DIPIRONA: LA LIGERA LINEA ENTRE RIESGO Y BENEFICIO DIPIRONA: THE THIN LINE BETWEEN RISK AND BENEFIT CELI ROMERO CELIA ELENA UNIVERSIDAD TECNICA DE MACHALA, ECUADOR, elenaceliromero@gmail.com
ABSTRACT Dipyrone is a medicine with a known analgesic and antipyretic activity that belongs to the group og pyrazolones. Despite being a widely used drug, well tolerated and with very low acute toxicity, dipyrone can produce serious adverse reactions, especially depressing the bone marrow, whose most serious consequences are aplastic anemia and agranulocytosis, with idiosyncratic or inmunological origin. [ CITATION DIA05 \l 3082 ] Dipyrone has been widely used in countries around the world, but unfortunately there have been few studies to review and evaluate the effectiveness and safety of it. In some countries such as Colombia, Brazil, France, Spain, Germany, Thailand and Israel, dipyrone is widely distributed, but due to its adverse effects, it has been proscribed in other countries, sucnh as United States. [ CITATION DIA05 \l 3082 ] Several studies have been conducted to analuize the adverse reactions of dipyrone. In Sweden, it seems that the risk of agranulocytosis turned out to be considerably high, also associating it with other blood discrepancies. [ CITATION HED02 \l 3082 ] This analgesic used for many years, has been removed from various countries, the information obtained in some epidemiological studies indicate that its use gives rise to severe hypersensitivity reactions, highlighting
agranulocytosis,
in
addition
to
leukopenia,
thrombocytopenia, Stevens-Johnson sĂndrome, hemolytic anemia, Lyell
syndrine
and
shock,
the
latter
being
together
with
agranulocytosis which endanfers the life of the patoent and requires immediate suspensión of medication and rapid medical attention. [ CITATION ROD12 \l 3082 ] “The safety of dipyrone has been the subject of several debates; severe allergic reaction can occur; its incidence is 1 in 5.000 parenteral administrations”. [ CITATION MAC17 \l 3082 ]
Keywords: Dipyrone, analgesic, antipyretic, agranulocytosis
RESUMEN La dipirona es un medicamento con una conocida actividad analgésica y antipirética que pertenece al grupo de las pirazolonas. A pesar de ser un fármaco muy empleado, bien tolerado y con muy baja toxicidad aguda, la dipirona puede llegar a producir graves reacciones adversas, sobretodo deprimiendo la medula ósea, cuya consecuencias más graves son la anemia aplasica y agranulocitosis, con origen idiosincrático o inmunológico. [ CITATION DIA05 \l 3082 ] La dipirona ha sido ampliamente usada en países de todo el mundo, pero lastimosamente se han realizado pocos estudios para revisar y evaluar la eficacia y seguridad del mismo. En algunos países como Colombia, Brasil, Francia, España, Alemania, Tailandia e Israel, la dipirona es ampliamente distribuida, pero debido a sus efectos adversos, ha sido proscrita en otros países como en Estados Unidos. [ CITATION DIA05 \l 3082 ] Se han realizado diversos estudios para analizar las reacciones adversas de la dipirona. En Suecia, parece que el riesgo de agranulocitosis
resulto
ser
considerablemente
alto,
asociándolo
también con otras discrepancias sanguíneas. [ CITATION HED02 \l 3082 ] Este analgésico usado durante muchos años, ha sido retirado de diversos
países,
la
información
obtenida
en
algunos
estudios
epidemiológicos indican que su uso da a lugar a graves reacciones hipersensibilidad,
destacando
la
agranulocitosis,
además
de
leucopenia, trombocitopenia, síndrome de Stevens-Johnson, anemia hemolítica, síndrome de Lyell y shock, siendo este último junto a la agranulocitosis los que ponen en peligro la vida del paciente y requieren la suspensión del medicamento inmediatamente y una rápida atención médica. [ CITATION ROD12 \l 3082 ] “La seguridad de la dipirona ha sido objeto de numerosos debates, ya que pueden aparecer reacciones alérgicas graves cuya incidencia estimada
es
de
1
en
5.000
administraciones
parenterales”.
[ CITATION MAC17 \l 3082 ] Palabras claves: dipirona, analgésico, antipirético, agranulocitosis METODOLOGIA Mucho se ha investigado sobre la dipirona, medicamento tan ampliamente
usado,
es
analgésico,
antiinflamatorio
y
antiespasmódico; pero también ha estado asociado con diversos problemas de salud, siendo el principal riesgo, la agranulocitosis. Con este compendio de artículos científicos, espero poder aclarar su eficacia en el manejo del dolor y cuales llegarían a ser sus daños exponenciales.
