Açıklamalı Klinik Vakalar Hepatoloji by İstanbul Tıp Kitabevi

Hepatoloji AÇIKLAMALI KLİNİK OLGULAR Kathryn Nash

Indra Neil Guha

MA, PhD, MRCP

MBBS, MRCP, PhD

Consultant Hepatologist Southampton General Hospital Southampton, UK

Clinical Associate Professor in Hepatology University of Nottingham Nottingham, UK

Çeviri Editörü

Prof. Dr. İlkay Şimşek Dokuz Eylül Üniversitesi Gastroenteroloji Anabilim Dalı, İzmir

istanbul tıp kitabevi

©İstanbul Medikal Yayıncılık ÇEVİRİ ESERLER dizisi Hepatoloji: Açıklamalı Klinik Vakalar Çeviri Editörü: Prof. Dr. İlkay Şimşek Orjinal esere ait bilgiler Adı: Cinical Cases Uncovered Hepatology Yazarları: Kathryn Nash - Indra Neil Guha Orjinal ISBN: 978-1-4443-3246-9 Yayınevi: Wiley-Blackwell 1. Baskı 2015 ISBN - 978-605-4949-26-7 2015 İstanbul Medikal Sağlık ve Yayıncılık Hiz. Tic. Ltd. Şti. 34104, Çapa-İstanbul-Türkiye www.istanbultip.com.tr e-mail: info@istanbultip.com.tr Adres: Turgut Özal Cad. No: 4/A Çapa-İST. Tel: 0212.584 20 58 (pbx) 587 94 43 Faks: 0212.587 94 45

www.istanbultip.com.tr Yasalar uyarınca, bu yapıtın yayın hakları İstanbul Medikal Sağlık ve Yayıncılık Hiz. Tic. Ltd. Şti.’ye aittir. Yazılı izin alınmadan ve kaynak olarak gösterilmeden, elektronik, mekanik ve diğer yöntemlerle kısmen veya tamamen kopya edilemez; fotokopi, teksir, baskı ve diğer yollarla çoğaltılamaz.

UYARI Medikal bilgiler sürekli değişmekte ve yenilenmektedir. Standart güvenlik uygulamaları dikkate alınmalı, yeni araştırmalar ve klinik tecrübeler ışığında tedavilerde ve ilaç uygulamalarındaki değişikliklerin gerekli olabileceği bilinmelidir. Okuyuculara ilaçlar hakkında üretici firma tarafından sağlanan her ilaca ait en son ürün bilgilerini, dozaj ve uygulama şekillerini ve kontrendikasyonları kontrol etmeleri tavsiye edilir. Her hasta için en iyi tedavi şeklini ve en doğru ilaçları ve dozlarını belirlemek uygulamayı yapan hekimin sorumluluğundadır. Yayıncı ve editörler bu yayından dolayı meydana gelebilecek hastaya ve ekipmanlara ait herhangi bir zarar veya hasardan sorumlu değildir.

Yayına hazırlayan İmy adına grafikerler Çeviri Editörü Kapak Baskı ve cilt

İstanbul Medikal Sağlık ve Yayıncılık Hiz. Tic. Ltd. Şti. Mesut Arslan, Tuğçe Yıldırım Prof. Dr. İlkay Şimşek İmy Tasarım/Orjinal Adapte Ekspress Basımevi Deposite İş Merkezi A6 Blok Kat: 3 No: 19 İkitelli/İstanbul Tel: 0212 671 61 51

İçindekiler

Önsöz, vii Anma, viii Bu kitabı nasıl kullanacaksınız, ix Normal değerler, x Kısaltmalar, xi

Bölüm 1 Temel Bilgiler, 1 Temel bilim, 1 Hastaya yaklaşım, 20

Bölüm 2 Olgular, 39 Akut karaciğer hastalığı olan hastalar Olgu 1

Sarılığı olan 19 yaşındaki hasta, 39

Olgu 2

Bulantı, kusma ve sarılık yakınmasıyla başvuran 25 yaşındaki hasta, 42

Olgu 3

45 yaşında sağ üst kadran ağrısı ve sarılık ile prezente olan bir kadın hasta, 46

Olgu 4

Ağrısız sarılık ile başvuran 72 yaşında erkek hasta, 52

Olgu 5

Kusma ve epigastrik ağrısı olan 23 yaşında kadın hasta, 57

Olgu 6

Sarılığı ve gelişme geriliği olan 4 haftalık bebek, 63

Olgu 7

HIV ve tüberkülozu olan 24 yaşında kadında sarılık gelişimi, 68

Olgu 8

Bayılma ile gelen bir hastada karaciğer fonksiyon testleri bozukluğu, 71

Olgu 9

Hamile bir bayanda karaciğer fonksiyon testleri bozukluğu, 74

Olgu 10 Karın ağrısı ve distansiyonu olan 27 yaşında bayan hasta, 77 Kronik karaciğer hastalığı olan hastalar Olgu 11 Uyuşukluk ve kaşıntı şikayeti olan 40 yaşında bayan hasta, 81 Olgu 12 Halsizlik şikayeti olan ve yüksek karaciğer enzimleri saptanan 25 yaşında bayan hasta, 87 iii

iv İçindekiler

Olgu 13 Karaciğer fonksiyon testleri bozuk ülseratif kolitli hasta, 90 Olgu 14 Yorgunluk ve karaciğer fonksiyon testleri bozukluğu olan hemofilili hasta, 94

Olgu 15 Sarılık ve kusma yakınmaları olan Hong Kong’lu 34 yaşında bir erkek, 99 Olgu 16 Kronik Hepatit B virüs ile enfekte 21 yaşında bir erkek hastada akut kötüleşme, 106

Olgu 17 Yüksek oranda alkol tüketim öyküsü olan 53 yaşında erkek bir hasta, 108 Olgu 18 Diabetes mellitus tanısı olan ve alanin aminotransferaz yüksekliği bulunan 57 yaşında erkek hasta, 114

Olgu 19 Nefes darlığı ve karaciğer fonksiyon testlerinde bozukluk olan 42 yaşındaki erkek, 120

Olgu 20 Diyabeti ve anormal karaciğer fonksiyon testleri olan 58 yaşındaki erkek, 123

Olgu 21 Kognitif bozukluk, ataksi ve karaciğer fonksiyon testlerinde bozukluk saptanan 16 yaşında erkek hasta, 126

Olgu 22 Şiddetli gastrointestinal kanaması olan 43 yaşında erkek hasta, 129 Olgu 23 Karın şişliği olan 58 yaşında kadın hasta, 138 Olgu 24 67 yaşında sirozlu ve konfüzyonu olan erkek hasta, 142 Olgu 25 47 yaşında varis kanaması ile acil başvuran hasta, 146 Olgu 26 Anormal karaciğer ultrasonografi bulguları olan 37 yaşında kadın bir hasta, 150

Olgu 27 72 yaşında sağ üst kadran ağrısı ve ateşi olan erkek hasta, 155 Olgu 28 52 yaşında diyare ve karaciğerde kitle olan erkek hasta, 159 Olgu 29 69 yaşında karaciğerde kitle olan erkek hasta, 161 Olgu 30 59 yaşında karaciğer transplantasyonundan 4 hafta sonra anormal karaciğer fonksiyon testleri olan erkek hasta, 164

