Onkonytt nr. 1-2020

NR 1 • 2020

MEDLEMSBLAD FOR NORSK ONKOLOGISK FORENING // ÅRGANG 18

Hilsen fra avtroppende og ny NOF leder

Etiske refleksjoner rundt legelivet: Mestring i trangere tider

Klimakrisen – en helsekrise

Side 7-8

Side 64

Side 69

Tafinlar®+Mekinist® kan innføres til adjuvant behandling etter fullstendig reseksjon av melanom stadium III med BRAF V600 mutasjon.

Beslutningsforum, 26.09.19.6

BIDRA TIL Å REDUSERE RISIKOEN FOR TILBAKEFALL1 Start ADJUVANT BEHANDLING AV MALIGNT MELANOM med Tafinlar®+Mekinist® etter fullstendig reseksjon hos voksne pasienter med stadium III melanom og en BRAF V600-mutasjon.1,2 88% TILBAKEFALLSFRI OVERLEVELSE ved 12 måneder på aktiv behandling med Tafinlar®+Mekinist®.1 Forsiktighetstregler3 Forsiktighet utvises hos pasienter med moderat til svært nedsatt leverfunksjon, nedsatt nyrefunksjon, svekket venstre ventrikkel-funksjon, hos eldre >65 år, ved samtidig bruk av antikoagulasjons-behandling og annen økt risiko for blødning, kjent risiko for gastrointestinal perforasjon f.eks metastaser til tarm og divertikulitt.

Bivirkninger og symptomer som kan assosieres med TAFINLAR® + MEKINIST®5 De vanligste bivirkningene (> 20 %) ved kombinasjonsbehandling inkluderer feber, frysninger, fatigue, kvalme, hodepine, diaré, utslett, artralgi, hypertensjon, oppkast og hoste. For fullstendig liste over bivirkninger se SPC avsnitt 4.8.

Referanser: 1. Hauschild A, Dummer R, Schadendorf D et al. Longer Follow-Up Confirms Relapse-Free Survival Benefit With Adjuvant Dabrafenib Plus Trametinib in Patients With Resected BRAF V600–Mutant Stage III Melanoma. Journal of Clinical Oncology. 2018 Oct 22:JCO1801219. doi: 10.1200/JCO.18.01219. 2. Tafinlar SPC (27.05.2019), avsnitt 4.1, Mekinist SPC (27.05.2019), avsnitt 4.1. 3. Tafinlar SPC (27.05.2019), avsnitt 4.4., Mekinist SPC (27.05.2019), avsnitt 4.4. 4. Tafinlar SPC (27.05.2019), avsnitt 4.3., Mekinist SPC (27.05.2019), avsnitt 4.3. 5. Tafinlar SPC (27.05.2019), avsnitt 4.8., Mekinist SPC (27.05.2019), avsnitt 4.8. 6. https://nyemetoder.no/ metoder/dabrafenib-tafinlar-i-kombinasjon-med-trametinib-mekinist. Lest 26.08.19

NO2001786044

Kontraindikasjoner4 Overfølsomhet overfor virkestoffene dabrafenib og trametinib.

Overfølsomhet overfor noen av hjelpestoffene listet i SPC.

1

Se preparatomtalen til trametinib for instruksjoner vedrørende monoterapibehandling med trametinib.1

Dabrafenibdoser (enten som monoterapi eller i kombinasjon med trametinib) <50 mg 2 ganger daglig er ikke anbefalt. Trametinibdoser (i kombinasjon med dabrafenib) <1 mg 1 gang daglig er ikke anbefalt.

Dosejusteringsskjema basert på bivirkningsgrad: Grad (CTC-AE) Anbefalte dosejusteringer for dabrafenib (som monoterapi eller i kombinasjon med trametinib) Grad 1 eller 2 (tolererbar) Fortsett behandling og overvåk som klinisk indisert.

Grad 2 (ikke-tolererbar) Avbryt behandling inntil toksisitet grad 0-1. eller grad 3 Reduser med 1 dosenivå når behandlingen gjenopptas.

Grad 4 Seponer permanent, eller avbryt behandlingen inntil toksisitet er grad 0-1.

Reduser med 1 dosenivå når behandlingen gjenopptas.

Ved effektiv kontroll av bivirkninger, kan ny doseopptrapping med tilsvarende doseringstrinn som ved dosenedtrapping vurderes. Bør ikke overskride 150 mg 2 ganger daglig. Ved behandlingsrelatert toksisitet i kombinasjon med trametinib, bør begge doser reduseres eller seponeres midlertidig/permanent. Dette gjelder ikke dosejusteringer for feber, uveitt, ikke-kutane maligniteter ved tilstedeværelse av RAS-mutasjoner, redusert venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF), retinal veneokklusjon (RVO), retinal pigmentepitelavløsning (RPED) og interstitiell lungesykdom (ILD)/lungebetennelse (primært relatert til trametinib). Se Forsiktighetsregler for ytterligere informasjon. Glemt dose/Oppkast: Glemt dabrafenibdose tas kun hvis >6 timer til neste dose. Glemt trametinibdose (ved bruk i kombinasjon) tas kun hvis >12 timer til neste planlagte dose. Ved oppkast etter inntak av dabrafenib, bør ikke ny dose tas før neste planlagte dose. Spesielle pasientgrupper: Nedsatt leverfunksjon: Ingen dosejustering nødvendig ved lett nedsatt leverfunksjon. Data mangler ved moderat eller alvorlig nedsatt leverfunksjon, og forsiktighet bør utvises ved monoterapi eller i kombinasjon med trametinib.

Nedsatt nyrefunksjon: Dosejustering ikke nødvendig ved lett eller moderat nedsatt nyrefunksjon. Data mangler ved alvorlig nedsatt nyrefunksjon, og forsiktighet bør utvises ved monoterapi eller i kombinasjon med trametinib. Barn og ungdom <18 år: Sikkerhet og effekt ukjent. Data mangler. Eldre >65 år: Justering av startdosen ikke nødvendig. Ikke-kaukasiske pasienter: Sikkerhet og effekt ukjent.

Administrering: Bør tas til samme tid hver dag, med ca. 12 timers mellomrom. Tas minst 1 time før eller 2 timer etter mat. Ved kombinasjon med trametinib, tas trametinib enten med morgen- eller kveldsdosen av dabrafenib. Se preparatomtalen til trametinib for informasjon ved kombinasjon med dabrafenib. Skal svelges hele med vann. Skal ikke tygges. Skal ikke knuses. Skal ikke blandes med mat eller andre væsker pga. kjemisk instabilitet. Kontraindikasjoner: Overfølsomhet for innholdsstoffene. Forsiktighetsregler: Ved kombinasjonsbehandling med trametinib, les preparatomtalen til trametinib før behandlingsstart. BRAF V600-testing: Effekt og sikkerhet er ukjent ved villtype BRAF-melanom eller villtype BRAF NSCLC, og bruk av dabrafenib skal unngås. I kombinasjon med trametinib ved progresjon på BRAF-hemmer: Begrensede data viser svakere effekt av kombinasjonen hos disse pasientene.

Behandlingsalternativer bør vurderes. Rekkefølgen av behandlinger etter progresjon på BRAF-hemmer er ukjent. Nye maligniteter: Kan forekomme, både kutane og ikke-kutane, ved monoterapi eller i kombinasjon med trametinib. Kutane maligniteter: Kutant plateepitelkarsinom (cuSCC) er sett, inkl. keratoakantom, ved monoterapi og i kombinasjon med trametinib. Hudundersøkelse for cuSCC anbefales før behandlingsstart, og deretter månedlig under behandlingen samt i opptil 6 måneder etter seponering eller inntil annen antineoplastisk behandling startes. Tilfeller av cuSCC bør håndteres ved dermatologisk kirurgi eller fortsette behandlingen uten dosejustering ved kombinasjon med trametinib. Pasienten tilrådes å umiddelbart informere lege ved utvikling av nye hudlesjoner. Nytt primært melanom: Tilfeller av inoperabel eller metastatisk melanom er sett i løpet av de første 5 måneder med monoterapi. Kan håndteres med fjerning, og krever ingen behandlingsjustering. Overvåkning av hudlesjoner bør gjøres som beskrevet for cuSCC. Ikke-kutane maligniteter: Tilstedeværende RAS-mutasjoner kan gi økt risiko for ikke-kutane maligniteter ved dabrafenibeksponering. RAS-assosierte maligniteter er sett ved bruk som monoterapi (adenokarsinom i pankreas, adenokarsinom i gallegangen) og i kombinasjon med trametinib (kolorektalkreft, pankreaskreft). Nytte/risiko vurderes nøye før bruk av dabrafenib ved tidligere eller nåværende kreft assosiert med RASmutasjoner. Dosejustering av trametinib er ikke nødvendig ved kombinasjon med dabrafenib. Før behandlingsstart bør pasienten gjennomgå en hode- og nakkeundersøkelse, som minst bør inkludere visuell inspeksjon av munnslimhinnen og lymfeknutepalpasjon, samt en CT-undersøkelse av bryst/abdomen. Under behandlingen bør pasienten overvåkes ut ifra hva som er klinisk hensiktsmessig, f.eks. hode- og nakkeundersøkelse hver 3. måned og CT-skanning av bryst/abdomen hver 6. måned. Anal- og bekkenundersøkelser anbefales før og etter behandling, eller når klinisk indisert. Fullstendig blodcelletelling og biokjemisk undersøkelse av blodet bør utføres som klinisk indisert. Oppfølging mht. ikke-kutan sekundær/tilbakevendende malignitet bør fortsette i opptil 6 måneder etter dabrafenibseponering, eller inntil annen antineoplastisk behandling startes. Unormale funn skal håndteres iht. klinisk praksis. Blødning: Er sett, inkl. større og dødelige, ved kombinasjon med trametinib. Se preparatomtalen til trametinib for mer informasjon. Svekket syn: Synsforstyrrelser, inkl. uveitt, iridosyklitt og iritt, er sett ved behandling med dabrafenib som monoterapi og i kombinasjon med trametinib. Dosejustering er ikke nødvendig hvis uveitten kan kontrolleres ved effektiv lokal behandling. Ved manglende respons på lokal behandling, skal dabrafenib seponeres inntil øyebetennelsen bedres og deretter gjenopptas, redusert med 1 dosenivå. Dosejustering av trametinib er ikke nødvendig ved kombinasjon med dabrafenib. Pasienten bør overvåkes rutinemessig for visuelle tegn og symptomer (som synsendringer, fotofobi og smerter i øynene). Ved synsforstyrrelser, se preparatomtalen til trametinib for veiledning om dosejusteringer ved bruk i kombinasjon med dabrafenib. Ingen dosejustering av dabrafenib er nødvendig. Feber: Er sett. Utbrudd av alvorlige, ikke-infeksiøse febrile hendelser (definert som feber ledsaget av kraftig skjelving, dehydrering, hypotensjon og/eller akutt nyresvikt av prerenal opprinnelse hos pasienter med normal nyrefunksjon ved baseline) sees vanligvis i løpet av 1. behandlingsmåned. Disse pasientene responderer godt på midlertidig behandlingsavbrudd og/eller dosereduksjon og standardpleie. Behandlingen bør avbrytes midlertidig ved kroppstemperatur ≥38,5°C. Pasienten bør undersøkes for tegn og symptomer på infeksjon. Behandling kan gjenopptas når febertilstanden er løst vha. egnet profylaktisk behandling (NSAID eller paracetamol, ev. kortikosteroider). Hvis feberen er assosiert med andre alvorlige tegn og symptomer, bør dabrafenibbehandlingen gjenopptas med redusert dose når febertilstanden er over og hvis klinisk hensiktsmessig. Trametinibdosen skal opprettholdes. LVEF-reduksjon/venstre ventrikkeldysfunksjon: Hvis absolutt reduksjon av LVEF er >10% sammenlignet med baseline, og ejeksjonsfraksjonen er lavere enn institusjonens nedre normalverdi, se preparatomtalen til trametinib for dosejusteringer ved kombinasjon med dabrafenib. Ingen dosejustering av dabrafenib er nødvendig. Nyresvikt: Er sett hos <1% og generelt assosiert med pyreksi og dehydrering, og responderer godt på midlertidig avbrudd og generelle behandlingstiltak. Granulomatøs nefritt er sett. Under behandlingen bør serumkreatinin måles rutinemessig. Ved økt kreatinin kan midlertidig seponering av dabrafenib være nødvendig, hvis klinisk indisert. Data mangler ved nedsatt nyrefunksjon (kreatinin >1,5 × ULN), og forsiktighet skal utvises. Leverbivirkninger: Er sett ved kombinasjon med trametinib, og undersøkelse av leverfunksjonen hver 4. uke i 6 måneder, og deretter som klinisk indisert, anbefales etter behandlingsstart i kombinasjon med trametinib. Se preparatomtalen til trametinib for ytterligere informasjon. Hypertensjon: Er sett ved kombinasjon med trametinib hos pasienter med eller uten eksisterende hypertensjon. Se preparatomtalen til trametinib for ytterligere informasjon. ILD/lungebetennelse: Er sett. Ved kombinasjon med trametinib, se preparatomtalen til trametinib for veiledning om dosejustering. Dosejustering er ikke nødvendig for dabrafenib. Utslett: Er sett hos ca. 24% ved kombinasjon med trametinib. Oftest av grad 1 eller 2, og krever ikke doseavbrudd eller -reduksjon. Se preparatomtalen til trametinib for ytterligere informasjon. Rabdomyolyse: Er sett ved kombinasjon med trametinib. Se preparatomtalen til trametinib for ytterligere informasjon. Pankreatitt: Er sett hos <1% ved inoperabel eller metastatisk melanom, og hos ca. 4% ved NSCLC. Uforklarlige smerter i abdomen bør undersøkes umiddelbart, inkl. måling av serumamylase og -lipase. Pasienten bør følges nøye når behandling gjenopptas etter et tilfelle av pankreatitt. Dyp venetrombose (DVT)/ lungeemboli: Er sett i kombinasjon med trametinib. Ved symptomer som kortpustethet, smerter i brystet eller hevelse i armer eller ben, bør medisinsk hjelp oppsøkes umiddelbart. Dabrafenib og trametinib bør seponeres permanent ved livstruende lungeemboli. Alvorlige kutane bivirkninger (SCARs): SCARs, inkl. Stevens-Johnsons syndrom og legemiddelindusert utslett med eosinofili og systemiske symptomer, som kan være livstruende eller fatale, er sett ved kombinasjon av dabrafenib og trametinib. Pasienten informeres om tegn, og bør overvåkes nøye mtp. slike reaksjoner. Ved tegn på reaksjoner bør dabrafenib og trametinib seponeres. Gastrointestinal sykdom: Kolitt og gastrointestinal perforasjon, inkl. med fatalt utfall, er sett i kombinasjon med trametinib. Bilkjøring og bruk av maskiner: Forsiktighet bør utvises da fatigue og øyeproblemer kan forekomme. Interaksjoner: For utfyllende informasjon om relevante interaksjoner, bruk interaksjonsanalyse. Effekt av andre legemidler på dabrafenib: Metaboliseres primært av CYP2C8 og CYP3A4, og samtidig bruk av sterke CYP2C8-/CYP3A4-hemmere eller -induktorer, kan hhv. øke eller redusere dabrafenibkonsentrasjonen. Alternative legemidler bør vurderes ved samtidig bruk. Unngå samtidig bruk av potente CYP2C8-/CYP3A4-hemmere samt potente CYP2C8-/CYP3A4induktorer. Effekt av dabrafenib på andre legemidler: Samtidig bruk av warfarin resulterer i redusert warfarineksponering. Dabrafenib er en sterk induktor og kan gi reduserte plasmanivåer av mange metaboliserte samt transporterte legemidler, noe som kan føre til tapt eller redusert effekt. Enzymer som kan bli indusert inkluderer CYP3A4 i lever og tarm, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 og

Overdosering/Forgiftning: Ingen spesifikk behandling. Ved overdosering gis symptomatisk behandling med nødvendig overvåkning.

Se Giftinformasjonens anbefalinger for proteinkinasehemmere L01X E på www.felleskatalogen.no. Egenskaper: Virkningsmekanisme: Dabrafenib er en RAF-kinase-hemmer. Onkogene mutasjoner i BRAF fører til en konstitutiv aktivering av RAS/RAF/MEK/ERKkaskaden. Trametinib er en reversibel, høyselektiv, allosterisk hemmer av aktiveringen og virkningen av MEK1 og MEK2. MEKproteiner er komponenter i signalveien til ERK. Trametinib og dabrafenib hemmer dermed 2 kinaser i denne signalveien, MEK og RAF, og denne kombinasjonen fører dermed til en samtidig hemming av signalveien. Kombinasjonen av dabrafenib og trametinib har vist anti-tumor aktivitet i BRAF V600-mutasjonspositive melanomcellelinjer in vitro, og forsinker resistensutvikling in vivo i BRAF V600-mutasjonspositive melanomxenografter. Absorpsjon: Median tid til Cmax 2 timer. Inntak med mat reduserer biotilgjengeligheten (Cmax og AUC reduseres med hhv. 51% og 31%) samt forsinker absorpsjon sammenlignet med fastende tilstand. Proteinbinding: 99,7% bundet til humane plasmaproteiner. Fordeling: Vdss 46 liter etter bruk av i.v. mikrodose. Halveringstid: Terminal t1/2 2,6 timer etter bruk av i.v. mikrodose. Terminal t1/2 8 timer etter en enkeltdose. I.v. plasmaclearance er 12 liter/time. Metabolisme: Hovedsakelig mediert via CYP2C8 og CYP3A4, som danner metabolittene hydroksydabrafenib og karboksydabrafenib. Karboksydabrafenib dekarboksyleres videre til desmetyldabrafenib. Basert på eksponering, relativ potens og farmakokinetiske egenskaper, bidrar både hydroksy- og desmetyldabrafenib til dabrafenibs kliniske aktivitet, mens karboksydabrafenibs aktivitet ikke antas å være signifikant. Utskillelse: Primært via feces. 71% gjenfinnes uforandret i feces, og 23% som metabolitter i urin. Pakninger og priser: 50 mg: 28 stk. (boks) kr.

11107,40. 120 stk. (boks) kr. 46302,00. 75 mg: 28 stk. (boks) kr. 16596,10. 120 stk. (boks) kr. 69387,90.

Refusjon: H-resept: L01X E23_1 Dabrafenib. Refusjonsberettiget bruk: Rekvirering skal gjøres i tråd med nasjonale handlingsprogrammer for kreft og føringer fra RHF/LIS spesialistgruppe.

Vilkår: 216 Refusjon ytes kun etter resept fra sykehuslege eller avtalespesialist.

Sist endret: 19.08.2019. Basert på SPC godkjent av SLV/EMA: 27.05.2019

Novartis Norge AS Postboks 4284 Nydalen • 0401 Oslo Tlf: 23 05 20 00 • www.novartis.no

NO2001786044

Fargestoff: Rødt og sort jernoksid (E 172), titandioksid (E 171). Indikasjoner: Melanom: Behandling, som monoterapi eller iC kombinasjon med trametinib, av voksne med inoperabel eller metastaserende melanom med en BRAF V600-mutasjon. Adjuvant behandling av melanom: Adjuvant behandling, i kombinasjon med trametinib, av voksne med stadium III melanom med BRAF V600-mutasjon, etter fullstendig reseksjon. Ikke-småcellet lungekreft (NSCLC): Behandling, i kombinasjon med trametinib, av voksne med avansert NSCLC med en BRAF V600-mutasjon. Dosering: Behandling bør startes og overvåkes av lege med erfaring med kreftlegemidler. Før behandlingsstart skal BRAF V600-mutasjonsstatus bekreftes med validert test. Voksne: Anbefalt dose, som monoterapi eller i kombinasjon med trametinib, er 150 mg (2 kapsler à 75 mg) 2 ganger daglig (tilsv. daglig dose på 300 mg).

Anbefalt dose av trametinib, i kombinasjon med dabrafenib, er 2 mg 1 gang daglig. Vedvarende behandling anbefales inntil nytte/ effekt opphører eller uakseptabel toksisitet utvikles. Ved adjuvant behandling av melanom bør behandlingsperioden være 12 måneder, med mindre tilbakefall av sykdom eller uakseptabel toksisitet oppstår. Dosejusteringer: Ved bivirkninger kan dosereduksjon eller midlertidig/permanent seponering være nødvendig. Dosejustering eller midlertidig avbrudd anbefales ikke ved bivirkninger som kutant plateepitelkarsinom (cuSCC) eller ved nytt primært melanom. Behandlingen bør avbrytes midlertidig ved kroppstemperatur ≥38,5°C. Pasienten bør undersøkes for tegn og symptomer på infeksjon.

Anbefalte dosereduksjoner: Dosenivå Dabrafenibdose Trametinibdose1 (som monoterapi eller i (kun i kombinasjon kombinasjon med trametinib) med dabrafenib) Startdose 150 mg 2 ganger daglig 2 mg 1 gang daglig 1. dosereduksjon 100 mg 2 ganger daglig 1,5 mg 1 gang daglig 2. dosereduksjon 75 mg 2 ganger daglig 1 mg 1 gang daglig 3. dosereduksjon 50 mg 2 ganger daglig 1 mg 1 gang daglig

UGT (glukuronidkonjugerende enzymer) samt transportproteinet P-gp. Interaksjoner med legemidler som elimineres ved metabolisme eller aktiv transport er forventet, og skal unngås eller brukes med forsiktighet hvis den terapeutiske effekt er av stor betydning for pasienten, og hvis det ikke er enkelt å gjennomføre dosejustering basert på overvåking av effekt eller plasmakonsentrasjoner. Risikoen for leverskade etter bruk av paracetamol forventes å være høyere ved kontinuerlig behandling med enzyminduktorer. Antall berørte legemidler antas å være svært mange og legemiddelgruppene kan inkluderer (men er ikke begrenset til): Analgetika, antibiotika, kreftlegemidler, antikoagulanter, antiepileptika, antipsykotika, kalsiumkanalblokkere, hjerteglykosider, kortikosteroider, hiv-antivirale legemidler, hormonelle antikonsepsjonsmidler, hypnotika, immunsuppressiver, statiner som metaboliseres av CYP3A4. Dabrafenibs effekter på substans-transportørsystemet: Hemmer OATP1B1, OATP1B3 og BCRP in vitro. Samtidig bruk av en enkeltdose rosuvastatin (OATP1B1-, OATP1B3- og BCRP-substrat) med gjentatt dose dabrafenib 150 mg 2 ganger daglig hos 16 pasienter, økte Cmax av rosuvastatin 2,6 ganger, mens AUC bare ble minimalt endret (7% økning). Den økte Cmax av rosuvastatin er sannsynligvis ikke klinisk relevant. Kombinasjon med trametinib: Samtidig bruk gir ingen kliniske relevante endringer i Cmax og AUC av trametinib eller dabrafenib. Graviditet, amming og fertilitet: Graviditet: Data mangler. Dyrestudier har vist reproduksjonstoksisitet og embryoføtal utviklingstoksisitet, inkl. teratogene effekter. Bruk bør unngås med mindre mulige fordeler for moren oppveier mulig risiko for fosteret.

Hvis en pasient blir gravid under behandling skal pasienten informeres om mulig risiko for fosteret. Se preparatomtalen til trametinib ved kombinasjon med dabrafenib. Fertile kvinner skal bruke sikker prevensjon under behandling og i minst 16 uker etter seponering.

Pga. mulig påvirkning av oral eller systemisk hormonell prevensjon, bør alternative prevensjonsmetoder brukes. Amming: Overgang i morsmelk er ukjent. Risiko for barn som ammes kan ikke utelukkes. Det må tas en beslutning om amming skal opphøre eller behandling avstås fra, basert på nytte-/risikovurdering. Fertilitet: Dyrestudier indikerer at mannlig og kvinnelig fertilitet kan svekkes av behandling.

Mannlige pasienter bør informeres om mulig risiko for svekket spermatogenese, som kan være irreversibel. Se preparatomtalen til trametinib ved samtidig bruk.

Bivirkninger: Som monoterapi: Frekvens Bivirkning Svært vanlige Gastrointestinale Diaré, kvalme, oppkast Generelle Asteni, fatigue, feber, frysninger Hud Alopesi, hyperkeratose, palmar-plantar erytrodysestesisyndrom, utslett Luftveier Hoste Muskel-skjelettsystemet Artralgi, myalgi, smerte i ekstremitet Nevrologiske Hodepine Stoffskifte/ernæring Nedsatt appetitt Svulster/cyster Papillom Vanlige Gastrointestinale Forstoppelse Generelle Influensalignende sykdom Hud Aktinisk keratose, erytem, fotosensitivitet, hudlesjon, pruritus, tørr hud Stoffskifte/ernæring Hyperglykemi, hypofosfatemi Svulster/cyster Akrokordon (hudtagger), basalcellekarsinom, kutant plateepitelkarsinom, seboreisk keratose Mindre vanlige Gastrointestinale Pankreatitt Hud Pannikulitt Immunsystemet Overfølsomhet Nyre/urinveier Akutt nyresvikt, nefritt, nyresvikt Svulster/cyster Nytt primært malignt melanom. Øye Uveitt I kombinasjon med trametinib: Frekvens Bivirkning Svært vanlige Gastrointestinale Abdominalsmerte, diaré, forstoppelse, kvalme, oppkast Generelle Asteni, fatigue, feber, frysninger, influensalignende sykdom, perifert ødem Hud Erytem, pruritus, tørr hud, utslett Infeksiøse Nasofaryngitt Kar Blødning, hypertensjon Luftveier Hoste Muskel-skjelettsystemet Artralgi, muskelkramper, myalgi, smerte i ekstremitet Nevrologiske Hodepine, svimmelhet Stoffskifte/ernæring Nedsatt appetitt Undersøkelser Økt ALAT, økt ASAT Vanlige Blod/lymfe Anemi, leukopeni, nøytropeni, trombocytopeni Gastrointestinale Munntørrhet, stomatitt Generelle Ansiktsødem, mukositt Hjerte Redusert ejeksjonsfraksjon Hud Akneiform dermatitt, aktinisk keratose, alopesi, fotosensitivitetsreaksjon, hudfissurer, hudlesjon, hyperkeratose, nattesvette, palmar-plantar erytrodysestesisyndrom, pannikulitt, økt svetteproduksjon Infeksiøse Cellulitt, follikulitt, neglerotbetennelse, pustuløst utslett, urinveisinfeksjon Kar Hypotensjon, lymfødem Luftveier Dyspné Stoffskifte/ernæring Dehydrering, hyperglykemi, hypofosfatemi, hyponatremi Svulster/cyster Kutant plateepitelkarsinom, papillom, seboreisk keratose Undersøkelser Økt CK, økt alkalisk fosfatase i blod, økt γ-GT Øye Synssvekkelse, tåkesyn, uveitt Mindre vanlige Gastrointestinale Kolitt, pankreatitt Hjerte Bradykardi Immunsystemet Overfølsomhet (inkl. overfor legemidler) Luftveier Pneumoni Nyre/urinveier Nefritt, nyresvikt Akrokordon, nytt primært malignt melanom Svulster/cyster Øye Korioretinopati, periorbitalt ødem, retinaløsning Sjeldne Gastrointestinale Gastrointestinal perforasjon Ukjent frekvens Hjerte Myokarditt

NO2001786044

«Novartis» Proteinkinasehemmer.

ATC-nr.: L01X E23 C Tafinlar KAPSLER, harde 50 mg og 75 mg: Hver kapsel inneh.: Dabrafenib (som dabrafenibmesilat) 50 mg, resp. 75 mg, hjelpestoffer.

ATC-nr.: L01X E25

resp. 2 mg, mannitol, hjelpestoffer. Fargestoff: Begge styrker: Titandioksid (E 171). 0,5 mg: Gult jernoksid (E 172). 2 mg: Rødt jernoksid (E 172). Indikasjoner: Melanom: Behandling, som monoterapi eller i kombinasjon med dabrafenib, av voksne med inoperabelt eller metastaserende melanom med en BRAF V600-mutasjon. Monoterapi har ikke vist klinisk virkning hos pasienter som har progrediert ved tidligere BRAF-hemmende behandling. Adjuvant behandling av melanom: Adjuvant behandling, i kombinasjon med dabrafenib, av voksne med stadium III melanom med BRAF V600-mutasjon, etter fullstendig reseksjon. Ikke-småcellet lungekreft (NSCLC): Behandling, i kombinasjon med dabrafenib, av voksne med avansert NSCLC med en BRAF V600-mutasjon. Dosering: Behandling bør kun startes og overvåkes av lege med erfaring med kreftlegemidler.

Før behandlingsstart skal BRAF V600-mutasjonsstatus bekreftes med validert test. Voksne: Anbefalt dose, som monoterapi eller i kombinasjon med dabrafenib, er 2 mg 1 gang daglig. Anbefalt dose dabrafenib, i kombinasjon med trametinib, er 150 mg 2 ganger daglig. Vedvarende behandling anbefales inntil nytte/effekt opphører eller uakseptabel toksisitet utvikles.

Ved adjuvant behandling av melanom bør behandlingsperioden være 12 måneder, med mindre tilbakefall av sykdom eller uakseptabel toksisitet oppstår. Dosejusteringer: Ved bivirkninger kan dosereduksjon eller midlertidig/permanent seponering være nødvendig. Dosejusteringer anbefales ikke ved bivirkninger som kutant plateepitelkarsinom (cuSCC) eller nytt primært melanom, se preparatomtalen til dabrafenib. Anbefalte dosereduksjoner: Dosenivå Trametinibdose Dabrafenibdose (som monoterapi eller i (kun i kombinasjon med kombinasjon med dabrafenib) trametinib) Startdose 2 mg 1 gang daglig 150 mg 2 ganger daglig 1. dosereduksjon 1,5 mg 1 gang daglig 100 mg 2 ganger daglig 2. dosereduksjon 1 mg 1 gang daglig 75 mg 2 ganger daglig 3. dosereduksjon (kun i 1 mg 1 gang daglig 50 mg 2 ganger daglig kombinasjon med dabrafenib) Trametinibdoser (enten som monoterapi eller i kombinasjon med dabrafenib) <1 mg 1 gang daglig anbefales ikke.

Dabrafenibdoser (i kombinasjon med trametinib) <50 mg 2 ganger daglig anbefales ikke. Dosejusteringsskjema ut ifra bivirkningsgrad: Grad (CTC-AE) Anbefalt dosejustering for trametinib (som monoterapi eller i kombinasjon med dabrafenib) Grad 1 eller 2 (tolererbar) Fortsett behandlingen og overvåk som klinisk indisert.

Grad 2 (ikke tolererbar) Avbryt behandling inntil toksisitet grad 0-1. Reduser med 1 eller grad 3 dosenivå når behandlingen gjenopptas.

Grad 4 Seponer permanent eller avbryt behandlingen inntil toksisitet grad 0-1. Reduser med 1 dosenivå når behandlingen gjenopptas Ved effektiv kontroll av bivirkninger, kan ny doseopptrapping med tilsvarende doseringstrinn som ved dosenedtrapping vurderes. Bør ikke overskride 2 mg 1 gang daglig. Ved behandlingsrelatert toksisitet i kombinasjon med dabrafenib, bør begge doser reduseres eller seponeres midlertidig/permanent. Dette gjelder ikke dosejusteringer for feber, uveitt, ikkekutane maligniteter ved tilstedeværelse av RAS-mutasjoner, redusert venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF), retinal veneokklusjon (RVO), retinal pigmentepitelavløsning (RPED) og interstitiell lungesykdom (ILD)/lungebetennelse (primært relatert til trametinib). Se Forsiktighetsregler for ytterligere informasjon. Dosejusteringsskjema ved RPED: RPED grad 1 Fortsett behandlingen med retinaundersøkelse månedlig inntil RPED er leget.

Ved forverring, følg instruksjonene nedenfor og ta pause i behandlingen i inntil 3 uker.

RPED grad 2-3 Ta pause i behandlingen i inntil 3 uker.

RPED grad 2-3 som bedres Gjenoppta behandlingen med en lavere dose (redusert med 0,5 mg), eller til grad 0-1 i løpet av 3 uker seponer hos pasienter som bruker trametinib 1 mg daglig.

RPED grad 2-3 som ikke bedres Seponer permanent. til minst grad 1 i løpet av 3 uker

Glemt dose/Oppkast: Glemt trametinibdose tas kun hvis >12 timer til neste planlagte dose. Glemt dabrafenibdose (ved bruk i kombinasjon) tas kun hvis >6 timer til neste planlagte dose. Ved oppkast etter inntak av trametinib, bør ikke ny dose tas før neste planlagte dose. Spesielle pasientgrupper: Nedsatt leverfunksjon: Ingen dosejustering nødvendig ved lett nedsatt leverfunksjon.

Data mangler ved moderat eller alvorlig nedsatt leverfunksjon og forsiktighet bør utvises ved monoterapi eller i kombinasjon med dabrafenib. Nedsatt nyrefunksjon: Ingen dosejustering nødvendig ved lett eller moderat nedsatt nyrefunksjon. Data mangler ved alvorlig nedsatt nyrefunksjon, og forsiktighet bør utvises ved monoterapi eller i kombinasjon med dabrafenib. Barn og ungdom ≤18 år: Sikkerhet og effekt ukjent, data mangler. Eldre ≥65 år: Justering av startdosen ikke nødvendig, men oftere dosejustering kan være nødvendig. Ikke-europeisk avstamning: Sikkerhet og effekt ukjent. Administrering: Bør tas til samme tid hver dag, minst 1 time før eller 2 timer etter mat. Ved kombinasjon med dabrafenib, tas trametinib enten med morgen- eller kveldsdosen av dabrafenib. Se preparatomtalen til dabrafenib for informasjon ved kombinasjon med trametinib. Skal svelges hele med et glass vann. Skal ikke tygges. Skal ikke knuses. Kontraindikasjoner: Overfølsomhet for innholdsstoffene. Forsiktighetsregler: Ved kombinasjonsbehandling med dabrafenib, les preparatomtalen til dabrafenib før behandlingsstart. BRAF V600-testing: Sikkerhet og effekt er ukjent ved negativ test for BRAF V600-mutasjon. Som monoterapi sammenlignet med BRAF-hemmere: Ca. like effektive mtp. total overlevelse og progresjonsfri overlevelse. Lavere totale responsrater enn for pasienter behandlet med BRAF-hemmere. I kombinasjon med dabrafenib ved progresjon på BRAF-hemmer: Begrensede data viser svakere effekt av kombinasjonen hos disse pasientene. Behandlingsalternativer bør vurderes. Nye maligniteter: Kan forekomme, både kutane og ikke-kutane, ved kombinasjon med dabrafenib. Kutane maligniteter: Kutant plateepitelkarsinom (cuSCC): Er sett ved kombinasjon med dabrafenib. Kan håndteres med fjerning. Krever ikke behandlingsjustering. Se preparatomtalen til dabrafenib.

Nytt primært melanom: Er sett i kombinasjon med dabrafenib. Kan håndteres med fjerning, og krever ingen behandlingsjustering.

Se preparatomtalen til dabrafenib. Ikke-kutane maligniteter: Dabrafenib sin virkningsmekanisme kan gi økt risiko for ikkekutane maligniteter ved tilstedeværelse av RAS-mutasjoner. Se preparatomtalen til dabrafenib ved kombinasjon. Dosejustering av trametinib er ikke nødvendig ved maligniteter ved tilstedeværelse av positiv RAS-mutasjon, når det tas i kombinasjon med dabrafenib. Blødning: Er sett, inkl. større og dødelige, ved monoterapi eller i kombinasjon med dabrafenib. Økt risiko ved samtidig bruk av antiblodplate- eller antikoagulasjonsbehandling. Behandles som klinisk indisert. LVEF-reduksjon/venstre ventrikkeldysfunksjon: Trametinib senker LVEF. Bør brukes med forsiktighet ved svekket venstre ventrikkelfunksjon pga. ukjent sikkerhet. LVEF bør undersøkes før behandlingsstart, 1 måned etter oppstart og deretter hver 3. måned under behandling. Ved venstre ventrikkeldysfunksjon grad 3/4, eller ved klinisk signifikant reduksjon i LVEF uten bedring innen 4 uker, bør trametinib seponeres permanent. Akutt, alvorlig venstre ventrikkeldysfunksjon pga. myokarditt er sett ved kombinasjon med dabrafenib. Full rekonvalesens ved avsluttet behandling. Vær oppmerksom på muligheten for myokarditt ved nye eller forverrede tegn/symptomer på hjerteproblemer. Feber: Er sett. Forekomst og alvorlighetsgrad øker med kombinasjonsbehandling, hvor pyreksi sammen med frysninger, alvorlig stivhet, dehydrering og hypotensjon kan forekomme, og som i noen tilfeller kan gi akutt nyresvikt. Ved kombinasjon med dabrafenib, og kroppstemperatur ≥38,5°C, se preparatomtalen til dabrafenib for dosejusteringer. Dosejustering av trametinib ikke nødvendig ved kombinasjon med dabrafenib. Hypertensjon: Sett ved monoterapi og i kombinasjon med dabrafenib hos pasienter med eller uten eksisterende hypertensjon. Blodtrykket bør måles ved baseline og overvåkes under behandling, og behandles med standardbehandling etter behov. ILD/lungebetennelse: Trametinib bør midlertidig holdes tilbake ved mistanke om ILD eller lungebetennelse, inkl. pasienter under utredning for nye eller progressive pulmonære symptomer og funn som hoste, dyspné, hypoksi, pleural effusjon eller infiltrater. Seponeres permanent ved diagnostisert behandlingsrelatert ILD eller lungebetennelse. Dosejustering ikke nødvendig for dabrafenib. Svekket syn: Synsforstyrrelser, inkl. tåkesyn, nedsatt synsskarphet, uveitt, iridosyklitt, RPED og RVO, er sett ved monoterapi og i kombinasjon med dabrafenib. Frarådes ved RVO i anamnesen. Sikkerhet ved predisponerende faktorer for RVO er ukjent. Trametinib seponeres permanent ved diagnostisert RVO. Hvis nye synsforstyrrelser sees under behandling, anbefales umiddelbar øyeundersøkelse. Følg dosejusteringsskjemaet ved diagnostisert RPED. Ingen dosejustering av dabrafenib etter diagnostisert RVO eller RPED. Ingen dosejustering av trametinib nødvendig ved kombinasjon med dabrafenib etter diagnostisering av uveitt, se preparatomtalen til dabrafenib. Utslett: Sett hos ca. 60% ved monoterapi og ca. 24% ved kombinasjon med dabrafenib, med få tilfeller med doseavbrudd eller -reduksjon.

Rabdomyolyse: Er sett ved monoterapi og i kombinasjon med dabrafenib. Ved alvorlige tilfeller kan sykehusinnleggelse og midlertidig/permanent seponering av trametinib og dabrafenib kreves. Tegn/symptomer skal føre til tilstrekkelig klinisk evaluering og indisert behandling. Nyresvikt: Er sett i kombinasjon med dabrafenib, se preparatomtalen til dabrafenib. Pankreatitt: Er sett i kombinasjon med dabrafenib, se preparatomtalen til dabrafenib. Leverbivirkninger: Er sett ved monoterapi og i kombinasjon med dabrafenib. Undersøkelse av leverfunksjonen anbefales hver 4. uke i 6 måneder, og deretter som klinisk indisert. Nedsatt leverfunksjon: Se Dosering. Dyp venetrombose (DVT)/lungeemboli: Er sett ved monoterapi og i kombinasjon med dabrafenib.

Ved symptomer som kortpustethet, smerter i brystet eller hevelse i armer eller ben, bør medisinsk hjelp oppsøkes umiddelbart.

Trametinib og dabrafenib bør seponeres permanent ved livstruende lungeemboli. Alvorlige kutane bivirkninger (SCARs): SCARs, inkl. Stevens-Johnsons syndrom og legemiddelindusert utslett med eosinofili og systemiske symptomer, som kan være livstruende eller fatale, er sett ved kombinasjon av dabrafenib og trametinib. Pasienten informeres om tegn, og bør overvåkes nøye mtp. slike reaksjoner. Ved tegn på reaksjoner bør dabrafenib og trametinib seponeres. Gastrointestinal sykdom: Kolitt og gastrointestinal perforasjon, inkl. med fatalt utfall, er sett ved monoterapi og i kombinasjon med dabrafenib. Bør brukes med forsiktighet ved risikofaktorer for gastrointestinal perforasjon, inkl. historie med divertikulitt, metastaser i mage-tarmkanalen og samtidig bruk av legemidler med kjent risiko for gastrointestinal perforasjon. Bilkjøring og bruk av maskiner: Forsiktighet bør utvises da fatigue, svimmelhet og øyeproblemer kan forekomme. Interaksjoner: For utfyllende informasjon om relevante interaksjoner, bruk interaksjonsanalyse. Effekt av andre legemidler på trametinib: Metaboliseres primært via deacetylering mediert av hydrolytiske enzymer. Interaksjoner mellom legemidler via disse kan ikke utelukkes, og kan påvirke trametinibeksponeringen. Da det ikke kan utelukkes at sterk hemming av P-gp i leveren kan føre til økt trametinibkonsentrasjon, som er et in vitro-substrat for

P-gp, anbefales forsiktighet ved samtidig bruk av sterke P-gp-hemmere. Effekt av trametinib på andre legemidler: Det er lite trolig at trametinib vil ha signifikant innvirkning på farmakokinetikken til andre legemidler via interaksjon med CYP-enzymer eller transportproteiner. Trametinib kan føre til forbigående hemming av BCRP-substrater i tarmen, som kan minimeres ved administrering av legemidlene med minst 2 timers mellomrom. Kombinasjon med dabrafenib: Se preparatomtalen til dabrafenib.

Graviditet, amming og fertilitet: Ved kombinasjon med dabrafenib, se også preparatomtalen til dabrafenib. Graviditet: Dyrestudier har vist reproduksjonstoksisitet. Bør ikke gis til gravide. Ved bruk under graviditet, eller dersom pasienten blir gravid under behandling, skal det gis informasjon om potensiell fare for fosteret. Fertile kvinner anbefales å bruke sikre prevensjonsmetoder under behandling, og i 16 uker etter seponering. Pga. mulig påvirkning av hormonell prevensjon, anbefales alternative prevensjonsmetoder. Amming: Bruk bør unngås. Overgang i morsmelk er ukjent. Risiko for barn som ammes kan ikke utelukkes.

Det må tas en beslutning om amming skal opphøre eller behandling avstås fra, basert på nytte-/risikovurdering. Fertilitet: Dyrestudier indikerer at mannlig og kvinnelig fertilitet kan svekkes av behandling. Mannlige pasienter som tar kombinasjon med dabrafenib, bør informeres om mulig risiko for svekket spermatogenese, som kan være irreversibel.

Bivirkninger: Monoterapi: Frekvens Bivirkning Svært vanlige Gastrointestinale Abdominalsmerte, diaré, forstoppelse, kvalme, munntørrhet, oppkast Generelle Fatigue, feber, perifert ødem Hud Akneiform dermatitt, alopesi, pruritus, tørr hud, utslett Kar Blødning, hypertensjon Luftveier Dyspné, hoste Undersøkelser Økt ASAT Vanlige Blod/lymfe Anemi Gastrointestinale Stomatitt Generelle Ansiktsødem, asteni, mukositt Hjerte Bradykardi, redusert ejeksjonsfraksjon, venstre ventrikkeldysfunksjon Hud Erytem, hudfissurer, palmar-plantar erytrodysestesisyndrom, sprukken hud Immunsystemet Overfølsomhet Infeksiøse Cellulitt, follikulitt, neglerotbetennelse, pustuløst utslett Kar Lymfødem Luftveier Pneumonitt Stoffskifte/ernæring Dehydrering Undersøkelser Økt ALAT, økt CK, økt alkalisk fosfatase i blod Øye Periorbitalt ødem, synssvekkelse, tåkesyn Mindre vanlige Gastrointestinale Gastrointestinal perforasjon, kolitt Hjerte Hjertesvikt Luftveier Interstitiell lungesykdom Muskel-skjelettsystemet Rabdomyolyse Øye Korioretinopati, papilleødem, retinal veneokklusjon, retinaløsning I kombinasjon med dabrafenib: Frekvens Bivirkning Svært vanlige Gastrointestinale Abdominalsmerte, diaré, forstoppelse, kvalme, oppkast Generelle Asteni, fatigue, feber, frysninger, influensalignende sykdom, perifert ødem Hud Erytem, pruritus, tørr hud, utslett Infeksiøse Nasofaryngitt Kar Blødning, hypertensjon Luftveier Hoste Muskel-skjelettsystemet Artralgi, muskelkramper, myalgi, smerte i ekstremitet Nevrologiske Hodepine, svimmelhet Stoffskifte/ernæring Nedsatt appetitt Undersøkelser Økt ALAT, økt ASAT Vanlige Blod/lymfe Anemi, leukopeni, nøytropeni, trombocytopeni Gastrointestinale Munntørrhet, stomatitt Generelle Ansiktsødem, mukositt Hjerte Redusert ejeksjonsfraksjon Hud Akneiform dermatitt, aktinisk keratose, alopesi, fotosensitivitet, hudfissurer, hudlesjon, hyperhidrose, hyperkeratose, nattesvette, palmar-plantar erytrodysestesisyndrom, pannikulitt Infeksiøse Cellulitt, follikulitt, neglerotbetennelse, pustuløst utslett, urinveisinfeksjon Kar Hypotensjon, lymfødem Luftveier Dyspné Stoffskifte/ernæring Dehydrering, hyperglykemi, hypofosfatemi, hyponatremi Svulster/cyster Kutant plateepitelkarsinom, papillom, seboreisk keratose Undersøkelser Økt CK, økt alkalisk fosfatase i blod, økt γ-GT Øye Synssvekkelse, tåkesyn, uveitt Mindre vanlige Gastrointestinale Kolitt, pankreatitt Hjerte Bradykardi Immunsystemet Overfølsomhet (inkl. for legemidler) Luftveier Pneumonitt Nyre/urinveier Nefritt, nyresvikt Svulster/cyster Akrokordon, nytt primært melanom Øye Korioretinopati, periorbitalt ødem, retinaløsning Sjeldne Gastrointestinale Gastrointestinal perforasjon Ukjent frekvens Hjerte Myokarditt Hud DRESS, generalisert eksfoliativ dermatitt, Stevens-Johnsons syndrom Overdosering/Forgiftning: Symptomer: Ukjent. Behandling: Ingen spesifikk behandling. Ved overdosering gis støttebehandling med nødvendig overvåkning. Se Giftinformasjonens anbefalinger L01X E25 på www.felleskatalogen.no. Egenskaper: Virkningsmekanisme: Reversibel, høyselektiv, allosterisk hemmer av aktiveringen og virkningen av MEK1 og MEK2. MEKproteiner er komponenter i signalveien til ERK. Ved melanom og andre krefttyper blir denne signalveien ofte aktivert av muterte former av BRAF, som aktiverer MEK. Trametinib hemmer BRAFs aktivering av MEK og hemmer MEK-kinaseaktiviteten.

Hemmer veksten av BRAF V600-muterte melanomcellelinjer og viser antitumoreffekt i dyremodeller for BRAF V600-muterte melanomer. Absorpsjon: Tmax 1,5 timer. Gjennomsnittlig absolutt biotilgjengelighet er 72%. Doseproporsjonal økning i eksponering (Cmax og AUC) ved gjentatt dosering. Cmax ved steady state 22,2 ng/ml. Proteinbinding: 97,4%. Fordeling: Vd 1200 liter. Halveringstid: Terminal t1/2 127 timer etter inntak av en enkeltdose. Metabolisme: Hovedsakelig via deacetylering (alene) eller ved mono-oksygenering eller i kombinasjon med biotransformasjon via glukuronideringsmekanismer. CYP3A4oksidering er ansett som en mindre viktig metaboliseringsmekanisme. Deacetyleringen blir mediert av karboksylesteraser, og kan også være mediert av andre hydrolytiske enzymer. Utskillelse: >80% utskilles i feces, <19% i urin. <0,1% gjenfinnes uforandret i urin. Oppbevaring og holdbarhet: Oppbevares i kjøleskap (2-8°C) og i originalpakningen for å beskytte mot lys og fuktighet.

Boksen holdes tett lukket. Etter anbrudd: 30 dager ved høyst 30°C. Pakninger og priser: 0,5 mg: 30 stk. (boks) kr. 33102,90. 2 mg: 30 stk. (boks) kr. 99236,30.

Refusjon: H-resept: L01X E25_1 Trametinib Refusjonsberettiget bruk: Rekvirering skal gjøres i tråd med nasjonale handlingsprogrammer for kreft og føringer fra RHF/LIS spesialistgruppe.

Vilkår: 216 Refusjon ytes kun etter resept fra sykehuslege eller avtalespesialist.

Sist endret: 19.08.2019. Basert på SPC godkjent av SLV/EMA: 27.05.2019

Novartis Norge AS Postboks 4284 Nydalen • 0401 Oslo Tlf: 23 05 20 00 • www.novartis.no

NO2001786044

Mekinist «Novartis» Antineoplastisk middel, proteinkinasehemmer.

C H1 TABLETTER, filmdrasjerte 0,5 mg og 2 mg: Hver tablett inneh.: Trametinibdimetylsulfoksid tilsv. trametinib 0,5 mg,

INNHOLD Redaktørens spalte Avtroppende leder har ordet Påtroppende leder har ordet Presentasjon av nytt styre

6 7 8 9

Diagnostikk og teknikk HOVEDREDAKSJONEN René van Helvoirt Spesialist i onkologi, Sørlandet sykehus rene.helvoirt@sshf.no Eva Hofsli Spesialist i onkologi, St. Olavs hospital, førsteamanuensis NTNU eva.hofsli@ntnu.no Kathrine F. Vandraas Spesialist i onkologi, avd. for kreftbehandling, Kreftsenteret, Ullevål, Oslo universitetssykehus katvan@ous-hf.no MEDVIRKENDE REDAKTØR Erlend Tenden Øverbø Konstituert overlege i onkologi, Radiumhospitalet, Oslo universitetssykehus erlendtenden@gmail.com

STYRET I NORSK ONKOLOGISK FORENING Daniel Heinrich, leder Åslaug Helland, nestleder Åse Vikesdal Svilosen, sekretær Astrid Dalhaug, økonomiansvarlig Dalia Dietzel

WEB ANSVARLIG PÅ VEGNE AV STYRET Vilde Drageset Håkonsen

SPESIALITETSKOMITÉEN I ONKOLOGI Olav Engebråten, OUS Mirjam Alsaker, St Olavs hospital Silje Songe-Møller, Sykehuset i Østfold - Kalnes Cecilie Nordstrand, Ålesund sykehus Jan-Åge Olsen, OUS (LiS)

Protonbehandling; muligheter og utfordringer

Klinikk Palliativ strålebehandling, del 2 Palliativ strålebehandling av skjelettmetastaser Strålebehandling av lungemetastaser Brystkreft del A: Rebestråling ved lokoregionale residiv fra brystkreft Palliativ lokal strålebehandling av avansert prostatacancer Palliativ torakal strålebehandling Strålebehandling av cancer øsofagi og cancer ventriculi Palliativ strålebehandling av gynekologisk kreft Livsforlengende strålebehandling ved primære svulster i sentralnervesystemet Strålebehandling ved malignt melanom Palliativ Medisin anno 2019 Radical Non-surgical Treatment of Stage III Non-small Cell Lung Cancer Non-Melanom hudkreft (NMSC). Temaer fra ESTRO kurset «Multidisciplinary management of non-melanoma skin cancer», 2019.

Spør pasienten på en strukturert måte: bruk pasientrapporterte utfallsmål (PROM)!

Norsk onkologisk forening ble stiftet i 1986 Antall medlemmer: 592 ordinære medlemmer og 28 assosierte medlemmer

Frykt for tilbakefall: Når du blir syk av bekymring Mestring i trangere tider

36 38 44 47 53 57

62 64

Helsepolitisk debatt Klimakrisen - også en helsekrise Den krevende klimautfordringen Mot en grønn og bærekraftig spesialisthelsetjeneste Klimakrisen: leger kan bidra på mange plan Lik rett til behandling i den offentlige spesialisthelsetjenesten er truet

69 70 74 78 80

Onkohistorisk spalte 84

Priser Æresmedlem NOF 2019 Årets Onkolog 2019 Historisk kreftforskningspris

90 91 92

Nytt fra faggruppene Spesialitetskomiteen i onkologi Nytt fra Norsk lungekreftgruppe Nytt fra Norsk bryst cancer gruppe Nytt fra Norsk nevroonkologisk interessegruppe

94 96 98 100

Utdanning, møter og konferanser

Forsidebildet er tatt av: Christopher Michel, CICERO

ASCO 2019: Mammacancer ASCO 2019: Uro-onkologi – hva er nytt?

ESMO 21st World Congress on Gastrointestinal Cancer Verdenskonferansen for lungekreft (WCLC) Norsk stråleterapimøte 2019 Onkologisk forum 2019

LAYOUT, PRODUKSJON OG ANNONSESALG Cox Oslo AS Kongensgate 6, 0153 Oslo E-post: ragnar.madsen@cox.no Tlf. 92 84 84 02

ONKONYTT • NR 1 // 2020

Innlegg bes sendt elektronisk i word-format til rene.helvoirt@sshf.no

18 19 21 23 25 28 30 32

Psykisk helse

Hode/hals-kreft for 100 år siden: 3 kasuistikker med kjente menn ÆRESMEDLEMMER Prof. Herman Høst Prof. Sophie Dorothea Fosså Prof. Olav Dahl Prof. Olbjørn Klepp Prof. Stein Olav Kvaløy Prof. Erik Wist Prof. Øyvind Bruland Prof. Steinar Aamdal Dr. Terje Risberg Prof. Stein Sundstrøm

12

102 104 108 112 114 120

5

REDAKSJONEN

Nytt år, nye muligheter

René van Helvoirt

Eva Hofsli

Kathrine Flørenes Vandraas

Erlend Tenden Øverbø

2

019 har vært preget av flere store nyhetssaker, ikke minst har klimakrisen fått stor oppmerksomhet.

En global oppvarming på et par grader vil kunne ha store konsekvenser også for helsesituasjonen i verden. Vi har derfor utfordret ulike aktører (Senter for klimaforskning, Legenes klimaaksjon og en representant for helseforetakene, administrerende direktør i Helse Midt-Norge, Stig Arild Slørdahl) til å komme med betraktninger og råd om hvordan vi som enkeltindivider og som helsepersonell kan bidra i kampen mot global oppvarming. Selv om Onkonytt er et onkologisk tidsskrift, tenker vi at det å se litt utover egne faglige grenser både er nødvendig og fornuftig da klimakrisen også er en helsekrise. Fokus på klimakrisen er nå synlig ved de store internasjonale kreftkongressene. Under årets ESMO i Barcelona var det en forskergruppe fra Uppsala som valgte å sette fokus på saken ved å arrangere togtur til Spania i stedet for fly, og i forbindelse med årets ENETS i Barcelona i mars, arrangeres togtur med arbeidsmåte om bord på toget.

NOFs leder gjennom de siste 6 år, Stein Sundstrøm, takker nå for seg, og redaksjonen vil benytte anledningen til å takke Stein for et godt samarbeid og for innsatsen han har nedlagt alle disse årene for å sette onkologi på dagsorden. Stein ble fortjent utnevnt til æresmedlem i NOF under årets Onkologisk Forum som gikk av stabelen i Tromsø i november. Redaksjonen ønsker Daniel Heinrich velkommen som ny leder i NOF, og vi er sikre på at Daniel vil fortsette i Steins ånd og stadig gjøre onkologi synlig i den helsepolitiske debatten.

fått økende oppmerksomhet siste årene er betydningen av å kartlegge pasientens helsetilstand på en strukturert måte uten fortolkning av kliniker eller andre (patient related outcome measures, PROMs).

Prosjektleder for PROMiNET, overlege Cecilie Delphin Amdal, forteller mer om dette i årets første utgave av Onkonytt.

PROM omfatter blant annet måling av livskvalitet, funksjonsnivå, symptomer og mestring, og inngår nå i økende grad både i kliniske studier men også i kvalitetsregistre.

Vi har i det siste numrene hatt fokus på psykisk helse og også hvilke utfordringer som møter oss som leger, og i dette nummeret gjør professor Trond Markestad sine etiske refleksjoner rundt legeyrket.

Onkohistorisk spalte handler i dette nummeret om Hode-hals-kreft for 100 år siden.

Utviklingen innen onkologi skjer meget raskt, og redaksjonen er derfor takknemlig for at faggruppene tar seg tid til å skrive en rapport i Onkonytt om nyvinninger innenfor de ulike fagområdene. I dette nummeret rapporterer Odd Terje Brustugun om lunge, Petter Brandal om CNS, Bjørn Naume om bryst og Oddbjørn Straume om malignt melanom.

Til slutt ønsker redaksjonen alle våre lesere et riktig godt nytt år, og vi oppfordrer alle til å komme med tips eller skrive innlegg selv om saker de mener har aktualitet for landets onkologer.

Vår serie om palliativ strålebehandling har så langt høstet mange lovord, og vi følger opp i dette nummeret med flere tema, blant annet strålebehandling av skjelettmetastaser. Et område som har

6

ONKONYTT • NR 1 // 2020

AVTROPPENDE LEDER HAR ORDET

Kjære kollega!

M

in tid som leder i NOF er over.

NOF synes i media og blir lagt merke til. NOF jobber bredt, både internt i Legeforeningen og utadrettet. Det er tre områder som har vært spesielt viktige i disse årene og som jeg vil kommentere nærmere: 1) RESSURS SITUASJONEN Fem års overlevelse av kreft er nå på 70 %. Flere lever lenger med sykdom, flere kureres og prevalensen har økt med 200 % de siste 15 år. Politiske føringer angir at vi også skal ha økt fokus på langtidsbivirkninger. Dette tilsier et sterkt økende behov for onkologer. NOF har jevnlig utarbeidet behovsprognoser, senest i 2017. Siste analyse beregnet et behov for 350 nye spesialister de neste 10 år. Beregningen i 2017 var nøktern, behovet er nok større. Siden 2017 har den onkologiske behandlingen blitt ytterligere bedret for flere diagnosegrupper. HOD har definert onkologi som et «strategisk område», men det er uklart hva det betyr. Signaler til NOF vitner om svært travle dager, og mange føler at dagene ikke strekker til. NOF har vært tydelig til Legeforeningen og HOD for behov for mer ressurser til onkologien. Det er imidlertid RHF’ene som gjennom sitt «sørge for ansvar» definerer standard og forsvarlighet, ikke vi onkologer.

Til tross for særdeles travle dager er rekrutteringen bra. Man kan lure på hvorfor. Svaret er nok utviklingen de siste 20 år med målrettet behandling og immunterapi. Vi har alle erfart at ny behandling kan gi ekstra år for alvorlig syke kreftpasienter. Endog kurasjon for noen. Dette gir inspirasjon og entusiasme. Utviklingen gjør at onkologer strekker seg lenger enn langt og går på akkord med seg selv. Interne behovsanalyser i «linja» blir gjerne lagt i en skuff. NOF oppfatter det derfor som legitimt å bruke media aktivt for å signalisere økt behov.

ONKONYTT • NR 1 // 2020

2) BESLUTNINGSFORUM / NYE METODER Beslutningsforum ble etablert i 201314 som et resultat av innføringen av ipilimumab ved malignt melanom. Man så behov for kost-nytte vurderinger av nye medisiner og metoder. I hovedsak er det nye kreftlegemidler som blir lagt under lupen. Prosessen rundt Nye Metoder tar tid, og tid har alvorlig kreftsyke minst av. Konsekvensen er et privat marked som tilbyr behandling med godkjente EMA legemidler, men som ikke gis i det offentlige. Etter debatt i media og Tidsskriftet er det konsensus om informasjonsplikt til pasienter om nye muligheter, selv om vi ikke kan tilby behandling på eget sykehus. Dette setter onkologer i svært etisk utfordrende situasjoner, på grensen til utålelig. Det er vi som må fortelle at det finnes mulighet for annen behandling, men som ikke kan gis på eget sykehus. Lovforslaget om Beslutningsforum (St. proposisjon 55L 2018-19) gikk gjennom i Stortinget 13.12.19. Denne lovfester nå prinsippet om at man ikke skal følge opp pasienter som mottar behandling hos private aktører. Behandling av kreft er kompleks og de fleste kreftpasienter som mottar privat behandling har samtidig behov for oppfølging innenfor den offentlige spesialisthelsetjenesten. Det vil være en rekke situasjoner hvor det ikke er noe klart skille på hva som er oppfølging av legemiddelbehandling og hva som er en mer generell oppfølging av den kreftsyke.

NOF sammen med Legeforeningen har protestert kraftig på lovforslaget, men våre innvendinger er ikke hørt. Det paradoksale er at vi nå med lovfestingen kriminaliseres hvis vi følger opp en pasient som får behandling gjennom private tilbydere. NOF bør og må fortsatt være en viktig stemme i denne debatten.

Utviklingen til et todelt helsevesen er det ingen som ønsker.

3) OVER- OG UNDER­BEHANDLING Legeforeningen tok i 2018 et initiativ for etablering av «Gjør Kloke Valg» i norsk helsevesen, https://beta.legeforeningen. no/kloke-valg/. Dette er en internasjonal kampanje som erkjenner at ikke alt som gjøres i helsevesenet er til beste for pasienten. Og erkjennelsen av at onkologien også har en jobb å gjøre, medførte at NOF er med i kampanjen.

Og vi har nå kommet med de første råd.

Rådene er ikke spesielt kontroversielle.

Kampanjen er først og fremst basert på tanken om riktigst og mest skånsom behandling for pasienten, ikke for å spare penger eller ressurser. Press fra pasient og pårørende om aktiv tumorrettet behandling der den kliniske situasjon tilsier det motsatte, skjer hyppig. Disse råd kan være gode å vise til i slike utfordrende situasjoner. Men så er det viktig å ikke glemme fokus på eventuell underbehandling. I så måte er Nye Metoder og de forsinkelser vi ser tankevekkende, som gjør at NOF må være en pådriver for transparens og raskere vurderinger. Det viktigste for «Kloke Valg» er at vi utdanner leger med kunnskap og rygg til å stå i vanskelige situasjoner. Rom for god «mestersvenn» både kollegialt og organisatorisk må være høyt på agendaen ved alle utdanningsavdelinger.

Disse 6 år har vært lærerike og givende.

Jeg vil takke mine styremedlemmer for et utmerket samarbeid og støtte i disse årene.

Med hilsen, Stein Sundstrøm Avtroppende leder Norsk onkologisk forening

7

PÅTROPPENDE LEDER HAR ORDET

Kjære kollega!

D

et var en stor ære for meg å bli forspurt om å stille til valg som styreleder i NOF og en enorm glede å få tillitten på årsmøtet.

Med ydmykhet overtar jeg stafett­ pinnen etter Stein som sammen med det gamle styret har gjort en fantastisk jobb i onkologiens navn, noe som jeg vi takke ham for på veiene av oss alle og som jo så velfortjent ble belønnet med æresmedlemskapet i NOF under Onkologisk Forum i Tromsø i november i fjor.

Norsk Onkologisk forening skal fremme våre, onkologenes, sak, styrke onkologien som fag og bidra til den offentlige debatten om kreftsaken.

I tråd med disse tre hovedmålene lover jeg at det også i kommende styreperiode ikke kommer til å bli stille fra NOF sin side.

Sammen med det nye styret som har fått med seg flere erfarne styremedlemmer fra forrige periode gleder jeg meg til å ta fatt på oppgavene som måtte komme.

I økende grad og ikke helt uten sammenheng med ovennevnte raske faglige fremskritt, har også utfordringen om et todelt helsevesen og muligheten for å få raskere tilgang til ny behandling når man (eller forsikringen) kan betale privat for den, vokst og blitt satt mere fokus på i den offentlige debatten. Vi vil sørge for at denne debatten videreføres saklig og jobbe for også i fremtiden like behandlingsmuligheter for alle våre pasienter.

Men styret i NOF skal først og fremst representere dere, medlemmene i foreningen, på en best mulig måte.

Jeg oppfordrer derfor alle til å ta kontakt direkte med store og små saker av nasjonal eller heller lokal betydning som fortjener å bli satt ekstra lys på.

Alle skal forsikres om at vi ønsker å jobbe for deres sak.

Med ønske om et fantastisk nytt år 2020, Daniel Heinrich Leder Norsk onkologisk forening

En av de sentrale utfordringene som Onkologi-Norge kommer til å stå overfor er implementering av stadig økende grad av individuell tilpassede behandlingsmuligheter.

Både diagnostikk og interpretasjon av raskt økende diagnostisk informasjon, godkjenning av nye legemidler og ikke minst kunnskap om stadig nye medikamenter med stadig mindre pasientgrupper må utvikles og implementeres i takt med kunnskapsutviklingen. NOF styret skal være en pådriver for at dette lykkes.

8

ONKONYTT • NR 1 // 2020

NYTT STYRE

Presentasjon av nytt styre

ONKONYTT • NR 1 // 2020

DANIEL HEINRICH, 43 ÅR Født og oppvokst i Gütersloh, Tyskland (byen der Miele kommer fra). Medisinstudiet i Lübeck (byen der Niederegger marsipan kommer fra).

I Lübeck traff jeg også en norsk jente som var hovedårsaken til at jeg flyttet til Norge og Bergen i 2004 for å bli onkolog. Jeg har to barn på 14 og 16 år og (en ny) samboer. Siden 2010 har jeg jobbet på Ahus og bor på Jessheim (byen der … kommer fra). De seneste årene har jeg funnet interessen for løpingen som det

brukes en del av (den jo for øvrig sparsomme) fritiden på. Ellers reiser jeg mye og gjerne både i forbindelse med og utenom jobben og prøver også alltid å teste den ene eller andre fine restauranten på disse reisene.

Det sies at jeg allerede som 16-åring ytret at jeg ville bli onkolog (om det stemmer vites ikke siden det ikke fantes Snap, Insta eller Facebook den gangen for å lagre slike uttalelser i skyen for evigheten), men jeg har i hvert fall ikke tvilt en eneste dag på at onkologi var det riktige valget.

ÅSLAUG HELLAND, 53 ÅR Jeg bor i Oslo, og jobber på Oslo Universitetssykehus. Jeg var studentstipendiat på Radiumhospitalet mellom preklinikk og klinikk (som det het den gang), og fullførte doktorgraden etter turnus. Spesialitet innen onkologi har jeg fått i Oslo.

Jeg synes onkologi er et utrolig spennende fag, og har vært veldig heldig som har fått jobbe

innen onkologien i de siste 18 årene. I disse årene har det skjedd veldig mye spennende innen kreftomsorgen!

Jeg er gift og har 3 barn, som etter hvert begynner å bli voksne. Jeg jobber nå både med forskning og klinikk. Jeg har allerede vært med i NOF-styret i en periode, og synes det er et spennende og viktig arbeid.

ÅSE VIKESDAL SVILOSEN, 41 ÅR Jeg bor på Sola utenfor Stavanger. Jeg studerte medisin i Bergen, og flyttet tilbake til Stavanger etter endt turnustjeneste i Kristiansund.

Etter noen år på kirurgisk avdeling og så i allmennpraksis, fant jeg ut at onkologi virket spennende - og jeg har ikke angret på det. Jeg begynte ved onkologisk avdeling i Stavanger i 2012. Ferdig spesialist høsten 2017.

Utenom jobb tilbringer jeg stort sett tiden

med mann og barn. Vi har tre barn på 10, 8, og 4 år, så det er full fart hjemme hos oss. Hvis jeg skulle få litt tid for meg selv, liker jeg å trene og være med venner. Ellers brukes en stor del av fritida til utendørsaktiviter både på sjøen og til fjells.

Jeg har allerede vært med i NOF-styret, og synes det er et spennende arbeid, både faglig og sosialt på tvers av sykehusene.

ASTRID DALHAUG, 51 ÅR. Gift og 2 voksne barn. Jobber som avd.leder og er 20 % i klinisk arbeid ved Avd. for kreft og lindrende behandling, Nordlandssykehuset HF, Bodø. Har også en deltidsstilling ved UIT, Norges arktiske universitet i forbindelse med 6.års legestudenter som har studiested Bodø. Helger og ferier tilbringes stort sett på

hytta i Meløy med vakkert turområde og flott skjærgård. Jeg har lært mye av å være med i NOF styret, og det var enkelt å si ja til gjenvalg.

Onkologi er et spennende fag som er i stadig utvikling, men også et utfordrende fag når en stadig må stå på for at norske kreftpasienter skal få et godt tilbud innen diagnostikk, behandling og oppfølging.

DALIA DIETZEL, 43 ÅR Jeg er opprinnelig fra Litauen. Har flyttet til Norge i 2002 og bosatt meg i Telemark siden.

Kort vei til havs og til fjell.

Onkologi spesialitet gjennomførte i Norge,

3 års tjeneste på Radiumhospitalet, resten ved Sykehuset Telemark HF. Her jobber jeg siden 2014 som overlege.

Livsmotto: «Enten så går det bra, eller så går det over».

9

CBZ-NO-000001 2019-10

 Cabometyx «Ipsen» Antineoplastisk middel, proteinkinasehemmer. ATC-nr.: L01X E26. Tabletter, filmdrasjerte 20 mg, 40 mg og 60 mg: Hver tablett inneh.: Kabozantinib-(S)-malat tilsv. kabozantinib 20 mg, resp. 40 mg og 60 mg, laktose, hjelpestoffer. Fargestoff: Gult jernoksid (E 172), titandioksid (E 171). Indikasjoner: Behandling av avansert nyrecellekarsinom (RCC) hos behandlingsnaive voksne med intermediær eller dårlig prognose, og/eller hos voksne etter tidligere vaskulær endotelvekstfaktor (VEGF)-rettet behandling. Som monoterapi til behandling av hepatocellulært karsinom (HCC) hos voksne etter tidligere sorafenibbehandling. Dosering: Behandlingen bør startes opp av lege med erfaring i bruk av kreftlegemidler. Voksne inkl. eldre ≥65 år: Anbefalt dose er 60 mg 1 gang daglig. Behandlingen bør fortsette så lenge pasienten har klinisk nytte eller til uakseptabel toksisitet oppstår.

Dosejustering: Ved mistenkte bivirkninger kan midlertidig avbrudd av behandlingen og/eller dosereduksjon være påkrevd. Ved dosereduksjon anbefales først reduksjon til 40 mg/dag, og deretter til 20 mg/dag. Behandlingsavbrudd er anbefalt for håndtering av CTCAE-toksisitet grad ≥3 eller uakseptabel grad 2-toksisitet. Ved nedgang til grad ≤1 kan behandling gjenopptas med redusert dose. Dosereduksjoner anbefales ved bivirkninger som kan bli alvorlige eller ikke er tolererbare dersom de vedvarer. Ettersom de fleste bivirkninger kan oppstå raskt, bør pasienten følges tett de første 8 behandlingsukene. Overgang fra andre formuleringer: Ved bytte fra kapsler til tabletter, skal pasienten enten fortsette med tablettdose som ikke overstiger 60 mg eller den aktuelle kapseldosen, avhengig av hva som er laveste dose. Glemt dose: Glemt dose bør ikke tas dersom det er <12 timer til neste dose. Spesielle pasientgrupper: Nedsatt leverfunksjon: Ingen dosejustering ved lett nedsatt leverfunksjon. Ingen doseanbefaling kan gis ved moderat nedsatt leverfunksjon (Child-Pugh B) pga. begrensede data. Nøye overvåkning anbefales. Ikke anbefalt ved alvorlig nedsatt leverfunksjon (Child-Pugh C) pga. manglende klinisk erfaring. Nedsatt nyrefunksjon: Forsiktighet bør utvises ved lett eller moderat nedsatt nyrefunksjon. Ikke anbefalt ved alvorlig nedsatt nyrefunksjon, da sikkerhet og effekt ikke er fastslått. Barn og ungdom <18 år: Sikkerhet og effekt ikke fastslått. Ingen data. Nedsatt hjertefunksjon: Begrensede data. Spesifikke doseringsanbefalinger kan ikke gis. Administrering: Det bør ikke spises noe i minst 2 timer før og 1 time etter inntak. Forsiktighet utvises ved inntak av grapefruktjuice, se Interaksjoner. Skal svelges hele. Skal ikke knuses. Kontraindikasjoner: Overfølsomhet for innholdsstoffene. Forsiktighetsregler: Effekt på lever: Leverfunksjonstester (ALAT, ASAT og bilirubin) anbefales før behandlingsstart, og nøye overvåkning under behandling. Ved forverrede leverfunksjonstester med mulig relasjon til kabozantinib bør anbefalte doseendringer følges. Leverencefalopati: Hos HCC-pasienter med kompromittert lever kan ikke-hepatiske effekter (diaré, oppkast, nedsatt appetitt, elektrolyttavvik) utgjøre faktorer for utvikling av leverencefalopati. Det bør overvåkes for tegn/symptomer på dette. Perforeringer og fistler: Alvorlige gastrointestinale perforeringer og fistler, av og til fatale, er sett. Ved inflammatorisk tarmsykdom (f.eks. Crohns sykdom, ulcerøs kolitt, peritonitt, divertikulitt eller appendisitt), svulstinfiltrasjon i mage-tarmkanalen eller komplikasjoner fra tidli-gere gastrointestinal kirurgi (spesielt assosiert med forsinket eller ufullstendig tilheling), bør pasienten vurderes nøye før oppstart av behandling, og senere overvåkes nøye for symptomer på perforeringer og fistler, inkl. abscesser og sepsis. Vedvarende eller tilbakevendende diaré under behandling kan være en risikofaktor for utvikling av analfistel. Bør seponeres ved gastrointestinal perforasjon eller fistler som ikke lar seg behandle adekvat. Gastrointestinale bivirkninger: Diaré, kvalme/oppkast, nedsatt appetitt og stomatitt/smerter i munnen er vanlige bivirkninger. Rask behandling, inkl. støttebehandling med antiemetika, antidiarroika eller antacida, bør innføres for å hindre dehydrering, elektrolyttubalanse og vekttap. Behandlingsavbrudd, dosereduksjon eller permanent seponering bør vurderes ved vedvarende eller gjentatte signifikante GI-bivirkninger. Tromboemboliske hendelser: Venøs og arteriell tromboembolisme (inkl. fatal) er sett. Brukes med forsiktighet ved risiko for, eller tidligere tromboembolisme. Pasienter med tidligere infiltrasjon til portvene har høyere risiko for portvenetrombose. Bør seponeres ved utvikling av akutt myokardinfarkt eller klinisk signifikante tromboemboliske komplikasjoner. Blødning: Alvorlige blødninger (inkl. fatale) er sett. Ved tidligere alvorlige blødninger bør pasienten vurderes nøye før behandlingsoppstart. Bør ikke gis ved alvorlig blødning eller risiko for dette. Aneurismer og arteriedisseksjoner: VEGF-hemmere kan fremme dannelsen av aneurismer og/eller arteriedisseksjoner hos pasienter med eller uten hypertensjon. Før oppstart bør risikoen vurderes nøye hos pasienter med risikofaktorer som hypertensjon eller aneurisme i anamnesen. Trombocytopeni: Er sett. Blodplatenivå bør overvåkes under behandling, og dose endres iht. alvorlighetsgrad av trombocytopeni. Sårkomplikasjoner: Er sett. Behandlingen bør, hvis mulig, stoppes minst 28 dager før planlagt kirurgi. Beslutning om å gjenoppta behandlingen etter kirurgi bør baseres på vurdering av tilstrekkelig sårtilheling. Bør seponeres ved sårtilhelingskomplikasjoner som krever medisinsk intervensjon. Hypertensjon: Er sett. Blodtrykk bør være velkontrollert før oppstart. Pasienten overvåkes for hypertensjon, og behandles etter behov med standard antihypertensiver. Ved vedvarende hypertensjon til tross for antihypertensiv behandling, bør kabozantinibdosen reduseres. Bør seponeres ved alvorlig og vedvarende hypertensjon, til tross for antihypertensiv behandling og reduksjon i kabozantinibdosen. Ved hypertensiv krise bør kabozantinib seponeres. Hånd-fot-syndrom (PPES): Er sett. Ved alvorlig PPES bør det vurderes å avbryte kabozantinibbehandlingen. Kan gjenopptas med en lavere dose når PPES er gått tilbake til grad 1. Proteinuri: Er sett. Urinprotein bør måles regelmessig under behandling. Bør seponeres ved utvikling av nefrotisk syndrom. Reversibel posterior leukoencefalopati-syndrom (RPLS): Er sett. Også kjent som posterior reversibel encefalopati-syndrom (PRES). Kabozantinibbehandlingen bør avbrytes ved RPLS. Forlenget QT-intervall: Bør brukes med forsiktighet ved tidligere QT-forlengelse, ved bruk av antiarytmika eller ved relevant eksisterende hjertesykdom, bradykardi eller elektrolyttforstyrrelser.

Regelmessig EKG-overvåkning og elektrolyttmåling (serumkalsium, -kalium og -magnesium) bør vurderes. Unormale biokjemiske laboratorietester: Økt forekomst av elektrolyttavvik (inkl. hypo- og hyperkalemi, hypomagnesemi, hypokalsemi, hyponatremi) er sett. Overvåkning av biokjemiske parametre anbefales, og ved behov igangsetting av passende erstatningsbehandling iht. standard klinisk praksis. Tilfeller av leverencefalopati ved HCC kan tilskrives utviklingen av elektrolyttforstyrrelser. Behandlingsavbrudd, dosereduksjon eller permanent seponering bør vurderes ved vedvarende eller gjentatte signifikante avvik. Hjelpestoffer: Inneholder laktose og bør ikke brukes ved galaktoseintoleranse, total laktasemangel eller glukose-galaktosemalabsorpsjon. Bilkjøring og bruk av maskiner: Liten påvirkning. Kan gi tretthet og svakhet, og forsiktighet bør derfor utvises ved bilkjøring og bruk av maskiner.

Interaksjoner: For utfyllende informasjon om relevante interaksjoner, bruk interaksjonsanalyse. Effekt av andre legemidler på kabozantinib: CYP3A4-hemmere og -induktorer: Forsiktighet utvises ved samtidig bruk av sterke CYP3A4-hemmere, da plasmaeksponeringen for kabozantinib kan øke. Kronisk samtidig bruk av sterke CYP3A4-induktorer bør unngås, da plasmaeksponeringen for kabozantinib kan reduseres. Alternativt legemiddel uten eller med minimalt potensiale for å indusere/hemme CYP3A4 bør vurderes. MRP2-hemmere: Kabozantinib er et MRP2-substrat in vitro. Forsiktighet bør utvises ved samtidig bruk av MRP2-hemmere, da det kan gi økt plasmakonsentrasjon av kabozantinib. Midler som øker utskillelse av gallesyre: Legemidler som øker utskillelse av gallesyre, slik som kolestyramin og kolesevelam, kan påvirke absorpsjon (eller reabsorpsjon) av kabozantinib, og potensielt gi redusert eksponering. Klinisk betydning er ukjent. Effekt av kabozantinib på andre legemidler: Effekten av kabozantinib på farmakokinetikken til prevensjonshormoner er ikke undersøkt. Uendret svangerskapsforebyggende effekt kan ikke garanteres. Pga. høy bindingsgrad til plasmaproteiner, kan interaksjon med warfarin forekomme. INR-verdier bør derfor overvåkes. P-gp-substrater: Kabozantinib kan potensielt øke plasmakonsentrasjonen av samtidig administrerte P-gp-substrater. Pasienten bør advares mot å ta et P-gp-substrat under behandlingen. Graviditet, amming og fertilitet: Graviditet: Fertile kvinner må rådes til å unngå graviditet under behandling. Kvinnelige partnere til mannlige pasienter må også unngå graviditet. Mannlige og kvinnelige pasienter og deres partnere må bruke sikker prevensjon under og i minst 4 måneder etter behandling. Da oral prevensjon muligens ikke kan anses som en sikker prevensjonsmetode, bør den brukes sammen med annen metode, som f.eks. barrieremetode. Ingen studier på bruk hos gravide.

Dyrestudier har vist embryoføtale og teratogene effekter. Potensiell human risiko er ukjent. Skal ikke brukes under graviditet, hvis ikke klinisk tilstand nødvendiggjør behandling. Amming: Ukjent om kabozantinib og/eller metabolitter utskilles i morsmelk. Pga. potensiell risiko for spedbarnet skal mødre slutte å amme under og i minst 4 måneder etter endt behandling. Fertilitet: Ingen data. Basert på prekliniske sikkerhetsfunn, kan mannlig og kvinnelig fertilitet reduseres. Både menn og kvinner bør anbefales å søke råd og vurdere oppbevaring av egg/sædceller før behandling. Bivirkninger: De vanligste alvorlige bivirkningene ved RCC er diaré, hypertensjon, dehydrering, hyponatremi, kvalme, nedsatt appetitt, embolisme, fatigue, hypomagnesemi og hånd-fot-syndrom (PPES). Ved HCC er vanligste alvorlige bivirkninger leverencefalopati, PPES, asteni og diaré. Svært vanlige: Blod/lymfe: Anemi. Endokrine: Hypotyreoidisme. Gastrointestinale: Abdominalsmerte, diaré, dyspepsi, forstoppelse, kvalme, oppkast, stomatitt, øvre abdominalsmerte. Generelle: Asteni, fatigue, mukositt, perifert ødem. Hud: Palmar-plantar erytrodysestesisyndrom, utslett. Kar: Blødning, hypertensjon. Luftveier: Dysfoni, dyspné, hoste. Muskel-skjelettsystemet: Smerte i ekstremitet. Nevrologiske: Dysgeusi, hodepine, svimmelhet. Stoffskifte/ernæring: Hypokalemi, hypomagnesemi, nedsatt appetitt. Undersøkelser: Vekttap, økt serum-ALAT, økt serum-ASAT. Vanlige: Blod/lymfe: Nøytropeni, trombocytopeni. Gastrointestinale: Fistel, gastrointestinal perforasjon, gastroøsofageal reflukssykdom, hemoroider, munnsmerter, munntørrhet. Hud: Akneiform dermatitt, alopesi, endret hårfarge, pruritus, tørr hud. Infeksiøse: Abscess. Kar: Arterietrombose, venetrombose. Lever/galle: Hepatisk encefalopati. Luftveier: Lungeemboli. Muskel-skjelettsystemet: Artralgi, muskelkramper. Nevrologiske: Perifer sensorisk nevropati. Nyre/urinveier: Proteinuri. Stoffskifte/ernæring: Dehydrering, hyperbilirubinemi, hyperglykemi, hyperkalemi, hypoalbuminemi, hypofosfatemi, hypoglykemi, hypokalsemi, hyponatremi. Undersøkelser: Amylaseøkning, lipaseøkning, redusert antall hvite blodceller, økt alkalisk fosfatase i blod, økt kolesterol i blod, økt kreatinin i blod, økt γ-GT. Øre: Tinnitus.

Mindre vanlige: Blod/lymfe: Lymfopeni. Gastrointestinale: Glossodyni, pankreatitt. Lever/galle: Kolestatisk hepatitt. Muskel-skjelettsystemet: Kjeveosteonekrose. Nevrologiske: Kramper. Skader/komplikasjoner: Sårkomplikasjon. Undersøkelser: Økt triglyseridnivå i blod. Ukjent frekvens: Hjerte: Hjerteinfarkt. Kar: Aneurisme, arteriedisseksjon. Nevrologiske: Cerebrovaskulær hendelse. Overdosering/Forgiftning: Symptomer: Ikke fastslått. Behandling: Ved mistenkt overdose skal kabozantinib seponeres og støttebehandling igangsettes. Metabolske kliniske laboratorieparametre bør måles minst ukentlig eller som ansett klinisk hensiktsmessig for å vurdere mulige endringer. Bivirkninger forbundet med overdosering skal behandles symptomatisk. Se Giftinformasjonens anbefalinger for proteinkinasehemmere L01X E på www.felleskatalogen.no. Pakninger og priser: 20 mg: 30 stk. (boks) kr 72522,60.

40 mg: 30 stk. (boks) kr 72522,60. 60 mg: 30 stk. (boks) kr 72522,60. Pris pr. 22.10.2019 (priser og ev. refusjon oppdateres hver 14. dag). Reseptgruppe: C. Refusjon: H-resept: L01X E26_1 Kabozantinib. Refusjonsberettiget bruk: Rekvirering skal gjøres i tråd med nasjonale handlingsprogrammer for kreft og føringer fra RHF/LIS spesialistgruppe. Vilkår: 216 - Refusjon ytes kun etter resept fra sykehuslege eller avtalespesialist. Sist endret: 17.10.2019. Basert på SPC godkjent av SLV: 19.09.2019. Innehaver av markedsføringstillatelse: Ipsen Pharma, 65 quai Georges Gorse, 92100 Boulogne-Billancourt, Frankrike. For fullstendig preparatomtale (SPC), se www.legemiddelverket.no.

CABOMETYX® er den første og eneste behandlingen med dokumentert signifikant effekt på PFS, OS og ORR ved behandling av voksne med mRCC etter tidligere VEGF-målrettet behandling*,1,2

Nå godkjent i første linje!

For pasienter med intermediær eller dårlig prognose1,3

CABOMETYX® er indisert til behandling av avansert nyrecellekarsinom (RCC): – hos behandlingsnaive voksne med intermediær eller dårlig prognose – hos voksne etter tidligere vaskulær endotelvekstfaktor (VEGF)-rettet behandling1

* Cabometyx vs everolimus: Progresjonsfri overlevelse (PFS). 7.4 vs 3.9 m. P=0.0001.

Total overlevelse (OS). 21.4 vs 16.5 m. P=0.0003.

Objektiv responsrate (ORR). 24 vs 4%. P=0.0001.

1. CABOMETYX® SmPC. ATC-nr.: L01X E26. 2. Choueiri TK, et al. Lancet Oncol 2016;17:917-27.

3. Choueiri TK, Halabi S, Sanford BL, et al. Cabozantinib versus sunitinib as initial targeted therapy for patients with metastatic renal cell carcinoma of poor or intermediate risk: The Alliance A031203 CABOSUN trial. J Clin Oncol. 2017;35(6):591-7.

CBZ-NO-000001 2019-10

Ettersom de fleste bivirkninger kan oppstå raskt, bør pasienten følges tett de første 8 behandlingsukene.

DIAGNOSTIKK OG TEKNIKK

Protonbehandling; muligheter og utfordringer Om fire til fem år vil protonbehandling være etablert som et behandlingstilbud i Norge. Hva skiller denne strålebehandlingen fra tradisjonell strålebehandling, hvilke muligheter har vi og hvilke tekniske/fysikalske utfordringer står vi ovenfor når denne behandlingen skal implementeres?

BRAGG PEAK OG SOBP et har skjedd en rivende utvikling innen fotonbasert stråleterapi de siste 10-15 årene. Det har blitt utviklet teknikker som gjør at vi nå i større grad klarer å avgrense høydoseområdet til det området i pasienten som vi ønsker å bestråle. Slike moderne intensitetsmodulerte teknikker innebærer imidlertid at store volumer mottar middels til lave stråledoser.

Det har blitt utrykt bekymring for at vi vil se konsekvensene av dette om noen år, f.eks. i form av høyere insidens av sekundær, stråleinduserte kreft.

Akselererte protoner gjør det derimot mulig å avgrense høydoseområdet uten et slikt ‘lavdose-bad’. Figur 1a viser bakgrunnen for dette. Her vises doseavsetning for protoner og fotoner der dybdedosekurven angir dosen innover i kroppen når man bestråler en person [1]. Ved fotoner vil den høyeste dosen avsettes mellom 1.5 til 3 cm fra overflaten for deretter å falle innover, mens det for protoner vil være en jevn, lav dose inn til et vist dyp hvor dosen

D TARAN PAULSEN HELLEBUST Fysiker Oslo Universitetssykehus, Radiumhospitalet

deretter stiger markant til en maksverdi og til nærmest null dose i bakkant.

Det sistnevnte forløpet forklares ved at energiavsetningen (= dose) til protonene er omvendt proporsjonalt med energien på partiklene, dvs. at når partiklene er i ferd med å stoppe vil dosen øke markant. Denne toppen kalles Bragg peak etter fysikeren William Henry Bragg, som først beskrev dette fenomenet. Braggtoppen er relativt smal og det betyr at området som får høy dose er lite. Dersom energien på protonene endres underveis i behandlingen vil vi få en såkalt utsmurt Braggtopp (Spread-Out Bragg Peak – SOBP) og større områder kan behandles. Dette er illustrert i Figur 1b [1] . Som figuren viser vil en SOBP føre til høyere doser i forkant av høydoseområdet i forhold til en enkel Braggtopp.

PASSIV SPREDNING OG ­AKTIV SKANNING Protonstrålen er i utgangspunktet en tynn strålebunt. For å lage et strålefelt ble det tidligere benyttet en såkalt

Figur 1. a) Dybdedosekurve for 200 MeV protoner og 16 MV fotoner og b) summert bidrag (SOBP) fra strålebunter med 200 Mev protoner og flere med lavere energier [1, modifisert].

12

ONKONYTT • NR 1 // 2020

DIAGNOSTIKK OG TEKNIKK

Figure 2. Illustrasjon av aktiv-skanning-teknikk (Pencil Beam Scanning – PBS). Her lages et strålefelt ved å skanne den tynne protonstrålen i laterale r­ etninger ved å bruke magneter (protoner er positivt ladet og lar seg derfor styre av magnetfelt). Rekkevidden på den tynne protonstrålen justeres ved å endre energien slik at ulike lag av tumor behandles suksessivt [2].

passiv-sprede-teknikk. Ved en slik teknikk plasseres spredende materiale i strålegangen for å spre strålen utover et bredt område. Feltet avgrenses ved hjelp av kollimatorer og rekkevidden justeres ved hjelp av en range shifter, et materiale i strålegangen som endrer protonenes energi. I tillegg benyttes det pasient- og feltspesifikke apertur og kompensatorer. En kompensator justerer rekkevidden til protonene i ulike deler av feltet slik at den matcher dypet på det man ønsker å bestråle (målvolumet). Det er selvsagt ressurskrevende å produsere feltspesifikke apertur og kompensatorer og muligheter for endring underveis i behandlingen er derfor begrenset.

I moderne protonbehandling benyttes derfor en aktiv skanneteknikk (Pencil Beam Scanning – PBS).

Her lages et strålefelt ved å skanne den tynne protonstrålen lateralt over det området som skal dekkes

ved å bruke magneter (protoner er positivt ladet og lar seg derfor styre av magnetfelt). Rekkevidden på den tynne protonstrålen justeres ved å endre energien, såkalt energimodulering.

Prinsippet er illustrert i Figur 2 [2].

Homogenitet og konformitet oppnås ved en optimal vekting av hver enkelt protonstråle. Ved aktiv skanning vil man oppnå bedre konformitet i forkant av det man ønsker å bestråle samtidig som det blir produsert mindre spredt stråling fra maskinen. Figur 3 viser forskjell på de to teknikkene [3].

UTFORDRINGER VED ­PROTONBEHANDLING Den største fordelen med protoner sammenlignet med fotoner er at vi har tilnærmet ingen dose bak Braggtoppen.

Men dette betyr også at det er viktig å vite med stor nøyaktighet hvor protonene stopper som igjen betyr at usikkerheten i protonrekkevidden

bør være så lav som mulig. Bidraget til denne usikkerheten deles ofte i to: 1) usikkerhet i beregningene i doseplansystemet og 2) avvik mellom anatomien på planleggingstidspunktet og ved behandling [4]. Den største usikkerheten i beregningene (1) er knyttet til konvertering av Hounsfieldenheter (HU) i CT-bilder til protonenes stoppeevne. Protonenes stoppeevne brukes til å beregne avsatt dose. Dette betyr at usikkerheter i HU vil føre til usikkerheter i doseberegningen. HU i et CT-opptak av samme pasient vil kunne variere fra maskin til maskin, fordi HU er avhengig av energien på røntgenstrålingen i CT’en. For å minimalisere betydningen av dette bør det gjennomføres en spesifikk kalibrering av hver enkelt CT-maskin som skal benyttes til doseplanlegging.

Selv med en slik spesifikk kalibrering vil de gjenværende usikkerhetene i HU bidra til en rekkeviddeusikkerhet

Figur 3. Behandling av en leverlesjon med ett 270°-felt avlevert med passiv spredning (venstre bilde) og aktiv skanning (høyre bilde) [3].

ONKONYTT • NR 1 // 2020

13

DIAGNOSTIKK OG TEKNIKK

Figur 4. Doseplan laget ved hjelp av SFUD- (a) og IMPT-teknikk (b) [5].

på ± 3% [4]. En måte å redusere denne usikkerheten er å benytte en såkalt Dual Energy CT. I en slik CT gjøres det opptak av pasienten ved hjelp av to røntgenrør med ulike energispekter på strålingen og man vil få mer informasjon om vevssammensetningen. Konvertering av HU til stoppeevne brukes for øvrig også for å beregne avsatt dose ved fotonbehandling, men konsekvensen av usikkerheten er ikke like stor som ved protonbehandling.

Selv om denne konverteringen bidrar til en ikke ubetydelig rekkeviddeusikkerhet, er det likevel avvik mellom anatomien på planleggingstidspunktet og ved behandling som kan gi den største usikkerheten. Variasjon i pasientens anatomi både på grunn av geometriske endringer og tetthetsendringer kan få betydelige konsekvenser. Dersom for eksempel bihulene er tette ved planlegging og dette ikke er tilfelle et stykke ut i behandlingsforløpet, vil rekkevidden på protonene endres.

Dette betyr at strukturer som ligger bak den opprinnelige Braggtoppen vil få betydelig høyere dose en det doseplanen viser. Skrumping av målvolumet og hevelser vil også kunne få stor betydning for dosefordelingen.

Følgelig er daglig avbildning og eventuell justering av dosefordelingen, såkalt adaptiv behandling, viktig ved protonbehandling.

Stråledosen, angitt i Gy (1 Gy = 1 J/kg), forteller hvor mye energi som er avsatt i

14

vevet. For konvensjonell røntgenstråling (fotoner) er det veletablerte sammenhenger mellom biologisk effekt og dose, men denne sammenhengen endres når man bruker andre stråletyper, slik som protoner. En dose på 1 Gy kan ha ulik biologisk effekt avhengig av hva slags type stråling som avsetter dosen. Man snakker da om den relative biologiske effekten, RBE, definert som forholdet mellom dosen som må gis med fotoner og dosen som må gis med en annen type stråling for å oppnå samme biologiske effekt.

Referansekvaliteten for fotoner er dose avgitt med stråling fra en Co60-kilde (stråling som er ganske lik den fra en lineærakselerator). RBE på 1.1 brukes ofte for protoner, det vil si at protonene er 10 % mer biologisk effektive enn fotoner. Man vet at RBE blant annet er avhengig av protonenergien, dose og fraksjonering, men det finnes foreløpig ikke nok kunnskap til å kvantifisere disse avhengighetene. Det å bruke en faktor på 1.1 er en pragmatisk tilnærming, men mye forskning foregår for øyeblikket og i framtiden vil man kunne tenke seg at en mer sofistikert konvertering fra dose til biologisk effekt kan være innebygget i doseplansystemet. Det kan for eksempel være fordelaktig å programmere protonene til å stoppe inne i tumor, siden lavenergetiske protoner har høyere RBE. Ved konvensjonell protonbehandling i dag stopper protonene i tumorperiferien, kanskje inn mot normalt friskt vev, hvilket kanskje ikke er ønskelig.

DOSEPLANLEGGING Fordi avlevering av dosen og usikkerhetene knyttet til behandlingen er forskjellig for proton- og fotonbehandling, vil måten man planlegger og behandler på også være forskjellige. Det er for eksempel en god regel å prøve å unngå å ha en feltretning som gjør at Braggtoppen havner rett foran et kritisk organ, for eksempel medulla. Dosefordelingen kan i et slikt tilfelle se bra ut på doseplanen, men med de usikkerhetene beskrevet ovenfor, vil man kunne ende opp med å avlevere Braggtoppen i medulla.

Når man gir protonbehandling med moderne Pencil Beam Scanning kan man benytte to teknikker for avlevering av den rekvirerte dosen: Intensity Modulated Proton Therapy (IMPT) eller Single Field Uniform Dose (SFUD).

Ved IMPT vil det totale bidraget fra alle felt gi en homogen dose til målvolumet mens hvert enkelt strålefelt ikke vil gjøre det. Denne teknikken kan sammenlignes med intensitetsmodulert stråleterapi (IMRT) for fotoner.

Ved SFUD-teknikk vil hvert enkelt felt gi homogen dose til målvolumet.

Figur 4 viser en doseplan med fire felt som er laget med disse to teknikkene [5]. SFUD-teknikken vil være mer robust mot usikkerheter, blant annet for bevegelse mellom feltene. IMPT vil derimot i noen tilfeller kunne gi mer konform dosefordeling sammenlignet med SFUD. Det meste av den kliniske erfaringen som finnes på Pencil Beam Scanning i dag er bygget på behandling med SFUD.

ONKONYTT • NR 1 // 2020

DIAGNOSTIKK OG TEKNIKK

Figur 5. Illustrasjon av effekten av å skanne protonstrålen flere ganger over målvolumet. Venstre bilde viser dosefordelingen på et statisk CT-bilde.

På midtre bilde er det tatt hensyn til pustebevegelser og strålen er skannet kun én gang. Høyre bilde viser dosefordelingen med samme pustebevegelse og seks skanninger. D5 og D95 er dosen til henholdsvis 5 og 95 % av målvolumet og D5-D95 indikerer derfor dosegradienten over målvolumet [6, modifisert].

Protonbehandling med Pencil Beam Scanning vil naturlig nok være veldig følsom for bevegelser under bestråling, for eksempel pustebevegelse. Dosen avleveres ved å flytte små høydose punkter rundt i målvolumet slik som illustrert i Figur 2. Dersom vevet flytter på seg underveis vil man kunne få noen områder som får høye doser og noen som får lave doser. Dette betegnes ofte som interplay-effekten [6]. Det er vist et eksempel på en slik effekt i Figur 5.

Bildet til venstre viser en protonplan for behandling av en leverlesjon med ett felt inn fra siden hvor beregningen er gjort på et statisk CT-bilde. Det betyr at det ikke er tatt hensyn til pustebevegelse hos pasienten. Det midtre bildet viser derimot hvordan planen blir dersom man tar hensyn til pustebevegelsen.

Det er tydelig at interplay-effekten fører til en mer ujevn dose i målvolumet sammenlignet med beregninger gjort på det statiske bildet. Denne effekten kan reduseres ved å dele opp feltet i flere skanninger. Da vil ujevnhetene i målvolumet jevnes ut. Bildet til høyre viser hvordan dosefordelingen blir når man har delt opp feltet i 6 skanninger og resultatet er bedre enn ved kun én skanning (midtre bilde). For en doseplan med flere feltvinkler planlagt med SFUD-teknikk, vil interplayeffekten reduseres. Pustestyring vil også være en måte å håndtere usikkerheter knyttet til pustebevegelse, på samme måte som for fotonbehandling. Da gir man kun behandling i en liten del av pustesyklusen og oppnår en mer stabil anatomi under selve bestrålingen.

ONKONYTT • NR 1 // 2020

ROBUST DOSEPLANLEGGING OG EVALUERING For fotonbehandling benyttes «marginkonseptet» for å ta høyde for usikkerheter. Det betyr at man ekspanderer volumet man ønsker å bestråle, og lager et såkalt Planning Target Volume (PTV), for å sikre at man får en høy nok dose i det opprinnelige volumet. Dette konseptet fungerer dårlig ved protonbehandling.

I stedet er det vanlig å bruke det som kalles robust optimalisering.

Ved et slikt konsept spesifiseres usikkerhetene det skal tas høyde for, f.eks. innstillingsusikkerheter i ulike retninger og usikkerhet i tetthet (rekkeviddeusikkerheter). Samtidig kan man spesifisere hvilke parametere man ønsker skal være robuste. I noen doseplansystem kan man også ta hensyn til organbevegelse ved bruk av flere bildeserier.

Selv om en doseplan ikke er laget ved hjelp av robust optimalisering bør det gjøres en robust evaluering. Dette betyr at man simulerer usikkerheter og evaluerer konsekvensene dette vil ha på dosefordeling. Ved en slik evaluering kan man få en formening om hvor robust planen er.

