Tratado de Tireoide e Paratireoides, 2ª ed. | Marcos Brasilino de Carvalho by Editora Rubio

Tratado de Tireoide e Paratireoides, 2a edição, consta como obra única dentro da literatura médica brasileira. Que outra parte do corpo humano teve reunida em apenas uma publicação, com clara intenção holística, todos os aspectos do conhecimento relacionados com ela? Já na primeira edição, a tireoide e as paratireoides foram detalhadas quanto a embriologia, anatomia, ﬁsiologia, bioquímica, clínica, patologia, tratamento, complicações e prognóstico das doenças. Cada tema destes, por si só já continentes de monumental quantidade de informações, foi examinado minuciosamente, da genética à epidemiologia, da biologia molecular ao comportamento clínico das doenças, dos avanços tecnológicos às controvérsias nos protocolos de diagnóstico e de tratamento. Esta nova edição comprova seu caráter inovador e seu compromisso com a qualidade editorial, com os capítulos totalmente revistos e ampliados pelos autores, os quais procuraram selecionar o que de mais atual existe sobre o assunto. Os critérios para a atualização basearam-se nos sugeridos pelas diretrizes das sociedades de especialidades, pelas reuniões de consensos e pelos workshops realizados e publicados sobre diferentes controvérsias. Tudo sempre balizado pela hierarquia dos níveis de evidência cientíﬁca e pela peculiaridade dos pacientes e da medicina brasileira.

Áreas de Interesse Cirurgia de Cabeça e Pescoço Endocrinologia

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C o p y r i g h t ©2 0 1 8E d i t o r aR u b i oL t d a . B r a s i l i n o . T r a t a d od eT i r e o i d eeP a r a t i r e o i d e s , 2 ª e d . Al g u ma sp á g i n a s , n ã os e q u e n c i a i s , ee mb a i x ar e s o l u ç ã o .

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A editora e os autores deste livro não mediram esforços para assegurar dados corretos e informações precisas. Entretanto, por ser a medicina uma ciência em permanente evolução, recomendamos aos nossos leitores recorrer à bula dos medicamentos e a outras fontes fidedignas, bem como avaliar, cuidadosamente, as recomendações contidas no livro em relação às condições clínicas de cada paciente.

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Organizador

Marcos Brasilino de Carvalho Doutor pelo Departamento de Cirurgia da Faculdade de Ciências Médicas da Universidade Estadual de Campinas (Unicamp), SP. Cirurgião de Cabeça e Pescoço do Hospital Heliópolis, SP. Coordenador do Laboratório Investigacional de Biologia Molecular do Hospital Heliópolis, SP. Diretor da Divisão Médica do Hospital Heliópolis, SP. Membro do Conselho Científico da Sociedade Brasileira de Cirurgia de Cabeça de Pescoço (SBCCP). Orientador de Mestrado e Doutorado do Programa de Oncologia da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo (FMUSP). Ex-residente estrangeiro do Département de Chirurgie de la Tête et du Cou de l’Institut Gustave Roussy, Paris, França. Ex-titular do Serviço de Cirurgia do Hospital A.C. Camargo Cancer Center da Fundação Antonio Prudente, SP. Fundador e ex-chefe do Serviço de Cirurgia de Cabeça e Pescoço do Hospital Heliópolis, SP. Ex-presidente da SBCCP (1987-1989).

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2a edição

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Copyright © 2018 Editora Rubio Ltda. ISBN 978-85-8411-051-3 Todos os direitos reservados. É expressamente proibida a reprodução desta obra, no todo ou em parte, sem autorização por escrito da Editora. Produção Equipe Rubio Editoração Eletrônica EDEL Capa Bruno Pimentel Imagem de Capa ©iStock.com / Janulla

IP-BRASIL. CATALOGAÇÃO NA PUBLICAÇÃO SINDICATO NACIONAL DOS EDITORES DE LIVROS, RJ Tratado de Tireoide e Paratireoides / Marcos Brasilino de Carvalho. – 2. ed. – Rio de Janeiro: Rubio, 2018. 804p. : il.; 28cm. Inclui bibliografia e índice ISBN 978-85-8411-051-3 1. Tireoide. 2. Paratireoides, glândulas. I. Carvalho, Marcos Brasilino. II. Título. 18-48122

Editora Rubio Ltda. Av. Franklin Roosevelt, 194 s/l. 204 – Castelo 20021-120 – Rio de Janeiro – RJ Telefax: 55(21) 2262-3779 • 2262-1783 E-mail: rubio@rubio.com.br www.rubio.com.br Impresso no Brasil Printed in Brazil

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CDD: 616.4

Tratado de Tireoide e Paratireoides – 2a edição

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Abraham Salas Hurtado

Ali Amar

Cirurgião oncológico de Cabeça e Pescoço do Instituto Nacional de Enfermidades Neoplásicas Eduardo Cáceres Graziani, Lima (Peru).

Médico do Departamento de Cirurgia de Cabeça e Pescoço do Hospital Heliópolis, SP.

Abrão Rapoport Fundador e ex-chefe do Departamento de Cirurgia de Cabeça e Pescoço e Otorrinolaringologia do Hospital Heliópolis, SP. Professor livre-docente pela Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo (FMUSP).

Diretor das Clínicas Cirúrgicas do Hospital Heliópolis, SP. Doutor pelo Departamento de Otorrinolaringologia da Escola Paulista de Medicina da Universidade Federal de São Paulo (Unifesp). Professor livre-docente do Departamento de Cirurgia do Centro Universitário Lusíada (Unilus).

Diretor técnico do Hospital Heliópolis, SP.

Aline Viana

Adriana Madeira Alvares da Silva

Cirurgiã titular do Departamento de Cirurgia de Cabeça e Pescoço e Otorrinolaringologia do Hospital Heliópolis, SP.

Professora adjunta III e pesquisadora da Universidade Federal do Espírito Santo (Ufes) – Campus Alegre.

Membro efetivo da Sociedade Brasileira de Cirurgia de Cabeça e Pescoço (SBCCP).

Docente do Programa de Pós-graduação em Biotecnologia/ Rede Nordeste de Biotecnologia (Renorbio) da Ufes.

Adriano Namo Cury Professor adjunto da Disciplina de Endocrinologia da Faculdade de Ciências Médicas da Santa Casa de Misericórdia de São Paulo (FCMSSP).

Alejandro Castro Médico otorrinolaringologista adjunto do Hospital Universi tario La Paz de Madrid, Espanha.

Alexandre de Andrade Sousa Professor adjunto da Faculdade de Medicina da Universidade Federal de Minas Gerais (UFMG). Membro do Grupo de Cirurgia de Cabeça e Pescoço do Instituto Alfa de Gastrenterologia do Hospital das Clínicas da UFMG. Doutor em Medicina pela UFMG.

Ana Luiza Maia Professora adjunta do Departamento de Medicina Interna do Serviço de Endocrinologia da Faculdade de Medicina da Universidade Federal do Rio Grande do Sul (UFRGS).

Ana Maria Masini-Repiso Professora do Centro de Investigação em Bioquímica Clínica e Imunologia (Cibici) – Conselho Nacional de Pesquisas Científicas e Técnicas (Conicet). Professora do Departamento de Bioquímica Clínica da Faculdade de Ciências Químicas da Universidade Nacional de Córdoba, Argentina.

André Guimarães Professor livre-docente do Departamento de Cirurgia da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo (FMUSP).

Mestre em Cirurgia pela UFMG.

Angélica Marques Martins Valente

Membro titular da Sociedade Brasileira de Cirurgia de Cabeça e Pescoço (SBCCP).

Mestre em Endocrinologia pela Universidade Federal de São Paulo (Unifesp).

Alfred L. Weber (in memoriam)

Antonio Sérgio Fava

Professor Emérito de Radiologia da Harvard Medical School, Boston, EUA.

Doutor em Cirurgia de Cabeça e Pescoço pela Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo (USP).

Chefe da Radiologia da Massachusetts Eye and Ear Infirmary Boston, Massachusetts, EUA.

Cirurgião de Cabeça e Pescoço do Hospital do Servidor Público Estadual de São Paulo.

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Colaboradores

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Claudia G. Pellizas

Professora-assistente (aposentada) da Disciplina de Medicina Nuclear da Faculdade de Medicina de Botucatu da Universidade Estadual Paulista (Unesp), SP.

Pesquisadora independente do Centro de Investigação em Bioquímica Clínica e Imunologia (Cibici) – Conselho Nacional de Pesquisas Científicas e Técnicas (Conicet), Córdoba, Argentina.

Bruno Ferraz de Souza

Professora adjunta da Faculdade de Ciências Químicas da Universidade Nacional de Córdoba, Argentina.

Doutor em Endocrinologia pela University College London, Reino Unido.

Daniel Alves Bulzico

Médico-assistente e pesquisador da Unidade de Doenças Osteometabólicas do Serviço de Endocrinologia do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo (HCFMUSP).

Doutor em Medicina (Endocrinologia) pela Universidade Federal do Rio de Janeiro (UFRJ). Médico da Unidade de Endocrinologia Oncológica do Instituto Nacional do Câncer (Inca), RJ.

Carlos Alberto Basilio-de-Oliveira

Médico do Serviço de Endocrinologia do Hospital Federal da Lagoa, RJ.

Professor titular de Anatomia Patológica da Universidade Federal do Estado do Rio de Janeiro (UniRio).

Débora Modelli Vianna

Professor titular de Anatomia Patológica da Pontifícia Universidade Católica do Rio de Janeiro (PUC-Rio).

Cirurgiã titular do Departamento de Cirurgia de Cabeça e Pescoço e Otorrinolaringologia do Hospital Heliópolis, SP.

Chefe do laboratório de Anatomia Patológica do Hospital Universitário Gaffrée e Guinle (Hugg), RJ.

Membro Efetivo da Sociedade Brasileira de Cirurgia de Cabeça e Pescoço (SBCCP).

Chefe do laboratório de Patologia Cirúrgica do Hospital São Vicente de Paulo (HSVP-Rio).

Denise Pires de Carvalho

Membro titular da Academia Nacional de Medicina (ANM).

Carlos Frazatto Junior Professor do Departamento de Cirurgia Torácica da Faculdade de Ciências Médicas da Universidade Estadual de Campinas (Unicamp).

Carlos Neutzling Lehn Chefe do Serviço de Cirurgia de Cabeça e Pescoço do Hospital do Servidor Público Estadual de São Paulo do Instituto de Assistência Médica ao Servidor Público Estadual de São Paulo (Iamspe). Doutor pela Escola Paulista de Medicina da Universidade Federal de São Paulo (Unifesp).

Carmen Cabanelas Pazos-Moura Professora-associada do Laboratório de Endocrinologia Molecular do Instituto de Biofísica Carlos Chagas Filho da Universidade Federal do Rio de Janeiro (UFRJ).

Carolina Ferraz

Professora Titular do Laboratório de Fisiologia Endócrina do Instituto de Biofísica Carlos Chagas Filho da Universidade Federal do Rio de Janeiro (UFRJ).

Denise Reis Franco Mestre em Endocrinologia e Metabologia pela Universidade Federal de São Paulo (Unifesp). Pesquisadora Clínica do Centro de Pesquisa (CPClin), SP.

Edna Teruko Kimura Professora titular do Departamento de Biologia Celular e do Desenvolvimento do Instituto de Ciências Biomédicas da Universidade de São Paulo (USP).

Elio Gilberto Pfuetzenreiter Júnior Mestre em Ciências da Saúde do Hospital Heliópolis, SP. Professor do Centro Universitário Lusíada (Unilus), Santos, SP. Cirurgião de Cabeça e Pescoço do Hospital da Beneficência Portuguesa de Santos, SP.

Erika Laurini de Souza Meyer

Médica-assistente e pesquisadora da Disciplina de Endocrinologia da Santa Casa de São Paulo.

Professora adjunta do Departamento de Clínica Médica da Universidade Federal de Ciências da Saúde de Porto Alegre (UFCSPA).

Doutora em Endocrinologia pela Universidade de Dresden, Alemanha.

Preceptora da Residência Médica em Endocrinologia da Santa Casa de Misericórdia de Porto Alegre (ISCMPA), RS.

Cesar Seigi Fuziwara

Evandro Sobroza de Mello

Doutor em Ciências (Biologia Celular e Tecidual) pelo Departamento de Biologia Celular e do Desenvolvimento do Instituto de Ciências Biomédicas da Universidade de São Paulo (USP).

Professor doutor do Departamento de Patologia da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo (FMUSP).

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Coordenador do Laboratório de Patologia do Instituto do Câncer de São Paulo (Icesp-HC-FMUSP).

Beatriz Lotufo Griva

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Fábio Luiz de Menezes Montenegro Livre-docente do Departamento de Cirurgia da Universidade de São Paulo (USP). Doutor em Medicina (Clínica Cirúrgica) pela USP. Médico-assistente do Serviço de Cirurgia de Cabeça e Pescoço do Hospital das Clínicas da USP – Grupo de Doenças das Paratireoides, Congênitas e Tumores de Partes Moles do Pescoço.

Fernando Augusto Soares Médico patologista e diretor do Serviço de Anatomia Patológica do A.C. Camargo Cancer Center, SP. Professor titular da Disciplina de Patologia Geral da Faculdade de Odontologia da Universidade de São Paulo (USP).

Hans Graf Chefe do Serviço de Endocrinologia do Hospital de Clínicas da Universidade Federal do Paraná (UFPR).

Helma Maria Chedid Doutora pelo Departamento de Cirurgia de Cabeça e Pescoço da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo (USP). Médica-assistente do Serviço de Cirurgia de Cabeça e Pescoço do Hospital Heliópolis, SP.

Janete Cerutti Chefe do Laboratório de Bases Genéticas dos Tumores da Tireoide Departamento de Morfologia e Genética da Escola Paulista de Medicina da Universidade Federal de São Paulo (Unifesp). Professora-associada e livre-docente de Genética da Unifesp.

Fernando Luiz Dias Professor titular da Disciplina de Cirurgia de Cabeça e Pescoço da Escola de Pós-graduação Médica da Pontifícia Universidade Católica do Rio de Janeiro (PUC-Rio). Titular da Seção de Cirurgia de Cabeça e Pescoço e Professor do Programa de Pós-graduação em Oncologia do Instituto Nacional de Câncer (Inca).

Janete Pereira Moura Médica Endocrinologista. Professora doutora em Endocrinologia da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo (USP). Professora-associada da Faculdade de Ciências Médicas da Universidade São Francisco de Bragança Paulista, SP.

Ex-chefe da Seção de Cirurgia de Cabeça e Pescoço do Inca. Doutor em Medicina (Clínica Cirúrgica) pela Universidade de São Paulo (USP).

Javier Gavilán

Mestre em Cirurgia Geral – Setor Torácico – pela Faculdade de Medicina pela Universidade Federal do Rio de Janeiro (UFRJ).

Chefe do Serviço de Otorrinolaringologia do Hospital Universitario La Paz de Madrid, Espanha.

Fernando Walder

Professor catedrático de Otorrinolaringologia da Universidad Autónoma de Madrid, Espanha.

Médico-aassistente do Serviço de Cirurgia de Cabeça e Pescoço da Escola Paulista de Medicina da Universidade Federal de São Paulo (Unifesp).

Joana Callai Schwerz

Doutor pela Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo (FMUSP).

Especialista em Endocrinologia e Metabologia na Universidade Federal de Ciências da Saúde de Porto Alegre (UFCSPA).

Flávia de Oliveira Facuri Valente

João Eduardo Nunes Sales

Mestre em Endocrinologia pela Universidade Estadual de Campinas (Unicamp).

Professor-assistente da disciplina de Endocrinologia da Santa Casa de Misericórdia de São Paulo.

Pós-graduanda em Endocrinologia pela Universidade Federal de São Paulo (Unifesp).

Doutor em Medicina (Endocrinologia Clínica) pela Universidade Federal de São Paulo (Unifesp).

Professora colaboradora da Faculdade de Medicina do ABC, SP.

Especialista em Otorrinolaringologia.

Médica pela Universidade Federal do Rio Grande do Sul (UFRGS).

João Hamilton Romaldini Freddy Goldberg Eliaschewitz Diretor do Centro de Pesquisas Clínicas (CPClin), SP. Ex-chefe do Departamento de Endocrinologia do Hospital Heliópolis, SP.

Professor titular da Disciplina de Endocrinologia da Faculdade de Ciências Médicas da Pontifícia Universidade Católica de Campinas (PUC-Campinas).

Gilda da Cunha Santos

Professor do curso de pós-graduação em Ciências da Saúde do Hospital do Servidor Público Estadual/Instituto de Assistência Médica ao Servidor Público Estadual (HSPE/Iamspe).

Professora-associada do Department of Laboratory Medicine and Pathobiology, University of Toronto, Canadá.

João Marcos Arantes Soares

Citopatologista do Laboratory Medicine Program, University Health Network, Toronto, Canadá.

Professor adjunto de Cirurgia da Faculdade de Medicina da Universidade Federal de São João Del Rey (UFSJ), MG.

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Sócio-diretor-técnico da Cicap – Anatomia Patológica do Hospital Alemão Oswaldo Cruz e do Hospital do Coração, SP.

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Jossi Ledo Kanda

Doutor em Medicina pela Faculdade de Medicina da Universidade Federal de Minas Gerais (UFMG).

Doutora pelo Departamento de Otorrinolaringologia e Cirurgia de Cabeça e Pescoço da Escola Paulista de Medicina da Universidade Federal de São Paulo (Unifesp).

Mestre em Cirurgia de Cabeça e Pescoço pelo curso de pósgraduação em Ciências da Saúde do Hospital Heliópolis, SP.

Professora titular da Disciplina de Cirurgia de Cabeça e Pescoço da Faculdade de Medicina do ABC, SP.

João Paulo Nicola

Jozias de Andrade Sobrinho (in memoriam)

Pesquisador do Centro de Investigação em Bioquímica Clínica e Imunologia (Cibici) – Conselho Nacional de Pesquisas Científicas e Técnicas (Conicet), Córdoba, Argentina.

Fundador e ex-chefe do Serviço de Cirurgia de Cabeça e Pescoço do A.C. Camargo Cancer Center da Fundação Antônio Prudente, SP.

Pesquisador do Departamento de Bioquímica Clínica da Faculdade de Ciências Químicas da Universidade Nacional de Córdoba, Argentina.

Fundador e ex-chefe do Serviço de Cirurgia de Cabeça e Pescoço do Hospital Heliópolis, SP.

Juan Postigo Díaz José Augusto Sgarbi Professor-assistente doutor e chefe da disciplina de Endocrinologia e Metabologia da Faculdade Estadual de Medicina de Marília (Famema).

Cirurgião oncológico de Cabeça e Pescoço do Instituto Nacional de Enfermidades Neoplásicas Eduardo Cáceres Graziani, Lima, Peru.

Laura Sterian Ward José Carlos Barauna Neto Cirurgião de Cabeça e Pescoço do Hospital Otorrino de Palmas e Especialidades (Hope), Palmas, TO. Membro titular da Sociedade Brasileira de Cirurgia de Cabeça e Pescoço (SBCCP). Ex-assistente do Serviço de Cirurgia de Cabeça e Pescoço Hospital Heliópolis São Paulo, SP. Ex-assistente do Serviço de Cirurgia de Cabeça e Pescoço Hospital Amaral Carvalho, Jaú, SP. Doutor em Clínica Cirúrgica (Cabeça e Pescoço) pela Universidade de São Paulo (USP).

Professora titular da Faculdade de Ciências Médicas da Universidade Estadual de Campinas (Unicamp), SP. Chefe do Laboratório de Genética Molecular do Câncer (Gemoca), Unicamp. Professora do Departamento de Clínica Médica da Faculdade de Ciências Médicas (FCM-Unicamp).

Lenara Golbert Doutora e mestre em Endocrinologia pela Faculdade de Medicina da Universidade Federal do Rio Grande do Sul (UFRGS).

Lucas Leite Cunha José Donato Próspero Professor livre-docente do Departamento de Anatomia Patológica da Faculdade de Ciências Médicas da Santa Casa de São Paulo.

Doutor e mestre em Clínica Médica pela Faculdade de Medicina da Universidade Estadual de Campinas (Unicamp).

Lucy Kerr Diretora da Sonimage – Diagnóstico Médico por Ultrassom, SP.

Jose Luis Novelli

Diretora do Instituto Kerr, SP.

Cirurgião de tireoides.

Fundadora da Sociedade Brasileira de Ultrassonografia (SBUS) e da Federação Internacional das Sociedades de Ultrassonografia da América Latina (Fisusal).

Presidente da Associação Argentina de Cirurgia de Cabeça e Pescoço (2014-2015). Presidente da Fundação Dr. José Luis Novelli. Diretor do Centro de Tireoide, Rosario, Argentina.

Luiz Artur Costa Correa

José Maria Porcaro Salles

Doutor em Ciências (Oncologia) pela Fundação Antonio Prudente do Hospital A.C. Camargo Cancer Center, SP.

Coordenador do Grupo de Cirurgia de Cabeça e Pescoço do Instituto Alfa de Gastrenterologia do Hospital das Clínicas da Universidade Federal de Minas Gerais (UFMG).

Mestre em Medicina pelo Hospital Heliópolis, SP.

Professor adjunto do Departamento de Cirurgia da Faculdade de Medicina da UFMG. Mestre em Cirurgia pela Faculdade de Medicina da UFMG.

Pesquisadora do Centro de Investigação em Bioquímica Clínica e Imunologia (Cibici) – Conselho Nacional de Pesquisas Científicas e Técnicas (Conicet), Córdoba, Argentina.

Membro titular da Sociedade Brasileira de Cirurgia de Cabeça e Pescoço (SBCCP) e do Colégio Brasileiro de Cirurgiões (CBC).

Professora da Faculdade de Ciências Químicas da Universidade Nacional de Córdoba, Argentina.

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Magalí Nazar

Membro titular da Sociedade Brasileira de Cirurgia de Cabeça e Pescoço (SBCCP).

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Médica colaboradora da Unidade de Doenças Osteometabólicas do Serviço de Endocrinologia do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo (USP). Doutoranda em Endocrinologia pela USP.

Marcos Ribeiro de Magalhães Cirurgião titular do Departamento de Cirurgia de Cabeça e Pescoço e Otorrinolaringologia do Hospital Heliópolis, SP. Mestre em Ciências da Saúde pelo Hospital Heliópolis, SP.

Maria Claudia Peixoto Cenci Doutora e mestre em Endocrinologia pela Universidade Federal do Rio de Janeiro (UFRJ).

María del Mar Montesinos Pesquisadora-assistente do Centro de Investigação em Bioquímica Clínica e Imunologia (Cibici) – Conselho Nacional de Pesquisas Científicas e Técnicas (Conicet), Córdoba, Argentina. Professora-assistente da Faculdade de Ciências Químicas da Universidade Nacional de Córdoba, Argentina.

Maria Dirlei F. S. Begnami Médica patologista do Serviço de Anatomia Patológica do A.C. Camargo Cancer Center, SP. Doutora e mestre em Oncologia pelo A.C. Camargo Cancer Center da Fundação Antonio Prudente, SP.

Maria Edith Marino Lutz Vidigal Ex-assistente preceptora do Departamento de Endocrinologia do Hospital do Servidor Público Estadual de São Paulo.

Maria Paula Curado Epidemiologista do A.C. Camargo Cancer Center, da Fundação Antonio Prudente, SP. Pesquisador sênior do International Prevention Research Institute (IPRI), França.

Mariana Bonjiorno Martins Doutora e mestre em Ciências pelo Departamento de Clínica Médica da Faculdade de Ciências Médicas da Universidade Estadual de Campinas (Unicamp), SP. Pós-doutoranda pelo Departamento de Bioquímica e Biologia Tecidual da Unicamp, SP.

Marília Martins Silveira Marone Doutora em Ciências (Fisiologia Geral) pela Universidade de São Paulo (USP). Professora colaboradora da Faculdade de Ciências Médicas no Serviço de Medicina Nuclear da Irmandade da Santa Casa de Misericórdia de São Paulo (Nuclimagem). Diretora Médica da Medicina Nuclear do Hospital Samaritano – UDDO, SP.

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Mário Vaisman Professor titular do Departamento de Clínica Médica da Universidade Federal do Rio de Janeiro (UFRJ). Médico do Serviço de Endocrinologia do Hospital Clementino Fraga Filho da Universidade Federal do Rio de Janeiro (HUCFF/UFRJ). Marjory Alana Marcello Mestre em Clínica Médica e doutora em Ciências pela Universidade Estadual de Campinas (Unicamp), SP. Marta Miyazawa Pós-doutoranda do Laboratório de Bases Genéticas dos Tumores da Tireoide do Departamento de Morfologia e Genética da Escola Paulista de Medicina da Universidade Federal de São Paulo (Unifesp). Mauro Ajaj Saieg Professor adjunto do Departamento de Patologia da Faculdade de Ciências Médicas da Santa Casa de São Paulo. Médico-assistente do Setor de Citopatologia do Grupo Fleury, SP. Médico do Setor de Endocrinologia do Instituto Nacional de Câncer (Inca), RJ. Médico do Setor de Endocrinologia do Hospital Federal da Lagoa, RJ. Marcio Abrahão Professor livre-docente do Departamento de Otorrinolaringologia e Cirurgia de Cabeça e Pescoço da Escola Paulista de Medicina da Universidade Federal de São Paulo (EPM-Unifesp). Meyer Knobel Professor livre-docente da Unidade de Tireoide do Hospital das Clínicas, da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo (FMUSP). Monique Nakayama Ohe Doutora em Endocrinologia pela Escola Paulista de Medicina da Universidade Federal de São Paulo (EPM – Unifesp). Colaboradora da Disciplina de Endocrinologia (Metabolismo Ósseo) da EPM-Unifesp. Nilza Maria Scalissi Professora-assistente da disciplina de Endocrinologia da Faculdade de Ciências Médicas da Santa Casa de Misericórdia de São Paulo. Odilon Victor Porto Denardin Doutor em Endocrinologia pela Escola Paulista de Medicina da Universidade Federal de São Paulo (Unifesp). Orsine Valente Doutor em Endocrinologia pela Universidade Federal de São Paulo (Unifesp). Professor-associado da Disciplina de Medicina de Urgência da Unifesp. Professor adjunto da Disciplina de Endocrinologia da Faculdade de Medicina do ABC, SP.

Manuela Giuliani Marcondes Rocha Braz

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Professor livre-docente do Departamento de Otorrinolaringologia e Cirurgia de Cabeça e Pescoço da Escola Paulista de Medicina da Universidade Federal de São Paulo (EPM-Unifesp).

Oscar M. Brunás Anatomopatologista e Codiretor do Laboratório de Patologia, Rosario, Argentina.

Professor da Disciplina de Cirurgia de Cabeça e Pescoço da Escola Paulista de Medicina da Universidade Federal de São Paulo (EPM-Unifesp).

Rodrigo Panno Basilio-de-Oliveira Professor adjunto da Universidade Federal do Estado do Rio de Janeiro (UniRio).

Consultor no Centro de Tireoide, Rosario, Argentina.

Professor da Faculdade de Medicina da Universidade Estácio de Sá, RJ.

Osmar Monte

Médico patologista do Hospital Federal da Lagoa, RJ.

Professor titular da Faculdade de Ciências Médicas da Santa Casa de Misericórdia de São Paulo.

Rogério A. Dedivitis

Otávio A. Curioni

Professor livre-docente pelo Departamento de Cirurgia da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo (USP).

Livre-docente pelo Departamento de Cirurgia do Centro Universitário Lusíada (Unilus), Santos, SP.

Rosália do Prado Padovani

Membro titular do Colégio Brasileiro de Cirurgiões (CBC). Membro efetivo da Sociedade Brasileira de Cirurgia de Cabeça e Pescoço (SBCCP).

Professora e médica-assistente da Cadeira de Endocrinologia e Metabologia da Irmandade da Santa Casa de Misericórdia de São Paulo.

Pesquisador-associado do Instituto Oscar Freire do Departamento de Medicina Legal, Ética Médica e Medicina Social e do Trabalho da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo (USP).

Médica-assistente do Serviço de Medicina Nuclear da Irmandade da Santa Casa de Misericórdia de São Paulo (Nuclimagem).

Pesquisador-associado do Laboratório de Biologia Molecular do Câncer do Hospital Heliópolis, SP.

Doutora em Medicina (Endocrinologia Clínica) pela Universidade Federal de São Paulo (Unifesp).

Chefe do Departamento de Cirurgia de Cabeça e Pescoço e Otorrinolaringologia do Hospital Heliópolis, SP.

Patrícia Vieira Salles Professora-assistente do curso de Fonoaudiologia da Pontifícia Universidade Católica de Minas Gerais (PUC-MG). Especialista em Motricidade Oral pelo Conselho Federal de Fonoaudiologia. Mestre em Linguística pela Universidade Federal de Minas Gerais (UFMG). Fonoaudióloga do Instituto Alfa de Gastrenterologia do Hospital das Clínicas da UFMG.

Paulo Schiavom Duarte Doutor em Ciências pela Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo (USP). Membro da Sociedade Brasileira de Medicina Nuclear (SBMN). Médico do Serviço de Medicina Nuclear do Instituto do Câncer do Estado de São Paulo (Icesp).

Régis M. Scheffer Szeliga Médico especialista pela Sociedade Brasileira de Cirurgia de Cabeça e Pescoço (SBCCP). Ex-titular do Departamento de Cirurgia de Cabeça e Pescoço e Otorrinolaringologia do Hospital Heliópolis, SP.

Rodrigo Oliveira Santos Doutor em Otorrinolaringologia e Cirurgia de Cabeça e Pescoço pela Escola Paulista de Medicina da Universidade Federal de São Paulo (Unifesp).

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Fellow no Memorial Sloan Kettering Cancer Center em Nova York.

Rossana Corbo Professora-adjunta da Universidade Federal do Rio de Janeiro (UFRJ). Médica responsável pela Seção de Endocrinologia Ontológica do Instituto Nacional de Câncer (Inca), RJ. Doutora em Medicina (Radiologia) pela UFRJ. Mestre em Medicina (Endocrinologia) pela UFRJ.

Rui M. B. Maciel Professor titular e chefe do Laboratório de Endocrinologia Molecular e Translacional, da Disciplina de Endocrinologia do Departamento de Medicina da Escola Paulista de Medicina da Universidade Federal de São Paulo (EPM-Unifesp). Assessor médico de Endocrinologia, Fleury-Medicina e Saúde, SP.

Samara Riguete Zacchi Médica especialista em Medicina Nuclear pelo Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo (HC-FMUSP). Médica especialista em Radiologia e Diagnóstico por Imagem pela Universidade Federal do Espírito Santo (Ufes). Ex-preceptora do Programa de Residência Médica em Medicina Nuclear do HC-FMUSP.

Sérgio Altino Franzi Chefe do Serviço de Cirurgia de Cabeça e Pescoço do Hospital Geral Dr. José Pangella, Vila Penteado, SP.

Onivaldo Cervantes

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Vânia M. Corrêa da Costa

Mestre pelo curso de pós-graduação em Cirurgia de Cabeça e Pescoço do Hospital Heliópolis, SP.

Professora-associada do Instituto de Biofísica Carlos Chagas Filho, Laboratório de Fisiologia Endócrina, Universidade Federal do Rio de Janeiro (UFRJ).

Sergio Setsuo Maeda

Vanina Alamino

Professor-assistente da Faculdade de Ciências Médicas da Santa Casa de Misericórdia de São Paulo.

Bolsista de Pós-doutorado do Centro de Investigação em Bioquímica Clínica e Imunologia (Cibici) – Conselho Nacional de Pesquisas Científicas e Técnicas (Conicet), Córdoba, Argentina.

Doutor em Endocrinologia pela Universidade Federal de São Paulo (Unifesp).

Sílvia Emiko Matsuo Doutora em Ciências (Biologia Celular e Tecidual) pelo Departamento de Biologia Celular e do Desenvolvimento do Instituto de Ciências Biomédicas da Universidade de São Paulo (USP).

Suemi Marui Chefe da Unidade de Tireoide da Disciplina de Endocrinologia e Metabologia do Hospital das Clínicas, da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo (FMUSP). Responsável pelo Laboratório de Endocrinologia Celular e Molecular (LIM/25) da FMUSP.

Professora-assistente da Faculdade de Ciências Químicas da Universidade Nacional de Córdoba, Argentina.

Venâncio A. F. Alves Professor titular da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo (FMUSP). Chefe do Departamento de Patologia da Faculdade de Medicina da FMUSP e dos Hospitais Afiliados. Sócio-diretor e técnico do Cicap – Anatomia Patológica do Hospital Alemão Oswaldo Cruz e do Hospital do Coração, SP.

Walter Bloise Médico endocrinologista da Fundação Faculdade de Medi cina, SP.

Professora colaboradora da FMUSP.

Professor livre-docente da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo (USP).

Tânia Ortiga-Carvalho

Yoshio Kiy

Professora-associada do Laboratório de Endocrinologia Molecular do Instituto de Biofísica Carlos Chagas Filho da Universidade Federal do Rio de Janeiro (UFRJ).

Professor doutor titular voluntário da disciplina de Medicina Nuclear da Faculdade de Medicina de Botucatu da Universidade Estadual Paulista (Unesp).

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Doutor em Oncologia pela Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo (USP).

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À memória de meus pais, Geraldo Brasilino de Carvalho e Leonor Silva Carvalho. Aos pacientes com câncer de cabeça e pescoço e aos seus cuidadores. Para Sonia, por ter feito, há 40 anos, um pacto com a minha felicidade. E não andamos sós: estamos sempre acompanhados de Luís, Juliana, Bel, Antonio, Luís Fernando e João, que compõem a melhor parte de minha existência. Ao Professor Alfred L. Weber (1927-2014), falecido aos 87 anos, era chefe emérito do Massachusetts Eye and Ear Infirmary e professor de radiologia na Harvard Medical School. Formado na Universidade de Munique, imigrou para os Estados Unidos e foi o fundador do Departamento de Radiologia Pediátrica do Massachusetts General Hospital. Seus inúmeros trabalhos científicos e capítulos de livros focalizaram, principalmente, a radiologia de cabeça e pescoço e neurorradiologia. Viajou pelo mundo compartilhando seu conhecimento e sua experiência. Muito conhecido e querido em nosso país, era membro honorário do Colégio Brasileiro de Radiologia e Diagnóstico por Imagem. Ao Professor Jozias de Andrade Sobrinho (1930-2010), querido amigo e para sempre mestre, naturalmente vocacionado para o ensino da arte cirúrgica, ambidestro, por todos era reconhecido por sua inigualável habilidade no campo operatório. Formado pela Escola Paulista de Medicina, esteve diretamente envolvido na fundação, na direção e no desenvolvimento de dois importantes serviços de cirurgia de cabeça e pescoço: o do Hospital A.C. Camargo Cancer Center na década de 1950, e o do Hospital Heliópolis em 1977. Nestes serviços, contribuiu para formar dezenas de especialistas que, orgulhosos, ainda hoje, procuram seguir os princípios técnicos aprendidos que caracterizam a Escola de Cirurgia Jozias de Andrade. Inflexível na defesa de seus pacientes, foi o primeiro coordenador do Comitê de Ética em Pesquisa do Hospital Heliópolis.

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Dedicatória

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O impressionante volume de pesquisas e publicações científicas relacionadas com as doenças das glândulas tireoide e paratireoides obriga o médico especialista a uma revisão constante de suas condutas, tanto entre os inúmeros recursos do armamentário disponível para o diagnóstico quanto entre as diretrizes para o tratamento. Por sua localização anatômica e por suas funções que se inter-relacionam com aquelas de praticamente todos os outros órgãos do corpo humano, o paciente dificilmente poderá sentir-se indiferente ao acometimento destas glândulas. Tal paciente tem sido beneficiado com o desenvolvimento científico, considerando que cada vez mais se torna realidade a personalização do tratamento, de acordo com parâmetros clínicos e variáveis em nível celular e molecular. Tratado de Tireoide e Paratireoides foi lançado pela Editora Rubio em 2007 e, passados onze anos, esta segunda edição é praticamente um novo livro. Todos os colaboradores foram convidados a rever suas contribuições, que foram atualizadas. Quando as alterações necessárias foram muito extensas, optou-se pelo desmembramento e pelo acréscimo de novos capítulos. O sr. Fabio Rubio e todo o pessoal da editora conti-

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nuam a ultrapassar as mais otimistas expectativas de seriedade, competência e ética. É motivo de justificado orgulho tê-los como parceiros neste trabalho. Entre os colaboradores, todos notáveis pela generosidade e pelo saber científico, gostaríamos de homenagear dois professores que a marcha do tempo nos privou de suas convivências, mas nos compensou pelos perenes ensinamentos de boa medicina e solidariedade humana. Trata-se do professor Alfred L. Weber (in memoriam) e do professor Jozias de Andrade Sobrinho (in memoriam), que não puderam rever seus textos, mantidos nesta nova edição graças às suas esposas, Gloria Weber e Neuza Storto de Andrade. Gentilmente, elas consentiram a republicação integral dos capítulos. A todos os autores colaboradores deste livro, agradeço com reverência, pois sei o quanto de seu valioso tempo foi tirado da convivência com seus familiares e amigos, para que se dedicassem à elaboração de textos tão completos e complexos a fim de compartilhar e ampliar o conhecimento médico.

O Organizador

Apresentação

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A primeira edição da obra Tratado de Tireoide e Paratireoides, concebida e organizada pelo Dr. Marcos Brasilino de Carvalho, publicada em 2007, foi uma importante contribuição científica às áreas de Endocrinologia e Cirurgia de Cabeça e Pescoço. Na apresentação da primeira edição, o Dr. Brasilino de Carvalho esclarece a opção pela utilização dos termos glândulas tireoide e paratireoides, em alusão à cartilagem tireóidea, admitindo, no entanto, os termos “tireoide” e “tiroide”. Em 2004, o Prof. Claudio Kater1 escreveu o editorial intitulado “Tiroide ou tireoide? Sobre escudos, queijos e ... borboletas!” justamente acerca da nomenclatura relativa à glândula tireóidea. Essa interessante publicação acompanha a edição especial sobre “Tiroide” dos Arquivos Brasileiros de Endocrinologia e Metabologia daquele ano. Nessa época, ficou evidente que a discordância com relação à nomenclatura adotada – tireoide ou tiroide – não existia somente entre os diferentes estados brasileiros, mas também entre instituições de um mesmo estado. Ou seja, não havia consenso no Brasil sobre a maneira correta de se denominar a glândula. Após rica discussão etimológica, o autor concluiu o editorial fazendo um apelo para que o Departamento de Tireoide da Sociedade Brasileira de Endocrinologia e Metabologia envidasse esforços para que se alcançassem a uniformização e a sistematização do termo. Entretanto, no Brasil, as divergências/ preferências permanecem até 2018. Porém, com o novo Acordo Ortográfico da Língua Portuguesa, feito entre os países lusófonos, ocorreram mudanças que culminaram com a retirada do acento agudo desta palavra, seja ela “tireoide” ou “tiroide”. Deixando as questões etimológicas e ortográficas um pouco de lado, é fato que as afecções da glândula tireoide são muito prevalentes na população em geral e têm importante repercussão clínica nas diversas fases da vida dos pacientes, desde a vida intrauterina até a senescência. Assim, a suspeita das disfunções tireóideas ocorre muitas vezes durante consultas realizadas por profissionais de diferentes especialidades clínicas. Esse é, portanto, um dos capítulos de maior interesse na Endocrinologia Básica e Clínica, assim como na área de Cirurgia de Cabeça e Pescoço. As paratireoides têm relação anatômica com a tireoide, e a abordagem cirúrgica da tireoide pode repercutir sobre o funcionamento destas glândulas, que estão envolvidas com a regulação das concentrações sanguíneas de cálcio. 1Kater

CE, Ladosky W, Lins S, Albuquerque R. Thyroid gland. On shields, cheeses and... butterflies!. Arq Bras Endocrinol Metabol. 2004; 48(1):3-7.

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Além da relação anatômica com a tireoide, as doenças que acometem as paratireoides têm sido melhor identificadas devido aos avanços diagnósticos das últimas décadas. O uso crescente do diagnóstico por imagem tem aumentado a detecção de lesões nas glândulas tireoide ou paratireoides, principalmente pelo disseminado uso da ultrassonografia cervical. Nos laboratórios de pesquisa, a descoberta das moléculas envolvidas com o desenvolvimento das doenças, os chamados alvos moleculares, propiciou a ampliação do arsenal terapêutico de modo inimaginável na década de 2000. Surgiu o advento da terapia-alvo molecular. Estamos na era translacional, que envolve o desenvolvimento de novos fármacos ou métodos diagnósticos para uso à “beira do leito” a partir das descobertas feitas nas “bancadas” dos laboratórios de pesquisa – from bench to bed side. A medicina avança baseada em evidências e, mais recentemente, evolui para a chamada medicina de precisão – ou personalizada.2 Assim, acompanha a evolução do conhecimento na área de biologia molecular. Cada vez mais, as opções oferecidas aos nossos pacientes devem ser individualizadas. Justifica-se, portanto, que os indivíduos tenham a oportunidade de acompanhamento adequado, a fim de serem identificadas e tratadas, sob esses novos paradigmas, as doenças que acometem essas glândulas. Os temas tratados neste livro médico são: novos métodos diagnósticos; avanços na etiopatogenia e na fisiopatologia; e tratamento e prognóstico das principais afecções de glândulas endócrinas. Parabenizo o organizador, Dr. Brasilino, pela edição da obra, que tem a contribuição do mais representativo elenco de especialistas do Brasil e de outros países da América Latina. O livro oferece ao leitor uma abordagem interdisciplinar que envolve a apresentação dos assuntos de maneira didática. Inicia pelos aspectos morfológicos, fisiológicos e bioquímicos, seguidos dos métodos diagnósticos das diversas enfermidades, e finaliza discutindo as técnicas cirúrgicas vigentes, assim como os cuidados pré- e pós-operatórios. O caderno em cores é ilustrativo, e o leitor terá muita satisfação ao poder analisar as inúmeras imagens didáticas que oferecem a melhor compreensão dos diversos assuntos abordados nesta importante obra. Na parte I, são abordadas a morfologia, a embriologia e a fisiologia das glândulas. Sob o ponto de vista de diagnóstico, 2Krieger

E. Disponível em: http://www.bv.fapesp.br/namidia/noticia/ 114019/medicina-de-precisao-uma-nova-fronteira/. Acesso em: 28 de março de 2018.

