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Columna Internacional IACLE
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CURSO DE ACTUALIZACIÓN EN CONTACTOLOGÍA PARTE 84
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PELÍCULA LAGRIMAL II
Lic. Opt. Rubén Velázquez Guerrero, FIACLE
Coordinador de IACLE México
Capa acuosa
Descripción general La glándula lagrimal es la principal productora de la capa acuosa. Otros epitelios de la superficie ocular también contribuyen a la capa acuosa, en particular la conjuntiva, las glándulas lagrimales accesorias y, en pequeña medida, el epitelio corneal. Las glándulas lagrimales accesorias, que son similares a la glándula principal, están incrustadas en la conjuntiva. La función de las glándulas lagrimales accesorias no se ha determinado ya que son difíciles de estudiar de forma aislada.
La glándula lagrimal está formada por acinos que drenan en túbulos o conductos progresivamente más grandes que confluyen en uno o más conductos excretores. Los acinos están formados por células mioepiteliales basales que rodean una capa interna de células secretoras columnares conocidas como células acinares. Se sabe que las células mioepiteliales de forma estrellada se contraen, pero su papel en la secreción de la glándula lagrimal es aún desconocido. Las células acinares constituyen aproximadamente el 80% de la glándula y están organizadas en grupos. En el corte transversal, un acino contiene un anillo de células acinares de forma piramidal que se ensamblan en la unión de las membranas apical y lateral mediante uniones estrechas. Las uniones estrechas polarizan las células y aseguran la secreción unidireccional de electrolitos, agua y proteínas, el producto de secreción de la glándula lagrimal.
Los conductos de la glándula lagrimal están revestidos por una o dos capas de células de conducto cuboidales que constituyen el 10-12% de la glándula. Al igual que las células acinares, las células de los conductos están unidas en la parte apical por uniones estrechas y secretan agua, electrolitos y proteínas que modifican el líquido primario de la glándula lagrimal secretado por las células acinares.
La glándula lagrimal también contiene una pequeña población de linfocitos, células plasmáticas, mastocitos y macrófagos. Las células plasmáticas expresan inmunoglobulinas, especialmente IgA que junto con el componente secretorio forman IgA secretora, un componente importante del sistema inmunológico de la mucosa.
Inervación de la glándula lagrimal
La rama lagrimal de los nervios del trigémino transporta los estímulos sensoriales de la glándula lagrimal y forma la aferente cavidad interna de la glándula. La inervación eferente de la glándula consiste en nervios parasimpáticos y simpáticos. Predominan las terminaciones nerviosas parasimpáticas, que rodean a la mayoría de los acinos. La inervación simpática es menos densa, aunque depende de la especie. Los nervios sensoriales son los que están más escasamente localizados.
Los nervios sensoriales aferentes de la superficie ocular activan los nervios parasimpáticos eferentes para estimular la secreción de la glándula lagrimal. Este reflejo neural forma el estímulo predominante de la secreción de la glándula lagrimal y permite que la glándula proteja la superficie ocular respondiendo a los estímulos ambientales.
Los nervios parasimpáticos liberan los neurotransmisores Ach y VIP (péptido intestinal vasoactivo) que activan los receptores en las células mioepiteliales, acinares y de los conductos. El M3AchR es el único receptor colinérgico y muscarínico de la glándula lagrimal. El receptor VIP VIPAC1 está en las células acinares y el VIPAC2 en las células mioepiteliales. Los nervios simpaticales liberan los neurotransmisores norepinefrina y el neuropéptido Y (NPY). La norepinefrina activa los receptores α1D-adrenérgicos y β-adrenérgicos ubicados en las células acinares.
