REACCIONES ADVERSAS RELACIONADAS A LOS ANTIRETROVIRALES (ARV) Erick Sandoval Mallma Hospital Nacional Hip贸lito Unanue Setiembre - 2015
ITINERARIO • GENERALIDADES • DEFINICION DE RAMS • DESCRIPCION DE RAMS DE ARV
• MANEJO DE RAMS DE ARV • PREVENCION DE RAMS DE ARV
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GENERALIDADES •
A nivel mundial, 34 millones de personas viven con el VIH de las cuales 22.9 millones (67.4%) se encuentran en el África subsahariana países. En 2010, había un estimado de 2,7 millones nuevas infecciones por el VIH y 1,8 millones de muertes por SIDA.
•
El uso de efectivo la terapia antirretroviral (ART) ha mejorado de forma espectacular el patrón de morbilidad y mortalidad entre el VIH pacientes infectados, cambiando el patrón de la enfermedad a una infección crónica controlable.
•
Los beneficios clínicos de la terapia ARV se caracteriza por aumento de la supervivencia y la longevidad. Sin embargo, estos beneficios clínicos se asocian con reacciones adversas a medicamentos (RAMS)
•
Las RAMS se asocian a comorbilidades y falta de adherencia (falla del tratamiento)
•
Entre 86 – 94% de los pacientes han presentado una RAMS. Y esto condiciona una falta de adherencia al tratamiento en cerca del 13 - 30% de pacientes, o cambio del esquema ARV en 56 – 76%
Tadesse et al. BMC Pharmacology and Toxicology 2014, 15:32
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GENERALIDADES •
Definición de RAMS: Aquella que modifica desfavorablemente el curso de los síntomas o de la enfermedad tratada o causa incomodidad o agravamiento general del paciente, y que aparece tras la administración a dosis terapéuticas habituales.
Esperadas o Tipo A
Inesperadas o tipo B
Dosis dependientes y relacionadas a las No relacionada PK/PD del medicamento farmacología
con la dosis ni con la
Afecta a cualquier persona
Se produce en pacientes susceptibles
Más frecuente (80%)
Menos frecuente
Generalmente leves
Graves
Por ejm. Efectos secundarios o colaterales
Por ejm. Reacciones de hipersensibilidad e idiosincráticas
Reacciones tipo C (continuo – taquifilaxia y por deposito), D (retardadas – teratogénesis y carcinogénesis) y E (efecto rebote) 4
GENERALIDADES (GELL Y COOMBS) Tipos de HPS
Tiempo
Mecanismo inmunopatológico
Mecanismo de lesión tisular Manifestaciones
l. Inmediata
2-30 min.
IgE
Mastocitos y sus mediadores
Anafilaxia sistémica y alergias
ll. Mediada por Ac 5-8 h.
IgM, IgG contra tejidos Activación del complemento Activación de leucocitos
Reacciones transfusionales Anemias hemolítica autoinmune
lll. Mediada por 2-8 h. inmuno-complejos
Inmunocomplejos circulantes (IgM, IgG)
Activación del complemento Activación de leucocitos
Enf. del cuero Glomerulonefritis Artritis reumatoide etc.
lV. Mediada por linfocitos T
LT CD4+ LT CD8+
Macrófagos activados Lisis de células diana
Dermatitis de contacto tuberculosis etc.
