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FASCÍCULO 1

Actualización sobre tumores neuroendOcrinos de páncreas Ecos de la Reunión Anual de ASCO 2010

Tumores neuroendOcrinos del páncreas Ecos de la Reunión Anual de la ASCO 2010 INTRODUCCIÓN Los tumores neuroendocrinos del páncreas (TNEP) son un subgrupo de los tumores gastroenteropancreáticos endocrinos con biología, evolución y tratamiento únicos. Comparados con los tumores exocrinos del páncreas, los TNEP son raros, ya que menos del 3% de los tumores pancreáticos son TNEP. Estos tumores son de mucho mejor evolución a largo plazo que los tumores exocrinos del páncreas, ya que la supervivencia a los 5 años en los TNEP no funcionantes es del 30% y en el insulinoma, un tumor funcionante, la supervivencia llega al 97%.1

Los TNEP suelen asociarse con una amplia gama de otros tumores como de ovario, endometrio, mama, próstata, vejiga y cáncer de esófago.

ORIGEN Los TNEP pueden producir distintos péptidos activos como insulina, gastrina, glucagón, somatostatina y polipéptido vasoactivo intestinal, según los diferentes tipos de células endocrinas del páncreas.

Un islote de Langerhans contiene alrededor de 3.000 células que producen insulina, glucagón, somatostatina, péptido vasoactivo intestinal, etc.

La Figura 1 muestra la proporción de cada tipo de células. En teoría, cada tipo de célula pancreática puede dar origen a un TNEP; la mayoría, relacionados con un determinado síndrome (Tabla 1).2

INCIDENCIA En las poblaciones de Asia y de Europa, la incidencia de TNEP detectados clínicamente es menor de 1 en 100.000, con preferencia en el sexo masculino. Sin embargo, en las autopsias, se detecta que la incidencia de TNEP es muchísimo más alta, ya que alcanza el 10%. En coincidencia con este hallazgo, la presencia de TNEP detectada incidentalmente por tomografía computada (TC) es del 19%.

Estos datos señalan una alta incidencia de TNEP silenciosos o no funcionantes.2 Células δ (somatostatina) Células α (glucagón)

Tabla 1. Tipos de TNEP y sus características Tipo de tumor y secreción

2% Varias: PIV Sustancia P Serotonina

10%

Células β (insulina)

34%

1

Origen pancreático

Malignidad

TNEP-NF, bien diferenciado

Efecto de masa (ictericia, hemorragia)

100%

60%

Insulinoma (insulina)

Hipoglucemia

> 97%

< 10%

Glucagonoma (glucagón)

Diabetes, trombosis venosa profunda, depresión

> 95%

50-80%

VIPoma (péptido intestinal vasoactivo)

Diarrea acuosa, hipopotasemia, aclorhidria

> 90%

40-70%

Somatostatinoma (somatostatina)

Diabetes, hipoclorhidria, colelitiasis, esteatorrea, anemia, pérdida de peso

55%

> 70%

GRFoma (factor liberador de hormona de crecimiento [GRF])

Acromegalia

30%

> 60%

ACTHoma (ACTH)

Síndrome de Cushing

4-16%

> 95%

Gastrinoma (gastrina)

Síndrome de Zollinger-Ellison

25-60%

60-90%

54%

Figura 1. Porcentajes de cada tipo de célula en un islote de Langerhans. Elaborado sobre la base del contenido del artículo de Ehehalt F, et al. 2

Cuadro clínico

CLASIFICACIÓN Y PRONÓSTICO Pese a que los TNEP constituyen una entidad bien identificada desde hace décadas, la heterogeneidad de la localización y la biología del tumor constituyen un desafío para su clasificación con propósito pronóstico adecuado.

