Journal Medicina bolu (Pain Medicine) #2 2016 by journal PainMedicine / Medicina bolu

ISSN 2414-3812

Journal

Опіоїд, що не потребує спеціального обліку • Знеболює, як морфін • Рідко викликає залежність1, 2 ПАТ «Фармак», вул. Фрунзе, 63, м. Київ, 04080, Україна; тел.: +38 (044) 496 87 87 e-mail: info@farmak.ua | www.farmak.ua Коротка інструкція для медичного застосування лікарського засобу НАЛБУК Склад: діюча речовина: nalbuphine; 1 мл розчину містить налбуфіну гідрохлориду в перерахуванні на 100% суху речовину 10,0 мг. Лікарська форма. Розчин для ін’єкцій. Фармакотерапевтична група. Аналгетики. Oпioїди. Похідні морфінану. Код ATX N02A F02. Фармакологічні властивості. Налбуфін — опіоїдний аналгетик групи агоністів-антагоністів опіатних рецепторів. Є агоністом каппа-рецепторів і антагоністом мю-рецепторів, порушує міжнейронну передачу больових імпульсів на різних рівнях центральної нервової системи, впливаючи на вищі відділи головного мозку. Гальмує умовні рефлекси, чинить седативну дію, спричиняє дисфорію, міоз, збуджує блювотний центр. Меншою мірою, ніж морфін, промедол, фентаніл впливає на дихальний центр і моторику шлунково-кишкового тракту. Не впливає на гемодинаміку. Ризик розвитку звикання та опіоїдної залежності при контрольованому застосуванні значно нижчий, ніж при застосуванні опіоїдних антагоністів. При внутрішньовенному введенні ефект розвивається через кілька хвилин, при внутрішньом’язовому — через 10–15 хвилин. Максимальний ефект досягається через 30–60 хвилин, тривалість дії — 3–6 годин. Показання. Больовий синдром сильної та середньої інтенсивності. Застосовують як додатковий засіб при проведенні анестезії, для зниження болю в перед- та післяопераційний період, для знеболення під час пологів. Протипоказання. Підвищена чутливість до налбуфіну гідрохлориду або до будь-якого з інгредієнтів препарату. Вік до 18 років. Препарат не слід застосовувати при пригніченні дихання або вираженому пригніченні центральної нервової системи, підвищеному внутрішньочерепному тиску, травмі голови, гострому алкогольному сп’янінні, алкогольному психозі, печінковій та нирковій недостатності. Не рекомендовано застосовувати препарат без проведення відповідної діагностики при гострих хірургічних захворюваннях органів черевної порожнини, оскільки налбуфін може маскувати їх прояви. Спосіб застосування та дози. Препарат застосовують внутрішньовенно та внутрішньом’язово. Дозування повинно відповідати інтенсивності болю, фізичному стану пацієнта та враховувати взаємодію з іншими одночасно застосовуваними лікарськими засобами. Дозу препарату та частоту введення слід ретельно розраховувати, щоб уникнути наркотичної залежності. Для знеболювання звичайна рекомендована доза становить 0,15–0,3 мг/кг, при необхідності введення можна повторювати кожні 4–6 годин. Максимальна разова доза для дорослих — 0,3 мг/кг, максимальна добова доза — 2,4 мг/кг. Побічні реакції. У пацієнтів, які лікувались налбуфіном, найчастіше спостерігалися седативні реакції. Запаморочення, головний біль, невротичні реакції, сонливість, депресія, сплутаність свідомості, дисфорія, порушення мови, зміна настрою; нудота, блювання, сухість у роті, спазми у животі; підвищення або зниження артеріального тиску, брадикардія, тахікардія, припливи, підвищена пітливість; нечіткість або порушення зору; кропив’янка; локальний біль, набряк, почервоніння, печіння та відчуття тепла. Упаковка. По 1 мл або 2 мл в ампулі; по 5 ампул у пачці. По 1 мл або 2 мл в ампулі; по 5 ампул у блістері; по 1 блістеру у пачці. По 1 мл у шприці; по 1 шприцю з голкою у блістері; по 1 або 2 блістери у пачці. По 1 мл у шприці; 1 шприц у блістері та 1 голка у блістері у комплекті; по 1 або 2 комплекти у пачці. Категорія відпуску. За рецептом. Виробник. ПАТ «Фармак». Реєстраційне посвідчення № UA/14321/01/01 від 21.05.2015. 1. Schmidt W.K., Tam S.W., Shotzberger G.S., Smith D.H.Jr., Clark R., Vernier V.G. // Drug Alcohol Depend. — 1985. — 14, № 3–4. — Р. 339–362. 2. DiFazio C.A., Moscicki J.C., Magruder M.R. Anesthetic potency of nalbuphine and interaction with morphine in rats // Anesth Analg. — 1981. — 60, № 9. — Р. 629–633. Інформаційне повідомлення для розміщення у спеціалізованих виданнях, призначених для медичних установ та лікарів, а також для розповсюдження на конференціях, семінарах, симпозіумах з медичної тематики. Матеріал призначений виключно для спеціалістів охорони здоров’я. Перед застосуванням обов’язково ознайомтеся з повною інструкцією для застосування препарату.

PainMedicine МЕДИЦИНА БОЛЮ

Міждисциплінарний • Дискусійний Науково-практичний журнал

2 2016

www. painmedicine.com.ua

ISSN 2414–3812

PainMedicine МЕДИЦИНА БОЛЮ

№2 • (2) 2016

• Міждисциплінарний • Науково-практичний журнал

Видано за підтримки Національної академії медичних наук України, Вінницького національного медичного університету імені М. І. Пирогова Фахове видання з міжнародною участю. Індексується в міжнародних наукометричних базах: Google Scholar, Journals Index, The World’s Largest Library Catalog, Academic Resourse Index Research Bible, Scientific Indexing Services РЕДАКЦІЙНА КОЛЕГІЯ Мороз В. М. (головний редактор) – Герой України, академік НАМН України, заслужений діяч науки і техніки України, д. мед. н., професор, ректор Вінницького національного медичного університету імені М. І. Пирогова; Йолтухівський М. В. (заступник головного редактора з фундаментальної медицини) – д. мед. н., професор, завідувач кафедри нормальної фізіології Вінницького національного медичного університету імені М. І. Пирогова; Дмитрієв Д. В. (заступник головного редактора з клінічної медицини) – к. мед. н., доцент курсу анестезіології кафедри хірургії №1 Вінницького національного медичного університету імені М. І. Пирогова, офіційний представник міжнародної організації ‘‘Painbridge’’ в Україні; Jan Dobrogowski (головний науковий консультант) – керівник відділу досліджень і терапії болю в університетській клініці Ягеллонського університету (м. Краків, Польша), президент Польського відділення Міжнародного товариства з вивчення болю (IASP); Кучин Ю. Л. – д. мед. н., професор, директор Інституту післядипломної освіти Національного медичного університету імені О. О. Богомольця; Кобеляцький Ю. Ю. – д. мед. н., профессор, зав. кафедри анестезіології та інтенсивної терапії Дніпропетровської державної медичної академії; Лісний І. І. – д.м.н., професор, завідувач відділу анестезіології та інтенсивної терапії ДЗ “Національний інститут раку”, м. Київ; Марчук О. В. (редактор проекту) – Вінницький національний медичний університет імені М. І. Пирогова, кафедра медичної реабілітації та медико-соціальної експертизи НАУКОВО-РЕДАКЦІЙНА РАДА Міжнародне представництво

Українське представництво

Magdalena Kocot-Kepska (Краків, Польща), Alicja Bartkowska-Śniatkowska (Познань, Польща), Rudolf Likar (Клагенфурт, Австрія), Neuwersch Stefan (Клагенфурт, Австрія), Robert Rapcan (Братислава, Словаччина), Fernanda Barros (Лісабон, Португалія), Adrian Belîi (Кишинів, Молдова), Dusica Simic (Белград, Сербія), Є. Чумаченко (Париж, Франція), Dilek Ozcengiz (Адана, Туреччина), Farnad Imani (Тегеран, Іран), Kenneth van Tilburg (Берген-опЗом, Нідерланди), Cregg Roman (Лондон, Великобританія), Jak M. Berger (Лос-Анджелес, США), Vladimir Zelman (Лос-Анджелес, США)

Цимбалюк В. І. (Київ), Фомін П. Д. (Київ), Чекман І. С. (Київ), Дубров С. О. (Київ), Колісник П. Ф. (Вінниця), Мамчур В. Й. (Дніпропетровськ), Московко С. П. (Вінниця), Власенко О. В. (Вінниця), Коноплицький В. С. (Вінниця), Погорілий В. В. (Вінниця), Ткач Є. П. (Чернівці), Колісник С. П. (Вінниця), Катілов О. В. (Вінниця), Гриб В. А. (Тернопіль), Турський О. Ф. (Вінниця), Ткаченко Р. О. (Київ), Гріжимальський Є. В. (Київ), Назарчук О. А. (Вінниця), Фоміна Л. В. (Вінниця), Вастьянов Р. С. (Одеса), Сулик Р. В. (Київ), Шкурупій Д. А. (Полтава), Побережний В. І. (Вінниця), Євстратов Є. П. (Одеса), Фомін О. О. (Вінниця) Дацюк О.І. (Вінниця)

Усі права застережені. Cтатті рецензовані. Передрук та будь-яке інше відтворення та поширення в цілому або частково статей, ілюстрацій чи інших матеріалів дозволені тільки за попередньої письмової згоди редакції та з обов’язковим посиланням на джерело/ Редакція не завжди поділяє думку автора публікації. Відповідальність за добір, викладення та достовірність інформації у статтях несуть автори, а в рекламних матеріалах – рекламодавці. До друку приймаються наукові матеріали, що відповідають вимогам до публікації в цьому виданні. Вартість журналу вільна.

Свідоцтво про державну реєстрацію друкованого засобу масової інформації (Міністерства юстиції України) КВ 21691–1591Р від 24.11.2015 р. Видається з квітня 2016 року Періодичність виходу – 4 рази на рік Мови журналу: українська, російська, англійська Видавнича група: ГО “Мультидисциплінарна академія медицини болю” (МАМБ) Свідоцтво про державну реєстрацію №11741020000013709 від 11.12.2015 ФОП Семенюк В. П. Свідоцтво про державну реєстрацію АГ № 718678 від 17.10.2013 р. Виконавчий директор Вікторія Семенюк Менеджер відділу реклами Аліна Стецюк Технічний редактор Валентина Савич Підписано до друку 29.06.2016 Формат 84 ×108/16 Папір офсетний. Друк офсетний. Тираж 2000 пр. Офіційний веб-сайт проекту www. painmedicine.com.ua Адреса офісу Редакція журналу “Медицина болю”: вул. Келецька, 51, оф. 403, м. Вінниця, 21027, Україна; тел. +38 (0432) 52–34–34 З питань розміщення публікацій та оформлення підписки на журнал +38 (067) 430–94–49; електронна адреса: painmedicinejournal@gmail.com Віддруковано з готових фотоформ на друкарні ТОВ “Рема-Принт”, вул. Чорновола, 2, Київ, 01135 © ГО “Мультидисциплінарна академія медицини болю” (МАМБ), 2016

www. painmedicine.com.ua

ISSN 2414–3812

PainMedicine МЕДИЦИНА БОЛЮ

#2 • (2) 2016

• Scientific-practical multidisciplinary peer-reviewed journal •

Published with the support of National Academy of Medical sciences of Ukraine and National Pirogov Memorial University, Vinnytsia Positioned as a professional publication with international participation. Indexed by Google Scholar, Journal Index, The World’s Largest Library Catalog, Academic Resource Index Research Bible, Scientific Indexing Services EDITORIAL BOARD Moroz V. M. (Editor-in-Chief) – Hero of Ukraine, Member of National Academy of Medical Sciences of Ukraine, Honoured scientist of Ukraine, M.D., Ph.D., Professor, Rector of the National Pirogov Memorial University, Vinnytsia; Yoltukhіvs’kiy M. V. (Deputy Chief Editor of Fundamental Medicine) – M.D., Ph.D., Head of Normal Physiology Department of the National Pirogov Memorial University, Vinnytsia; Dmytriiev D. V. (Deputy Chief Editor of Clinical Medicine) – Ph.D., Associate Professor of the Department of Surgery №1, Anesthesiology course of the National Pirogov Memorial University, Vinnytsia, Representative Member of ‘‘Painbridge’’ in Ukraine; Jan Dobrogowski (Chief Scientific Consultant) – Head of Research and Therapy of Pain Department of the University Clinic of Jagiellonian University (Krakow, Poland), President of Polish Society for Study of Pain (Polish Branch of IASP and EFIC); Kuchin Y. L. – M.D., Professor, Director of Institute of Postgraduate Education of National Bogomolets Medical University; Kobelatskiy Y. Y. – M.D., Professor, Head of Anesthesiology and Intensive Care Department of Dnipropetrovsk State Medical Academy; Lisniy I. I. – M.D., Professor, Head of Anesthesiology and Intensive Care Department of SI “National Cancer Institute”, Kyiv; Marchuk O. V. (project editor) – National Pirogov Memorial University, Vinnytsia. (Department of Medical Rehabilitation and Medical-Social Expertise).

SCIENTIFIC-EDITORIAL COUNCIL International Board

Ukrainian Board

Magdalena Kocot-Kepska (Krakow, Poland), Alicja Bartkowska-Śniatkowska (Poznan, Poland), Rudolf Likar (Klagenfurt, Austria), Neuwersch Stefan (Klagenfurt, Austria), Robert Rap Can (Bratislava, Slovakia), Fernanda Barros (Lisbon, Portugal), Adrian Belîi (Kishinev, Moldova), Dusica Simic (Belgrade, Serbia), Evgen Chumachenko (Paris, France), Dilek Ozcengiz (Adana, Turkey), Farnad Imani (Тehran, Iran), Kenneth van Tilburg (Bergen op Zoom, Netherlands), Cregg Roman (United Kingdom, London), Jak M. Berger (Los Angeles, USA), Vladimir Zelman (Los Angeles, USA)

Tsymbalyuk V.I. (Kyiv), Fomin P.D. (Kyiv), Checkman I.S. (Kyiv), Dubrov S.O. (Kyiv), Kolisnyk P.F. (Vinnytsia), Mamchur V.J. (Dnipropetrovsk), MoskovkoS.P. (Vinnytsia), Vlasenko O.V. (Vinnytsia), KonoplytskyyV.S. (Vinnytsia), Pogorilyi V. V. (Vinnytsia) Tkach E.P. (Chernivtsi), Kolisnyk S.P. (Vinnytsia), Katilov О.V. (Vinnytsia), Grib V.A. (Ternopil), Tourskyi O.F. (Vinnytsia), Tkachenko R.O. (Kyiv), Hryzhymalskyy E.V. (Kyiv), Nazarchuk O.A. (Vinnytsia), Fomina L.V. (Vinnytsia), Vastyanov R.S. (Odesa), Sulyk R.V. (Kyiv), Shkurupiy D.A. (Poltava), Poberezhnyy V.I. (Vinnytsia), Evstratov E.P. (Odesa), Fomin O.O. (Vinnytsia), Datsiuk O.I (Vinnytsia)

All rights reserved. All articles reviewed. Any reproduction and distribution of the whole or a part of the articles, illustrations and other materials allowed only with prior written approval of the editors and mandatory reference to the source. Editors do not always agree with the author’s opinion. Responsibility for selection, presentation and authenticity of information in articles lies with the authors, and advertising materials – with advertisers. Research materials that meet the requirements of publication are to be accepted for printing. The journal price is free of control.

Certificate of registration of printing mass medium (by the Ministry of Justice of Ukraine) 21691–1591R of 11/24/2015

Published since April 2016 Periodicity – 4 issues per year The languages of the journal: Ukrainian, Russian, English Publishing Group Interdisciplinar Academy of Pain Medicine Certificate of registration N 11741020000013709 of 11.12.2015 FOP Semenyuk V. P. Certificate of registration AH 718678 of 10.17.2013 Chief Executive Officer Victoria Semeniuk Advertising Manager Alina Stetsyuk Technical Editor Valentina Savic Signed for printing 29.10.2016 Printing format 84 × 108/16 Offset paper. Offset printing. Circulation 2000 copies. Official project website www. painmedicine.com.ua Office address Editorial office of “Pain Medicine” 51a st. Keletskaya, of. 403; Vinnytsia, 21027, Ukraine phone +38 (0432) 52–34–34; +38 (067) 430–94–49; Contacts (for publication) +38 (067) 430–94–49; painmedicinejournal@gmail.com

Printed of finals by “Rema-Print” printing house, 2 st. Chornovil, Kyiv, 01135, © SI Multidisciplinary Academy of Pain Medicine, 2016

№2 • (2) • 2016

PainMedicine Journal Медицина Б ол ю / / Медицина Б ол и

ЗМІСТ Вступне слово

Проблемна стаття

Прикладное значение формализации дефиниции “боль” на основе функционального системного подхода. Краткое представление общей теории систем и её образно-понятийного аппарата. Схема патогенеза феномена “боль”

Побережный В. И., Марчук А. В.

Лекція Патофізіологія хронічного болю Jack M. Berger MS, Vladimir Zelman

Фундаментальна медицина – клініцисту Теоретические представления молекулярно-клеточного иерархического уровня системной структурно-функциональной организации организма человека. Прикладное его значение

29 29 50 50

Побережный В. И., Швыдюк О. С., Прохоров Д. Д.

Оригінальні статті Неадекватный эпидуральный блок при обезболивании родов и возможности его предупреждения И. И. Лесной, О. Е. Чечельницкий, В. М. Емец

Обгрунтування використання декскетопрофену для знеболення в ранньому післяопераційному періоді в онкохірургії

59 59 65

Дмитрієв Д. В., Дмитрієва К. Ю., Семененко А. І., Сурсаєв Ю. Є., Білаш М. О.

Розрахунок оптимальної дози анестетику при кесаревому розтині у вагітних з ожирінням Ткаченко Р. О., Гріжимальський Є. В.

Оригінальна методика Регіонарна анестезія при каротидній ендартеректомії Строкань А. М.

72 77 77

До відома авторів

Постскриптум

#2 • (2) • 2016

PainMedicine Journal Медицина Б ол ю / / Медицина Б ол и

CONTENTS Foreword

Problem article

Applied significance of formalization of “pain” definition based on functional system approach. Short introducing of systems theory and its figurative and conceptual mechanism. The scheme of pathogenesis of pain phenomenon

Poberezhnyi V. I., Marchuk O. V.

Lecture Pathophysiology of Chronic Pain Jack M. Berger MS, Vladimir Zelman

Fundamental medicine – to the clinician Theoretical conceptions of cellular and molecular hierarchical level of structural and functional organization of the system of human organism. Its practical weight

29 29 50 50

Poberezhnyi V. I., Shvydyuk O. S., Prokhorov D. D.

Original articles The frequency of mosaic epidural block during labour. The comparison of two kinds of epidural catheters Lisnyy I. I., Chechelnyckyj O. E., Yemets V. M.

Rationale for use Dexketoprophenum in the early postoperative period analgesia in oncosurgery Dmytriіev D. V., Dmytriieva K. Y., Semenenko A. I., Sursayev J. E., Bilash M. O.

Calculation of the optimal dose of anesthetic during caesarean section in pregnant women with obesity

59 59 65 72

R. O. Tkachenko1, E. V. Grizhymalskyi

Original method Regional anesthesia during carotid endarterectomy Strokan А. М.

77 77

Information for authors

Post Scriptum

ISSN 2414–3812

DEAR COLLEAGUES! / ШАНОВНІ КОЛЕГИ! Вашій увазі пропонується другий номер науково-практичного журналу “Pain Medicine” – “Медицина болю”

Invasive diagnostic and therapy procedures are part of everyday pediatric practice. Many of these procedures are painful and stressful, including: venipuncture, nasogastric tube placement or urinary cathether placement, lumbar punction, bone marrow aspiration etc. Postoperative as well as chronic pain is still a major complication causing discomfort and significant suffering, especially for children. Pain in pediatric population did not start to receive attention until the 1980s motivated by public concern and research showing that pain in pediatric population was undertreated and at times ignored. Not only appropriate pain management is important in the acute setting for patient comfort and minimizing fear and anxiety of small patients, but it is also important in a long term, and pain can have consequences if managed poorly or not at all.

The second issue of the scientific and practical journal “Pain Medicine” is offered to your attention

Інвазійна діагностика й терапевтичні процедури – це частина щоденної педіатричної практики. Багато таких маніпуляцій, включаючи венепункцію, встановлення назогастрального зонда або уретрального катетера, люмбальну пункцію, аспірацію кісткового мозку тощо, – болючі і призводять до виникнення стресу. Післяопераційний, так само як і хронічний, біль і досі є основним ускладненням, що спричиняє дискомфорт і значне страждання, особливо серед дітей. Однак педіатри не почали приділяти увагу болю, аж поки у 1980-х суспільне занепокоєння і дослідження не вмотивували їх до цього, показавши, що біль у педіатричній практиці недоліковували, а іноді й ігнорували. Важливим є не лише належне лікування болю при загостреннях для забезпечення комфорту пацієнта та зведення до мінімуму страху і тривоги у дітей, але воно важливе також для довготривалого періоду, оскільки неправильне або недостатнє лікування болю може призвести до відповідних наслідків.

Most common reasons for undertreatment of pain are: concerns about adverse effects of medications, misconception that children neither feel pain nor remember it, and difficulties with determining pain in children. Diagnostic and therapy procedures can be safely done when a child is calm and when pain and anxiety are adequately controlled. In order to achieve this goal, different pharmacological and non-pharmacological interventions, in accordance with developmental characteristics of a child and clinical settings, are necessary.

Найпоширенішими причинами недолікованого болю є: занепокоєння щодо побічних ефектів медикаментів, хибні уявлення, що діти не відчувають і не запам’ятовують біль, і складнощі щодо визначення болю у дітей. Діагностичні й терапевтичні процедури можна проводити безпечно, коли дитина спокійна і коли тривога та біль адекватно контролюються. Різні фармакологічні та немедикаментозні втручання необхідні для досягнення цієї мети, у відповідності до розвитку дитини та клінічних аспектів.

The aim of this Journal should be beside all other subjects to introduce the readers with different types of paediatric pain and safe analgesia. Making all efforts in improvement of pain management in paediatric population is a giant step forward.

Окрім усього іншого, метою даного журналу має бути представлення читачам різних видів болю та безпечної аналгезії у педіатрії. Великим кроком уперед є втілення у життя всіх намагань покращити лікування болю у педіатричній практиці.

Prof Dusica Simic, MD, PhD, Professor of Anesthesiology, Reanimation and Intensive care, Head Department of Pediatric Intensive Care,University Children`s Hospital School of Medicine, University of Belgrade, Serbia; Serbian Association of Anesthesiologist and Intensivists (SAAI) Board member; Board member of the Section for Anesthesiology, Critical Care and Pain Therapy of Serbian Medical Society – Pediatric anesthesia subsection president; ESPA ACORNS member Chair of WFSA Committee for pediatric anesthesia

Професор Dusica Simic, лікар, доктор філософії Професор анестезіології, реанімації та інтенсивної терапії, Голова Департаменту педіатричної інтенсивної терапії, Університетської дитячої лікарні, школи медицини, Белградського університету, Сербія Член Сербської асоціації анестезіологів та ради реаніматологів; Член відділу анестезіології, реаніматології та медицини болю Сербського медичного товариства – Президент підрозділу дитячої анестезіології; Член ESPA ACORNS

Pain Medicine / Медицина Болю , #2 • (2) • 2016

#2 • (2) • 2016

Проблемна стаття / Problem article

PainMedicine Journal Медицина Б ол ю / / Медицина Б ол и www. painmedicine.com.ua

Міждисциплінарний • Науково-практичний журнал

ЧП «Медицинские инновационные технологии» Винницкий национальный медицинский университет имени Н. И. Пирогова

Резюме. Боль является наиболее частой, многозначной по субъективному восприятию и сложной по своему психофизиологическому определению жалобой пациентов. Феномен “боль” является сложной, многозначной, социально-экономической, философски-нравственно значимой и онтологической проблемой. Болевые синдромы приводят к значительным материальным затратам и социально-нравственным проблемам. Существуют различные классификации боли: “патофизиологическая”, “патогенетическая”, “клиническая”. Такое разнообразие классификаций видов боли является прямым следствием представления разнообразных концепций её возникновения. Первая из них – концепция существования специфических болевых рецепторов и афферентных болевых путей, передающих в головной мозг возбуждение. В то же время была сформулирована альтернативная концепция – “теория интенсивности”. В дальнейшем сформулировали концепцию, объединяющую теории специфичности и интенсивности. Одной из наиболее плодотворных концепций механизмов боли считается “теория распределения импульсов”. Сформировалось основание “генной теории боли”. Наиболее комплексными из современных концепций боли являются “многофакторная концептуальная модель” и так называемая “биомедицинская модель”. Следующим этапом эволюции представлений о механизмах боли стала “теория нейроматрикса”, а также была предложена “концепция патологической боли”. Современное развитие нейропсихологии позволило говорить о создании “нейропсихологической модели боли”. В настоящее время всё более широкое распространение получает “биопсихосоциальная концепция боли”. Все перечисленные концепции или теории имеют односторонний, или констатирующий характер, отражая представления и знания либо об эффекторных элементах организма человека различного иерархического уровня системной структурно-функциональной его организации, либо о процессах, формирующих основу локальных изменений системной структурно-функциональной его организации, проявляющихся (манифестирующих) ощущением боли. Боль является признаком реакции организма человека на воздействие или наличие в его организме патогенного фактора. Другими словами, она как один из признаков многозначного ощущения является отражением в сознании человека нарушения в системной структурно-функциональной его организации. Образно-понятийный аппарат теории систем позволяет сформулировать дефиницию “организм человека”, сформировать представление об организме человека как открытой системе, свойствах, специфических особенностях и поведении системной структурно-функциональной его организации. Также он даёт возможность формализации уточнённой дефиниции “боль”: Боль – это актуализированное психоневрологическими механизмами проявление (симптом) системной реакции или определённого состояния структурно-функциональной организации организма человека, которое детерминируется локальным патогенным изменением либо патогенным локально сформированным изменением его морфофункционального гомеокинезиса. Исходя из представления организма человека как системы, анализа системности и системного анализа феномена боли, нами предлагается схема его патогенеза, которая, по сути, является логико-методологической конструкцией системного представления о ней. Ключевые слова: явление “боль”, феномен “боль”, классификация, виды боли, концепция боли, теория боли, теория систем, анализ системности, системный анализ, методология, системный подход, система, организм человека, структурнофункциональная организация, морфофункциональный гомеокинезис, дефиниция “боль”, патогенез.

Pain Medicine / Медицина Болю , #2 • (2) • 2016

Проблемна стаття / Problem article

“Вся наука – не что иное, как очищение мышления” А. Эйнштейн (A. Einstein) [1]

“Теории не только интегрируют факты, они также дают возможность выдавать прогнозы (называемые гипотезами), которые можно проверить. Гипотезы служат нескольким целям. Во-первых, они позволяют нам проверить теории, на которых они основываются. Делая специфические прогнозы, теория накапливает идеи. Во-вторых, прогнозы дают направление исследованиям. В-третьих, прогностическое свойство хороших теорий может также делать их практическими”, – писал Дэвид Майерс (David G. Myers).

Вступление Боль являетя наиболее частой, многозначной по субъективному восприятию и сложной по своему психофизиологическому определению жалобой пациентов. С социальноэкономической точки зрения, большая распространённость болевых синдромов приводит к значительным материальным затратам и социально-нравственным проблемам. В 2010 г. на 13-м Всемирном конгрессе Международной ассоциации по изучению боли была принята декларация, в которой подчеркивается, что “лечение боли является фундаментальным правом человека”, для обеспечения которого “…правительства и органы здравоохранения должны организовать доступ людей к адекватной противоболевой помощи. Непринятие подобных мер противоречит этике и нарушает права людей, которые в результате подобного бездействия продолжают испытывать страдания” [2]. Анализ 15-ти исследований распространённости хронической боли, не связанной с онкозаболеваниями, показывают, что она составляет порядка 15 % среди взрослого населения. Из них до 10 % высказывают мысли суицидального характера. 67 % пациентов с онкологической патологией испытывают боль, обусловленную самой болезнью либо её лечением. Установлено, что две трети населения живут с болью более 5-ти лет и консультировались по поводу избавления от неё более чем у 3-х специалистов. Кроме того, около 75 % жителей отмечают ежедневную боль и почти 25 % оценивают её интенсивность как острую [3]. Независимо от социально-демографических факторов, хроническая боль является фактором увеличения риска смерти [4]. Этиология хронической боли является гетерогенной и отражает наличие клинически проявляющихся взаимозависимых и сочетающихся ноцицептивного, неврогенного и психогенного её компонентов [5]. Это обусловливает многообразие её проявления. Мигрень в популяции регистрируется, по разным данным, у 12–20 % населения, головная боль напряжения – у 30–38 %, хроническая головная боль (возникающая чаще чем 15 дней в течение месяца) – у 10 %, хроническая боль в области шеи и внизу спины, в суставах, в области таза – у 37 %, 35–56 % и 4–8 %, соответственно. Анализ обращаемости в амбулаторную

ISSN 2414–3812

сеть России только по поводу боли в спине показал, что она является причиной визитов к врачу в 17–46 % случаев [6]. В поликлиниках к врачу-неврологу обращаются около 40 % пациентов с жалобами на боль [7]. Из этих 40–18 % с невропатической болью, что является достаточно высоким показателем. На основании данных опросов примерно у 30 % пациентов с болями в спине выявлялся невропатический компонент боли. В аналогичном исследовании, проведенном в Германии, были получены такие же результаты. Данные Европейского эпидемиологического исследования показали, что распространенность хронических неонкологических болевых синдромов в странах Западной Европы составляет около 20 % (т.е. каждый пятый) [8]. Данные статистических исследований количества и распространённости болевых синдромов, в особенности хронических, выявляют огромное их влияние на социально-экономическое развитие стран. Было подсчитано, что из-за первичной головной боли экономика Европы ежегодно теряет 50 млрд €. В Германии только из-за хронической боли в спине отмечены почти такие же потери. В большей степени это обусловлено утратой пациентами трудоспособности, а не затратами на их лечение. По показателю утраты пациентами трудоспособности хроническая боль опережает сердечно-сосудистые заболевания, злокачественные новообразования и сахарный диабет, вместе взятые [9]. Величина финансовых потерь в США в год из-за хронической боли составляет 240 млрд $ [10]. 75 % этих потерь составляют выплаты по инвалидности. Развитие острой боли связано, как правило, с вполне определёнными раздражениями соответствующих рецепторов поверхностных или глубоких тканей кожи и внутренних органов организма человека. Её длительность определяется временем устранения угрозы их повреждения или восстановления их целостности после повреждения. В последнем случае (среднестатистически) она обычно не превышает 3-х месяцев. В 10–20 % случаев острая боль переходит в хроническую, которая длится более 3-х месяцев. Главным отличием хронической боли от острой является не временной фактор, а качественно иные нейрофизиологические процессы, психофизиологические и клинические проявления. Хроническая боль обусловливает снижение качества жизни, ограничение или утрату трудоспособности, финансовую несостоятельность, семейные проблемы. В настоящее время представление о том, что хроническая боль – это не симптом какого-либо заболевания, а самостоятельная болезнь, требующая специального комплексного этиологически и патогенетически обоснованного лечения, является распространённым. При этом идентификация и устранение “повреждения” целостности тканей или органов организма человека не всегда сопровождается исчезновением болевого синдрома, и не обязательно прослеживается прямая связь боли со структурными “повреждени-

Проблемна стаття / Problem article

ями” его организма, либо эта связь имеет неопределённый характер [11, 12]. Постоянное присутствие хронической боли имеет множество проявлений, включая поглощенность пациента болью; ограничение личной, социальной и профессиональной деятельности; аффективные расстройства; использование большего количества медикаментов и частое обращение за медицинской помощью, когда в целом человек “сживается с ролью больного” [13]. Причиной хронической боли является сложный “патофизиологический сценарий”, который включает не только изменения в формировании и регуляции болевой чувствительности, но и изменения в психофизиологическом состоянии человека. Это в свою очередь приводит к формированию у больного своего особого отношения к возникшей и “устоявшейся” проблеме. Существует тесная связь между субъективной оценкой интенсивности боли и такими факторами, как стресс, тревога, депрессия, “пассивные стратегии” её преодоления, катастрофизация. В определённых условиях сила и продолжительность боли могут превышать её сигнальную функцию и не соответствовать степени повреждения тканей. В таких случаях боль сама становится патогенным фактором, не только отрицательно влияя на качество жизни человека, но и вызывая серьёзные нарушения многих функций организма, способствуя развитию или утяжелению коморбидных расстройств [14, 15]. Одной из возможных причин, способствующих хронизации боли, является лечение, не адекватное механизмам развития болевого синдрома [16]. Физиологические последствия “неизлеченной” боли любой локализации могут приводить к ухудшению функций желудочно-кишечного тракта и дыхательной системы, нарушению функции иммунокомпетентной системы организма, усилению метаболических процессов, увеличению роста опухолей и появлению метастазов, изменению или нарушению репаративных процессов, нарушению функции системы гемостаза, бессоннице, потере аппетита и снижению работоспособности и т.д. [3]. Психологические последствия боли могут проявляться в виде гнева, раздражительности, чувства страха и тревоги, негодования, безысходности и безнадёжности, уныния и уединения, депрессии, потери интереса к жизни, снижению сексуальной активности и т.д. Психологические и эмоциональные эффекты часто оказывают влияние на субъективные реакции пациента: преувеличение или преуменьшение значимости боли. На выраженность психологических последствий боли значительно влияют качество социальной поддержки и степень социальной самоизоляции.

К вопросу о классификациях, теориях и моделях понимания боли Существует несколько классификаций боли. Например (одна из них), “патофизиологическая” классификация хронической боли (from ABS Panel on Chronic Pain) – различает: I. Ноцицептивную боль: 1) артропатии (ревматоидный артрит, остеоартрит, подагра, посттравматическая артропатия, механический шейный и спинной синдромы); 2) миалгии (миофасциальный болевой синдром); 3) изъ-

9 язвление кожи и слизистой оболочки; 4) несуставные воспалительные расстройства (ревматическая полимиалгия); 5) ишемические расстройства; 6) висцеральная боль (боль из внутренних органов или висцеральной плевры). II. Невропатическую боль: 1) постгерпетическая невралгия; 2) невралгия тройничного нерва; 3) болезненная диабетическая полинейропатия; 4) посттравматическая болезнь; 5) постампутационная болезнь; 6) миелопатическая или радикулопатическая боль (корешковый синдром по типу «перчаток», спинальный стеноз, арахноидит); 7) атипичная лицевая боль; 8) болевые синдромы (сложный периферический болевой синдром). III. Боль смешанной или “недетерминированной” (?) патофизиологии: 1) хронические повторяющиеся головные боли (при повышении артериального давления, мигрень, смешанные головные боли); 2) васкулопатические болевые синдромы (болезненные васкулиты); 3) психосоматический болевой синдром; 4) соматические расстройства; 5) истерические реакции. Также предлагается “патогенетическая” классификация, в которой различают следующие виды боли: соматическая, висцеральная, невропатическая и смешанная [17]. Клинически некоторые авторы различают следующие виды боли: ноцигенная, нейрогенная, психогенная. Но при этом они сразу же отмечают, что подобная классификация видов боли “невозможна из-за тесного их сочетания” [3]. Такое разнообразие классификаций видов боли является прямым следствием разнообразных концепций её возникновения. Первая из них была предложена ещё в конце XIX века М. Фреем (Frey M., 1894) и подразумевала существование специфических болевых рецепторов и афферентных болевых путей, передающих в головной мозг возбуждения. Эта концепция получила дальнейшее развитие и экспериментальное подтверждение в работах учёных Zimmermann M. (1978) и Torebjork H. (1985). В то же время А. Гольдшейдер (Goldscheider A., 1894) сформулировал альтернативную концепцию – “теорию интенсивности” – заключавшуюся в том, что любой стимул может вызвать боль при достижении определённой величины. Другими словами – боль является результатом суммации пространственных и временных неспецифических импульсов, а не результатом воздействия на какие-либо специфические ноцицептивные структурные образования. Ревенко С. В. и соавт. сформулировали концепцию, объединяющую теории специфичности и интенсивности [18]. Одной из наиболее плодотворных концепций механизмов боли считается “теория распределения импульсов” (Melzack R., Wall P.D., 1965): “воротная теория” боли или “теория воротного контроля”. Но следует отметить, что её анатомические и физиологические основы до сих пор не являются полностью выясненными (Swerdlow, Charlton, 1989). Суть этой теории состоит в том, что болевой импульс вызывает “особенный ход нервных импульсов”, который отличается от пути распространения импульсов, возникающих при воздействии на нервные окончания (рецепторы) “неповреждающих” факторов. В теории “воротного контроля” придаётся большое значение желатинозной субстан-

Pain Medicine / Медицина Болю , #2 • (2) • 2016

10 ции спинного мозга (substantia gelatinosa; SG) в формировании болевых ощущений. Наибольшим вкладом теории воротного контроля стало признание роли центральной нервной системы как основного компонента в генерировании и восприятии боли. Однако психологические аспекты в теории воротного контроля остаются неуточнёнными, что указывает на односторонний её характер. Существенные межиндивидуальные различия в реакции организма на повреждение связывают с генетическими факторами, что явилось основанием для формирования “генной теории боли”. В качестве “кандидатов, участвующих в механизмах хронизации боли с высокой степенью вероятности”, рассматриваются зарегистрированные изменения в генах, кодирующих ряд провоспалительных цитокинов: интерлeйкин-6 (IL-6), фактор некроза опухоли (TNF) [19]. С этой точки зрения, большое значение также придаётся полиморфизму генов, ответственных за синтез индуцибельной формы оксида азота, фактора роста нервов, рецепторов к брадикинину [20]. Доказана связь между хронической болью и полиморфизмом генов, ответственных за синтез нейромедиаторов, их транспортеров и рецепторов (норадренергических, серотониновых, дофаминовых, опиоидных), ферментов, метаболизирующих нейромедиаторы (гидроксилаза тирозина, катехол-О-метилтрансфераза) [21, 22]. Подобные данные существуют в отношении полиморфизма генов, детерминирующих структуру и функциональную активность Ca2+-, Na+- и K+-ионных каналов [23]. Иными словами, исследования указывают на существование генетической предрасположенности, реализующейся в форме “неадекватной” реактивности организма на повреждения и дисфункции центральных структур нервной системы, модулирующих боль, и способствующей её хронизации. На генетическую детерминированность развития хронической боли также указывают данные исследований, отражающие различную устойчивость к развитию невропатического болевого синдрома у крыс линий August и популяции Wistar, обладающих разной врожденной устойчивостью к “стрессорному” воздействию [24]. Форма (< лат. forma) – 1) внешнее очертание, наружный вид, контуры предмета; 2) устройство чего-либо, структура, система организации чего-либо, ех., форма правления. Форма (< лат., философ.) – совокупность отношений, определяющий объект. Форма – противополагается материи, содержанию объекта [25–28].

Наиболее комплексной из современных концепций боли является “многофакторная концептуальная модель” (Loeser J. D., 1982). Она рассматривает боль как единый процесс – как “своеобразную иерархически подчинённую структуру”, включающую четыре основных взаимодополняющих уровня: 1) ноцицепция (импульсация от рецептивного поля); 2) боль (интеграция ноцицептивных сигналов на уровне спинного мозга); 3) страдание (негативное ощущение, генерированное в ЦНС и моделированное эмоциональными ситуациями, такими как острый или хронический стресс); 4) болевое поведение (моторно-мотивационный ответ организма, регулируемый всеми составляющими).

ISSN 2414–3812

Проблемна стаття / Problem article

Комплекс (< лат. complexus – связь, сочетание) – 1) совокупность предметов или явлений, составляющих одно целое; – 2) в психологии – соединение отдельных психических процессов в некое целое [25–28].

Долгое время подходы к лечению боли основывались на так называемой “биомедицинской модели” [29]. Истоки этого представления боли обнаруживаются у древних греков, а распространение его в медицинской практике было сделано Декартом в XVII в. Суть её отражает представление о том, что жалобы пациентов непосредственно связаны с конкретным заболеванием определённого анатомического образования организма человека, обусловленным “биологическими” изменениями. Согласно концепции “биомедицинской модели”, сопутствующие признаки хронических заболеваний, такие как нарушение сна, депрессия, психосоциальные отклонения и боль, рассматриваются как “реакция” на заболевание и, следовательно, считаются вторичными. Предполагается, что если болезнь будет “излечена”, то и “вторичные” реакции регрессируют. Следующим этапом эволюции представлений о механизмах боли стала “теория нейроматрикса” [30]. В этой теории предполагается, что многоплановое переживание боли связано с характерными паттернами нервных импульсов, производимыми широкораспространенной нейронной сетью, образующей “собственный нейроматрикс” организма. Хотя “нейроматрикс генетически детерминирован, он модифицируется благодаря сенсорному опыту и обучению”. Другая важная характеристика “теории нейроматрикса” заключается в предположении о том, что генерация ощущения боли может быть связана с изменениями непосредственно в центральной нервной системе (ЦНС) независимо от периферической стимуляции. Исследования на животных позволяют предположить, что повторяющаяся или постоянная ноцицептивная стимуляция может привести к структурным и функциональным изменениям в нервной системе, обусловливающим изменения в механизмах восприятия боли, вследствие чего формируется неврологическая структурно-функциональная основа хронической боли. Наличие структурно-функциональных изменений свидетельствует о пластичности нервной системы и демонстрирует её. Этим объясняется постепенное усиление восприятия и выраженности боли, называемое невральной сенситизацией (периферической и центральной). Более того, если эти изменения уже произошли, то они могут оказывать влияние на ноцицепцию даже тогда, когда устранена изначальная причина боли. Изменения в ЦНС, возникшие вторично, объясняют жалобы на боль при многих хронических болевых синдромах (например, при миофасциальном болевом синдроме, при хлыстовой травме, при боли в спине), даже когда актуальное физическое повреждение не выявляется. По мнению R. Melzack и K. L. Casey, эти изменения в ЦНС могут объясняться изменением “собственного нейроматрикса” организма [31]. На современном этапе своего развития нейропсихология как диагностическая и лечебная методология распространяется на сферы медицинской деятельности, не входящие в компетенцию психиатров [32]. Так, в течение последнего десятилетия отмечается применение её мето-

Проблемна стаття / Problem article

дов в альгологии [33]. Накопление достаточного массива данных, касающихся кортикальной переработки ноцицептивной информации, что позволило говорить о создании “нейропсихологической модели боли” [34]. С помощью современных “нейровизуализационных” исследований установлено, что боль активирует большое количество супраспинальных мозговых регионов, что объясняет комплексный и индивидуальный характер болевого переживания. Наиболее важными из них считают префронтальную кору, переднюю поясную кору, соматосенсорную кору и островок [35]. Префронтальная кора находится на поверхности лобных долей мозга, кпереди от премоторной зоны. Известно, что данная область имеет отношение к исполнительным функциям, таким как планирование комплексных когнитивных ответов и социального поведения [36]. А. Р. Лурия относил данные корковые регионы к “блоку программирования, регуляции и контроля протекания” психической деятельности [37]. Считают, что префронтальная кора кодирует когнитивные аспекты как острой, так и хронической боли. Она принимает участие в оценке значения боли и принятии решения относительно создания стратегии её преодоления [38]. Так, исследования с помощью позитронной эмиссионной томографии (ПЭТ) показали, что общая активность префронтальной коры имеет негативную корреляцию с выраженностью острой болевой стимуляции и неприятных переживаний при этом [39]. Передняя поясная кора является передней частью поясной коры, окружающей сверху мозолистое тело. Она представляет собой часть лимбической системы. Согласно структурно-функциональной модели интегративной работы мозга А. Р. Лурии, данный отдел коры относят к “энергетическому блоку”, или “блоку регуляции общей и избирательной неспецифической” активации мозга [37]. Большое количество источников указывает на то, что активность передней поясной коры связана с аффективным или эмоциональным компонентом боли (т.е. со страданием) [38, 40], а также с мотивационно-двигательными её аспектами, включающими инициацию и облегчение поведенческих усилий, направленных на преодоление боли [41, 42]. Существуют также доказательства того, что передняя поясная кора играет ключевую роль в возникновении страха боли, связанного с воспоминаниями о ней [43]. Соматосенсорная кора делится на первичную (S1) и вторичную (S2) зоны. Данные корковые регионы относятся к блоку приёма и переработки экстероцептивной информации [37]. В аспекте ноцицепции S1- и S2-кора кодирует, прежде всего, пространственные характеристики болевых стимулов, т. е. благодаря этим отделам коры индивид имеет представление о том, в каком участке тела произошло повреждение. Кроме того, нейроны S2-коры в большей степени, чем S1, вовлечены в кодирование тяжести и качественных характеристик болевых стимулов [44–46]. Островок залегает в глубоких отделах сильвиевой борозды, рядом с сенсорной корой. Так же как и передняя поясная кора, островок является компонентом лимбической системы и “блока регуляции общей и избирательной неспецифической” активации мозга. Согласно данным A. D. Craig

11 [47], островок можно рассматривать как сенсорный компонент лимбической системы, ответственный за образование чувства физических ощущений при различных состояниях, имеющих отношение к возникновению мотиваций (таких как жажда, голод, боль, щекотка), в отличие от ощущений психического и физического удовлетворения. В частности, островок становится более активным при угрожающих организму состояниях (например, недостаток кислорода, снижение уровня глюкозы в крови, боль). Огромное количество фундаментальных исследований, посвященных периферическим и спинальным механизмам боли, к сожалению, не привели к объяснению процесса её переживания. “Нейровизуализация” позволила обнаружить систему мозговых структур, “матрицу боли” (“pain matrix”), которая активируется, когда человек испытывает боль [48]. F. Seifert и C. Maihöfner, проанализировав данные функциональных нейровизуализационных исследований, пришли к выводу, что существует как минимум шесть главных механизмов изменений болевого “нейроматрикса”: 1) усиление активности мозговых ноцицептивных полей; 2) вовлечение дополнительных кортикальных зон, выходящих за пределы “матрицы боли”; 3) кортикальная реорганизация и “дезадаптивная” нейропластичность; 4) нейрохимические нарушения; 5) структурные нарушения; 6) нарушение работы сети по умолчанию [49]. Хроническая болевая стимуляция вызывает изменения кортикальной организации и объёма коры [50, 51, 52]. Уменьшение объёма серого вещества префронтальной коры и правого таламуса зарегистрировано у пациентов с хронической болью в спине [53]. У больных с фибромиалгией отмечалось уменьшение объёма поясной извилины, островка, медиальной лобной коры и парагиппокампальной извилины [54]. В последнее время все больше внимания уделяется изменениям работы “внутренних мозговых сетей” (“intrinsic brain connectivity”) [55]. Одной из них является сеть по умолчанию (“default mode network”, DMN), которая имеет отношение к когнитивным функциям и потенциально – к восприятию боли. DMN является констелляцией (сonstellation, англ. – созвездие) мозговых регионов, вовлеченных в процессы самоотносительного (мечтательного) мышления, когда мозг находится в состоянии бодрствующего отдыха, и деактивируется во время фокусировки мыслительного процесса на внешних факторах [56, 57]. DMN включает в себя часть медиальной височной коры, медиальную префронтальную кору, заднюю поясную кору. У здоровых людей экспериментальная боль вызывает деактивацию DMN [58], тогда как у пациентов с хронической болью в спине процессы деактивации DMN были снижены в ответ на стимулы, требующие визуального внимания [59]. У пациентов с фибромиалгией выявлено усиление взаимосвязей DMN с корой островка, а также с другими регионами, включенными в болевой процессинг [60]. Интересны данные B. D. Dick и соавт. [61] о том, что когнитивный дефицит у пациентов с фибромиалгией больше ассоциируется с выраженностью боли, нежели с психическими коморбидными состояниями (депрессией, тревогой, нарушениями сна).

