EC-t Ediciones

N4 junio 2013

Publicación Científica y Cultural

Neurodolor Fibromialgia, dolor neuropático y migraña

Evaluación del tratamiento prolongado con sumatriptán/naproxeno sobre la presión arterial en pacientes con migraña Las mujeres con endometriosis son más proclives a sufrir migraña Reducción del dolor y mejoría de la calidad de vida después de la administración de pregabalina en pacientes que no respondieron al gabapentín Evaluación de la seguridad de la pregabalina Eficacia de la duloxetina en pacientes con dolor crónico Evolución y controversias sobre el tratamiento del dolor en la edad contemporánea

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Neurodolor

Evaluación del tratamiento prolongado con sumatriptán/naproxeno sobre la presión arterial en pacientes con migraña Título original: Evaluation of the Migraine Treatment Sumatriptan⁄Naproxen Sodium on Blood Pressure Following Long-Term Administration.

White DB, Derosier FJ, Thompson AH, et al.

Calhoun Cardiology Center, University of Connecticut School of Medicine, Farmington, CT; and Neurosciences MDC, GlaxoSmithKline, Research Triangle Park, NC, EE.UU. J Clin Hypertens (Greenwich) 2011;13:910-916.

La administración de sumatriptán/naproxeno durante un período de seis meses en pacientes con migraña, no modificó sustancialmente los valores de presión arterial.

INTRODUCCIÓN Sumatriptán⁄naproxeno es un comprimido que contiene la combinación de 85 mg de sumatriptán de liberación rápida con 500 mg de naproxeno.

En forma individual, cada uno de estos componentes tiene la capacidad de aumentar la presión arterial, el primero por su efecto vasoconstrictor y el segundo por la retención de agua.

Este estudio se realizó para determinar si sumatriptán⁄naproxeno afecta la presión arterial en el tratamiento intermitente de los episodios agudos de migraña durante períodos prolongados.

MÉTODOS Diseño Estudio aleatorio, a doble ciego y de grupos paralelos. En una etapa inicial se realizó la pesquisa para la selección de los pacientes mediante el registro de la presión arterial. Seguidamente se los distribuyó en forma aleatoria para recibir durante 6 meses uno de los siguientes tratamientos: • sumatriptán⁄naproxeno 85 mg⁄500 mg; • sumatriptán 85 mg; • naproxeno 500 mg.

Si el episodio de migraña persistía, los pacientes podían repetir la dosis después de transcurridas dos horas de la primera toma. Si con esta segunda toma el paciente continuaba con dolor, el médico investigador podía indicar un tratamiento alternativo.

Pacientes Se eligieron hombres o mujeres no embarazadas ni durante el período de lactancia, de 18 a 65 años, que sufrían episodios de migraña según los criterios de la International Headache Society (IHS), con aura o sin ella y antecedentes de ≥ 2 pero ≤ 8 ataques de migraña por mes durante los últimos 6 meses antes de la pesquisa.

Se excluyeron los pacientes con antecedentes de hipertensión arterial o una presión arterial al momento de la pesquisa ≥ 130 mmHg sistólica o ≥ 85 mmHg diastólica en 2 de 3 determinaciones. Se excluyeron los pacientes con algún tipo de enfermedad cardiovascular o cerebrovascular.

Determinaciones Se efectuaron controles de la presión arterial a los 1, 3 y 6 meses del tratamiento con un manómetro aneroide especialmente diseñado para este estudio. Los pacientes debían registrar la presión arterial durante los intervalos sin dolor y durante los episodios de migraña. Se los instruyó exhaustivamente sobre todos los detalles de la metodología para el registro de la presión arterial, así como los momentos y frecuencia de los registros en relación con los episodios de migraña y de la medicación.

RESULTADOS Distribución de los pacientes Los 407 pacientes fueron distribuidos aleatoriamente en:

• 1 35 pacientes para sumatriptán ⁄naproxeno; • 136 pacientes para sumatriptán; • 136 pacientes para naproxeno.

La proporción de pacientes que completaron el tratamiento fue mayor (50%) en el grupo que recibió sumatriptán⁄naproxeno en relación con los grupos que recibieron sumatriptán (40%) y naproxeno (40%).

Los valores basales de presión arterial fueron similares en todos los grupos. Al término del tratamiento se observó una discreta reducción de los valores de presión arterial en los 3 grupos, sin que hubiera diferencias significativas entre ellos (Figura 1 A).

PAS

A

PAD -0,7

Naproxeno

-1,9 -0,9

Sumatriptán

-1,7 -1,5

Sumatriptán/ naproxeno

-2,1

-2,5

-2

-1,5

-1

-0,5

0

mmHg

Figura 1. A: Variaciones al término del tratamiento, en mmHg, de la presión arterial sistólica (PAS) y diastólica (PAD) en los tres grupos en relación con los valores basales.

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Un bajo porcentaje de pacientes mostró aumento de la presión arterial diastólica ≥ 90 mmHg (Figura 1 B).

B 12 10 8 % 6

10 8

9

4 2 0

Sumatriptán/ naproxeno

Sumatriptán

Naproxeno

Figura 1. B: Porcentaje de pacientes con aumento de la presión arterial diastólica en los tres grupos al término del tratamiento.

Elaborado sobre el contenido de White et al.

Efectos adversos y tolerabilidad La tasa de efectos adversos fue similar en los tres grupos y ocurrieron en el 3%, 2% y 2% de los pacientes que recibieron sumatriptán/naproxeno, sumatriptán y naproxeno, respectivamente.

No se observaron variaciones importantes en los estudios de laboratorio, los signos vitales o el electrocardiograma en los 3 grupos.