En el 2000, la OMS introdujo un sistema de clasificación histológica para los TNEP que tiene por objeto discriminar los tumores benignos de los de bajo grado, los bien diferenciados y los malignos (Figura 2).6 Si bien algunos autores criticaron la relevancia clínica de la clasificación de la OMS, varios estudios demostraron que tiene valor pronóstico.7 La demanda de pautas para la estratificación y tratamiento de los pacientes con tumores gastroenteropancreáticos condujo a la creación de la European Neuroendocrine Tumor Society (ENETS) para definir recomendaciones.8 Del consenso de la ENETS surgieron la clasificación y los estadios de los TNEP que se detallan en la Figura 3.

Bilimoria KY, et al.,9 a partir de datos obtenidos del National Cancer Data Base (1985-2004), analizaron

Clasificación de la OMS 1.1.

Comportamiento benigno

Confinado al páncreas < 2 cm de diámetro; ≤ 2 mitosis x 10 CMAR; ≤ 2% Ki-67 células positivas. No hay Invasión vascular ni perineural.

1.2.

Comportamiento incierto

Limitado al páncreas con 1 o más de las siguientes características: ≥ 2cm diámetro; > 2 mitosis x 10 CMAR; > 2% Ki-67 células positivas. Invasión vascular y perineural.

1.

Tumor endocrino bien diferenciado

2.

Carcinoma endocrino bien diferenciado 3.

Carcinoma endocrino pobremente diferenciado

Bajo grado de malignidad Invasión local franca y/o metástasis

Alto grado de malignidad (> 10 mitosis por CMAR)

Figura 2. Clasificación de la OMS de los TNEP. La proteína Ki-67 es un antígeno asociado con la proliferación celular y constituye un excelente marcador para medir la fracción de crecimiento de una determinada población celular. Se la detecta mediante el anticuerpo monoclonal MIB-1. CMAR: campo microscópico de alta resolución. Elaborado sobre la base del contenido del artículo de Ehehalt F, et al.2 y Pape UF, et al.7

Clasificación del Consenso de la ENETS

GENÉTICA Las bases moleculares de la patogénesis de los TNEP no están adecuadamente esclarecidas. La mayoría de los TNEP no están relacionados con síndromes genéticos, si bien algunos pueden estarlo como MEN-1 (Multiple Endocrine Neoplasia type 1), enfermedad de von Hippel Lindau (VHL), neurofibromatosis 1 (NF-1) y esclerosis tuberosa. Las características y antecedentes genéticos de estos síndromes pueden arrojar luz sobre los mecanismos moleculares de la patogénesis de TNEP.3 La MEN-1 es el resultado de una aberración cromosómica ubicada en la región del cromosoma 11q13.

El gen correspondiente (MEN-1) codifica para la menina, una proteína supresora de tumores, y hasta el presente se identificaron más de 300 mutaciones de la línea MEN-1.4,5 Los TNEP ocurren en la mayoría de los pacientes MEN-1 y la sospecha de MEN-1 basada sobre la historia clínica sugiere la investigación de hiperprolactinemia y de hiperparatiroidismo primario. Si existe confirmación genética, se realizarán estudios de marcadores para tumores de células endocrinas.5

tumor primario

Ganglios linfáticos regionales Metástasis distales

TX: El tumor primario no puede evaluarse.

T0: No hay evidencia de tumor primario.

T1: Tumor limitado al páncreas y < 2 cm.

T2: Tumor limitado al páncreas y entre 2 y 4 cm.

T3: Tumor limitado al páncreas > 4 cm o que invade el duodeno o las vías biliares.

T4: Tumor que invade órganos vecinos (estómago, bazo, colon, glándula suprarrenal), o la pared de los grandes vasos (tronco celíaco o arteria mesentérica superior).

NX: Los ganglios linfáticos regionales no pueden evaluarse.

N0: No hay metástasis en ganglios linfáticos regionales.

N1: Existen metástasis en ganglios linfáticos regionales.

MX: La presencia de metástasis distales no puede ser evaluada.

M0: No hay evidencia de metástasis distales.

M1a: Presencia de metástasis distales.

Estadios de la enfermedad Estadio I Estadio IIa Estadio IIb Estadio IIIa Estadio IIIb Estadio IV

T1 T2 T3 T4 Cualquier T Cualquier T

N0 N0 N0 N0 N1 Cualquier N

M0 M0 M0 M0 M0 M1

Figura 3. Propuesta de una clasificación y estadio de la enfermedad para tumores endócrinos del páncreas. Para cualquier T agregar (m) cuando hay tumores múltiples.