Pain Medicine / Медицина Болю , #2 • (2) • 2016

12 Изучению механизмов формирования основы проявления ощущения боли посвящалось много исследований [например, 62–66], в которых они были подробно изучены. Результаты этих исследований были обобщены и представлены Г. Н. Крыжановским (1999) в виде “концепции патологической боли” [67]. В результате многолетних исследований этим исследователем был открыт общий механизм нервных “расстройств” при повреждениях ЦНС. Было доказано, что, помимо хорошо известных структурно-функциональных дефектов, в поврежденной нервной системе возникает ещё один, ранее не известный патологический эффект – образование новых “функциональных интеграций из первично повреждённых и вторично изменённых” структур ЦНС. Разработка этой проблемы привела к созданию “концепции патологической боли”, которая позволила объяснить сохранение боли после завершения процессов заживления [67]. Однако эта концепция не позволяет объяснить широкую индивидуальную вариабельность в проявлении боли у лиц с идентичной степенью повреждения. Индивидуальность (см. индивидуальный) – 1) неповторимое своеобразие какого-либо явления, отдельного существа, человека; – 2) отдельная личность, обладатель неповторимой совокупности свойств. Индивидуальный (< фр. individuel < лат. individuum неделимое) – 1) личный, свойственный данному индивидууму, отличающийся характерными признаками от других; – 2) единоличный, относящийся к одному лицу, не коллективу; – 3) относящийся в отдельности к каждому. Индивидуум, индивид (< лат. individuum неделимое; особь) – 1) особь, каждый самостоятельно существующий организм; – 2) отдельный человек; личность [25–28].

В настоящее время всё более широкое распространение получает “биопсихосоциальная концепция боли” [68, 69]. Предшествующие многочисленные исследования в этой сфере познания сформировали основу для формализации этой концепции как парадигмы решения “проблемы боли”. Парадигма (< гр. paradeigma пример, образец) – в философии – исходная концептуальная схема, модель постановки проблем и их решения, методов исследования, господствующих в течение определённого исторического периода в научном сообществе [25–28].

Каждый человек индивидуален и значительно отличается от других людей по интерпретации ощущений болезненных симптомов, по реакциям на них, по определениям их значимости, по отношению к врачам и по желанию обращаться к ним по поводу одних и тех же симптомов, по реакциям на одно и то же лечение и т.д. [70]. Интерпретация (лат. interpretatio) – истолкование, объяснение, перевод на более понятный язык [25–28].

Во многих случаях характер реакций пациентов на болезненные симптомы не соответствует их отношению к объективному состоянию их здоровья [71]. С одной стороны, как отмечают К. White и соавт., к врачу

ISSN 2414–3812

Проблемна стаття / Problem article

обращается менее 1/3 людей с клинически значимыми симптомами [72]. А с другой стороны, как отмечают S. E. Dworkin и D. L. Massoth, от 30 до 50 % пациентов, обращающихся за первичной медицинской помощью, не имеют конкретной диагностируемой патологии [73]. До 80 % пациентов, обращающихся к врачу с болью в спине, а также по поводу головной боли, вообще не имеют “физической” патологии, которая могла бы обусловить (объяснить) их боль [74]. Существует значительная вариабельность в поведенческих и психологических проявлениях дисфункции органов организма человека как при сравнении аналогичных симптомов у разных людей, так и при анализе симптомов у одного и того же человека с течением времени [75]. По мнению некоторых авторов, различие между “заболеванием” и “расстройством” имеет принципиальное значение для понимания хронической боли [69]. С их точки зрения, заболевание обычно определяется как “объективное биологическое событие”, которое связано с повреждением конкретных структурных образований организма человека или “систем” его органов, обусловленным “патологическими анатомическими или физиологическими изменениями” [76]. “Расстройство” определяется как “субъективное переживание или самоатрибуция”, имеющее место при заболевании, которое вызывает физический дискомфорт, эмоциональный стресс, поведенческие ограничения и психологические нарушения. Разница между “заболеванием” и “расстройством” аналогична разнице между “болью” и “ноцицепцией” [69]. “Ноцицепция – это вызванное сенсорной стимуляцией раздражение нервов, передающих в мозг информацию о повреждении ткани. Боль – это субъективное восприятие, возникающее в результате трансдукции, трансмиссии и модуляции сенсорной стимуляции, “преломленное” через “фильтр” генетических особенностей индивидуума и предшествующего опыта. Это восприятие претерпевает дальнейшие изменения под действием физиологического состояния человека, его представлений, ожиданий, настроения в данный момент и социокультурного окружения (“собственный нейроматрикс организма”). Для понимания хронической боли особое значение имеет личная оценка ощущений пациентом”. Трансдукция (< англ. transducer) – преобразователь; датчик; приёмник. Трансмиссия (< англ. transmission) – 1) передача; – 2) пересылка [25–28].

Теоретические представления “биопсихосоциальная модель боли” стремятся отразить “заболевание” и “расстройство” организма человека как совокупность комплекса “биологических”, психологических и социальных её факторов. Эти факторы, в свою очередь, обусловливаются взаимосвязями, взаимоотношениями и взаимодействиями “биологических изменений” в его организме, психологических его состояний и социокультурной его средой, на основе которых и формируются его ощущения, переживания и поведенческие реакции. Следует отметить, что психологические факторы оказывают влияние на физиологические процессы

Проблемна стаття / Problem article

в организме человека: может нарушаться эндогенная продукция гормонов [77], структура (морфология) и биохимические процессы в мозге [78], а также могут изменяться функции вегетативной нервной системы [79]. Во многочисленных исследованиях, опубликованных начиная с 1960-х годов, подтверждается важная роль психологических, поведенческих и социальных факторов в выраженности, устойчивости и усугублении ощущения боли. Когнитивные интерпретации и аффективная активация способны оказывать непосредственное влияние на физиологические процессы в организме человека путём повышения возбудимости нервной вегетативной системы [80], выработки эндогенных опиоидов (эндорфинов) [81] и усиления мышечного напряжения [82]. Доказано, что обстоятельства, которые оцениваются как потенциальная угроза безопасности и комфорту человека, вызывают сильные психологические его реакции. D. Rimm и S. Litvak [83] показали, что изменение физиологических параметров организма обследуемых происходит даже просто при мыслях о болевых раздражителях. Исследованиях Т. Barber и К. Hahn [84] продемонстрировали, что при проведении “холодового прессорного теста” самоотчёты испытуемых о дискомфорте и результаты исследований физиологических их реакций (электромиографическая активность лобной группы мышц, частота сердечных сокращений и электропроводность кожи) были одинаковыми независимо от того, представляли они себе тест мысленно или действительно принимали в нём участие. У пациентов, страдающих мигренью, простое описание головной боли может вызвать повышение электропроводности кожи [85]. Пациентам с хронической болью свойственно преувеличение значимости своих страданий, что приводит к активации нервной симпатической системы их организма [86]. В некоторых исследованиях было подтверждено непосредственное влияние когнитивных факторов на степень мышечного тонуса. Например, Н. Flor и соавт. [87] показали, что обсуждение боли и вызывающих “стресс” событий приводит к повышенному уровню электромиографической активности участков кожи в области локализации боли в спине. Различное влияние “биологических”, психологических и социальных факторов в патогенезе хронической боли, сопровождающейся когнитивными, эмоциональными и поведенческими расстройствами, изменением социального статуса, требует использования мультидисциплинарного подхода при оказании помощи таким больным в специализированных противоболевых центрах или клиниках [88]. Например, помимо основной жалобы на боль, у больных с идиопатическими болевыми синдромами, как правило, диагностируются повышенная утомляемость, раздражительность, нарушения сна, отмечаются неадаптативные стратегии преодоления боли и других жизненных проблем, выявляется схожий генетический полиморфизм и изменённая реактивность ЦНС на функциональные пробы [89].

13 Как уже было отмечено выше, боль – это субъективно воспринимаемое человеком явление или событие, которое зависит не только от степени повреждения ткани или нарушения функции органа его организма. На интенсивность боли и её восприятие пациентом влияет множество факторов, таких как его мнение о ситуации, распределение его внимания, его настроение и предшествующий жизненный опыт, культурный и социальный фон, влияние на него окружающей среды и др. [39]. Все эти факторы обусловливают возникновение, повторные обострения, продолжительность и выраженность боли, переживание страданий и снижение трудоспособности. Вследствие этого формирование комплекса лечебно-профилактических мероприятий с целью лечения боли на основе “биопсихосоциальной концепции” предопределяет включение и использование лечебных методик, в результате применения которых происходит изменение эмоциональных, поведенческих, когнитивных и сенсорных компонентов переживаний пациентов и обеспечение достижения ими ощущения контроля влияния боли на их жизнь. Следует отметить, что в настоящее время в литературе появилась тенденция к использованию термина “дисфункциональная боль”, которым обозначается большое число разных состояний – синдром раздраженной кишки, синдром интерстициального цистита и др. [88]. Рассматривая хроническую боль, Н. Н. Яхно предлагает [90, 91] не “делить” её на ноцицептивную, невропатическую, психогенную и не выделять отдельно “дисфункциональный” её компонент, обусловленный нарушением взаимосвязи между системой ноцицепции и антиноцицепции. По нашему мнению, использование такого термина, как “дисфункциональная”, в отношении боли вообще является недопустимым упрощением. В результате обследования пациента должно быть сформулировано объективное представление клинико-патофизиологической картины заболевания с определением всех основных его составляющих на основе: жалоб, истории заболевания и жизни, определения социального статуса, осмотра пациента, определения основного и сопутствующего заболевания, являющихся причиной боли, определения её характера и источника, уточнения связанных с ней патофизиологических процессов и патогенетических механизмов (ноцицептивный, нейрогенный, психогенный и, по предложению некоторых авторов, “дисфункциональный”), и определения сопровождающих когнитивных, эмоциональных и поведенческих расстройств. “Боль является важной адаптационной реакцией организма, имеющей значение тревоги. Термин “боль” имеет несколько определений: ● это своеобразное психофизиологическое состояние, возникающее в результате воздействия сверхсильных или разрушительных раздражителей, вызывающих органические или функциональные нарушения в организме; ● в более узком смысле боль (dolor) – это субъективное тягостное ощущение в результате воздействия указанных сверхсильных раздражителей;

Pain Medicine / Медицина Болю , #2 • (2) • 2016

Проблемна стаття / Problem article ● боль – физиологический феномен, информирующий нас о вредных воздействиях, повреждающих или представляющих потенциальную опасность для организма.

Таким образом, боль – это как предупредительная, так и защитная реакция” [3]. Феномен (< гр. phainomenon являющееся) – 1) необычный, исключительный факт; выдающийся, исключительный в какомлибо отношении человек; – 2) философское понятие, означающее явление, данное нам в опыте, чувственном познании. Философский – 1) относящийся к философии; – 2) глубокомысленный; – 3) разумный, рассудительный [25–28].

Мы намеренно процитировали одно из многих учебно-методических пособий для семейных врачей, так как они являются (вероятно?) наиболее часто читаемыми и вследствие этого являются (возможно?) первоисточниками, формирующими у наиболее многочисленной группы врачей представления о боли. Заметим, что врачи общей практики оказывают первичную неспециализированную помощь большинству пациентов с хроническими болевыми синдромами. В связи с этим, например, во Франции подготовлено пособие [92] для врачей первичного звена по диагностике, лечению и последующему ведению пациентов с хронической болью. Кроме того, Национальное агентство по аккредитации и оценке здоровья (Agence Nationale d’Accrеditation et d’Еvaluation en Santе, ANAES) опубликовало на официальном сайте ряд документов по ведению пациентов с хронической болью: например, “Оценка и мониторинг хронической боли у взрослых в амбулаторной практике” [93]. Международная Ассоциация по изучению боли (IASP) даёт следующее определение боли (Merskey, Bogduk, 1994): “Боль – это неприятное ощущение и эмоциональное переживание, связанное с реальным или потенциальным повреждением тканей или изображаемое терминами такого повреждения” [94, 95]. Многие авторы отмечают, например [3], что “боль – субъективное явление, поэтому с трудом поддаётся объективной оценке”, и что “исчерпывающая оценка боли, включая как субъективные, так и объективные данные, является существенной для определения объёма необходимого вмешательства”. Вследствие этого с целью объективной оценки боли создано много диагностических программ и различных тестов [96–102], например: “LANSS” [103],“NPQ” [104], “DN4” [105], “ID Pain” [106], PainDETECT” [107], “StEP” [108]. “Ключевыми” в этой сфере, по мнению G. Cruccu и A. Truini [102], являются вышеперечисленные “diagnostic questionnaire” [103–108], но, по мнению Г. И. Лысенко и В. И. Ткаченко [3], “наиболее часто применяемым” стандартным методом обследования “за рубежом” является “Мак-Гилловский опросник боли” (McGill Pain Questionnaire MPQ), как они указывают, использующий вербальные характеристики сенсорных, аффективных и моторно-мотивационных компонентов боли, ранжированных по пяти категориям интенсив-

ISSN 2414–3812

ности. В окончательном варианте он содержит 102 дескриптора боли, распределённых по трём группам. Используя методы доказательной медицины, в частности аналитические метаанализы рандомизированных исследований, исследовательские центры пытаются сформировать интегрированные оценки эффективности диагностических программ, которые используют в различных клиниках. Несмотря на большое количество разработанных тестов, до сих пор не существует унифицированного метода диагностики, который бы позволил определить “точку отсчёта” при проведении соответствующего, исчерпывающего и объективного анализа феномена “боли” [3]. Многообразие методов диагностики и диагностических тестов боли обусловливается различными методологиями, которые характеризуются определённым односторонним подходом и которые соответственно отображают различные её патогенезы, патофизиологические процессы, психофизиологические состояния и многочисленные разнообразные клинические их проявления. Односторонний подход, в свою очередь, усугубляется и фиксируется односторонним подходом к её лечению с доминирующим положением в нём фармакотерапии, не говоря уже о динамике пересмотра диагностических тестов при проведении повторных клинических испытаний лекарственных препаратов, используемых при обезболивании. Краткое вышеизложенное представление классификаций, теорий и концепций феномена “боль” демонстрирует эволюцию формирования представлений о нём. Все они имеют односторонний, или констатирующий характер, отражая представления и знания либо об эффекторных элементах организма человека различного иерархического уровня системной структурно-функциональной его организации, либо о процессах, формирующих основу локальных изменений системной структурно-функциональной его организации, проявляющихся (манифестирующих) ощущением боли. Следует обратить внимание на различие понятийного значения терминов “комплекс” и “система”. “Комплексом” обозначают совокупность предметов или явлений, составляющих одно целое, а “системой” – множество элементов, находящихся в отношениях и связях друг с другом, образующих определённую целостность. Следовательно, исходя из семантики этих слов – “многофакторная концептуальная модель боли” и “биопсихосоциальная концепция боли” – в конечном итоге, по сути, сформулированы на основе комплексного подхода, а не на основе системного, и имеют аддитивный характер и признаки компиляции. Комплекс (< лат. complexus связь, сочетание) – 1) совокупность предметов или явлений, составляющих одно целое; – 2) в психологии – соединение отдельных психических процессов в некое целое. Манифестация (< лат. manifestatio обнаружение, проявление) – 1) проявление, изъявление чего-либо, например, патриотических чувств; – 2) массовое выступление, шествие для выражения солидарности или протеста.

Проблемна стаття / Problem article

Система (< гр. systёma целое, составленное из частей; соединение) – 1) множество элементов, находящихся в отношениях и связях друг с другом, образующих определённую целостность, единство; – 2) порядок, обусловленный правильным расположением частей в определённой связи, строгой последовательностью действий; – 3) форма, способ устройства, организации чего-либо [25–28].

Также следует отметить, что использование некоторыми авторами терминов “физиологическая боль”, “боль – физиологическая реакция”, “боль – физиологический феномен” и т.п. является некорректным. Боль является эмоционально окрашенным негативным ощущением или одной из многих характеристик, отражающих определённое психофизиологическое состояние организма человека. А эмоции, по выражению Jzard (1980), являются тем звеном, которое и в норме, и в патологии связывает когнитивные, поведенческие и физиологические процессы, влияя также на мотивационную сферу и сферу влечений. Боль имеет сигнальное биологическое значение для организма человека, т.е. она выполняет для него сигнальную (предупредительную) функцию о наличии в нём “нарушения”. Поэтому она не может быть признаком здоровья – она является признаком патологии. Следовательно, ощущение боли необходимо относить не к сфере нормальной, а к сфере патологической физиологии, потому, что оно является отражением результата воздействия на организм (является признаком его реакции на воздействие) или факта наличия в нём патогенного фактора. Таким образом, боль как один из признаков многозначного ощущения является отражением в сознании человека нарушения в системной структурно-функциональной организации его организма. Она сигнализирует о наличии в нём: а) локального нарушения его гомеокинезиса; б) факторов, могущих привести к нарушению целостности его структурных образований, или факта нарушения их целостности; в) локального изменения в структурно-функциональной его организации – которые проявляются в соответствующих изменениях системной организации процессов его жизнедеятельности (процессов метаболизма). Патогенность (< гр. pathos страдание, болезнь + genos рождение, происхождение) – 1) болезнетворность; – 2) способность микроорганизмов вызывать инфекционные заболевание. Патология (< гр. pathos страдание, болезнь + …логия) – 1) раздел медицины, изучающий болезненные процессы и состояния в живом организме; – 2) отклонение от нормы, уродливая ненормальность. Сигнал (< лат. signum знак) – условный знак, физический процесс или явление, несущее сообщение (информацию) о каком-либо событии, состоянии объекта наблюдения, передающий команды управления, указания, оповещения и т.д. Факт (< лат. faktum сделанное, совершившееся) – 1) действительное, невымышленное происшествие, событие или явление; твёрдо установленное знание, достоверность которого доказана; – 2) действительность, реальность, то, что объективно существует. Фактор (< лат. factor делающий, производящий) – причина, движущая сила какого-либо процесса, явления, определяющая его характер или отдельные его черты; существенное обстоятельство в каком-либо процессе, явлении. Физиология (< гр. physis природа + …логия) – 1) наука о жизнедеятельности целостного организма и его отдельных частей – клеток, органов, функциональных систем; – 2) совокупность жизненных процессов, происходящих в организме и его частях [25–28].

Дефиниция феномена «боль» на основе функционального системного подхода На основе системного подхода В. И. Побережный и А. В. Марчук (2016) [109] предложили следующую дефиницию феномена “боль”: боль – это актуализированное психоневрологическими механизмами проявление (симптом) системной реакции или определённого состояния структурно-функциональной организации организма человека, которые детерминируются или были детерминированы потенциальной угрозой либо фактом повреждения тканей. Кардинальное значение в такой формулировке дефиниции боли имеет то, что в ней она определяется как признак (симптом) системной реакции или определённого состояния (определённого алгоритма) системной структурно-функциональной организации организма человека, и то, что этот симптом проявляется в реальности психоневрологическими механизмами. Следовательно, “точкой отсчёта” при проведении соответствующего, исчерпывающего и объективного анализа феномена “боль” является либо системная реакция организма человека, либо состояние системной его организации (определённый алгоритм его системной структурно-функциональной организации). Такая формализация дефиниции боли должна стать парадигмой в изучении и решении такой сложной, многозначной, социально, экономически, нравственно, философски значимой и онтологической проблемы. Другими словами, она должна стать исходной концептуальной схемой, моделью постановки проблем и их решения, методов исследований. Актуальный (< лат. actualis деятельный) – 1) важный, значительный для настоящего момента; 2) существующий, проявляющийся в действительности. Дефиниция (лат. definition) – краткое определение, отражающее наиболее существенные признаки предмета или явления. Психика (< гр. psychikos душевный) – совокупность душевных процессов и явлений (ощущения, восприятия, эмоции, память и т.п.); специфический аспект жизнедеятельности животных и человека в их взаимодействии с окружающей средой. Реальность (< позднелат. realis действительный) – существующее в действительности; в философии различают объективную реальность, т.е. материю, и субъективную реальность, т.е. явления сознания. Реальный (< позднелат. realis вещественный, действительный) – 1) действительный, существующий в действительности; – 2) осуществимый, выполнимый; – 3) практический, исходящий из действительного положения. Формализация – представление и изучение какой-либо содержательной области знаний (научной теории, рассуждения, процедуры поиска и т.п.) в виде формальной системы или исчисления. Формализовать (фр. formaliser < лат. forma) – представлять (представить) какое-либо явление, процесс, отношение и т.п. в формальном виде. Формула (< лат. formula форма, правило) – 1) точное определение какого-либо правила, отношения, закона и т.п., приложимое в определённых условиях ко всем частным случаям; – 2) всякое определение, выраженное в краткой форме. Формулировать (нем. formulieren < лат.; см. формула) – кратко и чётко выражать какую-либо мысль.

Pain Medicine / Медицина Болю , #2 • (2) • 2016

16 Функционировать (нем. funktionieren < лат. functio исполнение) – действовать, быть в действии, в работе, выполнять свои функции. Функция (< лат. functio исполнение, осуществление) – 1) деятельность, обязанность, работа; – 2) внешнее проявление свойств какого-либо объекта в данной системе отношений [25–28].

Данная дефиниция боли дана на основе системного подхода, поэтому необходимо кратко изложить представление о “теории систем” и её образно-понятийном аппарате. Характерной особенностью развития науки и техники во второй половине XX и в начале XXI вв. является всё более широкое проникновение в естественные и общественные науки методов математики и логики. Одновременно с прогрессирующими процессами дифференциации познания объективной реальности, наблюдаются и процессы его интеграции. Она выражается в повсеместном распространении “общей теории систем” и соответствующих идей системных исследований. Практическая реализация этих идей в исследованиях объектов, процессов и явлений происходит на основе применения системного подхода. В связи с этим в современных научных (специализированных) и философско-методологических исследованиях всё шире и шире используются термины “система”, “структура”, “системная организация”, “системный подход”, “системный анализ”, “системные и структурные исследования” и другие, являющиеся производными от них. К большому нашему сожалению, в научно-практической (клинической) деятельности и профессиональной лексике докторов системная проблематика существует до настоящего времени только в декларативном виде и реализуется спекулятивным образом. Следствием и демонстрацией этого является наличие изобилия в учебниках, руководствах и т.д. – эклектизма и контрадикций. Главным образом этому способствует всё больше нарастающая дифференциация и специализация медицинских научных направлений, отсутствие общей теории медицины и кризисное её состояние. Теоретически и практически любой объект научного исследования может быть рассмотрен как определённая, специфическая система. В этом случае процесс его познания определяется и характеризуется системностью. Анализ системности предмета исследования имеет приоритетное значение в процессе всех научных исследований и является в настоящее время одной из кардинальных, философских, методологических и специальнонаучных задач. Он детерминируется мультипараметричностью и многозначностью как самих познаваемых объектов, процессов и явлений, так и их характеристик. Анализ системности предмета определяет адекватность подходов объективного его изучения (объективного их познания). Целью анализа системности определённого предмета исследования является: а) выявление и определение сложности его организации; б) степени сложности или уровня этой организации; в) причинно-следственной обусловленности её формирования. В свою очередь определение объективной организации соответствующего предмета исследования возможно в результате выявле-

ISSN 2414–3812

Проблемна стаття / Problem article

ния и определения на основе системного анализа связей и отношений между объектами, процессами и явлениями, его образующими. Системный анализ, по сути, представляет собой конкретную научную методологию, используемую на практике анализа проблемных ситуаций, принятия решений и т.д. [110]. В социально-медицинской сфере анализ системности и системный анализ какой-либо проблемы имеет исключительное значение. Он является инструментом для: а) выявления объективных её причин на основе причинно-следственной обусловленности; б) определения направлений теоретического её описания; в) формирования конкретной методологии исследования её основы; г) формализации объективного теоретического её представления; д) целенаправленных её исследований. Методология (< гр. methődos + …логия < гр. logos слово, учение) – 1) учение о структуре, логической организации, методах и средствах деятельности; – 2) совокупность познавательных средств, методов, приёмов, применяемых в какой-либо науке; – 3) область знания, изучающая средства, предпосылки и принципы организации познавательной и практически-преобразующей деятельности. Методология науки – учение о принципах построения, формах и способах научного познания [25–28].

Другими словами, анализ системности и системный анализ социально-медицинской проблемы и соответствующий системный (междисциплинарный) подход к её решению изначально ориентирует процесс её познания на выявление и определение связей и отношений между объектами, процессами и явлениями, формирующими её основу. Только в результате такого подхода могут быть достигнуты достоверно прогнозируемые и долговременные позитивные результаты. С позиции результатов научно-медицинских исследований какой-либо определённой и узкоспециализированной научной дисциплины невозможно обеспечить: а) формирование объективной теоретической основы для адекватного решения социально-медицинской проблемы; б) достижение долговременных позитивных результатов при её решении. Таким образом, анализ системности и системный анализ современных социально-медицинских проблем формируют основу методологии постановки задач научно-медицинским исследованиям и методологическую основу соответствующего теоретического описания пути объективного их решения. Системный подход обусловливает определение объективной структуры анализируемой системы, что является важнейшим условием методологического анализа. В то же время специфической задачей методологического анализа является определение и формирование способов мышления, применение которых даёт возможность адекватного (объективного) теоретического описания системной организации исследуемого явления, процесса или объекта. Необходимые условия для формирования таких способов мышления определяют системное строение соответствующих теоретических знаний и анализ их системности.

Проблемна стаття / Problem article

Основными формами теоретического осознания системных методов исследования в рамках современной науки являются общая теория систем, системный подход, различные специализированные теории систем – биологические, психологические, лингвистические, технические и т.д. [111]. Общая теория систем – междисциплинарная область научных знаний, целью и задачей которой является выявление и теоретическое описание закономерностей строения, функционирования, поведения и развития систем. Известный биолог-теоретик Людвиг фон Берталанфи (L. von Bertalanffy, 1901–1972) в конце 40-х годов ХХ века предложил развёрнутую программу построения “общей теории систем” [112–114]. Её он понимал как некоторую “обобщённую междисциплинарную науку”, которая ставит перед собой задачу анализа систем (главным образом биологических и им подобных) с помощью образно-понятийного аппарата “теории открытых систем” [115, 116]. Общая теория систем, с одной стороны, выполняет в определённой мере функцию обобщения специального системного знания, а с другой стороны, призвана сформулировать принципы построения системного знания. Её проблематика тесно соприкасается с проблемами логики и методологии системного исследования. Заметим, что логическое размышление, по выражению А. Г. Гурвича, “не ставит перед собой задачу узнавать новое, но, если можно так выразиться, видеть новое в уже известном, то есть видеть проблему там, где её не видели или не хотели видеть” [117]. В своём повседневном опыте мы видим не то, что “есть”, а то, на что мы обращаем своё внимание, исходя из того, что мы знаем и, соответственно, насколько мы это понимаем. “Если нет в голове идей – не увидишь и фактов”, – сказал И. П. Павлов. А. Г. Гурвич был известным учёным, который исследовал процессы дифференциации клеток при эмбриогенезе, открыл “митогенетическое излучение” клеток, и для объяснения открытых им явлений, как научную необходимость, ввёл в научный язык понятие “биополе” [117].

В настоящее время в современной научной и технической литературе используют разнообразные контексты понятия системы. Целесообразно взять широко используемое определение системы как множества элементов, имеющих устойчивые связи и отношения и представляющих единую целостность. Общий системный подход – понимается как комплексное научное направление, концепция которого должна быть результативной в любой дисциплинарной и междисциплинарной области [118]. Суть его заключается в том, что его собственный образно-понятийный аппарат способен не только объединить уже известные в науке представления, понятия и определения, но и создать условия для целостного концептуального развития миропонимания. Это, по нашему убеждению, жизненно необходимо и актуально для развития аналитической (а не констатирующей и ретроспективной по сути), современной, клинической медицины. Системный подход представляет собой одно из современных общенаучных направлений исследования. Он ориентирован на выявление специально-методоло-

17 гических принципов теоретического воспроизведения в знании представлений о целостных (системных) объектах, их стуктурно-функциональной организации, о связях и отношениях этих объектов с окружающей их средой и динамике их развития. В рамках системного подхода определяется круг понятий, которые должны использоваться в системном исследовании. Обязательным при этом является уточнение их: а) дефиниции; б) функции; г) области и диапазона использования, а также содержания сферы, в которой они применяются. Характерной особенностью системного подхода в области медико-биологических наук является то, что только он даёт объективные возможности клиническим докторам: а) сформулировать дефиницию “организм человека”, используя образно-понятийный аппарат “теории систем”, и приобретать знания, создающие основу для формирования объективных представлений об организме человека как системы; б) формировать объективные знания о системной структурно-функциональной организации организма человека; в) выявлять системообразующие связи и отношения организма человека с окружающей его средой; г) приобретать знания о зависимости состояния здоровья человека от условий его жизни, т.е. знания о связях и отношениях определённого алгоритма системной структурно-функциональной организации его организма и соответствующих параметров окружающей его среды; д) определять закономерности развития организма человека, закономерности изменений алгоритма системной структурно-функциональной его организации и соответственно состояния его здоровья – в условиях постоянно динамически изменяющихся параметров окружающей его среды. Таким образом, только на основе системного подхода и результатов системных исследований организма человека, связях и отношениях системной структурно-функциональной его организации и окружающей его среды появляются возможности определения пути объективного решения современных медико-социальных проблем. Вследствие этого понимание сущности системных исследований имеет важное и актуальное значение для всех клинических докторов. Абсолютно необходимым этапом процесса практического применения ими научных знаний является формализация объективного представления: а) системной структурно-функциональной организации организма человека; б) модели конструкции системной организации физиологических его функций; в) системной организации и механизмов реализации процессов его жизнедеятельности. Системный подход исключает прямолинейно-причинные методы исследования и односторонне аналитические выводы. Основной акцент он делает на: а) анализе целостных, интегративных свойствах организма человека как системы; б) выявлении различных связей и отношений между его организмом и окружающей средой; в) опреде-

Pain Medicine / Медицина Болю , #2 • (2) • 2016

18 лении закономерностей изменения направленности развития его организма (закономерностей изменения состояния его здоровья), обусловленных изменениями алгоритма системной структурно-функциональной его организации. Таким образом, общая теория систем и системный подход дают возможность обеспечить выполнение задач, связанных с исследованием проблем системности, организованности и упорядоченности. Основными сферами системных исследований являются системный метод и конкретно-научное знание о системах. При этом системный метод выражает процессуальный, методологический, рефлексивный аспект системных исследований, а конкретно-научное знание о системах включает в себя всю практику системных исследований. Аспект (< лат. aspectus вид) – точка зрения, с которой рассматривается какое-либо явление, понятие, перспектива. Метод (< гр. methődos путь исследования, теория, учение) – способ достижения какой-либо цели, решение конкретной задачи; совокупность приёмов или операций познания действительности [25–28].

Системный метод представляет собой эксплицитное выражение процедур определения объектов как систем и способов их специфического системного исследования (описания, объяснения, предсказания, конструирования и т. д.). При системном исследовании описание элементов анализируемого объекта проводится не само по себе, а лишь в связи и с учётом их “места в целом”. Они рассматриваются как относительно неделимые – неделимые только в рамках данной задачи и данного анализируемого объекта. Сложность и многообразие элементов анализируемого объекта, их связей и отношений между собой обусловливают анализ внутреннего иерархического его строения – анализ последовательности и упорядоченности соответственно иерархическим уровням взаимосвязей и взаимоотношений между ними. Свойства объекта как целого определяются не только и не столько свойствами его отдельных элементов, сколько их связями между собой, определяющими его целостность, и свойствами системной структурно-функциональной его организации. Для многих типов систем способом организации их элементов, согласования их характеристик, свойств и функций является управление. Оно реализуется соответствующими механизмами регуляции и согласования. Исследование объекта как системы в методологическом плане неотделимо от системного анализа условий его существования и от анализа системности его среды. Содержательное описание свойств системы состоит в определении её структурно-функциональной организации и соответственно в определении иерархического её строения. Порядок и последовательность рассмотрения множества её элементов, определённых отдельных её элементов, их совокупностей как соответствующих систем более низкого уровня её организации – составляет и формирует логико-методологический каркас (конструкцию) системного анализа. “Разумной душе должно быть стыдно, если, живя в так искусно построенном

ISSN 2414–3812

Проблемна стаття / Problem article

обиталище, каким является человеческое тело, она не желает познакомиться с его достойной удивления структурой”, – утверждал Роберт Бойль (1627–1691), английский естествоиспытатель. Существенным моментом характеристики любой системы является: а) выделение из присущего множества связей и отношений между её элементами особого их типа: системообразующих, которые выражают целостные (интегративные) свойства системы и обусловливают специфические её особенности; б) выделение соответствующих факторов, которые являются системообразующими. Системное свойство системы: иерархическое строение – неразрывно связано с потенциальной делимостью каждого элемента, который формирует рассматриваемую систему. Это означает то, что любой элемент определённой системы может быть рассмотрен как самостоятельная система более низкого уровня организации, которая в свою очередь образуется (состоит) из множества соответствующих элементов. Каждому элементу этого множества присуще наличие многообразия собственных, специфических связей и отношений с другими соответствующими её элементами. В результате такого свойства любая определённая система выступает как сложное образование, в котором выделяются иерархические различные уровни её организации, разные типы взаимосвязей и взаимоотношений между ними и т.д. В то же время при рассмотрении соответствующего уровня организации объективной реальности для решения соответствующих задач, сама определённая такая система может рассматриваться как элемент другой системы – системы более высокого уровня организации. Таким образом, свойство определённой системы: “иерархическое строение” – может быть рассмотрено как по отношению к составляющим её элементам, так и к ней самой. Это её свойство обусловливается иерархией связей и отношений составляющих её элементов, которые являются основой для формирования соответствующих систем более низкого уровня организации. В то же время, её связи и отношения с окружающей её средой могут быть рассмотрены в спектре связей и отношений элементов системы, являющейся системой более высокого уровня организации. Имманентное свойство системы – иерархическое строение – обусловливает и определяет возможность последовательного включения систем более низкого уровня организации в систему более высокого уровня на основе принципов адекватности и комплементарности. Это является отражением одного из законов мироздания – закона сохранения целостности пространственно-временного континуума. Понятие целостности характеризуется понятием “организация” (фр. organization < ср.-лат. organizare сообщать стройный вид, устраивать), которое обозначает – 1) внутреннюю упорядоченность, согласованность, взаимодействие частей целого, обусловленные его строением; 2) совокупность процессов или действий, ведущих к образованию и совершенствованию взаимосвязей между частями целого [25–28].

Проблемна стаття / Problem article

Наиболее важными терминами образно-понятийного аппарата “теории систем” являются: “упорядоченность”, “организация” и “структура”, – которыми характеризуется каждая система [111]. Термин (< лат. terminus граница, предел) – 1) слово или сочетание слов, обозначающее специальное понятие, употребляемое в науке, технике, искусстве; – 2) в римской мифологии – божество границ и пограничных знаков, которые считались священными [25–28].

Под упорядоченностью системы понимают наличие фиксации (наличие устойчивости) на основе причинно-следственной обусловленности: а) определённой пространственно-временной организации среды внутри её пространства; б) целостности её элементов; в) определённого порядка связей и отношений между ними; г) определённого алгоритма их взаимодействия; д) определённого вектора в организации процессов, лежащих в основе её функционирования. Функционирование любой системы подчиняется соответствующим определённым законам, которые только ей присущи и специфичны. Следует отметить, что с точки зрения системного подхода исследования живых организмов понятие “функция” несёт нагрузку системного параметра (показателя), а её результат является системообразующим фактором. Вследствие этого оно является рабочим инструментом функционального системного их анализа. Организация системы фиксирует не только свойство упорядоченности её элементов, определённых их совокупностей (представляющих собой соответствующие целостности), иерархических её уровней, но и алгоритм пространственно-временного их взаимоотношения и согласованного взаимодействия. Под структурой системы обычно понимают абстрактную фиксацию обобщённой характеристики упорядоченности и организации внутренней её среды с соответствующими её элементами, специфических системных её свойств, её связи и отношения с окружающей средой [111]. Схемы (конструкции) структуры систем различной природы аналогичны и характеризуются изоморфизмом. Это обусловливается принципами, лежащими в основе сохранения универсума (пространственно-временного континуума): принцип единства (целостности) и принцип самоподобия. Эти принципы обусловливают процессы самоорганизации всех естественных систем (т.е. лежат в основе самоорганизации любой системы, существующей в природе). Принцип единства также выражается в законе сохранения логарифма числа возможных состояний. Система в зависимости от характера и специфических особенностей её функционирования в каждый определённый момент времени или в определённом его интервале находится в некотором соответствующем состоянии. Соответствующее её состояние в свою очередь детерминируется определённым алгоритмом структурно-функциональной её организации. Последовательный набор состояний системы образует (формирует) её поведение.

19 С точки зрения поведения систем, они могут определяться как функционирующие и развивающиеся. Среди развивающихся систем выделяют самоорганизующиеся и саморазвивающиеся. Объективное понимание их поведения может быть получено лишь при условии: а) определения показателей и характеристик их целей; б) описания их поведения как целенаправленного. Определение поведения системы как целенаправленного предполагает: а) классификацию различных целей системы; б) установление иерархического соподчинения целям системы целей её систем всех иерархических уровней её организации; в) анализ типа и характера взаимосвязей и взаимоотношений между ними (их кооперирование, конфликт и т.д.). Для сложноорганизованных систем, поведение которых является целенаправленным, существенное значение имеют протекающие в них процессы управления. Вследствие этого они как объекты исследования должны рассматриваться не только в вещественной и энергетической плоскостях, но и в плоскости информационно-обменных процессов. С точки зрения общей теории систем, организм человека представляет собой открытую нелинейную, самоорганизующуюся, саморегулирующуюся систему, которая сохраняет свою системную структурно-функциональную организацию в относительном постоянстве при непрерывном взаимодействии с изменяющейся окружающей его средой [109]. Его взаимодействие с ней проявляется в постоянном обмене веществами, энергией и информацией. При этом организм человека постоянно находится в так называемом состоянии подвижного (динамического) равновесия (или неравновесного состояния равновесия) с окружающей средой (steady state, Fliessgleichgewicht) [114, 119, 120]. Стационарность для организма человека означает наличие постоянного его взаимодействия со средой его обитания и одновременно с этим – поддержание морфофункционального своего гомеокинезиса. Определённое его состояние обусловливает соответствующий алгоритм системной структурно-функциональной его организации, который детерминирован соответствующей формой взаимоотношения и взаимодействия структурных его образований и соответствующей интенсивностью их деятельности. Гомеокинезис организма человека представляет динамическое, согласованное взаимоотношение различных жизненно важных показателей внутренней его среды (внешней среды его клеток), каждый из которых определяется деятельностью функциональной специальной его системы и каждый из которых соответственно обеспечивает нормальное протекание его метаболизма [109]. При исследовании организма человека на основе системного подхода, он рассматривается как система, которая состоит из множества элементов. Это множество элементов представляет собой единое целое, для которого характерны определённые специфические свойства. 1. Свойство целостности системы означает и определяет то, что изменение характеристики какого-либо элемента системы приводит к изменению характеристики других её элементов и изменению характеристики всей си-

Pain Medicine / Медицина Болю , #2 • (2) • 2016

20 стемы, и, наоборот, изменение характеристики какого-либо элемента системы зависит от изменений характеристики других её элементов, её составляющих. “Система предполагает единство или целостность определённого рода, благодаря чему её части связываются друг с другом” [121]. Сохранение целостности организма человека является важнейшей целью функции системной структурной его организации. Она обеспечивается с помощью механизма отрицательных обратных связей. Естественно, наряду с этой целью она имеет и другие соответствующие цели функционирования. Организация физико-химических процессов в организме человека (процессов жизнедеятельности) детерминируется сутью деятельности системной структурнофункциональной его организации, которая направлена на сохранение неравновесного его состояния в динамическом равновесии с окружающей средой его обитания. 2. Свойство “суммативности” означает: а) изменение характеристики (свойств) какого-либо элемента системы, которое зависит только от него самого; б) изменение характеристики (свойств) системы является результатом совокупности изменений характеристик (свойств) её элементов, не зависящих друг от друга (взаимодействие элементов системы в этом случае равно нулю). 3. Свойство “механизации” определяет процесс перехода системы от состояния целостности к состоянию “суммативности”. При этом коэффициенты взаимодействия каждого отдельного элемента системы с другими её элементами уменьшаются и приближаются к нулю. 4. Свойство “централизации” определяет процесс увеличения коэффициентов взаимодействия у части системы или отдельного её элемента. Незначительные изменения, например, “регуляторного” центра функциональной его системы приводят к существенному изменению её в целом. 5. Свойство “иерархической организации” означает то, что отдельные элементы системы представляют собой системы более низкого уровня организации, и (или) рассматриваемая система выступает в качестве элемента системы более высокого уровня организации. В аспекте системного исследования принцип иерархичности организации какой-либо системы означает следующее: а) объект реально исследуется как система лишь при условии выработки средств анализа каждого его элемента – как определённой системы более низкого уровня организации; б) каждая система, включая рассматриваемую исходную систему, рассматривается как элемент системы более высокого уровня организации. Одной из главенствующих (кардинальных) особенностей структурно-функциональной организации организма человека является нелинейность, которая обусловливает его целостность, определяет специфику его функционирования и поведения, особенности соответствующих процессов его жизнедеятельности. Клинические доктора должны понимать, что любая физиологическая функция организма человека реализуется соответствующей системной организацией деятельности его структурных образований. Однако её показатель

ISSN 2414–3812

Проблемна стаття / Problem article

не находится в прямолинейной зависимости от активности деятельности отдельного структурного образования или специфических особенностей модели системной организации деятельности его структурных образований, которые принимают в её реализации. В этом заключается и проявляется особенность структурно-функциональной организации его организма – нелинейность. 6. Свойство “управления”. Для организма человека как системы существенное значение имеют протекающие в нём процессы управления, которые обеспечивают: а) сохранение и поддержание устойчивого состояния системной структурно-функциональной его организации; б) поддержание соответствующего стабильного уровня его функционирования (поддержание устойчивого уровня активности процессов его жизнедеятельности), который соответствует условиям окружающей его среды. Определённый уровень жизнедеятельности организма человека обусловливается и регламентируется соответствующими механизмами управления и реализуется соответствующими протекающими в них процессами. Вследствие этого степень оптимальности его жизнедеятельности существенно зависит от характеристик процессов управления и надёжности механизмов их реализации. Вследствие этого он как система должен исследоваться не только на уровнях молекулярно-клеточной организации, обмена веществ и энергии, но и на уровнях информационно-обменных процессов. Исходя из этого, организм человека должен рассматриваться и исследоваться как “информационная система”. 7. Свойство “обратной связи” является основой механизма процессов саморегуляции и основой сохранения целостности системной организации организма человека. Обратная связь относится, в частности, к механизмам регуляции процессов его жизнедеятельности и к механизмам процессов формирования системной структурно-функциональной его организации. Она детерминируется одним из принципов, лежащим в основе процессов формирования биологических систем, – принципом самоорганизации. 8. Свойство “состояние открытой системы”. Состоянием открытой системы называется такой режим её функционирования, когда интегральные её показатели находятся в динамическом, относительном равновесии с показателями окружающей среды, а её системная структурно-функциональная организация остаётся неизменной во времени и в пространстве. 9. Свойство “поведение”. Организм человека изменяет своё состояние скачкообразно. Последовательный набор определённых его состояний формирует его поведение. Вследствие этого, изучение поведения организма человека, специфических его свойств и закономерностей его изменения необходимо проводить с точки зрения фазовых его состояний, а проведение анализа их состояния – в ситуациях установившегося режима. Такое представление о его поведении отражено в работах, посвящённых теории общего адаптационного синдрома [122–129]. Методы объективного исследования и диагностики поведения организма человека как системы могут быть созданы на основе неинвазивного метода диагностики, контроля и мо-

Проблемна стаття / Problem article

ниторинга в режиме реального времени пространственновременной организации его электромагнитного поля и новых подходов к его познанию [128] (например, рис. 1–2). Фаза (< гр. phasis появление) – 1) определённый, продленный во времени момент в ходе развития какого-либо процесса, стадия, а также само положение, форма чего-либо в данный момент, фазис; – 2) физическая величина, характеризующая состояние колебательного процесса в каждый момент времени. Фазис (< гр. phasis появление) – то же, что фаза (1) [25–28].

Следует отметить, что эквифинальность является отличительной, характерной особенностью поведения организма человека как открытой системы. Оно означает то, что его организм достигает определённой конечной формы своего состояния из различных начальных его форм и различными путями.