Prefácio

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e atualizando os leitores nesses temas de grande relevância clinicocirúrgica. Parabenizo os autores, pois a organização desta obra significa maior difusão do conhecimento atual na área e possibilita melhor formação dos alunos de graduação e de pós-graduação em medicina, além de propiciar a almejada atualização médica continuada.

Foi um grande esforço, bem-sucedido, para associar o conhecimento básico ao clínico, despertando a curiosidade

Professora titular do Instituto de Biofísica Carlos Chagas Filho

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Denise Pires de Carvalho da Universidade Federal do Rio de Janeiro (UFRJ).

o livro foca, na parte II, os meios diagnósticos clínicos, laboratoriais e por imagem. Na parte III, são apresentadas as doenças inflamatórias e autoimunes, como as tireoidites, seguindo-se na parte IV com os bócios tóxicos e não tóxicos; na parte V, com as neoplasias da tireoide; e na parte VI, as disfunções das paratireoides. As técnicas cirúrgicas são amplamente discutidas na parte VII. Em todos os capítulos, os avanços terapêuticos são apresentados ao leitor.

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1,25(OH)2D

1,25-di-hidroxivitamina D

CBDT

carcinoma bem-diferenciado da glândula tireoide

AACE

American Association of Clinical Endocrinologists

CCC

carcinoma de células colunares

AAES

American Association of Endocrine Surgeons

CDG

glicoproteínas deficientes de carboidratos

AAO/NSF

American Academy of Otolaryngology/Head and Neck Surgery

CDT

carcinomas diferenciados da glândula tireoide

CEA

antígeno carcinoembriônico

adenilatociclase

CFM

Conselho Federal de Medicina

ACE

American College of Endocrinology

CFT

carcinomas foliculares

AChE

acetilcolinesterase

CFTR

ACS

American College of Surgeons

regulador da condutância transmembrana na fibrose cística

ACTH

hormônio adrecocorticotrófico

CGRP

calcitonin gene-related peptide

autossômica dominante

ChEL

cholinesterase-like

ADT

adenomas foliculares

CHPM

AFIP

Instituto de Patologia das Forças Armadas

European Committee for Medical Products for Human Use

AGES

age, grade, extension and size

CIT

carcinoma insular da tireoide

AHNS

American Head and Neck Society

CIT

carcinomas indiferenciados de tireoide

AIT

transportador apical de iodeto

CMET

carcinoma mucoepidermoide

AITD

autoimmune thyroid diseases

CMT

carcinoma medular da glândula tireoide

AJCC

American Joint Committee on Cancer

CNEN

Comissão Nacional de Energia Nuclear

AMB

Associação Médica Brasileira

COX

ciclo-oxidases

AME

Associazione Medici Endocrinologi

COX-2

ciclo-oxigenase-2

AMPc

adenosina monofosfato cíclico

CPDT

carcinoma pouco diferenciado de tireoide

anti-TG

antitireoglobulina

CPFV

carcinoma papilífero variante folicular

anti-TPO

antiperoxidase tireoidiana

CPT

carcinoma papilífero

Anvisa

Agência Nacional de Vigilância Sanitária

calcitonina

AOTA

Asia and Oceania Thyroid Association

deiodinase de iodotironinas tipo 1

APC

célula apresentadora de antígeno

deiodinase tipo 2

ácido retinoico

DAG

diacilglicerol

autossômica recessiva

DBP

proteína transportadora de colecalciferol

ARFI

força de impulso da radiação acústica

doença de Graves

ASI

atipia de significado indeterminado

DIT

di-iodotirosina

ASOH

alelo-específica de oligonucleotídios

DPII

defeito parcial na incorporação de iodeto

ATA

American Thyroid Association

disgenesia da tireoide

BAT

tecido adiposo marrom

DTI

defeito no transporte de iodeto

BDT

bócio difuso tóxico

DTII

defeito total na incorporação de iodeto

BMN

bócio multinodular

DUOX

dual oxidase

BMNA

bócio multinodular atóxico

Duox

NADPH oxidase tireóidea

DUOX2

dual oxidase 2

BMNT

bócio multinodular tóxico

BNT

bócio nodular tóxico

BTA

British Thyroid Association

CaBP

calcium binding protein

CaSR

receptor sensor de cálcio

CAT

carcinoma anaplásico da tireoide

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DuoxA

fator de maduração de Duox

DUOXA2

fator 2 de maturação da oxidase dual

ECOG

Eastern Cooperative Oncology Group

EGF

fator de crescimento epidérmico

EORTC

European Organization for the Research and Treatment of Cancer

Lista de siglas

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cinases reguladas por sinais extracelulares

LFSI

lesão folicular de significado indeterminado

ESES

European Society of Endocrine Surgeons

hormônio luteinizante

ESMO

European Society for Medical Oncology

LPS

lipopolissacarídeo

ETA

European Thyroid Association

LT4

levotiroxina

FAP

polipose adenomatosa familiar dos cólons

LXR

receptor X hepático

FAP

polineuropatias amiloidóticas

MACIS

FAT

fármacos antitireoidianos

metastasis, age, completeness of resection, invasion, size

FDA

Food and Drug Administration

MAPK

proteína quinase ativada por mitógenos

fluordeoxiglicose

MCT-8

transportador de monocarboxilatos 8

FGF

fator de crescimento de fibroblastos

MEK

proteína quinase quinase ativada por mitógeno

FMN

flavinamononucleotídio

MEN

neoplasia endócrina múltipla

FMTC

carcinoma medular da forma familial

MEN2

neoplasia endócrina múltipla tipo 2

FSH

hormônio folículo estimulante

MHC

cadeia pesada de miosina

GABA

ácido gama-aminobutírico

MHC

complexo de histocompatibilidade principal

hormônio do crescimento

MIBG

metaiodobenzilguanidina

GNDF

fator neurotrófico derivado da glia

MIT

monoiodotirosina

proteínas G estimuladoras

MMI

metilimidazol

GTP

guanosina trifosfato

NADH

nicotinamida adenina dinucleotídio reduzido

H2O2

peróxido de hidrogênio

NADPH

nicotinamida adenina dinucleotídio fosfato

HAT

histona acetiltransferase

NCCLS

hipotireoidismo manifesto ou clínico

National Comitee for Clinical Laboratory Standartization

HCG

gonadotrofina coriônica humana

NCCN

National Comprehensive Cancer Network

NCDB

National Cancer Database

NCI

National Cancer Institute

NEM

neoplasia endócrina múltipla

NET

tumores malignos neuroendócrinos

FDG

HDAC

histona desacetilase

HDF

fator de crescimento de hepatócitos

HDF

hipertiroxinemias disalbuminêmicas familiares

HDL

lipoproteína de alta densidade

HHF

hipercalcemia hipocalciúrica familiar

HLA

antígeno leucocitário humano

HPTP

hiperparatireoidismo primário

HPTS

hiperparatireoidismo secundário

HRE

elementos de resposta hormonal

HSC

hipotireoidismo subclínico

hormônios tireoidianos

IAES

International Association of Endocrine Surgeons

IFN-γ

interferon gama

IFN-α

interferon alfa

IGF

fator de crescimento semelhante à insulina

IGF-1

fator de crescimento semelhante à insulina1

IGF-1R

anticorpo estimulador do seu receptor

interleucina

Inca

Instituto Nacional do Câncer

IP3

cálcio-inositol 1,4,5-trifosfato

IPI

índice prognóstico internacional

ITM

insuficiência tireoidiana mínima

ITQ

inibidores da tirosinaquinase

IYD ou DHEAL1

desiodase da iodotirosina

IYD

desiodinase

LAT

transportador heterodimérico de aminoácidos tipo L

LATS

Latin American Thyroid Society/long acting thyroid stimulator

LDL

lipoproteína de baixa densidade

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NF-κB

fator de transcrição nuclear kappa B

NGF

fator de crescimento neural

NHANES III

National Health and Nutrition Examination Survey

NHI

National Institutes of Health

NIFTP

Noninvasive follicular thyroid neoplasma with papillary-like nuclear features

NIS ou SLC5A5

simportador de sódio-iodeto

NIS

cotransportador (symporter) de sódio-iodeto

NPY

neuropeptídio Y

NTCP

polipeptídio cotransportador de taurocolato de sódio

NTIS

síndrome do doente eutireóideo

OATP

polipeptídios transportadores de ácidos orgânicos

oftalmopatia de Graves

OMS

Organização Mundial da Saúde

ONU

Organização das Nações Unidas

PAAF

punção aspirativa com agulha fina

PAF

punção com agulha fina

PCI

pesquisa de corpo inteiro

PCR

reação em cadeia de polimerase

PDS

pendrina

PET

tomógrafos por emissão de pósitrons

PI3K

fosfatidilinositol 3 quinase

PKC

proteína quinase C

PLC

fosfolipase C

PMI

paratireoidectomia minimamente invasiva

ERK

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PPAR-γ

Pesquisa Nacional para Avaliação do Impacto da Iodação do Sal receptor ativado do proliferador de peroxissomos gama

PTH

paratormônio

PTU

propiltiouracil

PVN

núcleo paraventricular

RAI

iodo radiomarcado

RBP

proteína ligante do retinol

RCHT

resistência central ao hormônio tireoidiano

RGHT

resistência generalizada ao hormônio tiroidiano

RHT

resistência ao hormônio tireoidiano

ressonância magnética

RNAm

RNA mensageiro

ROS

espécies reativas de oxigênio

tomografia computadorizada

TCH

neoplasias foliculares das células de Hürthle

TCR

receptor do linfócito T

TER

elemento respondedor de hormônios tireoidianos

tireotoxicose factícia

tireoglobulina

TGF-β

fator de crescimento de transformação beta

tireoidite de Hashimoto/trabecular hialinizante

TLN

tireoidite linfocitária nodular

TLR

receptores do tipo Toll

TLS

tireoidite linfocítica subaguda

TNF-α

fator de necrose tumoral alfa

TPO

tireoperoxidase tireoidite pós-parto

RXR

receptor X retinoide

TPP

SAGE

análise seriada da expressão genética

TRAB

anticorpo antirreceptor do TSH

síndrome de Allan-Herndon-Dudley

TRAIC

ácido tri-iodotiroacético

SAT

tireoidite subaguda

TRAIL

SBCCP

Sociedade Brasileira de Cirurgia de Cabeça e Pescoço

fator tumoral relacionado com ligante indutor de apoptose de necrose tumoral

SBEM

Sociedade Brasileira de Endocrinologia e Metabolismo

TRH

hormônio liberador da tireotrofina

TSH

hormônio estimulante da tireoide

Surveillance, Epidemiology and End Results

TSHR

receptor de TSH

SNC

sistema nervoso central

TSHrh

TSH recombinante

SULT1

fenol sulfotransferases

TSI

imunoglobulina estimulante da tireoide

hidroxiesteroide sulfotransferases

tireoidectomia total

tri-iodotironina

TTF-1 ou Tif-1

fator de transcrição tireóideo 1

T3L

tri-iodotironina livre

TTF-2 ou Foxe1

fator de transcrição tireóideo 2

T3r

tri-iodotironina reversa

TTR

transtirretina

T3T

tri-iodotironina total

UICC

Union for International Cancer Control

tiroxina

ultrassonografia

T4L

tiroxina livre

VEGF

fator de crescimento endotelial vascular

T4T

tiroxina total

VHS

velocidade de hemossedimentação

TBG

globulina transportadora da tiroxina

VIP

peptídio intestinal vasoativo

TBPA

pré-albumina unidora de tiroxina

VSM

velocidade sistólica máxima

SAHD

SEER

SULT2

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PNAISAL

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Parte I Morfologia, Embriologia e Fisiologia das Glândulas Tireoide e Paratireoides, 1

Parte III Tireoidites, 307

1 Anatomia Descritiva e Cirúrgica da Glândula Tireoide, 3

18 Tireoidite de Hashimoto, 313

2 Embriologia e Histologia das Glândulas Tireoide e Paratireoides, 17 3 Regulação da Função da Tireoide, 24 4 Biossíntese, Armazenamento e Secreção dos Hormônios Tireoidianos, 34 5 Transporte, Metabolismo e Mecanismos de Atuação dos Hormônios Tireoidianos, 46 6 Regulação, Síntese e Ações Fisiológicas do Paratormônio e da Vitamina D, 72

Parte II Meios de Diagnóstico de Doenças das Glândulas Tireoide e Paratireoides, 79

17 Tireoidites Subagudas, 309 19 Tireoidites Induzidas por Fármacos, 324

Parte IV Bócios Tóxicos e Não Tóxicos, 341 20 Classificação e Histopatologia dos Bócios, 343 21 Epidemiologia, Fisiopatologia, Diagnóstico e Princípios do Tratamento de Nódulos da Tireoide, 357 22 Fisiopatologia, Diagnóstico e Princípios do Tratamento de Bócios Multinodulares, 363 23 Tratamento Não Cirúrgico de Bócios Uninodulares da Tireoide, 373 24 Tratamento Cirúrgico de Bócios Nodulares Atóxicos, 376

7 Avaliação Clínica das Doenças das Glândulas Tireoide e Paratireoides, 81

25 Diagnóstico e Tratamento de Bócios Subesternais, 382

8 Avaliação Laboratorial da Tireoide, 88

26 Diagnóstico e Tratamento das Síndromes Tireotóxicas, 401

9 Avaliação Laboratorial da Função das Paratireoides, 102 10 Bases Genéticas, Fisiopatologia e Diagnóstico de Disormonogênese da Tireoide, 110 11 Classificação e Fisiopatologia das Tireotoxicoses, 119 12 Diagnóstico e Conduta Diante de Hipertireoidismo e Hipotireoidismo Subclínicos, 125 13 Ultrassonografia, Doppler e Elastografia para Exame das Glândulas Tireoide e Paratireoides, 132 14 Avaliação de Imagem das Glândulas Tireoide e Paratireoides com Correlação Clínica e Patológica, 246 15 A Medicina Nuclear no Diagnóstico de Doenças das Glândulas Tireoide e Paratireoides, 265 16 Técnica e Interpretação Citológica da Biópsia por Punção Aspirativa das Glândulas Tireoide e Paratireoides, 297

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27 Tratamento Cirúrgico dos Bócios Hiperfuncionantes, 413 28 Iodoterapia para Bócios Tóxicos, 434 29 Oftalmopatia de Graves, 445

Parte V Neoplasias da Glândula Tireoide, 457 30 Classificação Anatomopatológica das Neoplasias da Glândula Tireoide, 459 31 Bases Moleculares das Neoplasias Bem-diferenciadas da Glândula Tireoide, 477 32 Aplicações da Imuno-histoquímica em Patologia de Tireoide, 487 33 Fatores Prognósticos de Carcinoma de Tireoide, 499 34 Tratamento Cirúrgico do Carcinoma Papilífero da Glândula Tireoide, 515

Sumário

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36 Diagnóstico e Tratamento das Neoplasias das Células de Hürthle, 538

Parte VI Neoplasias e Hiperplasias das Glândulas Paratireoides, 627 47 Anatomopatologia das Glândulas Paratireoides, 629

37 Carcinoma Bem-diferenciado da Glândula Tireoide na Infância, 547

48 Fisiopatologia, Diagnóstico e Tratamento do Hiperparatireoidismo Primário, 636

38 Carcinoma Bem-diferenciado da Glândula Tireoide na Gestação, 552

49 Fisiopatologia, Diagnóstico e Tratamento do Hiperparatireoidismo Associado a Doença Renal Crônica, 658

39 Seguimento dos Pacientes com Carcinoma Bem-diferenciado da Glândula Tireoide, 555 40 Base Genética do Carcinoma Medular da Glândula Tireoide, 561 41 Tratamento e Seguimento dos Pacientes com Carcinoma Medular da Glândula Tireoide, 570 42 Diagnóstico e Tratamento do Carcinoma Anaplásico da Glândula Tireoide, 579

Parte VII Técnicas Cirúrgicas da Tireoidectomia e da Paratireoidectomia, 665 50 História da Cirurgia das Glândulas Tireoide e Paratireoides, 667

43 Medicina Nuclear no Tratamento do Câncer de Tireoide, 589

51 Técnica Cirúrgica das Tireoidectomias, 670

44 Conduta nos Incidentalomas Tireóideos, 596

53 Prevenção e Tratamento de Complicações da Tireoidectomia, 690

45 Tratamento Quimioterápico de Tumores Malignos da Glândula Tireoide, 602 46 Evolução Epidemiológica do Câncer de Tireoide, 617

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52 Técnica Cirúrgica da Paratireoidectomia, 678

54 Cuidados Pré- e Pós-Operatórios nas Paratireoidectomias, 703 Índice, 711

35 Tratamento Cirúrgico do Carcinoma Folicular da Glândula Tireoide, 531

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Caderno Colorido

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Figura 2.4 (A e B) Fotomicrografia de tireoide humana. Os folículos tireoidianos são constituídos por uma camada de células foliculares (CF) que delimita o lúmen preenchido por coloide (Co). Barra = 50µm (A). Células C (CC) apresentam núcleos maiores e mais claros que os das células foliculares. Barra = 12,5µm. Coloração por hematoxilina e eosina (HE) (B)

Figura 2.7 (A a C) Aspecto histológico de tecidos tireoidianos de ratos submetidos a modulação dos níveis de hormônio estimulante da tireoide (TSH): tireoide de rato normal (A), tireoide de rato com supressão de TSH pelo tratamento com tiroxina (T4) (B) e tireoide de rato com níveis altos de TSH em resposta ao tratamento com metimazol (C). Coloração de HE. Barra = 25µm

P S

Figura 2.8 Fotomicrografia de paratireoide humana. O parênquima celular é composto por células principais (P) e células oxífilas (Ox), cercadas por estroma com adipócitos (A) e vascularização sanguínea (S). A abundância de células oxífilas e de adipócitos caracteriza uma glândula de adulto idoso. Barra = 25µm. Coloração por HE Fonte: imagem gentilmente cedida pelos Drs. Celso Moretti Friguglietti e Marco Antonio Kulcsar.

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Figura 13.3 Imagem com Doppler colorido do lobo direito da tireoide, mostrando o pedículo vascular superior (artéria e veia) junto à margem anterior do polo superior (setas)

Tireoide lobo direito

Figura 13.8 (A e B) Adenoma que se tornou maligno. O nódulo mostrado no lobo direito da tireoide havia sido diagnosticado 40 anos antes, quando a cintilografia revelou nódulo quente nesse local e caracterizou-o como benigno. A imagem em longitudinal do lobo direito, obtida 40 anos após o diagnóstico inicial e 10 anos após radioterapia mamária, mostra o nódulo misto, predominantemente sólido e hipoecogênico ocupando a metade inferior do lobo direito (A). A imagem em power Doppler mostra o nódulo misto contendo inúmeras áreas hipervascularizadas (B). A cirurgia revelou tratar-se de adenocarcinoma folicular, o que sugere que o adenoma inicial se tornou maligno

Nódulo

Tireoide lobo esquerdo N4 OT

Figura 13.9 (A e B) Carcinoma papilífero pode permanecer volumetricamente estável por longo tempo. No primeiro exame, realizado em 29/8/2000, o nódulo observado na margem lateral esquerda da tireoide media 6mm de diâmetro. No exame de 4/6/2012, media 6,6mm de diâmetro – ou seja, cresceu apenas 0,6mm em 12 anos de evolução

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Tireoide lobo direito

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Figura 14.29 (A e B) Adenoma de paratireoide (direito). Mapeamento com sestamibi mostra alta captação no adenoma, na margem direita mais inferior do lobo direito (A). Tomografia computadorizada por emissão de fóton único (SPECT, de single photon emission computerized tomography) mostra adenoma na mesma posição (B)

I131

I123

Tc99m

Figura 15.3 Cintilografias de tireoide realizadas com a utilização de 131I, 123I e 99mTc. Observa-se melhor qualidade de imagem quando se utiliza 123I ou 99mTc. Nota-se, também, radiação de fundo mais expressiva quando se utiliza 99mTc

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Figura 15.7 (A a D) Paciente do sexo feminino, 50 anos de idade, em avaliação de abaulamento cervical anterior, apresentando T4L = 3,38 (0,93 a 1,70ng/dL), TSH <0,01 (0,27 a 4,20µU/mL). Captação de iodo-131 na região cervical: 2h = 23% (3% a 12%) e 24h = 54% (8% a 32%). Cintilografia de tireoide com 99mTc (A: projeção anterior, B: projeção anterior com marca na fúrcula) mostra tireoide tópica, de configuração alterada, com maior concentração relativa do radiotraçador no lobo esquerdo, onde se observa padrão heterogêneo de distribuição, com extensa área hipocaptante central (aparente rechaço do parênquima para a periferia). Lobo direito apresenta contornos mal definidos, dimensões habituais e distribuição heterogênea do radiofármaco. Os achados à cintilografia podem corresponder a bócio multinodular, com nódulos “frios” com predomínio do lobo esquerdo ou grande nódulo no lobo esquerdo com área cística e/ou hemorrágica. US cervical com Doppler (C, D) mostra nódulo sólido, heterogêneo, predominantemente hiperecogênico, de contornos regulares e bem definidos por halo fino hipoecogênico, medindo 5,1 × 2,5 × 3,3cm (T) e ocupando a quase totalidade do lobo esquerdo da tireoide, com vascularização central e periférica. Lobo direito com características ecográficas habituais. Pelas dimensões do nódulo, a paciente foi submetida a PAAF, que confirmou a etiologia benigna sugerida pela cintilografia: bócio adenomatoso com área cística e hemorragia prévia

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Fúrcula

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Figura 15.17 (A a G) Paciente do sexo feminino, 21 anos de idade, submetida a tireoidectomia total e esvaziamento cervical central e bilateral por carcinoma papilífero, com estadiamento anatomopatológico pT3N1aMx, encaminhada para radioiodoterapia. Laboratório: TSH = 157,73 (0,40 a 4,5U/mL), tireoglobulina = 5,1ng/mL (1,7 a 35ng/mL) e anticorpo anti-Tg <35 (<35U/mL). Pré-tratamento: captação de iodo-131 na região cervical após 48h = 0,23%. Imagens de varredura da PCI prévia à dose com iodo-131 (A: anterior, B: posterior) mostram acúmulo focal do radiotraçador na região cervical alta anterior à esquerda, em provável topografia de linfonodo. Acúmulo nos órgãos de concentração fisiológica. Pós-tratamento com 7,69 GBq (208mCi) de iodo-131: imagens de varredura (C: anterior, D: posterior) e imagens axiais de fusão (E: região cervical, F: tórax, G: abdome inferior) da PCI pós-dose mostram acúmulo focal do radiotraçador em: áreas focais na região cervical anterior (topografia do leito tireoidiano); área focal de provável linfonodo no nível III à esquerda; mediastino anterior, em topografia tímica, sem significado patológico (F). Observam-se ainda focos de concentração fisiológica em glândulas salivares (E) e em alça intestinal na fossa ilíaca direita (G)

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Figura 15.18 (A a H) Paciente do sexo masculino, 57 anos de idade, submetido a tireoidectomia total e radioiodoterapia por neoplasia de células de Hürthle, apresentou recidiva cervical da doença após 8 anos. Encaminhado para avaliação de novo tratamento com 131I, sendo realizados exames sob estímulo do TSHrh. Captação de 131I na região cervical após 48h <1,0%. PCI prévia à dose (A: anterior, B: posterior) mostra acúmulo linear do radiotraçador no lúmen esofágico (A, C) e ausência de concentração significativa do 131I na lesão expansiva na região cervical centrada na loja tireoidiana (A, E). Tais achados são mais bem caracterizados nas imagens axiais de SPECT/TC (C e D: fusão e TC na altura do esôfago; E e F: fusão e TC na altura da massa cervical). Laboratório: TSH = 85,23 (0,40 a 4,5U/mL), tireoglobulina = 25.258,2ng/mL (1,7 a 35ng/mL) e anticorpo anti-Tg <35 (<35U/mL). Reconstruções coronal (G) e sagital (H) de estudo tomográfico da região cervical sem contraste mostram volumosa massa expansiva, de contornos bocelados, centrada no espaço visceral cervical anterior, de provável origem tireoidiana

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Figura 29.1 (A e B) Microfotografias de tecido orbitário de paciente portador de doença de Graves e oftalmopatia. Material de necropsia. Aumento de 63 vezes e coloração de H.E. Infiltrado linfoadiposo plasmocitário em meio a tecido adiposo e músculo (A). Infiltrado predominantemente linfocitário perivascular em meio a tecido (B) Fonte: imagem gentilmente cedida pelo Prof. Hélio Bisi, do Departamento de Patologia da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo (FMUSP).

Figura 29.2 (A e B) Intensa hiperemia e quemose conjuntival e opacificação da córnea no olho esquerdo (A). Proptose e retração palpebral superior e inferior (B)

Figura 30.1 (A e B) Bócio coloide, lesão macroscópica bem delimitada, encapsulada (A). Bócio coloide exibindo folículos distendidos por coloide, de vários tamanhos (B)

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Figura 30.3 Carcinoma folicular. Células foliculares presentes no lúmen de vasos sanguíneos

Figura 30.4 Carcinoma folicular. Evidente transgressão tumoral da cápsula fibrosa

Figura 30.5 (A e B) Lesão de células de Hürthle, bem delimitada, constituída por células com citoplasma amplo eosinofílico (A). Lesão de células de Hürthle exibindo células com núcleos redondos e citoplasma amplo eosinofílico (B)

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Figura 30.2 Adenoma folicular. Lesão totalmente encapsulada constituída por folículos pequenos

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Figura 51.3 Liberados da traqueia, o lobo e o istmo estão prontos para ser seccionados aplicando-se uma pinça hemostática no limite medial entre o lobo direito e o istmo. As setas mostram a traqueia e o istmo

Figura 51.4 A foto do campo cirúrgico mostra a superfície de secção do lobo oposto sendo suturada

Figura 51.5 Coto do lobo remanescente suturado (seta)

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Figura 51.2 Campo cirúrgico de lobectomia total esquerda. O lobo foi rebatido medialmente, e a seta maior mostra o nervo recorrente preservado passando sob a artéria tireóidea inferior. Já a seta menor aponta o polo superior

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99mTC

Figura 52.2 Timo com paratireoide intratímica

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mostrando capta-

Figura 52.3 Esternotomia mediana parcial com exérese de paratireoide com 36g intratímica

Figura 52.4 Esternotomia mediana parcial após exploração cervical, com exérese de paratireoide intratímica

Figura 52.1 Cintilografia com sestamibi ção mediastinal

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Parte I Morfologia, Embriologia e Fisiologia das Glândulas Tireoide e Paratireoides 1 Anatomia Descritiva e Cirúrgica da Glândula Tireoide 2 Embriologia e Histologia das Glândulas Tireoide e Paratireoides 3 Regulação da Função da Tireoide 4 Biossíntese, Armazenamento e Secreção dos Hormônios Tireoidianos 5 Transporte, Metabolismo e Mecanismos de Atuação dos Hormônios Tireoidianos 6 Regulação, Síntese e Ações Fisiológicas do Paratormônio e da Vitamina D

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Parte I

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CAPÍTULO

Anatomia Descritiva e Cirúrgica da Glândula Tireoide

Introdução O tratamento cirúrgico das doenças da tireoide evoluiu lentamente ao longo do tempo. Embora enfermidades da tireoide sejam conhecidas desde a Antiguidade, a cirurgia da tireoide, tal como em outras especialidades cirúrgicas, defrontou-se com muitos problemas práticos que limitavam a sua evolução. Grande parte do progresso da cirurgia dessa glândula ocorreu durante a segunda metade do século 19. Durante a primeira metade do século 20, os avanços na cirurgia da tireoide foram impressionantes, graças, principalmente, à contribuição de cirurgiões pioneiros na Europa e nos EUA. A introdução e ampla utilização de métodos modernos de obtenção de imagem, exames pré-operatórios, citologia aspirativa por agulha fina, padronização de técnicas cirúrgicas, bem como a compreensão das alterações moleculares que ocorrem na vigência de doenças da glândula (inclusive câncer), caracterizam a evolução da cirurgia da tireoide durante as últimas décadas.1 O conhecimento preciso e detalhado da anatomia da glândula tireoide e de suas relações e variações tem importância fundamental para o cirurgião, que dele depende para o apuro da técnica, o que resultará em menor morbidade cirúrgica sem prejuízo da radicalidade eventualmente necessária.2 Guillaume Dupuytren realizou a primeira tireoidectomia total, anatomicamente bem documentada, em 1808, descreveu as quatro artérias e suas divisões e a remoção do bócio por meio de dissecção cervical.3 No entanto, a eficácia e a segurança da cirurgia da tireoide atingiram de fato sua maioridade com Kocher e Halsted, que desenvolveram uma técnica padronizada para realização de tireoidectomia (dissecção dentro da cápsula da tireoide).1 Além do esmero do conhecimento anatômico, o cirurgião deve ter total compreensão do desenvolvimento embrionário das glândulas tireoide e paratireoides, e também conhecimento das possíveis anomalias congênitas decorrentes dessas glândulas, de como elas podem afetar a integridade da cirurgia, além das complicações do procedimento cirúrgico. Neste capítulo estudaremos, separadamente, os aspectos relacionados com a vascularização, a drenagem linfática, os

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1 3

Otávio Alberto Curioni Régis M. Scheffer Szeliga Marcos Brasilino de Carvalho

músculos de importância cirúrgica e as noções de compartimentalização do pescoço, fundamentais para o entendimento da anatomia de relação da glândula.4-7

Introdução A glândula tireoide é uma estrutura única, mediana, quase simétrica. Situa-se na porção anterior do pescoço, na altura das 5a a 7a vértebras cervicais, e está recoberta pela lâmina pré-traqueal da fáscia cervical profunda que a fixa à laringe e à traqueia. Tem peso médio de 20 a 30g, e volume variável. Embora possa apresentar (por distúrbios do desenvolvimento) diferentes formas, é frequentemente constituída por dois lobos laterais que medem cerca de 5cm de altura por cerca de 2cm de largura e 2 a 3cm no sentido anteroposterior. O lobo direito pode estar atrofiado (cerca de 7% em séries de dissecções anatômicas) ou ausente (em 2% das dissecções). Os lobos são unidos por um istmo de 1 a 2cm de altura e menos de 0,5cm de espessura anteroposterior que é constituído por uma faixa variável de tecido glandular que une as porções inferiores dos lobos. Pode, ainda que raramente, o istmo estar ausente. Em cerca de 50% dos casos, pode-se observar a existência de um lobo piramidal (ou lóbulo piramidal, ou pirâmide de Lalouette), que se estende para cima a partir da margem supe rior do istmo, levemente à esquerda da linha média. Tem formato cônico e seu ápice pode estar fixado ao osso hioide por uma faixa de tecido fibroso ou muscular, expressão do remanescente embriológico do ducto ou trato tireoglosso de His.8 Nas mulheres, é relativamente mais pesada e apresenta um aumento fisiológico durante a gravidez e nos períodos menstruais. Possui coloração rósea e é revestida por delgada cápsula própria contínua (a cápsula anatômica), lisa, brilhante, não destacável, em que se observam tênues sulcos entrecruzados que correspondem aos septos interlobulares. Sob essa cápsula correm os vasos tireoidianos em suas porções intraglandulares. Externamente a essa cápsula encontra-se a cápsula cirúrgica da glândula, formada por desdobramento da

Anatomia Descritiva e Cirúrgica da Glândula Tireoide

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TRATADO DE TIREOIDE E PARATIREOIDES

fáscia cervical profunda e não removida nas tireoidectomias. Em meio a essa fáscia estaria o plano avascular que deve ser obtido para remoção da glândula e nele repousam as glândulas paratireoides.4,5 Cada lobo anatômico da glândula tireoide é composto por um grande número de lobos menores. Cada um desses lobos consiste em muitos lóbulos, que recebem vascularização própria e são compostos por 20 a 40 folículos unidos por fino tecido conjuntivo. O tecido glandular consiste em epitélio secretor entremeado de vasos e com espaços em seu interior – os folículos – que acumulam secreção para liberação controlada na corrente sanguínea.

Relação COM A FÁSCIA E os MÚSCULOS DO PESCOÇO A face posterior do istmo apoia-se aos 2o, 3o e 4o anéis traqueais. O extremo superior (polo) dos lobos laterais chega até a parte média da cartilagem tireóidea (aproximadamente na altura da incisura ou “V”). Seu extremo inferior desce até a altura do 6o anel traqueal. Os lobos mantêm relações em sua face anterolateral ou superficial com os tegumentos ou planos musculoaponeuróticos. A pele da região é fina e móvel, em geral sulcada por pregas cutâneas horizontais, de número variável, que podem ser aproveitadas para incisões cirúrgicas. O tecido subcutâneo está alojado em uma divisão da fáscia do músculo platisma (que não deve ser confundida com a fáscia cervical superficial). O músculo platisma geralmente se separa de seu homólogo à medida que desce. Abaixo desse músculo liso, encontram-se as veias jugulares anteriores, muitas vezes acompanhadas de outras veias paralelas de menor calibre mas facilmente identificáveis, que podem ocasionar transtornos hemorrágicos, ou mesmo hematomas pós-operatórios no tecido celular subcutâneo, se não forem adequadamente tratados. Os planos musculoaponeuróticos que se relacionam com a face anterior da tireoide são: Fáscia cervical superficial: forma um manguito circular

que circunda todo o pescoço desde a mandíbula até a base do pescoço e envolve os músculos esternocleidomastóideo e o trapézio. Evidentemente, apenas a porção entre as bordas dos músculos esternocleidomastóideos guardam relação com a tireoide. Fáscia cervical média: envolve os músculos infra-hiói-

deos superficiais (omo-hióideo lateralmente e esternohióideo até a linha média) e profundos (esternotireóideo e tireóideo). Essa fáscia cervical une-se na linha média (rafe mediana), que em geral é avascular e, às vezes, cruzada por escassas veias que comunicam as veias jugulares anteriores (superficiais). Os músculos de interesse para acesso cirúrgico à glândula tireoide são o platisma e os chamados músculos infra-hióideos ou pré-tireoidianos: esterno-hióideo, esternotireóideo.

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O músculo esterno-hióideo, o mais superficial dos músculos pré-tireoidianos, é estreito e delgado; origina-se na face posterior da extremidade medial da clavícula, no ligamento esternoclavicular posterior e nas partes superior e posterior do manúbrio esternal. Dirige-se superomedialmente em direção à sua inserção na borda inferior do corpo do osso hioide. Está separado por um espaço considerável de seu correspondente do lado oposto na base do pescoço, aproximando-se à inserção no hioide. O músculo esternotireóideo é mais curto e mais largo e situa-se profundamente ao esterno-hióideo. Origina-se da superfície dorsal do manúbrio esternal e insere-se na linha oblíqua da lâmina da cartilagem tireóidea. Encontra-se em estreito contato com o do lado oposto na porção inferior do pescoço, e frequentemente assume um aspecto laminado nos casos de crescimento da glândula tireoide. Os músculos pré-tireoidianos são inervados pela alça descendente do nervo hipoglosso (formada por um ramo descen dente do nervo hipoglosso e ramos descendentes do plexo cervical profundo), que chega a esses músculos em seu terço inferior. Por isso, nos casos em que se faz necessário, é conveniente a secção alta de tais músculos, com o propósito de deixar a menor porção possível de tecido desnervado. Contudo, é importante destacar que, quando se aborda cirurgicamente o pedículo vascular superior (sobretudo em glândulas muito volumosas ou cujo polo ascende mais que o habitual), a inserção alta dos músculos do plano superficial permite que sejam afastados lateralmente sem grandes problemas, ao passo que a inserção mais baixa (na cartilagem tireói dea) do músculo esternotireóideo pode determinar que seja dificultoso o seu afastamento lateral. Por esse motivo, quando a dificuldade for a exposição do polo superior, geralmente por ascender mais que o normal, é suficiente com a secção alta do músculo esternotireóideo, que pode não ser suturado, pois isso não ocasiona transtornos funcionais nem estéticos. A face posterior dos lobos relaciona-se com o feixe vasculonervoso do pescoço (veia jugular interna, artéria carótida comum e nervo vago) e, posteriormente ao feixe, com a fáscia pré-vertebral (fáscia cervical profunda). A cadeia simpática cervical está localizada em uma divisão dessa fáscia, em relação com a face posterior da artéria carótida. Em sua face posterointerna, relaciona-se com a laringe e a traqueia (face lateral) mais adiante e com a faringe e o esôfago mais atrás. Embora haja uma crença entre os cirurgiões, apoiada nos livros-textos, de que exista uma cápsula cirúrgica formada pelos folhetos da fáscia cervical profunda, se, durante a cirurgia, permanecermos nesse plano, muitos, senão todos os perigos da tireoidectomia serão evitados. Fowler e Hanson (1929),9 após dispensarem especial interesse pela relação da glândula tireoide com a fáscia cervical profunda em 200 glândulas tireoides de cadáveres dissecadas, concluíram que a chamada “cápsula” não é uma entidade anatomicamente definida como usualmente se descreve. Em contrapartida, Bowden (1955)10 mostrou, em todos os 28 cadáveres dissecados, além da cápsula própria da glândula, uma distinta cobertura da glândula tireoide formada pela fáscia pré-traqueal.

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De acordo com as fotomicrografias de dissecções de pescoço publicadas por Pool & Falk (1916),11 a fáscia cervical profunda é dividida em duas lâminas na face posterior do lobo tireoidiano. A lâmina posterior estende-se posteriormente ao esôfago para formar a fáscia pré-vertebral. A lâmina anterior assume posição medial à face posterolateral da traqueia. A glândula tireoide é inteiramente envolvida pela lâmina anterior (ou seja, a falsa cápsula ou fáscia pré-traqueal), próximo à cartilagem cricoide e aos anéis traqueais superiores. Essa cápsula condensa-se para formar o ligamento suspensor posterior, ou ligamento de Berry.12 Tan et al. (2013)13 descreveram que foi observada a falsa cápsula da tireoide envolvendo não só a glândula tireoide, mas também as veias tireóideas inferior e média e vasos tireoidianos superiores, formando uma estrutura em forma de “C” de duas camadas, semelhante ao que se vê no mesentério da cavidade peritoneal (os autores chamaram essa cápsula em forma de “C” de mesentério tireoidiano). À semelhança do ligamento de Berry, o mesentério da tireoide é uma das estruturas de fixação da glândula. Os autores enfatizam que o mesentério tireoidiano é importante porque os cirurgiões usam tal estrutura e a cápsula cirúrgica verdadeira para identificar o plano correto de dissecção. A dissecção deve ser realizada perto da verdadeira cápsula; caso contrário, pode-se facilmente entrar no plano errado, fora da falsa cápsula, e, assim, danificar o nervo laríngeo inferior e as glândulas paratireoides. Alguns autores sugerem que o polo inferior da glândula tireoide seria um dos locais mais comuns de risco de lesão do nervo laríngeo inferior.

Veia jugular anterior

A relação da glândula com a fáscia cervical, como é regra na anatomia dessa região, prima pela variabilidade. Cabe ao bom cirurgião, portanto, deter o conhecimento dessas variações e suas possíveis implicações práticas quando estiver diante da tarefa de realizar uma tireoidectomia (Figura 1.1).

