Medicina bolu (Pain Medicine) #4 vol. 3 2018 by journal PainMedicine / Medicina bolu

3 4 8

MEDICINA BOLU

Â© D.Dmytriiev, 2018

LONGOCAIN® – оптимальний вибір ії при будь-якому варіанті місцевої анестезії анальге і анальгезії

За тривалістю дії перевищує лідокаїн у 2-3 рази, новокаїн – у 6-12 разів1

НІ

АЛ

ЕР

ГІЇ

Не володіє алергічною активністю2

ƞƓƐƳƜƛƍƞƛƍ Спінальна

Стовбурова

Паравертебральна

Плексусна

Інфільтраційна

Шкіра

Епідуральна

Спинномозковий Нервове нерв сплетення

Нервовий стовбур

Нервове закінчення

Cкорочена інструкція для застосування LONGOCAIN® Heavy: 1. Склад: Діюча речовина: бупівакаїн (1 мл розчину містить бупівакаїну гідрохлориду безводного 5 мг). Допоміжні речовини: натрію хлорид, вода для ін’єкцій. 2. Спосіб застосування та дози: • інтратекальна анестезія в хірургії: 2-4 мл (дозу слід зменшити для пацієнтів похилого віку та пацієнток на пізніх термінах вагітності) • рекомендації для новонароджених, немовлят і дітей: маса до 5 кг – 0,4-0,5 мг/кг; маса від 5 до 15 кг – 0,3-0,4 мг/кг; маса від 15 до 40 кг – 0,25-0,3 мг/кг. 3. Показання: Показаний для спинномозкової анестезії в хірургії (урологічні операції та операції на нижніх кінцівках тривалістю 2-3 години, а також операції в абдомінальній хірургії тривалістю 45-60 хвилин). 4. Протипоказання: Підвищена чутливість до місцевих анестетиків амідного ряду або до будь-якого компонента препарату. Протипоказання до проведення інтратекальної анестезії. 5. Побічні реакції: Профіль небажаних реакцій, які виникають при застосуванні препарату Лонгокаїн®Хеві, відповідає профілю небажаних реакцій, які виникають при застосуванні інших місцевих анестетиків тривалої дії для проведення інтратекальної анестезії. Побічні реакції, які зумовлені самим препаратом, важко відрізнити від фізіологічних ефектів, пов’язаних із блокадою нервових волокон (наприклад, зниження артеріального тиску, брадикардія, тимчасова затримка сечі); станів, зумовлених безпосередньо процедурою (наприклад, спинномозкова гематома) або опосередковано пункцією (наприклад, менінгіт, епідуральний абсцес), або станів, пов’язаних із витіканням цереброспинальної рідини (наприклад, головний біль, який розвивається після пункції твердої мозкової оболонки). Скорочена інструкція для застосування LONGOCAIN® 5мг/мл (ампули 5 мл): 1. Склад: Діюча речовина: бупівакаїн (1 мл розчину містить бупівакаїну гідрохлориду безводного 5 мг). Допоміжні речовини: натрію хлорид, вода для ін’єкцій. 2. Спосіб застосування та дози: • для блокади великих нервів і нервових сплетень – 15-30 мл LONGOCAIN® 5 мг/мл (75-150 мг бупівакаїну гідрохлориду) • для епідуральної блокади (у т. ч. при проведенні кесаревого розтину) – 15-30 мл LONGOCAIN® 5 мг/мл (75-150 мг бупівакаїну гідрохлориду) • для міжреберної блокади – 2-3 мл LONGOCAIN® 5 мг/мл на один нерв до загальної кількості 10 нервів. 3. Показання: Тривала периферична провідникова анестезія або епідуральна анестезія у випадках, коли протипоказано додавати адреналіну і небажано застосовувати сильнодіючі міорелаксанти. Анестезія в акушерстві. 4. Протипоказання: Підвищена чутливість до місцевих анестетиків амідного ряду або до будь-якого компонента препарату. Бупівакаїн не слід застосовувати для внутрішньовенної регіонарної анестезії (блокада Бієра). Наявність протипоказань до проведення епідуральної анестезії. 