Complicanze................................................................................ »

perdita di peso e digiuni. Ricordiamo che nei bambini gli enzimi epatici e l’ultrasonografia non sono così specifici come negli adulti per la diagnosi ed è preferibile la biopsia (Cheung, BMJ 343, 4460; 2011). La biopsia non è comunque essenziale per fare diagnosi (Bakhutashvili, Current Therapy 2020). Terapia: prima di iniziare un trattamento, occorrre controllare il valore delle transaminasi dopo 3-6 mesi, rimuovendo l’eventuale causa, cambiando lo stile di vita per ridurre l’insulino resistenza quindi prevenzione del rischio cardiovascolare. Molto utile l’attività fisica regolare, 200 min/sett, una dieta povera di grassi e alcool, riduzione dello stress e del peso circa 7-10% (Bakhutashvili, Current Therapy 2020). In caso di aumento delle transaminasi di 3 volte il limite (con AST<ALT), ripetere controllo della funzionalità epatica dopo 2-3 mesi, con astensione dall’alcool e calo ponderale. Aumento delle transaminasi per valori >3 volte il limite, suggerisce una eziologia diversa dalla NALD, per cui utile ripetere un controllo e valutazione specialistica dopo alcune settimane. Sembrano migliorare l’istologia epatica la Metformina e i glitazoni come il Pioglitazone (Targher, BMJ 363, 1341; 2010), utile sembra anche la caffeina e la vit E 800 UI/die (Bakhutashvili, Current Therapy 2020).

Altre

 Cirrosi cardiaca schema generale + trattamento della cardiopatia.  Epatite cronica da farmaci. Sospendere i farmaci in causa:

Isoniazide, α metil-dopa, Dantrolene, Aspirina ecc.  Epatite cronica criptogenetica. I cortisonici verranno riservati a casi selezionati.

2. COMPLICANZE Cirrosi ascitogena

La cirrosi è responsabile del 75% delle asciti. Il 30-50% delle cirrosi compensate presenta ascite entro 10 anni (Kotlyar, Current Therapy 2006). La sopravvivenza in caso di ascite è del 50% a 2 anni se risponde ai diuretici e del 50% a 6 mesi e 35% a un anno se non risponde (Sterling, Current Therapy 2009). Nei casi con livelli di Albumina < 3gr/100 mL, di Bilirubina > 3mg/mL, di ascite, encefalopatia, cachessia e sanguinamenti intestinali la mortalità a 6 mesi è del 50%. Le cause di morte sono: insufficienza epatica (49%), carcinoma epatico (22%), emorragia intestinale (13%), sindrome epato-renale (8%), infezioni (3%), altre (5%). Di per sé non è un’indicazione alla terapia, ma verrà fatta se: crea disturbi al paziente, ostacola la respirazione, è associata a voluminosa ernia ombelicale, peritonite batterica ricorrente. 1) Riposo a letto, utile talvolta nello sbloccare la diuresi. Controllo quotidiano del peso, della quantità delle urine e degli elettroliti. Valutare l’eventuale presenza di fattori scatenanti: eccessiva introduzione di sodio o di acqua, interruzione della terapia diuretica, eccessivo esercizio fisico, abuso alcolico acuto, impiego di farmaci epatotossici e malattie intercorrenti. 2) Dieta iposodica, 0,5-2 g (22-88 mEq) di sodio/die o meno, è di fondamentale importanza, può dare una risoluzione completa nel 10% dei casi. Restrizione idrica ad 1 L/die se la Natriemia è < 125 mEq/L. Riso, patate e uova contengono poco sale. 3) Diuretici (vedi cap 9) se non c’è stata risposta alla sola dieta iposodica. Lo Spironolattone è di prima scelta, si inizia con 100 mg/die e si aumenta di 100 mg/3-5gg fino a 400 mg/die (Carrion, Current Therapy 2020). Se controindicato, utilizzabili Amiloride o Triamterene. Per avere effetto richiede 2-3 gg ed è efficace da solo nel 25-50% dei casi. Nei casi che non ottengono beneficio si associa un altro diuretico tipo Idroclorotiazide o Furosemide 40 mg (Carrion, Current Therapy 2020). Abitualmente si somministrano 100 mg di Spironolattone per ogni 40 mg di Furosemide. Si ricorda che 500, massimo 900 mL/die, di liquido ascitico possono passare