INDIKASJON FOR ­PROTONBEHANDLING På grunn av de fysiske egenskapene ved protoner vil man i svært mange tilfeller kunne lage en doseplan som har bedre eller lik dosefordeling sammenlignet med fotoner. Dekningen av målvolumet vil sjelden være forskjellig, men det

er strålebelastningen på friskvevet som stort sett blir mindre ved bruk av protoner. Fordi redusert strålebelastning til normalt vev gir lavere risiko for langtidsbivirkninger og sekundærkreft, er barn en pasientgruppe som opplagt bør tilbys protoner hvis de skal strålebehandles [7]. For voksne pasienter er det mer uklart hvilke grupper som bør få en slik behandling, men det er en gjengs oppfatning at unge voksne med svulster i eller nær sentralnervesystemet vil ha en fordel av protonbehandling.

Det er også gjort en metaanalyse på strålebehandling av bihulekreft og her ble det konkludert med at protonbehandling er fordelaktig for denne gruppen av pasienter [8].

Det finnes dessverre svært få randomiserte studier som sammenligner proton- og fotonbehandling [9]. Dale og Waldeland har diskutertkort årsaken til dette, samt mulige modeller for å identifisere pasienter som vil ha fordel av protonbehandling [10]. Samtidig poengterer de at når protonbehandling etableres i Norge om noen år vil det være viktig at denne satsningen bidrar til å framskaffe manglende kunnskap om den kliniske nytten av protonbehandling.

Referanser: Red.anm.: På grunn av tidsskriftets omfang har vi besluttet om å ikke trykke referanselisten i papirutgaven. Den finner du i den elektroniske versjonen av artikkelen på www.onkonytt.no.

15

Opdivo Bristol-Myers Squibb Antineoplastisk middel, monoklonalt antistoff.

ATC-nr.: L01X C17

▼

C

KONSENTRAT TIL INFUSJONSVÆSKE, oppløsning 10 mg/ml: 1 ml inneh.: Nivolumab 10 mg, natriumsitratdihydrat, natriumklorid, mannitol, dietylentriaminpentaeddiksyre, polysorbat 80, natriumhydroksid/saltsyre (til pH-justering), vann til injeksjonsvæsker. Indikasjoner: Melanom: Monoterapi eller i kombinasjon med ipilimumab til behandling av avansert (inoperabel eller metastatisk) melanom hos voksne. Sammenlignet med nivolumab som monoterapi gir kombinasjonen av nivolumab med ipilimumab en økning i progresjonsfri overlevelse (PFS) og total overlevelse (OS) kun hos pasienter med lav PD-L1-ekspresjon i tumor. Adjuvant behandling av melanom: Som monoterapi til adjuvant behandling av voksne med melanom med involvering av lymfeknuter eller metastatisk sykdom som har gjennomgått fullstendig reseksjon.

Ikke-småcellet lungekreft (NSCLC): Som monoterapi til behandling av lokalavansert eller metastatisk ikke-småcellet lungekreft etter tidligere kjemoterapi hos voksne. Nyrecellekarsinom (RCC): Monoterapi til behandling av avansert nyrecellekarsinom etter tidligere behandling hos voksne. Kombinasjonsterapi med ipilimumab til førstelinjebehandling av voksne med avansert nyrecellekarsinom med intermediær/høy risiko. Klassisk Hodgkins lymfom (klassisk HL): Som monoterapi til behandling av voksne med residiverende eller refraktær klassisk Hodgkins lymfom etter autolog stamcelletransplantasjon (ASCT) og behandling med brentuksimabvedotin. Plateepitelkreft i hode og hals (SCCHN): Som monoterapi til behandling av tilbakevendende eller metastatisk plateepitelkreft i hode og hals hos voksne med progresjon under eller etter platinabasert behandling. Urotelialt karsinom: Som monoterapi til behandling av lokalavansert inoperabelt eller metastatisk urotelialt karsinom hos voksne der tidligere platinabasert behandling har mislyktes. Dosering: Behandling må initieres og overvåkes av lege med erfaring i kreftbehandling. Pasienten må utleveres pasientkort og informeres om risiko ved bruk. Monoterapi: Anbefalt dose er enten 240 mg hver 2. uke eller 480 mg hver 4. uke avhengig av indikasjon i følgende tabell: Indikasjon1: Melanom. Anbefalt dose og infusjonsvarighet: 240 mg hver 2. uke i løpet av 30 minutter eller 480 mg hver 4. uke i løpet av 60 minutter. Indikasjon1: Nyrecellekarsinom (RCC): 240 mg hver 2. uke i løpet av 30 minutter eller 480 mg hver 4. uke i løpet av 60 minutter. Indikasjon1: Ikke-småcellet lunge-kreft (NSCLC). Anbefalt dose og infusjonsvarighet: 240 mg hver 2. uke i løpet av 30 minutter.

Indikasjon1: Klassisk Hodgkins lymfom (klassisk HL). Anbefalt dose og infusjonsvarighet: 240 mg hver 2. uke i løpet av 30 minutter. Indikasjon1: Plateepitelkreft i hode og hals (SCCHN). Anbefalt dose og infusjonsvarighet: 240 mg hver 2. uke i løpet av 30 minutter. Indikasjon1: Urotelialt karsinom. Anbefalt dose og infusjonsvarighet: 240 mg hver 2. uke i løpet av 30 minutter.

Dersom pasienter med melanom eller RCC må bytte fra behandlingsregimet med 240 mg hver 2. uke til behandlingsregimet med 480 mg hver 4. uke, bør den første dosen på 480 mg administreres 2 uker etter den siste dosen på 240 mg. Dersom pasienter må bytte fra behandlingsregimet på 480 mg hver 4. uke til behandlingsregimet på 240 mg hver 2. uke, bør den første dosen på 240 mg administreres 4 uker etter den siste dosen på 480 mg. Adjuvant behandling av melanom: Anbefalt dose er 3 mg/kg nivolumab administrert i.v. i løpet av 60 minutter annenhver uke.

For adjuvant behandling er maks. behandlingsvarighet 12 måneder. Nivolumab i kombinasjon med ipilimumab: Melanom: Anbefalt dose for de 4 første dosene er 1 mg/kg nivolumab i kombinasjon med 3 mg/kg ipilimumab administrert i.v. hver 3. uke. Dette følges av 2. fase der nivolumab som monoterapi administreres i.v. som enten 240 mg hver 2. uke eller som 480 mg hver 4. uke, som vist i tabellen under. For monoterapifasen bør 1. dose med nivolumab administreres 3 uker etter siste dose med kombinasjonen nivolumab og ipilimumab hvis det gis 240 mg hver 2. uke, eller 6 uker etter siste dose med kombinasjonen nivolumab og ipilimumab hvis det gis 480 mg hver 4. uke.

Nivolumab: Kombinasjonsfase, hver 3. uke i 4 doseringssykluser: 1 mg/kg i løpet av 30 minutter. Monoterapifase: 240 mg hver 2. uke i løpet av 30 minutter eller 480 mg hver 4. uke i løpet av 60 minutter. Ipilimumab: Kombinasjonsfase, hver 3. uke i 4 doseringssykluser: 3 mg/kg i løpet av 90 minutter. Monoterapifase: Nyrecellekarsinom: Anbefalt dose er 3 mg/kg nivolumab i kombinasjon med 1 mg/kg ipilimumab administrert i.v. hver 3. uke for de første 4 dosene. Dette følges av 2. fase der nivolumab som monoterapi administreres i.v. som enten 240 mg hver 2. uke eller som 480 mg hver 4. uke, som vist i tabellen under. For monoterapifasen bør 1. dose med nivolumab administreres 3 uker etter siste dose med kombinasjonen nivolumab og ipilimumab hvis det gis 240 mg hver 2. uke, eller 6 uker etter siste dose med kombinasjonen nivolumab og ipilimumab hvis det gis 480 mg hver 4. uke.

Nivolumab: Kombinasjonsfase, hver 3. uke i 4 doseringssykluser. 3 mg/kg i løpet av 30 minutter Monoterapifase: 240 mg hver 2. uke i løpet av 30 minutter eller 480 mg hver 4. uke i løpet av 60 minutter. Ipilimumab: Kombinasjonsfase, hver 3. uke i 4 doseringssykluser: 1 mg/kg i løpet av 90 minutter. Monoterapifase: Tilbakeholdelse av doser eller seponering ved monoterapi eller kombinasjonsbehandling: Behandlingen, enten som monoterapi eller i kombinasjon med ipilimumab, bør fortsette så lenge det er observert en klinisk fordel eller til behandlingen ikke lenger tolereres av pasienten. Atypisk respons (dvs. en initiell forbigående økning av tumorstørrelse eller små, nye lesjoner innen de første månedene etterfulgt av reduksjon i tumorstørrelse) er sett. Det anbefales å fortsette behandling med nivolumab, inkl. kombinasjonsbehandling, hos klinisk stabile pasienter med tidlige tegn på sykdomsprogresjon inntil bekreftelse av sykdomsprogresjon. Doseeskalering eller -reduksjon anbefales ikke. Basert på individuell sikkerhet og toleranse kan doseutsettelse eller seponering være nødvendig. Retningslinjer for permanent seponering eller tilbakeholdelse av doser: Immunrelaterte bivirkninger: Pneumonitt: Alvorlighetsgrad (NCI-CTCAE v4): Grad 2. Behandlingsmodifikasjoner: Utsett dosen(e) inntil symptomene går tilbake, radiografiske unormaliteter bedres og behandling med kortikosteroider er fullført. Alvorlighetsgrad (NCI-CTCAE v4): Grad 3 eller 4. Behandlingsmodifikasjoner: Seponer behandlingen permanent. Immunrelaterte bivirkninger: Diaré eller kolitt Alvorlighetsgrad (NCI-CTCAE v4): Grad 2. Behandlingsmodifikasjoner: Utsett dosen(e) inntil symptomene går tilbake og ev. behandling med kortikosteroider er fullført.

Alvorlighetsgrad (NCI-CTCAE v4): Grad 3 - monoterapi. Behandlingsmodifikasjoner: Utsett dosen(e) inntil symptomene går tilbake og behandling med kortikosteroider er fullført. Alvorlighetsgrad (NCI-CTCAE v4): - + ipilimumab og Grad 4. Behandlingsmodifikasjoner: Seponer behandlingen permanent. Immunrelaterte bivirkninger: Hepatitt.

Alvorlighetsgrad (NCI-CTCAE v4): Grad 2 (økt ASAT, ALAT eller totalbilirubin). Behandlingsmodifikasjoner: Utsett dosen(e) inntil laboratorieverdiene går tilbake til baseline og ev. behandling med kortikosteroider er fullført. Alvorlighetsgrad (NCI-CTCAE v4): Grad 3 eller 4 (økt ASAT, ALAT eller totalbilirubin). Behandlingsmodifikasjoner: Seponer permanent.

Immunrelaterte bivirkninger: Nefritt og nyresykdom. Alvorlighetsgrad (NCI-CTCAE v4): Grad 2 eller 3 (økt kreatinin). Behandlingsmodifikasjoner: Utsett dosen(e) inntil kreatinin går tilbake til baseline og ev. behandling med kortikosteroider er fullført. Alvorlighetsgrad (NCI-CTCAE v4): Grad 4 (økt kreatinin). Behandlingsmodifikasjoner: Seponer behandlingen permanent. Immunrelaterte bivirkninger: Endokrinopatier. Alvorlighetsgrad (NCI-CTCAE v4): Symptomatisk grad 2 eller 3 hypotyreoidisme, hypertyreoidisme, hypofysitt. Grad 2 binyreinsuffisiens. Grad 3 diabetes.

Behandlingsmodifikasjoner: Utsett dosen(e) inntil symptomene går tilbake og ev. behandling med kortikosteroider (ved symptomer på akutt inflammasjon) er fullført. Ved hormonsubstitusjonsbehandling bør behandlingen opprettholdes ved symptomfrihet. Alvorlighetsgrad (NCI-CTCAE v4): Grad 4 hypotyreoidisme. Grad 4 hypertyreoidisme. Grad 4 hypofysitt. Grad 3 eller 4 binyreinsuffisiens. Grad 4 diabetes. Behandlingsmodifikasjoner: Seponer behandlingen permanent. Immunrelaterte bivirkninger: Hudbivirkninger. Alvorlighetsgrad (NCI-CTCAE v4): Grad 3 utslett.

Behandlingsmodifikasjoner: Utsett dosen(e) inntil symptomene går tilbake og behandling med kortikosteroider er fullført. Alvorlighetsgrad (NCI-CTCAE v4): Grad 4 utslett. Stevens-Johnsons syndrom (SJS) eller toksisk epidermal nekrolyse (TEN) Behandlingsmodifikasjoner: Seponer behandlingen permanent. Immunrelaterte bivirkninger: Andre bivirkninger. Alvorlighetsgrad (NCI-CTCAE v4): Grad 3 (første hendelse) Behandlingsmodifikasjoner: Utsett dosen(e). Alvorlighetsgrad (NCI-CTCAE v4): Grad 3 myokarditt. Behandlingsmodifikasjoner: Seponer behandlingen permanent. Alvorlighetsgrad (NCI-CTCAE v4): Grad 4 eller tilbakeven-dende grad 3, vedvarende grad 2 eller 3 til tross for behandlingsmodifikasjon, eller når kortikoiddosen ikke kan reduseres til 10 mg prednisolon eller tilsvarende pr. dag Behandlingsmodifikasjoner: Seponer behandlingen permanent.

Nivolumab eller nivolumab/ipilimumab skal seponeres permanent ved grad 4 eller tilbakevendende grad 3-bivirkninger og vedvarende grad 2- eller 3-bivirkninger til tross for håndtering. Når nivolumab administreres i kombinasjon med ipilimumab og et av legemidlene holdes tilbake, bør det andre legemidlet også holdes tilbake. Dersom doseringen gjenopptas etter tilbakehold, bør enten kombinasjonsbehandlingen eller nivolumab som monoterapi gjenopptas basert på evaluering av den enkelte pasient. Spesielle pasientgrupper: Nedsatt leverfunksjon: Unødvendig med dosejustering ved lett nedsatt leverfunksjon. Data ved moderat eller alvorlig nedsatt leverfunksjon er for begrenset til å trekke konklusjoner. Administreres med forsiktighet ved moderat (totalbilirubin >1,5 × til 3 × øvre normalverdi (ULN) og enhver ASAT-verdi) eller alvorlig (totalbilirubin >3 × ULN og enhver ASAT-verdi) nedsatt leverfunksjon. Nedsatt nyrefunksjon: Unødvendig med dosejustering ved lett eller moderat nedsatt nyrefunksjon. Data ved alvorlig nedsatt nyrefunksjon er for begrenset til å trekke konklusjoner. Barn og ungdom <18 år: Ingen tilgjengelige data. Eldre ≥65 år: Dosejustering unødvendig. Data fra pasienter med NSCLC, SCCHN, adjuvant melanom og førstelinje RCC ≥75 år er for begrensede til å trekke konklusjoner. Klassisk Hodgkins lymfom: Data fra pasienter ≥65 år er for begrensede til å trekke konklusjoner.

Tilberedning/Håndtering: Tilberedning av infusjonsvæsken, se pakningsvedlegget eller SPC. Ubrukt infusjonsvæske skal ikke oppbevares til senere bruk. Ubrukt legemiddel samt avfall bør destrueres iht. lokale krav. Administrering: Til i.v. bruk. Infusjonen gis over 30 eller 60 minutter, avhengig av indikasjon og dose, se ovenfor. Må administreres gjennom et inline, sterilt, ikke-pyrogent filter med lav proteinbinding, med porestørrelse 0,2-1,2 µm. Skal ikke administreres som hurtig i.v. injeksjon eller bolusinjeksjon. Den totale dosen som kreves kan infunderes direkte som en 10 mg/ml oppløsning eller kan fortynnes med natriumklorid 9 mg/ml (0,9%) injeksjonsvæske eller glukose 50 mg/ml (5%) injeksjonsvæske.

Ved administrering i kombinasjon med ipilimumab bør nivolumab gis først, etterfulgt av ipilimumab på samme dag.

Bruk separate infusjonsposer og filtre for hver infusjon. Skyll linjen med natriumklorid 0,9% eller glukose 5% etter avsluttet administrering. Kontraindikasjoner: Overfølsomhet for innholdsstoffene. Forsiktighetsregler: Når nivolumab administreres i kombinasjon med ipilimumab, henvises det til preparatomtalen for ipilimumab før behandlingsstart.

Immunrelaterte bivirkninger har forekommet hyppigere når nivolumab ble administrert i kombinasjon med ipilimumab, sammenlignet med nivolumab som monoterapi. De fleste immunrelaterte bivirkningene ble bedre eller gikk tilbake med hensiktsmessig behandling, inkl. oppstart med kortikosteroider og behandlingsmodifikasjoner. Kardiale og pulmonale bivirkninger, inkl. lungeembolier, rapportert ved kombinasjonsterapi. Pasienten bør overvåkes kontinuerlig for kardiale og pulmonale bivirkninger, i tillegg til kliniske tegn, symptomer og unormale laboratoriefunn som indikerer elektrolyttforstyrrelser og dehydrering før og regelmessig under behandlingen. Nivolumab i kombinasjon med ipilimumab bør seponeres ved livstruende eller tilbakevendende alvorlige kardiale og pulmonale bivirkninger. Pasienten bør overvåkes kontinuerlig (og i minst 5 måneder etter siste dose), da bivirkninger kan oppstå når som helst under eller etter seponering av behandling. Ved mistenkte immunrelaterte bivirkninger bør tilstrekkelig evaluering gjøres for å bekrefte etiologi eller utelukke andre årsaker. Basert på alvorlighetsgraden av bivirkningen bør nivolumab eller nivolumab/ ipilimumab holdes tilbake og kortikosteroider administreres. Hvis det brukes immunsuppresjon med kortikosteroider til behandling av en bivirkning og denne er bedret, bør en nedtrapping på minst 1 måneds varighet igangsettes.

Immunsuppressiv behandling uten kortikosteroider bør legges til ved en forverring eller ingen forbedring til tross for bruk av kortikosteroider. Nivolumab eller nivolumab/ipilimumab bør ikke gjenopptas mens pasienten får immunsuppressive doser med kortikosteroider eller annen immunsuppressiv behandling. Profylaktiske antibiotika bør benyttes for å forebygge opportunistiske infeksjoner hos pasienter som får immunsuppressiv behandling. Nivolumab eller nivolumab/ ipilimumab skal seponeres permanent ved enhver alvorlig immunrelatert bivirkning som gjenoppstår og ved enhver livstruende immunrelatert bivirkning. Immunrelatert pneumonitt: Alvorlig pneumonitt eller interstitiell lungesykdom, inkl. fatale hendelser, er observert. Pasienten skal overvåkes for tegn og symptomer på pneumonitt slik som radiografiske endringer, dyspné og hypoksi. Immunrelatert kolitt: Alvorlig diaré eller kolitt er observert. Pasienten skal overvåkes for diaré og tilleggssymptomer fra kolitt, slik som abdominalsmerter og slim eller blod i avføring. Immunrelatert hepatitt: Alvorlig hepatitt er observert. Pasienten skal overvåkes for tegn og symptomer på hepatitt, slik som økning i transaminaser og totalbilirubin. Immunrelatert nefritt og nyresykdom: Alvorlig nefritt og nyresykdom er observert. Pasienten skal overvåkes for tegn og symptomer på nefritt eller nyresykdom. De fleste pasientene har asymptomatiske økninger i serumkreatinin. Immunrelaterte endokrinopatier: Alvorlige endokrinopatier, inkl. hypotyreoidisme, hypertyreoidisme, binyreinsuffisiens (inkl. sekundær binyrebarksvikt), hypofysitt (inkl. hypopituitarisme), diabetes mellitus og diabetisk ketoacidose er observert. Pasienten bør overvåkes for kliniske tegn og symptomer på endokrinopatier og for hyperglykemi og endringer i thyreoideafunksjon (ved oppstart av behandling, periodisk under behandling, og som indisert basert på klinisk evaluering). Pasienten kan oppleve fatigue, hodepine, endringer i mental status, magesmerter, uvanlig avføringsmønster og hypotensjon, eller uspesifikke symptomer som kan ligne andre årsaker, som f.eks. hjernemetastaser eller underliggende sykdom. Med mindre alternativ etiologi er identifisert, bør dette anses som immunrelatert. Immunrelaterte hudbivirkninger: Alvorlige infusjonsreaksjoner er rapportert. Ved alvorlig eller livstruende infusjonreaksjon skal infusjonen 1

avsluttes og hensiktsmessig medisinsk behandling igangsettes. Pasienter med milde eller moderate infusjonsreaksjoner kan få nivolumab eller nivolumab/ipilimumab med tett oppfølging. Andre immunrelaterte bivirkninger: Tilfeller av VogtKoyanagi-Haradas sykdom er rapportert. Sjeldne tilfeller av myotoksisitet (myositt, myokarditt og rabdomyolyse), noen med fatalt utfall, er rapportert med nivolumab eller nivolumab/ipilimumab. Hvis en pasient utvikler tegn og symptomer på myotoksisitet, skal nøye overvåkning igangsettes og pasienten umiddelbart henvises til spesialist for vurdering og behandling. Ut ifra alvorlighetsgraden av myotoksisiteten, skal nivolumab eller nivolumab/ipilimumab holdes tilbake eller seponeres (se Dosering) og egnet behandling innledes. Transplantatavstøtning av solide organer er sett hos pasienter behandlet med PD-1-hemmere. Behandling med nivolumab kan øke risikoen for transplantatavstøtning hos mottakere av solide organer. Fordelen av behandling med nivolumab vs. risiko for mulig transplantatavstøtning bør vurderes hos disse pasientene. Infusjonsreaksjoner: Alvorlige infusjonsreaksjoner er rapportert. Ved alvorlig eller livstruende infusjonreaksjon skal infusjonen avsluttes og hensiktsmessig medisinsk behandling igangsettes. Pasienter med milde eller moderate infusjonsreaksjoner kan få nivolumab eller nivolumab/ipilimumab med tett oppfølging.

Sykdomsspesifikke forholdsregler: Avansert melanom: Pga. manglende data bør forsiktighet utvises hos pasienter med funksjonsscore ≥2 ved baseline, aktive hjernemetastaser, okulært melanom, autoimmun sykdom, pasienter som tidligere har mottatt systemiske immunsuppressiver, og pasienter med grad 4-bivirkninger relatert til anti-CTLA-4behandling. Sammenlignet med nivolumab som monoterapi gir kombinasjon av nivolumab med ipilimumab en økning i PFS kun hos pasienter med lav PD-L1-ekspresjon i tumor. Forbedringen i OS var tilsvarende for nivolumab i kombinasjon med ipilimumab og nivolumab som monoterapi hos pasienter med høy PD-L1-ekspresjon i tumor (PD-L1 >1%). Før oppstart av kombinasjonsbehandlingen rådes leger til å evaluere de individuelle pasient- og tumorkarakteristikkene nøye, og ta i betraktning de observerte fordeler og toksisiteten til kombinasjonen i forhold til nivolumab som monoterapi.

Melanompasienter med raskt progredierende sykdom: Vurder den forsinkede innsettende effekten av nivolumab før behandling startes opp hos denne pasientgruppen. Adjuvant behandling av melanom: Data mangler vedrørende adjuvant behandling hos melanompasienter med følgende risikofaktorer: Tidligere autoimmun sykdom, enhver tilstand som krever systemisk behandling med enten kortikosteroider (≥10 mg prednison eller tilsv. daglig) eller andre immunsuppressiver, tidligere behandling mot melanom (med unntak av pasienter behandlet med kirurgi, adjuvant radioterapi etter nevrokirurgisk reseksjon av lesjoner i CNS og tidligere adjuvant interferon fullført ≥6 måneder før randomisering), tidligere behandling med anti-PD-1-, anti-PD-L1-, anti-PD-L2-, anti-CD137- eller anti-CTLA-4-antistoff (inkl. ipilimumab eller annet antistoff eller legemiddel som retter seg spesifikt mot T-celle-kostimulering eller sjekkpunktsignalveier) og pasienter <18 år. Pga. manglende data bør nivolumab brukes med forsiktighet og etter nøye nytte-/risikovurdering hos disse. Ikke-småcellet lungekreft (NSCLC): Pga. manglende data bør forsiktighet utvises hos pasienter med funksjonsscore ≥2 ved baseline, aktive hjernemetastaser eller autoimmune sykdommer, symptomatisk interstitiell lungesykdom og pasienter som mottatt systemiske immunsuppressiver før inklusjon. Ta hensyn til den forsinkede innsettende effekten av nivolumab før oppstart av behandling hos pasienter med dårlige prognoser og/eller aggressiv sykdom. Ved NSCLC av typen ikke-plateepitelkarsinom ble det observert et høyere antall dødsfall innen 3 måneder med nivolumab sammenlignet med docetaksel. Faktorer assosiert med tidlig død var dårligere prognostiske faktorer og/eller mer aggressiv sykdom, kombinert med lav eller ingen PD-L1-ekspresjon i tumor. Nyrecellekarsinom: Pga. manglende data bør forsiktighet utvises ved behandling med nivolumab, inkl. kombinasjonsbehandling, hos pasienter med tidligere eller samtidige hjernemetastaser, aktiv autoimmun sykdom eller medisinske tilstander som krever systemisk immunsuppresjon. Klassisk Hodgkins lymfom (klassisk HL): Pga. manglende data bør forsiktighet utvises hos pasienter med aktiv autoimmun sykdom og symptomatisk interstitiell lungesykdom. Komplikasjoner ved allogen hematopoetisk stamcellebehandling (HSCT) ved klassisk HL: Pga. manglende data bør potensiell nytte av HSCT og mulig økt risiko for transplantasjonsrelaterte komplikasjoner vurderes i hvert enkelt tilfelle. Behandling kan øke risikoen for alvorlig GVHD og død hos pasienter som har gjennomgått allogen HSCT, hovedsakelig hos dem som har hatt GVHD tidligere. Hos disse pasientene bør nytten av behandling med nivolumab vurderes opp mot den potensielle risikoen. Hode- og halskreft: Pasienter med funksjonsscore ≥2 ved baseline, aktive hjerne- eller leptomeningeale metastaser, aktiv autoimmun sykdom, medisinske tilstander som krever systemisk immunsuppresjon eller karsinom i nasofarynks eller spyttkjertel som de primære tumorstedene, ble ekskludert fra den kliniske studien på SCCHN. Pga. manglende data bør nivolumab brukes med forsiktighet i disse populasjonene etter nøye vurdering av potensiell nytte/ risiko på individuell basis. En bør ta hensyn til den forsinkede innsettende effekten av nivolumbab før oppstart av behandling hos pasienter med dårlige prognoser og/eller aggressiv sykdom. Ved hode- og halskreft ble det observert et høyere antall dødsfall innen 3 måneder med nivolumab sammenlignet med docetaksel. Faktorer assosiert med tidlig død var ECOG-funksjonsstatus, rask progressiv sykdom etter tidligere platinaterapi og høy tumorbyrde. Urotelialt karsinom: Pasienter med funksjonsscore ≥2 ved baseline, aktive hjerne- eller leptomeningeale metastaser, aktiv autoimmun sykdom eller medisinske tilstander som krever systemisk immunsuppresjon ble ekskludert fra de kliniske studiene på urotelialt karsinom. Pga. manglende data bør nivolumab brukes med forsiktighet i disse populasjonene etter nøye individuell vurdering av potensiell nytte/risiko. Hjelpestoffer: Inneholder 2,5 mg/ml natrium, noe som bør tas i betraktning ved natriumkontrollert diett. Sikkerhetsinformasjon: Alle som forskriver Opdivo skal være kjent med spesiell sikkerhetsinformasjon for leger og retningslinjer for behandling. Risiko av behandling må diskuteres med pasient.

Bilkjøring og bruk av maskiner: Pasienten bør tilrådes å utvise forsiktighet ved kjøring eller bruk av maskiner pga. potensielle bivirkninger, som fatigue, til reaksjonen på preparatet er kjent. Interaksjoner: For utfyllende informasjon om relevante interaksjoner, bruk interaksjonsanalyse. Farmakokinetiske interaksjonsstudier er ikke utført. Pga. potensiell innvirkning på farmakodynamisk aktivitet, bør det unngås å bruke systemiske kortikosteroider og andre immunsuppressiver før oppstart av nivolumab. Bruk av systemiske immunsuppressiver etter oppstart av nivolumabbehandling, synes ikke å motvirke responsen på nivolumab. Graviditet, amming og fertilitet: Graviditet: Ingen data. Studier i dyr har vist embryoføtal toksisitet. Humant IgG4 krysser placenta. Nivolumab er et IgG4 og har derfor potensiale til å overføres fra mor til foster. Nivolumab anbefales ikke under graviditet eller til kvinner som kan bli gravide som ikke bruker sikker prevensjon, med mindre klinisk nytte oppveier potensiell risiko. Kvinner i fertil alder må bruke sikker prevensjon i minst 5 måneder etter siste dose. Amming: Det er ukjent om nivolumab utskilles i morsmelk. Antistoffer utskilles i morsmelk, og risiko for nyfødt barn/spedbarn kan ikke utelukkes. Fertilitet: Data mangler. Bivirkninger: Nivolumab som monoterapi: Svært vanlige (≥1/10): Blod/lymfe: Nøytropeni. Gastrointestinale: Diaré, kvalme. Hud: Utslett, kløe. Undersøkelser: Økt ASAT, økt ALAT, økt alkalisk fosfatase, økt lipase, økt amylase, hypokalsemi, økt kreatinin, hyperglykemi, lymfopeni, leukopeni, trombocytopeni, anemi, hyperkalsemi, hyperkalemi, hypokalemi, hypomagnesemi, hyponatremi. Øvrige: Fatigue. Vanlige (≥1/100 til <1/10): Endokrine: Hypotyreoidisme, hypertyreoidisme. Gastrointestinale: Kolitt, stomatitt, oppkast, abdominalsmerte, forstoppelse, munntørrhet. Hjerte/kar: Hypertensjon. Hud: Vitiligo, tørr hud, erytem, alopesi. Immunsystemet: Infusjonsrelatert reaksjon, hypersensitivitet. Infeksiøse: Infeksjon i øvre luftveier. Luftveier: Pneumonitt, dyspné, hoste. Muskel-skjelettsystemet: Muskel- og skjelettsmerter, artralgi. Nevrologiske: Perifer nevropati, hodepine, svimmelhet. Stoffskifte/ernæring: Nedsatt appetitt. Undersøkelser: Økt totalbilirubin, hypoglykemi, hypermagnesemi, hypernatremi, vekttap. Øvrige: Pyreksi, ødem, inkl. perifert ødem.

Mindre vanlige (≥1/1000 til <1/100): Blod/lymfe: Eosinofili. Endokrine: Binyreinsuffisiens, hypopituitarisme, hypofysitt, tyreoiditt, diabetes mellitus. Gastrointestinale: Pankreatitt, gastritt. Hjerte/kar: Takykardi, perikardsykdommer. Hud: Erythema multiforme, psoriasis, rosacea, urticaria. Infeksiøse: Bronkitt, pneumoni. Lever/galle: Hepatitt. Luftveier: Pleural effusjon. Muskel-skjelettsystemet: Revmatisk polymyalgi, artritt. Nevrologiske: Polynevropati, autoimmun nevropati (inkl. parese i ansiktsnerve og 6. hjernenerve. Nyre/urinveier: Tubulær interstitiell nefritt, nyresvikt (inkl. akutt nyreskade). Stoffskifte/ernæring: Dehydrering, metabolsk acidose. Øye: Uveitt, tåkesyn, tørre øyne. Øvrige: Smerter, brystsmerter. Sjeldne (≥1/10 000 til <1/1000): Endokrine: Diabetisk ketoacidose. Gastrointestinale: Sår på tolvfingertarmen. Hjerte/kar: Arytmi, inkl. ventrikulær arytmi, atrieflimmer, myokarditt, vaskulitt. Hud: Toksisk epidermal nekrolyse, Stevens-Johnsons syndrom. Immunsystemet: Anafylaktisk reaksjon. Lever/galle: Kolestase. Luftveier: Lungeinfiltrasjon. Muskel-skjelettsystemet: Sjøgrens syndrom, myopati, myositt (inkl. polymyositt), rabdomyolyse. Nevrologiske: Guillain-Barrés syndrom, demyelinisering, myastenisk syndrom, encefalitt. Svulster/cyster: Histocytisk nekrotiserende lymfadenitt (Kikuchi lymfadenitt). Ukjent frekvens: Immunsystemet: Transplantatavstøtning av solide organer, sarkoidose.

Infeksiøse: Aseptisk meningitt. Stoffskifte/ernæring: Tumorlysesyndrom. Øye: Vogt-Koyanagi-Haradas sykdom.

Nivolumab i kombinasjon med ipilimumab: Svært vanlige (≥1/10): Endokrine: Hypotyreoidisme. Gastrointestinale: Kolitt, diaré, oppkast, kvalme, abdominalsmerte. Hud: Utslett, kløe. Luftveier: Dyspné. Muskel-skjelettsystemet: Artralgi. Nevrologiske: Hodepine. Stoffskifte/ernæring: Nedsatt appetitt. Undersøkelser: Økt ASAT, økt ALAT, økt totalbilirubin, økt alkalisk fosfatase, økt lipase, økt amylase, økt kreatinin, hyperglykemi, hypoglykemi, lymfopeni, leukopeni, nøytropeni, trombocytopeni, anemi, hypokalsemi, hyperkalemi, hypokalemi, hypomagnesemi, hyponatremi. Øvrige: Fatigue, pyreksi. Vanlige (≥1/100 til <1/10): Blod/lymfe: Eosinofili. Endokrine: Binyreinsuffisiens, hypopituitarisme, hypofysitt, hypertyreoidisme, tyreoiditt. Gastrointestinale: Stomatitt, pankreatitt, forstoppelse, munntørrhet. Hjerte/kar: Hypertensjon, takykardi. Hud: Vitiligo, tørr hud, erytem, alopesi, urticaria. Immunsystemet: Infusjonsrelatert reaksjon, hypersensitivitet. Infeksiøse: Pneumoni, infeksjon i øvre luftveier. Lever/galle: Hepatitt. Luftveier: Pneumonitt, lungeemboli, hoste. Muskel-skjelettsystemet: Muskel- og skjelettsmerter. Nevrologiske: Perifer nevropati, svimmelhet. Nyre/urinveier: Nyresvikt (inkl. akutt nyreskade). Stoffskifte/ernæring: Dehydrering. Undersøkelser: Hyperkalsemi, hypermagnesemi, hypernatremi, vekttap. Øye: Uveitt, tåkesyn. Øvrige: Ødem (inkl. perifert ødem), smerter. Mindre vanlige (≥1/1000 til <1/100): Endokrine: Diabetisk ketoacidose, diabetes mellitus. Gastrointestinale: Tarmperforasjon, gastritt, duodenitt.

Hjerte/kar: Arytmi (inkl. ventrikulær arytmi), atrieflimmer, myokarditt. Hud: Psoriasis. Immunsystemet: Sarkoidose.

Infeksiøse: Bronkitt. Luftveier: Pleural effusjon. Muskel-skjelettsystemet: Spondylartropati, Sjøgrens syndrom, artritt, myopati, myositt (inkl. polymyositt), rabdomyolyse. Nevrologiske: Guillain-Barrés syndrom, polynevropati, nevritt, fibularislammelse, autoimmun nevropati (inkl. parese i ansiktsnerve og 6. hjernenerve), encefalitt. Nyre/urinveier: Tubulær interstitiell nefritt. Øvrige: Brystsmerter. Sjeldne (≥1/10 000 til <1/1000): Hud: Toksisk epidermal nekrolyse, Stevens-Johnsons syndrom. Ukjent frekvens: Hjerte/kar: Perikardsykdommer. Immunsystemet: Transplantatavstøtning av solide organer. Infeksiøse: Aseptisk meningitt. Stoffskifte/ernæring: Tumorlysesyndrom. Øye: Vogt-Koyanagi-Haradas sykdom. Nivolumab 3 mg i kombinasjon med ipilimumab 1 mg: Svært vanlige (≥1/10): Endokrine: Hypotyreoidisme, hypertyreoidisme. Gastrointestinale: Diaré, oppkast, kvalme. Hud: Utslett, kløe. Muskel-skjelettsystemet: Muskel- og skjelettsmerter, artralgi. Stoffskifte/ernæring: Nedsatt appetitt. Undersøkelser: Økt ASAT, økt ALAT, økt totalbilirubin, økt alkalisk fosfatase, økt lipase, økt amylase, økt kreatinin, hyperglykemi, hypoglykemi, lymfopeni, leukopeni, nøytropeni, trombocytopeni, anemi, hyperkalsemi, hypokalsemi, hyperkalemi, hypokalemi, hypomagnesemi, hyponatremi. Øvrige: Fatigue, pyreksi. Vanlige (≥1/100 til <1/10): Endokrine: Binyreinsuffisiens, hypofysitt, tyreoiditt, diabetes mellitus. Gastrointestinale: Kolitt, stomatitt, pankreatitt, abdominalsmerte, forstoppelse, munntørrhet. Hjerte/ kar: Takykardi, hypertensjon. Hud: Tørr hud, erytem, urticaria. Immunsystemet: Infusjonsrelatert reaksjon, hypersensitivitet. Infeksiøse: Pneumoni, infeksjon i øvre luftveier, konjunktivitt. Lever/galle: Hepatitt. Luftveier: Pneumonitt, dyspné, pleuraeffusjon, hoste. Muskel-skjelettsystemet: Artritt, muskelspasmer, muskelsvakhet. Nevrologiske: Hodepine, perifer nevropati, svimmelhet. Nyre/urinveier: Nyresvikt (inkl. akutt nyreskade). Stoffskifte/ernæring: Dehydrering.

Undersøkelser: Hypermagnesemi, hypernatremi, vekttap. Øye: Tåkesyn. Øvrige: Ødem (inkl. perifert ødem), smerter, brystsmerter, frysninger. Mindre vanlige (≥1/1000 til <1/100): Blod/lymfe: Eosinofili. Endokrine: Diabetisk ketoacidose, hypopituitarisme. Gastrointestinale: Gastritt. Hjerte/kar: Arytmi (inkl. ventrikulær arytmi), myokarditt. Hud: Stevens-Johnsons syndrom, vitiligo, erythema multiforme, alopesi, psoriasis. Infeksiøse: Bronkitt, aseptisk meningitt. Muskel-skjelettsystemet: Polymyalgia rheumatica, myositt (inkl. polymyositt), rabdomyolyse. Nevrologiske: Polynevropati, autoimmun nevropati (inkl. parese i ansiktsnerve og 6. hjernenerve), myasthenia gravis. Nyre/urinveier: Tubulær interstitiell nefritt. Stoffskifte/ernæring: Metabolsk acidose. Øye: Uveitt. Overdosering/Forgiftning: Ingen tilfeller av overdose er rapportert. Behandling: Pasienten overvåkes nøye mht. bivirkninger, og adekvat symptomatisk behandling må igangsettes øyeblikkelig. Se Giftinformasjonens anbefalinger for monoklonale antistoffer L01X C på www.felleskatalogen. no. Oppbevaring og holdbarhet: Bør fra et mikrobiologisk synspunkt brukes umiddelbart. Brukeren er ansvarlig for oppbevaringstid og -forhold, som bør være <24 timer ved 2-8°C, beskyttet fra lys, og <8 timer ved romtemperatur, med mindre fortynning er utført under aseptiske forhold. Opdivo, KONSENTRAT TIL INFUSJONSVÆSKE, oppløsning: Styrke: 10 mg/ml. Pakning Varenr.: 4 ml (hettegl.) 539385. Pris (kr): 5390,40.

Styrke: 10 mg/ml. Pakning Varenr.: 10 ml (hettegl.) 579240. Pris (kr): 13415,20.

Styrke: 10 mg/ml. Pakning Varenr.: 24 ml (hettegl.) 479954. Pris (kr): 32145,80.

Sist endret: 03.04.2019 Basert på SPC godkjent av SLV: 28.03.2019

Fast dosering hver 2. eller 4.uke1* † ‡ * Dosering hver 4.uke gjelder indikasjonene melanom og nyrecellekarsinom

8 godkjente indikasjoner Plateepitelkreft i hode og hals (SCCHN)

OPDIVO som monoterapi er indisert til behandling av tilbakevendende eller metastatisk plateepitelkreft i hode og hals hos voksne med progresjon under eller etter platinabasert behandling.

Melanom*

OPDIVO som monoterapi eller i kombinasjon med Yervoy er indisert til behandling av avansert (inoperabel eller metastatisk) melanom hos voksne.

Sammenlignet med nivolumab som monoterapi gir kombinasjonen av nivolumab med ipilimumab en økning i progresjonsfri overlevelse (PFS) og total overlevelse (OS) kun hos pasienter med lav PD-L1-ekspresjon i tumor.

Adjuvant behandling av melanom†

OPDIVO som monoterapi er indisert til adjuvant behandling av voksne med melanom med involvering av lymfeknuter eller metastatisk sykdom som har gjennomgått fullstendig reseksjon.

Ikke-småcellet lungekreft (NSCLC)

Behandling av lokalavansert eller metastatisk ikke-småcellet lungekreft (NSCLC) etter tidligere kjemoterapi hos voksne.

Nyrecellekarsinom (RCC)‡

OPDIVO i kombinasjon med YERVOY er indisert som førstelinjebehandling av voksne pasienter med intermediær/høy risiko avansert nyrecellekarsinom.

Nyrecellekarsinom (RCC)

Monoterapi er indisert til behandling av avansert nyrecellekarsinom etter tidligere behandling hos voksne.

Klassisk Hodgkins lymfom (klassisk HL)

Til behandling av voksne med residiverende eller refraktær klassisk Hodgkins lymfom (klassisk HL) etter autolog stamcelletransplantasjon (ASCT) og behandling med brentuksimab vedotin.

Urotelialt karsinom (UC)

OPDIVO som monoterapi er indisert til behandling av lokal-avansert inoperabelt eller metastatisk urotelialt karsinom hos voksne der tidligere platinabasert behandling har mislyktes.

OPDIVO® er assosiert med immunrelaterte bivirkninger. For pasienter med NSCLC av typen ikke-plateepitelkarsinom og plateepitelkarsinom i hode og hals, bør legen ta hensyn til den forsinkede innsettende effekten av nivolumab før oppstart av behandling hos pasienter med dårlige prognoser og/eller aggressiv sykdom. Kombinasjonen av OPDIVO og YERVOY™ gir en høyere frekvens av immunrelaterte bivirkninger enn monoterapi.

Se SPC for fullstendig sikkerhetsinformasjon.

1. OPDIVO SPC kap 4.1, 4.2, 4.4, 4.8, 5.1, godkjent 28.mars 2019.

www.bms.com/no

1506NO1903257-01 / Mai 2019

† Ved adjuvant behandling av melanom blir OPDIVO 3 mg/kg nivolumab administrert intravenøst i løpet av 60 minutter annenhver uke. ‡ Anbefalt dose er 3 mg/kg nivolumab i kombinasjon med 1 mg/kg ipilimumab administrert i.v. hver 3. uke for de første 4 dosene. Dette følges av 2. fase der nivolumab som monoterapi administreres i.v. som enten 240 mg hver 2. uke eller som 480 mg hver 4. uke. For monoterapifasen bør 1. dose med nivolumab administreres 3 uker etter siste dose med kombinasjonen nivolumab og ipilimumab hvis det gis 240 mg hver 2. uke, eller 6 uker etter siste dose med kombinasjonen nivolumab og ipilimumab hvis det gis 480 mg hver 4. uke. * I kombinasjon med ipilimumab: Anbefalt dose er 1 mg/kg nivolumab hver 3. uke for de første 4 dosene i kombinasjon med 3 mg/kg ipilimumab. Dette føl ges av 2. fase der nivolumab som monoterapi administreres i.v. som enten 240 mg hver 2. uke eller som 480 mg hver 4. uke. For monoterapifasen bør 1. dose med nivolumab administreres 3 uker etter siste dose med kombinasjonen nivolumab og ipilimumab hvis det gis 240 mg hver 2. uke, eller 6 uker etter siste dose med kombinasjonen nivolumab og ipilimumab hvis det gis 480 mg hver 4. uke.

+

KLINIKK

Palliativ strålebehandling, del 2 I januar 2019 var det et nettverksmøte om strålebehandling i regi av NIRO (Network in Radiation ­Oncology, se også www. niro-research.no) og i forbindelse med det snakket vi om at det ville være ønskelig å få en edukativ artikkelserie i Onkonytt som gir en basal oversikt over indikasjonene for palliativ strålebehandling og effektene og bivirkningene av denne behandlingen.

ONKONYTT I SAMARBEID MED NIRO

S

erien har følgende struktur: Tre overordnete deler på tvers av diagnosegruppene: hjernemetastaser, levermetastaser og skjelettmetastaser.

Diagnosespesifikke deler: ca mammae, ca pulm, ca prostatae, ca vesicae, ca recti, ca øsofagi/ventriculi, ca hepatis, ca pancreatis, gyn cancer, ØNH cancer, lymfomer, CNS cancer, malignt melanom.

Grensen mellom kurativ rettet (også kalt for ‘radikal’) strålebehandling og palliativ strålebehandling er ikke lenger like skarp som før. Det er en del pasienter som befinner seg i grenselandet og som vil kunne leve lenge med riktig persontilpasset behandling og som til og med etter hvert kan vise seg å ha blitt kurert. For eksempel pasienter med oligometastatisk cancer. Noen deler har derfor ikke tittelen ‘Palliativ strålebehandling av…..’, men bare ‘Strålebehandling av…..’. Med andre ord, serien dreier seg ikke bare om ren palliasjonsbehandling.

Denne artikkelserien vil på nettsiden komme til å ligge i en egen gruppe under Artikler som ‘NIRO – stråleterapi artikler’, slik at de er lett å finne tilbake til.

MEDVIRKENDE FORFATTERE ER: OUS: Maria Moksnes Bjaanæs, Petter Brandal, Åse Bratland, Kjersti Bruheim, Øyvind Bruland, Odd Terje Brustugun, Morten Brændengen, Einar Dale, Alexander Fosså, Marianne Guren, Vilde Dragset Haakensen, Aslaug Helland, Kari Dolven Jacobsen, Wolfgang Lilleby, Henriette Magelssen, Esten Nakken, Lotte Rogg, Gunnar Tafjord, Olav Yri St.Olav: Ingunn Hatlevoll, Heidi Knobel, Jan Boris Stene SUS: Ingvil Mjåland, Mari Helene Blihovde Hjelstuen SFK Kristiansand: René van Helvoirt, Christian Kersten I Onkonytt nr 1, 2019 publiserte vi de første delene: hjernemetastaser, levermetastaser, ca pancreatis og ØNH cancer.

I denne utgaven finner du: skjelettmetastaser, lungemetastaser, del A ca mammae (Rebestråling ved lokoregionale residiv fra brystkreft), ca prostatae, ca pulm, ca øsofagi og ventriculi, gynekologiske cancere, CNS tumores og malignt melanom.

I neste utgave, nr 2, 2020, kommer til slutt: del B ca mammae (Bestråling av inoperabel brystkreft), ca hepatis, ca vesicae, og lymfomer

18

ONKONYTT • NR 1 // 2020

KLINIKK

Palliativ strålebehandling av skjelettmetastaser ØYVIND BRULAND Professor Avd. for kreftbehandling, Oslo Universitetssykehus

H

ovedparten av symptomgivende metastaser befinner seg i skjelettet.

Ved de store cancer­gruppene som brystkreft og prostatakreft er skjelettmetastaser til stede hos opp til trekvart av pasientene med avansert sykdom. Smerter er det hyppigst forkommende symptom, men man ser ofte også ­komplikasjoner i form av patologiske brudd eller nerve- eller ryggmargskompresjon. Ikke sjelden kan utbredt skjelettmetastasering føre til symptomgivende hyperkalsemi eller til beinmargssvikt. S­ pesielt ryggmargskompresjon eller truende ryggmargskompresjon er noe som man hele tiden må ha in mente, siden konsekvensene av en slik nerveskade er svært invalidiserende og ikke sjeldent også livs­forkortende. Strålebehandling har en viktig plass i behandling av slike symptomgivende og/eller truende skjelettmetastaser.

UKOMPLISERTE SKJELETT­ METASTASER Ukompliserte metastaser i skjelettet er de som ikke har noen nevneverdig ekstraskeletal bløtvevkomponent, ikke har fraktur(fare) og ikke komprimerer nevrale strukturer. Lokal strålebehandling er her meget effektivt for å lindre smerter. Samlet vil rundt 70-80% av pasientene ha nytte av slik behandling, med tilfredsstillende partiell eller til og med fullstendig lindring av smerter [Rich et al., 2018; faktaboks med data SFK, Sørlandet sykehus]. Smertelindring kan oppstå raskt, og 40% av pasientene erfarer bedring innen 10 dager [McDonald et al., 2017]. Det kan imidlertid ta lengre tid før andre merker forbedring. Metaanalyser har ikke vist noen forskjell i smertekontroll

ONKONYTT • NR 1 // 2020

mellom fraksjonert behandling (typisk 3Gy x 10) og en enkelt fraksjon (8Gy x 1) ved ukompliserte benmetastaser [Rich et al., 2018; Chow et al., 2012]. Retningslinjer anbefaler derfor enkeltfraksjonert strålebehandling hos pasienter med smertefulle ukompliserte benmetastaser på grunn av bekvemmelighet, tiden pasientene må være på sykehus og samlet bruk av ressurser. Behovet for rebehandling er imidlertid større etter en engangsfraksjon enn etter fraksjonert behandling [Sande et al, 2009; Lutz et al., 2011; Hahn et al., 2014; Cochrane Review]. Det er ingen forskjell i forekomsten av patologiske frakturer eller ryggmargskompresjoner mellom behandling med en engangsfraksjon og fraksjonert behandling, selv ikke etter langtids follow-up [Sande et al, 2009]. Årsaker til re-bestråling kan være manglende grad av smertelindring etter første strålebehandling eller innledende delvis eller fullstendig respons på stråling, men påfølgende oppblussing av smerter i samme anatomisk lokalisasjon. Ved re-behandling bør man på nytt velge en enkelt fraksjon.

Over 70 % av pasientene som ikke opplevde nok smertelindring etter den første fraksjonen eller som fikk et senere smerteresidiv etter en initial god smerterespons, vil oppleve smertelindring etter en ny engangsfraksjon og vil få forbedret livskvalitet [Chow et al., 2014; faktaboks med data SFK, Sørlandet sykehus]. Fraksjonert re-behandling kan vurderes hvis metastasestedet i mellomtiden har utviklet seg til en komplisert metastase (for eksempel med nerverot- eller medullakompresjon), men selv da kan en engangsfraksjon i en del tilfeller forsvares (se nedenfor).

19

KLINIKK

1100 behandlingsserier 8Gy*1

Resultater første beh.

Resultater re-beh. (gitt <6 uker)

Helt borte

16 %

5%

Mye bedre

34 %

32 %

Bedre

30 %

39 %

Uendret

16 %

18 %

Verre

4%

6%

Ja, fornøyd

72 %

67 %

Nei, ikke fornøyd

28 %

33 %

Intensitet smerter

Fornøyd med beh.effekt?

Hvis ikke førnøyd: % av pas. som ønsket rebehandling Ja, vil prøve rebeh

74 %: se resultat i kolonne 3

Nei, vil ikke ha mer

26 %

Kilde: Database Senter for kreftbehandling, Sørlandet sykehus, René van Helvoirt

Bivirkninger av palliativ stråle­ behandling for benmetastaser er oftest begrenset, men kan inkludere irritasjon i spiserøret og andre slimhinneoverflater, kvalme og oppkast, og / eller diaré avhengig av behandlingssted. Antiemetisk profylakse anbefales når stråling gis mot emetogene områder som for eksempel ventrikkel og duodenum, eller ved feltoppsett som inkluderer store deler av tarmen.

Og er man i tvil, gi gjerne profylakse Initial smerteforverring rett etter strålebehandling for benmetastaser kan forekomme, og berører omtrent 40% av pasientene [Hird et al., 2009].

En randomisert kontrollert studie har vist at dexametason er en effektiv profylaktisk behandling for slik stråle- indusert smerte-flare [Chow et al., 2015].

RYGGMARG- ELLER NERVE­ ROTSKOMPRESJON Ryggmargskompresjon, etablert eller truende, er en onkologisk ø.hjelp / hastesitasjon. Ved mistanke om dette, bør MR totalcolumna utføres uten opphold for å bekrefte diagnosen.

Pasienter bør begynne med høydose steroider (dexametason 8 mg i.v. initialt;

20

deretter 4mg*2-4 eller tilsvarende) og syre-blokkerende medikament uten forsinkelse. Hos pasienter med god funksjonsstatus, begrenset sykdom og kun et enkelt anatomisk område med medulla-kompresjon, bør en nevro- eller ryggortopedisk vurdering innhentes for å stille indikasjonen for et kirurgisk inngrep, eventuelt etterfulgt av strålebehandling [Patchell et al., 2005]. Hos pasienter som ikke er egnet for kirurgi, er strålebehandling alene indisert. En enkelt fraksjon på 8 Gy er tilstrekkelig for de med dårligere prognose, mens fraksjonert behandling blir ofte valgt for pasienter med begrenset sykdom og der behandlingsmålet er mer langvarig lokal tumor-kontroll [Hoskin et al., 2017; Rades et al, 2018]. At en engangsfraksjon trygt kan anvendes ved en truende tverrsnitt ble også vist i en randomisert fase III studie [Maranzano et al., 2009].

På lik linje kan man også ved en metastase som gir med nerverotskompresjon også anvende en engangsfraksjon [Roos et al., 2015].

PATOLOGISKE FRAKTURER Patologiske eller truende patologiske brudd i ekstremitetene; særlig i vektbærende knokler, behandles fortrinnsvis med ortopedisk kirurgi enten for å fiksere/gjenopprette biomekanisk stabilitet eller forhindre brudd hos pasienter med god funksjons-status. Postoperativ fraksjonert strålebehandling anbefales vanligvis for å forhindre at osteosyntesemateriell vil miste feste i benvev/protesesvikt og kan redusere behovet for etterfølgende operasjoner [Drost et al., 2017]. Man pleier å vente med strålebehandling til cirka 3 uker etter operasjonen. Det mest brukte fraksjoneringsregimet er 3Gy*10, men 4Gy*5 kan også vurderes. Målvolumet omfatter ikke bare selve bruddstedet, men inkluderer hele området for protese / platemateriell. Imidlertid savnes en prospektiv randomisert studie for endelig å bekrefte nytten av postoperativ strålebehandling hos pasienter med skjelettmetastaser i ekstremitetene. Hos pasienter som har svært kort forventet levetid som blir avvist for operasjon, kan strålebehandling alene vurderes for smertelindring, selv om det ikke gjenoppretter beinstabiliteten.

ONKONYTT • NR 1 // 2020

KLINIKK

Hos pasienter som blir operert for metastaser i columna/spinal-kanalen, bør postoperativ strålebehandling også vurderes, men sikker evidens for at strålebehandling forbedrer lokal kontroll og ambulering hos disse pasientene mangler [Alghamdi et al., 2017].

betydelig høyere grad av smertelindring etter 6 måneder og oppnådde slik smertelindring raskere [Sprave et al., 2018]. Livskvalitet vurdert samlet sett var imidlertid lik ved to behandlingsmetoder og økning i bentetthet som tegn på bein-tilheling ble påvist i begge grupper etter 3 og 6 måneder. Imidlertid syntes nye patologiske brudd å være hyppigere i SBRT-gruppen [Sprave et al., 2018].

ABLATIV METASTASEBEHANDLING Hos pasienter med en antatt oligometastatisk situasjon (1-3 RESYMÉ OG ANBEFALINGER kjente metastaser), kan stereotaktisk • Ekstern strålebehandling er en meget høydosert strålebehandling viktig og effektiv behandlingen for vurderes med mål om å oppnå varig pasienter med smertefulle metastaser metastasekontroll på behandlingsstedet.

Frekvenser av lokal tumorkontroll til skjelett. og smertelindring på over 80% er • En enkelt 8Gy-fraksjon anbefales i de beskrevet [Bhattacharya et al., 2015]. aller fleste tilfellene.

• Antiemetika og dexametason kan I en randomisert fase II-studie av anvendes for å redusere/hindre SBRT versus tredimensjonal konform strålebehandling for spinalmetastaser, kvalme eller initial forverring av smerter. hadde pasienter som fikk SBRT

• Postoperativ strålebehandling (fraksjonert) skal følge ortopedisk fiksering av metastaser i lange rørknokler og etter dekompresjon og / eller stabilisering av metastaser i columna.

• Behov for re-behandling er hyppigere etter 8 Gy x 1 og en telefonkontakt med pasienten 1 måned etter behandlingen anbefales for å fange opp de som ikke ble tilfredsstillende nok smertelindret. En ny 8Gy fraksjon anbefales i så fall.

Referanser: Red.anm.: På grunn av tidsskriftets omfang har vi besluttet om å ikke trykke referanselisten i papirutgaven. Den finner du i den elektroniske versjonen av artikkelen på www.onkonytt.no.

Strålebehandling av lungemetastaser MARIA MOKSNES BJAANÆS Overlege VILDE DRAGSET HAAKENSEN Overlege Avdeling for kreftbehandling, Oslo universitetssykehus

S

predning til lungene er vanlig ved de fleste kreftformer.

Spredningsmønsteret i lungene varierer m ­ ellom krefttyper, mellom ulike molekylære undergrupper og individuelt. Ved enkelte krefttyper som for eksempel malignt melanom og colorektalkreft er det vanligere med oligometastatisk sykdom (d.v.s. maks 3-5 metastaser) mens andre kreftformer oftere har mer diffus utbredelse av lungemeta­staser. De krefttypene som oftest presenteres med metastaserer til lunge er kreft utgående fra nyre, blære, tykk-og endetarm, bryst, prostata og lunge. I tillegg er lungemetastaser relativt vanlig ved mer sjeldne kreftformer som sarkom, Wilms tumor og nevroblastom.

Det er flere indikasjoner for strålebehandling av lungemetastaser:

ONKONYTT • NR 1 // 2020

palliativ behandling mot symptomgivende svulster, lokal kontroll ved svulster som truer med innvekst/kompresjon av andre strukturer og forlenget overlevelse ved oligometastatisk sykdom og oligoprogresjon (d.v.s. vekst i en eller noen få metastaser, mens majoriteten av metastasene står stille eller viser regress).

BESTRÅLING VED SYMPTOM­ GIVENDE METASTASERING Strålebehandling mot lungemetastaser har lenge vært viktig ved symptomgivende sykdom i lungene som hemoptyse, smerter ved innvekst i pleura/thoraxvegg, obstruktive symptomer ved innvekst/kompresjon av luftveier. Der metastaser truer med innvekst eller kompresjon av for eksempel luftveier og store kar kan

21

KLINIKK

strålebehandling gi lokal kontroll og forhindre plager. Vena cava superior syndrom er en kjent akutt komplikasjon som vi ser oftest hos pasienter med lungekreft, men som også kan oppstå hos pasienter med spredning til lunge og lymfeknuter ved andre krefttyper. Behandling av vena cava superior syndrom avhenger av krefttype, og noen kreftformer (som småcellet lungekreft, lymfom og ekstragonadal germinalcelletymor) kan ha rask effekt av kjemoterapi, mens ved andre mindre kjemosensitive krefttyper vil strålebehandling være anbefalt. Ved de ovennevnte palliative strålebehandlingsindikasjonene brukes oftest konvensjonell bestråling, og fraksjonering med 3 Gy x 10 har for eksempel vist forlenget overlevelse og bedring i total symptomskår hos pasienter med lungekreft med god allmenntilstand (Rodrigues et al., 2011).

Pasienter i redusert allmenntilstand, utbredt progressiv kreftsykdom eller der det er ønskelig med kortere behandlingstid, har strålebehandling med fraksjonering 4 Gy x 5 eller 8.5 Gy x 2 (med 1 ukes mellomrom) vist god symptomkontroll. Fraksjonering med 8.5 Gy gis ofte til store felt som dekker mediastinum og steroidbehandling i forbindelse med strålebehandling kan redusere bivirkninger. Bivirkningene ved konvensjonell palliativ stråle­ behandling er ofte sparsomme, og kan være slapphet, tungpust, tørrhoste og smerter i thoraxvegg eller øsofagus.

Ikke sjelden ser vi truende metastaser i thorax som første symptom på kreftsykdom. Det er da ønskelig med snarlig diagnostisk avklaring med cytologi og biopsi, og det kliniske bildet med symptomer, risikofaktorer, radiologi og laboratoriefunn vil være avgjørende i forhold til behandling.

Ved truende situasjoner i mediastinum bør man for øvrig alltid også vurdere andre former for akutt intervensjon og for eksempel diskutere laserbehandling eller stentinnleggelse i luftveier eller kar.

22

BESTRÅLING VED OLIGO­ META­STATISK SYKDOM ELLER ­OLIGOPROGRESJON De senere årene har det vært mer fokus på oligometastatisk sykdom og også oligoprogresjon. Flere fase 2 studier har vist forlenget median overlevelse ved «aggressiv behandling» av oligometastatisk sykdom (Palma et al., The Lancet, 2019) og dette praktiseres i økende grad. Definisjonene på oligometastatisk sykdom varierer i de ulike studiene, men er oftest 1-3 eller < 5 metastaser. Behandlingen er ofte stereotaktisk strålebehandling, men kan også være kirurgi eller kjemoradiasjon. Det mangler studier som randomiserer mellom kirurgi og stereotaksi ved oligometastaser til lunge. For lungemetastaser fra tykkog endetarmskreft er det i et ikkerandomisert materiale vist omtrent samme overlevelse ved stereotaksi som ved kirurgi (Lodeweges et al., 2017). Denne radikale behandlingen er forbundet med økte bivirkninger og behandlingsrelatert mortalitet for enkelte pasienter, noe man må ha med i helhetsvurderingen.

Stereotaksi av lungemetastaser anses som en effektiv behandling med relativt lite bivirkninger. Fraksjonering varierer mellom ulike behandlingssteder og diagnoser. Perifere lungemetastaser behandles vanligvis med 3 fraksjoner av 15-18 Gy. Stålepneumonitt er en sjelden, men potensielt livstruende bivirkning og kan forekomme opptil flere måneder etter avsluttet behandling.

Risikoen øker med økende antall bestrålte metastaser, størrelse på strålefeltet og komorbiditet som for eksempel interstitiell lungesykdom.

Stereotaksi av metastaser beliggende i nær relasjon til thoraxvegg kan gi bivirkninger i form av costafrakturer eller pleurale smerter, og fraksjoneres vanligvis noe mer skånsomt med 9-11 Gy x 5. Stereotaktisk strålebehandling av sentralt beliggende metastaser er forbundet med høyre risiko for bivirkninger og død. Ved hilusnære svulster (< 2 cm fra bronkialtreet) kan man vurdere stereotaksi med fraksjonering 7 Gy x 8. Ved stereotaksi

av de ultrasentrale svulstene (< 1 cm fra bronkialtreet) har man bla i den skandinaviske Hilus-studien sett økt risiko for akutte blødninger og død, og i en metastatisk setting vil det nok være tryggere med konvensjonell bestråling som også kan gi god lokal kontroll.

For svulster som ligger vanskelig til for stereotaksi kan man også vurdere behandling med radiofrekvensablasjon (RFA).

Begrepet oligoprogresjon brukes når en pasient med utbredt metastatisk sykdom har generell tumorrespons, men med progresjon i et begrenset antall lesjoner. Det kan da være aktuelt å gi strålebehandling av lesjonene som progredierer for lokal kontroll og fortsette med den systemiske behandlingen (Wray et al., 2017) eller eventuelt forlenge pausen i den systemiske behandlingen for pasienten med oligoprogresjon i en pauseperiode.

Hensikten er å få mest mulig ut av hver behandlingslinje. Ved lungekreft er dette best beskrevet hos pasienter med kjente drivermutasjoner (Tumati and Iyengar, 2018), men brukes også i økende grad ved immunterapi.

Strålebehandling av pasienter med lungemetastaser må vurderes individuelt og valg av teknikk og fraksjonering er avhengig av en helhetsvurdering der biologien til grunnsykdommen og pasientens allmenntilstand tas hensyn til.

Referanser: Red.anm.: På grunn av tidsskriftets omfang har vi besluttet om å ikke trykke referanselisten i papirutgaven. Den finner du i den elektroniske versjonen av artikkelen på www.onkonytt.no.

ONKONYTT • NR 1 // 2020

KLINIKK

Brystkreft del A: Rebestråling ved lokoregionale residiv fra brystkreft INGVIL MJAALAND Overlege MARI HELENE BLIHOVDE ­HJELSTUEN Fysiker Avd. for Blod- og Kreftsykdommer, Stavanger Universitetssjukehus

D

enne oversikten er basert på syv artikler publisert i internasjonale tidsskrifter i løpet av de 3 siste årene (se referanser).

BAKGRUNN Data fra store randomiserte studier konkluderer med at om lag 5-15% av alle brystkreftpasienter vil utvikle loko­regionalt residiv. Pasientene i disse studiene ble behandlet for flere 10-år siden med behandlingsmetoder som ikke lenger er i bruk.

Tidligere diagnose og bedre behandling har ført til betydelig reduksjon av lokoregionale tilbakefall og til økt overlevelse. Det vil derfor være stadig flere kvinner som er i live etter primærbehandling og som vil kunne utvikle lokoregionalt residiv med behov for rebehandling. Svært lang oppfølging viser at det foreligger kontinuerlig økt risiko for lokalt residiv med en årlig residivrate på om lag 0.6%. Etter brystbevarende kirurgi tilkommer de fleste lokale residiv i samme kvadrant som primærsvulsten, om lag 70-75%.

Etter mastektomi vil residivene vanligvis opptre i eller rundt arret. Isolerte residiv i de regionale lymfeknuter er langt sjeldnere, og er ofte assosiert med dårligere prognose. Selv om pasienter med lokoregionalt residiv har økt risiko for å utvikle fjernmetastaser, vil om lag halvparten kunne kureres med salvage behandling. For å kunne ivareta disse pasientene på en god måte er det viktig å ha god kunnskap om de grunnleggende prinsipper for rebehandling. De fleste pasienter vil ha behov for multimodal behandling med en kombinasjon av kirurgi, strålebehandling, systembehandling og eventuelt hypertermi.

REBESTRÅLING Valg av behandling hos kvinner med lokalt residiv i brystet

ONKONYTT • NR 1 // 2020

etter brystbevarende kirurgi og strålebehandling vil være avhengig av flere faktorer, og må vurderes nøye i et tverrfaglig team, inkludert onkolog med stråleterapierfaring. Det må spesielt tas hensyn til hvor lang tid det har gått siden primærbehandlingen, både med tanke på reparasjon av stråleskade i normalvev ved sene residiv (> 48 måneder) og mulighet for stråleresistens i tumor ved tidlige residiv. Kumulativ stråledose til omkringliggende normalvev må vurderes akseptabel og klinisk nytteverdi av rebestråling må vurderes større enn potensielle bivirkninger.

Kvinnens alder, toleranse for primær­ behandlingen og hennes ønsker knyttet til residivbehandlingen må tas med i vurderingen. Videre vil tumorhistologi og –biologi, mulighet for radikal eksisjon av tumor med forventet tilfredsstillende kosmetisk resultat og om det foreligger fjernmetastaser være viktige faktorer ved vurdering av lokal behandling.

REBESTRÅLING VED LOKALT ­RESIDIV I BRYSTET Standard salvage behandling ved lokalt residiv i brystet etter primær brystbevarende kirurgi har vært mastektomi med rapportert lokal kontroll på 48 til 95%. Residivrisiko etter lumpektomi alene er høy (19-38%) og bør derfor etterfølges av strålebehandling med en dose tilsvarende 50 Gy. Ut fra et ønske om å redusere morbiditeten ved strålebehandling uten økt risiko for nytt residiv ser vi i dag økt interesse for å benytte delbrystbestråling i residivsituasjoner der man ønsker å gjøre brystbevarende behandling. ­De fleste studier benytter kateterbasert brachyterapi, men det er også publisert resultater fra to mindre studier der ekstern strålebehandling ble benyttet.

Resultatene er gode og sammenlignbare 23

KLINIKK

med resultatene etter mastektomi med 84.6% sykdomsfri overlevelse etter 5 år og 76.4% 10 års overlevelse. Man oppnår i de fleste tilfeller gode kosmetiske resultater og lav risiko for alvorlige komplikasjoner (10% grad 3 og 4).

REBESTRÅLING VED LOKALT ­RESIDIV I BRYSTVEGGEN Indikasjon for rebestråling ved lokalt residiv i brystveggen etter primær mastektomi og strålebehandling vil i utgangspunktet vurderes etter samme prinsipper som ved rebestråling etter brystbevarende kirurgi.

Behandlingsresultatene er noe dårligere enn ved lokalt residiv i brystet. Komplett reseksjon bør tilstrebes, men reseksjon alene fører ofte ikke til varig lokal kontroll og rebestråling (postoperativt eller primært i tilfelle inoperabilitet) bør vurderes i situasjoner der det foreligger isolert residiv i brystvegg.

Hypertermi har en synergistisk effekt i kombinasjon med stråleterapi og flere studier har vist om lag 20% økt komplett responsrate med tillegg av hypertermi.

I Nederland er hypertermi del av standard behandling i kombinasjon med rebestråling etter reseksjon eller ved inoperabel sykdom. I Norge og i de fleste andre land har hypertermi ikke vært brukt i behandling av brystkreft.

REBESTRÅLING VED ­ISOLERT ­RESIDIV I AXILLÆRE E ­ LLER ­SUPRAKLAVIKULÆRE ­LYMFEKNUTER Behandlingen ved isolerte residiv i axillære eller supraklavikulære lymfeknuter vil i de fleste tilfeller være multimodal. Man vil tilstrebe radikal eksisjon etterfulgt av strålebehandling, der dette er mulig. Indikasjon for rebestråling vil i utgangspunktet vurderes etter de samme prinsipper som angitt over, men man må her være spesielt oppmerksom på risiko for plexusskade. Prognosen er dårligere enn ved residiv i bryst eller brystvegg, men om lag en tredjedel av pasientene vil kunne kureres med multimodal behandling.

DOSERING Det finnes ingen etablert rebestrålings­

24

dose med kjente bivirkninger og tumoreffekt, men studier viser at rebestråling tolereres bra med lav forekomst av alvorlige senfølger. Den kumulative dosen fra ulike studier ligger mellom 80-130 Gy, og det rapporteres få alvorlige bivirkninger.

Både hypofraksjonering (4Gy x 8 og 3Gy x 12) og hyperfraksjonering (1.5 Gy x 2 fraksjoner/dag x 15 dager) er under utprøving i studier. Foreløpige resultater indikerer at fraksjonsdoser >3 Gy øker sannsynligheten for senskader av høyere alvorlighetsgrad. Flere studier viser også at lokal hypertermibehandling, der tumoren varmes opp til 4045°C, er gunstig ved rebestråling, ettersom samme tumoreffekt kan oppnås med lavere stråledoser.

Hypertermibehandling, som vanligvis gis i etterkant av strålebehandlingen, fører til redusert hypoksi i svulsten og redusert reparasjon av subletale skader i kreftcellene.

RISIKOVEV OG -ORGANER Risikoorganer som må tas i betraktning ved rebestråling er hud, underhud, lymfekar, hjerte, lunger, ribbein, plexus brachialis og eventuelt lever og skjoldbruskkjertel ved store strålefelt.

Dersom huden ikke har synlige tegn på stråleskade fra primærbehandlingen (telangiektasi, lite underhudsfett/ atrofi, redusert hårvekst) og det har gått noen måneder siden siste behandling, tyder prekliniske studier på at huden er restituert til tilnærmet full initial toleranse.

Rebestråling av axillære lymfeknutområder er utfordrende pga. nærhet til sent proliferende vev som plexus brachialis og lymfevev, og eventuell indikasjon bør vurderes nøye ettersom dette kan resultere i lymfødem, nevrologiske utfall og skulderdysfunksjon.

Høye stråledoser til ribbein kan resultere i brudd. Studier tyder på at beinvev er sent prolifererende (­ a/ b= 1.8-2.8Gy) og bruker lang tid på å bygge opp dosetoleranse etter bestråling. Høye fraksjonsdoser, store volumer som

bestråles, menopause, systembehandling, osteoporose og forlenget behandling med bisfosfonater reduserer dose­ toleransen til beinvev. Det er rapportert 7% risiko for ribbensbrudd 5 år etter rebestråling i kombinasjon med hypertermi ved brystkreft.

For hjerte og lunger bør en tilstrebe å holde seg innenfor dosegrensene for primærbehandlingen, med lavest mulig gjennomsnittsdose til hjertet og V20 Gy for lungene under 15-25%, unntaksvis 35%.

KONKLUSJON Brystkreftpasienter med lokoregionalt residiv utgjør en heterogen gruppe der tumorstørrelse, lokalisasjon, tidligere residiv, type primærbehandling, tid siden primærbehandling, molekylær subtype og pasientrelaterte faktorer er avgjørende for behandlingsvalg. Det anbefales at alle brystkreftpasienter med lokoregionalt residiv uten påviste fjernmetastaser behandles med kurativ intensjon.

Behandlingen vil i de fleste tilfeller være multimodal og tilpasset den enkelte pasient. Rebestråling i kombinasjon med kirurgi, systembehandling og eventuelt hypertermi gir gode resultater med opp mot 70% lokal kontroll etter 5 år. Valg av behandling må i påvente av resultater fra flere studier, være basert på grundig gjennomgang av fordeler og ulemper ved de ulike behandlingsalternativer i tverrfaglige team bestående av erfarne fagpersoner.

Anbefalt tilleggslitteratur er kapitelet om «Re-irradiation for Locally Recurrent Breast Cancer» av Wahl and Small i boka Re-Irradiation New Frontiers utgitt på Springer forlag i 2017 med Karsten Nieder som en av redaktørene.

MERKNAD I neste utgave av Onkonytt kommer Brystkreft del B: Bestråling av inoperabel brystkreft.

Referanser: Red.anm.: På grunn av tidsskriftets omfang har vi besluttet om å ikke trykke referanselisten i papir­utgaven. Den finner du i den ­elektroniske versjonen av ­a rtikkelen på www.onkonytt.no.

ONKONYTT • NR 1 // 2020

KLINIKK

Palliativ lokal strålebehandling av avansert prostatacancer W.LILLEBY Overlege G. TAFJORD Overlege Avd. for kreftbehandling, Oslo Universitestsykehus

INNLEDNING rostatacancer (PCa) vil bli oppdaget i avansert hormonfølsom fase hos opp til 7% av pasientene (Cancer Registry Norway 2017). I videre forløp vil 15-20% av pasienter med kastrasjonsresistent eller hormonrefraktær sykdom ha behov for lokal palliativ strålebehandling pga av symptomer fra primærtumor i bekkenet (1).

P

Denne artikkelen tar for seg palliativ strålebehandling (RT) av pasienter med avansert PCa både i hormonfølsom fase, i kastrasjonresistent fase og i hormonrefraktær fase (se tabell 1).

PALLIATIV RT VED NYOPPDAGET HORMONFØLSOM SYKDOM Strålebehandling av prostata til pasienter som ved diagnosetidspunkt har metastaser, er undersøkt i to randomiserte fase III studier, HORRAD (5) og STAMPEDE (3). Standardbehandling er kastrasjonsbehandling og eventuelt 6 kurer docetaxel eller abiraterone og prednisolon. Det ble ikke funnet signifikant forlenget totaloverlevelse ved å legge til strålebehandling av prostata til standardbehandling i noen av studiene.

Imidlertid ble totaloverlevelsen signifikant forlenget av stråle­ behandling mot prostata i en forhåndsdefinert subgruppe i STAMPEDE-studien med lavt metastasevolum. Høyt metastasevolum ble definert som i CHAARTED-studien (6), 4 eller flere skjelettmetastaser hvorav minst 1 metastase utenfor columna eller bekken eller viscerale

ONKONYTT • NR 1 // 2020

metastaser. For de som ikke hadde dette, og dermed ble betegnet som lavt metastasevolum pasienter, økte overlevelsen etter 3 år fra 73% til 81% for de som fikk strålebehandling mot prostata. Strålebehandlingen ble gitt etter to regimer: 55 Gy i 20 fraksjoner over 4 uker eller 36 Gy i 6 fraksjoner over 6 uker. Det ble ikke funnet forskjell i overlevelse mellom de to regimene. Strålebehandlingen ble godt tolerert, og bare 5% av pasientene fikk bivirkninger svarende til RTOG grad 3-4 under strålebehandlingen og 4% etter strålebehandlingen.

Et sekundært endepunkt i studien var symptomgivende lokale hendelser. Det var ingen forskjell i antall rapporterte hendelser mellom kontrollgruppen og gruppen som fikk strålebehandling etter en median oppfølging på 37 måneder. Det var heller ingen forskjell i tid til første symptomgivende hendelse mellom gruppene. Det ble konkludert med at det var for tidlig å vurdere effekten av strålebehandlingen med tanke på forebygging av symptomer fra prostata senere i sykdomsforløpet.

Hypofraksjonert strålebehandling, 60 Gy i 20 fraksjoner over 4 uker er blitt standardbehandling sammenlignet med konvensjonell fraksjonering for kurativt rettet strålebehandling av cancer prostata uten metastaser med lav- og intermediær risiko (7).

Med IGRT-teknikk er toleransen god for denne behandlingen. På denne bakgrunn anbefales at pasienter med nyoppdaget cancer prostatae med metastaser med lavt volum, tilbys moderat hypofraksjonert stråle­ behandling av prostata, 2.75- 3 Gy x 20.

25

KLINIKK

Tabell 1 – Palliativ strålebehandling av prostata

HFPC

CRPC

HRPC

Stadium - metastasevolum

Strålebehandling

Indikasjon

Evidens,

TXN1M0/M1-lavt volum

2.75-3 Gy x 20

Livsforlengende Lokal kontroll?

LoE 1

M1-høyt volum, Asymptomatisk

Nei - ww

M1-høyt volum Symptomatisk

Avvente effekt av systembehandling Evt 3 Gy x 10-13

Symptomlindring Lokal kontroll?

LoE 4

TXN0/N1/M1-lavt volum og oligometastatisk Asymptomatisk/symptomatisk Forventet levetid > 12 mnd

2.75-3 Gy x 15-18

Symptomlindring Lokal kontroll?

LoE 4

TXN0/N1/M1-lavt volum og oligometastatisk, Asymptomatisk Forventet levetid < 12 mnd

Nei - ww

TXN0/N1/M1-lavt volum og oligometastatisk Symptomatisk Forventet levetid < 12 mnd

3 Gy x 10-13 4 Gy x 5 8-10 Gy x 1

M1-høyt volum, Asymptomatisk

Nei - ww

M1-høyt volum Symptomatisk Forventet levetid > 12 mnd

3 Gy x 10-13

Symptomlindring

LoE 3

M1-høyt volum Symptomatisk Forventet levetid < 12 mnd

3 Gy x 10 4 Gy x 5 8-10 Gy x 1

Symptomlindring

LoE 3

LoE 1

LoE 4

Symptomlindring

LoE 3

LoE 4

HFPC = hormonfølsom cancer prostatae, CRPC = kastrasjonsresistent cancer prostatae, HRPC = hormon-refraktær cancer prostatae M1-høyt volum = 4 eller flere skjelettmetastaser hvorav minst 1 metastase utenfor bekken og columna eller viscerale metastaser.

Oligometastatisk = inntil 5 metastaser (ingen konsensusdefinisjon, veiledende for begrenset metastasevolum) WW = fortløpende observasjon til stillingstaking strålebehandling for å avverge lokale problemer LoE = level of evidence

En systematisk oversikt av retrospektive PALLIATIV RT VED HORMONREFRAKTÆR SYKDOM studier viste at strålebehandling I en retrospektiv undersøkelse hadde effektivt kunne lindre symptomene hos over en fjerdedel av pasientene som 75% av pasientene (1). Strålebehandling døde av PCa behov for intervensjon på hadde effekt på blødninger (73%), grunn av urologiske komplikasjoner smerter (80%), LUTS (63%), rektale (2). Det er holdepunkter for at plager (78%) og ureterobstruksjon strålebehandling med lave til moderate (62%). De fleste pasientene i disse doser, effektivt kan lindre symptomer studiene var hormonrefraktære, men fra prostataområdet i hormonrefraktær ellers svært heterogene med tanke på metastaseutbredelse. Fraksjonsdosene fase av sykdommen, men varierte fra < 2 til 8 Gy og totaldosene dokumentasjon av effekt, bivirkninger, doser og fraksjonering er mangelfull (1). fra 8 til 76 Gy. Median responsvarighet kunne ikke beregnes på grunn av manglende data, men i flere av En voksende tumor i prostata kan studiene hadde pasientene lindring gi symptomer i form av obstruktiv oppimot ett år etter strålebehandlingen. vannlatingsbesvær (LUTS) og Rapporterte bivirkninger var i hovedsak urinretensjon, avklemming av ureteres milde til moderate fra tarm og og nyresvikt. Tumorinnvekst kan urinveier. Imidlertid var undersøkelse forårsake blødninger, smerter og føre av livskvalitet og pasientrapportert til passasjehinder i rektum. effekt av behandlingen fraværende.

Den eneste kjente prospektive studien

26

som er gjennomført av pasienter med hormonrefraktær PCa og symptomgivende bekkentumor, er en norsk multisenterstudie (4). Det ble gitt hypofraksjonert strålebehandling, 3 Gy x 10-13 over 2-3 uker. Studien inkluderte 47 pasienter og evaluerte effekt hos 40 pasienter og vurderingen av toksisitet var legebasert. Denne studien kunne bekrefte den lindrende effekten av strålebehandling, 70% av pasientene rapporterte bedring eller opphør av symptomene etter 12 uker.

Den mest vanlige bivirkningen var grad 1 eller 2 diaré (50%). Bedring av hematuri og smerter kom hos de fleste pasientene allerede under strålebehandlingen, mens effekten på LUTS var mer variert og uforutsigbar.

På bakgrunn av foreliggende dokumentasjon vil det for pasienter med hormonrefraktær cancer prostatae

ONKONYTT • NR 1 // 2020

KLINIKK

Illustrasjonsfoto (GettyImage)

som har lokale symptomer, være fornuftig å gi kortvarig hypofraksjonert strålebehandling for lindring av symptomer. Det benyttes 3 Gy x 10-13 eller 4 Gy x 5 avhengig av pasientens allmenntilstand og forventet levetid.

Ved hematuri eller smerter kan 8-10 Gy x 1 være tilstrekkelig.

PALLIATIV RT VED ­SYKDOMS­STADIER FØR HORMON­REFRAKTÆR FASE Mellom nyoppdaget hormonfølsom PCa med metastaser og langtkommet hormonrefraktær sykdom, vil det være et spekter av sykdomsstadier hvor det kan være behov for palliativ strålebehandling av prostata. Evidens for effekt, dose, fraksjonering og bivirkninger av strålebehandling for disse gruppene av pasienter finnes ikke og må baseres på kunnskapen beskrevet over om strålebehandling tidlig og

ONKONYTT • NR 1 // 2020

sent i forløpet. (En tommelfingerregel kan være at jo lengre forventet levetid pasienten har og jo bedre performance status pasienten har, jo lengre varig effekt av behandlingen er ønskelig og jo høyere dose vil man sikte seg inn mot.)

vurderinger, for eksempel kan en mer skånsom fraksjonering (2 Gy per fraksjon) være aktuelt ved store volumer, eller ved inklusjon av nærliggende lymfeknute- eller skjelettmetastaser.

En oppfatning av pasientens forventede levetid, vil være beheftet med stor usikkerhet og basert på klinisk skjønn.

Allmenntilstand og komorbiditet, tid siden primærdiagnosen, histologi, metastasevolum og lokalisasjon, effekt av tidligere strålebehandling, varighet av og antall linjer systembehandling, PSA-doblingstid og ikke minst pasientens egne ønsker er faktorer som kan være til hjelp i vurderingen.

Så lenge det tidligere ikke er gitt lokal behandling av prostata, bør palliativ strålebehandling fortløpende vurderes gjennom hele forløpet til en pasient med PCa. Tidlig strålebehandling kan være livsforlengende og senere kan en lokal tumor ute av kontroll gi store plager og forringe pasientens livskvalitet.

Et forslag til strålebehandling i forskjellige kliniske stadier av PCa er anført i tabell 1. Det bemerkes at det alltid må gjøres individuelle

Referanser: Red.anm.: På grunn av tidsskriftets omfang har vi besluttet om å ikke trykke referanselisten i papir­utgaven. Den finner du i den ­elektroniske versjonen av ­a rtikkelen på www.onkonytt.no.

27

KLINIKK

Palliativ torakal strålebehandling ODD TERJE BRUSTUGUN Overlege Kreftseksjonen, Drammen sykehus, Vestre Viken HF ASLAUG HELLAND Overlege Avdeling for kreftbehandling, Oslo Universitetssykehus

INNLEDNING ungekreft er en av de vanligste kreftdiagnosene og blir ofte oppdaget i langkommet stadium.

I 2018 fikk 3351 pasienter diagnosen og 2201 døde av sykdommen.

På tross av betydelig utvikling innen medikamentell behandling, er palliativ strålebehandling fortsatt et viktig behandlingstilbud for lungekreftpasienter. Vi går her kortfattet gjennom indikasjoner og behandlingsopplegg for stråle­ behandling av primær lungekreft og andre kreftsykdommer i toraks.

For grundigere diskusjon henvises til Nasjonalt handlingsprogram for lungekreft (nlcg.no) og «Faglige anbefalinger for lindrende strålebehandling ved lungecancer», http://nlcg.no/retningslinjer/straleterapi/.

L

IKKE SMÅCELLET LUNGEKREFT Pasienter med ikke-småcellet lungekreft i inoperabelt stadium III skal alltid vurderes for kurativt rettet kjemoradiasjon etterfulgt av immunterapi, men for noen kan et kurativt opplegg innebære for høye stråledoser. Strålebehandling med ikke-kurative doser kan gi god lokal kontroll, ev. kombinert med systemisk behandling. Norsk lungekreftgruppe publiserte for noen år siden en studie hvor pasienter i stadium III som ikke var aktuelle for totaldose 60 Gy, fikk 2,8 Gy x 15 kombinert med fire karboplatin/vinorelbinkurer; to før stråling, og to etter. Resultatene var gode (1).

Pasienter med metastatisk sykdom og som har plagsomme symptomer fra sentrale luftveier kan ha god nytte av hypofraksjonert stråling mot tumor i lunge og/eller hilus-mediastinum: 8,5 Gy x2 gitt med en ukes intervall (2, 3). Denne behandlingen gir vanligvis lite eller ingen bivirkninger utover lett,

28

forbigående, sårhet ved svelging. Hos pasienter med på forhånd marginal lungefunksjon er det viktig å begrense strålefeltenes størrelse, og ved utbredte tumorforandringer, kan bestråling av kun sentrale deler være aktuelt. Ødemdempende prednisolon gis fra dagen før til dagen etter hver fraksjon.

4 Gy x 5 kan også være et alternativ.

Pasienter i god allmenntilstand (ECOG 0-1) og uten vekttap kan vurderes for mer høydosert fraksjonert palliativ strålebehandling som 3 Gy x 10-13 eller 2,8 Gy x 15. Strålebehandling til pasienter uten symptomer fra sentrale luftveier gir ingen tilleggsgevinst.

Endoluminal brakyterapi kan være et godt alternativ ved tumorvekst i luftrør/ hovedbronkus. og kan ha god effekt på hemoptyse og dyspné som følge av tumorbetinget luminal obstruksjon (4). Behandlingen gjennomføres i lokalbedøvelse, med bronkoskopisk nedføring av en radioaktiv kilde (Iridium 192). Hemostatisk og palliativ dose er typisk 10-15 Gy gitt over 2-3 sesjoner. Denne teknikken er kun tilgjengelig ved Haukeland universitetssjukehus.

SMÅCELLET LUNGEKREFT Småcellet lungekreft hvor kurativt behandlingsopplegg ikke er muilg, altså «utbredt sykdom» behandles primært med kjemoterapi. En fase III-studie som randomiserte pasienter med utbredt SCLC med respons på kjemoterapi til enten 3Gy x 10 torakal strålebehandling (TRT) eller kontroll viste ingen signifikant overlevelsesforskjell mellom gruppene etter 1 år (33% etter TRT versus 28% uten TRT), men ved secondary analysis en signifikant økning i 2 års overlevelsen (13% etter TRT versus 3% uten TRT) (5). Gevinsten gjaldt pasienter som hadde torakal resttumor etter kjemoterapi. Så pasienter med

ONKONYTT • NR 1 // 2020

KLINIKK

(tilnærmet) komplett torakal respons på kjemoterapi, vil ikke være aktuelle for slik strålebehandling.

har ikke påvist redusert frekvens av implantasjonsmetastaser mellom pasienter som fikk forebyggende strålebehandling mot innstikkstedet versus ubehandlete pasienter, og slik behandling kan derfor ikke lenger anbefales (6).

Torakal stråleterapi er uansett ofte aktuell som symptomrettet behandling, for eksempel ved truede luftveier, hemoptyse, skjelettsmerter etc.

Hypofraksjonert stråling, eks 8,5 Gy x 2, THYMOM evt engangsfraksjoner er oftest adekvat. For radikalt opererte thymompasienter i stadium III-IV kan postoperativ VENA CAVA SUPERIOR SYNDROM stråleterapi vurderes, men evidens­ Etter oppstart høydose deksametason grunnlaget for dette er tynt (7). Ikkegis primært kjemoterapi dersom SCLC randomiserte studier har antydet at er bekreftet eller mistenkt, og pasienten dette kan gi overlevelsesgevinst etter er kjemonaiv. Ved kjemoresistent radikal operasjon for thymuskarsinom.

SCLC, ukjent histologi eller bekreftet Aktuell stråledose er 2 Gy x 25, og NSCLC-histologi skal pasienten oppstart innen 3 måneder. Mean heart tilbys øyeblikkelig hjelp stenting av dose bør være < 20Gy og helst < 10Gy vena cava og/eller strålebehandling. og V45 helst < 25%.

Ved lite symptomer tross betydelige radiologiske funn kan strålebehandling Ved ikke-radikalitet (R1-R2) etter gjøres direkte uten forutgående stenting. kirurgi er det større grunnlag for postoperativ bestråling, men det er Strålefraksjonering ved vena cava heller ikke her klarlagt om dette øker superior kompresjon er 3 Gy x 10 eller overlevelsen. Spesielt aktuelt kan det 2,8 Gy x 15. De to første fraksjonene gis være ved R2 og thymuskarsinom, og på to påfølgende dager. Ved avansert her kan man vurdere konkomitant sykdom med negative prognostiske kjemoradioterapi (2 Gy x 30 med faktorer og/eller sykdom utenom toraks cisplatin-holdig kjemoterapi, kan hypofraksjonert behandling 8,5 Gy eksempelvis samme PV-regime som x 2 velges. benyttes ved stadium III NSCLC).

MALIGNT PLEURALT ­MESOTELIOM Torakal strålebehandling kan være effektiv symptomlindrende behandling, spesielt ved smerter (nerveaffiserende metastaser). Til pasienter i rimelig god allmenntilstand anbefales generelt fraksjonering 4 Gy x 5 eller 3 Gy x 10-13. Ved svekket allmenntilstand og kort forventet levetid vil man tilby en engangsfraksjon på 8 Gy. Ved langsom progresjon og et langt forventet sykdomsforløp (epiteloid histologi) kan det vurderes å gi 2 Gy x 20-25. Diffuse metastaser som kler hele pleurahulen vil profitere lite på strålebehandling og evt strålebehandling vil gi betydelig risiko for pneumonitt.

Implantasjonsmetastaser etter transtorakale prosedyrer som biopsi og pleuratapping er hyppig ved mesoteliom. Randomiserte studier

ONKONYTT • NR 1 // 2020

Ved store, primært inoperable svulster kan neoadjuvant behandling med kjemoradioterapi vurderes. Dosering 2 Gy x 25 etterfulgt av kirurgi, eventuelt totalt 60-66 Gy, under forutsetning av tilfredsstillende hjertedose.

Palliativ strålebehandling, inkludert stereotaksi, er aktuelt ved metastaser.

Referanser: Red.anm.: På grunn av tidsskriftets omfang har vi besluttet om å ikke trykke referanselisten i papir­utgaven. Den finner du i den ­elektroniske versjonen av ­a rtikkelen på www.onkonytt.no.

29

KLINIKK

Strålebehandling av cancer øsofagi og cancer ventriculi

INGUNN HATLEVOLL Overlege St. Olavs hospital Trondheim

INNLEDNING reft i både spiserør og magesekk oppdages ofte i avansert stadium, og disse pasientene vil således ikke være tilgjengelig for kurativ behandling. Høy alder og/eller komorbiditet kan også være årsak til at man har en palliativ tilnærming, selv ved sykdom i tidligere stadium. Både kreft i spiserør og magesekk er relativt sjeldne diagnoser med hhv. 318 og 392 nye tilfeller i Norge i 2018. Dette er sykdommer med dårlig prognose.

For hele gruppen under ett er 5 års overlevelse på ca. 25 %, med noe bedre prognose for kreft i magesekk (1).

Strålebehandling har en klart større rolle ved spiserørskreft framfor kreft i magesekk, og jeg vil ha hovedfokus på spiserørskreft.

K

SPISERØRSKREFT Det er to hovedtyper spiserørskreft, plateepitelcarcinom (SCC) og adenocarcinom (AC). SCC sitter oftest i midtre og proksimale del av spiserøret, er assosiert med tobakkog alkoholbruk, og insidensen er avtakende i den vestlige verden. AC sitter oftest distalt, er assosiert med overvekt og gastroøsofageal refluks og er den kreftformen som prosentvis øker mest i verden. Det er en klar overvekt av AC (ca. 4/5) i Norge og Vesten, mens SCC dominerer i Asia.

Ved spiserørskreft brukes strålebehandling med eller uten kjemoterapi i ulike situasjoner: RESEKTABEL SYKDOM Ved stadium T2-4 eller N1-3M0 anbefales neoadjuvant radiokjemoterapi både ved SCC og AC som ledd i en

30

multimodal behandling med kurativt siktemål. Behandlingen følger den nederlandske CROSS studien med 41,4 Gy fordelt på 23 fraksjoner og konkomitant 5 ukentlig paclitaxelkarboplatin kurer etterfulgt av kirurgi (2). Ved AC kan et vel så godt alternativ være perioperativ kjemoterapi med FLOT kurer (3). Dette er ulike kurative behandlingsstrategier, og omtales ikke nærmere.

LOKAL IKKE-RESEKTABEL TUMOR, MEDISINSK INOPERABEL PASIENT ELLER PASIENT SOM IKKE ­ØNSKER OPERASJON Definitiv radiokjemoterapi kan tilbys pasienter med lokalisert sykdom og som av ulike grunner ikke egner seg for kirurgi, men som antas å kunne tåle slik behandling. Dette blir også kalt radikal radiokjemoterapi og gis med kurativt siktemål. Likevel er det bare et mindretall som blir langtidsoverlevere, så om dette skal kalles kurativ eller palliativ behandling blir et spørsmål om semantikk.

Det er godt dokumentert at cytostatika i kombinasjon med strålebehandling bedrer overlevelsen sammenlignet med strålebehandling alene. RTOG 85-01 studien fra USA publisert i 1992 er fortsatt grunnlaget for slik behandling i dag (4). Denne viste en signifikant overlevelsesgevinst ved å kombinere cisplatinbasert kjemoterapi med stråleterapi versus stråleterapi alene til pasienter med spiserørskreft som ikke var planlagt for kirurgi. Median overlevelse økte fra 9 til 14 mnd., og i en oppdatert analyse fant man en 5-års overlevelse på 27 % i kjemoradiogruppen, mens ingen i stråleterapi

ONKONYTT • NR 1 // 2020

KLINIKK

alene gruppen var i live etter 5 år 20,2 mnd. i FOLFOX gruppen. De (5). Kjemoterapien som ble benyttet vanligste grad 3 og 4 bivirkninger var var to CiFu-kurer konkomitant (uke heller ikke forskjellig med nøytropeni 1 og 5) med stråleterapi og to CiFu hos ca. 30 %, dysfagi i overkant av 30 kurer adjuvant (uke 8 og 11) etter %, asteni ca. 14 % og øsofagitt ca. 8 %. stråleterapi. Det ble gitt 50 Gy fordelt Man observerte 6 toksiske dødsfall i på 25 fraksjoner og 5 fraksjoner per uke. CiFu gruppen og 1 i FOLFOX gruppen 85 % av pasientene hadde SCC. (9).

Flere retrospektive studier har vist at ca. halvparten av pasientene får tilbakefall innenfor strålefeltet. Så langt har ingen randomiserte, kontrollerte studier vist overlevelsesgevinst av å øke stråledosen utover 50 Gy, men det pågår en fransk studie som vil kunne gi svar på dette (6). En nylig publisert metaanalyse av hovedsakelig asiatiske retrospektive studier med pasienter med SCC i øsofagus indikerer bedre total- og progresjonsfri overlevelse ved å gi stråledoser høyere enn 60 Gy konkomitant med kjemoterapi (7).

Definitiv radiokjemoterapi er en toksisk behandling med en ikke ubetydelig risiko for alvorlige bivirkninger. Nevnte RTOG-studie rapporterte alvorlige og livstruende bivirkninger hos hhv. 44 og 20 % av pasientene som mottok kombinasjonsbehandling. Siden den gang har det skjedd en forbedring av stråleterapiteknikker med større mulighet for å skåne normalvev, men fortsatt er denne behandlingen forbundet med mye bivirkninger både på kort og lengre sikt. Mange vil ha behov for ernæringsstøtte i en kortere eller lengre periode. En alvorlig og fryktet bivirkning er fisteldannelse mellom spiserør og luftveier og er forbundet med en særdeles alvorlig prognose (8).

En fransk studie publisert i 2014 sammenlignet definitiv radiokjemoterapi med FOLFOX (3 kurer konkomitant og 3 kurer adjuvant) versus CiFu (2 konkomitant og 2 adjuvant). Total stråledose var 50 Gy. 85 % hadde plateepitelkarsinom, resten hadde adenokarsinom. Man fant ingen forskjell i median progresjonsfri overlevelse i gruppene som var på ca.

9,5 mnd. Median total overlevelse var heller ikke signifikant forskjellig med

ONKONYTT • NR 1 // 2020

Flere sentra benytter også CROSS regimet med ukes-kurer karboplatin/ paklitaksel under definitiv radio­ kjemoterapi, men forlenger stråle­ behandlingen til 50,4 Gy. Det finnes ingen prospektiv sammenlikning av dette kjemoterapi-regimet med de andre, men retrospektive studier påviser omtrent samme 5-års overlevelse på om lag 20 % (10).

Grunnet noe mindre toksisitet kan også dette være et alternativ, men må vurderes på individuelt grunnlag.

Pasienter med AC i spiserøret har også vært inkludert i studiene over, men i klart mindretall, slik at nytten av definitiv radiokjemoterapi hos denne gruppen, sammenliknet med kjemoterapi alene, er noe mer uklar.

En studentoppgave fra St. Olavs hospital gjennomgikk alle pasienter med spiserørskreft og som hadde fått strålebehandling i en eller annen form i perioden 01.01.1999 til 31.10.2016. Blant pasienter med AC i spiserør og som fikk definitiv radiokjemoterapi var det ingen langtidsoverlevere, mens for SCC fant man en fem års overlevelse på 31 %.

LOKALAVANSERT TUMOR HOS PASIENTER UEGNET FOR ­DEFINITIV RADIOKJEMOTERAPI, ELLER MED SYMPTOMGIVENDE PRIMÆRTUMOR VED METASTATISK SYKDOM De fleste pasienter som får diagnosen spiserørskreft, har en sykdom i avansert stadium med plagsomme lokale symptomer i form av dysfagi, smerter og slimdannelse. Det er spesielt viktig for pasientene å klare å svelge sitt eget spytt og spise selv. Målet ved palliativ behandling er å lindre disse plagene.

Selvekspanderende metallstent (SEMS) gir ofte god og rask lindring ved dysfagi

eller perforasjon, og ut fra min erfaring blir SEMS ofte valgt framfor ekstern strålebehandling ved uttalt dysfagi.

Et ofte stilt spørsmål er om man skal supplere med strålebehandling etter vellykket stenting. En randomisert studie fra India sammenlignet SEMS alene versus SEMS etterfulgt av ekstern strålebehandling med 3 Gy x 10. 84 pasienter ble randomisert. Man fant både signifikant lengre dysfagi fri periode, og en signifikant økning i median overlevelse fra 120 til 180 dager i favør av kombinasjonsbehandling (11). Det pågår en større, randomisert multisenterstudie i Storbritannia med samme problemstilling (ROCS study) (12).