5. Побічні реакції: Побічні реакції, які зумовлені самим препаратом, важко відрізнити від фізіологічних ефектів, пов’язаних із блокадою нервових волокон (наприклад, зниження артеріального тиску, брадикардія, тимчасова затримка сечі), станів, зумовлених безпосередньо процедурою (наприклад, спинномозкова гематома) або опосередковано пункцією (наприклад, менінгіт, епідуральний абсцес). Дуже поширені: нудота, артеріальна гіпотензія. Поширені: брадикардія, парестезії, запаморочення, блювання, затримка сечі. Непоширені: симптоми токсичності (судоми, парестезії навколо рота, оніміння язика, гіперакузія, порушення зору, втрата свідомості, тремор, шум у вухах, дизартрія). Рідкісні: алергічні реакції, ураження периферичних нервів, арахноїдит, парез, зупинка серця, серцеві аритмії, пригнічення дихання. Скорочена інструкція для застосування LONGOCAIN® 2,5мг/мл (флакони 200 мл): 1. Склад: Діюча речовина: бупівакаїн (1 мл розчину містить бупівакаїну гідрохлориду безводного 2,5 мг). Допоміжні речовини: натрію хлорид, вода для ін’єкцій. 2. Спосіб застосування та дози: Дози для дорослих і дітей віком від 12 років: максимальна разова доза – 150 мг (60 мл) максимальна добова доза – 400 мг (160 мл) • стовбурова блокада – 12,5-50 мг (5-20 мл) залежно від нерва • плексусна блокада – 62,5-150 мг (25-60 мл) • тривале епідуральне знеболення – 12,5-18,5 мг/год (5-7,5 мл/год). Дози для дітей віком до 12 років: • стовбурова блокада – 2-2,5 мг (0,08-1 мл) • епідуральна анестезія – 1-2 мг (0,4-0,8 мл) • тривале епідуральне знеболення: - 4-11 місяців – 0,2-0,25 мг/год (0,08-0,1 мл/год);- 1-3 роки – 0,25-0,35 мг/год (0,1-0,14 мл/год); - від 4 років – 0,25-0,40 мг/год (0,1-0,16 мл/год). Регіонарна анестезія/анальгезія: центральна провідникова (епідуральна); периферична провідникова (стовбурова, плексусна). 4. Протипоказання: підвищена чутливість до місцевих анестетиків амідного ряду або до будь-яких компонентів препарату; внутрішньовенна регіонарна анестезія; акушерська парацервікальна блокада; загальні протипоказання, пов’язані з нейроаксіальною блокадою. 5. Побічні реакції: Побічні реакції, які зумовлені самим препаратом, важко відрізнити від фізіологічних ефектів, пов’язаних із блокадою нервових волокон (наприклад, зниження артеріального тиску, брадикардія, тимчасова затримка сечі), станів, зумовлених безпосередньо процедурою (наприклад, спинномозкова гематома) або опосередковано пункцією (наприклад, менінгіт, епідуральний абсцес). Дуже поширені: нудота, артеріальна гіпотензія. Поширені: брадикардія, парестезії, запаморочення, блювання, затримка сечі. Непоширені: симптоми токсичності (судоми, парестезії навколо рота, оніміння язика, гіперакузія, порушення зору, втрата свідомості, тремор, шум у вухах, дизартрія). Рідкісні: алергічні реакції, ураження периферичних нервів, арахноїдит, парез, зупинка серця, серцеві аритмії, пригнічення дихання.

Перед призначенням LONGOCAIN®, LONGOCAIN® Heavy, будь ласка, ознайомтеся з повним текстом інструкції. СПИСОК ЛІТЕРАТУРИ: 1. Роналд Миллер «Анестезия», 2015 год. 2.Бондарь М.В. «Застосування Омнікаїну для спинальної та епідуральної анестезії», 2006 рік. Даний матеріал призначений для медичних фахівців і для розповсюдження під час спеціалізованих медичних заходів. ТОВ «Юрія-фарм» не рекомендує використовувати LONGOCAIN® із метою, що відрізняється від тих, які прописані в інструкції. Перед призначенням LONGOCAIN®, будь ласка, ознайомтеся з повним текстом інструкції виробника.