INTRODUCCION
La dipirona o metamizol, es un derivado de la pirazolona, es un conocido analgésico, no opioide, empleado en el tratamiento del dolor sea agudo o crónico. Posiblemente actúa a nivel espinal, supra espinal y además en tejido traumatizado. Se supone que su mecanismo de acción es a nivel del sistema nervioso central, inhibiendo
la
isoenzima
ciclooxigenasa
3.
Tiene
propiedades
antipiréticos a nivel del centro hipotalámico termorregulador, además tiene efectos antiespasmódicas, ya que relaja el musculo liso. [ CITATION MAC17 \l 3082 ] La dipirona es empleada para dolores de distintos orígenes, para dolor tipo cólico es aprovechado debido a su efecto espasmolítico, y es un beneficioso antipirético para niños y adultos. [ CITATION MAC17 \l 3082 ] A pesar de sus bondades, su seguridad ha sido causa de numerosos debates debido a sus reacciones adversas, como la agranulocitosis y shock anafiláctico. En algunos países es de venta libre debido a su relación costo-efectivo y su facilidad y ampliación de vías de administración, mientras que en otros países como Estados Unidos su venta está prohibida, ya que pueden aparecer reacciones alérgicas graves y hasta fatales. [ CITATION MAC17 \l 3082 ] La dipirona inhibe la acción de la ciclooxigenasa y por ende la síntesis de prostaglandinas, lo que le confiere sus actividades analgésicas, antipiréticas, y en menor medida antiinflamatorias y espasmolíticos. También se ha considerado que su efecto analgésico también se debe a una acción central y un efecto periférico. También relaja y reduce la actividad del musculo liso, uterino y gastrointestinal. [ CITATION MAC17 \l 3082 ] Es bien absorbida después de administrarse por vía oral, alcanza cifras máximas de concentraciones plasmáticas máximas entre los 30
y 120 minutos. También puede ser aplicada por vía intravenosa o intramuscular. Tiene una vida media entre 8 y 10 horas, se metaboliza rápidamente en el hígado donde se convierte en 4metilaminiantipirina y en 4-aminoantipirina, que son metabolitos eliminados por la orina. [ CITATION ROD12 \l 3082 ] La dipirona tiene una incidencia de reacciones anafilácticas alrededor de entre 1 por cada 5000 administraciones parenterales, que pueden presentarse inmediatamente u horas después, independiente de las dosis administrada o de antecedentes. Según un estudio se indica que hay un riesgo relativamente bajo de reacciones anafilácticas intrahospitalarias acetaminofén;
relacionadas
pero
así
mismo
con
dipirona,
informes
parecidas
describen
al
reacciones
alérgicas graves con desenlace fatídico. [ CITATION MAC17 \l 3082 ] La reacción farmacológica grave más común de la dipirona es la agranulocitosis, aunque según diversos estudios de casos y controles, la frecuencia de casos es baja. [ CITATION HED02 \l 3082 ] La agranulocitosis y otros problemas sanguíneos son condiciones potencialmente mortales causadas por los efectos de la dipirona. Varios factores pueden influir en la mortalidad asociada con la agranulocitosis, como lo son el estado de salud general del paciente, el fármaco, el uso de antibióticos y factores de crecimiento. [ CITATION HED02 \l 3082 ]
Debido al riesgo de agranulocitosis, la dipirona ha sido retirada o prohibida del mercado en la mayoría de los países industrializados. En unos países como el Reino Unido nunca ha tenido licencia, en otros como Alemania, Francia y España aún se encuentra disponible, y es aun ampliamente utilizado en muchas partes del mundo como el
Lejano Oriente, África, América Latina y América del Sur. [ CITATION HED02 \l 3082 ]
Debido
a
su
potencialmente
asociación peligrosas
con
como
enfermedades la
hipoplasia
hematológicas
medular,
se
ha
convertido en un medicamento muy controversial, ya que a pesar de esto, en muchos países sigue constituyendo el analgésico no opioide de primera elección. [ CITATION Fig06 \l 3082 ]
DESARROLLO