Bölüm 3 Kendi kendini ölçme ve değerlendirme, 39 MCQs, 167 EMQs, 174 SAQs, 179 Çoktan seçmeli soruların cevapları, 181

Tanılarına göre vakaların indeksi, 195 İndeks, 197

Önsöz

Açıklamalı Klinik Vakalar: Hepatoloji kitabına hoş geldiniz. Biz bilgi verici, ilginç ve günlük, klinik, pratiğimize yönelik bir kitap yapmayı denedik. Bu kitabı diğer klinik seri kitaplarımızda olduğu gibi güçlü ve değerli kılan şey karaciğer hastalıklarındaki gerçek klinik vakaları açıklaması, bunların gerisinde yatan anatomik, fizyolojik ve patolojik gerçeklerin aydınlatılmasıdır. Umarız ki okur, geleneksel kitaplarda tam dökümante edilemeyen hastalıklara yaklaşım nüoansların bu kitapta nasıl, aydınlatıldığını fark edecektir. Bizim günlük pratiğimizde sık sık bölge hastanelerinde, öğrenim yapılan hastanelerde ve karaciğer transplant merkezinde ki vakalar direkt olarak karşımıza gelecektir. Daha önceki ilhamlarımdan ve coşkularından yararlandığımız bilgilerimi paylaştığımız öğretmen ve yol göstericilerimize minnettarız. Hepatoloji, günlük uygulamamalarımızın önemi gittikçe artan bir parçasıdır.

Son 30 yıldır karaciğer hastalıklarımız büyüme hızı alkol alımı, obezite ve viral hepatitler nedeniyle gittikçe artmaktadır. Genel tıp uygulamasında karaciğer hastalıklarıyla sıkça karşılaşılmaktadır. Hepatoloji sadece karanlık bir alan ve sadece ileri bir araştırma konusu değildir. Ancak kalp, böbrek ve beyin gibi diğer organları da tutan çekici bir daldır. Akut karaciğer hastalarına yaklaşım diğer akut hastalıklara yaklaşımına benzer. Biz bu kitabı yazarken gerçekten zevk aldık. Umarız sizlerin karaciğer hastalıkları konusunda bilginizi ve kendimize güvenimiz artırır ve bu bilimsel yolculukta sizleri yüreklendiririz. Kathryn Nash Neil Guha

Anma

Southampton ve Nottingham’da bulunan Dr. Guru Aithol, Dr.Steven Ryder, Dr. Martin James, Dr. Mark Wright ve Dr.Nick Sherana destekleri için teşekkür ederiz. Özellikle Dr. Martin James’e bize verdiği görseller, Dr. Adrian Betaman’a pataloji fotoğrafları ve Mr. Christopher Watson’a görüntüler için minnettarız. Bunlar bizim gerçeği öğrenme cesaretimizi artırmıştır.

Bu kitaptaki bazı şekiller Ellis H.S Watson C (2008) den “Clinical Cases Uncavered: Surgery” Wiley-Blackwell Oxford’dan almıştır. Biz özellikle en önemli teşekkürlerimizi bize bu eserin yazımı sırasında arka planda gösterdikleri sevgi ile bize destek nedeniyle ailelerimize adadık.

Bu kitabı nasıl kullanacaksınız?

Açıklamalı klinik vakalar kitapları özenle sizin klinik bilginize ve belleğinizdeki eski bilginlerin tazelenmesine yardımcı olacaktır. Her kitap kendi içinde üç bölüme ayrılmıştır. Bölüm 1: Temel Bilgiler, Bölüm 2: Klinik, Bölüm 3: Kendi kendini ölçme ve değerlendirme. 1. Bölüm, sizin temel bilgileri, anamez ve muayeneyi ve anahtar tanıları kolayca hatırlamanızı sağlayacaktır. 2. Bölüm, sizin klinik gözlemlerinizde bulmak istediğiniz bilgileri kısaca verecek, soru ve cevaplarla sizin her vakayı öğrenmenizi sağlayacaktır. Test sonuçları gibi yeni bilgiler vakaları anlamamıza yardımcı olacak ve her vakanın özetinde anahtar noktalar ortaya çıkarılacaktır. 3. Bölüm,

MCQ, EMQ ve SAQ gibi zor konularda çeşitli sorularla öğrendiklerimizi test etmemize yardımcı olacaktır. Bu kitapla tek başınıza ve grup olarak çalışırken sıkılmayacağınızı umuyoruz. Eğer kitabımızı iyileştiremeye yönelik herhangi bir öneriniz olursa medicalstudent@wiley.co.uk. yolu ile bizimle ilişki kurabilirsiniz.

Önemli uyarı Açıklamalı klinik vakalar gerçek yaşamdan vakalar onlara yönelik belgeleri semptom ve düşünceleri içerir. Lütfen tüm isimlerin sanal olduğunu yaşayan ve ölü hastalarda olabilecek benzerliğin rastlantısal olduğunu biliniz.

vii

Normal değerler

Alanine Aminotransferaz (ALT) Albumine Alkaline Phosphatase (ALP) α1-antitripsin miktarı α-fetoprotein ( AFP ) Bilirubin C reactive protein (CRP) Cholesterol (HDL) Cholesterol : HDL oranı Cholesterol (total) Creatinine Creatinine kinase (CK) Ferritine γ-glutamyl transferase Glukoz Hemoglobin (Hb)

10-40İ.U/L 35-48 g /L 35-105 İU/L 1.1-2.2 g/L 0-10 IU/m2 0-20 µmol /L 0-7,5 mg /L ≥ mmol / L ≤4 ≤ 5.0 mmol/L 80-115 µmol /L 38-174 İ.U /L 239-336 µg/L 11-50 İ.U /L 4.0-6.0 mmol/L 110-150 gdl (kadın) 130-170 g/dL (erkek)

HbA1C İmmunglobulin G INR 0.8-1.2 Mean Corpusculer Volume (MCV) (ortalama korpuskuler hacim) Nötrofiller Platelet (trombositler) (Plt) Potasyum Protrombin Zamanı (PT) Sodyum Trigliseridler Üre White blood cells (WBS) Lökosit –Beyaz kan hücreleri

4-6.5 % 6-16 g /L 80-100 Fl 2.0 – 7.5 x 109/L 150-400 x 109/L 3.5-5 mmol/L 10-14 sn 136-144 mmol/L 0.45-1.8 mmol/L 2.9-7.1 mmol/L 4.11 x 109/L

