FASCÍCULO 3
CARCINOMA DE CÉLULAS RENALES AVANZADO Ecos de las Reuniones Anuales de ASCO 2010 y 2011
CARCINOMA DE CÉLULAS RENALES AVANZADO Ecos de las Reuniones Anuales de ASCO 2010 y 2011 INTRODUCCIÓN Estadio TNM Estadios por grupos A lo largo de la vida, una de cada 75 persoTumor primario (T) nas tendrá cáncer de riñón, que en los EstaEstadio I T1 N0 M0 TX No se puede evaluar el tumor primario dos Unidos representa la séptima causa de T0 No hay evidencia de tumor primario Estadio II T2 N0 M0 T1 Tumor ≤ 7 cm en su máxima dimencáncer en el hombre y la octava en la mujer.1 Estadio III T1 o T2 N1 M0 sión, limitado al riñón La incidencia ha ido en aumento en la última T1a Tumor ≤ 4 cm en su máxima diT3 N0 o N1 M0 década, pero a pesar del incremento en la demensión, limitado al riñón Estadio IV T4 Cualquier N M0 tección de masas renales menores de 2 cm T1b Tumor > 4 cm, pero ≤ 7 cm en su con el uso extendido y rutinario de ecogramáxima dimensión, limitado al riñón Cualquier T Cualquier N M1 T2 Tumor > 7 cm en su máxima dimenfías abdominales, la mortalidad específica sión, limitado al riñón no ha disminuído. T2a Tumor > 7 cm, pero ≤ 10 cm en su El carcinoma de células renales (CCR) es máxima dimensión, limitado al riñón un grupo heterogéneo de tumores. La histo T2b Tumor > 10 cm limitado al riñón patología predominante en los adultos es el T3 Tumor que se extiende a las grandes venas o a los tejidos periféricos, pero carcinoma de células claras (85%), seguino a la glándula suprarrenal ipsilatedo por el papilar, el cromófobo y el de los ral y no supera la fascia de Gerota 2 túbulos colectores. El 5% de las diversas T3a Tumor que se extiende a la vena Ganglios linfáticos regionales (N) histologías se asocian con cambios con norenal o sus ramas (conteniendo músculo) o que invade los senos perirrenal, NX No se pueden evaluar los ganglios linfátorio pleomorfismo (sarcomatoides), que renal o ambos, pero no supera la fasticos regionales acarrean peor pronóstico. La puntuación de cia de Gerota N0 No hay metástasis linfáticas regionales Fuhrman es la gradación histológica con ma T3b Tumor que se extiende por la vena N1 Metástasis en un solo ganglio regional yor validación que objetiva características cava debajo del diafragma T3c Tumor que se extiende por la vena nucleares.3 cava por arriba del diafragma o invade La estadificación por la extensión anatómica la pared venosa tumoral se basa, en términos pronósticos, en Metástasis distales (M) T4 Tumor que supera la fascia de Gerota M0 No hay metástasis distales el sistema TNM (Figura 1).4 (incluyendo la extensión contigua a la M1 Presencia de metástasis distales glándula suprarrenal ipsilateral) La intersección genético-molecular y patológica es de reciente conocimiento, basada fundamentalmente en el descubrimiento del FIGURA 1. Clasificación según estadios del CCR. Elaborado según las regen supresor de tumor von Hippel-Lindau, comendaciones de la versión 2011 de NCCN Guidelines.4 localizado en el cromosoma 3. Tanto las formas esporádicas de cáncer renal como las hereditarias se relacionan con mutaciones en dicho gen. adición y estimulación de otros genes, como el relacioEl complejo multiproteico producto del gen VHL regula nado con el factor de crecimiento endotelial vascular un factor de transcripción llamado HIF1 (factor induci(VEGF), con el receptor del factor de crecimiento epible por hipoxia-1), que es responsable de la expresión dérmico (EGFR), con el factor de crecimiento derivado de diversos genes en respuesta al estrés por hipoxia. de las plaquetas (PDGFR), con los transportadores de Bajo condiciones fisiológicas, el complejo es degradaglucosa (GLUT-1), con el factor de crecimiento y transdo dentro de los proteosomas, pero ante la ausencia formación alfa y con la eritropoyetina. La sobreexpresupresora del gen VHL, se produce la desregulación sión de dichos genes produce neoangiogénesis (será de toda la cascada y se generan constitutivamente la detallado específicamente), proliferación celular e in-
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hibición de apoptosis. La identificación de las etapas antes descriptas generaron hipótesis de blancos moleculares específicos en el tratamiento sistémico del cáncer renal.3 Este fascículo se refiere al estado del arte del CCR con especial enfoque en el tratamiento con sunitinib.