Рис. 1. 08.08.15. Пациент И. Диагноз: острый цистит, ярко выраженный болевой синдром – подтверждён клиническими и лабораторными исследованиями; назначено лечение: антибактериальные, антигрибковые препараты, диклоберл, экстракт элеутерококка и почечный чай. 2D картина топографии величины электропотенциалов точек, регистрируемых 384-канальным электродом, участка (S = 556 mm2) кожи левой его ладони, который соответствует проекции мочевого пузыря (по Пак Чжэ Ву, 1999). Цвет соответствует градиенту величины электропотенциалов точек

а) 08.08.15

б) 09.08.15

Заключение На основе общей теории систем появляются возможности формирования методологии познания феномена “боль”, методологии практического решения связанных с ней проблем и создания соответствующих методов её реализации. Формальный её аппарат позволяет сформулировать дефиниции “живой организм” и “организм человека”, сформировать представления об организме человека как открытой системе, свойствах, специфических особенностях и поведении системной структурно-функциональной его организации. С его помощью появляется возможность адекватного (объективного) описания: его динамической упорядоченности и организации процессов его жизнедеятельности; явления эквифинальности в процессе его развития и т.д. Также на основе образно-понятийного аппарата системного подхода создаются возможности сформулировать дефиницию “боль” [109], которая требует уточнения: Боль – это актуализированное психоневрологическими механизмами проявление (симптом) системной реакции или определённого состояния структурно-функциональной организации организма человека, которое детерминируется локальным патогенным изменением или патогенным локально сформированным изменением его морфофункционального гомеокинезиса. Такая дефиниция отражает наше теоретическое представление о ней, указывает на механизмы её актуализации, патогенные факторы, обусловливающие её проявление, и на направленность необходимых исследований, результаты которых могут привести к решению столь сложной медико-социальной проблемы, как явление “боль”. Исходя из представления организма человека как системы, анализа системности и системного анализа феномена боли, нами предлагается схема его патогенеза (рис. 3), которая, по сути, является логико-методологической конструкцией системного представления о ней. Содержательное её описание в виде “теория боли на основе системного подхода” мы представим многоуважаемым мыслящим читателям журнала “Pain Medicine Медицина болю” в следующем номере. Патогенез (< гр. pathos страдание, болезнь + …генез) – раздел патологии, изучающий механизмы развития заболеваний и отдельных их процессов, а также сами эти механизмы. Рецепторы (< лат. receptor принимающий) – в физиологии – окончания чувствительных нервных волокон или специализирован-

в) 12.08.15

г) 13.08.15

Рис. 2. 2D-картины топографии величины электропотенциалов точек, регистрируемых 384-канальным электродом, участка (S = 556 mm2) кожи левой ладони пациента И. (рис. 1), при соответствующих состояниях его организма. Состояние его организма при: а) остром воспалении (начале заболевания); б) позитивной динамике клинических и лабораторных данных; в) нормализации клинических и лабораторных данных (период процессов санации) – прекращена фармакотерапия; г) отсутствии клинических признаков заболевания – результаты лабораторных исследований соответствуют референтным показателям. Цвет соответствует градиенту величины электропотенциалов точек.

Pain Medicine / Медицина Болю , #2 • (2) • 2016

Проблемна стаття / Problem article

ВНЕШНЕЕ ВОЗДЕЙСТВИЕ Социальное

Физическое

Вербальное

Химическое

III-а III-б

III-б

I–R

3 III-а

III-а

..., N

II–ERS

Гуморальная регуляция (a),

Нейроэндокринная регуляция (b)

в т. ч. неспецифическая химическая

III-а

III-1а

III-б

IV III-2а III-2б

III-1б

II–IRS

Нейрорефлекторная регуляция (с)

НЕРВНАЯ СИСТЕМА

VI–NSOSP

Поведенческая регуляция (d)

III-1б

III-б

III-2б

Психосоматические отношения

Психофизиологическое состояние

БОЛЬ Психоэмоциональное состояние Рис. 3. Схема патогенеза феномена "боль". I–R – показатель гомеокинезиса (метаболический или гомеостатический результаты деятельности функциональных систем организма человека); II–RS – рецепторные структурные образования (ERS – экстерорецепторные; IRS – интерорецепторные) III – механизмы обратной связи (обратная афферентация): IIIа – гуморальный способ (III-1а – обратная афферентация в структурные образования ЦНС; III-2а – обратная афферентация непосредственно в структурные образования NSOSP); IIIб – нейрорефлекторный способ (III-1б – обратная афферентация в структурные образования ЦНС; III-2б – обратная афферентация непосредственно в структурные образования NSOSP); IV – нервная система и её механизмы регуляции (a, b, c, d); полевые взаимодействия элементов структурной организации функциональной системы организма человека – основа процессов согласования и регуляции их деятельности, а также один из способов обратной связи; направленность механизмов регуляции (деятельности регуляторного центра) функциональной системы организма человека; V – (1, 2, 3, …, N) – системная организация исполнительных (эффекторных) элементов [функциональных универсальных блоков (ФУБ) клеток, нервных, эндокринных, вегетативных и соматических структурных образований] функциональной системы организма человека; интеграция деятельности исполнительных (эффекторных) элементов функциональных систем на основе их взаимосвязей и взаимоотношений; – интеграция деятельности исполнительных (эффекторных) элементов функциональных систем на основе взаимосвязей и взаимоотношений VI–NSOSP – нейронально-синаптические организации структурных образований периферической и центральной нервной системы, формирующие основу психофизиологических состояний организма человека, проявлением (симптомом) которых является боль

ISSN 2414–3812

Проблемна стаття / Problem article

ные клетки, преобразующие раздражения, воспринимаемые извне или из внутренней среды организма, в нервное возбуждение, передаваемое в центральную нервную систему. Рецепция (< лат. recepcio принятие) – в физиологии – осуществляемое рецепторами восприятие энергии раздражителей и преобразование её в нервное возбуждение [25–28].

Рецепцией называют процесс восприятия и трансформации (преобразования) механической, термической, электромагнитной и химической энергии в нервный сигнал либо сложную последовательность мембранных или цитоплазматических процессов [131]. PS. Необходимую основу для формирования и развития системного клинического мышления у докторов определяет системное строение теоретического знания. Его применение создаёт условия для целостного концептуального развития их миропонимания. Наши знания являются рефлексией объективной реальности в нашем сознании, выраженные в символах образно-понятийного аппарата и языка, которые, заметьте, также являются системой. Ф. Шеллинг и Г. Гегель трактовали системность познания как важнейшее требование диалектического мышления. Согласно И. Канту, научное знание есть система, в которой “целое главенствует над частями”. Знания в медицине должны обладать интегрирующим характером, объединяя различные направления и пути научного познания. Это обусловливают и нравственные аспекты специальности – лечебное дело. Диалектика (< гр. dialektike) – 1) философское учение о законах становления и развития бытия и познания и основанный на этом учении метод мышления; – 2) процесс развития чего-либо во всём многообразии его форм [25–28].

Литература 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7.

8. 9. 10. 11. 12. 13. 14. 15.

Эйнштейн А. (Einstein A.). Физика и реальность // Franklin Institute Journal, 221, № 3 (март 1936 года). – Pp. 349–382. http://www.iasppain.org Лысенко Г. И., Ткаченко В. И. Проблема боли в общеврачебной практике (Учебнометодическое пособие, для семейных врачей). – Киев : Медкнига, 2007. –196 с. Torrance N., Elliot A. M., Lee A. J., Smith B. H. Severe chronic pain is associated with increased 10 year mortality. A cohort record linkage study // European journal of pain, 2010, № 14. – РP. 380–386. Яхно Н. Н., Кукушкин М. Л. Боль (практическое руководство для врачей). – М. : Издательство РАМН, 2011. – 512 с. Эpдес Ш. Ф., Дубинина Т. В., Галушко Е. А. Боли в нижней части спины в общеклинической пpактике // Терапевтический архив, 2008, № 5. – С. 59–61. Яхно Н. Н., Кукушкин М. Л., Данилов А. Б., Амелин А. В., Давыдов О. С., Куликов С. М. Результаты Российского эпидемиологического исследования распространённости невропатической боли, её причин и характеристик в популяции амбулаторных больных, обратившихся к врачу-неврологу // Боль, 2008, № 3. – С. 24–32. Breivik H., Collett B., Ventafridda V., Cohen R., Gallacher D. Survey of chronic pain in Europe: Prevalence, impact on daily life, and treatment// European Journal of Pain, 2006, № 10. – РP. 287 – 333. Яхно Н. Н., Кукушкин М. Л. Хроническая боль: медико-биологические и социальноэкономические аспекты // Вестник РАМН, 2012, № 9. – С. 54–58. Диагностика и лечение боли. Под ред. Ван Роенн Дж. Х., Пэйс Дж. А., Преодер М. И. – М. : Издательство БИНОМ, 2012. – 496 с. Classification of chronic pain: descriptions of chronic pain syndromes and definitions of pain terms/ prepared by International Association for the Study of Pain, Task Force on Taxonomy; editors, H. Merskey, N. Bogduk. 2-nd ed. Seattle. IASP Press., 1994. – 222 р. Tunks E. R., Weir R., Crook J. Epidemiologic Perspective on Chronic Pain Treatment // The Canadian Journal of Psychiatry, 2008; 53 (4). – Рр 235–242. Parsons T. Definitions of health and illness in the light of American values and social structure // E. G. Jaco (ed.). Patients, physicians, and illness. – 1958. – PP. 3–29. Torrance N., Elliot A. M., Lee A. J., Smith B. H. Severe chronic pain is associated with increased 10 year mortality. A cohort record linkage study // European journal of pain, 2010, № 14. – РP. 380–386. Дизрегуляционная патология. Под ред. академика РАМН Г. Н. Крыжановского. – М. : Медицина, 2002. – 632 с.

Путь познания – это путь поиска истины. Докторов направляет на этот путь их совесть, которая, по выражению В. Франкла (Frankl V. E.), является инструментом её поиска. Становление их на него обусловливает и определяет неутолимое стремление к пониманию сущности процессов, событий и явлений, происходящих в организме человека. Основополагающим, изначальным условием для этого является только наличие у докторов милосердия, чести и желания. Заметим, что понимание – это, по возможности, полное овладение объективными системными знаниями и представлениями о цепи событий, приведших к наблюдаемому явлению, которое после его осознания даёт основу для предвидения. Только “понимание: почему и как лечить” – отличает доктора от всех остальных, кто умеет читать. Оно является “смыслом ” его деятельности. Слова сотрясают воздух, а не собеседника, а “смысл” – может, это уже зависит от самого собеседника. Добавим: одной из определяющих причин, обусловливающих кризисное состояние современной клинической медицины, является односторонний и неистребимый, архаичный и “средневековый” принцип “анатомического” подхода, который в настоящее время лежит в основе проведения всех диагностических мероприятий и определения комплексного лечения болеющего человека. Поэтому, по выражению известного английского доктора XVII века сэра Уильяма Ослера, докторам необходимо «избавиться от этого “стального ошейника конформизма” ортодоксальной медицины». “I cannot teach anybody anything. I can only make them think” – A. Einstein. We think so likewise.

16. 17. 18. 19. 20. 21. 22.

23. 24.

25. 26. 27. 28. 29. 30. 31. 32.

Данилов А. Б., Данилов Ал. Б. Боль: патогенез и методы лечения // Российский журнал боли, 2010, № 2. – С. 35–39. Лиманский Ю.П. Физиология боли. – К. : Здоров’я, 1986. – 96 с. Ревенко С. В., Ермишкин В. В., Селектор Л. Я. Периферические механизмы ноцицепции // Сенсорные системы, 1988, № 2. – С. 198–210. Buskila D. Genetics of chronic pain states. Best Pract. Res. Clin. Rheumatol., 2007, № 21. – РP. 535–547. Edwards R. R. Genetic predictors of acute and chronic pain. Curr. Rheumatol. Rep., 2006, № 8. – РP. 411–417. Diatchenko L., Nackley A. G., Slade G. D., Bhalang K., Belfer I., Max M. B., Goldman D., Maixner W. Catechol-O-methyltransferase gene polymorphisms are associated with multiple pain-evoking stimuli // Pain, 2007, № 129. – РP. 365–370. Diatchenko L., Slade G. D., Nackley A.G., Bhalang K., Sigurdsson A., Belfer I., Goldman D., Xu K., Shabalina S. A., Shagin D., Max M. B., Makarov S.S. Mainer Genetic basis for individual variations in pain perception and the development of a chronic pain condition // Human Molecular Genetics, 2005; 14 (1). – РP. 135–143. Lacroix-Fralish M. L., Mogil J. S. Progress in genetic studies of pain and analgesia// Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol., 2009, № 49. – РP. 97–121. Пшенникова М. Г., Смирнова В. С., Графова В. Н., Шимкович М. В., Малышев И. Ю., Кукушкин М. Л. Устойчивость к развитию невропатического болевого синдрома у крыс линии август и популяции вистар, обладающих разной врожденной устойчивостью к стрессовому воздействию // Боль, 2008, № 2. – С. 13–16. Словарь иностранных слов. – 13-е изд., стереотип. – М. : С 48 Рус. яз., 1986. – 608 с. Ожегов С. И., Шведова Н. Ю. Толковый словарь русского языка. – М., 1997. Encyclopedia Britannica. Multimedia. 1997. Словарь иностранных слов и выражений // Авт.-сост. Е. С. Зенович. – М. : ООО “Агентство” КРПА, “Олимп”: ООО “Издательство АСТ”, 2002. – 778 с. Данилов А.Б. Биопсихосоциальная модель и хроническая боль // Российский журнал боли, 2010, № 1. – С. 1–7. Melzack R. Pain and stress: A new perspective // R. J. Gatchel, D.С Turk (eds). Psychosocial factors in pain: Critical perspectives. – New York : Guilford Press, 1999. – PP. 89–106. Melzack R., Casey K. L. Sensory, motivational and central control determinants of pain: A new conceptual model // D. Kenshalo (eds). The skin senses. – Springfield, IL : Thomas, 1968. – PP. 423–443. Ohigashi Y. Novel advances in neuropsychology – forward to the “deconstruction” of psychiatry. Seishin Shinkeigaku Zasshi, 2006, № 108 (10). – РP. 1009–1028.

Pain Medicine / Медицина Болю , #2 • (2) • 2016

24 33. 34. 35. 36. 37. 38. 39. 40. 41. 42. 43. 44. 45. 46. 47. 48. 49. 50. 51. 52. 53. 54. 55. 56. 57. 58. 59. 60. 61. 62. 63. 64. 65. 66.

67. 68. 69. 70. 71.

Проблемна стаття / Problem article

Левада О. А. Боль: нейропсихологические подходы к изучению и коррекции // Российский журнал боли, 2011, № 3–4. – С. 54–60. Jensen M. P. A neuropsychological model of pain: Research and clinical implications // J. Pain, 2010, № 11 (1). – Рр. 2–12. Jensen M. P. A neuropsychological model of pain: Research and clinical implications // J. Pain, 2010, № 11 (1). – Рр. 2–12. The Little Black Book of Neuropsychology. Ed. by Shoenberg M. R., Scott J. G., New York-Dordrecht-Heidelberg-London : Springer, 2011. – 988 p. Лурия А. Р. Основы нейропсихологии. – М. : Изд-во МГУ, 1973. – 373 с. Apkarian A. V., Bushnell M. C., Treede R. D., Zubieta J. K. Human brain mechanisms of pain perception and regulation in health and disease// Eur. J. Pain, 2005, № 9. – РP. 463–484. Lorenz J., Minoshima S., Casey K.L. Keeping pain out of mind: the role of the dorsolateral prefrontal cortex in pain modulation// Brain, 2003, № 126 (Pt 5). – РP. 1079–1091. Rainville P., Duncan G. H., Price D. D. et al. Pain affect encoded in human anterior cingulate but not somatosensory cortex // Science, 1997, № 277 (5328). – РP. 968 – 971. Craig A. D. Pain mechanisms: labeled lines versus convergence in central processing // Annu. Rev. Neurosci., 2003, № 26. РP. 1–30. Rainville P. Brain mechanisms of pain affect and pain modulation. Curr. Opin. Neurobiol, 2002, № 12 (2). – РP. 195–204. Apkarian A. V., Baliki M. N., Geha P. Y. Towards a theory of chronic pain // Prog. Neurobiol., 2009, № 87 (2). – РP. 81–97. Chudler E. H., Bonica J. J. Supraspinal mechanisms of pain and nociception // Loeser J. D., Butler S. H., Chapman C. R., Turk D. C. (eds). Bonica’s management of pain. 3rd ed. Philadelphia, PA : Lippincott Williams & Wilkins, 2001. – РP. 153–179. May A. Neuroimaging: visualising the brain in pain // Neurol. Scien., 2007, № 28 (Suppl. 2). – РP. 101–107. Miltner W. H., Weiss T. Brain electrical correlates of pain processing // J. Rheumatol., 1998, № 57 (Suppl. 2). – РP. 14–18. Craig A. D. Interoception and emotion: A neuroanatomical perspective. In: Lewis M., Havilan-Jones J. M., Barrett L. F. (eds). Handbook of emotion. 3rd ed. New York, NY : Guilford Press, 2008. – РP. 272–288. Фрит К. Мозг и душа: Как нервная деятельность формирует наш внутренний мир. Пер. с англ. М. : Астрель, CORPUS, 2011. – 335 c. Seifert F., Maihöfner C. Central mechanisms of experimental and chronic neuropathic pain: findings from functional imaging studies // Cell Mol. Life Scien., 2009, № 66 (3). – РP. 375–390. Seifert F., Maihö fner C. Central mechanisms of experimental and chronic neuropathic pain: findings from functional imaging studies // Cell Mol. Life Scien., 2009, № 66 (3). – РP. 375–390. Elbert T., Rockstroh B. Reorganization of human cerebral cortex: the range of changes following use and injury // Neuroscientist, 2004, № 10. – РP. 129–141. Melzack R., Coderre T. J., Katz J., Vaccarino A. L. Central neuroplasticity and pathological pain // Ann. NY Acad. Scien., 2001, № 933. – РP. 157–174. Apkarian A.V., Sosa Y., Sonty S. et al. Chronic back pain is associated with decreased prefrontal and thalamic gray matter density // J. Neuroscien., 2004, № 24 (46). – РP. 10410–10415. Kuchinad A., Schweinhardt P., Seminowicz D. A. et al. Accelerated brain gray matter loss in fibromyalgia patients: premature aging of the brain? // J. Neuroscien., 2007, № 27 (15). – РP. 4004–4007. Beckmann C. F., DeLuca M., Devlin J. T., Smith S. M. Investigations into restingstate connectivity using independent component analysis. Philos. Trans. R. Soc. Lond. B. Biol. Scien., 2005, № 360 (1457). – РP. 1001–1013. Buckner R. L., Vincent J. L. Unrest at rest: default activity and spontaneous network correlations // Neuroimage, 2007, № 37 (4). – РP. 1091–1096. Fox M. D., Raichle M. E. Spontaneous fluctuations in brain activity observed with functional magnetic resonance imaging. Nat. Rev. Neuroscien., 2007, № 8 (9). – РP. 700–711. Seminowicz D. A., Davis K. D. Pain enhances functional connectivity of a brain network evoked by performance of a cognitive task // J. Neurophysiol., 2007, 1997 (5). – РP. 3651–3659. Baliki M., Geha P., Apkarian A. et al. Impaired brain de-activation in chronic pain. Society for Neuroscience Annual Meeting; 2007. San Diego, 2007. Р. 1119. Napadow V., LaCount L., Park K. et al. Intrinsic brain connectivity in fibromyalgia is associated with chronic pain intensity // Arthr. Rheum., 2010, № 62 (8). – РP. 2545–2555. Dick B. D., Verrier M .J., Harker K. T., Rashiq S. Disruption of cognitive function in fibromyalgia syndrome // Pain, 2008, № 139 (3). – РP. 610–616. Вальдман А.В., Игнатов Ю.Д. Центральные механизмы боли. – Л. : Наука, 1976. – 191 с. Вейн А. М., Авруцкий М. Я. Боль и обезболивание. – М. : Медицина, 1997. – 280 c. Вейн А. М., Данилов А. Б. Проблема гендера в неврологии // Журн. неврол. и психиатр., 2003, Т. 103, № 10. – С. 4–14. Калюжный Л. В. Физиологические механизмы регуляции болевой чувствительности. – М. : Медицина, 1984. – 210 с. Яхно Н. Н., Кукушкин М. Л., Давыдов О. С. и др. Результаты Российского эпидемиологического исследования распространенности невропатической боли, её причин и характеристик в популяции амбулаторных больных, обратившихся к врачу-неврологу // Боль, 2008, № 3. – С. 20. Крыжановский, Г. Н. Центральные механизмы патологической боли // Журн. неврол. и психиатр., 1999, № 99. – С. 4–7. Кукушкин М. Л., Решетняк В.К. Механизмы возникновения острой боли и хронических болевых синдромов// Materia. Medica., 1999, № 15. – С. 5–22. Данилов А. Б. Биопсихосоциальная модель и хроническая боль // Российский журнал боли, 2010, № 1. – С. 1–7. Desroches H. E, Kaiman B. D., Ballard H.T. Factors influencing reporting of physical symptoms by aged patients // Geriatrics, 1967, Vol. 22. – РP. 169–175. Mechanic D. The concept of illness behavior // J. Chron. Dis., 1962, Vol. 15. – РP. 189– 194.

ISSN 2414–3812

72. 73. 74. 75. 76. 77. 78. 79. 80. 81. 82. 83. 84. 85. 86. 87. 88. 89. 90. 91. 92. 93.

94. 95. 96. 97. 98. 99.

100. 101. 102. 103. 104. 105.

106.

White K. L., Williams F, Greenberg B. G. The ecology of medical care // N. Eng. J. Med., 1961, Vol. 265. – РP. 885–886. Dworkin S.E, Massoth D.L. Temporomandibular disorders and chronic pain: Disease or illness// J. Prost. Dent., 1994, Vol. 7. – РP. 29 – 38. Deyo R. A. The early diagnostic evaluation of patients with low back pain // J. Gen. Int. Med., 1986, Vol. 1. – РP. 328 – 338. Crook J., Weir R., Tunks E. An epidemiologic follow-up survey of persistent pain sufferers in a group family practice and specialty pain clinic // Pain, 1989, Vol. 36. – РP. 49–61. Mechanic D. Illness behavior: An overview // S. McHugh, Т. М. Vallis (eds). Illness behavior: A multidisciplinary model. – New York: Plenum Press, 1986. – РP. 101–110. Bandura A., O’Leary A., Taylor С. В. et al. Perceived self-efficacy and pain control: Opioid and nonopioid mechanisms // J. Personality Soc. Psychol., 1987, Vol. 3. – РP. 563–571. Knost В., Flor H, Braun C., Birbaumer N. Cerebral processing of words and the development of chronic pain // Psychophysiology, 1997, Vol. 34. – РP. 474–481. Flor H., Turk D. C., Birbaumer N. Assessment of stress-related psychophysiological responses in chronic pain patients // J. Cons. Clin. Psychol., 1985, Vol. 35. – РP. 354 – 364. Bandura A., Taylor С. В., Williams S. L. et al. Catecholamine secretion as a function of perceived coping self-efficacy // J. Consult. Clin. Psychol., 1985, Vol. 53. – РP. 406–414. Bandura A., O’Leary A., Taylor С. В. et al. Perceived self-efficacy and pain control: Opioid and nonopioid mechanisms // J. Personality Soc. Psychol., 1987, Vol 3. – РP. 563–571. Flor H., Turk D. C., Birbaumer N. Assessment of stress-related psychophysiological responses in chronic pain patients // J. Cons. Clin. Psychol., 1985, Vol. 35. – РP. 354 – 364. Rimm D. C, Litvak S. B. Self-verbalizations and emotional arousal // J. Abnorm. Psychol., 1969, Vol. 74. – РP. 181–187. Barber Т., Hahn K.W. Physiological and subjective responses to pain producing stimulation under hypnotically suggested and waking-imagined “analgesia” // J. Abnormal Soc. Psychol., 1962, Vol. 65. – РP. 411–418. Jamner L.D., Tursky B. Syndrome-specific descriptor profiling: A psychophysiological and psychophysical approach // Health Psychol., 1987, Vol. 6. – РP. 417–430. Ciccone D.S., Grzesiak R.С. Cognitive dimensions of chronic pain// Soc. Scien. Med., 1984, Vol. 19. – РP. 1339–1345. Flor H., Turk D.C., Birbaumer N. Assessment of stress-related psychophysiological responses in chronic pain patients// J. Cons. Clin. Psychol., 1985, Vol. 35. – РP. 354 – 364. Чурюканов М.В. Мультидисциплинарный подход в лечении хронических болевых синдромов: понимание – первый шаг к действию // Российский журнал боли, 2011, № 1. – С. 22–25. Buskila D., Sarzi-Puttini P., Ablin J.N. The genetics of fibromyalgia syndrome // Pharmacogenomics, 2007, № 8. – С. 67 – 74. Яхно Н. Н., Кукушкин М. Л. Хроническая боль: медико-биологические и социально-экономиченские аспекты// Вестн. РАМН, 2012, № 9. – С. 54–58. Яхно Н.Н. Неврология боли// Российский журнал боли, 2013, № 2. – С. 3–5. Gureje O., Simon G. E., Von Korff M. A cross-national study of the course of persistent pain in primary care// Pain, 2001, № 92 (1–2). – РP. 195 – 200. Agence Nationale d’AccrОditation et d’Еvaluation en Santе ANAES. Diagnostic, prise en charge et suivi des malades attaints de lombalgie chronique. 2000. Access on January 17, 2005. http://www.hassante.fr/anaes/Publications. nsf/wEdition/RA_LILF-4Y9HJZ Марютина Т. М., Кондакова И.М. Психофизиология: Учебник для вузов – Москва : МГППУ, 2004. Guide to pain-management in low-resours settings. Edited by Andreas Kopf and Nilesh B. Patel. International association for the study of pain: Seatl, 2010. – 390 pp. Cruccu G., Anand P., Attal N., Garcia-Larrea L., Haanpaa M. et al. EFNS guidelines on neuropathic pain assessment // Eur. J. Neurol., 2004, № 11. – РP. 153–162. Dworkin R. H., Turk D. C., Farrar J. T., Haythornthwaite J. A., Jensen M. P. et al. Core outcome measures for chronic pain clinical trials: IMMPACT recommendations // Pain, 2005, № 113. – РP. 9–19. Rolke R., Baron R., Maier C., Tolle T.R., Treede R.D. et al. Quantitative sensory testing in the German Research Network on Neuropathic Pain (DFNS): Standardized protocol and reference values // Pain, 2006, № 123. – РP. 231–243. Chou R., Qaseem A., Snow V., Casey D., Cross J. T. Jr. et al. Diagnosis and treatment of low back pain: A joint clinical practice guideline from the American College of Physicians and the American Pain Society// Ann. Intern. Med., 2007, № 147. – РP. 478–491. Bennett M. I., Attal N., Backonja M. M., Baron R., Bouhassira D. et al. Using screening tools to identify neuropsthic pain// Pain, 2007, № 127. – PP. 199–203. Treede R. D., Jensen T. S., Cambell J. N., Cruccu G., Dostovsky J. O. et al. Neuropathic pain: Redefinition and a grading system for clinical and research purposes // Neurology, 2008, № 70. – РP. 1630–1635. Cruccu G., Truini A. Tools for Assessing Neuropathic Pain // PLoS Medicine, April, 2009, V. 6, Issue 4. – e 1000045. Bennett M. I. The LANSS Pain scale: The Leeds Assessment of Neuropathic Symptoms and Signs // Pain, 2001, № 92. – Pp. 147–157. Krause S. J., Backonja M. M. Development of neuropathic pain questionnaire// Clin. J. Pain, 2003, № 19. – PP. 306 – 314. Bouhassira D., Attal N., Alchaar H., Bourcau F., Bruxelle J. et al. Comparison of pain syndromes associated with nervous or somatic lesions and development of a new neuropathic pain diagnostic questionnaire (DN4)// Pain, 2005, № 114. – PP. 29 – 36. Portenoy R. Development and testing of a neuropathic pain questionnaire: ID Pain // Curr. Med. Res. Opin., 2006, № 22. – PP. 1555–1565.

Проблемна стаття / Problem article

107.

Freynhagen R., Baron R., Gockel U., Tolle T. PainDETECT: A new screening questionnaire to detect neuropathic components in patients with back pain // Curr. Med. Res. Opin., 2006 , № 22. – Pp. 1911–1920. Schols J., Mannion R. J., Hord D. I., Griffin R. S., Rawal B. et al. A novel tool for the assessment of pain: Validation in low back pain. PloS Medicine, 2009, V. 6, Issue 4. – c 1000047. doi: 10.1371/ journal pmed. 1000047. Побережный В.И., Марчук А.В. К вопросам феномена “боль”. Формулирование дефиниции “боль” на основе системного похода// Медицина Боли, 2016, № 1. – С. 6–20. Хомяков Д. М., Хомяков П. М. Основы системного анализа. М., МГУ, мех.- мат. фак., 1996. Садовский В.Н. Основания общей теории систем. – М. : “Наука”, 1974. – 259 с. Bertalanffy L. von. Vom Sinn und der Einheit der Naturwissenschaften. – “Der Student”, Bd. II, 1947, № 7–8. – S. 10–11. Bertalanffy L. von. Zu einer allgemeinen Systemlehre.- “Biologia Generalis”, Bd. 19, 1949. – S. 114–129. Bertalanffy L. von. Das biologische Weltbild. Bern, 1949. Bertalanffy L. von. Zu einer allgemeinen Systemlehre.- “Biologia Generalis”, Bd. 19, 1949. – S. 114–129. Bertalanffy L. von. An Outline of General System Theory. – “The British Journal for the Philosophy of Science”, vol. I, 1950, № 2. – Рp. 134–165. Гурвич А. Г., Гурвич Л. Д. Митогенетическое излучение, физико-химические основы и приложения в биологии и медицине. – М., 1945. – 283 с. Аналитическое программирование информационно-обменных процессов активных биологических форм. Концепция информологии. New Medical Technologies Foundation “AIRES®”. BIP International Association Research Center. Санкт-Петербург, 1998, 11 с. www.aires.spb.ru Bertalanffy L. von. Theoretische Biologie. 2 Bd. Berlin, 1932–1942; 2 Aufl. Bern, 1951, vol. I. – P. 5. Бернштейн Н. А. О построении движений. – М., 1947. Bahm A. J. Systems Theory: Hocus Pocus or Holistic Science? – “General Systems”, vol. XIV, 1969. – Рp. 175–177.

108. 109. 110. 111. 112. 113. 114. 115. 116. 117. 118.

119. 120. 121.

122. 123. 124. 125. 126. 127.

128.

129.

130.

131.

Селье Г. (Selye H.). Очерки об адаптационном синдроме. – М. : Медгиз, 1960. Селье Г. (Selye H.). На уровне целого организма. – М., 1972. – 118 с. Гаркави Л. Х., Уколова М. А., Квакина Е. В., Гельштейн В. И. Адаптационные реакции и резистентность организма. 2-е издание, Ростов-на-Дону, изд-во Ростовского ун-та, 1979. Гаркави Л. Х., Квакина Е. Б., Кузьменко Т. С. Антистрессорные реакции и активационная терапия. Реакция активации как путь к здоровью через процессы самоорганизации. – М. : «ИМЕДИС», 1998. – 656 с. Побережный В.И. Теория общего адаптационного синдрома // Сучасні інформаційні та енергозберігаючі технології життєзабезпечення людини: Збірник наукових праць. Випуск № 9. – К. : ФАДА, ЛТД, 2001. – С. 425–433. Побережный В.И., Лойко Е.Е., Побережная А.В. Современная теория биополя и общий адаптационный синдром // Сучасні інформаційні та енергозберігаючі технології життезабезпечення людини: Збірник наукових праць. Випуск № 9. – К. : ФАДА, ЛТД, 2001. – С. 434–443. Побережный В. И. Теоретические основы создания коррекционно-стабилизационной медицины и метода структурно-функциональной диагностики по биоэлектрическим потенциалам биологически активных точек. Сучасні інформаційні та енергозберігаючі технологіі життєзабезпечення людини: збірник наукових праць. Випуск № 12 – Київ, 2002. – С. 242–248. Побережный В. И., Полищук И. Г., Порошина М. Б. Коррекция глутаргином структурно-функционального гомеокинеза организма человека, как системной организации, с целью повышения его функциональных резервов (надёжности). Теоретические основы. Клинический опыт // «Глутаргін – нові принципи фармакотерапії захворювань печінки»: зб. робіт науково-практичної конференції. – Харків 2003. – С. 136–141. Побережный В. И., Прохоров Д. Д., Швыдюк О. С. Новые подходы к изучению электромагнитного поля организма человека и его внутренних орг анов как основа создания инновационных методов диагностики // Медицина Боли, 2016, № 1. – С. 35–51. Физиология. Основы и функциональные системы: Ф 50 Курс лекций// Под ред. К. В. Судакова. – М. : Медицина, 2000. – 784 с.

Private enterprise “Medical innovative technologies” Vinnytsia National Pirogov Memorial Medical University

Abstract. Pain is the most common complaint of patients, that is the most multifocal by subjective perception and the most complicated by its psychophysiological determination. Phenomenon “pain” is complex, multifocal, economic and social, moral, philosophically significant and ontological problem. There are different classifications of pain: “pathophysiological”, “pathogenetic”, “clinical”. This variety of classifications of pain types is the direct result of different conceptions of its genesis. The first of them is the conception of existence of particular pain receptors and afferent pain pathways transferring excitation into the cerebrum. At the same time the alternative conception “intensity theory” was formed. Then the conception uniting both specificity and intensity theories was formed. One of the most productive conceptions of pain mechanisms is “the theory of impulses distribution”. The “gene theory of pain” foundation was formed. The “multifactorial conceptual model” and so-called “biomedical model” are the most complex of current pain conceptions. The “theory of “neuromatrix” became the next stage of evolution of pain mechanisms conception and the “pathological pain conception” has been suggested. The current development of neuropsychology allowed us to speak about “neuropsychological pain model” creating. At the present time the “biopsychological pain conception” becomes more widespread. All of listed conceptions and theories have unilateral or stating character representing notions and knowledge of either effector elements of human organism of various hierarchical level of its system structural and functional set-up or processes forming the foundation for local changes in its system structural and functional organization, showing (manifesting) of feeling pain. Pain is a sign of human organism reaction to influence or existence in its organism of pathogenic factor. In other words, it is the reflex of its system structural and functional set-up failure in human conscience as one of the feature of multivalued feeling. The figurative conceptual apparatus of systems theory allows to form the definition of “human organism”, to form the conception of human organism as an open system, properties, particular features and behavior of its system structural and functional set-up. It also gives an opportunity to form the precised definition of pain. Pain is a psycho-neurologic mechanism-actualized manifestation (symptom) of a system reaction or a certain state of the structural and functional set-up of a human organism, which is determined by a local pathogenic change or a locally formed change in its morphofunctional homeokinesis. The scheme of pathogenesis that is, in fact, logical and methodological construction of its system conception, is suggested on the assumption of notice of human organism as a system, analysis of consistency and system analysis of pain phenomenon. Keywords: issue “pain”, phenomenon “pain”, classification, types of pain, conception of pain, pain theory, theory of systems, analysis of consistency, system analysis, methodology, system approach, system, organism, human organism, structural and functional set-up, morphofunctional homeokinesis, definition “pain”, pathogenesis.

Pain Medicine / Медицина Болю , #2 • (2) • 2016

Проблемна стаття / Problem article

Прикладне значення формалізації дефініції «біль» на основі функціонального системного підходу. Коротке представлення загальної теорії систем та її образно-понятійного апарату. Схема патогенезу феномену «біль». В. І. Побережний1, О. В. Марчук2 1 2

ЧП «Медичні інноваційні технології» Вінницький національний медичний університет імені М. І. Пирогова

Резюме. Біль – це найчастіша, найбільш багатозначна за суб’єктивним сприйняттям та найскладніша за своїм психофізіологічним визначенням скарга пацієнтів. Феномен «біль» – це складна, багатозначна, соціально-економічна, морально-філософськи значима й онтологічна проблема. Больові синдроми призводять до значних матеріальних витрат і соціально-моральних проблем. Існують різні класифікації болю: «патофізіологічна», «патогенетична», «клінічна». Таке різноманіття класифікацій видів болю є прямим наслідком уявлення різних концепцій його виникнення. Перша з них – концепція існування специфічних больових рецепторів та аферентних больових шляхів, що передають збудження до головного мозку. В той же час було сформовано альтернативну концепцію «теорія інтенсивності». Надалі сформували концепцію, що об’єднує теорії специфічності та інтенсивності. Однією з найбільш продуктивних концепцій механізмів болю вважають «теорію розподілу імпульсу». Сформувалася основа «генної теорії болю». Найбільш комплексною із сучасних концепцій болю є «багатофакторна концептуальна модель» і так звана «біомедична модель». Наступним етапом еволюції уявлень про механізми болю стала «теорія нейроматриксу», а також була запропонована «концепція патологічного болю». Сучасний розвиток нейропсихології дозволив говорити про створення «нейропсихічної моделі болю». На сьогодні все більше поширення отримує «біопсихосоціальна концепція болю». Усі перераховані концепції або теорії мають односторонній чи констатуючий характер, відображаючи уявлення і знання або про ефекторні елементи людського організму різного ієрархічного рівня системної структурно-функціональної його організації, або про процеси, які формують основу локальних змін системної структурно-функціональної його організації, що проявляється (маніфестує) відчуттям болю. Біль – це ознака реакції організму людини на дію або факт присутності в її організмі патогенного чинника. Іншими словами, він як одна з ознак багатозначного відчуття є відображенням у людській свідомості порушення у системній структурнофункціональній його організації. Образно-понятийний апарат теорії систем дозволяє сформулювати дефініцію «людський організм», сформувати уявлення про людський організм як відкриту систему, властивості, специфічні особливості й поведінку системної структурно-функціональної його організації. Також він надає можливість для формалізації уточненої дефініції «біль». Біль – це актуалізоване психоневрологічними механізмами явище (симптом) системної реакції або визначеного стану структурно-функціональної організації людського організму, яке детермінується локальною патогенною зміною або патогенно локально сформованою зміною його морфофункціонального гомеокінезису. Виходячи з уявлення людського організму як системи, аналізу системності та системного аналізу феномену болю, ми пропонуємо схему його патогенезу, яка, за своєю суттю, є логіко-методологічною конструкцією системного уявлення про нього. Ключові слова: явище «біль», феномен «біль», класифікація, види болю, концепція болю, теорія болю, теорія систем, аналіз системності, системний аналіз, методологія, системний підхід, система, організм людини, структурно-функціональна організація, морфофункціональний гомеокінезис, дефініція «біль», патогенез.

PainMedicine Digest Техніка мікродіалізу при досліженні хронічного м’язового болю Біль є суб’єктивним відчуттям і такі напівоб’єктивні методи, як пальпація м’язів або оцінка больового порогу, мають обмежену чутливість і часто не корелюють з інтенсивністю болю. Мікродіаліз являє собою придатний до проведення in vivo метод для вивчення місцевої тканинної альтерації. Методика дозволяє проведення безперервного відбору проб речовин з м’язового інтерстицію. Останнім часом зазначалося, що екстрацелюлярний матрикс грає основну роль у фізіологічній функції клітин, включно з первинними аферентними ноцирецепторами. Трапецієподібний, жувальний, бічний широкий і литковий м’язи обстежувалися у людей з хронічним м’язовим болем.

Шкіра і підшкірна клітковина над м’язом досліджуваного анестезується місцево ін’єкцією (наприклад, 0,5 мл Гілокаїну (20 мг/мл)) без адреналіну, необхідно уникнути знеболення м’язу. Після цього, тонкий катетер імплантується в м’язову тканину і повільно вводять розчин (перфузатор) через інфузійний пристрій. Під час перфузії молекули позаклітинного простору здійснюють пасивну дифузію через мембрану і можуть бути зібраними через вихідний отвір катетера для мікродіалізу. Ця рідина, визначена як діалізат, відповідає складу позаклітинного простору, в якій можна досліджувати молекули різного характеру – від запальних та метаболічних до больових та антиноцицептивних субстанцій

https://www.researchgate.net/profile/Bijar_Ghafouri/publication/263089934_Chronic_musculoskeletal_pain_ Review_of_mechanisms_and_biochemical_biomarkers_as_assessed_by_the_microdialysis_technique/links/0c960539f4c8e4bbf9000000.pdf

ISSN 2414–3812

#2 • (2) • 2016

Lecture / Лекція

PainMedicine Journal Медицина Б ол ю / / Медицина Б ол и www. painmedicine.com.ua

Міждисциплінарний • Науково-практичний журнал

Pathophysiology of Chronic Pain Jack M. Berger MS, Vladimir Zelman Keck School of Medicine of the University of Southern California, Los Angeles, USA

Abstract. Acute pain hurts and most often is the result of tissue injury. Chronic pain also hurts. Although those who suffer from chronic pain also tend to associate the onset with an injury, illness, or surgical procedure; the root cause is far more complex. Chronic pain most often does not follow dermatomal distributions associated with any injury, disease or surgical procedure. And more often than not, chronic pain sufferers also suffer from various forms of depression and/or anxiety. The process of central sensitization resulting from tissue injury has been elucidated, as has many of the molecular changes within the brain that perpetuate chronic pain. Genetics, epigenetics, environmental stressors, and emotional stressors all play roles to varying degrees in the development of the chronic pain state. This article explores how synaptic memories form in the brain as a result of both physical and emotional traumas (multiple hits) resulting in progression to chronic pain, because of failure of the brain’s descending modulatory mechanisms to prevent or control “the pain”. Key words: epigenetics, memory, central sensitization, chronic pain.

Antigonish is a Canadian town in Antigonish County, Nova Scotia where there was a house reported to be haunted. American educator and poet Hughes Mearns in 1899 wrote a poem entitled “Antigonish” about this home [1]. The last verse goes: Last night I saw upon the stair, A little man who wasn’t there. He wasn’t there again today Oh, how I wish he’d go away... Although Mearns was not a physician, he could very well have been describing what patients with chronic unremitting pain experience. Ochoa quotes this verse in an editorial he wrote in 1993.(2) Ochoa’s purpose was to point out the elusiveness of the understanding in 1993 of the mechanisms of “neuropathic” pain syndromes. He states further in his editorial, “As long as therapeutic failure is ignored, theory will rest on deception because, to a large extent, the theory on which therapy is based is circularly based upon anecdotes of successful therapy.” [2]. Patients do not wake up one morning and notice they are suffering from chronic pain. Often patients ascribe their pain to a recent or past surgery, like “post lumbar back surgery.” Other times the cause of the pain may be more enigmatic, like fibromyalgia (FM) or chronic interstitial cystitis [3, 4, 5]. Vierck states in his review of Fibromyalgia (FM) that

the voluminous literature on FM includes suggestions that hypothalamo-pituitary-adrenal (HPA) dysfunction is causal for FM pain, an evolving concept [6]. Unfortunately, when peripheral changes are observed, they often are considered as consequences, rather than a source of abnormal central processing. This seems logical, because FM pain and sensitization are spatially distributed and involve peripheral tissues that have not been injured overtly.6 Turk et al state that few people have “pure” fibromyalgia (FM), and their example patient described “diffuse body pain, neck pains, headaches, and limited neck motion,” all likely sequelae of a cervical “whiplash” injury.5 However, the patient also suffered from depression, fatigue, nonrestorative sleep, and deconditioning [5]. Bonica and Loeser recognized that for health professionals Pain remains one of the most pressing issues of society [7]. Acute and chronic pain afflicts millions of people around the world, and pain is the most frequent cause of suffering and disability that impairs quality of life.[7] Perkins and Kehlet, in their meta analysis study of chronic pain as a surgical outcome (at least 1 year) [8] found that the incidence of chronic pain for the following relatively common surgical procedures was: 1. Limb amputations (30–81%), 2. Thoracotomy (47%), 3. Breast surgery (phantom, scar, arm, neck, shoulder) (11– 57%),

Pain Medicine / Медицина Болю , #2 • (2) • 2016

30 4. Gallbladder (3–56%) and 5. Inguinal hernia (0–37%). They also studied associated risk factors and found that poorly controlled pain and psychologic vulnerability when present preoperatively and postoperatively, were highly correlated with the development of chronic pain.8 Deumens et al found similar results and explored the possible mechanisms for post surgical chronic pain [9]. In 2002 there were approximately one million back surgeries being performed in the United States annually, with approximately 40–70% of patients remaining with residual back pain depending on which study was cited [10]. Chronic pain after total hip arthroplasty (THA) seems to be a significant problem in at least 12.1% of patients [11], and 13% of patients report moderate to severe pain at 1 year post total knee arthroplasty surgery (TKA), in spite of an absence of clinical or radiologic abnormalities [12]. Those of us who treat patients with chronic pain are aware that this problem is still current in 2016. In this review paper, it is our intention to explore the underlying molecular mechanisms and influencing factors (genetic, epigenetic, environmental, and psychosocial) that lead a patient from acute pain to the suffering associated with chronic pain, “The Journey of Multiple Hits.” Until 1979, when the International Association for the Study of Pain (IASP) defined “Pain” as “an unpleasant sensory and emotional “experience” associated with actual or potential tissue damage.” Pain was considered the result of tissue injury, or if no tissue injury could be found, the pain must be psychological in nature [13]. A list of pain terms was first published in 1979 [13]. In 1994, “Chronic Pain” was defined as persistent or episodic pain of a duration or intensity that adversely affects the function or well-being of the patient, attributable to any nonmalignant (or malignant) etiology [14]. The task force noted that “Pain” is always subjective, and each individual learns the application of the word through experiences related to injury in early life; and injuries in early life include “psychological and emotional” traumas [14]. It goes without saying that those stimuli which can result in the experience of somatic pain are also liable to damage tissue, and manifest as an unpleasant emotional experience.” But in order to make that association, particularly with respect to potential tissue damage, memory of similar experiences must be present. The “experience of pain” therefore requires “cognitive function,” and memory. If the patient regards his/ her experience as painful, it should be accepted as pain. This definition avoids tying the experience of pain to the stimulus or source of nociception [15]. Furthermore, the American Academy of Pain Medicine has attempted to classify pain on a neurobiologic basis; nociceptive pain is eudynea, and maladaptive pain is Maldynea [16]. In their report, the authors recognize that in some pain states there is no recognizable peripheral source, the pain itself does not promote healing, but that structural and chemical changes have taken place in the brain that perpetuate the experience of pain [16].

