Bizu Comentado – Perguntas e Respostas Comentadas de Farmacologia

Farmacocinética Farmacodinâmica

Marcos Rochedo Ferraz Professor-associado do Departamento de Farmacologia e Psicobiologia da Universidade do Estado do Rio de Janeiro (Uerj).

Professor colaborador da pós-graduação lato sensu para Enfermeiros da Faculdade Redentor.

Doutor em Ciências pela Uerj.

Mestre em Ciências pela Uerj.

Bacharel em Ciências Biológicas pela Uerj.

Marcia Martins Dias Ferraz Professora colaboradora da pós-graduação lato sensu para Enfermeiros da Faculdade Redentor.

Pós-doutorado na Universidade do Estado do Rio de Janeiro (Uerj).

Doutora em Ciências pela Uerj.

Mestre em Ciências pela Uerj.

Bacharel em Ciências Biológicas pela Uerj.

Farmacologia do Sistema Nervoso Central II: Psicofarmacologia dos Transtornos Afetivos Farmacologia do Sistema Nervoso Central III: Psicofarmacologia dos Transtornos que Cursam com Psicose e das Doenças Neurodegenerativas Farmacologia da Dor e da Inflamação Farmacologia do Sistema Cardiovascular e Renal I: Fármacos Anti-hipertensivos Farmacologia do Sistema Cardiovascular e Renal II: Fármacos Diuréticos, Fármacos Utilizados na Falência Cardíaca e Antiarrítmicos Farmacologia do Sistema Cardiovascular e Renal III: Fármacos Antitrombóticos e Antidislipidêmicos Fármacos que Afetam o Sistema Endócrino

Antibióticos e Quimioterápicos II: Antibióticos que Inibem a Síntese de Proteínas, que Atuam sobre Ácidos Nucleicos e Antituberculostáticos

Áreas de interesse Farmacologia Farmácia

Perguntas e Respostas

Comentadas de

Farmacologia Marcos Rochedo Ferraz | Marcia Martins Dias Ferraz

Outros títulos de interesse Bizu – O X da Questão – 3.600 Questões para Concursos de Farmácia, 2a ed.

Guilherme Neves Ferreira Levy Gomes Ferreira Maria Eliane Matheus

Farmacologia Cardiovascular Maria Elizabeth Ferreira Tatiana Brunini

Farmacologia em Pneumologia João Cláudio B. Pereira

Nutrição Clínica – Interações Nelzir Trindade Reis

Saiba mais sobre estes e outros títulos em nosso site: www.rubio.com.br

Marcos Rochedo Ferraz Marcia Martins Dias Ferraz

Fármacos que Afetam os Sistemas Respiratório e Digestório I: Introdução à Antibioticoterapia e Antibióticos que Inibem a Síntese da Parede Celular Bacteriana

Farmacologia

Sobre os autores

Farmacologia do Sistema Nervoso Central I: Introdução à Psicofarmacologia, Psicofarmacologia dos Transtornos Ansiosos, da Insônia e dos Anticonvulsivantes

Perguntas e Respostas

Farmacologia do Sistema Nervoso Autônomo II: Transmissão Adrenérgica, Aminas Simpaticomiméticas e Antagonistas Adrenérgicos

Comentadas de

Farmacologia do Sistema Nervoso Autônomo I: Colinérgicos, Atropínicos e Bloqueadores Nicotínicos

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SÉRIE BIZU COMENTADO

Abrangendo diversas áreas do conhecimento, a Série Bizu Comentado destaca-se por apresentar questões criteriosamente selecionadas, comentadas por especialistas e complementadas por ilustrações e esquemas que tornam o estudo dos temas mais didático e agradável.

A Série Bizu Comentado foi concebida com a finalidade de auxiliar estudantes de graduação e profissionais que atuam em diversas áreas a se prepararem para concursos públicos e avaliar os conhecimentos adquiridos.

O(s) autor(es), o editor e os revisores se empenham para que o texto chegue às mãos do leitor sem incorre­ ções ou dúvidas. Nem sempre, porém, esse objetivo é alcançado.

Se você, leitor, tiver correções ou sugestões a fazer, referentes ao teor desta obra, solicitamos que o faça pelo e-mail bizu@rubio.com.br.

Essa interação com o leitor é bem-vinda, e servirá de base para que, em futuras edições, nos aproximemos da almejada Excelência.

A editora e os autores deste livro não mediram esforços para assegurar dados corretos e informa­ ções precisas. Entretanto, por ser a medicina uma ciência em permanente evolução, recomendamos aos nossos leitores recorrer à bula dos medicamentos e a outras fontes fidedignas, bem como avaliar, cuida­ dosamente, as recomendações contidas no livro em relação às condições clínicas de cada paciente.

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Copyright © 2018 by Editora Rubio Ltda.

ISBN 978-85-8411-085-8 Todos os direitos reservados. É expressamente proibida a reprodução deste livro, no seu todo ou em parte, por quaisquer meios, sem o consentimento por escrito da Editora.

Produção Equipe Rubio Editoração Eletrônica EDEL Capa Thaissa Fonseca Foto da Capa ©iStock/scanrail

CIP-BRASIL. CATALOGAÇÃO NA PUBLICAÇÃO SINDICATO NACIONAL DOS EDITORES DE LIVROS, RJ

F434b Ferraz, Marcos Rochedo Bizu comentado: perguntas e respostas comentadas de farmacologia / Marcos Rochedo Ferraz, Marcia Martins Dias Ferraz. – 1. ed. – Rio de Janeiro: Rubio, 2018.

500 p.: il.; 25cm. (Bizu comentado) Inclui bibliografia ISBN 978-85-8411-085-8 1. Farmacologia – Problemas, questões, exercícios. 2. Serviço público – Brasil – Concursos.

I. Ferraz, Marcia Martins Dias. II. Título. III. Série.

18-48657

Editora Rubio Ltda.

Av. Franklin Roosevelt, 194 – s/l. 204 – Castelo 20021-120 – Rio de Janeiro – RJ Telefax: (21) 2262-3779 • 2262-1783 e-mail: rubio@rubio.com.br www.rubio.com.br Impresso no Brasil Printed in Brazil

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Marcos Rochedo Ferraz Professor-associado do Departamento de Farmacologia e Psicobiologia da Universidade do Estado do Rio de Janeiro (Uerj).

Professor colaborador da Pós-graduação lato sensu para Enfermeiros da Faculdade Redentor.

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Mestre em Ciências pela Uerj.

Bacharel em Ciências Biológicas pela Uerj.

Marcia Martins Dias Ferraz Professora colaboradora da Pós-graduação lato sensu para Enfermeiros da Faculdade Redentor.

Pós-Doutorado na Universidade do Estado do Rio de Janeiro (Uerj).

Doutora em Ciências pela Uerj.

Mestre em Ciências pela Uerj.

Bacharel em Ciências Biológicas pela Uerj.

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Autores

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Dedicamos esta obra à nossa filha Isabela, que abriu mão de nossa atenção durante todo o período em que escrevemos este livro. Dedicamos também a todas e todos estudantes, pelo carinho que recebemos e porque nos desafiam a ser cada vez melhores. Em especial, aos nossos estudantes de Biologia, Enfermagem, Medicina, Nutrição e Psicologia da Universidade do Estado do Rio de Janeiro (Uerj) e aos nossos estagiários Fernanda Rito Costa, Mariana de Alencar Cavalheira, Anna Carolina Carvalho, Sabrina Pereira, Maitê Gondim, Denyse Ane e Milena Neira, e a à nossa mestranda Thainá Ferraz. Sem cada um(a) vocês, esta obra não teria sentido.

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Dedicatória

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A palavra farmacologia, de origem grega, significa “estudo dos fármacos”. A questão é que os gregos uti­ lizam o mesmo vocábulo, farmakon, para designar remédio e veneno. Neste início de século XXI, a farma­ cologia vem ganhando cada vez mais importância. Nas sociedades em que “tempo é dinheiro” e as pessoas querem soluções rápidas e eficazes para todos os seus males e suas dores, o emprego de fármacos aumentou consideravelmente. Muitas vezes, o uso de fármacos é irracional e abusivo, seja na forma de autoadminis­ tração, seja como erro de prescrição. O problema é que fármacos produzem efeitos adversos e tóxicos, de modo que a farmacoterapia deve obedecer ao balanço entre o risco e o benefício. Não existe fármaco isento de riscos. O uso racional de fármacos implica conhecer o benefício e os riscos; conhecer que alguns efeitos afetam um grande número de pessoas enquanto outros apresentam relativamente baixa incidência, mas ainda assim não devem ser desprezados; conhecer a possibilidade de reações alérgicas; e saber o resultado das interações que ocorrem quando são administrados dois ou mais fármacos concomitantemente. Implica também saber que a diferença entre remédio e veneno está na dose empregada, na duração do tratamento e na suscetibilidade do paciente, que nem sempre é um fator previsível. Ao nosso ver, ser capaz de entender quando uma substância funciona como remédio ou como veneno é fundamental para médicos, enfermeiros, dentistas, farmacêuticos e todo profissional que, direta ou indiretamente, lida com medicação ou com seus efeitos. Nutricionistas, fisioterapeutas e psicólogos, por exemplo, podem ter o efeito de seu trabalho profis­ sional modificado pela ação de fármacos. É, portanto, este o nosso público-alvo: estudantes e profissionais da área de saúde que lidam direta ou indiretamente com medicação.

Este livro é fruto de 29 anos de experiência em sala de aula e em conversas de corredores (e de bares) com estudantes dos cursos da área de saúde. Nestes anos de carreira docente, a farmacologia sofreu muita modificação. Novos fármacos foram desenvolvidos, enquanto muitos outros se tornaram obsoletos e saíram do mercado. Explicamos aos que hoje são enfermeiros, médicos, dentistas e farmacêuticos as vantagens dos inibidores seletivos da COX-2 para o tratamento da inflamação e da dor. E tivemos que explicar o porquê do rofecoxibe ter sido retirado do mercado. Os inibidores seletivos da recaptação de serotonina deixaram de ser a grande novidade, enquanto o rimonabanto saiu do mercado pouco depois de ter sido lançado como a revolução no tratamento da obesidade. Novos antibióticos surgiram e bactérias tornaram-se resistentes aos que, antigamente, ensinamos como antibióticos de primeira escolha. O que parece não ter mudado é a difi­ culdade dos estudantes em compreender a farmacologia. Farmacologia é uma das disciplinas do ciclo básico que costuma trazer fortes emoções para estudantes da área de saúde. Se por um lado, o estudo científico dos fármacos é particularmente intrigante e desperta enorme curiosidade, até para quem estuda outras áreas do conhecimento, por outro lado, estudantes encontram certa dificuldade na maravilhosa mistura entre bioquí­

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Apresentação

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Os Autores

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mica, biologia molecular, fisiologia, fisiopatologia, microbiologia, clínica médica, psiquiatria, para citar alguns dos conhecimentos exigidos para compreendermos o universo dos fármacos. Percebemos que o desafio tem sido o mesmo ao longo desses anos todos: tornar a disciplina de farmacologia acessível a todos os alunos. É com este objetivo que procuramos escrever a presente obra.

A maioria das questões propostas neste livro tem sido aplicadas nos diferentes cursos da área de saúde.

Portanto, são questões que já passaram pelo crivo de nossos estudantes dos cursos de graduação em Ciências Biológicas, Enfermagem, Fisioterapia, Medicina, Nutrição, Odontologia e Psicologia. Em cada avaliação escri­ ta, essas questões foram testadas e criticadas por nossos estudantes. Não há ninguém melhor para encontrar uma inconsistência ou um erro de formulação em uma questão do que o estudante que está sendo avalia­ do após dedicar-se a muitas horas de estudo. De modo similar, as respostas propostas e suas justificativas também têm sido criticadas e aprimoradas nesses anos todos. Parte considerável da explicação das questões propostas reside na fisiopatologia. Talvez demande um pouquíssimo conhecimento de química orgânica e algum conteúdo de química fisiológica e biologia molecular. E, claro, farmacocinética e farmacodinâmica, e terapêutica baseada em evidências. Procuramos abordar todos esses aspectos de modo simples, para tornar as explicações o mais claro que pudemos. Parte da tarefa foi facilitada pelas resenhas e pelos chats nas redes sociais com nossos estudantes, durante as discussões dos estudos dirigidos e após a correção dos testes e provas aplicados.

Esperamos que a abordagem simples e dinâmica, que adotamos nesta obra, propicie ao leitor um acesso rápido ao estudo dos remédios e dos venenos e estimule o estudo mais aprofundado da farmacologia. Como podemos ver nesta publicação, o mundo dos fármacos é simplesmente fascinante.

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Agradecemos a todos os estudantes que passaram pela disciplina de farmacologia, pelas dúvidas apresenta­ das durante as aulas, no burburinho dos corredores, durante as famosas resenhas que antecediam e suce­ diam as aulas, e atualmente pelas dúvidas que ecoam pelas redes sociais.

Ouvir cada um de vocês, procurar respondê-los de modo mais claro possível e escutar as réplicas e críticas foi fundamental para que pudéssemos elaborar esta obra. Portanto, aos estudantes dos cursos de Ciências Biológicas, Enfermagem, Medicina, Nutrição, Odontologia e Psicologia da Universidade do Estado do Rio de Janeiro (Uerj); aos estudantes dos cursos de Enfermagem, Farmácia, Medicina, Odontologia e Psicologia da Universidade Gama Filho (UGF); aos estudantes dos cursos de Enfermagem e Medicina da Universidade Estácio de Sá (Unesa); aos estudantes do curso de Enfermagem da Faculdade Luiza de Mirillac, hoje Faculdade São Camilo; aos estudantes dos cursos de Fisioterapia e Terapia Ocupacional da Universidade Castelo Branco (UCB); aos estudantes dos cursos de Enfermagem, Fisioterapia, Medicina e Odontologia da Universidade Iguaçu (Unig), muitos dos quais já são profissionais formados, e aos Enfermeiros dos cursos de Pós-graduação lato senso da Faculdade Redentor, o nosso eterno e sincero agradecimento.

Os Autores

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Agradecimentos

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O livro Bizu Comentado – Perguntas e Respostas Comentadas de Farmacologia do Prof. Marcos R. Ferraz e da Profa Marcia M. D. Ferraz não foi escrito recentemente. Ele começou a ser esboçado quando o Professor iniciou sua carreira de docente de farmacologia na Uerj. Desde o começo de suas atividades no Instituto de Biologia, o Professor Ferraz apaixonou-se pelo ensino da farmacologia e visualizou a importância do conhe­ cimento farmacológico para aqueles que se preparavam para atuar como profissionais da saúde. Mais ainda, percebeu a complexidade da farmacologia, à medida que a administração de um medicamento, tanto pode curar uma doença, tanto trazer inúmeros problemas se não for administrado dentro dos princípios farmaco­ lógicos adequados. A farmacologia é uma ciência dinâmica que tem a capacidade de modular significativa­ mente as funções do nosso organismo. O livro propõe um eficiente método de aprendizado farmacológico na medida em que ensina questionando o mecanismo da ação de um medicamento. A leitura deste livro possibilita ao aluno uma visão crítica da ação e do efeito do medicamento no organismo do paciente. Tenho certeza de que os alunos e os profissionais de saúde encontrarão muitas respostas para suas dúvidas far­ macológicas. Evidentemente, isso será muito útil para ajudar os pacientes que precisam de uma medicação correta e eficaz.

Roberto Soares de Moura Membro da Academia Nacional de Medicina (ANM).

Prof. Titular do Departamento de Farmacologia da Universidade do Estado do Rio de Janeiro (Uerj).

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Prefácio

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Capítulo 1

Farmacocinética..........................................................................................

1

Respostas...................................... 15 Capítulo 2

Farmacodinâmica........................................................................................

37

Respostas...................................... 49 Capítulo 3 Farmacologia do Sistema Nervoso Autônomo I: Colinérgicos, Atropínicos e Bloqueadores Nicotínicos.....................................................

63

Respostas...................................... 73 Capítulo 4 Farmacologia do Sistema Nervoso Autônomo II: Transmissão Adrenérgica, Aminas Simpaticomiméticas e Antagonistas Adrenérgicos..........................................................................................

85

Respostas...................................... 97 Capítulo 5 Farmacologia do Sistema Nervoso Central I: Introdução à Psicofarmacologia, Psicofarmacologia dos Transtornos Ansiosos, da Insônia e dos Anticonvulsivantes...................................... 117 Respostas...................................... 131 Capítulo 6 Farmacologia do Sistema Nervoso Central II: Psicofarmacologia dos Transtornos Afetivos................................................................... 155 Respostas...................................... 167

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Sumário

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Respostas...................................... 199 Capítulo 8

Farmacologia da Dor e da Inflamação......................................................... 223 Respostas...................................... 239

Capítulo 9 Farmacologia do Sistema Cardiovascular e Renal I: Fármacos Anti-hipertensivos........................................................................................... 269 Respostas...................................... 281 Capítulo 10 Farmacologia do Sistema Cardiovascular e Renal II: Fármacos Diuréticos, Fármacos Utilizados na Falência Cardíaca e Antiarrítmicos............................................................................................... 303 Respostas...................................... 317 Capítulo 11 Farmacologia do Sistema Cardiovascular e Renal III: Fármacos Antitrombóticos e Antidislipidêmicos............................................................. 347 Respostas...................................... 361 Capítulo 12 Fármacos que Afetam o Sistema Endócrino................................................ 383 Respostas...................................... 393 Capítulo 13 Fármacos que Afetam os Sistemas Respiratório e Digestório....................... 411 Respostas...................................... 421 Capítulo 14 Antibióticos e Quimioterápicos I: Introdução à Antibioticoterapia e Antibióticos que Inibem a Síntese da Parede Celular Bacteriana............................................................................................... 439 Respostas...................................... 455 Capítulo 15 Antibióticos e Quimioterápicos II: Antibióticos que Inibem a Síntese de Proteínas, que Atuam sobre Ácidos Nucleicos e Antituberculostáticos................................................................................... 485 Respostas...................................... 503

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Capítulo 7 Farmacologia do Sistema Nervoso Central III: Psicofarmacologia dos Transtornos que Cursam com Psicose e das Doenças Neurodegenerativas............................................................ 187

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Farmacocinética

1. Analise as afirmativas a seguir a respeito das fases da resposta terapêutica: I.

A fase farmacêutica compreende os processos de desintegração da formulação farmacêutica e dissolução do princípio ativo em líquido.

II. A absorção do fármaco está relacionada com a fase farmacocinética, mas nem sempre é ne­ cessário que o fármaco seja absorvido para que promova seus efeitos clínicos.

pelas etapas de desintegração e dissolução, para então ser absorvido D. Comprimidos de liberação lenta devem ser mas­ tigados para acelerar a absorção do fármaco E. A vantagem do diltiazem de liberação lenta é produzir níveis plasmáticos mais elevados que a formulação de ação rápida

3.

São desvantagens das vias parenterais, exceto:

III. A eliminação do princípio ativo, na forma de me­ tabólitos inativos ou como fármaco inalterado, corresponde à fase farmacodinâmica.

A. A rápida absorção pode ocasionar um aumento dos efeitos adversos

IV. A fase farmacodinâmica corresponde aos efeitos farmacológicos, que podem ser desejados ou adversos, bem como os mecanismos molecula­ res subjacentes a esses efeitos.

C. Requer formulação estéril, asséptica e apiro­ gênica

Assinale a alternativa correta: A. Somente as afirmativas I e III estão corretas B. Somente as afirmativas II e IV estão corretas C. Somente as afirmativas I, II e IV estão corretas D. Somente as afirmativas II, III e IV estão corretas E. Somente as afirmativas I, II e III estão corretas

B. Pode ocorrer irritação no local da injeção

D. Não há fenômeno de primeira passagem E. Podem ocasionar dor

4. Diversos fatores relacionados com o fármaco e/ou o indivíduo podem interferir na absorção de substâncias aplicadas na prática clínica. Com relação a esses fatores, assinale a alternativa correta: A. Substâncias de elevado peso molecular não são adequadamente absorvidas pela via endovenosa.

2.

Com relação às vias de administração de fár­ macos, assinale a alternativa correta:

B. Um fármaco classificado como uma base fraca será predominantemente absorvido no estôma­ go quando administrado por via oral

A. Fármacos administrados por via endovenosa po­ dem ser inativados pelo mecanismo de primeira passagem hepático

C. A absorção dos fármacos utilizados pela via in­ tramuscular pode ser acelerada quando estes são administrados em solução aquosa

B. A via sublingual é muito pouco eficiente porque o fármaco é inativado pela secreção salivar

D. A via subcutânea é uma via com biodisponibili­ dade menor do que a via oral

C. O xarope é mais rapidamente absorvido que o comprimido, porque este último ainda passa

E. A via intramuscular é inadequada para veículos oleosos e suspensões

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5. De acordo com a via de administração a ser utilizada, assinale a alternativa incorreta:

9. Todas as seguintes propriedades referem-se à absorção de fármacos, exceto:

A. A via de administração sublingual evita o meta­ bolismo de primeira passagem, sendo utilizada quando se deseja rápido início de ação

A. A via de administração constitui um importante fator que afeta a absorção do fármaco

B. A administração por via oral é a que produz maior biodisponibilidade C. A administração subcutânea possibilita que o fármaco sofra uma liberação mais lenta que por via endovenosa D. A administração retal tem menor metabolismo de primeira passagem que a via oral E. Soluções oleosas podem ser administradas por via intramuscular, mas não por via endovenosa

B. A taxa de absorção varia após administração oral C. Após administração retal, a absorção do fárma­ co obedece à cinética de primeira ordem D. Após administração intramuscular, a absorção do fármaco obedece à cinética de primeira ordem E. Após administração endovenosa, a absorção do fármaco segue uma cinética de primeira ordem

6.

10. Com relação às vias de administração parente­ rais que envolvem absorção, é correto afirmar que:

A. A concentração ativa do fármaco no sangue não depende da velocidade de sua biotransformação

A. Na via intramuscular, os fármacos administrados em soluções aquosas são absorvidos mais rapi­ damente do que aqueles em veículos oleosos

B. A absorção duodenal é mais rápida quando o fármaco se trata de um ácido fraco

B. A via intramuscular possibilita a administração de soluções hipotônicas ou hipertônicas

C. Quanto maior o grau de ligação do fármaco às proteínas plasmáticas, menor será sua absorção pelas vias enterais

C. As formulações de depósito administradas por via intramuscular são absorvidas mais rapida­ mente do que aquelas administradas em suspen­ sões por via subcutânea

Com relação à farmacocinética dos fármacos, assinale a alternativa correta:

D. Quando o trânsito intestinal está acelerado, a absorção do fármaco por via oral é reduzida E. Quanto mais lipossolúvel for o fármaco, menos ele será absorvido por uma das vias enterais

7. Qual a via de administração de um fármaco que tem mais probabilidade de resultar em efeito de primeira passagem?

D. Na via endovenosa é mais rápida do que na via intramuscular E. A via intramuscular possibilita a administração de grandes volumes de solução, desde que por infusão lenta

C. Endovenosa

11. A administração de um fármaco broncodilata­ dor por via inalatória com objetivo de maximizar o efeito, reduzindo os efeitos adversos, é um exemplo de via:

D. Subcutânea

A. Parenteral

E. Intramuscular

B. Indireta

8.

