Świat Przemysłu Farmaceutycznego 1/2016 by Świat Przemysłu Farmaceutycznego

ISSN: 1898-7710

nr 1/2016 (35) 22,50 PLN (w tym 8% VAT)

OFERUJEMY ROZWIĄZANIA DLA

PRZEMYSŁU FARMACEUTYCZNEGO

* Masowa serializacja * Nadruk tekstu i kodów 2D data matrix * Weryfikacja jakości za pomocą kamer * Zgodność z wytycznymi GS1 oraz wymaganiami farmaceutycznymi * Aplikacja etykiet Tamper – Evident * Dostosowanie do potrzeb użytkownika * Zdalne zarządzanie maszynami * Integracja z zewnętrznymi systemami informatycznymi.

Nasze aplikacje są poparte licznymi referencjami. Firma Inżynierska Tadeusz Wędzony 30-121 Kraków, ul. Bronowicka 133 +48 12 637 95 55 firma@wedzony.com.pl www.wedzony.com.pl

Świat Przemysłu Farmaceutycznego 1/2016

Opakowania leków w zmieniającym się społeczeństwie 24

Tektura opakowaniowa Albena i Albena +

Pharmacovigilance – Monitorowanie Działań Niepożądanych

opakowania

Aspekty bezpieczeństwa w projektowaniu i oddaniu do eksploatacji instalacji technologicznych przeładunkowych produktów chemicznych

Kapsułka miękka. Jak powstaje?

Wszystko w jednym miejscu Trendy w opakowaniach dla farmacji – część 3

Bezcenna pewność EyeC Prooﬁler w wytwórni Takeda Pharma

Farmaceutyczne substancje pomocnicze – kolejny powód bólu głowy dla wytwórców?

Branding & packaging w branży farmaceutycznej – co się zmienia?

Opakowania leków w zmieniającym się społeczeństwie

iGC – nowa technika instrumentalna do badania właściwości ﬁzyko-chemicznych materiałów farmaceutycznych

Tektura opakowaniowa Albena i Albena +

Badania transportu leku techniką topograﬁcznego konfokalnego obrazowania ramanowskiego

Migracja farb z zadrukowanych laminatów

Lean Management w przemyśle farmaceutycznym

Nowe trendy i kierunki rozwoju branży farmaceutycznej

Zastosowanie nowej substancji pomocniczej TRI-CAFOS® 200-7 w celu poprawy płynięcia proszków

produkcja 30

Pharmacovigilance – Monitorowanie Działań Niepożądanych

e - w yd a n i e d o p o b r a nia n a: w w w.farmacom.com.pl

Świat Przemysłu Farmaceutycznego 1/2016

Aspekty bezpieczeństwa w projektowaniu i oddaniu do eksploatacji instalacji technologicznych przeładunkowych produktów chemicznych

Walidacja aplikacji chmurowych

WITAMINA C Fakty i mity

Efektywne postępowanie z silnymi proszkami farmaceutycznymi. Zawory do Transferu Barierowego Analiza trendów w przemyśle farmaceutycznym. Czym tak naprawdę są OOT i jak je efektywnie wykrywać

prawo 96

Nowe porządki w ochronie znaków towarowych

100

Koniec wynalazków biotechnologicznych w Polsce? Quo Vadis?

nowoczesne technologie 86

Walidacja aplikacji chmurowych

logistyka 92

Nowoczesny łańcuch dostaw w branży farmaceutycznej – aktualne trendy

prawo 104

WITAMINA C. Fakty i mity

110

Polsko czas start!

116

Rola szkoleń w ﬁrmie farmaceutycznej

e - w yd a ni e d o p o b r a nia n a: w w w.farmacom.com.pl

VADEMECUM TABLETKOWANIA Szanowny Technologu, projektancie formulacji do tabletkowania!

rzekonaj się o zaletach płynących z posiadania inżynierskiej wiedzy n/t mechanicznych właściwości tabletkowanych produktów, nie pozwól by wyprzedzili Cię inni, których nie trzeba było do tego zachęcać.

Nowa wiedza przybywa systematycznie od 2012 roku dzięki Vademecum Tabletkowania, które jest pierwszym,

w pełni inżynierskim poradnikiem materiałoznawstwa dla technologów tabletek. Korzystaj z nieznanych dotąd informacji, pozwalających jeszcze lepiej dopasować Twoje formulacje do realiów nowoczesnego przemysłu. Współdziałaj w atmosferze poufności i poszanowania własności intelektualnej. Ciesz się osiągnięciami, w postaci minimalizacji kosztów produkcji i poprawy jakości tabletek.

REKOMENDACJA KATEDRY I ZAKŁADU FARMACJI STOSOWANEJ GDAŃSKIEGO UNIWERSYTETU MEDYCZNEGO.

25 lat badań FARMASERWIS Jerzy Lasota Laboratorium mechaniki materiałów sypkich i formulacji d.c. Grodzisk Mazowiecki, tel. 604 474 152 reklama

Rada Programowa: Grzegorz Cessak – Prezes Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Andrzej Szarmański – GMDP Services Irena Rej – Prezes Izby Gospodarczej „Farmacja Polska” Daniel Gralak – Syngia Pharmacy Consulting dr Jarosław Jan Hołyński – Doktor nauk farmaceutycznych Polskie Towarzystwo Farmaceutyczne dr n. farm. Leszek Borkowski – Ekspert UE do spraw leków, były prezes Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych prof. dr hab. Zbigniew E. Fijałek – Były Dyrektor Narodowego Instytutu Leków Marcin Kołakowski – Wiceprezes ds. Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Marek Gnyś – Dyrektor Produkcji Polfa Tarchomin Andrzej Wróblewski – Dyrektor w firmie konsultingowo–szkoleniowej LeanSigma in Practice.

Kwartalnik Wydawnictwa FARMACOM ul. Św. Jana 16 44-300 Wodzisław Śląski farmacom@farmacom.com.pl www.farmacom.com.pl Redaktor Naczelny Robert Miller tel./fax 032 455 31 61 tel. kom. 502 084 101 robert.miller@farmacom.com.pl

Prenumerata i kolportaż Wydawnictwo FARMACOM ul. Św. Jana 16 44-300 Wodzisław Śląski tel./fax 032 455 31 61 prenumerata@farmacom.com.pl Cena egzemplarza „ŚPF” – 22,50 zł Cena rocznej prenumeraty – 90 zł Nr konta: ING Bank Śląski O/Wodzisław Śląski 56 1050 1403 1000 0023 2091 8119

Redakcja Teresa Kubsz-Miller, Joanna Korzonek, Dominika Rymarowicz, tel./fax 32 456 60 79, redakcja@farmacom.com.pl Studio graficzne: Prografika, www.prografika.com.pl Druk: Drukarnia Nowiny

Nakład: 3 500 egz. Partner:

Magazyn kierowany jest do specjalistów ds. utrzymania ruchu, technologów, automatyków, szefów działów produkcji, kontroli i zapewnienia jakości, szefów działów logistyki i zaopatrzenia oraz działów rozwoju produktów w zakładach farmaceutycznych. Odbiorcami czasopisma są również organizatorzy targów, konferencji i szkoleń bran żowych, urzędy, ministerstwa, instytuty, uczelnie wyższe z kierunkami farmaceutycznymi i biura projektowe. Redakcja zastrzega sobie prawo do skracania i redagowania tekstów. Redakcja nie odpowiada za treść reklam. Wykorzystywanie materiałów i publikowanie reklam opracowanych przez Wydawcę wyłącznie za zgodą redakcji. Wszelkie prawa zastrzeżone. Przedruk materiałów lub ich części tylko za pisemna zgodą redakcji. Za treść ogłoszeń reklamowych i artykułów autorskich redakcja nie odpowiada. Artykuły te nie muszą odzwierciedlać poglądów wydawnictwa.

e - w yd a n i e d o p o b r a nia n a: w w w.farmacom.com.pl

www.ispe.org.pl

OPAKOWANIA DLA FARMACJI – NADĄŻAMY ZA TRENDAMI

effective

excellent

efficient

Branża farmaceutyczna, jak żadna inna, musi w szczególny sposób dbać o bezpieczeństwo swoich konsumentów. Dzięki naszej pomocy to zadanie staje się łatwiejsze. Praca w oparciu o najwyższe standardy jest gwarancją bezpieczeństwa i jakości produkowanych przez nas opakowań. Przeprowadzane regularnie audyty zewnętrzne i wewnętrzne zapewniają niezmiennie wysoki poziom naszych usług. Świetnie przeszkolony personel, niezawodne maszyny oraz jasne procedury – dzięki nim jesteśmy solidnym partnerem dla farmacji. Przekonaj się, że z BSC Pharmacenter osiągniesz sukces!

BSC Pharmacenter Sp. z o.o. ul. Żmigrodzka 37 60-171 Poznań Tel.: +48 61 867 60 61 E-mail: office@bsc-packaging.com

Folding Boxes | Leaflets | Labels | Design & Consulting

Thinking out of the Box | since 1861

www.rlc-packaging.com

opakowania Świat Przemysłu Farmaceutycznego 1/2016

Trendy w opakowaniach dla farmacji – cz. 3

Wszystko w jednym miejscu

One stop shopping, czyli korzystanie z kompleksowej oferty produktów i usług jednego dostawcy, daje producentom środków farmaceutycznych dostęp do unikatowych, a jednocześnie wydajnych rozwiązań opakowaniowych. Rynek farmaceutyczny znajduje się bowiem w momencie transformacji; cyfryzacja i zmieniające się zwyczaje pacjentów sprawiają, że w niedalekiej przyszłości nastąpi tu totalne przetasowanie.

by w tej fazie przejściowej producenci wysokiej jakości środków farmaceutycznych utrzymali się w grze, konieczne są nowe koncepcje w zakresie opakowań. Pod tym względem sensowne jest zamawianie wszystkich produktów i usług u jednego dostawcy, co zapewnia jak najwięcej optymalnych rozwiązań w całym łańcuchu dostaw. Daje to również gwarancję dopasowania opakowania i ulotki, które produkowane są w jednym miejscu. Czerpanie wzorców z sektora dóbr konsumenckich jest jak najbardziej wskazane; tutaj opa-

kowania skutecznie walczą o uwagę klienta za pomocą uszlachetnień czy wzornictwa dostosowanego do marki. Producenci opakowań mogą także zapewniać firmom farmaceutycznym wartość dodaną w postaci zabezpieczeń przed fałszowaniem czy wygodnej obsługi. Rozwijane w tym kierunku opakowania farmaceutyczne są jednym z czynników decydujących o długofalowym sukcesie produktu na zmieniającym się rynku. Przypomina to trochę szwajcarski scyzoryk: opakowanie farmaceutyczne powinno być wielofunkcyjne, bezpieczne

e - w yd a n i e d o p o b r a nia n a: w w w.farmacom.com.pl

i wydajne w produkcji – nawet w małych nakładach – i spełniać wszelkie wymogi prawne. Musi trafić na czas do punktu sprzedaży, skłonić konsumenta do zakupu i być odporne na fałszowanie. A jeśli jest przeznaczone na preparat dostępny bez recepty, dodatkowo powinno wzmacniać wizerunek marki i wyraźnie komunikować korzyści, jakie zapewnia produkt. Produkcja opakowania farmaceutycznego to bardzo skomplikowany proces, w którym idealnie musi współgrać ze sobą wiele elementów, zapewniając w ten spo-

opakowania Świat Przemysłu Farmaceutycznego 1/2016

Obecny standard: •• Bezpieczeństwo produktu i produkcji •• Jakość •• Pewność W przyszłości na długofalowy sukces i skuteczne pozycjonowanie marki składać się będą: •• Łatwa obsługa z uwagi na zmianę struktury demograficznej społeczeństwa •• Spersonalizowana lub zindywidualizowana postać produktu farmaceutycznego •• Nowe, przyjazne pacjentowi koncepcje ulotek produktowych •• Jednoznacznie sygnalizowana i możliwa do sprawdzenia przez pacjenta oryginalność produktu •• Zróżnicowanie poprzez design opakowania •• Elastyczne rozwiązania opakowaniowe, współpracujące z aplikacjami cyfrowymi •• Duża funkcjonalność

sób optymalne rozwiązanie. Jednakże jeśli choćby jeden z nich nie funkcjonuje dobrze – na przykład agencja projektuje opakowanie, którego produkcja jest skomplikowana pod względem technicznym i droga; albo jedna firma dostarcza ulotki, druga pudełka, inna jeszcze etykiety – trudno żeby razem stworzyły optymalny produkt, nie mówiąc już o tym, jak skomplikowana jest produkcja przez trzy niezależne podmioty.

Firma BSC Pharmacenter jest dostawcą kompleksowych rozwiązań systemowych. Łańcuch dostaw rozpoczyna się zatem już na etapie doradztwa i projektowania opakowań.

jąc na 150-letnim doświadczeniu grupy rlc na rynku. Firma jest dostawcą kompleksowych rozwiązań systemowych. Łańcuch dostaw rozpoczyna się zatem już na etapie doradztwa i projektowania opakowań. Brandpack – wewnętrzne centrum kompetencji grupy rlc – to jednostka, która oferuje klientom z branży farmaceutycznej zintegrowane usługi związane z tworzeniem

nowych koncepcji opakowań. Projektanci z Brandpack współpracują blisko z ekspertami z BSC Pharmacenter, dzięki czemu mogą uwzględniać w swojej pracy wymogi technologiczne tak, aby opakowanie można było produkować wydajnie i opłacalnie. Samo optymalne wykorzystanie arkusza drukowego pozwala zaoszczędzić dużo cennego materiału. BSC Pharmacenter produkuje nie tylko pudełka składane, ale także ulotki i etykiety. Klienci mogą je zamawiać w zestawie, a producent dba o odpowiednie konfekcjonowanie i punktualną dostawę. Warto podkreślić, że dzięki standaryzacji procesów w całej grupie rlc, poszczególne zakłady Pharmacenter mogą się nawzajem uzupełniać, aby móc podejmować się zleceń z krótkim terminem realizacji. Z jednej strony eksperci zatrudnieni w poszczególnych zakładach pozostają do dyspozycji klientów i bardzo dobrze znają lokalne rynki, z drugiej – dzięki przynależności do międzynarodowej grupy rlc mają szerszą perspektywę. Tak więc i pod tym względem BSC Pharmacenter oferuje wszystko jednocześnie – zarówno międzynarodowy know-how, jak i lokalną ekspertyzę.

Kompleksowy łańcuch dostaw

BSC Pharmacenter jako kompleksowy dostawca specjalizuje się w obsłudze branży farmaceutycznej i zatrudnia ekspertów, którzy dobrze znają się na produkcji pudełek składanych i ulotek oraz dobrych praktykach produkcyjnych obejmujących wielopłaszczyznowość i multidyscyplinarność działań. Firma, stanowiąca część międzynarodowego koncernu rlc, może wykorzystywać doświadczenie i know-how z sektora opakowań na słodycze, produkty spożywcze i kosmetyki – zarówno w zakresie projektowania, jak i druku czy uszlachetniania. To odróżnia BSC Pharmacenter od konkurencyjnych firm, które specjalizują się tylko w jednej branży. Do tego warto dodać, że BSC Pharmacenter znakomicie rozumie potrzeby producentów wyrobów markowych, bazu-

e - w yd a ni e d o p o b r a nia n a: w w w.farmacom.com.pl

opakowania Świat Przemysłu Farmaceutycznego 1/2016

Błędy zdarzają się na każdym etapie. Analityk wizualnie przegląda całą pobraną próbkę, wybiera opakowania podejrzane, lub – jeżeli cała partia jest wizualnie zgodna – jedno opakowanie i poddaje je analizie, używając systemu EyeC. Na tej podstawie kwalifikowane są błędy w tekście. Ubytki w druku czy błędy u naszych dostawców zdarzają się sporadycznie, ponieważ współpracując z nimi od wielu lat dopracowaliśmy się pewnych standardów – mówi Bogusława Lorentz-Biedrzykowska, kierownik Działu Kontroli Jakości w firmie Takeda Pharma.

EyeC Proofiler w wytwórni Takeda Pharma

Bezcenna pewność OPRACOWANO NA PODSTAWIE MATERIAŁÓW FIRMY EYEC

Proces starzenia się społeczeństwa oraz wzrost zachorowalności na choroby cywilizacyjne i przewlekłe powoduje, że rynek farmaceutyczny notuje z roku na rok nieustanny wzrost. Dodatkowo spożywamy coraz więcej lekarstw w ramach profilaktyki, rosną także wydatki na reklamę suplementów dostępnych bez recepty. Średnio każdy Polak kupuje 34 opakowania leków rocznie, „zjadając” tym samym około 1,3 dawki leków. Nie dziwi więc, że ulotka i informacja na opakowaniu zewnętrznym stają się kluczowe dla zdrowia i życia pacjenta, a każdy błąd tam popełniony może być brzemienny w skutkach.

e - w yd a n i e d o p o b r a nia n a: w w w.farmacom.com.pl

opakowania Świat Przemysłu Farmaceutycznego 1/2016

udzie tracą zdrowie, by zdobyć pieniądze, a potem tracą pieniądze, aby zdobyć zdrowie. Tak mawiał Paulo Coelho i trudno odmówić mu racji. Od lat branża farmaceutyczna uznawana jest za jedną z bardziej dochodowych, ale też wyjątkowo konkurencyjnych. W 2012 roku jej przychody na całym świecie wyniosły 959 mld dolarów (wzrost o 2,4 procent rok do roku), a wiodącym motorem tego wzrostu była sprzedaż leków onkologicznych. Dla porównania w tym samym czasie przychody branży biotechnologicznej wyniosły 232,5 mld dolarów (wzrost o 9,6 procent), a technologii medycznej 349 mld dolarów (wzrost o 2,6 procent). Polacy przodują w konsumpcji leków. Zdaniem prof. dr hab. Janusza Pluty 31 proc. z nas nie zdaje sobie sprawy z ryzyka lub bagatelizuje konsekwencje, jakie niesie za sobą długotrwałe, niekontrolowane przyjmowanie medykamentów. Blisko połowa pacjentów deklaruje niewypełnianie zaleceń lekarza. 45 proc. nie zawsze zażywa wszystkie przepisane lekarstwa, w tym aż 10 proc. zdarza się to często. Dlatego tak ważne są zalecenia na ulotce informacyjnej i opakowaniu leku, będące niekiedy jedynym źródłem wiedzy, do którego dociera pacjent. Każdy błąd, który się tam wkradnie, może mieć bardzo poważne konsekwencje dla pacjenta. Wiedzą o tym doskonale w wytwórni farmaceutycznej Takeda Pharma, należącej do międzynarodowego koncernu Takeda - dostawcy innowacyjnych rozwiązań z zakresu gastroenterologii, onkologii czy chorób układu nerwowego. Portfolio firmy w Polsce uzupełnia w dużej mierze asortyment produktów OTC czy suplementów diety, wytwarzanych w za-

kładzie Takeda w Łyszkowicach.Z pracownikami zakładu rozmawialiśmy o roli opakowań do leków oraz o tym, jak nowe technologie i sprzęt wspierają człowieka w utrzymaniu najwyższych standardów.

Jakość ma znaczenie „Opakowania do leków pełnią kilka ważnych funkcji, od marketingowej i informacyjnej, po zabezpieczającą. Możemy je podzielić na te bezpośrednio stykające się produktem oraz zadrukowane, przekazujące informacje o lekarstwie, dawkowaniu, działaniach niepożądanych” – odpowiada Bogusława Lorentz-Biedrzykowska, kierownik Działu Kontroli Jakości w wytwórni Takeda Pharma. – „W swojej pracy skupiamy się na wszystkich aspektach dotyczących opakowań. Porównywalna kolorystyka dostaw gwarantuje nam wizualne przyzwyczajanie klienta. Wszelkie informacje muszą być jednak czytelne, zwłaszcza te o składzie i dawkowaniu”. Agnieszka Wilczyńska-Zuchora, specjalista ds. opakowań w Takeda Pharma dodaje: „I tak, jak o częstotliwości zmian w wyglądzie opakowań decyduje dział marketingu, tak naszym zadaniem jest potwierdzenie, że poszczególne partie nie różnią się pomiędzy sobą wizualnie, a postawione obok siebie opakowania z różnych numerów serii będą identyczne”. Takeda Pharma to producent wielu leków. Mówimy zatem o milionowych nakładach. „Rocznie to blisko 40 milionów opakowań” – uściśla Bogusława Lorentz-Biedrzykowska. – „W tym zakresie współpracujemy głównie z polskimi firmami, ale mamy też dostawców

Dział kontroli jakości czuwa nad tym, aby na opakowaniach nie pojawił się błąd. „Zajmujemy się sprawdzaniem materiałów opakowaniowych od dostawców. Z każdej dostarczonej partii pobierana jest próbka reprezentatywna, która jest sprawdzana przez wykwalifikowany personel oraz systemy do inspekcji wizyjnej firmy EyeC”.

e - w yd a ni e d o p o b r a nia n a: w w w.farmacom.com.pl

opakowania Świat Przemysłu Farmaceutycznego 1/2016

Precyzyjna kontrola treści Szybki skaner o dużej rozdzielczości EyeC Proofiler (Takeda Pharma posiada dwa skanery w formacie A3) pozwala uzyskać wysokiej jakości skany próbek nakładu. Opatentowana przez firmę EyeC technologia umożliwia automatyczne wykrywanie każdej próbki i weryfikację jej treści względem zaakceptowanego wzorca (zazwyczaj pliku PDF). W jednym cyklu inspekcyjnym sprawdzane są: tekst, grafika, zmiany kolorów, a także weryfikowane, zgodnie z normami, ISO kody 1D (np. EAN13, PZN, Pharmacody) i 2D (kody kreskowe, Data Matrix i QR), jak również tłoczenia i tekst w alfabecie Braille’a, co jest niezwykle ważne w kontekście unijnych wymogów. EyeC Proofiler precyzyjnie wykrywa wszelkie błędy, takie jak nieprawidłowe kolory, przesunięcia, plamki, wypełnione lub brakujące litery, złej jakości kody czy znaki Braille’a. Dzięki temu, że system porównuje próbki względem proofa, możliwa jest rzetelna weryfikacja treści w dowolnym języku. Pozwala to również uniknąć wymieszania nakładów.

z zagranicy”. Jakie wymogi trzeba spełnić, aby być dostawcą Takedy? „Drukarnia musi przede wszystkim drukować poprawne opakowania, mieć wdrożony system jakości oraz być audytowana z wynikiem pozytywnym”.

Bez błędów Takeda to dostawca innowacyjnych rozwiązań w obszarach gastroenterologii i onkologii. Działa na rzecz postępu w opiece medycznej. Za postępem w leczeniu stoi szereg badań, nowe technologie, nowoczesny sprzęt i oczywiście ludzie. Najważniejsza w farmacji jest skuteczność i bezbłędność. Dlatego Takeda posiada systemy kontroli wizyjnej EyeC Proofiler 400.

W produkcji opakowań farmaceutycznych kluczowa jest weryfikacja tekstu i zapewnienie najwyższej jakości.

e - w yd a n i e d o p o b r a nia n a: w w w.farmacom.com.pl

Wszelkie błędy – na przykład nieczytelne, niepoprawne czy niekompletne informacje na ulotkach, opakowaniach czy etykietach – zagrażają zdrowiu, a nawet życiu pacjentów, a firmy farmaceutyczne narażają na procesy sądowe i utratę dobrego wizerunku. Co się stanie jeśli – odpukać – zdarzy się błąd? „Błąd na ulotce, etykiecie bądź na kartoniku, może się zdarzyć na każdym etapie: od projektowania, po druk i pakowanie wyrobu końcowego” – mówi Bogusława Lorentz-Biedrzykowska. – „Jeżeli zostanie on zaakceptowany (nawet błąd ortograficzny) w zarejestrowanych dokumentach, niestety będzie traktowany jako informacja poprawna. Jeżeli wykryjemy ubytki druku, zamazania, zachlapania, oceniamy wadę pod względem jej jakości i ilości, podejmując decyzję o losie partii. Oczywiście zgłaszana jest reklamacja do producenta i jest on proszony o podanie przyczyny oraz o ewentualne działania korygujące. Wadliwa partia nie jest dopuszczana do produkcji”. Dział kontroli jakości czuwa nad tym, aby żaden błąd się nie pojawił. „Zajmujemy się sprawdzaniem materiałów opakowaniowych od dostawców. Z każdej dostarczonej partii pobierana jest próbka reprezentatywna, która jest weryfikowana przez wykwalifikowany personel oraz systemy do inspekcji wizyjnej firmy EyeC. Oprócz tego uczestniczymy w audytowaniu firm produkujących opakowania, gdzie możemy zapoznać się z procesem produkcji, porównać systemy kontroli oraz doku-

opakowania Świat Przemysłu Farmaceutycznego 1/2016

W wyborze systemu EyeC nie bez znaczenia jest oprogramowanie, będące sprawdzonym rozwiązaniem w branży farmaceutycznej, produkowane zgodnie z cGMP i GAMP5 oraz posiadające wszystkie funkcje niezbędne do walidacji, zgodnie z wytycznymi określonymi w dokumencie U.S. FDA Title 21 CFR Part 11. Co więcej, firma wspiera klientów z sektora farmaceutycznego, oferując im pełny pakiet walidacyjny.

mentację obowiązującą w zakładzie”. Standardy kontroli są takie same dla wszystkich materiałów dostarczanych do Takeda Pharma.

Kropka czy kreska „Nasza firma posiada obecnie dwa systemy EyeC Proofiler 400. Pierwszy został zakupiony w marcu zeszłego roku, a drugi dostarczony w grudniu. Podstawowym zadaniem systemów jest weryfikacja nadruków oraz porównanie ich z zatwierdzonymi projektami” – informuje Agnieszka Wilczyńska-Zuchora. –„Wcześniej kontrola opakowań prowadzona była wizualnie przez pracownika, a sprawdzenie kodów wykonywano przy użyciu weryfikatora kodów EAN oraz Pharmacodów”. Obecnie część pracy wykonują systemy EyeC. Dlaczego właśnie EyeC? „Niektórzy nasi dostawcy posiadają systemy inspekcji wizyjnej firmy EyeC, dlatego, aby być spójnym zdecydowaliśmy się zakupić sprzęt tej samej firmy” – mówi Bogusława Lorentz-Biedrzykowska, i dodaje: – „System nie jest tani, dlatego nie wymagamy bezwzględnego posiadania go w drukarni, jednakże uważamy, że posiadanie go jest dodatkowym atutem. Konieczne jest natomiast uznawanie wykrytych niezgodności”. Natomiast w odpowiedzi na pytanie, jakie są zalety Proofilera, odpowiada: „Użycie systemu daje nam pewność, że zwolnione opakowanie

jest poprawne, zwłaszcza to zadrukowane w obcych językach, gdzie brak lub dodatkowe kreseczki czy kropeczki mogą zmienić znaczenie słowa”. EyeC Proofiler to połączenie zaawansowanego oprogramowania i wydajnego skanera o dużej rozdzielczości. System inspekcyjny cyfrowo porównuje zeskanowaną próbkę względem zaakceptowanego wzorca (najczęściej w postaci pliku PDF). W ten sposób można łatwo sprawdzić odchylenia i upewnić się, że jakość próbek odpowiada przyjętym standardom. Inspekcja jest szybka, prosta, obiektywna i możliwa do prześledzenia oraz odtworzenia (jej wyniki są w pełni udokumentowane). Zastosowanie systemów wizyjnych to zupełnie nowy poziom komfortu i bezpieczeństwa pracy. Specjaliści z EyeC ponad 15 lat temu postanowili stworzyć rozwiązanie, które wydatnie i skutecznie wesprze ludzi w procesie kontroli jakości opakowań. „Tak powstały systemy, pozwalające na wykrywanie niepożądanych różnic na całym obszarze opakowania, niezależnie czy jest to kartonik, ulotka, etykieta, czy folia alu” – mówi Marcin Weksler z EyeC Polska. – „Działają szybko, pewnie i łatwo. Badanie odbywa się błyskawicznie! A możliwość inspekcji Braille’a, bez konieczności opierania się na zewnętrznej opinii, z uwagi na oszczędność czasu i elastyczność działania jest niezwykle cenna. Dla osób z działów kontroli jakości – może wręcz okazać się bezcenna”.

e - w yd a ni e d o p o b r a nia n a: w w w.farmacom.com.pl

opakowania Świat Przemysłu Farmaceutycznego 1/2016

Branding & packaging w branży farmaceutycznej

– co się zmienia? W produktach farmaceutycznych jakość opakowań jest ważniejsza niż w przypadku jakichkolwiek innych produktów. Wraz ze wzrostem potrzeb, także w zakresie bezpieczeństwa i zabezpieczenia przed fałszowaniem leków, rozwija się intensywnie innowacyjność w opakowaniach, dalece wykraczająca poza standardowe pudełka z homologacją i znakami wodnymi. Rozwój jakości i nowych rozwiązań napędzany jest również przez preferencje konsumentów i ich rosnące wymagania, adekwatne do grup wieku oraz trendów ochrony środowiska.

ajwyższą jakość i bezpieczeństwo mogą oczywiście skutecznie zapewnić czołowi producenci, którzy dysponują know-how i pokaźnymi budżetami na działania w zakresie B&R. Tylko tacy producenci będą w stanie zaoferować wysoki poziom innowacyjności, która w tej branży jest podstawowym determinantem sukcesu. Wysokie i wciąż rosnące oczekiwania rynku względem opakowań farmaceutyków (m.in. szczelności, ułatwiania dawkowania leku, zachowania higieny, poręczności i łatwości użytkowania przez pacjentów) wymuszają ich rozwój. Eko-trendy sprawiają, że większość opakowań nadaje się do 100% recyklingu. Poza funkcjonalnością, wygodą i bezpieczeństwem nie mniej istotne są walory estetyczne opakowań farmaceutyków (szczególnie OTC), suplementów diety czy dermokosmetyków, sprzedawanych w aptekach. Opakowania mają za zadanie wyróżnić produkt na tle konkurencyjnych i estetyką dopasować się do oczekiwań odbiorców, a przede wszystkim muszą optymalnie komunikować o przeznaczeniu leku, dawce, odbiorcy i zróżnicowaniu produktu (w portfolio danej marki).

Impaktowe ułatwiacze Rynek farmaceutyków rozwija się i poszerza w tak szybkim tempie, że klientom trudno nadążyć za nowościami w ofercie aptek, wyłowić produkt z dziesiątek czy setek

e - w yd a n i e d o p o b r a nia n a: w w w.farmacom.com.pl

innych na półce, szczególnie w samoobsługowych drogerio-aptekach, gdzie bez pomocy farmaceuty podejmuje się w pośpiechu decyzje zakupowe. Wysokiej jakości opakowania, skutecznie przechowujące i zabezpieczające produkty, które musiały sprostać licznym regulacjom prawnym, przechodzą także przez agencje brandingowe. Pracują one nad ich nowoczesnym, atrakcyjnym designem, by opakowania skutecznie wspierały sprzedaż. Marta Chalimoniuk-Nowak- Head of Brand Strategy z wrocławskiej agencji brandingowej PND Futura, od 24 lat zajmującej się projektami marek i opakowań produktowych, niejednokrotnie pracowała dla klientów z branży farmaceutycznej. Podkreśla, że atrakcyjność wizualna opakowań staje się coraz istotniejsza także w tym sektorze, a coraz wyższa jakość opakowań pozwala na łączenie rozmaitych faktur i różnych efektów designerskich. Oczywiście trzeba szczególnie pamiętać o zasadach rozmieszczania informacji na opakowaniu, gdyż to one odgrywają na nim najważniejszą rolę, m.in. zaplanowanie ich usytuowania tak, by nie dały się łatwo usunąć (np. przy rozerwaniu zamknięcia). Czytelność, brak udziwnień to podstawa, po stronie producenta pozostaje opracowanie zrozumiałego przekazu. Podnosząc estetykę podczas projektowania designu opakowań, trzeba pamiętać jednak o zasadzie, by ze względu na bezpieczeństwo dzieci nie były one dla nich atrakcyjne, nie okazały się dla nich na tyle kuszące, by chciały po nie sięgać jak po cukierki. Urząd Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych (URPLWMiPB) dookreśla, co jest dopuszczalne do umieszczenia

opakowania Świat Przemysłu Farmaceutycznego 1/2016

Opakowania mają za zadanie wyróżnić produkt na tle konkurencyjnych i estetyką dopasować się do oczekiwań odbiorców, a przede wszystkim muszą optymalnie komunikować o przeznaczeniu leku, dawce, odbiorcy i zróżnicowaniu produktu (w portfolio danej marki)

na opakowaniach zewnętrznych, jak np.: rozmaite znaki graficzne, wspierające działania na rzecz promocji zdrowia, bez elementów reklamy, zatwierdzone w procedurze dopuszczania farmaceutyku do obrotu. Istotne jest również oznakowanie opakowań produktów leczniczych, ułatwiające rozróżnienie kolorami mocy leku. Należy też unikać upodabniania opakowań do produktów spożywczych, by leki nie były omyłkowo potraktowane jako środki spożywcze (np. przez osoby starsze). URPLWMiPB zaleca ponadto odzwierciedlanie smaku produktu grafiką owoców, ziół czy innych produktów naturalnych tylko wówczas, gdy ów składnik produktu jest pochodzenia naturalnego, a taki rysunek nie ma kontekstu reklamowego i nie jest podstawowym elementem opakowania, dominującym nad oznakowaniem produktu. Opakowania farmaceutyków nie mogą być toksyczne. Za to coraz częściej bywają inteligentne, informują bowiem pacjentów o przydatności produktu do spożycia. Ponadto na opakowaniach zewnętrznych zalecane jest umieszczanie nazwy i krótkiej charakterystyki produktu w systemie Braille’a, co jest niestety kosztowne, wymaga opracowania dodatkowej grafiki i zastosowania innej tektury i etykiet.

łatwiej zrozumieć etykietę, tym mniejsze prawdopodobieństwo pomylenia leków przy przyjmowaniu i niepożądanych skutków dla zdrowia w wyniku takiego błędu. Farmaceuci są doradcami pacjentów i, jak pokazują badania z lutego 2013 r., cieszą się większym zaufaniem niż lekarze. By móc dobrze doradzić klientom, muszą sprawnie i dokładnie zapoznać się z opisem farmaceutyków. Opakowania i ulotki są więc projektowane również jako pomoc dla nich, podobnie jak dla personelu medycznego. Np. rozmaite suplementy diety i wspomagacze są kierowane przez producentów do innych odbiorców, w innym wieku i z innymi potrzebami (jak np. Liderin i Permen, podnoszące sprawność seksualną mężczyzn w różnych grupach wieku i w różnej formie).

ZAMÓW PRENUMERATĘ Coraz mniej medycznie

Opakowania farmaceutyków komunikują ich benefity, takie jak np. naturalność, procentowy udział wybranego składnika (jeśli jest znacznie wyższy niż w przypadku oferty konkurencji), wyjątkowy smak, gwarancję skuteczności działania itp. Do tego muszą być spójne z osobowością marki i jej pozycjonowaniem na rynku na tle innych marek, a designem i kolorystyką wyróżniać się na tle pozostałej oferty aptecznej, a także na półkach Łatwiej i bardziej przyjaźnie hipermarketów czy stacji paliwowych, gdzie suplementy Etykietowanie produktów, czy to spożywczych, czy i wspomagacze są również w ofercie (co kieruje stylistyfarmaceutycznych, podlega prawnym restrykcjom, wy- kę ku lifestylowej, lekkiej i młodzieżowej). Gdy w opakomuszającym większą czytelność i rzetelność, co ma na waniach dominują rozwiązania medyczno-funkcjonalne, Kontakt: kosmetyka@farmacom.com.pl celu unikanie sytuacji wprowadzenia klientów i pacjen- np. w opakowaniach witamin, specyfików dla dzieci, tratów w błąd (przede wszystkim co do właściwości, po- nu czy innych suplementów, trudno o wyróżnienie na tle chodzenia i składu produktu) i ułatwienie im wyboru. Im konkurencji i przykucie uwagi.

ZAMÓW PRENUMERATĘ

e - w yd a ni e d o p o b r a nia n a: w w w.farmacom.com.pl

opakowania Świat Przemysłu Farmaceutycznego 1/2016

Wielu producentów rozumie tę potrzebę i posiłkuje się pomocą specjalistów w projektowaniu najbardziej optymalnych opakowań. Dobrym przykładem takiej zmiany jest Liderin, wprowadzony na rynek 5 lat temu. Jego opakowanie ma pasować do targetu 25-40-latków, żyjących intensywnie i lubiących eksperymentować, którzy po prostu pragną wzmocnić swoje doznania i czerpać większą przyjemność z seksu. W przypadku tego produktu rebranding, przeprowadzony przez PND Futura, polegał na stworzeniu opakowań najlepiej oddających silną, męską markę, z rozszerzoną nazwą rozwijającą brand, a jednocześnie celebrację przyjemności, zabawę, dynamikę i szczerość, połączone z szybkim efektem działania samego produktu. To dobry przykład zastosowania „przyjemnościowego” nastroju zabawy i emocji w opakowaniach suplementów, połączonego z aurą tajemniczości i ekscytacji, wzmocnioną przez czerń. Komunikowanie o zastosowaniu specyfiku wiąże się z podkreśleniem jego impulsowego charakteru – po Liderin sięgamy pod wpływem chwili czy emocji, tak w domu, jak i w miejscu zakupu. Co istotne, opakowania mają dodatkowe funkcje, związane z pozycjonowaniem i zmianą postrzegania produktu - dodaje Chalimoniuk-Nowak. W tym przypadku zmiana lokuje markę w zupełnie nowej kategorii produktowej, odchodząc od standardowych rozwiązań i niepożądanej dosłowności komunikacyjno-projektowej, dość typowej w tym segmencie. Energia i abstrakcyjność zdają egzamin, wszak najważniejszy jest cel, jaki chce osiągnąć producent. A gdy jego oferta jest przyjemnościowa i lifestylowa, to rozwiązanie kwestii designu zmierza w oczy-

e - w yd a n i e d o p o b r a nia n a: w w w.farmacom.com.pl

wistym kierunku. Wszystko jest kwestią umiejętności wyrażenia subtelności, przywołując skojarzenia z dobrą zabawą i z osiąganiem maksymalnych doznań seksualnych, bez dosłowności i ze smakiem. Oczywiście o kreatywności w brandingu i packagingu można mówić przede wszystkim w kontekście farmaceutyków OTC, a szczególnie suplementów diety. W bardziej ograniczonej mierze kwestia kreatywności dotyczy leków na receptę, gdzie nie ma mowy o zakupach intuicyjnych czy wyróżnialności na półce. Tu funkcja informacyjna opakowania (zarówno na rzecz farmaceutów, jak i pacjentów) jest znacznie ważniejsza od estetyki designu, zazwyczaj ascetycznej i medycznej.

PND Futura – agencja brandingowa z Wrocławia, funkcjonująca na rynku od 25 lat, mająca w swoim portfolio wiele tysięcy realizacji projektów brandingowych, packagingowych dla branży spożywczej, farmaceutycznej czy chemicznej; w tym opracowań strategicznych i digitalowych dla marek produktowych. Dotychczasowi klienci z branży farmaceutycznej to m.in. USP Zdrowie, GlaxoSmithKline, 3M, Sandoz, ICN Polfa Rzeszów, Krüger, NP Pharma, Walmark, Merck.

opakowania Świat Przemysłu Farmaceutycznego 1/2016

Opakowania leków w zmieniającym się społeczeństwie dr Grzegorz Dutka, mgr Rafał Piszczek, mgr Jakub Galeja Biostat sp. z o. o.

www.biostat.com.pl

iele prezentowanych spostrzeżeń na temat dokonywanych przez klientów wyborów leków, mających odpowiednie odzwierciedlenie w insightach konsumenckich, pozostaje w zgodności zarówno z istniejącymi i opublikowanymi w literaturze problemowej wynikami badań, jak i wynikami zrealizowanego sondażu. Chociaż szczegółowa weryfikacja hipotez na temat istotności opakowań przy dokonywaniu zakupów leków wymaga badań na znacznie większych próbach, zaznaczyć należy, że wyniki sondażu nie potwierdzają znaczenia wszystkich społecznych i demograficznych uwarunkowań mających swoje odzwierciedlenie w badaniach jakościowych. Opakowanie produktu staje się istotnym narzędziem marketingu indywidualnego, zwłaszcza w sytuacjach o relatywnie niskim stopniu zapośredniczenia podejmowanych przez klientów decyzji w zakresie wyboru produktów. Sytuacje tego typu z pewnością w większym stopniu charakteryzują rynek produktów spożywczych niż farmaceutycznych, niemniej – w ostatniej dekadzie – również w branży farmaceutycznej można obserwować wzmocnienie tendencji w zakresie indywidualizacji wyborów konsumenckich, co skłania producentów do intensyfikacji prac nad dostosowaniem opakowań do potrzeb klientów indywidualnych. Nawet jeśli – również w przypadku leków nabywanych bez recepty – silny pozostaje wpływ farmaceuty na decyzje zakupowe klientów, pojawienie się dużej ilości różnych rodzajów leków stanowi czynnik poszerzający zakres decyzyjności klientów indywidualnych. Sprzyja temu również dynamicznie rozwijająca się sprzedaż leków poza punktami farmaceutycznymi oraz sprzedaż on-line. Jak wynika z deklaracji badanych, najbardziej powszechnym miejscem dokonywania zakupów leków

w Polsce pozostaje apteka. W ostatnich 12 miesiącach leki w aptece zakupiło 97% respondentów. Wyraźnie rzadziej leki kupowane były w sklepach wielobranżowych – na to miejsce zakupu wskazało 15% badanych. Zakupów leków w Internecie dokonywało w ostatnich 12 miesiącach 7% badanych Polaków. Wykres 1. Miejsca zakupu leków Źródło: Badania własne. Badania zrealizowane na próbie ogólnopolskiej (N=100). Możliwość wyboru wielu odpowiedzi

e - w yd a n i e d o p o b r a nia n a: w w w.farmacom.com.pl

Nowe sposoby zaopatrywania się na wyroby farmaceutyczne, choć z punktu widzenia klienta atrakcyjniejsze cenowo, z racji większego prawdopodobieństwa dokonania zakupu sfałszowanych lub niepełnowartościowych produktów nie zawsze okazują się w pełni bezpieczne, co znajduje odzwierciedlenie w opiniach

opakowania Świat Przemysłu Farmaceutycznego 1/2016

badanych Polaków. Jedynie 1% respondentów było w stanie uznać, że dokonywanie zakupów leków przez Internet jest bardziej bezpieczne niż zaopatrywanie się w leki w aptece. Przekonanie o takim samym poziomie bezpieczeństwa zakupów leków w aptece i w Internecie wyraziło tylko 26% badanych. Wyraźna większość (73%) skłaniała się do opinii o niższym bezpieczeństwie zakupu leków w Internecie.

Wykres 2. Internet jako bezpieczny sposób dokonywania zakupów leków Źródło: Badania własne. Badania zrealizowane na próbie ogólnopolskiej (N=100).

przede wszystkim do umieszczania informacji o składzie produktów i ewentualnych ich skutkach ubocznych. Wśród badanych, osoby oceniające bezpieczeństwo leku według kryterium składu produktów stanowiły 66%, natomiast – według kryterium dostępności informacji o przeciwwskazaniach – 64%. Wyraźnie rzadziej – w kontekście dokonywania oceny bezpieczeństwa leku – badani wskazywali na obecność numeru chroniącego przed sfałszowaniem (39%) oraz na oplombowanie opakowania (34%).

Wykres 3. Kryteria oceny bezpieczeństwa leków Źródło: Badania własne. Badania zrealizowane na próbie ogólnopolskiej (N=100). Możliwość wyboru wielu odpowiedzi

W związku z rozpowszechnianiem się innowacyjnych form sprzedaży leków, w pełni uzasadnione ze strony producentów staje się traktowanie opakowania jako sposobu na potwierdzenie autentyczności i oryginalności oferowanych produktów leczniczych. Tymczasem oczekiwania klientów indywidualnych w zakresie podawania informacji, zaświadczających o bezpieczeństwie produktów, wciąż sprowadzają się

e - w yd a ni e d o p o b r a nia n a: w w w.farmacom.com.pl

opakowania Świat Przemysłu Farmaceutycznego 1/2016

Nieprzykładanie dostatecznej wagi do tych aspektów bezpieczeństwa, związanych z oryginalnością leków, nie tyle wynika jednak z dopuszczalności zaopatrywania się w leki nieoryginalne, co raczej z braku świadomości, iż możliwe jest nabycie leków sfałszowanych. Powyższe z pewnością będzie wymagać dalszych kampanii promocyjno-informacyjnych, uwrażliwiających klientów na możliwość zakupu leków sfałszowanych oraz na sposoby zminimalizowania lub wyeliminowania tego zagrożenia poprzez odpowiednie odczytanie zawartych na opakowaniu informacji. Orientacja na dostosowanie opakowań leków do potrzeb klientów powinna uwzględniać aktualne trendy, kształtujące się w toku codziennych czynności, przyzwyczajenia, a także zachodzące procesy społeczno-demograficzne. Przy doborze odpowiednich opakowań należy uwzględnić zwłaszcza trendy w zakresie designu. Wygląd opakowań, zastosowana grafika, wzornictwo to istotne kryteria oceny brane pod uwagę w procesie dokonywania zakupu produktu. Chociaż kryteria te nierzadko pozostają nieuświadomione, odnoszą się do cech najszybciej dostrzegalnych na materiale reklamowym czy w ekspozycji. Nadawanie opakowaniom odpowiedniego wyglądu to proces wymagający wieloetapowych testów, nie tylko z racji różnorodności gustów i przyzwyczajeń określonych kategorii klientów. Konieczne staje się również uwzględnienie dotychczas stosowanych rozwiązań designerskich, w celu zwiększenia rozpoznawalności produktu nie tylko na półkach sklepowych, ale również w sklepach internetowych. Odpowiedni względem gustów klientów wygląd opakowania nie gwarantuje jeszcze sukcesu rynkowego; istotne, w jaki sposób potencjalni klienci postrzegają opakowanie na tle innych podobnych produktów. W tej dziedzinie skuteczność oddziaływania opakowania na dokonanie zakupu silnie wiąże się z innowacyjnością zastosowanych rozwiązań oraz z odpowiednim „wyczuciem” braków i nadmiarów określonych rodzajów opakowań na rynku. Białe, minimalistyczne opakowania zwykły nieść komunikat, że produkt jest profesjonalny, jakościowo lepszy. Minimalistyczne wzornictwo może jednak utrudniać dostrzeżenie produktu na półce sklepowej, a także – między innymi w zależności od rodzaju leku - może wzmacniać dystans między klientem a produktem, gdyż w ten sposób opakowane leki zwykły kojarzyć się z produktami „szpitalnymi”, wydawanymi na receptę, a zatem – wymagającymi konsultacji z lekarzem przed zastosowaniem. Oryginalność i profesjonalność opakowania, chociaż zwiększa jego rozpoznawalność, nie stanowi jeszcze gwarancji dokonania zakupu. Po rozpoznaniu opakowania – w stacjonarnych punktach sprzedaży – możliwe jest przejście do kolejnego etapu wyboru leku, zasadzającego się na bezpośrednim kontakcie z opakowaniem. Nierzadko w takich okolicznościach opakowanie produktu porównywane jest z opakowaniami innych produktów. Oprócz takich cech jak twardość, kolor, grafika opako-

Wykres 4. Najczęściej poszukiwane informacje przy zakupie leków Źródło: Badania własne. Badania zrealizowane na próbie ogólnopolskiej (N=100). Możliwość wyboru wielu odpowiedzi

e - w yd a n i e d o p o b r a nia n a: w w w.farmacom.com.pl

wania - na tym etapie – istotne staje się odczytanie informacji na temat produktu. W związku z faktem, iż czas na podjecie decyzji o wyborze leku jest ograniczony, z punktu widzenia klienta, istotne, żeby najważniejsze informacje znalazły się już na opakowaniu zewnętrznym. Zawarcie tych informacji jedynie na opakowaniu bezpośrednim zmusza do otwarcia opakowania, z czego – pod presją czasu – klient może zrezygnować, zwłaszcza jeśli dostrzeże, że informacje te znajdują się na produkcie konkurencyjnym. Klienci – jak wynika z badań sondażowych - najczęściej oczekują podania daty ważności na opakowaniu (76%), w dalszej kolejności natomiast - informacji o zakresie zastosowania leku (59%), informacji o dawkowaniu (56,0%) oraz informacji o skutkach ubocznych (55%). Tylko nieznacznie rzadziej badani – przy zakupie – deklarowali poszukiwanie informacji o składzie leku (50,0%), nazwy leku (49%) oraz informacji o przeciwwskazaniach (48%). Wyraźnie rzadziej zwracana była uwaga na nazwę producenta leku (17,0%).