ISSN 2414–3812

Lecture / Лекція

Siddell and Cousins previously reported that repetitive ongoing nociceptive inputs result in a host of consequences that impact on the patient, ranging from changes in receptor function both peripherally and in the brain, mood dysfunction, inappropriate cognitions, and social disruption. These changes that occur as a consequence of continuing nociceptive inputs argue for the consideration of persistent pain as a disease entity in its own right, rather than just a symptom of a diagnosable disease [17, 18]. Noxious stimulation from peripheral receptors is transmitted across synapses in the dorsal horn of the spinal cord and internuncial neurons, and then to different areas of the brain according to the type of stimulation. Nociceptive stimulation is processed in the brain stem and brain, and the final experience of pain is dependent on the cognitive function of the cortex, the mood of the patient and other memories, affected by and affecting fear, anger, anxiety, and depression [19]. As will be shown further, these evaluative areas of the brain involve the amygdale, hippocampus and perirhinal cortex among others [20] (Figure 1). The brain responds to noxious stimuli through the nervous, endocrine, and immune subsystems, which communicate dynamically using the language of common chemical substances [21]. These major language elements are peptides, hormones, neurotransmitters, endocannabinoids, and cytokines [21]. These substances are pleiotropic in that they exert different effects depending on context (e.g., phase and location) [21]. Circulation, diffusion, migration, and autonomic nervous system activity are the processes of information transmission [21]. These systems have constant reciprocal communication, and tend to react to a stressor in a highly orchestrated manner, as a single unit [21] (Figure 2). Cognition/memory N CEPTIO OF PAIN PER

Anger Fear

Anxiety Depression

Memories response

Noxious timuli

Figure 1. Evaluative areas of the brain involve the amygdale, hippocampus and perirhinal cortex among others. (Fitzgibbon D., Chapman C.R., Cancer pain: Assessment and Diagnosis. Chapter 35 In: Bonica’s Management of Pain 3rd edition, Loeser J chief editor, Lippincott, Philadelphia, 2001) [20] (modified)

Lecture / Лекція

Inhibitory vs. excitatory nociceptive transmission

Cognitive control and response

Nervous systemic circulation

SMA diffusion

HPA

autonomic

Peptides Hormones Neurotransmitters Endocannabinoids Cytokines circulation

Endocrine arousal vs. recovery

migration

Thymus, spleen adrenals systemic circulation

Immune

pro-inflammation vs. anti-inflammation

Figure 2. The relationship between the three systems described previously [21, 29]. (Modified from Chapmanert C.R., Tuckett R.P., and Song C.W.)

In humans, a healthy stress response, through activation of the hypothalamo–pituitary–adrenal axis (HPA), will initiate a cascade of adaptive responses aimed at enhanced cognitive performance and modified cardiovascular and immune functions [22]. Activation of the HPA axis and the sensation of acute pain after tissue damage are two highly functional and protective responses necessary for survival, that allow the individual to focus attention toward the tissue damage, and if necessary take evasive action (fight or flight), or seek help [22]. This is coordinated with the sympatho-adrenomedullary axis (SMA) which releases adrenaline when activated [23]. In contrast, in states of chronic stress and chronic pain the HPA axis becomes dysfunctional resulting in either hyper or hypocortisolemia. Either of these conditions can result in changes in mood, pain, and depression [22]. Thus as indicated previously, acute tissue injury activates an ensemble of interdependent nervous, endocrine, and immune processes that operate in concert and comprise a “supersystem.” Some chronic pain conditions result from the “supersystem” dysregulation. Individuals vary and are vulnerable to dysregulation due to the unique interactions of genetic, epigenetic, and environmental factors and experiences in the past that characterize each person [21]. This could be referred to as the “Theory of multiple hits” as described by Buchheit, Van de Van, and Shaw [24]. Phylogenetically, the immune and central nervous systems display striking similarities. Both systems show a remarkable degree of cell diversity. Both possess memory characteristics that do not exist in other systems. Both systems serve functions of adaptation, defense, and homeostasis. Both relate the organism to an often-hostile environment [25]. This view of immune-neuro-endocrine interactions as a “supersystem” network allows us to assume that the degree

of activity of the network can be changed by stimuli acting at or generated from any of its components, e.g. antigens at the level of the immune system, psycho-social stimuli at the level of the CNS, and cumulative epigenetic responses. This will have consequences for both immune responses, behavior, “and the pain experience.” [26]. There are tests such as the McGill Pain Questionnaire that can separate out affective from somatic components, which can assist with therapy [27]. It is also well known that depressed patients can manifest chronic pain conditions that are poorly localized to any peripheral source [28]. Further along in this review we will be exploring how peripheral injury can lead to central sensitization at the spinal cord level with subsequent changes in the brain, and how these brain alterations can feedback to the body, enhancing the pain experience instead of moderating or modulating the pain experience. In chronic pain states there is often the absence of the “normal” physiologic indicators of acute pain such as tachycardia, hypertension, and diaphoresis. Yet there may be hyperpathia, allodynea, hyperalgesia in the absence of any physical findings of tissue injury. Patients can be smiling and at the same time tell you they are experiencing excruciating pain. As depicted in Figure 3, it becomes clear immediately that there is a fundamental difference between acute pain and chronic pain. The sympathetic response permits the brain to monitor the external world continuously, manipulate and integrate input information, then output appropriate information to particular brain areas [29, 30]. The sympathetic nervous system is involved in coordinated regulation of body functions under different conditions [31]. It is clear that under non-pathological conditions, stimulation of the efferent sympathetic nervous system does not cause pain because these neurons have no effect on the receptive properties of primary afferent neurons [31]. If efferent sympathetic stimulation lead to afferent sympathetic mediated pain, then all animals would be in “pain” any time the body experienced stress. In fact the opposite actually occurs. It has been shown, for example, that the mild stress of exercise causes neurogenesis, or the creation of new neu-

Figure 3. “The Scream” with smiling eyes. (Modified from “The Scream” a painting by Edvard Munch 1910)

Pain Medicine / Медицина Болю , #2 • (2) • 2016

32 rons. The new neurons are created in the hippocampus, the center of learning and memory in the brain [32]. At a cellular level, it is possible that the mild stress generated by exercise stimulates an influx of calcium, which activates transcription factors in existing hippocampus neurons. The transcription factors initiate the expression of the Brain-Derived Neurotrophic Factor (BDNF) Gene, creating BDNF regulated proteins that act to promote neurogenesis [33, 34]. Thus the generation of BDNF is a protective response to stress, and BDNF acts not only to generate new neurons, but also to protect existing neurons and to promote synaptic plasticity: the efficiency of signal transmission across the synaptic cleft between neurons, generally considered the basis of learning and memory [32, 33, 35]. However, BDNF’s effects are more than protective, they are also reparative. For example, in a comparison between sedentary and active mice, scientists found that active mice regenerated more sciatic axons post-injury than sedentary mice. This effect was not observed when the active mice were injected with a neurotrophin-blocking agent, indicating that exercise stimulates injured neurons to regenerate axons via neurotrophin-signaling mechanisms, (BDNF) [35, 36]. This reparative effect is particularly relevant to humans because the brain starts to lose nerve tissue beginning at age 30. Aerobic exercise reinforces neural connections by increasing the number of dendrite connections between neurons, creating a denser network, which is then better able to process and store information [35, 36, 37]. Under conditions of injury however, the concerted actions of the sensory and sympathetic systems are disrupted, leading to abnormal sensations and dysregulation of peripheral tissues [38, 39]. How does this happen? The sympathetic nervous system (SNS) and pain interact on many levels of the neuraxis. In healthy subjects, activation of the SNS in the brain usually suppresses pain mainly by descending inhibition of nociceptive transmission at the spinal cord. Furthermore, some experimental data even suggest that the SNS might control peripheral inflammation and nociceptive activation [40]. However, even subtle changes in pathophysiology can dramatically change the effect of SNS on pain, and vice versa. In the periphery, inflammation or nociceptive activation can reverse descending inhibition, to spinal facilitation, and the awareness of all these changes will induce anxiety, which further amplifies pain perception, affects pain behavior, and depresses mood. Unraveling the detailed molecular mechanisms of how this interaction of the SNS and pain is established in health and disease will help us to treat pain more successfully in the future [41]. Some patients who suffer even minor injuries develop long lasting pain conditions with significant psychological suffering. Complex Regional Pain Syndrome (CRPS) Type I is such a condition. Previously known as reflex sympathetic dystrophy among other names, physicians traditionally ascribed CRPS to dysfunction or hyperactivity of the sympathetic nervous system. Terms such as sympathetic maintained pain (SMP) and sympathetic independent pain (SIP) are used to describe the patient’s condition based mainly upon the patient’s response to procedures and

ISSN 2414–3812

Lecture / Лекція

interventions that blocked sympathetic innervation to the affected limb [42]. Wahren and Torebjörk concluded that sympathetic effects on allodynia are peripheral in nature [43]. Koltzenberg, Torebjörk and Wahren (1994) concluded that it was necessary to use a multi axial approach to classifying neuropathic pain syndromes, e.g. classifying disorders by sensory abnormalities in the nature of ongoing pain, presence or absence of thermal, chemical, or mechanical hyperalgesia [44]. This is not unlike the conclusions of Veldman and his associates [45]. Meller and Gebhart presented data which demonstrated that thermal hyperalgesia was dependant on activation of NMDA receptors, opening of calcium channels, production of PKC, generation of nitric oxide synthase (NOS), and accumulation of nitric oxide (NO). Mechanical hyperalgesia, on the other hand, resulted from AMPA and metabotropic receptor activation, influx of calcium, generation of phospholipase A2, cyclooxygenase, and Arachidonic acid [46]. Mechanical hyperalgesia was probably the predominant clinical feature associated with tissue damage and or inflammation [46]. Primary hyperalgesia was therefore a peripheral event, whereas secondary hyperalgesia was a central event (the result of wind-up). Meller and Gebhart also felt it was probably not possible to develop a single drug or treatment that could relieve both mechanical and thermal hyperalgesia [46]. There is evidence that after nerve injury such as sciatic nerve ligation, noradrenergic axons sprout into the dorsal root ganglion (DRG) and that stimulation can activate primary afferents by stimulation of the cell bodies [47, 48, 49]. This could lead to allodynia and hyperalgesia [31, 50] It is believed that adrenoceptors either appear de novo, or are uncovered and/or upregulated in response to tissue injury or nerve injury [51]. The new adrenoreceptors might also be produced or generated in the cell body and translocated towards the peripheral terminal as well as towards the central terminal [52]. Prevention of regeneration may occur due to scarring at the original lesion site [31]. Nociceptive inputs from peripherally injured sites, whether mechanical, thermal, cold, or chemical injury, enter the spinal dorsal horn through transmission in primary afferent fibers that synapse onto transmission interneurons [53]. As shown in Figure 4, the projection fibers ascend through the contralateral spinothalamic tract and travel to the thalamus and are distributed to various parts of the brain for cognitive evaluation of pain. Descending pain modulation is mediated through projections to the peri-acquaductal grey (PAG), which also receives inputs from other sites, including the hypothalamus and communicates with the rostral ventro-medial medulla (RVM), which includes the nucleus raphe magnus (NRM) as well as other medullary nuclei that send descending projections to the spinal dorsal horn through the dorsal lateral funiculus (DLF), [17] (Figure 5). The locus coeruleus (LC) also receives inputs from the PAG, communicates with the RVM, and sends descending noradrenergic inhibitory projections to the spinal cord. [55–66]. As shown in figure 4, the NRM receives descending afferents not only from the PAG, but also from the paraventricular

Lecture / Лекція

primjary motor cortex

primary somatosensory cortex (S1)

supplementary motor area

sensory dimension of pain secondary somatosensory cortex (S2)

affective dimension of pain

posterior parietal cortex

prefrontal cortex

Tissue injury

anterior cingulate cortex hippocampus insula

Ascending spinal tracts

thalamus (with VPL in green) hypothalamus amygdala

http://thebrain mcgill.ca/flash/i/i_03/i_03_cr/i_03_cr_dou/i_03_cr_dou.html Adapted from Price. P. P. (2000) Science Vol. 288. pp. 1769–1772

periaqueductal grey matter

Figure 4. The “Pain matrix”. (Modified from Price D.D. [66] and Peyron R., Laurant B., Garcia-Larrea L. [67]). Editorial comment: redesigned for publishing purposes

hypothalamic nucleus, central nucleus of the amygdala, lateral hypothalamic area, parvocellular reticular nucleus and the prelimbic, infralimbic, medial and lateral precentral cortices. All of these brain areas influence the main function of the NRM, which again is part of the (RVM) [55, 66, 67]. Cortex Thalamus

Efferent PAG connections to the NRM are activated when stimulated by opioids (endogenous or exogenous) [56], (Figures 5, 6). The NRM sends projections to the dorsal horn which either inhibit of facilitate nociception. The NRM also releases serotonin when stimulated. Raphe-spinal neurons Descending Modulation Periaqueductal Gray ENKEPHALIN

GABA

Response to physical or emotional stress

Locus Ceruleus

ROSTRAL PONS Nucleus Raphe Magnus SEROTONIN

(5HT)

NON-(5HT)

MEDULLA Anterolateral Funiculus

NOREPINEPHRINE

Nucleus Reticularis Gigantocellularis Nucleus Reticularis Paragigantocellularis ENKEPHALIN SEROTONIN

Dorsolateral Funiculus

SPINAL CORD SP, GABAa b, 5-HT, NE, ENK, Neurotensin, ACH, DYN, CCK, VIP, CGRP, SOM, ADM, NPY, GLU, NO, BOM, PGE ENZYME INHIBITORS (ENK-ASE, ACH-ASE, NO-synthase

sP Prostaglandins Histamine Serotonin Bradykinin

Figure 5. Efferent PAG connections to the NRM are activated when stimulated by opioids (endogenous or exogenous). (Modified from Siddall P.J. and Cousins M.J. [68]). Editorial comment: redesigned for publishing purposes

Pain Medicine / Медицина Болю , #2 • (2) • 2016

Lecture / Лекція

PAG

ЕАА

Opioids acting within the PAG inhibit GABAergic activity which is normally inhibitory, thus inhibiting the GABA inhibition of OFF cells By inhibiting GABA inhibition, release of 5HT and NT are increased, reulting in deactivation of ON cell inhibition of OFF cells

Tonically active inhibition 5HT

Sympathetic stimulation

GABA off

5HT / non-5HT

RVM

off

NE on

α1 + α1 –

on ENK

DORSAL HORN

Enkephalin releasing interneuron cells inhibit GABA inhibition

GABA Inhibition of On Cells activates OFF Cells by inactivation of GABA inhibition

NET EFFECT

Fields et al, Annual Rev Neurosci, 1991, 14:219-45 (modified) Fields, et al in Bonica's Management of Pain, 3rd edition, 2001, page 133 (modified)

Figure 6. Schematic of relationship of the PAG to the RVM and modulation of dorsal horn nociception. (Modified from Fields) [57, 58] Editorial comment: redesigned for publishing purposes

project to enkephalin releasing interneurons in the dorsal horn of the spinal cord [57]. As shown in figure 6, in the absence of stress stimulation, the RVM sends projections to the dorsal horn of the spinal cord, which can either facilitate (On Cells) or inhibit (OFF Cells) nociceptive input as described by Fields et al. [58]. Therefore, the RVM can both positively and negatively modulate nociceptive inputs and provide for an endogenous pain regulatory system [69]. All of this seems to indicate that the NRM must also be part of the endogenous opiate system, and acts to inhibit pain in the spinal cord. So why does this endogenous analgesic system fail in chronic neuropathic pain? Aristotle (384–322 BC) taught that the Brain had no direct function in sensory perception, and that the Heart was the seat of emotions [7]. The Aristotelian concept of the five senses, and pain as a “passion of the soul” felt in the heart, prevailed for 23 centuries [7]. 2000 years after Aristotle and nearly 400 years ago, Rene´ Descartes proposed a model of pain perception that characterized pain as a purely physical phenomenon, devoid of psychological influence. As depicted in his drawing (figure 7) (Descartes), an injurious stimulus would be transmitted to the brain, and that the response to this “Hurt” would be proportional to the intensity of the stimulus and was separate from cognitive control of the “Mind.” [69] But what Descartes did not appreciate was that the biopsychomotor model of pain suggests that in addition to the sensory component of the pain system, it will be important to consider two main intra-individual behavioral systems: the communicative behavior system and the protective behavior system. This is shown in the modified version of Descartes’ L’Homme as modified from Sullivan.

ISSN 2414–3812

? Reflex response

ouch

Noxious sensation

injury Figure 7. René Descartes’ model of pain perception taken from De Homine, Leyden: Moyardis and Leffen 1662 (modified from Sullivan) [69]

In their article Watson and Williams, analyze the Noble Prize winning work of Sir John Eccles in defining how “The Mind” responds to stimuli of all kinds and defines the response of the body and the emotions [70]. Watson and Williams report that Eccles’ approach to the problem is found in his (Eccles) concept of “mental units”: Eccles proposed [71]. The hypothesis that all mental events and experiences, in fact the whole of the outer and inner sensory experiences, are a composite of elemental or unitary mental experiences at all levels of intensity. Each of these mental units is reciprocal-

Lecture / Лекція

5. Social Response

4. Communicative Behavior

1. Noxious stimulus

3. Pain Experience

2. Protective Behavior

Figure 8. A biopsychomotor model of pain. The noxious stimulus produces not only the reflexive withdrawal, but also the cognitive experience of pain resulting in a change in behavior which increases the probability of survival but also illicit a social response. Without an adaptive behavioral response, Sullivan concludes there would be no use for a nociceptive system, much like a fire station without firemen [69]. Even the fear of getting burned would result in the same response if the individual had experienced a burn injury in the past. (Modified from Sullivan)

ly linked in some unitary manner to a dendron [(a bundle of dendrites)]. Appropriately we name these proposed mental units ‘psychons.’ Psychons are not perceptual paths to experiences. They are the experiences in all their diversity and uniqueness. There could be millions of psychons each linked uniquely to the millions of dendrons. It is hypothesized that it is the very nature of psychons to link together in providing a unified experience [72].

As described by Eccles: “[The word “self”] will be used to connote an experienced unity that derives from a linking by memory of conscious states that are experienced at widely different times and spread over a lifetime. Thus, in order that a ‘self’ may exist there must be some continuity of mental experiences and, articularly, continuity bridging gaps of unconsciousness. For example, the continuity of our ‘self’ is resumed after sleep, anaesthesia, and the temporary amnesias of concussion and convulsions” [70]. Quantum theory allows the possibility that conscious mental acts can influence brain behavior [71, 72, 73]. This is an important concept that will be addressed further in this review.

As presented previously, the IASP has defined “Pain”: but what is the actual experience of pain? If the presumption is that “pain” is something that “hurts,” then we immediately recognize that there are many types of “pain.” 1. A broken arm hurts (acute pain); 2. A sun burn hurts (allodynia, hyperalgesia); 3. A kidney stone hurts (visceral pain); 4. A heart attack hurts (ischemic pain); 5. An amputated leg hurts (phantom pain); 6. A death in the family hurts (broken heart); 7. Chronic pain hurts all the time (with or without continued pathology). As stated earlier, pain is therefore always subjective, and requires cognitive function to be experienced. Engel in his classic paper written in 1959 introduced the concept of “pain memories,” in that the experience of pain permits the individ-

Figure 9. The 5 senses plus pain. Editorial comment: redesigned for publishing purposes

Pain Medicine / Медицина Болю , #2 • (2) • 2016

36 ual to recognize bodily injury or environmental situations that can cause injury and therefore cause pain [28]. This is similar to the Sullivan’s modified biopsychomotor model of pain [69]. In figure 9, the classic 5 senses, vision, hearing, taste, smell, and touch are shown, all serve to teach the brain about its’ environment. The brain receives information and interprets that information based on its’ memories of similar stimuli received from similar parts of the body as harmful (painful) or pleasurable, and reacts accordingly. However, there is a 6th sense. The ability to sense tissue injury is the most important of our senses. Children born without the ability to sense tissue injury usually die before their teens because they are unable to protect themselves. They have no experience of pain [74]. In their review, Tau and Peterson report that during prenatal life genes are responsible for creating the architecture of the brain and nervous system [75]. The same genes are located in every cell of the body, but it is the Epigenetics of those genes that will determine how each cell will function. The cortex is the last to develop and very immature at birth. At birth, there is an excess of neurons, but they are not inter-connected. From the moment of birth onward, the brain actively constructs an internal model of the external world (through input from the senses), a picture of how the world works, and stores this information as memories, (Epigenetics). During the 1st month of life, 40,000 synapses per second are formed in the brain. This is genetically regulated for the first 3 years of life, (referred to as synaptic overgrowth connections). After this, the density remains constant though some continue to form and grow (neurogenesis) and some die (apoptosis) [75]. During pre-adolescence another increase in synaptic formation occurs. From adolescence until age 25, the brain becomes a reconstruction site. Connections important for self-regulation (in the prefrontal cortex) are being remodeled. This is important for a sense of “wholeness” [76]. But it also causes personal turbulence and is susceptible to stress (i.e., abuse) and toxins (like alcohol and drugs) during these years which affects the rest of one’s life. These multiple “hits” reinforce the synapses of memory. The mind changes the brain (throughout life). Where brain activation occurs, synapses happen. When one pays attention and focuses the mind, neural firing occurs and brain structure changes (synapses are formed). Human connections impact neural connections, ongoing experiences and learning include the interpersonal ones [27, 77]. Event memories are recorded in the hippocampus and separated according to importance and detail to facilitate recall. To avoid interference, the finest scale memories are distributed at the back of the hippocampus and the coarser memories at the front of the hippocampus [78]. Fear memories seem to be encoded in the lateral amygdola [79].

Cortical Memory Verney in his comprehensive review article presents the current understanding of memory formation [80]. He cites the work of Eric Kandel who during his Nobel Prize accep-

ISSN 2414–3812

Lecture / Лекція

tance lecture described memory as “the pattern of functional interconnections of cells.” Short-term memory involves increased levels of neurotransmitters at the synapses, the communication sites between nerve cells, and long-term memory requires changes in the levels of proteins in the synapse [81]. This seems to be the extension of Eccles’ work on the concepts of dendrons and psychons. [70, 71, 72]. There are about 160,000 Km of nerve fibers that make up the white matter of the adult brain that connect the various components of the “mind,” giving rise to everything we think, feel, and perceive [82]. Each Neuron has about 10,000 synapses in a volume of 1000 cubic microns. Each neuron makes connection with only 1 other specific neuron. Wedden and Wald have mapped the brains of six people, charting the activity of 20,000 protein-coding genes at 700 sites within each brain [82]. They estimate that 84% of all the genes in our DNA become active somewhere in the adult brain. In each of the 700 sites the neurons switch on a distinct collection of genes [82]. In comparing two regions of the brains, they compared 1000 genes that are already known to be important for neuron function, and they found that those genes were active in each brain in the same locations. Thus, it seems that the brain has a genetic landscape with special combinations of genes carrying out tasks in different locations. The secret of many diseases of the brain, including chronic pain, may be hiding in that landscape, as certain genes shut down or switch on abnormally, Epigenetics [82]. Epigenetics is the study of transgenerational inheritable traits that do not stem from mutations to the underlying DNA structure that influence phenotypic expression, and are potentially reversible. Epigenetic influences may reflect environmental pressure on an individual or on an individual’s ancestors [83]. Such changes in gene expression occur through the methylation of DNA, the post-translational modifications of histone proteins, and RNA-based silencing of those histones [84]. Epigenetic influences not only stem from the environment; like genetic influences, they may interact with the environment. Unlike genetic influences, they are unstable and may alter with environmental change including in principle therapeutic intervention [83, 85]. MicroRNAs (miRs) are endogenous, noncoding RNA molecules that act to regulate nearly every cellular process through inhibition of target messenger RNA expression. The mature microRNA then combines with the RNAinduced silencing complex and interacts with its target to induce gene silencing through target mRNA degradation or translational repression, which may result in a Chronic Pain state [86]. Thus, these newly identified noncoding RNAs govern gene expression. Peripheral noxious stimuli can drive expressional changes in these noncoding RNAs and these changes are associated with pain hypersensitivity under chronic pain conditions [87]. Lutz et al present current evidence for the mechanism of peripheral inflammation and nerve injury inducing changes in the expression of two types of noncoding RNAs, microRNAs and Kcna2 antisense RNAs, in pain-related regions, particularly in the dorsal root ganglion which will have importance in our later discussion of central sensitization [87].

Lecture / Лекція

Balance between inhibitory and excitatory connections among neurons

Dendrites Nucleus Cell body Node of Ranvier Schwann's cell Myelin sheath Axon Axon terminals

Image in the public domain uploaded from: http://upload.wikimedia.org/wikipedia/ commons/7/72/Neuron-figure-notext.svg, the original image from Nicolas Rougier. (Stiles J, Jernigan TL. The basics of brain development. Neuropsychol Rev. 2010; 20(4): 327–348.)89

excitatory connection inhibitory connection

(Atmanspacher, Harald, "Quantum Approaches to Consciousness", The Stanford Encyclopedia of Philosophy (summer 2015 Edition), Edward N. Zalta (ed.), URL = <http://plato.stanford.edu/ archives/sum2015/entries/qt-consciousness/>.)90 modified

Figure 10. Schematic drawing of a neuron and the balance of excitatory and inhibitory connections. Editorial comment: redesigned for publishing purposes

Genetic and epigenetic factors may affect individual differences in pain sensitivity through synthesis and function of proteins affecting the plasticity of the CNS with tissue remodeling after injury, appearance of catecholamine metabolizing enzymes such as catachol-O-methyl transferase (COMT), and production of pro-inflammatory cytokines. Altered pain sensitivity may also be due to differences in genetic opioid receptor subtypes, and therefore the efficacy of opioids and other analgesic drugs in individual patients [83]. However, information must reach the cells of the central nervous system and the brain in order to form the synapses that lead to the participation of those cells in protein production. Synapses grow stronger because of the incoming signals from all our senses, initiating the production of specific proteins in the cells, BDNF for example [88]. These proteins not only build up the synapse but also encode memories. As Verney points out, physical exercise leads to greater muscle mass through a production of new proteins, so do experiences build memories in synapses, potentially whole neural networks and brain regions [80]. We know a lot about the anatomy of nerve fibers and the brain. In figure 10, the gross anatomy of a neuron is depicted, and the balance between inhibitory and excitatory connections among neurons [89, 90]. Each neuron has a single large axon. At the distal tip of the axon is a growth cone that serves to guide the axon to targeted brain regions. Once the axon reaches the target site, synapses, or points of connection, form between the axon and the target neuron. The synapse allows electrochemical signals to be transmitted to the target neuron. Each neuron also has a complex arbor of dendrites that receive information from other neurons. When an activating signal arrives at a synapse, there is a release of chemical transmitter which activates the postsynaptic receptor of

a neuron which can be inhibitory or stimulating based on the balance of the incoming signals [90]. The back of brain is mainly involved in receiving signals of perception. The top of brain governs movement, and the front of brain is where thinking occurs. Nevertheless, in order to carry out their respective functions, these brain regions must first receive information upon which to respond. Mandal points out that the thalamus is a vital structure lying deep within the brain that has several important functions [91]. There are extensive nerve networks that send signals all around the structures of the brain including the cerebral cortex. As shown previously in figures 4 and further in figures 10 and 11, the thalamus is involved in sensory and motor signal relay and the regulation of consciousness and sleep. Aside from sense of smell, all other sensory processes involve a thalamic nucleus receiving a sensory signal which is then directed to the relevant cortical area. The thalamus also plays a role in controlling the motor systems of the brain which are responsible for voluntary bodily movement and coordination [91]. As stated earlier, the most current neuroscientific view is that memories are encoded in nerve cells and their synapses by the production of particular proteins. Both shortterm and long-term memories reside in different parts of the brain. If you were to stimulate one area of the brain such as the occipital cortex at the back of the brain with a tiny electrical probe you would trigger visual memories; the left temporal area at the side of the brain might produce speech sounds, words, phrases, etc. Related memories are stored in adjoining synapses. The larger the area stimulated the more complete the memory becomes [92]. In the process of transmission, synapses grow stronger as a result of the incoming signals initiating the production of

Pain Medicine / Медицина Болю , #2 • (2) • 2016

38 specific proteins in the cells.92 These proteins not only build up the synapse but also encode memories. Just as physical exercise leads to greater muscle mass through a production of new proteins, so experience builds memories in synapses, potentially whole neural networks and brain regions [93, 94, 95, 96, 97]. The frontal cortex can tap into the sensory information immediately for use as a short-term, or working, memory. New neural connections then grow in the hippocampus and areas of the medial temporal lobes. These new connections strengthen the brain’s existing circuitry – changing the number of synaptic connections – which leads to long-term memory. When permanent changes in the neural connections are maintained throughout the brain, the long-term memory remains [94, 95, 96, 97, 98]. Information, depending on its type, takes up permanent residence in brain regions involved in processing the original experience. Which region of the brain is involved depends on the type of experience. If the information is spatial, then the hippocampus region will be involved; if the information is emotional, then the amygdala will have the primary involvement of processing. The hippocampus and cortical brain regions then help with long-term memory retrieval when sensory information or emotions trigger that memory [94, 95, 96, 97]. The hippocampus is part of the limbic system. This system is located in the brain’s medial temporal lobe, near the center of the brain. The hippocampus is involved in the storage of long-term memory, which includes all past knowledge and experiences. In particular, the hippocampus plays a primary role in declarative memory, the type of memory involving things that can be purposely recalled, such as facts or events. The hippocampus is not involved with short-term memory or procedural memory types (memory of how to do motor actions, like walking). These are primarily handled by the cortex and the cerebellum. Those that have lost function or had removed major portions of the limbic system but still have the hippocampus, have only long-term memory and cannot record any new memories or functions [99]. The reticular formation is a set of interconnected nuclei that are located throughout the brain stem. Its dorsal tegmental nuclei are in the midbrain while its central tegmental nuclei are in the pons, and its central and inferior nuclei are found in the medulla (Figure 11). The reticular formation has two components [100]. The ascending reticular formation is also called the reticular activating system. It is responsible for the sleep-wake cycle, thus mediating various levels of alertness. This part of the reticular system projects to the mid-line group of the thalamus, which also plays a role in wakefulness. From there, information is sent to the cortex [100]. The descending reticular formation is involved in posture and equilibrium as well as autonomic nervous system activity. It receives information from the hypothalamus. The descending reticular formation also plays a role in motor movement. The descending reticular nuclei in the brain are involved in reflexive behavior such as coughing, chewing, swallowing and vomiting [100].

ISSN 2414–3812

Lecture / Лекція

Thus, one role of the reticular formation is to provide activation of the cerebral cortex. The process of arousal is highly important because it serves to change excitability levels (i.e., prime the sensory [and other] neurons) of the cortex so that they will become more receptive to other sensory inputs that reach the cerebral cortex through the classical ascending sensory pathways. The panel on the right are shown the ascending connections of the reticular formation and inputs into the reticular formation from lower levels of the central nervous system (Figure 11). The reticular formation receives spinoreticular fibers (shown in red). The ascending reticular fibers project either directly to the intralaminar nuclei (shown in red) or indirectly through an interneuron from the solitary nucleus to the dorsolateral pons first (shown in blue); neurons from intralaminar nuclei then project directly to the cortex (shown in red) or to specific thalamic nuclei, which then project to the cerebral cortex (not shown in this diagram). By either direct or indirect routes, inputs from the reticular formation can influence cortical activity and the transmission of sensory signals to the cortex. CN = cranial nerve [101, 102]. Figures 11 and 12 show the projections of stimulations from the spinal cord ariving through the reticular formation and being distributed appropriately to the varrious other parts of the limbic and cortical systems according to the nature of the stimulation [104]. After evaluation of the stimulation (comparing the stimulation to previous memories) appropriate responses are generated and distributed by the descending pathways. This would include responses to nociceptive stimulation or psychological stimulation [77]. From PET scan data, we have learned that pain: 1) is mediated by a distributed cerebral network; 2) there are network elements that are common among studies; 3) differences in the activation patterns in these different studies may reflect differences in the perception of different intensities and types of pain; 4) the pain-associated network develops sequentially over time [105]. So it is clear that the perception of tissue injury or potential tissue injury is perceived in the periphery, the noxious signal is transduced by nociceptors, and transmitted to the spinal cord. The initial segregation of the signal occurs at the level of the peripheral nociceptors and at the spinal cord. Figure 13 shows that primary sensory neurons (Aβ, Aδ, and C fibers) have specific termination patterns in the spinal cord. Aβ fibers enter the spinal cord primarily penetrating to lamina IV and sending collaterals to the dorsal column. Aδ fibers terminate in laminas I and V. C fibers normally terminate in lamina II. Since Aβ fibers are large and myelinated, they transmit signals rapidly. Aβ fibers are partially myelinated and transmit signals at intermediate speed. C fibers are small, unmyelinated and therefore transmit signals slowly. Thus, the signals delivered by these fibers are separated by time and space, and thus allow the brain to distinguish different types of stimuli. (See Figure 12 modified from Woolf et al.) [106]. But Mannion et al, have shown that in neuropathic conditions C fibers may die out and the Aβ fibers sprout back to lamina II. Now the brain, receiving signals from Aβ fibers, which normally synapse with spinal cord interneurons that

Lecture / Лекція

Thalamus thalamus

Ventral anterior nucleus

frontal lobe

Centromedian nucleus

parietal lobe

Lenticular nucleus Superior colliculus occipital lobe

Midbrain

Reticular formation

Reticulothalamic fibres amygdala

Pons

hippocampus cerebellum

Spinal nucleus (CN V) Reticular formation

hypothalamus

Solitary nucleus

locus coeruleus

Medulla dorsal raphe nucleus

Reticular formation

Spinoreticular fibres Spinal cord

Figure 11. The relationship of the thalamus to the reticular activating system (small red and black arrows) and the other areas of the brain important to memory and pain are shown. Editorial comment: redesigned for publishing purposes

Secondary somatosensory cortex (S2)

Anterior Insula

Inferior parietal lobe (IPL) Cognitive/evaluative

Posterior Insula (PI) Sensory/discriminative

Dorsal anterior cingulated cortex (dACC)

Medial Thalamus Affective/motivational

Peripheral injury Spinal cord

Noxious Stimulus (nociception or emotional)

Dorsolateral prefrontal cortex (DLPFC)

Pre-SMA and SMA MOTOR

Senses

Figure 12. The figure demonstrates the relationship of the thalamus to other areas of the brain that are involved in assessing the significance of a sensory input from the periphery of the body and formulating a response to that stimulus. (Modified from Wilcox CE [103] et al.)

transmit non-nociceptive touch sensations; interprets the signals as if they were generated by Aδ or C fiber synapses, primary and secondary nociception in response to tissue injury and inflammation [107, 108].

On the other hand, Hughes et al did not corroborate sprouting of Aβ fibers into the superficial lamina II and I, [109] and opined that the enhancement of tactile inputs to neurons in the superficial laminas after nerve injury could

Pain Medicine / Медицина Болю , #2 • (2) • 2016

Lecture / Лекція

Dosal columns

Aβ Aδ c II

Superficial dorsal horn III

Deeper laminae of dorsal horn

Figure 13. Nociceptive signals to the spinal cord are separated in time and space. (Mannion R.J., Woolf C.J., Clin J Pain 2000; 16:S144-S156 (Modified)) [107] Editorial comment: redesigned for publishing purposes

result from increased efficacy of glutamatergic transmission as proposed by Harris et al. [110] or a reduction of GABAergic inhibition in these pathways as surmised by Moore et al. [111]. In any event it is clear that once a change occurs at the spinal cord level, the information being transmitted to the brain is now incorrect. Shin and Eisenach opined that injury of nerves innervating somatic structures enhances nociception from stimulation of viscera with convergent input from nearby dermatomes. This suggests that somatic neuropathic pain could be accompanied by an increased likelihood of visceral pain [112]. These findings mandate a review of peripheral mechanisms leading to states of peripheral and central sensitization.

Mechanisms of allodynia and hyperalgesia in neuropathic pain Allodynia and Hyperalgesia are the two most constant features of neuropathic pain and often associated with apparent opioid tolerance. Very intensive research has taken place since the 1970s in order to elucidate the anatomical and molecular pathophysiological changes that occur in the spinal cord. These changes lead to the conditions of increased pain to a normally noxious stimulus (hyperalgesia) and pain to a normally innocuous stimulus (allodynia), which frequently accompany spontaneous pain in patients with injury to the peripheral nervous system, whether the injury stems from a traumatic, a metabolic, or a chemotherapeutic cause [112]. Enormous strides have been made in our understanding of the biochemistry and even genetics of pain transmission and neuronal processing of information. The following will of course be incomplete, since there are still gaps in our knowledge. Nevertheless, this review intends to be comprehensive enough for clinical relevancy and academic study. As already discussed, synaptic plasticity is fundamental to many neurobiological functions, including memory and pain. Central sensitization refers to the increased synaptic efficacy established in somatosensory neurons in the dorsal

ISSN 2414–3812

horn of the spinal cord following intense peripheral noxious stimuli, tissue injury or nerve damage. This heightened synaptic transmission leads to a reduction in pain threshold, an amplification of pain responses and a spread of pain sensitivity to non-injured areas [113]. In the cortex, long term potentiation (LTP) – a long-lasting highly localized increase in synaptic strength – is a synaptic substrate for memory and learning. Analysis of the molecular mechanisms underlying the generation and maintenance of central sensitization and LTP indicates that, although there are differences between the synaptic plasticity contributing to memory and pain, there are also striking similarities [114]. Recently it has been discovered that, by means of up-regulating the function of N-Methyl-D-aspartate (NMDA) receptors, the Src kinases mediate the induction of long-term potentiation (LTP) in the CA1 region of the hippocampus, or long-term depression (LTD) which is also NMDA receptor activation dependant [115]. This enhanced NMDA receptor function boosts the entry of Ca2+, which may thereby trigger the downstream signaling cascade, ending in potentiation of non-NMDA receptors. This functional role for Src may be important in physiological and pathophysiological processes in the central nervous system including the perpetuation of chronic pain and cytotoxicity of brain cells [115]. Rivat et al have shown that even non-nociceptive environmental stress (NNES) can induce analgesia (SIA) through endogenous opioid release [116]. Unfortunately, the animals exposed to non-nociceptive stress in early life also may become hypersensitive to nociception in later life. Previous studies reported that a single opioid exposure activates NMDA receptor dependent pro-nociceptive systems leading to long-term pain vulnerability after analgesia. 116 Rivat, et al., confirmed that prior inflammatory pain or exposure to opioids favor the development of pain vulnerability after non-nociceptive environmental stress (NNES). This indicates that low levels of opioids induce opposite effects, which are analgesia vs hyperalgesia; depending on prior life events (Epigenetic Memories) [116].

Lecture / Лекція

Two main experimental models can be related to the clinical appearance of physical pain perception observed in patients. One is the model of inflammation, and the other is the model of nerve injury. As mentioned earlier, models for visceral pain have also been described [112]. With these models, researchers have been able to formulate a better understanding of the mechanisms by which acute pain may lead to chronic pain. Sensory information is transmitted from the periphery (skin, muscles, viscera, etc.) via sensory afferent neurons through the dorsal root ganglion (DRG) to the central nervous system (CNS) [108, 113, 117]. Receptors of A-delta fibers are usually one stimulus specific and are most likely responsible for responding to intense mechanical stimulation (1st pain). C-fiber terminal receptors are multi modal and respond to different high threshold stimuli [118]. Some A-delta fibers penetrate the dorsal horn to terminate at deeper layers IV and V which are the normal termination sites of A-beta afferents in the dorsal horn of the spinal cord [118]. The WDR second order neurons can respond to input from A-beta, A-delta, and C-fibers, and show a large degree of neuronal plasticity manifesting as increased firing rate with repetitive C-fiber input (known as wind-up), as well as increased receptor field size with repetitive C-fiber activation [119,120]. Information is passed from one neuron to another by means of neurotransmitters, i.e., chemicals that are released from vesicles at the pre-synaptic terminal by the process of exocitosis, which then diffuse across the synapse, to act in some way upon the membrane of the post-synaptic terminal neuron. This process is calcium dependant [73]. Glutamate is the primary excitatory amino acid (EAA) neurotransmitter responsible for sensory transmission from C-fiber primary afferents to WDR neurons in the dorsal horn [119, 120]. Glutamate can act on several EAA receptor sites on the WDR neuron membrane [121]. Two main subtypes of glutamate receptors have been identified based on their molecular cloning, electrophysiological properties, and pharmacologic antagonists [122]. At least twenty separate genes have been identified in the encoding of these receptors [123]. These two main subtypes are inotropic, which are receptors coupled to G proteins and modulate intracellular second messengers such as inositol triphosphate, calcium, and cyclic nucleotides.122 Considering the inotropic ion channel linked receptors, three additional subtypes have been identified based on response to selective agonists which resemble glutamate or aspartate but do not exist naturally [122]. These are: 1. N-methyl-D-aspartate (NMDA) 2. α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionate (AMPA) 3. Kainate (NK1, NK 2) Activation of these receptor sites by glutamate leads to opening of the channels and influx of calcium and sodium into the neuron [108, 124],. The influx of positively charged ions leads to depolarization of the membrane and activation of voltage gated calcium channels [122]. This leads to further calcium influx and if unchecked eventually to wind up,

41 gene expression, phenotypic changes within the spinal cord dorsal horn cells, new protein production, acute opioid tolerance and hyperalgesia, central sensitization and finally at the brain level neurocitotoxicity [113, 122, 125, 126, 127, 128, 128, 130] (Figures 14, 15). At least four types of voltage-dependant calcium channels have been identified, each with specific properties and antagonists [131]. The influx of calcium by way of activation of the NMDA receptors leads to mobilization of intracellular calcium and to subsequent cascades of intracellular biochemical events and changes in second messenger systems [113, 118, 122, 125]. Stimulating a neuron produces a baseline response [132]. Some neurons such as A-beta fibers have a response that is proportional to the intensity of the stimulus over a very wide range [132]. Other neurons such as some C-fiber neurons will fire with an increasing response to a continued stimulus barrage and at some point; the response will begin to increase out of proportion to the intensity of the stimulus [132]. Further, the response may continue even after the stimulus has been removed [133, 134]. This phenomenon is known as wind-up and has been demonstrated by direct stimulation of neurons in the absence of pathology such as inflammation or nerve injury. [132]. And wind-up can occur while animals are under deep general anesthesia [132]. Basal pain (also known as first pain) is targeted through the AMPA receptor [132]. First pain can also occur in animals under deep general anesthesia [47, 132]. Receptors determine what effect neurotransmitters will have. Glutamate, the primary EAA neurotransmitter for excitation, as well as other peptides such as glycine are released from the primary afferent neuron and activate the AMPA receptor [47, 113, 132]. Primary hyperalgesia or allodynia is therefore a peripheral event [46]. Activation of the AMPA receptor allows its ion channel to open permitting the influx of calcium and sodium ions and depolarize the membrane [122]. The AMPA receptor has a 2,3-benzodiazepine modulator site on the receptor which can modulate the response of this receptor to continued stimulation [122]. Activation of the AMPA receptor is a prerequisite for activation of the NMDA receptor which is responsible for secondary hyperalgesia, wind-up, and other exaggerated neuronal responses [47, 113, 122, 141, 149]. It appears that after AMPA receptor activation and subsequent voltage shift towards depolarization of the neuron membrane as a result of influx of sodium and possibly calcium, the magnesium block of the NMDA receptor channel is removed, allowing glutamate and the co-agonist glycine to activate the NMDA receptor [46, 122, 127, 128, 132]. This process involves the inhibition of Na+/K+-ATPase by zinc, causing a coincident increase in [Na+]i and activation of “Src kinase” resulting in the potentiation of NMDA receptor activity followed by a lasting up-regulation of NMDA receptor activity. In brain cells cytotoxicity can be mediated by the same signaling cascade involving the Na+/K+ ATPase and Src (Figure 16). [135, 136, 137, 138, 139]. The glycine site must be occupied in order to activate the NMDA receptor and glycine site blockade is effective in re-

Pain Medicine / Медицина Болю , #2 • (2) • 2016

42 versing mechanical hyperalgesia in inflammation and neuropathic pain models [138]. Activation of the NMDA receptor results in calcium influx into the cell. Thus in order to activate the NMDA receptor-channel, certain particular conditions must be met; the presence of glycine as co-agonist in addition to glutamate, together with a non-NMDA (e.g., AMPA) induced depolarization (setting in motion the zinc modulated production of Src kinase) to remove the magnesium channel blockade [132, 136]. Continuous or intense C-fiber stimulation occurring at the periphery can lead to NMDA receptor activation by the above mechanism and lead to wind-up [129, 133, 140]. This can be facilitated by peripheral events such as inflammation or peripheral nerve injury. Non-noxious stimulation will not normally lead to wind-up. This phenomenon of wind-up is also known as spinal sensitization [113, 118, 133, 141]. Proinflammatory cytokines such as tumor necrosis factor-α (TNF-α), interleukin-1 (IL-1), and interleukin-6 (IL-6), which are released in response to inflammation or tissue injury and trigger activation of other cytokines, are associated with development and maintenance of inflammatory and neuropathic pain [142]. Besides glutamate, C-fibers also release peptides such as substance P; but the release of these is separated in space and time from release of EEA’s [133]. Substance P along with glutamate can activate neurokinin receptors and contribute to depolarization unblocking of the voltage-dependant magnesium blockade of NMDA receptor channels.143, 144, 129 [129, 143, 144]. Ketamine, an NMDA receptor antagonists as well as substance P antagonists can both block C-fiber afferent evoked temporal summation of impulse discharges of the dorsal horn neurons but not Aδ-afferent evoked responses [133, 144, 15, 146]. Since NMDA receptor activation appears necessary for wind-up and hyperalgesia to occur, and since the NMDA receptor remains inactive under physiologic concentrations of magnesium even in the presence of glutamate [144], it appears that modulation of NMDA receptor activation is a neuroprotective mechanism. Activation of the AMPA receptor channel precedes activation of the NMDA receptor, opening the channel to the influx of calcium into the neuron [144]. The influx of calcium into the neuron has then been shown to be associated with a host of intracellular biochemical events leading to increase activation of NMDA receptors (positive feedback system), increase spontaneous discharge frequency, expanded receptive fields, wind-up and the behavioral manifestations of allodynia and hyperalgesia [46, 118,122, 126, 127, 133, 141, 144, 148, 149, 150, 151]. The initial biochemical event linked to influx of calcium after activation of the NMDA receptor by the EAA glutamate is activation and translocation of protein kinase C (PKC) [113, 122, 141]. As indicated earlier, influx of calcium also leads to increased transcription of immediate early gene (IEG) c-fos, which may regulate the subsequent expression of the endogenous opioid genes preproenkephalin and preprogynorphin [118, 152, 153]. The appearance of another immediate early gene c-jun is also thought to be a marker of neuronal injury. The generation of nitric oxide (NO), also

ISSN 2414–3812

Lecture / Лекція

known as endoplasmic relaxing factor, via the induction of the enzyme nitric oxide synthase (NOS) leads to diffusion of NO gas back to the presynaptic membrane and facilitation of the release of additional glutamate [148, 154, 155, 156]. Nitric oxide by diffusing out of the cell has a positive feedback effect on the presynaptic neuron, facilitating further release of glutamate and increasing the efficiency of activation of NMDA-receptors [129, 148, 151, 156]. Substance P stimulated activation of NK1 postsynaptic receptors leads to gene transcription with the appearance of c-fos [129, 157, 158]. New mRNA coding for new protein kinase C (PKC) then appears within thirty minutes of stimulation leading to further NMDA receptor activation [153, 155, 157]. Pre-treatment with morphine can reduce c-fos formation [159, 160, 161]. But once the gene has been activated, the consequences of its expression may be much more difficult to counter. [122] Increases in c-fos and PKC have been correlated with development of opioid tolerance [127, 144]. Opioids, presumably by their ability to reduce the release of presynaptic transmitters or to inhibit interneurons early in nociceptive pathways initially reduce or block the c-fiber inputs into the dorsal horn WDR neurons [127, 159]. But if c-fiber stimulation continues, wind-up breaks through, probably because of the development of opioid tolerance, possibly again through actions of PKC on the mu receptor in the WDR neuron membrane and uncoupling of G proteins from mu receptor activation [126, 127, 129, 160, 161, 162]. Wind-up is thus a phenomenon of both acute and chronic pain [113, 132, 141]. Opioid tolerance can be prevented by administration of CNQX, a non NMDA receptor blocker, which also prevents machano-allodynia and hyperalgesia [144]. Opioid tolerance can also be prevented by administration of NMDA receptor antagonists like Ketamine, MK-801, and dextromethorphan [118, 153]. These mechanisms are extensively reviewed by Manion et al.,Costigan et al., and Latremoliere and Woolf [108, 113, 141]. Brookoff gives us a simplified cartoon of the above events (Figure 14). Figure 16 shows that when the process of central sensitization results in bombardment of the brain with nociceptive signals (or at least what the brain suspects to be nociceptive stimuli) the same process of activation of NMDA receptors can take place, leading to calcium influx, which in the case of brain cells, can lead to cytotoxicity and cell death [130]. Apkarian et al have shown that patients with chronic low back pain followed with serial MRI scans over long periods of time loose brain mass [163]. There are three main opioid receptor types. The Mu opioid receptor is the most ubiquitous and most well studied. It is active in antinociception and analgesia, in the brain, the spinal cord, and in the periphery. It is also active with respect to the side effects of opioids such as sedation, respiratory depression, pruritis, nausea, and urinary retention. Mu opioid tolerance develops in chronic neuropathic pain because of uncoupling of the G-protein from the Mu receptor inactivating the function of control of the K+ channel [126, 127, 129, 136, 138]. More recently, interest is gaining in the development of Kappa specific opioids that would function primarily in the

Lecture / Лекція

Acute Pain

Chronic Pain

Glutamate

Substance P

Nociceptor Terminal

Closed K+ Channel

Guanyl Synthase

K+

NMDA

NK-1

Ca2+

AMPA

РКС Mg2+

Na+

K+

Na+

K+

Ca2+

Mg2+

c-fos Gene Expression

Nitric Oxide Synthase

Mediate Wind-up

Figure 14. Protein Tyrosine Kinase – opens NMDA channel of the wide dynamic range (WDR) post synaptic membrane (Src kinases which are Zinc dependant). Protein Tyrosine Phosphatase – closes NMDA channel, Striatal Enhanced Phosphatase (STEP) – closes NMDA channel. (Brookoff D. Chronic Pain: 1. A New Disease? Hospital Practice 2000;35 No 7:45-59) [129]. Editorial comment: redesigned for publishing purposes Glycine

Glutamate PTPα

Extr.

