Pediatrik Hematoloji by İstanbul Tıp Kitabevi

PEDİATRİK

HEMATOLOJİ

2011

İSTANBUL TIP KİTABEVİ

©İstanbul Medikal Yayıncılık BİLİMSEL ESERLER dizisi PEDİATRİK HEMATOLOJİ 1. Baskı 2011

ISBN -978-9944-211-99-4

Yasalar uyarınca, bu yapıtın yayın hakları istanbul medikal yayıncılık ltd.şti.’ye aittir. Yazılı izin alınmadan ve kaynak olarak gösterilmeden, elektronik, mekanik ve diğer yöntemlerle kısmen veya tamamen kopya edilemez; fotokopi, teksir, baskı ve diğer yollarla çoğaltılamaz.

www.istanbultip.com.tr 2011 İstanbul Medikal Yayıncılık Ltd. Şti. 34104, Çapa-İstanbul-Türkiye www.istanbultip.com.tr e-mail: info@istanbultip.com.tr

Turgut Özal Cad. No: 4/A Çapa-İST. Tel: 0212.584 20 58 (pbx) 0212.587 94 43 Faks: 0212.587 94 45 UYARI

Medikal bilgiler sürekli değişmekte ve yenilenmektedir. Standart güvenlik uygulamaları dikkate alınmalı, yeni araştırmalar ve klinik tecrübeler ışığında tedavilerde ve ilaç uygulamalarındaki değişikliklerin gerekli olabileceği bilinmelidir. Okuyuculara ilaçlar hakkında üretici firma tarafından sağlanan her ilaca ait en son ürün bilgilerini, dozaj ve uygulama şekillerini ve kontrendikasyonları kontrol etmeleri tavsiye edilir. Her hasta için en iyi tedavi şeklini ve en doğru ilaçları ve dozlarını belirlemek uygulamayı yapan hekimin sorumluluğundadır. Yayıncı ve editörler bu yayından dolayı meydana gelebilecek hastaya ve ekipmanlara ait herhangi bir zarar veya hasardan sorumlu değildir.

Yayına hazırlayan İstanbul Medikal Yayıncılık Ltd. Şti. İmy adına grafikerler Mesut Arslan, Tuğçe Yıldırım Editörler S. Sema Anak, Gönül Aydoğan, Mualla Çetin, Gülersu İrken, Sabri Kemahlı, Gülyüz Öztürk, M. Akif Yeşilipek Kapak İmy Tasarım Baskı ve cilt Ege Basım Esatpaşa Mah. Ziya Paşa Cad. No: 4/1 Ege Plaza 34704 Ataşehir/İST. Tel: 0216 470 44 70

PEDİATRİK

HEMATOLOJİ S. Sema Anak Gönül Aydoğan Mualla Çetin

Gülersu İrken

Sabri Kemahlı

Gülyüz Öztürk

M. Akif Yeşilipek

‹Ç‹NDEK‹LER

I. TARİHÇE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 1. Dünyada ve Türkiye’de Pediatrik Hematoloji Tarihçesi . . . . . . . . . . . . . . . 3 S.Sema Anak II. HEMATOPOEZ. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 13 Gülersu İrken, Şebnem Yılmaz III. YENİDOĞAN HEMATOLOJİSİ . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 51 1. Yenidoğanda Normal Eritropoez - Anemiye Tanısal Yaklaşım . . . . . . . . . 53 Gülyüz Öztürk, Arzu Akçay 2. Yenidoğanın Hemolitik Hastalığı . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 63 Gülyüz Öztürk, Arzu Akçay 3. Yenidoğanda Hemostaz . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 73 Gülyüz Öztürk 4. Neonatal Trombositopeni . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 99 Gülyüz Öztürk 5. Yenioğan Onkolojisi . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 107 Gülyüz Öztürk, Didem Atay 6. Yenidoğanda Transfüzyon Uygulamaları . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 117 Gülyüz Öztürk, Didem Atay

IV. KEMİK İLİĞİ YETMEZLİĞİ . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 127 1. Kalıtsal Kemik İliği Yetmezlikleri. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 129 A. Pansitopeni ile seyredenler (Fanconi Aplastik Anemisi, Diskeratozis Konjenita, vb) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 131 Fatma Gümrük, Şule Ünal B. İzole Sitopeni ile Seyredenler ve Amegakaryositik Trombositopeni . . 149 A. Emin Kürekçi, Orhan Gürsel C. Diamond-Blackfan Anemisi . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 153 A. Emin Kürekçi, Orhan Gürsel D. Shwachman- Diamond Sendromu . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 157 A. Emin Kürekçi, Orhan Gürsel 2. Edinsel Aplastik Anemi. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 161 Ahmet Faik Öner V. ERİTROSİT HASTALIKLARI . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 173 1. Anemik Hastaya Tanısal Yaklaşım ve Sınıflama . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 175 A. Anemilerin Tanısı ve Sınıflaması . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 177 Erol Erduran, Namık Özbek, Ahmet Koç

4. 5.

Pediatrik Hematoloji

B. Anemilere Tanısal Yaklaşım . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 181 Namık Özbek, Zekai Avcı Megaloblastik Anemi . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 185 A. Megaloblastik Anemiler . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 187 Erol Erduran, Namık Özbek B. Vitamin B12 Yetersizliğine Bağlı Megaloblastik Anemiler. . . . . . . . . . 203 Namık Özbek Demir Metabolizması ve Hastalıkları. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 211 A. Demir Metabolizması . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 213 Mehmet Akif Özdemir B. Demir Eksikliği Anemisi . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 225 Zümrüt Uysal C. Demir Birikimi . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 237 Zeynep Karakaş, Raziye Dut D. Sideroblastik Anemi . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 249 Ünsal Özgen Porfiriler . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 253 Saadet Akarsu Hemolitik Anemiler . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 267 1. Eritrosite Ait Nedenler A. Membran Hastalıkları . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 269 Feride Duru B. Enzim Eksiklikleri . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 287 Betül Biner Orhaner C. Hemoglobin Hastalıkları a. Talasemilerde Tanı ve Klinik . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 293 Yeşim Aydınok b. Talasemilerde Tedavi . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 301 M.Akif Yeşilipek c. Orak Hücre Anemisi. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 307 Yurdanur Kılınç d. Değişken Oksijene Bağlanma Gücü Olan Hemoglobinler, Unstabil (Kararsız) Hemoglobinler, Hemoglobin M ve Dishemoglobinler: . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 317 Bülent Antmen 2. Eritrosit Dışı Nedenler A. İmmun Hemolitik Anemiler. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 335 Nazan Sarper B. İmmun Olmayan Hemolitik Anemiler. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 345 Tunç Fışgın

VI. GRANULOSİTER SERİ HASTALIKLARI . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 353 1. Normal Fagositer Sistem . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 355 Ülker Koçak 2. Granulopoez Hastalıkları (Kalıtsal Nötropeniler) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 365 Canan Vergin 3. Granulosit İşlev Bozuklukları . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 379 Tansu Sipahi

İçindekiler

vii

VII. İMMUN SİSTEM HASTALIKLARI . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 393 1. Primer İmmün Yetersizlikler . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 395 İlhan Tezcan, Gülten Türkkan Asal 2. Edinsel İmmün Yetersizlikler . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 401 Aydan İkincioğulları