Regulación de la secreción de proteínas
Tipos de secreción de proteínas La mayoría de las proteínas secretas de la glándula lagrimal son secretadas por exocitosis. Las proteínas secretas se almacenan en gránulos secretores. Sobre el estímulo apropiado, las membranas de los gránulos secretores se fusionan con las membranas plasmáticas apicales, liberando el contenido en el lumen. Esta secreción se conoce como merocrina ya que sólo un pequeño porcentaje de los gránulos son liberados. El proceso exocitótico está controlado por efectores de tráfico que incluyen factores de orientación y especificidad, como los receptores
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Ojo Seco Condiciones asociadas con la porción acuosa
Deficiencias primarias de la glándula lagrimal incluyendo ojo seco relacionado con la edad, alacrimógeno congénito y disautonomía familiar. Deficiencias secundarias de la glándula lagrimal incluyendo el síndrome de Sjogren, infiltración de la glándula lagrimal, linfoma, SIDA, enfermedad de injerto contra huésped, ablación de la glándula lagrimal y denervación de la glándula lagrimal. Obstrucción de los conductos de la glándula lagrimal por tracoma; penfigoide cicatrizal y penfigoide de la membrana mucosa; eritema multiforme; y quemaduras químicas y térmicas. Hiposecreción refleja por bloqueo sensorial reflejo durante el uso de lentes de contacto, diabetes y queratitis neurotrófica.
de proteínas de fijación (SNAP) del factor sensible a la Netilmaleimida (NEM) soluble (NSF), que funcionan en el trazado -de los gránulos secretores y la membrana apical juntos- para la liberación de las proteínas secretoras de carga y Rabs (pequeñas GTPasas tipo Ras que regulan el tráfico de la membrana y son activas cuando se unen a GTP y reclutan las proteínas necesarias para la fusión de la membrana y la madurez de la vesícula), así como factores de transporte como los microtúbulos, filamentos de actina y proteínas motoras.
Proteínas como la IgA secretora son secretadas por la combinación de la transcitosis y la eliminación del ectodominio. La transcitosis es un complejo proceso de tráfico en el que el compuesto es endocitosado en la membrana basolateral, transportado a través de la célula en una serie de componentes de la endomembrana, y secretado en la membrana apical. El componente secretor y la familia de factores de crecimiento EGF se secretan por desprendimiento del ectodominio.
Las vías de señalización utilizadas por los neurotransmisores para estimular la secreción de la glándula lagrimal se correlacionaron con la exocitosis, no con la transcitosis o el desprendimiento de ectodominios. Por lo tanto, la siguiente sección sobre las vías de señalización se centrará en la exocitosis. Agonistas colinérgicos El agonista colinérgico Ach se une al M3AchR en las células acinares de la glándula lagrimal estimulando el subtipo Gαq/11 de la proteína G que activa la fosfolipasa Cβ. La fosfolipasa Cβ descompone el bifosfato fosfolípido de fosfato-dilinositol de membrana en IP3 y diacilglicerol. La IP3 se une a su receptor en el retículo endoplásmico y libera Ca2+, aumentando el intracelular [Ca2+]. El agotamiento de las reservas intracelulares de Ca2+ causa el influjo de Ca2+ a través de la membrana plasmática, conocido como influjo capacitativo de Ca2+, para sostener el aumento de Ca2+ y reponer las reservas. El Ca2+ intracelular estimula la exocitosis activando las proteínas diana implicadas en el proceso de liberación.
El diacilglicerol producido con IP3 activa las isoformas de PKC, PKCα, PKCδ y PKCε para estimular la secreción de proteínas. La PKC estimula la secreción fosforilando proteínas de sustrato desconocidas implicadas en la exocitosis.
Los agonistas colinérgicos también activan las vías de inhibición que atenúan la secreción. Los agonistas colinérgicos activan la Pyk2 y la p60Src que causan una activación dependiente del Ca2+ de la ERK1/2 (también conocida como MAPK). Se desconoce el paso en la vía que activa el Ras. Sin embargo, la vía Ras, Raf, MEK conduce a la activación de ERK1/2 y disminuye la secreción estimulada por el agonista colinérgico. Una segunda vía activada por los agonistas colinérgicos es la de la fosfolipasa D, que descompone la fosfatidilcolina en ácido fosfatídico y colina. El ácido fosfatídico puede ser metabolizado a diacilglicerol que, a través de la PKC, estimula el ERK1/2 para atenuar la secreción. Aunque los agonistas colinérgicos activan las vías de inhibición, su efecto final es estimular la secreción.