VASCULARIZAÇÃO A glândula tireoide é ricamente vascularizada, suprida principalmente pelas artérias tireóideas superior, inferior e ima (Figura 1.2). A artéria tireóidea superior é o primeiro ramo da artéria carótida externa, e pode eventualmente originar-se da artéria carótida comum ou do bulbo carotídeo. Dá origem à artéria laríngea superior e corre em sentido inferior (onde se relaciona com o músculo constritor inferior da faringe e com o ramo externo do nervo laríngeo superior) até o ápice de cada lobo da tireoide, onde se divide em vários ramos glandulares. A artéria tireóidea inferior é um dos ramos do tronco tireo cervical, que se trifurca quase imediatamente após emergir, em ângulo reto, da primeira porção da artéria subclávia, dando origem também às artérias cervical transversa e supraescapular. Após essa trifurcação, descreve um arco em sentido medial, em frente aos vasos vertebrais e atrás da bainha carotídea, em direção à parte inferior da superfície posterior dos lobos tireoidianos, onde perfura a cápsula glandular e dividese em vários ramos glandulares. Nesse trajeto, relaciona-se

Platisma

Paratireoide Nervo vago

Músculo esterno-hióideo Músculo esternotireóideo Músculo omo-hióideo

Veia jugular interna

Músculo esternocleidomastóideo Artéria carótida comum Nervo laríngeo recorrente Nervo frênico

Músculo escaleno anterior

Tronco simpático

Músculo escaleno médio

Esôfago Corpo vertebral

Figura 1.1 Relação da glândula tireoide com a fáscia cervical profunda Fonte: adaptada de Gardner et al., 1971.4

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Músculo escaleno posterior

Anatomia Descritiva e Cirúrgica da Glândula Tireoide

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Transporte, Metabolismo e Mecanismos de Atuação dos Hormônios Tireoidianos

TRANSPORTE DE HORMÔNIOS TIREOIDianos NO SANGUE Os vários compostos iodados, que estão normalmente presentes no sangue, são provenientes de secreção na tireoide e do metabolismo dos mesmos nos tecidos periféricos. A secreção na glândula contribui com 100% da 3,5,3’,5’-tetraiodotironina (T4, tiroxina) circulante, enquanto aproximadamente 20% da 3,5,3’-tri-iodotironina (T3) vêm da glândula e os restantes 80% provêm de desiodinação de T4 nos tecidos periféricos. No que diz respeito à 3,3’,5’-tri-iodotironina (T3 reversa, T3r), 95% originam-sepor meio deste último mecanismo, e apenas cerca de 5%, de secreção na tireoide.1 Mais de 99% dos hormônios tireoidianos (HT) em circulação estão ligados a proteínas transportadoras específicas que variam amplamente em termos de concentração e afinidade com os diferentes hormônios. A afinidade diferente dessas proteínas com T4 e T3 explica por que elas podem ser liberadas em um maior ou menor grau da referida união proteica. A este respeito, a fração de hormônios circulantes livres é a única capaz de entrar na célula para exercer seus efeitos específicos.2 Portanto, a concentração da fração livre, mais do que a de hormônio total, é o melhor indicador do nível de atividade dos processos metabólicos dependentes dos HT. Este conceito é corroborado pela correlação observada entre a taxa de eliminação dos HT e sua concentração na fração livre, em vez do total, e no estado da tireoide em pessoas afetadas por uma das muitas anormalidades genéticas associadas a aumento – e, na maioria das vezes, diminuição – da concentração de qualquer uma das proteínas transportadoras de HT. Em condições normais, no soro ou no plasma não diluídos, a 37ºC, apenas 0,03% do total de T4 está em forma livre (T4L), ao passo que, quanto à T3 (T3L), o percentual é de 0,3%.3 As principais proteínas transportadoras de hormônios da tireoide são, em ordem de importância, globulina transportadora de tiroxina (TBG), transtirretina (TTR) e albumina (Figura 5.1). Outras proteínas no soro, incluindo as lipoproteínas de alta densidade (HDL), ligam-se a T4 e T3, assim como a T3r; mas

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María del Mar Montesinos Vanina Alamino Claudia Gabriela Pellizas

sua contribuição para o transporte global de hormônios da tireoide é insignificante, tanto em situações fisiológicas como patológicas.3 A interação dos hormônios com várias proteínas transportadoras é reversível e obedece à lei de ação das massas. As concentrações de T4L e T3L é diretamente proporcional às concentrações de T4 e T3 totais (principalmente ligadas à TBG) e inversamente proporcional ao número de locais livres na proteína transportadora e à constante de associação para os hormônios. Em outras palavras, a concentração absoluta de hormônios livres depende da proporção entre locais de ligação na TBG ocupados e livres. Assim, quando as concentrações de T4 e T3 totais aumentam, as concentrações de T4L e T3L permanecerão normais apenas se a quantidade de proteínas transportadoras também aumentar. Por razões semelhantes, nos quadros que transcorrem com diminuição dos níveis de proteínas transportadoras, especialmente a TBG, a concentração de hormônios livres mantém-se inalterada. Por outro lado, nos quadros de hiperfunção ou hipofunção do eixo hipotálamo-hipófise-tireoide que transcorrem sem alterações na concentração de proteínas transportadoras, a concentração dos hormônios livres aumentará ou diminuirá, respectivamente, de acordo com o estado funcional do eixo da tireoide. Portanto, apenas mudanças na T4L e/ou na T3L, e não nos hormônios ligados a proteínas transportadoras, são determinantes do estado funcional da tireoide, uma vez que apenas o hormônio livre é que tem acesso à célula e, portanto, capacidade para exercer seus efeitos. É consenso que as proteínas transportadoras são responsáveis por manter o pool extratireóideo de HT, de modo que estes estejam imediatamente disponíveis para serem utilizados pelos tecidos. Estima-se que, na ausência das proteínas transportadoras, o pool de T4 e T3 seria reduzido significativamente em poucas horas após cessação completa da secreção do HT. Em contraste, na presença de níveis normais de proteínas transportadoras, particularmente a TBG, uma supressão da secreção do hormônio por 24h apenas reduziria os níveis de

CAPÍTULO

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Tabela 5.1 Algumas propriedades e parâmetros metabólicos das principais proteínas transportadoras de hormônios tireoidianos no soro TBG Proteínas séricas





2

1

Alb

15-20 5-10

TBG

Alb

TTR

25-30

TBG

Alb

Figura 5.1 Diagrama da distribuição de T3 e T4 no soro, nas proteínas transportadoras de hormônios tireoidianos Alb: albumina; T4: tiroxina; TBG: globulina transportadora de tiroxina; TTR: transtirretina; T3: tri-iodotironina.

T4 e T3 no soro em 10% e 40%, respectivamente. Por isso, uma das funções das proteínas transportadoras de HT seria proteger o organismo contra os efeitos de flutuações abruptas na secreção do hormônio.3 Um segundo papel sugerido das proteínas transportadoras é evitar perda de iodeto pelos rins no organismo, já que, quando o iodeto se encontra como hormônio ligado a um complexo macromolecular, sua perda pelos rins é limitada. Estudos de perfusão do fígado com T4 radiomarcada, na presença ou ausência de proteínas transportadoras específicas, indicam papel importante dessas proteínas na distribuição homogênea de hormônios nas células, o que permite que alterações nos níveis de hormônios circulantes possam ser comunicadas rapidamente a todas as células de cada tecido. Uma quarta função é a modulação da quantidade de hormônio livre que chega aos tecidos. Assim, a regulação pode ser produzida por meio de alterações enzimáticas específicas nas proteínas transportadoras (p. ex., de TBG).3

Propriedades das Proteínas Transportadoras de Hormônios Tireoidianos Algumas das propriedades mais importantes de proteínas transportadoras de HT são mostradas na Tabela 5.1. Em termos de abundância relativa no plasma, a concentração molar de albumina equivale a cerca de 100 vezes a concentração

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66,5

Estrutura

Monômero

Tetrâmero

Monômero

Hidratos de carbono (%)

Número de locais de união para T3 e T4

Para T4

1×1010

2×108

1,5×108

Para T3

1×109

1×105

2×107

Transporte (% do total no soro) Para T4

Para T3

Concentração no soro (mg/L)

250

40.000

Meia-vida (dias)

TBG: globulina transportadora de tiroxina; TTR: transtirretina, Alb: albumina; T3: tri-iodotironina; T4: tiroxina.

70-75 % de T3 unida

ALb

Constante de associação (Ka m–1)

70-75 % de T4 unida

TTR

Peso molecular (kDa)

Fonte: adaptada de Refetoff, 2012.3

molar de TTR e a cerca de 2.500 vezes mais que a da TBG. No entanto, quando se leva em conta a constante de afinidade (Ka) de T4, a quantidade de TBG é cerca de 50 vezes maior que a de TTR e 7.000 vezes a de albumina. É por isso que TBG transporta 75% da T4 total no plasma, ao passo que a TTR e a albumina transportam apenas 20% e 5%, respectivamente. Enquanto isso, 75% de T3 total em circulação são transportados por TBG e 20% por albumina. O transporte de T3 pela TTR é muito baixo. Em consequência, anormalidades da TBG, tanto em termos de sua afinidade como de sua capacidade, manifestam-se com profundas mudanças nos níveis de hormônios circulantes totais (Figura 5.1).2,3

Globulina transportadora de tiroxina A molécula de TBG é uma proteína que contém os hidratos de carbono com 5 a 9 resíduos de ácido siálico. Contém um único local de ligação para iodotironinas com afinidade ligeiramente maior com T4 do que com T3 (ver Tabela 5.1). O conteúdo variável de hidratos de carbono é responsável pela micro-heterogeneidade de TBG evidenciada por cromatografia de focagem isoelétrica, bem como pela velocidade de desaparecimento no plasma. O maior conteúdo de ácido siálico impede a ligação da TBG ao receptor assialoglicoproteína hepático, um passo necessário para o seu metabolismo.4

Alterações adquiridas As alterações na síntese, na degradação, ou em ambas, são responsáveis pela maior parte das anomalias adquiridas de TBG.3,5 A causa mais comum de aumento da concentração de TBG é o excesso de estrógenos tanto endógenos (gravidez, mola hidatiforme, tumores, entre outros) como exógenos (anticoncepcionais orais). O aumento do estrógeno induz incremento no conteúdo de ácido siálico da TBG, o que determina um

Transporte, Metabolismo e Mecanismos de Atuação dos Hormônios Tireoidianos

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TRATADO DE TIREOIDE E PARATIREOIDES

De uma perspectiva ampla, a desiodinação suporta um novo paradigma segundo o qual hormônios são ativados ou inativados de forma controlada em cada tecido-alvo específico da ação dos hormônios da tireoide. Este papel das Ds é análogo ao da 5α-redutase e da P450 aromatase no metabolismo dos esteroides sexuais e ao papel da 11β-hidroxiesteroide desidrogenase no metabolismo dos glicocorticosteroides. Ao contrário do campo de enzimas de metabolização de esteroides, o desenvolvimento de medicamentos para controlar desiodinação está em seus primórdios. O potencial terapêutico é óbvio: se a via D2 pode ser facilitada farmacologicamente, poder-se-ia controlar o gasto energético e possivelmente trazer benefícios para o tratamento de obesidade, diabetes de tipo 2 e síndrome metabólica. No entanto, o controle farmacológico de D3 poderia contribuir para restringir o consumo metabólico, como, por exemplo, na recuperação de diversos processos de doença.37

lismo periférico dos HT (Figura 5.6), mais bem demonstrado em seres humanos, em quem 80% a 90% da T3 circulante derivam do pró-hormônio T4.32 O aumento nas citocinas pró-inflamatórias registrado em qualquer doença tem um papel nos distúrbios da expressão de Ds observados. Além disso, o estresse oxidativo devido ao aumento da geração de espécies reativas de oxigênio (ROS) é característica de várias doenças associadas a NTIS (Figura 5.7). Neste sentido, as alterações do estado redox intracelular podem alterar a funcionalidade das DS por mecanismos independentes, que incluem a depleção de um fator tiol endógeno ainda não identificado.32

Síndrome do doente não tireoideo (NTIS) Atividade de D1 Atividade de D2

Atividade de D3

Clearance T3r/Produção de T3

Inativação de T3/Produção de T3r

Síndrome do Doente Eutireóideo A síndrome do doente eutireóideo (NTIS) refere-se a mudanças nos níveis de HT soro de pacientes criticamente doentes, na ausência de disfunção primária do eixo hipotálamo-hipófisetireoide. Os indivíduos acometidos têm T3 baixa, T3r elevada e níveis normais inadequados de TSH. Não se conhece plenamente o mecanismo fisiopatológico, mas é provável que as mudanças agudas e crônicas sejam resultado de vários fatores. A fase precoce parece refletir alterações primárias no metabo-

T3 e T4 séricas /T3r sérica 

Figura 5.6 Esquema dos principais achados da NTIS no soro em consequência de alterações no metabolismo de hormônios tireoidianos

Figura 5.7 Mecanismo proposto do efeito da interleucina 6 (IL-6) sobre a formação de espécies reativas de oxigênio (ROS) e a função de deiodinases resultantes na NTIS: a IL-6 conduz à formação intracelular de superóxido e estresse oxidativo. As funções de D1 e D2 deterioradas por diminuição da concentração de tiol levam a redução na conversão de tiroxina (T4) para tri-iodotironina (T3), ao passo que o aumento na atividade de D3 aumenta sua inativação Fonte: adaptada de Wajner & Maia, 2012.32

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Sulfatação de Iodotironinas Iodotironina sulfatases As sulfotransferases representam uma família de enzimas com peso molecular monomérico de 34kDa, localizadas no citoplasma de diferentes tecidos, especialmente no fígado, rim, intestino e cérebro. Estas enzimas catalisam a transferência de sulfato a partir de 3’-fosfoadenosina-5’fosfossulfato (PAPS) para um grupo hidroxila do substrato. Duas famílias de sulfotransferases foram reconhecidas em tecidos humanos: fenol sulfotransferases (SULT1) e hidroxiesteroide sulfotransferases (SULT2).29 Têm sido descritas diferentes sulfotransferases com atividade em iodotironinas.41 Essas sulfotransferases incluem SULT1A1, 1A2, 1A3, 1B1 e 1C2. No fígado e nos rins, têm afinidade preferencial com T2 em comparação a T3 e T3r, e quase nenhuma afinidade com T4.29

Desiodinação de Sulfato (S) Iodotironinas Embora a capacidade de D1 para converter T4 em T3 e T3r seja semelhante, isto muda drasticamente após conjugação com sulfato. Assim, a conversão de T4S em T3rS acelera-se 200 vezes, enquanto a conversão para T3S é indetectável. O mesmo aplica-se a vários substratos, sendo preferencial a desiodinação do anel interno. Enquanto isso, D2 e D3 não aceitam iodotironinas sulfatadas como substratos.29 As concentrações de T4S, T3S, T3rS e T2S no soro são muito baixas em indivíduos normais, mas aumentam no sangue do feto e do cordão em pacientes com NTIS e naqueles tratados com inibidores da D1. Assim também, a relação T3S/T3 está aumentada em pacientes com hipotireoidismo. Estes achados têm sido atribuídos à diminuição da atividade periférica de D1 nessas condições.29

Glicuronidação de Iodotironinas Assim como a sulfatação, glicuronidação é um processo metabólico que aumenta a solubilidade em água de compostos exógenos e endógenos para favorecer sua excreção na urina e na bile. A glicuronidação é catalisada pela UDP-glicuronil transferase (UGT), utilizando ácido UDP-glicurônico (UDPGA) como cofator. As UGT estão localizadas no retículo endoplasmático do fígado, rim e intestino. A maioria das UGT é membro das famílias UGT1A e UGT2B, a primeira envolvida na glicuronidação das iodotironinas. É digno de nota que a glicuronidação de iodotironinas é um processo mais importante em roedores do que em seres humanos.29

Papel Fisiológico Integrado do Metabolismo dos Hormônios Tireoidianos Considerando-se que a maior parte das atuações dos HT é iniciada por meio da ligação de T3 ao seu receptor nuclear, é importante ter em conta o papel dos processos anteriormente discutidos na regulação da T3 nuclear. Existem duas fontes de T3 intracelular: a derivada do plasma e a produção local a partir de T4. O grau em que ambos contribuem para

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a ocupação dos receptores varia entre diferentes tecidos e situações fisiológicas ou condições patológicas. O fígado e os rins são os dois tecidos mais típicos em que a T3 unida ao receptor deriva, principalmente, da T3 no plasma. Em contraste, o córtex cerebral, o BAT e a hipófise anterior têm grande contribuição da T3 produzida localmente. Este pode ser um evento autócrino, em que a T3 é produzida na mesma célula em que atua, ou um mecanismo parácrino pelo qual a T3 ocorre em células vizinhas. Este último parece ser importante para a ação da T3 no cérebro, onde os neurônios são o principal alvo da T3 produzida nos astrócitos circundantes29 (Figura 5.2). Por outro lado, parece ser fonte dupla de T3 no plasma: A conversão de T4 no fígado e no rim por D1. A ação de D2 em T4 no músculo esquelético.

Levando-se em conta o controle positivo de D1 e negativo de D2 por HT, a contribuição relativa de cada um para a produção de T3 no plasma depende do estado da tireoide, sendo D2 mais importante no hipotireoidismo e D1 no hipertireoidismo.29 A D3 desempenha importante papel adicional na manutenção dos níveis circulantes de T3 nesses tecidos, catalisando a degradação de T3 em caso de excesso ou derivando o metabolismo de T4 para T3r. Além disso, as adaptações das atividades de Ds, em resposta ao estado tireóideo, parecem servir ao propósito de manter constantes, no cérebro, os níveis de T3 intracelular. Assim, quando o aporte de T4 diminui no hipotireoidismo, D1 e D3 são reguladas negativamente de modo que exista ainda mais disponibilidade de T4 para sua conversão em T3 pela D2 no cérebro, caso em que sua atividade é regulada positivamente. Alterações opostas ocorrem em condições de hipertireoidismo.29 Em conclusão, o desiodinação é o principal mecanismo de metabolização de HT. Assim, as Ds são essenciais não só para controlar a ação local dos HT durante o desenvolvimento, mas também para o funcionamento normal de tecidos adultos, como o córtex cerebral, hipotálamo, hipófise, osso e BAT. Além disso, estas enzimas são importantes em várias condições fisiopatológicas, tais como hipoxia, infarto do miocárdio, isquemia neuronal, doença grave, ferimentos, regeneração de tecidos e câncer.29

MECANISMO DE ATUAÇÃO DOS HORMÔNIOS TIREOIDianos Bases Moleculares da Atuação dos Hormônios Tireoidianos Os HT desempenham papel crítico no processo de diferenciação, crescimento e metabolismo. Além disso, estes hormônios são necessários para o funcionamento normal de quase todos os tecidos, com o maior efeito sobre o consumo de oxigênio e a regulação da atividade metabólica celular. Embora tenha sido postulada a existência de mecanismos não genômicos iniciados na membrana celular e envolvidos nas atuações dos hormônios da tireoide,42 as atuações fisiológicas de T3 são

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TRATADO DE TIREOIDE E PARATIREOIDES

exercidas principalmente no núcleo da célula. Lá, interage com moléculas proteicas fortemente associadas à cromatina conhecidas como receptores nucleares de HT. Seu mecanismo de ação envolve o controle da expressão do gene em nível da transcrição; por conseguinte, a maioria dos efeitos deste hormônio, tanto estimulantes como inibitórios, é acompanhada de alterações nos níveis de RNAm específicos. Essas alterações na síntese de determinados RNAm conduzem a alterações na expressão proteica celular, o que determina a resposta funcional de tecidos-alvo aos HT.43 Os receptores de HT pertencem à superfamília de receptores nucleares, que são definidos como fatores de transcrição essencialmente dependentes dos ligantes que regulam a velocidade de transcrição de genes-alvo por meio da ligação a sequências específicas de DNA, geralmente localizadas na extremidade 5’ flanqueante desses genes. A análise da evolução dos receptores nucleares levou à subdivisão em quatro categorias: tipos I, II, III e IV, sendo os tipos I e II as principais. A categoria do tipo I consiste nos receptores de hormônios esteroides, tais como receptor de progesterona (PR), receptor de glicocorticosteroides (GR), receptor de estrógeno (ER), receptor de andrógenos (AR) e receptor de mineralocorticosteroides (MR). Os receptores de HT pertencem à categoria de tipo II de receptores nucleares, em conjunto com o receptor do ácido retinoico (RAR), receptor do ácido 9-cis retinoico (RXR) e o receptor da vitamina D (VDR).44

Estrutura dos Receptores Nucleares Da mesma maneira que outros reguladores de transcrição, receptores nucleares apresentam uma estrutura modular, com diferentes regiões correspondentes a domínios com funções autônomas. A estrutura da proteína desses receptores está conformada em regiões ou domínios, designados como “A a F”, desde o extremo amino até o extremo carboxila terminal da molécula.45 Na Figura 5.8 é mostrada a estrutura modular dos receptores nucleares. Digna de nota é a presença de duas regiões hipervariáveis necessárias para a ativação da transcrição, denominadas ”AF” (função de ativação). A esse respeito, a AF-1 está envolvida na função de ativação da transcrição constitutiva ou independente do ligante, enquanto AF-2 exerce sua função estritamente na presença do ligante, e sua estrutura é mais conservada entre os diferentes membros da superfamília. O domínio A/B localizado no terminal amino da molécula é uma região moduladora da atividade do receptor, hipervariá vel em tamanho e sequência, revelando uma débil conservação evolutiva, e contém a AF-1. Esta região também tem uma atividade que é específica do promotor e da célula, interagindo com fatores celulares específicos, e é alvo de modificações pós-traducionais (p. ex., a fosforilação), alterando assim a atividade de transcrição do receptor nuclear. O domínio C, ou domínio de ligação ao DNA (DBD, de DNA binding domain), é muito conservado entre os diferentes membros da superfamília, e tem a capacidade de reconhecer sequências-alvo específicas no DNA de genes regulados pelo hormônio. O DBD exibe uma estrutura de dois “dedos de zin-

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Figura 5.8 Domínios funcionais dos receptores nucleares. As seis regiões (A a F), desde a extremidade amino (NH2) até a extremidade carboxila (COOH) dos receptores nucleares, compreendem domínios de função e sequência conservados. Os domínios autônomos de ativação independentes (AF-1) e dependentes de ligantes (AF-2) encontram-se em regiões separadas. Os dois motivos de dedo de zinco compõem o domínio de ligação ao DNA, DBD (região C). A região E inclui o domínio de ligação ao ligante (LBD) e participa na função de dimerização de contatos correguladores

co” (zinc finger) que abarca cerca de 60 a 70 aminoácidos e uma extensão terminal de carboxila (Figura 5.9). Cada dedo de zinco tem quatro cisteínas invariáveis que coordenam tetraedricamente um átomo de zinco. Os dois “dedos de zinco” dobram-se para formar uma estrutura compacta e interdependente. A integridade de cada dedo de zinco é crítica, uma vez que a eliminação dos mesmos ou as substituições dos resíduos de cisteína anula a ligação ao DNA e a atividade de transcrição de receptores de HT. Na porção carboxila terminal do primeiro dedo de zinco destaca-se uma região chamada “caixa P”, ou “caixa proximal”, que contém os aminoácidos necessários para o reconhecimento do DNA dos genes-alvo. Por sua vez, a porção aminoterminal do segundo dedo de zinco evidencia a “caixa D”, ou “caixa distal”, que inclui aminoá cidos envolvidos no processo de “dimerização” do receptor com outros receptores nucleares. Além disso, o DBD está envolvido na localização nuclear e interação com outros fatores de transcrição e coativadores. O domínio D serve como ponte entre o DBD e o domínio de ligação ao ligante (LBD), que permite a rotação do DBD. É por isso que esse domínio denomina-se “região de dobradiça” e tem um sinal de localização nuclear e sequências de interação com proteínas denominadas correpressores que participam no mecanismo de atuação dos HT. O domínio E, ou domínio de união ao ligante, é uma região multifuncional. Tem funções de reconhecimento do ligante: T3; participa nos fenômenos de “homo- e heterodimerização” do receptor de HT, liga complexos de proteínas reguladoras que modulam positivamente ou negativamente a atividade de transcrição e tem a função AF-2, que lhe confere atividade de transcrição dependente do ligante. Consiste em cerca de 200 aminoácidos configurados em uma estrutura chamada ”zíper de leucina”, que compreende 12α-hélices de heptarrepetições.45

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Elementos Respondedores de Hormônios Tireoidianos Os elementos de resposta hormonal (HRE) são sequências específicas no DNA de genes-alvo da ação de receptores nucleares e por estes reconhecidas. Tais sequências geralmente estão localizadas na região 5’ flanqueante do gene-alvo de ação hormonal. Ainda que os HRE estejam localizados relativamente perto do promotor, em alguns casos estão presentes em regiões localizadas a várias quilobases do local de início da transcrição. No caso do receptor HT, o HRE é chamado de elemento respondedor de hormônios tireoidianos (TRE). Com base no efeito de T3 na transcrição, os TRE são classificados como positivos (pTRE) ou negativo (nTRE). O ligante leva à repressão da transcrição do gene-alvo, no caso de nTRE, e, inversamente, a uma ativação da transcrição para o pTRE. A sequência de consenso para o TRE é (G/A) GGT (C/G)A, indicando que o primeiro nucleotídio pode ser G ou A, e o quinto nucleotídio, C ou G (A: adenina, G: guanina, T: timidina e C: citosina) (Figura 5.9). Embora alguns receptores se unam em forma de monômero de um TRE composto de uma única sequência de seis pares de bases, a maioria o faz como “homo- ou heterodímero” a um TRE composto por dois motivos hexaméricos. Nestes casos, as disposições que adotam em conjunto esses motivos são chamadas de: repetição direta (DR), palíndromo (P) e palíndromo invertido (IP). O arranjo e o espaçamento entre motivos conferem seletividade e especificidade à ação hormonal. Os receptores de HT se ligam a um TRE formando diferentes configurações; no entanto, no TRE fisiológico a disposição DR4 (4 bases separam cada um dos motivos hexaméricos em DR) é encontrada com maior frequência.46 É importante destacar que o receptor de HT se liga aos TRE mais eficientemente como heterodímero com o RXR do que como homodímero. Portanto, heterodimerização com RXR facilita a ligação do receptor de HT ao TRE, considerando-se o RXR o principal parceiro de heterodimerização do receptor de

HT. No entanto, o RXR tem a capacidade de ativar certos genes formando heterodímeros não só com os receptores de HT, mas também com outros receptores nucleares, e por isso é considerado um “parceiro promíscuo”. Enquanto os receptores de HT, preferencialmente, exercem seu mecanismo de ação “heterodimerizando” com RXR nos TRE, o complexo formado é um “heterodímero não permissivo”, uma vez que só é ativado transcricionalmente pelo T3 e não pelo ácido 9-cisretinoico.46

Múltiplas Formas do Receptor de Hormônios Tireoidianos A maioria das espécies de vertebrados possui dois genes que codificam para os receptores de HT: TR A (NR1A1) e TR B (NR1A2), que foram mapeados nos cromossomos 17 e 3, respectivamente, resultando em diferentes isoformas do receptor (Figura 5.10). Há também uma heterogeneidade adicional devida ao processamento (splicing) alternativo do gene TR A, do qual são geradas isoformas TRα1, TRα2 e TRα3. Por outro lado, por transcrição a partir de um promotor interno no éxon 7 expressam-se as variantes truncadas TR ∆α1 e TR∆α2. Enquanto TRα1 codifica uma proteína com a capacidade de se ligar à T3 e ativar ou reprimir genes-alvo, a substituição da extremidade carboxiterminal nas isoformas TRα2 e TRα3 resulta em perda da capacidade para se ligar à T3. As isoformas truncadas TR∆α1 e TR∆α2 tampouco são capazes de se ligar a T3. Certamente, TRα2, TRα3, TR∆α1 e TR∆α2 poderiam atuar como inibidores da transcrição mediada pelo verdadeiro receptor de HT. Por sua vez, foram identificadas duas isoformas truncadas de TRα presentes em mitocôndrias, denominadas p43 e p28. Além disso, o gene da TR B contém duas regiões promotoras, cada uma das quais é essencial para a transcrição de um RNAm que codifica para uma proteína diferente, resultando nas isoformas TRβ1, TRβ2, TRβ3 e TR∆β3. Estas isoformas TRβ são autênticos receptores, já que se ligam com alta afinidade à T3 para mediar a transcrição do gene. Cada uma das isoformas encontradas

C V

Caixa P

Caixa D

++ G C K

Zn++ A

Hélice 1

Hélice 2

Caixa P TRE

CTE

C N

G M M

Hélice 3

Caixa D

A G G T C A

Figura 5.9 Domínio de ligação do DNA dos receptores nucleares. Diagrama de “dedos de zinco (Zn)” e a extensão carboxila terminal (CTE). Nos dedos de Zn, 4 cisteínas são coordenadas com uma molécula de Zn. Os resíduos conservados são designados pela letra correspondente. A hélice 1 contém os resíduos da Caixa P envolvidos na discriminação do elemento de resposta hormonal (TRE). Resíduos no segundo ”dedo de Zn”, chamado Caixa D, formam a interface de dimerização. Na parte inferior é mostrada a estrutura espacial do domínio de ligação do DNA (DBD)

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Transporte, Metabolismo e Mecanismos de Atuação dos Hormônios Tireoidianos

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Meios de Diagnóstico de Doenças das Glândulas Tireoide e Paratireoides 7 Avaliação Clínica das Doenças das Glândulas Tireoide e Paratireoides 8 Avaliação Laboratorial da Tireoide 9 Avaliação Laboratorial da Função das Paratireoides 10 Bases Genéticas, Fisiopatologia e Diagnóstico de Disormonogênese da Tireoide 11 Classificação e Fisiopatologia das Tireotoxicoses 12 Diagnóstico e Conduta Diante de Hipertireoidismo e Hipotireoidismo Subclínicos 13 Ultrassonografia, Doppler e Elastografia para Exame das Glândulas Tireoide e Paratireoides 14 Avaliação de Imagem das Glândulas Tireoide e Paratireoides com Correlação Clínica e Patológica 15 A Medicina Nuclear no Diagnóstico de Doenças das Glândulas Tireoide e Paratireoides 16 Técnica e Interpretação Citológica da Biópsia por Punção Aspirativa das Glândulas Tireoide e Paratireoides

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Parte II

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Bases Genéticas, Fisiopatologia e Diagnóstico de Disormonogênese da Tireoide

INTRODUÇÃO O hipotireoidismo congênito (HC) é o distúrbio endócrino congênito mais comum, e causa de retardamento mental evitável e tratável. A maioria dos casos é esporádica e associada a anormalidades do desenvolvimento e migração da glândula (disgenesia da tireoide) (Figura 10.1). O restante dos casos é causado por defeitos hereditários em uma das etapas de síntese dos hormônios da glândula: a disormonogênese da tireoide (Figura 10.2). Quando há o defeito, a síntese ou a secreção de hormônio ficam reduzidas, afetando a retroalimentação (feedback) com a hipófise anterior, levando a estimulação para aumento

15% a 20% 22% a 24%

24% a 36%

35% a 42%

Atireose

Hipoplasia tireóidea

Ectopia tireóidea

Defeitos congênitos da síntese hormonal tireóidea

Figura 10.1 Incidência das várias causas de hipotireoidismo congênito

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Meyer Knobel Suemi Marui

do hormônio estimulante da tireoide (TSH), que, por sua vez, estimula a secreção pela glândula tireoide. Em consequência, os indivíduos nascem com uma glândula aumentada (bócio) ou desenvolvem bócio no período pós-natal, especialmente quando o diagnóstico e a reposição de levotiroxina (LT4) são feitos tardiamente. Com as exceções indicadas a seguir, esses defeitos são herdados de forma autossômica recessiva e são passíveis de detecção pela triagem neonatal para HC. A classificação etiológica do HC é baseada na avaliação clínica e bioquímica. Com a identificação dos principais passos envolvidos na síntese dos hormônios tireoidianos (HT), o diagnóstico molecular genético tornou-se viável para a maioria dos portadores de disormonogênese. Uma avaliação diagnóstica minuciosa facilita a seleção do(s) provável(is) gene(s) candidato(s) a confirmação genética. Enquanto as características distintivas da cada defeito são descritas nos próximos parágrafos, deve-se observar que uma triagem genética precoce pode ser justificada, mesmo sem a propedêutica clínica completa. Além da obtenção de informações úteis para o aconselhamento genético, existem benefícios adicionais para se obter um diagnóstico genético definitivo. Um deles é o impacto potencial no tratamento, pois alguns defeitos podem ser tratados de forma eficiente com suplementação de iodeto, em vez de LT4. Outra vantagem está na identificação de subgrupo de indivíduos com HC transitório devido a defeitos hormonogenéticos parciais. Mesmo com eutireoidismo em determinado período, o aumento da demanda pela síntese de HT pode desencadear hipotireoidismo. O diagnóstico molecular precoce prediz a necessidade terapêutica de reposição hormonal por longo prazo. Por fim, alguns defeitos genéticos podem não se manifestar ao nascimento, mas provocar hipotireoidismo mais tardiamente. O diagnóstico definitivo de um caso-índice permitirá a identificação precoce de ocorrências subsequentes na mesma família e ajudar a evitar as consequências negativas sobre o desenvolvimento mental associado a diagnóstico e tratamento tardios do hipotireoidismo.

CAPÍTULO

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HO I

SLC26A4

Lúmen folicular

I I

H2O+O2

Membrana apical

DUOXA2 DUOX2

NH3

CO p

O I

COOH

(DIT)

Circulação

NH2

SLC5A5

2Na+

TPO

H2 O 2

NH3

COOH

(T4)

Figura 10.2 Esquema de célula folicular de tireoide ilustrando os principais agentes envolvidos na hormonogênese da tireoide. As diversas etapas compreendem: (1) captação ativa de iodeto a partir da circulação sanguínea por meio do simporte de sódio e iodeto (SLC5A5); (2) o fluxo de iodeto ao coloide por canal de ânion apical (SLC26A4); (3) iodação de resíduos de tirosina da tiroglobulina (Tg) catalisada pela tireoperoxidase (TPO); (4) posterior acoplamento de tirosinas iodadas na Tg para formação de iodotironinas (os passos 3 e 4 necessitam de peróxido de hidrogênio [H2O2] como cossubstrato, o qual é fornecido por um gerador NADPH-oxidase de H2O2 constituído pela oxidase dual 2 (DUOX2) e seu fator de maturação [DUOXA2]); (5) após a endocitose, as iodotironinas (T4 >T3) são liberadas pela degradação lisossômica da proteína-matriz da Tg; (6) concomitantemente, as iodotirosinas liberadas são desalogenadas pela iodotirosina desiodase (IYD), permitindo a reciclagem de iodeto para posterior síntese de hormônios tireoidianos DIT: di-iodotirosina; T3: tri-iodotironina; T4: tiroxina.

CLASSIFICAÇÃO E PREVALÊNCIA Os principais defeitos podem ser classificados segundo o local de ocorrência do bloqueio bioquímico (Tabela 10.1). Na maioria dos casos (80% a 85%), o HC permanente se deve às alterações que ocorrem durante a organogênese glandular, resultando em ausência de tireoide (agenesia tiróidea ou atireose) ou tireoide subdesenvolvida (hipoplasia da tireoide), ou localizada fora do leito tireoidiano (ectopia da tireoide). Todas essas entidades são agrupadas sob a denominação “disgenesia da tireoide” (DT). A DT ocorre principalmente como uma doença esporádica. No entanto, tem sido demonstrada uma causa genética da doença em cerca de 5% dos casos relatados. Os genes associados à DT incluem aqueles codificadores para vários fatores de transcrição expressos nas fases inicial e tardia da organogênese da tireoide. Além de hipotireoidismo

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por disgenesia, os casos associados a mutações nos fatores de transcrição apresentam acometimento de outros órgãos, como malformações pulmonares, cardíacas e renais. Nos restantes 15% a 20% dos casos, o HC é causado por erros inatos nas etapas moleculares necessárias para a biossíntese de HT, e geralmente se caracteriza por uma glândula tópica e às vezes aumentada. A disormonogênese da tireoide exibe herança autossômica recessiva, com prevalência em cerca de 1:25.000 a 1:30.000 dos recém-nascidos.1 Em casos raros, o HC tem origem central, em consequência de distúrbios do hipotálamo e/ou da hipófise, com produção reduzida de hormônio liberador da tireotrofina (TRH) ou de TSH. Geralmente está associado à diminuição da síntese dos outros hormônios hipofisários, como hormônio do crescimento e gonadotrofinas. Estima-se que sua ocorrência atinja cerca de 1:50.000 nascimentos.

111

Bases Genéticas, Fisiopatologia e Diagnóstico de Disormonogênese da Tireoide

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TRATADO DE TIREOIDE E PARATIREOIDES

Tabela 10.1 Classificação genética dos defeitos hereditários envolvidos na formação dos hormônios tireoidianos Defeitos hereditários

Observações ou herança

Defeitos na síntese hormonal na tireoide Defeito no transporte de iodeto

Mutações inativadoras; AR

Defeitos no fluxo apical de iodeto

Ausência parcial ou completa de atividade da TPO; suprimento deficiente de H2O2; localização intracelular anormal da TPO; mutações no gene da TPO: inserções, alteração do quadro de leitura, geração de códon de parada prematura de leitura; DTII ou DPII; AR

Síndrome de Pendred Defeitos na geração de água oxigenada

Na maioria dos casos, hipotireoidismo, bócio e surdez neurossensorial; AR HC permanente ou transitório; DPII, HC leve (defeitos no DUOX2A2); AD e AR

Defeitos na síntese de tireoglobulina

Incorporação comprometida de iodeto por defeitos quantitativos ou qualitativos da Tg; mutação em local aceptor, presença de códon de terminação prematura, mutação sem sentido; AD e AR

Defeitos na reciclagem de iodo intratireóideo

Deficiência de desalogenase, secreção renal aumentada de iodo em forma de MIT e DIT; AR ou AD com penetrância incompleta

AR: autossômica recessiva; AD: autossômica dominante; Tg: tireoglobulina; MIT: monoiodotirosina; DIT: di-iodotirosina; T3: tri-iodotironina; T4: tiroxina; TPO: tireoperoxidase; H2O2: peróxido de hidrogênio; DTII: defeito total na incorporação de iodeto; DPII: defeito parcial na incorporação de iodeto. Fonte: adaptada de Medeiros-Neto et al., 2002;1 Guillam & Kopp, 2001;2 Grasberger & Refetoff, 2011.3

Neste capítulo abordaremos as causas genéticas de HC decorrentes dos defeitos da síntese hormonal na tireoide (Ta bela 10.1).

Defeitos na Formação dos Hormônios Tireoidianos Como mencionamos, em cerca de 15% dos casos o HC se deve a mutações nos genes envolvidos na síntese hormonal na tireoide, na secreção ou na reciclagem do iodeto (Figura 10.2). Esses casos são clinicamente caracterizados pela presença de tireoide tópica e aumentada (Tabela 10.2). O iodeto é ativamente transportado da corrente sanguínea para a célula folicular da tireoide, por meio do simporte de sódio e iodeto localizado na membrana basolateral, por estimulação do TSH. É transferido para o coloide por meio de outro simporte (pendrina, SLC26A4), localizado na membrana apical. Em seguida, o iodeto é oxidado pelo sistema de geração de peróxido de hidrogênio (H2O2) por meio da enzima tireoperoxidase (TPO) e DUOX2 e conjugado a resíduos de tirosina na tireoglobulina (Tg), formando as iodotirosinas (incorporação de iodeto). A incorporação de uma molécula de iodo resulta no resíduo monoiodotirosina (MIT) e duas moléculas de iodo em di-iodotirosina (DIT). Quando ocorre o acoplamento de MIT e DIT, formam-se os hormônios ativos tiroxina (dois resíduos DIT = T4) e tri-iodotironina (um resíduo MIT e um resíduo DIT = T3). Os hormônios tireoidianos formados no coloide, juntamente com a Tg, sofrem pinocitose e são transferidos para a corrente sanguínea após a hidrólise da Tg. Uma pequena parte das iodotironinas é hidrolisada na glândula e o iodo é recuperado por ação de enzimas específicas, designadas desalogenases intratireóideas. Defeitos nos genes que codificam as enzimas necessárias para cada um desses passos levam a uma redução dos HT na circulação, resultando em HC e bócio. A identificação de mutação associada a disormonogênese depende da localização

Tabela 10.2 Genes candidatos envolvidos em defeitos da síntese hormonal na tireoide Gene

Função da proteína

Fenótipo humano

Simporte de sódio-iodeto (NIS ou SLC5A5)

Transporta iodo por meio da membrana basal

HC (moderado a grave); bócio com eutireodismo, captação reduzida de petecnetato ou iodeto

Tireoperoxidase (TPO)

Catalisa as reações de oxidação, incorporação e acoplamento

Bócio e HC devido a DTII; DPII

Oxidase dual (DUOX2)

Gera H2O2 no folículo

Hipotireoidismo permanente (leve a grave); hipotireoidismo transitório e moderado; DPII

Fator 2 de maturação da oxidase dual (DUOXA2)

Requerido para expressar a atividade enzimática DUOX2

Bócio e HC devido a DPII

Pendrina (PDS)

Transporta iodo por meio da membrana apical

Bócio, hipotireoidismo moderado e surdez neurossensorial, aqueduto vestibular dilatado, DPII, bócio

Tireoglobulina (TG)

Serve de matriz para a síntese dos hormônios tireóideos

Bócio e HC (moderado a grave), valores de Tg no soro ausentes ou muito baixos

Desiodase da iodotirosina (IYD ou DHEAL1)

Enzima relacionada com nitrorredutase capaz de desiodar iodotirosinas

Hipotireoidismo (após o período neonatal), bócio, triagem de HC negativa

NIS: simportador de sódio/iodeto – símbolo oficial: SLC5A5 [solute carrier family 5 (sodium/iodide cotransporter), member 5)]; PDS: SLC26A4 [solute carrier family 26 (anion exchanger), member 4)]; DUOX2: dual oxidase 2; DUOXA2: dual oxidase maturation factor 2; IYD ou DEHAL1: iodotyrosine deiodinase; HC: hipotireoidismo congênito; DTII: defeito total na incorporação de iodeto; DPII: defeito parcial na incorporação de iodeto. Fonte: adaptada de Grasberger & Refetoff, 2011.3

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do defeito de síntese, o que torna o diagnóstico clinicolaboratorial fundamental para direcionar o estudo molecular.

Defeito no Transporte de Iodeto Defeito no transporte de iodeto (DTI) é causa rara de hipotireoidismo com bócio congênito. O padrão de herança parece ser autossômico recessivo. O acúmulo ativo do íon na glândula é mediado por um simporte (carreador) proteico transmembrana intrínseco Na+/I– (conhecido sob o acrônimo NIS),4 cujo símbolo oficial é SLC5A5. O gene SLC5A5 está localizado no cromossomo 19p13.11 e codifica uma proteína de 643 aminoácidos. A proteína se expressa principalmente na tireoide, mas também nas glândulas salivares, mucosa gástrica, mucosa do intestino delgado, glândula lacrimal, nasofaringe, timo, pele, pulmão, plexo coroide, corpo ciliar, útero, tecido mamário lactante, de carcinoma da mama e células da placenta. O transporte de iodeto é regulado pelo TSH apenas nas células tireóideas. Após a clonagem do gene NIS, foram descritas pelo menos 12 mutações inativadoras em homozigose ou em heterozigose composta em indivíduos portadores de DTI.5 O aparecimento de hipotireoidismo varia desde o nascimento até a infância, a depender, possivelmente, da quantidade de iodo na dieta, e parece se correlacionar com a atividade in vitro do transportador mutado.3 Essas crianças tornam-se gravemente hipotireóideas se mantidas em dieta normal de iodo, enquanto a suplementação de quantidade elevada de iodeto na alimentação tende a compensar a falta de transporte de iodeto. A maioria dos indivíduos acometidos exibe bócio difuso ou nodular, Tg no soro aumentada e pouca ou nenhuma captação glandular de radioiodo. Na presença de captação baixa ou ausente, deve ser descartada a contaminação por iodo, por meio de aferição da iodúria, ou o paciente deve ser submetido a uma dieta pobre em iodo por pelo menos quatro semanas. Como a perda de função do SLC5A5 é generalizada, implica também captação reduzida de iodeto em células parietais gástricas e glândulas salivares. Daí a incapacidade de visualizarmos esses órgãos durante a cintilografia com I131. Em consonância, a aferição da razão entre saliva e plasma de I131 é cerca de 1. Em crianças, a tireoide pode, inicialmente, apresentar-se com tamanho normal ou ligeiramente aumentado à ultrassonografia, e os valores de Tg no soro estarão sempre elevados. Além de estabelecer um diagnóstico definitivo, a identificação de mutações no SLC5A5 tem outras implicações. A identificação de um caso-índice permitirá diagnósticos pré-clínicos posteriores de outros casos na mesma família, particularmente em indivíduos com HC mais tardio no DTI que exibam sinais de atraso no desenvolvimento por ocasião do diagnóstico.6

Defeitos na Incorporação de Iodeto e Conjugação das Iodotirosinas Após sua captação, o iodeto é oxidado a iodo orgânico e ligado aos resíduos tirosínicos da matriz proteica da Tg. Essas etapas da síntese hormonal dependem da atividade da enzima-chave TPO, da geração do agente oxidante H2O2, da disponibilidade

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de substratos (iodeto e Tg) e da organização espacial adequada desses componentes. A TPO é uma hemeproteína ligada à membrana apical da célula folicular, ativa somente na presença de H2O2. Apresenta dois locais reativos adjacentes – um para a tirosina e outro para o iodeto –, onde são oxidados. O iodeto dá origem a um intermediário ativo [radical livre iodofenol ou ao íon iodínio (I+)], que se une covalentemente à tirosina, formando iodotirosinas (MIT e DIT). A TPO catalisa também a conjugação destas para a formação de T3 e T4. O gene TPO humano está localizado no cromossomo 2p25.3 e codifica uma proteína com 933 aminoácidos. Defeitos da TPO são os mais frequentes entre os erros inatos da síntese hormonal na tireoide. A atividade da TPO mutada dependerá do tipo e da localização da mutação no gene. Os indivíduos com incorporação de iodeto comprometida tipicamente exibem perda de iodeto radioativo intratireóideo após administração de perclorato, que compete com o iodeto bloqueando sua entrada na célula tireóidea. No teste de perclorato padrão, administra-se iodo radioativo (I131 ou I123) e, após 2h, realiza-se contagem cervical e administração de 1g de perclorato de potássio (KClO4) por via oral. As contagens tireóideas são obtidas a intervalos frequentes (a cada 10 a 15min) por mais 2h. Em indivíduos normais, o acúmulo de iodo radioativo na tireoide cessa após a administração do KCLO4, com pouca perda da radioatividade tireóidea acumulada antes da indução de bloqueio da captação. Em indivíduos normais, o perclorato não libera mais que 5% do iodo radioativo. O teste é positivo quando há perda maior que 20%, indicando um defeito na organificação. A gravidade do defeito é proporcional à extensão da descarga de iodo radioativo da glândula, e é completa quando praticamente toda a atividade acumulada pela glândula é perdida. Em geral, uma descarga de 20% a 50% é compatível com defeito parcial na organificação (DPII), enquanto descarga maior que 50% condiz com defeito completo (DTII). Existem descrições de diversas mutações no gene TPO em várias famílias, causando DPII ou DTII.7-10 A Tabela 10.3 traz um resumo da natureza diversa do defeito bioquímico. Existe grande heterogeneidade clínica e bioquímica nos portadores do defeito. Indivíduos com DTII podem apresentar algum grau de deficiência física ou mental, bócio e hipotireoidismo. Em outros casos, há uma compensação do defeito de incorporação de iodeto, tal como aumento do volume da glândula, formando grandes bócios capazes de manter eutireoidismo no limite, geralmente com valores elevados de T3 e normais ou baixos de T4. Em estudos que envolveram famílias, encontra-se o defeito em ambos os sexos e em irmandades. Com frequência, os pais não acometidos são consanguíneos, o que sugere uma herança autossômica recessiva.

