Medicina bolu (Pain Medicine) #2 vol. 4 2019 by journal PainMedicine / Medicina bolu

ʵ˱˵ʿ˳ˇ˄ֹ à˨ˢʲʭʳˮ˟˨ – ˦˩ʲʱà˭˫ˢʮʱʴ˟ַ˨ʱ˯àˢ˨ˢʲˤ˥˭ʱ˦˟ˣà˨˥ʮ˩ˬ˭ˢ˭˨ʺ˩

4 2 9

MEDICINA BOLU

˨ˢʲʭʳˮ˟˨

ʿàʳ˲˵˰˻ˇ˺*

˪˳˲˰˃˰ˇˇ˓ ǲ͠Ǯǃǵǆǃǀ֬Ðˇ˱˳ˇ˲˳˅˳ˀ˺ˋˇ˄ֹÐ ǰǪÐ˳ˇ˲˳˅˳ˀ˺ˋˇ˄ֹÐƻǵǁǋÐǫǀǯǮǭǮǶÐ ǵǃǰǬǃǯǀǫǃǮǯǰǵ ƭǪÐ ƽǪǃǀǂǀÐ ǪǃǪǁǵǰǀǆǃǮǶÐ ͟͠ǮƼ͠ǪǂǀÐ .PMVGK?Ð PCQC?PAFÐ ǢǪǁƻǱǄǵǃÐ ƹ͠ǵǎ ǨǪ͠ǂÐ ͟ǮǯǵǫÐ͟Ǭ͠ǇǬÐǂǵǯǅǬÐǱÐǯǫǮǶ֬ÐƼ͠Ǳ͟ǵÐ',,ÐƿǪÐǮƻ¦ǐǂǪǂǀÐ͟͠ǮƽǪƾǵǫÐǫÐưǭ͠ǪǶǃǵ ÐǵƿÐ ƽǮǁǬǍÐ͠ǀǃǭǱÐ ӼÐǱÐǃǪǰǱ͠ǪǁǋǃǮǂǱÐǫǀ͠ǪƾǬǃǃǵÐ Ǫǂ͟Ǳǁǀ

Ð ưǃǵǄǵǭǮǫǪǃǀ֬Ð ǭǁǵǃǵǆǃǀ֬Ð ͟͠ǮǰǮǭǮǁÐ ͟ǪǁǵǪǰǀǫǃǮǶÐ ǂǬƽǀǆǃǮǶÐ ƽǮ͟ǮǂǮƼǀÐ ͟͠ǀÐ ǲ͠ǮǃǵǆǃǮǂǱÐƻǮǁǋǮǫǮǂǱÐǯǀǃƽ͠Ǯǂǵ ÐÐǢǪǭǪƿÐǡǵǃǵǯǰǬ͠ǯǰǫǪÐǮǲǮ͠ǮǃǀÐƿƽǮ͠Ǯǫ¦ǎÐ ưǭ͠ǪǶǃǀÐǫǵƽÐ ÐǭǫǵǰǃǎÐ Ð͠ Ð̽Ð

Скорочена інструкція для медичного застосування лікарського засобу НАЛБУФІН (NALBUPHIN) Склад: 1 мл розчину містить налбуфіну гідрохлориду 10 мг. Фармакотерапевтична група: аналгетики, опіоїди, похідні морфінану. Код АТХ N02А F02. Спосіб застосування та дози: зазвичай при больовому синдромі вводять внутрішньовенно або внутрішньом’язово від 0,15 до 0,3 мг/кг маси тіла хворого; разову дозу препарату вводять за необхідності кожні 4-6 годин. Максимальна разова доза для дорослих – 0,3 мг/кг маси тіла; максимальна добова доза – 2,4 мг/кг маси тіла. Показання: больовий синдром сильної та середньої інтенсивності. Протипоказання: підвищена чутливість до налбуфіну гідрохлориду або до будь-якого з інгредієнтів препарату. Пригнічення дихання або виражене пригнічення ЦНС, підвищений внутрішньочерепний тиск, травма голови, гостре алкогольне отруєння, алкогольний психоз, порушення функції печінки та нирок. Передозування: при передозуванні виникають пригнічення дихання, періодичне дихання Чейна − Стокса; сонливість, дисфорія, зміна свідомості аж до коми; блідість шкіри, гіпотермія, міоз; зниження артеріального тиску, серцево-судинна недостатність. Побічні реакції: під час застосування препарату можливе виникнення побічних реакцій. З боку нервової системи: запаморочення, загальна слабкість, головний біль, седація, диплопія, знервованість, депресія, збудження, плаксивість, ейфорія, ворожість, сонливість, нічні жахи, галюцинації, дзвін у вухах, сплутаність свідомості, дисфорія, парестезії, відчуття нереальності, порушення мовлення, зміна настрою; судоми, ригідність м’язів, тремор, мимовільні м’язові скорочення. З боку серцево-судинної системи: підвищення або зниження артеріального тиску, брадикардія, тахікардія. З боку травної системи: сухість у роті, коліки, запор, диспепсія, гіркий присмак, анорексія; симптоми подразнення шлунково-кишкового тракту; спазм жовчовивідних шляхів, при запальних захворюваннях кишечнику – паралітична кишкова непрохідність і токсичний мегаколон (запор, метеоризм, нудота, гастралгія, блювання). З боку дихальної системи: пригнічення дихання. З боку шкіри: підвищена вологість шкіри, свербіж, кропив’янка, відчуття жару. Алергічні реакції: шок, респіраторний дистрес-синдром, набряк Квінке. Номер реєстраційного посвідчення: UA/14429/01/01. Термін дії посвідчення: з 25.06.2015 по 25.06.2020. Наказ МОЗ: 687 від 21.10.2015.

Перед призначенням НАЛБУФІН (NALBUPHIN), будь ласка, ознайомтеся з повним текстом інструкції. Даний матеріал призначений для медичних спеціалістів та для розповсюдження в період спеціалізованих медичних заходів. ТОВ «ЮРіЯ-ФАРМ» не рекомендує використовувати НАЛБУФІН (NALBUPHIN) в цілях, які відрізняються від тих, що описані в інструкції.

03038, м. Київ, вул. Амосова, 10 Тел./факс: (044)275-01-08, 275-92-42 www.uf.ua

www. painmedicine.org.ua

ISSN 2414–3812 e-ISSN 2519–2752

PainMedicine МЕДИЦИНА БОЛЮ

Том 4, Випуск № 2 • 2019

• Міждисциплінарний • Науково-практичний журнал

Видано за підтримки Національної академії медичних наук України, Вінницького національного медичного університету імені М. І. Пирогова Фахове видання з міжнародною участю. Індексується в міжнародних наукометричних базах: Google Scholar, Index Copernicus, WorldCat, CiteFactor, ResearchGate, OpenAIRE, Scientific Indexing Services, General Impact Factor, Journals Impact Factor, Research Bible

РЕДАКЦІЙНА КОЛЕГІЯ Мороз В. М. (головний редактор) – Герой України, академік НАМН України, заслужений діяч науки і техніки України, д. мед. н., професор, ректор Вінницького національного медичного університету імені М. І. Пирогова; Йолтухівський М. В. (заступник головного редактора з фундаментальної медицини) – д. мед. н., професор, завідувач кафедри нормальної фізіології Вінницького національного медичного університету імені М. І. Пирогова; Дмитрієв Д. В. (заступник головного редактора з клінічної медицини) – д. мед. н., професор курсу анестезіології кафедри хірургії № 1 Вінницького національного медичного університету імені М. І. Пирогова, офіційний представник міжнародної організації ‘‘Painbridge’’ в Україні; Jan Dobrogowski (головний науковий консультант) – габілітований доктор філософії, професор, керівник відділу досліджень і терапії болю в університетській клініці Ягеллонського університету (м. Краків, Польща), президент Польського відділення Міжнародного товариства з вивчення болю (IASP); Rudolf Likar – лікар-анестезіолог, університетський професор, університетська клініка, м. Клагенфурт, Австрія; Dusica Simic – професор медичного факультету Белградського університету, голова Комітету з дитячої анестезії ВФСА, Сербія; Кучин Ю. Л. – д. мед. н., професор, директор Інституту післядипломної освіти Національного медичного університету імені О. О. Богомольця; Кобеляцький Ю. Ю. – д. мед. н., профессор, зав. кафедри анестезіології та інтенсивної терапії Дніпропетровської державної медичної академії; Лісний І. І. – д.м.н., професор, завідувач науково-дослідного відділення анестезіології та інтенсивної терапії ДЗ “Національний інститут раку”, м. Київ; Марчук О. В. (редактор проекту) – Вінницький національний медичний університет

імені М. І. Пирогова, кафедра медичної реабілітації та медико-соціальної експертизи. НАУКОВО-РЕДАКЦІЙНА РАДА Міжнародне представництво Українське представництво Magdalena Kocot-Kepska (Краків, Польща), Neuwersch Stefan (Клагенфурт, Австрія), Robert Rapcan (Братислава, Словаччина), Fernanda Barros (Лісабон, Португалія), Adrian Belîi (Кишинів, Молдова), (Белград, Сербія), Є. Чумаченко (Париж, Франція), Dilek Ozcengiz (Адана, Туреччина), Farnad Imani (Тегеран, Іран), Cregg Roman (Лондон, Великобританія), Alvydas Juocevicius (Вільнюс, Литва), Jak M. Berger (Лос-Анджелес, США), Vladimir Zelman (Лос-Анджелес, США), Alexey Danilov (Москва, РФ), Raju Poolacherla (Лондон, Онтаріо, Канада), Merab G. Tsagareli (Тбілісі, Грузія)

Цимбалюк В. І. (Київ), Дубров С. О. (Київ), Фомін П. Д. (Київ), Зайченко Г. В. (Київ), Колісник П. Ф. (Вінниця), Мамчур В. Й. (Дніпро), Московко С. П. (Він ниця), Гоженко О. А. (Одеса), Коноп лицький В. С. (Вінниця), Ткач Є. П. (Чернівці), Колісник С. П. (Вінниця), Катілов О. В. (Вінниця), Фіщенко Я. В. (Київ), Ткаченко Р. О. (Київ), Гріжимальський Є. В. (Київ), Фоміна Л. В. (Вінниця), Вастьянов Р. С. (Одеса), Сулик Р. В. (Київ), Шкурупій Д. А. (Полтава), Побережний В. І. (Вінниця), Гриб В. А. (Івано-Франківськ), Фомін О. О. (Вінниця), Дацюк О. І. (Вінниця), Назарчук О. А. (Вінниця)

Усі права застережені. Cтатті рецензовані. Передрук та будь-яке інше відтворення та поширення в цілому або частково статей, ілюстрацій чи інших матеріалів дозволені тільки за попередньої письмової згоди редакції та з обов’язковим посиланням на джерело. Редакція не завжди поділяє думку автора публікації. Відповідальність за добір, викладення та достовірність інформації у статтях несуть автори, а в рекламних матеріалах – рекламодавці. До друку приймаються наукові матеріали, що відповідають вимогам до публікації в цьому виданні. Вартість журналу вільна.

Свідоцтво про державну реєстрацію друкованого засобу масової інформації (Міністерства юстиції України) КВ 21691–1591Р від 24.11.2015 р. Видається з квітня 2016 року Періодичність виходу – 4 рази на рік Мови журналу: українська, англійська, російська. Видавнича група: ГО “Мультидисциплінарна академія медицини болю” (МАМБ) Свідоцтво про державну реєстрацію № 11741020000013709 від 11.12.2015 ФОП Побережний В. І., ФОП Семенюк В. П.  Свідоцтво про внесення суб'єкта видавничої справи до Державного реєстру видавців, виготовлювачів і розповсюджувачів видавничої продукції ДК № 5235 від 27.10.2016 Адміністратори Вікторія Семенюк, Віктор Побережний Технічні редактори Валентина Савич, Віктор Вітковський Підписано до друку 02.07.2019 Формат 84 × 108/16 Папір офсетний. Друк офсетний. Тираж 2 000 пр. Офіційний веб-сайт проекту www.painmedicine.org.ua Адреса офісу Редакція журналу “Медицина болю”: вул. Амосова 9/20, м. Вінниця, 21036, Україна; тел. +38 (0432) 52–34–34 З питань розміщення публікацій та оформлення підписки на журнал +38 (067) 430–94–49; електронна адреса: painmedicinejournal@gmail.com Віддруковано з готових фотоформ на друкарні ТОВ “Рема-Принт”, вул. Чорновола, 2, Київ, 01135 © ГО “Мультидисциплінарна академія медицини болю” (МАМБ), 2017

PainMedicine

www. painmedicine.org.ua

ISSN 2414–3812 e-ISSN 2519–2752

MEDICINA B OLU

Volume 4, Issue 2 • 2019

• Scientific-practical multidisciplinary peer-reviewed journal •

Published with the support of National Academy of Medical sciences of Ukraine and National Pirogov Memorial University, Vinnytsia Positioned as a professional publication with international participation. Indexed by Google Scholar, Index Copernicus, WorldCat, CiteFactor, ResearchGate, OpenAIRE, Scientific Indexing Services, General Impact Factor, Journals Impact Factor, Research Bible

EDITORIAL BOARD Moroz V. M. (Editor-in-Chief) – Hero of Ukraine, Member of National Academy of Medical Sciences of Ukraine, Honoured scientist of Ukraine, M.D., Ph.D., Professor, Rector of the National Pirogov Memorial University, Vinnytsia; Yoltukhіvs’kiy M. V. (Deputy Chief Editor of Fundamental Medicine) – M.D., Ph.D., Head of Normal Physiology Department of the National Pirogov Memorial University, Vinnytsia; Dmytriiev D. V. (Deputy Chief Editor of Clinical Medicine) – Ph.D., Professor of the Department of Surgery No 1, Anesthesiology course of the National Pirogov Memorial University, Vinnytsia, Representative Member of ‘‘Painbridge’’ in Ukraine; Jan Dobrogowski (Chief Scientific Consultant) – Ph.D. (hab.), Head of Research and Therapy of Pain Department of the University Clinic of Jagiellonian University (Krakow, Poland), President of Polish Society for Study of Pain (Polish Chapter of IASP and EFIC); Rudolf Likar – Anästhesie und Intensivmedizin, Klinikum Klagenfurt Am Wörthersee, Klagenfurt, Austria; Dusica Simic – Proffesor at School of Medicine, University of Belgrade Chair of the WFSA Committee for Pediatric anesthesia; Kuchin Y. L. – M.D., Professor, Director of Institute of Postgraduate Education of Bogomolets National Medical University; Kobelatskiy Y. Y. – M.D., Professor, Head of Anesthesiology and Intensive Care Department of Dnipropetrovsk State Medical Academy; Lisnyy I. I. – M.D., Professor, Head of Anesthesiology and Intensive Care Department of SI “National Cancer Institute”, Kyiv; Marchuk O. V. (project editor) – National Pirogov Memorial University, Vinnytsia (Department of Medical Rehabilitation and Medical-Social Expertise).

SCIENTIFIC-EDITORIAL COUNCIL International Board

Ukrainian Board

Magdalena Kocot-Kepska (Krakow, Poland), Farnad Imani (Тehran, Iran), Rudolf Likar (Klagenfurt, Austria), Robert Rap Can (Bratislava, Slovakia), Adrian Belîi (Kishinev, Moldova), Neuwersch Stefan (Klagenfurt, Austria), Fernanda Barros (Lisbon, Portugal), Evgen Chumachenko (Paris, France), Merab G. Tsagareli (Tbilisi, Georgia), Dilek Ozcengiz (Adana, Turkey), Cregg Roman (London, United Kingdom), Alvydas Juocevicius (Vilnius, Lithuania), Jak M. Berger (Los Angeles, USA), Vladimir Zelman (Los Angeles, USA), Alexey Danilov (Moskow, Russian Federation), Raju Poolacherla (London, Ontario, Canada)

Tsymbalyuk V. I. (Kyiv), Dubrov S. O. (Kyiv), Fomin P. D. (Kyiv), Zaichenko V. (Kyiv), Kolisnyk P. F. (Vinnytsia), Mamchur V. J. (Dnipro), Moskovko S. P. (Vinnytsia), Gozhenko О. А. (Odesa), Konoplytskyy V. S. (Vinnytsia), Tkach E. P. (Chernivtsi), Kolisnyk S. P. (Vinnytsia), Katilov О. V. (Vinnytsia), Fіschenko Ya. V. (Kyiv), Tkachenko R. O. (Kyiv), Hryzhy malskyy E. V. (Kyiv), Fomina L. V. (Vinnytsia), Vastyanov R. S. (Odesa), Sulyk R. V. (Kyiv), Shkurupiy D. A. (Poltava), Poberezhnyy V. I. (Vinnytsia), Grib V. A. (Ivano-Frankivsk), Fomin O. O. (Vinnytsia), Datsiuk O. I. (Vinnytsia), Nazarchuk O. A. (Vinnytsia)

All rights reserved. All articles reviewed. Any reproduction and distribution of the whole or a part of the articles, illustrations and other materials allowed only with prior written approval of the editors and mandatory reference to the source. Editors do not always agree with the author’s opinion. Responsibility for selection, presentation and authenticity of information in articles lies with the authors, and advertising materials – with advertisers. Research materials that meet the requirements of publication are to be accepted for printing. The journal price is free of control.

Certificate of registration of printing mass medium (by the Ministry of Justice of Ukraine) 21691–1591R of 11/24/2015 Published since April 2016 Periodicity – 4 issues per year The languages of the journal: Ukrainian, English, Russian Publishing Group Interdisciplinar Academy of Pain Medicine Certificate of registration N 11741020000013709 of 11.12.2015 Person-entrepreneur Semenyuk V. P. Person-entrepreneur Poberezhnyy V. I. Certificate of registration as the subject of publishing by the State Register of publishers, manufacturers and distributors of publishing products DK # 5235 of 10/27/2016 Administrators Victoria Semeniuk, Viktor Poberezhnyy Technical Editors Valentina Savich, Viktor Vitkovskyi Signed for printing 02.07.2019 Printing format 84 × 108/16 Offset paper. Offset printing. Circulation 2 000 copies. Official project website www.painmedicine.org.ua Office address Editorial office of “Pain Medicine” 9 st. Amosov, ap. 20 Vinnytsia, 21036, Ukraine phone +38 (0432) 52–34–34; +38 (067) 430–94–49; Contacts (for publication) +38 (067) 430–94–49; painmedicinejournal@gmail.com Printed of finals by “Rema-Print” printing house, 2 st. Chornovil, Kyiv, 01135, © SI Multidisciplinary Academy of Pain Medicine, 2018

Том 4, №2 • 2019

PainMedicine Journal Мед и ц и на Б ол ю / / Меди ци на Б ол и

ЗМІСТ / CONTENTS Проблемна стаття Нейропатичний біль: механізми розвитку, принципи діагностики та лікування Дмитрієв Д. В., Прудіус П. Г., Залецька Л. А., Лисак Е. В., Рудницький Ю. В., Коренчук Н. І. Анестезія і порушення сну – нова проблема сучасної анестезіології (огляд літератури)

Бодулєв О. Ю., Шкурупій Д. А.

Оригінальна стаття Порівняння нейтропенії та периферичної нейропатії після 3-годинної та 24-годинної інфузії Паклітакселу в складі хіміотерапії Паклітаксел-Карбоплатином у пацієнтіок з раком яєчників

Островская Е. А. Гострий тазовий біль у дівчат. Сучасний погляд на проблему

Neuropathic pain: mechanisms of development, principles of diagnostics and treatment Dmitriev DV, Prudius PG, Zaletskaya LA, Lisak EV, Rudnitsky YuV, Korenchuk NI Anesthesia and sleep disorders – a new problem in modern anesthesiology (literature review)

Original article

The Comparison of Neutropenia and Peripheral Neuropathy Condition as an Impact of 3-hour and 24-hour Paclitaxel Infusion of Paclitaxel-Carboplatin Chemotherapy on Ovarian Cancer Patients

Primandono P, Brahmana AS, Ratna DS, Ahcmad B 53

Менструальная боль: обзор иностранной литературы

Boduliev OYu, Shkurupii DA

Primandono P, Brahmana AS, Ratna DS, Ahcmad B

Огляд

Problem article

Review

Menstrual Pain: A Review of Foreign Literature

Acute pelvic pain in young women. A modern look at the problem

Конопліцький В. С., Коробко Ю. Є.

Ostrovska KO

Konoplitsky VS, Korobko YuE

До уваги авторів

To authors

Основні правила для авторів

Basic rules for authors

Ці роботи ліцензовано у відповідності до Creative Commons Attribution 4.0 International License. Щоб переглянути копію цієї ліцензії, відвідайте http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/ These works are licensed under the Creative Commons Attribution 4.0 International License. To view a copy of this license visit http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/

Медицина болю (Pain Medicine). – 2019. – Том 4, №2

Проблемна стаття / Problem article Том 4, №2 • 2019

PainMedicine Journal Мед и ц и на Б ол ю / / Меди ци на Б ол и

www. painmedicine.org.ua

Міждисциплінарний • Науково-практичний журнал

DOI: 10.31636/pmjua.v4i2.1

Нейропатичний біль: механізми розвитку, принципи діагностики та лікування Дмитрієв Д. В.1,2, Прудіус П. Г.2, Залецька Л. А.1, Лисак Е. В.1,2, Рудницький Ю. В.2, Коренчук Н. І.2 1 2

Вінницький національний медичний університет ім. М. І. Пирогова Вінницький обласний клінічний високоспеціалізований ендокринологічний центр

Резюме: Нейропатичний біль – це біль, спричинений захворюванням або вогнищевим пошкодженням со матосенсорної нервової системи. Поширеність хронічного болю з нейропатичними ознаками у різних кра їнах оцінюють у межах 7–10 %. Пошкодження нервової системи може відбуватися на рівні периферич них нервів, сплетень і задніх корінців (периферичний нейропатичний біль) або спинного і головного мозку (центральний невропатичний біль). В основі нейропатичного болю лежить патологічна активація шляхів проведення болю. Нейропатичний біль виникає при діабетичній полінейропатії частіше, ніж при всіх разом узятих полінейропатіях іншої етіології. Гіперглікемія є головною причиною виникнення та прогресування хронічних ускладнень цукрового діабету. Оскільки причину болю рідко можна вилікувати, лікування зазви чай симптоматичне. Нейропатичний біль, як правило, погано контролюється застосуванням анальгети ків. Менеджмент НБ розпочинають з консервативної фармакотерапії, перш ніж застосувати методи ін вазивного знеболення. Хоча препаратів, які можуть використовуватися у пацієнтів з ДПН, досить багато, купірувати больовий синдром за допомогою монотерапії вдається далеко не у всіх. Крім того, хворий може не переносити повну терапевтичну дозу препарату. Все це диктує необхідність використання комбінова ної терапії. Ключові слова: біль, невропатичний біль, сенситизація, діабетична периферична нейропатія, аналгезія.

Етіологія, епідеміологія, значення та актуальність За визначенням міжнародної асоціації дослідження болю (IASP), нейропатичний біль – це біль, спричинений захворюванням або вогнищевим пошкодженням соматосенсорної нервової системи. Пошкодження нервової системи може відбуватися на рівні периферичних нервів, сплетень і задніх корінців (периферичний нейропатичний біль) або спинного

ISSN 2414–3812

і головного мозку (центральний невропатичний біль). В основі нейропатичного болю лежить патологічна активація шляхів проведення болю. Захворювань, які б могли бути причиною розвитку НБ, досить багато: цукровий діабет (больова діабетична полінейропатія), радикулопатії, герпетична інфекція (постгерпетична невралгія), ВІЛ-асоційована нейропа-

Проблемна стаття / Problem article

тія, фантомні болі, алкогольна НП, післяопераційний НБ, розсіяний склероз, невралгія трійчастого нерва, пошкодження спинного мозку, інсульт і онкопатологія тощо (табл. 1). За даними великих епідеміологічних досліджень, у різних країнах поширеність хронічного болю з нейропатичними ознаками оцінюють у межах 7–10 % [1, 2]. Можна припустити, що поширеність НБ буде збільшуватися внаслідок глобального старіння населення, підвищення захворюваності на цукровий діабет, збільшення виживаності хворих онкологічного профілю після хіміотерапії. Хронічним НБ частіше страждають жінки (8 % проти 5,7 % у чоловіків) і пацієнти віком > 50 років (8,9 % проти 5,6 % осіб віком < 49 років) із найчастішим ураженням нижньої ділянки спини і нижніх кінцівок, шиї та верхніх кінцівок [3]. При наявності нейропатичного болю знижується якість життя хворих, їх працездатність, соціальна адаптація й загальне самопочуття. НБ сприяє посиленню тривоги, депресії і порушень сну, порушує фізичне і психічне функціонування хворих. Загальновідомо, що ДН у більшості випадків є причиною ампутації кінцівок, якій (у 85 %) передують виразкові дефекти. За даними International Working Grouponthe Diabetic Foot [4], від 40 до 70 % всіх ампутацій нижніх кінцівок пов’язано з цукровим діабетом. Епідеміологічні дослідження, проведені в США, показали, що нейропатичний біль виникає при діабетичній полінейропатії частіше, ніж при всіх разом узятих полінейропатіях іншої етіології. За даними дослідження EPIC, нейропатичний біль при діабетичній полінейропатії за поширеністю поступається тільки болю в спині (поперековій та шийній радикулопатії). Таблиця. 1. Захворювання, що можуть бути причиною НБ Нейропатичний біль Периферичний

Центральний

Больова форма діабетичної нейропатії

Центральний після інсультний біль

Невралгія трійчастого нерва

НБ, пов’язаний із травмою спинного мозку

Біль, пов’язаний із травмою периферичних нервів

Центральний НБ, пов’язаний із розсіяним склерозом

Больова радикулопатія Постгерпетична невралгія

Відповідно до цих даних, проведене у Німеччині обстеження > 12 тис. пацієнтів із хронічним болем, як ноцицептивного, так і нейропатичного типу, показало, що у 40 % осіб наявні принаймні деякі характеристики НБ (такі як печіння, оніміння, поколювання), особливо у пацієнтів з хронічним болем у спині та радикулопатією [5]. Відомо, що гіперглікемія є головною причиною виникнення та прогресування хронічних ускладнень цукрового діабету. Зв’язок між підвищеним рівнем цук ру крові й численними ускладненнями, що виникають у хворих на цукровий діабет, досить наочно підтверджений низкою клінічних досліджень, зокрема таких, як DCCT (Diabetes Controland Complications Trial) та UKPDS (United Kingdom Prospective Diabetes Study). Результати дослідження DCCT свідчать, що на тлі жорсткого контролю глікемії у хворих діабетом 1-го типу значно знижується ризик виникнення хронічних ускладнень, зокрема діабетичної нейропатії — на 60 %. Дослідження UKPDS показало, що зниження рівня глікозильованого гемоглобіну (HbA1c) у хворих на діабет 2-го типу лише на 1 % знижує ризик виникнення мікро судинних уражень на 37 %, уражень периферичних судин — на 43 %, а летальність, пов’язану з цукровим діабетом, — на 21 %. Отже, дані свідчать про ефективність жорсткого контролю глікемії в профілактиці ускладнень у хворих на цукровий діабет. Проте це не дає стовідсоткового ефекту навіть при наближенні рівня глюкози крові до фізіологічних значень. Діабетична полінейропатія (ДПН) спостерігається приблизно у 50 % хворих на цукровий діабет, тоді як нейропатичний біль відзначається в 11–24 % хворих з полінейропатією, що залежить від типу діабету і “стажу” цукрового діабету. Поширеність діабетичної нейропатії (ДН) у пацієнтів зі стажем 10 років на ЦД 1 типу становить 20,9 %, а при ЦД типу – 2–5,8 % (Oxford Community Diabetes Study). У людей із ЦД хронічний біль зустрічається частіше, ніж у популяції. Не у всіх пацієнтів з периферичною нейропатією або центральною нервовою травмою розвивається НБ. Так, результати великого когортного дослідження за участю хворих на цукровий діабет показали, що загальна поширеність симптомів НБ у пацієнтів з клінічною нейропатією становить 21 %, однак збільшується до 60 % в осіб із тяжкою клінічною нейропатією [6]. Як правило, в багатьох випадках нейропатичний біль погано піддається лікуванню. Це свідчить про високу соціальну і медико-економічну значущість проблеми діагностики та лікування нейропатичного болю [29, 31, 32].

Медицина болю (Pain Medicine). – 2019. – Том 4, №2

Проблемна стаття / Problem article

Патогенез Механізми розвитку нейропатичного болю Причиною розвитку нейропатичного болю (НБ) є ураження соматосенсорної системи. Закінчення соматосенсорної системи (ССС) мають пропріо-, термо-, хемо-, механо-, ноцицептори, за допомогою яких ми маємо змогу відчувати дотик, біль, тиск, положення тіла в просторі, рух та вібрацію. Від рецепторів соматосенсорної системи сигнали через периферичні Aβ-, Aδ- та C-волокна прямують через спинний мозок, таламічні ядра – до соматосенсорної кори. Ураження ССС на будь-якій з цих ділянок можуть призвести до невпорядкованої та зміненої передачі сенсорних сигналів. Між механізмами розвитку нейропатичного болю та болю запального характеру існують принципові відмінності, що відображається на різниці клініки та підходах в лікуванні. Для розуміння НБ в патогенезі можна виділити кілька ключових моментів: 1. В умовах патології на поверхні С-волокон з’являється велика кількість натрієвих каналів, що приводить до ектопічної активності ноцицепторних волокон. 2. Зміна збудливості рецепторів. 3. Ефаптична передача збудження (з волокна на волокно). Посилена аферентація больових стимулів приводить до зміни збудливості ноцицептивних нейронів ганглія заднього корінця і заднього рогу та формування феномену центральної й периферичної сенситизації (табл. 2). Існують низхідні гальмівні (антиноцицептивні) сигнали, що реалізуються через серотонінову та норадренергічну медіаторні системи та проходять від сірої речовини навколо водопроводу і ростровентральних відділів до задніх рогів СМ.

Є дані, що у пацієнтів з больовою формою ДПН відбувається зміна метаболізму в таламусі, якої не відбувається у пацієнтів з безбольовою формою. Пошкоджуючий вплив надлишку глюкози реалізується через активацію кількох метаболічних реакцій: ●● активація поліолового шляху обміну глюкози шляхом активації альдозоредуктази; ●● активація процесів глікозилювання; ●● підвищення активності протеїнкінази С; ●● підвищена активність гексозамінового шляху. Запуск цих реакцій викликає ряд патофізіологічних зрушень, які й є причиною розвитку діабетичної нейропатії: ●● мікроангіопатичне ураження vasa nervorum і розвитку хронічної ендоневральної ішемії; ●● збільшення утворення вільних радикалів та їх токсичного впливу на нейрони і ослаблення антиоксидантного захисту; ●● утворення кінцевих продуктів глікозилювання; ●● дефіцит міоінозитолу; ●● порушення мікроциркуляції; ●● акселерація атеросклерозу; ●● активація фактора росту фібробластів та порушення функції колагену I і IV типів, ліпопротеїнів, імуноглобуліну G, ламініну, гепарансульфату, протеогліканів; ●● активуванням і фосфорилюванням цитозольної фосфоліпази А2; ●● посиленого утворення вазоконстрикторних простагландинів, які протистоять NO-залежній вазодилатації. Активація означених механізмів, у свою чергу, викликає ряд інших біохімічних порушень, серед яких важливе місце посідає так званий оксидативний стрес – утворення високоактивних перекисних сполук і реактивних сполук кисню, що здатні безпосередньо пошкоджувати клітини.

Таблиця 2. Центральні й периферичні механізми нейропатичного болю при ЦД (в модифікації за Tesfaye) Периферичні механізми

Центральні механізми

1. Зміна розподілу натрієвих і кальцієвих каналів на мембранах клітин

1. Центральна сенситизація: гіперзбудливість, спонтанна активація нейронів

2. Зміна експресії нейропептидів

2. Дисбаланс збуджуючих та інгібуючих нейротрансмітерів, особливо в низхідних провідних шляхах і первинній сенсорній корі (субстанція Р, глутамат, гамма-аміномасляна кислота, серотонін, норадреналін та ін.

3. Симпатичний спраутинг (розростання аксонів) 4. Втрата інгібуючих стимулів від спинного мозку 5. Зміна периферичної мікроциркуляції 6. Атрофія, дегенерація, регенерація аксонів 7. Ураження дрібних волокон 8. Посилене надходження глюкози в аксони

ISSN 2414–3812

3. Підвищена васкуляризація таламуса 4. Ремоделювання (пластичність) сенсорної кори

Проблемна стаття / Problem article

Отже, пошкодження периферичних нервів при ЦД зумовлене метаболічними порушеннями і мікроангіопатією, викликаними хронічною гіперглікемією і серцево-судинними факторами ризику. Патогенез болю при діабетичній полінейропатії Нейропатичний біль може бути присутнім на будь-якій стадії розвитку ДПН – від субклінічної до важкої в поєднанні з остеоартропатією Шарко і нейропатично інфікованими виразками стопи. Слід зазначити, що не у всіх пацієнтів з ДПН присутній специфічний больовий синдром; у деяких випадках вона може перебігати без нього. “Позитивні сенсорні симптоми”, тобто біль і парестезії, вважаються ознакою активної дегенерації й порушення регенерації нервових волокон, в той час як по мірі загибелі сенсорних волокон наростають “негативні симптоми” – зниження і втрата різних видів чутливості. Виходячи з цієї гіпотези, больовий синдром при БДПН рано чи пізно повинен самостійно минати, поступаючись місцем втраті чутливості, але перевірка цієї гіпотези дає суперечливі результати: в одному дослідженні з динамічним спостереженням від 3 до 4 років больовий синдром зменшився у 88 % хворих паралельно з наростанням зниження чутливості; в іншій роботі значущих змін вираженості болю за 4 роки не відбулося; в третьому випадку у трьох чвертей пацієнтів болі посилилися, а в інших – майже порівну зменшилися або не змінилися. Вважається, що при БДПН уражені так звані дрібні нервові волокна, причому ізольована або переважна сенсорна нейропатія дрібних волокон може існувати при СД окремо або до ураження довгих волокон. Однак пояснити больовий синдром виключно ураженням дрібних волокон не вдається – у певного відсотка хворих є ураження дрібних волокон, але немає болю, і навпаки. Парадоксальним залишається й існування так званої “больової нечутливої нейропатії” (англ. – “painful painless leg”, або “больова безбольова нога”), при якій сильний больовий синдром поєднується з повною втратою всіх видів чутливості в нижніх кінцівках. До них належать активація поліолового шляху окислення глюкози з внутрішньоклітинним накопиченням сорбітолу й інозитолу, гіпоксія та ішемія нервів, посилення окисного стресу, надлишкова продукція кінцевих продуктів глікозилювання, ліпідні порушення, включаючи дефіцит гамма-ліноленової кислоти, підвищення активності протеїнкінази С та інших протеїнкіназ, ендотеліальна дисфункція, дефіцит інсуліну і С-пептиду, нейтротрофічні фактори, активація поліАДФ-рибозополімерази (PARP) і т. д. Чітких морфологічних або функціональних відмінностей периферичних нервів у хворих з БДПН і безбо-

7 льовою ДПН не виявлено, крім зміни щільності дрібних волокон (внутрішньошкірних і рогівкових) при БДПН. Однак які саме механізми відповідають за розвиток БДПН, до кінця не ясно. Ймовірно, генез будь-якого нейропатичного болю неспецифічний, подібний при різних захворюваннях, але навіть різні механізми можуть викликати однакові симптоми, і в одного й того ж пацієнта таких механізмів може бути безліч. Не спростована й та думка, що гіперглікемія сама по собі може викликати гіпералгезію, незалежно від структурних уражень нерва. Одним із продуктів неповного розщеплення глюкози є метилгліоксаль, який, можливо, і є однією з причин розвитку підвищеної чутливості до болю – шляхом модифікації активності натрієвого каналу, який бере участь у сприйнятті больових стимулів, викликаючи гіпералгезію до теплових і механічних подразників. Виявлено, що рівень метилгліоксалю при БДПН вищий, ніж при безбольовій ДПН. За останні роки важливу роль у генезі БДПН стали відводити імунним клітинам, мікроглії і нейронам ЦНС. Так, клітини мікроглії спинного мозку в умовах гіперглікемії активуються, виробляють велику кількість прозапальних цитокінів, які можуть індукувати і підтримувати нейропатичний біль. Підвищення концентрації прозапальних цитокінів і фактора некрозу пухлини-α при БДПН (але не при безбольовій ДПН) виявлено в макрофагах. Важливе місце посідає пошкодження мікроциркуляторного русла в басейнах нервових стовбурів (vasa nervorum): так, при гострій інсуліновій нейропатії відзначаються зміни цих мікросудин, близькі до таких при проліферативній ретинопатії, з різким підвищенням проникності й порушенням мікроархітектоніки. При БДПН задіяно дві групи механізмів підвищення чутливості до болю: периферична сенситизація і центральна сенситизація. Периферична сенситизація – зниження порогу чутливості периферичних закінчень нервів, що відповідають за рецепцію болю, у відповідь на вплив медіаторів запалення та інших перерахованих речовин, продукція яких посилюється при гіперглікемії. Звідси вплив слабких больових подразників може сприйматися набагато сильніше (гіпералгезія), а небольових подразників – як болючих (алодинія). Центральна сенситизація обумовлена підвищенням нейрональної активності і розширенням рецепторних полів у спинному мозку, таламусі і сенсорній корі, що також веде до посилення центральної перцепції болю та його генералізації, а отже, до посилення відчуття спонтанних болів, гіпералгезії й алодинії. У дослідженнях з використанням магнітнорезонансної томографії (МРТ) та спектроскопії вдалося встановити, що ДПН супроводжується патологічними

Медицина болю (Pain Medicine). – 2019. – Том 4, №2

Проблемна стаття / Problem article

змінами в спинному мозку у вигляді його субатрофії, зміни кровотоку в таламусі (гіперперфузія при БДПН і гіпоперфузія при безбольовій ДПН), нейрохімічними змінами, що вказують на порушення функції таламічних нейронів, дисбалансом збуджуючих і гальмівних нейромедіаторів. Особливий інтерес дослідників привертають дані про зміну обсягу і щільності деяких ділянок первинної сенсорної кори (задня центральна борозна великих півкуль), аж до її фокусної атрофії, найбільш вираженої саме при больовій нечутливій нейропатії [29]. Отже, всі ці дані вказують на провідну роль ЦНС у генезі больового синдрому при БДПН, що й робить препарати центральної дії провідними в знеболюючій терапії цього стану.

систему антиоксидантного захисту і таким чином підвищує можливість пошкодження клітини внаслідок активації оксидативного стресу [51, 7] (схема 1).

Підвищене утворення кінцевих продуктів неферментного глікозилювання (КПНГ) За умов гіперглікемії глюкоза неензиматичним шляхом здатна приєднуватись до молекули білка – це так званий процес глікозилювання. Підвищена активність процесів глікозилювання, за сучасними уявленнями, лежить в основі структурних і функціональних пошкоджень на клітинному й субклітинному рівнях, що можуть реалізуватись за участі кількох механізмів. По-перше, приєднання глюкози до молекули білка приводить до структурної модифікації останнього з утворенням кінцевих продуктів неферментного глікозилювання (КПНГ). При цьому в процес глікозилювання можуть вступати й ті білки, що беруть участь у регуляції транскрипції певних генів. По-друге, молекули КПНГ, потрапляючи на поверхню клітин, здатні порушувати передачу сигналу та взаємодію між клітинами й міжклітинним простором, внаслідок чого порушується функція клітин (зокрема, клітин ендотелію). По-третє, потрапляючи в кров у великій кількості, КПНГ взаємодіють з рецепторами до КПНГ, стимулюючи утворення великої кількості прозапальних цитокінів (ТНФ-α, ІЛ-1, IЛ-6), вазоконстрикторів (ендотелін-1), молекул адгезії (ІСАМ-1, VСАМ-1) та ростових факторів, шо порушують функцію судин і спри-

Активація поліолового шляху Альдозоредуктаза, ключовий фермент поліолового шляху обміну глюкози, у звичайних умовах слугує для знешкодження токсичних альдегідів з утворенням алкоголю. Даний шлях активується лише в умовах гіперглікемії. В умовах гіперглікемії глюкоза в ході відновної реакції за участі ферменту альдозоредуктази перетворюється в сорбітол, з якого в процесі окислювальної реакції під дією сорбітолдегідрогенази утворюється фруктоза. У процесі відновлення глюкози до сорбітолу за участі альдозоредуктази використовується велика кількість НАДФ•Н – сполуки, що конче необхідна для відновлення глутатіону – універсального внутрішньоклітинного антиоксиданту. Його недостатність суттєво ослаблює

ROS Токсичні альдегіди

Неактивний алкоголь

Альдозоредуктаза

Підвищення глюкози всередині клітини

Сорбітол

SDH

НАД+ НАДФН

НАДН

НАДФ

Глутатіон редуктаза GSSG Окислений глутатіон

Схема 1. Механізм активації поліолового шляху

ISSN 2414–3812

Фруктоза

GSH Відновлений глутатіон

Примітки: ROS – реактивні сполуки кисню; GSSG – глутатіонсульфат; GSH – глутатіон; SDH – сорбітолдегідрогеназа

Проблемна стаття / Problem article

яють передчасному розвитку атеросклерозу [8, 51] (схема 2).

теїнкінази С знижується активність ендотеліальної NО-cинтази, внаслідок чого знижується синтез NOмолекули, яка відіграє важливу роль в регуляції процесу вазодилатації. Навпаки, на тлі підвищеної активності протеїнкінази С посилюється синтез вазоконстрикторної субстанції – ендотеліну-1, що призводить до підвищення артеріального тиску. Крім того, на тлі підвищеної активності протеїнкінази С збільшується синтез фактора росту тромбоцитів (ТРФ-β), фібронектину, інгібітора активатора плазміногену-1 (ІАП-1), що призводить до зростання коагуляційного потенціалу крові та збільшує ризик тромботичних ускладнень [13, 14, 15, 16, 51] (схема 3).

Активація протеїнкінази С В умовах підвищення глюкози всередині клітинмішеней значно зростає синтез діацилгліцеролу (схема 3), який є активатором класичних ізоформ ферменту протеїнкінази С (-β, -δ, -α) [9, 10, 11, 12]. Наслідком активації протеїнкінази С є значна кількість негативних змін, у першу чергу на генному рівні, які спричинюють розвиток судинної дисфункції. Установлено, що при підвищенні активності окремих ізоформ про-

Рецептори до КПНГ

Глікування внутрішньоклітинних протеїнів

Глюкоза

КПНГ-попередники

Міжклітинний простір

Реактивні сполуки кисню

Внутрішньоклітинні посередники

Комплекс протеїнів і КПНГ у плазмі

Фактори транскрипції

РНК

Транскрипція

мРНК

Ростові фактори та цитокіни

Рецептори до КПНГ

ДНК

Інтегрини

НФ-кВ

Макрофаг / мезангіальна клітина

Протеїни

Ендотеліальні клітини

Схема 2. Механізм утворення кінцевих продуктів неензиматичного глікозилювання (КПНГ) Гіперглікемія діацилгліцеролу Активація протеїнкінази С (β- та δ-ізоформи) eNOS

Зміни артеріального тиску

ендотеліну

ЕРФ

Підвищення проникності судин. Ангіогенез

ТРФ-β колагену фібронектину

ІАП-1

НФ-кВ

НАД(Ф)Н оксидази

ROS

фібринолізу

Оклюзія капілярів

Оклюзія судин

Експресія прозапальних генів

Множинні ефекти

Схема 3. Активація протеїнкінази С. Примітки: eNOS – знаження ендотелійзалежної NO-синтази; ЕРФ – ендотеліальний ростовий фактор; ІАП-1 – інгібітор активатора плазміногену-1; НФ-кВ – нуклеативний фактор кВ; ROS – реактивні форми кисню; ТРФ-β – трансформуючий ростовий фактор β

Медицина болю (Pain Medicine). – 2019. – Том 4, №2

Проблемна стаття / Problem article

Активація гексозамінового шляху В умовах, коли рівень глюкози всередині клітини різко зростає, вона не може повністю метаболізуватись гліколітичним шляхом, частина її через низку проміжних продуктів, за участю ферменту глутамін-фруктозо6-фосфат-амінотрансферази (ГФАТ), перетворюється в N-ацетил глюкозамін. Приєднуючись до залишків серину і треоніну, ця сполука здатна спричиняти різноманітні внутрішньоклітинні пошкодження, в тому числі й на генетичному рівні. Внаслідок цього зростає експресія трансформуючого фактора росту-β1, інгібітора активатора плазміногену-1 і фактора росту тромбоцитів, що веде до посилення гемокоагуляції і розвитку судинної дисфункції [51, 17, 18, 19, 20] (схема 4).