M1a: sitios específicos definidos según Sobin y Witekind (Virchow Arch 2006;449:395-401).

Elaborado sobre el contenido del artículo de Rindi G, et al.8

2

pacientes con TNEP sometidos a cirugía. Se identificaron 3.851 pacientes cuya supervivencia a 5 años fue del 59,3%, y a 10 años fue del 37,7%. En general, el pronóstico de los TNEP es mucho mejor que el del adenocarcinoma de páncreas, incluso si presenta metástasis en el momento del diagnóstico.

El análisis multifactorial mostró que los factores independientes pronósticos de supervivencia fueron la edad (> 55 años), el estadio y las metástasis distales (P < 0,0001). El sexo, la raza, la condición socioeconómica, el tamaño del tumor y el tratamiento coadyuvante no se asociaron con la supervivencia (Tabla 2).9 Desde el aspecto histológico, la necrosis del tumor y la alta tasa de mitosis (> 2 por 50 campos microscópicos de alta resolución) se asociaron con menor supervivencia.10

muestra los datos y síntomas más frecuentes en el momento del primer examen y la Figura 4 muestra la tasa de mortalidad de estos tumores según los hallazgos al momento de hacer el diagnóstico.

Conclusiones En este estudio se identificaron 5 factores con valor pronóstico al momento del diagnóstico: pérdida de peso, metástasis ganglionares, metástasis hepáticas, pobre diferenciación y un Ki-67 > 5%.

TNEP funcionantes Insulinoma En el caso del insulinoma, la historia clínica muestra síndrome hiperinsulinémico-hipoglucémico y el método diagnóstico de referencia es la prueba positiva de ayuno de 72 horas. En el 73% de los casos, los síntomas de hipoglucemia ocurren durante el período de ayuno. La prueba excluye todos los diagnósticos diferenciales de hipoglucemia, exceptuando algunos síndromes extremadamente raros.11 La localización preoperatoria de los tumores > 0,5 cm de diámetro máximo se obtiene con la ecografía transabdominal o endoscópica, la tomografía computada (TC), la ecografía resaltada por contraste y la

Tabla 2. Cociente de riesgo (HR) de supervivencia después de la extracción del tumor. El cociente de riesgo por arriba de 1 indica mayor riesgo de muerte.

Factor

Cociente de riesgo

Índice de P

Edad 55 a 75 años

1,57

< 0,0001

Edad > 75 años

3,04

< 0,0001

Tumor no funcionante

1,45

= 0,03

Metástasis hepática

1,71

< 0,0001

Otras metástasis

3,78

= 0,004

NXM1

Estadio

Ki-67

Edad mediana

58 años

Tamaño promedio del tumor

3 cm

Metástasis

Linfáticas 18,8%; distales 32,7%

Síntomas más frecuentes

Dolor abdominal 52,2%; pérdida de peso 33,7%; hallazgo accidental 30,5%; anorexia 15,6%; ictericia y síntomas intestinales 12,8; masa palpable 7,3%

P = 0,0001 83,3

>5

71,1

≤2

Tamaño (mm) Pérdida de peso Vómitos Apetito Ictericia Dolor Asintomático

Valores Hombres 51,1%; mujeres 48,9%

13,7

>10

Tabla 3. Características de los pacientes y síntomas al momento del primer examen.10

Sexo

52,9

NOMO

DIAGNÓSTICO Y TRATAMIENTO TNEP no funcionantes La incidencia de TNEP no funcionantes oscila entre el 50 y el 80% de todos los TNEP. A pesar de su frecuencia, la información sobre los factores pronósticos y la supervivencia es escasa. Bettini R, et al.10, de la Universidad de Verona, acumularon la experiencia de 180 pacientes con TNEP no funcionantes. La Tabla 3

Parámetro

64,4

N1M0

9,1 P = 0,00001

< 20

17,6 P = 0,0005

≥ 20

45,7

No

26,3 P = 0,00001

Sí

60,0

No

33,9 P = 0,001

Sí

78,6

Sí

33,1 P = 0,006

No

60,7

No

32,7

P = 0,001

Sí

69,6 24,4 P = 0,0004

No

50,0

Sí 12,7

Sí

P = 0,00001 48,8

No 0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

Porcentaje de mortalidad

Figura 4. Tasa de mortalidad según los hallazgos al momento de hacer el diagnóstico.

