Menino ou Menina? Distúrbios da Diferenciação do Sexo by Editora Rubio

Capa Menino ou Menina.indd 1

24/6/2010 14:47:52

Menino ou Menina?

Distúrbios da diferenciação do sexo

Menino ou Menina?

Distúrbios da diferenciação do sexo

ORGANIZADORES Andréa Trevas Maciel-Guerra Médica pela Faculdade de Ciências Médicas (FCM) da Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP), SP. Mestre e Doutora em Ciências Biológicas na Área de Genética pelo Instituto de Biologia da UNICAMP, SP. Livre-Docente em Genética Clínica pela FCM – UNICAMP, SP. Professora Titular do Departamento de Genética Médica da FCM – UNICAMP, SP. Membro Fundador do Grupo Interdisciplinar de Estudos da Determinação e Diferenciação do Sexo (GIEDDS) da UNICAMP, SP.

Gil Guerra-Júnior Médico pela Faculdade de Ciências Médicas (FCM) da Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP), SP. Médico-Pediatra pela FCM – UNICAMP, SP. Mestre e Doutor em Pediatria pela FCM – UNICAMP, SP. Livre-Docente em Pediatria pela FCM – UNICAMP, SP. Professor-Associado do Departamento de Pediatria da FCM – UNICAMP, SP. Membro Fundador do Grupo Interdisciplinar de Estudos da Determinação e Diferenciação do Sexo (GIEDDS) da UNICAMP, SP. Diretor-Associado da FCM – UNICAMP, SP (2006-2010).

Menino ou Menina? – Distúrbios da diferenciação do sexo, 2a edição Copyright © 2010 Editora Rubio Ltda. ISBN 978-85-7771-050-8 Todos os direitos reservados. É expressamente proibida a reprodução desta obra, no todo ou em partes, sem a autorização por escrito da Editora. Produção e Capa Equipe Rubio Editoração Eletrônica Redb Style Produções Gráficas e Editorial Ltda. Dados Internacionais de Catalogação na Publicação (CIP) (Câmara Brasileira do Livro, SP, Brasil) Menino ou menina? – distúrbios da diferenciação do sexo / organizadores Andréa Trevas Maciel-Guerra, Gil Guerra-Júnior. -- 2. ed. -- Rio de Janeiro : Editora Rubio, 2010. Vários colaboradores. ISBN 978-85-7771-050-8 1. Diferenciação dos sexos - Anomalias. 2. Distúrbios sexuais - Aspectos genéticos 3. Hermafroditismo I. Maciel-Guerra, Andréa Trevas. II. Guerra-Júnior, Gil. 10-05874

CDD 616.694 NLM-WJ 712 Índices para catálogo sistemático: 1. Distúrbios da determinação e diferenciação do sexo : Ciências médicas 616.694

Editora Rubio Ltda. Av. Churchill, 97 sala 203 – Castelo 20020-050 – Rio de Janeiro – RJ Telefax: 55 (21) 2262-3779 • 2262-1783 E-mail: rubio@rubio.com.br www.rubio.com.br Impresso no Brasil Printed in Brazil

A todos os membros do Grupo Interdisciplinar de Estudos da Determinação e Diferenciação do Sexo (GIEDDS), de cujo esforço conjunto dependeu a elaboração e execução de mais este projeto. Aos residentes, estagiários e pós-graduandos, por sua participação fundamental nas atividades assistenciais e científicas no GIEDDS. Aos nossos colaboradores, especialistas de renome, cuja contribuição foi fundamental para a elaboração deste livro. Em especial, aos pacientes e às suas famílias, objeto e razão de nosso estudo contínuo na tentativa de minorar seus problemas médicos, psicológicos e sociais.

colaboradores

ADRIANA APARECIDA SIVIERO-MIACHON Mestre em Pediatria pela Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP), SP. Médica do Setor de Endocrinologia Pediátrica, Disciplina de Especialidades Pediátricas, do Departamento de Pediatria da UNIFESP, SP. Ana Claudia Latronico Livre-Docente em Endocrinologia e Metabologia pela Faculdade de Medicina (FM) da Universidade de São Paulo (USP) – Unidade de Endocrinologia do Desenvolvimento e Laboratório de Hormônios e Genética Molecular LIM/42, Serviço de Endocrinologia e Metabologia do Hospital das Clínicas da FMUSP, SP. ANA CLAUDIA SILVA REIS Pós-Graduanda do Departamento de Puericultura e Pediatria da Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto (FMRP) da Universidade de São Paulo (USP), SP. Angela Maria Spinola-Castro Professora Adjunta do Departamento de Pediatria da Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP), SP. Chefe do Setor de Endocrinologia Pediátrica e do Adolescente, Disciplina de Especialidades Pediátricas, do Hospital São Paulo da UNIFESP, SP. Antonia Paula Marques-de-Faria Professora Livre-Docente do Departamento de Genética da Faculdade de Ciências Médicas (FCM) da Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP), SP. Antonio Sérgio Ramalho Professor Titular do Departamento de Genética da Faculdade de Ciências Médicas (FCM) da Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP), SP.

Berenice Bilharinho de Mendonça Professora Titular da Disciplina de Endocrinologia e Metabologia da Faculdade de Medicina (FM) da Universidade de São Paulo (USP) – Unidade de Endocrinologia do Desenvolvimento e Laboratório de Hormônios e Genética Molecular LIM/42, Serviço de Endocrinologia e Metabologia do Hospital das Clínicas da FMUSP, SP. CARLOS ALBERTO LONGUI Professor Chefe de Clínica Adjunto da Unidade de Endocrinologia Pediátrica do Departamento de Pediatria da Faculdade de Ciências Médicas (FCM) da Santa Casa de de São Paulo, SP. Professor Titular do Departamento de Ciências Fisiológicas da FCM da Santa Casa de São Paulo, SP. CAROLINA TADDEO MENDES DOS SANTOS Mestre em Saúde da Criança e do Adolescente pela Faculdade de Ciências Médicas (FCM) da Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP), SP. Médica da Unidade de Endocrinologia Pediátrica do Departamento de Pediatria da FCM – UNICAMP, SP. Christine Hackel Professora Livre-Docente do Departamento de Genética da Faculdade de Ciências Médicas (FCM) da Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP), SP. Durval Damiani Professor Livre-Docente da Unidade de Endocrinologia Pediátrica do Instituto da Criança da Faculdade de Medicina (FM) da Universidade de São Paulo (USP), SP. Elaine Maria Frade Costa Livre-Docente em Endocrinologia e Metabologia pela Faculdade de Medicina (FM) da Universidade de São Paulo (USP) – Unidade de Endocrinologia do Desenvolvimento e Laboratório de Hormônios e Genética Molecular LIM/42, Serviço de Endocrinologia e Metabologia do Hospital das Clínicas da FMUSP, SP. Fernanda Borchers Coeli Doutora em Genética e Biologia Molecular pelo Instituto de Biologia da Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP), SP. Pesquisadora Colaboradora do Centro de Biologia Molecular e Engenharia Genética (CBMEG) da UNICAMP, SP. FERNANDA CAROLINE SOARDI Doutora em Genética e Biologia Molecular pelo Instituto de Biologia da Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP), SP. Pesquisadora Colaboradora do Centro de Biologia Molecular e Engenharia Genética (CBMEG) da UNICAMP, SP.

IRENE HARUMI KAMATA BARCELOS Professora Doutora do Departamento de Radiologia da Faculdade de Ciências Médicas (FCM) da Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP), SP. ISABEL MARIA SAMPAIO OLIVEIRA LIMA Enfermeira e Advogada. Doutora em Saúde Pública pela Universidade Federal da Bahia (UFBA), BA. Professora da Faculdade de Direito da Universidade Católica de Salvador, BA. Ivo Jorge Prado Arnhold Livre-Docente em Endocrinologia e Metabologia pela Faculdade de Medicina (FM) da Universidade de São Paulo (USP) – Unidade de Endocrinologia do Desenvolvimento e Laboratório de Hormônios e Genética Molecular LIM/42, Serviço de Endocrinologia e Metabologia do Hospital das Clínicas da FMUSP, SP. IZILDA APARECIDA CARDINALLI Professora Titular da Faculdade de Ciências Médicas da Universidade São Francisco – Bragança Paulista, SP. Chefe do Serviço de Anatomia Patológica do Centro Infantil Boldrini – Campinas, SP. Jean-Yves Picard Pesquisador do Instituto Nacional de Saúde e Pesquisa Médica (INSERM) e Chefe da Unidade de Pesquisadores de Endocrinologia e Genética da Reprodução e do Desenvolvimento (INSERM U.782), Universidade Paris XI – Clamart, França. Joaquim Murray Bustorff-Silva Professor Titular e Chefe da Disciplina de Cirurgia Pediátrica do Departamento de Cirurgia da Faculdade de Ciências Médicas (FCM) da Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP), SP. JOSÉ ROBERTO ERBOLATO GABIATTI Professor-Assistente Doutor do Departamento de Tocoginecologia da Faculdade de Ciências Médicas (FCM) da Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP), SP. Diretor da Divisão de Ginecologia do Centro de Atenção Integral à Saúde da Mulher (CAISM) – UNICAMP, SP (2007-2010). JULIANA GABRIEL RIBEIRO DE ANDRADE Médica-Endocrinologista. Mestre em Saúde da Criança e do Adolescente da Faculdade de Ciências Médicas (FCM) da Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP), SP.

