Stahl'ın Temel Psikofarmakolojisi by İstanbul Tıp Kitabevi

Stahl’ın Temel Psikofarmakolojisi Nörobilimsel ve Pratik Uygulamalar Üçüncü Baskı

Stephan M. Stahl Çeviri Editörü Prof. Dr. İ. Tayfun Uzbay

İSTANBUL TIP KİTABEVİ

©İstanbul Medikal Yayıncılık ÇEVİRİ ESERLER dizisi Stahl’ın Temel Psikofarmakolojisi Çeviri Editörü: Prof. Dr. İ. Tayfun Uzbay GATA Psikofarmakoloji Araştırma Ünitesi - ANKARA 1. Baskı 2012 ISBN - 978-605-4499-33-5 2012 İstanbul Medikal Sağlık ve Yayıncılık Hizm. Tic. Ltd. Şti. 34104, Çapa-İstanbul-Türkiye www.istanbultip.com.tr e-mail: info@istanbultip.com.tr Adres: Turgut Özal Cad. No: 4/A Çapa-İST. Tel: 0212.584 20 58 (pbx) 587 94 43 Faks: 0212.587 94 45

www.istanbultip.com.tr Yasalar uyarınca, bu yapıtın yayın hakları istanbul medikal sağlık ve yayıncılık hizm. tic. ltd.şti.’ye aittir. Yazılı izin alınmadan ve kaynak olarak gösterilmeden, elektronik, mekanik ve diğer yöntemlerle kısmen veya tamamen kopya edilemez; fotokopi, teksir, baskı ve diğer yollarla çoğaltılamaz. UYARI Medikal bilgiler sürekli değişmekte ve yenilenmektedir. Standart güvenlik uygulamaları dikkate alınmalı, yeni araştırmalar ve klinik tecrübeler ışığında tedavilerde ve ilaç uygulamalarındaki değişikliklerin gerekli olabileceği bilinmelidir. Okuyuculara ilaçlar hakkında üretici firma tarafından sağlanan her ilaca ait en son ürün bilgilerini, dozaj ve uygulama şekillerini ve kontrendikasyonları kontrol etmeleri tavsiye edilir. Her hasta için en iyi tedavi şeklini ve en doğru ilaçları ve dozlarını belirlemek uygulamayı yapan hekimin sorumluluğundadır. Yayıncı ve editörler bu yayından dolayı meydana gelebilecek hastaya ve ekipmanlara ait herhangi bir zarar veya hasardan sorumlu değildir.

Yayına hazırlayan Yayıncı sertifika no: İmy adına grafikerler Çeviri editörü Redaksiyon ve düzelti Kapak Baskı ve cilt

İstanbul Medikal Yayıncılık Ltd. Şti. 12643 Tuğçe Yıldırım, Mesut Arslan Prof. Dr. İ. Tayfun Uzbay Tuğçe Yıldırım, Gaye Bilim İmy Tasarım /orjinalden adapte Oray Basım Eskoop Sanayi Sitesi B1 Blok No:63 Başakşehir /İST Tel: 0212. 671 70 92

İçindekiler

Üçüncü Baskıya Önsöz Çeviri Editörünün Önsözü

Bölüm 1 Nöronların Yapısı ve İşlevi

Bölüm 2 Sinaptik Nöronal İleti ve Sinir Sisteminin Anatomik Açıdan Ele Alınması

Bölüm 3 Sinyal Dönüştürülmesi ve Kimyasal Açıdan Sinir Sistemi

Bölüm 4 Psikofarmakolojik İlaç Etkisinin Hedefleri Olarak Taşıyıcılar ve G protein-Kenetli Reseptörler

Bölüm 5 Psikofarmakolojik İlaç Etki Hedefleri Olarak İyon Kanalları ve Enzimler

Bölüm 6 Psikiyatrik Genetik

Bölüm 7 Psikofarmakolojide Beyin Devreleri

Bölüm 8 Psikofarmakolojide Beyin Devrelerinden Semptomlara Bölüm 9 Psikoz ve Şizofreni

Bölüm 10 Antipsikotik İlaçlar

Bölüm 11 Duygu Durumu Bozuklukları Bölüm 12 Antidepresanlar

v viii 1 21 51 91 123 177 195 223 247 327 453 511

iii

Bölüm 13 Duygu Durumu Dengeleyiciler

Bölüm 14 Anksiyete Bozuklukları ve Anksiyolitikler

Bölüm 15 Ağrı, Fibromiyalji ve İşlevsel Somatik Sendromların Tedavisi Bölüm 16 Uyku-Uyanıklık Hastalıkları ve Tedavisi

Bölüm 17 Dikkat Eksikliği ve Hiperaktivite Bozukluğu

Bölüm 18 Demans Tedavisi

Bölüm 19 Ödü l Sistemi Bozuklukları, İlaç Kötü ye Kullanımı ve Tedavileri Önerilen Kaynaklar İndeks

İçindekiler

667 721 773 815 863 899 943

1013 1057

Üçüncü Baskıya Önsöz

tahl’ın Temel Psikofarmakolojisi kitabı üçüncü baskısında, kelime sayısı ve şekillerde ikinci baskıya oranla iki katına, ilk baskıya oranla da neredeyse dört katına ulaşmıştır. Bu zaman periyodunda psikofarmakoloji alanında inanılmaz bir gelişme kaydedilmiş; aynı zamanda nörotransmitterler ve reseptörlerdeki sınırlı bakış açısından, beyin yolakları, nöro-görüntüleme, genetik ve sinyal iletim sistemlerine doğru bir yönelim kayması olmuştur. Stahl’ın Temel Psikofarmakolojisi kitabının üçüncü baskısı alandaki bu dönüşümü yansıtmayı denemiş ve bu yönelime ait elemanlar bu yeni baskının her bölümüne dahil edilmiştir. Üçüncü baskıdaki diğer değişiklikler çeşitli nörotransmitter sistemleri ve bunların yolaklarının teorik olarak psikofarmakolojideki mevcut tedavilerle olan ilişkisinin tartışılmasını da içermektedir. Son yıllarda piyasaya birçok yeni ilaç sunulmuştur ve birçoğu da halen klinik araştırma safhasındadır. Bunlara da bu baskıda değinilmiştir. Özellikle, kitabın başlangıç bölümündeki temel sinirbilim alanı ikinci baskıda dört bölümken, bu baskıda sekiz bölüme genişletilmiştir. Klinik bölümler 10’dan 11’e çıkartılmış, ayrıntılı olarak tekrar düzenlenmiş, yazılmış ve her bölümde iki katı şekille tekrar resmedilmiştir. Bununla beraber, birinci ve ikinci baskıdaki didaktik üslup değiştirilmemiş ve üçüncü baskıda da aynen devam ettirilmiştir. Kitap metni pragmatikten ziyade kavramsal düzeyde yazılmıştır. Konular ifade edilirken kolay anlamaya yardımcı olacak basitleştirmeler yapılmış ve kuralları içeren fikirler de eklenmiştir. Bu arada kuralların istisnalarının kesinliğinden ve tartışılmasından kaçınılmıştır. Bu nedenle bu kitapta psikofarmakoloji alanında sofistike konularla ilişkili uzmanlar hedeflenmemiştir. Aynı zamanda yaygın olarak orijinal makalelerden çok kitaplar, derlemeler ve birkaç orijinal makale kaynak olarak refere edilmiş ve her bölümde kısıtlı bir ilave okuma listesi verilmiştir. En sık kullanılan 100 veya benzeri psikotrop ilacı reçete edenler için, bu bilgiler, benzer bir kitap olan Temel Psikofarmakoloji Reçeteleme Kılavuzu’nda mevcuttur. Şimdi Temel Psikofarmakoloji’ye online/çevrimiçi olarak www.essentialpsych.org adresinden ulaşma imkanınız da bulunmaktadır. 2008 sonbaharı itibariyle bu yeni web sitesinin faaliyete başladığını duyurmaktan gurur duymaktayız. Bu web sitesi sadece Stahl’ın Temel Psikofarmakolojisi değil Temel Psikofarmakoloji Reçeteleme Kılavuzu da dahil tüm Temel Psikofarmakoloji serisi içerisinde arama yapma imkanı verecektir. Bu site düzenli olarak güncellenecek ve bu yüzden temel psikofarmakoloji konusunda bu kitapların farklı baskıları arasında bilmeniz gerekenler konusunda ihtiyaç duyacağınız en güncel kaynağı sağlayacaktır.