C. Direta

A. Oral B. Sublingual

Todas as seguintes afirmativas sobre as carac­ terísticas de determinadas vias de administração de fármacos são corretas, exceto: A. A administração endovenosa produz uma rápida resposta

D. Tópica E. Sistêmica

12. A via retal é uma via de administração de fár­

B. A administração oral exige que o paciente esteja alerta

macos frequentemente utilizada em pediatria. Com relação a esta via, é correto afirmar que:

C. A administração intramuscular exige técnica estéril

A. Não está totalmente isenta do “fenômeno de primeira passagem”

D. A administração subcutânea pode provocar irri­ tação local E. A inalação proporciona um acesso lento à circula­ ção geral

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B. A absorção pelo plexo retal é lenta e constante C. A deficiente vascularização retal determina a má absorção de fármacos de elevado peso molecular

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D. Vômitos não representam fatores limitantes des­ sa via E. Essa via exige “limpeza intestinal” antes da ad­ ministração do fármaco

3

D. Fármacos que interagem com alimentos forman­ do compostos que precipitam na luz intestinal têm sua biodisponibilidade aumentada quando administrados junto às refeições

camente um ácido fraco ou uma base fraca, assinale a alternativa que melhor explica a relação entre o pH do tecido e a absorção do fármaco:

E. A biodisponibilidade oral de um fármaco pode variar de pessoa para pessoa em função de trân­ sito intestinal, tempo de esvaziamento gástrico, presença de alimentos na luz intestinal e meta­ bolismo de primeira passagem

A. Os fármacos ácidos tornam-se lipossolúveis quando o pH do meio é maior que seu pKa

16. Quanto à absorção de fármacos, é incorreto

13. Considerando que muitos fármacos são quimi­

B. Os fármacos básicos são melhor absorvidos em meio alcalino, porque neste tornam-se proto­ nados C. O ácido acetilsalicílico, cujo pKa é em torno de 3,5, é melhor absorvido no estômago, pois o pH gástrico é menor que seu pKa, enquanto o pH do intestino delgado fica em torno de 8 D. Segundo a equação de Henderson-Hasselbach, quando o pH do meio é menor que o pKa de um fármaco ácido, ocorre aumento na concen­ tração de sua fração absorvível E. As anfetaminas são bases fracas e, portanto, me­ lhor absorvidas no jejuno/íleo do que no estôma­ go, uma vez que sofrem inativação em pH ácido

14. Com relação à absorção de fármacos, não é correto afirmar que: A. A via de administração é um fator importante que altera a absorção B. Na administração oral, há variação da velocida­ de de absorção C. A absorção de um fármaco por via retal é irre­ gular

afirmar que: A. A absorção a partir do trato GI é influenciada por área de superfície, fluxo sanguíneo no sítio da absorção, estado físico do fármaco e grau de lipossolubilidade do fármaco B. Qualquer fator que acelere o esvaziamento gás­ trico pode reduzir o grau de absorção de um medicamento C. Os fármacos instáveis em pH ácido do estômago ou que causam irritação do trato gastrintestinal (TGI) são administrados em formas de dosagem com revestimento entérico D. A absorção de fármacos pela via sublingual é des­ provida de metabolismo de primeira passagem E. A absorção do sítio subcutâneo e intramuscular é limitada pela área da membrana capilar absor­ tiva e pela solubilidade da substância no fluido intersticial

17. São fatores importantes na determinação do valor da concentração plasmática de um fármaco, exceto: A. Dose

D. A velocidade de absorção pela via intramuscular é maior para substâncias hidrossolúveis

B. Clearance (depuração)

E. A absorção pela via endovenosa segue cinética de primeira ordem

D. Meia-vida de eliminação

15. Com relação à biodisponibilidade de um fár­

18. Quanto à ionização dos fármacos ácidos e ba­ ses fracas e suas consequências farmacocinéticas, é incorreto afirmar que:

maco, é correto afirmar que: A. A biodisponibilidade oral pode ser reduzida quando o tempo de esvaziamento gástrico é muito rápido

C. Biodisponibilidade E. Ligação às proteínas plasmáticas

B. A fração de biodisponibilidade oral de um fár­ maco pode ser obtida dividindo-se a área sob a curva (ASC) venosa pela ASC oral

A. O grau de ionização de fármaco ácido ou base fraca depende do pKa do fármaco e do pH do meio (equação de Henderson-Hasselbalch), po­ dendo interferir com a absorção e a eliminação dos fármacos

C. A biodisponibilidade oral é sempre maior do que a biodisponibilidade do fármaco por via endo­ venosa

B. Um ácido fraco é uma molécula neutra que pode se dissociar reversivelmente em um ânion e um próton H+

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Capítulo 1 ■ Farmacocinética

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C. Uma base fraca é uma molécula neutra que pode formar um cátion pela combinação com um próton

20. Com relação às diferenças encontradas entre a ASC oral no paciente A e a ASC oral no paciente B, assinale a alternativa incorreta:

D. A forma protonada de uma base fraca é sua for­ ma ionizada, enquanto a não protonada de uma base fraca consiste na forma neutra

A. O paciente A, provavelmente, apresenta redução no fluxo sanguíneo renal ou na função renal, o que o sujeita ao risco de intoxicação pelo au­ mento da biodisponibilidade oral do fármaco

E. A alcalinização da urina aumenta a excreção de fármacos de base fraca (pH>pka) Observe o texto a seguir e responda às ques­ tões 19 e 20.

Uma substância X (T½ 2,5h) foi administrada ini­ cialmente a dois pacientes, A (85kg) e B (57kg), na dose de 500mg sob a forma de solução por via oral (VO). No outro dia, o mesmo paciente A recebeu a substância X na dose de 50mg por via endovenosa (EV). Assim, foram observadas as seguintes curvas de concentração plas­mática:

B. O paciente B pode estar com aumento no trânsi­ to intestinal, o que causa redução da absorção C. O paciente B pode ter ingerido o fármaco X com algum alimento que o tenha precipitado, redu­ zindo sua absorção D. O paciente B pode ter o aumentado o tempo de esvaziamento gástrico pelo uso conjunto de substâncias atropínicas ou opioides E. O paciente A pode ter mastigado o comprimido X, o que aumentaria o tempo de absorção

21. A Figura 1.21 representa a ASC (área sob a cur­

Figura 1.19.20 Curva concentração plasmática (µg/ mL) × tempo (h) da substância X administrada por via oral (500mg), nos pacientes A e B, e por via endovenosa (50mg) no paciente A

19. A diferença observada no paciente A quando foram utilizadas vias de administração diferentes pode ser explicada por qual motivo?

A. Na via endovenosa, não há absorção e a seme­ lhança entre a área sob a curva (ASC) oral e ASC venosa decorre de o fato de o fármaco ser muito bem absorvido por via oral B. A biodisponibilidade oral foi maior porque a ASC oral é nitidamente maior do que a ASC venosa C. A biodisponibilidade oral é relativamente baixa e a latência de ação, maior, mas não há diferença na eliminação D. A análise da ASC revela que, pela via endoveno­ sa, há efeito mais rápido; a eliminação também é mais rápida do que na via oral E. A biodisponibilidade oral iguala-se à venosa, mas o início de ação por via oral é mais lento

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va) de quatro formulações de digoxina, de quatro marcas diferentes, que contêm as mesmas dose e apresentação (comprimidos) para administração oral. Note a janela terapêutica formada pelo nível plasmático efetivo mínimo (NPE) e o nível plasmáti­ co tóxico (NP tóxico). Desse modo, analise a Figura 1.21 e assinale a alternativa correta:

CP de digoxina (mmol/L)

A-EV A-VO B-VO

NP tóxico

2

NPE

1

0

1

2

3 Horas

4

5

Figura 1.21 Concentração plasmática (CP) da digoxina (nmol/L) média de quatro formulações diferentes em função do tempo (h)

A. Todas as formulações são eficazes, embora a pri­ meira formulação ofereça risco de toxicidade B. A formulação A apresenta tempo de desintegra­ ção muito rápido C. A formulação B é a única que permanece na jane­ la terapêutica, pois não interage com alimentos

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Respostas

1. Resposta C A fase farmacêutica compreende os processos de desintegração da formulação farmacêutica e dis­ solução do princípio ativo em líquido. Formulações orais sólidas, como comprimidos, drágeas e cápsulas podem variar o tempo de desintegração e produzir diferentes tempos de absorção. Em geral, as formu­ lações orais líquidas são absorvidas mais rapidamen­ te. A absorção do fármaco está relacionada com a fase farmacocinética, mas nem sempre é necessário o fármaco ser absorvido para haver efeitos clínicos.

Os fármacos administrados por via endovenosa não sofrem absorção, pois são introduzidos diretamente na circulação sanguínea. Outros fármacos são depo­ sitados no local onde devem produzir seus efeitos, ou seja, administrados por via tópica. São exemplos de uso tópico os anti-inflamatórios ou cicatrizantes na forma de cremes ou pomadas e a administração de broncodilatadores por via inalatória. A eliminação do princípio ativo, na forma de metabólitos inativos ou como fármaco inalterado pela urina e pela bile, corresponde à fase farmacocinética. A farmacociné­ tica corresponde às fases de absorção, distribuição e eliminação, que pode ser dividida em biotransfor­ mação e excreção. A fase farmacodinâmica corres­ ponde aos efeitos farmacológicos, que podem ser desejados ou adversos, bem como os mecanismos moleculares subjacentes a esses efeitos.

2. Resposta C Formulações por via oral líquidas, como xaropes, suspensões, gotas e soluções, são absorvidas mais rapidamente que formulações sólidas (p. ex., com­ primidos, cápsulas e drágeas). Neste último caso, a formulação farmacêutica precisa se desintegrar para que o princípio ativo – o fármaco – possa se dis­ solver em líquido. No primeiro caso, o fármaco já se encontra dissolvido, pronto para ser absorvido.

Fármacos administrados por via endovenosa não sofrem primeira passagem hepática. Na verdade, se houver muito rigor, pode-se até admitir que fárma­ cos quimicamente ésteres (p. ex., a succinilcolina,

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empregada como coadjuvante em anestesia geral para promover bloqueio neuromuscular) podem so­ frer a ação de enzimas esterases plasmáticas, com consequente redução de sua biodisponibilidade quando administrados por via parenteral, mas não por biotransformação hepática. Os fármacos admi­ nistrados por via sublingual não sofrem metaboliza­ ção pela amilase salivar ou qualquer outro compo­ nente da saliva. No entanto, como a área sublingual, apesar de extremamente vascularizada, é pequena, apenas fármacos altamente lipossolúveis são absor­ vidos por esta via. Comprimidos de liberação len­ ta não devem ser mastigados ou partidos, o que anularia (sobretudo no caso de mastigação) a far­ macotécnica empregada para produzir a liberação lenta, e o fármaco seria todo liberado de uma vez.

A vantagem dos medicamentos de liberação lenta, incluindo o diltiazem AP (ação prolongada) ou SR (do inglês, slow releasing, liberação lenta), é promo­ ver a absorção gradual do fármaco, evitando níveis plasmáticos muito elevados que produzem risco de toxicidade e elevam os efeitos adversos.

3. Resposta D As vias parenterais ou injetáveis apresentam van­ tagens e desvantagens. Como o fígado consiste no principal órgão que produz o efeito de primei­ ra passagem, a administração por via endovenosa (EV), intramuscular (IM) ou subcutânea (SC) evita que uma fração do fármaco seja metabolizada an­ tes de alcançar a circulação sistêmica. Isso é uma vantagem destas vias. A absorção acelerada pelo aumento da circulação local (massagem, calor local etc.) pode produzir um pico de concentração plas­ mática do fármaco, que alcança os níveis tóxicos, bem como aumentar os efeitos adversos do mesmo.

Formulações com pH ou osmolaridade diferentes das do tecido, ou mesmo substâncias irritantes, po­ dem provocar irritação local e dor. A conservação do medicamento é um fator importante, pois a solução deve ser estéril, asséptica e apirogênica para ser ad­ ministrada por via injetável.

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Farmacocinética

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4. Resposta C Por via intramuscular, podem-se administrar solu­ ções aquosas, suspensões e veículos oleosos. No entanto, para que o fármaco seja absorvido por meio dos capilares, é necessário que ocorra a troca entre o meio aquoso do tecido e o veículo utilizado.

Quando se utilizam soluções aquosas, a absorção é contínua, rápida e regular. Suspensões e veículos oleosos demandam certo tempo para que ocorra a troca do fármaco entre os dois meios.

Na via endovenosa, não há absorção, visto que o fármaco é introduzido diretamente na circulação sistêmica. Bases fracas são melhor absorvidas em meio cujo pH é maior que seu pK (meio tendendo ao alcalino). Além disso, a mucosa gástrica não é uma região especializada em absorção. Sua área é relativamente pequena e revestida por um muco que protege a mucosa da acidez extrema do suco gástrico. A via subcutânea não sofre efeito de pri­ meira passagem hepática, ao contrário da via oral, e, portanto, tem maior biodisponibilidade. Além disso, uma das vantagens da via intramuscular é a possibilidade de administração de suspensões e de veículos oleosos.

5. Resposta B A biodisponibilidade oral pode ser muito peque­ na, devido ao mecanismo de primeira passagem.

Em raríssimas exceções, a biodisponibilidade oral pode se aproximar de 100%. Utiliza-se a via sublin­ gual em emergências e urgências cardíacas, por exemplo, porque ela evita o fenômeno de primeira passagem e é de rápida absorção para substâncias altamente lipossolúveis. A administração subcutâ­ nea é regular e pode ser mais devagar caso o fár­ maco seja combinado a um agente de liberação lenta, como a penicilina benzatina (Benzetacil), que produz níveis plasmáticos em 21 dias (poden­ do ser efetiva por 28 dias ou mais), e à insulina protamina, cuja latência de ação fica entre 1 e 2h, com término de ação ocorrendo aproximadamente em 12h.

Uma das vantagens da administração retal é o fato de o fármaco sofrer menos efeito de primeira pas­ sagem que na via oral. Entre as desvantagens, po­ dem-se citar a irritação local e o constrangimento que pode provocar em algumas pessoas. As solu­ ções oleosas não são administradas rotineiramente por via endovenosa, devido ao risco de embolia. No entanto, caso seja necessário, emulsões oleosas po­ dem ser administradas lentamente em acessos ve­ nosos profundos.

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6. Resposta D A via oral tem a vantagem de ser prática, convenien­ te e barata. No entanto, se o trânsito intestinal es­ tiver acelerado, a biodisponibilidade oral vai tender a zero. Pacientes com diarreia não se beneficiam de medicação administrada por via oral. A taxa de bio­ transformação interfere na concentração do fármaco ativo. Quanto maior for a biotransformação hepática, menor será a meia-vida do fármaco. Além disso, o au­ mento da atividade enzimática hepática produz con­ sequente aumento no efeito de primeira passagem.

O pH interfere no grau de ionização, no coeficiente de partição óleo/água e na taxa e na extensão de absorção do fármaco. O pH alcalino do duodeno favorece a absorção de fármacos básicos, e não de ácidos. A ligação do fármaco às proteínas plasmá­ ticas interfere com a distribuição do fármaco, mas não com sua absorção. Os fármacos lipossolúveis são melhor absorvidos pelas vias enterais do que os hidrossolúveis.

7. Resposta A Os fármacos administrados por via oral serão absor­ vidos pelo plexo mesentérico e são encaminhados por meio do sistema porta hepático para o fígado, onde ocorrem reações de biotransformação. Desse modo, uma fração do que foi administrado por via oral é metabolizada (e, portanto, eliminada) antes de alcançar a circulação sistêmica. Do fígado, a fra­ ção não metabolizada do fármaco alcança a veia cava inferior, o lado direito do coração, a circulação pulmonar e o lado esquerdo do coração, para en­ tão, por meio da artéria aorta, ser distribuída para os diversos tecidos do organismo. Por esse motivo, a dose de fármaco administrada por via oral deve ser maior do que a administração venosa. Pela via sublingual, o fármaco é absorvido pelo plexo sublin­ gual e cai na cava superior, alcançando o coração e, subsequentemente, a circulação sistêmica muito rapidamente, sem passar antes pelo fígado. Pela via endovenosa, não há absorção, uma vez que o fármaco é administrado diretamente na circulação sanguínea. Pelas vias subcutânea e intramuscular, o fármaco alcança os capilares e a circulação sanguí­ nea, sem passar antes pelo fígado.

O termo “efeito de primeira passagem” decorre do fato de que o fluxo sanguíneo hepático é proporcio­ nalmente muito grande. Assim, o fármaco livre (não ligado a proteínas plasmáticas) no sangue passará muitas vezes pelo tecido hepático. Em cada passa­ gem, uma fração do fármaco é metabolizada, até ser totalmente eliminado.

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8. Resposta E A via inalatória proporciona absorção muito rápida, uma vez que a área pulmonar e a circulação local são extensas. Pacientes que não podem cooperar não de­ vem receber medicação por via oral (embora se pos­ sa admitir, em situações especiais, a administração de certos fármacos por meio de sonda enteral, mas este procedimento não é rotineiro). A administração parenteral, seja intramuscular (IM), subcutânea (SC) ou intravenosa (IV), necessita de cuidados especiais com a medicação, que deve ser estéril, isosmótica e com pH próximo do fisiológico. Substâncias irritan­ tes não devem ser administradas por via SC ou IM. 9. Resposta E Por meio da via endovenosa, não há absorção, pois o fármaco é introduzido diretamente na circulação sanguínea. A absorção depende do local onde o fár­ maco foi introduzido no organismo. Por exemplo, quando se utiliza uma via enteral ou percutânea, o fármaco necessita atravessar membranas biológicas.

Portanto, nesse caso, o grau de lipossolubilidade do fármaco será diretamente proporcional à absorção.

Quando se utiliza uma via injetável, ao contrário, o fármaco hidrossolúvel será absorvido mais rapida­ mente. A absorção retal ou intramuscular obedece a uma cinética de primeira ordem, ou seja, a uma função exponencial.

10. Resposta A Por meio da via intramuscular, os fármacos são ad­ ministrados na forma de soluções ou suspensões. As soluções podem utilizar veículo aquoso ou oleoso.

O medicamento é injetado no interstício muscular, e o fármaco dissolvido em água alcança as fenestras dos capilares presentes no tecido; e daí para a cir­ culação sistêmica. Quando é utilizada uma solução aquosa, a troca entre o volume injetado e o líquido intersticial é muito rápida, de forma que o fármaco alcança a circulação sistêmica em pouco tempo e de modo bastante regular. Ou seja, uma determinada quantidade fixa de fármaco alcança o sangue por unidade de tempo.

Quando o fármaco é injetado na forma de solução oleosa, a troca entre o volume injetado e a água pre­ sente no tecido é mais lenta. Desse modo, a absor­ ção do fármaco será também mais lenta. Por meio da via intramuscular, a formulação injetada deve ter pH fisiológico, ser isosmótica e isotônica, para evitar que ocorram irritação local, dor e mesmo lesão do tecido. Também é necessário haver assepsia e que a medicação injetada seja apirogênica.

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As formulações de depósito administradas por via intramuscular ou por via subcutânea são absorvi­ das de modo lento, produzindo níveis plasmáticos pequenos e relativamente fixos por longo período de tempo. Na via endovenosa, não há absorção, pois o fármaco é injetado diretamente na circula­ ção sistêmica. O efeito é, portanto, muito rápido.

A via intramuscular não possibilita a administração de grandes volumes de solução, pois há o limite do espaço tecidual.

11. Resposta D A via tópica possibilita a introdução do fármaco no local (do grego topos = “lugar”) onde deve produ­ zir seus efeitos clínicos. A administração de bronco­ dilatadores e glicocorticoides por via inalatória no tratamento da asma tem por objetivo produzir no local, ou seja, na árvore brônquica, a concentração terapêutica do fármaco. À medida que o fármaco vai sendo absorvido, fica diluído no sangue e nos líquidos corporais, produzindo concentrações sistê­ micas menores. Quanto menor a concentração sis­ têmica do fármaco, menores serão os efeitos adver­ sos em outros sistemas, ou seja, os efeitos colaterais adversos.

12. Resposta D A via retal é uma importante via para administração de fármacos em pacientes com dificuldade de de­ glutição, como crianças, idosos e pacientes comato­ sos. O fármaco administrado por via retal é absor­ vido por meio dos plexos hemorroidários superior, médio e inferior. Parte do que é absorvido pelo plexo hemorroidário superior alcança o sistema porta he­ pático, de modo que o fármaco irá sofrer a elimina­ ção pré-sistêmica (efeito de primeira passagem). A fração maior do fármaco é absorvida pelos plexos hemorroidários médio e inferior, que desembocam diretamente na veia cava inferior. Desse modo, o efeito de primeira passagem é consideravelmente menor, com relação à via oral, e a absorção costuma ser mais rápida pela via retal do que pela via oral. No entanto, existe eliminação pré-sistêmica quando se administra o fármaco por via retal.

A via retal tem absorção irregular, e o fármaco pode interagir com as fezes, mas a região retal é bastante vascularizada. Isso proporciona boa absorção. Fár­ macos de peso molecular muito elevado não são absorvidos por vias enterais. A diarreia representa um fator limitante desta via, porém vômitos não prejudicam a absorção por essa via. Ao contrário, pacientes com hiperêmese (excesso de êmese, ou

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Respostas ■ Farmacocinética

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seja, vômitos) podem fazer uso desta via. O uso de supositórios não implica a necessidade de limpeza prévia.

13. Resposta D A equação de Henderson-Hasselbach relaciona as concentrações das formas dissociada e não disso­ ciada de um ácido fraco, e das formas protonada e não protonada de uma base fraca, com o pH do meio. Em farmacologia, ela é útil para determinar o coeficiente de partição óleo/água do fármaco, ou seja, seu grau de lipossolubilidade. Como a absor­ ção depende, na maioria das vezes, de o fármaco atravessar membranas biológicas, que são barreiras lipídicas, quanto maior o grau de lipossolubilida­ de do fármaco, maior será sua absorção. Um dos fatores que afetam a lipossolubilidade é o grau de ionização do fármaco. A maioria dos fármacos em­ pregados na clínica é quimicamente um ácido fra­ co ou uma base fraca. Cada fármaco ácido ou base apresenta uma (ou mais) constante de dissociação (Kd), numericamente igual ao pH quando sua fração ionizada (dissociada no ácido e protonada na base) é igual à fração não ionizada (fração não dissociada no ácido, e fração não protonada na base). A Figura 1.13 esquematiza esta reação.

Membrana celular Ácidos: HA  H++A–

H+

A–

HA

pH=pKa+log10

– H+ A

[A–] [HA] Compartimento1

HA Compartimento2

Figura 1.13 Grau de ionização de um ácido fraco. Para um fármaco ácido, quando o pH do meio é igual ao seu pKa, metade do fármaco encontra-se no estado não dissociado e metade no estado dissociado (ionizado).

Apenas a fração não dissociada é lipossolúvel e atravessa a fase lipídica das membranas celulares

Segundo a equação, para um fármaco ácido, quan­ do o pH do meio (tecido, solução etc.) é menor que o seu pK, a fração não dissociada será maior que a fração dissociada. Pelo mesmo raciocínio, quando o pH do meio for maior que o pK do ácido, sua fração não dissociada será menor que a fração dis­ sociada.

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Considerando que uma substância, para ser liposso­ lúvel, precisa ser quimicamente apolar, ou seja, des­ provida de carga elétrica, a fração não dissociada é a fração lipossolúvel, absorvível. Enquanto isso, a fração dissociada é polar, tem carga elétrica negati­ va, sendo hidrossolúvel e não absorvível. Um fárma­ co básico torna-se lipossolúvel, apolar e, portanto, absorvível, quando não está protonado, pois o pH do meio é maior que seu pK. Além disso, torna-se protonado, hidrossolúvel, polar e não absorvível, quando o pH do meio for menor que seu pK. Além da dedução matemática da equação de HendersonHasselbach, pode-se inferir que, quando tem pH menor que o pK do fármaco, o meio apresenta relativamente alta concentração de prótons (meio tendendo ao ácido). Do contrário, o meio apresenta concentração relativamente baixa de prótons (meio tendendo ao básico).

Por definição de Brönsted-Lowry, os ácidos são substâncias que liberam prótons para o meio, en­ quanto as bases capturam prótons do meio. Em meio ácido, um ácido fraco deixa de liberar seu pró­ ton, mas o faz se o meio está tendendo ao básico (pH>pK). A base fraca não teria próton para cap­ turar em meio alcalino, permanecendo lipossolúvel, mas ficaria protonada em meio ácido. Por esse mo­ tivo, os ácidos tendem a ser melhor absorvidos em tecidos ácidos. Enquanto isso, as bases tendem a ser melhor absorvidas em tecidos alcalinos. O grau de ionização não é o único fator que determina a absorção de um fármaco por meio das membranas plasmáticas. Apesar de o ácido acetilsalicílico ter pK igual a 3,5, a superfície do estômago não é especia­ lizada em absorção e existe um muco que protege a mucosa gástrica do pH entre 1,5 e 2. Ao contrário, apesar do pH alcalino, a área do jejuno/íleo é muito grande, de modo que a maior parte dos fármacos, independentemente de seu pK, pode ser absorvida no intestino.

As anfetaminas não são inativadas pelo pH ácido do estômago. São melhor absorvidas no intestino por vários fatores, como o fato de seu pK ser próximo do pH intestinal. Alguns fármacos, no entanto, são instáveis em pH ácido e precisam ser administrados por via parenteral ou por meio de comprimidos re­ vestidos e cápsulas protegidas. A penicilina G e o omeprazol são, respectivamente, exemplos das duas situações.

14. Resposta E Na via endovenosa, o fármaco é administrado di­ retamente na circulação sanguínea, de modo que

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não há absorção. O termo “cinética de ordem 1” refere-se à eliminação de fármacos e não à absor­ ção. A absorção depende, evidentemente, da via de administração; e, na via oral, a absorção varia em função do trânsito intestinal, do tempo de esvazia­ mento gástrico, da presença ou não de alimentos e, sobretudo, do efeito de primeira passagem. Por via retal, parte do fármaco é absorvida diretamente para a veia cava inferior, não sofrendo a primeira passagem hepática, e parte alcança o sistema porta hepático. Além disso, o fármaco pode se combinar com as fezes, e parte pode não ser absorvida. Por via intramuscular, o fármaco é administrado no interstí­ cio, no qual a substância mais prevalente é a água.

Os capilares apresentam fenestras que permitem a livre troca de água – e substâncias hidrofílicas de baixo peso molecular – com o sangue. Portanto, os fármacos hidrossolúveis são mais rapidamente ab­ sorvidos por esta via.

15. Resposta E A biodisponibilidade oral de um fármaco pode va­ riar de pessoa para pessoa e na mesma pessoa, em momentos diferentes. Os fatores que afetam a bio­ disponibilidade oral de um fármaco são aqueles os quais modificam sua absorção pelo trato gastrintes­ tinal (TGI), como: O trânsito intestinal: se acelerado, a absorção oral diminui.

O tempo de esvaziamento gástrico: se lento, a taxa e a extensão da biodisponibilidade dimi­ nuem.

A presença de alimentos: eles podem interagir quimicamente com o fármaco, precipitando-o na luz intestinal, diminuindo a absorção.

Eliminação pré-sistêmica pelo fígado: efeito de primeira passagem.

Quanto ao esvaziamento gástrico, é acelerado, a quantidade de fármaco que é absorvida aumenta.

A biodisponibilidade absoluta pode ser determinada pela área sob a curva (ASC) concentração plasmática × tempo. Na prática, após a administração do fár­ maco em paciente, voluntário ou cobaia, devem ser recolhidas várias amostras de sangue em intervalos de tempo conhecidos para dosagem da concentra­ ção do fármaco no plasma. Pode-se, então, traçar uma curva formada pela concentração plasmática do fármaco (eixo y) × tempo (eixo x), conforme a Figura 1.15. A razão entre a ASC oral e a ASC venosa é usada para calcular a fração de biodisponibilidade oral. A biodisponibilidade venosa é igual a 100% e a biodisponibilidade oral costuma ser menor (ou no máximo igual à venosa). Os fármacos que interagem com alimentos e formam precipitados no trato gas­ trintestinal têm sua biodisponibilidade reduzida.