La dipirona, conocida también como aminopirina, metampirona o metamizol es un derivado de las pirazolona, se lo emplea como analgésico y antipirético, con ligera acción relajante de la musculatura lisa, su mecanismo de acción es la inhibición de la síntesis de las prostaglandinas y el bloqueo de los receptores de dolor a nivel central y periférico. [ CITATION HED02 \l 3082 ] La dipirona es un medicamento eficaz para el tratamiento sintomático del dolor y la fiebre, y presenta un perfil costo-beneficio y riesgobeneficio favorable. Desde el punto de vista de medicina basado en evidencia, la eficacia y seguridad del metamizol respecto a sus mecanismos de acción, es considerada como un medicamento con relación riesgo-beneficio adecuado para el uso en algunos países. [ CITATION ARC04 \l 3082 ]
La principal ventaja del metamizol es que permite un adecuado control del dolor y de la fiebre a un reducido costo, pero en países como en Estados Unidos, no está disponible debido a los diversos reportes que se han publicado sobre la seguridad del mismo, aunque en muchos de los casos, se han dado reportes e información
meramente anecdótico, sin fuentes científicas que las respalden, lo que puede inducir a confusiones. [ CITATION ARC04 \l 3082 ] la dipirona es ampliamente utilizada para proporcionar alivio al dolor en casos postoperatorios, sea por monoterapia o en combinación con opioides, se ha demostrado su eficacia en el manejo del dolor visceral, siendo más eficaz si se lo usa con un opioide débil como el tramadol, también se ha visto eficacia en casos de postoperatorio de histerectomía. [ CITATION BUI14 \l 3082 ] Tiene varias indicaciones en el manejo del dolor agudo, “algunas revisiones Cochrane del equipo de McQuay confirman que incluso una sola dosis de dipirona es eficaz para este tipo de dolor. En el manejo del dolor postoperatorio los analgésicos opioides son muy eficaces pero ocasionan efectos adversos como náuseas, vómito, retención urinaria, sedación, íleo paralítico y depresión respiratoria.” [ CITATION BUI14 \l 3082 ] Se ha propuesto que la dipirona llega a ser más eficaz que parecoxib o paracetamol parenteral en el tratamiento del dolor postoperatorio, se estima que la dipirona 1 g IM durante tres veces al día es más eficaz que diclofenaco 75 mg dos veces al día. [ CITATION BUI14 \l 3082 ] “El metamizol es clasificado como un agente perteneciente al grupo de los antiinflamatorios no esteroides (AINEs). Los efectos analgésico y antiinflamatorio de la mayoría de los AINEs son debidos a la inhibición de la síntesis de prostaglandinas (PGs) a nivel periférico. Sin embargo, se ha demostrado que para el metamizol existen mecanismos adicionales”. [ CITATION ARC04 \l 3082 ] “Se ha descrito que el metamizol también activa la vía óxido nítrico– GMPcíclico–canales de potasio a nivel periférico. La apertura de los canales de potasio lleva a una hiperpolarización de la neurona primaria o nociceptor, que provoca su desensibilización. Es decir que un estímulo que normalmente activaría al nociceptor no es capaz de hacerlo en presencia de metamizol y esto resulta en un efecto analgésico”. [ CITATION ARC04 \l 3082 ] “Por otro lado, existe evidencia de que la activación de la vía óxido nítrico–GMP cíclico–canales de potasio también interviene en la relajación del músculo liso, lo que podría explicar el efecto
antiespasmódico que se observa con el metamizol”. [ CITATION ARC04 \l 3082 ] “el metamizol produce analgesia a nivel periférico por dos mecanismos diferentes: la inhibición de la síntesis de PGs y la activación de la vía óxido nítrico–GMP cíclico–canales de potasio. Además, existe evidencia de que el metamizol actúa a nivel del sistema nervioso central, tanto por la inhibición de la síntesis de PGs, como por la activación de fibras inhibitorias descendentes y de sistemas opioidérgicos”. [ CITATION ARC04 \l 3082 ] “Según los basamentos teóricos, es de esperarse que los AINEs, alteren la agregación plaquetaria al bloquear la síntesis de TxA2, efecto que será revertido al desaparecer el AINE de la circulación”. [ CITATION Fig06 \l 3082 ] “si la Dipirona tiene un mecanismo de acción similar al del ácido acetilsalicílico y otros antiinflamatorios no