Osteoporosis
Enfoque actual sobre su diagnóstico y tratamiento
INTRODUCCIÓN
La Osteoporosis ha sido definida como una enfermedad sistémica del esqueleto, caracterizada por disminución de la masa ósea, con el consiguiente aumento de la fragilidad de los huesos. Se trata de una de las más comunes afecciones en las personas de edad avanzada y, pese a su frecuencia, existe el agravante de que, aun en los países desarrollados, recibe escasa detección y subdiagnóstico. Esta revisión es un enfoque global de la Osteoporosis e incluye la fisiopatología, los factores de riesgo, el diagnóstico y las opciones terapéuticas. FISIOLOGÍA DEL REMODELADO ÓSEO Osteoblastos y osteogénesis
El osteoblasto es la célula de revestimiento óseo productora de los componentes de la matriz (colágeno y sustancia fundamental). Se origina de una célula madre mesenquimática local (célula madre del estroma de la médula ósea o célula madre mesenquimática del tejido conectivo). Estos precursores, al ser estimulados en forma adecuada, proliferan y se diferencian a preosteoblastos y, seguidamente, a osteoblastos maduros, que tienden a formar grupos de células cuboides a lo largo de la superficie ósea.1
Los osteoblastos se ubican revistiendo la capa de matriz ósea que están elaborando, antes de que esta se calcifique (tejido osteoide). Las prolongaciones citoplasmáticas del lado secretor de la célula se extienden hasta la profundidad de la matriz osteoide y se conectan con las prolongaciones de los osteocitos en sus canalículos. La membrana del osteoblasto es rica en fosfatasa alcalina y tiene numerosos receptores para parathormona, estrógenos, vitamina D, receptores de citoquinas e integrinas, que son moléculas de adhesión. Los glucocorticoides afectan sensiblemente la función de los osteoblastos.2 Osteoclastos y resorción ósea
El osteoclasto es una célula gigante multinucleada que puede contener hasta 20 núcleos. Suele estar en contacto con una superficie ósea calcificada, rodeado de un espacio libre de hueso, o laguna de Howship, que no es otra cosa que la consecuencia de la capacidad de reabsorción del osteoclasto. Además del gran número de núcleos, la otra característica de estas células es la abundancia de complejos de Golgi. En el sitio en que la célula se pone en contacto con la superficie ósea, el citoplasma y la membrana emiten prolongaciones dentadas que penetran en el tejido óseo y participan en la reabsorción ósea. El aspecto multinucleado y esta superficie de contacto dentada le dan al osteoclasto características únicas (Figura 1). Figura 1. Imagen microscópica de un osteoblasto y un osteoclasto. Archivo EC-t Ediciones Científico-técnicas.
Osteoblasto
Osteoclasto
1
La formación de los osteoclastos a partir de los monocitos requiere la presencia del receptor-activador del factor nuclear kappa-B o RANKL. El RANKL es miembro de la familia de citoquinas a las que pertenece el TNF-alfa y su ligando es la osteoprotegerina y constituye un elemento esencial en la diferenciación y activación de los osteoclastos.3 El osteoclasto sintetiza activamente enzimas lisosómicas (fosfatasa ácida, catepsina K), que se encuentran en el retículo endoplásmico, el aparato de Golgi y numerosas vesículas de transporte. Además, la célula secreta diversos tipos de metaloproteinasas (colagenasa, gelatinasa). El osteoclasto acidifica el compartimiento extracelular mediante protones producidos por la bomba Na-K-ATPasa. Los cristales de hidroxiapatita son movilizados por la digestión de su unión con el colágeno y disueltos en el medio ácido. Seguidamente, las fibras colágenas son digeridas por acción de las colagenasas y catepsinas.