Ligandos (VEGF) Dominio extracelular de unión
Activación de proteínas
ESPACIO EXTRACELULAR
MEMBRANA CELULAR
P
LA ANGIOGÉNESIS COMO OBJETIVO PARA CONTROLAR EL CCR Las etapas esenciales en la tumorigénesis son:5 • Autonomía ante las señales estimuladoras de crecimiento. • Insensibilidad a los factores inhibidores del crecimiento celular. • Evasión de la apoptosis. • Potencial de replicación ilimitado. • Angiogénesis sostenida. • Tendencia a las metástasis.
ATP
ADP
T
T
P
T
P
T
P
Sitio de acción del sunitinib
Respuesta celular (angiogénesis) Respuesta celular (angiogénesis)
CITOPLASMA
FIGURA 2. Estructura de un receptor de la TK. El dominio extracelular se une con el ligando específico, como podría ser el VEGF. El dominio intracelular con actividad TK posee una estructura bilobar con una muesca de unión para ATP. El sunitinib, que pertenece al grupo tipo I de inhibidores de la TK, compite con la molécula de ATP en el sitio de unión de la proteína receptora VEGFR-2. ATP: adenosina trifosfato; ADP: adenosina difosfato; P: fósforo; T: tirosina. Elaborado sobre el contenido del artículo de Gotink et al.6
La angiogénesis es un paso crítico en la progresión de un tumor, ya que cuando el volumen celular excede 1 mm, requiere nuevos vasos que lo nutran para sobrevivir y para que sus células continúen la división cariocinética.6 Las investigaciones sobre la inhibición de la angiogénesis como estrategia terapéutica se iniciaron en 1971, cuando Folkman postuló que el crecimiento de los tumores dependía de la angiogénesis.7 La mayoría de los inhibidores de la angiogénesis utilizan como blanco las vías de señal del VEGF, actuando sobre su receptor VEGFR.
del factor de crecimiento derivado de las plaquetas (PDGF: platelet-derived growth factor). Una vez estimulado el VEGFR por su ligando VEGF, se activan varias líneas de cascada por mecanismos de fosforilación que producen numerosos efectos terminales en la célula como: proliferación, supervivencia, permeabilidad vascular, angiogénesis y migración.
Tirosina-cinasas Las proteína-cinasas son enzimas que transfieren un grupo fosfato a partir de moléculas donantes de alta energía como adenosina trifosfato (ATP: adenosine triphosphate) a sustratos específicos. De esta manera, fosforilan las proteínas y producen cambios funcionales en ellas. El genoma humano codifica 518 proteína-cinasas, de las cuales 90 pertenecen al grupo de las tirosina-cinasas (TK) y entre ellas se encuentra la familia de los VEGFR.8 Las TK también se pueden clasificar en receptores y no receptores (citoplasmáticos). Los receptores de las TK son esenciales para transmitir la señal recibida al interior de la célula.6 La Figura 2 describe las características del receptor de la TK y su funcionamiento. La familia del VEGFR incluye 3 miembros: el 1, el 2 y el 3, que median el efecto angiogénico de los ligandos VEGF. El segundo factor de crecimiento importante que participa en la angiogénesis es la familia
Inhibidores de la TK Los inhibidores de la TK son pequeñas moléculas que, por ser también hidrófobas, pueden atravesar las membranas celulares e interactuar con el dominio citoplasmático de los receptores, bloqueando las cascadas generadas por éstos. Los inhibidores de la TK se pueden categorizar en tres tipos, según el sitio de acción sobre la molécula blanco. Tipo I: identifican la conformación activa de una cinasa. El sunitinib pertenece a este grupo y compite con la molécula de ATP en el sitio de unión de la proteína receptora VEGFR-2, pero también con el PDGFR-β. El sunitinib es también inhibidor del VEGFR-1 y del VEGFR-3, del PDGFR-α, del FLT3, del KIT, del CSF-1R (colony stimulating factor-1 receptor) y del RET.9,10
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Tipo II: este tipo identifica la conformación inactiva de una cinasa y compite indirectamente con el ATP, ocupando el bolsillo hidrófobo que se encuentra adyacente al sitio de unión del ATP.11
Si bien la investigación de los marcadores moleculares como factores pronóstico constituye un objetivo científico, la diversidad en la metodología para su detección y el pequeño tamaño de las muestras de los estudios, en su mayoría de carácter retrospectivo, limitan su validez.