Yeni içeriğin çoğu güncellenen dersler, kurslar, sunumlar ve yazdığım makalelerden gelmektedir. Yeni şekillerin birçoğu Sinirbilim Eğitim Enstitüsü’nün web sitesinde animasyon olarak yer almaktadır. Burada ayrıca dersler, sunumlar, makaleler, devam eden medikal eğitim (CME) dizileri, testler, sertifika programları ve daha fazlasına da ulaşılabilmektedir. Bu interaktif referansı Sinirbilim Eğitim Enstitüsü’nün web sitesini www.neiglobal.com adresinden ziyaret ederek keşfedin. Eğer daha kapsamlı materyallerle ilgiliyseniz her iki web sitesine birden erişimi seçebilirsiniz. Genel olarak bu kitap psikofarmakolojinin temellerini basitleştirilmiş ve kolaylıkla okunabilecek bir formda sunmayı amaçlamaktadır ve okuyucuyu daha sofistike kitaplara ve profesyonel literatüre başvurmaya hazırlayabilir. Kitaptaki bilgi organizasyonu okuyucu için akılda tutmayı/hatırlamayı geliştirdiği gösterilen programlanmış öğrenmenin prensiplerini yani tekrarlama ve ilişkilendirmeyi uygulamaktadır. Bu nedenle, yeni başlayanların ilk önce renkli şekilleri ve bu şekillerin açıklamalarını gözden geçirmesi önerilir. Metinde bahsedilen her konuya görsel olarak grafik/şekil ve imgelerde değinilmiştir. Daha sonra metni başından itibaren okuyun aynı zamanda şekillere de göz gezdirin. Metin okunduktan sonra tüm kitap içindeki çeşitli renkli şekiller kullanılarak tekrar gözden geçirilebilir. Sinirbilim Eğitim Enstitüsü’nün bir üyesi olarak, www.neiglobal.com adresindeki içerikten tıbbi eğitim dizinlerinin devam ettirilmesi için ve faydalı interaktif bir referans olarak çevrimiçi olarak da yararlanılabilirsiniz. Bu sitede şekillerin birçoğu animasyonlu biçimde bulunmaktadır. Temel Psikofarmakoloji çevrimiçi sitesinde, Temel Psikofarmakoloji serisi kitaplarında ele alınan konularla ilgili arama da yapılabilir. Materyallerin bu şekilde kullanımı tekrarlama ve şekillerle görsel öğrenmenin unsurlarını birleştirdiği için önemli derecede programlanmış bir öğrenme oluşturacaktır. Özellikle okuduğu metinden daha çok görsel kavramlardan daha iyi bilgi edinen ‘‘görsel öğreniciler’’ için şekillerle öğrenilen görsel kavramların yazılı metindeki özet kavramları zenginleştireceğini umuyorum. Psikofarmakoloji ile daha önceden ve halihazırda ilgilenenler için de bu kitap baştan sona kolay bir okuma sağlayacaktır. Şekiller ve metin arasındaki ileri ve geriye gidişler iyi bir etkileşim sağlayacaktır. Böylece tüm metin okunduktan sonra şekiller üzerinden tüm kitabın baştan tekrar gözden geçirilmesi de kolay olacaktır. İlaveten, Sinirbilim Eğitim Enstitüsü’nün web sitesi Temel Psikofarmakoloji öğrenme deneyimini daha fazla geliştirecektir ve Temel Psikofarmakoloji Online bu alandaki konularda hızlı arama sağlayacaktır. Üçüncü baskıda yapılan özgül güncellemelerle, temel bilimlerle ilişkili olan ilk bölümün nöronun yapısı ve işlevleri, sinaps oluşumu, sinyal iletim-dönüştürme sistemleri, iyon kanalları, psikiyatrik genetik, beyin yolakları, nöro-görüntüleme ve psikiyatrik hastalıkların semptomlarıyla ilişkili beyin yolaklarındaki bozukluklara bağlı hastalık modelleri konularında içeriği genişletilmiştir. Klinik bilimlerle ilişkili ikinci bölüm de geniş ölçüde yeniden düzenlenmiş, psikozlar ve antipsikotikler, özellikle nörotransmitter glutamat, NMDA (N-metil D-aspartat) reseptör işlevi azalmasına bağlı şizofreni hipotezi ve şizofrenideki genetik gelişmeler konularını da kapsayacak şekilde genişletilmiştir. Bu bölüme, ayrıca geniş kapsamlı olarak kardiyometabolik riskler ve antipsikotiklerle ilişkili sedasyonun yanısıra birçok yeni antipsikotik de dahil edilmiştir. Duygu durumu bozuklukları bölümünde, unipolar ve bipolar bozuklukların tanımı genişletilmiş ve tüm bipolar spektrumu tartışılmıştır. Hastalığın semptomlarıyla eşleşen kısımlarını

Üçüncü Baskıya Önsöz

içeren tüm klinik bölümlerde, beyin yolaklarındaki tartışmaya açık çeşitli hipotetik bozukluklar dahil edilmiştir. Antidepresanlar bölümünde yeni ilaçlar ve test aşamasının son evresindeki ajanlar da dahil edilmekle kalmayıp, halen değerli terapötikler olarak önemini sürdüren fakat patent süresi dolmuş, reklamı yapılmayan ‘‘eski’’ (ve sıklıkla görmezden gelinen) ilaçların da kapsamı genişletilmiştir. Bu bölümdeki yeni kısımlar: Kadınlar ve antidepresanlar, trimonoamim modülatörler ve antidepresanların etkisini artırabilecek beyin stimülasyon/uyarılma tedavileri, major depresyonda tam iyileşmeyi sağlamak ve artık semptomların tedavisinde antidepresanları kombine etmek için semptoma dayalı antidepresan seçim algoritmalarının tartışılmasıdır. Duygu durumunu düzenleyen ilaçlara özgül bir bölüm ilave edilmiştir. Bu bölüm sadece bipolar bozuklukların tedavisinde kullanılan ilaçların etki mekanizmalarını değil, aynı zamanda bu hastalığın tedavisinde ilaçların kombine olarak kullanılmasını da açıklamaktadır. Anksiyete bozuklukları ile ilgili bölüm ise korkuyla koşullanma, korkunun ortadan kalkması ve stres biyolojisi konularıyla birlikte çeşitli anksiyete bozukluklarını ve bunların tedavilerini, ayrıca anksiyolitikleri ve yeni etki mekanizmalarına sahip ufukta görünen yeni ilaçları kapsamaktadır. Sadece insomnia değil, aynı zamanda çeşitli uyku bozukluğu tiplerini de içeren uyku bozuklukları ve bunların tedavileri, yeni ve ayrı bir bölüm olarak, konu ile ilişkili yeni bir nörotransmitter sistemi olan histamini de kapsayacak şekilde büyük oranda genişletilmiştir. Kronik ağrı ve fibromyalji ile bunların tedavileri hakkında da yeni bir bölüm ilave edilmiştir. Dikkat eksikliği hiperaktivite bozukluğu, çocuklarda ve erişkinlerde hem stimülanları hem de stimülan olmayan ilaçları kapsayacak şekilde yeni bir bölüm olarak yer almıştır. Demans da yine ayrı bir bölümdür ve ufukta görülen, hastalığı modifiye edici tedaviler üzerinde durmaktadır. İlaç kötüye kullanımını da içeren ödüllendirme ile ilgili son bölüm büyük oranda genişletilmiştir ve aynı zamanda başka ödüllendirme bozuklukları olan cinsel işlev bozuklukları, yeme bozuklukları ve dürtü bozukluklarını da kapsamaktadır. Yaşadığımız dönem sinirbilim ve ruh sağlığı alanlarında inanılmaz heyecan verici bir zamandır. Çünkü mevcut terapötikleri kullanan klinisyenler için ve psikofarmakoloji alanına girebilecek gelecekteki tedavileri bekleyen uzmanlar için etkileyici ve çekici fırsatlar yaratmaktadır. Büyüleyici psikofarmakoloji alanına yapacağınız bu seyahatteki ilk adımınız için en iyi dileklerimle. Stephen M. Stahl, MD, PhD

