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Historia de la
dermatomicosis
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Historia de la dermatomicosis Desde tiempos remotos se han estudiado las enfermedades de la piel y se ha intentado encontrar clasificaciones para dichas afecciones. En la antigüedad Los aspectos clínicos de algunas dermatomicosis fueron señalados desde la Antigua Grecia por Hipócrates (460-370 a. C.). Hipócrates, considerado por muchos el padre de la medicina, fue el primero en describir la candidiasis oral bajo el nombre de aphthae albae (úlcera blanca). Estos hallazgos fueron más tarde confirmados por Galeno (129-199 d. C.). De hecho, su escuela fue la que empleó por primera vez el término “tinea” para referirse a las lesiones del cuero cabelludo.
Los avances en el siglo XIX Si bien los médicos han estado al tanto de infecciones micóticas durante siglos, los agentes causales de las dermatomicosis recién se identificaron a mediados del siglo XIX. En 1835, médicos franceses designaron “muguet” a la candidiasis pseudomembranosa que era frecuente en los recién nacidos. Los profesionales del Hôpital des Enfants Trouvés la consideraban una importante causa de mortalidad infantil. En sus observaciones, Louis Veron señaló que la enfermedad se adquiría en los recién nacidos en su paso a través del canal del parto. Pocos años después, Bernhard Langenbek detectó levaduras del género cándida en un paciente con fiebre tifoidea y, erróneamente, creyó que eran la causa de la enfermedad. Hubo que esperar hasta 1890 para lograr avances de trascendencia en las dermatomicosis. En ese año, y gracias al microscopio que ya tenía más de un siglo de existencia, el médico francés Raymond Sabouraud realizó un estudio sistemático de los dermatofitos. Para ello, produjo un medio de cultivo bajo en pH y rico en azúcar que hoy se denomina, en su honor, Agar glucosado de Sabouraud. En la segunda mitad del siglo XIX , generó confusión la teoría errónea del polimorfismo, que sostenía que los mismos microorganismos se presentaban en diferentes formas según el estado de evolución y el microambiente en que se encontraban. En resumen, postulaba que, tanto los hongos como las bacterias eran
Dr. Raymond Sabouraud (1864-1938).
la misma especie. Pese a este obstáculo, continuaron los avances sobre las dermatomicosis y se identificaron varias especies de hongos.
Durante el siglo XX Muchas e importantes mejoras se produjeron durante este período. En 1904, Sabouraud introdujo la radioterapia para el tratamiento de las dermatofitosis en el cuero cabelludo, particularmente la tinea capitis, con lo que se acortaba el tiempo de curación. Chester Emmons, quien fuera el primer médico micólogo del National Institute of Health de los Estados Unidos, estableció en 1934 la taxonomía para los dermatofitos que
Dr. Chester Emmons (1900-1985).
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Dr. Bruno Bloch (1878-1933).
Dr. Prof. Pablo Negroni (1904-1992).
se encuentra actualmente en vigencia. Utilizando una metodología rigurosa, clasificó a los hongos en tres géneros: Trichophyton, Microsporum y Epidermophyton. Tinea capitis tratada con radioterapia. Les Teignes, 1910.
Antimicóticos Hacia fines del siglo XIX , el dermatólogo inglés Arthur Whitfield elaboró lo que se podría llamar “el primer tratamiento eficaz para las dermatomicosis”. Este ungüento, que lleva su nombre y aún tiene vigencia, consistía en ácido salicílico y ácido benzoico sobre una base de lanolina o vaselina. En 1958, Jamies Gentles introdujo la griseofulvina extraída del Penicillium griseofulvum, un agente que inhibía el crecimiento de los hongos induciendo mitosis anormales y bloqueando el ciclo celular en la fase G2/M. Por esta razón, en los últimos años, ha habido interés en emplear este fármaco en tratamientos oncológicos. El primer artículo sobre miconazol se publicó en 1970 para el tratamiento de la tiña pedis. Seguidamente, surgieron publicaciones sobre su eficacia en la candidiasis vaginal y, en los años siguientes, para el tratamiento de otras dermatomicosis. Desde entonces, y hasta la fecha, se han publicado más de dos mil quinientos artículos sobre el miconazol. El miconazol es fungistático a través de su efecto sobre la biosíntesis del ergosterol. Pero también tiene acción fungicida contra numerosas especies de hongos, gracias a su mecanismo de acumulación de peróxido de hidrógeno. Además, es activo contra bacterias grampositivas y contribuye a la reparación de la función de barrera de la piel, inhibiendo el proceso inflamatorio.