LEANDRA STEINMETZ Médica-Endocrinologista Pediátrica. Mestre em Pediatria pela Faculdade de Medicina (FM) da Universidade de São Paulo (USP), SP. Lígia Zuppi Conceição Suzigan Psicóloga. Doutora em Saúde da Criança e do Adolescente pela Faculdade de Ciências Médicas (FCM) da Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP), SP. Lilia RODRIGUES D’Souza-Li Professora Doutora do Departamento de Pediatria da Faculdade de Ciências Médicas (FCM) da Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP), SP. Coordenadora-Associada do Centro de Investigação em Pediatria (CIPED) da FCM – UNICAMP, SP. MÁRCIO LOPES MIRANDA Médico-Assistente Doutor da Disciplina de Cirurgia Pediátrica da Faculdade de Ciências Médicas (FCM) da Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP), SP. Responsável pela Divisão de Uropediatria da Disciplina de Cirurgia Pediátrica da FCM – UNICAMP, SP. MARGARET DE CASTRO Professora Titular da Divisão de Endocrinologia do Departamento de Clínica Médica da Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto (FMRP) da Universidade de São Paulo (USP), SP. MARIA BETANIA PEREIRA TORALLES Professora Doutora do Departamento de Pediatria da Faculdade de Medicina da Universidade Federal da Bahia (UFBA), BA. MARIÂNGELA CESCHINI Assistente Social do Setor de Serviço Social do Hospital de Clínicas da Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP) e do Grupo Interdisciplinar de Estudos da Determinação e Diferenciação do Sexo (GIEDDS) da UNICAMP, SP. MARIA TEREZA MATIAS BAPTISTA Professora Doutora da Disciplina de Endocrinologia do Departamento de Clínica Médica da Faculdade de Ciências Médicas (FCM) da Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP), SP.

Maricilda Palandi de Mello Pesquisadora do Centro de Biologia Molecular e Engenharia Genética da Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP), SP. Livre-Docente em Genética Médica pela Faculdade de Ciências Médicas (FCM) da UNICAMP, SP.

Nathalie JossO Pesquisadora do Instituto Nacional de Saúde e Pesquisa Médica (INSERM) da Unidade de Endocrinologia e Genética da Reprodução e do Desenvolvimento (INSERM U.782), Universidade Paris XI – Clamart, França.

OSMAR MONTE Professor Adjunto da Faculdade de Ciências Médicas (FCM) da Santa Casa de São Paulo, SP. Vice-Diretor do Curso de Medicina da FCM da Santa Casa de São Paulo, SP (2009-2011).

ROBERTA TOURINHO DANTAS FRASER Graduanda em Direito da Faculdade de Direito da Universidade Católica de Salvador, BA.

ROBERTO BENEDITO DE PAIVA E SILVA Psicólogo. Professor Doutor do Centro de Estudos e Pesquisas em Reabilitação (CEPRE) da Faculdade de Ciências Médicas (FCM) da Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP), SP.

Rodolfo Rey Pesquisador, Conselho Nacional de Investigações Científicas e Técnicas (CONICET), do Centro de Investigações Endocrinológicas (CEDIE), Hospital de Niños Ricardo Gutiérrez – Buenos Aires, Argentina. Professor de Histologia, Biologia Celular, Embriologia e Genética da Faculdade de Medicina da Universidade de Buenos Aires, Argentina.

Romina Grinspon Médica-Endocrinologista Pediátrica do Centro de Investigações Endocrinológicas (CEDIE), Hospital de Niños Ricardo Gutiérrez – Buenos Aires, Argentina.

SABRINA SOARES PAULO Pós-Graduanda do Departamento de Puericultura e Pediatria da Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto (FMRP) da Universidade de São Paulo (USP), SP.

SOFIA HELENA VALENTE DE LEMOS-MARINI Professora-Doutora do Departamento de Pediatria da Faculdade de Ciências Médicas (FCM) da Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP), SP. SONIR ROBERTO ANTONINI Professor Doutor do Departamento de Puericultura e Pediatria da Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto (FMRP) da Universidade de São Paulo (USP), SP. Sorahia Domenice Doutora em Endocrinologia e Metabologia pela Faculdade de Medicina (FM) da Universidade de São Paulo (USP) – Unidade de Endocrinologia do Desenvolvimento e Laboratório de Hormônios e Genética Molecular LIM/42, Serviço de Endocrinologia e Metabologia do Hospital das Clínicas da FMUSP, SP. SUZANA GUIMARÃES MORAES Bióloga. Doutora em Biologia Celular e Estrutural pelo Instituto de Biologia da Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP), SP. Professora do Departamento de Morfologia e Patologia da Pontifícia Universidade Católica de São Paulo (PUC-SP). ZElia Zilda Lourenço de Camargo Bittencourt Assistente Social. Professora do Centro de Estudos e Pesquisas em Reabilitação (CEPRE) da Faculdade de Ciências Médicas (FCM) da Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP), SP.

Prefácio

Os distúrbios da determinação e diferenciação do sexo, em especial as ambiguidades genitais, são problemas que exigem investigação interdisciplinar complexa, ágil e eficaz. No Hospital das Clínicas da Universidade Estadual de Campinas (HC – UNICAMP), um dos responsáveis pelo atendimento de uma região com mais de 5 milhões de habitantes, foi criado, em 1988, o Grupo Interdisciplinar de Estudos da Determinação e Diferenciação do Sexo (GIEDDS). Essa iniciativa partiu de profissionais das áreas de pediatria, genética médica e endocrinologia, interessados em centralizar as atividades de assistência e de pesquisa relacionadas com esses distúrbios. A esses primeiros profissionais aliaram-se outros das áreas de cirurgia pediátrica, psicologia, serviço social, radiologia, anatomia patológica e medicina legal e, ainda, pesquisadores da área de biologia molecular. Além da participação de todos os especialistas envolvidos com o GIEDDS, a elaboração deste livro contou também com a contribuição de profissionais de reconhecida experiência ligados a outros serviços dos estados de São Paulo e da Bahia, bem como da França e da Argentina. Esta obra, em sua segunda edição, ímpar em sua área de conhecimento, pode ser considerada um marco na história do GIEDDS, resultado da experiência acumulada em mais de 20 anos de trabalho conjunto no atendimento de cerca de mil pacientes. Esperamos que seja útil para profissionais médicos e não médicos, tanto para o ensino de graduação, residência médica, especialização ou pós-graduação, como para a prática diária junto a esses pacientes. Andréa Trevas Maciel-Guerra Gil Guerra-Júnior

HISTÓRICO DO GRUPO INTERDISCIPLINAR DE ESTUDOS DA DETERMINAÇÃO E DIFERENCIAÇÃO DO SEXO (GIEDDS)

O recém-nascido com genitália ambígua representa um problema urgente que deve ser resolvido de modo rápido e preciso. Caso contrário, pode-se instalar uma tragédia social duradoura por toda a vida, tanto para o paciente quanto para a família. Não há motivo para contemporização ou para a atitude frequentemente observada de deixar que a criança cresça para que estudos adequados sejam realizados. Donahoe & Hendren, 1976. Os distúrbios que afetam a determinação e a diferenciação do sexo trazem consigo graves implicações médicas, psicológicas e sociais. Seja perante um recém-nascido com ambiguidade da genitália externa, ou um adolescente com atraso puberal ou características puberais heterossexuais, é grande o impacto psicológico para as famílias. Esse impacto também é sentido, certamente, pelos próprios pacientes na dependência de sua faixa etária. Além disso, embora nos últimos tempos a sociedade tenha se tornado mais esclarecida sobre a questão, os problemas que afetam a diferenciação sexual ainda estão cercados de preconceitos. Seu manejo exige muita sensibilidade, de modo que não exista confusão ao longo do tempo a respeito da identificação sexual da criança. O grande desafio frente ao paciente com distúrbio da diferenciação sexual, principalmente criança com ambiguidade genital, é chegar a um diagnóstico etiológico preciso. Desse diagnóstico depende não só a definição do sexo, mas também todos os procedimentos terapêuticos subsequentes e, ainda, o aconselhamento genético da família. Em todos os casos, é fundamental um diagnóstico precoce, antes do estabelecimento da identidade sexual social e psicológica. A situação ideal é a de investigação

