Leucemias e Linfomas – Atlas do Sangue Periférico by Editora Rubio

Resultado de 10 anos de pesquisas no setor de Hematologia do Laboratório Marcelo Magalhães em Recife, a obra chega à 2 a edição, revista e ampliada, com imagens inéditas. O texto aborda:         

Leucemias agudas. Doenças mieloproliferativas crônicas. Síndromes mielodisplásicas. Doenças linfoproliferativas crônicas. Doenças das células plasmáticas. Linfomas. Princípios básicos da onco-hematologia. Citologia das inclusões leucocitárias. Atipias linfocitárias causadas por doenças infecciosas.

LEUCEMIAS E LINFOMAS

Atlas do Sangue Periférico

Hematologia, favorecida por constantes mudanças tecnológicas, avança em todos os seus segmentos, mas na citologia do sangue periférico a morfologia celular tem como melhor instrumento o conhecimento pleno de todas as suas alterações. Leucemias e Linfomas – Atlas do Sangue Periférico reúne em um atlas compacto e completo mais de 350 imagens em alta resolução, constituindo uma ferramenta de uso prático e indispensável que auxilia os profissionais de Hematologia na identificação celular de leucemias e linfomas com todas as suas expressões no sangue periférico.

2 a Edição

Hematologia Análises Clínicas Oncologia

Márcio Melo Cristina da Silveira

Áreas de interesse

LEUCEMIAS E LINFOMAS 2 a Edição

Atlas do Sangue Periférico Márcio Melo Cristina da Silveira

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OUTROS TÍTULOS DE INTERESSE Interpretação de Exames Laboratoriais para o Fisioterapeuta Alexandre do Nascimento Justiniano

Redação de Trabalhos Acadêmicos nas Áreas das Ciências Biológicas e da Saúde Haroldo Ferreira

Bizu de Patologia Clínica – 3.000 Questões para Concursos Andrezza Piccoli / Rodrigo Corrêa Carvalho

Anemia Falciforme Heloisa Helena Gallo da Rocha

Manual de Condutas em Hemoterapia, 2a Ed. Fernanda Azevedo Silva / Clínica de Hemoterapia

Interpretação de Exames Laboratoriais Aplicados à Nutrição Clínica Larissa Calixto-Lima / Nelzir Trindade Reis

Saiba mais sobre estes e outros títulos em nosso site: www.rubio.com.br

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LEUCEMIAS E LINFOMAS Atlas do Sangue Periférico

2 a Edição

Márcio Melo Cristina da Silveira

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Coordenação Editorial e Capa Equipe Rubio Projeto Gráfico e Editoração Eletrônica Estúdio Castellani

DADOS INTERNACIONAIS DE CATALOGAÇÃO NA PUBLICAÇÃO (CIP) (CÂMARA BRASILEIRA DO LIVRO, SP, BRASIL) Melo, Márcio Leucemias e linfomas: atlas do sangue periférico / Márcio Melo, Cristina da Silveira. – 2. ed. – Rio de Janeiro: Rubio, 2013. Vários colaboradores. Bibliografia. ISBN 978-85-64956-53-7 1. Leucemia - Diagnóstico 2. Linfomas - Diagnóstico 3. Hematologia 4. Sangue - Doenças I. Silveira, Cristina da. II. Título. CDD-616.99419

12-11948 NLM-QZ 350 Índices para catálogo sistemático:

1. Leucemia: Doença do sangue: Hematologia: Medicina 616.99419 2. Linfomas: Doença do sangue: Hematologia: Medicina 616.99419

Editora Rubio Ltda. Av. Franklin Roosevelt, 194 s/l 204 – Castelo 20021-120 – Rio de Janeiro – RJ Telefax: 55(21) 2262-3779 • 2262-1783 E-mail: rubio@rubio.com.br www.rubio.com.br Impresso no Brasil Printed in Brazil

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Agradecimentos

A Maíra, Ringo, Diogo, Eduardo e a todos do Laboratório Marcelo Magalhães.