CONCLUSIONES El sumatriptán/naproxeno utilizado

para el tratamiento intermitente de la migraña durante un período de seis meses en pacientes con presión arterial basal ≤ 130⁄80 mmHg, produjo una leve reducción de los valores de presión arterial, fenómeno que también se observó en los otros dos grupos.

Menos del 10% de los pacientes tuvieron aumentos de la presión arterial ≥ 140⁄90 mmHg. Además, a lo largo del tratamiento se observó una reducción lineal de los valores de ambas presiones en los tres grupos, lo que señala la tendencia a regresar a los valores de base.

Las mujeres con endometriosis son más proclives a sufrir migraña Título original: Women with Endometriosis Are More Likely to Suffer from Migraines: A Population-Based Study Yang MH, Wang PH, Wang S, et al.

Department of Computer Science and Information Engineering, National Taiwan University; Department of Obstetrics and Gynecology, TaipeiVeterans General Hospital; Faculty of Medicine, National Yang-Ming University School of Medicine; Department of Neurology, Neurological Institute; Brain Research Center, National Yang-Ming University Schools of Medicine; Department of Anesthesiology, National Taiwan University Hospital; Graduate Institutes of Biomedical Electronics and Bioinformatics, National Taiwan University, Taipei City, Taiwán, República de China.

Plos One 2012;7

La migraña es significativamente más frecuente en las mujeres que padecen endometriosis en relación con las mujeres sanas.

INTRODUCCIÓN La endometriosis es un trastorno ginecológico definido por la presencia de tejido endometrial viable extrauterino. Este tejido sólo se origina en mujeres en actividad menstrual, puede crecer o sangrar cíclicamente y producir adherencias.

Los síntomas incluyen dolor pelviano, dismenorrea e infertilidad. La endometriosis afecta al 6-10% de las mujeres en edad fértil y al 50-60% de

las adolescentes con dolor pelviano.

La endometriosis y la migraña comparten muchas similitudes en la epidemiología, patogénesis y comorbilidades físicas o psiquiátricas que se les asocian. Por ejemplo, la menarca precoz, un factor de riesgo de endometriosis, también está asociada con el riesgo de migraña. Asimismo, la hemorragia o menstruación prolongada, un problema frecuente en las mujeres con endometriosis, se asocia

con migraña en el 63% de los casos.

Los pacientes con migraña y endometriosis son más proclives a sufrir trastornos del estado de ánimo y otras afecciones vinculadas con el dolor, en relación con las mujeres que sólo sufren de migraña.

Los hombres también padecen migraña, pero la tasa es muy inferior a la de las mujeres.

Las hormonas femeninas pueden explicar la diferencia de incidencia de

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A

B

P < 0,001

P < 0,001

90 6

80

5

70 4,9

60

4 %

78,8

50

3

2,9

%

40 30

2

20

1

21,2

10

0

0 Endometriosis

Sin endometriosis

Antes del diagnóstico de endometriosis

Después del diagnóstico de endometriosis

Figura 1. A: Porcentaje de migraña entre las mujeres con endometriosis y sin ella.

B: Mujeres con endometriosis: porcentaje de migraña antes del diagnóstico de la enfermedad y después de éste. Elaborado sobre el contenido del artículo de Yang et al.

migraña entre ambos sexos. Asimismo, los anticonceptivos convencionales pueden exacerbar los episodios de migraña.

El objetivo de este estudio fue explorar la relación entre la endometriosis y la migraña en las mujeres en edad reproductiva. Los autores sostienen la hipótesis de que la tasa de migraña sería más alta en las mujeres con endometriosis que en las mujeres sin esta enfermedad.

Para evitar sesgos que se observaron en estudios previos presentes en la literatura médica, se incorporó una extensa población de mujeres.

MÉTODOS Participantes El programa National Health Insurance (NHI) de Taiwán, que se inició en 1995 y se prolongó hasta diciembre de 2010, enroló a más de 23 millones de beneficiarios. De esta población se obtuvieron las participantes que se incluyeron en este estudio y comprende a 20.220 mujeres con diagnóstico de endometriosis realizado por servicios de ginecología y obstetricia. También se incluyeron 263.767 mujeres sin endometriosis que constituyeron el grupo control.

El diagnóstico de endometriosis se basó sobre los síntomas clínicos (dis-

menorrea, definida como dolor pelviano, inmediatamente antes de la menstruación, durante ésta o después, signos al examen físico y ocasionalmente ecografía abdominal).

También sirvió el aporte de los procedimientos quirúrgicos laparoscópicos y los tratamientos hormonales para la endometriosis que se hubieran realizado.

RESULTADOS La población de mujeres con endometriosis fue significativamente de mayor edad que la población sana (38,1% vs. 33,9%; P < 0,001).

La incidencia de infertilidad también fue significativamente mayor (14,9% vs. 4,8%; P < 0,001).

La administración de hormonas fue más alta en las pacientes con endometriosis que en las mujeres sanas (48,1% vs. 25,9%; P < 0,001).

La tasa de episodios de migraña fue significativamente superior en las mujeres con endometriosis que en las mujeres sanas (Figura 1 A).

Entre las 985 pacientes con endometriosis que sufrían migraña, la mayoría de ellas comenzó los episodios después del diagnóstico de endometriosis, en relación con las que iniciaron los episodios de migraña antes del diagnóstico de endometriosis (Figura 1 B).

CONCLUSIONES Los resultados de este estudio mostraron que la migraña es significativamente más frecuente en las mujeres que padecen endometriosis en relación con las mujeres sanas.

Este hallazgo confirma resultados previos de que la endometriosis y la migraña comparten varios síntomas y factores de riesgo.