El antígeno Ki-67 es una proteína nuclear necesaria para la proliferación celular y, por lo tanto, es un excelente marcador para determinar la fracción de crecimiento de una población celular. El índice Ki-67, que se identifica con anticuerpos monoclonales, es un parámetro pronóstico. Elaborado sobre la base del contenido del artículo de Bettini R, et al.10

3

imagen de resonancia magnética (IRM).12 Considerando que el 97% de los insulinomas se localiza en el páncreas y que prácticamente el 100% se ubica anatómicamente mediante la ecografía intraoperatoria y la palpación por el cirujano experto, los otros estudios por imágenes quedarían relegados a la detección de metástasis.13 Sin embargo, estudios recientes de la Mayo Clinic mostraron la alta sensibilidad y la especificidad de las pruebas funcionales del insulinoma como diagnóstico del tumor. La Tabla 4 muestra este aspecto.11

tomas y síndromes clínicos específicos, se emplean varios marcadores como: • CgA (cromogranina A): es una glicoproteína acídica producida exclusivamente por células neuroendocrinas. Se la detecta por inmunohistoquímica. Está aumentada en los TNEP, especialmente en los que desarrollaron metástasis.14 • NSE (Neuron Specific Enolase): este marcador no es específico de TNEP, ya que puede presentarse en el cáncer de pulmón de células pequeñas, de tiroides y en neuroblastoma.

• Tomografía de emisión de positrones con Ga-DOTATOC u otro radionucleido.

Tabla 4. Sensibilidad y especificidad de las pruebas diagnósticas para insulinoma.11 Método

Sensibilidad

Especificidad

Insulina (≥ 3μU/ml)

93

95

Péptido C (≥ 0,6 ng/ml)

100

60

Proinsulina (≥ 5 pmol/l)

100

68

Beta-hidroxi-butirato (≤ 2,7 mmol/l)

100

100

Respuesta plasmática al glucagón intravenoso (≥ 25 mg/dl)

91

95

Se recomienda la cirugía curativa cuando la enfermedad está confinada al primario, con o sin metástasis hepáticas extirpables. La cirugía se realizará después del control sintomático de la secreción hormonal. Se justifica la cirugía paliativa para controlar los síntomas cuando > 90% del tumor puede ser extirpado. El trasplante hepático es una alternativa en casos seleccionados y el control de los síntomas puede lograrse con análogos de la somatostatina en los casos en que la cintigrafía de receptores de somatostatina (SRS) demuestre expresión de receptores.2

La cirugía incluye la inspección y la palpación exhaustivas del páncreas para identificar la localización precisa del tumor. La enucleación es el tratamiento de elección en los tumores < 2 cm, mientras que en los más grandes se practica la pancreatectomía parcial.2 En los insulinomas malignos, que suelen tener > 2 cm de diámetro máximo, la cirugía es más radical.

TNEP no funcionantes, bien diferenciados El diagnóstico de estos tumores suele ser tardío, por la ausencia de síntomas de manifestación hormonal.

Generalmente, la presentación clínica está determinada por el crecimiento de la masa tumoral y, por lo tanto, la localización del tumor se logra por las distintas modalidades de estudios por imágenes.2 De todas maneras, se recomienda realizar SRS (Somatostatin Receptor Scintigraphy) para determinar el estado de expresión del receptor y descartar enfermedad sistémica.