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Sobre os Autores

Márcio Antonio Wanderley de Melo

Biomédico pela Universidade Federal de Pernambuco (UFPE). Coordenação do setor de hematologia do Hospital Dom Silvério Gomes Pimenta (Hospital São Camilo) São Paulo, SP. Coordenação do setor de hematologia do Laboratório da Santa Casa de Suzano, SP. Professor do curso de pós-graduação (lato sensu) em Hematologia – módulo Leucemias e Linfomas, na Academia de Ciências e Tecnologia, São José do Rio Preto, SP. Citologista em hematologia com 25 anos de experiência, há 15 anos no Laboratório Marcelo Magalhães, Recife, PE. Membro citologista da Aliança Brasileira de Mucopolissacaridose. Mestre em Ciências da Saúde na área de hematologia pela Faculdade de Ciências Médicas, Universidade de Pernambuco (UPE). Especialista em hematologia e banco de sangue pela Academia de Ciência e Tecnologia, São José do Rio Preto, SP. É autor de cinco trabalhos científicos em hematologia. Cristina Magalhães da Silveira

Bacharelado em Ciências Biológicas pela Universidade Federal Rural de Pernambuco (UFRPE). Coordenação do setor de hematologia do Laboratório Marcelo Magalhães, Recife, PE. Especialista em hematologia e banco de sangue pela Academia de Ciência e Tecnologia de São José do Rio Preto, SP. Citologista em hematologia com 15 anos de experiência. Autora de quatro trabalhos científicos em hematologia.

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Colaboradores

Agnes Cristina M. de Mesquita Cavalcanti

Biomédica pela Universidade Federal de Pernambuco (UFPE), com 20 anos de experiência em hematologia no hospital Correia Picanço, Recife, PE. Brena Souza Hampel

Biomédica pela Universidade Federal de Pernambuco (UFPE), com 9 anos de experiência em hematologia no laboratório do Hospital Português, Recife, PE. Especialista em citologia clínica pela Atualiza Cursos. Cymara Rúbia Ramos de Alencar

Biomédica pela Universidade Federal de Pernambuco (UFPE), com onze anos de experiência em Citologia Hematológica, cinco anos de experiência no Hospital Português, três anos no Hemope (Hemocentro de Pernambuco) e no Laboratório Marcelo Magalhães, PE. Especialização em Biologia Molecular pela Universidade de Pernambuco (UPE). Emilton José Dias Pereira

Hematologista do hemocentro de Pernambuco (Hemope) e do Instituto de Hematologia do Nordeste (IHENE). Compõe a equipe de transplante de medula óssea do Hemope. Marcelo Soares Kerstenetzky

Médico do Instituto Materno Infantil de Pernambuco. Médico, Hospital Barão de Lucena, Recife, PE. Médico Coordenador do Centro de Referência em Erros Inatos do Metabolismo (CETREIM-PE). Coordenador do Registro Brasileiro da Doença de Gaucher e Membro do International Collaborative Gaucher Group – Gaucher Registry (ICGG). Especialista Neonatal and Infantile Screening, Japan International Cooperation Agency. Especialista em Pediatria. Complementação especializada em Hepatologia Infantil pelo Instituto da Criança FMUSP-HC-Pediatria. Patrícia Markman

Especialista em hematologia e membro da Sociedade Brasileira de Transplante de Medula Óssea (SBTMO). Atua no Serviço de Transplante de Medula Óssea do Hemocentro de Pernambuco, (STMO/ Hemope). Gerente da agência transfusional do Hospital dos Servidores do Estado de Pernambuco.

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Nota dos Autores

m constante mudança tecnológica, a Hematologia avança em todos os seus segmentos, porém na citologia do sangue periférico a morfologia celular tem como melhor instrumento o conhecimento pleno de todas as suas alterações. O objetivo de criar um atlas de leucemias e linfomas com todas as suas expressões no sangue periférico é auxiliar os profissionais de Hematologia na identificação celular. Leucemias e Linfomas: Atlas do Sangue Periférico, 2a edição, foi elaborado durante 10 anos de pesquisas no setor de Hematologia do Laboratório Marcelo Magalhães em Recife, Pernambuco. Nesta 2 a edição, revisada e ampliada, o Atlas inclui no seu conteúdo mais de 360 imagens inéditas, todas fotografadas pelos autores.