Üçüncü Baskıya Önsöz

vii

Çeviri Editörünün Önsözü

tahl’ın Temel Psikofarmakoloji’sinin gözden geçirilmiş ve genişletilmiş üçüncü baskısı Türkçeye çevrilerek kullanımınıza sunulmaktadır. Kitap psikiyatrik hastalıkların ilaçlarla tedavisini ve nörobiyolojisindeki güncel klinik gelişmeleri anlaşılır ve basit bir dille sunuyor. Karmaşık gibi görünen nörobiyolojik mekanizmalar ve ilaç etki mekanizmaları akıllıca çizilmiş ve renklendirilmiş resimler aracılığıyla kolayca anlaşılır bir şekle getirilmiştir. Bu yönüyle kitap, öğrenciler, bilim insanları ve diğer mental sağlık profesyonelleri için temel bir metin olma özelliğine sahiptir ve dilimize çevrilmiş olmasının Türkiye’deki Psikofarmakoloji eğitimine katkı sağlayacağı inancındayım. Kitabın çevirisinde Anatomi, Deneysel Psikoloji, Fizyoloji, Geriatri, Nöroloji, Psikiyatri, Tıbbi Genetik, Tıbbi Farmakoloji ve Toksikoloji alanlarından 16 uzman çalışmıştır. Bölüm çevirilerinin konu ile ilişkili, bilimsel birikimi ve çalışmaları olan veya konuya özel ilgisi olan uzmanlarla eşleştirilmesine özen gösterilmiştir. Bazı tıbbi terimlerin Türkçeye çevrilmesi her zaman tartışma konusu olmuştur. Latince veya başka yabancı dil kökenli bazı sözcüklerin modifiye edilerek bilimsel konuşma ve yazma dilimize yerleşmiş şekilleri yıllardır kullanılagelmiştir ve anlaşılırlıkları ile ilişkili bir sorun yoktur. Bunların tamamen Türkçeye çevrilmesi, özellikle klinisyenlerle ortak bir dili konuşma ve anlaşabilme açısından bazen sorun yaratabilmektedir. Kitap içeriğinin temel bilimciler kadar klinik bilimcileri de ilgilendirdiği göz önüne alınarak anlaşılırlıkla ilişkili sorun yaratabileceği düşünülen ifadeler ve terimler Türkçeye çevrilmek yerine konuşma dilinde kullanıldığı gibi bırakılmıştır. Bilimsel konuşma ve yazma dilimize yerleşmiş bazı kısaltmalar da (SSRI’lar gibi) olduğu gibi bırakılmıştır. Ancak bunların açılımı Türkçe olarak ifade edilmiştir. Kitapta genel olarak Türkçenin doğru ve güncel kullanılmasına özen gösterilmiş, çevirinin tümünde ortak bir dil birliği sağlamak için azami dikkat ve çaba sarf edilmiştir. Buna rağmen, oldukça kapsamlı olan bu kitabın çevrilmesi sırasında gözden kaçan bazı hatalar da mutlaka olmuştur. Bunun için okuyucunun hoş görüsüne sığınıyoruz. Bu önemli eseri Türkçeye kazandırmak için özveri ile çalışan ekip arkadaşlarıma ve kitabın basımını titizlikle gerçekleştiren İstanbul Tıp Kitabevi çalışanlarına teşekkür ediyorum. Prof.Dr. İ. Tayfun Uzbay

Ankara, Nisan 2012

viii

Katkıda Bulunanlar (Soyadına göre alfabetik sıralı)

Doç.Dr. Tevfik ALICI Uludağ Üniversitesi Fen ve Edebiyat Fakültesi Deneysel Psikoloji Anabilim Dalı BURSA alici@uludag.edu.tr Doç.Dr. Ayhan BOZKURT 19 Mayıs Üniversitesi Tıp Fakültesi Fizyoloji Anabilim Dalı SAMSUN abozkurt@omu.edu.tr Doç.Dr. Gökhan GÖKTALAY Uludağ Üniversitesi Tıp Fakültesi Tıbbi Farmakoloji Anabilim Dalı BURSA goktalay@gmail.com Doç.Dr. Murat GÜLSÜN Isparta Asker Hastanesi Psikiyatri Kliniği Şefi ISPARTA mgulsun@gmail.com Yrd. Doç.Dr. H. İlker İPEKDAL Yakındoğu Üniversitesi Tıp Fakültesi Hastanesi Nöroloji Anabilim Dalı Lefkoşa – KKTC ipekdal@yahoo.com

Yrd.Doç.Dr. Hakan KAYIR Gülhane Askeri Tıp Fakültesi Tıbbi Farmakoloji Anabilim Dalı ANKARA hakankayir@yahoo.com Yrd. Doç.Dr. İpek KOMSUOĞLU ÇELİKYURT Kocaeli Üniversitesi Tıp Fakültesi Tıbbi Farmakoloji Anabilim Dalı KOCAELİ ikomsu@hotmail.com Uzm.Dr. Salih KOZAN Gülhane Askeri Tıp Fakültesi Tıbbi Genetik Anabilim Dalı ANKARA salkozan@yahoo.com Yrd.Doç.Dr. Oğuz MUTLU Kocaeli Üniversitesi Tıp Fakültesi Tıbbi Farmakoloji Anabilim Dalı KOCAELİ Uzm.Dr. M. İlkin NAHARCI Gülhane Askeri Tıp Fakültesi Geriatri Bilim Dalı ANKARA inaharci@gata.edu.tr

Dr. Emine Nur ÖZDAMAR Maltepe Üniversitesi Tıp Fakültesi Tıbbi Farmakoloji Anabilim Dalı İSTANBUL akkayae81@hotmail.com Doç.Dr. Hakan PARLAKPINAR İnönü Üniversitesi Tıp Fakültesi Tıbbi Farmakoloji Anabilim Dalı MALATYA hparlakpinar@inonu.edu.tr Doç.Dr. Esra SAĞLAM Üsküdar Üniversitesi NP İstanbul Hastanesi Tıbbi Farmakoloji Uzmanı İSTANBUL esra.k.saglam@gmail.com Prof.Dr. Emel ULUPINAR Osmangazi Üniversitesi Tıp Fakültesi, Anatomi Anabilim Dalı ESKİŞEHİR eulupi@ogu.edu.tr

Katkıda Bulunanlar

Uzm.Dr. K. Gökhan ULUSOY Gülhane Askeri Tıp Fakültesi, Tıbbi Farmakoloji Anabilim Dalı ANKARA kgulusoy@gata.edu.tr Prof.Dr. İ.Tayfun UZBAY Gülhane Askeri Tıp Fakültesi, Psikofarmakoloji Araştırma Ünitesi ANKARA tuzbay@gata.edu.tr Uzm.Dr. Görkem YARARBAŞ Ege Üniversitesi Madde Bağımlılığı, Toksikoloji ve İlaç Bilimleri Enstitüsü İZMİR gorkem.yararbas@ege.edu.tr

BÖLÜM 1

Prof. Dr. Emel ULUPINAR

Nöronların Yapısı ve İşlevleri Nöronların çeşitleri • Genel yapı • Özgün nöronların yapısı Bir nöronun işlerliği ve iç işletimi • Hücre içi organeller • Protein sentezi • Nöronal taşıma: Moleküllerin ve organellerin nöron genelinde alınması ve taşınması Özet

öronlar beyindeki kimyasal iletişim hücreleridir. İnsan beyni onlarca milyar nöron içermekte ve bunların her biri de binlerce başka nöronla bağlantı kurmaktadır. Bunun sonucunda beyin sinaps olarak bilinen trilyonlarca özel bağlantıya sahiptir. Nöronların çok farklı büyüklük, uzunluk ve şekillere sahip olmasının yanı sıra beyindeki lokalizasyonları da işlevlerini belirlemektedir. Nöronların işlevleri bozulduğunda, davranışsal bozukluklar ortaya çıkabilir. İlaçlar nöronların işlevlerini değiştirdiğinde bu davranışsal bozukluklar düzelebileceği gibi, daha da kötüleşebilir veya ilaçlar nöronların işlevlerini etkileyerek davranışsal bozukları ortaya çıkarabilir. Bu nedenle bu bölümde; normal nöronların yapı ve işlevlerinin psikiyatrik hastalıkların ve tedavilerinin anlaşılmasına bir temel oluşturmak üzere özetlenmesi amaçlanmıştır.

