C A P Í T U L O 11
Lesiones y estados precancerosos Generalidades
Liquen plano
Displasias y disqueratosis
Fibrosis oral submucosa
Leucoplasias
Leucoedema
Lesiones producidas por tabaco y alcohol
Síndrome de Plummer-Vinson
Queratosis actínica
GENERALIDADES Alteraciones tisulares en cuya evolución puede desarrollarse una neoplasia maligna se pueden presentar en la cavidad oral, desde la mucosa labial externa al límite posterior de la mucosa bucal. Pueden presentarse esas alteraciones tisulares como lesiones aisladas o formar parte de cuadros morbosos más extensos. Desde el punto de vista odontoestomatológico, las lesiones y estados precancerosos tienen importancia p r i m o r d i a l precisamente por su potencialidad maligna y deben ser bien conocidos, pues de eUo depende la salvaguarda de la vida de los pacientes y debemos mantener una atención prioritaria a estas condiciones patológicas (lesiones y estados precancerosos) para conseguir un diagnóstico precoz e instaurar la terapéutica oportuna. Las observaciones de que algunos cánceres eran precedidos por determinadas lesiones o surgían en personas con otras enfermedades previas fueron realizadas por Darier y Ménétrier (según P. Masson), que hablaron de «precursores» de cáncer. Tanto las «lesiones» como los «estados» precancerosos son situaciones clínicas en las que está
Xeroderma pigmentoso Consideraciones terapéuticas
demostrado estadísticamente la posibilidad de que subsiguientemente se produzca una neoplasia maligna. El término de «lesión» lleva implícito u n concepto de focalidad, pero las lesiones pueden ser simultáneamente múltiples o m u y extensas, de hecho hay alteraciones estructurales patológicas que adquieren u n ámbito universal, presentándose como afectaciones difusas y .con esta connotación de extensión se introduce el concepto de «estado». Lesiones y estados precancerosos son definidos por la Organización M u n d i a l de la Salud como aquellas situaciones que se asocian con u n aumento importante del riesgo de contraer cáncer. Insistió Pelayo Correa y después Morson, Sobin y otros autores en la importancia que tiene el hecho de que estas lesiones y estados precancerosos son condiciones que algunas veces preceden al cáncer pero que inevitablemente no conducen a él. Sería por ello más correcto referirnos a estas condiciones como «cancerizables» y no como «precancerosas». Etiopatológicamente Eder distingue tres grupos: 1.
Disposiciones patológicas congénitas, como el xeroderma pigmentoso.
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• CAPÍTULO 11
2. Alteraciones tisulares adquiridas como la fibrosis oral submucosa. 3 Enfermedades crónicas en las que se observa cancerización como complicación, tal como la sífüis en sus localizaciones bucales del período terciario. Cuáles son las lesiones y estados que deben considerarse cancerizables es una cuestión a debatir, pues la referencia obliga a términos estadísticos, lo que hace que no haya acuerdo unánime, pero sobre una cuestión queremos llamar la atención: no deben incluirse como lesiones o estados precancerosos aquellos procesos que son ya verdaderas neoplasias malignas como la enfermedad de Bowen o la eritroplasia de Queyrat. La papilomatosis oral florida de Rock y Fisher (1960) es en la actualidad considerada, con los criterios más fundamentados, una variedad o forma afín del carcinoma verrugoso de Ackerman, por lo que también la excluimos de este capítulo. Igualmente la melanosis circunscrita de Dubreuilh a pesar de ser conocida como «melanosis precancerosa» es realmente una forma incipiente de melanoma que según Wayte y H e l w i g se transforman en u n 50 % en melanomas invasivos que tardíamente dan también metástasis. La denominación de lesiones precancerosas a procesos histopatológicos malignos que no han traspasado la membrana basal tiene, pues, solamente significación clínica y la trascendencia de que no habiendo vasos linfáticos n i hemáticos en el epitelio si la extirpación del tumor es completa, con límites quirúrgicos no afectados al no haber infiltración n i posibilidad de metastatización el proceso se cura.