Un dato interesante es que la obesidad no es un factor de riesgo de Osteoporosis, por el contrario, un índice de masa corporal bajo aumenta sustancialmente la tasa de la enfermedad (52,1% en las personas de bajo peso corporal frente a 9,4% en las mujeres obesas).5 El tratamiento con glucocorticoides en las mujeres postmenopáusicas, que se prolonga por más de tres meses, produce una incidencia de Osteoporosis que oscila entre el 30% y el 50%. En esta población, el riesgo de fractura aumenta cuando la dosis de glucocorticoides es > 5 mg/día.7,8 FACTORES DE RIESGO
Los factores de riesgo de Osteoporosis son:4,6 • sexo femenino; • edad avanzada; • antecedente de fractura de vértebra; EPIDEMIOLOGÍA • índice de masa corporal < 19 kg/m2; • consumo de glucocorticoides; La incidencia de fracturas por Osteoporosis aumenta en forma ex• fracturas periféricas causadas por traumatismos ponencial con la edad y según los factores de riesgo (Figura 2).4-6 menores; • antecedentes familiares; • tabaquismo y alcoholismo; Mujeres Hombres • inactividad física. 60 50
FISIOPATOLOGÍA DE LA OSTEOPOROSIS
40
La masa ósea en el adulto de edad avanzada equivale a la que tenía entre los 18 y 25 años, menos la masa de hueso perdida a partir de entonces. El máximo de masa ósea está, en gran medida, determinado por factores genéticos a los que se agregan la nutrición, los mecanismos endocrinos, la actividad física y la salud durante el crecimiento.9 El proceso de remodelado óseo que mantiene saludable al esqueleto puede ser considerado un programa de mantenimiento preventivo, con continua remoción de hueso antiguo y reemplazo por hueso nuevo. Cuando este equilibrio se altera, se produce la pérdida de masa ósea. Este desequilibrio ocurre durante la posmenopausia y en la edad avanzada. El resultado es el aumento de riesgo de fracturas (Figura 3).10
% 30 20 10 0 50
60
70
80
Edad
Figura 2 . Porcentaje de riesgo de fractura de vértebra o de cadera según las décadas en ambos sexos. Elaborado sobre el contenido de Baum et al.4
2
Participación del sistema inmunitario
El sistema inmunitario ejerce un papel crítico en la fisiopatología de la Osteoporosis postmenopáusica. La deficiencia de estrógenos induce la pérdida de hueso y, al mismo tiempo, estimula la producción, tanto sistémica como local, de citoquinas proinflamatorias, como interleuquina-1 (IL-1), interleuquina 6 (IL-6) y el factor de necrosis tumoral alfa (TNFalfa). Estas moléculas promueven la osteoclastogénesis en la médula ósea porque son reguladoras del sistema inmunitario y de la función de los linfocitos T.11 La citoquina más importante en el contexto de la pérdida ósea inducida por estrógenos es el TNF-alfa producido por los linfocitos T de la médula ósea. Esto se lleva a cabo mediante un complejo mecanismo que incluye a células presentadoras de antígeno y varias citoquinas, incluyendo la interleuqina-7 (IL-7), interferón gama (IFN-gamma) y factor de crecimiento tumoral-beta (TGFbeta). Las citoquinas proinflamatorias también suprimen la osteoblastogénesis. Los estrógenos tienen participación fundamental en el crecimiento del esqueleto y la homeostasis ósea.11, 12 La disminución de los estrógenos aumenta la regulación del TNF-alfa por los linfocitos T a través de una vía compleja que involucra al timo y a la médula ósea. En la médula ósea, la ovariectomía aumenta la activación de los linfocitos T.13
Figura 3. La imagen superior izquierda esquematiza el corte longitudinal de una cabeza de fémur con densidad normal de masa ósea. La flecha muestra a mayor aumento el trabeculado óseo. La imagen superior derecha muestra el mismo segmento de hueso con Osteoporosis y la correspondiente imagen a mayor aumento. Archivo EC-t Ediciones Científico-técnicas.
Osteoporosis e inflamación
Numerosas afecciones inflamatorias, como artritis reumatoide, artrosis, lupus eritematoso sistémico, enfermedad inflamatoria intestinal, enfermedad celíaca, fibrosis quística y enfermedad pulmonar obstructiva crónica, están asociadas con reabsorción ósea.11 La relación entre osteoclastos, el factor estimulante de colonia de macrófagos y las citoquinas proinflamatorias, especialmente el TNF-alfa y la IL-1, explican la asociación entre la inflamación y la Osteoporosis. La activación de los linfocitos T en los procesos autoinmunes y en las infecciones aumenta la producción del ligando del RANKL. Esta molécula es un factor clave en la diferenciación y activación de los osteoclastos y también participa en el sistema inmunitario donde es expresado por los linfocitos T. Además, se piensa que interviene en la maduración de las células dendríticas.14 El RANKL produce e intensifica la osteoclastogénesis, proceso que puede ser revertido con la administración de osteoprotegerina en varias afecciones, como la artritis reumatoidea y la periodontitis.
Climaterio
Envejecimiento
Factores de riesgo Sexo femenino IMC < 19 kg/m2 Antecedentes familiares Inactividad física Adicciones, glucocorticoides Afecciones inflamatorias
Pérdida de masa ósea
Disminución de la densidad ósea
Fragilidad esquelética
FRACTURA Figura 4. Patogénesis de la Osteoporosis. Elaborado sobre el contenido de la National Osteoporosis Foundation.