esteroideos, pueden entonces encontrarse alteraciones en la agregación plaquetaria en personas a quienes se administre este fármaco”. [ CITATION Fig06 \l 3082 ] El dolor agudo postoperatorio es una de las principales preocupaciones de los pacientes que serán intervenidos, en cuyo caso el manejo de los opioides son los fármacos más recomendados, a pesar de sus efectos secundarios, una alternativa segura podría ser la adición de dipirona de meperidina, obteniendo una alternativa adecuada sin los efectos adversos de los opioides. [ CITATION MEL10 \l 3082 ] “La mezcla de dipirona más meperidina nos permite disminuir en 50 % la necesidad de opioide, con menos efectos adversos, sin que el control del dolor agudo postoperatorio sea eficaz”. [ CITATION MEL10 \l 3082 ] La dipirona ha causado gran controversia en lo que se refiere a su seguridad, especialmente porque no se ha aprobado por la FDA. [ CITATION ROD12 \l 3082 ] La eficacia y la seguridad de este medicamento deberían ser estudiadas en el periodo posterior a su comercialización. [ CITATION MON09 \l 3082 ]
La dipirona es de amplio uso en países de Latinoamérica, pero proscrito por agencias regulatorias de la salud debido a riesgos de agranulocitosis y discrasias sanguíneas. Los casos de antecedentes de estos problemas han causado controversia. La dipirona es eficaz como antipirético y analgésico en el dolor agudo, crónico, postoperatorio, migrañas y cólicos, pero el caso de reacciones adversas no pasa desapercibido, en pacientes europeos hay una prevalencia de agranulocitosis de 0.03 al 0.5%, en pacientes hispanos la prevalencia esta alrededor de 0.38 casos por millón de habitantes al año. Los AINES de uso habitual tienen riesgo de lesión gástrica y en comparación con otros AINES, la dipirona tiene un menor riesgo y se lo considera un medicamento seguro durante el embarazo. [ CITATION ROD12 \l 3082 ] Las reacciones de hipersensibilidad pueden variar desde eritema hasta broncoespasmo y angioedema. Uno de los principales sistemas comprometidos es el gastrointestinal, ya que produce nauseas, vómito y estreñimiento. [ CITATION MON09 \l 3082 ] [ CITATION GAR031 \l 3082 ] Se han presentado casos graves de hipersensibilidad en pacientes sin antecedentes, por lo que es de importancia mantener vigilados a los pacientes, es posible que se presenten hasta casos de shock anafiláctico secundario, algo relevante clínicamente. [ CITATION MAC17 \l 3082 ] El uso de la dipirona también ha sido asociado con presentación de necrólisis epidérmica toxica en adultos mayores, además de fascitis necrotizante, que puede llegar a ser mortal. [ CITATION ROD12 \l 3082 ] “Se reporta un caso de una paciente que luego de una infusión con dipirona presenta tos, prurito faríngeo, disnea, cianosis generalizada y deterioro del estado de consciencia. Se hizo el diagnóstico de shock anafiláctico sin antecedentes previos de hipersensibilidad al medicamento que, a pesar del tratamiento con intubación orotraqueal, adrenalina, hidrocortisona, cloruro de sodio y bicarbonato de sodio, resultó fatal”. [ CITATION MAC17 \l 3082 ] El metamizol o dipirona en ciertos pacientes puede inducir agranulocitosis, aunque sus efectos sobre viabilidad y diferenciación de los granulocitos han sido poco estudiados. Se hace referencia
especialmente a los efectos del metamizol y su metabolito activo, 4metilaminoantipirina o MAA, sobre la viabilidad de los promielocitos hl60 y sus granulocitos diferenciados inducidos por dimetilsulfoxido. [ CITATION GAR031 \l 3082 ] solo en concentraciones superiores a 100 un, muy por encima del rango farmacológico, se produce una apoptosis inducida por metamizol en aproximadamente del 30% de los promielocitos HL60, y las células diferenciadas terminalmente granulociticas HL60 eran más resistentes a esta acción apoptopica. Se compararon los efectos del metamizol, diclofenaco y ácido acetilsalicílico a concentraciones usadas en terapia analgésica y antipirética y sus efectos apoptopicos resultaron similares. [ CITATION GAR031 \l 3082 ] Además de la