En metaanalyse publisert i 2018 sammenlignet bl.a. SEMS i kombinasjon med strålebehandling eller kjemoterapi, versus SEMS alene.

Man fant ingen forskjell i dysfagi på kort sikt, men blant de som levde lengre enn 3 mnd. var det en signifikant forskjell i dysfagi skår til fordel for kombinasjonsbehandling. Man fant også en signifikant bedring i overlevelse og livskvalitet til fordel for kombinasjon (13).

Nytten av brachyterapi enten alene eller i kombinasjon med annen terapi (SEMS eller ekstern stråleterapi) synes godt dokumentert (13, 14). Likevel er denne teknikken lite utbredt i behandling av spiserørskreft, og slik behandling er ikke lenger tilgjengelig i Norge i dag.

Ekstern strålebehandling med ulike fraksjoneringsregimer brukes ofte for lindring av plager fra lokalavansert spiserørskreft.

Hvilket fraksjoneringsregime som er å foretrekke er ikke kjent. En retrospektiv studie fra Nederland publisert i 2019 sammenlignet ulike fraksjoneringsregimer (4 Gy x 5 vs.

3 Gy x 10 vs. 3 Gy x 13). Dette var pasienter som ikke hadde fått SEMS. Man fant en lindring av symptomer hos 72 % av pasientene (bedring av dysfagi, smertelindring eller reduksjon av tumorblødning), og det var ingen forskjell mellom gruppene. Man fant

31

KLINIKK

at høyere stråledose (30 – 39 Gy) var assosiert med lengre tid til behov for ny intervensjon. Man fant også at redusert allmenntilstand (Karnofsky performance score 60-80 vs. 90-100), residivert sykdom og tilstedeværelse av fjernspredning var signifikant assosiert med redusert overlevelse (15).

Hvilken behandlingsstrategi man skal velge bør således tilpasses individuelt ut fra en totalvurdering der både prognose, symptomer, allmenntilstand og pasientens ønske bør vektlegges.

KREFT I MAGESEKK Strålebehandling har ingen rutinemessig plass i kurativ,

multimodal behandling av ventrikkelkreft i Norge. For palliasjon av plagsomme symptomer som smerter, blødning og obstruksjon, kan ekstern strålebehandling ha en rolle.

En oversiktsartikkel og metaanalyse av syv observasjonsstudier fant en samlet responsrate på lindring av blødning, smerter og obstruksjon på hhv. 74, 67 og 68 %. Man fant ingen forskjell i respons på blødning mellom høy biologisk ekvivalent dose (BED) ≥ 39 Gy versus lav BED < 39 Gy. Grad 3-4 toksisitet ble rapportert hos 15 % hos de som fikk stråleterapi alene, og opp til 25% hos de som fikk kombinert radiokjemoterapi, og det var hovedsakelig snakk om

gastrointestinale bivirkninger. Det var stor variasjon i fraksjoneringsregimer mellom studiene med fraksjons­ størrelser fra 1,8 til 8 Gy og totaldoser fra 8 til 50 Gy (16). Også her blir det snakk om en individuelt tilpasset behandling, og vurdering om systemisk, tumorrettet behandling kan være et vel så bra, om ikke bedre alternativ.

Referanser: Red.anm.: På grunn av tidsskriftets omfang har vi besluttet om å ikke trykke referanselisten i papir­utgaven. Den finner du i den ­elektroniske versjonen av ­a rtikkelen på www.onkonytt.no.

Palliativ strålebehandling av gynekologisk kreft ESTEN NAKKEN Overlege KJERSTI BRUHEIM Overlege Avdeling for kreftbehandling Oslo Universitetssykehus

32

INNLEDNING ynekologisk kreft inkluderer kreftsykdommer med utgangspunkt i vulva, vagina, cervix, endometriet og ovarier. I 2017 ble 1677 nye tilfeller av gynekologisk kreft rapportert i Norge. Insidensen har vært rimelig stabil det siste tiåret mens overlevelsesraten er sakte stigende.

Tidlige stadier av gynekologisk kreft har stort sett god prognose, cervix og endometrie cancer blir oftere funnet ved tidlig stadium pga symptomer som blødning og smerter. Ovarial cancer derimot oppdages oftere på et mer avansert stadium da symptomene kan være sparsomme over lang tid.

Den viktigste primærbehandlingen for gynekologiske kreftsykdommer er kirurgi. Unntaket er lokalavansert cervix cancer der kurasjon kan oppnås med radiokjemoterapi inkludert både

G

ekstern strålebehandling og brakyterapi.

På tross av økende overlevelse for gynekologiske kreftsykdommer generelt vil mange oppleve enten en inkurabel symptomatisk primærtumor eller et inkurabelt tilbakefall etter primærbehandlingen. Typiske symptomer fra slike svulster i bekkenet er smerter, blødning, utflod eller obstruksjon av mage-tarm traktus eller urinveier. For pasienter med disse plagene kan palliativ strålebehandling være aktuelt. Gynekologiske kreftsykdommer vil som andre cancere kunne metastasere til andre steder i kroppen som for eksempel lunge, skjelett, hjerne og lever. Palliativ strålebehandling av disse metastasene vil ikke bli omtalt her. Fokus for dette kapittelet vil være palliativ strålebehandling av bløtvevssvulster i bekkenet.

ONKONYTT • NR 1 // 2020

KLINIKK

INDIVIDUELL VURDERING Når det gjelder palliativ strålebehandling vil individuelle vurderinger være viktige. Pasientens allmenntilstand, egne ønsker, grad av plager og forventet levetid vil kunne påvirke fraksjonering og behandlingslengde. For enkeltpasienter kan det være riktig å avstå fra behandling og heller satse på annen form for symptomlindring. Man bør i stor grad tilstrebe tverrfaglig tilnærming der blant annet gynekolog, onkolog, smerteteam og palliativt team er naturlige samarbeidspartnere. En bør på et tidlig tidspunkt opprette kontakt med kreftsykepleier/kreftkoordinator i kommunen.

Målet med behandlingen er rask og vedvarende respons innenfor pasientens forventede livslengde. Behandlingen gis som regel til pasienter med etablerte symptomer, men kan også vurderes til pasienter med tumor som kan forventes å gi plager innenfor relativt kort tid.

Dokumentasjon på området bygger i stor grad på eldre, retrospektive serier med relativt få pasienter. Det er flere svakheter ved disse studiene. De har ikke brukt pasient rapporterte utfall og tid til optimal symptomkontroll er dårlig dokumentert. Det er stort sett brukt total bekken bestråling med tofelts eller firefelts teknikk og ikke mer moderne teknikker der risikoorganer i større grad kan spares. Oppfølging av pasientene har vært varierende og toksisitet av behandling er registrert i varierende grad. Anbefalingene bygger derfor på foreliggende dokumentasjon, men også bred klinisk erfaring.

FRAKSJONERINGSREGIMER Flere studier har sett på 10 Gy x 1-3 med 3-4 ukers mellomrom mellom fraksjonene. Et annet brukt regime er 6-8Gy x 3, gitt på dag 0 – 7 – 21.

Alle disse studiene viser partiell eller komplett respons på 70-100 % på blødning og 45-80 % på smerte.

Det er dog antydet høy både tidlig og sen GI toksisitet. Mange har derfor brukt 8 Gy x 1 som engangsfraksjon de senere år, dette kan også repeteres ved behov. Det er i tillegg stor klinisk

ONKONYTT • NR 1 // 2020

erfaring med fraksjoneringsregimer som 4 Gy x 5, 3 Gy x 10-13 beskrevet i flere oversiktsartikler. Det foreligger ingen studier som sammenlikner disse fraksjoneringsregimene. Klinisk erfaring tilsier en varighet av effekt på anslagsvis 2-12 måneder, dvs. relativt stor variasjon. Ved lengre forventet levetid (over 1 år) bør mer langvarig lokal kontroll tilstrebes. Klinisk erfaring tilsier da at man bør høyere opp i total stråledose, vanlige regimer er 1.8 – 2.0 Gy per fraksjon opp til totaldose på 50 – 60 Gy. Ved alvorlig blødningsproblematikk er det viktig å vurdere embolisering som et alternativ eller tillegg til strålebehandling.

Det kan i enkelte situasjoner være vanskelig å skille mellom palliativ/ lokal kontroll/kurativ intensjon.

En lokalavansert cervixcancer med oligometastater (f.eks. singel supraklavikulær patologisk lymfeknute eller oligometastaser (1-3) til lunge) kan tilsi en mer intensiv behandlingstilnærming. Ved patologisk supraklavikulær lymfeknute uten tegn til andre metastaser vil standard strålebehandling mot bekken/ paraaortalfelt med konkomitant kjemoterapi og samtidig ekstern strålebehandling supraklavikulært til 60-64 Gy være et aktuelt behandlingsopplegg.

REBESTRÅLING Når rebestråling vurderes må man ta hensyn til hvilke stråledoser som er gitt i det aktuelle området, grad av forventet reparasjon, pasientens effekt og bivirkninger av tidligere gitt strålebehandling og hvilke risikoorganer som er mest utsatt.

Individuelle vurderinger for hver enkelt pasient bør diskuteres i team med lege, fysiker og stråleterapeut.

Hvis målet er symptomlindring og pasienten har kort forventet levetid vil det som regel være mulig å gi 8 Gy x 1 nesten uansett tidligere avgitt dose. Mer fraksjonert behandling kan

også være mulig så lenge totaldose til risikoorganer er akseptable.

Ved mål om lokal kontroll i tidligere bestrålt område må man høyere opp i dose. Hyperfraksjonert akselerert behandling med 1,5 Gy gitt to ganger daglig opp til totaldose på 30-45 Gy er vel dokumentert som rebestrålingsprotokoll for rectumcancer. Dette har vist akseptabel lokal kontroll og toksisitet.

Man må anta at dette også kan være en aktuell protokoll for rebestråling av gynekologiske kreftsykdommer.

Andre rebestrålingsregimer benyttet er 3 Gy x 7 eller 2 Gy x 15, alt må vurderes ut fra normalvevstoleranse og tidligere gitt behandling.

Det er sannsynlig at mer moderne stråleteknikker som IMRT/VMAT vil redusere normalvevstoksisiteten og dermed er å foretrekke ved rebestråling. Dette gjelder også ved palliativ behandling med lave stråledoser der man tradisjonelt har brukt konvensjonelle teknikker (tofelts, firefelts boks). Det er imidlertid lite dokumentasjon på dette området.

Ved kliniske tegn på respons under fraksjonert rebestråling burde man ha lav terskel for replanlegging for å redusere det bestrålte volumet.

Stereotaktisk strålebehandling (SBRT) og bildeveiledet brakyterapi er også rapportert å være en mulig rebestrålingsstrategi.

Referanser: Red.anm.: På grunn av tidsskriftets omfang har vi besluttet om å ikke trykke referanselisten i papir­utgaven. Den finner du i den ­elektroniske versjonen av ­a rtikkelen på www.onkonytt.no.

33

JEVTANA® (cabazitaxel) Jevtana «sanofi-aventis» Cytostatikum, taksan. ATC-nr.: L01C D04 KONSENTRAT OG VÆSKE TIL INFUSJONSVÆSKE, oppløsning 60 mg/1,5 ml: 1 sett inneh.: I) Hetteglass (1,5 ml nominelt volum, 1,83 ml fyllevolum): Kabazitaksel 60 mg, polysorbat 80, sitronsyre. II) Hetteglass (4,5 ml nominelt volum, 5,67 ml fyllevolum): Etanol 96%, vann til injeksjonsvæsker. Indikasjoner: Jevtana i kombinasjon med prednison eller prednisolon er indisert for behandling av voksne med kastrasjonsresistent metastatisk prostatakreft som tidligere har gjennomgått et behandlingsregime med docetaksel.Dosering: Bruk bør innskrenkes til avdelinger som er spesialisert i administrering av cytostatika, og bør bare gis under tilsyn av lege med erfaring i bruk av kjemoterapi mot kreft, se for øvrig Forsiktighetsregler. Premedisinering: Følgende bør gis minst 30 minutter før hver administrering av kabazitaksel for å redusere risikoen for og alvorlighetsgraden av hypersensitivitet: Antihistamin (deksklorfeniramin 5 mg eller difenhydramin 25 mg eller tilsv.), kortikosteroid (deksametason 8 mg eller tilsv.) og H2-antagonist (ranitidin eller tilsv.). Antiemetisk profylakse anbefales (oral eller i.v.).

Tilstrekkelig hydrering må sikres under hele behandlingen for å unngå komplikasjoner som nyresvikt. Anbefalt dosering: 25 mg/m2 gitt hver 3. uke, kombinert med oral prednison eller prednisolon 10 mg daglig under hele behandlingen. Dosejustering: Dosen bør justeres ved følgende bivirkninger:

1

Bivirkning

Dosejustering

Langvarig nøytropeni grad1 ≥3 (lengre enn 1 uke) til tross for egnet behandling, inkl. G-CSF

Utsett behandlingen inntil nøytrofiltallet er >1500 celler/mm3, reduser deretter dosen til 20 mg/m2.

Febril nøytropeni eller nøytropen infeksjon

Utsett behandlingen inntil bedring eller tilfriskning, og inntil nøytrofiltallet er >1500 celler/mm3, reduser deretter dosen til 20 mg/m2.

Diaré grad1 ≥3 eller vedvarende diaré til tross for egnet behandling, inkl. væskeog elektrolyttsubstitusjon

Utsett behandlingen inntil bedring eller tilfriskning, reduser deretter dosen til 20 mg/m2.

Perifer nevropati grad1 >2

Utsett behandlingen inntil bedring, reduser deretter dosen til 20 mg/m2.

Grad iht. Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE 4.0).

Dersom pasienten fortsatt opplever noen av disse bivirkningene ved 20 mg/m2 kan dosereduksjon til 15 mg/m2 vurderes, ev. bør behandlingen avsluttes. Data for doser <20 mg/m2 er begrenset. Spesielle pasientgrupper: Nedsatt leverfunksjon: Kabazitaksel metaboliseres i stor grad i lever. Ved total bilirubin >1 til <1,5 × ULN, eller ASAT >1,5 × ULN, reduseres dosen til 20 mg/m2, og gis med forsiktighet og nøye overvåkning. Ved total bilirubin >1,5 til <3 × ULN reduseres dosen til 15 mg/m2; begrensede effektdata er tilgjengelig. Ved total bilirubin >3 × ULN skal ikke kabazitaksel gis. Nedsatt nyrefunksjon: Kabazitaksel utskilles minimalt via nyrene. Ingen dosejustering er nødvendig ved nedsatt nyrefunksjon som ikke krever dialyse. Pasienter med nyresykdom i sluttfasen må behandles med forsiktighet og monitoreres grundig under behandlingen.

Barn og ungdom <18 år: Bruk er ikke relevant. Sikkerhet og effekt er ikke fastslått. Eldre: Ingen spesifikk dosejustering er anbefalt. Tilberedning/Håndtering: Det er viktig å utføre tilberedningsprosedyren korrekt. Het teglassene med konsentrat og oppløsningsvæske inneholder et ekstra fyllevolum. Hele innholdet av oppløsningsvæsken på 5,67 ml skal tilsettes konsentratet i første fortynning for at konsentrasjonen av kabazitaksel i premiks skal bli 10 mg/ml. Se SPC eller pakningsvedlegg for detaljer og bruksanvisning. Blandbarhet: Preparatet må ikke blandes med andre legemidler unntatt de som brukes til fortynningen. Infusjonsbeholdere av PVC og infusjonssett av polyuretan må ikke brukes under tilberedning og administrering av infusjonsvæsken. Administrering: Gis som 1-times i.v. infusjon. Kontraindikasjoner: Overfølsomhet for kabazitaksel, andre taksaner eller noen av hjelpestoffene, inkl. polysorbat 80. Nøytrofiltall <1500/mm3, alvorlig nedsatt leverfunksjon (bilirubin ≥3 × ULN), samtidig vaksinering med gulfebervaksine. Forsiktighetsregler: Hypersensitivitetsreaksjoner: Alle pasienter må premedisineres. Pasienten bør overvåkes nøye mht. hypersensitivitetsreaksjoner, særlig under 1. og 2. infusjon. Hypersensitivitetsreaksjoner kan inntreffe i løpet av noen få minutter etter oppstart av infusjonen, og fasiliteter og utstyr for behandling av hypotensjon og bronkospasme må derfor være tilgjengelig. Alvorlige hypersensitivitetsreaksjoner, inkl. generalisert utslett/erytem, hypotensjon og bronkospasme, kan inntreffe og krever umiddelbar seponering av kabazitaksel og hensiktsmessig behandling. Benmargssuppresjon: Benmargssuppresjon manifestert som nøytropeni, anemi, trombocytopeni eller pancytopeni kan oppstå. Nøytropeni: Profylakse med G-CSF kan gis iht. gjeldende retningslinjer for å redusere risikoen for eller håndtere nøytropenikomplikasjoner (febril nøytropeni, vedvarende nøytropeni eller nøytropen infeksjon). Primærprofylakse med G-CSF bør overveies ved klinisk høyrisiko, f.eks. alder >65 år, redusert funksjonsevne, tidligere episoder med febril nøytropeni, omfattende tidligere strålingsfelter, dårlig ernæringsmessig status, eller annen alvorlig komorbiditet, som predisponerer for økte komplikasjoner av vedvarende nøytropeni. Profylakse med G-CSF begrenser insidens og alvorlighetsgrad av nøytropeni. Ukentlig måling av fullstendig blodtall er helt nødvendig under 1. behandlingssyklus og deretter før hver behandlingssyklus, slik at dosen kan justeres hvis nødvendig. Dosen bør reduseres dersom febril nøytropeni eller vedvarende nøytropeni inntreffer til tross for hensiktsmessig behandling. Behandlingen bør ikke gjenopptas før nøytrofiltallet er økt til ≥1500/ mm3. Gastrointestinale lidelser: Abdominal smerte og ømhet, feber, varig forstoppelse, diaré, med eller uten nøytropeni kan være tidlige tegn på alvorlig GI-toksisitet og krever rask behandling. GI-blødning, perforering, ileus, kolitt, inkl. fatalt utfall, er sett. Forsiktighet anbefales ved høy risiko for GI-komplikasjoner, f.eks. nøytropeni, eldre, bruk av NSAID, antitrombotika, eller antikoagulantia, strålebehandling i bekkenet og tidligere GI-sykdom. Kvalme, oppkast, diaré og dehydrering: Ved diaré kan pasienten behandles med et vanlig brukt antidiarroikum. Diaré kan forekomme oftere hos pasienter som tidligere har gjennomgått stråling i mage-/underlivsregionen. Dehydrering er vanligst hos pasienter ≥65 år. Hensiktsmessige tiltak skal iverksettes for å rehydrere pasienten og for å overvåke og korrigere serumelektrolyttnivået, spesielt kalium.

Behandlingsutsettelse eller dosereduksjon kan være nødvendig ved diaré grad1 ≥3. Ved kvalme eller oppkast kan vanlig brukt antiemetikum gis. Perifer nevropati: Perifer nevropati, perifer sensorisk nevropati (f.eks. parestesier, dysestesier) og perifer motorisk nevropati er sett. Pasienten bør rådes til å kontakte lege ved symptomer på nevropati som smerte, brennende følelse, prikking, nummenhet eller svakhet. Legen bør vurdere tilstedeværelse eller forverring av nevropati før hver behandling. Behandling bør utsettes inntil bedring av symptomene. Dosen bør reduseres fra 25 mg/m2 til 20 mg/m2 ved vedvarende perifer nevropati grad1 >2. Nyresvikt: Nyresykdom er rapportert i forbindelse med sepsis, alvorlig dehydrering pga. diaré, oppkast og obstruktiv uropati. Nyresvikt (inkl. fatal) er sett. Hensiktsmessige tiltak må igangsettes for å identifisere årsak og iverksette intensiv behandling av pasienten. Tilstrekkelig hydrering må sikres gjennom hele behandlingsforløpet. Pasienten bør rådes til å umiddelbart rapportere enhver signifikant endring i daglig urinvolum. Serumkreatinin bør måles ved baseline, ved hver blodtelling, og dersom pasienten rapporterer endring i urinutskillelse.

Behandlingen bør stoppes ved nyresvikt grad1 ≥3. Respiratoriske sykdommer: Interstitiell pneumoni/pneumonitt og interstitiell lungesykdom (inkl. fatal) er sett. Hjertearytmier: Hjertearytmier er rapportert, takykardi og atrieflimmer er vanligst. Eldre (≥65 år): Kan ha større sannsynlighet for å få enkelte bivirkninger, inkl. nøytropeni og febril nøytropeni, utmattelse, feber, diaré, obstipasjon, asteni, dyspné, UVI, dehydrering og svimmelhet. Anemi: Anemi er sett. Hemoglobin og hematokrit bør kontrolleres før behandling og ved tegn eller symptomer på anemi eller blodtap. Forsiktighet anbefales ved hemoglobin <10 g/dl og hensiktsmessige tiltak bør iverksettes etter klinisk indikasjon. Hjelpestoffer: Oppløsningsvæsken inneholder 573,3 mg 96% etanol, tilsv. 14 ml øl eller 6 ml vin. Skadelig for alkoholikere. Må tas i betraktning ved høyrisikogrupper som pasienter med leversykdom eller epilepsi. Evne til å kjøre bil og bruke maskiner: Pasienter bør rådes til ikke å kjøre bil eller bruke maskiner dersom de opplever bivirkninger som utmattelse og svimmelhet. Interaksjoner: For utfyllende informasjon om relevante interaksjoner, bruk interaksjonsanalyse.In vitro-studier har vist at kabazitaksel hovedsakelig metaboliseres via CYP3A (80-90%) og hemmer CYP3A. CYP3A-hemmere: Sterke CYP3A-hemmere forventes å øke konsentrasjonen av kabazitaksel, og samtidig bruk bør unngås. Forsiktighet utvises ved samtidig bruk av moderate CYP3A-hemmere. CYP3A-induktorer: Sterke CYP3A-induktorer forventes å redusere konsentrasjonen av kabazitaksel, og samtidig bruk bør unngås. Samtidig bruk av johannesurt (prikkperikum) bør unngås. OATP1B1-substrater: OATP1B1-substrater, som statiner, valsartan og repaglinid, anbefales ikke gitt 12 timer før til 3 timer etter infusjon. Vaksiner: Vaksinering med en levende eller levende svekket vaksine bør unngås hos pasienter som er immunkompromitterte av kjemoterapeutika, pga. risiko for alvorlige eller fatale infeksjoner. Drepte eller inaktiverte vaksiner kan gis, responsen kan imidlertid være redusert.Graviditet, amming og fertilitet: Graviditet: Ingen data fra bruk hos gravide. Dyrestudier har vist reproduksjonstoksisitet ved maternotoksiske doser og at kabazitaksel krysser placentabarrieren. Kan forårsake føtal skade, og anbefales ikke brukt under graviditet eller av kvinner som kan bli gravide. Amming: Utskillelse av kabazitaksel og metabolitter i morsmelk er påvist hos dyr. Risiko for det diende barnet kan ikke utelukkes. Bør ikke brukes ved amming. Fertilitet: Dyrestudier har vist at kabazitaksel påvirker reproduksjonssystemet hos hannrotter og hannhunder. En effekt på fertilitet kan ikke utelukkes hos menn. Pga. mulige effekter på menns kjønnsceller og potensiell eksponering via seminalvæske, bør menn som behandles bruke sikker prevensjon i hele behandlingsperioden og i inntil 6 måneder etter siste dose. Pga. potensiell eksponering via seminalvæske, bør menn som behandles unngå at en annen person kommer i kontakt med ejakulatet gjennom hele behandlingsperioden.

Menn anbefales å søke råd om lagring av spermier før behandlingen.Bivirkninger: Se SPC for utfyllende opplysninger. Svært vanlige (≥1/10): Blod/lymfe: Nøytropeni, anemi, leukopeni, trombocytopeni. Gastrointestinale: Diaré, kvalme, oppkast, konstipasjon, abdominale smerter. Hud: Alopesi. Luftveier: Dyspné, hoste. Muskel-skjelettsystemet: Ryggsmerte, artralgi. Nevrologiske: Dysgeusi. Nyre/urinveier: Hematuri. Stoffskifte/ernæring: Anoreksi. Øvrige: Utmattelse, asteni, feber. Vanlige (≥1/100 til <1/10): Blod/lymfe: Febril nøytropeni. Gastrointestinale: Dyspepsi, smerter i øvre del av magen, hemoroider, gastroøsofageal reflukssykdom, rek tal blødning, tørr munn, oppblåst mage. Hjerte/kar: Atrieflimmer, takykardi, hypotensjon, dyp venetrombose, hypertensjon, ortostatisk hypotensjon, hetetokter, flushing. Hud: Tørr hud, erytem. Immunsystemet: Hypersensitivitet. Infeksiøse: Septisk sjokk, sepsis, cellulitt, urinveisinfeksjon, influensa, cystitt, øvre luftveisinfeksjon, herpes zoster, candidiasis. Kjønnsorganer/bryst: Bekkensmerter. Luftveier: Orofaryngeal smerte, pneumoni. Muskel-skjelettsystemet: Smerte i ekstremitetene, muskelspasmer, myalgi, muskel-skjelett-brystsmerte, smerter i flanken. Nevrologiske: Perifer nevropati, perifer sensorisk nevropati, svimmelhet, hodepine, parestesi, letargi, hypoestesi, isjias. Nyre/urinveier: Nyresvikt, inkl. akutt nyresvikt, dysuri, renal kolikk, pollakisuri, hydronefrose, urinretensjon, urininkontinens, obstruksjon i urethra. Psykiske: Uro, forvirring. Stoffskifte/ernæring: Dehydrering, hyperglykemi, hypokalemi. Undersøkelser: Vektnedgang, ASAT-økning, transaminaseøkning. Øre: Tinnitus, vertigo. Øvrige: Perifert ødem, inflammasjon i mucosa, smerte, brystsmerte, ødem, kuldegysninger, uvelhet. Øye: Konjunktivitt, økt tåreflod. Sjeldne (≥1/10 000 til <1/1000): Nyre/urinveier: Cystitt pga. radiation recall-fenomen, inkl. hemoragisk cystitt. Ukjent: Gastrointestinale: Kolitt, enterokolitt, gastritt, nøytropen enterokolitt, blødning, perforering, ileus, tarmobstruksjon. Luftveier: Interstitiell pneumoni/ pneumonitt, interstitiell lungesykdom. Overdosering/Forgiftning: Symptomer: Forverring av bivirkninger som benmargssuppresjon og gastrointestinale lidelser. Behandling: Overvåkning på spesialavdeling, og terapeutisk G-CSF så fort som mulig. Symptomlindrende tiltak. Se Giftinformasjonens anbefalinger for taksaner L01C D side c.

Oppbevaring og holdbarhet: Skal ikke oppbevares i kjøleskap. Etter åpning: Hetteglassene med konsentrat og oppløsningsvæske må brukes umiddelbart. Se SPC eller pakningsvedlegg for oppbevaring og holdbarhet etter fortynning. Pakninger og priser: 1 sett (hettegl.) 50928,30 kr. Sist endret: 18.04.2017 (priser og ev. refusjon oppdateres hver 14. dag) Basert på SPC godkjent av SLV/EMA: 16.07.2019

sanofi-aventis Norge AS • Professor Koths Vei 5-17 • 1366 Lysaker • Norway

: A SUPERIORITY STUDY1 Sammenlignet JEVTANA® med abiraterone eller enzalutamide hos pasienter med mCRPC* som tidligere hadde fått behandling med docetaxel, og som hadde sykdomsprogresjon i løpet av 12 mnd. på alternativ AR-rettet behandling.

JEVTANA® forbedret rPFS og OS signifikant sammenlignet med abiraterone eller enzalutamide: • 46% relativ risikoreduksjon for radiografisk progresjon • 36% relativ risikoreduksjon for død

Radiografisk progresjonsfri overlevelse (rPFS):

Overall survival (OS):

median rPFS 8.0 mnd. vs 3.7 mnd.

(HR=0.54, 95% CI: 0.40-0.73; P<0.001)1

median OS 13.6 mnd. vs 11.0 mnd.

(HR=0.64, 95% CI: 0.46-0.89; P=0.008)1

JEVTANA i kombinasjon med prednison eller prednisolon er indisert for behandling av voksne pasienter med metastatisk kastrasjonsresistent prostatakreft som tidligere har gjennomgått et behandlingsregime med docetaxel Bivirkninger Bivirkninger av grad 3 eller mer oppsto hos 56.3% av pasientene som fikk Jevtana og hos 52.4% av pasientene som fikk AR-rettet behandling. Ingen nye bivirkninger ble observert.

Alvorlige bivirkninger • Forekomsten av alvorlige bivirkninger var sammenlignbare i Jevtana gruppen (38.9%) og i gruppen som fikk AR-rettet behandling (38.7%) • Bivirkninger som førte til behandlingsavbrudd var hyppigere i Jevtana gruppen (19.8%) sammenlignet med gruppen som fikk AR-rettet behandling (8.9%) • Bivirkninger som førte til død i løpet av evalueringsperioden fra randomisering til 30 dager etter at den siste behandlingen ble administrert, forekom mindre hyppig med Jevtana (7 pasienter [5.6%]) enn med AR-rettet behandling (14 pasienter [11.3%])

• Nøytropeni grad 3 ≥ ble observert hos 55 av 123 pasienter (44.7%) som fikk Jevtana

References: 1. de Wit R, de Bono J, Sternberg CN, et al. Cabazitaxel versus abiraterone or enzalutamide in metastatic prostate cancer [published online ahead of print September 30,2019]. N Engl J Med. doi:10.1056/NEJMoa1911206 *mCRPC= metastaserende, kastrasjonsresistent, prostatakreft

sanofi-aventis Norge AS • Professor Koths Vei 5-17 • 1366 Lysaker • Norway

GZNO.GZ.19.10.0274a, Nov. 2019

• Bivirkninger grad 3 ≥ som oppsto oftere med Jevtana versus i gruppen som fikk AR-rettet behandling var asteni, eller fatigue (i 4.0% vs. 2.4% av pasientene), diarè (3.2% vs. ingen pasienter), perifer nevropati (3.2% vs. ingen pasienter), og febril neutropeni (3.2% vs. ingen pasienter)

KLINIKK

Livsforlengende strålebehandling ved primære svulster i sentralnervesystemet HENRIETTE MAGELSSEN Overlege PETTER BRANDAL Overlege Avdeling for kreftbehandling Oslo Universitetssykehus

INNLEDNING tråleterapi er mye brukt som en del av behandlingen ved svulster i sentralnervesystemet, og er noen ganger eneste tumorrettede behandling. Hos de fleste pasienter gis stråleterapi i palliativ hensikt eller med intensjon om lokal kontroll.

Noen unntak finnes selvfølgelig, og strålebehandling gis oftest med kurativ intensjon til pasienter med meningeomer, hypofyseadenomer, medulloblastomer og andre mer sjeldne svulster. Ved noen svulster vil strålebehandlingen, selv om den ikke er kurativt rettet, bidra til lokal kontroll i mange år. Dette er viktig å ha in mente ved utformingen av strålefeltet, ikke minst med tanke på potensielle seneffekter av strålebehandlingen.

Strålebehandling av hjernemetastaser er også mye brukt (1), men i denne oversikten vil vi konsentrere oss om palliativ strålebehandling av primære hjernesvulster.

S

Pasienter med diffuse gliomer utgjør hoveddelen av primære hjernesvulst­ pasienter som får stråle­behandling.

De diffuse gliomene graderes grovt sett i høygradige og lavgradige, og spesielt ved de høygradige er strålebehandling en viktig del av behandlingsforløpet.

Dersom svulstene vurderes operable anbefales kirurgi, og de fleste pasienter med høygradige gliomer anbefales adjuvant strålebehandling, noen ganger med konkomitant kjemoterapi og oftest med adjuvant kjemoterapi.

Etter kirurgi går det vanligvis ca 3-4 uker før strålebehandling startes, med planlegging en uke før. Ved høygradige gliomer forlenges tid til gjenvekst

36

og overlevelse bedres ved tillegg av strålebehandling. Man mener at det samme er tilfelle for diffuse lavgradige gliomer, men mangler randomiserte studier. Derfor anbefales umiddelbar postoperativ strålebehandling ved lavgradige gliomer bare hvis det er tillegg av risikofaktorer som for eksempel inoperabel svulst, stor (rest) svulst, pasientalder over 40 år ved diagnose og progresjon/residiv av svulst.

Pasienter med diffust lavgradig gliom er prinsipielt sett uhelbredelig syke, men kan leve mange år, noe avhengig av hvilken type gliom. Det er derfor økende fokus på å prøve å unngå eller utsette potensielle strålebivirkninger.

Hvilken stråleterapifraksjonering man bruker avhenger av type svulst, alder og allmenntilstand på pasientene (se oversikt under). Studier har vist at hos eldre pasienter vil et kortere regime ha like god, hvis ikke bedre, terapeutisk effekt (6,7,8).

FRAKSJONERINGSREGIMER Vanligvis gir man følgende regimer: I. ECOG 0-2, alder < 70 (– 75) år: Høygradige gliomer: 1 Glioblastom: 2 Gy x 30 med konkomitant og adjuvant temozolomide (2) 2 Anaplastisk astrocytom (grad III): 1.8 Gy x 33 med adjuvant temozolomide (3) 3 Anaplastisk oligodendrogliom (grad III): 1.8 Gy x 33 med adjuvant PCV (Procarbazin, CCNU, Vinkristin)(4)

ONKONYTT • NR 1 // 2020

KLINIKK

Lavgradige diffuse gliomer: 1 Astrocytom grad II: 1.8 Gy x 30 med adjuvant PCV (5) 2 Oligodendrogliom grad II: 1.8 Gy x 30 med adjuvant PCV (5) Strålebehandling for andre tumortyper gis som regel i fraksjonering 1.8 Gy x 30-33, avhengig av type tumor og beliggenhet.

II. ECOG 3 og/eller alder > 70 - 75 år: Alternativer er strålebehandling 2.67 Gy x 15 (med eller uten konkomitant og adjuvant temozolomide)(6), 3.4 Gy x 10 (7), 5 Gy x 5 (8), eller ingen strålebehandling.

Hos noen pasienter med stor tumorutbredelse, disse er dermed også stort sett inoperable, hender det at man gir kjemoterapi og fortrinnsvis temozolomide som eneste behandling.

Noen ganger har tumorvolumet skrumpet noe eller avgrenset seg bedre med slik behandling, slik at man har kunnet gi strålebehandling likevel.

FELTUTFORMING Gliomene har et diffust vekstmønster, og det legges derfor gode marginer til tumor/operasjonskavitet når man lager målvolum for strålebehandling.

Dette gjør at de fleste målvolumene blir relativt store, men med nyere teknikker (VMAT) klarer man i større grad å redusere høydosevolumer utenfor ønsket målvolum, samt i noen tilfeller spare risikoorganer som for eksempel hjernestammen og hippocampi på en mer hensiktsmessig måte.

REBESTRÅLING Det at man i økende grad med moderne teknikker har klart å modifisere

ONKONYTT • NR 1 // 2020

høydosevolumet, gjør at rebestråling er blitt et mer aktuelt tema. Dersom det er gått noe tid siden første strålerunde (stort sett minst 1 år, særlig ved fraksjonert bestråling) kan man vurdere å strålebehandle på nytt ved svulstprogresjon, særlig dersom svulstvolumet ved tilbakevekst ikke er for stort og de risikoorganene som er i nærheten ikke har fått for høy stråledose tidligere. Dette må vurderes individuelt. Ved rebestråling gjøres dette enten fraksjonert, da ofte 2.67 Gy x 15, evt kan man gi stereotaktisk (engangs)bestråling (SRT) dersom lesjonen er av begrenset størrelse og har relativt klar avgrensning (SRT kan unntaksvis vurderes tidligere enn 12 måneder etter forrige bestråling).

Man må ved SRT også ha en viss avstand til strukturer som for eksempel synsapparat eller hjernestammen.

Vi har da ofte brukt 15 Gy x 1, og hos noen pasienter har vi gitt SRT flere ganger og mot flere lesjoner. På denne måten har man klart å holde sykdommen i sjakk over noe tid, uten at man har en solid vitenskapelig evidens for denne behandlingen. Noen studier finnes imidlertid, deriblant en retrospektiv studie fra Haukeland (6).

PROTONBEHANDLING En økende andel pasienter etterspør protonbehandling. Ved stråle­ behandling av hjernesvulster med kurativt potensiale hos yngre pasienter tilbys dette i noen grad, og de sendes da utenlands. Hos noen pasienter hvor man er i tvil om nytteverdien, kan man lage komparative planer for sammenligning, før man tar endelig beslutning om man skal velge protoner eller fotoner. Hos pasienter som stråle­behandles for hjernesvulster uten kurativt siktemål, har protoner så langt ikke hatt noen

plass. Imidlertid ser man nå at pasienter med enkelte undergrupper av gliomer kan leve mange år, og de vil kunne profittere på å redusere risiko for senbivirkninger. Imidlertid er man usikker på, ikke minst grunnet det diffuse vekstmønsteret, om det å avgrense strålefeltet skarpere vil ha en negativ effekt med hensyn på tumorkontroll. Dette tenker man seg å kunne undersøke i en studie, og dette er under planlegging (PRO-GLIO).

OPPSUMMERT: - De fleste hjernesvulster som strålebehandles er ikke kurable - Strålebehandling er, ved siden av kirurgi, den viktigste behandlingen ved hjernesvulster - Strålefraksjonering varierer avhengig av tumortype, alder og allmenntilstand - Typiske fraksjoneringsregimer er 2 Gy x 30, 1.8 Gy x 30-33, 2.67 Gy x 15, 3.4 Gy x 10, 5 Gy x 5 - Fraksjonert rebestråling er brukt i økende grad de senere år - Stereotaktisk strålebehandling, SRT, kan være aktuelt ved tilbakefall av begrenset omfang - Man er blitt mer oppmerksom på risiko for senbivirkninger, men protonenes plass i behandlingen av diffuse gliomer er ikke avklart

Referanser: Red.anm.: På grunn av tidsskriftets omfang har vi besluttet om å ikke trykke referanselisten i papir­utgaven. Den finner du i den ­elektroniske versjonen av ­a rtikkelen på www.onkonytt.no.

37

KLINIKK

Strålebehandling ved malignt melanom K. DOLVEN JACOBSEN Overlege Avdeling for kreftbehandling Oslo Universitetssykehus

lde nr. 1 Bilde nr. 1

M

edikamentell behandling med immunterapi og BRAF-/MEK hemmere har de senere år revolusjonert behandlingen av metastaserende melanom. Strålebehandling er allikevel fortsatt aktuelt for mange pasienter og kan gi god palliasjon og langvarig lokal kontroll av både inoperabel lokoregional sykdom og fjernmetastaser. Dette spesielt hvis tumor ikke er for stor. Det kan imidlertid være stor variasjon i strålefølsomhet fra tumor til tumor, også hos samme person.

STRÅLEBEHANDLING AV ­PRIMÆRTUMOR De fleste Kutane melanomer diagnostiseres i et tidlig stadium mens radikal kirurgisk eksisjon er mulig. Strålebehandling av primære melanomer i hud er sjelden aktuelt. Et unntak er store lentigo maligna melanom i ansiktet. Dette er

spesielt aktuelt hos eldre og der rekonstruktiv kirurgi vil være vanskelig.

Strålebehandling er også aktuelt post­ operativt der det ikke foreligger frie reseksjonsflater og det ikke er aktuelt med ytterligere kirurgi. Ved Oslo Universitetssykehus Radiumhospitalet brukes 50 kV røntgenterapi med dosering 4 Gy x 12 ved lentigo maligna melanom som er mindre enn 4 cm og 3 Gy x 17 eller eventuelt 2,5 Gy x 20 ved større lesjoner. Behandlingen er vanligvis kurativ.

Ved inoperabelt lokalavansert kutant melanom kan det også være aktuelt å strålebehandle primærtumor.

Behandlingen er palliativ. Disse pasientene har ofte metastaser og har behov for systemisk behandling i tillegg. Ved mindre melanom i øyet kan spesialisert strålebehandling gi kurativ effekt og spart om enn noe nedsatt øyefunksjon. En stor andel av disse pasientene får dessverre levermetastaser.

Bilde 1. Lokalavansert melanom i medfødt kjempenevus før og 5 måneder etter ­strålebehandling

38

ONKONYTT • NR 1 // 2020

Bilde nr. 3

KLINIKK

TSE T2W

TSE T1W+C før og 5 måneder etter recidiv uten effekt avHjernemetastase stereotaktisk strålebehandling Avd for radiologi OUS systemisk behandling Bilde 2. Inoperabelt lokoregionalt recidiv uten effekt av systemisk behandling

Bilde 3. Hjernemetastase før og 5 måneder etter stereotaktisk strålebehandling. (Avd for radiologi OUS)

Ved lokalavansert melanom i slimhinner i hode-, halsregionen gis strålebehandling og / eller immunterapi.

(Bilde 1)

eller ECT (Electrochemotherapy) ikke er aktuelt eller har ønsket effekt.

Behandlingen er palliativ. Vanlig fraksjonering er 3 Gy x 10 eller 4 Gy x 5-6. (Bilde 2)

STRÅLEBEHANDLING AV ­REGIONALE LYMFEKNUTE­ METASTASER OG IN-TRANSIT METASTASER (STADIUM III) Det foreligger ikke sikker dokumentert effekt på recidivfri overlevelse eller total overlevelse av postoperativ strålebehandling etter radikal lymfeknutetoalett selv ved perinodal tumorvekst. En har derfor gått bort fra slik behandling som også kan medføre økt lymfødem og fibrose og vanskeliggjøre reoperasjon. Pasienter som er operert for stadium III eller IV sykdom kan nå som oftest få adjuvant behandling med immunterapi eller BRAF-/MEK hemmer.

Strålebehandling bør vurderes ved inoperable regionale metastaser eller inoperabelt recidiv etter lymfeknutetoalett der eventuell immunterapi, BRAF-/ MEK hemmer

ONKONYTT • NR 1 // 2020

Ved cutane / subcutane in­­ transit metastaser spesielt på underekstremiteter kan det være aktuelt å strålebehandle disse. Dette spesielt dersom kirurgi, systemisk behandling med immunterapi, BRAF-/ MEK hemmer, ECT eller regional kjemoterapi (ILP – Isolated Limb Perfusion eller ILI – Isolated Limb Infusion) ikke er aktuelt eller har ønsket effekt.

Strålebehandling kan føre til en systemisk anti-tumor immunrespons som viser seg ved at metastaser utenfor det strålebehandlede målvolumet også blir mindre – en såkalt abscopal effekt.

Gode data støtter en synergistisk effekt ved å kombinere strålebehandling og immunterapi med økte responsrater så vel innenfor som utenfor stråle­ behandlet område ved melanom

(Park SS et al). Dramatiske responser har vært rapportert og har også vært observert ved Radiumhospitalet (Mohiudin M et al). Det er viktig å utnytte denne muligheten for eksempel ved in-transit metastaser. Aktuelle fraksjoneringsregimer er gjerne 3 Gy x 10 eller 4 Gy x 5, avhengig av lokalisajon og sykdomsutbredelse.

Strålebehandling skal ikke gis samtidig med BRAF-/MEK hemmer på grunn av fare for betydelige bivirkninger, spesielt fra hud. Pasienten må derfor ta pause fra den medikamentelle behandlingen 1 uke før, under og 1 uke etter strålebehandling. Man trenger ikke å pause immunterapi.

STRÅLEBEHANDLING AV ­FJERNMETASTASER MED «­KURATIV» INTENSJON Vanligste indikasjon for strålebehandling ved melanom er fjernmetastaser. Behandlingen er vanligvis palliativ og er i de fleste tilfellene ikke annerledes enn behandlingen som man gir ved

39

KLINIKK

metastaser fra andre cancertyper (det vises til de overordnede artiklene om hjernemetastaser (Onkonytt nr 1, 2019), levermetastaser (Onkonytt nr 1, 2019) og skjelettmetastaser (denne utgaven)). Stereotaktisk strålebehandling gis imidlertid stadig oftere med meget godt resultat og «kurativ» intensjon ved begrenset metastaseutbredelse (oligometastaser, 1-5) - oftest i hjerne, lunger og lever, men også i binyrer og columna.

Hjernemetastaser Ved en eller få hjernemetastaser der kirurgi ikke er aktuelt bør stereotaktisk strålebehandling vurderes. Vanligvis gis en fraksjon a 18–25 Gy avhengig av tumors diameter. Ved spesielle lokalisasjoner eller bestråling av flere metastaser samtidig gis behandlingen ofte fraksjonert, for eksempel 9 Gy x

3. Det sees respons hos 85–90 % av pasientene. Etter 6 mnd er 86 % av bestrålte lesjoner funnet progresjonsfrie og tallet er 76 % etter 1 år (Noel et al).

Rebestråling er mulig. Postoperativ stereotaktisk strålebehandling bør vurderes ved mistanke om resttumor i operasjonskaviteten etter kirurgi.

Det pågår studier for om mulig å kunne avgjøre hvilke pasienter med hjernemetastaser fra melanom (eller cancer pulm) som vil ha effekt av stereotaktisk strålebehandling og hvordan man kan skille progresjon fra strålenekrose etter slik behandling (Digernes et al) Å gi adjuvant strålebehandling mot hele hjernen etter lokal behandling av inntil 3 metastaser bedrer ikke overlevelsen (Hong et al). (Bilde 3)

Andre metastaser Ved perifert beliggende lungemetastaser gis ofte 15 Gy x 3. Ved metastaser beliggende nær hilus / mediastinum er vanlig fraksjonering 7 Gy x 8. Ved metastaser i for eksempel lever, milt og binyrer er vanlig fraksjonering 10–15 Gy x 3, avhengig av størrelse og beliggenhet.

Stereotaktisk strålebehandling kan også gis med godt resultat ved en eller få metastaser i columna dersom disse ikke er lokalisert helt inntil spinalkanalen.

Vanligvis gis da en fraksjon a 16 Gy. Slik behandling øker sannsynligheten for tumorkontroll, rask klinisk respons og en mer langvarig effekt. Rebestråling er ofte mulig på grunn av redusert dosebidrag til medulla spinalis.

(Bilde 4)

Referanser: Red.anm.: På grunn av tidsskriftets omfang har vi besluttet om å ikke trykke referanselisten i papir­utgaven. Den finner du i den ­elektroniske versjonen av ­a rtikkelen på www.onkonytt.no.

Bilde 4. Stereotaktisk strålebehandling mot metastase i columna 16 Gy x 1 (liten stråledose mot medulla)

eotaktisk strålebehandling mot metastase 40

ONKONYTT • NR 1 // 2020

erose

NYHET: For pasienter med inoperabel eller metastaserende melanom med en BRAF V600 mutasjon1,2

GODK J E NT i B eslutn ingsforu m 23 .sept . 2 01 9 3

Ny studie om bivirkninger publisert i European Journal of Cancer (2019):

BRAFTOVI + MEKTOVI tolereres generelt godt, har en lav seponeringsrate og en tydelig sikkerhetsprofil.4 20

COMBO 450

Eksponerings-justert hendelserate per 100 pasient-måneder

ENCO 300

FEBER

VEM 15

10

1.7 EAIR*

FEBER

FOTOSENSITIVITET

EAIR*

EAIR*

1.7

FOTOSENSITIVITET

0.4

0.4

EAIR*

5

0 Kvalme

Netthinneløsning

Diaré

Oppkast

Artralgi

Hyperkeratose

Netthinneløsning

Feber

Dysfunksjon Fotoi venstre sensitivitet ventrikkel

AESI (uønsket hendelse Fotoav spesiell interesse): COMBO450= encorafenib 450 mg en gang daglig pluss binimetinib 45 mg Feber Dysfunksjon to gangeri daglig.

EAIRsensitivitet (eksponeringsjustert forekomst): ENCO300=encorafenib 300 mg en gang daglig. VEM=vemurafenib venstre 960 mg to ganger daglig. * EAIR per 100 pasient-måneder = (n * 100) / (total eksponeringstid [i måneder]). ventrikkel

Målet med studien var å fullt ut beskrive bivirkninger fra COLUMBUS-studien som evaluerte den siste BRAF/MEK hemmer kombinasjon encorafenib + binimetinib. Sikkerhetspopulasjonen inkluderte totalt 570 pasienter (encorafenib + binimetinib = 192; encorafenib = 192; vemurafenib = 186). Median varighet av eksponering var lengre med encorafenib + binimetinib (51 uker) enn med encorafenib (31uker) eller vemurafenib (27 uker).4

BRAFTOVI + MEKTOVI har en median totaloverlevelse på 33,6 måneder vs. 16,9 måneder med vemurafenib, p<0.00015,6 BRAFTOVI + MEKTOVI mer enn fordoblet median progresjonsfri overlevelse med 14,9 måneder vs. 7,3 måneder med vemurafenib, p<0.0015,6

Utvalgt sikkerhetsinformasjon: BRAFTOVI + MEKTOVI anbefales ikke til pasienter med moderat eller alvorlig nedsatt leverfunksjon. De hyppigst forekommende bivirkningene (≥ 25 %) hos pasienter behandlet med enkorafenib administrert samtidig med binimetinib: fatigue, kvalme, diaré, oppkast, netthinneløsning, magesmerter, artralgi, økt blodkreatinfosfokinase (CK) og myalgi.

Se preparatomtale (SPC) for anbefalte dosejusteringer.7,8 For fullstendig informasjon se preparatomtale (SPC) på felleskatalogen.no FK-tekst kommer på de to neste sidene.

NO/MEKT/10/19/0001

BRAFTOVI Pierre Fabre Antineoplastisk middel, proteinkinasehemmer.

c

ATC-nr.: L01X E46

KAPSLER, harde 50 mg og 75 mg: Hver kapsel inneh.: Enkorafenib 50 mg, resp. 75 mg, hjelpestoffer.

Fargestoff: Titandioksid (E 171), rødt, gult og svart jernoksid (E 172). Indikasjoner I kombinasjon med binimetinib til behandling av voksne med inoperabelt eller metastaserende melanom med BRAF V600-mutasjon. Dosering Behandlingen bør igangsettes og overvåkes av kvalifisert lege med erfaring i bruk av kreftlegemidler. Voksne inkl. eldre: Anbefalt dose er 450 mg (6 kapsler à 75 mg) 1 gang daglig. Behandlingen bør pågå så lenge pasienten har klinisk nytte eller til uakseptabel toksisitet. Dosejustering ved bivirkninger: Ved bivirkninger kan det være nødvendig med dosereduksjon, midlertidig behandlingsavbrudd eller seponering av behandling.

Tabell 1: Anbefalte dosejusteringer: Dosenivå

Enkorafenibdose

Startdose

450 mg 1 gang daglig

1. dosereduksjon

300 mg 1 gang daglig

2. dosereduksjon

200 mg 1 gang daglig

Senere endringer

Begrensede data om dosereduksjon til 100 mg 1 gang daglig. Enkorafenib bør seponeres permanent dersom pasienten ikke tolererer 100 mg 1 gang daglig.

Bruk av enkorafenib 450 mg 1 gang daglig som monoterapi anbefales ikke. Dersom behandlingen med binimetinib avbrytes midlertidig, bør enkorafenibdosen reduseres til 300 mg 1 gang daglig i perioden med behandlingsavbrudd (se Felleskatalogtekst for binimetinib), da enkorafenibdosen 450 mg ikke tolereres godt uten binimetinib. Dersom binimetinib seponeres permanent, bør også enkorafenib seponeres. Dersom enkorafenib avbrytes midlertidig (se tabell 2), bør også binimetinib avbrytes. Dersom enkorafenib seponeres permanent, bør også binimetinib seponeres (se Felleskatalogtekst for binimetinib). Nye primære kutane maligniteter: Ingen dosejustering av enkorafenib er nødvendig. Nye primære ikke-kutane maligniteter ved tilstedeværelse av RAS-mutasjoner: Permanent seponering av enkorafenib og binimetinib bør vurderes. Ved behandlingsrelatert toksisitet, bør doseringen av enkorafenib og binimetinib reduseres, midlertidig avbrytes eller seponeres. Følgende unntak gjelder når dosereduksjon kun er nødvendig for kun binimetinib, dvs. bivirkninger primært relatert til binimetinib: Retinal pigmentepitelavløsning (RPED), retinal veneokklusjon (RVO), interstitiell lungesykdom/lungebetennelse, hjertedysfunksjon, forhøyet CK og rabdomyolyse samt venøs tromboembolisme (VTE). Ved forekomst av én av disse toksisitetene, se Felleskatalogtekst for binimetinib.

Tabell 2: Anbefalte dosejusteringer for utvalgte bivirkninger: Alvorlighetsgrad av bivirkning1

Enkorafenib

Hudreaksjoner: Grad 2

Behandling bør fortsettes. Dersom utslettet forverres eller ikke bedres i løpet 2 uker, bør behandlingen avbrytes inntil grad ≤1, og deretter gjenopptas med samme dose.

Grad 3

Behandlingen bør avbrytes til bedring til grad ≤1, og deretter gjenopptas med samme dose dersom dette er første forekomst, eller gjenopptas med redusert dose ved tilbakevendende grad 3.

Grad 4

Bør seponeres permanent.

Palmar-plantar erytrodysestesisyndrom (PPES): Grad 2

Behandlingen bør fortsettes, og støttetiltak, f.eks. topikal behandling, bør iverksettes. Ved manglende bedring innen 2 uker til tross for støttebehandling, bør behandlingen avbrytes til bedring til grad ≤1, og deretter gjenopptas på samme eller redusert dosenivå.

Grad 3

Behandlingen bør avbrytes, og støttetiltak, f.eks. topikal behandling, bør iverksettes, og pasienten bør revurderes ukentlig. Behandlingen bør gjenopptas på samme dosenivå eller med redusert dose ved bedring til grad ≤1.

Uveitt inkl. iritt og iridosyklitt: Grad 1-3

Dersom uveitt av grad 1/2 ikke responderer på spesifikk (f.eks. topikal) okulær behandling, eller ved uveitt av grad 3, bør behandlingen med enkorafenib avbrytes og det bør utføres ny oftalmologisk kontroll i løpet av 2 uker. Ved uveitt av grad 1, som bedres til grad 0, bør behandlingen gjenopptas med samme dose. Ved uveitt av grad 2/3, som bedres til grad ≤1, bør behandlingen gjenopptas med redusert dose. Ved manglende bedring bør det utføres ny oftalmologisk kontroll, og behandlingen bør seponeres permanent.

Grad 4

Bør seponeres permanent, og det bør følges opp med oftalmologisk kontroll.

QTC-forlengelse: QTCF >500 msek og endring ≤60 msek fra baseline

Behandlingen bør avbrytes. Behandlingen bør gjenopptas med redusert dose når QTCF er ≤500 msek. Bør seponeres ved mer enn ett tilbakefall.

QTCF >500 msek og økning med >60 msek fra baseline

Bør seponeres permanent.

Unormale leververdier: Grad 2 (ASAT/ALAT >3-5 × øvre normalgrense (ULN))

Behandlingen bør fortsettes. Ved manglende bedring innen 4 uker bør behandlingen avbrytes inntil bedring til grad ≤1 eller til baselinenivåer, og deretter gjenopptas med samme dose.

Første forekomst av grad 3 (ASAT/ALAT >5 × ULN og blodbilirubin >2 × ULN)

Behandlingen bør avbrytes i inntil 4 uker. Ved bedring til grad ≤1 eller til baselinenivåer bør behandlingen gjenopptas med redusert dose. Bør seponeres permanent ved manglende bedring.

Første forekomst av grad 4 (ASAT/ALAT >20 × ULN)

Behandlingen bør avbrytes i inntil 4 uker (eller seponeres permanent).

Ved bedring til grad ≤1 eller til baselinenivåer bør behandlingen gjenopptas med redusert dose. Bør seponeres permanent ved manglende bedring.

Tilbakevendende grad 3 (ASAT/ALAT >5 × ULN og blodbilirubin >2 × ULN)

Permanent seponering bør vurderes.

Tilbakevendende grad 4 (ASAT/ALAT >20 × ULN)

Bør seponeres permanent.

NCI CTCAE versjon 4.03.

1

Tabell 3: Anbefalte dosejusteringer for andre bivirkninger: Alvorlighetsgrad av bivirkning

Enkorafenib

Tilbakevendende eller ikke-tolererbare bivirkninger av grad 2, eller første forekomst av bivirkninger av grad 3

Behandlingen bør avbrytes i inntil 4 uker. Ved bedring til grad ≤1 eller til baselinenivåer bør behandlingen gjenopptas med redusert dose. Bør seponeres permanent ved manglende bedring.

Første forekomst av bivirkninger av grad 4

Behandlingen bør avbrytes i inntil 4 uker (eller seponeres permanent). Ved bedring til grad ≤1 eller til baselinenivåer bør behandlingen gjenopptas med redusert dose. Bør seponeres permanent ved manglende bedring.

Tilbakevendende bivirkninger av grad 3

Permanent seponering bør vurderes.

Tilbakevendende bivirkninger av grad 4

Bør seponeres permanent.

Glemt dose/Oppkast: Glemt dose skal bare tas ved >12 timer til neste planlagte dose. Ved oppkast skal ekstra dose ikke tas, men neste dose tas som planlagt. Spesielle pasientgrupper: Nedsatt leverfunksjon: Nedsatt leverfunksjon kan gi økt eksponering for enkorafenib, og forsiktighet bør utvises. Dosen reduseres til 300 mg 1 gang daglig ved lett nedsatt leverfunksjon (Child-Pugh A). Bruk anbefales ikke ved moderat eller alvorlig nedsatt leverfunksjon (Child Pugh B eller C), og ingen doseanbefalinger kan gis. Nedsatt nyrefunksjon: Ingen dosejustering nødvendig ved lett eller moderat nedsatt nyrefunksjon. Ingen kliniske data om bruk ved alvorlig nedsatt nyrefunksjon. Behov for dosejustering kan ikke fastslås, og

forsiktighet bør utvises. Barn og ungdom: Sikkerhet og effekt ikke fastslått. Ingen tilgjengelige data. Administrering: Kan tas med eller uten mat. Skal svelges hele med vann. Samtidig administrering med grapefruktjuice bør unngås.Kontraindikasjoner Overfølsomhet for innholdsstoffene.Forsiktighetsregler Enkorafenib skal gis i kombinasjon med binimetinib. For ytterligere informasjon om advarsler og forsiktighetsregler vedrørende binimetinib, se Felleskatalogteksten for denne. BRAF-mutasjonstest: Før behandlingen igangsettes, må BRAF V600-mutasjon bekreftes med en validert test. Effekt og sikkerhet er kun fastslått ved tumorer som uttrykker BRAF V600E- og V600K-mutasjoner. Bør ikke brukes ved villtype BRAF malignt melanom. Pasienter som har progrediert på en BRAF-hemmer: Begrensede data viser redusert effekt hos disse pasientene. Pasienter med hjernemetastaser: Begrensede data ved BRAF V600-mutasjonspositivt melanom som har metastasert til hjernen. Venstre ventrikkeldysfunksjon (LVD): Det anbefales at venstre ventrikkels ejeksjonsfraksjon (LVEF) vurderes ved EKG eller MUGA-undersøkelse før behandlingstart, 1 måned etter, og deretter med ca. 3 måneders intervaller eller oftere som klinisk indisert, mens behandlingen pågår. Ved forekomst av LVD under behandlingen, se Felleskatalogteksten for binimetinib. Sikkerheten er ikke fastslått ved baseline LVEF <50% eller under institusjonell LLN, og forsiktighet skal utvises ved bruk hos disse pasientene. Ved symptomatisk venstre ventrikkeldysfunksjon, LVEF av grad 3-4 eller absolutt reduksjon av LVEF på ≥10% fra baseline, bør binimetinib og enkorafenib seponeres, og LVEF vurderes hver 2. uke inntil bedring. Blødning: Blødningsrisikoen kan øke ved samtidig bruk av antikoagulasjonsmidler og antiplatemidler. Blødning grad ≥3 bør håndteres med doseavbrudd eller seponering (se tabell 3) som klinisk indisert. Okulære toksisiteter: Okulære toksisiteter inkl. uveitt, iritt og iridosyklitt kan forekomme. Retinal pigmentepitelavløsning (RPED) er sett. Pasienten bør kontrolleres for symptomer på nyoppståtte eller forverrede synsforstyrrelser ved hver konsultasjon. Ved symptomer som nedsatt sentralsyn, uklart syn eller synstap, anbefales umiddelbar øyeundersøkelse. Ved forekomst av uveitt (inkl. iritt og iridosyklitt) under behandlingen, se tabell 2. Dersom pasienten utvikler RPED eller retinal veneokklusjon (RVO) under behandlingen, se preparatomtalen for binimetinib. QT-forlengelse: QT-forlengelse er sett ved bruk av BRAF-hemmere. QT-forlengende effekt av enkorafenib er ikke grundig studert. Generelt tyder resultater på at enkorafenib som monoterapi kan gi mild økning av hjertefrekvens.

Resultater fra kombinasjonsstudier av enkorafenib og binimetinib, og en monoterapistudie av enkorafenib, tyder på at enkorafenib kan gi små økninger i korrigert QT-intervall (QTC). Det er utilstrekkelige data til å utelukke en klinisk signifikant eksponeringsavhengig QT-forlengelse. Pga. potensiell risiko for QT-forlengelse anbefales det å korrigere forstyrrelser i serumelektrolyttbalansen, inkl. magnesium og kalium, og kontrollere risikofaktorer for QT-forlengelse (f.eks. kongestiv hjertesvikt, bradyarytmi) før behandlingsstart og under behandlingen. Det anbefales å ta EKG før oppstart, 1 måned etter, og deretter med ca. 3 måneders intervaller eller oftere som klinisk indisert, mens behandlingen pågår. QTC-forlengelse kan håndteres med dosereduksjon, avbrudd eller seponering, med korrigering av unormale elektrolyttnivåer og kontroll av risikofaktorer (se tabell 2). Kutane maligniteter: Kutane maligniteter som kutant plateepitelkarsinom (inkl. keratoakantom) og nye primære melanomer er sett. Pasienten bør gjennomgå dermatologiske undersøkelser før behandlingsstart, hver 2. måned under behandlingen samt i opptil 6 måneder etter seponering. Mistenkelige hudlesjoner håndteres ved dermatologisk kirurgi og dermatopatologisk vurdering. Pasienten bør anmodes om umiddelbart å informere lege ved utvikling av nye hudlesjoner.

Enkorafenib og binimetinib bør fortsettes uten dosejusteringer. Ikke-kutane maligniteter: Økt risiko for maligniteter assosiert med aktivering av RAS via mutasjon eller andre mekanismer. Før behandlingsstart, under og ved slutten av behandlingen bør pasienten gjennomgå en hode- og halsundersøkelse, CT-undersøkelse av bryst/buk, anal- og bekkenundersøkelser (for kvinner) og fullstendig blodtelling, som klinisk indisert. Permanent seponering bør vurderes ved utvikling av RAS-mutasjonspositive ikke-kutane maligniteter. Nytte og risiko bør vurderes nøye før bruk ved tidligere eller nåværende kreft assosiert med RAS-mutasjoner. Unormale leververdier: Unormale leververdier bør monitoreres før behandlingsstart, minst 1 gang i måneden de 6 første månedene, deretter som klinisk indisert. Unormale leververdier bør håndteres med doseavbrudd, dosereduksjon eller seponering (se tabell 2). Nedsatt leverfunksjon: Ettersom enkorafenib hovedsakelig metaboliseres og elimineres via lever, kan lett til alvorlig nedsatt leverfunksjon gi økt eksponering. Bruk ikke anbefalt ved moderat eller alvorlig nedsatt leverfunksjon. Bør gis med forsiktighet, med redusert dose ved lett nedsatt leverfunksjon, og pasienten bør overvåkes nøyere mht. enkorafenibrelaterte toksisiteter, inkl. klinisk undersøkelse, leverfunksjonstester og EKG, som klinisk hensiktsmessig i løpet av behandlingen. Nedsatt nyrefunksjon: Ingen tilgjengelige data ved alvorlig nedsatt nyrefunksjon. Bør brukes med forsiktighet ved alvorlig nedsatt nyrefunksjon. Økt kreatinin er sett. Nyresvikt (inkl. akutt nyreskade og nedsatt nyrefunksjon) er sett, generelt assosiert med oppkast og dehydrering. Andre medvirkende faktorer inkluderer diabetes og hypertensjon. Blodkreatinin bør overvåkes som klinisk indisert, og forhøyet kreatinin håndteres ved dosejustering eller seponering (se tabell 3). Pasienten bør sørge for adekvat væskeinntak under behandlingen. Bilkjøring og bruk av maskiner: Liten påvirkning.

Pasienten bør rådes til ikke å kjøre bil eller bruke maskiner ved synsforstyrrelser eller andre bivirkninger som kan påvirke evnen til å kjøre bil eller bruke maskiner. Interaksjoner Enkorafenib metaboliseres hovedsakelig av CYP3A4. Samtidig bruk av sterke CYP3A4-hemmere bør unngås (pga. økt enkorafenibeksponering og potensiell økt toksisitet). Dersom samtidig bruk ikke kan unngås, bør pasienten overvåkes nøye.

Forsiktighet bør utvises ved samtidig bruk av moderate CYP3A4-hemmere, og pasienten bør overvåkes nøye. Samtidig bruk av en CYP3A4-induktor er ikke studert, men reduksjon av enkorafenibeksponering (og svekket effekt) er sannsynlig. Alternative legemidler med ingen eller minimal CYP3A-induksjon bør vurderes. Enkorafenib er både en hemmer og en induktor av CYP3A4. Samtidig bruk med CYP3A4-substrater kan gi økt toksisitet eller tap av effekt av disse legemidlene. Forsiktighet utvises ved samtidig bruk av CYP3A4-substrater. Enkorafenib er en UGT1A1-hemmer. Samtidig bruk av UGT1A1-substrater (f.eks. raltegravir, atorvastatin, dolutegravir) kan gi økt eksponering for disse, og forsiktighet bør utvises. Enkorafenib kan virke hemmende på en rekke transportører. Substrater for OAT1, OAT3, OCT2 (f.eks. furosemid, penicillin), substrater for OATP1B1, OATP1B3, OCT1 (f.eks atorvastatin, bosentan), substrater for BCRP (f.eks. metotreksat, rosuvastatin) eller substrater for P-gp (f.eks. posakonazol) kan få økt eksponering, og bør derfor gis med forsiktighet. Graviditet, amming og fertilitet Graviditet: Ingen humane data.

Kvinner som kan bli gravide må bruke sikker prevensjon under og i minst 1 måned etter avsluttet behandling. Enkorafenib kan redusere effekten av hormonelle prevensjonsmidler. Kvinnelige pasienter som bruker hormonell prevensjon anbefales derfor å bruke tilleggsprevensjon (barrieremetode, f.eks. kondom) under og i minst 1 måned etter avsluttet behandling. Studier på dyr har vist reproduksjonstoksisitet. Ikke anbefalt under graviditet og hos fertile kvinner som ikke bruker prevensjon. Dersom enkorafenib blir brukt under svangerskap, eller dersom pasienten blir gravid, skal hun informeres om potensiell fare for fosteret.

Amming: Ukjent om enkorafenib/metabolitter utskilles i morsmelk. Risiko for nyfødte/spedbarn som ammes kan ikke utelukkes. Det må tas en beslutning om amming skal opphøre eller behandling avstås fra, basert på nytte-/risikovurdering. Fertilitet: Ingen humane data. Basert på funn fra dyrestudier kan enkorafenib ha innvirkning på fertilitet hos menn. Ettersom klinisk relevans er ukjent, bør mannlige pasienter informeres om mulig risiko for svekket spermatogenese. Bivirkninger Enkorafenib 300 mg som monoterapi: Svært vanlige (≥1/10): Gastrointestinale: Kvalme, oppkast, forstoppelse. Hud: Palmar-plantar erytrodysestesisyndrom (PPES), hyperkeratose, utslett, tørr hud, pruritus, alopesi, erytem, hyperpigmentering i hud. Muskel-skjelettsystemet: Artralgi, myalgi, smerter i ekstremiteter, ryggsmerter. Nevrologiske: Hodepine, perifer nevropati, dysgeusi. Psykiske: Insomni. Stoffskifte/ernæring: Nedsatt appetitt. Svulster/ cyster: Hudpapillom, melanocytisk nevus. Undersøkelser: Forhøyet γ-GT. Øvrige: Fatigue, pyreksi. Vanlige (≥1/100 til <1/10): Hjerte/kar: Supraventrikulær takykardi. Hud: Akneiform dermatitt, hudavskalling, lyssensitivitet. Immunsystemet: Overfølsomhet. Muskel-skjelettsystemet: Artritt. Nevrologiske: Ansiktslammelse. Nyre/urinveier: Nyresvikt. Svulster/cyster: Kutant plateepitelkarsinom (cuSCC), nytt primært melanom. Undersøkelser: Forhøyede transaminaser, kreatininstigning, økt lipase. Mindre vanlige (≥1/1000 til <1/100): Gastrointestinale: Pankreatitt. Svulster/cyster: Basalcellekarsinom. Undersøkelser: Økt amylase. Øye: Uveitt. Enkorafenib 450 mg i kombinasjon med binimetinib: Svært vanlige (≥1/10): Blod/lymfe: Anemi. Gastrointestinale: Kvalme, oppkast, forstoppelse, magesmerter, diaré. Hjerte/kar: Blødning, hypertensjon. Hud: Hyperkeratose, utslett, tørr hud, pruritus, alopesi. Muskel-skjelettsystemet: Artralgi, muskelsykdommer/myalgi, smerter i ekstremiteter, ryggsmerter. Nevrologiske: Perifer nevropati, svimmelhet, hodepine. Undersøkelser: Økt CK, økt γ-GT, forhøyede transaminaser. Øye: Nedsatt syn, retinal pigmentepitelavløsning (RPED). Øvrige: Utmattelse (fatigue), pyreksi, perifert ødem. Vanlige (≥1/100 til <1/10): Gastrointestinale: Kolitt. Hjerte/kar: Venstre ventrikkeldysfunksjon (LVD), venøs tromboembolisme (VTE).

Hud: Akneiform dermatitt, PPES, erytem, pannikulitt, lyssensitivitet. Immunsystemet: Overfølsomhet. Nevrologiske: Dysgeusi. Nyre/urinveier: Nyresvikt. Svulster/cyster: Kutant plateepitelkarsinom (cuSCC), basalcellekarsinom, hudpapillom. Undersøkelser: Økt alkalisk fosfatase, kreatininstigning, økt amylase, økt lipase. Øye: Uveitt. Mindre vanlige (≥1/1000 til <1/100): Gastrointestinale: Pankreatitt. Muskel-skjelettsystemet: Rabdomyolyse. Nevrologiske: Ansiktslammelse. Overdosering/Forgiftning Symptomer: Ved enkorafenibdoser 600-800 mg 1 gang daglig ble nedsatt nyrefunksjon (hyperkreatinemi grad 3) sett hos 3 av 14 pasienter. Én pasient som tok enkorafenib 600 mg 2 ganger daglig i 1 dag ved en feil (total dose 1200 mg) fikk bivirkninger av grad 1 (kvalme, oppkast og tåkesyn), som gikk over av seg selv. Behandling: Ingen spesifikk behandling. Behandlingen skal avbrytes, og nyrefunksjon samt bivirkninger monitoreres.

Symptomatisk behandling og støttebehandling bør gis etter behov. Siden enkorafenib har moderat grad av binding til plasmaproteiner, er hemodialyse sannsynligvis ikke effektivt. Egenskaper Virkningsmekanisme: Potent og svært selektiv ATP-kompetitiv lavmolekylær RAF-kinasehemmer. IC50 av enkorafenib mot BRAF V600E, BRAF og CRAF-enzymer er hhv. 0,35, 0,47 og 0,30 nM. Dissosiasjons t1/2 for enkorafenib er >30 timer, noe som gir forlenget pERK-hemming. Enkorafenib undertrykker RAF/MEK/ERK-kaskaden i tumorceller som uttrykker flere mutasjonspositive former av BRAF-kinaser (V600E, D og K). Enkorafenib hemmer spesielt cellevekst i BRAF V600E, D og K-mutasjonspositivt melanom. Enkorafenib hemmer ikke RAF/MEK/ERK-signalisering i celler som uttrykker BRAF villtype. Kombinasjonen av enkorafenib og binimetinib forsinker utvikling av resistens i BRAF V600E-mutasjonspositive humane melanomxenografter.

Absorpsjon: Tmax: 1,5-2 timer. Etter 1 enkeltdose på 100 mg til friske ble minst 86% av enkorafenibdosen absorbert. Proteinbinding: 86,1% in vitro. Fordeling: Etter 1 enkeltdose på 100 mg til friske er gjennomsnittlig blod-til-plasma-konsentrasjonsratio 0,58 og gjennomsnittlig Vz/F 226 liter. Halveringstid: Median t1/2: 6,32 timer (3,74-8,09 timer). Metabolisme: Metabolisme er primær eliminasjonsvei (ca. 88%), hovedsakelig ved N-dealkylasjon. Andre viktige metabolske veier er hydroksylasjon, karbamathydrolyse, indirekte glukuronidering og dannelse av konjugater av glukose. Utskillelse: Etter 1 enkeltdose på 100 mg til friske ble 47,2% gjenfunnet i feces og urin (1,8% uomdannet i urin). Gjennomsnittlig CL/F var 27,9 liter/ time. Oppbevaring og holdbarhet Oppbevares i originalemballasjen for å beskyttes mot fuktighet.

Sist endret: 23.04.2019 Basert på SPC godkjent av SLV/EMA: 23.04.2019 Braftovi, KAPSLER, harde: Styrke

Pakning Varenr.

Refusjon1 Byttegruppe

Pris (kr)2

R.gr.3

50 mg

28 stk. (blister) 408979

H-resept -

9078,80

C

75 mg

42 stk. (blister) 421014

H-resept -

17043,30

C

1 Gjelder forhåndsgodkjent refusjon. For informasjon om individuell stønad, se HELFO. 2Pakninger som selges uten resept er angitt med stjerne * i kolonnen Pris. Det er fri prisfastsettelse for pakninger som selges uten resept, og maksimal utsalgspris kan derfor ikke angis. 3Reseptgruppe. Utleveringsgruppe.

MEKTOVI Pierre Fabre Antineoplastisk middel, proteinkinasehemmer.

c

ATC-nr.: L01X E41

TABLETTER, filmdrasjerte 15 mg: Hver tablett inneh.: Binimetinib 15 mg, laktose, hjelpestoffer. Fargestoff: Titandioksid (E 171), gult og svart jernoksid (E 172). Indikasjoner I kombinasjon med enkorafenib til behandling av voksne med inoperabelt eller metastaserende melanom med en BRAF V600-mutasjon. Dosering Behandlingen bør igangsettes og overvåkes av kvalifisert lege med erfaring i bruk av kreftlegemidler.

Voksne inkl. eldre: Anbefalt dose er 45 mg (3 tabletter) 2 ganger daglig med 12 timers mellomrom (total daglig dose på 90 mg). Behandlingen bør pågå så lenge pasienten har klinisk nytte eller til uakseptabel toksisitet oppstår. Dosejustering ved bivirkninger: Ved bivirkninger kan det være nødvendig med dosereduksjon, midlertidig behandlingsavbrudd eller seponering. Anbefalt redusert dose er 30 mg 2 ganger daglig. Ytterligere dosereduksjon anbefales ikke; behandlingen skal seponeres hvis pasienten ikke tolererer 30 mg 2 ganger daglig. Dersom bivirkningen som førte til dosereduksjon er effektivt kontrollert, kan ny doseopptrapping til 45 mg 2 ganger daglig vurderes. Trinnvis doseeskalering til 45 mg 2 ganger daglig anbefales ikke hvis dosereduksjonen skyldes venstre ventrikkeldysfunksjon (LVD) eller hvilken som helst annen toksisitet av grad 4. For anbefalinger om dosejusteringer ved ev. bivirkninger, se tabell 1 og 2. Ved behandlingsrelatert toksisitet med kombinasjonen binimetinib/enkorafenib, bør doseringen reduseres, avbrytes eller seponeres for begge legemidler samtidig. Følgende unntak gjelder når dosereduksjonen kun er nødvendig for enkorafenib (bivirkningene primært relatert til enkorafenib): Palmar-plantar erytrodysestesisyndrom (PPES), uveitt (inkl. iritt og iridosyklitt) og QTC-forlengelse. Ved forekomst av én av disse toksisitetene, se Felleskatalogtekst for enkorafenib. Dersom behandlingen med binimetinib avbrytes midlertidig, bør enkorafenibdosen reduseres til 300 mg 1 gang daglig i perioden med behandlingsavbrudd (se tabell 1 og 2), da enkorafenibdosen 450 mg ikke tolereres godt uten binimetinib. Dersom binimetinib seponeres permanent, bør også enkorafenib seponeres. Dersom enkorafenib avbrytes midlertidig, bør også binimetinib avbrytes. Dersom enkorafenib seponeres permanent, bør også binimetinib seponeres.

Tabell 1: Anbefalte dosejusteringer for utvalgte bivirkninger: Alvorlighetsgrad av bivirkning1

Binimetinib

Hudreaksjoner: Grad 2

Dosen bør opprettholdes. Dersom utslettet forverres eller ikke bedres i løpet av 2 uker, bør behandlingen avbrytes inntil grad ≤1, og deretter gjenopptas med samme dose dersom dette er første forekomst, eller gjenopptas med redusert dose ved tilbakevendende grad 2.

Grad 3

Behandlingen bør avbrytes til bedring til grad ≤1, og deretter gjenopptas med samme dose dersom dette er 1. forekomst, eller gjenopptas med redusert dose ved tilbakevendende grad 3.

Grad 4

Bør seponeres permanent.

Okulære bivirkninger: Symptomatisk retinal pigmentepitelavløsning (RPED) (grad 2/3)

Behandlingen bør avbrytes i opptil 2 uker, og ny oftalmologisk kontroll bør utføres (inkl. evaluering av synsskarphet). Ved bedring til grad ≤1 bør behandlingen gjenopptas ved samme dose. Ved bedring til grad 2 bør behandlingen gjenopptas ved lavere dose. Ved manglende bedring til grad 2 bør behandlingen seponeres permanent.

Symptomatisk RPED (grad 4) assosiert med nedsatt synsskarphet (grad 4)

Bør seponeres permanent.

Retinal veneokklusjon (RVO)

Bør seponeres permanent.

Kardiale hendelser: Reduksjon venstre ventrikkels ejeksjonsfraksjon (LVEF) av grad 2, eller asymptomatisk, absolutt reduksjon i LVEF som er >10% fra baseline og under nedre normalgrense (LLN)

LVEF bør vurderes hver 2. uke. Hvis asymptomatisk: Behandlingen bør avbrytes i opptil 4 uker. Behandlingen bør gjenopptas ved redusert dose hvis LVEF er ≥ LLN og absolutt reduksjon fra baseline er ≤10% innen 4 uker. Dersom LVEF ikke bedres innen 4 uker, bør behandlingen seponeres permanent.

Reduksjon LVEF av grad 3/4, eller symptomatisk venstre ventrikkeldysfunksjon

Bør seponeres permanent. LVEF bør vurderes hver 2. uke inntil bedring.

Rabdomyolyse/økning i CK: Grad 3 (CK >5-10 × øvre normalgrense (ULN)), asymptomatisk

Dosen bør opprettholdes, og det bør påses at pasienten er tilstrekkelig hydrert.

Grad 4 (CK >10 × ULN), asymptomatisk

Behandlingen bør avbrytes til bedring til grad ≤1, og det bør påses at pasienten er tilstrekkelig hydrert.

Grad 3/4 (CK >5 × ULN) med muskelsymptomer eller nedsatt nyrefunksjon

Behandlingen bør avbrytes til bedring til grad ≤1. Dersom bivirkningen forsvinner innen 4 uker, bør behandlingen gjenopptas ved redusert dose, hvis ikke bør binimetinib seponeres permanent.

Venøs tromboembolisme (VTE): Ukomplisert dyp venetrombose (DVT) eller lungeembolisme (PE) grad ≤3

Behandlingen bør avbrytes. Ved bedring til grad ≤1 bør behandlingen gjenopptas med redusert dose. Bør seponeres permanent ved manglende bedring.

PE grad 4

Bør seponeres permanent.

Unormale leververdier: Grad 2 (ASAT/ALAT >3-5 × ULN)

Dosen bør opprettholdes. Ved manglende bedring innen 2 uker bør behandlingen avbrytes til bedring til grad ≤1 eller baseline, og deretter gjenopptas ved samme dose.

Behandlingen bør avbrytes i opptil 4 uker. Ved bedring til grad ≤1 Første forekomst av grad 3 (ASAT/ALAT >5 × ULN og bilirubin i eller baseline bør behandlingen gjenopptas med redusert dose. blod >2 × ULN) Bør seponeres permanent ved manglende bedring.

Første forekomst av grad 4 (ASAT/ALAT >20 × ULN)

Behandlingen bør avbrytes i opptil 4 uker (eller seponeres permanent). Ved bedring til grad ≤1 eller baseline bør behandlingen gjenopptas med redusert dose. Bør seponeres permanent ved manglende bedring.

Glemt dose/Oppkast: Glemt dose skal ikke tas ved <6 timer til neste dose. Ved oppkast bør ikke ny dose tas før neste planlagte dose. Spesielle pasientgrupper: Nedsatt leverfunksjon: Ingen dosejustering nødvendig ved lett nedsatt leverfunksjon (Child-Pugh A). Siden enkorafenib ikke anbefales ved moderat eller alvorlig nedsatt leverfunksjon (Child-Pugh B eller C), anbefales ikke binimetinib til disse pasientene. Nedsatt nyrefunksjon: Ingen dosejustering nødvendig. Barn og ungdom: Sikkerhet og effekt ikke fastslått.

Ingen tilgjengelige data. Administrering: Kan tas med eller uten mat. Skal svelges hele med vann. Kontraindikasjoner Overfølsomhet for innholdsstoffene. Forsiktighetsregler Binimetinib skal gis i kombinasjon med enkorafenib. For ytterligere informasjon om advarsler og forsiktighetsregler vedrørende enkorafenib, se Felleskatalogtekst for denne. BRAF-mutasjonstesting: Før behandlingen igangsettes må BRAF V600-mutasjon bekreftes med en validert test. Effekt og sikkerhet er kun fastslått ved tumorer som uttrykker BRAF V600E- og V600K-mutasjoner. Bør ikke brukes ved villtype BRAF malignt melanom. Pasienter som har progrediert på en BRAF-hemmer: Begrensede data viser redusert effekt hos disse pasientene. Pasienter med hjernemetastaser: Begrensede data ved BRAF V600-mutasjonspositivt melanom som har metastasert til hjernen. Venstre ventrikkel-dysfunksjon (LVD): LVD definert som symptomatisk eller asymptomatisk redusert ejeksjonsfraksjon kan forekomme ved administrering av binimetinib. Det anbefales at LVEF vurderes ved EKG- eller MUGA-undersøkelse før behandlingsstart, 1 måned etter, og deretter med ca. 3 måneders intervaller eller oftere, som klinisk indisert, mens behandlingen pågår. Reduksjon av LVEF kan håndteres med behandlingsavbrudd, dosereduksjon eller seponering. Sikkerheten er ikke fastslått ved baseline LVEF <50% eller under institusjonell LLN, og forsiktighet utvises ved bruk hos disse pasientene. Ved symptomatisk LVD, LVEF av grad 3-4, eller absolutt reduksjon av LVEF på ≥10% fra baseline, skal binimetinib seponeres og LVEF vurderes hver 2. uke inntil bedring. Blødninger: Blødningstilfeller, inkl. større blødninger, kan forekomme. Risikoen øker ved samtidig bruk av antikoagulantia og blodplatehemmere. Blødninger grad ≥3 bør håndteres med doseavbrudd, dosereduksjon eller seponering og som klinisk indisert. Okulære bivirkninger: Okulære bivirkninger, inkl. retinal pigmentepitelavløsning (RPED) og retinal veneokklusjon (RVO), kan forekomme. Binimetinib anbefales ikke ved tidligere RVO. Sikkerheten er ikke fastslått ved predisponerende faktorer for RVO, inkl. ukontrollert glaukom, okulær hypertensjon, ukontrollert diabetes mellitus eller sykehistorie med hyperviskositets- eller hyperkoaguleringssyndrom. Skal brukes med forsiktighet hos disse pasientene. Pasienten bør kontrolleres ved hver konsultasjon for symptomer på nyoppståtte eller forverrede synsforstyrrelser. Ved symptomer som nedsatt sentralsyn, uklart syn eller synstap, anbefales umiddelbar øyeundersøkelse. Forekomst av symptomatisk RPED kan håndteres med behandlingsavbrudd, dosereduksjon eller seponering (se tabell 1). Binimetinib bør seponeres permanent ved forekomst av RVO (se tabell 1). Dersom pasienten utvikler uveitt i løpet av behandlingen, se Felleskatalogtekst for enkorafenib for veiledning. Rabdomyolyse og økning i CK: Særlig oppmerksomhet bør utvises ved nevromuskulære tilstander assosiert med rabdomyolyse og økning i CK. CK- og kreatininnivåer skal overvåkes månedlig de første 6 behandlingsmånedene, og når klinisk indisert. Pasienten skal rådes til å innta tilstrekkelig væske under behandlingen. Avhengig av symptomenes alvorlighetsgrad og grad av økning i CK- eller kreatininnivåer, kan dosereduksjon, doseavbrudd eller permanent seponering være påkrevd (se tabell 1). Hypertensjon: Hypertensjon, eller forverring av eksisterende hypertensjon, kan forekomme. Blodtrykket bør måles ved baseline og overvåkes under behandlingen, og hypertensjon bør kontrolleres ved bruk av standardbehandling, etter behov. Ved alvorlig hypertensjon anbefales midlertidig avbrudd av binimetinib, til hypertensjonen er under kontroll (se tabell 2). Venøs tromboembolisme (VTE): Kan forekomme. Binimetinib skal brukes med forsiktighet ved risiko for eller tidligere VTE. Utvikling av VTE eller lungeembolisme i løpet av behandlingen, bør behandles med doseavbrudd, dosereduksjon eller seponering (se tabell 1). Pneumonitt/interstitiell lungesykdom (ILD): Kan forekomme. Ved mistenkt pneumonitt eller ILD bør behandlingen avbrytes. Det gjelder også ved nye eller progressive lungesymptomer eller funn som bl.a. hoste, dyspné, hypoksi, retikulær opasitet eller lungeinfiltrat (se tabell 1). Binimetinib skal seponeres permanent ved diagnostisert behandlingsrelatert pneumonitt eller ILD. Nye primære maligniteter: Nye primære maligniteter, kutane og ikke-kutane, er sett ved bruk av BRAF-hemmere, og kan forekomme. Kutane maligniteter: Kutane maligniteter som kutant plateepitelkarsinom (cuSCC), inkl. keratoakantom, er sett. Pasienten bør gjennomgå dermatologiske undersøkelser før behandlingsstart, hver 2. måned under behandlingen og i opptil 6 måneder etter seponering. Mistenkelige hudlesjoner håndteres ved dermatologisk kirurgi og dermatopatologisk vurdering. Pasienten skal få beskjed om å umiddelbart informere legen ved utvikling av nye hudlesjoner. Behandling med binimetinib/enkorafenib bør fortsette uten dosejusteringer. Ikke-kutane maligniteter: Økt risiko for maligniteter assosiert med aktivering av RAS gjennom mutasjon eller andre mekanismer. Før behandlingsstart, under og på slutten av behandlingen bør pasienten gjennomgå en hode- og nakkeundersøkelse, CT-undersøkelse av bryst/buk, anal- og bekkenundersøkelser (for kvinner) og fullstendig blodtelling, som klinisk indisert. Permanent seponering bør vurderes ved utvikling av RAS-mutasjonspositive, ikke-kutane maligniteter. Nytte/risiko bør vurderes nøye før bruk ved tidligere eller nåværende kreft assosiert med RAS-mutasjoner. Unormale leververdier: Unormale leververdier, inkl. forhøyet ASAT/ALAT, kan forekomme. Leververdier bør overvåkes med leverfunksjonsprøver før behandlingsstart, minst 1 gang i måneden de 6 første månedene og deretter som klinisk indisert. Unormale leververdier bør håndteres med doseavbrudd, dosereduksjon eller seponering (se tabell 1). Nedsatt leverfunksjon: Levermetabolisme, hovedsakelig via glukuronidering, er viktigste eliminasjonsvei for binimetinib. Laktoseintoleranse: Inneholder laktose og bør ikke brukes ved galaktoseintoleranse, total laktasemangel eller glukose-galaktosemalabsorpsjon. Interaksjoner Andre legemidlers effekt på binimetinib: Metaboliseres primært ved UGT1A1-mediert glukuronidering. Klinisk relevante legemiddelinteraksjoner mediert via UGT1A1 er lite sannsynlig, men siden dette ikke er studert, bør UGT1A1-induktorer (som rifampicin og fenobarbital) og -hemmere (som indinavir, atazanavir, sorafenib) brukes med forsiktighet. Binimetinibs effekt på andre legemidler: Binimetinib er en svak OAT3-hemmer, og forsiktighet bør utvises ved samtidig bruk av sensitive substrater (som pravastatin eller ciprofloksacin). Graviditet, amming og fertilitet Kvinner som kan bli gravide må bruke sikker prevensjon under og i minst 1 måned etter avsluttet behandling. Graviditet: Ingen humane data. Dyrestudier har vist reproduksjonstoksiske effekter. Binimetinib er ikke anbefalt under graviditet og hos fertile kvinner som ikke bruker prevensjon. Ved bruk under graviditet, eller dersom pasienten blir gravid, skal hun informeres om potensiell fare for fosteret. Amming: Ukjent om binimetinib eller metabolitten utskilles i morsmelk. Risiko for nyfødte/spedbarn som ammes kan ikke utelukkes. Det må tas en beslutning om amming skal opphøre eller behandling avstås fra, basert på nytte-/risikovurdering.

Fertilitet: Ingen humane data.Bivirkninger Bivirkninger er sett i kombinasjon med enkorafenib. Svært vanlige (≥1/10): Blod/lymfe: Anemi. Gastrointestinale: Magesmerter, diaré, oppkast, kvalme, forstoppelse.

Hjerte/kar: Blødninger, hypertensjon. Hud: Hyperkeratose, utslett, tørr hud, pruritus, alopesi. Muskel-skjelettsystemet: Artralgi, muskelsykdommer/myalgi, ryggsmerter, smerter i ekstremiteter. Nevrologiske: Perifer nevropati, svimmelhet, hodepine. Undersøkelser: Økt CK, forhøyede transaminaser, økt γ-GT. Øye: Svekket syn, RPED. Øvrige: Pyreksi, perifert ødem, fatigue. Vanlige (≥1/100 til <1/10): Gastrointestinale: Kolitt. Hjerte/kar: Venstre ventrikkeldysfunksjon, venøs tromboembolisme. Hud: Lysfølsomhet, akneiform dermatitt, palmar-plantar erytrodysestesisyndrom (PPES), erytem, pannikulitt. Immunsystemet: Overfølsomhet. Nevrologiske: Dysgeusi. Nyre/urinveier: Nyresvikt. Svulster/cyster: Kutant plateepitelkarsinom, basalcellekarsinom, hudpapillom. Undersøkelser: Kreatininstigning, økt alkalisk fosfatase, økt amylase, økt lipase. Øye: Uveitt. Mindre vanlige (≥1/1000 til <1/100): Gastrointestinale: Pankreatitt. Muskel-skjelettsystemet: Rabdomyolyse. Nevrologiske: Facialisparese. Overdosering/Forgiftning Symptomer: 80 mg gitt 2 ganger daglig var assosiert med okulære hendelser (korioretinopati) og hudreaksjoner (akneiform dermatitt). Behandling: Ingen spesifikk behandling. Ved overdosering bør pasienten få støttebehandling og om nødvendig overvåkes på hensiktsmessig måte. Siden binimetinib har høy grad av binding til plasmaproteiner, er hemodialyse sannsynligvis ikke effektivt. Egenskaper Virkningsmekanisme: Reversibel hemmer av aktiveringen av mitogenaktivert ekstracellulær signalregulert kinase 1 og 2 (MEK1 og MEK2).

Virker ikke-kompetitiv mht. ATP. IC50 av binimetinib mot MEK1 og MEK2 er 12-46 nM i cellefrie systemer.

MEK-proteiner er oppstrøms regulatorer i signalveien til ekstracellulær signalrelatert kinase (ERK), som fremmer cellevekst. Ved melanom og andre krefttyper blir denne mekanismen ofte aktivert av muterte former av BRAF som aktiverer MEK. Binimetinib hemmer aktiveringen av MEK gjennom BRAF, og hemmer dermed MEK-kinaseaktiviteten. Binimetinib hemmer veksten av BRAF V600-mutasjonspositive melanom-cellelinjer og har anti-tumoreffekt i dyremodeller for BRAF V600-mutasjonspositivt melanom.

Kombinasjon med enkorafenib: Både binimetinib og enkorafenib hemmer MAPK-signalveien, noe som gir høyere anti-tumoraktivitet. Kombinasjonen forsinker også utvikling av resistens i BRAF V600E-mutasjonspositive, humane melanomxenografter. Absorpsjon: Gjennomsnittlig Tmax: 1,5 timer. Etter en enkeltdose på 45 mg til friske ble minst 50% av binimetinibdosen absorbert. Proteinbinding: 97,2% in vitro. Fordeling: Vz/F: 374 liter. Halveringstid: Median t1/2 er 8,66 timer (8,1-13,6 timer). Metabolisme: Levermetabolisme, hovedsakelig via glukuronidering, er viktigste eliminasjonsvei. Utskillelse: Etter en enkeltdose på 45 mg til friske ble gjennomsnittlig 62,3% eliminert via feces, og 31,4% via urinen (6,5% uendret).

Sist endret: 11.04.2019 Basert på SPC godkjent av SLV/EMA: 30.10.2018

Tilbakevendende grad 3 Permanent seponering bør vurderes.

(ASAT/ALAT >5 × ULN og bilirubin i blodet >2 × ULN)

Mektovi, TABLETTER, filmdrasjerte: Styrke

Pakning Varenr.

Refusjon1 Byttegruppe

Pris (kr)2

R.gr.3

Tilbakevendende grad 4 (ASAT/ALAT >20 × ULN)

15 mg

84 stk. (blister) 175004

H-resept -

31961,20

C

Bør seponeres permanent.

Interstitiell lungesykdom (ILD)/pneumonitt: Grad 2

Behandlingen bør avbrytes i opptil 4 uker. Ved bedring til grad ≤1 bør behandlingen gjenopptas med redusert dose. Hvis bivirkningen ikke forsvinner innen 4 uker, bør binimetinib seponeres permanent.

Grad 3/4

Permanent seponering.

NCI CTCAE versjon 4.03.

1

Tabell 2: Anbefalte dosejusteringer for andre bivirkninger: Alvorlighetsgrad av bivirkning

Binimetinib

Tilbakevendende eller ikke-tolererbare bivirkninger av grad 2, eller første forekomst av bivirkninger av grad 3

Behandlingen bør avbrytes i opptil 4 uker. Ved bedring til grad ≤1 eller baseline bør behandlingen gjenopptas med redusert dose. Bør seponeres permanent ved manglende bedring.

Første forekomst av bivirkninger av grad 4

Behandlingen bør avbrytes i opptil 4 uker (eller seponeres permanent). Ved bedring til grad ≤1 eller baseline bør behandlingen gjenopptas med redusert dose. Bør seponeres permanent ved manglende bedring.

Tilbakevendende bivirkninger av grad 3

Permanent seponering bør vurderes.

Tilbakevendende bivirkninger av grad 4

Bør seponeres permanent.

1 Gjelder forhåndsgodkjent refusjon. For informasjon om individuell stønad, se HELFO. 2Pakninger som selges uten resept er angitt med stjerne * i kolonnen Pris. Det er fri prisfastsettelse for pakninger som selges uten resept, og maksimal utsalgspris kan derfor ikke angis. 3Reseptgruppe. Utleveringsgruppe.

Referanser: 1. Braftovi SPC (23.04.2019), avsnitt 4.1.

2. Mektovi SPC (11.04.2019), avsnitt 4.1.

3. https://nyemetoder.no/metoder/encorafenib-braftovi-i-kombinasjonmed-binimetinib-mektovi (Lest 07.10.2019) 4. Gogas HJ, Flaherty KT, Dummer R, et al. Adverse events associated with encorafenib plus binimetinib in the COLUMBUS study: incidence, course and management, European Journal of Cancer 119 (2019) 97-106.

5. Braftovi SPC (23.04.2019), avsnitt 5.1.

6. Mektovi SPC (11.04.2019), avsnitt 5.1.

7. Braftovi SPC (23.04.2019), avsnitt 4.8.

8. Mektovi SPC (11.04.2019), avsnitt 4.8.

KLINIKK

Palliativ Medisin anno 2019 Pasienten bør stå i sentrum – både med fokus på sykdommen for best mulig tilpasset ­kreftbehandling og med fokus på livskvalitet og mestring av egen situasjon. I fellesskap kan onkologen og palliativmedisineren øke kvaliteten på kreftomsorgen.

FOKUS PÅ KREFTSYKDOMMEN OG PASIENTEN SAMTIDIG tviklingen av moderne kreftbehandling gjør at pasientene lever lenger, ofte år, med uhelbredelig sykdom.

Sykdomsforløpet preges av mange opp- og nedturer både for pasienten og familien. I takt med de store endringene i kreftomsorgen de siste årene, har fagfeltet palliativ medisin endret seg fra å ha fokus på livets siste fase til å omfatte hele sykdomsforløpet.

Verdens helseorganisasjon (WHO) fremhever dette som en del av definisjonen av palliativ medisin: «Palliative care is applicable early in the course of life-threatening illness, in conjunction with other therapies that are intended to prolong life, such as chemotherapy or radiation therapy, and includes those investigations needed to better understand and manage distressing clinical complications» (1).

U

ANNE KARI KNUDSEN Overlege, ph.d.

Avdeling for kreftbehandling, Seksjon for lindrende behandling, Oslo universitetssykehus

BJØRG SJØBLOM Overlege, ph.d.

Avdeling for kreftbehandling, Seksjon for lindrende behandling, Oslo universitetssykehus

44

egen stortingsmelding som nå er under utarbeidelse.

Mange, både pasienter, pårørende og helsepersonell, oppfatter fremdeles palliativ medisin synonymt med døden.

Ved å introdusere palliativ medisin tidlig i sykdomsforløpet, etableres en terapeutisk allianse og man unngår at pasienten slipper å samtidig få beskjed om at «tumorrettet behandling avsluttes» og «jeg overlater deg nå til palliativt team». Graden av kontakt med et palliativt behandlingstilbud bør være styrt av pasientens behov, uavhengig av hvor pasienten befinner seg i sitt sykdomsforløp.

Flere randomiserte studier har de senere årene undersøkt effekten av å tilby spesialisert palliativ medisin samtidig med onkologisk oppfølging.

Resultatene viser bedre livskvalitet og tilfredshet med behandlingen, bedre symptomlindring, færre sykehusinnleggelser i sluttfasen, at pasientene tilbringer mer tid hjemme enn på institusjon og at flere dør hjemme (4-8).

Samtidig oppfølging både fra onkologen med særskilt kompetanse om den aktuelle kreftformen og fra et palliativt team bidrar til bedre sykdomsforløp.

Dette ble grundig gjort rede for i HVA ER PALLIATIV MEDISIN? en «Lancet Oncology Commission» Å sørge for god ivaretakelse av publisert høsten 2018. Over 30 forskere personen som har en livstruende og klinikere fra tre verdensdeler deltok i sykdom, er et medisinsk spesialområde arbeidet som ble ledet fra Oslo av Kaasa, på lik linje med å sørge for optimal Loge og Lundeby (2). Kommisjonen kreftbehandling. WHO definerer understreker behovet for å tilby innholdet i palliativ medisin slik: kreftbehandling og palliativ behandling «Palliativ behandling, pleie og omsorg side om side i hele sykdomsforløpet; er en tilnærmingsmåte som har til altså integrasjon mellom onkologi hensikt å forbedre livskvaliteten til og palliativ medisin. Også i NOU pasienter og deres familier i møte 2017:16 «På liv og død. Palliasjon med livstruende sykdom, gjennom til alvorlig syke og døende» (3) ble forebygging og lindring av lidelse, ved behovet for integrasjon fremhevet, tidlig identifisering, grundig kartlegging, samt viktigheten av et pasientsentrert vurdering og behandling av smerte, og fokus i helsetjenesten (red. anm.: se andre problemer av fysisk, psykososial og også Onkonytt nr 1, 2018, side 74). åndelig art» (1, 9).