Tipo III: conocidos como inhibidores covalentes. Estas moléculas se diseñaron para unirse en forma covalente a cisteínas en sitios específicos de la cinasa y bloquean la unión del ATP con el receptor.12
Factores pronóstico en el CCR no metastásico Características anatómicas. Las características anatómicas que se han considerado como factores de pronóstico son: el tamaño del tumor, la extensión extracapsular renal, la invasión de los ganglios linfáticos y de la vena renal y/o vena cava inferior, y las metástasis distales. Varios estudios demostraron que el estadio del tumor es un factor pronóstico independiente importante.14-16. En general, el CCR con estadios altos T, N o M se asocia con peor pronóstico y menor supervivencia. Sin embargo, ciertos aspectos de la clasificación TNM actual aún son discutidos. Existe controversia sobre el estadio T3, donde no hay distinción entre la invasión de la grasa perirrenal y la grasa sinusal renal, que están dentro del estadio T3a, pero la invasión de la grasa sinusal tendría peor pronóstico que la invasión de la grasa perirrenal.17 Finalmente, hay estudios que demostraron que la invasión de la vena renal tiene mejor pronóstico que la invasión de la grasa perirrenal o de los linfáticos.
Factores pronóstico en el CCR metastásico Existen dos modelos para evaluar la evolución del CCR basados sobre el número de factores de riesgo que presenta el paciente. El Memorial Sloan-Kettering Cancer Center (MSKCC) de la era de las citoquinas, presentó un modelo con 5 factores de riesgo:20 • Índice de Karnofsky bajo (< 80%). • LDH alto (> 1,5 veces el límite normal superior). • Baja hemoglobina sérica. • Calcio corregido por arriba del límite superior normal. • Intervalo de tiempo desde el diagnóstico inicial hasta el interferón-alfa < 1 año. El modelo de Heng21 para la era de los agentes dirigidos al VEGF considera que 4 de los 5 factores pronóstico adversos del MSKCC son factores independientes de corta sobrevida: • Hemoglobina por debajo del límite inferior normal. • Calcio corregido por arriba del límite superior normal. • Índice de Karnofsky bajo (< 80%). • Tiempo desde el diagnóstico hasta el tratamiento menor de un año. Además, este modelo considera como factores pronóstico independientes adversos: • Neutrófilos por arriba del límite superior normal. • Plaquetas por arriba del límite superior normal. Ambos modelos consideran la siguiente estratificación por grupos de riesgo: • Grupo de riesgo favorable (sin factores pronóstico). • Grupo de riesgo intermediario (1 o 2 factores pronóstico). • Grupo de alto riesgo (≥ 3 factores pronóstico).
Lo antes descripto es clínicamente relevante para un equipo quirúrgico y patológico entrenado. Además del potencial valor pronóstico del subtipo histológico, existen otros factores lesivos en términos de recurrencia y mortalidad:13,18 • Presencia de necrosis en el tumor. • Invasión del sistema colector. • Presencia de dolor lumbar, masa lumbar, hematuria, varicocele y síntomas paraneoplásicos. • Marcadores moleculares y genéticos: el VEGF se asocia con fenotipo agresivo de CCR y el aumento de expresión de esta proteína es un factor de evolución desfavorable.19
TRATAMIENTO DEL CCR CON METÁSTASIS. EXPERIENCIAS CON EL SUNITINIB El CCR, como ya se mencionó, es potencialmente curable con la cirugía si se lo detecta en forma precoz. Sin embargo, alrededor de un tercio de los pacientes con el tumor confinado al riñón desarrollan metástasis durante el seguimiento. Cuando no es posible la resección quirúrgica, la nefrectomía se vuelve un tratamiento paliativo como parte de un enfoque multimodal con los nuevos agentes dirigidos, como el sunitinib.22 En los últimos 5 años, seis drogas blanco-específicas (sunitinib, sorafenib, bevacizumab, temsirolimus, eve-
FACTORES PRONÓSTICO EN EL CCR Como se mencionó, el estadio patológico tumoral y el grado histológico constituyen las variables pronósticas principales. Sin embargo, existen otros factores que, agregados a la estadificación del tumor, pueden contribuir a precisar el pronóstico y el tratamiento del CCR.13