agranulocitosis y la anemia aplasica, la dipirona tiene otros efectos adversos como hipersensibilidad, hipotensión arterial relacionada con administración parenteral, anafilaxia, pénfigo. [ CITATION GAR031 \l 3082 ] Los principales factores de riesgo están involucrados con la duración del tratamiento, el uso contiguo con otros medicamentos que causen mielotoxicidad, el estado general del paciente, enfermedades concomitantes, edad, sexo y la dosis empleada. [ CITATION HED02 \l 3082 ] [ CITATION GAR031 \l 3082 ] Otros factores de riesgo a las reacciones de hipersensibilidad severa son antecedentes de alergias previas, intolerancia a analgésicos no opioides, pacientes con asma bronquial. Pacientes que se les ha administrado por vía intradérmica han presentado aparición de lesiones en parches eritematosos en palmas, cara y pabellones auriculares después de 20 minutos de su aplicación. [ CITATION GAR031 \l 3082 ] No se conoce bien por qué pero las discrasias sanguíneas relacionadas a la dipirona tienen variabilidad regional y personal, conllevan un muy bajo riesgo en población latinoamericana, probablemente por factores farmacogeneticos aún no identificados o a polimorfismo genético. [ CITATION HED02 \l 3082 ] [ CITATION GAR031 \l 3082 ] Su incidencia es variable, en el caso de Suecia, la incidencia es alta, 1 de cada 1700 pacientes, razón por la cual en 1990 se prohibió definitivamente su consumo. [ CITATION HED02 \l 3082 ] En el caso de Uruguay, se han descrito casos meramente anecdóticos de agranulocitosis o neutropenia pero hasta el momento no se
encuentran casos publicados en bibliografía. [ CITATION HED02 \l 3082 ] En Brasil, la dipirona es el analgésico de preferencia, con un 31.8% de uso seguido por el paracetamol con un 29.7% y el ácido acetil sálico con 27.1%, considerándolo seguro; en Israel, la dipirona es usada en adultos y niños mayores de 3 meses de edad, y es de venta libre. [ CITATION GAR031 \l 3082 ] La ampliación del perfil de seguridad de este medicamento ha sido difícil debido a que ha sido retirado de varios mercados, ya que al momento de su prohibición se disponía de poca información para cuantificar el riesgo asociado a su uso. [ CITATION GAR031 \l 3082 ] BIBLIOGRAFIA
x 1. DIAZ F, VILLAR L, MARTINEZ R. Efecto de la administración temprana de dipirona sobre la gravedad del dengue en una cohorte prospectiva. ELSEVIER. 2005 DICIEMBRE; 23(10). 2. HEDENMALM K, SPIGSET O. Agranulocytosis and other blood dyscrasias associated with dipyrone (metamizole). European Journal of Clinical Pharmacology. 2002 JULY; 58(4). 3. RODRIGUEZ R. VADEMECUM ACADEMICO DE MEDICAMENTOS. SEXTA ed.: MC GRAW HILL; 2012. 4. MACHADO J, URBANO S, GALLO Y, ZULUAICA S, HENAO Y, PARRADO I. Reacción de anafilaxia grave por dipirona sin antecedente de hipersensibilidad. Informe de caso. Revista Colombiana de Anestesiología. 2017 ENERO; 45(1). 5. Figueroa M, Guercio M, Paiva A, Lares M, Hong A. Efecto de la dipirona sobre la agregación plaquetaria. Archivos Venezolanos de Farmacología y Terapeutica. 2006; 25(1). 6. ARCILA H, BARRAGAN S. Consenso de un grupo de expertos mexicanos. Eficacia y seguridad del Metamizol (Dipirona). Gaceta médica de México. 2004 ENE-FEB; 140(1). 7. BUITRAGO T, CALDERON C, VALLEJO A. Dipyrone: Benefits underestimated or oversized risks? Review of the literature.. Revista Colombiana de Ciencias Químico - Farmacéuticas. 2014 JAN-JUN; 43(1). 8. MELENDEZ H, RAFAEL J. Eficacia de la asociación dipirona-meperidina en disminuir la necesidad de opioide en dolor agudo posterior a cirugía abdominal. Revista Colombiana de Anestesiología. 2010 MAYO-JULIO;
28(2). 9. MONTOYA G, VACA C, PARRA M. Adverse events associated with tramadol and dipirona administration in a level III hospital.. BiomĂŠdica. 2009; 29(3). 10. GARCIA J, FRESNO J, LASTRES P, BERNABEU C, ORTIZ P, MARTINEZ J. Effect of metamizol on promyelocytic and terminally differentiated granulocytic cells: Comparative analysis with acetylsalicylic acid and diclofenac. Biochemical Pharmacology. 2003 JANUARY; 65(2). x