03038, м. Київ, вул. М. Амосова, 10 Тел./факс: (044)275-01-08, 275-92-42 www.uf.ua

МУЛЬТИМОДАЛЬНИЙ ПІДХІД У ПЕРИОПЕРАЦІЙНОМУ ЗНЕБОЛЕННІ БІЛЬ • Опіоїди (НАЛБУФІН) • α2-агоністи (дексмедетомідин) • Ацетамінофен (ІНФУЛГАН®) • НПЗЗ

ІНФУЛГАН® – базовий компонент мультимодальної аналгезії

• Місцеві анестетики (ЛОНГОКАЇН®) • Опіоїди (НАЛБУФІН) • α2-агоністи (дексмедетомідин) • Антагоністи NMDA-рецепторів (кетамін) • Місцеві анестетики (ЛОНГОКАЇН®)

ТРАВМА

ЛОНГОКАЇН® – анестезія та знеболення тривають довше

• Місцеві анестетики (ЛОНГОКАЇН®) • НПЗЗ • Селективні інгібітори ЦОГ-2 • Лід

НАЛБУФІН – опіоїдна аналгезія з кращим профілем безпеки

Скорочена інструкція для медичного застосування лікарського засобу ІНФУЛГАН® (INFULGAN®) Склад: 1 мл розчину містить парацетамолу 10 мг; допоміжні речовини: кислота лимонна, моногідрат; натрію цитрат; сорбіт (Е 420); натрію сульфіт безводний (Е 221); вода для ін’єкцій. Показання: короткочасне лікування больового синдрому середньої інтенсивності, особливо у післяопераційний період, та короткочасне лікування гіпертермічних реакцій, коли внутрішньовенне застосування є клінічно обґрунтованим або інші способи застосування неприйнятні. Протипоказання: підвищена чутливість до парацетамолу, пропарацетамолу гідрохлориду (попередника парацетамолу) або інших компонентів препарату. Тяжка гепатоцелюлярна недостатність. Передозування: симптоми з’являються протягом перших 24 годин та проявляються нудотою, блюванням, анорексією, блідістю, болем у животі. Передозування у дорослих може бути при одноразовому введенні в дозі 7,5 г та більше, у дітей – в дозі 140 мг/кг маси тіла. При цьому розвивається цитоліз печінки, печінкова недостатність, метаболічний ацидоз, енцефалопатія, що може призвести до коми та смерті пацієнта. Протягом 12−48 годин зростає рівень печінкових трансаміназ (аланінамінотранс-ферази, аспартатамінотрансферази), лактатдегідрогенази, білірубіну та зменшується рівень протромбіну. Клінічні симптоми ушкодження печінки проявляються через дві доби та досягають максимуму через 4−6 днів. Побічні реакції: як і у разі застосування інших засобів, що містять парацетамол, побічні реакції виникали рідко (> 1/10000 − < 1/1000) або дуже рідко (< 1/10000). Рідко: нездужання, артеріальна гіпотензія, зростання рівня трансаміназ. Дуже рідко: реакції гіперчутливості, тромбоцитопенія, лейкопенія, нейтропенія. Номер реєстраційного посвідчення: UA/11955/01/01. Наказ МОЗ: 295 від 20.03.2017. Скорочена інструкція для медичного застосування лікарського засобу НАЛБУФІН (NALBUPHIN) Склад: 1 мл розчину містить налбуфіну гідрохлориду 10 мг; допоміжні речовини: натрію цитрат, кислота лимонна безводна, натрію хлорид, вода