Displasia denota alteración de la formación tisular, lo que aplicado a epitelios de revestimiento supone perturbación de las relaciones intercelulares, anormalidad de la estratificación, polaridad celular, conformación general y de la unión epitelio coriónica. Atendiendo a la localización, cantidad e intensidad de las alteraciones observadas en la displasia epitelial, clásicamente, podemos distinguir tres grados (Waldron 1975, Rywlin 1989, Pindborg 1997, Warnakulasuriya 2001): a) Displasia leve. Las alteraciones epiteliales se producen únicamente en el tercio basa! del espesor del epitelio (hilera basal e hileras parabasales). Se aprecian hasta dos rasgos displásicos. b) Displasia moderada. Los cambios afectan a los dos tercios inferiores del epitelio oral. Hay presencia de entre dos y cuatro rasgos displásicos. c) Displasia severa o grave. Los cambios afectan a más de dos tercios del espesor del epitelio, sin llegar a afectarlo por completo. Se pueden afectar más de cinco rasgos displásicos. Disqueratosis significa alteración del proceso de queratinización. Los epitelios pavimentosos poliestiatificados que revisten la cavidad bucal pueden ser, como hemos visto, queratinizados y no queratinizados. La presencia anormal de queratina en estos últimos pueden suponer un proceso de adaptación celular y ortoqueratosis y se denomina metaplasia escamosa o epidermoide. En las diqueratosis hay anormalidades cuantitativas en la síntesis de queratina, estrato granu-
D l S P L A S I A S Y DISQUERATOSIS Los diagnósticos de displasia y disqueratosis se establecen mediante la observación microscópica de las muestras titulares. Inversamente, el diagnóstico de leucoplasia es m u y impreciso pero se establece mediante la observación macroscópica, por lo que tienen una utilidad clínica inmediata. Deben considerarse lesiones precancerosas las que presentan displasia, disqueratosis y atipias celulares.
Fig. 11-1. Displasia y disqueratosis severa del epitelio de la mucosa labial. (Tr. Masson X125).
LESIONES Y ESTADOS PRECANCEROSOS • 2 4 1
Fig. 11-3. Úlcera bucal con atipias. El epitelio regenerativo marginal de esta úlcera y algunos islotes restantes en la escara necrótica presentan atipias y mitosis, configurando un cuadro de displasia moderada. (HE X312).
Fig. 11-2. Displasia severa con disqueratosis, atiplas cariocitoplasmáticas y degeneración coilocítica (vacuolización intensa citoplasmática que puede ser inespecífica, como en este caso, o indicativa de infección por ADN-virus, tipo papiloma). (Tr. Masson X160).
loso irregular, estrato lúcido anormalmente presente, pérdida de la homogeneidad de la queratinización y paraqueratosis (conservación de núcleos en las escamas celulares del estrato córneo. Las atipias celulares son modificaciones de forma, tamaño y cromaticidad de las células, lo cual hace que las afectadas sean distintas de sus congéneres «típicas». Hay realmente una gradación en estos cambios de forma, tamaño y cromaticidad que van de las variaciones morfológicas mínimas a las monstruosidades celulares características de las neoplasias malignas (figs. 11-1 y 11-2). La evaluación del ritmo mitótico es también esclarecedora de la naturaleza del proceso que se observa. El aumento del número de células en división indica u n esfuerzo regenerativo tisular que debe mantenerse dentro de las pautas directivas generales de la economía, pero al sobrepasarse se produce hiperplasia, resultando aumen-
to del número de elementos celulares y consiguientemente aumento volumétrico estructural. Las figuras mitóticas son normales en estas situaciones (fig.11-3). En las lesiones preneoplásicas además de u n mayor ritmo mitótico, comienzan a observarse cambios menores en la regularidad de los movimientos mitóticos, pero, naturalmente, m u y alejados aún de las anormalidades mitóticas, extremas características de la malignidad tumoral. Grados variables de displasia, disqueratosis, atipias celulares y modificaciones por incremento del ritmo mitótico se observan en muchas lesiones bucales, su adecuada identificación y evaluación es clave para determinar la posible potencialidad cancerosa del proceso. La biología molecular, en especial con las técnicas de hibridación in situ e inmunohistoquímica, están permitiendo encontrar parámetros de fiabilidad en ese sentido. Puede demostrarse que la transformación de prooncogenes se realiza por activación, sobreexpresión o mutación. En lesiones precancerosas orales, Eversole y Sapp (1993), en la Universidad de California en los Ángeles, han demostrado la activación de c myc y presencia de la oncoproteína nuclear correspondiente. La expresión de c myc se correlaciona con la transformación progresiva hacia el carcinoma oral. También Cruz y cois. (2002) confirmaron, hallazgos previos de que la inmunoexpresión del p53 suprabasal tiene u n alto valor predictivo positivo para la detección de lesiones orales potencialmente malignas; sin embargo, debido a la baja