3
RECOMENDACIONES GENERALES PARA LA PREVENCIÓN DE OSTEOPOROSIS Consumo adecuado de calcio y vitamina D
Calcio. El aporte diario adecuado de calcio y vitamina D constituye una forma segura y económica para reducir el riesgo de fractura. Se debe recomendar a todas las personas el consumo de una cantidad de calcio ≥ 1200 mg/día, incluyendo aporte complementario cuando el caso así lo exige. Los estudios clínicos controlados demostraron que el aporte complementario de estos dos micronutrientes redujo el riesgo de fracturas.16 El esqueleto contiene el 99% de los depósitos de calcio y, cuando el aporte exógeno es inadecuado, comienza a reabsorberse el tejido óseo para mantener constantes los valores de calcio sérico. Tanto la National Academy Foundation, como la National Academy of Sciences, recomiendan que las mujeres mayores de 50 años consuman ≥ 1200 mg/día de calcio. Un consumo mayor de 1400 mg/día no aporta beneficio adicional y puede aumentar el riesgo de litiasis renal y de enfermedad cardiovascular. El principal ingreso de calcio con los alimentos proviene de los lácteos.9 Vitamina D. El calcitriol, la forma metabolizada por el organismo de la vitamina D, se comporta como una hormona que regula la concentración de calcio y fosfato en la sangre y promueve el crecimiento y remodelado adecuado de los huesos. Se recomienda una ingesta de 800 a 1000 UI de vitamina D diarias en los adultos mayores de 50 años. Los alimentos con vitamina D son la leche fortificada, los cereales, el hígado, los peces de agua salada y la yema de huevo. 4
El déficit de vitamina D se produce por escasa exposición al sol, la edad avanzada, los trastornos de absorción intestinal y la insuficiencia renal. Ejercicio físico. El ejercicio físico no solo contribuye al incremento de la densidad mineral ósea (DMO), sino que también mejora la agilidad, la postura y el equilibrio, reduciendo el riesgo de fracturas. Se recomiendan los ejercicios físicos del tipo soporte de peso, en los que los huesos y los músculos trabajan contra la gravedad, como la caminata, el trote, subir escaleras, la danza y el tenis. Un estudio de la India evaluó a 104 mujeres universitarias con edad promedio de 22,3 años, que fueron estudiadas mediante densitometría de rayos X de doble fotón (DXA) para determinar la DMO.17 Se encontró que 62 mujeres tenían baja masa ósea y se las distribuyó en los siguientes protocolos de tres meses de duración: • ejercicio (n = 21); • aporte complementario de calcio (n = 21); • grupo control (n = 20). Al término del estudio, el grupo designado a ejercicio físico mejoró en forma significativa la puntuación T de la porción distal del radio y de la diáfisis de la tibia en relación con el inicio. Lo mismo ocurrió con las mujeres que recibieron calcio, mientras que, en el grupo placebo, no hubo modificaciones. Además, en el estudio de la diáfisis de la tibia, el grupo que recibió ejercicio físico tuvo mejor puntuación que el grupo que recibió calcio. En la Figura 5, se detallan los valores de la puntuación T en las determinaciones de la DMO del radio. Ejercicio
Calcio
Control
0 Inicio -0,5 Puntuación T
En la actualidad, se está investigando la relación entre las células dendríticas en el daño del tejido óseo relacionado con la inflamación.15 De acuerdo con los conceptos aquí expresados, es probable que, en un futuro cercano, la Osteoporosis ingrese dentro de la clasificación de enfermedades inflamatorias y autoinmunes. Por lo tanto, la Osteoporosis postmenopáusica podría ser considerada como un trastorno inflamatorio mantenido por una reducción crónica moderada hacia la tolerancia de los linfocitos T. Si estas experiencias a nivel básico se pueden extrapolar a los seres humanos, se abrirá una puerta para nuevos procesos terapéuticos y estrategias que actúen sobre la interfase del tejido óseo y el sistema inmunitario para reducir la pérdida de masa ósea. La Figura 4 muestra la patogénesis de la Osteoporosis.