Opakowanie leku nie traci na znaczeniu po dokonaniu zakupu. Od tego momentu podlega ono – w mniej lub bardziej świadomym stopniu – testowaniu pod kątem użyteczności. Mając na względzie zaspokojenie potrzeb klientów w zakresie użyteczności opakowania, nie powinno się pomijać znaczenia zachodzących współcześnie procesów społeczno-demograficznych. Jak wynika z badań jakościowych, nowoczesne opakowanie powinno stanowić odpowiedź na wzmożone procesy mobilności przestrzennej. Potrzeba zachowania

opakowania Świat Przemysłu Farmaceutycznego 1/2016

komfortu podczas podróży – niezależnie czy są to dojazdy do pracy, czy wyjazdy w czasie urlopowym – znajduje przełożenie również na oczekiwania klientów względem opakowań produktów. Od opakowań produktów leczniczych wymaga się zwiększonej trwałości, odporności na uwarunkowania atmosferyczne czy zmniejszenia wielkości. W okolicznościach podróży trwałość opakowania to przede wszystkim jego odpowiednia twardość, uniemożliwiająca wypadanie produktu, jego złamanie, skruszenie czy rozbicie. Poręczne, trwałe i odporne na czynniki atmosferyczne opakowania powinny również gwarantować łatwość użytkowania. Cechy te wskazywane są jednak zwłaszcza w odniesieniu do opakowań bezpośrednich (wewnętrznych), typu blastry , saszetki, dozowniki. Przy użytkowaniu produktu w czasie podróży istotne staje się zachowanie estetycznego i higienicznego wyglądu opakowania. W przypadku blastrów oczekiwane są natomiast rozwiązania pozwalające na komfortowe tymczasowe przechowanie części tabletki jako kolejnej dawki. W badaniu sondażowym za istotne przy dokonywaniu zakupu leków cechy opakowania najczęściej uznawane były: czytelność opakowania (62%), ochrona leku przed uszkodzeniem mechanicznym (43%) oraz ochrona leku przed działaniem światła, temperatury lub wilgoci (41%). Wśród osób stosujących leki podczas podróży zarysowywała się tendencja do częstszego waloryzowania zwłaszcza takich cech opakowań jak: ochrona leku przed uszkodzeniem mechanicznym, łatwość otwierania

Wykres 5. Istotność poszczególnych cech opakowania przy dokonywaniu zakupu leków, z uwzględnieniem deklaracji osób stosujących leki podczas podróży Źródło: Badania własne. Badania zrealizowane na próbie ogólnopolskiej (N=100). Możliwość wyboru maksymalnie 4 odpowiedzi

reklama

e - w yd a ni e d o p o b r a nia n a: w w w.farmacom.com.pl

opakowania Świat Przemysłu Farmaceutycznego 1/2016

i zamykania opakowania, ochrona leku przed zabrudzeniem, twardość opakowania. Chociaż w dalszym ciągu inteligentne opakowania leków to rozwiązanie mało znane wśród klientów indywidualnych, zaznaczyć należy, że w badaniach sondażowych niemała część badanych deklarowała potrzebę zastosowania określonych rozwiązań innowacyjnych. Więcej niż co czwarta osoba za bardzo ważne uznawała umieszczenie na opakowaniu leku czujnika kontrolującego narażenie leku na nieodpowiednią temperaturę, wilgotność lub nasłonecznienie (22%), czujnika notującego godzinę użycia dawki (21%), sygnalizatora przypominającego o konieczności użycia kolejnej dawki (24%). Osoby uznające powyższe rozwiązania za „raczej ważne” stanowiły od 30% do 34% ogółu badanych.

Wykres 6. Istotność innowacyjnych rozwiązań na opakowaniach leków Źródło: Badania własne. Badania zrealizowane na próbie ogólnopolskiej (N=100).

Tabela 1. Istotność innowacyjnych rozwiązań na opakowaniach leków, z uwzględnieniem preferencji osób w wieku 60+ Źródło: Badania własne. Badania zrealizowane na próbie ogólnopolskiej (N=100)

e - w yd a n i e d o p o b r a nia n a: w w w.farmacom.com.pl

Opakowanie zyskuje na znaczeniu jako narzędzie marketingu indywidualnego również w związku ze starzeniem się społeczeństw. Kierując produkt do starszej grupy wiekowej, należy jednak uwzględniać przyzwyczajenia klientów, zwłaszcza w zakresie kolorystyki opakowań zarezerwowanej dla określonych produktów. Istotnego znaczenia w przypadku tych osób nabierają również takie walory opakowania jak ochrona leku przed zabrudzeniem. Wbrew mogącym pojawić się przypuszczeniom, że osoby starsze nie odczuwają potrzeby stosowania rozwiązań innowacyjnych, wskazać należy, że właśnie osoby w wieku 60 lat i więcej, częściej niż pozostałe, deklarowały – w badaniach sondażowych – iż umieszczenie na opakowaniach czujników i sygnalizatorów jest „bardzo ważne”. Zapatrując się na opakowanie jako na narzędzie marketingowe, nie należy zapominać o współczesnych trendach związanych z ochroną środowiska. W tym przypadku nie wystarczy jednak odpowiednia informacja na opakowaniu. Eko-opakowania wymagają na ogół dodatkowej promocji z wykorzystaniem masowych środków przekazu. Mimo że korzystanie z leków w ekologicznych opakowaniach wciąż jeszcze nie stanowi potrzeby masowego odbiorcy, nie powinno się zapominać o znaczącej roli ekologicznie zorientowanych przywódców opinii, którzy mogą przyczynić się do zwiększenia rozpoznawalności leku. Stosowanie eko-opakowań, podobnie jak innych innowacji ułatwiających przechowywanie, przenoszenie czy stosowanie leków z uwzględnieniem potrzeb określonych grup społecznych, może ponadto istotnie rzutować na postrzeganie producenta jako podmiotu społecznie odpowiedzialnego. Społeczne oczekiwania w zakresie społecznej odpowiedzialności biznesu wyrażane są dziś na wielu poziomach rzeczywistości społecznej przez różnych, indywidualnych i zbiorowych, aktorów życia publicznego.

ZINTEGROWANE ROZWIĄZANIA DO ZASTOSOWAŃ FARMACEUTYCZNYCH KOMPONENTY OPAKOWAŃ Coster ma ponad 50-letnie doświadczenie w projektowaniu i wytwarzaniu systemów wysokowartościowych pojemników. Ich asortyment do zastosowań farmaceutycznych obejmuje: • Stosowanie wziewne przez usta: zawory inhalatorów ciśnieniowych z dozownikiem i opakowania leków w sprayu przeciwko astmie • Stosowanie wziewne przez nos: opakowania w technologii Bag-On-Valve i główki rozpylające do roztworów soli kuchennej oraz główki rozpylające i pompki do opakowań kropli do nosa w sprayu • Stosowanie miejscowe: zawory, główki rozpylające i opakowania w technologii Bag-On-Valve do płynów, żeli i gęstych substancji • Stosowanie doustne: odpowiednio dostosowane zawory i główki rozpylające

URZĄDZENIA DO NAPEŁNIANIA Obszerny zestaw maszyn do napełniania inhalatorów ciśnieniowych z dozownikiem, opakowań w technologii Bag-On-Valve i innych aerozoli: • W pełni zautomatyzowane linie produkcyjne (40-250 napełnień na minutę) • Półautomatyczne linie produkcyjne (20-35 napełnień na minutę) • Urządzenia w skali laboratoryjnej do celów B&R i kontroli

USŁUGI FARMACEUTYCZNE • Produkcja w pomieszczeniu sterylnym: wytwarzanie zaworów, główek rozpylających i pompek do inhalatorów ciśnieniowych z dozownikiem w dwóch pomieszczeniach sterylnych spełniających wymogi normy ISO-8 • Współpraca z uniwersytetami i ośrodkami badawczymi • Usługi laboratoryjne i receptury • Certyfikaty i rejestracje: -

UNI EN ISO 9001:2008 UNI EN ISO 15378:2011 DMF typu III dla opakowań systemu Bag-On-Valve i zaworów 20-mm

Coster Tecnologie Speciali GmbH sales.de@coster.com www.coster.com

Siemensstraße 22 76275 Ettlingen, Germany Phone: +49 (7243) 5483-0

Argentyna - Francja - Niemcy - Włochy (siedziba główna) - Indie - Malezja - Holandia - Singapur - Hiszpania - Wielka Brytania - USA e - w yd a ni e d o p o b r a nia n a: w w w.farmacom.com.pl

opakowania Świat Przemysłu Farmaceutycznego 1/2016

Tektura opakowaniowa Albena i Albena + Tektury Albena i Albena+ nadają się do wszystkich technik uszlachetniania, tj. złocenia, tłoczenia, foliowania i lakierowania. W swojej ofercie Yagra posiada również tektury o białości na poziomie 112 i 116%.

Andrzej Skalski Yagra

Albena i Albena + dystrybuowane przez Yagra znajdują szerokie zastosowanie w branży opakowaniowej i spełniają wszystkie wysokie wymagania stawiane przez rynek europejski i amerykański. Mogą być z powodzeniem wykorzystywane w produkcji zarówno kosmetyków, leków, teczek, pocztówek, jak i opakowań artykułów spożywczych, posiadają bowiem atest PZH do kontaktu z żywnością. Dedykowane są także opakowaniom w klasie premium. Dodatkowo Albena +, mająca podwyższoną sztywność, stanowi zamiennik Arktiki, znanej i powszechnie stosowanej w kraju tektury opakowaniowej, co przy korzystniejszej cenie ma znaczący wpływ na wyniki ekonomiczne odbiorców tektury.

e - w yd a n i e d o p o b r a nia n a: w w w.farmacom.com.pl

opakowania Świat Przemysłu Farmaceutycznego 1/2016

Albena + to karton graficzny z białym spodem. Charakteryzuje go bardzo duża sztywność, dzięki czemu nadaje się do produkcji opakowań farmaceutycznych i kosmetycznych.

Zrównoważony rozwój

Gama zastosowań

Albena i Albena + produkowane są przez Asia Symbol w jednej z największych fabryk zlokalizowanej w prowincji Shandong. Rocznie produkuje się tam ponad 1.5 mln ton celulozy, papieru i tektury. Obszar, na którym znajduje się fabryka Albeny, wyróżnia szczególna dbałość o środowisko, a samo uzdrowiskowe miasto Rizaho znajduje się w pierwszej dziesiątce chińskich miejscowości o najwyższych parametrach powietrza. Tym, co wyróżnia tę chińską fabrykę papieru, jest skrupulatne realizowanie polityki jakości i zrównoważonego rozwoju. Jej zasady są stosowane na każdym etapie łańcucha, zaczynając od zakładanych leśnych plantacji, a kończąc na dostawie tektury do drukarni. Dzięki polityce proekologicznej producentowi udało się zminimalizować koszty i obciążenia dla środowiska, a dostarczana klientom tektura odznacza się wysoką jakością oraz korzystną ceną. Jej jakość została potwierdzona certyfikatami ISO 9001, 14001 oraz OHSAS 18001.

Oba rodzaje tektury wytwarzane są w wyjątkowo dopracowanej technologii. Wyróżnia je wysoka białość oraz powłoka umożliwiająca bardzo dokładne odwzorowanie ostrych elementów i kontrastów drukowanych obrazów, dzięki czemu uzyskać można dokładnie taki sam efekt końcowy, jak przy użyciu lakieru. Albena + posiada certyfikat PZH oraz PEFC. Charakteryzuje ją bardzo duża sztywność, dzięki czemu doskonale nadaje się do produkcji wysokiej jakości opakowań farmaceutycznych, kosmetycznych i spożywczych. Tektura produkowana jest w szerokiej gamie typowych gramatur od 215 do nawet 380 g/ m2. Z łatwością poddaje się wszystkim technikom zdobienia i kształtowania, dzięki czemu spełnia wysokie wymagania rynku opakowaniowego oraz poligraficznego, zapewniając uzyskanie bardzo żywych kolorów. Niewątpliwą zaletą jest również możliwość otrzymania bardzo dobrych efektów przy zadruku rewersu tektury. Pozwala to na zamieszczanie wewnątrz kartonika informacji produktowych, a także reklamy. Asia Symbol skrupulatnie od wielu lat stosuje politykę zrównoważonego rozwoju. Firma w 2010 roku otrzymała certyfikat FSC potwierdzający odpowiedzialne prowadzenie gospodarki zasobami leśnymi. Jedynym importerem tej tektury na rynek polski jest firma Yagra

e - w yd a ni e d o p o b r a nia n a: w w w.farmacom.com.pl

opakowania Świat Przemysłu Farmaceutycznego 1/2016

W artykule przedstawiono podstawowe obowiązki producentów opakowań zadrukowanych do kontaktu z żywnością i farmaceutykami. Wspólne omówienie tego tematu dla obu zastosowań było możliwe dzięki stosowania w obu przypadkach jednakowych wymagań. Wymagania farmakopealne na terenie UE stosuje się tylko w przypadku surowców i materiałów wymienionych w Farmakopei Europejskiej. Dla innych materiałów stosuje się wymagania dla materiałów do kontaktu z żywnością. Przykładem takich opakowań są folie i laminaty używane samodzielnie lub jako zamknięcia blistrów. Omówiono przepisy UE i Polski w tym zakresie, opisano składniki farb wzbudzające największe obawy zdrowotne. Pominięto również wymagania stawiane farbom i lakierom przez rozporządzenie REACH.

Migracja farb z zadrukowanych laminatów mgr Adam Fotek Specjalista ds. badań opakowań w J. S. Hamilton Poland S. A.

Rozporządzenie (WE) nr 1935/2004[1] Wymienione rozporządzenie jest podstawowym aktem prawnym regulującym rynek materiałów i wyrobów przeznaczonych do kontaktu z żywnością na terenie Unii Europejskiej. Zgodnie z artykułem 2 do przestrzegania zawartych w nim przepisów zobowiązani są wszyscy przedsiębiorcy zajmujący się produkcją, przetwarzaniem i dystrybucją materiałów i wyrobów przeznaczonych do kontaktu z żywnością. W artykule 3 podano, że żaden materiał lub wyrób przeznaczony do kontaktu z żywnością nie może stanowić zagrożenia dla zdrowia człowieka, powodować niemożliwych do przyjęcia zmian w składzie żywności, pogorszenia jej cech organoleptycznych, a jego oznakowanie, reklama i sposób prezentowania nie powinny wprowadzać konsumentów w błąd. W dalszej części artykułu zostanie pokazane, w jaki sposób można wykazać zgodności zadrukowanego materiału z wymienionymi wymaganiami. Artykuł 16 nakłada obowiązek wystawiania deklaracji zgodności, która stanowi dokument potwierdzający dopuszczenie danego materiału lub wyrobu do kontaktu z żywnością.

Rozporządzenie (WE) nr 2023/2006[2] Samo rozporządzenie dotyczy dobrej praktyki produkcyjnej i jako takie nie będzie omawiane w niniejszym artykule. Kluczowe znaczenie ma załącznik do rozporzą-

e - w yd a n i e d o p o b r a nia n a: w w w.farmacom.com.pl

dzenia, zawierający szczegółowe zasady dobrej praktyki produkcyjnej. Opisuje on wymagania stawiane farbom drukarskim stosowanym do zadrukowywania materiałów i wyrobów do kontaktu z żywnością po stronie niemającej z nią kontaktu. Wymagania składają się z trzech elementów: zadrukowana powierzchnia nie może mieć bezpośredniego kontaktu z żywnością. Powyższe wymaganie nie dotyczy druku wykonanego np. barwnikami spożywczymi. Składniki farb nie mogą migrować przez podłoże lub wskutek odbicia się w stosie lub roli, w stężeniach powodujących ich przekroczenie zgodnie z dopuszczalnymi poziomami określonymi w rozporządzeniu (WE) nr 1935/2004. Opisana wyżej sytuacja nie może mieć miejsca również w czasie transportu i ich przechowywania.

Rozporządzenie (UE) nr 10/2011[3] Wymienione rozporządzenie jest najważniejszym dokumentem dotyczącym materiałów i wyrobów z tworzyw sztucznych do kontaktu z żywnością. Rozporządzenie w załączniku I i II zawiera listę substancji dozwolonych do stosowania przy produkcji tworzyw sztucznych. W załączniku III są wymienione płyny modelowe, imitujące żywność, stosowane do badania migracji globalnej i specyficznej. Załącznik IV podaje wzór deklaracji zgodności, która została omówiona w rozdziale 9. Załącznik V zawiera opis warunków badania migracji specyficznej i globalnej. W artykule wspomniano o nim, gdyż wiele

opakowania Świat Przemysłu Farmaceutycznego 1/2016

podając jednocześnie przepisy, których spełnienie deklaruje. W związku z brakiem regulacji prawnych na poziomie Unii Europejskiej stosuje się prawo krajów członkowskich UE lub inne istniejące przepisy. W praktyce wszyscy producenci farb drukarskich stosują zalecenia Europejskiego Stowarzyszenia Producentów Farb drukarskich (EuPIA). Z kolei zalecenia są oparte o załącznik 6 do rozporządzenia szwajcarskiego RS 817.023.21 (Swiss Ordinance), w którym Szwajcaria uregulowała dopuszczalny skład między innymi farb drukarskich. Zasadniczo farby stosowane do zadrukowywania opakowań można podzielić na farby rozpuszczalnikowe, zawierające rozpuszczalniki organiczne, i farby utrwalane promieniowaniem UV, zawierające fotoinicjatory i substancje sieciujące.

Wykazanie zgodności zadrukowanych folii i laminatów z wymienionymi wyżej przepisami

składników farb zawiera te same substancje co tworzywa sztuczne.

Dyrektywa 94/62/WE[4] Przytoczona dyrektywa nakłada na podmioty gospodarcze wiele różnych obowiązków dotyczących opakowań i odpadów opakowaniowych. Zgodnie z punktem 2 artykułu 1 celem dyrektywy jest zapobieganie powstawaniu odpadów opakowaniowych, dążenie do wielokrotnego użytku opakowań, recyklingu oraz innych form odzysku odpadów opakowaniowych, a co za tym idzie zmniejszenia ilości ostatecznie unieszkodliwianych odpadów. Najważniejszym wymiernym obowiązkiem producenta opakowań jest wykazanie braku obecności metali ciężkich, takich jak ołów, kadm, rtęć i chrom VI+, w końcowym produkcie w ilości większej niż 100 mg/kg końcowego wyrobu.

Wytyczne EuPIA[5] i rozporządzenie RS 817.023.21[6] Zarówno farby drukarskie, jak i lakiery stosowane do zadrukowywania muszą być dopuszczone do pośredniego kontaktu z żywnością, innymi słowy muszą to być farby specjalnie przeznaczone do drukowania opakowań spożywczych. Ten fakt powinien odnotować producent/ dostawca farb jasno i precyzyjnie w deklaracji zgodności,

Uniwersalna zasada, mającą zastosowanie do wszystkich wymienionych aktów prawnych i wymagań, opiera się na otrzymaniu od dostawców farb i podłoży, przeznaczonych do zadrukowywania, stosownych deklaracji np. dotyczących zawartości metali ciężkich. Niestety taki sposób postępowania opiera się tylko na zaufaniu i dokumentach, nie jest poparty żadnymi obiektywnymi wynikami badań. Po drugie w przypadku druku zgodność końcowego wyrobu z wymaganiami zależy w znacznym stopniu od samego wykonania zadruku i z tego powodu dostawca farby lub podłoża nie ma wpływu na bezpieczeństwo zdrowotne końcowego wyrobu. Drugim sposobem wykazania zgodności produktu z wymaganiami jest wykonanie stosownych badań. W dalszej części artykułu ten sposób zostanie opisany w rozbiciu na poszczególne wymagania. Dyrektywa 94/62/WE[4] Najprostsze jest wykazanie zgodności z dopuszczalnym limitem zawartości metali ciężkich podanym w dyrektywie 94/62/WE. Wykazanie braku obecności metali ciężkich w końcowym wyrobie polega na roztworzeniu próbki materiału w mieszaninie kwasów i analizie roztworzonej próbki przy pomocy np. atomowej spektroskopii absorpcyjnej. W przypadku badania zawartości chromu VI+ stosuje się np. metody spektrofotometryczne.

Rozporządzenia nr 1935/2004[1], 2023/2006[2], 10/2011[3] Wykazanie zgodności gotowego wyrobu z wymienionymi rozporządzeniami polega na udowodnieniu braku pogorszenia cech organoleptycznych żywności mającej kontakt z zadrukowanym opakowaniem oraz braku migracji składników farb i składników samego materiału opakowaniowego do żywności lub płynów modelowych, imitujących żywność. Migracja globalna odnosi się tylko do materiałów i wyrobów z tworzyw sztucznych. Obejmuje sumę składników nielotnych, jakie zostaną wymyte z materiału przez płyny modelowe, imitujące żywność. Ze względu

e - w yd a ni e d o p o b r a nia n a: w w w.farmacom.com.pl

opakowania Świat Przemysłu Farmaceutycznego 1/2016

na obecność farb, zawsze na zewnętrznej stronie opakowania lub pomiędzy warstwami folii, z punktu widzenia opakowań zadrukowanych migracja globalna ma mniejsze znaczenie niż migracja specyficzna pojedynczych związków chemicznych lub grup związków pochodzących z farb drukarskich. Badania pogorszenia cech organoleptycznych żywności dokonuje się poprzez analizę sensoryczną. Badanie polega na określeniu stopnia przekazywania smaku i zapachu przez opakowanie do żywności. Badanie jest wykonywane na grupie przeszkolonych osób, które smakują i wąchają próbki żywności po kontakcie z badanym materiałem. Jako żywność stosuje się wodę pitną, czekoladę, masło, laktozę itp. Istnieje również możliwość wykonania analizy na produkcie spożywczym dostarczonym przez klienta. Wynikiem badania jest ocena liczbowa i opisowa np.: 1 - ledwo wyczuwalne odchylenie zapachowe/smakowe. Niestety nigdzie nie jest zdefiniowane, jaki wynik analizy sensorycznej jest nieakceptowalny. Np. wynik 3 – znaczące odchylenie zapachowe/smakowe może być zupełnie dobre dla opakowania do farby do włosów, ale zupełnie nieakceptowalne dla opakowania na ptasie mleczko. W związku z tym jedynym rozwiązaniem jest określenie na etapie podpisywania umowy z dostawcą/obiorcą opakowań konkretnej wartości analizy sensorycznej. Analiza sensoryczna jest kluczowym parametrem z punktu widzenia drukarni. Za zdecydowaną większość problemów

e - w yd a n i e d o p o b r a nia n a: w w w.farmacom.com.pl

ze skażeniem produktów spożywczych obcym smakiem lub zapachem odpowiadają farby drukarskie. Przyczyną może być zbyt krótki czas schnięcia farby, zbyt duża ilość farby lub duża wrażliwość danego produktu spożywczego na dany typ farb. Duże znaczenie ma również stosowanie specjalnych farb niskomigracyjnych, dedykowanych specjalnie do rynku opakowań spożywczych.

Za zdecydowaną większość problemów ze skażeniem produktów spożywczych obcym smakiem lub zapachem odpowiadają farby drukarskie

Migracja specyficzna jest, obok analizy sensorycznej, najważniejszym badaniem potwierdzającym spełnienie wymagań zdrowotnych przez opakowania zadrukowane. Jednocześnie jest to najdroższa część badań. Pierwszym punktem w procesie badawczym jest precyzyjne określenie przeznaczenia zadrukowanego wyrobu. Tutaj niezbędna jest współpraca pomiędzy dostawcą opakowań a odbiorcą. Przed badaniem migracji specyficznej należy podać albo konkretny rodzaj pakowanego produktu np. tabletki, suplementy diety, produkt ciekły o określonym pH i zawartości tłuszczu lub alkoholu. Następnie należy opisać sposób pakowania i przechowywania: np. pakowanie w temperaturze pokojowej i przechowywanie 3 lata na półce Jeżeli producent folii lub opakowania nie może określić końcowego przeznaczenia wyrobu, przyjmuje się warunki najbardziej szerokie np. każdy rodzaj produktu przechowywany w temperaturze pokojowej lub niższej, powyżej 6 miesięcy. Kolejnym krokiem jest wytypowanie substancji, które należy oznaczyć. Do tego celu niezbędne są deklaracje zgodności. Dla folii i laminatów z tworzyw sztucznych wzór deklaracji zgodności podaje załącznik IV rozporządzenia (UE) nr 10/2011[3]. Deklaracje dla pozostałych materiałów wyglądają podobnie. Wystawca deklaracji wymienia w niej substancje, które posiadają limity migracji specyficznej lub podaje informacje, że takich substancji nie ma. Bez tej informacji nie można ustalić zakresu migracji specyficznej. W przypadku składników farb poważnym problemem, który wydłuża czas badań nawet do kilku miesięcy, jest poufność danych. Jedynym i najczęściej stosowanym sposobem postępowania jest podpisanie umowy o poufności pomiędzy laboratorium wykonującym badania a dostawcą/producentem farb. Na końcu badania zleceniodawca, czyli producent folii, laminatu, materiału zadrukowanego, otrzymuje sprawozdanie, na którym zamiast konkretnej substancji są podane oznaczenia literowe, wartość migracji oraz określenie, czy limit migracji jest spełniony, czy nie. Oczywiście powyższe ograniczenia dotyczą tylko badań komercyjnych i nie dotyczą kontroli urzędowej, która ma prawo zażądać ujawnienia użytych substancji. Należy wyraźnie podkreślić, że deklaracji zgodności nie zastępują karty techniczne, w których są podawane właściwości użytkowe i przetwórcze farb i folii oraz karty charakterystyki, zawierające informacje o bezpieczeństwie stosowania danych wyrobów.

reklama

Ostatnim krokiem jest wykonanie badań i interpretacja otrzymanych wyników. We wszystkich przypadkach należy wykonać badanie migracji do płynów modelowych żywności. Otrzymane wyniki migracji porównuje się z limitami migracji specyficznej. Związki ujęte w rozporządzeniu (UE) nr 10/2011 porównuje się z limitami wymienionymi w załącznikach I i II rozporządzenia[3], natomiast np. fotoinicjatory z wytycznymi EuPIA[5] lub Swiss Ordinance. Z przeprowadzonych dotychczas badań w laboratorium J S Hamilton Poland S.A wynika, że spełnienie limitów migracji specyficznej dla opakowań spożywczych nie jest zbyt trudne. Natomiast występują poważne problemy ze spełnieniem wymagań migracji składników farb i lakierów UV dla materiałów zadrukowanych zewnętrznie tzn. z drukiem nawierzchniowym. Ze zbadanych dotychczas laminatów o różnej budowie wynika, że dochodzi do tzw. set-oﬀ, czyli odbijania się składników farb i lakierów ze strony zadrukowanej na stronę niezadrukowaną. Należy podkreślić, że zjawisko to zachodzi mimo zachowania należytej staranności przy wykonywaniu druku. Na chwilę obecną trwają prace nad zlikwidowaniem tego zjawiska.

Podsumowanie W artykule nakreślono podstawowe wymagania stawiane opakowaniom zadrukowanym przeznaczonym do kontaktu z żywnością i farmaceutykami. Problem bezpieczeństwa zdrowotnego takich opakowań będzie narastał. Powodem tego jest coraz większa troska o zdrowie konsumentów oraz rozwój technik analitycznych, umożliwiających oznaczanie coraz bardziej skomplikowanych substancji na coraz niższych poziomach. Odpowiedzią procentów i użytkowników farb jest wprowadzanie udoskonalonych farb niskomigracyjnych i doskonalenie technik drukarskich np. poprzez zmniejszanie ilość użytych farb.

Literatura

[1] Rozporządzenie (WE) nr 1935/2004 Parlamentu Europejskiego i Rady z dnia 27 października 2004 r. W sprawie materiałów i wyrobów przeznaczonych do kontaktu z żywnością oraz uchylające dyrektywy 80/590/EWG i 89/109/EWG [2] Rozporządzenie (WE) nr 2023/2006 z dnia 22 grudnia 2006 r. w sprawie dobrej praktyki produkcyjnej w odniesieniu do materiałów i wyrobów przeznaczonych do kontaktu z żywnością [3] Rozporządzenie Komisji (UE) nr 10/2011 z dnia 14 stycznia 2011 r. w sprawie materiałów i wyrobów z tworzyw sztucznych przeznaczonych do kontaktu z żywnością [4] Dyrektywa 94/62/WE Parlamentu Europejskiego i Rady z dnia 20 grudnia 1994 r. w sprawie opakowań i odpadów opakowaniowych [5] EuPIA Suitability list of photo-initiators for low migration uv printing inks and varnishes, June 2010 [6] Annex 6 of the Ordinance of the FDHA on articles and materials of 23 November 2005 (RS 817.023.21), lists of permitted substances for the manufacture of packaging inks, subject to the requirements set out therein

produkcja Świat Przemysłu Farmaceutycznego 1/2016

Pharmacovigilance – Monitorowanie Działań Niepożądanych

Anna Zaremba, Elżbieta Bętkowska-Ożóg ELPHARMA

ażdy lek przez nas przyjmowany wykazuje nie tylko efekt leczniczy, ale także obciążony jest zazwyczaj szeregiem działań niepożądanych. To czy po przyjęciu danego leku wystąpi działanie niepożądane, a także jak silne czy słabe ono będzie – zależy przede wszystkim od naszego organizmu i trybu życia. Działanie niepożądane to zgodnie z przyjętą definicją każde niekorzystne i niezamierzone działanie występujące po podaniu leku przy jego prawidłowym stosowaniu (tzn. zgodnie z zaleceniami lekarza czy też stosowaniu się do przeciwwskazań i środków ostrożności zamieszczonych w ulotce dołączonej do leku). By chronić pacjenta został stworzony system nadzoru nad bezpieczeństwem farmakoterapii – z języka angielskiego Pharmacovigilance (gr. pharmakon - lek oraz łac. vigilare – zachować czujność), tłumaczony również jako System Monitorowania Działań Niepożądanych Produktów Leczniczych, któremu podlegają wszystkie zarejestrowane leki. W Unii Europejskiej organami odpowiedzialnymi za działanie systemu są: krajowe urzędy ds. rejestracji leków w państwach członkowskich, Komisja Europejska jako właściwy organ dla produktów leczniczych, zatwierdzonych w drodze procedury centralnej w UE oraz Europejska Agencja ds. Leków (European Medicines Agency, EMA), odpowiadająca za produkty

e - w yd a n i e d o p o b r a nia n a: w w w.farmacom.com.pl

lecznicze zatwierdzone w drodze procedury centralnej i koordynację systemu. Działania podejmowane w ramach Pharmacovigilance dotyczą czterech głównych obszarów: zbiór informacji, ich analiza i wykrywanie nowych sygnałów, podejmowanie działań regulacyjnych oraz komunikacja pomiędzy interesariuszami. Zbiór danych, kluczowych informacji na temat leków prowadzony jest ze wszystkich dostępnych źródeł, w tym zgłoszeń przypadków dotyczących indywidualnych pacjentów, aktualizowanych okresowo raportów bezpieczeństwa, badań epidemiologicznych czy badań klinicznych, a także przeglądów literatury medycznej. Należy zaznaczyć, że w momencie rejestracji danego leku wiedza o nim jest niepełna. Zostaje ona uzupełniana gdy pacjenci mają bezpośrednią styczność z danym lekiem czy też pojawiają się nowe informacje w literaturze medycznej. Dzięki temu można obserwować dany lek w dłuższej perspektywie czasowej, co pozwala zdobyć wiedzę o tym, jakie będą odległe skutki przyjmowania leku, jakie czynniki ryzyka wpływają na jego skuteczność i bezpieczeństwo, a także jakie interakcje z innymi lekami posiada. Wszystkie informacje podlegają analizie. Na jej podstawie wykrywa się sygnały wskazujące na możliwe

produkcja Świat Przemysłu Farmaceutycznego 1/2016

nia podejrzanych działań niepożądanych wprowadzono elektroniczny system - Eudravigilance. Jest to sieć przetwarzania danych i system zarządzania do raportowania oraz oceny podejrzewanych działań niepożądanych zarówno w trakcie jak i po wydaniu pozwolenia na dopuszczenie do obrotu. W odniesieniu do produktów zarejestrowanych w danym kraju analizą danych zajmują się agencje rejestracyjne, natomiast w odniesieniu do produktów własnych – firmy farmaceutyczne. Na poziomie międzynarodowym działa Europejska Agencja ds. Leków, w której analizą i oceną zajmuje się Pharmacovigilance Risk Assessment Commitee (PRAC) – Komitet ds. Oceny Ryzyka w ramach Nadzoru nad Bezpieczeństwem Farmakoterapii. Komitet ocenia nowe bądź znane niekorzystne działanie, które potencjalnie spowodowane jest przez dany lek. Umożliwia to ustalenie istnienia związku przyczynowego między danym zdarzeniem, a stosowanym lekiem. Następnie wydawane są zalecenia, zatwierdzane przez odpowiednie organy, które wymagają od wytwórcy przykładowo dostarczenia dodatkowych informacji, albo też aktualizacji charakterystyki produktu leczniczego (SPC), ulotki produktu. System ten pozwala na szybką komunikację i wymianę informacji pomiędzy interesariuszami – Europejską Agencją ds. Leków , koncernami farmaceutycznymi (wytwórcami leków), właściwymi organami krajowymi (Główny Inspektorat Farmaceutyczny, GIF; Urząd Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, URPLWMiPB) oraz pracownikami służby zdrowia i pacjentami. W tym celu została utworzona strona internetowa (www.ema.europa.eu). Wydawane są także publikacje (przykładowo protokoły, programy z prac komitetów) czy też komunikaty dotyczące bezpieczeństwa. nowe lub zmieniające się zagrożenia. Jest to najważniejsze zadanie z punktu widzenia bezpieczeństwa. Ocenia się plany zarządzania ryzykiem, zgłoszenia przypadków, raporty z badań, okresowe raporty o bezpieczeństwie oraz oceny korzyści do ryzyka przedstawione przez podmioty odpowiedzialne posiadające pozwolenie na dopuszczenie do obrotu. Na podstawie otrzymanych i przeanalizowanych informacji określa się ryzyko pod względem jego prawdopodobieństwa, wielkości, a także definiuje się czynniki ryzyka. Gdy ryzyko stosowania danego produktu będzie większe niż korzyści podejmowane są odpowiednie decyzje i działania regulacyjne w celu wycofania lub ograniczenia stosowania danego produktu i ochrony zdrowia publicznego. Zgłoszenie działania niepożądanego jest obowiązkiem lekarzy i farmaceutów. Jednakże zgłaszać mogą także inni pracownicy Służby Zdrowia i sami pacjenci czy ich opiekunowie. Osoby prawnie zobowiązane do zgłoszenia, w przypadku ciężkich działań niepożądanych informację o nich powinno przekazać do 15 dni, natomiast gdy przypadek został zakwalifikowany jako nie ciężki w terminie nie przekraczającym 90 dni. W ostatnich latach w Unii Europejskiej w celu uproszczenia zasad zgłasza-

Niektóre produkty lecznicze są jednak dopuszczone do obrotu pod warunkiem dodatkowego monitorowania. Są to między innymi produkty lecznicze z nową substancją leczniczą (wprowadzoną w UE po 1.01.2011r.) czy biologiczne produkty lecznicze (w tym szczepionki, preparaty pozyskiwane z osocza stanowiące priorytet dla nadzoru nad bezpieczeństwem farmakoterapii). Oprócz tego właściwe organy mogą również wymagać dodatkowego monitorowania w przypadku specjalnych produktów leczniczych, podlegających obowiązkowi przeprowadzenia badań, dotyczących bezpieczeństwa po wydaniu pozwolenia czy też wtedy gdy lek został dopuszczony do obrotu warunkowo lub w wyjątkowych okolicznościach. Produkty lecznicze objęte dodatkowym monitorowaniem oznaczone są czarnym odwróconym trójkątem oraz posiadają odpowiednie standardowe objaśnienie umieszczone w charakterystyce produktu leczniczego i na ulotce dołączonej do opakowania. Działania podejmowane w ramach Pharmacovigilance umożliwiają zmniejszenie występowania działań niepożądaniach, wywołanych stosowaniem danego leku, a także szybką reakcję lekarza i w ten sposób ochronę pacjentów, ograniczając zagrożenia dotyczące farmakoterapii.

e - w yd a ni e d o p o b r a nia n a: w w w.farmacom.com.pl

produkcja Świat Przemysłu Farmaceutycznego 1/2016

Aspekty bezpieczeństwa w projektowaniu i oddaniu do eksploatacji instalacji technologicznych przeładunkowych produktów chemicznych Jarosław Walczak Dyrektor Handlowy / Pełnomocnik ds. ZSZ / Inspektor Ochrony Przeciwpożarowej w Palmark Marek Płończak Sp. k.

W artykule pt. „Bezpieczeństwo eksploatacji i procesu przyjęcia produktów chemicznych z cystern” zamieszczonego w numerze 03/2015 opisałem, że na bezpieczny przeładunek produktów chemicznych ma wpływ między innymi czynnik związany ze stanem technicznym instalacji technologicznej przeładunkowej opróżniania zbiorników transportowych.

nstalacja technologiczna przeładunkowa opróżniania cystern kolejowych i cystern drogowych stanowi układ instalacyjny ciśnieniowy lub bezciśnieniowy grawitacyjny, licząc, zależnie od rozwiązania technologicznego, od ostatniego zaworu odcinającego urządzenia NO na stanowisku przeładunkowym zbiorników transportowych, poprzez układ rurociągów z armaturą odcinająco – kontrolną, pompownię i urządzenie pomiarowe do zbiornika magazynowego włącznie. Instalacja technologiczna to zespół odpowiednio połączonych elementów, służących do transportu mediów i produktów, składa się ze zbiornika lub zbiorników magazynowych, elementów rurowych i złącznych, armatury odcinającej, zaporowej i regulacyjnej, armatury bezpieczeństwa i aparatów kontrolno – pomiarowych. Pracuje w układzie tłoczenia ciśnieniowym, niskociśnieniowym lub bezciśnieniowym (grawitacyjnym).

Projektowanie instalacji Proces eksploatacji instalacji technologicznej przyjęcia produktów zaczyna się już na etapie jej projektowania. Projektant po otrzymaniu podstawowych warunków brzegowych pracy instalacji od jej przeszłego eksploatującego na poziomie organizacyjnym, Dyrekto-

e - w yd a n i e d o p o b r a nia n a: w w w.farmacom.com.pl

ra, Kierownika Wydziału lub Kierownika Obiektu, określających transportowany produkt, wstępne lokalizacje instalacji zbiornikowej, stanowiska przeładunku zbiorników transportowych, pompowni, rozdzielni elektrycznej, itp. przygotowuje koncepcję na bazie planu zagospodarowania terenu ze schematem technologicznym. Na etapie uzgodnienia schematu technologicznego z przedstawicielem eksploatującego na poziomie organizacyjnym, Dyrektorem, Kierownikiem Wydziału lub Kierownikiem Obiektu, projektant powinien zasięgnąć opinii również przedstawiciela eksploatującego z poziomu pracownika obsługującego instalację, aby móc zdefiniować możliwe problemy natury obsługowej, konserwatorskiej czy serwisowej. Dopiero po zebraniu wszystkich wiadomości w zakresie użytkowania projektowanej instalacji, projektant dobiera materiały, z których należy wykonać elementy rurociągów oraz materiały, z których muszą być wykonane korpusy, uszczelnienia i kule bądź noże zaworów odcinających, stopień zabezpieczeń technicznych, układ pompowy tłoczenia produktu do zbiorników, układ pomiarowy i wielkość oraz wyposażenie samych zbiorników magazynowych. Ostatecznie projektant dobiera do zastosowanych urządzeń instalację elektryczną zasilania i sterowania aparatami, zabezpieczenia przeciwpożarowe oraz zabezpieczenia

produkcja Świat Przemysłu Farmaceutycznego 1/2016

techniczne, wynikające z bezpieczeństwa i higieny pracy na projektowanej instalacji.

Bezpieczeństwo instalacji Poziom projektowanego bezpieczeństwa technicznego instalacji oczywiście wpływa na koszt realizacji całości zadania. Projektant jest zobowiązany wybrać i zaproponować takie rozwiązanie technologiczne, aby eksploatujący był zadowolony z poziomu technicznego, zapewniającego jak najmniejszą awaryjność instalacji oraz właściwy poziom bezpieczeństwa adekwatny do planowanych, możliwych do udźwignięcia, kosztów realizacji. Poziomy projektowane bezpieczeństwa dzielimy na: •• podstawowy, wynikający z przepisów prawnych, •• średniowysoki, spełniający podstawowe wymogi przepisów prawnych oraz wynikające z uzgodnień pomiędzy projektantem i eksploatującym, •• wysoki, wynikający zazwyczaj ze standardu technicznego zakładu opartego na strategii relacji: zakład = społeczeństwo = środowisko naturalne, charakteryzującego się zazwyczaj wysokim stopniem zautomatyzowania procesu i jego monitoringu.

Oparty jest na rozporządzeniu Ministra Infrastruktury z dnia 12 kwietnia 2002r. w sprawie warunków technicznych, jakim powinny odpowiadać budynki i ich usytuowanie (DZ.U. nr 75 poz. 690 z późń. zm.), jedynym akcie prawnym mającym zastosowanie dla projektowania instalacji technologicznych na terenie zakładów przemysłowych. Jednak dla projektowania instalacji technologicznych mediów i produktów chemicznych, klasyfikowanych jako produkty niebezpieczne, podstawowym dokumentem jest, traktowane jako źródło wiedzy inżynierskiej, rozporządzenie Ministra Gospodarki z dnia 21 listopada 2005r. w sprawie warunków technicznych, jakim powinny odpowiadać bazy i stacje paliw płynnych, rurociągi przesyłowe dalekosiężne służące do transportu ropy naftowej i produktów naftowych i ich usytuowanie (Dz. U. nr 243 poz. 2063 z późn. zm.). W tych aktach prawnych znajdziemy wymagania lokalizacyjne, techniczne, podstawowe zabezpieczenia oraz klasyfikację stref zagrożenia wybuchem. W aspekcie bezpieczeństwa pożarowego instalacji technologicznej wykładnią są przepisy rozporządzenia Ministra Spraw Wewnętrznych i Administracji z dnia 7 czerwca 2010r. w sprawie ochrony przeciwpożarowej budynków, innych obiektów budowlanych i terenów

e - w yd a ni e d o p o b r a nia n a: w w w.farmacom.com.pl

produkcja Świat Przemysłu Farmaceutycznego 1/2016

Rys. 1. Zbiorniki magazynowe

Rys. 2. Instalacja technologiczna napełniania zbiorników magazynowych

(Dz. U. nr 109 poz. 719) oraz rozporządzenie Ministra Spraw Wewnętrznych i Administracji z dnia 24 lipca 2009r. w sprawie przeciwpożarowego zaopatrzenia w wodę oraz dróg pożarowych (Dz. U. nr 124 poz. 1030). Dokumentację projektową pod kątem bezpieczeństwa i higieny pracy należy oprzeć na rozporządzeniu Ministra Gospodarki z dnia 8 lipca 2010r. w sprawie minimalnych wymagań, dotyczących bezpieczeństwa i higieny pracy, związanych z możliwością wystąpienia w miejscu pracy atmosfery wybuchowej (Dz. U. nr 138 poz. 931 z późn. zm.), rozporządzeniem Ministra Zdrowia z dnia 30 grudnia 2004 r. w sprawie bezpieczeństwa i higieny pracy związanej z występowaniem w miejscu pracy czynników chemicznych (Dz. U. nr 11 poz. 86 z późn. zm.) oraz rozporządzeniem Ministra Gospodarki, Pracy i Polityki Społecznej z dnia 26 lutego 2004r. w sprawie bezpieczeństwa i higieny pracy przy magazynowaniu, napełnianiu i rozprowadzaniu gazów płynnych (Dz. U. nr 43 poz. 395 z późn. zm.). Nie mniej ważnym obszarem jest ochrona środowiska naturalnego, do którego dokumentacja projektowa powinna się odnosić na podstawie ustawy Prawo Ochrony Środowiska oraz rozporządzenia Rady Ministrów z dnia 9 listopada 2010r. w sprawie przedsięwzięć mogących znacząco oddziaływać na środowisko (Dz. U. nr 213 poz. 1397). Kwestie techniczne, bezpieczeństwa projektowania i eksploatacji zastosowanych urządzeń i aparatów regulują przepisy szczegółowe warunków technicznych dla urządzeń podlegających dozorowi technicznemu wymieRys. 3. Instalacja technologiczna napełniania zbiorników magazynowych

nionych w rozporządzeniu Rady Ministrów z dnia 7 grudnia 2012r. w sprawie rodzajów urządzeń technicznych podlegających dozorowi technicznemu (Dz. U. z 2012r. poz. 1468).