Ca++

Zinc Src

PTPα

NR1 NR2

NR1

Csk

Intr.

Csk Crs

Crs-

Csk

PSD-95

Crs-

PSD-95

CskCrs

Csk

Mg++

Csk μ

Acute Pain Ca

Glutamate

Opioids regulate nerve transmission by opening K+ channels. Closed channels result in opioid resistance. Calcium is necessary for transmitter release. Opioids regulate N type voltage-gated calcium channels presynapticaolly 4

Chronic Pain

Substance P

Nociceptor Terminal

Closed K+ Channel

Guanyl Synthase Mediates Secondary NK-1 Hyperalgesia and Central Sensitization

K+

NMDA

Csk responsible for down regulating Src (Src family kinases (SFK). PTPά drives Src activation of NMDA receptor. NR = NMDA receptor, Zn necessary for Src and Src is responsible for pulling the Mg++ ion out of the NMDA receptor channel

NR2

AMPA

Ca2+

PKC Mg2+

Na+

K+

Na+ K+ Src

Mediate Wind-up

Ca2+

Calmodulin Nitric Oxide Synthase

μ ++

Gp K+

c-fos Gene Expression mRNA

PKC

Calcium leadsto Phospholypase A2 activation which leadsto release of Arachidonicacid from membrane and accumulation of prostaglandins by COX-2 enzyme activity

Opioids exogenous or Endogenous can induce PKC which can phosphorylate NMD A receptor opening CA channel

PKCγ necessary for Central Sensitization

Figure 15. The figure depicts a more complex summary of the events leading to wind-up and central sensitization. (See text for explanation) Modified from Mayer et al, Mao et al, Brookoff, Groveman, and Manzerra et al. [126, 127, 129, 156, 158]. Editorial comment: redesigned for publishing purposes

Pain Medicine / Медицина Болю , #2 • (2) • 2016

Lecture / Лекція

Protein

Central sensitization leading to cell death in the brain

PKC3

Dark neurn formation mRna Apoptosis?

Nucleus

Opioid receptor

Protein

NAD+ ADP

Altered Gene Expression

4 ATP PARS

↑ ONOO–

Nicotinamide Benzamide

GPro

↑ Nitric Oxide + ↑ Superoxide PKC2

↑ NOS

↑ Ca++

K+

2 PKC1

K+ NMDA receptor

Non-NMDA Glu+ receptor

Na+ Glu+

Mg++ Glu+

Figure 16. 1) AMPA receptor activation leads to 2) NMDA receptor channel opening with influx of Ca++, as well as, 3) nuclear gene expression, and eventually 4) apoptosis (cell death) modified [130] Editorial comment: redesigned for publishing purposes

periphery to reduce acute nociception from tissue injury and inflammation. Intra-articular injection of non-systemically active doses of morphine into joints has been shown to be effective in acute post operative pain and in chronic pain of osteoarthritis [16, 165, 166]. Delta opioid receptors are also attracting interest in that they may play a role in modulating opioid tolerance, dependency and addiction. There are other mechanisms of modulation within the nervous system other than from opioids, which act to reduce or prevent wind-up or second pain. The GABA system for example which probably acts by preventing or reducing access of A-beta afferent stimulation into a sensitized dorsal horn, an important component of the gate control system [167]. Once wind-up occurs and receptor fields have been expanded, allodynia and hyperalgesia may be stimulated even by light touch or thermal stimulation of A-beta or A-delta and C-nociceptors [141, 144]. Of course, all peripheral stimuli that reach the dorsal horn neurons are eventually transmitted to higher centers in the brain for processing where nociception is perceived as pain. Besides local modulating systems, the brain has multiple descending modulating systems which can be incorporated into a defense against wind-up and the production of allodynia and hyperalgesia of chronic pain states (refer back to figures 5 and 6 [53, 68, 168].

ISSN 2414–3812

Kapitzke et al present a complete review of the role of immune cells attracted to inflammation and the role of endogenous release of opioids that suppress nociception in the periphery [168]. Cytotoxicity produced by wind-up and transmission of excessive stimulation to the brain leading to excessive glutamate release and intracellular calcium buildup can lead to failure of central modulation (Figure 15) [122, 169]And this may well result in chronic pain. Phase three pain could then be considered the state of chronic pain when there is a complete dissociation between stimulus and pain experience, pain as the disease, “Maldynea.” [17]. Lesions in the dorsal funiculus will knock out three descending pathways. In this model inflammation will lead to rapid production of hyperexcitability. Blocking brain serotonergic descending pathways leads to an increase in spinal dorsal horn c-fos levels and increased hyperalgesia in inflammation. Enhancement of serotonergic descending pathways inhibits c-fos appearance and hyperalgesic behavior in animal inflammatory models [53, 56]. Small sensory neurons like c-nociceptors are dependent on Nerve Growth Factor (NGF) for survival. Endogenous NGF is increased in the presence of inflammation, but is also associated with the development of hyperalgesia [170]. Therefore signal transduction through NGF appears to be a necessary component of at least some inflammatory pain states [171]. Selective antagonists to NGF like trkA-IgG can both block the development of hyperalgesia to inflammation but also reverse established hyperalgesia [172]. But trkA-IgG does not block first pain. It would however, be most useful for chronic inflammatory pain, but requires inflammation to be present for systemically administered drug to reach its necessary peripheral site of action [173]. It is abundant in the CNS and found in 70% of sensory c-fibers. It acts on NKI (NK2) receptors in the dorsal horn [173]. Substance P is released both antidromically in the periphery as well as presynaptically from c-fibers in the dorsal horn spinal cord [141]. Pre-protachkinin and NK1 receptors are upregulated by peripheral tissue damage. Substance P injected intrathecally produces hyperalgesia, and dorsal horn spinal cord neurons are excited by substance P. NK1 receptor antagonists block the windup and facilitation of intense nociceptive input (second pain) but do not block acute nociception (first pain) [174]. They may be effective in both nerve injury nociception and inflammatory nociception. NK1 antagonists also appear to have the effect of reducing the nausea from morphine [175].

Summary As Daniel Brookoff aptly stated, chronic pain continues to be perceived as a characterologic disorder rather than a serious, potentially fatal, medical disease. The general lack of understanding of how persistent pain becomes magnified and ingrained prevents many patients from receiving the level of

Lecture / Лекція

care that they need to regain control of their lives and resume normal activities [129]. Heisenberg’s Principle states that it is theoretically impossible to simultaneously measure both the position and the velocity of an electron, as measuring either one disturbs the other. In studying the nervous system, increasing the precision of the measurement decreases the connectivity of the neurons under observation and vice versa [176]. Fromm implies that in order to study the connectivity of the central nervous system to its neurons, that it is therefore necessary to integrate data obtained from all investigative techniques and synthesize a comprehensive theory of memory, reaction, modulation, failure of modulation, suffering, and pain; as well as response to therapy [176]. Noxious stimulation in the periphery leads to activation of nociceptors and the transmission of signals to the central nervous system which will lead to the perception of acute pain (First Pain). If tissue injury occurs, a host of secondary events take place both in the periphery and centrally which if not modulated or moderated, will lead to a facilitated state of hyper-sensitization, wind-up, allodynea and hyperalgesia (Second Pain). This is true for visceral pain as well. If this does not resolve, a state of chronicity will be established that can remain as perceived pain in spite of resolution of the original injury in which there is dissociation between the pain experience and the inciting stimulus (Phase Three Pain). Likewise, peripheral or central nerve injury leads to abnormal neuronal processing of non noxious stimulation, again leading to a facilitated hypersensitized state, with wind-up, allodynia, hyperalgesia, opioid tolerance, and chronic pain. But as has been discussed and first proposed by Engel, what appears to be the initiating event that started the patient towards chronic pain, e.g. surgery, or a whiplash, is actually the culmination of a series of events (Hits) that have taken place over the lifetime of the individual, resulting in establishing the chronic pain prone personality which is a function of the mind [127, 177]. Buchheit et al describe how identical twins, with identical genetic makeup and presumed identical histones at birth, have different outcomes following total knee arthroplasty surgeries in later life [150]. They opined that environment pressures, physical and psychological pressures on one twin may differ from the experiences of the other twin. One twin develops chronic pain and the other has a successful surgical outcome. The chronic pain twin had already undergone changes within the central nervous system and synaptic development of pain related memories, enhanced by the multiple hits resulting in the poor outcome to the final hit [23]. This is not unlike the results that Schofferman and his associates reported for lumbar spine surgery [3]. The chronic pain can now present as psychological trauma that remains as enigmatic pain long after the initiating events. And this may also explain the enigmatic pain of FM which is without a doubt a manifestation of central sensitization [177]. The problem however as Grzesiak postulated, is that vulnerability to chronic pain is the result of a complex interaction of conscious and unconscious memories that promote suffer-

45 ing [27, 77]. Often the actual memories have remained dormant until some current life event brings forward the expression of the long hidden suffering. Grzesiak also reminds us that “trauma” is not processed by linguistic encoding, but rather by implicit sensory storage that is not accessible to verbal psychotherapeutic inquiry [77]. So the true dilemma becomes apparent that if we cannot illicit the history of traumatic events, we can’t prepare the patient for the trauma of surgery, or understand the reason behind the suffering of chronic pain for which no physical sign is apparent. However, age regression hypnosis may provide an avenue to those repressed memories. Grzesiak rightly states that trauma does not lead to psychogenic pain [77]. The human body is well equipped to deal with the stress of trauma (physical or emotional). Trauma instead causes a neurobiological vulnerability in various neuroregulatory systems that enhances or sensitizes the psychological processing of sensory information so that perception of pain becomes a “synergistically-elaborated aggregate of peripheral neural transmissions and idiosyncratic, psychodynamic meanings.” [77] Research into the mechanisms of chronic pain have centered on the identification of the target receptors which could be blocked or activated selectively to prevent sensitization and wind-up. Identification of those at risk through genetic testing, identification of phenotypic protein markers, better complete medical and psychosocial history taking, and early intervention to prevent wind-up may lead to the prevention of chronic pain. This requires a paradigm change away from treatment of chronic pain to prevention of chronic pain by aggressive management of acute pain states and emotional traumas, most likely through a genetically guided, polypharmacy, multi-modality delivery approach. The capacity of the brain to process, store, and use information subserves such a considerable number of functions that it is generally believed that there is no cognition without memory. [178, 179, 180]. The process of memory formation in the brain does involve NMDA receptor activation, yet at the same, activation of NMDA receptor activation in the brain can be cytotoxic to brain cells. If one were to propose that the Off Cells of the RVM undergo apoptosis as a result of NMDA receptor activation, a major opioid related endogenous modulating pain system would become non functional. The patient would remain with only active On Cells and could result in the total body pain syndrome observed in many sufferers of chronic pain. The Pain Experience belongs to the patient. Ultimately pain is always in the patient’s head. But we are rapidly learning that recognition of the alterations in the phenotypic expression of the patient’s genetic makeup ultimately will help us understand why the patient is experiencing chronic pain…why the patient continues to Hurt. In Figure 17 is a schematic representation of how various “hits” can lead to memories of “painful events.” If in the future physicians can diagnose protein changes within the brain that represent these “painful memories,” it may be possible to change protein synthesis within the brain through such mechanisms as the use of viral vectors to deliver mRNAs to the affected cell types [179].

Pain Medicine / Медицина Болю , #2 • (2) • 2016

Lecture / Лекція

Memory formation, consolidation and transformation L. Nadera,*, A. Hupbachbb, R. Gomeza,, K. Newman-Smitha, (modified) Physical or emotional trauma

EVENT

arousal

Epigenetics

ENCODE

CONSOLIDATE

Pain

FIXED MEMORY

Baso-lateral amygdola

Epinephrine Cortisol

RACTIVATION

Secondary physical or emotional traumas

LABILE MEMORY

Viral vectors miRNAs

protein synthesis inhibitors Restoration of normal physiologic pain

Neuroscience and Biobehavioral Reviews 36(2012) 1640-1645 Chavez C.M., McGaugh J.L., Weinberger N.M. ↑

DISRUPDATE MEMORY Potential for elimination of memory

novel experience

Protein synthesis promoters enhancing bad memories

UPDATE MEMORY

RESTABILIZED MEMORY

Neuropathic Pain

Chronic neuropathic pain

Figure 17. Schematic representation of how various “hits” can lead to memories of “painful events.” (Modified from Nadel et al and Chavez et al.) [92, 180]

“Absence of evidence is not evidence of absence!” Carl Sagan, Astronomer.

“The ancestor of every action is thought.” Ralph Waldo Emerson.

Bibliography 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13. 14.

15.

https://en.wikipedia.org/wiki/Antigonish_(poem) Ochoa JL. Guest Editorial: Essence, investigation, and management of “neuropathic” pains: Hopes from acknowledgement of chaos. Nerve & Muscle 1993; 16: 997–1008 Schofferman J, Anderson D, Hines R, Smith G, White A. Childhood psychological trauma correlates with unsuccessful lumbar spine surgery. Spine 1992; 17(6 Suppl):S138–44 Borsook D, Edwards R, Elman I, Becerra L, Levine J. Pain and analgesia: The value of salience circuits. Progress in Neurobiology 2013; 104 93–105 Turk DC, Vierck CJ, Scarbrough E, Crofford LJ, and Rudin NJ. Fibromyalgia: Combining pharmacological and nonpharmacological approaches to treating the person, not just the pain. The Journal of Pain 2008; 9, No 2: 99–104 Vierck Jr. CJ. Mechanisms underlying development of spatially distributed chronic pain (fibromyalgia) Pain 2006; 124 : 242–263 Bonica JJ, Loeser JD, Chapter 1: History of pain concepts and therapies. In: Bonica’s Management of Pain, third edition: Loeser JD et al editors, Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, 2001 Perkins FM and Kehlet H. Chronic pain as an outcome of surgery: A review of predictive factors. Anesthesiology 2000; 93:1123–33 Deumens R, Steyaert A, Forget P, Schubert M, Lavand’homme P, et al. Prevention of chronic postoperative pain: Cellular, molecular, and clinical insights for mechanism-based treatment approaches. Progress in Neurobiology 2013; 104: 1–37 Chan C-W and Peng P. Failed back surgery syndrome. Pain Medicine 2011;12: 577–606 Nikolajsen L, Brandsborg B, Lucht U, Jensen TS and Kehlet H. Chronic pain following total hip arthroplasty: a nationwide questionnaire study. Acta Anesthesiol Scand 2006; 50: 495–500 Brander VA, Stulberg, SD, Adams AD, Harden RN, et al. Ranawat Award Paper: Predicting total knee replacement pain: A prospective, observational study. Clinical Orthopaedics & Related Research 2003; 416:27–36 Merskey H, Albe-Fessard DG, Bonica JJ, et al. Pain terms: a list with definitions and notes on usage: recommended by the IASP Subcommittee on Taxonomy. Pain 1979; 6: 249–52 CLASSIFICATION OF CHRONIC PAIN: DESCRIPTIONS OF CHRONIC PAIN SYNDROMES AND DEFINITIONS OF PAIN TERMS; Second Edition. Prepared by the Task Force on Taxonomy of the International Association for the Study of Pain (IASP) Editors Merskey H, Bogduk N, 1994 (Reprinted 2002), IASP PRESS • SEATTLE Jacobs MS. The Mind and Body in Pain: Psychoanalytic Work and the Phenomenology of Suffering: The Phenomenology of suffering: Treating the mind and

ISSN 2414–3812

16. 17. 18. 19. 20. 21. 22. 23.

24. 25. 26.

27. 28. 29. 30. 31.

body in pain. Committee on Psychoanalysis and Health Care Invited Symposium: Division of Psychoanalysis of the American Psychological Association Spring Meeting 2015 – San Francisco Dickinson BD, Hend CA, Gitlow S, Osbahr AJ. Maldynea: Pathophysiology and management of neuropathic and maladaptive pain-A report of the AMA council on science and public health. Pain Medicine 2010; 11:1635–53 Siddell PJ, Cousins MJ. Persistent pain as a disease entity: Implications for clinical management. Anesth Analg. 2004; 99 (2):510–20 Cousins MJ. Pain: The past, present, and future of Anesthesiology? The E. A. Rovenstine Memorial Lecture. Anesthesiology 1999; 91.558–51 Chapman CR, Psychophysiology of pain: Chapter 24 In: Bonica’s Management of Pain 3rd edition, Loeser J chief editor, Lippincott, Philadelphia, 2001 Fitzgibbon D and Chapman CR. Cancer pain: Assessment and diagnosis, Chapter 35. In: Bonica’s Management of Pain 3rd edition, Loeser J chief editor, Lippincott, Philadelphia, 2001 Chapmanert CR, Tuckett RP, and Song CW. Pain and stress in a systems perspective: Reciprocal neural, endocrine, and immune interactions. The Journal of Pain 2008; 9 No 2:122–145 Blackburn-Munro G, Blackburn-Munro R. Pain in the brain: Are hormones to blame? Trends Endocrinol Metab 2003; 14:20–7 Robinson S. J., Sunram-Lea S. I., Leach J., and Owen-Lynch P. J. The effects of exposure to an acute naturalistic stressor on working memory, state anxiety and salivary cortisol concentrations. Stress (Amsterdam, Netherlands) 2008; 11(2): 115–124 Buchheit T, Van de Ven T, and Shaw A. Epigenetics and the transition from acute to chronic pain. Pain Medicine 2012; 13: 1474–1490 Steinman L. Elaborate interactions between the immune and nervous systems. Nat Immunol. 2004; 5(6):575–81 Straub RH, Del Rey A, Besedovsk HO. Chapter 10 – Emerging concepts for the pathogenesis of chronic disabling inflammatory diseases: Neuroendocrine-immune interactions and evolutionary biology. In: Psychoneuroimmunology (Fourth Edition), Ader R. editor. Elsevier, Boston. 2007 Melzak R, Torgerson WS. On the language of pain. Anesthesiology 1971; 34 No 1:50–59 Engel GL. “Psychogenic” pain and the pain prone patient. Am J of Med 1959; 26:899–918 Duncko R., Johnson L., Merikangas K., and Grillon C. Working memory performance after acute exposure to the cold pressor stress in healthy volunteers. Neurobiology of Learning and Memory 2009; 91(4), 377–381 Funahashi S. Neuronal mechanisms of executive control by the prefrontal cortex. Neurosci Res. 2001; 39:147 – 165 Jänig W, McLachlan EM. The role of modification in noradrenergic peripheral

Lecture / Лекція

32. 33. 34. 35. 36. 37. 38.

39.

40. 41. 42. 43. 44. 45. 46. 47.

48. 49. 50. 51. 52.

53. 54. 55.

56. 57. 58. 59.

pathways after nerve lesions in the generation of pain. P 101. In Fields HL, Liebeskind JC (eds): Pharmacological Approaches to the Treatment of Chronic Pain: New Concepts and Critical Issues: Progress in Pain Research and Management. Vol. 1. IASP Press, Seattle, 1994 Cotman CW, Berchtold NC, Christie LA. Exercise builds brain health: key roles of growth factor cascades and inflammation. Trends Neurosci. 2007 Sep;30(9):464–72 Zheng F, Zhou X, Moon C, Wang H. Review article: Regulation of brain-derived neurotrophic factor expression in neurons. Int J Physiol Pathophysiol Pharmacol 2012; 4(4):188–200 Mattson MP, Duan W, Wan R, and Guo Z. Prophylactic activation of neuroprotective stress response pathways by dietary and behavioral manipulations. NeuroRx. 2004; 1 No 1: 111–116 Sluka KA, O‘Donnell JM, Danielson J, Rasmussen LA. Regular physical activity prevents development of chronic pain and activation of central neurons. J Appl Physiol 1985; 114(6):725–33 Sluka KA, Danielson J, Rasmussen L, and Dasilva LF. Exercise-induced pain requires NMDA receptor activation in the medullary raphe nuclei. Med Sci Sports Exerc. 2012; 44(3): 420–427 Neves G, Cooke SF, and Bliss TVP. Synaptic plasticity, memory and the hippocampus: a neural network approach to causality. Nature reviews | neuroscience 2008; 9:65–75 Jänig W and Koltzenburg M. What is the interaction between the sympathetic terminal and the primary afferent fiber? P 331. In: Towards a New Pharmacology of Pain. Basbaum AI and Besson JM (eds). Dahlem Workshop Reports, John Wiley and Sons, Chichester, 1991 Jänig W. Koltzenburg M: Possible ways of sympathetic afferent interactions. P 213. In: Reflex Sympathetic Dystrophy: Pathophysiological Mechanisms and Clinical Implications. Jänig W. and Schmidt RF (eds). VCH Verlagsgesellschaft, Weinheim, 1992 Amir S, Brown ZW, and Amit Z. The role of endorphins in stress: Evidence and speculations. Neuroscience & Biobehavioral Reviews 1980; 4:77–86 Schlereth T, Birklein F. The sympathetic nervous system and pain. Neuromolecular Med. 2008;10 No 3:141–7 Berger, J.M., Katz, R. Sympathetically Maintained Pain. In: The Management of Pain, Ashburn M, and Rice LJ. Editors, Churchill Livingstone Inc,1997 Wahren LK, Torebjörk E, Nyström, B: Quantitative sensory testing before and after regional guanethidine block in patients with neuralgia in the hand. Pain 1991; 46:23–30 Koltzenburg M, Torebjörk HE, and Wahren LK: Nociceptor modulated central sensitization causes mechanical hyperalgesia in acute chemogenic and chronic neuropathic pain. Brain 1994; 117:579 Veldman PHJM, Reynen HM, Arntz IE, and Goris RJA: Signs and symptoms of reflex sympathetic dystrophy: prospective study of 829 patients. The Lancet 1993; 342:1012 Meller ST, and Gebhart GF: Spinal Mediators of Hyperalgesia Drugs 1994; 47 suppl. 5:10–20 Wallin BG, Torebjörk HE, and Hallin RG: Preliminary observations on the pathophysiology of hyperalgesia in the causalgic pain syndrome. P 489. In: Sensory Functions of the Skin in Primates. Zotterman Y (ed). Pergamon Press, Oxford, 1976 McLachlan EM, Jänig W, Devor M, and Michaelis M. Peripheral nerve injury triggers noradrenergic sprouting within dorsal root ganglia. Nature 363:543, 1993 Jänig W, McLachlan E: On the fate of sympathetic and sensory neurons projecting into a neuroma of the superficial peroneal nerve in the cat. J Comp Neurol 225:302, 1984 Devor M and Woll PD. Cross-excitation in dorsal root ganglia of nerve-injured and intact rats. J Neurophysiol 1990; 64:1733 Campbell JN, Meyer RA, and Raja SN. Is nociceptor activation by alpha-1-adrenoreceptors the culprit in sympathetically maintained pain? Am Pain Soc J. 1992:1:3–11 Perl ER: A reevaluation of mechanisms leading to sympathetically related pain. In: Pharmacological Approaches to the Treatment of Chronic Pain: New Concepts and Critical Issues: Progress in Pain Research and Management. Vol. 1. Fields HL, Liebeskind JC (eds). IASP Press, Seattle, 1994 Ossipov MH, Dussor GO, and Porreca P. Central modulation of pain. J Clin Invest. 2010; 120 (11): 3779–3787 Heinricher MM, Morgan MM, Tortorici V, and Fields HL. Direct and indirect actions of morphine on medullary neurons that modulate nociception. Neuroscience 1992; 48 No. 3: 533–543 Hermann DM, Luppi P-H, Peyron C, and Hinkle P et al. Afferent projections to the rat nuclei raphe magnus, raphe pallidus and reticularis gigantocellularis pars demonstrated by iontophoretic application of choleratoxin (subunit b). Journal of Chemical Neuroanatomy 1997; 13 No 1:1–21 Stamford JA. Descending control of pain. BJA 1995; 75: 217–27 Fields HL, Heinricher MM, and Mason P. Neurotransmitters in nociceptive modulatory circuits. Annu. Rev. Neurosci. 1991. 14:219–45 Fields HL et al Bonica 2001 Bonica JJ, Loeser JD, Chapter 1: History of pain concepts and therapies. In: Bonica’s Management of Pain, third edition: Loeser JD et al editors, Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, 2001 Fields HL, Malick A, and Burstein R. Dorsal horn projection targets of ON and OFF cells in the rostral ventromedial medulla. J Neurophysiol. 1995; 74 No 4:1742–59

60. 61. 62. 63. 64. 65.

66. 67. 68.

69. 70. 71. 72. 73. 74. 75. 76. 77. 78. 79. 80. 81. 82. 83. 84. 85. 86. 87. 88. 89. 90. 91. 92.

Morgan MM, Whittier KL, Hegarty DM, and Aicher SA. Periaqueductal gray neurons project to spinally projecting GABAergic neurons in the rostral ventromedial medulla. Neurological Sciences Pain. 2008; 140 No 2: 376–386 Heinricher MM, Tavaresc I, Leithe JL, and Lumbe B.M. Descending control of nociception: Specificity, recruitment and plasticity Brain research reviews 2009; 60: 214–225 Heinricher MM, Schoutena JC, and Jobstb EE. Activation of brainstem N-methyl-d-aspartate receptors is required for the analgesic actions of morphine given systemically. Pain 2001; 92: 129–138 Heinricher MM, Morgan MM, Tortorici V, and Fields HL. Disinhibition of off-cells and antinociception produced by an opioid action within the rostral ventromedial medulla. Neuroscience 1994; 63 No 1: 279–288 Marinelli S, Vaughan CW, Schnell SA, Wessendorf MW, et al. Rostral ventromedial medulla neurons that project to the spinal cord express multiple opioid receptor phenotypes. The Journal of Neuroscience 2002; 2(24):10847–10855 Hermann, DM, Luppi PH, Peyron C, Hinckel P, and Jouvet M. Afferent projections to the rat nuclei raphe magnus, raphe pallidus and reticularis gigantocellularis pars demonstrated by iontophoretic application of choleratoxin (subunit b). Journal of Chemical Neuroanatomy 1997; 13 No 1: 1–21 Price DD. Psychological and neural mechanisms of the affective dimension of pain. Science 2000; 288: 1769–1772 Peyron R, Laurant B, Garcia-Larrea L. Functional imaging of brain responses to pain: A review and meta-analysis. Neurophysiologie Clinique/Clinical Neurophysiology 2000; 30 No 5:263–288 Siddall PJ and Cousins MJ. Introduction to pain mechanisms: implications for neural blockade. Chapter 23.1. In: Neural Blockade In Clinical Anesthesia and Management of Pain: 3 rd Ed. Cousins MJ and Bridenbaugh PO editors. Lippencott-Raven, Philadelphia 1998 Sullivan MJL. Toward a biopsychomotor conceptualization of pain: Implications for research and intervention. Clin J Pain 2008;24:281–290 Watson DE and Williams BO. Eccles’ model of the self controlling its brain. NeuroQuantology 2003; 1: 119–128 Eccles JC. A unitary hypothesis of mind-brain interaction in the cerebral cortex. Proc Roy Soc London B 1990;240: 433–451 Eccles JC. How the Self Controls its Brain. Berlin: Springer-Verlag. 1994 Beck, F., and Eccles, J., , “Quantum aspects of brain activity and the role of consciousness.”Proceedings of the National Academy of Sciences of the USA 1992; 89: 11357–11361 Cox JJ, Reimann F, Nicholas AK, Thornton G, et al. An SCN9A channelopathy causes congenital inability to experience pain. Nature 2006; 444 (7121): 894–8 Tau G and Peterson B. Normal development of brain circuits. Neuropsychopharmacology 2010; 35(1): 147–168 Borsook D, Edwards R, Elman I, Becerra L, and Levine J. Pain and analgesia: The value of salience circuits. Progress in Neurobiology 2013; 104: 93–105 Grzisiak RC. Revisiting pain-prone personalities: Combining psychodynamics with neurobiological sequelae of trauma. AJPM 2003; 13 No 1:6-15 Collin SHP, Milivojevic B, Doeller CF. Memory hierarchies map onto the hippocampal long axis in humans. Nature Neuroscience 2015; 18:1562–1564 Kim D, Pare´ D, and Nair SS. The assignment of model amygdola neurons to the fear memory trace depends on competitive synaptic interactions. Journal of Neuroscience 2013; 33 No 36:14354–14358 Verney TR. What cells remember: Toward a unified field theory of memory. Journal of Prenatal & Perinatal Psychology & Health 2014; 29 No 1:16-29 81. Kandel ER. The molecular biology of memory storage: A dialogue between genes and synapses. Nobel Lecture, December 8, 2000 Wedden V and Wald LL. Martinos Center for Biomedical Imaging, Human Connectome Project Chapman CR, Tuckett RP, and Song CW. Pain and stress in a systems perspective: Reciprocal neural, endocrine, and immune interactions. J of Pain 2008; 9 No 2:122-45 Bernstein B, Stamatoyannopoulos J, Costello J, Ren B, Aleksandar A, et al. The NIH roadmap epigenomics mapping consortium. Nat Biotechnol. 2010; 28 No 10: 1045–1048 Bell CG and Beck S. The epigenomic interface between genome and environment in common complex diseases. Briefings in functional genomics. 2010; 9 No 6: 477–485 Twaroski DM, Yan Y, Olson JM, Bosnjak ZJ, and Bai X. Down-regulation of microRNA-21 is involved in the propofol-induced neurotoxicity observed in human stem cell–derived neurons. Anesthesiology 2014; 121:786-800 87. Lutz ML, Bekker A, and Tao YX. Noncoding RNAs, new players in chronic pain. Anesthesiology 2014; 121:409-17 Mattson MP, Duan W, Wan R, and Guo Z. Prophylactic Activation of Neuroprotective Stress Response Pathways by Dietary and Behavioral Manipulations NeuroRx. 2004 Jan; 1 No1: 111–116 Stiles J, Jernigan TL. The basics of brain development. Neuropsychol Rev. 2010; 20 No 4: 327–348 Atmanspacher H. "Quantum Approaches to Consciousness", The Stanford Encyclopedia of Philosophy (summer 2015 Edition), Edward N. Zalta (ed.), URL = <http://plato.stanford.edu/archives/sum2015/entries/qt-consciousness/>. Mandal A. MD Medical News: Life Sciences & Medicine February 11, 2016 Chavez CM, McGaugh JM, and Weinberger NM. Activation of the basolateral amygdala induces long-term enhancement of specific memory representations in the cerebral cortex. Neurobiology of Learning and Memory 2013; 101: 8–18

Pain Medicine / Медицина Болю , #2 • (2) • 2016

48 93. 94. 95. 96. 97. 98. 99. 100.

101. 102. 103. 104.

105. 106. 107. 108.

109. 110. 111. 112. 113. 114. 115. 116. 117. 118. 119. 120. 121.

Lecture / Лекція

McGaugh J L. Involvement of hormonal and neuromodulatory systems in the regulation of memory storage. Annual Review of Neuroscience 1989; 12, 255– 287 McGaugh J L. Memory-A century of consolidation. Science. 2000; 287(5451), 248–251) McGaugh J L. Memory consolidation and the amygdala: A systems perspective. Trends in Neurosciences 2002; 25 No 9: 456–461 McGaugh J L. Memory and Emotion: The Making of Lasting Memories. Columbia University Press, New York 2003 McGaugh J L. The amygdala modulates the consolidation of memories of emotionally arousing experiences. Annual Review of Neuroscience 2004; 27: 1–28 McGaugh J L and Roozendaal B. Drug enhancement of memory consolidation: Historical perspective and neurobiological implications. Psychopharmacology 2009; 202(1–3):3–14 BodyMaps. Healthline Medical Team; April 14, 2015. http://www.healthline. com/human-body-maps/hippocampus McCaffrey P. Chapter 6. The midbrain, pons, medulla and reticular formation. In: Neuroscience on the Web Series CMSD Neuroanatomy of Speech, Swallowing, and Language http://www.csuchico.edu/~pmccaffrey/syllabi/CMSD%20 320/362unit6.html https://www.google.com/search?q=hippocampus&biw=1242&bih=58 5&tbm=isch&imgil=dRbk0nHmLeDMwM%253A%253B_Vo-VkSdOHi6M%253Bhttp%25 The Reticular Formation (Integrative Systems) Part 2 What-When-How; In Depth Tutorials and Information. http://what-when-how.com/neuroscience/ the-reticular-formation-integrative-systems-part-2/ Wilcox CE, Mayer AR, Teshiba TM, Ling J, et al. The subjective experience of pain: An FMRI study of percept-related models and functional connectivity. Pain Medicine 2015; 16:2121-33 (https://www.google.com/search?tbm=isch&tbs=rimg%3ACVNRJ03aYTjIjjXOuOHQIM_1XC1tJnufFYd-EEYXioMIwYhqFNggrY47Ag6UFa27PlpjzT0L7 ed462Pb2RmTxZi6dSoSCdc644dAgz9cESHgwFtb2GjBKhIJLW0me58Vh34RsX ASnaoCJB4qEgkQRheKgwjBiBFdNKalRvEaSoSCWoU2CCtjjsCEaAK7Hmk3_1s uKhIJDpQVrbsWmMRRI7239CqBgIqEgnNPQvt53jrYxF5afuVC8y0EioSCdvZG ZPFmLp1EXZvwOVgFfQ&q=reticular%20formation&imgrc=EI86QbeXZyj7cM %3A&ei=lOS_VqeaL8bwjwO4n7i4Dg&emsg=NCSR&noj=1 Peyron R, Laurent B, Garc a-Larrea L. Functional imaging of brain responses to pain: A review and meta-analysis Neurophysiologie Clinique/Clinical Neurophysiology 2000; 30 No 5:263–288 Woolf CJ, Shortland P, Coggeshall RE. Peripheral Nerve Injury Triggers Central Sprouting of Myelinated Afferents. Nature 1992; 355(6355):75–78 Mannion RJ and Woolf CJ. Pain mechanisms and management:A central perspective. Clin J Pain 2000; 16:S144–S156 Mannion RJ, Doubell TP, Coggeshall RE, and Woolf CJ. Collateral sprouting of uninjured primary afferent A-fibers into the superficial dorsal horn of the adult rat spinal cord after topical capsaicin treatment to the sciatic nerve. Journal of Neuroscience 1996; 16 No 16:5189–5195 Hughes DI, Scott DT, Todd AJ, and Riddell JS. Lack of evidence for sprouting of A afferents into the superficial laminas of the spinal cord dorsal horn after nerve section. The Journal of Neuroscience 2003; 23 No 29: 9491–9499 Harris JA, Corsi M, Quartaroli M, Arban R, and Bentivoglio M. Up regulation of spinal glutamate receptors in chronic pain. Neuroscience 1996; 74: 7–12 Moore KA, Kohno T, Karchewski LA, Scholz J, Baba H, and Woolf CJ. Partial peripheral nerve injury promotes a selective loss of GABAergic inhibition in the superficial dorsal horn of the spinal cord. J Neurosci 2002; 22: 6724–6731 Shin S-W and Eisenach JC. Peripheral nerve injury sensitizes the response to visceral distension but not its inhibition by the antidepressant milnacipran. Anesthesiology 2004; 100 No 3:671–675 Latremoliere A. and Woolf CJ. Central sensitization: A generator of pain hypersensitivity by central neural plasticity. Journal of Pain 2009; 10 No 9: 895–926 Ji RR, Kohno T, Moore KA, and Woolf CJ. Central sensitization and long term potentiation (LTP): Do pain and memory share similar mechanisms? Trends Neurosci. 2003; 26 No 12:696–705 Groveman B. Novel mechanisms underlying the regulation of SRC kinase in the regulation of NMDA receptor SRC signaling complex. Ph.D. dissertation 2011, Florida State University College of Medicine Rivat C, Laboureyras E, Laulin J-P, Le Roy C, Richeb P, and Simonnet G. Nonnociceptive environmental stress induces hyperalgesia, not analgesia, in pain and opioid-experienced rats. Neuropsychopharmacology 2007; 32:2217–2228 Brodal A: Neurological Anatomy in Relation to Clinical Medicine, 3rd ed. Oxford University Press, New York, 1981 Elliott KJ. Taxonomy and mechanisms of neuropathic pain. Seminars in Neurology 1994;14 No.3:195–205 Besson JM and Charouch A. Peripheral and spinal mechanisms of nociception. Physiol Rev 1988; 67: 167–186 Cook AJ, Woolf CJ, Wall PD, and McMahon SB. Dynamic receptive field plasticity in rat spinal dorsal horn following c-fiver primary afferent input. Nature 1987; 325:151–153 Duggan AW and Johnston GAR. Glutamate and related amino acids in cat spinal cords, dorsal root ganglion and peripheral nerves. J. Neurochem 1970; 17:12051208

ISSN 2414–3812

122.

Lipton SA, Rosenberg PA: Mechanisms of disease: review article. NEJM 1994; 330 No 9:613–622 123. Nakanishi S: Molecular diversity of glutamate receptors and implications for brain function. Science 1986; 258(5082): 597–603 124. McDermott A B, Mayer M L, Westbrook G L, Smith SJ, and Barker JL. NMDAreceptor activation increases cytoplasmic calcium concentration in cultured spinal cord neurons. Nature 1986; 321: 519– 522 125. Papadia S and Hardingham GE. The dichotomy of NMDA receptor signaling. Neuroscientist. 2007; 13 No 6: 572–579 126. Mayer DJ, Mao J, Price DD. The development of morphine tolerance and dependence is associated with translocation of protein kinase. PAIN 1995; 61(3):365–74 127. Mao J, Price DD, and Mayer DJ. Mechanisms of hyperalgesia and morphine tolerance: a current view of their possible interactions. Pain 1995; 62: 259-274 128. MacDonald JF, Novak LM: Mechanisms of blockade of excitatory amino acid receptor channels. Trends Pharmacol 1990; 11:167–172 129. Brookoff D. Chronic pain: 1. A new disease? Hospital Practice 2000; 35 No 7: 45–59 130. Mayer D, Mao J, Holt J, and Price DD. Cellular mechanisms of neuropathic pain, morphine tolerance and their interactions. Proc, Natl Acad. Sci. USA 1999; 96:7731–7736 131. Bean BP: Classes of calcium channels in vertebrate cells. Annual Rev Physiol. 1989; 51:367–84 132. Dickenson AH. NMDA receptor antagonists as analgesics. P 173. In: Pharmacological Approaches to the Treatment of Chronic Pain: New Concepts and Critical Issues: Progress in Pain Research. Vol 1. Fields HL, Liebeskind JC (eds): IASP Press, Seattle, 1994 133. Dickenson AH and Sullivan AF: Evidence for a role of the NMDA receptor in the frequency dependent potentiation of deeper dorsal horn neurons following c-fiber stimulation. Neuropharmacol 1987; 26:1235–1238 134. Dickenson AH and Sullivan AF: Differential effects of excitatory amino-acid antagonists on dorsal horn nociceptive neurons in the rat. Brain Res 1990; 506:31–39 135. Tan YH, Li K, Chen XY, Cao Y, et al. Activation of Src family kinases in spinal microglia contributes to formalin-induced persistent pain state through p38 pathway. The Journal of Pain 2012; 13, No 10:1008–1015 136. Manzerra P, Behrens MM, Canzoniero LM, Wang XQ, et al. Zinc induces a Src family kinase-mediated up-regulation of NMDA receptor activity and excitotoxicity. Proc Natl Acad Sci USA 2001; 98:11055–11061 137. Viviani B, Bartesaghi S, Gardoni F, Vezzani A, et al. Interleukin-1 enhances NMDA receptor-mediated intracellular calcium increase through activation of the Src family of kinases. The Journal of Neuroscience 2003; 23 No 25:8692– 8700 138. Groveman BR, Feng S, Fang XQ, Pflueger M, et.al. The regulation of N-methyl-Daspartate receptors by Src kinase. FEBS Journal 2012; 279: 20–28 139. Salter MW and Kalia LV. Src kinases: a hub for NMDA receptor regulation. Nature Reviews Neuroscience 2004; 5:317–328 140. Dickenson AH and Sullivan AF. Differential effects of excitatory amino-acid antagonists on dorsal horn nociceptive neurons in the rat. Brain Res 1990; 506:31–39 141. Costigan M, Scholz J, and Woolf CJ. Neuropathic pain: A maladaptive response of the nervous system to damage. Annu. Rev. Neurosci. 2009. 32:1–32 142. Tamura R, Nemoto T, Maruta T, Onizuka S, et al. Up-regulation of NaV1.7 sodium channels expression by tumor necrosis factor- in cultured bovine adrenal chromaffin cells and rat dorsal root ganglion neurons. Anesth and Analg. 2014; 118 No 2: 318–24 143. Thompson SWN, Woolf CJ: Primary afferent-evoked prolonged potentials in the spinal cord and their central summation: role of the NMDA receptor. P 291. In: Proceedings VIth World Congress on Pain. Bond MR, Charlton JE, and Woolf CJ (eds) Elsevier, Amsterdam, 1991) 144. Price DD, Mao J, and Mayer DJ: Central neural mechanisms and abnormal pain states. P. 61. In: Pharmacological Approaches to the Treatment of Chronic Pain: New Concepts and Critical Issues: Progress in Pain Research and Management. Vol. 1. Fields HL and Liebeskind JC (eds): IASP Press, Seattle, 1994 145. Kelstein DE, Price DD, Hayes RL, and Mayer DJ: Evidence that substance P selectively modulates C-fiber evoked discharges of dorsal horn nociceptive neurons. Brain Res 1990; 526:291–298 146. Himmelseher S and Durieux ME. Ketamine for perioperative pain management. Anesthesiology 2005; 102:211–20 147. Kelstein DE, Price DD, Hayes RL, and Mayer DJ: Evidence that substance P selectively modulates C-fiber evoked discharges of dorsal horn nociceptive neurons. Brain Res 1990; 526:291–298 148. Meller ST and Gebhart GF: Nitric oxide (NO) and nociceptive processing in the spinal cord. Pain 1993;52:127–36 149. Woolf, CJ: A new strategy for the treatment of inflammatory pain. Drugs 1994; 47 (suppl. 5):1–9. 150. Woolf CJ and Chong MS: Preemptive analgesia-treating postoperative pain by preventing the establishment of central sensitization: review articles. Anesth Analg 1993; 77:362–379 151. Dickenson AH. Spinal cord pharmacology of pain. BJA 1995;75:193-200 152. Naranjo JR, Millstrom B, Achaval M, Sassone-Corsi P. Molecular pathways of pain: Fos/Jun-mediated activation of a noncanomical AP-1 site in the prodynorphin gene. Neuron. 1991; 6 No 4:607–617 153. Elliott KJ, Brodsky M, Hynansky, AD, Foley KM, and Inturrisi CE.

Lecture / Лекція

154. 155. 156. 157. 158.

159. 160. 161. 162. 163. 164. 165. 166.

Dextromethorphan suppresses both formalin-induced nociceptive behavior and the formalin-induce increase in spinal cord c-fos mRNA. Pain 1995; 61:401-9 Bredt DS, Snyder SH. Nitric oxide: a novel neuronal messenger. Neuron 1992; 8 No 1:3–11 Dawson VL, Dawson TM, London ED et al: Nitric oxide mediates glutamate neurotoxicity in primary cortical cultures. Proc Natl Acad Sci USA 1991; 88:6368-6371 Sorkin L. NMDA evokes an L-NAME sensitive spinal release of glutamate and citrulline. NeuroReport 1993; 4: 479–482 Draisci G and Ladarda MJ. Temporal analysis of increases in c-fos, preprodynorphin and preproenkephalin mRNAs in rat spinal cord. Mol Brain Res 1989; 6:31–37 Gogas KR, Presley RW, Levine JD, and Basbaum AI. The antinociceptive action of supraspinal opioids results from an increase in descending inhibitory control: correlation of nociceptive behavior and c-fos expression. Neuroscience 1990; 10: 323–335 Presley RW, Menetry D, Levine JD, and Basbaum AI. Systemic morphine suppresses noxious stimulation-evoked for protein-like immunoreactivity in the rat spinal cord. Neuroscience 10:323, 1990 Stanfa LC, Sullivan AF, and Dickensen AH. Increased potency of spinal opiates after peripheral inflammation in the halothane anesthetized rat. Pain 1992; 50: 345–54 Chen L and Huang LYM. Sustained potentiation of NMDA receptor-mediated glutamate responses through activation of protein kinase C by a mu-opioid. Neuron 1991; 7: 319–326 Chen L, Huang LYM: Protein Kinase C reduces MG2+ block of NMDA-receptor channels as a mechanism of modulation. Nature 1992; 356(6369):521–3 Apkarian AV, Sosa Y, Sonty S, Levy RM, et al. Chronic back pain is associated with decreased prefrontal and thalamic gray matter density. The Journal of Neuroscience, 2004; 24(46):10410–10415 Mayer D, Mao J, Holt J, et al. Cellular mechanisms of neuropathic pain, morphine tolerance and their interactions. Proc, Natl Acad. Sci. USA 1999; 96:7731-7736 Stein C., Comisel K, Haimerl E, et al, Analgesic effect of intra-articular morphine after arthroscopic surgery. NEJM 1991; 325: 1123–6 Likaar R, Schafer M, Paulak F., et al. Intra-articular morphine analgesia in chronic pain patients with osteoarthritis. Anesth Analg 1997; 84:1313-7) (Stein C. Mechanisms of disease: The control of pain in peripheral tissue by opioids. NEJM 332:1685–90

167.