Nöronların çeşitleri

Genel yapı Bu kitap nöronları genellikle temsili bir yapı (Şekil 1-A ve B’de gösterilen gibi) ile betimleyecekse de; gerçekte çoğu nöronlar özgün yapısal özelliklere sahiptir (bakınız Şekil 1-2’ den 1-8’e). Bütün nöronlar soma olarak bilinen bir hücre gövdesine sahiptir ve diğer nöronlardan dendritleri, bazen dendritleri üzerindeki dikensi çıkıntıları ve genellikle de detaylı bir “ağaç” şeklinde dallanan dendritleri aracılığıyla bilgi almak üzere yapısal olarak düzenlenmiştir (Şekil 1-1A ve B). Nöronlar aynı zamanda diğer nöronlara bir akson aracılığıyla bilgi göndermek üzere de yapılanarak, aksonun “yolu boyunca” (Şekil1-1A) veya sonunda (presinaptik akson sonlanmalarında) (Şekil 1-1A) presinaptik uçları oluşturmaktadır.

Özgün nöronların yapısı Merkezi sinir sistemindeki çoğu nöronlar özgün yapılara sahiptir. Örneğin, her piramidal hücre üçgen piramide benzeyen şekilde bir hücre gövdesine sahiptir (Şekil 1-2A piramidal hücrenin gerçeğe yakın bir çizimi ve 1-2B temsili gösterimidir). Her birinin yaygın şekilde dallanan bir yumrulu apikal dendriti ve daha kısa olan bazal dendritleri vardır (Şekil Nöronların Yapısı ve İşlevleri

dendritler dendritler

dendritik yumrular hücre gövdesi (soma) dendritik ağaç

yol boyunca presinaptik akson sonlanmaları

akson

dendritik yumrular

hücre gövdesi (soma)

akson

presinaptik akson sonlanmaları nöronun genel yapısı

nöronun bir diğer genel yapısı

ŞEKİL 1-1A ve B. Nöronun karakteristik yapısı. Bu nöronun bir sanatçı gözüyle tasarlanmış şekilsel yapısıdır. Bütün nöronlar soma olarak bilinen ve sinirin komuta merkezi olan ve hücrenin çekirdeğini içeren bir hücre gövdesine sahiptir. Bütün nöronlar aynı zamanda yapısal olarak bilgiyi hem almak, hem de göndermek üzere düzenlenmiştir. Nöronlar bilgiyi bir akson aracılığıyla gönderirken, aksonun geçtiği (yolu boyunca) veya sonlandığı yerde presinaptik sinir uçlarını oluştururlar (A). Nöronlar diğer nöronlardan dendritleri, bazen de dendritleri üzerindeki yumruları ve sıklıkla da detaylı bir şekilde dallanan dendrit ağacı aracılığıyla bilgi alırlar (B). Her ne kadar bütün nöronlar bu ortak özellikleri paylaşırsa da, özelleşmiş işlevleri yürüten özgün yapılara sahip olabilirler.

1-2B) ve aynı zamanda hücre gövdesinin bazal kutbundan çıkan tek bir akson da içerir. Piramidal nöronlar, serebral korteksin herhangi bir yerinde olduğu kadar, işlevsel açıdan önemli olan prefrontal korteksdeki nöronların da büyük bir çoğunluğunu oluşturduğundan, bu kitapta ayrıntılı bir şekilde tartışılmıştır. Diğer bazı nöronlar dendritik ağaçlarının şekillerine göre adlandırılmaktadır. Örneğin, sepet hücreleri dendritik ağaçlarının yayvan olarak dallanması nedeniyle sepete benzediğinden bu şekilde adlandırılmıştır (Şekil 1-3A sepet hücresinin gerçeğe yakın bir çizimi ve 1-3B temsili gösterimidir). Sepet hücreleri korteksdeki ara nöronlar olarak görev yapar ve horizontal olarak geniş bir alana yayılan aksonları diğer kortikal nöronların gövdeleri ile birçok lokal inhibitör bağlantılar kurabilir. Çifte buket hücreleri de korteksteki inhibitör ara nöronlardandır ve oldukça ilginç, vertikal yönde çift bombeli, sanki iki çiçek buketine benzeyen, bir görünüme sahiptir. (Şekil 1-4A çifte buket hücresinin gerçeğe yakın bir çizimi ve 1-4B temsili gösterimidir). Her bir çifte buket hücresi, vertikal olarak uzanan sıkı bir akson demetine sahiptir ve variköz kollateralleri ile diğer çifte buket hücreleri de dâhil olmak üzere, diğer kortikal nöronların dendritlerine ulaşır ve bu hücrelere inhibitör girdi temin eder. Dikensi nöronlar, tahmin edilebileceği gibi, dikensi görünümlü dendritlere sahiptir (Şekil 1-5A di2

Temel Psikofarmakoloji

motor korteks

apikal dendrit

dendritik ağaç piramidal hücre gövdesi

piramidal hücre gövdesi (soma)

bazal dendritler geri dönen kollateral (akson) akson akson

presinaptk akson sonlanması

presinaptik akson sonlanması

gerçeğe yakın pramidal hücre

piramidal hücrenin temsili şekli

ŞEKİL 1-2A ve B Piramidal hücreler. Piramidal hücrelerin (A’da daha gerçekçi ve B’de temsili olarak gösterilmiştir) üçgen piramit şekline benzeyen bir hücre gövdesi, yaygın şekilde dallanan yumrulu bir apikal dendriti, daha kısa bazal dendritleri ve hücre gövdesinin bazal kutbundan çıkan tek bir aksonu vardır. Serebral korteksteki, özellikle de prefrontal korteksteki nöronların çoğunluğu piramidal nöronlardır.

kensi nöronun gerçeğe yakın bir çizimi ve 1-5B temsili bir gösterimidir). Dikensi nöronların büyük çoğunluğu striatum’da bulunur ve oldukça fazla dallanan ve elbetteki, yoğun bir şekilde yumrularla kaplanan dendritik dalları her yöne doğru uzanarak korteks, talamus ve substantia nigra’dan girdiler alırlar. Dikensi nöronlar; ya striatumu terk eden ya da komşu dikensi nöronlara ulaşabilmek için daireler yaparak geri dönen yan dallar şeklindeki uzun aksonlara sahiptir. Son olarak, serebellum Purkinje hücreleri de özgün bir dendritik ağaç meydana getirir ki, bu yapı gerçek bir ağaca çok benzemektedir (Şekil 16). Bu dendritik ağaç, apikal pozisyonundan yelpaze gibi açılarak yaygın bir şekilde dallanır ve bazal kutbundan da tek bir akson çıkar. Bir başka nöron tipi de özgün aksonal yapısına göre “şamdan nöron” olarak adlandırılır (Şekil 1-7A şamdan nöronun gerçeğe yakın bir çizimi ve 1-7B temsili gösterimidir). Bu hücrenin aksonları, eski model şamdanlar gibi vertikal olarak uzanan fişeklere benzer şekildedir ve her birinde ince bağlantı parçalarıyla birbirine bağlanmış aksonal şişkinlikler içeren değişik görünümlü akson sonlanmaları bulunur. Şamdan nöronlar da yine korteksteki bir başka inhibitör ara nöron tipidir ve aksonlarındaki karakteristik “şamdan” sonlanmaları özellikli bir yere ve işleve sahiptir. Şöyle ki: Piramidal hücrelerin aksonlarının başlangıç bölümüne yakın olanları inhibitör temas noktaları olarak işlev görür. Bu Nöronların Yapısı ve İşlevleri