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sensibilidad, la evaluación por inmunohistoquímica del p53, es una prueba que todavía no se puede considerar que sustituya a la valoración de la displasia en el diagnóstico de «lesión oral potencialmente maligna». Zhang y Zhang (1999) subrayaron la estrecha relación entre la expresión del gen de la telomerasa y el grado de malignidad de la mucosa oral; además, podría jugar u n papel crucial en la progresión del cáncer oral ya que se reactiva frecuentemente en las fases más avanzadas de las lesiones precancerosas. El gen p21, que se sabe que inhibe a las ciclinas dependientes de cinasas, juega u n papel importante induciendo el arresto del crecimiento celular, la diferenciación terminal y la apoptosis. Las alteraciones en este gen también pueden afectar la regulación de estos procesos e incrementar la susceptibilidad para el cáncer como señalan Rallan y cois. (2000), entre otros autores. Según Choi y cois. (2003), la sobreregulación del gen p21 y la infrarregulación del p27 se asocia con el desarrollo temprano de cánceres de la cabeza y cuello. Se utilizan variados sistemas de clasificación que conjugan estos parámetros, uno m u y sencillo y utilizado consiste en añadir al nombre de la entidad o proceso lesional el calificativo «con displasia» que se evalúa en «leve», «moderado» y «grave». Las lesiones que presentan displasia grave siguen siendo procesos benignos, pero lindan con la malignidad tumoral. La experiencia acumulada por la observación clínica y evolutiva da lugar a extensas series casuísticas en las que se detallan porcentualmente las transformaciones malignas de los distintos procesos. Esta malignización puede ser incidental, por ejemplo, en el leucoedema de Sandstead y Lowe o alcanzar proporciones superiores al 10 % de los casos como en la queilitis erosiva o abrasiva de Manganotti. Sintéticamente debemos indicar que en las distintas series casuísticas se citan evoluciones malignas con frecuencia variables según los autores de los siguientes procesos: estados precancerosos como el xeroderma pigmentoso de Kaposi, la disqueratosis congénita, el síndrome de Plummer-Vinson o de Kelly-Patterson y el lupus eritematoso crónico discoide. Procesos inflamatorios, ulcerosos diversos como la sífilis intersticial difusa de la mucosa bucal que puede aparecer en el período luético terciario; liquen plano erosivo; úlceras inespecíficas como hiperplasia de los bor-
des; las lesiones debidas al tabaco (queratosis palatina tabáquica) y alcohol; queratosis y elast?sis actínica y fibrosis oral submucosa. El centro colaborador de referencia de la Organización M u n d i a l de la Salud para las lesiones orales precancerosas incluye entre éstas, además de la leucoplasia al carcinoma in situ, hmtroplasia, estomatitis por nicotina, liquen plan®,, candidiasis, lupus eritematoso, lesión yugal p*r mordedura, nevo esponjoso blanco yfibrosisonC submucosa. Reiteramos nuestra opinión de qn« no deben incluirse como lesiones precancerosas aquellas en las que ya ha ocurrido una transfírmación maligna y que por consiguiente son ya verdaderamente carcinomatosas (carcinoma k situ, enfermedad de Bowen, eritroplasia de Queyrat y melanosis circunscrita de Dubreuilh» lentigo maligno de Hutchinson). En este capítulo profundizaremos en lis modificaciones clínicas y anatomopatológicas (macroscópicas y microscópicas) que en estas lesiones precancerosas son premonitoras de una evolución desfavorable.
LEUCOPLASIA En la mucosa lingual, Schwimmer en 1877 describió la «leucoplasia bucalis», y este concepto de placa blanquecina preneoplásica con el término de leucoplasia fue recogido por otros especialistas, ginecológicos, urológicos, endoscopistas, etc., J alcanzó gran difusión e importancia, sobre toé* entre los colposcopistas, pero al convertirse en ai «cajón de sastre» incluyendo entidades muy diversas, se desacreditó cayó en desuse. Actualmente el término «leucoplasia» se utílka clínicamente, sin valor histopatológico, y de acuerdo con la definición de Pindborg debe entenderse por leucoplasias bucales las lesiones blanquearas de la mucosa oral que teniendo más de 5 mmde diámetro no se desprenden por frotamiento i pueden adscribirse a otra entidad concreta. La coloración blanquecina nacarada de las leucepíisias depende de los cambios de espesor y queratinización del epitelio que perdiendo totalmente su transparencia impide que se produzca la car»*rística coloración rosácea dependiente del contendo hemático de los vasos subyacentes (fig. 1H)Í
LESIONES Y ESTADOS PRECANCEROSOS •