Además, la migraña fue más frecuente en las mujeres con dolor pelviano.

El hallazgo de que la endometriosis está fuertemente relacionada con la migraña se demuestra en el hecho de que aparece con mayor frecuencia después de realizado el diagnóstico de endometriosis.

Es probable que ambas afecciones compartan mecanismos similares.

Existe la hipótesis de que la activación de las fibras sensoriales dentro del endometrio puede producir hiperactividad neuronal a lo largo del sistema nervioso central.

También es posible que un número excesivo de mastocitos activados dentro de las lesiones endometriales libere mediadores inflamatorios que, eventualmente, sensibilizarán a las neuronas nociceptivas aferentes meníngeas.

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Reducción del dolor y mejoría de la calidad de vida después de la administración de pregabalina en pacientes que no respondieron al gabapentín Título original: Pain Alleviation and Patient-Reported Health Outcomes following Switching to Pregabalin in Individuals with Gabapentin-Refractory Neuropathic Pain in Routine Medical Practice.

Saldaña MT, Pérez C, Navarro A, et al.

Primary Care Health Centre Raíces, Castrillón, Asturias; Pain Clinic, Hospital Universitario La Princesa, Madrid; Primary Care Health Centre Puerta del Ángel, Madrid; European Biometrics Institute, Barcelona; Health Economics and Outcomes Research Department, Pfizer, S.L.U., Alcobendas, España.

Clin Drug Investig 2012;32:401-412.

Los pacientes con dolor neuropático periférico derivados a tratamiento con pregabalina por falta de respuesta al gabapentín, mostraron mejoría significativa en la intensidad del dolor, la salud y la calidad de vida.

INTRODUCCIÓN El dolor neuropático periférico (DNP) se produce como resultado de lesiones o enfermedades que afectan al sistema somatosensorial. Tiene un fuerte impacto negativo sobre el funcionamiento y la calidad de vida y suele asociarse con ansiedad, depresión y trastornos del sueño. Se calcula que alrededor del 3% de la población está afectada por DNP. El tratamiento del DNP es un desafío para la medicina, ya que varía considerablemente de paciente a paciente y es resistente a la mayoría de los analgésicos.

Muchos pacientes reciben un diagnóstico incorrecto, o son medicados en forma insuficiente o inadecuada. Es difícil determinar cuál es el medicamento de primera línea para el DNP y el médico debe considerar varios factores, como los efectos adversos, las interacciones medicamentosas, el costo y el riesgo potencial de sobredosis.

Recientemente, datos de estudios prospectivos en pacientes con DNP de causa diabética, neuralgia posherpética y neuralgia del trigémino señalaron que el gabapentín y la pregabalina son igualmente eficaces para el tratamiento del dolor y los síntomas asociados. Sin embargo, la pregabalina se relaciona con mejores resultados en términos de reducción del dolor y calidad de vida.

También se detectó mejoría del sueño. Este informe es un análisis post hoc de un extenso estudio de observación realizado en centros de primer nivel en España sobre pacientes con DNP que recibieron pregabalina después de escasa respuesta con gabapentín.

MÉTODOS Diseño del estudio Análisis post hoc de un estudio abierto, no aleatorio, prospectivo, multicéntrico, de 12 semanas de duración realizado entre septiembre de 2005 y abril de 2006.

El objetivo del estudio fue evaluar el tratamiento con pregabalina sola o con otros analgésicos en pacientes con DNP refractario al gabapentín.

Población estudiada El estudio original se designó con el objeto de determinar el costo de la enfermedad en la atención primaria de pacientes con DNP. También se evaluaron al inicio y a las 12 semanas del tratamiento, los siguientes parámetros: discapacidad, calidad de vida, trastornos del sueño y síntomas asociados con el DNP. Los participantes habían tenido escasa respuesta al tratamiento con gabapentín (dolor > 40 mm en la escala visual analógica [VAS] de 0 a 100 según el SF-MPQ [Short Form-McGill Pain Questionnaire]).

La depresión se evaluó mediante la HADS (Hospital Anxiety and Depression Scale).

Los trastornos del sueño se evaluaron mediante la escala MOS (Medical Outcomes Study Sleep Scale).

RESULTADOS Características de los pacientes El estudio incluyó a 1.703 pacientes, de los cuales 238 habían recibido gabapentín. De este subgrupo, 174 pacientes no respondieron satisfactoriamente y se les administró pregabalina y constituyen la población de este estudio.

La edad promedio de los pacientes fue 57,8 años, con un leve predominio de mujeres.

El período entre el diagnóstico de DNP y el inicio del tratamiento con pregabalina fue de 16,5 meses en el grupo monoterapia y de 8,7 meses en el grupo que recibió tratamiento adyuvante con pregabalina con una dosis promedio de gabapentín de 1.172 mg/día.

Al inicio de los tratamientos, los pacientes sufrían dolor de grado moderado a intenso, discapacidad funcional importante y sustancial deterioro de la calidad de vida. Los pacientes también tenían cierto grado de trastornos del sueño y alteraciones afectivas.

La dosis de pregabalina osciló entre 219 y 222 mg/día, en el grupo monoterapia y en el grupo de tratamien-

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to adyuvante, respectivamente. Los pacientes del grupo medicado con pregabalina como tratamiento adyuvante también recibieron uno de los siguientes fármacos: ibuprofeno, codeína, tramadol, amitriptilina, metamizol y diclofenac.

Se observó mejor respuesta en los parámetros de evaluación del dolor con la monoterapia de pregabalina que con la pregabalina como tratamiento adyuvante (Tabla 1).

tanto para la depresión como para la ansiedad.