dendritler (bir sepet şekline benzeyen ağaç) presinaptik akson sonlanmaları sepet hücre gövdesi

akson

sepet hücre gövdesi akson presinaptik akson sonlanmaları

dendritler (bir sepet şekline benzeyen dendritik ağaç)

gerçeğe yakın sepet hücre

sepet hücrenin temsili

ŞEKİL 1-3A ve B Sepet nöronlar. Sepet nöronlar, yayvan bir şekilde dallanan dendritik ağaçları sepete benzediği için bu şekilde adlandırılırlar (A’da daha gerçekçi, B’de temsili olarak gösterilmiştir). Bunlar, diğer nöronların somalarıyla çok sayıda inhibitör temas noktaları oluşturmak üzere horizontal olarak yayılan aksonları olan kortikal ara nöronlardır.

presinaptik akson sonlanması

yumrular dendritler

akson

dendritler

hücre gövdesi hücre gövdesi

buket şekilli dendritik ağaç

akson

buket şekilli dendritik ağaç

presinaptik akson sonlanması

gerçeğe yakın buket hücre

buket hücrenin temsili şekli

ŞEKİL 1-4 A ve B Çifte buket hücreleri. Çifte buket hücreleri, vertikal istikamette çift-bombeli, sanki iki çiçek buketine benzeyen, görünümlerinden dolayı bu şekilde adlandırılırlar (A’da daha gerçekçi, B’de temsili olarak gösterilmiştir). Sepet hücreleri gibi, çifte buket hücreleri de korteksteki inhibitör ara nöronlardandır. Bunlar, vertikal olarak uzanan sıkı bir akson demetine sahiptir ve variköz kollateralleri ile diğer çifte buket hücreleri de dahil olmak üzere diğer kortikal nöronların dendritlerini inerve ederler.

Temel Psikofarmakoloji

dikensi nöron hücre gövdesi

akson

presinaptik akson sonlanması

yumrulu dendritler

akson yumrulu dendritler presinaptik akson sonlanması dikensi nöronun şekli

gerçeğe yakın dikensi nöron

ŞEKİL 1-5A ve B Dikensi nöronlar. Dikensi nöronların dendritleri tüm yönlere doğru ışınsal tarzda dağılır ve yoğun bir şekilde yumrularla kaplanmıştır (A’da daha gerçekçi, B’de temsili olarak gösterilmiştir). Dikensi nöronlar çoğunlukla striatumda bulunurlar ve korteks, talamus ve substantia nigra’dan girdi alırlar.

ŞEKİL 1-6 Purkinje hücreleri. Serebellumun Purkinje hücreleri, apikal pozisyonundan yelpaze gibi açılarak yaygın bir şekilde dallanan dendritik ağaçlara ve hücrenin bazal kutbundan çıkan bir tek aksona sahiptir.

tipik Purkinje dendritik ağacı

akson hücre gövdesi

presinaptik akson sonlanması

Purkinje hücresi

nedenle, şamdan nöronlar akso-aksonik sinaps olarak adlandırılan yerlerde sonlanırlar. Piramidal hücre aksonlarının başlangıç kısımları, bir aksonu ateşleyip ateşlemeyeceğine karar vermede en etkili bölgesi olduğundan; şamdan nöronların piramidal nörona en güçlü inhibitör girdiyi temin etme potansiyeli vardır ve hatta piramidal hücrelerin ateşlemesini Nöronların Yapısı ve İşlevleri

dendritler

dendritik ağaç

hücre gövdesi hücre gövdesi

şamdan akson sonlanmaları

şamdan akson sonlanmaları akson

akson

gerçeğe yakın şamdan nöron

şamdan nöronun temsili

ŞEKİL 1-7A ve B Şamdan nöronlar. Şamdan nöron, özgün aksonal yapısından dolayı bu şekilde adlandırılır (A’da daha gerçekçi, B’de temsili olarak gösterilmiştir). Aksonları; her biri ince bağlantı parçalarıyla birbirine bağlanmış aksonal şişkinlikler içeren, vertikal olarak uzanmış fişeklere benzer şekilli akson sonlanmalarına sahip, eski model şamdanlara benzer. Sepet nöronları ve çifte buket hücreleri gibi şamdan nöronlar da korteksteki inhibitör ara nöronlardandır. Aksonlarının “şamdan” sonlanmaları, piramidal hücre aksonlarının başlangıç bölümüyle yakın temasa gelerek, akso-aksonik sinaps olarak adlandırılan yapıları oluşturur. Bu sinaps aracılığıyla şamdan nöron, bir piramidal nörona potansiyel olarak güçlü bir inhibitör girdi temin eder; hatta muhtemelen piramidal hücrenin ateşlemesini tamamen sonlandırır. Çoğu şamdan nöronlar belirli bir piramidal hücreye girdi sağlar ve her bir şamdan nöron, birkaç piramidal hücreye girdi temin edebilir.

tamamen önleyebilmesi bile olanaklıdır. Çoğu şamdan nöronlar belirli bir piramidal hücreye girdi sağlar ve her bir şamdan nöron, birkaç piramidal hücreye girdi temin edebilir.

Bir nöronun işlerliği ve iç işletimi

Hücre içi organeller Nöronun görevlerini yapmak üzere hücre içi organeller ve protein sentezleyen makinelerden, bu materyallerin özelleşmiş moleküler “motorlar” üzerinde dendritlere ve aksonlara taşınmasında rol oynayan süper otobanlara kadar, her biri özelleşmiş işlevlere sahip olan çeşitli iç işletim bölümleri vardır. Özgün nöronal işlevler, nöronun her bir anatomik bölgesi ile ilgilidir (Şekil 1-8). Örneğin, soma ve dendritler birlikte, “alma” işlevine sahip olan somato-dendritik bölgeyi oluşturur. Nöronlar; diğer nöronlardan ve çevreden kimyasallar, hormonlar, ışık, ilaçlar ve benzerleri gibi oldukça geniş çeşitlilik gösteren sinyalleri, bazen eş zamanlı olarak ve bazen de birbirini izleyerek alırlar. Somatik bölge,

Temel Psikofarmakoloji

İşlev

Yapı somatodendritik bölge

alma

dendritler dendritik yumrular

somatik bölge

bütünleştirme kimyasal kodlama

hücre gövdesi soma perikaryon

akson başlangıç bölümü (tepeciği) akson

akson boyunca sinaps

akson tepeciği bölgesi

elektriksel kodlama

aksonal bölge

sinyal iletimi

presinaptik bölge

sinyal çıktısı

presinaptik bölge

sinyal çıktısı

presinaptik elementler

akson sonlanmasındaki sinaps

ŞEKİL 1-8 Nöronların anatomik bölgeleri. Burada gösterildiği gibi nöronların farklı anatomik bölgelerinin özgün işlevleri vardır. Soma ve dendritler, diğer nöronlardan gelen çok çeşitli sinyalleri alan somatodendritik bölgeyi oluştururlar. Somatik bölge gelen bilginin bir kimyasal bütünleyicisi olarak da görev yapar. Postsinaptik dendritlerden gelen sinyallerin şifresi genom (somadaki hücre çekirdeğinde bulunur) tarafından çözüldükten sonra, iç veya dış iletişim için yönlendirilmiş kimyasal sinyalleri kodlar. Aksonun başlangıç bölümü olan akson tepeciği gelen elektriksel bilgiye cevap olarak aksonun ateşleme yapıp yapmayacağını kontrol eden bir elektriksel bütünleştirici olarak görev yapar. Akson bu sinyallerden elektriksel olanlarını membranı boyunca ve kimyasal sinyalleri de kendi içyapısındaki matris içerisinden iletir. Aksonun sonundaki presinaptik bölge, kimyasal ve elektriksel sinyalleri sinyal çıktısına dönüştüren özgün yapılar içerir.