ágil e rápida desses casos ainda no período neonatal, buscando a detecção de casos potencialmente letais, como a hiperplasia congênita das suprarrenais em sua forma perdedora de sal, e minorando os problemas psicológicos e sociais da família. Está clara, portanto, a necessidade do envolvimento de vários profissionais da área da saúde para alcançar esse objetivo. Entre eles, pediatras, geneticistas, endocrinologistas, cirurgiões, ginecologistas, radiologistas, anatomopatologistas, médicoslegistas, psicólogos ou psiquiatras, e assistentes sociais. A atuação desses profissionais de forma conjunta e integrada, unindo os conhecimentos de cada área ou disciplina, permite não só maior rapidez no diagnóstico, mas também uniformização das informações que são transmitidas à família, e, consequentemente, maior confiança da família na equipe médica como um todo. Uma vez que os distúrbios da determinação e diferenciação do sexo, em especial as ambiguidades genitais, necessitam de investigação complexa, ágil e eficaz, devem ser abordados preferencialmente de maneira interdisciplinar. Com o aumento das especializações, o aprofundamento e a fragmentação dos campos disciplinares em subáreas e novas disciplinas, criam-se novos objetos, novas fronteiras que implicam a colaboração entre especialistas de diferentes disciplinas, resultando em novos campos disciplinares e novos profissionais. É para dar conta dessa complexidade dinâmica que se coloca o método interdisciplinar: sem ele, há uma duplicação de esforços, serviços e custos, com prejuízo da organização, expansão e qualidade do serviço. No Hospital das Clínicas da Universidade Estadual de Campinas (HC-UNICAMP), um dos responsáveis pelo atendimento de uma região com mais de 5 milhões de habitantes, foi criado, em 1988, o Grupo Interdisciplinar de Estudos da Determinação e Diferenciação do Sexo (GIEDDS). Essa iniciativa partiu de profissionais médicos, nas áreas de pediatria, genética médica e endocrinologia, interessados em centralizar as atividades de assistência e de pesquisa dos distúrbios da determinação e diferenciação do sexo. Seus objetivos foram os de agilizar o atendimento de pacientes nascidos e/ou encaminhados ao HC-UNICAMP por apresentarem alterações na determinação ou diferenciação do sexo; padronizar condutas gerais e específicas para as diversas patologias da área; fornecer orientação médica e psicológica, bem como assessoria médico-legal, aos pacientes e respectivas famílias; oferecer treinamento profissionalizante aos residentes, estagiários e pós-graduandos; criar e manter arquivo nosológico e de atualização científica; desenvolver pesquisas na área; e aprimorar os cursos de graduação e residência médica nas diversas áreas, bem como organizar cursos de pós-graduação e extensão universitária. Para tanto, aos profissionais que tomaram a iniciativa de sua criação aliaram-se outros das áreas de cirurgia pediátrica, psicologia, serviço social, radiologia, anato-

mia patológica, medicina legal, e, recentemente, pesquisadores da área de biologia molecular. Nos primeiros três anos, o atendimento ambulatorial ocorria quinzenalmente; com o aumento da procura por marcação de consultas, passou a ser feito semanalmente, sempre na área física do Ambulatório de Pediatria do HC-UNICAMP. As avaliações ambulatoriais são realizadas por residentes das áreas de endocrinologia pediátrica, endocrinologia e genética médica, e supervisionadas por docentes das mesmas áreas. Também participam ativamente do atendimento ambulatorial um psicólogo e uma assistente social. Todos os casos são discutidos em reunião mensal pelo grupo, com a definição da programação diagnóstica e terapêutica; após as discussões, são ministradas aulas teóricas ou apresentados seminários de temas relacionados com a área. Essas reuniões científicas ocorrem na área física do Departamento de Genética Médica, onde se encontra também o arquivo médico dos casos. Até o momento, foram atendidos cerca de mil pacientes, entre casos de ambiguidade genital, hipogonadismo, esterilidade ou suspeita clínica de síndrome de Turner ou Klinefelter. O trabalho conjunto realizado em pouco mais de 20 anos resultou, direta ou indiretamente, em mais de 20 teses defendidas e mais de três dezenas de trabalhos publicados, grande parte deles em revistas de circulação internacional. Podemos considerar, hoje, que os objetivos do GIEDDS vêm sendo cumpridos integralmente, aliando a assistência ao ensino e à pesquisa, e fazendo com que esses últimos revertam constantemente em benefício da primeira, em um círculo virtuoso que é um reflexo da dedicação de todos. Andréa Trevas Maciel-Guerra Gil Guerra-Júnior

Sumári0

1. Determinação e diferenciação sexuais normais..............................1 1.1 Genes envolvidos na determinação sexual..................................................3 Maricilda Palandi de Mello, Fernanda Caroline Soardi

1.2 Aspectos embriológicos..................................................................................... 15 Suzana Guimarães Moraes, Andréa Trevas Maciel-Guerra, Gil Guerra-Júnior

1.3 Aspectos endócrinos........................................................................................... 27 Rodolfo Rey, Romina Grinspon

1.4 Aspectos psicológicos......................................................................................... 59 Adriana Aparecida Siviero-Miachon, Angela Maria Spinola-Castro

2. Ambiguidade genital............................................................................... 73 2.1 Critérios diagnósticos......................................................................................... 75 Durval Damiani, Leandra Steinmetz

2.2 Consenso sobre o tratamento de pacientes portadores de distúrbios da diferenciação do sexo . ......................................................... 79 Berenice Bilharinho de Mendonça

2.3 Classificação........................................................................................................... 89 Andréa Trevas Maciel-Guerra, Gil Guerra-Júnior

3. Distúrbios da diferenciação gonadal................................................ 97 3.1 Disgenesia gonadal mista................................................................................. 99 Antonia Paula Marques-de-Faria

3.2 Outras disgenesias gonadais........................................................................ 109 Juliana Gabriel Ribeiro de Andrade, Gil Guerra-Júnior, Andréa Trevas Maciel-Guerra

3.3 DDS ovário-testicular – hermafroditismo verdadeiro...................... 117 Gil Guerra-Júnior

3.4 Sexo reverso (homem 46,XX)....................................................................... 123 Andréa Trevas Maciel-Guerra

3.5 Distúrbios não associados à ambiguidade genital.............................. 129

3.5.1. Síndrome de Turner .......................................................................... 129

Andréa Trevas Maciel-Guerra

3.5.2. Síndrome de Klinefelter ................................................................... 140

Antonia Paula Marques-de-Faria

3.5.3. Disgenesia gonadal pura . ................................................................ 150

Andréa Trevas Maciel-Guerra, Antonia Paula Marques-de-Faria

4. Distúrbios da diferenciação do sexo com cariótipo 46,XX......153 4.1 Hiperplasia adrenal congênita.................................................................... 155 Carolina Taddeo Mendes dos Santos, Sofia Helena Valente de Lemos-Marini, Fernanda Caroline Soardi, Maricilda Palandi de Mello

4.2 Deficiência da aromatase placentária...................................................... 183 Sorahia Domenice, Berenice Bilharinho de Mendonça

4.3 Deficiência da P450-oxidorredutase........................................................ 189 Maricilda Palandi de Mello, Fernanda Borchers Coeli, Sorahia Domenice

4.4 Deficiência do receptor glicocorticoide................................................... 197 Sonir Roberto Antonini, Margaret de Castro

4.5 Doença materna virilizante........................................................................... 205 Gil Guerra-Júnior

4.6 Uso de medicamentos durante a gestação............................................. 207 Maria Tereza Matias Baptista

4.7 Quadros idiopáticos ou não esclarecidos............................................... 209 Gil Guerra-Júnior

5. Distúrbios da diferenciação do sexo com cariótipo 46,XY......211 5.1 Hipogonadismo hipogonadotrófico congênito..................................... 213 Ana Claudia Latronico, Gil Guerra-Júnior