El porcentaje de pacientes con problemas para realizar las actividades cotidianas fue significativamente inferior (P = 0,002) en el grupo que recibió pregabalina como monoterapia en relación con el grupo con tratamiento adyuvante.

La pregabalina produjo mejoría significativa en todos los dominios de la escala MOS. Las curvas de Kaplan-Meier mostraron una reducción progresiva del dolor a lo largo del tratamiento junto con un aumento del estado de salud (Figuras 1 y 2).

Otras determinaciones En todos los pacientes tratados con pregabalina se observó reducción significativa de la puntuación HADS,

CONCLUSIONES En este estudio post hoc abierto, no aleatorizado, los pacientes con DNP derivados a tratamiento con pregabalina debido a la falta de respuesta con gabapentín mostraron mejoría significativa en la salud y la calidad de vida.

Se observó reducción significativa del dolor junto con la mejoría de la calidad del sueño.

Los resultados fueron similares o mejores en los pacientes que recibieron pregabalina como monoterapia en relación con los que recibieron pregabalina como tratamiento adyuvante.

Tabla 1. Variaciones al término del tratamiento en relación con el inicio en los distintos parámetros evaluados.

Pregabalina monoterapia

Pregabalina como tratamiento adyuvante

Valor de P en relación con el inicio

SF-MPQ

-9,3

-10,8

< 0,0001

SF-MPQ, VAS (variación en mm)

-32,6

-31,0

< 0,01

Reducción ≥ 50% del dolor según SF-MPQ, VAS (%)

48,5

34,3

Días acumulados sin dolor o con dolor leve

29,5

20,7

Determinación

Media de variaciones del estado de salud (EQ-5D VAS)

-5

30

-10

25

-15

20

Puntuación

Puntuación

Media de cambio en la intensidad del dolor (SF-MPQ)

-20 -25 -30

15 10 5

-35

0 0

2

4

6

8

10

12

Semanas de tratamiento

Figura 1. Curva de Kaplan-Meier que muestra la disminución de la puntuación del dolor, a lo largo del tratamiento, según la escala SF-MPQ en los pacientes que recibieron pregabalina como monoterapia. Elaborado sobre el contenido del artículo de Saldaña et al.

0

2

4

6

8

10

12

Semanas de tratamiento

Figura 2. Curva de Kaplan-Meier que muestra la mejoría del estado de salud, a lo largo del tratamiento, según la escala EQ-5D VAS. Elaborado sobre el contenido del artículo de Saldaña et al.

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Evaluación de la seguridad de la pregabalina Título original: Drug safety evaluation of pregabalin.

Toth C. University of Calgary, Department of Neurological Sciences, Calgary, Alberta, Canadá.

Expert Opin Drug Saf 2012;11:487-502.

La pregabalina es superior al gabapentín en la respuesta terapéutica y, por su baja tasa de efectos adversos, se la considera fármaco de primera línea para tratar ciertos tipos de dolores que son rebeldes a otros fármacos.

INTRODUCCIÓN Si bien el gabapentín y la pregabalina, pertenecientes a la familia de los gabapentinoides, se desarrollaron inicialmente como anticonvulsivos, su empleo en la epilepsia está acotado.

Actualmente, la principal indicación de la pregabalina es para el dolor neuropático periférico (DNP), especialmente si está asociado con ansiedad.

Si bien se conoce uno de sus mecanismos de acción, es posible que existan otros aún no debidamente esclarecidos.

En los Estados Unidos, la pregabalina se aprobó en 2004 para el DNP y la neuralgia posherpética. Poco después se aprobó para el tratamiento de la fibromialgia y, finalmente, para el trastorno de ansiedad generalizado. Los gabapentinoides están considerados como fármacos de primera línea para el DNP en la mayoría de las normativas y recomendaciones.

El tratamiento del DNP es un desafío para los médicos debido a su intensidad, cronicidad, morbilidades asociadas y al impacto sobre la calidad de vida. Es frecuente en estos pacientes la presencia de ansiedad, insomnio y alteraciones del estado de ánimo.

MECANISMOS DE ACCIÓN Y FARMACOCINESIA Farmacodinamia La pregabalina se une con gran afinidad al sitio de unidad de voltaje α2-δ1 de los terminales presinápticos de las neuronas del sistema nervioso central y de la médula. Mediante esta acción, la pregabalina modula la liberación de neurotransmisores excitadores, importantes tanto para la nocicepción como para la epileptogénesis. Por lo tanto, la pregabalina

reduce la liberación excesiva de los neurotransmisores glutamato, noradrenalina, serotonina, dopamina y sustancia P. Químicamente, la pregabalina está relacionada con el neurotransmisor ácido gamma aminobutírico (GABA), pero no interfiere con su mecanismo de acción.

Farmacocinesia Después de la administración oral, la pregabalina es absorbida rápidamente, con una biodisponibilidad > 90%, independiente de la dosis, mientras que la biodisponibilidad del gabapentín oscila entre el 30% y el 60%.

Después de una dosis única de 25-300 mg y de dosis múltiples (75-600 mg/día), las concentraciones máximas en plasma (Cmáx) y del

área bajo la curva del tiempo de concentración en plasma (ABC) aumentan en forma lineal.

La pregabalina, a semejanza del gabapentín, se absorbe en el tubo digestivo mediante el sistema de transporte L, pero mientras que con el gabapentín la absorción se limita por saturación, la pregabalina no se satura y tiene una farmacocinesia lineal.

La tasa de absorción de la pregabalina es superior a la del gabapentín y la excreción de la primera se lleva a cabo en la orina sin ser metabolizada.

La Figura 1 sintetiza las propiedades farmacocinéticas de la pregabalina.

