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TRETINOÍNA Y FOTOENVEJECIMIENTO CONCEPTO DE BELLEZA Desde épocas antiguas, preocupó al ser humano el concepto de belleza. Ya desde el Papiro de Smith (1600 años a.C.) se relatan diferentes formas de cuidado de la piel y del mantenimiento de un todo armónico y estético del cuerpo. Santo Tomás (1225-1274) concluía que “bello es todo aquello que atrae nuestros sentidos”. En los tiempos actuales, el mandato de la moda y la prolongación de una buena calidad de vida y un mantenimiento saludable de la piel han llevado a la ciencia a profundizar mucho más sobre los factores que determinan la presencia de una piel “envejecida” en personas más jóvenes y las formas de prevención de este proceso (Figura 1).1-4 En sociedades donde la población en proceso de envejecimiento está en aumento y el mantenimiento de una apariencia joven es muy valorado, la ciencia ha desarrollado un arsenal terapéutico con el ﬁn de mejorar los signos visibles del envejecimiento.1 - Expectativa de vida aumentada. - > de 350 millones de mujeres en el mundo tienen más de 60 años. - Gran impacto psicológico y social del envejecimiento cutáneo. - Cada vez son más frecuentes las consultas por presentar aspecto envejecido.

Figura 1. Síntomas personales y sociales de envejecimiento.

TIPOS DE PIEL SEGÚN BAUMAN En la evaluación del envejecimiento cutáneo se deben tener en cuenta diferentes características de la piel en cada persona. 2 La combinación de estos parámetros contribuye a focalizar cuál es el área problemática y realizar la mejor terapéutica personalizada. Por ejemplo, en una piel sebácea, sensible, no pigmentada, arrugada, se elegirá iniciar tratamiento con tretinoína y antioxidantes. En el caso de una piel extremadamente seca, muy sensible, la opción será una

crema a base de avena y colágeno para reparar la barrera cutánea. La piel pigmentada y arrugada es la que corresponde más frecuentemente a personas con antecedentes importantes de sobreexposición solar, caracterizada por arrugas y lentigos. Los tipos grasos, sensibles, no pigmentados, con arrugas y piel clara son más propensos a desarrollar rosácea. Si se toman en consideración estos parámetros, la elección terapéutica para el fotoenvejecimiento será siempre la adecuada.

CONCEPTO DE ENVEJECIMIENTO CUTÁNEO El envejecimiento cutáneo va acompañado de un proceso de envejecimiento sistémico. Envejecimiento intrínseco Es el conjunto de modiﬁcaciones orgánicas desde el nacimiento hasta el tiempo vivido. La piel participa de la degeneración tisular al igual que el resto de los órganos del cuerpo humano. Principalmente se observa disminución de la actividad hormonal y de los factores de crecimiento con una reducción de la supervivencia celular. Una de las teorías más importantes sobre el envejecimiento se explica a través del daño acumulativo de las diferentes biomoléculas, con alteración del ADN y generación continua de radicales libres, con el consiguiente aumento de la vulnerabilidad celular, que termina en la senescencia y apoptosis. De esta manera, con la edad, la piel va declinando su función de barrera, de depuración química, reparación del ADN, reposición celular, protección mecánica, producción de vitamina D, termorregulación, etcétera. Envejecimiento extrínseco También denominado fotoenvejecimiento. Es el proceso generado por efectos nocivos, principalmente por el sol y secundariamente por alcohol, tabaco y mala nutrición, entre otros. Es, en deﬁnitiva, el resultado de la suma de diversos contaminantes ambien-

tales (tabaco, ciertos medicamentos) y principalmente los rayos ultravioleta (RUV), ya sean naturales (sol) o no (camillas de bronceado). Los daños son acumulativos, con mayor formación de radicales libres que actúan sobre el ADN y la membrana celular, y liberación de enzimas que destruyen el colágeno y la elastina. Involución cutánea Es el estado de la piel que comienza a sufrir cambios más profundos y que se instala a partir de los 60 años.1-6