Kısaltmalar

AFLP AFP ALP AMA ANA AST ATP BMI BP BRK CCK CEA CK CMV CRP CT CVP CXR DEXA DNA EBV ECG ERCP ERS EUS 18FDG γ-GT G6PD Gİ GP HAART Hb HBV HCC HDL HDV 5HIAA

gebelikte akut yağlı karaciğer alfa-fetoprotein alkalen fosfataz antimitokondrial antikor antinukleer antikor aspartat aminotransferaz adenozin trifosfat vücut kitle indeksi kan basıncı benign tekrarlayan karaciğer içi kolestaz kolesistokinin karsinoembriyonik antijen kreatinin kinaz sitomegalovirüs C-reaktif protein bilgisayarlı tomografi santral venöz basınç göğüs röntgen incelemeleri ikili enerji röntgen absorptiometri deoksiribonükleik asit epstein-bar virüs elektrokardiogram endoskpik retrograd kolanjiopankreatografi eritrosit sedimentasyon hızı endoskopik ultrason fluorodeoksiglukoz gama glutamil transferaz glukoz-6-fosfat dehidrogenaz gastrointestinal genel pratisyen kuvvetli aktif antiretroviral tedavi hemoglobin hepatit B virüsü hepatosellüler kanser yüksek dansiteli lipoprotein hepatit D virüsü 5-hidroksiindolasetik asit

HIV 5-HT ICP Ig INR IV IVC LDL LFT LVP MR MRCP MRI NAFLD NAPQI NASH NBM NSAID PBC PET P2NP PLT PSC PT PTC RFA SAAG SBP STEMI TB TIPS TNF-α UDP VLDL WBC

human immundeficiency virüs 5-hidroksitriptamin gebeliğin karaciğer içi kolestazı immunglobulin uluslararası normalize edilmiş olan intravenöz inferior vena kava düşük dansiteli lipoprotein karaciğer fonksiyon testi geniş volümlü parasentez manyetik rezonans manyetik rezonans kolanjiopankreatografi manyetik rezonans görüntüleme non-alkolik yağlı karaciğer N-asetil-p-benzokuinonimin hastalığı non alkolik steatohepatit ağız yolu kullanılmadan non-steroidal anti inflamatuar ilaç primer biliyer siroz positron emisyon tomografi serum tip 2 prokollajen peptid plateletler (trombositler) primer sklerozan kolanjit protrombin zamanı perkutan transhepatik kolanjiografi raryofrequency ablation serum albumin asit albumin farkı spontan bakteriyel peritonit myokardial enfarktüse balğı ST segment yükselmesi tuberkuloz transjuguler intrahepatik portosistemik şant tümör nekrozis faktör alfa uridin difosfat çok düşük dansiteli lipoprotein beyaz kan hücresi (lökosit)

Çeviri Editörünün Önsözü

Elimizdeki bu kitap “Hepatology Clinical Cases Uncovered” isimli eserin Türkçe çevirisidir. Dünyada çok tutulan ve hem teorik hem de pratik hasta yaklaşımını canlı vakalarla sunan gerçekten değerli bir yayındır. Asık yüzlü teorik ağırlıklı kitapları okumak istemeyenler için bu yayın gerçekten önerilir. Ülkemizde önemli bir ihtiyacı karşılayan bu yayının oluşmasını sağlayan değerli bölüm editörü

meslektaşlarıma, eserin oluşması ve yayınlaması için yoğun uğraş veren İstanbul Tıp Kitabevi Sn. İsmail ŞAHİN ve Sn. Sami ÖGE ve Grafiker Mesut Arslan’a teşekkür eder, çabalarımızın Türk Hekimlerine yararlı olmasını dileriz. Prof. Dr. İlkay ŞİMŞEK Çeviri Editör

Çevirenler TEMEL BİLGİLER

Uzm. Dr. Ömer Burçak Binicier İzmir Tepecik Eğitim Ve Araştırma Hastanesi Gastroenteroloji, İstanbul OLGU 1, 2

Prof. Dr. Levent Erdem İstanbul Florence Nightingale Hastanesi Gastroenteroloji Bilim Dalı, İstanbul OLGU 3, 4

Doç. Dr. Tarkan Karakan Gazi Üniversitesi Gastroenteroloji Bilim Dalı, Ankara

Uzm. Dr. Özlem Doruköz Gazi Üniversitesi Gastroenteroloji Bilim Dalı, Ankara OLGU 5

Prof. Dr. Oya Uygur Bayramiçli Maltepe Üniversitesi Tıp Fakültesi Gastroenteroloji Bilim Dalı, İstanbul OLGU 6-7

Prof. Dr. A. Melih Özel Maltepe Üniversitesi Tıp Fakültesi Gastroenteroloji Bilim Dalı, İstanbul OLGU 8-10

Prof. Dr. Abdurrahman Kadayıfçı Gaziantep Üniversitesi Tıp Fakültesi Gastroenteroloji Bilim Dalı, Gaziantep OLGU 11-12

Prof. Dr. Vedat Göral İzmir Üniversitesi Tıp Fakültesi Gastroenteroloji Bilim Dalı, İzmir OLGU 13-14, 16

Yrd. Doç. Dr. Arif M. Coşar Karadeniz Teknik Üniversitesi Tıp Fakültesi Farabi Hastanesi Gastroenteroloji, Trabzon OLGU 15

Prof. Dr. Ömer Topalak Dokuz Eylül Üniversitesi Tıp Fakültesi Gastroenteroloji Bilim Dalı, İzmir

Çevirenler xiii OLGU 17, 26

Prof. Dr. M. Hadi Yaşa Adnan Menderes Üniversitesi, Tıp Fakültesi, Gastroenteroloji Bilim Dalı, Aydın

Yrd. Doç. Dr. Adil Coşkun Adnan Menderes Üniversitesi, Tıp Fakültesi, Gastroenteroloji Bilim Dalı, Aydın OLGU 18, 21

Prof. Dr. M. Murat Tuncer İstanbul Üniversitesi Cerrahpaşa Tıp Fakültesi Gastroenteroloji Bilim Dalı, İstanbul

Doç. Dr. Billur Canbakan İstanbul Üniversitesi Cerrahpaşa Tıp Fakültesi Gastroenteroloji Bilim Dalı, İstanbul OLGU 19-20

Prof. Dr. Derya Erçal Dokuz Eylül Üniversitesi Tıp Fakültesi Gastroenteroloji Bilim Dalı, İzmir OLGU 22-23

Doç. Dr. Canan Gönen İstanbul Haydarpaşa Numune Eğitim ve Araştırma Hastanesi, Gastroenteroloji Kliniği, İstanbul OLGU 24-25

Prof. Dr. Selim Gürel Uludağ Üniversitesi Tıp Fakültesi Hastanesi, Gastroenteroloji Bilim Dalı, Bursa OLGU 26

Prof. Dr. Halis Şimşek Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi Gastroenteroloji Bilim Dalı, Ankara OLGU 27-30

Prof. Dr. Kadir Aksöz Şifa Üniversitesi Hastanesi Basmane, Gastroenteroloji Kliniği, İzmir

Anatomi Karaciğer vücudun en büyük solid organı olup, erkeklerde yaklaşık 1600 gr, bayanlarda 1400 gr ağırlığındadır. Karında göğüs kafesinin altında sağ üst kadranda yerleşen karaciğerin üst sınırı 5. ve 6. kostalar düzeyinde, alt sınırı sağ kosta sınırlarına tekabül etmekte olup, sağlıklı bireylerde inspirasyonda palpe edilebilir (Resim A).