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rolimus y pazopanib) fueron aprobadas sobre la base de los resultados de estudios con objetivos primarios diversos (tasa de respuesta, supervivencia libre de progresión, supervivencia global) y en poblaciones con cáncer renal metastásico heterogéneas. Luego de dos estudios de fase II con sunitinib y de observarse tasas de respuestas cercanas al 40% en pacientes pretratados con citocinas, el fármaco fue aprobado para el tratamiento de pacientes con cáncer renal avanzado/metastásico. Después, un estudio de fase III contra interferón corroboró la eficacia del sunitinib en primera línea (supervivencia libre de progresión 11 vs. 5 meses; P < 0,001). La tasa de respuesta objetiva para el sunitinib fue del 47% comparada con el 12% para el interferón-alfa (P < 0,001). La mediana de supervivencia global para el sunitinib y el interferón-alfa fue de 26,4 y de 21,8 meses, respectivamente.23
los comparó con 58 pacientes sometidos a resección quirúrgica inicial o cirugía citorreductora. El seguimiento osciló entre 11,1 y 12,1 meses. Se evaluaron los siguientes parámetros: • Tipo y extensión del tratamiento prequirúrgico. • Tiempo entre la interrupción del tratamiento y la cirugía. • Tiempo quirúrgico. • Pérdida de sangre y necesidad de transfusiones. • Morbimortalidad perioperatoria. • Tiempo de hospitalización. Resultados. No se observaron diferencias significativas entre ambos grupos respecto del tipo y duración del procedimiento quirúrgico, la extensión de la disección de ganglios linfáticos, la pérdida de sangre, el número de transfusiones y el tiempo de hospitalización. Una proporción similar de pacientes de ambos grupos recibió tratamiento sistémico posoperatorio. La tasa global de complicaciones posoperatorias fue del 32,4% y no se observó mortalidad perioperatoria. No hubo diferencias significativas en el número de complicaciones posoperatorias entre ambos grupos. Al momento del último seguimiento, el 18,2% de los pacientes que recibieron tratamiento sistémico prequirúrgico y el 31,0% de los que recibieron cirugía como tratamiento inicial habían fallecido por causa de la enfermedad. No hubo diferencias significativas cuando se comparó la mediana de la supervivencia cáncer-específica entre el grupo que recibió tratamiento sistémico prequirúrgico y el subgrupo que recibió cirugía citorreductora como tratamiento inicial.
Tratamiento prequirúrgico con agentes dirigidos: nuevo paradigma terapéutico para el CCR localmente avanzado y con metástasis La cirugía constituye una parte integral del tratamiento del CCR en cualquier estadio de la enfermedad. La nefrectomía citorreductora seguida de tratamiento sistémico es el enfoque estándar para los pacientes que presentan metástasis.24 La extirpación de metástasis, ya sea como tratamiento primario en un número limitado de metástasis o como parte de la consolidación de la estrategia quirúrgica después de la respuesta parcial al tratamiento sistémico, también se asoció con mejoría pronóstica.25 Un nuevo enfoque estratégico es el tratamiento prequirúrgico con agentes dirigidos. Este paradigma terapéutico que ya se aplicó en otros tipos de tumores (colon, recto, sarcomas) ofrecería la ventaja potencial de reducir el tamaño tumoral y disminuir la morbilidad quirúrgica. Otra posible ventaja sería la potencial erradicación de micrometástasis y, por lo tanto, de riesgo de progresión metastásica posoperatoria en los casos de enfermedad localmente avanzada.26
Discusión y conclusiones. El tratamiento neoadyuvante prequirúrgico con agentes dirigidos, antes de la cirugía citorreductora, parece ser seguro en el CCR metastásico. Sin embargo, este paradigma prequirúrgico debe ser comprobado rigurosamente en el contexto de estudios clínicos antes de implementarlo en forma extensa. EXPERIENCIA PRESENTADA EN ASCO 2010 SOBRE SUNITINIB COMO TRATAMIENTO PREVIO A LA NEFRECTOMÍA PROGRAMADA EN PACIENTES CON CÁNCER RENAL METASTÁSICO DE CÉLULAS CLARAS Powles et al.27 investigaron la eficacia y seguridad del sunitinib como tratamiento prequirúrgico en el CCR metastásico.