Poziom średniowysoki Spełnia wszystkie wymagania przepisów prawnych i jest rozszerzony przez projektanta po uzgodnieniu z eksploatującym o sferę zautomatyzowania pewnych procesów z sygnalizacją stanów awaryjnych. Takim rozszerzeniem podstawowego zakresu może być zastosowanie instalacji detekcyjnej cieczy sygnalizującej jej wyciek z automatycznym odcięciem transportu medium lub produktu, zastosowanie instalacji pomiarowej poziomu cieczy w zbiorniku sygnalizującej maksymalny stan jego napełnienia lub dolny stan napełnienia połączony z zabezpieczeniem pomp przed suchobiegiem, lub zastosowania pełnej hermetyzacji procesu przez zastosowanie wahadła gazowego przeładunku cystern i zbiorników awaryjnych, umożliwiających przejęcie ewentualnych rozlewisk i wycieków z instalacji lub zbiorników magazynowych.

Poziom wysoki Obserwowany jest w największych zakładach zdolnych udźwignąć koszty jego realizacji. Poziom ten opiera się przede wszystkim na strategii zakładu chcącego funkcjonować w harmonii z otaczającym środowiskiem społeczno-przyrodniczym. Oprócz wysokiej klasy zabezpieczeń technicznych dla wszystkich możliwych aspektów pracy instalacji technologicznej z pełnym sterowaniem, wizualizacją i ustawiczną kontrolą bardzo duży nacisk kładzie się na świadomość pracowników (rozliczne szkolenia, biuletyny, odprawy, itp. działania podnoszące czujność pracowników). Poza tym zakład pełni ważną rolę społeczną uczestnicząc czynnie w życiu społecznym miejscowości w której funkcjonuje oraz na bieżąco informuje mieszkańców o ważnych działaniach.

Oddanie instalacji do eksploatacji Wpływ na poprawną eksploatację instalacji technologicznej mają również warunki montażowe. Coraz częściej inwestycje realizuje się z bardzo napiętym harmonogramem robót, co sprawia, że jakość i staranność wykonania nie zawsze jest zachowana. Niestety w branży instalacji

e - w yd a n i e d o p o b r a nia n a: w w w.farmacom.com.pl

you sample processes the way you want. Flexible formats and volumes adapt to your process for robust, reliable monitoring and quality assurance.

Sampling Challenges • Inflexibility in sampling plan adjustment • Long lead times between samples (SIP, welding) • Operator error

And with our unique, patented technologies, you get faster turnaround time between samples while minimizing loss of product and avoid the risk of contamination.

• Risk of contamination • Inability to implement single-use sampling on fully autoclaved vessels

® Now that’s effortless. NovaSeptum Single-Use Sterile Sampling System Ideal Requirements Flexible, Efficient and Safe Connector

3/8 in.

TC 1.5 in., & 2 in.

• Easy to use, handle and validate • Reliable: Collect a representative sample

Do something amazing with NovaSeptum® Sampling.

Ingold®

Effortless.

In-line Single use

In-line

If that’s not how you’d describe your current sampling process, you need NovaSeptum® Needle free sampling. From the bioreactor to final sterile filtration, the NovaSeptum® sampling system lets Single use you sample processes the way you want. Flexible formats and volumes adapt to your process for robust, reliable monitoring and quality Custom assurance.

fully autoclaved vessels

Now that’s effortless. Connector

Size

Flat Bags 50 -1000 mL

Autoclavable Flat Bags 50 - 1000 mL

Bottles 60 - 500 mL

Syringes 5 and 20 mL

PETG

Polycarbonate

Ingold®

Contact material PE RECOMMENDED APPLICATIONS AND CAPABILITIES Volume accuracy

Single units

•

Multisampling (x5 units) Volume indication

In-line

•

Heat welding C-Flex® Size

Viscous liquids Contact material

• •

Syringes 5 and 20 mL

PETG

Polycarbonate

•

••

•

Endotoxin recovery Multisampling (x5 units)

••

Volume indication Tamper evidence

•

Autoclavable Protected crimps after Heat welding C-Flex® separation

••

Viscous liquids

•

VHP-isolator compatible

•

Freezing -80 ºC

•

Bottles 60 - 500 mL

•

Transfer Tube 0.5 & 1m PE/Silicone/C-Flex® tubing

•

••

• Push to Sample Flexible

•

••

•

••

•

•• Clean separation in one move A connector for any configuration • 5 to 1000 mL at - 80 to 134°C

• Up to 45 samples from one connector

•

Our continued commitment to single-use sampling, and close collaboration with end users drives us to keep developing innovative, robust and adaptable solutions to meet your changing sampling needs, whether in traditional stainless steel or single-use processes. at www.millipore.com/novaseptum

NovaSeptum® Solution – •Effortless Pre-sterilized Sampling • A format for every application

•

Endotoxin recovery Our continued commitment• to single-use sampling, and close ••collaboration with•• end users drives us to Tamper evidence Protected crimps after innovative, keep developing solutions to •meet your changing • robust and adaptable • • sampling needs, • separation whether in traditional stainless steel or single-use processes.

Discover the NovaSeptum® sampling line atDiscover www.millipore.com/novaseptum the NovaSeptum® sampling line

• A connector for any configuration

• P roductive: Fast and streamlined sampling solution throughout your entire process

Easy & Efficient

••

•

• C ost effective: Ability to sample very small volumes, saves time and energy

• F lexible: Capable of collecting samples in various sizes and formats anywhere required

••

•

Flexible

• S afe: Contamination-free sampling; operators protected

• 5 to 1000 mL at - 80 to 134°C

Custom

Autoclavable Flat Bags 50 - 1000 mL

VHP-isolator RECOMMENDED APPLICATIONS AND CAPABILITIES • Volume accuracy compatible Single units

•

Needle free Single use

• •

• Easy to use, handle and validate

• A format for every application

Flat Bags 50 -1000 mL

•

In-line Single use

•Everywhere You • Need

Autoclavable

NovaSeptum® Solution – Effortless Sampling • Reliable: Collect a representative sample Ideal Requirements

TC 1.5 in., & 2 in.

Transfer Tube 0.5 & 1m PE/Silicone/C-Flex® tubing

• •

Freezing -80 ºC The Right Format •

Sampling Challenges

• • PInflexibility roductive: Fast and streamlined sampling in sampling plan adjustment • solution Long leadthroughout times between (SIP, welding) your samples entire process • Operator error

Everywhere You Need

3/8 in.

• Cost effective: Ability to sample very small volumes, saves time and energy

• • FRisk lexible: Capable of collecting samples in various of contamination andtoformats anywhere required • sizes Inability implement single-use sampling on

And with our unique, patented technologies, you get faster turnaround time between samples while minimizing loss of product and avoid the risk of contamination.

The Right Format

• Safe: Contamination-free sampling; operators protected

Easy & Efficient • Pre-sterilized

Reliable • Push to Sample • True representative sample

• Clean separation in one move • Up to 45 samples from one connector

• No cross contamination Reliable

•• Meets the most demanding requirements True representative sample • Safe and easy for operators • No cross contamination

• Meets the most demanding requirements • Safe and easy for operators Merck Millipore and the M logo are trademarks of Merck KGaA, Darmstadt, Germany. Merck Millipore and the Mis logo are trademarks of Merck KGaA, Darmstadt, Germany. Ingold a registered trademark of Mettler-Toledo AG Corporation. Ingold is a registered trademark of Mettler-Toledo AG Corporation. C-Flex isis aa registered registered trademark trademark ofof StSt Gobain Gobain Performance Performance Plastics Plastics Corporation. Corporation. C-Flex NovaSeptum is a registered trademark of Millipore Corporation. Lit no. PS4422EN00 Rev. A 11/12 NovaSeptum is a registered trademark of Millipore Corporation. Lit no. PS4422EN00 Rev. A 11/12 © 2012. EMD Millipore Corporation, Billerica, MA 01821 U.S.A. All rights reserved. PS-SBU-12-07226 © 2012. EMD Millipore Corporation, Billerica, MA 01821 U.S.A. All rights reserved. PS-SBU-12-07226

produkcja Świat Przemysłu Farmaceutycznego 1/2016

Rys. 4. Pompownia z układem pomiarowym

Rys. 6. Węzeł redukcyjny gazów płynnych

mediów i produktów niebezpiecznych niezachowanie właściwej jakości prac może mieć katastrofalne skutki podczas jej realizacji i to niekoniecznie w jej początkowej fazie. Mnożące się usterki, materiały zastępcze łatwiej dostępne, nieszczelności, wady montażowe utrudniają eksploatację i zagrażają zdrowiu, a nawet życiu pracowników obsługi. Oddawanie do eksploatacji instalacji technologicznej, pomijając kwestię oddawania obiektu do użytkowania zgodnie z Prawem Budowalnym, zazwyczaj wiąże się z badaniami i pomiarami odbiorczymi oraz rejestracją urządzeń we właściwej jednostce dozoru technicznego realizowanej przez UDT lub TDT. Na poczet odbiorów dozorowych wykonawca zobowiązany jest dostarczyć właściwej treści dokumentację rejestracyjną zgodnie z wymaganiami dozoru technicznego. Należy przy tym zauważyć, że odpowiedzialność za jakość, parametry, stan techniczny urządzeń technicznych podlegających dozorowi technicznemu nie odpowiada inspektor podpisujący się pod protokołem i decyzją uprawniającą do eksploatacji, lecz tzw. wytwórca urządzenia. Wytwórcą, w myśl dyrektyw europejskich, jest producent, upoważniony przedstawiciel, importer, dystrybutor lub wykonawca wprowadzający urządzenie do obrotu, tj. po raz pierwszy udostępnia urządzenie lub zespół urządzeń na rynku unijnym.

Odpowiedzialnosc wytwórcy VS. odpowiedzialnosć eksploatującego

Rys. 5. Węzeł redukcyjno – pomiarowy instalacji tłocznej

Wytwórca powinien przekazać eksploatującemu dokumentację powykonawczą zawierającą w szczególności świadectwa jakości na zastosowane elementy, materiały, aparaty i urządzenia, protokoły badań i sprawdzeń instalacji, instrukcje obsługi stanowiskowe, instrukcje eksploatacji poszczególnych zastosowanych aparatów i urządzeń oraz instrukcję eksploatacji całej instalacji w powiązaniu z innymi obiektami (jeśli występuje). Przed oddaniem instalacji technologicznej do eksploatacji wytwórca powinien przeszkolić pracowników przewidzianych do jej eksploatacji w zakresie bieżącej obsługi, czynności, które należy podjąć w razie wystąpienia awarii, czynności konserwujących, czynności serwisowych, zagrożeń związanych z bezpieczeństwem i higieną pracy oraz zagrożeń pożarowych i wybuchowych z zasadami ich przeciwdziałaniu. Eksploatujący powinien zapewnić opracowanie dokumentu zabezpieczenia stanowiska pracy przed wybuchem, instrukcji bezpieczeństwa pożarowego oraz analizy zagrożeń, z którymi to dokumentami powinien zapoznać pracowników obsługi. Poza tym eksploatujący powinien zapewnić swoim pracownikom właściwe środki ochrony osobistej, podręczne środki ochrony przeciwpożarowej i przede wszystkim właściwe dla stanowiska pracy kwalifikacje. Pracownicy obsługujący instalację technologiczną powinni dbać o jej stan techniczny, na bieżąco ją monitorując zgodnie z zapisami instrukcji obsługi. Należy pamiętać, że prowadzenie terminowo badań, przeglądów i pomiarów okresowych zapewnia utrzymanie instalacji technologicznej i jej zabezpieczeń na właściwym, pożądanym poziomie i zapewni jej bezproblemową pracę.

Podsumowanie Całość procesu transportu mediów i produktów chemicznych lub ropopochodnych wymaga maksymalnego poświęcenia uwagi na etapie eksploatacji instalacji technologicznej, jak również podczas jej projektowania i wykonania przez wyspecjalizowaną firmę. Tylko w taki sposób można zapewnić bezpieczeństwo techniczne i bezpieczeństwo pracy.

e - w yd a n i e d o p o b r a nia n a: w w w.farmacom.com.pl

produkcja Świat Przemysłu Farmaceutycznego 1/2016

PRZEWODNIK TECHNOLOGA – część I

Kapsułka miękka

Jak powstaje? Łukasz Uszakiewicz Dyrektor ds. Zapewnienia i Kontroli Jakości

Kapsułki miękkie są jednoczęściowymi, hermetycznie zamkniętymi postaciami leków / suplementów diety / wyrobów medycznych/ kosmetyków wypełnionymi olejami, bezwodnymi cieczami. Mogą być także wypełnione ciałami stałymi w postaci pasty lub zawiesiny bezwodnej.

łównym składnikiem otoczki kapsułki jest żelatyna. Ma ona unikalne właściwości nadające siłę i wytrzymałość otoczce przez co chroni materiał wypełnienia przed oksydacją atmosferyczną. Kapsułki miękkie zyskały ogromną popularność zarówno wśród leków na receptę, bez recepty oraz w suplementach diety. Popularność ta związana jest z następującymi zaletami: •• Zwiększona przyswajalność zawartych w nich substancji •• Łatwiejsze połykanie •• Większe zaufanie konsumentów •• Elegancki wygląd •• Maskowanie zapachów •• Dłuższy okres przydatności do spożycia •• Szybkie działanie •• Szybkie i elastyczne formowanie.

ZAMÓW PRENUMERATĘ

Kapsułki miękkie dostępne są w szerokiej gamie kształtów, rozmiarów, kolorów oraz kombinacji kolorów. Zapewniają optymalną objętość dla każdego

ZAMÓW PRENUMERATĘ

Kontakt:

kosmetyka@farmacom.com.pl

e - w yd a n i e d o p o b r a nia n a: w w w.farmacom.com.pl

indywidualnego związku chemicznego lub ich mieszaniny. Jest to dobra alternatywa zarówno dla innych typów kapsułek jak i dla specjalistycznych tabletek powlekanych.

PROCES PRODUKCJI Wypełnienie oraz masa żelatynowa kapsułki Te dwie fazy są kluczem dla procesu kapsułkowania. Podając za przykład najbardziej złożony typ wypełnienia jakim jest pasta multiwitamin / minerałów lub ekstraktów z ziół – te muszą być przygotowywane z odpowiednią specyfikacją mieszania, homogenizacji i homogenizacji pod próżnią. Wielkość cząstek oraz ich lepkość są optymalizowane dla łatwego i precyzyjnego kapsułkowania. Parametry masy żelatynowej – lepkość, parametry masy wypełnienia – homogenność, rozdrobnienie cząstek, lepkość – to dwa krytyczne elementy dla procesu kapsułkowania jaki zachodzi już na urządzeniu kapsułkującym – kapsułkarce matrycowej – na tej technologii będzie skupiał się przede wszystkim ten artykuł.

produkcja Świat Przemysłu Farmaceutycznego 1/2016

Kapsułka miękka wyróżnia się m.in. eleganckim wyglądem i łatwością połykania

Przygotowanie masy żelatynowej kapsułki jest procesem krytycznym ponieważ ma wpływ na kształt kapsułki, wygląd oraz wytrzymałość szwu.

Kapsułkowanie i suszenie Kapsułkowanie jest najbardziej krytyczną fazą produkcji kapsułek miękkich. Jest to proces bardziej wymagający od produkcji tabletek lub kapsułek twardych, ponieważ kapsułka miękka jest formowana i wypełniana w jednym kroku w warunkach zmniejszonej wilgotności i precyzyjnie kontrolowanej temperatury – zarówno dozowania, wycinania jak i otoczenia. Po kapsułkowaniu następuje etap suszenia. W pierwszej fazie kapsułki są suszone w bębnach suszących przez około 2 godziny, następnie są rozsypywane na tace wyłożone papierem i transportowane są do tuneli suszących, gdzie powietrze ma laminarny nawiew, tam suszą się przez 2-3 dni. Koniec suszenia kapsułki jest wyznaczany jej twardością – zakres twardości końcowej jest określany w zależności od użytej receptury masy żelatynowej.

Teoria technologii kapsułek miękkich – metoda matrycowa – matryca obrotowa Precyzyjność wypełnienia: Obrotowa matryca od ± 1 do 3% Obecnie najpopularniejszą metodą produkcji kapsułek miękkich jest metoda z zastosowaniem matrycy obrotowej. Dlaczego metoda obrotowa z użyciem matrycy? •• Pozwalają na łatwe dozowanie ciekłych postaci leku •• Precyzyjność i jednakowość dozy – to dominujące korzyści. KAPSUŁKI ŻELATYNOWE MIĘKKIE – zalety: •• Dozowanie płynnych leków •• Precyzyjność i jednakowość dozy •• Szybki czas rozkładu •• Dobra przyswajalność •• Łatwe formowanie •• Oszczędność pieniędzy.

e - w yd a ni e d o p o b r a nia n a: w w w.farmacom.com.pl

produkcja Świat Przemysłu Farmaceutycznego 1/2016

Powody ich światowej popularności Ponieważ substancje aktywne są rozpuszczone lub zawieszone w roztworze, otrzymuje się mieszaniny homogeniczne, co jest wyjątkowo cenne dla preparatów zawierających małe ilości leków (digoksyna, nitrogliceryna). W ostatnich latach przyswajalność substancji aktywnych w kapsułkach miękkich przyciągnęła światową uwagę. Ogólna przyswajalność dla różnych form dozowania w kolejności malejącej: emulsje, kapsułki miękkie, roztwory wodne, kapsułki twarde, tabletki. Główna zaleta kapsułek miękkich w porównaniu z tabletkami czy kapsułkami twardymi to brak kompresji dozowanej substancji. Jest ona albo rozpuszczona bądź zawieszona w roztworze – gdzie ta sama doza w tabletce musi ulec kompresji. Kapsułki miękkie mają zastosowanie w wielu dziedzinach przemysłu. W przemyśle farmaceutycznym – zawierają jednostkowe dawki, które mogą przetrwać w formie fizycznej jako zamknięte ciecze, oleiste składniki aktywne czy proszki zawiesinowe. Wolność wyboru formy jest bardzo różnorodna. Mogą być używane wewnętrznie, do żucia, zewnętrznie lub używane przy preparatyce okulistycznej, jako czopki lub krążki dopochwowe. Największe zastosowanie kapsułek miękkich jest teraz widoczne w polu suplementacji i dietetyki. Kapsułki miękkie są wspaniałym przenośnikiem suplementów witamin i minerałów w postaci ekstraktów ziołowych ale także nienasyconych kwasów tłuszczowych – Omega 3 (rozmaite oleje pochodzenia rybiego czy też olej lniany), Omega 6 (oleje rzepakowe, słonecznikowe i inne), Omega 9 (przykładowo Oliwa z oliwek zimno tłoczona i inne). Przemysł spożywczy wykorzystuje je także do zapakowania skoncentrowanych dodatków smakowych wraz z jedzeniem. Pozwala to na normalizację i ułatwienie wypełnienia opakowania. Aromaty trzymane są w dobrych warunkach i po użyciu nie będzie żadnych pozostałości, gdyż kapsułki miękkie rozpuszczają się w całości. Kapsułki miękkie mogą być także używane do precyzyjnego dawkowania dodatków smakowych do dużych mas spożywczych. Duży pożytek z kapsułek miękkich ma także przemysł kosmetyczny. Kapsułki miękkie są atrakcyjną formą przenośnika olejków i perfum do kąpieli a także mogą służyć jako jednostki dozujące do usuwania lokalnych zmian na skórze lub robienia makijażu. Kapsułki mogą także zostać użyte do kontrolowanego uwalniania insektycydów, nematocydów i pożywek dla roślin. Kapsułki można rozrzucać na zasadzie normalnego rozsiewania lub nawet drogą powietrzną dla wielko-obszarowego zasięgu. Wszelkiego rodzaju kleje, żywice czy katalizatory mogą być kapsułkowane, a zastosowania takie istnieją już w inżynierii i górnictwie. A także w produkcji kapsułek jako nośników farb - Paintball Ta ogromna różnorodność zastosowań nie została jeszcze odkryta przez wielu samodzielnych producentów

Forma miękkich kapsułek żelatynowych poprawiła przyswajalność leku

e - w yd a n i e d o p o b r a nia n a: w w w.farmacom.com.pl

kapsułek. Zastosowania te wyniknęły z zainteresowania przedsiębiorców i współpracy z instytutami badawczymi producentów kapsułek. •• Farmaceutyczna dostępność leków stworzona dla tych form dawkowania i przebadana głównie przez pryzmat czasu rozpadu i strawienia, pokazuje przewagę nad innymi formami podawania leku w stanie stałym. Porównawcze badania są często robione przez pokazanie zależności kapsułki miękkiej jako standard w zestawieniu ze skutecznością osiąganą przez inne formy dawkowania w stanie stałym. •• Fizjologiczna dostępność leków jest często poprawiana od kiedy kapsułki zawierają lek w postaci roztworu lub zawiesiny. Formy sprasowane w postaci tabletek czy ubite w kapsułki twarde nie mają takiego rozpadu i uwalniania jak dawki te same w postaci kapsułek miękkich.

Porównanie czasu rozpuszczenia w kapsułkach witaminowych Kiedy Europejska firma miała problemy ze stabilnością Klometiazolu w tabletkach, produkt został zamieniony na kapsułki żelatynowe. Forma miękkich kapsułek żelatynowych poprawiła przyswajalność leku, co zostało udowodnione przez badania porównawcze parametrów krwi oraz wcześniejsze ustalenie pierwszego obserwowalnego efektu ubocznego (mrowienie nosa). Główne efekty uboczne takie jak niestrawności, nudności oraz wymioty zostały zmniejszone lub całkowicie wyeliminowane. Forma kapsułki pozwala na użycie postaci ciekłej leku (masa klometizaolowa) preferowanej bardziej niż pochodna w postaci stałej

produkcja Świat Przemysłu Farmaceutycznego 1/2016

KOSZTY SUROWCÓW Tabletka 500 mg 20 mln/rok 10 000 000 PLN Kapsułka 400 mg 20 mln/rok – 8 000 000 PLN Oszczędność – 2 000 000 pln Związany z tym powyższym zestawieniem jest także czas życia otoczki, który jest wyższy dla kapsułek, gdyż stanowią one mocniejsza barierę oksydacyjną. Oznacza to, że kapsułki tracą wolniej termin ważności do spożycia / termin ważności niż tabletki, co także obniża ich koszt. Pozostałe ważne czynniki, które nie zostały wymienione wcześniej przy zaletach produkcyjnych, a które nadają kapsułkom żelatynowym dużą popularność: •• Kapsułki łatwiej przełknąć •• Mają przyjemniejszy smak •• Są bardziej atrakcyjne niż większość tabletek •• Konsumenci uważają produkty kapsułkowane za bardziej przekonujące i bardziej pożądane niż podobne produkty tabletkowane.

(etanodisulfonian klometiazolu), która jest używana w produkcji tabletek. Bazując na masie cząsteczkowej, dawka równoważna dla tych dwóch produktów będzie wynosiła 320 mg dla kapsułek do 500 mg dla tabletek. Wygląda na to, że 2 – 3 kapsułki odpowiadają terapeutycznie 3 – 4 tabletkom. Wskazuje to na znaczne ulepszenie w zastosowaniu aktywnych leków w formie ciekłej w organizmach. Podobne badania Weytha z Temazepamem pokazują, że 20 mg dawka w tabletkach daje prosty efekt uspokajający. Ta sama dawka 20 mg w kapsułce dała efekt hipnotyczny czyniąc produkt użytecznym lekiem nasennym. Dodatkową zaletą w obszarze biodostępności jest to, że forma kapsułki może być dowolnie zmieniana lub dostosowywana w przeciwieństwie do innych stałych form dawkowania. Selekcja i użycie cieczy oraz kombinacji cieczy, które zaczynają się od tych niemieszalnych Kontakt: z wodą poprzez emulsję, aż do tych całkowicie mieszalnych z wodą daje wiele możliwości kombinacji tworzenia formy ostatecznej wypełnienia. Zmienianie ilości substancji zagęszczających lub tworzących zawiesinę, pozwala technologom na większą możliwość dostosowania się w tworzeniu nowych postaci dawkowania środków terapeutycznych odpowiadających specyfikacją biofarmaceutycznym.

Popularność kapsułek żelatynowch wśród konsumentów jest związana z: - Łatwiejszym przełykaniem - Przyjemnym smakiem - Większą atrakcyjnością - Konsumenci uważają je za bardziej przekonujące w zastosowaniu.

ZAMÓW PRENUMERATĘ

Kapsułkarka obrotowa do kapsułek miękkich: zasady i najbardziej wydajny tryb pracy Matryca obrotowa jest produktem końcowym 50 lat badań w procesie kapsułkowania z żelatyną miękką i symbolizuje najbardziej perfekcyjny technicznie sposób dozowania. Jak wykazaliśmy wcześniej, kapsułki miękkie mają powtarzalną precyzyjność wypełnienia na poziomie ± 1 do 3%. To o wiele lepiej niż powtarzalność z procesu tabletkosmetyka@farmacom.com.pl kowania bądź wypełniania otoczek twardych, gdzie precyzyjność jest przeważnie w okolicach ± 5 – 7,5%. Powód jest banalnie prosty: materiały sypkie są ściśliwe, a ciecze nie. Tabletki i kapsułki twarde zawierają proszki lub sprasowane granulki natomiast kapsułki miękkie są wypełnione bezwodnymi cieczami lub zawiesinowymi pastami, które są mieszaninami homogenicznymi bezwodnych cieczy i proszków.

ZAMÓW PRENUMERATĘ

Możemy zatem wywnioskować, że lepsza przyswajalność osiągnięta dla kapsułek wpływa na obniżenie dawki w stosunku do tabletek. Wynikiem takiej różnicy w dawce jest obniżenie kosztów produkcji wynikające ze zmniejszonego zużycia drogich surowców. Na przykład 20% obniżenie dawki, gdzie surowce kosztują 1000 pln za kilogram, pozwoli oszczędzić 2 000 000 pln przez rok przy produkcji tony kapsułek rocznie.

Przygotowanie masy żelatynowej Produkt

Skład

Precyzyjność

Kapsułka żelatynowa

Ciecz

±1 do 3%

Tabletka i kapsułka twarda

Proszek/Granulat

±5 do 7,5%

e - w yd a ni e d o p o b r a nia n a: w w w.farmacom.com.pl

produkcja Świat Przemysłu Farmaceutycznego 1/2016

Składnikami masy żelatynowej są: Woda, gliceryna i/lub sorbitol, żelatyna. Gliceryna i woda są ważone do odpowiedniego zbiornika i podgrzewane do 80-85°C. Żelatyna jest naważana do osobnego zbiornika. Zbiornik procesowy, w którym zachodzi proces przygotowania masy żelatynowej, musi być utrzymywany pod próżnią, aby załadować glicerynę oraz wodę, po czym próżnia jest zatrzymywana i powoli miesza się roztwór w temperaturze 80-85°C. Następnie żelatyna jest dodawana pod próżnią przy utrzymaniu ruchu mieszadła lub mieszadeł (zbiorniki wyposażone dodatkowo w homogenizator są bardziej wydajne) na maksymalnych obrotach. Następnie utrzymuje się zadaną temperaturę 80-85°C do czasu tzw. załamania masy żelatynowej – czyli momentu, kiedy na warstwie żelatyny pojawia się charakterystyczny ,,serek’’, a następnie utrzymywana próżnia nie powoduje podnoszenia się masy żelatynowej w zbiorniku reakcyjnym. Po pięciu minutach mieszania należy odczekać, aby próżnia wyciągnęła także pęcherzyki powietrza zawarte w tak przygotowanej masie żelatynowej. Następnie obniża się zadaną temperaturę do 60-65°C. Po tym czasie należy odpowietrzyć masę żelatynową i doprowadzić ją do odpowiedniej lepkości. Próżnia zostaje zatrzymana, gdy nie ma żadnych pęcherzyków w masie żelatynowej. Jest ona w tym momencie gotowa do rozładunku do zbiornika jezdnego na żelatynę, w którym utrzymywana jest temperatura 60°C.

Przygotowanie wypełnienia Składnikami wypełnienia mogą być roztwory albo zawiesiny. •• ROZTWÓR: Wcześniej zważone surowce aktywne i pomocnicze, domieszki oraz ciecze rozpuszczające są umieszczane

w zbiorniku procesowym pod próżnią do pojemnika ze stali nierdzewnej i mieszane do całkowitego rozpuszczenia. Roztwory muszą znajdować się w temperaturze pokojowej. Czasami preparaty są podgrzewane, żeby umożliwić rozpuszczenie. Roztwory muszą być bezwodne. •• ZAWIESINA: Substancje tworzące zawiesinę są dodawane do zbiornika procesowego, mieszane i podgrzewane do rozpuszczenia a następnie schładzane, aby można było dodać substancje aktywne – olejowe, proszkowe. Do homogenicznej fazy ciekłej dodawane są składniki proszkowe, w kolejności od najlżejszych, aby uniknąć gwałtownej sedymentacji. Substancje proszkowe powinny ulec zmieleniu do wielkości ziarna minimum 80 mesh – im większe rozdrobnienie tym lepsze. Jest to niezbędne, aby mieszanina była homogeniczna a wypełnienie podczas dozowania nie wchodziło między szwy kapsułki. Generalnie wszystkie substancje proszkowe wchodzące w skład jednej receptury powinny mieć rozdrobnienie na podobnym poziomie – najlepszym wariantem jest rozdrobnienie w granicach 100 – 120 mesh. Kolejnym etapem powodującym uzyskanie jeszcze lepszego stopnia homogenizacji jest przepuszczenia uzyskanej zawiesiny przez młyn koloidalny. Ten etap nie jest krytyczny jeśli mamy pewność rozdrobnienia wcześniej dodanych substancji. Składniki proszkowe mogą być wcześniej przed dodaniem rozdrabniane za pomocą młynów przecierakowych Następnie przygotowana zawiesina musi zostać odpowietrzona przy użyciu próżni – powietrze mogłoby doprowadzić do wariacji stężenia w miejscu napełniania, gdyż pompa podaje stałą objętość substancji. Tak przygotowany materiał jest później rozładowywany do zbiornika jezdnego. Cdn.

Biuro techniczne Pomafa sp.j. to młoda, rozwijająca się firm technologiczno-produkcyjna, specjalizująca się w doradztwie, projektowaniu, wdrażaniu, instalowaniu oraz implementowaniu technologii produkcyjnych oferowanych urządzeń wykorzystywanych w przemyśle spożywczym oraz farmaceutycznym. Nasza oferta to także: •• prace projektowe, doradztwo techniczne i technologiczne związane z mechaniką, automatyką, hydrauliką, pneumatyką oraz technologiami produkcji wyrobów farmaceutycznych i spożywczych. •• Producent maszyn i urządzeń wykorzystywanych w przemyśle farmaceutycznym i spożywczym. Oferujemy wykonawstwo oprzyrządowań, instalacji elektrycznych, wentylacyjnych i innych, automatyki oraz części zamiennych do maszyn •• Usługi serwisowe, remontowe i modernizacyjne. Rozruchy mechaniczne i technologiczne wytwórni farmaceutycznych.

e - w yd a n i e d o p o b r a nia n a: w w w.farmacom.com.pl

produkcja Świat Przemysłu Farmaceutycznego 1/2016

Farmaceutyczne substancje pomocnicze – kolejny powód bólu głowy dla wytwórców? Zoﬁa Ulz Dariusz Osiński

21 marca 2016 roku wchodzi w życie Rozporządzenie Ministra Zdrowia z dnia 9 listopada 2015 roku w sprawie oceny producenta substancji pomocniczych oraz substancji pomocniczych (Dz.U. z 2015 r. poz. 1957). Dokument nakłada na wytwórców produktów leczniczych obowiązek przeprowadzenia sformalizowanej analizy ryzyka dla wszystkich stosowanych w procesach wytwarzania substancji pomocniczych oraz dla dostawców tych substancji.

elem analizy ryzyka, o której mowa, jest nie tylko określenie zakresu farmaceutycznego systemu jakości, jaki powinien wypełniać producent substancji pomocniczych, ale także wskazanie sposobu, w jaki wytwórca produktu leczniczego będzie potwierdzał i weryfikował spełnienie tych wymagań. Substancje pomocnicze są cichym bohaterem każdego procesu technologicznego. Owszem, to substancja czynna jest tą „gwiazdą”, która ma decydujące znaczenie dla skuteczności działania leku, ale niewiele jest form leków, w których występuje samodzielnie. Jedynie w przypadku leków iniekcyjnych w postaci proszków do sporządzania roztworów do iniekcji nie stosuje się substancji pomocniczych. Praktycznie wszystkie inne postacie leków nie mogą istnieć bez substancji pomocniczych. Zgodnie z definicją zawartą w ustawie – Prawo farmaceutyczne, substancją pomocniczą jest składnik produktu leczniczego inny niż substancja czynna i materiał opakowaniowy. Rola substancji pomocniczych różni się, w zależności od wytwarzanej formy leku. Podstawowe ich zadanie, to wspomaganie procesu wytwarzania leku i jego identyfikacji, wspomaganie biodostępności

e - w yd a n i e d o p o b r a nia n a: w w w.farmacom.com.pl

substancji czynnej oraz zapewnienie bezpieczeństwa i skuteczności produktu leczniczego w terminie jego przydatności do użycia. Nie powinien zatem budzić zdziwienia fakt, że jakość tych substancji jest równie istotna jak jakość substancji czynnych. Świadomi producenci zdają sobie sprawę, że zmiana dostawcy substancji pomocniczej może być równie, a często nawet, bardziej istotna dla przebiegu procesu produkcyjnego niż zmiana dostawcy substancji czynnej. Dlatego też większość firm korzysta ze sprawdzonych producentów substancji pomocniczych, a każde wprowadzenie alternatywnego dostawcy poprzedzane jest szeregiem badań. Porównać należy nie tylko parametry chemiczne i fizyczne nowej substancji w stosunku do uprzednio stosowanej, ale także jej zachowanie w procesie wytwarzania. Czasem bowiem drobna, trudna do wykrycia w trakcie badań jakościowych różnica może diametralnie zmienić przebieg procesu technologicznego lub znacząco wpłynąć na parametry jakościowe uzyskanego produktu leczniczego. Z tego powodu nadzór nad jakością substancji pomocniczych jest równie istotny jak nadzór nad jakością aktywnych substancji farmaceutycznych. I właśnie temu celowi ma służyć wprowadzone przez Ministra Zdrowia rozporządzenie.

produkcja Świat Przemysłu Farmaceutycznego 1/2016

Zgodnie z jego treścią wytwórcom produktów leczniczych zaleca się właściwie kontrolować i śledzić za pomocą odpowiednich środków zarządzania jakością, jakość i bezpieczeństwo substancji pomocniczych, w całym łańcuchu dostaw. Wymaga to zapewnienia, że producenci substancji pomocniczych działają zgodnie z przepisami dobrej praktyki wytwarzania oraz dobrej praktyki dystrybucyjnej. Właściciel pozwolenia na dopuszczenie do obrotu powinien upewnić się, na podstawie formalnej oceny ryzyka, że wykorzystywane przez niego w procesach technologicznych substancje pomocnicze są odpowiednie do zastosowania w produktach leczniczych. W procesie analizy ryzyka należy wziąć pod uwagę źródło i przeznaczenie substancji pomocniczych, w tym również stwierdzone poprzednio przypadki wad jakościowych. Ocenić należy ryzyko związane z jakością, bezpieczeństwem i funkcją każdej substancji pomocniczej od każdego producenta - od źródła jej pochodzenia aż po jej włączenie do końcowej postaci formy farmaceutycznej. Należy przy tym rozważyć działanie i zastosowanie każdej z tych substancji pomocniczych w każdej postaci farmaceutycznej, do której została wykorzystana. Jeśli zatem producent stosuje tą samą substancję pomocniczą do wytwarzania

różnych form leku (np. do tabletek i do żelu), to powinien przeprowadzić niezależną analizę dla każdej z tych form leku. Jakie elementy należałoby uwzględnić w ramach ustalania odpowiednich wymagań GMP dla producenta substancji pomocniczej i jej zastosowania? Powinny się w niej znaleźć, między innymi, następujące informacje: •• Stabilność substancji pomocniczej •• Ryzyko zanieczyszczeń substancji pomocniczej substancjami pochodzącymi z innych procesów (szczególnie przy braku dedykowanych linii produkcyjnych) •• Kontrola środowiska produkcji i warunków przechowywania •• Zapewnienie sterylności substancji pomocniczych (w przypadkach, gdy jest wymagana) •• Dowody na integralność opakowań •• Złożoność łańcucha dostaw, a szczególnie zarządzanie zimnym łańcuchem dostaw •• System zarządzania zmianami i odchyleniami •• System kwalifikacji dostawców •• System zarządzania reklamacjami

e - w yd a ni e d o p o b r a nia n a: w w w.farmacom.com.pl

produkcja Świat Przemysłu Farmaceutycznego 1/2016

Z powyższego zestawienia wynika jasno, że przeprowadzenie analizy ryzyka w celu ustalenia profilu ryzyka dla dostawcy substancji pomocniczej oraz dla substancji pomocniczej i jej wykorzystania, wymagać będzie ścisłej współpracy z dostawcami substancji pomocniczych. Jest to zadanie o tyle trudne, że właściwie nie istnieje cos takiego, jak „przemysł farmaceutycznych substancji pomocniczych”, ponieważ znakomita ich większość jest wykorzystywana przede wszystkim w przemyśle spożywczym, kosmetycznym czy chemicznym. Jedynie niewielka ilość substancji ma zastosowanie wyłącznie w produkcji leków. Istnieje wobec tego ryzyko, że producenci substancji pomocniczych mogą, z przyczyn biznesowych, nie być zainteresowani wdrożeniem odpowiedniego systemu jakości. Sytuację dodatkowo komplikuje fakt, że szczegółowe wymagania dotyczące farmaceutycznego systemu jakości nie zostały ściśle sprecyzowane, co w konsekwencji może doprowadzić do różnej oceny przez różnych wytwórców tej samej substancji pochodzącej od tego samego producenta. Zależnie od przeznaczenia i zastosowania substancji może ona zostać zakwalifikowana, jako wysokiego, średniego lub niskiego ryzyka. Z tą kwalifikacją wiązać się będą różne wymagania w odniesieniu do odpowiedniego GMP koniecznego dla jej wytworzenia. Trudno przy tym przypuszczać, że wszyscy dostawcy będą gotowi do spełnienia najwyższego oczekiwanego poziomu jakości. Czym to może skutkować? Wydaje się, że najmniejszym zagrożeniem jest wzrost ceny takiej substancji, co niewątpliwie przełoży się na wzrost ceny produktu leczniczego lub na zmniejszenie rentowności jego produkcji. Istnieje jednak ryzyko, że wytwórca produktu leczniczego będzie zmuszony do rezygnacji ze stosowania substancji pomocniczej pochodzącej od danego dostawcy. Dotyczy to szczególnie tych przypadków, dla których przeprowadzona analiza ryzyka wykaże, że zarówno producent substancji pomocniczej, jak i ona sama są „wysokiego ryzyka”. W efekcie może to skutkować niedoborem, lub nawet brakiem dostępności niektórych leków. Następny problem związany z realizacją wymogów prawnych w zakresie oceny substancji pomocniczych i ich producentów wynika z jej prawidłowego przeprowadzenia. Wprawdzie rozporządzenie nie nakłada takiego obowiązku, ale wydaje się, że w wielu przypadkach potwierdzenie spełnienia oczekiwanego poziomu GMP oraz GDP wymagać będzie przeprowadzenia audytu dostawcy/producenta substancji pomocniczej. Jak widać Rozporządzenie, wprowadzające szereg obowiązków dotyczących stosowania odpowiedniego GMP i GDP w całym łańcuch dostaw substancji pomocniczych, przyczyniając się niewątpliwe do zwiększenia bezpieczeństwa pacjentów, przysporzy kolejnego „bólu głowy” wytwórcom produktów leczniczych.

e - w yd a n i e d o p o b r a nia n a: w w w.farmacom.com.pl

47 10 000 farmaceutycznych materiałów odniesienia Wsparcie zapewnienia jakości

Napisz do nas pl@lgcgroup.com lub zadzwoń +48 22 7513140

• Zanieczyszczenia substancji farmaceutycznych LGC • Pierwszorzędowe wzorce LGC • Wzorce farmakopealne • Wzorce substancji pochodzenia roślinnego • Wzorce fizykochemiczne • Wzorce metali

• Wzorce barwników • Szczepy i linie komórkowe ATCC • Badania biegłości dla przemysłu farmaceutycznego i kosmetycznego • Usługi outsourcingowe • Szkolenia i webinary

www.lgcstandards.com • Science for a safer world LGC Quality - ISO Guide 34 • GMP/GLP • ISO 9001 • ISO/IEC 17025 • ISO/IEC 17043 © LGC Limited, 2016. All rights reserved. LGC Standards is part of the LGC Group. 4715/MB/0316

lgc-standards-pharma

@LGCStdsPharma

e - w yd a ni e d o p o b r a nia n a: w w w.farmacom.com.pl

produkcja Świat Przemysłu Farmaceutycznego 1/2016

iGC

– nowa technika instrumentalna do badania właściwości ﬁzyko-chemicznych materiałów farmaceutycznych

Frank Thielmann, Carl Levoguer Surface Measurement Systems Ltd.

Piotr Rybak, Józef Nitka Syl & Ant Instruments

e - w yd a n i e d o p o b r a nia n a: w w w.farmacom.com.pl

produkcja Świat Przemysłu Farmaceutycznego 1/2016

iGC – wprowadzenie Wzrost złożoności farmaceutyków i technologii podawania leków wytworzył potrzebę opracowania nowych technik pomiaru właściwości fizyko-chemicznych dużej grupy składników stałych i preparatów farmaceutycznych. Odwrócona chromatografia gazowa (iGC) jest techniką opracowaną ponad 40 lat temu do badania właściwości powierzchni jak i wnętrza materiałów proszkowych i włóknistych. IGC otwiera nowe możliwości pomiaru niektórych najbardziej trudnych parametrów fizykochemicznych farmaceutyków, takich jak energia powierzchniowa substancji proszkowych, właściwości kwasowe / zasadowe / polarne powierzchni, kinetyka dyfuzji, parametry rozpuszczalności, niejednorodność powierzchni i przejścia fazowe związane z temperaturą i wilgotnością. Te właściwości wpływają zarówno na wydajność, jak i możliwości przetwarzania wielu materiałów: od substancji aktywnych w lekach, przez substancje pomocnicze, na wypełniaczach kończąc. Jednak do niedawna, zastosowanie tej techniki w przemyśle farmaceutycznym ograniczało się do kilku testów właściwości, takich jak energia powierzchniowa prostych proszków. Wszystkie te badania były prowadzone na aparatach zbudowanych „domowym” sposobem, często wykorzystując ręczne lub półautomatyczne metody eksperymentalne. Prowadziło to do zróżnicowania wyników w literaturze, przez co były one często pozornie sprzeczne, ze względu na różnice w projektach aparatury, przyjętej metodologii, przygotowaniu próbek i indywidualnych umiejętnościach operatora. Firma Surface Measurement Systems (SMS), producent innowacyjnej aparatury naukowej, znany ze swojego doświadczenia w badaniach nad sorpcją wilgoci w materiałach farmaceutycznych, niedawno opracował pierwszy na świecie komercyjny instrument do odwrotnej chromatografii gazowej - iGC. Instrument ten, opracowany we współpracy z akademicko-przemysłowym konsorcjum farmaceutycznym, został zaprojektowany specjalnie w celu rozwiązania wielu problemów, z jakimi borykają się naukowcy badający właściwości fizyczne w przemyśle farmaceutycznym, wliczając w to użycie trybu automatycznego i możliwość badania próbek w środowisku o kontrolowanej wilgotności. Niniejszy artykuł stanowi krótki opis tej techniki, instrumentu i przykłady jej zastosowania w fizykochemicznej analizie farmaceutycznej.