MANEJO Y CONTROL DE LA MEDICACIÓN CON PREGABALINA La pregabalina se puede administrar

Farmacocinesia de la pregabalina

•

Biodisponibilidad: > 90% (para el gabapentín es de sólo el 30% al 60%)

•

Absorción: no saturable, logrando una farmacocinesia lineal (para el gabapentín es saturable y dependiente de la dosis con una farmacocinesia no lineal)

•

Tiempo para la concentración máxima en sangre (Tmáx): 1 hora después de la administración (para el gabapentín son 3 horas)

•

Vida media: 5,5 a 6,7 horas

•

Unión a las proteínas plasmáticas: ninguna

•

Metabolismo: no sufre metabolismo alguno

•

Excreción: casi en su totalidad por el riñón, por lo tanto estará disminuida cuando hay baja depuración plasmática de creatinina

Figura 1. Farmacocinesia de la pregabalina.

Elaborado sobre el contenido del artículo de Toth.

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por vía oral sin que la ingesta de alimentos afecte su absorción.

Se ajustará la dosis para cada paciente según sus antecedentes y la tolerabilidad a medicamentos anteriores.

La dosis inicial es de 75 mg/día o dos veces por día. Se puede aumentar gradualmente en la medida en que es tolerada, hasta alcanzar 150 mg/2 veces por día después de la primera semana. La eficacia máxima se obtiene con dosis de 300 a 600 mg/día.

Si con este tratamiento no hay respuesta adecuada o los efectos adversos son importantes, la interrupción del tratamiento se efectuará en forma gradual a semejanza de los demás antiepilépticos, especialmente si la pregabalina fue indicada para la epilepsia.

EXPERIENCIAS CLÍNICAS DNP de causa diabética Existen 7 estudios aleatorios, a doble ciego, comparados con placebo y de grupos paralelos (excepto 1) con dosis fijas de pregabalina de 75, 150, 300 y 600 mg/día.

Un estudio de diseño cruzado comparó la pregabalina con la amitriptilina. En este estudio la eficacia fue similar, pero la tasa de respondedores fue superior entre los pacientes que recibieron pregabalina en relación con los medicados con amitriptilina (48% vs. 34%).

Los mejores resultados se obtuvieron con dosis de 300 a 600 mg/día. Dosis < 150 mg/día tuvieron escasa eficacia.

Metaanálisis. Se realizaron 4 metaanálisis, totalizando 13 estudios. En todos se demostró que dosis ≥ 150 mg/día fueron significativamente más eficaces que el placebo. En algunos estudios se comparó la pregabalina con la duloxetina y ambos fármacos resultaron ser de similar eficacia.

Neuropatía posherpética Cuatro estudios compararon la pregabalina en dosis fijas con placebo.

La tasa de respondedores aumentó según la dosis de pregabalina (26% con dosis de 150 mg/día; 39% con dosis de 300 mg/día y 47-50% con dosis mayores de 300 mg/día).

Otros estudios compararon la pregabalina como monoterapia en relación con la pregabalina combinada

con lidocaína al 5%, amitriptilina o estimulación eléctrica transcutánea nerviosa. En todos los casos, el tratamiento combinado fue más eficaz que la monoterapia.

Lumbalgia Se realizaron varios estudios aleatorios controlados donde la pregabalina se administró como monoterapia o combinada con un antiinflamatorio no esteroide (AINE). Si bien la monoterapia fue eficaz, la combinación de pregabalina con un AINE fue superior.

COMPARACIÓN CON EL GABAPENTÍN Existe cierta duda sobre las diferencias en la capacidad potencial entre la pregabalina y el gabapentín. Si bien no se dispone de estudios abocados específicamente a evaluar este aspecto, hay ciertas evidencias de que la pregabalina es superior al gabapentín.

Existe un análisis post hoc de dos estudios multicéntricos prospectivos de 12 semanas de duración que compararon ambos fármacos en pacientes con DNP secundario a neuropatía diabética, neuralgia posherpética, neuralgia del trigémino y radiculopatía.

Se observó mayor número de respuesta con la pregabalina junto con una reducción de los gastos en salud.

Asimismo, una mayor proporción de pacientes tratados con pregabalina alcanzaron dosis terapéuticas en relación con los que recibieron gabapentín.

En los pacientes con ansiedad, se logró reducir la dosis de benzodiazepinas si ya estaban recibiendo pregabalina.

SEGURIDAD Y EFECTOS ADVERSOS En rasgos generales, la pregabalina es bien tolerada y los efectos adversos (principalmente mareos y somnolencia) son de carácter leve a moderado y generalmente transitorios. A menudo estos efectos adversos son autolimitantes y tolerados por el paciente.

No hay estudios referidos específicamente a la tasa de efectos adversos entre la pregabalina y el gabapentín,

pero parecería ser que no habría diferencias sustanciales entre ambos fármacos. Se ha señalado sin embargo, una mayor incidencia de diarrea y náuseas con el gabapentín.

Es importante señalar que en los pacientes con insuficiencia renal hay que regular la dosis de pregabalina y vigilar la aparición de efectos adversos.

No se recomienda administrar pregabalina durante el embarazo a menos que la relación costo/beneficio lo justifique.