Final
-1 -1,31
-1,5
P < 0,001 -2
-1,69 -1,67
-1,68 -1,81 -1,98
P = NS
P < 0,001
-2,5
Figura 5. Variaciones de la puntuación T en la porción distal del radio, en relación con el inicio, en los tres grupos de estudio. Elaborado sobre el contenido del artículo de Shenoy et al.17
Este estudio demostró que el ejercicio físico fue más eficaz que el calcio y ambos fueron más eficaces que el placebo para aumentar la DMO en mujeres jóvenes con baja densidad de masa ósea. Prevención de caídas
Los siguientes son factores de riesgo de caídas: • piso resbaladizo; • desniveles; • ausencia de barras de sostén en los baños; • enfermedad de Parkinson. DIAGNÓSTICO DE OSTEOPOROSIS Evaluación clínica
En la mujer postmenopáusica y en el hombre de edad avanzada, se realizará un interrogatorio en búsqueda de factores de riesgo (antecedentes familiares, fracturas anteriores, consumo de fármacos que inducen Osteoporosis, especialmente glucocorticoides, tabaquismo, alcoholismo e inactividad física). En el examen físico, es importante medir la altura del paciente y compararla con el valor que tenía entre los 20 y 30 años. Una reducción de ≥ 3 cm es una fuerte sospecha de fractura de vértebra en cuña por Osteoporosis. La medición de la altura, y la comparación con valores previos, es una práctica llevada a cabo por muy pocos médicos y, sin embargo, constituye un parámetro importante para indicar estudios de densitometría ósea.9 Determinación y clasificación de la DMO
La tecnología utilizada actualmente es la determinación DEXA de la cadera y de la columna vertebral. El método confirma el diagnóstico de Osteoporosis, predice el riesgo de futuras fracturas y evalúa la respuesta terapéutica. La DMO se expresa en términos absolutos de gramos de mineral por centímetro cuadrado de barrido (g/cm2) y se lo relaciona con dos normas: comparado con el valor teórico de DMO según la edad y sexo del paciente (puntuación-Z), o comparado con un adulto normal del mismo sexo (puntuación-T). La diferencia entre la puntuación del paciente y la norma se expresa en deviaciones estándares por arriba o por debajo de la media. En general, 1 desviación estándar equivale del 10% al 15% del valor de DMO en g/cm2. Según el sitio elegido del esqueleto, una declinación de la DMO, expresada en términos ab-
solutos (g/cm2), o en desviaciones estándares (puntuacionesT o puntuaciones-Z), se inicia durante la etapa adulta joven, se acelera en las mujeres durante la menopausia y sigue progresando en la posmenopausia y en los hombres de 50 años o más.9 El diagnóstico de masa de densidad ósea normal, baja, Osteoporosis y reducción considerable se basa en la siguiente clasificación diagnóstica de la OMS: • densidad de masa ósea normal: DMO dentro de una desviación estándar de un adulto joven sano (puntuación-T -1,0); • baja densidad de masa ósea (osteopenia): DMO entre 1,0 y 2,5 desviaciones estándares por debajo de un adulto joven normal (puntuación-T -1,0 a -2,5); • muy baja densidad de masa ósea (Osteoporosis): DMO < 2,5. Los pacientes en este grupo que ya tuvieron una o más fracturas se considerarán como Osteoporosis establecida o grave.9 La determinación de la DMO es un dato vital en el diagnóstico y tratamiento de la Osteoporosis. Se correlaciona adecuadamente con la fortaleza del hueso y es un factor pronóstico de riesgo de futura fractura. La DMO se puede determinar en cualquier zona del esqueleto, pero el sitio de mayor sensibilidad diagnóstica es la cadera, o sea la extremidad proximal del fémur. También, se incluyen las vértebras lumbares. En las mujeres premenopáusicas y los hombres < 50 años se recomienda emplear, en lugar de la puntuación-T, la puntuación-Z con valores de -2,0 o menos definidos como baja DMO para la edad cronológica o menores de los esperados por el rango de edad. Los que están por arriba de -2,0 se encuentran dentro del rango esperado de edad.18 ¿A quiénes se les recomendará el estudio DXA? • mujeres ≥ 65 años y hombres ≥ 70 años, independientemente de que tengan o no factores de riesgo; • mujeres postmenopáusicas jóvenes y hombres entre 50 y 69 años con factores de riesgo; • mujeres en la transición de la menopausia cuando existe un factor de riesgo específico, especialmente bajo índice de masa corporal, antecedente de fractura o medicación que reduce la densidad de masa ósea; • adultos > de 50 años que tuvieron una fractura; • mujeres postmenopáusicas que interrumpieron los estrógenos; • mujeres con déficit de estrógenos con riesgo clínico de Osteoporosis; • personas con malformaciones vertebrales; 5
• personas que reciben tratamiento prolongado con glucocorticoides en dosis de ≥ 5 mg de prednisona o equivalente durante ≥ tres meses; • personas con hiperparatiroidismo primario; • para evaluar la evolución del tratamiento contra la Osteoporosis. Estudios de laboratorio adicionales: marcadores bioquímicos de remodelado óseo. Marcadores de resorción ósea: telopéptido-C sérico, telopéptido-N urinario (TNx). Marcadores de formación ósea: fosfatasa alcalina específica ósea, osteocalcina. Estos marcadores se pueden detectar en la orina para determinar el riesgo de fractura. Predicen la pérdida de masa ósea y, cuando se los repite entre los 3 y 6 meses de tratamiento con fármacos antirresorción ósea, pueden predecir la reducción del riesgo de fractura.19