Fig. 11-4. Leucoplasia retrocomisural. En los aspectos macroscópicos, por visualización directamente en el paciente, se basan las clasificaciones de las leucoplasias. La OMS distingue formas homogéneas, moteadas y ulceradas, Bánóczy separa la forma erosiva de la ulcerada y Grinspan clasifica las leucoplasias en maculosas, queratósicas y verrugosas. Estos términos descriptivos tienen su trasunto microscópico que diferenda distintas entidades con significación m u y diversa. Las formas homogéneas suelen corresponder a hiperqueratosis simples, otras veces a displasias epiteliales con disqueratosis y otras aún a carcinomas in situ. Las formas moteadas y maculosas se han visto frecuentemente asociadas a candidiasis, las queratósicas y verrugosas incluyen m u y diversos procesos que van desde la metaplasia epidermoide al carcinoma escamoso infiltrante. Lógicamente la verdadera naturaleza de la leucoplasia sólo puede establecerse fehacientemente mediante el estudio microscópico y toda suposidón previa a éste es aventurada. Sin embargo, es notorio para el profesional experto que la induración que se palpa subyacentemente a placas leucoplásicas es sugestivo de carcinoma invasor. Asimismo, las erosiones, ulceraciones, agrietamientos con cambios de coloración presentándose zonas más rojizas alternantes con áreas más blanquecinas son sospechosos de malignización. El porcentaje de malignización varía entre los diferentes autores, y así para Metha es el 0,4 %, Pindborg 4,4 %, Silverman 6 %, Mela y Mangini 3,5 %, Sugar y Banoczy 5,8 % en períodos que van de 0 a 11 años. Pindborg señala que con tratamiento médico el 20 % de las leucoplasias desaparecía; el 17,8 % mejoraba; el 45,3 % no tenía modificaciones; el 3,3 % progresaba, y el 4,4 % se transformaban en cáncer en u n período entre 4
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meses y 6 años. Parece ser que las diferentes leucoplasias tienen una potencialidad de malignización diferente, por lo que es necesario proceder a la biopsia, en especial en zonas peligrosas y ante causas etiológicas conocidas como tabaco, alcohol, irritación, etc. Las lesiones blancas de la mucosa bucal que reúnen las características macroscópicas descritas por Pindborg para tipificarse como leucoplasias son solamente del 10 al 15 % según distintas series. Puesto que estos criterios de tipificación son dependientes de la observación clínica directa, no es procedente aplicar otros datos de tipo microscópico para restringir el concepto de leucoplasia, por ejemplo, al exigir que exista disqueratosis. Este parámetro sólo puede establecerse mediante el uso del microscopio óptico y con ese nivel de observación procede diagnosticar entidades concretas. En este sentido cabe recordar una situación análoga que se da con el término endoscópico de «pólipo» para referirse a masa pediculada o sésil que hace relieve en una luz ductular y que tras estudio microscópico resulta corresponder a entidades tan diversas como angiogranulomas, papilomas, adenomas, fibromas, carcinomas, etc. Establecer una gradación en las leucoplasias bucales como se hace en las de cérvix uterina es también opinable. En las leucoplasias bucales hay distintas clasificaciones en grados (en tres, cuatro y cinco), que se establecen tras estudio microscópico. Así, la alteración epitelial evaluada en cinco grados sería: I. II. III. IV. V.
Leucoplasia con queratosis simple. Leucoplasia hiperplásica (fig. 11-5). Displasia. Carcinoma in situ. Carcinoma invasor (fig. 11-6).
Dada la heterogeneidad de entidades que se agrupan dentro de las leucoplasias, tampoco es procedente intentar aproximación etiopatogénica, pues habría que considerar causas tan dispares como la hipovitaminosis A y B, factores i n m u nológicos, carcinogénicos, agentes irritativos, etc. Algunas lesiones que clínicamente se percibieron como leucoplasias bucales fueron diagnosticadas microscópicamente como enantema sifilítico o como xantomas. Una variante importante de los últimos años es la leucoplasia vellosa de localización en el
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m * • -
Fig. 11-6. Leucoplasia lingual con carcinoma epiá>rmoide.
L E S I O N E S P R O D U C I D A S POR TABACO Y ALCOHOL Fig. 11-5. Leucoplasia debida a hiperplasia epitelial con aueratosis. (Tr. Masson X160). borde lateral de la lengua en pacientes con SIDA. Se presenta como lesiones blancas que no se desprenden al pasar una gasa, en forma de empalizada, siguiendo los pliegues del borde de la lengua. Su presencia puede llevar al diagnóstico precoz de una infección por HTV, aunque generalmente el paciente tiene otra clínica demostrativa del proceso morboso. Se ha comprobado la presencia del virus de Epstein-Barr en estas lesiones. Es necesario aclarar que la presencia de una leucoplasia vellosa no es patognomónica de SIDA, ya que Greenspan (1989) describió u n caso presente en u n trasplantado de riñon con H I V negativo. Greenspan (1984) describió una importante asociación con papilomavirus y virus del grupo herpes. La histopatología es algo diferente. Se presenta hiperplasia epitelial, acantosis, hiperqueratosis que produce una superficie rugosa. Las proyecciones producen la imagen pilosa que ha dado nombre a la lesión. El tratamiento sería con altas dosis de aciclovir.