dalla cavità peritoneale al compartimento intravascolare, quindi è bene che il paziente non perda più di 0,5 Kg/die se non edematoso e non più di 0,8-1 Kg/die se edematoso. Utile associare dei plasma-expander per ridurre la percentuale di recidive. Esempio di trattamento: iniziare con riposo a letto, dieta iposodica e restrizione idrica. Se dopo 4 giorni la diminuzione del peso è inferiore a 2 Kg, aggiungere Spironolattone 100-200 mg/die e Furosemide 25-50 mg/die. Se dopo altri 4 giorni la diminuzione del peso è inferiore a 2 Kg, aumentare lo Spironolattone a 400 mg/die e la Furosemide a 75-160 mg/die. I diuretici andranno diminuiti o sospesi se insorge «flapping», iperazotemia o perdita di peso superiore a 0,5 Kg/die. Attenti alle alterazioni elettrolitiche e in particolare al Potassio. Se non si ha risposta ai diuretici (5%) la sopravvivenza a un anno è del 50%. Evitare l’impiego dei FANS, che possono interferire con la funzione renale. Controllo degli elettroliti e in particolare del K (rivedere cap 22). 4) Albumina umana: 25-100 g/die per 3-4 gg. È utile anche se costosa ma, dato il rapido «turnover», ha un’efficacia limitata nel tempo. In caso di paracentesi sarebbe necessaria la reinfusione di 8-10 g di Albumina per litro sottratto per volumi > 5L anche se non tutti concordano. L’Albumina non è indicata se l’albuminemia è > 2,5 g/L o la protidemia > 7 g/L o come fonte nutritiva. L’Albumina, disponibile in concentrazioni del 5% (5 g/100 mL. isotonica) e 25% (25 g/100 mL ipertonica) non presenta il rischio di trasmettere epatite. Sostanza molto utile e di scelta in molti casi, è tuttavia inefficace negli stati di disidratazione, specie in concentrazioni del 25%. Dose: 0,5 mL/Kg al 5% in 30 min.

Nota prescrittiva: www.aifa.gov.it/nota-15 5) Cortisonici(vedi cap 13) possono talvolta essere utili soprattutto nelle postalcoliche, se le misure terapeutiche sopra citate non hanno effetto. 6) Paracentesi(vedi cap 91 par 5) deve essere impiegata solo a scopo diagnostico o in fase acuta quando ci sono gravi disturbi da aumentata pressione addominale. Nelle forme insensibili alle terapie si può ricorrere alla paracentesi con reinfusione di Albumina (8 g/L) o del liquido ascitico dopo ultrafiltrazione, quando il drenaggio di ascite sia <5L (Tsochatzis, Lancet 383, 1749; 2014). Le semplici paracentesi hanno un’efficacia transitoria (dopo una paracentesi di 2.000 mL, il 50% si riforma in 24h e il resto in 3-4 gg) e provocano dispersione proteica. In alcuni casi una o due paracentesi possono favorire l’avvio di una diuresi protratta. L’ultrafiltrazione permette di rimuovere oltre 10 litri in 24h. Si tratta tuttavia di una tecnica non semplice, costosa e che presenta varie controindicazioni (cardiopatie, alterazioni della coagulazione, insufficienza epatica conclamata) e complicanze (emorragie intraperitoneali, rottura di varici esofagee, febbre, tachicardia ed edema polmonare).

7) Shunt percutaneo transgiugulare intraepatico o TIPS: Risultati positivi si hanno nel 66% dei casi (Sterling, Current Therapy 2009). È necessaria una buona funzione cardiaca (FE > 55%). Vengono riservati ai casi di varici esofagee sanguinanti, di ascite che non è altrimenti trattabile o che richiede > 2 paracentesi/mese e come «bridge» al trapianto di fegato. Nei casi refrattari, i diuretici sono efficaci nel 75% dei casi. 8) Shunt peritoneo-giugulari o TIPSS, con catetere unidirezionale in silastic con una valvola, detta di Le Veen, che permette il passaggio di liquido ogni qualvolta la pressione endoaddominale supera di 5 cm di acqua la pressione della cava superiore. La pervietà abitualmente è soltanto di qualche mese e non aumenta la sopravvivenza. Sono oggi praticamente abbandonati per le controindicazioni e le complicanze; si preferiscono i TIPS. 9) Antagonisti della Vasopressina (vedi cap 22 par 3) sono sotto studio per il trattamento di iponatriemie severe. 10) Terapia chirurgica con anastomosi porto-cava è di scelta nei casi intrattabili e con varici sanguinanti. In casi selezionati si può ricorrere al trapianto di fegato.

Peritonite batterica spontanea

Presente nel 10-30% delle asciti e nel 30% dei pazienti ospedalizzati, con una mortalità del 90%, abitualmente per cause renali, riducibile al 20% con una terapia tempestiva. Spesso (70%) dovuta a germi Gram negativi tipo lo Pseudomonas, Pneumococco o E. Coli. Una diagnosi precoce può essere ottenuta con paracentesi e >250 neutrofili/mL. Si impiegheranno le Cefalosporine di terza generazione tipo Cefotaxima alle dosi di 2 g ev/8h per 5 gg (Carrion, Current Therapy 2020). Utile l’associazione dell’Albumina alle dosi di 1,5 g/Kg in 6h da ripetere dopo 48h. I diuretici andrebbero sospesi durante l’infezione. Profilassi: Trattare l’ascite. Le recidive entro un anno arrivano fino al 70%. La profilassi antibiotica potrebbe selezionare germi resistenti, viene quindi riservata ai pazienti che hanno presentato emorragie intestinali o con livello di proteine nel liquido ascitico > 1 g/dL o neutrofili > 250/mm3. Norfloxacina impiegabile profilatticamente alle dosi di 400 mg/die. L’Ofloxacina 400 mg/die e la Ciprofloxacina 750 mg/sett riducono la frequenza delle recidive a un anno dal 68% al 20%. Impiegabile anche il Cotrimoxazolo o le cefalosporine di terza generazione, come Cefotaxime (Carrion, Current Therapy 2020).