16. Resposta B A maioria dos fármacos administrados por via oral é absorvida no intestino delgado. Portanto, fatores que atrasam o esvaziamento gástrico podem reduzir a taxa e a extensão de absorção. Enquanto isso, fa­ tores que aceleram o esvaziamento gástrico aumen­ tam o grau de absorção de um fármaco por via oral.

A absorção oral é também influenciada por:

CP (g/mL)

Concentração plasmática máxima (Cmáx)

Nível plasmático Efetivo mínimo

ASC oral (g/mL  hora)

Duração de ação

Tempo (h)

Figura 1.15 Curva farmacocinética (concentração plasmática em função do tempo). A área sob a curva (ASC) é utilizada para determinar a biodisponibilidade do fármaco e a razão ASC oral/ASC venosa determina a fração de biodisponibilidade oral de um fármaco

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Respostas ■ Farmacocinética

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Área de superfície da mucosa intestinal, que é bastante extensa.

Fluxo sanguíneo no plexo mesentérico, que au­ menta durante as refeições.

Estado físico da formulação, sendo as formula­ ções líquidas absorvidas mais rapidamente.

Grau de lipossolubilidade do fármaco.

Os fármacos como o omeprazol, instáveis em pH ácido, e os fármacos irritantes (p. ex., o diclofenaco algumas formulações de ácido acetilsalicílico) são administrados em formulações que apresentam re­ vestimento entérico. Os fármacos administrados por via sublingual são absorvidos pelo plexo sublingual e caem diretamente na veia cava superior, sem passar pelo fígado antes de alcançar a circulação sistêmica.

A absorção subcutânea e intramuscular depende do fluxo capilar e do grau de lipossolubilidade/hidrosso­ lubilidade do fármaco. Já os fármacos hidrossolúveis são absorvidos mais rapidamente, porque, dissolvi­ dos em água, alcançam os capilares pelas fenestras sem interagir com a fase lipídica das membranas de células presentes no tecido.

17. Resposta E Os fármacos ligados ou não a proteínas plasmáticas permanecerão no plasma. Desse modo, os ensaios que medem a concentração plasmática do fármaco não serão sensíveis para determinar a quantidade de fármaco livre ou ligado. Quanto maiores a dose administrada e sua biodisponibilidade, maior será a concentração plasmática. Quanto maior for a depu­ ração do fármaco, menor será sua meia-vida de eli­ minação e, portanto, menor será sua concentração plasmática.

18. Resposta E A alcalinização da urina aumenta a excreção de fármacos ácidos e reduz a excreção de fármacos básicos. Para o fármaco básico, quando pH>pK, a fração não protonada (apolar, lipossolúvel) é maior que a fração protonada (polar, hidrossolúvel), a eli­ minada pela urina. O grau de ionização, ou seja, a relação entre o pH do meio e o pK do fármaco, afeta seu coeficiente de partição óleo/água. Por­ tanto, afeta tanto sua absorção (forma lipossolú­ vel) quanto sua eliminação (forma hidrossolúvel). O ácido fraco tende a se dissociar liberando prótons e convertendo-se em ânion (base conjugada do ácido). Esta dissociação é maior quando o pH do meio é maior que o pK do ácido. A base fraca tende a aceptar (capturar) prótons, formando um cátion

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(ácido conjugado). A captura de prótons é maior quando o meio tem alta concentração de prótons, ou seja, quando o pH do meio é menor que o pK da base. Quando protonada, a base fraca torna-se um íon positivo, ou seja, um cátion. A forma de base livre, não protonada, é a forma lipossolúvel, absorvível.

19. Resposta C A biodisponibilidade oral do fármaco é baixa, vis­ to que, embora a ASC oral seja maior que a ASC venosa, a dose administrada por via endovenosa é 10 vezes menor. Na via oral, o fármaco precisa ser absorvido, o que demanda certo tempo. Na via en­ dovenosa, o fármaco é introduzido diretamente na circulação sanguínea e, portanto, tem efeito mais rápido. A biodisponibilidade não interfere na elimi­ nação do fármaco. A análise da curva concentração plasmática × tempo, e não da ASC, possibilita tirar conclusões acerca da latência de ação e eliminação do fármaco.

20. Resposta A As alterações renais interferem com a eliminação do fármaco, mas não modificam sua biodisponibi­ lidade oral. A biodisponibilidade oral do fármaco X no paciente B pode ter sido reduzida por vários fatores, como o maior trânsito intestinal, a redução do esvaziamento gástrico, a interação com alimen­ tos e o aumento da atividade enzimática do fígado.

Mastigar o comprimido acelera a absorção e altera a curva de biodisponibilidade.

21. Resposta B Das quatro marcas de comprimido analisadas, a marca B apresentou a menor latência de Cmáx., o que pode significar que o tempo de desintegração é menor. As diferenças na pressão que o comprimi­ do recebe ao ser produzido refletem-se em seu grau de dureza e, consequentemente, na velocidade com que se desintegra. Tal fenômeno é particularmente crítico em fármacos com índice terapêutico baixo, como o digitálico da questão.

Pequenas diferenças na concentração plasmática da digoxina podem significar ausência de efeito clíni­ co, o que agravaria o quadro clínico, e intoxicação, a qual provoca bradicardia, bloqueio de condução atrioventricular e taquiarritmias cardíacas. Apenas as formulações A e B alcançam o nível plasmático eficazmente, sendo que a formulação A pode pro­ duzir efeitos tóxicos. A análise foi feita em pacientes submetidos às mesmas condições, de modo que a

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Farmacodinâmica

1. Com relação aos alvos para a ação de fármacos, é correto afirmar que: A. Alguns fármacos atuam inibindo enzimas, como é o caso das penicilinas, que inibem a transpeptidase bacteriana, e de antidepressivos que inibem a enzima monoamina oxidase B. Alguns fármacos atuam em receptores de hormônios e mediadores, ativando-os, ao contrário dos ligantes endógenos, que são responsáveis pela inibição dos receptores C. Alguns fármacos inibem carreadores proteicos, como é o caso da cocaína, que inibe os carreadores de dopamina e norepinefrina e, portanto, o sistema simpático

D. Farmacodinâmica, em que se estudam os efeitos bioquímicos e fisiológicos dos fármacos e seus mecanismos de ação E. Toxicodinâmica, em que se estuda a absorção do fármaco e de contaminantes no organismo vivo

3. Observe a Figura 2.3 e assinale a alternativa correta, no que se refere à estrutura e ao funcionamento dos diferentes tipos de receptores: A. O receptor A está localizado no núcleo da célula e, quando ativado por fármacos agonistas, promove cascata de fosforilação que culmina com a abertura de canais iônicos B. O receptor B é do tipo metabotrópico e, quando ativado por agonistas, promove a abertura de canais iônicos

D. Alguns fármacos atuam bloqueando canais iônicos, como é o caso de anestésicos locais, que bloqueiam os canais de cálcio, e de vasodilatadores, como a nifedipina, que bloqueiam os canais de sódio

C. A ativação do receptor C pode aumentar ou di­ minuir a concentração de segundos mensageiros intracelulares e estes interferem com a con­dutância iônica, fosforilação intracelular e fos­ forilação gênica

E. Substâncias que produzem efeitos farmacológicos, mas não atuam em receptores, por definição, não são denominadas de fármacos

D. O receptor D está acoplado à tirosinoquinase e, uma vez ativado, promove entrada de cálcio no citosol

2.

As interações de fármacos e receptores no organismo humano que provocam o efeito farmacológico estão relacionadas com a: A. Fase de exposição, em que se estuda a interação do fármaco com o organismo vivo

E. O receptor A produz efeitos imediatos, enquanto os demais produzem efeitos que ocorrem a médio e longo prazos

4. Qual dos seguintes elementos é classificado como pertencente à família dos receptores das tirosinoquinases?

B. Farmacocinética, em que se estudam a absorção, a distribuição e a eliminação de fármacos no organismo

A. Receptores GABA-A

C. Fase clínica, em que se estudam as características da absorção de fármacos no organismo

D. Receptor nicotínico II

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B. Receptor beta-adrenérgico C. Receptor da insulina E. Receptor da hidrocortisona

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B

C

D

A

DNA

Figura 2.3 (A a D) Receptores farmacológicos e seus mecanismos de transdução

5. Dos exemplos de alvos para a ação de fármacos, assinale a alternativa correta:

ou treonina de seus substratos, iniciando uma cascata de fosforilação, ou ativar guanililciclases

A. A cocaína e a fluoxetina são exemplos de fármacos que inibem canais iônicos

D. Os receptores ionotrópicos apresentam subtipos distintos devido às diferenças nas isoformas de cada subunidade que formam a estrutura quaternária do canal

B. A lidocaína e a fenitoína são exemplos de fármacos que atuam sobre receptores acoplados a canais iônicos C. Os carbamatos e as penicilinas são exemplos de fármacos que atuam sobre enzimas D. O omeprazol e a ranitidina são exemplos de fármacos que atuam sobre carreadores proteicos E. Os benzodiazepínicos e os barbitúricos são fármacos que atuam, respectivamente, sobre receptores e carreadores

6.

Os receptores são macromoléculas que medeiam a ação de muitos fármacos utilizados na clínica. Com relação aos receptores, assinale a alternativa incorreta: A. Os receptores são fisiologicamente ativados por hormônios, neurotransmissores ou mediadores B. Os receptores metabotrópicos estão acoplados à proteína G e são formados por cinco subunidades polipeptídicas que se organizam formando um canal C. Os receptores com atividade enzimática podem ser proteinoquinases de superfície acionadas por ligantes e fosforilam resíduos de tirosina, serina

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E. Os receptores ativados por protease podem clivar ligantes ou receptores de superfície celular para iniciar ou interromper a transdução de sinais

7. Assinale a alternativa que correlaciona corretamente o receptor e sua classificação quanto ao mecanismo de transdução molecular: A. Receptor nicotínico colinérgico – receptor acoplado à proteína Gs B. Receptores adrenérgicos – receptor ionotrópico acoplado a canais de sódio C. Receptores opioides – receptor acoplado a fatores de transcrição D. Receptores de insulina – receptor acoplado à quinase que fosforila resíduos de tirosina em proteínas efetoras E. Receptores de vitamina D – receptor ionotrópico que regula o influxo celular de cálcio

8. A ativação de receptores acoplados à proteína G (GPCR) promove aumento na concentração de segundos mensageiros intracelulares. Com relação a esses, é correto afirmar que:

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A. O adenosina monofosfato cíclico (AMPc) é sintetizado pela adenililciclase sob o controle de alguns GPCR. A estimulação é mediada pela subunidade alfa da Gs e a inibição pelo dímero beta-gama da Gi B. O AMPc tem três alvos principais: a proteinoquinase dependente do AMPc (PKA), os fatores de permuta ativados diretamente pelo AMPc (EPACs) e a via de fosforilação da PKA que inibe o fator de transcrição conhecido como CREB (elemento de ligação de resposta ao AMPc) C. A subunidade alfa da proteína Gq ativa a enzima fosfolipase C beta e esta hidrolisa o fosfatidilinositol-4,5-bifosfato presente na membrana plasmática para formar dois segundos mensageiros: o inositol-1,4,5-trifosfato (IP3) e o diacilglicerol (DAG). O IP3 ativa receptores localizados no retículo endoplasmático e promove aumento de íons cálcio no citosol, e DAG ativa a proteinoquinase C (PKC), que promove a abertura de canais de cálcio na membrana plasmática por fosforilação.

D. A proteinoquinase A (PKA) consiste em duas subunidades catalíticas C ligadas reversivelmente ao dímero regulador R. Quando quatro moléculas de AMPc se ligam ao complexo C2R2, a afinidade entre R e C aumenta, o que promove a ativação da PKA e esta passa a fosforilar resíduos de serina e treonina de seus substratos E. O guanosina monofosfato cíclico (GMPc) ativa a proteinocinase G e esta aciona apenas substratos específicos, para modular a ativação plaquetária e o relaxamento da musculatura lisa vascular, sem ação em substratos de outras proteinoquinases

9.

Todas as alternativas a seguir sobre a transdução de sinais estão corretas, exceto: A. Permite a comunicação das células entre si B. O sinal é iniciado por ligantes extracelulares C. Ocorre ativação das proteínas G D. Ocorre ativação de proteinoquinases E. Os hormônios e neurotransmissores são os produtos finais da transdução

10. Em uma suspensão de células em estudo, foram monitorados os níveis de AMPc após a aplicação de uma substância D. Observou-se que a substância D reduzia os níveis de AMPc. A análise dos receptores presentes na membrana destas células demonstrou que os mesmos eram de que tipo?

A. Receptores ionotrópicos B. Receptores nucleares

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C. Receptores acoplados à proteína Gi D. Receptores acoplados à proteína Gs E. Receptores de insulina

11. Dos mecanismos de transdução de sinal, assinale a alternativa incorreta: A. RAPGs – as subunidades beta-gama ativam correntes de potássio B. RACI – há aumento transitório de corrente iônica pela ligação de duas moléculas de neurotransmissores C. RAPGq – há ativação da enzima fosfolipase C e produção de inositol-1,4,5-trifosfato (IP3) e diacilglicerol (DAG), com aumento do cálcio intracelular D. RAPGi – a subunidade alfa inibe a adenilatociclase e reduz os níveis de AMPc intracelulares E. RAPGo – ocorre abertura de canais de potássio, gerando hiperpolarização celular

12. Assinale a alternativa que apresenta receptores transmembrana monoméricos que formam dímeros na presença do ligante e passam a fosforilar resí­ duos de serina e treonina de certos fatores de transcrição: A. Receptores tipo Toll ativados por lipídios, peptidoglicanos, lipopeptídios e vírus B. Receptores de glicocorticoides citosólicos C. Receptores para citocinas como o interferon gama D. Receptores de fator de necrose tumoral alfa (TNF-alfa) E. Receptores de fator de necrose tumoral beta (TNF-beta)

13. A patogênese da hipertensão pulmonar tem sido relacionada com a vasoconstrição e o remodelamento da artéria pulmonar mediados pela Rho quinase. Tal mecanismo pode ser explicado pelas seguintes afirmativas: I.

A ativação de receptores acoplados à proteína G12/13 promove a ativação do fator de troca do nucleosídeo guanosina.

II. A Rho quinase é ativada diretamente pelo guanosina trifosfato (GTP), mas não pelo ATP. III. A Rho quinase regula a angiogênese, a proliferação de músculo liso e o remodelamento sináptico.

IV. A subunidade alfa da proteína G12/13 inibe a proliferação celular e a hipertensão pulmonar mediadas pela Rho quinase.

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Capítulo 2 ■ Farmacodinâmica

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Assinale a alternativa correta: A. Somente as afirmativas I e II estão corretas B. Somente as afirmativas II e IV estão corretas C. Somente as afirmativas I e III estão corretas D. Somente as afirmativas I, II e III estão corretas E. Somente as afirmativas II, III e IV estão corretas

14. Uma característica dos receptores acoplados à proteína G (GPCR) é a dessensibilização com a ativação contínua. Tal mecanismo pode ser explicado por: A. Fosforilação do receptor e endocitose pelas arrestinas B. Redução na expressão gênica do receptor C. Up regulation do receptor D. Bloqueio irreversível do receptor E. Inibição das GPCR-quinases (GRK)

15. Tem sido descrito que muitos receptores metabotrópicos são constitutivamente ativos. Esse fenômeno pode ser explicado por qual motivo?

A. Os receptores dopaminérgicos D5 podem inibir os receptores gabaérgicos do tipo GABA-A na ausência do agonista dopaminérgico B. A dimerização entre os receptores AT1 da angiotensina 2 e os receptores B2 da bradicinina reduz a vasoconstrição mediada pela angiotensina 2 C. Os receptores de histamina do tipo H3 apresentam atividade espontânea que não é inibida pelos antagonistas competitivos reversíveis D. Os agonistas inversos aumentam a atividade basal dos receptores, enquanto os agonistas reduzem a atividade constitutiva do receptor E. As proteínas G, quando ativadas pelos receptores, podem aumentar ainda mais a sua ação ao ativar os receptores por feedback positivo

II. Os receptores da classe II são ativados por lipídios e formam heterodímeros que induzem a expressão de enzimas metabolizadoras e promovem cascatas de feedback positivo.

III. Os receptores da classe III são ativados por hormônios esteroides, de modo semelhante aos da classe I, mas formam heterodímeros com o receptor retinoide (RXR).

Assinale a alternativa correta: A. Somente a afirmativa I está correta B. Somente as afirmativas II e III estão corretas C. Somente as afirmativas I e II estão corretas D. Somente as afirmativas I e III estão corretas E. Todas as afirmativas estão corretas Observe o texto a seguir relacionado com a interação entre fármaco e receptores e responda às questões 17 a 50.

Os efeitos terapêuticos e tóxico dos fármacos são decorrentes da interação com moléculas do organismo. A farmacodinâmica estuda a natureza estrutural e funcional dos receptores e as relações quantitativas entre a concentração do fármaco e os efeitos observados. A ligação entre o fármaco e o receptor obedece à lei de ação das massas, ou seja, é proporcional à concentração do fármaco e à concentração dos receptores. Embora a relação entre a dose de um fármaco e seu efeito clínico ou tóxico seja complexa, em sistemas in vitro cuidadosamente controlados a relação entre concentração de um fármaco e seu efeito é frequentemente muito simples e pode ser descrita com precisão matemática. O efeito observado depende da afinidade aparente do fármaco pelo receptor, que pode ser definida pela constante de dissociação (Kd) e pela atividade intrínseca do fármaco, a qual define os conceitos de agonista, agonista parcial, antagonista competitivo reversível, agonista parcial inverso e agonista inverso.

16. Os receptores nucleares, também denominados fatores de transcrição ativados por ligantes, são divididos em três classes, que podem ser caracterizadas por:

17. O fármaco com afinidade pelo receptor que tem atividade intrínseca e pode produzir o efeito máximo é denominado:

I.

A. Agonista

Os receptores da classe I estão no citoplasma inibidos por certos fatores até que ocorra sua ativação por ligantes esteroides. Os receptores formam homodímeros que são translocados para o núcleo, onde transativam ou transreprimem certos genes.

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B. Agonista parcial C. Agonista inverso D. Antagonista competitivo reversível E. Antagonista não competitivo

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Respostas

1. Resposta A Os fármacos, de modo geral, atuam em quatro tipos de macromoléculas-alvo: receptores, enzimas, carreadores e canais iônicos. Aqueles que atuam em enzimas (p. ex., os inseticidas organofosforados) fazem isso inibindo sua atividade. A inibição enzimática ocorre por vários mecanismos diferentes. Alguns fármacos competem com o substrato pela enzima (inibição competitiva). Desse modo, aumentando-se a concentração do substrato, reverte-se a inibição.

Outros fármacos inibem alostericamente, ou seja, ligam-se a um sítio regulatório distinto do centro ativo da enzima.

A penicilina e os inibidores da monoamina oxidase (MAO), como a tranilcipromina, são dois exemplos de fármacos que inibem enzimas. No primeiro caso, a inibição da enzima bacteriana impede a síntese de parece celular, provocando a morte da bactéria (efeito bactericida). No segundo caso, a inibição da MAO aumenta os estoques de monoaminas, como a serotonina, a norepinefrina e a dopamina, ativando circuitos que regulam o humor. Os fármacos que atuam em receptores, cujos ligantes endógenos são hormônios, neurotransmissores e mediadores, podem ativá-los ou inibi-los. No primeiro caso, os fármacos são denominados agonistas e mimetizam as ações do ligante endógeno. No segundo caso, são antagonistas e irão bloquear os efeitos dos ligantes endógenos. A cocaína inibe os carreadores de dopamina (DAT) e de norepinefrina (NET), aumentando a atividade do sistema nervoso simpático. Os anestésicos locais, que bloqueiam canais de sódio sensíveis à voltagem, e o nifedipino, que bloqueia canais de cálcio sensíveis à voltagem tipo L, são exemplos de fármacos que bloqueiam canais iônicos. Alguns fármacos não se ligam a macromoléculas, como receptores. São alguns antissépticos e alguns anestésicos gerais, que atuam na fase lipídica da membrana plasmática.

2. Resposta D A farmacodinâmica estuda os efeitos bioquímicos e fisiológicos, em nível molecular, dos fármacos e

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de seus mecanismos de ação. A farmacodinâmica procura explicar e prever os efeitos clínicos, colaterais, adversos e tóxicos com base em relações qualitativas e quantitativas. A farmacocinética estuda o movimento dos fármacos no interior de organismos vivos, o que inclui a absorção, a distribuição e a eliminação de fármacos. A fase clínica é aquela em que se estudam as prevalências de efeitos farmacológicos desejáveis e indesejáveis, segundo o que fora previsto nos ensaios experimentais e modelos matemáticos. Além disso, é na toxicodinâmica que se estudam os riscos de intoxicação e seus mecanismos moleculares subjacentes.

3. Resposta C Os receptores metabotrópicos são proteínas com sete domínios transmembrana com um sítio de ligação extracelular, para o agonista, e um domínio intracelular que se liga a uma proteína G. A ativação do receptor pelo agonista, seja o endógeno, seja o fármaco, altera a conformação espacial do receptor, aumentando sua afinidade pela proteína G. A proteí­ na G apresenta três subunidades polipeptídicas: alfa (α), beta (β) e gama (γ). A subunidade alfa liga-se ao GDP (guanosina difosfato). Ao ligar-se ao receptor, a proteína G perde a afinidade pelo GDP e passa a ter afinidade pelo GTP (guanosina trifosfato). A ligação do GTP à subunidade alfa da proteína G desloca essa subunidade do complexo beta-gama. Ligada ao GTP, a subunidade alfa irá ativar uma enzima-alvo, gerando um segundo mensageiro intracelular. O complexo beta-gama pode, por sua vez, ativar canais iônicos.

Os receptores beta-adrenérgicos são bons exemplos de receptores metabotrópicos. Ao serem ativados pela norepinefrina e pela epinefrina (ligantes endógenos) ou por fármacos como o isoproterenol ou a dobutamina (agonistas exógenos), os receptores beta ativam a proteína Gs, cuja subunidade alfa irá ativar a enzima adenilato ciclase. Por sua vez, a adenilatociclase ativada converte o ATP (adenosina trifosfato) no segundo mensageiro AMPc (adenosina monosfosfato cíclico).

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O AMPc ativa a proteinoquinase A (PKA) e esta, por fosforilação, abre canais iônicos e ativa outras enzimas intracelulares e fatores de transcrição gênica.

O receptor A é do tipo citosólico e funciona como um fator de transcrição, que regula a expressão de genes específicos.

Os receptores de hormônios esteroides, como hormônios sexuais e glicocorticoides, são exemplos. Os receptores B são ionotrópicos, ou seja, canais iônicos operados por ligantes. Além disso, sua ativação promove rápido influxo de íons por meio da membrana.

Os receptores nicotínicos colinérgicos, gabaérgicos do tipo GABA-A e glutamatérgicos do tipo N-metilD-aspartato (NMDA) são exemplos de receptores ionotrópicos que, respectivamente, promovem influxo de íons sódio, íons cloreto e íons cálcio para o citosol da célula pós-sináptica. Os receptores D estão acoplados à tirosinoquinase e, quando ativados, promovem cascata de fosforilação intracelular. Os receptores de insulina e de fatores de crescimento são exemplos.

4. Resposta C Os receptores de insulina são receptores com atividade enzimática, cuja atividade catalítica permanece inibida no estado basal. A ligação do agonista (no caso, a insulina) ao receptor promove sua ativação, que passa a ter atividade quinase. Uma quinase é uma enzima que catalisa reações de fosforilação.

Em outras palavras, as quinases introduzem um grupamento fosfato em seu substrato, que pode ser um receptor, um canal iônico, um fator de transcrição gênica ou uma enzima, incluindo outra quinase.

Após a ligação com a insulina, que é uma ligação forte, o receptor sofre dimerização, ou seja, combina-se com outro receptor ativado formando um dímero, passando a ter maior atividade quinase.

O dímero do complexo receptor-insulina é internalizado pela célula e passa a fosforilar nos resíduos de tirosina de várias proteínas-alvo, conhecidas como substrato do receptor de insulina (IRS). Os efeitos imediatos e tardios da insulina decorrem da ativação das IRS intracelulares. O mesmo mecanismo de transdução de sinal é encontrado em fatores de crescimento, inclusive o fator de crescimento similar à insulina.

5. Resposta C A maioria dos fármacos atua sobre um dos quatro tipos de alvos proteicos: receptores, carreadores, canais iônicos e enzimas. Carbamatos, como a fisostigmina e a piridostigmina, atuam sobre o centro ativo da enzima acetilcolinesterase, inibindo sua ati-

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vidade catalítica. Desse modo, promovem aumento na concentração de acetilcolina.

As penicilinas, como a penicilina G e a amoxicilina, atuam sobre a enzima transpeptidase bacteriana, inibindo a síntese de parede celular bacteriana e promovendo o efeito bactericida em cepas sensíveis. A cocaína e a fluoxetina atuam inibindo alostericamente, respectivamente, os carreadores de dopamina (DAT) e de serotonina (SERT). A cocaína também inibe o carreador de norepinefrina (NET). Esses carreadores são responsáveis pela receptação neuronal do neurotransmissor, e sua inibição promove o aumento na concentração dos neurotransmissores na fenda sináptica. A lidocaína e a fenitoína são fármacos que inibem diretamente os canais iônicos. Ambos os fármacos bloqueiam os canais de sódio dependentes de voltagem e são úteis no tratamento da taquicardia ventricular. A lidocaína é empregada como anestésico local e a fenitoína, como anticonvulsivante.