EXPOSICIÓN SOLAR Muchas personas van acumulando una signiﬁcativa exposición solar en el transcurso de su vida, ya sea por actividades laborales como por opciones recreativas. Cuando se habla de piel fotodañada, debe considerarse algo más que la aparición de arrugas y surcos; es la combinación de hiperpigmentación, queratosis solares, aumento de la laxitud cutánea, poros dilatados, piel rugosa, telangiectasias y arrugas de aparición precoz y tendencia a la carcinogénesis. A pesar de la multiplicidad de factores que se asocian al envejecimiento de la piel, son los RUV los responsables del 80% de dicho proceso, que a través de los años pueden generar daños en la superﬁcie cutánea que dependerán del tiempo de exposición, la intensidad de la luz y la sensibilidad individual de cada persona.1-4

No todas las pieles responden de igual manera frente a la injuria de los rayos solares. Las de pigmentación más clara suelen ser más proclives a desarrollar mayor daño por la exposición a los RUV. Por tal motivo, es importante recordar la clasiﬁcación de los fototipos de Fitzpatrick que señalan la capacidad de broncearse que posee cada persona.1,2

FOTOTIPOS DE FITZPATRICK Fototipo I: nunca se broncean, se queman fácilmente con exposiciones cortas (30 minutos). Fototipo II: se broncean con diﬁcultad y se queman con facilidad. Fototipo III: con el tiempo pueden adquirir bronceado y presentan ciertas quemaduras con exposiciones breves. Fototipo IV: se broncean sin diﬁcultades y no se queman con exposiciones breves. Estos cuatro tipos se corresponden con pacientes de piel blanca. Fototipo V: pacientes con piel morena. Fototipo VI: pacientes con piel negra. 2

CLASIFICACIÓN DEL ENVEJECIMIENTO La escala de Glogau desarrolla un esquema que permite clasiﬁcar los diferentes estadios de fotoenvejecimiento (Figura 2).1

Tipo I: No arrugas Fase inicial Cambios pigmentarios moderados No queratosis Mínimas arrugas 20-30 años Exposición solar escasa

Tipo II: Fotoenvejecimiento inicial o moderado Lentigos seniles iniciales Queratosis palpables pero no visibles Arrugas iniciales al reír 20-40 años Exposición solar moderada

Tipo III: Arrugas abundantes Fotoenvejecimiento avanzado Discromías, telangiectasias Queratosis visibles Arrugas, incluso sin gesticular 50 años o mayores Exposición solar intensa

Tipo IV: Solo arrugas Severo fotoenvejecimiento Piel color amarillo-grisáceo Arrugas por toda la piel 60-70 años Dermatoheliosis: Exposición solar grave

Figura 2. Escala de Glogau. Permite evaluar el grado de arrugas y surcos permanentes, acorde con la sobreexposición solar ejercida.

CARACTERÍSTICAS DEL FOTOENVEJECIMIENTO La piel es un órgano altamente vulnerable por su grado de exposición al fenómeno natural de envejecimiento. Las células de las distintas capas de la piel son dañadas por las radiaciones solares y estas liberan mediadores que estimulan a las enzimas como las colagenasas que degradan el colágeno de la dermis papilar, mientras que la elastina se reduce, lo que se traduce en arrugas y surcos profundos que determinan la elastosis solar. Las células mayormente afectadas por el proceso de envejecimiento son los queratinocitos, melanocitos y fibroblastos, en los que se observan cambios debido al efecto nocivo de los RUV. La afección de estas células, seguida de una reparación defectuosa, ocurre en cada nueva exposición al sol, lo que conlleva a la acumulación de matriz alterada que se evidencia con la presencia de arrugas y surcos.1-4 Alteraciones cutáneas Epidermis. Características: t Más delgada, tendencia a la atrofia, se vuelve más traslúcida. t Disminución de la capacidad protectora de la capa córnea contra agentes externos y la penetración de sustancias nocivas. t Notable disminución del contenido de agua y lípidos (ceramidas, fosfolípidos y colesterol) con la consecuente sequedad de piel. t Aplanamiento dermoepidérmico, alteración del ciclo celular de los queratinocitos y formación de queratosis solares. t Alteración en número de los melanocitos: lentigo solar, efélides, canas, hipomelanosis guttata. t En fototipos bajos, aparición de epiteliomas. t Disminución de número de células de Langerhans, con la consiguiente mayor tendencia a infecciones y neoplasias. Dermis y tejido de sostén Atrofia dérmica y retraso en la cicatrización debido a: t Disminución del espesor dérmico a expensas de una reducción del número de fibroblastos y de la actividad de los macrófagos. t Aumento del catabolismo del colágeno (se hace más rígido y menos extensible). t Disminución de la sustancia fundamental.