Tabela 10.3 Heterogeneidade dos defeitos na incorporação do iodeto e conjugação das iodotirosinas Defeito total de incorporação de iodeto Defeito parcial de incorporação de iodeto Geração deficiente de H2O2 (genes DUOX2 e DUOXA2)

Bases Genéticas, Fisiopatologia e Diagnóstico de Disormonogênese da Tireoide

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TRATADO DE TIREOIDE E PARATIREOIDES

CAPÍTULO

Avaliação de Imagem das Glândulas Tireoide e Paratireoides com Correlação Clínica e Patológica

INTRODUÇÃO Doenças da glândula tireoide são comuns e abrangem um espectro de entidades, causando doenças sistêmicas (doença de Graves) ou alguma anormalidade localizada na glândula tireoide, tal como um aumento difuso e simétrico (doença de Graves) ou nodular (bócio), ou massa (tumor).1,2 Depois do diabetes melito, a glândula tireoide é o órgão que mais comumente causa distúrbios endócrinos. O aumento nodular difuso da glândula tireoide ou a palpação de massa secundária a inflamação, cistos, e tumores malignos e benignos podem requerer avaliação radiológica3,4 que inclui ultrassonografia (US),5,6 especialmente US com biopsia por punção aspirativa com agulha fina (PAAF),7,8 cintilografia,9 tomografia computadorizada (TC),10,11 e ressonância magnética (RM).12-15 Este capítulo descreve as indicações e resultados de TC e RM para vários distúrbios da tireoide e das paratireoides, principalmente massas tireóideas e inflamação, e define o valor relativo da TC e da RM em comparação à US e à cintilografia.

ANATOMIA A tireoide é uma glândula muito vascularizada, firme e de consistência semelhante à da borracha, composta de lobos esquerdo e direito e do istmo. Um 3o lobo, o lobo piramidal, pode ter origem na extremidade superior do istmo. A glândula tem formato cônico, com o ápice apontando superiormente. O ápice glandular está na altura do terço médio da cartilagem tireóidea, ao passo que a margem inferior da glândula está na altura do 5o ou 6o anéis traqueais. Cada lobo tem cerca de 5cm de comprimento, 3cm de largura e 2cm de espessura. O suprimento de sangue provém das artérias tireóideas superiores (ramos das carótidas externas) e das artérias tireóideas inferiores (ramos do tronco tireocervical próximos da origem nas artérias subclávias). As veias tireóideas são mais variáveis e

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Alfred L. Weber

drenam para a jugular interna e veias inominadas (inferior), e veia jugular interna (superior). A drenagem linfática também é variável, com fluxo para a região paratraqueal e para o mediastino inferiormente, jugular interna lateralmente e, posteriormente, área retrofaríngea. A tireoide é encapsulada por tecido fibroso fino que se estende para o interior da glândula, formando pseudolóbulos. A tireoide é suprida por uma rede linfática intraglandular que drena para grupos de linfonodos adjacentes. É dividida em lóbulos compostos de 20 a 40 folículos de tamanho variável. Os folículos são revestidos de células epiteliais e contêm coloide.

AVALIAÇÃO CLÍNICA Sintomas clínicos e sinais de doença da tireoide, principalmente aumento de volume ou massa, exigem mais investigação, feita por meio de exames de imagens, PAAF e outras provas de laboratório, tais como determinação de tireoglobulina.16,17 Um aumento da glândula tireoide pode ser liso e simétrico ou nodular. Aumento difuso geralmente é secundário a doença benigna, incluindo doença de Graves.2 Aumento nodular palpável pode ser causado por um único nódulo ou por vários nódulos, e, nesse caso, a maioria costuma ser secundária a um bócio nodular. Um bócio grande ou tumor maligno tendem a comprimir, a deslocar ou invadir laringe, traqueia ou esôfago e provocar disfagia, odinofagia, estridor com dispneia, hemoptise, rouquidão por edema no nervo recorrente, paralisia do nervo por invasão por um tumor maligno, ou síndrome de Horner por envolvimento do gânglio simpático cervical. Se um bócio grande se estender ao mediastino superior atrás do esterno, pode ocorrer síndrome do mediastino superior, com edema facial e veias dilatadas no pescoço. Crescimento rápido de um nódulo ou massa, associado a dor, deve levantar suspeita de lesão maligna ou de transformação maligna de uma lesão benigna prévia, especialmente em um bócio. Em tumores malignos, notadamente carcinoma papilífero,18 linfonodos metastáticos regionais podem ser a primeira ma-

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nifestação19 ou metástases no pulmão e para ossos em caso de carcinoma folicular.20 A maioria dos pacientes portadores de tumores malignos ou benignos é eutireóidea, embora um nódulo tóxico com mais de 2,5cm possa causar hipertireoidismo.21 Um bócio pode ser eutireóideo, hipotireóideo ou hipertireóideo, e uma glândula destruída, como na presença de estruma de Hashimoto, pode causar hipotireoidismo. O carcinoma medular produz calcitonina com hipercalcemia subsequente.22 Os exames de sangue de rotina são colhidos em pacientes com hipertireoidismo ou hipotireoidismo.1,2 Consistem em aferições dos níveis de tiroxina, tri-iodotironina, tireoglobulina e hormônio estimulante da tereoide (TSH) no sangue, anticorpos para tireoidite de Hashimoto e calcitonina de soro na avaliação de carcinoma medular. Níveis elevados de tireoglobulina ocorrem na presença de carcinomas de tireoide; servem para diferenciar vários tipos de tumor e ajudam a determinar recorrência de tumor, incluindo doença metastática.16,17

TÉCNICAS E INDICAÇÕES DE TOMOGRAFIA COMPUTADORIZADA E RESSONÂNCIA MAGNÉTICA A TC é a modalidade de exame preferida para sondagem do pescoço, inclusive para grandes tumores de tireoide.10,23,24 Cortes axiais de 3 a 5mm de espessura devem ser obtidos. O contraste é usado em caso de tumores malignos para se avaliar extensão extraglandular e linfonodos metastáticos no pescoço e no mediastino superior. Quando é usado na TC material de contraste iodado, retarda-se em 4 a 8 semanas a realização de cintilografia com iodo radioativo, por causa da saturação dos componentes celulares com o agente de contraste iodado. Além do mais, deve-se evitar o uso de material de contraste até que o nível de TSH tenha sido avaliado. Pacientes que são subclinicamente ou francamente hipertireóideos podem desenvolver hipertireoidismo significativo de longa duração, em decorrência da carga de iodo contido em material de contraste administrado por via endovenosa. Em condições normais, a glândula tireoide tem valores altos de atenuação refletidos

por aumento homogêneo da densidade nas imagens de TC (Figura 14.1). A RM é indicada para avaliação de tumores grandes, especialmente extensão mediastinal de bócios volumosos. São realizadas imagens axiais, coronais e sagitais, de 3mm de espessura, por meio de imagens ponderadas em T1 e T2 com uso opcional de gadolínio com supressão de gordura. A glândula normal revela baixa intensidade de sinal em imagens ponderadas em T1, em relação ao músculo, e intensidades intermediárias de sinal entre gordura e músculo em imagens ponderadas em T2.25

Resultados de TC e RM As imagens de TC e RM servem de base para avaliação de glândula nodular aumentada (bócio); massa tireóidea (com mais de 3cm); e diferenciação entre massa de tireoide e massa cervical contígua. Essas modalidades de exame permitem-nos investigar a laringe e a traqueia, e distinguir entre deslocamento, estreitamento luminal e invasão por tumor maligno de tireoide, inclusive deslocamento ou invasão de vasos.26 Além disso, a TC e a RM devem incluir avaliação (em condições ideais, por meio de TC) de calcificações, formação de cistos, necrose, hemorragia, definição marginal da lesão, extensão extraglandular27 e linfonodos metastáticos. As calcificações podem ser puntiformes, semelhantes a casca de ovo, lineares, amorfas e nodulares (Figura 14.2). Esses tipos de calcificação ocorrem em tumores malignos e benignos de tireoide (11% a 17%);4 já calcificações finas e puntiformes são mais compatíveis com malignidade, notavelmente carcinoma papilífero e, menos comumente, carcinoma medular.28 Muitos tipos diferentes de cisto se desenvolvem na glândula tireoide (Figuras 14.3 e 14.4). O espectro inclui desde cistos simples com parede fina (incomum) até cistos que são a etapa final de degeneração cística de um adenoma (50% a 60%).29 Os carcinomas papilíferos podem escavar e simular a aparência de um cisto benigno30,31 (Figura 14.5). A nitidez da imagem tomográfica de lesões císticas depende do tipo de líquido; cistos simples serosos exibem baixa atenuação ou densidade de água, ao passo que isodensidade (igual à de músculo) é uma indicação de cisto com alto conteúdo de tireoglobulina ou hemorragia.

Figura 14.1 (A e B) Glândula tireoide normal. Os cortes axiais de TC em 2 níveis diferentes mostram glândula tireoide normal

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Na imagem obtida por RM, uma lesão cística é refletida por intensidade de sinal em imagens ponderadas baixa em T1 e alta em T2, ao passo que cistos com alta concentração de tireoglobulina revelam intensidades altas de sinal em T1 e T2. A necrose hemorrágica em neoplasias de tireoide é predominante em tumores malignos de alto grau, especialmente em carcinoma anaplásico de crescimento rápido (60% a 70%).32 É menos comum em tumores de baixo grau, inclusive carcinoma papilífero e carcinoma folicular. Hemorragia é um acontecimento ocasional em um bócio grande e, se for repentina e intensa, pode levar à obstrução de via respiratória. As imagens de hemorragia na RM são relacionadas com os produtos de degradação de sangue gerados por degradação do sangue (metemoglobina) (Figura 14.6). Imagem de RM com aumento da resolução por contraste na caracterização de lesões é indicada para avaliação de tumores malignos grandes, bócio

subesternal33 e pescoço já operado, para investigação de uma possível recorrência.34 Quando a RM é solicitada para avaliação de um adenoma, margens irregulares e penetração da pseudocápsula indicam malignidade,14,35 ao passo que espessura irregular da cápsula pode ser secundária a lesão maligna

Figura 14.4 Bócio multinodular. A TC (axial) mostra uma área bem definida em ambos os lobos da glândula tireoide

Figura 14.2 Nódulo calcificado de tireoide. Corte axial de TC com contraste mostra contornos de massa à direita com calcificações globulares. Observar a compressão da traqueia

A Figura 14.3 Cisto de tireoide. Corte axial de TC com contraste define um cisto grande de tireoide à esquerda, com parede lisa. A traqueia está nitidamente deslocada para a direita

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B Figura 14.5 (A e B) Metástase cística de carcinoma papilífero da glândula tireoide. TC (axial) mostra uma área bem demarcada inferiormente no pescoço, à esquerda (A). Imagem ponderada em T1 de RM (axial) mostra alta intensidade de sinal de metástase (B)

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ou benigna. Adenomas homogêneos sólidos normalmente revelam baixa intensidade de sinal em T1 e alta intensidade de sinal em T2 e um grau variável de realce e vascularização. Lesões heterogêneas dentro da glândula tireoide podem ter intensidade de sinal baixa ou alta em imagens T1 e demonstrar alta intensidade de sinal em imagens T2. O padrão de alta intensidade de sinal em T1 é baseado na presença de hemorragia ou acúmulo de coloide.14,36 Imagens de TC ou RM sugerem malignidade quando as margens da lesão são mal definidas e há extensão extraglandular, envolvimento de linfonodos e invasão da laringe ou traqueia (Figuras 14.5, 14.7, 14.8 e 14.9). O achado de um tumor bem delineado em estudos de imagem, no entanto, não exclui malignidade da lesão. Isso se aplica particularmente aos carcinomas papilífero, folicular e medular, que podem ter margens bem delineadas. Invasão de laringe e traqueia ocorre em 1% a 3% dos casos de tumores malignos de tireoide.37,38 A maioria desses tumores é de carcinoma papilífero e carcinoma de células foliculares.

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Metástases regionais em linfonodos comumente são encontradas em pacientes com tumores malignos de tireoide, e podem ser bilaterais.39 A maioria comumente espalha-se para linfonodos (em ordem de frequência) paratraqueais e região supraclavicular (níveis IV e V) e linfonodos inferiores e médios da cadeia da veia jugular (níveis III e II). Menos comumente, o carcinoma de tireoide pode espalhar-se para os linfonodos superiores do pescoço (nível II) e espaços parafaríngeos e retrofaríngeos. As metástases podem ser a primeira manifestação de um tumor maligno silencioso, notavelmente carcinoma papilífero. Metástases linfáticas de câncer oculto de tireoide, a maioria frequentemente de carcinoma papilífero, ocorrem em 22% dos casos.19 Recorrência pós-operatória de carcinoma de tireoide geralmente tem intensidade de sinal média a alta em imagens ponderadas em T2, ao passo que em tecido cicatricial do leito operatório normalmente revela intensidade baixa de sinal; no entanto, edema pós-operatório, infecção, ou hemorragia podem simular tumor recorrente.34

Figura 14.6 (A e B) Adenoma de tireoide com hemorragia. A radiografia de tórax em PA (posteroanterior) mostra massa inferiormente no pescoço, à direita, com deslocamento da traqueia para a esquerda (A). RM em T1 (axial) revela massa nitidamente definida com alta intensidade de sinal devido aos produtos de degradação do sangue (metemoglobina) (B). A traqueia está comprimida e deslocada para a esquerda

Figura 14.7 (A e B) Carcinoma papilífero da glândula tireoide. TC (axial) com contraste mostra aumento do istmo e do lobo esquerdo da glândula com várias áreas mal definidas. Notar os linfonodos metastáticos aumentados e necróticos (A). Corte axial em um nível levemente mais baixo revela resultados semelhantes (B)

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dula sensível à palpação em cerca de 60% dos casos. A doença é limitada à glândula, cujo tamanho normal está difusamente ou assimetricamente aumentado em até duas vezes. Os pacientes com essa forma de tireoidite podem apresentar-se com hipertireoidismo (50% dos casos), seguido de hipotireoidismo com eventual retorno a uma condição de eutireoidismo depois de 1 a 2 meses. Tireoidite subaguda sem dor pode simular um tumor, particularmente se o paciente apresentar massa dominante em um lóbulo. Em tais casos, indica-se biópsia por PAAF para se estabelecer um diagnóstico correto. Figura 14.23 Tireoidite de Hashimoto. Corte de TC com contraste mostra aumento homogêneo da tireoide, mais proeminente à direita

Tireoidite de Riedel (estruma de Riedel) Trata-se de uma afecção rara, que acomete pessoas com idade média ao diagnóstico de 48 anos e tem leve predominância no sexo feminino. Uma fibrose extensa envolve a glândula, com extensão extraglandular.79-81 Os músculos e a fáscia adjacentes à tireoide são envolvidos com compressão da traqueia e do esôfago, o que leva a rouquidão e dificuldade para engolir. A glândula apresenta-se muito firme (pétrea, dura), assimetricamente aumentada e não dolorosa. Não há inflamação precedente; a afecção é pertinente com fibroesclerose inflamatória e pode estar associada a fibrose mediastino-retroperitoneal, colangite esclerosante e pseudotumor de órbita (34%).80 O achado característico à RM é hipointensidade em T1 e T2 com realce homogêneo, mas há relato de realce diminuído.82,83 À TC, a lesão parece hipodensa a normal (Figura 14.24).

Tireoidite granulomatosa (tireoidite de De Quervain, tireoidite subaguda)

Amiloidose A amiloidose pode afetar a glândula tireoide e causar aumento da glândula; é referida como bócio amiloide.84-86 É comumente vista em pacientes com tireoidite de Hashimoto e também notada em pacientes com amiloidose sistêmica. Na imagem da RM pode-se observar uma intensidade de sinal diminuída em T1 e T2.

Ectopias da glândula tireoide A glândula tireoide desenvolve-se como um divertículo do endoderma na linha média da faringe primitiva ventral, entre a 1a bolsa faríngea e o 2o arco branquial. A glândula tireoide aparece primeiro como um espessamento endodérmico no divertículo. Mais tarde, o ponto de origem é refletido pelo forame cego. O divertículo transforma-se em um canal que migra inferiormente no tecido conjuntivo frouxo pré-faríngeo anterior até o osso hioide, na altura do istmo da glândula. A obliteração do canal ocorre, mas pode ser incompleta e serve mais tarde como origem de cistos do ducto tireoglosso (Figura 14.25). O broto da tireoide, normalmente bilobado, migra com o ducto inferiormente. Restos de tecido tireóideo podem permanecer ao longo do ducto e levar ao desenvolvimento de glândulas tireoides ectópicas, das quais a tireoide lingual é a anomalia mais comum. Cistos de ducto tireoglosso ocorrem ao longo de restos

Trata-se de uma doença que acomete mulheres de meia-idade; a causa é desconhecida, mas presume-se que seja de origem viral. Comumente ocorre depois de uma infecção respiratória superior (50% a 90%) e é associada a febre, mal-estar e glân-

Figura 14.24 Estruma de Riedel. Corte axial de TC mostra aumento difuso da glândula com estreitamento circunferencial da traqueia

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Figura 14.25 Cisto do ducto tireoglosso. Corte de TC com contraste (axial) mostra cisto de baixa atenuação com a parede lisa, anterior à cartilagem tireóidea. Notar a deformidade da cartilagem tireóidea

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do ducto parcialmente obliterado. Entre as tireoides ectópicas, 90% estão situadas na língua, no forame cego (Figura 14.26). Em 70% dos casos, esse é o único tecido funcional de tireoide. Tecido lateral de tireoide ectópico ocorre lateralmente à bainha da carótida e da veia jugular interna. A maioria dos tecidos ectópicos de tireoide laterais, no entanto, é secundária a carcinoma papilífero metastático. O tecido glandular de tireoide também pode ser observado fora do caminho de desenvolvimento da tireoide, em laringe, traqueia, esôfago e mediastino56,87 (Figura 14.27). Lesões que ocorrem em uma glândula tireoide cervical também podem ser encontradas em tecido glandular ectópico, incluindo o bócio e diferentes tipos de carcinoma; todavia, o mais comum é o carcinoma papilífero.

DOENÇAS DAS PARATIREOIDES A maioria dos seres humanos apresenta 4 glândulas paratireoides, localizadas nos polos superior e inferior da glândula

Figura 14.26 Tireoide ectópica lingual. TC axial de glândula tireoide mostra imagem bem definida, hiperdensa na base da língua

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tireoide. Aproximadamente 3% a 6% têm menos de 4 glândulas, ao passo que 5% a 13% têm mais de 4 paratireoides. As glândulas paratireoides são derivadas da 3a (paratireoides inferiores) e 4a (paratireoides superiores) bolsas branquiais. As glândulas inferiores migram caudalmente ao timo e são de localização mais variável. As glândulas ectópicas encontramse entre a bifurcação da carótida ao mediastino anterior e ocorrem em 15% a 20% dos casos.88 Tecido de paratireoide pode ser localizado dentro da glândula tireoide em cerca de 8% dos casos. Os adenomas de paratireoides podem degenerar e formar cistos funcionantes ou não. A maioria desses cistos é localizada inferiormente no pescoço (70% a 80%), mas também podem ocorrer no mediastino. À TC, podem ser isodensos (alto conteúdo de proteína) ou revelar valores de baixa atenuação (conteúdo fluido seroso) com parede lisa e fina.89 Um achado importante para diagnóstico em alguns pacientes é elevação do nível de PTH no fluido de cisto separando esse tipo de cisto de um cisto de tireoide. O hiperparatireoidismo primário (HPTP) ocorre em 100 a 200 indivíduos por 100.000, com predileção por mulheres (frequência 2 a 3 vezes maior do que em homens). Em 80% a 85% dos casos, o HPTP é causado por um adenoma solitário de paratireoide; em 12% a 15%, por hiperplasia; em 2% a 4%, por adenomas múltiplos; e, em menos de 1%, por carcinoma.90,91 No passado, níveis de cálcio cronicamente elevados levavam a uma variedade de patologias relacionadas com cálcio, incluindo doença óssea (osteíte fibrosa cística), cálculos renais e sintomas sistêmicos de depressão e fadiga. Hoje, no entanto, a maioria dos casos de HPTP é detectada em pacientes assintomáticos em provas laboratoriais de rotina. Os adenomas de paratireoide têm 0,8 a 1,5cm de comprimento e 500 a 1.000mg de peso (peso normal: 35 a 40mg). Os adenomas são encontrados na maioria dos casos nos polos superior e inferior da tireoide (posição normal das glândulas paratireoides). Os adenomas de paratireoides ectópicas da glândula superior incluem localização retroesofágica, mediastinal posterior92 e intratireóidea, enquanto a localização de adenomas da glândula inferior ectópica inclui mediastino superior, timo e bainha da carótida (Figura 14.28). A avaliação diagnóstica inclui imagens de US, TC e RM13,93-96 e cintilografia nuclear (Figura 14.28).97,98 As indicações para estudos de imagem são discutíveis na avaliação pré-operatória.99 A taxa de êxito operatório sem imagens pré-operatórias é de 95% e a necessidade de avaliação por imagem no pré-operatório tem sido discutida pela maioria dos cirurgiões experientes em cirurgia de paratireoides. Há, no entanto, acordo em que exame de imagem é mandatório em casos com HPTP recorrente e persistente que exija reoperação.100 Os benefícios do uso de imagens no pré-operatório são resumidos a seguir: Exploração cirúrgica unilateral se for identificado um ade-

noma. Reconhecimento de adenoma ectópico. Descoberta de outras massas (até 40% a 48% dos pacien-

tes têm anormalidades tireóideas incidentais).101 Diminuição de complicações cirúrgicas (lesão de nervo laFigura 14.27 Glândula tireoide ectópica. TC axial com contraste mostra glândula ectópica homogênea anterior à laringe, levemente à direita da linha média

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ríngeo recorrente, hipoparatireoidismo). Redução do tempo operatório e aumento da taxa de êxito

da operação.102,103

Avaliação de Imagem das Glândulas Tireoide e Paratireoides com Correlação Clínica e Patológica

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Parte III Tireoidites 17 Tireoidites Subagudas 18 Tireoidite de Hashimoto 19 Tireoidites Induzidas por Fármacos

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Parte III

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CAPÍTULO

Tireoidite de Hashimoto

18 313

Denise Reis Franco Freddy Goldberg Eliaschewitz Maria Edith Marino Lutz Vidigal Carolina Ferraz

INTRODUÇÃO Tireoidite de Hashimoto (TH) é o tipo mais comum de tireoidite. Foi descrita em 1912 pelo Dr. Hakaru Hashimoto, do Japão, que estudou quatro pacientes que apresentavam uma doença crônica da tireoide à qual ele denominou estruma linfomatosa. A glândula tireoide desses pacientes caracterizava-se por infiltração linfocítica difusa, fibrose, atrofia parenquimal e transformação eosinofílica em algumas células acinares.1 Os estudos clínicos e patológicos desta doença tornaram-se mais frequentes depois da descrição original de Hashimoto (Figura 18.1). A TH também é chamada tireoidite crônica, tireoidite linfocítica, bócio linfadenoide e, mais recentemente, tireoidite autoimune. Alguns pesquisadores consideram a tireoidite autoimune um diagnóstico histológico, o qual pode ser subdividido em tireoidite linfocítica, caso apresente apenas um infiltrado mononuclear, e tireoidite de Hashimoto, se existirem concomitantemente fibrose, atrofia e infiltrado de eosinófilos no tecido.2,3 A tireoidite crônica autoimune tem duas formas

clínicas: com bócio, frequentemente referida como “doença de Hashimoto”, e a forma atrófica, denominada “tireoidite atrófica”. Ambas se caracterizam pela presença de autoanticorpos tireoidianos no soro e por graus diversos de disfunção glandular, diferenciando-se, entre si, pela presença de bócio.4 Em geral, a doença se manifesta sem dor, com aumento difuso da glândula tireoide, principalmente em mulheres jovens ou de meia-idade. Considerada durante muitos anos uma patologia incomum, seu diagnóstico era feito pelo patologista ou pelo cirurgião após tireoidectomia. O advento da biópsia por punção com agulha fina e a dosagem de autoanticorpos têm permitido a identificação desta doença com maior frequência.5,6 Hoje, sabe-se que se trata de uma doença de natureza autoimune, tanto humoral como celular, que tem como alvo a glândula tireoide.

FISIOPATOLOGIA A TH tem características em comum com outras doenças autoimunes, tais como: suscetibilidade genética com agregação familiar, intenso infiltrado linfomonocitário e presença de autoanticorpos dirigidos contra antígenos tireoidianos. No entanto, cada um desses fatores apresenta peculiaridades que nos permitem discriminar esta patologia de outras doenças da tireoide de origem autoimune, como a doença de Graves (DG).

Figura 18.1 Corte histológico de tireoidite de Hashimoto (ver cad. colorido)

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A agregação familiar é uma das observações mais antigas. DeGroot et al.7 descreveram a tireoidite autoimune como doença geneticamente herdada ao estudarem uma família que tinha cinco membros, em duas gerações, acometidos pela doença. Diversos estudos, em populações de diferentes etnias, buscaram associar a suscetibilidade genética à TH aos genes do antígeno leucocitário humano (HLA) situados no complexo principal de histocompatibilidade.8 Foram identificadas associações ao HLA-DR3 e ao HLA-DR5, além de certos alelos DQ.9-11 No entanto, estudos mais recentes de mapeamento

Tireoidite de Hashimoto

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TRATADO DE TIREOIDE E PARATIREOIDES

genômico em famílias descartaram inequivocamente os genes HLA como fatores relevantes na suscetibilidade à TH.12-15 Assim, apesar do importante papel atribuído às moléculas HLA no desencadeamento, manutenção e progressão das doenças autoimunes específicas de órgão, o polimorfismo das moléculas HLA, ao contrário do que ocorre na DG, parece não ter um papel substancial na TH.16,17 É provável que as associações com HLA, inicialmente descritas, reflitam a proximidade desses genes com o gene AITD1, também localizado no braço curto do cromossomo 6 humano e ligado à herança compartilhada de TH e de DG em famílias.18 É importante salientar que as diferentes análises genômicas, realizadas em diferentes países, apontaram loci de suscetibilidade em diferentes cromossomos em cada um dos grupos familiares estudados. Em uma família chinesa, com envolvimento de três gerações, foi identificada a ligação com marcadores situados nos cromossomos 11 e 9.15 Já em estudo de uma família tunisiana de mais de 200 membros e com 39 indivíduos portadores de TH ou DG, foi apontada a região p21 do cromossomo 2.12 Tomer et al.18 foram os pesquisadores que efetuaram a análise genômica mais abrangente, utilizando 387 marcadores, em 56 famílias, e demonstraram que, além do gene AITD1 (cromossomo 6), havia outros dois marcadores específicos para TH nos cromossomos 12 e 13. Finalmente, um estudo de pares de irmãos no Japão evidenciou marcadores na região 5q31-33, que contém um conjunto de genes que codificam para citocinas e fatores de crescimento envolvidos na resposta tipo T2 (p. ex., interleucina [IL]-4, IL-5 e outros), além de um marcador na região 8q23-24.14 Não foram relatados genes candidatos, mas os genes que codificam para TSHR2 (receptor 2 de hormônio estimulante da tireoide [TSH]), o receptor de hormônio liberador de tireotrofina (TRH) e a tireoglobulina estão localizados nessa região do cromossomo 8.19-23

qual o organismo é normalmente quiescente ou tolerante. A hipótese corrente mais aceita para essa quebra de tolerância é a da presença de um gatilho externo em forma de antígeno que, confundido com um antígeno próprio, gera um fenômeno de mimetismo molecular, no qual o linfócito T reativo, ao ser recrutado e ativado para reconhecer o antígeno exógeno, acaba efetuando sua ação de agressão contra os próprios tecidos (Figura 18.3). Todos esses eventos foram descritos na TH (revisado em Martin et al.; Flynn et al.).19,24 No caso das doenças autoimunes da tireoide, um fator agravante é a indução da expressão, irregular, de moléculas HLA de classe II pelos próprios tireócitos.25-29 Agentes infecciosos como Yersinia enterocolitica, vírus13 ou outros fatores desencadeantes induziriam a expressão aberrante de HLA de classe II em tireócitos, transformando-os em células potencialmente apresentadoras de antígeno30 (Wu). Para que os tireócitos funcionem adequadamente como células apresentadoras, faz-se necessária a expressão

Apesar da ausência de uma associação importante do HLA com TH, este é um tema recorrente nos estudos da fisiopatologia das tireoidites autoimunes. De maneira resumida, as moléculas codificadas pelo sistema HLA têm papel central na resposta imunológica. Antígenos provenientes de patógenos ou outras fontes exógenas são captados por células como macrófagos e células dendríticas, que processam esse material, gerando pequenas sequências peptídicas. Essas são acopladas às moléculas HLA de classe II e transportadas para a superfície celular para reconhecimento pelos linfócitos T por meio de seus receptores específicos, os receptores de célula T (RCT) (Figura 18.2). Outras formas de processamento endógeno geram peptídios que serão apresentados no contexto de moléculas HLA de classe I. O reconhecimento de um peptídio não próprio desencadeia a ativação, proliferação e função efetora desses linfócitos, em forma de: Citotoxicidade: quando o peptídio é apresentado via

Figura 18.2 O processamento de antígenos no macrófago forma peptídios que serão apresentados ao linfócito T ligados à molécula do antígeno leucocitário humano (HLA)

Peptídio de patógeno

moléculas HLA de classe I (linfócitos T CD8+). Produção e secreção de citocinas: quando a apresen-

tação ocorre via HLA de classe II (linfócitos T CD4+). As citocinas liberadas, por sua vez, expandem a resposta imunológica, recrutando novas células e auxiliando na ativação e diferenciação dos linfócitos B, com consequente produção de anticorpos específicos. Esta cadeia de acontecimentos ocorre, também, no desenvolvimento de uma doença autoimune, mas tendo como alvo um antígeno próprio contra o

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Figura 18.3 Mimetismo molecular

Peptídio autólogo

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de moléculas coestimuladoras. De fato, foi demonstrada uma expressão significativa de molécula de adesão intercelular 1 (ICAM-1) e de B7.1 nas células foliculares, em biópsias de tireoide de portadores de TH, mas não nas células provenientes de DG.31,32 Essas moléculas, ao se ligarem a seus respectivos receptores na superfície de linfócitos T (LFA-1 e CD28), fornecem o contato adicional necessário para ativação do linfócito. Auxiliares importantes nesse processo são as citocinas inflamatórias (p. ex., interferon alfa [IFN-α], IL-1β, IFN-γ e fator de necrose tumoral [TNF]),33,34 fornecidas primordialmente pelas células mononucleares infiltrantes. Na tireoidite autoimune em humanos, o IFN-α está diretamente implicado na expressão da moléculas HLA de classe II pelo tireócito, mesmo quando na presença de IL-10.30,35 Foi inclusive demonstrada, recentemente, a expressão de quimiocinas indutoras de IFN-α e TNF por células foliculares originárias de pacientes com TH.35 O próprio IFN-α, além de induzir a expressão de ICAM-1 e B7.1, também teve capacidade de induzir aumento da tireoperoxidase (TPO) na superfície dos tireócitos em cultura, apenas quando foram obtidas de pacientes com TH.36

células ativadas assegura o controle da resposta imunológica e a manutenção da tolerância. Tireócitos normais apresentam Fas na superfície celular e mesmo uma expressão difusa de FasL.44 No entanto, vários estudos têm demonstrado que, em processos patológicos da tireoide, ocorre aumento da expressão dessas moléculas. Estudos histoquímicos de biópsias de pacientes com TH45,46 confirmaram que tanto Fas como FasL têm presença fortemente aumentada nos tireócitos, o que leva à suposição da existência de um processo “suicida” ou “fratricida” de morte celular, com consequente perda da produção de hormônio. Além disso, ao contrário do que ocorre na DG, na TH a taxa de moléculas antiapoptóticas como Bcl-2 e Bcl-x é menor, o que leva a menor capacidade de impedir a morte celular programada.47,48 Na tireoide acometida, os linfócitos infiltrantes, recrutados e ativados no processo autoimune, também expressam FasL com potencial de desencadear a apoptose desses tireócitos. De fato, certos autores sugerem que na TH a morte das células parenquimais do tecido tireoidiano seria provocada pelos linfócitos infiltrantes, e não por uma atividade suicida dos próprios tireócitos.49

O mimetismo molecular pressupõe o reconhecimento cruzado com um antígeno próprio. Assim, um dos alvos principais na descrição de uma doença autoimune é a identificação desse autoantígeno. No caso da TH, essa busca foi auxiliada pela descrição dos autoanticorpos presentes, dirigidos, principalmente, contra a tireoglobulina, a TPO e o receptor de TSH,19,37 que são parte integrante do diagnóstico de TH e cuja presença tem forte componente genético.38,39 A prevalência de anticorpos anti-TPO chega a ser de 100% na TH, e há a presença concomitante, em percentuais variados, de reatividade, não só contra tireoglobulina, mas também contra o núcleo e as células parietais, indicando uma ativação policlonal.39 Kaspar et al. mostraram a coexistência de anticorpos.40 Esses anticorpos, presentes em percentuais variados, tanto em pacientes com DG como naqueles com TH, reconhecem a proteína G2s e o cofator FAD e marcam o desenvolvimento de oftalmopatia. Outro autoantígeno descrito em caso de TH é a leiomodina. Codificada no cromossomo 1, é uma proteína de superfície celular fortemente expressa na tireoide e na órbita ocular e está associada à oftalmopatia que acompanha as doenças autoimunes de tireoide.41,42

Na TH, as citocinas parecem exercer um importante papel complementar no desencadeamento de apoptose dos tireócitos. Em um modelo murino, o tratamento de tireócitos em cultura com IFN-γ e TNF, ou a imunização com tireoglobulina são seguidos de infiltração de linfócitos na tireoide, e a injeção dessas citocinas levou à indução de apoptose e à destruição do parênquima folicular, respectivamente.50 Em um estudo em humanos, Giordano et al. mostraram, por meio do uso de anticorpos específicos, que tireócitos de pacientes com TH expressavam Fas apenas na presença de IL-1, citocina produzida em condições pró-inflamatórias.51 Um fator complicador adicional nessa análise é o Fas solúvel, que tem uma função reguladora antiapoptótica. No estudo de Feldkamp et al. foi analisada a presença de Fas na forma solúvel circulante.52 Esse aumento foi detectado não só na vigência de DG, mas também sempre que havia hipertireoidismo. Nesse estudo, porém, doentes eutireoidianos portadores de tireoidite de Hashimoto apresentaram níveis normais de Fas solúvel. No entanto, o conjunto de dados acumulados leva à indicação de que de fato o grau de apoptose aumentado na tireoide de pacientes com TH, induzido por mecanismo suicida ou desencadeado pelos linfócitos infiltrantes, ou ambos, aliado à aparente falta da forma solúvel moduladora de Fas, leva à destruição do parênquima e à instalação do hipotireoidismo típico desta doença.

Uma sequela importante da TH é o hipotireoidismo decorrente da perda de células produtoras de hormônio. A morte dos tireócitos, que ocorre por apoptose, é um processo fisiológico programado e controlado pela interação e ativação em cascata de moléculas, que causam quebra do material genético nuclear e promovem lise das células. Uma via clássica de indução de apoptose ocorre pela interação de Fas com seu respectivo ligante. Comumente, após ativação, os linfócitos T passam a expressar em sua superfície os ligantes de Fas e CD40, presentes em monócitos e células dendríticas, linfócitos B e células endoteliais. A interação de CD40 com CD40L é um passo importante na expansão da resposta imunológica com a produção de citocinas e agentes microbicidas pelos monócitos, diferenciação de linfócitos B em plasmócitos secretores de anticorpos e também a expressão de moléculas de adesão pelas células endoteliais.43 A interação de Fas com FasL, porém, sinaliza a morte por apoptose, em um processo denominado morte celular pós-ativação.43 A eliminação dessas

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PREVALÊNCIA A TH é a forma mais comum de tireoidite. Sua prevalência é muito variável, a depender dos critérios de diagnóstico, da população considerada e da época em que o estudo foi publicado. Em estudos de prevalência, em que são utilizados apenas dados de autópsia, 5% a 15% das mulheres e 1% a 5% dos homens apresentam infiltração linfocitária da glândula tireoide.53,54 Quando as publicações55 enfocam a presença de anticorpos contra tireoide em altos títulos, a prevalência situase em cerca de 1% da população geral, mas este percentual aumenta com a idade, chegando a 33% no grupo de mulheres com mais de 70 anos.56 Em estudos epidemiológicos realizados

Tireoidite de Hashimoto

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TRATADO DE TIREOIDE E PARATIREOIDES

em áreas nas quais o iodo é suficientemente disponível, níveis altos de TSH (hipotireoidismo clínico ou subclínico) são imediatamente atribuídos a tireoidite crônica autoimune. De fato, 80% dos pacientes que têm TSH igual ou superior a 10U/L apresentam anticorpos contra tireoide. Nem sempre a tireoidite crônica autoimune leva a hipotireoidismo.57 Quando isto ocorre, a incidência é sete vezes maior em mulheres do que em homens e duas vezes maior em indivíduos caucasoides do que de outras etnias.58 Recentemente, foi publicado um estudo em comemoração ao centenário da descrição da tireoidite de Hashimoto, com revisão de aproximadamente 15.000 tireoidectomias realizadas no Hospital Johns Hopkins.59 Verificou-se que não havia descrição da doença nos primeiros 53 anos do hospital, embora todas as lâminas tenham sido revisadas. Acredita-se, portanto, que provavelmente teria surgido alguma alteração no ambiente, a qual teria causado o aumento da TH na última década. Em todos os grupos raciais a incidência de hipotireoidismo aumenta com a idade: apenas 9% dos pacientes têm menos de 45 anos e cerca de 50% têm entre 45 e 64 anos na época do diagnóstico.60 A tireoidite crônica autoimune é rara em crianças com menos de cinco anos, mas pode incidir também nesse grupo etário, sendo responsável por 40% dos casos de bócio que ocorrem na adolescência.61 Quando ocorre nessa faixa etária, alguns autores a denominam tireoidite juvenil.