Technika iGC Zasady analityczne odwrotnej chromatografii gazowej są bardzo proste: jest to odwrotność tradycyjnego eksperymentu chromatografii gazowej (GC). Pusta kolumna jest równomiernie wypełniona stałym materiałem, najczęściej proszkowym, włóknem lub błoną. Pojedyncza dawka gazu lub gaz o stałym stężeniu dozowane są w stałym przepływie gazu nośnego na kolumnę, a zachowanie retencyjne dawki lub front stężenia przemieszczający się w dół upakowanej kolumny jest mierzony za po-

mocą detektora. Serie pomiarów IGC z użyciem różnych cząsteczek sondujących w fazie gazowej umożliwiają badanie szerokiej gamy właściwości fizykochemicznych próbki w fazie stałej. Podstawową wielkością mierzoną z użyciem techniki IGC, na podstawie której uzyskuje się większość pozostałych parametrów, jest wielkość znana jako objętość retencji (VN). Parametr ten jest miarą siły oddziaływania cząsteczki sondy z próbką stałą. Dzięki wykonaniu serii pomiarów VN, można następnie łatwo obliczyć cały szereg parametrów termodynamicznych i kinetycznych. Szerszy opis metod analitycznych i zastosowania iGC można znaleźć w dostępnej na ten temat literaturze [1, 2]. Analityczna chromatografia gazowa

Dawka próbki w fazie gazowej → Standardowe upakowanie kolumny analitycznej → Rozdział próbki na składowe

Odwrotna chromatografia gazowa (iCG)

Dawka cząsteczki sondy → Upakowana kolumna próbki (granulat lub włókna) → Pojedynczy pik (Czas retencji tr)

Instrument iGC Na rysunku poniżej przedstawiono przekrojowy schemat instrumentu iGC firmy SMS. Instrument składa się ze sterującego nim komputera PC, modułu kontroli przepływu, pieca generującego cząsteczki sondy oraz pieca z kolumną na próbkę. Urządzenie posiada w swojej budowie szereg innowacji, w tym możliwość użycia do dziesięciu różnych cząstek sond w formie gazowej w jednym eksperymencie oraz możliwość przygotowania próbki w szerokim zakresie warunków wilgotności i temperatury. Piec generujący cząsteczki sondy utrzymując wszystkie dziesięć rodzajów par / gazów oraz nawilżacz par w określonej temperaturze, zwiększa dokładność i powtarzalność dozowania. Oddzielny moduł pieca z kolumną na próbkę umożliwia ich badanie w bardzo szerokim zakresie temperatur. Instrument został zaprojektowany tak, aby zapewnić maksymalną elastyczność, dzięki czemu możliwe jest zarówno stosowanie pojedynczej dozy jak i dozowania cząsteczek sond ze stałym przepływem, wszystko z kontrolą wilgotności w tle. Detektor przewodności cieplnej (TCD) i płomieniowo-jonizacyjny (FID) są na

e - w yd a ni e d o p o b r a nia n a: w w w.farmacom.com.pl

produkcja Świat Przemysłu Farmaceutycznego 1/2016

wyposażeniu standardowym aparatu. Co więcej, możliwe jest również dodanie kolejnych detektorów, takich jak spektrometry masy przydatne do badań próbek, z których uwalniają się związki lotne. Firma SMS opracowała również akcesoria do pakowania kolumny badaną próbką, którego użycie pozwala zaoszczędzić czasu, jak i znacznie poprawić powtarzalność wyników dla próbek proszkowych.

Aby określić energię powierzchniową materiału stałego z użyciem techniki IGC, wykonuje się serię impulsowych dozowań różnych cząsteczek sond na upakowaną kolumnę z próbką. Pomiary te wykonywane są w nieskończonym rozcieńczeniu, gdzie tylko nieliczne cząsteczki sondy wchodzą w reakcję z powierzchnią, dlatego też reagują tylko miejsca na powierzchni o największej energii. Zapewnia to największą czułość zmierzonych parametrów. W przypadku określania składowej dyspersyjnej energii powierzchni (γD), jako cząsteczki sondy wykorzystuje się szeregi homologiczne alkanów o różnej długości łańcuchów węglowych, jak pokazano to na ilustracjach.

Schemat instrumentu iGC firmy SMS

iGC – energia powierzchni mikrokrystalicznej celulozy Energia powierzchni proszków farmaceutycznych może wpłynąć na ich zachowanie w trakcie przetwarzania, w tym zdolność płynięcia i możliwość mieszania z innymi proszkami. Tradycyjnie energia powierzchni mierzona z zastosowaniem metody kąta zwilżania cieczy, powoduje trudności w powtarzalnym wykonaniu takich analiz na materiałach sypkich. Technika IGC znakomicie nadaje się do pomiaru energii powierzchni proszków, ponieważ nie opiera się na zwilżalności cieczy i dlatego nie wymaga sprasowania materiałów badanych. Ponadto instrument IGC firmy SMS pozwala również na pomiar energii powierzchni w funkcji wilgotności względnej.

Wykres energii powierzchni celulozy mikrokrystalicznej (300K)

Z wartości napięcia powierzchniowego gazu sondy w jego fazie ciekłej oraz jego wpływu retencyjnego na badaną substancję stałą oblicza się jej energię powierzchni. Powyższy rysunek pokazuje zachowanie retencyjne dla serii alkanów jako cząstek sond na mikrokrystaliczną celulozę w temperaturze 300 K, przy wilgotności względnej (RH) równej 0% i 70%, mierzonej za pomocą instrumentu IGC. Obliczone wartości γDS dla celulozy mikrokrystalicznej wynoszą odpowiednio: 57,0 mJ/m2 przy 0% wilgotności względnej i 44,6 mJ/ m2 przy 70% RH. Zmniejszenie składowej dyspersyjnej energii powierzchni następujące wraz ze wzrostem wilgoci może być tłumaczone fizyczną adsorpcją cząsteczek wody na powierzchni. Praktyczne skutkiem tego stanu rzeczy, może być różna zdolność płynięcia proszku i odmienne właściwości mieszania w zależności od wilgotności powietrza. Ze względu na prowadzenie eksperymentu w warunkach nieskończonego rozcieńczenia, pomiar energii powierzchni określany z wykorzystaniem metody IGC jest bardzo czuły. Interakcja jedynie z miejscami o najwyższych energiach pozwala zbadać różnice pomiędzy bardzo podobnymi materiałami. Sprawia to, że technika iGC jest tak skuteczna na przykład w charakterystyce materiałów polimorficznych [3], czy też w identyfikacji problemów występujących pomiędzy seriami próbek [4].

Sygnał z detektora FID dla celulozy mikrokrystalicznej (300K)

e - w yd a n i e d o p o b r a nia n a: w w w.farmacom.com.pl

produkcja Świat Przemysłu Farmaceutycznego 1/2016

iGC – parametry kwasowo-zasadowe składników leków

Oprócz składowej dyspersyjnej energii, w wielu zastosowaniach istnieje konieczność badania specyficznych oddziaływań polarnych, ponieważ właściwości kwasowo-zasadowe powierzchni odgrywają istotną rolę w charakterystyce preparatów. Jak wspomniano wcześniej, alkany wykorzystywane są jako cząsteczki sondy do badań składowej dyspersyjnej energii powierzchni. Parametry kwasowo-zasadowe powierzchni mogą być określane poprzez dodatkowe dozowanie polarnych cząsteczek sond. Na wykresie energii powierzchni, punkty doświadczalne dla polarnych cząsteczek sondujących będą znajdować się poza prostą linią alkanów. Odległość pomiędzy każdym punktem oraz linią prostą reprezentuje specyficzny wkład tego oddziaływania, co wyrażane jest jako energia swobodna, ΔG. Za pomocą dobrze znanych metod, takich jak Gutmana lub van Ossa, można obliczyć parametry kwasowo-zasadowe.

Wykres kwasowo-zasadowy dla leku aminowego

Rysunek pokazuje wykres sond polarnych dla leku aminowego w temperaturze 303 K i wilgotności względnej 0%. Metoda Gutmana jest używany do obliczania parametrów kwasowo-zasadowych (liczba akceptorowa, Ka oraz liczba donorowa Kb), z wartości energii swobodnej [5]. Na wykresie można zauważyć, że cząsteczki sondy (metanol, acetonitryl, THF i octan etylu) leżą wzdłuż linii prostej. Liczba akceptorowa Ka to 0,1, a ilość donorowa Kb wynosi 0,27. Odzwierciedla to podstawową postać leku, ponieważ jego chemia powierzchni zdominowana jest przez grupy aminowe. Właściwości kwasowo-zasadowe mogą być używane nie tylko w celu scharakteryzowania właściwości chemicznych powierzchni leków i substancji pomocniczych, ale również do przewidywania interakcji leków z materiałami nośnymi. W tym celu oblicza się osobno parametry kwasowo-zasadowe dla leku i jego nośnika, jak opisano powyżej. Stosując podejście Schultza i in., parametry te stanowią podstawę do określania siły oddziaływania pomiędzy obydwoma materiałami. To pozwala na porównanie różnych substancji pomocniczych i przewidywanie, jak silne będzie ich oddziaływanie z danym lekiem.

iGC – temperatura zeszklenia maltozy

Wiele materiałów farmaceutycznych wykazuje polimorfizm (ma więcej niż jedną formę lub fazę krystaliczną). Występowanie tych faz może mocno zależeć zarówno od temperatury jak i wilgotności powietrza. Szczególnie substancje pomocnicze lub substancje czynne mogą wykazywać bardzo niestabilne zachowania polimorficzne w obecności wilgoci, która jest szkodliwa dla długotrwałej stabilności wytworzonego produktu. Często jest to spowodowane charakterem amorficznym materiału badanego powstałego w wyniku mielenia lub suszenia rozpyłowego proszku. Mimo, że istnieją już techniki pomiaru temperatury zeszklenia materiałów (np. DSC czy DMTA), technika iGC jest wyjątkowa, ponieważ jest w stanie zmierzyć przejście fazowe zarówno w funkcji temperatury jak i w różnych wilgotnościach względnych. W celu oznaczenia temperatury przejścia fazowego z użyciem IGC, wykonywana jest seria pomiarów VN dla danej cząsteczki sondy w różnych temperaturach. Wykres retencji w funkcji 1/T daje linię prostą, która jest równoważna ciepłu sorpcji, pod warunkiem że przejście fazowe nie nastąpi. W przypadku, gdy przemiana fazowa następuje, oczekiwany jest punkt przegięcia. Rysunek przedstawia taki wykres dla monohydratu α-D-maltozy [6], powszechnie używanego cukru, przy 0% wartości wilgotności względnej z dekanem jako cząsteczką sondą. W tym przykładzie próbka wykazuje wyraźną minimalną wartość przy temperaturze zeszklenia, a obliczona wartość Tg jest zgodna z dostępnymi danymi literaturowymi. Seria pomiarów przy różnej wilgotności pozwala na obliczenie temperatury zeszklenia w funkcji wilgotności względnej, jak przedstawiono w tabeli 1. RH (%)

Tg (K)

361,6

348,6

338,8

332,5

Tab. 1. Zależność wilgotności od Tg monohydratu α-D-maltozy

e - w yd a ni e d o p o b r a nia n a: w w w.farmacom.com.pl

produkcja Świat Przemysłu Farmaceutycznego 1/2016

Wyniki te wyraźnie pokazują, że w momencie gdy poziom wilgotności wzrasta, temperatura zeszklenia zmniejsza się znacznie, nawet przy względnie niskich wartościach RH. Jest to spowodowane tym, że wchłonięta wilgoć uplastycznia bezpostaciowe obszary maltozy, umożliwiając w ten sposób zeszklenie w niższych temperaturach. Praktycznym zastosowaniem tych danych w odniesieniu do materiałów farmaceutycznych jest możliwość wykorzystania metody IGC do przewidzenia warunków, w których możliwe jest stabilne przetwarzanie i przechowywanie materiałów.

iGC – heterogeniczności powierzchni laktozy i stearynianu magnezu W poprzednim rozdziale pokazano, że oznaczenie energii powierzchni może dostarczyć użytecznych informacji w różnych aplikacjach farmaceutycznych. Pomiary prowadzone przy nieskończonym rozcieńczeniu, powodują wykrywanie niewielkich różnic między materiałami w wyniku oddziaływania cząsteczek sond z miejscami o najwyższej energii powierzchni. Mimo, że metoda ta jest bardzo czuła, dostarcza jednak informacji tylko o obszarach wysokoenergetycznych. Dla wielu zastosowań pożądane jest, badanie całej powierzchni, a więc także i miejsc o niższej energii powierzchni. Jest to szczególnie przydatne dla zrozumienia mechanizmu sorpcji i przewidywania oddziaływań na granicy faz mieszanin i kompozytów. Ciekawym przykładem jest wpływ niewielkich ilości stearynianu magnezu na laktozę, używanej jako nośnik do podawania leków [7]. Powszechnie wiadomo, że środki powierzchniowo czynne takie jak stearynian magnezu, zmieniają właściwości układów, ale pomiary energii powierzchniowej z zastosowaniem nieskończonego rozcieńczania nie wykazują żadnych istotne różnic w przyWykresy heterogeniczności

e - w yd a n i e d o p o b r a nia n a: w w w.farmacom.com.pl

padku laktozy zarówno z zastosowaniem jak i bez środka powierzchniowo czynnego. Z tego względu badanie profilów heterogeniczności powierzchni przeprowadza się z zastosowaniem zmiennego stężenia heksanu jako cząsteczki sondy. Otrzymaną objętość retencji przekształca się w funkcję rozkładu Φ, a odpowiednie ciśnienie cząstkowe w potencjał adsorpcyjny A. Na rysunku przedstawiono profile heterogeniczności czystego stearynianu magnezu, częściowo amorficznej laktozy, a także mieszaniny tej laktozy z 2% roztworem stearynianu magnezu. Można zauważyć, że istnieją znaczące różnice w populacji obszarów energetycznych. Stearynian magnezu wykazuje rozkład z jednym istotnym maksimum około 7,2 kJ/mol, podczas gdy krzywa rozkładu laktozy znajduje się w znacznie niższych wartościach potencjału adsorbentu (około 3,9 kJ/mol). Ramię krzywej laktozy przy wartości ok 5,5 kJ/mol wskazuje na wkład amorficzny. Mieszanina 2% stearynianu magnezu wykazuje tylko jeden pojedynczy szczyt z maksimum znajdującym się w podobnym położeniu co potencjał adsorpcyjny fazy amorficznej laktozy. Wyniki te są interesujące z dwóch powodów. Po pierwsze, wykazują one, że nawet małe ilości środka powierzchniowo czynnego powoduje zwiększenie średniego potencjału adsorpcji. Po drugie, wyjaśniają, dlaczego pomiary przy nieskończonym rozcieńczaniu nie wykazują znaczących różnic pomiędzy laktozą z i bez dodatku. Dzieje się tak, ponieważ wysokoenergetyczne miejsca w laktozie (część amorficzna) znajdują się na podobnych poziomach energetycznych, jak te w mieszaninie. Z powyższych danych można wnioskować, że lepsze właściwości laktozy w procesie jej przetwarzania mogą być skutkiem bardziej równomiernego rozkładu energii, spowodowanego obecnością środka powierzchniowo czynnego.

produkcja Świat Przemysłu Farmaceutycznego 1/2016

iGC – parametry rozpuszczalności laktozy Rozpuszczalność jest parametrem, który wywodzi się od charakterystyki polimerów, ale w ostatnich latach staje się coraz częściej stosowany do charakteryzacji materiałów farmaceutycznych. Jest to spowodowane bezpośrednią zależnością parametru rozpuszczalności z energii kohezji (spójności). Z tego też powodu w niektórych opracowaniach używany jest zwrot “parametry kohezji”. Energia kohezji jest ważnym parametrem, ponieważ opisuje siły międzycząsteczkowe wewnątrz materiału i dlatego też jest bezpośrednio związana z problemami stabilności preparatów. Istnieją różne podejścia do oznaczania parametrów rozpuszczalności. Obliczenia te zazwyczaj albo opierają się na teorii Hansena, która przewiduje podział parametru rozpuszczalności na składową dyspersyjną (δd), polarną (δP) i wiązania wodorowego (δH), lub na teorii Hildebrandta, który oblicza łączny parametr rozpuszczalności.

Wykres van Deemtera

A, B i C są stałymi opisującymi różne systemy dyfuzyjne. C oznacza wszystkie właściwości nierównowagowe i jest w związku z tym bezpośrednio związana ze stałą dyfuzji. W przykładzie [11] została zmierzona dyfuzja etanolu i oktanu w leku przeciwko otyłości. Współczynnik dyfuzji dla etanolu to 8,12*10-6, podczas gdy dla oktanu wynosi on 4,12*10-5 cm2/s (w przypadku wielkości cząstek 18.2 μm). Wartości te wyraźnie wskazują, że przepuszczalność oktanu jest większa niż przepuszczalność etanolu. Może to wynikać z silniejszych oddziaływań etanolu z materiałem o właściwościach hydrofilowych. Dlatego cząsteczki polarne są zatrzymywane silniej i przechodzą wolniej przez cząstki leku niż niepolarne cząsteczki sondy. Wartości bezwzględne dla współczynników dyfuzji są dość wysokie ze względu na stosunkowo dużą wielkość cząstek.

Wykres energii aktywacji

Jeśli doświadczenie przeprowadzane jest w różnych temperaturach, możliwe jest obliczenie energii aktywacji dyfuzji. Jest to kolejny bardzo użyteczny parametr, ponieważ umożliwia on oszacowanie, jak szybko rozpuszczalnik może przenikać do wnętrza struktury materiału. Informacje te mogą być pomocne w przewidywaniu trwałości danego składnika leku przy przechowywaniu, jeżeli w pomiarach zastosowano wodę jako cząsteczkę sondę. Niska energia aktywacji dla wody oznacza, że

Typowym przykładem jest określenie parametrów rozpuszczalności dla laktozy według Hansena [8]. W tym doświadczeniu objętość retencji zmierzono dozując różne cząsteczki sondy, które wykazują znaczne oddziaływanie ze składnikiem stałym. Objętość retencji można przekształcić na współczynnik aktywności. Jeśli znane są parametry rozpuszczalności cząsteczek sond, można obliczyć parametr rozpuszczalności próbki. Obliczenia dają następujące wyniki dla laktozy: δd = 19,9; δP = 21,7 oraz δH = 25,6 MPa1/2. Całkowity parametr rozpuszczalności wynosi 39,1 Mpa1/2. Parametr rozpuszczalności może przewidywać absorpcję prostych rozpuszczalników lub złożonych cząsteczek leku na wielu różnych podłożach. Zostały one również skorelowane z wchłanianiem leku [9] i formowaniem się nanocząstek [10].

iGC – dyfuzja oraz energia aktywacji dyfuzji dla leku przeciwko otyłości Charakterystyka absorpcyjna ma istotny wpływ na stabilność produkcji i przechowywania materiału stałego. Współczynnik dyfuzji jest ważną cechą, ponieważ zapewnia prawidłowe informacje o zachowaniu absorpcyjnym leków i substancji pomocniczych. Istnieją różne metody opisane w literaturze. Metoda van Deemtera wykorzystuje proste i szybkie określenie współczynnika dyfuzji. W tym celu mierzony jest czas retencji cząsteczki sondy przy różnych szybkościach przepływu gazu nośnego. Czas retencji jest następnie przekształcany na wysokość pułki teoretycznej H, która jest wyrysowywana w funkcji liniowego współczynnika przepływu u. Powstała krzywa jest dopasowywana z użyciem równania van Deemtera, jak pokazano na rysunku.

e - w yd a n i e d o p o b r a nia n a: w w w.farmacom.com.pl

reklama

może ona łatwo przenikać do materiału i powodować przemiany fazowe lub inne niepożądane efekty. Wysoka energia aktywacji oznacza, że bariera aktywacji wody jest wysoka i w związku z tym o wiele wolniejsze jej wchłanianie do materiału. W tym drugim przypadku materiał będzie mieć stosunkowo wysoką trwałość przechowywania.

Wnioski Powyższe dane wskazują na potencjał iGC jako nowej techniki dostępnej dla naukowców w przemyśle farmaceutycznym. Po raz pierwszy nowe osiągnięcia aparaturowe sprawiły, że możliwe jest badanie właściwości fizykochemicznych proszków farmaceutycznych, które wcześniej były bardzo trudne lub wręcz niemożliwe do zbadania. W szczególności istotna jest możliwość badania właściwości powierzchni jak i wnętrza materiałów proszkowych i włóknistych w sposób powtarzalny, w warunkach kontrolowanej wilgotności. W ten sposób naukowcy przemysłu farmaceutycznego mogą, z wykorzystaniem metody iGC, scharakteryzować swoje materiały w warunkach temperatury i wilgotności najbardziej zbliżonych do ich rzeczywistych odpowiedników. Zainteresowanych czytelników odsyłamy do wymienionych poniżej artykułów, które wyjaśniają teorię w sposób bardziej szczegółowy oraz opisują o wiele więcej potencjalnych zastosowań techniki iGC do charakteryzacji cząstek stałych i włókien.

Literatura [1] A.V. Kiselev i Y.I. Yashin, Gas Adsorption Chromatography, Plenum, Nowy Jork, 1969. [2] J.R. Condor i C.L. Young, Physicochemical Measurement by Gas Chromatography, John Wiley and Sons, Chichester, 1979. [3] D. Butler i L. Mackin, SMS Application Note 207, 2003. [4] S. Reutenauer i J. Booth, SMS Case Study 601, 2002. [5] F. Thielmann i D. Pearse, SMS Application Note 221, 2005. [6] F. Thielmann i D. Williams, SMS Application Note 204, 2001. [7] F. Thielmann i D. Pearse, SMS Application Note 224, 2007. [8] Huu Phuoc, N. i in., J. Pharm. Sci. 75 (1986), 68. [9] Jones, D. i Medlicott, N., Intern. J. Pharm. 114 (1995), 257. [10] Duclairoir, C. i in., Macromolecules 31 (1998), 3062. [11] F. Thielmann i V. McClean, SMS Application Note 214, 2002.

Przedstawiciel firmy SMS w Polsce: Syl & Ant Instruments Inż. Józef Nitka Niewiesze k/Gliwic, ul. Pyskowicka 12 44-172 Poniszowice tel.: 032 2303201, fax: 032 2303301, www: www.sylant.pl, www.sylant.it.pl e-mail: info@sylant.pl Surface Measurement Systems UK Ltd. Unit 5, Wharfside Rosemont Road, Alperton London, HA0 4PE United Kingdom, Phone: +44 208 795 9400 Fax: +44 (0) 208 795 4778

produkcja Świat Przemysłu Farmaceutycznego 1/2016

Badania transportu leku techniką topograficznego konfokalnego obrazowania ramanowskiego

W badaniu procesów transportu leków kluczowe znaczenie ma wiedza na temat morfologii i składu chemicznego materiałów. Jednak często szczegółowe właściwości materiałów są trudne do określenia przy pomocy konwencjonalnych metod ze względu na niewystarczającą rozdzielczość przestrzenną stosowanych technik oraz wymóg specjalnego procesu przygotowania próbek do badań (np. barwienia).

rządzenie, które pozwala na pokonanie wyżej wymienionych trudności to ramanowski mikroskop konfokalny z opcją TrueSurface – Topographic Confocal Raman Imaging. Jest to system mikroskopowo-spektroskopowy do nieniszczącego i nieinwazyjnego charakteryzowania chemicznego oraz topograficznego próbek w trzech wymiarach. Pomiary wykonywane są zarówno na powierzchni jak i pod powierzchnią badanego materiału. Zapewnia on dokładną charakterystykę chemiczną próbek, nawet tych o nierównej i pochyłej powierzchni, przez co pomaga szczegółowo i jakościowo opisać właściwości leku. Ramanowskie mikroskopy konfokalne z TrueSurface skutecznie wspomagają badania i rozwój w dziedzinie farmacji. Ten artykuł przedstawia przykłady badań leków w użyciem topograficznego, konfokalnego obrazowania ramanowskiego z opcją TrueSurface.

Konfokalne Obrazowanie Ramanowskie Widmo ramanowskie jest rezultatem niesprężystego rozpraszania światła (lasera) przez cząsteczki w próbce. Światło wzbudza lub tłumi drgania wiązań chemicznych wewnątrz cząsteczki, co prowadzi do przesunięcia energii fotonu rozproszonego na tej cząsteczce. Różne związki chemiczne składają się z różnych atomów i wiązań, więc każda cząsteczka może być łatwo identyfikowana przez unikalne dla siebie widmo ramanowskie. Jest to technika nieniszcząca ponieważ w próbce wzbudza się tylko wibracje molekularne. Obrazowanie ramanowskie dokonuje się przez zbieranie i przetwarzanie widm przez system mikroskopo-

e - w yd a n i e d o p o b r a nia n a: w w w.farmacom.com.pl

wo-spektroskopowy wyposażony w spektrometr, czułą kamerę, system komputerowy i oprogramowanie. Uzyskane dane pozwalają na analizę sygnału, tworzenie map na wybranych fragmentach powierzchni oraz stosowanie innych zaawansowanych procedur takich jak analiza klastrowa widm.

Podstawa zjawiska ramanowskiego Mikroskopia TrueSurface® Kluczowym elementem tego nowoczesnego trybu obrazowania jest detektor topograficzny, który działa w oparciu o zasadę aberracji chromatycznej. Ta bezkontaktowa, czysto optyczna technika profilometrii umożliwia szczegółowe badanie topografii próbki, a następnie odniesienie tego pomiaru do pomiaru ramanowskiego. W profilometrii punktowe źródło światła białego jest skupione na próbce przez zespół soczewek hiperchromatycznych. System soczewek charakteryzuje dobra zdolność punktowego odwzorowania ale też silna linowa aberracja chromatyczna, każdy kolor ma więc inną odle-

produkcja Świat Przemysłu Farmaceutycznego 1/2016

głość ogniskowania. Światło odbite od próbki jest zbierane przez soczewkę i ogniskowane przez tzw. pinhole do spektrometru. Ponieważ na powierzchni próbki tylko jeden kolor jest w punkcie ogniskowania, to tylko to światło może przejść przez konfokalny pinhole. Wykryta długość fali jest zatem związana z topografią powierzchni. Skanowanie próbki w płaszczyźnie XY pozwala uzyskać mapę topograficzną próbki, która jest wykorzystana do korelacji z pomiarem ramanowskim. W rezultacie otrzymujemy pełną informację chemiczną na temat badanego materiału nawet gdy powierzchnia jest szorstka lub pochylona.

Wyżej (bez TrueSurface®): Podczas obrazowania chropowatych powierzchni w trybie obrazowania konfokalnego tylko części próbki są w centrum uwagi. Niżej (z TrueSurface®): obrazowanie konfokalne z informacją o topografii pozwala na ciągłe ogniskowanie na powierzchni próbki.

Metody

TrueSurface®: Każdy kolor odpowiada pewnej odległości ogniskowej.

Eksperymenty przeprowadzono przy użyciu systemów mikroskopowo-spektroskopowych: WITec alpha500R oraz WITec alpha300 R +. Systemy wyposażono w opcję TrueSurface® tj. opcję profilometru topograficznego, która jest zintegrowana z mikroskopem i umieszczona w miejscu obiektywu. W badaniach użyto laser wzbudzający 532 nm. Badania nie wymagają barwienia ani innego przygotowania próbki . Zebrane dane zostały przetworzone przez oprogramowanie WITec Project FOUR. a

Zintegrowana Mikroskopia TrueSurface®

Zasada działania TrueSurface®

e - w yd a ni e d o p o b r a nia n a: w w w.farmacom.com.pl

produkcja Świat Przemysłu Farmaceutycznego 1/2016

Przykładowy pomiar mikroskopowy TrueSurface® Profil powierzchni tabletki farmaceutycznej został zeskanowany z TrueSurface®. Topograficzna zmienność to 300 mikrometrów (a). Zbadano topografię próbki a następnie wykonano konfokalne obrazowanie ramanowskie, które nałożono na topografię. Leki są oznaczone kolorami czerwonym i niebieskim a substancja pomocnicza kolorem zielonym (b). Odpowiednie widma ramanowskie przedstawione są tym samym kodem kolorów (c). Lek 1, lek 2, substancja pomocnicza

liofilizat

Badanie konformacji białka w wysoce zorganizowanej sekcji liofilizatu. (a) obraz powierzchni wysoce zorganizowanego liofilizatu (b) profil topografii powierzchni przekroju liofilizatu uzyskanego z TrueSurface® . (c) konfokalny obraz ramanowski badanego obszaru. (d) Nałożenie profilu topografii z konfokalnym obrazem ramanowskim. Uzyskany trójwymiarowy obraz wskazuje na natywną konformację białek oznaczoną kolorem niebieskim i zdenaturowaną konformację białek oznaczoną kolorem czerwonym. Słupki skali: 400 µm.

e - w yd a n i e d o p o b r a nia n a: w w w.farmacom.com.pl

produkcja Świat Przemysłu Farmaceutycznego 1/2016

Przekrój tabletki

100 µm b

100 µm

Przekroje tabletek (dwa składniki) wytworzone różnymi technikami mielenia. Profil topografii uzyskany z TrueSurface® złożony z obrazem ramanowskim (a) Składniki mielone oddzielnie. (b) składniki mielone razem.

Powłoka warstwowa membrany

Zewnętrzna powierzchnia wytłoczki

Analiza składników rozmieszczenia zewnętrznej powierzchni wytłoczki. (a) Zdjęcie wytłoczki z podziałką. (b) Złożenie profilu topografii uzyskanego z TrueSurface® i konfokalnego obrazowania ramanowskiego prezentujące rozmieszczenie komponentów na zewnętrznej powierzchni. Lek jest przedstawiony w kolorze niebieskim a matryca lipidowa w kolorze zielonym. Obrazy uzyskane dzięki uprzejmości Dr. Maike Windbergs, Department of Biopharmaceutics and Pharmaceutical Technology, Saarland University, Niemcy. Ramanowski obraz powłoki warstwowej membrany Najpierw wykonano pomiar topografii z użyciem TrueSurface. Następnie informacje o topografii skorelowano z obrazowaniem ramanowskim. Rezultat to obraz z kodem kolorów - obraz membrany w kolorze czerwonym i powłoki lipidowej kolorem niebieskim. (a) membrana z niekompletną powłoką (b) kompletna powłoka lipidowa na wierzchu membrany.

Dalsza lektura

B. Kann, M. Windbergs, Chemical imaging of drug delivery systems with structured surfaces-a combined analytical approach of confocal Raman microscopy and optical profilometry. The AAPS journal 15, 505-510 (2013).

e - w yd a ni e d o p o b r a nia n a: w w w.farmacom.com.pl

produkcja Świat Przemysłu Farmaceutycznego 1/2016

Lean Management w przemyśle farmaceutycznym – czy to w ogóle możliwe? Jak może wyglądać Lean w przemyśle farmaceutycznym? Jakich aspektów może dotyczyć? Co należy rozumieć przez poprawę efektywności w tej branży? Na te i wiele pokrewnych pytań postaramy się odpowiedzieć, bazując na doświadczeniach Instytutu Doskonalenia Produkcji.

Kamil Radom Instytut Doskonalenia Produkcji www.instytutdp.com

każdym procesie mamy do czynienia z przepływami surowców i materiałów, istotą zachowania powtarzalności receptur, procesów; pojawia się potrzeba właściwego utrzymania urządzeń produkcyjnych i zwiększania dostępności zasobów, a także realizacji założonego planu produkcyjnego i handlowego. Są to obszary, w których metody i rozwiązania z zakresu Lean Management jak najbardziej znajdują zastosowanie. Dlatego też, niezależnie od rodzaju prowadzonej działalności czy branży, każdy proces można usprawnić i zoptymalizować. W ciągu ostatnich lat wśród polskich przedsiębiorstw zauważalnie zwiększyło się zainteresowanie tematyką ograniczania kosztów za pomocą metod i narzędzi Lean Management. Dotyczy to zarówno branż produkcyjnych, jak i usługowych. Dla tych firm właściwa organizacja procesów przekłada się na ich efektywność oraz wydajność, a co za tym idzie także na wynik finansowy.

W ciągu ostatnich lat wśród polskich przedsiębiorstw zauważalnie zwiększyło się zainteresowanie tematyką ograniczania kosztów za pomocą metod i narzędzi Lean Management

Co zatem należy rozumieć przez poprawę efektywności w branży farmaceutycznej? Otóż jest to przede wszystkim eliminacja występujących strat związanych z procesami logistycznymi, tj. czekanie (na właściwy materiał, surowiec, transport), przepływem informacji, zapa-

e - w yd a n i e d o p o b r a nia n a: w w w.farmacom.com.pl

sami (stany magazynowe, produkcja w toku), transportem i przenoszeniem (szczególnie części, narzędzia, surowce, półprodukty, wyroby gotowe). Grupę wspomnianych strat powiększają niezwykle istotne aspekty dostępności i sprawności posiadanych zasobów maszyn i urządzeń, umożliwiających realizację zadań i planu produkcji. Związane jest to przede wszystkim z występującymi w procesie przezbrojeniami, postojami technologicznymi czy też awariami. Głównym zagrożeniem, związanym z wystąpieniem wspomnianych strat, są opóźnienia w realizacji planu, niższa wydajność procesu i w efekcie straty finansowe. Bazując na jednym z farmaceutycznych case’ów z naszej działalności wdrożeniowej, postaramy się przybliżyć sposoby zastosowania Lean w farmacji.

Lean w praktyce? W trakcie omawianego projektu doradczego realizowanego w jednej z wiodących firm farmaceutycznych zetknęliśmy się z kilkoma głównymi problemami: •• zaburzonym przepływem informacji, który generował błędy i opóźnienia w realizacjach zadań, •• niejasnymi i niewykorzystywanymi instrukcjami, •• niskim poziomem wizualizacji ułatwiającej obsługę procesów,

produkcja Świat Przemysłu Farmaceutycznego 1/2016

•• niską świadomością załogi odnośnie strat procesowych, •• brakiem standaryzacji pracy, •• niską dostępnością maszyn i urządzeń, wynikającą z nieefektywnej organizacji pracy. Występujące problemy można podzielić na dwie główne kategorie: przepływ informacji i organizacja pracy. Kwestie problemów związanych z przepływem informacji udało się rozwiązać poprzez zastosowanie regularnych odpraw wspartych wizualizacją. Skutecznie usprawniły one zarówno przekazanie informacji o aktualnych i planowanych działaniach, jak i wpłynęły na lepszą komunikację między zmianami. Spotkania odbywały się w oparciu o konkretnie sprecyzowane wytyczne zakładające omówienie istotnych tematów produkcyjnych, planistycznych, organizacyjnych. Zastosowanie uproszczonego systemu raportowania, połączonego z wizualizacją i cyklicznymi odprawami załogi, bardzo szybko przyniosło widoczne efekty związane z mniejszą ilością pomyłek, niedomówień, poszukiwań informacji, a także ułatwionym przekazaniem kluczowych informacji między zmianami. Dodatkowo czytelne i ogólnodostępne tablice zawierające niezbędne informacje spowodowały, że wzrosło zaangażowanie pracowników w zarządzanie procesem, dając tym samym rzetelne dane raportowe pozwalające na bieżące i szybkie wyciągnięcie właściwych wniosków. Dzięki zastosowaniu prostych rozwiązań w tym zakresie udało się w skrajnych przypadkach skrócić czas poszukiwania informacji o kwestiach organizacyjnych i planowanych działaniach o ponad 60%. Odrębne wyzwanie stanowiła redukcja strat związanych z niską dostępnością maszyn i urządzeń, wynikająca z konieczności przeprowadzenia gruntownego czyszczenia linii produkcyjnej, jak i samego pomieszczenia przy zmianie produktowej. Niezależnie od branży, czy też prowadzonej działalności, wszystkie maszyny i urządzenia mają pewne cechy wspólne. Powiązane są ze sobą koniecznością przezbrojeń, czyszczeń, przeglądów itp. Przekłada się to na niski wskaźnik dostępności i wydajności, które z punktu widzenia Lean są bardzo istotne i powinno się położyć główny nacisk na ich zwiększanie.

W przypadku naszego case’u utrzymanie wymaganego poziomu higieny przekładało się na wydłużony, ponad sześciogodzinny postój całej linii. W efekcie skutkowało to niskim wskaźnikiem dostępności maszyn i urządzeń oraz niezadowalającą wydajnością całego procesu. W tym przypadku występujący brak standaryzacji pracy i przezbrojeń, problemy organizacyjne oraz nieergonomiczne prowadzenie czynności, związanych z przygotowaniem linii produkcyjnej przed kolejną serią produkcyjną, prowadziły do występowania strat rzędu 50% obserwowanego czasu przezbrojenia. Rozwiązaniem było tu zastosowanie standaryzacji pracy, powiązanej z przeprowadzeniem warsztatów SMED redukujących czas bezproduktywnego postoju maszyn. Dzięki zastosowaniu metod uwspólnienia najlepszych praktyk, uwzględniając przeplanowanie procesów pod kątem ergonomii i płynności, a także eliminacji zbędnych czynności, udało się skrócić czas przezbrojeń o ponad 40% bez konieczności inwestycji. Lean to metody i rozwiązania, które sprawdzają się niezależnie od kontekstu i miejsca zastosowania

Czy w takim razie podejście Lean można wykorzystać w branży farmaceutycznej? Nasze doświadczenia jednoznacznie potwierdzają, że tak. Lean znajduje zastosowanie niezależnie od branży czy rodzaju problemu, z jakim się spotkamy. Straty występują we wszystkich procesach, z którymi mamy do czynienia zarówno w życiu zawodowym, jak i prywatnym. Lean to metody i rozwiązania, które sprawdzają się niezależnie od kontekstu i miejsca zastosowania. Ponadto przynosi wymierne korzyści przekładające się na większą wydajność, elastyczność i terminowość procesów, a w efekcie konkretne oszczędności finansowe. Należy pamiętać, że często wprowadzenie nawet niewielkich zmian potrafi przynieść wielkie korzyści i zmienić na lepsze rzeczywistość, w jakiej dotychczas funkcjonowaliśmy i do jakiej przywykliśmy.

reklama

produkcja Świat Przemysłu Farmaceutycznego 1/2016

Nowe trendy i kierunki rozwoju Justyna Knura

branży farmaceutycznej

Safety Assessor

Przemysł farmaceutyczny znacząco zmienia swoje oblicze i ewoluuje w kierunku, który na pierwszy rzut oka może się wydawać futurystyczny lub z pogranicza literatury science - fiction. Wielu ekspertów jest zdania, że przemysł farmaceutyczny w obecnym wydaniu, to powoli przeżytek. Globalne firmy farmaceutyczne coraz częściej angażują swoje siły i środki w rozwój nowoczesnych technologii, gdyż brak inicjatyw mających na celu adaptacje nowych technologii oznacza jedno – niepewną przyszłość. W celu zwiększenia konkurencyjności na rynku, firmy farmaceutyczne coraz częściej sięgają po rozwiązania, które mają na celu zminimalizowanie kosztów przy jednoczesnym zwiększeniu wydatków na nowe inwestycje. Jakie rozwiązania technologiczne oraz jakie trendy są dziś rozważane lub powoli adaptowane przez wielkie koncerny farmaceutyczne?

Co nowego w farmacji? Przemysł farmaceutyczny przyszłości skupi swoją uwagę na opracowaniu indywidualnych terapii lekowych, których adresatem będzie wąska grupa ludzi. To nowe podejście różni się od tego, które znamy dzisiaj. I choć wydaje się być nieracjonalne z punktu widzenia ekonomii to ten kierunek rozwoju już w niedługim czasie będzie zyskiwał na popularności i znaczeniu. Rosnąca świadomość pacjentów jak również dostęp do wiedzy oraz przede wszystkim oczekiwania pacjentów staną się motorem zmian w tej branży. Rozwój technologii druku 3D, wykorzystanie nanotechnologii, szybkich i precyzyjnych testów w diagnostyce i leczeniu to tylko nieliczne przykłady z wielu kierunków rozwoju tej branży na najbliższe lata.

ZAMÓW PRENUMERATĘ

Nowa strategia lekowa Obecne działania firm farmaceutycznych mają na celu opracowanie leków, które będą odpowiadały potrzebom społeczeństwa. Zmiany demograficzne w postaci starzejących się społeczeństw powodują, że firmy farmaceutyczne koncentrują swoje badania nad opracowywaniem innowacyjnych leków przeznaczonych dla seniorów. Nie

ZAMÓW PRENUMERATĘ

Kontakt:

kosmetyka@farmacom.com.pl

e - w yd a n i e d o p o b r a nia n a: w w w.farmacom.com.pl

jest to jedyny kierunek inwestycji w obszarze badań i rozwoju. Trwają badania nad opracowywaniem skutecznych leków na choroby cywilizacyjne takich jak: cukrzyca, nadciśnienie tętnicze, choroba wieńcowa, otyłość, udar mózgu, zawał serca, miażdżyca, astma oskrzelowa, alergie, kamica nerkowa, osteoporoza, AIDS, gruźlica, nowotwory, choroby psychiczne: anoreksja, nerwica, depresja, alkoholizm, narkomania, choroby przewodu pokarmowego: próchnica, choroby wrzodowe. Z uwagi na alarmujące dane światowej organizacji zdrowia –WHO, te choroby stanowią wyzwanie dla farmacji XXI wieku. Jest oczywiste, że firma, która opracuje skuteczny lek na choćby jedną z chorób cywilizacyjnych, zapewni sobie nie tylko niewyobrażalne zyski ale również wsparcie i dotacje rządowe na nowe badania i leki.

Pacjent nasz pan Farmacja nowej ery to przed wszystkim zmiany w sposobie podejścia do pacjenta polegające na opracowywaniu receptur leków dostosowanych do indywidualnych potrzeb pacjenta z uwzględnieniem jego genotypu, aktualnego stanu zdrowia, historii chorobowej,

produkcja Świat Przemysłu Farmaceutycznego 1/2016

skłonności do alergii czy przeciwskazań. Nowej generacji leki oraz terapie celowane będą skuteczniejsze a ryzyko wystąpienia powikłań będzie ograniczane do minimum. Pacjenci będą niejako wymuszać na firmach farmaceutycznych tworzenie leków, które będą odpowiadać ich potrzebom. Wrośnie popularność firm farmaceutycznych, które będą inwestować środki w opracowywanie leków niszowych skierowanych do wąskiej grupy odbiorców. Również korporacje farmaceutyczne będą dążyć do zwiększenia swojego portfolio nawet kosztem niewielkich przychodów z leków innowacyjnych. Wzrastać będzie znaczenie pacjentów, którzy będą deklarować czynny udział w badaniach klinicznych a tym samym determinować postęp w zakresie tworzenia nowych leków.

Biodesign w rękach pacjentów Firmy biotechnologiczne będą nadal notować wzrost popularności w kierunku opracowywania selektywnych leków. Wzrośnie rola pacjentów, którzy będą zainteresowani tworzeniem leków wykorzystując przy tym know - how firm biotechnologicznych a firmy będą coraz bardziej zainteresowane badaniami leków bardzo specyficznych dedyko-

wanych wąskiej grupie pacjentów. Dalszy rozwój biotechnologii przyczyni się do zwiększenia liczby innowacyjnych terapii. Trwają również poszukiwania nowych dróg podania leków, by zwiększyć ich skuteczność i efektywność.

Preferowana prewencja i diagnostyka Korporacje farmaceutyczne inwestują znaczne środki na opracowanie nowych, skuteczniejszych i bezpieczniejszych szczepionek przeciwko chorobom zakaźnym. Dotacje rządowe skutecznie dopingują tę branżę do opracowywania nowych programów szczepiennych chroniących populację przed chorobami wirusowymi. Nacisk ze strony rządów na branże farmaceutyczne, będzie wymuszał działania w kierunku zapobiegania chorobom a nie jak dotąd leczeniu i głównie te działania będą odpowiednio wspierane. Jednym z rozwiązań w dziedzinie diagnostyki, nad którymi pracuje również przemysł farmaceutyczny są super szybkie i czułe testy, które będzie można zakupić w aptece i wykonać w domu. Pozwolą one zdiagnozować chorobę w sposób nieinwazyjny np. przy użyciu próbki krwi lub moczu bez koniczności wizyty u lekarza

ZAMÓW PRENUMERATĘ

Kontakt:

kosmetyka@farmacom.com.pl e - w yd a ni e d o p o b r a nia n a: w w w.farmacom.com.pl

produkcja Świat Przemysłu Farmaceutycznego 1/2016

i stosowania aparatur badawczych. Tego typu testy zwiększą szansę pacjenta na wyzdrowienie poprzez szybką diagnozę i zastosowanie odpowiednio dobranej terapii indywidualnej. Trwają prace nad stworzeniem kolejnych szybkich i kompleksowych testów diagnostycznych, które pozwolą precyzyjnie określić prawdopodobieństwo wystąpienia chorób i schorzeń. Dzięki technologii, która pozwoli na określenie genotypu wiele chorób będzie można wcześniej rozpoznać i pokierować odpowiednio leczeniem w celu zminimalizowania ryzyka ich rozwoju lub wystąpienia powikłań.

W zdrowym ciele zdrowy duch Kolejnym trendem, który już zaznaczył się bardzo wyraźnie na rynku farmaceutycznym jest szeroko pojęta promocja zdrowego trybu życia poprzez oferowanie odpowiednich środków dietetycznych oraz suplementów. Obecnie na rynku znajduje się szeroki wachlarz tych produktów, które mają na celu wspomaganie odchudzania, układu odpornościowego, pokarmowego, nerwowego, sercowo - naczyniowego i oddechowego. Suplementy diety stały się na tyle popularne, że w zasadzie stanowią one część naszego jadłospisu. Produkty te nie były i nie są traktowane jak leki stąd ich rejestracja jest znacznie mniej skomplikowana a firmy farmaceutyczne skłonne są często do faworyzowania tych produktów kosztem leków, które wymagają wielu lat badań zanim trafią na rynek. Popularność tych produktów na rynku będzie nadal wzrastać a firmy farmaceutyczne będą inwestować jeszcze większe środki w celu zwiększenia gamy oferowanych suplementów diety oraz produktów z tak zwanego pogranicza, które częściowo spełniają zarówno definicję produktu leczniczego, jak i suplementu diety - czyli żywności. Coraz szerszym zainteresowaniem cieszą się również środki spożywcze specjalnego przeznaczenia żywieniowego oraz żywność dietetyczna specjalnego przeznaczenia medycznego. Są to produkty skierowane do specjalnej grupy konsumentów o określonych skłonnościach, zaburzeniach czy warunkach fizjologicznych. Tego typu produkty również nie wymagają od producentów skomplikowanych badań klinicznych a stosunkowo prosta procedura wprowadzania tego typu produktów na rynek sprzyja rozwojowi tego rynku.

Recepta na długowieczność według farmacji Farmacja przyszłości to również poszukiwania rozwiązań mających na celu przedłużenie życia ludzkiego, poprzez nie tylko intensyfikację badań nad opracowywaniem testów diagnostycznych pozwalających na wykrywanie chorób we wczesnym stadium rozwojowym, terapie wspomagające i wzmacniające ale przed wszystkim poprzez prace nad lekami opóźniającymi procesy starzenia się organizmu. Leki wspomagające odbudo-

e - w yd a n i e d o p o b r a nia n a: w w w.farmacom.com.pl

produkcja Świat Przemysłu Farmaceutycznego 1/2016

wę biologiczną będą stanowić wyzwanie dla przemysłu farmaceutycznego.

bucji leków. Może już niedługo będziemy mogli w zaciszu swego domu produkować leki na własne potrzeby?