VIII. HEMOSTAZ . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 411 1. Hemostaz Fizyolojisi . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 413 Okan Özcan, A. Avni Atay 2. Kanamalı Hastaya Klinik ve Laboratuar Yaklaşım . . . . . . . . . . . . . . . . . . 427 Canan Uçar Albayrak 3. Trombosit Hastalıkları . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 435 A. Kalıtsal Trombositopeni ve İşlev Bozuklukları. . . . . . . . . . . . . . . . . . . 437 Çetin Timur B. Edinsel Trombositopeni ve İşlev Bozuklukları . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 445 Ayşegül Ünüvar C. Trombositoz . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 471 Sabri Kemahlı, Talia İleri 4. Pıhtılaşma Bozuklukları . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 477 A. Hemofililer . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 479 Kaan Kavaklı B. Von Willebrand Hastalığı. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 495 Türkiz Gürsel C. Nadir Kalıtsal Faktör Eksiklikleri . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 507 Lale Olcay 5. Trombofili . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 525 A. Kalıtsal Trombofili. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 527 Bülent Zülfikar, Sinan Mahir Kayıran B. Edinsel Trombofili . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 535 Zafer Şalcıoğlu

IX. LENFADENOPATİ VE SPLENOMEGALİ . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 537 1. Splenomegali . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 541 Adalet Meral Güneş, Birol Baytan 2. Lenfadenopati . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 547 Adalet Meral Güneş, Birol Baytan X. HEMATOLOJİK MALİN HASTALIKLAR . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 553 1. Lökomogenezis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 555 A. Patogenez . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 557 Nazan Çetingül B. Moleküler Özellikler. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 565 Müge Aydın, Uğur Özbek C. Çoğul İlaç Direnci . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 577 Zeynep Karakaş 2. Lösemiler. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 595 A. Akut Lenfoblastik Lösemi (ALL) 1. Tanı, Klinik. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 597 Lebriz Yüksel Soycan

viii

3. 4. 5.

Pediatrik Hematoloji

2. Tedavi. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 611 Leyla Ağaoğlu, Arzu Akçay B. Akut Miyeloid Lösemi (AML). . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 623 S.Sema Anak, Ebru Sarıbeyoğlu C. Down Sendromu ve Lösemi. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 641 Cengiz Canpolat D. Süt Çocuğu Lösemisi . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 651 Cengiz Canpolat Miyelodisplastik Sendromlar (MDS) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 661 Şule Ünal, A. Murat Tuncer Miyeloproliferatif Hastalıklar . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 673 Mualla Çetin, Selin Aytaç Elmas Lenfoproliferatif Hastalıklar . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 685 A. Otoimmün Lenfoproliferatif Sendrom . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 687 Hale Ören B. X’e bağlı katılan lenfoproliferatif hastalık . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 695 Hale Ören C. Post-Transplant Lenfoproliferatif Hastalık. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 699 Hale Ören Lenfomalar . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 703 A. Hodgkin Hastalığı . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 705 İnci Yıldız B. Hodgkin Dışı Lenfomalar . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 713 Atilla Tanyeli Lenfohistiyositik Hastalıklar . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 721 A. Lenfohistiyositik Hastalıklar. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 723 Aytemiz Gürgey, Şule Ünal B. Çocukluk Çağında Tip I Histiositozlar . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 729 Ömer Devecioğlu, Ebru Sarıbeyoğlu Hematolojik Malignitelerde Tedavi ve Uygulama Prensipleri . . . . . . . . 741 A. Kemoterapötik Ajanlar . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 743 Özcan Bör B. Sitokin Tedavileri. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 751 Nevin Yalman C. Hematolojik Malignitelerde Monoklonal Tedaviler . . . . . . . . . . . . . . . . . . 769 S. Sema Anak, Raziye Dut D. Hematolojik Malignansilerde Gen Tedavisi . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 781 Selma Ünal Hematolojik Aciller . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 789 D. Bahar Beker, Su Gülsün Berrak

XI. KÖK HÜCRE NAKLİ . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 801 1. Doku Grupları . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 803 Türkan Patıroğlu 2. Endikasyonlar . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 817 Mehmet Ertem 3. Uygulama . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 829 Haldun Öniz

İçindekiler

4. Komplikasyonlar (Akut, Kronik). . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 847 Duygu Uçgan Çetinkaya, Yasemin Işık Balcı

XII. DESTEK TEDAVİLERİ. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 865 1. Enfeksiyon . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 867 A. Febril Nötropeni Kavramı ve Bakteriyel Enfeksiyonlar . . . . . . . . . . . 869 Gönül Aydoğan B. Viral ve Fungal Enfeksiyonlar. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 899 Tiraje Celkan 2. Transfüzyon . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 923 A. Pediatride Transfüzyon Pratiği . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 925 Gülyüz Öztürk B. İntravenöz İmmünglobulin (IVIG) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 945 Davut Albayrak C. Aferez . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 949 Hilmi Apak 3. Ağrı. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 955 Figen Pekün 4. Bulantı-Kusma . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 965 Yıldız Yıldırmak 5. Büyüme Faktörleri. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 973 Alp Özkan 6. Psikososyal Yaklaşım . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 981 Gaye Çakırgil

XIII. SİSTEMİK HASTALIKLARDA HEMATOLOJİK BULGULAR . . . . . . . 993 1. Kardiak Hastalıklar. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 995 Bülent Alioğlu 2. Gastrointestinal Hastalıklar . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1005 Bahattin Tunç 3. Böbrek Hastalıkları. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1015 Neşe Yaralı 4. Endokrin Hastalıklar . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1023 Tülin Şaylı 5. Pulmoner Hastalıklar . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1029 Abdurrahman Kara 6. Kollajen Vasküler Hastalıklar . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1035 Emel Özyürek 7. Enfeksiyon Hastalıkları . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1047 İlgen Şaşmaz 8. Nörolojik ve Psikiyatrik Hastalıklar. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1053 İdil Yenicesu 9. Deri Hastalıkları . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1061 İbrahim Bayram 10.Lökosit Varyasyonları. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1067 Aziz Polat XIV. TABLOLAR . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1073 Mine Başıbüyük, S. Sema Anak İNDEKS . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1083

YAZARLAR

Leyla Ağaoğlu Saadet Akarsu Arzu Akçay Canan Uçar Albayrak Davut Albayrak Bülent Alioğlu S. Sema Anak Bülent Antmen Hilmi Apak Gülten Türkkan Asal Didem Atay A. Avni Atay Zekai Avcı Müge Aydın Yeşim Aydınok Gönül Aydoğan Yasemin Işık Balcı Mine Başıbüyük İbrahim Bayram Birol Baytan D. Bahar Beker Su Gülsün Berrak Özcan Bör Cengiz Canpolat Tiraje Celkan Gaye Çakırgil Mualla Çetin Nazan Çetingül Duygu Uçgan Çetinkaya Ömer Devecioğlu Feride Duru Raziye Dut

Selin Aytaç Elmas Erol Erduran Mehmet Ertem Tunç Fışgın Fatma Gümrük Adalet Meral Güneş Aytemiz Gürgey Türkiz Gürsel Orhan Gürsel Aydan İkincioğulları Talia İleri Gülersu İrken Abdurrahman Kara Zeynep Karakaş Kaan Kavaklı Sinan Mahir Kayıran Sabri Kemahlı Yurdanur Kılınç Ahmet Koç Ülker Koçak A. Emin Kürekçi Lale Olcay Betül Biner Orhaner Ahmet Faik Öner Haldun Öniz Hale Ören Namık Özbek Uğur Özbek Okan Özcan Mehmet Akif Özdemir Ünsal Özgen Alp Özkan

Gülyüz Öztürk Emel Özyürek Türkan Patıroğlu Figen Pekün Aziz Polat Ebru Sarıbeyoğlu Nazan Sarper Tansu Sipahi Lebriz Yüksel Soycan Zafer Şalcıoğlu İlgen Şaşmaz Tülin Şaylı Atilla Tanyeli İlhan Tezcan Çetin Timur A. Murat Tuncer Bahattin Tunç Zümrüt Uysal Selma Ünal Şule Ünal Ayşegül Ünüvar Canan Vergin Nevin Yalman Neşe Yaralı İdil Yenicesu M. Akif Yeşilipek Yıldız Yıldırmak İnci Yıldız Şebnem Yılmaz Bülent Zülfikar