APRESENTAÇÃO CLÍNICA O quadro clínico de apresentação das tireoidites crônicas autoimunes geralmente é de um bócio assintomático, acompanhado ou não de hipotireoidismo (Tabela 18.1). Na forma clínica conhecida como tireoidite de Hashimoto, o bócio, que está sempre presente, é difuso. A tireoide apresenta consistência aumentada e superfície irregular, havendo, em 13% dos casos, um aspecto endurecido à palpação, decorrente da presença de fibrose, que pode ser confundida com câncer de tireoide.62 A tireoide apresenta, em média, aumento de 2 a 3 vezes o tamanho normal (igual ou inferior a 40g), mas pode variar de um aumento quase imperceptível a um aumento muito acentuado (350g).63,64 Mesmo nessa circunstância, fenômenos compressivos sobre a traqueia e outras estruturas adjacentes à tireoide são raros e, quando ocorrem, deve-se suspeitar da existência

Tabela 18.1 Quadro clínico de apresentação da tireoidite de Hashimoto As manifestações clínicas são diversas: Eutireoidismo e bócio Hipotireoidismo subclínico e bócio Falência tireoidiana primária Hipotireoidismo Bócio puberal Tireotoxicose pós-parto assintomática Hipo- ou hipertireoidismo alternado

concomitante de carcinoma ou linfoma. A exclusão desses diagnósticos também deve ser feita quando o crescimento da tireoide é rápido. O bócio pode ser assimétrico, causando uma sensação palpatória de tireoide uni- ou multinodular, que é indolor à palpação, embora os pacientes possam relatar com frequência sensação de peso no pescoço. Por definição, os pacientes portadores da variante tireoidite atrófica autoimune não apresentam bócio, e o diagnóstico será feito com base nos achados sorológicos ou durante a investigação de um quadro de hipotireoidismo. Manifestações extratireoidianas de autoimunidade (p. ex., dermopatia e exoftalmopatia, frequentes na DG) ocorrem muito raramente na presença de TH. O bócio64 pode permanecer inalterado por décadas, mas sua evolução geralmente é lenta.64,55 Em alguns casos, ocorre dor espontânea ou à palpação. Raramente a dor é persistente e não responde ao tratamento medicamentoso, e nos alerta para o diagnóstico diferencial com tireoidite subaguda (Tabela 18.2).65 Em pacientes idosos pode ocorrer fibrose intensa resultando em um bócio endurecido, que simula uma doença maligna.62 O aumento de linfonodos não é usual. Os sintomas clínicos iniciais podem ser de tireotoxicose leve (como resultado da destruição celular), mas a maioria dos pacientes inicialmente se apresenta assintomática ou com hipotireoidismo leve.67 As manifestações de hipotireoidismo moderado para grave podem ocorrer anos após o diagnóstico. A progressão de hipotireoidismo subclínico (TSH elevado e tiroxina (T4) livre normal) para hipotireoidismo clínico ocorre em cerca de 3% a 5% dos pacientes a cada ano. Eventualmente, poderão ocorrer atrofia da tireoide e mixedema.

Tabela 18.2 Diagnóstico diferencial das tireoidites Hashimoto

Silenciosa

Subaguda

Riedel

Supurativa

Relação entre feminino e masculino

7:1

2:1

5:1

Mais frequente em mulheres

1:1

Etiologia

Autoimune

Viral

Desconhecida

Infecciosa

Patologia

Infiltração (linfócitos)

Destruição folicular

Infiltração de fibroblastos

Infiltração de neutrófilos

Febre

Não

Sim

Não

Sim

Bócio doloroso

Raramente

Não

Sim

Não

Sim

Hipotireoidismo como sequela

Sim

Ocasional

Raramente

Ocasional

Raramente

Redução da captação de 131I

Ocasional

Sim

Frequente

Em áreas afetadas

Anticorpos contra tireoide

Sim

Raramente

Não

Tratamento

Reposição de hormônio

Betabloqueadores

Corticosteroides

Cirúrgico – (tamoxifeno?)

Antibióticos

Fonte: adaptada de Lazarus,

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1996.66

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Parte IV Bócios Tóxicos e Não Tóxicos 20 Classificação e Histopatologia dos Bócios 21 Epidemiologia, Fisiopatologia, Diagnóstico e Princípios do Tratamento de Nódulos da Tireoide

22 Fisiopatologia, Diagnóstico e Princípios do Tratamento de Bócios Multinodulares

23 Tratamento Não Cirúrgico de Bócios Uninodulares da Tireoide 24 Tratamento Cirúrgico de Bócios Nodulares Atóxicos 25 Diagnóstico e Tratamento de Bócios Subesternais 26 Diagnóstico e Tratamento das Síndromes Tireotóxicas 27 Tratamento Cirúrgico dos Bócios Hiperfuncionantes 28 Iodoterapia para Bócios Tóxicos 29 Oftalmopatia de Graves

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Parte IV

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TRATADO DE TIREOIDE E PARATIREOIDES

CAPÍTULO

Diagnóstico e Tratamento de Bócios Subesternais

Introdução Para estudarmos o tema proposto, julgamos conveniente nos referirmos à terminologia utilizada indistintamente para denominá-lo. Na literatura, encontramos os vocábulos retroesternal, subesternal, mediastinal, endotorácico ou intratorácico utilizados como sinônimos, o que coloca, se assim não os considerarmos, uma confusão para o entendimento da localização da glândula tireoide.1 Em relação aos termos tireoide e bócio, devemos entender que bócio é termo universal que significa aumento da tireoide, o qual recebe as denominações bócio em espanhol, goiter em inglês, goitre em francês, gosso em italiano e Kroff em alemão, independentemente de qualquer patologia, e por isso deve ser substituído por tireoide. Na literatura por nós consultada, observamos preferência pelo uso da expressão bócio intratorácico, que não é a nossa, pois preferimos tireoide endotorácica, por ser o vocábulo intratorácico uma formação híbrida, do latim intra- e do grego thorakikós. A denominação endotorácica, vocábulo de origem pura formado pelos termos gregos endo e tho-rakikós, deve merecer a preferência, embora intratorácico, termo muito utilizado, não seja incorreto. Em relação ao vocábulo ectópico, devemos também ser exigentes em usá-lo corretamente. O termo (do grego ek, “para fora”, e topos, “lugar”) deveria ser usado para designar não só a localização torácica primária ou aberrante, conforme o uso comum na literatura, mas também a secundária, mergulhante, já que a tireoide encontra-se fora de sua localização normal. Entre essas localizações, embora raras, podemos citar a sublingual (Figura 25.1), a laríngea, a traqueal, a intraesofágica e, ainda, a ovariana. O termo aberrante,2 significando “desvio do curso normal”, deve ser o escolhido não só para designar mudança (desvio) do curso migratório da glândula tireoide, da base da língua à região cervical, estendendo-se até o tórax. O termo define também alteração, na embriogênese, com separação dos bro-

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Carlos Frazatto Junior

tos tireóideos e formação de tireoides aberrantes, naturalmente ectópicas. Como nesse processo de formação nem sempre existe aumento da glândula, julgamos conveniente chamá-las tireoides, não bócios aberrantes. Conforme mencionamos, é o uso não uniforme dos termos aberrante ou ectópico, bócio e tireoide, adotados indistintamente em referência à glândula, e retroesternal, subesternal, mediastinal, intratorácico e endotorácico, em referência à localização, que poderá estabelecer a suposta confusão – que, a nosso ver, não existe, se tomarmos esses vocábulos como sinônimos. Entre os autores nacionais, Nairo Trench,3 citando Falor,4 classifica esta afecção como tireoide mediastinal, subdividida em tireoide ou bócio mediastinal aberrante e bócio mergulhante. Caracteriza a primeira como uma anomalia do desenvolvimento, pela qual a glândula situa-se em qualquer ponto do mediastino, mas com vascularização própria e também anômala; a segunda, como glândula de desenvolvimento normal e que penetra no tórax com vascularização normal. Da Rosa5 apenas conceitua bócio mergulhante (Figura 25.2) como aquele que ultrapassa o estreito superior do tórax, referindo-se à classificação de outros bócios como primários ou secundários e considerando serem os primários aberrantes, e os secundários, mergulhantes. Na literatura internacional6-10 encontramos, preferencialmente, o enquadramento como bócio endotorácico, subdividido em mergulhante (secundário) e ectópico (primário) ou aberrante. Em vista das classificações expostas, consideramos que o enquadramento nosográfico do bócio subesternal deve ser conforme mostra a Figura 25.3. A denominação bócio mergulhante fica mantida como tal, por estar consagrada pelo uso e porque, na presença desta enfermidade, a tireoide está sempre aumentada, tratando-se de bócio real.

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Base da língua

Figura 25.1 (A a E) Tireoide sublingual. Tomografia computadorizada (TC) com contraste axial: lesão cística extensa e heterogênea na topografia da base da língua, com calcificações em seu interior, que abaúla a coluna aérea da orofaringe e da hipofaringe (A). TC com contraste coronal: extensa e heterogênea lesão cística, na topografia da base da língua, abaulando a coluna aérea da orofaringe e da hipofaringe (B). Imagens obtidas com software de navegação virtual por TC, nas quais se observa abaulamento da parede anterior da hipofaringe, com redução da coluna aérea (C a E)

Figura 25.2 (A e B) Bócio mergulhante. Diagrama do introito torácico sobreposto à peça cirúrgica (A). Radiografia de tórax posteroanterior (PA) mostrando bócio mergulhante (B)

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Diagnóstico e Tratamento de Bócios Subesternais

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TRATADO DE TIREOIDE E PARATIREOIDES

Única Tireoide endotorácica

A=Tireoide aberrante Total B=Bócio mergulhante parcial

Figura 25.3 Classificação nosográfica dos bócios subesternais

Conceituamos a subdivisão descrita como: Tireoide aberrante acessória: presença de tecido tireói-

deo anômalo, mas com a glândula tireoide presente. Tireoide aberrante única: tireoide anômala como único

elemento tireóideo presente. Bócio mergulhante parcial: tireoide penetrando par-

cialmente no tórax; o maior tamanho da glândula deve estar situado no tórax e o limite inferior da tumefação deve atingir a quarta vértebra dorsal. Bócio mergulhante total: situação endotorácica de to-

da a glândula.

ANÁLISE BIBLIOGRÁFICA A revisão da literatura nos permite recolher inúmeras informações. Segundo Clute & Lawrence (1941),11 a primeira citação que descreve o bócio aberrante é de H. Haller, em 1749. Rives,12 em 1947, coletou em uma revisão de toda a literatura somente 14 casos descritos como tal. Os autores descrevem apenas dois casos de bócio em 800 pacientes operados no Hospital Beilison de Telaviv. Em 1945, Lahey13 não encontrou, em 24 mil bócios operados, nenhum caso verdadeiro de tireoide aberrante endotorácica. Em 1937, Means14 descreveu um caso de tireoide endotorácica sobre o diafragma. Em 2001, Adilson Casemiro Pires et al. (apud Carvalho),15 no livro Cirurgia de cabeça e pescoço (capítulo 51), descreveram que a primeira cirurgia foi realizada por Klein em 1820. Nessa exposição, fazem referência aos diversos aspectos propedêuticos e ao tratamento desta patologia, sem citar a casuística do grupo. Lindskog & Goldenberg,10 em 1957, descreveram 34 casos de bócio subesternal; um de adenocarcinoma e os restantes benignos, sendo dois casos com hipertireoidismo, 45% completamente assintomáticos. Cervicotomia clássica foi a única incisão utilizada. Em dois casos foi necessária incisão suplementar com esternotomia superior. Uma lesão volumosa localizada no mediastino foi removida por toracotomia esquerda. A taxa de mortalidade do grupo foi de 3,8%. Lindskog & Malm,16 em 1965, descreveram 46 casos operados em 15 anos, entre 1947 e 1962. No mesmo período, foram operados 1.486 casos de outras patologias de tireoide. A cintilografia é descrita como sendo de grande valor, mas o diagnóstico foi essencialmente radiológico. Aconselham tratamento cirúrgico para todos os casos sob o argumento de que o fato de serem mediastinais constitui uma prova de que estão apresentando crescimento. Tala & Maamies,17 em 1967, analisaram 90 casos de bócio intratorácico tratados em 21 anos.

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Gourin et al.,6 em 1971, descreveram o acesso cervicotorácico para tratamento de 13 casos, afirmando que essa via de acesso foi satisfatória para todas as variedades anatômicas e, ainda, que é preferível à toracotomia lateral. De Rosa & Martins,5 em trabalho de 1972, descrevem e tecem considerações sobre 36 casos de bócio operados no período de 1962 a 1970, num total de 745 tireoidectomias realizadas. Grisoli,7 em 1975, descreveu uma extensa análise sobre bócio ectópico, incluindo não apenas bócios mediastinais, mas todas as possíveis localizações, inclusive laríngeas, traqueais, intraesofágicas, e ainda a ovariana, todas muito raras. Lesavoy et al.,9 em 1975, descreveram um único caso de bócio subesternal com obstrução da veia cava superior. Consideram que 90% desta síndrome sejam de causa maligna e que o bócio endotorácico é uma das causas benignas curável, como foi o caso descrito. Gomes & Hufnagel (1975)18 acrescentaram outro caso de compressão da veia cava por um adenoma endotorácico resolvido satisfatoriamente. Picardi et al.,19 em 1977, teceram considerações sobre possível migração cruzada para explicar o fato de um bócio endotorácico retrotraqueoesofágico, à direita, ter-se originado no lobo esquerdo da tireoide. Como explicação para esta possibilidade afirmam que, embora não se possa descartar como eventual causa um princípio genético, é preciso considerar muito provável a influência do fator mecânico representado pelos vasos e pelo arco aórtico em um espaço restrito, como é o estreito superior do tórax. Steenerson & Barton,20 em 1978, publicaram um caso de bócio mergulhante com síndrome de obstrução da veia cava superior; o bócio surgira de modo repentino durante a terceira internação do paciente por insuficiência respiratória por bócio. Um alargamento do mediastino já previamente identificado foi diagnosticado como bócio mergulhante por cintilografia; a paciente foi operada e houve resolução definitiva de sua patologia e complicações. Os autores consideram o bócio uma eventualidade rara como causa de obstrução da cava, citando a revisão, de 1977, realizada por Kamiya, de 521 casos de bócio endotorácico, sem nenhum caso de obstrução. Röher e Wahl,21 em 1977, chamam atenção para a desvantagem de os tumores malignos da tireoide não captarem iodo e confundirem o diagnóstico. Salame et al.,22 em 1997, removeram um bócio do mediastino posterior com incisão em colar. Le Brigand et al. (1978)23 apresentaram um caso de isquemia cerebral também por bócio endotorácico. Banna et al.,24 em 1978, discutiram as questões do enquadramento nosográfico e da dificuldade diagnóstica de bócio endotorácico e, em especial, a tática cirúrgica a ser adotada diante desta afecção. Recomendam o tratamento logo que for feito o diagnóstico, seja em vista do crescimento – que, embora muitas vezes seja lento, leva a piora dos sintomas compressivos –, seja por outras complicações descritas. É relatada a casuística de diferentes autores, representando 2% dos bócios cervicais. De 1974 a 1977, em 122 tireoidectomias houve apenas cinco casos de bócio endotorácico. Valorizam a posição anatômica, que é fator determinante da mais oportuna via de

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acesso. Por esses motivos, julgam extremamente útil a subdivisão no critério anatomotopográfico: Bócio pré-visceral ou pré-traqueal. Bócio laterovisceral ou laterotraqueal. Bócio retrovisceral ou intertraqueoesofágico e retroesofágico.

A variedade pré-visceral ou do mediastino anterior é a mais frequente e representa 87%, 84% e 94% em diferentes estatísticas. Comprime a traqueia da frente para trás, restringindo o lúmen traqueal. O bócio laterotraqueal existe nas variedades direita e esquerda, sendo a primeira muito mais frequente; representa cerca de 10% dos bócios endotorácicos e os sintomas da posição anatômica. A subdivisão retrovisceral corresponde ao grupo mais raro; compreende 3,03% a 5,8% em diferentes estatísticas e o bócio vem acompanhado de sintomas respiratórios e disfágicos; pela possibilidade de comprimir a cadeia simpática, pode determinar o aparecimento de síndrome de Claude Bernard-Horner. Zurkin et al. (1987)25 descreveram a utilidade da imunohistoquímica no diagnóstico por meio de biópsia por punção com agulha fina em tumores de mediastino anterior sem diagnóstico. Fukasawa et al. (1990)26 descreveram um adenocarcinoma papilífero em uma tireoide totalmente endotorácica e acrescentam mais 12 casos extraídos da literatura japonesa, todos com carcinoma. Hillerdal et al.,8 em 1979, publicaram outro caso com obstrução da veia cava superior, paralisia bilateral das cordas vocais e insuficiência respiratória. A operação foi realizada em caráter de urgência após diagnóstico de tumor maligno, mas o exame anatomopatológico mostrou tireoide benigna. A resolução cirúrgica foi seguida de cura total. Blondeau27 publicou sua experiência pessoal em 585 cirurgias realizadas entre 1958 e 1993. Allo & Thompson,28 em 1983, descreveram 42 casos em 872 tireoidectomias; discutindo seus diferentes aspectos, concluíram, tal como todos os outros autores, que a presença de bócio endotorácico tem obrigatoriamente indicação cirúrgica. Da Rosa et al.,29 em 1987, publicaram uma nova série com 149 casos em 4.431 tireoidectomias. A incidência de malignidade foi de 6%, e não foi encontrado nenhum caso de tireoidite. As complicações cirúrgicas descritas foram: três casos de paralisia das cordas vocais, um deles bilateral; não houve nenhum caso de hipocalcemia. Em um período de 10 anos, 81% dos pacientes foram acompanhados e não se observou nenhum caso de recidiva clínica nem por meio de exames.

385

Panza et al.,32 em 1995, descreveram um caso de tecido tireoidiano remanescente intratorácico após tireoidectomia total por adenoma folicular da tireoide, tendo a paciente permanecido com eutireoidismo no pós-operatório. A paciente negou-se a ser operada e foi tratada com iodo radioativo. Dez anos após o tratamento, estava viva e livre da doença. Abboud et al.,33 em 2000, descreveram um caso de bócio endotorácico, com hipertensão pulmonar e insuficiência cardíaca, operado com sucesso. Matsuzaki et al.,34 em 2000, operaram um bócio endotorácico seguido de ressecção de um aneurisma da aorta previamente diagnosticado. Kastl et al.,35 em 2001, apresentaram a eletromiografia para determinar o nervo recorrente nas ressecções de bócios endotorácicos. Grondin et al.,36 em 2001, operaram por videotoracoscopia uma tireoide ectópica endotorácica. A análise da literatura, embora incompleta, nos permite, com base nos dados estatísticos, avaliar o número aproximado de casos descritos, conforme mostra a Tabela 25.1. Portanto, são 2.895 casos, distribuídos pelos anos descritos, que mostram que, embora não seja alta a incidência, devemos nos preocupar em diagnosticá-los e tratá-los.

DIAGNÓSTICO O estudo propedêutico deve ser sempre completo, abrangendo: história, exame físico e exames complementares. Os sintomas podem ser tardios, considerando-se que a tireoide ectópica pode não ser grande e só tornar-se sintomática quando surgir alguma complicação, inclusive, algumas vezes, hipertireoidismo. Podemos, portanto, ter inúmeros casos assintomáticos, inclusive de bócio mergulhante quando de pequeno volume. Com o crescimento, que pode ser lento, os sintomas poderão ser tardios. Os sintomas se manifestarão em decorrência da compressão das estruturas vizinhas. Considerando-se que o ápice do tórax é formado pela coluna vertebral atrás, a 1a e 2a costelas ao lado, e as clavículas e o esterno à frente, quando há crescimento da tireoide esta irá comprimir as estruturas mediastinais. A traqueia, os brônquios e os vasos sanguíneos, principalmente os venosos, são comprimidos por estarem contidos por uma estrutura rígida. Os sintomas iniciais mais frequentes são: Tosse frequente. Sensação de alguma coisa parada na garganta.

Minni et al. (1990)30 descreveram um caso extremamente raro de cisto de tireoide do mediastino posterior. Devido à dificuldade diagnóstica, pelo fato de ser cístico, só teve diagnóstico cirúrgico. A cirurgia foi realizada por toracotomia.

Alimentos parados no esôfago quando deglutidos (pão e

Massard et al. (1992)31 descreveram, sob o título Forgotten mediastinal goiter, sete casos de bócio mediastinal, em pacientes submetidos a tireoidectomia subtotal cervical. O diagnóstico diferencial com uma recorrência comum foi baseado na ausência de conexão com o remanescente cervical. A indicação cirúrgica se deu em função de diferentes complicações que já foram descritas.

Incapacidade de dormir deitado de costas, passando à po-

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carne, principalmente). Acordar à noite com sensação de que não consegue res-

pirar. sição semissentada – necessidade que não estava presente antes. Rouquidão, dispneia, disfagia e odinofagia, veias do pes-

coço ingurgitadas, podendo melhorar à tarde por ação da gravidade, edema do pescoço, acidente vascular isquêmico transitório.

Diagnóstico e Tratamento de Bócios Subesternais

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TRATADO DE TIREOIDE E PARATIREOIDES

Tabela 25.1 Distribuição do número de casos de tireoide endotorácica de acordo com o ano de publicação Ano

No de casos

1979

1980

1981

100

1983

1986

1987

1988

1990

1991

1992

180

1993

1994

585

1995

1996

299

1997

316

1998

409

2000

388

2001

2002

116

Figura 25.4 Ectasia por compressão de vaso no mediastino

Os sinais mais frequentes ao exame físico são: A tireoide cervical pode ou não estar presente. Dado im-

portante é a não palpação do lobo inferior mesmo à deglutição. Edema em pelerine. Estase jugular e circulação colateral, ambas por síndrome

de compressão da cava superior (Figuras 25.4 e 25.5). Sinais de hipertireoidismo, quando presente esta compli-

cação. Síndrome de Claude Bernard-Horner. Exame físico normal.

Os exames complementares atualmente utilizados são: As dosagens do hormônio estimulante da tireoide (TSH),

tri-iodotironina (T3) e tiroxina (T4) mostrarão alterações quando estiver presente hipertireoidismo. Radiografia simples de tórax em posições posteroanterior,

Figura 25.5 Circulação colateral por compressão da veia cava su perior

perfil e lordótica. Tomografia linear. Cavografia. Tomografia computadorizada (TC) simples ou helicoidal. Ressonância magnética (RM). Cintilografia de tireoide. Entretanto, duas advertências são

importantes quanto ao diagnóstico por este exame. Nem sempre a tireoide é demonstrada pela cintilografia, e há necessidade de precaver-se quanto ao diagnóstico de tireoide aberrante, pois a maioria pode representar metástase linfonodal de carcinoma papilífero oculto. A nossa casuística compreende um total de 1.844 tireoidectomias em 28 anos (de 1973 a 2001), com incidência de 83 casos de tireoide endotorácica, incluindo bócios mergulhantes.

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Foram realizadas 79 ressecções com 19 esternotomias e 60 cervicotomias. Quase todas as esternotomias tiveram cervicotomia associada. As quatro pacientes não operadas foram consideradas sem condições cirúrgicas, a saber: idade avançada (89 anos) e ainda plaquetopenia; dois casos de insuficiência cardiorrespiratória, sendo que em um deles o bócio ocupava todo o hemitórax. O diagnóstico foi feito por punção percutânea e a cavografia não mostrou anormalidades. Nos casos de nossa casuística, todos esses exames foram utilizados de acordo com a necessidade e oportunidade de fazê-los. Levando em conta inclusive o diagnóstico topográfico, passamos a exemplificá-los por meio das imagens dos exames realizados (Figuras 25.6 a 25.34).

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Figura 25.34 (A e B) Radiografia em posição posteroanterior mostrando a tireoide ocupando todo o hemitórax (A). Cavografia normal (B)

Dos casos não operados, aqueles com insuficiência cardíaca tiveram boa evolução, com mais de dois anos de prossecução, quando deixaram de comparecer para controle. O quarto caso, de uma paciente de 76 anos, não aceitou a proposta de cirurgia, ainda que tivesse sido informada de que seria operada apenas por cervicotomia. A paciente com plaquetopenia evoluiu para óbito sem relação com o bócio mergulhante. Considerando-se apenas 28 casos em que a documentação foi considerada completa, tivemos os seguintes sintomas e exames realizados: 1. Sinais e sintomas:

• • • • • • •

Esofagoscopia: 4.

O resumo completo de um dos nossos casos contribuirá para o entendimento da nossa rotina. Paciente de 47 anos de idade, atendido em 1971: Queixa principal: disfagia. Emagrecimento de 12kg em cinco meses. Antecedentes: tireoidectomia há 10 anos, durante os quais

manteve-se assintomático. Exame físico.

Tosse: 20.

Ectasia venosa de obstrução da cava.

Dispneia: 6. Cornagem: 1.

Exames complementares: radiografia, que mostrou alarga-

mento do mediastino.

Disfagia: 1.

Desvio da traqueia.

Sinais de obstrução da cava superior: 4.

Desvio e estreitamento do esôfago.

Pescoço normal: 4. Insuficiência cardíaca: 1. Hipertensão arterial: 2. Diabetes: 1.

3. Exames realizados:

• • • • • • • •

Broncoscopia: 10.

Assintomáticos: 4.

2. Doenças associadas:

• • •

• •

Esofagoscopia: estreitamento do esôfago superior. Broncoscopia normal. Cintilografia de tireoide captante no mediastino sem cap-

tação cervical. Cavografia: mostrou subclávia de volume diminuto devido

a compressão extrínseca por massa mediastinal.

Tireoidectomia anterior: 4.

Dosagens hormonais mostraram eutireoidismo.

Exames realizados – radiografia: 28.

Cirurgia: esternotomia por abertura bilateral da cavidade

Esôfago contrastado: 3. Planigrafia linear: 2.

pleural. Drenagem pleural bilateral e drenagem do mediastino.

Cavografia: 3.

Reposição de 1L de sangue.

TC: 5.

Pós-operatório sem complicações.

RM: 1.

Anatomopatológico mostrou bócio adenomatoide, com

Cintilografia: 6.

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peso de 290g.

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TRATADO DE TIREOIDE E PARATIREOIDES

TRATAMENTO Pela apresentação da casuística podemos perceber que o tratamento é eminentemente cirúrgico, e que apenas quatro casos não foram operados, por contraindicações de ordem geral. Pela análise da literatura pudemos verificar total concordância quanto a esta afirmação mesmo quando não se consegue o diagnóstico definitivo de tireoide endotorácica. Essa conduta normativa é adotada diante da possibilidade de se verificarem as seguintes eventualidades: Progressivo aumento de volume, que torna o ato operató-

rio mais difícil e de maior risco. Piora de sintomas compressivos. Brusco aumento de volume por hemorragia endoparen-

quimatosa com obstrução aguda das vias respiratórias superiores ou da veia cava superior.7,8,12 Tireoidite. Tireotoxicose. Cancerização (2% a

5%).2

Obstrução pós-operatória da traqueia por traqueomalacia

nos casos de tireoides muito aumentadas. As condições em que a cirurgia estaria contraindicada seriam: diagnóstico de tireoide endotorácica aberrante única, em paciente assintomático, e as condições de ordem geral, principalmente pacientes idosos com insuficiência cardiorrespiratória. Como já mencionamos, deixamos de operar dois casos por esse motivo, sendo que em um deles o processo ocupava praticamente todo o hemitórax. Deve-se considerar a via de acesso entre as seguintes opções: cervicotomia isolada; cervicomediastinotomia; toracotomia lateral; e esternotomia isolada (Figura 25.35).

Em nossa casuística, adotamos a esternotomia isolada no caso, já comentado, de paciente com tireoidectomia anterior e cintilografia sem captação cervical. Teríamos realizado toracotomia lateral no caso em que a tireoide ocupava todo o hemitórax. A escolha será realizada mediante a classificação da tireoide endotorácica pelo esquema proposto e ainda com base no estudo da localização topográfica. Esta, de acordo com Banna et al. (1978),24 é a seguinte: pré-visceral, laterovisceral e retrovisceral, ou respectivamente pré-traqueal, laterotraqueal e intertraqueoesofágica ou retroesofágica.24 O bócio pré-visceral é mais frequente e tem origem, indistintamente, no polo inferior ou no istmo. Nesse espaço se coloca, preferencialmente, retrovascular aos grandes troncos venosos, em vez de pré-vascular entre as veias inominadas e o esterno. Sua posição no mediastino é mediana, comprimindo a traqueia, determinando deformação no sentido anteroposterior. O bócio laterovisceral, originando-se dos polos inferiores ou esquerdo, migra para o mediastino já em posição lateral, ou assume esta situação após migração central. Situa-se mais frequentemente à direita, no espaço quadrangular, limitado na frente pela veia cava superior, atrás pela coluna vertebral, acima pelos vasos subclávios e abaixo pela crossa da veia ázigo. Mantém estreita relação com a traqueia comprimindo-a, ou ligeiramente posterior, em contato com o esôfago, sem determinar evidente alteração traqueal. Na localização esquerda, extremamente rara, pode comprimir a artéria carótida, e/ou a subclávia, provocando acidentes isquêmicos cerebrais. O bócio retrovisceral ou de mediastino posterior constitui a variedade mais rara, e se desenvolve da porção posterior de um dos lobos tireóideos, e de um pedículo de conexão situado atrás do nervo recorrente e da artéria tireoidiana

Figura 25.35 (A e B) Cervicotomia com manobra digital para luxar a tireoide mergulhante (A). Diagrama da incisão cervical com esternotomia (B)

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CAPÍTULO

Oftalmopatia de Graves

29 445

Walter Bloise Janete Pereira Moura

INTRODUÇÃO Ainda existem pontos obscuros quanto à etiopatogenia da oftalmopatia de Graves (OG), também denominada oftalmopatia relacionada com a tireoide (TAO, de thyroid associated ophthalmopathy), ou doença ocular da tireoide (TED, de thyroid eye disease), ou orbitopatia de Graves, para a qual existem condutas terapêuticas variadas.1

EPIDEMIOLOGIA A incidência de OG está intimamente ligada à doença de Graves, na qual as manifestações oculares clinicamente detectáveis ocorrem em cerca de 50% dos casos. As formas graves são menos frequentes, em torno de 3%. A OG pode estar associada a hipotireoidismo autoimune, em cerca de 10% dos casos, e em cerca de 3% cursa sem alteração na função da tireoide. A maior incidência situa-se nas faixas etárias de 40 a 50 e de 60 a 70 anos. As formas mais intensas são raras em pacientes que recebem atendimento pediátrico.

ETIOPATOGENIA Praticamente todos os pacientes com doença de Graves apresentam acometimento ocular, que é clinicamente evidente em cerca de 50% dos casos. Quando não é externamente evidente, o comprometimento dos olhos pode ser comprovado por métodos de imagem, tais como: ultrassonografia (US), tomografia computadorizada (TC) ou ressonância magnética (RM). Com estes recursos, pode-se demonstrar, mesmo na ausência de sinais oculares, algum espessamento da musculatura extraocular ou aumento da gordura orbitária. Atualmente, está bem demonstrado o caráter imunológico do processo orbitário. Devido ao grande e frequente acometimento da musculatura extraocular, procurou-se nela o antígeno

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responsável. Alguns autores propõem que o músculo extraocular seria o alvo primário da reação autoimune, com base na presença de anticorpos contra proteínas musculares encontrados em pacientes portadores da forma miopática ocular.2 Posteriormente, esse grupo mostrou a presença de anticorpos dirigidos contra uma proteína de músculo esquelético e ocular denominada calsequestrina, que seria marcadora específica da forma miopática da oftalmopatia de Graves.3 A patogênese da OG ainda não está totalmente esclarecida, mas vêm se acumulando pesquisas em favor do receptor do hormônio estimulante da tireoide (TSH) presente nos fibroblastos orbitários e do endomísio e perimísio musculares, como o antígeno responsável pelo processo imunológico.4,5 A imunorreatividade do anticorpo antirreceptor do TSH (TRAB) com o receptor do TSH, que está presente não só nas células foliculares da tireoide mas também, e em maior número do que o normal, nos fibroblastos orbitários dos pacientes com oftalmopatia, permite-nos entender a estreita relação entre o comprometimento ocular e a doença tireóidea. A interação do receptor do TSH do fibroblasto com o TRAB ativaria diferentes cascatas de sinalização não utilizadas pelo TSH, levando a aumento da síntese do ácido hialurônico, lipogênese e inflamação local. O acúmulo de gordura é característico dessa patologia ocular e o tecido adiposo mostra níveis mais altos do receptor do TSH nas fases ativas da doença. Além dos dados referidos quanto à patogênese da OG, tem sido aventado que o fator de crescimento semelhante à insulina 1 (IGF-1) e o anticorpo estimulante do seu receptor (IGF-1R) também seriam componentes do processo. Estes autores demonstraram expressão aumentada do IGF-1R em fibroblastos de pacientes com OG e maior quantidade de linfócitos T e B positivos para IGF-1R na doença de Graves.6 Nesse contexto, os indícios de hibridização do receptor do TSH com o receptor do IGF-1 favorecem o conceito de participação do sistema IGF-1/IGF-1R na patogênese da oftalmopatia de Graves.7 A análise histológica do tecido orbitário de pacientes com OG geralmente mostra fibras musculares intactas e tecido adiposo, infiltrados por macrófagos, linfócitos T ativados e, em menor grau, por linfócitos B (Figura 29.1).

Oftalmopatia de Graves

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TRATADO DE TIREOIDE E PARATIREOIDES

Figura 29.1 (A e B) Microfotografias de tecido orbitário de paciente portador de doença de Graves e oftalmopatia. Material de necropsia. Aumento de 63 vezes e coloração de H.E. Infiltrado linfoadiposo plasmocitário em meio a tecido adiposo e músculo (A). Infiltrado predominantemente linfocitário perivascular em meio a tecido (B) (ver cad. colorido) Fonte: imagem gentilmente cedida pelo Prof. Hélio Bisi, do Departamento de Patologia da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo (FMUSP).

A fenotipagem dos linfócitos T ativados mostra aumento nos linfócitos CD4 e CD8. As citocinas secretadas pelas células Th1, predominantes na fase inicial da doença, são: interleucina 2 (IL-2), interferon gama (IFN-γ) e fator de necrose tumoral alfa (TNF-α). As células Th-2 aparecem nos estágios mais tardios e secretam IL-4, IL-5 e IL-10.8 As citocinas estimulam a proliferação dos fibroblastos e a produção de glicosaminoglicanos. O acúmulo desses compostos hidrofílicos, que acarreta edema e aumento de volume dos tecidos fibroso e gorduroso da órbita, e a restrição fibrosa do tecido conjuntivo da musculatura extraocular são os responsáveis pela maior parte das manifestações clínicas da doença. O aumento do tecido gorduroso da órbita parece também estar relacionado com aumento da expressão do gene do receptor ativado do proliferador de peroxissomos gama (PPAR-γ) nos tecidos fibroso e gorduroso orbitários em pacientes portadores da forma ativa da oftalmopatia de Graves.9 Os autores encontraram expressão significativamente maior desse importante fator lipogênico, quando comparados a indivíduos normais ou com a forma inativa da doença. O aumento de volume dos tecidos orbitários dificulta a circulação venosa e linfática nesse compartimento, acarretando edema palpebral, característico das formas mais intensas da oftalmopatia de Graves. Fatores mecânicos representados pelo “traumatismo” proporcionado pela expansão do tecido retrocular, confinado em uma cavidade óssea não extensível, poderiam explicar essa aberrante e mal elucidada localização de um processo imunológico tão intimamente ligado à doença tireóidea. Admitese que todo o tecido conjuntivo esteja afetado e que fatores traumáticos seriam responsáveis pela exacerbação do processo imunológico sistêmico subjacente.10

A predisposição genética a desenvolver doença autoimune da tireoide não é diferente entre os pacientes com doença de Graves com e sem oftalmopatia.12

QUADRO CLÍNICO Na história natural da doença, nos casos de acometimento mais importante das estruturas orbitárias verifica-se que em sua evolução há uma fase inicial de piora progressiva, seguida de um período de estabilidade e, depois, de um ligeiro declínio das manifestações oculares e inatividade do processo. Em geral, essa evolução pode durar 3 a 36 meses.13 Ambas as órbitas são acometidas, e em 20% dos pacientes as manifestações podem, no início, ser clinicamente unilaterais. A Tabela 29.1 traz os sintomas e as estruturas oculares mais frequentemente afetadas na vigência de oftalmopatia de Graves. “Olho saltado”, denominação popular da proptose ocular, é a marca principal da OG e raramente está ausente. Proptose uni- ou bilateral decorrente de aumento do conteúdo orbitário acarreta, em geral, aumento da fenda palpebral, que às vezes é agravado pela retração da pálpebra. A medida da proptose por meio de exoftalmômetro de Hertel em nossa população normal é, em média, de 18,4 no homem e 17,2mm na mulher adultos.14 A dor ocular geralmente é referida no fundo do olho, po-

dendo ser espontânea ou desencadeada pelo movimento ocular e causada pelo processo inflamatório do tecido retrocular. Outra causa de dor é devida à desepitelização da córnea, pela falta de oclusão ocular noturna (lagoftalmo).

Esta seria a explicação para a localização da oftalmopatia e da dermopatia chamada mixedema pré-tibial. Neste, o traumatismo seria representado pela estase venosa e linfática existente nos membros inferiores de alguns pacientes.

Diplopia, também comum, pode ser inconstante ou per-

Outro fator importante relacionado com OG é a relevante associação entre tabagismo e a presença das manifestações oculares nos pacientes com doença de Graves e seu efeito desfavorável nos vários tratamentos instituídos.11

casos mais graves e ser precedida de redução da visão das cores. A alteração visual geralmente decorre de compressão do nervo óptico pela musculatura extraocular espessada, localizada no forame óptico.

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manente e decorre do acometimento da musculatura extraocular. A diminuição da acuidade visual pode estar presente nos

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Figura 29.2 (A e B) Intensa hiperemia e quemose conjuntival e opacificação da córnea no olho esquerdo (A). Proptose e retração palpebral superior e inferior (B) (ver cad. colorido)

Tabela 29.1 Sintomas e sinais da oftalmopatia de Graves

Elevação da pressão intraocular pode ser observada nos

casos graves, decorrente de hipertensão venosa orbitária.

“Olho saltado” (proptose)

Têm sido sugeridas várias classificações da OG: a da Amer

Dor ocular espontânea ou à movimentação dos olhos

ican Thyroid Association (NOSPECS), por ser muito complexa, tem sido pouco utilizada.15

Diplopia Diminuição da acuidade visual

Nunery, com base nos achados de TC da órbita, dividiu

Hiperemia conjuntival

a OG em dois subtipos: a forma lipogênica, tipo I, com aumento do tecido gorduroso e sem espessamento muscular; e a forma miogênica, tipo II, com evidente acometimento muscular.16

Hiperemia palpebral Edema conjuntival (quemose) Edema palpebral Edema de carúncula Retração palpebral, uni- ou bilateral Restrição dos movimentos oculares Aumento da pressão intraocular A presença e a frequência destes itens variam em cada paciente

Edema palpebral, conjuntival e de carúncula são decor-

rentes de congestão venosa intraorbitária. Não se deve confundir edema palpebral com a bolsa gordurosa das pálpebras (Figura 29.2). Hiperemia, tanto conjuntival quanto palpebral, faz parte

do processo inflamatório ocular. Retração palpebral uni- ou bilateral, superior e/ou inferior,

geralmente decorre de hiperatividade simpaticomimética. Restrição dos movimentos do globo ocular, devido à infla-

mação dos músculos extraoculares.

Ao compararem as duas formas, Moura et al. (2000)17 encontraram subluxação do globo ocular na forma lipogênica e neuropatia óptica na forma miogênica. Nesse trabalho, foram observadas diferenças significativas: em relação à idade dos pacientes, sendo menor no tipo I; já no tipo II, maior restrição muscular. Também significativos foram: maior volume de musculatura no tipo II e maior volume de gordura no tipo I (Tabelas 29.2 e 29.3).

QUADRO LABORATORIAL Não há um quadro laboratorial específico da doença ocular. O quadro se restringe à avaliação do comprometimento da tireoide, por meio da dosagem dos hormônios tireoidianos (HT) circulantes, que em geral mostram hiperfuncão: tiroxina livre (T4L), tiroxina total (T4T), tri-iodotironina (T3), e dosagem do

Tabela 29.2 Oftalmopatia de Graves: dados comparativos das formas lipogênica, tipo I (n = 9), e miogênica, tipo II (n = 10) Tipos I II

Idade (anos)

32 ± 9

46 ± 1,3

(p<0,01) a

Sexo

Restrição musculara 0,4 ± 0,3

Edema palpebrala 1,1 ± 1,1

Quemosea

Hiperemiaa

0,7 ± 1,2

1,7 ± 1,9

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D 26,1 ± 3,8

E 26,4 ± 3

Músculos

Gordura

27,4 ± 11,1

68,4 ± 10,1

1,6 ± 1

0,4 ± 1,1

1,6 ± 1,1

27,1 ± 3,3

26,1 ± 2,8

36,8 ± 9,1

56,8 ± 8,6

(p<0,01)

(p<0,02)

Média da soma dos escores de cada paciente. Percentual relativo na órbita determinada na tomografia coronal por programa de computador.

NS: não significativo.

Proptose (mm)

Oftalmopatia de Graves

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Tabela 29.3 Oftalmopatia de Graves: dados comparativos das complicações das formas lipogênica, tipo I, e miogênica, tipo II Úlcera de córnea

Tipos

Neuropatia óptica

Subluxação do olho

I (n = 9)

II (n = 10)

TSH. A pesquisa dos autoanticorpos antitireoglobulina (antiTg), antiperoxidase tireoidiana (anti-TPO) e TRAB constitui um valioso marcador do acometimento da tireoide, e frequentemente é positiva. Caso a função da tireoide seja normal e os anticorpos negativos, recomenda-se realizar US da tireoide, que pode mostrar textura heterogênea, sugestiva de doença autoimune.

QUADRO RADIOLÓGICO A TC é um dos melhores exames para visualização da órbita em caso de oftalmopatia de Graves, e deve ser realizada, sempre que possível, sem uso de contraste iodado, que pode interferir na função da tireoide, mascarando às vezes o quadro laboratorial de hipertireoidismo. Por meio da TC avaliam-se os músculos espessados nos cortes axiais e coronais. O espessamento se manifesta, caracteristicamente, no ventre do músculo, respeitando as extremidades (Figura 29.3). A confluência dos músculos espessados no ápice do cone orbitário pressupõe acometimento do nervo óptico por compressão exercida nesse local. Birchall et al. (1996)18 mostraram que o prolapso da gordura orbitária para o interior do crânio por meio do fo-

rame óptico pode servir como indicador de comprometimento do nervo óptico. A RM é menos utilizada que a TC, porém permite as mesmas avaliações e, em alguns casos, também avalia o conteúdo líquido dos músculos afetados, auxiliando no diagnóstico de atividade do processo. A US, modalidade A, é menos difundida para avaliação de comprometimento muscular, por não ser eficiente para o estudo do ápice da órbita e pelo fato de as medidas poderem variar de acordo com o método e técnicas utilizadas.

DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL O diagnóstico de OG em um paciente tireotóxico com proptose bilateral é relativamente fácil. Entretanto, torna-se mais difícil quando o paciente se apresenta em eutireoidismo e com proptose unilateral. Nesses casos, impõe-se o diagnóstico diferencial com outras doenças que ocupam o espaço orbitário. No rol dessas afecções situam-se os linfomas, hemangiomas, tumores da glândula lacrimal, cistos dermoides, gliomas, meningiomas do nervo óptico, e lesões metastáticas. Também devem ser lembradas outras entidades clínicas como fístula carotídea, pseudotumores, sarcoidose e granulomatose de Wegener. Em todos esses casos impõe-se um exame radiológico (Figura 29.4). Quando sinais inflamatórios são os únicos presentes, devese afastar a possibilidade de uma reação alérgica. Diplopia sem outros sinais e sintomas pode ser vista na OG, assim como na miastenia grave. Em pacientes que apresentam apenas retração palpebral, deve-se afastar o uso de fármacos simpatomiméticos ou a retração palpebral reacional contralateral do sinal de Claude Bernard-Horner.

Figura 29.3 (A) Tomografia computadorizada de órbita de paciente com a forma lipogênica de oftalmopatia de Graves (A). Exemplo de forma miogênica (B)

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TRATADO DE TIREOIDE E PARATIREOIDES

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Neoplasias da Glândula Tireoide 30 Classificação Anatomopatológica das Neoplasias da Glândula Tireoide 31 Bases Moleculares das Neoplasias Bem-diferenciadas da Glândula Tireoide 32 Aplicações da Imuno-histoquímica em Patologia de Tireoide 33 Fatores Prognósticos de Carcinoma de Tireoide 34 Tratamento Cirúrgico do Carcinoma Papilífero da Glândula Tireoide 35 Tratamento Cirúrgico do Carcinoma Folicular da Glândula Tireoide 36 Diagnóstico e Tratamento das Neoplasias das Células de Hürthle 37 Carcinoma Bem-diferenciado da Glândula Tireoide na Infância 38 Carcinoma Bem-diferenciado da Glândula Tireoide na Gestação 39 Seguimento dos Pacientes com Carcinoma Bem-diferenciado da Glândula Tireoide 40 Base Genética do Carcinoma Medular da Glândula Tireoide 41 Tratamento e Seguimento dos Pacientes com Carcinoma Medular da Glândula Tireoide 42 Diagnóstico e Tratamento do Carcinoma Anaplásico da Glândula Tireoide 43 Medicina Nuclear no Tratamento do Câncer de Tireoide 44 Conduta nos Incidentalomas Tireóideos 45 Tratamento Quimioterápico de Tumores Malignos da Glândula Tireoide 46 Evolução Epidemiológica do Câncer de Tireoide

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Parte V

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TRATADO DE TIREOIDE E PARATIREOIDES

Diagnóstico e Tratamento das Neoplasias das Células de Hürthle

INTRODUÇÃO A expressão tumor das células de Hürthle foi introduzida por Ewing, em 1919.1 As células de Hürthle são células foliculares modificadas que originam tumores benignos e malignos. A diferenciação entre estas tem gerado mais controvérsias do que no caso de neoplasias foliculares puras. Assim, a causa desses debates vem da observação de alguns trabalhos assegurarem maior probabilidade de malignização dos tumores benignos, além de os tumores malignos serem mais agressivos do que os carcinomas foliculares. As células de Hürthle são grandes, poligonais e eosinófilas, com núcleos discretamente pleomórficos em citoplasmas acidófilos e finamente granulares pela presença de abundantes mitocôndrias. Os tumores de células de Hürthle são proliferações neoplásicas desse tipo celular. Essas células também estão comumente associadas a tireoidite de Hashimoto, doença de Graves e bócios hiperplásicos, sem configurar, nestes casos, uma neoplasia verdadeira. Em 1988, a Organização Mundial da Saúde (OMS) classificou formalmente os carcinomas de células de Hürthle, ainda que em estudos moleculares recentes tenha sido identificado um perfil genético independente dos carcinomas papilar e folicular.2,3 Estes tumores são, geralmente, mais agressivos, metastatizando com mais frequência (30% de metástases linfonodais regionais) e respondem menos à terapia com 131I.4 A nomenclatura destes tumores não está padronizada, e os tumores de células de Hürthle, tanto o adenoma quanto o carcinoma, também têm sido citados como variantes oncocíticas de tumor folicular, tumor de células oxifílicas, tumor de células de Azkanazy, tumor de células de Langerhans e tumores foliculares de células de Hürthle. Assim, evocam todos os referenciais históricos que têm participado na identificação e na descrição das células destes tumores.5 Comparados com outras patologias da tireoide, os tumores de células de Hürthle são raros, sobretudo os carcinomas

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CAPÍTULO

José Luis Novelli

(0,3% a 7%).6-8 Em nossa experiência, no período de junho de 1974 a dezembro de 2011, contemplando um total de 5.036 consultas em razão de patologias tireóideas, 2.054 pacientes foram operados (600 deles por carcinoma). Foram identificados 154 tumores de células de Hürthle (140 adenomas e 14 carcinomas). Os carcinomas de células de Hürthle, 14/600, significaram 2,3% de todos os carcinomas, o que ratifica sua infrequência. Para estabelecer, então, a verdadeira dimensão que representa esses tumores, é importante revisar a histopatologia, o diagnóstico, o tratamento cirúrgico, o seguimento e os indicadores prognósticos.

HISTOPATOLOGIA São denominados tumores de células de Hürthle aqueles da glândula tireoide constituídos por, no mínimo, 75% de células de Hürthle (oncócitos).1,9-11 Tais células caracterizam-se por citoplasma abundante, acidófilo e granular, com núcleos redondos e de tamanhos diversos, com localização predominantemente central, variavelmente pleomorfos, hipercrômicos e com frequentes nucléolos conspícuos. Em nível ultraestrutural, as características citoplasmáticas correspondem a uma distensão por abundantes mitocôndrias, na maioria anômalas, com diminuição ostensiva de outras organelas. O aumento acentuado das mitocôndrias em nível ultraestrutural correlaciona-se com a transformação citoplasmática clara na observação ao microscópio de luz, fenômeno que também ocorre com tumores oxifílicos localizados em outros órgãos. A célula de Hürthle também se apresenta em diferentes lesões benignas sem uma cápsula própria (nódulos hiperplásicos, tireoidite crônica e hipertireoidismo de longa data) (Figura 36.1). As células com acidofilia citoplasmática não granular, homogênea, devido ao acúmulo de filamentos intermediários e não de mitocôndrias, não devem ser denominadas células de Hürthle.

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Adenoma de Células de Hürthle O adenoma de células de Hürthle é um tumor benigno formado por tecido homogêneo. Tem coloração parda e delimita-se por uma fina cápsula fibrosa (Figura 36.2 e 36.3).

539

cuidadoso da totalidade da lesão, em particular nos setores periféricos, a fim de descartar infiltração capsular e/ou permeação vascular sanguínea, únicos parâmetros que indicam o caráter maligno do mesmo.

É o tumor benigno da glândula tireoide que, com maior frequência, pode apresentar fenômenos de necrose, inclusive maciça, relacionada, muitas vezes, com um antecedente de punção aspirativa com agulha fina (PAAF)12 (Figura 36.3). Em nível microscópico, apresenta uma arquitetura variada, a qual oscila entre folículos bem formados e estrutura sólida e/ou trabecular, sem evidências de atividade mitótica conspícua, infiltração capsular e permeação vascular sanguínea (Figuras 36.4 a 36.6).

Carcinomas das Células de Hürthle

Nos casos em que o padrão arquitetural é trabecular ou sólido, deve-se suspeitar, sobretudo, de uma provável lesão maligna. É frequente encontrar calcificação distrófica, inclusive tipo corpos psamomatosos, na luz folicular, o que não deve ser confundido com um carcinoma papilar. Como para os adenomas foliculares não Hürthle, deve ser efetuado um estudo

Para ser considerada diagnóstica, a infiltração da cápsula deve comprometer toda a espessura desta, com extensão além do nódulo. Além disso, a permeação vascular sanguínea deve ser encontrada em vasos venosos intra- ou extracapsulares (não em vasos intraneoplásicos), com aderência, pelo menos, focal ao revestimento endotelial.

Os carcinomas das células de Hürthle podem apresentar-se como formas encapsuladas “minimamente invasivas” ou “extensamente invasivas”. A variante encapsulada “minimamente invasiva” caracteriza-se por delimitação capsular total ou quase total, com um ou mais focos de infiltração capsular completa e/ou com permeação vascular sanguínea (Figuras 36.7 e 36.8).

Figura 36.1 Células oxifílicas em tireoidite crônica (100×) (ver cad. colorido) Figura 36.3 Adenoma de células de Hürthle com zona de fibrose (ver cad. colorido)

Figura 36.2 Adenoma de células de Hürthle (ver cad. colorido)

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Figura 36.4 Adenoma de células de Hürthle mostrando trabéculas de células com citoplasma eosinófilo (100×) (ver cad. colorido)

Diagnóstico e Tratamento das Neoplasias das Células de Hürthle

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TRATADO DE TIREOIDE E PARATIREOIDES

Figura 36.5 Adenoma de células de Hürthle com folículos de tamanho variado com e sem coloide (100×) (ver cad. colorido)

Figura 36.8 Carcinoma de células de Hürthle encapsulado angioinvasivo (100×) (ver cad. colorido)

os critérios diagnósticos de carcinoma antes mencionados. É evidente que esta variedade de carcinoma é a que oferece maiores dificuldades diagnósticas, especialmente no intraoperatório. Em alguns casos, isso leva à realização de estudos de imunomarcação para células endoteliais na biópsia definitiva, para confirmar, nem sempre com êxito, um comprometimento neoplásico vascular.

Figura 36.6 Adenoma de células de Hürthle. Células poligonais, com citoplasma abundante e granular (400×) (ver cad. colorido)

A variante ”extensamente invasiva” não oferece dificuldades diagnósticas, o que evidencia os caracteres típicos de todo carcinoma infiltrante. Estas neoplasias malignas têm capacidade de disseminação regional por metástases linfonodais e/ou por extensão e metástases a distância, em especial para o pulmão e o osso. Segundo alguns autores, a análise de DNA, mediante citometria de fluxo, demonstra que a presença de aneuploidia em tumores morfologicamente malignos correlaciona-se com um comportamento clínico mais agressivo.1

Outros Tumores com Componentes Predominantemente de Oncócitos Na variedade oncocítica do carcinoma papilar, a maioria das células neoplásicas exibe diferenciação citoplasmática do tipo Hürthle. No entanto, tem caracteres nucleares parciais de carcinoma papilar. Segundo alguns autores, essa neoplasia teria um comportamento mais agressivo que as variedades de um carcinoma papilar não oncocíticas.13,14 Deve-se considerar, também, a variante oncocítica do carcinoma medular e dos adenomas oncocíticos de glândulas paratireoides, a fim de evitar erros diagnósticos. Nesses casos, os dados de laboratório e os estudos de imunomarcação possibilitam um diagnóstico acertado.

Figura 36.7 Carcinoma de células de Hürthle encapsulado angioinvasivo (a seta indica foco de infiltração capsular) (ver cad. colorido)

DIAGNÓSTICO Modo de Apresentação

Diante de um tumor das células de Hürthle encapsulado, o espessamento evidente da cápsula, frequentes figuras mitóticas e o aumento da relação núcleo-citoplasma tornam obrigatório do estudo minucioso de toda a lesão, a fim de descartar

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As neoplasias foliculares seguem sendo causa frequente de nódulo tireóideo. Nenhum estudo para o diagnóstico pré-operatório é suficiente para distinguir entre uma lesão folicular benigna e um carcinoma minimamente invasivo (Figura 36.9).

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avaliar a via respiratória. Além disso, a RM pode ser útil, por exemplo, para diferenciar uma cicatriz cirúrgica de um câncer residual ou de uma recidiva, pois o câncer aparece hipointenso em T1 e hiperintenso em T2. Enquanto isso, a cicatriz será hipointensa tanto em T1 quanto em T2.17 A tomografia por emissão de pósitrons e a tomografia multislice (FDG-PET/TC), ainda que não sejam empregadas no diagnóstico e na caracterização de um nódulo tireóideo, têm importante aplicação em pacientes já operados que apresentam elevação sérica da tireoglobulina, com varredura corporal com 131I negativa. Nestas avaliações, a intensidade da captação está relacionada com a agressividade do tumor.18

Extensão da Doença Figura 36.9 Paciente com nódulo de tireoide

O modo de apresentação clínica de um tumor, seja benigno ou maligno, de células de Hürthle não difere do de um adenoma ou de um carcinoma folicular de tireoide em fase inicial. A maioria desses tumores apresenta-se em mulheres. Em nossa experiência, 85,7% dos adenomas e 71,4% dos carcinomas de Hürthle apresentaram-se no sexo feminino. Os pacientes portadores de lesões benignas (n = 140) eram um pouco mais jovens do que os que apresentavam câncer (n = 14) (46,3 ± 1,5 versus 50,9 ± 0,6 anos) (±ES), sem significância estatística (p = não significativo). Considerando o tamanho tumoral (maior diâmetro menor ou igual a 20mm, entre 20 e 40mm e maior ou igual a 40mm), em nossa experiência, os tumores malignos (28,6%, 35,7% e 35,7%, respectivamente) foram significantemente maiores que os adenomas (62,1%, 25,7% e 12,2%, respectivamente) (p = 0,02 da prova λ2).

Avaliação do Nódulo O exame clínico, a ultrassonografia (US) e a PAAF são utilizados para estudar nódulos da tireoide, qualquer que seja sua etiologia ou sua histopatologia. No exame clínico, os tumores de Hürthle podem apresentar-se de forma uninodular ou multinodular, com maior consistência. Há relatos de que 30% dos pacientes com neoplasia de células de Hürthle expostos previamente a doses baixas de ra diação no pescoço apresentaram um incremento da bilateralidade e da multicentricidade tumoral.15 A US determina a localização do nódulo, possibilita caracterizá-lo e serve para guiar a PAAF. No caso de carcinoma de células de Hürthle, os indivíduos costumam apresentar-se com lesões sólidas, únicas, hipoecogênicas, com fluxo intranodular ao Doppler colorido.16 No cintilografia com I131, este tipo de tumor mostra-se na forma de nódulos frios, hipocaptantes. A resolução espacial continua sendo a principal limitação, já que nódulos menores que 10mm são bem difíceis de detectar com os equipamentos disponíveis. A tomografia computadorizada (TC) e a ressonância magnética (RM) não são técnicas de imagem utilizadas para o diagnóstico. São requeridas para confirmar a existência de extensão intratorácica e a distância. Além disso, possibilitam

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Autores relatam que aproximadamente 5% a 60% das neoplasias de células de Hürthle são carcinomas. Em estatísticas gerais, vemos que entre 70% e 80% das lesões malignas estão confinadas à glândula, 11% se apresentam com metástase nos linfonodos do pescoço e cerca de 15% exibem metástase a distância, com maior frequência para os ossos e os pulmões. Também podem existir pacientes que apresentam lesões extratireóideas que invadem o esôfago e as vias respiratórias superiores.19,20 Em nossa experiência, 14/154 (7,5%) dos tumores de Hürthle eram carcinomas e 10 deles (71,4%) mostraram mínima invasão de cápsula e/ou vascular. Dois de 14 (14,3%) apresentaram comprometimento linfonodal. Quanto às metástases a distância, um dos cânceres de Hürthle mostrou metástases no pulmão no momento do diagnóstico e outro paciente metastatizou dois anos após a cirurgia.

Punção Aspirativa com Agulha Fina em Tumores de Células de Hürthle É relativamente frequente a presença de células de Hürthle ou células oxifílicas em esfregaços citológicos obtidos por PAAF de lesões nodulares, únicas ou múltiplas da glândula tireoide. A existência delas pode corresponder a quadros patológicos distintos. Deve-se destacar que nossos patologistas, Dra. Marcela González García e Dr. Oscar Marcelo Brunás (Laboratorio de Patología Rosario, Universidad Nacional de Rosario), estudam o material obtido da PAAF, intervêm no diagnóstico intraoperatório e informam o diagnóstico definitivo na maioria dos pacientes operados. Isso proporciona uma grande experiência, já que possibilita estabelecer correlações entre as diferentes etapas do diagnóstico em uma patologia tão complexa como a que se assenta na glândula tireoide.21 O diagnóstico citológico resultará das características morfológicas do componente epitelial e da coexistência e da proporção relativa entre os elementos celulares distintos presentes nos esfregaços. Em mãos experientes, ele será correto na maioria dos casos. As células de Hürthle são facilmente reconhecidas na citologia e nas biópsias por suas características particulares.22 O aspecto é tão típico que essas células costumam ser identificadas com facilidade ainda em esfregaços citológicos corados exclusivamente com hematoxilina, em que fica claro o

Diagnóstico e Tratamento das Neoplasias das Células de Hürthle

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TRATADO DE TIREOIDE E PARATIREOIDES

citoplasma granular. É mais difícil, contudo, para determinar quando tais células correspondem às origens hiperplásicas e quando a verdadeiros tumores. Ainda é mais complexo diferenciar, entre estes, tumores benignos de tumores malignos. As células de Hürthle normalmente são dispostas tanto em placas sólidas, geralmente com escassa formação de folículos e pouco coloide, quanto na forma dispersa (Figuras 36.10 a 36.12). A aproximação diagnóstica citológica é realizada pela interpretação dos demais componentes dos esfregaços. Quando as células oxifílicas são o elemento predominante ou exclusivo, o diagnóstico mais provável é o de tumor de células de Hürthle. Quando, pelo contrário, há a mescla de uma população desse tipo celular com outra de células foliculares convencionais, assim como a substância coloide, o diagnóstico deve inclinar-se para uma lesão folicular, preferencialmente um adenoma folicular ou uma hiperplasia nodular, com um componente parcial de células oxifílicas. Nestes casos, costumam-se encontrar formas de transição entre um tipo celular e outro. Quando se soma um importante componente linfocitário, com agregados linfoides e células centrofoliculares, o patologista deve favorecer o diagnóstico de tireoidite crônica de Hashimoto.

Figura 36.12 PAAF de tumor de células de Hürthle mostra conjunto de células poligonais com citoplasma granular(400×) (ver cad. colorido)

Em todos os casos, deverão ser sempre correlacionados os achados citológicos com a clínica e outros estudos complementares. No que se refere ao diagnóstico diferencial entre neoplasias malignas e benignas, fica claro que, se a distinção é baseada em critérios puramente arquiteturais, histológicos (como invasão capsular e/ou vascular), o método citológico encontra as mesmas limitações observadas nos casos de tumores foliculares convencionais.23 Em linhas gerais, pode-se dizer que, nos verdadeiros tumores de células de Hürthle, os esfregaços costumam mostrar uma população uniforme e pura de células dispostas em camadas frouxas ou soltas, de formato poligonal ou ovoide. Os núcleos, como já foi mencionado, são redondos, ligeiramente hipercrômicos, com nucléolos evidentes, sendo relativamente frequentes as formas binucleadas. Os citoplasmas apresentam o típico aspecto granular e uma cor intensamente acidófila, com margens bem-definidas.13,24

Figura 36.10 PAAF de tumor de células de Hürthle (40×) (ver cad. colorido)

Os carcinomas são pouco frequentes, apresentando-se as células nos esfregaços dispostas em camadas mais densas e povoadas, de aspecto sincicial. Os nucléolos tendem a ter maior volume, e podem ser observadas inclusões citoplásmicas intracelulares e, ocasionalmente, corpos psamomatosos, como nos carcinomas papilares. Podem-se produzir erros diagnósticos falso-negativos ao se subdiagnosticar um verdadeiro carcinoma de células de Hürth le, como um adenoma. Este problema é de difícil solução e pode assemelhar-se ao estabelecido pelos tumores foliculares convencionais, conforme mencionado. Até o momento, todas as intenções para encontrar elementos que possibilitem diferenciar tumores benignos de malignos, exclusivamente no plano citológico, tiveram resultados frustrantes. Em vista disso, a conduta mais prudente, a nosso critério, é aceitar as limitações do método e elaborar um laudo de tumor de células de Hürthle.

Figura 36.11 PAAF de tumor de células de Hürthle exibindo células de núcleos arredondados, hipecrômicos e com nucléolos evidentes (400×) (ver cad. colorido)

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Outros investigadores acreditavam que, quando se encontrava uma PAAF com um laudo de “tumor de células de Hürth le” e o nódulo era maior do que 2cm, o tumor poderia ser associado a um aumento do risco de ser maligno.25 Todavia, isso não tem sido demonstrado claramente.

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CAPÍTULO

Evolução Epidemiológica do Câncer de Tireoide

INTRODUÇÃO O câncer de tireoide é o tumor maligno mais comum entre os tumores endócrinos (95%). Representa de 3% a 5% de todos os cânceres do sexo feminino e 0,6% a 1,5% dos cânceres do sexo masculino.1-3 A proporção de casos é de quatro mulheres para cada homem.4,5 O carcinoma papilífero corresponde a cerca de 85% de todas as neoplasias malignas de tireoide.1 A epidemiologia descritiva do câncer tem o padrão de evolução de incidência, mortalidade e tendências de uma neoplasia maligna. Tais informações dependem da coleta de dados feita por registros de câncer de base populacional. Esses bancos de dados são a melhor fonte de informação sobre o perfil da população em relação ao câncer. Dados dos registros de câncer de base populacional relatam que os carcinomas papilíferos da tireoide são os mais incidentes no mundo, seguidos do carcinoma folicular.6 Os carcinomas papilífero e folicular são denominados carcinomas diferenciados da glândula tireoide e possuem comportamento biológico indolente, com bom prognóstico a longo prazo. A evolução epidemiológica do câncer da tireoide tem sido discutida mundialmente, uma vez que as taxas de incidência estão aumentando na maioria dos continentes onde os dados de incidência em nível populacional estão disponíveis. Dessa maneira, este capítulo irá descrever o padrão de incidência, a mortalidade e a sobrevida em países selecionados do Banco de Dados dos Registros de Base Populacional e do Banco de Mortalidade7,8 disponíveis. Os dados de incidência brasileiros foram extraídos do site do Instituto Nacional de Câncer no Brasil (Inca).9-11 A evolução epidemiológica será apresentada com dados descritivos de incidência, mortalidade, tendência e sobrevida de regiões selecionadas em nível mundial.

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Maria Paula Curado

CLASSIFICAÇÃO MORFOLÓGICA: CLASSIFICAÇÃO INTERNACIONAL DAS DOENÇAS EM ONCOLOGIA – CID03.1 ON-LINE Para descrever o padrão de evolução do câncer da glândula tireoide, é importante conhecer a classificação morfológica destes tumores. A adotada é a Classificação Internacional de Doenças em Oncologia,12 versão on-line. Nela, está descrita a classificação microscópica a ser seguida pelos patologistas no diagnóstico morfológico. Tal classificação agrupa os tumores da glândula tireoide em carcinomas, adenomas e outros tumores. Conhecer esta classificação possibilita compreender o perfil epidemiológico destes tumores em estudos de base populacional (Tabela 46.1).

ESTIMATIVAS DE INCIDÊNCIA DE CÂNCER NO MUNDO Em 2012, foram estimados 229.923 novos casos de câncer de tireoide em mulheres e 70.000 em homens no mundo. Isso representou 3,5% dos novos casos de câncer de tireoide. Esperase que, em 2020, ocorram cerca de 342.723 casos novos de câncer de tireoide em ambos os sexos mundialmente. Este é o sétimo câncer mais frequente no sexo feminino. A incidência do câncer de tireoide varia de acordo com desenvolvimento do país. Nos países desenvolvidos, a média de incidência é de 11 por 100.000 casos em mulheres e 3,6 casos por 100.000 em homens.13 Nos países em desenvolvimento, as taxas são menores – em média 4,7 por 100.000 em mulheres e 1,40 por 100.000 em homens. Em 2012, as taxas estimadas de incidência mais altas no mundo foram identificadas nos países desenvolvidos, notadamente nos EUA (20 a cada 100.000

Evolução Epidemiológica do Câncer de Tireoide

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TRATADO DE TIREOIDE E PARATIREOIDES

Tabela 46.1 Classificação morfológica das neoplasias da glândula tireoide de acordo com a CID03.1 (2000). Classificação Internacional das Doenças em Oncologia (ICDO_3) versão 2011 on-line baseada na WHO Classification of Tumours, Volume 8, Pathology and Genetics of Tumours of Endocrine Organs, Third edition. Carcinomas 8260/3 Papillary adenocarcinoma, NOS (Adenocarcinoma papilífero) 8260/3 Papillary renal cell carcinoma (Carcinoma papilífero de células renais) 8260/3 Papillary carcinoma of thyroid (Carcinoma papilífero de tireoide) 8330/3 Follicular adenocarcinoma, NOS (Adenocarcinoma folicular) 8020/3 Carcinoma, undifferentiated, NOS (Carcinoma indiferenciado) 8070/3 Squamous cell carcinoma, NOS (Carcinoma epidermoide) 8430/3 Mucoepidermoid carcinoma (Carcinoma mucoepidermoide) 8480/3 Mucinous adenocarcinoma (Adenocarcinoma mucinoso) 8480/3 Pseudomyxoma peritonei with unknown primary site (Pseudomixoma peritoneal de sítio primário desconhecido) 8345/3 Medullary carcinoma with amyloid stroma (Carcinoma medular com estroma amiloide) 8346/3 Mixed medullary-follicular carcinoma (Carcinoma misto medular-folicular) 8588/3 Spindle epithelial tumor with thymus-like element (Tumor epithelial fusiforme com elemento semelhante ao timo ) 8589/3 Carcinoma showing thymus-like element (Carcinoma exibindo elemento semelhante ao timo)

No Brasil, as estimativas de incidência para o câncer de tireoide para 2014 foram de 8.050 casos em mulheres e 1.150 casos em homens. Este tumor representa 2,9% de todos os tumores malignos. Conforme os dados do Inca, as áreas brasileiras com as maiores taxas de incidência de câncer de tireoide em mulheres estão na região Sudeste, com taxa bruta de incidência que varia de 8,16 a 17,78 a cada 100.000 mulheres. Em Goiás e Tocantins, estas taxas variaram de 5,28 a 8,15 por 100.000 mulheres. As demais regiões brasileiras apresentam taxas entre 0,78 e 3,71 por 100.000 mulheres.15 Tais dados não podem ser comparados com os de outros países, pois consistem em taxas brutas e dizem respeito apenas à população brasileira. Dados de incidência do registro de São Paulo para o câncer de tireoide, em mulheres, apresentaram uma taxa padronizada de 18,03 por 100.000. O câncer de tireoide é o terceiro câncer mais comum entre mulheres e o sexto em incidência de câncer no município de São Paulo. A taxa mais baixa de incidência de câncer de tireoide em mulheres no Brasil foi a de Campo Grande (MS) (0,49 por 100.000). No sexo masculino, a incidência foi de 4,25 casos por 100.000 no município de São Paulo, a mais alta entre homens no país. Enquanto isso, o Registro de Câncer de Base de Populacional (RCBP) de Palmas (TO) registrou a taxa mais baixa no sexo masculino (0,17 por 100.000).10,11 Portanto, o impacto da incidência do câncer da tireoide no Brasil é heterogêneo nos municípios com registros de base populacional ativos.

Adenoma 8330/0 Follicular adenoma (Adenoma folicular) 8336/0 Hyalinizing trabecular adenoma (Adenoma trabecular hialinizante)

Outros tumores 9080/1 Teratoma, NOS (Teratoma) 8580/1 Thymoma, NOS (Timoma) 9120/3 Haemangiosarcoma (Hemangiossarcoma) 8693/1 Extra-adrenal paraganglioma, NOS (Paraganglioma extra-adrenal) 8693/1 Nonchromaffin paraganglioma, NOS (Paraganglioma não cromafínico) 8693/1 Chemodectoma (Quimiodectoma) 8815/0 Solitary fibrous tumor (Tumor fibroso solitário) 9758/3 Follicular dendritic cell sarcoma (Sarcoma de células dendríticas foliculares) 9758/3 Follicular dendritic cell tumor (Tumor de células dendríticas foliculares)

mulheres).7 As diferenças de incidência com relação ao sexo variam entre os países, para ambos os sexos, dependendo do desenvolvimento de cada nação (Figura 46.1). Em 2011, foram estimadas 566.708 pessoas vivendo com câncer nos EUA – cerca de 1,1% de homens e mulheres terão o diagnóstico de câncer de tireoide em algum momento da vida.14 Uma das razões para as altas taxas de incidência nos paí ses desenvolvidos está ligada ao avanço no diagnóstico com a maior disponibilidade de ultrassonografia (US) e diagnóstico por citologia guiada por US, assim como o aumento do número de especialistas que praticam estes exames. Tal fato aumentou a incidência.

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Taxas de Incidência por Idade As taxas de incidência descrevem o impacto (incidência) do tumor por faixa etária em intervalos de cinco anos (0 a 4; 5 a 9 etc.). Tal informação possibilita analisar em que faixa etária o tumor ocorre com maior frequência. As taxas estimadas para 2012, por idade, para o câncer da glândula tireoide em regiões selecionadas do mundo apresentaram um padrão de aumento de incidência a partir dos 30 anos de idade nos registros analisados. As taxas de incidência por idade aumentam rapidamente no início da idade reprodutiva, com picos de incidência entre 40 e 49 anos de idade em mulheres. As taxas por idade mais altas são observadas nos EUA, na Austrália e na Europa. Na Figura 46.2, observa-se que a incidência com a idade apresenta um padrão paralelo entre os países analisados, com o aumento a partir do adulto jovem, e queda após os 60 anos de idade. Observa-se uma exceção na América Latina, no Caribe e na África, onde houve aumento após os 70 anos de idade. O Brasil apresentou padrão intermediário com tendência de aumento após os 70 anos de idade. As taxas específicas por idade variaram de 10 a 23,8 por 100.000 mulheres. Este mesmo padrão repete-se para a América Latina e o Caribe, enquanto na África o padrão é de aumento com a idade.7 No Canadá, cerca de 40% dos casos de câncer de tireoide são diagnosticados em indivíduos abaixo dos 40 anos de idade.13 Segundo o Surveillance, Epidemiology, and End Results (SEER), programa do National Cancer Institute – EUA, 63,7% dos casos incidentes de câncer de tireoide ocorrem na faixa etária de 5 a 64 anos nos EUA.14 Este padrão é recorrente na maioria dos países do mundo.

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Tireoide Taxa padronizada por idade (mundial) por 100.000, todas as idades Homens

Mulheres

6,3

América do Norte

0,3 0,3 3,5

Polinésia

0,3

3,8

Austrália/Nova Zelândia

14,9

0,8 11,8

0,2 0,3

3,6

Regiões mais desenvolvidas

11,1

0,3 0,4

2,3 1,5

Melanésia

3,8

Sudeste Europeu

5,6

3,1

Europa Oriental Micronésia América do Sul

8,6

0,3 0,3

2,4 0,7

Ásia Oriental

9,8

1,7

8,8

0,3 0,3

2,3 2

0,7

1,9 0,3

0,6

9,5 8,4 7,6

2 0,3 0,4

Ásia Ocidentral Centro e Leste Europeu

1,8 0,4

Mundo

1,9 0,3

7,4

0,6

6,1

0,6

1,7 0,2 0,3

Norte Europeu

1,8 0,8

Sudeste Asiático

Caribe América Central

1,8

4,4

1,3 0,2 0,3

4,2

1,2 0,4

3,8

0,8

1,1 0,8

Leste da África

4,7

0,7

1,4 0,7

Norte da África

5,6 4,5

1,6

1,4 0,4

Regiões menos desenvolvidas

10,6

2,7 1,7

1,8 0,7 0,2 0,6

Centro-sul Asiático

Incidência Mortalidade

0,6 1,6 0,3 0,4

Sul da África África Central África Oriental 30

0,7 0,5

1,2 0,8

0,3 0,3

1 0,7

Figura 46.1 Taxas de incidência e mortalidade estimadas para o câncer de tireoide no mundo Fonte: adaptada de Curado et al., 2007.7

Taxa por idade

45 40

Mundo

América Latina e Caribe África

Brasil

25 19,6

19,2

15 10

23,8 19,1

18,3

17,3

20,3

Ásia Europa

10,4

Reino Unido

5 0

Austrália 15-39

40-44

45-49

50-54

55-59

60-64

65-69

Grupos de idade

Figura 46.2 Taxa específica de incidência por idade em regiões selecionadas Fonte: adaptada de Ferlay et al., 2013.7

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EUA

70-74

75+

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TRATADO DE TIREOIDE E PARATIREOIDES

Mortalidade

segundo mais comum é o carcinoma folicular, cuja incidência tem se mantido estável.16 Um dos fatores que favoreceram o aumento de incidência foi a melhora da qualidade dos dados dos registros de base populacional na coleta dos diagnósticos, além da melhora do diagnóstico. Entretanto, uma das limitações nas taxas de incidência informadas pelos registros é que não há descrição do tamanho das neoplasias na maioria deles. Essa informação é importante, porque, com o advento das novas tecnologias de diagnóstico, houve o aumento de neoplasias in situ e/ou menores que 1cm. O fato é que estas neoplasias não representam aumento de risco para o paciente em termos de mortalidade, mas descrevem maiores taxas de incidência por tumores não invasivos.

Para 2012, estimou-se a morte de cerca de 27.000 mulheres e 13.000 homens por câncer da glândula tireoide. Esses números correspondem a uma taxa de mortalidade de 0,6 por 100.000 em mulheres e 0,3 por 100.000 em homens. As taxas de mortalidade no mundo para o câncer de tireoide geralmente são baixas. As mais altas foram identificadas na Melanésia* (5,6 por 100.000), seguida da Ásia e da África, com taxas em torno de 17 por 100.000 em mulheres7 (Figura 46.1). No Brasil, segundo o Inca, para a mortalidade estimada para o câncer de tireoide no período de 1979 a 2012 as taxas padronizadas foram de 0,41 por 100.000 mulheres e 0,17 em homens no mesmo período. Nesse período, ocorreram 9.600 óbitos em mulheres e 4.600 óbitos em homens no Brasil, por esta causa.15

Um estudo recente com os dados do SEER mostrou que houve tendência de aumento do câncer da tireoide em crianças e adolescentes. Os autores observaram que não houve aumento apenas de tumores menores do que 1cm, mas também de tumores maiores. Os autores sugerem que devem existir outros fatores na gênese do câncer da tireoide, além da detecção precoce nessa população jovem.17

Mortalidade por idade A mortalidade para o câncer de tireoide aumenta de incidência conforme a idade. Existe um aumento a partir dos 60 anos de idade, em todas as regiões do mundo, mas estas taxas são baixas. As taxas de mortalidade por idade são mais altas em Israel, Japão e Finlândia e mais baixas nos EUA, onde a incidência é mais alta. Portanto, a letalidade do câncer da tireoide é baixa mesmo nos países com taxas elevadas de incidência (Figura 46.3). Assim, observa-se que as taxas de mortalidade para o câncer da tireoide aumentam com a idade em todas as regiões analisadas.8

Quando se observa a incidência do câncer da tireoide baseada nos dados do Cancer Incidence in Five Continents,18 nota-se que existe uma tendência ao aumento de incidência do câncer da tireoide na América Latina e na América do Norte. Entretanto, a tendência de aumento é menor em negros americanos e canadenses. Portanto, existem peculiaridades regionais, e a etnia pode ser um deles (Figura 46.4). Ao serem observadas as tendências de incidência em paí ses da Ásia, nota-se que as taxas foram ascendentes no período de 1980 a 2005 em Israel e na China. Enquanto isso, na Tailândia e no Japão, as taxas permaneceram estáveis. A Índia (três registros) apresentou as taxas mais baixas e tendência à estabilidade no período de 1995 a 2005 (Figura 46.5). Portanto, o câncer de tireoide nessa região apresenta taxas baixas de incidência em comparação com os outros países analisados.

Tendências de Incidência De maneira geral, o câncer de tireoide está aumentando em homens e mulheres em todo o mundo. Este aumento devese ao carcinoma papilífero, tipo histológico mais comum. O *Região da Oceania (Austrália), que inclui os territórios das ilhas Molucas, Nova Guiné, ilhas Salomão, Vanuatu, Nova Caledônia e Fiji.

Argentina

Brasil

Finlândia França

Israel Japão

Noruega Espanha

Reino unido

EUA

Faixa etária

Figura 46.3 Mortalidade acumulada por idade em países selecionados

46 - 139-TratadoTire Para-2 ed.indd 620

80-84

75-79

70-74

65-69

60-64

55-59

50-54

45-49

40-44

35-39

30-34

25-29

20-24

15-19

85 +

Mortalidade estimada específica por idade

620

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621

20 18

Taxa padronizada de incidência

Brasil, Goiânia

Colômbia, Cali Costa Rica

Equador, Quito

Canadá (3 registros) EUA, SEER (9 registros): brancos

EUA, SEER (9 registros): negros EUA, SEER (9 registros)

6 4 2 0 1975

1980

1985

1990

1995

2000

2005

2010

Anos de incidência

Figura 46.4 Tendência de incidência do câncer de tireoide na América do Sul e na América do Norte SEER: Surveillance, Epidemiology, and End Results (US National Cancer Institute). 16

China (3 registros)

Taxa padronizada por idade

Índia (3 registros) Israel: Judeus

Japão (3 registros) Cingapura

Tailândia (3 registros)

8 6 4 2 0 1975

1980

1985

1990

1995

2000

2005

2010

Anos de incidência

Figura 46.5 Tendência de incidência do câncer de tireoide em países selecionados da Ásia

Na Ásia, houve aumento de incidência do câncer de tireoide na Coreia em cerca de 23,3% desde 2009 em mulheres para os grupos de 15 a 34 anos e 35 a 64 anos.19 Em países selecionados da Europa, observou-se a incidência do câncer de tireoide a partir de 1975 e evidenciou-se o aumento anual das taxas, sendo estas mais altas na Itália e na França. Enquanto isso, nos demais países, houve aumento em menor proporção (Figura 46.6). Na Oceania, a Austrália apresentou o mesmo padrão de tendência de incidência ascendente das demais regiões do mundo. No Havaí, a tendência de aumento foi a mais alta nessa região em mulheres (Figura 46.7). Embora os dados dos registros de câncer em sua maioria não identifiquem o tamanho dos tumores, os estudos mostram que existe um aumento real dos tumores malignos de tireoide. Isso porque houve aumento de tumores com mais de 1cm e

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invasivos. Assim, independente do aumento do diagnóstico. Identificar os tumores que realmente precisam ser tratados é o maior desafio no momento para os pacientes com diagnóstico de carcinoma diferenciado da glândula tireoide.20,21

Sobrevida A sobrevida dos pacientes com câncer da glândula tireoide (diferenciado) varia com a idade e a extensão do tumor. Dados de registros de base populacional demonstram que pacientes com câncer de tireoide localizado têm boa sobrevida. A sobrevida relativa de cinco anos para o câncer de tireoide nos EUA (SEER) mantém-se estável desde 1975, passando de 92,3% para 98,2% em 2006 e 97,8% em 2010. Os dados do SEER possibilitam verificar que a sobrevida por estádio (tamanho) nos tumores localizados é de 99,9%; regionais, de 97,6%; e metastáticos, 54,7%, no período de 2004 a 2010.

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Neoplasias e Hiperplasias das Glândulas Paratireoides 47 Anatomopatologia das Glândulas Paratireoides 48 Fisiopatologia, Diagnóstico e Tratamento do Hiperparatireoidismo Primário 49 Fisiopatologia, Diagnóstico e Tratamento do Hiperparatireoidismo Associado a Doença Renal Crônica

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Parte VI

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TRATADO DE TIREOIDE E PARATIREOIDES

Fisiopatologia, Diagnóstico e Tratamento do Hiperparatireoidismo Primário

CAPÍTULO

Alejandro Castro Javier Gavilán

INTRODUÇÃO

dos níveis séricos de cálcio são reguladas pelas paratireoides mediante a variação na secreção de PTH.

O hiperparatireoidismo primário (HPTP) é uma doença caracterizada por alteração das glândulas paratireoides que provoca hiperprodução do paratormônio (PTH). Afeta cerca de 1% população, sendo mais comum após os 55 anos de idade e no sexo feminino.1,2

Esta capacidade das glândulas paratireoides deve-se ao CaSR nas células principais. A interação do cálcio com estes receptores inibe a liberação de PTH e a proliferação das células da paratireoide. Nos rins, a interação do cálcio com CaSR inibe a hidroxilação de 25(OH)D. Nos ossos, o cálcio extracelular regula sua reabsorção por meio da ligação ao CaSR ósseo. O aumento sérico de 1,25(OH)2D3, por sua vez, inibe a secreção de PTH pelas células da paratireoide e sua proliferação por meio do receptor de vitamina D (VDR).

FISIOPATOLOGIA DO HIPERPARATIREOIDISMO PRIMÁRIO Homeostase do Cálcio A manutenção da concentração de cálcio no líquido extracelular depende da regulação integrada do fluxo de cálcio no trato intestinal, nos rins e nos ossos. Nos ossos, encontram-se mais de 98% do cálcio corporal total, dos quais cerca de 1% é intercambiável com o líquido extracelular por meio de ambos os mecanismos bioquímicos e celulares. A regulação exata de cálcio sérico (Figura 48.1) é controlada pelo próprio cálcio, por meio do receptor sensor de cálcio (CaSR) presente nos órgãosalvo, bem como por diversos hormônios. Entre eles, os mais importantes são o PTH e o calcitriol (1-alfa,25-di-hidroxicolecalciferol ou vitamina D3, abreviado como 1,25-[OH]2D3). A secreção de PTH conduz a um aumento no cálcio extracelular usando três mecanismos: 1. Estimulação direta da reabsorção de cálcio no túbulo distal. 2. Hidroxilação renal de 25(OH)D a 1,25-(OH)2D3, que, por sua vez, aumenta a absorção de cálcio intestinal. 3. Aumento na liberação de cálcio do osso para o líquido extracelular, tanto pelo estímulo dos osteoclastos e pelo próprio PTH quanto pela 1,25-(OH)2D3. As descobertas dos receptores de cálcio e vitamina D nas glândulas paratireoides, nos rins e nos ossos foram um avanço para compreender a homeostase do cálcio.3-8 As flutuações

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O HPTP deve-se a um adenoma de paratireoide em 80% a 85% dos casos. Em 15% a 20%, várias glândulas são afetadas (ocorre hiperplasia das quatro glândulas em cerca de 10% a 15% e adenomas duplos em 4% a 5%), geralmente em pacientes com alguma variante do HPTP familiar. O carcinoma de paratireoide é uma doença rara e descrita em 0,7% a 5%.1,2,9 Independentemente da causa do HPTP, a doença apresenta duas características fisiopatológicas fundamentais: alteração da regulação do PTH mediada pelo cálcio sérico e aumento da massa de tecido paratireóideo.