t Atrofia de fibras elásticas (por degradación continua). A partir de los 50 años no hay más síntesis de fibras. t Mayor cantidad de metaloproteinasas, con aumento del catabolismo. t Depósito excesivo de glucosaminoglucanos (GAG). Red vascular t Alterada y disminuida - Con adelgazamiento y atrofia. - Palidez cutánea, reducción de la temperatura. - Telangiectasias, púrpura, fragilidad capilar. Hipodermis t Atrofia, especialmente visible en cara, dorso de manos y tobillos. t Acentuación de los pliegues y surcos. t Flaccidez. t Evidencia de estructuras profundas (huesos). Unidad pilosebácea. Aparición de puntos negros focalizados en diferentes zonas de mayor exposición solar.1,2,6,7,8

ARRUGAS, SURCOS, PLIEGUES Y PSEUDOARRUGAS Arrugas Las arrugas comprometen el espesor parcial de la piel, pueden ser ﬁnas o más profundas.1,3,4 t Las arrugas y los surcos son consecuencia de cambios en las diferentes estructuras de la piel, causados por movimientos continuos de la mímica y agravados por los efectos del sol. t Se observan orientadas en forma perpendicular a la disposición de las ﬁbras musculares. Tipos de arrugas Los tipos más destacables de arrugas son: A) De expresión o dinámicas: se producen por la contracción repetida de los músculos de expresión. Se acentúan más con las expresiones y los gestos. Son pliegues más o menos profundos situados en: - Ángulo externo de los ojos o palpebrales. - Surcos nasogenianos. - Región frontal. - Entrecejo o glabelares.

- Zona peribucal o perilabial. - Mejillas o malares verticales. B) Gravitatorias: se producen por pérdida de panículo adiposo, por flaccidez, por atrofia ósea o por la falta de dientes. Se localizan fundamentalmente en los párpados tanto superior como inferior, en las mejillas y en el cuello. Su solución termina siendo quirúrgica. C) Actínicas: por la sobreexposición crónica al sol. Esto se manifiesta en pacientes muy expuestos al sol, como los trabajadores rurales, especialmente en la región de la nuca. D) Involutivas seniles. E) Hábito posicional durante el sueño. De acuerdo con la profundidad de las arrugas, estas pueden ser: Arrugas finas - Adelgazamiento de la epidermis y modificaciones de la zona de la membrana basal (región infraorbitaria y malar). Arrugas dinámicas o gestuales - Por la reiteración de los movimientos de los músculos de la expresión. Arrugas profundas - Se presentan generalmente en la región geniana. - Compromiso a nivel de la epidermis, la dermis y el celular subcutáneo. La epidermis e hipodermis están atróficos. - Se aprecian modificaciones notables en las fibras colágenas y elásticas con formación de masas de proteínas desnaturalizadas. - También se observan cambios en los GAG; disminuye apreciablemente la presencia del ácido hialurónico. Surcos Comprometen el espesor total de la piel. Siempre son profundos (por ej.: surco nasogeniano). Pliegues Son resultado de los efectos gravitacionales. Son definitivos y dependen de las características genéticas y del grado de pérdida de elasticidad cutánea. Su corrección es quirúrgica. Pseudoarrugas Son modificaciones de la humectación e hidratación del estrato córneo y de los estratos más superficiales de la

epidermis, no son consideradas como arrugas verdaderas por desaparecer al restaurar el equilibrio hídrico. Factores intrínsecos que afectan las estructuras y llevan a la formación de arrugas - Repetida tracción muscular (las arrugas se forman perpendiculares al eje mayor del músculo). - Acción gravitacional persistente. La fuerza de gravedad afecta la distribución de los tejidos blandos faciales, lo que conlleva a la formación de bolsas, principalmente en párpados, mejillas y cuello. - Pérdida de hueso y cartílago facial. - La depleción de la grasa contribuye a las arrugas.