ÖNSÖZ

“Pediatrik Hematoloji” kitabımızı ülkemizin önde gelen değerli çocuk hematologlarının özverili katkıları ve uzun, yoğun çalışmalarla sizlerin kullanımına sunmaktayız. Bu kitabın ana hedefi tüm doktorlarımıza ve tıp öğrencilerimize, hematolojik hastalığı olan çocukların tanı ve tedavisinde yararlı bir kaynak oluşturmaktır. Kitabımız, bu hastalıkların sık görülenlerini ve daha nadir rastlanılanlarını harmanlayarak tüm çocuk hematolojisini kapsamayı amaçlamıştır. Özellikle de çocuklukçağı hematolojik hastalıklarında moleküler genetik, sitogenetik, immunoloji, transplantasyon ve diğer tedavi gelişimlerini içeriğe katarak klinik kullanımdaki önemlerini de vurgulamaya çalıştık. Artık biliyoruz ki temel bilimlerin katkısı olmadıkça hematoloji, onkoloji alanında her hangi bir yaklaşım yapmak olanaksızdır. Temel alanlarda olan gelişimler bilim dünyasını her an sarsmakta ve izlemi bile giderek güçleşmektedir. Geçmiş yıllarda zor hatta ölümcül olarak tanımlanan malin hastalıkların tanı ve tedavisinde, destek tedavilerinde de çok önemli gelişmeler sağlanmakta ve artık uzun süreli yaşam ve şifa sıradan sözcükler olmaktadır. Bu sefer de karşımıza uzun süreçte ortaya çıkan ikincil sorunlar çıkmaktadır. Bu yeni problemler yeni çalışma alanları yaratmaktadır. Malin olmayan hematolojik sorunların tanı ve tedavisinde de önemli gelişmeler sağlanmış, artık genetik özellikte ve çok genç yaşta ölümcül hastalıklarda uzun yaşam ve hatta şifadan bahsedilir olmuştur. Tüm gelişmekte olan ülkelerde toplumsal sorun oluşturabilen beslenme veya sık geçirilen infeksiyonların yol açtığı edinsel anemiler konusunda da artık ciddi toplumsal yaklaşımlar yapılmaktadır. Tüm bu alanlarda da kitabımız yararlı bilgilerle okuyucusuna ulaşmaktadır.

Kitabın çocuk hastanın izleminde ve tedavisinde görev alan tüm pratisyen, aile hekimi, çocuk hekimi ve çocuk hematoloji-onkoloji uzmanlarına önemli bir kaynak oluşturacağını düşünmekteyiz. Tıp öğrencilerimize, TUS ve yandal uzmanlık sınavlarına hazırlanan doktorlarımıza, meslekte yükselme amaçlı sınavlara girecek uzmanlarımıza da değerli bir başvuru kitabı oluşturduğumuzu düşünüyoruz. Bizler bu çalışmamızla pek çok genç hekim kardeşlerimizin hematoloji alanına ilgi duymasını da sağlamayı hedefliyoruz. Kitabımızın çok haneli baskılarında onların emeğinin olmasını diliyoruz. Bu nedenle de çocuk hematolojisi alanının genç uzmanlarına ve uzmanlık adaylarına da kitabımızda görev vermeyi bir borç bildik. Çocuk hematolojisi ile ilgili çalışmaları sürdüren temel bilimler, çocuk cerrahisi, radyoterapi, onkoloji, infeksiyon ve hatta tüm çocuk yandallarında uzmanlık yapan ve sıklıkla hematolojik sorunlarla karşılaşan meslektaşlarımızın da bu kitaptan yararlanacağını düşünmekteyiz. Tıp artık bir ekip işidir. Bu nedenle her zaman kolkola yürüdüğümüz, hizmet verdiğimiz tüm sağlık çalışanlarımıza da bu kitaptan alabilecekleri çokşey olduğunu hatırlatmak isteriz. Sizlerin de takdir edeceği gibi bu kadar değerli uzmanın deneyimlerini de katarak oluşturduğu bir kitabın ortaya çıkışı biraz uzun ve sancılı olsa da tıp dünyasında çok önemli bir ihtiyacı karşılayacak bir ilk olması nedeniyle mutlu ve gururluyuz. Bu kitabın oluşmasında değerli katkıları için tüm çocuk hematoloji ailesine, bizi her zaman destekleyen Türk Pediatrik Hematoloji Derneğine, basılması için katkıda bulunanlara, İstanbul Medikal Yayıncılık Ltd. Şirketine şükranlarımızı sunarız.

Tüm yazarlar adına Dr.S.Sema Anak

TARİHÇE

1 Dünyada ve Türkiye’de Pediatrik Hematoloji Tarihçesi S. Sema Anak

DÜNYADA VE TÜRK‹YE’DE PED‹ATR‹K HEMATOLOJ‹ TAR‹HÇES‹ S. Sema Anak

Giriş

Çocuk hematoloji-onkoloji’si yeni bir uzmanlık alanıdır. Gelişimi Hematoloji bilim dalındaki önemli aşamalara bağlı olarak son 50-60 yılda olmuştur1. Hematoloji dalındaki teknolojik gelişmeler (mikroskobun bulunuşu ile morfolojik gelişmeler ve kan hücrelerini sayısal değerlendirilmesini sağlayan yöntemler) pediatrik hematoloji-onkolojideki gelişmeleri de olası kılmıştır2. Hematolojide Gelişmeler

Antonj van Leeuwenhoek, Delft, Hollanda’da ilk mikroskobu 1674’de geliştirmiş ve bunu kullanarak eritrositlerin ilk tanımlarını yaparak yayınlamıştır. Yazısında, kanın içinde çok küçük kırmızı renkli partiküller olduğunu ve çok ufak bir alanı kapladıklarını vurgulamıştır2. Leeuwenhoek sonrası, mikroskop yüzyıllar boyu gelişim ve değişimler göstermiş ve kanın mikroskobik incelenmesi mümkün olmuştur. W Hewson, hematoloji’nin en önemli isimlerinden olup ilk kez eritrositlerin yuvarlak değil yassı olduğunu, lokositlerin varlığını, pıhtılaşmanın plazmada gerçekleştiğini göstermiştir2. Trombosit ise, J Bizzozero (1882), W Osler gibi farklı araştırıcılarca tanımlanmıştır. Bizzozero, bu hücrelerin hemostatik özellikleri olabileceğini vurgularken, Osler infeksiyöz ajanlar olabileceğini düşünmüştür1,3. Mikroskopideki önemli gelişmeler, kan hücrelerinin cama yayılıp boyanarak incelenmesini başlatmıştır. İlk periferik kan boyama yöntemi 1877’de P Ehrlich tarafından henüz tıp talebesi iken geliştirilmiştir. Farklı boyanma özelliklerine dayanarak nötrofil, bazofil ve eosinofilleri tanımlamıştır2. Boyama yöntemlerindeki gelişimlerle, retikülosit sayımı yapılabilmiş ve lösemiler ve anemilerde morfolojik özellikler ortaya konmuştur.