Alteração da Regulação da Secreção de Paratormônio Conforme mencionado, a secreção de PTH é rigidamente regulada pela calcemia. Estudando a relação entre a liberação PTH com relação às concentrações séricas de cálcio ionizado, obtém-se uma curva sigmoide inversa (Figura 48.2), de modo que a secreção de PTH oscila entre níveis máximos e mínimos. Entre estes, pequenas variações no cálcio iônico traduzem-se em aumento ou diminuição na secreção de PTH. A concentração de cálcio iônico, que produz PTH igual a 50% do máximo, corresponde ao valor de cálcio iônico ideal ao que tenderia à homeostase (set point, em inglês).10-13 Em pessoas com glândulas paratireoides saudáveis, este ponto médio está dentro de uma variação de 1,1 a 1,3mmol/L de cálcio iônico.

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Classicamente, pensava-se que, no HPTP, o tecido paratireói deo doente funcionasse de forma autônoma, aumentando a secreção de PTH de modo independente do cálcio sérico. No entanto, verificou-se que a regulação da secreção de PTH pelo cálcio é mantida, apesar da sua magnitude alterada. Vários autores têm demonstrado que se produz no HPTP um deslocamento para a direita da curva PTH-cálcio (ver Figura 48.2), com diminuição da inclinação, aumento do set point do cálcio e elevação da inibição máxima do PTH mediada pelo cálcio (assíntota inferior da curva).11-16 Alguns sugerem que estas mudanças na curva devam-se a menor expressão de CaSR nas células paratireóideas doen tes.17,18 No entanto, com tal redução o CaSR não poderia ser a causa, mas dever-se a um fenômeno de down-regulation consequente à hipercalcemia.8 Em estudos realizados in vivo em indivíduos sadios e com HPTP,13,16 comprovou-se uma forte correlação entre o set point do cálcio e a calcemia basal, bem como entre esta última e o volume da glândula de pacientes submetidos a cirurgia da paratireoide. Além disso, o volume do tumor correlaciona-se com secreção mínima de PTH (máxima supressão possível da secreção de PTH). Não se conhece claramente se a proliferação excessiva de células é a causa ou a consequência do aumento do set point do cálcio. No entanto, modelos de experimentação animal indicam que a hiperplasia precede a desregulação hormonal.19 Esses fatos permitem supor que o tecido parati-

637

reóideo doente aumenta até seu volume ser tal que a quantidade de PTH secretada induza um grau de hipercalcemia, alcançando o novo set point de cálcio. Assim, seria alcançado um novo equilíbrio estacionário.20

Aumento da Massa do Tecido Paratireóideo A proliferação das células da paratireoide é regulada por diversos fatores ainda não totalmente conhecidos. Entre eles, encontram-se a 1,25-(OH)2D3, o cálcio iônico e os fosfatos.14 Por um lado, a vitamina D inibe a proliferação células da paratireoide, um fato evidente em hiperplasia da paratireoide secundária a déficit de 1,25-(OH)2D3 em pacientes com insuficiência renal ou em caso de baixa expressão de VDR em células da paratireoide no HPTP. Por outro, as concentrações baixas de cálcio iônico estimulam a proliferação de células da paratireoides, conforme evidenciado pelo crescimento das glândulas paratireoides que ocorre em camundongos e seres humanos com inativação de CaSR. Os fosfatos também parecem ter atuação importante na proliferação de células paratireóideas,21 que seria mais importante no hiperparatireoidismo secundário em pacientes urêmicos. O aumento da massa total de tecido paratireóideo em pacientes com HPTP ocorre não só à custa do número de células (hiperplasia), mas também por seu tamanho (hipertrofia). Embora a célula paratireóidea principal normal tenha diâmetro de 6 a 8µm, as células doentes oscilam entre 8 e 14µm. A maioria dos adenomas esporádicos, assim como até 40% das hiperplasias em pacientes com HPTP esporádico, tem sido demonstrada como lesões monoclonais.14,22,23 Assim, especula-se sobre a possibilidade de as células da paratireoide começarem a proliferar de forma policlonal por diversos fatores (como hipocalcemia, déficit de 1,25-(OH)2D3 ou hiperfosfatemia observada em pacientes renais, ou indiretamente mediante expressão CaSR e VDR). Tal estímulo proliferativo policlonal predispõe as células paratireóideas a acumularem várias mutações somáticas de oncogenes ou genes supressores. Algumas destas células podem, assim, adquirir uma vantagem proliferativa, que conduz a proliferação monoclonal em uma ou mais glândulas.

100

Normal HPTP

PTH (%)

80 60 50 40 20 0 1,0

Figura 48.1 Esquema da homeostase do cálcio. As setas grossas negras marcam o fluxo de cálcio. As linhas pontilhadas mais grossas indicam ação ativadora e as que acabam em círculos, ação inibidora: as pontilhadas finas sinalizam a ação do paratormônio (PTH); as tracejadas, a da 1,25-(OH)2D3; e as linhas finas, a do próprio cálcio por meio do receptor sensor de cálcio (CaSR)

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1,1

1,2 1,3 1,4 Cálcio iônico (mmol/L)

1,5

1,6

Figura 48.2 Curva PTH-Ca de pacientes normais (linha grossa) e com hiperparatireoidismo primário (HPTP) (linha tracejada). Os asteriscos sinalizam os respectivos set point do cálcio para cada situação Fonte: Malberti et al., 1999.13

Fisiopatologia, Diagnóstico e Tratamento do Hiperparatireoidismo Primário

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TRATADO DE TIREOIDE E PARATIREOIDES

Alterações Genéticas no Hiperparatireoidismo primário

DIAGNÓSTICO DO HIPERPARATIREOIDISMO PRIMÁRIO

Até o momento, foram identificados dois genes com ação demonstrada na proliferação celular dos adenomas do HPTP não familiar: o gene PRAD1/ciclinaD1 e o gene MEN1.24 O papel dos outros genes, como os que codificam para o VDR ou o CaSR, ainda está para ser determinado.

Apresentação Clínica

O gene PRAD1 (Parathyroid adenoma 1), identificado como o que codifica a ciclina D1,25 é um oncogene encontrado ativado em 20% a 40% dos adenomas paratireóideos. A superexpressão da ciclina D1 acelera a passagem da fase G1 para a fase S do ciclo celular, induzindo, assim, uma proliferação sem que se desenvolva, necessariamente, um fenótipo maligno.14 Seu papel tem sido demonstrado com o desenvolvimento de um rato transgênico no qual a ativação da ciclina D1 produz o crescimento das glândulas paratireoides, indica dados bioquímicos de HPTP e causa a elevação do set point do cálcio.19,26 O gene MEN1 é um gene supressor inativado em 15% a 20% dos adenomas esporádicos. Há mutações neste gene também em 90% dos pacientes com síndrome de neoplasia endócrina múltipla tipo 1 (MEN1; associação, com herança autossômica dominante, de HPTP, adenomas hipofisários e tumores endócrinos do pâncreas). A proteína codificada por este gene MEN1, conhecida como “menina”, é um ligante do fator de transcrição JunD.14 Existem modelos de camundongos knockout para o gene MEN1 que desenvolvem hiperplasia das glândulas paratireoides e outros tumores, mas sem os dados bioquímicos de HPTP.27,28 Sem que se tenha encontrado uma explicação, com outro modelo com inativação MEN1, especificamente no tecido paratireóideo, desenvolve-se não só a hiperplasia das glândulas, mas também um HPTP bioquímico.29 Como a 1,25-(OH)2D3 tem papel fundamental na regulação da proliferação das células da paratireoide, tem sido estudada a relação dos polimorfismos do VDR. Verificou-se que o VDR*B,VDR*A e o VDR*T são mais frequentes em pacientes com HPTP, especialmente em mulheres pós-menopausa.14 Especula-se que tais polimorfismos em homozigose possam determinar menor expressão do VDR na célula paratireóidea. No entanto, os polimorfismos do VDR variam entre diferentes populações, e os mecanismos moleculares exatos pelos quais eles podem atuar são desconhecidos.30 As mutações no gene que codifica o CaSR produzem hipercalcemia-hipocalciúrica familiar em heterozigose e HPTP neonatal grave em homozigose. O oncogene RET encontra-se mutado em outra forma de HPTP familiar, a síndrome MEN2A. Foram detectadas amplificações ou deleções em diferentes regiões de cromossomos de pacientes com HPTP, o que sugere a existência de oncogenes ou genes supressores ainda não identificados nestas localizações. No caso do carcinoma da paratireoide, as anormalidades genéticas são diferentes daquelas encontrados nos adenomas. Isso sugere que os carcinomas são gerados espontaneamente, e não por degeneração de um adenoma prévio.14 O oncogene do retinoblastoma e a perda do gene supressor de tumor HRPT2 têm sido implicados na sua patogênese.31

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A apresentação mais comum da doença (80%) é conhecida como HPTP assintomático: hipercalcemia leve ou intermitente detectada por outra causa na ausência de sintomas clássicos de hiperparatireoidismo. O diagnóstico desta forma de HPTP aumentou nos países desenvolvidos, pois o cálcio é incluído como parâmetro habitual nas análises de rotina. No entanto, em algumas partes da Europa e nos países em desenvolvimento, o HPTP é ainda muitas vezes apresentado como uma doença com sintomas e sinais claros.32 A tríade sintomática clássica do HPTP é nefrolitíase, fraturas ósseas e úlcera gastroduodenal. No entanto, o espectro clínico é bastante amplo e inclui as seguintes manifestações: Renais: litíase renal (deve ser descartado HPTP em todos

pacientes com cálculos renais cálcicos), nefrocalcinose e deterioração da função renal. Ósseas: dor óssea, fraturas patológicas, osteoporose, os-

teíte fibrosa cística (tumor marrom). Mesmo em pacientes assintomáticos, são descritos diminuição da massa óssea e maior risco de fraturas.33 Gastrintestinais: anorexia, vômitos, constipação, úlcera

duodenal, pancreatite. Aumento de fatores de risco cardiovascular: hiper-

tensão, hipertrofia ventricular esquerda, coronariopatia, calcificação de válvulas cardíacas, aterosclerose carotídea, dislipidemia (redução de lipoproteínas de alta densidade (HDL) e aumento de triglicerídios), alterações do metabolismo da glicose. Alguns autores têm relatado o aumento da mortalidade em pacientes com HPTP, provavelmente relacionado com esses fatores de risco cardiovascular.34,35 Fraqueza muscular proximal (especialmente nos mem-

bros inferiores) e polineuropatia sensitivo-motora. Psiquiátricas: ansiedade, depressão, dificuldade de con-

centração, perda de memória, irritabilidade. Podem ocorrer em até 23% dos casos, embora sua incidência seja geralmente subestimada, já que se costuma realizar os testes necessários para sua avaliação. Crise hipercalcêmica: é um evento raro, mas potencial-

mente letal caracterizado por letargia e coma. Entre os antecedentes que podem predispor à doença, destaca-se a radioterapia cervical, embora não tenha sido descrito um aumento do risco em pacientes que receberam tratamento com radioiodo.9 Existem várias formas familiares de HPTP, isolado ou associado a outras neoplasias endócrinas (MEN1 e 2A) ou tumores mandibulares (o último está associado a carcinoma da paratireoide em 15%). Está descrita uma forma neo natal grave de HPTP, devido a uma mutação em homozigose no gene que codifica para CaSR.

Estudo Diagnóstico O diagnóstico de HPTP confirma-se pela demonstração de hipercalcemia persistente com valores de PTH inapropriadamente normais ou elevados. Em alguns casos, especialmente

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entre 1% e 3,6%.85-88 Portanto, quando não se localiza uma glândula patológica e se constata a falta das glândulas paratireoides, convém a realização de uma hemitireoidectomia. Se os dados intraoperatórios ainda não confirmarem remoção de tecido da paratireoide patológico, liga-se a artéria tireóidea inferior o mais próximo da artéria carótida primitiva, de modo a deixar sem vascularização a glândula oculta. O último passo para encontrar glândulas paratireoides ocultas é a dissecção do mediastino superior, por meio de uma esternotomia mediana. Esta intervenção é de risco, e em muitos casos as possíveis complicações decorrentes de uma esternotomia mediana podem superar as complicações do hiperparatireoidismo. Assim, não deve ser realizada em uma primeira intervenção. Após 3 a 4h de cirurgia, a anatomia cervical pode estar distorcida e, nestas condições, é difícil encontrar no pescoço a glândula paratireoide ectópica. Além disso, embora não se tenha visualizado diretamente uma glândula patológica, a alteração da vascularização ou sua remoção inadvertida, junto com os fragmentos do tecido tímico ou da hemitireoide, podem levar à cura do HPTP. A exploração do mediastino deve ser indicada em casos muito selecionados, como uma hipercalcemia grave ou em situação de confirmação clara por exames imagem do adenoma no mediastino não acessível por via transcervical. Sempre vale a pena lembrar que 98% das glândulas paratireoides são localizadas pela abordagem cervical.44,89,90

Quatro Glândulas Normais Se todas as quatro glândulas paratireóideas forem normais em aparência e tamanho, deve-se considerar a possibilidade de uma glândula supranumerária. As glândulas supranumerárias são descritas em cerca de 10% dos indivíduos,83,88 embora alguns autores falem de até 25%.91 A maioria destas são rudimentos de menos de 5mg que se soltaram durante a migração embrionária e, geralmente, elas estão localizadas perto das glândulas normais. Por esse motivo, a possibilidade de que uma glândula supranumerária patológica tenha passado despercebida é muito pequena, pois, se alguma delas se hipertrofia, o habitual é aparecer em um local próximo do habitual durante o exame de rotina. Ainda assim, é aconselhável realizar uma timectomia transcervical e após extirpação, dissecar seu interior com objetivo de buscar um adenoma em uma glândula intratímica ectópica. Caso as glândulas supranumerárias não tenham sido identificadas, deve-se remover a glândula maior e mais escura para histopatologia, podendo-se também fazer pequenas biópsias das glândulas em que qualquer alteração macroscópica seja evidenciada.

Paratireoidectomia Minimamente Invasiva A abordagem clássica para a cirurgia do HPTP (exploração bilateral) requer maior incisão e maior tempo operatório, além de pôr em risco as quatro glândulas paratireoides e os dois nervos recorrentes.2 Estes últimos aumentam a taxa de hipocalcemia pós-operatória e possibilitam paralisia recorrencial bilateral, uma complicação extremamente rara, mas que pode levar o paciente a uma traqueotomia. Como mais de 80% dos pacien-

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tes têm apenas uma glândula doente, parece razoável não assumir esses riscos se a glândula patológica puder ser localizada no pré-operatório, além de se confirmar bioquimicamente a cura da doença antes de finalizar a cirurgia. Ambas as condições foram alcançadas melhorando-se as técnicas de localização pré-operatória e com o emprego do PTH intraoperatório (PTHio). Estes dois avanços permitiram o desenvolvimento do que é conhecido como paratireoidectomia minimamente invasiva (PMI) (minimally invasive parathyroidectomy).92 A PMI inclui várias técnicas cirúrgicas que se baseiam em evitar exploração bilateral e conduzir a ação cirúrgica à glândula ou ao lado afetado. As mais difundidas são a paratireoidectomia aberta com pequena incisão e exploração unilateral93-95 ou focada em apenas uma glândula.96,97 Em muitos casos, o procedimento é realizado ambulatorialmente98-100 e com anestesia local ou bloqueio regional.101,102 Outras técnicas, como a paratireoidectomia radiodirigida,103,104 ou a paratireoidectomia endoscópica ou videoassistida105-108 proporcionam pouco benefício e são menos difundidas ou estão em desuso. Embora alguns autores falem de maior número de êxi tos,109-111 os estudos aleatórios não demonstram nem maiores taxas de cura nem menor taxa de complicação a longo prazo.112-116 Os pontos fortes desses métodos são a brevidade da operação, um pós-operatório mais curto e mais simples, menor taxa de hipocalcemia pós-operatória e menos sequelas cicatriciais, o que facilita as reoperações, sem adição de risco e com economia de custos.92,117-119 A exploração tradicional das quatro glândulas ainda é necessária em número significativo de pacientes com testes préoperatórios de localização negativos ou HPTP familiar.1 Por um lado, os pacientes que apresentaram resultados negativos ou contraditórios à ultrassonografia e ao sestamibi, provavelmente, têm a doença multiglandular.120-122 Assim, recomenda-se o planejamento de uma exploração bilateral. Além disso, a validade da dosagem intraoperatória do PTH (PTHio) ainda não foi claramente estabelecida nos pacientes com hiperparatireoidismo familiar isolado ou na MEN. Embora geralmente se recomendem paratireoidectomia subtotal ou paratireoidectomia total com autotransplante nesses pacientes, alguns autores defendem a abordagem mais limitada, pela maior taxa de recorrência (9%), com menor taxa de hipoparatireoidismo pós-cirúrgico.123-125

Estudos Pré-operatórios de Localização Em 1986, John L. Doppman afirmou que “o único estudo de localização necessário na primeira intervenção de um paciente com HPTP são os olhos de um cirurgião especialista”.126 Esta frase continua vigente em parte, porque as atuais técnicas de localização pré-operatória têm uma quantidade nada depreciá vel de falso-positivos e falso-negativos, devido à doença da tireoide concomitante, à presença de linfonodos, vasos sanguíneos e à fibrose anormal. Elas são geralmente muito confiáveis na detecção de adenomas da paratireoide, mas sua utilidade diminui bastante em casos de doença multiglandular. Tais exames de imagem são particularmente necessários nas cirurgias de revisão, quando existe perda dos planos cirúrgicos, alteração da anatomia e sequelas cicatriciais, o que

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leva a maior risco de complicações cirúrgicas. Além disso, a identificação pré-operatória do lado em que a doença está localizada, junto com o teste rápido do PTH, tem possibilitado o desenvolvimento de PMI. Nesses casos, o objetivo central de tais testes de localização pré-operatória consiste em localizar o lado em que se encontra o adenoma, para se concentrar a exploração cirúrgica neste local. Nos casos em que os testes de localização são negativos, deve-se suspeitar da possibilidade de uma doença multiglandular e explorar ambos os lados do pescoço. As técnicas de localização pré-operatória são divididas em dois grandes grupos: invasivas e não invasivas. Dentro destas últimas, incluem-se tanto estudos de imagem de radiologia convencional quanto exames de medicina nuclear com isótopos radioativos (Tabela 48.3). Como será visto adiante, as técnicas mais rotineiramente utilizadas são a ultrassonografia de alta resolução e a cintilografia com 99mTc- sestamibi.41,127

Estudos de Radiologia Convencional Avanços recentes na imagem de US, junto com a inocuidade e seu custo baixo, fizeram com que a US de alta resolução fosse considerada a primeira técnica de localização a ser rea lizada em termos de custo-eficácia.2,128,129 As desvantagens que apresenta são que seus resultados dependem muito do examinador. Assim, é pouco útil para a detecção de adenomas intratireóideos e não possibilita visualizar os tecidos por detrás do manúbrio esternal ou do mediastino. A simplicidade da técnica e do equipamento permite que alguns cirur giões treinados realizem diretamente as US de seus próprios pacientes, com resultados comparáveis com aqueles obtidos por radiologistas.128,130-132 As glândulas paratireoides saudáveis raramente são visualizadas em uma ultrassonografia, pois se mostram muito pequenas e isoecoicas com o tecido circundante.2,122 As glândulas patológicas aparecem como lesões bem circunscritas e costumam ser ovoides ou longitudinais, geralmente sólidas e homogeneamente hipoecoicas com relação ao tecido tireoidiano adjacente. Com o Doppler, podem ser vistas uma artéria nutritícia hipertrofiada, penetrando por meio de um dos polos, e uma vascularização periférica assimétrica em forma de arco.122,133

Tabela 48.3 Provas de localização para adenomas de paratireoide Não invasiva Radiologia convencional Ecografia de alta resolução Tomografia computadorizada Ressonância magnética Tomografia computadorizada 4D Medicina nuclear Gamagrafia com sestamibi

99mTC-

Invasiva PTH na jugular interna (intraoperatória ou guiada por ultrassonografia) Punção aspirativa com agulha fina guiada por ultrassonografia Arteriografia Cateterização das veias cervicais*

SPECT/TC *Em desuso. SPECT/TC: tomografia computadorizada por emissão de fóton único; PTH: paratormônio.

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A sensibilidade da US para detectar glândulas patológicas depende do examinador e do tamanho delas, variando entre 70% a 100%. Alguns autores consideram a técnica mais sensível que o sestamibi para detectar adenomas.122,134,135 Esta sensibilidade é reduzida em pacientes com doença concomitante da tireoide2,122,136,137 e naqueles que se submeteram a cirurgia previamente.138,139 Quanto à tomografia computadorizada (TC) e à ressonância magnética (RM), estas são indicadas nos pacientes em que a ultrassonografia e o sestamibi apresentam-se negativos ou contraditórios.2,140-145 As glândulas paratireoides captam o contraste intensamente em ambos os testes devido à sua hipervascularização, o que facilita a identificação.146 A sensibilidade de ambos varia segundo diferentes estudos entre 60% e 85%. Alguns cirurgiões preferem a RM por não utilizar radiação ionizante, embora se recomende a opção com a qual os radiologistas estejam mais familiarizados. Os linfonodos são uma importante fonte de falso-positivos em ambas as técnicas, pois sua sensibilidade diminui no mediastino. A TC 4D é uma técnica de imagem moderna que parece melhorar a sensibilidade da TC ao combinar informações de uma tomografia computadorizada tridimensional com as da evolução da captação de contraste no tempo.2,9

Estudos de Medicina Nuclear O 99mTc-sestamibi foi usado pela primeira vez em HPTP em 1989.147 A partir daí, tornou-se o radiotraçador de eleição para esta patologia. O 99mTc sestamibi é captado tanto pelas glândulas patológicas quanto pela glândula tireoide. Assim, foram desenvolvidos dois tipos de técnicas de cintilografia para diferenciar as duas captações:2 Técnicas de subtração com duplo traçador: uma ima-

gem digital é obtida com captação do 99mTc-sestamibi e outra, com um radiotraçador tireóideo (131I ou 99mTc pertecnetato). A subtração de ambas as imagens revela a captação paratireóidea. Técnica de dupla fase (radiotraçador único): o teci-

do saudável da tireoide lava o 99mTc-sestamibi antes do tecido paratireóideo doente, e duas imagens são obtidas – uma imediatamente após a injeção do radiotraçador (captação da tireoide) e outra após 2h (captação da paratireoide). Esta é uma técnica mais simples que a do marcador duplo e frequentemente utilizada (Figura 48.10). No entanto, a lavagem do sestamibi pode estar atrasada em diversas patologias da tireoide, levando a falso-positivos e facilitando o uso de técnicas de duplo traçador nestes casos. Qualquer que seja a técnica, utiliza-se a sensibilidade da cintilografia com 99mTc-sestamibi para a detecção de adenomas, e esta situa-se entre 80% e 90%,148,149 sendo menor nos pacientes com níveis séricos mais baixos de cálcio e PTH.150 A positividade do sestamibi está associada a maior probabilidade de êxito cirúrgico,9 e sua negatividade a maior probabilidade de doença multiglandular.121 Sua principal vantagem é a

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capacidade de detectar glândulas patológicas ectópicas, incluindo as mediastínicas.41 Sua sensibilidade é semelhante à da US, e a combinação de ambas as técnicas melhora as possibilidades de êxito.9,119,151,152

Figura 48.10 Gamagrafia com paratireoide inferior esquerda

99mTc-sestamibi

de adenoma de

SPECT (single photon emission tomography) é outra técnica de medicina nuclear que obtém informação tridimensional e realiza reconstruções tomográficas da captação de 99mTcsestamibi. Tais imagens podem ser sobrepostas às imagens de uma tomografia computadorizada convencional (SPECT/TC). Desse modo, obtém-se uma imagem com informações anatômicas e funcionais (Figura 48.11). Vários estudos têm descrito maior sensibilidade para SPECT e SPECT/TC, em comparação com a cintilografia planar convencional, especialmente em pacientes com patologia tireóidea e na detecção de adenomas ectópicos.153-159

Figura 48.11 Tomografia computadorizada por emissão de fóton único (SPECT/CT) de um adenoma de paratireoide inferior esquerda (ver cad. colorido)

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Técnicas Invasivas As técnicas invasivas clássicas, como a angiografia ou o cateterismo seletivo das veias do pescoço, estão associadas a morbidade e custo muito altos, o que faz com que sejam somente indicadas em reoperações e sempre e quando tiverem sido esgotadas todas as outras opções menos invasivas e os benefícios esperados superem os riscos do teste. Devido às melhorias na sensibilidade de técnicas não invasivas e ao melhor controle farmacológico dos sintomas de HPTP, hoje estão praticamente em desuso. No entanto, o cateterismo seletivo das veias do pescoço, realizado por um radiologista intervencionista treinado, é positivo em 80% dos casos de hiperparatireoidismo persistente ou recorrente quando outros de testes de localização são negativos ou contraditórios.41 Atualmente, técnicas invasivas foram desenvolvidas com menor morbidade. Elas podem ser indicadas nos seguintes casos, em que as técnicas não invasivas não conseguiram localizar o lado afetado: Determinação de PTH em uma punção aspirativa com agu-

lha fina guiada por US de lesões suspeitas em exames de imagem convencionais: tem um valor preditivo positivo muito elevado e é particularmente útil para confirmar a presença de um adenoma identificado por US em pacientes com doença nodular tireóidea concomitante.9,160-162 Comparação dos níveis de PTH de amostras obtidas a partir

da parte mais inferior de ambas as veias jugulares internas: é útil para identificar o lado em que se encontra a patologia. Pode ser realizada intraoperatoriamente163,164 ou no pré-operatório por punção guiada por ecografia.165

Paratormônio Intraoperatório A descrição de Nussbaum et al. (1987) de um método de radioimunoensaio empregando dois anticorpos para detectar PTH intato (PTHi)166 e sua aplicação posterior à cirurgia do HPTP167,168 significaram um dos avanços mais importantes dos últimos anos na cirurgia das glândulas paratireoides. O método original de Nussbaum empregava isótopos radioativos e precisava de várias horas de incubação. Sucessivas alterações substituíram os radioisótopos por imunoquimioluminescência,169 e encurtou-se o tempo incubação,167 o que possibilitou o desenvolvimento de um teste rápido, permitindo-se obter o resultado em 8 a 20min, conforme os diferentes conjuntos comercializados. Como a meia-vida do PTHi é de apenas 2 a 4min, a determinação do PTHi antes da cirurgia e em 10min após a remoção da glândula doente pode servir como confirmação bioquímica de cura da doença. De fato, verificou-se que uma redução do PTHi de mais de 50% proporciona alta segurança na cura do HPTP. O teste rápido PTHio possibilita a redução do tempo cirúrgico e de custos. No entanto, seu principal uso é para confirmar se não resta tecido da paratireoide doente no paciente sem a necessidade de explorar as outras glândulas que funcionam normalmente ou apontar a necessidade de continuar a exploração se a queda do PTHio não tiver sido suficiente. Isso permitiu reduzir o índice de HPTP persistente167,170 e minimizar as complicações.171

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Ao longo dos anos, têm sido descritos protocolos ligeiramente diferentes para lidar com o PTHio.171 Alguns autores realizam a extração no pré-operatório após a indução da anestesia e antes da incisão, enquanto outros realizam antes da remoção da glândula. A amostra pós-operatória é extraída em uma faixa entre 5 e 20min após a remoção da glândula. A maioria dos estudiosos acredita ser suficiente que a amostra pós-operatória seja 50% menor do que a pré-operatória. Enquanto isso, outros exigem que esteja dentro do intervalo de normalidade do teste.172,173 Recomenda-se a obtenção de duas amostras pré-operatórias depois da indução da anestesia e antes da incisão e a pós-operatória 10min após a remoção da glândula. Devem-se extrair duas amostras pré-operatórias pela eventualidade de que alguma delas se deteriore. As amostras pré e pós-operatórias devem ser retiradas a partir do mesmo local, geralmente a mesma veia do braço (ou, pelo menos, não alternar amostras de veias periféricas com amostras da veia jugular interna que mostrará valores mais elevados de PTHi) e com uma nova punção venosa em cada extração (outra possibilidade é extrair a amostra da mesma via periférica utilizada para a soroterapia do paciente durante a cirurgia, rejeitando-se os primeiros 10mL de sangue para evitar a hemodiluição). Usa-se como critério para a cura a queda do PTHi de 50% ou mais com relação ao valor pré-operatório mais alto, ainda que, na maioria dos casos bem-sucedidos, observa-se uma queda superior a 80%. Se o PTHio descer menos que 50% aos 10min e os dados préoperatórios e intraoperatórios parecerem indicar que não existe mais tecido paratireóideo hiperfuncionante, recomenda-se coletar uma segunda amostra pós-operatória aos 20min ou mais após a retirada da glândula patológica, já que alguns pacientes têm queda de PTHi mais lenta.174 Com este protocolo, a precisão da técnica para predizer a resolução bioquímica do HPTP é de 97% a 98%.175,176 O uso rotineiro desta técnica também tem melhorado os resultados da cirurgia de revisão.90,177-181 A técnica de PTHio é empregada hoje na maioria das cirurgias do HPTP.174,182 A maior parte das falhas deve-se a um erro na extração ou no processamento da amostra. Em centros nos quais se utiliza o PTHio, um aspecto curioso surgido a partir do emprego desta técnica foi a taxa de doença multiglandular ser menor (3% a 10%) em comparação com as séries em que se realiza a exploração bilateral (10% a 15%). Assim, a taxa de sucesso é igual ou superior para os grupos que empregam o PTHio.183-184 A utilização de critérios de PTHio mais estritos do que os aqui descritos associa-se a maior número de explorações bilaterais, sem uma taxa de sucesso significativamente maior.176,185 A explicação para estes fatos parece ser que, em alguns pacientes, podem existir glândulas aumentadas de tamanho, as quais se qualificariam como patológicas, mas são normossecretoras. Portanto, sua extirpação não influi no êxito da cirurgia.174,186

Cirurgia de Revisão A cirurgia de revisão do HPTP supõe menor possibilidade de êxito e maior de complicações. Na maioria das séries, a taxa de êxito ronda os 90%,138,179,181 ainda que alguns autores

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Técnicas Cirúrgicas da Tireoidectomia e da Paratireoidectomia 50 História da Cirurgia das Glândulas Tireoide e Paratireoides 51 Técnica Cirúrgica das Tireoidectomias 52 Técnica Cirúrgica da Paratireoidectomia 53 Prevenção e Tratamento de Complicações da Tireoidectomia 54 Cuidados Pré- e Pós-Operatórios nas Paratireoidectomias

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Parte VII

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TRATADO DE TIREOIDE E PARATIREOIDES

CAPÍTULO

Técnica Cirúrgica das Tireoidectomias

Marcos Brasilino de Carvalho Luiz Artur Costa Correa

INTRODUÇÃO

O músculo esterno-hióideo é retraído lateralmente – oca-

A tireoidectomia é a cirurgia mais frequentemente realizada pelos cirurgiões de cabeça e pescoço e representa um dos procedimentos cirúrgicos mais seguros e de padronização técnica mais uniforme. Entretanto, esta segurança tem história muito recente. Até 1850, haviam sido realizadas cerca de 70 tireoidectomias, e a mortalidade era de 41%.1 O desenvolvimento da técnica da cirurgia sobre as glândulas tireóideas teve a contribuição excepcional de quatro cirurgiões do fim do século 19 e início do 20: Kocher, Mikulicz, Halsted e Crile. Até os dias atuais, pouco se acrescentou ao que eles propuseram: Emil Theodore Kocher (1841-1917), com técnica cirúrgica precisa e hemostasia rigorosa, conseguiu um decréscimo na mortalidade operatória de 14% em 1884 a 2,4% em 1889 e de 0,18% em 1898. Todo cirurgião conhece a incisão transversa, traçada a dois dedos acima da fúrcula esternal, conhecida como “incisão de Kocher”.2 Por volta de 1917, 5.000 tireoidectomias haviam sido realizadas na Clínica de Kocher com uma taxa global de mortalidade de 0,11%.3 Johann von Mikulicz Radecki (1850-1905), discípulo de Billroth, em 1886 propôs técnica visando reduzir a paralisia recorrencial, a tetania e o hipotireoidismo. Apesar da ausência de compreensão da fisiopatologia destas complicações, ele preconizava a ressecção parcial bilateral da glândula tireoide com secção longitudinal de cada lobo, deixando parte da glândula e de sua cápsula, na goteira traqueoesofágica. A secção da glândula era feita entre uma dupla fileira de pinças hemostáticas; e a cirurgia, denominada “lobectomia em fatia de melão” (melon schnitt lobectomy).1 William Stewart Halsted (1852-1922) refinou a técnica de tireoidectomia e, em 1879, ele popularizou a delicada pinça hemostática que leva seu nome. A tireoidectomia proposta por Halsted era caracterizada pelos seguintes princípios, muitos até hoje seguidos:

Liberação e secção do lobo superior antes de o restante da

Preservação das veias superficiais do pescoço.

Em 1924, George Washington Crile (1864-1943) reduziu a mortalidade peroperatória das tireoidectomias por hipertireoidismo de 16% para 1,2% adotando medidas de preparo psicológico dos pacientes no pré-operatório, tratando com di-

Nenhum músculo, exceto o platisma, é seccionado – nem

mesmo o esternotireóideo, exceto em casos de bócios grandes ou aderentes.

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sionalmente fendido longitudinalmente. glândula ser deslocado. Ressecção parcial em vez de lobectomia total, a fim de

proteger as glândulas paratireoides e o nervo laríngeo recorrente e preservar uma fatia de glândula para o caso de uma operação vir a ser feita no lobo oposto, provavelmente por outro cirurgião. Ligadura dos vasos sanguíneos além da origem das arté-

rias paratireóideas, que são clampeadas antes da ressecção do lobo. A artéria tireóidea inferior não é ligada. A ferida é fechada sem dreno.4

Estes tempos operatórios são, em linhas gerais, os sugeridos por Alípio Corrêa Netto (1898-1988) no Brasil:5 Incisão em colar de Kocher. Afastamento dos músculos infra-hióideos. Ligadura do pedículo superior. Ligadura da veia tireóidea média e luxação do lobo da

glândula. Identificação da artéria tireóidea inferior e dissecção do

nervo recorrente. Identificação das glândulas paratireoides inferiores e colo-

cação de pinças de Kelly ao longo da face lateral do lobo. Secção com bisturi do tecido glandular seguindo uma li-

nha curva até alcançar a parede da traqueia. Descolamento da traqueia e repetição das manobras para

o lado oposto.

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gitálicos para evitar a falência cardíaca, hidratando e deixando a ferida operatória aberta por 8 a 24h. Assim, evita-se o aumento de temperatura que seria provocado pela absorção da secreção asséptica da ferida.6

CLASSIFICAÇÃO DAS TIREOIDECTOMIAS Para uniformizar a linguagem e a definição dos conceitos empregados neste capítulo, é preciso esclarecer quais os critérios adotados para classificar uma tireoidectomia. A intenção é aparentemente óbvia, mas o leitor que se dedicar a pesquisar a variedade de denominações relacionadas com as diferentes cirurgias na glândula tireoide irá surpreender-se ao constatar como nomes iguais referem-se a procedimentos diversos e como uma mesma operação recebe muitas denominações. Em um simpósio realizado na Holanda em 1987 e que reuniu 160 especialistas de 13 países, composto por cirurgiões, endocrinologistas e patologistas, foram apresentadas os seguintes tipos e definições de cirurgia da glândula tireoide: lobectomia total/ tireoidectomia total, lobectomia quase total e tireoidectomia quase total, lobectomia subtotal e tireoidectomia subtotal. Entretanto, não existe consenso na literatura. Às vezes, o mesmo autor varia a denominação da mesma cirurgia ao longo dos anos.7 As Tabelas 51.1 e 51.2 ilustram duas classificações com os critérios mais utilizados atualmente. Uma tireoidectomia total (TT) é mais uma questão concei tual do que real, pois o cirurgião pode ter a intenção de remover

Tabela 51.1 Classificação das tireoidectomias Tipo

Definição

Lobectomia total

Remove todo o tecido tireóideo de um lado. A exploração do nervo recorrente é fundamental

Lobectomia quase total

Deixa o necessário de tecido para proteger estruturas vitais de um lado; em geral, 1 a 2g. A exploração do nervo recorrente é fundamental

Lobectomia subtotal

Deixa, pelo menos, uma quantidade razoável de tecido tireóideo. A exploração do nervo recorrente não é fundamental

Fonte: adaptada de Van de Velde et al., 1988.7

Tabela 51.2 Classificação das tireoidectomias Tipo

Definição

Nodulectomia

Remoção do tumor com o mínimo de tecido circunjacente

Tireoidectomia parcial

Remoção do tumor com grande margem de tecido normal

Tireoidectomia subtotal

Remoção bilateral de mais que 50% de cada lobo com o istmo

Lobectomia/ hemitireoidectomia

Remoção total de um lobo com o istmo

Tireoidectomia quase total

Remoção extracapsular de um lobo e o istmo com preservação de menos de 10% (1g) do lobo oposto

Tireoidectomia total

Remoção extracapsular de ambos os lobos e istmo

Fonte: adaptada de Kebebew & Clark, 2000.8

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toda a glândula tireoide. No entanto, raramente ela é plenamente alcançada, e o rastreamento com 131I invariavelmente detecta algum tecido tireóideo remanescente após uma cirurgia em que se teve o objetivo de remover toda a glândula. Attie et al. (1979)9 estudaram a captação de radioiodo em 140 pacientes submetidos a TT e, em 105 (75%), a captação foi menor que 1,5%. Em 25 (17,8%), a captação variou de 1,6% a 2,5%. Em apenas 10 (7,1%), a captação foi maior que 2,5%. Posteriormente, Attie et al. (1992),10 revendo 430 pacientes portadores de carcinoma de glândula tireoide e tratados com TT, observaram que 85,4% não apresentavam captação de 131I ou tinham menos de 2% de captação focal. Tais pacientes foram considerados, de fato, tireoidectomizados totais e não receberam dose ablativa de iodo. Estas células tireóideas residuais concentram-se em áreas do lobo piramidal ou do ligamento de Berry, nas quais o parênquima tireóideo pode estar firmemente aderido. Desse modo, o conceito de TT é morfológico macroscópico e não microscópico ou funcional. A tireoidectomia parcial inclui vários tipos de cirurgia. A nodulectomia é o menor procedimento parcial sobre a glândula que consiste apenas na remoção de um nódulo com o mínimo de envolvimento de tecido sadio como margem. A lobectomia total unilateral representa a retirada de todo um lobo e, geralmente, é realizada em associação à remoção do istmo (loboistmectomia total direita ou esquerda). A tireoidectomia subtotal é definida como a retirada bilateral de mais de 50% de cada lobo junto com o istmo. A tireoidectomia quase total consiste na retirada extracapsular total de um lobo e o istmo, deixando menos de 10% (1g) do lobo contralateral. A TT é a cirurgia em que, por um plano extracapsular, os dois lobos e o istmo são retirados. As técnicas para realização destes procedimentos variam de autor para autor, mas, em comum, todos defendem o controle definitivo da doença e menor efeito colateral (principalmente, lesão do nervo laríngeo inferior e hipoparatireoidismo).8

TÉCNICAS CIRÚRGICAS Incisão Sob anestesia geral, o paciente é colocado em decúbito dorsal, e um coxim sob os ombros mantém o pescoço estendido. Principalmente em pacientes mais idosos, é aconselhável que a extensão cervical não seja muito exagerada, a fim de se evitarem quadros de dor na região posterior do pescoço no período pós-operatório imediato. As incisões cirúrgicas para intervenções sobre a glândula tireoide têm variado ao longo dos anos (Figura 51.1). Hoje em dia, quase todos os autores preferem um traçado transverso central no terço inferior do pescoço, levemente convexo em direção à fúrcula esternal. Em 1890, Theodore Kocher abandonou as incisões longitudinais medianas e as oblíquas e adotou a incisão em colar sobre um dos sulcos naturais do pescoço. Este traçado, mesmo em geral sendo conhecido como “incisão de Kocher”, foi, primeiramente, descrito por Böckel, que relatou um caso de sarcoma tratado pela realização de tireoidectomia usando uma incisão transversa com o descolamento superior do retalho cutâneo.1

Técnica Cirúrgica das Tireoidectomias

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TRATADO DE TIREOIDE E PARATIREOIDES

Billroth Bockel

Kocher

Figura 51.1 (A e B) Diferentes tipos de incisões propostas para a tireoidectomia Fonte: adaptada de Hegner, 1932.1

Tal incisão é a que encontra ainda hoje o maior número de adeptos e sofre variações quanto à extensão e à altura em que se incisa a pele. A incisão clássica estende-se de uma borda medial à outra do músculo esternocleidomastóideo e cerca de 2,5cm da fúrcula esternal. Rosa & Romão (2002)11 fazem a incisão com 6 a 8cm, simétrica, aproximidamente dois dedos transversos acima da fúrcula esternal. Entretanto, existem autores que têm proposto incisões menores (2,5 a 4,5cm) com a denominação de tireoidectomia minimamente invasiva, não endoscópica, como opção à cirurgia tradicional e à cirurgia endoscópica.12,13 Park et al. (2001)13 compararam, retrospectivamente, os resultados de 466 pacientes submetidos a uma tireoidectomia minimamente invasiva aberta com 437 submetidos a tireoidectomia convencional. A extensão da incisão 3,7 ± 0,7 versus 9,6 ± 3,3cm, respectivamente, o tempo de cirurgia 57,6 ± 11,7 versus 85,2 ± 32,3min, respectivamente, a perda sanguínea 18,4 ± 15,3 versus 43,1 ± 21,8mL, respectivamente, e a permanência hospitalar de 1,6 ± 0,5 versus 4,3 ± 1,6 dias foram significativamente reduzidos no grupo minimamente invasivo.13 Incisões ainda menores têm sido descritas em procedimentos inspirados na cirurgia endoscópica. A incisão pode ser feita tanto na região do pescoço quanto em áreas normalmente cobertas do corpo, como o tórax e a axila. A tireoidectomia minimamente invasiva videoassistida (TMIVA) foi descrita em 1998 e consiste em uma cirurgia endoscópica que não utiliza gás para a criação do espaço cirúrgico. É feita por meio de uma incisão central de 1,5cm localizada logo acima da fúrcula esternal e com o auxílio de endoscópios convencionais. Miccoli et al. (2002)14 relataram os resultados do tratamento de 336 casos consecutivos submetidos a TMIVA, no período de 1999 a 2001. Os resultados positivos foram, principalmente, relacionados com a satisfação dos pacientes diante de um resultado estético melhor e

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pós-operatório com menos dor. A principal desvantagem consiste na duração maior da cirurgia, que é progressivamente menor com o aprendizado e o ganho de experiência. Entre os critérios de seleção para este tipo de cirurgia, os autores citam os seguintes pré-requisitos:14 Presença de um nódulo cujo diâmetro não exceda 3,5cm. O volume da glândula tireoide seja inferior a 15mL, deter-

minado ecograficamente. Ausência de tireoidite diagnosticada por métodos bioquí-

micos e sinais ecográficos. Evidência clínica e citológica de doença benigna, tumor

folicular ou carcinoma papilífero de baixo risco. Ausência ecográfica de linfonodos aumentados no pes-

coço. A extensão da incisão depende das características do paciente e do tamanho da glândula. Pacientes mais obesos, brevilíneos e com bócios volumosos necessitam de incisões maiores. É importante destacar que o comprimento da incisão não tem grande impacto estético. Por outro lado, se for muito pequena, pode dificultar a exposição da glândula e de estruturas relacionadas. Isso aumenta o risco de lesão acidental de nervos, glândulas paratireoides ou de a ligadura dos pedículos tireóideos ser feita em condições não ideais – o que propicia hemorragias no pós-operatório imediato. Assim, recomendase que a extensão ideal da incisão seja aquela com a qual o cirurgião sente-se confortável e seguro na manipulação da glândula. Isso depende das características do paciente, do tipo de doença que se está tratando, do tamanho da glândula, do tipo de cirurgia que se pretende realizar e da experiência individual do cirurgião. Incisões pequenas não são características de bons cirurgiões. O mais comum é exatamente o contrário.