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Siglas e Abreviaturas

ANA

Anticorpos antinucleares

LAGC

Linfoma anaplásico de grandes células

Anemia refratária

LCM

Linfoma de células do manto

AREB

Anemia refratária com excesso de blastos

LDGC

Linfoma difuso de grandes células

LEZM

Linfoma esplênico da zona marginal

Linfoma folicular

LLA

Leucemia linfoide aguda

LLA-L1

Leucemia linfoide aguda – subtipo I

LLA-L2

Leucemia linfoide aguda – subtipo II

LLA-L3

Leucemia linfoide aguda – subtipo III

LLC

Leucemia linfoide crônica

LLC-B

Leucemia linfocítica crônica de célula B

LLC-T

Leucemia linfocítica crônica de célula T

LMA

Leucemia mieloide aguda

LMA-M0

Leucemia mieloide aguda indiferenciada

LMA-M1

Leucemia mieloide aguda mieloblástica

LMA-M2

Leucemia mieloide aguda mieloblástica com maturação

AREB-t

Anemia refratária com excesso de blastos em transformação

ARSA

Anemia refratária com sideroblasto em anel

ATLL

Leucemia/linfoma de células T do adulto

Cluster differentiation

CDC

Center for Disease Control

CDK

Cinases dependentes de ciglina

DDL

Doenças de depósito lisossômico

DECH

Doença do enxerto contra o hospedeiro

DRM

Doença residual mínima

EBV

Vírus Epstein-Barr

EDTA

Ácido etilenodiaminotetracético

ELISA

Pesquisa de anticorpos IgG por ensaio imunoenzimático

LMA-M2V

Leucemia mieloide aguda mieloblástica com maturação variante

FAN

Pesquisa do fator antinúcleo

LMA-M3

FATR

Fosfatase ácida tartarato resistente

Leucemia mieloide aguda promielocítica hipergranular

FISH

Hibridação in situ por fluorescência

LMA-M3V

Leucemia mieloide aguda promielocítica hipogranular variante

GAG

Glicosaminoglicanos

LMA-M4

G-CSF

Fator estimulador de colônias granulocíticas

Leucemia mieloide aguda mielomonocítica

LMA-M4eo

GM-CSF

Fator estimular de colônias macrofágicas

Leucemia mieloide aguda mielomonocítica com eosinofilia

LMA-M5a

IFI

Imunofluorescência indireta

Leucemia mieloide aguda monoblástica sem maturação

IgA

Imunoglobulina A

LMA-M5b

IgD

Imunoglobulina D

Leucemia mieloide aguda monocítica com maturação

IgE

Imunoglobulina E

LMA-M6

Leucemia mieloide aguda-eritroleucemia

IgG

Imunoglobulina G

LMA-M7

Leucemia mieloide aguda megacarioblástica

IgM

Imunoglobulina M

LMC

Leucemia mieloide crônica

Inibidores da protease

LMMC

IPSS

Prognostic scoring system

Leucemia mielomonocítica crônica

Linfoma angiocêntrico

LMMJ

Leucemia mielomonocítica juvenil

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Leucemia prolinfocítica de células B

SMD

Síndromes mielodisplásicas

LTP

Linfoma de células T periféricas

Síndrome de Sézary

Micose fungoide

TARV

Terapia antirretroviral combinada

MPO

Mieloperoxidase

TcR

Receptor de membrana de células T

MPS

Mucopolissacaridose

Trombocitemia essencial

Natural killler – células destruidoras naturais

VHA

Vírus da hepatite A

VHB

Vírus da hepatite B

PAS

Ácido periódico de Schiff

VHC

Vírus da hepatite C

PCR

Reação em cadeia da polimerase

VHD

Vírus da hepatite D

PPBL

Linfocitose persistente policlonal de células B

VHE

Vírus da hepatite E

VHG

Vírus da hepatite G

RFC

Reação de fixação do complemento

VSH

RT-PCR

Reação em cadeia da polimerase em tempo real

Velocidade da sedimentação eritrocitária

Working formulation (classificação)

SLD

Sobrevida livre de doença

LPL-B

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Sumário

3 4

Leucemias Agudas

Leucemia Mieloide Aguda (LMA) Leucemia Linfoide Aguda (LLA) Leucemia Mista ou Bifenotípica Aguda