Karaciğerin embriyonel gelişimi Erişkin karaciğerinin anatomi ve vasküler bağlantılarını anlamak için gelişimini gözden geçirmek gerekir. Hepatik parankim Primitif karaciğer 3 haftalık embriyoda ilk barsağın distal ventral duvarından gelişir. Bu karaciğer tomurcuğu ya da hepatik divertikül, yakınındaki septum transversumun mezenkimi içine endodermal hücrelerin solid kordlarına doğru prolifere olur. Çeşitli dallanma ve anastomoz plaklarının umblikal ve vitellus venlerinin gelişimi ile yakın ilişkisi bulunmaktadır ve sonunda matür karaciğer parankiminin hepatosit ve sinüzidlerinin gelişimi gerçekleşir. Biliyer sistem Hepatik divertikülün büyük kranial kısmı hepatik parankimi ve küçük olan kaudal kısmı epiteliyal cordu oluşturup hepatik parankimden ilk barsağa uzanım göstermektedir. Bu solid cord vakuoler formda bir lümen oluşturup önce ortak safra kanalını ardından hepatik kanal, sistik kanal ve safra kesesi oluşturmaktadır. İntrahepatik kanallar 9-10. haftalarda hepatositlerin mezenkim ile direkt kontağı sonrası oluşmaya başlar. Epiteliyal ve mezenkimal rezorpsiyon ve remodelling sonucu biliyer tübüler ağ meydana gelir. Bu remodeling hadisesinde meydan gelen sıkıntılar konjenital hepatik fibrozis, Caroli Hastalığı ve polikHepatology: Clinical Cases Uncovered, 1st edition.© Kathryn Nash and Indra Neil Guha. Published 2011 by Blackwell Publishing Ltd.

listik karaciğer hastalığı gibi çeşitli hastalıkların ortaya çıkmasına neden olabilmektedir. Venöz sistem Hepatik venöz sistem dört venden meydana gelmektedir: İki umblikal ven plasentadan oksijene kan taşır ve iki vitellus veni sinüs venozusa drene olur (Resim B (a)). 7. haftada kesin fetal sirkülasyon gelişir (Resim B (b)): Sağ umbilikal ven ve sol umblikal venin kranial parçası regrese olur ve kaybolur. Kalan sol umblikal ven plasental damarın ana kaynağını oluşturmaktadır. • Yeni bir damar duktus venozus, umblikal ven ile vena kava inferior arasında bypass kanalı sağlamaktadır. • Vitellus venlerinin üst anastomozları sol ve sağ dalları ile tek portal veni meydana getirmektedir. • Distal vitellus venleri superior mezenterik ve splenik venleri oluşturmaktadır. • Doğumda, umblikal vende kan akımı kesilmekte, duktus venozus kapanmakta ve karaciğere olan kan akımını portal ven sağlamaktadır. Umblikal venin, umblikus ile sol portal ven dalı arasındaki oblitere olan kısmı ligamentum teres formuna regrese olmakta, duktus venozus sağ lopta süregelen ve ligamentum venozum adını alan fibröz bir bant haline gelmektedir (Resim B(c)).

Büyük anatomi Karaciğer embriyonik umblikal venin artığı olan falciform ligaman ile birbirine eşit olmayan sağ ve sol loba ayrılmıştır. Bu ‘anatomik lopların’ fonksiyonel farklılıkları bulunmamaktadır. Sağ lop sol loptan büyük olup, quadrat ve kaudat lopları içermektedir (Resim C(a) ve (b)). Quadrat ve kaudat loplar arasında porta hepatitis veya karaciğer hilusu bulunmaktadır. Bu alandan portal ven ve hepatik arter karaciğere giriş yapmakta ve safra yolarlıda karaciğeri terk etmektedir. Bazı bireylerde karaciğerin sağ lobun ante1

BÖLÜM 1: TEMEL

Temel Bilim

2 Bölüm 1: Temel

BÖLÜM 1: TEMEL

rior keskin kenarının aşağıya doğru protrüzyonuna bağlı Riedel lobu olarak bilinen karaciğer lobu olabilmektedir. Bu yapı sağ iliak fosaysa uzanabilmekte ve palpabl olabilmektedir. Bu normal bir varyant olarak kabul edilmektedir. Arka yüzeyin üzerinde dışında bir alan dışında (çıplak alan), karaciğer Glisson kapsülü adı verilen

fibröz bir kapsül ile kaplıdır. Çıplak alan diafram ile direk kontak halinde olup, peritononun yansıması ile çevrilidir. Falciform ligaman karaciğeri diyaframa ve anterior karın duvarına bağlamaktadır. Anterior parçası olan round ligamentum teres, portal venin sol dalını umblikusa bağlamaktadır. Küçük işlevselliğini yitirmiş venleri içeren bu yapı, intrahepatik portal venöz hipertansiyon geliştiğinde tekrar açılabilmekte ve variköz olabilmektedir.

Karaciğerin dolaşım sistemi ve fonksiyonel anatomisi Karaciğer çift damar desteği ile dinlenme halindeki kardiyak outputun dörtte birini almaktadır. • Portal ven hepatik kan akımının yaklaşık % 75’ini sağlamaktadır. Superior mezenterik ve splenik venlerin birleşmesinden oluşan portal ven, sindirim siteminin, dalak, pankreas ve safra kesesinin venöz drenajının büyük bir kısmından sorumludur (Resim D). • Hepatik arter, çöliak eksenin ikinci büyük dalı olup, hepatik kan akımının yaklaşık % 25’ini oluşturmaktadır, fakat oksijen desteğinin % 50’sinin sağlamaktadır. Hepatik arterler biliyer epitele destek amacıyla dallar vermektedir, arteriyel akımda meydana gelen obstrüksiyonlar iskemik kolanjite sebep olabilemktedir. Hepatik damar desteğinin dağılımı ve biliyer drenaj karaciğeri kabaca fonksiyonel olarak iki eşit ‘fizyolojik loba’ ayırmaktadır. Sağ ve sol vasküler akışın demarkasyon çizgisi safra kesesinin ucu ile inferior

Diafram

Karaciğer

Safra kesesi Resim A. Sağlıklı bireyde karaciğerin pozisyonu.

İnferior vena kava

Sinüs venöz Sağ umblikal ven

Sol umblikal ven

Ligamentum venöz (kapalı duktus venöz)

Duktus venöz

İnferior vena kava

Sol umblikal ven Portal ven Superior mezenterik ven

Vitelline ven (a) Erken embryo

(b) 7. hafta

Sepleni ven

Portal ven

Hepatik ven Falsiform ligament

Ligamentum teres (kapalı umbilikal ven)

Resim B. Hepatik venöz sistemin gelişimi *Bernhard Moritz Carl Ludwig Riedel (1846-1916), German

†Francis Glisson (c.1599-1677), British physician and anatomist,

surgeon

and Regius Professor of Physics, Cambridge.

Temel Bilim 3

Anatomik sağ lob

Safra kesesi Kuadrat lob

Sol lob

Fizyolojik sol lob

BÖLÜM 1: TEMEL

Fizyolojik sağ lob

Sağ lob

Anatomik sol lob

Falsiform ligament Safra kesesi Karaciğeri fizyolojik loblara ayıran hayali çizgi

İnferior vena kava

(a) Önden görünüm

Kaudat lob

(b) Alttan görünüm

Resim C. Karaciğerin anotomisi

Karaciğer

İnferior vena kava

Splenik ven

Portal ven Dalak

Superior mezenterik ven

Pankreas İnferior mezenterik ven

Resim D. Portal venin anatomisi.