Гліколіз

Глюкоза

Глюкозо-6-Р Gin

Фруктозо-6-Р GFAT Glu

Глюкозамін-6-Р UDPGlcNAc ІАП-1 NHA-β-1

мРНК

Ac GlcN PO-43 –

–O-

Ядро

Схема 4. Активація гексозамінового шляху. Примітки: OTG – GlcNAc-трансфераза; GFAT – ГФАТ; UDPGlcNAc – уридиндифосфат GlcNAc; O-GlcNAc – β-О-зв’язуючий ацетилглюкозамін

Оксидативний стрес В умовах гіперглікемії внаслідок перенавантаження циклу Кребса надлишком глюкози в електронотранс портному ланцюгу утворюється велика кількість донаторів вільних електронів — НАД•Н та ФАД•Н, що передають ці електрони на молекули кисню з утворенням великої кількості радикалів супероксиду (реактивних сполук кисню, РСК) [21]. Їх надлишок через активацію полі-АДФ-рибозополімерази (ПАРП, PARP) призводить до пригнічення активності ферменту гліцеральдегід-3-фосфат-дегідрогенази (ГАФДГ), який є ключовим ферментом гліколітичного каскаду (схема 6). Внаслідок блокади цього ферменту надлишок глюкози спрямовується через альтернативні шляхи метаболізму, що призводить до активації поліолового

ISSN 2414–3812

шляху, підвищеного утворення КПНГ, активації протеїнкінази С, гексозамінового шляху, що зрештою проявляється численними структурними та функціональними пошкодженнями клітини [51].

Механізми сенситизації Хронічний біль у даний час прийнято розглядати як самостійне захворювання в рамках біопсихосоціальної концепції, в якій біологічним факторам надають велику, але не визначальну роль у формуванні та підтримці болю. Психологічні та соціальні фактори значимо впливають на оцінку і сприйняття больових сигналів, формуючи відповідні поведінкові реакції. Разом з тим психологічні чинники і поведінкові реакції впливають на біологічні, порушуючи вироблення гормонів і нейромедіаторів, структуру та біохімічні процеси в мозку, роботу вегетативної і нейроендокринної систем. Вивчення нейробіологічних факторів і процесів, що обумовлюють хронізацію болю, викликає великий інтерес, оскільки кожен із патофізіологічних механізмів потенційно є мішенню для фармакотерапії, що вже сьогодні привело до появи лікувального підходу, так званої “механізм-обґрунтованої терапії болю” [6]. Патофізіологічні процеси, що сприяють хронізації болю, можна умовно поділити на три етапи. Перший етап – сенситизація і пошкодження ноцицепторів, другий – порушення центральних процесів синаптичної передачі, третій – зміни функцій і структури мозку, викликані хронічним болем. Розгляд механізмів виникнення хронічного болю неможливий без розуміння фізіологічних ноцицептивних реакцій, оскільки два ці процеси тісно взаємопов’язані [43].

Фізіологічні ноцицептивні реакції У рамках фізіологічних ноцицептивних реакцій виділяють так званий первинний і вторинний біль. Первинний біль локалізується виключно в місці нанесення больового стимулу, сигналізує про нього і характеризується як гострий, колючий, ріжучий. У передачі даного типу болю беруть участь в основному немієлінізовані альфадельта-волокна. Вторинний біль є продовженням первинного і пов’язаний з пошкодженням тканин у ділянці травми, має розмиті межі і частіше описується як пекучий, тупий. Реалізація цього болю відбувається по С-волокнах. В той час як первинний біль забезпечує виживання організму шляхом реалізації стратегій уникнення болю, вторинний біль сигналізує про те, яких стимулів слід уникати. Фізіологічний біль у людини викликається тільки високоінтенсивними стимулами, оскільки ці стимули можуть потенційно загрожувати функціонуванню організму або реально призвести до пошкодження тканин. Внаслідок пошкодження тканин

Проблемна стаття / Problem article

виникає також запалення (септичне чи асептичне), яке супровожується викидом широкого спектра тканинних, плазмових і нейрогенних медіаторів і алгогенів у зоні пошкодження. Викид медіаторів і алгогенів призводить до активації периферичних ноцицепторів, чутливих до механічних, температурних та хімічних впливів. Одночасно з цим нейтрофіли продукують циклооксигеназу 2-го типу (ЦОГ-2), що посилює вироблення і секрецію простагландинів (ПГ). Викид ПГ в ділянці периферичних ноцицепторів підвищує їх чутливість, а викид аденозинтрифосфату (АТФ) призводить до активації ноцицепторів, в результаті чого з’являється біль. Внаслідок каскаду описаних процесів виникає реакція гіперчутливості до болю, що виконує захисну функцію – запобігання в місці пошкодження від повторних негативних впливів до моменту загоєння. Реакція гіперчутливості до болю проявляється двома клінічними варіантами: ●● зниженням больового порогу, в результаті чого нормальний, не больовий стимул призводить до виникнення больових відчуттів, тобто алодинії; ●● підвищенням порогу сприйняття больового стимулу, внаслідок чого короткий і неінтенсивний больовий стимул сприймається як більш тривалий і високоінтенсивний, виникає гіпералгезія. Виділяють первинну і вторинну гіпералгезію. Первинна гіпералгезія развивається в ділянці пошкоджених тканин, вторинна локалізується ширше від зони ушкодження, захоплюючи здорові тканини. В основі первинної гіпералгезії лежить феномен периферичної сенситизації, вторинна гіпералгезія розвивається внаслідок включення механізмів центральної сенситизації. Принципово, що периферична і центральна сенситизація є оборотною. Її вираженність і тривалість при фізіологічному (ноцицептивному) болю безпосередньо залежать від тривалості й характеру пошкодження тканин; в разі загоєння цей феномен буде зникати [43]. Периферична сенситизація являє собою підвищення чутливості ноцицепторів до дії ушкоджуючих стимулів, проявляється зниженням порогу і збільшенням збудливості периферичних закінчень ноцицепторів. Периферична сенситизація є відповіддю периферичних закінчень нервів на вплив медіаторів запалення. Основними медіаторами периферичної сенситизації є: брадикінін, простагландини і лейкотрієни, серотонін, гістамін, прозапальні цитокіни, такі як фактор некрозу пухлини α (ФНП-α), інтерлейкін (ІЛ) 1-бета, хемокіни, нейротропіни, наприклад, фактор росту нервів (ФРН), глутамат, субстанція Р. Простагландини, у свою чергу, роблять внесок у збудливість периферичних закінчень ноцицепторів. Субстанція Р, з одного боку, підвищує

викид брадикініну з ендотелію кровоносних судин і збільшує їх проникність, призводячи одночасно до сенситизації ноцицепторів, а з іншого – стимулює виділення гістаміну і серотоніну з еритроцитів через стінки судин з уже підвищеною до того моменту проникністю. Стимуляція ванілоїдних рецепторів 1-го типу здійснюється протонами (Н+) і приводить до зниження порогу температурної чутливості, що також викликає підвищення збудливості ноцицепторів. Іонні канали (Na+, Ca2+, K+) беруть участь у трансдукції – процес, при якому пошкоджуюча дія трансформується в електричну активність. Метаботропні рецептори глутамату можуть надавати подвійну дію (збудливу та інгібуючу) і відіграють важливу роль у модуляції больового сигналу. Рецептори нейротропіну регулюють надходження ФРН, здатного приводити до сенситизації ноцицепторів. Периферична сенситизація починається зі зміни в уже існуючих в ноцицепторних білках додаванням фосфатних груп до деяких амінокислот, білків (фосфорилювання) за участі ферментів – протеїнкіназ (пост трансляційні зміни); на другому етапі відбувається експресія генів білків, що приводить до вироблення нових білків. Протеїнкінази активують цитокіновий каскад, раніше ініційований медіаторами запалення, наприклад, ПГЕ-2. Більшість цих реакцій реалізуються локально, в закінченнях ноцицепторів, а їх дія спрямована на зміну властивостей білків, присутніх на мембрані. Частина сигналів передається з закінчень ноцицепторів по аксонах до тіл клітин сенсорних нейронів спинномозкових гангліїв, де відбувається зміна процесу транскрипції (підвищується експресія певних генів) або збільшення трансляції (забезпечується отримання більшої кількості білка з матричної РНК). Підвищена кількість білка потім передається назад у закінчення ноцицепторів і сприяє підвищенню чутливості цих закінчень до периферичних стимулів [43]. Периферичні механізми хронізації болю Одним з головних механізмів хронізації болю є активація епсилон-ізоформи протеїнкінази С, що призводить до стійкої і тривалої гіпералгезії. Слід відзначити також роль нейротрофінів і цитокінів у патогенезі хронізації болю. Було показано, що посилення вироблення нейротропінів, зокрема ФРН, у місці запалення призводить до тривалої сенситизації ноцицепторів. Зв’язуючись з рецепторами тирозинкінази, ФРН потрапляє всередину клітини, де призводить до зміни геному, що реалізується в розвиток тривалої гіперзбудливості. Прозапальні цитокіни, такі як ФНП-α, ІЛ-1 та ІЛ-6, в результаті зв’язування з мембраною ноцицепторів, провокують виникнення тривалої сенситизації [43] (схема 5).

Медицина болю (Pain Medicine). – 2019. – Том 4, №2

Проблемна стаття / Problem article

Глутамат

Н+

Кислоточут. Na+-канал

Метабол. рец. глутамату

АТФ

PgЕ2

Брадикінін

RPg

R брадикініну

ФРН

Пуринові рец. P2X3 NaV1,8

TRPV1

TrkA Фосфорилювання

Фосфорилювання

Протеїнкіназа С Протеїнкіназа А

ERK

TRPV1 ванілоїдні рец. 1 типу; ERK – extracellular signal-regulated kinase (кіназа, що регулюється позаклітинними сигналами) TrKA – рец. нейротропіну; ФРН – фактор росту нервів

Схема 5. Механізм периферичної сенситизації Центральна сенситизація

гіперчутливості до болю, викликаного пошкодженням, на сьогодні розглядається набагато ширше. Передусім, оборотна центральна сенситизація може бути компонентом фізіологічних антиноцицептивних реакцій, що підтримують захисну реакцію гіперчутливості до болю. Вважається доведеною наявність даного механізму при больових синдромах, пов’язаних із захворюванням чи пошкодженням соматосенсорної нервової системи, тобто при нейропатичному болю. Все більше даних накопичується про роль центральної сенситизації в підтримці і модуляції хронічного ноцицептивного болю при таких захворюваннях, як остеоартроз, ревматоїдний артрит тощо. Припущення про провідну роль центральної сенситизації при зазначених станах дозволяє чіткіше пояснити

Спалах активності периферичних ноцицепторів, викликаний травмою або пошкодженням, провокує підвищену збудливість центральних нейронів. Змінюється сила синаптичних зв’язків між ноцицепторами і нейронами задніх рогів спинного мозку, з’являється так звана стимулзалежна синаптична пластичність, або центральна сенситизація (схема 6). Центральна сенситизація – це підвищення збудливості нейронів у ЦНС, в першу чергу в задніх рогах спинного мозку, внаслідок якого “нормальні” за інтенсивністю стимули починають провокувати аномальну відповідь. Феномен центральної сенситизації, вперше описаний понад 30 років тому у вигляді центрального компонента PgЕ2 Глутамат

Метаболічні R глутмату

BDNF

NMDA

AMPA

RNK

Trk Фосфорилювання Фосфорилювання

CaMKLL

ERR

Ca2 Фосфоліпаза С

Схема 6. Механізм центральної сенситизації

ISSN 2414–3812

Протеїнкіназа С

Протеїнкіназа А

CaMKLL – кальмодулінзалежна протеїнкіназа; Kv – К+-канали; RNK1 – рецептор нейротропіну 1; Trk – рецептор тирозинкінази; BDNF – мозковий нейротрофічний фактор

Проблемна стаття / Problem article

існуючу нерідко дисоціацію між ступенем пошкодження тканин і структур та інтенсивністю болю і зоною його поширення. Припускається, що центральна сенситизація є одним із ключових механізмів, що забезпечують існування дисфункціональних больових синдромів, таких як фіброміалгія, синдром подразненого кишечника, хронічний тазовий біль тощо. Характерно, що при цих станах центральна сенситизація існує ізольовано. І, нарешті, центральна сенситизація поряд з недостатністю низхідних інгібіторних антиноцицептивних впливів розглядається як один з найважливіших механізмів формування хронічного болю в цілому. Клінічно центральна сенситизація проявляється у вигляді посилення первинної гіпералгезії й алодинії, появи зон вторинної гіпералгезії, які розповсюджуються набагато ширше від зон первинного ураження, розвитком холодової та механічної гіпералгезії, зумовленої феноменом “розростання” (sprouting) термінальних А-волокон у задніх рогах спинного мозку. Крім того, характерна сенсорна післядія, тобто збереження хворобливих відчуттів після припинення стимулу і тимчасова сумація (при нанесенні серії больових стимулів однакової інтенсивності останні за часом стимули сприймаються як інтенсивніші). В основі центральної сенситизації лежить посилення активації рецепторів глутамату. Встановлено, що основним нейротрансмітером ноцицептивних систем задніх рогів спинного мозку є амінокислота глутамат, молекула якої може зв’язуватися з кількома різними класами рецепторів. На постсинаптичній мембрані чутливих нейронів існує три типи глутаматних рецепторів. У сприйманні гострого болю найбільш залучені AMPA-рецептори (alphaamino-3-hydroxy5-methyl-isoxazole4-propionic-acid). У разі гострого болю взаємодія глутамату з АМРА-рецепторами веде до деполяризації мембран нейронів задніх рогів спинного мозку і формування потенціалу дії в разі перевищення порогу збудження. При тривалій, повторюваній больовій стимуляції, що забезпечує постійну і значну присутність глутамату в пресинаптичному просторі, в постсинаптичній мембрані відбувається активація інших типів рецепторів, NMDA-рецепторів (N-methyl-D-aspartate) і метаботропних рецепторів глутамату, що відбувається шляхом витіснення іонів магнію, закриваючи їх натрієві і кальцієві канали. Активація NMDA і метаботропних рецепторів викликає різке підвищення рівня кальцію, який, у свою чергу, активує кілька типів кальційзалежних кіназ, відомих завдяки своїй ролі в посиленні центральної сенситизації, таких як кальмодулінкіназа, протеїнкіназа С, ЦОГ-2 і NO-синтаза. Їх похідні, ПГЕ-2 і оксид азоту, посилюють ноцицептивну трансмісію і підтримують центральну сенситизацію за допомогою посилення викиду глутамату, субстанції Р і кальцитонін-ген-зв’язаного білка (кокальцигеніну). Дві останні речовини відіграють роль котрансмітера нарівні з глутаматом у спінальних

ноцицептивних нейронах. Паралельно вони активують мікроглію і астроцити, сприяючи викиду останніми цитокінів та нейротрофінів, наприклад, нейротрофічний фактор мозку (BDNF), які відповідають за підтримання нейронів у стані гіперзбудливості і таким чином сприяють переходу гострого болю в хронічний [43]. Центральна сенситизація умовно поділяється на дві фази, аналогічно периферичній сенситизації: ●● ранню фазу негайної відповіді, вона короткочасна і транзиторна (трансляція); ●● пізню фазу з повільним початком – ця фаза більш тривала (транскрипція). У фазі транскрипції на спінальному рівні синтезуються ендогенні опіоїди і ЦОГ-2, що принципово важливо з позицій розгляду механізму ЦОГ-2-інгібування в профілактиці хронічного болю [43].

Клініка Англійський лікар J. Rollo ще в 1798 р. виділив в якості основних симптомів ДПН біль і парестезії. Клінічні прояви, частота, вираженість і тривалість больового синдрому при ДПН вельми різноманітні, об’єднує їх спільна ознака – нейропатичний характер болю. Нейропатичний біль при ДПН представлений двома основними компонентами: спонтанним (стимулонезалежним) і викликаним (стимулозалежним) болем. Спонтанний біль може турбувати постійно (пекучий біль) або виникати пароксизмально з тривалістю болю від секунд до годин (стріляючий біль). Крім зазначених патофізіологічних механізмів, слід акцентувати увагу на основних симптомах ураження нервової системи при ЦД, що перебувають у залежності від ураження периферичної (автономна і дистальна ДН) або центральної нервової системи. При дистальній ДН, яка діагностується найчастіше, клінічні прояви включають парестезії (оніміння, поколювання, печіння, відчуття “повзання мурашок” тощо), судоми, порушення рефлексів, больовий синдром, міопатичний синдром і, можливо, трофічні виразки. До останнього часу можливість розвитку діабетичної енцефалопатії трактувалася неоднозначно, що зумовлено складнощами в уніфікації діагностичних підходів. У даний час єдині діагностичні підходи відсутні, однак наявність “центральної” форми нейропатії визнано доведеною. Клінічні прояви енцефалопатії включають інтелектуально-мнестичні порушення, головні болі, порушення настрою. Пацієнти зазвичай мають певний набір симптомів: печіння, біль, схожий на удар електричним струмом, а також біль внаслідок небольових стимуляцій (таких як легкий дотик). Симптоми зберігаються, мають тенденцію до хронізації та гіршого реагування на застосування знеболювальних препаратів. Частими

Медицина болю (Pain Medicine). – 2019. – Том 4, №2

Проблемна стаття / Problem article

й тяжкими супутниками у пацієнтів із НБ є порушення сну, тривога і депресія. Якість життя пацієнтів з хронічним НБ порушується більшою мірою, ніж у хворих із хронічним болем іншого генезу, не пов’язаним з пошкодженням або подразненням нервів. У повсякденній практиці найчастіше нейропатичні болі в ногах у хворих на ЦД викликані хронічною сенсорною/сенсомоторною ДПН (близько 80 %). Істотно менший відсоток припадає на гострі сенсорні, або атипові, нейропатії – нейропатію Елленберга і гостру “інсулінову” нейропатію. Всі три перераховані форми відносяться до генералізованих симетричних полінейропатій [29]. Рідкісні форми больових нейропатій при ЦД – проксимальна моторна нейропатія (син. – діабетична попереково-крижова радикулоплексопатія) та інші фокальні і мультифокальні несиметричні нейропатії, що уражують периферичні, черепно-мозкові та інші нерви, вимагають направлення до невролога для спеціального обстеження, диференціальної діагностики та лікування. Хронічна сенсорна ДПН розвивається, як правило, не раніше ніж через 5 років від дебюту ЦД1, але до моменту постановки діагнозу ЦД2 вона вже може бути присутня, оскільки ЦД2 часто перебігає латентно і діа гностується пізно. Хронічна сенсорна ДПН починається поступово, як правило, зі зниження чутливості, яке іноді може не відчуватися пацієнтом або виявлятися лише тоді, коли хворий з подивом виявляє відсутність болю при травмах або опіках шкіри, або коли розвиваються виразки в місцях найбільшого тиску на стопі, або остеоартропатія.

Набагато частіше пацієнти скаржаться на оніміння, парестезії (поколювання, “повзання мурашок”) і болі в ногах, які вони описують як пекучі, стріляючі (“як струмом”), ріжучі. Болі посилюються вночі і незначно зменшуються при ходьбі. Їх інтенсивність сильно варіює у різних пацієнтів, і, як в цілому прийнято вважати, вона тим вища, чим більше в нейропатичний процес залучені дрібні нервові волокна. Ураження дрібних нервових волокон також супроводжується гіпералгезією – посиленим відчуттям болю від подразників, які у здорової людини викликають невелику больову реакцію (наприклад, укол тупою голкою). У важких випадках може мати місце алодинія – сприйняття сильного болю від подразників, які в нормі болю не викликають (наприклад, дотик ковдри, одягу, шматочка вати). Симптоми маніфестують із пальців стоп, симетричні і поступово поширюються у напрямку знизу вгору, на всю стопу, гомілку та проксимальніші відділи кінцівок, а в окремих випадках – на верхні кінцівки (де вони також спочатку проявляються в пальцях і кистях) і передні відділи тулуба. Така динаміка локалізації неспецифічна для ДПН і спостерігається також, наприклад, при алкогольній та амілоїдних полінейропатіях. При хронічній сенсорній ДПН може відзначатися і синдром “неспокійних ніг”, який також неспецифічний для ЦД, але, як і больовий синдром, сильно порушує сон і якість життя хворих. По мірі прогресування ДПН з’являються моторні симптоми, в основному у вигляді слабкості й поступової атрофії м’язів. Хронічна сенсорна ДПН – необоротне прогресуюче ускладнення (табл. 3).

Таблиця 3. Порівняльна характеристика хронічної та гострої сенсорної діабетичної полінейропатії Клінічна картина

Гостра сенсорна ДПН

Хронічна сенсорна/сенсомотрорна ДПН

Характер спонтанних болів

Дуже сильний, пекучий

Інтенсивність варіює, але в цілому менш виражений, ломлячі, прострілюючі, ріжучі

Провокування болю

Алодинія, гіпералгезія

Алодинія рідше, гіпералгезія нерідко

Зниження чутливості

Відсутнє або слабко виражене

Зниження або втрата вібраційної, температурної, тактильної чутливості

Моторні симптоми

Відсутні

Може бути, але не обов’язково (хитка хода, порушення рівноваги, слабкість, атрофія м’язів)

Сухожильні рефлекси

Збережені

Можуть бути знижені або відсутні

Синдром “неспокійних ніг”

Відсутній

Може бути

Початок

Відносно швидкий, швидкий

Поступовий

Перебіг

Повне купірування симптомів протягом 12 міс. Не призводить до розвитку виразок стопи чи остеоартропатій

Тривале персистування або підсилення симптомів; можливий розвиток виразок стопи чи остеоартропатій

Переважне ураження

Дрібні нервові волокна

Уражуються як дрібні, так і довгі нервові волокна

ISSN 2414–3812

Проблемна стаття / Problem article

Гостра сенсорна нейропатія починається гостро й підгостро, з нестерпних пекучих болів у ділянці стоп, рідше – гомілок. Характерно, що чутливість при цьому практично або зовсім не знижена, сухожильні рефлекси не змінені, рухові симптоми у вигляді слабкості або атрофії м’язів відсутні. Один із різновидів гострої сенсорної нейропатії описаний у хворого ЦД типу 1 на тлі різко вираженої декомпенсації й кетоацидозу (нейропатія Елленберга), другий різновид – навпаки, виникає після початку інсулінотерапії та швидкої нормалізації глікемії (“гострий інсуліновий неврит”). Таким чином, у генезі обох форм гострої сенсорної нейропатії беруть участь різко виражені коливання глікемії, у зв’язку з чим їх можна об’єднати в єдине патогенетичне ціле. Гостра сенсорна нейропатія – оборотний стан, що в більшості випадків закінчується самовільною ліквідацією больового синдрому приблизно через 1 рік. У таблиці 1 показано основні діагностичні характеристики хронічної сенсорної / сенсомоторної та гострої сенсорної ДПН [29, 31, 32].

Діагностика У клінічній практиці діагностика нейропатичного характеру болю часто буває складною. Відчуття болю завжди суб’єктивне, його не можна точно виміряти і не існує абсолютних критеріїв, що дозволяють виділити нейропатичний біль. Судити про патофізіологічні механізми, що лежать в основі больового синдрому, можна тільки орієнтовно, ґрунтуючись на характеристиках больових відчуттів, даних неврологічного огляду і результатах нейрофізіологічного обстеження. Нейропатичний біль може виникнути відразу після ушкодження ноцицептивної системи (наприклад, при гострій нейропатії тонких волокон при цукровому діабеті), а може розвиватися через роки і навіть десятиліття після пошкодження (наприклад, при ДПН) [29, 31, 32]. Згідно з рекомендаціями EFNS, анамнез і клінічні обстеження необхідні для підтвердження наявності синдрому НБ і встановлення його етіології. Першим етапом на шляху діагностики нейропатичного болю буде збір анамнезу. Вже під час збору анамнезу можна запідозрити наявність ураження або захворювання нервової системи, яке є причиною болю. Другим етапом є клінічне обстеження, під час якого встановлюється наявність негативних (втрата функціональної здатності) або позитивних (гіпералгезія і/або алодинія) сенсорних ознак для однієї сенсорної модальності або більше та їх зв’язок із захворюванням або пошкодженням, що лежить в основі болю. Встановлюється відповідність болю критеріям нейропатії. На третьому етапі проводяться додаткові діагностичні обстеження [22].

15 Для діагностики та оцінки ступеня тяжкості ДПН можна використовувати досить прості діагностичні шкали – наприклад, шкалу симптомів нейропатії (NSS) і Мічиганський опитувальник для скринінгу нейропатії (MNSI). У повсякденній практиці для оцінки вираженості больового синдрому та ефективності знеболюючої терапії може використовуватися так звана візуальна аналогова шкала (ВАШ) – накреслена на листку паперу лінія довжиною 10 см, на якій пацієнт відзначає суб’єктивну інтенсивність болю, або прості числові оціночні шкали, наприклад, 11-бальна шкала Лікерта (від 0 – “болю немає” до 10 – “найсильніший біль з усіх можливих”). Ці шкали зручні й для відстеження ефективності знеболювальної терапії. Інструменти скринінгу у формі опитувальників для виявлення НБ або нейропатичного компонента хронічного больового синдрому: ●● Шкала симптомів нейропатії (NSS) (табл. 5). ●● Мічиганський опитувальник для скринінгу нейропатії (MNSI). ●● Шкала (ВАШ). ●● Опитувальник Лідса, призначений для оцінки нейропатичних симптомів і ознак (Leeds Assessment of Neuropathic Symptoms and Signs (LANSS), містить 5 позицій, що описують симптоми, і 2 – пов’язані з клінічним обстеженням. Він також пройшов валідацію як засіб самозвіту, S-LANSS (клас I [11]). Порівняно з клінічним діагнозом його чутливість і специфічність складають 82–91 % і 80–94 % відповідно. ●● Опитувальник Douleur Neuropathique 4 questions (DN4) містить 7 позицій, пов’язаних із симптомами, і 3 – відносяться до клінічного обстеження. Якщо пацієнт набирає 4 бали з 10 – це свідчить про наявність у нього НБ. DN4 застосовували в епідеміологічних дослідженнях. ●● Опитувальник з НБ Neuropathic Pain Questionnaire (NPQ) містить 12 питань, 10 з яких стосуються сенсорної сторони болю і 2 – емоційної. У прикладі, наведеному для валідизації, він продемонстрував 66 % чутливість і 74 % специфічність порівняно з клінічним діагнозом, однак про етіологію болю не повідомлялося. ●● Neuropathic Pain Symptom Inventory (NPSI). ●● painDETECT. ●● ID Pain. ●● Опитувальник Макгілла (MPQ). ●● Згідно з рекомендаціями EFNS, оцінку сенсорних і емоційних параметрів болю проводять за допомогою опитувальника SF-MPQ, але поки ще не підтверджено, чи є таке тестування більш чутливим, ніж вимір інтенсивності болю. ●● Опитувальник STEP (стандартизована оцінка болю) нещодавно пройшов валідизацію для

Медицина болю (Pain Medicine). – 2019. – Том 4, №2

Проблемна стаття / Problem article

визначення НБ у пацієнтів з хронічним болем у попереку з поділом на “хребтовий” (який НЕ Є нейропатичним) і “корінцевий” (нейропатичний) біль у попереку. Він містить 10 фізичних тестів і 6 питань з акцентом на клінічне обстеження. ●● Кількісні сенсорні обстеження (QST) – це психофізіологічний вимір перцепції у відповідь на зовнішній стимул контрольованої інтенсивності. Механічна чутливість до тактильного стимулу встановлюється за допомогою волосків фон Фрея або монофіламентів (ниток) Земмса – Вайнштейна, відчуття уколу – за допомогою зважених голок, а почуття вібрації – з використанням камертона або електронного віброметра. Сприйняття тепла і тепловий больовий поріг вимірюють за допомогою датчика, який працює за принципом Пельтьє. ●● QST особливо підходить для кількісного аналізу позитивних сенсорних феноменів, таких як механічна або теплова алодинія і гіпералгезія, що може допомогти в складанні характеристики больових форм нейропатичних синдромів та прогнозуванні або відстеженні впливу лікування. Згідно з рекомендаціями EFNS, QST може застосовуватися в клініці в сукупності з обстеженнями, проведеними біля ліжка хворого, для документування сенсорного профілю. Оскільки зміни параметрів QST також часто характерні для болю, який не є наслідком НБ, QST не можна вважати достатнім засобом для проведення диференціального діагнозу. QST корисне для кількісної оцінки лікувального впливу при алодинії й гіпералгезії, з його допомогою можна визначати диференціальну ефективність лікування по відношенню до різних складових больового синдрому. ●● ЕМГ, кількісне сенсорне тестування, викликані соматосенсорні потенціали, больові рефлекси виявилися діагностично корисними тільки для болю в ділянці обличчя [22]. Наведені інструменти скринінгу й діагностики до зволяють оцінити характерні симптоми НБ (поколювання, біль, схожий на удар електричним струмом, печіння, викликаний легким дотиком біль, відчуття уколу голкою, оніміння тощо), ступінь і локалізацію ураження нервової системи і допомагають з високою специфічністю та чутливістю розрізняти нейропатичний та ненейропатичний характер болю. Для діагностики феномена нейропатичного болю лікаря насамперед цікавить стан сенсорної системи. Зрозуміло, що залежно від периферичної або центральної локалізації патологічного процесу велике значення для діагностики має дослідження загального не-

ISSN 2414–3812

врологічного статусу, включаючи рухову і вегетативну системи. В цьому випадку до негативної симптоматики будуть відноситись, наприклад, зниження рефлексів, сили м’язів, наявність атрофії м’язів, сухість і зміна забарвлення шкіри. При виявленні ураження сенсорної системи для діагностики нейропатичного болю орієнтуються на стан чутливості, пов’язаної з активацією тонких слабомієлінізованих A-волокон (холодові стимули і тупий укол) і тонких немієлінізованих С-волокон (больові і теплові стимули). При цьому слід пам’ятати, що нейропатичний біль зазвичай виникає в зоні зниження або відсутності чутливості, тобто зони болю і порушень чутливості в цих випадках збігаються [32]. БДПН – діагноз виключення. У хворих на ЦД можуть бути й недіабетичні больові нейропатії, етіопатогенез яких не пов’язаний із ЦД (табл. 4). До можливих етіологічних чинників недіабетичних больових нейропатій відносяться: ●● інтоксикації (найчастіше зловживання алкоголем, рідше – отруєння свинцем, ртуттю); ●● онкологічні захворювання (класичний приклад захворювання, що часто супроводжується полінейропатією, – бронхогенний рак легені); ●● інфекції (ВІЛ, герпесвірусна тощо); ●● дефіцит вітамінів В12, В6 і В1; ●● амілоїдоз; ●● застосування деяких лікарських засобів (ізоніазиду, алкалоїдів барвінку, протипухлинних засобів, антиретровірусних препаратів). Більшість цих причинних факторів нескладно встановити або припустити шляхом ретельного збору анамнезу та діагностики супутніх захворювань у конкретного пацієнта. За нашими спостереженнями, якщо симптоми больової полінейропатії виявляються у молодих пацієнтів із ЦД1 тривалістю до 5 років і вперше виявленим, то в першу чергу слід думати про алкогольну нейропатію, тим більше що поширеність зловживання алкоголем серед підлітків і молодих дорослих досить висока. У рутинній клінічній практиці дуже часто доводиться диференціювати больовий синдром, обумовлений ДПН, від болів у ногах, викликаних іншою патологією. Як правило, хворий ЦД на прийомі скаржиться просто на “болі в ногах”, не конкретизуючи їх. Детальне розпитування та уважне фізикальне обстеження і тут допомагають ідентифікувати нейропатичний та ішемічний компоненти больового синдрому. В даний час не викликає сумнівів, що емоційна налаштованість і психогенні чинники можуть змінювати не тільки реагування на біль, але й інтервал переносимості болю, причому ступінь толерантності частіше залежить і визначається не інтенсивністю больового впливу, а очікуванням болю.

Проблемна стаття / Problem article

Таблиця 4. Диференційна діагностика болів у нижніх кінцівках Ознака

Діабетична нейропатія

Облітеруючий атеросклероз магістральних артерій ніг

Хронічна венозна або лімфатична недостатніснь

Суглоби

Депресія

Локалізація

Стопи болять більше, ніж литки, литки більше, ніж стегна

Литки, стегна болять більше, ніж стопи

Переважно литки

Біль в ділянці суглобів

Непостійний, мігруючий

Характер болю

Гострий, пекучий, стріляючий, ріжучий, поверхневий, рідше глибокий

Глибокий, ломлячий

Розпираючий

Гострий, ниючий

Непостійний, мігруючий

Біль у спокої

Присутній

Рідко (при крайньому ступені)

Відсутній або швидко проходить в положенні лежачи або з припіднятими ногами

Зменшуються, не змінюються або відсутні

Зазвичай сприймаються сильніше

Біль при ходьбі

Зменшується

Підсилюється (“переміжна хода”)

Виникають не зразу, підсилюються до вечора

Практично постійні

Зазвичай менш помітні

Біль вночі

Посилюється

Відсутній (крім крайнього ступеня)

Відсутній

Не залежить від періоду доби

Шкіра

Тепла, волога, рідше суха з гіперкератозами

Холодна, бліда, суха

Тепла, звичайної вологості

Тепла над суглобами, може бути гарячою

Без змін

Судини

Капілярна сітка розширена, підшкірні вени повнокровні, пульсація артерій стопи збережена

Пульсація артерій стопи ослаблена або відсутня

Розширені варикозно змінені вени, можливі явища тромбофлебіту

Без патологічних змін

Набряки ніг

Немає

Наявні

Локалізовані в ділянці суглоба

Немає

Локалізація виразок

Місця найбільшого тертя (п’ятка, плюсна)

Кінчики пальців

Гомілка

Відсутні

Об’єм рухів

Збережений

Зменшений

Збережений

Вібраційна чутливість

При хронічній формі знижена, при гострій зазвичай збережена

Як правило, збережена

Збережена

Стан психоемоційного напруження, страху перед майбутніми больовими відчуттями особливо характерний для нейропатичного болю. Особливо необхідна висока настороженість практичних лікарів щодо депресивних розладів як можливої причини больового синдрому. Поширеність депресії у хворих на ЦД сягає 20–30 %, при цьому головними скаргами 45–95 % хворих на ЦД і депресію – саме соматичні: постійна слабкість, втома, відсутність енергії, занепад сил, підвищення або зниження апетиту і маси тіла, безсоння або сонливість, нудота, запори, проноси, синдром подразненої товстої кишки, зниження лібідо й еректильна дисфункція, порушення менструального циклу.

Типовим соматичним симптомом депресивних розладів є скарги на болі без явної соматичної причини – так звані мігруючі, що змінюють свій характер, найчастіше – болі в кінцівках, особливо в ногах, головні болі, болі в попереку, хронічні тазові болі і т.д. Необхідно бути уважним до типових для депресивного пацієнта формулювань больових скарг (“усе болить”, “все тіло болить”, “болять руки і ноги”, “кожен день щось десь болить”). Депресія не тільки сама здатна викликати больовий синдром, але й підсилює болі, пов’язані з власне БДПН. Зв’язок депресії з болем пояснюється тим, що і в сприйнятті болю, і в патогенезі депресії бере участь

Медицина болю (Pain Medicine). – 2019. – Том 4, №2

18 ряд загальних механізмів, головним з яких є дисбаланс нейромедіаторів серотоніну і норадреналіну в ЦНС. При наявності депресії у хворого на ЦД лікар може зіткнутися з трьома клінічними ситуаціями: 1. Біль в ногах обумовлений тільки БДПН. 2. Біль в ногах зумовлений тільки депресією, а БДПН відсутн. 3. Біль в ногах обумовлений і БДПН, і депресією. Конкретна клінічна ситуація впливатиме на вибір медикаментозної знеболювальної терапії БДПН. Поєднання типових больових скарг і порушень чутливості зазвичай достатньо для постановки діагнозу нейропатичного болю. Наріжним каменем для виявлення порушень чутливості при підозрі на ДПН в рутинній практиці є визначення вібраційної чутливості за допомогою градуйованого камертона Рюделя – Зайферта в стандартних точках – на медіальній поверхні головки 1-ї плеснової кістки обох стоп (взуття і шкарпетки/панчохи слід зняти). Як правило, вібраційна чутливість порушується раніше, ніж тактильна, больова, позиційна і температурна чутливість, і набагато раніше, ніж з’являються моторні симптоми у вигляді м’язової слабкості. Зниження віброчутливості нижче вікової норми служить надійним, простим і зручним скринінговим тестом для діагностики ДПН. У ряді випадків, особливо при ЦД2, порушення вібраційної чутливості йде паралельно з підвищенням порогів до термічних подразників; такі пацієнти нерідко отримують опіки при “розпарюванні” ніг, оскільки вони не відчувають високої температури води.

Терапевтичні підходи Оскільки причину болю рідко можна вилікувати, лікування зазвичай спрямоване на симптоми; крім того, управління етіологічними станами, такими як цукровий діабет, зазвичай недостатнє для полегшення болю. Нейропатичний біль, як правило, погано контролюється застосуванням анальгетиків, таких як парацетамол, нестероїдні протизапальні препарати, і слабких опіоїдів (кодеїн). Традиційно менеджмент НБ розпочинають з консервативної фармакотерапії, перш ніж застосувати методи інвазивного знеболення. Обмежена ефективність препаратів, поліпрагмазія у хворих похилого віку та побічні ефекти препаратів змушують лікарів усе більше застосовувати інвазивні методи знеболення. Зазвичай головною метою лікування має бути повне купірування больового синдрому. Цього не завжди можна досягти в реальному житті, тому задовільним результатом лікування вважається зменшення його вираженості щонайменше на 50 %, що можна відстежити за шкалою ВАШ.

ISSN 2414–3812

Проблемна стаття / Problem article

Корекція факторів ризику Дослідження “EURODIAB” показало, що ймовірність розвитку ДПН статистично значимо підвищується при великій тривалості ЦД (ОР 1,4), гіперглікемії та її коливаннях (ОР 1,4 і 1,3 відповідно), артеріальній гіпертензії (відносний ризик (ВР) 1,5), палінні (ОР 1,3), ожирінні (ОР 1,2) і гіпертригліцеридемії (ОР 1,2). E дослідженнях Diabetes Control Complication Study, United Kingdom Prospective Diabetes Study була доведена роль декомпенсації ЦД в розвитку ДН, тому слід дотримуватися загальноприйнятих принципів лікування і цільових значень компенсації ЦД. Досягнення близького до цільового рівня глікемії при ЦД1 знижує ризик розвитку мікроангіопатії та нейропатії, але не може виключити її виникнення повністю. При ЦД2 досягнення нормоглікемії практично не впливає на розвиток ДПН і БДПН. Лікування ДПН поділяють на патогенетичне і симптоматичне.

Патогенетичні підходи при лікуванні ДНП Виходячи з патогенетичних механізмів, існує декілька терапевтичних підходів до ведення хворих з ДПН.

Комплекс вітамінів групи В У Кокранівському систематичному огляді було проаналізовано 13 досліджень, що включали 741 пацієнта з алкогольною або діабетичною нейропатією, було зроблено наступний висновок: обмежена кількість даних рандомізованих досліджень не дозволяє сказати, чи приносить комплекс вітамінів групи В користь, чи шкоду при ДПН. Ці ефекти можливі тільки при досягненні високої концентрації вітаміну в нервовій тканині, чого можна домогтися при використанні високих дозувань або спеціально розроблених жиророзчинних форм вітаміну В1 (бенфотіамін). Препаратами вибору є нейромультивіт, мільгамма, мільгамма N. Результати їх застосування свідчать про поліпшення вібраційної чутливості і зростання швидкості нейронального проведення через 3–6 тижнів від початку лікування. Дослідження BEDIP (Benfotiamine in the Treatment of Diabetic Polyneuropathy study) продемонструвало ефективність використання бенфотіаміну протягом 3 тижнів при ДН: відзначено зниження ризику за NDS (Neuropathy Disability Score), зниження больових відчуттів, поліпшення вібраційної чутливості порівняно з плацебо. Дослідження, які б свідчили про довгострокову ефективность терапії препаратами вітамінів групи В, відсутні, тому вони не внесені в міжнародні рекомендації.

Проблемна стаття / Problem article

Інгібітори протеїнкінази С

Таблиця 5. Шкала симптомів нейропатії (NSS) Симптом

Бал

Печіння, оніміння, поколювання

Втома, судоми, болі

Ці препарати поки що перебувають на експериментальному етапі; до того ж, для клінічного використання необхідні препарати, які здатні блокувати лише певні ізоформи протеїнкінази С.

Антиоксиданти

Локалізація: Стопи

Литки

Інша

Час виникнення: Тільки вночі

Вночі та вдень

Вдень

Зразу після пробудження

Зменшення симптомів: При ходьбі

Стоячи

Лежачи

Сума балів Норма 0–2 Помірна 3–4 Виражена 5–6 Важка 7–9

Інгібітори альдозоредуктази Інгібітори альдозоредуктази блокують накопичення сорбітолу, фруктози і зниження міоінозитолу в нервових закінченнях. За результатами клінічних досліджень препарати (Статіл, Сорбініл, Алредаз, Толрестат, Поналрестат, Зенаристат, Зополрестат) продемонстрували, що інгібітори альдозоредуктази мають значимий превентивний ефект щодо прогресії пошкодження нервів, але мінімальний ефект при маніфестній нейропатії, тому після появи клінічних ознак захворювання, застосування інгібіторів альдозоредуктази в патогенетичній терапії обмежене. В той же час тривалий прийом інгібіторів альдозоредуктази (Зополрестат) не призвів до зниження ризику ампутацій, зменшення симптомів ДН, відновлення чутливості, поліпшення якості життя (EASD, 2007).

Блокатори рецепторів КПНГ У Європі аміногуанідин не використовується з огляду на високу токсичність і здатність провокувати розвиток аутоімунних захворювань [23, 24].

Альфа-ліпоєва кислота зв’язує реактивні сполуки кисню, що веде до розблокування одного з ключових ферментів – гліцеральдегід-3-фосфатдегідрогенази, що посилює метаболізм глюкози гліколітичним шляхом. Незважаючи на те, що в ряді плацебо-контрольованих рандомізованих досліджень (ALADIN, ALADIN II, ALADIN III, ORPIL, NATHAN, DECAN, SYDNEY) доведена ефективність альфа-ліпоєвої кислоти в лікуванні діабетичної нейропатії, AAN вважає, що ті дослідження, в яких відзначалася її деяка ефективність, мають ряд методологічних недоліків, які не дозволяють вважати результати досить надійними. Тому даних, які б довели або заперечили клінічну користь альфа-ліпоєвої кислоти в лікуванні БДПН, немає. У клінічних рекомендаціях NeuroPSIG 2015 року та Міжнародної асоціації з питань вивчення болю (IASP) немає згадки про цей препарат під час обговорення методів купірування больового синдрому.