TRATAMIENTO DEL ENVEJECIMIENTO CUTANEO Evitar hábitos nocivos Es fundamental comenzar a cambiar de hábitos y conductas en la relación que se tenga con el sol. No exponerse en horarios centrales (10 a 16 hs) y cuidarse con indumentaria. Prescindir de camillas de bronceado. Se desaconseja el hábito de fumar. Antioxidantes En el proceso de envejecimiento y sobre todo en la piel expuesta a RUV, los antioxidantes naturales no alcanzan a neutralizar los radicales libres formados y, por lo tanto, se dañan la membrana celular, el ADN, las proteínas y los receptores celulares. Dichos radicales libres aumentan la producción de enzimas (colagenasas) que degradan el colágeno, lo que eleva asimismo el daño ejercido sobre el ADN, con lo que la producción de colágeno se vuelve deﬁciente y pierde su función de sostén. Una dieta rica en vitaminas pareciera ser el mejor suplemento de antioxidantes, especialmente basado en vitamina C y E. Es fundamental que en el fotoenvejecimiento, los antioxidantes sean adyuvantes a la terapia especíﬁca contra el envejecimiento cutáneo. 1-4,9 Despigmentantes En ocasiones, es de mucha utilidad realizar tratamientos a base de la hidroquinona asociada a la tretinoína en forma tópica, para generar una notable despig-

mentación de diferentes manchas que se observan en el cutis conforme la piel envejece. Humectantes y emolientes Las cremas a base de ectoína, elastina y colágeno son óptimas en el tratamiento de la piel fotoenvejecida. La avena tópica posee derivados polifenólicos como constituyentes antioxidantes que reducen las citoquinas proinﬂamatorias (IL8) y la transcripción de factores de necrosis en los cultivos de queratinocitos humanos. Sus propiedades protectoras y antiinﬂamatorias son de elección para combinarlas con la tretinoína en el tratamiento para el fotoenvejecimiento cutáneo. Máscaras oclusivas. Facilitan la penetración de principios activos. Protección solar. Deberá aplicarse con una frecuencia no mayor de 2 horas de exposición a los RUV. La protección es necesaria durante todo el año, con protectores para rayos UVB y UVA. Concepto de cosmecéutico Los cosmecéuticos son productos realizados por la industria farmacéutica que se encuentran entre un cosmético y un fármaco de uso tópico. Las cremas humectantes absorben agua e incluyen un gran número de sustancias, algunas de las cuales son capaces de penetrar el estrato córneo y aumentar, además, su contenido de agua. Otras son moléculas muy grandes que no pueden penetrar la piel, pero forman una capa higroscópica (absorbente de agua), tales como el ácido hialurónico, la elastina, el colágeno y otras proteínas. Estos productos son de mucha utilidad para ser asociados con moléculas que sí penetran la piel, como por ejemplo el ácido retinoico.1-4,10-12 Retinoides Los retinoides son compuestos relacionados estructuralmente con la vitamina A (retinol). 13,14 Tretinoína Por oxidación de la vitamina A puede obtenerse el ácido retinoico o tretinoína. La tretinoína tópica o ácido retinoico es un derivado del ácido carboxílico natural de la vitamina A ácida, y es el principal metabolito activo del retinol. Es una molécula inestable y vulnerable al calor, a la oxidación y a la radiación ultravioleta; de ahí la im-