3 45 56

Doenças Mieloproliferativas Crônicas

Leucemia Mieloide Crônica (LMC) Mielofibrose Policitemia Vera Leucemia Mielomonocítica Crônica (LMMC) Leucemia Mielomonocítica Juvenil (LMMJ) Trombocitemia Essencial (TE)

61 70 74 78 83 86

Síndromes Mielodisplásicas

Síndromes Mielodisplásicas (SMD)

Doenças Linfoproliferativas Crônicas

101

Leucemia Linfoide Crônica (LLC) Leucemia Prolinfocítica de Células B (LPL-B) Tricoleucemia Distúrbio Linfocítico de Grandes Células Granulares – NK (LGL) Linfocitose Persistente Policlonal de Células B (PPBL)

103 109 113 117 120

Doenças das Células Plasmáticas

123

Mieloma Múltiplo Leucemia de Células Plasmáticas Macroglobulinemia de Waldenström Plasmacitoma Doenças de Cadeias Pesadas Amiloidose

125 132 135 138 139 140

Linfomas

141

Linfomas Linfoma de Hodgkin (Doença de Hodgkin) Linfoma Não Hodgkin Linfomas Não Hodgkin de Células B Linfomas Não Hodgkin de Células T

143 144 146 147 177

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7 8

Células Linfoides

199

Células Linfoides

201

Princípios Básicos da Onco-Hematologia

219

Quimioterapia Radioterapia Transplante de Medula Óssea Citogenética Imunofenotipagem Citoquímica Estimuladores da População Granulocítica

221 223 224 226 229 231 233

Destaques e Curiosidades

237

Destaques e Curiosidades

239

10 Citologia das Inclusões Leucocitárias Síndrome de Chediak-Higashi Corpúsculos de Döhle Corpúsculos de May-Hegglin Anomalia de Alder-Reilly (Mucopolissacaridose Tipo VI) Linfócito com Inclusão Metacromática Circundada por Espaços Claros – Células de Gasser Linfócito com Inclusão Gigante Violeta Periférica Células de Mott Células Flamejantes Granulação Tóxica Vacuolização Citoplasmática Leishmania Histoplasma capsulatum Gangliosidose GM1 – Tipo 1

11 Atipias Linfocitárias Causadas por Doenças Infecciosas

259 261 263 265 266 269 271 273 275 276 277 280 282 285 289

Mononucleose Infecciosa Dengue HIV/AIDS Hepatite Viral Coqueluche

291 294 296 299 302

Referências

307

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Leucemias Agudas Leucemia Mieloide Aguda (LMA) Leucemia Mieloide Aguda – Indiferenciada (LMA-M0) Leucemia Mieloide Aguda – Mieloblástica (LMA-M1) Leucemia Mieloide Aguda – Mieloblástica com Maturação (LMA-M2) Leucemia Mieloide Aguda – Mieloblástica com Maturação – Variante (LMA–M2v) Leucemia Mieloide Aguda – Promielocítica Hipergranular (LMA-M3) Leucemia Mieloide Aguda – Promielocítica Hipogranular – Variante (LMA-M3v) Leucemia Mieloide Aguda – Mielomonocítica (LMA-M4) Leucemia Mieloide Aguda – Mielomonocítica com Eosinofilia (LMA-M4eo) Leucemia Mieloide Aguda – Monoblástica sem Maturação (LMA-M5a) Leucemia Mieloide Aguda – Monocítica com Maturação (LMA-M5b) Leucemia Mieloide Aguda – Eritroleucemia (LMA-M6) Leucemia Mieloide Aguda – Megacarioblástica (LMA-M7)

Leucemia Linfoide Aguda (LLA) Leucemia Linfoide Aguda – Subtipo I (LLA-L1) Leucemia Linfoide Aguda – Subtipo II (LLA-L2) Leucemia Linfoide Aguda – Subtipo III (LLA-L3)

Leucemia Mista ou Bifenotípica Aguda

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Leucemia Mieloide Aguda (LMA)

leucemia mieloide aguda (LMA) é caracterizada pela proliferação anormal de células progenitoras da linhagem mieloide. É uma doença do tecido hematopoiético que leva à produção insuficiente de células sanguíneas normais, promovendo um quadro de plaquetopenia, anemia e neutropenia que, em geral, ocorre devido ao aumento do número de células blásticas na medula óssea. Na infância, cerca de 15% a 20% das leucemias agudas são mieloides. Nos adultos, entretanto, essa porcentagem sobe para 80%. As leucemias agudas apresentam um quadro clínico muito diferente das leucemias crônicas. Estas surgem insidiosamente, enquanto as leucemias agudas têm geralmente início súbito. A seguir, citamos os 12 subtipos de leucemia mieloide aguda:  Leucemia mieloide aguda – indiferenciada (LMA-M0).  Leucemia mieloide aguda – mieloblástica (LMA-M1).