Evaluación de la seguridad del tratamiento sistémico prequirúrgico. La contraparte de este enfoque terapéutico señala que puede aumentar la morbimortalidad quirúrgica. Para evaluar este aspecto, Woods et al.26 presentaron la experiencia del tratamiento prequirúrgico con sunitinib, sorafenib o bevacizumab en pacientes con CCR.
Métodos. Dos estudios prospectivos, de fase II y rama única, evaluaron la eficacia y seguridad de 2 o 3 ciclos de sunitinib previo a una nefrectomía programada, en
Métodos. Se evaluaron 44 pacientes que recibieron tratamiento prequirúrgico con agentes dirigidos y se
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pacientes con cáncer renal metastásico de células claras. En uno de los estudios, 19 pacientes recibieron 2 ciclos de sunitinib, mientras que, en el otro, 37 pacientes recibieron 3 ciclos de sunitinib previos a la cirugía. Excepto por el número de ciclos, ambos estudios tuvieron idéntico diseño y criterios de ingreso. Todos los pacientes fueron evaluados, según los criterios de riesgo del MSKCC, en nivel intermedio o alto. Resultados y conclusiones. El criterio RECIST (Response Evaluation Criteria In Solid Tumours) de respuesta al tratamiento del tumor primario fue del 5% (la mediana de reducción del tumor en su diámetro máximo fue del 17%). Ningún paciente se volvió inoperable debido a progresión local de la enfermedad; sin embargo, el 20% presentó progresión sistémica previa a la cirugía. Se realizó nefrectomía en el 71% de los pacientes. Se registró 20% de complicaciones quirúrgicas y un fallecimiento. La mediana de pérdida de sangre y de hospitalización fueron 725 cm3 y 8 días, respectivamente. En más del 50% de los pacientes se observó necrosis del tumor. La mediana de supervivencia libre de progresión fue de 9 meses. No se observaron diferencias significativas en la comparación entre 2 y 3 ciclos de sunitinib en términos de eficacia o complicaciones quirúrgicas. En conclusión, el tratamiento con sunitinib antes de la nefrectomía fue seguro, controló la enfermedad sistémica y se asoció con reducción del tamaño del tumor primario en la mayoría de los pacientes. SUNITINIB EN EL TRATAMIENTO DE LAS METÁSTASIS DE CCR Experiencias con sunitinib en pacientes con CCR metastásico En las dos últimas reuniones de la American Society of Clinical Oncology (ASCO) se presentaron varios estudios con sunitinib; los principales están sintetizados en la Tabla 1.
TABLA 1. Experiencias con sunitinib en pacientes con CCR metastásico en el ASCO 2010 y 2011. Pacientes y métodos
Título y autor Análisis TWiST para estimar el beneficio global en pacientes con carcinoma de células renales tratados en un estudio de fase III con sunitinib o interferón-alfa
Resultados
Conclusiones
Determinación del beneficio global de los pacientes, ajustando el tiempo de sobrevida libre de progresión al número de días sin toxicidades relacionadas al tratamiento de grados 3 y 4
Tanto la SLP como la SLP ajustada por toxicidad fueron superiores en la rama sunitinib, comparado al grupo interferón-alfa
Ciertas toxicidades fueron observadas con mayor frecuencia en el grupo sunitinib. Sin embargo, el número de días que el paciente las experimentó es muy inferior al tiempo que permaneció libre de progresión. Sunitinib presentó superior SLP ajustada por toxicidad que interferón-alfa
Evaluación y conducta ante la RC del CCRM
Se detectó RC en 65 pacientes, 39 con TKI como monoterapia y 26 asociada con otros tratamientos locales. 61 de los 65 pacientes que lograron una RC recibieron sunitinib. Se observaron RC en todos los sitios metastásicos y en los diferentes grupos de riesgo, incluso en los pacientes de pobre pronóstico
La RC puede ocurrir después del tratamiento con TKI como monoterapia o combinado con un tratamiento local. Una vez lograda la RC, la interrupción del TKI fue posible, con 60% de los pacientes permaneciendo en RC
Estudio de fase II. Sunitinib 50 mg/día durante 4 semanas, con interrupción de 2 semanas en pacientes con CCR no claras. Se informaron en este análisis los resultados de 23 pacientes con carcinoma de células renales de tipo papilar
Objetivo: establecer la eficacia del sunitinib en CCR no claras
8 pacientes lograron estabilización de la enfermedad como mejor respuesta. La mediana de SLP fue de 1,6 meses. La mediana de supervivencia global fue de 10,8 meses