24-72h
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GENERALIDADES
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El objetivo de la terapia es la de suprimir la carga viral del VIH, restaurar la funci贸n inmune, prevenir la transmisi贸n del VIH, prevenir la resistencia, y mejorar la calidad de vida. INDICACIONES DE ARV ESTUDIO START (Strategid Timing of AntiRetroviral Treatment)
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GENERALIDADES - ARV
Esquemas: 2ITRAN + 1 ITRNAN o IP (potenciado con ritonavir) y/o IIN
Asia Pac Allergy 2014;4:54-67 8
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World J Virol 2015 August 12; 4(3): 198-208
• Tener en cuenta: • La temporalidad • La especificidad de las RAMS • Interacciones medicamentosas
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Photo: Chesley Sheppard
RAMS - GENERALIDADES
• Punto de corte 3 meses 11
RAMS - GENERALIDADES
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RAMS – ITRAN (toxicidad mitocondrial) •
En 1 – 20 meses
•
Se afecta principalmente la forforilación oxidativa y producción de EROs
•
Miopatía, neuropatía, lipoatrofia, y acidosis láctica, con o sin esteatosis hepática (según timidina quinasa)
•
Edad, obesidad, VIH
•
Agotamiento nutricional de cofactores y vitaminas necesarias para la función mitocondrial normal tales como la tiamina y riboflavina.
La terapia antirretroviral debe interrumpirse inmediatamente. Se podría considerar que por vía intravenosa (IV) la administración dos veces al día de vitaminas del complejo B (por ejemplo, 100 mg de tiamina, 20 mg de riboflavina, 200 mg nicotinamida, 20 mg de piridoxina, 20 mg depanthenol), así como la coenzima Q10 50 mg al día y L-carnitina 1.000 mg dos veces al día IV
RAMS – ITRAN (TOXICIDAD MITOCONDRIAL)
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RAMS – ITRAN (TOXICIDAD MITOCONDRIAL) •
MIOPATÍA:
• AZT / Deposito de ácidos grasos en el musculo / CPK alto y debilidad proximal • Reducción de la L-carnitina celular • Mejora de síntomas en 8 semanas y del CPK en 4 semanas de la suspensión del ARV •
LIPOATROFIA: • Reducción de la función de la ADN polimerasa mitocondrial de los adipositos del TCSC •
Cambio de D4T o AZT a ABC o TDF
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RAMS – ITRAN (TOXICIDAD MITOCONDRIAL) •
•
•
NEUROPATÍA PERIFÉRICA •
VIH Polineuropatía simétrica distal, polineuropatía polirradiculopatía progresiva, y la neuropatía autonómica.
desmielinizante,
•
Polineuropatía sensorial distal asociada al VIH y neuropatía tóxica
mononeuritis
múltiple,
ESTEATOSIS HEPÁTICA •
Disminución β- beta mitocondrial oxidación de ácidos grasos da como resultado esterificación de triglicéridos, que se acumulan en el hígado.
•
Generalmente acompañada de hiperlactacidemia
HIPERLACTACIDEMIA Y ACIDÓSIS LÁCTICA •
Disnea, dolor abdominal, náuseas, vómitos, pérdida de peso, taquipnea, convulsiones, cambios en el estado mental, arritmias, y colapso cardiaco. Los estudios de laboratorio pueden indicar anemia, leucopenia, así como elevaciones de CPK, lipasa y TGP/TGP. También se puede observar esteatosis hepática.
•
Estavudina (45%) y zidovudina (29%)
•
Zalcitabina (ya no está disponible)> didanosina> estavudina> zidovudina> lamivudina = abacavir = tenofovir
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RAMS – ITRAN (TOXICIDAD MITOCONDRIAL) •
Incidencia • 3.9 casos de severa (lactato> 5 mmol / L) con por 1.000 pacientes-año • 9,7 casos por 1.000 pacientesaño (<5 mmol / L) • Acidosis láctica (hiperlactatemia y pH <7,4) fue de 0,85 por cada 1.000 pacientes-año (mortalidad de 33%)
•
Tiempo medio de resolución fue de 7-176 días (promedio 60 días)
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RAMS – ITRAN (TOXICIDAD MITOCONDRIAL) •
Tratamiento de acidosis láctica
•
Medidas de soporte + antioxidantes
•
Un régimen razonable incluiría carnitina 50 mg / kg por vía intravenosa una vez, seguido de 50 mg / kg durante 24 h divididos en seis dosis, riboflavina 100 mg dos veces al día, y la tiamina 100 mg al día.