5.2 Insensibilidade ao LH/hCG – hipoplasia das células de Leydig.... 217 Sorahia Domenice, Ana Claudia Latronico

5.3 Defeitos da síntese de testosterona.......................................................... 223 Ana Claudia Silva Reis, Sabrina Soares Paulo, Margaret de Castro

5.4 Insensibilidade androgênica........................................................................ 251 Gil Guerra-Júnior, Maricilda Palandi de Mello

5.5 Deficiência de 5-alfa-redutase tipo 2........................................................ 263 Gil Guerra-Júnior, Maricilda Palandi de Mello

5.6 Síndromes de regressão testicular............................................................ 275 Andréa Trevas Maciel-Guerra

5.7 Síndrome de persistência dos ductos de Müller.................................. 279 Rodolfo Rey, Jean-Yves Picard, Nathalie Josso

5.8 Interferência transplacentária na biossíntese de testosterona.... 297 Maria Tereza Matias Baptista

5.9 Quadros malformativos complexos.......................................................... 301 Antonia Paula Marques-de-Faria

5.10 Quadros idiopáticos ou não esclarecidos............................................. 309 Gil Guerra-Júnior

6. Diagnóstico das ambiguidades genitais.........................................311 6.1 Avaliação clínica e laboratorial................................................................... 313 Gil Guerra-Júnior, Andréa Trevas Maciel-Guerra

6.2 Avaliação citogenética e FISH...................................................................... 323 Andréa Trevas Maciel-Guerra, Christine Hackel

6.3 Avaliação por imagem..................................................................................... 339 Irene Harumi Kamata Barcelos

6.4 Propedêutica cirúrgica diagnóstica........................................................... 349 Joaquim Murray Bustorff-Silva, Márcio Lopes Miranda

6.5 Avaliação histopatológica.............................................................................. 355 Izilda Aparecida Cardinalli

6.6 Avaliação molecular......................................................................................... 367 Maricilda Palandi de Mello

6.7 Aspectos psicológicos...................................................................................... 373 Roberto Benedito de Paiva e Silva, Lígia Zuppi Conceição Suzigan

6.8 Aspectos sociais................................................................................................. 381 Zelia Zilda Lourenço de Camargo Bittencourt, Mariângela Ceschini

7. Definição do sexo de criação..............................................................395 Gil Guerra-Júnior, Andréa Trevas Maciel-Guerra

8. Aconselhamento genético...................................................................403 Antonio Sérgio Ramalho, Roberto Benedito de Paiva e Silva

9. Tratamento dos distúrbios da diferenciação do sexo...............413 9.1 Reposição de esteroides sexuais para pacientes com DDS............. 415 Elaine Maria Frade Costa, Sorahia Domenice, Berenice Bilharinho de Mendonça, Ivo Jorge Prado Arnhold

9.2 Correção cirúrgica das ambiguidades genitais durante a infância......421 Márcio Lopes Miranda, Joaquim Murray Bustorff-Silva

9.3 Correção cirúrgica das malformações vaginais................................... 433 José Roberto Erbolato Gabiatti

10. Neoplasias associadas aos distúrbios da diferenciação do sexo..........................................................................441 Izilda Aparecida Cardinalli

11. Atenção integral aos pacientes com distúrbios da diferenciação do sexo..........................................................................449 11.1 A importância da interdisciplinaridade no atendimento dos pacientes com distúrbios da diferenciação do sexo em hospital universitário................................................................................... 451 Gil Guerra-Júnior, Mariângela Ceschini, Antonia Paula Marques-de-Faria, Roberto Benedito de Paiva e Silva, Andréa Trevas Maciel-Guerra

11.2 Aspectos históricos e éticos dos distúrbios da diferenciação do sexo................................................................................................................ 455 Angela Maria Spinola-Castro

11.3 Direitos da criança e distúrbios da diferenciação do sexo: além da família................................................................................................ 479 Isabel Maria Sampaio Oliveira Lima, Maria Betania Pereira Toralles, Roberta Tourinho Dantas Fraser

11.4 A hierarquia do atendimento na rede pública de saúde: protocolo de atendimento de ambiguidade genital........................ 497 Antonia Paula Marques-de-Faria, Andréa Trevas Maciel-Guerra, Gil Guerra-Júnior

12. Anomalias genitourinárias isoladas ou associadas a quadros sindrômicos complexos .................................................505 Antonia Paula Marques-de-Faria, Andréa Trevas Maciel-Guerra

13. Abordagens diagnósticas específicas ............................................519 13.1 Micropênis......................................................................................................... 521 Juliana Gabriel Ribeiro de Andrade, Andréa Trevas Maciel-Guerra

13.2 Criptorquismo.................................................................................................. 527 Carlos Alberto Longui

13.3 Ginecomastia.................................................................................................... 541 Lilia Rodrigues D’Souza-Li

13.4 Hirsutismo......................................................................................................... 549 Osmar Monte

abreviaturas

17-beta-HSD 17-beta-hidroxiesteroide desidrogenase 17-OHP

17-hidroxiprogesterona

3-beta-HSD

3-beta-hidroxiesteroide desidrogenase

androstenediona

ABS

síndrome de Antley-Bixler

ACTH

hormônio adrenocorticotrófico

ACVR1

receptor de ativina tipo 1

ALK6

ativina semelhante à cinase 6

AMPc

monofosfato cíclico de adenosina

AP-1

ativador da proteína-1

ATR-X

síndrome de alfa-talassemia e retardo mental ligado ao cromossomo X

AZF

fator ligado à azoospermia, do inglês azoospermy factor

BMP15

proteína morfogenética óssea 15, do inglês bone morphogenic protein 15

BNST

núcleo leito da estria terminalis, do inglês bed nucleus of the stria terminalis

CAG

aminoácidos glutamina

CAISM

Centro de Assistência Integral à Saúde da Mulher

CAUV

ausência congênita de útero e vagina

CFTR

regulador da condução transmembrana na fibrose cística, do inglês cystic fibrosis transmembrane conductance regulator

CGH

hibridação genômica comparativa

CGPR

peptídio relacionado com o gene da calcitonina

CHARGE

associação não casual de pelo menos duas ou mais anomalias incluindo malformação colobomatosa (C), cardiopatia congênita (heart – H), atresia de coanas (A), retardo de crescimento e desenvolvimento (R), com ou sem anomalias do sistema nervoso central, hipoplasia genital (G) e anomalias auriculares (ear – E)

CRH

hormônio hipotalâmico liberador de corticotrofina

DAX1

DSS – hipoplasia adrenal congênita, em uma região crítica do cromossomo X, gene 1

DDG

distúrbios da diferenciação gonadal

DDGE

eletroforese gel por gradiente de desnaturação

DDS

distúrbio da diferenciação do sexo

DDS OT

distúrbio da diferenciação do sexo ovário-testicular

DES

dietilestilbestrol

DGM

disgenesia gonadal mista

DGP

disgenesia gonadal pura

DGPa

disgenesia gonadal parcial

DHEA

deidroepiandrosterona

DHT

diidrotestosterona

DMRT 1 e 2

fatores de transcrição 1 e 2 relacionados ao duplo-sexo e MAB3, do inglês doublesex and MAB3 related transcription factor 1 and 2

DNA

ácido desoxirribonucleico

DOC

desoxicorticosterona

DSS

sexo reverso dose-sensível, do inglês dosage sensitive sex reversal

estrona

estradiol

estriol

EGF

fator de crescimento epidermal

EGR1

gene 1 de resposta precoce ao crescimento, do inglês early growth response, gene 1

ELISA

ensaio imunoenzimático

EMSA

ensaio de mudança de mobilidade eletroforética

FAD

dinucleotídeo flavina adenina

FGF8

fator de crescimento dos fibroblastos 8, do inglês fibroblast growth factor 8

FGF9

fator de crescimento dos fibroblastos 9, do inglês fibroblast growth factor 9

FGFR1

receptor 1 do fator de crescimento de fibroblastos

FIG-α

fator alfa na linhagem germinativa, do inglês factor in the germline alpha

FISH

técnica de hibridização in situ por fluorescência

FMN

mononucleotídeo flavina

FOP

falência ovariana prematura

FOXL2

fator 2 de transcrição forkhead, do inglês forkhead transcription factor 2

FSH

hormônio foliculoestimulante

FSHR

receptor do hormônio foliculoestimulante

FST

folicostatine

GATA4

proteína 4 ligada à GATA, do inglês GATA-binding protein 4

glicocorticoides

GDF9

fator de diferenciação do crescimento 9, do inglês growth differentiation factor 9