VIP (péptido intestinal vasoactivo)
El VIP liberado de los nervios parasimpáticos activa una vía separada de los agonistas colinérgicos. El VIP se une a la VPAC1 y a la VPAC2 para activar la proteína G Gαs que estimula la adenilciclasa. La adenilciclasa produce cAMP a partir del ATP, y el cAMP activa la PKA que fosforila las proteínas diana de la maquinaria exocitótica. La PKA también aumenta el intracelular Ca2+. Juntos, el AMPC y el Ca2+ inducen la secreción de proteínas.
La PKA también interactúa con el ERK1/2. A diferencia de los agonistas colinérgicos, el VIP inhibe el ERK1/2. La inhibición de VIP de ERK1/2 juega un papel crítico en la interacción de la vía del VIP con aquellos estimulados por los agonistas colinérgicos y α1-adrenérgicos.
α1-Agonistas adrenérgicos
El neurotransmisor simpático norepinefrina se une a α1D-AR en las células acinares. Para estimular la secreción de proteínas, los α1- agonistas adrenérgicos activan la sintasa endotelial de óxido nítrico (eNOS), localizada junto con la caveolina en las membranas basolaterales de las células acinares. eNOS produce óxido nítrico (NO) que activa la guanilato ciclasa soluble.
La guanilato ciclasa (GC) produce cGMP a partir del GTP. El cGMP estimula la secreción al fosforilar las proteínas diana en la maquinaria exocitótica.
Los α1-agonistas adrenérgicos también dan un pequeño aumento del Ca2+ intracelular que podría interactuar con el cGMP para estimular la secreción. Se desconoce el mecanismo por el cual los α1-agonistas adrenérgicos activan la eNOS en la glándula lagrimal. α1-Agonistas adrenérgicos también activan isoformas de PKC. Se desconoce la enzima efectora que produce el diacilglicerol, pero no es la fosfolipasa C o D. El diacilglicerol activa PKCε para estimular la secreción. A diferencia de los agonistas colinérgicos que activan PKCα y PKCδ para estimular la secreción, los agonistas adrenérgicos de α1 activan estas isoformas de la PKC para inhibir la secreción.
Los agonistas adrenérgicos también activan la vía de inhibición ERK1/2. El mecanismo por el cual los agonistas adrenérgicos de α1 activan el ERK1/2 (también conocido como MAPK) es diferente del utilizado por los agonistas colinérgicos. α1-Agonistas adrenérgicos activan una matriz metaloproteinasa (MMP) ADAM17, que rompe el factor de crecimiento de la membrana EGF, liberando su dominio extracelular. El dímero del EGFR se autofosforila a través de la vía de señalización y activa el ERK1/2 para atenuar la secreción. Aunque los agonistas adrenérgicos α1 activan las vías de inhibición, la acción general de estos agonistas es estimular la secreción.
EGF
La adición de EGF exógeno (el EGF de 6 kDa) da una pequeña estimulación de la secreción de proteínas. El EGF utiliza IP3, PKCα y PKCδ para estimular la secreción de la glándula lagrimal.
Interacción de las vías
La activación de los nervios parasimpáticos solos o de los nervios parasimpáticos y simpáticos libera dos o más neurotransmisores que causan una secreción diferente a la de un agonista solo. La liberación de agonistas colinérgicos y α1-adrenérgicos estimula la secreción que es aditiva, ya que estos agonistas activan vías de señalización separadas y diferentes. La liberación de VIP con agonistas colinérgicos o α1-adrenérgicos causa una secreción sinérgica o potenciada. La potenciación es causada por la inhibición de VIP de ERK1/2 que impide la activación de ERK1/2 por agonistas colinérgicos y α1-adrenérgicos. Cuando se bloquea la activación del ERK1/2, no puede inhibir la secreción y la respuesta secretoria aumenta.