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 Leucemia mieloide aguda – mieloblástica com maturação (LMA-M2).  Leucemia mieloide aguda – mieloblástica com maturação variante (LMA-M2v).  Leucemia mieloide aguda – promielocítica hipergranular (LMA-M3).  Leucemia mieloide aguda – promielocítica variante hipogranular (LMA-M3v).  Leucemia mieloide aguda – mielomonocítica (LMA-M4).  Leucemia mieloide aguda – mielomonocítica com eosinofilia (LMA-M4eo).  Leucemia mieloide aguda – monoblástica sem maturação (LMA-M5a).  Leucemia mieloide aguda – monoblástica com maturação (LMA-M5b).  Leucemia mieloide aguda – eritroleucemia (LMA-M6).  Leucemia mieloide aguda – megacarioblástica (LMA-M7).

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LEUCEMIAS E LINFOMAS

Atlas do Sangue Periférico

Leucemia Mieloide Aguda – Indiferenciada (LMA-M0)

uma leucemia muito rara, também conhecida como leucemia mieloide aguda com diferenciação mínima, ocorrendo em menos de 5% de todas as leucemias mieloides agudas. Recentemente descrita, a LMA-M0 é caracterizada pela infiltração da medula óssea por mais de 20% de células blásticas, pode ocorrer em várias idades, contudo é mais frequente em crianças e idosos. É chamada de indiferenciada por ter um baixo grau de diferenciação, além de só ser diagnosticada por imunofenotipagem quando, pelo menos, é revelado um dos antígenos de linhagem mieloide: CD33, CD13 ou CD11b. Os blastos da LMA-M0 (Figuras 1.1 a 1.4) são comumente confundidos com os blastos da leucemia linfoide aguda (LLA-L2), pois ambos são negativos ao teste citoquímico mieloperoxidase (MPO). Como a terapia da LMA-M0 e da LLA-L2 são diferentes, é muito importante realizar rapidamente a imunofenotipagem. Todavia, os megacarioblastos (LMA-M7) e os blastos bifenotípicos também podem apresentar semelhanças com os blastos da LMA-M0. Geralmente os blastos da LMA-M0 apresentam-se pequenos, com cromatina frouxa,

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nucléolo evidente, citoplasma agranular e sem bastonete de Auer; entretanto, são observados frequentemente blastos médios ou pequenos com cromatina mais condensada, nucléolo não aparente e citoplasma escasso, assemelhando-se aos linfoblastos. Não existe apenas um cromossomo anormal envolvido na LMA-M0; as anormalidades mais frequentes relatadas previamente são de cariótipos complexos, tais como -5/del(5q), -7/del(7q), +8 e del(11q). Os sintomas clínicos mais frequentes na LMA-M0 são febre, fadiga, perda de peso, perda de apetite, falta de ar, dor óssea, hematomas e hemorragias (decorrentes de plaquetopenia), infecções frequentes ou persistentes, esplenomegalia e raramente linfoadenopatia. Pode surgir uma massa tumoral fora da medula óssea, conhecida como sarcoma granulocítico ou cloroma. É comum alguns pacientes não apresentarem nenhum sintoma, descobrindo a doença em exames de rotina. No sangue periférico é muito comum observar anemia, plaquetopenia e leucometria geralmente elevada. Outras vezes, ele é normal, mas há presença de blastos.