Sindrome epato-renale

Si verifica nei pazienti ascitici nel 20% entro un anno e nel 40% entro 5 anni. Ne esistono due tipi, una caratterizzata da una rapida (< 2 settimane) e progressiva insufficienza renale con una mortalità dell’80% e sopravvivenza media di 2 settimane (tipo I) e una più graduale con prognosi migliore (tipo II) e mortalità del 50% a 6 mesi. Le cause sono una deplezione plasmatica dovuta a diuretici; vanno evitate le ipovolemie, l’uso di FANS, sanguinamenti intestinali e sepsi. Andranno sospesi i diuretici, va reidratato il paziente, andrà reinfusa l’Albumina. La miglior forma di trattamento è rappresentata dal trapianto. Trattare l’ascite. Nella forma tipo I la Dopamina e le Prostaglandine non sono efficaci mentre lo sono i vasocostrittori tipo Noradrenalina 0,5-3 mg/h ev o la Terlipressina 0,5-2 mg/4-6h ev per 15 gg associata a plasma expander, tipo Albumina 1 g/Kg il primo giorno e 20-40 g/die per 20 gg. Utili in casi selezionati anche Midodrina 7,5-15 mg/8h per 20 gg in associazione all’Octreotride 100-300 μg /8h sc (Kalia, Current Therapy 2017). Terlipressina Terlivaz fl 0,85 mg (non in commercio in Italia) agonista del recettore della vasopressina approvato dal FDA per migliorare funzione renale negli adulti con sindrome epatorenale con rapida riduzione della funzione renale (Drugs@FDA 2022). Può causare insufficienza respiratoria grave o fatale in pazienti con sovraccarico di volume è opportuno valutare la saturazione dell’ossigenazione prima di iniziare (Drugs@FDA 2022). Promettente l’impiego della MARS (Molecular Adsorbent Recirculating System) particolare dialisi che è in grado di rimuovere sostanze legate all’Albumina. In alcuni casi, si è dimostrata utile anche la TIPS (Kalia, Current Therapy 2017).

Sindrome epato-polmonare

Si verifica nel 15-20% delle cirrosi, è causata da un eccesso di ossido nitrico e da un’iperespressione del recettore per l’endotelina B con conseguente vasodilatazione arteriolare polmonare, shunting e ipossiemia. Non esistono terapie se non l’ossigeno terapia e il trapianto di fegato (Kalia, Current Therapy 2017).

Ipertensione polmonare Si verifica nel 2-12,5% dei pazienti con ascite refrattaria è causata da vasocostrittori arteriolari polmonari e fattori tipo TGF β1. Diversi i farmaci utilizzati, con beneficio variabile: prostacicline come Epoprostenolo, oppure Bosentan, antagonista recettoriale dell’endotelina, Sildenafil, inibitore delle fosfodiesterasi, o il vasodilatatore Iloprost (Kalia, Current Therapy 2017).I beta bloccanti vanno utilizzati con cautela a causa dell’effetto depressivo sull’attività cardiaca, mentre va considerata la terapia antigoaculante, in

relazione all’elevato rischio di trombosi polmonare da stasi venosa (Kalia, Current Therapy 2017). L’unica terapia è il trapianto epatico se il cuore è in buone condizioni.