BÖLÜM 1: TEMEL

4 Bölüm 1: Temel vena kava oluğu arasında uzanan bir çizgi şeklindedir (Resim C(a)). Bu vasküler anatominin anlaşılması ve gerçek sağ ve sol lobun tanınması hepatik tümörlerin radyolojik evrelenmesi ve cerrahi rezeksiyonunda büyük önem taşımaktadır. Karaciğerin drenajı üç major ven, sağ, orta ve sol hepatik ven tarafından sağlanmaktadır. Karaciğerin arka yüzeyinden ortaya çıkan sol ve orta venler sıklıkla ortak bir gövde gibi şekillenmekte ve diaframı geçmeden hemen önce sağ hepatik venle yan yana ilerleyerek vena kava inferiora drene olur. Ana hepatik venlere ek olarak, küçük inferior venler sağ lobun arka segmentlerin ve kaudat lobun venöz drenajını doğrudan vena kavaya gerçekleştirmektedir. Bu düzen kaudat lobu hasardan korumakta ve eğer ana hepatik venler tıkandığında (Budd-Chiari sendromu) hipertrofi gelişmesine olanak vermektedir.

Hepatik kanal Ana hepatik kanal Sistik kanal Safra kesesi

Ana safra kanalı

Duodenal papilla Pankreatik kanal Duodenum

Ana kanal ve vater ampullası

Resim E. Karaciğerin anotomisi

Biliyer drenaj Hepatik parankim içinde safra kanalikülleri hepatositler arasında anastomoz ağı oluşturmaktadır. Portal alanlarının yapısına katılmakta ve giderek daha büyük kanallar meydana gelmekte, neticede sağ ve sol lobları terk eden sağ ve sol hepatik safra kanallarını oluşturular. Hepatik kanallar porta hepatitis düzeyinde karşılaşırlar ve birleşerek ortak hepatik kanalını oluştururlar. Safra kesesi sağ lobun altında yerleşir ve safranın konsantre edilmesi ve depolanmasından görevlidir. Drenajı sistik kanalla olmaktadır ve ortak hepatik kanal ile birleşerek ortak safra kanalını oluştururlar. Ortak safra kanalı duodenumun birinci kısmının arkasında ilerleyerek, panreasın baş kısmının arkasında, duodenumun ikinici kısmına, sıklıkla ana pankreatik kanalla birleşerek ortak bir kanal şeklinde, ampulla Vatere açılmaktadır (Resim E). Ortak safra kanalının sonlandığı bölge musküler yapı Oddi adı verilen Sfinteri içermektedir. Bu yapı açlıkta safranın duodenuma akışını engeller. Bireylerin yaklaşık % 30’unda safra kanalı ve pankreatik kanal duodenuma ayrı olarak açılmaktadır.

İntrahepatik organizasyon Hepatik arter ve portal ven porta hepatitise bağ dokusu yapısındaki kılıf, gastroduodenal ligaman ile girmektedir ve ayrıca safra kanalı dallarını içermektedir ve bu yapılar karaciğeri terk eder. Kan damarları paralel olarak ilerlemekte ve tüm yönlerde dallanmakta olup sonunda hepatik sinüzoidlere boşalmaktadırlar. Kan portal alandan terminal vene (santral ven) hepa-

tik sinüzoidler vasıtasıyla geçmektedir. Hepatik venler, terminal hepatik venüller ile birlikte portal alanın aksi yönünde ilerlemekte ve kanı sinüzoidlerden toplayarak ana hepatik venlerin oluşumunu sağlar. Karaciğerin fonksiyonel birimini için iki model önerilmektedir (Resim F ve G): 1 Klasik lobül (Resim F); Hegzagonal yapıda, hepatik venin döküldüğü santral venin etrafında organize olan, köşelerini portal alanların oluşturduğu yapı. Bu model hepatik venül veya portal alanların etrafındaki yapısal değişiklikleri sentrilobüler veya perilobüler şekilde tanımlamak için kullanışlıdır fakat bu izole bir fonksiyonel birim değildir. 2 Karaciğer asinusu (Resim G):Karaciğerin fonksiyonel birimini tam olarak gösterdiği gibi ve hepatik parankimi zonlar şeklindetanımlar: • Zon 1’deki hepatositler portal alana en yakın olanlardır; en yüksek oksijen ve besin maddelerine kavuşmalarına rağmen yüksek konsantrasyondaki ilaçlar ve toksinlerden en fazla etkilenen bölgedir. • Zone 3 hepatositler santral vene komşu olanlardır ve rölatif olarak daha az oksijenle karşılaşırlar ve bu nedenle hipoksik hasara daha duyarlı olan bölgedir.

Karaciğerin dokuları Hepatositler Karaciğer hacminin % 80-85’i polihedral yapıda, polarize epitelyal hücrelerden oluşan hepatositlerden oluşmaktadır. Hücreler tabakalaşmış halde dizilmiş olup, Dissenin presinüzoidal boşluğunun bazolateral

Santral venül (Uç hepatik venül)

Portal trakt Perilobular (periportal zon)

Safra kanalı Portal ven Hepatik arter Santrilobular zon

nüzoidler bulunmaktadır ve endoteliyal hücrelerden oluşmaktadır (Resim H). Disse boşluğu perisinüzoidal hücreleri barındırmaktadır ve Ito hücreleri olarakta bilinen bu hücrelere hepatik stellate hücreler de denilmektedir. Bunlar multifonksiyonel hücreler olup, yağ ve vitamin depolanmasına karışmalarının yanında, normal ya da hasarlı dokuda extraselüler matrixi oluşturan en önemli yapılardır. Kupffer hücreleri sinüzoidlerin lümeninde serbest olarak yüzmektedir. Bunlar mononükleer fagositik sistemin üyeleri olup, partiküllerin, hasarlı alyuvarların ve toksinlerin temizlenmesinden sorumludurlar. Karaciğer ilişkili lenfositler, periferal kan damarlarından karaciğer sinüzoidlerine toplanıp, matür ve kazanılmış natürel ve lenfokin aktive hücre aktivitesi kazanabilirler. Lenfatikler Hepatik lenfatikler perisinüzoidal Disse boşluğunun, portal alanın lenfatik pleksusuna drenajı ile meydana gelmektedir. Lenfatik pleksus portal hepatitise dek progresif olarak genişleyerek, portal damarlar eşliğinde ilerler ve hepatik lenf nodlarına en büyük drenaj karaciğer hilusunda olmaktadır. Diğer drenaj yolları falciform ligaman ve epigastrik damarlar eşliğinde parasternal lenf nodlarına, karaciğer yüzeyinden sol gastrik nodlara ve çıplak alandan posterior mediastinal lenf nodlarına olmaktadır.

Resim F. Karaciğerin fonksiyonel birimleri (a) klasik lobül (b) normal karaciğer portal trakt (PT) ve terminal hepatik venüller (THV) arasında uzamsal ilişki göstermektedir (retikülin boyası)

Sinir iletimi Sinir pleksusları hepatik arter ve protal ven etrafında bulunup, parasempatik lifleri vagustan, sempatik lifleri çöliak gangliondan sağlanmaktadır.