Utredningen vil bli fulgt opp med en

ONKONYTT • NR 1 // 2020

KLINIKK

Bakre rekke, fra venstre: Torstein Hagen Michelet, Akershus universitetssykehus; Anne Fasting, Helse Møre og Romsdal, Kristiansund Sykehus; Hans van der Werff, Akershus universitetssykehus; Asbjørg Mindnes, St. Olavs hospital /Lukas Hospice, Betania Malvik. Fremre rekke fra venstre: Nadine Lorentzen, Haraldsplass Diakonale Sykehus; Maren Anne Berglund, Sykehuset Innlandet; Victoria Gjerpe, Lovisenberg Diakonale Sykehus; Bjørg Sjøblom og Anne Kari Knudsen, begge Oslo Universitetssykehus. Olav Magnus Fredheim, Akershus universitetssykehus, var ikke til stede da bildet ble tatt.

Best mulig livskvalitet, både for pasienten og dens pårørende er altså i fokus. Sentrale elementer er kunnskap om grunnsykdommen og aktuelle behandlingsmetoder, systematisk symptomkartlegging og lindring, aktiv pasientmedvirkning, tverrfaglig tilnærming med samarbeid på tvers av profesjoner og nivåer i helsetjenesten, samt ivaretagelse av pårørende. Palliativ medisin har tradisjonelt vært tettest knyttet til onkologien, men WHO understreker at generelle, palliative prinsipper gjelder for alle pasienter med livstruende sykdom, ikke bare kreft. På engelsk benyttes begrepet «palliative medicine» om det medisinske fagfeltet, mens «palliative care» benyttes for å beskrive faget som helhet. På norsk benyttes ofte «palliativ medisin» og «palliasjon» tilsvarende.

KARTLEGGING OG BEHANDLING AV SYMPTOMER For å kunne leve så normalt som mulig med en livstruende sykdom, er det sentralt med god symptombehandling.

Systematisk kartlegging av plager, for eksempel ved bruk av Edmonton Symptom Assessment System (ESAS), vet vi gir bedre symptomkontroll (10).

Palliativmedisineren er spesialist i behandling av smerte og andre vanlige symptomer. De senere årene er det publisert en rekke internasjonale

ONKONYTT • NR 1 // 2020

retningslinjer om behandling av vanlige symptomer og tilstander hos kreftpasienter, for eksempel om smerte (11, 12), obstipasjon (13) og kakeksi (14, 15). Utviklingen av de nasjonale handlingsprogrammene for kreftbehandling var et viktig tiltak i Helse- og omsorgsdepartementets «Nasjonale strategi for kreftområdet 2006-2009»(16). Det første nasjonale handlingsprogrammet for palliasjon i kreftomsorgen ble publisert i 2007, og siste revisjon ble nylig publisert med oppdatert kunnskap både om håndtering av symptomer og om palliativ medisin generelt (9). Å ha kunnskap både om grunnsykdommen og komplekse medisinske problem­ stillinger er avgjørende for å være en god palliativmedisiner. Ved avansert kreftsykdom har pasientene ofte mange symptomer samtidig og årsakene kan være mange og sammen­satte, for eksempel residiv/ progresjon, senvirkninger av tidligere behandling, metabolske forandringer, medikamentbivirkninger og -interaksjoner samt psykiske reaksjoner på situasjonen.

PASIENTENS PERSPEKTIV En pasienthverdag med livstruende sykdom kan være preget av mange avtaler med helsepersonell, plager fra selve sykdommen, plagsomme

bivirkninger fra behandling og mange tapsopplevelser. En pasientsentrert tilnærming søker å se pasienten ut fra hans eller hennes perspektiv, og for å få frem dette, må man sette av tid til å kartlegge hva som er viktig for den enkelte pasienten. For noen vil dette være å kunne motta mest mulig behandling, mens det for andre kan være viktig å få til en siste tur på hytta eller flest mulig gode dager hjemme.

Hva som er viktig endrer seg gjerne i forløpet. Pasientsentrert tilnærming søker også å gjøre pasienten i stand til å ta gode, egne beslutninger knyttet til sin egen helsesituasjon. Dette forutsetter at pasienten får god og tilrettelagt informasjon om både sykdom og prognose, og stiller krav til gode kommunikasjonsferdigheter blant legene. Å avklare intensjonen med utredning og behandling, både innad i kollegiet og overfor pasienten, er viktig for å kunne ta gode valg. Refleksjon rundt pasientens og pårørendes ønsker, håp og bekymringer, legger viktige føringer og begrensninger for den videre behandlingen og omsorgen.

PÅRØRENDE Det er belastende å oppleve at et nært familiemedlem lider eller er livstruende syk (2). Lange sykdomsforløp for pasientene medfører naturlig nok også lange forløp for de pårørende.

45

KLINIKK

De pårørende er ofte en svært viktig ressurs og støtte for pasienten.

Samtidig yter de betydelige ansvarsog omsorgsoppgaver for sine nærmeste.

Det er derfor viktig at pårørendes egne behov også anerkjennes og ivaretas tverrfaglig, at de blir sett og hørt, og at de føler trygghet og støtte. Bruk av verktøy som Carer Support Needs Assessment Tool (CSNAT) anbefales for systematisk kartlegging av pårørendes behov som omsorgsgivere ved alvorlig sykdom (3, 17).

SAMARBEID PÅ TVERS AV ­PROFESJONER OG NIVÅER Mange pasienter har sammensatte palliative behov. For å kunne tilby en helhetlig omsorg for pasienten og de pårørende, er det nødvendig med en tverrfaglig tilnærming.

I spesialiserte palliative team benyttes tilgjengelige tverrfaglige ressurser, som i tillegg til lege og sykepleier, kan inkludere blant annet fysioterapeut, ergoterapeut, sosionom, ernæringsfysiolog, prest og psykolog.

Behovet for graden av involvering fra de ulike profesjonene vil ofte variere gjennom sykdomsforløpet. På samme måte vil behovet for ulike nivåer av palliativ oppfølging kunne variere gjennom sykdomsforløpet. Fastlegen og hjemmebasert sykepleietjeneste har en naturlig rolle i oppfølgingen av pasienten i hjemmet, mens det ved komplekse palliative behov kan være nødvendig med spesialisert palliativ behandling på sykehus, i sykehjem og i hjemmet. For best mulig samarbeid og oppfølging mellom de ulike helsetjenestenivåene, er det viktig med god informasjonsutveksling.

For eksempel ved å sørge for at epikrisen inneholder oppdatert medikamentliste og gode planer for det som forventes etter utskrivelse fra sykehuset, og at sykepleietjenesten i kommunen får kopi av epikrisen til pasienter som har slike tjenester.

DEN DØENDE PASIENTEN Fortsatt er omsorg ved livets slutt en viktig del av palliativ medisin - og onkologi. God lindring i livets siste fase er avgjørende for pasienten og

46

familien. For legen kan pasienten og familien være en av mange i løpet av et yrkesliv, mens for familien det gjelder, huskes forløpet, plagene, samtalene, sykepleierne og legen for resten av livet. At vi erkjenner at pasienten er døende og snakker åpent om døden med pasienten og de pårørende, er svært viktig for å unngå belastende og unødvendige undersøkelser og nytteløs behandling. Det er også viktig å gi pasienten og familien mulighet til en verdig avslutning på livet, samt mulighet til å ta avskjed (18).

KOMPETANSE Behovet for leger med kompetanse i palliativ medisin vil øke i årene som kommer, og god kompetanse er sentralt for å oppnå god pasientbehandling.

Basiskunnskap om palliasjon bør være en obligatorisk del av utdanningen i alle relevante kliniske spesialiteter.

Palliativ medisin ble etablert som en egen spesialitet i Storbritannia i 1987.

I Norge ble spesialisert palliativ medisin definert som et «kompetanseområde» i 2011, en prøveordning som administreres av Helsedirektoratet.

For å oppnå godkjenning innen kompetanseområde palliativ medisin, kreves spesialistutdanning i en klinisk spesialitet, minimum to års klinisk tjeneste innen spesialisert palliativ virksomhet på godkjent utdanningsinstitusjon, regelmessig veiledning og undervisning, praktiske ferdigheter i henhold til en sjekkliste og kursutdanning i form av «Nordisk kurs i palliativ medisin» eller tilsvarende (se faktaboks). Et samlet norsk fagmiljø ønsker nå å etablere palliativ medisin som en egen spesialitet.

FORSKNING Som ellers i medisinske fag, tilstrebes evidensbasert praksis også i palliativ medisin. Imidlertid er den generelle evidensbasen for kliniske beslutninger foreløpig liten og norske og inter­ nasjonale retningslinjer er i stor grad basert på kliniske erfaringer og ekspertuttalelser. De siste 15 årene har det vært arbeidet med å endre dette bildet gjennom internasjonalt forskningssamarbeid og gjennomføring

av prospektive og randomiserte studier.

I 2009 ble European Palliative Care Research Centre (PRC) etablert med støtte fra Kreftforeningen. I dag ledes PRC fra Oslo Universitetssykehus og 17 utenlandske og 8 norske kreftsentre deltar i nettverket.

VEIEN VIDERE For best mulig ivaretagelse av pasienter med livstruende kreftsykdom, er det viktig at vi har fokus på både behandling av selve kreftsykdommen og på behandling av pasientens fysiske og psykiske plager gjennom hele sykdomsforløpet. Dette fordrer tett samarbeid mellom de ulike legespesialistene og gjensidig respekt for hverandres kompetanse. Det palliative behandlingstilbudet bør være tilpasset pasientens individuelle behov, og krever også tett samarbeid mellom de ulike nivåene i helsetjenesten og mellom ulike profesjoner. Dette vil kunne bidra til en mer pasientsentrert kreftomsorg.

Nordic Specialist Course in Palliative Medicine (NSCPM) Siden 2003 har de nasjonale palliasjons­foreningene i de fem nordiske landene samarbeidet om en teoretisk kurs­utdanning. Kurset «Nordic Specialist Course in P ­ alliative Medicine (NSCPM)” består av seks ukes-­samlinger (moduler) over to år med krav til tilstedeværelse, hjemme­oppgaver/ innleveringer knyttet til hver modul, et begrenset forskningsprosjekt gjennomført i kursperioden og bestått avsluttende skriftlig eksamen. Kurset har et begrenset antall plasser som fordeles mellom de fem landene, og 39 leger ble tatt opp ved kursstart høsten 2017.

Opptak til kurset gjøres basert på skriftlige, individuelle søknader. Annethvert år siden 2003 har nye kull startet på utdanningen, og per våren 2019 hadde 68 leger i Norge godkjenning innen kompetanseområdet palliativ medisin.

NSCPM ble arrangert for 8.gang i perioden 2017-2019, og totalt 10 norske leger fullførte kurset denne våren (se bilde).

Referanser: Red.anm.: På grunn av tidsskriftets omfang har vi besluttet om å ikke trykke referanselisten i papir­utgaven. Den finner du i den ­elektroniske versjonen av ­a rtikkelen på www.onkonytt.no.

ONKONYTT • NR 1 // 2020

KLINIKK

Radical Non-surgical Treatment of Stage III Non-small Cell Lung Cancer FROM THE DISCOVERY OF X RAYS 1951 “roentgen therapy has a definite place in the amelioration of symptoms TO THE THERAPEUTIC USE OF and occasionally unexpected results RADIATION IN LUNG CANCER occur”. Nevertheless, even half a ithin a year after Wilhelm century later, many physicians were still Conrad Röntgen’s 1895 of the opinion that surgery was the only publication on X-rays, Emil potentially curative treatment available Grubbe reported on using these rays for non-small cell lung cancer (NSCLC) for a recurrent breast tumor. Only five patients. In his 2001 systematic review, years later, in 1901, Francis Williams Rowell concluded no more than that was the first to show the curative “radical radiotherapy appears to result potential of radiation in cancer in a better survival than might be treatment when he reported on a expected had treatment not been given”. patient whose lip cancer disappeared By this time, the published 5-year by the treatment. The early Röntgen survival figures of NSCLC patients machines, however, could not generate with locoregionally advanced disease high enough photon energy levels (stage III, table 1), were a disappointing to penetrate deeper into the body.

5 – 15 %.

Therefore, treatment attempts on tumors located deep in the body were ADVANCEMENTS IN not successful. By the late forties, the ­DIAGNOSTICS, TREATMENT machine technology had developed so EQUIPMENT AND COMBINED much that photons with megavoltage MODALITY T ­ REATMENT energy levels could be produced and In the past two decades, enormous in 1947, the first publications on progress has been made. First, the radiotherapy in lung cancer emerged. diagnostic work-up has become much In his concluding remarks on several more accurate. With the introduction lung cancer cases, Jackson wrote in

W RENÉ VAN HELVOIRT Senior Consultant Oncology Senter for kreftbehandling / Center for cancer treatment, Sørlandet sykehus, Kristiansand

Table 1: 8th Edition of the TNM Classification for Lung Cancer

ONKONYTT • NR 1 // 2020

47

KLINIKK

durvalumab (n=476) placebo (n=237)

Figure 1: Updated 3-year overall survival from the PACIFIC study, Gray, 2019 (figure supplied by Astra Zeneca)

durvalumab placebo

of PET-CT and MRI scanning and from the development of endoesophageal / endo-bronchial ultrasound techniques, many fewer patients were wrongly staged and many more patients were properly allocated to a certain treatment protocol. Second, a new generation of linear accelerator radiotherapy machines with adjoining software had come on the market and these allowed for treatments with a higher precision. As result of this higher precision, one was able to escalate the radiation dose to the tumor and/or reduce the dose to the surrounding healthy tissue. Higher tumor doses could lead to better local control (and hopefully better survival) and lower healthy tissue doses would lead to a lower risk of serious side effects. Third, in analogy with other cancer types, successful NSCLC studies were started in which chemotherapy was added to high dose radiotherapy, a combination referred to as chemoradiotherapy. In addition, the very recent Pacific study showed that a further significant overall survival improvement can be obtained by giving immunotherapy after completed chemoradiotherapy in patients with PD-L1 positive tumors (Antonia, 2018; Gray, 2019; see below).

So today, there are four possible treatment approaches available for these stage III patients: 1. Surgery (either alone, but often in combination with

48

chemotherapy and/or radiotherapy), 2. Radical radiotherapy alone, 3. Radical chemoradiotherapy (followed by immunotherapy for the PD-L1 positive tumors) and 4. A palliative approach with systemic treatment and/ or low- to medium dosed radiotherapy.

Only about 10% of the stage III NSCLC patients will be eligible for surgery.

The vast majority is either technically and/or medically inoperable. The percentage of patients considered to be beyond cure, that means the percentage who are allocated to a palliative treatment approach, has been diminishing over the past years.

Nowadays, experienced centers offer radical treatment to 65 – 70% of their stage III NSCLC patient population.

FROM RADICAL RADIOTHERAPY ONLY TO RADICAL ­CHEMO­RADIOTHERAPY As chemotherapy had proven its efficacy in other cancer types, for instance in breast cancer, clinical research was started to investigate the role of adding chemotherapy to radical high dosed radiotherapy in stage III NSCLC. One had shown that a cure was possible with high dosed (≥ 60Gy) radiotherapy only, even in stage III. The figures, however, were not positive with a 5-year survival of no more than 4 – 11%. Even in a more recent study, the 5-year survival

with radiotherapy did not exceed 10% (Joo, 2015). Several randomized phase III studies from the nineties showed that adding chemotherapy in a sequential way (usually chemotherapy first, radiotherapy thereafter), could double the 5-year survival of these patients, with the best figure now being 23% (e.g. Le Chevalier 1994, Dillman 1996, Sause 2000). The chemotherapy regimens were usually platinum based and doublets, that is platinum combined with another drug (often etoposide or vinorelbine), turned out to be superior over monotherapy.

The next step was made by only changing the time frame of the chemoradiotherapy by giving the chemotherapy concomitantly instead of sequentially. Patients in these studies received two or three platinum-based chemotherapy cycles. Two cycles were given during the 6 – 6,5 weeks of radiotherapy (often 60Gy). A third cycle could be given and if so, this extra cycle was given as an induction treatment 2 – 3 weeks before the start of radiotherapy. Two meta-analyses and a Cochrane report (in total over 2 000 patients) showed without doubt that this concomitant treatment approach is better than the sequential approach.

Concomitant treatment leads to a 10% increase in 2-year survival (HR 0,74) and a 4.5% increase in 5-year survival

ONKONYTT • NR 1 // 2020

KLINIKK

Figure 2: Overall survival RTOG 0617 study, standard dose (60Gy) versus high dose (74Gy)

(HR 0,84) (Auperin 2006, Auperin 2010, 3-year survival figure of 57% (95% O’Rourke 2010).

CI 52,3 – 61.4%) for durvalumab against 43.5% (95% CI 37.0 – 49.9%) Studies that investigated the possible for placebo (Antonia, 2017; Antonia, gain of adjuvant chemotherapy after 2018; Gray, 2019; figure 1). The toxicity radiotherapy turned out negative. was very acceptable. Patients who were PD-L1 negative did however not benefit FROM RADICAL CHEMORADIOfrom adjuvant durvalumab. Therefore, THERAPY TO RADICAL CHEMOfor PD-L1 positive stage III NSCLC RADIOTHERAPY COMBINED patients who are candidates for radical WITH IMMUNOTHERAPY chemoradiotherapy, adding adjuvant Immunotherapy had proven its durvalumab is the new standard of care. palliative efficacy in various stage IV NSCLC patient populations and so THE OPTIMAL DOSE the question arose of whether adding OF ­RADIOTHERAPY immunotherapy in an adjuvant setting In general, one can assume that higher would increase the cure rates in stage doses of radiation will lead to more III disease. This was investigated in tumor cell kill and thereby to better the phase III, randomized, double local control. In addition, if local blind, placebo-controlled, multicenter control is important for survival, better Pacific study. After completed radical local control will probably lead to platinum-based chemoradiotherapy better survival. Regarding lung cancer (with a maximum dose of 66Gy), radiotherapy, a multivariate analysis patients who showed no signs of showed that total dose was prognostic disease progression were randomized for both local control and survival between adjuvant immunotherapy with (Willner, 2002). In a phase II study, durvalumab (Imfinzi®) every other doses above 69Gy were claimed being week for one year, or placebo treatment. optimal for local control and survival The study showed a significant (Kong, 2005) and in a randomized improvement in both progression free phase III study, 68-74Gy turned out survival and overall survival in the being superior over 60-64Gy (Yuan, active treatment arm. The median 2007). Then the RTOG 0617 study progression free survival was 17.2 was carried out randomizing stage months in the durvalumab arm against III NSCLC patients to either 60Gy only 5.6 months in the placebo arm (standard arm) or 74Gy (experimental and the latest update reported on a arm). In the study, the radiation target

ONKONYTT • NR 1 // 2020

volume was confined to the primary tumor and the affected lymphatic nodes (so called ‘involved field’ treatment), which means that elective nodal irradiation was not allowed.

This is in accordance to all presentday treatment protocols, as previous studies had shown no survival benefit of elective nodal irradiation (elective nodal irradiation means irradiation of clinically and radiologically negative lymphatic nodes that are only assumed to have a certain risk of microscopic tumor spread). To the surprise of many, the study showed a significantly worse survival in the high dosed patients.

The median overall survival was 28.7 months for patients who received 60Gy and 20.3 months for patients who received 74Gy (HR 1.38; p=0.004).

The 5-year survival was 32.1% in the 60Gy arm, against 23% in the 74Gy arm (HR 1.35) (Bradly, 2015; Bradley, 2017; figure 2). A possible explanation for the worse survival in the high dose arm is treatment related deaths of (cardiac) toxicity. The study has led to a higher focus on the organs at risk in radiotherapy planning and tougher dose constraints, especially for the heart (frequently used constraints are Mean Heart Dose < 20Gy and preferably < 10Gy and V45 < 25%).

49

KLINIKK

The question of the optimal radiation dose can still not be answered. If the aim of treatment is curative, the dose should be at least 60Gy. Moderate dose escalation to 66Gy might give a slight survival improvement (Rodrigues, 2015), and many present-day treatment guidelines recommend a dose of 60 – 66Gy. Even if the RTOG 0617 was a negative study, the 32.1% 5-year survival of the 60Gy standard arm is better than was seen before in other large studies in the stage III NSCLC population. One can conclude that over the past two decades, the optimization of chemoradiotherapy of stage III patients has doubled their 5-year survival chances from below 15% to over 30%. For patients with P ­ DL1 positive tumors who receive adjuvant immunotherapy with durvalumab, this 5-year figure will hopefully become even better.

SURVIVAL IN STUDY PATIENTS VERSUS SURVIVAL IN EVERYDAY PATIENT POPULATIONS One would think that the around 30% 5-year survival figures obtained in phase II and III studies would be hard to accomplish in routine everyday practice. Certainly, patients participating in studies are selected and the majority will be of a younger age (< 70), in good performance status, without pathological weight loss and with small to moderate sized tumors.

Thereby they do not exactly reflect our everyday patient population. However, several published population-based survival figures are in fact of the same magnitude (e.g. De Ruysscher, 2012).

PATIENT SELECTION As shown, radical non-surgical treatment has a curative potential for stage III NSCLC. However patients who are offered palliative treatment, will have a very low probability of being alive 5 years after diagnosis. To put it differently, radical chemoradiotherapy should be the default treatment choice for such patients, and one should come with solid arguments if one decides not to offer this to the patient. Counter

50

arguments have been used, and probably sometimes still are used, are related to large tumor size, N3 nodal disease, high patient age, pathological weight loss and poor performance status. These aspects are discussed successively here.

Large tumor size Patients having primary tumors with a size of more than 7-8 cm in diameter were sometimes considered ineligible for radical treatment. There is however no solid support for this size argument in the literature. In 2013, the IASLC study group published on 868 patients and showed that only small tumors of 3 cm or less confined a significant benefit in median survival. For tumors between 3 and 5 cm, between 5 and 7 cm and over 7 cm, the survival differences were not significant (Ball, 2013). In addition, the Trans-Tasman group investigated the prognostic effect of tumor size in a group of 509 patients and could not find significant differences (Ball, 2013). Of course, large tumor sizes will necessitate large radiation field sizes (especially if also nodal spread must be covered) and sometimes the radiation dose burden to the organs at risk (lungs, heart) will make a high dose radical treatment impossible. If one is in doubt whether it will be possible, one should make a radiation plan and not conclude yes or no before the plan is optimized, and the dose-volume histograms show the consequences of the planned fractionation regimen.

Advanced N stage The above-mentioned IASLC report also investigated whether the N stage had much to say for the prognosis of the patient. They could not find significant survival differences between the N0, N1, N2 and N3 patient groups (Ball, 2013). In addition, both in the Trans-Tasman patient population and in a 1274-patient cohort published

by Rodrigues in 2014, there were no differences between N1, N2 and N3 (Ball, 2013 and Rodrigues, 2014).

This means that also patients with advanced lymphatic node spread

are potential candidates for radical treatment. Likewise, as discussed above, the necessary radiation field sizes sometimes will become too large to allow for a 60Gy dose and one has to opt for a lower, palliative dose.

High age Even if a large part of the randomized studies included patients only up to a certain age, there is no evidence of there being a cut-off age value above which radical treatment no longer would be appropriate. Age has shown to be prognostic, but as a continuous variable.

Pathological weight loss Pathological weight loss is often defined as an unintended loss of 5% of a patients’ original weight over the past 3 months or a loss of 10% over the past 6 months. Patients with such pathological weight loss usually have a worse treatment outcome. However, as there also are studies in which this was not a significant factor, weight loss in itself should not exclude a patient for radical treatment.

Poor performance status All studies with a focus on performance status (PS) concluded that the treatment outcome for patients with ECOG PS ≥ 2 was bad (e.g. Dudani, 2018). Therefore, except for patients whose poor PS can be attributed to not directly life limiting comorbidity, patients with PS ≥ 2 will usually not be candidates for radical treatment.

To conclude, radical chemoradiotherapy (+/- immunotherapy) should be offered to inoperable patients who are in an acceptable condition, regardless of primary tumor size, N-stage and age.

SMOKING Research in the past two decades on the consequences of continuous smoking in cancer patients has made it clear that cancer patients who smoke have less benefit of radiotherapy, less effect of chemotherapy, significantly more treatment related side effects and a significantly worse disease specific

ONKONYTT • NR 1 // 2020

KLINIKK

Figure 3: Effect of smoking during radiotherapy (RT) on locoregional control, Rades, 2008

survival and overall survival (Warren, 2014). In 2008, Rades published clinical data in a lung cancer patient cohort showing far worse local control in patients who smoked during radiotherapy (Rades, 2008; figure 3).

The 2-year local control rate in active smokers was 34%, and in patients who did not smoke during radiotherapy, it was 58%. It is hard for patients who smoke to quit and studies have shown that adequate physician-based verbal information alone only makes 1 out of 4 patients quit. With an evidence-based smoking cessation support program, the percentage of quitters will increase and success rates of 50% have been reported. So, in the era of evidencebased medicine, smoking cancer patients who are candidates for cancer treatment and who have a reasonable life expectancy (> I year), should be offered participation in a smoking cessation program as part of their treatment.

MULTIDISCIPLINARY TEAM All (presumed) stage III patients shall have their case discussed in a multidisciplinary team (MDT) setting before the final decision on treatment is made. The members of the thoracic oncology MDT are the radiologist, pulmonologist, thoracic

ONKONYTT • NR 1 // 2020

surgeon, clinical oncologist (or medical oncologist + radiation oncologist), and pathologist. In the ideal situation, patients are discussed twice. First briefly at the start when referred to the hospital on the suspicion of lung cancer, just to make decisions on the remaining diagnostic investigations and their sequence. Second, when all the diagnostics are done and the treatment decision is to be made.

For elderly patients with comorbidities, it is strongly recommended to consult a geriatric specialist for an assessment of the patient. Quite a number of these patients have little reserves, even if they look energetic at first sight.

Modifications of the planned radical treatment might be necessary (see below). In case of comorbidities that are insufficiently treated, treatment adjustments for these comorbidities might improve the patient’s condition, so that the oncological treatment is better tolerated.

TREATMENT MODIFICATIONS As stated above, concomitant platinum based chemoradiotherapy is the treatment of choice. Cisplatin is the preferred drug, as it was used in the majority of studies. But for patients over 75 years of age who are deemed

fit enough for the concomitant approach, carboplatin is often a better tolerated alternative. Carboplatin will also be the drug of choice in patients with reduced renal function. In frail patients, the sequential approach with chemotherapy first, followed by radiotherapy, or radiotherapy alone can be chosen. Dose reduced chemotherapy can also be a necessary modification, either already from the start in elderly patients, or for the second (or third) cycle in cases of reduced tolerance (mainly because of bone marrow toxicity).

MODERATELY DOSED CHEMORADIOTHERAPY AS A PALLIATIVE TREATMENT APPROACH In case high dose radiotherapy is not possible because of the extent of the disease or because the patient’s lung function is too poor, it is advised not to refrain from radiotherapy, but, if possible, to continue with a palliative chemoradiotherapy approach with a lower dose of radiotherapy. The basis for this recommendation is the phase III Conrad study where patients with advanced stage III disease were randomized between 4 cycles of chemotherapy (carboplatin + vinorelbine) or the same chemotherapy plus 42Gy radiotherapy (fractionation

51

KLINIKK

Lung cancer

Maximum

From referral to first hospital appointment

7 days

From first appointment to treatment decision

21 days

From treatment decision to surgery

14 days

From treatment decision to systemic treatment

7 days

From treatment decision to radiotherapy

14 days

regimen 2,8Gy*15, started parallel or shortly after cycle 2) (Strøm, 2013).

Patients who received radiotherapy had a significantly better median progression free survival (7 versus 4.2 months; p<0.001) and overall survival (12.6 versus 9.7 months; p<0.001).

After one year, 53.2% of the patients in the chemoradiotherapy arm were alive, against only 34% of the patients in the chemotherapy arm (p<0.01).

Furthermore, the health-related quality of life (QoL) was superior in the chemoradiotherapy arm. Following a minor decline during treatment, QoL remained more or less unchanged for the chemoradiotherapy patients, while there was a noteworthy decline for the chemotherapy patients.

TIME TO TREATMENT START Proper patient selection and treatment allocation is the cornerstone of treatment, but also time means much. An unnecessary prolongation of the diagnostic work-up time before the start of treatment can worsen the patient’s prognosis significantly.

Several studies have shown that there is around a 20% risk of significant tumor progression if the waiting time exceeds 4 weeks (O’Rourke, 2000; Jensen, 2002; Murai, 2012). Knowing this, time frame guidelines have emerged in several countries (e.g. in Norway, table 2). For most of the hospitals, this will only be a matter of logistics. That even simple measures can give a large gain, was shown in a Swedish health region (Holgersson, 2015). They implemented Patient Guides, persons who looked after the patient and steered his or her way through the health system. As a result, the median waiting time from suspicion of lung cancer to the start of treatment in the region, was reduced from 71 to 45 days.

52

SIDE EFFECTS Radical chemoradiotherapy puts an enormous burden on the patient.

Besides the well-known side effects of chemotherapy, the patient will suffer from acute, subacute and late side effects of radiotherapy. With regard to the acute side effects, radiation induced esophagitis is the main problem in the majority of patients with T4 and/ or N2-3 cancers. The severity of the esophagitis usually exceeds beyond grade 2 and will interfere hugely with food intake and thereby weaken the patient’s general condition. The patient has to be looked after very regularly during the radiation treatment course (e.g. by a nurse) and supportive care is very important. Local anesthetics, pain killers, liquid food supplements and sometimes nasogastric tube feeding are the relevant interventions.

The main problem in the subacute phase, 6-12 weeks after the end of radiotherapy, is radiation pneumonitis. In a portion of the patients this inevitable pneumonitis will be subclinical, in another it will be moderately symptomatic with coughing problems (steroids will then be given) and in a small proportion it can become severely symptomatic with profound dyspnea and necessitate hospitalization and sometimes even respiratory support. Fortunately, with proper patient selection and modern radiotherapy techniques where one confines to the lung dose constraints, the risk of a lethal radiation pneumonitis will be below 2% (Keffer, 2019). The Pacific study did not show a significant increase in the incidence or severity of pneumonitis with durvalumab. The incidence of grade 3/4 pneumonitis was 3.6% in

Table 2: Hospital time frames for lung cancer in Norway

the durvaluamb arm and 3.0% in the placebo arm (Antonia, 2017).

The main late side effects of radio­ therapy will be in the lungs, the heart and the esophagus (the latter two of course only if the organ lies within the radiation field). Inevitably, the volume of the lungs that is irradiated to a dose above the tolerance level (1820Gy) will become afunctional. Lung dose constraints are to be followed to avoid the risk of invalidating or even lethal lung damage (frequently used constraints are Mean Lung Dose ≤ 20Gy, V20 preferably ≤ 35% and V5 preferably ≤ 65%). Radiation-induced cardiovascular disease (RICVD) is a real threat to the heart. Both the coronary arteries, the valves and the myocardium itself are at risk and a high radiation burden leads to both symptomatic cardiac morbidity and an increased mortality risk (Cuomo, 2016).

In the esophagus fibrosis and strictures might develop that can give swallowing problems. In case of strictures, blocking or even stenting can be necessary.

CONCLUSION Stage III NSCLC patients who are not candidates for surgery must be considered for radical chemoradiotherapy (plus adjuvant immunotherapy in case of PD-L1 positivity) as this treatment offers a realistic chance for cure. With optimal treatment and treatment support, at least 30% of these patients can be alive 5 years after diagnosis.

Referanser: Red.anm.: På grunn av tidsskriftets omfang har vi besluttet om å ikke trykke referanselisten i papir­utgaven. Den finner du i den ­elektroniske versjonen av ­a rtikkelen på www.onkonytt.no.

ONKONYTT • NR 1 // 2020

KLINIKK

Non-Melanom hudkreft (NMSC).

Temaer fra ESTRO kurset «Multidisciplinary management of non-melanoma skin cancer», 2019.

Non-Melanom hudkreft (NMSC) omfatter i prinsippet all hudkreft som ikke er melanom, men termen brukes vanligvis om basalcellekarsinomer (BCC), platepitelkarsinomer (SCC), Merkelcellekarsinom (MCC), dermatofibrosarcomer (DFSP), adnexale svulster og vaskulære svulster. Soleksponering er ­hovedårsaken til utvikling av NMSC.

INNLEDNING MSC er den hyppigst forekommende kreftformen globalt. Verdens helse­ organisasjon har estimert en årlig insidens i størrelsesordenen 2-3 millioner, og insidensen er økende.

Dette har først og fremst sammenheng med at befolkningen blir eldre, ettersom forekomsten av NMSC øker sterkt etter 65 års alder. Menn rammes oftere enn kvinner.

N SIGRUN DAHL OUS HF Radiumhospitalet

ONKONYTT • NR 1 // 2020

i hovedsak kirurgi, strålebehandling og medikamentell behandling. I tillegg var det gjennomgang av histopatologi ved dermatopatologer.

I det følgende presenteres noen utvalgte temaer.

BASALCELLEKARSINOMER BCC klassifiseres histologisk som nodulære, mikronodulære, superfisielle, infiltrerende, morpheatype, og basoskvamøse. Basert på Vanligst forekommende er BCC. BCC vekstmønster regnes de tre sistnevnte er ikke meldepliktig til Kreftregisteret, variantene som mest aggressive, med men man har estimert insidensen til ca høy risiko for residiv og infiltrerende 12000 nye lesjoner årlig. Kreftregisteret vekst. Andre faktorer av betydning registrerte 2461 tilfeller av NMSC i 2018, for tilbakefallsrisiko etter eksisjon/ hvorav SCC utgjør hovedandelen. strålebehandlinger er størrelse, tilstedeværelse av perinevral vekst, Utredning og behandling av NMSC (eksisjons)marginer, eventuell involverer mange aktører, ettersom immunsuppresjon, og residiv/lesjoner pasientene undersøkes og behandles som oppstår i tidligere bestrålt hud. av fastleger, hudleger, kirurger og onkologer. ESTRO har derfor Anatomisk lokalisasjon er av betydning igangsatt et årlig multidisplinært i risikostratifiseringen, ettersom kurs, med mål om at de forskjellige BCC i sentrale ansikt, ved øyet og det spesialistene skal få innsikt i hverandres periorbitale området, nese, lepper, hake, behandlingsmodaliteter. Som for mandibel, pre/postaurikulær hud, andre krefttyper, er det ofte påkrevd tinning, øre, genitalia, hender og føtter å diskutere kompliserte kasus i har høyere tilbakefallsrisiko. multidisiplinære team.

LOKAL BEHANDLING Undertegnede deltok på møtet I utgangspunktet vurderes all NMSC i Brussel i år. Kurset omhandlet primært for kirurgi. Strålebehandling

53

KLINIKK

Bilde 1 En pasient med inkurabelt BCC før ­behandling med vismodegib

er et alternativ for pasienter som ikke er kandidater for kirurgi, eller når kirurgi ikke er hensiktsmessig eller ønskelig (kosmetikk) på grunn av tumors lokalisasjon.

High-risk BCC behandles med Mohs kirurgi (red anm: se artikkelen skrevet av overlege Ingrid Roscher et al. i Tidsskriftet DNLF, 13.12.2011), eller med standard eksisjon med vide marginer. Ved positive marginer anbefales re-eksisjon. Hvis dette ikke er mulig anbefales post-operativ strålebehandling.

Ved Radiumhospitalet velges ofte direkteinnstilt orthovolt stråle­ behandling for BCC og SCC hvis tumortykkelsen er under 5 mm. Energi 50-150 kV, avhengig av ønsket dyp.

Fordelen med orthovolt er manglende build-up, slik at dosen er opp mot 100 % i hudoverflaten. Dessuten er penumbraen smal (1 mm), slik at man kan ha mindre feltmarginer. Ulempen er enn noe større utgangsdose enn ved elektroner. Anatomiske områder som egner seg spesielt godt for orthovolt er nesevingen, øret, periorale og periorbitale områder, mens områder med kort avstand til bein, som for

54

eksempel hodebunnen, er mindre egnet på grunn av betydelig høyere doseabsorpsjon i skjelettvev (ved kV energi er det mer foto-elektrisk effekt og den er avhengig av atomnummeret Z). Blyskjold benyttes for å beskytte øyne, tenner og septum nasi.

Strålebehandling gir som oftest meget pent kosmetisk resultat, men dette avhenger naturlig nok av fraksjonering.

Det er rapportert kumulativ tilbake­ fallsrate på rundt 4 % fem år etter strålebehandling for BCC, og noe høyere for SCC (1).

Ved primær strålebehandling av BCC og SCC må det tas høyde for subklinisk tumorekstensjon. Dette kan være utfordrende særlig ved morfeaforme og scleroserende varianter av BCC. Choo et al. fant tumorekstensjonen til å variere fra 1 til 15 mm utenfor klinisk tumor, med gjennomsnittlig ekstensjon 5,2 mm i 71 undersøkte BCC og SCC (2). En kirurgisk margin på 10 mm var nødvendig for å oppnå 95 % sannsynlighet for frie marginer. I denne og i tidligere studier er det påvist en sammenheng mellom størrelse på tumor (> 2cm) og økt subklinisk vekst.

Marginene må derfor økes ved større svulster. I tillegg må man naturligvis ta

hensyn til ekstensjon i dypet, og dette vil ofte være utslagsgivende ved valg av strålemodalitet.

BEHANDLING MED HEDGEHOGHEMMER VED LOKALAVANSERT OG METASTATISK BCC De fleste BCC har genetiske forandringer som fører til avvikende aktivisering i Hedgehog-signalveien.

Vanligvis foreligger det funksjonstap av patched homologue 1 (PTCH1), som inhiberer signalet som aktiviserer transmebranproteinet smoothened homologue (SMO). Dette fører til ukontrollert proliferasjon av basalceller.

Hedgehog-hemmeren vismodegib virker ved å inhibere SMO. I fase-II studien ble vismodegib gitt til 33 pasienter med metastatisk sykdom. Ca. 1/3 av dem opplevde tumorreduksjon, med median varighet av respons på 7,6 måneder. Median PFS var 9,5 måneder. Av 63 pasienter med lokalavansert sykdom var responsraten på 43 %, og ca. halvparten av disse ble vurdert til å ha komplett respons.

Median tid til residiv var 7,6 måneder (3).

ONKONYTT • NR 1 // 2020

KLINIKK

Bilde 2 Tumorregress etter vismodegib

Radiumhospitalet har behandlet mange de makuløse. Selv om det foreligger pasienter med vismodegib, ofte med en lav risiko per AK, har man funnet frapperende effekt. Medikamentet gis at pasienter med multiple AK har som tablett, 150 mg daglig. De vanligste 14 % kumulativ sannsynlighet for å bivirkningene er håravfall, leggkramper, utvikle SCC innen 5 år (5). På grunn dysgeusi (smaksforstyrrelser) og av malignitetspotensialet anbefales redusert appetitt. Det siste kan være det å fjerne AK. AK kan behandles et stort problem, ettersom de fleste topikalt med Imkvimod eller 5-FU. pasientene er eldre. Løsningen er Fotodynamisk behandling (PDT) (red. ofte å gi intermitterende behandling, anm.: se artikkelen skrevet av overlege som er vist å være effektivt i studie Jan Evensen i Onkonytt 2015, nr2, side (4), og dette er også erfaringen ved 96-100), curettage og cryobehandling er Radiumhospitalet. Et vanlig regime er også mye brukt. Ved Radiumhospitalet å gi vismodegib i 2-3 måneder, for så tilbys PDT. pausering. Vismodegib er teratogent, så yngre pasienter må bruke sikker Plateepitelkarsinomer i hud oppstår prevensjon. i keratinocytter i epidermis, der cellene viser varierende skvamøs AKTINSKE KERATOSER OG differensiering (WHO, Elder ­PLATEEPITELKARSINOMER DE 4th edition, Lyon, IARC).

Aktinske (solare) keratoser (AK) er Behandlingsprinsippene er de intraepiteliale neoplastiske lesjoner samme som for BCC beskrevet over. forekommende på solskadet hud, som Forekomsten av perinevral vekst ved kan utvikle seg til SCC. Det er antatt at SCC er oppgitt fra 5-14 % (6). mellom 60 til 80 % av SCC har utviklet seg fra AK. Det har vist seg vanskelig Hvis det er påvist uttalt perinevral å vurdere risikoen for at en enkelt AK vekst ved SCC og BCC bør man i skal utvikle seg til SCC. I litteraturen henhold til NCCN vurdere postoperativ er sannsynligheten angitt til å ligge strålebehandling selv om det er negative fra 0,1% til 1,4%. Man har heller ikke marginer. Dette er kanskje særlig evidens for at hyperkeratotiske AK vil viktig hvis tumortomten er vanskelig å progrediere til SCC i større grad enn observere etter rekonstruksjon.

ONKONYTT • NR 1 // 2020

Predileksjonssted for spredning fra SCC i hode- og halsområdet er intraparotidale lymfeknuter, etterfulgt av lymfeknuter på halsen.

MERKELCELLECARSINOM Merkelcellekarsinom (MCC) er en sjelden, aggressiv krefttype, utgående fra nevroendokrine celler i huden.

Sykdommen rammer først og fremst eldre, og den forekommer hyppigere hos menn og immunsupprimerte personer. MCC forekommer primært hos lyshudede i soleksponerte områder.

Omtrent 10 % av pasientene har lymfeknutemetastaser uten detekterbar primærlesjon i huden (7).

Det er viktig med rask diagnostisering og korrekt staging av MCC, ettersom det har kliniske konsekvenser for videre behandling og oppfølging. Mikroskopisk foreligger små, blå celler som uttrykker markører for nevroendokrin differensiering, bl.a CK 20 (cytokeratin) og NSE (­neuron-spesific enulase).

Histo-patologisk klassifiseres MCC i tre undergrupper, der den småcellete varianten er relativt udifferensiert og mest aggressiv. Påvisning av TTF-1 (Thyroid transcription factor-1) skiller MCC fra småcellet lungekreft, da den

55

KLINIKK

«Non-melanom hudkreft er den hyppigst forekommende kreftformen globalt»

ofte uttrykkes i sistnevnte, men aldri i MCC (8).

Sentinel-node biopsier (SNLB) er anbefalt i utredningen hos pasienter som ikke har kliniske eller radiologiske tegn til lymfeknutemetastaser, siden man har funnet okkult MCC i klinisk negative lymfeknuter hos 24 % av pasientene med MCC (7). SNLB utføres imidlertid ikke ennå ved MCC ved Radiumhospitalet per i dag.

FDG-PET har sensitivitet på 90 % og spesifisitet på 98 % ved MCC. I en studie fant man imidlertid PET positive lymfeknutemetaser hos kun 3 av 21 pasienter som hadde en positiv SNLB, så FDG-PET kan ikke erstatte denne undersøkelsen (7).

Kirurgi med vide marginer (3 cm) er foretrukket primærbehandling såfremt mulig, eventuelt med glandeltoilette.

Ved positive/knappe marginer gis adjuvant strålebehandling til 50-56 Gy. Det er rapportert opptil 96,4 % lokal kontroll ved kirurgisk eksisjon etterfulgt av strålebehandling.

I retrospektive studier er det vist signifikant økt OS ved bruk av adjuvant strålebehandling ved stadium I-II MCC, mens dette ikke er vist ved stadium III (9).

Ved primær strålebehandling gis minimum 60-66 Gy mot tumor med vide marginer, 3-5 cm er anbefalt av NCCN. Per i dag foreligger det ikke evidens som tilsier rutinemessig bruk av adjuvant kjemoterapi ved MCC. Det pågår for tiden to randomiserte studier av adjuvant bruk av checkpointhemmerne nivolumab (NCT02196961) og avelumab (NCT03271372).

56

OPPFØLGING VED ­MERKEL­ CELLECARSINOM Pasientene følges med klinisk undersøkelse, monitorering av NSE og radiologi/PET ved klinisk indikasjon.

Median tid til tilbakefall er 8 måneder, og 90 % av residivene kommer innen 2 år. I en retrospektiv studie fant man at pasienter som hadde komplett metabolsk respons ved FDG-PET ved median 3,5 måneder etter kurativt behandlingsopplegg hadde en 2 års overlevelse på 86 % mot 15 % ved ett år hos pasienter som ikke hadde en slik respons. (7) SYSTEMBEHANDLING VED ­METASTATISK MCC Ved metastatisk MCC er 5 års overlevelsen angitt til 14%. Basert på JAVELIN Merkel 200 fase- II studien er immunterapi med PD-L1 hemmeren avelumab førstevalget ved metastatisk MCC. 2 års PFS var 26 % og OS 33 % hos pasienter som tidligere var behandlet med kjemoterapi. I fase B av studien har man behandlet kjemonaive pasienter, og tidlige resultater tyder på at disse pasientene responderer bedre på avelumab enn de som har fått kjemoterapi i førstelinje (10;11).

STUDIE VED NMSC VED ­RADIUMHOSPITALET MK-3475-630/Keynote 630 er åpen for inklusjon. Seksjonsleder Åse Bratland kan kontaktes ved aktuelle pasienter.

Pasientene randomiseres til adjuvant pembrolizumab eller placebo ved høyrisiko cSCC. Utvalgte inklusjonsog eksklusjonskriterier: • cSCC kurativ behandling med operasjon og stråling (minimum 50 Gy) • ufritt operert eller tumor > 4 cm og tykkelse > 6 mm / perinodal lymfeknuteekstensjon eller > 3 lymfeknutemetastaser eller 1-2 lymfeknutemetastaser med diameter > 3 cm / involvering av annet vev / tilbakefall innen 3 år fra primærbehandling / perinevral invasjon / aggressiv histologi • ECOG 0-1 • Pasienter med immunsykdommer (autoimmune, tx, lavgradige maligniteter), eller som bruker immunsuppressiva er ikke inkluderbare.

Denne behandlingen er dessverre ikke godkjent av Beslutningsforum for behandling av MCC i Norge.

Man benytter de samme kjemoterapiregimene som ved annen småcellet kreftsykdom, slik som cyclofosfamid, doxorubicin og vincristine (ACO) og carboplatin/ cisplatin og etoposide (PV).

Responsratene er ofte høye, men dessverre oftest kortvarig.

Referanser: Red.anm.: På grunn av tidsskriftets omfang har vi besluttet om å ikke trykke referanselisten i papir­utgaven. Den finner du i den ­elektroniske versjonen av ­a rtikkelen på www.onkonytt.no.

ONKONYTT • NR 1 // 2020

KLINIKK

Spør pasienten på en strukturert måte: bruk pasientrapporterte utfallsmål (PROM)! Å måle er en fundamental del av kunnskapsbasert medisin. Resultatene gir nødvendig grunnlag for å fatte beslutninger om pasientbehandling. Tradisjonelt sett har tumorrespons og overlevelse vært brukt som mål på effekt i klinisk kreftforskning. De siste ti-årene er det blitt øket oppmerksomhet på hvordan pasientene lever med og etter kreftbehandling. Dette har ført til at det har blitt stadig ­vanligere å inkludere pasientrapporterte utfallsmålinger (patient-reported outcome measures - PROM) i kliniske studier.

P CECILIE DELPHIN AMDAL MD, PhD Prosjektleder PROMiNET, Regional Forskningsstøtte, Helse Sør-Øst Overlege Avdeling for kreftbehandling, Oslo universitetssykehus

ONKONYTT • NR 1 // 2020

ROM defineres som rapportering av helsetilstand direkte fra pasienten uten fortolkning av kliniker eller andre (1). Det omfatter blant annet måling av livskvalitet, funksjonsnivå, symptomer og mestring.

Slike målinger gir mulighet til å fange opp aspekter av sykdom og behandling som er betydningsfulle for pasientene.

Helsemyndighetene etterlyser resultater fra PROM i klinisk forskning, kvalitetsregistre og i minimetodevurderinger. Systematisk innsamling av pasientrapporterte data er viktig for kvalitetsforbedring, forskning og innovasjon (2, 3).

PROM er relevant i de fleste kliniske studier for å vekte nytten av en behandling opp mot potensielle problemer den påfører pasienten.

I effektstudier som viser liten eller ingen forskjell i overlevelse mellom ulike behandlingsalternativ, kan forskjell i pasientrapporterte utfall være avgjørende for valg av behandling.

PROM er spesielt viktig i studier av kronisk kreftsykdom, i forbindelse med lindrende behandling og i den økende gruppen eldre pasienter der livskvalitet og funksjon ofte verdsettes høyere enn livslengde. PROM er også nyttig som sekundære endepunkt, ved f.eks. å måle pasientens egen opplevelse av behandlingsrelaterte bivirkninger som

svært ofte er forskjellig fra klinikerobserverte bivirkninger. Noen PROM brukes i helse-økonomiske beregninger, for eksempel til å utlede og beregne kvalitetsjusterte leveår (quality adjusted life years, QALYs) (4).

HVA MÅ MAN PASSE PÅ?

Høy vitenskapelig kvalitet og klinisk relevans er viktig for at PROM skal kunne være et endepunkt som kan bidra til å påvirke klinisk praksis. Valg av riktig instrument (spørreskjema), måletidspunkt, og tiltak for å sikre høy svarprosent er spesielt viktig.

I tillegg trengs kunnskap om riktig datahåndtering, analyser og tolkning av pasient-rapporterte forskningsresultater.

Mangel på kunnskap om hvordan man bruker/inkluderer PROM på riktig måte kan føre til dårlig kvalitet på data, upålitelige resultater og feil tolkning av disse.

Valg av spørreskjema Spørreskjemaet må være egnet til å gi svar på forskningsspørsmålet og være validert for pasientgruppen man ønsker å undersøke. Det er ikke tilstrekkelig at andre har brukt spørreskjemaet tidligere. Pasienter må ha vært med på utviklingen av spørsmålene, for å sikre at de er forståelige og relevante. Et godt råd er å lese gjennom spørreskjemaet før man bestemmer seg, for å sjekke

57

KLINIKK

Fra venstre: Knut Stavem, Gudrun E. Rohde, Mari Klokkerud, Anita Tollisen, Cecilie D. Amdal, Guro L. Astrup, Kristin Bjordal, Marit Slaaen, Tone R. Enden, Marit H. Andersen, Stein Arne Rimehaug, Ragnhild S. Falk, Tomm Bernklev

ut om det svarer på det man ønsker å finne ut av.

Generiske spørreskjema måler aspekter ved generell helse og kan brukes til å sammenlikne pasientgruppen med andre grupper pasienter. SF-36 og ­EQ5D er generiske spørreskjemaer som er mye brukt. Ulempen ved slike skjemaer kan være at de er så generelle at de ikke klarer å fange opp endring i symptomer eller livskvalitet hos den spesifikke pasientgruppen. Sykdomsspesifikke skjemaer måler aspekter som er spesielt relevante for den aktuelle tilstanden og er bedre egnet til å fange opp eventuelle endringer over tid og forskjeller mellom grupper.

European Organisation for Research and Treatment of Cancer (EORTC) QLQ-C30 er et sykdomsspesifikt skjema som måler helse-relatert livskvalitet hos kreftpasienter. Det er oversatt og validert på en rekke språk

58

og kan brukes sammen med validerte diagnose-spesifikke moduler utviklet for ulike kreftdiagnoser (5). Alternativt kan man bruke et amerikansk spørre­ skjemasystem, Functional Assessment of Cancer Therapy (FACT), som er utviklet og organisert på tilsvarende måte (6). Det finnes både papir og elektroniske versjoner av disse skjemaene, og Computer Adaptive Testing (CAT) er tatt i bruk for å finne frem til spørsmål som er mest mulig relevante for pasienten I nyere tid er det utviklet elektroniske spørreskjema som primært anvender CAT, slik som Patient-Reported Outcomes Measurement Information System (PROMIS) (7).

I forbindelse med planleggingen av en studie, diskuteres ofte hvor mange spørreskjemaer man kan inkludere, hvorvidt skjemaene er hensiktsmessige og om det

gjennomførbart for pasientene. Det kan være lurt å diskutere dette med bruker­ representant(er) i studien som kan pilotteste skjemaene for å se at de er relevante og forståelige, og at antall/ omfang er hensiktsmessig. De regionale etiske komitéene (REK) har ikke noen øvre grense for antall spørreskjemaer de tillater, så lenge antall spørsmål, og hvor lang tid det tar å svare, er tydelig beskrevet i pasientinformasjonog samtykke.

Svarprosent, måletidspunkt og tolkning av resultater PROM er ferskvare; de kan ikke innhentes i ettertid. Hvis bare en liten andel av pasientene svarer på et skjema, kan ikke resultatene regnes som representative for pasientgruppen.

Det er misbruk av ressurser og uetisk overfor pasientene som har brukt tid for å svare på skjemaer til ingen nytte. Det er derfor helt avgjørende

ONKONYTT • NR 1 // 2020

KLINIKK

«PROMiNET bistår forskere ved å lette ­tilgangen til ­oppdatert kunnskap, validerte m ­ ålemetoder og s­ kjemaer.

Vi tilbyr også gratis personlig rådgivning til forskere og kan kvalitetssikre protokoller med PROM»

at man tenker nøye gjennom valg av måletidspunkt og tiltak for å sikre høyest mulig svarprosent. Tidspunktet må være egnet til å fange opp det man ønsker å måle (f.eks. minimal toksisitet eller maksimal toksisitet, tidlige eller sen-effekter etter behandling), men også planlegges slik at pasientene har tid og mulighet til å svare. Skal pasientene svare hjemme, på poliklinikken, på papir eller elektronisk? Hvem følger opp og hva skjer hvis de ikke svarer? Hvilken tidsfrist har man? Tidsvinduer må defineres på forhånd. For eksempel vil måling av akutte bivirkninger kreve et smalere tidsvindu (noen dager) enn effekt av behandling etter 12 måneder (+/- 1 mnd.).

Kunnskap om tolkning av pasientrapporterte data er nødvendig for at resultatene skal kunne formidles og forstås på riktig måte. Betydningen av en utregnet skår fra et skjema er ikke intuitivt lett å forstå og en statistisk signifikant forskjell trenger ikke å være klinisk relevant. God formidling og forståelse av PROM data er avgjørende for at resultatene skal kunne implementeres i klinisk praksis.

Tilgjengelige retningslinjer og ­ressurser Internasjonalt finnes det retningslinjer for inklusjon av PROM i kliniske studier (ISOQOL minimum standard (8)), i protokoll (The SPIRIT-PRO

ONKONYTT • NR 1 // 2020

Extension (9)), for rapportering av PROM i randomiserte studier (CONSORT-PRO (10)) og for statistisk analyse (SISAQOL (11)). I Norge finnes fagmiljøer som yter generell bistand og rådgivning til klinikere og forskere på tvers av sykdomsgrupper. Fagsenter for pasientrapporterte data i Helse Bergen gir råd og veiledning i bruk av PROM i nasjonale medisinske kvalitetsregistre (12). PROMiNET gir bistand til kliniske forskere i Helse Sør-Øst.

HVA KAN PROMINET ­HJELPE TIL MED? PROMiNET er en del av Regional forskningsstøtte i Helse Sør-Øst, organisert under Forskningsstøtte i Oslo universitetssykehus HF (OUS) og består av et sekretariat og lokale nettverkspartnere ved alle helseforetak i regionen. PROMiNET ble etablert i januar 2017 og har som overordnede mål å øke bruk av og forbedre kvalitet på PROM i klinisk forskning.

PROMiNET bistår forskere ved å lette tilgangen til oppdatert kunnskap, validerte målemetoder og skjemaer. På vår nettside www.prominet.no finnes ressurser til hjelp for planlegging av en klinisk studie, valg av målemetode og anbefalinger for analyse av PROM data.

For å øke kunnskap om og kvaliteten på bruk av PROM i klinisk forskning, arrangerer PROMiNET vitenskapelige kurs og seminarer. Sammen med Forskningsgruppe for livskvalitet og helseøkonomi ved OUS arrangerer vi

forskningsseminar om bruk av PROM i klinisk forskning hvert år. Hvert år holder vi også introduksjonskurs for helsepersonell i bruk av PROM, og fordypningskurs for PhD studenter og kliniske forskere. Hensikten er å gi kunnskap om viktige teoretiske forhold knyttet til valg av PROM, metodiske forhold knyttet til psykometri, statistisk analyse og tolkning av PROM resultater.

PROMiNET ønsker å tilrettelegge for forskningssamarbeid og stimulere til økt kompetanse om PROM metode. Å diskutere med noen som har erfaring og kunnskap om bruk av ulike PROM er viktig. På nettsiden finnes også en liste over ressurspersoner i regionen med kompetanse på PROM innen ulike fagområder. Disse kan forespørres om veiledning/konsultasjon i forbindelse med prosjekter hvor man skal benytte PROM. Vi tilbyr også gratis personlig rådgivning til forskere og kan kvalitetssikre protokoller med PROM. Sekretariatet eller lokale partnere kan kontaktes via e-post til prominet@ ous-hf.no eller via kontaktskjema på nettsiden.

Referanser: Red.anm.: På grunn av tidsskriftets omfang har vi besluttet om å ikke trykke referanselisten i papir­utgaven. Den finner du i den ­elektroniske versjonen av ­a rtikkelen på www.onkonytt.no.

59

INNFØRT AV BESLUTNINGSFORUM 2 FOR NYE METODER I OKTOBER 2019 Beslutningsforum besluttet den 21. oktober 2019 at IMFINZI (durvalumab) kan innføres til behandling av lokalavansert, inoperabel ikke-småcellet lungekreft (NSCLC) hos voksne hvor tumor uttrykker PD-L1 ≥ 1% av tumorcellene og med sykdom som ikke har progrediert etter platinabasert kjemoradioterapi1,2

Vanlige bivirkninger med IMFINZI er øvre luftveisinfeksjoner, hypotyreose, hoste, pneumonitt, pneumoni, diare, magesmerter, utslett, pruritus og pyreksi. Stråleindusert pneumonitt er ofte sett hos pasienter som får stråleterapi mot lungene. Pasienter bør overvåkes for tegn og symptomer på pneumonitt eller stråleindusert pneumonitt før de får IMFINZI. Se produktomtale for utfyllende informasjon om bivirkninger og forsiktighetsregler3.

NO-6201-12-19-ONC

IMFINZI SOM MONOTERAPI1 IMFINZI som monoterapi er indisert til behandling av lokalavansert (stadium III), inoperabel, ikke-småcellet lungekreft (NSCLC) hos voksne med tumorer som uttrykker PD-L1 på ≥1 % av tumorceller, og uten sykdomsprogresjon etter platinumbasert kjemoradioterapi1.

1. Godkjent preparatomtale for IMFINZI, 21.09.2018, pkt 4.1, 2. https://nyemetoder.no. 3. Godkjent preparatomtale for IMFINZI, 21.09.2018, pkt 4.8.

AstraZeneca AS • AstraZeneca Nordic-Baltic • Fredrik Selmers vei 6 • Box 6050 Etterstad • 0601 Oslo • www.astrazeneca.no

Imfinzi «AstraZeneca» C

Antineoplastisk middel, monoklonalt antistoff.

ATC-nr.: L01X C28

KONSENTRAT TIL INFUSJONSVÆSKE, oppløsning 50 mg/ml: 1 ml inneh.: Durvalumab 50 mg, histidin, histidinhydrokloridmonohydrat, trehalosedihydrat, polysorbat 80, vann til injeksjonsvæsker. Hettegl. 2,4 ml og 10 ml inneh. hhv. durvalumab 120 mg og 500 mg. Indikasjoner: Som monoterapi til behandling av lokalavansert, inoperabel, ikke-småcellet lungekreft (NSCLC) hos voksne hvor tumor uttrykker PD-L1 på ≥1% av tumorcellene, og med sykdom som ikke har progrediert etter platinabasert kjemoradiasjon. Dosering: For å forbedre sporbarheten skal preparatnavn og batchnr. tydelig registreres. Behandling skal startes opp og overvåkes av lege med erfaring i kreftbehandling. PD-L1-testing: Pasienten bør evalueres for behandling basert på tumorekspresjon av PD-L1 bekreftet med validert test. Voksne: Anbefalt dose 10 mg/kg kroppsvekt, gitt som i.v. infusjon i løpet av 60 minutter annenhver uke inntil sykdomsprogresjon eller uakseptabel toksisitet, eller i maks. 12 måneder. Det anbefales å fortsette behandlingen for klinisk stabile pasienter med innledende tegn på sykdomsprogresjon inntil sykdomsprogresjon er bekreftet. Doseøkning eller -reduksjon anbefales ikke. Dosereduksjon og/eller -avbrudd kan være nødvendig ut fra individuell sikkerhet og tolerabilitet. Behandlingsjustering og håndtering ved bivirkninger: Alvorlighetsgrad1 Immunmediert pneumonitt/interstitiell lungesykdom: Grad 2 Grad 3/4 Immunmediert hepatitt: Grad 2 med ALAT eller ASAT

Behandlingsjustering

Behandling2

Hold tilbake dosen Seponer permanent

Initier 1-2 mg/kg/dag prednison eller tilsv., fulgt av nedtrapping Initier 1-4 mg/kg/dag prednison eller tilsv., fulgt av nedtrapping

Hold tilbake dosen

Initier 1-2 mg/kg/dag prednison eller tilsv., fulgt av nedtrapping

>3-5 × ULN og/eller totalbilirubin >1,5-3 × ULN Grad 3 med ASAT eller ALAT

Hold tilbake dosen

Initier 1-2 mg/kg/dag prednison eller tilsv., fulgt av nedtrapping

>5-≤8 × ULN eller totalbilirubin >3-≤5 × ULN Grad 3 med ASAT eller ALAT

Seponer permanent

Initier 1-2 mg/kg/dag prednison eller tilsv., fulgt av nedtrapping

>8 × ULN eller totalbilirubin >5 × ULN Både ALAT eller ASAT

Seponer permanent

Initier 1-2 mg/kg/dag prednison eller tilsv., fulgt av nedtrapping

Hold tilbake dosen Seponer permanent

Initier 1-2 mg/kg/dag prednison eller tilsv., fulgt av nedtrapping Initier 1-2 mg/kg/dag prednison eller tilsv., fulgt av nedtrapping

Hold tilbake dosen inntil klinisk stabil

Symptomatisk behandling

Ingen endringer

Initier erstatning med thyreoideahormon ved klinisk indikasjon

Hold tilbake dosen inntil klinisk stabil

Initier 1-2 mg/kg/dag prednison eller tilsv., fulgt av nedtrapping, og hormonerstatning ved klinisk indikasjon

Ingen endringer

Initier insulinbehandling ved klinisk indikasjon

Hold tilbake dosen

Initier 1-2 mg/kg/dag prednison eller tilsv., fulgt av nedtrapping

Seponer permanent

Initier 1-2 mg/kg/dag prednison eller tilsv., fulgt av nedtrapping

Hold tilbake dosen Hold tilbake dosen Seponer permanent

Initier 1-2 mg/kg/dag prednison eller tilsv., fulgt av nedtrapping Initier 1-2 mg/kg/dag prednison eller tilsv., fulgt av nedtrapping Initier 1-2 mg/kg/dag prednison eller tilsv., fulgt av nedtrapping

Hold tilbake dosen3 Seponer permanent

Initier 2-4 mg/kg/dag prednison eller tilsv., fulgt av nedtrapping Initier 2-4 mg/kg/dag prednison eller tilsv., fulgt av nedtrapping

Hold tilbake dosen Seponer permanent4

Initier 1-4 mg/kg/dag prednison eller tilsv., fulgt av nedtrapping Initier 1-4 mg/kg/dag prednison eller tilsv., fulgt av nedtrapping

Avbryt infusjonen eller senk infusjonshastigheten Seponer permanent

Premedisinering for profylakse mot senere infusjonsreaksjoner kan vurderes

>3 × ULN og totalbilirubin >2 × ULN uten annen årsak Immunmediert kolitt eller diaré: Grad 2 Grad 3/4 Immunmediert hypertyreose: Grad 2-4 Immunmediert hypotyreose: Grad 2-4 Immunmediert binyresvikt eller hypofysitt/hypopituitarisme: Grad 2-4 Immunmediert diabetes mellitus type 1: Grad 2-4 Immunmediert nefritt: Grad 2 med serumkreatinin >1,5-3 × (ULN eller baseline) Grad 3 med serumkreatinin >3 × baseline eller >3-6 × ULN, grad 4 med serumkreatinin >6 × ULN Immunmediert utslett eller dermatitt: Grad 2 i >1 uke Grad 3 Grad 4 Immunmediert myokarditt: Grad 2 Grad 3/4, eller enhver grad med positiv biopsi Immunmediert myositt/polymyositt: Grad 2/3 Grad 4 Infusjonsrelaterte reaksjoner: Grad 1/2 Grad 3/4 Infeksjon: Grad 3/4 Andre immunmedierte bivirkninger: Grad 3 Grad 4

Hold tilbake dosen inntil klinisk stabil Hold tilbake dosen Seponer permanent

Vurder oppstartsdose på 1-4 mg/kg/dag prednison eller tilsv., fulgt av nedtrapping

1 Alvorlighetsgrad iht. CTCAE versjon 4.03 (The Common Terminology Criteria for Adverse Events).

2 Kortikosteroidbehandling med mindre annet er spesifisert.

3 Ved ingen forbedring innen 3-5 dager til tross for kortikosteroider, start raskt opp med ytterligere immunsupprimerende behandling. Ved bedring (grad 0), bør nedtrapping av kortikosteroider påbegynnes og fortsettes over minst 1 måned. Deretter kan Imfinzi gjenopptas ut fra klinisk skjønn.

4 Seponer permanent dersom bivirkning ikke bedres til ≤grad 1 innen 30 dager eller dersom det er tegn på respirasjonssvikt.

Ved mistanke om immunmedierte bivirkninger, bør det utføres tilstrekkelig evaluering for å bekrefte etiologien eller ekskludere alternative etiologier. Vurder å øke kortikosteroiddosen og/eller bruke ytterligere systemiske immunsuppressiver, hvis tilstanden forverres eller ikke bedres. Ved bedring til ≤grad 1, bør nedtrapping av kortikosteroid påbegynnes og fortsettes over minst 1 måned. Durvalumab kan gjenopptas innen 12 uker ved bedring til ≤grad 1 og ved kortikosteroiddose (prednison eller tilsv.) ≤10 mg/dag. Skal seponeres permanent ved gjentagende immunmedierte bivirkninger grad 3 eller 4. For ikke-immunmedierte bivirkninger, vurder å holde tilbake durvalumab ved grad 2 eller 3, inntil ≤grad 1 eller baseline. Bør seponeres ved grad 4, med unntak av laboratorieavvik grad 4, hvor beslutningen om seponering bør baseres på ledsagende kliniske tegn/symptomer og klinisk skjønn.

Spesielle pasientgrupper: Nedsatt leverfunksjon: Begrensede data ved moderat og alvorlig nedsatt leverfunksjon. Dosejustering anbefales ikke ved nedsatt leverfunksjon ettersom ingen endring i eksponering forventes. Nedsatt nyrefunksjon: Ingen dosejustering ved lett eller moderat nedsatt nyrefunksjon. Konklusjoner vedrørende alvorlig nedsatt nyrefunksjon kan ikke trekkes, pga. begrensede data. Barn og ungdom <18 år: Sikkerhet og effekt er ikke fastslått. Ingen data. Eldre: Ingen dosejustering for eldre ≥65 år. Begrensede data for eldre >75 år. Tilberedning/Håndtering: Se SPC. Administrering: Skal gis som i.v. infusjon i løpet av 60 minutter. For instruksjoner vedrørende fortynning før administrering, se SPC. Kontraindikasjoner: Overfølsomhet for innholdsstoffene. Forsiktighetsregler: Lunger: Immunmediert pneumonitt eller interstitiell lungesykdom, definert ved at bruk av systemisk kortikosteroid er nødvendig og uten klar alternativ etiologi, har forekommet. Stråleindusert pneumonitt er ofte sett ved stråleterapi mot lungene, og klinisk presentasjon av pneumonitt og stråleindusert pneumonitt er svært lik.

Pasienten bør overvåkes for tegn/symptomer på pneumonitt eller stråleindusert pneumonitt. Ved mistenkt pneumonitt bør pasienten evalueres med radiografi og håndteres som anbefalt under Dosering. Lever: Immunmediert hepatitt, definert ved at bruk av systemisk kortikosteroid er nødvendig og uten klar alternativ etiologi, har forekommet. Pasienten bør overvåkes for unormale leverprøver før og periodisk under behandlingen, og som indisert ut fra klinisk evaluering. Immunmediert hepatitt bør håndteres som anbefalt under Dosering. Gastrointestinale: Immunmediert kolitt eller diaré, definert ved at bruk av systemisk kortikosteroid er nødvendig og uten klar alternativ etiologi, har forekommet. Pasienten bør overvåkes for tegn/symptomer på kolitt eller diaré og håndteres som anbefalt under Dosering. Endokrine: Immunmediert hypotyreose og hypertyreose (inkl. tyreoiditt) har forekommet, og hypotyreose kan følge hypertyreose. Pasienten bør overvåkes for unormale thyreoideafunksjonsprøver før og periodisk under behandlingen, og som indisert ut fra klinisk evaluering. Immunmediert hypotyreose og hypertyreose (inkl. tyreoiditt) bør håndteres som anbefalt under Dosering. Immunmediert binyresvikt, diabetes mellitus type 1, hypofysitt eller hypopituitarisme har forekommet og pasienten bør overvåkes for kliniske tegn/symptomer på disse tilstandene. Ved symptomatisk binyresvikt, diabetes mellitus type 1, hypofysitt eller hypopituitarisme bør pasienten håndteres som anbefalt under Dosering. Nyrer: Immunmediert nefritt, definert ved at bruk av systemisk kortikosteroid er nødvendig og uten klar alternativ etiologi, har forekommet. Pasienten bør overvåkes for unormale nyrefunksjonsprøver før og periodisk under behandlingen, og håndteres som anbefalt under Dosering. Hud: Immunmediert utslett eller dermatitt, definert ved at bruk av systemisk kortikosteroid er nødvendig og uten klar alternativ etiologi, har forekommet. Tilfeller av Stevens-Johnsons syndrom eller toksisk epidermal nekrolyse er rapportert for PD-1-hemmere. Pasienten bør overvåkes for tegn/symptomer på utslett eller dermatitt og håndteres som anbefalt under Dosering. Annet: Andre immunmedierte bivirkninger som myokarditt, myositt, polymyositt og pankreatitt, har forekommet. Pasienten bør overvåkes for tegn/symptomer, og håndteres som anbefalt under Dosering. Infusjonsrelaterte reaksjoner (IRR): Alvorlige IRR er rapportert. Pasienten bør overvåkes for tegn/symptomer på IRR, og håndteres som anbefalt under Dosering. Eksklusjon fra studier: Pasienter med ECOG-funksjonsscore ≥2 ved baseline, aktiv eller tidligere dokumentert autoimmun sykdom innen 2 år før oppstart av studien, tidligere immunsvikt, tidligere alvorlige immunmedierte bivirkninger, medisinske tilstander som krever systemisk immunsuppresjon, unntatt fysiologisk dose av systemisk kortikosteroid (prednison eller tilsv. ≤10 mg/dag), aktiv tuberkulose, hepatitt B eller C, hiv-infeksjon eller som fikk levende, svekkede vaksiner innen 30 dager før eller etter oppstart, ble ekskludert. I fravær av data bør durvalumab brukes med forsiktighet til disse, etter nøye individuell vurdering av potensiell nytte/risiko. Interaksjoner: For utfyllende informasjon om relevante interaksjoner, bruk interaksjonsanalyse.Ingen interaksjonsstudier er utført. Siden hovedeliminasjonsveiene til durvalumab er proteinkatabolisme via det retikuloendoteliale system eller målmediert disposisjon, forventes ingen farmakokinetiske interaksjoner. Bruk av systemiske kortikosteroider eller immunsuppressiver før behandlingsstart, med unntak av fysiologisk dose av systemisk kortikosteroid (prednison eller tilsv. ≤10 mg/dag), anbefales ikke pga. mulig innvirkning på effekten av durvalumab. Systemiske kortikosteroider eller andre immunsuppressiver kan imidlertid brukes etter oppstart i behandling av immunrelaterte bivirkninger. Graviditet, amming og fertilitet: Graviditet: Ingen data fra bruk hos gravide. Kan potensielt påvirke graviditetsforløpet, og i en allogen graviditetsmodell i mus førte forstyrrelse av PD-L1-signalveien til økning i fosterdød. Dyrestudier indikerer ikke reproduksjonstoksisitet. Humant IgG1 er kjent for å krysse placentabarrieren, og overgang til placenta er bekreftet i dyrestudier.

Durvalumab kan skade fosteret, og anbefales ikke under graviditet og til fertile kvinner som ikke bruker sikker prevensjon under og i minst 3 måneder etter behandling. Kvinner i fertil alder bør bruke sikker prevensjon under og i minst 3 måneder etter behandling. Amming: Utskillelse i morsmelk er ukjent. Data fra cynomolgus-aper har vist lave durvalumabnivåer i melk ved dag 28 etter fødsel. Antistof fer kan overføres til human morsmelk, men potensialet for opptak og skade hos nyfødte er ikke kjent. Risiko for diende barn kan imidlertid ikke utelukkes. Tatt i betraktning fordelene av amming for barnet og fordelene av behandling for moren, må det tas en beslutning om ammingen skal opphøre eller om behandlingen skal avsluttes/avstås fra. Fertilitet: Ingen data vedrørende potensiell ef fekt på fertilitet. Bivirkninger: Svært vanlige (≥1/10): Endokrine: Hypotyreoidisme. Gastrointestinale: Abdominalsmerte, diaré. Generelle: Feber. Hud: Pruritus, utslett. Infeksiøse: Pneumoni, øvre luftveisinfeksjon. Luftveier: Hoste/slimhoste, pneumonitt. Vanlige (≥1/100 til <1/10): Endokrine: Hypertyreoidisme. Gastrointestinale: Kolitt. Generelle: Perifert ødem. Hud: Dermatitt, nattesvette. Infeksiøse: Influensa, oral candidiasis. Infeksjoner i tenner og oralt bløtvev. Lever/galle: Økt ALAT, økt ASAT. Luftveier: Dysfoni. Muskel-skjelettsystemet: Myalgi. Nyre/ urinveier: Dysuri, økt kreatinin i blod. Skader/komplikasjoner: Infusjonsrelatert reaksjon. Mindre vanlige (≥1/1000 til <1/100): Endokrine: Binyresvikt, diabetes mellitus type 1. Lever/galle: Hepatitt. Luftveier: Interstitiell lungesykdom. Muskel-skjelettsystemet: Myositt. Nyre/urinveier: Nefritt. Sjeldne (≥1/10 000 til <1/1000): Endokrine: Diabetes insipidus, hypofysitt/hypopituitarisme. Hjerte: Myokarditt. Muskel-skjelettsystemet: Polymyositt.

Overdosering/Forgiftning: Ingen informasjon vedrørende overdosering. Ved overdose bør pasienten overvåkes nøye for tegn/symptomer på bivirkninger, og hensiktsmessig symptomatisk behandling bør igangsettes umiddelbart. Egenskaper: Klassifisering: Monoklonalt antistoff produsert i mammalske celler (ovarieceller fra kinesisk hamster) vha. rekombinant DNA-teknologi. Virkningsmekanisme: Binder programmert celledød-ligand-1 (PD-L1) og blokkerer interaksjonen mellom PD-L1 og reseptorene for programmert celledød-1 (PD-1) og B7-1. Blokkerer selektivt interaksjonen mellom PD-L1 og PD-1 og B7-1. Selektiv blokkering forsterker immunsystemets antitumorrespons og øker T-celleaktivering. Induserer ikke antistoffavhengig cellemediert cytotoksisitet (ADCC). Fordeling: Vdss: 5,64 liter. Halveringstid: Ca.18 dager. Clss: 8,16 ml/time ved dag 365. Oppbevaring og holdbarhet: Oppbevares i kjøleskap (2-8°C). Skal ikke fryses. Oppbevares i originalpakningen for å beskytte mot lys. Etter fortynning: Kjemisk og fysikalsk bruksstabilitet er ikke vist i mer enn 24 timer ved 2- 8°C, eller 12 timer ved romtemperatur opptil 25°C, fra tidspunk tet for anbrudd til oppstart av administrering. Pakninger og priser: 2,4 ml (hettegl.) kr 8269,90. 10 ml (hettegl) kr 33794,30.

Sist endret: 10.10.2019. Basert på SPC godkjent av SLV/EMA: 12.09.2019

PSYKISK HELSE

Frykt for tilbakefall: Når du blir syk av bekymring Har du noen gang tenkt på hvor avhengig du er av «å stole kroppen din»? Å kunne tolke ulike signal, og avfeie uskyldige symptomer som nettopp det, nærmest på instinkt? Hva om du gikk med en kreftsvulst på størrelse med en tennisball i brystet uten å merke det. Hadde du klart å stole på kroppen din etter det?

Klart å leve videre tross vissheten om at kreften kunne komme tilbake, uten at du merket det? Frykt for tilbakefall anerkjennes i større og større grad som en betydelig bekymring for kreftoverlevere, noe som går utover livskvalitet og funksjonsnivå. Litt er kanskje normalt, for mye kan bli sykelig. Vi maner ofte til ­rasjonalitet når pasientene beskriver bekymring. Statistisk sett skal det jo gå bra. Men hvordan går man egentlig videre i livet når man er eksistensielt utrygg?

KATHRINE VANDRAAS Spesialist i onkologi Avdeling for kreftbehandling, Oslo Universitetssykehus

Tre av fire pasienter med kreft vil leve fem år eller mer etter diagnosen er stilt, ifølge tall fra Kreftregisteret (1).

I 2016 utgjorde kreftoverlevere 5% av befolkningen, og pasientpopulasjonen er økende. Tallene er gledelige men de sier ingenting om hva slags livskvalitet de har eller hvor lenge de vil forbli friske. Mange returnerer til sine liv med betydelig bagasje. En av tre vil utvikle seneffekter etter behandlingen med risiko for betydelig påvirkning av livskvalitet og funksjonsnivå. Unngår man seneffekter betyr ikke det at livet nødvendigvis blir det samme. Med økende tid fra diagnose blir pasientene eldre, samsykdommer øker i omfang og flere og flere medisiner blir tatt i bruk. Alt i alt kan kreftoverlevere oppleve betydelig symptomtrykk uten at årsaken nødvendigvis er åpenbar for den enkelte.

FRYKT FOR TILBAKEFALL Frykt for tilbakefall (fear of cancer recurrence, FCR) kan defineres som frykt for at kreftsykdommen kan komme tilbake eller progrediere samme sted eller i en annen del av kroppen (2).

Alvorlighetsgraden varierer betydelig og hvor grensen går mellom mild FCR og klinisk betydningsfull FCR, er ikke godt definert. Varighet, hvor plagsomme symptomene er og hvilken betydning det får for den enkeltes liv og

62

funksjonsnivå, er viktige indikatorer.

Når plagene blir betydelige, er kanskje angst for tilbakefall et mer dekkende begrep enn frykt. Å bekymre seg for tilbakefall vil alle pasienter som har gjennomgått kreftbehandling oppleve, og det må kunne kalles en normalreaksjon.

Dette kan ha en adaptiv og ønskelig funksjon i den forstand at det gjør pasienten oppmerksom på «røde flagg», møter til kontrolltimer og ivaretar egen helse. For mange blir frykten mindre fremtredende med tiden. For en ikke ubetydelig andel pasienter derimot, blir frykten så stor at den i seg selv går utover livskvalitet og funksjonsnivå, og vedvarer – selv mange år etter avsluttet behandling.

Situasjonen kompliseres av at bekymringen pasienten har, absolutt er reell. Risikoen for tilbakefall er for en del pasienter høy – en fjerdedel av alle med kreft dør innen en fem års periode, og selv om risikoen for mange pasienter faller med tiden, er dødeligheten høyere enn i normalbefolkningen i lang tid etterpå.

Det som gjør situasjonen særlig krevende er at vi som leger ønsker at pasienter reagerer adekvat på symptomer på spredning – slik som

ONKONYTT • NR 1 // 2020

PSYKISK HELSE

uklare, vedvarende skjelettsmerter, hodepine, vekttap osv. Dette forutsetter et visst fokus fra pasienten på tilbakefallsrisiko. Dette kan bli formidlet til pasienter på kontrolltimer og i informasjonsmateriell pasienten får eller selv finner.

HELSEKOMPETANSE Vår evne til å registrere og tolke kroppslige uttrykk og reagere adekvat på dem, er en tillært prosess vi har brukt mange år på utvikle. Den er kulturelt og sosialt betinget. Som frisk vil vår primære fortolkning av mageknip være at det skyldes fordøyelsesbesvær og at ryggsmerter skyldes overbelastning. Å sortere og fortolke kroppslige signal på denne måten har vi gjort hele livet. Dette kan kalles helsekompetanse.

For å forstå FCR som et psykologisk fenomen, har kreft blitt beskrevet som en livshendelse som kan rokke ved vår helsekompetanse. Plutselig er ikke nødvendigvis mageknip og ryggsmerter uskyldige symptom, men derimot røde flagg. «Cancer damaged my taken-forgranted everyday health competance», beskrev en pasient (3). Symptomene kan være akkurat de samme som før, men konteksten og omstendighetene har endret seg slik at det med ett er «rasjonelt» at pasienten fortolker det som farlig.

Resultatet av ødelagt helsekompetanse kan være helseangst, altså at man fortolker hverdagslige symptomer som tegn på kreft og at man er overdrevet opptatt av og bekymret for egen helse. FCR kan etterfølges av helseangst og dødsangst. Dette utløser i tur helseoppsøkende atferd hos leger, venner og familie i håp om å bli beroliget. Den første tiden etter kreft vil vel de fleste si at dette er både normalt og forventet. Det blir mer utfordrende hvis det varer lenge og preger hverdagslivet.

RISIKOFAKTORER Å være ung kreftoverlever (under 35 år ved diagnose) synes å være særlig forbundet med frykt for tilbakefall

ONKONYTT • NR 1 // 2020

(4). Dette har antakelig mange årsaker. De gjennomgår ofte tyngre og mer langvarig behandling enn voksne, de skal leve i mange tiår etter gjennomført behandling og deres risiko for tilbakefall eller en ny kreftsykdom kan for en del pasienter øke med tiden.

Det kan også tenkes at FCR er assosiert med den spesielle livsfasen pasientene befinner seg i, med store forestående livsvalg; valg av utdanning, partner og barn, noe som innebærer refleksjon rundt fremtiden og egen helse.

For voksne pasienter virker det ikke å være en lineær sammenheng mellom sykdommens alvorlighetsgrad og intensitet i kreftbehandling, og risiko for FCR, men det å ha fysiske plager etter kreftbehandling er en risikofaktor.

Seneffekter, som fatigue, kognitivt besvær og smerter, kan både være konstante påminnelser om gjennomgått kreftbehandling, men også feiltolkes som tegn på residiv. Pasienter som har gjennomgått brystkreft synes å være i særlig risiko for FCR, som man kan tenke seg er forbundet med relativt høy forekomst av seneffekter i denne gruppen.

MESTRING OG PERSONLIGHET Hvordan man mestrer alvorlig sykdom og tiden etterpå avhenger av mange faktorer. Vi snakker ofte om sårbarhet og motstandskraft i psykologisk teori.

Er man psykisk robust med et godt støtteapparat rundt seg, og i tillegg er velsignet med lav grad av bekymring og katastrofetanker, står man antakelig bedre rustet til å tåle en livskrise som kreft, enn hvis man er mer nervøs og utrygg. Å tåle usikkerhet dårlig er særlig utfordrende når man rammes av kreft fordi fremtiden vil være preget av nettopp det i lang tid. Å ha aktiv mestringsstrategi inne­ bærer evne til å være åpen, aktiv og reflekterende rundt kreftdiagnosen og behandlingen. Dette er motsatsen til unnvikende mestringsstrategi der man i større grad håndterer prosessen inni seg eller skyver den fra seg. Mange vil være et sted midt imellom. Aktiv mestringsstrategi er forbundet med

lavere risiko for psykiske plager etter kreft, enn de som er mer unnvikende. Å MØTE DE SOM ER REDDE Ofte maner vi til rasjonalitet når pasienten beskriver frykt for tilbakefall.

Vi slår i bordet med statistikk som viser lav risiko som for de fleste faller med tiden. «Den gode pasient» aksepterer å leve videre med usikkerhet i tilværelsen. Pasientene som mestrer dette vekker sympati og gode følelser i oss – motsetningen derimot, pasienten som bruker hele årskontrollen på å snakke om frykt for tilbakefall, kan gjøre oss oppgitt og kanskje litt irritert.

Dette stammer vel fra vår tanke om at pasienten «bør være glad for å være frisk». Men hvis 3 av 4 overlever kreft, bør kanskje vår tankegang endres – pasienten bør kunne forvente å bli møtt på en bedre måte enn det.

Hvordan man skal gjenopprette egen helsekompetanse etter alvorlig sykdom finnes det ikke noe klart svar på, men det virker rimelig at det vil ta tid – akkurat som det tok tid å bygge den opp i utgangspunktet.

De fleste vil klare dette på egen hånd, eventuelt med hjelp av fastlegen. For pasienter med mer alvorlig FCR, vil det antakelig være behov for tettere og tverrfaglig oppfølging. Dette er en problematikk vi ikke har nok kunnskap om. Vi må starte med å få oversikt over rekkevidden av problemet blant norske kreftoverlevere før vi kan utvikle alderssensitive, systematiske intervensjoner.

I påvente av mer kunnskap, bør vi i klinikken starte med å kartlegge eventuell frykt for tilbakefall og helseangst når pasienter kommer til kontroll. Enkle råd og tilpasset informasjon kan ha preventiv effekt på FCR om formidlet på en hensiktsmessig måte.

Referanser: Red.anm.: På grunn av tidsskriftets omfang har vi besluttet om å ikke trykke referanselisten i papir­utgaven. Den finner du i den ­elektroniske versjonen av ­a rtikkelen på www.onkonytt.no.

63

PSYKISK HELSE

Mestring i trangere tider Mediedekningen om helse- og omsorgstjenestene domineres av kriser. Det klages over mangel på tilbud og dårlig organisering, og helsearbeidere er frustrerte og overarbeidet. De siste årene har det skjedd smertefulle nedskjæringer selv om helsebudsjettet har økt mer enn for de fleste landene i OECD (1). En galopperende økning i utgifter til legemidler og andre kostbare behandlingsmetoder bidrar til det (2). De fleste land opplever de samme utfordringene (3). Det er illustrerende at 600 ­stillinger kan bli fjernet ved Karolinska universitetssjukehuset, derav 250 legestillinger (4).

H TROND MARKESTAD Barnelege, professor emeritus

elsevesenets utfordring i kampen om ressurser er at det er en konkurranse om kriser.

Jeg kan ikke huske en eneste offentlig etat som ikke, ifølge medieoppslag, er på sammenbruddets rand. Dette til tross for at Norge har den største offentlige sektoren blant demokratiske land i verden (5). Justert for prisnivå bruker Norge mer offentlige penger til helseformål pr innbygger, og i forholdet til folketallet har vi flere sykepleiere, leger og fysioterapeuter enn andre OECD-land (1). Norge har dobbelt så mange ansatte i helse- og sosialsektoren som gjennomsnittet i OECD (1).

Helse- og omsorgstjenestens utfordringer skyldes fagenes suksess og forventninger i en velferdsstat med god økonomi. Men forventningene øker raskere enn både den økonomiske og medisinske utviklingen. Politikere, helsepersonell og media bidrar alle til det.

The New England Journal of Medicine (NEJM Catalyst) skriver om “the rising tide of burnout” blant leger (6).

Andelen amerikanske leger som har minst ett symptom på utbrenthet, økte fra 45% i 2011 til 54% i 2014, og 65% av spurte leger mente at minst ¼ av kollegene de kjente var utbrente (6).

Sykepleiere sliter også (7).

Det blir neppe romsligere tider. Vår gullgruve, olje og gass, er på hell, samtidig som eldrebølgen og nye

64

medisinske muligheter vil kreve mye.

I dag er det 4,8 personer i alderen 20-69 år for hver innbygger på 70 år eller mer. I 2050 er det forventet at dette forholdstallet vil være 2,8 (8). I tillegg er det lite sannsynlig at andelen uføretrygdete, som nå er på knapt 10%, vil avta, og antall personer med demens vil mer enn fordobles (8). Det er beregnet at skattetrykket for husholdningene kan øke fra 37% i dag til ca 65% i 2060 dersom offentlig sektor skal opprettholdes og finansieres som nå (9).

Det må gjøres mange grep for å opprettholde trivsel og unngå utbrenthet i trangere tider. NEJM Catalyst peker på to hovedgrunner til utbrenthet: frustrasjon over arbeidsoppgaver som ikke er helsefaglige, for eksempel tradisjonelle sekretæroppgaver, samt økte forventninger og krav om økt produktivitet (6). De peker også på forebyggende tiltak: å stole på legene, fjerne reguleringer og rapporteringer som ikke bedrer pasientbehandlingen eller pasientsikkerhet, la legene gjøre det de er utdannet til og overlate resten til støttepersonell, skape realistiske forventninger og etablere enkle måter å følge tilfredshet og mestring på.

Den danske lederutvikleren Christian Ørsted peker på mye av det samme (10). Han mener at kravet til økt produktivitet vil være konstant og at ingen nivåer i hierarkiet slipper unna.

ONKONYTT • NR 1 // 2020

PSYKISK HELSE

«Nøkkel til mestring er ­realistiske forventninger»

Han mener også at egennytte sjelden For en tid siden leste jeg en kronikk er drivkraften for å gjøre en innsats, av en sykepleier som etter dagens men at vi strekker oss langt i lojalitet slutt, gikk gråtende hjem fordi mot dem vi jobber sammen med og for hun ikke fikk gitt pasientene den dem vi har et ansvar for. Den moderne omsorgen hun mente de hadde behov ledelsesmodellen som innebærer at det for. Det har vært mange tilsvarende er resultatet og tidsfrist som teller, mens kronikker! Blant annet var mange det gis stor frihet til hvordan oppgavene pasienter ensomme, og hun viste til løses, er farlig fordi mangel på Norsk sykepleierforbunds yrkesetiske grensesetting kan innebære misbruk av retningslinjer som sier at «Sykepleieren den samvittighetsfulle medarbeiderens ivaretar den enkelte pasients behov ansvarsfølelse. Det kan få folk til å for helhetlig omsorg» (pkt 2.3). Dette sette helse over styr for å nå målet – punktet kan oppfattes som en grenseløs de presterer til de stuper! Han etterlyser forpliktelse for en samvittighetsfull en bærekraftig ledelse som fortsatt helsearbeider. Her er vi ved en kjerne innebærer stor faglig frihet i måter å – hva bør eller skal være helsevesenets løse oppgavene på, men innenfor klare oppgaver? Det gjelder tid og andre rammer som innebærer grensesetting ressurser vi bruker på den enkelte og realistiske forventninger. pasient og pårørende, men også hvilke utredninger og behandlinger vi tilbyr Det stadige maset fra politiker og for forskjellige sykdommer. I følge ledere om at vi ikke skal løpe raskere, Helseatlas er det store geografiske men jobbe smartere, oppleves som en forskjeller som ikke kan begrunnes provokasjon når honnørordene ikke faglig (11). gis et konkret innhold. Men det er mulig med økt effektivitet uten økt Utbrenthet vil kunne utgjøre en stor belastning. Blant annet er IT-systemet trussel mot kvaliteten i helse- og en stor tidstyv. Det har lenge forundret omsorgstjenesten fordi det medfører meg at leger hele tiden må tilbake til dysfunksjonelle måter å opptre på, en stasjonær PC og logge seg på når slik som redusert yteevne, kynisme, de går visitt. Hvorfor har ikke hver distansering og økt risiko for å enkelt en bærbar PC på en tralle og gjøre feil (6). Jeg tror ikke at vi vil få går fra pasient til pasient? Hva med tilført så mye personellressurser at organisering? En venn av meg har i vi får mer tid til hver enkelt pasient. noen år vært under behandling og Nøkkelen til mestring vil bli å skape oppfølging for kreft og har til nå realistiske forventninger til helse- og måttet forholde seg til 84 forskjellige omsorgstjenestene som helhet, og til leger. Som sakkyndig leser jeg mange hver enkelt av oss. Jeg savner politikere sykehusjournaler, og jeg stusser som åpent sier at «det har vi ikke råd over hvor mye tid enkelte, leger som til». På sykehus- og avdelingsnivå er det sykepleiere, åpenbart bruker på å et lederansvar å skape felles forståelse gjenta og duplisere mer eller mindre og aksept for nødvendige prioriteringer. nødvendige opplysninger.

Det må skje gjennom å involvere de

ONKONYTT • NR 1 // 2020

ansatte i tenkningen. Det ubehagelige spørsmålet blir da hva som er godt nok for at hver enkelt helsearbeider opplever trivsel og mestring, samtidig som våre pasienter får den informasjonen og omsorgen de har behov for. Det dreier seg om forventninger til oss selv, og igjen er det en lederoppgave å åpne for refleksjon over hva som er godt nok. Tillitsfullt forhold til pasient og pårørende dreier seg ikke bare om tid, men kanskje mer om holdninger og kommunikasjonsferdigheter.

Pasienten som blir møtt med god faglig kompetanse og i tillegg med varme, empati og respekt, vil føle seg ivaretatt selv om vi ikke nødvendigvis bruker mye tid.

Flyvertinnen minner oss om at vi må ta oksygenmasken på oss selv før vi hjelper andre. På samme måten må vi i helsevesenet minne hverandre på visdommen i det gamle utsagnet om at vi kan ikke ta vare på andre før vi tar vare på oss selv. Helsevesenet er avhengig av at helsepersonell trives og føler mestring. Det krever at vi alle, fra politikere til ledere og ansatte, bidrar til å skape realistiske forventninger.

Referanser: Red.anm.: På grunn av tidsskriftets omfang har vi besluttet om å ikke trykke referanselisten i papir­utgaven. Den finner du i den ­elektroniske versjonen av ­a rtikkelen på www.onkonytt.no.

65

 Fleksibel dosering i monoterapi: Hver 3. eller 6. uke1 Kan redusere hyppigheten av behandling

Lær mer om doseringsmulighetene i denne filmen.

Dosering hver 6. uke tilsvarer 9 infusjoner per år.

Anbefalt dose av KEYTRUDA® som monoterapi er enten 200 mg hver 3. uke eller 400 mg hver 6. uke administrert som intravenøs infusjon over 30 minutter.1 KEYTRUDA® er indisert som monoterapi for behandling av malignt melanom, lungekreft, klassisk Hodgkins lymfom, urotelialkreft og hode-hals-kreft.1

Utvalgt sikkerhetsinformasjon for KEYTRUDA® (Pembrolizumab) KONTRAINDIKASJONER: Overfølsomhet overfor virkestoffet (pembrolizumab) eller overfor noen av hjelpestoffene (L-histidin, L-histidinhydroklorid monohydrat, sukrose, polysorbat 80).

FORSIKTIGHET UTVISES VED: Immunrelaterte bivirkninger: pneumonitt, kolitt, hepatitt, nefritt, hypotyreose, hypertyreose, tyreoiditt, hypofysitt, type 1 diabetes mellitus, diabetisk ketoacidose, uveitt, artritt, myositt, myokarditt, hjertearytmi (inkludert atrieflimmer), pankreatitt, alvorlige hudreaksjoner inkludert SJS eller TEN, Guillain-Barrès syndrom, myastenisk syndrom, hemolytisk anemi, sarkoidose og encefalitt og alvorlig infusjonsrelaterte reaksjoner.

Immunrelaterte bivirkninger, inkludert alvorlige og fatale tilfeller har forekommet hos pasienter behandlet med pembrolizumab, samt

alvorlige og akutte bivirkninger i kombinasjon med kjemoterapi og aksitinib har blitt rapportert i kliniske studier eller markedsføring.

VIKTIGE INTERAKSJONER: Bruk av systemiske kortikosteroider eller immunsuppressiver før oppstart av pembrolizumab bør unngås på grunn av deres potensielle interferens med den farmakodynamiske aktiviteten og effekten til pembrolizumab. Systemiske kortikosteroider eller andre immunsuppressiver kan imidlertid brukes etter oppstart av behandling med pembroliuzmab for å behandle immunrelaterte bivirkninger. Kortikosteroider kan også brukes som premedisinering, som profylaktisk antiemetika og/eller for å lindre kjemoterapirelaterte bivirkninger ved bruk av pembrolizumab i kombinasjon med kjemoterapi.

Før forskriving av KEYTRUDA®, se preparatomtalen.

Referanse: 1. KEYTRUDA SPC august 2019, avsnitt 4.1 og 4.2.

MSD (Norge) AS, Pb. 458 Brakerøya, 3002 Drammen, tlf. 32 20 73 00, faks 32 20 73 10.

Copyright © 2019 Merck Sharp & Dohme Corp., a subsidiary of Merck & Co., Inc., Kenilworth, NJ, USA. All rights reserved. NO-KEY-00084 11/19

 Dette legemidlet er underlagt særlig overvåking for å oppdage ny sikkerhets­

informasjon så raskt som mulig. Helsepersonell oppfordres til å melde enhver mistenkt bivirkning.

Keytruda «MSD» C Antineoplastisk middel, monoklonalt antistoff.

ATC­nr.: L01X C18

KONSENTRAT TIL INFUSJONSVÆSKE, oppløsning 25 mg/ml: Hvert hetteglass inneh.: Pembrolizumab 100 mg, L­histidin, L­histidinhydrokloridmonohydrat, sukro­ se, polysorbat 80, vann til injeksjonsvæsker til 4 ml.

Indikasjoner: Melanom: Behandling av avansert (inoperabelt eller metastatisk) melanom hos voksne. Stadium III-melanom: Adjuvant behandling hos voksne med stadium III­melanom som involverer lymfeknuter og som har gjennomgått fullsten­ dig reseksjon. Ikke-småcellet lungekreft (NSCLC): Førstelinjebehandling av meta­ statisk NSCLC hos voksne med tumor som uttrykker PD­L1 med ≥50% «tumour proportion score» (TPS) uten EGFR­ eller ALK­positive mutasjoner i tumor. I kombi­ nasjon med pemetreksed og platinabasert kjemoterapi til førstelinjebehandling av metastatisk ikke­plateepitel NSCLC hos voksne med tumor som ikke har EGFR­ eller ALK­positive mutasjoner. I kombinasjon med karboplatin og enten paklitaksel eller nab­paklitaksel til førstelinjebehandling av metastatisk plateepitel NSCLC hos voks­ ne. Behandling av lokalavansert eller metastatisk NSCLC hos voksne med tumor som uttrykker PD­L1 med ≥1% TPS og som tidligere er behandlet med minst et kjemoterapiregime. Pasienter med EGFR eller ALKpositive mutasjoner i tumor skal også ha fått målrettet behandling før behandling kan starte. Klassisk Hodgkins lymfom (cHL): Behandling av voksne pasienter med residiverende eller refraktær cHL der behandling med autolog stamcelletransplantasjon (ASCT) og brentuksimab vedotin (BV) har vært mislykket, eller som ikke er kvalifisert til transplantasjon og har hatt behandlingssvikt med BV. Urotelialt karsinom: Behandling av lokalavansert eller metastatisk urotelialt karsinom hos voksne som tidligere er behandlet med platina­ basert kjemoterapi. Behandling av lokalavansert eller metastatisk urotelialt karsinom hos voksne som ikke kan behandles med cisplatinbasert kjemoterapi og som har tumor som uttrykker PD­L1 med «combined positive score» (CPS) ≥10. Hode og hals plateepitelkarsinom (HNSCC): Behandling av tilbakevendende eller metasta­ tisk HNSCC hos voksne med tumor som uttrykker PD­L1 med ≥50% TPS og med progresjon under eller etter platinabasert kjemoterapi. Avansert nyrecellekarsinom (RCC): I kombinasjon med aksitinib til førstelinjebehandling av avansert RCC hos voksne.

Dosering: For å bedre sporbarheten skal preparatnavn og batchnr. registreres tyde­ lig i journalen. Behandling må initieres og overvåkes av lege med erfaring i kreft­ behandling. Det anbefales å teste uttrykk av PD­L1 i tumor med en validert test hos pasienter med NSCLC. Hos pasienter med NSCLC hvor tumor har høyt uttrykk av PD­L1, bør nytte vurderes mot risiko for bivirkninger ved kombinasjonsbehandling ift. monoterapi. Behandling av pasienter med tidligere ubehandlet urotelialt karsinom eller HNSCC skal baseres på uttrykk av PD­L1 i tumor, bekreftet med en validert test.