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RAMS - ITRAN Análogo de
Metabolismo y eliminación
Particularidades
Otros
Abacavir
Guanosina
30% ADH y Hipersensibilidad con Incremento del No reportada 36% glucoro. HLAB*5701 (2.3-9%) riesgo CV (?)
Didanosina
Adenosina
Renal
Pancreatitis (1.7%), En desuso neuropatía periférica (20%), esteatosis hepática y acidosis láctica,
Sobredosis
No reportada
Emtricitabina Citidina Renal Semejanta a la ETC (+ fluor)
Hiperpigmentación
Lamivudina
Dolor de cabeza, náuseas, Metabolito activo No reportado malestar general, fatiga, no se concentra síntomas nasales y tos en la mitocondria (mayor de 15%)
Citidina
Renal
Asian Pac J Trop Biomed 2013; 3(6): 422-425
Por su TVM No reportada prolongado (39h) reduce el riesgo de la mutación k65r
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RAMS - ITRAN Análogo de
Metabolismo y Particularidades eliminación
Otros
Sobredosis
Estavudina
Timidina
Renal (40%)
Neuropatía (12%) y En desuso lipoatrofia, hipotiroidismo Pancreatitis
Tenofovir
Nucleotido
Renal
Disminución de la Náuseas, No reportada filtración glomerular emesis, dolor Sd de Fanconi (*) abdominal y Disminución de la mareos. densidad mineral osea Rash
Zidovudina
Pirimidina
Hepático de Anemia (24%) primer paso neutropenia (16%), miopatía, acidosis láctica y esteatosis hepática
No reportada
anorexia, fatiga, Profilaxis mialgias, y el RN fallecido insomnio de neutropenia Rash febril
(*) Hipofosfatemia (estimula la PTH), hipokalemia, hipouricemia, glucosuria euglusémica Asa M. Margolis. A Review of the Toxicity of HIV Medications. J. Med. Toxicol. (2014) 10:26–39 20
RAMS - ITRAN
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RAMS – ITRAN (TENOFOVIR)
• TDF aumenta el riesgo de fractura 12% por año de exposición y mas si esta combinado con LPV/RTV (mayor en los 2 primeros años) • Dx DXA SCAN (tamizaje cada 3 a 5 años)
Arq Bras Endocrinol Metab. 2014;58/5
RAMS - ITRNN
Asa M. Margolis. A Review of the Toxicity of HIV Medications. J. Med. Toxicol. (2014) 10:26â&#x20AC;&#x201C;39
RAMS - ITRNN •
•
Metabolismo hepático •
Nevirapina y delavirdina CYP3A4,
•
Efavirenz CYP2B6 y 3A4
RAMS más frecuentes •
Rash (ocasionalmente síndrome de Stevens-Johnson y necrólisis epidérmica tóxica)
•
NVP induce su propio metabolismo (Rash en 15 - 32%, hasta 50% con dosis de 400mg/día) • Mujeres con CD4 mayor de 250 cells/µL • Varones con CD4 mayor de 400 cells/µL
•
NVP elevación de TGO/TGP (hepatitis franca en 1%)
•
EFV 53% de los pacientes informe problemas del estado de ánimo, insomnio o sueños inquietantes (5% suspenden el tratamiento)
•
EFV rash en 4.6-20% (úlceras en 1%) / otros hipotiroidismo
Asa M. Margolis. A Review of the Toxicity of HIV Medications. J. Med. Toxicol. (2014) 10:26–39 MEDICINA (Buenos Aires) 2014; 74: 315-320
RAMS - ITRNN •
Etravirina CYP3A4, 2C9, y 2C19
• Rash en 17% (2% interrumpen el tratamiento) •