Активатори транскетолази Представником цього класу є бенфотіамін (Мільгамма). Бенфотіамін – це жиророзчинна форма тіаміну. Механізм його дії пов’язаний із стимуляцією транскетолази – ключового ферменту пентозофосфатного циклу, у якому метаболізується надлишок глюкози. Пентозофосфатний цикл – природний альтернативний шлях метаболізму глюкози. За звичайних умов активність пентозофосфатного циклу досить низька, оскільки при нормоглікемії активність транскетолази невисока. Тому глюкоза метаболізується гліколітичним шляхом, а в разі неспроможності гліколізу – чотирма вищеописаними шляхами: поліоловим, гексозаміновим, шляхом утворення КПНГ, шляхом активації протеїнкінази С. Коферментом транскетолази є тіаміндифосфат. Саме тому додавання тіаміну підвищує активність транскетолази, а отже, посилює метаболізм глюкози в пентозофосфатному циклі. Проте звичайні водорозчинні сполуки тіаміну здатні стимулювати активність транскетолази лише на 25 %, що не дозволяє суттєво підвищити продуктивність пентозофосфатного циклу. Бенфотіамін, завдяки наявності в його структурі ароматичного кільця, здатний вільно перетинати ліпідний бішар клітинної мембрани, внаслідок чого створюються значні концентрації тіаміну в клітинах. Активність транскетолази на фоні терапії бенфотіаміном підвищу-

Медицина болю (Pain Medicine). – 2019. – Том 4, №2

20 ється на 250 %. У дослідженні H. P. Hammes еt al. (2003) доведена здатність бенфотіаміну одночасно блокувати три патологічні шляхи ураження клітин при діабеті: шлях гіперпродукції КПНГ, шлях активації протеїнкінази С, гексозаміновий шлях. У рекомендаціях ADA 2017 говориться про те, що, незважаючи на істотний прогрес у вивченні патогенезу ДПН, препаратів, які могли б ефективно впливати на перебіг ДПН або сприяти її зворотному розвитку, не існує. Патогенетична терапія діабетичної нейропатії (інгібітори альдозоредуктази, гамма-лінолева кислота, антиоксиданти (тіоктова і альфа-ліпоєва кислоти), фактор росту нерва, аміногуанідин, інгібітори протеїнкінази С) за результатами рандомізованих клінічних досліджень не показали здатності уповільнення або запобігання прогресуванню пошкоджень периферичної нервової системи на довгостроковій основі. Не було відзначено також істотного впливу так званої патогенетичної лікарської терапії на перебіг клінічної симптоматики, зокрема, полегшення тяжкості нейропатичних болів.

Симптоматична терапія больової форми ДПН Медикаментозна терапія Зі сказаного вище випливає, що в даний час єдиним способом полегшити стан хворих БДПН є рання симптоматична терапія нейропатичного болю. Запропоновано численні терапевтичні рекомендації із застосуванням різних класів препаратів для лікування НБ [25, 26]. На підставі систематичного огляду та метааналізу всіх досліджень, проведених з 1966 р., включаючи неопубліковані роботи, прегабалін, габапентин, дулоксетин та різні трициклічні антидепресанти, такі як амітриптилін, мають міцне підґрунтя щодо застосування і рекомендовані як терапія першої лінії при периферичному та центральному НБ [27]. Патчі з висококонцентрованим капсаїцином (активний компонент перцю чилі), патчі з лідокаїном і трамадол мають слабкі докази на підтримку їх застосування при НБ і рекомендовані як терапія другої лінії лише при периферичному НБ. Сильні опіоїди та ботулінічний токсин типу А мають слабкі рекомендації щодо застосування в якості терапії третьої лінії. Серед протиепілептичних препаратів ефективність прегабаліну та габапентину, включаючи форми з уповільненим вивільненням, найкраще встановлені при лікуванні периферичного НБ і меншою мірою — болю при травмі спинного мозку. Аналгезивний ефект цих препаратів переважно пов’язаний зі зменшенням центральної сенситизації через зв’язування з α2δ-субодиницею потенціалзалежних кальцієвих каналів [28].

ISSN 2414–3812

Проблемна стаття / Problem article

Трициклічні антидепресанти Трициклічні антидепресанти (ТЦА), як і селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну і норадреналіну, підвищують концентрацію серотоніну і норадреналіну в синаптичній щілині, зменшуючи центральну перцепцію болю. Знеболююча дія ТЦА не залежить від антидепресивного ефекту. Протягом багатьох десятиліть препарати цієї групи використовуються для лікування хронічних больових синдромів різного генезу, в т. ч. БДПН. Саме великим практичним досвідом застосування пояснюється те, що ТЦА входять у більшість клінічних рекомендацій щодо БДПН, незважаючи на те, що якісних рандомізованих клінічних досліджень по цим показанням проведено небагато. При діабетичній больовій полінейропатії більш ніж у 80 % випадків їх призначення зменшує біль або призводить до його зникнення. Найбільш відомий ТЦА – амітриптилін; крім нього, до цієї групи входять іміпрамін, дезипрамін, кломіпрамін і нортриптилін. Основним механізмом дії ТЦА є блокування зворотного захоплення норадреналіну і серотоніну в пресинаптичну терміналь за рахунок дії на натрієві та кальцієві канали, що призводить до підвищення активності центральних антиноцицептивних структур.

Амітриптилін Перевагами ТЦА є відносно низька вартість і висока ефективність. У Кокранівському систематичному огляді 2005 р. зазначено, що число хворих БДПН, яких необхідно лікувати для зменшення больового синдрому не менше ніж на 50 % (NNT8), для амітриптиліну становить 1,3 (95 % ДІ, 1,2–1,5), тобто хороший знеболюючий ефект досягається приблизно у кожних трьох із чотирьох пацієнтів. За іншими даними, хоча б задовільний ефект досягається як мінімум у кожного четвертого хворого, а хороший ефект – у кожного другого пацієнта. Амітриптилін зменшує тривогу і депресію, якщо такі у пацієнта є, і покращує сон. Для кращої переносимості дозу амітриптиліну слід титрувати повільно. З нашої точки зору, при лікуванні БДПН його доцільно призначати в меншій початковій дозі, ніж вказано в інструкції до застосування, – не більше 5–10 мг/добу у 2 прийоми. Темпи збільшення дози залежать від переносимості (див. далі). При гарній переносимості через 3–4 дні дозу збільшують до 10–25 мг у 2 прийоми, подальше збільшення проводиться 1 раз на 10–14 днів до досягнення терапевтичної дози 50–150 мг/день, яку ділять на 2–3 прийоми. Рішення про відміну препарату через неефективність можна приймати не раніше ніж через 6–8 тижнів прийому, причому не менше 2 тиж-

Проблемна стаття / Problem article

нів препарат повинен прийматися в максимально переносимій дозі [29]. Основними помилками при призначенні амітриптиліну є: 1. Призначення вищих початкових доз або швидше збільшення дози, у зв’язку з чим багато хворих відмовляються від подальшого прийому через побічні ефекти. 2. Призначення занадто малих доз амітриптиліну – від 2,5 до 25 мг/д, які, як правило, не знімають больовий синдром, у зв’язку з чим пацієнти перестають приймати препарат через уявну неефективність. Головними проблемами ТЦА є їх недостатньо хороша переносимість і тісно пов’язаний з нею великий перелік абсолютних і відносних протипоказань до застосування. Побічні ефекти виникають у 25–55 % пацієнтів і є причиною припинення прийому амітриптиліну у 3–4 з кожних 100 чоловік (табл. 6). Слід особливо підкреслити крайню небажаність призначення амітриптиліну будь-яким пацієнтам старечого віку і хворим на ЦД з клінічно значущою кардіологічною патологією, у яких він буде провокувати аритмії та ішемію міокарда. Амітриптилін, іміпрамін і кломіпрамін за хімічною будовою – третинні аміни. Є ряд даних, що ТЦА, які

належать до вторинних амінів (нортриптилін і дезипрамін), переносяться дещо краще, ніж третинні аміни, однак рандомізованих контрольованих досліджень з лікування больових синдромів з ними проведено менше і на дуже невеликих вибірках. При призначенні будь-яких ТЦА слід також враховувати досить велику кількість лікарських взаємодій. Ортостатична гіпотонія, затримка сечі, запори, тахікардія, “сухий синдром” можуть виникати не тільки у літніх людей. Наявність глаукоми та аденоми передміхурової залози є протипоказанням для призначення ТЦА. Тривале застосування ТЦА у 2,2 раза підвищує ризик розвитку інфаркту міокарда. До додаткових недоліків амітриптиліну можна віднести нелінійність фармакокінетики, тобто при прийомі невеликих доз концентрація речовини в плазмі може бути більшою, ніж при прийомі великих доз [29, 31, 32].

Селективні блокатори зворотного захоплення серотоніну Селективні блокатори зворотного захоплення серотоніну (пароксетин, флуоксетин) не чинять дії на постсинаптичні рецептори і мають, у зв’язку з цим, менше побічних ефектів, але їх здатність зменшувати нейропатичний біль істотно поступається ТЦА.

Таблиця 6. Переносимість і протипоказання до використання трициклічних антидепресантів (на прикладі амітриптиліну) Побічні ефекти

Протипоказання та застереження

1. Центральні гістамінові

Старечий вік, цереброваскулярні захворювання.

Виражена седація, сонливість, загальмованість, аж до сплутаності свідомості.

Робота, що вимагає підвищеної уваги.

Підвищений апетит і маса тіла

Підвищення гіперглікемії може вимагати підвищення дози цукрознижуючих препаратів

2. Холінолітичний

Старечий вік, цереброваскулярні захворювання.

Сплутаність свідомості, когнітивні дисфункції у пацієнтів похилого віку при тривалому застосуванні.

Гіпертрофія передміхурової залози, глаукома. Тахіаритмії

Утруднене сечовипускання, запори, сухість в роті, нечіткість зору Синусова тахікардія 3. Адренолітичні Артеріальна гіпотонія, рефлекторна тахікардія, сонливість, головокружіння

Схильність до ортостатичної гіпотонії, кардіоваскулярна форма діабетичної автономної полінейропатії

4. Адренергічні (відзначаються лише в перші 2 тижні лікування): тривога, відчуття “внутрішнього тремтіння”, тремор 5. Хінідиноподібні Подовження інтервалу PR, QRS і QT на електрокардіограмі

Порушення серцевої провідності, АВ-блокада, подовження інтервалу QT. Одночасний прийом препаратів, що подовжують інтервал QT

6. Підвищена судомна готовність

Епілепсія

Медицина болю (Pain Medicine). – 2019. – Том 4, №2

Селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну і норадреналіну (СІЗЗСН) Із СІЗЗСН для лікування БДПН можуть використовуватися дулоксетин і венлафаксин. Дулоксетин має кращу доказову базу по цих показаннях, ніж венлафаксин. Початкова доза дулоксетину – 60 мг 1 р/день, ефективні знеболюючі дози – 60 і 90 мг 1 р/день і 60 мг 2 р/добу (сумарно 120 мг/добу). У зв’язку з тим, що в перші 1–2 тижні прийому дози 60 мг у деяких пацієнтів може порушуватися сон, з’явитися тахікардія або легка нудота, можна починати прийом із 30 мг/добу зі збільшенням дози до 60 мг через 1 тиждень. Альтернативою є комбінація дулоксетину в дозі 60 мг з невеликими дозами будь-якого препарату з протитривожним ефектом (валеріани або тофізопаму в дозі 50 мг 2 р/добу, або гідроксизину в дозі 12,5–25 мг/добу в 1 або 2 прийоми, або тіаприд по 50 мг 2 р/добу, або феназепам по 0,025 мг 1–2 р/добу і т.д.). Через 2–3 тижні протитривожний препарат відміняють, а прийом дулоксетину продовжують. Якщо при подальшому підвищенні дози дулоксетину порушення сну і тахікардія з’являються знову (хоча це буває вкрай рідко), то протитривожний препарат можна знову призначити на 1–2 тижні. Зменшення больового синдрому відзначається вже в перші дні прийому препарату. Якщо цього не відбувається, то для того, щоб повною мірою оцінити терапевтичний ефект дулоксетину у конкретного хворого БДПН, необхідно приймати його в дозі 120 мг/добу (або в максимально переносимій дозі) не менше 4 тижнів. NNT (“number-neededto-treat” – число хворих, яких необхідно пролікувати для отримання заданої відмінності) дулоксетину дорівнює 1,7–7, тобто ослаблення болів на 30–50 % і більше відзначається приблизно у одного з 2–7 пацієнтів. При необхідності відміни препарату її слід проводити поступово, зменшуючи дозу тими ж темпами, якими її спочатку збільшували. До переваг дулоксетину відносяться прийом 1 р/д, доведений позитивний вплив на якість життя, порушену через БДПН, і супутню депресію, хоча знеболююча дія СІЗЗСН, як і ТЦА, також не залежить від антидепресивного. Всі дози дулоксетину досить добре переносяться, практично не впливають на глікемію і показники ліпідного спектра. До побічних ефектів дулоксетину в дозі 60 мг відносяться порушення сну (труднощі засинання або, навпаки, сонливість), схильність до закрепів. На більших дозах можуть з’являтися сухість у роті, пітливість, посилення або, частіше, зниження апетиту, проте всі ці побічні ефекти виражені слабо чи помірно і призводять до відмови від прийому препарату не біль-

ISSN 2414–3812

Проблемна стаття / Problem article

ше ніж 4–10 % хворих (60 мг/добу) і 12–19 % хворих (120 мг/добу). Пацієнти літнього і старечого віку цілком задовільно переносять дулоксетин при ретельному дотриманні правил його призначення. Дулоксетин протипоказаний хворим з декомпенсованою глаукомою і печінковою недостатністю, а також при хронічній хворобі нирок зі швидкістю клубочкової фільтрації менше 30 мл/хв. Серцево-судинні захворювання не є протипоказанням до його застосування (крім рефрактерної до терапії артеріальної гіпертонії), що вигідно відрізняє дулоксетин від ТЦА, так само як і менша кількість медикаментозних взаємодій. Інший СІЗЗСН – венлафаксин – мало використовується для лікування БДПН, хоча, за наявними даними, в дозах 150–225 мг/д він дозволяє домогтися зменшення больового синдрому на 50 % і більше у 56 % хворих. Лікування починають з дози 37,5 мг 2 р/добу, збільшують її на 75 мг щотижня до досягнення терапевтичної або максимально переносимої дози. Тривалість прийому венлафаксину, після якої можна повною мірою оцінити його ефективність, – не менше 4–6 тижнів по 225 мг/добу. NNT венлафаксину знаходиться в діапазоні від 5 до 8, тобто ефект на зазначених дозах вдається отримати у 1 з 5–8 пацієнтів. Основними побічними ефектами венлафаксину є безсоння, тахікардія, нудота і посилення тривоги в перші тижні прийому і в подальшому при збільшенні дози, а також підвищення судомної готовності. Прийом препарату через несприйняття припиняє 1 пацієнт із кожних 9–16 чоловік. З нашого досвіду, пацієнти гірше переносять повні терапевтичні дози венлафаксину, ніж повні терапевтичні дози дулоксетину; менш зручний і режим його дозування – 3 р/д. Щоб уникнути синдрому відміни, венлафаксин слід відміняти поступово [29, 31, 32, 33].

Протисудомні препарати (антиконвульсанти) Історія застосування антиконвульсантів для лікування нейропатичного болю налічує близько 70 років. Першим у 1942 р. при невралгії трійчастого нерва почали застосовувати фенітоїн, із 1962 р. – карбамазепін. У 1970–1980-х рр. пробували застосовувати клоназепам (неефективний при БДПН) і препарати вальпроєвої кислоти. Із 1990-х рр. арсенал лікаря для лікування БДПН поповнився габапентином, а в 2004 р. – прегабаліном. Модулятори натрієвих каналів. Карбамазепін, як і раніше, залишається препаратом першої лінії для лікування тригемінальної невралгії, однак даних на користь його застосування при БДПН мало. Невеликі дослідження з неоптимальним дизайном дозволяли припускати ефективність карбамазепіну при БДПН,

Проблемна стаття / Problem article

в той час як великі плацебо-контрольовані дослідження її не підтвердили. У зв’язку з цим у більшості міжнародних клінічних рекомендацій щодо БДПН карбамазепін або не згадується, або прямо не рекомендується, або з застереженнями віднесений до 2-ї лінії терапії. Основна проблема при лікуванні карбамазепіном полягає в тому, що для знеболюючого ефекту при БДПН необхідні середні і високі дози (600–1 200 мг/добу), які досить погано переносяться багатьма пацієнтами (виражена сонливість, седація, запаморочення, порушення рівноваги і ходи, гемато- і гепатотоксичність). Проте з огляду на невисоку вартість цей препарат повинен залишатися в якості варіанта лікування БДПН. Початкова доза карбамазепіну становить 100 мг 2– 3 р/добу (ретардних форм – 1 р/добу). Слід підкреслити, що виражена сонливість зазвичай спостерігається при зміні (поступове збільшення) концентрацій карбамазепіну в крові, а після стабілізації концентрацій сонливість зменшується. З цієї причини збільшувати дозу рекомендується після того, як сонливість, що виникла на тлі прийому попередньої дози, зменшиться або пройде. Цього принципу слід дотримуватися на всьому протязі титрування дози з кроком 200 мг, тому в кінцевому підсумку темпи титрування можуть бути різними у різних пацієнтів. Настільки ж поступово проводиться й відміна карбамазепіну. До останнього часу окскарбазепін, що входить до цієї ж групи, вважався вкрай малоефективним при БДПН. Однак нещодавно було показано, що його ефективність залежить від фенотипу нейропатичного болю: при наявності гіпералгезії / алодинії і збереженій чутливості (що ближче до гострої сенсорної нейропатії) препарат виявився ефективним (NNT дорівнює 3, тобто знеболення не менш ніж на 50 % досягається у кожного третього пацієнта), а при БДПН з втратою чутливості препарат практично не працював. Отже, перед призначенням цього препарату необхідно визначати фенотип БДПН, що вимагає ретельної оцінки всіх видів чутливості. Початкова доза окскарбазепіну становить 300 мг 2 р/добу, терапевтична для знеболювання – 1 800–2 400 мг/добу; принципи титрування дози такі самі, як у карбамазепіну [29, 31, 32].

Модулятори кальцієвих каналів (габапентиноїди) До цієї групи входять два препарати з близькою будовою молекули – похідні гамма-аміномасляної кислоти (ГАМК, англ. абревіатура GABA, звідки і утворилася назва групи – “габапентиноїди”). Препарати цієї групи зв’язуються не з рецепторами ГАМК, а з α-2-δ-субодиницею потенціалзалежних кальцієвих каналів нейронів, що викликає зменшення надходження іонів Ca2+ у

23 пресинаптичні закінчення нейронів, які перебувають у стані гіперзбудження. Це веде до гальмування виходу збуджуючих нейромедіаторів у синаптичну щілину і вповільнення передачі нервового імпульсу на наступний нейрон. Важливо, що габапентиноїди діють тільки на “перезбуджені” нейрони в задньому розі спинного мозку і центральній нервовій системі (ЦНС) і не впливають на нормально функціонуючі нейрони. Першим із цих препаратів був впроваджений у клінічну практику габапентин. Його призначають у початковій дозі 300 мг 1 р/д, на 2-й день – 300 мг 2 р/добу, на 3-й день – 300 мг 3 р/добу; в подальшому дозу поступово збільшують до терапевтичної (1 800–3 600 мг/добу). В даний час існує габапентин подовженої дії із зручнішим одноразовим прийомом. Мінімальна тривалість терапії, необхідна для оцінки ефективності габапентину у конкретного хворого, становить від 3 до 8 тижнів титрування дози, плюс не менше 2 тижнів прийому у вищій дозі 3 600 мг/добу. NNT габапентину дорівнює 3–7, тобто хоча б задовільний знеболюючий ефект досягається у 1 з 3–7 пацієнтів. Пізніше створений прегабалін (модифікована молекула габапентину) є в даний час найбільш вивченим при БДПН препаратом, із знеболюючим ефектом, доведеним у більшості досліджень. Прегабалін зв’язується з білком α-2-дельтакальцієвих каналів на пресинаптичній мембрані і зменшує входження кальцію в цитоплазму. Це призводить до зменшення виділення нейротрансмітерів, у першу чергу збуджує медіатор глутамату, що призводить до зменшення збудливості нейронів заднього рогу. Причому прегабалін діє переважно на гіперзбуджені нейрони. Важливою перевагою прегабаліну є його фармакокінетика. Він дуже швидко всмоктується з кишечника з досягненням максимальної концентрації в крові вже через годину і довго зберігається в крові у високій концентрації, що дозволяє призначати препарат 2 рази на добу в рівних дозах. Прегабалін має дуже високу біодоступність (90 %), перевершуючи в цьому відношенні габапентин (60 %). Прийом їжі не впливає на біодоступність препарату. Спорідненість молекули прегабаліну до α-2-δсубодиниці Ca2+-каналу в 6 разів вища, ніж у габапентину, а всмоктування є лінійним і залежить від дози, що також позитивно відрізняє прегабалін від габапентину. У зв’язку з цими особливостями фармакокінетики знеболюючий ефект настає раніше, ніж у габапентину. Крім того, прегабалін ефективніший за габапентин: його середня доза (450 мг/добу) за знеболювальною дією порівнянна з вищою добовою дозою габапентину (3 600 мг). Дозу прегабаліну можна підібрати швидше, ніж габапентину. У 1–2-й день препарат приймають по 75 мг

Медицина болю (Pain Medicine). – 2019. – Том 4, №2

24 2 р/добу, із 3-го по 7-й день – по 150 мг 2 р/добу, далі, при необхідності, – по 300 мг 2 р/добу. Робити висновок про неефективність прегабаліну можна тільки після прийому дози 600 мг/добу протягом 2 тижнів. Близько 50 % хворих з БДПН відзначають зменшення болю на 50 % і більше на добовій дозі прегабаліну 300 мг, а на дозі 600 мг/добу майже у 30 % пацієнтів відзначається зниження больового синдрому на 70 % і більше. Як правило, поліпшення з’являється вже на першому тижні лікування. NNT прегабаліну дорівнює 4–5, тобто хороший знеболюючий ефект спостерігається у 1 з 4–5 пацієнтів з БДПН. Важливо, що прегабалін має сенс призначати навіть тим пацієнтам, які не відповіли або недостатньо відповіли на терапію габапентином або ТЦА – у таких хворих через 6 міс. лікування прегабаліном відзначається додаткове зменшення больового синдрому приблизно на 25 %. Одночасно з ліквідацією больового синдрому поліпшуються показники функціонування і якість життя. У клінічних дослідженнях неодноразово були показані стійке поліпшення сну і зменшення тривоги, яка часто супроводжує больовий синдром. Ще одна їх перевага – відсутність лікарських взаємодій. Антидепресивною дією габапентиноїди не володіють. Побічні ефекти габапентиноїдів полягають у запамороченні, сонливості, периферичних набряках, збільшенні маси тіла, слабкості, головному болю і сухості в роті, які зазвичай досить швидко (2–4 тижні) зникають, навіть якщо хворий продовжує прийом препарату або збільшує його дозу. Найчастішими побічними ефектами прегабаліну є запаморочення (21–46 % хворих) і сонливість (14–46 % хворих). Зазвичай вони виникають у 1-й або 2-й день прийому препарату і минають через 6–17 днів (запаморочення) або 26–31 день (сонливість), про що слід попередити хворого заздалегідь. Незважаючи на досить високу частоту запаморочення і сонливості, частота відмови пацієнтів від прийому прегабаліну в дозах 150–300 мг/добу через несприйняття становить 2,6 % і 2,1 % хворих відповідно, в дозі 600 мг/добу – до 28 %. Як і при прийомі будь-яких психотропних засобів, до побічних ефектів більше схильні пацієнти старечого віку, яким з огляду на це потрібно починати з меншої дози і титрувати дози повільніше. Швидке скасування прегабаліну може у деяких пацієнтів супроводжуватися синдромом відміни у вигляді безсоння, головного болю, нудоти, тривоги, посилення болю, запаморочення, пітливості і судом. Хворих слід попередити про необхідність повільної й поступової відміни препарату навіть у разі поганої переносимості. Проведено 10 рандомізованих подвійних сліпих, плацебо-контрольованих досліджень, в основному

ISSN 2414–3812

Проблемна стаття / Problem article

при больовій діабетичній полінейропатії органів і кісткового мозку, в яких брало участь майже 10 000 хворих. Показано, що прегабалін високоефективний при будь-якому нейропатичному болю. Прегабалін володіє унікальним механізмом дії – модулює активність нейронів. Проведені дослідження показали, що прегабалін істотно зменшує інтенсивність нейропатичного болю протягом перших трьох діб прийому препарату. Настільки висока ефективність прегабаліну в купіруванні НБ вигідно відрізняє його від попереднього покоління антиконвульсантів, наприклад, габапентину. Тривалі дослідження (15 місяців) застосування прегабаліну при нейропатичному болю показали, що він зберігає свій знеболюючий ефект весь період прийому без розвитку толерантності до препарату. Прекрасний протибольовий ефект прегабаліну підтверджується поліпшенням у хворих показників сну, настрою і якості життя. Прегабалін добре переноситься хворими з нейропатичним болем. У зв’язку з тим, що препарат не метаболізується в печінці, не взаємодіє з системою цитохрому Р450 і виводиться нирками у вигляді незміненої молекули, він не володіє гепатотоксичністю. Препарат не діє на ниркову тканину і не викликає патологію нирок, тому він може бути використаний у хворих з нирковою патологією, проте дозу препарату в цьому випадку слід підбирати відповідно до інструкції. Прегабалін не взаємодіє з іншими препаратами і може бути використаний в різних комбінаціях, наприклад, з протидіабетичними препаратами. У клінічних дослідженнях прегабалін показав свою високу ефективність при нейропатичному болю, зумовленому діабетичним ураженням периферичних нервів. Так, в рандомізованому подвійному сліпому плацебо-контрольованому дослідженні у 146 хворих з больовою ДПН було отримано достовірне зниження інтенсивності нейропатичного болю вже протягом першого тижня дослідження, яке підтримувалося протягом наступних 8 тижнів прийому препарату. У якості основного критерію в дослідженні використовувалася градуйована візуально-аналогова шкала Лікерта. Відзначено також значне поліпшення сну і соціальних можливостей хворих. В іншому дослідженні на 81 хворому показано, що при неефективності інших фармакологічних препаратів при больовій діабетичній полінейропатії прегабалін у дозі 150–600 мг був достовірно ефективний. Таким чином, сучасні фармакологічні препарати, в першу чергу прегабалін, що застосовуються при лікуванні нейропатичного болю у хворих з ДПН, дозволяють використовувати їх у вигляді монотерапії або в комбінації, зменшити больовий синдром у більшості пацієнтів і значно підвищити їх якість життя [31, 32, 33].

Проблемна стаття / Problem article

Наркотичні анальгетики У цю групу входять опіоїди, з яких для лікування БДПН застосовують трамадол (змішаний агоніст-антагоніст мю-опіоїдних рецепторів, інгібітор зворотного захоплення серотоніну і норадреналіну), оксикодон і рідше – морфін (обидва – агоністи каппа-, мюі дельта-опіатних рецепторів). Будучи найсильнішими анальгетиками, вони підтвердили свій ефект у важких випадках БДПН і належать до препаратів глибокого резерву у зв’язку з високим ризиком розвитку залежності, зловживання, вираженої седації, пригнічення дихання і моторики кишківника, нудотою і блювотою та іншими побічними діями. Коли всі можливості знеболювання за допомогою антидепресантів і протисудомних засобів вичерпані, то вдаються до призначення трамадолу в початковій дозі 50 мг 1–2 р/добу, поступово збільшуючи її при необхідності до 100 мг 2–4 р/добу. NNT трамадолу дорівнює 3–6 (зменшення болю на 30–50 % і більше у кожного третього – шостого пацієнта). Остаточно судити про його ефективність можна не менше ніж через 4 тижні прийому в дозі 400 мг/добу. У пацієнтів старше 75 років максимальна добова доза не повинна перевищувати 300 мг у зв’язку з ризиком порушення свідомості (сплутаність). Трамадол не слід приймати одночасно з антидепресантами, що діють на серотонін (групи СІОЗС, СІОЗСН, ТЦА), через небезпеку розвитку серотонінового синдрому. Вищі добові дози оксикодону і морфіну сульфату – 120 мг. Найчастішою помилкою є необґрунтоване призначення трамадолу пацієнтам, яким не проводилася знеболювальна терапія ТЦА, дулоксетином або габапентиноїдами в повній дозі і протягом достатнього періоду часу.

Вибір препарату, зміна препарату і комбінована медикаментозна терапія больової форми ДПН Таким чином, у даний час лікар має досить великий асортимент препаратів для знеболення у пацієнтів з БДПН. Комбінація прегабаліну або габапентину з трициклічним антидепресантом або опіоїдом у нижчих дозах сприяє кращому ефекту порівняно з монотерапією при периферичному НБ. Проте ефективність і несприятливі ефекти монотерапії у високих дозах подібні до комбінованої терапії у середніх дозах у пацієнтів з діабетичним НБ, які не реагували на монотерапію у помірних дозах [30]. Ці дані обґрунтовують доцільність застосування комбінацій ліків у помірних дозах у пацієнтів з непереносимістю високодозової монотерапії. Всі препарати можна поділити на препарати 1-ї, 2-ї і 3-ї лінії. Це відображає точку зору експертів, що вибір

25 того чи іншого препарату для лікування БДПН в кожному конкретному випадку ґрунтується на сукупності факторів, у яку, крім наявних доказових даних, входять супутня медикаментозна терапія, переносимість препаратів, а також вартість і переваги пацієнта, його вік і супутні захворювання. Останні можуть бути протипоказаннями до того чи іншого препарату або, навпаки, продиктувати вибір препарату, що діє як на больовий синдром, так і на супутню патологію. Так, антидепресанти групи СІЗЗСН і ТЦА можуть бути оптимальним варіантом для пацієнта з БДПН і депресією, при цьому ТЦА будуть добре переносити переважно молоді хворі з БДПН, що не мають серйозних соматичних супутніх захворювань. Прегабалін доцільно призначати, наприклад, хворому з БДПН і генералізованим тривожним розладом (хронічною патологічною тривогою), частота якого у хворих на ЦД знаходиться в діапазоні 15–60 %. Прегабалін і габапентин також принесуть подвійну клінічну користь пацієнтам з БДПН і безсонням. Хоча препаратів, які можуть використовуватися у пацієнтів з БДПН, досить багато, купірувати больовий синдром за допомогою монотерапії вдається далеко не у всіх. Крім того, хворий може не переносити повну терапевтичну дозу препарату. Все це диктує необхідність використання комбінованої терапії. Комбінації препаратів слід складати з препаратів з різним механізмом дії (з різних фармакологічних груп), різним спектром побічних ефектів, щоб уникнути їх посилення та лікарських взаємодій (табл. 7). Підкреслимо, що наведені в таблиці 6 рекомендації щодо раціональних і нераціональних комбінацій складені в основному на підставі фармакологічних характеристик препаратів. Клінічних досліджень, в яких порівнювалися б різні комбінації між собою, вкрай мало, тому судити про те, яка з них найбільш ефективна і безпечна, не видається можливим. Те, що комбінації дійсно ефективніше усувають больовий синдром, ніж монотерапія, не викликає сумніву. Однак при використанні практично будь-якої комбінації не вдається уникнути тієї чи іншої міри посилення пригнічуючої дії на ЦНС (седація). Цікавим є дослідження COMBO-DN, в якому порівнювали хворих БДПН, що не відповіли на середні дози знеболювальних препаратів і переведені або на високі дози дулоксетину (120 мг/добу), або на комбінацію дулоксетину в дозі 60 мг з прегабаліном 300 мг/д, або на високі дози прегабаліну (600 мг/добу). Значущої статистичної різниці в ефективності комбінованої терапії і високодозової монотерапії прегабаліном або дулоксетином в цілому не було: зменшення болю не менше ніж на 50 % було досягнуто у 52,1 % пацієнтів на комбінації і у 39,3 % на монотерапії високими дозами (об’єднана група на монотерапії обома препаратами)

Медицина болю (Pain Medicine). – 2019. – Том 4, №2

Проблемна стаття / Problem article

Таблиця 7. Комбінована терапія больової форми ДПН Препарат, що призначений першим

Препарат, який доцільно додати

Препарати, комбінації з якими слід уникати

Прегабалін, Габапентин

ТЦА, СІЗЗСН, трамадол, інші опіоїди

Інший препарат з групи габапентиноїдів

СІЗЗСН

Прегабалін, Габапентин*, опіоїди

СІЗЗСН

ТЦА

Прегабалін, Габапентин*, опіоїди

СІЗЗСН, трамадол

Трамадол

Прегабалін, Габапентин*, опіоїди

СІЗЗСН, ТЦА

Інші опіоїди

СІЗЗСН

Інші опіоїди

*останнім часом з’явилися дані про небажану комбінацію габапентину з опіоїдами

(р = 0,068). Однак після додавання 60 мг дулоксетину до 300 мг прегабаліну у пацієнтів, які раніше не відповіли на монотерапію прегабаліном, відзначалася істотно більш виражена позитивна динаміка, ніж на вищій дозі прегабаліну. Із практичної точки зору приклад алгоритму лікування хворого БДПН з урахуванням можливості комбінованої терапії і заміни препаратів може мати наступний вигляд. Спочатку слід визначити вихідну вираженість больового синдрому (за ВАШ від 0 до 10). Потім пацієнтові призначають початкову терапію прегабаліном, поступово збільшуючи його дозу, при необхідності – до вищої (600 мг/добу) або до максимально переносимої дози. Через 1 міс. знову оцінюють вираженість болю в балах за ВАШ. Якщо інтенсивність болю становить до 3 балів, то терапію доцільно продовжувати без змін. Якщо інтенсивність болю зменшилась лише до 4–5 балів, то до лікування слід додати антидепресант (наприклад, дулоксетин відповідно до його режиму дозування). Якщо ж при контрольній оцінці через 1 міс. інтенсивність болю на монотерапії прегабаліном зменшується тільки до 7 балів або якщо пацієнт не переносить прегабалін, то необхідно поступово відмінити його (вищу дозу скасовують протягом 23 тижнів, менші дози – за пропорційно коротший період) і призначити інший препарат (дулоксетин або амітриптилін). Терапія другої лінії. Є дані про ефективність при ДН антиаритмічних засобів (лідокаїну і мексилетину). Вважають, що лідокаїн діє на ектопічні нейронні розряди через блокуючі властивості щодо натрієвих каналів. Ефективність 5 % патчів з лідокаїном оцінювали при фокальній периферичній постгерпетичній невралгії, однак їх терапевтичний ефект виявився помірним порівняно з плацебо. Лідокаїн у вигляді повільних внутрішньовенних інфузій (30 хв) у дозі 5 мг/кг ефективно зменшує біль при ДН. Застосування пероральної форми мексилетину в дозі 450–600 мг/д показало достовірне зменшення стріляючих, пекучих болів, поколювання. Це було доведено в ряді подвійних сліпих плацебо-

ISSN 2414–3812

контрольованих досліджень, хоча за шкалою загальної оцінки болю поліпшення виявилося незначним. Але слід зазначити, що побічні ефекти при лікуванні антиаритмічними засобами менш виражені порівняно з антиконвульсантами. Також проаналізовано використання засобів з місцевоподразнюючою дією (висококонцентровані патчі з капсаїцином, Фіналгон, Апізартрон, Віпросал, Капсикам та ін.). Вони проявляють певну ефективність в лікуванні пекучих поверхневих і колючих болів при діабетичній та недіабетичній больовій невралгії, постгерпетичній невралгії. Проте немає даних щодо безпеки повторних застосувань на епідермальні нервові волокна у пацієнтів із НБ. До терапії третьої лінії можна віднести застосування ботулінічного токсину типу А — потужного нейротоксину, який зазвичай застосовують для лікування фокальної гіперактивності м’язів і який показав ефективність повторних введень протягом 6 міс з посиленим ефектом другої ін’єкції. Ботулінічний токсин типу А виявив позитивний вплив при лікуванні периферичного НБ (наприклад, діабетичного НБ, постгерпетичної невралгії, невралгії трійчастого нерва) [31, 32, 33]. Можливою альтернативою може стати застосування центральних міорелаксантів, проте доказової бази, яка б свідчила про їх високу ефективність при ДН, немає. Центральні міорелаксанти – гетерогенна група, до якої відносяться: Тизанідин (Сирдалуд) (агоніст альфа-2-адренорецепторів), Толперизон (Мідокалм) (блокатор Na-каналів і стабілізатор мембран), Баклофен (антагоніст GABAB-рецепторів), Діазепам (агоніст GABAA-рецепторів), Мемантин (інгібітор NMDAзалежних каналів). Із позицій формування болю і збереження якості життя при спастичному синдромі має значення зменшення ступеня вираженості спазму, поліпшення кровообігу в м’язі і, нарешті, відсутність м’язової слабкості після прийому лікарського засобу. Тизанідин (сирдалуд) – релаксант скелетної мускулатури центральної дії. Стимулюючи пресинаптичні альфа-

Проблемна стаття / Problem article

ринергічні, нікотинергічні, а також бензодіазепінові рецептори. Механізм дії полягає в непрямому антагонізмі до NMDA-рецепторів і агонізмі по відношенню до GABA-ергічних рецепторів. Під дією САНКК відбувається селективна активація (відкриття) потенціалнезалежних каналів іонів калію, що призводить до відтоку К+, відбувається стабілізація мембранного потенціалу нервової клітини та знижується її збудливість. Опосередкований антагонізм до NMDA-рецепторів захищає нервові клітини від надходження іонів кальцію (Са2+). Через це знижується сенсибілізуючий вплив підвищеного вмісту міжклітинного кальцію (Са2+). Як наслідок, відбувається інгібування висхідних ноцицептивних імпульсів, гальмується збудження нервової клітини у відповідь на імпульс. Завдяки такому механізму дії забезпечується аналгетичний ефект. Одночасно проявляється міорелаксуюча дія. Наявність цього ефекту було доведено при застосуванні препарату в терапевтичних дозах, а саме – сприянням захоплення іонів кальцію мітохондріями. У поєднанні з інгібуванням передачі сигналів на мотонейрони, а також зі знеболювальним впливом на проміжні нейрони це забезпечує релаксацію м’язів: забезпечується не загальне розслаблення м’язів, а в першу чергу – розслаб лення через усунення напруження м’язів. Представником цієї групи препаратів є флупіртин (Катадолон). Він володіє доведеним аналгетичним ефектом при больових синдромах різної етіології (радикулоневритах, вертеброгенних дорсопатіях, після

2-рецептори, пригнічує вироблення амінокислот, які стимулюють Н-метил-D-аспартатні (NMDA) рецептори, блокує на рівні проміжних нейронів спинного мозку передачу збудження, пригнічує надмірний м’язовий тонус і викликає знеболюючий ефект. Разом з тим проявляє центральний аналгетичний ефект. Призначається в дозі 2–4 мг 3 рази на добу (не більше 36 мг/добу). Толперизону гідрохлорид (мідокалм) – міорелаксант центральної дії, діє за допомогою впливу на каудальну частину ретикулярної формації і пригнічує патологічну спинномозкову рефлекторну активність, що підтверджено зниженням сумарного показника вираженості клінічних симптомів при болях у спині або кінцівках. Це є наслідком усунення ефекту м’язового спазму, який супроводжується стимуляцією ноцицепторів м’язів, локальною ішемією та подальшим викидом медіаторів запалення і болю (простагландинів, серотоніну, брадикініну). Призначається толперизон у дозі 50–150 мг 3 рази на добу або внутрішньом’язово 100 мг 2 рази на добу.

Селективні активатори нейрональних калієвих каналів SNEPCO (Selective Neuronal Potassium Channel Opener) Альтернативою групою знеболюючих препаратів є неопіоїдні анальгетики центральної дії, які вибірково діють на рівні чутливих нейронів задніх рогів спинного мозку (коанальгетики). Препарати цієї групи не впливають на рецептори серотоніну, допаміну, опіатів, центральні муска-

Таблиця 8. Препарати 1-ї, 2-ї, 3-ї лінії для симптоматичної терапії больової ДПН Препарати ADA Протисудомні

Антидепресанти

Опіоїди

Лінія терапії за рекомендаціями медичних асоціацій, товариств, експертних груп AAN

EFNS

ICPDN

NeuroPSIG

NICE

Прегабалін

1-шa

1-шa, 2-га

1-шa

1-шa, 2-га

Габапентин

2-га

1-шa

2-га

1-шa

1-шa, 2-га

Карбамазепін

–

2-га

Не рекомендовано використовувати

–

Вальпроати

–

2-га

–

ТЦА

1-шa, 2-га

2-га

1-шa

1-шa, 2-га

1-шa

1-шa, 2-га

СІЗЗСН

–

Дулоксетин

1-шa

2-га

1-шa

1-шa, 2-га

1-шa

1-шa, 2-га

Венлафаксин

–

2-га

1-шa

–

1-шa

–

Трамадол

3-тя

2-га

2-га, 3-тя

3-тя

2-га

3-тя

Морфін, Оксикодон

3-тя

2-га

2-га, 3-тя

3-тя

Медицина болю (Pain Medicine). – 2019. – Том 4, №2

28 операційному больовому синдромі, при онкологічних захворюваннях, захворюваннях опорно-рухового апарату, в тому числі при остеопорозі, міофасціальному синдромі). Катадолон призначається по 100–200 мг 3–4 рази на день (добова доза 600 мг). Обмеження у використанні препарату: вагітність, дитячий вік, важка печінкова недостатність, міастенія, алкоголізм. Процес запобігання переходу болю в хронічну форму слід розглядати як наслідок здатності нейронів до проведення імпульсів, зумовленої гнучкістю функцій нейронів. Завдяки активації внутрішньоклітинних процесів пластичність функцій нейронів активує механізм, відомий як “wind up”, тобто “роздування” – феномен, який призводить до нарощування рівня відповіді на кожен з наступних больових імпульсів. NMDA-рецептори відіграють особливо важливу роль у спонуканні такої зміни (експресія генів). Непряма блокада цих рецепторів при застосуванні флупіртину призводить до пригнічення їх дії. Таким чином забезпечується протидія переходу болю в хронічну форму або у випадках вже існуючого хронічного болю відбувається “стирання” пам’яті про біль за рахунок стабілізації мембранного потенціалу і, як наслідок, знижується інтенсивність болю.

Немедикаментозні методи лікування больової форми ДПН Можливе застосування електростимуляції периферичних нервів, у першу чергу пропріоцептивних волокон, для посилення гальмівних впливів на збудливість ноци цептивних нейронів спинного мозку, і голкорефлексотерапії. Нейростимуляція за допомогою електроакупунктури, черезшкірної електростимуляції нервів і курсової транскраніальної магнітної стимуляції за антибольовою ефективністю перевершують плацебопроцедури. У важких випадках можливе використання фармакологічних препаратів інтрадурально. Серед хірургічних методик, які можуть бути використані в лікуванні важких випадків, можна виділити наступні: хімічне руйнування нерва, перерізання нерва, звільнення нерва від спайок або його декомпресію, імплантація електродів у головний або спинний мозок. В той же час необхідно проявляти обережність у виборі фізіотерапевтичних засобів лікування, оскільки порушення чутливості й вегетативні розлади при ДН призводять до утворення опіків і виразок. Крім того, у пацієнтів з найважчими випадками БДПН і неефективністю медикаментозної терапії додатковий ефект

ISSN 2414–3812

Проблемна стаття / Problem article

можуть надати психотерапія (зокрема, когнітивноповедінкова), кінезотерапія.