168. 169. 170. 171. 172. 173. 174. 175. 176. 177. 178. 179. 180.

Kao JX, Xu Xj, Yu YX, Seiger A, et al. Baclofen reverses the hypersensitivity of dorsal horn wide dynamic range neurons to mechanical stimulation after transient spinal cord ischemia: implications for a tonic GABAergic inhibitory control of myelinated fiber input. J. Neurophysiol 1992; 68:392–396 Kapitzke D, Vetter I, and Cabot PJ. Endogenous opioid analgesia in peripheral tissues and the clinical implications for pain control. Therapeutics and Clinical Risk Management 2005; 1 No 4 : 279–297 Choi DW. Glutamate neurotoxicity in cortical cell culture is calcium dependent. Neurosci Lett 1985; 58:293–297 Obreja O, Ringkamp M, Turnquist B, Hirth M, et al. Nerve growth factor selectively decreases activity-dependent conduction slowing in mechanoinsensitive C-nociceptors. Pain; 2011;152 No 9:2138–46 Prencipe G, Minnone G, Strippoli R, De Pasquale L, et al. Nerve growth factor down regulates inflammatory response in human monocytes through TrkA. J Immunol. 2014 Apr 1;192 No 7: 3345–54 Mantyh PW, Koltzenburg M, Mendell LM, Tive L, and Shelton DL. Antagonism of nerve growth factor-TrkA signaling and the relief of pain. Anesthesiology 2011; 115 No 1: 189–204 Mcmahon SB, Bennett DLH, Priestley JV, and Shelton DL. The biological effects of endogenous nerve growth factor on adult sensory neurons revealed by a trkA-IgG fusion molecule. Nature Medicine 1995; 1:774–780 Munoz M. and Covenas R. NK-1 receptor antagonists: a new paradigm in pharmacological therapy. Curr Med Chem. 2011; 18 No 12: 1820–31 Smith HS, Smith JM, and Seidner P. Opioid-induced nausea and vomiting. Ann Palliat Med 2012;1 No 2:121–129 Fromm GH. Baclofen as an adjuvant analgesic. Journal of Pain and Symptom Management 1994; 9 No. 8:500–509 Staud R, Michael E, Robinson ME, and Price DD. Temporal summation of second pain and its maintenance are useful for characterizing widespread central sensitization of fibromyalgia patients, J Pain. 2007; 8 No 11: 893–901 Laroche S. Cellular and molecular approaches to memory storage. Therapie, 2000; 55:461–466 Walther W, and Stein U. Viral vectors forё gene transfer: a review of their use in the treatment of human diseases. Drugs. 2000; 60 No 2: 249–71 Nadel L, Hupbach A, Gomez R, and Newman-Smith K. Memory formation, consolidation and transformation. J Neuroscience and Behavioral Review 2012; 36:1640–1645

Патофізіологія хронічного болю

Патофизиология хронической боли

Jack M. Berger MS, Vladimir Zelman

Кеківська школа медицини Університету Південної Каліфорнії Лос-Анджелес, США

Кековская школа медицины Университета Южной Калифорнии Лос-Анджелес, США

Резюме: Гострий біль завдає шкоди і найчастіше є результатом тканинного ураження. Дія хронічного болю така сама. Хоча ті, хто страждає від хронічного болю, також схильні пов’язувати ці напади з пораненням, хворобою або хірургічним втручанням, першопричина є значно складнішою. Хронічний біль найчастіше не супроводжується жодним шкірним проявом, пов’язаним з ушкодженням, хворобою або хірургічною маніпуляцією. І майже завжди ті, хто страждає від хронічного болю, також мають різні форми депресії та/або тривоги. Було з’ясовано, що процес центральної сенситизації, який є результатом травмування тканини, полягає у множинних молекулярних змінах у мозку, що закріплює хронічний біль. Генетичні, епігенетичні, стресові чинники навколишнього середовища та емоційні фактори – усі вони відіграють роль у зміні ступеня розвитку стану хронічного болю. Дана стаття з’ясовує, як формується у мозку синаптична пам’ять внаслідок і фізичних, і емоційних травм (мультимодальні чинники ураження), що призводять до прогресування хронічного болю, у зв’язку з порушенням у мозку низхідних модуляторних механізмів, які контролюють «біль» або запобігають його появі. Ключові слова: епігенетичні чинники, пам’ять, центральна сенситизація, хронічний біль.

Резюме: Острая боль вредит и чаще всего является результатом повреждения ткани. Хроническая боль также вредит. Несмотря на то, что страдающие от хронической боли также склонны связывать ее атаки с ранением, болезнью или хирургическим вмешательством, первопричина намного сложнее. Чаще всего хроническая боль не сопровождается кожным проявлением, связанным с повреждением, болезнью или хирургической процедурой. И почти всегда страдающие от хронической боли имеют также различные формы депрессии и/или тревоги. Было определено, что процесс центральной сенситизации, являющийся результатом повреждения ткани, заключается во множественных молекулярных изменениях в мозгу, что закрепляет хроническую боль. Генетические, эпигенетические, эмоциональные и стрессовые факторы окружающей среды – все они участвуют в смене стадии развития состояния хронической боли. Статья определяет, как в мозгу формируется синаптическая память в результате и физических, и эмоциональных травм (мультимодальные факторы повреждения), что приводит к прогрессированию хронической боли, в связи с нарушением мозговых нисходящих модуляторных механизмов, контролирующих или предупреждающих «боль». Ключевые слова: эпигенетические факторы, память, центральная сенситизация, хроническая боль.

Pain Medicine / Медицина Болю , #2 • (2) • 2016

#2 • (2) • 2016

Фундаментальна медицина – клініцисту / Fundamental Medicine – to the clinician

PainMedicine Journal Медицина Б ол ю / / Медицина Б ол и www. painmedicine.com.ua

Міждисциплінарний • Науково-практичний журнал

Теоретические представления молекулярно-клеточного иерархического уровня системной структурнофункциональной организации организма человека. Прикладное его значение Побережный В. И., Швыдюк О. С. Прохоров Д. Д. ЧП «Медицинские инновационные технологии»

Резюме. Организм человека по своей сути является открытой, нелинейной, перманентно и динамически развивающейся биологической системой с соответствующими иерархическими уровнями организации. В настоящее время доминирующее место в комплексах лечебно-профилактических мероприятий занимает фармакотерапия. Вследствие этого клиническим докторам необходимо иметь представления об атомно-молекулярном иерархическом уровне структурно-функциональной организации организма человека, на котором и реализуется механизм воздействия на него фармакологических средств. Теория функциональных универсальных блоков даёт понимание и представление: 1) принципов, лежащих в основе структурно-функциональной организации клеток организма человека, реализующих его физиологические функции; 2) системной структурно-функциональной организации организма человека на молекулярном, субклеточном и клеточном уровнях иерархического его строения; 3) основы реализации процессов физиологических функций организма человека на клеточном уровне иерархической его организации; 4) причин, механизмов и процессов формирования заболевания организма человека на субклеточном и клеточном уровнях иерархической структурно-функциональной его организации; 5) системной манифестации определённых нозологических форм и многофокальных эффектов фармакологических препаратов; 6) определения объективного пути решения клинических проблем. Ключевые слова: организм человека, система, функциональный системный подход, структурно-функциональная организация, функциональный универсальный блок, фармакотерапия, фармакологические средства, побочные действия.

Г. Селье (Selye H.) [1] в предисловии к своей книге цитирует А. Сент-Дьерди (Szent-Gyorgyi A.): “Я совсем не хочу сказать, что достижения молекулярной биологии не заслуживают глубочайшего восхищения. Мы не должны, однако, забывать, что молекулярный уровень представляет собой лишь один из многих уровней организации, в то время как само слово “жизнь” подразумевает совокупность всех функций и всех реакций”. Решая проблемы биофизической и биохимической молекулярной организации живого организма, исследователи достигают, безусловно, научно значимых результатов. Однако из-за применения принципиально разных подходов, различных научных методологий, отражающих две парадигмы, существующих в биологии и медицине – корпускулярную и волновую – они нередко носят противоречивый характер и оказываются практически неприменимыми для

ISSN 2414–3812

понимания структурно-функциональной организации живого организма как системы, а следовательно, и для объективно осмысленного их применения в практике. Заметим, что методологически неверным является формирование аналитических заключений на основе экстраполяции определённых выявленных закономерностей биохимических и биофизических процессов живого организма на молекулярном иерархическом уровне структурно-функциональной его организации на какой-либо другой её уровень или на уровень целостного организма. Рассмотрение сложнейших живых систем с точки зрения их молекулярно-клеточной структуры недостаточно для понимания закономерностей деятельности их организма, так же как недостаточно описания поведения составляющих систему элементов для понимания её поведения как целостности.

Фундаментальна медицина – клініцисту / Fundamental Medicine – to the clinician

Докторам необходимо помнить, что организм человека по своей сути является открытой, нелинейной, перманентно и динамически развивающейся биологической системой, в основе организации которой лежат принципы самоорганизации, саморегуляции и самообучения. Знание и понимание этого, с нашей точки зрения, очень важно для докторов в практической их деятельности в условиях узкой специализации медико-биологических наук. Узкая специализация клинических докторов всё дальше и все в большей степени уводит их от рассмотрения организма как единой, целостной (системной) организации. Отдаление от системного (холестического) подхода понимания структурно-функциональной организации организма человека, в конечном итоге, является основной причиной в узкоспециализированных медицинских направлениях частого кардинального (а в некоторых случаях полностью инверсивного характера) изменения принципов и методологий лечения различных заболеваний. Это обусловливается односторонним “анатомическим” подходом к решению какой-либо проблемы в сфере их деятельности. Анализ и оценка результатов, получаемых в процессе лечения, обязательно должны рассматриваться и с точки зрения полезности их для здоровья человека. Поэтому в настоящее время особенно актуальным является: а) выявление объективных критериев полезности для всего организма человека результата, достигаемого в процессе проведения различных лечебно-профилактических мероприятий; б) разработка и создание методов их диагностики, контроля и мониторинга. Это возможно только на основе функционального системного подхода, знаний структурно-функциональной организации организма человека и принципов, лежащих в её основе [2]. “Функциональный подход – не столько способ обойти внутреннюю сложность объекта, сколько средство для выявления существенных сторон этого объекта, его особой природы, истоки которой надлежит искать в сфере отношений «объект – среда»” [3]. Организм в целом, существующий в неразрывной связи и постоянном взаимодействии с окружающей средой, представляет собой динамическую совокупность системных организаций (функциональных систем), формирование которой детерминируется их взаимоотношениями, взаимосвязями и взаимодействиями [4–6]. “Целостные характеристики и собственное поведение можно приписывать объекту в рамках внешнего, феноменологического описания. При более строгом сущностном подходе так называемые собственные характеристики объекта обнаруживают гораздо более сложную природу, выступая как синтетический результат отношения между объектом и средой, как структурные свойства этого отношения”. “Источник этой целостности следует искать не внутри объекта, а вне его, в той совокупности связей, которые характеризуют объект в его отношении к другим объектам (к окружающей его среде)” [7]. Давая характеристику организму человека как системной организации, мы определяем, что это – открытая, динамическая, саморегулирующаяся, динамически

развивающаяся система. В то же время его организм относится к нелинейной, самоорганизующейся, неравновесной, колебательной системе, в которой все происходящие процессы имеют корпускулярно-волновую природу и аутостохастический характер. Изучением поведения сложных, открытых, нелинейных саморегулирующихся систем занимается наука – синергетика [8, 9]. Поэтому процессы, происходящие в живых системах, получили своё объяснение в терминах этой науки. При анализе любых воздействий различных способов и различной природы: физической, химической, биологической, психологической – на организм человека, которые всегда изменяют функциональное его состояние в целом, должны учитываться фундаментальные (имманентные) его свойства – способность к самоорганизации и саморегуляции. При этом необходимо помнить, что на всех иерархических уровнях структурнофункциональной его организации: от молекулярно-субклеточного до уровня организма в целом – происходят ритмические изменения физико-химических параметров его структурных образований. Изменения этих параметров являются отражением аутоколебательных процессов, происходящих в любой биологической системе. Структурно-функциональными единицами организма человека, обеспечивающими его жизнедеятельность в условиях перманентного взаимодействия с окружающей средой, являются функциональные системы [3, 4, 8]. Результаты их деятельности представляют собой единицы интегративной деятельности организма и являются для него определёнными адаптативными (приспособительными) показателями, обеспечивающими стабильное протекание процессов его жизнедеятельности и реализацию его функций в биологическом и социальном плане [10]. В настоящее время доминирующее место в комплексах лечебно-профилактических мероприятий занимает фармакотерапия. Вследствие этого клиническим докторам необходимо иметь представления о молекулярном иерархическом уровне структурно-функциональной организации организма человека, на котором и реализуется механизм воздействия на него фармакологических средств. Теоретической основой этих представлений являются теория функциональных систем и теория функциональных универсальных блоков [11–14]. Структурные образования, выполняющие в клетке элементарные функции клетки, называются функциональными блоками. Функциональные блоки представляют собой в одних случаях молекулы, в других – надмолекулярные комплексы, а иногда – несколько самостоятельных взаимосвязанных молекул. Часть определённой молекулы, если она выполняет элементарную функцию клетки, также является функциональным блоком. Для реализации некоторых элементарных функций клеток (например, рецепторных, ферментативных, антигенных) достаточно небольших участков молекул – доменов. Для реализации ряда других элементарных функций (например, пиноцитоз и экзоцитоз) требуется значительное количество различных молекул, определённым образом системно организованных.

Pain Medicine / Медицина Болю , #2 • (2) • 2016

Фундаментальна медицина – клініцисту / Fundamental Medicine – to the clinician

В первом приближении можно выделить несколько видов функциональных блоков: 1) рецепторные, во многих случаях имеющие олигомерную структуру и состоящие из нескольких первичных блоков – акцепторного, медиирующего и транслирующего; нередко существуют интегрирующие блоки, обеспечивающие соединение перечисленных блоков; 2) трансформирующие, представленные ферментами различных типов, реализующими гидролитические функции; 3) транспортные, которые лежат в основе механизмов, обеспечивающих перенос различных молекул и ионов, – насосы, каналы, мобильные переносчики, связывающие белки и т.д.; 4) блоки, обеспечивающие энергией, т.е. структурные системные образования, снабжающие энергией эффекторные блоки, которые выполняют транспортные, рецепторные или сократительные функции; 5) сократительные – комплексы, способные к изменению длины или положения одних блоков относительно других (например, в актомиозиновом комплексе); 6) специализированные блоки, выполняющие информационную функцию – специализированных информационных сигналов, материальными носителями которых являются химические вещества: гормоны, нейротрансмиттеры, медиаторы и другие биологически активные вещества; 7) комбинированные блоки высшего порядка, которые могут быть образованы из одного или нескольких функциональных блоков более низкого иерархического уровня молекулярной организации (например, натриевый насос, в сущности являющийся олигомерным комплексом; специально организованные системы функциональных блоков, выполняющие “сложные элементарные” специализированные функции – например, эндо- и экзоцитоз). Теория функциональных универсальных блоков даёт представления [15]: а) об универсальных элементах структурной организации клеток различного типа – функциональных универсальных блоках; б) о механизме формирования определёнными функциональными универсальными блоками соответствующих специализированных функциональных систем клеток, реализующих её физиологические функции (рис. 1); в) об эволюции функциональных систем клеток в процессе их онто- и филогенеза. Таким образом, суть теории функциональных универсальных блоков заключается в следующем: 1) определённые элементарные функции клетки реализуются соответствующими функциональными универсальными (стандартными) её блоками, число которых ограничено; 2) функциональные универсальные блоки могут представлять собой часть молекулы, молекулы или надмолекулярные комплексы, а иногда они представ-

ISSN 2414–3812

ляют собой несколько самостоятельных взаимосвязанных молекул; 3) физиологические функции клетки реализуются определёнными их функциональными системами (системными организациями), структурными элементами которых являются её соответствующие функциональные универсальные блоки. Следует уточнить: а) функциональный универсальный блок является элементом структурной организации клетки на молекулярном уровне её организации, который реализует специализированную её функцию (например, рецепторные, транспортные, трансформирующие, которые представлены ферментами различных типов, реализующие гидролитические функции и т.д.); б) функциональная система клетки (системная организация функциональных универсальных блоков) является элементом структурно-функциональной её организации, которая реализует её физиологическую функцию (т.е. реализует определённый процесс её жизнедеятельности); 4) специфичность сочетания (специфичность количественно-качественного соотношения) функциональных универсальных блоков и формирующиеся ими определённые образования в клетке, что определяют соответствующую её структурную организацию, которая в свою очередь обусловливает соответствующую её функциональную специализацию; 5) специфические (узкоспециализированные) физиологические функции живого многоклеточного организма, которые реализуются определёнными клетками соответствующих тканей или органов его организма, изначально детерминированы особенностями (алгоритмом) системной организации элементарных функций универсальных блоков этих клеток; 6) процесс прогрессивной эволюции: структурной организации клеток и функциональных их систем – связан в большей степени с процессом рекомбинации и перераспределения функциональных универсальных блоков в их структуре. Другими словами, в основе процесса прогрессивной эволюции структурной организации клеток и эволюции механизмов реализации физиологических их функций лежит процесс эволюции их функциональных систем, т.е. процесс эволюции системных организаций, состоящих из функциональных универсальных блоков; 7) изменение результата или направленности определённой физиологической функции клетки связано с изменением: а) интенсивности деятельности соответствующих функциональных универсальных её блоков; б) последовательности взаимодействия между функциональными универсальными блоками во временном интервале; г) количественнокачественного соотношения в соответствующем составе функциональных универсальных блоков, её реализующих. Другими словами, изменение результата или направленности определённой физиологической функции клет-

Фундаментальна медицина – клініцисту / Fundamental Medicine – to the clinician

ки является результатом изменения алгоритма организации соответствующей функциональной её системы. На основе вышеизложенного можно сделать заключение, что процесс эволюции физиологических функций клетки, как с точки зрения онтогенеза, так и с точки зрения филогенеза, детерминируется оптимизацией алгоритма системной организации функциональных универсальных её блоков, которые как элементы формируют соответствующие функциональные её системы. В многоклеточном организме изменение алгоритма организации определённых функциональных систем его клеток в конечном итоге соответственно детерминирует изменение результата или направленности соответствующих физиологических функций его тканей и органов. Концепция функциональных универсальных блоков относится ко всем физиологическим функциям клетки, их эволюции и патологии. Вследствие этого она может быть аргументирована на примере любого специализированного типа клетки – эпителиальной, нервной, секреторной, мышечной и т.д. Демонстрацией этого может быть эпителиальная клетка кишечника организма человека. С точки зрения физиологических её функций она является высокоспециализированным структурным его образованием, не имеющим аналогов. Физиологические функции клетки эпителия кишечника включают мембранный гидролиз компонентов пищи за счёт ферментов, фиксированных на люминальной поверхности её апикальной мембраны, а также транспорт через неё продуктов гидролиза (моносахаридов, аминокислот и т.д.). На апикальной поверхности каждой такой клетки находится около 3000–4000 микроворсинок (на 1 мм2 поверхности кишечного эпителия приходится 50–200 млн микроворсинок). Заметим, что одна эпителиальная клетка кишечника обеспечивает трофические потребности до 100 000 соматических клеток. В организме человека эпителиальную клетку кишечника легко можно отличить от других типов клеток. Однако с точки зрения элементарных функций отличить её от клеток почечных канальцев или плаценты невозможно [14]. Более того, все элементарные функции эпителиальной клетки кишечника свойственны также всем другим типам клеток (нервной, мышечной, печёночной, секреторной и т.д.). Например, специфические ферменты, расщепляющие белки, присутствуют не только на поверхности эпителиальных клеток кишечника, но и на поверхности лейкоцитов, где они осуществляют иммунные реакции, и на поверхности нервных клеток, где они реализуют регуляцию длительности существования пептидных гормонов, и т.д. Различия между типами клеток организма человека с точки зрения функциональных универсальных блоков заключаются лишь в количественнокачественном их соотношении, месте локализации и во времени их взаимодействия, т.е. в алгоритме системной их организации. В настоящее время доказано, что универсальны также все типы транспортных белков, участвующих в переносе различных веществ из окружающей клетку среды во внутреннюю её среду и из клетки в окружающую её сре-

ду, а также между различными компартментами клеток [14]. Соотношения этих транспортёров (функциональных блоков) и их комбинации в различных типах клеток могут быть различными. Показательно, что изменение соотношения различных транспортных систем на апикальной и базолатеральной мембранах энтероцитов в системе “крипта – ворсинка” приводит к тому, что криптальные клетки кишечника из секретирующих, по мере дифференциации их мембран и продвижения вдоль ворсинки к её верхушке, становятся всасывающими. Установлено, что перераспределение насосов и транспортёров между апикальной и базолатеральной мембранами в функционально поляризованной криптальной клетке может превратить её из хлорвсасывающей в хлорсекретирующую [16]. В обеих функциональных системах Са2+ может активировать Са2+-зависимые каналы для транспорта К+. Через эти каналы и через Cl–-каналы происходит откачивание КCl из цитоплазмы. Это сопровождается снижением электрохимического градиента, создаваемого Na+, K+-АТФ-азой. Следует заметить, что изменение показателя NaCl/КCl может быть активировано в различных тканях цАМФ-зависимой или цАМФ-независимой протеинкиназой. Это положение подтверждено экспериментальными данными. Также следует отметить, что структурные элементы (например, кальцийсвязывающий белок кальмодулин), определяющие специфические функции отдельных типов клеток, оказались характерными и универсальными не только для всех типов клеток высших организмов, а характерными и универсальными и для всех организмов, которые были исследованы до сих пор. Спектрин, который рассматривался как специфический белок эритроцитов, оказался также обязательным компонентом мембран всех клеток (по крайней мере, животных). Сократительные структуры, которые считались специфичными для клеток мышечной ткани, были обнаружены во всех типах клеток. Например, в кишечных клетках и в клетках других тканей и органов имеются актиновые и миозиновые структуры, участвующие в регуляции формы и делающие эти клетки подвижными. Таким образом, можно прийти к выводу, что разные специализированные физиологические функции обеспечиваются и реализуются уникальным набором большого, но ограниченного числа взаимодействующих во времени функциональных универсальных блоков. Последние в живых организмах (будь то одноклеточный или многоклеточный) осуществляют элементарные функции и операции. Из этого важного вывода вытекают два (не менее важные для клинической работы) теоретических заключения: 1) если где-то (например, в эритроцитах млекопитающих) будут обнаружены некоторая структура или механизм, то, скорее всего, их следует рассматривать не как уникальные, а как универсальные, т.е. они будут обнаружены у других типов клеток и у различных видов живых организмов; 2) если появляются доказательства того, что какаято одна молекулярная организация работает по

Pain Medicine / Медицина Болю , #2 • (2) • 2016

Фундаментальна медицина – клініцисту / Fundamental Medicine – to the clinician

принципам, которые отличаются от известных ранее, скорее всего, это означает то, что все подобные или идентичные этой молекулярной организации функциональные блоки работают по вновь открытому принципу. В подтверждение объективности данных теоретических заключений и в качестве примера можно привести результаты исследований аквапоринов. Существование водных каналов, которые должны присутствовать в любых организмах – от бактерий до человека, было постулировано еще в XIX веке Э. Брюкке (1843), В. Пфеффером (1877) и В. Освальдом (лауреат Нобелевской премии по химии, 1890). С середины XX века и за последующие 30 лет было обнаружено, что вода быстро проникает через мембранные поры эритроцитов (до 109 молекул в секунду через одну пору), но эти поры являются непроницаемыми для протонов и других ионов. Однако никто не смог идентифицировать водные каналы, а потому даже сама концепция водных каналов многими подвергалась сомнению. Peter Agre удалось открыть водные каналы. С середины 1980-х годов он приступил к изучению антигенов мембран эритроцитов человека и в 1988 году сумел выделить неизвестный мембранный протеин: специальный белок 28kDa, состоявший из 269 аминокислот – CHIP-28 (chanalforming integral protein) с молекулярной массой 28 000. Уже в следующем году он установил, что этот белок есть не что иное, как водный канал, который так долго искали. Белок получил название аквапорин 1 (AQP-1). Это был ключевой момент в изучении клеточных водных каналов. В клетках растений было обнаружено до 35 разных аквапоринов, как это было продемонстрировано на модельном растении Arabidopsis thaliana. Было высказано предположение, что такие водные каналы в виде пор существуют в различных типах клеток, включая амёбы, ооциты лягушек и рыб, и, возможно, в клетках различных тканей человека. Вскоре только в клетках тканей человека было обнаружено по крайней мере 11 аналогов аквапорина 1, причём ряд из них связан с проявлением тех или иных заболеваний. Предположили, что аквапорины играют важную роль при некоторых патофизиологических состояниях человека – при отёке мозга и эпилептических припадках. Поэтому аквапорины могли рассматриваться как структурные образования, функция которых при этих заболеваниях требует терапевтической коррекции. Деятельность водопроводящих белков вовлечена в различные физиологические и патологические процессы, происходящие в организмах человека и млекопитающих. Это открытие позволяет достаточно точно предсказать клинические проявления, в которых патогенную роль будет играть изменение функциональной активности водопроводящих белков. Но предварительные исследования дают возможность предполагать, что список патологических состояний может быть значительно расширен. И при этих патологических состояниях нарушение функции водопроводящих белков будет являться одним

ISSN 2414–3812

из ведущих механизмов развития патофизиологических процессов в организме человека. Сходство или идентичность строения функциональных универсальных блоков у различных одноклеточных (в том числе и бактерий) и многоклеточных живых организмов (в том числе организма человека), стоящих на разных ступенях эволюционной лестницы, позволяет предполагать, что все они возникали в ходе эволюции из общих предшественников [13]. Это стало основанием, в свою очередь, для предположения о том, что прогрессивная эволюция живых организмов происходила в результате отбора более совершенных форм и комбинаций функциональных универсальных блоков и совершенствования и оптимизации системной их организации. Другими словами, прогрессивная эволюция живых организмов происходила по пути совершенствования и оптимизации системной организации их структурных образований, которые реализуют физиологические их функции. Вследствие такого пути эволюции произошла специализация клеток и органов в живых многоклеточных организмах. Во многих исследованиях продемонстрировано, что первичная структура многих функциональных блоков сохранялась на протяжении длительного интервала времени. Особенно убедительно это показано на примере различных ферментов и гормонов. В настоящее время с точки зрения эволюционного пути “молодые” гормоны, в частности инсулин, обнаружены у беспозвоночных, у простейших и даже у бактерий, хотя поджелудочная железа возникла только у хордовых. То же касается ряда других гормонов, в том числе и таких, как эндорфины. Это даёт основание думать, что проопиомеланокортин является одним из древних пептидов. С другой стороны, “древний” гормон, стимулирующий регенерацию у гидры, имеется и у высших организмов, в том числе и у человека. Концепция функциональных универсальных блоков играет важное практическое значение в клинической практике. Она даёт теоретическую основу для понимания проблем фармакологической терапии и побочных эффектов фармакологических препаратов. Побочные эффекты антибактериальных и бактериостатических препаратов хорошо известны. Например, стрептомицин изменяет хеморецепторную чувствительность организма человека, тетрациклин вызывает атрофию ворсинок тонкой кишки и провоцирует состояние, подобное целиакии, и т.д. С точки зрения теории функциональных универсальных блоков, нежелательные побочные действия подобных препаратов обусловлены тем, что во многих случаях бактерии и клетки организма человека имеют функциональные одинаковые блоки, на которые воздействуют лекарственные препараты. С этих позиций также можно объяснить, почему многие лекарственные средства, используемые при лечении различных терапевтических заболеваний, вызывают ряд нежелательных эффектов для состояния здоровья пациента. Например, сердечные гликозиды, применяемые при сердечной недостаточности, тормозят деятельность натриевого насоса, локализованного не только в мембранах миокардиоцитов, но и клеток почки, пищеварительного тракта,

Фундаментальна медицина – клініцисту / Fundamental Medicine – to the clinician

печени, нервных клеток. Известно, что психотропное влияние диазепама и трифлуоперазина связано с торможением образования кальций-кальмодулинового комплекса. Побочные эффекты лекарственных веществ (фармакологических препаратов) являются следствием наличия у клеток (у клеток различных тканей и органов организма человека) функциональных одинаковых блоков, которые характеризуются своей универсальностью и являются единицами структурно-функциональной их организации. На основании того, что “побочные” клинические эффекты соответствующих лекарственных средств по своей природе являются закономерными результатами их действия (их фармакодинамики) и обладают патогенным воздействием на организм человека – их необходимо относить к разряду “нежелательных эффектов”. Но с точки зрения здоровья пациентов и заповеди для докторов “non nocere” (“не вреди”) определять (классифицировать) клинические эффекты лекарственных препаратов необходимо только как саногенные или как патогенные. Третьего не дано!!! Ибо при использовании лекарственных препаратов в лечебно-профилактических мероприятиях других клинических эффектов объективно не существует. Санация (< лат. sanatio лечение, оздоровление) – в медицине: целенаправленные лечебно-профилактические меры по оздоровлению организма. Патогенность (< гр. pathos страдание, болезнь + genos рождение, происхождение) – болезнетворность [17–19].

Любое вещество, поступающее в организм человека, прямо или опосредованно изменяет его функциональное состояние. Следует добавить, что воздействие на организм человека веществ, обладающих биологической активностью (тем более – фармакологических препаратов) изменяет не только функциональное состояние клеток, тканей и органов организма, но и алгоритм его системной структурно-функциональной организации в целом. Проблема определения характера воздействия на организм человека лекарственного препарата (биологически активного вещества) или “нейтрального” (биологически неактивного) вещества заключается только в объективности (адекватности) подхода к её решению и в уровне компетенции диагностических медико-технических средств, которые используют и применяют для этих целей. Следует отметить, что концепция функциональных универсальных блоков подтверждает высокую специфичность воздействия фармакологических препаратов на молекулярном иерархическом уровне структурной организации организма человека: на уровне структурных образований, выполняющих элементарные функции его клеток, – функциональных универсальных блоков. Но даже самая высокая специфичность взаимодействия лиганда и рецептора не гарантирует клеточную и органную специфичность воздействия лекарственного вещества, что обусловливается одним из принципов системной организации структурных образований, реализующих соответствующие физиологические функции – принципом мультипараметричности. Он обусловливает то, что определённый результат какой-либо физиологической

функции организма человека или его клетки достигается интеграцией деятельности различного количественнокачественного состава структурных его или её образований, изменением интенсивности их деятельности или изменением последовательности их взаимодействия во временном интервале. Также необходимо учитывать то, что каждое структурное образование организма человека, начиная с молекулярного иерархического уровня его организации, является мультифункциональным, так как оно может участвовать (и одновременно тоже) в деятельности функциональных различных систем его организма или его клеток, реализующих соответствующие различные процессы его жизнедеятельности. Ричард Фейнман (Richard Feynman, 1967), физик – однажды заметил, что одна из “необычайных особенностей природы“ заключается в “удивительно широком разнообразии способов”, с помощью которых мы можем её описать. Он сказал: “Я не понимаю причину, почему верные законы физики можно объяснить с помощью такого огромного количества разнообразных способов”. Если это касается знаний в области биологии, то ключ понимания этого заключается в принятии и осознании того, что в основе деятельности структурных образований живого организма и соответственно системной их организации лежит принцип мультифункциональности, а параметры явлений, событий и результатов физиологических их процессов всегда являются многозначными. Таким образом, эффект воздействия фармакологического средства на организм человека детерминируется не непосредственным взаимодействием его с молекулярным образованием его клеток, а опосредованно – через изменение в клетках системной организации молекулярных процессов, в которых это молекулярное образование принимает участие в конкретный интервал времени (рис. 2). С точки зрения системной структурно-функциональной организации организма человека можно утверждать, что любое лекарственное средство, действие которого на организм декларируется как высокоспецифичное и селективно направленное, воздействует на все структурные образования его организма всех уровней его структурной иерархической организации и на организм в целом. Понятие “побочные эффекты лекарственных веществ” является отражением одностороннего “анатомического” подхода к решению проблем, связанных с состоянием здоровья пациента. В конечном итоге это приводит, по сути, к симптоматическому лечению. В клинических условиях докторам не следует забывать, что клинический эффект лекарственного средства зависит от: а) взаимодействия лекарственного средства с соответствующим функциональным универсальным блоком клеток: а все клетки человека, в том числе и высокоспециализированные, на уровне структурной их организации (уровня функциональных универсальных блоков) – идентичны; б) исходного состояния (алгоритма) структурнофункциональной организации клеток; в) исходного состояния (алгоритма) структурно-функциональной организации организма человека в целом;

Pain Medicine / Медицина Болю , #2 • (2) • 2016

Фундаментальна медицина – клініцисту / Fundamental Medicine – to the clinician

г) изменения интенсивности и направленности физиологических функций у различных клеток и органов в результате его воздействия, т.е. в конечном итоге от изменения алгоритма системной структурнофункциональной организации организма человека.

функциональной организации клеток организма человека, реализующих его физиологические функции; 2) системной структурно-функциональной организации организма человека на молекулярном, субклеточном и клеточном уровнях иерархического его строения; 3) основы реализации процессов физиологических функций организма человека на клеточном уровне иерархической его организации; 4) причин, механизмов и процессов формирования заболевания организма человека на субклеточном и клеточном уровнях иерархической структурнофункциональной его организации; 5) системной манифестации определённых нозологических форм и многофокальных эффектов фармакологических препаратов; 6) определения объективного пути решения клинических проблем.

Вышесказанное позволяет прийти к ещё одному выводу: значительная часть встречающихся в клинической практике функциональных нарушений, дискинезии, лекарственные интолерантности, а также хорошо очерченные нозологические единицы формируются (обусловлены) и поддерживаются нарушением функции отдельных функциональных универсальных блоков.

Заключение Теория функциональных универсальных блоков имеет не только теоретическое, но и прикладное клиническое значение [20]. Она даёт представления и понимание: 1) принципов, которые лежат в основе структурно-

Литература 1. Селье Г. На уровне целого организма. – М., 1972. – 118 с. 2. Побережный В. И. Теория общего адаптационного синдрома// Сучасні інформаційні та енергозберігаючі технології життєзабезпечення людини : Збірник наукових праць. Випуск №9. – К. : ФАДА, ЛТД, 2001.- С. 425–433. 3. Антомонов Ю. Г. Размышление об эволюции материи. – М., 1976. – С. 239. 4. Основы физиологии функциональных систем// Под ред. К. В. Судакова. – М. : Медицина, 1983. – 272 с. 5. Функциональные системы организма. Руководство// Под ред. К. В. Судакова. – М. : Медицина, 1987. – 432 с. 6. Нормальная физиология. Курс физиологии функциональных систем// Под ред. К. В. Судакова. – М. : Медицинское информационное агентство, 1999. – 718 с. 7. Марков Ю.Г. Функциональный подход в современном научном познании. – Новосибирск, 1982. – С. 50–239. 8. Хакен Г. Синергетика. – М. : Мир, 1985. – 410 с. 9. Пригожин И., Стенгерс И. Порядок из хаоса. – М. : Прогресс, 1986. – 432 с. 10. Побережный В. И., Марчук А. В. К вопросам феномена “боль”. Формулирование дефиниции “боль” на основе системного похода// Pain Medicine/Медицина Боли, 2016, № 1. – С. 6–20. 11. Побережный В. И., Лойко Е. Е., Лойко Л. С., Побережная А. В. Формирование общего адаптационного синдрома – основа изменений клинического течения заболеваний и формирования различных предпатологических состояний организма человека// Збірник наукових праць 10-ї Міжнародної науково-пра-

ISSN 2414–3812

12.

13. 14. 15.

16. 17. 18. 19. 20.

ктичної конференції. Сучасні інформаційні та енергозберігаючі технології життезабезпечення людини. Випуск № 10. – К. : МП «Леся», 2001. – С. 222–227. Ивашкин В. Т., Минасян Г. А., Уголев А. М. Теория функциональных блоков и проблемы клинической медицины.– Л. : Наука, 1990. – 272 с. Уголев А. М. Эволюция пищеварения и принципы эволюции функций. – Л., 1985. Уголев А. М. Естественные технологии биологических систем. – Л., 1987. Побережный В. И. Теоретические основы создания коррекционно-стабилизационной медицины и метода структурнофункциональной диагностики по биоэлектрическим потенциалам биологически активных точек// Сучасні інформаційні та енергозберігаючі технології життєзабезпечення людини: збірник наукових праць. Випуск № 12. – Київ, 2002. – С. 242–248. Saier M. N., Boyden D. A.// Molec. Cell. Biochem., 1984, Vol. 59. – Рp. 11–32. Словарь иностранных слов. – 13-е изд., стереотип. – М. : С 48 Рус. Яз., 1986. – 608 с. Ожегов С.И., Шведова Н.Ю. Толковый словарь русского языка. – М., 1997. Encyclopedia Britannica. Multimedia, 1997. Побережный В. И., Лойко Е. Е., Побережная А. В. Современная теория биополя и общий адаптационный синдром// Сучасні інформаційні та енергозберігаючі технології життезабезпечення людини: Збірник наукових праць. Випуск № 9. – К. : ФАДА, ЛТД, 2001. – С. 434–443.

Фундаментальна медицина – клініцисту / Fundamental Medicine – to the clinician

Факторы внешней среды клетки

2 Акцептор результата деятельноcти системы (участок генома клетки)

..., N

Рис. 1. Схема функциональной системы клетки (по Побережному В. И., 2002), дополненная. - химический механизм взаимодействия; - физический механизм взаимодействия (полевые взаимодействия); RF – рецепторный функциональный универсальный блок (ФУБ) клетки; 1, 2, 3, …, N – эффекторные (исполнительные) функциональные универсальные блоки клетки; R – результат деятельности функциональной системы клетки; - интеграция деятельности эффекторных функциональных универсальных блоков на основе взаимосвязей и взаимоотношений; - пространственно-временная организация электромагнитного поля хромосом.

2 RF1

3 R1

RH1 RH2 RH3 RH4 RH5 RHn

RF2

4 R2

II RF3

6 ..., Rn

..., RFn

..., N

Акцептор результата деятельности системных организаций, состоящих из ФУБ1, ... ФУБn (участок генома клетки)

Рис. 2. Схема структурно-функциональной организации клетки (по Побережному В. И., 2002), дополненная. I – химический механизм взаимодействия; II – физический механизм взаимодействия; RH1, RH2, …, RHn – полезные приспособительные результаты функциональных систем многоклеточного организма супрацеллюлярного уровня его организации [показатели гуморальной (внутренней) среды организма – факторы гомеокинезиса организма]; RF1, RF2, RF3, …, RFn – рецепторные функциональные универсальные блоки (рецепторы результатов физиологических функций клетки); 1, 2, …, N – (ФУБ1, …, ФУБn) – эффекторные, функциональные универсальные блоки клетки (исполнители элементарных функций клетки); R1, R2, …, Rn – результаты деятельности функциональных систем клетки (физиологических функций клетки); – полевые взаимодействия функциональных универсальных блоков клетки и факторов окружающей её среды. – интеграция деятельности эффекторных ФУБ клетки на основе их взаимосвязей и взаимоотношений в функциональных её системах. – пространственно-временная организация электромагнитного поля хромосом.

Pain Medicine / Медицина Болю , #2 • (2) • 2016

Фундаментальна медицина – клініцисту / Fundamental Medicine – to the clinician

Theoretical conceptions of cellular and molecular hierarchical level of structural and functional organization of the system of human organism. Its practical weight

Теоретичні уявлення системної молекулярноклітинного ієрархічного рівня структурнофункціональної організації людського організму. Прикладне їх значення

Poberezhnyi V. I., Shvydyuk O. S., Prokhorov D. D.

Побережний В. І., Швидюк О. С., Прохоров Д. Д.

Resume. In its essence the human organism is an open, nonlinear, permanently and dynamically evolving biological system with appropriate hierarchical levels of organization. Currently pharmacotherapy takes the dominant position of complexes of curative and preventive measures. As a result of this, it is necessary for clinicians to have an idea of atomic and molecular hierarchical level of structural and functional organization of human organism, at which the mechanism ofpharmacological agents effect on it is realized. The theory of functional universal units gives the comprehension and the conception of: 1) principles, that underlie the structural and functional organization of human organism cells, realizing its physiological functions; 2) structural and functional organization of the system of human organism at the molecular, subcellular and cellular levels of its hierarchical structure; 3) basics of process realization of human organism physiological functions at the cellular level of its hierarchical organization; 4) causes, mechanisms and processes of human organism disease formation at the subcellular and cellular levels of its hierarchical, structural and functional organization; 5) system manifestation of certain nosological forms and multifocal effects of pharmacological remedies; 6) definition of the objective way of solving clinical problems. Keywords: human organism, system, functional system approach, structural and functional organization, functional universal unit, pharmacotherapy, pharmacological remedies, side effects.

Резюме. Людський організм за своєю суттю є відкритою, нелінійною біологічною системою, яка перманентно і динамічно розвивається, з відповідними ієрархічними рівнями організації. На сьогодні домінуюче місце у комплексах лікувально-профілактичних заходів займає фармакотерапія. Як наслідок, клінічним лікарям необхідно мати уявлення про атомно-молекулярний ієрархічний рівень структурно-функціональної організації людського організму, на якому й реалізується механізм впливу на нього фармакологічних засобів. Теорія функціональних універсальних блоків надає розуміння та уявлення: 1) принципів, що лежать в основі структурно-функціональної організації клітин людського організму, які реалізують його фізіологічні функції; 2) системної структурно-функціональної організації людського організму на молекулярному, субклітинному і клітинному рівнях ієрархічної його будови; 3) основи реалізації процесів фізіологічних функцій людського організму на клітинному рівні ієрархічної його організації; 4) причин, механізмів і процесів формування захворювання людського організму на субклітинному та клітинному рівнях ієрархічної структурно-функціональної його організації; 5) системної маніфестації певних нозологічних форм та поліфокальних ефектів фармакологічних препаратів; 6) визначення об’єктивного шляху вирішення клінічних проблем. Ключові слова: людський організм, система, функціональний системний підхід, структурно-функціональна організація, функціональний універсальний блок, фармакотерапія, фармакологічні засоби, побічні дії.

ISSN 2414–3812

#2 • (2) • 2016

Оригінальна стаття / Original article

PainMedicine Journal Медицина Б ол ю / / Медицина Б ол и www. painmedicine.com.ua

Міждисциплінарний • Науково-практичний журнал

Неадекватный эпидуральный блок при обезболивании родов и возможности его предупреждения И. И. Лесной1, О. Е. Чечельницкий2, В. М. Емец2 1 2

Отдел анестезиологии и ИТ, Национального института рака, г. Киев, Клиника «Исида», г. Киев.

Резюме. Предполагается, что дизайн эпидурального катетера может влиять на качество обезболивания. Было проведено сравнение двух видов эпидуральных катетеров – с тремя и с шестью боковыми перфорационными отверстиями на конце – на частоту развития неполного блока. Материалы и методы. В исследование было включено 308 беременных женщин, которым выполнено эпидуральное обезболивание родов. В группу А (Гр. А) включено 271 роженица, у которых был использован эпидуральный катетер с тремя боковыми отверстиями, а в группу В (Гр. В.) включено 50 рожениц, у которых для эпидуральной аналгезии использовали катетер с шестью боковыми отверстиями. Проводилась оценка частоты развития неполного сенсорного блока в правой или левой половине тела. Результаты исследования. Было установлено, что частота развития неполного эпидурального блока у пациенток Гр. А составила 31,4 % (n = 81), а в Гр. В – 6 % (n = 3), р = 0,001. Не было выявлено статистически значимой корреляционной связи возраста, веса, роста и индекса массы тела с частотой развития неполного эпидурального блока. При развитии неполного эпидурального блока частота кесарева сечения не различалась между группами. Выводы. Использование эпидурального катетера с шестью боковыми отверстиями на конце способствует снижению частоты развития неполного блока при эпидуральной аналгезии родов. Ключевые слова: неполный эпидуральный блок, эпидуральная аналгезия родов.

Актуальность Эпидуральная анестезия и аналгезия широко используется для периоперационного обезболивания, а также для лечения хронической боли [18]. Тем не менее, несмотря на довольно длительный период применения этой методики и накопленный большой опыт, в 30–50 % эпидуральная аналгезия не обеспечивает ожидаемого качества обезболивания [1, 19]. Одной из основных причин неэффективности эпидурального блока является неспособность достичь достаточной глубины анестезии при хирургическом вмешательстве. В доступных публикациях частота такой неэффективной аналгезии неодинакова среди авторов, что может быть следствием различных определений / терминов, что считать неадекватным эпидуральным блоком. Существует несколько терминов, описывающих неспособность достичь желаемого эффекта при проведении стандартной методики эпидуральной анестезии/аналгезии. Термины включают следующие обозначения: неудавшийся, частично

неудавшийся, неполный, неадекватный, «мозаичный» и недостаточный блок. Некоторые авторы специально используют термин «неполный» блок для описания персистентной невозможности блокировать определенное количество сегментов [11]. Неполный блок включает следующие клинические ситуации [15]: унилатеральный блок, неблокированные сакральные сегменты, низкий уровень, неблокированные (пропущенные) сегменты или мозаичный блок. Чаще всего применяют термин «неполный блок» в ситуациях, когда после введения местного анестетика не развивается сенсорный блок в зоне предполагаемой сегментарной иннервации. Bromage P. R. предложил для практических целей считать блок неполным до тех пор, пока он не может быть корректирован [3]. Частота неполного блока при эпидуральном обезболивании родов составляет от 0,5 до 56 %, по данным различных авторов [14, 20].