GGN

glicina

hormônio do crescimento

GIEDDS

Grupo Interdisciplinar de Estudos da Determinação e Diferenciação do Sexo

GnRH

hormônio liberador de gonadotrofina

receptor de glicocorticoide

GRE

elementos responsivos aos glicocorticoides

GRES

síndrome de anomalias genitais, renais e de orelhas

GTT

testes de tolerância à glicose

HAC

hiperplasia adrenal congênita

HAL

hiperplasia adrenal lipoide

HAM

hormônio antimülleriano

HAMR-II

receptor de HAM específico tipo II

hCG

gonadotrofina coriônica humana

HDAC

deacetilase de histonas

HDL

lipoproteína de alta densidade

hGH

terapia com hormônio de crescimento

hGR-alfa

receptor humano alfa do glicocorticoide

hipogonadismo hipogonadotrófico

HMG

proteínas de alta mobilidade, do inglês high mobility globulin

hRA

receptor de andrógeno humano

hermafroditismo verdadeiro

ICA

insensibilidade completa aos andrógenos

IGF-1

fator de crescimento semelhante à insulina 1

IGF-2

fator de crescimento semelhante à insulina 2

IMC

índice de massa corporal

INAH

núcleo intersticial do hipotálamo anterior

INSL3

pepitídio semelhante à insulina 3

IPA

insensibilidade parcial aos andrógenos

LBD

domínio de ligação ao hormônio

hormônio luteinizante

aplasia mülleriana

MIS

substância inibidora de Müller

MLPA

amplificação por sonda dependente da ligação multiplex

MRKH

síndrome de Mayer-Rokitansky-Küster-Hauser

MURCS

aplasia dos ductos müllerianos, aplasia renal e displasia cervicotorácica

NADPH

nicotinamida adenina dinucleotídeo fosfato

não clássica

NFκB

fator nuclear kappa B

NMDA

N-metil D-aspartato

NOBOX

gene homeobox em ovário de recém-nascidos, do inglês newborn ovary homeobox-encoding gene

NPS

não perdedora de sal

NR5A1

receptor nuclear da subfamília 5, grupo A, membro 1, do inglês nuclear receptor subfamily 5, group A, member 1

OEIS

onfalocele, extrofia da bexiga, ânus imperfurado e defeitos da coluna

progesterona

PAR

regiões pseudoautossômicas

PCR

reação em cadeia da polimerase

PDGF

fator de crescimento derivado plaquetário

POR

P450-oxidorredutase

Preg

pregnenolona

PROKR2

receptor de proquinectina

perdedora de sal

receptor de andrógenos

ressonância magnética

risco relativo

SDHEA

sulfato de deidroepiandrosterona

SDN-POA

núcleo sexualmente dimórfico da área pré-óptica

SF1

fator esteroidogênico 1, do inglês steroidogenic factor 1

SHBG

globulina ligadora de hormônios sexuais

SHH

Sonic HedgeHog

SHOX

gene homeobox ligado à baixa estatura

SIA

síndrome de insensibilidade ou resistência androgênica

SICA

síndrome de insensibilidade completa aos andrógenos

SILA

síndrome de insensibilidade leve aos andrógenos

SIPA

síndrome de insensibilidade parcial aos andrógenos

síndrome de Klinefelter

SKY

cariotipagem espectral

SNB

núcleo espinal bulbocavernoso

SNC

sistema nervoso central

SOP

síndrome dos ovários policísticos

SOX

genes do SRY – homólogos ao HMG box, do inglês genes for SRY – HMG box homologous

SPDM

síndrome de persistência dos ductos de Müller

SRGG

síndrome da resistência generalizada primária aos glicocorticoides

SRY

região de determinação sexual do cromossomo Y, do inglês sexdetermining region on the Y chromosome

SSCP

polimorfismo de conformação de fita simples de DNA

SSLO

síndrome de Smith-Lemli-Opitz

síndrome de Turner

StAR

proteína reguladora da esteroidogênese

testosterona

TBP

proteínas ligadoras da caixa TATA

TDF

fator determinante do testículo, do inglês testis determining factor

traqueoesofágico

TGF-alfa

fator transformador de crescimento alfa

TGF-beta

fator transformador de crescimento beta

TRH

terapia de reposição hormonal

TSPY

proteína testículo-específica no cromossomo Y

ultrassonografia

UTI

unidade de terapia intensiva

WAGR

tumor de Wilms, aniridia, malformação genitourinária e/ou gonadoblastoma e retardo mental

WNT4

local de integração da família MMTV tipo sem asas, membro 4, do inglês Wingless-type MMTV integration site family, member 4

WT1

gene 1 supressor do tumor de Wilms, do inglês Wilms tumor supressor locus, gene 1, localizado em 11p13

CAPÍTULO

DETERMINAÇÃO E DIFERENCIAÇÃO SEXUAIS NORMAIS

1.1

GENES ENVOLVIDOS NA DETERMINAÇÃO SEXUAL Maricilda Palandi de Mello Fernanda Caroline Soardi

Nos seres humanos e na maioria dos mamíferos, os processos de determinação e diferenciação sexuais estão intrinsecamente associados à presença ou ausência do cromossomo Y no cariótipo. Portanto, quando nos referimos a eles, fica subentendida a expressão “determinação e diferenciação masculinas”. O processo divide-se classicamente em três etapas: 1. Determinação do sexo cromossômico (XY ou XX), que é estabelecida na fertilização. 2. Diferenciação das gônadas em testículos ou em ovários; a diferenciação dos genitais internos e externos masculinos ou femininos a partir de estruturas indiferenciadas presentes no embrião, que é dependente da presença ou ausência de testículos. 3. Diferenciação sexual secundária, que consiste na resposta de inúmeros tecidos aos hormônios produzidos pelas gônadas para completar o fenótipo sexual. Atualmente, deve-se entender a expressão “determinação sexual” como os processos moleculares que levam as gônadas indiferenciadas a seguirem o caminho testicular ou o ovariano. Em contrapartida, a expressão “diferenciação sexual” refere-se às ações hormonais específicas que levam ao fenótipo sexual de cada indivíduo. Tais ações contribuem para o desenvolvimento dos genitais externos e

MENINO OU MENINA? – DISTÚRBIOS DA DIFERENCIAÇÃO DO SEXO

internos, bem como para o desenrolar do amadurecimento sexual durante a puberdade. O sexo genético do zigoto é estabelecido pela fertilização de um óvulo normal por um espermatozoide que contém um cromossomo X ou um Y. Em humanos, o sexo heterogamético (XY) é masculino, e o homogamético (XX), feminino. O papel do cromossomo Y como determinante da masculinidade já era conhecido desde o final da década de 1950, quando teve início o estudo do cariótipo humano. A partir do estudo citogenético de indivíduos portadores de anomalias da diferenciação sexual (mulheres 45,X com síndrome de Turner, homens 47,XXY com síndrome de Klinefelter e portadores de diversas aberrações numéricas e estruturais dos cromossomos sexuais), todas as evidências apontavam para a existência de um gene no cromossomo Y envolvido especificamente na determinação testicular, denominado TDF (fator determinante do testículo, do inglês testis determining factor). O antígeno H-Y e o gene ZFY foram inicialmente propostos como candidatos a genes da determinação testicular, porém foram posteriormente descartados. No final da década de 1980 e início da década de 1990, o TDF foi isolado por meio de estratégias de clonagem posicional e informações obtidas a partir de homens com cariótipo 46,XX (sexo reverso), nos quais o cromossomo X paterno carreava o TDF como resultado de um crossing-over desigual dos cromossomos sexuais durante a meiose, e a partir de mulheres 46,XY com microdeleções no braço curto do cromossomo Y. Em um intervalo genético mínimo de 35kb, um gene foi identificado e denominado SRY (região de determinação sexual do cromossomo Y, do inglês sex-determining region on the Y chromosome). Esse gene contém um único éxon e localiza-se na região 1A1 do braço curto do cromossomo Y. Codifica uma proteína formada por 204 aminoácidos que contém uma sequência conservada constituída por um grupo de 80 aminoácidos encontrada em uma classe de proteínas ligadas à cromatina, denominadas proteínas de alta mobilidade (HMG, do inglês high mobility globulin), portanto a região conservada é denominada HMG box. O SRY é encontrado nos cromossomos Y de praticamente todos os mamíferos, e expressa-se inicialmente nas células precursoras das células de Sertoli (células pré-Sertoli), quando as gônadas indiferenciadas se transformam em testículos. A identificação, em indivíduos com disgenesia gonadal XY, de mutações no SRY, bem como a produção de camundongos transgênicos XX carreando o gene SRY que desenvolveram fenótipo masculino provam que o SRY é o TDF e, consequentemente, o SRY é um elemento crítico em zigotos masculinos para a diferenciação testicular e não ovariana, além de ser provavelmente o primeiro passo na cascata de eventos genéticos para a diferenciação masculina em mamíferos.