Інвазивні методи лікування болю Існують інтервенційні та інвазивні методами лікування болю з використанням епідуральної катетеризації та катетеризації сплетення, а також нервові блокади і деструктивний нейролізис. Інвазивні методики управління болем зазвичай використовується в разі ракового або післяопераційного болю після того, як неінвазивні методи були вичерпані, і, зокрема, в разі розвитку небажаних явищ системної терапії болю. Вони включають в себе ряд діагностичних блоків і методів лікування, включаючи ін’єкції, системи доставки лікарського препарату і нейростимуляцію, які мають досить гарну доказову базу. Інтервенційне керування болем може мати ризики, які можливо звести до мінімуму за допомогою аде кватного навчання кваліфікованого персоналу, а також може посилити процес хронізації хронічного неракового болю з психологічною коморбідністю і, отже, має розглядатись після міждисциплінарного обговорення випадку (наприклад, в рамках мультидисциплінарної команди з питань ведення болю). Больова форма деаферентаційного (нейропатичного) болю є показанням до застосування інвазивних методів знеболення: 1. Епідуральна, субарахноїдальна (інтератекальна) блокади з використанням місцевих анестетиків, малих доз опіоїдів, введених болюсно або за допомогою інфузатора, що забезпечують ефективне цілодобове знеболення. 2. Нейролізис. Введення нейролітичних препаратів (етанол, фенол) з метою хімічного руйнування нер вових корінців (епідуральний, інтратекальний нейролізис) значно полегшують болі в онкохворих від 3 до 6 місяців. При локалізованому болю – епідуральний нейролізис (шия, верхні, нижні кінцівки, фантомні болі, дорсалгія). 3. Нейростимуляція – це регуляція больової чутливості немедикаментозними методами знеболення. До таких методів належать різні варіанти електростимуляційної терапії больових синдромів. Залежно від рівня впливу на анатомічні структури периферичної або центральної нервової системи виділяють черезшкірну, епідуральну, транскраніальну, радіочастотну електронейростимуляції. Нейростимуляція особливо показана при лікуванні нейропатичного болю, що важко піддається медикаментозній терапії. Електростимуляція здійснюється за допомогою апарата, використовуючи спеціальні голки, електроди.

Проблемна стаття / Problem article

Черезшкірна електронейростимуляція полегшує ішемічний біль при захворюваннях периферичних судин, при травмі периферичного нерва, фантомний біль або біль в куксі, комплексний регіонарний больовий синдром (каузалгія). Електростимуляція певних зон ЦНС (таламічних ядер) показана при лікуванні постінсультних, таламічних болів. Клінічна ефективність методу оцінюється за суб’єктивними відчуттями, зниженням витрат ненаркотичних анальгетиків, параметрами дихання і кровообігу. Метод найбільш ефективний для усунення болю, зумовленого ушкодженням нервів, сплетень, стовбурів, при лікуванні захворювань опорнорухового апарату. 4. Радіочастотний нейролізис (нейроабляція) є методом термодеструкції, що широко застосовується при лікуванні дискогенного болю, невралгії трійчастого нерва, в аритмології, онкології. 5. Кріоаналгезія. Основний принцип кріотерапії полягає в тому, що за допомогою методів візуалізації та/ або за допомогою електричної стимуляції за допомогою спеціального апарата на нерв діють низькою температурою. Холод викликає аксонотмезис нерва, тобто викликається загибель аксона при збереженні епіневрія, периневрія, шваннівських клітин, що дає можливість регенерації нерва через певний час.

Методи лікування БДПН, що НЕ рекомендуються до застосування Спроби хірургічної та хімічної симпатектомії для лікування БДПН не підтверджуються доказовими дослідженнями і можуть супроводжуватися істотною частотою ускладнень і посиленням больового синдрому. Більш того, вони не обґрунтовані навіть теоретично, адже у хворих на хронічні форми ДПН симпатична денервація вже присутня у зв’язку з пошкодженням автономної нервової системи. Про вже наявну симпатичну денервацію свідчать, наприклад, видиме розширення та повнокрів’я вен і капілярної мережі нижніх кінцівок. Також немає доказової бази для лікування БДПН і у традиційної акупунктури, магнітотерапії, інфрачервоної лазеротерапії.

Література 1. Torrance N, Smith BH, Bennett MI, Lee AJ. The Epidemiology of Chronic Pain of Predominantly Neuropathic Origin. Results From a General Population Survey. The Journal of Pain [Internet]. Elsevier BV; 2006 Apr;7(4):281–9. Available from: https://doi.org/10.1016/j.jpain.2005.11.008 2. Bouhassira D, Attal N. Diagnosis and assessment of neuropathic pain: The saga of clinical tools. Pain [Internet]. Ovid Technologies (Wolters Kluwer Health); 2011 Mar;152(Supplement): S74–S83. Available from: https://doi. org/10.1016/j.pain.2010.11.027

29 3. Bouhassira D, Lantéri-Minet M, Attal N, Laurent B, Touboul C. Prevalence of chronic pain with neuropathic characteristics in the general population. Pain [Internet]. Ovid Technologies (Wolters Kluwer Health); 2008 Jun;136(3):380–7. Available from: https://doi. org/10.1016/j.pain.2007.08.013 4. International Working Group on the Diabetic Foot. Available from: https://iwgdfguidelines.org 5. Freynhagen R, Baron R, Tölle T, Stemmler E, Gockel U, Stevens M, et al. Screening of neuropathic pain components in patients with chronic back pain associated with nerve root compression: a prospective observational pilot study (MIPORT). Current Medical Research and Opinion [Internet]. Informa Healthcare; 2006 Feb;22(3):529–37. Available from: https://doi.org/10.1185/030079906x89874 6. Abbott CA, Malik RA, van Ross ERE, Kulkarni J, Boulton AJM. Prevalence and Characteristics of Painful Diabetic Neuropathy in a Large Community-Based Diabetic Population in the U.K. Diabetes Care [Internet]. American Diabetes Association; 2011 Aug 18;34(10):2220–4. Available from: https://doi.org/10.2337/dc11-1108 7. Lee AYW, Chung SSM. Contributions of polyol pathway to oxidative stress in diabetic cataract. The FASEB Journal [Internet]. FASEB; 1999 Jan;13(1):23–30. Available from: https://doi.org/10.1096/fasebj.13.1.23 8. Shinohara M, Thornalley PJ, Giardino I, Beisswenger P, Thorpe SR, Onorato J, et al. Overexpression of glyoxalase-I in bovine endothelial cells inhibits intracellular advanced glycation endproduct formation and prevents hyperglycemia-induced increases in macromolecular endocytosis. Journal of Clinical Investigation [Internet]. American Society for Clinical Investigation; 1998 Mar 1;101(5):1142–7. Available from: https://doi.org/10.1172/jci119885 9. Koya D, King GL. Protein kinase C activation and the development of diabetic complications. Diabetes [Internet]. American Diabetes Association; 1998 Jun 1;47(6):859–66. Available from: https://doi.org/10.2337/diabetes.47.6.859 10. Derubertis FR, Craven PA. Activation of protein kinase C in glomerular cells in diabetes. Mechanisms and potential links to the pathogenesis of diabetic glomerulopathy. Diabetes [Internet]. American Diabetes Association; 1994 Jan 1;43(1):1–8. Available from: https://doi.org/10.2337/ diabetes.43.1.1 11. Xia P, Inoguchi T, Kern TS, Engerman RL, Oates PJ, King GL. Characterization of the mechanism for the chronic activation of diacylglycerol-protein kinase C pathway in diabetes and hypergalactosemia. Diabetes [Internet]. American Diabetes Association; 1994 Sep 1;43(9):1122–9. Available from: https://doi.org/10.2337/diabetes.43.9.1122 12. Koya D, Jirousek MR, Lin YW, Ishii H, Kuboki K, King GL. Characterization of protein kinase C beta isoform activation on the gene expression of transforming growth factor-beta, extracellular matrix components, and prostanoids in the glomeruli of diabetic rats. Journal of Clinical Investigation [Internet]. American Society for Clinical Investigation; 1997 Jul 1;100(1):115–26. Available from: https:// doi.org/10.1172/jci119503 13. Ishii H, Jirousek MR, Koya D, Takagi C, Xia P, Clermont A, et al. Amelioration of Vascular Dysfunctions in Diabetic Rats by an Oral PKC beta Inhibitor. Science [Internet]. Ameri-

Медицина болю (Pain Medicine). – 2019. – Том 4, №2

14.

15.

16.

17.

18.

19.

20.

21.

22.

23.

Проблемна стаття / Problem article

can Association for the Advancement of Science (AAAS); 1996 May 3;272(5262):728–31. Available from: https:// doi.org/10.1126/science.272.5262.728 Kuboki K, Jiang ZY, Takahara N, Ha SW, Igarashi M, Yamauchi T, et al. Regulation of Endothelial Constitutive Nitric Oxide Synthase Gene Expression in Endothelial Cells and In Vivo. Circulation [Internet]. Ovid Technologies (Wolters Kluwer Health); 2000 Feb 15;101(6):676–81. Available from: https://doi.org/10.1161/01.cir.101.6.676 Studer RK, Craven PA, DeRubertis FR. Role for protein kinase C in the mediation of increased fibronectin accumulation by mesangial cells grown in high-glucose medium. Diabetes [Internet]. American Diabetes Association; 1993 Jan 1;42(1):118–26. Available from: https://doi.org/10.2337/ diabetes.42.1.118 Feener EP, Xia P, Inoguchi T, Shiba T, Kunisaki M, King GL. Role of Protein Kinase C in Glucose- and Angiotensin II-Induced Plasminogen Activator Inhibitor Expression1. Progression of Chronic Renal Diseases [Internet]. S. Karger AG; 180–7. Available from: https://doi. org/10.1159/000425092 Kolm-Litty V, Sauer U, Nerlich A, Lehmann R, Schleicher ED. High glucose-induced transforming growth factor beta1 production is mediated by the hexosamine pathway in porcine glomerular mesangial cells. Journal of Clinical Investigation [Internet]. American Society for Clinical Investigation; 1998 Jan 1;101(1):160–9. Available from: https:// doi.org/10.1172/jci119875 Sayeski PP, Kudlow JE. Glucose Metabolism to Glucosamine Is Necessary for Glucose Stimulation of Transforming Growth Factor-α Gene Transcription. Journal of Biological Chemistry [Internet]. American Society for Biochemistry & Molecular Biology (ASBMB); 1996 Jun 21;271(25):15237–43. Available from: https://doi. org/10.1074/jbc.271.25.15237 Wells L, Hart GW. O-GlcNAc turns twenty: functional implications for post-translational modification of nuclear and cytosolic proteins with a sugar. FEBS Letters [Internet]. Wiley; 2003 Jun 11;546(1):154–8. Available from: https:// doi.org/10.1016/s0014-5793(03)00641-0 Du X-L, Edelstein D, Rossetti L, Fantus IG, Goldberg H, Ziyadeh F, et al. Hyperglycemia-induced mitochondrial superoxide overproduction activates the hexosamine pathway and induces plasminogen activator inhibitor-1 expression by increasing Sp1 glycosylation. Proceedings of the National Academy of Sciences [Internet]. Proceedings of the National Academy of Sciences; 2000 Oct 24;97(22):12222–6. Available from: https://doi.org/10.1073/pnas.97.22.12222 Korshunov SS, Skulachev VP, Starkov AA. High protonic potential actuates a mechanism of production of reactive oxygen species in mitochondria. FEBS Letters [Internet]. Wiley; 1997 Oct 13;416(1):15–8. Available from: https:// doi.org/10.1016/s0014-5793(97)01159-9 Murashko NK. Neuropathic pain: an interdisciplinary approach in diagnosis and treatment. EFNS Recommendations. Art of treatment. Magazine of the modern doctor; 2013; 6:47-9. Keen H, Fukker J, Menzinger G. Early closure of European Pimagedine trial. The Lancet [Internet]. Elsevier BV;

ISSN 2414–3812

24.

25.

26.

27.

28.

29. 30.

31. 32. 33.

34. 35.

36. 37.

1997 Jul;350(9072):214–5. Available from: https://doi. org/10.1016/s0140-6736(97)26029-0 Singh R, Barden A, Mori T, Beilin L. Advanced glycation end-products: a review. Diabetologia [Internet]. Springer Science and Business Media LLC; 2001 Feb 5;44(2):129–46. Available from: https://doi.org/10.1007/s001250051591 Attal N, Cruccu G, Haanpää M, Hansson P, Jensen TS, Nurmikko T, et al. EFNS guidelines on pharmacological treatment of neuropathic pain. European Journal of Neurology [Internet]. Wiley; 2006 Nov;13(11):1153–69. Available from: https://doi.org/10.1111/j.1468-1331.2006.01511.x Attal N, Cruccu G, Baron R, Haanpää M, Hansson P, Jensen TS, et al. EFNS guidelines on the pharmacological treatment of neuropathic pain: 2010 revision. European Journal of Neurology [Internet]. Wiley; 2010 Apr 7;17(9):1113– e88. Available from: https://doi.org/10.1111/j.14681331.2010.02999.x Finnerup NB, Attal N. Pharmacotherapy of neuropathic pain: time to rewrite the rulebook? Pain Management [Internet]. Future Medicine Ltd; 2016 Jan;6(1):1–3. Available from: https://doi.org/10.2217/pmt.15.53 Luo ZD, Chaplan SR, Higuera ES, Sorkin LS, Stauderman KA, Williams ME, et al. Upregulation of Dorsal Root Ganglion α2δ Calcium Channel Subunit and Its Correlation with Allodynia in Spinal Nerve-Injured Rats. The Journal of Neuroscience [Internet]. Society for Neuroscience; 2001 Mar 15;21(6):1868–75. Available from: https://doi. org/10.1523/jneurosci.21-06-01868.2001 Starostina OG. State budgetary institution of health care of the Moscow region “MONIKI them. M. F. Volodymyrsky “. RMJ. 2017; 22:1665-76. Tesfaye S, Wilhelm S, Lledo A, Schacht A, Tolle T, Bouhassira D, et al. Duloxetine and pregabalin: High-dose monotherapy or their combination? The “COMBO-DN study” – a multinational, randomized, double-blind, parallel-group study in patients with diabetic peripheral neuropathic pain. Pain [Internet]. Ovid Technologies (Wolters Kluwer Health); 2013 Dec;154(12):2616–25. Available from: https://doi.org/10.1016/j.pain.2013.05.043 Mohort TV. Neuropathy in diabetes mellitus: modern treatment principles. Medical News. 2008; 1:40-7. Strokov IA. HBOU VPO «First MDMU them. І.М. Sechenov» Ministry of Health of Russia. RMJ. 2008; 28:1892. Wiffen PJ, Derry S, Bell RF, Rice AS, Tölle TR, Phillips T, et al. Gabapentin for chronic neuropathic pain in adults. Cochrane Database of Systematic Reviews [Internet]. Wiley; 2017 Jun 9; Available from: https://doi. org/10.1002/14651858.cd007938.pub4 Balabolkin MI. Diabetic neuropathy: pathogenesis, diagnosis, classification, prognostic value, treatment: educational method. Manual. Moscow. Examination. 2003. Galstyan GR, Udovichenko OV, Tokmakova AY, Antsiferov MB. Diabeticheskaya neyropatiya: epidemiologicheskie i klinicheskie aspekty. Diabetes mellitus [Internet]. Endocrinology Research Centre; 2000 Mar 15; (1):19. Available from: https://doi.org/10.14341/2072-0351-5738 Gurieva IW. Diabetic peripheral sensorimotor neuropathy: method. Recommendation; 2000:1-76. Dedov II. Diabetic foot. Practical Medicine; 2005:48-57.

Проблемна стаття / Problem article

38. Kotov SV. Diabetic neuropathy. Medicine; 2000:45-150. 39. Wein AM. Pain syndromes in neurological practice. Medicine; 2001:249- 67. 40. Yakhno NN. Methodical recommendations for the diagnosis and treatment of neuropathic pain. Under the editorship of the Academy of Sciences of the Russian Academy of Sciences. Russian Academy of Medical Sciences publication: 2008:32. 41. Galstyan GR. Diabetic neuropathy. In the book: Complications of diabetes mellitus: treatment, prevention. Medical Information Agency; 2017:608-28. 42. The absence of a glycemic threshold for the development of long-term complications: the perspective of the Diabetes Control and Complications Trial. Diabetes [Internet]. American Diabetes Association; 1996 Oct 1;45(10):1289– 98. Available from: https://doi.org/10.2337/diabetes.45.10.1289 43. Davydov OS. The peripheral and central mechanisms of transition of acute to chronic pain and the possible role of cyclooxygenase-2 inhibition in the prevention of pain syndrome chronization. Neurology, Neuropsychiatry, Psychosomatics [Internet]. IMA Press, LLC; 2016 Jan 1;8(2):10–6. Available from: https://doi.org/10.14412/2074-27112016-2-10-16 44. Jann MW, Slade JH. Antidepressant Agents for the Treatment of Chronic Pain and Depression. Pharmacotherapy [Internet]. Wiley; 2007 Nov;27(11):1571–87. Available from: https://doi.org/10.1592/phco.27.11.1571 45. Stacey BR, Dworkin RH, Murphy K, Sharma U, Emir B, Griesing T. Pregabalin in the Treatment of Refractory Neu-

46. 47.

48.

49. 50.

51.

ropathic Pain: Results of a 15-Month Open-Label Trial. Pain Medicine [Internet]. Oxford University Press (OUP); 2008 Nov;9(8):1202–8. Available from: https://doi. org/10.1111/j.1526-4637.2008.00423.x Kempler P. Neuropathies. Pathomechanism, clinical presentation, diagnosis, therapy. Springer Scientific Journal. 2002;10(8):142-9. Tesfaye S, Selvarajah D, Gandhi R, Greig M, Shillo P, Fang F, et al. Diabetic peripheral neuropathy may not be as its name suggests. PAIN [Internet]. Ovid Technologies (Wolters Kluwer Health); 2016 Feb;157:S72–S80. Available from: https://doi.org/10.1097/j.pain.0000000000000465 Sorensen L, Siddall PJ, Trenell MI, Yue DK. Differences in Metabolites in Pain-Processing Brain Regions in Patients With Diabetes and Painful Neuropathy. Diabetes Care [Internet]. American Diabetes Association; 2008 Feb 25;31(5):980–1. Available from: https://doi.org/10.2337/ dc07-2088 Thomas PK, Gries FA, Low PA, Ziegler D. Classification of the diabetic neuropathies. Textbook of Diabetic Neuropathy. Stuttgart Thieme; 2003:175–7. Backonja M. Anticonvulsants for the treatment of neuropathic pain syndromes. Current Pain and Headache Reports [Internet]. Springer Science and Business Media LLC; 2003 Feb;7(1):39–42. Available from: https://doi.org/10.1007/ s11916-003-0008-2 Naumenko WG. Pathogenetic therapy of diabetes complications. International Endocrinological Journal; 2006;1(3):55.

Медицина болю (Pain Medicine). – 2019. – Том 4, №2

Проблемна стаття / Problem article

Нейропатическая боль: механизмы развития, принципы диагностики и лечения

Neuropathic pain: mechanisms of development, principles of diagnostics and treatment

Дмитриев Д. В.1,2, Прудиус П. Г.2, Залецкая Л. А.1, Лысак Е. В.2, Рудницкий Ю. В.2, Коренчук Н. И. 2

Dmitriev DV 1,2, Prudius PG 2, Zaletskaya LA 1, Lisak EV 1,2, Rudnitsky YuV 2, Korenchuk NI 2.

Винницкий национальный медицинский университет им. Н. И. Пирогова

Винницкий областной клинический высокоспециализиро ванный эндокринологический центр

Резюме. Нейропатическая боль – это боль, вызванная заболеванием либо очаговым повреждением сомато сенсорной нервной системы. Распространенность хронической боли с нейропатическими признаками в разных странах оценивается в пределах 7–10 %. По вреждение нервной системы может происходить на уровне периферических нервов, сплетений и задних ко решков (периферическая нейропатическая боль) либо спинного и головного мозга (центральная нейропати ческая боль). В основе нейропатической боли лежит патологическая активация путей проведения боли. Нейропатическая боль возникает при диабетической полинейропатии чаще, чем при всех вместе взятых полинейропатиях иной этиологии. Гипергликемия яв ляется главной причиной возникновения и прогресси рования хронических осложнений сахарного диабета. Поскольку причину боли редко можно вылечить, ле чение обычно симптоматическое. Нейропатическая боль, как правило, плохо контролируется применением анальгетиков. Менеджмент НБ начинают с консерва тивной фармакотерапии, прежде чем применить ме тоды инвазивного обезболивания. Хотя препаратов, которые могут использоваться у пациентов с ДПН, достаточно много, купировать болевой синдром с по мощью монотерапии удается далеко не у всех. Кроме того, больной может не переносить полную терапев тическую дозу препарата. Все это диктует необходи мость использования комбинированной терапии. Ключевые слова: боль, невропатическая боль, сен ситизация, диабетическая периферическая нейро патия, анальгезия.

ISSN 2414–3812

National Pirogov Memorial Medical University, Vinnytsia

Vinnytsia Regional Clinical Highly Specialized Endocrinolog ical Center

Abstract: Neuropathic pain is a pain caused by a disease or focal damage to the somatosensory nerv ous system. The prevalence of chronic pain with neu ropathic features in different countries is estimat ed at 7–10 %. Damages to the nervous system can occur at the level of peripheral nerves, plexus and dorsal roots (peripheral neuropathic pain) or spinal cord and brain (central neuropathic pain). Neuro pathic pain is based on pathological activation of pain pathways. Neuropathic pain occurs with dia betic polyneuropathy more often than with all pol yneuropathies of another etiology. Hyperglycemia is the major cause of chronic diabetes mellitus and its progression. Since the cause of pain can rarely be cured, treatment is usually symptomatic. Neuro pathic pain is generally poorly controlled by anal gesics. NB management is started with conservative pharmacotherapy before applying invasive analge sia. Although there are many drugs that can be used in patients with DPN, monotherapy can not always stop pain syndrome. In addition, the patient may not tolerate the full therapeutic dose of the drug. All this dictates the need for combination therapy. Key words: pain, neuropathic pain, sensitization, dia betic peripheral neuropathy, analgesia.

Том 4, №2 • 2019

Проблемна стаття / Problem article

PainMedicine Journal Мед и ц и на Бол ю / / Меди ци на Б ол и

www. painmedicine.org.ua

Міждисциплінарний • Науково-практичний журнал

DOI: 10.31636/pmjua.v4i2.2

Анестезія і порушення сну – нова проблема сучасної анестезіології (огляд літератури) Бодулєв О. Ю., Шкурупій Д. А. Українська медична стоматологічна академія, м. Полтава, Україна

Резюме. Сон – це процес відновлення фізичних та психічних сил, який дозволяє максимально адаптуватися до змін умов зовнішнього і внутрішнього середовищ. Регуляція сну – складний мультимодальний процес, участь в якому беруть не тільки нейромедіатори, але й рилізинг-фактори, гормони, цитокіни, сигнальні молекули та метаболіти. Враховуючи широкий спектр фізіологічних впливів, післяопераційний сон не тільки відіграє роль у забезпе ченні високої якості життя, але й є суттєвим чинником саногенезу. Особливості пацієнта, характер хірургічного втручання, методи анестезії та їх взаємодія певним чином впливають на процеси сну, проте взаємозв’язок та вага впливу цих чинників вивчені недостатньо. Тож, враховуючи високу розповсюдженість порушень сну в післяопераційному періоді, ця проблематика є акту альною для сучасної анестезіології. Ключові слова: анестезія, сон, періопераційна інсомнія.

Визначення сну Відповідно до визначення Всесвітньої організації охорони здоров’я, сон є загальною психічною функцією періодичного, оборотного та селективного фізичного та психічного відсторонення безпосередньо від довкілля, що супроводжується характерними фізіологічними змінами [1]. Таке визначення, коректне з формальної точки зору, робить акцент на зовнішньому факті “відсторонення” організму від зовнішнього середовища, не пояснюючи фізіологічний сенс такої події. Незадоволеність таким визначенням з позиції клініциста спричинила пошук інших визначень поняття сну. За одним

з них, здоровий сон – це багатомірний патерн сну – неспання, адаптований до індивідуальних, соціальних, екологічних вимог, який сприяє фізичному і психічному благополуччю і характеризується суб’єктивним відчуттям задоволення, сприятливим часом, адекватною тривалістю, високою ефективністю і стійкою настороженістю під час неспання [2]. Це визначення, яке з’явилось відносно нещодавно, є спробою оцінити сон як конкретний біологічний, медико-соціальний, поведінковий і психологічний об’єкт. Іще одне визначення сну за В. М. Ковальзоном трактує його як “особли-

Медицина болю (Pain Medicine). – 2019. – Том 4, №2

34 вий, генетично детермінований стан організму теплокровних тварин, що характеризується впорядкованою послідовною зміною поліграфічних картин у вигляді циклів, фаз і стадій”. Відтак сон, притаманний вищим тваринам, може бути оцінений лише за допомогою об’єктивних методів дослідження і являє собою генетично детермінований циклічний процес [3]. Дійсно, ряд наукових робіт розглядають питання сомнології в системі “сон – неспання”, яка забезпечує поведінкові реакції. Ці реакції складаються з двох фаз: активності і спокою; остання, у свою чергу, складається зі станів спокійного неспання, фаз звичайного (повільного) та парадоксального (швидкого) сну. Система сну – неспання традиційно співвідноситься з 24-годинним циклом зміни світлового дня і нічної темряви, що дає можливість віднести цю систему до циркадного ритму.

Фізіологія сну У дорослої людини тривалість одного циклу нічного сну складає близько 1,5 години, протягом яких людина проходить чотири послідовні стадії повільного сну, які змінюються фазою швидкого сну. Фізіологічний 6–9-годинний сон включає відповідно 4–6 циклів нічного сну. Співвідношення тривалості фаз сну протягом одного циклу наступне: 1-ша фаза повільного сну – 5 %, 2-га фаза повільного сну – 50 %, 3-тя фаза повільного сну – 25 %, 4-та фаза повільного сну – 20 %, фаза швидкого сну – 20 %. При цьому з кожним 90-хвилинним циклом співвідношення фаз сну зміщується на користь фази швидкого сну [4]. Для фази повільного сну характерне уповільнення всіх процесів життєдіяльності, відсутність сновидінь. Для фази швидкого сну характерне підвищення мозкової й гемодинамічної активності, активні рухи очних яблук, наявність сновидінь [5]. Для аналізу фізіології сну, крім суб’єктивних характеристик і клінічного спостереження, доцільно орієнтуватись на дані електроокулографії, електроміографії й електроенцефалографії (ЕЕГ). Остання дозволяє зареєструвати сумарну електричну активність головного мозку [3, 6]: ●● α-ритм: ритм із частотою 8–13 Гц і амплітудою 100 мкВ, генерується в таламокортикальних зонах, реєструється у переважної більшості здорових дорослих осіб під час спокійного неспання із закритими очима. Зменшується при підвищенні функціональної активності мозку; ●● β-ритм: ритм із частотою 14–40 Гц і амплітудою 25 мкВ, генерується в центральних, задніх і лобних звивинах, за стандартних умов слабко виражений. Відображає соматичні чутливі й кіркові рухові механізми; згасає при тактильній стимуляції і руховій активності;

ISSN 2414–3812

Проблемна стаття / Problem article

●● µ-ритм: ритм із частотою 8–13 Гц і амплітудою 50 мкВ, генерується моторною корою, в стандартних умовах реєструється рідко. Відображає пропріоцептивні механізми; активується при тактильній стимуляції і руховій активності; ●● θ-ритм: ритм із частотою 4–7 Гц і амплітудою менше 40 мкВ, генерується кірково-лімбічними нейромережами, в стандартних умовах реєструється рідко і займає не більше 15 % реєстрації. Ймовірно, відображає процес пластичності запам’ятовування, кодування нової інформації, реактивацію нещодавно отриманої інформації з пам’яті, формування поведінкових рефлексів і емоцій; ●● δ-ритм: ритм із частотою 0,5–3 Гц і амплітудою 40–300 мкВ, генерується в стовбурових структурах. У стандартних умовах реєструється рідко і займає не більше 15 % часу сну. Відображає вітальні і біологічні мотивації. В усіх фазах повільного сну реєструються зниження м’язового тонусу, повільні рухи очей, звідки виникла назва Non-REM-фаза (non-rapid eye movement phase, фаза відсутності швидких рухів очей). ЕЕГ-картина у 1-й фазі повільного сну характеризується наявністю β- та θ-ритмів з одночасною редукцією α-ритму. У 2-й фазі повільного сну спостерігаються високоамплітудні феномени α-ритму у вигляді К-комплексів і “сонних веретен”. Таку активність пов’язують з активацією таламуса у відповідь на акустичні подразники, а також вважають її проявом контролю отримання зовнішньої інформації та її проекції на кору головного мозку [4, 5, 7]. Крім цього, підвищується поріг чутливості аналізаторів, найчутливішим з яких стає слуховий [8]. 3-тя фаза повільного сну характеризується появою δ-ритму, який наростає за амплітудою в 4-й стадії. Функції сну. Вказані ознаки свідчать про те, що у фазі повільного сну переважно йде робота з моторною, емоційно-поведінковою інформацією і пам’яттю; згодом робота мозку акцентується на вітальних функціях. У фазі швидкого сну спостерігаються швидкі рухи очних яблук, звідки ця фаза отримала свою англомовну назву – REM-фаза (rapid eye movement phase, фаза швидких рухів очей). Низька амплітуда м’язового скорочення за даними електроміографії з появою так званої фізіологічної міоклонії сну, супроводжується появою на ЕЕГ пилкоподібного θ-ритму та α- і β-активності, що свідчить про активацію процесів консолідації спогадів і забування [9]. Вважається, що фаза повільного сну виконує відновну функцію, у т.ч. йдеться і про відновлення гомеостазу тканини мозку. У цій фазі спостерігається підвищена секреція соматотропіну, збільшення пулу протеїнів, нуклеїнових кислот,

Проблемна стаття / Problem article

макроергів. Крім того, при повільному сні відбувається аналіз інтероцептивних імпульсів, іншими словами – йде аналіз стану і функціонування внутрішніх органів (що відображає активність δ-ритму в 3-й і 4-й фазах повільного сну). Відомо, що порушення сну негативно відображається на функції внутрішніх органів, а повна тривала депривація сну призводить до загибелі. Такі дослідження дали підстави для висунення вісцеральної теорії сну [10]. У фазі швидкого сну йде аналіз інформації з активацією процесів пам’яті, зокрема – нейрональної оперативної пам’яті. Передбачається, що проявом цього процесу є наявність сновидінь [3, 11]. Якість сну тісно корелює з когнітивними функціями під час неспання [12]. Неможливо оминути увагою роль сну в імунних процесах. Саме під час фізіологічного сну збільшується секреція прозапальних цитокінів, активація імунних клітин, їх проліферація та диференціація [13]. Таким чином, сон є потужним імуномоделюючим фактором, а його порушення мають імуносупресивний ефект. На клітинному рівні сон супроводжується підвищенням динаміки хромосом та репарацією ДНК, особ ливо у випадках одночасного подвійного розриву (double-strand breaks – DSBs) [14].

Регуляція сну Найвідомішими регуляторами фази повільного сну є гамма-аміномасляна кислота (ГАМК) і серотонін; фази швидкого сну – норадреналін, ацетилхолін, глутамінова й аспарагінова кислоти [15]. ГАМК-ергічна передача розглядається як провідна, працює переважно у вентролатеральній і серединній зонах преоптичної області, базальних ядрах переднього мозку і реалізується за принципом зворотного зв’язку в центрах неспання. Перехід до сну відбувається за рахунок активації гальмівних нейронів ретикулярного таламічного ядра, що призводить до блокади кори по відношенню до слухового і зорового аналізатора і циркуляції імпульсу між таламокортикальними, кірковими і ретикулярними таламічними нейронами. Таким чином, таламус є провідною структурою, що активує сон. Cеротонін, впливаючи на циркадність, терморегуляційну, емоційно-пізнавальну і ноцицептивну функції, виконує регуляторну функцію в циклі сну – неспання [3, 16]. Зміни концентрації норадреналіну в циклі сну – неспання і фазі швидкого сну не тільки беруть участь у когнітивних процесах, але й регулюють стан перекисного окиснення у нейронах та глії, діючи на альфа-1-адренорецептори і за допомогою ініціалізації внутрішнього шляху мітохондрій [17]. Глутамат, який є попередником ГАМК, регулює глибину сну і м’язовий тонус, а також, як і аспартат, впливає на процеси

пам’яті, що реалізується через NMDA-рецептори [18]. Регуляторами сну також вважають простагландин D2, дельта-сон-індукуючий пептид, гіпокретин, аденозин, орексини [3, 15, 19]. Фізіологія та порушення сну тісно пов’язані з механізмами запалення. Так, інтерлейкіни IL-1, IL-6, фактор некрозу пухлин (TNF-α), фактор росту кислих фібробластів (FGF) та інтерферон α (IFN-α) чинять сомногенний вплив. Реалізація модуляції сну цитокінами відбувається шляхом активації гліальних пуринергічних рецепторів типу 2 P2 × 7 (P2 × 7R) позаклітинним АТФ, забезпечуючи посттрансляційний процесинг регуляторних речовин сну, включаючи IL-1β, TNFα та IL-6. Також у цих процесах, ймовірно, відіграють роль рилізинг соматотропіну (GHRH) і оксид азоту. АнтиGHRH або інгібування продукції NO пригнічує нормальний сон і пригнічує сон, індукований IL-1 [13, 20]. Велика роль відводиться взаємним ендокринним впливам сну, особливо у зв’язку з циркадною активністю ряду гормонів. Початок сну пов’язаний зі зростанням вмісту пролактину, рівень якого низький вдень і високий вночі. Сильно виражена залежність ритму сну і від циркадної концентрації соматотропіну. Низьку активність під час неспання і високу активність під час сну демонструє тиреотропний гормон. Ці гормональні коливання одночасно пов’язують з метаболічними коливаннями вмісту глюкози крові під час сну. Одночасно з цим існують гормони, активність яких залежить не стільки від циклу сну – неспання, скільки від часу доби. Відповідно, можна припустити їх значну роль у сомно-ендокринних відносинах. До таких гормонів належать адренокортикотропний гормон, кортизол і мелатонін; останньому відводиться одна з провідних ролей. Снодійний вплив мелатоніну обумовлений його зворотним зв’язком з мелатоніновими рецепторами супрахіазматичного ядра гіпоталамуса. Ця дія допомагає синхронізувати циркадний ритм, впливаючи як на час настання і тривалість сну, так і на його фазовість, амплітуду і ритм. Будучи плейотипною молекулою, мелатонін бере участь не лише в регуляції сну, а й в антиоксидантних процесах, підтримці циркадної ритмічності, виживанні нейронів, роботі прозапальної та антикоагулянтної систем, має ендотеліопротективні властивості [15, 21].

Сон та анестезія Загальна анестезія – це медикаментозно-індукований оборотний стан, який включає певні поведінкові і фізіологічні ознаки: відсутність свідомості, амнезію, аналгезію, акінезію при відносній стабільності вегетативної, серцево-судинної, дихальної та терморегуляційної систем [22].

Медицина болю (Pain Medicine). – 2019. – Том 4, №2

36 Вимкнення свідомості відбувається за рахунок багаторівневої дії анестетику на мозок. Рецепторний рівень забезпечує зниження збудливості окремих нейронів. Здебільшого (пропофол, севофлюран) цей механізм реалізується через активацію A-субтипу GABA-рецепторів з надходженням до клітини надлишку йонів хлору та збільшення трансмембранного потенціалу. Альтернативний механізм (кетамін, закис азоту) реалізується через блокаду N-methyl D-aspartate(NMDA)-рецепторів і перешкоджання току йонів натрію та кальцію в нейрон та йонів калію з нейрона. Системний рівень забезпечується топографічною реорганізацією обміну інформації, руйнуванням позитивних зв’язків між локальним та системним рівнями обміну інформацією з перериванням переважно у вузлових ділянках мереж мозку [23]. При цьому пригнічення функціонування таламокортикальних шляхів більш характерне для пропофолу та севофлюрану, в той час як кетамін переважно діє на потиличні частки передфронтоцентральних ділянок кори [24, 25]. Крім того, в останніх дослідженнях виявлено специфічні нейрони, активовані загальною анестезією (General-anesthesia-activated neurons – AANs) – група нейроендокринних клітин поблизу супраоптичного ядра, які активуються під час загальної анестезії за допомогою будь-яких анестетиків. Хемогенна чи оптогенетична активація AANs веде до розвитку повільнохвильового сну та пролонгації загальної анестезії, в той час як абляція чи інгібування призводять до розвитку інсомнії та скорочення тривалості загальної анестезії [26]. Енцефалографічні феномени, що спостерігаються під впливом анестетиків, сильно залежать від класу застосованого агента, його дозування та індивідуальних, у першу чергу вікових, особливостей пацієнта. ЕЕГкартина впливу анестетиків, що діють через GABA, має стадійний перебіг: стадія 1 – пригнічення β-ритму, стимуляція α- і δ-ритмів; стадія 2 – продовження попередніх змін із асиметрично більшою α- і δ-активністю на користь передніх відділів мозку, що нагадує 3-тю фазу повільного сну; стадія 3 – ЕЕГ-крива має періоди сплощення, перемежовані з періодами α- і δ-активності (патерном пригнічення імпульсу), які по мірі поглиблення анестезії зменшуються за амплітудою і частотою; стадія 4 – ізоелектрична активність [27]. Анестезія кетаміном характеризується наявністю γ- та θ-ритмів. У той же час не виключена можливість дії на GABA-рецептори з ЕКГ-картиною, подібною до гіпнотиків [28]. Таким чином, біохімічна, електрофізіологічна та нейроструктурна картини сну і загальної анестезії мають як багато спільних рис, так і низку суттєвих відмінностей. Це не дозволяє ототожнювати ці процеси і ставить питання щодо їх взаємовпливу.

ISSN 2414–3812

Проблемна стаття / Problem article

Порушення сну Чинна Mіжнародна класифікація функціонування, обмеження життєдіяльності та здоров’я Всесвітньої організації охорони здоров’я є динамічним доповненням Міжнародної класифікації хвороб і покликана оцінювати стан громадського здоров’я за його складовими. Відповідно до неї функція сну (код b 134) належить до глобальних психічних функцій, яка визначається засинанням (код b 1341), підтриманням сну (код b 1342), якістю сну (код b 1343), функціями, залученими до циклу сну (код b 1344), іншими уточненими (код b 1348) та неуточненими (код b 1349) функціями сну. Відповідно до концепції цієї класифікації, порушення кожної з вищевказаних функцій може трактуватися і як порушення функцій конкретного індивіда, і як порушення громадського здоров’я в цілому [1]. Міжнародна класифікація хвороб 10-го перегляду виділяє такі порушення сну: диссомнії з внутрішніми (психофізіологічна, ідіопатична інсомнія, нарколепсія, синдром сонних апное, синдром неспокійних ніг), зовнішніми порушеннями сну (неадекватна гігієна сну, порушення сну, пов’язані із зловживанням алкоголем та медикаментами) і розладами циркадного ритму сну (порушення регулярності циклу «сон – неспання», порушення сну при позмінній роботі, синдром пізнього засинання, синдром раннього вставання); парасомнії з порушенням прокидання (сноходіння, нічні страхи), порушенням переходу «сон – неспання» (розмови під час сну, нічні судоми ніг), такі, що пов’язані з фазою швидкого сну (кошмарні сновидіння, сонний параліч), інші (сонний бруксизм – скреготіння зубами, сонний енурез); розлади сну при психічних, неврологічних чи соматичних захворюваннях (дегенеративні захворювання головного мозку, паркінсонізм, епілепсія, пов’язана зі сном, головний біль, нічна стенокардія, бронхіальна астма, гастроезофагеальний рефлюкс, пов’язані зі сном) [29]. Наведена класифікація демонструє, що порушення сну не тільки виходять далеко за рамки простої зміни кількості сну, а й відображаються на вітальних функціях організму, розширюючи межі клінічної сомнології до ареалу діяльності анестезіолога. Існують роботи з дослідження інсомнії у відділеннях анестезіології й інтенсивної терапії, а такі парадигми порушень сну, як синдром сонного апное, напади бронхіальної астми, епілепсії під час сну, вже давно є сферою діяльності анестезіолога [30].

Постопераційна інсомнія Відповідно до діагностичного і статистичного керівництва з питань психічних розладів V перегляду (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, fifth edition, DSM-5), інсомнія трактується як незадоволеність кількістю або якістю сну, що призводить до

Проблемна стаття / Problem article

клінічно значущих розладів або порушень у соціальних, професійних або інших важливих сферах функціонування [31]. Інсомнія – не єдиний, але найчастіший клінічний синдром сомнологічного порушення, що включає будь-які порушення сну за наявності достатнього часу і відповідних умов для засинання і спання [32]. Такими порушеннями можуть бути тривале засинання, часті пробудження, поверхневий сон, сон без відновлення, що поєднуються з порушеннями діяльності під час неспання: втомлюваність, зниження концентрації уваги, зміни настрою, сонливість, м’язове напруження, головні болі, психосоматичні розлади, аж до розвитку делірію [11]. Популяційна частота інсомнії складає 4–6 %, однак суб’єктивність оцінювання симп томів дає підстави думати про можливість ширшого розповсюдження. У післяопераційному періоді інсомнія зустрічається з частотою, що сягає 50 % [33]. На сон впливають преморбідний фон [34], тип хірургічного втручання [35], вид анестезіологічного забезпечення [36], окремі препарати [37]. Але дані щодо ролі окремих факторів у розвитку постопераційної інсомнії сильно обмежені. Ще одним анестезіологічним аспектом, зв’язок якого з порушенням сну безперечний, є післяопераційний біль. Він не лише погіршує сон, а й викликає психопатологічні зміни на кшталт роздратованості чи деморалізації. Більш того, у зв’язку з формуванням хронічного післяопераційного болю близько 30 % пацієнтів відзначають погіршення сну і якості життя навіть через 6 місяців після операції [38].

Сомнологічна корекція в анестезіології У сучасних умовах до анестезіологічного забезпечення висунуті вимоги не лише щодо попередження життєзагрозливих ускладнень і підтримки вітальних функцій, але й забезпечення комфорту постопераційного періоду та збереження якості життя [39]. Якщо проаналізу вати частоту, характер і патофізіологічне підґрунтя постнаркозних порушень сну, стає зрозумілим, що порушення сну в післяопераційному періоді мають розглядатись як компетенція анестезіолога. Зважаючи на особливості фізіології, стає зрозумілим, що застосування традиційного для анестезіолога набору лікарських засобів не є обґрунтованим для корекції післяопераційної інсомнії [40]. Незалежно від обраних методів терапії, їх стратегічною метою є покращення якості і кількості сну та нівелювання порушень, викликаних інсомнією. Методи корекції сну можуть бути поділені на немедикаментозні й фармакологічні. До немедикаментозних засобів можна віднести дотримання гігієни сну в післяопераційних палатах, когнітивну терапію, стимуляційнорелаксаційний контроль [40].