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Avances en los conocimientos inmunitarios de las dermatomicosis En Basilea, Suiza, a principios del siglo XX , el dermatólogo Bruno Bloch investigó la resistencia inmunitaria de los dermatofitos. Inoculó en cobayos diversas cepas y comprobó que se producía resistencia ante nuevas inoculaciones. Este comportamiento inmunitario fue designado “fenómeno de Bloch o de la reacción acelerada”. Este médico sostuvo que esta inmunidad era generalizada y no confinada al sitio de la infección. El fenómeno de protección duraba alrededor de 18 meses y no era específico de la especie de hongo utilizada en la infección primaria. Más adelante, Bloch y Massini demostraron la misma respuesta en seres humanos. El dermatólogo alemán Josef Jadassohn observó que algunas infecciones por dermatofitos producían en el huésped lesiones similares a distancia del foco original, pero sin presencia del hongo. Jadassohn consideró que se trataba de reacciones alérgicas en una piel sensibilizada al dermatofito. Otros investigadores señalaron que este fenómeno se debía a la diseminación en la sangre de antígenos producidos por el hongo. A mediados del siglo XX , varios investigadores observaron que factores no específicos podían contribuir a formar una resistencia natural a la infección por dermatofitos.
La micología en Argentina. Pablo Negroni (1904-1992) Hablar de la micología en la Argentina es referirse a Pablo Negroni, director del Laboratorio de Microbiología Carlos Malbrán y profesor de la Universidad de Buenos Aires. En su insaciable búsqueda del conocimiento, viajó a Brasil y se contactó con Olympio da Fonseca Filho con quien trabajó y, más tarde en Francia, lo hizo con Sabouraud en el
LA SANTA QUE CURABA A LOS TIÑOSOS En el siglo XVII, el pintor sevillano Bartolomé Esteban Murillo, perteneciente al barroco español, retrató a la reina Isabel de Hungría que curaba a los enfermos de tiña. Isabel era hija del rey Andrés II de Hungría. Tras la muerte de su esposo Luis IV de Turingia, llevó una vida austera y dedicada a realizar obras de beneficencia. Con su herencia, construyó el Hospital de la Santa Caridad de Sevilla para pobres y leprosos en Marburgo, donde atendía personalmente a los enfermos. Su muerte prematura, a los 24 años, tuvo como consecuencia su canonización cuatro años más tarde, que la convirtió en Santa Isabel. Isabel es representada rodeada de tiñosos, a quienes lava la cabeza con sus propias manos. La imagen muestra con notable realismo los padecimientos y dolores de los enfermos, donde sus trajes ajados contrastan con los de la santa y sus ayudantas. Se representa una colosal arquitectura de fondo, donde se prefigura una composición piramidal que tiene como centro a la santa.
Santa Isabel de Hungría curando a los tiñosos, por Murillo. Hospital de la Santa Caridad de Sevilla. 1667-1670.
Hôpital Saint Louis, la meca de los dermatólogos latinoamericanos. En Washington, estuvo en el servicio de Charles Thom, un especialista en Aspergillus y Penicillium. De regreso en Buenos Aires, se asoció con los doctores Balina, Basombrío, Quiroga y Pierini, con quienes fundó el famoso Centro de Micología de la Facultad de Medicina de la Universidad de Buenos Aires. En 1959, Negroni dictó un curso de micología médica en Córdoba, que resultó exitoso. Al finalizar, el organizador, Prof. Dr. Kahn, sugirió que con todos los asistentes se fundara el Ateneo de Micología, con el objetivo de realizar reuniones científicas periódicas, tanto teóricas como prácticas. En febrero de 1960, comenzó a funcionar el Ateneo de Micología, con sede en la cátedra de Microbiología del Instituto de Ciencias Químicas de la Universidad Nacional de Córdoba, y con una comisión directiva presidida por Pablo Negroni como presidente honorario. En 1967, el Ateneo de Micología se transformó en la Sociedad Argentina de Micología, con la presidencia del Dr. Pablo Negroni. Pablo Negroni fue un incansable investigador. Muchos fueron sus aportes científicos a la dermatología, en especial en el campo de la micología. Reconocido a nivel mundial, llegó a publicar cientos de artículos científicos y también fue autor de numerosos libros que fueron y son aún utilizados como fuente de consulta por todos los dermatólogos.