Kan hücrelerinin sayısal değerlerinin saptanması da önemli bir gelişme sağlamıştır. Örneğin hemasitometreler kullanılarak ve her bölmesine farklı dilüsyonda hücreler konup sayılarak hücrelerin mm3’deki değerlerinin saptanmasına gayret gösterilmiştir. Hb düzeyleri ise, hemolize edilmiş kanın belirli dilüsyonlarının renk yoğunlukları, kolorimetrik standartlarla karşılaştırılarak tahmin edilmeye çalışılmıştır. Daha sonraları bu karşılaştırma spektroskopi ile yapılmıştır. Hb değerlerinin uzun yıllar “farklı” normallerin %’si olarak bildirilmesi, önemli sonuç farklılıklarına yol açmıştır1. 1929’da, M Wintrobe, ilk kez hematokrit veya kullandığı adıyla “yığıştırılmış eritrosit hacmi (PCV)” ölçümünü cam bir tüpteki kanın santrfüjü ile yapmıştır1,4. Daha sonra da ortalama eritrosit hacmi (MCV), ortalama eritrosit HB (MCH) ve ortalama eritrosit Hb konsantrasyonu (MCHC) gibi eritrosit ölçütlerini tanımlayarak farklı anemileri sınıflamıştır1,5. Kan hücrelerinin ölçülmesindeki en yeni gelişmeler ise 1956’da WH Coulter’ın gelişmiş, bilgisayar kontrollu elektronik aletini geliştirmesiyle sağlanmıştır. Bu alet, Hb’i çok doğru şekilde ölçmekte, ayrıca tüm kan hücrelerini saymakta ve eritrosit ölçütlerini ve eritrosit dağılım genişliğini (RDW) saptaya bilmekteydi1,6. Bugün bu aletler artık lokositlerin de yüzdelemesini yapabilmektedir. Dünyada Pediatrik Hematolojinin Gelişimi

ABD’deki en eski çocuk kitapları hematolojik sorunlara çok az değinmekteydiler. İlk Pediatri kitabı WP DeWees tarafından 1825’de yazıldı ve 1869’da JL Smith yazdığı Pediatri kitabında ilk kez yenidoğan sarılıkları ve kanamalarından bahsetti. İlk kez Hematoloji bölümü ve yenidoğanın hematolojik sorunlarını içeren Pediatri kitabı ise 1897’de LE Holt’a aittir1. 20. yüz-

Pediatrik Hematoloji

yıl başlarında, çocuk hekimleri, çocuk kan hastalıklarını incelemeye başlamışlar ve hem hastalıkları hem de yaşa uygun normal değerleri tanımlamışlardır. 1924’de WP Lucas yenidoğan ve erken süt çocukluğu dönemindeki çocuklarda kan değerlerini incelemiş ve yenidoğanın polistemisi, fizyolojik anemi ve lokosit ve koagulasyondaki değişiklikleri tanımlamıştır. İlk geniş Hematoloji bölümü 1924’de WP Lucas ve EC Fleichner tarafından yazılmıştır1. Kandan kemik iliğine geçiş ve ilişkilendirme ise 1937’de K Kato tarafından yapılmış ve şekillerle gösterilmiştir. P Vogel ve P Sturgeon’da benzer şekilde kemik iliği morfolojisini ve patolojilerini yazmışlardır1. Avrupa’daki ilk çalışmalar da yine yenidoğan ile ilgilidir. G Hayem 1889’da doğumdaki kan bulgularını ve değerlerini bildirmiştir1. R von Jaksch 1889’da kendi adıyla da anılan von Jaksch anemisini, yani sütçocuğunun pseudolösemik anemisini bildirmiştir, ancak daha sonraki yıllarda birçok uyarıya cevapla oluşabilecek bu tablo klasik kitaplardan çıkarılmıştır1,7. 20. yüzyılda Avrupa’da Pediatrik Hematoloji büyük aşamalar kaydetmiştir7,8. Herediter hemorajik trombasteniyi tanımlayan E Glanzmann, aplastik anemi ve konjenital anomalilerle giden tabloyu tanımlayan G Fanconi sayılabilir.Her ikisi de tanımladıkları tablolara isimlerini vermişlerdir1,9,10. L Parsons 1933’de eritroblastozis fetalis’in hemolitik özelliğini, IAB Cathie Eritrogenesis Imperfecta’yı tanımlamıştır1,11,12. Özellikle hemofilide önemli katkıları olan ilk pediatrik hematoloji merkezleri İsveç’te B Valquist ve Hollanda’da E van Crevald tarafından geliştirilmiştir1. Avrupa’da ilk pediatrik hematoloji kitabı 1924’de F Zibordi tarafından İtalya’da yazılmıştır1. 1968’de W Hitzig başkanlığında bir grup Avrupa Pediatrik Hematoloji ve İmmunoloji Derneği, “European Society of Pediatric Hematology and Immunology”yi kurdular. Bunu takiben İtalya, kuzey Avrupa ülkeleri, Güney Amerika ve Japonya’da benzer dernekler oluşturuldu. 1950’lerde ise O Schweisguth, Paris’te ilk çocuk onkolojisi bölümünü oluşturdu1. W Krivit’i de bu dönemde hatırlamak gerekir. 1956’da lösemi Down sendromu ilişkisi ile başladığı katkıları arasında kan değişiminde heparinli kan kullanımı (1960), Langerhans hücreli histiositozda Vinblastin tedavisi (1964), HLA grubunun geçiş şekli (1974), L-asparaginase’a bağlı koagulasyon bozukluğu (1977), çocuk kanserlerinde VP-16 kullanımı (1979), virusa bağlı hemofagositik sendrom (1979), osteopetroziste KHT (1980), mukopolisakkaridoz-

da KHT (1984), çocuk kanserlerinde Karboplatin kullanımı (1987), lökodistrofide KHT (1990), doğumsal metabolizma bozukluklarında mezankimal kök hücre infüzyonu (2002) sayılabilir13. ABD’de ise en önemli gelişimler 20. yüzyılın ilk yarısında yapıldı. Dr. Thomas B. Cooley, Dr. Louis K. Diamond, Dr. Carl H. Smith ve Dr. Wolf W. Zuelzer bu dönemin en etkin isimleridir. Bu kişilerin ortak özellikleri olarak kendi kendine eğitim, bol sayıda yayın ve eğitime verilen önem olarak özetlenebilir. Özellikle Dr. Zuelzer, halen de önemli bir kaynak özelliğini taşıyan “Nathan ve Oski”nin “Çocuk Kan Hastalıkları” kitabının “Tarihçe” bölümünde, bizzat tanıdığı bilim adamları konusunda ilk önemli derlemeyi yaptı1,14. Dr. Thomas B. Cooley, 1925’de o zaman “eritroblastik anemi” adını verdiği daha sonra adıyla anılan ve bugün Talasemi sendromları olarak bilinen hastalığı tanımladı. ABD’de Çocuk Hematoloji’sinin babası olarak bilinen Dr. Louis K. Diamond, hocası Dr. Kenneth D Blackfan ile beraber “eritroblastosis fetalis” tablosunu, Diamond–Blackfan anemisini tanımladılar ve bir “Çocuk Hematolojisi” atlası yayınladılar1. Dr. Diamond, kan bankacılığına da önemli katkılarda bulundu. Dr. David G Nathan ve Dr. Frank A Oski bu gün de çok önemli bir kaynak olan “Çocuk ve Süt Çocuğu Hematolojisi” kitabının 1980’de ilk baskısını yayınladılar1,14. Dr. Wolf W Zuelzer, folik asit ekliğinde megaloblastik anemi gelişimini gösterdi, yenidoğanın ABO uygunsuzluğuna bağlı hemolitik anemisin konusunda da önemli çalışmalar yaptı1. Dr. Carl H Smith ise Talasemili hastalarda postsplenektomik ölümcül infeksiyonlara dikkat çekti, ayrıca ilk pediatrik hematoloji-onkoloji kitabı olan “Çocuk ve Süt Çocuklarında Kan Hastalıkları”’nı 1960’da yazdı1,15. 2. Dünya Harbi sonrasında, Pediatrik Hematoloji-Onkoloji, ABD Ulusal Sağlık Enstitüsü (NIH) desteğiyle, büyük bir gelişme gösterdi. Bu konuda ayrı bilim dalı kurulması, özel toplantıların başlaması bunu izledi1,8. Amerikan Hematoloji Birliği (ASH), 1975’de, Pediatrik Hematolji-Onkoloji’yi ayrı bir alt grup olarak kabul etti. Aynı yıl Amerikan Pediatri Akademisi (AAP) de Pediatrik Hematoloji-Onkoloji’yi ayrı bir bölüm olarak onayladı, ilk sertifika sınavla 1974’de verildi. 1983’de ise eğitim süresi ve programı Tıpta Uzmanlık Eğitimi Komitesi (COGME) tarafından onaylandı1. “American Journal of Pediatric Hematology Oncology” 1979’da yayın hayatına başladı. Amerikan Pediatrik Hematoloji-Onkoloji Birliği (ASPHO)