Todo paciente que ingrese en un protocolo terapéutico deberá recibir información adecuada sobre el tratamiento y sobre la reducción de factores de riesgo. Se destacará la importancia del consumo de calcio, vitamina D y actividad física, como parte de cualquier programa de mejoría de la DMO. Antes de iniciar el tratamiento, el paciente será evaluado para descartar causas secundarias de Osteoporosis y, en lo posible, se realizará el estudio DXA, no solo para confirmar el diagnóstico, sino también para evaluar el seguimiento terapéutico.9 RISEDRONATO EN EL TRATAMIENTO DE LA OSTEOPOROSIS
Los bifosfonatos constituyen los fármacos de primera línea para la prevención y el tratamiento de la Osteoporosis, y los estudios mostraron que son más eficaces para reducir las fracturas vertebrales que las de cadera. Radiografía de columna vertebral La presencia radiográfica de una fractura de vértebra dorsal o Este fascículo está enfocado en Risedronato, debido a que lumbar con el típico aspecto de cuña es un importante factor presenta en su molécula una cadena cíclica lateral que mejora la tolerabilidad digestiva. pronóstico de futuras fracturas (Figura 6). Figura 6. Fractura
Mecanismo de acción
Risedronato está clasificado como un bifosfonato que contiecompresión de ne nitrógeno y ejerce su efecto inhibiendo la resorción ósea vértebra dorsal que normalmente ocurre en el organismo durante el proceso distal, característica de remodelado óseo. Parte de este efecto se ejerce mediante de Osteoporosis. la unión a los cristales de hidroxiapatita dentro de la matriz Archivo EC-t Ediciones ósea, lo cual previene la calcificación y la descomposición de Científico-técnicas. la hidroxiapatita y, a su vez, reduce la resorción ósea.20 Además, los osteoclastos, las células responsables de la descomposición del hueso durante el proceso de remodelado, también ingieren bifosfonatos mediante endocitosis.21 Una vez dentro del osteoclasto, los bifosfonatos que contieTRATAMIENTO DE LA OSTEOPOROSIS nen nitrógeno, como Risedronato, interfieren con la vía intracelular del mevalonato que, a su vez, inhibe la producción Indicaciones para el tratamiento de esteroles, colesteroles y lípidos.22 La interferencia con Las indicaciones para iniciar el tratamiento de la Osteoporosis son: esta vía afecta la modificación postranslacional de las pro• fractura de cadera o de vértebra; teínas claves de la célula que, en forma subsiguiente, altera • puntuación-T ≤ -2,5 en el cuello de fémur o de la colum- la regulación de la actividad de los osteoclastos produciendo na vertebral después de haber excluido causas secunda- apoptosis. rias de Osteoporosis; • masa ósea baja (puntuación-T -1,0 a -2,5) y presencia de factores de riesgo. típica en cuña por
6
Farmacocinética
Risedronato, a semejanza de otros bifosfonatos, es escasamente absorbido por el tubo digestivo. La media de biodisponibilidad del comprimido de 30 mg es de 0,63% y los alimentos reducen aun más la absorción y, por lo tanto, se recomienda tomar Risedronato 30 minutos antes del desayuno. Aproximadamente, el 60% de la dosis absorbida es captada por el hueso y el resto es excretado sin modificaciones por el riñón.23 El estado estacionario de Risedronato se alcanza a los 57 días de iniciado el tratamiento. En las mujeres postmenopáusicas, la vida media es de 561 horas. Seguridad y tolerabilidad 24
Taggart et al, realizaron un análisis de la seguridad y protección del tubo digestivo superior con la administración diaria de Risedronato 5 mg/día y no observaron ninguna diferencia en relación con el placebo en pacientes que tenían riesgo aumentado de gastritis y esofagitis. Este análisis reunió 9 estudios multicéntricos, aleatorios, a doble ciego, y controlados con placebo, entre noviembre de 1993 y abril de 1998, e incluyó a 5020 pacientes que recibieron 5 mg/día de Risedronato comparados con 5048 pacientes que recibieron placebo. Al ingreso, el 61,1% de los participantes presentaban trastornos gastrointestinales por partes iguales en ambos grupos. Al término del tratamiento con Risedronato, la tasa de efectos adversos del tubo digestivo fue del 29,6% en el grupo placebo y del 29,8% en el grupo que recibió Risedronato. La tasa de trastornos del aparato digestivo superior por 100 pacientes/años fue de 19,2 en el grupo placebo y de 20 en el grupo que recibió Risedronato (P = NS). Los pacientes que recibieron Risedronato no experimentaron agravamiento de la gastritis o esofagitis que sufrían y el estudio endoscópico realizado en 349 pacientes no mostró diferencias entre ambos grupos. Adachi et al,25 evaluaron la tolerabilidad del Risedronato en pacientes que previamente no toleraron el tratamiento con alendronato por sufrir trastornos del tubo digestivo superior. Se incorporaron al estudio 66 mujeres postmenopáusicas, de las cuales 35 recibieron Risedronato 5 mg/día y 31 recibieron placebo. En el grupo placebo, 5 mujeres interrumpieron el tratamiento por molestias digestivas y, en el grupo Risedronato, lo hicieron 4 mujeres.
