzione terapeutica è l’Infliximab 5 mg/Kg, 5 mg al tempo 0, 2 e 6 settimane. L’associazione con l’Azatioprina (2,5 mg/kg) ha dimostrato superiorità rispetto all’associazione con corticosteroidi o alla monoterapia (The Med. letter, 14; 2018).