Encefalopatia porto-sistemica

La terapia è sintomatica, da riservare quindi ai casi in cui sia presente sintomatologia clinica e principalmente per diminuire l’assorbimento proteico.  Nutrizione mantenere l’apporto proteico a 1,2-1,5 g/Kg/die distribuiti in pasti piccoli e frequenti, con spuntino a tarda notte a base di carboidrati complessi (Ellul, BMJ 351, h4187; 2015). Impiegare proteine del latte e vegetali perché producono meno ammoniaca e sono più lassative. L’apporto calorico giornaliero deve essere adeguato: 2.000 cal/die. Con il tempo occorre risalire con l’apporto proteico per evitare ipoalbuminemie, alterata rigenerazione epatica, aumentata suscettibilità alle infezioni e riduzione della sopravvivenza. L’utilità di prodotti ricchi di aminoacidi ramificati non è stata confermata mentre l’eradicazione dell’Helicobacter pylori avrebbe dimostrato una certa utilità.  Disaccaridi non assobibili Lattulosio Duphalac o Laevolac è la terapia più importante ed è di prima scelta perché ha la stessa efficacia della Neomicina (90% dei casi) ma non è nefrotossico. La dose abituale è di 30-60 g/die e verrà regolata in maniera tale da provocare 3-4 scariche/die. Non è assorbibile né metabolizzabile; acidificando il lume intestinale ostacola lo sviluppo della flora proteolitica a favore della saccarolitica, riducendo la produzione di ammoniaca; aumenta la velocità di transito intestinale, diminuendo così l’assorbimento, favorendo l’eliminazione di ammoniaca. Evitare l’uso eccessivo, per non provocare aumento dell’azotemia prerenale e squilibri elettrolitici, come ipernatremia, per diarrea osmotica (Carrion, Current Therapy 2020). Effetti collaterali: diarrea e perdita di K. Utile il Lattulosio cristallino privo di impurità glicidiche Epalfen (bustine 3-6 g, scir 60 %), Laevolac cristalli (bustine 10 g, scir 66 %). Promettente il Lattitolo per l’effetto catartico più prevedibile, il sapore più gradevole e l’azione più rapida. Nel caso il paziente non sia in grado di assumere il prodotto per os o nelle forme refrattarie si può ricorrere alla somministrazione per clistere, 300 mL di Lattulosio o Lattitolo + 700 mL di acqua in 30-60 min per 2-3 volte/die, la risposta arriva di solito in 4-6h. Se non si ottiene risposta ricorrere ad altri farmaci (vedi sotto “coma epatico”).  Lassativi: Utile anche il Polietilen glicole, lassativo intestinale; in grado di ridurre la presenza di batteri responsabili della produzione di ammoniaca (Ellul, BMJ 351, h4187; 2015).  Probiotici efficaci nel ridurre l’encefalopatia epatica. Somministrabili in forma di yogurt o compresse. Preferibili i fermenti a base di Lactobacillus rhamnosus e Saccharomyces boulardii (Ellul, BMJ 351, h4187; 2015), sebbene non vi siano sufficienti evidenze per indicare un uso routinario.  Disinfettanti intestinali Neomicina (2-4 g/die) o Rifamixina in associazione o in sostituzione del Lattulosio. La Neomicina (vedi cap 19 par 10) viene assorbita per il 3%, per cui la sua ototossicità e nefrotossicità, che non rappresenta un problema per terapie brevi, può manifestarsi nei trattamenti protratti. L’uso prolungato del farmaco è sconsigliato ed è dubbio anche per cicli brevi. L’uso della Rifamixina alla dose di 550 mg/12h è raccomandato come profilassi secondaria e per la prevenzione dell’encefalopatia epatica (Carrion, Current Therapy 2020). In alternativa si può impiegare: Vancomicina, Metronidazolo (Kalia, Current Therapy 2017). Da evitare oppiacei, integratori di calcio e ferro.

Coma epatico

1) La migliore terapia è, quando possibile, la prevenzione o altrimenti la terapia causale. 2) È spesso richiesta la nutrizione parenterale e dovrà essere ricca di zuccheri e a basso contenuto proteico, povera in aminoacidi aromatici tipo Trip-

tofano, Tirosina e Fenilalanina, ricca di vitamine e ad alto potere calorico (rivedere cap 24). A tale scopo si possono reperire delle soluzioni per ev o per os contenenti aminoacidi non aromatici (ramificati) (es leucina, valina, isoleucina) che, non contribuendo alla sintesi di falsi trasmettitori, non interferiscono con la sintomatologia cerebrale e non aggravano il coma.

Tab. 45.2.1 Cause più frequenti scatenanti coma epatico

 emorragie intestinali  stipsi  errato uso di diuretici e/o sedativi  infezioni  ipopotassiemia e alcalosi  interventi chirurgici in genere, TIPS e shunt  eccessiva introduzione di proteine porto-cava in particolare  aggravamento dell’epatopatia  insufficienza renale  trombosi della vena porta  carcinoma epatocellulare