portancia de mantener el producto lejos de la exposición solar y a temperaturas bajas. Los efectos biológicos de todos los retinoides van a depender de dos tipos de receptores: 1- Citoplasmáticos. Proteína transportadora del ácido retinoico celular (CARBP). 2- Nucleares. Receptores nucleares del ácido retinoico (RAR). Estas proteínas son responsables del transporte y de la concentración libre e intracelular del ácido retinoico. Los RAR son receptores nucleares que ofrecen mayor interés en el fotoenvejecimiento por su expresión exclusiva a nivel cutáneo.1,2,,15-17 Las propiedades biológicas del ácido retinoico y sus derivados, los retinoides, incluyen: t Proliferación de fibroblastos. t Modulación de la proliferación y diferenciación celular. t Aumento de colágeno y la síntesis de ácido hialurónico, disminución de metaloproteinasas. Las respuestas histológicas a la aplicación crónica de tretinoína tópica incluyen hiperproliferación, según la dosis, del número de capas de células de estrato espinoso y granuloso, y el alargamiento de los queratinocitos de la capa basal.18,19 Sobre 12 estudios de tretinoína vs. placebo, la evaluación respecto de la mejoría general en el fotodaño facial mostró que la aplicación de cremas en concentraciones mayores del 0,02% al 0,1%, durante 16 semanas a 48 semanas, produjo un resultado significativamente superior que el placebo, aunque en las concentraciones inferiores no se observaron diferencias notorias. En las personas con fotodaño de leve a grave se comprobó un efecto significativo sobre las queratosis de la cara con tratamientos de tretinoína en concentraciones del 0,02% durante 24 semanas. 20 Evidencias de múltiples ensayos mostraron que la crema de tretinoína tópica, en concentraciones superiores al 0,02%, es beneficiosa para aquellos que presentan fotodaño de leve a grave en la cara y en los antebrazos. Sin embargo, se debe prestar especial atención a los efectos adversos (eritema, descamación/sequedad, escozor/picazón y mínima irritación) que se pueden producir en las primeras semanas de tratamiento. 20 La tretinoína puede ser utilizada sola o asociada a colágeno y elastina. Esta última combinación le otorga a la tretinoína una buena acción sobre la piel, al reducir sus posibles efectos irritantes. 20

Tabla 1. Tratamiento a corto plazo con tretinoína.21,24 Referencia

Diseño del trabajo

Nº

Duración del tratamiento

Observaciones

Weiss 1988

Al azar. Doble ciego. Tretinoina 0,1 %

4 meses

Compactación del E córneo. Aumento de GAG. Mejoría de arrugas ﬁnas y más gruesas, mejoría de la piel rugosa y del color cetrino y del engrosamiento epidérmico

Lever 1990

Doble ciego. Tretinoina 0,05% vs. control placebo

3 meses

Mejoría de arrugas ﬁnas y del engrosamiento epidérmico

Shukuwa 1993

Diseño abierto. Tretinoína crema 0,05%

1 mes

Compactación del estrato córneo. Desaparición de displasias y atipia queratinocíticas. Sin cambios signiﬁcativos en dermis

GAG: glucosaminoglicanos. Tabla 2. Tratamiento a largo plazo con tretinoína.21,25-29 Referencia

Diseño

Duración

Nº

Observaciones

Leyden 1989

Al azar. Doble ciego. Tretinoína 0,05% vs. vehículo control

6 meses

Mejoría de arrugas ﬁnas, gruesas, eliminación de color cetrino e hiperpigmentación

Caputo 1990

Dosis escalonadas. Tretinoína 0,01% 1er mes, 0,025 en 2do mes, 0,05% en los siguientes 4 meses

6 meses

Mejoría de arrugas ﬁnas y gruesas. Hiperpigmentación moteada. Mejoría de textura de la piel y laxitud

Weinstein 1991

Doble ciego. Tretinoína 0,05% vs. vehículo

6 meses

251

Signiﬁcativa mejoría en arrugas ﬁnas, hiperpigmentación moteada, mejoría de laxitud, engrosamiento epidémico en grupo de 0,05% comparado con vehículo 0,01%. Respuesta dosisdependiente. No se observaron efectos sobre dermis, regeneración de colágeno ni atipia queratinocítica