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CAPÍTULO

Cuidados Pré e Pós-operatórios nas Paratireoidectomias

INTRODUÇÃO A atuação do cirurgião é ainda a melhor opção de tratamento do hiperparatireoidismo (HPT), tanto primário quanto secundário. O HPT não deve ser mais considerado uma doença rara, como o foi até há poucos anos. As frequências do HPT primário e secundário ainda não são conhecidas com precisão na população brasileira, mas houve incremento significativo no número de casos.1,2 Dados dos Estados Unidos mostram a grande ocorrência do HPT primário neste país, com incidência de 27,7 casos para cada 100.000 habitantes e prevalência de uma para mil pessoas.3 Mesmo que esses pacientes sejam assintomáticos e não apresentem indicação operatória imediata, em sua maioria o número de doentes com necessidade de abordagem cirúrgica é elevado. Além disso, observa-se que cerca de 25% dos pacientes assintomáticos em acompanhamento evoluem com complicações que justificam a operação.4 Possivelmente, o mesmo deve ocorrer no Brasil nos próximos anos. Quanto ao HPT secundário, são encontrados centros de terapia de substituição renal em todo o território nacional, apesar das diferenças socioeconômicas regionais existentes. Dados do Censo de Centros de Diálise de 2012 contabilizaram 97.586 pacientes em tratamento dialítico no país.5 Em média, cerca de 5% dos pacientes em diálise evoluem para HPT secundário com indicação de abordagem cirúrgica.6 Apesar do desenvolvimento dos calcimiméticos, ainda há um número expressivo de pacientes dialíticos que necessitarão realizar a paratireoidectomia.7 Observa-se que a abordagem do paciente com HPT será frequente, e torna-se fundamental o conhecimento dos cuidados pré e pós-operatórios nas paratireoidectomias.

CUIDADOS PRÉ-OPERATÓRIOS NOS PACIENTES COM Hiperparatireoidismo PRIMÁRIO Os cuidados pré-operatórios nos pacientes com HPT primário iniciam-se com o próprio estabelecimento do diagnóstico do

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Fábio Luiz de Menezes Montenegro

HPT. A detecção do paratormônio (PTH) elevado associa-se a hipercalcemia em quase todos os casos. Existem poucas menções de HPT normocalcêmico.8 Um aspecto importante é que alguns pacientes apresentam nível de PTH inapropriadamente elevado para a hipercalcemia, apesar de o valor absoluto estar na faixa da normalidade.9 Em alguns indivíduos operados por problemas da tireoide, foi detectado adenoma de paratireoide,10 mas não havia determinação bioquímica prévia do cálcio e do PTH. A elevação do PTH pode estar associada a uso de medicamentos, como diuréticos tiazídicos e carbonato de lítio,11,12 ou ao hipotireoidismo.13 Um diagnóstico diferencial importante é a hipercalcemia hipocalciúrica familiar benigna. Essa condição deve-se a mutação heterozigótica do receptor sensor do cálcio. A excreção diminuída de cálcio na urina sugere hipercalcemia. A paratireoide também tem o receptor mutado e não diminui a secreção de PTH, que pode encontrar-se elevado. Nessa condição, a paratireoidectomia não levará a um benefício ao paciente. Por meio da calciúria, pode-se suspeitar da afecção.14 Uma vez estabelecido o diagnóstico de HPT primário, convém excluir a possibilidade de quadro familiar, especialmente ligado a neoplasias endócrinas múltiplas (MEN). Desse modo, a dosagem de hormônios hipofisários, calcitonina e gastrina e a pesquisa de ácido vanilmandélico e metanefrinas podem ser úteis.15 Como na MEN, o HPT relaciona-se com doença multiglandular; tal informação pode ser utilizada na decisão intraoperatória para ressecção total ou subtotal de glândulas paratireoides com aspecto macroscópico normal. Na MEN, a simples retirada das glândulas macroscopicamente suspeitas aumenta o risco de persistência do HPT ou de sua recidiva precoce. Ressecções menores que subtotal podem ser determinadas em casos selecionados. Mesmo a dosagem intraoperatória do PTH é falível nessa condição. A utilização de métodos de imagem para localização no pré-operatório pode ser incluída como um cuidado pré-operatório. Embora questionada antigamente, o autor acredita que o uso atual da cintilografia com sestamibi seja recomendável em todos os casos.16,17 Também considera a ultrassonografia útil na detecção de doenças da tireoide concomitantes.18,19

Cuidados Pré e Pós-operatórios nas Paratireoidectomias

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TRATADO DE TIREOIDE E PARATIREOIDES

No Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo (HCFMUSP), encontrou-se a associação de carcinoma papilífero da glândula tireoide em 9,7% dos pacientes operados por HPT primário.20 Quanto ao preparo pré-operatório, na maioria dos casos os problemas maiores estarão relacionados com doenças comuns na idade do indivíduo. Nesse aspecto, os autores estrangeiros observam a doença mais frequentemente em pessoas entre 50 e 60 anos de idade.3 No Brasil, a doença também ocorre mais nessa faixa etária, mas parece afetar grande proporção de indivíduos mais jovens, conforme demonstrado na Figura 54.1, que relaciona casos de HPT primário operados na Disciplina de Cirurgia de Cabeça e Pescoço (DCCP)/HCFMUSP, de 1986 a 2003. Em um estudo de 2007 a 2016, Belli et al. revisaram 494 casos de HPT primário operados na mesma instituição e observaram que a mediana da idade foi de 58 anos.20 Vale lembrar que o HPT primário pode, por si próprio, causar insuficiência renal por nefrocalcinose, infecções urinárias relacionadas com cálculos e osteoporose grave com risco de fratura, em alguns pacientes. Dessa maneira, independentemente da idade do paciente e do tempo aparente de evolução do HPT, a função renal, a via urinária e o sedimento urinário devem ser analisados, bem como a densidade mineral óssea, por meio da densitometria. A queixa de dor abdominal deve ser valorizada pela possibilidade de pancreatite ou úlcera. Quando detectada úlcera péptica, é fundamental a exclusão de gastrinoma associado. Exceto em alguns casos, como no de carcinoma de para tireoide,21 a elevação da taxa do cálcio circulante não causa maiores problemas e não demanda cuidados específicos. Outra situação de grave hipercalcemia já tratada é o HPT neonatal grave, em que a criança apresentava calcemia em torno de 25mg/dL e necessitou de hidratação e diurético no préoperatório.22

Raramente, na apresentação ou na evolução pode haver hipercalcemia marcada (cálcio total acima de 14mg/dL). Essa situação caracteriza crise hipercalcêmica, e devem ser iniciadas medidas para baixar o nível de cálcio no sangue. A hipercalcemia leva a anorexia, náuseas, vômitos, poliúria, rebaixamento de consciência ou coma, que causam desidratação, e esta agrava o quadro. Deve ser infundido soro fisiológico 500mL rapidamente, além de manutenção de 1 a 3L a cada 3h, dependendo da gravidade do caso e da resposta à infusão.23 Depois da resposta do rim à hidratação, pode ser associado diurético de alça, como a furosemida (40 a 80mg cada 2 a 4h), com reposição de potássio, de acordo com dosagem periódica, para não acarretar hipopotassemia.23 O uso de bisfosfonatos e calcimiméticos pode melhorar expressivamente a calcemia, sem necessidade de associação de diuréticos. Os corticosteroides são efetivos no tratamento da hipercalcemia associada a intoxicação por vitaminas A ou D, hipertireoidismo e sarcoidose, mas atuam menos nos casos de HPT, e seu valor é limitado na crise hipercalcêmica.23 Os bifosfonatos inibem a atividade osteoclástica. O pamidronato pode ser infundido lentamente de 2 a 24h, diluído em soro, na dose de 45 a 90mg por dia.24 O ácido zoledrônico pode ser ministrado na dose de 4mg, por via endovenosa lenta, a cada sete dias. Foram descritos alguns casos de necrose de mandíbula após o uso de bifosfonatos.25 O alendronato não se mostrou eficaz para o controle da crise hipercalcêmica. Atualmente, os bifosfonatos injetáveis são os medicamentos de primeira escolha nesses pacientes. A calcitonina também reduz o nível de cálcio, mas de maneira transitória na maior parte dos casos. Pode ser ministrada na dose de 4UI/kg por via intramuscular ou subcutânea, a cada 12h. A calcitonina por via nasal não se mostrou muito eficiente para reduzir a hipercalcemia grave.

Distribuição etária HCFMUSP 1986-2003

45 40 35 29

30 24

20 15

13 9

10 5 0

2 0 a 10

1 11 a 20

21 a 30

31 a 40

41 a 50

51 a 60

61 a 70

71 a 80

81 a 90

Figura 54.1 Distribuição etária dos pacientes operados por hiperparatireoidismo primário no Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo (HCFMUSP)

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A plicamicina tem toxicidade elevada, mas pode ser empregada nos casos mais graves em que as medidas prévias não foram eficazes. Ela é empregada por via endovenosa, na dose de 25µg/kg por 4 a 8h. Pode ser usada diariamente até sete dias.24

baixo em casuísticas de grupos experientes e a ocorrência de hipoparatireoidismo é menos provável. Em ocasiões em que foi necessária a ressecção completa da glândula tireoide, por bócio ou câncer associado ao HPT, esse risco é maior, pois o traumatismo às paratireoides normais também se mostra maior.

O nitrato de gálio é infundido de maneira contínua por cinco dias, na dose de 200mg/m2 dia, mas tem toxicidade significativa, o que eleva a creatinina.24 Os agentes calcimiméticos podem ser empregados em alguns casos de carcinoma de paratireoide para reduzir a calcemia. O cinacalcete é um agente calcimimético em uso. Ele apresenta interação medicamentosa com antidepressivos, itraconazol, cetoconazol, eritromicina e vimblastina. A dose preconizada é de 30mg, duas vezes ao dia, com ajuste conforme os resultados da calcemia.26 Doses mais elevadas são empregadas se necessário e se houver tolerância gastrintestinal.

Mesmo não ocorrendo o hipoparatireoidismo, muitos pacientes submetidos a ressecção de adenoma de paratireoide apresentarão graus variáveis de hipocalcemia. O capitão da Marinha Charles Martell, primeiro paciente tratado por HPT primário no continente americano, morreu algumas semanas após sua sétima e última operação, em 1932, possivelmente por hipocalcemia ou complicações renais.27 A hipocalcemia transitória foi relatada em 43,6% de casos operados no Brasil.28 Essa redução do cálcio provavelmente relaciona-se com a incorporação do cátion no osso que estava desmineralizado. Dessa maneira, quanto mais intensa a doença óssea, maior é a expectativa de hipocalcemia no pós-operatório.29 Essa situa ção é habitualmente denominada “fome óssea”. O diagnóstico em fases mais precoces e as operações focalizadas têm determinado menor necessidade de cálcio no pós-operatório, mas a fome óssea pode ocorrer.

A Figura 54.2 mostra a evolução laboratorial no preparo pré-operatório de paciente com carcinoma de paratireoide em crise hipercalcêmica.

CUIDADOS PÓS-OPERATÓRIOS NOS PACIENTES COM Hiperparatireoidismo PRIMÁRIO

Após a ressecção de adenoma de paratireoide, é recomendável a dosagem do cálcio nos três primeiros dias após a operação, bem como a pesquisa de sinais e sintomas. Alguns pacientes podem, ainda, necessitar de reposição endovenosa do cálcio, embora isso seja raro. A reposição pode ser feita com gluconato de cálcio a 10%, de 10 a 30mL diluídos em

Na maioria dos casos, o HPT primário é determinado por doen ça uniglandular, em que a excisão da glândula resolve problema. A exploração cirúrgica para a pesquisa de paratireoides normais pode causar prejuízo à função, porém esse risco é

20 18,2 18

Pamidronato 90mg 17,7 16,6

17,6

15,5

14,3

Ca (mg/dL)

13,4

Líquidos VO + EV (litros

Diurese (litros) 12

9,2

8,5 8

6,8

5,7

5,2

3 2,65 7/12

8/12

9/12

10/12

11/12

12/12

Dia

Figura 54.2 Abordagem em crise hipercalcêmica de portador de carcinoma de paratireoide

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9,4

7,8

7,65

705

13/12

14/12

Cuidados Pré e Pós-operatórios nas Paratireoidectomias

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TRATADO DE TIREOIDE E PARATIREOIDES

50 a 100mL de soro glicosado ou fisiológico, aplicados em 15 a 30min. Em geral, a maior parte dos doentes requer apenas suplemento de cálcio oral, de 1 a 4g/dia. A associação de vitamina D, especialmente na sua forma ativa, a 1,25-dihidroxivitamina D3 (calcitriol), facilita a absorção do cálcio e a manutenção da calcemia no pós-operatório. O calcitriol pode ser empregado de 0,25µg a 2µg por dia. As alternativas ao calcitriol são outros compostos precursores de vitamina D, como o colecalciferol e o ergocalciferol, além do alfacalcidol (1-alfa-hidroxivitamina D3). Após tratamento das hiperplasias primárias, em que a ressecção subtotal ou total com autoenxerto foi realizada, a ocorrência de hipocalcemia é maior. Esses pacientes devem, preferencialmente, ter infusão contínua de gluconato de cálcio diluído, de 20 a 60mL nas primeiras 24h. O nível do cálcio deve ser determinado para evitar hipocalcemia e hipercalcemia. Após a introdução de cálcio e calcitriol por via oral, a manutenção de nível seguro possibilita a retirada gradual da reposição parenteral. Tanto no tratamento de doença uniglandular quanto de doença multiglandular, os pacientes devem ter controles clínicos e laboratoriais periódicos. Na fase mais precoce, esse seguimento é mais frequente, com espaçamento até controle anual. Quando o paciente ainda recebe cálcio ou, principalmente, vitamina D, o controle laboratorial periódico é obrigatório, pelo risco de intoxicação com a medicação, manifestada pela hipercalcemia. Em caso de intoxicação, a suspensão dos medicamentos deve ser seguida de melhora clínica. A intoxicação pela vitamina D é mais grave com os precursores do que com o calcitriol, pois este último perde seu efeito em poucos dias. Enquanto isso, os demais ficam estocados no organismo por mais tempo. Nos indivíduos com hipoparatireoidismo definitivo após paratireoidectomia, deve ser mantida a suplementação de cálcio e vitamina D, balizada pelo controle laboratorial periódico. O advento da dosagem intraoperatória de PTH levou a maior avaliação dos níveis de PTH a longo prazo e não apenas da calcemia. A elevação de PTH pós-operatória, apesar da normocalcemia, ocorre entre 8% e 40% dos pacientes. Embora em alguns indivíduos ela possa refletir uma leve deficiência de vitamina D, em outros ela é indicativa de HPT persistente.30 Convém mais experiência para o melhor entendimento dessa situação.31

CUIDADOS PRÉ-OPERATÓRIOS NOS PACIENTES COM Hiperparatireoidismo SECUNDÁRIO Os cuidados referentes aos pacientes com HPT secundário serão comentados para o grupo específico de indivíduos com enfermidade relacionada com a doença renal crônica estágio V em diálise, por ser esta a causa mais comum desse tipo de HPT. Quanto à terminologia, entende-se por HPT secundário o quadro clinicolaboratorial de HPT detectado no paciente com doença renal crônica. No indivíduo com transplante renal, tornou-se comum a denominação de HPT terciário. Há a possibilidade de outras definições, e isso pode determinar confusão. Desse modo, o leitor deve ter cuidado e verificar qual o conceito empregado pelo autor de cada texto antes de atuar ou deliberar sobre o tema, uma vez que transplantados renais

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e pacientes em diálise têm quadros laboratoriais distintos e alvos metabólicos diferentes. Vale lembrar que todo indivíduo com variados graus de doença renal crônica desenvolve algum grau de hiperfunção das glândulas paratireoides. Ou seja, há HPT secundário na maioria dos indivíduos com nefropatia crônica. Até certo ponto, esse HPT atua de modo compensatório e não causa maiores problemas ao organismo. Não há indicação para abordagem cirúrgica das paratireoides nesses pacientes. Em outros casos, entretanto, há progressão da doença com autonomização do tecido paratireóideo, isto é, a glândula secreta grande quantidade de PTH independentemente da reposição de cálcio ou calcitriol. Acredita-se que, nesse ponto, haja a necessidade de redução da massa das paratireoides, com indicação para paratireoidectomia. Desse modo, um cuidado pré-operatório muito importante antes de submeter um indivíduo com doença renal crônica à exploração cirúrgica cervical é o correto diagnóstico do HPT secundário com autonomização. O contato com o nefrologista familiarizado com osteodistrofia renal é de extrema importância. O paciente renal crônico pode apresentar problemas ósseos por vários motivos, além da osteíte fibrosa cística decorrente do HPT.32 Ele pode ter doença mista (osteíte fibrosa cística e osteomalacia), osteomalacia, intoxicação alumínica, doença óssea adinâmica e amiloidose. Em algumas situações, apenas a biópsia óssea permitirá a indicação mais segura para a abordagem das paratireoides pelo cirurgião, com a melhor caracterização de doença com alta ou baixa remodelação óssea. Uma vez o médico estando seguro da indicação de paratireoidectomia no indivíduo renal crônico, algumas complicações associadas devem ser pesquisadas e compensadas dentro do possível. A anemia tem sido melhor compensada com o uso de eritropoetina humana recombinante, com doses iniciais de 50 a 100U/kg, 2 a 3 vezes por semana, com manutenção de saturação de transferrina igual ou superior a 25% e ferritina superior a 200ng/mL. A própria correção da anemia parece normalizar o tempo de sangramento.33 Muitas vezes, a hipertensão arterial está presente, e devem ser mantidos os anti-hipertensivos do paciente. Recomendase fazer o registro eletrocardiográfico e, em alguns casos, o teste ergométrico. A função cardíaca deve ser avaliada com o ecocardiograma. Alguns pacientes apresentam distúrbios valvulares, não sendo infrequentes as calcificações em valvas cardíacas, principalmente nos pacientes com produto cálcio × fósforo elevado. Em casos selecionados, o nefrologista pode solicitar a orientação do cardiologista. O uso da cintilografia com MIBI como exame localizatório é recomendável, mesmo que nem sempre indique todas as glândulas paratireoides.34 O objetivo da cintilografia nesses pacientes é indicar a presença de ectopia glandular com impacto clínico (glândulas não descidas ou glândulas situadas no mediastino). A ultrassonografia também deve ser considerada, por possibilitar a detecção de doenças concomitantes na tireoide.19 O paciente deve realizar a diálise um dia antes da operação. No caso dos indivíduos em hemodiálise, deve ser utilizada pouca heparina nessa ocasião, para evitar maior sangramento na operação.

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Avaliação

Carcinoma, 634

Ablação com radiofrequência, 374

- cintilográfica, 599

- anaplásico, 255, 301, 470

Abortamento, 96

- citológica, 599

- - da glândula tireoide, 579

Acesso ao espaço visceral, 673

- clínica, 598

- - - tratamento quimioterápico nos, 605

Ácido dimercaptossuccínico, 269

- ultrassonográfica, 598

- bem-diferenciado da glândula tireoide

Aconselhamento genético, 568

- - na gestação, 552

Acoplamento de iodotirosinas, 37

Adenoma, 211, 358, 629

Bloqueadores beta-adrenérgicos, 438

- com elementos timo-like (castle), 473

- atípico, 465

Bócio(s), 343

- da glândula tireoide, 153, 213

- de células

- coloide, 300

- - bem-diferenciados, 84, 499

- - de Hürthle, 463, 539

- difuso, 193, 354

- - fatores prognósticos, 499

- - em anel de sinete, 464

- - tóxico, 347, 435, 436

- - indiferenciados, 85

- de paratireoide

- disormoniogenético, 461

- - medulares, 606

- - aspectos à ultrassonografia, 218

- hiperfuncionantes, 413

- de células

- - aspectos ao Doppler, 218

- mergulhante, 382

- - colunares, 469

- - aspectos elastográficos do, 218, 223

- - parcial, 384, 399

- - de Hürthle, 463, 539

- - localização, 213

- - retrovisceral, 399

- - em anel de sinete, 464

- folicular, 252, 458

- - total, 384, 399

- de paratireoide, 226, 646

- - com hiperplasia papilífera, 464

- multinodular, 252, 363

- folicular, 255, 461

- - com núcleos bizarros, 465

- - atóxico, tratamento, 368

- - tratamento cirúrgico do, 531

- hipofisário

- - tóxico, 121, 407, 427, 436, 439

- fracamente diferenciado, 255

- - produtor de TSH, 122

- - - tratamento do, 369

- indiferenciado, 508

- - secretor de TSH, 98

- nodular, 209

- insular, 255

- tóxico, 121, 407

- - atóxico, 354, 460

- medular, 255, 301, 471

- trabecular hialinizante, 469

- - - tratamento cirúrgico, 376

- - da glândula tireoide, 85, 507

Adenosina monofosfato cíclico, 29

- - tóxico, 436, 439

- - - base genética do, 561

Agentes antineoplásicos, 333

- subesternais, 382

- misto de células foliculares e medular, 472

- mucoepidermoide, 471

Cálcio, 690

- papilífero de tireoide, 254, 301, 465, 466

Albumina, 49 Alentuzumabe, 336 Amiloidose, 258 Amiodarona, 328, 331 Análise - bioquímica, 567 - Doppler de tireoidite linfocítica crônica, 203 - elastográfica das tireopatias difusas, 207

- iônico após tireoidectomia, 697

- - na infância, 547

Cálcio-inositol 1,4,5-trifosfato, 29

- - carcinoma de células fusiformes ou de células gigantes, 469

Calcitonina, 76, 95

- - com componente insular focal, 469

- ionizado, 103

Cálculo dosimétrico para dose máxima segura e eficaz, 591 Câncer

- - com estroma tipo fascite-símile, 469 - - combinado com carcinoma medular, 469 - - encapsulada, 467

- molecular, 567

- da glândula tireoide

Análogos da somatostatina (DOTA) marcados com gálio-68 (68Ga), 269, 285

- - evolução epidemiológica do, 617

- - formas variantes, 492

- - medicina nuclear no tratamento do, 589

- - - cribriforme, 468 - - - de células altas, 468

- - pós-operatório de pacientes operados, 188

- - - de células claras, 468

- - no seguimento de câncer diferenciado da tireoide, 96

- - sinais e sintomas, 84

- - - folicular, 466

- incidência, 617

- - - sólida, 467

Artéria tireóidea, 5

Carbonato de lítio, 337

- - - trabecular, 468

Anestesia geral, 422 Anticorpos - antitireoide, 94

Indice - 139-TratadoTire Para-2 ed.indd 711

- - - esclerosante difusa, 467

Índice

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TRATADO DE TIREOIDE E PARATIREOIDES

- - localmente invasivo, 526

- - testes, 94

- - tratamento cirúrgico do, 515

- - testes laboratoriais, 94

Gene(s)

- pouco diferenciado (insular), 470

- das paratireoides, 259

- tímicos, 473

- de Basedow-Graves, 413

- progressão e na metastatização a distância, 481

- trabecular hialinizante, 469

- - tratamento cirúrgico, 416

- RET, 562

Cascatas de sinalização no tireócito, 28

- de Graves, 96, 119, 195, 402, 435

- supressores tumorais, 480

Células foliculares

- tempo de vida da célula, 481

- crescimento, 365

- - durante a gestação e a lactação, 406

- normais, 363

- - tireoidite de Hashimoto e, 320

- e extremos etários, 426

Cicatriz hipertrófica, 692

- de Plummer, 121, 407

- e glândula tireoide, 552

Cintilografia, 359

Glândula tireoide, 3

- das paratireoides, 288, 289

- de von Recklinghausen dos ossos, 633

- de corpo inteiro

- multiglandular, 643, 683

- ectopias, 258

- - com 131I, 285, 590

- tireoidiana nodular, 140

- exame clínico, 81

- - com avaliação de metástases de tumores bem-diferenciados de tireoide, 281

- uniglandular, 643, 681

- - anamnese, 81

Dosagem

- - exame físico, 81

- de cálcio total e ionizado, 102

- extensão da cirurgia, 516, 531

- de tireoide, 271

- de calcitonina, 97

- gestação e, 552

- - e captação de iodo, 368

- de PTH, 103

- histologia e biologia celular, 19

- - hipertireoidismo, 274

- de tireoglobulina, 97

- história da cirurgia, 667

- - hipotireoidismo, 274

Ducto tireoglosso, remanescentes do, 22

- incisão e exposição, 642

- - na avaliação de nódulos da tireoide, 273

- morfogênese e diferenciação celular, 17

Efeito Jod-Basedow, 122

- ocultas, busca, 644

Cirurgia

Efluxo de iodeto, 36

- quimioterapia, 604

- do hiperparatireoidismo

Eixo

- radiofármacos, 266

- - primário, 681

- hipotálamo-hipófise-tireoide

- seguimento, 555

- - secundário, 684

- - avaliação laboratorial do, 98

- tratamento, 610

- endoscópica videoassistida, 427

- - disfunções do, 98

- ultrassonografia, 134

Cisto(s)

- - regulação, 24

- vascularização, 5

- anecoico, 149

- hormônio do crescimento-fator de crescimento semelhante à insulina tipo 1, 66

Glândulas paratireoides, 14

- exame clínico, 85

Correpressores, 61

Endocitose e proteólise da tireoglobulina, 39

Corticosteroides, 452

Erro humano, 91

- radiofármacos, 270

Crise tireotóxica, 699

Esmolol, 424

- ultrassonografia, 213

Estruma de Riedel, 258

Glicuronidação de iodotironinas, 57

Esvaziamento cervical, 699

Globulina transportadora de tiroxina, 47

Defeito no transporte de iodeto, 113

Excessivo iodo exógeno, 414

Gravidez, tireoidite de Hashimoto e, 319

Deficiência de iodo, 364

Desiodinase

Fármacos antitireoidianos, 41, 404, 437

Hemorragia, 691

- tipo 1, 53

- efeitos adversos, 406

Hipercalcemia(s)

- tipo 2, 53

Fáscia cervical

- diagnóstico diferencial, 104

- tipo 3, 55

- média, 4

- persistente, 662

Deiscência de sutura, 692

- superficial, 4

Hiperfosfatemia persistente, 662

Depressão, 96

Fístulas quilosas, 701

Hiperparatireoidismo, 86

- pós-parto, 96

Fluordeoxiglicose marcada com flúor-18 (18F), 268

- associado a doença renal crônica, 659

Desiodinação de sulfato(s) iodotironinas, 57

Fósforo, 699

- primário, 215, 629

Fotocoagulação a laser, 374

- - alterações genéticas no, 639

Doença(s)

Função

- - cirurgia do, 681

- autoimunes e neoplásicas da tireoide

- cardíaca, 129

- - cuidados pós-operatórios, 705

- - diagnóstico laboratorial, 95

- tireoidiana, 91

- - cuidados pré-operatórios, 703

- nuclear, 250

- tireoidianos, 208, 256 Citocinas, 333 Coativadores, 61

Gestação, 129

- anomalias congênitas, 21

- mobilização, 642

- anatomopatologia, 630 - embriologia, 22 - identificação, 642

Defeitos genéticos, 365

Descompressão orbitária, 453

Indice - 139-TratadoTire Para-2 ed.indd 712

- patologia de tireoide associada a, 231

712

03/04/2018 15:54:07

Índice

- - diagnóstico do, 636, 638

- - defeitos na formação, 112

- - fisiopatologia do, 636

- - deiodinases e efeito metabólico, 55

LAT1, 51

- - persistente ou recorrente, 216

- - desiodinação, 51

LAT2, 51

- - técnica clássica de paratireoidectomia no, 641

- - efeitos, 65

Lesão(ões)

- - elementos respondedores, 59

- - tratamento do, 636, 640

- de traqueia e esôfago, 700

- - estrutura química, 34

- secundário, 224

- do ducto tireoglosso, 209

- - exógeno, 414

- - cirurgia do, 684

- - mecanismo de atuação, 57

- do gânglio simpático cervical, 700

- - cuidados pós-operatórios, 707

- - metabolismo, 51

- - cuidados pré-operatórios, 706

- - - intratireóideo, 40

- terciário, 226

- - múltiplas formas do receptor, 59

Hiperplasia, 634 - das paratireoides, 226

- - papel fisiológico integrado do metabolismo, 57

- difusa, 347

- - proteínas transportadoras, 47

Hipertireoidismo

- - regulação de biossíntese e secreção, 41

- - quimioterapia, 609

- - resistência, 62, 99

- difusos de grandes células, 473

- gestacional transitório, 408

- - - central, 122

- do tipo MALT, 470

- induzido por amiodarona, 122

- - secreção, 40

- tireoidite de Hashimoto e, 320

- induzido por iodo, 325

- - - ectópica, 414

Linfonodos cervicais

- neonatal secundário à passagem transplacentária das tireoglobulinas maternas, 413

- - transporte

- caracterização elastográfica, 179

- - - celular, 49

- diagnóstico diferencial, 167

- - - no sangue, 46

Lipoproteínas, 49

- com radioiodo em pacientes com oftalmopatia de Graves, 454

- pós-operatório, 699

713

- inflamatórias, 257 - não neoplásicas, citologia, 300 - neoplásicas, citologia, 301 Levotiroxina, 373 Linfoma, 302 - de tireoide, 256, 495 - - primários, 473

Lítio, 337

- sinais e sintomas, 83

- subclínico, 415

Imuno-histoquímica, 487, 543

- - diagnóstico e conduta, 125

Imunoglobulinas tireoestimulantes, 413

Hipocalcemia, 107

Imunologia tumoral, 482

Hipoparatireoidismo, 86, 635, 696

Imunossupressores, 452

- pós-tireoidectomia, dosagem do paratormônio, 699

Imunoterapias, 333

Hipotireoidismo, 700

Índices prognósticos, 505

- congênito, 110

Indução de neoplasias, 441

- em eutireoidianos prévios, 335

Infecção da ferida operatória, 692

- induzido por amiodarona, 332

Infertilidade, 96

- induzido por iodo, 326

Inibidores da tirosinaquinase, 335

- permanente, 441

Injeção com etanol, 374

- secundário, 100

Instabilidade genômica, 477

- sinais e sintomas, 82

Interferon alfa, 333

- subclínico, 95

Interleucina 2, 334

- - diagnóstico e conduta diante, 127 - terciário, 100

Invasão extratireóidea de tumor primário, 503

Histiocitose

Iodeto

- de células de Langerhans, 471

- organificação, 37

- X, 471

- reciclagem, 40

Metoprolol, 424

Histologia, 22

Iodo, 324

Metoxi-isobutil-isonitrila marcada com 99MTC, 267, 270

Incidentalomas tireóideos, 596

(124I),

Homeostase do cálcio, 637

- Iodo-24

Hormônio(s)

- Iodo-123 (123I), 267

269

(131I),

Lobectomia total, 674

M Magnésio, 699 MCT-10, 50 MCT-8, 49, 50 Medicina nuclear, 646 Metabolismo - de iodeto, 35 - lipídico, 129 - ósseo, 640 Metaiodobenzilguanidina marcada com 131I ou 123I, 269 Metástases, 256, 302 - a distância, 502 - nos linfonodos cervicais, 501 - regionais, 521 Metionina marcada com carbono-11 (11C), 269, 285

Microcarcinoma - medular, 472

- hipofisário TSH, 31

- Iodo-131

- tireoidiano(s)

- estável, 438

- papilífero, 469

- - armazenamento e secreção, 39

- radioativo, 589

Multifocalidade do tumor, 504

- - atuações não genômicas, 63

- suplementação, 373

Músculo(s)

- - bases moleculares da atuação, 57

Iodoterapia para bócios tóxicos, 434

- do pescoço, 4

- - biossíntese, 34

Iodotironina sulfatases, 57

- esterno-hióideo, 4

- - compostos inibidores da biossíntese e secreção, 41

Ipilimumabe, 334

- esternotireóideo, 4

Istmectomia, 674

- pré-tireoidianos, 4

Indice - 139-TratadoTire Para-2 ed.indd 713

266

713

03/04/2018 15:54:07

TRATADO DE TIREOIDE E PARATIREOIDES

Mutação

- erro de amostragem na, 188

- do oncogene RET, 565, 575

Padrão Doppler

- genética, 623

- de vascularização maligno, 169

- por ultrassonografia de paratireoide, 230

- inconclusivo, 173

- terapêutica, 231

Paralisia do nervo laríngeo

Neoplasia(s)

- recorrente

- bem-diferenciadas, 483

- - definitiva 693

- das células

- - temporária 695

- - de Hürthle, 538

- superior

- - hematolinfoides, 473

- - definitiva 695

- de tireoide, 154

- - temporária 695

- do epitélio folicular, 488

Paratireoide, anomalias, 22

- folicular(es), 461, 462

Paratireoidectomia, 640

- - com áreas de infarto associadas à punção com agulha fina, 464

- benefícios, 640

- - com estroma lipomatoso, 464

- cuidados pré e pós-operatórios, 703

- - com metaplasia cartilaginosa, 464 - - de células claras, 464 - - não invasiva de tireoide com padrão papilífero, 468 - pouco diferenciadas, 493 - trofoblástica gestacional, 122 Nervo laríngeo - inferior, 10 - superior, 7 Nodulectomia, 674 Nódulos de tireoide - autônomos, 414 - benigno, 361 - - morfologia do, 358 - - patogenia, 358 - caracterização, 146 - - elastográfica, 173 - - por Doppler, 158 - - por ultrassonografia, 146 - coloide, 300 - epidemiologia do, 597 - formação, 366 - mapeamento, 145 - solitário tóxico, 428

O OATP, 51 Óbito, 691 Octreoscan, 269, 450 Octreotida marcada com índio-111 (111In), 269 Oftalmopatia de Graves, 441, 445 - atividade, 449 - grave, 451 - leve, 450

Queloide, 692

R Radiação ionizante, 336 Radiografia - contrastada, 368 - de tórax, 368 Radioiodo

- complicações, 640

- com hormônio estimulante da tireoide recombinante, 374

- minimamente invasiva, 646, 682

- sem hormônio estimulante tireoide recombinante, 373

- técnica cirúrgica, 678

Radioiodoterapia, 415, 590

Paratireoides, 297, 303

- complicações, 440, 592

- avaliação laboratorial da função, 102

- contraindicações, 592

- causas de erro na localização, 231

Radiologia convencional, 646

- cintilografia, 288, 289 - história da cirurgia, 667

Radioproteção intra e extra-hospitalares, 558

- localização por ultrassonografia, 217

Receptores nucleares, 58

Paratormônio, 72, 658

Regulação da expressão gênica, 60

- alteração da regulação da secreção, 636

Regulação da secreção de TSH, 25

- atuações, 73

- local, 27

- intraoperatório, 646

- por hormônios tireoidianos, 25

- síntese e secreção, 72

- por outros reguladores humorais, 27

Pendrina, 37 Pesquisa de corpo inteiro

- por outros reguladores neuroendócrinos e neurais, 26

- diagnóstica, 593

- por TRH, 25

- pós-dose, 593

Ressecção de tecido paratireóideo, 643

- pré-dose versus efeito stunning, 593 PET/TC com iodo-124

(I124),

285

Plasmaférese, 453 Plasmocitomas, 474 Pneumotórax, 700 Potenciais carcinógenos, 624 Preparo pré-operatório, 422 Proliferações neuroendócrinas, 494 Propranolol, 424 Proteólise da tireoglobulina, 39 Proto-oncogenes, 478 Punção aspirativa com agulha fina, 184, 251, 360 - câncer de tireoide, 367 - causas de erro, 187 - com ultrassonografia e Doppler colorido, 187

Ressonância magnética, 247 Ritmo biológico de secreção de TSH, 27 Ruptura da membrana do tireócito com liberação hormonal, 414

S Sarcomas primários de tireoide, 495 Secreção de tireotrofina - hipofisária não excessiva, 414 - não hipofisária, 414 Seroma, 691 Sinal - da hiperecogenicidade, 150 - da hipoecogenicidade, 153 - das áreas císticas, 149 - das macrocalcificações, 149 - das microcalcificações, 154 - do halo, 148

- moderada, 450

- de nódulos de tireoide e linfonodos cervicais, 183

Oncogene(s), 478

- de paratireoide, 297

Síndrome(s)

- RET, 562

- diagnóstica, 230

- de DiGeorge, 22

Osteíte fibrocística generalizada, 633

- em tumores de células de Hürthle, 541

- de McCune-Albright, 122

Indice - 139-TratadoTire Para-2 ed.indd 714

- dos limites irregulares, 154

714

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Índice

715

- de Pendred, 114

- drenagem linfática, 6

- do doente eutireóideo, 56

- imuno-histoquímica em patologia, 487

- não autoimune induzida por interferon, 333

- MEN2, 559, 562

- lingual, 22

- pós-parto, 96, 309, 310, 410

- tireotóxicas, 401

- silenciosa, 123, 409

Sistema

- marcadores moleculares em punção, 303

- imunológico, 68

- medicina nuclear, 270, 271

- subaguda, 200, 258

- nervoso central, 66

- normal e alterações hiperplásicas, 488

- supurativa aguda, 84

Struma ovarii, 22

- ultrassonografia, 368

Tireopatias

Substâncias bociógenas, 364

- volume normal

- aspectos à ultrassonografia, 193

Sulfatação de iodotironinas, 57

- - em adultos, 139

- difusas, 193

- - em neonatos, infantes e adolescentes, 138

Tireotoxicose, 98, 119, 401

Talidomida, 335

Tireoidectomia(s)

- com hipertireoidismo, 119, 402

Tálio-201 (201Tl), 267

- classificação, 671

- dependente de TSH, 409

Tecido(s)

- extensão, 418, 674

- factícia, 123

- paratireóideo, aumento da massa do, 637

- parcial, 516, 674

- induzida por amiodarona, 330, 408

- prevenção, 690

- induzida por iodo, 408

- quase total, 676

- por lesão física da tireoide, 123

- subtotal, 676

- sem hipertireoidismo, 123, 409

- técnica cirúrgica, 670

Tomografia computadorizada, 247

- total, 513, 676

- da região cervical, 368

- tratamento das complicações, 690

Transtirretina, 48

Tireoidite(s), 200, 300

Tumor(es)

- aguda, 195

- da tireoide, 459

- autoimune induzida por interferon, 333

- - de ocorrência incomum, 474

- classificação, 194

- de células de Hürthle, 253, 538

- crônica(s), 200 - - associada a nódulos, 205

- epiteliais fusiformes com diferenciação timo-like, 473

- de células gigantes, 84

- malignos da glândula tireoide, 253

- de De Quervain, 84, 258

- - tratamento quimioterápico nos, 602

- de Hashimoto, 84, 95, 200, 257, 313

- mesenquimais, 474

- - e doença de Graves, 320

- relacionados com o epitélio branquial, 473

- tireoidiano(s) - - acessórios, 22 - - ectópico, 123 Tecnécio-99m pertecnetato (99MTC), 267 Termogênese, 65 Teste - de supressão da tireoide, 274 - do perclorato, 281 Timomas ectópicos, 470 Tireidectomia subtotal, 519 Tireodite - pós-parto, 123 - subaguda, 123 Tireoglobulina, 95 Tireoide, 297, 299 - aberrante, 399 - - acessória, 384 - - única, 384 - atuação de reguladores na, 28 - avaliação laboratorial, 88 - cintilografia, 271 - - e captação de iodo, 368 - - hipertireoidismo, 274

- - e gravidez, 319 - - e linfoma, 320 - de Riedel, 84, 258, 300 - fibrosa invasiva, 84 - granulomatosa, 258, 300 - - subaguda, 84, 311 - indolor, 84

- sinais e sintomas, 83

- causas, 119

- trofoblástico gestacional, 408

U Ultrassonografia, 250, 359 - da(s) glândula(s) - - tireoide, 134 - - paratireoides, 213

- - hipotireoidismo, 274

- induzidas por fármacos, 324

- - na avaliação de nódulos da tireoide, 273

- infecciosa aguda, 257

- de linfonodos cervicais benignos versus malignos, 155

- linfocitária nodular, 460

- de tireoide, 368

- controle

- linfocítica, 257

- - da diferenciação e da proliferação, 31

- - crônica, 84, 200

- - da função, 30

- - silenciosa, 309

Veia tireóidea, 6

- determinação do volume, 136

- - subaguda, 84, 309, 311

Vitamina D, 74, 659

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Áreas de Interesse Cirurgia de Cabeça e Pescoço Endocrinologia

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