Kierunek natura

Kres badań na ludziach

Na przestrzeni lat zaznacza się tendencja wzrostowa w kierunku poszukiwania nowych leków opartych na naturalnych składnikach. Firmy farmaceutycznie czerpią informacje z ludowych mądrości i na ich bazie zmieniają oblicze współczesnej farmacji. Ten pęd ku naturze widoczny jest nie tylko w branży farmaceutycznej ale również w innych dziedzinach życia. Naturopatia i niekonwencjonalne sposoby leczenia stają się coraz bardziej popularne a kierunek ten zdaje się zyskiwać coraz więcej zwolenników jak również rosnące zainteresowanie samej branży farmaceutycznej.

Choć z obecnego punktu widzenia wydaje się to niemożliwe, pojawiają się coraz częściej sygnały, że w miarę rozwoju branży farmaceutycznej i nowoczesnych technologii informatycznych już wkrótce tradycyjne podejście do badań klinicznych przy udziale ludzi zostanie zastąpione metodami alternatywnymi. Trwają wzmożone prace nad stworzeniem symulatorów i modeli komputerowych, które będą imitować czynności fizjologiczne ludzkiego ciała. Zmiany dotychczasowej metodologii będą wymagały jeszcze wielu lat badań, obserwacji i testów jednak takie podejście wyeliminowałoby konieczność powadzenia wieloletnich badań klinicznych na ludziach, jak również usprawniłoby proces wprowadzania nowych leków na rynek.

Technologia 3D i drukowane leki Ogromną popularnością cieszy się technologia druku 3D również w branży farmaceutycznej i choć jest to młoda dziedzina to są już pewne sukcesy w tym obszarze. W tej technologii używa się odpowiednich materiałów biologicznych pochodzących z tkanek pozostałych po operacjach i biopsjach. Ogromnym sukcesem w dziedzinie druku 3D było stworzenie pierwszej w pełni funkcjonalnej wątroby. Stworzone przy użyciu tej technologii narządy, kości, skóra mogą być nie tylko wykorzystane w transplantologii, ale również w badaniach klinicznych dla branży farmaceutycznej czy kosmetycznej. Przy użyciu technologii 3D będzie można testować toksyczność nowych leków na stworzonych organach zanim te zostaną podane ludziom czy zwierzętom. Ta obiecująca technologia może całkowicie zmienić i wywrócić do góry nogami dotychczasowe podejście do badań klinicznych w branży farmaceutycznej i przyspieszyć proces wprowadzania leków do obrotu. Innym sposobem wykorzystanie drukarek 3D jest możliwość drukowania leku przy wykorzystaniu odpowiednich substancji chemicznych na podstawie recepty wystawionej przez lekarza czy farmaceutę. Technologia drukowania leków za pomocą drukarek 3D może zrewolucjonizować tradycyjne sposoby produkcji oraz dystry-

e - w yd a ni e d o p o b r a nia n a: w w w.farmacom.com.pl

produkcja Świat Przemysłu Farmaceutycznego 1/2016

waniem danego leku. Dzięki takim formom komunikacji i wymiany poglądów firmy mają lepszy kontakt z docelowym pacjentem. Wraz z rozwojem telefonii komórkowej branża farmaceutyczna zaczyna coraz częściej inwestować w aplikacje mobilne, które wspierają pacjentów w ich leczeniu. Nowoczesne aplikacje mobilne przypominają pacjentom o lekach, receptach, wizytach lekarskich, niektóre zostały opracowane w celu monitorowania funkcji życiowych, inne pozwalają na określenie odpowiedniej dawki leczenia oraz zawierają filmy instruktażowe.

Coworking

Nano rozwiązania Badania nad stworzeniem wewnętrznych i zewnętrznych chipów, sensorów i czujników, których zadaniem będzie monitorowanie parametrów życiowych pacjenta to kolejny kierunek rozwoju branży farmaceutycznej. Tego typu rozwiązanie pozwoli nie tylko kontrolować czynności życiowe pacjentów, ale również dostarczy ważnych informacji na temat ich zdrowia oraz w przypadku stosowania terapii lekowej umożliwi pozyskanie informacji na temat działania leków. Rozwój nanotechnologii pociągnie za sobą rozwój telemedycyny - zdalnej opieki medycznej, gdzie poradę lekarską czy receptę będzie można uzyskać przez Internet.

Wirtualna farmacja

Kolejnym trendem w branży są plany mające na celu stworzenie globalnej wirtualnej platformy badawczej, w której przemysł, naukowcy, uniwersytety, instytucje naukowo - badawcze będą razem opracowywać nowe leki. Coraz więcej firm farmaceutycznych już teraz otwiera się na współpracę z zewnętrznymi zespołami naukowymi prowadzącymi prace nad nowymi terapiami. Koncentracja wiedzy i doświadczeń niesie za sobą obustronne korzyści zarówno dla branży farmaceutycznej jak i środowiska naukowego.

Automatyka i robotyka Automatyzacja przemysłu farmaceutycznego w dzisiejszej postaci to dopiero początek rewolucji. Czynności do tej pory wykonywane przez ludzi są stopniowo przejmowane i wykonywane przez specjalnie zaprojektowane do tego celu maszyny. Ten trend w kierunku zastępowania człowieka robotami będzie się coraz bardziej umacniał na przestrzeni kolejnych lat. Firmy farmaceutyczne dążą do zautomatyzowanie takich obszarów jak produkcja, pakowanie oraz logistyka. Oczywiście istnieje jeszcze wiele ograniczeń i wątpliwości również natury etycznej dotyczących tych przemian. Nadal istnieją obszary, gdzie jest to niemożliwe lub bardzo trudne ale i one mogą wkrótce być całkowicie lub w dużej mierze skomputeryzowane oraz zautomatyzowane. Jednym z takich działów, nad którym pracują naukowcy jest dział badawczo - rozwojowy. Trwają prace nad stworzeniem robotów, których zadaniem będzie nie tylko przeprowadzanie rutynowych czynności, ale również przeprowadzanie doświadczeń, opracowywanie nowych ścieżek syntezy leków czy poszukiwanie nowych związków. Już teraz pojawiają się opinie, że roboty są o wiele bardzie skuteczne w projektowaniu jak i prognozowaniu czy dany lek, molekuła ma szanse odnieść sukces zanim uruchomione zostaną badania kliniczne.

ZAMÓW PRENUMERATĘ

Obecnie branża farmaceutyczna pragnąc dostosować się do swoich pacjentów, ale również dotrzeć do szerszego kręgu odbiorców sięga po nowoczesne technologie informatyczne. Prace związane z tworzeniem wirtualnych platform, mobilnych aplikacji na telefon, zdalnej opieki zdrowotnej to jedne z ważniejszych trendów tej branży. Firmy farmaceutyczne inwestują w tworzenie wirtualnych platform, które mają pomóc farmaceutom i lekarzom w ich pracy oraz pacjentom w ich leczeniu. Wirtualne platformy nie tylko informują o nowych lekach oraz terapiach, ale również umożliwiają nawiązywanie kontaktów z pacjentami na forach społecznościowych, wymianę poglądów i doświadczeń Kontakt: kosmetyka@farmacom.com.pl o danych lekach oraz skuteczności leczenia. Coraz czę- Podsumowanie ściej firmy farmaceutyczne zatrudniają lekarzy oraz konWspółczesna branża farmaceutyczna to nie tylko rosultantów, którzy udzielają porad w kwestii doboru terapii. Ta forma komunikacji pomiędzy pacjentami oraz leka- boty, innowacyjne leki, komputery, aplikacje, ale przed rzami i farmaceutami niesie potencjalne korzyści również wszystkim ludzie, dla których ona ewoluuje i rozwija się dla samej branży w postaci informacji o pacjentach, ich i oby ta tendencja zawsze szła w dobrą stronę. Tego sospostrzeżeniach oraz sugestiach związanych z przyjmo- bie wszyscy życzymy na najbliższe lata.

ZAMÓW PRENUMERATĘ

e - w yd a n i e d o p o b r a nia n a: w w w.farmacom.com.pl

produkcja Świat Przemysłu Farmaceutycznego 1/2016

Zastosowanie nowej substancji pomocniczej TRI-CAFOS® 200-7 w celu poprawy płynięcia proszków w technologii postaci leku

Marek Lachmann, Ravindra Tiwari, Daniel Zakowiecki Kierownicy rozwoju biznesu / aplikacji w Departamencie „Pharma and Personal Care” niemieckiej firmy - Chemische Fabrik Budenheim KG

W niemal każdym procesie wytwarzania produktów leczniczych stosuje się surowce w formie proszków i to bez względu na to czy końcowa forma leku jest w postaci stałej, półstałej czy też ciekłej.

procesie produkcyjnym materiały sypkie transportowane są pomiędzy urządzeniami technologicznymi m.in. przez leje zasypowe i rurociągi, jak również w obrębie samych urządzeń np. przez systemy dozowania proszków w tabletkarkach oraz kapsułkarkach. Dlatego też zapewnienie odpowiedniego przepływu proszku jest sprawą niezwykle istotną dla całego procesu wytwarzania formy leku. Słaba zdolność płynięcia może prowadzić do blokowania się materiału podczas transportowania oraz do tworzenia przestrzeni powietrznych w masie transportowanego surowca. Zjawiska te nie tylko zakłócają proces technologiczny, ale mogą nawet doprowadzić do odrzucenia całej partii produkcyjnej z powodu braku wymaganej jednolitości dawkowania. [1,2] Jednym z najczęściej raportowanych czynników warunkujących odpowiednią sypkość jest stopień rozdrobnienia proszków. Wraz ze zmniejszaniem się wielkości cząstek siły kohezji i adhezji zaczynają odgrywać coraz większa role znacząco osłabiając zdolność płynięcia materiałów sypkich. Nie bez znaczenia jest także kształt cząstek i ich morfologia. Cząstki wydłużone, płaskie, kanciaste lub o powierzchni chropowatej sypią się znacznie gorzej niż te sferyczne, o powierzchni gładkiej. Zdolność płynięcia jest ponadto silnie uzależniona od tendencji do gromadzenia ładunków elektrostatycznych na powierzchni cząstek czy tez podwyższonej zawartości wilgoci w otoczeniu. Dla substancji posiadających niską temperaturę topnienia krytyczna może okazać się tzw. temperatura homologiczna wyrażona w skali bezwzględnej (w kelwinach). [2] Wiele dostępnych na rynku substancji farmaceutycznych, a w szczególności substancji leczniczych, cha-

e - w yd a n i e d o p o b r a nia n a: w w w.farmacom.com.pl

rakteryzuje się słabą sypkością związaną z przynajmniej jednym z wyżej opisanych zjawisk. Poprawa zdolności płynięcia i dozowania takich substancji jest niezwykle istotna dla całego procesu produkcyjnego, szczególnie jeśli jest on prowadzony na drodze tabletkowania lub kapsułkowania bezpośredniego. Do poprawy płynięcia proszków stosowanych jest wiele substancji a do najczęściej stosowanych należą talk i krzemionka koloidalna. [3] Zastosowanie hydroksyfosforanu wapnia, jako substancji poślizgowej nie jest jeszcze szerzej znane w Europie. TRI-CAFOS® 200-7 oferowany przez firmę Budenheim posiada wiele zalet niespotykanych u innych substancji zwykle stosowanych na tym polu aplikacyjnym. Oprócz poprawy płynięcia TRI-CAFOS® 200-7 umożliwia efektywną deaglomerację zbryleń często występujących w wielu substancjach leczniczych. Znacząco zredukowana emisja pyłów zwiększa bezpieczeństwo stosowania, szczególnie w skali produkcyjnej. TRI-CAFOS® 200-7 spełnia wymagania monografii Farmakopei Amerykańskiej dla fosforanu wapnia trójzasadowego (Tribasic Calcium Phosphate) i Farmakopei Europejskiej dla fosforanu wapnia (Tricalcii Phosphas). Proszek ten stanowią wtórne cząstki wielkości około 4 µm, które w istocie są aglomeratami cząstek pierwotnych o submikronowej wielkości (Ryc.1,2). Gęstość nasypowa (ok. 200 g/l) jest wyraźnie wyższa niż w przypadku innych substancji poślizgowych, co skutkuje znacznym zmniejszeniem emisji pyłów. Mimo, że powierzchnia właściwa wynosząca około 70 m3/g jest mniejsza niż np. hydrofilowej krzemionki koloidalnej to sorpcja wody pozostaje na zbliżonym poziomie dla obydwu substancji.

produkcja Świat Przemysłu Farmaceutycznego 1/2016

W niniejszym artykule prezentujemy badania dotyczące możliwości zastosowania TRI-CAFOS® 200-7 w technologii postaci leku ze szczególnym uwzględnieniem poprawy płynięcia proszków. Ponadto przedstawiono wpływ substancji poślizgowych na prasowalność mas tabletkowych i właściwości fizyczne tabletek otrzymanych w procesie tabletkowania bezpośredniego.

tj. badanie kąta usypu i oznaczanie wskaźnika zagęszczalności przy użyciu automatycznego testera proszków (Hosokawa Micron Ltd., Osaka, Japan), oraz badanie szybkości przepływu materiału przez otwór (Ø 8 mm) z użyciem wagi elektronicznej. Zgodnie z klasyfikacją przyjętą w Farmakopei Europejskiej zarówno ibuprofen jak i metamizol sodowy wykazują słabą zdolność płynięcia wyznaczoną za pomocą kąta usypu (Ryc.3) oraz wskaźnika zagęszczalności (Ryc.4). Dodatek substancji poślizgowych znacząco poprawia ich sypkość, przy czym można zauważyć, że Ryc. 3. Wpływ rodzaju i wyniki uzyskane z użyciem TRI-CAFOS® 200-7 są nieilości substancji znacznie lepsze niż w przypadku hydrofilowej krzemionki poślizgowej koloidalnej. Zastosowanie substancji poślizgowej w ilości na kąt usypu 0,5% jest wystarczające do uzyskania optymalnych wymieszanin z ników a dalsze zwiększanie jej stężenia nie prowadzi do ibuprofenem oraz metamizolem wyraźnej poprawy parametrów płynięcia testowanych sodowym mieszanin. Kąt usypu ibuprofenu i metamizolu sodowego oraz ich mieszanin z substancjami poślizgowymi

Ibuprofen

Metamizol sodowy

Ryc. 1. Zdjęcie SEM produktu TRI-CAFOS® 200-7 w powiększeniu 1 000x Kąt usypu[°]

50 40 30 20 10 0

Ibuprofen

+ 0,5%

(bez subsancji TRI-CAFOS® poślizgowej) 200-7

+ 0,5% SiO2

+ 1,5% TRI-CAFOS® 200-7

+ 1,5% SiO2

+ 0,5% Metamizol sodowy TRI-CAFOS®

(bez subsancji poślizgowej)

200-7

+ 0,5% SiO2

+ 1,5% TRI-CAFOS® 200-7

+ 1,5% SiO2

+ 1,5% TRI-CAFOS® 200-7

+ 1,5% SiO2

Wskaźnik zagęszczalności ibuprofenu i metamizolu sodowego oraz ich mieszanin z substancjami poślizgowymi

Ibuprofen

Metamizol sodowy

Ryc. 2. Zdjęcie SEM produktu TRI-CAFOS® 200-7 w powiększeniu 20 000x

Wskaźnik zagęszczalności[%]

60 50 40 30 20 10 0

POPRAWA ZDOLNOŚCI PŁYNIĘCIA PROSZKÓW W prezentowanych badaniach, jako modelowe substancje lecznicze zastosowano ibuprofen (BASF, Ludwigshafen, Germany) oraz metamizol sodowy jednowodny (Shangdong Xinhua Pharmaceutical Company Ltd., Shangdong, China), które charakteryzują się bardzo słabą zdolnością płynięcia. Wybrane substancje lecznicze mieszano z hydroksyfosforanem wapnia lub krzemionką koloidalną w ilości 0,5% oraz 1,5% wagowych stosując mieszalnik obrotowy. Ocenę wpływu rodzaju i ilości substancji poślizgowej na właściwości płynięcia proszków dokonano stosując standardowe metody farmakopealne

Ibuprofen

+ 0,5%

(bez subsancji TRI-CAFOS® poślizgowej) 200-7

+ 0,5% SiO2

+ 1,5% TRI-CAFOS® 200-7

+ 1,5% SiO2

+ 0,5% Metamizol sodowy TRI-CAFOS®

(bez subsancji poślizgowej)

200-7

Podczas badania szybkości przepływu zarówno ibuprofen jak i matamizol sodowy zawieszały się i powodowały blokowanie otworu o średnicy 8 mm. Dodanie środka poślizgowego w ilości 0,5% umożliwiło sporządzenie swobodnie zsypujących się mieszanin. Podobnie jak podczas badania kąta usypu i współczynnika zagęszczalności poprawa sypkości w przypadku zastosowania TRI-CAFOS® 200-7 jest wyraźniejsza niż dla hydrofilowej krzemionki koloidalnej (Ryc.5). Można również zauważyć, że zwiększenie stężenia substancji poślizgowej skutkuje nieznacznym pogorszeniem zdolności płynięcia

e - w yd a ni e d o p o b r a nia n a: w w w.farmacom.com.pl

+ 0,5% SiO2

Ryc. 4. Wpływ rodzaju i ilości substancji poślizgowej na wskaźnik zagęszczalności mieszanin z iburpofenem oraz metamizolem sodowym

produkcja Świat Przemysłu Farmaceutycznego 1/2016

Szybkość przepływu przez otwór (Ø 8mm) ibuprofenu i metamizolu sodowego oraz ich mieszanin z substancjami poślizgowymi

OCENA PROCESU TABLETKOWANIA BEZPOŚREDNIEGO

Ibuprofen

14,0 13,1

11,8

10 8 6 4 3,6

Zawartość [%]

Przedmieszka substancji czynnej z TRI-CAFOS® 200-7 lub krzemionką koloidalną

80,0

DI-CAFOS® A150 (wapnia wodorofosforan bezwodny)

10,0

Celuloza mikrokrystaliczna typ 102

7,0

Kroskarmeloza sodowa

2,0

0,0

Ibuprofen

+ 0,5% (bez subsancji TRI-CAFOS® poślizgowej) 200-7

+ 1,5% TRI-CAFOS® 200-7

+ 1,5% SiO2

+ 0,5% Metamizol sodowy TRI-CAFOS®

2,0

0,7

+ 0,5% SiO2

+ 1,5% TRI-CAFOS® 200-7

+ 1,5% SiO2

(bez subsancji poślizgowej)

200-7

Metamizol sodowy

Ibuprofen

120 100 80 60 40 20 0

Ibuprofen

+ 0,5%

(bez subsancji TRI-CAFOS® poślizgowej) 200-7

+ 0,5% SiO2

+ 1,5% TRI-CAFOS® 200-7

+ 1,5% SiO2

Metamizol + 0,5% sodowy TRI-CAFOS®

(bez subsancji poślizgowej)

200-7

+ 0,5% SiO2

+ 1,5% TRI-CAFOS® 200-7

+ 1,5% SiO2

Ryc. 6. Porównanie odporności mechanicznej tabletek na zgniatanie

Odporność na ścieranie tabletek z ibuprofenem i metamizolem sodowym

1,0

Ibuprofen

Metamizol sodowy

Ubytek masy [%]

0,50 0,40 0,30 0,20 0,10 0,00

Ibuprofen

+ 0,5%

(bez subsancji TRI-CAFOS® poślizgowej) 200-7

+ 0,5% SiO2

+ 1,5% TRI-CAFOS® 200-7

+ 1,5% SiO2

Metamizol + 0,5% sodowy TRI-CAFOS®

(bez subsancji poślizgowej)

200-7

+ 0,5% SiO2

+ 1,5% TRI-CAFOS® 200-7

+ 1,5% SiO2

Ryc. 7. Porónanie odpornośći mechanicznej tabletek na ścieranie

Czas rozpadu tabletek z ibuprofen i metamizolem sodowym 160

Odporność tabletek na zgniatanie (twardość)

Ibuprofen

Metamizol sodowy

180 140 120

Czas rozpadu [s]

Porównując tabletki sporządzone z mas tabletkowych zawierających hydroksyfosforan wapnia (TRI-CAFOS® 200-7) lub krzemionkę koloidalną można zauważyć niewielki wzrost twardości w porównaniu do mieszanin porównawczych niezawierających substancji poślizgowych (Ryc.6). W zależności od badanej substancji czynnej i użytej substancji poślizgowej twardość tabletek nieznacznie się różni, jednakże różnice te nie są duże i praktycznie mieszczą się w granicach błędu pomiarowego.

+ 0,5% SiO2

Odporność na zgniatanie tabletek z ibuprofenem i metamizolem sodowym 140

0,60

Otrzymane proszki prasowano do postaci tabletek za pomocą tabletkarki rotacyjnej Fette 102i (Fette Compaction GmbH, Schwarzenbek, Germany) wyposażonej w stemple okrągłe, płaskie o średnicy 8 mm. Proces tabletkowania prowadzono przy szybkości obrotów głowicy 62,5 obr./min stosując średnią siłę nacisku głównego ok. 30 kN i siłę nacisku wstępnego stanowiącą 10% siły nacisku głównego. Otrzymane tabletki oceniano pod kątem ich odporności na zgniatanie i ścieranie oraz czasu rozpadu.

2,2 0,0

Ryc. 5. Przepływ przez otwór mieszanin ibuprofenu oraz metamilozu sodowego z krzemionką koloidalną lub z TRI-CAFOS® 200-7

Odporność tabletek na zgniatanie [N]

Tab. 1. Skład mas tabletkowych

Stearynian magnezu

Metamizol sodowy

15,4

Przedmieszki substancji leczniczych z substancjami poślizgowymi użyto do przygotowania mas tabletkowych o składzie podanym w tabeli 1. W celach porównawczych przygotowano także masy tabletkowe zawierające substancję leczniczą bez substancji poślizgowej jednakże, ze względu na słabą sypkość, proszki te musiały być ręcznie dozowane do matryc.

Składnik

Szybkość przepływu [g/s]

miesznin, przy czym stosując hydroksyfosforan wapnia efekt ten nie jest tak wyraźny. Stopień poprawy sypkości proszku zależny jest od właściwości samej substancji leczniczej i dla ibuprofenu jest znacząco większy niż w przypadku metamizolu sodowego.

100 80 60 40 20 0

Ibuprofen

+ 0,5%

(bez subsancji TRI-CAFOS® poślizgowej) 200-7

+ 0,5% SiO2

+ 1,5% TRI-CAFOS® 200-7

Ryc. 8. Porównanie czasu rozpadu tabletek

e - w yd a n i e d o p o b r a nia n a: w w w.farmacom.com.pl

+ 1,5% SiO2

Metamizol + 0,5% sodowy TRI-CAFOS®

(bez subsancji poślizgowej)

200-7

+ 0,5% SiO2

+ 1,5% TRI-CAFOS® 200-7

+ 1,5% SiO2

produkcja Świat Przemysłu Farmaceutycznego 1/2016

SP3 Schemat aparatu do pomiaru emisji pyłów

Odporność tabletek na ścieranie (ścieralność)

Próbka badana

Ryc. 9. Schemat aparatu SP3 do pomiaru emisji pyłów

Tabletki zawierające ibuprofen bądź metamizol sodowy charakteryzowały się dobrą wytrzymałością mechaniczną na ścieranie, na poziomie nieprzekraczającym 0,5% (Ryc.7), przy czym można zauważyć poprawę tego parametru dla tabletek zawierających substancje poślizgowe. W przypadku tabletek zawierających ibuprofen efekt ten wydaje się być większy dla SiO2 niż dla hydroksyfosforanu wapnia choć wszystkie wyniki są zbliżone i mieszczą się w granicach 0,4 – 0,5 %. Tabletki zawierające metamizol sodu miały bardzo małą ścieralność nawet w przypadku braku substancji poślizgowej na co wpływ ma zapewne duża twardość tabletek. Dla obu substancji pomocniczych lepsze wyniki otrzymano przy zastosowaniu niższego stężenia substancji poślizgowej, tj. 0,5%.

Zawór dozujący

Komora pomiarowa

Laser

Czas rozpadu tabletek

EMISJA PYŁÓW PODCZAS PROCESOWANIA Pomiar pylenia substancji poślizgowych wykonano za pomocą urządzenia Staubmessgerät SP3 (Lorenz Messgerätebau, Kaltenburg-Lindau, German), którego schemat przedstawiono na Ryc.9. Otwarcie zaworu dozującego powoduje grawitacyjne opadanie cząstek próbki badanej w dół przestrzeni pomiarowej przy jednoczesnym pomiarze zmian natężenia wiązki światła laserowego. Wskaźnik pylenia substancji jest obliczony na podstawie osłabienia natężenia światła w komorze pomiarowej zawierającej zawieszone w powietrzu ziarna substancji badanej w odniesieniu do komory pustej na postawie równania: Φ

MV = K * Ct * d = ln ( Φ0 ) t

gdzie: MV – wskaźnik pylenia próbki, Φo – natężenie wiązki światła laserowego w pustej komorze pomiarowej, Φt - natężenie wiązki światła laserowego w komorze pomiarowej z zawieszonymi ziarnami pyłowymi substancji badanej w czasie t. Wskaźnik pylenia jest proporcjonalny do stężenie pyłów substancji (Ct) i długość drogi optycznej (d) z uwzględnieniem współczynnika ekstynkcji (K). Pomiar zmian wskaźnika pylenia w czasie pozwala scharakteryzować i porównać szybkość opadania pyłów zawieszonych w powietrzu (Ryc. 10).

Dusk_Kurven3_POL_Layout 1 01.03.16 09:08 Seite 1

Szybkość opadania pyłów zawieszonych w powietrzu 9,E+04 8,E+04

MV (wskaźnik pylenia substancji)

Czas rozpadu wszystkich badanych formulacji nie przekraczał 160 sekund niezależnie od zastosowanej substancji poślizgowej (Ryc.8). Należy przy tym zauważyć, że wpływ substancji poślizgowej na czas rozpadu jest silnie uzależniony od charakteru samej substancji leczniczej. W przypadku tabletek zawierających ibuprofen dodatek hydrofilowej krzemionki koloidalnej bądź hydroksyfosforanu wapnia spowodował niemal dwukrotne wydłużenie czasu rozpadu, podczas gdy nie miał on istotnego wpływu na formulację z metamizolem sodowym.

7,E+04 6,E+04 5,E+04 4,E+04 3,E+04 2,E+04 1,E+04 0,E+00 0

Ryc. 10. Porównanie pylistości substancji poślizgowych: TRI-CAFOS® 200-7, talku, krzemionki koloidalnej hydrofilowej i hydrofobowej

Czas [s]

TRI-CAFOS 200-7

Krzemionka koloidalna hydrofilowa

Talk

Krzemionka koloidalna hydrofobowa

W odniesieniu do TRI-CAFOS® 200-7 pylenie zarówno talku jak i krzemionki koloidalnej jest znacznie większe. W przypadku krzemionki koloidalnej hydrofobowej i talku szybkość opadania utworzonego pyłu jest mniejsza i długo utrzymuje się on w komorze pomiarowej. Opadanie pyłu utworzonego przez krzemionkę koloidalną hydrofilową i TRI-CAFOS® 200-7 jest wyraźnie szybsze i praktycznie po upływie 30 sekund jest on nieobecny w przestrzeni pomiarowej. Należy także zauważyć, że całkowita ilość pyłu generowanego przez TRI-CAFOS® 200-7 jest znacznie niższa w porównaniu do pozostałych materiałów. Pylistość względną badanych substancji oceniano obliczając stosunek wskaźnika pylenia (MV) mierzonego po 30 sekundach swobodnego opadania w odniesieniu do materiału referencyjnego którym był TRI-CAFOS® 2007 (Ryc. 11). Można zauważyć, że ilość ziaren pyłowych zawieszonych w powietrzu po 30 sekundach była szcze-

e - w yd a ni e d o p o b r a nia n a: w w w.farmacom.com.pl

produkcja Świat Przemysłu Farmaceutycznego 1/2016

gólnie wysoka w przypadku talku i krzemionki koloidalnej hydrofobowej. Wysoka zawartość cząstek o dużym rozdrobnieniu powoduje, że ich czas opadania jest wyraźnie dłuższy w stosunku do krzemionki koloidalnej hydrofilowej i hydroksyfosforanu wapnia (TRI-CAFOS® 200-7).

Ryc.11. Pylistość zględna substancji TRICAFOS® 200-7, talku, krzemionki koloidalnej hydrofilowej i hydrofobowej

Pylistość względna po 30 sekundach

Pylistość wzgledna substancji

1 0

TRI-CAFOS® 200-7

Krzemionka koloidalna hydrofilowa

Talk

Krzemionka koloidalna hydrofobowa

Wskaźnik pylenia umożliwia ocenę tempa osadzania się pyłu ale nie pokazuje całkowitej emisji pyłu na którą może być narażony operator podczas pracy z substancją, szczególnie w etapie odważania. Zintegrowana wartość pylenia daje pełen obraz pozwalający na lepszą ocenę narażenia podczas pracy z materiałem. Porównując otrzymane wyniki (Ryc.12) można zauważyć, że w przypadku TRI-CAFOS ® 200-7 całkowita ilość pyłu jest ok. czterokrotnie niższa niż dla takiej samej masy hydrofilowej krzemionki koloidalnej i ponad ośmiokrotnie w porównaniu z talkiem lub krzemionką hydrofobową.

Zintegrowana wartość pylenia substancji 3.000

2789

Zintegrowana watość pylenia

2567

Ryc. 12. Porównanie zintegrowanej wartości pylenia

stosowanego środka poślizgowego jakim jest krzemionka koloidalna. Stosowane stężenia w zakresie od 0,5% do 1,5% wagowych i czas mieszania 5 minut były wystarczające do znacznej poprawy sypkości dwóch substancji leczniczych, ibuprofenu i metamizolu sodowego, co pozwoliło na przygotowanie mas tabletkowych o właściwościach płynięcia umożliwiających ich bezpośrednie tabletkowanie. Należy zaznaczyć, że ilość substancji poślizgowej i czas mieszania potrzebne do osiągnięcia optymalnego efektu silnie zależą od wielkości cząstek i powierzchni właściwej substancji o słabych właściwościach płynięcia. W niektórych przypadkach dłuższe mieszanie może skutkować lepszą dystrybucją substancji poślizgowej na powierzchni cząstek pozostałych substancji i zwiększenie efektu poprawy sypkości. W prezentowanych badaniach zastosowano opisywaną w literaturze metodę wieloetapowego mieszania [4,5]. Polega ona na początkowym przygotowaniu przedmieszki substancji czynnej o słabych własnościach płynięcia z substancją poślizgową. Dopiero tak przygotowaną mieszaninę posiadającą odpowiednią zsypywalność miesza się z pozostałymi substancjami pomocniczymi i poddaje tabletkowaniu. Nie zaobserwowano negatywnego wpływu wstępnego mieszania substancji czynnej z TRI-CAFOS® 200-7 na proces tabletkowania bezpośredniego i na właściwości mechaniczne sporządzonych tabletek. Odporności na zgniatanie i ścieranie pozostają na identycznym poziomie choć można zauważyć w niektórych przypadkach nieznaczną poprawę tych parametrów. Czas rozpadu silnie zależy od właściwości samej substancji leczniczej. Niewątpliwie dużą zaletą TRI-CAFOS® 200-7 jest znacznie mniejsze pylenie w porównaniu z innymi substancjami poślizgowym. Obniżona emisja pyłów redukuje narażenie operatorów podczas pracy i zwiększa bezpieczeństwo stosowania.

2.500

Referencje

2.000

[1] Howard, S.A., Solids: Flow Properties, in: Encyclopaedia of Pharmaceutical Technology; edited by J. Swarbrick; 2007; Informa Health Care; New York, p.3275-3296 [2] Staniforth, J., Powder Flow, in: Pharmaceutics, the Science of Dosage Form Design, second ed., edited by M.E. Aulton; 2001; Churchill Livingstone; London, p. 197-210

1.500

1148 1.000

500

[3] Rowe, R.C., et al., Handbook of Pharmaceutical Excipients. 6th ed.; edited R.S. Quinn; 2009; London; Pharmaceutical Press.

309

0 TRI-CAFOS® 200-7

Krzemionka koloidalna hydrofilowa

Talk

Krzemionka koloidalna hydrofobowa

Podsumowanie W prezentowanych badaniach TRI-CAFOS® 200-7 wykazywał skuteczność działania identyczną lub zwiększoną w stosunku do chyba najpowszechniej obecnie

e - w yd a n i e d o p o b r a nia n a: w w w.farmacom.com.pl

[4] Pingali, K., et alt. (2011); Mixing of glidant and lubricant- influence on powder and tablet properties, International Journal of Pharmaceutics, 409; p. 269-277 [5] Abe,H., et alt. (2009); Improving powder flow properties of a direct compression formulation using a two-step glidant mixing process, Chem. Pharm. Bull, 57 (7); p. 647-652

Prawa autorskie Wszystkie informacje, modele, ryciny i wnioski zawarte w niniejszym artykule są wyłączną własnością intelektualną CF Budenheim KG (wyjątkiem są źródła odniesienia) i są chronione prawem autorskim.

produkcja Świat Przemysłu Farmaceutycznego 1/2016

Efektywne postępowanie z silnymi proszkami farmaceutycznymi Zawory do Transferu Barierowego Prawodawstwo w przemyśle farmaceutycznym nieustannie wprowadza coraz bardziej restrykcyjne wymogi dotyczące zdrowia, bezpieczeństwa i ochrony środowiska, na skutek silnych właściwości związków farmaceutycznych, środowiskowych warunków pracy oraz bieżących kwestii ekologicznych. Spółki, które zajmują się tymi kwestiami, stosując przyszłościowe strategie ograniczania, obecnie dążą do tego, aby działalność wytwórcza prowadzona była „w samych koszulach”, tzn. aby wyeliminować wymóg stosowania środków ochrony osobistej w bezpieczniejszym, bardziej ekologicznym i ergonomicznym środowisku pracy. Ben Wylie, ChargePoint SYLKAT s.c.

ybór urządzeń ograniczających do zaspokojenia tych celów znajduje się w centrum uwagi. Jedna z takich metod ograniczania, zawór SBV (Zawory do Transferu Barierowego), zapewnia trwałą, lecz wszechstronną metodę przenoszenia partii produktów od jednego procesu do kolejnego. SBV ograniczy proces przenoszenia, zapewniając, że środowisko operacyjne nie ulegnie ekspozycji przekraczającej wymóg, który proces musi spełniać w przypadku obsługi w zakresie silnych produktów, takich jak farmaceutyczne substancje czynne (API). Wymóg ten, dotyczący zdolności ograniczania, zdefiniowany jest wraz z najwyższym dopuszczalnym stężeniem na stanowisku operatora (OEL) przenoszonego produktu. Mimo że wszystkie spełniają tę samą zasadę działania (rysunek 1), istnieje wiele różnych modeli SBV mających różne zastosowania. Wybór właściwego systemu SBV do konkretnego procesu jest bardzo ważny, aby osiągnąć najwyższą operacyjność, przy optymalnym ograniczeniu czasu i kosztów. Wiele czynników wpływa na wybór SBV, które zazwyczaj można podzielić na dwie kategorie: (1) Czynniki po stronie klienta/zastosowania oraz (2) Uwarunkowania Rys. 1.

e - w yd a n i e d o p o b r a nia n a: w w w.farmacom.com.pl

po stronie sprzedającego/zaworu. Z punktu widzenia klienta/zastosowania, czynniki te ujęte są w następujące obszary: •• Bieżąca struktura zakładu •• Specyfika procesu •• Charakterystyka produktu •• Wymogi produkcyjne/projektowe •• Czynniki związane z operatorem •• Cele środowiskowe

Bieżąca struktura zakładu Istniejąca przestrzeń z pomieszczeniem oraz otaczająca obecnie zainstalowany sprzęt procesowy może uwarunkowywać rozmiar zaworu oraz to, czy wymagane będą systemy podnośnikowe/przeładunkowe, wysokość dostępnego pomieszczenia. Wymogi ergonomiczne powinny zostać ocenione na tym etapie w odniesieniu do tego, jaki istnieje dostęp do obsługi ręcznej. Rodzaj pomieszczenia, jego klasa czy kategoria strefy narzuca potrzebę zapewnienia konkretnego działania ograniczającego zaworu i w niektórych przypadkach, bariery sterylnej.

produkcja Świat Przemysłu Farmaceutycznego 1/2016

podczas czyszczenia i zwykłej obróbki, to główne wyznaczniki w kwestii wyboru materiałów konstrukcyjnych.

Charakterystyka produktu Zasadniczo, wymagany poziom OEL (najwyższe dopuszczalne stężenie na stanowisku operatora) wyznaczy rodzaj zastosowanego SBV zgodnie z poziomem działania ograniczającego, które może zapewnić. Sterylność produktu, która musi być utrzymana w trakcie obróbki, również wpłynie na rodzaj zastosowanego SBV. Inne cechy produktu: gęstość nasypowa; sypkość; spoistość oraz procent wilgotności wszystkie określają jak gładko materiał przejdzie przez zawór, i co ważne, do i z kontenera lub pojemnika załadunkowego i odbiorczego. Produkty o niskiej gęstości nasypowej lub materiały o dużej spoistości będą sprawiać trudności podczas procesu przenoszenia i mogą skutkować obniżoną wydajnością przenoszenia. Dla takich zastosowań, idealnym rozwiązaniem mogą być pomocnicze urządzenia wibracyjne, pomagające podczas sekwencji ładowania.

Wymogi produkcyjne/projektowe Czas i budżet klienta stanowi ważny czynnik. Umiejętność zastosowania rozwiązania na czas, w ramach budżetu, który pogodzi harmonogram produkcyjny z niezbędną eksploatacją, wydajnością działania ograniczającego oraz głównymi warunkami dotyczącymi zdrowia i bezpieczeństwa, to podstawowa funkcja zarządzania projektowego.

Czynniki związane z operatorem

Specyfika procesu Rozmiar partii wyznaczy rozmiar kontenera (np. IBC), który z kolei wpływa na fizyczny rozmiar zaworu, a zatem, zasadniczo, na potrzebę zastosowania automatyki oraz systemów przeładunkowych. Częstość eksploatacji może wpływać na wybór bardziej odpornych na zużycie materiałów konstrukcyjnych, ale bardziej stanowi wytyczną do zapewnienia części zamiennych i wytyczenia wymogów dotyczących konserwacji. Oczywiście trwała konstrukcja zaworu wytrzyma wyższą częstotliwość użytkowania, zanim zajdzie konieczność przeprowadzenia prac konserwacyjnych lub wymiany części. Temperatura eksploatacji oraz rozpuszczalniki wykorzystywane

Jeden z bardziej zaniedbywanych, jednakże ważnych czynników, to czynniki związane z operatorem. Zaangażowanie operatora w jakiekolwiek rozwiązanie SBV jest kluczowe. Pozytywne nastawienie wobec jakiegokolwiek rozwiązania ograniczającego jest bardziej prawdopodobne, jeśli operator będzie zaangażowany w wybór urządzeń poczynając od etapów początkowych, przez szkolenie, aż do momentu instalacji systemu. Podczas wstępnych etapów projektu operator powinien mieć wiedzę na temat operacyjności i ergonomii zaworu. Poziom ograniczenia zaworu jest uzyskiwany wyłącznie przy odpowiedniej obsłudze, tzn. operatorzy powinni być w pełni przeszkoleni z obsługi, czyszczenia i procedur konserwacyjnych, aby w pełni zrozumieć zasadę działania rozwiązania oraz jak osiągnąć maksymalną wydajność urządzeń.

Cele środowiskowe Odpowiedzialność środowiskowa to kwestia kluczowa w dzisiejszych czasach. Farmaceutyczne zakłady produkcyjne coraz częściej muszą dążyć do obniżenia śladu węglowego, na skutek korporacyjnych polityk i celów

e - w yd a ni e d o p o b r a nia n a: w w w.farmacom.com.pl

produkcja Świat Przemysłu Farmaceutycznego 1/2016

w odniesieniu do ochrony środowiska. Aby zakład spełniał te wymogi, wszystkie elementy powinny zostać sprawdzone, w tym również zakres ograniczania. Z uwagi na swój charakter zawory SBV zapewniają dużo bardziej ekologiczne rozwiązanie w porównaniu do metod alternatywnych jak komory rękawicowe, które wykazują wysoki poziom zużycia energii i mediów. Druga kategoria uwarunkowań po stronie sprzedającego/zaworu, można podzielić na następujące obszary: •• Doświadczenie sprzedającego •• Rodzaje zaworu •• Charakterystyka struktury zaworu •• Czyszczenie i konserwacja •• Materiały konstrukcyjne •• Uniwersalność zaworu •• Zasoby finansowe/czasu •• Rozmiar zaworu •• Inne kompetencje sprzedającego

Doświadczenie sprzedającego Nie należy zapominać o umiejętności rzeczywistego zrozumienia zastosowania procesu sprzedającego i doradzenia klientowi najbardziej odpowiedniego rozwiązania ograniczającego. Ich doświadczenie w zapewnianiu szerokiej gamy skutecznych rozwiązań oraz profesjonalnym doradztwie w swojej dziedzinie, powinno wzbudzać wiarygodność i zaufanie w oferowane produkty lub usługi.

Charakterystyka struktury zaworu Różne cechy charakterystyczne budowy, w szczególności metody uszczelniania dysku, stanowią podstawę zapewnienia działania ograniczającego zaworu SBV. Zazwyczaj są cztery metody uszczelniania dostępne na rynku. Niektóre rozwiązania obejmują O-ringi lub pompowaną uszczelkę pomiędzy dwoma pasującymi połowami dysku zaworu. W przypadku wady uszczelki, możliwe jest, że cząsteczki proszku przeniosą się na czoło dysku i zostaną poddane ekspozycji na środowisko operatora po rozładowaniu. Alternatywne metody obejmują bezpośrednie uszczelnienie typu metal-metal. W tym przypadku precyzyjnie zbudowany dysk jest kluczowy dla utrzymania działania ograniczającego i znosi potrzebę stosowania uszczelnieć dysku z elastomerów. Ostatnia metoda to forma hybrydowa, która łączy dwa niezależne zawory z próżnią, wyczyszczoną przed sekwencją rozładunku. Metoda ta ostatecznie wymaga większej liczby urządzeń i zasobów. Inną ważną powierzchnią stykową jest powierzchnia pomiędzy dyskiem a korpusem zaworu uszczelniana z użyciem komponentu zwanego gniazdem lub za pomocą pompowanej uszczelki. Zakres dokładności zoptymalizuje równowagę pomiędzy łatwością obsługi a integralnością działania ograniczającego. Niektóre rozwiązania przekraczają zakres tolerancji, aby zapewnić działanie ograniczające. Jednakże, może to spowodować niepotrzebne dodatkowe tarcie pomiędzy dyskiem a gniazdem,

tym samym utrudniając obsługę manualną, szczególnie w przypadku zaworów o większych rozmiarach, gdzie występuje dodatkowy wzrost momentu obrotowego wymaganego do obsługi zaworu. Efekt domina stanowi tu o potrzebie automatyzacji obsługi, która powoduje wzrost kosztów z powodu zastosowania systemów i usług odnoszących się do sterowania. W trakcie procesów przenoszenia partii proszków, na przykład przy rozładunku kontenera IBC, będzie konieczne zastosowanie automatycznych zaworów i systemów przeładunkowych, w przypadku gdy obsługa ręczna jest niemożliwa a powtarzalność dokładności przeładunku jest kluczowa. Tutaj, solidność zaworu powinna być wzięta pod uwagę w przypadku bardziej wymagających operacji. Struktury zapewniające, że zawór utrzyma ciśnienienie a zatem działanie ograniczające podczas przetwarzania są zazwyczaj ujmowane poprzez zastosowanie jednej z poniższych technik: •• Uzyskanie uszczelnienia odpornego na ciśnienie poprzez zastosowanie dysku aktywnego. •• Zastosowanie komponentu odpornego na wysokie ciśnienie umieszczonego w dysku aktywnym. Gdy proces wymaga, aby zawór był stosowany do załadunku pod ciśnieniem (tj. aby był otwarty), nie można zastosować pierwszej metody, ponieważ kiedy dyski są otwarte, nie ma nic, co utrzymałoby uszczelnienie ciśnieniowe. Projekt ten sugeruje kolejne problemy podczas eksploatacji w warunkach atmosferycznych: wzrost grubości dysku (w porównaniu z opcją 2) oznacza większe tarcie z powodu zwiększenia powierzchni stykowej z gniazdem, co z kolei sugeruje utrudnioną obsługę manualną. Zwiększenie powierzchni dysku wytwarza również większy opór dla przepływu proszku, zwiększając ryzyko powstania mostków. Istnieją alternatywne systemy, które uwzględniają ładowanie pod ciśnieniem. Można zastosować urządzenia pasywne odporne na wysokie ciśnienie, które nie dostosowują uszczelnienia ciśnieniowego do krawędzi dysku. Przy takiej samej grubości przekroju dysków aktywnych i pasywnych jak w przypadku wersji bezciśnieniowych, zwiększone ryzyko powstania mostków i ograniczenia przepływu proszku zostaje zredukowane. Podstawowy generyczny zawór SBV zasadniczo ogranicza OEL do <10µg/m3. Jednakże są dostępne kolejne ulepszenia tej zasady działania, umożliwiające dalsze ograniczenie OEL do poziomu nanogramów. Systemy te typowo obejmują środki bezpiecznej ekstrakcji zanieczyszczonego powietrza z wnętrza zaworu oraz jego otoczenia do modułu filtrującego.

Czyszczenie i konserwacja Czyszczenie zaworu z zachowaniem zasady ograniczenia jest kolejnym ważnym czynnikiem. Można je wykonać na miejscu za pomocą specjalnie zmodyfikowa-

e - w yd a n i e d o p o b r a nia n a: w w w.farmacom.com.pl

produkcja Świat Przemysłu Farmaceutycznego 1/2016

nych mechanizmów CIP - manualnych lub zautomatyzowanych. Opcje obejmują urządzenia do czyszczenia zaworu lub/i zaworu i dołączonego pojemnika/kontenera. Przy demontażu zaworu w celu umożliwenia czyszczenia i konserwacji, prosta struktura zaworu i zastosowanie minimum komponentów są pożądanymi cechami dla sprawnego demontażu i efektywnego czyszczenia.