O omeprazol inibe a próton-potássio-ATPase, ou seja, a bomba de prótons, um misto de enzima e carreador. Enquanto isso, a ranitidina é antagonista competitivo reversível dos receptores histaminérgicos do tipo H2. Os benzodiazepínicos e os barbitúricos são fármacos que atuam como ativadores alostéricos de receptores GABA-A, embora os barbitúricos apresentem outras atividades como bloqueio de receptores NMDA glutamatérgicos e alguma ação sobre canais iônicos.

6. Resposta B Os receptores metabotrópicos estão acoplados à proteína G e são formados por uma subunidade polipeptídica que se estende de um lado ao outro da membrana plasmática na forma de um feixe de sete alfa-hélices. Os ligantes endógenos de receptores, como os hormônios, os neurotransmissores ou os mediadores, promovem a ativação fisiológica deles, enquanto os ligantes exógenos (os fármacos) produzem ativação (quando são agonistas) ou bloqueio (quando são antagonistas). Os receptores com atividade enzimática podem ser proteinoquinases de superfície que, quando são ativadas por ligantes, fosforilam resíduos de tirosina, serina ou treonina de seus substratos, iniciando uma cascata de fosforilação. Podem ainda ativar guanilil ciclases, como os receptores para peptídios natriuréticos atriais, que irão gerar guanosina monofosfato cíclico (GMPc).

Esta última vai ativar a proteinoquinase G. Os receptores ionotrópicos apresentam subtipos distintos devido às diferenças nas isoformas de cada subunidade que formam a estrutura quaternária do canal.

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A maioria dos receptores ionotrópicos é formada por cinco subunidades polipeptídicas, mas os receptores NMDA glutamatérgicos são formados por quatro subunidades polipeptídicas. Os receptores ativados por protease, como os receptores de trombina, podem clivar ligantes ou receptores de superfície celular para iniciar ou interromper a transdução de sinais.

7. Resposta D Os receptores de insulina, de fator de necrose tumoral (TNF), de fator de crescimento epidérmico (EGF), de fator de crescimento derivado das plaquetas (PDGF), de fator de crescimento do endotélio vascular (VEGF), de fator de crescimento neural (NGF) e de outros fatores de crescimento são receptores transmembrana acoplados à atividade enzimática intrínseca na superfície citoplasmática da membrana celular. Os receptores de insulina pertencem à família de receptores, que, quando ativados pelo ligante, passam a ter atividade quinase sobre os resíduos de tirosina das proteínas efetoras. No caso da insulina, tais proteínas recebem o nome de substrato do receptor de insulina (IRS). A fosforilação das IRS inicia uma cascata de fosforilação que culmina com o recrutamento do carreador de glicose GLUT-4 em hepatócitos, miócitos e adipócitos, entre outros efeitos importantes. Os receptores nicotínicos colinérgicos são ionotrópicos, acoplados a canais de sódio. Os receptores adrenérgicos e opioides são metabotrópicos, ou seja, acoplados a uma proteína G. Os receptores de vitamina D são acoplados a fatores de transcrição, assim como os receptores para hormônios sexuais, glicocorticoides, mineralocorticoides e hormônios tireóideos.

8. Resposta C Os receptores alfa1 adrenérgicos, M1, M3 e M5 muscarínicos colinérgicos, H1 histaminérgicos e AT1 da angiotensina 2, para citar alguns importantes na clínica, estão acoplados à cascata do IP3 e DAG. Ou seja, estão acoplados à proteína Gq. A subunidade alfa da proteína Gq ativa a enzima fosfolipase C beta, que hidrolisa um pequeno lipídio de membrana conhecido como fosfatidilinositol-4,5-bifosfato para formar os dois segundos mensageiros: o inositol-1,4,5-trifosfato (IP3) e o diacilglicerol (DAG). O IP3 promove abertura de canais de cálcio no retículo endoplasmático, por ação em receptores específicos.

O DAG ativa a proteinoquinase C (PKC), que fosforila substratos específicos, como os canais de cálcio, promovendo sua abertura. Desse modo, tais receptores promovem o aumento no cálcio citosólico.

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Quando localizados no músculo liso (vascular, trato gastrintestinal, trato geniturinário e respiratório), produzem contração muscular. Quando localizados no endotélio, o influxo de cálcio que promovem irá ativar a calmodulina e esta, por sua vez, ativará a enzima óxido nítrico sintase (NOS), gerando a biossíntese de óxido nítrico e, consequentemente, a vasodilatação. O adenosina monofosfato cíclico (AMPc) é sintetizado pela adenilil ciclase sob o controle de alguns GPCR. A estimulação é mediada pela subunidade alfa da Gs e a inibição pela subunidade alfa da Gi. O AMPc tem três alvos principais: a proteinoquinase dependente do AMPc (PKA), os fatores de permuta ativados diretamente pelo AMPc (EPAC) e a via de fosforilação da PKA que ativa o fator de transcrição conhecido como CREB (elemento de ligação de resposta ao AMPc).

A proteinoquinase A (PKA) consiste em duas subunidades catalíticas C ligadas reversivelmente ao dímero regulador R, que mantém as subunidades C inibidas. A ligação de quatro moléculas de AMPc ao complexo C2R2 reduz a afinidade entre R e C, promovendo a ativação da enzima, e esta passa a fosforilar resíduos de serina e treonina de seus substratos. O guanosina monofosfato cíclico (GMPc) ativa a proteinoquinase G. Esta última ativa apenas substratos específicos e também alguns dos substratos da PKA, para modular a ativação plaquetária e o relaxamento da musculatura lisa vascular.

9. Resposta E Os hormônios e neurotransmissores são os ligantes endógenos que iniciam o processo de sinalização celular por se ligarem a receptores específicos. A partir dessa ligação, iniciam uma cascata de transdução cujo produto final é a abertura de canais que regulam o fluxo de íons para dentro (influxo) e para fora (efluxo) da célula, a ativação de vias metabólicas específicas por fosforilação e/ou desfosforilação e a ativação de fatores de transcrição que regulam a expressão gênica.

10. Resposta C Os receptores acoplados a proteína Gi, quando ativados por seus agonistas, possibilitam a ligação da proteína Gi, cuja subunidade alfa inibe a enzima adenililciclase, reduzindo os níveis de AMPc intracelulares. O dímero beta-gama, por sua vez, atua diretamente sobre canais de potássio, promovendo sua abertura. O conjunto dos efeitos produz inibição e hiperpolarização em muitas células.

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Respostas ■ Farmacodinâmica

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11. Resposta A Os receptores acoplados a proteína Gs (RAPGs) produzem o aumento nos níveis de adenosina monofosfato cíclico (AMPc). A subunidade alfa ligada ao guanosina trifosfato (GTP) ativa a enzima adenililciclase, enquanto o dímero beta-gama não tem ação conhecida. A abertura de canais de potássio, que leva à hiperpolarização celular, é promovida pelo dímero beta-gama da proteína Gi. Os receptores ionotrópicos, ou seja, receptores acoplados a canais iônicos (RACI) promovem aumento transitório de corrente iônica, quando duas moléculas do neurotransmissor se ligam simultaneamente ao sítio efetor e promovem a abertura do portão.

Os receptores acoplados à proteína Gq (RAPGq) promovem a ativação da enzima fosfolipase C e a produção de IP3 e DAG, com o aumento do cálcio intracelular. Os receptores acoplados à proteína Gi (RAPGi) inibem a adenililciclase, por meio de sua subunidade alfa, reduzindo os níveis de AMPc intracelulares. Além disso, os receptores acoplados à proteína Go (RAPGo) geram hiperpolarização pela abertura de canais de potássio.

12. Resposta E Os receptores de TNF-beta são quinases de serinatreonina que existem no estado basal sob duas formas de proteína monomérica: tipo I (com sete isoformas diferentes) e tipo II (com cinco isoformas diferentes). A ligação do TNF-beta promove dimerização e fosforilação do monômero tipo I, ativando o receptor. Em seguida, o receptor ativado fosforila uma proteína reguladora gênica conhecida como Smad, que se dissocia do receptor, migra para o núcleo e regula genes responsáveis pela morfogênese.

Os receptores tipo Toll são ativados por lipídios, peptidoglicanos, lipopeptídios e vírus. São receptores transmembrana simples, com um domínio extracelular, um domínio transmembrana curto e uma região citoplasmática conhecida como domínio TIR. Os receptores do tipo Toll são expressos em células hematopoéticas e, quando ativados, dimerizam-se e geram uma resposta inflamatória contra agentes patogênicos. O dímero liga-se a diversas proteínas sinalizadoras, como a MAL e a proteína 88 de diferenciação mieloide (MyD88), que recrutam quinases conhecidas como as IRAK e a TRAF6, que aumentam a estabilidade do receptor. Em seguida, há a ativação da proteinoquinase TAK1 e da proteína estabilizadora TAB1. A TAB1 é uma enzima que pertence à família das MAP quinases, a qual ativa o fator de transcrição nuclear capa beta (NF-kB) e este ativa

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vários genes pró-inflamatórios. Os receptores de glicocorticoides são fatores de transcrição citosólicos, mantidos inibidos pela proteína de choque térmico.

A ligação do hormônio ou do glicocorticoide exógeno ao sítio agonista promove a liberação da proteína reguladora. O complexo agonista-receptor migra para o núcleo, onde irá ativar vários genes que regulam a resposta inflamatória e desligar genes pró-inflamatórios. Os receptores glicocorticoides também regulam a expressão de genes relacionados com o metabolismo intermediário. Os receptores para citocinas, como o interferon gama, e para hormônios, como o hormônio de crescimento e a prolactina, têm um domínio intracelular que se liga à quinase de Janus (JAK), que passa a fosforilar proteínas transdutoras de sinais e ativadoras de transcrição (STATs) e estas, então, migram para o núcleo, onde regulam a transcrição. Os receptores de fator de necrose tumoral alfa (TNF-alfa) também não apresentam atividade enzimática, mas têm um domínio intracelular conhecido como domínio da morte. Após a ligação, forma trímero que liga os domínios da morte à proteína adaptadora TRADD. Este complexo irá recrutar a proteína 1 de interação com o receptor (RIP1), formando um complexo de ativação. O resultado é o recrutamento da quinase TAK1 e do complexo da quinase IkB, a fosforilação de IkB e a liberação de IkB alfa do complexo. Isso possibilita que o heterodímero p50/p65 seja transferido ao núcleo e ative genes pró-inflamatórios.

13. Resposta C O sistema Rho/Rho quinase é uma via de transdução de sinal que foi descrita apenas recentemente (Bishop & Hall, 2000). A proteína Rho regula a atividade de uma quinase específica, denominada Rho quinase.

No estado de repouso, a proteína Rho está ligada ao guanosina difosfato (Rho-GDP). Para ser ativada, o GDP deve ser substituído pelo GTP pelo fator de troca do nucleosídeo guanosina (GNEF, do inglês guanosine-nucleotide exchange factor). Por sua vez, o GNEF é ativado pela subunidade alfa da proteína G12/13.

Portanto, a ativação da proteína G12/13, por receptores acoplados à proteína G (GPCR) ou diretamente por certos fármacos, ativa o GNEF, que, por sua vez, promove a troca do GDP ligado à proteína Rho pelo GTP, convertendo a Rho-GDP em Rho-GTP. Por último, a Rho-GTP ativa a enzima Rho quinase, que irá fosforilar diversos substratos proteicos, para gerar contração de músculo liso, proliferação de miócitos, angiogênese, remodelamento vascular e remodelamento sináptico. Tais efeitos têm sido relacionados com patologias, como a hipertensão pulmonar. A

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Rho quinase não é ativada diretamente pelo GTP, mas sim pela proteína Rho. A subunidade alfa da proteína G12/13 ativa, indiretamente, a proliferação celular e a hipertensão pulmonar mediadas pela Rho quinase.

14. Resposta A Os receptores metabotrópicos, isto é, GPCR, apresentam resíduos de serina e treonina na cauda citoplasmática C-terminal, que são substratos para a proteinoquinase A (PKA), a proteinoquinase C (PKC) e as GPCR-cinases (GRK) específicas localizadas na membrana celular. O uso contínuo de fármacos que ativam receptores metabotrópicos acoplados à proteína Gs (GsPCR) e acoplados à proteína Gq (GqPCR) promove, respectivamente, o aumento nos níveis de AMPc e inositol-1,4,5-trifosfato (IP3)/diacilglicerol (DAG) no citosol. O AMPc ativa a PKA. Enquanto isso, o DAG ativa a PKC. Tanto a PKA quanto a PKC fosforilam a proteína G, bloqueando o acoplamento entre o receptor ativado pelo ligante e a proteína G. Desse modo, ocorre dessensibilização do receptor e, para que o efeito farmacológico inicial seja obtido, será necessário aumentar a dose do fármaco.

A rápida perda do efeito inicial de vasoconstritores empregados como descongestionantes nasais é um bom exemplo desse mecanismo.

A fosforilação pela PKA e PKC é inespecífica e pode afetar o funcionamento de vários receptores. Já a fosforilação pelas GRK é bastante específica e afeta o receptor ativado pelo agonista, o que resulta em dessensibilização homóloga. As GRK fosforilam resíduos diferentes das outras quinases, convertendo o complexo receptor-agonista em sítio de ligação para as arrestinas. As arrestinas são proteínas intracelulares que bloqueiam a ligação da proteína G ao receptor e promovem a endocitose do receptor. Desse modo, ocorre dessensibilização do receptor tanto pela incapacidade de o receptor ativado se ligar à proteína G quanto pela redução no número de receptores presentes na membrana celular. A dessensibilização promovida pelas GRK é mais intensa e prolongada do que aquela produzida pela PKA e PKC. Atualmente, várias GRK estão sendo reconhecidas. A primeira a ser isolada foi a quinase do receptor beta-adrenérgico (BARK).

15. Resposta C Achados recentes revelaram que alguns receptores apresentam atividade constitutiva, ou seja, atividade espontânea, na ausência do agonista. Os receptores de histamina do tipo H3 são exemplos de receptores com atividade espontânea, mesmo na ausência de histamina. Os agonistas, como a histamina, au-

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mentam a atividade do receptor além do basal. Os antagonistas competitivos reversíveis dos receptores H3 deslocam o agonista, reduzindo a ativação do receptor, mas sem inibir a atividade espontânea dos receptores. Já os agonistas inversos reduzem a atividade espontânea dos receptores.

Os antagonistas competitivos reversíveis podem deslocar tanto a ligação do agonista quanto a do agonista inverso, revertendo ambos os efeitos e mantendo a atividade espontânea basal dos receptores. Os receptores beta-adrenérgicos também apresentam atividade espontânea e já existem agonistas inversos destes. Tais fármacos ainda não têm uso na clínica. É factível que todos os receptores, ou pelo menos a maioria, apresentem atividade espontânea. Os receptores dopaminérgicos D5 não podem inibir os receptores gabaérgicos do tipo GABA-A na ausência do agonista dopaminérgico, mas, quando ativados pela dopamina ou por fármacos agonistas dopaminérgicos, os receptores D5 inibem os receptores GABA-A diretamente, por dimerização, sem a participação de proteína G ou de segundos mensageiros. Ao ser ativado, o receptor D5 combina-se como o receptor GABA-A, formando um dímero que mantém o receptor gabaérgico no modo inativo.

Também ocorre dimerização entre os receptores AT1 da angiotensina 2 e os receptores B2 da bradicinina, mas, ao contrário do que ocorre entre receptores D5 e GABA-A, o dímero AT1 e B2 aumenta bastante a potência desses receptores, causando vasoconstrição importante. Acredita-se que tal mecanismo esteja envolvido no desenvolvimento da toxemia placentária, ou seja, da pré-eclâmpsia em gestantes.

Os agonistas inversos reduzem a atividade basal dos receptores, enquanto os agonistas aumentam a atividade constitutiva do receptor. Já os antagonistas competitivos reversíveis não modificam a atividade espontânea basal dos receptores.

16. Resposta C Os receptores da classe I são ativados por esteroides, como os hormônios glicocorticoides (GR), os mineralocorticoides (RR) e os hormônios sexuais: andrógenos (AR), estrógenos (ER) e progestógenos (PR). Estão presentes no citoplasma, provavelmente ligados reversivelmente ao citoesqueleto, e mantidos inibidos por proteínas, como a proteína de choque térmico (que mantém o GR inibido). Ao serem ativados pelo respectivo agonista, dissociamse dos fatores inibitórios para formar homodímeros, que serão translocados até o núcleo da célula, onde irão se combinar com os “elementos responsivos a

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hormônios” cuja ativação pode transativar certos genes e transreprimir outros genes.

Acredita-se que os GR (receptores para glicocorticoides) regulem cerca de 1% de todo o genoma.

O GR, por exemplo, aumenta a expressão do gene para a betalipocortina e para receptores beta2, reduzindo a expressão dos genes para as enzimas ciclooxigenase 2 (COX-2) e óxido nítrico sintase induzível (iNOS) e dos genes para diversos fatores pró-inflamatórios. Os receptores da classe II são ativados por lipídios que já estão presentes no citoplasma. São receptores nucleares da classe II: os receptores ativados pelo proliferador dos peroxissomos (PPAR alfa e PPAR gama), ativados endogenamente por ácidos graxos, mas que são ativados pelos fibratos (PPAR alfa) e pelas glitazonas (PPAR gama); os receptores do oxiesterol hepático (LXR), que atuam como sensores de colesterol no fígado; os receptores farnesoides (FXR), ativados por sais biliares; um receptor xenobiótico (SXR), ativado por vários fármacos; e o receptor de androstano constitutivo (CAR), ativado pelo androstano e por fármacos como o fenobarbital. Esses receptores funcionam como sensores e, quando ativados por seus respectivos agonistas, formam heterodímeros com os receptores retinoides (RXR), para aumentar a expressão de enzimas metabolizadoras, como o CYP3A e a lipoproteína lipase.

Portanto, quando os receptores nucleares da classe II são ativados, ocorre aumento no metabolismo de certas substâncias, como alguns fármacos.

A ativação do PPAR alfa, pelos fibratos, aumenta a expressão da enzima lipoproteína lipase, responsável por metabolizar triglicerídios e sintetizar a lipoproteína de alta densidade (HDL). Por outro lado, a ativação desses receptores também promove cascatas de feedback positivo, amplificando o sinal. Por meio desse mecanismo, os fibratos, como o genfibrozila e o clofibrato, reduzem a hipertrigliceridemia e aumentam os níveis plasmáticos de HDL-colesterol em pacientes com dislipidemias, para reduzir o risco cardiovascular. Além disso, as tiazolidinodionas, como a pioglitazona, aumentam a expressão de IRS (substrato do receptor de insulina) e promovem a sensibilização da insulina, para melhorar o controle glicêmico de pacientes com diabetes melito.

Os receptores da classe III são semelhantes aos da classe II, mas, em vez de detectarem a presença de lipídios, participam da sinalização celular. São receptores da classe II o receptor do hormônio da tireoide (TR), o receptor da vitamina D (VDR) e o receptor do ácido retinoico (RAR). Esses receptores, quando ativados, formam heterodímeros exclusivamente com o receptor retinoide (RXR).

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17. Resposta A O agonista é o fármaco com afinidade aparente pelo receptor, ou seja, tem a capacidade de se combinar quimicamente com a molécula receptora. Esta ligação promove a atividade intrínseca do receptor ou mantém o receptor no estado conformacional de alta atividade. Quanto o fármaco tem afinidade e atividade intrínseca, mas esta atividade é apenas parcial, ou seja, não pode produzir o efeito máximo, o fármaco denomina-se agonista parcial. Antagonista é o fármaco capaz de se ligar ao receptor, mas que não pode gerar atividade intrínseca ou alterar a conformação espacial basal do receptor para o estado de alta atividade.

18. Resposta B A potência define a dose necessária para que o fármaco se ligue aos receptores e produza determinado efeito. Quanto maior a potência, menor será a dose necessária para que se obtenha tal efeito. Do ponto de vista farmacológico, a potência é diretamente proporcional à afinidade entre o fármaco e o receptor, mas também depende da atividade intrínseca do receptor. Quimicamente, a afinidade implica o encaixe elétrico e mecânico entre as duas moléculas. Um fármaco pode ter afinidade por diferentes receptores, com diferentes potências, enquanto um mesmo receptor pode ter afinidade por vários fármacos com diferentes potências. Em outras palavras, potência e afinidade são duas propriedades de cada par fármaco-receptor.

Define-se a afinidade pela constante de dissociação (Kd) entre o fármaco e o receptor. O Kd consiste na concentração necessária para que o fármaco ocupe metade (50%) dos receptores ativáveis e é inversamente proporcional à afinidade do fármaco. Quanto menor a Kd, ou seja, quanto menor a concentração necessária para o fármaco conseguir ligar metade dos receptores, maior será a afinidade do fármaco pelo receptor. Enquanto a afinidade define o grau de ligação entre as moléculas do fármaco e do receptor, a atividade intrínseca define a ativação do receptor pelo fármaco. Agonista é o fármaco (ou ligante endógeno) com afinidade e atividade intrínseca. Os agonistas parciais podem ter diferentes níveis de afinidade, ou seja, elevada ou baixa potência, e possuem atividade intrínseca (têm a capacidade de ativar o receptor). No entanto, sua eficácia é parcial e, portanto, eles não produzem o efeito máximo que cada receptor pode gerar. A eficácia é medida pelo grau de atividade intrínseca da ligação entre o fármaco e determinado receptor. Como a potência é

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Farmacologia da Dor e da Inflamação

1. Os efeitos analgésicos da morfina em nível molecular podem ser explicados por: A. Inibição da enzima ciclo-oxigenase B. Ativação de receptores mi (µ), capa (κ) e delta (δ) em nível periférico, segmentar e suprassegmentar C. Ativação de receptores ionotrópicos que aumentam a condução ao cloreto D. Bloqueio de canais de sódio sensíveis à voltagem E. Ativação de receptores do ácido alfa-amino-3hidroxi-5-metil-4-isoxazol propiônico (AMPA), N-metil-D-aspartato (NMDA) e antagonista da neurocinina 1 (NK-1)

2. Analise as afirmativas a seguir a respeito dos efeitos dos opioides que justificam seu emprego clínico na dor: I.

Analgesia periférica por ação direta na fibra nociceptiva de primeira ordem.

II. Analgesia segmentar por inibir a liberação de neurotransmissores excitatórios pela fibra de primeira ordem.

III. Analgesia suprassegmentar por hiperpolarizar a fibra nociceptiva de segunda ordem.

Assinale a alternativa correta: A. Somente a afirmativa II está correta B. Somente as afirmativas I e III estão corretas C. Somente as afirmativas II e III estão corretas D Somente as afirmativas I e II estão corretas

tipos mi, capa e delta, que são fisiologicamente ativados pelos peptídios opioides endógenos. Com relação a esses peptídios, é correto afirmar que: A. Os peptídios opioides são produzidos por apenas por neurônios peptidérgicos situados no encéfalo e na medula espinal e todos apresentam uma sequência característica de aminoácidos TirGli-Gli-Fen-Met B. As encefalinas são pentapeptídios produzidas a partir do pró-opiomelanocortina, sendo conhecidas duas isoformas: a leucina-encefalina e a metionina-encefalina C. Endorfina é o nome utilizado para designar os dois tipos de opioides endógenos expressos no sistema nervoso central: encefalinas e dinorfina D. Há dois subtipos de dinorfinas, denominadas dinorfinas A e dinorfina B, formadas a partir da pré-pró-dinorfina, e com atividade mais potente sobre receptores capa E. Os dois subtipos de encefalinas são seletivos para receptores kapa

4. A atividade analgésica da morfina deve-se à sua ação sobre: A. A síntese de prostaglandinas B. Os receptores opioides localizados no tegumento periaquedutal e no corno dorsal da medula espinal C. O componente perceptivo neurossensorial cognitivo apenas

E. Todas as afirmativas estão corretas

D. A síntese de histamina, importante autacoide para gênese da dor

3. Os efeitos da morfina e dos demais opioides decorrem da ativação dos receptores opioides dos

E. A medula apenas, na região da primeira sinapse sensorial

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5. Um paciente do sexo masculino, com 36 anos de idade, usuário de heroína, é encaminhado ao pronto-socorro em função de dificuldade de acordar. O exame clínico acusa respiração superficial e pupilas puntiformes. Assinale qual das substâncias a seguir pode ser empregada para reversão da depressão respiratória e da miose?

C. Diarreia, agitação, tremores, diaforese, hipertermia e hiperalgesia D. Apenas reversão do quadro respiratório E. Sedação pronunciada, melhora do quadro respiratório e reversão da miose

B. Epinefrina

10. Com relação ao paciente da questão 9, qual fármaco deve ser administrado para reverter os efeitos observados?

C. Metadona

A. Metoprolol

D. Clonidina

B. Metadona

E. Naloxona

C. Naloxona

A. Nalorfina

6.

Todos os seguintes receptores de opioides estão corretamente relacionados com seu efeito fisiológico, exceto:

D. Atropina E. Epinefrina

D. Receptor σ – disforia

11. Uma paciente, com 41 anos de idade, dá entrada no pronto-socorro com cólica biliar. A paciente relata alergia à dipirona e é medicada com a combinação de paracetamol e codeína. No entanto, a paciente queixa-se que a dor piorou com a medicação.

Que efeitos farmacológicos foram observados?

E. Receptor κ – miose

A. Analgesia completa com remissão dos sintomas

7.

B. Relaxamento muscular sem melhora da dor

A. Receptor µ1 – analgesia B. Receptor µ2 – estimulação respiratória C. Receptor κ – analgesia espinal

Assinale a alternativa que apresenta as complicações relacionadas com o uso de opioides: A. Taquicardia pronunciada que pode cursar com taquiarritmias ventriculares B. Hipertensão maligna com elevada mortalidade C. Depressão respiratória e dependência D. Aplasia de medula

C. Ausência de efeito porque a codeína é opioide de baixa potência e necessita de aumento da dose D. Contração de músculo liso biliar e fechamento do esfíncter de Oddi E. Ausência de efeito, provavelmente devido à exacerbação emocional

E. Retenção hídrica que pode cursar com edema agudo de pulmão

12. Com relação à questão 11, qual a conduta a ser adotada para a remissão da dor na paciente?

8.