Como marcadores de tumores, también son útiles CgA y PP (polipéptido pancreático), que es una de las hormonas segregadas por los islotes de Langerhans. Estos marcadores son particularmente útiles en el genotipo MEN-1 de TNEP.2 Se recomienda la cirugía curativa si el tumor es extirpable y no hay metástasis extrahepáticas. Se justifica la cirugía paliativa de las metástasis hepáticas si > 90% de la masa tumoral es extirpable.2

Gastrinoma La presencia de diarrea secretora, úlcera péptica y yeyunal (múltiples, recidivantes y rebeldes al tratamiento), hipertrofia de los pliegues gástricos, esofagitis grave, e hipercalcemia, sugieren síndrome de Zollinger-Ellison. El diagnóstico bioquímico requiere la determinación de gastrina sérica en ayunas y el pH gástrico (para descartar aclorhidria), después de la interrupción de inhibidores de la bomba de protones durante el mínimo de una semana.2 Habitualmente, se emplean inhibidores de la bomba de protones para el manejo médico de la hipersecreción ácida. El tratamiento quirúrgico en general se recomienda en los casos esporádicos, con enfermedad resecable.

TNEP pobremente diferenciados Estos tumores se caracterizan por su comportamiento agresivo, la ausencia de receptores de somatostatina

TNEP funcionantes infrecuentes Para detectar estos tumores ante la presencia de sín-

4

y el mal pronóstico. El NSE puede ser un buen marcador, mientras que CgA es generalmente negativo.

Los estudios por imágenes son adecuados para identificar el tumor y sus metástasis, mientras que la tomografía por emisión de positrones, empleando como marcador radiactivo la 18F-fluorodeoxiglucosa, aporta información adicional sobre enfermedad sistémica.2,15 La cirugía se recomienda sólo para la resección del tumor primario y en ausencia de metástasis hepáticas.

quinasa que actúa sobre múltiples blancos oncogénicos y de angiogénesis. Compite con el ATP en la unión dentro del dominio celular de los receptores clase III y clase V, incluyendo:19 • El receptor de VEGF (VEGFR 1, 2 y 3) • Los receptores de factor de crecimiento derivados de las plaquetas (PDGFR-α y PDGFR-β) • El receptor del factor de células madre (c-KIT) • Las quinasas FLT3, CSF-1R y RET EXPERIENCIAS CLÍNICAS CON SUNITINIB en TNEP Estudio en fase II Kulke MH, et al.20 realizaron un estudio abierto en fase II para establecer la eficacia y la seguridad del sunitinib en pacientes con TNEP avanzado.

Importancia de la angiogénesis en el cáncer Hace más de tres décadas que Folkman J, de la Universidad de Harvard, formuló la hipótesis angiogénica de los tumores.16 Ésta establecía que la formación de nuevos vasos sanguíneos es requerida por los tumores que crecen más allá de los 2 mm de diámetro.

La angiogénesis es también un aspecto crítico en el desarrollo de metástasis y resulta de la interacción compleja de varios tipos de células, incluyendo las tumorales, las endoteliales, los fibroblastos y otros componentes del estroma adyacente. Esta observación tiene gran implicancia terapéutica, ya que la inhibición del proceso de angiogénesis se convierte en blanco terapéutico para el desarrollo de drogas que permitan frenar el crecimiento tumoral.

Desde el aspecto mecanístico y terapéutico, el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF: Vascular Endothelial Growth Factor) y el factor de crecimiento derivado de las plaquetas (PDGF: Platelet Derived Growth Factor) constituyen blancos terapéuticos claves. La unión de estos ligandos a sus respectivos receptores en las células endoteliales activa el receptor de la tirosina quinasa, que dispara la cascada intracelular de varias señales de transmisión. Esto estimula la proliferación de nuevas células endoteliales y su reclutamiento para formar capilares.17 El aumento de expresión de factores proangiogénicos es el resultado de la hipoxia que sufre el tumor ante el desequilibrio entre su crecimiento y los requerimientos de oxígeno y nutrientes. Esto se asocia con la activación de oncogenes y disminución de los genes supresores de tumores. La hipoxia aumenta la expresión del factor inducido por hipoxia (HIF1: Hipoxia-Inducible Factor 1), que es la molécula estimulante de los factores proangiogénicos.18

Métodos Población. Entre marzo de 2003 y noviembre de 2005, se incorporaron pacientes de 8 centros de Estados Unidos, que tenían evidencia histológica de TNEP o carcinoide. Aquí se analizarán sólo los pacientes con TNEP. Los pacientes no eran candidatos para cirugía curativa.