Dünyada ve Türkiye’de Pediatrik Hematoloji Tarihçesi 1981’de kuruldu, 1988’de ilk bağımsız toplantısını yaptı1. Pediatrik Hematoloji’de Önemli Başlıklar

Yenidoğan hematoloji’si hematologlarla yenidoğancıların birlikte götürmeye çalıştığı bir alan olarak ön plana çıkmaktadır. 1960’da Dr. Frank A Oski ve Dr. J Lawrence Naiman “Yenidoğan’ın Hematolojik Sorunları” kitabını ilk kez yayınladılar1,16. 1932’de Diamond, Blackfan ve Batey ilk kez “Eritroblastosis Fetalis”’i tanımladılar. 1938’de Dr. Ruth Darrow kernikterusu tanımlayarak yeni bir çığır açtı. 1940’da Dr. Carl Landsteiner ve Dr. Alexander Weiner Rh (rhesus) antijenini tanımladılar17. İlginç olarak, yenidoğan sarılığında ilk kan değişimini Kanada’da Dr. A.P. Hart 1925’de yapmıştı ve Rh antijeninin tanımıyla hızla yaygınlaştı. 1959’da Coombs adıyla anılan antiglobulin testini tanımlamıştır18. 1967’de Liverpool’dan Dr. CA Clark ve New York’dan Dr. VJ Freda ayrı ayrı anneye doğumdan hemen sonra anti-Rh gamma globulin verilerek hastalığın engellenebileceğini gösterdiler. 1954’de Dr. T. Halbrecht ABO uygunsuzluğuna bağlı hiperbilirübinemiyi tanımladı1,19. Yenidoğan’ın hemorajik hastalığı ilk kez 1894’de Dr. CW Townsend tarafından yapılmıştır1,20. 1912’de Whipple bu hastalığın nedeninin protrombin eksikliği olduğunu göstermiştir1,21. Kan transfüzyonu veya injeksiyonu denemelerinden sonra, 1929’da H Dam Danimarka’da K vitaminini bulmuş ve 1937’de Dr. WW Waddel K vitamini injeksiyonu ile bu klinik tablonun engellenebileceğini göstermiştir1,22,23. Tanımı ve tedavisi antik çağlara dayanan “Demir Eksikliği Anemisi”’nde Dr. George M. Guest, 1930’lardaki çalışmalarıyla normal standartları ve demir eksikliği anemisi prevalansını tanımladı. Bu dönemlerde anne sütünün önemi de bilinmiyordu ve inek sütü kullanılıyordu, demir eksikliği anemisi sıklığı ABD’de %1015’lere ulaşıyordu. Demir destekli mamalar ilk kez 1969’da önerildi1. 1946’da Dr. Wolf W Zuelzer ve Dr. F Ogden ilk kez folik asıd eksikliğine bağlı makrositik anemiyi tanımladılar24. Hemoglobinopatiler son 50 yılda çok önemli gelişmeler sağlanan bir alan oldu. 1949’da orak hücreli anemide anormal Hb’nin tanımıyla başlayan dönemde 200 Hb mutasyonu tanımlandı. Dr. Thomas B Cooley, 1925’de o zaman “eritroblastik anemi” adını verdiği daha sonra adıyla anılan ve bugün Talasemi sendromları olarak bilinen hastalığı tanımladı1,25. 1964’de Dr. Irving Wolman, transfüzyonun ya-

rarını bildirdi, 1950’lerde deferoxamine’nin bulunmasıyla da hemosideroz sorununda önemli gelişmeler sağlandı, prenatal tanı ve Kök Hücre Nakli uygulamaları da tedavide başarıyı arttırdı1,26-29. Orak hücreli anemi ise ilk kez 1910’da Dr. James B. Herrick tarafından tanımlandı1,30. İlk çocuk hasta ise 1923’de Dr. Virgil Sydenstriker tarafından taşıyıcı anne-baba saptanarak gösterildi1,31,32. Hb elektroforezinde HbS bandının saptanması ise 1949’da başarıldı33. Tedavisinde uzn yıllar transfüzyon ve analjeziklerle gidildi, son yıllarda hidroksiüre ve Kök Hücre Nakli uygulamaları da gündeme geldi1,34,35. Eritrositlerin hücre iskeletindeki spektrin, ankirin ve Band 3 protein bozuklukları herediter sferositoz, eliptositoz gibi doğumsal hemolitik anemilerin nedenini oluşturur. Tedavide kullanılan splenektomi ilk kez 1887’de Sir Spencer Wells tarafından yapılmıştır1,36. Eritrosit enzim eksiklikleri olarak G-6-PD ve piruvat kinaz eksiklikleri de uzun yıllardır bilinmektedir1,37,38. Lokositlerin malin olmayan hastalıkları nadirdir. Lokositlerin diferansiasyon ve olgunlaşmasını yöneten sitokinlerin bazıları klonlanmış ve kullanıma sunulmuştur. Kostman ve siklik nötropeni gibi doğumsal ve edinsel nötropeni durumlarında granulosit koloni stimulan faktör (GCSF) kullanılabilir1,39. Hemostazın önemli faktörlerinden trombositlerin megakaryositlerden proliferasyon ve olgunlaşmasını sağlayan en önemli sitokin trombopoetin geni de klonlanmıştır. En sık görülen klinik tablo trombositopenidir. Otoimmun yıkımla ilgili en sık görülen tablo “idyopatik trombositopenik purpura” (ITP)’dır. Tedavide kortikosteroidler, iv immunoglobulinler, anti Rh immunoglobulinler ve nadiren de splenektomi kullanılır. Splenektominin etkinliği ilk kez 1916’da gösterilmiştir1. Trombositlerin fonksiyonel bozukluğuna bağlı bir kanama tablosu da Glanzmann tarafından 1918’de tanımlanmıştır1,9. Pıhtılaşma bozukluklarından en önemlisi olan Hemofili 2000 yıldır bilinmektedir. Ancak ilk kez Dr. JC Otto 1803’de normal görünen bir kadından oğullarına geçen bir kanama hastalığını bildirmiştir1. 1964’de koagulasyon şeması ortaya konmuştur1,40. 1937’de Dr. A Patek ve Dr. F Taylor hemofilideki sorunun plasmadaki bir globulin olduğunu gösterdiler ve “antihemofilik globulin veya faktör” adını verdiler. 1952’de Dr. I. Schulman ve Dr. C Smith 2. bir hemofili tipi olan “Christmas hastalığını veya Hemofili B”yi tanımladılar1,41,42. 1962’de pıhtılaşma faktörleri “Uluslararası Tromboz ve Hemostaz Ko-