Materiały konstrukcyjne Najpopularniejszym materiałem konstrukcyjnym dla korpusów SBV jest stal nierdzewna. Jest ona odpowiednia dla większości zastosowań. W przypadku gdy rozpuszczalniki procesowe powodują problemy z korozją stali nierdzewnej, można zastosować materiały alternatywne, takie jak Stop 22 lub 276. Jest to bardziej kosztowne, ale często nieuniknione wyjście. W przypadku niektórych zastosowań można użyć alternatywy z tworzywa sztucznego dla materiałów konstrukcyjnych urządzeń pasywnych. Ta bardziej oszczędna opcja jest lżejsza - idealna dla obsługi ręcznej zaworu. Komponenty uszczelniające również wymagają rozsądnych decyzji w kwestii materiałów konstrukcyjnych. Te znowu zależą od zgodności produktu i rozpuszczalnika i również różnią się cenowo.

Uniwersalność zaworu Uniwersalne rozwiązanie SBV jest rozwiązaniem oszczędnym. Niektóre zawory SBV mogą być stosowane dla celów innych niż po prostu transfer proszków. Na przykład procedury czyszczenia CIP i pobierania próbek z zastosowaniem ograniczenia, w przypadku zastosowań przesyłu w próżni oraz montażu wzierników o ciśnieniu znamionowym.

Zasoby finansowe/czasu Nie trzeba przypominać także, że większe, bardziej złożone systemy zaworów z dodatkami automatycznymi i przeładunkowymi, są bardziej kosztowne. Prostsze, standardowe systemy, niewymagające dopasowania do zastosowania będą dostarczone, zatwierdzone i zamontowane łatwiej i szybciej.

Rozmiar zaworu Rozmiar zaworu nominalnie określany jako średnica dysków, tj. obszar przekroju, przez który materiał przechodzi przez zawór. Zazwyczaj zawory SBV dostępne są w rozmiarach: 50mm, 100mm, 150mm, 200mm, 250mm i 300mm. W uproszczeniu, zakres obejmuje małe zawory do prostych ręcznych zastosowań, po duże w pełni zautomatyzowane systemy do przenoszenia proszku.

Inne kompetencje sprzedającego Nie należy ignorować zdolności sprzedającego do zapewnienia odpowiedniego sprzętu pomocniczego

dla zwiększenia użyteczności, operacyjności i działania ograniczającego SBV. Elementy takie jak kompatybilne kontenery, systemy sterowania i przeładunkowe, dla usprawnienia obsługi materiału często są kluczowe dla rozwiązania specyficznych lub nadzwyczajnych problemów procesowych. Ponadto, kompetencje sprzedającego w odniesieniu do zapewniania usług walidacyjnych, szkoleń i konserwacji, a także rzetelnego wsparcia technicznego i serwisu na miejscu, jest równie ważne. Podsumowując, czynniki uwzględniane przy wyborze idealnego rozwiązania SBV muszą być ostrożnie przemyślane, przy połączeniu czynników po stronie sprzedającego i klienta oraz sprzedającego/zaworu, aby prawidłowo sprecyzować i wdrożyć odpowiednie rozwiązanie. Zawór SBV do przenoszenia proszków przy zachowaniu wysokiego stopnia ograniczenia obecnie wysuwa się samodzielnie jako standard w przemyśle do ograniczania w szerokim zakresie działań produkcyjnych, szybko stając rozpoznawalnym globalnie jako proste, oszczędne i uniwersalne rozwiązanie ograniczające, w wielu przypadkach, preferencyjne w stosunku do alternatywnych metod technologii ograniczania. Oczywiście wiele zastosowań narzuca konieczność zastosowania SBV w połączeniu z innymi systemami ograniczającymi, w których również świetnie funkcjonują.

e - w yd a ni e d o p o b r a nia n a: w w w.farmacom.com.pl

produkcja Świat Przemysłu Farmaceutycznego 1/2016

Analiza trendów w przemyśle farmaceutycznym Czym tak naprawdę są OOT i jak je efektywnie wykrywać

Michał Iwaniec, Mirosław Popieluch DataComplex

W związku z obowiązującymi wytycznymi oraz wprowadzonymi najnowszymi zmianami, analiza trendów i ciągła weryfikacja procesów to gorący temat, który dotyczy coraz szerszego zakresu parametrów jakościowych i procesowych. Można wręcz powiedzieć, że już wkrótce staniemy przed zagadnieniem trendowania wszystkich parametrów opisujących produkt oraz cały proces jego produkcji.

yśląc o analizie trendów musimy rozważać zagadnienia wykraczające poza samą analizę danych, obejmujące gromadzenie wyników, ich bieżący monitoring wg odpowiednich algorytmów oraz system informowania o niepokojących zjawiskach. Już same organy regulacyjne podkreślają znaczenie przechowywania danych np. wyniki testów laboratoryjnych, wydajności czy kontroli środowiska należy przechowywać w takiej postaci i ilości, aby możliwa była ich ocena pod kątem występowania trendów. Natomiast odpowiednie podejście do pozostałych elementów to już wygoda i wydajność naszej pracy oraz możliwość reagowania na bieżąco na określone zdarzenia.

Punkt odniesienia do określania odchylenia. Pamiętajmy, że występowanie trendu (czyli zmiany wartości parametru w zależności od upływu czasu) w przypadku parametrów, które mają po prostu taką charakterystykę (np. w badaniach stabilności) jest zjawi-

e - w yd a n i e d o p o b r a nia n a: w w w.farmacom.com.pl

skiem normalnym. Podjęcia odpowiednich działań wymaga natomiast występowanie sytuacji odbiegającej od dotychczas rejestrowanych przebiegów w niekorzystnym kierunku. Dokładnie w ten sposób będziemy podchodzić do identyfikowania OOT (Out Of Trend), jako odejście od przyjętych wzorców. W pierwszej kolejności musimy określić owe wzorce, do których będziemy porównywać aktualne wartości. W tym celu powinniśmy poddać analizie zbiory danych historycznych opisujących przebiegi interesujących nas parametrów. Już na tym etapie prac samo zgromadzenie danych może stanowić spore wyzwanie, jeśli do tej pory polegaliśmy na „standardowych” sposobach rejestrowania i przechowywania wyników w postaci arkuszy xls i zapisów papierowych. Natomiast ta część zakładów, która już posiada systemy skomputeryzowane, pozwalające gromadzić i przechowywać wyniki badań oraz charakterystyki procesu produkcyjnego, może korzystając z odpowiednich narzędzi przystąpić do prac związanych z wyznaczaniem wzorców na podstawie kompletu informacji.

produkcja Świat Przemysłu Farmaceutycznego 1/2016

System informatyczny wspierający wykrywanie OOT powinien obejmować m.in.: •• Repozytorium danych przechowujące wartości historyczne oraz te, gromadzone na bieżąco. •• Odpowiednie, automatyczne narzędzia analizy danych pozwalające przy minimum nakładów pracy określić charakterystykę każdego parametru i na tej podstawie zdefiniować wzorzec wykrywania OOT. •• Bazę wzorców, którą można na bieżąco zarządzać, modyfikować i uzupełniać aby zapewnić podstawę do monitorowania nowych parametrów oraz uwzględniać zmiany wynikające np. z nowych edycji specyfikacji jakościowych. •• Interfejs pozwalający na pobieranie wyników i charakterystyk procesu on-line lub środowisko ręcznego wprowadzania wyników na bieżąco. •• Moduł automatycznego wykonywania analiz oraz tworzenia raportów i zestawień. •• Narzędzia, które pozwolą porównywać nowe wyniki z przyjętymi wzorcami oraz prezentować w przejrzystej postaci (syntetycznej tablicy informacyjnej) aktualną sytuację, a w przypadku ryzyka wystąpienia OOT automatycznie wygenerują odpowiedni alert (np. wysyłając email z ostrzeżeniem). Więcej informacji na tematy dedykowanych rozwiązań IT można znaleźć na stronie www.datacomplex.pl/farmacja.

Może się zdarzyć, że wśród historycznych wyników będą też takie, dla których wystąpiły jakieś zakłócenia czy odchylenia, dlatego powinniśmy dokładnie przejrzeć dane i wykluczyć te, które nie odzwierciedlają poprawnego stanu. W ten sposób uzyskamy rzetelny obraz przebiegu danego parametru, ocenimy jego charakterystykę i na tej podstawie możemy wyznaczyć wzorzec dla pomiarów, które pojawią się w przyszłości. Zwróćmy uwagę, że wyznaczenie wzorców nie jest zadaniem jednorazowym, powinniśmy okresowo dokonywać oceny, sprawdzać ich aktualność oraz ewentualnie wykonać ich kalibrację np. po zmianach w procesie.

Wybrane techniki wykrywania odchyleń. W zależności od tego, czy mamy do czynienia z danymi, dla których oczekujemy zależności pomiędzy wartościami a czasem, czy też nie przewidujemy jej występowania, podejście do ich analizy będzie inne. Znaczenie również będzie miał charakter zmienności tych danych,

ponieważ inaczej należy podejść do analizy jeśli zależność parametru od czasu jest liniowa, a inaczej kiedy badana cecha szybko osiąga np. wysoką wartość, która później utrzymuje się na jednym poziomie ulegając nieznacznym zmianom.

Pojedyncze odchylenie W przypadku liniowego układu danych, czyli takiego, który nie powinien wykazywać stałego wzrostu lub spadku w czasie, najprostszym zjawiskiem OOT może być odchylenie wartości kolejnego wyniku w stosunku do założonej wartości obliczanej na podstawie wartości początkowej np. o 5%. Taka zmiana sugeruje pojawienie się zmiany mogącej wskazywać na dryf parametru, a co za tym idzie, wcześniejsze przecięcie linii specyfikacji w przypadku badania stabilności. W związku z tym, możemy traktować takie zdarzenie jako sygnał wskazujący na pojawienie się trendu. Trzeba jednak zwrócić uwagę, że warunek taki jest wyznaczony a priori. Tutaj warto

e - w yd a ni e d o p o b r a nia n a: w w w.farmacom.com.pl

produkcja Świat Przemysłu Farmaceutycznego 1/2016

zacytować jednego z ojców statystyki w jakości, Edwarda Deminga: „Bez danych jesteśmy kolejną osobą tylko z własną opinią”, co oznacza że takie podejście bez analizy wcześniejszych informacji może nie być skuteczne. Bardziej zgodnym ze sztuką sposobem określenia takiej odchyłki, jest wyznaczenie „odległości” od standardowego poziomu dla parametru, stosując podejście proponowane np. przez karty kontrolne Shewharta.

Zmiana nachylenia

Rys. 1. Porównanie szybkości liniowych zmian parametrów (rozwiązanie TrendComplex)

Innym testem wykrywającym istnienie trendu, może być ocena nachylania linii regresji. Wynik oceny istotności różnic nachylania dla trendu liniowego może być sygnałem OOT, informującym o zmianie charakteru trendu względem sytuacji oczekiwanej [rys. 1]. W przypadku, gdy wzorcowa linia trendu jest nachylona ku górze, wówczas jeśli analizowana zależność wykazuje istotną różnicę nachylenia prostej regresji i to w górę, wówczas istnieje ryzyko zmiany punktu przecięcia z limitami specyfikacji. Natomiast w tej sytuacji gdyby zmiana trendu odchylona była w dół, to co prawda mamy zmianę, jednak w korzystanym dla nas kierunku. Oczywiście do zastosowania tego podejścia potrzebne jest wcześniejsze zbudowanie modelu, a do tego potrzeby jest odpowiedni zestaw danych historycznych. Odpowiedni to znaczy taki, który nie jest obarczony błędami pomiarowymi i dane pochodzą z produktów, które uznaliśmy za spełniające wymagania jakościowe. Mogą to być przykładowo dane z serii walidacyjnych. W tym miejscu należy zwrócić uwagę, że wyznaczenie wzorcowego nachylenia dla przykładowo 100 produktów, z których każdy ma 5 parametrów jakościowych tego typu, oznacza przeprowadzanie 500 analiz (nie licząc wcześniejszego przygotowania danych). Zastosowanie takiego podejścia bez dedykowanego systemu informatycznego jest więc mało realne w warunkach produkcyjnych. Dodatkowym zagadnieniem jest potrzeba korygowania wzorcowych modeli, po zmianach w procesach produkcyjnych.

Zmiany skokowe W przypadku parametrów, które zmieniają się skokowo można zastosować kryterium oceny poziomu początkowego. Można tak oceniać parametr w przypadku, gdy pierwszy pomiar (lub kilka kolejnych) znajduje się na pewnym poziomie, a następnie gwałtownie zmienia się jego wartość, co niemniej jest zachowaniem naturalnym dla analizowanego parametru. Wówczas, identyfikując standardową wielkość tego skoku możemy poddać ocenie pierwszy pomiar (lub kilka kolejnych) i jeśli znajduje się on na odpowiednim poziomie, to wiadomo, że jeśli zajdzie jego standardowa skokowa zmiana, to nie będzie zagrożenia wyjścia poza specyfikację. Natomiast, jeśli poziom początkowy będzie np. niższy niż zazwyczaj, to następujący później spadek wielkości spowoduje, że kolejny wynik może być pod limitem. Zatem w przypadku takich parametrów możemy identyfikować OOT jako poziom pierwszego pomiaru, z którego wynika, że jeśli parametr wykona swój standardowy skok, to znajdzie się poza specyfikacją [rys 2]. W zasadzie podejście to jest pewną modyfikacją standardowej karty kontrolnej dla specyficznych typów parametrów, które charakteryzują się nieliniową zmianą w czasie - o czym jest mowa dalej.

Rys. 2. Skokowa zmiana wartości parametru

Zmiany nieliniowe Kolejną sytuacją, z którą możemy mieć do czynienia to parametr, którego zależność od czasu nie jest liniowa. Przykładem takiego trendu może być zanieczyszczenie, którego wartość w początkowej fazie szybko rośnie a następnie ulega nasyceniu. Często odpowiednim podejściem jest zastosowanie transformacji logarytmicznej na osi czasu, co pozwoli dla tak przekształconych danych uzyskać zależność liniową i wykonywać dalsze analizy na danych przekształconych do postaci liniowej.

e - w yd a n i e d o p o b r a nia n a: w w w.farmacom.com.pl

źródło wody w Twoim laborator ium

Hydrolab Sp. z o.o. Sp.K ul. Wesoła 5 83-010 Straszyn tel. +48 58 341 16 69 tel. +48 58 341 90 00

www.hydrolab.pl biuro@hydrolab.pl serwis@hydrolab.pl fax +48 58 585 86 97

produkcja Świat Przemysłu Farmaceutycznego 1/2016

Rys. 3. Przykład złego dopasowania zależności liniowej do danych zmieniających się w sposób nieliniowy

Po procesie linearyzacji możemy więc wykorzystać techniki analizy takie jak w przypadku zależności liniowej, tylko dla danych przekształconych. Możemy oceniać np. różnicę nachyleń trendu, czy też zastosować opisaną dalej kartę kontrolną regresji. Typowa nieliniowa zależność jest przedstawiona na rysunku 3. Różnica polegać będzie na interpretacji wyników, które teraz na osi czasu mają inną skalę, więc po wykonaniu analizy, należy powrócić do „naturalnej” osi czasu aby odpowiednio zinterpretować wynik analizy, a co za tym idzie poprawnie ocenić wystąpienie ewentualnego zdarzenia OOT.

Karta kontrolna regresji W przypadku, kiedy rozważany parametr z natury zmienia się liniowo w czasie, w zastosowanej analizie należy uwzględnić tę cechę. Innymi słowy zastosowana analiza musi ignorować naturalny trend parametru i skupić cię na ewentualnym odejściu od tego wzorca. Funkcję taką może spełnić karta kontrolna regresji, która jest budowana podobnie jak zwykła karta kontrolna ale z tą różnicą, że linia centralna „podąża” za naturalnym trendem (jest to prosta regresji) i w oparciu o nią tworzone są linie kontrolne, w których powinny być zawarte wyniki jeżeli nie ma sygnału OOT. Przykład takiej karty prezentuje rysunek 4. Zauważmy, że karta może być zastosowana zarówno do rzeczywistych danych, które charakteryzują się zmiennością liniową jak i takich, dla których zmienność jest nieliniowa ale zostały odpowiednio przekształcone. Dodatkowo, posługując się tego typu analizą, można oprócz samego wykrywania OOT oszacować prawdopodobieństwo przekroczenia przez badany parametr limitu, przed założonym terminem ważności [rys. 4]. Dzięki temu osoby analizujące jakość, dostają informację np. o zmianie takiego ryzyka po wprowadzeniu zmian w procesie. Można to oszacować obliczając odległość

Rys. 4. Przykładowy układ karty kontrolnej regresji

linii regresji w jednostkach σ (miary zmienności parametru wokół prostej), a następnie przenosząc to na wartość prawdopodobieństwa w oparciu o rozkład Gaussa.

Zakresy zmienności Nie wszystkie parametry można zamodelować w postaci prostej regresji liniowej, nawet po przekształceniu i wtedy rozsądną metodą identyfikacji zmiany takiego parametru może być podejście „inżynierskie” oparte na danych. Załóżmy, że parametr ma skomplikowaną zależność związaną z czasem i próba odtworzenia tej zależności równaniami matematycznymi, wprowadzi tylko dodatkową niepewność do procesu oceny odejścia od trendu. I tak w przypadku badań stabilności można potraktować każdy punkt czasowy jako oddzielny element do analizy i weryfikować, czy nowe dane w kolejnym punkcie nie przekraczają wyznaczonych dla tego konkretnego punktu granic (zakresu).

e - w yd a n i e d o p o b r a nia n a: w w w.farmacom.com.pl

Rys. 5. Przebieg zakresu wartości

Produkty ﬁrmy ASCO Numatics dedykowane są dla producentów urządzeń z sektora farmaceutycznego oraz analityczno-medycznego. Nasze unikalne rozwiązania zaworowe wykorzystywane są w licznych procesach, które cechują się nie wchodzeniem w bezpośredni kontakt z pacjentem i przeznaczone są do obsługi agresywnych gazów oraz cieczy. Aplikacje analityczne wymagają od naszych produktów wysokiej jakości, odporności na agresywne płyny, niskiej objętości wewnętrznej oraz łatwej do spłukiwania konstrukcji. Wykorzystanie naszych energooszczędnych zaworów pozwala natomiast na zmniejszenie przepływu ciepła w medium. Szeroki asortyment zaworów ASCO Numatics przeznaczony jest do zastosowań w następujących dziedzinach technik analitycznych, takich jak:

Chromatograﬁa (GC, IC i HPLC)

Cytologia

Analiza medium

Biotechnologia (synteza DNA)

Hematologia

Analiza emisji

Immunologia

Pomiar szczelności

Dla

branży

farmaceutycznej

dedykujemy

szeroką

gamę

zaworów

zastosowań

analityczno-medycznych, w tym ręcznych oraz pneumatycznych zaworów aseptycznych do poboru próbek, zawory standardowe, izolujące medium (w tym mikro zawory), zawory elektromagnetyczne, pneumatyczne, proporcjonalne oraz szeroki zakres elementów pneumatyki, takich jak siłowniki, wyspy zaworowe oraz zaawansowane systemy przygotowania powietrza. Nasze produkty dla branży farmaceutycznej uzupełniamy o szeroki zakres przyłączy, materiałów korpusów, materiałów uszczelnień a wszystkie wymienione produkty dopasowujemy specjalnie do potrzeb oraz wymagań naszych klientów.

ASCO Numatics Sp. z o.o. ul. Szturmowa 2A 02-678 Warszawa Tel.: + 48 22 458 92 80 Fax: +48 22 458 92 88 E-mail: biuro@emerson.com

www.asconumatics.pl

produkcja Świat Przemysłu Farmaceutycznego 1/2016

Opracowując wzorzec (granice) dla takiego parametru musimy skorzystać z technik statystycznych i wyznaczyć zakres parametru w każdym punkcie opierając się oczywiście na dostępnych danych historycznych. Po wyznaczeniu poszczególnych zakresów możemy je potraktować jako wspólny „kanał” [rys. 5], w którym w przyszłości powinny znaleźć się poprawne wyniki pomiarów. Następnie po prostu każdą nowo otrzymaną wartość porównujemy, czy mieści się w określonym przedziale dla danego punktu, a każde wyjście poza ten zakres będzie traktowane jako odejście od trendu.

Brak naturalnego trendu Na koniec rozważmy najprostszy przypadek, czyli taki, w którym parametr nie powinien zmieniać się w czasie, natomiast jego zmienność wynika z błędów pomiarowych i różnych fluktuacji procesowych, z którymi musimy się po prostu pogodzić. Takim narzędziem, o ugruntowanej pozycji, do odróżniania przyczyn losowych (zmienność wynikająca np. z błędu standardowego metody pomiarowej) od przyczyn istotnych (zły produkt, błąd pomiaru), które określamy jako OOT, jest karta kontrolna. Ma ona dwie zalety, które nie są bez znaczenia w codziennej pracy: prostotę tworzenia analizy i łatwość interpretacji wyników. W przypadku tego typu danych możemy też podjąć się oceny różnicy położenia wartości średnich. Otrzymując każdy kolejny wynik, wyznaczamy narastająco wartość średnią i oceniamy, czy pomiędzy nią, a wartością średnią wzorca występuje statystycznie istotna różnica która będzie równoznaczna z OOT [rys. 6]. Do tego celu możemy wykorzystać standardowy test statystyczny oparty np. na rozkładzie t-Studenta. Rys. 6. Wykrywanie różnicy przeciętnych wartości

Praktyczne rozwiązanie nietypowych zagadnień Na tym etapie wiemy już jakie są wzorce, do których powinniśmy porównywać nowe wyniki oraz znamy tech-

e - w yd a n i e d o p o b r a nia n a: w w w.farmacom.com.pl

niki i kryteria identyfikacji OOT. Na tej podstawie możemy do każdego parametru przypisać odpowiednie zestawy warunków, według których ma być oceniany. Teraz dochodzimy do kluczowego zagadnienia, które zamienia podejście retrospektywne na takie, które pozwala oceniać sytuację na bieżąco. Naszym celem jest przecież wykrywanie niepożądanych zjawisk w momencie ich wystąpienia, co pozwoli na podjęcie odpowiednich działań, a nie stwierdzenie faktu zaistnienia OOT i to po upływie dłuższego okresu czasu (co najczęściej ma miejsce podczas zestawiania danych na potrzeby rocznego przeglądu jakości). W tym celu potrzebujemy kilku współpracujących ze sobą elementów, stanowiących jedno kompleksowe rozwiązanie informatyczne. Dedykowane dla sektora farmaceutycznego i dostosowywane do potrzeb klientów systemy informatyczne w tym obszarze dostarcza firma DataComplex (www.datacomplex.pl), której eksperci posiadają prawie 15 letnie doświadczenie w opracowywaniu i wdrażaniu systemów IT w obszarze gromadzenia i analizy danych w farmacji. Pierwszym elementem, którego „nie widać”, ale który jest fundamentem, to baza danych. Przechowywane są w niej dane historyczne (potrzebne do wyznaczania wzorców), metadane (opisujące znaczenie i charakterystyki parametrów), wzorce (z którymi porównywane będą nowe wartości) oraz na bieżąco gromadzone wyniki badań surowców, półproduktów, produktów gotowych, środowiska oraz parametrów procesu produkcji (które będą poddane monitoringowi i analizie trendów). Baza danych, oprócz przechowywania danych, zapewnia ich rzetelność i spójność oraz przechowuje je w układzie umożliwiającym tworzenie analiz, zestawień i raportów w dowolnych przekrojach. Drugi element to zasilanie bazy nowymi wartościami wyników badań i parametrów procesu. Część informacji może być automatycznie pobierana z już istniejących systemów skomputeryzowanych (typu LIMS, ERP czy MES) lub z plikowych źródeł danych. Wyniki mogą być również wprowadzane przez pracowników technologicznych lub w laboratorium i dlatego potrzebny jest również wygodny interfejs ręcznego wprowadzania danych. Tutaj od razu dochodzimy do funkcjonalności analitycznej, ponieważ osoba wprowadzająca kolejne pomiary powinna od razu otrzymać informację zwrotną oceniającą dany wynik i system powinien automatycznie porównać go z zaimplementowanymi wzorcami i w razie wystąpienia OOT natychmiast o tym poinformować. W takim przypadku ważne jest też, aby taka osoba mogła w prosty sposób (korzystając z narzędzi analitycznych) zobaczyć wyniki analizy trendu dla takiego parametru i na tej podstawie ocenić sytuację. Nie wymagajmy jednak, aby pracownik laboratorium, który świetnie zna techniki analityczne był

produkcja Świat Przemysłu Farmaceutycznego 1/2016

Rys. 7. Przykładowa tablica informacyjna w rozwiązaniu StabilityComplex (www.datacomplex.pl)

jednocześnie specjalistą statystykiem. Przy aktualnym rozwoju technologii informatycznych tego typu zadania są realizowane automatycznie przez odpowiednie, dedykowane rozwiązania a praca z nimi ogranicza się jedynie do przejrzenia danych i oceny dostarczonych kompleksowych i skomentowanych wyników analiz statystycznych. Rzeczywiście, posiadając odpowiednie rozwiązanie informatyczne łatwo wyobrazić sobie sytuację, że osoba, która na co dzień zajmuje się badaniami jakiegoś parametru, wprowadza jego wyniki i na bieżąco otrzymuje informację zwrotną z oceną istnienia ewentualnego OOT. Nie jest natomiast powiedziane, że analiza trendów jest obowiązkiem tej właśnie osoby i trudno też jej będzie ocenić, co dzieje się z pozostałymi parametrami, seriami i produktami. Znów przydatne okazują się rozwiązania, od dawna już stosowane w przemyśle produkcyjnym – syntetyczne tablice informacyjne. Przy pomocy jednego pulpitu możemy obserwować aktualną ocenę poszczególnych parametrów dla wszystkich serii produktu lub też dla wszystkich parametrów i produktów [rys. 7]. Zasada działania opiera się na wizualizacji (zazwyczaj w postaci kolorowych kafelków) wyników różnorodnych testów i ocen przeprowadzanych automatycznie przez system. W ten sposób możemy się dowiedzieć, czy np. wszystkie badania zostały wykonane w terminie i czy wprowadzono wszystkie wymagane wyniki, czy istnieje ryzyko prze-

kroczenia limitów przez dany parametr, czy w danych wstępuje trend, czy zidentyfikowano OOT i na podstawie którego kryterium. Przy wdrożeniu takiego rozwiązania należy zawsze dokładnie ustalić zakres i sposób prezentowania informacji na takiej tablicy, aby później użytkownik mógł łatwo ocenić sytuację, przeglądając najważniejsze komunikaty. Oprócz możliwości śledzenia on-line przebiegu parametrów, system na bieżąco zapisuje w bazie danych wprowadzane lub automatycznie pobierane wyniki badań oraz parametry procesu. Dlatego w każdym momencie może wykonać, zgodnie z zaimplementowanymi szablonami analizę, zestawienie lub raport. W ten sposób określając interesujący zakres informacji, można natychmiast otrzymać np. gotowy kompletny raport na potrzeby rocznego przeglądu jakości. Ponieważ opisywane zagadnienie mocno wiąże obszary danych historycznych bieżącego gromadzenia wyników i parametrów, wielowariantowego monitorowania on-line dużej ilości informacji z wykorzystaniem technik analizy danych, jedynie dedykowany system informatyczny jest w stanie spełnić te wszystkie role, oszczędzić ogromne ilości czasu, pozwolić spełnić wymogi stawiane przez przepisy oraz dodatkowo zwiększyć bezpieczeństwo produkowanych preparatów.

e - w yd a ni e d o p o b r a nia n a: w w w.farmacom.com.pl

nowoczesne technologie Ĺ&#x161;wiat PrzemysĹ&#x201A;u Farmaceutycznego 1/2016

Walidacja aplikacji

e - w yd a n i e d o p o b r a nia n a: w w w.farmacom.com.pl

nowoczesne technologie Świat Przemysłu Farmaceutycznego 1/2016

chmurowych Robert Zientara

zasy się zmieniają, zmienia się technologia. Coraz więcej aplikacji jest oferowanych w modelu SaaS (Software as a Service) czyli oprogramowanie jako usługa, który jest bardzo atrakcyjny kosztowo np.: •• Aplikacje biurowe •• Kalendarze •• Do zarządzania relacjami z klientami (CRM) •• Narzędzia marketingowe np. do rozsyłania wiadomości e-mail •• Help-deskowe •• Dyski sieciowe •• Systemy do komunikacji wewnętrznej •• Aplikacje zwiększające produktywność Podejmując się wdrożenia aplikacji chmurowych należy odpowiedzieć na pytania: •• Czy proces walidacji chmurowych jest taki sam, jak dla programów instalowanych lokalnie? •• Czy aplikacje chmurowe mogą spełnić wymagania GMP?

Żeby uzyskać odpowiedź na pierwsze pytanie, należy określić różnice między aplikacjami chmurowymi oraz instalowanymi lokalnie. Oprogramowanie chmurowe jest dostępne wyłącznie poprzez przeglądarkę lub aplikacje mobilne, podczas gdy dane są przechowywane w sieci, na jednym lub wielu serwerach, w jednym lub wielu miejscach (klient może nie mieć możliwości zdecydowania, gdzie będą przechowywane dane). Możliwe są problemy z wydajnością aplikacji (do utraty dostępu włącznie), pojawia się też ryzyko utraty danych lub nieautoryzowanego dostępu do nich. Do tego dochodzi specjalny aspekt chmury publicznej, czyli obsługi wielu klientów (multi-tenant), co oznacza, że jedna instalacja aplikacji służy wielu klientom, z różnych branż, krajów… Ponownie pojawia się zagrożenie, że ktoś nieautoryzowany zobaczy nasze dane. Klienci decydując się na oprogramowanie chmurowe wyrażają również zgodę na funkcjonalność oferowaną przez dostawcę – praktycznie nie ma możliwości, żeby program był dostosowany do potrzeb

konkretnego klienta. Taka architektura ma jeszcze jedną ważną cechę z punktu widzenia walidacji: każda poprawka lub nowa wersja programu (a mogą one pojawiać się często) powoduje, że program wraca do stanu przed walidacją! Bardzo często aplikacje chmurowe oferują dostęp nie tylko przez przeglądarkę, ale również urządzenia mobilne. Ponieważ potwierdzanie, że proces technologiczny realizowany przy wsparciu aplikacji jest stabilny i powtarzalny powinno odbywać się na docelowym stanowisku komputerowym, to oznacza, że należy przetestować program chmurowy na wszystkich dostępnych platformach i urządzeniach (różne przeglądarki, różne systemy operacyjne, różne wyposażenie, różna rozdzielczość ekranu). Na podstawie powyższej listy widać wyraźnie, że rozwiązania chmurowe różnią się od systemów lokalnych, co oznacza, że należy również dostosować do nich proces walidacji. Ale czy w ogóle takie rozwiązania mogą spełnić wymagania GMP? Zastanówmy się jaką kategorię oprogramowania zgodną z GAMP5 będzie miało oprogramowanie chmurowe. Kategoria określi nam wymagany poziom walidacji. W przypadku systemu z chmury publicznej będziemy mieć do czynienia z dwoma kategoriami: •• System operacyjny, baza danych – kategoria 1 •• Aplikacja chmurowa – kategoria 3 (jeśli nie przeprowadzono żadnej konfiguracji), w przeciwnym wypadku kategoria 4 (w praktyce będzie to częstszy przypadek, bo w większości systemów tworzy się użytkowników i nadaje im uprawnienia, a to praktycznie wyczerpuje definicję konfiguracji) Sposób przeprowadzenia walidacji powinien zostać dobrany na podstawie powyższych informacji, w efekcie powinniśmy uzyskać odpowiedzi na pytania: •• Czy system został poprawnie zainstalowany? •• Czy system działa poprawnie? •• Czy system spełnia wymagania z URS? •• Czy system jest poprawnie utrzymywany i zarządzany?

e - w yd a ni e d o p o b r a nia n a: w w w.farmacom.com.pl

nowoczesne technologie Świat Przemysłu Farmaceutycznego 1/2016

Odpowiedź na pierwsze pytanie może nie być oczywista, wynika to z wielowarstwowej struktury usług chmurowych:

Diagram na podstawie materiałów firmy IBM

Infrastructure as a Service to warstwa sprzętowa: serwerownia, zasilanie, serwery, łączność. Platform as a Service to system operacyjny, baza danych i ew. inne standardowe komponenty programowe. Wreszcie Software as a Service to faktyczna aplikacja, z której będą korzystać użytkownicy, zbudowana na pozostałych dwóch elementach – przedmiot naszych rozważań. Każdy z tych komponentów może być dostarczany przez innego dostawcę, więc nie można łatwo potwierdzić, że system został poprawnie zainstalowany. W przypadku najnowszych rozwiązań sytuacja komplikuje się jeszcze bardziej, ponieważ technologie wirtualizacyjne przydzielają systemom „kawałki” infrastruktury fizycznej np. 10% mocy procesora. Z kolei mechanizmy obsługujące dynamiczne obciążenie mogą przydzielać aplikacji kolejne maszyny wcale nie pochodzące z tej samej serwerowni. Powyższe czynniki praktycznie uniemożliwiają przypisanie aplikacji do konkretnej maszyny fizycznej. Dlatego należy zastosować inną metodę walidacji i zamiast badać konkretny sprzęt należy skupić się na potwierdzeniu, że dostawcy posiadają odpowiednie procedury zapewniające, że sprzęt i podstawowe oprogramowanie będą działały poprawnie. Stroną dla Państwa powinien być wyłącznie dostawca aplikacji (SaaS) i to on powinien zdobyć potrzebne dokumenty i przedstawić je na potrzeby walidacji.

e - w yd a n i e d o p o b r a nia n a: w w w.farmacom.com.pl

Prezentowane dalej listy dokumentów to propozycja wymagań, mogą nie być kompletne, jak również nie wszystkie dokumenty będą zawsze potrzebne – należy je dostosować do konkretnej aplikacji. Przykładowe dokumenty, które może zaprezentować dostawca potwierdzające poprawność instalacji to: •• Projekt architektury fizycznej (z informacją o mechanizmach wysokiej dostępności) •• Potwierdzenie zatrudniania odpowiednio przeszkolonego personelu •• Procedura zarządzania zmianami •• Procedura instalacji nowego klienta (z zapewnieniem separacji danych) •• Potwierdzenie zawarcia formalnych umów pomiędzy dostawcą aplikacji a dostawcą infrastruktury/platformy zapewniające odpowiedni poziom obsługi Kolejne pytanie: Czy system działa poprawnie? – dotyczy nie tylko firm farmaceutycznych, ale wszystkich, które zamierzają korzystać z chmury publicznej. Według badania IDC z roku 2015 firmy najbardziej obawiają się o: •• bezpieczeństwo informacji •• wydajność aplikacji webowych •• oraz niezawodność rozwiązań Żeby uzyskać potwierdzenie odpowiedniego zabezpieczenia danych i funkcjonowania systemu,

nowoczesne technologie Świat Przemysłu Farmaceutycznego 1/2016

zamawiający powinien otrzymać od dostawcy następujące dokumenty: •• Projekt architektury fizycznej (z informacją o mechanizmach wysokiej dostępności) •• Procedury zapewnienia ciągłości działania (zasilanie awaryjne, przełączanie na centrum zapasowe, zapewnienie zapasu części zamiennych…) •• Procedury zabezpieczenia dostępu do serwerowni oraz konsoli systemu (fizyczne i programowe) •• Procedury tworzenia kopii bezpieczeństwa •• Procedury zabezpieczenia przez włamaniami programowymi z zewnątrz •• Potwierdzenie zatrudniania odpowiednio przeszkolonego personelu •• Procedura zarządzania zmianami •• Certyfikaty potwierdzające zgodność z normami np. ISO 27001 oraz ISO 27018, FISMA, HIPAA •• Potwierdzenie zawarcia formalnych umów pomiędzy dostawcą aplikacji a dostawcą infrastruktury/platformy zapewniające odpowiedni poziom obsługi Weryfikacja Czy system spełnia wymagania z URS? może być zgodna z procesem dla aplikacji instalowanej lokalnie czyli przeprowadzeniem testów UAT, przygotowaniem raportu z testów. Różnicą może być to, że nie zawsze mogą mieć Państwo do dyspozycji system testowy – należy wtedy się zastanowić czy i jak przeprowadzić testy na instancji produkcyjnej ryzykując m.in. pozostawienie danych testowych. Zanim przetestujemy zgodność z URS, to należy najpierw ten dokument przygotować. Nie jest to zagadnienie trywialne, ponieważ jak wspomniałem, wiele aplikacji oferuje zamkniętą funkcjonalność i domaganie się innych funkcji niż obecnie dostępne, nigdy nie zostanie spełnione. Wynika z tego, że URS byłby w takim przypadku, albo bardzo ogólny, albo wręcz kopią opisu działania aplikacji. W przypadku aplikacji konfigurowalnych, URS będzie opisywał oczekiwaną funkcjonalność, można również dodać wymagania wynikające z 21 CFR 11 i GMP tzn. •• Wbudowany system uprawnień dla użytkowników •• Prowadzenie dziennika zmian: kto, co i kiedy zmienił w rekordzie •• Elektroniczny podpis dla kluczowych czynności •• Możliwość centralnego zarządzania systemem W URS należy w części dotyczącej umów SLA opisać swoje wymagania dotyczące bezpieczeństwa, wydajności itp. Dostawca powinien dostarczyć następujące produkty: •• Dokument OQ •• Dokument opisujący zasady produkcji oprogramowania np. „Koncepcja rozwoju i zapewnienia jakości w projektach oprogramowania”. •• Dokument opisujący jak skonfigurować produkt, żeby spełniał wymagania 21 CFR 11

•• Potwierdzenie zawarcia formalnych umów pomiędzy dostawcą aplikacji a dostawcą infrastruktury/platformy zapewniające odpowiedni poziom obsługi Ostatnim pytaniem, na które należy uzyskać odpowiedź jest: Czy system jest poprawnie utrzymywany i zarządzany? Dokumentacja, która powinna to potwierdzać będzie w dużej części zgodna z odpowiedziami na pytanie: Czy system działa poprawnie? •• Procedury zapewnienia ciągłości działania (zasilanie awaryjne, przełączanie na centrum zapasowe, zapewnienie zapasu części zamiennych…) •• Procedury tworzenia kopii bezpieczeństwa •• Procedury zabezpieczenia przez włamaniami programowymi z zewnątrz •• Potwierdzenie zatrudniania odpowiednio przeszkolonego personelu •• Procedura zarządzania zmianami •• Potwierdzenie zawarcia formalnych umów pomiędzy dostawcą aplikacji a dostawcą infrastruktury/platformy zapewniające odpowiedni poziom obsługi Koniec projektu wdrożeniowego nie oznacza końca prac walidacyjnych. Należy pamiętać, że żaden system informatyczny nie jest zwalidowany do końca swojego cyklu życia, a specyfika modelu SaaS powoduje, że każda poprawka lub nowa wersja programu przywraca stan przed walidacją. Należy uzgodnić z dostawcą sposób walidacji ww. zmian. Dodatkowo należy zwrócić uwagę, że korzystanie z aplikacji chmurowych wymaga jeszcze jednego elementu: zapewnienia łączności z Internetem (sieć WiFi lub dostęp przez sieć komórkową), który to projekt może wymagać oddzielnej walidacji. Walidacja systemów chmurowych różni się od walidacji oprogramowania instalowanego lokalnie, głównie z powodu odmiennej architektury technicznej. Różnice te nie powodują jednak, że walidacja tych systemów jest niemożliwa, może jedynie wymagać więcej uwagi oraz doświadczenia ze strony zamawiającego. Moim zdaniem funkcjonalność tych systemów, ich ciągły rozwój, łatwość dopasowywania się do zwiększającego się obciążenia oraz atrakcyjny model kosztowy uzasadniają ten dodatkowy wysiłek.

Robert Zientara jest niezależnym konsultantem. Oferuje usługi doradcze związane z dostarczaniem rozwiązań informatycznych dla przedsiębiorstw w zakresie zarządzania majątkiem (CMMS/EAM), usługami informatycznymi (ITSM) i nieruchomościami (CAFM) oraz wykorzystaniem technologii mobilnych. W trakcie swojej wieloletniej kariery w branży informatycznej pracował jako programista, konsultant oraz szef działu informatyki. Brał udział w dużych, międzynarodowych projektach informatycznych w różnych branżach. Posiada bogate doświadczenie w zarządzaniu zasobami produkcyjnymi oraz informatycznymi. Kontakt: artykul@di-rz.pl

e - w yd a n i e d o p o b r a nia n a: w w w.farmacom.com.pl

logistyka Świat Przemysłu Farmaceutycznego 1/2016

Nowoczesny łańcuch dostaw w branży farmaceutycznej – aktualne trendy Daria Pluta-Lein, Szymon Olszewski Międzynarodowa Grupa Doradczo-Inżynierska Miebach Consulting

Logistyka farmaceutyczna znajduje się w fazie galopującego rozwoju, przez co staje również w obliczu nowych wymagań i wyzwań. We wrześniu 2013 r. weszła w życie znowelizowana dyrektywa dotycząca dobrych praktyk w dystrybucji produktów farmaceutycznych. Od tego momentu wszystkie przedsiębiorstwa farmaceutyczne zobligowane są do przestrzegania dostosowanych do prawa europejskiego zasad. Przemysł farmaceutyczny, oprócz konieczności przestrzegania zasad prawnych, staje również przed wyzwaniami wynikającymi z trendów takich jak Supply Chain Visibility (Przejrzystość Łańcucha Dostaw), Track & Trace lub wynikającymi z rozbudowy infrastruktury logistycznej.

iestety w wielu firmach opisane trendy pozostają niewykorzystane, pomimo ich znaczącego wpływu na rozwój i optymalizację procesów. Czym tak naprawdę powinien charakteryzować się Nowoczesny łańcuch dostaw przedsiębiorstwa, aby być w pełni funkcjonalnym? Nowoczesny łańcuch dostaw powinien wykazywać pełną synergię między aktualnymi trendami logistycznymi a panującymi przepisami. W tym celu trendy takie jak np. Przejrzystość Łańcucha Dostaw nie tylko umożliwiają optymalne dostosowanie procesów, ale również pozwalają na szybkie wykrycie podrobionych lub fałszywych leków, co z kolei stanowi podstawę dobrych praktyk w dystrybucji produktów. Dodatkowym uzupełnieniem opisanych trendów jest chęć reorganizacji i ciągłego

e - w yd a n i e d o p o b r a nia n a: w w w.farmacom.com.pl

optymalizowania sieci dystrybucji. Takie zmiany często wymagają inwestowania w nową infrastrukturę produkcyjną i magazynową. Jednakże koszty inwestycyjne, jak również czas przeznaczony na realizację założonych celów można zminimalizować dzięki wsparciu profesjonalnych firm doradczych, które sprawnie pokierują wdrożeniem projektu.

Dyrektywa Good Distribution Practice Aby zrozumieć jak ważną rolę w przedsiębiorstwie pełni zoptymalizowana logistyka, zastanówmy się, jakim wymogom, zawartym w znowelizowanej dyrektywie Komisji Europejskiej GDP, musi stawić czoła. GDP („ Gu-

logistyka Świat Przemysłu Farmaceutycznego 1/2016

idelines of 7 March 2013 on Good Distribution Practice of Medicinal Products for Human Use (2013/C68/01) “) przede wszystkim zwiększa wymagania dotyczące klasyfikacji, kontroli temperatury oraz identyfikacji dystrybucyjnej przewożonych farmaceutyków. Kluczowym tematem nowych przepisów jest poradzenie sobie z problematyką fałszywych leków oraz preparatów wrażliwych na zmienność temperatury. Restrykcje temperaturowe dotyczyły do momentu zmiany przepisów w głównej mierze tylko magazynowania produktów farmaceutycznych, od 2013 r. zostały skonkretyzowane i rozszerzone o przepisy dotyczące ich transportowania. Przedsiębiorstwa farmaceutyczne powinny zastosować się do restrykcji temperaturowych zarówno w sektorze magazynowania jak i transportu. Nie powinno to jednakże stanowić zaskoczenia dla przedsiębiorców, którzy w pełni rozumieją sens wprowadzenia norm temperaturowych w obydwu opisanych sektorach. Przykład? Wielotygodniowa podróż morska z Azji do Europy wymaga składowania produktów na statku z uwzględnieniem takich samych warunków temperaturowych jak w magazynie. Należy jednak pamiętać, że podstawowe zasady dyrektywy GDP dotyczą nie tylko odpowiednich zakresów temperaturowych. Dodatkowymi czynnikami mającymi wpływ na jakość produktów są właściwe granice wilgotności powietrza oraz ich ekspozycja na światło dzienne i promieniowanie UV. W związku z tym produkty farmaceutyczne powinny być transportowane w odpowiednio oznaczonych opakowaniach o znormalizowanym standardzie. Oznaczenia te mają za zadanie informować o wymaganych dla danego produktu warunkach transportu i magazynowania. Informacje te powinny być również widoczne po zeskanowaniu kodu produktu. Dodatkowo należy także brać pod uwagę pory roku i zaopatrzyć samochody przewozowe w systemy klimatyzacji lub ogrzewania.

A jak postępować z produktami niezdatnymi do spożycia? Identyfikacja dóbr nienadających się do sprzedaży w dalszym ciągu powinna odbywać się przy użyciu elektronicznego systemu zarządzania magazynem. Natomiast fizycznie produkty fałszywe, odrzucone lub przeterminowane powinny zostać odseparowane i przetransportowane do specjalnie wydzielonej strefy magazynowej.