Regulación de la secreción de electrolitos y agua
La secreción de electrolitos y agua es impulsada por la basolateral Na,K-ATPasa (NKA) que produce la energía para impulsar el flujo de Na y el influjo de K a través de la membrana basolateral en la célula contra sus gradientes electroquímicos. Los intercambiadores de Na/H (NHE) y Cl-/HCO3- (AE) y el simportador de Na-K2Cl- (NKCC1) utilizan la energía del gradiente favorable de Na hacia el interior para impulsar el influjo de Cl- a través de la membrana basolateral. Este influjo de Cl- establece un gradiente favorable para el flujo de Cl- a través de la membrana apical por medio de canales selectivos de Cl- en el lumen acinar, generando una diferencia de potencial transepitelial negativa en el lumen. Esta diferencia de potencial impulsa el flujo de Na desde el lado basal al apical de la célula, a través de la vía paracelular. Los canales selectivos de K permiten que el K recicle a través de la membrana basolateral para que el acini pueda producir un fluido rico en NaCl.
Las células de los conductos utilizan mecanismos similares a los utilizados por el acini para secretar líquido, con algunas excepciones. Primero, los canales K se colocan en las membranas apicales en lugar de las basolaterales y los canales Cl- producen un fluido rico en K-Cl-. Esos canales incluyen el simportador K-Cl- KCC1, el canal K activado con calcio de conductancia intermedia (IKCa1), el canal CFTR y el canal Cl- del CIC3.
Los agonistas parasimpáticos Ach y VIP estimulan cada uno la secreción de electrolitos y de agua. Los agonistas colinérgicos provocan la secreción de fluidos activando los canales apicales Cl- y K, los intercambiadores basolaterales de Na/H, y aumentan la translocación de la Na,K-ATPasa del citoplasma a las membranas basolaterales. El VIP estimula la secreción de fluidos mediante la activación del cAMP, activando el canal K de gran conductancia (BK) dependiente del Ca2+ en la membrana basolateral. Los mecanismos por los cuales los agonistas colinérgicos y el VIP estimulan la secreción de fluidos aún no se han investigado completamente.
Composición del líquido de la glándula lagrimal
El fluido de la glándula lagrimal es isotónico, y en el humano y el conejo es de 300 mOsm. La composición de los electrolitos es similar a la del plasma, excepto que tiene una disminución de [Na] y un aumento de [Cl-] y [K]. La glándula lagrimal también secreta una
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gran cantidad de proteínas. Las más estudiadas son la lisozima, la lactoferrina, la IgA secretora y la lipocalina. Otras proteínas menores secretadas incluyen el EGF y otros factores de crecimiento, la lagritina, una proteína exclusiva de la glándula lagrimal, y las proteínas surfactantes A-D. Muchas proteínas son antibacterianas y funcionan en la defensa de la superficie ocular.
Función de la capa acuosa
La capa acuosa tiene múltiples funciones críticas para la salud y la defensa de la superficie ocular del medio ambiente. La composición electrolítica de la capa acuosa es crítica para la salud de la superficie ocular, ya que pequeños cambios en la osmolaridad o en la composición electrolítica conducen a una capa acuosa deficiente que lleva a sintomás de ojo seco. Múltiples causas pueden alterar la secreción de la glándula lagrimal, lo que conduce a una deficiencia acuosa de ojo seco y a daños en la superficie ocular (véase el recuadro). Las proteínas de la capa acuosa protegen la superficie ocular de la infección bacteriana y alteran la función corneal y conjuntival. La secreción refleja de las capas acuosas ayuda a arrastrar las sustancias nocivas y las partículas al conducto de drenaje. El sistema de amortiguación del fluido ayuda a proteger contra los cambios de pH.