La falta de respuestas objetivas y las bajas tasas de SLP y sobrevida global observadas en este estudio señalaron la necesidad de desarrollar terapias más efectivas para el tratamiento del CCR de tipo papilar
Metaanálisis de 9 estudios clínicos conducidos en el Memorial Sloan-Kettering Cancer Center. Se evaluaron 186 pacientes tratados con sunitinib, tanto monoterapia como combinado
Se evaluaron los respondedores a largo plazo (pacientes con RC o libres de progresión de la enfermedad por un período ≥ 18 meses). Se identificaron 34 pacientes con respuesta a largo plazo
De los 34 pacientes respondedores a largo plazo se informaron: RC: 1 paciente, RP: 26 pacientes, EE: 7 pacientes. Mediana de duración del tratamiento: 30 meses. Luego de lograr un SLP de 18 meses, los pacientes respondedores a largo plazo alcanzaron una mediana adicional de SLP de 25 meses (95% IC, 9-51 meses)
La ausencia de metástasis óseas o pulmonares y un grupo de riesgo del MSKCC favorable podrían ser factores predictivos de respuestas a largo plazo (≥ 18 meses)
Se evaluaron 179 pacientes tratados con sunitinib y 55 pacientes con interferón-alfa
Patil et al . 28
Remisiones completas con TKI en el tratamiento del carcinoma de células renales: experiencia en 65 pacientes del French Kidney Cancer Group Albiges et al . 29
Sunitinib en pacientes con carcinoma de células renales de tipo papilar (pRCC): resultados de un estudio de fase II de rama única Plimack et al . 30
Respuesta a largo plazo del sunitinib en el CCR metastásico Molina AM et al .31
Criterios de valoración
Estudio multicéntrico retrospectivo con un TKI como monoterapia (sunitinib o sorafenib), o combinado con otros tratamientos locales (cirugía, radioterapia o ablación por radiofrecuencia)
RC: respuesta completa; RP: respuesta parcial; EE: enfermedad estable; SLP: sobrevida libre de progresión; CCRM: carcinoma de células renales metastásico
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Experiencias con axitinib presentadas en el ASCO 2011 El axitinib (producto en investigación) es un potente inhibidor de los receptores VEGF 1, 2 y 3 que se administra por vía oral. En la última reunión anual de la ASCO se presentaron varios estudios con esta molécula, los cuales se describen en la Tabla 2.
INHIBICIÓN DE LA VÍA mTOR CON EL TEMSIROLIMUS El mTOR es una tirosina-cinasa que juega un papel clave en la traslación de transcriptos dentro del proceso de angiogénesis y crecimiento celular. El temsirolimus inhibe la vía mTOR y está recomendado como tratamiento de primera línea para el CCR metastásico en pacientes de alto riesgo.35 A raíz de los resultados con temsirolimus en estudios de fase II,36 en julio de 2003 se inició un estudio multicéntrico de fase III que incluyó a 626 pacientes con CCR metastásico de pobre pronóstico, que no habían recibido tratamiento previo. Los pacientes fueron divididos en 3 ramas: temsirolimus 15 mg intravenoso por semana más interferón 6 millones U, subcutáneo, 3 veces por semana; temsirolimus 25 mg intravenoso por semana o interferón en dosis escalada hasta 18 millones U, 3 veces por semana, vía subcutánea.37 Los pacientes que recibieron temsirolimus 25 mg IV por semana tuvieron supervivencia global y supervivencia libre de progresión que fueron significativamente más prolongadas que las observadas en el grupo interferón (P = 0,008 y P < 0,001, respectivamente). La asociación temsirolimus más interferón no dio mejores resultados que el interferón solo. Los pacientes sometidos a tratamiento con temsirolimus deben cumplir al menos 3 de los criterios de alto riesgo definidos por Hudes et al.37
TABLA 2. Experiencias con axitinib en el tratamiento del CCR con metástasis. Pacientes y métodos
Criterios de valoración
Resultados
Conclusiones
723 pacientes con CCRM que no respondieron adecuadamente a un tratamiento previo en primera línea con sunitinib, bevacizumab, temsirolimus o citoquinas. Los pacientes fueron randomizados 1:1 a recibir axitinib 5 mg /2 veces por día (la dosis podía escalarse a 7 o 10 mg 2 veces por día según tolerabilidad) o sorafenib 400 mg/ 2 veces por día
Criterio principal de valoración: SLP determinada por evaluación radiológica independiente
Mediana de SLP de 6,7 meses para el axitinib y de 4,7 meses para el sorafenib (P < 0,0001). Tasas de respuesta objetiva: 19,4% para el axitinib y 9,4% para el sorafenib (P = 0,0001)