El tabaco y los licores contienen sustancias irritantes y potencialmente carcinógenas para la mucosa bucal. El fumador empedernido, especialmente si tiene el hábito de fumar con la brasa invertida (hacia dentro), lo que produce un efecto carcinógeno de adición a consecuencia de la acción térmica de la combustión; el mascador contumáz de tabaco y el «bebedor» que acostumbra a retener licores de alta gradación alcohólica en la cavidad bucal sufren daños en las mucosas que ocasionalmente pueden derivar hacia lesiones precancerosas y sufrir transformación maligna finalmente. Las lesiones incipientes son generalmente de tipo inflamatorio crónico, estomatitis nicotínica, por ejemplo, regresan prontamente al cesar el hábito alcohólico o tabáquico. La queratosis palatina tabáquica (leukokmlosis nicotini palati) es una lesión más severa ocasionada por el chorro de humo de las pipas sobre el paladar. También se produce en fumadores inveterados tanto de cigarrülos como de cigarros tip» habano. Además de inflamación crónica en el corion se produce hiperqueratosis y oclusión ductal de glándulas salivares intrínsecas, con lo
LESIONES Y ESTADOS PRECANCEROSOS •
que resultan quistes de retención. La mucosa palatina aparece mamelonada como consecuencia de estos quistes y adquiere una coloración pardo oscura debida a la impregnación por el alquitrán que contiene, como ya demostraron a principios del siglo XX Yamigawa e Ichikawa, hidrocarburos policíclicos condensados altamente carcinógenos que de surgir ulceración como consecuencia de necrosis focales de la mucosa con lo que se añade una hiperplasia marginal reparativa. El fumar con la brasa invertida porque el medio ambiente es m u y lluvioso o por simple costumbre local suma aún, como ya hemos señalado, u n efecto físico de tipo térmico indeseable que puede llegar a ocasionar quemaduras, y recuérdese que sobre cicatrices residuales de quemaduras pueden surgir carcinomas como ocurre en la úlcera maligna de Marjolin o el llamado cáncer de kangri (el kangri es u n cestillo con brasa que se usa en la india para calentarse).
QUERATOSIS A C T Í N I C A En la mucosa labial externa se producen lesiones queratósicas solares análogas a las de otras localizaciones cutáneas. El labio inferior es más frecuentemente afectado por razones obvias de mayor insolación. Las displasias epiteliales severas de las queratosis actínicas de los labios presentan intensas atiplas celulares que hacen ocasionalmente difícil el diagnóstico histopatológico diferencial con carcinoma in situ. En el corion subyacente a una queratosis actínica se observan además fenómenos involutivos de la sustancia intercelular amorfa y forme, con degeneración basófila de la colágena y elastosis. Puede haber también proliferación de células melárúcas con hiperpigmentación, lo que induce a error en la valoración macroscópica. N o se ha establecido aún la potencialidad de las queratosis actínicas en relación al atipismo celular que presentan. Muchas veces se manifiesta con la aparición de una costra que el paciente retira y que vuelve a aparecer al poco tiempo. Es frecuente que colocar el cigarrillo o la pipa en el mismo lugar sea un factor irritativo, pero el sol en labradores y marineros juega u n papel esencial en esta patología . La radiación ultravioleta del espectro
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provoca alteraciones celulares tanto en el epitelio como en el conectivo subyacente. La región expuesta al sol del labio inferior aparece más fina y atrófica. La posibilidad de que con los años se presente u n carcinoma en el borde Ubre del labio inferior es bastante , lo que debe llevar a evitar los irritantes locales como pipa, cigarrillos alcohol, que agravarán la potencialidad maligna de la queratosis actínica.
L I Q U E N PLANO Esta enfermedad, de la que tan buenas descripciones nos legaron Hipócrates y Celso, debe considerarse también en este capítulo por su demostrada capacidad de transformación maligna. Se han comunicado casos clínicos de carcinomas epidermoides que surgieron sobre las típicas formas de liquen plano de Wilson, con sus características estrías reticulares de Wickham, sobre liquen rojo de v o n Hebra o atrófico y, sobre todo, en las formas erosivas (fig. 11-7) y ulcerosas. Las localizaciones más frecuentes son la mucosa yugal, la palatina y la lingual. En la concomitancia de diabetes mellitus y liquen plano oral demostraron Bagan y cois. (1993) una mayor localización de las lesiones en la lengua, coincidiendo además en estos pacientes la forma atroficoerosiva. El porcentaje de transformación maligna no se ha establecido claramente y varía mucho en las distintas series que se han comunicado. Probablemente la incidencia real de malignización de lesiones de liquen es inferior al 5 % de los casos.
Fig. 11-7. Liquen erosivo.