Capa lipídica
Estructura de las glándulas meibomianas y mecanismo de producción de lípidos
La capa lipídica es segregada por las glándulas de Meibomio, glándulas sebáceas modificadas, que recubren los párpados superiores e inferiores en una sola hilera. Una sola glándula de Meibomio consiste en múltiples acinos que segregan en conductos que convergen para formar un conducto común que sale al párpado cerca de la unión mucocutánea. Los acinos están rodeados de nervios y vasos sanguíneos. Las células del acini están dispuestas en un orden específico que refleja su función, de manera que la capa celular externa está formada por células basales aplanadas e indiferenciadas. A medida que estas células maduran, se mueven hacia el centro del acino y concomitantemente con esta migración hacia el interior, continúa la síntesis de lípidos. Los lípidos de la glándula de Meibomio se almacenan en las vesículas. A medida que las células se acercan al centro, contienen cada vez más vesículas secretoras de lípidos que reflejan la continua síntesis de lípidos. Con el estímulo apropiado (desconocido), las células del centro del acino estallan, liberando todos los componentes de la célula en sus lípidos de gránulos de secreción y los otros componentes de la célula en el sistema de conductos. Esto libera todo el contenido celular y se conoce como secreción holocrina. Las células secretadas son reemplazadas por la proliferación de las células basales. Por lo tanto, el producto secretado contiene una mezcla compleja de lípidos y proteínas y se denomina meibum. Los lípidos sintetizados son el componente principal del meibum, y las clases menores de lípidos probablemente reflejen los lípidos de la membrana celular. El líquido meibomiano es una mezcla de lípidos no polares (ésteres de cera, colesterol y ésteres de colesterol) y lípidos polares (principalmente fosfolípidos). El meibum es líquido a la temperatura del párpado. El lípido secretado se almacena en el sistema de conductos que se terminan en orificios que se abren en el párpado. El meibum se libera en la superficie ocular en pequeñas cantidades y en cada parpadeo forma un depósito ocasional con aproximadamente 30 veces más lípido del necesario en cada parpadeo. Con la fase ascendente de cada parpadeo, el párpado superior extrae aceite del depósito del párpado y lo esparce sobre la superficie anterior de la película lagrimal. Con la fase descendente, la película lipídica se devuelve al depósito marginal a medida que el párpado se cierra. Los lípidos se mezclan sólo ligeramente con el depósito lipídico a medida que éste se pliega como una lámina intacta que proporciona una renovación gradual de los lípidos de la película lagrimal.
Butovich y otros han propuesto que las proteínas y las mucinas contribuyen a la capa lipídica, de modo que las proteínas, que contienen porciones hidrofóbicas, hidrófilas y cargadas, pueden desplegarse y formar una variedad de formas dependiendo del medio local. Las proteínas podrían extenderse a través de la capa lipídica sugiriendo una compleja mezcla de islas de proteínas, mucinas y lípidos, similares a las del surfactante pulmonar. Este modelo sería un gel viscoelástico no colapsable y permitiría los estados de energía libre más bajos de las proteínas en contacto con los lípidos. Los cambios en la osmolaridad de las lágrimas afectarían la capacidad de las proteínas para desplegarse e interactuar con los lípidos. Este modelo también explica la falta de cambio en los patrones de interferencia después de cada parpadeo.
Regulación de la secreción de Meibum
Regulación neuronal
Las glándulas de Meibomio están ricamente inervadas por nervios sensoriales, simpáticos y parasimpáticos. Los nervios sensoriales contienen la sustancia P y el péptido relacionado con el gen de la calcitonina
(CGRP). Las fibras simpáticas utilizan catecolaminas y NPY como neurotransmisores. Los nervios parasimpáticos son inmunopositivos para los neurotransmisores colinérgicos, VIP y NO. Sin embargo, se desconoce el papel de los nervios en la función de la glándula meibomiana.