Voksne, inkl. eldre (≥65 år): Som monoterapi: Enten 200 mg hver 3. uke eller 400 mg hver 6. uke. Som del av kombinasjonsbehandling: 200 mg hver 3. uke. Generelt: Pasienten bør behandles inntil sykdomsprogresjon eller til uakseptabel toksisitet.

Atypiske responser er sett (f.eks. initial, forbigående vekst av tumor eller små nye lesjoner innen de første månedene, etterfulgt av at tumor krymper). For klinisk stabile pasienter med initiale tegn på sykdomsprogresjon, anbefales det å fortsette med behandling inntil sykdomsprogresjonen er bekreftet. Skal ved adjuvant behandling av melanom gis inntil tilbakefall, uakseptabel toksisitet eller i en periode på opptil 1 år. Tilbakeholdelse av doser eller permanent seponering: Anbefalte behandlings­ justeringer ved immunrelaterte bivirkninger: Immunrelaterte bivirkninger og alvorlighetsgrada Pneumonitt Grad 2 Grad 3 eller 4, eller tilbakevendende grad 2 Kolitt Grad 2 eller 3

Behandlingsjustering

Tilbakeholdes inntil bivirkningene forbedres til grad 0­1b.

Seponeres permanent.

Grad 4 eller tilbakevendende grad 3

Tilbakeholdes inntil bivirkningene forbedres til grad 0­1b.

Seponeres permanent.

Nefritt Grad 2 med kreatinin >1,5 til ≤3 × øvre normalverdi (ULN) Grad ≥3 med kreatinin >3 × ULN

Tilbakeholdes inntil bivirkningene forbedres til grad 0­1b.

Seponeres permanent.

Endokrinopatier ­Symptomatisk hypofysitt Tilbakeholdes inntil bivirkningene forbedres ­Type 1 diabetes sammen med grad til grad 0­1b. Pasienter med grad 3 eller 4 endokrinopati, som er forbedret til grad ≤2 ≥3 hyperglykemi (glukose >250 mg/ dl eller >13,9 mmol/liter) eller sammen og kontrollert med hormonsubstitusjon, hvis indisert, kan ved behov fortsette med ketoacidose med pembrolizumab etter nedtrapping ­Hypertyreose grad ≥3 av kortikosteroid. Ellers må behandlingen seponeres permanent. Hypotyreose kan behandles med hormonsubstitusjon uten behandlingsstopp.

Hepatitt c Grad 2 med ASAT eller ALAT >3­5 × ULN eller total bilirubin >1,5­3 × ULN Grad ≥3 med ASAT eller ALAT >5 × ULN eller total bilirubin >3 × ULN I tilfeller med levermetastaser med grad 2­forhøyning av ASAT eller ALAT ved baseline, hepatitt hvor ASAT eller ALAT øker ≥50% og varer ≥1 uke.

Tilbakeholdes inntil bivirkningene forbedres til grad 0­1b.

Seponeres permanent.

Seponeres permanent.

Hudreaksjoner Grad 3 eller mistanke om Stevens­ Johnsons syndrom (SJS) eller toksisk epidermal nekrolyse (TEN)

Tilbakeholdes inntil bivirkningene forbedres til grad 0­1b.

Grad 4 eller bekreftet SJS eller TEN

Seponeres permanent.

Andre immunrelaterte bivirkninger Basert på alvorlighet og type reaksjon Tilbakeholdes inntil bivirkningene forbedres (grad 2 eller 3) til grad 0­1b.

Grad 3 eller 4 myokarditt Seponeres permanent.

Grad 3 eller 4 encefalitt Grad 3 eller 4 Guillain­Barrés syndrom Seponeres permanent.

Grad 4 eller tilbakevendende grad 3 Infusjonsrelaterte reaksjoner Grad 3 eller 4

Seponeres permanent.

Toksisitetsgraderingen er iht. NCI­CTCAE v.4. b Dersom behandlingsrelatert toksisitet ikke forbedres til grad 0­1 innen 12 uker etter siste pembrolizumabdose, eller dersom kortikosteroiddosen ikke kan reduseres til ≤10 mg prednison eller tilsvarende pr. dag innen 12 uker, skal pembrolizumab seponeres permanent. c For RCC­pasienter behandlet med pembrolizumab i kombinasjon med aksitinib med leverenzymøkning, se doseringsanvisning nedenfor. a

Sikkerheten ved å gjenoppta pembrolizumabbehandling hos pasienter som tidligere har opplevd immunrelatert myokarditt er ukjent. Pembrolizumab som monoterapi eller kombinasjonsbehandling skal seponeres permanent ved immunrelaterte bivirkninger av grad 4 eller tilbakevendende grad 3, dersom ikke annet er spesifisert i tabellen ovenfor. Ved hematologisk toksisitet av grad 4 skal pembrolizumab tilbakeholdes inntil bivirkningene forbedres til grad 0­1. Dette gjelder kun ved cHL. Pembrolizumab i kombinasjon med aksitinib ved RCC: Se preparatomtale for aksitinib for dosering.

Ved kombinasjon kan doseøkning av aksitinib over startdosen på 5 mg vurderes ved intervaller på ≥6 uker. Leverenzymøkning hos pasienter med RCC behandlet med pembrolizumab i kombinasjon med aksitinib: Ved ALAT/ASAT ≥3 × ULN, men <10 × ULN uten sammenfallende totalbilirubin ≥2 × ULN, skal både pembrolizumab og aksitinib tilbakeholdes inntil bivirkningene forbedres til grad 0­1. Kortikosteroid­ behandling kan vurderes. Etter bedring kan gjenopptak av behandlingen med det ene eller begge legemidlene sekvensielt vurderes. Dersom aksitinibbehandling gjen­ opptas, bør dosereduksjon iht. preparatomtalen for aksitinib vurderes. Ved ALAT/ ASAT ≥10 × ULN eller >3 × ULN med sammenfallende totalbilirubin ≥2 × ULN, skal både pembrolizumab og aksitinib seponeres permanent og kortikosteroidbehand­ ling vurderes. Spesielle pasientgrupper: Nedsatt leverfunksjon: Ingen dosejustering nødvendig ved lett nedsatt leverfunksjon. Studier ved moderat eller alvorlig nedsatt leverfunksjon mangler. Nedsatt nyrefunksjon: Ingen dosejustering nødvendig ved lett til moderat nedsatt nyrefunksjon. Studier ved alvorlig nedsatt nyrefunksjon mangler.

Barn og ungdom <18 år: Sikkerhet og effekt ikke fastslått. Sikkerhetsprofilen ved dose 2 mg/kg hver 3. uke var generelt tilsvarende som hos voksne. Eldre ≥65 år: Begrensede data for cHL. ≥75 år: Begrensede data for resektert stadium III­melanom behandlet med pembrolizumab monoterapi, avansert RCC behandlet med pembroli­ zumab i kombinasjon med aksitinib og for metastatisk NSCLC behandlet med kom­ binert kjemoterapi. Okulært melanom: Begrensede data mht. sikkerhet og effekt ved okulært melanom. Tilberedning/Håndtering: Konsentrat til infusjonsvæske: Skal fortynnes i natriumkloridoppløsning 9 mg/ml (0,9%) eller glukoseoppløsning 50 mg/ ml (5%), til en sluttkonsentrasjon på 1­10 mg/ml, før bruk, se pakningsvedlegget.

Pulver til konsentrat til infusjonsvæske: Skal rekonstitueres med vann til injeksjons­ væsker og deretter fortynnes i natriumkloridoppløsning 9 mg/ml (0,9%) eller glukose­ oppløsning 50 mg/ml (5%), til en sluttkonsentrasjon på 1­10 mg/ml, før bruk, se pakningsvedlegget. Generelt: Kun til engangsbruk. Hetteglass og/eller infusjonspose tempereres til romtemperatur før bruk. Gjennomsiktige til hvite proteinaktige partikler kan være synlige i fortynnet oppløsning. Skal ikke blandes med andre legemidler.

Ubrukt legemiddel skal kastes i overensstemmelse med lokale krav. Administrering: Skal gis som i.v. infusjon over 30 minutter. Bruk et sterilt, ikke­pyrogent filter med lav proteinbinding 0,2­5 µm in­line­ eller add­on­filter. Skal ikke gis som en i.v. trykk­ eller bolusinjeksjon. Ved kombinasjonsbehandling, se preparatomtalen for samtidig behandling. Ved kombinasjon med i.v. kjemoterapi bør pembrolizumab gis først. An­ dre legemidler skal ikke gis samtidig i samme infusjonslinje. Pasientkort skal gis til pasienten og informeres om risikoen ved bruk av preparatet (se pakningsvedlegget).

Kontraindikasjoner: Overfølsomhet for innholdsstoffene.

Forsiktighetsregler: PD-L1-status: Viktig at det benyttes en vel­validert og robust metodikk ved vurdering av PD­L1­status av tumor for å minimere falske negative eller falske positive påvisninger. Immunrelaterte bivirkninger: Disse er vanligst, og alvorlige og fatale er sett. De fleste, inkl. alvorlige reaksjoner, er reversible etter initiering av hensiktsmessig medisinsk behandling eller seponering. Bivirkninger etter siste dose har forekommet. Immunrelaterte bivirkninger som påvirker mer enn et kroppssystem kan forekomme samtidig. Ved mistanke om immunrelaterte bivirkninger må det gjø­ res en adekvat undersøkelse for å bekrefte etiologi eller ekskludere andre årsaker.

Pasienten må overvåkes for tegn/symptomer på pneumonitt, kolitt, hepatitt, nefritt og endokrinopati. Avhengig av alvorlighetsgraden må pembrolizumab tilbakeholdes og kortikosteroid initieres. Når immunrelaterte bivirkninger ikke kan kontrolleres med kortikosteroider, kan andre systemiske immunsuppressiver vurderes. Behandling­ en kan gjenopptas innen 12 uker etter siste dose dersom bedring av bivirkning til grad ≤1 vedvarer, og dosen med kortikosteroid er redusert til ≤10 mg prednison eller tilsv. pr. dag. Pembrolizumab må seponeres permanent ved enhver tilbakevendende immunrelatert bivirkning av grad 3 og enhver immunrelatert bivirkning (toksisitet) av grad 4, med unntak av immunrelaterte endokrinopatier som kontrolleres med hor­ monsubstitusjon eller ved hematologisk toksisitet (kun hos pasienter med cHL), der pembrolizumab tilbakeholdes inntil bivirkningene går tilbake til grad 0­1. Ved mis­ tanke om alvorlige immunrelaterte hudreaksjoner må pasienten overvåkes og andre årsaker utelukkes. Avhengig av alvorlighetsgrad skal prembolizumab tilbakeholdes eller seponeres permanent. Ved tegn/symptomer på SJS eller TEN skal pembroli­ zumab tilbakeholdes, og pasienten henvises til spesialavdeling for vurdering og be­ handling. Seponeres permanent ved bekreftet SJS eller TEN. Forsiktighet utvises

hos pasient med tidligere alvorlig eller livstruende hudbivirkning, tidligere behandlet med andre immunstimulerende kreftlegemidler. Risiko for transplantatavstøtning hos mottakere av solide organer kan øke og nytte/risiko bør vurderes hos disse pasi­ entene. Komplikasjoner av allogen hematopoetisk stamcelletransplantasjon (HSCT): Pga. manglende data bør grundige vurderinger av potensiell nytte av HSCT og mu­ lig økt risiko for transplantasjonsrelaterte komplikasjoner gjøres i hvert enkelt tilfelle hos pasienter med cHL som gjennomgår allogen HSCT. Vurder nytten av behandling med pembrolizumab og risiko for mulig GVHD hos pasienter med tidligere allogen HSCT. Infusjonsrelaterte reaksjoner: Ved alvorlige infusjonsreaksjoner skal infusjonen avsluttes og pembrolizumab seponeres permanent. Ved milde eller moderate infu­ sjonsreaksjoner kan behandlingen fortsette under tett overvåkning. Premedisinering med antipyretika og antihistamin bør vurderes. Sykdomsspesifikke forholdsregler: Pasienter med urotelialt karsinom tidligere behandlet med platinabasert kjemotera­ pi: Vurder pembrolizumabs forsinkede effekt før oppstart ved dårligere prognostiske faktorer og/eller aggressiv sykdom. Pasienter med urotelialt karsinom som ikke kan behandles med cisplatinbasert kjemoterapi og som har tumor som uttrykker PD­L1 med CPS ≥10: Pga. manglende data hos svake pasienter (f.eks. ECOG­status 3) bør nytte/risiko vurderes i hvert enkelt tilfelle. Førstelinjebehandling hos pasienter med NSCLC: Direkte sammenligning av pembrolizumab i kombinasjon med kjemotera­ pi, og pembrolizumab som monoterapi er ikke tilgjengelig. Nytte­/risikobalanse av tilgjengelige behandlingsmuligheter (pembrolizumab monoterapi eller i kombinasjon med kjemoterapi) bør vurderes før initiering av behandling hos tidligere ubehandlede pasienter med NSCLC med tumor som uttrykker PD­L1. Pga. lite data hos pasienter ≥75 år bør nytte/risiko vurderes i hvert enkelt tilfelle. Adjuvant behandling ved mela­ nom: Økt frekvens av alvorlige bivirkninger er sett hos pasienter ≥75 år. Kombinasjon med aksitinib for førstelinjebehandling av RCC: Høyere frekvens enn forventet av grad 3 og 4 ALAT­ og ASAT­økninger er sett. Leverenzymer skal monitoreres før oppstart og regelmessig under behandlingen. Hyppigere monitorering av leverenzymer kan vurderes sammenlignet med monoterapi. Retningslinjer for medisinsk håndtering for begge legemidlene skal følges. For spesifikke retningslinjer for håndtering av bivirk­ ninger, se preparatomtale. Bilkjøring og bruk av maskiner: Pembrolizumab kan ha en liten påvirkning på evnen til å kjøre bil og bruke maskiner. Tilfeller av fatigue er rapportert.

Interaksjoner: For utfyllende informasjon om relevante interaksjoner, bruk inter­ aksjonsanalyse. Ingen farmakokinetiske interaksjonsstudier er utført. Ingen meta­ bolske legemiddelinteraksjoner er forventet siden pembrolizumab fjernes fra sirkula­ sjonen ved katabolisering. Bruk av systemiske kortikosteroider eller immunsuppres­ siver før oppstart av pembrolizumab bør unngås pga. potensiell interferens med far­ makodynamisk aktivitet og effekten av pembrolizumab. Systemiske kortikosteroider eller andre immunsuppressiver kan imidlertid brukes etter oppstart for å behandle immunrelaterte bivirkninger. Kortikosteroider kan også brukes som premedisinering, profylaktisk antiemetika og/eller for å lindre kjemoterapirelaterte bivirkninger ved bruk av pembrolizumab i kombinasjon med kjemoterapi.

Graviditet, amming og fertilitet: Graviditet: Fertile kvinner må bruke sikker preven­ sjon under behandling og i minst 4 måneder etter siste dose. Ingen data på bruk hos gravide. Det er ikke utført dyrestudier mht. reproduksjonstoksisitet. Dyrestudier har vist at blokade av PD­L1­signalet forstyrrer toleransen til fosteret og gir økt fosterdød.

Det er derfor en potensiell risiko for å skade fosteret, inkl. økt forekomst av abort og dødfødsler. Humant IgG4 krysser placentabarrieren. Anbefales ikke under graviditet, hvis ikke kvinnens kliniske tilstand nødvendiggjør behandling. Amming: Overgang i morsmelk er ukjent. Antistoffer utskilles i morsmelk hos mennesker, og risiko for ny­ fødte/spedbarn kan ikke utelukkes. Det må tas en beslutning om amming skal opp­ høre eller om behandlingen skal avsluttes/avstås fra, basert på nytte­/risikovurdering.

Fertilitet: Kliniske data mangler.

Bivirkninger: Bivirkningsfrekvens kan muligens ikke tilskrives pembrolizumab alene.

Kan inneholde bidrag fra underliggende sykdom eller fra legemidler brukt i kombi­ nasjon. Pembrolizumab som monoterapi: Svært vanlige (≥1/10): Blod/lymfe: Anemi. Endokrine: Hypotyreoidisme1. Gastrointestinale: Abdominalsmerte1, diaré, forstoppelse, kvalme, oppkast. Generelle: Asteni, fatigue, feber, ødem1. Hud: Pruri­ tus1, utslett1. Luftveier: Dyspné, hoste. Muskel­skjelettsystemet: Artralgi, muskel­ skjelettsmerter1. Nevrologiske: Hodepine. Stoffskifte/ernæring: Nedsatt appetitt.

Vanlige (≥1/100 til <1/10): Blod/lymfe: Lymfopeni, trombocytopeni. Endokrine: Hypertyreoidisme. Gastrointestinale: Kolitt1, munntørrhet. Generelle: Frysninger, influ­ ensalignende sykdom. Hjerte: Arytmi (inkl. atrieflimmer)2. Hud: Akneiform dermatitt, alopesi, alvorlige hudreaksjoner1, eksem, erytem, tørr hud, vitiligo1. Immunsystemet: Infusjonsrelatert reaksjon1. Infeksiøse: Pneumoni. Kar: Hypertensjon. Luftveier: Pneu­ monitt1. Muskel­skjelettsystemet: Artritt1, myositt1, smerte i ekstremitet. Nevrologis­ ke: Dysgeusi, letargi, perifer nevropati, svimmelhet. Psykiske: Insomni. Stoffskifte/ ernæring: Hypokalemi, hypokalsemi, hyponatremi. Undersøkelser: Hyperkalsemi, økt ALAT, økt ASAT, økt alkalisk fosfatase i blod, økt bilirubin i blod, økt kreatinin i blod. Øye: Tørre øyne. Mindre vanlige (≥1/1000 til <1/100): Blod/lymfe: Eosinofili, leukope­ ni, nøytropeni. Endokrine: Binyrebarksvikt, hypofysitt1, tyreoiditt1. Gastrointestinale: Pankreatitt1. Hjerte: Perikardeffusjon, perikarditt. Hud: Dermatitt, endret hårfarge, lichenoid keratose1, papel, psoriasis. Immunsystemet: Sarkoidose. Lever/galle: Hepatitt1. Muskel­skjelettsystemet: Tendinitt1. Nevrologiske: Epilepsi. Nyre/urinveier: Nefritt1. Stoffskifte/ernæring: Diabetes mellitus type 11. Undersøkelser: Amylase­ økning. Øye: Uveitt1. Sjeldne (≥1/10 000 til <1/1000): Blod/lymfe: Erytroaplasi («pure red cell aplasia»), hemofagocytisk lymfohistiocytose, hemolytisk anemi, immuno­ logisk trombocytopeni. Gastrointestinale: Tynntarmsperforasjon. Hjerte: Myokarditt.

Hud: Erythema nodosum, Stevens­Johnsons syndrom, toksisk epidermal nekrolyse.

Nevrologiske: Aseptisk meningitt, encefalitt, Guillain­Barrés syndrom1, myastenisk syndrom1. Øye: Vogt­Koyanagi­Haradas syndrom. Ukjent frekvens: Immunsystemet: Transplantatavstøtning av solide organer.

1

2

Alopesi, pruritus1, utslett1. Luftveier: Dyspné, hoste. Muskel­skjelettsystemet: Ar­ tralgi, muskel­skjelettsmerter1. Nevrologiske: Dysgeusi, hodepine, perifer nevropati, svimmelhet. Stoffskifte/ernæring: Nedsatt appetitt. Undersøkelser: Økt ALAT, økt kreatinin i blod. Vanlige (≥1/100 til <1/10): Blod/lymfe: Febril nøytropeni, leukopeni, lymfopeni. Endokrine: Hypertyreoidisme, hypotyreoidisme. Gastrointestinale: Kolitt1, munntørrhet. Generelle: Frysninger, influensalignende sykdom. Hjerte: Arytmi (inkl. atrieflimmer)2. Hud: Akneiform dermatitt, alvorlige hudreaksjoner1, erytem, tørr hud.

Immunsystemet: Infusjonsrelatert reaksjon1. Infeksiøse: Pneumoni. Kar: Hyperten­ sjon. Lever/galle: Hepatitt1. Luftveier: Pneumonitt1. Muskel­skjelettsystemet: Artritt1, myositt1, smerte i ekstremitet. Nevrologiske: Letargi. Nyre/urinveier: Akutt nyreskade, nefritt1. Psykiske: Insomni. Stoffskifte/ernæring: Hypokalemi, hypokalsemi, hypo­ natremi. Undersøkelser: Hyperkalsemi, økt ASAT, økt alkalisk fosfatase i blod. Øye: Tørre øyne. Mindre vanlige (≥1/1000 til <1/100): Blod/lymfe: Eosinofili. Endokrine: Binyrebarksvikt, hypofysitt1, tyreoiditt. Gastrointestinale: Pankreatitt1. Hjerte: Perikar­ deffusjon, perikarditt. Hud: Dermatitt, eksem, endret hårfarge, lichenoid keratose, papel, psoriasis, vitiligo1. Muskel­skjelettsystemet: Tendinitt1. Nevrologiske: Epilepsi.

Stoffskifte/ernæring: Diabetes mellitus type 1. Undersøkelser: Amylaseøkning, økt bili­ rubin i blod.

1

2

Termene representerer en gruppe relaterte hendelser som beskriver en medisinsk tilstand fremfor en enkelthendelse.

Basert på en standard undersøkelse inkl. bradyarytmier og takyarytmier.

Pembrolizumab i kombinasjon med aksitinib: Svært vanlige (≥1/10): Endokrine: Hypertyreoidisme, hypotyreoidisme1. Gastrointestinale: Abdominalsmerte1, diaré, for­ stoppelse, kvalme, oppkast. Generelle: Asteni, fatigue, feber. Hud: Palmar­plantar erytrodysestesisyndrom, pruritus1, utslett1. Kar: Hypertensjon. Luftveier: Dysfoni, dyspné, hoste. Muskel­skjelettsystemet: Artralgi, muskel­skjelettsmerter1, smerte i ekstremitet. Nevrologiske: Dysgeusi, hodepine. Stoffskifte/ernæring: Nedsatt appetitt. Undersøkelser: Økt ALAT, økt ASAT, økt kreatinin i blod. Vanlige (≥1/100 til <1/10): Blod/lymfe: Anemi, leukopeni, nøytropeni, trombocytopeni. Endokrine: Binyrebarksvikt, hypofysitt1, tyreoiditt1. Gastrointestinale: Kolitt1, munntørrhet. Gene­ relle: Frysninger, influensalignende sykdom, ødem1. Hjerte: Arytmi (inkl. atrieflimmer)2.

Hud: Akneiform dermatitt, alopesi, alvorlige hudreaksjoner1, dermatitt, eksem, ery­ tem, tørr hud. Immunsystemet: Infusjonsrelatert reaksjon1. Infeksiøse: Pneumoni.

Lever/galle: Hepatitt1. Luftveier: Pneumonitt1. Muskel­skjelettsystemet: Artritt1, myo­ sitt1, tendinitt1. Nevrologiske: Letargi, perifer nevropati, svimmelhet. Nyre/urinveier: Akutt nyreskade, nefritt1. Psykiske: Insomni. Stoffskifte/ernæring: Hypokalemi, hypo­ kalsemi, hyponatremi. Undersøkelser: Hyperkalsemi, økt alkalisk fosfatase i blod, økt bilirubin i blod. Øye: Tørre øyne. Mindre vanlige (≥1/1000 til <1/100): Blod/lymfe: Eosinofili, lymfopeni. Gastrointestinale: Pankreatitt1. Hjerte: Myokarditt. Hud: Endret hårfarge, lichenoid keratose1, papel, psoriasis, vitiligo1. Nevrologiske: Myastenisk syndrom1. Stoffskifte/ernæring: Diabetes mellitus type 11. Undersøkelser: Amylase­ økning. Øye: Uveitt1.

1

2

Termene representerer en gruppe relaterte hendelser som beskriver en medisinsk tilstand fremfor en enkelthendelse.

Basert på en standard undersøkelse inkl. bradyarytmier og takyarytmier.

Overdosering/Forgiftning: Data mangler. Behandling: Ved overdosering skal pa­ sienten overvåkes nøye mht. tegn/symptomer på bivirkninger og adekvat sympto­ matisk behandling igangsettes. Se Giftinformasjonens anbefalinger for monoklonale antistoffer L01X C på www.felleskatalogen.no.

Egenskaper: Klassifisering: Humanisert monoklonalt antiprogrammert celledød­1 (PD­1) antistoff (IgG4/kappa isotype med en alternerende stabiliserende sekvens i Fc­regionen). Virkningsmekanisme: Bindes til programmert celledød­1 (PD1)­resep­ toren og blokkerer interaksjonen med ligandene PD­L1 og PD­L2. PD­1­reseptoren er en negativ regulator av T­celle­aktivitet, som er vist å være involvert i kontroll av T­cellenes immunrespons. Pembrolizumab forsterker T­celleresponsen (inkl. anti­ tumorresponsen) ved å blokkere bindingen av PD­1 til PD­L1 og PD­L2, som er uttrykt i antigenpresenterende celler, og mulig uttrykt i tumorceller eller andre celler i tumorens mikromiljø. Absorpsjon: Cmax eller AUC øker doseproporsjonalt innenfor doseringsintervallet for effekt. Proteinbinding: Bindes ikke på en spesifikk måte til plasmaprotein, som forventet for et antistoff. Fordeling: Vdss: Ca. 6 liter. Halveringstid: Gjennomsnittlig terminal t1/2: Ca. 22 dager. Steady state nås etter 16 uker ved admi­ nistrering hver 3. uke, og systemisk akkumulasjon er 2,1 ganger. Terapeutisk serumkonsentrasjon: Median Cmin,ss ca. 22 µg/ml ved en dose på 2 mg/kg hver 3. uke, og 29 µg/ml ved en dose på 200 mg hver 3. uke.

Oppbevaring og holdbarhet: Konsentrat til infusjonsvæske: Før fortynning: Opp­ bevares ved 2­8°C (kjøleskap), og i originalpakningen for å beskytte mot lys. Skal ikke fryses. Kan oppbevares utenfor kjøleskap (≤25°C) i opptil 24 timer. Etter fortynning: Bør fra et mikrobiologisk synspunkt brukes umiddelbart. Skal ikke fryses. Kjemisk og fysisk stabilitet er 96 timer ved 28°C. Disse 96 timene kan inkludere opptil 6 timer ved romtemperatur (≤25°C). Pulver til konsentrat til infusjonsvæske: Før rekonstituering: Oppbevares ved 2­8°C (kjøleskap). Kan oppbevares utenfor kjøleskap (≤25°C) i opptil 24 timer. Etter rekonstituering: Bør fra et mikrobiologisk synspunkt brukes umiddelbart. Skal ikke fryses. Kjemisk og fysisk stabilitet er 96 timer ved 2­8°C. Disse 96 timene kan inkludere opptil 6 timer ved romtemperatur (≤25°C).

Pakninger og priser: Konsentrat til infusjonsvæske: 4 ml (hettegl.) kr 37969,20.

Pulver til konsentrat til infusjonsvæske: 1 stk. (hettegl.) kr 19107,10.

Sist endret: 24.09.2019

Termene representerer en gruppe relaterte hendelser som beskriver en medisinsk tilstand fremfor en enkelthendelse.

Basert på en standard undersøkelse inkl. bradyarytmier og takyarytmier.

Pembrolizumab i kombinasjon med kjemoterapi: Svært vanlige (≥1/10): Blod/ lymfe: Anemi, nøytropeni, trombocytopeni. Gastrointestinale: Abdominalsmerte1, diaré, forstoppelse, kvalme, oppkast. Generelle: Asteni, fatigue, feber, ødem1. Hud:

MSD (Norge) AS, Pb. 458 Brakerøya, 3002 Drammen, tlf. 32 20 73 00, faks 32 20 73 10.

PSYKISK HELSE

Klimakrisen - også en helsekrise Årets nyhetssak har uten tvil vært «Klimakrisen» og hva som kan vente oss dersom målet om å redusere global oppvarming ikke nås. Klimakrisen er også en helsekrise, idet en global oppvarming bare på et par grader vil kunne få alvorlige helsekonsekvenser.

L

egeforeningen vedtok under landsstyre i 2019 en resolusjon om klima, miljø og folkehelse der det legges spesielt vekt på foreningens internasjonale pådriverrolle men også på Legeforeningens rolle som helsepolitisk rådgiver for norske myndigheter.

EVA HOFSLI

Redaktør hovedredaksjonen

Klimasaken angår oss alle, både som enkeltmennesker men spesielt også som helsearbeidere. Vi har derfor i dette nummeret av Onkonytt utfordret tre sentrale aktører innen klimaforskning og helse til å komme med sine betraktninger rundt hvordan vi som helsepersonell og helsesystem kan

bidra i kampen mot global oppvarming.

Senter for klimaforskning (CICERO) presenterer bakgrunnsinformasjon og kommer med sine betraktninger om hva vi som helsearbeidere kan gjøre.

Deretter forteller administrerende direktør i Helse-Midt Norge, Stig Arild Slørdal, hva spesialisthelsetjenesten i flere år har arbeidet med for å redusere virksomhetenes belastning på klima og miljø, og for å redusere vårt forbruk av ressurser. Tilslutt forteller leder av Legenes klimaaksjon Knut Mork Skagen om hva vi som leger kan gjøre.

Det er ikke uten grunn at språkrådet har kåret «klimabrøl» til årets ord i 2019!

Pingvin: Gi en klem til 1,5. Hvis oppvarmingen begrenses til 1,5C vil det være en stor fordel for flere truede dyrearter – slik som denne Keiserpingvinen i Antarktis. Keiserpingvinen er allerede en truet art, men forskning viser at de vil ha store problemer allerede før oppvarmingen passerer to grader.

Foto: Christopher Michel, CICERO

ONKONYTT • NR 1 // 2020

69

HELSEPOLITISK DEBATT

Den krevende klimautfordringen FNs klimapanel har lagt frem tre spesialrapporter det siste året. De viser at verden må ­gjennom ­endringer i et omfang vi aldri før har sett, hvis vi skal klare å begrense global oppvarming. ­Helsearbeidere kan også gjøre sitt.

S HEGE FANTOFT ANDREASSEN

Senior kommunikasjonsrådgiver CICERO Senter for klimaforskning

pesialrapportene som kommer fra FNs klimapanel, er en samling av all den nyeste forskningen verden har om klimasituasjonen, og er godkjent av nærmere 200 land.

I fjor høst la klimapanelet frem hovedpunktene i spesialrapporten som omhandler global oppvarming og mer spesifikt målet om å holde oppvarmingen under 1.5 grader.

- Det er teknisk mulig å holde oppvarmingen under 1.5 grader, men det krever stor politisk vilje og oppslutning blant folk. Desto lenger vi venter, jo vanskeligere blir det. Innen 2030 må de globale utslippene være halvert. Dette vil være svært krevende og innebærer at vi må endre store samfunnssystemer som energiproduksjon, transport, infrastruktur og industri, sier Bjørn Samset, seniorforsker ved CICERO. CICERO er et tverrfaglig klimaforskningsinstitutt, med mål å formidle klimakunnskap og styrke det internasjonale klimasamarbeidet.

Samset lister opp noen tiltak som må til for å nå målet om maksimalt 1.5 grader oppvarming: – Mellom 50 og 60 prosent av elektrisiteten må være produsert av fornybare kilder innen 2030 og mellom 60 og 80 prosent innen 2050. I dag er andelen cirka 25 prosent.

– Utslipp fra industrien må reduseres med 75 prosent innen 2050.

Effektivisering av dagens prosesser vil ikke være tilstrekkelig.

– Forbruket av olje må reduseres opp mot 40 prosent innen 2030 og opp mot

70

90 prosent innen 2050. Forbruket av gass må mer enn halveres innen 2050 i de fleste scenarier.

KONSEKVENSER FOR KLIMAET Klarer vi å begrense oppvarmingen til 1.5 i stedet for 2 grader, kan det ha stor innvirkning på klimaet: - Det gir redusert sannsynlighet for styrtregn på våre breddegrader.

- Havnivåstigningen vil være 10 cm lavere ved slutten av århundret.

Det betyr at 10 millioner mennesker unngår å utsettes for klimarisiko.

- Halvparten så mange dyrearter blir truet.

- Områder på jorda som vil oppleve en stor endring i økosystemer halveres.

- To millioner km2 tundra forblir frossen.

- Nedgangen i fiskebestanden blir mindre dramatisk.

- Flere hundre millioner færre mennesker vil oppleve klimarisiko og fattigdom.

- Færre vi dø av hete.

- Nedgangen i matproduksjon blir mindre.

- Halvparten så mange vil få problemer med tilgang til rent vann.

VI MÅ ENDRE MATVALG OG LANDBRUKET Spesialrapporten om landarealer, som kom i august i år, ser på klimaendringenes innvirkning på landområder. Tilgjengelige data siden 1961 viser at den globale befolkningsveksten og endringene i forbruk per innbygger av mat, fôr, fiber, tømmer og energi har forårsaket store mengder land- og ferskvannsbruk.

Jordbruket utgjør cirka 70 prosent av den globale bruken av ferskvann.

ONKONYTT • NR 1 // 2020

HELSEPOLITISK DEBATT

Hav, is og polare områder forandres dramatisk som følge av klimaendringer. Foto: Erlend Hermansen, CICERO

– Vår intensive bruk av landområder utsetter jorda for et stort press.

Landjorda skal fortsette å dekke mange ulike behov fremover. Så hvordan vi skal legge det globale landpuslespillet, uten å sitte igjen med puslespillbiter til overs, er en stor utfordring, sier forsker ved CICERO, Marianne Tronstad Lund.

Hun legger vekt på at land og klima er tett koblet sammen.

fra FNs klimapanel at to milliarder mennesker på jorda er overvektige og 821 millioner er underernært. I tillegg kastes eller ødelegges omtrent en tredjedel av maten som blir produsert i verden. Det betyr at vi fremover må ta noen valg med tanke på kostholdet vårt. Vi utnytter nå land- og ferskvannsressursene våre i en hastighet og et omfang som er enorm.

– Jordbruk og matproduksjon er viktige kilder til klimagassutslipp, mens skogene tar opp mye av våre utslipp av CO2. Samtidig er økosystemer og matsikkerhet truet av risiko for mer ekstremvær når kloden blir varmere, forklarer Lund.

STORE ENDRINGER I HAV OG IS Den tredje rapporten fra FNs klimapanel som har fått mye oppmerksomhet siste år, kom i september og er en spesialrapport om hav og is. Den viste frem den mest omfattende forskningen og kunnskapen som finnes om forholdet mellom klimaendringer, hav, snø og is, og handler om hvordan ulike grader av klimaendring påvirker hav, kyst, polare områder og fjellområder.

I dag bruker vi mennesker over 70 prosent av den isfrie landjorda.

Matproduksjon er en viktig del av denne bruken. Samtidig viser rapporten

ONKONYTT • NR 1 // 2020

Konklusjonen er at endringene allerede er i gang, og går raskere enn man har trodd tidligere. Hav, is og snø er i ferd med å forandres dramatisk som følge av klimaendringer. F. eks vil isbreer smelte, havet vil stige, økosystemer vil svekkes og verdifulle arter gå tapt.

Havet har blitt varmere, surere og har tapt oksygen, og oppvarmingen av havet skjer nå dobbelt så raskt som for 25 år siden.

EFFEKTER PÅ HELSESITUASJONEN En annen viktig konsekvens av klimaendringene, er effekten på helsesituasjonen.

– Forskere regner med økning i sykdommer etter hvert som klimasonene endrer seg, i takt med at smittebærere som malariamygg og flått flytter på seg, sier Samset. Han trekker også frem et konkret eksempel fra Sibir,

71

HELSEPOLITISK DEBATT

«Det er teknisk mulig å holde oppvarmingen under 1,5 grader, men det krever stor politisk vilje og oppslutning blant folk»

Jordbruk: Landjorda skal fortsette å dekke mange ulike behov fremover, men jordbruk og ­mat­produksjon er viktige kilder til klimagassutslipp. Foto: Hege Fantoft Andreassen

ved smeltingen av permafrosten, som første til et utbrudd av miltbrann.

– Varmen tinte opp et frossent reinsdyr­kadaver som var lukket inne i permafrosten. Dette førte altså med seg infeksjoner, som man trodde man var kvitt for mange tiår siden, sier Samset. Han tror også at hetebølger, som vi trolig kommer til å se mer av i årene som kommer, vil ha store helsekonsekvenser.

HELSEARBEIDERE – KAN DE BIDRA? Helsesektoren er og vil være i vekst fremover. Det skal heller ikke være noe mål å bygge den ned. Hvis vi skal prioritere hva som er viktig i

72

samfunnet i årene som kommer, vil et godt helsevesen være et kjernepunkt.

Bjørn Samset har imidlertid noen tanker om hvordan helsepersonell kan bidra til å imøtekomme utfordringene på klimaområdet.

– Nøkkelen ligger i stor grad i å redusere ressursbruken. Hvis det er mulig å tenke energibruk, gjenbruk og ressursutnyttelse i hverdagen, vil det være nyttig, sier han, og trekker også frem det verdifulle aspektet ved at leger og andre i helsevesenet er i kontakt med mange pasienter – og at de ofte har stor påvirkningskraft overfor dem.

– I tillegg til å gi gode kostholdsråd, slik leger ofte gjør, vil det utgjøre et

ekstra bidrag å anbefale et bærekraftig kosthold. Mange pasienter vil nok ha nytte av å vite at et vegetarisk kosthold ikke bare kan gi bedre helse, men også være bra for bærekraft og miljø, sier Samset, som tror helsepersonell kan være viktige motivatorer på det feltet.

Referanser: Red.anm.: På grunn av tidsskriftets omfang har vi besluttet om å ikke trykke referanselisten i papirutgaven. Den finner du i den elektroniske versjonen av artikkelen på www.onkonytt.no.

ONKONYTT • NR 1 // 2020

Tester du dine pasienter for ROS1?

XALKORI® har vist mPFS på 19,3 måneder og mOS på 51,4 måneder hos voksne pasienter med ROS1-positiv avansert NSCLC1 XALKORI® har vist mPFS på 19,3 måneder og mOS på 51,4 måneder hos voksne pasienter med ROS1-positiv avansert NSCLC1

Referanse: 1. Shaw AT, Riely GJ, Bang YJ, et. al. Crizotinib in ROS1rearranged advanced non-small-cell lung cancer (NSCLC): updated results, including overall survival, from PROFILE 1001. Ann Oncol. 2019

mPFS - median progresjonsfri overlevelse (95% konfidensintervall, 15.2 – 39.1) mOS - median total overlevelse (95% konfidensintervall, 29.3 til ikke nådd) NSCLC – ikke småcellet lungekreft Median oppfølgingstid: 62.6 måneder, N=53

PP-XLK-NOR-0212

Tester du dine pasienter for ROS1?

PP-XLK-NOR-0212

XALKORI® (krizotinib): L01X E16, hard kapsel (200 mg, 250 mg). Indikasjon: Monoterapi til førstelinjebehandling av voksne med anaplastisk lymfomkinase (ALK)-positiv avansert ikke-småcellet Referanse: mPFS - medianavansert progresjonsfri overlevelse (95% konfidensintervall, 15.2 – 39.1) 1. Shaw AT, Riely NSCLC, GJ, Bang YJ, et. al. Crizotinib in ROS1lungekreft (NSCLC), behandling av voksne med tidligere behandlet ALK-positiv avansert behandling av voksne med ROS1-positiv NSCLC. Kontraindikasjoner: Overfølsomhet for mOS - median totalVær overlevelse (95% konfidensintervall, 29.3 ikke nådd) rearranged non-small-cell lung cancer innholdsstoffene. Forsiktighetsregler: Nøyaktig og validert analyse for ALK eller ROS1 advanced er nødvendig for seleksjon av pasienter til behandling. oppmerksom på følgende før ogtilunder behandling: NSCLC – ikke småcellet lungekreft (NSCLC): updated results, including overall survival, Hepatotoksisitet, interstitiell lungesykdom (ILD)/pneumonitt, QTC-forlengelse, bradykardi, hjertesvikt, nøytropeni og leukopeni, gastrointestinal perforasjon, nedsatt nyrefunksjon, synsforstyrrelser.

Median oppfølgingstid: 62.6 måneder, N=53 from PROFILE 1001. Ann Oncol. 2019 Se SPC for nærmere informasjon. Dosering: Anbefalt dose er 250 mg to ganger daglig som kontinuerlig behandling. Doseringsopphold og/eller dosereduksjon kan være påkrevd, basert på individuell sikkerhet og tolerabilitet.

XALKORI® (krizotinib): L01X E16, hard kapsel (200 mg, 250 mg). Indikasjon: Monoterapi til førstelinjebehandling av voksne med anaplastisk lymfomkinase (ALK)-positiv avansert ikke-småcellet Clungekreft Xalkori «Pfizer» Proteinkinasehemmer.

ATC-nr.: L01X E16 (NSCLC), behandling av voksne med tidligere behandlet ALK-positiv avansert NSCLC, behandling av voksne med ROS1-positiv avansert NSCLC. Kontraindikasjoner: Overfølsomhet for KAPSLER, harde 200 mg og 250 mg: Hver kapsel inneh.: Krizotinib 200 mg, resp. 250 mg, hjelpestoffer. Fargestoff: Rødt og sort jernoksid (E 172), livstruende eller dødelige bivirkninger av hjertesvikt er rapportert. Pasienter med eller uten eksisterende hjertesykdom, bør overvåkes for tegn innholdsstoffene.

Forsiktighetsregler: Nøyaktig og validert analyse for ALK eller ROS1 er nødvendig for Alvorlige, seleksjon av pasienter til behandling. Vær oppmerksom på følgende før og under behandling: titandioksid (E 171). Indikasjoner: Monoterapi til førstelinjebehandling av voksne med anaplastisk lymfomkinase (ALK)-positiv avansert ikke-småcellet og symptomer på hjertesvikt. Doseringsavbrudd, dosereduksjon eller seponering bør vurderes hvis slike symptomer observeres. Nøytropeni og leukopeni: lungekreft (NSCLC). Monoterapi til behandling av voksne med tidligere behandlet anaplastiskQTC-forlengelse, lymfokinase (ALK)-positiv avansert ikke-småcellet lungeNøytropeni (inkl. og febrilleukopeni, nøytropeni) og leukopeni er rapportert i studier av enten ALKeller ROS1-positiv NSCLC. Telling synsforstyrrelser. av alle blodlegemer, inkl. differenHepatotoksisitet, interstitiell lungesykdom (ILD)/pneumonitt, bradykardi, hjertesvikt, nøytropeni gastrointestinal perforasjon, nedsatt nyrefunksjon, kreft (NSCLC). Monoterapi til behandling av voksne med ROS1-positiv avansert ikke-småcellet lungekreft (NSCLC). Dosering: Behandling bør startes sialtelling av hvite blodlegemer utføres hvis klinisk indisert, med hyppigere gjentatte tester ved avvik av grad 3 eller 4, eller ved oppstått feber eller inSeoppSPC for nærmere informasjon.

Dosering: Anbefalt 250 mg toerganger som kontinuerlig behandling.

Doseringsopphold kan være påkrevd, basert på individuell og overvåkes av lege med erfaring i kreftbehandling.

Nøyaktig og validert dose analyse er for ALK eller ROS1 nødvendigdaglig for seleksjon av pasienter til feksjon.

Gastrointestinal perforasjon: Fatale tilfellerog/eller er rapportertdosereduksjon etter markedsføring. Forsiktighet utvises ved risiko for gastrointestinal perforasjon (f.eks. behandling. ALKeller ROS1-positiv NSCLC-status skal fastslås før behandlingsstart. Voksne inkl. eldre: Anbefalt dose er 250 mg 2 ganger daglig som tidligere divertikulitt, metastaser til fordøyelseskanalen, samtidig bruk av legemidler med kjent risiko for gastrointestinal perforasjon). Seponeres permasikkerhet og tolerabilitet. kontinuerlig behandling. Dosejustering: Doseringsopphold og/eller dosereduksjon kan være påkrevd, basert på individuell sikkerhet og tolerabilitet.

Dersom dosereduksjon er nødvendig, skal dosen reduseres som følger: 1. dosereduksjon: 200 mg 2 ganger daglig. 2. dosereduksjon: 250 mg 1 gang

C Xalkori «Pfizer» Proteinkinasehemmer. daglig. Permanent seponering dersom 250 mg 1 gang daglig ikke tolereres.

ATC-nr.: L01X E16

1,2 : kapsel inneh.: Krizotinib 200 mg, resp. 250 mg, hjelpestoffer. Fargestoff: Rødt og sort jernoksid (E 172), Dosejustering ved hematologisk KAPSLER, harde 200 mg og 250toksisitet mg: Hver CTCAE3-grad Behandling av med Xalkori titandioksid (E 171). Indikasjoner: Monoterapi til førstelinjebehandling voksne med anaplastisk lymfomkinase (ALK)-positiv avansert ikke-småcellet lungekreft tidligere behandlet anaplastisk (ALK)-positiv avansert ikke-småcellet lungeGrad 3 (NSCLC). Monoterapi til behandling av voksne med Opphold inntil forbedring til ≤gradlymfokinase 2, fortsett deretter med samme dosering. kreft (NSCLC).

Monoterapi til behandling av voksne med ROS1-positiv avansert ikke-småcellet Behandling bør startes Grad 4 Opphold inntil forbedring til ≤grad 2,lungekreft gjenoppta(NSCLC). deretterDosering: dosering med neste lavere dose4,5.

1 opp og overvåkes lege i kreftbehandling.

Nøyaktig og validert analyse for ALK eller ROS1 er nødvendig for seleksjon av pasienter til Unntatt lymfopeni av (hvis denmed ikke ererfaring forbundet med kliniske hendelser, f.eks. opportunistiske infeksjoner).

2 For pasienter someller utvikler nøytropeni og leukopeni, se også og Bivirkninger.Voksne inkl. eldre: Anbefalt dose er 250 mg 2 ganger daglig som behandling.

ALKROS1-positiv NSCLC-status skal Forsiktighetsregler fastslås før behandlingsstart.

3 National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events. kontinuerlig behandling.

Dosejustering: Doseringsopphold og/eller dosereduksjon kan være påkrevd, basert på individuell sikkerhet og tolerabilitet.

4 Opphold i dosering ved tilbakefall inntil forbedring til ≤grad 2, deretter gjenopptas dosering med 250 mg 1 gang daglig. Seponeres permanent ved tilbakefall til grad 4.

Dersom dosereduksjon er nødvendig, skal dosen reduseres som følger: 1. dosereduksjon: 200 mg 2 ganger daglig. 2. dosereduksjon: 250 mg 1 gang 5 Ved behandling med 250 mg 1 gang daglig skal legemidlet seponeres under evalueringen. daglig. Permanent seponering dersom 250 mg 1 gang daglig ikke tolereres.

Dosejustering ved ikke-hematologisk toksisitet: Dosejustering ved hematologisk toksisitet1,2: CTCAE1-grad Behandling med Xalkori Behandling med Xalkori CTCAE3-grad Grad 3 eller 4 økning i ALAT Opphold inntil forbedring til ≤grad 1 eller utgangsnivå, fortsett deretter med 250 mg Grad 3 Opphold inntil forbedring til ≤grad 2, fortsett deretter med samme dosering.2,3 eller ASAT med ≤grad 1 totalbilirubin 1 gang daglig og trapp opp til 200 mg 2 ganger daglig hvis tolerert klinisk .

Grad 4 Opphold inntil forbedring til ≤grad 2, gjenoppta deretter dosering med neste lavere dose4,5.

Grad 2, 3 eller 4 økning i ALAT eller Permanent seponering.

Unntatt lymfopeni (hvis den ikke er forbundet med kliniske hendelser, f.eks. opportunistiske infeksjoner).

ASAT medsom sammenfallende grad 3 For pasienter utvikler nøytropeni og2, leukopeni, se også Forsiktighetsregler og Bivirkninger. eller 4 Cancer totalbilirubin (i fravær av kolestase National Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events.

Opphold i dosering ved tilbakefall inntil forbedring til ≤grad 2, deretter gjenopptas dosering med 250 mg 1 gang daglig. Seponeres permanent ved tilbakefall til grad 4. eller hemolyse) 5 Ved behandling med 250 mg 1 gang daglig skal legemidlet seponeresOpphold under evalueringen.

Interstitiell lungesykdom (ILD)/pneumonitt i dosering ved mistenkt ILD/pneumonitt, og permanent seponering hvis 1 2 3 4

Dosejustering ved ikke-hematologisk toksisitet: (uansett grad) CTCAE Grad1-grad 3 QTC-forlengelse Grad 3 eller 4 økning i ALAT Grad 4 QT eller ASAT med ≤grad 1 totalbilirubin C-forlengelse Grad 3 bradykardi Symptomatisk, Grad 2, 2, 3 eller 4 økning4,5i.ALAT eller kanmed væresammenfallende alvorlig og medisinsk signifikant, ASAT grad 2, 3 medisinsk intervensjon er indisert eller 4 totalbilirubin (i fravær av kolestase eller hemolyse) Interstitiell lungesykdom (ILD)/pneumonitt (uansett grad) Grad 3 QTC-forlengelse Grad 4 bradykardi4,5,6 Livstruende konsekvenser, akutt Grad 4 QTC-forlengelse 4,5 intervensjon er indisert . Symptomatisk, Grad 2, 3 bradykardi kan være alvorlig og medisinsk signifikant, Grad 4 øyesykdommer medisinsk intervensjon er(synstap) indisert

behandlingsrelatert ILD/pneumonitt diagnostiseres4.

Behandling med Xalkori Opphold inntil forbedring til ≤grad 1, kontroller og ev. korriger elektrolytter, fortsett 2,3. deretterinntil medforbedring neste lavere Opphold tildose ≤grad 1 eller utgangsnivå, fortsett deretter med 250 mg Permanent 1 gang dagligseponering. og trapp opp til 200 mg 2 ganger daglig hvis tolerert klinisk2,3.

Opphold seponering. inntil forbedring til ≤grad 1 eller til hjerterytme på ≥60. Evaluer samtidig Permanent medisinsk behandling som er kjent for å forårsake bradykardi, samt blodtrykkssenkende medisiner.

Hvis samtidig, medvirkende medisinsk behandling identifiseres og seponeres, eller dosen av denne justeres, fortsett med tidligere dose inntil forbedring til ≤grad 1 eller til hjerterytme på ≥60.

Hvis ingen medvirkende, samtidig medisinsk behandling identifiseres, eller hvis Opphold i dosering ved mistenkt ILD/pneumonitt, og permanent seponering hvismedvirkende, 4 dosen endres, fortsett med redusert samtidig medisinskILD/pneumonitt behandling ikkediagnostiseres seponeres eller . behandlingsrelatert dose3 inntil til hjerterytme på ≥60.elektrolytter, fortsett Opphold inntilforbedring forbedringtiltil≤grad ≤grad11,eller kontroller og ev. korriger 2,3.

Permanent seponering hvis ingen medvirkende, samtidig medisinsk behandling identifiseres. deretter med neste lavere dose Hvis medvirkende, samtidig medisinsk behandling identifiseres og seponeres, eller Permanent seponering.

3 dosen av denne justeres, til fortsett 250 1 gang daglig inntil forbedring til ≤grad 1 Opphold inntil forbedring ≤gradmed 1 eller tilmg hjerterytme på ≥60.

Evaluer samtidig eller til hjerterytme på ≥60, medforhyppig monitorering. medisinsk behandling som er kjent å forårsake bradykardi, samt blodtrykkssenkende medisiner.

Seponering under evaluering av alvorlig synstap.

Hvis samtidig, medvirkende medisinsk behandling identifiseres og seponeres, eller dosen av 1 National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria fordenne Adversejusteres, Events. fortsett med tidligere dose inntil forbedring til ≤grad 1 eller til hjerterytme på ≥60.

2 Seponeres permanent ved tilbakefall til ≥grad 3, se Forsiktighetsregler og Bivirkninger.

Hvis ingen medvirkende, samtidig medisinsk behandling identifiseres, eller hvis medvirkende, 3 Ved behandling med 250 mg 1 gang daglig skal legemidlet seponeres under evalueringen. samtidig medisinsk behandling ikke seponeres eller dosen endres, fortsett med redusert 4 Se Forsiktighetsregler og Bivirkninger. dose3 inntil forbedring til ≤grad 1 eller til hjerterytme på ≥60.

5 Hjerterytme på <60 slag pr. minutt 4,5,6 6 Permanent seponering hvis ingen medvirkende, samtidig medisinsk behandling identifiseres.

Grad 4 bradykardi Permanent seponering ved tilbakefall.

Livstruende konsekvenser, Hvis det medvirkende, ogsom seponeres, ellerfor glemt dose.

Glemt dose: Tas så snart akutt pasienten husker det, med mindre er <6 timersamtidig til nestemedisinsk dose. Detbehandling skal ikke tasidentifiseres dobbel dose erstatning forbedringanbefales til ≤grad 1ved lett intervensjon er indisert dosen av justeres, fortsettleverfunksjon. med 250 mg 1Ingen gang justering daglig3 inntil Spesielle pasientgrupper: Nedsatt leverfunksjon: Forsiktighet børdenne utvises ved nedsatt av startdosen eller til hjerterytme påtotalbilirubin ≥60, med hyppig monitorering. nedsatt leverfunksjon (enten ASAT >ULN og totalbilirubin ≤ULN, eller ASAT og >ULN, men ≤1,5 × ULN). Ved moderat nedsatt leverfunksjon Grad 4 øyesykdommer (synstap) Seponering evaluering alvorlig synstap.

(ASAT og totalbilirubin >1,5 × ULN og ≤3 × ULN) er anbefalt startdoseunder 200 mg 2 gangeravdaglig.

Ved alvorlig nedsatt leverfunksjon (ASAT og totalbilirubin 1 >3 × ULN) anbefalt startdose mg 1 gang daglig.

Nedsatt nyrefunksjon: Ingen anbefalinger foreligger om endring av startdosen ved lett eller National CancererInstitute (NCI) Common 250 Terminology Criteria for Adverse Events.

2 Seponeres ved tilbakefall til 3, se Forsiktighetsregler og Bivirkninger. moderatpermanent nedsatt nyrefunksjon (Cl≥grad CR ≥30-<90 ml/minutt). Plasmakonsentrasjonen kan bli forhøyet ved alvorlig nedsatt nyrefunksjon (ClCR <30 ml/minutt), 3 Ved med 250 mg 1 gang daglig skal seponeres under evalueringen. ogbehandling startdosen bør justeres til 250 mg 1 legemidlet gang daglig hos pasienter som ikke trenger peritoneal- eller hemodialyse. Etter minst 4 ukers behandling kan 4 Se Forsiktighetsregler og Bivirkninger.

5 dosen økes til 200 mg 2 ganger daglig, basert på individuell sikkerhet og tolerabilitet. Barn: Sikkerhet og effekt er ikke fastslått. Ingen data. AdministreHjerterytme på <60 slag pr. minutt 6 ring: Tas til omtrent samme tid hver dag, 1 kapsel om morgenen og 1 kapsel om kvelden. Kan tas med eller uten mat. Grapefrukt/grapefruktjuice skal Permanent seponering ved tilbakefall. unngås.

Kapslene skal svelges hele, fortrinnsvis med vann.det Skalerikke deles.

Skal eller åpnes.

OverfølsomGlemt dose: Tas så snart pasienten husker det, med mindre <6 knuses timer tileller neste dose.

Detikke skaloppløses ikke tas dobbel doseKontraindikasjoner: som erstatning for glemt dose. het for innholdsstoffene.

Forsiktighetsregler: hepatotoksisitet (inkl.justering tilfeller med dødelig utfall).

LeverfunksjonSpesielle pasientgrupper: Nedsatt leverfunksjon: Hepatotoksisitet: Forsiktighet bør Legemiddelindusert utvises ved nedsatt leverfunksjon.

Ingen av startdosen anbefales ved lett sprøver (inkl. ALAT, ASAT ogASAT totalbilirubin) bør måles ukentlig 2 første deretter månedlig.

Hyppigere gjentatte tester ved økning til grad 2, nedsatt leverfunksjon (enten >ULN og totalbilirubin ≤ULN,de eller ASATmånedene, og totalbilirubin >ULN, men ≤1,5 × ULN). Ved moderat nedsatt leverfunksjon 3 eller hvis klinisk nødvendig. lungesykdom (ILD)/pneumonitt: Alvorlig, livstruende eller dødelig ILD/pneumonitt kan(ASAT oppstå, vanligvis innen (ASAT og4totalbilirubin >1,5 × ULNInterstitiell og ≤3 × ULN) er anbefalt startdose 200 mg 2 ganger daglig. Ved alvorlig nedsatt leverfunksjon og totalbilirubin behandlingsstart. skaldaglig. monitoreres ved lungesymptomer kan tyde på ILD/pneumonitt.

Ved mistanke om ILD/pneumonitt >32×måneder ULN) eretter anbefalt startdose 250Pasienten mg 1 gang Nedsatt nyrefunksjon: Ingensom anbefalinger foreligger om endring av startdosen ved lett eller skal detnedsatt gjøres nyrefunksjon et behandlingsopphold ogml/minutt). andre potensielle årsaker til ILD/pneumonitt skal utelukkes.

Legemiddelindusert ILD/pneumonitt skal vurPlasmakonsentrasjonen kan bli forhøyet ved alvorlig nedsatt nyrefunksjon (ClCR <30 ml/minutt), moderat (ClCR ≥30-<90 i differensialdiagnostikk som:som Pneumonitt, strålingspneumonitt, hypersensitivitetspneumonitt, interstitiell pneuogderes startdosen bør justeres til 250 ved mg 1ILD-lignende gang daglig tilstander hos pasienter ikke trenger peritoneal- eller hemodialyse.

Etter minst 4 ukers behandling kan monitt, lungesviktsyndrom (ARDS), alveolitt, lungeinfiltrasjon, lungeødem, pleuraeffusjon, aspirasjonspneumoni, dosen økeslungefibrose, til 200 mg 2 akutt ganger daglig, basert på individuell sikkerhet og tolerabilitet.pneumoni, Barn: Sikkerhet og effektkols, er ikke fastslått. Ingen data. Administrebronkitt, (kronisk) bronkiolitt og bronkiektasi.

Krizotinib seponeres permanent diagnostisert behandlingsrelatert ILD/pneumonitt. ring: Tas til obliterende omtrent samme tid hver dag, 1 kapsel om morgenen og 1 skal kapsel om kvelden.

Kan tasved med eller uten mat.

Grapefrukt/grapefruktjuice skal QTC-forlengelse: observert og kan gi økt risiko for vann. ventrikulære takyarytmier pointes)eller elleråpnes. plutselig død. Nytte og potensiell risiko skal unngås.

Kapslene Er skal svelges hele, fortrinnsvis med Skal ikke knuses eller(f.eks. deles.torsades Skal ikkedeoppløses Kontraindikasjoner: Overfølsomfør behandlingForsiktighetsregler: igangsettes hos pasienter med underliggende bradykardi, hepatotoksisitet som tidligere har(inkl. hatt eller som er predisponert forLeverfunksjonQTC-forlengelse, hetvurderes for innholdsstoffene.

Hepatotoksisitet: Legemiddelindusert tilfeller med dødelig utfall). som får behandling med eller for åmånedene, forlenge QT-intervallet, og hosHyppigere pasienter med relevant underliggende sprøver (inkl.

ALAT, ASAT ogantiarytmika totalbilirubin) børandre måleslegemidler ukentlig dekjent 2 første deretter månedlig. gjentatte tester ved økning tilhjertesykgrad 2, dom4og/eller elektrolyttforstyrrelser.

Forsiktighet utvises ved behandlingAlvorlig, av disselivstruende pasientene,eller og regelmessig monitoreringkan med EKG, og av elektrolytter 3 eller hvis klinisk nødvendig. Interstitiell lungesykdom (ILD)/pneumonitt: dødelig ILD/pneumonitt oppstå, vanligvis innen og nyrefunksjon, er nødvendig. Særlig anbefalt i begynnelsen behandlingen ved dehydrering eller nyrefunksjon.

Bradykardi: 2 måneder etter behandlingsstart.

Pasienten skal monitoreres vedav lungesymptomer somoppkast, kan tydediaré, på ILD/pneumonitt.

Vednedsatt mistanke om ILD/pneumonitt Symptomatisk bradykardi (f.eks. synkope, svimmelhet, lavt blodtrykk) kan oppstå.

Hjerterytme og blodtrykk monitoreres regelmessig.

Hjertesvikt: skal det gjøres et behandlingsopphold og andre potensielle årsaker til ILD/pneumonitt skal utelukkes. Legemiddelindusert ILD/pneumonitt skal vurderes i differensialdiagnostikk ved ILD-lignende tilstander som: Pneumonitt, strålingspneumonitt, hypersensitivitetspneumonitt, interstitiell pneumonitt, lungefibrose, akutt lungesviktsyndrom (ARDS), alveolitt, lungeinfiltrasjon, pneumoni, lungeødem, kols, pleuraeffusjon, aspirasjonspneumoni, bronkitt, obliterende (kronisk) bronkiolitt og bronkiektasi. Krizotinib skal seponeres permanent ved diagnostisert behandlingsrelatert ILD/pneumonitt.

QTC-forlengelse: Er observert og kan gi økt risiko for ventrikulære takyarytmier (f.eks. torsades de pointes) eller plutselig død. Nytte og potensiell risiko skal vurderes før behandling igangsettes hos pasienter med underliggende bradykardi, som tidligere har hatt eller som er predisponert for QTC-forlengelse, som får behandling med antiarytmika eller andre legemidler kjent for å forlenge QT-intervallet, og hos pasienter med relevant underliggende hjertesykdom og/eller elektrolyttforstyrrelser. Forsiktighet utvises ved behandling av disse pasientene, og regelmessig monitorering med EKG, og av elektrolytter og nyrefunksjon, er nødvendig. Særlig anbefalt i begynnelsen av behandlingen ved oppkast, diaré, dehydrering eller nedsatt nyrefunksjon. Bradykardi: Symptomatisk bradykardi (f.eks. synkope, svimmelhet, lavt blodtrykk) kan oppstå. Hjerterytme og blodtrykk monitoreres regelmessig. Hjertesvikt:

nent hvis dette oppstår. Pasienten skal informeres om de første tegnene på gastrointestinal perforasjon, og rådes til å oppsøke lege raskt dersom disse oppstår. Påvirkning av nyrefunksjon: Nyresvikt og akutt nyresvikt er rapportert. Tilfeller med dødelig utfall, tilfeller som krevde hemodialyse og tilfeller av grad 4 hyperkalemi er også observert. Overvåkning av nyrefunksjon anbefales før og under behandling, med spesiell oppmerksomhet på pasienter med risikofaktorer eller sykehistorie med nedsatt nyrefunksjon. nyrefunksjon: Vedmed alvorlig nyrefunksjon som ikke krever peritoneal-foreller heAlvorlige, livstruende eller dødelige bivirkninger av hjertesviktNedsatt er rapportert.

Pasienter ellernedsatt uten eksisterende hjertesykdom, bør overvåkes tegn bør justeres, se Dosering. Synsforstyrrelser: Synsfeltdefekter med grad 4 synstap rapportert.

Optikusatrofi ogNøytropeni sykdommer synsnerven ogmodialyse symptomer pådosen hjertesvikt.

Doseringsavbrudd, dosereduksjon eller seponering bør vurderes hviser slike symptomer observeres. ogileukopeni: er mulige (inkl. årsaker til synstap.

Ved og nylig oppståtteralvorlig synstap (når av beste korrigerte synsskarphet erNSCLC. <6/60 på ett eller begge øyne) skalinkl. behandlingen Nøytropeni febril nøytropeni) leukopeni rapportert i studier enten ALK- eller ROS1-positiv Telling av alle blodlegemer, differenseponeres.

Det bør utføres en utføres oftalmologisk undersøkelse som hyppigere omfatter best korrigerte synsskarphet, synsfelt, optisk koherensialtelling av hvite blodlegemer hvis klinisk indisert, med gjentatte tester ved avvik avnetthinnefotografering, grad 3 eller 4, eller ved oppstått feber eller instomografi (OCT) og andre egnede undersøkelser.

Informasjon om risikoen ved åForsiktighet gjenoppta utvises behandlingen ved synstap erperforasjon utilstrekkelig.

Ved feksjon.

Gastrointestinal perforasjon: Fatale tilfeller er rapportert etter markedsføring. ved risiko foralvorlig gastrointestinal (f.eks. beslutning om å gjenoppta behandlingen skal mulig fordel forbruk pasienten tas medmed i betraktningen.

Oftalmologisk undersøkelse anbefales dersom synstidligere divertikulitt, metastaser til fordøyelseskanalen, samtidig av legemidler kjent risiko for gastrointestinal perforasjon).

Seponeres permaforstyrrelsene vedvarerPasienten eller alvorlighetsgraden forverres.

Non-adenokarsinom histologi: perforasjon, Begrenset erfaring ved eller ROS1-positiv NSCLC med nent hvis dette oppstår. skal informeres om de første tegnene på gastrointestinal og rådes til åALKoppsøke lege raskt dersom disse non-adenokarsinom histologi, inkl.Nyresvikt plateepitelkarsinom (SCC). er Bilkjøring og bruk av maskiner: Det bør utøves forsiktighet da pasienten kan og oppleve sympoppstår.

Påvirkning av nyrefunksjon: og akutt nyresvikt rapportert.

Tilfeller med dødelig utfall, tilfeller som krevde hemodialyse tilfeller av tomatisk bradykardi (f.eks. synkope,Overvåkning svimmelhet, av lavt blodtrykk), anbefales synsforstyrrelser eller kronisk tretthet.

For utfyllende informasjon grad 4 hyperkalemi er også observert. nyrefunksjon før og under behandling, medInteraksjoner: spesiell oppmerksomhet på pasienter medfra Legemiddelverket om relevante se L01XNedsatt E16. Legemidler somVed kanalvorlig øke plasmakonsentrasjonen krizotinib: Samtidig brukeller av sterke risikofaktorer eller sykehistorie med interaksjoner, nedsatt nyrefunksjon. nyrefunksjon: nedsatt nyrefunksjon av som ikke krever peritonealheCYP3A-hemmere plasmakonsentrasjonen av krizotinib, og med bør unngås, med mindre nytte oppveier risiko. Ved samtidig bruk skal pasientmodialyse bør dosenforventes justeres, åseøke Dosering.

Synsforstyrrelser: Synsfeltdefekter grad 4 synstap er rapportert.

Optikusatrofi og sykdommer i synsnerven overvåkes nøye.

Forsiktighet anbefales vedalvorlig samtidig bruk av(når moderate CYP3A-hemmere.

Grapefrukt eller øke plasmakonsentraser en mulige årsaker til synstap.

Ved nylig oppstått synstap beste korrigerte synsskarphet er <6/60 pågrapefruktjuice ett eller begge kan øyne) skal behandlingen jonen av krizotinib, og børen unngås.

Legemidler som kan senke av synsskarphet, krizotinib: Samtidig bruk med sterke eller moderate CYP3A-indukseponeres.

Det bør utføres oftalmologisk undersøkelse somplasmakonsentrasjonen omfatter best korrigerte netthinnefotografering, synsfelt, optisk koherentorer bør unngås. som undersøkelser. øker gastrisk pH: Krizotinibs om vannløselighet og lav (sur) pH resulterer økt løselighet.

Det er imidlertid stomografi (OCT) ogLegemidler andre egnede Informasjon risikoen vederåpH-avhengig, gjenoppta behandlingen ved alvorligi synstap er utilstrekkelig.

Ved ikke nødvendig å justere startdosen når krizotinib samtidig med legemidler øker gastriskOftalmologisk pH. Legemidler hvor plasmakonsentrasjonen beslutning om å gjenoppta behandlingen skal muliggis fordel for pasienten tas med som i betraktningen. undersøkelse anbefales dersom kan syns-påvirkes av krizotinib: Samtidig bruk med CYP3A4-substrater med lav terapeutiskhistologi: indeks kan øke plasmakonsentrasjonen til CYP3A4-substratene, komforstyrrelsene vedvarer eller alvorlighetsgraden forverres. Non-adenokarsinom Begrenset erfaring ved ALK- eller ROS1-positiv NSCLCogmed binasjon bør unngås.

Krizotinib CYP2B6 og kan økeBilkjøring plasmakonsentrasjonen av CYP2B6-substrater ved samtidig bruk. Krizotinib kan indusere non-adenokarsinom histologi, inkl.hemmer plateepitelkarsinom (SCC). og bruk av maskiner: Det bør utøves forsiktighet da pasienten kan oppleve symppregnan X-reseptor(f.eks.

(PXR)-synkope, og konstituitiv androstan reseptor (CAR)-regulerte enzymer (f.eks. CYP3A4, CYP2C8, UGT1A1).

Legemidler tomatisk bradykardi svimmelhet, lavt blodtrykk), synsforstyrrelser eller kronisk tretthet. CYP2B6, Interaksjoner: ForCYP2C9, utfyllende informasjon fra som metaboliseres disse enzymene bør brukes med forsiktighet sammen Effekten av orale antikonseptiva kan reduseres.

Legemiddelverket omavrelevante interaksjoner, se L01X E16. Legemidler sommed kan krizotinib. øke plasmakonsentrasjonen av krizotinib: Samtidig bruk Krizotinib av sterke er en svak hemmerforventes av UGT1A1 ogplasmakonsentrasjonen UGT2B7 in vitro og kan derfor potensielt økeunngås, plasmakonsentrasjonen samtidig administrerte legemidler hovedCYP3A-hemmere å øke av krizotinib, og bør med mindre nytteav oppveier risiko.

Ved samtidig bruk skalsom pasientmetaboliseres via UGT1A1 eller UGT2B7.

Krizotinib kan føre til intestinal P-gp-hemming, og samtidig bruk med P-gp-substrater kan gi økt teraensakelig overvåkes nøye. Forsiktighet anbefales ved samtidig bruk av moderate CYP3A-hemmere.

Grapefrukt eller grapefruktjuice kan øke plasmakonsentraspeutisk effekt og og økte av disse.som Nøye anbefales ved samtidigSamtidig bruk. Krizotinib hemmer OCT1moderate og OCT2CYP3A-indukin vitro og kan jonen av krizotinib, børbivirkninger unngås. Legemidler kanklinisk senke overvåkning plasmakonsentrasjonen av krizotinib: bruk med sterke eller potensielt øke plasmakonsentrasjonen av samtidig administrerte legemidlerersom er substrater for (sur) OCT1pH eller OCT2. Krizotinib kan giDet QT-forlengelse torer bør unngås.

Legemidler som øker gastrisk pH: Krizotinibs vannløselighet pH-avhengig, og lav resulterer i økt løselighet. er imidlertidog forsiktighet bør utvises startdosen ved samtidig av legemidler som med er kjent for å forlenge QT-intervallet og/eller antiarytmika, eller legemidler som kan ikke nødvendig å justere nårbruk krizotinib gis samtidig legemidler som øker gastrisk pH. Legemidler hvor plasmakonsentrasjonen kaninduspåere torsades de pointes, f.eks. antiarytmika klasse IA ellermed klasse QT-intervallet børkan måles samtidig bruk. Bradykardi er rapportert ved bruk av krivirkes av krizotinib: Samtidig bruk med CYP3A4-substrater lavIII.terapeutisk indeks økeved plasmakonsentrasjonen til CYP3A4-substratene, og komzotinib.bør Børunngås. brukes med forsiktighet i kombinasjon andre legemidler som gir bradykardi.

Graviditet, amming og fertilitet: Graviditet: Kan forårsake binasjon Krizotinib hemmer CYP2B6 og med kan øke plasmakonsentrasjonen av CYP2B6-substrater ved samtidig bruk. Krizotinib kan indusere fosterskader.

Dyrestudier harkonstituitiv vist reproduksjonstoksisitet. mangler fra enzymer bruk hos (f.eks. gravide.

Bør ikke brukesCYP2C8, hvis ikkeCYP2C9, kvinnens kliniske tilstand tilsier pregnan X-reseptor (PXR)- og androstan reseptorData (CAR)-regulerte CYP3A4, CYP2B6, UGT1A1).

Legemidler det.

Fertile kvinner frarådes graviditet undermed behandlingen. prevensjon bør brukes bådeavavorale menn og kvinner under, og i minimum 90 dager som metaboliseres avbør disse enzymene bør brukes forsiktighetSikker sammen med krizotinib.

Effekten antikonseptiva kan reduseres.

Krizotinib er Amming: Overgang i morsmelk mennesker ukjent. Amming bør unngås.

Fertilitet: Basert på prekliniske det enetter svakavsluttet hemmer behandling. av UGT1A1 og UGT2B7 in vitro og kan derforhos potensielt øke er plasmakonsentrasjonen av samtidig administrerte legemidlerfunn som antas hovedat fertilitet hos menn og kvinner reduseres underkan behandling.

Både menn og kvinner søke bruk råd om førgibehandling. sakelig metaboliseres via UGT1A1 ellerkan UGT2B7.

Krizotinib føre til intestinal P-gp-hemming, og bør samtidig medfertilitetsbevaring P-gp-substrater kan økt teraBivirkninger: hos pasienter ALKeller ROS1-positiv avansert NSCLC er hepatotoksisitet, ILD/pneumonitt, nøytropeni peutisk effekt ogMest øktealvorlig bivirkninger av disse.med Nøyeenten klinisk overvåkning anbefales ved samtidig bruk.

Krizotinib hemmer OCT1 og OCT2 in vitroog ogforlenkan gelse av øke QT-intervall.

Vanligst er synsforstyrrelser, kvalme, diaré,legemidler oppkast, forstoppelse, ødem, fatigue, nedsatt appetitt, potensielt plasmakonsentrasjonen av samtidig administrerte som er substrater forforhøyede OCT1 elleraminotransferaser, OCT2. Krizotinib kan gi QT-forlengelse og svimmelhet nevropati.

Svært vanlige Blod/lymfe: Nøytropeni febrilQT-intervallet nøytropeni, redusert nøytrofile), anemi (inkl. redusert forsiktighet børogutvises ved samtidig bruk(≥1/10): av legemidler som er kjent for å(inkl. forlenge og/ellerantall antiarytmika, eller legemidler som kanhemogloindushypokrom anemi),f.eks. leukopeni (inkl. redusert antall blodceller).

Gastrointestinale: Oppkast, kvalme, forstoppelse, abdominalsmerter (inkl. erebin, torsades de pointes, antiarytmika klasse IA ellerhvite klasse III. QT-intervallet bør måles ved samtidig bruk.diaré, Bradykardi er rapportert ved bruk av kriabdominalt ubehag ømhet, øvre/nedre abdominalsmerter).

Hjerte/kar: Svimmelhet balanseforstyrrelse, postural svimmelhet, presynkope), zotinib.

Bør brukes medog forsiktighet i kombinasjon med andre legemidler som gir bradykardi.(inkl.

Graviditet, amming og fertilitet: Graviditet: Kan forårsake bradykardi Dyrestudier (inkl. redusert sinusbradykardi). Data Hud: mangler Utslett. Lever/galle: aminotransferaser ALAT, kliniske ASAT, γ-GT, leverenzym, fosterskader. harhjerterytme, vist reproduksjonstoksisitet. fra bruk hosForhøyede gravide. Bør ikke brukes hvis(inkl. ikke økt kvinnens tilstand tilsier unormal leverfunksjon/leverfunksjonsprøve).

Nevropati (inkl. brennende følelse, dysestesi, dovenhetsfølelse i huden, ustø det.

Fertile kvinner bør frarådes graviditet underNevrologiske: behandlingen.

Sikker prevensjon bør brukes både av mennstikninger og kvinnerogunder, og i minimum 90 dager gange, hyperestesi, hypoestesi, hypotoni, motorisk dysfunksjon, muskelatrofi, muskelsvakhet, nevralgi, perifer nevropati, nevrotoksisitet, etter avsluttet behandling.

Amming: Overgang i morsmelk hos mennesker er ukjent.

Amming bør unngås.nevritt, Fertilitet: Basert på prekliniske funn antasparestdet perifer nevropati, sensomotorisk sensorisk polynevropati, sensorisk forstyrrelse, brennende at esier, fertilitet hosmotorisk menn og kvinnerperifer kan reduseres undernevropati, behandling.

Både nevropati, menn og peroneusparese, kvinner bør søke råd om fertilitetsbevaring før behandling. følelse i huden), Stoffskifte/ernæring: Redusert appetitt. Øye: Synsforstyrrelser (inkl. diplopi, lysende ILD/pneumonitt, ringer (halo) rundt objekter, og fotofobi, Bivirkninger: Mestdysgeusi. alvorlig hos pasienter med enten ALK- eller ROS1-positiv avansert NSCLC er hepatotoksisitet, nøytropeni forlen-fotopsi, syn, redusert synsskarphet, visuell lyshet, nedsatt palinopsi, «fluer» i synsfeltet). Øvrige: aminotransferaser, Fatigue, ødem (inkl.fatigue, ansiktsødem, gelse avuklart QT-intervall.

Vanligst er synsforstyrrelser, kvalme, diaré,syn, oppkast, forstoppelse, ødem, forhøyede nedsattgeneralisert appetitt, ødem, lokal lokalisert ødem,(≥1/10): perifertBlod/lymfe: ødem, periorbitalt ødem). (≥1/100 til <1/10): (inkl. øsofageal sårdansvimmelhet oghevelse, nevropati.

Svært vanlige Nøytropeni (inkl.Vanlige febril nøytropeni, redusertGastrointestinale: antall nøytrofile),Øsofagitt anemi (inkl. redusert hemoglonelse), dyspepsi.

Hjerte/kar: Hjertesvikt (inkl. kongestiv hjertesvikt, redusert ejeksjonsfraksjon, venstre ventrikkelsvikt, lungeødem), QT-forlengelse(inkl.

(EKG), bin, hypokrom anemi), leukopeni (inkl. redusert antall hvite blodceller).

Gastrointestinale: Oppkast, kvalme, diaré, forstoppelse, abdominalsmerter synkope. Lever/galle: ALP. Luftveier: Interstitiell lungesykdom (inkl.Svimmelhet akutt lungesviktsyndrom, alveolitt, pneumonitt).

Nyre/urinveier: Nyrecyste abdominalt ubehag ogØkning ømhet,i øvre/nedre abdominalsmerter).

Hjerte/kar: (inkl. balanseforstyrrelse, postural svimmelhet, presynkope), (inkl. nyreabscess, nyrecystehemoragi, nyrecysteinfeksjon), kreatinin i blod (inkl. redusert ClCR). Stoffskifte/ernæring: Hypofosfatemi. bradykardi (inkl. redusert hjerterytme, sinusbradykardi).

Hud: økt Utslett.

Lever/galle: Forhøyede aminotransferaser (inkl. økt ALAT, ASAT, γ-GT,Undersøkelser: leverenzym, Redusert testosteron i blod (inkl. hypogonadisme, sekundær hypogonadisme).

Mindre vanlige (≥1/1000stikninger til <1/100): unormal leverfunksjon/leverfunksjonsprøve).

Nevrologiske: Nevropati (inkl. brennende følelse, dysestesi, ogGastrointestinale: dovenhetsfølelse Gastrointestinal i huden, ustø perforasjon (inkl. intestinal perforasjon, i tykktarm).muskelatrofi, Lever/galle: Leversvikt.

Nyre/urinveier: Akutt nyresvikt, nyresvikt.nevrotoksisitet, Overdosering/Forgiftgange, hyperestesi, hypoestesi, hypotoni, perforasjon motorisk dysfunksjon, muskelsvakhet, nevralgi, nevritt, perifer nevropati, parestning: Symptomer: kjenteperifer tilfeller.sensomotorisk Behandling: Generell støttende behandling.

Klassifisering: Proteinkinasehemmer.

Selektiv lavmoleesier, perifer motoriskIngen nevropati, nevropati, sensorisk nevropati, Egenskaper: peroneusparese, polynevropati, sensorisk forstyrrelse, brennende kylæri hemmer av ALK-reseptor tyrosinkinase (RTK) og dens onkogene varianter (dvs. ALK-fusjoner oglysende utvalgteringer ALK-mutasjoner).

Hemmer fotofobi, av hepatocytfølelse huden), dysgeusi.

Stoffskifte/ernæring: Redusert appetitt. Øye: Synsforstyrrelser (inkl. diplopi, (halo) rundt objekter, fotvekstfaktor-reseptor (HGFR, c-Met) RTK, ROS1lyshet, (c-ros)nedsatt og RON-reseptor (Recepteur Nantais) RTK. Virkningsmekanisme: Konsentrasjonsavhengig topsi, uklart syn, redusert synsskarphet, visuell syn, palinopsi, «fluer» d’Origine i synsfeltet). Øvrige: Fatigue, ødem (inkl. ansiktsødem, generalisert hemming kinaseaktiviteten til ALK, ROS1 og c-Met i biokjemiske analyser, hemmet og modulerte kineaseavhengige fenotypersårdani cellebaødem, lokal av hevelse, lokalisert ødem, perifert ødem, periorbitalt ødem).

Vanlige (≥1/100fosforylering til <1/10): Gastrointestinale: Øsofagitt (inkl. øsofageal sertedyspepsi. analyser. Hjerte/kar: Potent og selektiv veksthemming og induserer apoptose med ALK-fusjoner (inkl. EML4-ALK og NPM-ALK), ROS1-fusjonnelse), Hjertesvikt (inkl. kongestiv hjertesvikt, reduserti tumorcellelinjer ejeksjonsfraksjon, venstre ventrikkelsvikt, lungeødem), QT-forlengelse (EKG), er eller Lever/galle: amplifiseringØkning av ALKi eller genlokus.

In vivolungesykdom anti-tumor effekt.

Median Tmax (fastende): timer. Absolutt biotilgjengelighet etter synkope.

ALP. MET Luftveier: Interstitiell (inkl.Absorpsjon: akutt lungesviktsyndrom, alveolitt,4-6 pneumonitt).

Nyre/urinveier: Nyrecyste enkeltdose på 250 mg: 43%. Administrering av enkeltdoseøkt påkreatinin 250 mg etter måltid reduserer AUCinf og Cmax medHypofosfatemi. ca. 14%. Proteinbinding: 91%, til Undersøkelser: (inkl. nyreabscess, nyrecystehemoragi, nyrecysteinfeksjon), i blodfettrikt (inkl. redusert ClCR). Stoffskifte/ernæring: humanetestosteron plasmaproteiner vitro, uavhengig av legemiddelkonsentrasjonen.

42 (≥1/1000 timer. Steady state oppnås innen 15 dager med dosering Redusert i blod in (inkl. hypogonadisme, sekundær hypogonadisme).Halveringstid: Mindre vanlige til <1/100): Gastrointestinale: Gastrointestinal 2 ganger daglig.

Metabolisme: Hovedsakelig i lever via CYP3A4/CYP3A5.

Primær metabolsk mekanisme oksidasjon av piperidinringen til krizotinibperforasjon (inkl. intestinal perforasjon, perforasjon i tykktarm).

Lever/galle: Leversvikt.

Nyre/urinveier: Akutter nyresvikt, nyresvikt.

Overdosering/Forgiftlaktam og O-dealkylering, med påfølgende fase 2-konjugering av O-dealkylerte 63%Proteinkinasehemmer. gjenfinnes i feces og 22% i urin.

Uendret ning: Symptomer: Ingen kjente tilfeller.

Behandling: Generell støttende behandling. metabolitter.

Egenskaper:Utskillelse: Klassifisering: Selektiv lavmolekrizotinib utgjør ca. 53% i feces og 2,3% i urin.

Pakninger og priser: varianter 200 mg 60 stk.ALK-fusjoner (blister) kr 47064,70.

250 ALK-mutasjoner). mg 60 stk. (blister)Hemmer kr 57634,40. kylær hemmer av ALK-reseptor tyrosinkinase (RTK) og dens onkogene (dvs. og utvalgte av hepatocyttvekstfaktor-reseptor (HGFR, c-Met) RTK, ROS1 (c-ros) og RON-reseptor (Recepteur d’Origine Nantais) RTK. Virkningsmekanisme: Konsentrasjonsavhengig Sist endret: 25.03.2019 hemming av kinaseaktiviteten til ALK, ROS1 og c-Met i biokjemiske analyser, hemmet fosforylering og modulerte fenotyper i28.02.2019 cellebaBasert påkineaseavhengige SPC godkjent av SLV/EMA: serte analyser. Potent og selektiv veksthemming og induserer apoptose i tumorcellelinjer med ALK-fusjoner (inkl. EML4-ALK og NPM-ALK), ROS1-fusjoner eller amplifisering av ALK eller MET genlokus. In vivo anti-tumor effekt. Absorpsjon: Median Tmax (fastende): 4-6 timer. Absolutt biotilgjengelighet etter enkeltdose på 250 mg: 43%. Administrering av enkeltdose på 250 mg etter fettrikt måltid reduserer AUCinf og Cmax med ca. 14%. Proteinbinding: 91%, til humane plasmaproteiner in vitro, uavhengig av legemiddelkonsentrasjonen. Halveringstid: 42 timer. Steady state oppnås innen 15 dager med dosering 2 ganger daglig. Metabolisme: Hovedsakelig i lever via CYP3A4/CYP3A5. Primær metabolsk mekanisme er oksidasjon av piperidinringen til krizotiniblaktam og O-dealkylering, med påfølgende fase 2-konjugering av O-dealkylerte metabolitter. Utskillelse: 63% gjenfinnes i feces og 22% i urin. Uendret krizotinib utgjør ca. 53% i feces og 2,3% i urin. Pakninger og priser: 200 mg 60 stk. (blister) kr 47064,70. 250 mg 60 stk. (blister) kr 57634,40.

P f i ze r N o r ge AS - Po st b o ks 3 - 1 3 24 Lys a ke r - B e s ø ks a d re s s e : D ra m m e n sve i e n 2 8 8 Te l e f o n 6 75 2 6 1 0 0 - Te l e f a x 6 7 5 2 6 1 9 2 - w w w. p f i z e r. n o

P f i ze r N o r ge AS - Po st b o ks 3 - 1 3 24 Lys a ke r - B e s ø ks a d re s s e : D ra m m e n sve i e n 2 8 8 Te l e f o n 6 75 2 6 1 0 0 - Te l e f a x 6 7 5 2 6 1 9 2 - w w w. p f i z e r. n o

Sist endret: 25.03.2019 Basert på SPC godkjent av SLV/EMA: 28.02.2019

HELSEPOLITISK DEBATT

Mot en grønn og bærekraftig spesialisthelsetjeneste I flere år har spesialisthelsetjenesten arbeidet godt med å redusere virksomhetenes belastning på klima og miljø, og for å redusere vårt forbruk av ressurser.

Å STIG A. SLØRDAHL

Administrerende direktør

forbedre egen miljøprestasjon har lenge vært et mål og noe vi i spesialisthelsetjenesten har jobbet systematisk med. I 2018 var alle helseforetak i landet miljøsertifisert i henhold til standarden NS-EN ISO 14001 og for første gang ble det fremstilt et felles klimaregnskap for helseforetakene. Fokus på redusert forbruk er ikke bare positivt for miljøet, men også for økonomien til helseforetakene.

Helse Midt-Norge RHF

Vi ønsker ikke at behandling av norske pasienter skal bidra til dårligere helse for ansatte som produserer varer for norske sykehus i andre land. Å følge opp menneskerettigheter og arbeidstakerrettigheter hos våre leverandører er derfor viktig. Samtidig er de regionale helseforetakene pådrivere for å motvirke korrupsjon og misligheter, både i egne sykehus og overfor leverandører og samarbeidspartnere. Korrupsjon har store omkostninger for samfunnet og kan også gå ut over helseforetakenes kapasitet og/eller evne til å sikre god kvalitet på tjenestene til pasientene.

Punktene ovenfor – klima og miljø, menneskerettigheter, arbeidstakerrettigheter og antikorrupsjon – er kjerneområdene i en rapport om samfunnsansvar i spesialisthelsetjenesten utgitt i 2019. Rapporten er den første av sitt slag og avsender er alle de fire regionhelseforetakene.

Selv om samfunnsansvar – og spesielt klima og miljø – er noe spesialisthelsetjenesten lenge har jobbet med, er rapporten et direkte

74

svar på et av styringskravene fra regjeringen i 2017 (Stortingsmelding 27, 2013-2014), med spesifikke forventninger knyttet til de nevnte kjerneområdene. Rapporten omfatter alle helseforetakene i Norge, i tillegg til de felleseide selskapene, og gir en viktig pekepinn på hva spesialisthelsetjenesten bør fokusere ekstra på i årene som kommer.

Helseforetakenes klimaregnskap viser at 74 prosent av CO2-utslippet fra spesialisthelsetjenesten er knyttet til energiforbruk, altså oppvarming eller kjøling av bygg. For Helse Midt-Norges del er prosentandelen 80 prosent.

Energiforbruk har konsekvenser for natur og miljø, og et viktig miljøtiltak er nettopp å spare energi og å finne gode løsninger som hindrer vekst i energibruken.

I vår region har vi jobbet med ulike løsninger for å oppnå dette.

Eksempelvis kjøper St. Olavs hospital HF noe elektrisk kraft med opprinnelsesgaranti, noe som gir lavere CO2-faktor enn vanlig elektrisk kraft. Opprinnelsesgarantier er en merkeordning for elektrisitet for å vise strømkunden at en mengde kraft er produsert fra en spesifisert energikilde. Ordningen ble innført med EUs første fornybardirektiv i 2001 for å gi forbrukere et valg mellom fornybar kraft og ikke-fornybar kraft.

St. Olavs har også flere nye bygg med lavt energibehov, blant annet er Kunnskapssenteret bygget etter passivhus-standarden. St. Olav bruker også en stor andel fjernvarme og fjernkjøling til sine bygg.

ONKONYTT • NR 1 // 2020

HELSEPOLITISK DEBATT

I Helse Nord-Trøndelag HF utredet de i 2018 ulike Enøk-tiltak for å redusere energiforbruket. Noen av tiltakene ble gjennomført i 2019, som en investering i en større varmepumpe på Sykehuset Levanger. Det er også satt av midler til fremtidige investeringer basert på de tiltakene som ble utredet. Helse Møre og Romsdal HF har utredet oppgradering av fasaden til Ålesund sykehus. Energiberegningen viser en teoretisk energibesparelse på omtrent 410 000 kWh i året. Videre har det vært arbeidet med salg av gamle bygg, noe som vil gi redusert oppvarmingsbehov.

Fra og med 1. januar i år endret Helsedirektoratet finansieringssystemet for polikliniske konsultasjoner slik at disse nå er likestilt med poliklinisk oppmøte. Det vil gi økte samfunnsøkonomiske og miljømessige gevinster. Helse Midt-Norge er langt framme innen satsingen på medisinsk avstandsoppfølging, og regionen har flere spennende og nyskapende prosjekt hvor pasienter blant annet får helsehjelp via mobil og nettbrett, med videokonsultasjoner med pasienten i hjemmet. To andre prosjekt er avansert hjemmesykehus for barn med kreft ved

St. Olavs hospital, et tilbud som allerede er innført i Helse Nord-Trøndelag, og intravenøs antibiotikabehandling i hjemmet, i regi av Helse Møre og Romsdal.

I samarbeid med sykehusene i regionen har Sykehusapotekene i Midt-Norge arbeidet aktivt for å hindre at legemidler havner i naturen. I første rekke ved å redusere mengden legemiddelavfall, dernest ved å sikre at avfallet håndteres på en måte som hindrer utslipp i miljøet. Sykehusapotekene driver også et opplysningsarbeid for å informere hjemmeboende pasienter om at legemiddelavfall ikke må kastes i husholdningsavfall eller toalettet. Det kan i stedet leveres kostnadsfritt til sykehusapoteket for destruksjon. For øvrig en aktivitet som blir kontinuerlig målt ved sykehusapotekene.

Et annet viktig tiltak for å redusere utslipp av klimagasser fra oppvarming av bygninger, er utfasingen av olje­ fyring i helseforetakene. Fra 1. januar 2020 blir det forbudt å bruke mineralolje til oppvarming av

bygninger. For sykehusbygninger med døgnkontinuerlig pasientbehandling skal utfasingen skje innen 1. januar 2025. Forbudet vil redusere utslipp av klimagasser, samtidig som hensynet til forsyningssikkerheten ivaretas. I 2018 hadde helseforetakene i landet et totalt forbruk av fyringsolje på 1 433 758 liter.

Det tilsvarer et utslipp på 3 828 tonn CO2.

Målet om en bærekraftig samfunns­ utvikling, både lokalt og globalt, er reflektert gjennom FNs bærekraftsmål som Norge skal følge opp. Her kan også spesialisthelsetjenesten bidra. Mange av initiativene for å begrense utslipp av klimagasser er avhengige av at utslipp og reduksjoner blir kvantifisert, overvåket og rapportert på en enhetlig måte, slik vi nå er i gang med. Samtidig er det viktig hva hver enkelt avdeling og ansatt bidrar med; enten det er digitale møter i stedet for flyreiser, miljøvennlig transport foran privatbil til jobb, forslag til gode klimaprosjekt – eller rett og slett større fokus på miljøperspektivet i jobbhverdagen. Det siste er det spesielt viktig at alle ledere bidrar med å sette på dagsorden.

Medvirkende redaktør i Onkonytt, noe for deg?

Onkonytt søker ny redaktør Redaksjonen i Onkonytt består av 3 hovedredaktører og 2 medvirkende redaktører. Vi søker nå en medvirkende redaktør som vil være med å: • Utarbeide Onkonytt, fagtidsskriftet til Norsk Onkologisk Forening. Drøfte tema, henvende seg til fagpersoner som kan være aktuelle bidragsytere, og redigere innleggene om nødvendig • Skrive egne artikler etter nærmere avtale internt i redaksjonen • Delta på nasjonale og internasjonale møter i oppdrag av Onkonytt Medvirkende redaktørens arbeid honoreres fra NOF med et stipend på kr 15 000. Stipendet kan for eksempel brukes til å reise på kurs, konferanse eller hospitering eller til datautstyr.

Er du interessert?

Kontakt en av hovedredaktørene: René van Helvoirt (rene.helvoirt@sshf.no), Eva Hofsli (Eva.Hofsli@ntnu.no) eller Kathrine F. Vandraas (katvan@ous-hf.no)

ONKONYTT • NR 1 // 2020

75

New systemic treatment option PD-1 receptor inhibitor approved for the systemic treatment of adult patients with advanced cutaneous squamous cell carcinoma (CSCC)1,2 PD-L1 testing not required4

Therapeutic indication: LIBTAYO as monotherapy is indicated for the treatment of adult patients with metastatic or locally advanced cutaneous squamous cell carcinoma who are not candidates for curative surgery or curative radiation1

LIBTAYO has been studied in the largest prospective trial in patients with advanced CSCC to date1-3

mCSCC

Group 1 Patients with metastatic (nodal or distant) CSCC (n = 59)

laCSCC

Group 2 Patients with locally advanced CSCC who were not candidates for curative surgery or curative radiation (n = 78)

mCSCC

In an open-label, multi-center, phase 2 study in 193 patients with metastatic (nodal or distant) CSCC (mCSCC) or locally advanced CSCC (laCSCC) who were not candidates for curative surgery or curative radiation have been randomized to three groups1,2

Group 3 Patients with metastatic (nodal or distant) CSCC (n = 56)

Primary endpoint: LIBTAYO® 3 mg/kg Q2W for up to 96 weeksa

Tumor response assessment every 8 weeks

• Confirmed ORR by independent central review Secondary endpoints included: • Duration of response • ORR by investigator assessment

LIBTAYO® 350 mg Q3W for up to 54 weeks

Tumor response assessment every 9 weeks

Graphically adapted by Sanofi Genzyme

• Progression-free survival • Overall survival • Complete response rate

LIBTAYO efficacy4

Response rates1

Median time to response1

Group 1: mCSCC LIBTAYO 3 mg/kg Q2W (n = 59).

Median duration of follow-up was 16.5 months.

49.2% ORR

1.9 months

Duration of response ≥ 6 months1

(1.7:9.1)

93.1%

Group 2: laCSCC LIBTAYO 3 mg/kg Q2W (n = 78).

Median duration of follow-up was 9.3 months.

43.6% ORR

1.9 months

67.6%

Group 3: mCSCC LIBTAYO 350 mg Q3W (n = 56).

Median duration of follow-up was 8.1 months.

39.3% ORR

2.1 months

63.6%

(1.8:8.8)

(2.0:8.3)

Graphically adapted by Sanofi Genzyme

LIBTAYO safety profile

5

The safety was evaluated in 591 patients with advanced solid malignancies, including 219 advanced CSCC patients Adverse reactions (ARs) • Serious ARs occurred in 8.6% of patients

Immune-related adverse reactions (irARs) • irARs occurred in 20.1% of patients

• 5.8% permanently discontinued LIBTAYO due to serious ARs

• Grade ≥ 3 irARs occurred in 8% of patients

• Severe cutaneous adverse reactions (SCARs) have been reported in association with LIBTAYO treatment*

• 4.4% permanently discontinued LIBTAYO due to irARs

*Including Stevens-Johnson syndrom (SJS) and toxic epidermal necrolysis (TEN) AR = adverse reactions; CSCC = cutaneous squamous cell carcinoma; irAR = immune-related adverse reactions; lsCSCC = locally advanced cutaneous squamous cell carcinoma; mCSCC = metastatic cutaneous squamous cell carcinoma; ORR = objective response rate; PD-1 = Programmed Death-1; Q2W = every 2 weeks; Q3W = every 3 weeks 1. SmPC NO 06.09.2019, pt 4.1, 2. Migden MR, Rischin D, Schmults CD, et al. PD-1 Blockade with Cemiplimab in Advanced Cutaneous Squamous-Cell Carcinoma. N Engl J Med. 2018 26;379(4):341–51.