Figura 1.1 Genes envolvidos na determinação e na diferenciação sexuais normais

12 MENINO OU MENINA? – DISTÚRBIOS DA DIFERENCIAÇÃO DO SEXO

ASPECTOS EMBRIOLÓGICOS

Diferenciação sexual masculina Na presença do SRY, associado aos outros genes envolvidos na diferenciação testicular normal (Figura 1.5), o primeiro evento observável na gônada bipotente é a diferenciação, por volta da sexta semana, de células epiteliais em células de Sertoli na região medular dos cordões sexuais primários. As células de Sertoli agrupam-se formando cordões que englobam as células germinativas primordiais, que se tornam, assim, as espermatogônias. Esses cordões testiculares desenvolvem-se para formar túbulos seminíferos, túbulos retos e rede téstis. Sob o epitélio, surge uma espessa cápsula fibrosa, a túnica albugínea. As células intersticiais (de Leydig), derivadas do mesênquima, podem ser observadas entre os túbulos a partir da oitava semana e atingem um número máximo entre 14 e 18 semanas. Uma vez diferenciado o testículo, este é responsável por conduzir tanto a regressão dos primórdios do trato genital interno feminino quanto a diferenciação de genitais internos e externos masculinos. A partir da sétima semana, as células de Sertoli produzem o chamado hormônio antimülleriano (HAM), uma glicoproteína de alto peso molecular que induz a regressão dos ductos de Müller. O HAM atua sobre o mesênquima que envolve o ducto de Müller, causando indiretamente uma dissolução do seu epitélio. Assim, nos indivíduos do sexo masculino, encontram-se

Figura 1.5 Esquema das diferenciações sexuais masculina e feminina normais

OUTRAS DISGENESIAS GONADAIS

111

Figura 3.2 Alterações esqueléticas (A) e genitais (B) em recém-nascido com displasia camptomélica

camptomélica. Uma vez que essas mutações, encontradas em apenas um dos alelos, levam, na prática, à inativação do gene, conclui-se que a displasia camptomélica é resultante de haploinsuficiência do gene SOX9. O gene SOX9, descrito pela primeira vez em murinos, pertence a uma família de fatores de transcrição que codificam proteínas com pelo menos 60% de similaridade com o HMG box do gene SRY. Durante a embriogênese, esse gene se expressa no cérebro, nos testículos e em condrócitos dos ossos longos e costelas. Kwok e cols. (1996), investigando um grupo de pacientes com cariótipo 46,XY e ambiguidade genital, não detectaram mutações no gene SOX9; sugeriram, assim, que mutações nesse gene não causam anomalias da diferenciação sexual na ausência de defeitos esqueléticos.

DDS OVÁRIO-TESTICULAR – HERMAFRODITISMO VERDADEIRO

119

Figura 3.5 Genitografia de paciente com DDS OT revelando, além da uretra e da bexiga, a presença de cavidades vaginal e uterina

Figura 3.6 Corte histológico de uma das gônadas de criança com DDS OT mostrando túbulos seminíferos e folículo ovariano

|| Constituição cromossômica e origem do DDS

ovário-testicular

Cerca de 60% dos casos apresentam cariótipo 46,XX; 20%, mosaicos ou quimeras; e 10% a 20%, 46,XY. No entanto, essa distribuição de constituição cromossômica pode variar de acordo com a região estudada, com predomínio evidente do cariótipo 46,XX na África e do cariótipo 46,XY no Japão e em algumas regiões da América do Sul.

DISTÚRBIOS NÃO ASSOCIADOS À AMBIGUIDADE GENITAL

133

Figura 3.12 Síndrome de Turner e implantação baixa dos cabelos na nuca e em forma de tridente

Figura 3.13 Síndrome de Turner e linfedema de mãos (A) e pés (B) em recém-nascida

As portadoras de ST podem apresentar ainda anomalias decorrentes de distúrbio da embriogênese de mecanismo fisiopatológico ainda indefinido, como se descreve a seguir. ■■ Anomalias cardiovasculares: clinicamente significativas, estão presentes em 20% a 30% dos casos e são a principal causa de óbito entre as portadoras dessa síndrome. São tipicamente encontradas no lado esquerdo do coração – as

HIPERPLASIA ADRENAL CONGÊNITA

157

Figura 4.2 Retrocontrole negativo da produção adrenal

Tabela 4.1 Deficiências enzimáticas, local do bloqueio e incidência

Deficiência enzimática

Nomenclatura atual

Bloqueio

Incidência

StAR

Raríssima

20,22-desmolase (SCC)

CYP11A1

Muito rara

17-alfa-hidroxilase/17,20-liase (17-OH)

CYP17

AD + G

Muito rara

3-beta-hidroxiesteroide desidrogenase tipo II (3-beta-HSD II)

HSD3B2

AD + G

Rara

21-hidroxilase (21-OH)

CYP21A2

>90%

11-beta-hidroxilase (11-OH)

CYP11B1

AD = adrenal; G = gônada.

metabolismo adrenal para outras vias metabólicas, seja a da biossíntese de andrógenos ou a de mineralocorticoides. A produção inadequada de cortisol manifesta-se por hipoglicemia, fadiga e pouca tolerância ao estresse decorrente de infecções ou traumas. O desequilíbrio dos mineralocorticoides depende do somatório da ação dos agonistas (aldosterona e desoxicorticosterona) e dos antagonistas (17-hidroxiprogesterona e progesterona), podendo causar tanto perda salina, retenção de íons de potássio (K+), acidose e hipotensão quanto retenção de sal, perda de K+, alcalose e hipertensão.

160

MENINO OU MENINA? – DISTÚRBIOS DA DIFERENCIAÇÃO DO SEXO

de um gene híbrido, tendo a parte 5’ do gene característica do pseudogene (parte do início da leitura do código genético para a síntese da proteína que contém informações importantes para o processo de transcrição) e a parte 3’ do gene com características do gene ativo. Esse híbrido é denominado CYP21A1P/CYP21A2. As microconversões são eventos que transferem para o gene ativo CYP21A2 as mutações de ponto individuais normalmente presentes no pseudogene CYP21A1P, afetando a atividade enzimática. Esse processo mutacional gera alelos que apresentam uma ou mais mutações. A Figura 4.5 mostra os alelos com microconversões encontrados com frequência em pacientes com deficiência de 21-hidroxilase. Podem também ser encontrados alelos que apresentam mais de uma microconversão. Considerando-se as deleções, conversões e microconversões, ao todo são 14 os alelos com mutações que ocorrem de forma recorrente, a frequências variadas, em todas as populações estudadas. De modo geral, avaliando-se essas mutações

Figura 4.5 Mutações presentes no pseudogene CYP21A1P. Alelos mutantes de CYP21A2 apresentando microconversões

SÍNDROME DE PERSISTÊNCIA DOS DUCTOS DE MÜLLER

283

Figura 5.12 Níveis de HAM sérico em humanos. Para obter valores em ng/mL, divida por 7,14 Fonte: adaptada de Long et al., 2000; Rey et al., 2005; Bergada et al., 2006.

renças: a expressão só se inicia no período perinatal, é significativamente mais baixa do que em meninos, declina no decorrer da vida reprodutiva e torna-se indetectável na menopausa.