Çocuk Hematoloji

mitesi”nce I-XIII arası numaralarla düzenlendi1. İlk transfüzyonla tedavi girişimleri 1840’lara dayansa da ilk kez 1940’da Dr. K. M Brinkhous, tam kan veya plazma transfüzyonlarıyla hastaların tedavi edilebileceğini göstermiştir1,43. 1959’da, Dr. Judith Pool, kriyopresipitatın etkinliğini göstermiş, daha sonra da 1960’larda Faktör VIII konsentratları geliştirilmiştir1,44. 1970’lerde insan kaynaklı Faktör VIII preparatları HIV virusu ile kontamine olmuş ve hastaların yaklaşık %75’i AIDS infeksiyonu ile infekte olarak büyük kısmı kaybedilmiştir. Bu sorun öncelikle iyi dekontaminasyon yöntemlerini ve bilahare de rekombinan faktör VIII geliştirilmesini ve kullanımını getirmiştir1,45. Pediatrik Onkoloji’de Önemli Başlıklar

1897’de Emmett Holt yazdığı pediatri kitabında ilk kez nadir diye nitelediği malin çocukluk hastalıklarından bahsetmiştir. 1940’da Dr.Harold W. Dargeon ilk “Çocuk Kanserleri” kitabını yazmıştır1. 1960’da Smith yazdığı “Çocuk ve Süt Çocuklarında Kan Hastalıkları” kitabında kanser konusuna geniş yer ayırmıştır15. Bunu pek çok kitap izlemiştir. 1940’da Dr. H. Dargeon, ALL’de ortalama sürviyi 3 ay olarak verirken 1965’de Dr.Joseph Burchenal ve Dr. Lois Murphy tüm dünyada 5 yıldan beri yaşıyan ALL’li 71 çocuk saptamışlardır46. İlk kez 1948’de Dr. Sidney Farber, ALL’de aminopterin (folat antagonisti) ile geçici remisyonlar sağlamıştır47,48. Bunu takiben 1953’de Dr. Burchenal, Dr. Lois Murphy “6-mercaptopurine”’i kullanmışlardır49. Bunu izleyerek 1961’de “l-asparaginase”, 1962’de “vincristine” ve daha sonra da kortikosteroidler, “nitrogen mustard”, “cytarabine” ve diğerleri kullanıma girmiştir. Dr. H. Skipper’ın kombinasyon tedavisi kavramını ortaya koymasından sonra, ALL’de başarı hızla artmıştır50. 1965’de Dr. E. J Freireich VAMP protokolünün etkinliğini vurgulamış, St.Jude Hastanesinde ise Dr. Donald Pinkel ilk kombinasyon tedavisinin başarılı sonuçlarını yayınlamıştır, ayrıca MSS korunması için radyoterapi proflaksisine dikkat çekmiştir. Bu uygulamalarla başarı %80’lere çıkmıştır51-54. “Akut Lösemi Grubu A” 1956’da Dr. Joseph Burchenal başkanlığında kurulmuş daha sonra “Children’s Cancer Study Group” adını almıştır. Diğer gruplar, “Kanser ve Lösemi Grubu B” ve “Güneybatı Onkoloji Grub”’da “Pediatric Oncology Group” adı altında birleşmişlerdir. Yakın bir süreçte bu iki grup da ulusal “Children’s Oncology Group” olarak bir araya gelmişlerdir1. Avrupa’da benzer şekilde İngilte-

re’de “Working Committee for Children’s Cancer of the Medical Research Council” ve Almanya’da “Berlin-Munich-Frankfurt (BMF) Grubu” çok merkezli çalışmalar sürdürmektedir ve başarı hızla artmaktadır1. Kök hücre nakilleri de bu sürece önemli katkılarda bulunmaktadır. 1957’de D Thomas lösemili bir çocukta ilk kez letal doz TBI (Tüm Vücut Işınlaması) vererek tek yumurta ikizinden KİT uyguladı ve mematolojik düzelme sağlandı, ancak daha sonra nüks etti. Çocukta ilk başarılı nakil, immun yetmezliği olan bir çocukta 1968’de Gattie ve Good tarafından X-e bağlı Ağır Kombine İmmun Yetmezlik için yapıldı. Aplastik anemi gelişince aynı vericiden 2. nakil yapıldı ve başarılı oldu. Aynı yıl Bach Wiskott-Aldrich’li bir çocukta parsiyel başarılı bir alloKHT, de Koning de lenfopenik immun yetmezlikte başarılı bir alloKHT ve timus engraftmanı uyguladı55. Hedefli tedaviler de kullanıma girmiş ve ilk olarak KML’de tirozin-kinaz inhibitörleri çok etkili olmuştur56. Türkiye’de Pediatrik Hematoloji

Anadolu’da ilk kez hematolojik bir bozukluk olan “Favizm”e dikkat çeken m.ö. 6. yy.da yaşayan Sisam’lı Pisagor’dur; bakla yenmemesini, hatta bakla ekilen yerlerden geçilmemesini önermiştir. m.ö. 5. yy.da yaşayan İstanköy’lü Hipokrat ise ilk kez “Karsinoma” kelimesini kullanmış ve “ergenlikten önce ortaya çıkan kanserler doğuştandır” savını ortaya atmıştır. Ayrıca “halsizlik, solukluk, yürümede güçlük ve sert şeyler yeme arzusu olan çocukta kanda güçsüzlük vardır” demiştir. 2. yy.da yaşayan Bergama’lı Galen ise kanserin az bulgu verebileceğini, cerrahi ile çıkarılabileceğini ve bu cerrahide sağlam gözüken dokulara kadar tümörün çıkarılması gerekliliğini belirtmiştir57. 13. yy.da yaşayan Mevlana Celalettin Rumi de toprak yemeye (Pika) dikkat çekmiş ve “Toprak yeme… çünkü toprak yiyenin yüzü daima sapsarıdır” (Mesnevi-II:2441) diyerek anemiyle ilgisine dikkat çekmiştir58. 14. yy.da yaşayan Hacı Paşa ise ilk kez Türkçe tıp terimlerini (katı şiş-tümör, ısıtma- humma vb) kullanmış, splenomegali etyolojisine (yel, verem, sevda vb) dikkat çekmiştir59. Cumhuriyet devrinde de pek çok Türk çocuk hekimi kitaplarında hematolojik hastalıklara önemli bölümler ayırmışlar ve konuyu ayrıntılı tartışmışlardır. Örneğin İstanbul Üniversitesi Çocuk Kliniğinin kurucu hocası Ord. Prof. Dr. İhsan Hilmi Alantar ilk baskısını 1934’de yaptığı 3. baskısını ise 1943 yılında yazdığı “Çocuk Hastalıkları Bilgisi”