Axitinib demostró diferencias significativas en la SLP y la tasa de respuesta objetiva vs. sorafenib, con un perfil de seguridad aceptable como tratamiento de segunda línea para pacientes con CCRM
723 pacientes y tratamiento similar al estudio anterior
Determinación de FKSI-15 y FKSI-DRS. Evaluación del tiempo al deterioro (combinación de muerte, progresión de la enfermedad y agravamiento según el FKSI), lo que ocurriera primero
El criterio de valoración del tiempo al deterioro mostró reducción del 25% para el axitinib en relación con el sorafenib (P = 0,0001)
Axitinib demostró resultados reportados por los pacientes (PRO) comparables al sorafenib en pacientes tratados por CCRM en segunda línea. El beneficio en la SLP demostrado por axitinib se acompañó de un retraso en el tiempo al deterioro en comparación al sorafenib
Tasa de sobrevida a 5 años
De los 52 pacientes enrolados, 35 fallecieron por progresión de la enfermedad, 5 de causas desconocidas, 10 se encontraban vivos y 2 fueron considerados perdidos para seguimiento. La mediana de seguimiento fue de 5,9 años, con una tasa de sobrevida a 5 años de 20,6% (95% IC, 10,9-32,4%)
El axitinib pudo lograr supervivencias mayores de 5 años en pacientes con CCRM seleccionados. No se produjeron nuevos efectos adversos con el tratamiento a largo plazo
Título y autor
Axitinib vs. sorafenib como segunda línea de tratamiento en el CCR metastásico. Resultados del estudio AXIS de fase III Rini et al . 32
Resultados informados por los pacientes (PRO) del estudio de fase III AXIS (axitinib vs. sorafenib como segunda línea de tratamiento en el CCR metastásico) Cella et al . 33
Axitinib como tratamiento de segunda línea en el CCR metastásico. Datos de sobrevida global a 5 años de un estudio de fase II
52 pacientes con CCRM que fracasaron a un tratamiento previo con interferón o IL-2. Los pacientes recibieron axitinib en dosis de 5 mg/ 2 veces al día
Motzer et al . 34
SLP: sobrevida libre de progresión; CCRM: carcinoma de células renales metastásico; FKSI-15: Functional Assessment of Cancer Therapy (FACT)-Kidney Symptom Index; FKSI-DRS: Functional Assessment of Cancer Therapy (FACT)-Kidney Symptom Index - Disease-Related Symptom
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ENTREVISTA
Dr. Matías Chacón
1. ¿A qué se debe el aumento en la incidencia de CCR? El aumento global en la incidencia de las neoplasias se debe en parte a la mayor expectativa de vida de la población. Además, en virtud del incremento de los estudios rutinarios como ecografías o tomografías computarizadas, el hallazgo incidental de masas renales silentes es otro de los factores que condicionan dicho incremento en la incidencia. 2. ¿Cuál es en forma sucinta el enfoque actual del CCR? La cirugía es el tratamiento estándar en tumores localizados, el CCR es radio y quimiorresistente y, de los pacientes con metástasis, menos del 8% presenta supervivencias superiores a los 5 años. Entre el 40 y 60% de los pacientes con cáncer de riñón recidivan y habitualmente lo hacen en patrones no quirúrgicamente curables. Existen varias opciones en primera línea, siendo sunitinib una de las drogas con mayor eficacia en términos de respuestas objetivas como monodroga. Un mensaje importante es que el médico debe aprender a manejar la toxicidad del fármaco para optimizar los niveles séricos de las drogas y lograr remisiones más prolongadas. La supervivencia con los nuevos agentes de primera línea se incrementó de 12 a 24 meses en términos de medianas estadísticas. 3. ¿Qué novedades surgieron en el ASCO 2010 sobre los factores pronóstico? En ASCO 2010, un factor predictivo de respuesta a los agentes antiangiogénicos en carcinoma renal avanzado sería la hipertensión arterial y ciertas firmas genéticas que identifican subgrupos de pacientes con mayor respuesta al sunitinib. Paradójicamente respecto de lo observado en otros tumores, la obesidad sería un factor predictor positivo en respuesta tumoral en aquellos pacientes tratados con inhibidores de tirosina-cinasa, desconociéndose el mecanismo de este fenómeno. Estos son factores pronóstico y predictivos que se van anexando a lo establecido por otros grupos como el Groupe Francais d’Immunotherapie , la clasificación de Motzer y la de la Cleveland Clinic.