A. Administração de ansiolítico benzodiazepínico para o controle de exacerbação emocional

São opioides de elevada eficácia, exceto:

A. Codeína B. Morfina C. Fentanila D. Sufentanila

B. Administração de nitrato oral ou sulfentanila em doses muito baixas C. Aumento nas doses de codeína e de paracetamol

E. Metadona

D. Aumento na dose de codeína sem modificar a dose do paracetamol

9. Um paciente do sexo masculino, com 33 anos de idade, usuário de heroína, é encaminhado à emergência com quadro de depressão respiratória.

No tratamento, o paciente foi submetido à ventilação e tratado com antagonista opioide, por via endovenosa. Assinale quais efeitos foram observados:

E. Aumento na dose de paracetamol sem modificar a dose de codeína

A. Bradicardia pronunciada, constipação intestinal, hipotermia e miose

A. Periférica – µ e δ, segmentar – µ, suprassegmentar – κ

B. Constipação intestinal, lacrimejamento, convulsões e hipotensão

B. Periférica – µ, segmentar – µ, κ e δ, suprassegmentar – δ

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13. Qual a alternativa que relaciona corretamente o efeito analgésico de opioide com o respectivo receptor?

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C. Periférica – µ, segmentar – δ, suprassegmentar – µ, κ e δ

D. Encefalina – µ e δ, betaendorfina – µ, κ e δ, dinorfina – κ e δ

D. Periférica – µ e δ, segmentar – µ, κ e δ, suprassegmentar – µ

E. Encefalina – µ, betaendorfina – κ e δ, dinorfina – δ

E. Periférica – µ, segmentar – κ e δ, suprassegmentar – δ

14. Assinale a alternativa que aponta os efeitos da morfina no sistema nervoso central: A. Analgesia, depressão respiratória e antiemético B. Sedação, analgesia e euforia C. Analgesia, sedação e anticonvulsivante D. Depressão respiratória, hipertermia e agitação E. Analgesia, euforia e midríase

15. Com relação aos efeitos periféricos de opioides, pode-se afirmar que: A. Em pequenas doses, a morfina produz bradicardia e hipotensão, mas pode causar hipertensão em doses elevadas B. Os opioides atrasam o esvaziamento gástrico, além de reduzirem o tônus e a motilidade do trato gastrintestinal C. Reduzem a filtração glomerular e produzem retenção urinária pelo fechamento do esfíncter

18. São efeitos observados com administração aguda de morfina, exceto: A. Náuseas e vômitos B. Sedação C. Constipação D. Broncoconstrição E. Taquicardia

19. Assinale a alternativa que apresenta os sinais e sintomas da intoxicação por opioides: A. Midríase, agitação e depressão respiratória B. Miose, sedação e depressão respiratória C. Taquicardia, miose e depressão respiratória D. Dependência, miose e depressão respiratória E. Midríase, diarreia e depressão respiratória

20. A desenvolvimento de tolerância aos opioides é variável. Assim, alguns sintomas apresentam alto grau de tolerância, enquanto outros têm tolerância mínima. Assinale os sintomas que apresentam tolerância mínima:

D. Aumentam o tônus da musculatura lisa do trato gastrintestinal e do útero

A. Miose, constipação e convulsão

E. Inibem a liberação de vasopressina, prolactina e somatotropina e aumentam a liberação de hormônios luteinizante (LH), foliculoestimulante (FSH) e adrenocorticotrófico (ACTH)

C. Analgesia, supressão da tosse e depressão respiratória

16. São indicações de opioides, exceto:

E. Euforia, bradicardia e supressão da tosse

A. Edema agudo de pulmão – morfina

21. O desenvolvimento de dependência é a principal complicação do uso crônico de opioides. A retirada do fármaco produz sintomas que correspondem a uma síndrome de abstinência. Assinale a alternativa que corresponde a sinais e sintomas de abstinência aos opioides:

B. Supressão da diarreia – difenoxilato e loperamida C. Evitar a síndrome de abstinência – metadona D. Dor visceral ou pós-operatória – codeína E. Supressão da tosse – dextrometorfano, levopropoxifeno

B. Bradicardia, retenção urinária e sedação

D. Náuseas e vômitos, analgesia e depressão respiratória

17. Qual a alternativa que relaciona corretamente

A. Miose, constipação, sonolência excessiva, hipotensão e bradicardia

os peptídios opioides endógenos com os respectivos receptores de maior afinidade?

B. Midríase, diarreia, bradicardia, cólica intestinal e cefaleia

A. Encefalina – µ e δ, betaendorfina – µ, dinorfina – κ

C. Miose, diarreia, náuseas e vômitos, cicloplegia e xeroftalmia

B. Encefalina – µ, betaendorfina – µ, κ e δ, dinorfina – δ

D. Midríase, lacrimejamento, febre, sudorese e dores abdominais

C. Encefalina – µ, betaendorfina – δ, dinorfina – µ, κeδ

E. Hiperexcitabilidade reflexa, broncoconstrição, bradicardia e constipação

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Capítulo 8 ■ Farmacologia da Dor e da Inflamação 225

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22. A Figura 8.22 representa os efeitos do uso crônico de morfina, da interrupção do tratamento ou da administração de naloxona. Na Figura 8.22A, há os efeitos, os níveis de adenosina monofosfato cíclico (AMPc) e a fosforilação dependente da proteinoquinase A (PKA) (linha tracejada) e de adenilato ciclase

(linha lisa). Na Figura 8.22B, são apresentados os mecanismos moleculares subjacentes a esses efeitos. Observe a Figura 8.22 e analise as afirmativas a seguir: I.

Ao reduzir os níveis de AMPc pela ativação do receptor µ, a morfina provoca desinibição do gene da adenilato ciclase.

Adenilato ciclase indução de proteinoquinase A

Abstinência

AMPc, fosforilação AMPc-dependente Tolerância e dependência Morfina

A

Naloxona

K+

Morfina Receptor 

AC VIII

AC I

Gi/o –

–

Na+

+

Excitabilidade elétrica Regulação de diversos

cAMP

Processos celulares

+

+

TH PKA (C, RII) C

?

Outros

+

Alteração da expressão gênica

CREB Núcleo

B Figura 8.22 (A e B) Efeitos moleculares da ativação crônica de receptores opioides µ pela morfina e da interrupção do tratamento ou da administração de naloxona sobre os níveis da enzima adenilato ciclase e de AMPc (A) e a expressão gênica de adenilato ciclase (AC) (B)

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II. A hiperexcitabiliade elétrica é provocada pelo aumento abruto nos níveis de AMPc, quando ocorre a desinibição da enzima adenilato ciclase.

E. Ele é agonista opioide equipotente com a morfina com ação adicional antagonista em receptores N-metil-D-aspartato (NMDA) glutamatérgicos

III. A administração de agonista alfa2 aumentará a hiperexcitabilidade durante a síndrome de abstinência.

26. Com relação à farmacocinética da morfina, é correto afirmar que:

IV. A administração de naloxona promove a inibição do elemento de ligação responsivo ao AMPc (CREB).

A. Há extensa absorção oral por não sofrer efeito de primeira passagem

Assinale a alternativa correta:

B. Atualmente a morfina é utilizada apenas por via endovenosa

A. Somente as alternativas I e II estão corretas

C. Apresenta clearance exclusivamente renal

B. Somente as alternativas I e III estão corretas

D. Não atravessa a barreira placentária

C. Somente as alternativas II e IV estão corretas

E. É eliminada por conjugação hepática com metabólito ativo excretado na urina e na bile

D. Somente as alternativas I, II e III estão corretas E. Todas as alternativas estão corretas

23. Assinale a alternativa que apresenta as contraindicações para o uso de opioides: A. Traumatismo cranioencefálico

27. A morfina é empregada no edema agudo de pulmão em decorrência de: A. Aliviar a dor e melhorar a qualidade e vida

B. Taquicardia sinusal

B. Reduzir a angústia da dispneia e reduzir a précarga

C. Hipertensão arterial

C. Produzir efeito diurético adicional

D. Neoplasia

D. Produzir efeitos analgésicos, inotrópicos e cronotrópicos positivos

E. Trombose arterial

24. Assinale a alternativa que apresenta uma importante interação medicamentosa de opioides: A. Os fenotiazínicos reduzem a potência da morfina B. Há elevado risco de hiperpirexia e hipertensão quando a meperidina é associada à tranilcipromina C. Os antipsicóticos aumentam a sedação, mas reduzem os efeitos cardiovasculares da morfina D. A morfina reverte os efeitos sedativos de benzodiazepínicos E. A morfina acelera a absorção oral de outros medicamentos

E. Promover broncodilatação, melhorando o suporte ventilatório

28. Comm relação ao uso de opioides na fase aguda do infarto agudo do miocárdio (IAM), não é correto afirmar que: A. A morfina reduz a pré-carga e a pós-carga por produzir vasodilatação B. A morfina é útilizada no IAM, mas é contraindicada em pacientes com bradicardia sinusal C. A meperidina é o único opioide seguro no IAM que cursa com bradicardia sinusal

25. O tramadol é um agente opioide atípico utili-

D. A liberação de histamina contribui para o efeito vasodilatador

zado na clínica da dor. Com relação ao tramadol, é correto afirmar que:

E. O alívio da dor é um dos mecanismos que interferem com a pré-carga e a pós-carga

A. Ele é agonista de receptores µ e antagonista de receptores κ e δ B. Ele produz menos dependência porque é fraco agonista de receptores µ

29. Com relação ao uso clínico e opioides, é correto afirmar que:

C. Ele é agonista opioide fraco com ação inibidora no transporte de norepinefrina e serotonina

A. A dependência é a principal complicação do uso crônico de opioides que limita o uso no tratamento sintomático de neoplasias

D. Ele é agonista opioide potente com ação em receptores α2 adrenérgicos

B. A depressão respiratória pode ser prevenida com a administração conjunta com naloxona

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Capítulo 8 ■ Farmacologia da Dor e da Inflamação 227

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C. A flumazenila pode ser utilizada para reduzir o efeito sedativo dos opioides

34. Assinale variável que afeta o efeito clínico dos opioides:

D. Os opioides devem ser evitados ou administrados com cautela no paciente com doença pulmonar obstrutiva crônica

A. Geralmente a piora na intensidade da dor não requer ajuste de dose

E. Os opioides são indicados no tratamento da tosse produtiva

30. Com relação ao uso de tramadol, todas as alternativas estão corretas exceto: A. Indicado para dor moderada a intensa B. Os efeitos adversos são prurido, vermelhidão, constipação, sonolência e cefaleia C. Não deve ser administrado em conjunto com inibidores da monoamina oxidase (MAO), mas é segura a associação a inibidores seletivos da recaptação de serotonina D. Pode ser utilizado em cirurgia, traumatologia, oncologia, ginecologia, medicina de urgência e odontologia E. O tramadol pode reduzir o limiar de convulsão

31. Assinale o efeito que não é comum aos opiáceos e aos opioides: A. Tranquilizante B. Depressão respiratória C. Indução de dependência D. Analgésico E. Diarreia

32. Dos opioides a seguir, assinale aquele que prolonga o QT e deve ser evitado quando outros fármacos com essa propriedade são administrados: A. Morfina B. Heroína C. Codeína D. Meperidina

B. A ação analgésica da codeína, da hidrocodona e da oxicodona depende da atividade do CYP2D6, de modo que a analgesia é reduzida por fármacos como a fluoxetina e a paroxetina C. A metadona é metabolizada pela isoenzima CYP3A4, de modo que polimorfismos genéticos que envolvem o CYP2D6 não afetam os efeitos farmacológicos da metadona D. A morfina e a meperidina são metabolizadas no fígado, sendo os únicos opioides seguros em pacientes com insuficiência renal E. A dor neuropática é melhor controlada por opioi­ des do que a dor secundária à lesão e à inflamação tecidual

35. A inibição da ciclo-oxigenase 1 (COX-1) e da ciclo-oxigenase 2 (COX-2) produz, respectivamente: A. Efeito antiagregante plaquetário e inibição da citoproteção B. Vasoconstrição renal e efeito anti-inflamatório C. Aumento do sangramento e relaxamento uterino D. Efeito analgésico e efeito antitérmico E. Inibição da citoproteção e aumento na liberação de renina

36. Os analgésicos antitérmicos anti-inflamatórios não esteroidais têm qual mecanismo de ação?

A. Inibição da fosfolipase C B. Bloqueio de canais de sódio C. Bloqueio de canais de cálcio D. Inibição da síntese de prostaglandinas E. Inibição da síntese de leucotrienos

33. Assinale o opioide utilizado no tratamento da diarreia não infecciosa com pouca ação no sistema nervoso central:

37. Anti-inflamatório não esteroidal (AINE) com posologia em dose única diária, tolerância gástrica relativamente satisfatória devido a certa seletividade para ciclo-oxigenase 2 (COX-2) e ação anti-inflamatória adicional. Qual o fármaco em questão?

A. Meperidina

A. Diclofenaco

B. Loperamida

B. Lumiracoxibe

C. Codeína

C. Meloxicam

D. Difenoxilato

D. Paracetamol

E. Propoxifeno

E. Nimesulida

E. Metadona

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Respostas

1. Resposta B A morfina é agonista com alta potência dos receptores opioides mi (µ), capa (κ) e delta (δ). Apesar de existirem vários subtipos de receptores, µ1 e µ2, κ1, κ2 e κ3,e δ1, δ2 e δ3, todos são metabotrópicos acoplados à proteína Gi. Isso reduz os níveis de adenosina monofosfato cíclico (AMPc) e ativa a corrente de potássio, gerando hiperpolarização celular e fechando os canais de cálcio sensíveis à voltagem. Os receptores opioides são expressos em neurônios que participam da condução e da regulação da dor.

Fisiologicamente, esses receptores são alvo das endorfinas, como a betaendorfina, as dinorfinas e as encefalinas, e produzem analgesia por inibirem as vias de condução da dor. A analgesia periférica ocorre pela ativação de receptores mi e delta localizados na fibra nociceptiva de primeira ordem (FN-1), tornando-a hiperpolarizada e, portanto, elevan­do o limiar de excitabilidade à dor. A analgesia segmentar ou medular ocorre pela ativação de receptores mi e capa localizados na sinapse entre as células de primeira ordem (FN-1) e de segunda ordem (FN-2). Na FN-1, a ativação desses receptores causa indiretamente o fechamento dos canais de cálcio tipo N, inibindo a corrente de cálcio responsável pela exocitose dos neurotransmissores excitatórios glutamato e substância P. Na FN-2, a ativação irá provocar hiperpolarização, aumentando o limiar de disparo desses neurônios que se projetam ascendentemente, formando os feixes espinotalâmico e espinorreticular.

A analgesia supramedular ocorre pela ativação de receptores mi nos centros subcorticais de processamento da dor, inibindo os componentes afetivo e cognitivo da dor. Os receptores opioides também participam de outras funções neurofisiológicas. Eles regulam a liberação de dopamina nas zonas de prazer mesolímbicas. Desse modo, sua ativação promove efeitos euforizantes que geram dependência.

Também regulam o centro respiratório e o centro da tosse, provocando respectivamente depressão respiratória e efeito antitussígeno. A inibição da

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enzima ciclo-oxigenase (COX) é o efeito dos antiinflamatórios não esteroidais, que produzem efeito analgésico ao inibirem a síntese de prostaglan­ dina E2.

Os receptores ionotrópicos que aumentam a condução ao cloreto são gabaérgicos. Os anestésicos locais bloqueiam os canais de sódio sensíveis à voltagem. A ativação de receptores AMPA e NMDA, pelo glutamato, e NK-1, pela substância P, aciona os circuitos de dor.

2. Resposta D A analgesia periférica ocorre por ação direta do opioide sobre os receptores µ e δ na fibra nociceptiva de primeira ordem, promovendo hiperpolarização e aumentando o limiar de excitabilidade da fibra. Os opioides produzem analgesia periférica em pequenas doses. A analgesia segmentar ocorre pela ativação de receptores µ e κ na sinapse que ocorre no corno dorsal da medula espinal. Tais receptores estão localizados tanto na fibra nociceptiva de primeira ordem (FN-1), que é a célula pré-sináptica, quanto na fibra nociceptiva de segunda ordem (FN-2), a qual consiste na célula pós-sináptica, enviando projeções ascendentes para formar os feixes espinotalâmico e espinorreticular. Fisiologicamente, a ativação dos receptores opioides na medula espinal é feita pelas encefalinas liberadas pela substância gelatinosa e pelas fibras que formam o feixe descendente lateral.

Na FN-1, a ativação µ e κ promove hiperpolarização e fechamento dos canais de cálcio tipo N, responsáveis pela exocitose. Desse modo, as encefalinas inibem a liberação de neurotransmissores excitatórios, como o glutamato e a substância P. Na FN-2, a ativação dos mesmos receptores produz hiperpolarização e, portanto, aumento do limiar de excitabilidade das células dos feixes espinotalâmico e espinorreticular. A analgesia suprassegmentar decorre da ativação de receptores µ em regiões subcorticais e corticais que regulam os componentes afetivos e cognitivos da dor.

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Farmacologia da Dor e da Inflamação

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3. Resposta D São conhecidas algumas famílias de peptídios opioi­ des: endorfinas, encefalinas, dinorfinas e, mais recentemente, as endomorfinas e a nociceptina. A dinorfina A e a dinorfina B são formadas a partir da pré-pró-dinorfina e têm ação mais potente sobre receptores κ. As duas dinorfinas têm alguma ação sobre receptores µ, mas a dinorfina A é mais potente que a dinorfina B como agonista µ. Há dois subtipos de encefalinas, a leuencefalina (no passado, denominada leucina-encefalina) e a metencefalina (conhecida como metionina-encefalina). As encefalinas são derivadas do peptídio pré-pró-encefalina e têm ação mais seletiva sobre os receptores µ e δ, sendo mais potentes em δ.

A betaendorfina é um potente agonista de receptores µ e δ e produzida a partir do peptídio pré-próopiomelanocortina (POMC). A alfaneoendorfina tem ação sobre todos os receptores, mas é extremamente mais potente agonista κ. As endomorfinas, endomorfinas 1 e endomorfinas 2, são os mais potentes agonistas de receptores µ, com pequena ação sobre receptores δ. A nociceptina, também conhecida como orfanina FQ, é uma antagonista endógeno de receptores opioides, com ação em três receptores: µ, δ e κ. Os peptídios opioides são produzidos por neurônios peptidérgicos situados em regiões bem definidas no encéfalo, nas lâminas I e II da medula espinal, nas células cromafins da médula suprarrenal, nos plexos nervosos e nas glândulas exócrinas gástricas e entéricas e na hipófise.

Os peptídios opioides apresentam a sequência de aminoácidos Tir-Gli-Gli-Fen, sendo que o quinto aminoácido pode ser a metionina (metencefalina e betaendorfina) ou a leucina (leuencefalina, dinorfina A, dinorfina B e alfaneoendorfina). As endomorfinas apresentam sequências diversas. A endomorfina 1 é um tetrapeptídio, cuja sequência de aminoácidos é Tir-Pro-Trp-Fen-NH2. O termo endorfina serve para designar todos os peptídios opioides endógenos e, mais especificamente, para designar a betaendorfina e a alfaneoendorfina. Os dois subtipos de encefalinas são mais potentes agonistas δ, mas têm também boa atividade sobre receptores µ.

4. Resposta B A morfina atua sobre receptores opioides, com maior afinidade pelos receptores µ. Assim, gera analgesia supramedular por ativar receptores localizados em neurônios gabaérgicos da substância cinzenta periaquedutal, que regulam vias ascendentes e descendentes serotoninérgicas dos núcleos da rafe e

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noradrenérgicas da substância ferruginosa. Também gera analgesia por ativar receptores µ e κ no corno dorsal da medula espinal, localizados nas células présinápticas (fibra de primeira ordem) e nas células póssinápticas (fibra de segunda ordem, que se projeta para o tálamo formando o trato espinotalâmico).

Os AINEs inibem a síntese de prostaglandinas, sendo úteis na dor leve a moderada. Apesar de a histamina participar da ativação de fibras nociceptivas, relacionadas com a dor, o controle da liberação da dor, bem como o bloqueio de receptores histaminérgicos, não parece produzir efeitos analgésicos diretos.

5. Resposta E A naloxona é antagonista competitivo reversível de todos os três tipos de receptores opioides. Assim, consiste no fármaco de escolha para reverter os efeitos da intoxicação por opioides. A naloxona é administrada por via endovenosa, na dose de 0,1 a 0,8mg, para reverter imediatamente o efeito dos agonistas opioides. Geralmente, ocorre aumento na frequência respiratória entre 1 e 2min. A duração dos efeitos da naloxona depende da dose, mas geralmente é 1 a 4h. A naloxona é empregada no tratamento da superdose por opioides e no tratamento da depressão respiratória do neonato.

6. Resposta B A ativação dos receptores opioides deprime todos os componentes da atividade respiratória, incluindo a frequência respiratória, o volume respiratório por minuto e o volume corrente, causando respiração irregular e episódica. Em doses elevadas, a frequên­ cia respiratória pode diminuir para três respirações por minuto.

O paciente pode respirar, se for instruído. No entanto, permanece apneico quando não recebe instrução para respirar. Por esse motivo, os opioides são contraindicados ou usados com muita cautela em pacientes com asma, doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC), cor pulmonale, reserva respiratória reduzida ou depressão respiratória preexistente. A depressão respiratória está associada aos receptores µ e δ.

7. Resposta C Os opioides são utilizados no tratamento da dor moderada a grave para melhorar a qualidade de vida do paciente e reduzir o drive simpático. O uso de opioides tem duas complicações principais, respectivamente, relacionadas com o uso agudo e o uso crônico. O uso agudo pode provocar depressão

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respiratória, pela ativação de receptores µ e δ no bulbo ventrolateral. O bulbo ventrolateral gera um ritmo respiratório em função da pressão parcial de CO2 percebida por quimiorreceptores localizados no tronco cerebral.

O uso contínuo pode provocar dependência, com síndrome de abstinência. Apesar de ser um efeito adverso, ou seja, indesejável, que é a principal causa de morbidade secundária ao tratamento com opioi­ des, a supressão do drive respiratório pela morfina pode ser útil em três situações: 1. Tratar a dispneia resultante em pacientes com doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC), nos quais a ânsia por respirar causa agitação extrema, desconforto, respirações ofegantes e aumento do drive simpático.

2. Pacientes que necessitam de respiração artificial, pelo mesmo motivo.

3. Pacientes com edema agudo de pulmão, em que a angústia da dispneia aumenta o drive simpático, aumentando a pré-carga e a pós-carga e, consequentemente, piorando o edema pulmonar.

A principal complicação do uso crônico de opioides é a dependência. A dependência em opioides é bastante grave e está associada ao estado de adaptação evidenciado pela síndrome de abstinência específica, caracterizada pela ocorrência exacerbada de sinais de ativação celular. Os sinais e sintomas da síndrome de abstinência por opioides são tão aversivos, que funcionam como motivação principal para o uso compulsivo da substância. No entanto, o componente motivador inicial consiste nos efeitos recompensadores dos opioides, uma vez que os receptores opioides regulam as “zonas de prazer”. Os opioides, de modo geral, produzem bradicardia. A meperidina pode produzir taquicardia, mas a importância clínica não parece ser relevante. Os opioides produzem vasodilatação, mediada em parte pela liberação de histamina. Não há evidência de aplasia de medula ou retenção hídrica com o uso de opioides.

8. Resposta A A codeína é considerada um opioide de baixa potência, com excelente ação antitussígena. Acreditase que os efeitos farmacológicos da codeína decorram de sua conversão metabólica em morfina, pelo CYP2D6. Algumas pessoas apresentam alterações genéticas dessa isoforma do CYP – desse modo, a codeína é ineficaz como analgésico em cerca de 10% da população branca, pela incapacidade da conversão farmacológica. Enquanto isso, outras

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pessoas apresentam conversão ultrarrápida. Assim, são muito sensíveis aos efeitos da codeína (como os efeitos analgésicos e a depressão respiratória).

Segundo a 12a edição do Goodman e Gilman, essa característica afeta cerca de 5% da população norteamericana e 61% a 28% dos norte-africanos, etíopes e árabes. A fentanila é cerca de 100 vezes mais potente que a morfina, e a sufentanila, aproximadamente mil vezes mais potente. A metadona tem atividade semelhante à da morfina sobre receptores µ.

9. Resposta C A naloxona e a naltrexona são antagonistas competitivos dos receptores opioides, utilizadas para reverter os sinais e sintomas de intoxicação por esses agentes. Quando administrada a um adicto de opioi­ des, a naloxona irá precipitar os sinais e sintomas da síndrome de abstinência, como diarreia, agitação, tremores, diaforese, hipertermia e hiperalgesia. Por esse motivo, não é indicado o uso de antagonistas opioides em dependentes químicos a substâncias.

10. Resposta B O tratamento, na intoxicação, é de suporte, e a desintoxicação deverá ser feita por meio da administração de metadona para subsequente retirada lenta e gradual (desmame). Ocorre dependência cruzada entre os opioides, de modo que a administração de metadona em um usuário de heroína ou morfina será eficaz para reverter os sintomas da síndrome de abstinência. A vantagem da metadona é sua meiavida (T½) longa. Enquanto isso, a morfina tem T½ curta, em torno de 2h. Por esse motivo, a metadona pode ser retirada lenta e gradualmente.