Delavirdina CYP3A4 • Rash en 18-36%
Asa M. Margolis. A Review of the Toxicity of HIV Medications. J. Med. Toxicol. (2014) 10:26–39 Asia Pac Allergy 2014;4:54-67
RAMS - ITRNN
Paciente de 10 años con reacción de hipersensibilidad luego de 10 días de iniciar ARVs post agresión sexual
Case Rep Dermatol 2012;4:31–36
RAMS - IPS
• Metabolismo hepático CYP3A4 (excepción de nelfinavir - CYP2C19) • Dolor abdominal, náuseas, vómitos y diarrea • Dislipidemias LDL y TG alto y/o DHL bajo Asa M. Margolis. A Review of the Toxicity of HIV Medications. J. Med. Toxicol. (2014) 10:26–39
DISLIPIDEMIAS ATAZANAVIR < y LOPINAVIR/RITONAVIR >
RAMS - IPS
• Lipodistrofia se ha señalado con hasta un 83% de prevalencia, especialmente con inidavir, combinación de nelfinavir y saquinavir / ritonavir • Causa multifactorial
TRATAMIENTO DE LIPODISTROFIA
RAMS – MANEJO DE DISLIPIDEMIAS
Cardiovascular Risk in HIV Volume 20 Issue 4 October/November 2012
RAMS – MANEJO DE DISLIPIDEMIAS Clase de droga
Droga
Estatinas
Atorvastatina
10 – 80 mg
Fluvastatina
20 – 80 mg
Pravastatina
20 – 80 mg
Rosuvastatina
Disminuidores de la captacion de colesterol
Dosis
Efectos
Según el TARV IP/r
Gastrointestinales, cefalea, insomnio, rabdomiolisis (raro), hepatitis tóxica
ITRNN
Iniciar con dosis bajas Altas dosis (max. 40 mg)
Altas dosis
Altas dosis
Altas dosis
Altas dosis
5 - 40mg
Iniciar con dosis bajas (max. 20 mg)
Iniciar con dosis bajas
Simvastatina
10 – 40 mg
contraindicado
Altas dosis
Ezetimibe
10 mg
Gastrointestinales
No interacciones conocidas con ARV
Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes. 2011 April ; 18(2): 144–147 EACS. GUIDELINES Version 7.0 October 2013
DIABETES MELLITUS ATAZANAVIR < y INDINAVIR, LOPINAVIR, RITONAVIR >
RAMS – INHIBIDORES DE LA ENTRADA •
EFUVIRTIDE (FDA 2003)
• Metabolismo desconocido (in vitro hidrolisis dependiente de no-NADPH) • Reacciones locales dolor, eritema, prurito e induración. • Eventos adversos raros incluyen reacción de hipersensibilidad sistémica, glomerulonefritis, trombocitopenia, hiperglucemia, neumonía, pancreatitis. •
MARAVIROC (FDA 2007) • Diarrea, náuseas, fatiga y dolor de cabeza. • Hepatotoxicidad (?)
Asa M. Margolis. A Review of the Toxicity of HIV Medications. J. Med. Toxicol. (2014) 10:26–39
RAMS – INHIBIDORES DE LA INTEGRASA •
RALTEGRAVIR (FDA 2007)
• Náuseas, mareos, dolor de cabeza, insomnio, y fatiga. • Los acontecimientos adversos graves, que se encuentran en menos del 2% dedestinatarios, incluyen el síndrome de Stevens-Johnson, epidérmica tóxicanecrólisis, reacción de hipersensibilidad, rabdomiolisis y renalfracaso.
Asa M. Margolis. A Review of the Toxicity of HIV Medications. J. Med. Toxicol. (2014) 10:26–39
PREVENCION TRATAMIENTO ARV ADECUADO EVITAR POLIFARMACIA CONTROLAR INTERCCIONES MEDICAMENTOSAS
Holtzman et al.: J Gen Intern Med 28(10):1302â&#x20AC;&#x201C;10
Medico Farmacéutico Organismo central