Ação do HAM nos órgãos-alvo: receptores e vias de sinalização A regressão dos ductos de Müller, primeiro sinal de diferenciação masculina no trato genital, começa na área em que os ductos estão mais próximos ao polo caudal dos testículos e depois se estende tanto no sentido cranial quanto no caudal, poupando a extremidade cranial, que se torna a hidátide de Morgagni, e a caudal, que participa da organogênese do utrículo prostático. A regressão da porção cranial começa enquanto o ducto ainda está crescendo no sentido caudal em direção ao seio urogenital, e caracteriza-se por dissolução da membrana basal, o que desencadeia a apoptose e permite a extrusão de células epiteliais e sua transformação em células mesenquimatosas ao longo do ducto de Müller. Logo em seguida, o mesênquima perimülleriano se condensa para formar uma espiral fibrosa, que finalmente permanece como única testemunha da existência prévia dos ductos de Müller. Assim como os outros membros da família TGF-beta, o HAM sinaliza por meio de dois receptores de membrana, ambos serina/treonina cinase (Figura 5.13). O receptor de HAM tipo II (HAMR-II) adere ao ligando, e o complexo HAMR-II/ligando

CAPÍTULO

DIAGNÓSTICO DAS AMBIGUIDADES GENITAIS

313

6.1

AVALIAÇÃO CLÍNICA E LABORATORIAL Gil Guerra-Júnior Andréa Trevas Maciel-Guerra

|| Introdução

Os distúrbios que afetam a determinação e a diferenciação do sexo (DDS) envolvem não só questões médicas complexas e urgentes, como também problemas psicológicos extremamente sérios. Esses distúrbios apresentam-se tipicamente no recémnascido, em forma de ambiguidade da genitália externa, ou ainda no adolescente, especialmente em forma de atraso puberal mas também em forma de características puberais heterossexuais. Resultam frequentemente em grande impacto psicológico para as famílias, ao se defrontarem com um recém-nascido com genitália ambígua ou com um adolescente cujo desenvolvimento não está compatível com o dos companheiros, e também, certamente, para os próprios pacientes, dependendo de sua faixa etária. Diante de um paciente com distúrbio da diferenciação sexual, principalmente crianças com ambiguidade genital, o objetivo principal é o diagnóstico preciso da etiologia. Esse diagnóstico possibilitará a correta definição do sexo, a definição quanto à época e ao tipo de correção cirúrgica reconstrutiva da genitália externa, a previsão quanto ao desenvolvimento de caracteres sexuais secundários espontâneos, a necessidade de terapia hormonal de reposição, a estimativa do risco de malignização gonadal e da época adequada para a realização da gonadectomia (se necessária) e, ainda, quanto à possibilidade de fertilidade futura. Do diagnóstico etiológico depen-

314

MENINO OU MENINA? – DISTÚRBIOS DA DIFERENCIAÇÃO DO SEXO

de, ainda, o aconselhamento genético da família, e também, nos casos em que a fertilidade é preservada, do próprio indivíduo. Nos casos de crianças com ambiguidade genital, é fundamental que o diagnóstico correto seja realizado antes que elas apresentem uma identidade sexual social e, principalmente, psicológica. Portanto, o ideal é a identificação desses casos ainda no período neonatal, devendo-se iniciar nessa época uma pronta investigação. Essa avaliação deverá ser a mais ágil e rápida possível, para se evitarem algumas possíveis situações de risco de vida para o paciente, como no caso de hiperplasia congênita das suprarrenais na forma perdedora de sal, e minimizando-se os problemas psicológicos e sociais da família em relação à incerteza quanto ao sexo do seu filho. Quando se trata de uma criança ainda sem registro civil, a família deve ser imediatamente comunicada de que existe uma anormalidade genital, que é necessária a realização de exames para esclarecimento diagnóstico e, portanto, que esse registro deverá ser retardado até a definição do caso. Na conversa com os pais, devem-se utilizar somente termos embriológicos para descrever os genitais externos e internos e as gônadas, evitando-se, com isso, deixar transparecer, ainda que inadvertidamente, alguma tendência à definição do sexo naquele momento. A cada passo da investigação, a família deve ser informada sobre o que está ocorrendo, para entender a necessidade dos exames a serem realizados. O objetivo é definir o sexo de criação e conseguir um diagnóstico etiológico preciso, a partir do qual sejam estabelecidas as possibilidades de puberdade e fertilidade espontâneas, o risco de neoplasias associadas e a probabilidade de recorrência familial. Sabe-se, no entanto, que em um razoável número de casos não será possível determinar a etiologia, devendo, porém, haver uma conduta definida quanto ao sexo de criação. A definição do sexo de criação baseia-se na avaliação das características dos genitais internos e externos, na constituição cromossômica, no tipo de tecido gonadal e risco de surgimento de neoplasias, e nas características funcionais das gônadas, que determinam a possibilidade de puberdade e fertilidade espontâneas. Vários são os esquemas propostos para investigação dos casos de ambiguidade genital. A maioria deles inclui anamnese; exame físico; análise do cariótipo; ultrassonografia e/ou genitografia, e/ou cistoscopia; teste de estímulo agudo com gonadotrofina coriônica humana com determinação de esteroides plasmáticos pré- e pós-estímulo e, se necessário, teste de estímulo agudo com hormônio adrenocorticotrófico (ACTH); estudos in vivo ou in vitro da atividade da enzima 5-alfa-redutase tipo 2 e do receptor de andrógenos; e estudos moleculares. Quanto à anamnese, devem-se avaliar os antecedentes gestacionais, como sinais de virilização materna e uso de medicamentos; antecedentes familiais, como consanguinidade entre os pais, casos semelhantes, casos de atraso ou avanço puberal, infertilidade, hipertensão arterial, ou mortes inexplicadas nos primeiros meses de vida.

AVALIAÇÃO POR IMAGEM

345

Figura 6.15 (A) Desenho ilustrativo de Shopfner tipo V. (B) Genitografia evidenciando Shopfner tipo V

Figura 6.16 (A) Desenho ilustrativo de Shopfner tipo VI. (B) Genitografia evidenciando Shopfner tipo VI

|| Ressonância magnética

A ressonância magnética (RM) pode fornecer detalhes anatômicos das estruturas müllerianas e wolffianas e da posição das gônadas, e exige cortes de 3 a 5mm. Gônadas ectópicas, testículos, ovários não císticos têm sinal de intensidade intermediária

NEOPLASIAS ASSOCIADAS AOS DISTÚRBIOS DA DIFERENCIAÇÃO DO SEXO

443

Figura 10.3 Gonadoblastoma: notase ninho tumoral (cabeça de seta) constituído por uma mistura de células germinativas de grande tamanho com citoplasma vacuolado, células do cordão sexual de pequeno tamanho e massas hialinas arredondadas. Células esteroides semelhantes às células de Leydig são observadas no estroma adjacente (setas) (400×)

Figura 10.4 Gonadoblastoma (seta) com áreas de degeneração maligna para germinoma infiltrando-se no estroma adjacente (cabeças de seta) (400×)

As células germinativas e as células do cordão sexual estão tipicamente dispostas em ninhos arredondados ou irregulares, em diferentes padrões: 1. Agregados de células germinativas circundadas por uma camada de células do cordão sexual. 2. Células germinativas individuais circundadas por células do cordão sexual, em forma de coroa. 3. Massas hialinas arredondadas e circundadas por células do cordão sexual. 4. Cordões compostos por células germinativas e do cordão sexual dentro do estroma. A maior parte dos gonadoblastomas mostra áreas de calcificação e seu diâmetro varia de nódulo microscópico a nódulo de 8cm de diâmetro. Mais de 2/3 são bilaterais.