Aktualne trendy Miebach Consulting wychodząc naprzeciw świadomości przedsiębiorców, przeprowadził analizę branży farmaceutycznej, która wyraźnie pokazała, z jakimi wyzwaniami muszą zmierzyć się firmy farmaceutyczne. Kilka z nich postaramy się Państwu przytoczyć w rozdziałach poniżej. Supply Chain Visibility – co to takiego? Przejrzystość Łańcucha Dostaw to kompleksowy zbiór procesów mających na celu zagwarantowanie bezpieczeństwa przewożonym produktom oraz możliwość ich kontroli na każdym etapie łańcucha. Sprawne zarządzanie logistyką pozwala na sterowanie oraz planowanie wszystkich procesów produkcyjnych i dystrybucyjnych od dostawcy aż po klienta końcowego. Jedynie dzięki pełnej przejrzystości wszystkich obszarów przepływ informacji może funkcjonować bez zarzutu. Bardzo ważnym powodem posiadania profesjonalnego i przejrzystego systemu jest walka z fałszywymi lekami. Wprowadzanie na rynek produktów zawierających imitację podstawowych składników, z przekroczonym terminem przydatności lub w nieoryginalnych opakowaniach stało się popularne i jest bardzo trudne do wykrycia. Istnieje wiele możliwości wprowadzenia plagiatów na rynek, począwszy od dostawców poszczególnych surowców, produkcję aż po producentów samych opakowań.

e - w yd a ni e d o p o b r a nia n a: w w w.farmacom.com.pl

logistyka Świat Przemysłu Farmaceutycznego 1/2016

Track & Trace – „śledzenie” leków jako sposób optymalizacji zapasów. Zwiększenie dokładności prognozowania jest możliwe dzięki optymalnemu zastosowaniu Track and Trace. Im wyższa jest przejrzystość poszczególnych elementów łańcucha, tym lepiej można zaprognozować zapotrzebowanie. Strukturyzacja bazy danych, w której każdy produkt zawiera odpowiednie oznaczenie oraz numer seryjny, pozwala na szybką jego identyfikację oraz określenie ilości. Dodatkowym plusem posiadania bazy danych opartej na systemie informatycznym, jest wyeliminowanie podróbek. Optymalizacja sieci dystrybucji Jednym z najważniejszych elementów optymalizacji łańcucha dostaw przemysłu farmaceutycznego jest optymalizacja samej sieci dystrybucji, co pozwala na zidentyfikowanie największego potencjału oszczędności. Koszty infrastruktury, utrzymywania zapasów, personelu oraz transportu to podstawowe elementy łańcucha, w których należy poszukiwać potencjału optymalizacyjnego. Niestety precyzyjne ustalenie tych kosztów stanowi dla większości przedsiębiorstw ogromne wyzwanie. Koszty transportu w szczególności wymagają jednolitego ustalenia sposobu rozliczania. Optymalizacja sieci powinna polegać przede wszystkim na zmniejszeniu złożoności wszystkich procesów, zgodnie z zasadą „Keep it simple!”. Zasada ta łączy się w sposób naturalny z głównym celem dyrektywy GDP. Mnogość skomplikowanych procesów, tras dystrybucyjnych oraz dostawców może nie tylko przyczynić się do zmniejszenia efektu skali

e - w yd a n i e d o p o b r a nia n a: w w w.farmacom.com.pl

w każdym procesie, ale także ułatwić wprowadzanie fałszywych towarów w łańcuchu dostaw. Rozbudowa struktury magazynowej Kiedy rozwiązane zostaną kwestie strategiczne, bardzo często nadchodzi moment, w którym konieczna jest restrukturyzacja infrastruktury magazynowej. Głównym pytaniem stawianym wówczas przez zarząd firmy jest „make or buy?”. Można zdecydować się na outsourcing, ale często decyzja jest jednak podejmowana na korzyść inwestycji własnych. Wymagania stawiane przed przedsiębiorcą w planowaniu, organizacji i zarządzaniu projektem, zwykle przekraczają jego możliwości ze względu na tempo realizacji, konieczność stałego trzymania pieczy nad przebiegiem projektu oraz kontrolę założonego budżetu. Obecnie rzadko spotykana jest sytuacja, w której zlecenia podpisywane są bezpośrednio z poszczególnymi podwykonawcami, gdyż wtedy cała odpowiedzialność spoczywa na barkach zleceniodawcy. Aby zapewnić skoordynowane planowanie i przeprowadzenie projektu przebudowy zwykle zaprasza się do współpracy zewnętrznego eksperta. Dzięki temu zapewnione jest obiektywne podejście, pozwalające na zaplanowanie optymalnej koncepcji oraz przeprowadzenie przetargów zakończonych wyborem najlepszych dostawców mogących bez przeszkód przystąpić do realizacji. Celem jest zaprojektowanie optymalnego rozwiązania spełniającego wszelkie postawione przed nim wymagania w najlepszy sposób, jednocześnie w pełni integrując procesy z instalacjami systemu logistycznego.

logistyka Świat Przemysłu Farmaceutycznego 1/2016

Symulacja procesów Jeżeli system logistyczny działa i spełnia wszystkie wymagania, to bardzo sporadycznie firma decyduje się na badanie interakcji wszystkich elementów czy możliwości ich optymalizacji. Dopiero gdy system osiąga swoją granicę funkcjonalności lub staje się nieekonomiczny ze względu np. na fluktuacje rynkowe czy zmiany modelu biznesowego, zachodzi konieczność wprowadzenia zmian. Fizyczne zmiany są z reguły kosztowne i muszą zostać poprzedzone gruntowną, specjalistyczną analizą. Symulacja procesów w łańcuchu dostaw odnosi się nie tyle do fizycznych zmian w magazynie, lecz do (przynajmniej w początkowej fazie) ich „wirtualnego” zaprojektowania. Takie podejście pozwala na proste modyfikacje wymaganych funkcji, systemów itd. W modelu symulacyjnym istnieje możliwość dokładnego przyjrzenia się poszczególnym elementom i wszelkim interakcjom pomiędzy nimi, co przy wykorzystaniu metod statystycznych jest możliwe tylko do pewnego stopnia. W wirtualnym środowisku obecna sytuacja firmy jest tylko punktem wyjściowym. Jako wynik pracy na modelu otrzymujemy informacje na temat wpływu planowanych zmian na ogólne działanie systemu logistycznego. Dzięki temu łatwiej jest podjąć decyzję w sprawie wdrożenia faktycznych inwestycji oraz spodziewanego okresu ich zwrotu. Podejście optymaliza-

cyjne można „przebadać w warunkach laboratoryjnych” i przy małym nakładzie sił skonfrontować ich skuteczność jeszcze przed wdrożeniem, które ma miejsce w późniejszym etapie prac.

Podsumowanie Przy wdrażaniu nowych wymogów postawionych przez dyrektywę Komisji Europejskiej, należy pamiętać, że często mogą one zostać dostosowane do potrzeb własnych firmy za pomocą prostych środków. Dzięki odpowiedniemu przygotowaniu, często poprzez niewielką ingerencję w strukturę systemu logistycznego, otrzymamy dużą wartość dodaną w operacjach logistycznych. Implementacja w logistycznym łańcuchu dostaw zaprezentowanych trendów jest nie tyle koniecznością, co wysoce opłacalną inwestycją w przyszłość logistyki firmy. O ile firma farmaceutyczna dysponuje doskonałą wiedzą na temat specyfiki branży i wymaganych przepisów, to wsparcie partnera – specjalisty w obszarze projektowania w logistyce i łańcuchu dostaw – jest nieocenione. Dysponuje on nie tylko wiedzą na temat aktualnych trendów w łańcuchu dostaw i aktualnych technologii, ale przede wszystkim posiada niezbędne doświadczenie i narzędzia dla realizacji projektu logistycznego reklama

prawo Świat Przemysłu Farmaceutycznego 1/2016

Nowe porządki w ochronie znaków towarowych Dorota Rzążewska Rzecznik patentowy i radca prawny, Kancelaria JWP Rzecznicy Patentowi

Przemysł farmaceutyczny z wyczekiwaniem wypatruje zapowiadanej nowelizacji prawa farmaceutycznego. Jednak nie jest to jedyna zmiana w obowiązujących przepisach, która będzie miała duży wpływ na działania producentów leków.

grudniu 2015 r. weszła w życie pierwsza nowelizacja ustawy Prawo własności przemysłowej (pwp) z 30 czerwca 2000 r. W ślad za nią nadchodzi kolejna, większa, dokonująca rewolucyjnej zmiany w ochronie znaków towarowych. Zacznie ona obowiązywać 15 kwietnia 2016 r. Wróćmy jednak na chwilę do ubiegłorocznych zmian w ustawie pwp. Miały one na celu głównie dostosowanie polskich regulacji do przepisów unijnych i międzynarodowych. I tak w zakresie patentów wprowadzona została tzw. ulga w nowości, pozwalająca na przyznanie patentu, pomimo ujawnienia wynalazku przez osoby trzecie, pod warunkiem, że stało się tak nie wcześniej niż 6 miesięcy przed zgłoszeniem wynalazku i ujawnienie stanowiło oczywiste nadużycie wobec zgłaszającego. Ponadto doprecyzowano i poszerzono rozumienie przesłanki nowości w odniesieniu do substancji lub mieszaniny stosowanych w ściśle określonych sposobach leczniczych lub w celu diagnostyki. W ustawie doprecyzowano zasady formułowania opisów patentowych oraz zastrzeżeń. Ponadto brak wystarczającego ujawnienia wynalazku w zgłoszeniu został wymieniony w nowelizacji jako przesłanka zarówno odmowy udzielenia patentu, jak również jego unieważnienia. Dostosowano także polskie przepisy dotyczące wynalazków biotechnologicznych. Zgłoszenie wynalazku dotyczącego sekwencji lub częściowej sekwencji genu powinno ujawniać w opisie wynalazku jego prze-

e - w yd a n i e d o p o b r a nia n a: w w w.farmacom.com.pl

mysłowe zastosowanie, a w niezależnym zastrzeżeniu patentowym ponadto wskazywać na funkcję, jaką spełnia ta sekwencja. Dla wytwórców produktów leczniczych szczególnie istotne jest wprowadzenie osobnego rejestru dodatkowych praw ochronnych. DPO rozciąga się oprócz produktów leczniczych na produkty ochrony roślin i jest odrębnym od patentu prawem wyłącznym. Dotychczas informacje o DPO były zamieszczane przez Urząd Patentowy w rejestrze patentów, co mogło wprowadzać w błąd. Nowelizacja dostosowuje polskie przepisy także do Aktu Genewskiego Porozumienia Haskiego w sprawie międzynarodowej rejestracji wzorów przemysłowych, dotyczy to jednak głównie kwestii proceduralnych. Warte odnotowania jest także objęcie wzorów przemysłowych, wobec których zakończył się 25-letni okres ochrony na podstawie rejestracji, ochroną na mocy praw autorskich, jednak pod warunkiem, że wzór uznany został za dzieło sztuki. Zmiany przepisów wprowadzone pod koniec 2015 r. miały również uprościć procedury przed Urzędem Patentowym, pozwalając na zmniejszenie ilości korespondencji i skrócenie czasu postępowania. Wszystkie opisane modyfikacje są jednak drobiazgami w porównaniu z rewolucją, która nadejdzie po 15 kwietnia br. a będzie dotyczyła przede wszystkim ochrony znaków towarowych. Produkty lecznicze, po przejściu skomplikowanych procedur mających na celu dopuszczenie ich do obrotu, stają się towarami na rynku charakteryzującym się bar-

Zamykarki ZALKIN dla przemysłu farmaceutycznego Jesteśmy światowym liderem w produkcji maszyn i urządzeń zamykających. Współpraca z przemysłem farmaceutycznym jest dla nas absolutnym priorytetem. Maszyny ZALKIN przeznaczone są do aplikacji zakrywek na opakowaniach szklanych, plastikowych i metalowych, o różnych kształtach i pojemnościach.

Obsługujemy szerokie spektrum m zakrywek (w tym m.in.: zakrywki ki wciskane, typu roll-on, pilfer proof lub zakrywki wyposażone w gwint, t, wykonane zarówno z plastiku jak i metalu). Podczas aplikacji mamy możliwość jednoczesnej kontroli li wartości zadanego momentu obrotowego (z wykorzystaniem m histerezy magnetycznej, elektromagnetycznej i serwomotorów).

Jesteśmy dostawcą maszyn: półautomatycznych i automatycznych, jedno- i wielogłowicowych; wolnostojących i z możliwością integracji w istniejących monoblokach Klienta. Wydajności maszyn ZALKIN: od 1000 fiolek na godzinę do 1000 szt. na minutę !!!

Prosimy o kontakt bezpośredni z firmą: ULTRAPAK Jacek Skrzypiec Brzoza, ul. Łódzka 2 87-103 Toruń

www.ultrapak.pl biuro@ultrapak.pl TEL.: + 48 56 475 45 04

Firma ULTRAPAK jest autoryzowanym przedstawicielem ZALKIN, STOPPIL, PE LABELLERS i FT SYSTEM (w naszej ofercie znajdziecie zamykarki, etykieciarki, kontrolery i nalewarki dla przemysłu farmaceutycznego i kosmetycznego).

prawo Świat Przemysłu Farmaceutycznego 1/2016

dzo ostrą konkurencją. Dlatego ochrona oznaczeń, które je wyróżniają spośród tysięcy innych opakowań, jest niezwykle ważna. Aktywna ochrona oznacza nie tylko zgłoszenie oznaczenia do rejestracji, ale też podejmowanie działań zwiększających szanse na jej uzyskanie. Według dotychczasowych przepisów w trakcie postępowania w sprawie uzyskania prawa ochronnego na znak towarowy, po dokonaniu zgłoszenia, ekspert Urzędu Patentowego weryfikował, czy w stosunku do zgłoszonego znaku towarowego nie zachodzą przeszkody bezwzględne, uniemożliwiające uzyskanie prawa wyłącznego, takie jak opisowy charakter oznaczenia, brak zdolności odróżniającej, sprzeczność z porządkiem publicznym albo dobrymi obyczajami. Ponadto ekspert UPRP sprawdzał też, czy w stosunku do zgłoszonego znaku nie zachodzą przeszkody względne, np. czy znak nie jest identyczny lub podobny do zarejestrowanych wcześniej znaków przeznaczonych do oznaczania identycznych lub podobnych towarów i usług. W toku postępowania także osoby trzecie miały prawo informować Urząd Patentowy o wszelkich okolicznościach, mogących stanowić przeszkodę do uzyskania prawa ochronnego. Urząd Patentowy informował zgłaszającego o stwierdzonych przeszkodach, a także uwagach osób trzecich oraz umożliwiał zajęcie stanowiska i przedstawienie argumentów, w świetle których możliwym byłoby wydanie decyzji o udzieleniu prawa ochronnego na zgłoszony do rejestracji znak. Postępowanie rejestrowe przed Urzędem Patentowym było dwuinstancyjne i toczyło się średnio około 1,5 - 2 lat. Po 15 kwietnia 2016 r. sytuacja diametralnie się zmieni. Postępowanie ma być krótsze a zgłaszający szybciej uzyska prawo ochronne. Zgodnie ze znowelizowaną ustawą, ekspert Urzędu Patentowego po wpłynięciu podania o uzyskanie prawa ochronnego (zgłoszenia) zweryfikuje, czy w przypadku zgłoszonego znaku nie zachodzą bezwzględne przeszkody dla jego rejestracji. Ponadto UPRP dostarczy zgłaszającemu niewiążącą informację o istniejących wcześniejszych prawach – tak mówią nowe przepisy, ale dopiero czas pokaże, jak będzie to wyglądało w praktyce. Następnie, w ciągu 3 miesięcy od daty opublikowania informacji o dokonaniu zgłoszenia znaku towarowego, każdy będzie mógł wnieść sprzeciw wobec dokonanego zgłoszenia. Zawarte w sprzeciwie zarzuty będą rozpatrywane przez Urząd Patentowy w toku postępowania sprzeciwowego z udziałem obu stron (zgłaszającego i podmiotu, który wniósł sprzeciw). Nowością jest możliwość ugodowego rozwiązania takiej sprawy. Jeśli wola zawarcia ugody zostanie wyrażona po wniesieniu sprzeciwu, Urząd Patentowy nie tylko powiadamia o tym strony, ale także może przesunąć termin zakończenia postępowania, by umożliwić jej zawarcie. Jeśli do porozumienia nie dojdzie, wówczas Urząd rozpatruje sprzeciw w jego granicach i wydaje decyzje o jego oddaleniu lub o jego zasadności – w całości lub w części.

e - w yd a n i e d o p o b r a nia n a: w w w.farmacom.com.pl

Jeżeli w ciągu 3 miesięcy od daty opublikowania informacji o zgłoszeniu znaku towarowego do rejestracji nie wpłynie jakikolwiek sprzeciw, to Urząd Patentowy RP zarejestruje oznaczenie. To znaczy, że w przypadku braku sprzeciwu uzyskanie prawa ochronnego stanie się możliwe w czasie około 3-6 miesięcy. Tak będą wyglądały wkrótce przepisy, ale co to oznacza dla przedsiębiorstw wytwarzających leki i produkty medyczne? Skrócenie postępowania to z pewnością doskonała wiadomość, ale trzeba też zwrócić uwagę na pewien aspekt, który w praktyce może rodzić kłopoty. Przepisy jednoznacznie wskazują, że sprzeciw wobec rejestracji znaku można zgłosić w ciągu 3 miesięcy od daty opublikowania przez Urząd Patentowy RP informacji o dokonaniu zgłoszenia znaku towarowego do rejestracji. Informacja o zgłoszeniach publikowana jest przez UPRP. Od kwietnia br. UPRP informacje przeszkodach względnych zgłaszający uzyska z chwilą wpłynięcia sprzeciwu od osoby trzeciej. Wtedy też będzie trzeba podjąć decyzję w sprawie strategii dalszego prowadzenia postępowania zgłoszeniowego. Czy dążyć do zawarcia porozumienia i wycofania sprzeciwu, co pozwoli doprowadzić od rejestracji znaku? Czy może zrezygnować z dalszego prowadzenia postępowania i wycofać zgłoszenie? Można zminimalizować ryzyko kłopotów prowadząc tzw. monitoring, czyli weryfikację publikowanych w Biuletynie Informacyjnym UP RP zgłoszeń oraz baz danych. Pozwoli to ustalić, czy wcześniej nie zostały zgłoszone znaki towarowe na tyle podobne do oznaczenia, które ma zostać zarejestrowane, że będą podstawy do zgłoszenia sprzeciwu. Możliwe są bardzo różne kombinacje parametrów monitorowania. Można monitorować zgłoszenia nie tylko w Polsce, ale też w wybranych krajach, na terenie Unii Europejskiej, albo innego regionu świata, np. Azji. Monitoring może obejmować wszystkie znaki należące do jednego przedsiębiorstwa, lub tylko niektóre, np. najważniejsze, może też uwzględniać oznaczenia konkurencji, pozwalając do pewnego stopnia orientować się w jej planach biznesowych. Ponadto przedsiębiorca mający zarejestrowane znaki towarowe powinien sprawdzać regularnie, czy pośród nowych zgłoszeń nie ma oznaczeń, wobec których należałoby wnieść sprzeciw. Pamiętajmy, że od momentu publikacji zgłoszenia w Biuletynie UPRP są na to 3 miesiące. Po tym czasie znak zgłoszony np. przez konkurenta zostanie zarejestrowany i zacznie korzystać z ochrony. W takim przypadku jedynym sposobem wyeliminowania takiego znaku będzie złożenie wniosku o jego unieważnienie. A to z kolei oznacza postępowanie sporne, długotrwałe i skomplikowane proceduralnie. Analiza zmian przepisów, jakie wkrótce wejdą w Polsce w życie, pokazuje wyraźnie, że monitoring zgłoszeń i rejestracji znaków towarowych stanie się działaniem niezbędnym. Bez monitoringu bezpieczne i odpowiedzialne budowanie silnego portfolio znaków towarowych, szczególnie w branży produkcji farmaceutycznej nie będzie możliwe.

0Ł0 01 0ę000ę0000 0ś000,03000 obowiązywać00S@A!0000ń0030 00ńskim400000ż00ązkowa3 0 0

MedTracker

Moduł00łoś00ą00400 0000000,030 0ść000000świecie3

0ł006 +I70JIRL0S7A5I@@ www3serialize5now3com 00006

80,00303003o3803k3 +I!0SS0SL@O7LA info@tradeconsult3pl chę0ż000

Zyskajcie z naszym kompletnym rozwiązaniem od jednego dostawcy

100

prawo Świat Przemysłu Farmaceutycznego 1/2016

Koniec wynalazków biotechnologicznych w Polsce? Quo Vadis? Dr Agnieszka Żebrowska-Kucharzyk Patpol Kancelaria Patentowa Sp. z o.o.

ynalazki biotechnologiczne stanowią istotną grupę innowacyjnych rozwiązań zgłaszanych i rozpatrywanych przez szereg Urzędów krajowych i regionalnych. Podkreśla się niejednokrotnie, że biotechnologia dostarcza nowoczesnych rozwiązań farmaceutycznych. Wskazuje, że dzięki rozwiązaniom biotechnologicznym dysponujemy dziś dzień takimi ratującymi życie ludzkie lekami jak insulina stosowana w cukrzycy, erytropoetyna znajdująca zastosowanie w leczeniu chorych z anemią czy wreszcie liczne przeciwciała, które w badaniach stają się doskonale rokującymi substancjami do leczenia jeszcze niedawno uznawanych za pozbawione jakichkolwiek pozytywnych rokowań stanów, w tym również i raka. Jednakże, mimo nieustannego podkreślania ich istoty dla postępu w medycynie zgodnie z oficjalnymi danymi w 2013 roku zaledwie 0.9 % spośród wszystkich zgłoszeń dokonywanych do Europejskiego Urzędu Patentowego (EUP) przez zgłaszających z krajów z grupy EU-28 stanowiły zgłoszenia, które można określić, jako dotyczące wynalazków biotechnologicznych (Eurostat Pocketbooks, Science, technology and innovation in Europe, 2013 ed.) podczas, gdy całkowita liczba wynalazków biotechnologicznych zgłaszanych celem uzyskania ochrony do EUP wynosiła około 3,6% (5381 zgłoszeń na 148027, http://documents.epo.org/projects/babylon/eponet. nsf/0/ 50e49b8a1ca12437c12575ad00372678/$FILE/ biotechnology_brochure_en_2014.pdf). Statystyka ta wygląda jeszcze mniej łaskawie w przypadku zgłoszeń dokonywanych do Urzędu Patentowego Rzeczypospolitej Polskiej (UPRP). Przykładowo, w roku 2009 roku na 3089 zgłoszeń, które wpłynęły do UPRP tylko 60 zgłoszeń, co stanowi jedynie 2% wszystkich zgłoszeń, stanowiły zgłoszenia wynalazków biotechnologicznych. Gdzie leży przyczyna wciąż niewielkiego udziału rozwiązań biotechnologicznych w całkowitej liczbie rozwiązań innowacyjnych zgłaszanych do ochrony w UPRP i EUP? Na to pytanie trudno jest odpowiedzieć. Według danych statystycznych Głównego Urzędu Statystycznego za lata 2013 i 2014 wciąż odnotowuje się „wzrost liczby podmiotów zaangażowanych w działalność bio-

e - w yd a n i e d o p o b r a nia n a: w w w.farmacom.com.pl

technologiczną w Polsce” a nakłady wewnętrzne poniesione na działalność B+R w dziedzinie wciąż wzrastają o 43,7% w 2013 roku w stosunku do roku poprzedniego i o kolejne 35,1% w roku 2014 wynosząc w tym ostatnim 816,6 mln zł. Przyczyną nie jest więc brak zainteresowania sektorem czy też brak zaangażowania pracujących w nim osób. Wydaje się również, że nie stanowi jej niechęć ponoszenia nakładów finansowych na prace nad innowacyjnymi rozwiązaniami w tym sektorze. Co więc sprawia, że ta powszechnie uznawana za niezwykle obiecującą dziedzina wciąż zapewnia jedynie marginalny udział rozwiązań zgłaszanych pod ochronę zarówno w UPRP jak i EUP. Wydaje się, że przyczyn należy upatrywać w specyfice tej dziedziny nauki, która sprawiła, że od samego początku wynalazki biotechnologiczne stanowiły przedmiot licznych kontrowersji. Kontrowersje owe sprawiły, że w odniesieniu do żadnej innej grupy rozwiązań nie zostało przyjętych tak wiele regulacji mających na celu zapewnienie wyraźnych granic ich ochrony patentowej jak również jej usystematyzowanie. Zarówno przepisy krajowe (Rozdział 9 wprowadzony do ustawy Prawo Własności Przemysłowej (pwp, Dz.U. Nr 119 poz. 1117 z późn. zm.) nowelą z dnia 6 czerwca 2002 r. (Dz.U. Nr 108, poz. 945)) jak również przepisy Konwencji o Patencie Europejskim (KPE, Dz.U. Nr 79 poz. 737 z późn. zm.) implementują do systemu ochrony patentowej dyrektywę Parlamentu Europejskiego i Rady 98/44/WE z 6.7.1998 r. w sprawie ochrony prawnej wynalazków biotechnologicznych (Dz.Urz. WE L Nr 213, s. 13) nad którą to dyrektywą prace prowadzono od późnych lat osiemdziesiątych. Obowiązek zapewnienia ochrony rozwiązaniom o charakterze technicznym wynika także bezpośrednio z art. 27 ust. 1 Porozumienia w sprawie Handlowych Aspektów Praw Własności Intelektualnej (ang. Agreement on Trade-Related Aspects of Intellectual Property Rights, TRIPS), gdzie za przedmioty mające zdolność patentową uznano „wszystkie wynalazki, produkty i procesy ze wszystkich dziedzin techniki, niezależnie od tego, czy dotyczą one produktu czy procesu, pod warun-

prawo Świat Przemysłu Farmaceutycznego 1/2016

kiem, że są nowe, zawierają element wynalazczy i nadają się do przemysłowego stosowania (...)”. Tym samym, za posiadające zdolność patentową zostały uznane wynalazki biotechnologiczne definiowane, jako składające się z materiału biologicznego lub zawierające taki materiał bądź też sposób, za pomocą którego materiał biologiczny jest wytwarzany, przetwarzany lub wykorzystywany (art. 931 pwp i zasada 26(2) KPE) . Ochrona patentowa tak zdefiniowanego wynalazku biotechnologicznego zrodziła jednakże liczne wątpliwości natury etycznej. Nawet wyłączenie spod ochrony patentowania ciała ludzkiego w różnych stadiach jego formowania (art. 933 ust. 1 pwp i zasada 29(1) KPE), sposobów klonowania ludzi, modyfikacji tożsamości genetycznej linii zarodkowej człowieka oraz stosowania embrionów ludzkich do celów przemysłowych lub handlowych czy też sposobów modyfikacji tożsamości genetycznej zwierząt, które to sposoby mogą powodować u nich cierpienia (art. 933 ust. 2 pwp i zasada 28 EPC) tych wątpliwości nie rozwiało. Twórcy rozwiązań biotechnologicznych każdorazowo są narażeni na krytykę przeciwników ochrony takich rozwiązań i ciągłe

próby ograniczenia dopuszczalnych do objęcia ochroną rozwiązań. Podczas, gdy niektóre z nich, takie jak obowiązujące zgodnie z zasadą 30(1) KPE a wprowadzone nowelizacją ustawy pwp z dnia z dnia 24 lipca 2015 r. o zmianie ustawy – Prawo własności przemysłowej oraz niektórych innych ustaw (Dz. U. z dnia 31 sierpnia 2015, poz. 1266) ograniczenie możliwości objęcia patentem sekwencji lub częściowej sekwencji genu pod warunkiem bezpośredniego wskazania jego funkcji i określenia jego stosowalności przemysłowej (art. 932 pwp i zasada 30(1) KPE) wydają się być zasadne i oczywiste w świetle dawno ustalonej krajowej i europejskiej praktyki orzeczniczej to wiele propozycji mających na celu dalsze ograniczanie ochrony wynalazków biotechnologicznych wydaje się bezpodstawnych. Przykładowo, przez ostatnie lata trwała ożywiona dyskusja nad możliwością ochrony produktów wytwarzanych czysto biologicznym sposobem. Zgłoszenia dotyczące takich rozwiązań, mimo spełniania wszelkich pozostałych kryteriów patentowalności, spotykały się w ostatniej dekadzie z odmową, której podstawę stanowiły przepisy wyłączające spod ochrony czysto biologiczne sposoby wytwarzania roślin. Komisja Odwoławcza przy EUP w poszerzonym składzie została postawiona przed rozstrzygnięciem kolejnych pojawiających się w odniesieniu do tego zagadnienia problemów. W szczególności musiała rozstrzygnąć, czy wykluczenie czysto biologicznego sposobu wytwarzania roślin, jako niepodlegającego ochronie, może wpłynąć na ograniczenie ochrony produktów, jakie rośliny lub materiał roślinny stanowią. Ponadto zmierzyła się z odpowiedzią na pytanie, czy na ocenę takiego wynalazku może mieć wpływ fakt, że w dacie zgłoszenia produkty takie mogły być wytworzone tylko i wyłącznie czysto biologicznym sposobem. Z uwagi na istotę oraz złożoność zagadnienia prace Komisji prowadzone były w cieniu licznych komentarzy. Większość z nich wskazywała na potrzebę dalszego zawężania przestrzeni dla patentowalnych rozwiązań biotechnologicznych. Stanowisko takie wyraziła między innymi w swej publikacji „Patenty na wynalazki biotechnologiczne w rolnictwie” (Przegląd Prawa Rolnego, 2014 Nr 1 (14), s.11-46) prof. Aurelia Nowicka pisząc, iż „[p]odejmując próbę ustosunkowania się do pytań sformułowanych w sprawach G 2/12 i G 2/13, należy stwierdzić, że – z punktu widzenia interesów rolników i hodowców – odpowiedź na pytanie pierwsze powinna być zdecydowanie twierdząca. Należy przyjąć, że zakaz udzielania patentów na czysto biologiczne sposoby hodowli roślin, wyrażony w art. 53 lit. b KPE (i w art. 29 ust. 1 pkt 2 p.w.p.) wyklucza również możliwość opatentowania wytworów uzyskanych takimi sposobami (np. roślin i ich części, w tym owoców). Jednym z korzystnych skutków takiego rozstrzygnięcia, wykluczającego udzielanie patentów na rośliny uzyskane tradycyjnymi, biologicznymi sposobami hodowli, będzie utrudnienie prób obchodzenia zakazu patentowania takich sposobów.” Stanowisko swoje poparła dodatkowo zmianami wprowadzonymi w § 2a ust. 1 pkt 1 niemieckiej ustawy patentowej

e - w yd a ni e d o p o b r a nia n a: w w w.farmacom.com.pl

101

102

prawo Świat Przemysłu Farmaceutycznego 1/2016

uwzględniającymi zakaz udzielania patentów na rośliny i zwierzęta uzyskane czysto biologicznymi sposobami hodowli roślin i zwierząt. Niezależnie od licznych nacisków w decyzjach z 25.3.2015 r. (dec. z 25.3.2015 r., G-0002/12, Tomatoes II/State of Israel oraz dec. z 25.3.2015 r., G-0002/13, Broccoli II/Plant Bioscience) Komisja Odwoławcza przy EUP w poszerzonym składzie potwierdziła zdolność patentową wszelkich produktów. jakie stanowią rośliny lub materiał roślinny, taki jak części roślin, niezależnie od faktu, że etapy otrzymywania takiego produktu obejmują czysto biologiczne sposoby i w dacie zgłoszenia był znany tylko taki, czysto biologiczny sposób wytwarzania takiego produktu. Komisja uznała, że w tych okolicznościach nie ma jakiegokolwiek znaczenia fakt, że przyznane prawo wyłączne na produkt obejmuje również sposób jego wytwarzania, który w tym przypadku jest wykluczony spod ochrony patentowej jako czysto biologiczny sposób. Tym samym Komisja Odwoławcza usankcjonowała możliwość ubiegania się o ochronę nowych produktów, niezależenie od sposobu ich wytwarzania, także w przypadku, gdy jedyną formę zastrzeżenia, pozwalającą na jasne sformułowanie zastrzeżeń patentowych, stanowi zastrzeżenie sformułowane w powszechnie akceptowalnym formacie „produkt przez sposób”. Rozstrzygnięcie to było tym bardziej zaskakujące, że zbiegło się w czasie z zaostrzeniem otwartej i liberalnej polityki Amerykańskiego Urzędu Patentów i Znaków Towarowych (United States Patent and Trademark Oﬃce). Podczas gdy implementujące dyrektywę 98/44/WE przepisy pwp i KPE umożliwiają uzyskanie ochrony patentowej na ludzkie geny o określonym zastosowaniu, pod warunkiem że są one wyizolowane z organizmu ludzkiego oraz wskazana jest ich funkcja stanowiąca o ich przemysłowym zastosowaniu ochrona patentowa na ludzkie DNA w USA nie jest już możliwa. Decyzją Sądu Najwyższego Stanów Zjednoczonych z 13.6.2013 r. w sprawie Association for Molecular Pathology przeciwko Myriad Genetics unieważniono patenty na geny BRCA1 i BRCA2 wydane na rzecz Myriad Genetics. Tym samym przerwano ponad dwudziestoletnią praktykę USPTO i wykluczono w USA ochronę patentową na geny ludzkie, niezależnie od wykazania ich funkcji. Zdaniem Sądu Najwyższego Stanów Zjednoczonych geny takie stanowią wytwór natury i nawet wówczas, gdy zostaną wyizolowane z organizmu ludzkiego nie mogą być przedmiotem wyłączności. Sąd Najwyższy Stanów Zjednoczonych podkreślił jednakże, że takie rozwiązania jak komplementarny DNA (cDNA), tj. sekwencja pozbawiona intronów obecnych w naturalnie występującym genie mogą nadal podlegać ochronie patentowej (nawet bez ograniczenia do konkretnego zastosowania). Jednocześnie w wyroku tym uwydatniono, że ograniczenie w uzyskiwaniu ochrony patentowej nie dotyczy zastrzeżeń patentowych dotyczących sposobów czy nowych zastosowań wiedzy na temat występujących naturalnie genów, czy też ich DNA, w przypadku których struktura została zmienio-

e - w yd a n i e d o p o b r a nia n a: w w w.farmacom.com.pl

na w porównaniu do naturalnie występującej w przyrodzie sekwencji. Niezależnie jednak od jednostkowego rozstrzygnięcia w sprawach Tomatoes II (G 0002/12) i Broccoli II (G 0002/13) tendencja ograniczania rozwoju wynalazków biotechnologicznych wciąż się utrzymuje. Wyraz takim nastrojom dał polski ustawodawca podczas nowelizacji Ustawy z 22 czerwca 2001 r. o mikroorganizmach i organizmach genetycznie zmodyfikowanych (Dz.U. z 2015 r. poz. 806). Choć prace nad obowiązującą aktualnie ustawą o GMO prowadzono mając na celu ujednolicenie polskich przepisów z licznymi rozporządzeniami unijnymi (obejmującymi rozporządzenie Parlamentu Europejskiego i Rady (WE) Nr 1946/2003 z 15.7.2003 r. w sprawie transgranicznego przemieszczania organizmów genetycznie zmodyfikowanych (Dz.Urz. WE L Nr 287, s. 1), rozporządzenie Parlamentu Europejskiego i Rady (WE) Nr 1830/2003 z 22.9.2003 r. dotyczące możliwości śledzenia i etykietowania organizmów zmodyfikowanych genetycznie oraz możliwości śledzenia żywności i produktów paszowych wyprodukowanych z organizmów zmodyfikowanych genetycznie i zmieniającego dyrektywę 2001/18/WE (Dz.Urz. WE L Nr 268, s. 24), rozporządzenie Komisji (WE) Nr 1981/2006 z 22.12.2006 r. ustalające szczegółowe zasady wykonania przepisów art. 32 rozporządzenia (WE) Nr 1829/2003 Parlamentu Europejskiego i Rady w odniesieniu do wspólnotowego laboratorium referencyjnego dla organizmów zmodyfikowanych genetycznie (Dz.Urz. WE L Nr 368, s. 99)) oraz implementowanie postanowień dyrektywy Parlamentu Europejskiego i Rady 2001/18/WE z 12.3.2001 r. w sprawie zamierzonego uwalniania do środowiska organizmów zmodyfikowanych genetycznie i uchylającej dyrektywę Rady 90/220/EWG (Dz.Urz. WE L Nr 106, s. 1) oraz dyrektywy Parlamentu Europejskiego i Rady 2009/41/WE z 6.5.2009 r. w sprawie ograniczonego stosowania mikroorganizmów zmodyfikowanych genetycznie (Dz.Urz. WE L Nr 125, s. 75) to ostateczny rezultat tych prac wykroczył poza te zamierzenia. Zgodnie z treścią uzasadnienia zmiany zapisów ustawy o GMO uprzednia definicja „zamkniętego użycia organizmów genetycznie zmodyfikowanych” została zastąpiona definicją „zamkniętego użycia” i obejmuje wszelkie działania polegające na modyfikacji genetycznej nie tylko mikroorganizmów, lecz również organizmów innych niż mikroorganizmy. Wraz ze zmianą definicji „zamkniętego użycia” ustawa wprowadziła zmodyfikowaną definicję „mikroorganizmu” oraz pojęcie „organizmu genetycznie zmodyfikowanego”. Definicja „zamkniętego użycia” obejmuje aktualnie transport genetycznie zmodyfikowanych mikroorganizmów lub genetycznie zmodyfikowanych organizmów, z zastrzeżeniem, że może się on odbywać jedynie na terenie zakładu inżynierii genetycznej. Kolejną istotną z punktu widzenia prowadzenia prac nad wynalazkami biotechnologicznymi zmianą jest zastąpienie pojęcia „kwas DNA” znacznie szerszym określeniem „kwas nukleinowy”. I mimo, że, ustawa w nowym brzmieniu jak ogłoszone 15 czerwca 2015 dopuszcza wciąż import

prawo Świat Przemysłu Farmaceutycznego 1/2016

żywności genetycznie zmodyfikowanej z UE i spoza niej, pod warunkiem wyraźnego jej oznakowania to dalsze jej przetwarzanie na terytorium Polski czyni niemożliwym. Choć wedle deklaracji, że obowiązująca od 15 lipca 2015 ustawa wykonuje wszystkie wskazane powyżej postanowienia oraz wdraża zacytowane dyrektywy Parlamentu Europejskiego z wyłączeniem, co bezdyskusyjne, zastosowania jej przepisów w odniesieniu do organizmów ludzkich oraz modyfikacji genetycznych genomu ludzkiego. Sposób, w jaki zmiany wprowadzone zgodnie z przytoczonymi przepisami mają być realizowane, spotkał się z istotną krytyką specjalistów w tej dziedzinie, a zwłaszcza, odważnie wyrażającego swoje stanowisko środowiska naukowego podkreślającego niewłaściwą drogę zmian przyjętych w polskiej Ustawie o GMO. Podsumowania powszechnego sprzeciwu potencjalnych twórców wynalazków biotechnologicznych dokonali w swych stanowiskach Komitetu Biotechnologii PAN (z dnia 19 stycznia 2015 r.) oraz Prezydium PAN (z dnia 20 stycznia 2015). Jak podkreślił to w swym opracowaniu „Zmiany w ustawie o GMO. Naukowcy zaniepokojeni” (Panorama PAN, 2, (35), styczeń 2015, s. 2) prof. Tomasz Twardowski „Oba przedstawione stanowiska mają zasadniczą cechę wspólną. Jest nią troska, że naszego kraju nie stać na błąd zaniechania, jesteśmy zbyt biedni, aby zrezygnować z wyników naukowych i wykwalifikowanej kadry biotechnologów (…)” Komitet Biotechnologii PAN w swym stanowisku podkreślił, że „ustawa ta jest nadmiernie restrykcyjna i wyłącznym odpowiedzialnym za stosowanie inżynierii genetycznej czyni Ministerstwo Środowiska, a nie merytorycznie bardziej właściwe Ministerstwa: Nauki i Szkolnictwa Wyższego, Zdrowia, Rolnictwa, jak też Gospodarki. 40 lat stosowania inżynierii genetycznej przyniosło wiele nowych leków oraz innych produktów i nigdy, w żadnym miejscu na świecie, nie wyrządziło jakichkolwiek szkód człowiekowi lub środowisku. Polska winna być liderem nowoczesnych technologii, w tym inżynierii genetycznej, a nie symbolem zacofania, braku zaufania do swoich uczelni i instytucji naukowych.” Wydaje się, że dziś jest jeszcze za wcześnie by ocenić, czy wyrażany przez środowiska naukowe niepokój zaha-

mowania rozwoju polskiej innowacyjnej myśli biotechnologicznej jest zasadny. Jednakże, obawa ta staje się realna w sytuacji, w której mimo wyrażonych, wspomnianych powyżej stanowisk wiodących grup naukowych, po przyjęciu przez Parlament Europejski 13 stycznia 2015 r. nowych unijnych przepisów umożliwiających państwom UE samodzielne regulowanie spraw związanych z GMO i GMM (Rezolucja ustawodawcza Parlamentu Europejskiego z dnia 13 stycznia 2015 r. w sprawie stanowiska Rady w pierwszym czytaniu w celu przyjęcia dyrektywy Parlamentu Europejskiego i Rady zmieniającej dyrektywę 2001/18/WE w zakresie umożliwienia państwom członkowskim ograniczenia lub zakazania uprawy organizmów zmodyfikowanych genetycznie na swoim terytorium (10972/3/2014 – C8-0145/2014 – 2010/0208(COD)) Resort Środowiska w dniu 21 września 2015, jako organ wiodący w Polsce ds. dyrektywy 2001/18/WE przygotował stosowane wnioski w sprawie podjęcia działań i skorzystania z klauzuli out-put do wyłączenia terytorium Rzeczypospolitej Polskiej spod upraw GMO. Tym samym, pod dyskusję poddana zostaje zasadność ochrony patentowej na terytorium Rzeczypospolitej Polskiej wielu rozwiązań biotechnologicznych. Uwzględniając dodatkowo liczne dalsze ograniczenia jakie napotykają twórcy rozwiązań biotechnologicznych czy na etapie prac naukowo-badawczych, czy też starając się o uzyskanie monopolu, który mógłby im zapewnić odzyskanie kosztów poniesionych na opracowanie danego rozwiązania trudno oczekiwać, by liczba zgłoszeń biotechnologicznych dokonywanych do UPRP, jak również dokonywanych przez polskie podmioty zarówno do UPRP jak i EUP rosła. Wniosek ten wydaje się być szczególnie bolesny w świetle optymistycznych statystyk Ministerstwa Gospodarki („Sektor Faraceutyczny i Biotechnologiczny w Polsce”, Polska Agencja Informacji i Inwestycji Zagranicznych S.A., Invest in Poland, 2015) wskazujących, że „w roku akademickim 2009/2010 na kierunku „farmacja” kształciło się ponad 8 tys. osób. Z kolei kierunek „biotechnologia” studiowało blisko 13 tys. osób”. Ten potencjał, mimo dobrych chęci, dużego zaangażowania i wysokiego poziomu kształcenia może być zmarnowany.

e - w yd a ni e d o p o b r a nia n a: w w w.farmacom.com.pl

103

104

polski przemysł

fot.wikipedia.org

Świat Przemysłu Farmaceutycznego 1/2016

WITAMINA C Fakty i mity Arkadiusz Dobosz Wydział Biochemii, Biofizyki i Biotechnologii Uniwersytetu Jagiellońskiego

Wszyscy znamy ten scenariusz: zimnym, wietrznym popołudniem zaczyna nas boleć głowa, pojawia się katar, kaszel i gorączka. Jednym słowem grypa. W panice wypijamy więc herbatę z miodem i cytryną. Pędzimy do apteki po tabletki z witaminą C. Po drodze kupujemy kilka owoców, które również są źródłem witaminy C. Wiadomo, że witamina C jest najlepszym środkiem poprawiającym odporność i pomagającym zwalczać infekcje. Wiedzę tę przekazują nam nasze matki i babcie, słyszymy o tym w telewizyjnych reklamach i w programach śniadaniowych. Możemy o tym przeczytać w różnego rodzaju poradnikach. Również lekarze, choć nieco rzadziej niż kiedyś, zwyczajowo zalecają przyjmowanie witaminy C w stanach wzmożonego obciążenia układu odpornościowego. Przekonanie o sposobie działania i skuteczności witaminy C wśród społeczeństwa jest bardzo silne i mocno ugruntowane. Jednak prawda jest o wiele bardziej skomplikowana, niż mogłoby się wydawać na pierwszy rzut oka.

e - w yd a n i e d o p o b r a nia n a: w w w.farmacom.com.pl

reklama

a początek, odpowiedź na podstawowe pytanie: czym w ogóle są witaminy? Jest to bardzo różnorodna grupa organicznych związków chemicznych, niezbędnych do prawidłowego funkcjonowania organizmu. Mają stosunkowo prostą budowę, w porównaniu do np. białek. Ich wspólną, charakterystyczną i wyróżniającą cechą jest to, że są egzogenne – wykorzystujący je organizm nie potrafi ich sam zsyntetyzować. Jedynym źródłem witamin jest pożywienie, dlatego powinniśmy dbać o zachowanie zróżnicowanej, pełnowartościowej diety. Samą witaminę C można spotkać także pod innymi nazwami, takimi jak kwas askorbowy, kwas askorbinowy czy kwas L-askorbinowy. Jest to jedna z najprostszych witamin, pochodna glukozy. Co ciekawe, nie dla wszystkich organizmów ten związek jest witaminą – większość zwierząt potrafi sama wytwarzać kwas askorbinowy, dzięki czemu są niezależne od jego obecności w pożywieniu. Do wyjątków należą m.in. świnki morskie oraz naczelne – w tym ludzie. Jedną z najlepiej opisanych funkcji witaminy C w żywym organizmie jest jej udział w ważnych reakcjach enzymatycznych przeprowadzanych przez komórki budujące nasze ciała. Każdą komórkę można porównać do bioreaktora, w którym nieustannie przeprowadzane są różnego rodzaju procesy biochemiczne, dzięki którym żyjemy. Większość z nich wymaga obecności wyspecjalizowanych białek – enzymów, które katalizują przeprowadzane reakcje. Enzymy z kolei potrzebują do swojej aktywności kofaktorów, czyli niebiałkowych składników umożliwiających przeprowadzenie reakcji chemicznej. Kwas askorbinowy odgrywa rolę kofaktora dla wielu enzymów zaangażowanych m.in. w procesy biosyntezy kolagenu i utrzymania prawidłowych funkcji tkanki łącznej. Dlatego też skutkiem niedoboru witaminy C jest szkorbut. Choroba ta objawia się m.in. samoistnymi krwawieniami, bólami mięśni, stawów i kości, zapaleniem dziąseł i wypadaniem zębów a także osłabionym gojeniem ran. Wszystko to wynika z osłabienia tkanki łącznej spowodowanego brakiem dojrzałego kolagenu. Zalecane dzienne spożycie witaminy C zostało ustalone w oparciu o taką dawkę, która zapobiega szkorbutokosmetyka@farmacom.com.pl wi, ponieważ jest Kontakt: to najbardziej znaczący skutek niedoboru tej witaminy. W zależności od wieku, płci i masy ciała, tak zdefiniowane dzienne zapotrzebowanie zdrowego człowieka waha się od ok. 45 mg do ok. 100 mg kwasu askorbinowego. Drugą dobrze poznaną aktywnością biologiczną kwasu askorbinowego jest antyoksydacja. Witamina C jest jednym z najważniejszych naturalnych antyoksydantów występujących w żywych komórkach. Ten prosty związek chemiczny potrafi neutralizować nadmiar szkodliwych wolnych rodników, które mogą przyczyniać się do uszkadzania białek, lipidów i DNA. Te niebezpieczne związki powstają w komórkach jako uboczny produkt metabolizmu. Część z nich jest z pożytkiem wykorzystywana do przekazywania sygnałów w komórkach. Ich nadmiar musi być jednak jak najszybciej zneutralizowany i za to odpowiedzialna jest w dużej mierze witamina C.