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LEUCEMIAS AGUDAS

FIGURA 1.1 LMA-M0. Blastos indiferenciados com ausência de grânulos e bastonetes de Auer (2.000×)

FIGURA 1.2 LMA-M0. Blastos indiferenciados com ausência de grânulos e bastonetes de Auer (2.000×)

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Atlas do Sangue Periférico

FIGURA 1.3 LMA-M0. Blastos indiferenciados com ausência de grânulos e bastonetes de Auer (2.000×)

FIGURA 1.4 LMA-M0. Blastos indiferenciados com bubbles (setas) (2.000×)

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LEUCEMIAS AGUDAS

Leucemia Mieloide Aguda – Mieloblástica (LMA-M1)

sta leucemia é caracterizada pela alta porcentagem de blastos na medula óssea, representando 90% das células nucleadas e com maturação inferior a 10% (Figuras 1.5 a 1.9). A citomorfologia e a citoquímica variam nesta leucemia, porque em alguns casos são óbvias as características da linhagem mieloide com blastos contendo granulações, bastonetes de Auer e alta positividade para MPO. Em outros casos, os blastos lembram linfoblastos sem granulação azurófila e a positividade para MPO pode estar em apenas poucos blastos. Para a classificação FAB (grupo cooperativo franco-americano-britânico), a positividade para MPO deve ser superior a 3% de blastos. A imunofenotipagem define a LMA-M1, havendo a presença de, pelo menos, três marcadores, entre eles CD13, CD33, CD34, CD7, CD4, CD11b e o HLA-DR. Entre as leucemias mieloides agudas, a LMA-M1 representa 20% dos casos e a clínica desse subtipo de leucemia tem prognóstico razoável. No sangue periférico, são comuns anemia, plaquetopenia, leucometria variável com incidência de leucocitose, presença de blastos geralmente hipogranúlicos ou agranúlicos com raros bastonetes de Auer e nucléolos bem delimitados, geralmente com citoplasma grande. A leucemia mieloide aguda mieloblástica é o tipo de leucemia mais comum nos pri-

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meiros meses de vida, embora a sua maior incidência seja tipicamente em adultos com média de 46 anos de idade. Neste subtipo podem ocorrer também semelhanças morfológicas com a leucemia linfoide aguda – subtipo II (LLA-L2). Outras células também podem estar presentes na LMA-M1, como, por exemplo, promielócitos, geralmente hipogranulares ou agranulares, neutrófilos segmentados em forma de pseudo-Pelger-Huët ou Pelger-Huët adquirido. Os monócitos constituem na maioria dos casos menos de 1% das células do sangue periférico. Clinicamente, os sinais e sintomas mais frequentes são febre, fadiga, infecções, episódios de sangramento, hepatomegalia, esplenomegalia e, em alguns casos, é observada linfoadenopatia. A infiltração medular provoca insuficiência celular com hiperviscosidade. Neste subtipo de leucemia aguda pode também ocorrer o surgimento de uma massa tumoral extramedular denominada sarcoma granulocítico, antigamente conhecida como cloroma, nome derivado de sua cor “esverdeada” na sua expressão de MPO. O sarcoma granulocítico é constituído de mieloblastos ou de células mieloides imaturas e pode surgir concomitantemente com a leucemia mieloide aguda ou também em recaídas da doença. A localização do sarcoma granulocítico extramedular ocorre geralmente em estruturas ósseas, tais como o crânio, esterno, costelas, vértebras, seios paranasais e pelve. Contudo, é observado em alguns casos em gânglios linfáticos e pele.

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LEUCEMIAS E LINFOMAS

Atlas do Sangue Periférico

FIGURA 1.5 LMA-M1. Blastos hipogranúlicos, grandes e na sua maioria com baixa relação núcleo/ citoplasma (2.000×)

FIGURA 1.6 LMA-M1. Blastos hipogranúlicos, grandes e na sua maioria com baixa relação núcleo/ citoplasma (2.000×)

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Síndromes Mielodisplásicas

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Síndromes Mielodisplásicas (SMD)