37 Стосовно медикаментозних засобів, наразі не існує “ідеального” регулятора сну. Серед препаратів першої лінії з ефектом, наближеним до фізіологічного, слід виділити декілька груп [41–46]: ●● агоністи бензодіазепінових рецепторів (триазолам, естазолам, темазепам, квазепам, флуразепам). В опублікованих дослідженнях препарати зменшували латентність сну, значно підвищували його загальну тривалість, але могли викликати психомоторні порушення, порушення пам’яті, депресію; ●● небензодіазепінові агоністи, або Z-субстанції (золпідем, залеплон і езопіклон), створюють невеликі, але статистично значущі скорочення суб’єктивної та полісомнографічної латентності сну. Між тим, вони здатні викликати сонливість удень, нудоту, запаморочення, головні болі, страхітливі сновидіння, збудження, мозочкові порушення; ●● трициклічні антидепресанти з високою спорідненістю до рецепторів гістаміну (доксепін). Схвалений для лікування безсоння, з труднощами підтримки сну. Але не стимулює ініціацію сну. Вагомими побічними ефектами є головний біль, сонливість, антихолінергічна дія, погіршення пам’яті; ●● антагоністи орексинових рецепторів (суворексант). Демонструє поліпшення суб’єктивного загального часу сну і засинання. Найпоширеніші побічні явища – сонливість, втома, головний біль, сухість у роті, кашель, підвищення частоти інфекцій дихальних шляхів. Профіль безпеки для вагітних не досліджений; ●● агоністи мелатоніну (мелатонін, рамелтеон). Викликають чітку клінічну і полісомнографічну картину зниження латентності, подовження тривалості сну, нормалізації його циркадності. Має найліпший профіль фармакологічної безпеки. Найпоширенішими побічними ефектами є запаморочення, нудота і втома. Препарати не впливають на мозочкові функції, не пов’язані з когнітивними або психомоторними ефектами. Паралельно з цільовою терапією інсомнії необхідно проводити післяопераційне знеболення, яке є окремим напрямком менеджменту пацієнтів. Вище було показано, що біль негативно впливає на якість сну, але в останні роки формується думка, що ці процеси не односпрямовані, а взаємопов’язані [47]. Тому можна припустити, що як біль викликає порушення сну, так і інсомнія сприяє посиленню та хронізації болю. Підсумовуючи результати аналізу літературних джерел, можна сформувати думку про те, що сон – це складний багаторівневий функціональний процес.

Медицина болю (Pain Medicine). – 2019. – Том 4, №2

38 Численність і неконкретність його визначень є свідченням обмежених можливостей сучасної науки для адекватного пізнання цього процесу. Повнота, глибина, фазовість і циркадність сну необхідні організму людини для відновлення і коригування всіх функцій його життєдіяльності, починаючи від вітальних і закінчуючи когнітивними та емоційно-пізнавальними. На відміну від сну, загальна анестезія має на меті інші, суто періопераційні цілі і, зважаючи на відсутність повноцінно виражених типових характеристик фізіологічного сну, з високою частотою призводить до порушення останнього і не може розглядатись навіть як сурогат по відношенню до фізіологічного сну. Постопераційна інсомнія є частим ускладненням постопераційного періоду, що впливає на якість життя та розвиток ускладнень. Її корекція є мультивекторною і потребує участі мультидисциплінарної команди, у тому числі – із залученням анестезіолога.

Проблемна стаття / Problem article

10.

11. 12.

Додаткова інформація Автори повідомляють про відсутність конфлікту інтересів у даній роботі. Жодного фінасування не було отримано для підготовки даної статті. Інформація про внесок кожного автора: Шкурупій Д. А. Концепція та дизайн статті, збір і аналіз даних. Бодулєв О. Ю. Обробка матеріалу та написання тексту.

13.

14.

Література 1. Mezhdunarodnaia klassifikatsiia funktsionirovaniia ogranichenii zhiznedeiatelnosti i zdorovia (International Classification of Functioning, Disability and Health) [Internet]. World Health Organization. World Health Organization; 1970 [cited 2019Jul8]. (In Russian) Available from: https:// apps.who.int/iris/handle/10665/85930 2. Buysse DJ. Sleep Health: Can We Define It? Does It Matter? Sleep [Internet]. Oxford University Press (OUP); 2014 Jan 1;37(1):9–17. Available from: https://doi.org/10.5665/ sleep.3298 3. Gusev EI, Konovalov AN, Skvortsova VI. Nevrologiia: natsionalnoe rukovodstvo (Neurology: national leadership). 2nd ed. Moscow: GEOTAR-Media; 2018. p. 808. (In Russian) 4. Patel AK, Araujo JF. Physiology, Sleep Stages. 2019 Jan. In: StatPearls [Internet]. PubMed PMID: 30252388 Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK526132/ 5. Feriante J, Araujo JF. Physiology, REM Sleep. 2019 Jan. In: StatPearls [Internet]. PubMed PMID: 30285349 Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK531454/ 6. Novikova SI. Rhythms of EEG and cognitive processes. Journal of Modern Foreign Psychology. 2015;4(1):91–108. 7. Arapova IuIu, Rostorguev EE, Kuznetsova NS, Protasova TP, Verbitskii EV, Shikhliarova AI. Assessment of wake-

ISSN 2414–3812

15.

16.

17.

18.

19.

sleep organisation in patients with brain tumor Modern problems of science and education. 2016(4):81–85. Cox R, Mylonas DS, Manoach DS, Stickgold R. Large-scale structure and individual fingerprints of locally coupled sleep oscillations. Sleep [Internet]. Oxford University Press (OUP); 2018 Sep 3;41(12). Available from: https://doi. org/10.1093/sleep/zsy175 Langille JJ. Remembering to Forget: A Dual Role for Sleep Oscillations in Memory Consolidation and Forgetting. Frontiers in Cellular Neuroscience [Internet]. Frontiers Media SA; 2019 Mar 12;13. Available from: https://doi. org/10.3389/fncel.2019.00071 Pigarev IN. The Visceral Theory of Sleep. Journal of Higher Nervous Activity [Internet]. Akademizdatcenter Nauka; 2013;63(1):86–104. Available from: https://doi. org/10.7868/s0044467713010115 Kryger MH, Roth T, Dement WC. Principles and practice of sleep medicine. Philadephia, PA: Elsevier; 2017. Della Monica C, Johnsen S, Atzori G, Groeger JA, Dijk D-J. Rapid Eye Movement Sleep, Sleep Continuity and Slow Wave Sleep as Predictors of Cognition, Mood, and Subjective Sleep Quality in Healthy Men and Women, Aged 20–84 Years. Frontiers in Psychiatry [Internet]. Frontiers Media SA; 2018 Jun 22;9. Available from: https://doi. org/10.3389/fpsyt.2018.00255 Ibarra-Coronado EG, Pantaleón-Martínez AM, Velazquéz-Moctezuma J, Prospéro-García O, Méndez-Díaz M, Pérez-Tapia M, et al. The Bidirectional Relationship between Sleep and Immunity against Infections. Journal of Immunology Research [Internet]. Hindawi Limited; 2015;2015:1– 14. Available from: https://doi.org/10.1155/2015/678164 Zada D, Bronshtein I, Lerer-Goldshtein T, Garini Y, Appelbaum L. Sleep increases chromosome dynamics to enable reduction of accumulating DNA damage in single neurons. Nature Communications [Internet]. Springer Nature; 2019 Mar 5;10(1). Available from: https://doi.org/10.1038/ s41467–019–08806-w Holst SC, Landolt H-P. Sleep-Wake Neurochemistry. Sleep Medicine Clinics [Internet]. Elsevier BV; 2018 Jun;13(2):137–46. Available from: https://doi.org/10.1016/j. jsmc.2018.03.002 Rancillac A. Serotonin and sleep-promoting neurons. Oncotarget [Internet]. Impact Journals, LLC; 2016 Nov 16;7(48). Available from: https://doi.org/10.18632/oncotarget.13419 Singh A, Das G, Kaur M, Mallick BN. Noradrenaline Acting on Alpha1 Adrenoceptor as well as by Chelating Iron Reduces Oxidative Burden on the Brain: Implications With Rapid Eye Movement Sleep. Frontiers in Molecular Neuroscience [Internet]. Frontiers Media SA; 2019 Feb 19;12. Available from: https://doi.org/10.3389/fnmol.2019.00007 Skowrońska K, Obara-Michlewska M, Zielińska M, Albrecht J. NMDA Receptors in Astrocytes: In Search for Roles in Neurotransmission and Astrocytic Homeostasis. International Journal of Molecular Sciences [Internet]. MDPI AG; 2019 Jan 14;20(2):309. Available from: https://doi. org/10.3390/ijms20020309 Carley DW, Farabi SS. Physiology of Sleep. Diabetes Spectrum [Internet]. American Diabetes Association; 2016 Feb;29(1):5–9. Available from: https://doi.org/10.2337/

Проблемна стаття / Problem article

diaspect.29.1.5 20. Besedovsky L, Lange T, Haack M. The Sleep-Immune Crosstalk in Health and Disease. Physiological Reviews [Internet]. American Physiological Society; 2019 Jul;99(3):1325– 80. Available from: https://doi.org/10.1152/physrev.00010.2018 21. Xie Z, Chen F, Li WA, Geng X, Li C, Meng X, et al. A review of sleep disorders and melatonin. Neurological Research [Internet]. Informa UK Limited; 2017 May;39(6):559–65. Available from: https://doi.org/10.1080/01616412.2017. 1315864 22. Brown EN, Pavone KJ, Naranjo M. Multimodal General Anesthesia. Anesthesia & Analgesia [Internet]. Ovid Technologies (Wolters Kluwer Health); 2018 Nov;127(5):1246– 58. Available from: https://doi.org/10.1213/ ane.0000000000003668 23. Lee H, Huang Z, Liu X, Lee U, Hudetz A. Topographic Reconfiguration of Local and Shared Information in Anesthetic-Induced Unconsciousness. Entropy [Internet]. MDPI AG; 2018 Jul 10;20(7):518. Available from: https://doi. org/10.3390/e20070518 24. Brown EN, Flores FJ. General Anesthesia Causes Telltale Brain Activity Patterns [Internet]. The Scientist Magazine® [cited 2019Jul8]. Available from: https://www.the-scientist.com/features/general-anesthesia-causes-telltale-brain-activity-patterns-65501 25. Voss LJ, García PS, Hentschke H, Banks MI. Understanding the Effects of General Anesthetics on Cortical Network Activity Using Ex Vivo Preparations. Anesthesiology [Internet]. Ovid Technologies (Wolters Kluwer Health); 2019 Jun;130(6):1049–63. Available from: https://doi. org/10.1097/aln.0000000000002554 26. Jiang-Xie L-F, Yin L, Zhao S, Prevosto V, Han B-X, Dzirasa K, et al. A Common Neuroendocrine Substrate for Diverse General Anesthetics and Sleep. Neuron [Internet]. Elsevier BV; 2019 Jun;102(5):1053–1065.e4. Available from: https://doi.org/10.1016/j.neuron.2019.03.033 27. Brown EN, Lydic R, Schiff ND. General Anesthesia, Sleep, and Coma. Schwartz RS, editor. New England Journal of Medicine [Internet]. Massachusetts Medical Society; 2010 Dec 30;363(27):2638–50. Available from: https://doi. org/10.1056/nejmra0808281 28. Akeju O, Song AH, Hamilos AE, Pavone KJ, Flores FJ, Brown EN, et al. Electroencephalogram signatures of ketamine anesthesia-induced unconsciousness. Clinical Neurophysiology [Internet]. Elsevier BV; 2016 Jun;127(6):2414–22. Available from: https://doi.org/10.1016/j.clinph.2016.03.005 29. International Statistical Classification of Diseases and Related Health Problems 10th Revision [Internet]. World Health Organization; [cited 2019Jul8]. Available from: https://icd.who.int/browse10/2016/en 30. Horsten S, Reinke L, Absalom AR, Tulleken JE. Systematic review of the effects of intensive-care-unit noise on sleep of healthy subjects and the critically ill. British Journal of Anaesthesia [Internet]. Elsevier BV; 2018 Mar;120(3):443–52. Available from: https://doi. org/10.1016/j.bja.2017.09.006 31. American Psychiatric Association Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (DSM-IV). SpringerReference [Internet]. Springer-Verlag; Available from: https://

39 doi.org/10.1007/springerreference_179660 32. Boduliev OI, Shkurupii DI. Metody subiektyvnoi otsinky yakosti snu v peryoperatsiinomu periodi (Methods of subjective assessment of sleep quality in the perioperative period). Pain, anesthesia and intensive care. 2018;84(3):61– 2. (In Ukrainian) 33. Su X, Wang D-X. Improve postoperative sleep. Current Opinion in Anaesthesiology [Internet]. Ovid Technologies (Wolters Kluwer Health); 2017 Nov;1. Available from: https://doi.org/10.1097/aco.0000000000000538 34. Chung F, Liao P, Elsaid H, Shapiro CM, Kang W. Factors Associated with Postoperative Exacerbation of Sleep-disordered Breathing. Anesthesiology [Internet]. Ovid Technologies (Wolters Kluwer Health); 2014 Feb;120(2):299– 311. Available from: https://doi.org/10.1097/ aln.0000000000000041 35. Dolan R, Huh J, Tiwari N, Sproat T, Camilleri-Brennan J. A prospective analysis of sleep deprivation and disturbance in surgical patients. Annals of Medicine and Surgery [Internet]. Elsevier BV; 2016 Mar;6:1–5. Available from: https:// doi.org/10.1016/j.amsu.2015.12.046 36. Chen CR, Zheng JW, Meng B, Lu B, Zhai XJ. [Comparison of effects of two anesthesia methods on the first night sleep quality in middle-aged and elderly patients undergoing surgery for lower extremity varicose vein]. Zhonghua Yi Xue Za Zhi. 2018 Dec 11;98(46):3773–7. 37. Lei M, Zhang P, Liu Y, Fu F, Ye L, Zhu T. Propofol and sufentanil may affect the patients’ sleep quality independently of the surgical stress response: a prospective nonrandomized controlled trial in 1033 patients’ undergone diagnostic upper gastrointestinal endoscopy. BMC Anesthesiology [Internet]. Springer Nature; 2017 Mar 31;17(1). Available from: https://doi.org/10.1186/s12871–017–0341–3 38. Yun SY, Kim DH, Do HY, Kim SH. Clinical insomnia and associated factors in failed back surgery syndrome: a retrospective cross-sectional study. International Journal of Medical Sciences [Internet]. Ivyspring International Publisher; 2017;14(6):536–42. Available from: https://doi. org/10.7150/ijms.18926 39. Bani Younis M, Hayajneh F, Batiha A-M. Measurement and Nonpharmacologic Management of Sleep Disturbance in the Intensive Care Units. Critical Care Nursing Quarterly [Internet]. Ovid Technologies (Wolters Kluwer Health); 2019;42(1):75–80. Available from: https://doi. org/10.1097/cnq.0000000000000240 40. Horsten S, Reinke L, Absalom AR, Tulleken JE. Systematic review of the effects of intensive-care-unit noise on sleep of healthy subjects and the critically ill. British Journal of Anaesthesia [Internet]. Elsevier BV; 2018 Mar;120(3):443–52. Available from: https://doi. org/10.1016/j.bja.2017.09.006 41. Lie JD, Tu KN, Shen DD, Wong BM. Pharmacological Treatment of Insomnia. P T. 2015 Nov;40(11):759–71. 42. Lewis SR, Schofield-Robinson OJ, Alderson P, Smith AF. Propofol for the promotion of sleep in adults in the intensive care unit. Cochrane Database of Systematic Reviews [Internet]. Wiley; 2018 Jan 8; Available from: https://doi. org/10.1002/14651858.cd012454.pub2 43. Nishikimi M, Numaguchi A, Takahashi K, Miyagawa Y, Matsui K, Higashi M, et al. Effect of Administration of

Медицина болю (Pain Medicine). – 2019. – Том 4, №2

40 Ramelteon, a Melatonin Receptor Agonist, on the Duration of Stay in the ICU. Critical Care Medicine [Internet]. Ovid Technologies (Wolters Kluwer Health); 2018 Jul;46(7):1099–105. Available from: https://doi. org/10.1097/ccm.0000000000003132 44. Everitt H, Baldwin DS, Stuart B, Lipinska G, Mayers A, Malizia AL, et al. Antidepressants for insomnia in adults. Cochrane Database of Systematic Reviews [Internet]. Wiley; 2018 May 14; Available from: https://doi. org/10.1002/14651858.cd010753.pub2 45. Pillai V, Roth T, Roehrs T, Moss K, Peterson EL, Drake CL. Effectiveness of Benzodiazepine Receptor Agonists in the Treatment of Insomnia: An Examination of Response and Remission Rates. Sleep [Internet]. Oxford University Press

Проблемна стаття / Problem article

(OUP); 2016 Dec 26;40(2). Available from: https://doi. org/10.1093/sleep/zsw044 46. Matsumura T, Terada J, Yoshimura C, Koshikawa K, Kinoshita T, Yahaba M, et al. Single-use suvorexant for treating insomnia during overnight polysomnography in patients with suspected obstructive sleep apnea: a single-center experience. Drug Design, Development and Therapy [Internet]. Dove Medical Press Ltd.; 2019 Feb;Volume 13:809–16. Available from: https://doi.org/10.2147/dddt.s197237 47. Cheatle MD, Foster S, Pinkett A, Lesneski M, Qu D, Dhingra L. Assessing and Managing Sleep Disturbance in Patients with Chronic Pain. Anesthesiology Clinics [Internet]. Elsevier BV; 2016 Jun;34(2):379–93. Available from: https:// doi.org/10.1016/j.anclin.2016.01.007

Anesthesia and sleep disorders – a new problem in modern anesthesiology (literature review)

Анестезия и нарушения сна – новая проблема современной анестезиологии (обзор литературы)

Boduliev OYu, Shkurupii DA

Бодулев А. Ю., Шкурупий Д. А.

Ukrainian Medical Stomatological Academy, Poltava, Ukraine

Украинская медицинская стоматологическая академия, г. Полтава, Украина

Abstract. Sleep is an active state that is as complex as wakefulness. The main tasks of sleep are the adapta tion and restoration of physical and mental strength. Sleep regulation is a complex multimodal process in volving not only neurotransmitters, but also releas ing-factors, hormones, cytokines, signaling molecules and metabolites. Having a lot of physiological effects, postoperative sleep plays a role not only in quality of life, but also in the recovery of the patient. The characteristics of the patient, the type of surgical intervention, the methods of anesthesia and their inter action affects postoperative sleep, but the relationship and the level of influence of these factors are not clear. Therefore, given the high prevalence of postoperative insomnia, this problem is relevant for modern anesthe siology. Key words: anesthesia, sleep, perioperative insomnia.

Резюме. Сон – это процесс восстановления физи ческих и психических сил, который позволяет мак симально адаптироваться к изменениям условий внешней и внутренней среды. Регуляция сна – сложный мультимодальный про цесс, участие в котором принимают не только ней ромедиаторы, но и рилизинг-факторы, гормоны, цитокины, сигнальные молекулы и метаболиты. Учитывая широкий спектр физиологических воз действий, послеоперационный сон не только игра ет роль в обеспечении высокого качества жизни, но и является существенным фактором саногенеза. Особенности пациента, характер хирургического вмешательства, методы анестезии и их взаимо действие определенным образом влияют на про цессы сна, однако взаимосвязь и вес влияния этих факторов изучены недостаточно. Поэтому, учи тывая высокую распространенность нарушений в послеоперационном периоде, эта проблематика актуальна для современной анестезиологии. Ключевые слова: анестезия, сон, периоперацион ная инсомния.

ISSN 2414–3812

Оригінальна стаття / Original article Том 4, №2 • 2019

PainMedicine Journal Мед и ц и на Бол ю / / Меди ци на Б ол и

www. painmedicine.org.ua

Міждисциплінарний • Науково-практичний журнал

DOI: 10.31636/pmjua.v4i2.3

The Comparison of Neutropenia and Peripheral Neuropathy Condition as an Impact of 3-hours and 24-hour Paclitaxel Infusion of Paclitaxel-Carboplatin Chemotherapy on Ovarian Cancer Patients Primandono Perbowo, Brahmana Askandar, Sunjoto, Ratna D Soebadi, Ahcmad Bashori Gynaecologic Oncology Division, Dept. Obstetrics and Gynaecology Airlangga University, dr. Soetomo Surabaya Public Hospital, Indonesia

Abstract. This study is aimed to compare the difference of neutropenia with peripheral neuropathy condition, after administration of 3 hours and 24 hours Paclitaxel infusion in adjuvant therapy with Paclitaxel-Carboplatin toward patient with ovarian carcinoma. The method that used was experimental research with samples randomized after consecutively recruited based on inclusive criteria. Before and every after chemotherapy, NCS was performed and differential count laboratories’ test and then analysed with T-test and Chi-square test. The result showed that from three times administration of 3 hours Paclitaxel-Carboplatin infusion group, the neutropenia condition after first up to third chemotherapy was 20 %, 30 %, 30 %, and the peripheral neuropathy condition was 30 %, 60 %, 50 % re spectively. Meanwhile, in 24 hours Paclitaxel-Carboplatin infusion group, the incident of neutropenia after first up to third chemotherapy was 40 %, 50 %, 40 %, and the incident of peripheral neuropathy was 20 %, 20 %, 20 % respec tively. The statistic result was p > 0.05. Hence, there was no significant difference in neutropenia and peripheral neuropathy incident on two study group. Key words: Neutropenia, Peripheral Neuropathy, Paclitaxel, Carboplatin, Ovarian Carcinoma, Neuro Conduction Study.

Introduction Among 15 types of cancers existing in the world, three of them are gynaecologic cancers including cervical cancer, ovarian cancer, and womb cancer. Ovarian cancer is also considered as the 4th mortality cause after lung, breast, and colon cancers [1, 2, 3]. The problem of ovarian cancer in developing countries is considered to be of high prevalence. Some cases which are discovered on the advanced stadium will cause

the increase of morbidity and mortality of patients [4]. Hence, it is necessary to obtain optimal therapy toward cancers which are determined by its stadium, differentiation level, fertility, and general condition of the patients. In this case, the neoadjuvant chemotherapy (performed before the surgery) aims to repress the growth of tumour and reduce the attachment with the surrounding

Медицина болю (Pain Medicine). – 2019. – Том 4, №2

42 tissues, therefore it will ease the surgery techniques and if it is possible, surgical staging will be obtained. Patients who suffer from high risk groups’ ovarian cancer (stadium 1 with differentiation degree 3, stadium 1C, stadium 2, and clear cell tumor) will be given chemotherapy [5, 3, 6]. The controversy in choosing chemotherapy regiment, time duration variations and the amount of dosage has not found the valid formula yet, in which it aims to get the effective results as well as minimum side effect, and thus will lead to improving of life quality [7, 8]. Paclitaxel is defined as medicine that has anti-cancer effect since 1960s. The combination Paclitaxel-Carbo platin is often used due to tolerated side effect than Pa clitaxel-Cisplatin, although there is no difference in therapy response. The Paclitaxel original schedule that agreed by experts is along 24 hours. However, there are a lot of clinical experiences which report that 24-hour infusion has several weaknesses. The weaknesses significantly cause myelosupression side effect such as neutropenia, the patients’ level of comfort is neglected due to the duration of infusion that will increase the risk of nosocomial infections without setting aside the amount of dosage and combination with the platinum-based drugs, as well as it takes much costs to stay in hospital. This condition made some experts provide variation infusion start from 1 hour, 3 hours, 6 hours, 24 hours, and 96 hours in each educational and research development [9, 10, 11, 12]. It is mentioned in literature and studies that the differentiations of dosage are 135 mg/m2 for 24-hour infusion and 175 mg/m2 for 3-hour infusion – an internationally agreed standard (FIGO). Among the groups of 3 hours and 24 hours, it is known that there are no significant differentiation in progression-free survival, disease-free survival, and survival rate. Some studies which evaluated side effects of 3-hour and 24-hour infusion obtained different results. The side effects were hypersensitivity, nausea and vomiting, nephrotoxicity, hepatotoxicity, peripheral neuropathy and neutropenia. Some studies have stated differently regarding on the phenomenon of high and low side effect; some of them stated no significant differences yet. Therefore, further research is required to identify the side effects of Paclitaxel-Carboplatin infusion including dosage, interval and duration that aimed to enhance knowledge about absorption, distribution, metabolism, elimination, medicine response’s profile and its effectiveness [13, 14, 15, 16]. Heretofore, there was no study evaluating side effects of duration differentiation in chemotherapy infusion in Indonesia. Since, the research is obtained in the dr. Soetomo Public Hospital where 5–6 patients among huge

ISSN 2414–3812

Оригінальна стаття / Original article

amount of patients can endure chemotherapy a day. For the consideration of time efficiency, this study conducted 3-hour Paclitaxel infusion. Thus, a researcher would like to compare 3-hour and 24-hour Paclitaxel-Carboplatin infusion in relation with neutropenia and peripheral neuropathy condition in Indonesian society.

Method Research Design This study was an experimental research illustrated by graphics below: Ovarian Cancer, Stadium I–IV

Randomization

3-hour Paclitaxel + Carboplatin Infusion

24-hour Paclitaxel + Carboplatin Infusion

Neutropenia

Peripheral Neuropathy

This study was conducted in Obstetrician Research Centre, Medical Rehabilitation Department, and Pathology clinic of dr. Soetomo Public Hospital of Surabaya. The population of this study was stadium I–IV ovarian cancer patients. Some of the samples had inclusion and exclusion characteristics. Moreover, in sampling technique, consecutive sampling was used. Samples were randomised by double blind to divide them into 3-hour and 24-hour Paclitaxel-Carboplatin infusions. The sample amount used in this study was based on the following formula: n1 = n2 =

Significance level Test power (1 – β)

(Z 1/2α + Z β)2 p × q

(p1 – p2)2 → α = 0,05 → Z 1/2 α = 1,96 → β = 0,20 → Z β = 0,842

n1 = sample group of 3-hour infusion n2 = sample group of 24-hour infusion z = default value in normal distribution q = 1 – p = 1 – 0,373 = 0,627 p = neutropenia chemotherapy in Paclitaxel-Carbo platin proportion

Оригінальна стаття / Original article

n1 = n2 =

(1.96 + 0.84)2 × 0.373 × 0.627 (0.315)

= 9.8 ~ 10

n1 = n2 = 10 samples The minimum sample in this study was 10 patients in each group and the total amount – 20 samples.

Sample Criteria 1. Inclusion Criteria ●● Patients with ovarian cancer, stadium I–IV (based on FIGO) whether endured optimal or suboptimal surgical debulking of tumours. ●● Fulfilled chemotherapy requirements:

•• Haematology normal ranges: Hb > 10 g %, leukocytes > 3.0 × 103 /μL or < 12.0 × 103 / μL, platelet > 100 000. •• Kidney and liver normal functioning. ●● Сonsent to participate in this study by signing in formed consent. 2. Exclusion Criteria: ●● Previous chemotherapy. ●● Suffering from other peripheral neuropathy disease (diabetes mellitus). 3. Drop Out Criteria: ●● Patient death. ●● Not regular treatment.

Ovarian Cancer, Stadium I–IV (surgical staging + pathological anatomy result) Informed Consent Inclusion and Exclusion Criteria Randomization 3-hour Paclitaxel chemoteraphy

24-hour Paclitaxel chemoteraphy

(+ 1 hour Carboplatin)

Neutrophil Evaluation

Neurophaty Evaluation

Neutrophil Evaluation

(before chemotherapy)

Neutrophil Evaluation

Neurophaty Evaluation

Neutrophil Evaluation

Neurophaty Evaluation

(after chemothrapy I)

Neutrophil Evaluation

Neurophaty Evaluation

Neutrophil Evaluation

Neurophaty Evaluation

(after chemotherapy II)

(after chemothrapy II)

(after chemotherapy II)

(after chemothrapy II)

Neutrophil Evaluation

Neurophaty Evaluation

Neutrophil Evaluation

(after chemotherapy III)

(after chemothrapy III)

(after chemotherapy III)

Data Collection

Data Analysis

Compared

Result

Compared

Медицина болю (Pain Medicine). – 2019. – Том 4, №2

Оригінальна стаття / Original article

Research Flowchart Results The research was conducted from December 2008 up to May 2009 in the dr. Soetomo Public Hospital, Surabaya. Along the period of research, 20 samples were included into the study. It also involved 10 groups of patients of 3-hour Paclitaxel infusion and 10 groups of patients of 24-hour Paclitaxel infusion. Each of research subject was checked for peripheral neuropathy in the Medical Rehabilitation Laboratory as well as for neutropenia in the Clinical Pathology Laboratory before the chemotherapy was obtained and after the first, second, and third chemotherapy. This study used significant level 0.05 (5 %), so that if the ballistic testing were p < 0.05 then it can be signifi-

cant. Meanwhile, if the ballistic testing were p > 0.05, it was not significant.

Sample Characteristics Table 1 showed that the average age of 3-hour infusion group (47.2 + 5.61) was the same as for 24-hour infusion group (47.3 + 5.88). The result is proved by 2 free samples of T-test which were found to be p > 0.05, so it means that statistically, there was no significant difference in the mean age of patients. The average of body area of 3-hour infusion group (1.50 + 0.12) was the same as 24-hour infusion group (1.52 + 0.10). The result is proved by 2 free samples of T-test which were found to be p > 0.05, so it means that statistically, there was no significant difference in the mean body area.

Table 1. Patients’ general characteristics Characteristics Age (Years)

3-hour Infusion

24-hours Infusion

Frequency

30–40

41–50

80 %

60 %

20 %

40 %

100 %

1.30–1.40

20 %

10 %

1.41–1.50

30 %

20 %

30 %

60 %

20 %

10 %

100 %

51–60 Total Amount

Statistical Testing T-test Pricing ratio p = 0.96

Body Area

1.51–1.60 >1.61 Total Amount

Pricing ratio p = 0.75

T-test

Hb 10.0–10.9

20 %

11.0–11.9

20 %

12.0–12.9

30 %

≥ 13.0

30 %

100 %

2.75–3.49

40 %

3.50–3.99

40 %

50 %

≥ 4.00

20 %

10 %

100 %

Total Amount

T-test

Pricing ratio p = 0.76

Albumin

Total Amount

ISSN 2414–3812

T-test Pricing ratio p = 0.68

Оригінальна стаття / Original article

Furthermore, the average haemoglobin for 3-hour infusion group (11.9 ± 1.1) was the same as 24-hour infusion group (12.1 ± 1.2). The result isproved by 2 free samples which were found to be p > 0.05, so it means that there was no significant difference of haemoglobin. Then, the average of albumin for 3-hour infusion group (3.5 ± 0.4) was the same as for 24-hour infusion group (3.6 ± 0.3). The result of T-test free samples was obtained – pricing ration p > 0.05, so it means that statistically, there were no significant difference of average albumin. From the Table 2, it was obtained that in ovarian cancer stadium 3-hours infusion group there were IC (50 %) and IIIC (50 %). Meanwhile, in the 24-hour infusion group there were IC (60 %) and IIIC (40 %). Then, the result of Chi-square is obtained – pricing ratio p = 1.00 (> 0.05), so it means that there was no significant difference in clinical ovarian cancer. The effort to get the right sample between the two groups was optimally obtained through statistical analysis. From 20 samples, it was seen that the two groups

statistically showed no significant difference in age, body area, haemoglobin, albumin, as well as cancer clinical stadium. Hence, it could be said that the sample was homogeneous.

Result Analysis Chi-square test From Table 3, it was obtained that neutropenia condition in the 3-hour infusion group after chemotherapy was Paclitaxel-Carboplatin I (20 %), Paclitaxel-Carboplatin II (30 %), and Paclitaxel-Carboplatin III (30 %). Meanwhile, in the 24-hour infusion group, the result of Chi-square test obtained that the pricing ration p > 0 05, thus there was no significant difference in neutropenia condition of chemotherapy I, II, and III between 3-hour and 24-hour infusion. Figure 1 figure showed the average amount of neutrophils which begin to decrease from chemotherapy I up to chemotherapy III. The decreasing is much bigger in the 24-hour infusion group rather than in the 3-hour group. The result of T-test showed that in the 24-hour

Table 2. The characteristics of patients’ stadium of ovarian cancer Stadium

3-hour infusion

24-hour infusion

Frequency

Total

50 %

60 %

55 %

III c

50 %

40 %

45 %

Total Amount

100 %

Table 3. Neutropenia condition after chemotherapy PaclitaxelCarboplatin I

3-hour infusion

24-hour infusion

Frequency

Total

Neutropenia (+)

20 %

40 %

30 %

Neutropenia (-)

80 %

60 %

70 %

Total

100 %

Neutropenia (+)

30 %

50 %

40 %

Neutropenia (-)

70 %

50 %

60 %

Total

100 %

Neutropenia (+)

30 %

40 %

35 %

Neutropenia (-)

70 %

60 %

65 %

Total

100 %

Pricing ratio p p = 0.62

Paclitaxel-Carboplatin II p = 0.65

Paclitaxel-Carboplatin III p = 1.00

Медицина болю (Pain Medicine). – 2019. – Том 4, №2

Оригінальна стаття / Original article

Average Amount of Neutrophils(cell/mm3) 4 000 3 500 3 000 2 500 2 000 1 500 1 000 500 0 Infus 3 jam Infus 24 jam Cut off

3 538.7 2 883.4

3 390.2

2 614

2 723.3

2 652.7 2 253.5

2 454.2

2 000

Kemo 0 3 538.7 3 390.2 2 000

Kemo 1 2 383.4 2 614 2 000

Kemo 2 2 723.3 2 454.2 2 000

Kemo 3 2 652.7 2 253.5 2 000

Chemotherapy Fig. 1. The differences of decreasing amount of neutrophils

infusion, the decrease of neutrophils before and after chemotherapy I obtained significant result (p < 0.0001), after chemotherapy II it also obtained significant result (p = 0.03), however, after chemotherapy III the result was insignificant (p = 0.11). Meanwhile, in the 3-hour infusion group T-test result showed a decrease in neutrophils before and after chemotherapy I – significant result (p < 0.0001). But after chemotherapy II, there were no significant results (p = 0.281), and after chemotherapy III also there were no significant results (p = 0.252). T-test In the Table 4, concerning 3-hour infusion, it was obtained that before chemotherapy and after chemotherapy I, the amount of neutrophil was decreasing up to 19 %. After chemotherapy II, the result compared to chemotherapy I showed decreasing up to 5.9 % and after chemotherapy III – decreasing up to 1.2 %. On the other hand, in the 24hour infusion group, before and after chemotherapy I the amount of neutrophils decreased to 23.8 %, after chemotherapy II – 7.5 %, and after chemotherapy III – 8.6 %. In the T-test, the comparison between the amounts of neutrophils in the 3-hour infusion group and 24-hour infusion group, there was no significant difference with the amount p > 0.05 whether after chemotherapy I, II, or III.

Chi-square test Table 5 shows neuropathy condition in the 3-hour infusion group after chemotherapy Paclitaxel-Carboplatin I (30 %), Paclitaxel-Carboplatin II (60 %), and Paclitaxel-Carboplatin III (50 %). Meanwhile, in the 24-hour-infusion group, neuropathy condition after Paclitaxel-Carboplatin I was 20 %, after Paclitaxel-Carboplatin II – 20 %, and after Paclitaxel-Carboplatin III – 20 %. Then, the result of Chisquare test obtained pricing ratio p > 0.05, so there was no significant neuropathy condition in the chemotherapy I, II, and III in the 3-hour and 24-hour infusion group. Figure 2 showed that the average amplitude wave is continuously decreasing. The decreasing in the 3-hour infusion group is more significant than in the 24-hour infusion group. The T-test showed that the decreasing of amplitude wave was significantly clear after and before chemotherapy I (p = 0.009), as well as after chemotherapy III and II (p = 0.007). While, in the 24-hour infusion group, the decreasing of amplitude wave was clearly significant after and before chemotherapy I (p < 0.0001), after chemotherapy II and chemotherapy I (p = 0.04), and after chemotherapy III and chemotherapy II (p = 0.15). T-test Table 6 shows the decreasing of amplitude wave about 16.8 % in the 3-hour infusion group after and before

Table 4. Percentage of decreasing amount of neutrophils in each chemotherapy Chemotherapy I–0

Chemotherapy II–I

Chemotherapy III–II

3 hours

19.0 %

5.9 %

1.2 %

24 hours

23.8 %

7.5 %

8.6 %

0.37

0.77

0.24

Pricing ratio p

ISSN 2414–3812

Оригінальна стаття / Original article

Table 5. Neuropathy condition after chemotherapy PaclitaxelCarboplatin I

3-hour infusion Frequency

24-hour infusion

Frequency

Total

Neuropathy (+)

30 %

20 %

25 %

Neuropathy (-)

70 %

80 %

75 %

Total

100 %

Pricing ratio p

p = 1.00

Paclitaxel-Carboplatin II Neuropathy (+)

60 %

20 %

40 %

Neuropathy (-)

40 %

80 %

60 %

Total

100 %

p = 0.17

Paclitaxel-Carboplatin III Neuropathy (+)

50 %

20 %

30 %

Neuropathy (-)

50 %

80 %

70 %

Total

100 %

P = 0.35

Average Amplitude NCS (mV) 4.5 4 3.5 3 2.5 2 1.5 1 0.5 0

4.14 3.45

3.6

2.00

2.51 2.38 2.00

NCS 0 4.14 3.6 2

NCS 1 3.45 2.84 2

NCS 2 2.38 2.51 2

2.84

Infus 3 jam Infus 24 jam Cut off

2.28 2.04 2.00

NCS 3 2.04 2.28 2

Chemotherapy Fig. 2. Difference of decreasing amplitude wave

Table 6. Percentage of the decreasing of amplitude wave after chemotherapy Chemo therapy I–0

Chemo therapy II–I

Chemo therapy III–II

3 hours

16.8 %

29.1 %

21.0 %

24 hours

20.8 %

12.3 %

9.3 %

0.64

0.11

0.17

Pricing ratio p

chemotherapy I, after chemotherapy II – 29.1 % if compared to chemotherapy I, and after chemotherapy III – 21.0 %. In the 24-hour infusion group, before and after chemotherapy I, the decreasing amount of neutrophils was about 20.8 %, after chemotherapy II – 12.3 % if compared to chemotherapy I, and after chemotherapy III– 9.3 %. The T-test showed no significant difference in p > 0.05 whether after chemotherapy I, II, or III.

Медицина болю (Pain Medicine). – 2019. – Том 4, №2

Discussion The combination of taxane wave (Paclitaxel-Docetaxel) with the platinum-based wave (Cisplatin-Carboplatin) is a kind of chemotherapy regiment for ovarian cancer in which there are hot issues to discuss and research to obtain since it become the primary choose in the chemotherapy medicine. Hence, this study is obtained to scrutinize the difference between side effects – neutropenia and neuropathy after chemotherapy Paclitaxel-Carboplatin given in 3 and 24 hours of infusion to ovarian cancer patients, in which the surgical staging was optimally performed since December 2008 up to May 2009. The side effect that most often occurs in Paclitaxel-Carboplatin is hypersensitive reaction. Grant and Kris reported in the study the phase I – there was obtained a hypersensitive reaction about 30–40 % during 3-hour infusion. The risk will be increasing if Paclitaxel-Carboplatin is given in short time. In the implementation, the pre-medication with the help of corticosteroid was helping to reduce this kind of reaction, thus, in the further study, on phase II, phase III, and phase IV, hypersensitive condition will rarely happen [17]. In this study, researchers have found that 2 patients from 3-hour infusion group and 1 patient from 24-hour infusion group were experiencing hypersensitiveness. The symptoms can be in the form of urticarial itch but not shock. However, the implementation of infusion should be rapid and precise so that patients will not get into shock condition. It can be performed by controlling airways, breathing, and circulation which include evaluation of airways, giving oxygen mask, and live saving infusion.

Sample characteristics Total of samples involved into this study were 20 patients with ovarian cancer and obtained optimum surgical staging and adjuvant Paclitaxel-Carboplatin chemotherapy. The average age of patients in the 3-hour infusion group – 47.2 + 5.61, the average age of patients in the 24-hour infusion group – 47.3 + 5.88. This result was proved by the T-test of 2 free samples which obtained pricing ratio p > 0.05. It means that statistically, there were no significant differences in patients' age. Furthermore, the average of body area in 3-hour infusion group was the same (1.50 + 0.12) compared to 24-hour infusion group (1.52 + 0.10). The T-test of free samples obtained the pricing ratio p > 0.05. It means that statistically, there were no significant differences in body area. The result of Chi-square test of ovarian cancer stadium on both of groups found that the pricing ratio p = 1.00 (> 0.05), so it means there were no significant differences.

ISSN 2414–3812

Оригінальна стаття / Original article

Basic Variable Election Researchers observed patients with ovarian cancer in dr. Soetomo Public Health Hospital, where they performed chemotherapy and suddenly become deteriorate, feeling unwell and weak, thus leading to sepsis condition. Afterward, the further observation was done and thus it was concluded that patients were getting neutropenia febrile – the condition that can cause death. Hence, researchers assumed that neutrophil was the first defence mechanism to the infection where neutrophil was the biggest part of leukocyte – about 50–60 %. Neutropenia then considered as the most frequent side effect in chemotherapy using Paclitaxel and Carboplatin. The side effect of non-haematology which caused pain from cancer metastases was peripheral neuropathy. From several literatures, it was mentioned that medical treatment by neutrophil groups did not provide therapy improvement and the effect of neutrophil will lead to the progress of cancer (resistant). Nowadays, the degree of peripheral neuropathy based on WHO and ECOG merely depends on the subjective lamentation, yet no agreement toward objective treatment as gold treatment standard. From the previous studies, NCS (Nerve Condition Study) was an objective observation tool often used due to its sensitivity and good specification to know the first symptom from peripheral neuropathy condition. Result Analysis In the general characteristics of 20 samples, both of the groups did not show signs and symptoms of neutropenia and peripheral neuropathy before the chemotherapy. Statistically, there were no significant differences in age, body area, and clinical stadium of patients while given Paclitaxel-Carboplatin in the 3- and 24-hour infusion groups. Meanwhile, Kolmogorov-Smirnov Z test found the value p > 0.05 which means that all of the samples were homogeneous, and did not affect the further comparison. Comparison of Neutropenia between the two Groups in Paclitaxel-Carboplatin Chemotherapy Neutropenia is described as side effect of chemotherapy that by age, balance or imbalance nutrition, kidney and liver disease, experience of chemotherapy/radiation in previous, infection factors, post-surgery/wounds opens by the invasion of cancer cell. The degree of neutropenia depended on the result of absolute neutrophil count (ANC) under 2 000 cell/mm3. ANC then depicted as the amount of leucocytes and polimorphonuclear cell fraction (PMN) and band form according to the pattern below: ANC = leucocyte cell (cell/mm3) × percentage (PMNs + bands) : 100

Оригінальна стаття / Original article

In this study, it was found that neutropenia in 24hour infusion group was 50 %, while in the 3-hour group infusion – 30 %. From the 24-hour infusion group, there were 2 patients of neutropenia degree 1, 2 patients of neutropenia degree 2 with the amount of leucocytes < 4,0 × 103/μL and the amount of neutrophils – no more than 1 500 cell/mm3, also a patient degree 3 in which the amount of leucocytes was < 4,0 × 103/μL and the amount of neutrophils – less than 1 000 that necessary to get G-CSF injection therapy. Afterward, in the 3-hour infusion group, it was obtained that 3 patients of neutropenia degree 1 did not need to get G-CSF therapy. Thus, there was no significant difference after chemotherapy I, II, and III from both of the groups with statistical value p > 0.05. The decrease of the amount of neutrophils was higher in the 24-hour infusion group than in the 3-hour infusion group. The T-test in the 24-hour infusion group showed that the decreasing of neutrophils before and after chemotherapy I obtained the significant result (p < 0.0001), after chemotherapy II and I it also obtained the significant result (p = 0.03), however after chemotherapy III, the result was insignificant (p = 0.11). In the 3-hour infusion group, the decreasing of the amount of neutrophils before and after chemotherapy I obtained the significant result (p < 0.0001), but unfortunately, after chemotherapy II the result was insignificant (p = 0.281), and after chemotherapy III, the result remained insignificant (p = 0.252). Thus, it strengthens the theory which mentioned that the highest decrease of the amount of neutrophils was after the implementation of chemotherapy I, since there was an organ and tissues cell shock condition, thus it would lead to adaptation by increasing the production of progenitor cell/stem cell after several chemotherapies. The neutropenia condition of 3-hour infusion group happened for patients of old age and in the state of high stadium (IIIC). Meanwhile, in the 24-hour infusion group, the difference incidence was obtained, in which the neutropenia condition occured in the former stadium. Therefore, it can be concluded that neutropenia condition in the 3-hour infusion group was not merely influence by the time dependent factor and dosage, but it also depends on other extrinsic factors such as interval between further chemotherapy, haemoglobin, lipid/albumin profile. Furthermore, it also assumed that it was influenced by intrinsic factors such as progression of cancer cell of further stadium to the bone marrow which can affect bonding/ communication between cells compared to the 24-hour group infusion [18, 19, 20]. The results of this study were the same as Kris' (1995) for breast cancer (paclitaxel dosage 190 mg/m2), Schiller' and Sarosy' for ovarian cancer further stadium (Paclitaxel

49 dosage 210 mg/m2 dan 250 mg/m2 + G-CFS) stated that in the 24-hour infusion group, there was no significant difference in neutropenia compared to the 3-hour infusion group. Meanwhile, the difference showed by Rowinsky and Donehower in which the amount of neutropenia condition was bigger in the group 1 – 6 hours. Ohtsu (1995) added that the dosage for 3 hours was 210 mg/m2 and for 24 hours – 135 mg/m2, then the amount of neutropenia in the 3-hour infusion group was less than those for 24hour infusion group (40.7 % versus 66.7 %). Wiernik et al. stated that the dosage should be paclitaxel 250 mg/m2, and Ohnuma added that the dosage 200 mg/m2 would increase the side effect of neutropenia, since the neutropenia was dosage dependent, time dependent, and Paclitaxel-carboplatin infusion. Jennens used each of dosage 175 mg/m2 and obtained that there was no significant difference between 3- and 6-hour infusions, but it obtained an increase in the neutropenia in the 24-hour infusion group. Peretz stated that significant difference between neutropenia in the 3- and 24-hour infusion groups were 30 % and 60 % using paclitaxel 175 mg/m2 (n = 521) [13, 14, 18, 19, 20, 21]. Table 3 showed that neutropenia condition mostly oc-curs after the first treatment with PaclitaxelCarboplatin and it starts to stabilize in the second and third chemo-therapy. It caused by the adaptation in the stem cell. There was no significant difference between the 3- and 24-hour infusion groups after chemotherapy I (20 % ver-sus 40 %). Furthermore, acute granulocytopenia occurs 6–12 days after the chemotherapy, and the recovery oc-curs in 10–14 days. Thus, it can be used as consideration that the right time to obtain further chemotherapy + 21 days. Besides the amount of dosage given, the duration of chemotherapy infusion and clinical stadium, other factors which influence neutropenia condition is the age factor and malnutrition. Figure 5 and Table 4 showed that administration of Paclitaxel-Carboplatin during 24-hour infusion can cause decrease of the amount of neutrophils higher than those during 3-hour infusion. Theoretically, this was caused by the duration of chemotherapy medicine concentration in the plasma in steady state which is above the physiological threshold value (Vss↑ and MRT↑) giving longer time for blood flow to carry active drug substances from the central compartment to the tissues’ compartment. Then it penetrates into the body’s tissue, especially the bone marrow and influencing the stages of hematopoietic/hemocytoblast cell division and maturation due to the mitotic spindle transport that will lead to maturation defect and the reduced amount of neutrophils [8, 13, 14].