Fizyoloji Safra formasyonu ve ekskresyonu

yüzeyinde serbest kan ile doğrudan temas halinde bulunmaktadır. Kolanjiositler Safra kanalları epiteliyal hücrelerden oluşmaktadır ve adları kolanjiositlerdir. Küçük intralobüler kanallarda dizilen hücreler küboidal yapıda iken, büyük safra kanallarındaki hücreler kolumnar, mukus sekrete eden hücrelerden oluşmaktadır. Sinüzoidlerin hücreleri Sinüzoidal endoteliyal hücreler ve hepatositler arasındaki Disse boşluğuna çeşitli çözünen yapıların serbest geçişine izin veren fenestraları içeren vasküler si-

Safra sekresyonu karaciğerin önemli ekzokrin fonksiyonlarından biridir. Safra; su, elektrolitler, safra pigmentleri (çoğunluğu bilirübin), safra asidleri, kolesterol, fosfolipidler, albumin ve immünglobulinlerden oluşan bir karışımdır. Bu karışımın lipidlerin sindirimi ve absorbsiyonu, immünolojik defans, endojen bileşenlerin ekskresyonu ve ksenobiotiklerin nakli gibi geniş yelpazede fizyolojik fonksiyonları bulunmaktadır. Bilirübin formasyonu • Vücut başlıca kaynağı hemoglobinin yıkımından olmak üzere günde yaklaşık 250-400 mg bilirübin üretir. • Hem enzimatik olarak parçalanarak demir, karbon monoksid ve biliverdin (yeşil) salınımına neden olur, akabinde biliverdin redüktaz enzimi sayesinde bilirubine (sarı) indirgenir.

BÖLÜM 1: TEMEL

Temel Bilim 5

BÖLÜM 1: TEMEL

6 Bölüm 1: Temel

Hepatik arter Portal ven Portal üçgen

Zon 1 Zon 2 Zon 3 Santral ven

Resim G. Fonksiyonel karaciğer asinüsü

Endotel hücreleri

Sinozoid

Kupfer hücresi

Hepatosite

Hepatik stellate hücresi (İto hücresi) Disse aralığı Sinozoid

Resim H. Hepatik sinüzoidlerin anotomisi.

• Bu konjuge olmayan bilirubin suda çözünmeyen formdadır ve sirkülasyonda albümine gevşek yapıda bağlı halde dolaşır. • Hepositlerde bilirubinin glukoronik ile konjugasyonu sonucunda suda çözünür hale gelir ve safrada ekskresyona uygun hale gelir (Resim 1). • Konjugasyonun ardından major bilirubin pigmenti bilirubin diglukoroniddir; bilirubin monoglukoronid ve konjuge olmayan bilirubin miktarı pigmentlerin % 20’sinden azını oluşturmaktadır. • Konjuge bilirubin hepatositlerden safra kanaliküllerine adenosin trifosfat (ATP) bağımlı export pompası ile transport edilir. Bilirubin konjugasyonu ve ekskresyonundaki işlemlerde meydana gelen defektlerde çeşitli kalıtsal hastalıklar meydana gelebilir (Tablo A). Enterohepatik sirkülasyon Konjuge bilirubin suda çözünür yapıdadır ve bu yüz-

Temel Bilim 7

Hepatosite

Sinüzoid

Konjuge olmayan bilirubin – Albumine bağlanır Kolaylaştırılmış difüzyon

Konjuge olmayan bilirubin Glukuronik asit

UGT enzim

Konjuge bilirubin

Aktif transport

Bile Resim H. Bilirübinin konjugasyon süreci.

ile atılır (küçük bir kısmı). Urobilinojen renksiz yapıda olup, okside olan formu urobilin dışkı ve idrararın rengini verir (Resim J).

Bilirubin metabolizması ile ilgili klinik veriler (Tablo B) • Prehepatik sarılık konjuge olmayan bilirubinin artmasına sebep olur; bu yapı albumine bağlı olduğu için idrarda tespit edilemez ve renk değişikliğine sebep olmaz. Gayta rengide normaldir. • Hemolizde barsaklara ulaşan bilirubinin miktarında artış olmakta ve urobilinojen üretimi artmaktadır. • Konjugasyonu sağlayan enzimlerde defekt olduğunda urobilinojen oluşumunda azalma olmaktadır. • Obstrüktif sarılıkta enterohepatik sirkülasyonda kesilme meydana gelmekte, idrarda urobilinojen ve urobilin, gaytada sterkobilin bulunmaz ve gayta rengi açıktır. İdrar renginde koyulaşma bulunmaktadır çünkü kanda suda çözünebilen konjuge bilirubin miktarında artış buda renal glomeruler filtrasyonla idrara karışmaktadır (Resim K). • Hepatoselüler hasarda, hepatositlerde konjugasyon ve hepatositlerden konjuge bilirubinin safra yollarına transportunda kusura bağlı konjuge olan ve olmayan bilirubin miktarı plazmada artmaktadır. Urobilinoje-

Tablo A Bilirubin formasyonu ile ilişkili hastalıklar Hastalık

Kalıtım

Defekt

Notlar

Gilbert hastalığı

Otozomal resesif*

Azalmış bilirubin glukoronidasyonu UDP glukoronil transferaz ilerletici enziminde defekt

Çok sık, popülasyonun % 5-10’unu etkiler. Klinik olarak benign bir hadisedir.

Crigler-Najjar sendromu Tip 1

Otozomal resesif

UDP glukoronil transferaz eksikliği

Nadir Şiddetli hiperbilirubinemi, neonatal periyotta ölüm Ilımlı hiperbilirubinemi

UDP glukoronil transferaz yokluğu

Tip 2 Dubin-Johnson sendromu

Otozomal resesif

ATP-bağımlı atım pompası ekspresyonunun olmaması

Çok sık değil, Konjuge hiperbilirubinemi

Rotor sendromu

Otozomal resesif

Bilinmiyor

Nadir Konjuge hiperbilirubinemi

*Gilbert sendromu genel olarak otozomal resesif bir hastalık olarak kabul edilir; bununla birlikte, literatürde otozomal dominant kalıtım kabul eden referanslarda vardır. UDP; üridin difosfat

BÖLÜM 1: TEMEL

den ince barsaklarda küçük bir reabsorbsiyona uğrar. Kolonda bakteriyel glukoronidler konjuge bilirubini hidrolize ederler, ve polar olmayan, barsaklardan reabsorbe olabilen ürobilinojene dönüştürüler. Bu tekrar safra içinde atılır (büyük bir kısmı) veya idrar

8 Bölüm 1: Temel Karaciğer

Spleen Eritrosit parçalanması

Bilirubin ve globin

Bilirubin glukuronid

BÖLÜM 1: TEMEL

Safra yolu

Bir bölümü geri emilir Urobilinojen

Bilirubin glukuronid Ürobilinojen Ürobilin

Dışkıda sterkobilin Böbrek

Resim J. Bilirübin metabolizması.