En la reunión de ASCO 2010 se presentaron los beneficios de las drogas inhibidoras de la tirosina-cinasa en el tratamiento del cáncer renal, así como el desarrollo de nuevas combinaciones entre drogas antiangiogénicas y la evaluación de un nuevo paradigma actual, que es la secuencia terapéutica. 4.¿Cuál es su experiencia con sunitinib en general y como tratamiento previo a la nefrectomía en pacientes con metástasis? En mi experiencia, el sunitinib es una de las drogas más activas en cáncer renal metastásico, con un perfil de toxicidad manejable. La tasa de respuesta es elevada respecto de los porcentajes de remisiones históricos del interferón o interleucina, que es de alrededor del 40%. En pacientes metastásicos, el sunitinib mostró superioridad al interferón-alfa en términos de sobrevida libre de progresión y sobrevida en aquellos pacientes no expuestos a segunda línea postinterferón, pero no hay datos finales comparativos entre sunitinib y otras drogas nuevas o combinaciones. Respecto del sunitinib como tratamiento previo en enfermedad avanzada, los estudios demuestran eficacia y seguridad, pero requieren de mayor seguimiento. Cuando el tumor es operable y no hay metástasis no se justifica el tratamiento previo con sunitinib, si bien hay estudios científicos en curso que están evaluando el tratamiento sistémico pre o posoperatorio en pacientes de alto riesgo de recurrencia. 5. ¿Cuál es el tipo histológico más agresivo? El CCR de células claras es el más frecuente (80-90%), pero no el más agresivo, excepto un subgrupo que es el sarcomatoide, que sí conlleva peor pronóstico. Si nos referimos a los tumores renales localizados, no los metastásicos, a mayor volumen tumoral hay mayor riesgo de recidiva. La mayor precisión en las clasificaciones nos permitirá no sólo identificar subgrupos de mayor riesgo, sino también efectuar tratamientos más eficaces. Hay estudios que demostraron que la invasión de la vena renal tiene mejor pronóstico que la invasión de la grasa perirrenal o de los linfáticos. Yo creo que
• Visitor fellow en el Lee Moffitt Cancer Center, MD Anderson y Memorial Sloan Kettering • Recertificado en Oncología Clínica por la Academia Nacional de Medicina (2004 y 2009) • Certificado para la Investigación clínica en Oncología (2003) • Presidente del Grupo Argentino de Tumores del Estroma Digestivos • Miembro de la Comisión directiva de la Asociación Argentina de Oncología Clínica • Miembro de la Asociación Americana de Oncología Clínica • Miembro del staff de Oncología Clínica del Instituto Médico Alexander Fleming • Participación activa en estudios clínicos, congresos y simposios en el área de tumores digestivos, renales y melanoma-sarcomas.
aquí interviene mucho la habilidad del cirujano en su capacidad de extirpar en forma oncológicamente satisfactoria la masa tumoral, la celda renal y los ganglios regionales. 6. ¿Estudian ustedes las isoformas VEGF121 y VEGF165 y el índice VEGF121 / VEGF165 y considera costo-beneficio la ecografía abdominal después de una determinada edad? Estos estudios no se utilizan rutinariamente en la práctica clínica, porque todavía no tienen la validez suficiente. Si bien existen factores pronósticos y predictivos que demuestran ventajas en la supervivencia y la respuesta terapéutica, todo trabajo requiere reiteración de la hipótesis para asegurar su validez. Por ahora se trata de estudios generadores de hipótesis. Debido a la muy baja incidencia de CCR en la población, no considero costobeneficio realizar ecografía abdominal de rutina después de una determinada edad. Una excepción a lo antes mencionado la constituyen los síndromes familiares asociados con distintas mutaciones (el gen von Hippel Lindau es el más frecuentemente mutado), que se caracterizan por tumores renales a edades tempranas, múltiples y bilaterales, donde el rol de la prevención y la detección precoz es trascendente.
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