EFICACIA DE RISEDRONATO ADMINISTRADO UNA VEZ POR MES EN EL TRATAMIENTO DE LA OSTEOPOROSIS POSTMENOPÁUSICA
La dosis original de Risedronato en la Osteoporosis postmenopáusica fue de 5 mg/día. Posteriormente, se demostró que dosis de 35 mg, una vez por semana, y dosis de 75 mg, durante dos días consecutivos al mes, aportaban la misma eficacia y seguridad.26, 27 McClung MR, et al,28 evaluaron la eficacia de una dosis mensual de 150 mg. Métodos
Diseño del estudio. Estudio multicéntrico (47 instituciones), a doble ciego, aleatorio, de grupos paralelos. Pacientes. Se incorporaron mujeres de ≥ 50 años, ambulatorias, en buen estado de salud, con un mínimo de 5 años de posmenopausia. Tenían un mínimo de tres cuerpos vertebrales (L1 a L4) evaluados por densitometría ósea sin presencia de fracturas y una puntuación T menor de -2,5 o -2,0 y una fractura de vértebra entre D4 y L4. Tratamiento. Las participantes fueron distribuidas en un grupo que recibió Risedronato 5 mg/día, o 150 mg una vez por mes y placebo los demás días. Los comprimidos eran ingeridos en la mañana, 30 minutos antes del desayuno, junto con agua, y ellas debían permanecer en posición sentada durante otros 30 minutos. Adicionalmente, se les administró calcio y vitamina D. Determinación de la eficacia. Se efectuaron los siguientes estudios: • determinaciones de DXA de la columna lumbar y de la porción proximal del fémur al inicio y a los 6, 12 y 24 meses; • radiografías de la columna vertebral torácica y lumbar para detectar fracturas vertebrales mediante análisis semicuantitativo; • biomarcadores de reabsorción ósea a los 3, 6, 12 y 24 meses: fosfatasa alcalina sérica específica de hueso (BALP); telopéptido urinario tipo 1 terminal del colágeno (NTX); telopéptido C terminal de colágeno (CTX).
7
Evaluación de la seguridad. Se llevaron a cabo las siguientes evaluaciones: • examen físico y signos vitales; • detección de los efectos adversos; • rutina de laboratorio a los 3, 6, 9, 12, 18 y 24 meses de tratamiento. Resultados
Pacientes. Sobre un total de 1294 participantes, 1292 recibieron al menos una dosis del fármaco y 77,6% y 78,9% del grupo de 5 mg y de 150 mg, respectivamente, completaron el protocolo. Al inicio, ambos grupos tenían las mismas variables analizadas. Determinación de la eficacia. Tanto el grupo que recibió 5 mg/día como el grupo que recibió 150 g/una toma mensual tuvieron una mejoría significativa de la DMO en relación con el inicio, sin que se produjeran diferencias entre ambos grupos. La mejoría se observó tanto en la DMO de la columna vertebral como de la porción proximal del fémur (Figura 7). No se observaron diferencias entre ambos grupos respecto de la aparición de nuevas fracturas que ocurrieron en el 2,5% y Fémur proximal
Columna vertebral 4,5
en el 2,6% en el grupo que recibió 5 mg/día y en el que recibió 150 mg/mes, respectivamente. Se observó reducción significativa en relación con el inicio en los biomarcadores evaluados (NTX/Cr, CTX y fosfatasa alcalina específica del hueso). La mejoría de estos marcadores se hizo evidente a partir del tercer mes de tratamiento y no hubo diferencias significativas entre ambos grupos. Seguridad y tolerabilidad. La frecuencia de episodios adversos fue similar en ambos grupos. La diarrea fue uno de los episodios adversos que se observaron con mayor frecuencia y, en casi todos los casos, fue de grado leve a moderado Una paciente (0,2%) del grupo que recibió 5 mg/día de Risedronato y seis pacientes (0,9%) del grupo que recibió 150 mg una vez al mes abandonaron el estudio debido a los episodios de diarrea. Conclusiones
Tanto Risedronato en dosis de 150 mg/mes como en dosis de 5 mg/ día mejoraron en forma significativa la DMO. Risedronato en dosis de 150 mg/mes fue bien tolerado a lo largo de dos años de tratamiento con un perfil de seguridad similar a la dosis de 5 mg/día. RISEDRONATO EN LA PREVENCIÓN SECUNDARIA DE FRACTURAS EN MUJERES POSTMENOPÁUSICAS
4
Wells G, et al,29 de la Universidad de Ottawa, en Canadá, realizaron un metanálisis para evaluar la eficacia de Risedronato en la prevención de fracturas por Osteoporosis en mujeres postmenopáusicas.