s SMD são raras na infância e frequentes em pacientes com mais de 50 anos de idade, e acometem mais homens do que mulheres. As SMD constituem um grupo de doenças neoplásicas clonais das células-tronco hematopoiéticas multipotentes, com distúrbio na proliferação, maturação e apoptose celulares, gerando produção ineficiente das três linhagens de células da medula óssea. Um aspecto dessas doenças é a hematopoiese ineficaz, de modo que citopenias quase sempre acompanham uma medula óssea de celularidade normal ou aumentada. Além desta característica, as SMD podem apresentar graus variados de risco da evolução para leucemia aguda, o que lhe valeu a designação errônea de “pré-leucemia”. O termo é impróprio, pois nem sempre há evolução para leucemia aguda. A patogênese das SMD não é bem definida, mas presume-se que se inicie com a ocorrência de dano genético a uma célula progenitora hematopoiética multipotente. Nas últimas décadas tem ficado mais evidente que indivíduos submetidos a radioterapia e quimioterapia, ou expostos cronicamente a fatores ambientais (radiação, benzeno), têm maior risco de desenvolver as SMD (Figuras 3.1 a 3.7). A sintomatologia depende da linhagem hematopoiética acometida, sendo mais frequentes os sinais e sintomas relacionados com a anemia, geralmente normocítica e normocrômica, mas muitas vezes pode ser macrocítica. Perda de peso e astenia podem ser relatadas. Pelo fato de os neutrófilos, monócitos e plaquetas estarem quase sempre hipofuncionantes, infecções espontâneas, em alguns casos, e manifestações hemorrágicas

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(petéquias, equimoses, gengivorragia, epistaxe) podem ocorrer desproporcionalmente à gravidade das citopenias. No sangue periférico, a pancitopenia é um achado frequente. Os eritrócitos em geral são macrocíticos, ocasionalmente hipocrômicos, ocorrendo anisopoiquilocitose e pontilhado basófilo; eritroblastos podem estar presentes. A contagem de reticulócitos é baixa. Com frequência, os granulócitos estão diminuídos e podem mostrar falta de granulação (hipogranúlicos), hipersegmentação (polilobulia) e presença de núcleos bizarros. Muitas vezes, estão presentes alterações da segmentação nuclear (núcleo único ou bilobulado) semelhantes às da anomalia de Pelger-Huët, designada dessa forma como pseudo-Pelger-Huët, e assincronia nuclear citoplasmática (diferentes etapas de maturação entre o citoplasma e o núcleo da mesma célula). O sangue periférico pode apresentar macroplaquetas e plaquetas com ausência de grânulos. Além da história clínica, do exame físico e do hemograma, o diagnóstico das SMD inclui o estudo da medula óssea (citologia, citoquímica e histologia). A porcentagem de blastos é um fator prognóstico isolado muito importante nas SMD. Na medula óssea, a celularidade geralmente está aumentada, mas apresenta-se diminuída em 20% dos casos. A série eritrocítica pode apresentar hiperplasia com diseritropoiese, hemoglobinização anômala, dissociação de maturação núcleo/citoplasma, sendo observados eritroblastos multinucleados. O ferro medular deve sempre ser avaliado assim como a presença de sideroblastos em anel.

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Os precursores granulocíticos mostram granulações primária e secundária defeituosas. São frequentes células de distinção entre mielócitos agranulares, monócitos ou promonócitos. A série megacariocítica com frequência é hipocelular. A dismegacariocitopoiese das SMD se reflete pela presença de megacariócitos displásicos que podem ser de três tipos: micromegacariócitos, megacariócitos grandes mononucleados e megacariócitos com núcleos múltiplos ou separados. Alterações genéticas clonais podem ser detectadas em 30% a 50% dos casos das SMD primárias (de novo) e em mais de 80% das SMD secundárias. As anormalidades citogenéticas mais frequentemente observadas são a deleção do braço longo do cromossomo 5(5q-), trissomia do cromossomo 8 (+8), monossomia do cromossomo 7(-7), deleção do braço longo do 11(11q-), do cromossomo 20(20q-), do cromossomo 7(7q-) e deleção do braço curto do cromossomo 12(12p-). A citogenética continua sendo o método de escolha para a detecção de anomalias clonais nas SMD. A hibridação in situ por fluorescência (FISH) é um método citogenético molecular que usa sondas de DNA complementares ao cromossomo ou à região cromossômica que se deseja estudar. Essas sondas são marcadas com substância fluorescente para permitir sua identificação quando analisadas. A vantagem deste método é o fato de poder avaliar as células tanto durante a interfase quanto durante a metáfase; com isso, um maior número de células pode ser avaliado, aumentando a chance de detecção de um clone anormal. A desvantagem é que como são usadas sondas específicas para um determinado cromossomo, apenas a anormalidade pesquisada poderá ser detectada. Como é mais sensível que a citogenética clássica, o FISH