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Fig. 11-9. Sialodoquitis Masson X360).
crónica
por liquen. (§
Fig. 11-8. Liquen en la mucosa bucal. Infiltrado inflamatorio en banda a nivel de la unión epiteliocoriónica. (HE X400). El cuadro histopatológico del liquen es característico. Infiltración inflamatoria dispuesta en banda a nivel subepitelial. Con las técnicas de microscopía convencional se identifican como células inflamatorias más abundantes a los linfocitos, histiocitos y células plasmáticas (fig. 11-8). Incidentalmente se encuentran también monocitos, células cebadas, neutrófilos, y si se produjo ulceración o erosión, abundantes eosinófilos. Los conductos secretores de glándulas salivales que atraviesan una zona de mucosa bucal afecta de liquen, presentan una sialodoquitis crónica (fig. 11-9). Identificar la naturaleza precisa de los tipos celulares presentes en el infiltrado inflamatorio del liquen y las proporciones concretas de las distintas células, tanto en el corion como en las emigradas por exocitosis hacia el epitelio, ha sido objeto de numerosos trabajos. Destacamos en España los de Bagán y cois. (1985, 1988), Bermejo y cois. (1990), Cerero y cois. (1991) y Bascones y cois. (1992). La mayor cantidad de
Fig. 11-10. Linfocitos T4 del infiltrado en el liquen (PAP.CD4 X130) en estados precancerosos. células inflamatorias en el corion son linfocitos T4 (CD4) o cooperadores inductores (fig. 11-1% linfocitos T8 (CD8) o supresores citotóxicos y la proporción entre C D 4 / C D 8 variable entre 2,1/1 a 2,5/1. Los linfocitos CD4 activados secretan interlecinas que activan a los linfocitos citotóxicos que agreden a las células epiteliales suprayacentes, en especial si se encuentra el antígeno
LESIONES Y ESTADOS PRECANCEROSOS •
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Fig. 11-11. Células de Langerhans en el epitelio pavimentoso de la mucosa oral en paciente afecto de liquen. (PAP. IA X425). epitelial de histocompatibilidad H L A - D R . Las células de Langerhans actúan como «presentadoras de antígenos» y pueden demostrarse con anticuerpos sus características prolongaciones dendríticas (fig. 11-11). El anticuerpo marca también linfocitos T activados del infiltrado inflamaterio, monocitos, linfocitos B y macrófagos. Cuando el epitelio pavimentoso está conservado suele presentar acantosis con ortoqueratosis y paraqueratosis. Es típica la disposición de las crestas epiteliales en «dientes de sierra» con engrasamiento de los extremos, la vacuolización y difuminación de la membrana basal, presencia de vacuolas en los estratos epiteliales básales, la observación de cuerpos apoptóticos, llamados cuerpos de Civatte. Otras alteraciones observables en las lesiones de liquen son la variación en el espesor del epitelio, en la misma zona, la exocitosis leucocitaria y la posible formación hacia liquen erosivo. Un problema debatido y polémico es el liquen displásico, cuya naturaleza y características clínico-evolutivas han sido estudiadas por nuestro grupo de trabajo (Cerero, 1991). En una serie de 55 pacientes con liquen bucal encontramos que diez de ellos presentaban además displasia epitelial. El infiltrado inflamatorio, la vacuolización basal, los cuerpos de Civatte, etc., n© son diferentes de las lesiones usuales encontradas en el liquen bucal. El marchamo histopatológico del liquen displásico lo dan las siguientes modificaciones epiteliales: I ) Pérdida de la alineación celular en los sucesivos estratos. 2 ) Anisocariosis moderada. 3 ) Aumento del número de mitosis con presencia de anormalidades
Fig. 11-12. Liquen displásico. Obsérvense, además de las típicas lesiones de liquen (inflamación crónica subepitelial, vacuolización basal, etc.), la presencia de mitosis y la alteración en la estratificación del epitelio. (Tr. Masson X360).
leves (fig. 11-12). En estos casos debe vigilarse la evolución ya que el estudio biópsico secuencial ha demostrado incontrovertiblemente la transformación sucesiva de liquen, liquen displásico, carcinoma «in situ» y carcinoma epidermoide rnicroinvasor. Es pues razonable suponer una mayor potencialidad de malignización a los liqúenes con displasia epitelial que son por tanto lesiones precancerosas.
FIBROSIS ORAL SUBMUCOSA
a
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a
Enfermedad observada en la India y otras zonas del sureste asiático. A u n q u e afecta sobre todo a hindúes, no se han determinado factores
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genéticos relacionándose más con el hábito de mascar tabaco y nuez. Clínicamente destaca la rigidez de toda la mucosa bucal y de zonas más profundas del fibroconectivo submucoso, dificultándose la movilidad lingual y subsiguientemente la masticación y deglución. Los enfermos manifiestan sensación urente y xerostomía. Sobre el epitelio de esta mucosa bucal con atrofia idiopática (usando la terminología que Schwartz propuso en 1952), pueden surgir neoplasias malignas que son histopatológicamente de tipo epidermoide, pero no hay tampoco establecida una proporcionalidad media, variando las cifras de malignización entre el 5 y el 30 % según las distintas series casuísticas que se comunicaron.