11. Resposta D A codeína é empregada, normalmente associada a um AINE (anti-inflamatório não esteroidal), como o paracetamol, no tratamento da dor moderada, que não responde apenas ao AINE. No entanto, os opioides produzem contração de músculo liso gastrintestinal, o que aumenta o tônus e reduz a motilidade intestinal. No trato biliar, contraem o músculo liso biliar e o esfíncter do Oddi. Isso aumenta a pressão no interior do ducto biliar e pode agravar a cólica.

12. Resposta B A alternativa terapêutica à codeína no tratamento da cólica biliar é a administração oral de nitratos, como o mononitrato de isossorbida, ou a administração de sufentanila. Os nitratos liberam óxido

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nítrico (NO) no músculo liso vascular e não vascular. O NO ativa a enzima guanilato ciclase solúvel, aumentando os níveis de guanosina monofosfato cíclico (GMPc) no citosol da fibra muscular. O GMPc ativa a proteinoquinase G (PKG) e esta, por fosforilação, abre canais de potássio, para gerar hiperpolarização celular, inativando a quinase de cadeia leve da miosina (KCLM).

A hiperpolarização fecha os canais de cálcio sensíveis à voltagem do tipo L, reduzindo o influxo de íons cálcio no músculo liso. Em conjunto, a inibição da KCLM e a redução nos níveis de cálcio citoplasmáticos produzem relaxamento do músculo liso do trato biliar. A segunda alternativa é o emprego de opioides extremamente potentes, como a fentanila e, sobretudo, a sufentanila, que, quando administradas em pequenas doses, podem aliviar a dor sem causar a contração de músculo liso do trato gastrintestinal e do trato biliar.

13. Resposta D A analgesia periférica decorre da ativação de receptores opioides µ e δ na fibra nociceptiva de primeira ordem. Fisiologicamente, esse tipo de analgesia ocorre pela atividade da betaendorfina liberada sistemicamente pela hipófise, e das encefalinas liberadas sistemicamente pela medula das glândulas suprarrenais. Os fármacos opioides produzem analgesia periférica em pequenas doses, pela facilidade de acesso aos receptores presentes nas fibras nervosas em questão. A analgesia medular ocorre pela ativação dos receptores µ, κ e δ presentes no corno dorsal da medula espinal.

Fisiologicamente, tais receptores são ativados pela betaendorfina liberada por neurônios que partem do núcleo arqueado do hipotálamo e do núcleo do trato solitário; pelas encefalinas liberadas pelas fibras que formam o feixe descendente lateral; e pelos interneurônios localizados na substância gelatinosa.

Os opioides exógenos atuam sobre esses receptores em doses pequenas a moderadas. A analgesia supramedular ou suprassegmentar decorre da ativação de receptores µ, localizados na substância cinzenta periaquedutal.

14. Resposta B Os opioides, como a morfina, levam a analgesia, sedação, euforia, disforia, depressão respiratória, supressão do reflexo de tosse, miose, náuseas e vômitos. A analgesia ocorre em três níveis: periférica, segmentar e suprassegmentar. Os opioides produzem sedação e disfunção cognitiva, que podem

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agravar a depressão respiratória. Tais efeitos são potencializados pelo uso concomitante de outros fármacos sedativos, como benzodiazepínicos, antihistamínicos, antipsicóticos, alguns antidepressivos e anticonvulsivantes.

A euforia decorre da atividade sobre receptores µ localizados na área tegmental ventral, no núcleo accumbens e no núcleo pálido ventral. O efeito inicial euforizante é logo substituído pela disforia. Alguns opioides deprimem o centro da tosse, no bulbo, por mecanismo ainda desconhecido, e podem envolver receptores não opioides. A codeína e a metadona têm potentes ações antitussígenas. A miose decorre de ação dos opioides sobre o núcleo ciliar, que produz ativação parassimpática para o músculo esfincteriano constritor da íris. Os receptores µ inibem interneurônios gabaérgicos que inibem a fibra parassimpática. Desse modo, os opioides causam miose no indivíduo acordado e bloqueiam a dilatação reflexa durante a anestesia. Os pacientes que apresentam hipóxia pronunciada, pela depressão respiratória, apresentam midríase. Os efeitos nauseantes e eméticos decorrem da estimulação direta da zona quimiorreceptora do gatilho emético localizada na área postrema do bulbo.

15. Resposta C Os opioides inibem o reflexo miccional e elevam o tônus do esfíncter esterno, aumentando o volume de urina na bexiga. A retenção urinária pode requerer a cateterização da bexiga após doses de opioides, sobretudo quando a administração é feita intratecalmente. Em doses terapêuticas, no paciente em posição supina (decúbito dorsal), os opioides não produzem efeitos importantes no sistema cardiovascular. No paciente ortostático, no entanto, a morfina produz vasodilatação periférica, reduzem a resistência vascular periférica e inibem os barorreceptores. Se o paciente se levantar subitamente, podem ocorrer hipotensão ortostática e síncope.

Os efeitos vasodilatadores decorrem da liberação de histamina pelos mastócitos e pela atenuação da vasoconstrição reflexa causada pelo aumento na pressão de CO2. A fentanila e a sufentanila não causam a liberação de histamina e produzem efeitos modestos sobre a estabilidade hemodinâmica.

Os opioides produzem bradicardia pelo aumento da estimulação vagal cardíaca através de mecanismos centrais. A estimulação vagal promove aumento na liberação de acetilcolina e consequente ativação de receptores muscarínicos. Essa ação é revertida pela atropina, que é antagonista competitivo reversível

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de receptores muscarínicos. Esses efeitos são mais pronunciados em pacientes com doenças coronarianas. Na fase aguda do infarto agudo do miocárdio e na angina instável, em doses elevadas, a morfina reduz a pré-carga, o inotropismo e o cronotropismo, reduzindo o consumo de O2 e aliviando a dor. No trato gastrintestinal, os opioides aumentam o tônus e reduzem a motilidade do trato gastrintestinal, promovendo contração “empacotadora”, que impede a peristalse. Por esse motivo, alguns opioides são utilizados para o controle de diarreia.

Os opioides atrasam o esvaziamento gástrico, contraem o trato biliar e promovem constrição do esfíncter de Oddi. No útero, ao contrário, os opioides produzem relaxamento muscular, prolongando a gestação. Os opioides apresentam efeitos neuroendócrinos, como a inibição na liberação de hormônio antidiurético (ADH), podendo provocar diurese profusa. No entanto, tal efeito é mediado por receptores κ, e a maioria dos fármacos empregados na clínica é agonista de receptores µ. Desse modo, esse efeito não costuma ser observado. Os opioides diminuem a secreção de ocitocina, podendo inibir o aleitamento, ao mesmo tempo que aumentam a liberação de prolactina. Os opioides podem aumentar a secreção de hormônio do crescimento, mas esse efeito não parece ser significante na clínica. Os opioides inibem a liberação de LH e de FSH, que se reflete na inibição da liberação de hormônios sexuais em ambos os sexos e até em hipogonadismo com o uso crônico, e de ACTH, o qual pode provocar inibição na função das suprarrenais.

16. Resposta D A codeína é considerada um opioide de baixa potência na maioria dos pacientes. Assim, não é indicada no controle de dor intensa, como a dor visceral e a dor pós-operatória. Indica-se a morfina para supressão da dor intensa e também no edema agudo de pulmão, para reduzir a angústia da dispneia que provoca o aumento no drive simpático.

Para a supressão de diarreia não infecciosa, utilizamse opioides que atuam em receptores no intestino, produzindo contração não peristáltica (empacotadora). Parte do efeito pode decorrer da inibição da secreção gastrintestinal por ação central. A loperamida tem a vantagem de não atravessar a barreira hematencefálica e, portanto, não provocar os efeitos euforizantes e a dependência. O dinenoxilato e seu metabólito ativo difenoxina combinam as duas ações, mas em pequenas doses (até 20mg) não parecem exercer efeitos no sistema nervoso central.

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A metadona é empregada para tratamento da síndrome de abstinência aos opioides, por apresentar meia-vida (T½) longa. Obtém-se a supressão da tosse não produtiva com opioides de baixa potência, como a codeína, o dextrometorfano e o levopropoxifeno. Os opioides costuma ser empregados como medicação pré-anestésica, para produzir analgesia e reduzir a dose do anestésico geral. O citrato de fentanila e o citrato de sufentanila são amplamente utilizados como coadjuvantes em anestesia, pois são mais potentes que a morfina e a meperidina. A latência de efeito analgésico, quando administrados por via endovenosa, é de cerca de 5min, enquanto a morfina e a meperidina levam em média 15min.

Os dois fármacos são também muito utilizados por via epidural na analgesia pós-operatória e durante o trabalho de parto. A associação de opioides a anestésicos locais possibilita que se utilizem menores doses de ambos os fármacos, reduzindo o risco.

17. Resposta A Os peptídios opioides endógenos são agonistas de três famílias de receptores acopladas às proteínas Gi e G0. As encefalinas (metencefalina e leuencefalina) são agonistas seletivos de receptores das famílias µ e δ, com potência maior em δ. A betaendorfina é mais potente em receptores µ, enquanto a dinorfina tem maior ação em κ. Os opiáceos e opioides utilizados na clínica, como a morfina, são agonistas seletivos dos receptores µ, com alguma ação sobre os receptores κ e pequena ação sobre os receptores δ.

A pentazocina e a nalorfina são agonistas parciais de receptores κ e antagonistas de receptores µ. Enquanto isso, a naloxona e a naltrexona atuam como antagonistas dos três receptores.

18. Resposta E A morfina provoca bradicardia sinusal, provavelmente por ativar o sistema parassimpático e os reflexos simpáticos. Esse efeito é menor em pessoas com o coração hígido e maior nos pacientes com coronariopatia isquêmica. Além disso, a morfina produz vasodilatação mediada, em parte, pela liberação de histamina. Por esse motivo, a morfina é indicada na fase aguda do infarto agudo do miocárdio (IAM).

Além do efeito analgésico, a redução na pré-carga, na pós-carga e na frequência cardíaca diminui o consumo de oxigênio pelo coração. No entanto, pelo mesmo motivo, no IAM de região alta ou lado direito, próximo à válvula cardíaca, em que ocorre bradicardia sinusal, a morfina é contraindicada.

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Os opioides produzem náuseas e vômitos, por ação na área postrema do bulbo; constipação por ação em receptores opioides intestinais e ação central que estimula a secreção gástrica; sedação; retenção urinária; constipação intestinal; e depressão respiratória. Por promover liberação de histamina, a morfina provoca broncospasmo e hipotensão.

19. Resposta B A miose exacerbada, produzida pela ativação indireta da inervação parassimpática para os olhos, é um sinal bastante característico da intoxicação por opioides. Além disso, o paciente apresenta sedação intensa e depressão respiratória. A sedação pode agravar a depressão respiratória. Os pacientes sob o efeito de opioides que são instruídos a respirar reduzem a hipoxemia. No entanto, sem a voz de comando, o paciente fica em apneia pela redução do impulso para o diafragma em resposta ao aumento na pressão parcial de CO2. Ao ficar sedado, o paciente tende mesmo a não respirar.

20. Resposta A Os efeitos analgésico e antitussígeno sofrem tolerância rapidamente, sendo que a tolerância ao efeito analgésico pode ocorrer logo nas primeiras doses.

A sedação também sofre rápida tolerância. Felizmente, efeitos adversos como depressão respiratória, náuseas, vômitos e retenção urinária também sofrem rápida tolerância. Desse modo, um paciente, por exemplo, com câncer terminal, tratado com morfina, pode receber uma dose que seria letal para qualquer pessoa naïve, ou seja, virgem do fármaco.

A euforia que leva à dependência também sofre tolerância rápido e dá lugar à disforia. A bradicardia sofre tolerância moderadamente, enquanto alguns efeitos sofrem pouca tolerância, como a miose e a constipação intestinal. A convulsão, que é efeito adverso grave e que ocorre apenas em doses elevadas, praticamente não sofre tolerância.

21. Resposta D Os sinais e sintomas da síndrome de abstinência aos opioides foram bem descritos na música “Cold turkey”, de John Lennon, e consistem em efeitos diametralmente opostos àqueles produzidos pelos opioides. Na abstinência, a pessoa apresenta midríase, enquanto os opioides produzem miose. São também sinais e sintomas da síndrome de abstinência lacrimejamento, febre, sudorese, dores abdominais, sinais de hiperexcitabilidade reflexa, insônia, agitação, cólicas e diarreia.

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O termo “cold turkey” refere-se, na gíria, ao adicto de narcóticos em abstinência. “As origens desta expressão idiomática inglesa são estranhas e to go cold turkey significa abandonar ou parar de repente um comportamento perigoso ou associado a vícios, como fumar ou beber álcool. Diz-se que esta expressão surgiu no final do século XX e sugere que alguém que abandona subitamente algum vício – como drogas ou álcool – sofre de efeitos secundários que fazem a pessoa parecer um peru frio, não cozido. Isso inclui pele muito pálida e pele arrepiada”.

A combinação entre sudorese e febre produz uma sensação térmica de congelamento. A agitação e a insônia são o oposto do efeito sedativo dos opioides, assim como a diarreia é o oposto da constipação e, sobretudo, a analgesia produzida pelos opioides dá lugar a dores abdominais intensas. Segundo a letra da música do John Lennon, são “trinta e seis horas rolando de dor”. A síndrome de abstinência é tão devastadora que parte importante da motivação que leva o adicto a procurar desesperadamente pela droga deve-se à tentativa de aliviar seu sofrimento. “Oh, eu vou ser um bom menino. Por favor, faça-me sentir melhor. Eu prometo qualquer coisa. Tire-me tire desse inferno. O cold turkey me deixou agitado”.

22. Resposta A A Figura 8.22 (A e B), no enunciado da questão, apresenta os mecanismos moleculares subjacentes aos efeitos do uso crônico de morfina, bem como da suspensão e/ou administração do antagonista naloxona. A morfina liga-se aos receptores µ, promovendo o aumento da afinidade desses pelas proteínas Gi e G0. A proteína G0 abre os canais de potássio, para hiperpolarizar a célula e fechar os canais de cálcio sensíveis à voltagem. A proteína Gi, ao ser ativada, liga-se ao guanosina trifosfato (GTP), e a subunidade alfa separa-se do complexo beta gama (βγ) e vai inibir o adenilato ciclase. O complexo beta gama liga-se diretamente aos canais de potássio, ativando o efluxo de potássio. A inibição de adenilato ciclase reduz os níveis de AMPc, conforme demonstra a Figura 8.22A, na linha inferior, tracejada.

O AMPc exerce suas ações por ativação da proteinoquinase A (PKA). A redução nos níveis de AMPc reduz a atividade da PKA. Uma das ações da PKA é a inibição do fator de transcrição gênica CREB (do inglês: cyclic AMP-responsive element binding, ou seja, elemento de ligação responsivo ao AMPc).

Com a redução da atividade da PKA, o CREB deixa de ser inibido e passa a ativar certos genes, como o gene de adenilato ciclase. Tal gene começa a ser

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O primeiro é que a redução do nível de consciência produzida pelo opioide irá dificultar a avaliação e o prognóstico do paciente. Como a conduta clínica adequada depende do resultado da avaliação, a administração de analgésico opioide ou de sedativo só deve ser realizada após a avaliação cuidadosa do quadro clínico. Em segundo lugar, os opioides podem aumentar a pressão intracraniana, o que agravaria o hematoma. Também deve ser considerada a necessidade de controlar a ventilação do paciente.

Os opioides devem ser usados com cautela em pacientes com impedimento da função respiratória.

O uso crônico de opioides durante a gravidez também é contraindicado, pois pode provocar drogadição no feto e síndrome de abstinência após o nascimento. Os pacientes com impedimento da função pulmonar (asma grave, enfisema) também devem ser tratados com muita cautela. Os indivíduos com insuficiência hepática e, sobretudo, renal devem receber doses reduzidas.

transcrito em RNA mensageiro e traduzido em moléculas de adenilato ciclase.

O aumento na concentração de adenilato ciclase (Figura 8.22A, linha lisa superior) reduz a eficácia do receptor µ. Além disso, ocorre aumento proporcional na concentração de AMPc (gráfico à direita, linha tracejada inferior). Esse fenômeno explica o mecanismo de tolerância do efeito analgésico, por exemplo. Após certo tempo, que no caso da morfina pode ocorrer em menos de 24h, os níveis de AMPc intracelulares são tão grandes quanto aqueles que havia antes da administração do fármaco, e a dor também é a mesma de antes. Será necessário aumentar a dose de morfina, para que mais receptores µ sejam ativados, mais moléculas de adenilato ciclase sejam inibidas e os níveis de AMPc voltem a ficar baixos. Caso a administração de morfina seja interrompida, de modo que os receptores µ deixem de ser ativados ou caso seja administrado um antagonista de receptores µ, como a naloxona, haverá diminuição no número de moléculas de adenilato ciclase que permanecerão inibidas. Desse modo, um número maior de moléculas de adenilato ciclase estará na forma ativa produzindo AMPc. O resultado pode ser observado no gráfico à esquer­ da, na linha tracejada, inferior: haverá um súbito aumento nos níveis de AMPc, caracterizando a hiperexcitabilidade celular. Se a redução nos níveis intracelulares de AMPc provoca analgesia, constipação, sedação e miose, o aumento exacerbado nesses níveis provocará hiperalgesia, isto é, dor, diarreia, insônia e agitação, e midríase, que constituem sinais e sintomas que formam uma verdadeira síndrome, denominada síndrome de abstinência ou síndrome de retirada da droga. O mesmo gráfico revela que o aumento nos níveis de AMPc vai ativar a PKA e esta irá inibir o CREB, reduzindo a expressão do gene para adenilato ciclase.

Desse modo, depois de alguns dias, os sinais e sintomas de abstinência devem remissionar espontaneamente. Na prática, o paciente não suporta tais sintomas e vai procurar compulsivamente pela droga que os alivia, ou seja, o opioide. O tratamento deve ser feito pela administração de metadona, opioide com meia-vida (T½) longa. Além disso, sua retirada deve ser lenta e gradual (desmame, como se fala popularmente), associada a psicoterapia e suporte familiar.

24. Resposta B A associação entre os inibidores da monoamina oxidase (MAO), como a tranilcipromina, e os opioides, como a meperidina, pode provocar hiperpirexia e hipertensão graves. Os inibidores da MAO são empregados no tratamento da depressão maior. Como a MAO é responsável pelo metabolismo das monoaminas, sua inibição aumenta os níveis de serotonina, norepinefrina e dopamina. A meperidina e o difenoxilato inibem a receptação de serotonina.

A associação desses fármacos pode produzir uma reação excitatória conhecida como síndrome serotoninérgica, constituída por delirium, hipertermia, cefaleia, rigidez, convulsões, hipertensão arterial ou hipotensão arterial, coma e óbito.

A tranilcipromina é inibidora do CYP e pode provocar níveis elevados e tóxicos de narcóticos. Os fenotiazínicos, como a clorpromazina, aumentam os efeitos sedativos, depressores respiratórios e hipotensores dos opioides. Há sinergismo entre opioides e benzodiazepínicos quanto aos efeitos sedativos. No entanto, os benzodiazepínicos não parecem aumentar os efeitos depressores respiratórios de opioides. Os opioides atrasam o esvaziamento gástrico, de modo que podem reduzir a absorção oral de outros medicamentos.

23. Resposta A Embora não seja uma contraindicação absoluta, a lesão cerebral contraindica o uso de opioides, apesar da dor que provoca, por dois motivos principais.

25. Resposta C O tramadol é um análogo sintético da codeína e um agonista fraco de receptores µ, com potência cerca de 10 vezes menor que a morfina, quimicamente

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diverso dos demais opioides. O tramadol e seu análogo tapentadol têm, como efeito adicional, ação inibidora sobre o NET (transportador neuronal de norepinefrina) e o SERT (transportador neuronal de serotonina). Parte de seu efeito analgésico deve-se ao aumento dos níveis de norepinefrina e de serotonina na fenda sináptica.

O tramadol é tão eficaz quanto a morfina no tratamento de dores leves a moderadas. Contudo, é menos eficaz no tratamento de dores graves ou crônicas. No trabalho de parto, o tramadol é equipotente com a meperidina e parece causar menos depressão respiratória neonatal. O tramadol não deve ser utilizado em conjunto com inibidores da monoamina oxidase (IMAO), antidepressivos tricíclicos ou inibidores seletivos da receptação de serotonina, devido ao risco de síndrome serotoninérgica e de redução pronunciada do limiar de convulsão.

26. Resposta E A morfina é rapidamente convertida em metabólitos ativos, morfina-6-glicuronídeo e morfina-3-glicuronídeo, com meia-vida (T½) de 2h. Os metabólitos, apesar de mais hidrossolúveis, atravessam a barreira hematencefálica e são equipotentes com a morfina para produzir analgesia, depressão respiratória e demais efeitos farmacológicos. Os metabólitos têm T½ semelhante à da morfina e são eliminados principalmente pelos rins, por filtração glomerular, e uma parte é excretada pela bile.

A morfina apresenta biodisponibilidade oral pequena, devido ao extenso efeito de primeira passagem.

Assim, a dose oral é cerca de três vezes maior que a dose endovenosa. A morfina e seus metabólitos ativos atravessam a barreira placentária, produzindo efeitos no feto.

27. Resposta B A morfina exerce vários efeitos benéficos no paciente com edema agudo de pulmão. O mais importante desses efeitos decorre da inibição do centro respiratório no bulbo, suprimindo o drive respiratório e aliviando a angústia da dispneia. Desse modo, ocorre redução na agitação e no drive simpático. Há ainda inibição de reflexos simpáticos em nível segmentar e vasodilatação mediada pela liberação de histamina.

Em conjunto, esses efeitos reduzem a pré-carga e a pós-carga, melhorando o trabalho cardíaco e aliviando o edema agudo.

O efeito diurético potencial, pela inibição do hormônio antidurético (ADH), não é observado em doses

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clínicas. A morfina produz bradicardia, o que também é útil por reduzir o consumo de O2, e pode provocar broncoconstrição, pela liberação de histamina.

28. Resposta C A meperidina produz os mesmos efeitos da morfina sobre o leito vascular, como a liberação de histamina. Na frequência sinusal, a meperidina, ao ser administrada por via endovenosa, produz taquicardia sinusal, ao contrário da morfina, que produz bradicardia. No entanto, não há nenhuma diretriz que considere seguro o uso de meperidina no IAM de lado direito, próximo à válvula cardíaca, que cursa com bradicardia sinusal.

No IAM com frequência elevada, a morfina é útil para aliviar a dor e melhorar o trabalho cardíaco ao reduzir a frequência cardíaca e promover vasodilatação. Em IAM que cursa com bradicardia, os opioides não devem ser utilizados. A dor pode ser controlada com o uso de nitratos, por via sublingual, e subsequentemente via endovenosa.

29. Resposta D Os opiáceos e opioides devem ser administrados com cautela em pacientes com impedimento da função respiratória, devido ao risco de depressão respiratória. Os mecanismos responsáveis por esse efeito decorrem, sobretudo, da depressão da excitabilidade dos neurônios quimiorreceptores do tronco cerebral, mediada pelos receptores µ e δ. Tais neurônios, que constituem o centro respiratório, são responsáveis por ativar a respiração, ao enviarem impulsos excitatórios ao diafragma, em resposta ao aumento na pressão parcial de CO2. Por outro lado, a ativação dos receptores opioides presentes nessas estruturas reduz a resposta ventilatória reflexa à elevação da pressão parcial de CO2. Ou seja, pacientes tratados com morfina, quando desenvolvem quadro de hipoxemia, deixam de responder ao aumento na pressão parcial de CO2. Como não vai ocorrer o aumento compensatório na ventilação, a hipoxemia se agrava progressivamente até o óbito.

Os opioides inibem a geração do ritmo respiratório com alteração no padrão e da frequência das respirações. Além disso, os opioides aumentam a rigidez da parede torácica e diminuem a patência das vias respiratórias, dificultando a respiração. Os efeitos depressores de opiáceos e opioides sobre a respiração são agravados na presença de outros fármacos depressores, como etanol, anestésicos gerais, anti-histamínicos, antipsicóticos e alguns sedativos.

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A apneia obstrutiva é um fator de grande risco para os efeitos depressores desses fármacos. Neonatos e idosos são mais sensíveis a esses efeitos.

A dependência é a principal complicação do uso crônico de opioides, mas obviamente não limita o uso no tratamento sintomático de neoplasias, pelo balanço risco × benefício. A depressão respiratória pode ser prevenida com a administração conjunta com naloxona, mas os efeitos clínicos também serão contidos. Desse modo, não se justifica o uso conjunto de um agonista e um antagonista competitivo reversível. A flumazenila pode ser utilizada para reduzir o efeito sedativo de benzodiazepínicos, mas não de opioides. Os opioides são contraindicados no tratamento da tosse produtiva, pois produzirão o acúmulo de secreção na árvore brônquica. Além disso, podem provocar broncospasmo e acúmulo de meio de cultura, o que favorecerá o desenvolvimento de infecções.

30. Resposta C O tramadol é um opioide atípico, pois ativa receptores µ com potência 10 vezes menor que a da morfina e inibe alostericamente os transportadores sinápticos de norepinefrina (NET) e de serotonina (SERT).

Por esse motivo, o tramadol não deve ser administrado em conjunto com inibidores da MAO e nem com inibidores seletivos da recaptação de serotonina (ISRS). Isso porque as duas associações podem provocar a síndrome serotoninérgica.

O tramadol é indicado para dor moderada a intensa, sendo empregado em cirurgia, traumatologia, oncologia, ginecologia, medicina de urgência e odontologia. Na dor do trabalho de parto, o tramadol é tão eficaz quanto a meperidina e pode causar menos depressão respiratória. Os efeitos adversos são prurido, vermelhidão, constipação, sonolência, cefaleia e redução no limiar de convulsão.