La loro utilità in caso di encefalopatia epatica è comunque dubbia. Proposto l’impiego dei chetoacidi (il chetoacido si ottiene togliendo il gruppo aminico all’aminoacido, es l’Acido α chetoglutarico è il chetoacido derivato dalla deaminazione dell’Acido glutammico) in soluzione per ev. Appena possibile si deve riprendere l’alimentazione enterale iniziando con 20 g/ die di proteine e aumentando di 10 g/die ogni 3-5 gg. Le proteine vegetali sembrano più tollerate. 3) Diminuire l’assorbimento proteico intestinale, specialmente se presenti emorragie intestinali, mediante:  Clisteri ripetuti più volte nella giornata; alcuni Autori hanno ottenuto buoni risultati somministrando per bocca o meglio per sondino nasogastrico 5 litri di una soluzione contenente Mannitolo (40 g/L), Cloruro di sodio (1 g/L) e Cloruro di potassio (1 g/L) per un periodo di 3 ore (33 mL/min). Ripetibile. Tenere il paziente sotto controllo durante tale terapia (pressione, diuresi, elettroliti, equilibrio acido-base, volume dell’addome, quantità delle feci).  Lattulosio Duphalac 70 g/100 mL, Laevolac 50 g/100 mL (vedi sopra).  Neomicina (vedi cap 19 par 10) per distruggere la flora intestinale e diminuire così i processi deaminativi intestinali e la liberazione di falsi trasmettitori. È indicata nei casi che non hanno risposto al solo Lattulosio. L’edema intestinale e l’ipertensione portale possono favorirne l’assorbimento e la nefrotossicità. Dosaggio: 2-6 g/die. In alternativa si impiegherà il Metronidazolo (250 mg/8-12h) e la Vancomicina (1 g/12h) o la Rifaximina che hanno analoga efficacia. Possono essere associati al Lattulosio ma sono sconsigliate terapie croniche. 4) Aminoacidi tipo Arginina, Citrullina, Ornitina legando l’ammoniaca formano urea. Il loro uso, in teoria, dovrebbe essere vantaggioso ma, in realtà, l’iperammoniemia non è la responsabile del coma epatico ma solo un segno di esso (si possono avere infatti coma epatici con ammoniemia normale e viceversa); il loro uso quindi non solo non porta beneficio, ma, anzi, aumenta la sintesi di falsi trasmettitori, tipo Octopamina e Betafeniletanolamina, che sono tra i veri responsabili del coma. Concludendo, questi farmaci non sarebbero solo inutili ma anche dannosi. Analogo discorso può essere fatto per l’acido glutammico. 5) Correzione delle alterazioni idroelettrolitiche e dell’equilibrio acidobase (vedi cap 22). In particolare fare attenzione all’ipopotassiemia e ipoglicemia. Controllare lo Zinco perché molti enzimi sono zincodipendenti ed eventualmente somministrarlo alle dosi di 600 mg/die. Trattamento di un’eventuale ipossia, shock, disidratazione e infezione. Approvato dalla FDA per il trattamento dell’iperammoniemia acuta o cronica con deficit di N-acetilglutammato sintetasi, l’acido carglumico Carbaglu cpr 200 mg attivatore del carbamoil fosfato sintetasi1. 6) Antiparkinsoniani (vedi cap 83). La somiglianza sintomatologica extrapiramidale del coma epatico con il morbo di Parkinson ha fatto pensare che gli

stessi farmaci utilizzati nella terapia del Parkinson potessero essere usati nella terapia dei disturbi neurologici del coma epatico. Questa terapia non ha mostrato un chiaro effetto. 7) Sotto studio gli antagonisti dei recettori benzodiazepinici tipo Flumazenil Anexate f ev 0,5- L mg che è però costoso, richiede somministrazione parenterale, ha un effetto breve ed è efficace solo nel 30% dei casi. 8) Nelle forme insensibili alla terapia sopradetta si può ricorrere alla depurazione extracorporea con dializzatori a membrane di poliacrilonitrile o all’exanguinotrasfusione più dialisi peritoneale. Sono state tentate circolazioni crociate, con volontari o con maiali o con il fegato di questi, ma con risultati deludenti. 9) I cortisonici non sono soltanto inutili ma anche dannosi.

Emorragia da varici esofagee

Le varici esofagee si sviluppano nel 50% dei cirrotici e rappresentano il 90% delle cause di sanguinamento gastrico in questi pazienti (Carrion, Current Therapy 2020) e sanguinano nel 30%. La mortalità è oggi del 30% rispetto al 50% di 20 anni fa e rappresenta il 20% delle emorragie digestive superiori (vedi cap 47 par 19). Il 60% dei sopravvissuti, senza terapia, presenta recidive entro 1 anno con una mortalità del 15-20%. 1) Ricoverare tutti i casi anche sospetti. Nel 60-80% l’emorragia si arresta spontaneamente, ma non è possibile prevedere in quali casi e nel 50% recidiva in una settimana. Sebbene l’emorragia da varici esofagee sia la causa più frequente di sanguinamento nei pazienti cirrotici, vanno comunque escluse altre cause di sanguinamento, come ad esempio la presenza di ulcera (Azar, Current Therapy 2017). 2) Il paziente andrà sempre intubato (specialmente se affetto da encefalopatia) per un’adeguata ventilazione, per il rischio di polmonite ab ingestis, soffocamento e per facilitare l’endoscopia. 3) Terapia dello shock ipovolemico (vedi cap 28). Una pressione arteriosa sistolica < 100 mmHg e una frequenza cardiaca > 100 btt/min abitualmente indicano una perdita > 20% del volume ematico. È bene mantenere la PVC attorno a 5 cm di acqua e l’Ematocrito > 30. Antiemorragici (vedi cap 11). Sangue fresco o suoi derivati, tipo plasma fresco congelato, ed eventualmente antifibrinolitici (Caprolisin, Ugurol) e, se il tempo di protrombina è allungato, Vit. K 10-25 mg ev o im (spesso sono associati deficit coagulativi). Sconsigliabili i «Coagulanti» (vedi cap 11). 4) Inserire un sondino naso-gastrico per controllare l’emorragia e per fare lavaggi con soluzioni a temperatura ambiente (quelle fredde alterano la coagulazione). Questo primo approccio è semplice, praticamente privo di complicanze e facilita la visione. La sua presenza non determina emorragie. Un catetere vescicale permette di controllare la diuresi oraria e quindi lo stato cardiocircolatorio. 5) Terapia endoscopica. Utile l’endoscopia per confermare la diagnosi, infatti nel 50% dei sospettati, quali portatori di varici, non c’è sanguinamento dalle varici esofagee ma dallo stomaco o duodeno. La legatura endoscopicarisulta più sicura ed efficace e con meno recidive della scleroterapia. Da impiegare non appena risolto lo shock e il paziente è stabile. Avrebbe un’efficacia pari allo shunt porto-cava. Non aggrava la disfunzione epatica e l’encefalopatia. Viene considerata di prima scelta ma richiede personale particolarmente esperto. La somministrazione di Eritromicina prima dell’endoscopia, si è rivelata utile per migliorare la visibilità durante la procedura (Azar, Current Therapy 2017). I risultati sono positivi nell’80-90% dei casi e si può salire fino al 100% se viene ripetuta (Azar, Current Therapy 2017). Nei casi nei quali la visione non è adeguata per un banding si ricorrerà alla scleroterapia della varice sanguinante con uguale efficacia ma maggiori complicanze: ulcerazioni, stenosi, perforazioni, versamento pleurico, distress respiratorio e sepsi. Alcuni preferiscono in prima fase la scleroterapia e poi la legatura, che è gravata da minori complicanze ma richiede una seconda intubazione