Referencias • Negroni R. “Historical aspects of dermatomycoses”. Clinics in Dermatology 2010; 28:125-132. • Negroni P. Dermatomicosis. Diagnóstico y tratamiento. Buenos Aires, Aniceto López, 1942. • Sáez-Gómez JM, Romero-Maroto M. “Scientifc ideas on muguet”. J Dent Res 2010; 89:571-574. • Emmons CW. “Dermatophytes. Natural grouping based on the form of the spores and accessory organs”. Arch Dermatol Syphilol 1934; 30:337-62. • Grappel SF, Bishop CT, Blank F. “Immunology of Dermatophytes and Dermatophytosis”. Bacteriological Reviews 1974; 38:222-250. • Williams DI. “The British Dermatologists”. Arch Dermatol 1976; 112:1654-1658. • Da Silva Lacaz C. “Pablo Negroni. Obituario”. Mycopathologia 1992; 131:19-130.
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La dermatomicosis hoy:
informe sobre el miconazol Acción fungistática y fungicida Los azoles se dividen en triazoles e imidazoles, de los cuales el miconazol fue el primero en ser sintetizado y constituyó un punto de inflexión en el tratamiento antifúngico. Se han desarrollado fórmulas para empleo tópico, oral e intravenoso. A dosis bajas (0,01 µg/ml), posee acción fungistática contra diversas cepas de hongos. En dosis mayores, inhibe el crecimiento celular y se transforma en fungicida (rango 1 a 50 µg/ml, dependiendo de las especies). El miconazol exhibe in vitro actividad contra la mayoría de los hongos patógenos, incluyendo dermatofitos (Trichophyton rubrum, Trichophyton mentagrophytes y Epidermophyton floccosum), Candida albicans y Malassezia spp. También, demostró ejercer actividad contra algunas bacterias grampositivas. Por lo tanto, es uno de los pocos fármacos con acción bactericida que se extiende más allá del amplio espectro de los agentes antimicóticos.
Mecanismos de acción Inhibición de la síntesis de ergosterol. El mecanismo de acción esencial de la molécula de miconazol reside en la inhibición de la síntesis de ergosterol a través de la inactivación de las enzimas CYP450. Estas enzimas solubles desempeñan una función esencial en la degradación y transformación de compuestos xenobióticos y endobióticos. Por lo tanto, son fundamentales para la detoxificación de la célula. El ergosterol es el principal esterol componente de las membranas del hongo y es vital para su crecimiento. El miconazol inhibe la enzima 14α-lanosterol demetilasa, que forma parte del complejo CYP450 y, por lo tanto, inactiva este complejo enzimático previniendo la conversión de lanosterol a ergosterol. La disminución de ergosterol en la célula, junto con la acumulación de lanosterol, afecta la estructura y función de las membranas, produciendo edema y bloqueo de la división celular. Hasta este punto, el miconazol es primariamente fungistático, pero en la medida en que persiste la inhibición de la
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conversión de lanosterol en ergosterol comienzan a acumularse los metabolitos tóxicos. Esto hace que la membrana del hongo aumente su permeabilidad. También, se afecta la síntesis de los triglicéridos y de los fosfolípidos. La alteración de la membrana del hongo aumenta la penetración de las moléculas de miconazol, lo que genera un círculo vicioso que desorganiza la estructura celular y produce la lisis del hongo. A este nivel, el miconazol ya tiene efecto fungicida. Producción de radicales libres. El miconazol tiene la propiedad de inhibir las enzimas antioxidantes peroxidasa y catalasa. El resultado es una acumulación tóxica de peróxido de hidrógeno que produce la muerte celular. Este mecanismo, que es independiente de la inhibición de la síntesis de ergosterol, no está presente en otros azoles (ketoconazol, itroconazol, fluconazol, etcétera).
Fácil penetración En su forma tópica, el miconazol posee dos excelentes propiedades: es una molécula de pequeño tamaño y es lipofílica, lo que permite su fácil penetración a través de la membrana celular que está compuesta por fosfolípidos y actuar en el interior de la célula. El miconazol penetra fácilmente la capa córnea de la piel y puede permanecer en la zona hasta cuatro días con mínimo pasaje a la circulación.
Referencias • Quatresooz P. “Novelties in the multifaceted miconazole effects on skin disorders”. Expert Opin Pharmacother 2008; 9:1927-1934. • Fothergill AW. “Miconazole: a historical perspective”. Expert Rev Antiinfect Ther 2006; 4:171-175.
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