31. Resposta E Os opioides e os opiáceos não provocam diarreia.

Ao contrário, produzem constipação intestinal e atraso no esvaziamento gástrico. A constipação é provocada por mecanismo diverso dos atropínicos. Enquanto a escopolamina reduz a motilidade intestinal pelo bloqueio do sistema parassimpático, provocando relaxamento muscular, os opioides, por ação em receptores localizados no trato gastrintestinal, produzem contração não peristáltica, ou seja, contrações empacotadoras, que reduzem a motilidade do trato gastrintestinal.

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32. Resposta E A metadona é o único opioide disponível na clínica que está associado ao prolongamento do intervalo QT no eletrocardiograma (ECG). Durante o tratamento com metadona, podem ser observadas taquiarritmias ventriculares polimórficas, denominadas torsades de pointes.

A presença de bradicardia sinusal e de alterações eletrolíticas, como hipocalemia e hipomagnesemia, deflagram essa arritmia, que pode ser fatal. Muitos fármacos prolongam o QT, incluindo os agentes antiarrítmicos, como o sotalol, a quinidina, a procainamida e a amiodarona; os antipsicóticos, como a tioridazina e a ziprasidona; os anti-histamínicos; e os antibióticos do tipo quinolonas, entre outros.

O uso concomitante de metadona com um desses fármacos aumenta perigosamente o risco dessas arritmias.

33. Resposta B A loperamida é um opioide análogo da meperidina, derivado da piperidina, com potente ação antidiarreica por ação nos músculos circulares e longitudinais do intestino e, em parte, por reduzir a secreção gastrintestinal, com poucos efeitos adversos. A cólica intestinal é o principal efeito adverso. A loperamida não é bem absorvida por via oral e não penetra bem no cérebro, em parte pela baixa solubilidade e também pela ação da glicoproteína (GP) P170, que funciona como bomba de efluxo e é bastante expressa no endotélio cerebral. Fármacos inibidores da GP P170, como o verapamil, podem aumentar o nível de loperamida no sistema nervoso central.

A meperidina tem efeito antidiarreico menor do que a morfina, e não é empregada com este fim, devido à elevada potência com relação aos efeitos no sistema nervoso central. A codeína e o difenoxilato podem ser usados como antidiarreicos, mas apresentam importantes efeitos no sistema nervoso central, como a dependência. O mesmo ocorre com o propoxifeno. Os opioides são indicados apenas para a diarreia crônica não infecciosa, de origem emocional, pois do contrário promoverão retenção de material infeccioso, podendo complicar o quadro clínico.

34. Resposta B A codeína, a hidrocodona e a oxicodona são profármacos, metabolizados respectivamente em morfina, hidromorfona e oximorfona pelo CYP2D6. Os inibidores seletivos da recaptação de serotonina (ISRS),

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Respostas ■ Farmacologia da Dor e da Inflamação 247

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usados como antidepressivos, como a fluoxetina, a paroxetina, a sertralina e a fluvoxamina, e o inibidor da recaptação de dopamina e norepinefrina, bupropiona, bloqueiam essa isoforma do CYP. Assim, não permitem a conversão do fármaco na forma ativa.

Portanto, os ISRS, que muitas vezes são administrados em pacientes com dor e sintomas depressivos, reduzem o efeito desses opioides. Além disso, cerca de 7% dos brancos, 3% dos negros e 1% dos asiáticos têm redução da atividade do CYP2D6 por questões genéticas. Nesses pacientes, a codeína, a hidrocodona e a oxicodona não produzirão efeitos analgésicos. Enquanto isso, nos indivíduos “metabolizadores ultrarrápidos”, os mesmos fármacos podem produzir efeitos tóxicos.

A resposta clínica aos opioides varia significantemente em cada caso. A piora na intensidade da dor requer ajuste da dose, para se obter a menor dose eficaz com menos efeitos adversos. A metadona é metabolizada, principalmente, pela isoenzima CYP3A4. No entanto, os polimorfismos genéticos que envolvem o CYP2D6, o CYP2C9 e o CYP2C19 podem elevar consideravelmente os níveis de metadona. A morfina e a meperidina são metabolizadas no fígado, sendo respectivamente convertidas em morfina-6-glicuronídeo e normeperidina. Eles são metabólitos ativos equipotentes aos fármacos originais e basicamente eliminados na urina. Portanto, nos pacientes com insuficiência renal, deve-se evitar o uso de morfina ou meperidina.

A dor secundária à lesão e à inflamação tecidual é melhor controlada por opioides do que a dor neuropática. A dor neuropática pode responder aos antidepressivos tricíclicos e anticonvulsivantes, como a carbamazepina, a gabapentina e o topiramato.

35. Resposta C A inibição da COX-1 bloqueia, nas plaquetas, a síntese de tromboxano A2. Consequentemente, inibe a agregação plaquetária, aumentando o sangramento. A inibição da COX-2 no tecido uterino bloqueia a produção de prostaglandina E2, que produz contração uterina. Portanto, a inibição da COX-2 no útero promove relaxamento do miométrio. Os antiinflamatórios não esteroidais (AINE) inibem as enzimas ciclo-oxigenases (COX) e, assim, a produção das prostaglandinas E2, F2alfa e D2 (PgE2, PgF2alfa, PgD2), prostaciclina (PgI2) e tromboxano A2 (TxA2).

A COX é o ponto de regulação de uma via metabólica que começa no ácido araquidônico e culmina na formação de PgE2, pela enzima prostaglandina E2

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sintetase, de prostaciclina pela enzima prostaciclina sintetase e de tromboxano pela tromboxano sintetase. A COX-1 é constitutiva em plaquetas e na mucosa gástrica. Nas plaquetas, a COX-1 promove a síntese de TxA2, que estimula a agregação plaquetária e promove vasoconstrição. Na mucosa gástrica, a COX-1 promove a síntese de PgE2 e de prostaciclina, que produzem a citoproteção gástrica, ou seja, a síntese de muco e de bicarbonato. Por esse motivo, a inibição da COX-1 está associada ao efeito antiagregante, útil para reduzir o risco cardiovascular, mas que pode provocar sangramento indesejável em doses tóxicas; além de maior risco de gastrite e úlcera péptica.

A COX-2 é a enzima induzível no tecido, e sua ativação produz grandes quantidades de prostaglandinas e prostaciclina que promovem reação inflamatória, hiperalgesia e contração de músculo liso gastrintestinal e geniturinário. No endotélio, sobretudo em vasos renais, a COX-2 é constitutiva, e sua ativação produz prostaciclina e prostaglandina E2. Estas geram vasodilatação e inibição da agregação plaquetária.

No hipotálamo, a E2 altera o onset de temperatura, promovendo a hiperpirexia. A inibição da COX-2 produz os efeitos anti-inflamatório, analgésico e antipirético, mas promove vasoconstrição renal. Isso eleva a pressão arterial sistêmica e pode provocar insuficiência renal e aumento na agregação plaquetária, com maior risco de tromboembolismo sistêmico.

36. Resposta D A inibição da biossíntese de prostaglandinas pelo ciclo-oxigenase 2 (COX-2) é o mecanismo de ação molecular dos anti-inflamatórios não esteroidais (AINE).

Por ação nos receptores EP e IP, respectivamente, a prostaglandina E2 (PgE2) e a prostaciclina (PgI2) produzem vasodilatação, aumento na permea­bilidade capilar, redução do limiar à dor das fibras nociceptivas e alteração no onset de temperatura no hipotálamo, causando inflamação, dor e febre.

Os prostanoides aumentam a liberação de mediadores pró-inflamatórios pelos granulócitos, macrófagos e mastócitos, convertendo a inflamação aguda em subaguda e, subsequentemente, crônica. A fosfolipase Cbeta é ativada pela subunidade alfa da proteína Gq e promove a hidrólise do fosfatidil-inositídeo, gerando o inositol-1,4,5-trifosfato (IP3) e o diacilglicerol (DAG). Os anestésicos locais bloqueiam canais de sódio, inibindo temporariamente a condução do impulso álgico. A inibição da síntese de leucotrienos é importante na inflamação crônica, mediada por células inflamatórias, e útil no tratamento da asma brônquica.

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15

1. Assinale o macrolídio utilizado em associação à amoxicilina para a erradicação do H. pylori:

Assinale a alternativa correta:

A. Metronidazol

B. Somente as afirmativas I e III estão corretas

B. Claritromicina C. Eritromicina D. Ciprofloxacino E. Azitromicina

A. Somente a afirmativa I está correta C. Somente as afirmativas II e IV estão corretas D. Somente as afirmativas I, II e III estão corretas E. Todas as afirmativas estão corretas

4.

C. Azitromicina + ceftriaxona

Uma paciente grávida de 27 anos de idade, com história de pielonefrite, desenvolveu uma infecção grave das vias respiratórias superiores que parece dever-se a um agente patogénico bacteriano.

A mulher é hospitalizada, e um antibacteriano deve ser selecionado para o tratamento. O médico está preocupado com os efeitos da disfunção renal na dosagem do fármaco nesta paciente. Que agente não requer modificação de dosagem nesta paciente com disfunção renal?

D. Ampicilina + claritromicina

A. Ciprofloxacino

E. Imipeném/cilastatina + ceftazidima

B. Gentamicina

3.

Com relação ao uso de antibióticos, analise as afirmativas a seguir:

C. Eritromicina

I.

A eritromicina, embora seja segura para o uso na gestação e substitua a penicilina nos alérgicos, não deve ser utilizada no tratamento da gestante alérgica à penicilina e com diagnóstico de sífilis gestacional.

E. Cotrimoxazol

II. O tratamento da sífilis primária ou secundária é feito, preferencialmente, com fenoximetila-penicilina.

B. Ciprofloxacino

III. A penicilina G cristalina, por via endovenosa, é eficaz no tratamento de neurossífilis.

D. Sulfadiazina

2.

Um paciente, de 50 anos de idade e tabagista pesado, foi hospitalizado em razão de febre, tosse produtiva, hemograma infeccioso e radiografia de tórax revelando consolidação na base esquerda.

Qual das alternativas a seguir oferece o melhor esquema de tratamento para este paciente?

A. Amicacina + levofloxacino B. Ceftriaxona + piperacilina/tazobactam

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D. Vancomicina

5.

Qual agente antibacteriano parece ser seguro para uso em paciente grávida?

A. Azitromicina C. Estreptomicina E. Tetraciclina

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Antibióticos e Quimioterápicos II: Antibióticos que Inibem a Síntese de Proteínas, que Atuam sobre Ácidos Nucleicos e Antituberculostáticos

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6. Os macrolídios apresentam todas as propriedades farmacológicas citadas, exceto: A. A claritromicina e a azitromicina, que são estáveis em pH ácido e têm uma boa biodisponibilidade oral B. A azitromicina, em doses elevadas, que pode provocar toxicidade catiônica C. Inibem a síntese proteica por interagirem com a subunidade 50S do ribossomo bacteriano em um sítio próximo ao do cloranfenicol D. A azitromicina apresenta longa duração de ação por acumular-se em macrófagos E. A eritromicina e a claritromicina aumentam o risco de hemorragia em pacientes fazendo uso de varfarina

C. Tratamento das infecções brandas respiratórias como pneumonia, sinusite e faringite, de pele e te­ cidos moles, em otite média por Streptococcus sp. e pneumococos, mas não por Staphylococcus ou Moraxella D. Tratamento de infecções genitais não complicadas por Neisseria gonorrheae, mas não por Chlamydia trachomatis E. Tratamento da coqueluche e do tétano em pacientes alérgicos à penicilina, mas não do tétano

10. Sobre os efeitos adversos de macrolídios, é incorreto afirmar que: A. A eritromicina pode ser usada em caso de intolerância gástrica à azitromicina ou à claritro­ micina

7. Com relação ao mecanismo de ação dos macrolídios, é correto afirmar que:

B. Os macrolídios podem provocar perda de audição, surdez ou tinido

A. São bactericidas com ação na subunidade 50S

C. Podem ocorrer reações alérgicas, como erupções, edema e urticária

B. Inibem o passo de translocação da cadeia peptídica nascente do sítio A para o P C. São bacteriostáticos que inibem a translocação peptídica por ação na subunidade 30S D. Atuam no sítio do cloranfenicol para inibir o início da tradução proteica e levar à incorporação de aminoácidos incorretos à cadeia polipeptídica

D. O tratamento acima de duas semanas com estolato de eritromicina está associado à icterícia colestática e à hepatite E. A eritromicina pode provocar palpitações e arritmias

E. Inibem a ligação do RNA de transferência no sítio de ligação na subunidade 30S

11. Assinale a alternativa que apresenta vantagens da azitromicina com relação aos demais macrolídios:

8. Com relação aos mecanismos de resistência aos macrolídios, é correto afirmar que:

A. Todos os macrolídios têm meia-linha (T½) longa, mas a azitromicina é mais potente

A. Os macrolídios não são substratos para bombas de efluxo por Pseudomonas aeruginosa

B. A azitromicina tem T½ maior que 40h e efeito pós-antibiótico de 2 a 4 dias

B. As Enterobacteriaceae produzem esterases que podem hidrolisar os macrolídios.

C. A azitromicina tem ação sobre Staphylococcus aureus resistente à meticilina (MRSA) e sobre Pseudomonas aeruginosa

C. Pode ocorrer mutação cromossomal que altera a subunidade 30S D. Há enzimas acetilases, adenilases e fosforilases que inativam o sítio dos macrolídios

D. A azitromicina não tem clearance hepático e, portanto, não interfere no metabolismo de outros fármacos

E. Existem alterações nas proteínas de ligação de penicilinas (PLP) que dificultam a ligação de macrolídios

E. A azitromicina tem metabólito ativo, o que prolonga seu tempo de ação com relação aos demais macrolídios

9. Assinale a alternativa que apresenta indicações clínicas dos macrolídios:

que:

A. Tratamento da pneumonia comunitária por pneu­ mococos, M. pneumoniae e Chlamydia pneumoniae, mas não por Legionella

A. Tem propriedades semelhantes às da eritromicina, mas possui maior potência e maior distribuição tissular

B. Tratamento das infecções respiratória, neonatal, genital e ocular por Chlamydia

B. Possui ação bactericida contra gram-positivos e bacteriostática contra gram-negativos

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12. Com relação à espiramicina, é correto afirmar

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C. Possui atividade contra Streptococcus mutans, Bacteroides gengivalis, B. intermedius e Treponema denticula, que provocam cárie, gengivites e periodontites, mas não tem ação contra Toxoplasma gondii e Neisseria gonorrhoeae D. Ao contrário da azitromicina, não tem ação contra clamídias E. Assim como a azitromicina, não inibe o CYP e não interage com alimentos

13. Assinale a alternativa que corresponde corretamente à indicação da espiramicina: A. Infecções por cocos gram-positivos, como amigdalites, sinusites, otites, bronquites e pneumonias por pneumococos e estafilococos, mas não por estreptococos B. Sífilis neurológica C. Erradicação de gonococos em portadores bucofaríngeos D. Profilaxia de cirurgias cardíacas E. Toxoplasmose adquirida e aguda da gestante e do feto

14. Assinale o antibiótico do grupo dos cetolí­ deos, com espectro de ação semelhante ao da eritromicina: A. Espiramicina B. Roxitromicina C. Telitromicina D. Daptomicina E. Diritromicina

15. As estreptograninas têm propriedades farmacológicas semelhantes às dos macrolídios. Com relação a esses antibióticos, é correto afirmar que: A. A quinopristina e a dalfopristina inibem a síntese de proteínas por ação na subunidade ribossômica 30S, produzindo efeito bacteriostático B. A quinopristina bloqueia a ligação dos aminoácidos ao peptídio em formação C. A dalfopristina impede o alongamento da cadeia peptídica, de modo que um peptídio incompleto é liberado dos ribossomos D. A combinação de dalfopristina e quinopristina produz antagonismo farmacológico, uma vez que um fármaco pode interferir na ação do outro E. A combinação de quinopristina com dalfopristina produz efeito imunomodulador

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16. Com relação ao uso clínico da combinação quinopristina/dalfopristina (Q/D), é correto afirmar que: A. Apresenta ação contra Streptococcus, mas não contra Streptococcus pneumoniae B. Possui ação contra Staphylococcus aureus, incluindo MRSA, mas não tem atividade contra cepas resistentes à eritromicina ou à vancomicina (VRSA) C. Não possui atividade contra Enterococcus faecium, mas tem alguma ação contra Enterococcus faecalis D. Possui efeito pós-antibiótico de 2 a 8h contra S. aureus e Streptococcus pneumoniae E. Tem boa atividade contra Neisseria gonorrhoeae, N. meningitidis, Haemophilus influenzae, mas não tem ação contra Moraxella catarrhalis, Legionella, Chlamydia e Micoplasma

17. A combinação quinopristina/dalfopristina (Q/D) é útil para o tratamento de infecções graves por agentes multirresistentes. No entanto, observam-se cepas resistentes a Q/D, em parte pelo uso de virginiamicina, outra estreptogramina, na engorda de animais na pecuária. São mecanismos de resistência bacteriana a Q/D: A. Produção de uma acetiltransferase que inativa as estreptograminas por E. faecium B. Produção de betalactamases de espectro estendido (ESBL), que inativam as estreptograminas C. Modificação no sítio receptor localizado na subunidade 30S D. Ausência de porinas em bactérias gram-nega­tivas E. Presença de enzimas adenilases, fosforilases e acetilases, que modificam o sítio ribossômico

18. Assinale a alternativa que apresenta as características da combinação entre quinopristina e dalfopristina (Q/D): A. Não interferem no CYP, provocando pouca interação medicamentosa B. Indicada no tratamento de pneumonia hospitalar, osteomielite e endocardite e por vancomicina (VRSA), mas não em infecções por Enterococcus faecium C. Não pode ser utilizada em pacientes alérgicos às penicilinas D. Deve ser dissolvida em soro glicosado a 5% e administrada via cateter venoso central, pois causa flebite em veia periférica e é irritante por via intramuscular

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Capítulo 15 ■ Antibióticos e Quimioterápicos II: Antibióticos que Inibem a Síntese de Proteínas, que Atuam sobre Ácidos... 487

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E. Apresenta sinergismo com doxiciclina e rifampicina, mas não com vancomicina no tratamento de infecções por E. faecium resistente à vancomicina (ERV)

19. O antibiótico de escolha na legionelose é: A. Azitromicina B. Ampicilina C. Amoxicilina e clavulanato D. Ciprofloxacino E. Cotrimoxazol

20. Os aminoglicosídeos são bactericidas que interferem na síntese proteica. Com relação ao mecanismo de ação molecular desses antibióticos, é correto afirmar que: A. Há efeito bactericida por interromper a síntese proteica ao se ligarem na subunidade 50S B. Há efeito bacteriostático por ligarem-se na subunidade 30S, inibindo a translocação da fita polipeptídica C. Há efeito bactericida pela incorporação de aminoácidos incorretos na cadeia polipeptídica D. Há efeito bacteriostático por inibirem a RNA polimerase E. Há efeito bactericida por ligarem-se à subunidade 30S e impedirem a ligação do RNA de transferência (RNAt) ao sítio aceptor do complexo RNA mensageiro (RNAm)-ribossomo

21. Com relação aos antibióticos aminoglicosídeos, assinale a alternativaincorreta: A. São principalmente administrados pela via oral B. São eficazes particularmente contra Gram-negativos aeróbios C. Ligam-se à subunidade 30S do ribossomo, afetando a leitura do mRNA D. A dose deve ser ajustada em caso de insuficiência renal E. Um dos seus principais efeitos adversos é o desenvolvimento de ototoxicidade

22. Assinale a alternativa que apresenta as condições em que há diminuição da ação dos aminoglicosídeos: A. Anaerobiose – pH ácido – hiperosmolalidade B. Aerobiose – pH básico – presença de cátions bivalentes C. Anaerobiose – pH alcalino D. Anaerobiose – pH ácido E. Associação com um antibiótico betalactâmico

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23. Os aminoglicosídeos são antibióticos formados por dois resíduos de açúcar ligados a: A. Aminociclitol B. Aglicona C. Anel betalactâmico D. Amida E. Ácido nalidíxico

24. Com relação aos aminoglicosídeos, analise as afirmativas a seguir: I.

Os aminoglicosídeos têm espectro de ação sobre bactérias anaeróbias.

II. A nefrotoxicidade induzida pelos aminoglicosídeos é um importante efeito adverso com características irreversíveis.

III. Os aminoglicosídeos podem produzir efeitos adversos tanto no aparelho vestibular quanto coclear.

IV. Os pacientes com diminuição da função renal podem apresentar efeitos adversos mais graves pelo uso de aminoglicosídeos.

Assinale a alternativa correta: A. Somente a afirmativa I está correta B. Somente as afirmativas I e III estão corretas C. Somente as afirmativas III e IV estão corretas D. Somente as afirmativas I, II e III estão corretas E. Todas as afirmativas estão corretas

25. São indicações clínicas dos aminoglicosídeos, exceto: A. Tratamento de infecções por bactérias aeróbias gram-negativas B. Tratamento de infecções graves por Bacteroides fragilis e Prevotella, associado a um macrolídio C. Tratamento de infecções urinárias, biliares e pulmonares por E. coli, Klebsiella pneumoniae, Proteus mirabilis, Citrobacter freundii, Pro­videncia stuartii, Serratia sp. e Enterobacter freundii.

D. Tratamento de infecções graves por Staphylococcus aureus, Streptococcus viridans e Enterococcus faecium, em associação à vancomicina ou a um betalactâmico.

E. Tratamento de infecções graves por Pseudomonas aeruginosa, em associação aum betalactâmico antipseudômonas

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488 BIZU Comentado de Farmacologia

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Respostas

1. Resposta B A claritromicina é empregada no tratamento de gastrites e úlceras pépticas, associadas a Helicobacter pylori. O tratamento ideal para combater infecções gástricas por H. pylori deve ser a combinação de claritromicina com um inibidor da bomba de prótons, como o omeprazol, e um antibiótico betalactâmico, como a amoxicilina. Essa associação é sinergística.

Ou seja, o efeito da associação é maior do que a soma do efeito individual de cada fármaco. O metronidazol é uma alternativa clínica no primeiro mundo.

Nos países em desenvolvimento, cerca de 80% das cepas de Helicobacter pylori são resistentes ao metronidazol. As infecções por H. pylori estão associadas a várias doenças gastroduodenais, como gastrites, úlceras pépticas, adenocarcinoma e linfoma gástrico. O tratamento ideal deve ter baixo custo, poucos efeitos adversos e altos índices de erradicação da bactéria. O esquema tríplice é o mais indicado atualmente e utiliza dois antibióticos e um inibidor da bomba de prótons, que devem ser ingeridos juntos, duas vezes ao dia, por 7 a 14 dias.

A claritromicina deve ser usada na dose de 500mg e a amoxicilina, na dose de 1.000mg. O inibidor da bomba de prótons pode ser o omeprazol de 20mg, o lansoprazol de 30mg, o pantoprazol de 40mg, o exomeprazol de 40mg ou o rabeprazol de 20mg.

Nos pacientes alérgicos às penicilinas, a amoxicilina deve ser substituída por tetraciclina. Atualmente, há um aumento crescente na resistência de H. pylori à claritromicina, o que reduz as taxas de erradicação da bactéria.

2. Resposta C Segundo as diretrizes da Sociedade Brasileira de Pneumologia e Tisiologia, o tratamento de pacientes hospitalizados com pneumonia comunitária grave deve ser feito empiricamente pela associação entre azitromicina, 500mg por via oral, e ceftriaxona, 2g

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por via endovenosa, em uma tomada diária, por 7 a 10 dias. As pneumonias adquiridas na comunidade (PAC) são avaliadas pelo escore de CURB-65 (C: confusão mental; U: ureia >50mg/dL; R: frequência respiratória ≥30 ciclos/min; B: pressão arterial sistólica <90mmHg ou diastólica ≤60mmHg;e idade ≥65 anos). O paciente internado em enfermaria é normalmente classificado como CURB-65 igual a 3. Daí a escolha da ceftriaxona, pois os agentes infecciosos habituais são: Streptococcus pneumoniae (60%); Haemophylus influenzae (3% a 10%); germes atípicos (20%); Mycoplasma pneumoniae, Clamydophilia pneumoniae, Legionella pneumophila; vírus (4% a 20%); bacilos gram-negativos (1% a 9%); e S. aureus (1% a 6%). Nos pacientes candidatos à internação por motivos sociais ou por apresentarem CURB-65 = 2, o tratamento consiste em ampicilina, 1g de 6/6h, associada à azitromicina, 500mg por via oral ou venosa, em uma tomada diária. Pacientes ambulatoriais apresentam CURB-65 <2 e devem ser tratados por 7 a 10 dias com amoxacilina 1g, via oral, de 8/8h; amoxacilina 875mg, via oral, de 12/12h; eritromicina 500mg, via oral de 6/6h, azitromicina 500mg uma vez ao dia; claritromicina 500mg 12/12h; cefuroxima 500mg, via oral, 12/12h; ou levofloxacino 500mg em uma tomada diária. Os macrolídios são particularmente úteis em pacientes alérgicos às penicilinas e cefalosporinas.

3. Resposta B A afirmativa I está correta, pois, embora seja segura para uso na gestação e substitua a penicilina nos alérgicos, a eritromicina não deve ser utilizada para o tratamento da gestante alérgica à penicilina e com diagnóstico de sífilis gestacional. A eritromicina apresenta uma passagem transplacentária errática e, na prática, não funciona para tratar o concepto.

A azitromicina também não produz bons resultados para o concepto, e seu uso acaba estimulando o desenvolvimento de cepas de T. pallidum resistentes aos macrolídios.

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Antibióticos e Quimioterápicos II: Antibióticos que Inibem a Síntese de Proteínas, que Atuam sobre Ácidos Nucleicos e Antituberculostáticos

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O tratamento da sífilis congênita em pacientes alérgicas às penicilinas é o emprego de ceftriaxona, na dose de 500mg via intramuscular, por 10 dias. A alternativa recomendada, no entanto, consiste na dessensibilização da gestante e na posterior aplicação de penicilina benzatina, nas doses preconizadas.