gelen yoğun bilgileri bir araya toplamaya ek olarak, tüm bunların “kimyasal bir bütünleyicisi” olarak da görev yapar. Bunu öncelikle postsinaptik dendritlerinden gelen kimyasal sinyallerin meydana getirdiği birbirini izleyen sinyal elemanları aracılığıyla yapar. Bu sinyal elemanları aynı zamanda, hücre çekirdeğinde yer alan kendi genomu ile doğrudan Nöronların Yapısı ve İşlevleri

çekirdek

Golgi cisimciği

anterograd motor

retrograd motor

polizomlar mitokondri endoplazmik retikulum mikrotübül

peptid/ protein sekretuar granül

nörofilamentler

nörotransmitter sinaptik vezikül

lizozomlar

hücre iskeleti

pre-/postsinaptik kalınlaşma

retrograd vezikül

ŞEKİL 1-9 Nöronal bileşenler. Burada nöronun DNA’sını içeren hücre çekirdeği tarafından üretilen birçok nöronal bileşen betimlenmiştir. Bu bileşenler nöron içerisinde özgün yerlerde bulunur ve özgün işlevlere sahiptir.

iletişim kurarlar (Şekil 1-8). Daha sonra gelen bu kimyasal bilgi yağmurunun şifresi genom tarafından çözülür, okunur ve ardından genom bu bilgiye kendi yanıtını da ekleyerek ya kendi nöronal sınırları dahilindeki iç iletişime, ya da nöronal bağlantıları aracılığıyla dış iletişime yönlendirmek üzere kodladığı kimyasal sinyalleri oluşturur. Bir diğer anatomik bölge, aksonun başlangıç bölümü olarak da adlandırılan “akson tepeciği”dir (Şekil 1-8). Buranın görevi gelen tüm elektriksel bilginin “elektriksel bütünleştirici”si olarak hizmet etmek ve nöronun “ateşleme” yapıp yapmayacağına karar vermektir. Akson tepeciği doğrudan aksonun kendisine bağlantılı olduğundan, elektriksel sinyalleri membranı boyunca ve kimyasal sinyalleri de kendi içyapısındaki matristen iletir. Aksonun sonunda, buraya ulaşan kimyasal ve elektriksel sinyalleri diğer bir nörona sinyal çıktısı olarak dönüştüren özgün yapılar içeren özel bir bölge bulunur. Tüm bunlar nasıl oluşur? Bunlar, birçok özelleşmiş nöronal elementin -en azından işler normal seyrinde sürerken- hep birlikte inanılmaz bir işlevsel uyum içerisinde yönetilmesi sayesinde gerçekleştirilir. İşlevsel bir nöronun çoğu bileşeni Şekil1-9’da gösterilmiştir. Nöron içerisinde bu bileşenlerin nerede bulunduğunun temsili de Şekil1-10’da gösterilmiştir. Bu özelleşmiş elementlerin işlevleri bu bölümün geri kalan kısmındaki şekillerde verilmiştir (1-11’den 1-20’ye kadar olan şekiller). Bu şekillerde nöronal işlevlerde özel roller üstlenen bu özelleşmiş nöronal elementler kısaca tanımlanmıştır. Daha önce de bahsedildiği gibi, nöronun DNA’sını içeren hücre çekirdeği nöronun somasında yer almaktadır ve esasen Şekil 1-9 ve 1-10’da gösterilen tüm bileşenlerin üre-

Temel Psikofarmakoloji

Hücre içi Organellerin Lokalizasyonu hücre iskeleti

kaba endoplazmik retikulum polizomlar

polizomlar

mikrotübül Golgi cisimciği postsinaptik kalınlaşma

lizozom

sekretuar granül sekretuar vezikül

mikrotübül anterograd motor nörofilamentler

retrograd motor

retrograd vezikül hücre iskeleti

sinaptik veziküller

mitokondri

presinaptik kalınlaşma

ŞEKİL 1-10 Nöronal bileşenlerin lokalizasyonu. Burada gösterildiği gibi her nöronal bileşenin işlevi özgündür. Ek olarak her bileşen nöron boyunca farklı olarak dağıtılmıştır. Bu nedenle, nöronun farklı bölümleri farklı işlevlerle bağlantılıdır. Örneğin, protein sentezi polizomlar ve endoplazmik retikulumla ilgili olduğundan hem somada hem de dendritlerde gerçekleşirken, DNA transkripsiyonu sadece somada olur.

Nöronların Yapısı ve İşlevleri

Sitoplazmik/periferal Bir Proteinin Sentezi: Taşımaya Hazır

çekirdek

DNA/ genler serbest polizomlar

periferal protein

ŞEKİL 1-11 Protein sentezi. Bir nöronun yapısal ve düzenleyici molkeüllerinin çoğu proteinlerdir. DNA RNA’ya kopyalandığı zaman iki tip ribozomdan biri tarafından okunabilir: Membrana bağlı olmayan serbest polizomlar veya membrana bağlı olan kaba endoplazmik retikulum. Proteinler ribozomlarda sentezlenir. Sıvıda çözünebildiği için sitoplazmada bulunan periferal proteinler ise serbest polizomlarda sentezlenir ve doğrudan dendritlere ve aksonlara taşınır.

tilmesinden sorumludur. Şekil 1-10’dan da görülebileceği gibi, bu elementler nöronun özelleşmiş yapısı içinde özel bir yerleşim yerine sahiptir ve bu nedenle bazı işlevler nöronun herhangi bir kısmında değil, belli bir kısmında gerçekleşir. Örneğin tüm nükleer DNA transkripsiyonu somada olur, ancak tüm protein sentezi burada gerçekleşmez. Çünkü polizomlar ve endoplazmik retikulumun sentez donanımı somada olduğu kadar dendritlerde de bulunurken aksonlarda neredeyse hiç bulunmaz (Şekil 1-10). Taşıma işleminin yaşamsal işlevleri hem aksonlarda, hem de dendritlerde gerçekleşir. Bununla beraber, taşıma için dendritlerde daha fazla mikrotübül varken, aksonlarda taşıma için daha fazla nörofilament bulunur (Şekil 1-10). Hücre iskeleti destek proteinleri nöron membranları boyunca yerleşmiştir. Presinaptik kalınlaşma proteinleri sadece akson sonlanmalarında bulunurken; postsinaptik kalınlaşma proteinleri sadece dendritlerde, soma membranında ve aksonun başlangıç ve bitiş kısmında bulunur (Şekil 1-10).