CONCLUSIONES La pregabalina constituye una importante herramienta terapéutica en el tratamiento del dolor y debe ser considerada como fármaco de primera línea junto con la duloxetina. Se destacan los siguientes aspectos: • iniciar el tratamiento con dosis bajas, seguido de un ajuste lento y progresivo, especialmente en los pacientes con efectos adversos a otros medicamentos; • es preferible administrarla en dos tomas diarias; • las mejores respuestas se logran con dosis ≥ 150 mg/día; • la dosis debe tener en cuenta la depuración plasmática de creatinina; • no posee interacción con otros fármacos, lo cual constituye una ventaja; • los estudios mostraron que la pregabalina es eficaz en las siguientes afecciones: DNP, neuralgia posherpética, lumbalgia, dolor por lesiones medulares y fibromialgia. También se la está utilizando en la migraña y el dolor posoperatorio; • los efectos adversos más frecuentes son somnolencia, mareos, sequedad de las mucosas y edema periférico; • la interrupción del tratamiento debe ser escalonada; • en el caso de combinación de fármacos, no se recomienda la asociación de gabapentín y pregabalina porque ambos comparten el mismo mecanismo de acción.

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Eficacia de la duloxetina en pacientes con dolor crónico Título original: Efficacy of Duloxetine in Patients with Chronic Pain Conditions.

Skljarevski V, Zhang S, Iyengar S, et al.

Lilly Research Laboratories, Indianapolis, IN, EE.UU. Current Drug Therapy 2011;6:296-303.

La duloxetina fue eficaz para tratar los distintos tipos de dolor crónico y mejorar la actividad física.

INTRODUCCIÓN El dolor crónico es un estado patológico asociado con cambios funcionales y estructurales, tanto en el sistema nervioso central como en el periférico. Entre estos cambios se encuentra una hipersensibilidad central y deterioro de los circuitos inhibidores del dolor.

Existen tres categorías de dolor crónico: el neuropático, como resultado de daño o disfunción del sistema nervioso central o periférico (neuropatía diabética periférica); el dolor relacionado con procesos inflamatorios articulares (artrosis) y el dolor funcional (fibromialgia).

La duloxetina es un potente y selectivo inhibidor de la serotonina (5-HT) y de la recaptación de noradrenalina en el sistema nervioso central.

Los autores de este estudio realizaron una revisión de los trabajos con duloxetina para evaluar eficacia, seguridad y tolerabilidad del fármaco.

MÉTODOS Se presenta una selección de 12 estudios con las siguientes características: • aleatorios, controlados y a doble ciego; • tiempo mínimo de duración = 12 semanas; • dosis de duloxetina entre 60 y 120 mg/día; • presencia de dolor de 24 horas con una puntuación ≥ 4 sobre una escala numérica de 11 puntos, durante un mínimo de 3 a 6 meses previos al estudio; • los pacientes con artrosis y fibromialgia debían cumplir con los

criterios del American College of Rheumatology.

El criterio de valoración principal fue la puntuación de dolor de 24 horas de 0 = ausencia de dolor a 10 = dolor máximo o intolerable, según el BPI (Brief Pain Inventory).

Se utilizaron las siguientes escalas: WOMAC (Western Ontario and McMaster Universities); RMDQ-24 (Roland Morris Disability Questionnaire); PGI-I (Patient Global Impression of Improvement).

RESULTADOS El 63,4% eran mujeres y la edad promedio fue de 56 años. El tiempo promedio de tratamiento fue de 77,7 días.

Los efectos adversos más frecuentes, la mayoría de grado leve a moderado, fueron náuseas, sequedad de la boca, constipación, insomnio, diarrea, mareos, somnolencia y fatiga.

En 10 de los 12 estudios, la duloxetina fue estadísticamente superior al placebo respecto del criterio principal de valoración. En los dos estudios restantes la duloxetina fue superior al placebo, pero sin alcanzar diferencias significativas.

En promedio, los pacientes que recibieron duloxetina tuvieron una reducción del dolor de -1,43 a -3,14, mientras que en los pacientes que recibieron placebo fue de -0,67 a -1,93.

En 8 de los 12 estudios los pacientes experimentaron aumento significativo de la actividad física.

DISCUSIÓN La sensibilización central depende

de la activación de las vías descendentes del dolor que provienen del tronco encefálico. La duloxetina, al aumentar el tono monoaminérgico, puede reducir potencialmente las consecuencias de la sensibilización central desviando un estado de facilitación a un estado de inhibición.

Coincidiendo con datos preclínicos, la duloxetina mostró un importante efecto analgésico en las tres principales categorías de dolor crónico.

Los pacientes que recibieron duloxetina tuvieron mayor reducción significativa del dolor en relación con el placebo en 10 de los 12 estudios y una reducción numéricamente mayor en los dos restantes.

Además, los pacientes que recibieron duloxetina mejoraron sustancialmente las actividades físicas en 8 de los 12 estudios como lo demostraron las distintas escalas utilizadas.

En conclusión, los resultados de esta revisión mostraron que la duloxetina fue eficaz para tratar los distintos tipos de dolor crónico y mejorar la actividad física.

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Evolución y controversias sobre el tratamiento del dolor en la edad contemporánea INTRODUCCIÓN Albert Schweitzer, el médico humanitario y Premio Nobel en 1931, describió con elegancia en una conferencia ante sus pares la naturaleza del dolor y la obligación y el privilegio del médico de mitigarlo. “Algún día todos vamos a morir, incluso nuestros pacientes, pero nuestra mayor obligación es salvarlos del dolor. El dolor es un azote terrible para la humanidad, más que la propia muerte.”

Actualmente, el dolor continúa siendo uno de los temas más importantes en la sociedad y la comunidad

Albert Schweitzer (1875-1965).

científica, especialmente el dolor de carácter crónico. Desde los comienzos de la historia, el dolor ha sido una preocupación constante y objeto de continuos esfuerzos para comprenderlo y controlarlo.

El dolor crónico, uno de los más preocupantes, afecta entre el 10% y el 55% de la población.