kanda konjuge olmuş bilirubin

Safra yolu tıkanıklığı Barsakta safra asidi yok = yağların ve yağda eriyen vitaminlerin emilim bozukluğu

İdrarda konjuge olmuş bilirubin = koyulaşmış idrar

Ürobilinojen yok Sterkobilin yok ve = dışkı renksiz

Resim K. Obstrükstif sarılık

Temel Bilim 9

Prehepatik hemoliz

Prehepatik konjugasyon defekti

Hepatik

Posthepatik

Serum bilirubin

Konjuge olmayan

Konjuge ve konjuge olmayan

Konjuge

İdrar rengi

Normal

Koyu olabilir

Koyu

İdrar analizi

Artmış ürobilinojen

Ürobilinojen düşük veya yok

Artmış ürobilinojen

Ürobilinojen olmaz Bilirubin bulunur

Dışkı rengi

Normal

Açık renkli olabilir

Açık renkli

nin karaciğer tarafından tekrar ekskresyonu etkilendiği için, idrarda ekskresyonu artmaktadır. Safra asidleri Safra asidleri karaciğerde kolesterolden sentez edilmektedir. Bunlar karaciğerde aminoasidlerle (glisin veya taurin) konjuge edilerek safra tuzlarını oluştururlar. Safra tuzları terminal ileumda tekrar absorbe edilirler. Küçük bir parçası kolona geçerek, kolon bakterileri tarafından sekonder safra tuzlarına dönüştürülür, bu da enterohepatik sirkülasyona katılır. Safra asidleri / tuzlarının çeşitli fonksiyonları bulunmaktadır: • Kolesterol ve fosfolipidlerin karaciğerden sekresyonuna katkıda bulunurlar. • Safranın major çözeltisi olup safra akışına katkıda bulunur. • Miçel yapısının sağlanarak yağda çözünün maddelerin ekskresyonunu sağlar. • Yağların ve yağda çözünen vitaminlerin absorbsiyon ve sindirimini sağlar. • Hepatosit ve safra epitelinde sinyalizasyon görevi görür (örn. Safra sentezi ve metabolizmasından sorumlu genlerin ekspresyonunun regülasyonundan). Safra asidleri ile ilgili klinik veriler • Bilier obstrüksiyonda safra tuzlarının ekskresyonu azalır buda yağda çözünün vitaminlerin (A-D-E-K) absorbsiyonda bozulmaya neden olur. Bu bağlamda vitamin K düzeylerinin azalmasına bağlı koagülasyon süresinde uzamalar meydana gelmektedir. • Terminal ileumun hastalıkları ya da rezeksiyonunda safra tuzlarının enterohepatik sirkülasyona katılması bozulur. Kolona geçen safra tuzlarının miktarının artması diyare ve feçesle kaybedilen elektrolit ve su miktarının artmasına neden olur.

Safra kesesinin fonksiyonu Safra kesesinin primer fonksiyonu safranın depolanması ve konsantre edilmesidir. Nörolojik reflekslere ve barsaktan salınan hormon kolesistokinin (CCK)’e yanıt olarak kontraksiyon gelişmekte ve duodenuma safra salınmaktadır. Safra salgılanması için zaruri bir organ olmamasına rağmen normal bireylerde safrayı 10 kat daha konsantre etme yeteneğindeki safra kesesinin alınması durumunda bireylerde özofajit veya gastrit gibi barsağa sürekli safra akışına bağlı özofajit veya gastrit gibi üst gastrointestinal semptomlar meydana gelebilmektedir.

Karaciğerin santral metabolik fonksiyonları Karaciğer karbonhidratların, proteinlerin ve lipidlerin metabolizmasındaki santral organdır. Sinüzoidlerin içinde farklı metabolik işlevlere konsantre olmuş zonlar bulunmaktadır. Glukoz metabolizması Glukozun hemostazında karaciğerin pivot rolü bulunmaktadır. Bir öğünün ardından yaklaşık glukoz içeriğinin yaklaşık % 25’lik bölümü karaciğerde metabolize edilmektedir ve glikojen şeklinde depolanmakta, okside edilmekte veya yağa dönüştürülmektedir. Karaciğer plazma glukoz düzeyini iki farklı yolla idame ettirmektedir. Biri glukoneogenez (aminoasidler gibi karbon içeren bileşenlerin glukoza dönüştürülmesi), diğeri glikojenoliz (glikojenin glikoza dönüştürülmesi). • Glukoz depoları ve glukoz üretimi arasındaki homeostaz insülin (pankreatik beta hücrelerinde üretilir) ve glukagon (pankreatik alfa hücrelerinde üretilir) hormonlarının konsantrasyonuna bağlıdır. • Artan insülin:glukagon oranı glukoneogenezi inhibe eder ve glikojen sentezini uyarır. • Azalmış insülin:glukagon oranı glukoneogenezi uyarır ve glikojen sentezini inhibe eder.

BÖLÜM 1: TEMEL

Tablo B Farklı tip sarılıklarda klinik bulgular

BÖLÜM 1: TEMEL

10 Bölüm 1: Temel Protein ve amino asid metabolizması Karaciğerin protein metabolizması üzerinde muhtelif fonksiyonları bulunmaktadır: • Albumin, globulin ve fibrinojen gibi aminoasidlerin ve proteinlerin sentez ve parçalanmasında. • Üre siklusunda, aminoasidlerin deaminasyonu ile amonyak oluşumu ve ardından üreye dönüşümü (ornitin, sitrülin ve arjinin vasıtasıyla). • Ana glukoneojenik aminoasidler alanin ve glutaminden glukoz üretimi. • Ketojenik aminoasidlere örnek lösin ve lizinden yağ asitlerinin üretimi. • Karaciğerde aminoasid metabolizmasına bağlı glutatyon (önemli antioksidan rol oynar) ve kreatin (spontan olarak kreatinine parçalanan, iskelet kası hücrelerinde önemli enerji kaynağı)oluşması. Lipid metabolizması Kolesterol parçalanması ve ekskresyonu karaciğere bağımlıdır. Çözünür yapıda olmamaları nedeniyle kolesterol ve trigliseridlerin transportu lipoproteinler vasıtasıyla olmaktadır.

İnve barsak

Karaciğer CM

TGs

HDL

VLDL

LDL Kolesterol Periferik dokular

IDL

TGs – CM – VLDL – IDL – LDL – HDL –

Trigliseridler Şilomikronlar Çok düşük dansiteli lipoprotein Orta derecede dansiteli lipoprotein Düşük dansiteli lipoprotein Yüksek dansiteli lipoprotein

Resim L Lipid transportu ve karaciğer.