Tratamiento. Los pacientes recibieron 50 mg/día de sunitinib por vía oral durante 4 semanas, seguidas de 2 semanas de interrupción en ciclos repetidos de 6 semanas. Aunque no era requisito del estudio, si la tolerabilidad del paciente lo permitía, la dosis se podía escalar a 62,5 mg/día, hasta 75 mg/día. En los pacientes que presentaban toxicidad grado 3 ó 4, la dosis podía reducirse a 37,5 mg/día, hasta 25 mg/día.

El tratamiento sólo se interrumpió ante la progresión de la enfermedad, una toxicidad inaceptable o el retiro del consentimiento por parte del paciente.

Resultados De los 107 pacientes incorporados, 66 tenían TNEP (los restantes tenían carcinoide). La mediana de dosis de sunitinib fue de 50 mg/día. La mediana de duración del tratamiento fue de 7,2 meses y la de seguimiento de 12,5 meses.

Efectos adversos. La fatiga fue el efecto adverso más frecuente y se observó en el 88,8% de los pacientes, aunque en la mayoría fue de grado leve y ningún paciente presentó fatiga de grado 4. Los trastornos gastrointestinales fueron frecuentes; dentro de los cardiovasculares, la hipertensión, que se observa también con otros inhibidores de VEGF, se observó en el 9,8% de los pacientes con TNEP. La

Mecanismo de acción del sunitinib El sunitinib es una molécula inhibidora de la tirosina

5

neutropenia y la trombocitopenia de grado 3 ó 4 se observaron en el 8,4% de los pacientes con TNEP Eficacia. La Figura 5 muestra los porcentajes de remisión parcial, estabilización y progresión del tumor.

Evaluación de la calidad de vida y la fatiga. Se obtuvieron cuestionarios EQ-5D en el 90-100% de los pacientes y no se observaron cambios significativos en el índice EQ-5D o en la puntuación de la escala visual analógica durante los primeros 6 ciclos de tratamiento. La puntuación FACIT permaneció relativamente estable a lo largo del tratamiento, con recuperación durante los períodos de reposo de los ciclos.

Métodos. Se trata de un estudio multinacional, de varios centros europeos y de Corea, de tipo aleatorizado, doble ciego, que investigó la eficacia y la seguridad del sunitinib versus placebo en pacientes con TNEP avanzado. Los participantes (n = 171), que fueron incorporados entre junio de 2007 y abril de 2009, tenían tumores neuroendocrinos pancreáticos bien diferenciados, con progresión de la enfermedad documentada durante los últimos 12 meses.

El 51% de los pacientes tenía tumores no funcionantes, el 95% tenía metástasis, el 52% en el brazo con sunitinib y el 59% en la rama placebo, habían recibido quimioterapia previa y el 89% recibió tratamiento quirúrgico. Se administró sunitinib a 86 pacientes en dosis de 37,5 mg/día en esquema continuo y placebo a 85 pacientes.

En caso necesario, todos los pacientes recibieron tratamiento de apoyo y análogos de somatostatina.

El criterio de valoración principal fue la supervivencia libre de progresión del tumor.

Conclusiones Este estudio multicéntrico de fase II mostró que el sunitinib se asoció con actividad antitumoral en los pacientes con tumores neuroendocrinos avanzados, preservando la calidad de vida de los enfermos.

El perfil de toxicidad del sunitinib fue similar al observado para el tratamiento de otros tumores. Las toxicidades más frecuentes fueron fatiga y trastornos digestivos. La actividad antitumoral observada con el sunitinib en los pacientes con TNEP avanzados se debería, al menos en parte, a la alta vascularización que requieren estos tumores.