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tem sido utilizado para o acompanhamento dos pacientes com SMD, permitindo tanto a monitoração de expansão do clone neoplásico quanto a detecção precoce de recidivas após o tratamento. Porém, FISH e citogenética não são métodos excludentes e quando associados podem aumentar a detecção de alterações. Algumas síndromes clínicas têm sido relacionadas com determinadas alterações do cariótipo. A mais bem definida é a síndrome 5q-, incluída nas anemias refratárias, que ocorre predominantemente no sexo feminino, sendo caracterizada por uma anemia macrocítica dependente de transfusão, além do aumento da contagem de plaquetas. A lesão citogenética corresponde a uma deleção intersticial do braço longo do cromossomo 5, acometendo a região 5q31.1. Com a característica de citopenia no sangue periférico e hiperplasia na medula óssea, as SMD cursam com uma hematopoiese irregular e ineficaz causada pelas alterações de proliferação, maturação e apoptose celulares. Essas desordens hematopoiéticas estão classificadas em quatro tipos de acordo com a deficiência medular:  Anemia Refratária (AR): No sangue periférico, são vistas anemia e presença de blasto abaixo de 1%. Na medula óssea, a celularidade é variável com presença de atipias e contagem de blastos inferior a 5%.  Anemia Refratária com Sideroblastos em Anel (ARSA): No sangue periférico, é comum anemia com contagem de blasto inferior a 1%. Na medula óssea, os blastos estão abaixo de 5% e são vistos sideroblastos em anel visualizados como eritroblastos contendo depósitos granulares perinucleares de ferro, formando um colar, visualizados na reação citoquímica do azul da Prússia (ou de Perls) em mais de 15% de todos os eritroblastos.

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 Anemia Refratária com Excesso de Blastos (AREB): No sangue periférico, são vistas uma pancitopenia e uma contagem de blastos abaixo de 5%. Na medula óssea, a contagem de blastos está entre 5% e 20%, e são comuns atipias e hipercelularidade.  Anemia Refratária com Excesso de Blastos em Transformação (AREB-t): No sangue periférico, além da pancitopenia a contagem de blastos é superior a 5%. Na medula óssea os blastos estão com contagem entre 21% e 30%, sendo comum a presença de bastonetes de Auer. Nas SMD as manifestações clínicas e laboratoriais são heterogêneas, bem como a evolução dos pacientes também é muito variada. Há casos de pacientes com AR que vivem por mais de 10 anos, enquanto há casos de pacientes com insuficiência medular grave, evolução agressiva ou transformação precoce em LMA. Esta variabilidade dificulta muito a escolha da conduta terapêutica a ser tomada em cada caso. Na tentativa de estabelecer quais pacientes têm maior ou menor probabilidade de evolução e sobrevida, foi desenvolvido

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o International Prognostic Scoring System (IPSS) por Greengberg et al. (1997), que se baseia na alteração citogenética, nas citopenias periféricas e na porcentagem de blastos na medula óssea. Assim, pacientes com escore baixo têm maior sobrevida e podem ter tratamentos específicos. De modo geral, pacientes com menos de 50 anos de idade, com citopenias graves ou excesso de blastos, e que têm doador compatível são candidatos ao transplante de medula óssea. Pacientes mais velhos ou com importante comorbidade são candidatos às várias formas de tratamento de suporte: transfusão de componentes sanguíneos, quelantes de ferro, eritropoietina, corticosteroides, agentes diferenciadores celulares e citoprotetores. O tratamento visa, principalmente, controlar as complicações (infecções, anemia e hemorragia). Atualmente, é usado cada vez mais o transplante de medula óssea alogênico, tentando erradicar os clones totipotentes anômalos do paciente e inserindo clones normais de um doador compatível. A quimioterapia pode ser indicada para pacientes com blastos medulares acima de 10%, com idade inferior a 60 anos, sem doador compatível e em bom estado geral.

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FIGURA 3.1 SMD. Blasto (seta) e granulócito assincrônico (2.000×)

FIGURA 3.2 SMD. Monócito com alteração morfológica (displásico) (2.000×)

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FIGURA 3.3 SMD. Outras formas de monócitos displásicos (2.000×)

FIGURA 3.4 SMD. Blastos (2.000×)

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