LEUCOEDEMA Parece ser que se presenta en ciertos grupos raciales como los negros, lo que podría indicar algún factor hereditario. Se caracteriza por u n aspecto difuso, homogéneo y lechoso de la mucosa, en especial la región yugal y de forma simétrica.
drome de Plummen-Vinson con síndrome de Sjógren y artritis reumatoide severa. En la cavidad bucal hay depapilaciones focales de la lengua, atrofia difusa y queilitis angular con fisuración. Las lesiones se continúan en las mucosas faríngea y esofágica con rigidez e incluso estenosis, por lo que estos enfermos tienen disfagia intensa. En elestómago se encuentra gastritis crónica superficial y en los casos más severos aclorhidria con gastritis crónica atrófica o incluso atrofia gástrica. La mucosa intestinal delgada tiene atrofia vellositaria parcial e inflamación crónica, dificultándose aún más la absorción del hierro. Este síndrome es considerado un estado precanceroso, porque sobre estas mucosas afectadas se desarrollan neoplasias malignas. Los más frecuentes son carcinomas poscricoideos, seguidos de carcinomas epidermoides en los tramos inferiores del esófago y recientemente con adenocarcinomas gástricos y carcinomas también epidermoides de la cavidad bucal. En algunos países los esfuerzos de las administraciones públicas para combatir este problema enriqueciendo el pan con hierro han conseguido disminuir este problema (Larsson y cois., 1975).
X E R O D E R M A PIGMENTOSO SÍNDROME DE PLUMMER-VINSON Fue descrita por primera vez en 1919 por Brown-Kelly y Patterson que asociaron la tríada de anemia sideropénica, glositis y disfagia. Las descripciones más detalladas se deben a Plummer-Vinson, epónimo con el que habitualmente se conoce a este síndrome que afecta a mujeres de edad avanzada. Hematológicamente, además de sideropenia, hay defectos diversos en la síntesis de la globina y en otros enfermos alteraciones de toda la mucosa bucal y de zonas más la síntesis de la fracción hemo. En el síndrome de Plummer-Vinson o disfagia sideropénica se detecta anemia microcítica e hipocrómica, coiloniquia (deformación de las uñas en v i d r i o de reloj), alteraciones de la mucosa bucal, faríngea, esofágica, gástrica e intestinal. Se han descrito asociaciones singulares de sín-
El xeroderma pigmentoso o enfermedad de Kaposi es una genodermatosis de transmisión autosómica recesiva de la que se conocen variw subtipos que tienen en común la alteración en la reparación del A D N dañado por efecto de la luz ultravioleta. Unos enfermos presentan deficiencia de una endonucleasa específica para radiación ultravioleta, en otros hay alteración de la escisión de las bases púricas o de la recombinación de las cadenas del A D N . Las zonas de piel y mucosa labial externa que sufren exposición a la radiación solar presentan alteraciones progresivas que abocan en la adolescencia y juventud a graves cuadros de hiperqueratosis e hipermelanosis con displasia epitelial muco-cutánea, Surgen después neoplasias malignas que son carcinomas epidermoides y basocelulares, con menor frecuencia se producen también fibrosarcomas y melanomas.
LESIONES Y ESTADOS PRECANCEROSOS •
Se habían observado también en xeroderma pigmentoso de Kaposi casos de carcinomas epidermoides de la punta de la lengua. Los efectos de la patología ambiental fueron demostrados por Rosin y cois. (1994) estudiando los micronúdeos (células dañadas) de distintas partes de la mucosa bucal. Los enfermos con xeroderma tienen más alteraciones nucleares que los testigos sanos y en la zona de la punta de la lengua se encuentran mayores proporciones de micronúcleos en las células exfoliadas.