Temel Psikofarmakoloji

İntegral Zar ve Sekretuar Proteinler ve Peptidlerin Sentezi: Taşıma için Paketlenmesi

çekirdek

DNA/ genler

ŞEKİL 1-12 Peptid sentezi. İntegral veya sekrete olabilen proteinler veya peptidler gömülmüş proteinlerdir. Bunlar mRNA bu proteinleri sentezleyen ve Golgi cisimciğine gönderilmek üzere veziküller içine paketleyen kaba endoplazmik retikulum tarafından okunduğu zaman üretilir. Bu proteinler daha sonra Golgi cisimciği içerisinde modifiye edilir ve taşınmaya hazır halde sekresyon özelliği olan veziküller içinde paketlenir.

kaba endoplazmik retikulum

Protein sentezi Nöronal işlevlerden çok azı gen aktivasyonu sonucu oluşan protein sentezinden daha önemlidir. Çünkü, nöronun önemli yapısal ve düzenleyici moleküllerinin çoğu proteinlerdir ve işlevsel olarak genomdan aldıkları emirleri taşırlar. Örneğin, genom yeni bir sinaps yapılması emrini verdiğinde proteinler yapı taşlarına dönüşürler. Nöronun reseptörleri ve enzimleri de protein yapısındadır. Proteinler habercileri aktive ederler veya nöronun ihtiyacı olan hemen her şeyi sentezlerler. Bu nedenle, nöronun çeşitli proteinleri yapmaya ve taşımaya yüksek öncelik verecek şekilde organize olması şaşırtıcı değildir. Proteinler hücre içi bir organel olan ribozomlarda sentezlenirler. DNA RNA’ya kopyalandığı zaman, RNA proteinlerin sentezlenmesi için iki tip ribozomdan biri tarafından okunabilir. Bu ribozumların bir tipi membrana bağlı olmadıklarından serbest polizomlar olarak adlandırılır. Diğer tipi ise membrana bağlıdır ve kaba endoplazmik retikulum veya “Nissl maddesi” olarak adlandırılır. Protein sentezi çoğunlukla hücre gövdesinde gerçekleşir (Şekiller 1-11 ve 1-12). Sıvıda çözünebildiği için sitoplazmada bulunan proteinler serbest polizomlarda sentezlenir ve ardından doğrudan ihtiyaç durumuna göre dendritlere ve/veya aksonlara taşınırlar (Şekil 1-11). Bunlar periferal proteinler olarak da adlandırılırlar. Membrana eklenmek için yönlendirilmiş proteinler, integral veya sekresyonla ilgili Nöronların Yapısı ve İşlevleri

Dendritik Protein Sentezi

DNA/ genler periferal protein kaba endoplazmik retikulum

serbest polizomlar

mikrotübül

sekretuar protein

ŞEKİL 1-13 Dendritik protein sentezi. Protein sentezi çoğunlukla hücre gövdesinde gerçekleşir. Bununla birlikte bazı proteinlerin sentezi dendritlerde meydana gelir. mRNA bir şekilde, muhtemelen mikrotübüller aracılığıyla, dendritik yumruların yakınındaki serbest polizomlara ve kaba endoplazmik retikuluma ulaştırılır ve bunlar da daha sonra lokal olarak proteinleri sentezler.

proteinler veya peptidler olarak adlandırılır ve kaba endoplazmik retikulum içinde sentezlenip veziküller içine paketlendikten sonra Golgi cisimciğine sevk edilirler. Burada moleküler olarak “donatılır” ve değiştirilir ve sonunda taşımaya hazır hale gelince, Golgi cisimciğini sekresyon özelliği olan veziküller içerisinde terk ederler (Şekil 1-12). Bazı proteinlerin sentezi dendritlerde meydana gelir (Şekil 1-13). Bu proteinler muhtemelen bilgi alınması, postsinaptik sinyal alımı, sinyal iletim mekanizmaları ve buna benzer dendritlere özgün özelleşmiş işlevlerin uygulanmasında gereklidir. Polizomlar dendritlerde, sıklıkla dendritik yumrulara yakın olarak yerleşmektedir. Somada oluşan RNA bir şekilde dendritlerdeki bu polizomlara eriştirilir. Böylece proteinler dendrite taşınması gerekmeden, sentezlendikten hemen sonra eyleme hazır olabilmek için lokal olarak sentezlenir.

Nöronal taşıma: moleküllerin ve organellerin nöron boyunca alınması ve taşınması Nöronlar işlek bir depo gibi çalışır. Protein ve organellerin üretimini takiben, bu elementler paketlenmeli ve taşınmalıdır. Bunlardan bazıları “acele” posta sistemindeki gibi hızlı bir şekilde gönderilmelidir. Diğer bazıları ise duruma göre“normal posta” hızı ile daha yavaş gönderilir. Aksonlar ve dendritlerdeki yukarı ve aşağı yöndeki çeşitli taşıma sistemleri, her elementin nereye ve ne zaman gitmesi gerektiğine zemin hazırlayan yollar ve köprülerden oluşan bir çeşit nöronal alt yapı oluşturur. Örneğin, sitoplazmik proteinler hem aksonlara hem de dendritlere yavaş taşıma sistemi tarafından gönderilir (Şekil 1-14). Bu sistem gerçekten yavaştır. Burada malzeme taşıma hızı günde sadece 2 mm veya saatte 50-100 µm kadardır. Yavaş taşıma motorları (Şekil 1-14’de çözünür proteinleri taşıyan kaplumbağalar şeklinde gösterilmiştir) hücre iskeleti boyunca tırmanır ve bu

Temel Psikofarmakoloji

Sitoplazmik Proteinlerin Yavaş Taşınımı

TEK YÖN HIZ LİMİTİ

mm/gün

sitoplazmik protein yavaş taşıma motoru

hücre iskeleti

ŞEKİL 1-14 Proteinlerin yavaş taşınması. Protein ve organeller yapıldıktan hemen sonra son hedeflerine taşınmalıdır. Bu yavaş veya hızlı taşıma sistemlerinden biri aracılığıyla gerçekleşebilir. Sitoplazmik proteinler, hücre iskeleti boyunca günde 2 mm veya saatte 50-100 µm hızla tırmanan yavaş taşıma motorları (burada kaplumbağalar şeklinde gösterilmiştir) aracılığıyla gönderilir.

proteinleri yavaşça ve zorlu bir yolculukla hem aksonal hem de sitoplazmik hedeflere ulaştırırlar. İlginç bir şekilde, alt yapı sisteminin kendisi de bu yavaş taşıma sistemi aracılığıyla taşınmaktadır (Şekil 1-15). Bu nedenle, mikrotübüller dendritlere ve aksonlara, nörofilamentler de aksonlara yavaş bir şekilde taşınarak (Şekil 1-15), 1-16’dan 1-20’ye kadar olan şekillerde gösterildiği gibi, diğer elementlerin hızlı taşıma sistemleri yoluyla çabucak taşınmasını sağlayan otobanları oluşturmaktadır. Nöronların Yapısı ve İşlevleri

ŞEKİL 1-15 Mikrotübüllerin ve nörofilamentlerin yavaş taşınması. Yavaş taşıma aynı zamanda hızlı taşıma işlerinde kullanılan organellerin taşınması için de kullanılan bir ulaştırma sistemidir. Bu sistemde mikrotübüller dendritlere ve aksonlara, nörofilamentler de aksonlara yavaş taşınma yoluyla sevk edilirler.

Mikrotübüllerin ve Hücre İskeletinin Yavaş Taşınımı

yavaş taşıma motoru

hızlı taşıma motoru TEK YÖN

sitoplazmik protein

sitoplazmik enzim

HIZ LİMİTİ

mikrotübül

mm/gün hücre iskeleti

nörofilament

Nöronal malzemelerin çoğu Şekil 1-17’de tavşanlar ile gösterilen, hızlı taşıma motorları ile hızlı taşıma sistemlerinde yolculuk yaparlar. Bu malzemeler; mitokondri, nörotransmitterleri içeren sinaptik veziküller, sekresyon özelliği olan proteinleri içeren sekresyon yapan veziküller ve reseptörlerden enzimlere, iyon kanallarına, taşıma pompalarına ve daha pek çok diğerlerine kadar hemen her çeşit proteinleri içermektedir. Bu malzemelerin taşınması aksonlar ve dendritlerdeki nöronal faaliyetlerin normal iletim esnasında tüketmiş olduğu kaynakların yerine konmasına da olanak sağlar. Bir hızlı taşıma sistemi (1-17’den 1-20’ye kadar olan şekillerde “tavşan” ile gösterilen) salgılanabilen proteinlerle dolu membrana-bağlı sekresyon yapan vezikülleri günde yaklaşık 200 mm civarında, fakat sadece somadan akson sonlanmasına doğru “anterograd” yönde (ileriye doğru) ve Şekil 1-17’de “güney yönündeki şeritler” şeklinde gösterilen yönde taşır. Aynı