для ін’єкцій. Фармакотерапевтична група: аналгетики, опіоїди, похідні морфінану. Код АТХ N02А F02. Показання: больовий синдром сильної та середньої інтенсивності; як додатковий засіб при проведенні анестезії, для зниження болю в перед- та післяопераційний період, знеболення під час пологів. Протипоказання: підвищена чутливість до налбуфіну гідрохлориду або до будьякого з інгредієнтів препарату. Пригнічення дихання або виражене пригнічення ЦНС, підвищений внутрішньочерепний тиск, травма голови, гостре алкогольне отруєння, алкогольний психоз, порушення функції печінки та нирок. Передозування: при передозуванні виникають пригнічення дихання, періодичне дихання Чейна − Стокса; сонливість, дисфорія, зміна свідомості аж до коми; блідість шкіри, гіпотермія, міоз; зниження артеріального тиску, серцево-судинна недостатність. Специфічним антидотом є налоксону гідрохлорид. У разі інтоксикації проводити симптоматичну терапію. Побічні реакції: під час застосування препарату можливе виникнення побічних реакцій. З боку нервової системи: запаморочення, загальна слабкість, головний біль, седація, диплопія, знервованість, депресія, збудження, плаксивість, ейфорія, ворожість, сонливість, нічні жахи, галюцинації, дзвін у вухах, сплутаність свідомості, дисфорія, парестезії, відчуття нереальності, порушення мовлення, зміна настрою; судоми, ригідність м’язів, тремор, мимовільні м’язові скорочення. З боку серцевосудинної системи: підвищення або зниження артеріального тиску, брадикардія, тахікардія. З боку травної системи: сухість у роті, коліки, запор, диспепсія, гіркий присмак, анорексія; симптоми подразнення шлунково-кишкового тракту; спазм жовчовивідних шляхів, при запальних захворюваннях кишечнику – паралітична кишкова непрохідність і токсичний мегаколон (запор, метеоризм, нудота, гастралгія, блювання). З боку дихальної системи: пригнічення дихання, зменшення хвилинного об’єму дихання, диспное, астматичні напади. З боку шкіри: підвищена вологість шкіри, свербіж, кропив’янка, відчуття жару; іктеричність склер та жовтушність шкіри; зміни у місці введення, у тому числі болючість. Алергічні реакції: шок, респіраторний дистрес-синдром, набряк Квінке, набряк обличчя, чхання, бронхоспазм, набряк легень, шкірні висипи, підвищене потовиділення. Інші: припливи, затуманення зору; зменшення діурезу, часті позиви до сечовипускання, спазм сечовивідних шляхів; гепатотоксичність (темна сеча, білий кал); медикаментозна залежність, синдром відміни (спастичний біль у животі, нудота, блювання, ринорея, сльозотеча, слабкість, відчуття тривожності, підвищення температури тіла). Номер реєстраційного посвідчення: UA/14429/01/01. Наказ МОЗ: 687 від 21.10.2015