CONSIDERACIONES T E R A P É U T I C A S Cuando la causa del proceso es conocida la conducta terapéutica debe ir dirigida a su elirrünadón si es posible o en todo caso amortiguar su efecto. Deben suprimirse los posibles agentes irritativos, prótesis mal ajustadas, ganchos, dientes fracturados, hábito diapneúsico, etc., son múltiples los casos de disqueratosis, displasias, hiperplasias epiteliales o melanocíticas que están ocasionadas por causas irritativas que el profesional puede fácilmente suprimir. Igualmente los efectos nocivos del alcohol, el tabaco, los condimentos fuertes y espedas que se han relacionado con la fibrosis oral submucosa deben suprimirse, aconsejándose a los enfermos una alimentación adecuada y u n incremento de su higiene bucal. Disminuir el estrés emocional en los enfermos de liquen, con apoyo psicoterapéutico si es procedente. Tratamiento de la anemia en el síndrome de Plummer-Vinson con aporte férrico parenteral y dieta blanda que facilita la deglución. Más difícil resulta preservar la superfide corporal de las radiaciones ultravioleta tal como debe indicarse en las queratosis actínicas y en el xeroderma pigmentado. Las lesiones que no retroceden tras la eliminación de posibles agentes irritantes deben eliminarse quirúrgicamente; si son de gran extensión, para determinar su naturaleza, se practica previamente una biopsia, que debe tomarse incluyendo parte de la mucosa sana adyacente para objetivar la transición entre los tejidos normales y la zona lesional rehuyendo en ésta las partes necróticas que no aportan información relevante. Las técnicas de tinción intravital son métodos adicionales y fáciles de usar para mejorar el diag-
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nóstico temprano de displasias y carcinomas superficiales en mucosas. Todos los estudios se refieren al beneficio adicional que estas técnicas tienen sobre diagnóstico por microscopía óptica convencional. Sin embargo, Kerawala y cois. (2000) apuntaron que el azul de toluidina (la tinción más común) puede ser u n adyuvante en la identificación de tumor invasivo en los márgenes de resección, pero parece ser que no es útil para describir los márgenes de resección positivos debidos a carcinoma in situ o displasia severa. Esta técnica aún tiene que probar su eficacia diagnóstica en estudios randomizados; sin embargo, se cree que en un futuro próximo la tinción vital estará al orden del día. El manejo de las lesiones malignizables está en controversia entre la excisión quirúrgica activa para prevenir la trasformación maligna, o bien la actitud más conservadora: tratamiento médico u observacional. Thomson y cois. (2002), a este respecto, se manifiestan a favor de la cirugía con láser de C 0 , aconsejando esta técnica a pesar de las ventajas del tratamiento conservador, como son la menor morbilidad o la posibilidad de establecer u n diagnostico histológico definitivo. En cualquier caso es necesario el seguimiento regular de los pacientes diagnosticados de lesiones malignizables. 2
Siendo realmente cierto el aforismo de que «más vale prevenir que curar», en estas condiciones precancerosas el anticiparse al desarrollo de un tumor maligno o realizar u n tratamiento precoz cuando éste ya ha surgido equivale a conseguir u n éxito en cuanto a la vida del enfermo y a la posibilidad de realizar intervenciones quirúrgicas menos mutilantes que las necesarias para tratar casos más avanzados. Cuando el conjunto de mucosas de u n sujeto con la misma predisposición genética primaria al desarrollo de cáncer están continuamente expuesta a carcinógenos ambientales, es verosím i l que múltiples áreas de la mucosa del tracto aerodigestivo superior progresen bajo la misma senda carcinogenética que provocó la aparición del primer tumor. Esta teoría es corroborada por estudios que muestran u n relativo incremento en el número de alteraciones genéticas en zonas críticas durante la progresión desde la mucosa oral normal a la displasia y al cáncer invasivo (Mao y cois., 1996). La razón para la quimioprevención, entonces, radica en la dificultad de tratar entera-
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• CAPÍTULO n
mente la mucosa del tracto aerodigestivo supe-
áreas han sido alentados por la eficacia de los
rior tanto con terapia local y / o regional; por con-
agentes específicos, usados solos o en combina-
siguiente, se cree que una aproximación sistémi-
ción, interrumpiendo la progresión de las células
ca
que se encuentran en alguno de los pasos hádala
es más factible. Esto fue sugerido hace casi
medio siglo en los escritos de Slughter y cois.: «Un cirujano puede extender u n poco los límites
carcinogénesis. Varias clases de agentes han demostrado ser
de excisión del cáncer oral, pero en el futuro la
útiles para conseguir esos dos objetivos: los retí-
prevención de la enfermedad seguramente será
noides, alfatocoferol, alfainterferón, y los irihibi.
el método más práctico de control». (Slaughter,
dores de la ciclooxigenasa 2. De éstos, los retinoi-
1953). El campo de quimioprevención de los malignomas del tracto aerodigestivo superior ha teni-
des son los que h a n sido evaluados más extensamente desde ambos puntos de vista, el científico básico y el clínico.
do dos objetivos principales: 1.) La quimiopre-
La realización de tomas biópsicas o de biopsia
vención sistémica con agentes biológicos activos
exéresis debe prodigarse mucho más y especial-
para prevenir el desarrollo de nuevas lesiones
mente en las lesiones que sean sospechosas.
premalignas o cancerosas. 2.) Para prevenir la
Nunca se insistirá suficiente sobre la importancia
progresión de las lesiones premalignas hacia cán-
en la detección precoz de las lesiones precancero-
ceres invasivos. Los ensayos clínicos en estas dos
sas y las neoplasias incipientes.
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