dopo quella diagnostica. Una volta controllata l’emorragia il trattamento endoscopico viene ripetuto dopo 7-10 gg, dopo un mese e quindi ogni 3 mesi finché tutte le varici sono state trattate. Le recidive si riducono dall’80% al 50% e la mortalità si riduce del 25%. 6) Terapia medica: L’efficacia è inferiore a quella dell’endoscopia ma la loro associazione può risultare utile (Tsochatzis, Lancet 383, 1749; 2014). Si impiega quando l’endoscopia non è risultata utile o non è disponibile o in sua attesa o in associazione e viene protratta per le successive 24h. Lo scopo è riportare la pressione portale < 12 mm Hg. Utile una copertura antibiotica con Ceftriaxone o Norfloxacina (Garcia-Tsao, NEJM 362, 823; 2010).

6a) Vasocostrittori splancnici

 Terlipressina Glipressina f 500-1000 µg, analogo sintetico della Vasopressina, con emivita più lunga, più efficace e meglio tollerata. È di prima scelta. Dosaggio: boli di 2 mg/4h per le prime 24h e quindi 1 mg/4h per le successive 24-48h (Azar, Current Therapy 2017). Viene iniziata prima della legatura e continuata per 5 gg per ridurre le recidive (somministrabile in boli di 2 mg/4h). Riduce la pressione portale del 15-35%. Può essere associata ai nitrati.  Octreotide Sandostatina f ev sc 0,1-0,5-1 mg. Analogo sintetico della somatostatina ma preferibile perché dotata di analoga efficacia ma minori effetti collaterali. Dosaggio: 50 µg /h per 2-5 gg dopo il controllo dell’emorragia al fine di ridurre il rischio di recidive precoci (Azar, Current Therapy 2017) (vedi cap 41 par 4). Emivita 2h. Efficace nell’80% dei casi. Determina un aumento dell’aggregazione piastrinica, una riduzione della secrezione gastrica e una riduzione della pressione portale a valori fisiologici (< 10 mmHg). Il farmaco avrebbe mostrato un effetto immediato sul sanguinamento ma non sulla pressione arteriosa. Viene impiegata una volta normalizzata l’emodinamica cardiocircolatoria. L’efficacia sarebbe superiore a quella della Somatostatina e della Vasopressina ma minore della legatura.  Somatostatina Somatostatina (vedi cap 41). Analoga all’Octreotide ma con maggiori effetti collaterali. Dose: 250 µg in bolo + 250 µg/h per 2-5 gg (Azar, Current Therapy 2017) (Garcia-Tsao, NEJM 362, 823; 2010).  Vasopressina Empressin f 40 UI/2ml. Oggi sostituita dall’Octreotide per la maggiore tollerabilità ed efficacia.  Vapreotide, analogo della somatostatina, sotto studio. Dose: 50 µg in bolo + 50 µg/h ev (Garcia-Tsao, NEJM 362, 823; 2010). 6b) Nitrati: utile in associazione Venitrin ev 40 µg /min, aumentabile fino a 400 µg /min (vedi cap 25). Aumentano l’efficacia e riducono gli effetti collaterali ischemici a livello miocardico degli analoghi della Vasopressina. 7) TIPS (shunt percutaneo transgiugulare porto-sistemico intraepatico) (vedi sotto). Rappresenta il principale avanzamento della terapia in emergenza. Indicato nel caso di fallimento delle precedenti terapie (due sedute di legatura endoscopica e terapia medica) (10% dei casi) (GarciaTsao, NEJM 362, 823; 2010). È efficace nel 90% dei casi con un 1-2% di complicanze. La somministrazione di Eritromicina prima dell’endoscopia, si è rivelata utile per migliorare la visibilità durante la procedura (Azar, Current Therapy 2017). È particolarmente utile in caso di varici del fondo gastrico. È più efficace della legatura anche nel prevenire le recidive ma non è stata dimostrata una riduzione della mortalità (vedi anche il paragrafo successivo). Determina encefalopatia porto-sistemica nel 30% dei casi. Dopo un anno tendevano a verificarsi frequenti malfunzionamenti per crescita intimale e trombosi, ora ridotti con i più recenti, ricoperti di politetrafluoroetilene. 8) Se non c’è risposta entro 2 ore all’endoscopia o alla terapia medica o questa è controindicata e non è disponibile un TIPS, si ricorrerà al tamponamento con Sonda di Sengstaken-Blakemore, oggi raramente impiegata perché anche se efficace è gravata da un alto rischio di complicazioni: esofagiti da decubito, polmoniti da aspirazione, rottura esofagea, ulcerazioni dell’ala del