Скорочена інструкція для медичного застосування лікарського засобу ЛОНГОКАЇН® ХЕВІ (LONGOCAIN® Heavy) Склад: діюча речовина: бупівакаїн (1 мл розчину містить бупівакаїну гідрохлориду безводного 5 мг); допоміжні речовини: натрію хлорид, вода для ін’єкцій. Показання: показаний для спинномозкової анестезії в хірургії (урологічні операції та операції на нижніх кінцівках тривалістю 2-3 години, а також операції в абдомінальній хірургії тривалістю 45-60 хвилин). Протипоказання: підвищена чутливість до місцевих анестетиків амідного ряду або до будь-якого компонента препарату. Протипоказання до проведення інтратекальної анестезії. Побічні реакції: профіль небажаних реакцій, які виникають при застосуванні препарату Лонгокаїн®Хеві, відповідає профілю небажаних реакцій, які виникають при застосуванні інших місцевих анестетиків тривалої дії для проведення інтратекальної анестезії. Побічні реакції, які зумовлені самим препаратом, важко відрізнити від фізіологічних ефектів, пов’язаних із блокадою нервових волокон (наприклад, зниження артеріального тиску, брадикардія, тимчасова затримка сечі); станів, зумовлених безпосередньо процедурою (наприклад, спинномозкова гематома) або опосередковано пункцією (наприклад, менінгіт, епідуральний абсцес), або станів, пов’язаних із витіканням цереброспинальної рідини (наприклад, головний біль, який розвивається після пункції твердої мозкової оболонки). Номер реєстраційного посвідчення: UA/12901/01/01. Наказ МОЗ: 343 від 25.04.2013 Скорочена інструкція для медичного застосування лікарського засобу ЛОНГОКАЇН® (LONGOCAIN®) 0,5 мг/мл ампули 5,0 мл. Склад: діюча речовина: бупівакаїн (1 мл розчину містить бупівакаїну гідрохлориду безводного 5 мг). Допоміжні речовини: натрію хлорид, вода для ін’єкцій. Показання: Тривала периферична провідникова анестезія або епідуральна анестезія у випадках, коли протипоказано додавання адреналіну і небажано застосовувати сильнодіючі міорелаксанти. Анестезія в акушерстві. Протипоказання: підвищена чутливість до місцевих анестетиків амідного ряду або до будь-якого компонента препарату. Бупівакаїн не слід застосовувати для внутрішньовенної регіонарної анестезії (блокада Бієра). Наявність протипоказань до проведення епідуральної анестезії. Побічні реакції: побічні реакції, які зумовлені самим препаратом, важко відрізнити від фізіологічних ефектів, пов’язаних із блокадою нервових волокон (наприклад, зниження артеріального тиску, брадикардія, тимчасова затримка сечі), станів, зумовлених безпосередньо процедурою (наприклад, спинномозкова гематома) або опосередковано пункцією (наприклад, менінгіт, епідуральний абсцес). Дуже поширені: нудота, артеріальна гіпотензія. Поширені: брадикардія, парестезії, запаморочення, блювання, затримка сечі. Непоширені: симптоми токсичності (судоми, парестезії навколо рота, оніміння язика, гіперакузія, порушення зору, втрата свідомості, тремор, шум у вухах, дизартрія). Рідкісні: алергічні реакції, ураження периферичних нервів, арахноїдит, парез, зупинка серця, серцеві аритмії, пригнічення дихання. Номер реєстраційного посвідчення: UA/12900/01/02 Наказ МОЗ: 593 від 12.07.2013 Скорочена інструкція для медичного застосування лікарського засобу ЛОНГОКАЇН® (LONGOCAIN®) 0,25 мг/мл флакони 200 мл. Склад: діюча речовина: бупівакаїн (1 мл розчину містить бупівакаїну гідрохлориду безводного 2,5 мг). Допоміжні речовини: натрію хлорид, вода для ін’єкцій. Показання: регіонарна анестезія/анальгезія: центральна провідникова (епідуральна); периферична провідникова (стовбурова, плексусна). Протипоказання: підвищена чутливість до місцевих анестетиків амідного ряду або до будь-яких компонентів препарату; внутрішньовенна регіонарна анестезія; акушерська парацервікальна блокада; загальні протипоказання, пов’язані з нейроаксіальною блокадою. Побічні реакції: побічні реакції, які зумовлені самим препаратом, важко відрізнити від фізіологічних ефектів, пов’язаних із блокадою нервових волокон (наприклад, зниження артеріального тиску, брадикардія, тимчасова затримка сечі), станів, зумовлених безпосередньо процедурою (наприклад, спинномозкова гематома) або опосередковано пункцією (наприклад, менінгіт,епідуральний абсцес). Дуже поширені: нудота, артеріальна гіпотензія. Поширені: брадикардія, парестезії, запаморочення, блювання, затримка сечі. Непоширені: симптоми токсичності (судоми, парестезії навколо рота, оніміння язика, гіперакузія, порушення зору, втрата свідомості, тремор, шум у вухах, дизартрія). Рідкісні: алергічні реакції, ураження периферичних нервів, арахноїдит, парез, зупинка серця, серцеві аритмії, пригнічення дихання. Номер реєстраційного посвідченя: UA/12900/01/01. Наказ МОЗ: 343 від 25.04.2013.