Медицина болю (Pain Medicine). – 2019. – Том 4, №2

Comparison of Peripheral Neuropathy between the two Groups in Paclitaxel-Carboplatin Chemotherapy In this study, the side effects of peripheral neuropathy in the 24-hour infusion group were 30 %. Meanwhile, in the 3-hour infusion group – 60 % with the statistical test p > 0.05. Therefore it can be concluded that there were no significant difference. In the table 5, a clear difference was obtained in which the peripheral neuropathy in the 3-hour infusion group occurred after the administration of Paclitaxel-Carboplatin II (60 %). Meanwhile in the 24hour infusion group, there was no difference either after the first, second, or even third chemotherapy (20 %). In the 3-hour infusion group, the tendency of neuropathy to be apparent after the second chemotherapy in which it obtained the significant result (p = 0.031), while in the 24-hour infusion group, the tendency of neuropathy was not significantly different before and after first chemotherapy (p = 0.500), second chemotherapy (p = 0.500), and third chemotherapy (p = 0.500). However, it was strengthen by the NCS observation which was apparent in the decreasing of amplitude wave in the 3-hour infusion group compared to 24-hour infusion group. The T-test showed the decrease in amplitude wave in the 3-hour infusion group significant either after the first chemotherapy and before the second chemotherapy (p = 0.05), after second chemotherapy with the first chemotherapy (p = 0.009), and after the third chemotherapy with the second chemotherapy (p = 0.007). Meanwhile, in the 24-hour infusion group, the decrease of amplitude wave was significantly clear after the first chemotherapy before second chemotherapy (p < 0.0001), after second chemotherapy with the first chemotherapy (p = 0.04), it does not occur after the third chemotherapy with the second chemotherapy (p = 0.15). In this study, researchers found that a patient from 3-hour infusion group had neuropathy degree increasing, either from subjective lamentation or NCS observation (degree 2–3) after the second series chemotherapy, hence, researchers tried to reduce paclitaxel dosage which was about 20 %. A patient from 3-hour infusion group after the first chemotherapy had tingling lamentation and the NCS result showed that there was neuropathy in n. suralis, but after further chemotherapy the condition was reversible. Then, it concluded that the patient had light neuropathy lamentation in which n. suralis just merely hadfunction as sensory. Most of patients from 3-hour infusion group or 24-hour infusion group from the NCS observation had peripheral neuropathy in n. peroneus compared with n. tibialis. In this case, it was possible since the n. peroneus diameter was tinier than n. tibialis, so that the amount of nerve fibres was also less and if the number of

ISSN 2414–3812

Оригінальна стаття / Original article

nerve fibres were the same between n. tibialis and n. per oneus. Hence, n. peroneus was not reversible [22]. This result was similar with the research obtained by Smith in National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project B-26 toward breast cancer patients, peripheral neuropathy grade 3–4 which occured in 22 % of patients and included into 3-hour Paclitaxel infusion group (250 mg/m2; n = 279) and 13 % of patients included into 24-hour Paclitaxel infusion group (250 mg/m2; n = 284). In a paclitaxel randomization phase III (135 or 175 mg/m2) in ovarian carcinoma, there was no significant difference in the peripheral neuropathy condition grade 3–4 which is about 0.7 % in the 3-hour infusion group (n = 187) and 0.6 % in 24-hour infusion group (n = 204). Peretz stated that patients with breast cancer had compared paclitaxel 175 mg/m2 (n = 521) between 3- and 24-hour infusion groups found that peripheral neuropathy was 78 % versus 65 % (insignificant) [21]. According to Rowinsky and Donehower, the side effect of peripheral neuropathy was tending to the usage of dosage. They proved that in recurrent ovarian cancer patients with paclitaxel dosage between 135 mg/m2 up to 250 mg/m2 in the 3-hour infusion group if compared to 24-hour infusion group, there were no significant difference. But, with the dosage > 250 mg/m2, then peripheral neuropathy will appear and not be influenced by the infusion duration [18]. However, the difference result showed by Ohtsu (1995) with the 3-hour dosage infusion is about 210 mg/ m2; n = 27 and the 24-hour infusion were 135 mg/m2; n = 15. The number of peripheral neuropathies in the 3-hour infusion group was bigger than for 24-hour infusion group (63 % versus 6.4 %) [13]. According to McPhee, the factors that influence the emergence of side effects in peripheral neuropathy were the magnitude of dosage, age, nutritional status, diabetes mellitus, long-term consumption of alcohol and the interval time between chemotherapy and surgical staging surgery [22]. In Figure 2 and Table 6, the administration of 3-hour Paclitaxel-Carboplatin infusion tends to have greater peripheral neuropathy as evidenced by a decrease in the amplitude wave n. peroneus compared to 24-hour infusion. Theoretically, the incidence of peripheral neuropathy has increased during 3-hour infusion due to the presumption that maximal concentration (Cmax) was achieved in a short time (tmax) accompanied by higher dosages as the main determinant. However, it was found only in the central compartment but not in the tissue compartment causing distribution (MRT), and elimination would become saturated in proportion to the length of exposure, and drug dosage would inhibit body neuron cells and Schwann cells that have excellent blood vessel cyclic velocity and the cell cycle is rapid, G2/M phase lasts 3–4 hours thus caus-

Оригінальна стаття / Original article

ing inhibition of cell proliferation and regeneration does not work well [11].

Conclusion Based on the result of the research, it can be concluded that there was no significant increase in neutropenia in the 24-hour Paclitaxel infusion group compared to the 3-hour infusion group in Paclitaxel-Carboplatin adjuvant therapy. Afterward, it did not obtain the significant increase toward peripheral neuropathy in the 3-hour Paclitaxel infusion group compared to 24-hour infusion group in adjuvant Paclitaxel-Carboplatin therapy.

13.

14.

15.

References 1. Benedet JL, Hacker NF, Ngan HYS. Staging classification and clinical practice guidelines of gynaecologic cancers: FIGO Committee on Gynecologic Oncology and IGCS Guidelines. Sec ed. Elsevier; 2003. p. 92–114. 2. Stirrat GM, Mills MS, Draycott TJ. Ovarian neoplasma: Obstetrics and Gynaecology. British. Churchill Livingstone; 2003. p. 308–317. 3. Aziz MF, Andrijono, Saifuddin AB. Buku Acuan Nasional Onkologi Ginekologi. Jakarta : Yayasan Bina Pustaka Sarwono Prawirohardjo; 2006. 4. Berek JS. Ovarian cancer: Novak’s Gynecology. Ch 32. Ed. Berek JS. Lippincott Williams and Wilkins; 2002. 5. Angioli R, Panici PB, Kavanagh JJ, Pecorelli S, et al. Chemotherapy for Gynecological neoplasms. New York: Maecel Dekker; 2004. p. 1 – 32. 6. Bristow RE, Karlan BY. Surgery for Ovarian Cancer. Oxon, U.K; 2006. p. 87 – 171. 7. Fraser M, Leung B, Thompson WE, Tsang B, et al. Chemoresistance in human ovarian cancer: the role of apoptotic regulators. Reproductive biology and endocrinology 1: 66 – 79; 2003. 8. Chabner BA, Longo L. Cancer Chemotherapy and Biotherapy, Principles and Practice 4th ed. Philadelphia. Lippincott Williams and Wilkins. 2006. 9. Breathnach OS, Kasturi V, Kaye F, Herscher L, Georgiadis MS, Edison M, et al. Phase II Neoadjuvant Trial of Paclitaxel by 96-Hour Continuous Infusion (CIVI) in Combination With Cisplatin Followed by Chest Radiotherapy for Patients With Stage III Non–Small-Cell Lung Cancer. American Journal of Clinical Oncology [Internet]. Ovid Technologies (Wolters Kluwer Health); 2002 Jun;25(3):269–73. Available from: https://doi.org/10.1097/00000421–200206000–00013 10. Du Bois A. A Randomized Clinical Trial of Cisplatin/Paclitaxel Versus Carboplatin/Paclitaxel as First-Line Treatment of Ovarian Cancer. CancerSpectrum Knowledge Environment [Internet]. Oxford University Press (OUP); 2003 Sep 3;95(17):1320–9. Available from: https://doi. org/10.1093/jnci/djg036 11. Brighton D, Wood Miriam. The Royal Marsden Hospital Handbook of Cancer Chemotherapy. British. Elsevier Churchill Livingstone; 2005. p. 3–30. 12. Moore KN, Herzog TJ, Lewin S, Giuntoli RL, Armstrong DK, Rocconi RP, et al. A comparison of cisplatin/paclitaxel and

16.

17.

18.

19.

20.

21.

22.

23.

carboplatin/paclitaxel in stage IVB, recurrent or persistent cervical cancer. Gynecologic Oncology [Internet]. Elsevier BV; 2007 May;105(2):299–303. Available from: https:// doi.org/10.1016/j.ygyno.2006.12.031 Ohtsu T, Sasaki Y, Tamura T, Miyata Y, Nakanomyo H, Nishiwaki Y, et al. Clinical pharmacokinetics and pharmacodynamics of paclitaxel: a 3-hour infusion versus a 24-hour infusion. Clin Cancer Res. 1995 Jun;1(6):599–606. Jennens R, Rischin D, Yuen K, Toner G, Millward M. Comparison of neutropenia in a randomized, crossover trial of 3-, 6-, and 24-h infusions of paclitaxel. Gynecologic Oncology [Internet]. Elsevier BV; 2003 Oct;91(1):190–3. Available from: https://doi.org/10.1016/s0090–8258(03)00459–1 Mielke S. Association of Paclitaxel Pharmacokinetics with the Development of Peripheral Neuropathy in Patients with Advanced Cancer. Clinical Cancer Research [Internet]. American Association for Cancer Research (AACR); 2005 Jul 1;11(13):4843–50. Available from: https://doi. org/10.1158/1078–0432.ccr-05–0298 Lee JJ, Swain SM. Peripheral Neuropathy Induced by Microtubule-Stabilizing Agents. Journal of Clinical Oncology [Internet]. American Society of Clinical Oncology (ASCO); 2006 Apr;24(10):1633–42. Available from: https://doi. org/10.1200/jco.2005.04.0543 Grant SC, Kris MG. New antineoplastic agents in lung cancer 1988–1993. Lung Cancer [Internet]. Springer US; 1994;323–47. Available from: https://doi. org/10.1007/978–1-4615–2630–8_15 Rowinsky EK, Donehower RC. Paclitaxel (Taxol). Wood AJJ, editor. New England Journal of Medicine [Internet]. Massachusetts Medical Society; 1995 Apr 13;332 (15):1004–14. Available from: https://doi.org/10.1056/ nejm199504133321507 Bagby GC. Leukopenia and leukocytosis. Cecil Textbook of Medicine 22nd edition. Goldman L, Ausiello D eds. Saunders, Philadelphia; 2007. 90–98. Ashariati A. Komplikasi neoplasia dan terapi. Naskah lengkap Surabaya Hematologi Onkologi Medik Update-IV. Editor Boediwarsono, Sugianto, Ashariati A, Sedana MP, Ugroseno. Surabaya September 2nd. 2006; 59–67. Wiernik PH, Yeap B, Vogl SE, Kaplan BH, Comis RL, Falkson G, et al. Hexamethylmelamine and Low or Moderate Dose Cisplatin With or Without Pyridoxine for Treatment of Advanced Ovarian Carcinoma: A Study of the Eastern Cooperative Oncology Group. Cancer Investigation [Internet]. Informa UK Limited; 1992 Jan;10(1):1–9. Available from: https://doi.org/10.3109/07357909209032783 Ohnuma H, Sato Y, Hayasaka N, Matsuno T, Fujita C, Sato M, Osuga T, Hirakawa M, Miyanishi K, Sagawa T, Fujikawa K, Ohi M, Okagawa Y, Tsuji Y, Hirayama M, Ito T, Nobuoka T, Takemasa I, Kobune M, Kato J. Neoadjuvant chemotherapy with docetaxel, nedaplatin, and fluorouracil for resectable esophageal cancer: A phase II study. Cancer Sci. 2018; 109(11):3554–3563. Ohnuma H, Sato Y, Hayasaka N, Matsuno T, Fujita C, Sato M, et al. Neoadjuvant chemotherapy with docetaxel, nedaplatin, and fluorouracil for resectable esophageal cancer: A phase II study. Cancer Science [Internet]. Wiley; 2018 Sep 25;109(11):3554–63. Available from: https://doi. org/10.1111/cas.13772

Медицина болю (Pain Medicine). – 2019. – Том 4, №2

Оригінальна стаття / Original article

24. Peretz T, Sulkes A, Chollet P, Gelmon K, Paridaens R, Gorbonuva V, et al. 345 A multicenter, randomized study of two schedules of paclitaxel (PTX) in patients with advanced breast cancer (ABC). European Journal of Cancer [Internet]. Elsevier BV; 1995 Nov;31:S75. Available from: https://doi.org/10.1016/0959–8049(95)95598-z

25. Preston DC, Shapiro BE. Electromyography and Neuromuscular Disorders: Clinical-Electrophysiologic Correlations.2nd ed. Elsevier. Philadelphia, 2005. 25–37.

Порівняння нейтропенії та периферичної нейропатії після 3-годинної та 24-годинної інфузії Паклітакселу в складі хіміотерапії Паклітаксел-Карбоплатином у пацієнтіок із раком яєчників

Сравнение нейтропении и периферической нейропатии вследствие 3-часовой и 24-часовой инфузии Паклитаксела в составе Паклитаксел-Карбоплатиновой химиотерапии у пациенток с раком яичников

Primandono Perbowo, Brahmana Askandar, Sunjoto, Ratna D Soebadi, Ahcmad Bashori

Відділ гінекологічної онкології, відділення акушерства та гінекології Університету Айрлангга, Державна лікарня імені Соетомо, м. Сурабая, Індонезія

Отдел гинекологической онкологии, отделение акушер ства и гинекологии Университета Айрлангга, Государст венная больница имени Соетомо., г. Сурабая, Индонезия

Резюме. Метою дослідження було порівняти різни цю у нейтропенії та стані периферичної нейропатії після призначення 3-годинної та 24-годинної інфу зії Паклітакселу в складі ад’ювантної хіміотерапії Паклітаксела-Карбоплатином у пацієнтів із карци номою яєчників. Були використані методи експери ментального дослідження із включенням пацієнтів після перевірки критеріїв включення. Рівні нейтро філів та диференційна лабораторна панель переві рялись до і після кожної хіміотерапії з наступною статистичною оцінкою Т-критерію та критерію Пірсона. Результати показали, що після триразо вого 3-годинного введення Паклітакселу-Карбоп латину стан нейтропенії від першого до третього введення спостерігався у 20 %; 30 %; 30 % і перифе ричної нейропатії – у 30 %; 60 %; 50 % відповідно. У той же час при 24-годинній інфузії частота ней тропенії складала 40 %; 50 %; 40 % і частота перифе ричної нейропатії – 20 %; 20 %; 20 % відповідно. Ста тистична достовірність склала p > 0,05. Не було виявлено значної різниці у частоті нейтропенії та периферичної нейропатії у двох досліджуваних гру пах.

Резюме. Целью исследования было сравнить раз ницу в нейтропении с состоянием периферической нейропатии после назначения 3-часовой и 24-часо вой инфузии Паклитаксела в составе адъювант ной химиотерапии Паклитаксела-Карбоплатина у пациентов с карциномой яичников. Были исполь зованы методы экспериментального исследования с включением пациентов после проверки критериев включения. До и после каждой химиотерапии опре делялись уровни нейтрофилов и дифференциальная лабораторная панель с последующей статисти ческой оценкой Т-критерия и критерия Пирсона. Результаты показали, что после трехкратного 3-часового введения Паклитаксела-Карбоплатина состояние нейтропении от первого к третьему введению составляло 20 %; 30 %; 30 % и перифериче ской нейропатии – 30 %; 60 %; 50 % соответствен но. В то же время при 24-часовой инфузии частота нейтропении составляла 40 %; 50 %; 40 % и частота периферической нейропатии – 20 %; 20 %; 20 % со ответственно. Статистическая достоверность составила p > 0,05. Не было обнаружено значитель ной разницы в частоте нейтропении и перифериче ской нейропатии в двух иследовательских группах.

Ключові слова: нейтропенія, периферична нейропа тія, Паклітаксел, Карбоплатин, карцинома яєчни ків, дослідження нервового проведення.

ISSN 2414–3812

Ключевые слова: нейтропения, периферическая нейропатия, Паклитаксел, Карбоплатин, карцино ма яичников, исследования нервного проведения.

Огляд / Review Том 4, №2 • 2019

PainMedicine Journal Мед и ц и на Б ол ю / / Меди ци на Б ол и

www. painmedicine.org.ua

Міждисциплінарний • Науково-практичний журнал

DOI: 10.31636/pmjua.v4i2.4

Менструальная боль: обзор иностранной литературы Островская Е. А. Медицинский центр “Здоровое поколение”, Днепр, Украина. Украинское общество гендерной и антиэйджинг-медицины

Резюме. По оценкам Всемирной организации здравоохранения, дисменорея является наиболее важной при чиной хронической тазовой боли. Ее распространенность среди подростков и молодых женщин колеблет ся от 40 до 90 % и варьирует в зависимости от возраста, страны проживания и густоты населенности местности. Первичная дисменорея ответственна за снижение качества жизни, отсутствие на работе или в школе, отказ от участия в общественных и спортивных мероприятиях, изменение восприятия боли и нарушения сна. Имеются данные о ее взаимосвязи с ранним менархе, отягощенным семейным анамнезом, длительностью менструального цикла, вредными привычками, плохой гигиеной сна, несбалансированным питанием, мало подвижным образом жизни и ожирением. Определенную лепту вносят характерологические особенности личности, делая женщин, склонных к невротизации и катастрофизации боли, более подверженными риску развития дисменореи. Синдром раздраженного кишечника, мышечно-скелетная боль и интерстициальный цистит часто сопут ствуют дисменорее и положительно реагируют на ее лечение. Несмотря на доказанную обоснованность терапии нестероидными противовоспалительными препаратами, встречаются резистентные формы менструальной боли, что делает актуальными поиски альтернативных методов лечения. Ключевые слова: боль, менструальная боль, дисменорея, первичная дисменорея, вторичная дисменорея, синдром раздраженного кишечника, скелетно-мышечная боль, нестероидные противовоспалительные пре параты.

Актуальность проблемы Менструация – это нормальный физиологический процесс, который происходит с частотой примерно раз в месяц и может сопровождаться определенным дискомфортом и болезненностью, не нарушающими повседневной активности женщин. Поскольку болевой синдром воспринимается как нормальный аспект менструального цикла, женщины

обычно о нем не сообщают [34]. Некоторые лица (от 3 до 33 %) испытывают очень выраженную боль, достаточную, чтобы сделать их недееспособными на 1–3 дня в течение каждого менструального цикла и спровоцировать отсутствие в школе или на работе [86, 87]. По оценкам Всемирной организации здравоохранения, дисменорея является наиболее важной причиной

Медицина болю (Pain Medicine). – 2019. – Том 4, №2

54 хронической тазовой боли [32]. Ее распространенность среди подростков и молодых женщин колеблется от 40 до 90 % и варьирует в зависимости от возраста, страны проживания и густоты населенности местности [81– 85]. Самые высокие показатели отмечены у девочек в пубертате [32, 33]. Масштабы проблемы дисменореи нашли отображение в посыле бывшей первой леди США Мишель Обамы, когда она написала в своем Твиттере: “Почему девочки до сих пор пропускают так много дней в школе из-за своих менструальных циклов?” [1]. Нельзя отрицать транскультурное влияние этой проблемы, что было подчеркнуто признанием китайской олимпийской чемпионки Фу Юаньхуэй в том, что менструальная боль повлияла на ее выступление [2].

Природа менструальной боли Вегетативная нервная система широко представлена в органах малого таза. Поскольку сенсорные импульсы сразу от нескольких органов брюшной полости поступают в один и тот же сегмент спинного мозга, висцеральная боль локализована нечетко. Сенсорная информация от органов таза передается по трем проводящим путям: 1. Нервы симпатической системы транслируют импульсы в спинной мозг через подчревное и нижнее брыжеечное сплетение от дна матки, проксимальных частей фаллопиевых труб, широких связок матки, верхней части мочевого пузыря, слепой кишки и аппендикса, терминальной части толстой кишки. 2. Парасимпатическая нейропередача в спинной мозг осуществляется через подчревное сплетение от верхней трети влагалища, шейки матки, нижнего сегмента матки, задней части уретры, треугольника мочевого пузыря, нижних отделов мочеточников, кардинальных связок, ректосигмоидального отдела, дорсальной поверхности наружных половых органов. 3. От яичников, латеральных частей маточных труб, верхней части мочеточников нейротрансмиссия импульсов в спинной мозг распространяется через верхнее брыжеечное сплетение. Доклинические исследования показывают, что у большинства женщин к дисменорее приводят простагландинзависимые механизмы [16]. Начало менструации знаменуется одновременным снижением циркулирующих прогестерона и эстрадиола, запускающим повышенную транскрипцию воспалительных цитокинов, матриксных металлопротеиназ (ММП) и коллагеназ эндометрия. Активированные ММП таргетированы и разрушают ткани эндометрия, высвобождая фосфолипиды клеточных мембран.

ISSN 2414–3812

Огляд / Review

Производство простагландина контролируется прогестероном: как только уровень прогестерона падает, значение простагландина непосредственно перед менструацией растет [88, 89]. Воздействие лютеиновой фазы на эндометрий имеет решающее значение для увеличения выработки прогестерона, ведь дисменорея отмечается только во время овуляторных циклов. Этим объясняется причина, по которой первичная дисменорея возникает вскоре после наступления менархе, а также хорошо реагирует на подавление овуляции. Фосфолипазы матки превращают доступные фосфолипиды в арахидоновую кислоту, которая затем трансформируется в простагландины (ПГ), простациклины и тромбоксан-2a при помощи циклооксигеназ ЦОГ-1 и ЦОГ-2. Примечательно, что во время менструации экспрессия ЦОГ-2 является самой высокой [16]. Несмотря на то, что остается неустановленным факт, интенсифицируется ли экспрессия ЦОГ-2 или нет по сравнению со здоровыми из группы контроля, у женщин с дисменореей в менструальных выделениях повышаются уровни конечных продуктов ПГЕ2 и ПГF2α [17, 18]. Возможно, что простагландины вызывают болевые ощущения и прямым возбуждающим действием на болевые рецепторы [22]. Ранее исследование подтвердило, что введение ПГF2α повышает сократимость матки и вызывает висцеральную боль [23]. Прослеживается и обратная связь: препараты, ингибирующие синтез простагландинов (ибупрофен [24] и напроксен [25]) снижают сократительную способность матки у женщин с дисменореей. Эти данные свидетельствуют о том, что простагландины провоцируют спазматическую боль в матке из-за временного повышения давления в ней [22]. Однако ряд других, не зависящих от гормонального фона, факторов может играть роль в восприятии и выраженности боли [26, 90]. Например, ишемия также может вызвать боль спазматического характера [27].

Первичная дисменорея Первичная дисменорея – менструальная боль, не имеющая органических причин, обычно начинающаяся в течение трех лет после наступления менархе [55]. Она характеризуется схваткообразными, колющими болями, локализованными ниже пупка и появляющимися в течение 8–72 ч от начала менструации, и достигает максимума в течение первых нескольких дней по мере увеличения выделения менструальной крови [56]. Часто наравне с менструальной болью женщины испытывают сопутствующие симптомы: боль в спине и бедрах, головные боли, диарея, тошнота и рвота [56], слабость, бессонница или нервозность [3]. Кроме того,

Огляд / Review

дисменорея связана со снижением выносливости во время физической активности [4], повышенной болевой чувствительностью [5], изменениями метаболизма в головном мозге [6–17]. Первичная дисменорея ответственна за снижение качества жизни [58–60], отсутствие на работе или в школе [57], отказ от участия в общественных и спортивных мероприятиях [61], изменение восприятия боли и нарушение сна [62].

Вторичная дисменорея Болевой синдром при вторичной дисменорее объясняется наличием гинекологических патологий: воспалительные заболевания половых органов, эндометриоз, миома матки, опухоли яичников, внутриматочная контрацепция, тазовые ганглионевриты, пороки развития и опущение внутренних половых органов, спаечный процесс в малом тазу, варикозное расширение вен малого таза, туберкулез гениталий и пр. Боль бывает различной по степени выраженности, обычно ноющего характера. Она может начинаться до менструации и заканчиваться после нее либо не иметь связи с менструальным циклом. Чаще возникает у женщин более зрелого возраста [134–136].

Провоцирующие факторы Среди выявленных в литературе факторов риска, связанных с эпизодами первичной дисменореи, упоминаются раннее менархе, семейная история дисменореи, длительные менструальные циклы, курение, употреб ление алкоголя и кофеина, плохая гигиена сна, некоторые диетические привычки, отсутствие физических упражнений, ожирение и стрессовый образ жизни [48–50]. Ранее сообщалось не только о связи между курением и менструальной болью [116, 117–119], но и наблюдался дозозависимый эффект [119]. Определенное количество жира в организме представляется важным для поддержания нормальных овуляторных циклов, соответственно, критично высокое или низкое количество жира служат подспорьем для нарушений репродуктивного здоровья [46, 47]. Сложное взаимодействие между жировой тканью и стероидными гормонами принимает участие в эндокринной регуляции менструального цикла [45]. Существуют доказательства того, что нарушение менструального цикла встречается чаще у девочек как с низким, так и с высоким индексом массы тела [42, 43] и зачастую сопровождается менструальной болью [44]. Предполагается, что диета, характеризуемая употреблением большого количества углеводов, соленых закусок, сладостей и десертов, чая и кофе, поваренной соли, фруктовых соков и жиров, связана с повышен-

55 ным риском дисменореи среди молодых женщин [54]. Несбалансированное питание отличается недостатком питательных веществ и большинства микроэлементов, например, витамина Е, В6 и кальция [51–52]. Кокрановский обзор нескольких клинических испытаний, суммировавший эффективность и безопасность диетических вмешательств для лечения менструальной боли, осветил эффективность таких микроэлементов в уменьшении продолжительности и интенсивности дисменореи [53]. Целесообразно проведение дальнейших исследований в этой области для оптимизации рациона питания лиц, страдающих от этой проблемы. Рождение ребенка оказывает положительное влияние на уменьшение дисменореи [91]. Существуют сведения, что по мере увеличение возраста менструальная боль ослабевает [93], хотя лонгитудинальное исследование показало, что доля женщин с дисменореей, от умеренно выраженной до тяжелой, с возрастом оставалась постоянной [91]. При этом раннее начало боли ассоциировано с большей ее интенсивностью [92]. Поскольку тревога и депрессия часто связаны, дисменорея может быть частью соматоформного расстройства [92]. Некоторые исследования указывали на то, что дочери матерей с жалобами на дисменорею также испытывают менструальную боль, которая может быть обусловлена поведением, перенятым от матери [110].

Психологические факторы, влияющие на проявление дисменореи Изучение вопроса показало, что женщины с дисменореей, как правило, больше озабочены ощущениями в собственном теле, склонны выражать более негативное отношение к болезни и к менструации в целом, чем другие женщины [102]. Амбресин с соавт. обнаружили, что пациентки с тяжелой дисменореей не только демонстрируют отличия от своих сверстников в плане своего психического здоровья, но также более недовольны своим внешним видом [103]. Было обнаружено, что большая частота дисменореи сопутствует ряду психологических факторов, таких как сильное эмоциональное расстройство и психологические симптомы. Исследование показало корреляцию между выраженностью дисменореи и депрессией, тревогой и соматическими жалобами [101]. Некоторые авторы подтвердили мнение, что катастрофизация и сопровождающие ее факторы (тревога и депрессия), связаны с более сильной менструальной болью [120–122]. Примечательно, что нарушение менструального цикла может быть использовано в качестве индикатора психологических расстройств социальной адап-

Медицина болю (Pain Medicine). – 2019. – Том 4, №2

56 тации у девочек 13–19 лет в первые годы после менархе [104]. Некоторые исследования показали, что женщины с невротическими чертами личности имеют более высокий риск дисменореи. Лян и соавт. пришли к выводу, что по сравнению со здоровыми пациентами группы контроля у женщин с дисменореей были более высокие оценки по шкалам невроза и тревоги [105]. Насырова сообщила о взаимосвязи между дисменореей и структурой невротических расстройств [106]. Частота интроверсии и невротизации была выше у пациентов с дисменореей, чем в контрольной группе, в исследовании Халаджиния и соавт. [107]. Таким образом, невротизм является фактором уязвимости, при котором снижение порога восприятия боли способствует дисменорее [108]. Помимо прочего, высокий невротизм связан с верой в то, что боль таинственна, отвратительна и будет длиться всю жизнь [109].

Взаимосвязь менструальной боли с другими состояниями Повышенная болевая чувствительность, а также иные общие механизмы боли (к примеру, воспаление) способны объяснить, почему дисменорея обычно сопутствует другим состояниям с хронической болью, а именно – синдрому раздраженного кишечника (СРК), боли в пояснице и головной боли [19]. Фиксируется частое сочетание нециклических тазовых болей с дисменореей [126–129]. Одна группа ученых продемонстрировала, что умеренно выраженная или тяжелая дисменорея связана с повышенной болевой реакцией мочевого пузыря во время клинического лабораторного исследования у женщин, не предъявлявших жалоб [130]. Находит поддержку гипотеза о том, что повторно возникающее во время менструации воспаление в матке может способствовать межорганной сенсибилизации к боли. Соответственно, реализуется механизм, при котором дисфункция в одном органе вызывает нейрогенное воспаление в соседних структурах [123, 131–132]. Национальное 10-летнее исследование в Исландии показало, что женщины с СРК более склонны к возникновению менструальной боли, чем женщины без функционального расстройства кишечника [100]. Повидимому, дисменорея является частью симптоматики у большинства женщин с СРК. При этом тяжесть симп томов СРК, похоже, усугубляется после менопаузы [100]. Интересно, что женщины с дисменореей и СРК, получавшие гормональную терапию с целью коррекции менструальных нарушений, также сообщали об улучшении симптоматики со стороны кишечника и абдоминальной болевой чувствительности [123].

ISSN 2414–3812

Огляд / Review

В свою очередь, оральные контрацептивы уменьшают боль в мочевом пузыре при интерстициальном цистите [124]. Предположительно, объяснение подобному явлению может быть найдено в гормонально опосредованном снижении повышенных уровней проноцицептивных медиаторов (т. е. цитокинов) в воспаленной матке. Это приводит к изменению сенсибилизации нервных путей, которые способствуют воспалению мочевого пузыря и/или кишечника, расположенных поблизости [125]. Дисменорея провоцирует различные мышечноскелетные боли. Предменструальная боль может ощущаться в области живота, нижней части спины, груди, таза, нижних конечностей и плеч [113]. После менструации усиливается боль в области живота, нижней час ти спины и таза, купирование которой отмечается во время работы [114]. В исследовании Jang-Won Lee с соавт. было выявлено, что скелетно-мышечная боль в первый день менструации в группе женщин, страдавших от дисменореи, была выше, чем в контрольной группе [115]. По использованной системе карт боли, наиболее распространенными областями была спина, живот, грудь, плечи, руки, ноги, голова и другие области. Зоной наибольшей болезненности в области спины и грудной клетки была квадратная мышца поясницы, а в области брюшной полости – прямая мышца живота (рис. 1).

Лечение дисменореи Множественные руководства [66] и обзоры данных [63, 64, 67–69] выдвигают нестероидные противо воспалительные препараты (НПВП) в качестве эффективного лечения первой линии для первичной дисменореи. Распространенной второй линией лечения первичной дисменореи являются комбинированные оральные контрацептивы (КОК) [63, 65]. Эффективность КОК в лечении дисменореи была продемонстри-

Мышечно-скелетная боль Рис. 1. Локализация боли

Менструальная боль

Огляд / Review

рована вне зависимости от пути введения (пероральный, трансдермальный, интравагинальный или внутриматочный) [93, 94–99]. Установленный факт повышения ПГЕ2 и ПГF2α при дисменорее поддерживает стратегию лечения менструальной боли ингибированием ЦОГ-2 при помощи НПВП. В отличие от ЦОГ-1, ЦОГ-2 активируется за счет воспалительной стимуляции [19] во время снижения прогестерона [20, 21], что делает ингибиторы ЦОГ-2 подходящей альтернативой неселективным НПВП. Большинство женщин справляются со своими симптомами, в первую очередь прибегая к обезболивающим препаратам, отпускаемым без рецепта (например, ибупрофен и парацетамол), отдыху или местному теплу, и не обращаются за медицинской помощью [58, 59, 61, 70–77]. В одном из исследований были проанализированы причины, по которым женщины с дисменореей пренебрегают визитами к врачу [133]: ●● предположение, что боль – это нормально; ●● самолечение; ●● ограниченные ресурсы; ●● мысли о том, что медицинские работники не окажут помощь; ●● незнание о существовании вариантов лечения; ●● восприятие симптомов как терпимых; ●● настороженное отношение к существующим методам терапии; ●● неловкость или страх обращения за медицинской помощью; ●● принципиальный отказ от обращения за любой медицинской помощью. Ученые предполагают, что повышенная болевая чувствительность подвергает женщин риску развития боли в дальнейшей жизни [18]. Таким образом, лучший менеджмент дисменореи не только улучшает качество жизни, но и превентирует появление болевого синдрома в будущем [18, 19].

Неэффективность НПВП До внедрения в практику НПВП, по статистике, около 10 % учениц старших классов в Лос-Анджелесе пропускали занятия по причине менструальной боли [7]. Стартовавшее в 1969 году развитие НПВП совершило революцию в обезболивании. Безрецептурный отпуск этого класса лекарств в 1983 году обещал разрешить дисменорею для многих женщин. Как продемонстрировал метаанализ 35 рандомизированных контролируемых исследований, в действительности для большинства женщин НПВП эффективны в лечении дисменореи [8]. Тем не менее, по-прежнему от 10 до 20 % учениц старших классов средних

школ США пропускают занятия во время менструации [9, 10]. Указанный феномен происходит во всем мире [11], приводя к ограничению социальной активности, вызванному болью, которое имеет место в подобном или большем проценте случаев [12–14]. Более того, обзор 51 клинического испытания показал, что 18 % женщин сообщают о минимальном или отсутствующем облегчении менструальной боли после приема НПВП [15]. Хотя исследования в совокупности предполагают физиологические механизмы, лежащие в основе дисменореи, они не способны объяснить, почему некоторые женщины не реагируют на НПВП. Неэффективность менеджмента боли говорит о том, что множественные неучтенные патологические механизмы могут способствовать отсутствию реакции на лечение. Небольшое клиническое исследование, в котором принимала участие 31 женщина, показало, что среди лиц с нечувствительной к НПВП дисменореей у 35 % был установлен эндометриоз [35]. В более масштабном исследовании (n = 654) у 25 % участниц с НПВП-резистентной дисменореей имелись указания на эндометриоз, по данным ультразвуковой диагностики или магнитно-резонансной томографии [36]. И, наоборот, важно отметить, что симптомы дисменореи неспецифичны для эндометриоза [37], а НПВП могут быть в том числе эффективными для облегчения некоторых случаев менструальной боли у женщин с эндометриозом [38, 39]. В одном наблюдательном исследовании лейомиом, 70 % женщин с миомой использовали НПВП, а у 51 % отмечалось уменьшение симптомов [40], хотя польза НПВП при аденомиозе не доказана [41]. Потребуются дальнейшие исследования для установления влияния анатомических факторов на невосприимчивость к НПВП и их роли в стратегии лечения.

Альтернативные методы обезболивания Женщины вынужденно прибегают к самолечению на фоне первичной дисменореи [78] из-за неудовлетворенности обезболивающим эффектом НПВП [73, 77, 78], в дополнение к ним или по причине отказа от анальгетиков из-за страха побочных эффектов от их использования [80]. В его рамках они обращаются к нетрадиционной медицине (например, растительные препараты или изменения в пищевом рационе) [78, 79]. Имеющиеся данные свидетельствуют о многообещающей модели имбиря, принимаемого перорально, как потенциально эффективного лечения менструальной боли [28]. Имбирь был эффективнее, нежели плацебо; примечательно, что между ним и НПВП существенных различий не было найдено [28].

Медицина болю (Pain Medicine). – 2019. – Том 4, №2

58 Поскольку все включенные испытания были проведены в Азии, фармакогенетика и ожидаемый результат в отношении эффективности имбиря могут различаться. Следовательно, неясно, можно ли обобщить результаты для женщин во всем мире. Исследования, проведенные в США и Дании, подтверждают обезболивающий эффект имбиря при артрите [29] и мышечной боли после тренировки [30]. Предположительно, имбирь может оказывать анальгетическое действие и по отношению к женщинам из других стран. Один систематический обзор показывает, что в качестве обезболивающего средства имбирь имеет лучший профиль безопасности, чем НПВП, о чем говорит меньшее количество побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта и почек [31]. Учитывая безопасность и предварительное доказательство эффективности, имбирь может быть применим для женщин с дисменореей, которые не могут или предпочитают не использовать традиционную терапию. Однако из-за малого числа исследований, низкого методологического качества и высокой гетерогенности испытаний, указанные выводы необходимо интерпретировать с большой осторожностью. Тем не менее, в контексте дисменореи эта предпосылка должна быть дополнительно проверена. Метаанализ, проведенный в 2017 году, рассмотрел 19 исследований с акупрессурой (точечным массажем путем пальцевого нажатия на биологически активные точки). Считается, что иглоукалывание стимулирует рецепторы и нервные пути, которые блокируют болевые импульсы, посредством взаимодействия с такими нейромедиаторами, как серотонин и эндорфины [111]. Существуют данные, указывающие на то, что иглоукалывание может рассматриваться в качестве эффективного немедикаментозного лечения дисменореи, с целью уменьшения прогулов на рабочем месте [112].

Выводы Дисменорея признана наиболее важной причиной хронической тазовой боли, которая затрагивает, по разным подсчетам, от 40 до 90 % подростков и молодых женщин. Она ответственна не только за снижение качества жизни, вынужденное ограничение социальной и спортивной активности, но и подвергает женский пол риску развития боли в будущем. По имеющимся на данный момент данным, синдром раздраженного кишечника, мышечно-скелетная боль и интерстициальный цистит часто сопутствуют дисменорее и положительно реагируют на ее лечение. Определенное значение в понимании проблемы дисменореи должно отводиться характерологическим

ISSN 2414–3812

Огляд / Review

особенностям личности. Именно они способны подвергать женщин, склонных к невротизации и катастрофизации боли, риску развития менструальной боли. Несмотря на то, что проведенные ранее исследования освещают физиологические механизмы, лежащие в основе дисменореи, и обосновывают применение терапии нестероидными противовоспалительными препаратами, остается нерешенным вопрос лечения устойчивых к терапии форм. Потребуются дальнейшие изыскания в направлении поисков альтернативных методов обезболивания, что отражено в ряде работ по применению имбиря в пероральной форме или акупрессуры.