Resultados. Se interrumpió el tratamiento por razones éticas, de acuerdo con las recomendaciones del Independent Data Monitoring Committee, dada la diferencia en los resultados entre el grupo sunitinib y el grupo placebo, en términos de eficacia y seguridad.

NOVEDADES DE LA REUNIÓN ASCO 2010 Estudio de fase III, sunitinib versus placebo El sunitinib, un inhibidor de múltiples blancos del receptor tirosina quinasa, había mostrado actividad antitumoral en los estudios fase I y fase II. En la ASCO 2010, Raymond E, et al. presentaron el estudio en fase III comparando sunitinib con placebo.21

Eficacia. La Figura 6 muestra la tasa de respuesta objetiva, la mortalidad y la supervivencia libre de progresión de la enfermedad.

Conclusiones. En relación con el placebo, sunitinib prolongó significativamente el tiempo de supervivencia libre de progresión de la enfermedad, aumentó la tasa de respuesta objetiva y redujo la mortalidad de los pacientes con TNEP avanzado.

Además, sunitinib tuvo un aceptable perfil de seguridad, e incluso en relación con el placebo, mostró una menor tasa en el conjunto de efectos adversos serios.

80 70

68,2%

60 %

50 40

Factores pronósticos de la respuesta al tratamiento Los autores también realizaron un estudio de subgrupos sobre la base de la misma población de pacientes del estudio anterior.22 Los resultados del análisis multifactorial mostraron que el efecto del tratamiento dependió significativamente del tiempo transcurrido desde el diagnóstico (≥ 3 vs. < 3 años; HR [cociente de riesgo] 0,603; 95% CI 0,382, 0,952; P = 0,0299.

30 20 10 0

16,7% 7,6% Respuesta parcial

Estabilización del tumor

Progresión del tumor

Figura 5. Porcentaje de los parámetros evaluados sobre la eficacia del sunitinib. Elaborado sobre la base del contenido del artículo de Kulke MH, et al.20

6

Sunitinib

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Placebo

30

A

25

24,7%

20 % 15 10 5 0

10,4%

9,0% 0 Tasa de respuesta objetiva

Mortalidad

P= 0,0001

B

12 10

11,4

8 Meses

6 4

5,5

2 0

Supervivencia libre de progresión

Figura 6. Eficacia del sunitinib en el tratamiento de TNEP. A: Tasa de respuesta objetiva y mortalidad en relación con el placebo (valores en porcentaje). B: Supervivencia (en meses) libre de progresión de la enfermedad. Elaborado sobre la base del contenido del artículo de Raymond E, et al.21

La supervivencia libre de progresión con el sunitinib fue mayor cuando se hizo el ajuste para el tiempo transcurrido desde el diagnóstico (HR 0,374; 95% CI 0,234, 0,599; P < 0,0001).

En conclusión, el sunitinib mejoró significativamente la supervivencia libre de progresión en relación con el placebo en todos los subgrupos estudiados, independientemente de las características basales de los pacientes.

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3. Zikusoka MN, Kidd M, Eick G, et al. The molecular genetics of gastroenteropancreatic neuroendocrine tumors. Cancer 2005; 104:2292–2309.

4. Leotlela PD, Jauch A, Holtgreve-Grez H. et al. Genetics of

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ENTREVISTA

Dr. Juan O’Connor

1- ¿Qué avances se lograron para unificar consensos sobre la clasificación de la OMS de los TNEP? ¿Sigue teniendo vigencia la clasificación de la OMS realizada en 2004 en Lyon, Francia?

Los avances más importantes se relacionan con la determinación del grading (en función al índice mitótico y al índice proliferativo Ki-67).

El otro aspecto importante es la estandarización del índice proliferativo para estos tumores, lo que permite la homogeneización de su determinación en distintos laboratorios de patología.

producto terminal del metabolismo de la serotonina y está aumentada en los TNEP con síndrome carcinoide.