A afirmativa III também está correta, pois a penicilina G cristalina, por via endovenosa, é o fármaco de primeira escolha no tratamento de neurossífilis, por produzir níveis plasmáticos elevados e, consequentemente, alcançar níveis elevados também no liquor.

Isso demonstra grande eficácia. O uso de penicilina no primeiro trimestre costuma evitar a infecção fetal. Após esta fase, a penicilina trata o concepto também.

Nas sífilis primária e secundária, o uso de penicilina G benzatina, nas doses de 2,4 milhões de unidades/ semana, constitui o tratamento na sífilis primária em dose única e na secundária feito em duas doses. A afirmativa II está incorreta, pois o tratamento da sífilis primária ou secundária é feito preferencialmente com penicilina G, ou seja, benzil-penicilina, e não com penicilina V, a fenoximetila-penicilina.

4. Resposta C A eritromicina é um antibiótico do grupo dos macrolídios com clearance predominantemente hepático (clearance renal inferior a 15%). Desse modo, não é necessário o ajuste da dose na doença renal.

As quinolonas, como o ciprofloxacino, os aminoglicosídeos, como a gentamicina, e os glicopeptídios, como a vancomicina, apresentam clearance totalmente renal e podem provocar intoxicação caso suas doses não sejam ajustadas no paciente com insuficiência renal. O mesmo ocorre com o sulfametoxazol e a trimetoprima (cotrimoxazol), que devem ter suas doses ajustadas pela concentração de creatinina plasmática.

5. Resposta A A azitromicina é considerada relativamente segura em gestantes e apresenta risco B, ou seja, apesar de não existirem estudos controlados em grávidas humanas, estudos realizados em cobaias não revelaram nenhum risco para a grávida ou para o feto.

Apesar de ser do mesmo grupo dos macrolídios, a segurança da claritromicina ainda não foi bem estabelecida na clínica. A azitromicina apresenta, de modo geral, menos efeitos adversos que os demais macrolídios e tem a vantagem adicional de não interferir no CYP.

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Os aminoglicosídeos, como a estreptomicina, são contraindicados em gestantes devido ao risco elevado de ototoxicidade. As sulfas e o cotrimoxazol só devem ser utilizados em grávidas quando o benefício é bastante elevado, como no tratamento da toxoplasmose ou da pneumocistose. As sulfas competem com a bilirrubina pela ligação à albumina, aumentando o risco de hiperbilirrubinemia. As tetraciclinas, como a clortetraciclina, a oxitetraciclina, a doxiciclina, a minociclina e outras, são contraindicadas, sobretudo no segundo e no terceiro trimestres, por causarem escurecimento dos dentes, hipoplasia do esmalte dentário e, às vezes, anormalidades no crescimento ósseo. As quinolonas, como o ciprofloxacino, são contraindicadas por lesarem a cartilagem de crescimento, interferindo no desenvolvimento ósseo.

6. Resposta B A toxicidade catiônica, em doses elevadas, é uma característica das penicilinas administras por via endo­venosa. Por serem fármacos ácidos, para serem convertidas em sal e subsequente diluição, são associadas aos cátions sódio ou potássio. Em doses elevadas, a quantidade de cátion administrado pode ser muito grande, provocando hipernatremia ou hipercalemia. A hipernatremia pode cursar com hipocalemia. Todas essas situações de alteração eletrolítica podem provocar arritmias. Os macrolídios são bem absorvidos por via oral, pois são estáveis em pH ácido e apresentam boa biodisponibilidade oral.

O mecanismo de ação dos macrolídios envolve a inibição da síntese proteica por interagirem com a subunidade 50S do ribossomo bacteriano em um sítio próximo ao do cloranfenicol. A azitromicina apresenta longa duração de ação, pois, em primeiro lugar, apresenta meia-vida (T½) longa, maior que 40h, e porque se acumula em macrófagos, produzindo efeito pósantibiótico. A eritromicina e a claritromicina aumentam o risco de hemorragia em pacientes fazendo uso de varfarina, pois inibem o CYP e elevam os níveis plasmáticos de vários fármacos, como a varfarina.

7. Resposta B Os macrolídios são antibióticos bacteriostáticos que inibem a síntese proteica por ligar-se reversivelmente à subunidade ribossômica 50S em sítio específico localizado entre os sítios A e P, impedindo o deslocamento da cadeia polipeptídica nascente do sítio P para o sítio A. Portanto, os macrolídios inibem a translocação da cadeia peptídica nascente. O sítio

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de ligação dos macrolídios é próximo ao sítio do cloranfenicol. Desse modo, um fármaco pode interferir na ligação do outro, produzindo antagonismo farmacológico.

8. Resposta B Os principais mecanismos de resistência aos macrolídios são a produção de esterases por Enterobacteriaceae, responsáveis pela hidrólise do antibiótico.

Algumas bactérias apresentam bomba de efluxo para macrolídios. Pode ocorrer mutação cromossômica que altera a proteína 50S do ribossomo. Por último, algumas bactérias expressam uma enzima metilase que modifica o sítio ribossomal, impedindo a ligação do macrolídio. As bactérias que produzem enzimas acetilases, adenilases e fosforilases são resistentes aos aminoglicosídeos, enquanto as alterações nas PLP são mecanismos de resistência aos betalactâmicos.

9. Resposta B Os macrolídios apresentam excelente penetração intracelular e, portanto, são úteis para o tratamento de infecções por microrganismos intracelulares, como as clamídias. A azitromicina é o fármaco de escolha para o tratamento de infecções respiratórias, neonatais, genitalis e oculares por Chlamydia trachomatis, sobretudo em condições em que as tetraciclinas são contraindicadas. A azitromicina também é empregada no tratamento da pneumonia comunitária por pneumococos, M. pneumoniae, Chlamydia pneumoniae e Legionella. Na legionelose, a azitromicina é o fármaco de primeira escolha. A azitromicina também é o fármaco de escolha no tratamento das infecções brandas respiratórias como pneumonia, sinusite e faringite, de pele e tecidos moles, em otite média por Streptococcus sp., Staphylococcus sp. e Streptococcus pneumoniae (pneumococos), como alternativa às penicilinas em pacientes alérgicos.

A azitromicina também é o fármaco de escolha no tratamento de infecções genitais não complicadas por Neisseria gonorrheae ou Chlamydia trachomatis, na dose única de 1g por via oral. No tratamento da coqueluche, a eritromicina é o fármaco de escolha.

No tratamento de infecções por Helicobacter pylori, a claritromicina é utilizada na terapia tríplice, com um inibidor da bomba de prótons e amoxicilina. No tétano, a eritromicina é uma alternativa para pacientes alérgicos às penicilinas. A azitromicina ou a claritromicina são indicadas no tratamento de infecções disseminadas causadas por micoplasmas intracelulares em pacientes aidéticos.

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10. Resposta A A eritromicina é o macrolídio mais associado a efeitos adversos, como dispepsia, náuseas, vômitos, diarreia, anorexia e dor abdominal. A azitromicina e a claritromicina podem ser utilizadas em caso de intolerância gástrica à eritromicina. Os macrolídios podem provocar perda de audição, surdez ou tinido, ou seja, zumbido no ouvido. Os macrolídios podem provocar reações alérgicas, como erupções, edema e urticária. O tratamento acima de duas semanas com estolato de eritromicina está associado à icterícia colestática e à hepatite. O estearato de eritromicina é menos associado. A eritromicina também pode provocar palpitações e arritmias. Todos os efeitos adversos são menos prevalentes com a azitromicina e a claritromicina. Além disso, de modo geral, a azitromicina é melhor tolerada.

11. Resposta B A azitromicina pode ser utilizada por apenas três dias, o que aumenta a adesão ao tratamento, ao contrário da claritromicina e da eritromicina, cujo tratamento implica o uso por 6 a 14 dias. A ação prolongada da azitromicina decorre de três fatores: 1. O fármaco tem T½ longa, maior que 40h.

2. Tem metabólito ativo.

3. Tem efeito pós-antibiótico de 2 a 4 dias.

O efeito pós-antibiótico ocorre porque a azitromicina se acumula em neutrófilos, macrófagos e fibroblastos, os quais normalmente estão presentes no foco da infecção. Por esse motivo, mesmo após a redução dos níveis plasmáticos de azitromicina, o fármaco continua agindo por 2 a 4 dias no local da infecção. A eritromicina e a claritromicina também têm metabólitos ativos, mas como a T½ é curta (2h para eritromicina e 6h para a claritromicina) e, apesar de também penetrarem nas células, não apresentam o efeito pós-antibiótico.

Há pequenas diferenças quanto à potência antibacteriana. A eritromicina é um pouco mais potente contra bactérias gram-positivas. Enquanto isso, a azitromicina é mais potente contra as gram-negativas. Nenhum macrolídio tem atividade contra MRSA ou Pseudomonas aeruginosa. A azitromicina tem clearance, principalmente, hepático, como os demais macrolídios, mas não interfere no metabolismo de outros fármacos. Já a claritromicina e a eritromicina são potentes inibidores do CYP, podendo elevar os níveis plasmáticos de fármacos como astemizol, carbamazepina, ciclosporina, terfenadina, teofilina, valproato e varfarina, entre outros.

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12. Resposta E A espiramicina é um antibiótico azalídeo, produzido a partir de Streptomyces ambofaciens (1954), análogo aos macrolídios quanto ao mecanismo de ação e às principais indicações clínicas. Assim como a azitromicina, a espiramicina tem a vantagem de não inibir o CYP. Desse modo, não provoca muitas interações medicamentosas. A espiramicina tem excelente biodisponibilidade oral, não interagindo com alimentos.

A espiramicina é um bacteriostático menos potente que a eritromicina, mas com maior distribuição tissular. Tem ação contra germes produtores da cárie dentária, como o Streptococcus mutans, e causadores de gengivites e periodontites crônicas, como o Bacteroides gengivalis, o B. intermedius e o Treponema denticula. A espiramicina tem ação contra o protozoário Toxoplasma gondii, que provoca a toxoplasmose, e também contra clamídias.

13. Resposta C A espiramicina é uma alternativa para tratamento de blenorragia e para erradicação de gonococo em portadores bucofaríngeos. Isso porque o fármaco se distribui para amígdalas, baço, fígado, rins, pulmões, coração, tecido linfático, secreção brônquica, saliva, ossos, seios da face, próstata e tecidos pélvicos femininos. A espiramicina é indicada no tratamento de gengivites e periodontites provocadas por Streptococcus mutans, Bacteroides gengivalis, B. intermedius e Treponema denticula. Também é boa alternativa para o tratamento de infecções por cocos gram-positivos nas amigdalites, sinusites, otites, bronquites e pneumonias, provocadas por Staphylococcus spp. e Streptococcus ssp., incluindo o Streptococcus pneumonia.

A espiramicina pode ser utilizada no tratamento da sífilis não neurológica e na profilaxia de febre reumática e de infecções meningocócica em contactantes íntimos. As infecções por clamídias também respondem à espiramicina, uma vez que o fármaco penetra nos macrófagos. Como a espiramicina não atravessa a barreira placentária, pode ser utilizada no tratamento da toxoplasmose adquirida, com forma linfoglandular, e na toxoplasmose aguda da gestante, mas não na do feto.

14. Resposta C A telitromicina é um cetolídeo, derivado dos macrolídios, com espectro de ação semelhante ao da eritromicina. A telitromicina é um agente bacteriostático, com mecanismo de ação semelhante ao dos macrolídios, que exibe atividade contra Streptococcus,

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Streptococcus pneumoniae, S. aureus, Corynebacteria, Moraxella, Bordetella, Neisseria, Micoplasma, Chlamydia e Legionella sp.

No pneumococo, a telitromicina tem efeito pós-antibiótico de 9h. A telitromicina também apresenta atividade contra alguns anaeróbios, como o Peptococcus, a Prevotella, o Bifidobacterium e o Clostridium perfringens. A telitromicina não tem ação contra Staphylococcus aureus resistente à meticilina (MRSA) e tem alguma atividade contra H. influenzae. A telitromicina, portanto, é utilizada no tratamento de infecções respiratórias comunitárias como faringoamigdalites, rinossinusites, bronquites agudas, exacerbações de bronquites crônicas e pneumonias de baixa gravidade. A espiramicina é um azalídeo, enquanto a roxitromicina e a diritromicina são derivados da eritromicina. A daptomicina é um lipopeptídio que atua inibindo a síntese do ácido lipoteicoico e da parece celular bacteriana.

15. Resposta E A quinopristina e a dalfopristina são duas estreptograninas que, isoladamente, produzem efeito bacteriostático por inibirem a síntese proteica por ação na subunidade 50S. Quando os dois fármacos são associados, formando a combinação Q/D, passam a ter ação bactericida e efeito imunomodulador na resposta humana às infecções. A combinação Q/D reduz a produção de interleucinas (IL) pelos monócitos, como a IL-1a, a IL-1b, a IL-6 e a IL-10, também diminuindo a produção de fator de necrose tumoral alfa (TNF-a) e do fator estimulante de colônias de granulócitos e macrófagos (GM-CSF). A dalfopristina bloqueia a ligação dos aminoácidos ao peptídio em formação, enquanto a quinopristina impede o alongamento da cadeia peptídica, liberada precocemente, sem que tenha ocorrido a adequada síntese proteica. Em conjunto, os fármacos produzem ação sequencial, que aumenta a atividade antimicrobiana em 16 a 100 vezes. Em outras palavras, a combinação Q/D produz ação bactericida.

16. Resposta D A combinação Q/D tem atividade contra várias cepas de bactérias multirresistentes, com a vantagem de produzir efeito pós-antibiótico de 2 a 8h contra S. aureus e Streptococcus pneumoniae. Apresenta também ação contra outras espécies de Strepto­ coccus. A combinação Q/D tem boa ação contra MRSA; cepas resistentes à eritromicina ou à vancomicina (VRSA); e Enterococcus faecium, inclusive cepas resistentes à ampicilina, à vancomicina (EVR) e à

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teicoplanina. No entanto, tem pouca ação contra Enterococcus faecalis. A combinação Q/D também cobre infecções produzidas por Neisseria gonorrhoeae, N. meningitidis, Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Legionella, Chlamydia, Micoplasma e Toxoplasma gondii. A eficácia contra bactérias anaeróbias é variável.

17. Resposta A Há três principais mecanismos de resistência às estreptograminas. Cerca de 2% das cepas de Enterococcus faecium produzem a enzima estreptogramina A-acetiltransferase, responsável por inativar as moléculas de quinopristina e dalfopristina. O segundo mecanismo envolve uma bomba de efluxo, e o terceiro mecanismo consiste na modificação do sítio receptor do fármaco. Mutações genéticas ou incorporação de genes de resistência podem modificar a proteína bacteriana que funciona como sítio de ligação da estreptograminas. Desse modo, o antibiótico não consegue se ligar ao sítio e, portanto, a bactéria torna-se resistente às estreptograminas. As betalactamases não atuam sobre estreptograminas, mas sobre antibióticos betalactâmicos. As estreptograminas atuam sobre a subunidade 50S e não na subunidade 30S. As estreptograminas não parecem depender de porinas para penetrarem nas células de bactérias gram-negativas. A presença de enzimas adenilases, fosforilases e acetilases inativam aminoglicosídeos, sem relação com as estreptograminas.

18. Resposta D A combinação Q/D não é mais comercializada no Brasil, mas pode ser obtida por meio de importação.

A medicação não é compatível com salina ou heparina. Assim, deve ser dissolvida em soro glicosado a 5% e administrada via cateter venoso central, pois causa flebite em veia periférica, é irritante por via intramuscular e não possui formulação oral.

A solução deve ser administrada lentamente, durante 1h, na dose de 7,5mg/kg, em intervalos de 8 a 12h. Esses fármacos inibem o CYP3A4, aumentando a meia-vida (T½) de midazolam, ciclosporina, nifedipino, terfenadina, quinidina, astemizol e cisaprida, entre outros fármacos. Deve-se ter cautela com pacientes que usam a terfenadina, a quinidina, o astemizol e a cisaprida, pois a combinação com Q/D pode aumentar o intervalo QT e provocar torsades de pointes. Indica-se a combinação Q/D no tratamento de infecções por MRSA e VRSA, como pneumonia hospitalar, osteomielite, endocardite, infecções complicadas de pele e do tecido subcutâneo, sepse e infecções relacionadas com cateter.

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A combinação Q/D é uma boa alternativa para o tratamento de infecções por bactérias gram-positivas em pacientes alérgicos aos antibióticos betalactâmicos. Também serve para o tratamento de infecções urinárias, intra-abdominais e sepse por Enterococcus faecium resistentes à ampicilina e à vancomicina (ERV). A combinação Q/D tem T½ de 1h, com clear­ ance hepático e eliminação biliar. Os principais efeitos adversos são distúrbios gastrintestinais, como náuseas, vômitos e diarreia, mialgias e raramente exantemas. Entre 3% e 11% dos pacientes tratados com Q/D desenvolvem artralgias.

19. Resposta A A azitromicina ou a eritromicina são os antibióticos de escolha para o tratamento de pneumonia por Legionella pneumophila. A Legionella é uma bactéria que vive naturalmente em meio aquático, como rios, lagos, represas e piscinas, mas também aparelhos de ar-condicionado, sistemas de aquecimento de água e caixas d’água domésticas, entre outros.

A bactéria vive em águas com temperatura entre 30º e 45ºC e a transmissão se dá pela inalação de gotículas contaminadas, mas não pela ingestão da água. Os sintomas da legionelose envolvem tosse, febre alta, pontadas torácicas e mialgia, em alguns casos. A doença não afeta crianças e pode ser fatal em idosos. A Legionella é um parasita intracelular, que invade os macrófagos, provocando sua lise. O tratamento de primeira escolha consiste no uso de azitromicina, eritromicina ou tetraciclina. Em infecções graves, o fármaco deve ser associado à rifampicina.

20. Resposta C Os aminoglicosídeos são antibióticos bactericidas, com ação maior sobre bactérias gram-negativas e que atuam apenas contra bactérias aeróbias. Os aminoglicosídeos interagem no seu sítio-alvo, localizado na subunidade 30S do ribossomo bacteriano, produzindo três efeitos: 1. Bloqueiam o início da síntese proteica.

2. Bloqueiam a translocação, provocando o término prematuro da cadeia polipeptídica.

3. Produzem a incorporação de aminoácidos incorretos na cadeia polipeptídica em crescimento, formando uma proteína anormal.

Esse terceiro efeito é seguramente o responsável pela ação bactericida, uma vez que podem levar à formação de proteínas anormais, capazes de estimular sua

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captação pela membrana plasmática e ainda formar canais iônicos, levando ao extravasamento de íons e proteínas e gerando a morte bacteriana.

21. Resposta A Os aminoglicosídeos são muito hidrossolúveis e, portanto, não apresentam biodisponibilidade oral e são administrados por via endovenosa. São bactericidas eficazes particularmente contra gram-negativos aeróbios, como cepas de Enterobacter, Citrobacter, E. coli, Klebsiella pneumoniae, Proteus mirabillis, P. aeruginosa e Serratia.

Existe alguma atividade contra Enterococcus, Streptococcus e Staphylococcus, mas devem ser associados a betalactâmicos ou vancomicina. O mecanismo de ação dos aminoglicosídeos está relacionado com a ligação à subunidade 30S do ribossomo, o que afeta a leitura do RNAm. Como apresentam clear­ ance renal e são nefrotóxicos, a dose deve ser ajustada em caso de insuficiência renal.

22. Resposta A Os aminoglicosídeos atravessam a membrana externa da bactéria gram-negativa passando por meio dos canais de porina. A ausência dos canais de porina constitui um dos mecanismos de resistência bacteriana a esses antibióticos. Posteriormente, o aminoglicosídeo atravessa a membrana citoplasmática da bactéria com a ajuda de um sistema de transporte dependente de oxigênio. A ausência dessa proteí­ na transportadora ou de oxigênio, que ocorre nas bactérias anaeróbias, constitui outro mecanismo de resistência.

Tal sistema de transporte pode ser inibido por cátions bivalentes; condições anaeróbias; redução do pH extracelular, ou seja, acidose; e hiperosmolalidade. Há considerável sinergismo entre os aminoglicosídeos e antibióticos que inibem a síntese de parede celular, como os betalactâmicos e os glicopeptídios, sobretudo em bactérias gram-positivas, como Streptococcus, Staphylococcus e Enterococcus, mas também em bactérias gram-negativas, como Pseudomonas aeruginosa.

23. Resposta A Os aminoglicosídeos são compostos formados por dois átomos de açúcar unidos por ligações glicosídicas ao aminociclitol. Apresentam diversos grupos hidroxila e amino, capazes de ligar-se a prótons, sendo muito polares e pouco permeáveis através das membranas. Por serem altamente hidrossolúveis,

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não são absorvidos no trato gastrintestinal (TGI), não sendo administrados pela via oral, e também não atravessam a barreira hematencefálica. São administrados pela via parenteral no tratamento das infecções sistêmicas.

A aglicona é formada por uma lactona e um núcleo esteroidal que, associados a três resíduos de glicose, forma os digitálicos, empregados na insuficiência sistólica. Não há antibióticos formados pela ligação de resíduos de glicose com grupamento betalactâmicos, presentes nas penicilinas e cefalosporinas, ou a amida. O ácido nalidíxico é uma quinolona de primeira geração.

24. Resposta C A ototoxicidade é um dos principais efeitos adversos dos aminoglicosídeos. A ototoxicidade depende da dose e da duração e ocorre em uma frequência relativamente alta. A ototoxicidade é resultante de lesão progressiva com destruição das células sensoriais da cóclea e do vestíbulo, sendo a lesão de caráter permanente. A netilmicina apresenta menor potencial para ototoxicidade, sendo o fármaco preferido quando é necessário o uso prolongado de aminoglicosídeos.

Os pacientes com diminuição da função renal podem apresentar efeitos adversos mais graves pelo uso de aminoglicosídeos. Por esse motivo, a dose deve ser ajustada na doença renal. As afirmativas I e II estão incorretas, pois os aminoglicosídeos têm espectro de ação apenas sobre bactérias aeróbias, e porque a nefrotoxicidade geralmente é branda e reversível. Além disso, também depende da dose e da duração. A nefrotoxicidade ocorre, principalmente, na presença de impedimento renal. Pode ser irre­ versível quando há lesão dos túbulos renais. Os aminoglicosídeos potencializam a ação dos bloquea­ dores neuromusculares por bloquearem os canais de cálcio.

25. Resposta B Os aminoglicosídeos têm atividade restrita às bactérias aeróbias, com maior atividade sobre as gram-negativas. Bacteroides fragilis e Prevotella são bactérias anaeróbias patogênicas e, portanto, não apresentam o mecanismo de transporte dependente de oxigênio responsável pela penetração dos aminoglicosídeos no citosol bacteriano. Por esse motivo, essas bactérias são naturalmente resistentes a esses antibióticos.

Os aminoglicosídeos são utilizados no tratamento das infecções graves urinárias, biliares, pulmonares,

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508 BIZU Comentado de Farmacologia

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Farmacocinética Farmacodinâmica

Marcos Rochedo Ferraz Professor-associado do Departamento de Farmacologia e Psicobiologia da Universidade do Estado do Rio de Janeiro (Uerj).

Professor colaborador da pós-graduação lato sensu para Enfermeiros da Faculdade Redentor.

Doutor em Ciências pela Uerj.

Mestre em Ciências pela Uerj.

Bacharel em Ciências Biológicas pela Uerj.

Marcia Martins Dias Ferraz Professora colaboradora da pós-graduação lato sensu para Enfermeiros da Faculdade Redentor.

Pós-doutorado na Universidade do Estado do Rio de Janeiro (Uerj).

Doutora em Ciências pela Uerj.

Mestre em Ciências pela Uerj.

Bacharel em Ciências Biológicas pela Uerj.

Farmacologia do Sistema Nervoso Central II: Psicofarmacologia dos Transtornos Afetivos Farmacologia do Sistema Nervoso Central III: Psicofarmacologia dos Transtornos que Cursam com Psicose e das Doenças Neurodegenerativas Farmacologia da Dor e da Inflamação Farmacologia do Sistema Cardiovascular e Renal I: Fármacos Anti-hipertensivos Farmacologia do Sistema Cardiovascular e Renal II: Fármacos Diuréticos, Fármacos Utilizados na Falência Cardíaca e Antiarrítmicos Farmacologia do Sistema Cardiovascular e Renal III: Fármacos Antitrombóticos e Antidislipidêmicos Fármacos que Afetam o Sistema Endócrino

Antibióticos e Quimioterápicos II: Antibióticos que Inibem a Síntese de Proteínas, que Atuam sobre Ácidos Nucleicos e Antituberculostáticos

Áreas de interesse Farmacologia Farmácia

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Farmacologia Marcos Rochedo Ferraz | Marcia Martins Dias Ferraz

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Marcos Rochedo Ferraz Marcia Martins Dias Ferraz

Fármacos que Afetam os Sistemas Respiratório e Digestório I: Introdução à Antibioticoterapia e Antibióticos que Inibem a Síntese da Parede Celular Bacteriana

Farmacologia

Sobre os autores

Farmacologia do Sistema Nervoso Central I: Introdução à Psicofarmacologia, Psicofarmacologia dos Transtornos Ansiosos, da Insônia e dos Anticonvulsivantes

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Farmacologia do Sistema Nervoso Autônomo II: Transmissão Adrenérgica, Aminas Simpaticomiméticas e Antagonistas Adrenérgicos

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Farmacologia do Sistema Nervoso Autônomo I: Colinérgicos, Atropínicos e Bloqueadores Nicotínicos

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