Pain Medicine / Медицина Болю , #2 • (2) • 2016

Цель исследования Этиология и механизмы неполного эпидурального блока в акушерстве достаточно сложны, многофакторны и не всегда объяснимы. В зависимости от клинической ситуации причины могут быть очевидными или трудными для объяснения. Потенциальные причины, способствующие факторы и предполагаемые механизмы неполного или неадекватного эпидурального блока можно сгруппировать в 4 большие категории: а) анатомические факторы; б) технические, методологические, техника и оснащение; в) факторы, связанные с пациентом; г) технический опыт врача [15]. Одними из факторов, которые могут влиять на частоту развития неполного блока, являются использование метода потери сопротивления для определения эпидурального пространства с воздухом и эпидурального катетера с различным количеством боковых отверстий на конце катетера: 3 или 6 отверстий. В связи с этим целью нашего исследования было выявить частоту развития неполного блока в акушерстве и сравнить частоту развития неполного блока при использовании эпидуральных катетеров с тремя и с шестью боковыми отверстиями во время обезболивания родов.

Материалы и методы исследования Было проведено проспективное исследование в период 2010–2013 года в роддоме клиники “ISIDA-IVF”, г. Киев. В исследование было включено 308 беременных женщин со сроком беременности 39–40 недель, которым была выполнена эпидуральная аналгезия родов. В группу А (Гр. А) было включено 258 женщин, у которых был использован набор для эпидуральной аналгезии «Perifix 401 (BBraun)» с катетером из полиамида, длиной 100 см, закрытый кончик, 3 боковых отверстия. В группу В (Гр. В) было включено 50 женщин, у которых был использован набор «Perifix 401one (BBraun)» с эпидуральным катетером из полиамида, длиной 100 см, закрытый кончик, 6 боковых отверстий. У всех женщин в положении сидя эпидуральная пункция была выполнена на уровне L2–L3 или L3–L4 методом потери сопротивления с использованием воздуха. Во время определения эпидурального пространства (ЭП) вводили не более 2 мл воздуха. После определения ЭП через иглу с подсоединенным фильтром вводили тестдозу Наропина 0,2 % – 5 мл. После отсоединения шприца эпидуральный катетер, заполненный анестетиком (Наропин 0,2 %), вводили в краниальном направлении на высоту не более 5 см. После проведения аспирационного теста через эпидуральный катетер вводили Наропин 0,2 % – 7–9 мл. Эпидуральный катетер фиксировали пластырем. Оценку сенсорного уровня аналгезии проводили через 25–30 минут холодовым тестом. Определяли верхний и нижний сенсорный уровни аналгезии, а также однородность (симметричность) распространения сенсорного блока правой и левой половины тела. Проводили мониторинг АД, пульса. При снижении АД более 15 % от исходного уровня в\в проводили инфузию солевых растворов. Учитывая, что на интенсивность родовой боли может влиять инфузия окситоцина, был проведен учет количества

ISSN 2414–3812

Оригінальна стаття / Original article

рожениц, которым потребовалось его введение (по акушерским показаниям). Эффективность аналгезии оценивали через 30 мин после первоначального болюсного введения анестетика. Обезболивание оценивали как полную аналгезию, а также как частичную (неполную) аналгезию. Полным обезболиванием считали, когда аналгезия сохранялась во время схваток одинаковая с обоих сторон тела. Недостаточной аналгезия считалась тогда, когда сохранялась боль во время схваток в правой или левой части тела (в зоне планируемой аналгезии) либо сохранялись мозаичные участки болезненности во время схваток и роженице было необходимо введение дополнительной дозы анестетика. Если пациентка продолжала испытывать боль после первого болюсного введения анестетика, дополнительно вводилась доза Наропина 0,2 % – 10 мл и пациентку поворачивали на бок с недостаточной аналгезией. Если боль не уменьшалась через 15–20 минут, катетер подтягивали на 1 см и дополнительно вводили Наропин 0,2 % – 5 мл. Если через 15 мин не наступало адекватное обезболивание, эпидуральный катетер устанавливали повторно на другом уровне, а пациентка исключалась из исследования. Статистическая обработка полученных результатов проводили с помощью программного обеспечения “STATISTICA 8.0” (StatSoft. Ink., 2008). Оценку распределения непрерывных данных в группах проводили с построением диаграмм распределения, а также по критерию Колмогорова – Смирнова. Учитывая, что распределение в группах не было нормальным, сравнение между группами проводили, используя непараметрические методы оценки данных. Описательная статистика включала вычисление средней со стандартной ошибкой и 95 % ДИ, стандартного отклонения, медианы и квадратильного размаха (диапазон между 25 и 75 процентилем). Сравнение между группами количественных показателей проводили с использованием критерия Манна – Уитни, качественных – с использованием двустороннего критерия Фишера. Статистически значимыми различиями считали при вероятности ошибки 1-го рода менее 5 % (р < 0,05).

Результаты исследования Пациенты обоих групп, включенные в исследование, не различались между собой по возрасту Гр. А 30 ± 4,6 лет (26–32), в Гр. В 30,5 ± 5,3 лет (27,5–34), р = 0,1571, весу Гр. А 68,5 ± 11 кг (63–78), в Гр. В 72 ± 8 кг (69–77), р = 0,5362 и росту Гр. А 168 ± 5,2 см (164–172), в Гр. В 169 ± 6 см (165–174), р = 0,1064. У 177 пациенток Гр. А развился симметричный полный сенсорный блок, что составило 68,6 %, а пациенток Гр. В – у 47 (94 %), (OR = 1,33 (CI 95 %; 0,83–2,12). При сравнении Гр. А и Гр. В различия в частоте развития неполного блока носили статистически значимый характер, р = 0,002 OR = 0,19 [reciprocal = 5,23] CI 95 % 0,04 – 0,62 (Fisher’s P two-tailed test). У пациенток гр. А в 81 случае развития асимметричного (неполного) блока недостаточная аналгезия в левой половине тела развилась у 52 (64,2 %), а недостаточная аналгезия в правой половине – у 29 (35,8 %), р = 0,041

Оригінальна стаття / Original article

3,2 3,0 Развитие сенсорного блока

2,8 Вес: Качество аналгезии: у = 2,4893 – 0,0131*х; r = –0,2097; р = 0,1142

2,6 2,4 2,2 2,0 1,8 1,6 1,4 1,2 1,0 0,8 40

70 80 Вес, кг

100

110

120

Рис. 2. Корреляционная связь между весом и частотой развития неполного блока у пациенток при эпидуральном обезболивании родов 3,2 3,0 2,8 Развитие сенсорного блока

(OR = 0,56 [reciprocal = 1,79] 95 % 0,31–1,00). У 3 пациенток гр. В развилась неполная аналгезия в правой половине тела, р = 0,464 OR = 0,14 [reciprocal = 7,00] 95 % CI 0,01 = 2,62. При анализе частоты самостоятельных родов и родов путем кесарева сечения было установлено, что в Гр. А частота кесарева сечения составила 12,4 % (n = 32), а в Гр. В 16 % (n = 8), р = 0,506. В Гр. А из 52 пациенток, у которых недостаточный блок был слева, частота кесарева сечения составила 5,8 % (n = 3), (OR = 0,43 CI 95 % 0,11–1,28). При недостаточной аналгезии справа частота кесарева сечения составила 17,2 % (n = 5), (OR = 1,27 CI 95 % 0,40– 3,47). У пациентов Гр. В из 8 кесаревых сечений недостаточная аналгезия была только у одной пациентки (12,5 %). При выполнении кесарева сечения введение анестетической дозы местного анестетика (Наропин 0,75 %) вызывало достаточный уровень сенсорного и моторного блока для выполнения операции у пациенток обоих групп. При корреляционном анализе связи частоты развития неполного блока с возрастом (r = -0,1044; p = 0,0941), весом (r = -0,2097; p = 0,1142), ростом (r = -0,0776; p = 0,5628) и индексом массы тела (r = -0,1579; p = 0,1060) пациенток не было выявлено статистически значимой зависимости, рис. 1, 2, 3 и 4, соответственно. Обе группы также не различались между собой по количеству рожениц, которым потребовалось введение окситоцина, р = 0,696. При выполнении эпидурального блока ни у одной из пациенток не было случайной пункции твердой мозговой оболочки, случайного введения эпидурального катетера в эпидуральную вену и постпункционной головной боли. После окончания родов все эпидуральные катетеры были удалены без технических трудностей. Крови в просвете эпидуральных катетеров не было выявлено.

2,6

Рост: Качество аналгезии: у = 3,3449 – 0,0106*х; r = –0,0776; р = 0,5628

2,4 2,2 2,0 1,8 1,6 1,4 1,2 1,0

Обсуждение результатов исследования В литературе имеются противоречивые данные об эффективности различных типов эпидуральных катетеров на качество аналгезии. Так, авторами было показано [5, 12, 16], что применение эпидуральных катетеров с несколькими боковыми отверстиями на конце было связано

0,8 154 156 158 160 162 164 166 168 170 172 174 176 178 180 Рост, см Рис. 3. Корреляционная связь между ростом и частотой развития неполного блока у пациенток при эпидуральном обезболивании родов

3,2

Развитие сенсорного блока

3,0 3,2 3,0 2,8 2,6 2,4 2,2 2,0 1,8 1,6 1,4 1,2 1,0 0,8 15

Возраст, средний: Качество аналгезии: у = 1,8732 – 0,0153*х; r = –0,1044; р = 0,0941

2,8 2,6

Var17: Var18: у = 2,0509 – 0,0283*х; r = –0,1579; р = 031060

2,4 2,2 2,0 1,8 1,6 1,4 1,2 1,0

30 35 Возраст, лет

Рис. 1. Корреляционная связь между возрастом и частотой развития неполного блока у пациенток при эпидуральном обезболивании родов

0,8 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36 38 40 43 44 Индекс массы тела Рис. 4. Корреляционная связь между ИМТ и частотой развития неполного блока у пациенток при эпидуральном обезболивании родов

Pain Medicine / Медицина Болю , #2 • (2) • 2016

62 с меньшей частотой неудовлетворительного эпидурального блока, по сравнению с катетерами с одним отверстием. Однако другими исследователями не было выявлено таких различий [6, 10]. Данное исследование сравнивало влияние двух видов эпидуральных катетеров (с 3-мя и с 6-ю боковыми отверстиями на конце) на частоту развития неполного блока при эпидуральной аналгезии родов. Пациентки обоих групп были сравнимы по возрасту, сроку беременности, весу. Исследование показало, что использование эпидурального катетера с 6-ю боковыми отверстиями на конце снижало вероятность развития неполного (мозаичного) блока при обезболивании родов по сравнению с использованием эпидурального катетера с тремя отверстиями. На частоту развития неполного эпидурального блока во время эпидуральной аналгезии родов могут влиять различные факторы. Одним из них является использование методики потери сопротивления с воздухом, которая использовалась авторами. Научные споры о преимуществах и недостатках методов определения ЭП с воздухом или с жидкостью продолжаются до настоящего времени. Первоначально методику с использованием жидкости для потери сопротивления (ПС) описал Dogliotti А.М. в 1933 году [7]. В последующем было предложено использовать для методики ПС воздух [8]. Выбор среды для методики потери сопротивления при эпидуральной анестезии (воздух или физиологический раствор) основан на опыте анестезиолога и его личном предпочтении. В 1997 году Saberski L. R. и соавт. [17] опубликовали обзор, связанный с осложнениями применения методики ПС с воздухом. Перечень осложнений включал компрессию нервного корешка, подкожную эмфизему, воздушную эмболию, большую частоту неполной анестезии и более частую парестезию [17]. В 1987 году Dalens В. и соавт. [4] сообщили о двух случаях неполной аналгезии при использовании методики ПС с воздухом. В обоих случаях наличие воздуха в спинальном канале на уровне неблокированных дерматомов было подтверждено рентгенографически. В 1991 году Valentine S.J. и соавт. [21] опубликовали первое рандомизированное, двойное слепое исследование, сравнивающее аналгезию, полученную при использовании ПС с воздухом и ПС с жидкостью. Они показали, что использование ПС с воздухом приводило к большему чи-

Оригінальна стаття / Original article

слу неблокированных дерматомов. Подобные результаты были получены и Beilin Y. и соавт. [2] С другой стороны, Okutomi T. and Hoka S. [13] показали, что большие объемы раствора (10 мл) для определения ПС вызывали большее количество неблокированных сегментов по сравнению с 1–5 мл раствора. В нашем исследовании мы вводили не более 2 мл воздуха при определении ЭП. Учитывая, что пациенты не различались между группами, а методика определения ЭП была одинаковой в обеих группах, больные не различались по другим учитываемым параметрам, частота развития неполного блока напрямую зависела от количества боковых отверстий на конце катетера. Вероятно, что большее количество боковых отверстий способствует более равномерному распределению анестетика в эпидуральном пространстве, чем при использовании катетера с тремя боковыми отверстиями. В нашем исследовании не было установлено корреляционной связи между частотой неполного блока с возрастом, весом и ростом пациенток, поэтому указанные факторы не оказывали влияния на вероятность развития неполного эпидурального блока. Инфузия окситоцина, как один из факторов усиления родовой боли, не оказала влияния на частоту развития неполного блока. Известно, что окситоцин увеличивает частоту, а также силу сокращения матки [9], а это приводит к более выраженной висцеральной боли, испытываемой роженицей. В нашем исследовании группы не различались по этому показателю. Исследование имеет некоторые ограничения. В работе использовалась методика потери сопротивления только с воздухом. Было бы интересно сравнить частоту развития неполного блока при использовании методики определения ЭП с физиологическим раствором (или анестетиком).

Заключение Применение эпидурального катетера с шестью боковыми отверстиями на конце значительно снижает частоту развития неполного блока при обезболивании родов. Полученные результаты могут иметь большую практическую значимость, т.к. выбор эпидурального катетера может влиять на качество аналгезии и удовлетворенность обезболиванием пациенток.

Литература 1. Andersen G. Postoperative pain control by epidural analgesia after transabdominal surgery. Efficacy and problems encountered in daily routine / G. Andersen, H.Rasmussen, C.Rosenstock // Acta Anaesthesiol Scand. – 2000. – Vol. 44. – P. 296–301. 2. Beilin Y. Quality of analgesia when air versus saline is used for identificationof the epidural space in the parturient / Y. Beilin, I. Arnold, C.Telfeyan // Reg. Anesth. Pain Med. – 2000. – Vol. 25. – P. 596–599. 3. Bromage P.R. Epidural analgesia in obstetrics. Philadelphia: WB. Saunders. – 1978. – P. 558–9. 4. Dalens B. Epidural bubbles as a cause of incomplete analgesia during epidural anesthesia / B.Dalens, J.Bazin, J.Haberer//Anesth. Analg. – 1987. – Vol. Vol. 66. – P. 678–683.

ISSN 2414–3812

5. Davies M.W., Harrison J.C., Ryan T.D.R. Current practice of epidural analgesia during normal labour. A survey of maternity units in the United Kingdom / M.W.Davies, J.C.Harrison, T.D.R.Ryan // Anesthesia. – 1993. – Vol.48. – P. 63–66. 6. Dickson M.A. Comparison of single, end-holed and multi-orifice extradural catheters when used for continuous infusion of local anaesthetic during labour / M.A.Dickson, C.Moores, J.H.McClure // Br J Anaesth. – 1997. – Vol. 79. – P.297–300. 7. Dogliotti A.M. A new method of block anesthesia. Segmental peridural spinal anesthesia // Am J Surg. – 1933. – Vol.20: 107–118. 8. Howell T.K. A change in resistance? A survey of epidural practice amongst obstetric anaesthetists? / T.K.Howell, D.P.Prosser, M.Harmer // Anaesthesia. – 1998. – Vol. 53. – P. 238–243.

Оригінальна стаття / Original article

9. Hauth J.C. Uterine contraction pressures with oxytocin induction/augmentation / J. C. Hauth, G.D.Hankins, L. C. Gilstrap. 3rd., D. M. Strickland P.Vance // Obstet Gynecol. – 1986. – Vol. 68. – P. 305–309. 10. Morrison L.M. Comparison of complications associated with single-holed and multi-holed extradural catheters / L.M.Morrison, A.S.Buchan // Br J Anaesth. – 1999. – Vol. 64. – P.183–5. 11. Michael S. A comparison between open-end (single hole) and closedend (three lateral holes) epidural catheters. Complications and quality of sensory blockade / S.Michael, M.N.Richmond, R.J.Birks // Anaesthesia. – 1989. – Vol. 44. – P. 578–80. 12. Michael S.A comparison between open-end (single hole) and closed-end (three lateral holes) epidural catheters. Complications and quality of sensory blockade / S.Michael, M.N.Richmond, R.J.Birks // Anaesthesia. – 1989. – Vol. 44. – P. 578–80. 13. Okutomi T. Epidural saline solution prior to local anesthetic solution produces differential nerve block / T.Okutomi, S.Hoka // Can J Anaesth. – 1998. – Vol. 45. – P. 1091–1093. 14. Paech M.J. Complications of obstetric epidural analgesia and anaesthesia: a prospective analysis of 10995 cases / M.J.Paech, R.Godkin, S.Webster // Int J Obstet Anesth. – 1998. – Vol. 7. – P. 5–11.

15.

16.

17.

18.

19. 20.

21.

Portnoy D. Mechanisms and management of an incomplete epidural block for cesarean section / D.Portnoy, R.B.Vadhera // Anesthesiology Clin N Am. – 2003. – Vol. 21. – P. 39–57. Segal S. Superiority of multi-orifice over single-orifice epidural catheters for labor analgesia and cesarean delivery / S.Segal, S.Eappen, S.Datta // J Clin Anesth. – 1997. – Vol. 9. – P. 109–12. Saberski L.R. Identification of the epidural space: Is loss of resistance to air a safe technique? A review of the complications related to the use of air / L.R.Saberski, S.Kondamuri, O.Y.Osinubi // Reg Anesth Pain Med. – 1997. – Vol. 22. – P. 3–15. Tanaka K. Extensive application of еpidural anesthesia and analgesia in a university hospital: Incidence of complications related to technique / K.Tanaka, R.Watanabe // Reg Anesth Pain Med. – 1993. – Vol. 18. – P. 34–38. Ready L.B. Acute pain: lessons learned from 25,000 patients. Reg Anesth Pain Med. – 1999. – Vol. 24. – P. 499–505. Van De Velde M. Identification of the epidural space: Stop using the loss of resistance to air technique! Acta Anaesth. Belg. – 2006. – Vol. 57. – P. 51–54. Valentine S.J. Comparative study of the effects of air or saline to identify the extradural space / S.J.Valentine, A.P.Jarvis, L.E.Shutt // Br J Anaesth. – 1991. – Vol. 66. – P. 224–227.

The frequency of mosaic epidural block during labour. The comparison of two kinds of epidural catheters

Частота розвитку мозаїчності епідуральної аналгезії пологів. Порівняння двох видів епідуральних катетерів

Lisnyy I. I., Chechelnyckyj O. E., Yemets V. M.

Лісний І. І., Чечельницький О. Є., Ємець В. М.

Resume. It is assumed that the design of the epidural catheter may affect the quality of analgesia. Two types of epidural catheters were compared – three and six side perforation holes at the end, and the incidence of incomplete block. Methods: The study included 308 pregnant women who underwent epidural labour analgesia. Group A (Gr. A) included 271 pregnant women in which the epidural catheter with three side holes has been used and group B (Gr. B) included 50 pregnant women in which epidural catheter with six side holes has been used. The incidence of incomplete sensory block to the right or left half of the body was evaluated. Results: It was found that the incidence of incomplete epidural block in patients of Gr. A constituted 31,4 % (n = 81) and in Gr. B – 6 % (n = 3), p = 0.001. There was no statistically significant correlation on age, weight, height and body mass index with incidence of incomplete epidural block. With the development of an incomplete epidural block caesarean section rates did not differ between groups. Conclusions: Using an epidural catheter with six side holes at the end helps to reduce the incidence of incomplete block in epidural analgesia in labour. Key words: incomplete epidural block, epidural analgesia in labour.

Резюме. Передбачається, що дизайн епідурального катетера може впливати на якість знеболювання. Було проведено порівняння двох видів епідуральних катетерів – з трьома та з шістьма боковими перфораційними отворами на кінці та їх вплив на частоту розвитку неповного блоку. Матеріали та методи: У дослідження було включено 308 вагітних жінок, яким виконано епідуральне знеболювання пологів. До групи А (Гр. А) включено 271 породіллю, в яких було використано епідуральний катетер з трьома бічними отворами, а в групу В (Гр. В) включено 50 породіль, в яких для епідуральної аналгезії використовували катетер з шістьма бічними отворами. Проводилась оцінка частоти розвитку неповного сенсорного блоку в правій або лівій половині тіла. Результати дослідження: Було встановлено, що частота розвитку неповного епідурального блоку у пацієнток Гр. А склала 31,4 % (n = 81), а в Гр. В – 6 % (n = 3), р = 0,001. Не було виявлено статистично значущого кореляційного зв'язку віку, ваги, зросту та індексу маси тіла з частотою розвитку неповного епідурального блоку. При розвитку неповного епідурального блоку частота кесаревого розтину не розрізнялася між групами. Висновки: Використання епідурального катетера з шістьма бічними отворами на кінці сприяє зниженню частоти розвитку неповного блоку при епідуральній аналгезії пологів. Ключові слова: неповний епідуральний блок, епідуральна аналгезія пологів.

Pain Medicine / Медицина Болю , #2 • (2) • 2016

Кейвер®

Оригінальна стаття / Original article

* Згідно інструкції.

Äåêñêåòîïðîôåí

Ä³þ÷à ðå÷îâèíà ÄÅÊÑÊÅÒÎÏÐÎÔÅÍ Òàáëåòêè

Ðîç÷èí

Ðåêîìåíäîâàíà äîçà — 12,5-25 ìã çàëåæíî â³ä âèäó òà ³íòåíñèâíîñò³ áîëþ

Ðåêîìåíäîâàíà äîçà — 50 ìã

²íòåðâàë — 4–8 ãîäèí (12,5 ìã), 8 ãîäèí (25 ìã)

²íòåðâàë — 8–12 ãîäèí

Ìàêñèìàëüíà äîáîâà äîçà — 75 ìã

Ìàêñèìàëüíà äîáîâà äîçà — 150 ìã

Ñèìïòîìàòè÷íà òåðàï³ÿ áîëþ â³ä ëåãêîãî äî ïîì³ðíîãî ñòóïåíÿ

Ñèìïòîìàòè÷íå ë³êóâàííÿ ãîñòðîãî áîëþ ñåðåäíüî¿ òà âèñîêî¿ ³íòåíñèâíîñò³

Êîðîòêà ³íñòðóêö³ÿ äëÿ ìåäè÷íîãî çàñòîñóâàííÿ ïðåïàðàòó ÊÅÉÂÅÐ® (KEYWER) Склад. Діюча речовина: 1 мл розчину або 1 таблетка містить декскетопрофену трометамолу у перерахуванні на 100% суху речовину 36,9 мг, що еквівалентно декскетопрофену 25 мг. Лікарська форма. Код АТХ M01A E17. Розчин для ін’єкцій. Таблетки, вкриті плівковою оболонкою. Фармакологічні властивості. Декскетопрофену трометамол — це сіль пропіонової кислоти, що чинить аналгетичну, протизапальну та жарознижувальну дію і належить до класу нестероїдних протизапальних засобів (НПЗЗ). Показання. Розчин для ін’єкцій. Симптоматичне лікування гострого болю середньої та високої інтенсивності у випадках, коли пероральне застосування препарату недоцільне, наприклад, при післяопераційних болях, ниркових коліках і болю у попереку. Таблетки. Симптоматична терапія болю від легкого до помірного ступеня, наприклад, м’язово-скелетного болю, болісних менструацій (дисменореї), зубного болю. Протипоказання. Підвищена чутливість до декскетопрофену, будь-якого іншого НПЗЗ або до допоміжних речовин препарату; препарат протипоказано, якщо речовини аналогічної дії, наприклад, ацетилсаліцилова кислота або інші НПЗЗ, спричиняють напади бронхіальної астми, бронхоспазм, гострий риніт або призводять до розвитку поліпів у носі, кропив’янки або ангіоневротичного набряку; активна фаза виразкової хвороби/кровотеча у травному тракті або підозра на їх наявність, рецидивуючий перебіг виразкової хвороби/кровотечі у травному тракті в анамнезі (не менше 2 підтверджених фактів виразки або кровотечі), а також хронічна диспепсія; кровотеча або перфорації у травному тракті в анамнезі, пов’язані із застосуванням НПЗЗ; кровотеча у травному тракті, інші кровотечі в активній фазі або підвищена кровоточивість; хвороба Крона або неспецифічний виразковий коліт; бронхіальна астма в анамнезі; тяжка серцева недостатність; помірне або тяжке порушення функції нирок (кліренс креатиніну <50 мл/хв); тяжке порушення функції печінки (10–15 балів за шкалою Чайлда–П’ю); геморагічний діатез або інші порушення згортання крові; застосування з метою нейроаксіального введення. Побічні реакції. Розчин для ін’єкцій. Часто (від 1/100 до 1/10): нудота, блювання, біль у місці ін’єкції, реакції у місці ін’єкції, у т. ч. запалення, гематома, кровотеча. Іноді (від 1/1000 до 1/100): анемія, безсоння, головний біль, запаморочення, сонливість, нечіткість зору, артеріальна гіпотензія, почервоніння обличчя та шиї, біль у животі, диспепсія, діарея, запор, блювання з домішками крові, сухість у роті, дерматити, свербіж, висип, підвищене потовиділення, пропасниця, підвищена втомлюваність, болі, озноб. Таблетки. Часто (1–10%): нудота та/або блювання, біль у животі, діарея, диспепсія. Іноді (0,1–1%): безсоння, занепокоєність, головний біль, запаморочення, сонливість, вертиго, пальпітація, припливи, гастрит, запор, сухість у роті, метеоризм, висипання, втомлюваність, біль, астенія, ригідність м’язів, нездужання. Рідко (0,01–0,1%): набряк гортані, відсутність апетиту, парестезії, синкопе, артеріальна гіпертензія, брадипное, виразкова хвороба, кровотеча з виразки або її перфорація, гепатит, кропив’янка, акне, підвищена пітливість, біль у спині, гостра ниркова недостатність, поліурія, порушення менструального циклу, порушення функції передміхурової залози, периферичний набряк, відхилення показників функції печінки. Дуже рідко/окремі випадки (<0,01%): нейтропенія, тромбоцитопенія, анафілактичні реакції, у тому числі анафілактичний шок, розмитість зору, шум у вухах, тахікардія, артеріальна гіпотензія, бронхоспазм, диспное, панкреатит, гепатоцелюлярні ушкодження, синдром Стівенса–Джонсона, синдром Лайєлла, свербіж, ангіоневротичний набряк обличчя, фотосенсибілізація, нефрит або нефротичний синдром. Виробник. ПАТ «Фармак». Р. п. № UA/13977/01/01, Наказ МОЗ України № 771 від 24.10.2014, № UA/13977/02/01, Наказ МОЗ України № 905 від 01.12.2014.

²íôîðìàö³ÿ äëÿ ðîçïîâñþäæåííÿ ñåðåä ë³êàð³â ï³ä ÷àñ ïðîâåäåííÿ ñåì³íàð³â, êîíôåðåíö³é, ñèìïîç³óì³â òà ³íøèõ íàóêîâèõ çàõîä³â ç ìåäè÷íî¿ òåìàòèêè.

ISSN 2414–3812

ПАТ «Фармак», вул. Фрунзе, 63, м. Київ, 04080, Україна; тел.: +38 (044) 496 87 87, e-mail: info@farmak.ua | www.farmak.ua

#2 • (2) • 2016

Оригінальна стаття / Original article

PainMedicine Journal Медицина Б ол ю / / Медицина Б ол и www. painmedicine.com.ua

Міждисциплінарний • Науково-практичний журнал

Обгрунтування використання декскетопрофену для знеболення в ранньому післяопераційному періоді в онкохірургії Дмитрієв Д. В.1, Дмитрієва К. Ю.1, Семененко А. І.1, Сурсаєв Ю. Є.2, Білаш М. О.1 1 2

Вінницький національний медичний університет ім. М. І. Пирогова Міська клінічна лікарня швидкої медичної допомоги, м. Вінниця

Резюме. Дослідження проведені у 64 пацієнтів (16,4 ± 1,2 років), прооперованих з приводу пухлин заочеревинного простору (44 пацієнти, 69 %), пухлин яєчника (20 пацієнтів, 31 %). Дослідження проводилися у двох групах хворих (n = 64), знеболення морфіном у дозі 10 мг (НА, 34 пацієнтів) у стандартному виконанні та декскетопрофен («Кейвер») (ДА, 30 пацієнтів) за схемою: 1-ше введення в дозі 50 мг «Кейверу» внутрішньом’язово за 40 хв до оперативного втручання, 2-ге введення в тій же дозі (50 мг в/м) через 8 год від 1-го введення і 3-тє – в тій же дозі (50 мг в/м) через 8 год від 2-го введення. Добова доза лікарського засобу не перевищувала 150 мг/добу. Використання декскетопрофену дозволяє значно знизити потребу в опіоїдах, а їх комбінування може відновити аналгетичний потенціал останніх. Різні механізми дії даних препаратів дозволяють призначати їх у комбінації і в малих дозуваннях з метою досягнення значного аналгетичного ефекту. Призначення декскетопрофену дозволяє значно знизити прояви синдрому абдомінальної гіпертензії та покращить кровоплин у магістральних судинах черевної порожнини за даними ультразвукового дослідження. Ключові слова: декскетопрофен, знеболення, анальгетик.

Вступ На думку багатьох авторитетних дослідників, неадекватна і неефективна анальгезія в ранньому післяопераційному періоді відзначається у 30–50 % хворих, при цьому найближчий післянаркозний період розглядається як слабка ланка анестезіологічного забезпечення [1, 2]. Серед основних причин неадекватної аналгезії в післяопераційному періоді у дітей: відсутність загальновизнаних і простих методів оцінки важкості больового синдрому в педіатрії; використання наркотичних анальгетиків рідко і в дозі, меншій від необхідної для уникнення побічної дії; неможливість або обмеження використання ефективних сучасних методів післяопераційної аналгезії та переконання частини лікарів, що такі діти менш чутливі до болю [3]. Із 2010 р. в Німеччині відбувається дослідження якості післяопераційного знеболення, участь беруть 25 клінік (2252 пацієнти). Дані оприлюднюються в журналі Dtsch Arstebl Int, дослідники доходять висновку, що біль середньої та високої інтенсивності у спокої відчували 29,5 % пацієнтів, а при активації – понад 50 %,

при цьому 55 % усіх пацієнтів не були задоволені якістю знеболювання [3]. У 2013 році в журналі Anesthesiology «Pain Intensity on the First Day after Surgery» вийшла стаття, в якій наводяться дані з оцінки болю в 1-шу добу після операції у понад 50 тисяч пацієнтів із 105 клінік Німеччини. Автори доходять висновку, що, як це не дивно, найвища інтенсивність болю була відзначена після операцій «низької» травматичності – холецистектомія, апендектомія, гемороїдектомія тощо. Травматичність цих операцій недооцінюється лікарями, а отже, пацієнтам приділяється мало уваги [3]. У структурі післяопераційного знеболення у дітей, як і в інших вікових групах, основне місце займають наркотичні анальгетики, шлях введення традиційний – внутрішньом’язовий. [4] Метою цього дослідження було порівняти ефективність та безпеку застосування декскетопрофену для знеболення в ранньому післяопераційному періоді у пацієнтів, прооперованих з приводу пухлин черевної порожнини.

Pain Medicine / Медицина Болю , #2 • (2) • 2016

Дослідження проведені у 64 пацієнтів (16,4 ± 1,2 років), прооперованих з приводу пухлин заочеревинного простору (44 пацієнтів, 69 %), пухлин яєчника (20 пацієнтів, 31 %). Дослідження велися у двох групах хворих (n = 64), знеболення морфіном у дозі 10 мг (НА, 34 пацієнтів) у стандартному виконанні та декскетопрофен («Кейвер») (ДА, 30 пацієнтів) по схемі: 1-ше введення в дозі 50 мг «Кейверу» внутрішньом’язово за 40 хв до оперативного втручання; 2-ге введення в тій же дозі (50 мг в/м) через 8 год від 1-го введення і 3-тє – в тій же дозі (50 мг в/м) через 8 год від 2-го введення. Добова доза лікарського засобу не перевищувала 150 мг/добу. Дизайн передбачав створення двох рандомізованих груп пацієнтів. Критеріями включення пацієнтів у дослідження були: згода пацієнта, вік 16–18 років, анестезіологічний ризик по ASA III–IV, відсутність іншого оперативного втручання в той же період або в період за 1 місяць до нинішнього оперативного втручання, відсутність супутніх некомпенсованих патологій інших систем чи органів. Критеріями виключення з дослідження були: алергія на декскетопрофен, наявність у пацієнта супутніх психіатричних захворювань, тривало існуючий больовий синдром, не пов’язаний з планованою операцією. Усім хворим проводилось комплексне інтенсивне лікування: інфузійна і трансфузійна терапія, респіраторна підтримка апаратом “Hamillton C2” – режим ASV за параметрами (FiO2, 30 %, PEEP 2 см H2О, PIP 15–20 см H2О), антибактеріальне лікування, посиндромна терапія. Вивчались показники внутрішньочеревного тиску (ВЧТ) методом Крона [6] та абдомінальний перфузійний тиск (АПТ). Додатково проводилась доплерометрія мезентеріального кровотоку у верхній мезентеріальній артерії, нирковій артерії та селезінковій артерії. Дослідження проводились без попередньої підготовки хворого, апаратом LOGIQ BOOKXP, з використанням конвексного датчика 3,5–5,0 МГц, мікроконвексного датчика 4–8 МГц в режимі реального часу з використанням дозованої компресії датчиком черевної стінки. На основі оцінки доплерівського спектра визначали кількісні параметри кровотоку в артеріальних судинах: пікову систолічну швидкість кровотоку (Vps – pak systolic velocity) – максимальну швидкість кровотоку в досліджуванній судині; кінцеву діастолічну швидкість кровотоку (Ved – end diastolic velocity) – максимальну швидкість кровотоку в досліджуванній судині в кінці діастоли; індекс периферичного опору (Pourcelo t, RI – resistive index) – відношення різниці пікової систолічної та кінцевої діастолічної швидкості кровотоку до пікової систолічної швидкості: RI = (Vps – Ved/Vps). Дослідження проводились на наступних етапах знеболення: 1-й етап – 12 година після оперативного втручання, 2-й етап – 24 година після оперативного втручання, 3-й етап – 36 година піcля оперативного втручання, 4-й етап – 48 година піcля оперативного втручання і 5-й етап – 72 година після оперативного втручання. Досліджувані групи були порівнянні за статтю, віком, антропометричними даними, супутніми захворюваннями, обсягом і тривалістю оперативного лікування.

ISSN 2414–3812

Статистичну обробку отриманих даних проводили із застосуванням методів варіаційної статистики за допомогою програми «Stаtistica 5.5» (належить ЦНІТ ВНМУ ім. М. І. Пирогова, ліцензійний № AXXR910A374605FA). Оцінювали та визначали середні значення, стандартні відхилення та похибки середнього. Вірогідність різниці значень між кількісними величинами в разі відповідності розподілів нормальному значенню визначали за допомогою критеріїв Стьюдента і Фішера. Вірогідними вважалися відмінності при р < 0,05.

Результати дослідження Перша група – 34 пацієнти, які знеболювались морфіном у дозі 10 мг (НА) в стандартному виконанні, 30 пацієнтів 2 групи знеболювались за схемою: 1-ше введення в дозі 50 мг декскетопрофену («Кейверу», Фармак, Україна) внутрішньом’язово за 40 хв до оперативного втручання, 2-ге введення в тій же дозі (50 мг в/м) через 8 год від 1-го введення і 3-тє – в тій же дозі (50 мг в/м) через 8 год від 2-го введення. [1, 7, 8]. Показаннями до введення додаткових болюсів наркотичних анальгетиків були больова поведінка, десинхронізація з ШВЛ і тахікардія. У другій групі була відсутня необхідність додаткового введення морфіну, в 1 групі було введено додаткові болюси морфіну (10 мг) 4 пацієнтам (11,7 %). Середня сума балів, яка характеризувала інтенсивність больового синдрому в ранньому післяопераційному періоді, на всіх етапах дослідження (за візуально-аналоговою шкалою, ВАШ) у хворих 2-ї групи була вірогідно меншою (р < 0,05) відповідних значень у 1-й групі (рис. 1). Аналіз ЧСС у пацієнтів 2 групи виявив, що у більшості пацієнтів (29 пацієнтів, 96,6 %) середнє значення ЧСС за весь час введення декскетопрофену було менше 120 уд/хв. Мінімальне значення середньої ЧСС за весь час дослідження склало 110,4 ± 5,4 уд/хв, максимальне – 122,2 ± 3,4 уд/хв. У 2 групі середнє значення систолічного АТ за весь час введення декскетопрофену склало 72,4 ± 4,4 мм рт. ст., а середнє значення діастолічного АТ за весь час дослідження – 50,6 ± 4,4 мм рт.ст. У першій групі у більшості дітей (29 пацієнтів, 85,2 %) середнє значення ЧСС за весь час введення морфіну залишалось менше 140 уд/хв. Мі-

Середня сума балів по ВАШ 6 сума балів

Об’єкт та методи дослідження

Оригінальна стаття / Original article

4 2

0 до операції

після операції 1 група

6 год

12 год

2 група

Рис. 1. Середня сума балів по ВАШ, p < 0,05 при порівнянні знеболення в 1-й та 2-й групах

Оригінальна стаття / Original article

Таблиця 1. Зміни показників гемодинаміки, пульсоксиметрії та капнометрії на етапах дослідження (M ± m) Показники

Етап дослідження 1-й етап

2-й етап

3-й етап

4-й етап

5-й етап

Перша група – морфін 10 мг (НА, n = 34) ЧСС

134,4 ± 10,4

142,2 ± 8,3*

134,4 ± 9,2*

132,3 ± 11,3*

134,4 ± 10,2*

АТ сист

72,1 ± 1,3

72,2 ± 1,2

71,3 ± 1,6

70,3 ± 1,2

69,3 ± 1,2

АТ діаст

43,3 ± 1,4

40,3 ± 1,4

39,4 ± 1,6

42,2 ± 1,3

44,4 ± 1,4

SaO2

96,1 ± 0,4

97,4 ± 0,2

97,2 ± 1,4

98,4 ± 0,2

98,2 ± 1,4

УО (мл)

10,2 ± 1,1

10,4 ± 1,2

10,8 ± 1,3

10,8 ± 1,1

10,3 ± 1,2

ХОК (л)

1,7 ± 0,2

1,4 ± 0,2*

1,3 ± 0,1*

1,3 ± 0,2

1,4 ± 0,4

CO2 et.

37,4 ± 1,2

37,0 ± 1,2

38,0 ± 1,1

36,1 ± 1,1

38,2 ± 0,9

Друга група – декскетопрофен (ДА, n = 34) ЧСС

136,4 ± 7,4

122,3 ± 8,2

120,2 ± 10,1

118,4 ± 7,3

122,3 ± 6,2

АТ сист

71,4 ± 1,4

74,2 ± 1,4

73,3 ± 1,4

76,4 ± 1,2

74,2 ± 1,3

АТ діаст

42,3 ± 1,3

40,3 ± 1,3

42,6 ± 1,4

42,4 ± 1,4

41,4 ± 1,2

SaO2

96,2 ± 0,1

95,8 ± 0,2

98,1 ± 0,1

98,0 ± 0,2

УО(мл)

10,3 ± 2,1

10,2 ± 1,9

10,6 ± 2,0

11,0 ± 1,2

10,5 ± 1,4

ХОК(л)

1,6 ± 0,2

1,7 ± 0,1

1,5 ± 0,2

1,4 ± 0,2

1,3 ± 0,3

CO2 et.

37,4 ± 0,8

36,8 ± 1,2

37,8 ± 1,4

35,8 ± 1,2

38,4 ± 1,0

Примітка: * p < 0,05 при порівнянні знеболення в 1-й та 2-й групах

німальна середня ЧСС протягом усього дослідження була 124,4 ± 2,8 уд/хв, максимальна – 152,4 ± 3,2 уд/хв. Показники SaO2 під час усього дослідження у всіх пацієнтів 1 та 2 груп залишались стабільними у 98–99 % випадків (табл. 1). Тривала тахікардія реєструвалась у 4 пацієнтів першої групи (11,7 %) і була пов’язана з больовим синдромом. Вірогідне зменшення на останніх етапах дослідження середніх значень ЧСС і АТ у пацієнтів другої групи може свідчити про ліквідацію гемодинамічних змін, пов’язаних з основним захворюванням та операцією, і про досягнення достатнього рівня аналгезії. Ізольовані геодинамічні зміни, які свідчать про больовий синдром, зустрічаються досить рідко. У більшості випадків вони є короткотривалими у відповідь на збільшення фізичного навантаження при реакції больової поведінки. Відомо, що рівень кортизолу є одним із показників стресової реакції, в тому числі й больової. Динаміка рівня кортизолу в крові в післяопераційному періоді показана на рисунку 2. Рівень кортизолу в крові в 1, 2 групах

ммоль\л

8 6 4 2 до операції травматичний закінчення момент операції 1 група

6 год

Динаміка рівня кортизолу в крові у 2 групі (декскетопрофен) свідчить про ліквідацію у більшості дітей протягом перших 12–24 годин після операції важкого стресу, виникнення якого пов’язане з основним захворюванням або операцією і достатньою аналгезією після операції. Дослідження артеріального кровообігу у верхній брижовій та нирковій артерії виявило високий індекс резистентності в 1-й групі 0,99 ± 0,02 та 0,93 ± 0,05, відповідно, у 2-й групі 0,72 ± 0,04 та 0,68 ± 0,04 (при нормі 0,6–0,8) (р < 0,05), що патогенетично відображає блокаду мікроциркуляторного русла і, як наслідок, неефективне знеболення [7–9]. Така сама тенденція спостерігалась при дослідженні внутрішньочеревного тиску. Наприклад, у 1-й групі внутрішньочеревний тиск був значно вищий порівняно з 2-ю групою (13,08 ± 4,02, а в 2-й групі 5,42 ± 2,2) після початку знеболення декскетопрофеном (р < 0,05). Варто зазначити, що у пацієнтів другої групи значно вищий абдомінальний перфузійний тиск (АПТ), ніж у пацієнтів першої групи – 64,8 ± 4,2, а в 2-й групі 54,2 ± 6,2, відповідно) (р < 0,05), що свідчить про нормалізацію внутрішньочеревного тиску і, можливо, про адекватність знеболення (табл. 2). Наводимо клінічний випадок, який репрезентує інтерес своїм клінічним перебігом, анатомічними особливостями і разом з тим свідчить про ефективність використання декскетопрофену методом превентивної аналгезії та знеболенням кожні 8 годин.

12 год

2 група

Рис. 2. Динаміка рівня кортизолу крові (нмоль/л), p < 0,05 при порівнянні знеболення в 1-й та 2-й групах

Клінічний випадок Дитина В., МКСХ № 11402, віком 16,4 роки, була госпіталізована в онкогематологічне відділення ВДОКЛ зі скар-

Pain Medicine / Медицина Болю , #2 • (2) • 2016

Оригінальна стаття / Original article

Таблиця 2. Зміни показників абдомінального кровотоку та внутрішньочеревного тиску на етапах дослідження (M ± m)

Показники

Етап дослідження 1-й етап

2-й етап

3-й етап

4-й етап

5-й етап

Перша група – морфін 10 мг (НА, n = 34) ВЧТ

11,7 ± 2,2

15,4 ± 3,1*

15,4 ± 2,0*

13,4 ± 1,8*

6,4 ± 2,2*

АПТ

64,4 ± 4,4

55,4 ± 3,8*

53,5 ± 2,8*

54,4 ± 6,1*

54,8 ± 3,4*

IR (a. mes. sup.)

0,74 ± 0,04

0,94 ± 0,03*

0,92 ± 0,02*

0,88 ± 0,07*

0,82 ± 0,04*

IR (a. renal. dex.)

0,68 ± 0,06

0,93 ± 0,04*

0,90 ± 0,04*

0,79 ± 0,05*

0,74 ± 0,08*

IR (a. renal. sin.)

0,70 ± 0,08

0,66 ± 0,04*

0,72 ± 0,02*

0,78 ± 0,07*

0,74 ± 0,04*

Друга група – декскетопрофен (ДА, n = 34) ВЧТ

11,9 ± 2,2

8,4 ± 3,2

7,8 ± 2,4

5,8 ± 1,8

4,2 ± 1,6

АПТ

63,8 ± 4,4

65,5 ± 3,2

62,2 ± 4,2

60,4 ± 4,2

61,0 ± 3,8

IR (a. mes. sup.)

0,79 ± 0,02

0,74 ± 0,02

0,70 ± 0,04

0,68 ± 0,06

0,62 ± 0,03

IR (a. renal. dex.)

0,70 ± 0,04

0,67 ± 0,03

0,64 ± 0,08

0,69 ± 0,03

0,63 ± 0,06*

IR (a. renal. sin.)