3. Choi FD, Kraus CN, Elsensohn AN, et al. PD-1 and PD-L1 inhibitors in the treatment of non-melanoma skin cancer: a systematic review. J Am Acad Dermatol. 2019 Jun 1; 4. SmPC NO 06.09.2019, pt. 5.1 5. SmPC NO 06.09.2019, pt 4.8

▼ Libtayo

C Antineoplastisk middel, monoklonalt antistoff. ATC-nr.: L01X C33 KONSENTRAT TIL INFUSJONSVÆSKE, oppløsning 350 mg/7 ml: Hvert hetteglass inneh.: Cemiplimab 350 mg, L-histidin, L-histidinhydrokloridmonohydrat, sukrose, L-prolin, polysorbat 80, vann til injeksjonsvæsker. Indikasjoner: Som monoterapi til behandling av voksne med metastatisk eller lokalavansert kutant plateepitelkarsinom som ikke er egnet for kurativ kirurgi eller kurativ strålebehandling. Dosering: Mht. sporbarhet skal preparatnavn og batchnr. registreres i pasientjournalen. Behandlingen skal initieres og overvåkes av lege med erfaring innen kreftbehandling. Voksne inkl. eldre: Anbefalt dose er 350 mg hver 3. uke. Behandlingen kan fortsette frem til sykdomsprogresjon eller uakseptabel toksisitet inntreffer. Dosejustering: Ingen dosereduksjon anbefales. Det kan være nødvendig å avbryte eller seponere behandlingen basert på individuell sikkerhet og toleranse. Vennligst les SPC for anbefalte justeringer for håndtering av bivirkninger samt detaljerte retningslinjer for behandling av immunrelaterte bivirkninger. Spesielle pasientgrupper: Nedsatt leverfunksjon: Ingen dosejustering ved lett nedsatt leverfunksjon. Data for doseringsanbefalinger ved moderat eller alvorlig nedsatt leverfunksjon mangler. Nedsatt nyrefunksjon: Ingen dosejustering anbefales. Begrensede data ved alvorlig nedsatt nyrefunksjon (ClCR <30 ml/minutt). Barn og ungdom <18 år: Sikkerhet og effekt ikke fastslått. Data mangler. Tilberedning/Håndtering: Bør fortynnes og infunderes umiddelbart etter anbrudd. Ikke rist hetteglasset. Trekk opp 7 ml (350 mg) fra hetteglasset og overfør til en i.v. infusjonspose med natriumklorid 9 mg/ml (0,9%) injeksjonsvæske eller glukose 50 mg/ml (5%) injeksjonsvæske. Bland den fortynnede oppløsningen ved å forsiktig snu den opp-ned. Ikke rist oppløsningen. Sluttkonsentrasjonen bør være 1-20 mg/ml. Andre legemidler skal ikke gis gjennom samme infusjonsslange. Se SPC eller pakningsvedlegg for ytterligere informasjon. Kun til engangsbruk. Ubrukt legemiddel samt avfall bør destrueres i overensstemmelse med lokale krav. Administrering: Gis som i.v. infusjon over 30 minutter gjennom en infusjonsslange med et integrert eller påsatt sterilt, ikke-pyrogent filter med lav proteinbindingsgrad (porestørrelse 0,2-5 µm). Kontraindikasjoner: Overfølsomhet for innholdsstoffene. Forsiktighetsregler: Forskriver bør være kjent med opplæringsmateriellet og gi pasient pasientkortet som forklarer hva de bør gjøre ved symptomer på immunrelaterte bivirkninger og infusjonsrelaterte reaksjoner. Alvorlige og fatale immunrelaterte bivirkninger som kan involvere alle organsystemer er sett. De fleste oppstår under behandlingen, men kan også oppstå etter avsluttet behandling. Disse bør håndteres i tråd med anbefalte justeringer av cemiplimabbehandlingen, hormontilførsel (hvis klinisk indisert) og kortikosteroider. Ved mistanke om immunrelaterte bivirkninger bør pasienten undersøkes for å bekrefte dette og for å ekskludere andre mulige årsaker. Behandlingen bør avsluttes midlertidig eller seponeres permanent avhengig av bivirkningens alvorlighetsgrad. Immunrelatert pneumonitt: Er sett (inkl. fatale tilfeller), definert som kortikosteroidkrevende uten annen tydelig etiologi. Pasienten bør overvåkes for symptomer på pneumonitt. Ved mistenkt pneumonitt bør pasienten undersøkes med røntgen som indisert basert på klinisk vurdering, og håndteres iht. anbefalt behandlingsjustering og med kortikosteroider. Immunrelatert diaré eller kolitt: Er sett, definert som kortikosteroidkrevende uten annen tydelig etiologi. Pasienten bør overvåkes for symptomer på diaré eller kolitt, og håndteres iht. anbefalt behandlingsjustering, og med antidiarroika og kortikosteroider. Immunrelatert hepatitt: Er sett (inkl. fatale tilfeller), definert som kortikosteroidkrevende uten annen tydelig etiologi. Pasienten bør overvåkes for unormal leverfunksjon før og periodisk under behandlingen, basert på klinisk vurdering. Hepatitten håndteres iht. behandlingsjustering og med kortikosteroider. Immunrelaterte endokrinopatier: Er sett, definert som behandlingsutløste endokrinopatier uten annen tydelig etiologi. Sykdom i thyreoidea (hypo-/hypertyreose): Immunrelaterte sykdommer i thyreoidea som kan oppstå når som helst i løpet av behandlingen er sett. Pasienten bør overvåkes for endringer i thyreoideafunksjonen ved behandlingsstart og periodisk under behandlingen basert på klinisk vurdering. Pasienten bør behandles med hormontilførsel (hvis indisert) og anbefalt behandlingsjustering av cemiplimab. Hypertyreose bør behandles iht. standard medisinsk praksis. Hypofysitt: Immunrelatert hypofysitt er sett og det bør overvåkes for symptomer på hypofysitt, og håndteres iht. anbefalt behandlingsjustering og med kortikosteroider. Binyrebarksvikt: Er sett og det bør overvåkes for symptomer på binyrebarksvikt, og håndteres iht. anbefalt behandlingsjustering og med kortikosteroider. Diabetes mellitus type 1: Immunrelatert diabetes mellitus type 1 er sett, inkl. diabetisk ketoacidose. Det bør overvåkes for hyperglykemi og symptomer på diabetes basert på klinisk evaluering, og behandles med perorale antihyperglykemiske midler eller insulin, samt anbefalt behandlingsjustering.

Behandlingen bør avsluttes og antihyperglykemiske midler eller insulin administreres hos pasienter med alvorlig eller livstruende (grad ≥3) hyperglykemi. Behandlingen bør gjenopptas ved oppnådd metabolsk kontroll med insulintilførsel eller antihyperglykemiske midler. Immunrelaterte hudbivirkninger: Er sett, definert som bivirkninger som krever bruk av systemiske kortikosteroider uten annen tydelig etiologi, inkl. alvorlige kutane bivirkninger (SCAR) som Stevens-Johnsons syndrom (SJS) og toksisk epidermal nekrolyse (TEN) (i noen tilfeller med fatalt utfall), og andre hudreaksjoner som utslett, erythema multiforme og pemfigoid. Det bør overvåkes for tegn på mistenkte alvorlige hudreaksjoner og andre årsaker bør ekskluderes. Pasienten bør følges opp i tråd med anbefalt behandlingsjustering og med bruk av kortikosteroider. Hos pasienter med non-Hodgkins lymfom (NHL), tidligere eksponert for idelalisib og med nylig bruk av sulfonamidantibiotika, er det sett tilfeller av SJS, fatal TEN og stomatitt etter én dose cemiplimab. Pasienten bør følges opp i tråd med anbefalte behandlingsjusteringer og med kortikosteroider, som beskrevet ovenfor. Immunrelatert nefritt: Er sett, definert som kortikosteroidkrevende uten annen tydelig etiologi, og pasienten bør følges opp iht. anbefalte behandlingsjusteringer og med kortikosteroider. Andre immunrelaterte bivirkninger: Andre fatale og livstruende immunrelaterte bivirkninger er sett, inkl. paraneoplastisk encefalomyelitt og meningitt. Pasienten bør overvåkes for symptomer på immunrelaterte bivirkninger, og håndteres iht. anbefalt behandlingsjustering og kortikosteroider. Infusjonsrelaterte reaksjoner: Alvorlige eller livstruende infusjonsrelaterte reaksjoner kan opptre og pasienten bør overvåkes for symptomer på disse, og følges opp i tråd med anbefalt behandlingsjustering og bruk av kortikosteroider. Ved milde eller moderate infusjonsrelaterte reaksjoner bør behandlingen avbrytes eller infusjonsraten reduseres. Ved alvorlige (grad 3) eller livstruende (grad 4) infusjonsrelaterte reaksjoner bør infusjonen avsluttes og cemiplimab seponeres. Pasienter med aktive infeksjoner eller nedsatt immunforsvar: Data mangler og cemiplimab bør brukes med forsiktighet, og etter nøye nytte-/risikovurdering. Interaksjoner: For utfyllende informasjon om relevante interaksjoner, bruk interaksjonsanalyse. Ingen interaksjonsstudier er utført. Bruk av systemiske kortikosteroider eller immunsuppressiver før oppstart av cemiplimab, bortsett fra fysiologiske doser av systemiske kortikosteroider (≤10 mg/dag av prednison eller tilsv.), bør unngås pga. mulig påvirkning på cemiplimabs effekt. Systemiske kortikosteroider eller andre immunsuppressiver kan imidlertid brukes etter oppstart med cemiplimab for å behandle immunrelaterte bivirkninger. Graviditet, amming og fertilitet: Graviditet: Data mangler.

Ikke anbefalt under graviditet eller til fertile kvinner som ikke bruker sikker prevensjon, med mindre klinisk nytte oppveier potensiell risiko. Reproduksjonsstudier hos dyr er ikke utført, men andre dyrestudier har vist hemming av PD-1/PD-L1-veien som kan føre til økt risiko for immunmediert avstøtning av fosteret og påfølgende fosterdød. IgG4 krysser placentabarrieren, og cemiplimab kan derfor potensielt overføres fra mor til foster. Amming: Overgang i morsmelk er ukjent. Antistoffer (inkl. IgG4) utskilles i morsmelk, og risiko for nyfødte/spedbarn som ammes kan ikke utelukkes. Ammende skal instrueres om å ikke amme under behandling og i minst 4 måneder etter siste dose. Fertilitet: Ingen kliniske data. Dyrestudier har ikke vist effekt på fertilitet. Bivirkninger: Svært vanlige (≥1/10): Gastrointestinale: Diaré. Generelle: Fatigue. Hud: Pruritus, utslett. Vanlige (≥1/100 til <1/10): Endokrine: Hypertyreoidisme, hypotyreoidisme. Gastrointestinale: Stomatitt. Immunsystemet: Infusjonsrelatert reaksjon. Lever/galle: Hepatitt. Luftveier: Pneumonitt. Muskel-skjelettsystemet: Artralgi, artritt, muskel-skjelettsmerter. Undersøkelser: Økt ALAT, økt ASAT, økt alkalisk fosfatase, økt kreatinin i blod. Mindre vanlige (≥1/1000 til <1/100): Endokrine: Binyrebarksvikt, diabetes mellitus type 1, hypofysitt, tyreoiditt. Hjerte: Myokarditt, perikarditt. Immunsystemet: Immunologisk trombocytopeni, Sjøgrens syndrom, vaskulitt. Muskel-skjelettsystemet: Muskelsvakhet. Nevrologiske: Encefalitt, Guillain-Barrés syndrom, inflammasjon i sentralnervesystemet, kronisk inflammatorisk demyeliniserende polyradikulonevropati, meningitt, myasthenia gravis, paraneoplastisk encefalomyelitt, perifer nevropati. Nyre/urinveier: Nefritt. Øye: Keratitt. Overdosering/Forgiftning: Behandling: Hensiktsmessig symptomatisk behandling bør igangsettes. Egenskaper: Klassifisering: Humant immunglobulin (IgG4), monoklonalt antistoff. Virkningsmekanisme: Bindes til PD-L1-reseptoren (programmert celledødligand-1-reseptoren), og blokkerer interaksjonen med ligandene PD-L1 og PD-L2. Binding til ligandene PD-L1 og PD-L2 som uttrykkes på antigenpresenterende celler, og som kan uttrykkes på tumorceller og/eller andre celler i tumorens mikromiljø, gir hemming av T-cellefunksjon, som proliferasjon, cytokinsekresjon og cytotoksisk aktivitet. T-celleresponser potenseres, inkl. anti-tumorresponser. Absorpsjon: Steady state etter ca. 4 måneder. Fordeling: Vdss 5,2 liter. Halveringstid: T1/2ss 19,4 dager. Clearance er lineær ved doser fra 1-10 mg/kg hver 2. uke. Clearance etter 1. dose er ca. 0,33 liter/dag. Total clearance reduseres med ca. 35% over tid. Clearance ved steady state er 0,21 liter/dag. Metabolisme: Forventes å degraderes til små peptider og aminosyrer. Oppbevaring og holdbarhet: Oppbevares i kjøleskap (28°C). Skal ikke fryses. Oppbevares i originalpakning for å beskytte mot lys. Bør fra et mikrobiologisk synspunkt brukes umiddelbart. Brukeren er ansvarlig for oppbevaringstid og -forhold, som normalt bør være <24 timer ved 2-8°C/romtemperatur, med mindre fortynning/rekonstituering er utført under aseptiske forhold. Se SPC eller pakningsvedlegg for oppbevaring og holdbarhet etter fortynning.

Pakninger og priser: 7 ml (hettegl.) kr 68112,50 Sist endret: 13.12.2019 Basert på SPC godkjent av SLV/EMA: 06.09.2019

Sanofi and Regeneron are collaborating in the global development and commercialization for LIBTAYO (cemiplimab). ®

© 2019 Sanofi A/S and Regeneron Pharmaceuticals, Inc. All rights reserved. GZNO.LIB.19.12.0312b. JANUARY 2020

sanofi-aventis Norge AS Prof. Kohts Vei 5-17 · 1366 Lysaker Tlf: +47 67 10 71 00 · www.sanofi.no

HELSEPOLITISK DEBATT

Klimakrisen: leger kan bidra på mange plan I flere år har spesialisthelsetjenesten arbeidet godt med å redusere virksomhetenes belastning på klima og miljø, og for å redusere vårt forbruk av ressurser.

KNUT MORK SKAGEN Lege i spesialisering i barneog ungdomspsykiatri St. Olavs hospital

GUNNAR KVÅLE Professor emeritus i internasjonal helse Universitetet i Bergen

JOHN GUNNAR MÆLAND Professor emeritus i sosialmedisin Universiteter i Bergen Tre av initiativtakerne til Legenes klimaaksjon

78

Den 13. oktober 2019 lanserte Legenes klimaaksjon – som er et initiativ fra en gruppe samfunnsengasjerte norske leger – oppropet: Leger krever klimahandling nå! Oppropet ber Stortinget sørge for at Norge: - stopper oljeletingen og starter nødvendig utfasing av produksjon av olje og gass nå.

- kutter egne klimagassutslipp mer enn det som ifølge FNs klimapanel er nødvendig for å begrense global oppvarming til godt under 2 °C. - bidrar langt mer til at lavinntektsland oppnår reduksjon i klimagassutslipp og blir bedre i stand til å møte de helsemessige og sosiale utfordringene som klimakrisen innebærer.

Ved lansering var oppropet signert av mer enn 60 kjente norske leger, som representerer et bredt spekter av spesialiteter og ulike yrkesbakgrunner (1). Da det ble levert Stortingspresidenten den 26.11.19 var det med underskrifter fra nærmere 1200 leger og medisinstudenter.

HVORFOR LEGENES ­KLIMAAKSJON? Legenes klimaaksjon springer ut av erkjennelsen av at global oppvarming er den største folkehelsetrusselen i dette århundret, ved siden av faren for atomkrig. Begge risikoer er et resultat av menneskelig teknologi og utvikling. Risiko både for atomkrig og alvorlig klimaskade kan reduseres ved menneskelig handling. Begge truslene krever bredt folkelig og politisk engasjement basert på kunnskap og forståelse av hva som står på spill.

Uten en kollektiv mobilisering vil

kortsiktige økonomiske og politiske interesser motvirke nødvendige endringer og tiltak for å redusere truslene.

Leger har et særlig ansvar for å advare om helsetrusler som kan møtes med forebyggende og avhjelpende tiltak (2). Leger har også mulighet til å skape håp ved å vise til at den nødvendige behandlingen finnes og kan gi varig bedring. I USA har mer enn 70 organisasjoner for helsearbeidere, blant disse den amerikanske legeforeningen og flere spesialistforeninger, nylig gått ut med et opprop hvor det kreves at USA må gjennomføre et raskt skifte fra kull, olje og gass til fornybar energi (3). I England har nylig mer enn 1 000 leger skrevet under på et opprop om at Parisavtalen må oppfylles (4), og i Tyskland har helsepersonell dannet aksjonsgruppen Health for Future (5), etter modell av skolestreikbevegelsen Fridays for Future.

HVORDAN KAN ­HELSEPERSONELL BIDRA? Oppslutningen om Legenes klimaaksjon viser at det finnes et stort engasjement for klimasaken blant norske medisinere. Hvordan kan dette omsettes i mer effektiv handling?

I eget liv En NTNU-studie fra 2017 gir et systematisk bilde av hvordan norske privathusholdninger kan redusere egne karbonavtrykk med opp til 45% (6). Det største enkelttiltaket for de fleste vil være å redusere antall flyreiser. En enkeltperson som reiser tur-retur Oslo-Bangkok, står ansvarlig for utslipp av ca 2,2 tonn CO2-

ONKONYTT • NR 1 // 2020

HELSEPOLITISK DEBATT

«Leger har et særlig ansvar for å advare mot helsetrusler»

ekvivalenter (7), omtrent en femtedel av gjennomsnittsnordmannens årlige karbonavtrykk på 10,5 tonn CO2. Private transportutslipp kan også reduseres dramatisk ved å bytte ut fossildrevne bilreiser med andre typer transport – enten det er elbil, kollektivreiser, eller aktiv transport.

Ut over transport skyldes det meste av privathusholdningenes karbonavtrykk forbruk av energi, mat, og handelsvarer.

Effektive tiltak på disse områder vil dermed være å: - redusere matsvinn og dermed matinnkjøp.

- velge reparasjon framfor utskifting av innredning, varer og klær.

- effektivisere energiforbruk i hjemmet ved f.eks. å redusere innetemperaturen og varme opp færre rom.

I arbeidslivet I arbeidshverdagen er leger fortrolige med å ta et økologisk perspektiv ved valg av antibiotika, men reflekterer sjeldnere over andre miljømessige konsekvenser av virksomheten sin.

Likevel står helsesektoren for 4,4 % av klimagassutslipp globalt (8).

På verdensbasis står produksjon av legemidler for større klimagassutslipp enn bilindustrien (9).

En forbruksbasert analyse av Helse S­ ørØst viser at legemidler og medisinsk forbruksmateriell står for ca. en tredjedel av karbonavtrykket til norsk spesialisthelsetjeneste (10). Transport, energiforbruk, og oppvarming er også betydelige utslippskilder for norske sykehus (11).

ONKONYTT • NR 1 // 2020

Enkeltbehandlere kan først og fremst redusere miljøpåvirkningen av sitt arbeid ved å unngå unødig bruk av helsetjenester, jf. «Gjør Kloke Valg»kampanjen (12). All forbruk, også medisinsk forbruk, bidrar til utslipp av klimagasser. Andre virksomme tiltak vil være å: - redusere unødvendig pasienttransport.

- redusere unødvendige arbeidsreiser, og velge klimavennlige transportmidler når reise er nødvendig.

- ta i bruk behandlingsalternativer som ikke krever bruk av medikamenter eller forbruks­ materiell, der disse finnes.

I sivilsamfunnet Richard Smith, styreleder i The UK Health Alliance on Climate Change, oppmuntrer alt helsepersonell til økt engasjement i klimasaken. På sin blogg har han rangert en rekke forslag fra enklest til vanskeligst (13). Endringer i privatlivet og på arbeidsplassen er nødvendige, men ikke tilstrekkelige.

Store kutt i klimagassutslipp krever gjennomgripende endringer av et format som bare kan oppnås gjennom kollektiv handling. Smiths anbefalinger for offentlig engasjement, tilpasset norske forhold, kan se omtrent slik ut: - Bruk stemmeretten på et parti som tar klimaendringer og de helsemessige konsekvensene på alvor.

- Støtt klimaaktivisme i sosiale medier.

- Meld deg inn i et politisk parti eller i en organisasjon som jobber aktivt med klimasaken.

- Meld deg til verv eller til valgliste, dersom du allerede er medlem i parti eller organisasjon.

- Snakk med kolleger og andre om klimaendringenes helsemessige konsekvenser.

- Bli med på protestaksjoner og demonstrasjoner. I ytterste konsekvens, la deg arrestere (14).

BETYDNINGEN AV DET ­HUMANITÆRE PERSPEKTIVET Legenes kanskje viktigste rolle i klimakrisen er å arbeide for at den offentlige samtalen om klimaendringer også handler om helse, og om det felles etiske ansvaret for ikke å påføre andre lidelse eller død. Da FN vedtok atomvåpenforbudet i 2017, var det i stor grad fordi man på forhånd hadde vendt diskusjonen vekk fra sikkerhetspolitikk og over på det humanitære perspektivet (15). Ved å formidle de alvorlige følgene global oppvarming har for menneskelig helse, og ved å påpeke hvordan vi både gjennom egne handlinger og som nasjon bidrar til disse skadevirkningene, er vi med på å gjøre alle unødvendige klimagassutslipp uakseptable.

Snakk med kolleger om klimaendringenes helsemessige konsekvenser

Referanser: Red.anm.: På grunn av tidsskriftets omfang har vi besluttet om å ikke trykke referanselisten i papir­utgaven. Den finner du i den ­elektroniske versjonen av ­a rtikkelen på www.onkonytt.no.

79

HELSEPOLITISK DEBATT

Lik rett til behandling i den offentlige spesialisthelsetjenesten er truet En økende andel av befolkningen har private helseforsikringer eller mulighet til direkte betaling for private helsetilbud som kan være mer omfattende enn hva den offentlige helsetjenesten kan prioritere.

Det synes å være tverrpolitisk enighet om at befolkningen skal ha mulighet til å bruke slike tilbud, også i Norge. Til nå har dette i liten grad gitt direkte kostnader for den offentlige helsetjenesten, og ulikheten gir derfor ikke svekket offentlig helsetjenestetilbudet for andre pasienter.

REINO HEIKKILÄ MD PhD, Seksjonsleder, Seksjon forskning Avdeling for kreftbehandling, Oslo Universitetssykehus STEIN KAASA Prof. MD, Phd, Avdelingsleder, Avdeling for Kreftbehandling, Oslo Universitetssykehus.

H

elsetilsynet ga i avgjørelse i sommer en pasient rett til å få videreført ved offentlig sykehus en behandling som var startet i privat regi. Begrunnelsen var at det var dokumentert at behandlingen hadde effekt hos denne pasienten og at fortsatt behandling var indisert. Behandlingen var av prioriteringsgrunner ikke gjort tilgjengelig for andre pasienter ved det offentlige sykehuset.

Dersom denne avgjørelsen blir normgivende for tilsvarende saker i tida framover, er en helt ny type ulikhet innført i den offentlige helsetjenesten. Pasienter som har råd til å betale en høy egenandel, ofte flere hundre tusen kroner, i form at privat finansiert utprøving eller testing, vil få rett til offentlig finansierte helsetjenester som andre pasienter av prioriteringsgrunner ikke får tilgang til. Dette gir en åpenbar risiko for at det offentlige behandlingstilbudet til andre enkeltpasienter og pasientgrupper blir svekket. Det er rimelig å anta at dette også vil føre til at bruken av privat finansiert behandling vil øke kraftig.

Kostnadsrisikoen ved privat betaling blir begrenset til utprøvingsperioden, og forsikringsselskapene vil kunne tilby forsikring for dette til en pris som er overkommelig for mange, men ikke for alle.

Prinsippet om at privat finansiert utprøving som er vellykket for en enkeltpasient gir rett til videre

80

offentlig finansiert behandling, kan få omfattende konsekvenser for store deler av helsetjenesten. Spørsmålet om hva som er tilstrekkelig dokumentasjon, og hvilke effektmål som kan brukes for at en behandling virker, vil komme innenfor ulike fagområder. Innen kreft vil det på individnivå være vanskelig å vurdere om en behandling forlenger levetiden, men en vil oftest kunne evaluere effekt på tumorutbredelsen.

Ved kreft og andre sykdommer vil det ofte kunne være indisert å fortsette behandlingen så lenge sykdommen ikke forverrer seg. Spørsmålet blir da hvor lenge en skal ha hatt stabil sykdom før rett til videreføring av behandlingen for offentlig regning skal gjøres gjeldende.

Pasientens egen opplevelse av effekt og livskvalitet er åpenbart viktige effektmål. I noen situasjoner er dette de eneste relevante effektmålene. Det er vanlig å regne at forventet placeboeffekt i slike situasjoner er i størrelsesorden 20-30 %. Hvis en pasient opplever smertelindring eller kvalmestillende effekt av et privat finansiert uregistrert preparat, og ikke har opplevd tilsvarende effekt av behandlingen i den offentlige helsetjenesten, har pasienten da rett på videreføring av denne behandlingen for offentlig regning?

Bør en pasient som får redusert smerter og kommer tilbake i jobb etter en ikke vitenskapelig dokumentert ryggkirurgi i utlandet, få behandlingskostnaden refundert? Hva med en pasient som har effekt av et preparat på en indikasjon

ONKONYTT • NR 1 // 2020

HELSEPOLITISK DEBATT

der Beslutningsforum har sagt nei til innføring i spesialisthelsetjenesten?

Hvis effekt på enkeltpasientnivå gir rett til behandling, må behandlingen nødvendigvis videreføres innenfor den offentlige spesialist helsetjenesten.

Helse- og omsorgsdepartementet rundskriv nylig om tolkningen av sentrale lovbestemmelser om rett til individuell vurdering og forsvarlig helsehjelp, gir ingen tydelig avklaring på om Helsetilsynets enkeltavgjørelse skal være normgivende. Rundskrivet introduserer i tillegg en annen problemstilling. På den ene siden angis det at det er en klar hovedregel at tjenesten og behandlende helsepersonell avgjør hvilket tilbud som skal ytes pasienten. På den annen side blir det anført ett unntak fra denne regelen: «Dersom det kun er én bestemt

type tjeneste eller tilbud som er eneste alternativ for å yte et forsvarlig tilbud, så har også pasienten et rettskrav på tjenesten». Ved kreftsykdom vil det ganske ofte oppstå situasjoner der det ikke foreligger et etablert, tumorrettet behandlingstilbud i den offentlige spesialisthelsetjenesten. Det kan likevel foreligge behandlingsmuligheter med god medisinsk dokumentasjon, som ikke er innført av prioriteringsgrunner.

Basert på rundskrivet, er det uavklart om dette innebærer at pasienter i en slik situasjon har rettskrav på denne dokumenterte behandlingen, eller om støttende og symptomlindrende palliativ behandling i slike tilfeller skal anses som et forsvarlig helsetilbud fra offentlig side.

Det er selvsagt at alle pasienter skal få en individuell vurdering. Dersom

disse vurderingene også skal ivareta hensynet til likebehandling, uavhengig av økonomi og andre ikke-medisinske forhold, må imidlertid vurderingene framstår som rettferdige, ved at like medisinske tilfeller så langt det er mulig vurderes likt. Vi står derfor nå, etter vårt skjønn, overfor to muligheter. Enten blir det tydeliggjort at Helsetilsynets avgjørelse ikke er normgivende, eller så må alle pasienter få anledning til å prøve nye behandlingsmuligheter, så lenge dette er innenfor medisinsk forsvarlige rammer. Det vil glede mange pasienter og helsearbeidere, men det vil nødvendigvis kreve økt offentlig ressursallokering til helsetjenesten.

Prioriteringsordningen Nye Metoder kan bli sterkt svekket og bør i så fall vurderes.

Årets Onkolog 2020

NOF inviterer til nominering Årets Onkolog 2020 Prisen, som skal deles ut av NOF ved hvert årsmøte, gis til en onkolog eller lege under spesialisering i onkologi, som på en eller annen måte har utmerket seg gjennom klinisk praksis og/eller god forskningsinnsats og/eller på en annen måte gitt et viktig bidrag til det onkologiske fagfeltet i Norge. Det legges vekt på at kandidaten har bidratt til å skape et godt arbeidsmiljø. Kandidaten må være medlem i NOF. Aktuelle kandidater med begrunnelse for forslaget meldes inn til NOF ved styreleder Daniel Heinrich.

Prisen vil bli delt ut på Onkologisk Forum 2020 og består av kunst til en verdi av 10.000 kr pluss diplom.

Fristen for innmelding er 01.10.2020.

Innmelding sendes til NOF: Daniel.Heinrich@ahus.no

ONKONYTT • NR 1 // 2020

81

▼ Dette legemidlet er underlagt særlig overvåkning for å oppdage ny sikkerhetsinformasjon så raskt som mulig.

Helsepersonell oppfordres til å melde enhver mistenkt bivirkning til RELIS via skjema (www.legemiddelverket.no/meldeskjema)

▼ TECENTRIQ «Roche»

C Antineoplastisk middel, monoklonalt antistoff.

KONSENTRAT TIL INFUSJONSVÆSKE, oppløsning 840 mg og 1200 mg: Hvert hetteglass inneh.: Atezolizumab 840 mg, resp. 1200 mg, L-histidin, konsentrert eddiksyre, sukrose, polysorbat 20, vann til injeksjonsvæsker. Etter fortynning i 250 ml natriumklorid 9 mg/ml: Hver ml inneh. ca. 3,2 mg ved dose 840 mg, 4,4 mg ved dose 1200 mg og 6 mg ved dose 1680 mg.

Indikasjoner: Urotelialt karsinom (UC): Som monoterapi til behandling av voksne med lokalavansert eller metastatisk UC etter tidligere platinaholdig kjemoterapi, eller som ikke anses som egnet for cisplatin og hvor tumor har et PD-L1-uttrykk ≥5%. Ikke-småcellet lungekreft (NSCLC): I kombinasjon med bevacizumab, paklitaksel og karboplatin som førstelinjebehandling av voksne med metastatisk NSCLC. Ved EGFR-mutant eller ALK-positiv NSCLC er kombinasjonen indisert kun etter at egnede målrettede behandlinger har mislyktes. Som monoterapi til behandling av voksne med lokalavansert eller metastatisk NSCLC etter tidligere kjemoterapi. Pasienter med EGFR-mutant eller ALK-positiv NSCLC bør også ha mottatt målrettede behandlinger før de mottar atezolizumab. I kombinasjon med nab-paklitaksel og karboplatin som førstelinjebehandling av voksne med metastatisk NSCLC som ikke er EGRF-mutant eller ALK-positiv. Utbredt småcellet lungekreft (ES-SCLC): I kombinasjon med karboplatin og etoposid som førstelinjebehandling av voksne med ES-SCLC. Trippel-negativ brystkreft (TNBC): I kombinasjon med nab-paklitaksel til behandling av voksne med inoperabel lokalavansert eller metastatisk TNBC hvor tumor har PD-L1-ekspresjon ≥1%, og som ikke tidligere er behandlet med kjemoterapi for metastatisk sykdom.

Dosering: Mht. sporbarhet skal preparatnavn og batchnr. noteres i pasientjournalen. Voksne inkl. eldre ≥65 år: Behandling skal initieres og overvåkes av lege med erfaring innen kreftbehandling. Pasienter med tidligere ubehandlet UC eller TNBC bør få behandling basert på uttrykk av PD-L1 i tumor bekreftet ved validert test. Monoterapi: Anbefalt dose: 840 mg i.v. hver 2. uke, 1200 mg i.v. hver 3. uke, eller 1680 mg i.v. hver 4. uke. I kombinasjon med bevacizumab, paklitaksel og karboplatin ved NSCLC: Anbefalt dose: I induksjonsfasen gis 1200 mg som i.v. infusjon etterfulgt av bevacizumab, paklitaksel, og deretter karboplatin, hver 3. uke i 4 eller 6 sykluser. Induksjonfasen etterfølges av en vedlikeholdsfase uten kjemoterapi med 1200 mg, etterfulgt av bevacizumab, som i.v. infusjon hver 3. uke. I kombinasjon med nab-paklitaksel og karboplatin ved NSCLC: Anbefalt dose: På dag 1 i induksjonsfasen gis 1200 mg som i.v. infusjon, etterfulgt av nab-paklitaksel og karboplatin. Dette gjentas hver 3. uke i 4 eller 6 sykluser. I tillegg gis nab-paklitaksel på dag 8 og dag 15 i hver 21-dagers syklus. Etter induksjonsfasen følger en vedlikeholdsfase uten kjemoterapi der 1200 mg gis som i.v. infusjon hver 3. uke. I kombinasjon med karboplatin og etoposid ved ES-SCLC: Anbefalt dose: På dag 1 i induksjonsfasen gis 1200 mg som i.v. infusjon, etterfulgt av karboplatin og deretter etoposid som i.v. infusjoner. I tillegg gis etoposid på dag 2 og dag 3. Dette gjentas hver 3. uke i 4 sykluser. Etter induksjonsfasen følger en vedlikeholdsfase uten kjemoterapi der 1200 mg gis som i.v. infusjon hver 3. uke. I kombinasjon med nab-pakliteksel ved TNBC: Anbefalt dose: 840 mg som i.v. infusjon, etterfulgt av 100 mg/m2 nab-paklitaksel. I hver 28-dagers syklus gis atezolizumab på dag 1 og dag 15, og nab-paklitaksel på dag 1, dag 8 og dag 15. Behandlingsvarighet: Inntil manglende klinisk nytte eller til uhåndterbar toksisitet. Ved ES-SCLC eller førstelinje NSCLC-behandling i kombinasjon med karboplatin og nab-paklitaksel, inntil sykdomsprogresjon eller uhåndterbar toksistitet. Behandling etter sykdomsprogresjon kan vurderes av den behandlende lege. Ved TNBC inntil sykdomsprogresjon eller uhåndterbar toksisitet. Dosereduksjoner anbefales ikke. For anbefalte dosejusteringer ved spesifikke bivirkninger, se Forsiktighetsregler. Glemt dose: Uteblitt planlagt dose bør gis så snart som mulig. Tidspunktene må da justeres for å opprettholde korrekt doseringsintervall. Spesielle pasientgrupper: Nedsatt leverfunksjon: Dosejustering ikke nødvendig ved lett nedsatt leverfunksjon. Ingen data ved moderat/alvorlig nedsatt leverfunksjon. Nedsatt nyrefunksjon: Dosejustering ikke nødvendig ved lett/moderat nedsatt nyrefunksjon. Utilstrekkelige data ved alvorlig nedsatt nyrefunksjon. Barn og ungdom <18 år: Sikkerhet og effekt er ikke fastslått. Annet: Pasienter med ECOG funksjonsstatus ≥2 ble ekskludert fra kliniske studier på NSCLC og andrelinjebehandling av UC. Tilberedning/Håndtering: Konsentrat skal fortynnes i 250 ml natriumklorid 9 mg/ml injeksjonsvæske i infusjonspose. Ved dose 840 mg fortynnes 14 ml konsentrat (1 hettegl. à 840 mg), ved dose 1200 mg fortynnes 20 ml konsentrat (1 hettegl. à 1200 mg), og ved dose 1680 mg fortynnes 28 ml konsentrat (2 hettegl. à 840 mg). Posen vendes forsiktig. Inspiser visuelt for partikler og misfarging før administrering. Infusjonen bør gis umiddelbart etter tilberedning.

Se pakningsvedlegget for ytterligere informasjon. Skal ikke blandes med andre legemidler enn natriumklorid 9 mg/ml injeksjonsvæske i infusjonspose av PVC, polyolefin, polyetylen eller polypropylen. Administrering: I.v. infusjon. Startdosen gis i løpet av 60 minutter. Hvis 1. infusjon tolereres godt, kan alle påfølgende infusjoner gis i løpet av 30 minutter.

Skal ikke gis som i.v. støtdose eller bolus. Andre legemidler skal ikke gis gjennom samme infusjonsslange.

Kontraindikasjoner: Overfølsomhet for innholdsstoffene.

Forsiktighetsregler: Pasientkort: Forskriver må være kjent med opplæringsmateriell for helsepersonell. Risikoen ved behandling skal diskuteres med pasienten. Pasienten gis et pasientkort og gis beskjed om å alltid ha kortet med seg.

Immunrelaterte bivirkninger: Kan påvirke flere kroppssystem. Kan forekomme etter siste dose. De fleste var reversible ved seponering av atezolizumab og oppstart av kortikosteroider og/eller støttebehandling. Ved mistanke om slike bivirkninger anbefales grundig evaluering for å bekrefte etiologi/utelukke andre årsaker. Avhengig av bivirkningens alvorlighetsgrad bør atezolizumab holdes tilbake og kortikosteroider gis. Permanent seponering kreves ved grad 4-toksisitet eller tilbakevendende grad 3-toksisitet, med unntak av endokrinopatier som er kontrollert med hormonsubstitusjon.

Ved grad 2/3 holdes atezolizumab tilbake, men behandlingen kan gjenopptas hvis bivirkningen bedres til grad 0-1 innen 12 uker og kortikosteroiddosen er redusert til ≤10 mg prednisonekvivalenter/dag. Ved bedring til grad ≤1 bør kortikosteroider trappes ned i en periode på ≥1 måned. Hvis det ikke kan kontrolleres med systemiske kortikosteroider kan administrering av andre systemiske immunsuppressiver vurderes. Immunrelatert pneumonitt: Pasienten bør overvåkes for tegn/symptomer på pneumonitt. Ved grad 2 bør behandlingen holdes tilbake og behandling med 1-2 mg/kg/ dag prednisonekvivalenter innledes. Hvis symptomene bedres til grad ≤1 bør kortikosteroider trappes ned over en periode på ≥1 måned. Atezolizumabbehandling kan gjenopptas ved bedring til grad ≤1 innen 12 uker og kortikosteroiddose ≤10 mg prednisonekvivalenter/dag. Atezolizumabbehandling seponeres permanent ved grad 3/4 pneumonitt. Immunrelatert hepatitt: Pasienten bør overvåkes for tegn/symptomer på hepatitt. ASAT, ALAT og bilirubin bør overvåkes før behandlingsstart, regelmessig under behandling og som klinisk indisert. Behandlingen bør holdes tilbake hvis grad 2-hendelse (ALAT eller ASAT >3-5 × ULN eller bilirubin >1,5-3 × ULN) vedvarer i >5-7 dager, og behandling med 1-2 mg/kg/dag prednisonekvivalenter bør innledes. Ved bedring til grad ≤1 bør kortikosteroider trappes ned over en periode på ≥1 måned. Atezolizumabbehandling kan gjenopptas ved bedring til grad ≤1 innen 12 uker og kortikosteroiddose ≤10 mg prednisonekvivalenter/dag. Atezolizumabbehandling seponeres permanent ved grad 3/4-hendelser (ALAT eller ASAT >5 × ULN eller bilirubin >3 × ULN). Immunrelatert kolitt: Pasienten bør overvåkes for tegn/symptomer på kolitt. Behandlingen bør holdes tilbake ved grad 2/3 diaré (≥4 avføringer/dag over baseline) eller kolitt (symptomatisk). Hvis symptomene ved grad 2 diaré eller kolitt vedvarer i >5 dager eller kommer tilbake, bør behandling med 1-2 mg/kg/dag prednison eller tilsv. innledes. Ved grad 3 diaré eller kolitt bør behandling med i.v. kortikosteroider (1-2 mg/kg/dag metylprednisolon e.l.) innledes. Etter symptombedring bør 1-2 mg/kg/dag prednisonekvivalenter innledes. Ved bedring til grad ≤1, bør kortikosteroidene trappes ned over en periode på ≥1 måned. Atezolizumabbehandling kan gjenopptas ved bedring til grad ≤1 innen 12 uker og kortikosteroiddose ≤10 mg prednisonekvivalenter/dag.

Atezolizumabbehandling seponeres permanent ved grad 4 (livstruende, rask intervensjon indisert) diaré eller kolitt.

Immunrelaterte endokrinopatier: Pasienten bør overvåkes for kliniske tegn/symptomer på endokrinopatier. Thyreoideafunksjon bør overvåkes før oppstart av, og regelmessig under behandling. Egnet behandling ved unormale thyreoideafunksjonstester ved baseline bør vurderes. Asymptomatiske pasienter med unormale thyreoideafunksjonstester kan få atezolizumab. Ved symptomatisk hypotyreose bør atezolizumab holdes tilbake og substitusjonsbehandling med thyreoideahormon innledes ved behov. Isolert hypotyreose kan kontrolleres med substitusjonsbehandling og uten kortikosteroider. Ved symptomatisk hypertyreose skal atezolizumab holdes tilbake, og et antityreoid legemiddel innledes ved behov. Når symptomene er under kontroll og thyreoideafunksjonen bedret, kan atezolizumabbehandling gjenopptas. Ved symptomatisk binyrebarksvikt bør atezolizumab holdes tilbake, og behandling med i.v. kortikosteroider (1-2 mg/kg/dag metylprednisolon e.l.) bør innledes. Ved symptombedring bør behandlingen etterfølges av 1-2 mg/kg/ dag prednisonekvivalenter. Ved bedring til grad ≤1, bør kortikosteroider trappes ned over en periode på ≥1 måned.

Behandlingen kan gjenopptas ved bedring til grad ≤1 innen 12 uker og kortikosteroiddose ≤10 mg prednisonekvivalenter/dag, og når pasienten er stabil på substitusjonsbehandling (hvis nødvendig). Ved grad 2/3 hypofysitt bør atezolizumab holdes tilbake, og behandling med i.v. kortikosteroider (1-2 mg/kg/dag metylprednisolon e.l.) bør innledes.

Hormonsubstitusjon bør initieres etter behov. Ved symptombedring bør behandlingen etterfølges av 1-2 mg/kg/dag prednisonekvivalenter. Ved bedring til grad ≤1, bør kortikosteroidene trappes ned over en periode på ≥1 måned. Behandlingen kan gjenopptas ved bedring til grad ≤1 innen 12 uker og kortikosteroiddose ≤10 mg prednisonekvivalenter/dag, og når pasienten er stabil på substitusjonsbehandling (hvis nødvendig). Atezolizumabbehandling seponeres permanent ved grad 4 hypofysitt. Insulinbehandling bør innledes ved diabetes mellitus type 1. Atezolizumab bør holdes tilbake ved grad ≥3 hyperglykemi (fastende glukose >250 mg/dl eller 13,9 mmol/liter). Hvis metabolsk kontroll oppnås kan atezolizumabbehandling gjenopptas. Immunrelatert meningoencefalitt: Pasienten bør overvåkes for kliniske tegn/symptomer på meningitt/encefalitt. Atezolizumabbehandling seponeres permanent ved enhver grad av meningitt/encefalitt. Behandling med i.v. kortikosteroider (1-2 mg/kg/dag metylprednisolon e.l.) bør innledes. Ved symptombedring bør behandlingen etterfølges av 12 mg/kg/dag prednisonekvivalenter. Utslett: Ved grad 3 bør atezolizumab holdes tilbake og gjenopptas når utslettet er borte og kortikosteroider er redusert til ≤10 mg prednisonekvivalenter/ dag. Atezolizumab seponeres permanent ved utslett grad 4. Immunrelaterte nevropatier: Pasienten bør overvåkes for symptomer på motorisk og sensorisk nevropati. Atezolizumabbehandling seponeres permanent ved enhver grad av

ATC-nr.: L01X C32 myastenisk syndrom/myasthenia gravis eller Guillain-Barrés syndrom. Innledning av systemiske kortikosteroider (1-2 mg/kg/dag prednisonekvivalenter) bør vurderes. Immunrelatert pankreatitt: Pasienten bør overvåkes nøye for tegn/ symptomer på akutt pankreatitt. Atezolizumabbehandling bør holdes tilbake ved økning i serumamylase/-lipase til grad ≥3 (>2 × ULN) eller grad 2/3 pankreatitt. Behandling med i.v. kortikosteroider (1-2 mg/kg/dag metylprednisolon e.l.) bør innledes. Ved symptombedring bør behandlingen etterfølges av 1-2 mg/kg/dag prednisonekvivalenter.

Atezolizumabbehandling kan gjenopptas når nivåene bedres til grad ≤1 innen 12 uker, eller når symptomene på pankreatitt har gått over og kortikosteroider er redusert til ≤10 mg prednisonekvivalenter/dag. Atezolizumab seponeres permanent ved grad 4 eller enhver grad av tilbakevendende pankreatitt. Immunrelatert myokarditt: Pasienten bør overvåkes for tegn/symptomer på myokarditt. Atezolizumabbehandling bør holdes tilbake ved grad 2 myokarditt, og det bør settes i gang behandling med systemiske kortikosteroider (1-2 mg/kg/dag prednisonekvivalenter). Atezolizumab kan gjenopptas hvis bivirkningen bedres til grad ≤1 innen 12 uker og kortikosteroiddosen er redusert til ≤10 mg prednisonekvivalenter/dag. Atezolizumabbehandling må seponeres permanent ved grad 3/4 myokarditt. Immunrelatert nefritt: Pasienten bør overvåkes for endringer i nyrefunksjonen. Atezolizumabbehandling bør holdes tilbake ved grad 2 nefritt og behandling med systemiske kortikosteroider (1-2 mg/kg/dag prednisonekvivalenter) bør igangsettes.

Atezolizumab kan gjenopptas hvis bivirkningen bedres til grad ≤1 innen 12 uker og kortikosteroiddosen er redusert til ≤10 mg prednisonekvivalenter/dag. Atezolizumabbehandling må seponeres permanent ved grad 3/4 nefritt. Immunrelatert myositt: Pasienten bør overvåkes for tegn/symptomer på myositt. Atezolizumabbehandling bør holdes tilbake ved grad 2/3 myositt, og kortikosteroidbehandling (12 mg/kg/dag prednison eller tilsv.) igangsettes. Atezolizumabbehandling kan gjenopptas ved bedring til grad ≤1 innen 12 uker og kortikosteroiddosen er redusert til ≤10 mg orale prednisonekvivalenter pr. dag. Atezolizumabbehandling bør seponeres permanent ved grad 4 eller tilbakevendende grad 3 myositt, eller når kortikosteroiddosen ikke kan reduseres til ≤10 mg prednisonekvivalenter pr. dag innen 12 uker etter at hendelsen oppstod. Infusjonsrelaterte reaksjoner: Infusjonshastigheten bør reduseres/ behandlingen avbrytes ved reaksjoner av grad 1/2. Seponeres permanent ved grad 3/4-reaksjoner. Ved grad 1/2 kan atezolizumab gis videre under nøye overvåkning. Premedisinering med antipyretikum og antihistaminer kan vurderes. Ved metastatisk NSCLC: Den kombinerte risikoen ved behandlingsregimet med atezolizumab, bevacizumab, paklitaksel og karboplatin bør vurderes nøye før oppstart. Ved metastatisk TNBC: Nøytropeni og perifere nevropatier som oppstår under behandlingen, kan være reversible ved opphold av atezolizumab og/eller nab-paklitaksel. Se SPC for nab-paklitaksel for spesifikke forsiktighetsregler og kontraindikasjoner for dette legemidlet. Populasjoner med manglende data: Atezolizumab brukes med forsiktighet og etter nøye nytte-/risikovurdering ved tidligere autoimmun sykdom, tidligere pneumonitt, aktiv hjernemetastase, hiv, hepatitt B-/hepatitt C-infeksjon, betydelig kardiovaskulær sykdom, hematologiske avvik og inadekvat organfunksjon, hos pasienter som har fått levende, svekket vaksine i løpet av de siste 28 dagene, systemiske immunstimulerende midler de siste 4 ukene eller systemiske immunsuppressiver de siste 2 ukene, ved funksjonsstatus ≥2 ved baseline, ved urotelialt karsinom der enhver kjemoterapi er uegnet, og ved NSCLC med klar tumorinfiltrasjon i de store årene i thorax eller klar kavitasjon av pulmonære lesjoner. Bilkjøring og bruk av maskiner: Ved fatigue bør pasienten frarådes å kjøre bil og bruke maskiner inntil symptomene avtar.

Interaksjoner: For utfyllende informasjon om relevante interaksjoner, bruk interaksjonsanalyse.

Ingen legemiddelinteraksjonsstudier er utført. Ingen metabolske interaksjoner forventes. Systemiske kortikosteroider/ immunsuppressiver: Bør unngås før behandlingsstart pga. mulig interaksjon med atezolizumabs farmakodynamiske aktivitet og effekt. Kan imidlertid brukes til å behandle immunrelaterte bivirkninger etter oppstart med atezolizumab.

Graviditet, amming og fertilitet: Graviditet: Data mangler. Skal ikke brukes ved graviditet med mindre klinisk tilstand gjør det nødvendig. Kvinner som kan bli gravide må bruke sikker prevensjon under og i 5 måneder etter avsluttet behandling. Ingen studier på utvikling og reproduksjon er utført. Studier i murine dyremodeller har vist at preparatet kan føre til immunrelatert frastøtning av fosteret, og føre til fosterdød. Dette indikerer risiko for at bruk under graviditet kan skade fosteret, inkl. økt frekvens av abort eller dødfødsel. IgG1 krysser placenta, og atezolizumab kan derfor overføres fra moren til fosteret. Amming: Overgang i morsmelk er ukjent. Atezolizumab forventes å være til stede i den første melken, og deretter i små mengder. Risiko for nyfødte/spedbarn kan ikke utelukkes. Det må tas en beslutning om amming skal opphøre eller behandling avstås fra, basert på nytte-/risikovurdering.

Bivirkninger: Monoterapi: Svært vanlige: Gastrointestinale: Diaré (inkl. akutt avføringstrang, hyppig avføring og gastrointestinal hypermotilitet), kvalme, oppkast. Generelle: Asteni, fatigue, feber. Hud: Pruritus, utslett (inkl. akne, pustuløs akne, dermatitt, akneiform dermatitt, allergisk dermatitt, bulløs dermatitt, generalisert eksfoliativ dermatitt, legemiddelutslett, eksem, infisert eksem, erytem, erythema multiforme, øyelokkserytem, eksfoliativt utslett, øyelokksutslett, erythema fixatum, follikulitt, abscesser, generalisert erytem, palmar-plantar erytrodysestesisyndrom, utslett, erytematøst utslett, generalisert utslett, makuløst utslett, makulopapuløst utslett, papuløst utslett, papuloskvamøst utslett, kløende utslett, pustuløst utslett, vesikuløst utslett, seboreisk dermatitt, hudeksfoliasjon, hudtoksisitet, hudsår, toksisk epidermal nekrolyse, toksisk huderupsjon). Infeksiøse: Urinveisinfeksjoner (inkl. cystitt, pyelonefritt, nyreinfeksjon, bakteriell, fungal).

Luftveier: Dyspné, hoste. Muskel-skjelettsystemet: Artralgi, muskel-skjelettsmerter (inkl. myalgi), ryggsmerter. Stoffskifte/ ernæring: Nedsatt appetitt. Vanlige: Blod/lymfe: Trombocytopeni (inkl. redusert platetall). Endokrine: Hypotyreoidisme (inkl. autoimmun hypotyreoidisme, autoimmun tyreoiditt, unormalt TSH-nivå i blod, nedsatt TSH-nivå i blod, økt TSHnivå i blod, euthyroid sick-syndrome, struma, myksødem, thyreoideasykdom, unormal thyreoideafunksjonstest, tyreoiditt, akutt tyreoiditt, nedsatt tyroksin, nedsatt fritt tyroksin, økt fritt tyroksin, økt tyroksin, nedsatt trijodtyronin, unormalt fritt trijodtyronin, nedsatt fritt trijodtyronin, økt fritt trijodtyronin). Gastrointestinale: Dysfagi, kolitt (autoimmun, iskemisk, mikroskopisk, ulcerøs), magesmerte, orofaryngeal smerte (inkl. orofaryngealt ubehag og irritasjon i hals). Generelle: Frysninger, influensalignende sykdom. Immunsystemet: Infusjonsrelatert reaksjon (inkl. cytokinfrigjøringssyndrom, overfølsomhet, anafylaksi). Kar: Hypotensjon. Lever/galle: Hepatitt (inkl. ascites, autoimmun hepatitt, hepatocellulær skade, akutt hepatitt, levertoksisitet, leversykdom, legemiddelindusert leverskade, leversvikt, leversteatose, leverlesjon, blødende øsofagusvaricer, øsofagusvaricer), økt ALAT, økt ASAT. Luftveier: Pruritus, utslett (inkl. akne, pustuløs akne, dermatitt, akneiform dermatitt, allergisk dermatitt, bulløs dermatitt, generalisert eksfoliativ dermatitt, legemiddelutslett, eksem, infisert eksem, erytem, erythema multiforme, øyelokkserytem, eksfoliativt utslett, øyelokksutslett, erythema fixatum, follikulitt, abscesser, generalisert erytem, palmar-plantar erytrodysestesisyndrom, utslett, erytematøst utslett, generalisert utslett, makuløst utslett, makulopapuløst utslett, papuløst utslett, papuloskvamøst utslett, kløende utslett, pustuløst utslett, vesikuløst utslett, seboreisk dermatitt, hudeksfoliasjon, hudtoksisitet, hudsår, toksisk epidermal nekrolyse, toksisk huderupsjon). Infeksiøse: Lungeinfeksjon (inkl. pneumoni, bronkitt, nedre luftveisinfeksjon, kolseksaserbasjon, infeksiøs pleuraeffusjon, trakeobronkitt, atypisk pneumoni, lungeabscess, pyopneumothoraks). Luftveier: Dyspné, hoste.

Muskel-skjelettsystemet: Artralgi, muskel-skjelettsmerter (inkl. myalgi), ryggsmerter. Nevrologiske: Hodepine, perifer nevropati (inkl. autoimmun nevropati, perifer sensorisk nevropati, polynevropati, herpes zoster, perifer motorisk nevropati, nevralgisk amyotrofi, perifer sensorimotorisk nevropati, toksisk nevropati, aksonal nevropati, lumbosakral pleksopati, nevropatisk artropati, perifer nerveinfeksjon), svimmelhet. Stoffskifte/ernæring: Nedsatt appetitt. Vanlige: Blod/lymfe: Nedsatt antall lymfocytter. Gastrointestinale: Smaksforstyrrelse, stomatitt. Lever/galle: Økt ALAT, økt ASAT. Luftveier: Dysfoni. Nevrologiske: Synkope. Nyre/urinveier: Proteinuri (inkl. hemoglobinuri, nefrotisk syndrom). Stoffskifte/ernæring: Hypokalemi, hypomagnesemi, hyponatremi.

Overdosering/Forgiftning: Behandling: Nøye overvåkning mht. tegn/symptomer på bivirkninger og adekvat symptomatisk behandling igangsettes. Se Giftinformasjonens anbefalinger L01X C32 på www.felleskatalogen.no.

Egenskaper: Klassifisering: Fc-modifisert, humanisert immunglobulin G1 (IgG1) monoklonalt antistoff som bindes til PD-L1 (programmert celledødligand-1). Produseres i ovarieceller fra kinesisk hamster ved rekombinant DNA-teknologi.

Virkningsmekanisme: Binder seg direkte til PDL1 på tumorceller og/eller tumorinfiltrerende immunceller, blokkerer både PD1- og B7.1-reseptorer på T-celler og antigenpresenterende celler. Stopper PDL1/PD1-mediert hemming av immunresponsen, inkl. reaktivering av antitumor immunrespons, uten å indusere antistoffavhengig cellulær cytotoksisitet.

Atezolizumab berører ikke PDL2/PD1-interaksjonen, og lar PDL2/PD1-medierte inhibitoriske signaler vedvare. Fordeling: Vdss 6,91 liter. Halveringstid: 27 dager. Clearance: 0,2 liter/dag.

Oppbevaring og holdbarhet: Oppbevares i kjøleskap (2-8°C). Skal ikke fryses. Skal ikke ristes. Oppbevares i ytteremballasjen for å beskytte mot lys. Bør fra et mikrobiologisk synspunkt brukes umiddelbart. Brukeren er ansvarlig for oppbevaringstid og -forhold som normalt bør være <24 timer ved 2-8°C eller <8 timer ved ≤25°C etter tilberedning, med mindre fortynning har foregått under kontrollerte og validerte aseptiske forhold.

Pakninger og priser: 1200 mg: 20 ml (hettegl.) kr. 59656,60.

Sist endret: 04.10.2019. Basert på SPC godkjent av SLV/EMA: 03.09.2019 Referanser: 1. TECENTRIQ SPC avsnitt 4.1, sist oppdatert 03.09.2109.

2. TECENTRIQ SPC avsnitt 4.2, sist oppdatert 03.09.2109.

3. https://nyemetoder.no/Documents/Beslutninger/Beslutningsforum%2011062018%20Forel%C3%B8pig%20 protokoll.pdf.

4. https://nyemetoder.no/Documents/Rapporter/ID2016_045A_Rapport.pdf.

5. https://sykehusinnkjop.no/Documents/Legemidler/Avtaler%20og%20anbefalinger/2019/Anbefalinger%20 for%20onkologi%20(LIS%201907)%20og%20kolonistimulerende%20(LIS1910)%20legemidler%202019.pdf 6. TECENTRIQ SPC avsnitt 4.8, sist oppdatert 03.09.2109.

7. TECENTRIQ SPC avsnitt 4.4, sist oppdatert 03.09.2109.

NY indikasjon og FLERE doseringsmuligheter NY INDIKASJON

Lokalavansert eller metastatisk brystkreft (TNBC)

TECENTRIQ® i kombinasjon med nab-paklitaksel til behandling av voksne med inoperabel lokalavansert eller metastatisk TNBC hvor tumor har PD-L1-ekspresjon ≥1 %, og som ikke tidligere er behandlet med kjemoterapi for metastatisk sykdom. (1)

NYHET: Velg doseringsplanen som passer pasienten best (2)

840 mg

Hver 4. uke

Hver 3. uke

Hver 2. uke 1200 mg

Behandlingsvarighet: Frem til manglende klinisk nytte, eller uhåndterbar toksisitet

840 mg x 2

1680 mg

Øvrige indikasjoner LUNGE

Ikke-småcellet lungekreft (NSCLC): • TECENTRIQ i kombinasjon med bevacizumab, paklitaksel og karboplatin er indisert som førstelinjebehandling av voksne med metastatisk ikke-skvamøs, ikke-småcellet lungekreft. Ved EGFR-mutant eller ALK-positiv NSCLC, er kombinasjonen indisert kun etter at egnede målrettede behandlinger har mislyktes.

• Som monoterapi til behandling av voksne med lokalavansert eller metastatisk NSCLC etter tidligere kjemoterapi. Pasienter med EGFR-mutant eller ALK-positiv NSCLC bør også ha mottatt målrettede behandlinger før de mottar atezolizumab.

• I kombinasjon med nab-paklitaksel og karboplatin som førstelinjebehandling av voksne med metastatisk NSCLC som ikke er EGRF-mutant eller ALK-positiv. (1)

Refusjonsstatus LUNGE Utbredt småcellet lungekreft (ES-SCLC): • I kombinasjon med karboplatin og etoposid som førstelinjebehandling av voksne med ES-SCLC. (1)

BLÆRE

TECENTRIQ som monoterapi er indisert til behandling av voksne med lokalavansert eller metastatisk urotelialt karsinom (UC): • etter tidligere platinaholdig kjemoterapi, eller • som ikke anses som egnet for cisplatin og hvor tumor har et PD-L1-uttrykk ≥5 %. (1)

• TECENTRIQ® er godkjent til behandling av PD-L1 positiv ikke-småcellet lungekreft etter tidligere kjemoterapi. (3)

BLÆRE

• TECENTRIQ® er godkjent til behandling av lokalavansert eller metastatisk urotelialt karsinom (mUC) etter tidligere platinaholdig kjemoterapi. (4) TECENTRIQ er anbudsvinner for disse gruppene (3-5)

Sikkerheten av atezolizumab som monoterapi er basert på samlede data fra 3178 pasienter på tvers av flere tumortyper. De vanligste bivirkningene (> 10 %) var fatigue (35,9 %), nedsatt appetitt (25,5 %), kvalme (23,5 %), hoste (20,8 %), dyspné (20,5 %), pyreksi (20,1 %), diaré (19,7 %), utslett (19,5 %), ryggsmerter (15,3 %), oppkast (15,0 %), asteni (14,5 %), artralgi (13,9 %), muskel- og skjelettsmerter (13,0 %), kløe (12,6 %) og urinveisinfeksjon (11,6 %).

Sikkerheten av atezolizumab gitt i kombinasjon med andre legemidler, har blitt evaluert hos 2759 pasienter på tvers av flere tumortyper. De vanligste bivirkningene (≥ 20 %) var kvalme (37,4 %), fatigue (36,4 %), nøytropeni (33,7 %), anemi (33,2 %), diaré (29,5 %), utslett (28,5 %), forstoppelse (27,4 %), perifer nevropati (26,8 %), nedsatt appetitt (24,6 %), trombocytopeni (21,2 %) og hoste (20,1 %). (6) TECENTRIQ er forbundet med immunrelaterte bivirkninger. Tidlig identifikasjon og intervensjon kan bidra til å redusere alvorlighetsgraden og varigheten.

Lever- og thyreoideafunksjon bør overvåkes før oppstart av, og regelmessig under, behandling. Ved mistanke om immunrelaterte bivirkninger bør det gjøres grundig evaluering for å bekrefte etiologi eller utelukke andre årsaker. Se TECENTRIQ SPC for håndtering av bivirkninger. (7)

NO/TCN/1910/0016. THAU

Bivirkninger

ONKOHISTORISK SPALTE

Hode/hals-kreft for 100 år siden: 3 kasuistikker med kjente menn For noen år siden skrev jeg i Onkonytt om Robert Oppenheimer og hans larynx/pharynx-cancer (1).

Jeg fikk en del hyggelige tilbakemeldinger, mange kollegaer syntes det var interessant. Det ga meg ideen om å følge opp med 3 andre notabiliteter og deres hode/hals-kreft: Ulysses S Grant, Grover ­Cleveland (begge presidenter i USA) og Sigmund Freud (kjent for de fleste). Alle «heavy smokers».

ULYSSES S. GRANT (27.04.1822-23.07.1885) rant (Fig. 1) var en amerikansk general og USAs 18. president (1869-1877). Han er regnet som en av de største generalene i USAs historie, men president perioden var kaotisk, preget av flere skandaler og korrupsjon. Selv om han personlig ikke hadde noe med korrupsjonen å gjøre, ble han kritisert for ikke å klare å stoppe den (Wikipedia).

G JAN FOLKVARD EVENSEN Onkolog, dr. med.

Oslo universitetssykehus, Radiumhospitalet

84

Grant røkte opp til 20 sigarer daglig i en periode på minst 20 år. Han var også drikkfeldig, dog ikke etter at han kom i ansvarlige posisjoner. I juni 1884 kjente han en skarp smerte i svelget da han svelget en ferskenbit. Han var da 63 år. Etter hvert ble smertene mer intense. Først i november søkte han hjelp hos en av landets ledende hode/ hals-spesialister, dr. John Hancock Douglas. Denne fant en hard hevelse til høyre i tungebasis og inflammasjon i bløte gane. Enn videre noterte han en forstørret lymfeknute like under høyre kjevevinkel. «Er det kreft?» spurte Grant Douglas. På den tiden var man tilbakeholdende med å bruke ordet kreft. «Sykdommen er alvorlig, epitelial av karakter, noen ganger kurabel».

Med andre ord, ja. Han ble anbefalt å slutte å røyke, hvilket han etterkom.

Grant hadde svært dårlig tannstatus og ble henvist tannlege for sanering.

Hva gjaldt hans cancer ble kirurgi diskutert. På grunn av inngrepets omfang, peroperativ mortalitetsrisiko, samt usikkert utfall ble dette ikke anbefalt. I februar 1885 ble det tatt en biopsi med kokain som lokalanestesi.

Denne viste at det forelå et plateepitelkarsinom.

Kreft var på den tiden en fryktet sykdom, ikke uten grunn. Man kalte den «the dread disease», eller bare «the disease». Man unngikk ordet cancer.

Grant holdt tilstanden hemmelig med unntak for sin familie. Legene kunne ikke gjøre annet enn å forsøke å lindre smertene, det ble gjort med hyppige doser kokain.

Grants død var pinefull. Tumoren vokste langsomt og gjorde det umulig for han å spise, svelge og etter hvert puste. I juni 1885 kunne han ikke lenger snakke og måtte kommunisere ved å skrive. Han rakk akkurat å skrive ferdig sine memoarer. Rettighetene til disse ble solgt til Mark Twain.

Grant døde den 23. juli 1885, med sin nærmeste familie og leger rundt seg. Grant er så langt den eneste amerikanske president som har dødd av kreft (2).

ONKONYTT • NR 1 // 2020

ONKOHISTORISK SPALTE

Figur 1: Ulysses S Grant (1822 - 1885), USAs 18. president (Wikipedia)

Figur 2: Stephen Grover Cleveland (1837 - 1908), USAs 22. og 24. president (Wikipedia)

Figur 3: Tegning av president Clevelands tumor.

Stiplet linje viser snittføring under inngrepet (Bulletin, American College of Surgeons)

GROVER CLEVELAND (18.03.1837-24.06.1908) Grover Cleveland (Fig. 2) var en amerikansk politiker for det demokratiske partiet. Han var USAs 22. og 24. president (1885–89 og 1893–97), den eneste i USAs historie som har sittet to perioder som ikke er sammenhengende.

drakk og røkte sigarer og hadde en kronisk nefritt. Presidenten samtykket imidlertid i et inngrep. Dette måtte foregå i all hemmelighet. For det første av politiske grunner. Landet var i en finansiell krise og presidenten og kretsen rundt han mente at publisitet ville svekke hans mulighet til å håndtere krisen. Rent privat ville han heller ikke at det skulle komme ut idet det hadde vært mye offentlig ståhei omkring Grants sykdom og død.

gammel retraktor til å holde venstre kinn unna operasjonsfeltet. Blødninger ble stoppet med kompresjon og elektrokauterisering.

I sin første presidentperiode styrte han upartisk, forbedret administrasjonen og søkte å stanse partikorrupsjonen. Han prøvde å få nedsatt de høye tollsatser, men falt i 1888 mot republikaneren og proteksjonisten Benjamin Harrison.

Cleveland ble valgt på nytt i 1892.

Forvaltningen ble ytterligere reformert, og embetene ble delvis gjort uavhengige av regjeringsskifter (Store norske leksikon).

I juni 1893 ba Cleveland sin lege å undersøke en ru lesjon til venstre i hårde gane. Denne fant en blomkål liknende ulcerasjon som strakk seg fra forkant av tann 26, grep litt over på bløte gane baktil og lå 6 mm fra midtlinjen (Fig. 3). En biopsi viste «epitelial cancer».

Det var en del bekymring rundt Clevelands generelle medisinske tilstand. Han var svært overvektig,

ONKONYTT • NR 1 // 2020

Man bestemte at operasjonen skulle foregå om bord på Oneida, en yacht tilhørende Clevelands venn, Elias Benedict. Seilturen varte fra 1. til 5. juli 1893 og gikk fra New York City til Bourne i Massachusetts.

Operasjonen ble gjennomført 2. juli. I operasjonsteamet var det to kirurger, en internist og en tannlege.

Anestesien besto i kokain, lystgass og eter. Pga. nyresvikten måtte man være tilbakeholden med eter. Inngrepet måtte ikke gi synlige arr, så det måtte gjøres intraoralt.

Utstyret var primitivt. De manglet sug og hadde ikke noe resuscitasjonsutstyr ifall hjertestans. De hadde heller ikke laryngoskop eller endotrachealtube og således ingen mulighet for assistert ventilering. De hadde kun en 30 år

Inngrepet ble innledet med lystgass, men underveis måtte man supplere med eter. Snittføringen er vist i Fig. 3 (stiplet linje). Blodtapet var av størrelsesorden 200 ml. Inngrepet varte i halvannen time.

Cleveland kom seg etter hvert.

Med protese på plass var utseende og tale omtrent som før inngrepet.

Hvor ble det av tumor som ble fjernet fra Clevelands munn i 1893?

Den endte opp hos tannlegen som laget hans protese. Der ble den frem til 1917. Den ble da donert til College of Physicians of Philadelphia, hvor den fortsatt befinner seg. Tumor er godt bevart og likner på en blomkålbit.

Den består av flere fragmenter av vev og ben, samt 5 tenner. Den var primært ikke histologisk undersøkt, og lenge var det litt uklart hva det egentlig dreide seg om, om den evt. var benign. Så tidlig som i 1939 ba patologer om tillatelse til å undersøke tumor, men det ble nektet av Clevelands barn. De var engstelig for at undersøkelsen skulle avdekke en venerisk sykdom. Først i 1967 ble tillatelse gitt og i 1975 konkluderte

85

ONKOHISTORISK SPALTE

Figur 4: Sigmund Freud (1856 - 1939) med en Don Pedro i høyre hånd. (Wikipedia)

Figur 5: Tegning av Freuds orale cancer, helt forenlig med et verrukøst karsinom (Wikipedia)

patolog John S. J. Brooks med at det forelå et verrukøst karsinom (se siden).

Han elsket sigarer. I en alder av 72 skrev han om sin fatale uvane: «I began smoking at the age of 24, first cigarettes but soon exclusively cigars, and am still smoking now and very reluctant to restrict myself in this pleasure…»

Han kunne røyke opp til 20 sigarer daglig. Han favoritt merke var Don Pedro. Grunnet hjerteproblemer ble han flere ganger anbefalt å slutte av sin livlege, noe han helt ignorerte. Det skal dog nevnes at hjerteproblemene kunne like godt skyldes hans kokainmisbruk (se siden). Røykingen resulterte i oral cancer, noe som plaget han i 16 år og omsider tok livet hans.

SIGMUND FREUD (06.05.1856-23.09.1939) Freud (Fig. 4) burde vel være kjent for de fleste av Onkonytts lesere.

Han var født av jødiske foreldre i Freiberg i Mähren i ØsterrikeUngarn. Han utdannet seg til lege, skaffet seg anatomisk-fysiologisk forskningsbakgrunn og ble spesialist i nevrologi. Det var imidlertid gjennom sin psykiatriske praksis og forskning han ble den moderne tids betydeligste psykolog. Han er grunnleggeren av den psykodynamiske teorien og psykoanalysen, som er betegnelser som blir benyttet for å referere til både en modell for studier av menneskesinnet, en personlighets-teori og en behandlingsmetode av psykiske lidelser. Teorien vektlegger betydningen av det ubevisste sjeleliv og erfaringer i barndommen for utviklingen av og funksjonen til menneskets psykiske liv (Wikipedia).

Freud bodde mesteparten av sitt liv i Wien, og i motsetning til andre av datidens betydelige vitenskapsmenn, (f.eks. Erwin Schrødinger (1887 – 1961), han med katten) hadde han ingen fast tilknytning til universitet.

86

Freud fikk en smertefull hevelse i ganen høsten 1917. Han tok ikke noe notis av dette. Han mente faktisk at årsaken var at han for en kort tid holdt opp å røyke sigarer grunnet begrenset tilgang mot slutten av 1. verdenskrig. Hevelsen forsvant da han begynte å røyke igjen.

Han konkluderte med at lesjonen var psykogen. Lesjonen plaget han ikke særlig inntil februar 1923. Da ble den imidlertid ulcerert. I april samme år tok han kontakt med to venner som var leger, Maxim Steiner og Felix Deutch.

På klinisk grunnlag konkluderte de begge med at det forelå en avansert cancer baktil i hårde gane (Fig. 5). For å skjerme Freud sa de at det forelå en

alvorlig leukoplaki pga. røyking, og som måtte opereres bort for biopsi.

På eget initiativ oppsøkte han Markus Hajek, professor i laryngologi ved universitetet i Wien. Denne anbefalte operasjon. Freud var imidlertid i tvil om Hajeks kompetanse, han var neppe kvalifisert til å operere en tumor som involverte maxillen. Ikke desto mindre ble han operert poliklinisk av Hajek 20. april 1923. Operasjonen var mislykket. Hajek brydde seg ikke om reseksjonsrender og fikk heller ikke til tilstrekkelig hemostase. Tumor ble bare delvis fjernet. På grunn av kraftig blødning under inngrepet måtte Freud overnatte på klinikken. I løpet av natten oppsto ny blødning. En medpasient tilkalte en sykepleier som fikk stoppet blødningen. Hajek selv tok lite notis av Freuds komplikasjoner.

Jacob Erdheim, professor i patologi, fant at det forelå et plateepitelkarsinom, ikke helt overraskende for Freud.

Hajek anbefalte stråleterapi. Ekstern strålebehandling ble administrert av Guido Holzknecht. Enn videre fikk han behandling med radiumkapsler administrert av Hajeks assistent Feuchtinger. Strålebehandlingen resulterte i trismus og smerter (3).

ONKONYTT • NR 1 // 2020

ONKOHISTORISK SPALTE

Figur 6: Passfoto av Freud 1938. Merk defekten i høyre kinn etter maxillectomi (3).

Figur 7: Sigmund Freuds proteser (Wikipedia)

I september 1923 ble Freud tilsett av professor Hans Pichler. Denne fant et kraterformet sår i bakre del av høyre tuber maxillae samt en palpabel lymfeknute submandibulært.

Pichler planla inngrepet i detalj og perfeksjonerte teknikken på kadaver.

Han la opp til umiddelbar lukning av defekten med protese.

Den 7. november fant Pichler en liten ulcerasjon i området. Malignitet ble bekreftet ved biopsi.

Inngrepet ble gjort i 2 seanser, 4. og 11. oktober 1923. Først underbandt han a. carotis externa for å redusere blødningsfaren ved neste inngrep.

Samtidig fjernet han glandula submandibularis og lymfeknuter submandibulært. Dette ble gjort i lokalanestesi med et opiumderivat som sedasjon. Ingen holdepunkter for malignitet ved histologisk undersøkelse.

Hovedinngrepet ble gjort 11. oktober via en lateral rhinotomi. Han fjernet deler av høyre maxille, fra tann 13 til tuber, samt en del av underkjeven.

Defekten i kinnslimhinnen ble dekket av et fritt delhudstransplantat fra overarmen. Protese ble tilpasset peroperativt. Etter inngrepet var Pichler av den oppfatning at han burde fjernet mer av mediale pterygoid muskel, han var redd for at det kunne komme et residiv i dette området.

ONKONYTT • NR 1 // 2020

Det 3. inngrep ble utført av Pichler 12. november. Han fjernet resten av mediale pterygoid muskel og mesteparten av bløte gane på høyre side. Etter kort tid henfalt resten av bløte gane og han ble sittende igjen med en betydelig defekt i maxillen som var svært vanskelig å dekke effektivt med protese (Fig. 6). Det kom til å representere et betydelig problem hva angikk å snakke, spise og røyke resten av hans liv. Et tilleggsproblem var en økende trismus.

Freuds 4. inngrep må sies å være oppsiktsvekkende sett med dagens øyne. Den 17. november 1923 bestemte han seg for å underkaste seg en såkalt Steinach operasjon. Den bestod i ensidig ligering av vas deferens. Teorien var at dette skulle endre balansen fra sperma- til hormonproduksjon i aktuelle testikkel, og på den måten resultere i foryngelse. Siden kreft var å anse som en alderdomssykdom skulle foryngelsen ha en positiv effekt på hans kreftsykdom. Freud konkluderte med at inngrepet ikke bedret hans situasjon, selv om han ikke fikk tilbakefall før i 1936. Frem til da hadde han imidlertid

store problemer med proteser, delvis pga. at kaviteten etter maxillectomien stadig endret form. Han fikk tilpasset flere proteser, enkelte svært kostbare, uten spesiell suksess (Fig. 7).

I 1934 fikk han brachyterapi i form av en radiumprotese for en premalign lesjon. I 1936 diagnostiserte Pichler et residiv, det første siden 1923. Freud ble operert på ny, for første gang i generell anestesi, noe han ble mektig imponert over.

I 1936 inntok nazistene Wien. De truet Freud og hans familie og i juni 1938 flyktet han med sin datter Anna til London, med finansiell støtte fra sin pasient og venn prinsesse Marie Bonaparte. Med han var også hans venn og doktor, Maxim Schur. I London var han under tilsyn av fremstående britiske kirurger. I september 1938 kom Pichler over til London for siste gang å operere Freud for et residiv.

1939 ble et vanskelig år for Freud. Han hadde intense smerter som ble dempet med Orthoform, en fjern slektning av kokain. Etter hvert utviklet det seg et gangrenøst sår over høyre zygoma med gjennombrudd fra munnhule.

Lukten fra det nekrotiske sår var intens.

Det stresset Freud at hans hund, Chow,

87

ONKOHISTORISK SPALTE

«William Halsteds karriere holdt på å legges i grus på grunn av hans kokainbruk»

ikke kunne utstå lukten og holdt seg på avstand. Freuds seng ble overtrukket med myggnetting for å holde fluer, tiltrukket av lukten, på avstand.

Den 21. september 1939 kontaktet Freud dr. Schur. I 1928 hadde Freud fått dr. Schur til å love han å hjelpe hvis lidelsene skulle bli for store. Den 22. september ga Schur Freud 200 mg morfin og ytterligere 200 mg etter 12 timer. Freud falt i koma og døde kl. 0300, 23. september 1939, 83 år gammel.

Til tross for at flere spesialister bidro under det 16 års lange sykdomsforløpet bestod behandlingsteamet vesentlig av én mann, professor Hans Pichler. Som den eminente maxillofaciale kirurg han var, utførte han alle de nødvendige inngrep, 33 prosedyrer i alt. Han laget også de fleste proteser for Freuds rehabilitering. I 16 påfølgende år bidro han med omsorg og bistand. Bare i 1924 utgjorde dette 74 konsultasjoner (3).

På bakgrunn av den lange tiden (16 år) Freud levde med sin sykdom, ble det senest i år stilt spørsmål om det virkelig var kreft han hadde.

Trimarchi og medarbeidere antyder at det kunne dreie seg om en kokain indusert nekrose (4). Kokain induserer vasokonstriksjon og kan forårsake nekrose i slimhinne og omkringliggende vev som brusk og ben. Septumperforasjon er f. eks. ikke uvanlig hos de som sniffer kokain.

Det er kjent at Freud brukte/misbrukte kokain over lengere tid. Gjennom selvmedisinering opplevde han

88

kokainets virkninger. Kokain gjorde dårlige dager gode, og gode dager bedre.

I 1884 publiserte han artikkelen Über Coca, en analyse av kokainets mange egenskaper. Her priste han kokainets «fordeler» og kalte det et magisk stoff (5, 6). Han foreskrev det til venner og pasienter, en gang med dødelig utfall.

At det skulle foreligge en kokain indusert nekrose synes usannsynlig.

Tidlig i sykdomsforløpet stilte prof. Erdheim diagnosen plate­ epitelkarsinom. Senere i sykdoms­ forløpet ble det også bekreftet malignitet (se over).

Det lange sykdomsforløp kunne heller lede tanken inn på at det forelå et verrukøst karsinom (VK). Denne histologiske entitet ble imidlertid ikke beskrevet før i 1948, av Ackerman (7). VK er en relativt sjelden form for plateepitelkarsinom og sees ofte hos de som bruker tyggetobakk og snus.

Den viktigste risikofaktor er imidlertid sigarettrøking og alkoholforbruk.

VK kan opptre forskjellige steder i hode/hals-regionen, så vel som i genitalia. Som oftest er de lokalisert i munnhulen. De har en blomkål liknende overflate, de kan vokse seg store og infiltrere i ben og brusk. De er langsomt voksende og metastaserer sjeldent, men lokale residiv er ikke uvanlig. De har likevel en relativt god prognose.

Jeg synes det kliniske forløp og ikke minst tegningen av lesjonen (Fig. 5) er helt forenlig med at Freud hadde et VK. Verdien av strålebehandling ved VK er omdiskutert. Mohan og

medarbeidere rapporterer dårligere total og sykdomsfri overlevelse for VK behandlet med kirurgi og adjuvant strålebehandling, sammenliknet med VK behandlet med kirurgi alene og plateepitelkarsinom behandlet med kirurgi og adjuvant strålebehandling (8). Anaplastisk transformasjon under strålebehandling er rapportert av Yoshimura og medarbeidere (9).

Dette er dog gjenstand for diskusjon.

En liten digresjon til slutt: William Halsted (1852-1922) brukte/misbrukte kokain i hele sin karriere, de seneste år også morfin. Han kom aldri under 200 mg daglig. Halsteds karriere holdt på å legges i grus på grunn av hans kokainbruk. To ganger var han hospitalisert på «Butlers Hospital for the Insane» for avvenning, men sprakk hver gang. Han var en av grunnleggerne av Johns Hopkins Hospital. Han introduserte en rekke nye kirurgiske teknikker og strenge aseptiske prosedyrer under inngrep, bl.a. kirurgiske hansker. Han var også en pionér i bruk av anestetika.

Det var i den anledning han begynte å eksperimentere med kokain, på seg selv og pasienter (5). For oss onkologer er han mest kjent for radikal mastectomi.

Referanser: Red.anm.: På grunn av tidsskriftets omfang har vi besluttet om å ikke trykke referanselisten i papirutgaven. Den finner du i den elektroniske versjonen av artikkelen på www.onkonytt.no.

ONKONYTT • NR 1 // 2020

IBRANCE har i kombinasjon med letrozol vist mPFS >2 år* til kvinner IBRANCE har i kombinasjon med lokalavansert eller mBC1,2 med letrozol vist mPFS >2 år* til kvinner med lokalavansert eller mBC1,2

IBRANCE er indisert til behandling av HR+/HER2- lokalavansert eller metastatisk brystkreft: IBRANCE er indisert til behandling av HR+/HER2lokalavansert eller metastatisk brystkreft: • i kombinasjon med en aromatasehemmer • i kombinasjon med fulvestrant hos kvinner som tidligere har fått endokrinbehandling • i kombinasjon med en aromatasehemmer Hos pre- eller perimenopausale kvinner skal endokrinbehandlingen kombineres med en LHRH-agonist • i kombinasjon med fulvestrant hos kvinner som tidligere har fått endokrinbehandling Overfølsomhet overfor virkestoffet ellerkombineres overfor noen av hjelpestoffene er listet i SPC. Bruk av urtepreparater som inneholder johannesurt.

Hos pre- eller perimenopausale kvinnerKontraindikasjoner; skal endokrinbehandlingen med enoppLHRH-agonist Forsiktighetsregler; IBRANCE kan gjøre pasientene predisponert for infeksjoner. De bør derfor overvåkes for tegn og symptomer på infeksjon, og egnet medisinsk behandling bør igangsettes. På grunn av manglende data bør IBRANCE administreres med forsiktighet hos pasienter med moderat og alvorlig nedsatt leverfunksjon eller alvorlig nedsatt nyrefunksjon. Samtidig administrering med sterke hemmere eller induktorer av CYP3A4 bør unngås. For fullstendig informasjon se SPC pkt 4.3 og 4.4.

Kontraindikasjoner; Overfølsomhet overfor virkestoffet eller overfor noen av hjelpestoffene er listet opp i SPC. Bruk av urtepreparater som inneholder johannesurt. *Etter median follow-up på 38 måneder, i en randomisert fase III studie med HR+/HER- postmenopausale kvinner som ikke var tidligere behandlet for mBC, var Forsiktighetsregler; IBRANCE kan gjøre pasientene predisponert for for infeksjoner.

De bør derfor for(n tegn og symptomer på infeksjon, og egnet median PFS 27.6 måneder Ibrance–letrozol (n = 444) og 14.5 månederovervåkes for placebo-letrozol = 222) (HR 0.563; 1-sided P < 0.0001). mBC = metastatisk brystkreft, mPFS= median progresjonsfri overlevelse, HR+/HER2- = hormonreseptor positiv human epidermal medisinsk behandling bør igangsettes. På grunn av manglende data bør IBRANCE administreres med forsiktighet hos pasienter med moderat og alvorlig nedsatt vekstfaktorreseptor 2 negativ, LHRH-agonist = luteiniserende hormonfrigivende hormon. leverfunksjon eller alvorlig nedsatt nyrefunksjon. Samtidig administrering med sterke hemmere eller induktorer av CYP3A4 bør unngås. For fullstendig informasjon se SPC pkt 4.3 og 4.4.

C ATC-nr.: L01X E33

(Child-Pugh C) er anbefalt dose 75 mg 1 gang daglig med doseringsskjema 3/1. Se også Forsiktighetsregler.

CR

PP-IBR-NOR-0143

IBRANCE «Pfizer»

Antineoplastisk middel, proteinkinasehemmer.

harde 75 mg, 100 mg og 125 mg: Hver kapsel inneh.: Palbociklib 75 mg, resp. 100 mg og 125 mg, *Etter median follow-up på 38 måneder, i en randomisert faseKAPSLER, III studie postmenopausale kvinner ikke var tidligere mBC, var Nedsatt nyrefunksjon: behandlet Ingen dosejusteringfor ved lett, moderat eller alvorlig nedsatt nyrefunksjon (Cl ≥15 ml/ laktose.

Fargestoff:med Gult og HR+/HERrødt jernoksid (E 172), titandioksid (E 171). Indikasjoner: Behandlingsom av hormonUtilstrekkelige data for å gi anbefaling om dosejustering ved hemodialyse. Se også Forsiktighetsreseptorpositiv, HER2-negativ lokalavansert eller metastatisk i kombinasjon med en aromatasemedian PFS 27.6 måneder for Ibrance–letrozol (n = 444) og 14.5 måneder for placebo-letrozol (nbrystkreft = 222) (HR 0.563; 1-sided Pminutt). < 0.0001). regler. Barn og ungdom <18 år: Ingen data. Administrering: Tas til omtrent samme tid hver dag. Tas med mat, hemmer, eller i kombinasjon med fulvestrant hos kvinner som tidligere har fått endokrinbehandling. Hos helst et måltid, for å sikre jevn eksponering. Samtidig inntak av grapefrukt/grapefruktjuice skal unngås. Skal mBC = metastatisk brystkreft, mPFS= median progresjonsfri preoverlevelse, HR+/HER2= hormonreseptor human epidermal eller perimenopausale kvinner skal endokrin behandling kombineres med positiv en LHRH-agonist.

Dosering: svelges hele. Kontraindikasjoner: Overfølsomhet for innholdsstoffene. Samtidig bruk av urtepreparater som bør startes opp og overvåkes av lege med erfaring i bruk av kreftlegemidler. Voksne inkl. eldre: vekstfaktorreseptor 2 negativ, LHRH-agonist = luteiniserendeBehandling hormonfrigivende hormon. inneholder johannesurt (prikkperikum). Forsiktighetsregler: Moderat eller alvorlig nedsatt lever- og nyrefunkAnbefalt dose er 125 mg 1 gang daglig i 21 påfølgende dager etterfulgt av 7 dager uten behandling, som

sjon: Administrer med forsiktighet. Følg nøye med på toksisitetstegn. Kritisk visceral sykdom: Sikkerhet og utgjør en komplett syklus på 28 dager (doseringsskjema 3/1). Behandlingen bør fortsette så lenge pasieneffekt ved kritisk visceral sykdom er ikke undersøkt. Infeksjoner: Kan predisponere for infeksjoner pga. myeloten har klinisk nytte eller til uakseptabel toksisitet oppstår. Dosejusteringer: Ved bivirkninger kan dosen suppressive egenskaper. Lege bør kontaktes umiddelbart ved feber. Hjelpestoffer: Inneholder laktose og bør reduseres til 100 mg og deretter ev. til 75 mg. Ved behov for ytterligere dosereduksjon skal behandlingen ikke brukes ved galaktoseintoleranse, total laktasemangel eller glukose-galaktosemalabsorpsjon. Bilkjøring seponeres. Dersom samtidig bruk av sterk CYP3A4-hemmer er nødvendig, skal palbociklibdosen reduseres og bruk av maskiner: Liten påvirkning på evnen til å kjøre bil og bruke maskiner, men kan gi fatigue. Pasienten til 75 mg. Ved hematologisk toksisitet: Fullstendig hematologisk status bør kontrolleres før behandlingbør være forsiktig ved bilkjøring/bruk av maskiner. Interaksjoner: For utfyllende informasjon fra Legemiddelsoppstart og ved starten av hver syklus, samt ved dag 15 i de første 2 syklusene, og ellers ved klinisk inverket om relevante interaksjoner, se L01X E33 Samtidig bruk av sterke CYP3A-hemmere kan gi økt toksisitet dikasjon. For pasienter somATC-nr.: ikke får gradL01X >1 eller E33 2 nøytropeni i de første 6 syklusene skal det tas fullstendig Antineoplastisk middel, proteinkinasehemmer. og bør unngås. Samtidig bruk av sterke CYP3A-induktorer kan gi redusert eksponering for palbociklib og hematologisk status hver 3. måned før oppstart av etterfølgende sykluser, og ellers ved klinisk indikasjon.

3 3 risiko for 1manglende effekt, og bør unngås.

Palbociklib er en svak og dosereduksjon av (Child-Pugh C) er anbefalt dose 75 mg gang daglig med doseringsskjema 3/1.CYP3A-hemmer, Se også Forsiktighetsregler. og trombocyttall ≥50 000/mm .

Før behandling anbefales absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥1000/mm KAPSLER, harde 75 mg, 100 mg og 125 mg: Hver kapsel inneh.: Palbociklib 75 mg, resp. 100 mg og 125 mg, sensitive CYP3A-substrater med smalt terapeutisk vindu kan være nødvendig. Palbociklib kan hemme P-gp Grad (CTCAE)1 Behandling Dosejustering ≥15 ml/ Nedsatt nyrefunksjon: Ingen dosejustering ved lett, moderat eller alvorlig nedsatt nyrefunksjon (ClCRhemme laktose. Fargestoff: Gult og rødt jernoksid (E 172), titandioksid (E 171). Indikasjoner: av hormonog BCRP, og P-gp- og BCRP-substrater kan få økt effekt og økt risiko for bivirkninger. Palbociklib kan Grad 1 eller 2 Ingen dosejustering. og øke eksponeringen OCT1-substrater. Graviditet, amming og fertilitet: Ingen humane minutt). Utilstrekkelige data for åOCT1 gi anbefaling om for dosejustering ved hemodialyse.

Se Graviditet: også Forsiktighetsreseptorpositiv, HER2-negativ lokalavansert eller metastatisk brystkreftGrad i kombinasjon medDag en1 aromatase3 av syklusen: Vent med behandling inntil bedring til grad ≤2, og gjenta data. Anbefales ikke under graviditet eller hos fertile kvinner som ikke bruker prevensjon. Kvinner i fertil alder regler.

Barn og ungdom <18 år: Ingen data.

Administrering: Tas til omtrent samme tid hver dag.

Tas med mat, kontroll av fullstendig hemmer, eller i kombinasjon med fulvestrant hos kvinner som tidligere har fått endokrinbehandling.

Hoshematologisk status innen 1 uke. Når grad ≤2 er eller deres mannlige partnere må bruke effektive prevensjonsmidler (f.eks. dobbel-barriereprevensjon) under oppnådd, kan neste syklus påbegynnes med samme dose. og i minst 3 ukerSamtidig (kvinner) ellerinntak 14 uker (menn) etter avsluttet behandling. Amming: Overgang i morsmelkSkal helst et måltid, for å sikre jevn eksponering. av grapefrukt/grapefruktjuice skal unngås. pre- eller perimenopausale kvinner skal endokrin behandling kombineres med en LHRH-agonist.

Dosering: Dag 15 av første 2 sykluser: Hvis grad 3 på dag 15, fortsett med gjeldende er ukjent. Skal ikke brukes under amming. Fertilitet: Mannlig fertilitet kan reduseres. Sædkonservering før svelges hele.

Kontraindikasjoner: Overfølsomhet forvurderes. innholdsstoffene. bruk av urtepreparater som dose for å fullføre syklusen. Gjenta fullstendig hematologisk status på dag 22.

Behandling bør startes opp og overvåkes av lege med erfaring i bruk av kreftlegemidler. Voksne inkl. eldre: oppstart av behandling bør Bivirkninger: SværtSamtidig vanlige (≥1/10): Blod/lymfe: Nøytropeni, leukopeni, Hvis grad 4 på dag 22, se retningslinjer for dosejustering. anemi, trombocytopeni.

Gastrointestinale: Stomatitt, kvalme, diaré, oppkast.

Hud: Utslett, alopesi. inneholder johannesurt (prikkperikum).

Forsiktighetsregler: Moderat eller alvorlig nedsatt leverogInfeksiøse: nyrefunkAnbefalt dose er 125 mg 1 gang daglig i 21 påfølgende dager etterfulgt av 7 dager uten behandling, som Vurder dosereduksjon i tilfeller med langvarig (>1 uke) bedring fra Infeksjoner. Stoffskifte/ernæring: Redusert matlyst. Øvrige: Fatigue, asteni, feber. Vanlige (≥1/100 til <1/10): sjon: Administrer forsiktighet.

Følg nøye med på toksisitetstegn.

Kritisk visceral sykdom: Sikkerhet utgjør en komplett syklus på 28 dager (doseringsskjema 3/1). Behandlingen bør fortsette så lenge grad pasiennøytropeni 3, eller tilbakevendende nøytropeni gradmed 3 på dag 1 av Blod/lymfe: Febril nøytropeni. Hud: Tørr hud. Luftveier: Epistakse. Nevrologiske: Dysgeusi. Undersøkelser: og påfølgende sykluser. Øktikke ALAT,undersøkt. økt ASAT. Øye: Infeksjoner: Uklart syn, økt tåreflod, tørt øye. Overdosering/Forgiftning: Symptomer: effekt ved kritisk visceral sykdom er Kan predisponere for infeksjoner pga. Både myeloten har klinisk nytte eller til uakseptabel toksisitet oppstår. Dosejusteringer: Ved bivirkninger kan dosen Grad 3 ANC + feber ≥38,5°C Når som helst: Avbryt behandlingen inntil bedring til grad ≤2. gastrointestinal og hematologisk toksisitet kan oppstå. Behandling: Støttende. Egenskaper: Virkningsmekasuppressive kontaktes umiddelbart ved Hjelpestoffer: Inneholder laktose og bør reduseres til 100 mg og deretter ev. til 75 mg. Ved behov for ytterligere dosereduksjon skalFortsett behandlingen deretter med den neste lavere dosen. egenskaper. Lege børnisme: og/eller infeksjon Sterkt selektiv, reversibel hemmer av feber. de syklinavhengige kinasene (CDK) 4 og 6. Syklin D1 og CDK4/6 Når som helst: Avbryt behandlingen inntil Grad 4 er nedstrøms forlaktasemangel flere signalveier som fører til celleproliferasjon.

Blokkerer progresjonen av cellen fra G1 inn i ikke brukes ved galaktoseintoleranse, total eller glukose-galaktosemalabsorpsjon.

Bilkjøring seponeres. Dersom samtidig bruk av sterk CYP3A4-hemmer er nødvendig, skal palbociklibdosen reduseres S-fase av cellesyklusen. Absorpsjon: Biotilgjengelighet 46% ved dose 125 mg. Tmax 6-12 timer. Proteinbinding: bedring til grad ≤2. Fortsett deretter med den neste lavere dosen. og bruk av maskiner: Liten påvirkning påGjennomsnittlig evnen til åubundet kjøre bil og øker bruke maskiner, men gi fatigue.

Pasienten til 75 mg. Ved hematologisk toksisitet: Fullstendig hematologisk status bør kontrolleres før behandlingCa. 85%. fraksjon gradvis med forverring av kan leverfunksjonen.

Halveringstid: 1 Gradering i samsvar med Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) 4.0.

Steady state innen 8 dager ved dosering 1 gang daglig.fra Akkumuleres ved Gjennomsnittlig t1/2 28,8 timer. bør være bilkjøring/bruk av maskiner.

Interaksjoner: For utfyllende informasjon Legemiddelsoppstart og ved starten av hver syklus, samt ved dag 15 i de første 2Ved syklusene, og toksisitet: ellers Grad ved1-2: klinisk inikke-hematologisk Ingen dosejustering.

Grad ≥3 somforsiktig vedvarer til ved tross for medisinsk gjentatt dosering 1 gang daglig. Metabolisme: Omfattende hepatisk metabolisme, primært via CYP3A og Avbryt behandlingen inntilfullstendig bedring til grad ≤1 eller ≤2 (hvis det vurderes som en sikkerhetsverket omikke relevante interaksjoner, se L01X E33 Samtidig av sterke CYP3A-hemmere kan toksisitet dikasjon. For pasienter som ikke får grad >1 eller 2 nøytropeni i de førstebehandling: 6 syklusene skal det tas SULT2A1.

Utskillelse: Primært som bruk metabolitter i feces (74%), i mindre grad i urin (17%).

En gi litenøkt del av dosen risiko for pasienten). Fortsett deretter med den neste lavere dosen. Glemt dose/Oppkast: Ved glemt dose i feces (2%) og urin (7%). og priser:eksponering 75 mg: 21 stk. (blister) 42499,70. 100 og bør unngås.

Samtidig Nedsatt bruk avgjenfinnes sterkeuendret CYP3A-induktorer kanPakninger gi redusert for krpalbociklib hematologisk status hver 3. måned før oppstart av etterfølgende sykluser, og ellers ved klinisk indikasjon. eller oppkast skal ikke ekstra dose tas.

Neste dose tas til og vanlig tid. Spesielle pasientgrupper: mg: 21 stk. (blister) kr 42499,70. 125 mg: 21 stk. (blister) kr 42499,70.

3 leverfunksjon: Ingen dosejustering ved lett/moderat nedsatt leverfunksjon. alvorlig nedsatt effekt, leverfunksjon risiko forVed manglende og bør unngås. Palbociklib er en svak CYP3A-hemmer, og Sist dosereduksjon endret: 22.01.2019 av ≥50 000/mm .

Før behandling anbefales absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥1000/mm3 og trombocyttall

sensitive CYP3A-substrater med smalt terapeutisk vindu kan være nødvendig. Palbociklib kan hemme P-gp Referanser: og og VP-gpog BCRP-substrater kan få øktreceptor-positive/human effekt og øktepidermal risiko growth for bivirkninger.

Palbociklib kan hemme 1. IBRANCE Summary of Product Characteristics, November 2016 2. Rugo HS,BCRP, Finn RS, Diéras et al. Palbociclib plus letrozole as first-line therapy in estrogen factor receptor 2-negative advanced breast cancer with extended follow-up. Beast Cancer Research and Treatment 2019: doi.org/10.1007/s10549-018-05125-4 Ingen dosejustering.

OCT1 og øke eksponeringen for OCT1-substrater. Graviditet, amming og fertilitet: Graviditet: Ingen humane Dag 1 av syklusen: Vent med behandling inntil bedring til grad ≤2, og gjenta data. Anbefales ikke under graviditet eller hos fertile kvinner som ikke bruker prevensjon. Kvinner i fertil alder kontroll av fullstendig hematologisk status innen 1 uke. Når grad ≤2 er eller deres mannlige partnere må bruke effektive prevensjonsmidler (f.eks. dobbel-barriereprevensjon) under P f i z e r N o r g e A S - P o s t b o k s 3 - 1 3 24 Ly s a k e r - B e s ø k s a d r e s s e : D r a m m e n s v e i e n 2 8 8 oppnådd, kan neste syklus påbegynnes med samme dose. og i minst 3 uker (kvinner) eller 14 uker (menn) etter avsluttet behandling. Amming: Overgang i morsmelk Te l e f o n 675 2 6 1 0 0 - Te l e f a x 675 2 6 1 9 2 - w w w. p f i z e r. n o Dag 15 av første 2 sykluser: Hvis grad 3 på dag 15, fortsett med gjeldende er ukjent. Skal ikke brukes under amming. Fertilitet: Mannlig fertilitet kan reduseres. Sædkonservering før dose for å fullføre syklusen. Gjenta fullstendig hematologisk status på dag 22. oppstart av behandling bør vurderes. Bivirkninger: Svært vanlige (≥1/10): Blod/lymfe: Nøytropeni, leukopeni, Hvis grad 4 på dag 22, se retningslinjer for dosejustering. anemi, trombocytopeni. Gastrointestinale: Stomatitt, kvalme, diaré, oppkast. Hud: Utslett, alopesi. Infeksiøse: 60002_Ibrance_Ann_BestPractice_A4_Jan19.indd 1 21.02.2019 10:13 Vurder dosereduksjon i tilfeller med langvarig (>1 uke) bedring fra Infeksjoner. Stoffskifte/ernæring: Redusert matlyst. Øvrige: Fatigue, asteni, feber. Vanlige (≥1/100 til <1/10): nøytropeni grad 3, eller tilbakevendende nøytropeni grad 3 på dag 1 av Blod/lymfe: Febril nøytropeni. Hud: Tørr hud. Luftveier: Epistakse. Nevrologiske: Dysgeusi. Undersøkelser: påfølgende sykluser. Økt ALAT, økt ASAT. Øye: Uklart syn, økt tåreflod, tørt øye. Overdosering/Forgiftning: Symptomer: Både Grad 3 ANC + feber ≥38,5°C Når som helst: Avbryt behandlingen inntil bedring til grad ≤2. gastrointestinal og hematologisk toksisitet kan oppstå. Behandling: Støttende. Egenskaper: VirkningsmekaFortsett deretter med den neste lavere dosen. og/eller infeksjon nisme: Sterkt selektiv, reversibel hemmer av de syklinavhengige kinasene (CDK) 4 og 6. Syklin D1 og CDK4/6 Når som helst: Avbryt behandlingen inntil Grad 4 er nedstrøms for flere signalveier som fører til celleproliferasjon. Blokkerer progresjonen av cellen fra G1 inn i S-fase av cellesyklusen. Absorpsjon: Biotilgjengelighet 46% ved dose 125 mg. Tmax 6-12 timer. Proteinbinding: bedring til grad ≤2. Fortsett deretter med den neste lavere dosen.

Ca. 85%. Gjennomsnittlig ubundet fraksjon øker gradvis med forverring av leverfunksjonen. Halveringstid: 1 Gradering i samsvar med Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) 4.0.