• Şilomikronlar, çok düşük dansitedeki lipoproteinler (VLDL), düşük dansitedeki lipoproteinler (LDL) ve yüksek dansitedeki lipoproteinler (HDL); apolipoprotein ailesinin parçalarıdır. • Artan dansite ile birlikte, boyutta küçülme, kolesterol içeriğinde azalma ve protein içeriğinde artma olmaktadır. • Lipidler barsaktan karaciğere şilomikronlar içinde taşınmaktadır. • Karaciğer yağ asidlerini VLDL şeklinde taşımakta, periferal lipoprotein lipaz sayesinde serbest yağ asidlerini salmaktadır. • LDL’ler karaciğerde hedef dokularda endositoz veya LDL-reseptör-ilişkili uptake ile alınır. • HDL’ler karaciğere kolesterolü eliminasyon için taşır (Resim L). • Kolesterol karaciğerden safra tuzları şeklinde salınır. Karaciğer hastalıklarında bozulmuş metabolizmanın klinik verileri • Glikojen depo hastalıkları kalıtsal hastalıklar olup, glikojen ve glukozun dönüşümünde katalizör görevi olan enzimlerde eksiklik sonucu meydana gelmektedir. • Şiddetli karaciğer yetmezliğinde, plazma glukozunu idame ettiren glukoneogenez veya glikojenoliz gerçekleşemediği için hipoglisemi meydana gelir. • Sirozda artmış glukoneogeneze kompansasyon için azalmış glikojen depoları (düşük glikojenoliz) bulunmaktadır. • İnsülin rezistansı, değişmiş karbonhidrat ve lipid metabolizması (karaciğere artmış yağ asidi akışına neden olur) ve inflamatuar sitokinler non-alkolik yağlı karaciğer hastalığı (NAFLD)’na katkıda bulunmaktadır. • Kronik karaciğer hastalıklarında azalmış kas kitlesi, düşük besin alımının yanında artmış katabolizmayada bağlıdır. • Karaciğerin yetersiz amonyak metabolizması (artmış portosistemik şunt ve azalmış üre siklusu eliminasyonu) hepatik ensefalopati gelişiminde önemli etiyolojik faktördür. İlaç metabolizması Karaciğer ilaç metabolizması ve eliminasyonunda major rolü oynar. İlaçlar karaciğer tarafından alındıktan sonra çeşitli enzimatik reaksiyonlardan geçerler:

Temel Bilim 11

Karaciğer hastalığı çeşitli yollarla ilaç metabolizmasını etkileyebilmektedir. İlk olarak, portosistemik şantlaşma ilaçların karaciğerdeki metabolizmasını azaltabilmekte ve ikinci olarak azalmış albumin sentezi nedeniyle albumine bağlı olmayan ilaç miktarına sebep olabilmektedir.

İmmun fonksiyon Karaciğere olan vasküler yapılar ve barsaklardan portal ven vasıtasıyla olana potansiyel patojenik maddelerin girişi, karaciğeri önemli immünolojik alanlardan biri yapmaktadır. Karaciğerin muhtelif immün fonksiyonları bulunmaktadır: • Kupffer hücreleri hepatik sinüzoidlerde yerleşmiş kalıcı makrofajlardır. Fagositoz, sitokin ve kemokin salınımı ve hepatik stellat hücre gibi diğer hücrelerin aktivasyonu gibi önemli rolleri bulunmaktadır. • Ek olarak aktive lenfositlerin sirkülasyondan karaciğere geçişinin düzenlenmesinin yanında ayrıca spesifik intrahepatik lenfosit, naturel killer hücreleri (doğal immün sistem parçası) ve dendritik hücreler (T hücrelere antijen sunumu) bulunmaktadır. • Barsaklardan yüksek antijenik yüke karşı karaciğerde özel bir immün tolerans bulunmaktadır. persistan patojenlere (kronik viral hepatitler) karşı koruyucu aşırı immün aktivasyonu (örneğin otoimmünite) engelleyen bir denge bulunmaktadır. • Safrada bulunan sekretuar IgA’nın hepatobiliyer ve gastrointestinal mukozal immüniteye katkısı bulunmaktadır. Alkolik karaciğer hastalığında serumda IgA miktarında artış bulunmaktadır; bunun gerçek nedeni tam olarak bilinmemekle birlikte alkolün gastrointestinal epitelyum bariyerini bozarak barsaktan daha büyük antijen translokasyonuna neden olduğu düşünülmektedir.

Karaciğeri etkileyen patofizyolojik süreçler Akut inflamasyon Akut hepatitin sebepleri oldukça fazladır (Kutu A). Hepatoselüler nekroz veya apoptoz ile hasar oluşabi-

Kutu A Akut inflamasyon nedenleri • İnfeksiyon: • Hepatit A, B, C, D ve E • Epstein-Barr virüsü, sitomegalovirus, herpes simplex virüsü • İlaçlar: paresetamol, ekstazi, herbal ürünler • Vasküler: • İskemi • Budd-Chiari sendromu (büyük hepatik venlerin obstrüksiyonu) • Matabolik: Wilson hastalığı • Maligniteler: karaciğerin malign infiltrasyonu • Gebelik: gebeliğin akut yağlı karaciğeri • Diğer: • Otoimmün hepatit • Sepsis • Amanita mantarı maruziyeti • Kalp yetmezliği

lir (programlı hücre ömlümü). Karaciğer hasarı asemptomatik transaminaz yüksekliği (karaciğer fonksiyonlarında bozukluk fakat klinik bulgu ve semptom yok), ikterik olmayan hepatit (sarılık olmadan ateş, kusma, sağ üst kadranda rahatsızlık hissi, vs.), ikterik hepatit (sarılık var fakat ensefalopati yok) veya fulminan karaciğer yetmezliği (koagülaopati ve hepatik ensefalopati). Karaciğerin kaydedeğer bir rejenerasyon kapasitesi bulunmaktadır ve rejenerasyon ile hasar arasındaki denge şu sonuçları doğurur: • Tam düzelme ile sonuçlanan akut hepatit • Fulminan karaciğer yetmezliği • Fibrozise neden olan kronik karaciğer hasarı

Akut karaciğer yetmezliği Akut karaciğer hasarına bağlı gelişen ensefalopati varlığına denilir. Sıklıkla kullanılan sınıflama: • Hiperakut karaciğer yetmezliği: sarılık ile birlikte 7 gün içinde ensefalopati gelişmesi. • Akut karaciğer yetmezliği: sarılık başlangıcından itibaren 8-28 gün arasında ensefalopati gelişmesi. • Subakut karaciğer yetmezliği: sarılık başlangıcından sonra 5-12 hafta arasında ensefalopatinin gelişmesi. Yetersiz karaciğer fonksiyonları amonyağın azalmış hepatik metabolizmasına sebep olur ve buda ensefalopati gelişimine katkıda bulunur. Aşırı amonyağın beyinde metabolizmasına bağlı, astrositlere glutamin akışı, artmış hücresel osmotik basınç ve serebral

BÖLÜM 1: TEMEL

1 Faz 1 metabolizma ilacın sitokrom P450 sistemini içeren, enzimler vasıtasıyla yapısal bütünlüğünün değiştirilmesidir. Sonuçta oluşan metabolit zorunlu olarak detoksifiye edilmez ve nitekim daha aktif bir form meydana gelebilir (örneğin N-asetil-p-benzokuionimin (NAPQI) parasetamolun faz 1 metabolizması sonucu oluşan hepatotoksik bir metabolittir). Sistemin etkinliğini genetik faktörler ve diğer ilaçların indüksiyonu tarafından belirlenmektedir. 2 Faz 2 metabolizması metabolitin konjugasyonu ile sonuçlanmakta ve detoksifiye edilebilmekte ve ekskresyon için çözünür hale getirilmektedir.