Dünyada ve Türkiye’de Pediatrik Hemakoloji Tarihçesi isimli kitabında, çocuklarda kan sisteminin gelişimi, kan grupları, kansızlıklar (medulla ossisin baştanberi az çalışması, besleme kansızlığı, enfeksiyonlardan sonra barsak parazitlerinden, toksik ve urlarda görülen anemilerdoğuştan emolitik anemi, kanama sonu kansızlıklar fıkara ve oda kansızlığı, iç ifraz ile münasebette olan kansızlıklar, perniciosa kansızlığı, aplastik kansızlık, süt çocukluğundan sonraki sebebi bilinmeyen kansızlıklar, görünüşte kansızlık), transfüzyon, polistemi, lösemiler, “bezler ateşi” (infeksiyöz mononukleoz), Hodgkin Hastalığı, hepatosplenomegali, hemorajik diyatez (hemofili, hemojeni, purpura, esastan purpura, esastan damar purpurası) konularında, özellikle tanı konusunda ayrıntılı bilgiler vermiş ve o zamanda bilinen tedavilerden de söz etmiştir60. Bu kitaptan 8 yıl sonra 1951’de yazdığı “Çocuk Hastalıkları Teşhisi” isimli kitapta Prof. Dr. Şevket Salih Soysal, “Kan ve Kan Yapan Organ Hastalıkları” bölümünde, sağlam çocuklarda kan, çocukluk yaşında anemiler, hemorajik diyatez, lösemiler, lenfogranulomatoz (Hodgkin Hastalığı) başlıklarında konuyu detaylı tartışmıştır61. Türkiye’de ayrı bilim dalları olarak Pediatrik Hematoloji/Onkoloji’nin örgütlenişi 1960’lı yılların başlarında ortaya çıkmıştır. Yakın zamanlı olarak İ. Ü. İstanbul Tıp Fakültesinde Prof.Dr.Gündüz Gedikoğlu, Hacettepe Tıp Fakültesinde Prof. Dr. Şinasi Özsoylu, Prof. Dr. Namık Çevik, Cerrahpaşa Tıp Fakültesinde Prof. Dr. Lamia Ulukutlu, Ankara Tıp Fakültesinde Prof. Dr. Ayhan Çavdar ve Ege Tıp Fakültesinde Prof. Dr. Güngör Nişli Türkiye’deki ilk Pediatrik Hematoloji/Onkoloji ünitelerini kurmuşlardır. Bu hamle daha sonra daha da yayılarak ülke çapında pek çok Pediatrik Hematoloji/Onkoloji ünitesi kurulmuştur. 1972’de Hacettepe Tıp Fakültesinde Pediatrik Onkoloji Hematolojiden ayrılmış, bazı merkezler de daha sonra bu akıma katılmışlardır62. Pediatrik Hematoloji’nin öncüleri olarak hematolojinin ve onkolojinin pek çok konusundaki çalışmalarıyla Hacettepe Tıp Fakültesinden Prof. Dr. Şinasi Özsoylu, Prof. Dr. Namık Çevik (daha sonra Dokuz Eylül Tıp Fakültesi ve Onkoloji Enstitüsü), Prof. Dr. Çiğdem Altay, Prof. Dr. Gönül Hiçsönmez, Prof. Dr. Sevgi Yetgin, Prof. Dr. Aytemiz Gürgey, İ. Ü. İstanbul Tıp Fakültesinden Prof. Dr. Gündüz Gedikoğlu, İ. Ü. Cerrahpaşa Tıp Fakültesinden Prof. Dr. Lamia Ulukutlu, Ankara Tıp Fakültesinden Prof. Dr. Ayhan Çavdar, Prof. Dr. Ayten Arcasoy, Prof. Dr. Şükrü Cin, Prof. Dr. Sevgi Gözdaşoğlu, Prof. Dr. Emel Babacan, Ege Tıp Fakültesinden Prof. Dr. Güngör Nişli, genç yaş-

ta kaybettiğimiz Prof. Dr. Senay Öztop, GATA’dan kaybettiğimiz Prof. Dr. Şakir Tanındı, Çukurova Tıp Fakültesinden kaybettiğimiz Prof. Dr. Metin Kümi sıralanabilir. Halen üniversitelerimizde bu konularda başarıyla çalışan pek çok hocamız da onlardan devraldıkları görevleri ileri taşımaktadırlar. 1997’de Türk Pediatrik Onkoloji Grubu kurulmuş, 1999’da ise Türk Pediatrik Hematoloji Derneği çalışmalarına başlamıştır. Bugüne kadar, Prof. Dr. Şükrü Cin, Prof. Dr. Ömer Devecioğlu, Prof. Dr. Aytemiz Gürgey, Prof. Dr. Sema Anak ve Prof. Dr. Sabri Kemahlı başkanlığında yürütülen Türk Pediatrik Hematoloji derneğinin şu andaki başkanı Prof. Dr. M.Akif Yeşilipek’tir. Sonuç olarak, uzun bir sürecin ardından pediatrik hematoloji-onkoloji büyük bir aşama göstermiştir ve göstermeye devam edecektir.

KAYNAKLAR

1. Pearson HA. History of Pediatric Hematology Oncology. Pediatr Res 2002; 52: 979–92. 2. Wintrobe MM. Blood, pure and eloquent. In: Wintrobe MM, editor. Hematology. New York: McGraw-Hill; 1980. p. 1–31. 3. Spaet TH. Platelets; the blood dust. In: Wintrobe MM, editor. Hematology. New York: McGrawHill; 1980. p. 533–54. 4. Wintrobe MM. A simple and accurate hematocrit. J Lab Clin Med 1929; 15:287–9. 5. Wintrobe MM. Anemia classification and treatment on the basis of differences in the average volume and hemoglobin content of the red corpuscles. Arch Int Med 1934; 54: 256-80. 6. Coulter WH. High speed automatic blood cell counter and cell size analyzer. Proc National Electron Conf 1956; 12:1034–40. 7. Zuelzer WW. Pediatric hematology in historical perspective. In: Nathan DG, Orkin SH (eds). Nathan and Oski’s Hematology of Infancy and Childhood. Philadelphia: WB Saunders, 5th Ed; 1998: 3-17. 8. Pochedley C. Emergence of pediatric hematology as an independent specialty. Am J Pediatr Hematol Oncol 1985; 11:183–9. 9. Glanzmann E. Hereditare hamorrhagische thrombathemia. Jb Kinderheilk 1918; 88:113–20. 10. Fanconi G. Familiare infantile piriziosartig anamie (Pernizioses blutbild und konstitution). Jb Kinderheilik 1927; 117:257–64. 11. Parsons LG. The haemolytic anaemias of childhood. Lancet 1938; 2:1395–405. 12. Cathie IAB. Erythrogenesis imperfecta. Arch Dis Childhood 1950; 25:313–20. 13. Woods WG, Ramsay NKC, D’Angio GJ. The American Society of Pediatric Hematology/Oncology Distinguished Career Award Goes to William Krivit, M.D., Ph.D. J Pediatr Hematol Oncol 2003; 25(4):279-81.