naso. Questa sonda ha due palloni gonfiabili con aria, che verranno posizionati uno a livello gastrico e uno a livello esofageo. Prima viene gonfiato con 250-300 mL il pallone gastrico e poi l’esofageo fino a una pressione di 2540 mmHg. La decompressione del pallone esofageo verrà iniziata dopo 24h e dovrà essere graduale (es 15 mL/ 12h), non va tenuto gonfio oltre le 36 ore. Il pallone gastrico viene sgonfiato 6h dopo quello esofageo e rimosso 24h dopo. Il tamponamento deve essere preceduto dalla conferma endoscopica o angiografica dell’emorragia e non usato come test diagnostico. La sonda può essere inserita dal naso (meglio tollerata) o dalla bocca. È particolarmente utile nelle emorragie da varici del fondo gastrico. Nel caso di recidive del sanguinamento: scleroterapia e rigonfiare subito, altrimenti rimuovere il tubo dopo 24 ore che è stato sgonfiato. È bene far ingerire qualche cucchiaio di olio prima della rimozione. Efficace nel 60-90% dei casi ma con recidive nel 50% gravate da una mortalità del 60%. Dopo 12h che si è sgonfiato il pallone, la Terlipressina andrà ridotta e poi sospesa in 24h. Alcuni Autori al fine di diminuire queste complicanze impiegano sonde tipo Linton o Minnesota, dotate del solo palloncino gastrico, ma con maggiore capacità, 400-800 mL; il palloncino, comprimendo le varici fundiche (tributarie delle esofagee), rende inutile la compressione delle varici esofagee, con minori complicanze. Appena il paziente è stabile viene applicato un TIPS o viene eseguito un trattamento chirurgico. 9) Terapia dell’encefalopatia porto-sistemica (vedi sopra) una volta risolta l’emorragia. 10) Utili, in casi selezionati, sarebbero l’Embolizzazione dell’arteria coronario-stomacica o l’impiego di Spray coagulanti.

Tab. 45.2.2 Indicazioni

 l’emorragia continua nonostante i presidi attuati  ripresa dell’emorragia dopo due stabilizzazioni iniziali  precedenti episodi emorragici

Tecniche impiegateTab. 45.2.3

 shunt distale tipo spleno-renale (di scelta)  shunt centrale tipo porto-cava o mesenterico-renale  transezione esofagea  shunt porto-cava percutaneo transgiugulare (vedi sopra) 11) Consigliato l’impiego profilattico di antibiotici tipo i Fluorochinoloni, Norfloxacina 400 mg/12h ev per 7-10 gg. 12) Utile associare in terapia un inibitore della pompa protonica per il rischio di ulcere da stress (Chen, Current Therapy 2008). 13) Trattamento chirurgico. È il più efficace, ma la mortalità di uno shunt fatto in urgenza è 5 volte superiore allo standard 45-60%. Riduce le recidive ma non aumenta la sopravvivenza e aggrava l’encefalopatia nel 20-50% dei casi. In ogni caso tenere presente se il paziente può essere candidato al trapianto perché l’intervento potrebbe complicare la situazione. 14) Prevenzione: I β bloccanti non selettivi non sono utili nella prevenzione primaria dei pazienti cirrotici senza varici, mentre è utile in presenza di varici (Azar, Current Therapy 2017). In caso di controindicazioni o intolleranza ai β bloccanti, indicata in prevenzione primaria la legatura endoscopica (Azar, Current Therapy 2017). I pazienti con varici esofagee presentano sanguinamento nel 20% in 1 anno e 30% in 2. Dopo un sanguinamento si ha recidiva nel 70% entro 1 anno, se non vengono trattati, < del 20% se trattati, per questo è molto importante un follow up sui pazienti a rischio, con controlli periodici e una profilassi secondaria che si basa principalmente su β bloccanti e procedure di legatura endoscopica (Carrion, Current Therapy 2020).Mantenere la pressione portale < 10 mmHg. La terapia medica, pur riducendo le recidive, non sembra aumentare la sopravvivenza. Per la prevenzione delle recidive si possono impiegare:  β bloccantinon selettivi, sono di prima scelta nella prevenzione secondaria, tipo Nadololo e Propranololo. Una terapia cronica, con Propranololo