Regulación hormonal
Las glándulas meibomianas tienen receptores de andrógenos y estrógenos. Los andrógenos regulan la secreción de lípidos controlando la síntesis de lípidos. Las células acinares de Meibomio tienen receptores nucleares de andrógenos, y la proporción de andrógenos y estrógenos es crítica para controlar la síntesis de lípidos. La estimulación de los receptores de andrógenos aumenta la transcripción de genes para las enzimas asociadas con las vías sintéticas de los ácidos grasos y el colesterol y, por lo tanto, estimula la producción de lípidos. La deficiencia de andrógenos se asocia con la disfunción de la glándula meibomiana.
Función
La secreción de la glándula meibomiana forma una barrera hidrofóbica para evitar el desborde de lágrimas en los párpados y que la grasa de la piel entre en la película lagrimal. La unión mucocutánea en sí, separa la conjuntiva humedecida por la lágrima de la piel del párpado humedecida por el aceite, previniendo el crecimiento excesivo en ambas direcciones. El meibum forma un sello hermético de los márgenes del párpado durante el sueño. Los lípidos de las lágrimas también reducen la evaporación de las lágrimas durante la apertura de los párpados y ayudan a la lubricación de los mismos durante el parpadeo. Los lípidos mejoran la estabilidad de la película lagrimal y proporcionan una superficie óptica lisa para la córnea en la interfaz aire/ lípido. Una disminución o una alteración en la secreción de la glándula meibomiana llevan al aumento de la evaporación, lo cual puede causar síntomas de ojo seco. Hay múltiples formas en que la función de la glándula meibomiana puede alterarse para causar ojo seco por evaporación y dañar la superficie ocular.
Importante evaluar el volumen de la película lagrimal observando la altura del menisco lagrimal.
Respuestas correctas al cuestionario del artículo “Película lagrimal I” publicado en la revista anterior:
1. a • 2. a
Cuestionario
1.- Los cambios en la____________ de las lágrimas afectarían la capacidad de las proteínas para desplegarse e interactuar con los lípidos. a) Osmolaridad b) Acidez 2.- La deficiencia de __________ se asocia con la disfunción de la glándula meibomiana. a) Estrógenos b) Andrógenos
Bibliografía
1. Levin, L. Nilsson S. Adler’s Phisiology of the eye. Eleventh edition. 2011. Saunders, Elsevier. 2. Módulo A1. Anatomy & Physiology of the Anterior Segment. The International Association of Contact Lens Educators (IACLE) 3. Módulo D1. Anatomy & Physiology of the Anterior Segment. The International Association of Contact Lens Educators (IACLE)
Ojo Seco Evaporativo Enfermedades de la Glándula de Meibomio
Reducción del número de glándulas en la deficiencia congénita y la enfermedad adquirida. Reemplazo de glándulas en la distiquiasis y el síndrome de linfedema de la distiquiasis. Disfunción de la glándula hipersecretoria en la seborrea de Meibomio. Disfunción de la glándula hiposecretoria en la terapia de retinoides. Enfermedad obstructiva de causas primarias o secundarias, de naturaleza focal o difusa, que es simple o cicatrizal o puede ser atrófica o inflamatoria. Primaria o secundaria debido a las enfermedades locales como blefaritis anterior. Primaria o secundaria debido a enfermedades sistémicas como el acné rosáceo, la dermatitis seborreica y la atopia. Primaria o secundaria debido a la toxicidad sistémica del ácido retinoico 13-cis, los bifenilos policlorados y la epinefrina. Enfermedad cicatrizal por quemaduras químicas, tracoma, penfigoide, eritema multiforme, acné rosáceo, queratoconjuntivitis vernal o queratoconjuntivitis atópica.
Modificado del Informe de 2007 del Taller Internacional sobre Ojo Seco, La Superficie Ocular, vol 5, número 2, página 82, 2007