Список литературы 1. Lady F. Why are girls still missing so many days of school because of their menstrual cycles?” -The First Lady on the barriers to girls’ education [Internet]. Twitter. Twitter; 2016 [cited 2019Jul9]. Available from: https://twitter.com/flotus44/status/720275882040885248 2. Feng E. Uninhibited Chinese Swimmer, Discussing Her Period, Shatters Another Barrier [Internet]. The New York Times. The New York Times; 2016 [cited 2019Jul9]. Available from: https://www.nytimes.com/2016/08/17/world/asia/china-fu-yuanhui-period-olympics.html 3. Harel Z. Dysmenorrhea in Adolescents. Annals of the New York Academy of Sciences [Internet]. Wiley; 2008 Jun;1135(1):185– 95. Available from: https://doi.org/10.1196/annals.1429.007 4. Chantler I, Mitchell D, Fuller A. Diclofenac Potassium Attenuates Dysmenorrhea and Restores Exercise Performance in Women With Primary Dysmenorrhea. The Journal of Pain [Internet]. Elsevier BV; 2009 Feb;10(2):191–200. Available from: https://doi.org/10.1016/j.jpain.2008.08.006 5. Iacovides S, Baker FC, Avidon I, Bentley A. Women With Dysmenorrhea Are Hypersensitive to Experimental Deep Muscle Pain Across the Menstrual Cycle. The Journal of Pain [Internet]. Elsevier BV; 2013 Oct;14(10):1066–76. Available from: https://doi.org/10.1016/j.jpain.2013.04.010 6. Tu C-H, Niddam DM, Chao H-T, Chen L-F, Chen Y-S, Wu Y-T, et al. Brain morphological changes associated with cyclic menstrual pain. Pain [Internet]. Ovid Technologies (Wolters Kluwer Health); 2010 Sep;150(3):462–8. Available from: https://doi. org/10.1016/j.pain.2010.05.026 7. Goldwasser M. Primary Dysmenorrhea: A Local Manifestation of A Constitutional Disease and Its Treatment. Cal West Med. 1938 Jun;48(6):418–21. 8. Marjoribanks J, Ayeleke RO, Farquhar C, Proctor M. Nonsteroidal anti-inflammatory drugs for dysmenorrhoea. Cochrane Database of Systematic Reviews [Internet]. Wiley; 2015 Jul 30; Available from: https://doi.org/10.1002/14651858.cd001751. pub3 9. Klein JR, Litt IF. Epidemiology of adolescent dysmenorrhea. Pediatrics. 1981 Nov;68(5):661–4. 10. O’Connell K, Davis AR, Westhoff C. Self-treatment Patterns among Adolescent Girls with Dysmenorrhea. Journal of Pediatric and Adolescent Gynecology [Internet]. Elsevier BV; 2006 Aug;19(4):285–9. Available from: https://doi.org/10.1016/j. jpag.2006.05.004

Огляд / Review

11. McGettigan P, Henry D. Use of Non-Steroidal Anti-Inflammatory Drugs That Elevate Cardiovascular Risk: An Examination of Sales and Essential Medicines Lists in Low-, Middle-, and High-Income Countries. Turnbull FM, editor. PLoS Medicine [Internet]. Public Library of Science (PLoS); 2013 Feb 12;10(2):e1001388. Available from: https://doi.org/10.1371/ journal.pmed.1001388 12. Hillen TI, Grbavac SL, Johnston PJ, Straton JA, Keogh JM. Primary dysmenorrhea in young Western Australian women: prevalence, impact, and knowledge of treatment. Journal of Adolescent Health [Internet]. Elsevier BV; 1999 Jul;25(1):40–5. Available from: https://doi.org/10.1016/ s1054–139x(98)00147–5 13. Ozerdogan N, Sayiner D, Ayranci U, Unsal A, Giray S. Prevalence and predictors of dysmenorrhea among students at a university in Turkey. International Journal of Gynecology & Obstetrics [Internet]. Wiley; 2009 Jun 17;107(1):39–43. Available from: https://doi.org/10.1016/j.ijgo.2009.05.010 14. Ortiz MI. Primary dysmenorrhea among Mexican university students: prevalence, impact and treatment. European Journal of Obstetrics & Gynecology and Reproductive Biology [Internet]. Elsevier BV; 2010 Sep;152(1):73–7. Available from: https://doi.org/10.1016/j.ejogrb.2010.04.015 15. Owen PR. Prostaglandin synthetase inhibitors in the treatment of primary dysmenorrhea. American Journal of Obstetrics and Gynecology [Internet]. Elsevier BV; 1984 Jan;148(1):96–103. Available from: https://doi.org/10.1016/ s0002–9378(84)80039–3 16. Maia, Jr H, Maltez A, Studard E, Zausner B, Athayde C, Coutinho E. Effect of the menstrual cycle and oral contraceptives on cyclooxygenase-2 expression in the endometrium. Gynecological Endocrinology [Internet]. Informa UK Limited; 2005 Jul;21(1):57–61. Available from: https://doi. org/10.1080/09513590500099602 17. Tu C-H, Niddam DM, Chao H-T, Liu R-S, Hwang R-J, Yeh T-C, et al. Abnormal cerebral metabolism during menstrual pain in primary dysmenorrhea. NeuroImage [Internet]. Elsevier BV; 2009 Aug;47(1):28–35. Available from: https://doi.org/10.1016/j. neuroimage.2009.03.080 18. Vincent K, Warnaby C, Stagg CJ, Moore J, Kennedy S, Tracey I. Dysmenorrhoea is associated with central changes in otherwise healthy women. Pain [Internet]. Ovid Technologies (Wolters Kluwer Health); 2011 Sep;152(9):1966–75. Available from: https://doi.org/10.1016/j.pain.2011.03.029 19. Berkley KJ, McAllister SL. Don’t dismiss dysmenorrhea! Pain [Internet]. Ovid Technologies (Wolters Kluwer Health); 2011 Sep;152(9):1940–1. Available from: https://doi. org/10.1016/j.pain.2011.04.013 20. Marx SG, Wentz MJ, MacKay LB, Schlembach D, Maul H, Fittkow C, et al. Effects of Progesterone on iNOS, COX-2, and Collagen Expression in the Cervix. Journal of Histochemistry & Cytochemistry [Internet]. SAGE Publications; 2006 Jan 23;54(6):623–39. Available from: https://doi.org/10.1369/jhc.5a6759.2006 21. Tamura I, Taketani T, Lee L, Kizuka F, Taniguchi K, Maekawa R, et al. Differential Effects of Progesterone on COX-2 and Mn-SOD Expressions Are Associated with Histone Acetylation Status of the Promoter Region in Human Endometrial Stromal Cells. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism [Internet]. The Endocrine Society; 2011 Jul;96(7):E1073–E1082. Available from: https://doi.org/10.1210/jc.2010–2489

59 22. Dawood MY. Primary Dysmenorrhea. Obstetrics & Gynecology [Internet]. Ovid Technologies (Wolters Kluwer Health); 2006 Aug;108(2):428–41. Available from: https://doi. org/10.1097/01.aog.0000230214.26638.0c 23. Hellman KM, Yu PY, Oladosu FA, Segel C, Han A, Prasad PV, et al. The Effects of Platelet-Activating Factor on Uterine Contractility, Perfusion, Hypoxia, and Pain in Mice. Reproductive Sciences [Internet]. SAGE Publications; 2017 Jun 20;25(3):384–94. Available from: https://doi.org/10.1177/1933719117715122 24. Milsom I, Andersch B. Effect of ibuprofen, naproxen sodium and paracetamol on intrauterine pressure and menstrual pain in dysmenorrhoea. BJOG: An International Journal of Obstetrics and Gynaecology [Internet]. Wiley; 1984 Nov;91(11):1129–35. Available from: https://doi.org/10.1111/j.1471–0528.1984. tb15089.x 25. Milsom I, Hedner N, Mannheimer C. A comparative study of the effect of high-intensity transcutaneous nerve stimulation and oral naproxen on intrauterine pressure and menstrual pain in patients with primary dysmenorrhea. American Journal of Obstetrics and Gynecology [Internet]. Elsevier BV; 1994 Jan;170(1):123–9. Available from: https://doi.org/10.1016/ s0002–9378(13)70292–8 26. Woodbury RA. Myometrial physiology and its relation to pelvic pain. Journal of the American Medical Association [Internet]. American Medical Association (AMA); 1947 Jul 26;134(13):1081. Available from: https://doi.org/10.1001/ jama.1947.02880300023007 27. Dmitrovic R. Transvaginal color Doppler study of uterine blood flow in primary dysmenorrhea. Acta Obstetricia et Gynecologica Scandinavica [Internet]. Wiley; 2000 Jan;79(12):1112–6. Available from: https://doi.org/10.1080/00016340009169273 28. Chen CX, Barrett B, Kwekkeboom KL. Efficacy of Oral Ginger (Zingiber officinale) for Dysmenorrhea: A Systematic Review and Meta-Analysis. Evidence-Based Complementary and Alternative Medicine [Internet]. Hindawi Limited; 2016;2016:1– 10. Available from: https://doi.org/10.1155/2016/6295737 29. Bliddal H, Rosetzsky A, Schlichting P, Weidner M, Andersen L, Ibfelt H-H, et al. A randomized, placebo-controlled, cross-over study of ginger extracts and Ibuprofen in osteoarthritis. Osteoarthritis and Cartilage [Internet]. Elsevier BV; 2000 Jan;8(1):9– 12. Available from: https://doi.org/10.1053/joca.1999.0264 30. Black CD, Herring MP, Hurley DJ, O’Connor PJ. Ginger (Zingiber officinale) Reduces Muscle Pain Caused by Eccentric Exercise. The Journal of Pain [Internet]. Elsevier BV; 2010 Sep;11(9):894–903. Available from: https://doi. org/10.1016/j.jpain.2009.12.013 31. Lakhan SE, Ford CT, Tepper D. Zingiberaceae extracts for pain: a systematic review and meta-analysis. Nutrition Journal [Internet]. Springer Nature; 2015 May 14;14(1). Available from: https://doi.org/10.1186/s12937–015–0038–8 32. Parker M, Sneddon A, Arbon P. The menstrual disorder of teenagers (MDOT) study: determining typical menstrual patterns and menstrual disturbance in a large population-based study of Australian teenagers. BJOG: An International Journal of Obstetrics & Gynaecology [Internet]. Wiley; 2009 Oct 29;117(2):185–92. Available from: https://doi.org/10.1111/ j.1471–0528.2009.02407.x 33. Lindh I, Ellstrom AA, Milsom I. The effect of combined oral contraceptives and age on dysmenorrhoea: an epidemiological study. Human Reproduction [Internet]. Oxford Universi-

Медицина болю (Pain Medicine). – 2019. – Том 4, №2

34.

35.

36.

37.

38.

39.

40.

41.

42.

43.

44.

45.

46.

Огляд / Review

ty Press (OUP); 2012 Jan 17;27(3):676–82. Available from: https://doi.org/10.1093/humrep/der417 Wong CL, Farquhar C, Roberts H, Proctor M. Oral contraceptive pill for primary dysmenorrhoea. Cochrane Database of Systematic Reviews [Internet]. Wiley; 2009 Oct 7; Available from: https://doi.org/10.1002/14651858.cd002120.pub3 Stavroulis AI, Saridogan E, Creighton SM, Cutner AS. Laparoscopic treatment of endometriosis in teenagers. European Journal of Obstetrics & Gynecology and Reproductive Biology [Internet]. Elsevier BV; 2006 Apr;125(2):248–50. Available from: https://doi.org/10.1016/j.ejogrb.2005.08.024 Ragab A, Shams M, Badawy A. Prevalence of Endometriosis among Adolescent School Girls with Severe Dysmenorrhea : A Cross Sectional Prospective Study. International Journal of Health Sciences [Internet]. Al Manhal FZ, LLC; 2015 Sep;9(3):271–9. Available from: https://doi. org/10.12816/0024694 Vercellini P, Fedele L, Aimi G, Pietropaolo G, Consonni D, Crosignani PG. Association between endometriosis stage, lesion type, patient characteristics and severity of pelvic pain symptoms: a multivariate analysis of over 1 000 patients. Human Reproduction [Internet]. Oxford University Press (OUP); 2006 Aug 26;22(1):266–71. Available from: https://doi. org/10.1093/humrep/del339 Kauppila A, Puolakka J, Ylikorkala O. Prostaglandin biosynthesis inhibitors and endometriosis. Prostaglandins [Internet]. Elsevier BV; 1979 Oct;18(4):655–61. Available from: https:// doi.org/10.1016/0090–6980(79)90033–9 Kauppila A, Rönnberg L. Naproxen sodium in dysmenorrhea secondary to endometriosis. Obstet Gynecol. 1985 Mar;65(3):379–83. Jacoby VL, Jacoby A, Learman LA, Schembri M, Gregorich SE, Jackson R, et al. Use of medical, surgical and complementary treatments among women with fibroids. European Journal of Obstetrics & Gynecology and Reproductive Biology [Internet]. Elsevier BV; 2014 Nov;182:220–5. Available from: https:// doi.org/10.1016/j.ejogrb.2014.09.004 Streuli I, Dubuisson J, Santulli P, de Ziegler D, Batteux F, Chapron C. An update on the pharmacological management of adenomyosis. Expert Opinion on Pharmacotherapy [Internet]. Informa Healthcare; 2014 Sep 6;15(16):2347–60. Available from: https://doi.org/10.1517/14656566.2014.953055 Montero P, Bernis C, Fernandez V, Castro S. Influence of body mass index and slimming habits on menstrual pain and cycle irregularity. Journal of Biosocial Science [Internet]. Cambridge University Press (CUP); 1996 Jul;28(3):315–23. Available from: https://doi.org/10.1017/s0021932000022380 Frisch RE. The right weight: body fat, menarche and fertility. Proceedings of the Nutrition Society [Internet]. Cambridge University Press (CUP); 1994 Mar;53(1):113–29. Available from: https://doi.org/10.1079/pns19940015 Latthe P, Mignini L, Gray R, Hills R, Khan K. Factors predisposing women to chronic pelvic pain: systematic review. BMJ [Internet]. BMJ; 2006 Feb 16;332(7544):749–55. Available from: https://doi.org/10.1136/bmj.38748.697465.55 Scott EC, Johnston FE. Critical fat, menarche, and the maintenance of menstrual cycles. Journal of Adolescent Health Care [Internet]. Elsevier BV; 1982 Jun;2(4):249–60. Available from: https://doi.org/10.1016/s0197–0070(82)80059–4 Frisch RE. The right weight: Body fat, menarche and ovulation. Baillière’s Clinical Obstetrics and Gynaecology [Internet]. El-

ISSN 2414–3812

47.

48.

49.

50.

51.

52.

53.

54.

55.

56.

57.

58.

sevier BV; 1990 Sep;4(3):419–39. Available from: https://doi. org/10.1016/s0950–3552(05)80302–5 Frisch RE, McArthur JW. Menstrual Cycles: Fatness as a Determinant of Minimum Weight for Height Necessary for Their Maintenance or Onset. Science [Internet]. American Association for the Advancement of Science (AAAS); 1974 Sep 13;185(4155):949–51. Available from: https://doi. org/10.1126/science.185.4155.949 Ju H, Jones M, Mishra GD. Smoking and trajectories of dysmenorrhoea among young Australian women. Tobacco Control [Internet]. BMJ; 2014 Nov 17;25(2):195–202. Available from: https://doi.org/10.1136/tobaccocontrol-2014–051920 Balbi C, Musone R, Menditto A, Di Prisco L, Cassese E, D’Ajello M, et al. Influence of menstrual factors and dietary habits on menstrual pain in adolescence age. European Journal of Obstetrics & Gynecology and Reproductive Biology [Internet]. Elsevier BV; 2000 Aug;91(2):143–8. Available from: https:// doi.org/10.1016/s0301–2115(99)00277–8 Unsal A, Ayranci U, Tozun M, Arslan G, Calik E. Prevalence of dysmenorrhea and its effect on quality of life among a group of female university students. Upsala Journal of Medical Sciences [Internet]. Informa UK Limited; 2010 Jan 15;115(2):138–45. Available from: https://doi.org/10.3109/03009730903457218 Anderson JW, Patterson K. Snack foods: comparing nutrition values of excellent choices and “junk foods.”Journal of the American College of Nutrition [Internet]. Informa UK Limited; 2005 Jun;24(3):155–6. Available from: https://doi.org/10.108 0/07315724.2005.10719458 Kant AK. Consumption of energy-dense, nutrient-poor foods by adult Americans: nutritional and health implications. The third National Health and Nutrition Examination Survey, 1988–1994. The American Journal of Clinical Nutrition [Internet]. Oxford University Press (OUP); 2000 Oct 1;72(4):929– 36. Available from: https://doi.org/10.1093/ajcn/72.4.929 Proctor M, Murphy PA. Herbal and dietary therapies for primary and secondary dysmenorrhoea. Proctor M, editor. Cochrane Database of Systematic Reviews [Internet]. John Wiley & Sons, Ltd; 2001 Apr 23; Available from: https://doi. org/10.1002/14651858.cd002124 Najafi N, Khalkhali H, Moghaddam Tabrizi F, Zarrin R. Major dietary patterns in relation to menstrual pain: a nested case control study. BMC Women’s Health [Internet]. Springer Science and Business Media LLC; 2018 May 21;18(1). Available from: https://doi.org/10.1186/s12905–018–0558–4 Wong CL, Farquhar C, Roberts H, Proctor M. Oral contraceptive pill for primary dysmenorrhoea. Cochrane Database of Systematic Reviews [Internet]. Wiley; 2009 Oct 7; Available from: https://doi.org/10.1002/14651858.cd002120.pub3 Proctor M, Farquhar C. Diagnosis and management of dysmenorrhoea. BMJ [Internet]. BMJ; 2006 May 11;332(7550):1134–8. Available from: https://doi.org/10.1136/bmj.332.7550.1134 Zahradnik H-P, Hanjalic-Beck A, Groth K. Nonsteroidal anti-inflammatory drugs and hormonal contraceptives for pain relief from dysmenorrhea: a review. Contraception [Internet]. Elsevier BV; 2010 Mar;81(3):185–96. Available from: https://doi. org/10.1016/j.contraception.2009.09.014 Campbell MA. Use of Medication by Adolescents for the Management of Menstrual Discomfort. Archives of Pediatrics & Adolescent Medicine [Internet]. American Medical Association (AMA); 1997 Sep 1;151(9):905. Available from: https://doi. org/10.1001/archpedi.1997.02170460043007

Огляд / Review

59. Hillen TI, Grbavac SL, Johnston PJ, Straton JA, Keogh JM. Primary dysmenorrhea in young Western Australian women: prevalence, impact, and knowledge of treatment. Journal of Adolescent Health [Internet]. Elsevier BV; 1999 Jul;25(1):40–5. Available from: https://doi.org/10.1016/ s1054–139x(98)00147–5 60. Burnett MA, Antao V, Black A, Feldman K, Grenville A, Lea R, et al. Prevalence of Primary Dysmenorrhea in Canada. Journal of Obstetrics and Gynaecology Canada [Internet]. Elsevier BV; 2005 Aug;27(8):765–70. Available from: https://doi. org/10.1016/s1701–2163(16)30728–9 61. Banikarim C, Chacko MR, Kelder SH. Prevalence and Impact of Dysmenorrhea on Hispanic Female Adolescents. Archives of Pediatrics & Adolescent Medicine [Internet]. American Medical Association (AMA); 2000 Dec 1;154(12):1226. Available from: https://doi.org/10.1001/archpedi.154.12.1226 62. Baker FC, Driver HS, Rogers GG, Paiker J, Mitchell D. High nocturnal body temperatures and disturbed sleep in women with primary dysmenorrhea. American Journal of Physiology-Endocrinology and Metabolism [Internet]. American Physiological Society; 1999 Dec;277(6):E1013–E1021. Available from: https://doi.org/10.1152/ajpendo.1999.277.6.e1013 63. Proctor M, Farquhar C. Diagnosis and management of dysmenorrhoea. BMJ [Internet]. BMJ; 2006 May 11;332(7550):1134–8. Available from: https://doi.org/10.1136/bmj.332.7550.1134 64. Dawood MY. Primary Dysmenorrhea. Obstetrics & Gynecology [Internet]. Ovid Technologies (Wolters Kluwer Health); 2006 Aug;108(2):428–41. Available from: https://doi. org/10.1097/01.aog.0000230214.26638.0c 65. Zahradnik H-P, Hanjalic-Beck A, Groth K. Nonsteroidal anti-inflammatory drugs and hormonal contraceptives for pain relief from dysmenorrhea: a review. Contraception [Internet]. Elsevier BV; 2010 Mar;81(3):185–96. Available from: https://doi. org/10.1016/j.contraception.2009.09.014 66. Burnett MA, Antao V, Black A, Feldman K, Grenville A, Lea R, et al. Prevalence of Primary Dysmenorrhea in Canada. Journal of Obstetrics and Gynaecology Canada [Internet]. Elsevier BV; 2005 Aug;27(8):765–70. Available from: https://doi. org/10.1016/s1701–2163(16)30728–9 67. Marjoribanks J, Proctor M, Farquhar C, Derks RS. Nonsteroidal anti-inflammatory drugs for dysmenorrhoea. Marjoribanks J, editor. Cochrane Database of Systematic Reviews [Internet]. John Wiley & Sons, Ltd; 2010 Jan 20; Available from: https:// doi.org/10.1002/14651858.cd001751.pub2 68. Harel Z. Dysmenorrhea in adolescents and young adults: from pathophysiology to pharmacological treatments and management strategies. Expert Opinion on Pharmacotherapy [Internet]. Informa Healthcare; 2008 Sep 19;9(15):2661–72. Available from: https://doi.org/10.1517/14656566.9.15.2661 69. Coco AS. Primary dysmenorrhea. Am Fam Physician. 1999 Aug;60(2):489–96. 70. Ortiz MI, Rangel-Flores E, Carrillo-Alarcón LC, Veras-Godoy HA. Prevalence and impact of primary dysmenorrhea among Mexican high school students. International Journal of Gynecology & Obstetrics [Internet]. Wiley; 2009 Aug 27;107(3):240–3. Available from: https://doi.org/10.1016/j.ijgo.2009.07.031 71. Johnson J. Level of knowledge among adolescent girls regarding effective treatment for dysmenorrhea. Journal of Adolescent Health Care [Internet]. Elsevier BV; 1988 Sep;9(5):398– 402. Available from: https://doi.org/10.1016/0197– 0070(88)90036–8

61 72. Klein JR, Litt IF. Epidemiology of adolescent dysmenorrhea. Pediatrics. 1981 Nov;68(5):661–4. 73. Chang S-F, Chuang M. Factors that affect self-care behaviour of female high school students with dysmenorrhoea: A cluster sampling study. International Journal of Nursing Practice [Internet]. Wiley; 2012 Mar 21;18(2):117–24. Available from: https://doi.org/10.1111/j.1440–172x.2012.02007.x 74. Wong LP. Attitudes towards dysmenorrhoea, impact and treatment seeking among adolescent girls: A rural schoolbased survey. Australian Journal of Rural Health [Internet]. Wiley; 2011 Jul 20;19(4):218–23. Available from: https://doi. org/10.1111/j.1440–1584.2011.01213.x 75. Wong LP, Khoo EM. Dysmenorrhea in a multiethnic population of adolescent Asian girls. International Journal of Gynecology & Obstetrics [Internet]. Wiley; 2009 Nov 26;108(2):139–42. Available from: https://doi.org/10.1016/j.ijgo.2009.09.018 76. Ortiz MI, Fernández-Martínez E, Pérez-Hernández N, Macías A, Rangel-Flores E, Ponce-Monter H. Patterns of prescription and self-medication for treating primary dysmenorrhea in a Mexican population. Proc West Pharmacol Soc. 2007;50:165–7. 77. Chia C, Lai JH, Cheung P, Kwong L, Lau FP, Leung K, et al. Dysmenorrhoea among Hong Kong university students: prevalence, impact, and management. Hong Kong Medical Journal [Internet]. Hong Kong Academy of Medicine Press; 2013; Available from: https://doi.org/10.12809/hkmj133807 78. MacKichan F, Paterson C, Henley WE, Britten N. Self-care in people with long term health problems: a community based survey. BMC Family Practice [Internet]. Springer Nature; 2011 Jun 20;12(1). Available from: https://doi.org/10.1186/1471– 2296–12–53 79. Ryan A, Wilson S, Taylor A, Greenfield S. Factors associated with self-care activities among adults in the United Kingdom: a systematic review. BMC Public Health [Internet]. Springer Nature; 2009 Apr 5;9(1). Available from: https://doi. org/10.1186/1471–2458–9-96 80. Chen C-H, Lin Y-H, Heitkemper MM, Wu K-M. The Self-Care Strategies of Girls with Primary Dysmenorrhea: A Focus Group Study in Taiwan. Health Care for Women International [Internet]. Informa UK Limited; 2006 Jun;27(5):418–27. Available from: https://doi.org/10.1080/07399330600629583 81. Cakir M, Mungan I, Karakas T, Girisken İ, Okten A. Menstrual pattern and common menstrual disorders among university students in Turkey. Pediatrics International [Internet]. Wiley; 2007 Dec;49(6):938–42. Available from: https://doi. org/10.1111/j.1442–200x.2007.02489.x 82. Chiou M-H, Wang H-H. Predictors of Dysmenorrhea and SelfCare Behavior Among Vocational Nursing School Female Students. Journal of Nursing Research [Internet]. Ovid Technologies (Wolters Kluwer Health); 2008 Mar;16(1):17–25. Available from: https://doi.org/10.1097/01.jnr.0000387286.30688.5b 83. Dambhare DG, Wagh SV, Dudhe JY. Age at Menarche and Menstrual Cycle Pattern among School Adolescent Girls in Central India. Global Journal of Health Science [Internet]. Canadian Center of Science and Education; 2011 Dec 29;4(1). Available from: https://doi.org/10.5539/gjhs.v4n1p105 84. Houston AM, Abraham A, Huang Z, D’Angelo LJ. Knowledge, Attitudes, and Consequences of Menstrual Health in Urban Adolescent Females. Journal of Pediatric and Adolescent Gynecology [Internet]. Elsevier BV; 2006 Aug;19(4):271–5. Available from: https://doi.org/10.1016/j.jpag.2006.05.002

Медицина болю (Pain Medicine). – 2019. – Том 4, №2

62 85. Okusanya B, Garba K, Okome G, Ohiosimuan O. Menstrual pain and associated factors amongst undergraduates of Ambrose Alli University Ekpoma, Edo State, Nigeria. Nigerian Journal of Medicine [Internet]. African Journals Online (AJOL); 2010 Feb 16;18(4). Available from: https://doi.org/10.4314/njm. v18i4.51253 86. Zannoni L, Giorgi M, Spagnolo E, Montanari G, Villa G, Seracchioli R. Dysmenorrhea, Absenteeism from School, and Symptoms Suspicious for Endometriosis in Adolescents. Journal of Pediatric and Adolescent Gynecology [Internet]. Elsevier BV; 2014 Oct;27(5):258–65. Available from: https://doi. org/10.1016/j.jpag.2013.11.008 87. Ortiz MI, Rangel-Flores E, Carrillo-Alarcón LC, Veras-Godoy HA. Prevalence and impact of primary dysmenorrhea among Mexican high school students. International Journal of Gynecology & Obstetrics [Internet]. Wiley; 2009 Aug 27;107(3):240–3. Available from: https://doi.org/10.1016/j. ijgo.2009.07.031 88. Wong CL, Farquhar C, Roberts H, Proctor M. Oral contraceptive pill for primary dysmenorrhoea. Cochrane Database of Systematic Reviews [Internet]. Wiley; 2009 Oct 7; Available from: https://doi.org/10.1002/14651858.cd002120.pub3 89. Iacovides S, Avidon I, Baker FC. What we know about primary dysmenorrhea today: a critical review. Human Reproduction Update [Internet]. Oxford University Press (OUP); 2015 Sep 7;21(6):762–78. Available from: https://doi.org/10.1093/humupd/dmv039 90. Lefebvre G, Pinsonneault O, Antao V, Black A, Burnett M, Feldman K, et al. Primary dysmenorrhea consensus guideline. J Obstet Gynaecol Can. 2005 Dec;27(12):1117–46. 91. Weissman AM, Hartz AJ, Hansen MD, Johnson SR. The natural history of primary dysmenorrhoea: a longitudinal study. BJOG: An International Journal of Obstetrics and Gynaecology [Internet]. Wiley; 2004 Apr;111(4):345–52. Available from: https:// doi.org/10.1111/j.1471–0528.2004.00090.x 92. Patel V, Tanksale V, Sahasrabhojanee M, Gupte S, Nevrekar P. The burden and determinants of dysmenorrhoea: a population-based survey of 2262 women in Goa, India. BJOG: An International Journal of Obstetrics and Gynaecology [Internet]. Wiley; 2006 Apr;113(4):453–63. Available from: https://doi. org/10.1111/j.1471–0528.2006.00874.x 93. Lindh I, Ellstrom AA, Milsom I. The effect of combined oral contraceptives and age on dysmenorrhoea: an epidemiological study. Human Reproduction [Internet]. Oxford University Press (OUP); 2012 Jan 17;27(3):676–82. Available from: https://doi.org/10.1093/humrep/der417 94. Dunselman GAJ, Vermeulen N, Becker C, Calhaz-Jorge C, D’Hooghe T, De Bie B, et al. ESHRE guideline: management of women with endometriosis. Human Reproduction [Internet]. Oxford University Press (OUP); 2014 Jan 15;29(3):400–12. Available from: https://doi.org/10.1093/ humrep/det457 95. Brill K, Norpoth T, Schnitker J, Albring M. Clinical experience with a modern low-dose oral contraceptive in almost 100,000 users. Contraception [Internet]. Elsevier BV; 1991 Feb;43(2):101–10. Available from: https://doi. org/10.1016/0010–7824(91)90037-g 96. Harada T, Momoeda M, Taketani Y, Hoshiai H, Terakawa N. Low-dose oral contraceptive pill for dysmenorrhea associated with endometriosis: a placebo-controlled, double-blind, randomized trial. Fertility and Sterility [Internet]. Elsevier

ISSN 2414–3812

Огляд / Review

BV; 2008 Nov;90(5):1583–8. Available from: https://doi. org/10.1016/j.fertnstert.2007.08.051 97. Harada T, Momoeda M, Terakawa N, Taketani Y, Hoshiai H. Evaluation of a low-dose oral contraceptive pill for primary dysmenorrhea: a placebo-controlled, double-blind, randomized trial. Fertility and Sterility [Internet]. Elsevier BV; 2011 May;95(6):1928–31. Available from: https://doi. org/10.1016/j.fertnstert.2011.02.045 98. Harada T, Momoeda M. Evaluation of an ultra-low-dose oral contraceptive for dysmenorrhea: a placebo-controlled, double-blind, randomized trial. Fertility and Sterility [Internet]. Elsevier BV; 2016 Dec;106(7):1807–14. Available from: https:// doi.org/10.1016/j.fertnstert.2016.08.051 99. Priya K, Rajaram S, Goel N. Comparison of combined hormonal vaginal ring and low dose combined oral hormonal pill for the treatment of idiopathic chronic pelvic pain: a randomised trial. European Journal of Obstetrics & Gynecology and Reproductive Biology [Internet]. Elsevier BV; 2016 Dec;207:141–6. Available from: https://doi.org/10.1016/j.ejogrb.2016.10.026 100. Olafsdottir LB, Gudjonsson H, Jonsdottir HH, Björnsson E, Thjodleifsson B. Natural History of Irritable Bowel Syndrome in Women and Dysmenorrhea: A 10-Year Follow-Up Study. Gastroenterology Research and Practice [Internet]. Hindawi Limited; 2012;2012:1–7. Available from: https://doi. org/10.1155/2012/534204 101. Patel V, Tanksale V, Sahasrabhojanee M, Gupte S, Nevrekar P. The burden and determinants of dysmenorrhoea: a population-based survey of 2262 women in Goa, India. BJOG: An International Journal of Obstetrics and Gynaecology [Internet]. Wiley; 2006 Apr;113(4):453–63. Available from: https://doi. org/10.1111/j.1471–0528.2006.00874.x 102. Sigmon ST, Dorhofer DM, Rohan KJ, Boulard NE. The Impact of Anxiety Sensitivity, Bodily Expectations, and Cultural Beliefs on Menstrual Symptom Reporting. Journal of Anxiety Disorders [Internet]. Elsevier BV; 2000 Nov;14(6):615–33. Available from: https://doi.org/10.1016/s0887–6185(00)00054–2 103. Ambresin A-E, Belanger RE, Chamay C, Berchtold A, Narring F. Body Dissatisfaction on Top of Depressive Mood among Adolescents with Severe Dysmenorrhea. Journal of Pediatric and Adolescent Gynecology [Internet]. Elsevier BV; 2012 Feb;25(1):19–22. Available from: https://doi.org/10.1016/j. jpag.2011.06.014 104. Hickey M. Menstrual disorders in adolescence: investigation and management. Human Reproduction Update [Internet]. Oxford University Press (OUP); 2003 Sep 1;9(5):493–504. Available from: https://doi.org/10.1093/humupd/dmg038 105. Liang W, Zhang Y, Li H, Chu J, Qin Z, Lou L et al. Personality and primary dysmenorrhea: a study using a five-factor model in Chinese university women. Noropsikiyatri Arsivi. 2012;49(2):92–95. Available from: https://doi.org/10.4274/ npa.y5965 106. Nasyrova R. P02–389 – Mental disorders in dysmenorrhea. European Psychiatry [Internet]. Elsevier BV; 2010;25:1405. Available from: https://doi.org/10.1016/s0924– 9338(10)71391–2 107. Khalajinia Z, Refahi S, Dehghan MH. Assessment of Personality Traits in Dysmenorrheic Young Women. Res J Biol Sci. 2008;3(8):944–6. 108. Goubert L, Crombez G, Van Damme S. The role of neuroticism, pain catastrophizing and pain-related fear in vigilance to pain: a structural equations approach. Pain [Internet]. Ovid Tech-

Огляд / Review

nologies (Wolters Kluwer Health); 2004 Feb;107(3):234–41. Available from: https://doi.org/10.1016/j.pain.2003.11.005 109. Ramírez-Maestre C, López Martínez AE, Zarazaga RE. Personality characteristics as differential variables of the pain experience. J Behav Med. 2004 Apr;27(2):147–65. 110. Rostami M. The study of dysmenorrhea in high school girls. Pakistan Journal of Medical Sciences. 2007 Oct 1;23(6):928. 111. Xu Y, Zhao W, Li T, Bu H, Zhao Z, Zhao Y, et al. Effects of acupoint-stimulation for the treatment of primary dysmenorrhoea compared with NSAIDs: a systematic review and meta-analysis of 19 RCTs. BMC Complementary and Alternative Medicine [Internet]. Springer Nature; 2017 Aug 31;17(1). Available from: https://doi.org/10.1186/s12906–017–1924–8 112. Bahrami-Taghanaki H, Javanmard Khoshdel M, Noras M, Azizi H, Azizi H, Hafizi Lotfabadi L. Effects of acupuncture and Mefenamic acid on primary dysmenorrhea. The Iranian Journal of Obstetrics, Gynecology and Infertility. 2017;19(38):33–41. 113. Iacovides S, Baker FC, Avidon I, Bentley A. Women With Dysmenorrhea Are Hypersensitive to Experimental Deep Muscle Pain Across the Menstrual Cycle. The Journal of Pain [Internet]. Elsevier BV; 2013 Oct;14(10):1066–76. Available from: https://doi.org/10.1016/j.jpain.2013.04.010 114. Park HS, Kang YK. The effects of stretching program on the menstrual pain. Korean J Phys Educ 2009;48:423–430. 115. Lee J-W, Park H-S. Relation of the factor to menstrual pain and musculoskeletal pain. Journal of Exercise Rehabilitation [Internet]. Korean Society of Exercise Rehabilitation; 2015 Apr 24;11(2):108– 11. Available from: https://doi.org/10.12965/jer.150188 116. Svanberg L, Ulmsten U. The incidence of primary dysmenorrhea in teenagers. Archives of Gynecology [Internet]. Springer Science and Business Media LLC; 1981 May;230(3):173–7. Available from: https://doi.org/10.1007/bf02111800 117. Hornsby PP, Wilcox AJ, Weinberg CR. Cigarette Smoking and Disturbance of Menstrual Function. Epidemiology [Internet]. Ovid Technologies (Wolters Kluwer Health); 1998 Mar;9(2):193–8. Available from: https://doi. org/10.1097/00001648–199803000–00016 118. Charlton A, While D. Smoking and Menstrual Problems in 16-Year-Olds. Journal of the Royal Society of Medicine [Internet]. SAGE Publications; 1996 Apr;89(4):193–5. Available from: https://doi.org/10.1177/014107689608900405 119. Chen C, Cho S-I, Damokosh AI, Chen D, Li G, Wang X, et al. Prospective Study of Exposure to Environmental Tobacco Smoke and Dysmenorrhea. Environmental Health Perspectives [Internet]. JSTOR; 2000 Nov;108(11):1019. Available from: https:// doi.org/10.2307/3434952 120. Walsh TM, LeBlanc L, McGrath PJ. Menstrual Pain Intensity, Coping, and Disability: The Role of Pain Catastrophizing. Pain Medicine [Internet]. Oxford University Press (OUP); 2003 Dec;4(4):352–61. Available from: https://doi.org/10.1111/ j.1526–4637.2003.03039.x 121. Latthe P, Mignini L, Gray R, Hills R, Khan K. Factors predisposing women to chronic pelvic pain: systematic review. BMJ [Internet]. BMJ; 2006 Feb 16;332(7544):749–55. Available from: https://doi.org/10.1136/bmj.38748.697465.55 122. Silberg JL, Martin NG, Heath AC. Genetic and environmental factors in primary dysmenorrhea and its relationship to anxiety, depression, and neuroticism. Behavior Genetics [Internet]. Springer Science and Business Media LLC; 1987 Jul;17(4):363–83. Available from: https://doi.org/10.1007/ bf01068137

63 123. Giamberardino MA, Costantini R, Affaitati G, Fabrizio A, Lapenna D, Tafuri E, et al. Viscero-visceral hyperalgesia: Characterization in different clinical models. Pain [Internet]. Ovid Technologies (Wolters Kluwer Health); 2010 Nov;151(2):307–22. Available from: https://doi. org/10.1016/j.pain.2010.06.023 124. Lentz GM, Bavendam T, Stenchever MA, Miller JL, Smalldridge J. Hormonal manipulation in women with chronic, cyclic irritable bladder symptoms and pelvic pain. American Journal of Obstetrics and Gynecology [Internet]. Elsevier BV; 2002 Jun;186(6):1268–73. Available from: https://doi. org/10.1067/mob.2002.123729 125. Winnard KP, Dmitrieva N, Berkley KJ. Cross-organ interactions between reproductive, gastrointestinal, and urinary tracts: modulation by estrous stage and involvement of the hypogastric nerve. American Journal of Physiology-Regulatory, Integrative and Comparative Physiology [Internet]. American Physiological Society; 2006 Dec;291(6):R1592–R1601. Available from: https://doi.org/10.1152/ajpregu.00455.2006 126. Mara M, Fucikova Z, Kuzel D, Dohnalova A, Haakova L, Zivný J. Laparoscopy in chronic pelvic pain – a retrospective clinical study. Ceska gynekologie. 2002 Jan;67(1):38–46. 127. Reiter RC, Gambone JC. Nongynecologic somatic pathology in women with chronic pelvic pain and negative laparoscopy. The Journal of reproductive medicine. 1991 Apr;36(4):253–9. 128. Grace VM, Zondervan KT. Chronic pelvic pain in New Zealand: prevalence, pain severity, diagnoses and use of the health services. Australian and New Zealand Journal of Public Health [Internet]. Wiley; 2004 Aug;28(4):369–75. Available from: https://doi.org/10.1111/j.1467–842x.2004.tb00446.x 129. Zondervan KT, Yudkin PL, Vessey MP, Jenkinson CP, Dawes MG, Barlow DH, et al. The community prevalence of chronic pelvic pain in women and associated illness behaviour. Br J Gen Pract. 2001 Jul;51(468):541–7. 130. Tu FF, Epstein AE, Pozolo KE, Sexton DL, Melnyk AI, Hellman KM. A Noninvasive Bladder Sensory Test Supports a Role for Dysmenorrhea Increasing Bladder Noxious Mechanosensitivity. The Clinical Journal of Pain [Internet]. Ovid Technologies (Wolters Kluwer Health); 2013 Oct;29(10):883–90. Available from: https://doi.org/10.1097/ajp.0b013e31827a71a3 131. Jarrett M, Cain KC, Heitkemper M, Levy RL. Relationship between gastrointestinal and dysmenorrheic symptoms at menses. Research in nursing & health. 1996 Feb;19(1):45–51. 132. Brinkert W, Dimcevski G, Arendt-Nielsen L, Drewes AM, Wilder-Smith OHG. Dysmenorrhoea is associated with hypersensitivity in the sigmoid colon and rectum. Pain [Internet]. Ovid Technologies (Wolters Kluwer Health); 2007 Nov;132:S46–S51. Available from: https://doi.org/10.1016/j. pain.2006.12.011 133. Chen CX, Shieh C, Draucker CB, Carpenter JS. Reasons women do not seek health care for dysmenorrhea. Journal of Clinical Nursing [Internet]. Wiley; 2017 Sep 7;27(1–2):e301–e308. Available from: https://doi.org/10.1111/jocn.13946 134. Deligeoroglu E, Arvantinos DI. Nekotorye podkhody k izucheniiu i lecheniiu dismenorei (Some approaches to the study and treatment of dysmenorrhea). Vestn ros assots akusherov-ginekologov. 1996;(4):50–2. (In Russian) 135. Ylikorkala O, Dawood MY. New concepts in dysmenorrhea. American Journal of Obstetrics and Gynecology [Internet]. Elsevier BV; 1978 Apr;130(7):833–47. Available from: https:// doi.org/10.1016/0002–9378(78)90019–4

Медицина болю (Pain Medicine). – 2019. – Том 4, №2

Огляд / Review

Menstrual Pain: A Review of Foreign Literature

Менструальний біль: огляд іноземної літератури

Ostrovska KO

Островська К. О.

Zdorovoe pokolenie, Private clinic, Dnipro, Ukraine Ukrainian Society for Gender and Anti-Aging Medicine

Медичний центр “Здорове покоління”, Дніпро, Україна Українське Товариство гендерної та антиейджинг-медицини

Abstract. The World Health Organization estimates dysmenorrhea as the most important cause of a chronic pelvic pain. Its prevalence among adolescents and young women ranges from 40 % to 90 %, and varies, depending on age, country of residence and population density of the area. Primary dysmenorrhea is responsible for re ducing the quality of life, absenteeism in the workplace or at school, refusing to participate in community and sporting events, changing of pain perception and sleep disturbance.

Резюме. За оцінками Всесвітньої організації охоро ни здоров'я, дисменорея є найважливішою причиною хронічного тазового болю. Її поширеність серед під літків і молодих жінок коливається від 40 % до 90 % і варіює залежно від віку, країни проживання та гу стоти населеності місцевості. Первинна дисмено рея відповідальна за зниження якості життя, від сутність на роботі або в школі, відмову від участі в громадських та спортивних заходах, зміну сприй няття болю і порушення сну.

There is evidence of its relationship with an early men arche, a family history, a length of the menstrual cycle, bad habits, poor sleep hygiene, an unbalanced diet, sed entary lifestyle and obesity. Characteristic features of a personality contribute in a certain way, making wom en prone to neuroticism and pain catastrophizing to be more at risk of developing dysmenorrhea.

Є дані про її взаємозв’язок з раннім менархе, обтяже ним сімейним анамнезом, тривалістю менструаль ного циклу, шкідливими звичками, поганою гігієною сну, незбалансованим харчуванням, малорухливим способом життя й ожирінням. Певну лепту вносять характерологічні особливості особистості, роблячи жінок, схильних до невротизації й катастрофізації болю, більш схильними до ризику розвитку дисменореї.

Irritable bowel syndrome, musculoskeletal pain and interstitial cystitis often accompany dysmenorrhea and respond to its treatment positively. Despite the proven validity of nonsteroidal anti-inflammatory drugs treatment there are resistant forms of men strual pain, those make a search for alternative ther apy relevant. Key words: menstrual pain, dysmenorrhea, primary dysmenorrhea, secondary dysmenorrhea, irritable bow el syndrome, musculoskeletal pain, nonsteroidal anti-in flammatory drugs.

ISSN 2414–3812

Синдром подразненого кишечника, м’язово-скелет ний біль та інтерстиціальний цистит часто су проводжують дисменорею і позитивно реагують на її лікування. Незважаючи на доведену обґрунто ваність терапії нестероїдними протизапальними препаратами, зустрічаються резистентні форми менструального болю, що робить актуальними по шуки альтернативних методів лікування. Ключові слова: менструальний біль, дисменорея, первинна дисменорея, вторинна дисменорея, син дром подразненого кишечника, скелетно-м'язовий біль, нестероїдні протизапальні препарати.