Bhawan 1991

Al azar. Doble ciego. Tretinoína 0,001-0,010,05%

6 meses

533

Signiﬁcativa mejoría en arrugas ﬁnas, hiperpigmentación moteada, engrosamiento epidérmico en grupo de 0,05 comparado con 0,01 y 0,001% y vehículo. Fueron observadas respuestas dosisdependientes. Grupo tratado con vehículo tuvo alguna mejoría

Olsen 1992

Igual a Bhawan

6 meses

296

Igual a Bhawan

Las Tablas 1 y 2 muestran las experiencias con tretinoína a corto y largo plazo. Pautas para seguir en el tratamiento con tretinoína en el fotoenvejecimiento Realizar una aplicación por la noche después de la limpieza de la piel, solo en cantidad suﬁciente para cubrir ligeramente las áreas que han de tratarse, evitan-

do el contacto con los ojos, párpados, ángulos de la nariz, boca y membranas mucosas. La aplicación del medicamento en crema puede producir prurito y ardor transitorio, sensación de calor y un ligero enrojecimiento transitorio, similar al de una quemadura solar leve. Las mejorías de los signos de fotoenvejecimiento con esta droga no son inmediatas, sino que empiezan a notarse gradualmente durante

el curso de la terapia y dependerán de cada paciente, del estado de su piel. El comienzo de mejorías visibles se produce a los 3-4 meses de iniciar el tratamiento.1-4 Uso de tretinoína en acné Se emplea especialmente en forma tópica; provoca una inflamación con edema intercelular que conduce a la separación de las células epidérmicas con la consiguiente descamación y ligera exfoliación. El estrato córneo pierde su cohesión y produce un efecto comedolítico. La respuesta inflamatoria genera una mayor migración leucocitaria a la región con la consiguiente acción sobre bacterias. Por este efecto es un fármaco de primera elección en el acné, especialmente en el acné grado I y II (comedoniano y pustuloso), y en el tratamiento de las cicatrices posacné. Actúa fundamentalmente sobre la queratinización y exfoliación anormal del epitelio folicular. Clínicamente ha demostrado una gran eficacia en las lesiones no inflamatorias, al eliminar los comedones ya existentes, tanto abiertos como cerrados, y al reducir de forma significativa la formación de microcomedones nuevos. Elimina el tapón folicular, por lo que reduce la aparición de otras lesiones; la tretinoína, de forma indirecta, mejora las lesiones papulopustulosas. La mejoría significativa se observa luego de realizar el tratamiento por un mínimo de seis semanas, y, en muchas ocasiones, la situación óptima se consigue a los 3-4 meses. Puede generar discreta sensibilidad a la exposición solar, por lo que se debe ser cauto o evitar su utilización durante los períodos de verano. Se recomienda iniciar el tratamiento con la crema de concentración más baja (0,025%) y aplicarla una vez al día. Posteriormente, y de acuerdo con la respuesta particular del paciente, puede incrementarse la concentración de la crema y/o el número de aplicaciones. Se han informado mejorías notables en dermatosis con hiperplasia epidérmica, tales como la queratosis solar y las hiperqueratosis foliculares.1-4,13,30

CONCLUSIONES La evaluación y el tratamiento del fotoenvejecimiento obligan a conocer una variedad de protocolos terapéuticos. Es fundamental realizar un pormenorizado examen para determinar el tipo de tratamiento que va a realizarse. Los cuidados de la piel deben comenzar

desde temprana edad para evitar los efectos deletéreos de la exposición solar. Los tratamientos deben ser elegidos según la evidencia observada, para lo cual es fundamental el control y seguimiento por parte de un dermatólogo. La tretinoína ha demostrado ser la droga que permite un beneﬁcio notable contra los diferentes signos de envejecimiento cutáneo. Asimismo, el ácido retinoico debe ser considerado como la indicación estándar asociada a otras terapias antiage, tales como rellenos, láser y cirugía.

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Dr. Jorge A. Laffargue Médico dermatólogo Hospital Elizalde Miembro titular SAD Dermatología Quirúrgica y Estética Dermatología Pediátrica