NEOPLASIAS ASSOCIADAS AOS DISTÚRBIOS DA DIFERENCIAÇÃO DO SEXO

447

Tumores malignos desenvolvem-se em cerca de 10% dos casos. Não existem diferenças nas formas completa e incompleta, porém há um evidente aumento do aparecimento desses tumores com a idade, sendo raramente encontrados antes da puberdade. O tipo mais comum é o seminoma, porém já foram descritos casos de coriocarcinoma, carcinoma embrionário, tumor do seio endodérmico, teratoma e arrenoblastoma maligno, além de neoplasias de células germinativas intratubulares, especialmente na forma incompleta. || Referências Cassio A, Cacciari E, d’Errico A, Balsamo A, Grigoni FW, Pascucci MG, et al. Incidence of intratubular germ cell neoplasia in androgen insentivity syndrome. Acta Endocrinol 1990; 123:416-22. Cools M, Drop SLS, Wolffenbuttel KP, Oosterhuis JW, Loojienga LHJ. Germ cell tumors in the intersex gonad: old paths, new directions, moving frontiers. Endocr Rev 2006; 27:468-84. Decker JP, Lerner HJ, Schwartz I. Breast carcinoma in a 46,XX true hermaphrodite. Cancer 1982; 49:1481-4. Fallat ME, Donahoe PK. Intersex genetic anomalies with malignant potential. Curr Opinion Pediatr 2006; 18:305-11. Hersmus R, De Leeuw BHCGM, Wolffenbuttel KP, Drop SLS, Oosterhuis JW, Leendert MC, et al. New insights into type II germ cell tumor pathogenesis based on studies of patients with various forms of disorders of sex development (DSD). Mol Cell Endocrinol 2008; 291:1-10. Ishida T, Tagatz GE, Okagaki T. Gonadoblastoma: ultrastructural evidence for testicular origin. Cancer 1976; 37:1770-81. Kumarasamy T. Mixed germ cell tumors (gonadoblastomas) in normal and dysgenetic gonads. Vir Arch Abt A Pathol Ann 1970; 349:258-80. Manuel M, Katayama KP, Jones HW. The age of occurrence of gonadal tumours in intersex patients with Y chromosome. Am J Obstet Gynecol 1976; 124:239-300. Ramini P, Yeung CK, Habeebu SS. Testicular intratubular germ cell neoplasia in children and adolescents with intersex. Am J Surg Pathol 1993; 17:1124-33. Raspagliesi F, Ditto A, Cobellis L, Quattrone P, Fontanelli R, Kusamura S, et al. Gonadoblastoma in androgen insensitivity syndrome: a case report. Tumori 2003; 89:196-8. Robboy SJ, Jabert F. Neoplasms and pathology of sexual developmental disorders (intersex). Pathology 2007; 39:147-63. Roth LM, Eglen DE. Gonadoblastoma: immunohistochemical and ultrastructural observations. Int J Gynecol Pathol 1989; 8:72-81. Rutgers JL. Advances in the pathology of intersex conditions. Hum Pathol 1991; 22:884-91. Rutgers JL, Scully RE. Pathology of the testis in the intersex syndromes. Semin Diagn Pathol 1973; 4:275-91. Rutgers JL, Scully RE. The androgen insensitivity (testicular feminization): a clinicopathologic study of 43 cases. Int J Gynecol Pathol 1991; 10:126-44. Scully RE. Gonadoblastoma: a review of 74 cases. Cancer 1970; 25:1340-56.

448

MENINO OU MENINA? – DISTÚRBIOS DA DIFERENCIAÇÃO DO SEXO

Scully RE. Neoplasia associated with anomalous sexual development and abnormal sex chromosomes. Pediatr Adolesc Endocrinol 1981; 8:203-17. Stewart CJR, Baker E, Beaton C, Crook M, Peverall J, Wallace S. Detection of Y-chromosome in gonadal tumors using fluorescence in situ hibridization: diagnostic value in intersex conditions including older patients with clinically unsuspected androgen insensitivity syndrome. Histopathology 2008; 52:175-82. Verp MS, Simpson JL. Abnormal sexual differentiation and neoplasia. Cancer Genet Cytogenet 1987; 25:191-218. Wallace TM, Levin HS. Mixed gonadal dysgenesis. A review of 15 patients reporting single cases of malignant intratubular germ cell neoplasia of the testis, endometrial carcinoma and a complex vascular anomaly. Arch Pathol Lab Med 1990; 114:679-88. Young RH, Scully RE. Tumors and Tumorlike Lesions in Intersexual Disorders. In: Young RH, Scully RE. Testicular tumors. Chicago: ASCP Press, 1990. p.137-50.

Índice Remissivo

A Aarskog, síndrome de, 302 Aberrações cromossômicas, 330 - classificação, 330 - moisacismo e quimerismo, 334 - origem, 332 Acetato de ciproterona, 556 Aconselhamento genético, 401-411 - aspectos éticos e legais, 410 - como fornecer, 409 - diagnóstico e risco de recorrência, 407 - objetivo, 404 - quando fornecer, 406 - técnica de reprodução assistida no tratamento da infertilidade e, 147 Adrenal, 184 - fetal, 184 - materna, 184 Agenesia de clitóris e pênis, 512 Aldosterona, 156 17-alfa-hidroxilase/17,20-liase, deficiência da, 232 5-alfa-redutase, 265 - enzima, 264 - genes da, 265 - tipo 2, deficiência de, 263-274, 363, 419 - - enzimas 5-alfa-redutase, 264 - - genes da 5-alfa-redutase, 265 - - mutações no gene SRD5A2, 267 - - tratamento, 271

Alterações esqueléticas e genitais em recém-nascido com displasia camptomélica, 111 Ambiguidade genital, 73-95 - classificação, 89-94 - - distúrbios da diferenciação gonadal, 91 - - - distúrbios da diferenciação sexual 46,XX não associados a, 92 - - - distúrbios da diferenciação sexual 46,XY não associados a, 92 - - - não classificadas, 94 - conceitos básicos, 90 - consenso sobre o tratamento de pacientes portadores de distúrbios da diferenciação do sexo, 79-88 - - atribuição do sexo no recém-nascido, 84 - - avaliação, 86 - - - clínica, 83 - - - diagnóstica, 83 - - - psicológica, 86 - - cirúrgico, 84 - - conceitos gerais, 82 - - fatores culturais e sociais, 87 - - hormonal, 86 - - nomenclatura e definições, 79 - - perspectivas para o futuro, 87 - correção cirúrgica das, durante a infância, 421-431 - - indicações, 422 - - técnicas cirúrgicas, 425 - - - genitoplastia feminizante, 427

562

MENINO OU MENINA? – DISTÚRBIOS DA DIFERENCIAÇÃO DO SEXO

- - - genitoplastia masculinizante, 425 - protocolo de atendimento, 497-501 - - atenção integral, 498 - - - básica, 498 - - - especializada, 500 - - - procedimentos, 499 Ambiguidade genital, diagnóstico das, 311-391 - aspectos psicológicos, 373-379 - aspectos sociais, 381-391 - - relato de casos, 386 - avaliação citogenética e FISH, 323-337 - - aberrações cromossômicas, 330 - - - classificação, 330 - - - moisacismo e quimerismo, 334 - - - origem, 332 - - análise do cariótipo humano, 328 - - citogenética molecular, 335 - - - hibridação in situ por fluorescência, 335 - - - hibridização genômica comparativa e cariotipagem espectral, 337 - - preparações cromossômicas, 324 - - - alta resolução na análise cromossômica, 325 - - - culturas de células, 324 - - - técnicas de bandamento, 325 - avaliação clínica e laboratorial, 313-321 - avaliação histopatológica, 355-365 - - deficiência de 5-alfa-redutase tipo 2, 363 - - disgenesia gonadal, 356 - - - mista, 358 - - - na síndrome de Turner, 357 - - - pura, 357 - - distúrbios da diferenciação do sexo ovário-testicular, 359 - - hipoplasia das células de Leydig, 361 - - síndrome(s), 361 - - - de insensibilidade androgênica, 363 - - - de Klinefelter, 361 - - - de regressão testicular, 362 - avaliação molecular, 367-372 - - distúrbios da diferenciação do sexo, 370 - - - com gônadas disgenéticas, 370 - - - ovário-testicular, 371 - - - 46,XX, 368 - - - 46,XY, 369

- avaliação por imagem, 339-347 - - genitografia, 341 - - ressonância magnética, 345 - - ultrassonografia, 340 - critérios diagnósticos, 75-78 - propedêutica cirúrgica diagnóstica, 349-353 - - cistoscopia, 350 - - genitografia, 350 - - laparoscopia, 351 Ambiguidade genital, distúrbios da diferenciação gonadal não associados a, 129-152 - disgenesia gonadal pura, 150-152 - - XX, 150 - - XY, 151 - síndrome de Klinefelter, 140-149 - - anomalias associadas, 144 - - - congênitas, 144 - - - distúrbios psiquiátricos e intelectuais, 144 - - - doença pulmonar obstrutiva crônica e asma, 146 - - - doenças autoimunes, 146 - - - doenças cardiovasculares, 145 - - - doenças endócrinas, 146 - - - doenças osteoarticulares, 145 - - - infecções de pele e eczemas, 146 - - - manifestações neurológicas, 145 - - - neoplasias, 145 - - - pneumonia, 146 - - - taurodontismo, 146 - - - úlcera gastroduodenal e cirrose hepática, 146 - - cariótipos 48,XXXY e 49,XXXXY e outros, 148 - - epidemiologia, 141 - - histórico, 140 - - patogênese, 141 - - quadro clínico, 143 - - tratamento, 146 - - - técnicas de reprodução assistida no tratamento da infertilidade e aconselhamento genético, 147 - síndrome de Turner, 129-139 - - acompanhamento clínico, 137 - - aspectos citogenéticos, 129