% media de variación
3,5 3 2,5 2
Métodos
1,5 1 0,5 0
0
6
12
24
Meses
Figura 7. Curva en el tiempo de la media del porcentaje de variación de DMO en columna vertebral y en la porción proximal del fémur. Dado que ambos grupos tuvieron valores similares, solo aparece una sola curva para cada zona ósea estudiada que representa a los dos. Elaborado sobre el contenido del artículo de McClung et al.28
8
Se incluyeron mujeres que recibieron, al menos durante un año, Risedronato por Osteoporosis postmenopáusica en relación con las que recibieron placebo. Se buscaron estudios aleatorios en la base de datos Cochrane Collaborative. Se formaron dos grupos de pacientes: • prevención primaria: mujeres con puntuación T promedio, cuya densidad ósea estaba dentro de 2 DS; • prevención secundaria: mujeres con al menos 2DS por debajo del máximo de masa ósea o antecedente de fractura vertebral por compresión. En ausencia de estos datos, cuando la edad fue > 60 años. El criterio principal de valoración fue la incidencia de fractura.
Resultados
va de fracturas vertebrales, no vertebrales y de cadera en la preSobre un total de 419 estudios se seleccionaron 7 que cum- vención secundaria de mujeres postmenopáusicas. No se obserplieron los criterios del protocolo y estaban constituidos por varon diferencias en los efectos adversos entre ambos grupos. 14 049 mujeres, de las cuales 4746 recibieron placebo. Para la prevención primaria, Risedronato en dosis de 5 mg fue ligeramente superior al placebo, pero sin alcanzar una di- SEGUIMIENTO Y ALGORITMO DEL ferencia estadísticamente significativa. Estos resultados pue- TRATAMIENTO CON BifosfonatoS den estar sesgados debido al escaso número de participantes en prevención primaria, que impidieron obtener muestras ro- Limitar el tratamiento a 5 años bustas. En general, el número de participantes en prevención Si bien los bifosfonatos reducen sustancialmente la tasa de fracprimaria fue menos del 10% de los participantes en preven- turas que son devastadoras para el paciente con Osteoporosis, ción secundaria. eso no significa que se deban administrar en forma indefinida. En prevención secundaria, Risedronato en dosis de 5 mg Después de 5 años, el riesgo global de fracturas es el mismo en fue altamente eficaz en relación con placebo para reducir las las pacientes que siguen tomando bifosfonatos en relación con las que dejaron la medicación. Por lo tanto, no se recomienda fracturas vertebrales y de cadera (Figura 8). prolongar el tratamiento más allá de 5 años.29 La relación en números, de tratamiento/control fue: Existe, además, inseguridad fisiológica sobre la suspensión a • fractura vertebral: 1405/1407; • fractura no vertebral: 7602/4541; largo plazo en la formación del hueso. • fractura de cadera: 7425/4361. Lo ideal sería disponer de fármacos que detengan la reabsorLos efectos adversos fueron similares entre los grupos trata- ción ósea y estimulen al mismo tiempo la formación de nuevo miento y los grupos placebo. hueso, pero tal tipo de molécula pertenece al futuro. Actualmente, existe cierto grado de evidencia de que los biConclusiones fosfonatos pueden ser contraproducentes más allá de los 5 Sobre la base de estudios de larga duración y en relación con años. La incidencia de efectos adversos graves es inferior a 1 placebo como parámetro comparador, el tratamiento con en 1000, pero no hay certeza de cómo cambiaría esa relación Risedronato se asoció con una reducción altamente significati- con tratamientos que alcancen los 10 años. P < 0,0001 P = 0,0002 P = 0,01 1
1,0
0,8
RR
0,6
0,80
Figura 8. Riesgo relativo (RR) de fractura vertebral, fractura no vertebral y fractura de cadera en relación con placebo en prevención secundaria de fracturas en mujeres postme-
0,74
nopáusicas. Elaborado sobre el contenido del
0,61
artículo de Wells et al.