Том 4, №2 • 2019

Огляд / Review

PainMedicine Journal Мед и ц и на Б ол ю / / Меди ци на Б ол и

www. painmedicine.org.ua

Міждисциплінарний • Науково-практичний журнал

DOI: 10.31636/pmjua.v4i2.5

Гострий тазовий біль у дівчат. Сучасний погляд на проблему Конопліцький В. С., Коробко Ю. Є. Вінницький національний медичний університет ім. М. І. Пирогова

Резюме. Стаття присвячена основним причинам формування синдрому тазового болю у дівчат, змальо вано деякі етіологічні чинники механізму його формування. Особливий аналіз присвячено важливості дифе ренціації хірургічної та гінекологічної патології у формуванні синдрому тазового болю у дівчат різного віку. Визначена важливість апендикулярно-генітального синдрому у збереженні репродуктивного здоров’я зро стаючого покоління. Запропоновано патогенетично обґрунтований покроковий алгоритм діагностичнолікувальних заходів на основі мультидисциплінарного підходу до патології. Ключові слова: синдром гострого тазового болю, дівчата, апендикулярно-генітальний синдром, мульти дисциплінарний підхід.

Згідно з визначенням Міжнародної асоціації болю, “…біль – це неприємні відчуття та емоційні переживання, поєднані з існуючим або потенційним тканинним пошкодженням, яке визначається термінами такого пошкодження”. Не викликає сумніву той факт, що такого терміну, як “тазовий біль”, без додаткового описання інших ознак патології, недостатньо для оптимального диференційного пошуку. Тому нині у медичних колах спостерігаються зміни в підходах до патогенезу, діагностики та лікування гострих захворювань тазових органів. Виходячи із сучасних мультидисциплінарних поглядів, синдром тазового болю – це діагноз, який, у свою чергу, ввібрав у себе багато інших симптомів, оскільки тазові органи являють собою єдиний комплекс, мають спільну аферентну й еферентну іннервацію, кровопостачання та м’язово-зв’язковий апарат. Такий підхід

пояснює, чому ураження одного органа часто залучає в патологічний процес інші, як це спостерігається при апендикулярно-генітальному синдромі. А в широкому розумінні йдеться про будь-які больові відчуття в ділянці таза у дівчат, або прояви дискомфорту, які з ними пов’язані і зв’язок з якими чітко простежується. Синдром гострого тазового болю досить поширений серед жіночого дитячого контингенту в будь-якому віці, що пояснюється насамперед інтенсивним кровопостачанням та іннервацією анатомічних утворень таза. До тазового болю відноситься такий, що локалізується в нижніх відділах живота, а саме: нижче пупка, в нижній частині спини і крижовому відділі, у промежині, в ділянці зовнішніх статевих органів, піхви, прямої кишки, з можливою іррадіацією по передньо внутрішній поверхні стегон. Зазвичай пацієнткам важко визначити точну локалізацію болю та відділити його епіцентр від зони іррадіації [5].

Медицина болю (Pain Medicine). – 2019. – Том 4, №2

66 Синдром гострого тазового болю може бути окремим симптомом гінекологічного, урологічного, проктологічного, неврологічного, судинного, кістковом’язового або психічного захворювання, а може набувати самостійного нозологічного значення, будучи при цьому найважливішою ознакою певного патологічного процесу. Цей факт обов’язково повинен враховуватись при формуванні діагностично-лікувального алгоритму. Показовими в цьому сенсі є дані Національного інституту здоров’я США, згідно з якими тазовий біль стає причиною майже 40 % лапароскопічних втручань на органах малого таза, однак лише в 30 % вдається визначити інфекційно-запальну або іншу вісцеральну причину болю. При сформованому больовому синдромі в організмі виникають відповідні специфічні патофізіологічні зміни: Серцево-судинна система. Відбувається підвищення артеріального тиску, тахікардія, збільшення загального периферичного судинного опору, серцевий викид збільшується, але при дисфункції лівого шлуночка може зменшуватися. Зазначені зміни провокуються підвищенням потреби міокарда в кисні, що, у свою чергу, посилює або провокує ішемію міокарда. Дихальна система. Виникає тахіпное, збільшуються хвилинний обсяг споживання кисню та вироблення вуглекислого газу. При больових відчуттях під час акту дихання у пацієнта зменшуються амплітуда дихальних рухів, дихальний об’єм і функціональна залишкова ємність легень, що може викликати розвиток ателектазів, внутрішньолегеневого шунтування, гіпоксемії та гіповентиляції. Такі ускладнення виникають за рахунок здуття паретичного кишечника, підвищення внутрішньочеревного тиску та високого стояння куполів діа фрагми. Травна і сечовидільна системи. При болю підвищується тонус сфінктерів ШКТ, знижується моторика кишок та сечовивідних шляхів, що зумовлено посиленням активності симпатичної нервової системи і може призвести до непрохідності або гострої затримки сечі. Можливе виникнення стресових виразок внаслідок гіперсекреції шлункового соку. Нервово-психічний статус пацієнтів. Пацієнт стає тривожним, дратівливим, замикається в собі, розвивається депресія з формуванням порушень сну. Нейроендокринна система. Збільшується концентрація катаболічних гормонів (катехоламінів, кортизолу, глюкагону) та зниження анаболічних (інсуліну, тестостерону). Підвищення рівня кортизолу в поєднанні зі збільшенням вмісту реніну, альдостерону, ангіотензину та антидіуретичного гормону викликає затримку натрію, рідини і вторинне збільшення обсягу позаклітинного простору.

ISSN 2414–3812

Огляд / Review

Кровоносна система. Зміни знаходяться в площині розвитку гіперкоагуляції, що зумовлена підвищенням адгезивності тромбоцитів і пригніченням фібринолізу. При УЗД часто визначається варикозне розширення вен репродуктивних органів малого таза. Імунна система. Характерне пригнічення імунної системи, яке клінічно проявляється лейкоцитозом та лімфопенією, що відповідно зумовлює підвищення ризику розвитку інфекційних ускладнень. В. І. Черепова та співавт., (2015), за причинами виникнення розподіляють тазовий біль на дві групи: генітальні та екстрагенітальні [4]. Основні нозологічні форми гінекологічних захворювань у дівчат, при яких основним симптомом є тазовий біль: апоплексія яєчника, овуляторний синдром, пухлини та пухлиноподібні утворення яєчників з ускладненим перебігом, запальні захворювання внутрішніх статевих органів, перекрут незмінених придатків матки, первинна дисменорея, позаматкова вагітність, загроза переривання вагітності, аборт в ходу, деякі форми вроджених аномалій розвитку статевих органів, поранення склепінь піхви, проникаючі поранення черевної порожнини [2, 3]. При цьому однією з важливих екстрагенітальних причин, яка, на жаль, часто випускається з поля зору вузькими спеціалістами, є нейрогенна причина тазового болю, а саме – невралгія статевого нерва, компресія якого у чоловіків та жінок зустрічається у співвідношенні 1 : 3 [6]. Тазовий біль за етіологією поділяється на вісцеральний та соматичний (рис. 1). При аналізі проявів болю фахівець повинен з’ясувати наступні його характеристики: ●● початок; ●● умови появи або посилення; ●● розвиток (або перебіг); ●● міграція; ●● локалізація та іррадіація; ●● характер; ●● інтенсивність; ●● тривалість; ●● умови полегшення болю. Аналіз проявів болю повинен бути спрямований на визначення його діагностично значимих характеристик (табл. 1 і табл. 2). У дітей, на відміну від дорослих, перше місце серед захворювань нижніх відділів черевної порожнини і таза належить гострому апендициту. Також важливе місце в структурі захворювань належить тазовому (апендикулярний, криптогенний) перитоніту, який відповідно супроводжується тазовим болем. Діагностика та лікування даної гострої патології вимагають від клініциста широких знань і здатності

Огляд / Review

Гострий тазовий біль Вісцеральний Причини болю: Швидке підвищення тиску в порожнистих органах, напруження капсули, інтенсивне скорочення м’язів. Характер болю: Стискуючий, колючий чи пронизуючий, супроводжується нудотою, блювотою, блідістю, пітливістю, занепокоєнням пацієнта. Підсилюється у спокої та полегшується при поворотах в ліжку, ходьбі. Частіше вісцеральний біль маніфестує як колька

Соматичний Причини болю: Виникають при подразненні очеревини або брижі Характер болю: Постійний, локується в місці найбільшого подразнення, іррадіація болю відповідає нейросегмента враженого органа, походить з парієтальної очеревини, стінки черевної порожнини, з ретроперитонеального простору

Рис. 1. Розподіл тазового болю за етіологічними чинниками Таблиця 1. Діагностично значимі характеристики тазового болю Ознаки

Гострий, неочікуваний біль

Поступовий початок болю

Повільний початок болю

Початок

Секунди/хвилини

Від кількох годин до кількох днів

Непомітний, від днів до тижнів

Спогади пацієнта про початок болю

З точністю до кількох хвилин

Досить чіткі, в межах годин

Невиразні, від годин до днів

Максимальна інтенсивність

На початку

Через кілька хвилин–годин після початку

Через години–дні після початку

Поведінка пацієнта

Реакція на біль негайна

На початку пацієнт активний

Активність зберігається тривалий час після початку болю

Таблиця 2. Причини болю в нижніх відділах живота Права здухвинна ділянка З ознаками подразнення очеревини

Без ознак подразнення очеревини

Гострий апендицит, розрив маткової труби, перекрути кісти яєчника

Реґіонарний ентерит, гострий ілеїт, рефлюкс-ілеїт, ураження яєчника, дивертикуліт Меккеля, панкреатит, тромбоз тазових вен, пахова грижа, коксит, ниркова колька (зліва/справа) (рис. 2, 3, 4)

Ліва здухвинна ділянка З ознаками подразнення очеревини Гострий дивертикуліт

Без ознак подразнення очеревини Дивертикульоз товстої кишки, синдром подразненої кишки, хвороба Крона, закрепи, хвороба Гіршпрунга

Біль у надлобковій ділянці: • гостра затримка сечі; • розшаровуюча аневризма аорти; • гострий тромбоз здухвинних судин; • гострий цистит; • сечокам’яна хвороба

швидко приймати рішення про необхідність невідкладного оперативного втручання, оскільки неадекватне лікування в подальшому може бути причиною непліддя та інших проблем репродуктивної функції. Нами проаналізовано МКСХ 2 541 хворих у віці від 1 до 18 років, які були госпіталізовані та прооперовані з приводу гострого апендициту в клініці дитячої хірургії

на базі ВОДКЛ з 2008 по 2018 рр. Серед них дівчат було 1 060 (41,72 %). Для діагностики патології, крім загальних клініко-лабораторних обстежень, пацієнткам обов’язково проводилось ректальне бімануальне обстеження в положенні дитини на спині з розведеними та приведеними до живота ногами, УЗД з доплерографією судин органів черевної порожнини, заочеревинного простору

Медицина болю (Pain Medicine). – 2019. – Том 4, №2

Рис. 2. Перфорація дивертикулу Меккеля у підлітка 16-ти років

Огляд / Review

Рис. 3. Розширення товстої кишки при Рис. 4. Рефлюкс-ілеїт у дитини 10-ти хворобі Гіршпрунга у дитини 2-х р. років. Іригограма

і малого таза на апараті PHILIPS HD 11XE (США) в режимі кольорового доплерівського картування з частотою конвексного датчика 4,0 МГц в режимі реального часу. У складних випадках застосовували пальпацію черевної порожнини в стані медикаментозного сну, діагностичну лапароскопію, яка є методом вибору не тільки для уточнення діагнозу, але й для проведення лікувальних дій. Серед усіх дівчат неускладнений апендицит діагностовано у 608 хворих, а у 402 пацієнток запалення апендикулярного відростка супроводжувалось явищами місцевого або розлитого перитоніту. У 50 дівчат діагностовано апендикулярний інфільтрат, при якому тазове розташування відростка спостерігалось у 22 випадках. Гострий апендицит при тазовому розташуванні відростка супроводжувався болем у нижніх відділах живота та/або над лобком, часто з іррадіацією за ходом сечівника, в промежину, праву статеву губу, пряму кишку. Часто клінічна картина супроводжувалась болючими сечовиділеннями, тенезмами, частими рідкими випорожненнями. При вивченні історій хвороби пацієнток з гострим апендицитом привертало увагу те, що найбільші діагностичні труднощі виникали при атиповому розташуванні відростка, що, у свою чергу, симулювало різноманітні захворювання. Серед патологій, яка супроводжується тазовим болем у дівчат, особлива увага повинна бути спрямована на різноманітну гінекологічну патологію. В Україні зростає кількість запальних захворювань серед дівчат віком 15–17 років, яких, за рекомендаціями ВООЗ, слід включати до групи ризику. На другому місці у дітей із синдромом тазового болю за поширеністю спостерігається невідкладна

ISSN 2414–3812

гінекологічна патологія, при чому найбільш серйозні питання стосуються гострих станів придатків матки. За означений період спостереження було проліковано 264 дівчат з гострою патологією придатків матки, відповідно до гострого апендициту розподіл за частотою 1 : 4. Частота запальних захворювань статевих органів серед дівчат-підлітків зросла на 25 %, що призводить до збільшення випадків неплідності у шлюбі. Запальні процеси статевих органів посідають перше місце в структурі гінекологічних захворювань у дівчаток віком від 1 до 9 років (нейтральний період). Клінічне значення запальних уражень визначається не лише їх частотою, але й порушеннями основних функцій жіночого організму (менструальної, репродуктивної, статевої) у зрілому віці. Тривалі запальні захворювання викликають зміни функціональної активності в системі “гіпоталамус — гіпофіз — яєчники”, що може призвести до зростання частоти інших гінекологічних захворювань. Наприклад, вульвовагініти у дівчаток залишаються найчастішою патологією, яка посідає чільне місце у структурі дитячої гінекологічної захворюваності (від 70 до 93 %). Варто зважати на те, що деякі запальні гінекологічні захворювання інколи ніяк себе не проявляють на початку захворювання і тривалий час залишаються нерозпізнаними. Вульвовагініт — запальний процес вульви і/або піхви як інфекційного, так і неінфекційного генезу. Однак неінфекційне запалення незабаром (через 3–7 днів) набуває рис бактеріального запального процесу. А позаяк у дівчат, на відміну від дорослих, ізольоване ураження вульви (вульвіт, вестибуліт) і піхви (кольпіт) спостерігається відносно рідко, головним проявом патології є наявність синдрому

Огляд / Review

тазового болю. Це важливий симптом захворювання з огляду на те, що розповсюдженість неспецифічних вульвовагінітів у дівчат складає 2,68–3,21 на 1 000 дітей, а в загальній структурі гінекологічної захворюваності частка вульвовагінітів коливається від 42,3 до 85 % ; при цьому найчастіше на вульвовагініт хворіють дівчатка віком 2–7 років. Гострий вульвовагініт часто перебігає з вираженим больовим синдромом, дизуричними явищами, які викликають неспокій дитини, плач під час сечовипускання, гостру затримку сечі; доросліші дівчата відчувають болісність і труднощі при ході, біль при сечовипусканні. Іноді пацієнтки неправильно вказують локалізацію болю — внизу живота або у верхній частині нижніх кінцівок, замість ділянки статевих органів. За даними МОЗ України, щорічно з приводу гострого апендициту оперується понад 16–17 тис. дівчат. Жіноча статева система найчутливіша до несприятливих впливів у період статевого дозрівання. Ускладненням, на такому фоні, гострого апендициту, частіше катарального та періапендициту, може бути апендикулярногенітальний синдром – стан, при якому спостерігається одночасне запальне ураження апендикса та придатків матки і який може в 30 % зустрічатись у дівчат різного віку [1]. У дівчат, які перенесли апендикулярногенітальний синдром, частіше виявляють апоплексію яєчника, а в репродуктивному віці – ектопічну вагітність та інші порушення репродуктивної функції. Під час проведення обстеження дівчаток та підлітків з наявним тазовим больовим синдромом, при підозрі на апендикулярно-генітальний синдром, що проявляється комплексом больових відчуттів та дискомфортом у нижніх відділах живота, необхідно враховувати можливі передумови для виникнення больових відчуттів, які залежать насамперед від росту та розвитку яєчників. Загалом для апендикулярно-генітального синдрому характерна “низька” локалізація болю: гіпогастрій, поперекова ділянка. Іррадіація не характерна, але якщо є, то її вектор спрямований у пахову та сідничні ділянвізуально-аналогова

вербальна

немає

слабкий

терпимий

ні

трохи

терпимо

ки. Біль частіше односторонній, рідше двосторонній або по центру. Позаяк біль – це суб’єктивне відчуття, то й вимір його може бути суб’єктивним. Найпоширенішими методами оцінки больових відчуттів є: шкали оцінки болю від “0” – відсутність болю, до “10” – присутній важкий ступінь болю; візуальна аналогова шкала (ВАШ) – лінійка довжиною 10 см із нанесеними позначками від 1 до 10 з кроком в 1,0 см; вербальна оціночна шкала, яка має 4 ступені болю: 1 – відсутність болю, 2 – незнач ний біль, 3 – гострий біль, 4 – важкий біль (рис. 5). Показання для консультації хірурга при синдромі тазового болю: ●● тазовий біль неясної етіології; ●● підозра на наявність хірургічної або гінекологічної патології; ●● стабільний, виражений або прогресуючий больовий синдром з ознаками погіршення загального стану (медична пересторога: якщо загальний стан не покращується, це потрібно розцінювати як його погіршення); ●● травма живота / тазових органів; ●● блювота жовчю або товстокишковим вмістом; ●● м’язовий дефанс (ригідність) передньої черевної стінки, який не зникає при відволіканні уваги дитини; ●● здуття нижніх відділів живота з дифузним тимпанітом; ●● ознаки накопичення в порожнині таза рідини або крові. Причини діагностичних помилок та помилок у виборі тактики лікування при синдромі тазового болю у дівчат: ●● недостатня глибина знань з анатомії та фізіології репродуктивної системи; ●● нехтування гінекологічним анамнезом, оскільки своєчасна діагностика апоплексій яєчника, ускладнених функціональних кіст багато в чому пов’язана із певним днем менструального циклу; 5

сильний дуже сильний нестерпний

мімічна погано

дуже сильно

гірше не може бути

Рис. 5. Шкала оцінки інтенсивності болю

Медицина болю (Pain Medicine). – 2019. – Том 4, №2

Огляд / Review

●● не завжди проводиться ректоабдомінальне дослідження після очисної клізми; ●● відсутність доопераційного УЗ-моніторингу органів малого таза; ●● відсутність ревізії органів малого таза при апендектомії або неправильна оцінка інтраопераційної ситуації; ●● неадекватний об’єм оперативного лікування; ●● відсутність онкологічної настороги при виявленні пухлин та пухлиноподібних утворень яєчників. Таким чином, в разі наявності гострого тазового болю, який супроводжується інтоксикацією, лихоманкою, перитонеальною симптоматикою, загальним погіршенням самопочуття, дівчинка в обов’язковому порядку підлягає невідкладній госпіталізації в хірургічний стаціонар незалежно від можливої етіології та патогенезу патологічного вогнища. Висновки. Синдром гострого тазового болю у дів чат є важливим, а іноді єдиним проявом хірургічної або гінекологічної патології, яка вимагає невідкладної оперативної допомоги. Відсутність “гострої” симптоматики при гінекологічній патології у дівчат у деяких випадках пов’язана з некрозом придатків матки, іноді з “нетугим” перекрутом без різкого порушення кровопостачання яєчника. Своєчасна діагностика та лікування синдрому тазового болю у дівчат сприяє збереженню та покращенню репродуктивного потенціалу зростаючого покоління.

Література 1. Gerasimova TV, Gopchuk OM. Apendikulyarno-genitalnij sindrom u dityachij ginekologiyi (Apendicular-genital syndrome in a child gynecology). Zdorove zhenshiny. 2017;(7):11–3. (In Ukrainian) 2. Kalinchuk OO, Dmytriieva KY, Katilov OV. Abdominal tumor syndrome in children. Perioperaciina Medicina [Internet]. Interdisciplinar Academy of Pain Medicine; 2019 Feb 22;1(2):53–60. Available from: https://doi.org/10.31636/ prmd.v1i2.6 3. Sibirskaya EV, Adamyan LV, Yacyk SP. Boli v zhivote u devochek, svyazannye s ginekologicheskoj patologiej: oshibki diagnostiki i lecheniya (Abdominal pain in girls associated with gynecological pathology: errors in diagnosis and treatment). Pediatricheskaya farmakologiya. 2014;11(4):23–8. (In Russian) 4. Cherepova VI, Snopkova LV, Kandiba LI. Sindrom hronichnogo tazovogo bolyu u zhinok (Chronic pelvic pain syndrome in women). Semejnaya medicina. 2015;(1):186–90. (In Ukrainian) 5. Heinberg LJ, Fisher BJ, Wesselmann U, Reed J, Haythornthwaite JA. Psychological factors in pelvic/urogenital pain: the influence of site of pain versus sex. Pain [Internet]. Ovid Technologies (Wolters Kluwer Health); 2004 Mar;108(1):88–94. Available from: https://doi. org/10.1016/j.pain.2003.12.007 6. Shafik A. Pudendal canal syndrome. Description of a new syndrome and its treatment. Report of 7 cases. Coloproctology. 1991;13:102–10.

Острая тазовая боль у девушек. Современный взгляд на проблему

Acute pelvic pain in young women. A modern look at the problem

Коноплицкий В. С., Коробко Ю. Е.

Konoplitsky VS, Korobko YuE

Винницкий национальный медицинский универси тет им. Н. И. Пирогова

National Pirogov Memorial Medical University, Vinnytsia

Резюме. Статья посвящена основным причинам формирования синдрома тазовой боли у женщин, изображены некоторые этиологические факто ры механизма его формирования. Особый анализ посвящен важности дифференциации хирургиче ской и гинекологической патологии в формиро вании синдрома тазовой боли у женщин разного возраста. Определена важность аппендикулярногенитального синдрома в сохранении репродук тивного здоровья подрастающего поколения. Предложен патогенетически обоснованный по шаговый алгоритм диагностических и лечебных мероприятий на основе мультидисциплинарного подхода к патологии.

Abstract. The article is devoted to the main causes for the formation of pelvic pain syndrome in women, some etiological factors of the mechanism of its formation are depicted. A special analysis is devoted to the im portance of differentiating surgical and gynecological pathologies in the formation of pelvic pain syndrome in women of different ages. The importance of appendic ular-genital syndrome in maintaining the reproduc tive health of the younger generation is determined. A pathogenetically substantiated step-by-step algo rithm of diagnostic and therapeutic measures based on a multidisciplinary approach to pathology is proposed.

Ключевые слова: синдром острой тазовой боли, девушки, аппендикулярно-генитальный синдром, мультидисциплинарный подход.

Key words: acute pelvic pain syndrome, younf wom en, appendicular-genital syndrome, multidisciplinary approach.

ISSN 2414–3812

Огляд / Review

До уваги авторів Шановні автори, укладачі, оглядачі! Редакційна колегія журналу "Pain Medicine" приймає до розгляду оригінальні авторські праці на предмет безкоштовного розміщення на сторінках номера

Діапазон інтересів журналу "Pain Medicine" ●● Фундаментальні аспекти болю (клінічна фізіологія, патофізіологія, фармакологія) ●● Прикладні аспекти болю (епідеміологія, оцінка болю, інноваційні методики діагностики та лікування, клінічна фармакологія) ●● Клінічні аспекти болю (гострий біль, хронічний біль, періопераційний біль, постампутаційний біль, нейропатичний біль, дисфункціональний біль) ●● Клініко-анатомічний підхід до болю (головний біль, орофаціальний біль, біль у шиї та спині, зубний біль, кістково-м’язовий біль, міофасціальний біль, фіброміалгія, вісцеральний біль, тазовий біль, кардіалгія тощо) ●● Інтердисциплінарний підхід до болю (в анестезіології, хірургії, педіатрії, неврології, вертебрології, клініці внутрішніх хвороб, онкології, ревмато логії, геронтології, гастроентерології, травматології та ортопедії, оторино ларингології, стоматології, акушерстві, гінекології та урології, паліативній та хоспісній медицині) ●● Лікування та реабілітація пацієнтів, що страждають від болю (фармакотерапія, фізична реабілітація, медична реабілітація, альтернативні методи лікування, засоби психологічного та психотерапевтичного впливу, інвазивні методи усунення болю, організація протибольової допомоги) ●● Окремі клінічні випадки та їх клінічний розбір Детальні вимоги щодо оформлення та підготовки матеріалів, які подаються в редакцію журналу "Pain Medicine", ви можете дізнатися на нашому веб-сайті www.painmedicine.org.ua або відіславши запит на електронну адресу painmedicinejournal@gmail.com Контактний номер телефону +38 (067) 430-94-49

Медицина болю (Pain Medicine). – 2019. – Том 4, №2

Огляд / Review

www.painmedicine.org.ua

Основні правила для авторів Редакція не стягує з авторів плати за публікацію, рецензування, редакційну підготовку, затвердження тексту статті та приcвоєння ідентифікатора DOI. Подавши статтю, автори погоджуються з цими правилами. Редакція може вимагати від авторів адаптувати рукопис відповідно до ключових правил. Редакція має право на редагування, корекцію, переклад, дизайн-обробку матеріалів згідно з актуальними правилами та концепцією журналу. 1. Ключові правила 1.1. Мова публікації. До публікації в журналі приймаються рукописи з будь-яких країн світу, бажано англійською мовою або українською, можливо російською. Статті зарубіжних авторів, надіслані англійською мовою, пуб лікуються без перекладу українською мовою (за винятком метаданих). 1.2. Подання статті. Стаття відправляється одним файлом на електронну адресу редакції editor@painmedicine.org.ua. Файл повинен містити метадані (вихідні відомості) та сам рукопис (див нижче). В електронному листі представник авторів, що звертається у редакцію, вказує назву статті, власну адресу електронної пошти й контактний телефон. Решту інформації вказувати у файлі статті. Інші супровідні документи (супровідний лист від керівництва установи, у якій проводилося дослідження, декларація про наявність або відсутність конфлікту інтересів, авторська угода, декларація дотримання етичних норм при проведенні дослідження) можуть також бути надіслані в редакцію у вигляді скан-копій. 1.3. Метадані статті Метадані статті – титульні відомості, коротке резюме та ключові слова – запорука належного цитування авторів. 1.3.1. Титульні відомості повинні містити таку інформацію: — Назву статті (англійською і мовою оригіналу). — Повні імена всіх авторів (в латинській транслітерації та мовою оригіналу), вчені ступені, звання, посада, місце роботи автора. Важливо вказувати авторські профілі – номер ORCID кожного автора. Латинське написання імен авторів рекомендується вказувати згідно з особистим науковим профілем авторів або використовувати для транслітерації сайт Транслітерація. — Офіційну назву установи, у якій працює кожен автор (англійською мовою та мовою оригіналу). Якщо авторів декілька, у кожного прізвища й відповідної установи проставляється цифровий індекс. Якщо всі автори статті працюють в одній установі, вказувати місце роботи кожного автора окремо не потрібно, достатньо вказати заклад один раз. — Контактні відомості для кореспонденції Приклад оформлення титульних відомостей: Vitamin D status in population of Bukovyna and Subcarpathia depending on residence above sea level V. V. Povoroznyuk1, V. I. Pankiv2 1 Associate Professor, Institute of Gerontology, Kyiv, Ukraine, https://orcid.org/0000–0003–2269–6291 porovoznuik@gmail.com 2 PhD (Medicine), Bukovynian State Medical University, Chernivtsi, Ukraine, https://orcid.org/0000–0003– 2269–6292 vipankiv@gmail.com For correspondence: Volodymyr Pankiv, DM, Professor, Department of clinical immunology, allergology and endocrinology, Bukovina State Medical University, Ukraine, 2, Theatralna sq., city of Chernivtsi, 58002, Ukraine; e-mail: vipankiv@gmail.com, phone +38 050 12 34 567. Статус вітаміну D у населення Буковини і Прикарпаття залежно від місця проживання над рівнем моря Поворознюк В. В.1, Паньків В. І.2 1 Професор, “Інститут геронтології”, м. Київ, Україна https://orcid.org/0000–0003–2269–6291 porovoznuik@ gmail.com 2 Професор, Буковинський державний медичний університет, м. Чернівці, Україна https://orcid.org/0000– 0003–2269–6292 vipankiv@gmail.com

ISSN 2414–3812

Огляд / Review

Для кореспонденції: Паньків Володимир Іванович, доктор медичних наук, професор кафедри клінічної імунології, алергології та ендокринології, Буковинський державний медичний університет, Театральна пл., 2, м. Чернівці, 58002, Україна; е-mail: vipankiv@gmail.com; контактний тел.: +38 050 12 34 567. 1.3.2. Резюме (Abstract) Оформлюється двома мовами (англійською та мовою оригіналу). Авторське резюме до статті є основним джерелом інформації у зарубіжних інформаційних системах і базах даних, що індексують журнал. Резюме (Abstract) повинне бути написане якісною грамотною англійською мовою, не робіть дослівний переклад українського варіанта резюме! Обсяг основної частини резюме повинен становити близько 150–250 слів. Резюме оглядів, лекцій, дискусійних статей складаються в довільній формі. Резюме оригінальної статті повинне бути структурованим і включати 5 обов'язкових рубрик в україномовному варіанті:”Актуальність”, “Мета дослідження”, “Матеріали і методи”, “Результати”, “Висновки”, та 4 рубрики в англомовному: Background (включає актуальність і мету дослідження), Materials and Methods, Results, Conclusions. Обсяг розділу “Результати” повинен становити не менше 50 % від загального обсягу резюме. 1.3.3. Ключові слова (Key words) Оформлюється двома мовами (англійською та мовою оригіналу). Для міжнародного цитування необхідно вказати не менше 8 слів або словосполучень, що відповідають змісту роботи й сприяють індексуванню статті в пошукових системах. Увага! Всі метадані мають бути уважно вивірені авторами і надані в редакцію на англійській мові та мові оригіналу статті! 1.4. Рукопис статті Стаття має бути актуальною, повноцінною, всебічно обґрунтованою. Структура статті має бути логічна та послідовна. Додатково див. нижче Рекомендації для авторів 1.5. Список літератури (Referencе) Список літератури повинен бути оформлений винятково символами латинського алфавіту згідно з міжнародними стандартами “Vancouver” з обов’язковим зазначенням міжнародних ідентифікаторів DOI та/або PubMed кожного джерела. У списку всі джерела розміщуються в порядку цитування у статті, а НЕ за алфавітом. Кожне джерело слід розміщувати з нового рядка під порядковим номером, що вказується в тексті арабськими цифрами у квадратних дужках. До списку літератури не включають неопубліковані роботи, тези конференцій, монографії, офіційні документи, рукописи дисертацій, патенти, підручники й довідники без DOI. Взагалі слід уни кати таких джерел при написанні оригінальних статей. Приклад посилання на англомовне джерело: 1. Lapinsky SE. Obstetric Infections. Critical Care Clinics [Internet]. Elsevier BV; 2013 Jul;29(3):509–20. Available from: https://doi.org/10.1016/j.ccc.2013.03.006. Приклад посилання на українське джерело: 1. Andreieva ID, Osolodchenko TP. Otsinka antybiotykorezystentnosti (Evaluation of antibiotic resistance). Zhurnal klinichna medytsyna. Ternopil State Medical University; 2015 Jun 5;22(1). (In Ukrainian) Важливо. Варто цитувати оригінальні роботи, опубліковані за останні 3–5 років у зарубіжних періодичних виданнях, високоцитовані джерела, у тому числі із Scopus і Web of Science. Намагайтеся мінімізувати самоцитування або уникайте його. Оптимальна кількість робіт, що цитуються, в оригінальних статтях і лекціях становить 20–30, в оглядах – 40–60, у дискусійних статтях – не менше 15. Ці правила складені на основі “Єдиних вимог до рукописів, що надаються в біомедичні журнали” (Uniform Requirements for Manuscripts Submitted to Biomedical Journals), розроблених Міжнародним комітетом редакторів медичних журналів (International Committee of Medical Journal Editors), а також з урахуванням вимог Наказу № 1112 (“Про опублікування результатів дисертацій на здобуття наукових ступенів доктора і кандидата наук”) і вимог до видань, включених у “Перелік наукових фахових видань України”, згідно з Наказом № 1111 від 17.10.2012 р. Міністерства освіти і науки, молоді і спорту України. 2. Рекомендації для авторів Формат тексту. Рукопис направляється в редакцію в електронному вигляді у форматі doc/docx, шрифт Calibri, 12 pt.

Медицина болю (Pain Medicine). – 2019. – Том 4, №2

Огляд / Review

Обсяг тексту рукопису не має жорстких обмежень. Головне – цінність та відповідність матеріалу. Мінімальний обсяг – 10 000 знаків з пробілами. Графічний матеріал. Роздільна здатність зображень і текстів ілюстративного матеріалу має залишатися прийнятною для споглядання навіть при 2–3-кратному масштабуванні, без спотворюючих артефактів (розмитість, зернистість, пікселізація, відблиски, затемнення тощо). Під кожною ілюстрацією має бути пояснення у вигляді назви та уточнюючого тексту, пояснення позначень на ілюстрації тощо, а також джерело походження ілюстрації. Всі графічні матеріали (рисунки, схеми, таблиці) мають бути форматовані та чітко відмежовані інтервалами від основного тексту, пронумеровані та мати цитування по тексту. Раціональне оформлення списків літератури. Існує Автоматичний генератор посилань CitationGen. Для коректного цитування варто використовувати сервіс Search Crossref, де є можливість експорту цитати знайденого джерела у форматі Vancouver з автоматичним додаванням ідентифікатора DOI. Наш журнал використовує сервіс Crossref Cited-by, який дозволяє покращити статистику цитування публікацій і зробити списки літератури інтерактивними і доступними для перевірки міжнародними рецензентами. Якщо у джерела відсутній ідентифікатор DOI, але матеріал доступний на PubMed, використовуйте сервіс PMID2cite для експорту цитати в стилі Vancouver. 3. Правові та етичні положення 3.1. Плагіат і вторинні публікації Неприпустиме використання текстового переймання й присвоєння результатів досліджень, які не належать авторам рукопису, що подається. Перевірити статтю на оригінальність можна за допомогою сервісів https://advego.com/antiplagiat/ (для російськомовних текстів) і http://plagiarisma.net/ (для англомовних текстів). Редакція залишає за собою право перевірки рукописів, що надійшли, на наявність плагіату. Текстова схожість в обсязі понад 30 % вважається неприпустимою. 3.2. Положення про авторські права Наше видання використовує положення про авторські права CreativeCommons для журналів відкритого доступу. Автори, які публікуються в цьому журналі, погоджуються з наступними умовами: Автори зберігають за собою права на авторство своєї роботи і надають журналу право першої публікації цієї роботи на умовах ліцензії Creative Commons Attribution 4.0 International License, яка дозволяє іншим особам вільно поширювати опубліковану роботу з обов'язковим посиланням на авторів оригінальної роботи та оригінальну публікацію в цьому журналі. Автори, направляючи до редакції (видавця) матеріал для публікації, погоджуються з тим, що редакції (видавцю) передаються права на захист та використання даного матеріалу, в тому числі такі охоронювані об'єкти авторського права, як фотографії автора, малюнки, схеми, таблиці тощо, у тому числі на відтворення в пресі та в мережі Інтернет; на поширення; на переклад рукопису на будь-які мови; експорт та імпорт примірників видання зі статтею авторів з метою поширення, доведення до загального відома. Зазначені вище права автори передають редакції (видавцю) без обмеження терміну їх дії та на території всіх країн світу. Автори гарантують наявність у них виключних прав на використання переданої редакції (видавцю) матеріалу. Редакція (видавець) не несе відповідальності перед третіми особами за порушення даних авторами гарантій. Автори зберігають право укладати окремі угоди на неексклюзивне поширення роботи в тому вигляді, в якому вона була опублікована цим журналом (наприклад, розміщувати роботу в електронному архіві установи або пуб лікувати в складі монографії), з умовою збереження посилання на оригінальну публікацію в цьому журналі. Політика журналу дозволяє і заохочує розміщення авторами в мережі Інтернет (наприклад, в інститутському сховищі або на персональному сайті) рукописи опублікованої роботи, оскільки це сприяє продуктивній науковій дискусії і позитивно позначається на оперативності та динаміці цитування статті. Права на статтю вважаються переданими авторами редакції (видавцю) з моменту публікації матеріалу друкованої або електронної версії видання. Перепублікація матеріалу, опублікованого у виданні, іншими фізичними та юридичними особами можлива лише з дозволу редакції (видавця), з обов'язковим зазначенням повного бібліографічного посилання. 3.3. Положення про конфіденційність Імена та електронні адреси, які вказуються користувачами сайту цього журналу, будуть використовуватись виключно для виконання внутрішніх технічних завдань цього журналу; вони не будуть поширюватись та передаватись стороннім особам.

ISSN 2414–3812

Огляд / Review

Кейвер® Огляд / Review

* Згідно інструкції.

Äåêñêåòîïðîôåí

Ä³þ÷à ðå÷îâèíà ÄÅÊÑÊÅÒÎÏÐÎÔÅÍ Òàáëåòêè

Ðîç÷èí

Ðåêîìåíäîâàíà äîçà — 12,5-25 ìã çàëåæíî â³ä âèäó òà ³íòåíñèâíîñò³ áîëþ

Ðåêîìåíäîâàíà äîçà — 50 ìã

²íòåðâàë — 4–8 ãîäèí (12,5 ìã), 8 ãîäèí (25 ìã)

²íòåðâàë — 8–12 ãîäèí

Ìàêñèìàëüíà äîáîâà äîçà — 75 ìã

Ìàêñèìàëüíà äîáîâà äîçà — 150 ìã

Ñèìïòîìàòè÷íà òåðàï³ÿ áîëþ â³ä ëåãêîãî äî ïîì³ðíîãî ñòóïåíÿ

Ñèìïòîìàòè÷íå ë³êóâàííÿ ãîñòðîãî áîëþ ñåðåäíüî¿ òà âèñîêî¿ ³íòåíñèâíîñò³

Êîðîòêà ³íñòðóêö³ÿ äëÿ ìåäè÷íîãî çàñòîñóâàííÿ ïðåïàðàòó ÊÅÉÂÅÐ® (KEYWER) Склад. Діюча речовина: 1 мл розчину або 1 таблетка містить декскетопрофену трометамолу у перерахуванні на 100% суху речовину 36,9 мг, що еквівалентно декскетопрофену 25 мг. Лікарська форма. Код АТХ M01A E17. Розчин для ін’єкцій. Таблетки, вкриті плівковою оболонкою. Фармакологічні властивості. Декскетопрофену трометамол — це сіль пропіонової кислоти, що чинить аналгетичну, протизапальну та жарознижувальну дію і належить до класу нестероїдних протизапальних засобів (НПЗЗ). Показання. Розчин для ін’єкцій. Симптоматичне лікування гострого болю середньої та високої інтенсивності у випадках, коли пероральне застосування препарату недоцільне, наприклад, при післяопераційних болях, ниркових коліках і болю у попереку. Таблетки. Симптоматична терапія болю від легкого до помірного ступеня, наприклад, м’язово-скелетного болю, болісних менструацій (дисменореї), зубного болю. Протипоказання. Підвищена чутливість до декскетопрофену, будь-якого іншого НПЗЗ або до допоміжних речовин препарату; препарат протипоказано, якщо речовини аналогічної дії, наприклад, ацетилсаліцилова кислота або інші НПЗЗ, спричиняють напади бронхіальної астми, бронхоспазм, гострий риніт або призводять до розвитку поліпів у носі, кропив’янки або ангіоневротичного набряку; активна фаза виразкової хвороби/кровотеча у травному тракті або підозра на їх наявність, рецидивуючий перебіг виразкової хвороби/кровотечі у травному тракті в анамнезі (не менше 2 підтверджених фактів виразки або кровотечі), а також хронічна диспепсія; кровотеча або перфорації у травному тракті в анамнезі, пов’язані із застосуванням НПЗЗ; кровотеча у травному тракті, інші кровотечі в активній фазі або підвищена кровоточивість; хвороба Крона або неспецифічний виразковий коліт; бронхіальна астма в анамнезі; тяжка серцева недостатність; помірне або тяжке порушення функції нирок (кліренс креатиніну <50 мл/хв); тяжке порушення функції печінки (10–15 балів за шкалою Чайлда–П’ю); геморагічний діатез або інші порушення згортання крові; застосування з метою нейроаксіального введення. Побічні реакції. Розчин для ін’єкцій. Часто (від 1/100 до 1/10): нудота, блювання, біль у місці ін’єкції, реакції у місці ін’єкції, у т. ч. запалення, гематома, кровотеча. Іноді (від 1/1000 до 1/100): анемія, безсоння, головний біль, запаморочення, сонливість, нечіткість зору, артеріальна гіпотензія, почервоніння обличчя та шиї, біль у животі, диспепсія, діарея, запор, блювання з домішками крові, сухість у роті, дерматити, свербіж, висип, підвищене потовиділення, пропасниця, підвищена втомлюваність, болі, озноб. Таблетки. Часто (1–10%): нудота та/або блювання, біль у животі, діарея, диспепсія. Іноді (0,1–1%): безсоння, занепокоєність, головний біль, запаморочення, сонливість, вертиго, пальпітація, припливи, гастрит, запор, сухість у роті, метеоризм, висипання, втомлюваність, біль, астенія, ригідність м’язів, нездужання. Рідко (0,01–0,1%): набряк гортані, відсутність апетиту, парестезії, синкопе, артеріальна гіпертензія, брадипное, виразкова хвороба, кровотеча з виразки або її перфорація, гепатит, кропив’янка, акне, підвищена пітливість, біль у спині, гостра ниркова недостатність, поліурія, порушення менструального циклу, порушення функції передміхурової залози, периферичний набряк, відхилення показників функції печінки. Дуже рідко/окремі випадки (<0,01%): нейтропенія, тромбоцитопенія, анафілактичні реакції, у тому числі анафілактичний шок, розмитість зору, шум у вухах, тахікардія, артеріальна гіпотензія, бронхоспазм, диспное, панкреатит, гепатоцелюлярні ушкодження, синдром Стівенса–Джонсона, синдром Лайєлла, свербіж, ангіоневротичний набряк обличчя, фотосенсибілізація, нефрит або нефротичний синдром. Виробник. ПАТ «Фармак». Р. п. № UA/13977/01/01, Наказ МОЗ України № 771 від 24.10.2014, № UA/13977/02/01, Наказ МОЗ України № 905 від 01.12.2014.

²íôîðìàö³ÿ äëÿ ðîçïîâñþäæåííÿ ñåðåä ë³êàð³â ï³ä ÷àñ ïðîâåäåííÿ ñåì³íàð³â, êîíôåðåíö³é, ñèìïîç³óì³â òà ³íøèõ íàóêîâèõ çàõîä³â ç ìåäè÷íî¿ òåìàòèêè. Медицина болю (Pain Medicine). – 2019. – Том 4, №2

ПАТ «Фармак», вул. Фрунзе, 63, м. Київ, 04080, Україна; тел.: +38 (044) 496 87 87, e-mail: info@farmak.ua | www.farmak.ua

ʵ˱˵ʿ˳ˇ˄ֹ à˨ˢʲʭʳˮ˟˨ – ˦˩ʲʱà˭˫ˢʮʱʴ˟ַ˨ʱ˯àˢ˨ˢʲˤ˥˭ʱ˦˟ˣà˨˥ʮ˩ˬ˭ˢ˭˨ʺ˩

4 2 9

MEDICINA BOLU

˨ˢʲʭʳˮ˟˨

ʿàʳ˲˵˰˻ˇ˺*

03038, м. Київ, вул. Амосова, 10 Тел./факс: (044)275-01-08, 275-92-42 www.uf.ua