Otros marcadores para los tumores funcionantes son determinación de insulina y el péptido C o de gastrina en los gastrinomas. La determinación de serotonina no se utiliza en TNEP porque se encuentra aumentada sólo en los tumores neuroendocrinos del intestino delgado.

En los TNEP no funcionantes, como así también los funcionantes, utilizamos la prueba de la cromogranina A sérica, que se realiza en el hospital Durand, donde ya se la aplicó en 400 casos.

2- ¿Cuál es la importancia y los avances que ofreció la investigación del Dr. James Yao del Departamento de I-MD Anderson?

Hasta entonces, los avances más importantes provenían de estudios retrospectivos y basados sobre opiniones de expertos en centros de derivación que tienen alto volumen para esta patología. El Dr. Yao y colaboradores realizaron estudios de fase II y fase III que consolidaron la evidencia científica a través de estudios prospectivos y comparativos, como es el caso de los estudios RADIANT con everolimus.

Las limitaciones que existen para clasificar adecuadamente a los TNEP son debidas a la baja frecuencia de presentación y a la heterogeneidad de estos tumores. En esto radica la importancia de los estudios del Dr. Yao.

4- ¿De qué estudios por imágenes disponen actualmente y cuáles son los más sensibles para el diagnóstico precoz?

La tomografía computada helicoidal y la resonancia magnética son los estudios de referencia, fundamentalmente para la evaluación del compromiso hepático. En el OctreoScan, se emplea octreotide marcado con indio 111. El octreotide es un análogo de la somatostatina y lo utilizamos en los tumores bien diferenciados, ya que son los que expresan receptores de somatostatina, especialmente los subtipos 2a y 5.

Quiero destacar que para la investigación de TNEP, integramos en Argentina una red interhospitalaria que constituyó un grupo interdisciplinario de investigadores de tumores neuroendocrinos que incluye a oncólogos, neurólogos, endocrinólogos, radiólogos y gastroenterólogos.

3-¿Qué pruebas se realizan actualmente en Argentina para identificar TNEP y cuál es la de mayor sensibilidad y especificidad?

Los procedimientos diagnósticos dependen de la localización del tumor neuroendocrino y del subtipo. Para los tumores funcionantes en pacientes que tienen o se sospecha síndrome carcinoide, realizamos la prueba de inmuno ensayo del 5-hidroxi-3-ácido indolacético. Esta molécula es un

5-Dentro de las nuevas drogas, ¿qué ventajas ofrece sunitinib sobre otros agentes?

El estudio comparativo presentado por el Dr Raymond de fase III que comparó sunitinib 37,5 mg contra placebo mostró las siguientes ventajas: a) Vía de administración oral que permite mayor adherencia al tratamiento.

• Médico de planta de la Fundación Favaloro • Médico de planta del Instituto Fleming • Médico del Departamento de Tumores Neuroendocrinos del Hospital Udaondo.

b) Perfil de toxicidad manejable que mejora la calidad de vida de estos pacientes. c) En relación con el tiempo libre a la progresión y la supervivencia global, en el estudio de fase III se observó aumento de la supervivencia libre de progresión en el tratamiento activo de 11,4 vs. 5,5 meses y reducción de la mortalidad.

6- ¿Existe alguna indicación de resección quirúrgica en pacientes que ya tienen metástasis de TNEP? En los casos en que no se consigue paliación con los tratamientos médicos disponibles en TNEP funcionantes, la alternativa es realizar el debulking del tumor, o sea la máxima resección que se pueda lograr con el objeto de reducir los síntomas.

7- Cuando hay presencia de metástasis distales hepáticas y extrahepáticas, ¿varía la respuesta terapéutica y la evolución según su número y ubicación?

Sí, la respuesta terapéutica varía no sólo según el número y ubicación de las metástasis, sino por factores relacionados con el paciente, su situación clínica y volumen de la enfermedad.

Por ejemplo, los TNEP son más sensibles a la quimioterapia que los tumores neuroendocrinos del intestino delgado.

Producción general: EC-t Ediciones Científico-técnicas SRL. Diseño y diagramación: Juan Pablo Cacchione.

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