Temel Psikofarmakoloji

Hızlı Taşıma için Materyal Çeşitleri

reseptörler

mitokondri

sinaptik veziküller

enzimler

büyüme faktörü

anterograd sekretuar veziküller

iyon kanalları

nörotransmitter nörotransmitterler peptid büyüme faktörü

retrograd sekretuar veziküller

eski mitokondri

geri alım pompaları (nörotransmitter taşıyıcıları)

peptidler

ŞEKİL 1-16 Hızlı taşınma ile sevk edilen materyal çeşitleri. Hızlı taşıma sistemlerinde taşınanlar yani yolcular mitokondri, nörotransmitterleri içeren sinaptik veziküller, sekretuar proteinleri içeren sekresyon özelliği olan veziküller, reseptörler, enzimler, iyon kanalları, geri alım pompaları ve diğer proteinlerdir.

zamanda zıt istikamette de, “retrograd” (geriye doğru) olarak bilinen ve Şekil 1-18’de “kuzey yönündeki şeritler” olarak gösterilen bir taşınma da mevcuttur. Ancak, retrograd taşınma diğerinin yaklaşık yarısı hızında gerçekleşir. Kullanılmış ve atılmış proteinlerin ve organellerin lizozomlarda tahrip edilmek üzere akson sonlanma ucundan hücre gövdesine taşınması ile ilişkilidir. Retrograd sistem aynı zamanda sinapstan büyüme faktörleri ve virüsleri alıp bunları somaya göndererek, genoma kimyasal yolla sinyal iletebilir (Şekil 1-18). Diğer bir hızlı taşıma sistemi de nörotransmitterlerin sentez, metabolizasyon ve kullanımı için gerekli teçhizatı taşır. Monoaminler gibi düşük moleküler ağırlıklı nörotransmitterlerin taşınmasında olduğu gibi, bunların tüm sentetik malzemesini kapsar. Nitekim, bu nörotransmitterler sadece somada üretilip akson terminaline gönderilmez, aynı zamanda akson ucunda buraya gönderilen sentetik enzimlerden de lokal olarak yapılırlar (Şekil 1-19). Bu önemlidir, çünkü bu nörotransmitterlerin kullanım hızı, bunların somadan, “hızlı” taşıma sistemiyle dahi, akson boyunca taşınma hızından daha fazla olabilir. Bu nedenle nörotransmitterler paketlenip presinaptik nörondaki veziküllerde depolanır ve sanki dolu bir silah gibi ateşlemeye hazır olarak tutulurlar. Salıverilen monoaminleri tekrar yakalayan geri alım pompaları (monoamin taşıyıcısı) presinaptik nöronda bulunurlar ve böylece bir nöronal iletimde kullanılan monoaminler, takip eden bir nöronal iletimde tekrar kullanılmak üzere geri alınabilirler. Bu nöropeptidlerin nöronal iletimdeki Nöronların Yapısı ve İşlevleri

hızlı taşıma motoru

yavaş taşıma motoru

mitokondri sinaptik vezikül

anterograd vezikül Güney istikametindeki şeritlerde

200

Hız Limiti

iyon kanalı

mm/gün

enzim

reseptör

mikrotübül

hücre iskeleti

Şekil 1-17 Hızlı anterograd (ileri doğru) taşınma. Burada çeşitli nöronal elementlerin aksonal hedeflerine hızlı taşıma yoluyla ulaştırılması gösterilmiştir. Salgılanacak proteinlerle dolu membrana-bağlı sekresyon özelliği olan veziküller günde 200 mm hızla, anterograd istikamette (burada güney istikametindeki şeritler olarak gösterilen) somadan akson sonlanmasına doğru taşınırlar.

Temel Psikofarmakoloji

hızlı taşıma motoru

lizozom

eski mitokondri

eski sinaptik vezikül

retrograd vezikül

Güney istikametindeki şeritlerde Hız Limiti

100

büyüme faktörü

mm/gün

mikrotübül

hücre iskeleti

büyüme faktörünün retrograd taşınması

ŞEKİL 1-18 Hızlı retrograd (geriye doğru) taşınma. Hızlı taşınma aynı zamanda zıt yönde de 100 mm hızla gerçekleşir, bu da retrograd taşınma olarak bilinir (şekilde kuzeye doğru giden hat olarak ifade edilmiştir). Retrograd taşınma ile kullanılmış ve atılmış proteinler ve organeller lizozomlarda tahrip edilmek üzere, akson sonlanma ucundan hücre gövdesine taşınır. Ek olarak, büyüme faktörleri ve virüsler sinapstan somaya gönderilerek, genoma kimyasal yolla sinyal iletebilir.

Nöronların Yapısı ve İşlevleri

hızlı taşıma motoru

aminoasit dekarboksilaz

100

Hız Limiti

triptofan hidroksilaz

mm/gün monoamin oksidaz

sinaptik vezikül serotonin

geri alım pompası inaktif metabolik

ŞEKİL 1-19 Hızlı taşınma: Düşük moleküler ağırlıklı nörotransmitter teçhizatı. Diğer bir hızlı taşıma sistemi nörotransmitterlerin sentez, metabolizasyon ve kullanımı için gerekli teçhizatı taşır. Monoaminler gibi düşük moleküler ağırlıklı nörotransmitterlerin üretiminde rol alan enzimler akson sonlanmasına taşınır. Bu nörotransmitterler hem somada hem de lokal olarak akson terminalinde yapılabilir. Ek olarak, geri alım pompaları salıverilen nörotransmitterleri sonraki bir nöronal iletide tekrar kullanmak için geri alabilir. Bu önemlidir, çünkü bu nörotransmitterlerin kullanım hızı bunların somadan taşınma hızından daha fazla olabilir.

Temel Psikofarmakoloji

primer mRNA

pre-pro peptid geni prepropeptid mRNA

hızlı taşıma motoru

pre-pro peptid propeptid

100

Hız Limiti

peptid

mm/gün dönüştürücü enzim büyük yoğun dolgulu vezikül endoplazmik retikulum katabolik peptidaz inaktif metabolit

ŞEKİL 1-20 Hızlı taşınma: Daha büyük nöropeptid teçhizatı. Düşük moleküler ağırlıklı nörotransmitterlerin aksine, daha büyük nöropeptidler sadece somada sentezlenir ve presinaptik nörona tekrar geri alınamaz. Bununla birlikte, peptid nörotransmitterler genellikle çok daha yavaş salıverilirler ve bu durum nörotransmitterlerin somadan geniş ve yoğun-içerikli veziküller içerisinde taşınmasına izin verir.

Nöronların Yapısı ve İşlevleri

Özet

işlevlerinin tersi bir durumdur (Şekil 1-20). Burada, yüksek moleküler ağırlıklı peptidler sadece somada sentezlenir ve presinaptik nörona geri alım pompası tarafından tekrar alınamazlar. Neyse ki, peptid nörotransmitterler genellikle çok daha yavaş salıverilirler ve böylece bu nörotransmitterlerin somadan geniş ve yoğun içerikli veziküller içerisinde taşınması talebi karşılanabilir (Şekil 1-20). Bu bölümde çeşitli nöron tiplerinin yapısı ve işlevleri tanımlanmıştır. Her ne kadar tüm nöronlarda bazı yapısal benzerlikler ortaksa da; bazı nöronlarda somalarının, dendritik ağaçlarının ve aksonlarının şekilleri gibi pek çok özgün yönler bulunmaktadır. Bu bölümde ayrıca nöronun çeşitli elemanlarının; önemli nöronal proteinleri sentezlemek, proteinleri ve diğer hayati malzemeleri nöron boyunca taşımak gibi özelleşmiş işlevleri gerçekleştirmek için nasıl birlikte çalıştıkları da gözden geçirilmiştir. Normal nöronların yapı ve işlevlerinin anlaşılması; çeşitli psikiyatrik hastalıklarda nöronlarda neyin hatalı olduğunun ve yine çeşitli psikiyatrik hastalıkların tedavisinde ilaçların nöronları nasıl etkilediğinin anlaşılmasına sağlam bir zemin temin edebilir.

Temel Psikofarmakoloji