Gjennomsnittlig t1/2 28,8 timer. Steady state innen 8 dager ved dosering 1 gang daglig. Akkumuleres ved Ved ikke-hematologisk toksisitet: Grad 1-2: Ingen dosejustering. Grad ≥3 som vedvarer til tross for medisinsk gjentatt dosering 1 gang daglig. Metabolisme: Omfattende hepatisk metabolisme, primært via CYP3A og behandling: Avbryt behandlingen inntil bedring til grad ≤1 eller ≤2 (hvis det ikke vurderes som en sikkerhetsSULT2A1. Utskillelse: Primært som metabolitter i feces (74%), i mindre grad i urin (17%). En liten del av dosen risiko for pasienten). Fortsett deretter med den neste lavere dosen. Glemt dose/Oppkast: Ved glemt dose gjenfinnes uendret i feces (2%) og urin (7%). Pakninger og priser: 75 mg: 21 stk. (blister) kr 42499,70. 100 eller oppkast skal ikke ekstra dose tas. Neste dose tas til vanlig tid. Spesielle pasientgrupper: Nedsatt mg: 21 stk. (blister) kr 42499,70. 125 mg: 21 stk. (blister) kr 42499,70. leverfunksjon: Ingen dosejustering ved lett/moderat nedsatt leverfunksjon. Ved alvorlig nedsatt leverfunksjon Sist endret: 22.01.2019 Grad (CTCAE)1

Dosejustering

Grad 1 eller 2 Grad 3

Referanser: 1. IBRANCE Summary of Product Characteristics, November 2016 2. Rugo HS, Finn RS, Diéras V et al. Palbociclib plus letrozole as first-line therapy in estrogen receptor-positive/human epidermal growth factor receptor 2-negative advanced breast cancer with extended follow-up. Beast Cancer Research and Treatment 2019: doi.org/10.1007/s10549-018-05125-4

P f i z e r N o r g e A S - P o s t b o k s 3 - 1 3 24 Ly s a k e r - B e s ø k s a d r e s s e : D r a m m e n s v e i e n 2 8 8 Te l e f o n 675 2 6 1 0 0 - Te l e f a x 675 2 6 1 9 2 - w w w. p f i z e r. n o

PP-IBR-NOR-0143

C IBRANCE «Pfizer»

PRISER

Æresmedlem NOF 2019 Stein Harald Sundstrøm Norsk Onkologisk Forening utnevnte professor og overlege Stein Harald Sundstrøm (f. 1952) til æresmedlem under årsmøte i Tromsø 21. november 2019. Han har gjort en ekstraordinær innsats for norsk onkologi gjennom mange årelange sentrale tillitsverv i tillegg til travel klinisk og akademisk virksomhet.

S

tein startet sin onkologiske karriere som assistentlege på Radiumhospitalet i 1982 og dro i 86 til Tromsø som den andre onkologen etter Erik Wist. Et par år senere bosatte han seg i Trondheim. Her har han vært en sentral kraft i oppbyggingen av onkologien i Midt-Norge. Ved St. Olavs Hospital har han blant annet vært assisterende avdelingssjef (19982003) og avdelingsoverlege (2008-2010).

De senere år har han hatt ansvar for å bygge opp onkologisk virksomhet i Levanger/Helse Nord-Trøndelag.

Han jobber fortsatt for fullt med klinikk og undervisning ved St. Olavs og Sykehuset Levanger.

i forhold til opplæring og veiledning av studenter og yngre kollegaer blir spesielt trukket frem.

Personlig har jeg hatt stor glede av å jobbe under Stein i NOF-styre gjennom de siste 6 årene. Han har vært en uredd talsmann for norske onkologer og vært avgjørende for at NOF har en stemme i samfunnsdebatten.

Det er en ære å kunne takke Stein for alt han har bidratt med og fortsatt bidrar med ovenfor kreftpasienter, studenter og kollegaer innenfor norsk kreftbehandling.

På vegne av Norsk Onkologisk Forening,

Med avhandlingen “Improving treatment with lung cancer. Results from 2 randomised studies”, oppnådde han medisinsk doktorgrad ved NTNU i 2006. Han har vært involvert i flere viktige randomiserte studier og gjennom mange år innehatt delstilling som universitetslektor. I 2018 ble professor ved NTNU.

Arne Stenrud Berg, Styremedlem 2013 – 2019.

Stein har vært aktiv i Norsk lungecancergruppe fra 1987 – 2013 og var leder fra 1999 – 2012.

Spesialitetskomitèen ledet han fra 1991 – 2001. Som ikke det var nok har han har vært styremedlem i NOF i to perioder, i den siste som leder fra november 2013 til han gikk av under årets årsmøte.

Medarbeidere i Trondheim beskriver Stein som en avholdt kollega, alltid imøtekommende med tid til et spørsmål. Hans positive engasjement

90

ONKONYTT • NR 1 // 2020

PRISER

Årets Onkolog 2019 Prisen for 2019 ble tildelt Kirsten Marienhagen, onkolog ved Universitetssykehuset i Nord-­ Norge (UNN). Kirsten er fra Tyskland, men kom til Norge i 1995. Hun har tysk doktorgrad innen ­nevro­onkologi-nevropatologi fra 1994. Hennes reise i norsk medisin startet med turnus ved ­Kristiansund Sjukehus. Deretter dro hun nordover og begynte ved Nevrologisk avdeling ved UNN. I 1999 begynte hun ved Kreftavdelingen i Tromsø, og har vært der siden. Hun har ­spesialist ­godkjenning i både nevrologi og onkologi. Kirsten har nær 20 publikasjoner referert i PubMed, de fleste av disse innen stråleterapi relaterte emner.

TIDLIGERE VINNERE 2018 Andreas Stensvold Sykehuset Østfold, Kalnes 2017 Stephanie Geisler Akershus Universitetssykehus 2016 Ingvil Mjaaland Stavanger Universitetssykehus 2015 Tor Jensen Sykehuset Telemark, avdeling Skien

K

irstens store innsats har vært ved egen avdeling i Tromsø. Hun har fokus på strålebehandling, vært sentral i innføring av moderne doseplanlegging og stereotaksi, og pådriver for fagutvikling. Opplæring og undervisning er hun opptatt av, og med grundige retningslinjer og tålmodighet med de aller ferskeste, er hun med på å oppdra nye håpefulle til å bli gode onkologer. Hun har også bidratt vesentlig for reetablering av Norsk Stråleterapi Møte fra 2014.

Hun bidrar alltid, hvilket understreker hennes engasjement for utvikling og implementeringen av stråleteterapien som en viktig del av moderne onkologi.

I en periode har hun også hatt en deltidsstilling i KVIST Gruppen for

utarbeidelse av Nasjonale Anbefalinger innen strålebehandling av CNS svulster.

Kirstens innsats ved Kreftavdelingen UNN i Tromsø kan ikke overvurderes nok. Hennes lidenskap for fjell, fjellklatring og toppskiturer har nok vært en sterkt medvirkende faktor til at hun har slått rot i Tromsø. Og det er å håpe at kjærligheten til norsk natur er så sterk at hun ikke finner på å dra tilbake til Tyskland.

Kirsten er en verdig kandidat som Årets onkolog. Styret gratulerer!

Med vennlig hilsen Styret i Norsk Onkologisk forening

2014 René van Helvoirt Sykehuset Sørlandet Kristiansand 2013 Jan Folkvard Evensen Oslo Universitetssykehus, Radiumhospitalet, Oslo 2012 Knut Fjæstad Sykehuset Innlandet, Hamar 2011 Arne Solberg St. Olavs Hospital, Trondheim

ONKONYTT • NR 1 // 2020

91

PRISER

Historisk kreftforskningspris For første gang tildeler Kreftforeningen Kong Olav Vs kreftforskningspris til to separate vinnere. Anne Simonsen og Norwegian Breast Cancer Group (NBCG) er årets to vinnere som blir tildelt en million kroner hver. Dette er også første gang et helt fagmiljø mottar prisen. NBCG og Anne Simonsen fikk prisen overrakt av H.M. Kong Harald på vegne av Kreftforeningen.

Innstillingsutvalget ­vurderer kandidatene opp mot ­følgende kriterier: • Kandidatens forskning skal ha klar kreftrelevans.

• Hovedvekten av forskningen skal ha funnet sted ved en norsk forskningsinstitusjon og bidratt til styrking av det norske forskningsmiljøet.

• Forskeren skal ha oppnådd internasjonal anerkjennelse for sitt arbeid, bidratt til ny innsikt og kunnskap innenfor forskningsfeltet, og til bred formidling av sine resultater.

har uten tvil hatt stor betydning for ANNE SIMONSEN tidligere og kommende brystkreft­ nne Simonsen har gjennom sin pasienter i Norge. I fremtiden vil imponerende karriere fokusert på cellebiologisk grunnforskning, gruppen fortsette å jobbe for bedre behandling av de som rammes av og spesialisert seg på hvordan kreft brystkreft. oppstår. Denne kunnskapen er viktig for å kunne bekjempe kreft. Hun har utviklet et forskningsprogram innenfor — EN VITENSKAPELIG ­ANERKJENNELSE studiet av autofagi, en prosess som Kreftforskningsprisen deles ut av kan hemme og påvirke utviklingen Kreftforeningen til forskere som av blant annet kreft. Simonsen er har utmerket seg gjennom flere års svært anerkjent internasjonalt, og innsats for et bedre liv for svært mange kan komme til å gjøre ytterligere mennesker. Prisen er en vitenskapelig gjennombrudd innen kreftforskning i anerkjennelse for fremragende fremtiden. forskning. - Dette er en pris som skal hedre innsatsen til en fremragende NASJONAL FORSKNINGSGRUPPE forsker eller forskermiljø. Den skal GIR STADIG BEDRE BRYSTKREFTogså stimulere til videre innsats.

BEHANDLING Det er grunn til å ha håp for fremtida.

Norsk brystkreftgruppe er et klinisk Jeg gleder meg til alle oppdagelsene forskningsmiljø bestående av 30 leger som ligger foran oss, sa generalsekretær og forskere fra hele landet som får Anne Lise Ryel i Kreftforeningen prisen for å gjennom over 30 år ha under utdelingen. jobbet for bedre brystkreftbehandling.

Sammen er de involvert i store FOR MER INFORMASJON nasjonale og internasjonale ­Kontakt: Terje Mosnesset, kliniske brystkreftstudier, samt presserådgiver i Kreftforeningen, utvikler nasjonale retningslinjer for tlf. 995 04 261 brystkreftbehandling i Norge. Dette

A

Anne Simonsen mottar Kong Olav Vs kreftforskningspris. Fra venstre: Anne Lise Ryel, H.M. Kong Harald, Anne Simonsen og Gunn-Elin ­Bjørneboe. Foto: Linda Næsfeldt

92

NBCG mottar Kong Olav Vs kreftforskningspris. Fra venstre: Anne Lise Ryel, H.M. Kong Harald, Bjørn Naume, Ellen Schlichting, Erik Wist, Turid Aas og Gunn-Elin Bjørneboe. Foto: Linda Næsfeldt

ONKONYTT • NR 1 // 2020

Sutent® til behandling for dine voksne pasienter med mRCC Viktig sikkerhetsinformasjon sunitinib1: Hypertensjon, inkludert alvorlig hypertensjon (> 200 mmHg systolisk eller 110 mmHg diastolisk), er rapportert i forbindelse med sunitinib.

- Pasienter skal undersøkes med hensyn til hypertensjon og kontrolleres på en hensiktsmessig måte.

år 1

te Su

12 nt

®

ha

Under behandling med sunitinib bør det foretas rutinemessig monitorering av tyreoideafunksjonen hver 3. måned.

ri

juli

2018 h MT i Norg att

ei

12

Samtidig bruk av potente CYP3A4-induktorer eller hemmere bør unngås.

Pasientene bør informeres om at depigmentering av hår eller hud kan oppstå under behandling med sunitinib.

Ref.: 1. Sutent SPC 14. februar 2019

PP-SUT-NOR-0124

Indikasjon Sutent® metastatisk nyrekreft (MRCC*)1: Behandling av avansert/metastatisk nyrecellekarsinom (MRCC) hos voksne

*Metastatic Renal Cell Carcinoma

C Sutent «Pfizer»

Antineoplastisk middel, protein-tyrosinkinasinhibitor.

ATC-nr.: L01X E04 KAPSLER, harde 12,5 mg, 25 mg og 50 mg: Hver kapsel inneh.: Sunitinibmalattilsv. sunitinib 12,5 mg, resp. 25 mg og 50 mg, mannitol, hjelpestoffer.

Fargestoff: 12,5 mg: Rødt jernoksid (E 172), titandioksid (E 171). 25 mg og 50 mg: Gult, rødt og sort jernoksid (E 172), titandioksid (E 171).Indikasjoner: Behandling av ikke-operabel og/eller metastatisk malign gastrointestinal stromal tumor (GIST) hos voksne etter at behandling med imatinib har sviktet pga. resistens eller intoleranse. Behandling av avansert/metastatisk nyrecellekarsinom (MRCC) hos voksne. Behandling av ikke-operabel eller metastatisk, veldifferensiert pankreatisk nevroendokrin tumor (pNET) med sykdomsprogresjon hos voksne. Dosering: Behandling skal initieres av lege med erfaring i administrering av legemidler til kreftbehandling. For GIST og MRCC er anbefalt dose: 50 mg 1 gang daglig i 4 uker, etterfulgt av en 2 ukers hvileperiode (4/2-syklus). Dette utgjør en fullstendig syklus på 6 uker. Dosen kan endres trinnvis med 12,5 mg om gangen, basert på individuell sikkerhet og tolerabilitet.

Minimum daglig dose 25 mg, maks. daglig dose 75 mg. For pNET er anbefalt dose: 37,5 mg 1 gang daglig, uten en planlagt hvileperiode. Dosen kan endres trinnvis med 12,5 mg om gangen basert på individuell sikkerhet og tolerabilitet. Maks. dose i fase 3 pNET-studien var 50 mg daglig. Opphold i dosering kan være påkrevd basert på individuell sikkerhet og tolerabilitet. Dosejustering: Ved kombinasjon med CYP3A4-induktor kan sunitinibdosen økes trinnvis med 12,5 mg om gangen (opptil 87,5 mg pr. dag for GIST og MRCC, eller 62,5 mg pr. dag for pNET), basert på grundig undersøkelse av tolerabilitet. Ved kombinasjon med CYP3A4-hemmer (f.eks. ketokonazol) kan det være nødvendig å redusere dosen med 12,5 mg om gangen til et minimum på 37,5 mg pr. dag for GIST og MRCC, eller 25 mg pr. dag for pNET. Glemt dose: Ved glemt dose tas den vanlige forskrevne dosen neste dag. Ekstra dose skal ikke tas. Spesielle pasientgrupper: Nedsatt leverfunksjon: Dosejustering ved oppstart anbefales ikke ved lett til moderat nedsatt leverfunksjon (Child-Pugh A og B). Sunitinib er ikke undersøkt ved Child-Pugh C, og bruk ved alvorlig nedsatt leverfunksjon anbefales ikke. Nedsatt nyrefunksjon: Dosejustering ved oppstart er ikke påkrevd ved lett til alvorlig nedsatt nyrefunksjon eller ved nyresykdom i sluttfasen (ESRD) på hemodialyse. Etterfølgende dosejusteringer bør baseres på individuell sikkerhet og tolerabilitet. Barn og ungdom <18 år: Sikkerhet og effekt ikke fastslått. Ingen doseringsanbefalinger kan gis. Eldre ≥65 år: Ingen spesielle doseringsendringer. Administrering: Kan tas med eller uten mat, men samtidig inntak av grapefrukt/grapefruktjuice skal unngås. Skal svelges hele.

Kontraindikasjoner: Overfølsomhet for innholdsstoffene. Forsiktighetsregler: Hud og underhudssykdommer: Pasienten bør informeres om at depigmentering av hår eller hud kan oppstå. Andre mulige effekter kan være tørr, tykk eller sprukken hud, blemmer, tilfeller av pyoderma gangrenosum eller utslett i håndflaten og på fotsålen. Alvorlige hudreaksjoner er sett, inkl. erythema multiforme (EM), tilfeller som ligner Stevens-Johnsons syndrom (SJS) og toksisk epidermal nekrolyse (TEN), noen med dødelig utfall. Ved symptomer på SJS, TEN eller EM (f.eks. progressivt hudutslett, ofte med blemmer eller slimhinnesår) skal sunitinibbehandling avsluttes. Behandlingen skal ikke gjenopptas ved diagnostisering av SJS eller TEN. Pasienter har i enkelte tilfeller ved mistenkt EM tålt reintroduksjon av sunitinib ved en lavere dose etter at reaksjonen har avtatt. Noen av disse pasientene fikk samtidig behandling med kortikosteroider eller antihistaminer. Blødning og tumorblødning: Neseblødning er den vanligste blødningsbivirkningen. Noen tilfeller har vært alvorlige, men svært sjelden fatale.

Blødningsepisoder er sett, noen av dem fatale, inkl. blødninger i mage-tarm, luft- og urinveier, tumorer (noen ganger assosiert med tumornekrose), og hjernen.

Tumorblødning kan inntreffe spontant, og kan ved lungetumor medføre en alvorlig og livstruende lungeblødning. Rutinemessig vurdering av denne bivirkningen bør inkludere fullstendig blodtelling og klinisk undersøkelse. Pasienter som behandles med antikoagulantia bør undersøkes jevnlig ved fullstendig blodtelling (blodplater), koagulasjonsfaktorer (PT/INR) og klinisk undersøkelse. Gastrointestinalt: Diaré, kvalme/oppkast, abdominale smerter, dyspepsi og stomatitt/ smerter i munnen er de hyppigste GI-bivirkningene. Øsofagitt er også sett. Lindrende behandling kan være antiemetika, syrenøytraliserende eller medisiner mot diaré. Ved maligne intraabdominale svulster er alvorlige GI-komplikasjoner inkl. perforasjon sett. Hypertensjon: Er sett, inkl. alvorlig hypertensjon (>200 mm Hg systolisk eller 110 mm Hg diastolisk). Pasienten skal undersøkes og ev. behandles for hypertensjon. Midlertidig utsettelse av behandling anbefales ved alvorlig hypertensjon som ikke kan behandles medikamentelt. Behandlingen med sunitinib kan fortsette så snart hypertensjonen er under kontroll. Hematologisk: Kan gi redusert absolutt nøytrofiltall og redusert platetall (vanligvis reversibelt). Sjeldne dødelige hematologiske hendelser, inkl. blødning assosiert med trombocytopeni og nøytropene infeksjoner, er sett. Anemi er sett, både tidlig og sent i behandlingen. Fullstendig blodtelling bør utføres ved begynnelsen av hver syklus. Kardiovaskulært: Kardiovaskulære hendelser, inkl. hjertesvikt, kardiomyopati, venstre ventrikkels ejeksjonsfraksjon (LVEF) redusert til lavere enn nedre normalgrense, myokarditt, hjerteiskemi og hjerteinfarkt, noen fatale, er sett. Bør brukes med forsiktighet ved risiko for slike hendelser, eller hvor slike hendelser har forekommet tidligere. Evaluering av LVEF ved baseline og jevnlig under behandling bør vurderes. Det er ukjent om pasienter med tidligere hjertesykdom (hjerteinfarkt, alvorlig/ustabil angina, bypassoperasjon, hjertesvikt, slag, iskemi, lungeemboli) har høyere risiko for å utvikle venstre ventrikkel dysfunksjon. Kliniske symptomer på kronisk hjertesvikt monitoreres nøye, spesielt ved kardiale risikofaktorer og/eller tidligere hjerte- og karsykdom. Ved hjertesvikt bør preparatet seponeres, ved ejeksjonsfraksjon <50% og >20% lavere enn ved baseline bør behandlingen avbrytes eller dosen reduseres.

QT-intervall: Forlenget QT-intervall og torsades de pointes er sett. QT-forlengelse kan føre til økt risiko for ventrikulær arytmi, inkl. torsades de pointes.

Forsiktighet må utvises ved kjent QT-forlengelse, ved bruk av antiarytmika eller legemidler som kan forlenge QT-intervallet, ved relevant hjertesykdom, bradykardi eller elektrolyttforstyrrelser. Venøse tromboemboliske hendelser: Venøse tromboemboliske hendelser, inkl. dyp venetrombose og lungeemboli, er sett.

Tilfeller av lungeemboli med fatal utgang er sett. Arterielle tromboemboliske hendelser: Arterielle tromboemboliske hendelser, noen fatale, er sett. Hyppigst sett er cerebrovaskulær hendelse, TIA og cerebralt infarkt. Risikofaktorer, i tillegg til underliggende ondartet sykdom og alder ≥65 år, inkluderte hypertensjon, diabetes mellitus og tidligere tromboembolisk sykdom. Trombotisk mikroangiopati (TMA): TMA-diagnose, inkl. trombotisk trombocytopenisk purpura (TTP) og hemolytisk uremisk syndrom (HUS) som noen ganger har ført til nyresvikt eller død, bør vurderes ved hemolytisk anemi, trombocytopeni, fatigue, fluktuerende nevrologiske manifestasjoner, nedsatt nyrefunksjon og feber. Ved TMA skal sunitinib seponeres, og rask behandling er nødvendig. Reversering av TMA-effekter er sett etter seponering. Thyreoidea: Laboratoriemåling av thyreoideafunksjon anbefales ved baseline hos alle pasienter. Preeksisterende hypo- eller hypertyreoidisme skal behandles før sunitinibbehandling startes. Under behandling bør rutinemessig monitorering av thyreoideafunksjonen foretas hver 3. måned.

I tillegg bør pasienten undersøkes for tegn/symptomer på thyreoideaforstyrrelser. Ved symptomer måles thyreoideafunksjonen og ev. hypo-/hypertyreoidisme/ tyreoiditt behandles. Hypotyreoidisme er sett, både tidlig og sent i behandlingen. Pankreatitt: Økning i serumamylase og forbigående økning i serumlipase er sett. Alvorlige pankreasbivirkninger er sett, noen fatale. Ved symptomer på pankreatitt skal behandling avbrytes og adekvat medisinsk behandling gis.

Levertoksisitet: Er sett. Tilfeller av leversvikt, noen fatale, er sett hos <1% av pasienter med solide svulster. ALAT, ASAT og bilirubinnivå skal overvåkes før behandlingsstart, ila. hver behandlingssyklus, og ellers som klinisk indisert. Ved leversvikt avbrytes behandlingen og adekvat medisinsk behandling gis.

Nyrefunksjon: Tilfeller av redusert nyrefunksjon, nyresvikt og/eller akutt nyresvikt, noen fatale, er sett. Risikofaktorer, i tillegg til underliggende RCC, inkluderte høy alder, diabetes mellitus, underliggende redusert nyrefunksjon, hjertesvikt, hypertensjon, sepsis, dehydrering/hypovolemi og rabdomyolyse. Sikkerhet ved moderat til alvorlig proteinuri er ukjent. Tilfeller av proteinuri og nefrotisk syndrom er sett. Urinanalyse bør utføres før behandling (baseline) og pasienter bør monitoreres for utvikling av eller forverring av proteinuri. Sunitinib seponeres ved nefrotisk syndrom. Nedsatt sårtilheling: Er sett. Midlertidig behandlingsopphør anbefales som forebyggende tiltak ved større kirurgiske inngrep. Begrenset erfaring mht. tidspunkt for behandlingsgjenopptak. Beslutningen om å gjenoppta behandling etter et større kirurgisk inngrep bør baseres på klinisk vurdering av rekonvalesens etter kirurgi. Kjeveosteonekrose (ONJ): Er sett. De fleste tilfeller er sett ved tidligere eller samtidig behandling med i.v. bisfosfonater. Forsiktighet bør utvises ved samtidig eller sekvensiell bruk av sunitinib og i.v. bisfosfonater. Invasiv tannbehandling er også en kjent risikofaktor. Før behandling bør tannundersøkelse og passende forebyggende tannbehandling vurderes.

Hos pasienter som har fått eller får i.v. bisfosfonater, bør invasiv tannbehandling unngås hvis mulig. Kramper: Er sett. Kramper og symptomer i samsvar med posterior reversibelt encefalopatisyndrom (PRES) (hypertensjon, hodepine, redusert oppmerksomhet, endret mental funksjon og synstap inkl. kortikal blindhet), må behandles medisinsk, inkl. hypertensjonsbehandling, mens sunitinib seponeres midlertidig. Etter forbedring kan behandling gjenopptas etter legevurder-

ing. Fistel: Ved fisteldannelse skal sunitinibbehandling avbrytes. Kun begrensede data om fortsatt bruk av sunitinib foreligger. Hypersensitivitet/angioødem: Ved angioødem pga. hypersensitivitet skal sunitinibbehandling avbrytes og standard medisinsk behandling gis. Tumorlysesyndrom (TLS): Sjeldne tilfeller er sett, noen fatale. Risikofaktorer inkluderer høy tumorbyrde, preeksisterende kronisk nedsatt nyrefunksjon, oliguri, dehydrering, hypotensjon og sur urin.

Pasienten bør overvåkes nøye, behandles som klinisk indisert, og profylakse med hydrering bør vurderes. Infeksjoner: Alvorlige infeksjoner med eller uten nøytropeni, noen fatale, er sett. Mindre vanlige tilfeller av nekrotiserende fasciitt, inkl. i perineum, noen fatale, er sett. Sunitinib skal seponeres ved utvikling av nekrotiserende fasciitt, og nødvendig behandling startes umiddelbart. Hypoglykemi: Tilfeller med kliniske symptomer og sykehusinnleggelse pga. bevissthetstap er sett. Bør seponeres midlertidig ved symptomatisk hypoglykemi. Hos diabetikere bør glukosenivået kontrolleres regelmessig for å vurdere om dosejustering av antidiabetika er nødvendig. Bilkjøring og bruk av maskiner: Liten påvirkning på evnen til å kjøre bil og bruke maskiner. Pasienten bør informeres om at svimmelhet kan oppstå under behandling. Interaksjoner: For utfyllende informasjon fra Legemiddelverket om relevante interaksjoner, se L01X E04 Samtidig bruk av potente CYP3A4-hemmere kan øke sunitinibkonsentrasjonen. Kombinasjonen bør derfor unngås, eller det bør velges et kombinasjonslegemiddel som ikke eller i minimal grad hemmer CYP3A4. Samtidig bruk av potente CYP3A4-induktorer kan redusere sunitinibkonsentrasjonen. Kombinasjon bør derfor unngås, eller det bør velges et kombinasjonslegemiddel som ikke eller i minimal grad induserer CYP3A4. Graviditet, amming og fertilitet: Graviditet: Ingen data. Skal ikke brukes under graviditet med mindre det er helt nødvendig. Fertile kvinner skal tilrådes å bruke sikker prevensjon. Amming: Overgang i morsmelk er ukjent. Skal ikke brukes. Fertilitet: Kan påvirkes hos menn og kvinner. Bivirkninger: Alvorligste bivirkninger, inkl. fatale: Nyresvikt, hjertesvikt, lungeemboli, gastrointestinal perforasjon og blødninger. De vanligste: Redusert appetitt, smaksforstyrrelser, hypertensjon, fatigue, gastrointestinale forstyrrelser, misfarging av huden og palmar-plantar erytrodysestesisyndrom. Disse vil trolig avta ved fortsatt behandling. Hypotyreoidisme kan utvikles. Hematologiske lidelser er blant de vanligste bivirkningene. Andre fatale hendelser som antas å ha sammenheng med sunitinib er multiorgansvikt, disseminert intravaskulær koagulasjon, peritonealblødning, binyresvikt, pneumothorax, sjokk og plutselig død. Svært vanlige (≥1/10): Blod/lymfe: Anemi, nøytropeni, trombocytopeni, leukopeni. Endokrine: Hypotyreoidisme. Gastrointestinale: Diaré, kvalme, dyspepsi, stomatitt, oppkast, abdominale smerter, forstoppelse.

Hjerte/kar: Hypertensjon. Hud: Misfarging av hud, palmar-plantar erytrodysestesisyndrom, utslett (eksfoliativt, erytematøst, follikulært, generalisert, makulært, makulopapulært, papulært og pruritisk utslett, psoriasiform dermatitis), endret hårfarge, tørr hud. Luftveier: Dyspné, neseblødning, hoste. Muskel-skjelettsystemet: Smerter i ekstremitetene, artralgi, ryggsmerter. Nevrologiske: Dysgeusi, ageusi, smaksforstyrrelser, svimmelhet, hodepine. Psykiske: Søvnløshet.

Stoffskifte/ernæring: Anoreksi og nedsatt appetitt. Øvrige: Fatigue, asteni, mucosainflammasjon, ødem, perifert ødem, ansiktsødem, pyreksi. Vanlige (≥1/100 til <1/10): Blod/lymfe: Lymfopeni. Gastrointestinale: Gastroøsofageal reflukssykdom, dysfagi, gastrointestinal blødning¹, cheilitis, gingival blødning, hemoroider, glossodyni, munnsmerter, munntørrhet, flatulens, proktalgi, munnsår, abdominalt ubehag, abdominal distensjon, oralt ubehag, rektal blødning, oppstøt, øsofagitt¹. Hjerte/kar: Hjerteiskemi, redusert ejeksjonsfraksjon, rødme, hetetokter, dyp venetrombose. Hud: Hudavskalling, dermatitt, hudlesjoner, neglsykdom, misfarging av negler, hudreaksjoner, hudsykdom, blemmer, hyperkeratose, pruritus, akne, hyperpigmentering i hud, eksem, erytem, alopesi. Infeksiøse: Virusinfeksjoner (nasofaryngitt og oral herpes), bronkitt, nedre luftveisinfeksjon, pneumoni, luftveisinfeksjon, abscess (anal-, gingival-, lever-, pankreas-, perineal-, perirektal-, rektal-, subkutan-, tann- og i ekstremiteter), urinveisinfeksjon, cellulitt, hudinfeksjoner, soppinfeksjoner (øsofageal candidiasis og oral candidiasis), sepsis og septisk sjokk¹. Luftveier: Nesetørrhet, dyspné ved anstrengelse, smerter i svelg og strupehode, nesetetthet, pleuraeffusjon¹, hemoptyse, lungeemboli¹. Muskel-skjelettsystemet: Muskel-/skjelettsmerter, muskelspasmer, myalgi, muskelsvakhet. Nevrologiske: Parestesi, perifer nevropati, hypoestesi, hyperestesi. Nyre/urinveier: Kromaturi, nyresvikt, akutt nyresvikt¹, proteinuri. Psykiske: Depresjon. Stoffskifte/ernæring: Dehydrering¹, hypoglykemi.

Undersøkelser: Vekttap, lipaseøkning, redusert blodplatetall, reduksjon i antall hvite blodceller, redusert hemoglobin, amylase, økt amylase/ASAT/ALAT/ kreatinin/urinsyre i blod, økt blodtrykk. Øye: Økt tåreflom, øyelokkødem, periorbitalt ødem. Øvrige: Brystsmerter, smerter, influensalignende sykdom, frysninger.

Mindre vanlige (≥1/1000 til <1/100): Blod/lymfe: Pancytopeni. Endokrine: Hypertyreoidisme. Gastrointestinale: Pankreatitt, gastrointestinal og intestinal perforasjon, analfistel. Hjerte/kar: Hjertesvikt¹, kongestiv hjertesvikt, hjerteinfarkt, kardiomyopati¹, perikardeffusjon, forlenget QT-intervall, tumorblødning¹.

Immunsystemet: Hypersensitivitet. Infeksiøse: Bakterielle infeksjoner (abdominal abscess, abdominal sepsis, divertikulitt, osteomylitt), nekrotiserende fasciitt¹. Lever/galle: Unormal leverfunksjon, kolecystitt og akalkuløs kolecystitt¹, leversvikt¹. Luftveier: Respirasjonssvikt¹, lungeblødning¹. Muskel-skjelettsystemet: Kjeveosteonekrose (oftest ved kjente risikofaktorer, spesielt eksponering for i.v. bisfosfonater og/eller tidligere tannsykdom som krevde invasiv tannbehandling), fistel¹. Nevrologiske: Cerebrovaskulær hendelse¹, transient iskemisk anfall, hjerneblødning¹. Nyre/urinveier: Urinveisblødninger. Undersøkelser: Økt TSH i blod, økt kreatinfosfokinase i blod. Øvrige: Nedsatt sårtilheling. Sjeldne (≥1/10 000 til <1/1000): Blod/lymfe: Trombotisk mikroangiopati¹.

Endokrine: Tyreoiditt. Hjerte/kar: Venstre ventrikkelsvikt, torsades de pointes. Hud: Erythema multiforme¹, Stevens-Johnsons syndrom¹, pyoderma gangrenosum, toksisk epidermal nekrolyse¹. Immunsystemet: Angioødem. Lever/galle: Hepatitt. Muskel-skjelettsystemet: Rabdomyolyse¹, myopati. Nevrologiske: Posterior reversibelt encefalopatisyndrom¹. Nyre/urinveier: Nefrotisk syndrom. Stoffskifte/ernæring: Tumorlysesyndrom¹. ¹Inkl. fatale hendelser. Overdosering/ Forgiftning: Symptomer: Tilfeller av overdosering er sett. Disse var forbundet med bivirkninger forenlig med sunitinibs kjente sikkerhetsprofil, eller var uten bivirkninger. Behandling: Støttende behandling. Eliminering av uabsorbert legemiddel kan oppnås ved emetisk prosedyre eller gastrisk tømming, hvis indisert.

Egenskaper: Virkningsmekanisme: Hemmer flere tyrosinkinasereseptorer som er involvert i tumorvekst, neoangiogenese og metastatisk progresjon av kreft.

Sunitinib hemmer reseptorer for platederivert vekstfaktor (PDGFRα og PDGRFβ), vaskulær endotelial vekstfaktor (VEGFR1, VEGFR2 og VEGFR3), stamcellefaktor (KIT), Fms-lignende tyrosinkinase-3 (FLT3), kolonistimulerende faktor (CSF-1R) og glial cellelinjederivert nevrotrofisk faktor (RET). Absorpsjon: Tmax 6-12 timer. Proteinbinding: 95%, resp. 90% for sunitinib og primær aktiv metabolitt. Fordeling: Vd: 2230 liter, dette indikerer vevsdistribusjon. Halveringstid: 40-60, resp. 80-110 timer for sunitinib og den primære aktive desylatmetabolitten. Ved gjentatt daglig dosering akkumuleres sunitinib 3-4 ganger og den primære metabolitten 7-10 ganger. 10-14 dager til steady state. Total oral clearance 34-62 liter/time. Metabolisme: Sunitinib og den primære metabolitten omdannes i hovedsak i lever, via CYP3A4. Utskillelse: 61% via feces, renal eliminering 16% av administrert dose.

Sist endret: 15.02.2019 Basert på SPC godkjent av SLV: 13.12.2018 Sutent, KAPSLER, harde: Styrke Pakning Varenr.

12,5 mg 25 mg 50 mg

30 stk. (boks) 036332 30 stk. (boks) 036341 30 stk. (boks) 036351

Refusjon Byttegruppe

Pris (kr)

R.gr.

H-resept H-resept H-resept -

13238,80

C

H-resept: L01X E04_2 Sunitinib Refusjonsberettiget bruk: Rekvirering skal gjøres i tråd med nasjonale handlingsprogrammer for kreft og føringer fra RHF/LIS spesialistgruppe

26440,70

C

Vilkår: 216

52842,60

C

222

Refusjon ytes kun etter resept fra sykehuslege eller spesialist i revmatologi, nevrologi, indremedisin, barnesykdommer eller hud og veneriske sykdommer En blå resept kan ekspederes med H-resept som hjemmel hvis resepten er forskrevet før legemiddelet ble overført til H-reseptordningen

Pfizer Norge AS - Postboks 3 - 1324 Lysaker - Besøksadresse: Drammensveien 288 Telefon 67526100 - Telefax 67526192 - www.pfizer.no

00253_Sutent_BestPractice_A4.indd 1

11.03.2019 13:09

NYTT FRA FAGGRUPPENE

Spesialitetskomiteen i onkologi Rapport fra ny komite med nye medlemmer og nye oppgaver Spesialitetskomiteen er godt kjent i fagmiljøet. Komiteens oppgaver er også kjent for de fleste fra mange års virksomhet. Men nå er utdanningen for onkologer endret, og med det forandres også komiteens mandat og arbeidsoppgaver.

OLAV ENGEBRÅTEN Leder av spesialitetskomiteen i onkologi

NY KOMITÉ oe overraskende endte undertegnede opp med vervet som leder i komiteen.

Grunnet lang tjeneste og omfattende arbeide med nytt opplegg for spesialist­ utdanningen, ønsket alle medlemmene fra gammel komite unntatt Toai Nguyen og undertegnede avløsning.

Imidlertid stiller heldigvis nye kolleger opp, og vi har fått med oss Mirjam Delange Alsaker (St. Olavs), Cecilie Soma Nordstrand (Ålesund Sykehus), Silje Songe-Møller (Sykehuset Østfold Kalnes), Alina Carmen Porojnicu (Drammen Sykehus), Hanna Josefine Abrahamsson (LIS representant, AHUS) og Odrun Katrine Bergland (LIS vararepresentant, OUS). Som ny leder i spesialitetskomiteen er jeg lettet over å ha fått en flott gruppe å jobbe sammen med.

N

NY ROLLE OG «NYE» OPPGAVER Spesialitetskomiteen skal fremdeles eksistere, og i Forskrift om spesialitets­utdanningen (§ 6) er det fastsatt at Helsedirektoratet skal be om råd fra komiteen når det gjelder utarbeidelse og revisjon av læringsmål, og godkjenning av utdanningsvirksomheter. Utarbeiding av læringsmål jobbet komiteen mye med i forrige periode og videre oppfølging og gjennomføring av dette er en viktig oppgave for neste periode.

Nåværende komite har nå fordelt arbeidet med å se på de 16 innkomne

94

søknadene fra helseforetakene. Selv om søknadsantallet ikke er så stort, er det en god del å gå gjennom, og komiteen regner med å bruke tiden utover våren 2020 for å bli ferdige med arbeidet.

Tidligere hadde komiteene årlige rapporter fra utdanningsinstitusjonene som skulle gjennomgås og behandles, og rapportene ble sammenholdt med vurderingene fra tilsynsbesøkene.

De årlige rapportene er det nå slutt på, men det enkelte lærested skal godkjennes av Helsedirektoratet.

Vi tror det er viktig at konkret kunnskap ligger til grunn for behandlingen av disse søknadene – både fagkunnskap og lokal kunnskap om fagmiljøene. Det er derfor ønskelig at spesialitetskomiteen er forankret i alle helseregioner med god kjennskap til alle læresteder/utdanningsavdelinger lokalt, og det er like viktig at besøkene fra spesialitetskomiteen fortsetter.

BESØK I 2019 Siden det var så mange nye medlemmer komiteen i år, har vi ønsket at alle medlemmene skulle være med på besøkene. Komiteen har en rullerende plan hvor fire utdanningssteder blir besøkt i året. Vi startet i år med å reise til Gjøvik og Lillehammer, deretter Bærum og i august besøkte vi Stavanger. I november ble årets siste besøk lagt til Ålesund. Det er flere som forteller at komiteens arbeide har bedret utdanningen på lærestedene som blir besøkt, og vi håper at denne

ONKONYTT • NR 1 // 2020

NYTT FRA FAGGRUPPENE

«Helsedirektoratet bruker for lang tid på godkjenning av reviderte ­handlingsprogram»

Spesialitetskomiteen i onkologi på besøk hos tidligere leder Ingvil Mjaaland i Stavanger: Fra venstre - Toai Nguyen, Alina Carmen Porojnicu, Olav Engebråten, Cecilie Soma Nordstrand og Silje Songe-Møller. Dessverre var ikke Mirjam Delange Alsaker, Hanna J. Abrahamsson og Odrun K. Bergland med på dette besøket.

komiteen også er med på å gjøre onkologiutdanningen bedre. Det er alltid hyggelig å møte kolleger og vi blir godt mottatt på stedene som besøkes.

Noe som går igjen fra besøkene er at onkologi er en travel spesialitet, og at antall pasienter og arbeidsoppgaver øker jevnt. Et generelt inntrykk er at overlegegruppen er presset og har mange oppgaver, og overleger/veiledere føler ofte at de skulle hatt mer tid til undervisning og veiledning av LIS kandidater.

og rause kolleger: I forbindelse med besøket i Ålesund ble vi bedt hjem på middag til Cecilie Soma Nordstrand (som er nytt medlem i komiteen i år). Når vi besøkte Stavanger hadde vi en veldig hyggelig kveld hjemme hos tidligere mangeårige leder Ingvil Mjaaland (bildet av komiteen er tatt i hagen hos Ingvil en fantastisk augustkveld; Mirjam, Hannah og Odrun var dessverre ikke med på dette besøket).

«Vi håper at ­denne ­komiteen også er med på å gjøre onkologi­ utdanningen bedre»

Oslo, 9. desember, 2019.

Som medlem i spesialitetskomiteen blir man kjent med mange hyggelige

ONKONYTT • NR 1 // 2020

95

NYTT FRA FAGGRUPPENE

Nytt fra Norsk lungekreftgruppe Stadig nye behandlingsmuligheter for avansert lungekreft Det siste to årene har det blitt innført en rekke nye terapier for avansert ikke-småcellet lungekreft, og det kan kanskje være av interesse å gi en kortfattet oversikt over disse i Onkonytt. I 2018 og 2019 har totalt 12 nye behandlinger for lungekreft vært til vurdering i Beslutningsforum, og ni er besluttet ­innført. I det følgende skal de viktigste gjennomgås.

MÅLRETTET BEHANDLING å diagnosetidspunktet blir alle som får diagnosen ikkesmåcellet lungekreft av ikkeplateepitelkarsinomtype testet for genforandringer i EGFR-, ALK- og ROS1-genet, i tillegg til at PD-L1-nivået bestemmes ved immunhistokjemi.

Mutasjoner i EGFR påvises hos i underkant av 10 % av adenokarsinom, og standardbehandling i førstelinje er en EGFR-hemmer. På grunn av pris er gefitinib nå førstevalg. Progresjon på slik behandling er oftest forårsaket av en spesifikk resistensmutasjon, kalt T790M, og da kunne osimertinib (Tagrisso) vært et godt alternativ med median progresjonsfri overlevelse på rundt 10 måneder, mot 4 måneder med kjemoterapi [1]. Imidlertid er osimertinib i andrelinje besluttet ikke innført av Beslutningsforum.

P ODD TERJE BRUSTUGUN Onkolog dr. med.

Kreftseksjonen, Drammen sykehus, Vestre Viken HF, leder Norsk lungekreftgruppe

Referanser: Red.anm.: På grunn av tidsskriftets omfang har vi besluttet om å ikke trykke referanselisten i papir­utgaven. Den finner du i den elektroniske versjonen av artikkelen på www.onkonytt.no.

96

Ved påvist ALK-positiv sykdom, som påvises hos 3-5 % av adenokarsinomer, er alektinib førstevalg, og dette ble besluttet innført i juni 2018. Dette er et svært effektivt medikament, med progresjonsfri overlevelse rundt 3 år [2]. Det tolereres vanligvis svært godt, og har også god effekt mot hjernemetastaser, som hyppig forekommer ved ALK-positiv lungekreft.

Ved progresjon på alektinib kan et nytt medikament, lorlatinib [3], ha god effekt, og dette er i skrivende stund til vurdering i Nye Metoder. I oktober 2019 vedtok Beslutningsforum at ALKhemmeren brigatinib kunne innføres til ALK-positive som er behandlet med

krizotinib. Men siden alektinib nå har erstattet krizotinib som førstevalg, er brigatinib lite aktuelt å bruke.

ROS1-mutasjoner er sjeldne, ca.

1-2 % av adenokarsinomer er ROS1positive, og da er krizotinib førstevalg.

Dette preparatet ble besluttet innført ved denne indikasjonen i april 2018. I en ikke-randomisert studie var responsraten 72 % og responsvarigheten var ca. halvannet år [4]. Som ved ALK-positiv sykdom, kan lorlatinib være effektivt også ved progresjon på krizotinib [5], men er foreløpig ikke godkjent for denne indikasjonen.

Det forekommer også en rekke andre kjente onkogene driver-mutasjoner ved lungekreft, som BRAF (V600x), RET, MET, NTRK og KRAS. BRAF/MEKhemmerkombinasjonen dabrafenib/ trametinib har markedsføringstillatelse ved BRAF-positiv lungekreft, og er til vurdering i Beslutningsforum for førstelinje-bruk, og er besluttet ikke innført for andrelinje. For de andre mutasjonene finnes preparater i utprøving, eller som off-labelmuligheter, men ingen er besluttet innført.

IMMUNTERAPI I april 2019 besluttet Beslutningsforum at kombinasjonsbehandling med anti-PD-1-antistoffet pembrolizumab sammen med pemetreksed og karboplatin, kunne innføres som førstelinje-behandling ved

ONKONYTT • NR 1 // 2020

NYTT FRA FAGGRUPPENE

Oppdatert behandlingsalgoritme, avansert NSCLC Stad III

Non-pl non-mut

Stad III

Non-pl non-mut

Oppdatert behandlingsalgoritme, avansert NSCLC

T790M+

RT 2Gy x30 +2 x PV

Osimertinib T790M+

PD-L1 RT 2Gy x30 PD-L1 +2 x PV <1% >1%

Pembro + plat.dubl.

PD-L1 <1%

PD-L1 >1% Durvalumab

Pembro + plat.dubl.

Docetaksel

Durvalumab

Docetaksel

Non-pl EGFR

Non-pl BRAF

Non-pl.

Ros1

Non-pl ALK

Non-pl EGFR-TKI EGFR

Non-pl Trametinib/ BRAF dabrafenib

Non-pl.

Krizotinib Ros1

Non-pl Alektinib ALK

PD-L1 <50%

Trametinib/ dabrafenib

Krizotinib

Alektinib

PD-L1 Plat. <50% dubl

PD-L1 Pembro>50% lizumab

Plat.

Immuno dubl

Plat.

Pembrodubl lizumab

Immuno Docetaksel

Plat.

Docetaksel dubl

Docetaksel

Docetaksel

EGFR-TKI

T790M-

T790M-

Osimertinib

Plateep.

Plateep.

PD-L1 >50%

Vurdèr alltid inklusjon i kliniske studier!

Figur 1: Behandlingsalgoritme for medikamentell behandling av avansert ikke-småcellet lungekreft. Legg merke til at algoritmen inkluderer behandlingsVurdèr inklusjon opplegg som ikke er vedtatt innført i Nye Metoder (markert medalltid prikkede linjer). i kliniske studier!

ikke-småcellet lungekreft av ikkeplateepitelkarsinomtype, og som ikke hadde EGFR-/ALK-/ROS1-mutasjoner.

Dette var basert på den såkalte Keynote 189-studien som randomiserte mellom standard kjemoterapi (pemetreksed og karboplatin/cisplatin etterfulgt av pemetreksed vedlikeholdsbehandling i opptil 2 år) eller samme type kjemoterapi kombinert med PD1-hemmeren pembrolizumab hver 3. uke i opptil 2 år [6]. Da studien ble publisert var pasientene fulgt i median 10,5 måneder, og estimert 12-måneders overlevelse var 69,2 % i kombinasjonsgruppen, mot 49,4 % i kjemoterapigruppen (HR 0,49).

Median progresjonsfri overlevelse var 8,8 måneder i kombinasjonsgruppen mot 4,9 måneder i kjemoterapigruppen.

Det var tydelig effektforskjell uavhengig av PD-L1-uttrykk (inkludert hos pasienter med PD-L1-negative svulster). Bivirkningsfrekvensen var sammenlignbar, med 67,2 % grad 3-5 i kombinasjonsgruppen mot 65,8 % i kjemoterapigruppen. Dette er dermed standard førstelinjebehandling for ikkeplateepitelkarsinom-pasienter i dag.

Allerede i mai 2017 ble immunterapi besluttet innført i førstelinje for pasienter med PD-L1-uttrykk i over 50 % av tumorcellene (målt med immunhistokjemi). Dette er basert på Keynote 024-studien som randomiserte mellom standard kjemoterapi (platinum-dublett) eller monoterapi

ONKONYTT • NR 1 // 2020

pembrolizumab [7]. Pembrolizumab gav bedre progresjonsfri overlevelse enn standard platinumbasert kjemoterapi (10,3 måneder vs. 6,0), bedre total­ overlevelse og høyere responsrate (46 % vs. 28 %). Det var også færre grad 3-5 bivirkninger med pembrolizumab enn med platinum-dublett (27 % vs. 53 %). Denne behandlingen er nå standard førstelinjebehandling for plateepitelkarsinom med > 50 % PD-L1-uttrykk, og kan være aktuell for pasienter med ikke-plateepitelkarsinom med høyt PD-L1-uttrykk som ikke er aktuelle for kjemoterapikombinasjonen.

For plateepitelkarsinom-pasienter med PD-L1-uttrykk under 50 % er konvensjonell cellegift med karboplatin og vinorelbin fortsatt førstevalg, mens immunterapi er aktuelt i andre linje. I november 2019 vedtok Beslutningsforum at også PD-L1negative kan få immunterapi, i form av nivolumab [8]. For de med 1-49 % PD-L1-uttrykk skal atezolizumab benyttes, pga. lavere pris [9].

Atezolizumab er besluttet ikke innført for plateepitelkarsinom-pasienter med PD-L1-uttrykk under 1 %.

I oktober 2019 vedtok Beslutnings­ forum at immunterapi også kan benyttes som konsoliderende behandling etter kurativ konkomitant kjemoradioterapi (2 Gy x 30 samt to PV-kurer) ved stadium III lungekreft,

dersom det i biopsi er påvist PD-L1uttrykk på minst 1 % av kreftcellene.

Bakgrunnen for dette var den såkalte Pacific-studien, som randomiserte pasienter som hadde gjennomført kjemoradioterapi til enten ett år med PD-L1-hemmeren durvalumab eller placebo [10]. Median progresjonsfri overlevelse var signifikant bedre med durvalumab enn med placebo, med henholdsvis 16,8 måneder mot 5,6 måneder. Overlevelsesdata etter median 25 måneders oppfølgningstid viste to-års overlevelse på 66,3 % i gruppen som fikk durvalumab mot 55,6 % i gruppen som fikk placebo. Antall og alvorlighetsgrad av bivirkninger var sammenlignbare i de to armene.

Durvalumab gis derfor nå i inntil ett år til pasienter som har gjennomført kurativ konkomitant kjemoradioterapi uten tegn til progresjon, og med positiv PD-L1-status.

KONKLUSJON Det er de siste par år innført en rekke nye behandlingsmuligheter for ikke-småcellet lungekreft. Dette er blitt implementer i nasjonalt handlingsprogram som stadig oppdateres, og som finnes på Norsk lungekreftgruppes hjemmeside (nlcg.no). Behandlingsalgoritmene er skissert i Figur 1. Det pågår også en rekke kliniske studier, og informasjon om disse finnes på icgi.net/studieapp.

97

NYTT FRA FAGGRUPPENE

Nytt fra Norsk bryst cancer gruppe

BJØRN NAUME Professor/overlege Avdeling for Kreftbehandling, Oslo universitetssykehus

NOEN VIKTIGE ­ENDRINGER I ­RETNINGSLINJER VED ­BRYSTKREFT Nedenfor følger noen viktige endringer i behandlingsanbefalinger/nyheter fra NBCG for 2018/2019 knyttet til diagnostikk og behandling av brystkreft. For fullstendig oversikt henvises til «nyheter fra nbcg» og referater fra styringsgruppemøtene på NBCG’s hjemmeside (www.nbcg.no).

Prosigna-testen omhandles i noe mer detalj enn de øvrige punkter, ut i fra at det var ønsket spesielt omhandlet av redaktør.

PROSIGNA TEST FOR MER ­PRESIS VURDERING AV BEHOV FOR ADJUVANT KJEMOTERAPI OG MINDRE OVERBEHANDLING For pasienter med trippel negativ (ER-PR-HER2-) eller HER2 positiv brystkreft er adjuvant kjemoterapi svært viktig. For HER2 positiv brystkreft gis kjemoterapi i kombinasjon med HER2rettet behandling. Mange pasienter med hormonreseptor positiv HER2 negativ brystkreft mottar også kjemoterapi som del av den adjuvante behandling, basert på stadium og immunhistokjemiske analyser av svulsten i brystet. I mange tilfelle er ikke disse analysene treff­ sikre nok og pasienter mottar cellegift selv om de har liten/ingen risiko for tilbakefall eller nytteeffekt.

Men pasientene vil få bivirkninger, seneffekter, økt sykemeldingsgrad, økt risiko for uførhet, og samfunnet får merkostnader. I løpet av de senere år har det kommet meget god dokumentasjon på at genekspresjonprofil-analyser gir mye sikrere klassifikasjon av svulstene i prognostiske undergrupper som gjør at grunnlaget for å benytte kjemoterapi kan vurderes mer presist.

Av de tilgjengelige analysene har NBCG allerede for mer enn 2 år siden

98

primært anbefalt bruk av Prosignatesten, da denne kan utføres på patologilaboratorier ved sykehus som etablerer analyseinstrumentet, uten behov for å sende vev for testing til firmalaboratorium i utlandet.

Prosigna-testen analyserer uttrykket av 50 utvalgte brystkreftgener også kalt PAM50, som klassifiserer pasientene i fire forskjellige undergrupper (Luminal A, Luminal B, Basal-like, Her2enriched) i tillegg til at det beregnes en risikoscore (ROR score). Testen er nå meget godt undersøkt både internasjonalt og i nasjonale prosjekter, og har vist seg å gi muligheter for å forbedre inndelingen av brystkreft­ svulstene, hvor spesielt andel av pasientene som kan klassifiseres som lav risiko uten behov for cellegift blir vesentlig større, men hvor man også kan identifisere pasienter med reelt høyere risiko (grunnlag for kjemoterapi) enn hva standardundersøkelsen ville ha avdekket. Slike molekylære genekspresjonsprofil-tester gir altså bedre presisjon når valget står mellom å gi eller å ikke gi cellegift.

Selv om NBCG anbefalte bruk av Prosigna testen for mer enn 2 år siden og OUS godkjente en minimetodevurdering av Prosigna i 2017, har vi måttet vente på at testen skulle vurderes i Nye Metoder gjennom hurtig metodevurdering utført i regi av FHI. Denne prosessen (metodevurderingen) startet i september 2017. Men først 21. oktober 2019, etter 2 år og 2 måneder, ble testen godkjent av Beslutningsforum, med følgende vedtak: Testen kan benyttes til å vurdere grunnlag for adjuvant behandling til pasienter som er HR positive/HER2 negative uten spredning til lymfeknuter. Bruk av testen bør

ONKONYTT • NR 1 // 2020

NYTT FRA FAGGRUPPENE

inngå i kontrollerte studier, herunder den nasjonale EMIT studien, for å kunne dokumentere testens nytte og kostnadseffektivitet. Dette er helt i tråd med hva NBCG har anbefalt, og den landsdekkende EMIT1 studien (NBCG19) vil gjøre at vi kan evaluere effekten av testen både på helseøkonomi, livskvalitet, seneffekter og overlevelse. Det er utarbeidet en egen behandlingsalgoritme basert på Prosigna test resultat som er inkludert i Handlingsprogrammet som også kan finnes på www.nbcg.no.

NEOADJUVANT OG ­ADJUVANT PERTUZUMAB FOR HER2 ­POSITIVE På linje med internasjonale anbefalinger har NBCG siden 2016 kunngjort at neoadjuvant behandling av store eller lokalavanserte svulster bør inkludere dobbel HER2 blokade med pertuzumab + trastuzumab i tillegg til kjemoterapi, for optimal reduksjon i tumorstørrelse og muligheter for bedret prognose. Til frustrasjon for fagmiljøet ble ikke slik behandling godkjent av Beslutningsforum. I 2017 kom resultatene fra Aphinitystudien, som testet standard adjuvant kjemoterapi + trastuzumab versus samme behandling + pertuzumab. Studien viste bedret sykdomsfri overlevelse, selv om den absolutte forskjell var relativt liten. Den tydeligste effekten var for lymfeknutepositive pasienter med 3.2% bedring i invasiv sykdomsfri overlevelse (HR 0.77). Ny metodevurdering av pertuzumab har vært utført, og i juli 2019 sa Beslutningsforum ja til bruk av pertuzumab i adjuvant behandling slik at våre retningslinjer nå er formulert som følger: Kombinasjonen pertuzumab/ trastuzumab, sammen med taxan cellegift, anbefales for neoadjuvant/ adjuvant behandling hos pasienter med lokalavansert brystkreft (stadium 3) og hos pasienter med stadium 2 sykdom med lymfeknutemetastaser.

For pasienter som er primæroperert med påviste mikrometastaser er gevinsten av pertuzumab mindre og vurderes individuelt. For lokalavansert brystkreft er neoadjuvant behandling

ONKONYTT • NR 1 // 2020

klart å foretrekke, dvs at pertuzumab/ trastuzumab brukes sammen med taxan som del av den neoadjuvante behandlingen, og deretter videre adjuvant pertuzumab/trastuzumab postoperativt til totalt 12 mnd behandling. Det foreligger ikke data som kan gi informasjon om varigheten av pertuzumab/trastuzumab kan forkortes til <12 mnd dersom der er pCR ved operasjon. Pertuzumab/ trastuzumab-behandlingen gis derfor i 12 mnd uavhengig av om operasjonen viste pCR eller ikke. For de som er primæroperert (ikke neoadjuvant behandling) gis pertuzumab/ trastuzumab adjuvant i 12 mnd.

For pasienter med hormonreseptor positiv og HER2 positiv sykdom kombineres pertuzumab/trastuzumab med endokrin terapi etter avsluttet kjemoterapi, inntil gjennomført 12 mnd anti-HER2 rettet behandling, deretter kun endokrin terapi videre.

RESPONSTILPASSET POST­ NEOADJUVANT BEHANDLING CREATE-X studien og KATHERINE studiene viste at for pasienter med trippel negativ brystkreft eller HER2 positiv brystkreft som hadde resttumor tilstede i operasjonspreparatet etter neoadjuvant behandling, vil adjuvant kapecitabin for trippel negative og adjuvant T-DM1 (istedenfor trastuzumab) for HER2 positive medføre gi betydelig bedret overlevelse.

Dette gjør at NBCGs faglige anbefaling for postneoadjuvant behandling vil være som følger: Ved HER2 positiv brystkreft: adjuvant trastuzumab-emtasine (T-DM1) 14 sykluser anbefales for pasienter med resttumor > 10 mm eller lymfeknutemetastase(r) etter neoadjuvant behandling. T-DM1 er godkjent av FDA og EMA for denne indikasjonen. Det pågår metodevurdering for indikasjonen i Norge i regi av Nye metoder.

Ved trippel negativ brystkreft: for pasienter med resttumor > 10 mm eller lymfeknutemetastase(r) etter neoadjuvant behandling bør det vurderes å benytte adjuvant kapecitabin,

8 sykluser, i dosering 1000 mg/m2 x 2 (14/21 dager).

TAXAN + CYKLOFOSFAMID (TC) SOM ALTERNATIV TIL EPIRUBICIN + CYKLOFOSFAMID (EC) Det har kommet ytterligere studier som har vist tilnærmet sammenlignbare resultater for en antracyklinfri kjemoterapikombinasjon, docetaxel + cyklofosfamid (TC), sammenlignet med antracyklininneholdende adjuvant kjemoterapi. Resultatene har gjort at følgende vil legges til i våre behandlingsanbefalinger: TC x 4 (hver 3. uke) er ekvipotent med EC90 x 4 (hver 3. uke) for midlere risikogruppe.

I denne forbindelse oppfattes docetaxel 75 mg/m2 + cyclofosphamid 600 mg/ m2 (hver 3. uke) som ekvipotent med paclitaxel 80 mg/ m2 ukentlig + cyclofosphamid 600 mg/ m2 hver 3. uke. Videre at TC x 6 oppfattes som et akseptabelt alternativ til EC90 x 4 etterfulgt av docetaxel x 4 eller EC90 x 4 etterfulgt av paklitaxel ukentlig x 12, spesielt for dem med mindre omfattende lymfeknutemetastaser og med kardiale risikofaktorer som gjør at man vil unngå antracycliner.

PARTIELL BRYSTBESTRÅLING ­ETTER BRYSTBEVARENDE ­KIRURGI Flere studier har vist meget lav lokal residivrisiko etter partiell bestråling av bryst etter brystbevarende kirurgi hos lavrisikopasienter (IMPORT LOW, DBCG PBI studien, m fl).

Som følge av dette vil partiell (ekstern) brystbestråling innlemmes i Handlingsprogrammet som et alternativ til helbrystbestråling for pasienter >60 år med lavrisiko brystkreft med alle følgende karakteristika: unifokal ER+HER2pT1pN0 invasivt ikke-lobulært carcinom, grad 1-2 med frie render.

Fraksjonering: 2.67 Gy x 15. Inntegning av CTV: tumorseng markeres m/klips + margin 15 mm, men avgrenses av muskelfascien dorsalt idet CTV partielt bryst ikke skal være større enn CTV ved helbryst-bestråling.

99

NYTT FRA FAGGRUPPENE

BEHANDLING MED CDK4/6 ­HEMMERE VED METASTASER HOS PASIENTER MED HORMON­ RESEPTOR POSITIV BRYSTKREFT Handlingsprogrammet har inkludert anbefaling om bruk av palbociclib og etterhvert ribociclib i kombinasjon med aromatasehemmer eller fulvestrant i 2-3 års tid. Det har siden kommet ytterligere dokumentasjon for nytteverdien av slik behandling både i kombinasjon med aromatasehemmer og fulvestrant, samt at enda en CDK 4/6 hemmer, abemaciclib, har vist de

samme effekter. Våre retningslinjer vil derfor oppdateres på følgende måte: Effektene av palbociclib, ribociclib og abemaciclib på responsrater og overlevelse er sammenlignbare og oppfattes å være en klasseeffekt.

Valg av medikament kan vurderes ut i fra bivirkningsprofil på individuelt grunnlag, og hvor medikamentene kan kombineres med enten aromatasehemmer eller fulvestrant avhengig av den enkelte pasients tidligere behandling og

tilbakefallstidspunkt. På generelt grunnlag anbefales at pasienter starter med ribociclib/palbociclib fremfor abemaciclib, da bivirkninger i form av diare ved abemaciclib er mer utfordrende enn neutropenien ved ribociclib/palbociclib. Dersom pasienten har problemer knyttet til beinmargsdepresjon, slik som repeterende nøytropene infeksjoner, transfusjonsbehov e.l. kan abemaciclib være å foretrekke.

Nytt fra Norsk nevroonkologisk interessegruppe Norsk nevroonkologisk interessegruppe (NNOIG) har eksistert i flere år, men har verken et styre eller en formelt utnevnt leder. Det er likevel god og hyppig kontakt mellom onkologene som arbeider i feltet. De siste årene har man hatt fokus på å få i gang kliniske intervensjonsstudier. Man har også arbeidet med handlingsprogrammer for de vanligste typene hjernesvulst, pakkeforløp for hjernekreft og harmonisering av stråleterapi mellom de onkologiske avdelingene.

PETTER BRANDAL Overlege Avdeling for Kreftbehandling, Oslo universitetssykehus Fungerende leder NNOIG

100

KLINISKE INTERVENSJONS­ STUDIER For pasienter med primær hjernesvulst pågår det flere kliniske intervensjonsstudier i Norge.

Utprøvning av anti-PD1 medikamentet nivolumab ved glioblastom har foregått i to søster-studier; en for pasienter hvor MGMT-promotor i svulsten er metylert og en hvor MGMT-promotor er umetylert. Begge disse er randomiserte fase III-studier i oppfølging og stengt for inklusjon, og endelige resultater avventes. Det samme gjelder for en basket-studie med utprøvning av

trametinib og dabrafenib til blant annet gliomer av alle grader med BRAF V600E-mutasjon. I en randomisert fase II-studie for pasienter med meningeom uten ytterligere mulighet for kirurgi eller stråleterapi, testet man effekten av medikamentet trabectedin. Dessverre fant man ingen gevinst av trabectedin og det var også høyere toksisitet i intervensjonsgruppen.

Aktive studier med pågående rekruttering i Norge retter seg mot pasienter med glioblastom https:// helsenorge.no/kliniske-studier:

ONKONYTT • NR 1 // 2020

NYTT FRA FAGGRUPPENE

- i DEN-STEM-studien blir autologe dendrittceller sensitisert mot hTERT, survivin og tumor stamcelle mRNA fra tumorsfærer. Dette er en fase II/III-studie for pasienter med MGMT umetylert glioblastom ved primærdiagnose, hvor pasientene randomiseres til standardbehandling eller modifisert standardbehandling og vaksinasjon.

- i EORTC 1709-studien utprøves proteasomhemmeren marizomib.

I denne fase III-studien inkluderes pasienter med IDH-negativt glioblastom ved primærdiagnose, og man randomiseres til standardbehandling med eller uten tillegg av marizomib.

- IMPRESS-studien retter seg mot pasienter med glioblastom både ved primærdiagnose og ved recidiv.

Her forsøker man å potensiere effekten av alkylerende kjemoterapi ved hjelp av losartan. Studien(e) er randomisert(e).

- i BORTEM-studien inkluderes glioblastompasienter med recidiv og umetylert MGMT-promotor.

Studien er ikke randomisert og alle pasienter får alkylerende kjemoterapi med tillegg av proteasomhemmeren bortezomib.

- DIRECT-studien er åpen for glioblastompasienter med recidiv og man randomiserer mellom standardbehandling og standardbehandling med tillegg av disulfiram og kobber.

HANDLINGSPROGRAMMER Arbeidet med handlingsprogrammer har pågått i lang tid. Man har utarbeidet utkast til fem handlingsprogrammer, henholdsvis «Hjernesvulst generelt», «Høygradig gliom», «Lavgradig gliom», «Meningeom» og «Hypofyseadenom».

Utkastene ble juni 2019 levert til Helsedirektoratet som nå har dem til vurdering. Arbeidsgruppen har bestått av onkologer og nevrokirurger fra UNN, St. Olavs, HUS og OUS, i tillegg til at man har hatt med endokrinolog, nevrolog, patologer, medisinsk genetiker og radiolog.

Som ledd i arbeidet har man laget egne appendices for kjemoterapi og ikke minst for strålebehandling. Man hadde i handlingsprogramgruppen et håp om at handlingsprogrammene skulle komme på høring høsten 2019, men det ser ut til å bli tidligst på nyåret.

PAKKEFORLØP FOR HJERNE­ KREFT OG REGIONALT ­SAMARBEID Pakkeforløp for hjernekreft har vært gjennom en revisjonsrunde og ble oversendt til Helsedirektoratet tidlig på høsten. Basert på tilbakemeldinger fra pakkeforløpskodere og aktivitetsanalysemedarbeidere i OUS, har man så bedt om konkrete innspill til selve pakkeforløpsdokumentet fra dem. Disse innspillene vil ikke medføre store endringer, men ytterligere presiseringer opp mot hvilke hjernesvulstpasienter som skal og ikke skal inngå i «Pakkeforløp for hjernekreft». Oppdatert dokument

sendes til Helsedirektoratet i løpet av desember.

Utspringende fra pakkeforløps­ tankegangen har man i Helse Sør-Øst utarbeidet et regionalt standardisert pasientforløp for pasienter med høygradig gliom (Høygradig gliom standardisert pasientforløp). Dette pasientforløpet inneholder en del faglige anbefalinger, men først og fremst tydeliggjøres ansvarsforhold og logistikk rundt håndteringen av pasientgruppen. Inkludert i dette ligger forsøk på logistiske forbedringer, blant annet etablering av videobaserte regionale mdt-møter.

INNTEGNINGSVEILEDNING OG TOLERANSEGRENSER FOR RISIKO­ORGANER VED ­STRÅLE­TERAPI Som en spin-off fra handlings­ programarbeidet har man arbeidet med et veiledende nasjonalt dokument for inntegningsveiledning og toleransegrenser for nevroonkologisk relevante risikoorganer ved stråleterapi.

Arbeidet er gjort i regi av KVIST (KValitetssikring I Stråleterapi) under Direktoratet for strålevern og atomsikkerhet (tidligere Statens strålevern). Onkologer, fysikere og stråleterapeuter fra UNN, St. Olavs, HUS og OUS har bidratt. Dokumentet har vært på høringsrunde til alle norske kreftavdelinger med stråleterapi og ligger nå hos KVIST for endelig vurdering og godkjenning.

«Handlingsprogram for hjernesvulst snart på plass»

ONKONYTT • NR 1 // 2020

101

UTDANNING, MØTER OG KONFERANSER

ASCO 2019, Mammacancer Her er en oppsummering av de viktigste sakene innen mamma-onkologi som ble presentert på ­ASCO’s 2019 møtet i Chicago, 31. mai – 4. juni.

ATEZOLIZUMAB eter Schmid, MD, PhD presenterte oppdaterte resultater fra Impassion 130 studien 1.

Denne studien var en randomisert fase III i 1.linjes setting som inkluderte 902 pasienter med metastatisk trippel negativ brystkreft. Pasientene ble randomisert til atezolizumab (en PD-L1 hemmer) + Nab-paclitaxel vs placebo + Nab-paclitaxel. Oppdaterte resultater på overlevelse ble presentert på møtet og ble nylig publisert i Lancet Oncology. For hele gruppen var median overlevelse 21 måneder i den eksperimentelle armen og 18.7 måneder i kontroll armen (HR 0.86, 95% CI 0.72-1.02, p=0.078). Eksplorativ overlevelsesanalyse av pasienter som var PD-L1 positive viste en signifikant overlevelsesforskjell for pasienter som fikk atezolizumab + Nab-paclitaxel (25 måneder versus 18 måneder, HR 0.71, 95% CI 0.54-0.94). Den vanligste grad 3-4 bivirkningen i begge grupper var nøytropeni (8%).

P SUNIL XAVIER RAJ Seksjonsoverlege Kreft poliklinikk, Kreftklinikken, St. Olavs Hospital

RIBOCICLIB Sara Hurwitz, MD, presenterte overlevelsesdata fra Monaleesa-7 studien, en randomisert placebo­ kontrollert fase III studie. Studien inkluderte pre -og perimenopausale kvinner med metastatisk hormon­ reseptor positiv og HER2 negativ brystkreft. Pasientene ble randomisert til ribociclib 600 mg x 1 i 3 av 4 behandlingsuker + letrozol/anastrazol + goserelin vs placebo + letrozol/ anastrazol + goserelin. Estimert overlevelse ved 42 måneder oppfølging var 70% i den eksperimentelle armen versus 46% i standardarmen (HR 0.71, 95% CI 0.54 – 0.95, p=0.0097). 2

102

PERTUZUMAB Oppdaterte langtidsresultater av Cleopatra studien ble presentert av Sandra Swain 3. Cleopatra studien var en randomisert placebokontrollert studie som inkluderte totalt 808 pasienter. Studien sammenlignet docetaxel + trastuzumab + pertuzumab vs docetaxel + trastuzumab + placebo for pasienter med HER2 positiv metastatisk brystkreft i 1.linjes setting.

8 års overlevelsen var 37% i gruppen som fikk docetaxel + trastuzumab + pertuzumab mot 23% i standardarmen.

Disse resultatene befester posisjonen til taxaner + trastuzmab/pertuzumab som standardbehandling for pasienter med metastatisk HER2 positiv brystkreft i 1.linjes setting.

ADJUVANT TRASTUZUMAB Persephone 4 studien undersøkte 6 måneder vs 12 måneder adjuvant behandling med trastuzumab ved HER2 positiv brystkreft. Denne randomiserte fase III studien var designet som en non-inferiority studie og inkluderte 4089 pasienter der halvparten fikk henholdsvis 6 og 12 måneder behandling med trastuzumab.

Fire års sykdomsfri overlevelse var 89.4% hos pasienter som fikk 6 mnd behandling og 89.8% hos de som fikk 12 mnd behandling. Således viste studien at 6 mnd behandling med trastuzumab ikke var dårligere enn 12 mnd behandling. Det var signifikant færre pasienter som stoppet behandling på grunn av kardiotoksisitet ved 6 mnd behandling versus 12 mnd behandling (3% vs 8%, p<0.0001).

Denne studien har foreløpig ikke fått gjennomslag og fortsatt er 1 års behandling med trastuzumab standard behandling i mange land, inklusive

ONKONYTT • NR 1 // 2020

UTDANNING, MØTER OG KONFERANSER

Norge. Det er to andre større studier (Phare studien 5 og Horg studien 6) som har konkludert med at 12 mnd behandling med trastuzumab er bedre enn 6 mnd. Årsaken til de forskjellige konklusjonene kan være relatert til ulike non-inferiority marginer 7. I det videre avventes lengre oppfølgingstid av Persephone studien og muligens en meta-analyse av individuelle pasientdata før 6 måneders behandling kan innføres som standard behandling.

KOSTHOLDSINTERVENSJON Roman Chlebowski presenterte en randomisert kontrollert studie 8 som undersøkte effekten av kostholdsintervensjon på risiko for død etter diagnose av ulike krefttyper inklusive brystkreft. Totalt 48835

postmenopausale kvinner uten kreftdiagnose i alderen 50-79 år ble randomisert til et kosthold bestående av redusert fettinnhold versus normalt kosthold over en periode på 8,5 år og der intervensjonen ble avsluttet i 2005. Målsettingen med intervensjonen var å redusere det totale fettinntaket tilsvarende 20% av det totale energi inntaket samt å spise mer frukt, grønnsaker og kornprodukter. Etter median oppfølging på 19,6 år var det signifikant lavere risiko for død på grunn av brystkreft i intervensjonsgruppen under oppfølgingsperioden med en hazard ratio 0.79 (95% CI 0.640.97, p=0.025). Det ble videre påvist signifikant lavere risiko for død av enhver årsak i intervensjonsgruppen

(HR 0.85, 95% CI 0.74 - 0.96).

Det ble ikke påvist lavere risiko for dødsfall etter diagnose av andre krefttyper i intervensjonsgruppen.

Ifølge Chlebowski var dette den første randomiserte studien som har vist mortalitetsreduksjon etter påvisning brystkreft gjennom kostholdsintervensjon før brystkreftdiagnosen.

Referanser: Red.anm.: På grunn av tidsskriftets omfang har vi besluttet om å ikke trykke referanselisten i papir­utgaven. Den finner du i den elektroniske versjonen av artikkelen på www.onkonytt.no.

NOF / Onkonytt Fagstipend 2020

NOF inviterer sine medlemmer til å søke fagstipend 2020.

Norsk Onkologisk Forening utlyser for medlemmene inntil 15 fagstipender som kan brukes til faglige formål som konferanser, kurs, hospitering o.l.

Mottakere vil få refundert inntil 15.000 kr av dokumenterte utgifter innenfor kalenderåret 2020 til kursavgift, reise og opphold. Kost dekkes ikke.

Tildeling av stipend forutsetter innlegg i Onkonytt etter nærmere avtale med redaksjonen v/René van Helvoirt (rene.helvoirt@sshf.no).

Søknad sendes Åse Vikesdal Svilosen (aasevs@gmail.com) innen 1. mars 2020 og skal inneholde navn, stilling, arbeidssted og opplysninger om formålet. Beslutning om tildeling fattes av styret før 1. april.

Søkere som ikke har mottatt fagstipend de siste 2 årene prioriteres, deretter ved loddtrekning. Stipendet utbetales innen 3 måneder etter innsendt reise- / kursregning med kvitteringer.

ONKONYTT • NR 1 // 2020

103

UTDANNING, MØTER OG KONFERANSER

ASCO 2019: Uro-onkologi – hva er nytt?

Som hvert år er slutten av mai / begynnelsen av juni reservert til verdens største kreftkonferanse i Chicago, ASCO Annual Meeting. Over 40 000 kreftinteresserte strømmer inn i byen og det er lett å gjenkjenne hundrevis av «jetlaggede» Europeere som jogger langs Lake Michigan klokken fem om morgenen. Alle har kommet hit til Chicago og McCormick place for å høre og dele siste nyheter fra onkologiverden.

I

år var hovedfokuset mitt nyheter innen uro-onkologi og jeg skal oppsummere de viktigste studiene som ble presentert.

KATARINA PUCO Overlege Kreftavdelingen, Akershus Universitetssykehus

CANCER PROSTATAE Hormonsensitiv metastatisk ­sykdom (mHSPC) Tre tidligere studier CHAARTED, STAMPEDE og LATITUDE har vist overlevelsesgevinst hos pasienter med nydiagnostisert metastatisk hormonsensitiv prostatakreft som, i tillegg til ADT (androgen deprivation therapy), har fått enten docetaksel kjemoterapi eller abirateron.

I tillegg til disse har vi nå enda to medikamenter som har like bra effekt hos samme pasientgruppe: Enzalutamid ENZAMET studien ble presentert på hovedsesjon og samtidig publisert i NEJM. I denne studien ble 1125 pasienter randomisert 1:1 til standard ADT behandling plus enten enzalutamid eller bikalutamid/ nilutamid/flutamid. Resultatene viste signifikant bedre både progresjonsfri overlevelse (PFS) og total overlevelse (OS) hos pasienter behandlet med enzalutamid. Ved 36 måneder var risiko for død redusert med 33% (HR 0.67) hos pasienter som var behandlet med enzalutamid. Sekundære endepunkter var PFS, PSA progresjon, klinisk progresjon eller død. Etter 4 år oppfølgingstid var risikoen redusert med 60% hos pasienter behandlet med

104

enzalutamid (HR 0.40). ENZAMET er den eneste studien hvor man også så på effekt av enzalutamid i tillegg til ADT og docetaksel. OS var ikke noe bedre i gruppen som fikk ADT + docetaksel + enzalutamid sammenlignet med gruppen som fikk ADT + docetaksel, selv om klinisk PFS var noe lengre.

Apalutamid TITAN studien viste lignende resultater for apalutamid. I denne studien var 1052 pasienter randomisert til standard behandling med ADT plus placebo eller apalutamid. Resultatene viser forlenget PFS og OS hos pasienter som hadde fått apalutamid. Ved 24 måneder var risiko for død redusert med 33% hos pasienter som hadde fått apalutamid; 82 % av pasientene var i livet i apalutamid gruppen og 74% i placebo gruppen. Risiko for radiologisk progresjon (rPFS) eller død var redusert med 52%. Etter 24 måneder hadde 68% pasienter fortsatt effekt av behandling i apalutamid gruppen sammenlignet med 48% i kontroll gruppen som fikk kun ADT. Både abirateron, enzalutamid og apalutamid er lett å administrere og har mindre bivirkninger enn docetaksel på kort sikt; toksisitet etter et og to år og overlevelse skiller sannsynligvis ikke fra kjemoterapi (Sydes et al.).

Behandlingen er dessverre også betydelig dyrere og krever mer resurser for oppfølging slikt at vår kliniske praksis ikke blir endret framover.

Docetaksel er fortsatt første valg for

ONKONYTT • NR 1 // 2020

UTDANNING, MØTER OG KONFERANSER

pasienter med nydiagnostisert mHSPC som har nylig startet med ADT. Hormonrefraktær metastatisk ­sykdom (mCRPC) Olaparib En studie som er verdt å ta med seg fra årets ASCO er TOPARP-B. TOPARP-B er en fase II randomisert studie hvor 711 pasienter pasientene ble først testet for DDR (DNA damage repair) forandringer i 18 forskjellige gener. 161 pasienter hadde en av 18 kvalifiserende mutasjoner og de mest hyppige var BRCA 2 i 31% pasienter, ATM i 21%, CDK2 i 21% og PALB2 i 7% pasienter (andre forandringer var sjeldne). Av 161 pasienter ble 98 randomisert 1:1 i to grupper med to forskjellige doser av PARP hemmeren olaparib. Den første gruppe fikk olaparib 300 mg BID og den andre gruppen 400 mg BID. Resultatene viste en imponerende RECIST respons rate på 52.4 %, men kun hos pasienter med BRCA 1/2 mutasjoner. Pasienter med andre mutasjoner hadde betydelig mindre effekt i denne studien. Denne studien er nylig publisert i The Lancet Oncology.

I lys av data som er presentert på ESMO i høst og resultater av PROfound studien bør behandling med PARP hemmer vurderes som behandlingsalternativ for alle pasienter med kjent forandring i en av DDR genene, særlig BRCA og ATM. UROTELIALE KARSINOMER Immunterapi Det var lite nytt for uroteliale karsinomer. De siste årene har flere studier med immunterapi vist effekt hovedsakelig i andre linjes behandling, men effekten er svak og gevinsten liten. Kjemoterapi med gemcitabine og platinum er fortsatt standard første linje og det er en rekke pågående studier hvor man prøver å forbedre resultatene enten med kun immunterapi, kombinasjon av immunterapi og kjemoterapi, eller vedlikehold med immunterapi etter gjennomført kjemoterapi. Det er fire nærmest like fase tre studier som inkluderer pasienter for tiden:

ONKONYTT • NR 1 // 2020

CheckMate 901: Gemcitabine/Platinum vs. Gemcitabine/Platinum/Nivolumab vs. Nivolumab/Ipilimumab Keynote 361: Gemcitabine/ Platinum vs. Gemcitabine/Platinum/ Pembrolizumab vs. Pembrolizumab IMvigor 130: Gemcitabine/Platinum vs.

Gemcitabine/Platinum/Atezolizumab vs. Atezolizumab Danube: Gemcitabine/platinum vs. Durvalumab vs. Durvalumab/ Tremelimumab Bevacizumab Den eneste fase III studien som ble presentert i år er CALGB 90601 (Alliance) som har sammenlignet kjemoterapi med gemcitabine og platinum plus bevacizumab eller placebo. Resultatene var skuffende med kun 1.1 måned PFS gevinst og ingen overlevelsesgevinst.

Enfortumab vedotin En spennende fase II studie er verdt å nevne og det er EV-201 med et nytt medikament enfortumab vedotin.

Endfortumab vedotin er en anti Nectin-4 monoklonalt antistoff som er syntetisk bundet med en cytotoksisk agens, monomethyl auristatin E (MMAE), som påvirker mikrotubulidynamikk. Nektin-4 er utrykt i tumorvev hos nesten alle pasienter med blærekreft. Studien inkluderte 128 pasienter som hadde progrediert på både platinum basert kjemoterapi og PD-1/PD-L1 hemmer.

Resultatene viste en imponerende respons rate (ORR) på 40% og i tillegg hadde 28% pasienter stabil sykdom (SD). Total overlevelse var like imponerende på 11,7 måneder. Selv om det bare foreligger fase II data så langt, har FDA godkjent enfortumab vedotin etter progresjon på platinum og immunsjekkpunkthemmer (18.12.19).

METASTATISK NYREKREFT Kombinasjonsbehandling Immunterapi ble del av behandling for metastatisk nyrekreft allerede for 4 år siden. Den første store positive

studien, CheckMate 025, viste betydelig overlevelsesgevinst av nivolumab sammenlignet med everolimus i andre linje behandling. I de siste 2 år er det presentert flere første linjes studier med kombinasjonsbehandling.

CheckMate 214 med kombinasjon av ipilimumab og nivolumab, IMmotion 151 med atezolizumab og bevacizumab og Keynote 426 med kombinasjon av pembrolizumab og axitinib. Resultatene fra disse studiene viste at pasienter med intermediær og dårlig prognose har størst gevinst og både PFS og OS er betydelig forlenget sammenlignet med standard behandling med sunitinib som var kontroll i alle de tre studiene. For pasienter som tilhører en god prognostisk gruppe var behandling med sunitinib like bra som kombinasjonsbehandling.

På møtet ble det presentert data for pasienter med klarcellet histologi med sarkomatoid differensiering. Nærmest 90% av disse pasientene tilhører enten den intermediære eller dårlige prognostiske gruppen. Subgruppe analyse fra disse 3 studiene viste betydelig bedring av både ORR, PFS og OS hos pasienter med sarkomatoid differensiering behandlet med en av immunterapi kombinasjoner sammenlignet med standard behandling med sunitinib.

I CheckMate 214 studien hadde 36 % av pasientene i ipilimumab plus nivolumab gruppen fortsatt effekt av behandling ved 30 måneder sammenlignet med kun 13 % av pasienter som ble behandlet med sunitinib (HR 0.61). I Keynote 426 studien hadde etter 12 måneder 57 % av pasienter behandlet med pembrolizumab og axitinib fortsatt effekt av behandling sammenlignet med 26 % i sunitinib gruppen (HR 0.54). I IMmotion studien har 29 % av pasientene i atezolizumab plus bevacizumab gruppen og 22 % av pasientene i sunitinib gruppen ikke progrediert etter 12 måneder (HR 0.52).

Enklere sagt er 12 måneder PFS 40 % foriIpilimumab og nivolumab, 57 %

105

UTDANNING, MØTER OG KONFERANSER

for pembrolizumab og axitinib og 39 % for atezolizumab.

Total overlevelse var også betydelig lengre hos pasienter behandlet med kombinasjonsbehandling sammenlignet med standard behandling med sunitinib. I CheckMate 214 studien var median OS 31.2 måneder i kombinasjonsarmen sammenlignet med 13.6 i sunitinib armen og 53 % av pasienter var fortsatt i livet etter 30 måneder i kombinasjonsarmen sammenlignet med 29 % i sunitinib armen (HR 0.55). I IMmotion 151 studien var median OS 21.7 måneder for atezolizumab plus bevacizumab sammenlignet med 15.4 måneder for sunitinib med 18 måneders OS på 56 % i kombinasjonsarmen sammenlignet med 45 % i sunitinib armen. Data for Keynote 426 studien er ikke tilgjengelige for tiden.

Behandling med en av kombinasjonene er ny standard første linje behandling for alle pasienter med enten

dårlig prognose eller sarkomatoid differensiering. De fleste pasienter som tilhører den intermediære prognostiske gruppen bør også behandles med kombinasjonsbehandling i første linje. Godkjenning av kombinasjonsbehandling i første linje utstår dessverre i skrivende stund.

Nefrektomi?

Den andre interessante presentasjon var oppdaterte data fra CARMENA studien som først ble presentert på ASCO i fjor. Etter 61,5 måneder oppfølgingstid er median overlevelse uendret og dermed bekreftet at nefrektomi ikke lenger er standard behandling for pasienter med metastatisk nyrekreft med intermediær og dårlig prognose.

Videre var hovedfokuset på pasienter som tilhørte den intermediære prognostiske gruppen. Pasienter med en eller to risiko faktorer har vesentlig annerledes prognose. Bare for selekterte pasienter med kun en risikofaktor og særlig hvis metastaser til kun et organ kan primær nefrektomi plus sunitinib overveies. Median overlevelse var på

C

Antineoplastisk middel, proteinkinasehemmer.

ATC-nr.: L01X E43 TABLETT, filmdrasjert 30 mg, 90 mg og 180 mg: Hver tablett inneh.: Brigatinib 30 mg, resp. 90 mg, 180 mg, laktose, hjelpestoffer. Fargestoff: Titandioksid. Dosering: Behandling bør startes og følges opp av lege med erfaring i bruk av kreftlegemidler. ALK-positiv NSCLC-status bør avklares før behandlingsstart. En validert ALK-analyse er nødvendig for seleksjon av ALK-positive NSCLCpasienter. Evaluering av ALK-positiv NSCLC skal utføres av kompetente laboratorier. Voksne: Anbefalt startdose er 90 mg én gang daglig de første 7 dagene, deretter 180 mg én gang daglig. Doseavbrudd/glemt dose: Hvis behandling avbrytes ≥14 dager av årsaker ikke relatert til bivirkninger skal behandling gjenopptas med 90 mg én gang daglig i 7 dager før man øker til tidligere tolerert dose. Ved glemt dose eller oppkast rett etter at dosen er tatt, skal det ikke tas ekstra dose, og man skal fortsette med neste planlagte dose. Dosejustering: Doseavbrudd og/ eller dosejustering kan være nødvendig basert på individuell sikkerhet og toleranse. Anbefalte dosereduksjonsnivåer: Dose

Dosereduksjonsnivåer Første

Andre

Tredje

90 mg én gang daglig (første 7 dagene)

Reduser til 60 mg én gang daglig

Seponer permanent

Ikke relevant

180 mg én gang daglig

Reduser til 120 mg én gang daglig

Reduser til 90 mg én gang daglig

Reduser til 60 mg én gang daglig

Dersom doser på 60 mg én gang daglig ikke tolereres skal brigatinib seponeres permanent. Se SPC punkt 4.2 for anbefalt dosejustering ved bivirkningene interstitiell lungesykdom (ILS)/ pneumonitt, hypertensjon, bradykardi, økning av CPK, økning av lipase eller amylase, hepatotoksisitet, hyperglykemi, synsforstyrrelser, andre bivirkninger. Spesielle pasientgrupper: Nedsatt leverfunksjon: Ingen dosejustering nødvendig ved lett eller moderat nedsatt leverfunksjon (Child-Pugh A og B). Ved alvorlig nedsatt leverfunksjon (Child-Pugh C) anbefales det redusert startdose på 60 mg én gang daglig de første 7 dagene, deretter 120 mg én gang daglig. Nedsatt nyrefunksjon: Ingen dosejustering nødvendig ved lett eller moderat nedsatt nyrefunksjon (eGFR ≥30 ml/min). Ved alvorlig nedsatt nyrefunksjon (eGFR <30 ml/min) anbefales redusert startdose på 60 mg én gang daglig de første 7 dagene, og deretter 90 mg én gang daglig. Pasienter med alvorlig nedsatt nyrefunksjon bør overvåkes nøye for nye/forverrede respirasjonssymptomer som kan indikere ILS/pneumonitt, spesielt den første uken. Barn: Sikkerhet og effekt ikke fastslått. Ingen data. Eldre: Begrensede data tyder på at dosejustering ikke er nødvendig. Ingen data hos pasienter >85 år. Administrering: Skal svelges hele med vann, med eller uten mat. Grapefrukt/grapefruktjuice bør unngås. Kontraindikasjoner: Overfølsomhet overfor innholdsstoffene. Forsiktighetsregler: Pulmonale bivirkninger: Alvorlige, livstruende og fatale pulmonale bivirkninger kan opptre, inkl. symptomer som ved ILS/pneumonitt, vanligvis i løpet av de første 7 behandlingsdagene, men også senere under behandlingen. Pulmonale bivirkninger av grad 1-2 håndteres med seponering eller dosejustering. Økt forekomst ved økende alder og kortere intervall (<7 dager) mellom siste dose krizotinib og første dose brigatinib. Dette må tas i betraktning ved behandlingsstart. Pasienter bør overvåkes for nye eller forverrede repirasjonssymptomer, spesielt den første behandlingsuken.

Tegn på pneumonitt skal undersøkes snarest. Ved mistanke om pneumonitt skal dosen tilbakeholdes og pasienten evalueres for årsaker til symptomene. Dosen bør justeres tilsvarende.

Hypertensjon: Har forekommet. Blodtrykket skal måles regelmessig under behandling og hypertensjon behandles iht. standard retningslinjer. Hjerterytme skal måles hyppigere ved samtidig bruk av legemiddel kjent for å gi bradykardi. Ved alvorlig hypertensjon (≥ grad 3) skal brigatinib tilbakeholdes inntil reduksjon av hypertensjon til grad 1 eller baseline. Dosen bør justeres tilsvarende. Bradykardi: Har forekommet. Forsiktighet skal utvises ved samtidig bruk av legemidler kjent for å gi bradykardi. Hjerterytme og blodtrykk skal måles regelmessig. Ved symptomatisk bradykardi skal brigatinib tilbakeholdes og samtidige legemidler kjent for å gi bradykardi evalueres.

Når verdiene normaliseres skal dosen justeres tilsvarende. Ved livstruende bradykardi, hvis ingen medvirkende samtidige legemidler identifiseres, eller ved tilbakefall, skal brigatinib seponeres.

Synsforstyrrelser: Har forekommet. Pasienter må bes om å rapportere ethvert synsproblem. Ved nye eller forverrede symptomer skal en oftalmologisk undersøkelse og dosereduksjon vurderes. Økning av kreatinfosfokinase (CPK): Økt CPK har forekommet. Pasienter må bes om å rapportere 106 smerte, ømhet og svakhet i muskler. CPK-nivåer skal måles regelmessig under all uforklarlig behandling. Basert på alvorlighetsgraden av økt CPK, skal brigatinib tilbakeholdes og dosen

I sunitinib armen var det 40 av 224 pasienter som hadde sekundær nefrektomi og disse pasientene hadde en betydelig bedre median overlevelse på hele 48.5 måneder. Sekundær nefrektomi bør dermed vurderes hos pasienter som har god og varig respons på systemisk behandling.

Referanser: Red.anm.: På grunn av tidsskriftets omfang har vi besluttet om å ikke trykke referanselisten i papir­utgaven. Den finner du i den elektroniske versjonen av artikkelen på www.onkonytt.no.

justeres tilsvarende (se pkt. 4.2). Økte pankreasenzymer: Økt amylase og lipase har forekommet og verdier skal måles regelmessig under behandling. Basert på alvorlighetsgraden av avvik, skal brigatinib tilbakeholdes og dosen justeres tilsvarende. Hepatotoksisitet: Økte leverenzymer (ASAT, ALAT) og bilirubin har forekommet. Leverfunksjon, inkludert ASAT, ALAT og totalt bilirubin skal evalueres før behandlingsstart, og deretter annenhver uke de 3 første behandlingsmånedene.

Nivåene bør deretter måles regelmessig. Basert på alvorlighetsgraden av avvik, skal brigatinib tilbakeholdes og dosen justeres tilsvarende. Hyperglykemi: Økt serumglukose har forekommet.

Fastende serumglukose bør evalueres før behandlingsstart, og deretter måles regelmessig.

Antihyperglykemisk behandling bør startes eller optimaliseres etter behov. Hvis tilstrekkelig kontroll ikke kan oppnås med optimale medisinske tiltak, skal brigatinib tilbakeholdes inntil tilstrekkelig hyperglykemisk kontroll oppnås. Når verdiene er normale kan dosereduksjon som beskrevet i tabellen under Dosejustering vurderes, eller brigatinib kan seponeres permanent.

Hjelpestoffer: Inneholder laktose og bør ikke brukes ved galaktoseintoleranse, total laktasemangel eller glukose-galaktosemalabsorpsjon. Kjøring og bruk av maskiner: Liten påvirkning. Kan gi synsforstyrrelser, svimmelhet eller fatigue og forsiktighet bør utvises. Interaksjoner: Samtidig bruk med sterke CYP3A-hemmere bør unngås. Ved samtidig bruk skal brigatinibdosen reduseres fra 180 mg til 90 mg, eller fra 90 mg til 60 mg. Etter seponering av den sterke CYP3A-hemmeren, skal brigatinib gjenopptas med dosen som ble tolerert før den sterke CYP3A-hemmeren ble startet.

Ingen dosejustering er nødvendig i kombinasjon med moderate CYP3A-hemmere, men pasienten skal overvåkes nøye. Samtidig bruk av brigatinib med sterke og moderate CYP3A-induktorer bør unngås. Samtidig bruk med CYP3A-substrater med lav terapeutisk indeks bør unngås da effekten av disse kan reduseres. Samtidig bruk med transportørsubstrater (P-gp-substrater, BCRP, OCT1, MATE1 og MATE2K) kan øke plasmakonsentrasjonen av disse. Pasienten bør overvåkes nøye ved samtidig bruk med transportørsubstrater med lav terapeutisk indeks. Graviditet, amming og fertilitet: Kvinner bør unngå å bli gravide under behandling, og menn under behandling bør unngå å gjøre kvinner gravide. Fertile kvinner bør bruke effektiv ikke-hormonell prevensjon under behandling og i minst 4 måneder etter siste dose. Menn bør bruke effektiv prevensjon under behandling og i minst 3 måneder etter siste dose. Graviditet: Kan gi føtal skade ved bruk under graviditet. Dyrestudier har vist reproduksjonstoksiske effekter. Ingen data på bruk hos gravide kvinner. Skal ikke brukes under graviditet hvis ikke den kliniske tilstanden til kvinnen gjør behandling nødvendig. Ved bruk under graviditet eller dersom kvinnen blir gravid under behandling skal pasienten gjøres kjent med den potensielle faren for fosteret. Amming: Overgang i morsmelk er ukjent, men kan ikke utelukkes. Amming skal opphøre under behandling. Fertilitet: Ingen data hos mennesker. Kan redusere fertilitet hos hanndyr. Klinisk relevans hos mennesker er ukjent.

Bivirkninger: Svært vanlige (≥1/10): Blod/lymfe: Anemi1, redusert lymfocyttall1,2, økt APTT1, redusert antall hvite blodceller1, redusert nøytrofiltall1, redusert blodplatetall1. Gastrointestinale: Økt lipase1,2, kvalme1, diaré1, økt amylase1, oppkast1, forstoppelse1, magesmerter1, tørr munn1, stomatitt1. Hjerte/ kar: Hypertensjon1,2. Hud: Utslett1, kløe1. Infeksiøse: Pneumoni1, infeksjon i øvre luftveier1. Lever/galle: Økt ASAT1, økt ALAT1, økt alkalisk fosfatase1. Luftveier: Hoste1, dyspné1. Muskel-skjelettsystemet: Økt kreatinfosfokinase1,2, myalgi1, artralgi1, muskel- og skjelettsmerter i brystet1. Nevrologiske: Hodepine1, perifer nevropati1, svimmelhet1. Nyre/urinveier: Økt blodkreatinin1. Psykiske: Søvnløshet1.

Stoffskifte/ernæring: Hyperglykemi1, hyperinsulinemi1, hypofosfatemi1, nedsatt appetitt1, hypokalemi1, hypomagnesemi1, hyponatremi1, hyperkalsemi1. Øye: Synsforstyrrelser1. Øvrige: Fatigue1, ødem1, pyreksi1. Vanlige (≥1/100 til <1/10): Blod/lymfe: Økt APTT2, anemi2, redusert nøytrofiltall2. Gastrointestinale: Dyspepsi1, flatulens1, økt amylase2, magesmerter2. Hjerte/kar: Takykardi1, elektrokardiogram med forlenget QT1, bradykardi1, palpitasjoner1. Hud: Tørr hud1, fotosensitivitetsreaksjon1,2, utslett2.

Infeksiøse: Pneumoni2.

Lever/galle: Økt blodlaktatdehydrogenase1, hyperbilirubinemi1, økt ALAT2, økt ASAT2, økt alkalisk fosfatase2, hyperbilirubinemi2. Luftveier: Pneumonitt1,2, dyspné2. Muskel-skjelettsystemet: Smerter i ekstremitet1,2, muskel- og skjelettstivhet1. Nevrologiske: Svekket hukommelse1, dysgeusi1, perifer nevropati2, hodepine2. Stoffskifte/ernæring: Hypofosfatemi2, hyperglykemi2, hyponatremi2, hypokalemi2, nedsatt appetitt2. Undersøkelser: Vekttap1. Øye: Synsforstyrrelser2. Øvrige: Smerte1, ikke-kardiale brystsmerter1, ubehag i brystet, fatigue2. Mindre vanlige (≥1/1000 til <1/100): Gastrointestinale: Kvalme2, dyspepsi2, pankreatitt1,2. Hjerte/kar: Elektrokardiogram med forlenget QT2. Hud: Tørr hud2. Muskel-skjelettsystemet: Myalgi2. Undersøkelser: Vekttap2. Øvrige: Ikkekardiale brystsmerter2, pyreksi2.

1 Bivirkninger alle grader, 2 Bivirkninger grad 3-4 Overdosering/Forgiftning: Ved overdosering skal pasienten overvåkes for bivirkninger og egnede støttetiltak skal utføres. Pakninger, priser og refusjon (per 01.11.2019): Startpakning (90 mg: 7 stk, • NR // 28 2020 180 mg: 21 stk) Pris. kr 62147,10. 30 mg: 28 stk (blister)ONKONYTT Pris. kr 16152,50.

90 1mg: stk (blister) Pris. kr 46639,30. 180 mg: 28 stk (blister) Pris. kr 62147,10. Basert på SPC godkjent av SLV/EMA: 18.12.2018

NO/BRI/1119/0005/November 2019/13316

Alunbrig «Takeda»

31.4 måneder i primær nefrektomi plus sunitinib gruppen og 25.2 måneder i sunitinib gruppen (HR på 1.29 som ikke var statistisk signifikant). For pasienter med 2 risiko faktorer er primær nefrektomi forbundet med betydelig dårligere overlevelse og systemisk behandling bør være første valg. Median overlevelse på 17.6 måneder i gruppen som var primært nefrektomert sammenlignet med 31.2 måneder i gruppen med primær sunitinib behandling.

T DKINGJSFEORN GO UM FOR ESLUTN

4 AV B 1.10.19 2 R E D O T E M NYE

ALUNBRIG® (BRIGATINIB) Godkjent som monoterapi til behandling av voksne pasienter med anaplastisk lymfomkinase (ALK)-positiv avansert ikke-småcellet lungekreft (NSCLC) tidligere behandlet med krizotinib.3

EFFEKT PÅ HJERNEMETASTASER* I 2.LINJE1,2 justeres tilsvarende (se pkt. 4.2). Økte pankreasenzymer: Økt amylase og lipase har forekommet og verdier skal måles regelmessig under behandling. Basert på alvorlighetsgraden av avvik, skal brigatinib tilbakeholdes og dosen justeres tilsvarende. Hepatotoksisitet: Økte leverenzymer (ASAT, ALAT) og bilirubin har forekommet. Leverfunksjon, inkludert ASAT, ALAT og totalt bilirubin skal evalueres før behandlingsstart, og deretter annenhver uke de 3 første behandlingsmånedene.

Nivåene bør deretter måles regelmessig. Basert på alvorlighetsgraden av avvik, skal brigatinib tilbakeholdes og dosen justeres tilsvarende. Hyperglykemi: Økt serumglukose har forekommet.