0,4
0,2
0 Fractura vertebral
Fractura no vertebral
Fractura de cadera
Placebo
9
Hacer el seguimiento con biomarcadores óseos
En los pacientes que mostraron mejoría en la densidad de masa ósea y no tuvieron fracturas, conviene determinar la reabsorción ósea con un biomarcador al término de 5 años. Muchos estudios han descrito los efectos de los bifosfonatos sobre los biomarcadores y tiene lógica emplearlos en situaciones en las que se deben tomar decisiones y no hay suficiente evidencia.30 El NTX es un biomarcador práctico y económico, preferido por las pacientes porque se determina en la orina y no requiere extracción de sangre. Los valores de NTX < 40 nmol BCE/mmol Cr se consideran satisfactorios y, en esos casos, se puede interrumpir el tratamiento con bifosfonatos y mantener a la paciente con 1200 mg/día de calcio y 1000 U/día de vitamina. La paciente debe tratar siempre de mantener un ritmo de ejercicio físico adecuado para la enfermedad. Después de interrumpir bifosfonato, la densidad de masa ósea se mantiene estable durante 1 a 2 años y los biomarcadores de reabsorción ósea también se mantienen bajos durante varios años. La determinación de NTX se repetirá anualmente y, si los valores suben > 40 nmol BCE/mmol Cr, se indicará medicación antirreabsorción: bifosfonato, calcitonina, raloxifeno o denosumab. Estudios de densitometría DEXA
Los estudios de DEXA presentan la limitación de que pueden mostrar disminución de la DMO aunque los biomarcadores de reabsorción ósea se mantengan bajos. Se aconseja, sin embargo, repetir el estudio DEXA al cabo de dos años. Si la densidad de masa ósea muestra reducción > 6%, se reconsiderará el programa terapéutico, ya que el estudio DEXA tiene cierto margen de error debido a un diferente posicionamiento o a diferentes regiones de determinación. El paciente de alto riesgo
El paciente con alto riesgo de fractura representa un desafío, especialmente si necesita tratamiento prolongado, debido a que está medicado con glucocorticoides o tiene una puntuación-T -3. Si el paciente ya lleva 5 años de tratamiento, se puede administrar un anabólico como teriparatida, pero hay que tener en cuenta que el tejido óseo se vuelve resistente después de 18 meses de anabólicos. La Figura 9 muestra el algoritmo para indicación de bifosfonatos. 10
COMENTARIO FINAL
Las indicaciones para la evaluación diagnóstica y el tratamiento de la Osteoporosis se basan en el riesgo de fractura. A diferencia de la aterosclerosis, que es una enfermedad progresiva, el tejido óseo posee un mecanismo de continua formación y de reabsorción a lo largo de la vida. Un enfoque coherente de esta enfermedad no es una característica habitual dentro de los médicos. En un extremo, se puede caer en la tendencia de medicar con inhibidores de la reabsorción ósea a una paciente de 50 años sin factores de riesgo que lo ameriten, cuando le faltan alrededor de 20 años para que pueda sufrir una fractura. En el otro extremo, y quizás esto sea lo más frecuente, existe un subdiagnóstico por parte del profesional como consecuencia de un interrogatorio y examen físico deficientes. Encontrar el término medio para no abusar de una medicación innecesaria, y asimismo saber detectar a tiempo al paciente con alto riesgo de fractura, es uno de los desafíos de la medicina actual. Referencias
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Estimación del riesgo de fractura
Posibilidad de fractura > 3% en la próxima década sobre la base de los factores de riesgo y la DXA
Bajo riesgo
No administrar bifosfonatos Sí
Osteoporosis secundaria o contraindicaciones de bifosfonatos
Enfermedad hepática o renal grave, malabsorción, esofagitis, osteomalacia, embarazo
Terapia alternativa
Estabilidad de la enfermedad, ausencia de fracturas. Determinación de NTx
No
Tratamiento con bifosfonatos x 5 años. Controles para fractura y densidad de masa ósea
Se produce fractura de diáfisis femoral o dolor de cadera
Reducción > 4% de densidad ósea NTx < 40
No
Sí
NTx > 40 Reevaluar tratamiento
Interrumpir el tratamiento y control periódico NTx anual
Interrumpir bifosfonatos, fijación quirúrgica del hueso y considerar anabólicos
Figura 9. Algoritmo para el tratamiento con bifosfonatos. Elaborado sobre el contenido del artículo de Ott.30
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