Se llevaron a cabo avances considerables en la investigación y el tratamiento del dolor con participación de todas las disciplinas médicas. Sin embargo, en el siglo XXI, nuestro conocimiento del dolor, su diagnóstico y

tratamiento es superficial en el mejor de los casos.

El padre del tratamiento del dolor fue sin duda John Bonica, quien incansablemente trabajó e investigó sobre sus causas y la manera de combatirlo, dando origen al enfoque multidisciplinario del tratamiento del dolor. Para ello dedicó gran parte de su vida, desde el término de la Segunda Guerra Mundial hasta su muerte en 1994.

En la década de 1980 surgió el modelo biopsicosocial que consideró al dolor como un fenómeno en el que intervenían factores biológicos, psicológicos y sociales que interactuaban entre sí. En las décadas siguientes, se comenzó a emplear la rehabilitación funcional como modo dominante de tratamiento en el dolor crónico de columna.

ORÍGENES DE LOS TRATAMIENTOS INTERVENCIONISTAS El tratamiento intervencionista del dolor se inició con el bloqueo neural y la anestesia regional, basados sobre el concepto de que el dolor es una advertencia transmitida por fibras nerviosas específicas que se pueden modular o interrumpir a cualquier nivel de sus trayectos.

El origen del bloqueo nervioso y de la anestesia regional se remonta a una fecha puntual que fue el 15 de septiembre de 1884, cuando el oftalmólogo vienés Karl Koller, un colega de Sigmund Freud, observó que la cocaína producía un efecto adormecedor en la lengua y la empezó a utilizar para la anestesia de las operaciones oculares.

Esta observación produjo gran repercusión en el ambiente médico y en el transcurso de menos un año, la cocaína se empleó para anestesia local en oftalmología, urología y cirugía general.

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En 1899, Tuffer describió el bloqueo nervioso con la administración de cocaína por vía raquídea para el tratamiento del dolor de un sarcoma de la pierna.

La futilidad de tratar el dolor sin localizar el mecanismo que lo generaba, estimuló a Steindler y Luck en la década de 1930 a emplear inyecciones de procaína para identificar orígenes específicos en el dolor lumbar.

TÉCNICAS DE INTERVENCIÓN DIAGNÓSTICA Uno de los aspectos clave en el tratamiento del dolor es la identificación de uno o más generadores del dolor.

En general, el diagnóstico anatómico es impreciso, al menos en el dolor lumbar. La historia clínica, el examen físico y los estudios por imágenes aportan información limitada y se considera que en el 85% de los pacientes no se puede establecer la causa anatómica del dolor.

En 1971, Macnab y colaboradores evaluaron el valor diagnóstico del bloqueo selectivo de raíces nerviosas en el preoperatorio de pacientes en quienes los estudios por imágenes carecían de información precisa. Desde entonces, han surgido numerosas técnicas intervencionistas de diagnóstico para el dolor lumbar y otras afecciones dolorosas. La International Association for the Study of Pain estableció estándares para los bloqueos diagnósticos.

JOHN BONICA: EL PADRE DEL TRATAMIENTO DEL DOLOR John Bonica nació en 1917 en territorio italiano, más precisamente en Filicudi, una isla perteneciente al archipiélago de las Eolias al noreste de Sicilia. Su familia emigró a los Estados Unidos cuando John tenía 10 años. Pocos años después falleció su padre y tuvo que colaborar en el sostén de la familia realizando diversas actividades, entre ellas la de lustrabotas, diariero y vendedor de frutas.

Finalizados los estudios secundarios, se dedicó al deporte profesional para financiar los costos de la facultad de medicina de Nueva York, donde se graduó en 1942. Una vez termina-

John Bonica, sosteniendo en sus manos una condecoración otorgada por sus investigaciones en el tratamiento del dolor.

da su residencia en el Hospital Saint Vincent, se incorporó al ejército que lo destinó a Fort Lewis en Washington. Allí se dedicó a atender a los heridos de la Segunda Guerra Mundial, y quedó muy impresionado con los sufrimientos que padecían. Esta experiencia lo decidió a dedicarse al estudio y tratamiento del dolor. Durante 3 años desarrolló técnicas de bloqueos regionales y a los 27 años ya era jefe de anestesiología en el Madigan Hospital.

John Bonica (1917-1994).

Después que su esposa Emma casi fallece por la anestesia con éter y técnica abierta durante el nacimiento de su primer hijo, Bonica se dedicó a la anestesia regional para el dolor obstétrico. Para el nacimiento de su segunda hija, Emma Bonica fue la primera mujer en el noroeste del Pacífico que recibió una analgesia epidural continua.

Bonica fue el fundador y primer director del Multidisciplinary Pain Center en la Universidad de Washington en Seattle. Sus dos volúmenes, El Tratamiento del Dolor, se publicaron en 1953. Se trata de una obra fundacional, cuya última edición salió en 1990 y está vigente en 6 idiomas como tratado de consulta para estudiantes y médicos.

Bonica, a partir de 1960, difundió el criterio multidisciplinario, y en las décadas siguientes aparecieron numerosas publicaciones que contribuyeron al desarrollo de la medicina del dolor.

Comenzaron a surgir organizaciones dedicadas a la investigación, normativas de recomendaciones y patrocinio de estudios sobre el dolor. En 1974, en gran parte debido a los resultados de los esfuerzos de Bonica, nació la International Association for the Study of Pain y en 1983 se fundó la American Academy of Pain Medicine.

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En los Estados Unidos, la American Society of Regional Anesthesia and Pain Medicine, establecida en 1988, es la organización más grande sobre la formación de especialistas para el tratamiento del dolor. En 1990 emergieron la World Society of Pain Clinicians y el World Institute of Pain.