0,78 ± 0,02

0,71 ± 0,03

0,74 ± 0,04

0,78 ± 0,02

0,69 ± 0,02*

Примітка: * p < 0,05 при порівнянні знеболення в 1-й та 2-й групах

гами на збільшення в об’ємі живота 29.11.2013 р. Зі слів батьків – збільшення живота помітили близько 2 тижнів тому. Звернулися по медичну допомогу в поліклініку за місцем проживання, де було виконано УЗД та СКТ органів черевної порожнини, на якому виявлено пухлинне утворення (рис. 3). До моменту захворювання дитина розвивалась відповідно до віку, травму батьки заперечують. Спадковий онкологічний анамнез не обтяжений, щеплення – згідно з віком. Загальний стан хворого при госпіталізації важкий за рахунок основного захворювання. Свідомість збережена. Шкіра та слизові оболонки блідо-рожевого кольору, чисті. Периферійні лімфатичні вузли не збільшені. ЧСС 97 за 1 хв., ЧД 22 за 1 хв. Живіт збільшений в об’ємі, кулястої форми, бере участь в акті дихання, симетричний. Пальпаторно живіт м’який, безболісний. При пальпації визначається щільно-еластичної консистенції утворення розмірами 10 × 11 см. Пухлиноподібне утворення безболісне, має гладку однорідну поверхню. Симптоми подразнення очеревини негативні в усіх відділах. Аускультативно перистальтика звичайна, патологічні шуми не вислуховуються. Печінка та селезінка не пальпуються. Внутрішньочеревний тиск дорівнює 18 см вод.ст. З огляду на важкість стану дитину переведено у відділення реанімації, з діагнозом «утворення черевної порожнини», для дообстеження та передопераційної підготовки. Загальний аналіз крові при госпіталізації: Hb – 108 г/л, Ер. – 4,0 × 1012/л, Л – 8,4 × 109/л, п – 1, с – 69, е – 1, м – 3, л – 27. ШОЕ 8 мм/г. При УЗД органів черевної порожнини визначено об’ємне утворення розмірами 120 × 140 мм. Після відповідної передопераційної підготовки, 4.12.2013 р. проведено лівобічну поперечну лапаротомію довжиною до 7 см. Загальна анестезія: тотальна внутрішньовенна анестезія (пропофол + фентаніл), штучна вентиляція легень

ISSN 2414–3812

(ШВЛ) в режимі PSV згідно з віковими параметрами. Тривалість операції – 3,0 години. Індукція: пропофол 3 мг/кг, фентаніл 3 мкг/кг в/в, міоплегія – сукцинілхолін 2 мг/кг, інтубація – трубка № 4,5, без особливостей. Підтримка анестезії – постійна інфузія пропофолу за схемою перші десять хвилин зі швидкістю 10 мг/ кг/ год, другі десять хвилин – 8 мг/кг/год і наступний час – 6 мг/ кг/год. Аналгезія – декскетопрофен у дозі 50 мг до операції та кожні 8 годин після операції. Подальша міоплегія підтримувалась ардуаном 0,06 мг/кг у перші 40 хвилин, потім зниження дози до 0,02 мг/кг. Під час оперативного втручання швидкість інфузії фентанілу збільшили до 3 мкг/кг/год. Інфузійна терапія під час оперативного втручання проводилась полііонними розчинами. Інтраопераційний моніторинг життєво важливих функцій (ЖВФ). До початку і під час операції артеріальний тиск (АТ) був у межах вікових норм: АТC 90–100 мм рт.ст., АТД 55–60 мм рт.ст. ЧСС – 110…115 уд/хв, SPO2 97–99 %. На операції при розкритті черевної порожнини до рани прилягає пухлинне утворення великих розмірів. Під час ревізії тонкої кишки, на відстані 1–1,5 м від зв’язки Трейца, виявлено, що пухлинне утворення розповсюджується на обидва боки брижі кишки та інтимно з нею зв’язане. Виконана резекція скомпрометованої ділянки кишки з клиновидним висіченням зміненої ділянки її брижі та кістозними утвореннями. Накладений тонко-тонкокишковий анастомоз «кінець в кінець» двохрядним швом. Виявлено спільну брижу тонкої та товстої кишки. Санація черевної порожнини. Післяопераційна рана пошарово ушита наглухо. Післяопераційне знеболення проводилось декскетопрофеном у дозі 50 мг кожні 8 годин. На всьому перебігу післяопераційного знеболення не було необхідності в додатковому введенні опіоїдних анальгетиків. Глюко-

Оригінальна стаття / Original article

Висновки 1. Комплексне вивчення реакцій больової поведінки, фізіологічних показників і лабораторних стресових тестів показало, що використання декскетопрофену для післяопераційного знеболення за наступною схемою: 1-ше введення в дозі 50 мг внутрішньом’язово за 40 хв до оперативного втручання, 2-ге введення в тій же дозі (50 мг в/м) через 8 год від 1-го введення і 3-тє – в тій же дозі (50 мг в/м) через 8 год від 2-го введення – призводить до ефективної аналгезії після травматичних операцій. 2. Проведення превентивної аналгезії та планового знеболення декскетопрофеном значно зменшує негативні наслідки недостатнього знеболення у паціентів, прооперованих з приводу пухлин черевної порожнини, і можливе застосування для ведення післяопераційного періоду. 3. Дослідження артеріального кровообігу у верхній брижовій та нирковій артерії виявило високий індекс резистентності, що патогенетично відображає блокаду мікроциркуляторного русла і, як наслідок, неефективне знеболення. Використання схеми декскетопрофену для післяопераційного знеболення призводить до зменшення проявів синдрому інтраабдомінальної гіпертензії та покращує кровоток у магістральних судинах черевної порожнини.

Рис. 3. Хворий В., МКСХ №11402. Пухлина черевної порожнини на КТ

за та кортизол у сироватці крові не відрізнялися від доопераційного рівня. На момент старту інфузії бупівакаїну 0,125 % після видалення пухлиноподібного утворення відзначалось підвищення ВЧТ до 12 см вод.ст та IR до 0,925 (рис. 4). На момент знеболення відзначена нормалізація показників ВЧТ до 4 см вод.ст та IR до 0,694 (рис. 5) 8.12.2013 р. пацієнта переведено в соматичне відділення. Післяопераційний період мав задовільний перебіг, гази у пацієнта відійшли через 36 годин після операції, ходити почав через 48 годин після операції Таким чином, ефективність використання декскетопрофену за наступною схемою: 1-ше введення в дозі 50 мг «Кейверу» внутрішньом’язово за 40 хв до оперативного втручання; 2-ге введення в тій же дозі (50 мг в/м) через 8 год від 1-го введення і 3-тє – в тій же дозі (50 мг в/м) через 8 год від 2-го введення ґрунтується на можливості впливу на різні механізми виникнення болю – як на центральний, так і на периферичний механізм. Використання декскетопрофену дозволяє значно знизити потребу в опіоїдах, а їх комбінування може відновити аналгетичний потенціал останніх. Різні механізми дії даних препаратів дозволяють призначати їх у комбінації і в малих дозуваннях з метою досягнення значного аналгетичного ефекту. Призначення декскетопрофену дозволяє значно знизити прояви синдрому абдомінальної гіпертензії та покращить кровоток у магістральних судинах черевної порожнини за даними ультразвукового дослідження.

Рис. 4. Хворий В., МКСХ №11402. Сонограмма на момент початку оперативного втручання

Рис. 5. Хворий В., МКСХ №11402. Сонограма на момент знеболення декскетопрофеном

Pain Medicine / Медицина Болю , #2 • (2) • 2016

Оригінальна стаття / Original article

Література 1. Айзенберг В. Л., Ульрих Г. Э., Цыпин Л. Е., Заболотский Д. В. (2012) Региональная анестезия в педиатрии. – Синтез Бук. – 304 с. 2. Ветешев П. С., Ветешева М. С. (2002) Принципы анальгезии в раннем послеоперационном периоде. Хирургия; 12 : 49–52. 3. Hopf H., Weitz J. (1994) Postoperative pain management. Arch. Surg.; 129(2): 128–132. 4. Management of Postoperative Pain: A Clinical Practice Guideline From the American PainSociety, the American Society of Regional Anesthesia and Pain Medicine, and the American Society of Anesthesiologists’ Committee on Regional Anesthesia, Executive Committee, and Administrative Council / Chou R., Gordon D., de Leon-Casasola O. та ін. / J Pain. – 2016. – №17(2). – С. 131–57.

Rationale for use Dexketoprophenum in the early postoperative period analgesia in oncosurgery. Dmytriіev D. V., Dmytriieva K. Y., Semenenko A. I., Sursayev J. E., Bilash M. O. Resume. The studies were conducted in 64 patients (16,4 ± 1,2 years) operated for retroperitoneal tumors (44 patients, 69 %), ovarian cancer (20 patients, 31 %). The studies were conducted in two groups of patients (n = 64), 10 mg morphine analgesia (34 patients) as standard, and Dexketoprophenum (30 patients) according to the scheme: 1st injection of 50 mg dose intramuscularly 40 minutes before surgery, 2nd injection of the same dose (50 mg im) after 8 hours from the 1st injection and 3rd one – of the same dose (50 mg im) after 8 hours of the 2nd injection. Daily dose of drug was less than 150 mg/day. The use of Dexketoprophenum can significantly reduce the need for opioids, and their combination can restore the analgesic potential of the latter. Various mechanisms of action of these drugs allows to assign them in combination and in small doses to achieve significant analgesic effect. Prescribing Dexketoprophenum can significantly reduce abdominal hypertension manifestations and improve blood flow in the major vessels of the abdominal cavity, according to ultrasound investigation. Keywords: Dexketoprophenum, anesthesia, analgesic.

5. Baratta J. Schwenk ES, Viscusi ER. Clinical consequences of inadequate pain relief: barriers to optimal pain management / Baratta J. Schwenk E., Viscusi E. // Plast Reconstr Surg. – 2014. – №134(4). – Р. 15–21. 6. Maier C., Nestler N., Richter H. The quality of postoperative pain management in German hospitals. // Dtsch.Arstebl.Int. – 2010. – V.107. – P. 607–614. 7. Hans J. Gerbershagen, M.D., Ph.D.; Sanjay Aduckathil, M.D.; Albert J. M. van Wijck, M.D., Ph.D.; Linda M. Peelen, Ph.D.; Cor J. Kalkman, M.D., Ph.D.; Winfried Meissner, M.D., Ph.D. Pain Intensity on the First Day after Surgery A Prospective Cohort Study Comparing 179 Surgical Procedures. // Anesthesiology – 04.2013, Vol. 118, Р. 934–944.

Обоснование использования декскетопрофена для обезболивания в раннем послеоперационном периоде в онкохирургии. Дмитриев Д. В., Дмитриева К. Ю., Семененко А. И., Сурсаев Ю. Е., Билаш М. А. Резюме. Исследования проведены у 64 пациентов (16,4 ± 1,2 лет), прооперированных по поводу опухолей забрюшинного пространства (44 пациента, 69 %), опухолей яичника (20 пациентов, 31 %). Исследования проводились в двух группах больных (n = 64), обезболивание морфином в дозе 10 мг (НА, 34 пациента) в стандартном исполнении и декскетопрофен («Кейвер») (ДА, 30 пациентов) по схеме: 1-е введение в дозе 50 мг «Кейвера» внутримышечно за 40 мин до оперативного вмешательства, 2-е введение в той же дозе (50 мг в/м) через 8 ч от 1-го введения и 3-е – в той же дозе (50 мг в/м) через 8 ч от 2-го введения. Суточная доза лекарственного средства не превышала 150 мг/сут. Использование декскетопрофена позволяет значительно снизить потребность в опиоидах, а их комбинирование может восстановить анальгетический потенциал последних. Различные механизмы действия данных препаратов позволяют назначать их в комбинации и в малых дозах с целью достижения значительного анальгетического эффекта. Назначение декскетопрофена позволяет значительно снизить проявления синдрома абдоминальной гипертензии и улучшить кровоток в магистральных сосудах брюшной полости по данным ультразвукового исследования. Ключевые слова: декскетопрофен, обезболивание, анальгетик.

ISSN 2414–3812

Lecture / Лекція

71 71

Pain Pa Pai anM Medicine e di edi ed d cin c inn e / Мед ci М Медицина едици еддиици циина на Болю ББоолю Бол олю , #2 # 2 • (2 ((2) 2 ) • 2016

#2 • (2) • 2016

Оригінальна стаття / Original article

PainMedicine Journal Медицина Б ол ю / / Медицина Б ол и www. painmedicine.com.ua

Міждисциплінарний • Науково-практичний журнал

Розрахунок оптимальної дози анестетику при кесаревому розтині у вагітних з ожирінням Ткаченко Р. О.1, Гріжимальський Є. В.1, 2 1 2

Національна медична академія післядипломної освіти імені П. Л. Шупика Київський міський центр репродуктивної та перинатальної медицини

Резюме. Нині реґіонарна анестезія для акушерських операцій визначена як оптимальний метод анестезіологічної допомоги в акушерстві усіма провідними медичними організаціями світу (RCOG, FIGO, ACOG, AAGBI/ OAA, ASA, SOAP). Дослідження проводилось у Київському міському центрі перинатальної та репродуктивної медицини. У дослідження було включено 35 жінок з підвищеною масою тіла (ІМТ = 33,6 ± 4,3) та неускладненим перебігом вагітності у віці від 18 до 40 років, що прооперовані у терміні гестації від 38 до 41 тижнів (середній термін – 39,7 ± 0,8 тижнів) в умовах спінальної анестезії, в основному 3–4 категорії ургентності. Порівнюючи результати, отримані при оцінці гемодинамічного профілю, ми відзначили вірогідну різницю між показниками серцевого індексу та загального периферичного опору судин у групах порівняння. Так, у пацієнток I групи спостерігалися вірогідно нижчі показники гемодинамічного профілю. Це свідчить, що у вагітних із підвищеною масою тіла застосування запропонованої нами схеми коригування дози гіпербаричного бупівакаїну супроводжується зменшенням частоти розвитку артеріальної гіпотензії на 28,4 % і, як наслідок, вірогідно меншими проявами порушень центральної та периферичної гемодинаміки.

Вступ Біля 7 % дорослого населення планети страждає від ожиріння. Сьогодні це є зростаючою проблемою в західному світі та в окремих країнах, що розвиваються. Всесвітня організація охорони здоров’я оцінює поширеність ожиріння як пандемію. Під час вагітності створюються сприятливі умови для розвитку жирової клітковини, біологічний сенс якої полягає в захисті майбутньої дитини. Це зумовлено гормональною перебудовою в організмі жінки, а саме: підвищеним синтезом прогестерону і хоріонічного гонадотропіну (гормонів, що підтримують вагітність) і дефіцитом естрадіолу, що виробляється яєчниками переважно поза вагітністю. Дія цих гормонів і зумовлює відкладення жирової тканини переважно в ділянках молочних залоз, сідниць, стегон, живота. У хворих з ожирінням вагітність рідко перебігає без ускладнень. До найпоширеніших відносять гестаційний діабет, артеріальну гіпертонію, гіперкоагуляцію, інфекції сечовивідних шляхів, невиношування або переношування вагітності, прееклампсію, передчасне вилиття навколоплідних вод, народження дитини з великою масою тіла. L. Joshya Weiss, D. Fergal Malone в журналі «American Journal of Obstetrics and Gynecology» опублікували дослідження про вплив ожиріння на акушерські результати.

Багатофакторний аналіз показав, що збільшення ІМТ при вагітності, а не вага було значущим предиктором кесаревого розтину. Безумовно, вагітна з ожирінням для анестезіолога є складнішою в плані анестезіологічного забезпечення. Кесарів розтин може бути проведений під загальною анестезією, реґіонарною та місцевою інфільтраційною анестезією. Вибір методу анестезії визначається багатьма чинниками – досвідом і кваліфікацією операційної бригади, ступенем терміновості операції, станом матері і плода і – не в останню чергу – можливостями лікувального закладу [1]. Кожен метод анестезії має свої переваги і недоліки, для кожного існують досить суворі показання та протипоказання. Серед анестезіологів різних шкіл і напрямів було (а в деяких лікувальних закладах точаться й дотепер) багато суперечок щодо методу вибору оптимального анестезіологічного забезпечення операції КР. Спробу відповісти на ці питання було зроблено в Англії, де провели аналіз усіх причин материнської смертності. Порівняння показників виявило таку картину. Хоча материнська смертність у цілому неухильно знижується, летальність, пов’язана з анестезією, до останнього часу не знижувала-

Оригінальна стаття / Original article

ся і до 1994 року, за даними J. L. Hawkins, була третьою причиною материнської летальності як такої [6]. При аналізі анестезіологічної летальності зазначено, що основною причиною серйозних ускладнень є неможливість інтубації трахеї з подальшою гіпоксемією або аспірація шлункового вмісту з розвитком синдрому Мендельсона. Зрозуміло, що такі серйозні ускладнення призвели до зростання популярності регіонарної анестезії як для планових, так і для екстрених операцій. Причини підвищеного ризику загальної анестезії пояснюються фізіологічними змінами під час вагітності. Насамперед, це підвищений ризик аспірації шлункового вмісту (всі вагітні повинні розглядатись анестезіологом як пацієнти з повним шлунком), у 10–15 разів більша частота складних інтубацій, ніж у звичайній хірургії (1 складна інтубація на 250 інтубацій) [6]. При невдалій або довготривалій інтубації десатурація матері (відповідно і плода) відбувається набагато швидше, ніж у невагітних. При цьому вентиляція маскою може бути неефективною та призводити до регургітації шлункового вмісту. Безумовно, всі ускладнення, які відбуваються з породіллею, мають суттєвий вплив на плід. Нині реґіонарна анестезія для акушерських операцій визначена як оптимальний метод анестезіологічної допомоги в акушерстві усіма провідними медичними організаціями світу (RCOG, FIGO, ACOG, AAGBI/OAA, ASA, SOAP, та ін.).

Переваги реґіонарної анестезії при операції кесаревого розтину: 1. Профілактика аспіраційного синдрому. 2. Мінімальне (або відсутнє взагалі) фармакологічне навантаження на плід і новонародженого. 3. Зменшення обсягу крововтрати за рахунок гіпотензивного ефекту. 4. Інтервал до вилучення плода під час операції кесаревого розтину не обмежений у часі. 5. Профілактика тромбоемболічних ускладнень. 6. Змога побачити немовля з перших секунд його життя. 7. Можливість раннього прикладання дитини до грудей матері (навіть під час операції). 8. Зменшення вартості анестезіологічного забезпечення. 9. Можливість раннього ентерального харчування породіллі. Серед існуючих методів реґіонарної анестезії при кесаревому розтині є багато прихильників спінальної чи епідуральної анестезії. Все більшу поширеність завойовує в анестезіологічному забезпеченні цієї операції комбінована спірально-епідуральна анестезія. Всі ці методи мають свої певні переваги та недоліки, тому й до сьогодні точаться суперечки щодо методу вибору реґіонарної анестезії (табл. 1). При цьому реґіонарна анестезія не позбавлена побічних ефектів і ускладнень, серед яких розвиток артеріальної гіпотонії можна віднести до найчастіших ускладнень (від 30,5 до 85 %) [2, 3]. Артеріальна гіпотонія негативно впливає не тільки на організм матері [4], але й на стан плода [5] за рахунок зменшення плацентарної перфузії. Артеріальна гіпотензія – найчастіше ускладнення спінальної

Таблиця 1. Порівняльний аналіз спінальної та епідуральної анестезії (R. Fernando, 2009) Спінальна анестезія

Епідуральна анестезія

• Швидкий розвиток блоку

• Ефективне післяопераційне знеболення

• Ефективність

• Раннє відновлення моторики

• Мінімальний ризик токсичності

• Профілактика бронхолегеневих ускладнень

• Економічно вигідна

• Умова для управління блоком за рівнем глибини і тривалістю дії

• Простота виконання

анестезії. Причина даного ускладнення – медикаментозна симпатектомія. У вагітних, внаслідок аортокавальної компресії, вона виникає частіше і є більш вираженою. Лікування (згідно з протоколом «Кесарів розтин» № 977 від 27.12.2011 р.) у разі зниження вихідного систолічного АТ на 30 % або нижче 90 мм рт.ст. полягає у збільшенні темпу інфузії, зміщенні матки у лівий бік, проведенні інсуфляції кисню до 6–8 л/хв. У випадках рефрактерності АТ до проведених заходів внутрішньовенно вводять 1–3 мг фенілефрину (мезатону). Сьогодні для спінальної анестезії при КР в Україні дозволено застосування лідокаїну 2 % та гіпербаричного 0,5 % бупівакаїну. Для поліпшення якості аналгезії можливе додавання до розчину місцевого анестетику 15–25 мкг фентанілу [1]. Використання лідокаїну асоціюється з більшою частотою артеріальної гіпотензії та розвитком транзиторних неврологічних порушень [4]. Один із найяскравіших описів нейротоксичності місцевих анестетиків уперше здійснив у 1993 р. Schneider. Він повідомив про виникнення інтенсивного болю в спині, що розвивався у пацієнтів після спінальної анестезії лідокаїном, назвавши больові відчуття синдромом подразнення нервових корінців. Пізніше було запропоновано існуючий нині термін «транзиторний неврологічний синдром». Надалі Y. Auroy встановив, що близько 75 % неврологічних ускладнень при виконанні спінальної анестезії асоційовані з застосуванням лідокаїну. На даний час в Україні найпоширенішим препаратом для спінальної анестезії є гіпербаричний бупівакаїн (Лонгокаїн Хеві, Маркаїн-Спінал Хеві, Бупівакаїн агетан та ін.). Для нього характерна велика тривалість дії (90–240 хв). При виборі препарату для спінальної анестезії обов’язково необхідно враховувати таку характеристику анестетику, як баричність – відношення щільності анестетику до щільності ліквору при температурі тіла. Цей показник є вкрай важливим, оскільки дозволяє судити про те, як поводитиметься анестетик при введенні в субарахноїдальний простір. Існують гіпо-, ізо- та гіпербаричні розчини анестетиків. Тенденція до ширшого застосування гіпербаричних розчинів пояснюється прагненням анестезіологів зменшити частоту високих блоків, позаяк вважається, що краніальне розповсюдження «важкого» анестетику може бути обмежене грудним кіфозом. Тобто при горизонтальному положенні вагітної на спині анестетик не підніметься

Pain Medicine / Медицина Болю , #2 • (2) • 2016

Оригінальна стаття / Original article

вище T6–5, що і буде профілактикою високого блоку та його наслідків. Для профілактики артеріальної гіпотензії при КР застосовують різні методи. Досить широко раніше застосовувався метод преінфузії кристалоїдами в об’ємі 15–20 мл/кг. Однак ця методика недостатньо ефективна і сьогодні вже не рекомендована. Ефективнішим вважається метод «постінфузії», коли інфузійна терапія розпочинається одразу після виконання спінальної анестезії у швидкому темпі. Вільне орієнтування лікаря в питаннях оцінки якості, рівня і глибини досягнутого блоку є основою його своєчасних і адекватних лікувальних заходів при виникненні будь-яких ускладнень. Слід пам’ятати, що швидкість розвитку операційної анестезії неоднакова у різних препаратів – так, наприклад, при використанні лідокаїну блок розвивається за 2–4 хвилин, тоді як при використанні бупівакаїну його розвиток може затягнутися до 8–10 хвилин. Для запобігання розвитку некерованої артеріальної гіпотензії при СА під час КР також використовують методику розрахунку доз місцевого анестетику. Існують різні варіанти дозування місцевих анестетиків при проведенні операції кесаревого розтину. Деякі з них базуються на застосуванні фіксованих доз препаратів. Інші засновані на розрахунку дози місцевого анестетику за морфометричними характеристиками пацієнта. Цей варіант більш обґрунтований, оскільки встановлено, що довжина і маса тіла значно впливають на остаточний рівень блоку. Наприклад, є дані про те, що час розвитку сенсорного блоку зростає із збільшенням довжини тіла і зменшується зі збільшенням маси [7]. Найбільш простим і часто вживаним є спосіб, що полягає у визначенні дози місцевого анестетику за зростом пацієнтки (табл. 2) (Obstetric Anesthesia Resident’s Hand book. Cesarean Section. Regional Anaesthesia. Elektivprocedure. The SWISS Anaesthesia Server’s, University of Basel). Недоліком вказаного способу є відсутність корекції розрахованої за зростом дози анестетику при збільшеній масі тіла пацієнтки. При надмірній масі тіла (визначається як збільшення індексу маси тіла понад 25 кг/м2) відбувається зменшення обсягу субарахноїдального простору та об’єму ліквору. Введення дози місцевого анестетику, розрахованого тільки за зростом без корекції дози на збільшення маси тіла, призводить до більш краніального поширення анестетику. При цьому виникає неадекватно висока блокада симпатичної нервової системи, яка приТаблиця 2. Вибір дози гіпербаричного 0,5 % бупівакаїну залежно від зросту пацієнтки Зріст пацієнтки

Доза (мг) Лонгокаїн Хеві

До 150 см

8 мг

Від 150 і до 160 см

10 мг (+ на кожен 0,5 см вище 150 і до 160 см додається 0.1 мг препарату

Від 160 і до 180 см

12 мг (+на кожен 0,5 см вище 160 і до 180 см додається 0.075 мг препарату

Від 180 см і вище

15 мг

ISSN 2414–3812

Таблиця 3. Корекція дози анестетику за ІМТ (Р. О. Ткаченко, Є. В. Гріжимальський) ІМТ пацієнтки (ступінь ожиріння)

Відсоток, на який необхідно знизити дозу, розраховану за зростом

До 30

30–35

10 %

35–40

20 %

ІМТ більше 40

25 %

Примітка. Для поліпшення якості аналгезії додаємо до розчину місцевого анестетику 25 мкг фентанілу.

зводить до розвитку серцево-судинних ускладнень у вигляді артеріальної гіпотонії та брадикардії у матері. Нашою метою була розробка методики підбору доз гіпербаричного бупівакаїну для спінальної анестезії при кесаревому розтині у пацієнток з підвищеною масою тіла. Для попередження вищенаведених ускладнень ми пропонуємо корекцію розрахованої дози анестетику за зростом, у вигляді зниження дози препарату залежно від ІМТ (табл. 3).

Матеріали та методи Дослідження проводилось у Київському міському центрі перинатальної та репродуктивної медицини. У дослідження було включено 35 жінок з підвищеною масою тіла (ІМТ = 33,6 ± 4,3) та неускладненим перебігом вагітності у віці від 18 до 40 років, що прооперовані у терміні гестації від 38 до 41 тижнів (середній термін – 39,7 ± 0,8 тижнів) в умовах спінальної анестезії, в основному 3–4 категорії ургентності (табл. 4). Всі пацієнтки були статистично однорідними за антропологічними характеристиками, ступенем анестезіологічного ризику і за характером оперативного розродження. В обох групах використовували гіпербаричний бупівакаїн. Пацієнток було розділено на дві групи: I (n = 15) – спінальна анестезія проводилася з розрахунком препарату за зростом, II (n = 20) – спінальна анестезія проводилася з розрахунком препарату за зростом і корекцією за ІМТ пацієнтки за запропонованою нами методикою. Дослідження проводили у 2 етапи: I – на операційному столі Таблиця 4. Розподіл пацієнток за категоріями ургентності (за Lukas et al.) Категорія ургентності КР 2 категорія – немає загрози життю матері та плода

Кількість анестезій, n ( %) 3 (7,7 %)

3 категорія – необхідне раннє виконання оперативного втручання

15 (42,8 %)

4 категорія – у час, який буде зручний для жінки та медичного закладу

17 (48,5 %)

Оригінальна стаття / Original article

перед спінальною анестезією; II – безпосередньо після вилучення плода. Оцінювався гемодинамічний профіль апаратом КМ-АР-01 Діамант (Росія), а саме – систолічний та діастолічний тиск, частота серцевих скорочень, серцевий викид, серцевий індекс, загальний периферичний опір судин. Артеріальна гіпотонія визначалася нами як зниження систолічного артеріального тиску більше ніж на 25 % від початкового рівня або нижче 90 мм рт. ст. При цьому ми збільшували темп інфузії кристалоїдів, а у випадках рефрактерності АТ до проведених заходів внутрішньовенно вводили розчин мезатону (фенілефрину).

Таблиця 6. Показники гемодинаміки в групах дослідження Група І (n = 15)

Група II (n = 20)

Систолічний тиск до СА

117 ± 24

119 ± 25

Систолічний тиск після вилучення плода

94 ± 14*

110 ± 9*

Діастолічний тиск до СА

81 ± 15

84 ± 18

Діастолічний тиск після вилучення плода

55 ± 9

63 ± 10

Показники

86 ± 25

82 ± 26

Результати

ЧСС після вилучення плода

115 ± 30*

92 ± 17*

Серцевий індекс (інтегративний) до СА

3,0 ± 0,5

3,3 ± 0,6

В результаті проведеного дослідження ми отримали наступне (табл. 5): у першій групі у 8 випадках (53,4 %) було відзначено розвиток артеріальної гіпотонії, 7 (46,6 %) з яких потребували додаткового введення мезатону; у другій групі зниження систолічного артеріального тиску нижче 25 % (або нижче 90 мм рт.ст.) від початкового рівня відзначалося у 5 жінок (25 %), з яких у 3 (15 %) використовували мезатон. Отримано достовірне розходження між групами за частотою розвитку артеріальної гіпотонії (р < 0,05).

Серцевий індекс (інтегративний) після вилучення плода

2,3 ± 0,5*

3,3 ± 0,6*

ЗПОС до СА

1679 ± 55

1715 ± 119

ЗПОС після вилучення плода

1108 ± 75*

1393 ± 60*

Таблиця 5. Частота розвитку артеріальної гіпотонії Група І (n = 15)

Група II (n = 20)

Кількість пацієнток з артеріальною гіпотонією

8 (53,4 %)

5 (25 %)*

Кількість пацієнток. яким застосовували мезатон

7 (46,6 %)

3 (15 %)*

Показники

Примітка: * – Р < 0,05 – між групами

ЧСС до СА

Примітка: * – Р < 0,05 – між групами.

Висновок Порівнюючи результати, отримані при оцінці гемодинамічного профілю, ми відзначили вірогідну різницю між показниками серцевого індексу та загального периферичного опору судин у групах порівняння (табл. 6). Так, у пацієнток I групи спостерігалися вірогідно нижчі вищезазначені показники, а також рівень систолічного артеріального тиску після вилучення плода та наростання тахікардії. Це свідчить, що у вагітних із підвищеною масою тіла застосування запропонованої нами схеми коригування дози гіпербаричного бупівакаїну супроводжується зменшенням частоти розвитку артеріальної гіпотензії на 28,4 % і, як наслідок, – вірогідно меншими проявами порушень центральної і периферичної гемодинаміки.

Література 1. Клінічний протокол з акушерської допомоги “Кесарів розтин”. Наказ МОЗ № 977 від 27.12.2011. 2. Корячкин В. А. История нейроаксиальных блокад (спинномозговая анестезия) / В. А. Корячкин // Регионарная анестезия и лечение острой боли. – Том II, № 1. – 2008. – С. 51–57. 3. Heart rate variability predicts severe hypotension after spinal anesthesia for elective cesarean delivery / R. Hanss, B. Bein, T. Ledowski et al. // Anesthesiology. – 2005. – Vol. 102. – P. 1086–1093. 4. Морган Д. Э.-мл. Клиническая анестезиология. В 3-х т. Кн.1 / Д. Э. Морган-мл., М. С. Михаил. – М. : Бином, 2005. – 400 с.

5. Anaesthesia, a cause of fetal distress? / M. P. Bonnet, M. Bruyère, M. Moufouki et al. // Ann Fr AnesthReanim. 2007. – Vol. 26, № 7. – P. 694–698. 6. Hawkins J. L., Koonin L. M., Palmer S. K., Gibbs C. P. Anesthesiarelated Deaths during Obstetric Delivery in the United States, 1979–1990. Anesthesiology. – 1997. – V. 86. – N 2. – P. 277–284. 7. Vincent W.S. Chan, MD, Philip Peng, MBBS, Herbert Chinyanga, MD, Stephen Lazarou, MD, Jeremy Weinbren, MBBS and Zsuzsanna Kaszas, MD. Determining Minimum Effective Anesthetic Concentration of Hyperbaric Bupivacaine for Spinal Anesthesia // Anesth. Analg., 2000; 90 : 1135–1140.

Pain Medicine / Медицина Болю , #2 • (2) • 2016

Оригінальна стаття / Original article

Calculation of the optimal dose of anesthetic during caesarean section in pregnant women with obesity.

Расчет оптимальной дозы анестетика при кесаревом сечении у беременных с ожирением

R. O. Tkachenko, E. V. Grizhymalskyi

Р. А. Ткаченко, Е. В. Грижимальский

Abstract. Currently, regional anesthesia for obstetric operations is defined as the optimal method of anesthesia in educational supplies in obstetrics of all leading medical organizations in the world (RCOG, FIGO, ACOG, AAGBI/OAA, ASA, SOAP). The study was conducted at the Kyiv Center for Perinatal and Reproductive Medicine. The study included 35 women with overweight (BMI = 33,6 ± 4,3) and uncomplicated pregnancy at the age of 18 to 40 years, operated in the gestation period of 38 to 41 weeks (mean time – 39.7 ± 0,8 weeks) under spinal anesthesia, mostly 3–4 emergency category. Comparing the results obtained when assessing hemodynamic profile, the significant difference between the rates of cardiac index and total peripheral vascular resistance in the comparison group was noted. Thus, significantly lower hemodynamic profile was observed in patients of group I. This suggests that in pregnant women with increased body mass the application of the proposed scheme of hyperbaric bupivacaine dose application is accompanied by a decrease in the incidence of hypotension by 28.4 % and as a result, significantly fewer symptoms of disorders of the central and peripheral hemodynamics.

Резюме. В настоящее время регионарная анестезия для акушерских операций определена в качестве оптимального метода анестезиологического пособия в акушерстве всеми ведущими медицинскими организациями мира (RCOG, FIGO, ACOG, AAGBI/OAA, ASA, SOAP). Исследование проводилось в Киевском городском центре перинатальной и репродуктивной медицины. В исследование было включено 35 женщин с повышенной массой тела (ИМТ = 33,6 ± 4,3) и неосложненным течением беременности в возрасте от 18 до 40 лет, прооперированных в сроке гестации от 38 до 41 недель (средний срок – 39,7 ± 0,8 недель) в условиях спинальной анестезии, в основном 3–4 категории ургентности. Сравнивая результаты, полученные при оценке гемодинамического профиля, мы заметили возможную разницу между показателями сердечного индекса и общего периферического сопротивления сосудов в группах сравнения. Так, у пациенток I группы наблюдались достоверно более низкие показатели гемодинамического профиля. Это свидетельствует, что у беременных с повышенной массой тела применение предложенной нами схемы коррекции дозы гипербарического бупивакаина сопровождается уменьшением частоты развития артериальной гипотензии на 28,4 % и, как следствие, вероятно меньшими проявлениями нарушений центральной и периферической гемодинамики.

PainMedicine Digest Повільна темпоральна сумація болю Хронічний біль зазвичай пов’язують з нейропластичними змінами центральної нервової системи (ЦНС). Зокрема, тривалі або інтенсивні больові стимули здатні викликати такі зміни, які у більшості своїй асоціюються з центральною сенситизацією. Збільшення чутливості центральних структур до болю залежить від входу С-волокна до нейронів заднього рогу спинного мозку, що може спричинити коротко- або довготривалі транскрипційні та трансляційні зміни ноцицептивних нейронів. Одним із методів визначення чутливості є повільна темпоральна сумація болю, або феномен «windup» (WU). Більше того, явище WU є визначальним для початку та перебігу більшості розладів, що супроводжуються хронічним болем. Лабораторні дослідження WU показали, що метод повіль-

ної темпоральної сумації болю не залежить від зростання вхідного імпульсу від С-ноцирецепторів до нейронів заднього рогу, наводячи на думку, що WU є феноменом центральної, а не периферичної нервової системи. Прогресивне збільшення інтенсивності болю під час повторення ідентичних ноцицептивних стимулів відображає спричинену С-волокнами темпоральну сумацію заднього рогу спинного мозку та інших центральних нейронів. Таким чином, дослідження WU використовувалося для характеристики порушення обробки центрального болі багатьох патологій, що супроводжуються хронічним болем, включаючи патологію скронево-нижньощелепного суглоба, болю в попереку, синдром подразненої товстої кишки і фіброміалгію.

http://journals.plos.org/plosone/article?id=10.1371/journal.pone.0089086

ISSN 2414–3812

#2 • (2) • 2016

Оригінальна методика / Original method

PainMedicine Journal Медицина Б ол ю / / Медицина Б ол и www. painmedicine.com.ua

Міждисциплінарний • Науково-практичний журнал

Регіонарна анестезія при каротидній ендартеректомії Строкань А. М. Клінічна лікарня «Феофанія» ДУС, м. Київ; Національна медична академія післядипломної освіти імені П. Л. Шупика, м. Київ

Резюме. У статті висвітлена методика проведення регіонарної анестезії при операціях ендартеректомії під контролем ультразвуку. В статье описана методика проведения регионарной анестезии при операциях эндартерэктомии под контролем ультразвука. The article presents the method of carrying out regional anesthesia during carotid endarterectomy under ultrasound control. Ключові слова / Ключевые слова / Keywords: • каротидна ендартеректомія, блокада шийного сплетення; • каротидная эндартерэктомия, блокада шейного сплетения; • carotid endarterectomy, cervical plexus block.

Актуальність Ішемічний інсульт як наслідок атеросклеротичного ураження сонних артерій – одна з головних причин інвалідизації та смертності людей похилого віку. Хірургічне лікування хворих, які страждають від стенозуючих та деформуючих уражень екстракраніальних відділів внутрішньої сонної артерії, на сьогодні є найефективнішим методом профілактики ішемічного інсульту (міжнародні рандомізовані дослідження NASCET, ECST, ACAS) [4].

Матеріали і методи До методів хірургічного лікування належать ендоваскулярне стентування або каротидна ендартеректомія. Обидві ці методики виконуються в різних хірургічних підрозділах КЛ «Феофанія» ДУС, м. Київ. Проте ефективність і профілактичний характер операції каротидної ендартеректомії нівелюються тяжкими ускладненнями, що супроводжують це хірургічне втручання в 5–6 % спостережень [2, 5]. Враховуючи, що дана група пацієнтів практично завжди має цілий ряд супутніх хронічних захворювань різного ступеня компенсації, наявність в арсеналі лікаря різних методів анестезіологічного забезпечення та моніторингу дозволяє вибрати оптимальні умови для оперативного лікування того чи іншого хворого. Характер прямого хірургічного втручання має на увазі тимчасову зупинку кровотоку по од-

ній з чотирьох магістральних судин, що живлять мозок, часто в умовах зміненого кровотоку по трьох інших. Це може призводити до розвитку такого грізного ускладнення, як церебральна ішемія, що вимагає якомога ранішої діагностики та корекції [2]. Оптимізацією анестезіологічного забезпечення, раннього інтраопераційного виявлення церебральної ішемії і заходами боротьби з нею при реконструктивних операціях на внутрішній сонній артерії займаються в багатьох наукових центрах. З цією метою активно використовуються різні модальності нейромоніторингу і методи анестезії: наркоз на основі внутрішньовенних або інгаляційних анестетиків з підтриманням штучної вентиляції легень (ШВЛ); комбінована анестезія – поєднання регіонарної блокади шийного сплетення і одного з методів седації хворого в умовах ШВЛ; регіонарна анестезія в умовах збереженої свідомості [2]. Враховуючи, що, за даними світової літератури, регіонарна анестезія при каротидній ендартеректомії дозволяє оцінювати неврологічні функції (рівень свідомості, мовні функції, об’єми рухів у кінцівках у режимі реального часу) під час перетиснення сонної артерії і протягом усього оперативного втручання, а інші методи оцінки кровопостачання головного мозку (транскраніальна доплерографія, церебральна оксигенація, електроенцефалографія) є додатковим способом оцін-

Pain Medicine / Медицина Болю , #2 • (2) • 2016

78 ки функціонального стану головного мозку, нами було впроваджено регіонарну анестезію при даному типі оперативних втручань [2, 5]. Протягом листопада 2014 р. в КЛ «Феофанія» ДУС методика регіонарної анестезії при операціях каротидної ендартеректомії була започаткована і виконана у 3 пацієнтів. Суть методики полягала в глибокій і поверхневій блокаді шийного сплетення під ультразвуковим контролем. Більшість дослідників для даного оперативного втручання рекомендують виконувати одночасно глибоку і поверхневу блокаду шийного сплетення; крім того, хірургічною бригадою під час оперативного втручання має виконуватись місцеве знеболювання каротидного тільця [1, 2]. Шийне сплетення іннервує передньобокову поверхню шиї, поверхневі гілки іннервують шкіру, глибокі – м’язи (рис. 1) [1]. Поверхневу блокаду шийного сплетення виконували, вводячи розчин місцевого анестетику ропівакаїну 0,5 % 20 мл підшкірно по задньому краю груднинно-ключично-соскоподібного м’яза на рівні С4–С5 [1]. Глибоку блокаду шийного сплетення виконували по задньому краю середини груднинно-ключично-соскоподібного м’яза на рівні С4. Лінійний датчик з високою частотою (12–18 МГц) встановлюється перпендикулярно груднинно-ключично-соскоподібному м’язу на рівні С7 і ковзає до рівня С4 — у більшості пацієнтів на цьому рівні відбувається розділення загальної сонної артерії. Розчин ропівакаїну 0,5 % 20 мл вводиться за груднинно-ключично-соскоподібним м’язом у простір між ним, м’язом, що піднімає лопатку, і середнім драбинчастим м’язом; тобто в простір між глибокою і поверхневою шийними фасціями, де проходять нервові стовбури (рис. 2). Для блокади використовується голка Stimuplex A 50 mm [1]. Важливо зазначити, що блукаючий нерв (Х), язикоглотковий нерв (ХІ) і сенсорні гілки симпатичних нервів (від верхнього шийного ганглія) забезпечують сенсор-

Оригінальна методика / Original method

Рис. 2. Ультразвукова анатомія глибокої блокади шийного сплетення: 1) груднинно-ключично-соскоподібний м’яз; 2) середній драбинчастий м’яз; 3) внутрішня яремна вена; 4) внутрішня сонна артерія; 5) зовнішня сонна артерія; 6) місце введення місцевого анестетику

ну іннервацію з інтими сонної артерії і глобусного органа (glomus caroticum). Таким чином, блокада шийного сплетення забезпечує тільки сенсорну анестезію шиї, а не ганглія. Для каротидної ендартеректомії необхідно виконувати інтраопераційну місцеву анестезію в ділянці каротидного синусу, щоб попередити брадикардію. Перед виконанням блокади слід проводити ультразвукову діагностику роботи контралатеральної частини діафрагми [1].

Висновок Оперативне втручання «каротидна ендартеректомія» може виконуватись під регіонарною анестезією поверхневого і глибокого шийного сплетення з можливістю оцінки неврологічних функцій пацієнта під час втручання. Застосування ультразвукової візуалізації робить цю процедуру безпечною та ефективною.

Література 1. Строкань А. Н., Шлапак И. П. Периферическая регионарная анестезия : учебное пособие / И. П. Шлапак, А. Н. Строкань. – К. : Рябина, 2014. – 149 с. 2. Шмигельский А. В. Анестезиологическое обеспечение реконструктивных операций при стенозирующих и деформирующих поражениях сонных артерий: Автореф. дис. … д-ра мед. наук: спец. 14.01.20 «анестезіологія та інтенсивна терапія» / А. В. Шмигельский. – М., 2011. – 49 с. 3. Ciccozzi A. Regional anaesthesia techniques for carotid surgery: the state of art / Ciccozzi A., Angeletti C., Guetti C. // J. Ultrasound. – 2014. – № 17. – P. 175–183. 4. Moore W. Guidelines for carotid endarterectomy. A multidisciplinary consensus statement from the Ad Hoc Committee, American Heart Association / Moore W., Barnett H., Bernstein E. // Circulation. – 1995. – Vol. 15, № 2. – P. 566–579. 5. Stoneham M. Regional anaesthesia for carotid endarterectomy / Stoneham M., Stamou D., Mason J. // Br. J. Anaesth. – 2014. – Vol. 304, № 4. – P. 13–18. Рис. 1. Зображення шийного сплетення: 1) малий потиличний нерв; 2) великий вушний нерв; 3) поперечний нерв шиї; 4) надключичні нерви

ISSN 2414–3812

До відома авторів Шановні автори, укладачі, оглядачі та дописувачі! Редакційна колегія журналу "Pain Medicine" приймає до розгляду оригінальні авторські праці на предмет безкоштовного розміщення на сторінках номера Діапазон інтересів журналу "Pain Medicine" Фундаментальні аспекти болю (клінічна фізіологія, патофізіологія, фармакологія) Прикладні аспекти болю (епідеміологія, оцінка болю, інноваційні методики діагностики та лікування, клінічна фармакологія) Клінічні аспекти болю (гострий біль, хронічний біль, періопераційний біль, постампутаційний біль, нейропатичний біль, дисфункціональний біль) Клініко-анатомічний підхід до болю (головний біль, орофаціальний біль, біль у шиї і спині, зубний біль, кістково-м’язовий біль, міофасціальний біль, фіброміалгія, вісцеральний біль, тазовий біль, кардіалгія тощо) Інтердисциплінарний підхід до болю (в анестезіології, в хірургії, в педіатрії, неврології, вертебрології, в клініці внутрішніх хвороб, онкології, ревматології, геронтології, гастроентерології, травматології та ортопедії, оториноларингології, стоматології, в акушерстві, гінекології та урології, в паліативній та хоспісній медицині) Лікування та реабілітація пацієнтів, що страждають від болю (фармакотерапія, фізична реабілітація, медична реабілітація, альтернативні методи лікування, засоби психологічного та психотерапевтичного впливу, інвазивні методи усунення болю, організація протибольової допомоги) Окремі клінічні випадки та їх клінічний розбір Детальні вимоги щодо оформлення та підготовки матеріалів, які подаються в редакцію журналу "Pain Medicine", ви можете дізнатися на нашому веб-сайті www.painmedicine.com.ua або відіславши запит на електронну адресу painmedicinejournal@gmail.com. Контактний номер телефону +38 (067) 430-94-49

Pain Medicine / Медицина Болю , #2 • (2) • 2016

Post Scriptum Шановні колеги! Запрошуємо вас до співробітництва! PainMedicine – сучасний міжнародний практичний журнал, у кожному номері якого представлено дискусійні статті, оригінальні дослідження, клінічні розбори, цікаві фотографії, інтерактивне спілкування із зарубіжними колегами. Це єдиний в Україні журнал, який повністю присвячено питанням профілактики, лікування і паліативної допомоги при больових синдромах різного генезу. На сторінках видання планується обговорення цікавих клінічних випадків з питань медицини болю, як із провідними спеціалістами з нашої країни, так і з країн Європи та США. Основним завданням журналу є інформування лікарів різних спеціальностей про сучасні досягнення медицини болю. Журнал розрахований як на наукових працівників, так і на лікарів-практиків. Незважаючи на складну ситуацію, ми з вами разом працюємо, сподіваємося і віримо, що це видання знайде своїх читачів серед професіоналів. Чекаємо на ваші зауваження та пропозиції! Заповнивши Анкету учасника журналу

Ви маєте переваги: • як мотивований читач, Ви зможете отримувати матеріали журналу від редакції; • як перспективний а втор, рецензент, Ви зможете долучатися до співпраці. Також, будемо вдячні за відгуки (можна анонімно), які Ви завжди можете залишати

Переваги: • Ваша думка буде врахована; • Ви сприятимете розвитку системи протибольової допомоги, зокрема в Україні.

Об’єднаймо зусилля! Приєднуйтесь! Наші офіційні шляхи комунікації

e-mail: painmedicinejournal@gmail.com. Тел.: +38 (067) 430-94-49

www. painmedicine.com.ua

acebook.com/PAINMedicineJournal

ISSN 2414-3812

Journal

PainMedicine МЕДИЦИНА БОЛЮ

Міждисциплінарний • Дискусійний Науково-практичний журнал

2 2016