Pediatrik Hematoloji

14. Nathan DG, Oski FA, editors. Hematology of Infancy and Childhood. Philadelphia: WB Saunders, 1st Ed; 1980. 15. Smith CH, editor. Blood Diseases of Infancy and Childhood. Philadelphia: CV Mosby, 1st Ed; 1960. 16. Oski FA, Naiman JL, editors. Hematologic Problems of the Newborn. Philadelphia: WB Saunders, 1st Ed; 1966. 17. Landsteiner K, Weiner P. An agglutinable factor in human blood recognized by human serum for rhesus blood. Proc Soc Exp Biol Med 1940; 43:223–34. 18. Pamphilon DH, Scott ML. Robin Coombs: his life and contribution to haematology and transfusion medicine. BJ 2007; 137:401–8. 19. Hallbrecht I. Role of isohemaglutinins anti-A anti-B in the pathogenesis of jaundice of the newborn (icterus neonatorum praecox). Am J Dis Child 1954; 68:248–55. 20. Townsend CW. The hemorrhagic disease of the newborn. Arch Pediatr 1894; 11:559–65. 21. Whipple GH. Hemorrhagic diseases. Arch Int Med 1912; 9:363–99. 22. Dam H. Cholesterinstoffwechsel in Huhneriern und Huhnchen. Biochem Zeit 1929; 215:475–92. 23. Waddell WW Jr, Guerry DP, Bray WE, et al. Possible effects of Vitamin K on prothrombin and clotting time in newly born infants. Proc Soc Exp Biol Med 1939; 40:432–34. 24. Zuelzer WW, Ogden F. Megaloblastic anemia in infancy. Am J Dis Child 1946; 72:211–43. 25. Cooley TB, Lee P. Series of cases of splenomegaly in children with anemia and peculiar bone changes. Trans Am Pediatr Soc 1925; 37:29. 26. Wolman IJ. Transfusion therapy in Cooley’s anemia. Growth and health as related to long-range hemoglobin levels. Ann NY Acad Sci 1964: 119:736–47. 27. Propper RD, Shurin SB, Nathan DG. Reassessment of the use of desferrioxamine B in iron overload. N Engl J Med 1976; 294:1421–23. 28. Orkin SH, Nathan DG. The thalassemias. In: Nathan DG, Orkin SH (eds). Nathan and Oski’s Hematology of Infancy and Childhood. Philadelphia: WB Saunders, 5th Ed; 1998. p.811-86. 29. Lucarelli G, Galimberti M, Pochii P, et al. Bone marrow transplantation in patients with thalassemia. N Engl J Med 1990; 322:417–21. 30. Savitt TL, Goldberg MF. Herrick's 1910 case report of sickle cell anemia. The rest of the story. JAMA 1989 Jan 13;261(2):266-71. 31. Sydenstricker VP, Mulherin WA, Houseal RW. Sickle cell anemia: report of 2 cases in children, with necropsy in one case. Am J Dis Child 1923; 26:132–54. 32. Serjeant GR. The emerging understanding of sickle cell disease. British Journal of Haematology 2001; 112:3-18. 33. Pauling L, Itano HA, Singer S J, et al. Sickle Cell Anemia, a Molecular Disease. Science 1949; 110:543–48. 34. Charache S, Terrin ML, Moore RD, et al. Effect of hydroxyurea on the frequency of painful crises in sickle cell anemia. N Engl J Med 1995; 332:1317–22.

35. Walters MC. Bone marrow transplantation for sickle cell diseases: where do we go from here? Am J Pediatr Hematol Oncol 1999; 21:467–72. 36. Gallagher PG, Forget BG, Lux S. Disorders of the erythrocyte membrane. In: Nathan DG, Orkin SH (eds). Nathan and Oski’s Hematology of Infancy and Childhood. Philadelphia: WB Saunders, 5th Ed; 1998. p.544–664. 37. Mentzer WC. Pyruvate kinase deficiency and disorders of glycolysis. In: Nathan DG, Orkin SH (eds). Nathan and Oski’s Hematology of Infancy and Childhood. Philadelphia: WB Saunders, 5th Ed; 1998. p.665–703. 38. Luzzato L. Glucose-6-phosphatase deficiency and hemolytic anemia. In: Nathan DG, Orkin SH (eds). Nathan and Oski’s Hematology of Infancy and Childhood, Philadelphia: WB Saunders, 5th Ed; 1998. p.704–26. 39. Bonila MA, Gillio AP, Ruggerio M, et al. Effects of recombinant human granulocyte colony stimulating factor on neutropenia in patients with congenital agranulocytosis. N Engl J Med 1989; 320:1574–80. 40. Davie EW, Ratnoff OD. Waterfall sequence for intrinsic blood clotting. Science 1964; 145:1310–11. 41. Patek AJ, Taylor FA. Hemophilia II. Some properties of a substance obtained from normal plasma effective in accelerating the coagulation of hemophilic blood. J Clin Invest 1937; 16:113–24. 42. Schulman I, Smith CH. Hemorrhagic disease in an infant due to a previously undescribed factor. Blood 1952; 7:794–807. 43. Brinkhous KM. A study of the clotting defect in hemophilia: the delayed formation of thrombin. Am J Med Sci 1939; 198:509-16. 44. Pool JG, Hershgold EJ, Pappenhagen AR. Highpotency antihaemophilic factor concentrate prepared from cyroglobulin precipitate. Nature 1962; 203:312. 45. White GC, McMillan CW, Kingdon HS, et al. Use of recombinant antihemophilic factor in the treatment of two patients with classical hemophilia. N Engl J Med 1989; 320:166–70. 130. 46. Burchenal HH, Murphy ML. Long term survivors in acute leukemia. Cancer Res 1965; 25:1491–95. 47. Farber S, Diamond LK, Mercer RD, et al. Temporary remissions in acute leukemia of children produced by folic acid antagonist 4-aminopteroyl-glutamic acid (aminopterin). N Engl J Med 1948; 238:787–93. 48. Miller DR. A tribute to Sidney Farber – the father of modern chemotherapy. BJH 2006; 134:20–6. 49. Burchenal HH, Murphy ML, Ellison RR, et al. Clinical evaluation of a new antimetabolite, 6-mercapto purine in the treatment of leukemia and allied diseases. Blood 1953; 8:965–99. 50. Skipper HE, Schabel F, Wilcox WS. Experimental evaluation of potential anticancer agents. On the criteria and kinetics associated with “curability” of experimental leukemia. Cancer Chemother Rep 1964; 35:1–111. 51. Freireich EJ, Karon M, Frei E III. Quadruple combination therapy (VAMP) for acute lymphoblas-

Dünyada ve Türkiye’de Pediatrik Hematoloji Tarihçesi

52. 53. 54. 55.

56. 57.

tic leukemia of childhood. Proc Am Assoc Cancer Res 1964; 5:20. Acute Leukemia Group B. New treatment schedule with improved survival for acute lymphocytic leukemia of childhood. JAMA 1965; 194:75–81. Auer RJA, Simone J, Hustu O, et al. Central nervous system therapy and combination chemotherapy of childhood lymphocytic leukemia. Blood 1971; 37:272–81. Pui CH, Evans WE. Drug therapy: acute lymphoblastic leukemia. N Engl J Med 1998; 339:605–14. Groth CG, Brent LB, Calne RY, et al. Historic Landmarks in Clinical Transplantation: Conclusions from the Consensus Conference at the University of California, Los Angeles. World J Surg 2000; 24, 834–43. Goldman JM, Melo JV. Targeting the BCR-ABI tyrosine kinase in chronic myelogenous leukemia. N Engl J Med 2001; 344:1084-86. Yurdakök M. Eski Anadolu Çocuk Hekimleri. In: Yurdakök M (ed). Tıbbiyenin kuruluşuna kadar

58.

59. 60. 61. 62.

ünlü Türk çocuk hekimleri. Ankara: Alp Ofset Matbaacılık Ltd. Şti.; 1997. p.15–50. Yurdakök M. Çocuk Hekimliği Konusundaki Bilgileriyle Mevlana Celalettin Rumi. In: Yurdakök M (ed). Tıbbiyenin kuruluşuna kadar ünlü Türk çocuk hekimleri. Ankara: Alp Ofset Matbaacılık Ltd. Şti.; 1997. p.107–19. Yurdakök M. Anadolu’nun İbni Sina’sı Hacı Paşa. In: Yurdakök M (ed). Tıbbiyenin kuruluşuna kadar ünlü Türk çocuk hekimleri. Ankara: Alp Ofset Matbaacılık Ltd. Şti.; 1997. p.120–30. Alantar İH. Kan Hastalıkları. In: Alantar İH (ed). Çocuk Hastalıkları Bilgisi. 3. Baskı. İstanbul : Kenan Matbaası; 1943. p.110-51. Soysal ŞS. Kan ve kan yapan organ hastalıkları. In: Soysal ŞS (ed). Çocuk Hastalıkları Teşhisi. 1.Baskı. İstanbul : Işıl Matbaası; 1951. p.154-72. Fırat D. Pediatrik Onkolojinin Öncüleri. In: Fırat D (ed). Türk Onkolojisinin Öncüleri. Ankara : Ankara Ofset; 2003. p.95-111.