Una de las definiciones del tratamiento intervencionista del dolor establecido por estas organizaciones señaló que se trataba de: “La disciplina de la medicina dedicada al diagnóstico y tratamiento del dolor y trastornos relacionados, con la aplicación de técnicas intervencionistas en el tratamiento del dolor subagudo, crónico, persistente y rebelde, independientemente o en combinación con otros métodos terapéuticos.”

Richard Bruce Silverman (1946- ), a fines de la década de 1980 sintetizó la pregabalina.

Imagen de la edición en Inglés del libro El tratamiento del dolor de Bonica.

También se estableció que: “El ámbito de la medicina del dolor es esencialmente una especialidad no intervencionista. No tiene conflicto ni compite con la anestesiología. En todos los niveles, los médicos del dolor trabajarán en colaboración con otras especialidades aumentando el esfuerzo y mejorando los resultados.”

BASES FISIOPATOLÓGICAS DEL DOLOR La importancia del enfoque intervencionista reside en el concepto de la base estructural del dolor. En la Era Moderna, esta base estructural del dolor crónico es sumamente importante. El concepto del dolor psicogénico desató gran controversia en el área de la medicina del dolor, no sólo sobre su prevalencia sino sobre su mera existencia.

Actualmente, el dolor psicogénico está considerado dentro del contexto de que “si no se encuentra nada raro en su cuerpo, algo raro ocurre con usted”. Algunos investigadores consideran que el dolor psicogénico carece de sentido. El diagnóstico de dolor psicogénico no sólo impide aportar un diagnóstico orgánico válido, sino que además afecta la valoración de la sintomatología y la aflicción del paciente. En esencia, el dolor psicogénico sugiere que el dolor persistente es falso o ilusorio.

Para quienes sostienen la validez del dolor psicogénico, les queda el desafío de demostrar una evidencia empírica que respalde que la psicopatología produce dolor y, en ese

caso, especificar el mecanismo por el cual se genera.

Las tecnologías modernas de los estudios por imágenes, tales como la resonancia magnética, la tomografía computarizada de barrido axial, las pruebas neurofisiológicas y el examen físico exhaustivo, permiten identificar la causa del dolor lumbar en sólo el 15% de los pacientes en ausencia de hernia de disco y déficit neurológico.

Más aún, el diagnóstico erróneo o incompleto en los pacientes derivados a los centros de tratamiento del dolor oscila entre el 40% y el 67%. A pesar de esto, la incidencia de dolor psicogénico es de sólo 1 en 3.000 pacientes. En forma opuesta, el dolor de origen orgánico ha sido erróneamente rotulado como psicosomático en el 98% de los casos. Por lo tanto, es esencial para la comprensión de la base estructural del dolor crónico lograr un diagnóstico físico y validar la sintomatología del paciente, toda vez que sea posible, en lugar de adjudicar como de origen emocional al dolor cuya causa no ha sido detectada.

Este enfoque permitirá eliminar términos del pasado tales como “psicogénico”, “somatizante” o “histérico”, en

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los pacientes con dolor que no fue diagnosticado con las tecnologías actuales.

Se puede identificar una causa estructural del dolor en el 70% al 80% de los pacientes con lumbalgia crónica, mediante técnicas precisas y siguiendo los criterios de la International Association for the Study of Pain. En los pacientes sin síntomas neurológicos, hernia de disco y estudios positivos de conducción nerviosa, se observó que las articulaciones facetarias constituyeron el origen del dolor lumbar crónico en el 15% al 45% del grupo heterogéneo de pacientes con esta afección, en el 48% de los pacientes con dolor torácico y en el 54% al 67% de aquellos con dolor crónico de nuca.

El tratamiento intervencionista del dolor, que se inició con el bloqueo nervioso y la anestesia mediante bloqueo regional, ha progresado hasta incluir técnicas bien definidas y eficaces.

PREGABALINA: EL ANALGÉSICO DEL SIGLO XXI La pregabalina es una molécula estructuralmente análoga al inhibidor neurotransmisor ácido gamma aminobutírico (GABA). Sin embargo, no se une con los receptores GABA, ni altera su captación o degradación.

La acción analgésica de la pregabalina es mediada por su alta afinidad de unión a las subunidades α2-δ de los canales de voltaje del calcio en el sistema nervioso central. Si bien el mecanismo de acción de la pregabalina no está completamente dilucidado, los estudios in vitro demostraron que el fármaco reduce la liberación de varios neurotransmisores, incluyendo el glutamato y la sustancia P. Este efecto lo logra modulando la liberación de las vesículas presinápticas dependientes del calcio.

Comparada con su homólogo, el gabapentín, la pregabalina posee absorción más rápida y mayor biodisponbilidad (90% vs. 33–66%). La pregabalina requiere menor dosis para producir la misma eficacia que el gabapentín y por lo tanto posee menor tasa de efectos adversos.

Terminal presináptica Pregabalina

Canal de Ca ++ α2-δ

Neurotransmisores

Terminal postsináptica

El mecanismo de acción de la pregabalina por medio del bloqueo de las subunidades α2-δ de los canales de voltaje del calcio.

Es 2 a 4 veces más potente que el gabapentín como analgésico.

La pregabalina fue inventada por el químico estadounidense Richard Bruce Silverman y originariamente fue aprobada para la epilepsia. En 2004, la Food and Drug Administration la aprobó para el dolor neuropático diabético y la neuralgia posherpética.

En 2007 fue el primer fármaco aprobado para el tratamiento de la fibromialgia hasta que, al año siguiente, la duloxetina se aprobó para el mismo fin.

Su empleo actualmente se extendió al tratamiento del dolor posoperatorio de varios procedimientos quirúrgicos, especialmente la cirugía de la columna vertebral.

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