per os, alle dosi di 80 mg/die o a dosaggi tali da determinare una riduzione del 25% della frequenza cardiaca, produrrebbe una vasocostrizione splancnica con un abbassamento della pressione portale e una riduzione della percentuale di emorragie dal 70% al 40%. Il Nadololo è somministrato inizialmente con una posologia di 80 mg/die fino ad un massimo di 240 mg/ die (Azar, Current Therapy 2017). Utile anche il Carvedilolo ad una dose di 6,25 mg/die fino ad un massimo di 12,5 mg/die se tollerato (Azar, Current Therapy 2017). Il Carvedilolo sembrerebbe più efficace del Propanololo nel ridurre l’ipertensione portale (Azar, Current Therapy 2017). Sono più utili nei pazienti con migliore funzione epatica, mentre nei pazienti più gravi, dato che la vena Porta ha solo recettori α, può intensificare l’effetto α. Sono più efficaci in prevenzione primaria (in pazienti che non hanno mai sanguinato) che secondaria. Può risultare utile l’associazione con nitrati per una maggiore efficacia e tollerabilità (Azar, Current Therapy 2017). I nitrati in monoterapia non sono efficaci (Azar, Current Therapy 2017). Il loro impiego è utile anche associato alla legatura endoscopica. L’efficacia della terapia medica è uguale a quella della terapia endoscopica e viene considerata di prima scelta nei casi che non hanno sanguinato o in quelli in cui il trattamento endoscopico non è indicato. Il 33% dei pazienti cirrotici non tollera i β bloccanti.  Simvastatina. Sembra essere utile, agendo sull’endotelio intraepatico disfunzionante (Garcia-Tsao, NEJM 362, 823; 2010).  Trattamento endoscopico. Ha la stessa efficacia della terapia medica che però è più sicura ed economica, va quindi riservato ai pazienti che hanno presentato almeno un episodio emorragico e nei quali la terapia medica ha fallito o è controindicata. Le recidive si hanno nel 30%, riducibili al 15% associando β bloccanti. Il suo impiego profilattico di routine nei casi che non hanno sanguinato è ancora sotto studio. La legatura endoscopica ha maggiore efficacia e minori effetti collaterali e recidive rispetto alla scleroterapia, quindi preferibile. La scleroterapia è utile nei casi in cui la legatura non è possibile perché le varici sono troppo piccole (Chen, Current Therapy 2008), forse aumenta il rischio di sanguinamenti gastrici, può essere ripetuta più volte (di solito 3-4); nei casi refrattari è indicata la chirurgia. Sono consigliati, nel primo anno, controlli endoscopici ogni 3 mesi. La legatura endoscopica associata ai β bloccanti ed eventualmente ai nitrati sembra la terapia più efficace nella prevenzione delle recidive. Nei casi refrattari si ricorrerà ai TIPS.  Terapia chirurgica: L’impiego di uno shunt porta-cava percutaneo TIPS sarebbe di prima scelta nei casi che non hanno risposto ai β bloccanti, in quelli refrattari all’endoscopia, in caso di varici gastriche o nei casi che hanno presentato almeno 2 recidive. Riducono le recidive, aggravano l’encefalopatia nel 30% e non cambiano la sopravvivenza e la qualità della vita. L’ascite si risolve nell’80-90% dei casi. Per via giugulare viene posto uno stent nel parenchima epatico per mettere in connessione il sistema portale e il sistema venoso sistemico, con una riduzione del 50% della pressione portale nel 90% dei casi, naturalmente in mani esperte. Mortalità 2%. Sono efficaci nel 95% dei casi a breve termine, ma a 6 mesi si possono verificare stenosi, per proliferazione intimale, trattabili con dilatazioni. Minori occlusioni sembrano essere presenti in caso di stent rivestiti. A 2 anni si ha il 30% di chiusura. Vanno impiegati in caso di emorragie o come «bridge» al trapianto anche se può aumentare le difficoltà di un successivo trapianto. I TIPS hanno ridotto il ruolo della chirurgia tradizionale quali shunt porto-cava, splenorenale, deconnessione azygos-portale, gravati da maggiore morbilità e mortalità.

Trombosi della vena porta Colpisce il 16% dei pazienti cirrotici in fase avanzata. Il trattamento può giovarsi di anticoagulanti, trombolisi o TIPS, scelti di caso in caso.