ZAMÓW PRENUMERATĘ

106

polski przemysł Świat Przemysłu Farmaceutycznego 1/2016

Ta właściwość kwasu askorbinowego jest ważna również w przemyśle spożywczym. Witaminę C i jej pochodne stosuje się jako dodatki do żywności i konserwanty o oznaczeniach E300-E304 oraz E315. Zapobiega ona szkodliwym procesom utleniania, które mogłyby wpłynąć negatywnie na kolor, zapach czy wartości odżywcze spożywanych produktów a także leków. O popularności witaminy C w przemyśle spożywczym świadczy fakt, że do tej pory Główny Inspektorat Sanitarny zarejestrował wg szacunków ok. 4000 produktów zawierających tą substancję. Obie opisane role witaminy C w organizmie są bardzo ważne. Mogą pośrednio wpływać na dużą liczbę innych procesów zachodzących w komórkach, czasem o przeciwstawnych efektach. Wg Europejskiego Urzędu ds. Bezpieczeństwa Żywności (EFSA) udało się powiązać (są to tzw. oświadczenia zdrowotne) działanie witaminy C z takimi procesami fizjologicznymi jak: •• ochrona DNA, białek i lipidów przed uszkodzeniem oksydacyjnym •• prawidłowe funkcjonowanie naczyń krwionośnych, kości, skóry, zębów, chrząstki i dziąseł •• przyswajanie żelaza niehemowego. •• prawidłowe funkcjonowanie układu nerwowego i układu odpornościowego •• utrzymanie prawidłowego metabolizmu energetycznego

ZAMÓW PRENUMERATĘ

Jak widać, kwas askorbinowy ma znacznie większe znaczenie dla naszego organizmu, niż mogłoby się nam wydawać. Co ciekawe, mechanizmy wszystkich wymienionych zależności zostały dość dobrze opisane i wyjaśnione, z jednym wyjątkiem.

ZAMÓW PRENUMERATĘ

Udział witaminy C w funkcjonowaniu układu odpornościowego wciąż nie jest do końca jasny

kosmetyka@farmacom.com.pl

fot.wikipedia.org

Kontakt:

Udział witaminy C w funkcjonowaniu układu odpornościowego wciąż nie jest do końca jasny. W opinii naukowej, wydanej przez EFSA na podstawie analizy wyników licznych badań, możemy przeczytać, że udowodniono relację przyczynowo-skutkową pomiędzy przyjmowaniem witaminy C a normalnym funkcjonowaniem układu immunologicznego. Co to oznacza w praktyce? Tak, kwas askorbinowy jest potrzebny do prawidłowego rozwoju odporności organizmu. Owszem, może być stosowany w suplementach wskazanych przez producenta jako środki poprawiające naszą odporność. Ale niestety nie ma jednoznacznych dowodów na to, że dzięki witaminie C skróci się czas przeziębienia lub że choroba przebiegnie łagodniej. Istnieją co prawda badania potwier-

e - w yd a n i e d o p o b r a nia n a: w w w.farmacom.com.pl

dzające taką tezę, jednak istnieje również sporo doświadczeń, które temu przeczą. Jak na razie żadna ze stron nie potrafi przekonać definitywnie środowisk naukowych do swojej racji. Dlatego też powinniśmy z rezerwą podchodzić do wszelkich rewelacji traktujących witaminę C niemal jak panaceum na wszelkie dolegliwości. Na nierozstrzygalnym póki co sporze pomiędzy zwolennikami a sceptykami traktowania witaminy C jako doskonałego środka na przeziębienie i inne schorzenia, zdecydowanie wygrywają specjaliści od marketingu. Wymyślanym przez nich reklamom rozmaitych preparatów z witaminą C nie można udowodnić ani kłamstwa, ani prawdy. Celem niniejszego artykułu nie jest bynajmniej przekonanie kogokolwiek, że nie powinien zażywać witaminy C. Jest nim raczej uświadomienie konsumenta o faktycznym stanie wiedzy na jej temat, by mógł podejmować bardziej racjonalne decyzje.

Średnio wraz z pożywieniem przyjmujemy dziennie ok. 70-80 mg witaminy C, co dość dobrze pokrywa się z zalecanym dziennym spożyciem

Wątpliwości budzi nie tylko cel przyjmowania witaminy C, ale także jej dawkowanie. Spór naukowców o faktyczną rolę witaminy C w procesach chorobowych sięga czasów II wojny światowej (sama witamina została odkryta zaledwie kilka lat wcześniej). Zaostrzył się natomiast i przeniknął do opinii publicznej w latach 70. ubiegłego wieku, kiedy to dwukrotny laureat Nagrody Nobla, Linus Pauling, prowadził badania nad jej biologicznymi właściwościami. Pauling był wybitnym amerykańskim fizykiem i chemikiem, którego można nazwać „człowiekiem renesansu” z uwagi na dość szerokie zamiłowania naukowe. Był także wielkim orędownikiem przyjmowania dużych dawek witaminy C, a jego poglądy na ten temat są żywe do dziś, zwłaszcza w kręgach medycyny alternatywnej. Uważał on, że rekomendowane dzienne zapotrzebowanie na witaminę C jest tak naprawdę minimalnym zapotrzebowaniem, pozwalającym na sprawne, ale nieoptymalne funkcjonowanie organizmu. Sam rekomendował znacznie wyższe dawki kwasu askorbinowego, dochodzące nawet do kilku gramów na dzień. Utrzymywał, że tak duże spożycie tej witaminy przedłużyło mu życie (zmarł w 1994 roku w wieku 93 lat). Niestety wciąż nie wiadomo, czy miał rację. Oficjalnie, środowiska naukowe podchodzą sceptycznie do przyjmowania witaminy C w dawkach przekraczających 200 mg dziennie, z uwagi na brak wystarczających dowodów na jej pozytywny wpływ w większych ilościach. Istnieje jednak grono badaczy podzielających przekonania Paulinga. Obie strony przedstawiają wyniki swoich badań, które przeczą sobie nawzajem. Dlatego, dla konsumenta, zachowanie zdrowego rozsądku i umiaru wydaje się być najlepszym wyjściem.

polski przemysł

Średnio wraz z pożywieniem przyjmujemy dziennie ok. 70-80 mg witaminy C, co dość dobrze pokrywa się z zalecanym dziennym spożyciem. To oszacowanie nie uwzględnia suplementów diety, ale, jak wspomniano wcześniej, dużo produktów spożywczych jest wzbogacanych w tę substancję. Poza tym kwas askorbinowy jest bardzo szeroko rozpowszechniony, jego duże ilości znajdują się przede wszystkim w owocach i warzywach. Niektóre produkty zwierzęce, takie jak wątroba wołowa lub wieprzowa, również zawierają znaczne ilości tej witaminy. Jeśli chcemy zwiększyć ilość przyswajanej witaminy C warto jeść więcej nieprzetworzonych owoców i warzyw – związek ten jest bardzo wrażliwy na wysoką temperaturę a także na światło i tlen obecny w atmosferze. Nie należy natomiast przyjmować bardzo dużych ilości witaminy C na raz, ponieważ nadmiary kwasu askorbinowego są szybko wydalane z organizmu. Jednorazowy limit wynosi ok. 400 mg przy przyjęciu doustnym, ale już przy kilkudziesięciu mg obserwuje się spadek efektywności wchłaniania z przewodu pokarmowego. Większe dawki powodują dalszy spadek wchłaniania: z 3000 mg absorbowane jest tylko 40% . Konsumenci zainteresowani suplementacją swojej diety witaminą C, powinni być świadomi jeszcze kilku rzeczy. Po pierwsze, syntetyczna witamina C jest tak samo

skuteczna jak ta naturalna. W zasadzie nie powinno istnieć rozróżnienie na postać naturalną i syntetyczną, ponieważ w obu przypadkach jest to ten sam związek chemiczny. Dla jasności, przez naturalną witaminę C rozumie się zazwyczaj tą pozyskiwaną bezpośrednio z owoców lub warzyw w procesach ekstrakcji, natomiast syntetyczna jest wynikiem procesu biotechnologicznego. Producenci często w celach reklamowych umieszczają na opakowaniach zapewnienia, że ich produkt jest całkowicie naturalny, ponieważ to dobrze kojarzy się potencjalnym klientom. Tak naprawdę wykorzystuje się tutaj pewne nieporozumienie – w tym wypadku słowo „naturalny” oznacza taki sam, jak w naturze. Na skalę przemysłową bowiem kwas L-askorbinowy wytwarzany jest zawsze metodami biotechnologicznymi (ekstrakcja z roślin jest nieopłacalna), najczęściej w procesie Reichsteina-Grussnera. Tak otrzymana witamina C nie różni się niczym od tej występującej w naturze. Tyle, że zjedzenie owocu jest zdrowsze od zażycia tabletki, ponieważ wraz

fot.wikipedia.org

Świat Przemysłu Farmaceutycznego 1/2016

107

Jedną z najlepiej opisanych funkcji witaminy C w żywym organizmie jest jej udział w ważnych reakcjach enzymatycznych przeprowadzanych przez komórki budujące nasze ciała

reklama

108

polski przemysł Świat Przemysłu Farmaceutycznego 1/2016

W dzisiejszych czasach witamina C stała się masowym produktem, istotnym dla przemysłu spożywczego i farmaceutycznego.

binowy, musimy połączyć odpowiednie klocki (atomy) w odpowiedniej kolejności. Często okazuje się jednak, że ten sam zestaw klocków można połączyć w tej samej kolejności na kilka różnych sposobów otrzymując budowlę o nieco innym kształcie przestrzennym, np. lustrzane odbicie oryginału. Jest to zjawisko nazywane stereoizomerią. W taki sam sposób zbudowane są nasze dłonie – zawierają takie same elementy połączone w tej samej kolejności – ale prawej dłoni nie włożymy do lewej rękawiczki i odwrotnie. Tak samo kwas D-askorbinowy (bardzo rzadki w przyrodzie) nie może spełniać biologicznych funkcji witaminy C, ponieważ jego kształt nie pasuje do kształtu wielu enzymów (odpowiednik rękawiczki) przystosowanych do oddziaływania z formą L. W różnych źródłach można spotkać się z opinią, że tylko lewoskrętna witamina C ma działanie prozdrowotne, natomiast prawoskrętna witamina C albo nie działa, albo jest wręcz szkodliwa, a producenci fałszują nią swoje produkty. Takiego rodzaju twierdzenia są błędne i wynikają z niezrozumienia nazewnictwa używanego w stereochemii. Formy L i D różnych cząsteczek chemicznych są tzw. konfiguracjami względnymi i jest to jedna z najprostszych metod opisu stereoizomerii. Litera L lub D oznacza ułożenie przestrzenne atomów wokół przedostatniego atomu

e - w yd a n i e d o p o b r a nia n a: w w w.farmacom.com.pl

węgla w łańcuchu, tworzącym swoisty kręgosłup cząsteczki kwasu askorbinowego. Jeśli narysujemy tę trójwymiarową cząsteczkę na płaszczyźnie w odpowiedni sposób (nazywany projekcją Fishera), wtedy grupa atomów złożona z wodoru i tlenu może znaleźć się po prawej albo lewej stronie schematu. Mówimy wtedy odpowiednio o konfiguracji D lub L, które są swoimi lustrzanymi odbiciami. W kwasie L-askorbinowym ta grupa atomów rzeczywiście znajduje się po lewej stronie. Z chemicznego punktu widzenia utożsamianie tego faktu z lewoskrętnością jest jednak błędem, niestety popełnianym nagminnie przez niezrozumienie istoty stereochemii. Konsekwencją przestrzennej budowy różnych form kwasu askorbinowego jest posiadanie właściwości optycznych, różnych dla każdej z nich. Właściwości te oznaczane są znakiem (+) albo (-) i są właściwym wyrazem lewo- lub prawoskrętności danej cząsteczki kwasu askorbinowego. Zatem cząsteczka, którą uznajemy za witaminę C, posiada konfigurację względną L (mylnie i powszechnie utożsamianą z lewoskrętnością), oraz właściwość optyczną (+) – która prawidłowo odnosi się do prawoskrętności. Należy pamiętać, że cecha ta ma niewiele wspólnego z naszą codzienną intuicją. Określa ona, w którą stronę skręca się płaszczyzna spolaryzowanego światła przechodzącego przez próbkę substancji czynnej optycznie. Skręcenie może być zgodne

fot.wikipedia.org

z owocem przyjmujemy bardzo wiele innych związków niezbędnych do prawidłowego funkcjonowania, w tym takich, które ułatwiają wchłanianie witamin. Drugą rzeczą, na którą powinni uważać konsumenci, jest rozróżnienie pomiędzy kwasem L-askorbinowym a D-askorbinowym. Witaminą C jest tylko i wyłącznie kwas L-askorbinowy. Niektórzy producenci nie dodają przedrostka L przed nazwą kwasu askorbinowego na etykiecie, ponieważ nie jest to wymagane. Jeśli mamy do czynienia z produktem zawierającym witaminę C lub z czystą witaminą C, możemy być pewni, że jest to z definicji kwas L-askorbinowy (a dokładnie kwas L(+)-askorbinowy, ale co to dokładnie znaczy, czytelnik dowie się w dalszej części artykułu). We wspomnianym wyżej procesie biotechnologicznym, wykorzystywanym do przemysłowej produkcji kwasu askorbinowego na całym świecie, powstaje jedynie właściwa forma L tego kwasu. Niestety na rynku pojawiają się praktyki nieuczciwej konkurencji sugerujące, że niektóre preparaty mogą zawierać formę D, która nie ma aktywności biologicznej. Może to być pretekstem do podniesienia ceny produktu, który nie różni się niczym od preparatu konkurencyjnej firmy, poza jedną literą w nazwie. A czym w ogóle są obie formy? Cząsteczki chemiczne są zbudowane z atomów, co można porównać do wieży zbudowanej z klocków. Aby otrzymać kwas askor-

Rzut na płaszczyznę przestrzennej formy związku chemicznego w tzw. projekcji Fishera

z ruchem wskazówek zegara (w prawo) lub przeciwne (w lewo). Właściwość ta, choć nieco abstrakcyjna, jest użyteczna, ponieważ wykorzystuje się ją m.in. do określania czystości substancji chemicznych. Jak wspomniano wcześniej, za witaminę C uznaje się jedynie kwas L(+)-askorbinowy. Każda inna forma kwasu askorbinowego nie jest witaminą C tylko zupełnie innym związkiem chemicznym i nie może być oznaczana ani sprzedawana jako witamina. W dzisiejszych czasach witamina C stała się masowym produktem, istotnym dla przemysłu spożywczego i farmaceutycznego. Tak jak każdy inny produkt, podlega prawom podaży i popytu, co niekoniecznie jest dla nas korzystne. Z jednej strony jest nam ona niezbędna do życia, z drugiej – bardzo łatwo wykreować sytuację, w której to podaż wywołuje popyt. Z naukowego punktu widzenia nie ma przeciwwskazań co do nadmiernego spożycia kwasu L(+)-askorbinowego, bo trudno nawet określić jaka ilość jest nadmierna. Związek ten nie jest toksyczny, a przyjęcie bardzo dużej dawki (ponad 2000 mg na dobę) przez zdrowego człowieka może skutkować najwyżej dolegliwościami żołądkowymi. Należy jednak pamiętać, że nie powinno się przyjmować zbyt dużych ilości witaminy C w przypadku niektórych schorzeń i stanów, np. w przypadku ciąży lub skłonności do powstawania kamieni nerkowych (cho-

polski przemysł Świat Przemysłu Farmaceutycznego 1/2016

ciaż i to jest negowane przez zwolenników dużych dawek). Pamiętajmy też, że każdy organizm przystosowuje się w toku ewolucji do warunków, w jakich żyje. Ludzie i naczelne przystosowały się dziesiątki tysięcy lat temu do życia w warunkach, w których niemożliwe było dostarczenie organizmowi wyższych dawek witaminy C niż 100-200 mg dziennie (przodkowie gatunku ludzkiego utracili możliwość samodzielnego wytwarzania kwasu askorbinowego ponad 60 mln lat temu). Mimo to wciąż żyjemy i mamy się dobrze. Każdy musi sam odpowiedzieć sobie na pytanie, czy i ile witaminy C powienien zażyć. Warto przeanalizować swoją dietę oraz poradzić się dietetyka. Jeśli jemy za mało warzyw i owoców, żyjemy w stresie – można sięgnąć po suplementy diety z witaminą C. Ważne jednak, by była to nasza świadoma decyzja, poparta rzetelną wiedzą, a nie podejmowana pod wpływem reklam.

L. Pauling, The significance of the evidence about ascorbic acid and the common cold. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 1971, vol. 68

L. Pauling, Are recommended daily allowances for vitamin C adequate? Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 1974, vol. 71

Lachapelle Marc Y. Drouin Guy, Inactivation dates of the human and guinea pig vitamin C genes. Genetica, 2011, vol. 139

Anna Szczepańska, Anna Ners, Zofia Zawistowska: Kuchnia i zdrowie. Warszawa: Państwowy Zakład Wydawnictw Lekarskich, 1988

109

Autor jest studentem II roku studiów magisterskich na kierunku Biotechnologia Molekularna, Wydział Biochemii, Biofizyki i Biotechnologii UJ.

ZAMÓW PRENUMERATĘ

Literatura 1.

Scientific opinion, EFSA Journal 2009; 7(9):1226

Padayatty Sebastian J., Katz Arie, Wang Yaohui et al. Vitamin C as an Antioxidant: Evaluation of Its Role in Disease Prevention. Journal of the American College of Nutrition, 2003, vol. 22 Issue 1 p. 18-35

Sanmartin Maite, Davey Mark W, Montagu Marc Van et al. Review Plant L -ascorbic acid : chemistry , function , metabolism , bioavailability and eﬀects of processing. Journal of the Science of Food and Agriculture, 2000, vol. 860, p.825-860

Sorice Angela, Guerriero Eliana, Capone Francesca et al. Ascorbic acid: its role in immune system and chronic inflammation diseases. Mini reviews in medicinal chemistry, 2014, vol. 14, p.444-452

Tekst artykułu został zrecenzowany przez Prof. dr hab. Iwonę Wawer z Zakładu Chemii Fizycznej Warszawskiego Uniwersytetu Medycznego

Instytut Jakości JCI – działający w ramach Jagiellońskiego Centrum Innowacji niezależny ośrodek badawczy, którego misją jest budowanie świadomości społecznej poprzez edukację i dostarczanie konsumentowi rzetelnych informacji na temat kosmetyków, suplementów diety i zdrowej żywności. Misja Instytutu realizowana jest przede wszystkim poprzez opiniowanie produktów i wyróżnianie ich Znakiem Jakości JCI, prowadzenie własnych badań rankingowych a także publikacje popularnonaukowe na temat zdrowego odżywiania. Więcej na: www.jci.pl, e-mail: instytut@jci.pl

ZAMÓW PRENUMERATĘ

Kontakt:

Publikacja realizowana w ramach Krajowego Naukowego Ośrodka Wiodącego KNOW.

kosmetyka@farmacom.com.pl

Packaging Innovations 8. Międzynarodowe Targi Opakowań

12-13 kwietnia 2016 EXPO XXI Warszawa MIEJSCE TARGÓW: EXPO XXI, ul. Prądzyńskiego 12/14, Warszawa

Najnowsze trendy świata opakowań

KONTAKT: Katarzyna Banach, tel. +48 12 651 95 24, banach@targi.krakow.pl ORGANIZATOR: Targi w Krakowie Sp. z o.o., www.targi.krakow.pl

www.packaginginnovations.pl

reklama

110

polski przemysł Świat Przemysłu Farmaceutycznego 1/2016

Polsko czas start!

Rola i odpowiedzialność Organizacji ds. Weryfikacji Środków Leczniczych (National Medicines Verification Organisation, NMVO) mgr farm. Piotr Merks Dyrektor ds. Rozwoju Biznesu, Aegate Limited Spółka z ograniczoną odpowiedzialnością Oddział w Polsce

Adw. Katarzyna Krupa Kancelaria Tokarski-Olszewski , Warszawa

W związku z opublikowaniem Rozporządzenia Delegowanego 9 lutego 2016 roku, dotyczącego eliminowania z łańcucha dostaw leków sfałszowanych, których informowaliśmy Państwa w poprzednich publikacjach, w tym artykule opisaliśmy wiele zagadnień i roli, jakie mają spełniają organy państwowe o procesie wyboru dostawcy autentyfikacja tzw. NMVS oraz na czym dokładnie polega projekt wdrażania Dyrektyw Fałszywkowej w Unii Europejskiej.

Unijne zabezpieczenia produktów leczniczych, skala przedsięwzięcia Producenci, hurtownicy oraz podmioty upoważnione lub uprawnione do dostarczania produktów leczniczych dla ludności będą zobowiązani sprawdzać autentyczność niepowtarzalnego identyfikatora (unique identifier), oraz integralność urządzenia zabezpieczającego przed nieautoryzowanym otwarciem (anti-tampering device). Producenci produktów leczniczych będą zobowiązani do umieszczania na opakowaniach tych produktów niepowtarzalnego identyfikatora (unique identifier) w formacie czytelnym dla człowieka przy zastosowaniu jego kodowania w dwuwymiarowym kodzie kreskowym. Ale to nie wszystko, bo kluczem całej zmiany jest wprowadzenie właściwego dostawcy oprogramowania, które będzie weryfikować autentyczność produktów w następujący miejscach: •• Aptekach ogólnodostępnych •• Aptekach szpitalnych •• U lekarze wydających leki •• Szpitalach więziennych •• Szpitalach wojskowych •• Aptekach internetowych •• Hurtowniach (full-line i short-line) •• Wytwórcach posiadający świadectwo rejestracji •• Niezależnych Dostawcach Oprogramowania tzw. (ISV)/Medyczne Kartoteki Pacjentów •• (PMR)

Poniżej przestawiam przedział czasowy, co, w jakim czasie musi się wydarzyć w związku z ta technologiczną rewolucją.

15,897+ punktów wydawania leków, które mają powstać, zostać sprawdzone i zatwierdzone do IV kwartału 2018 roku. Moje pytanie brzmi, co się stanie jak to nie będzie działać?

e - w yd a n i e d o p o b r a nia n a: w w w.farmacom.com.pl

polski przemysł Świat Przemysłu Farmaceutycznego 1/2016

System autentyfikacji NMVS – komercyjny produkt, czy wsparcie dla wszystkich?

Współpraca dostawcy NMVS z firmami, hurtowniami aptekarzami i organami państwowymi jest bardzo istotna z punktu widzenia bezpieczeństwa systemu obrotu lekami w Polsce, ale również innych krajów wraz z całą służbą zdrowia UE. Tylko zbudowanie jednolitej struktury kontroli na poziomie całej unii jest w stanie bezpiecznie zapobiegać wprowadzania do obrotu leków sfałszowanych. Jedni nie dają wiary temu, co się dzieje, nazywać to całe zamieszenie bezsensownym wymysłem europejskich biurokratów. Jest to najważniejsza od dziesięcioleci zmiana w branży farmaceutycznej dotycząca bezpieczeństwa pacjentów i przemysłu farmaceutycznego. Musimy, więc wybrać mądrze naszego dostawcę autentyfikacji. Pamiętajmy o tym, że zgodnie z aktami delegowanym każdy z nas ma prawo wpływać na ten wybór. Pozostawanie biernym, pogarsza sytuację, gdyż inni podejmą decyzje za nas. Proces wdrażania dyrektywy o lekach sfałszowanych jest już faktem i tyka zegar.

Co to oznacza w rzeczywistości dla branży farmaceutycznej? Publikacja rozporządzenia delegowanego oznacza, że od tej pory każde państwo członkowskie ma 3 lata na wdrożenie wymaganych zmian i protokołów. To bar-

dzo ważny krok w zakresie ochrony pacjentów w Europie przed zagrożeniami ze strony leków sfałszowanych, przeterminowanych lub wycofanych z obrotu. Każdy z krajów wspólnoty jest zobowiązany do wyboru dostawcy oprogramowania, które są certyfikowane do przetargu w krajach członkowskich.

Publikacja rozporządzenia to dopiero początek Prawdziwa praca zaczyna się dopiero teraz, gdyż należy dopilnować, aby inwestycje producentów w opakowania, derealizację i zabezpieczenia gwarancyjne nie poszły na marne oraz aby nie przerosły ich koszty związane z usługą uwierzytelniania, która nie działa. Czy wyobrażacie sobie Państwo sytuacje, w których 1% waszych wyprodukowanych kodów nie jest w stanie być zweryfikowane? Dobrym przykładem może być potencjalnie ogromny koszt pozytywnych wyników uwierzytelniania. Mogłoby to oznaczać nie tylko konieczność zaangażowania dodatkowych środków w badanie takich przypadków, ale również uszczerbek na zdrowiu pacjentów w Polsce, reputacji wytwórców i marki produktu z powodu takich błędów. Dlatego tak, abyśmy wszyscy razem byli w pełni świadomi wszelkich problemów i zaangażowani w wybór dostawcy usługi uwierzytelniania w naszym kraju.

e - w yd a ni e d o p o b r a nia n a: w w w.farmacom.com.pl

111

112

polski przemysł Świat Przemysłu Farmaceutycznego 1/2016

Fala strachu w Europie Publikacja Aktów Delegowanych zainicjowała już fale strachu w Europie oraz serię kluczowych wydarzeń oraz decyzji podejmowanych przez członków NMVO w całej Europie. Organizacje te będą musiały wziąć pod uwagę i ocenić wiele kwestii. Zdajemy sobie sprawę, że ich wiedza w zakresie wszystkich szczegółów dotyczących implementacji Dyrektywy ds. zwalczania fałszowania leków (Falsified Medicines Directive, FMD) może nie być kompletna. To zrozumiałe. Zajmuje się codziennie szczegółami związanymi z autentyfikacją, członkowie NMVO mają inne obowiązki. Chciałabym podzielić się swoimi przemyśleniami oraz wiedzą w sposób, który byłby z korzyścią dla członków NMVO. Jest to lista pytań umożliwiających NMVO opracowanie procesu oceny, który pozwoliłby zabezpieczyć usługę autentyfikacji, tak potrzebną i konieczną dla ich kraju i obywateli. Uważam, iż podejmując decyzje, NMVO powinna skoncentrować się na czterech odrębnych obszarach. Umożliwiają one ocenę stosowności i przydatności usługi autentyfikacji względem ich własnych obowiązków, wymagań oraz odpowiedzialności. Nie wiedząc, czego się od nich oczekuje, nie mogą oni zastosować kryteriów, wg których należy oceniać dostawców i partnerów. Dla ułatwienia, pytania podzieliłem na dwie części. Pierwsza z nich obejmuje następujące kwestie: •• Bezpieczeństwo i Odpowiedzialność plus Usługi i Działania •• Część druga dotyczy Zarządzania, Finansów oraz Aspektów prawnych.

Bezpieczeństwo i Odpowiedzialność 1) 2)

3) 4) 5)

Czy NMVO odpowiada za bezpieczeństwo swojej usługi? W jaki sposób NMVO dokonuje autentyfikacji wszystkich swoich użytkowników za każdym razem, kiedy korzystają oni z systemu? W jaki sposób NMVO zaszyfrowuje informacje wymieniane z użytkownikami? Kim są użytkownicy systemu? Jakie konsekwencje ponoszą producenci w przypadku naruszenia bezpieczeństwa bazy danych, gdzie przechowywane są kody? Jakie są konsekwencje w przypadku niewykrycia takiego naruszenia? Co zrobią firmy farmaceutyczne, jeśli system nie będzie gotowy w 2017 roku? W 2018 roku? ile czasu zajęło im zapoznanie się z nimi? Czym zajmują się teraz?

Usługi i Działania 1)

e - w yd a n i e d o p o b r a nia n a: w w w.farmacom.com.pl

Czy NMVO ponosi odpowiedzialność jeśli firma programistyczna obsługująca apteki oraz szpitale ma problem i przerywa świadczenie usług?

polski przemysł Świat Przemysłu Farmaceutycznego 1/2016

2) Czy usługa NMVO musi być zgodna z Dobrą Praktyką Wytwarzania (Good Manufacturing Practice, GMP) i Dobrą Praktyką Dystrybucyjną (Good Distribution Practice, GDP)? 3) Jak wygląda wnioskowanie o wydanie zaświadczenia o zgodności GMP i GDP? Gdzie zaczynają się usługi? 4) Czy producent może przekonać NMVO do załadowania kodów bezpośrednio do systemu krajowego? 5) Co dzieje się w przypadku konieczności autentyfikacji kodów wielu krajów? 6) Co się dzieje w przypadku wycofania leku? Co należy zrobić? Jak to wygląda? 7) W jakim czasie szpitale muszą zwrócić opakowanie, którego nie potrzebują? 8) Czy dyrektywa FMD jest tym samym co umowa dot. systemu Blueprint? Jakie są różnice? Czy zostaną one wyeliminowane? W jaki sposób? Co posiada większą moc: dyrektywa FMD czy umowa dot. systemu Blueprint? 9) Jaka jest minimalna ilość testów obsługi, które należy przeprowadzić w każdej NMVO? Jak długo muszą one spełniać warunki testu? Co się stanie w przypadku nie zaliczenia testu? 10) Kto ponosi odpowiedzialność, kiedy apteki i szpitale nie mogą połączyć się z Krajowym Systemem Weryfikacji Środków Leczniczych (National Medication Verification System, NMVS)? W przypadku awarii Internetu, po jakim czasie od przywrócenia Internetu, NMVO powinna ponowić świadczenie usług dla apteki? 11) W jaki sposób ma przebiegać szkolenie dla wszystkich użytkowników? W przypadku większej liczby podmiotów przeprowadzających szkolenie, kto ostatecznie udziela akredytacji? W jaki sposób?

113

12) Jeżeli firmy programistyczne aktualizują swoje wersje i usługa weryfikacji zostaje wyłączona, kto ponosi odpowiedzialność? 13) Kiedy będą dostępne pierwsze kody seryjne? 14) Co się stanie, jeśli kody będą dostępne, a usługa repozytorium nie?

Zarządzanie, Finanse i Aspekty prawne 1) Kto w NMVO decyduje o wyborze dostawcy usług? Kto płaci za tę usługę? 2) Jaką liczbę głosów w NMVO posiadają hurtownicy i apteki? 3) Czy apteki powinny płacić za tę usługę? Dlaczego? 4) W jaki sposób hurtownicy zarabiają dzisiaj pieniądze? Czy po implementacji dyrektywy FMD, będą oni mogli zarabiać pieniądze w taki sam sposób? Co zamierzają wypróbować i zrobić? Czy może im się to udać? 5) Jakie przepisy prawa regulują implementację dyrektywy FMD w Państwa kraju? 6) Jakie są ‘straty’ leków w krajowym systemie w skali roku? Dlaczego? 7) Jakie są konsekwencje w przypadku wykrycia, że firma pomija kontrole FMD? Konsekwencje finansowe? Konsekwencje dla reputacji? 8) Kto będzie egzekwował stosowanie regulacji FMD? W jaki sposób władze krajowe są kontrolowane? Kto będzie przeprowadzał audyt ich systemów? Jak często? 9) Co jeśli dany kraj nie spełnia wymogów? Jakie są kary i rozwiązania? 10) Czy pojedyncza firma farmaceutyczna może pozwać NMVO, jeśli nie wprowadzi ona odpowiednio dyrektywy FMD?

reklama

Opakowania, które chronią najbardziej wartościowe produkty Prosimy o kontakt w sprawie najlepszych rozwiązań dla opakowań

Marzena Rolska m.rolska@pont.nl +48 22 458 21 36 www.ponteurope.com

member of the Pont Europe Group

114

polski przemysł Świat Przemysłu Farmaceutycznego 1/2016

16) Jakie rozwiązanie proponują Kompetentne instytucje krajowe? 17) Czy jest gotowa umowa dla dostawców usług w systemie Blueprint? Czy zapoznaliście się Państwo z nią? 18) Ile czasu zajmą negocjacje umowy? Czy umowa standardowa będzie pomocna? 19) Czy NMVO ma obowiązek znać swoich użytkowników w trybie anonimowym? Co jeśli któryś z użytkowników jest fałszerzem? Jakie zobowiązania ma NMVO? 20) Czym jest Rada Europy i jaka jest jej rola w implementacji dyrektywy FMD? Jakie organizacje, które odgrywają rolę w dyrektywie FMD, należą do Rady Europy?

Podsumowanie i nasza pomoc Patrząc na listę pytań, wielu z nas nie jest w stanie na nie odpowiedzieć. Jednym z głównych obszarów, którego udziałowcy zaangażowani w tworzenie i implementację Dyrektywy FMD nie uwzględnili w odpowiedni sposób, to to w jak złożony jest model dystrybucji w każdym z krajów UE. Lokalny łańcuch dostaw będzie musiał zostać dostosowanych do wymogów dyrektywy: każde państwo musi określić wymagania dotyczące autentyfikacji w punktach wydawania leków, takich jak więzienia, szkoły, domy opieki, itd. Decyzje te mogą mieć wpływ na wytwórców, hurtowników, NMVO odpowiada za dostawę kompleksowej usługi (‘end-to-end’) Przykłady dodatkowych wymagań: •• Producenci mogą załadowywać kody bezpośrednio do NMVS •• Buforowanie transakcji ‘Oﬀ-line’ •• Graficzne interfejsy użytkownika •• Skanowanie poza rynkiem

11) W jaki sposób dostawcy usługi Blueprint osiągają zgodność z przepisami dyrektywy FMD, jeśli sama usługa Blueprint nie spełnia wymagań? 12) Czy EMVO akceptuje fakt, iż nie jest zgodna z FMD DA? 13) Co z tym zrobi? 14) Co robią producenci w celu zachowania zgodności z regulacją? Jaki jest ich pierwszy krok? Jaki jest ich drugi krok? 15) W jaki sposób Kompetentne instytucje krajowe poradzą sobie z NMVO, które opóźniają implementację?

e - w yd a n i e d o p o b r a nia n a: w w w.farmacom.com.pl

Na przykład, proszę pomyśleć: W jaki sposób zamierzają Państwo spełnić wymagania Dyrektywy FMD w ciągu 3 lat? Jaki standard przyjąć? Czemu właśnie ten? Gdzie znajduje się optymalny punkt autentyfikacji w Państwa przepływie pracy? Jakie są praktyczne konsekwencje autentyfikacji leków dla Państwa przepływu pracy i organizacji? Firma Aegate, jako jedyny dostawca usług związanych z autentyfikacją leków posiadający doświadczenie w zakresie aptek implementacji dyrektywy fałszywkowej, dysponuje głęboką wiedzą, dzięki czemu w sposób szybki i kompleksowy może zająć się tymi kwestiami. Firma Aegate posiada ponad dziesięcioletnie doświadczenie, którym chcemy się z Państwem podzielić i przyśpieszyć osiągnięcie zgodności z Dyrektywą FMD.

Zapraszam do kontaktu: Piotr.Merks@aegate.com

116

polski przemysł Świat Przemysłu Farmaceutycznego 1/2016

Rola szkoleń w firmie farmaceutycznej Elwira Haak

ytwarzanie produktów leczniczych to dziedzina, w której właściwie wszystko jest uregulowane w przepisach prawa. Obowiązująca ustawa Prawo farmaceutyczne szczegółowo reguluje wszystkie aspekty związane z wytwarzaniem odsyłając do odpowiednich rozporządzeń. Jednym z nich jest rozporządzenie Ministra Zdrowia z 9 listopada 2015 roku w sprawie wymagań Dobrej Praktyki Wytwarzania. To właśnie w tym akcie prawnym opisano zasady wytwarzania, które musi wdrożyć każda firma farmaceutyczna bez względu na jej wielkość i ilość wytwarzanych produktów leczniczych. W jednym z rozdziałów uregulowano również kwestie szkoleń pracowników zatrudnionych przy wytwarzaniu produktów leczniczych.

e - w yd a n i e d o p o b r a nia n a: w w w.farmacom.com.pl

Wymagania prawne Rozporządzenie Ministra Zdrowia z dnia 9 listopada 2015 roku w sprawie wymagań Dobrej Praktyki Wytwarzania w Załączniku nr 2 „Szczegółowe wymagania dobrej praktyki wytwarzania produktów leczniczych” w rozdziale 2 „Pracownicy” zawiera oczekiwania ustawodawcy dotyczące szkoleń personelu. Tych kilka punktów określa minimalne wymagania jakim musi sprostać wytwórca produktu leczniczego w tym zakresie. Zapewnianie szkoleń zatrudnionym pracownikom jest więc obowiązkiem pracodawcy i nie powinno zależeć tylko od jego dobrych chęci.

polski przemysł Świat Przemysłu Farmaceutycznego 1/2016

tycznego funkcjonowania Systemu Zarządzania Jakością, podstawowych zasad Dobrej Praktyki Wytwarzania oraz w zakresie odpowiednim do obowiązków na stanowisku pracy. Rozporządzenie nakazuje również przeszkolenie wszystkich gości odwiedzających obszary produkcyjne i pomieszczenia Działu Kontroli Jakości. Tak wyglądają przepisy, a jaka jest rzeczywistość? Tak naprawdę bardzo różna w zależności od firmy i jej polityki jakości. W niektórych przypadkach przedsiębiorcy przywiązują bardzo dużą wagę do szkoleń personelu, w innych raczej się na nich oszczędza. Podejście oszczędnościowe nie jest jednak najlepszym rozwiązaniem. Po pierwsze może się to wiązać z przekroczeniem prawa, co skutkuje niezgodnością w raporcie z inspekcji GIF. Po drugie personel, który nie jest szkolony, nie będzie dobrze wypełniał obowiązków, albo popadnie w rutynę, która również nie jest dobrym objawem.

Procedura szkoleń w farmaceutycznym systemie jakości

Zgodnie z wymaganiami każdy pracownik przebywający w obszarach produkcyjnych powinien być objęty systemem szkoleń począwszy od operatora poprzez służby techniczne na pracownikach sprzątających kończąc. Praktycznie każdy pracownik, który ma wpływ na jakość produktu leczniczego musi być pracownikiem świadomym wymagań, jakie niesie ze sobą wytwarzanie produktu leczniczego oraz wymagań dobrej praktyki wytwarzania zawartych w rozporządzeniu. Personel pracujący w obszarach czystych lub obszarach szczególnie zagrożonych specyficznymi zanieczyszczeniami powinien przechodzić szkolenia specjalistyczne. Natomiast nowo zatrudniony pracownik powinien być również przeszkolony w zakresie podstawowym z teorii i prak-

Firmy w swoim systemie jakości zwykle posiadają procedury opisujące podejście do szkoleń. Procedura taka zakłada, że każdy pracownik mający wpływ na jakość produktu leczniczego powinien być regularnie poddawany szkoleniom z systemu jakości, ze szczególnym uwzględnieniem zagadnień higieny farmaceutycznej. Zagadnienia higieny zawsze są dopasowane do rodzaju wytwarzanych produktów leczniczych i specyfiki obszarów wytwarzania oraz urządzeń stosowanych w procesie technologicznym. Jednak tego typu szkolenia to nie wszystko. Personel w Wytwórni jest zróżnicowany i musi zajmować się bardzo różnymi zagadnieniami Dobrej Praktyki Wytwarzania. Szczególnie po zeszłorocznej nowelizacji ustawy Prawo Farmaceutyczne i wydaniu nowego rozporządzenia w sprawie Wymagań Dobrej Praktyki Wytwarzania przed personelem Wytwórni farmaceutycznej stoi szereg nowych zadań, które z całą pewnością będą przedmiotem najbliższych inspekcji GIF w firmach. Dlatego szkolenia wewnętrzne z systemów jakości nie są wystarczające. W związku z tym potrzebne są szkolenia specjalistyczne podnoszące poziom wiedzy personelu odpowiedzialnego za spełnienie wymagań znowelizowanego prawa i rozporządzeń. Szkolenia specjalistyczne pozwalają również prawidłowo zinterpretować obowiązujące przepisy prawa oraz wymienić doświadczenia pomiędzy uczestnikami.

Szkolenia personelu kluczowego Osoba Wykwalifikowana (QP) odpowiedzialna za certyfikację i zwolnienie serii produktu leczniczego powinna mieć pełną świadomość zmieniającego się prawa, jak również uczestniczyć w tworzeniu i doskonaleniu systemu jakości w przedsiębiorstwie. W związku z tym szkolenie QP jest szczególnie ważne dla prawidłowego funkcjonowania Wytwórcy, ponieważ podejmuje ona ważne

e - w yd a ni e d o p o b r a nia n a: w w w.farmacom.com.pl

117

118

polski przemysł Świat Przemysłu Farmaceutycznego 1/2016

decyzje jakościowe i zatwierdza dokumenty. Szkolenia personelu kluczowego, czyli Kierownika Produkcji, Kierownika Kontroli Jakości oraz Osoby Wykwalifikowanej, powinny obejmować zagadnienia zarówno prawne jak i merytoryczne oraz te związane z Dobrą Praktyką Wytwarzania. Szkolenia te powinny być regularne i uzależnione od częstotliwości zmian w prawie i wymaganiach Dobrej Praktyki Wytwarzania. Trzeba również pamiętać, że zakres i częstotliwość szkoleń personelu kluczowego jest przedmiotem inspekcji GIF i zdarzają się tutaj również niezgodności. Mogą się one pojawić w momencie, gdy inspektor stwierdzi braki w dokumentacji bądź zapisach wynikające z nieświadomości personelu. Po sprawdzeniu zapisów ze szkoleń takiego personelu, zwykle okazuje się, że również w tej dziedzinie Wytwórca ma braki.

Zawodowy rozwój pracownika Nowoczesne podejście do szkoleń zakłada rozwój zawodowy pracownika zajmującego określone stanowisko pracy. Podejście takie opiera się na wyznaczeniu ścieżki zawodowej pracownikowi poprzez przypisanie mu specjalizacji, w której będzie dążył do osiągnięcia jak najwyższych kompetencji. Zadaniem przełożonego w takim przypadku jest wybieranie dla pracownika ukierunkowanych szkoleń specjalistyczne i motywowanie go do samokształcenia i zdobywania wiedzy poprzez lekturę fachowej literatury i zdobywanie doświadczenia praktycznego podczas wykonywanej pracy. Nie jest to zadanie proste dla menadżera, ale z pewnością się opłaci, ponieważ pracodawca zyskuje wtedy kompetentnego pracownika, na którego wiedzy i doświadczeniu może polegać. Trzeba sobie jednak zdać sprawę z tego, że takie podejście nie będzie możliwe w każdym przypadku i jest bardzo czasochłonne, a co więcej wymaga od menadżera dobrej znajomości własnych podwładnych, ich mocnych i słabych stron, aby odpowiednio pokierować rozwojem pracownika.

Ocena skuteczności szkoleń W rozdziale 4 załącznika Rozporządzenia Ministra Zdrowia w sprawie wymagań Dobrej Praktyki Wytwarzania znajduje się zapis dotyczący sprawdzania skuteczności szkolenia, które zostało przeprowadzone w ramach szkoleń okresowych czy systemowych bądź specjalistycznych oraz w przypadku przeszkolenia z nowej edycji procedury albo instrukcji. Najprostszym sposobem takiego sprawdzenia jest przygotowanie pytań testowych. Jednak istnieją również inne metody oceny skuteczności. Może to być rozmowa z osobą przeszkoloną na tematy poruszane podczas szkolenia albo egzamin praktyczny, zwłaszcza wtedy, gdy zmienił się sposób postępowania opisany w jakiejś procedurze czy instrukcji. Wybór sposobu przeprowadzenia takiej oceny zależy wyłącznie od prowadzącego szkolenie i nie został dokładnie określony w aktach prawnych.

e - w yd a n i e d o p o b r a nia n a: w w w.farmacom.com.pl

Podsumowanie W dobie licznych zmian w przepisach prawnych szkolenia w firmie farmaceutycznej stają się bardzo ważnym aspektem sprawnego i poprawnego funkcjonowania Farmaceutycznego Systemu Jakości. Odpowiedzialność za jego funkcjonowanie i doskonalenie ponosi personel firmy – każdy pracownik na swoim stanowisku pracy – dlatego konieczne są rozliczne i regularne szkolenia ciągle podnoszące świadomość oraz kompetencje pracowników. Bez szkoleń w chwili obecnej personel nie będzie w stanie sprostać nowym wyzwaniom postawionym przed Wytwórcą produktu leczniczego, co może spowodować cofanie się w rozwoju organizacji, w której pracują.

Uzdatnianie wody dla przemysłu farmaceutycznego

Do produkcji wody oczyszczonej i HPW w standardzie USP, EP Jednostki kompaktowe odwróconej osmozy i elektrodejonizacji Sanityzowane chemicznie lub gorącą wodą Wydajności jednostek od 300 to 20000 l/h

RITY WAT PU E

HI G

EUROWATER projektuje, produkuje oraz instaluje kompaktowe stacje przygotowania wody oczyszczonej dla przemysłu farma ceutycznego.

Wykonane ze stali 316L, wykończenie wewnętrzne powierzchni 0.6 Ra Pakiet walidacyjny IQ/OQ według standardów farmaceutycznych

E EUROWAT

Eurowater Sp. z o.o. Centrala Izabelin Tel.: +48 22 722 80 25 info@eurowater.pl www.eurowater.pl

Oddział Wrocław Tel.: +48 71 345 01 15

Oddział Gdańsk Tel.: +48 58 333 13 80

I:IIfIfIIfofIfIfIfII9I@515@@II9I telfI3IssIs5@IId9II3IssIs5@II@IfIftradeconsultfpl