Fastende serumglukose bør evalueres før behandlingsstart, og deretter måles regelmessig.

Antihyperglykemisk behandling bør startes eller optimaliseres etter behov. Hvis tilstrekkelig kontroll ikke kan oppnås med optimale medisinske tiltak, skal brigatinib tilbakeholdes inntil tilstrekkelig hyperglykemisk kontroll oppnås. Når verdiene er normale kan dosereduksjon som beskrevet i tabellen under Dosejustering vurderes, eller brigatinib kan seponeres permanent.

Hjelpestoffer: Inneholder laktose og bør ikke brukes ved galaktoseintoleranse, total laktasemangel eller glukose-galaktosemalabsorpsjon. Kjøring og bruk av maskiner: Liten påvirkning. Kan gi synsforstyrrelser, svimmelhet eller fatigue og forsiktighet bør utvises. Interaksjoner: Samtidig bruk med sterke CYP3A-hemmere bør unngås. Ved samtidig bruk skal brigatinibdosen reduseres fra 180 Dosereduksjonsnivåer mg til 90 mg, eller fra 90 mg til 60 mg. Etter seponering av den sterke CYP3A-hemmeren, skal Dose brigatinib gjenopptas med dosen som ble tolerert før den sterke CYP3A-hemmeren ble startet.

Første Andre Tredje Ingen dosejustering er nødvendig i kombinasjon med moderate CYP3A-hemmere, men pasienten 90 mg én gang daglig Reduser til 60 mg skal overvåkes nøye. Samtidig bruk av brigatinib med sterke og moderate CYP3A-induktorer bør Seponer permanent Ikke relevant (første 7 dagene) én gang daglig unngås. Samtidig bruk med CYP3A-substrater med lav terapeutisk indeks bør unngås da effekten av disse kan reduseres. Samtidig bruk med transportørsubstrater (P-gp-substrater, BCRP, OCT1, til 120 mg én Reduser til 90 mg én Reduser til 60 mg MATE1 og MATE2K) kan øke plasmakonsentrasjonen av disse. Pasienten bør overvåkes nøye ved 180 mg én gang daglig Reduser gang daglig gang daglig én gang daglig samtidig bruk med transportørsubstrater med lav terapeutisk indeks. Graviditet, amming og (95% CI;12,6-23,9) Dersom doser på 60 mg én gang daglig ikke tolereres skal brigatinib seponeres permanent. Se fertilitet: Kvinner bør unngå å bli gravide under behandling, og menn under behandling bør unngå SPC punkt 4.2 for anbefalt dosejustering ved bivirkningene interstitiell lungesykdom (ILS)/ å gjøre kvinner gravide. Fertile kvinner bør bruke effektiv ikke-hormonell prevensjon under pneumonitt, hypertensjon, bradykardi, økning av CPK, økning av lipase eller amylase, behandling og i minst 4 måneder etter siste dose. Menn bør bruke effektiv prevensjon under måneder etter siste dose.

Graviditet: Kan gi føtal skade ved bruk under hepatotoksisitet, bivirkninger. Spesielle pasientgrupper: behandling og i minst 3Intrakraniell Median PFS (n=74)2 hyperglykemi, synsforstyrrelser, andre Intrakraniell ORR1 (n=18)** DCR1 (n=18)** Nedsatt leverfunksjon: Ingen dosejustering nødvendig ved lett eller moderat nedsatt leverfunksjon graviditet. Dyrestudier har vist reproduksjonstoksiske effekter. Ingen data på bruk hos gravide (Child-Pugh A og B). Ved alvorlig nedsatt leverfunksjon (Child-Pugh C) anbefales det redusert kvinner. Skal ikke brukes under graviditet hvis ikke den kliniske tilstanden til kvinnen gjør behandling startdose på 60 mg én gang daglig de første 7 dagene, deretter 120 mg én gang daglig. Nedsatt nødvendig. Ved bruk under graviditet eller dersom kvinnen blir gravid under behandling skal nyrefunksjon: Ingen dosejustering nødvendig ved lett eller moderat nedsatt nyrefunksjon (eGFR pasienten gjøres kjent med den potensielle faren for fosteret. Amming: Overgang i morsmelk er ≥30 ml/min). Ved alvorlig nedsatt nyrefunksjon (eGFR <30 ml/min) anbefales redusert startdose ukjent, men kan ikke utelukkes. Amming skal opphøre under behandling. Fertilitet: Ingen data hos relevans hos mennesker er ukjent. på 60 mg én gang daglig de første 7 dagene, og deretter 90 mg én gang daglig. Pasienter med mennesker. Kan redusere fertilitet hos hanndyr. Klinisk (≥1/10): Blod/lymfe: Anemi1, redusert lymfocyttall1,2, økt APTT1, redusert (95%vanlige CI: 47,66) alvorlig nedsatt nyrefunksjon bør overvåkes nøye for nye/forverrede respirasjonssymptomer som Bivirkninger: Svært blodceller1, redusert nøytrofiltall1, redusert blodplatetall1. Gastrointestinale: Økt lipase1,2, kan indikere ILS/pneumonitt, spesielt den første uken. Barn: Sikkerhet og effekt ikke fastslått. Ingen antall hvite 1 1 1 1 , forstoppelse1, magesmerter1, tørr munn1, stomatitt1. Hjerte/ data. Eldre: Begrensede data tyder på at dosejustering ikke er nødvendig. Ingen data hos pasienter kvalme , diaré , økt1,2 amylase , oppkast . Hud: Utslett1, kløe1. Infeksiøse: Pneumoni1, infeksjon i øvre luftveier1. Lever/galle: >85 år. Administrering: Skal svelges hele med vann, med eller uten mat. Grapefrukt/grapefruktjuice kar: Hypertensjon 1 1 økt alkalisk fosfatase1. Luftveier: Hoste1, dyspné1. Muskel-skjelettsystemet: bør unngås. Kontraindikasjoner: Overfølsomhet overfor innholdsstoffene. Forsiktighetsregler: Økt ASAT , økt ALAT , 1,2 1 Referanser , myalgi , artralgi1, muskel- og skjelettsmerter i brystet1. Nevrologiske: Pulmonale bivirkninger: Alvorlige, livstruende og fatale pulmonale bivirkninger kan opptre, inkl. Økt kreatinfosfokinase 1 1 Hodepine1, perifer nevropati , svimmelhet1. Nyre/urinveier: Økt blodkreatinin . Psykiske: Søvnløshet1.

1. Kim DW, Tiseo M, Ahn MJ, Reckamp KL,som Hansen KH, Kim SW, et al. Brigatinib With Crizotinib-Refractory Lymphoma KinasePositive Non-Small-Cell Lung Cancer: symptomer ved ILS/pneumonitt, vanligvis i løpet avin dePatients første 7 behandlingsdagene, men også Anaplastic 1 Stoffskifte/ernæring: Hyperglykemi , hyperinsulinemi1, hypofosfatemi1, nedsatt appetitt1, senere under behandlingen.

Pulmonale bivirkninger av grad 1-2 håndteres med seponering eller A Randomized, Multicenter Phase II Trial. Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology.

2017;35(22):2490-8 1 , hypomagnesemi1, hyponatremi1, hyperkalsemi1. Øye: Synsforstyrrelser1. Øvrige: dosejustering. Økt forekomst ved økende alder og kortere intervall (<7 dager) mellom siste dose hypokalemi 1 1 lymphoma 1 2. S-H.I. Ou, M. Tiseo, R. Camidge.

Intracranial efficacy of brigatinib (BRG) in patients (Pts) With crizotinib (CRZ)-refractory anaplastic kinase (ALK)-positive non-small cell lung , pyreksi . Vanlige (≥1/100 til <1/10): Blod/lymfe: Økt APTT2, anemi2, redusert krizotinib og første dose brigatinib. Dette må tas i betraktning ved behandlingsstart. Pasienter bør Fatigue , ødem 2 . Gastrointestinale: Dyspepsi1, flatulens1, økt amylase2, magesmerter2. Hjerte/kar: cancer (NSCLC) and baselineovervåkes CNS metastases.

Annals of oncology, 2017, volum28, p. 480-481 for nye eller forverrede repirasjonssymptomer, spesielt den første behandlingsuken. nøytrofiltall Takykardi1, elektrokardiogram med forlenget QT1, bradykardi1, palpitasjoner1. Hud: Tørr hud1, Tegn på pneumonitt skal undersøkes snarest.

Ved mistanke om pneumonitt skal dosen 3. Alunbrig, SPC, Avsnitt 4.1, 4.2, 4.4, 4.5, 4.6, 4.8 og 5.1, 18.12.2018. Tilgjengelig på www.legemiddelsok.no 1,2 utslett2.

Infeksiøse: Pneumoni2.

Lever/galle: Økt og pasienten evalueres for årsaker til symptomene. Dosen bør justeres tilsvarende. fotosensitivitetsreaksjon 1, 4. Protokoll, Beslutningsforum tilbakeholdes 21.10.19, Tilgjengelig på : https://nyemetoder.no/Documents/Beslutninger/Protokoll%20Beslutningsforum%2021OKT2019.pdf , hyperbilirubinemi1, økt ALAT2, økt ASAT2, økt alkalisk fosfatase2, Hypertensjon: Har forekommet.

Blodtrykket skal måles regelmessig under behandling og blodlaktatdehydrogenase 2 . Luftveier: Pneumonitt1,2, dyspné2. Muskel-skjelettsystemet: Smerter i hypertensjon behandles iht. standard retningslinjer. Hjerterytme skal måles hyppigere ved samtidig hyperbilirubinemi 1,2 1 1 1 , muskel- og skjelettstivhet . Nevrologiske: Svekket hukommelse , dysgeusi , perifer bruk av legemiddel for å gisom bradykardi.

Ved alvorlig (≥ graddaglig 3) skaletter brigatinib *Hos pasienter som hadde hjernemetastaser vedkjent baseline, ble behandlet medhypertensjon 180 mg, 1 gang 90 mg ekstremitet 1 gang daglig i 7 dager.

PFS = ProgressionHypofosfatemi free survival,2, ORR=Ojective 2 2 hyperglykemi2, hyponatremi2, tilbakeholdes inntil reduksjon av hypertensjon til grad 1 eller baseline. Dosen bør justeres nevropati , 2 hodepine . Stoffskifte/ernæring: response rate, DCR= Disease controll rateBradykardi: Har forekommet. Forsiktighet skal utvises ved samtidig bruk av legemidler hypokalemi , nedsatt appetitt2. Undersøkelser: Vekttap1. Øye: Synsforstyrrelser2. Øvrige: Smerte1, tilsvarende. ikke-kardiale brystsmerter1, ubehag i brystet, fatigue2. Mindre vanlige (≥1/1000 til <1/100): **Pasienter med målbare hjernemetastaser( ≥ 10 mm) Hjerterytme ved baseline. kjent for å gi bradykardi. og blodtrykk skal måles regelmessig. Ved symptomatisk 2 2 1,2 Kvalme , dyspepsi , pankreatitt . Hjerte/kar: Elektrokardiogram med forlenget bradykardi skal brigatinib tilbakeholdes og samtidige legemidler kjent for å gi bradykardi evalueres. Gastrointestinale: 2 2 Myalgi2. Undersøkelser: Vekttap2. Øvrige: IkkeNår verdiene normaliseres skal dosen justeres tilsvarende. Ved livstruende bradykardi, hvis ingen QT . Hud: Tørr hud .2 Muskel-skjelettsystemet: brystsmerter , pyreksi2. medvirkende samtidige legemidler identifiseres, eller ved tilbakefall, skal brigatinib seponeres. kardiale 1 2 Bivirkninger alle grader, Bivirkninger grad 3-4 Synsforstyrrelser: Har forekommet. Pasienter må bes om å rapportere ethvert synsproblem. Ved nye eller forverrede symptomer skal en oftalmologisk undersøkelse og dosereduksjon vurderes. Overdosering/Forgiftning: Ved overdosering skal pasienten overvåkes for bivirkninger og egnede ® Økning av kreatinfosfokinase (CPK): Økt CPK har forekommet. Pasienter må bes om å rapportere støttetiltak skal utføres. Pakninger, priser og refusjon (per 01.11.2019): Startpakning (90 mg: 7 stk, all uforklarlig smerte, ømhet og svakhet i muskler. CPK-nivåer skal måles regelmessig under 180 mg: 21 stk) Pris. kr 62147,10. 30 mg: 28 stk (blister) Pris. kr 16152,50. 90 mg: 28 stk (blister) behandling. Basert på alvorlighetsgraden av økt CPK, skal brigatinib tilbakeholdes og dosen Pris. kr 46639,30. 180 mg: 28 stk (blister) Pris. kr 62147,10. Basert på SPC godkjent av SLV/EMA: 18.12.2018

MAI

Antineoplastisk middel, proteinkinasehemmer.

ATC-nr.: L01X E43 TABLETT, filmdrasjert 30 mg, 90 mg og 180 mg: Hver tablett inneh.: Brigatinib 30 mg, resp. 90 mg, 180 mg, laktose, hjelpestoffer. Fargestoff: Titandioksid. Dosering: Behandling bør startes og følges opp av lege med erfaring i bruk av kreftlegemidler. ALK-positiv NSCLC-status bør avklares før behandlingsstart. En validert ALK-analyse er nødvendig for seleksjon av ALK-positive NSCLCpasienter. Evaluering av ALK-positiv NSCLC skal utføres av kompetente laboratorier. Voksne: Anbefalt startdose er 90 mg én gang daglig de første 7 dagene, deretter 180 mg én gang daglig. Doseavbrudd/glemt dose: Hvis behandling avbrytes ≥14 dager av årsaker ikke relatert til bivirkninger skal behandling gjenopptas med 90 mg én gang daglig i 7 dager før man øker til tidligere tolerert dose. Ved glemt dose eller oppkast rett etter at dosen er tatt, skal det ikke tas ekstra dose, og man skal fortsette med neste planlagte dose. Dosejustering: Doseavbrudd og/ eller dosejustering kan være nødvendig basert på individuell sikkerhet og toleranse. Anbefalte dosereduksjonsnivåer:

JUNI

JULI

67%

83%

18,4 måneder

PRIMÆRT ENDEPUNKT3: ORR 56%

UTVALGT SIKKERHETSINFORMASJON FOR ALUNBRIG (brigatinib) DOSERING OG ADMINISTRASJON: • Startdose av Alunbrig er 90 mg én gang daglig i de første 7 dagene, deretter 180 mg én gang daglig • Hvis behandling med Alunbrig avbrytes i 14 dager eller lenger av årsaker som ikke er relatert til bivirkninger, skal behandlingen gjenopptas med 90 mg én gang daglig i 7 dager før man øker til den tidligere tolererte dosen ADVARSLER OG FORSIKTIGHETSREGLER / INTERAKSJONER: • Livstruende og fatale pulmonale bivirkninger, inkludert ILS/pneumonitt, kan opptre. Økt alder og kortere intervall (<7 dager) mellom siste dose krizotinib og første dose Alunbrig er forbundet med en økt forekomst av disse bivirkningene • De fleste pulmonale bivirkninger ble observert i løpet av de første 7 dagene av behandlingen.

• Samtidig bruk av Alunbrig med sterke CYP3A-hemmere bør unngås. Dersom samtidig bruk ikke kan unngås, skal Alunbrigdosen reduseres fra 180 mg til 90 mg, eller fra 90 mg til 60 mg • Fertile kvinner og menn med fertile kvinnelige partnere bør rådes til å bruke en effektiv ikke-hormonell prevensjonsmetode under behandlingen med Alunbrig og i minst 4 måneder (kvinner), respektive 3 måneder (menn) etter siste dose med Alunbrig VIKTIGE BIVIRKNINGER GRAD 3-4: SVÆRT VANLIGE (≥1/10): redusert lymfocyttall, hypertensjon, økt lipase, økt kreatinfosfokinase VIKTIGE BIVIRKNINGER GRAD 3-4: VANLIGE (≥1/100 til <1/10): pneumoni, økt APTT, anemi, redusert nøytrofiltall, hypofosfatemi, hyperglykemi, hyponatremi, hypokalemi, nedsatt appetitt, hodepine, perifer nevropati, synsforstyrrelser, pneumonitt, dyspné, økt amylase, magesmerter, økt ASAT, økt ALAT, økt alkalisk fosfatase, hyperbilirubinemi, utslett, fotosensitivitetsreaksjon, smerter i ekstremitet, fatigue.

Takeda AS Postboks 205, 1372 Asker Tlf. 800 800 30 www.takeda.no www.takedakampus.no

NO/BRI/1119/0005/November 2019/13316

Alunbrig «Takeda»

C

UTDANNING, MØTER OG KONFERANSER

Hilsen fra Barcelona – ESMO 21st World Congress on Gastrointestinal Cancer For alle GI-interesserte onkologer som ikke deltok på ASCO, var GI-møtet i Barcelona 3. – 6. juli en fullgod erstatter for de viktigste diskusjonsemnene og funnene gjennom året. Ikke minst er det lettere å finne frem, og overlappende sesjoner er nesten ikke-eksisterende. Og jeg tror, basert på de tunge navn som preger møtet, at mange presentasjoner er nær identiske med de som presenteres i det store landet i vest. Så jeg kan med trygghet anbefale det årlige World GI Congress.

I HANNA ABRAHAMSSON Lege i spesialisering og PhD-kandidat Kreftavdelingen, Akershus universitetssykehus Institutt for klinisk medisin, Universitetet i Oslo.

årets varmeste måned kom vi til Barcelona og Centre de Convencions Internacional Barcelona (CCIB), et arkitektonisk meget tiltalende bygg fra 2004, rett på Platja de Llevant (stranden) og det store kjøpesenteret Diagonal Mar, godt egnet for et møte som også omfatter den spanske siesta-tradisjonen.

Forbausende nok var det også en behagelig temperatur inne i konferanserommene, slik at man slapp å velge mellom uutholdelig hete utendørs og isende kulde innendørs. Det eneste man kanskje kunne savne, var et litt tidligere presentert program og en til enhver tid oppdatert app, som i etterkant også går å få tilgang til online.

ettersom jeg er stipendiat og har vært utenfor klinikken største delen av tiden de siste årene, sitter jeg igjen med mye nytt og mye informasjon. På tross av mangfoldige interessante presentasjoner på molekylær biologisk nivå, har jeg valgt å fokusere på to kliniske emner jeg føler var (og alltid er) tilbakevendende temaer.

TOTAL NEOADJUVANT THERAPY (TNT) VED LOKALAVANSERT ­ENDETARMSKREFT. Ralf-Dieter Hofheinz presenterte resultater fra CAO/ARO/AIO-12, en multisenter randomisert fase II-studie

108

designet som en «pick-the-winner» studie, basert på teorien om økt respons med TNT-behandling, som i dette tilfellet inkluderte behandling med neoadjuvant kjemoterapi (CT) sekvensielt overlappet med standard kjemoradioterapi (CRT), sammenlignet med standard CRT. Pasienter med stadium II/III endetarmskreft ble randomisert til enten induksjonskjemoterapi med 3 sykler FOLFOX i forkant av CRT (long-course med konkomitant FOLFOX), eller til konsoliderings-kjemoterapi av samme type men i etterkant av CRT, men all behandling fremdeles gitt preoperativt.

Primær endepunkt var patologisk komplett responsrate (pCR) Dette oppnådde man kun i den ene armen, hvor CRT ble gitt før CT. Man så også på bivirkninger og gjennomførbarhet av behandling, og konkluderte med at pasienter som startet med CRT hadde høyere toleranse for så vel CRT som CT, til tross for at den objektive toksisiteten var omtrent lik.

TNT er et interessant konsept, særlig med tanke på at det fremdeles ikke foreligger internasjonal konsensus om den preoperative behandlingen ved lokalavansert endetarmskreft, til tross for at neoadjuvant CRT (av forskjellig typer) kan anses som standard terapi for å minke risikoen for lokalt residiv

ONKONYTT • NR 1 // 2020

UTDANNING, MØTER OG KONFERANSER

og øke sjansen for radikal kirurgi.

Med tiden har man lagt merke til at noen pasienter responderer så godt på CRT at de kanskje ikke må bli lagt under kniven i det hele tatt, mens andre ikke har behov for å minke risikoen for lokalt residiv da denne risikoen er betydelig mindre enn risikoen for å utvikle metastatisk sykdom. Skal alle derfor behandles likt? Er det også de med pCR som blir kurert?

Karin Haustermans, som hadde i oppdrag å diskutere TNT-konseptet på kongressen, mente at det definitivt finnes rom for forbedring.

I andre TNT-studier (for eksempel i VOLTAGE-studien) har man oppnådd bedre resultater enn både den tyske studien som nå ble presentert g tillegg av kjemoterapi i egen seanse preoperativt kan sannsynligvis ha effekt på mikrometastasering.

Så hva som er vinneren i denne sammenhengen kan bli vanskelig å fastslå. Til sammenligning gav tillegg av neoadjuvant FOLFOX til CRT i den kinesiske FORWARCstudien hverken bedre eller dårligere resultater på sykdomsfri overlevelse, men derimot hadde FOLFOX alene uten CRT i neoadjuvant setting lik lokal residivrisiko og sykdomsfri overlevelse som ved standard CRT. I alle studier omtalt her har oxaliplatin vært gitt i TNT øyemed, noe som ikke er standard per i dag, og jo som har vært utprøvd men forkastet. Kanskje er det ikke heller tillegg av mer CT

ONKONYTT • NR 1 // 2020

preoperativt som alltid er terapisvaret, men at økt pCR kan være assosiert med tiden mellom avsluttet CRT og operasjon hos dem som i tillegg får konsolideringsbehandling (det kritiske vinduet). Uansett virker det som at TNT har kommet for å bli.

Skal man praktisere «discontinuation» eller ikke? Skal pausene i slike tilfeller være fullstendige, eller skal man ha pågående vedlikeholdsbehandling med «svakere» cytostatika eller målrettede legemidler i stedet? Her strides de lærde, og derfor tror jeg at mange av fremtidens kliniske studier vil TREDJE LINJES BEHANDLING I studere nettopp slike sammenhenger.

METASTATISK KOLOREKTAL KREFT Det gjelder også reintroduksjon Et hett tema under konferansen var (rechallenging) av behandlinger som mulighetene og indikasjonene for-, tidligere vært forsøkt, men som har tapt og gjennomføringen av tredje, fjerde og effekt over tid. Dette har vært prøvd videre linjers behandling etter standard ut for EGFR-hemmer (cetuximab) FOLFOX/FOLFIRI + biologisk agens.

Kanskje gjelder det også andre terapier Flertallet av postere som ble presentert hvis man finner ut av resistensviste studier med kinasehemmere mekanismene. Uansett var alle enig i (først og fremst regorafenib), som vel er at ved senere linjers behandling er det kjent, men mye mindre i bruk i Norge pasientens livskvalitet som står høyest enn hva det virker å være i resten av på listen over prioriteringer-. Kanskje verden. Et spennende lunsjsymposium er vi tross alt mer opptatt av livskvalitet diskuterte multikinasehemmere, her i Norge, både som pasient og men også kombinasjonen trifluridin/ behandler, og følger instruksen om at tipiracil var særlig omtalt - en for meg en pasient med antatt kortere levetid ukjent behandling. Det kan muligens enn 3 måneder oftest ikke bør få mer forklares ved at Lonsurf (varenavnet) livsforlengende behandling. Levetid er ble innført som tredje linjes behandling imidlertid vanskelig å forutse, og mer først i august 2017 (Beslutningsforum). så med mer avanserte behandlinger.

Imidlertid har jeg inntrykk av at vi Derfor skal det bli interessant å svært sjelden kommer så langt som se om flere linjers behandling i tredje eller senere linjes behandlinger fremtiden faktisk leder til forlenget i Norge, noe som gjorde meg litt overlevelse, uten å gå på bekostning av undrende at dette synes å være standard livskvaliteten. praksis i øvrige deler av verden. Kan det være slik at vi behandler våre pasienter Helt til slutt, «early registration gjennom en tidsmessig lengre periode deadline» til neste års konferanse er 24. med første og andre linjes behandling april 2020, og jeg håper virkelig at vi på grunn av behandlingspauser? sees der!

Dette fenomenet var også mye diskutert.

109

C Vectibix «Amgen» Antineoplastisk middel.

ATC-nr.: L01X C08

Står ikke på WADAs dopingliste.

Vectibix i kombinasjon med FOLFIRI- eller FOLFOX-kjemoterapi, sammenlignet med behandling med kjemoterapi alene er sett. Interaksjoner: Interaksjonsstudie fra Vectibix og irinotekan hos mCRC-pasienter viste at farmakokinetikken til irinotekan og dens aktive metabolitt, SN-38, ikke endres ved samtidig administrering av legemidlene. Resultatene viser at irinotekanregimer (IFL eller FOLFIRI) ikke har noen effekt på farmakokinetikken.

Preparatet bør ikke administreres sammen med IFL-kjemoterapi eller kjemoterapi med bevacizumab. Det er sett en høy forekomst av alvorlig diaré ved samtidig administrering med IFL, og økt toksisitet og dødsfall ved samtidig administrering med bevacizumab og kjemoterapi. Vectibix i kombinasjon med kjemoterapi som inneholder oksaliplatin er kontraindisert hos pasienter med mutert RAS, mCRC eller med en ukjent RAS-mCRC-status.

En forkortet, progresjonsfri overlevelse og generell overlevelsestid ble observert i en klinisk studie hos pasienter med muterte RAS-tumorer som fikk panitumumab og FOLFOX (5-fluorouracil, leukovorin og oksaliplatin). Graviditet, amming og fertilitet: Graviditet: Utilstrekkelige data fra bruk til gravide. Dyrestudier har vist reproduksjonstoksiske effekter.

Potensiell risiko hos menneske er ukjent. EGFR er implisert i kontroll av prenatal utvikling og kan være vesentlig for normal organogenese, proliferasjon og differensiering i det utviklende embryoet. Panitumumab har derfor potensiale til å forårsake fosterskade.

Humant IgG krysser placentabarrieren, og panitumumab kan derfor overføres fra moren til fosteret. Fertile kvinner må benytte egnet prevensjon under og i 2 måneder etter avsluttet behandling. Pasienter som er eller blir gravide under behandling skal informeres om potensiell risiko for spontanabort og potensiell fare for fosteret. Amming: Overgang i morsmelk hos mennesker er ukjent. Humant IgG utskilles i morsmelk, og det er også mulig at panitumumab utskilles. Potensialet for absorpsjon og skade på barnet etter inntak er ukjent. Amming frarådes under behandlingen og i 2 måneder etter siste dose Vectibix.

Fertilitet: Dyrestudier har vist reversible effekter på menstruasjonssyklusen og redusert fertilitet hos hunnaper. Panitumumab kan påvirke kvinners mulighet til å bli gravide.

Bivirkninger: Svært vanlige (≥ 1/10): Blod/lymfe: Anemi. Gastrointestinale: Abdominal smerte, forstoppelse, diaré (primært mild eller moderat, alvorlig diaré hos 2% ved monoterapi og 16% ved panitumumabbehandling i kombinasjon med kjemoterapi), kvalme, oppkast, stomatitt. Hud: Acneiform dermatitt, akne, alopesi, erytem, hudfissurer, pruritus, tørr hud, utslett. Utslett omfatter vanlige former for hudtoksisitet, hudeksfoliering, eksfoliativt utslett, papulært utslett, pruritisk utslett, erytematøst utslett, alminnelig utslett, makulært utslett, makulopapulært utslett, hudsår. Utslett forekommer som oftest i ansikt, øvre brystregion og på ryggen, men kan også omfatte ekstremitetene. Ved alvorlige hud- og underhudsreaksjoner (inkl. stomatitt) er det rapportert om infeksiøse komplikasjoner inkl. sepsis, som i sjeldne tilfeller har ført til død, og lokale abscesser som har krevd incisjon og drenering. Mediantid til de første symptomene på dermatologiske reaksjoner er 10 dager, og mediantid til symptomfrihet etter siste dose er 31 dager. Etter markedsføring har det vært rapportert om sjeldne tilfeller av hudnekrose, Stevens-Johnsons syndrom og toksisk epidermal nekrolyse. Infeksiøse: Konjunktivitt, paronyki. Luftveier: Dyspné, hoste. Muskel-skjelettsystemet: Ryggsmerter. Psykiske: Insomni. Stoffskifte/ ernæring: Hypokalemi, hypomagnesemi, nedsatt appetitt. Undersøkelser: Vekttap. Øvrige: Asteni, inflammasjon i slimhinnene, perifert ødem, pyreksi, tretthet. Vanlige (≥ 1/100 til <1/10): Blod/lymfe: Leukopeni. Gastrointestinale: Aftøs sår, dyspepsi, gastroøsofageal refluks, keilitt, rektal blødning, tørr munn. Hjerte/kar: Dyp venetrombose, hypertensjon, hypotensjon, rødme, takykardi. Hud: Dermatitt, eksfoliativt utslett, erytematøst utslett, generalisert utslett, hudeksfoliering, hudsår, hudtoksisitet, hudulcerasjon, hyperhidrose, hypertrikose, makulopapuløst utslett, makuløst utslett, neglelidelse, onychoclasis, palmar-plantar erytrodysestesisyndrom, papuløst utslett, pruritisk utslett, skorpedannelse. Immunsystemet: Overfølsomhet. Infeksiøse: Cellulitt, follikulitt, lokal infeksjon, pustulært utslett, urinveisinfeksjon. Muskel-skjelettsystemet: Smerter i ekstremitetene. Luftveier: Epistaksis, lungeemboli. Nevrologiske: Hodepine, svimmelhet. Psykiske: Angst. Stoffskifte/ernæring: Dehydrering, hyperglykemi, hypofosfatemi, hypokalsemi.

Undersøkelser: Hypomagnesemi. Øye: Blefaritt, okulær hyperemi, pruritus i øynene, tørre øyne, vekst av øyevipper, økt lakrimasjon, øyeirritasjon. Øvrige: Frysninger, brystsmerter, smerte. Det er rapportert ett tilfelle av dødelig angioødem hos en pasient med tilbakevendende og metastatisk plateepitelkreft i hode og hals. Døden inntraff etter reeksponering etter en tidligere episode av angioødem. Begge episodene oppsto >24 timer etter administrering. Utslett forekom som oftest i ansikt, øvre brystregion og på ryggen, men kunne også omfatte ekstremitetene. I etterkant av utviklingen av alvorlige hud- og underhudsreaksjoner ble det rapportert om infeksiøse komplikasjoner inkl. sepsis, som i sjeldne tilfeller førte til død, cellulitt og lokale abscesser som krevde incisjon og drenering. Mediantid til de første symptomene på dermatologiske reaksjoner var 10 dager, og mediantid til symptomfrihet etter siste dose med Vectibix var 28 dager.

Paronyki var forbundet med hevelser i neglefalsen på tær og fingre. Mindre vanlige (≥ 1/1000 til <1/100): Hjerte/kar: Cyanose. Hud: Angioødem, hirsutisme, hudnekrose, inngrodd negl, onykolyse, Stevens-Johnsons syndrom, toksisk epidermal nekrolyse.

Gastrointestinale: Sprukne lepper, tørre lepper. Immunsystemet: Anafylaktisk reaksjon.

Infeksiøse: Øyeinfeksjon, øyelokksinfeksjon. Luftveier: Bronkospasme, interstitiell lungesykdom, tørre neseganger. Øye: Keratitt, ulcerøs keratitt, øyelokksirritasjon. Øvrige: Infusjonsrelaterte reaksjoner. Overdosering/Forgiftning: Doser opptil 9 mg/kg er gitt i kliniske undersøkelser. Overdose er rapportert ved doser på inntil 2 ganger anbefalt terapeutisk dose (12 mg/kg). Observerte symptomer inkluderer hudtoksisitet, diaré, dehydrering og tretthet, og er i overensstemmelse med sikkerhetsprofilen ved anbefalt dose. Oppbevaring og holdbarhet: Oppbevares i kjøleskap (2-8°C). Skal ikke fryses. Oppbevares i originalpakningen for å beskytte mot lys. Inneholder ikke antimikrobielle konserveringsmidler eller bakteriostatiske midler. Preparatet skal brukes umiddelbart etter fortynning. Hvis ikke brukt umiddelbart, er oppbevaringstid og -betingelser brukerens ansvar, normalt ikke >24 timer ved 2-8°C. Fortynnet oppløsning skal ikke fryses.

Pakninger og priser: 5 ml (hetteglass) Vnr 119031, kr 4746,10. 20 ml (hetteglass) Vnr 119053, kr 18875,50.

Sist endret: 15.05.2018 (priser og ev. refusjon oppdateres hver 14. dag) Basert på SPC godkjent av SLV: 25.01.2018

Postboks 1532 Vika, 0117 Oslo Tlf.: 23 30 80 00 Faks: 23 30 80 01 www.amgen.no

NOR-PS-954-0518-065071 • 47680 - oktanoslo.no

KONSENTRAT TIL INFUSJONSVÆSKE, oppløsning 20 mg/ml: 1 ml inneh.: Panitumumab 20 mg, natriumklorid, natriumacetattrihydrat, iseddik (til pH-justering), vann til injeksjonsvæsker.

Indikasjoner: Indisert til behandling av voksne pasienter med metastatisk kolorektalkreft (mCRC) med villtype RAS i førstelinjebehandling i kombinasjon med FOLFOX eller FOLFIRI. I andrelinjebehandling i kombinasjon med FOLFIRI for pasienter som har fått førstelinjebehandling med fluoropyrimidin-basert kjemoterapi (ekskludert irinotekan). Som monoterapi når kjemoterapiregimer med fluoropyrimidin, oksaliplatin og irinotekan har sviktet.

Dosering: Behandlingen bør overvåkes av lege med erfaring fra behandling av kreft. RAS villtype (KRAS og NRAS) må være bestemt før initiering av behandlingen. Mutasjonsstatus bør fastslås av et erfarent laboratorium, som benytter validert testmetode for påvisning av KRAS- (ekson 2, 3 og 4) og NRAS-mutasjoner (ekson 2, 3 og 4). Anbefalt dose: 6 mg/kg kroppsvekt gitt 1 gang annenhver uke. Det kan være nødvendig å endre dosen ved tilfeller av alvorlige (≥ grad 3) dermatologiske reaksjoner. Spesielle pasientgrupper: Nedsatt lever-/nyrefunksjon: Sikkerhet og effekt er ikke undersøkt. Barn: Bruk er ikke relevant.

Eldre: Dosejustering er ikke nødvendig. Tilberedning/Håndtering: Skal fortynnes i 0,9% natriumkloridoppløsning av helsepersonell vha. aseptisk teknikk. Bruk kun en hypodermisk nål ≤ 21 gauge i diameter, og trekk opp riktig mengde konsentrat for dose à 6 mg/kg.

Bruk ikke nålefritt utstyr (f.eks. hetteglassadaptere) til å trekke opp innholdet i hetteglasset.

Fortynnes i totalt 100 ml injeksjonsvæske. Ferdig konsentrasjon skal ikke overstige 10 mg/ml. Doser >1000 mg bør fortynnes i 150 ml 0,9% natriumkloridoppløsning.

Oppløsningen blandes ved forsiktig vending. Skal ikke ristes. Preparatet skal inspiseres visuelt før administrering. Oppløsningen skal være fargeløs og kan inneholde gjennomsiktige til hvite, synlige amorfe, proteinholdige partikler (som vil bli fjernet ved in-line filtrering). Skal ikke administreres dersom utseendet ikke er som beskrevet over. Avfall og legemiddel som ikke brukes bør destrueres i overensstemmelse med lokale krav.

Administrering: Skal administreres som infusjon via en infusjonspumpe med lavt proteinbindende 0,2 eller 0,22 µm «in-line»-filter gjennom perifer venekanyle eller permanent kateter. Anbefalt infusjonstid ca. 60 minutter. Dersom den første infusjonen tolereres, kan påfølgende infusjoner administreres i løpet av 30-60 minutter. Doser >1000 mg skal administreres i løpet av ca. 90 minutter. Infusjonsslangen skylles med natriumkloridoppløsning før og etter administrering for å forhindre at infusjonsvæsken blander seg med andre legemidler eller i.v. oppløsninger. Det kan være nødvendig å redusere infusjonshastigheten av Vectibix ved tilfeller av infusjonsrelaterte reaksjoner. Skal ikke administreres som i.v. støtdose eller bolus. Kontraindikasjoner: Tidligere alvorlig eller livstruende overfølsomhet for innholdsstoffene. Interstitiell pneumonitt eller pulmonal fibrose. Kombinasjon med kjemoterapi som inneholder oksaliplatin, er kontraindisert hos pasienter med mutert RAS mCRC eller med en ukjent RAS mCRC-status. Forsiktighetsregler: Ved dermatologiske reaksjoner grad 3 (alvorlig eller livstruende, CTCAE v. 4.0), eller svært smertefulle reaksjoner, anbefales endring av dosen. Ved alvorlige dermatologiske reaksjoner, bløtvevstoksisitet eller reaksjoner som forverres, bør pasienten overvåkes for inflammatoriske eller infeksiøse sekveler (inkl. cellulitt og nekrotiserende fasciitt), og passende behandling bør initieres umiddelbart. Livstruende og dødelige infeksiøse komplikasjoner, inkl. nekrotiserende fasciitt og sepsis, er observert. Hold tilbake eller seponer ved dermatologisk toksisitet eller bløtvevstoksisitet assosiert med alvorlige eller livstruende inflammatoriske eller infeksiøse komplikasjoner. Behandling av dermatologiske reaksjoner bør baseres på alvorlighetsgraden, og kan omfatte fuktighetskrem, solkrem (solfaktor >15 UVA og UVB) og topisk steroidkrem (ikke sterkere enn 1% hydrokortison) som smøres på affiserte områder, og/eller peroralt antibiotikum. Forebyggende behandling med bl.a. fuktighetskrem, solkrem, topisk steroidkrem og et peroralt antibiotikum, kan være nyttig for behandling av dermatologiske reaksjoner. Pasienter anbefales å smøre inn fuktighets- og solkrem på ansiktet, hendene, føttene, nakken, ryggen og brystkassen hver morgen under behandlingen, og å smøre inn den topiske steroidkremen på ansiktet, hendene, føttene, nakken, ryggen og brystkassen hver natt under behandlingen. Ved utslett/dermatologisk toksisitet anbefales begrenset eksponering for sol vha. solkrem og hatt. Tilfeller av interstitiell lungesykdom er observert, både fatale og ikke-fatale, hovedsakelig i den japanske populasjonen. Behandlingen skal avbrytes og symptomene undersøkes så raskt som mulig dersom pulmonale symptomer enten oppstår plutselig eller forverres. Ved diagnose interstitiell lungesykdom, skal behandlingen seponeres permanent og egnet behandling initieres. Hos pasienter som har interstitiell pneumonitt eller pulmonal fibrose i anamnesen, må fordelene med panitumumabbehandling nøye veies opp mot faren for pulmonale komplikasjoner. Progressivt synkende serummagnesiumnivåer som fører til alvorlig hypomagnesemi (grad 4), er observert hos noen pasienter. Pasientene bør overvåkes regelmessig for hypomagnesemi og medfølgende hypokalsemi før behandlingen med Vectibix startes. Deretter bør de overvåkes regelmessig frem til 8 uker etter avsluttet behandling. Magnesiumtilskudd anbefales ved behov. Andre elektrolyttforstyrrelser, inkl. hypokalemi, er også observert. Overvåking samt tilskudd av disse elektrolyttene etter behov, anbefales også. Infusjonsrelaterte reaksjoner (som oppsto innen 24 timer etter infusjon) ble rapportert hos 5% av de Vectibix-behandlede pasientene. Av disse var 1% alvorlige (NCI-CTC grad 3 og 4). Etter markedsføring er alvorlige infusjonsrelaterte reaksjoner, inkl. sjeldne rapporter om dødelig utfall, samt alvorlig keratitt og ulcerøs keratitt rapportert. Hvis en alvorlig eller livstruende reaksjon oppstår under eller etter infusjon (f.eks. forekomst av bronkospasme, angioødem, hypotensjon, behov for parenteral behandling eller anafylakse), må preparatet seponeres permanent. Ved milde eller moderate infusjonsrelaterte reaksjoner (CTCAE v. 4.0 grad 1 og 2) reduseres infusjonshastigheten gjennom resten av infusjonen.

Det anbefales å opprettholde denne lavere infusjonshastigheten ved alle påfølgende infusjoner. Overfølsomhetsreaksjoner som oppsto mer enn 24 timer etter infusjon, inkl. ett dødelig tilfelle av angioødem er rapportert. Pasienten bør informeres om muligheten for senreaksjon og bes om å kontakte lege ved symptomer på overfølsomhetsreaksjon. Det er observert akutt nyresvikt hos pasienter som utvikler alvorlig diaré og dehydrering.

Pasienter som får kraftig diaré, må oppfordres til straks å søke lege. Legemidlet inneholder 0,15 mmol natrium/ml konsentrat (tilsv. 3,45 mg natrium). Pasienter på kontrollert natriumdiett må ta dette i betraktning. Administrering i kombinasjon med IFL (bolus 5-fluorouracil (500 mg/m2), leukovorin (20 mg/m2) og irinotekan (125 mg/m2)) eller kjemoterapikombinasjoner med bevacizumab, bør unngås. Alvorlig keratitt og ulcerøs keratitt er rapportert. Pasienter som viser tegn og symptomer som kan tyde på keratitt, som akutt eller forverret øyeinflammasjon, lakrimasjon, lysfølsomhet, uskarpt syn, øyesmerter og/eller røde øyne, bør straks henvises til øyelege. Dersom ulcerøs keratitt bekreftes, bør behandlingen avbrytes eller seponeres. Dersom keratitt blir diagnostisert, bør man nøye vurdere fordeler og risiko ved fortsatt behandling. Bør brukes med forsiktighet hos pasienter som tidligere har hatt keratitt, ulcerøs keratitt eller svært tørre øyne. Kontaktlinsebruk er også en risikofaktor for keratitt og ulcerasjon. For pasienter med ECOG 2-status, anbefales det at man vurderer risiko opp mot fordeler før man begynner å behandle mCRC med Vectibix i kombinasjon med kjemoterapi. En positiv vurdering av fordeler opp mot risiko er ikke blitt dokumentert hos pasienter med ECOG 2-status. Økning i antall tilfeller med bivirkninger hos eldre pasienter behandlet med

Målrettet personlig 1. linjebehandling:

Median ~ 6 måneder lengre overlevelse for pasienter med wtRAS mCRC* Vectibix (panitumumab) er rabattert gjennom LIS

* PRIME-studie, median overlevelse:1 Vectibix + FOLFOX vs. FOLFOX: ~ 6 måneder (26 vs 20,2 mnd) HR = 0.78 (95% CI: 0.62-0.99) P = 0.043

1. Douillard J-Y, Oliner KS, Siena S, et al. PanitumumabFOLFOX4 Treatment and RAS Mutations in Colorectal Cancer. N Engl J Med 2013;369:1023-34.

Følg preparatomtalen og gjør deg kjent med bivirkningene.

UTDANNING, MØTER OG KONFERANSER

Verdenskonferansen for lungekreft (WCLC), 7.-10. september 2019 7.-10 september ble den 20.verdenskonferansen for lungekreft arrangert i Barcelona. Mer enn 7500 lungekreft-interesserte delegater fra over 100 land var til stede for å få med seg faglige ­oppdateringer og knytte bånd med kolleger fra andre deler av verden. Etter en åpningsseremoni fylt med sakral barnesang og imponerende mennesketårn, hoppet vi på sightseeingbussen som de neste tre ­dagene kjørte runde på runde rundt konferansesenteret Gran Via, ispedd enkelte avstikkere til solfylte middelhav­strender, mørke bakgater og Gaudís mesterverk. Følgende highlights er verdt å merke seg.

MÅLRETTET BEHANDLING VED METASTATISK IKKE-SMÅCELLET LUNGEKREFT (NSCLC) -2 % av pasientene med NSCLC har endringer i genet som koder for RET tyrosinkinase. Typisk ses dette hos yngre, ikke-røykende pasienter med adenocarcinom.

LIBRETTO er en fase 1-2-studie hvor man ga Selpercatinib (LOXO-292), en potent og selektiv RET-inhibitor, til slike pasienter. Resultatene var svært lovende både hos behandlingsnaive (n=34, objektiv responsrate (): 85 %, median PFS foreløpig ikke nådd) og tidligere behandlede (n=105, ORR:68 %, median PFS 18.4 måneder).

Medikamentet har også tilsynelatende en gunstig bivirkningsprofil.

1 HENRIK HORNDALSVEEN Overlege Avdeling for kreftbehandling, Oslo Universitetssykehus, Ullevål

KRAS er et av de hyppigst muterte protoonkogener ved kreft hos mennesker. KRAS-G12C-mutasjon sees hos ca 14 % av pasientene med adenocarcinom utgående fra lunge.

AMG510 hemmer irrversibelt og spesifikt KRASG12C. På konferansen ble det presentert data fra en fase 1-studie hvor man ga AMG510 til pasienter med KRAS-G12C positiv NSCLC i stadium III og IV. Resultatene var lovende med en objektiv responsrate på 48 % og sykdoms kontrollrate på 96 % (n=23) uten forekomst av alvorlige bivirkninger.

112

KOMBINASJON AV ­IMMUNTERAPI OG KJEMOTERAPI VED ­SMÅ­CELLET LUNGEKREFT Fase 3 CASPIAN-studien undersøkte effekten av å legge til immunterapi til standard kjemoterapi ved småcellet lungekreft, utbredt sykdom (SCLC-ED).

Pasienter med ubehandlet SCLC-ED ble randomisert (1:1:1) til platinumetoposid alene (n=269), durvalumab + platinum-etoposid (n=268) eller durvalumab + tremelimumab + platinum-etoposid. Bare resultatene for de to førstnevnte behandlingsarmene var klare for publisering på verdenskonferansen. Disse viste en signifikant effekt på totaloverlevelsen ved å legge til durvalumab til standard kjemoterapi (OS 13 måneder vs 10.3 måneder, hazard ratio=0.73).

Resultatene var tilsvarende det IMpower 133 tidligere har vist og styrker argumentasjonen for å gjøre kombinasjon av kjemoterapi og PD(L)1-hemmer til standardbehandling hos pasienter med utbredt småcellet lungekreft.

TUMOR MUTASJONSBYRDE OG EFFEKT AV IMMUNTERAPI Jakten på prediktive biomarkører for effekt av immunterapi har blitt intensivert de siste årene. Et av de mest undersøkte sporene er tumor mutasjonsbyrde (TMB), som er det totale antallet somatiske mutasjoner

ONKONYTT • NR 1 // 2020

UTDANNING, MØTER OG KONFERANSER

i DNA i kreftceller. I tidligere studier er TMB funnet å være lovende som prediktor for respons på PD-1/PD-L1hemmere gitt i monoterapi ved avansert kreftsykdom. På verdenskonferansen ble det lagt frem data på TMB fra to ulike studier (KEYNOTE-189 og KEYNOTE-021) hvor pasienter med metastastisk NSCLC har fått behandling med kjemoterapi og pembrolizumab. Ingen av studiene fant noen assosiasjon mellom TMB og effekt (målt som ORR, PFS eller OS) av behandling med kjemoterapi alene eller i kombinasjon med pembrolizumab.

Man fant heller ingen korrelasjon mellom TMB og PD-L1-status.

Biomarkør-jakten fortsetter utvilsomt videre, og det er trolig for tidlig å legge TMB-sporet dødt.

bidra til en signifikant reduksjon i lungekreftdødeligheten. Tre ulike studier med forskjellige strategier for å optimalisere screening ved lungekreft ble presentert. The International Lung Screen Trial (ILST) fant at man kan bedre seleksjonen av screening-populasjonen ved å bruke en risikokalkulator som tar hensyn til flere faktorer enn alder og røykehistorie.

ELCS-studien fra Skottland (n=12215) og bioMILD-studien (n=4119) har søkt å gjøre screeningen mer hensiktsmessig ved å kombinere lavdose CT med henholdsvis syv autoantistoffer og mikroRNA i blod, begge med lovende resultater. Det gjenstår imidlertid fortsatt betydelig arbeid for å finne den beste måten å implementere lungekreftscreening på i praksis.

SCREENING Det er allerede godt dokumentert at screening med lavdose CT kan

KIRURGI Video-assistert torakoskopisk kirurgi (VATS) har blitt den foretrukne

kirurgiske teknikken for lungekreft i stadium I-II de siste årene. VIOLETstudien gjennomført i Storbritannia randomiserte 2109 pasienter til VATS eller åpen lobektomi. Resultatene publisert i Barcelona i september var klart i favør av VATS: mindre behov for smertemedikasjon postoperativt, kortere liggetid på sykehus, færre komplikasjoner under sykehusoppholdet og like godt onkologisk resultat.

TIL SLUTT Etter tre dager med sightseeing n ­ onstop måtte bussen stoppe for å vente på grønt lys. Ikke under Sagrada Familias høyreiste tårn eller ved Park Guell med storslagen utsikt mot byen, men ved Placa de Catalunya. Den store, sentrale plassen med et enormt antall duer, mange fontener og med avenyer som strekker seg videre i alle retninger.

I samarbeid med NGICG, NBCG og NLCG inviterer Nasjonal gruppe for kliniske studier innen protonterapi til arbeidsmøte om

11. mars 2020 på Radisson Blu Airport Hotell, Gardermoen Fra 2024 kan pasienter tilbys protonterapi i Norge. Vi ønsker å samle fagfolk med interesse for stråleterapi innen GI-, bryst- og lungekreft for å diskutere hvilke nye muligheter protonterapi gir oss og hvilke protokoller/studier som bør initieres. Påmelding innen 7. feb. 2020 på https://forms.gle/h6d213FWVsLjXb269. Antall plasser er begrenset. Dersom overbooking vil det gjøres en prioritering slik at alle fagområder blir representert. Bekreftelse av plass blir utsendt innen 12. feb.

PROGRAM 09:00

Registrering og kaffe

10:00

Velkommen og introduksjon av dagen

Åse Bratland, OUS

10:10

Clinical Trial Office – support for radiotherapy studies

Jon Amund Kyte, OUS

10:40

Proton therapy study for esophageal cancer

Marianne Nordsmark, Aarhus University, DK

11:15

PAUSE

11:30

Proton therapy for lung cancer

12:10

LUNSJ

13:00

Proton therapy for breast cancer

13:40 Parallelle Parallelle diskusjoner diskusjoner

15:15

Diskusjon/videre arbeid

16:00

SLUTT

ONKONYTT • NR 1 // 2020

Judith van Loon, MAASTRO clinic, Maastricht, NL

-

Brystkreft

-

Lungekreft

-

Gastrointestinal kreft

Sarah Gulliford, University College London Hospital, UK

113

UTDANNING, MØTER OG KONFERANSER

Norsk stråleterapimøte 2019 – adaptiv strålebehandling hva er det?

Det årlige tverr­faglige stråle­terapimøtet ble ­arrangert 19.-20. september i Oslo.

T LOTTE ROGG Overlege Avd for kreftbehandling, Oslo Universitetssykehus, Ullevål

som toksisiteten holdes uendret, eller ittelen for møtet i 2019 var reduseres. Det har skjedd en enorm Adaptiv strålebehandling utvikling av tekniske muligheter hvordan håndterer vi endringer innen strålebehandling, både med underveis? Dette ble grundig belyst av hensyn til behandlingsteknikker og foredragsholdere med bakgrunn som avbildingsmuligheter. «Gamle dager» onkologer, fysikere og stråleterapeuter, fra Tromsø, Bergen, Trondheim og Oslo, med bare skjelettmatch utfra ortogonale megavolt eller kV (rtg) bilder er ikke i tillegg til Angela Baker, stråleterapeut så lenge siden, men føles nå for mange fra Oxford i Storbritannia, og fysiker Ditte Sloth Møller fra Århus i Danmark. behandlingssituasjoner uansvarlig etter Programmet favnet vidt, med eksempler innføring av daglig cone beam CT på behandlingsapparatet og muligheten for fra behandling av kreft i hode/hals, lunge, prostata og livmorhals, oppskrift bløtvevsmatch (figur 1). på hvordan en adaptiv strateg kan Kan en del av behandlingssvikten vi ser implementeres, samt behov for adaptiv ved for eksempel lungekreftbehandling strategi ved protonbehandling. Det var være på grunn av suboptimal endog et foredrag om maskinlæring, dosedekning som følge av endringer på et pedagogisk nivå som var lett til å i målvolumets posisjon (figur 2)? forstå.

HVORFOR ADAPTIV ­STRÅLE­TERAPI? Målet med adaptiv strålebehandling (Adaptive RadioTherapy, ART) er å øke lokal kontroll, og dermed forhåpentligvis overlevelse, samtidig

Dette ble undersøkt i lungekreft­ populasjonen ved Århus universitets­ sykehus. Forekomsten av lokalt residiv ved kurativ behandling av lungekreftpasienter har gått ned etter at de implementerte ART (figur 3).

Figur 1. Gjengitt med tillatelse fra Erlend Sande og Øyvind Loe

114

ONKONYTT • NR 1 // 2020

UTDANNING, MØTER OG KONFERANSER

Mye kan skje i løpet av en stråle­ behandlingsperiode, både med tumors størrelse og posisjon og med det omkringliggende vev. Dette kan påvirke både dose til risikoorganer og tumorkontroll.

Figur 4 viser for eksempel en situasjon hos en pasient med livmorhalskreft der Cone Beam CT (CBCT, en CT avbildning tatt på behandlingsapparatet) viser at målvolumet har flyttet seg utenfor PTV. En adaptiv tilnærming blir dermed neste skritt for optimal pasientbehandling. En del av det vi har holdt på med innen strålebehandling de siste årene er adaptiv behandling, men vi tenker kanskje ikke slik på det. Pustestyrt behandling, for å sørge for lavest mulig dose til hjertet ved strålebehandling av brystkreft er et eksempel, og daglig kontroll av prostataens beliggenhet med hjelp av gullmarkører et annet. Replanlegging på grunn av atelektase i lungevev og medfølgende forskyvning av tumor er et eksempel på ART som følge av informasjon man får ved CBCT.

Figur 2. Gjengitt med tillatelse fra Erlend Sande og Øyvind Loe

Figur 3. Tvilum et al., Radioth Oncol 2016: 121: 32-38. Gjengitt med tillatelse fra Ditte Møller

Figur 4. Gjengitt med tillatelse fra Francisca Correas Vidaurre

ONKONYTT • NR 1 // 2020

115

UTDANNING, MØTER OG KONFERANSER

Figur 5. Gjengitt med tillatelse fra Sigrun Saur Almberg

Når trengs det så tiltak underveis i behandlingen (figur 5)? En gjennom­ gang av 233 lungekreft­pasienter behandlet med ART i Århus viste at 27% ble planlagt på nytt i løpt av strålebehandlingen. 75% av replanleggingene var enten for å opprettholde dosen til tumor, eller for å holde dosen til medulla nede, på samme nivå som ved den opprinnelige doseplanen. For å oppdage at det trengs replanlegging er det nødvendig med en strategi for å kunne oppdage endringer.

En del sentre bruker en såkalt trafikklysprotokoll, der stråle­ terapeutene har klare kriterier for hvor stor endring som er tillat ved behandling før onkolog skal varsles (figur 6).

Figur 6. Gjengitt med tillatelse fra Sigrun Saur Almberg

116

PROTONER Med to protonsentre på trappene her til lands er det et stort fokus på å finne den rette bruken av denne behandlingsteknikken. Muligheten til å gi høye doser til et målvolum like ved

kritiske risikoorganer er velkjent og besnærende. Behandlingsteknikkens fallgruber er også viktig å ha klart for seg. Som en nestor innen dette feltet har sagt: «The advantage of protons over photons in radiotherapy is that they stop. The disadvantage is that we don’t always know where.» (Tony Lomax ved Paul Scherrer Insitute, Sveits).

Små endringer i tetthet i vevet fram til målvolumet eller ved skrumpning av tumor resulterer i at høydoseområdet kan flytte seg fra tumor til nærliggende risikoorganer (figur 7).

En adaptiv strategi som avdekker slike endringer før behandlingen gis er dermed helt nødvendig.

WORKSHOP 2019 En vesentlig del av stråleterapimøtet er gjennomgang av innsendte case og svar på spørsmål om behandling. I 2019 fikk strålesentrene spørsmål om de hadde en adaptiv strategi, og i så tilfelle hva slags.

Alle sentrene som behandlet lungekreft med kurativ intensjon svarte at de

ONKONYTT • NR 1 // 2020

UTDANNING, MØTER OG KONFERANSER

hadde en adaptiv strategi for denne behandlingen. Samtlige sentre ville utvidet målvolumet på den utsendte casen, og selv om det var variasjon i forhold til hvordan behov for en slik utvidelse ville blitt oppdaget, var selve utvidelsene relativt like. Inntegning av risikoorganer ble også gjennomgått.

Inntegning av plexus brachialis er vanskelig, og ikke uventet var det lite samsvar i inntegning sentrene imellom (figur 8). Årets onkolog prisen 2019 ble tildelt Kirsten Marienhagen. Hun fikk prisen for sitt utrettelige arbeid innen stråleterapi. Et viktig arbeid hun har vært drivkraft for er å få på plass nasjonale anbefalinger for inntegning av risikoorganer i CNS. Et tilsvarende arbeid er i gang for risikoorganer i hode-halsregionen.

Figur 7. Gjengitt med tillatelse fra Sara Pilskog Thørnqvist

Kanskje får vi på sikt nasjonale anbefalinger for inntegning og dosekrav til andre organer, som for eksempel hjertet (Figur 9).

NORSK STRÅLETERAPIMØTE 2020 Planlegging av neste års stråle­ terapimøte er allerede i gang i et samarbeid mellom Norsk onkologisk forening, Norsk forening for medisinsk fysikk, Norsk radiografforbund og Direktoratet for strålevern og atomsikkerhet, sistnevnte ved KVIST. Disse 4 organisasjonene har samarbeidet om dette tverrfaglig møte siden 2015. Fra 2001-2013 var det Strålevernet alene som sto for arrangementet, og etter et opphold på et år kom møtene i gang igjen.

2020 møtet vil ta for seg palliativ strålebehandling, med et fokus på blant annet hypofraksjonert behandling og behandling av hjernemetastaser. Dette er tema av betydning for alle onkologer, også de som arbeider på sykehus uten strålebehandling. Vi håper at mange onkologer fra hele landet vil ta turen til Oslo for møtet. Hold allerede nå av 22-23/10 og følg med på NOF’s hjemmesider for informasjon og påmelding!

ONKONYTT • NR 1 // 2020

Figur 8

Figur 9

117

XTANDI™ (enzalutamid). Androgenreseptorantagonist. ATC‑nr.: L02B B04. KAPSLER, myke 40 mg: Hver kapsel inneh.: Enzalutamid 40 mg, sorbitol, hjelpestoffer. Fargestoff: Sort jernoksid (E172), titandiok‑ sid (E171). TABLETTER, filmdrasjerte 40 mg: Hver tablett inneh.: Enzalutamid 40 mg, hjelpestoffer. Far‑ gestoff: Titandioksid (E171), jernoksid, gult (E172). Indikasjoner: Til behandling av voksne menn med høyrisiko ikke‑metastatisk kastrasjonsresistent prostatakreft (CRPC). Til behandling av voksne menn med metastatisk CRPC som er asymptomatiske eller mildt symptomatiske etter svikt av androgen depri‑ vasjonsbehandling, der kjemoterapi ennå ikke er klinisk indisert. Til behandling av voksne menn med metastatisk CRPC med sykdomsprogresjon under eller etter behandling med docetaksel. Dosering: Anbefalt dose: 160 mg (4 kapsler eller 4 tabletter à 40 mg) som 1 enkelt dose daglig. Medisinsk kastrasjon med en LHRH‑analog skal fortsettes under behandling av pasienter som ikke er kirurgisk kastrert. Ved toksisitet ≥ grad 3 eller utolererbar bivirkning, bør behandlingen stanses i 1 uke eller til symptombedring til ≤ grad 2, og deretter gjenopptas med samme eller lavere dose (120 mg eller 80 mg) hvis tilrådelig.

Samtidig bruk av sterke CYP 2C8-hemmere: Samtidig bruk bør om mulig unngås. Dersom pasienten må bruke en sterk CYP2C8‑hemmer, bør enzalutamiddosen reduseres til 80 mg 1 gang daglig. Avbrytes behandlingen med CYP2C8‑hemmeren, bør enzalutamiddosen endres tilbake til dosen som ble brukt før initiering av sterk CYP2C8‑hemmer. Uteglemt dose: Dersom pasienten glemmer å ta legemidlet til vanlig tidspunkt, skal forskrevet dose tas så tidlig som mulig etter dette. Ved uteglemt dagsdose, skal behandlingen gjenopptas neste dag med vanlig daglig dose. Spesielle pasientgrupper: Nedsatt leverfunksjon: Ingen dosejustering nødvendig ved lett, moderat eller alvorlig nedsatt leverfunksjon (hhv.

Child‑Pugh A, B eller C). Det er imidlertid observert forlenget halveringstid ved alvorlig nedsatt lever‑ funksjon. Nedsatt nyrefunksjon: Ingen dosejustering nødvendig ved lett eller moderat nedsatt nyrefunk‑ sjon. Forsiktighet bør utvises ved alvorlig nedsatt nyrefunksjon eller terminal nyresykdom. Barn og ungdom: Ikke indisert. Eldre: Ingen dosejustering nødvendig. Administrering: Dosen bør tas til samme tid hver dag. Kan tas med eller uten mat. Skal svelges hele med vann. Skal ikke tygges. Skal ikke åpnes eller oppløses. Kontraindikasjoner: Overfølsomhet overfor virkestoffet eller overfor noen av hjelpestoffene listet opp i pkt. 6.1 i preparatomtalen. Kvinner som er gravide eller som kan bli gravide (se pkt. 4.6 og 6.6 i preparatomtalen). Advarsler og forsiktighetsregler: Risiko for krampeanfall: Bruk av enzalutamid har vært forbundet med krampeanfall (se pkt. 4.8 i preparatomtalen). Beslutningen om å fortsette behand‑ lingen hos pasienter som utvikler krampeanfall, skal tas i hvert enkelt tilfelle. Posterior reversibelt ence‑ falopati‑syndrom: Sjeldne tilfeller av posterior reversibelt encefalopati‑syndrom (PRES) har blitt rappor‑ tert hos pasienter som har fått XTANDI (se pkt. 4.8 i preparatomtalen). PRES er en sjelden, reversibel, nevrologisk tilstand som kan opptre med raskt utviklende symptomer som krampeanfall, hodepine, forvirring, blindhet og andre visuelle og nevrologiske forstyrrelser, med eller uten ledsagende hyperten‑ sjon. Diagnosen PRES krever bekreftelse ved hjelp av billeddiagnostikk av hjernen, fortrinnsvis magne‑ tresonanstomografi (MRI). Det anbefales å seponere XTANDI hos pasienter som utvikler PRES. Bruk sam‑ tidig med andre legemidler: Enzalutamid er en potent enzyminduktor og kan medføre redusert effekt av mange vanlig benyttede legemidler (se eksempler i preparatomtalens pkt. 4.5). Ved oppstart av behand‑ ling med enzalutamid bør det derfor foretas en gjennomgang av legemidler som brukes samtidig. Bruk av enzalutamid samtidig med legemidler som er sensitive substrater av mange metaboliserende enzy‑ mer eller transportører (se pkt. 4.5 i preparatomtalen) bør generelt unngås hvis den terapeutiske effek‑ ten av disse har stor betydning for pasienten og dosen ikke enkelt kan justeres basert på overvåking av effekt eller plasmakonsentrasjoner. Bruk samtidig med warfarin‑ og kumarin‑lignende antikoagulantia bør unngås. Dersom XTANDI brukes samtidig med en antikoagulant som metaboliseres via CYP2C9 (som warfarin eller acenokumarol), bør International Normalised Ratio (INR) overvåkes ekstra nøye (se pkt. 4.5 i preparatomtalen). Nedsatt nyrefunksjon: Det må utvises forsiktighet hos pasienter med alvorlig nedsatt nyrefunksjon, da enzalutamid ikke har blitt studert i denne pasientpopulasjonen. Alvorlig nedsatt lever‑ funksjon: Forlenget halveringstid for enzalutamid har blitt observert hos pasienter med alvorlig nedsatt leverfunksjon, muligens forbundet med økt vevsfordeling. Klinisk relevans for denne observasjonen er ikke kjent. Det forventes imidlertid å ta lengre tid å nå steady state‑konsentrasjon, og tiden til maksimal farmakologisk effekt samt tiden til innsetting og nedgang i enzyminduksjonen (se pkt. 4.5 i preparatom‑ talen) kan øke. Nylig kardiovaskulær sykdom: Fase III‑studiene utelukket pasienter med nylig myokardin‑ farkt (i løpet av de siste 6 månedene) eller ustabil angina (i de siste 3 månedene), hjertesvikt av NYHA‑ klasse (New York Heart Association) III eller IV unntatt ved en venstre ventrikkels ejeksjonsfraksjon (LVEF) på ≥45 %, bradykardi eller ukontrollert hypertensjon. Dette bør tas med i betraktningen dersom XTANDI forskrives til disse pasientene. Androgendeprivasjonsterapi kan forlenge QT‑intervallet: Hos pasienter som har en tidligere historie med eller risikofaktorer for QT‑forlengelse, og hos pasienter som samtidig får legemidler som kan forlenge QT‑intervallet (se pkt. 4.5 i preparatomtalen), skal legene vurdere nytte‑/ risikoforholdet, inkludert potensialet for Torsades de pointes, før start av XTANDI. Bruk sammen med kjemoterapi: Sikkerheten og effekten ved bruk av XTANDI sammen med kjemoterapi har ikke blitt fast‑ slått. Samtidig administrasjon av enzalutamid har ingen klinisk relevant effekt på de farmakokinetiske egenskapene for intravenøs docetaksel (se pkt. 4.5 i preparatomtalen), men en økning i forekomsten av docetaksel indusert nøytropeni kan ikke utelukkes. Hjelpestoffer: XTANDI kapsler inneholder sorbitol (E420). Pasienter med sjeldne arvelige problemer med fruktoseintoleranse bør ikke ta dette legemidlet.

Overfølsomhetsreaksjoner: Overfølsomhetsreaksjoner manifestert som symptomer som omfatter, men ikke er begrenset til, utslett, ansiktsødem, tungeødem, leppeødem og faryngealt ødem har blitt obser‑ vert med enzalutamid (se pkt. 4.8 i preparatomtalen). Interaksjoner: For utfyllende informasjon om rele‑ vante interaksjoner, bruk interaksjonsanalyse. CYP2C8-hemmere: CYP2C8 spiller en viktig rolle i elimina‑ sjonen av enzalutamid og i dannelsen av aktiv metabolitt. Etter oral administrering av den sterke CYP2C8‑hemmeren gemfibrozil (600 mg 2 ganger daglig) øker AUC for enzalutamid med 326 %, mens Cmax for enzalutamid reduseres med 18 %. For summen av ubundet enzalutamid og ubundet aktiv metabolitt øker AUC med 77 %, mens Cmax reduseres med 19 %. Sterke CYP2C8‑hemmere må unngås eller brukes med forsiktighet under enzalutamidbehandling, se Dosering. CYP3A4-hemmere: CYP3A4 spiller en mindre rolle i metaboliseringen av enzalutamid. Etter oral administrering av den sterke CYP3A4‑hemmeren itrakonazol (200 mg 1 gang daglig) øker AUC for enzalutamid med 41 % mens Cmax er uendret. For summen av ubundet enzalutamid og ubundet aktiv metabolitt, øker AUC med 27 %, mens Cmax er uendret. Ingen dosejustering er nødvendig ved samtidig bruk av CYP3A4‑hemmere.

CYP2C8- og CYP3A4-induktorer: Ingen dosejustering er nødvendig ved samtidig bruk med enzalutamid.

Oral administrering av den moderate CYP2C8‑ og sterke CYP3A4‑induktoren rifampin (600 mg 1 gang daglig) har vist 37 % reduksjon av AUC for enzalutamid og aktiv metabolitt. Enzyminduksjon: Enzalutamid er en potent enzyminduktor og øker syntesen av mange enzymer og transportører, og det forventes derfor interaksjon med mange legemidler som er substrater av enzymer eller transportører. Reduksjo‑ nen i plasmakonsentrasjonene kan være betydelige, og medføre tap eller reduksjon av klinisk effekt. Det er også risiko for økt dannelse av aktive metabolitter. Enzymer som kan bli indusert omfatter CYP3A i lever og tarm, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19, CYP1A2 og UGT. P‑gp kan også induseres, og sannsynligvis også andre transportører, f.eks. MRP2, BCRP og OATP1B1. In vivo‑studier viser at enzalutamid er en sterk CYP3A4‑induktor og en moderat CYP2C9‑ og CYP2C19‑induktor. Administrering av enzalutamid (160 mg 1 gang daglig) samtidig med enkeltdoser av sensitive CYP‑substrater gir 86 % reduksjon i AUC for midazolam (CYP3A4‑substrat), 56 % reduksjon i AUC for S‑warfarin (CYP2C9‑substrat) og 70 % reduksjon i AUC for omeprazol (CYP2C19‑substrat). Det er også mulig at UGT1A1 induseres. Det forventes interak‑ sjoner med visse legemidler som elimineres via metabolisme eller aktiv transport. Hvis terapeutisk effekt har stor betydning for pasienten og dosen ikke enkelt kan justeres basert på overvåking av effekt eller plasmakonsentrasjon, skal disse legemidlene unngås eller brukes med forsiktighet. Risikoen for leverska‑ der etter bruk av paracetamol forventes å være høyere ved samtidig behandling med enzyminduktor.

Grupper av legemidler som kan påvirkes omfatter, men er ikke begrenset til: analgetika, antibiotika, kreftlegemidler, antiepileptika, antipsykotika, antitrombotiske midler, betablokkere, kalsiumkanalblok‑ kere, hjerteglykosider, kortikosteroider, antivirale legemidler mot hiv, hypnotika, immunsuppressiver, protonpumpehemmere, statiner som metaboliseres av CYP3A4, thyreoideapreparater. Det fulle induk‑ sjonspotensialet til enzalutamid inntreffer muligens ikke før omkring 1 måned etter behandlingsopp‑ start, når steady state‑plasmakonsentrasjon nås, selv om noen induksjonseffekter kan være synlige tidli‑ gere. Ved samtidig bruk av substrater for CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19, CYP1A2 eller UGT1A1, bør pasienten evalueres for mulig tap av farmakologisk effekt (eller økt effekt ved dannelse av aktive metabolitter)

under den 1. behandlingsmåneden med enzalutamid, og dosejustering bør vurderes ved behov. Effek‑ ten på enzymene kan vedvare i 1 måned eller lenger etter seponering av enzalutamid, pga. lang halver‑ ingstid (5,8 dager). Det kan være nødvendig med gradvis nedtrapping av dosen til legemidlet som gis samtidig ved stans av enzalutamidbehandling. CYP1A2- og CYP2C8-substrater: Enzalutamid (160 mg 1 gang daglig) ga ingen klinisk relevant endring i AUC eller Cmax for kaffein (CYP1A2‑substrat) eller piogli‑ tazon (CYP2C8‑substrat). AUC for pioglitazon øker med 20 %, mens Cmax reduseres med 18 %. AUC og Cmax for kaffein ble redusert med hhv. 11 % og 4 %. Ingen dosejustering er indisert når et CYP1A2‑ eller CYP2C8‑substrat administreres samtidig med enzalutamid. P-gp-substrater: In vitro‑data tyder på at enzalutamid kan være P‑gp‑hemmer. Effekten av enzalutamid på P‑gp‑substrater er ikke evaluert in vivo, men under klinisk bruk kan enzalutamid være P‑gp‑induktor via aktivering av pregnanreseptoren (PXR).

Legemidler med smalt terapeutisk vindu som er P‑gp‑substrater bør brukes med forsiktighet sammen med enzalutamid, og dosejustering kan være nødvendig for å opprettholde optimale plasmakonsentra‑ sjoner. BCRP-, MRP2-, OAT3- og OCT1-substrater: Basert på in vitro‑data kan hemming av BCRP og MRP2 (i tarmen) samt OAT3 og OCT1 ikke utelukkes. Teoretisk er det også mulig at disse transportørene induseres, effekten er ukjent. Legemidler som forlenger QT-intervallet: Ettersom androgendepriva‑ sjonsterapi kan forlenge QT‑intervallet, må det gjøres en grundig vurdering før samtidig bruk av legemidler kjent for å forlenge QT‑intervallet eller som kan indusere ‹‹torsades de pointes››, slik som antiarytmiske legemidler klasse IA eller klasse III. Fertilitet, graviditet og amming: Skal ikke brukes av kvinner. Ukjent om enzalutamid eller metabolitter er tilstede i sæd. Kondom er derfor påkrevd under og i 3 måneder etter behandling, dersom pasienten er seksuelt aktiv med gravid eller fertil kvinne. Graviditet: Kontraindisert hos kvinner som er eller kan bli gravide. Amming: Skal ikke brukes av kvinner. Fertilitet: Studier på hanndyr har vist reproduksjonstoksisitet. Bivirkninger: Sammendrag av sikkerhetsprofilen: De vanligste bivirkningene er asteni/fatigue, hetetokter, frakturer og hyper‑ tensjon. Andre betydelige bivirkninger omfatter fall, kognitiv forstyrrelse og nøytropeni. Krampean‑ fall forekom hos 0,4 % av pasienter behandlet med enzalutamid, 0,1 % av pasienter behandlet med placebo og hos 0,3 % av pasienter behandlet med bikalutamid. Sjeldne tilfeller av posterior reversi‑ belt encefalopati‑syndrom er rapportert hos pasienter behandlet med enzalutamid (se pkt. 4.4 i preparatomtalen). Liste over bivirkninger i tabellform: Bivirkninger som ble observert i kliniske stu‑ dier er oppført nedenfor etter frekvenskategori. Frekvenskategoriene er definert på følgende måte: svært vanlige (≥1/10); vanlige (≥1/100 til <1/10); mindre vanlige (≥1/1000 til <1/100); sjeldne (≥1/10 000 til <1/1000); svært sjeldne (<1/10 000); ikke kjent (kan ikke anslås utifra tilgjengelige data). Innen hver frekvensgruppe blir bivirkningene presentert etter synkende alvorlighetsgrad.

Bivirkninger identifisert i kontrollerte kliniske studier og etter markedsføring MedDRA Organsystemklasse

Bivirkning og frekvens

Sykdommer i blod og lymfatiske organer

Mindre vanlige: leukopeni, nøytropeni Ikke kjent*: trombocytopeni

Forstyrrelser i immunsystemet

Ikke kjent*: ansiktsødem, tungeødem, leppeødem, faryngealt ødem

Psykiatriske lidelser

Vanlige: angst Mindre vanlige: visuell hallusinasjon

Nevrologiske sykdommer

Vanlige: hodepine, nedsatt hukommelse, amnesi, oppmerksomhetsforstyrrelser, rastløse ben (RLS) Mindre vanlige: kognitiv forstyrrelse, krampeanfall¥ Ikke kjent*: posterior reversibelt encefalopati‑syndrom

Hjertesykdommer

Vanlige: iskemisk hjertesykdom† Ikke kjent*: QT‑forlengelse (se pkt. 4.4 og 4.5 i preparatomtalen)

Karsykdommer

Svært vanlige: hetetokter, hypertensjon

Gastrointestinale sykdommer

Ikke kjent*: kvalme, oppkast, diaré

Hud‑ og underhudssykdommer

Vanlige: tørr hud, pruritus Ikke kjent*: hudutslett

Sykdommer i muskler, bindevev og skjelett

Svært vanlige: frakturer‡ Ikke kjent*: myalgi, muskelspasmer, muskelsvekkelse, ryggsmerter

Lidelser i kjønnsorganer og brystsykdommer Vanlige: gynekomasti Generelle lidelser og reaksjoner på administrasjonsstedet

Svært vanlige: asteni/fatigue

Skader, forgiftninger og komplikasjoner ved medisinske prosedyrer

Vanlige: fall

* Spontane rapporter etter markedsføring. ¥ Evaluert ut fra smale SMQ‑er for ”Kramper”, inklusive krampe, grand mal‑anfall, komplekse partielle anfall, partielle anfall og status epilepticus. Dette omfatter sjeldne tilfeller av krampeanfall med kompli‑ kasjoner som medfører død. † Evaluert ut fra smale SMQ‑er for ”Myokardinfarkt” og ”Annen iskemisk hjertesykdom”, inklusive føl‑ gende foretrukne termer observert hos minst to pasienter i randomiserte placebokontrollerte fase 3‑studier: angina pectoris, koronararteriesykdom, myokardinfarkt, akutt myokardinfarkt, akutt koronarsyndrom, ustabil angina, myokardiskemi og arteriosklerose i koronararterien. ‡ Omfatter alle foretrukne termer med ordet ”fraktur” i skjelett.

Beskrivelse av utvalgte bivirkninger: Krampeanfall: I kontrollerte kliniske studier fikk 13 (0,4 %) av 3179 pasienter behandlet med daglig dose på 160 mg enzalutamid krampeanfall. Én pasient (0,1 %) som fikk placebo og én pasient (0,3 %) som fikk bikalutamid fikk krampeanfall. Dose ser ut til å være en viktig prediktor for risikoen for krampeanfall, i henhold til prekliniske data og data fra en doseeskaleringsstu‑ die. I de kontrollerte kliniske studiene ble pasienter med tidligere krampeanfall eller risikofaktorer for krampeanfall utelukket. I enkelt‑arm‑studien 9785‑CL‑0403 (UPWARD) for å undersøke forekomsten av krampeanfall hos pasienter med predisponerende faktorer for krampeanfall (hvorav 1,6 % hadde kram‑ peanfall i anamnesen), opplevde 8 av 366 (2,2 %) pasienter som ble behandlet med enzalutamid, et kram‑ peanfall. Median behandlingsvarighet var 9,3 måneder. Det er ikke kjent hvilken mekanisme i enzaluta‑ mid som senker terskelen for krampeanfall, men det kan være relatert til data fra in vitro‑studier som viser at enzalutamid og dets aktive metabolitt bindes til og kan hemme aktiviteten til den GABA‑styrte klorid‑ kanalen. Iskemisk hjertesykdom: I kliniske randomiserte placebokontrollerte studier forekom iskemisk hjertesykdom hos 2,5 % av pasientene som ble behandlet med enzalutamid og ADT, sammenlignet med 1,3 % av pasientene som ble behandlet med placebo og ADT. Melding av mistenkte bivirkninger: Mel‑ ding av mistenkte bivirkninger etter godkjenning av legemidlet er viktig. Det gjør det mulig å overvåke forholdet mellom nytte og risiko for legemidlet kontinuerlig. Helsepersonell oppfordres til å melde enhver mistenkt bivirkning. Dette gjøres via Statens Legemiddelverk. Nettside: www.legemiddelverket. no/meldeskjema. Overdosering/Forgiftning: Symptomer: Pasienten kan ha forhøyet risiko for krampe‑ anfall etter overdose. Behandling: Ved overdosering bør enzalutamidbehandlingen stanses og generell støttende behandling igangsettes, der det tas hensyn til halveringstiden på 5,8 dager. Reseptgruppe: C. Refusjonsberettiget bruk: Ingen refusjon. Foreskrives på H‑resept. Pakninger og priser (pr. 12.06.2019): Kapsler 40 mg: 112 stk. (blister) 33 244,50 kr. Tabletter 40 mg: 112 stk. (blister) 33 244,50 kr. Innehaver av markedsføringstillatelse: Astellas Pharma Europe B.V., Sylviusweg 62, 2333 BE Leiden, Nederland.

Basert på preparatomtale godkjent d. 23.10.2018. Full preparatomtale kan rekvireres hos Astellas Pharma.

ONC_2019_0036_NO 10.2019

METASTASES? NO METASTASES? XTANDI™ (ENZALUTAMIDE) – NOW INDICATED FOR BOTH HIGH-RISK nmCRPC * AND mCRPC.1 *The indication high‑risk nmCRPC is not approved by Beslutningsforum in Norway.

In the published PROSPER-trial, XTANDI: • significantly delivered 21.9 months of median metastasis‑free survival (MFS) vs placebo (p<0.001)2 • significantly delayed PSA progression with >33 months vs placebo (p<0.001)2 • significantly delayed the time to antineoplastic therapy in nmCRPC vs placebo with 21.9 months (p<0.001)2 Special warnings and precautions for use

XTANDI is indicated for the treatment of adult men with:

• Use of enzalutamide has been associated with seizure. The decision to con‑ tinue treatment in patients who develop seizure should be taken case by case.

• high‑risk non‑metastatic castration‑resistant prostate cancer (CRPC).1

• There have been rare reports of posterior reversible encephalopathy syn‑ drome (PRES) in patients receiving XTANDI. Discontinuation of XTANDI in patients who develop PRES is recommended.

• Co‑administration with warfarin and coumarin‑like anticoagulants should be avoided. If XTANDI is co‑administered with an anticoagulant metabo‑ lised by CYP2C9 (such as warfarin or acenocoumarol), additional Interna‑ tional Normalised Ratio (INR) monitoring should be conducted.

See the Summary of Product Characteristics for prescription of XTANDI, especially Precautions and Interactions.

• metastatic CRPC who are asymptomatic or mildly symptomatic after failure of androgen deprivation therapy in whom chemotherapy is not yet clinically indicated.1 • metastatic CRPC whose disease has progressed on or after docetaxel therapy.1

References: 1. XTANDI SPC 10.2018. 2. Hussain M, Fizazi K, Saad F et al.

Enzalutamide in Men with Nonmetastatic, Castration‑Resistant Prostate Cancer. NEJM 2018;378:2465–74.

Astellas Pharma | Hagaløkkveien 26 | 1383 Asker | Telefon 66 76 46 00 | kontakt.no@astellas.com | www.astellas.no

UTDANNING, MØTER OG KONFERANSER

Onkologisk forum 2019: Nordlys, Dr Sharma og en rørende kollegial hyllest.

Møte- og stemningsrapport fra Tromsø Onkologisk Forum 2019 ble avholdt fra 21-22 november og for første gang på 9 år var vertskapsbyen Tromsø. Nytt av året, fra redaksjonens side, er at vi fra nå av avholder årlig redaksjonsmøte onsdagen i forkant av Onkologisk Forum. Redaksjonen vil således være tilstede på Onkologisk Forum fremover og kan derfor være en møteplass for fremtidige skribenter med en vordende artikkel i magen.

M ERLEND TENDEN ØVERBØ Konstituert overlege Avdeling for Kreftbehandling, Oslo Universitetssykehus

ange deltagere- både helsepersonell og fra industrien- ankom allerede onsdag til diverse møter i sine respektive faggrupper. Arrangementet ble avholdt i flotte lokaler på The Edge Hotel og Scandic Ishavshotellet.

På Onkologisk Forums hjemmeside står det blant annet at «styret sørger for at aktuelle temaer innen diagnostikk, behandling og forskning skal synliggjøres». Ved første blikk på programmet så man at styret virkelig hadde oppfylt sine løfter. Ingen ringere enn nobelprisvinner James (Jim) Allison fra MD Anderson Cancer Center, USA, sto oppnevnt som første foredragsholder. Forventningene var høye.

Det var noe spent stemning blant publikum torsdag morgen, da Jim Allison gikk på scenen. Allison og hans oppdagelse, som igjen ledet til det vi nå kaller «immunterapien», vil bli stående i historie-bøkene og prege vårt daglige virke sannsynligvis resten av vår karriere. Vil Jim Allison bli den «nye» Sidney Farber? (ofte omtalt som «kjemoterapiens gudfar», for oppdagelsen av den første cellegiften, Aminopterin, i 1945).

Jim Allison ble introdusert som lege, forsker og som musiker (han spiller piano i bandet Checkmates) til stor applaus. Han fortalte at han allerede på 1980-tallet startet sitt arbeid med det som vi i dag kjenner som

Prof Sharma og Prof Allison

120

ONKONYTT • NR 1 // 2020

UTDANNING, MØTER OG KONFERANSER

immunterapi. Kort fortalt utviklet Allison et antistoff som kunne binde seg til CTLA-4. CTLA-4 er et protein som fungerer som en «bremsemekanisme» for immunforsvaret.

Ved å blokkere proteinets funksjon var hypotesen at man ville utløse en kraftig immunrespons mot tumorcellene. Allerede i 1994 hadde Allison utviklet antistoffet, som senere fikk navnet ipilimumab. Antistoffet viste svært gode resultater i museforsøk.

Til tross for laber respons fra legemiddelindustrien fortsatte Allison sine studier, nå også hos kreftpasienter.

Lovende resultater viste seg innenfor flere tumorgrupper og i 2010 viste en viktig studie overbevisende resultater hos pasienter med avansert malignt melanom. Ipilimumab ble FDA godkjent i 2011. Allison var tydlig på at kombinasjonsbehandling, med Dr Tasuku Honjo`s oppdagelse av en PD-1hemmer, var det virkelige paradigmeskifte innen behandlingen av avansert malignt melanom.

Etter Allison`s fascinerende oversikt over utviklingen av immunterapien de siste tiårene, var det hans kone, Padmanee Sharma, lege og professor innen onkologi og immunologi, ved M.D Anderson, som entret scenen.

Hennes foredrag «Investigating respone and resistance mechanisms to immune checkpoint therapy» var intet annet enn svært imponerende. Hun forklarte grundig forskjellige teorier knyttet til resistens ved bruk av immunterapi samt om veien videre- hvor hun poengterte at det trolig finnes flere «bremsemekanismer» og at det var viktig fremover å forske videre på forskjellige kombinasjoner av immunterapi med etablerte terapiformer som kjemoog stråleterapi. (Anbefalt lesning: «Primary, Adaptive and Acquired Resistance to Cancer Immunotherapy» Sharma et al, Cell 2017, feb 9).

I tillegg til CTLA-4 hemmeren ipilimumab, er PD-1 hemmerne nivolumab og pembrolizumab og PD-L1 hemmeren durvalumab nå en del av etablert behandling mot visse krefttyper. I følge Dr Sharma pågår det

ONKONYTT • NR 1 // 2020

flere studier med nye PD-1 hemmere og PD-L1-hemmere. Hennes videre arbeid med å identifisere hvorfor det kun er visse kreftformer som responderer på immunterapi blir nok et sentralt tema årene som kommer. Dr Sharma hadde til og med sett nordlyset kvelden i forveien- til manges store overraskelse.

Det resterende hovedprogrammet på torsdagen omhandlet bruk av laparskopisk versus åpen kirurgi ved behandling av levermetastaser ved colorektal kreft (av Åsmund Fretland, OUS) samt et foredrag ved Ulrik Lassen (Rigshospitalet København) som satte fokus på utviklingen av persontilpasset behandling- og hvordan man står foran store endringer i hvordan kliniske studier skal/bør gjennomføres og evalueres.

Hovedprogrammet på fredagen ble innledet av Edward Giovannucci fra Harvard, USA, og omhandlet hvordan livstilsfaktorer var relatert til kreftrisiko og risiko for tilbakefall og dødelighet. Håvard Danielsen, OUS, ga deretter en innføring innen digital patologi og veien videre, etterfulgt av et foredrag omhandlende moderne lungekreftbehandling ved professor Åslaug Helland fra OUS. Etter en pause var det fokus på samvalg- det vil si å involvere pasienter i beslutninger om utredning, behandling og oppfølgningved Tove Skjelbakken, leder for Samvalgssenteret i Tromsø. Dagen ble avsluttet med en panel-debatt med tema «Kreftbehandling, kreftforskning og personvern- hvordan sikre høy kvalitet for alle tre aspekter innenfor dagens regelverk», ledet av Anne Hafstad fra Dagens Medisin. Årets Kong Olav V´s kreftforskningspris gikk til to separate vinnere: Norsk Bryst Cancer Gruppe (NBCG) og Anne Simonsen. Årets Unge Forsker Pris 2019 ble tildelt Peter Wold Eide (tilknyttet Department of Molecular Oncology ved Institute for Cancer Research, OUS). Til stor entusiasme under gallamiddagen på torsdag, gikk prisen Årets Onkolog til Kirsten Marienhagen fra Tromsø. Avtroppende leder for NOF,

Stein Sundstrøm mottok også stor jubel da han ble hedret med tittelen Æresmedlem i NOF. Se egne artikler i denne utgaven av Onkonytt for nærmere presentasjon av prisvinnerne.

Totalt sett var OF 2019 en svært god opplevelse. Styret skal berømmes for å samle så mange gode foredragsholdere, både nasjonale og internasjonale. OF fortsetter å være/bekrefter sin posisjon som en viktig arena for fagmiljøet i norsk onkologi, hvor man kan treffe kolleger fra hele landet og utveksle erfaringer samt skape nye beskjentskap.

Avslutningsvis nevner jeg innledningen torsdag morgen som en minneverdig seanse. Styreleder Linn Bjørge (OF) og Anita Schumacker (direktør UNN) åpnet OF med å hedre to kolleger som gikk bort i 2019 og som har bidratt innenfor onkologien i en mannsalder: Eivind Smeland- gikk bort i april 2019 i en skiulykke i Lyngen. Han var overlege ved kreftavdelingen UNN i mange år og hadde ansvar for behandling av pasienter med sarkom og øre-nese-hals kreft. Han var sterkt involvert i nasjonale faggrupper innen disse tumorgruppene. Han var også en betydelig kapasitet innen stråleterapi og jobbet aktivt i den nasjonale protongruppa.

Jan Norum- gikk bort i mars 2019 og døde av kreftsykdom på sengeposten der han en del år tidligere jobbet som avdelingsoverlege. Han jobbet i mange år som fagdirektør i Helse Nord.

Det siste halvannet året jobbet han som onkolog i Hammerfest sykehus og gjorde der en formidabel innsats.

Med live-band som spilte musikk av Pat Metheny ble Dr Norum og Dr Smeland hedret med lysbildefremføring på storskjerm. Det gjorde inntrykk.

Takk Tromsø for OF 2019, neste år samles vi i Oslo. Vi gleder oss!

121

UTDANNING, MØTER OG KONFERANSER

OnkoLiS 2020

30. - 31. januar

Scandic Oslo Airport

Gardermoen

Mammacancer Torsdag 30. januar 17.00

17.15 17.45

Velkommen og nytt fra NOF v/ styreleder Daniel Heinrich Møteleder: Åsmund Flobak Brystkreft: historie, epidemiologi og etiologi v/ professor Bjørn Naume, avd for kreftbehandling, OUS og leder for NBCG Brystkreft - en sykdom med ulike ansikt v/ overlege Hege Russnes, Institutt for kreftforskning, OUS og The K.G. Jebsen Center for Breast

18.15

Cancer Research Brystkreft diagnostikk: screening, dagens rutine og fremtidsperspektiv v/ overlege Solveig Roth Hoff, radiologisk avdeling, Ålesund sykehus

18.45

Pause

19.15

Møteleder: Markus Sonnenberg Kirurgisk behandling av brystkreft: fra Halsted til onkoplastisk brystkreftkirurgi v/ seksjonsoverlege Ellen Schlichting, kirurgisk avdeling, OUS

20.20 Slutt 20.30 Middag

Fredag 31. januar 08.30

09.50 10.20

Møteleder: Markus Sonnenberg Systemisk behandling av brystkreft v/ professor Hans Petter Eikesdal, onkologisk avdeling, Haukeland universitetssykehus Bergen Pause Strålebehandling av brystkreft: fra de første forsøkene til dagens standard.

ESTRO retningslinjene for target volume delineation. Ny forskning innen strålebehandling. v/ seksjonsoverlege Ingvil Mjaaland, onkologisk avdeling, Stavanger Universitetssykehus

11.30

Lunsj

12.30

Møteleder: Anniken Fuglestad Korttids og langtids bivirkninger av brystkreftbehandling og om brystkreft og graviditet v/ professor Bjørn Naume, avd for kreftbehandling, OUS og leder for NBCG

13.00

Kasuistikker v/ LiS Anniken Fuglestad og professor Bjørn Naume, avd for kreftbehandling, OUS og leder for NBCG

13.45

Pause

14.00

Pasienten som diskusjonspartner i valg av utredning og behandling: shared decision making v/ professor Pål Gulbrandsen, Institutt for klinisk medisin, UIO og Seniorforsker, AHUS

14.35

Hva gjør man hvis pasienten selv kommer med ønske om enten udokumentert eller ikke offentlig tilgjengelig behandling? Ekspertpanelets rolle. v/ professor Halfdan Sørbye, onkologisk avdeling, Haukeland universitetssykehus Bergen og leder for Expertpanelet

15.20

Oppsummering

Møteleder: Cristina Nordang

15.30 Slutt

122

ONKONYTT • NR 1 // 2020

Antidiarroikum.

DRÅPER, oppløsning 10 mg/ml: 1 ml inneh.: Tinktur fra Papaver somniferum L., succus siccum (råopium) tilsv. morfin 10 mg, etanol, renset vann. 1 ml = 19 dråper. Indikasjoner: Alvorlig diaré, slik som diaré forårsaket av cytostatika, strålebehandling eller nevroendokrine svulster, når bruk av annen antidiarroikabehandling ikke har gitt tilstrekkelig effekt.

Dosering: Voksne: 5-10 dråper 2-3 ganger daglig. Enkeltdoser skal ikke overskride 1 ml og total døgndose skal ikke overskride 6 ml. Doseringen skal tilpasses individuelt basert på allmenntilstand, alder, vekt og anamnese. Spesielle pasientgrupper: Nedsatt leverfunksjon: Koma kan utløses; unngå bruk eller reduser dosen. Nedsatt nyrefunksjon: Eliminasjon er redusert og forsinket; unngå bruk eller reduser dosen. Barn og ungdom <18 år: Bør ikke brukes. Hvis det forskrives, skal spesiell forsiktighet utvises og behandlingsperioden være så kort som mulig. Behandling skal innledes og overvåkes av spesialist. Eldre: Forsiktighet utvises og doseringen skal reduseres innledningsvis. Administrering: Kan brukes ufortynnet eller blandet i et glass vann og drikkes umiddelbart. Ufortynnet kan dosen administreres med skje.

Kontraindikasjoner: Overfølsomhet for innholdsstoffene. Opiatavhengighet. Glaukom. Alvorlig nedsatt lever- eller nyrefunksjon. Delirium tremens. Alvorlig hodeskade. Risiko for paralytisk ileus.

Forsiktighetsregler: Skal kun brukes etter utredning av årsaken til diaréen og når førstelinjebehandling ikke har gitt adekvate resultater. Skal brukes med forsiktighet til eldre, ved respiratorisk insuffisiens (f.eks. akutt respirasjonshemming, kols eller astmaanfall), kronisk nyreog/eller leversykdom, alkoholisme, galleveiskolikk, gallesten, galleveissykdom, hodeskade eller økt intrakranielt trykk, nedsatt bevissthet, hjertesvikt sekundært til lungesykdom, kardiorespiratorisk sjokk, bruk av MAO-hemmere (inkl. moklobemid) eller de første 2 ukene etter seponering av disse, ved adrenokortikal insuffisiens, hypotyreose, lavt blodtrykk med hypovolemi, pankreatitt, prostatahyperplasi og andre tilstander som disponerer for urinretensjon. Helsepersonell skal kontaktes ved vannlatingsvansker. Dosejustering kan være nødvendig ved tyreoidinsuffisiens og ved lett til moderat nedsatt nyre- eller leverfunksjon, og hos eldre. Skal brukes med forsiktighet ved infeksjon eller inflammatorisk tarmsykdom, pga. økt risiko for absorpsjon av toksiner, samt utvikling av toksisk megakolon og intestinal perforasjon. Pga. risikoen for paralytisk ileus anbefales ikke preparatet før et kirurgisk inngrep eller de første 24 timene etter operasjon. Ved mistanke om paralytisk ileus skal behandlingen seponeres umiddelbart. Gjentatt administrering kan gi avhengighet og toleranse. Spesiell forsiktighet skal utvises hos individer disponert for narkotika- og alkoholavhengighet. Administreres i reduserte doser og med den største forsiktighet til pasienter som behandles med andre narkotiske midler, sedativer, TCA og MAO-hemmere.

Skal brukes med forsiktighet hos pasienter i høyrisikogrupper, som pasienter med epilepsi eller leversykdom. Bilkjøring og bruk av maskiner: Kan ha stor påvirkning på evnen til å kjøre bil og bruke maskiner. Interaksjoner: For utfyllende informasjon om relevante interaksjoner, bruk interaksjonsanalyse. Nedsatt bevissthet og respirasjonshemming forsterkes av etanol, hypnotika, generelle anestetika, MAO-hemmere og psykotrope legemidler med sedativ virkning, gabapentin, antiemetika, antihistaminer og andre opioider. Skal ikke brukes sammen med andre morfinagonister/-antagonister pga. kompetitiv reseptorbinding som kan forverre abstinenssymptomer og redusere terapeutisk effekt. Skal ikke brukes samtidig med disulfiram eller metronidazol pga. etanolinnholdet. Disse legemidlene kan gi disulfiramlignende reaksjoner (rødming, hurtig åndedrett, takykardi). Midazolam øker den analgetiske effekten til morfin og buprenorfin øker den respirasjonshemmende effekten til morfin. Rifampicin induserer CYP3A4 slik at morfinmetabolismen øker og morfineffekten reduseres. Cimetidin reduserer morfinmetabolismen. Morfins virketid kan reduseres etter inntak av fluoksetin. Graviditet, amming og fertilitet: Graviditet: Skal brukes med forsiktighet hos gravide. Bør ikke brukes i 3. trimester pga. døsighet og respirasjonshemming, eller abstinenssymptomer hos nyfødte. Amming: Går over i morsmelk og bør ikke brukes ved amming. Melk/plasma konsentrasjonsforhold er 1:4. Fertilitet: Da morfin har mutagent potensial, skal det kun brukes hos fertile kvinner og menn dersom sikker prevensjon benyttes. Bivirkninger: Svært vanlige (≥1/10): Nevrologiske: Døsighet.

Gastrointestinale: Forstoppelse, munntørrhet. Vanlige (≥1/100 til <1/10): Gastrointestinale: Kvalme, oppkast. Luftveier: Bronkospasmer, redusert hoste. Nevrologiske: Svimmelhet. Nyre/urinveier: Urinretensjon. Øye: Miose. Øvrige: Asteni.

Mindre vanlige (≥1/1000 til <1/100): Hud: Pruritus. Lever/galle: Økte leverenzymer. Luftveier: Respirasjonshemming.

Nyre/urinveier: Urinrørsspasme. Sjeldne (≥1/10 000 til <1/1000): Hjerte/kar: Ortostatisk hypotensjon. Svært sjeldne (<1/10 000), ukjent: Hjerte/kar: Takykardi, bradykardi. Muskel-skjelettsystemet: Ufrivillige muskelkontraksjoner.

Nevrologiske: Eufori. Overdosering/Forgiftning: Symptomer: Respirasjonshemming (apné). Nedsatt bevissthetsnivå økende til koma. Se Giftinformasjonens anbefalinger N02A A01 side c. Egenskaper: Virkningsmekanisme: Den obstiperende effekten skyldes hemming av tarmens peristaltikk. Induserer obstipasjon, eufori, analgesi og sedasjon doseavhengig. Virketid 3-4 timer. Metabolisme: I lever. Utskillelse: Primært via urin. Oppbevaring og holdbarhet: Etter anbrudd: 4 uker. Pakninger og priser: 10 ml (glassflaske) 480553. 3 × 10 ml (glassflaske) 044780. For fullstendig preparatomtale (SPC), se www.legemiddelsok.no ATC-nr.: A07D A02

Avs.: Polinor pluss

Returadresse: Den Norske Legeforening Pb 1152 Sentrum 0107 Oslo

See more in life Ved alvorlig diaré HM70A - HS5 0 - HS70A - RS85 - WS80A - RS80A - HS60 - HS40 - PT60A

Diaré forårsaket av f.eks.

lnter-Medical – Oslo Grini Næringspark 3 1361 Østerås, Norge Telefon: [+47] 952 73 527 Email: post@inter-medical.com

lnter-Medical – Gjøvik Cytostatika Baldersvei 3

Stråleterapi 2816 Gjøvik, Norge Telefon: [+47] 406 17 940 Neuroendokrine tumorer

Epost: nils@inter-medical.com

Når annen antidiarroikabehandling ikke har gitt tilstrekkelig effekt1 INTER-MEDICAL AS OFFICIAL DISTRIBUTOR OF SAMSUNG MEDISON

Referanse: 1.Dropizol SPC

SAMSUNG MEDISON