Даний матеріал призначений для медичних спеціалістів та для розповсюдження в період спеціалізованих медичних заходів. ТОВ «ЮРіЯ-ФАРМ» не рекомендує використовувати ЛОНГОКАЇН® (LONGOCAIN®), ЛОНГОКАЇН® Хеві (LONGOCAIN® Heavy), ІНФУЛГАН® (INFULGAN®), НАЛБУФІН (NALBUPHIN) в цілях, які відрізняються від тих, що описані в інструкції.

03038, м. Київ, вул. Амосова, 10 Тел./факс: (044)275-01-08, 275-92-42 www.uf.ua

ШАНОВНІ КОЛЕГИ! / DEAR COLLEAGUES! Запрошуємо Вас ознайомитися з четвертим номером третього тому науково-практичного журналу “Pain Medicine” – “Медицина Болю” Підсумовуючи трирічний поступ Журналу, можна сказати, що видання дійсно сприяло формуванню мультипрофесійного кола однодумців, що вивчають та застосовують методики контролю болю у пацієнтів. Аудиторія видання та електронних ресурсів загалом зросла до 4-х тисяч учасників. Правила підготовки та оформлення рукописів – удосконалюються з наближенням до “Єдиних вимог до рукописів, що надаються в біомедичні журнали” (Uniform Requirements for Manuscripts Submitted to Biomedical Journals), розроблених Міжнародним комітетом редакторів медичних журналів (International Committee of Medical Journal Editors), а також з урахуванням вимог Наказу № 1112 від 17.10.2012 р. Міністерства освіти і науки, молоді і спорту України. Журнал дотримується сучасних принципів роботи з науковою інформацією. Присутній у низці авторитетних баз реферування та індексування (Index Copernicus, Research Gate, World Cat, Google Scholar, General Impact Factor, Journals Impact Factor, Research Bible, Scientific Indexing Services, OpenAIRE, CiteFactor та ін.). Важливим кроком стало прийняття в DOAJ (Directory of Open Access Journals). Шлях до Scopus – дуже непростий та відповідальний, тому тільки разом – ми можемо більше. Журнал дотримується політики відкритого доступу (Open Access). Усі прийняті статті розміщуються безстроково і безкоштовно відразу після виходу номера. Повнотекстовий доступ до наукових статей представлений в режимі реального часу на офіційному сайті журналу, що працює на спеціалізованій платформі Open Journal System. Ліцензія Creative Commons Attribution International CC-BY дозволяє читати, завантажувати, копіювати, поширювати, друкувати, шукати, цитувати або посилатися на повний текст статті в цьому Журналі. Співпраця з Сrossref дала можливість швидко індексувати статті та імплементувати їх у наукометричні профілі авторів шляхом присвоєння цифрового ідентифікатора – Digital Object Identifier (DOI). Загалом, за цей досить короткий для історії видання час на сторінках журналу вийшли у світ статті іноземних авторів, зокрема зі Сполучених Штатів Америки, Сербії, Молдови, Респуб ліки Білорусь та Грузії. Понад 150 вітчизняних авторів отримали можливість висвітлити свої міркування та результати.

The fourth issue of the third volume of the scientific and practical journal “Pain Medicine” is offered to your attention Summing up the three-year progress of the Journal, we can say that the publication really contributed to the formation of a multi-professional circle of like-minded people who study and apply pain control techniques in patients. The audience of the publication and electronic resources in general has grown to 4 thousand participants. The rules for the preparation and execution of manuscripts are perfected with the approach to the “Uniform Requirements for Manuscripts Submitted to Biomedical Journals” developed by the International Committee of Medical Journal Editors, as well as taking into account the requirements of the Decree № 1112 of 17.10.2012 of the Ministry of Education and Science, Youth and Sports of Ukraine. The journal adheres to modern principles of working with scientific information. It is present in a number of authoritative reference and indexing databases (Index Copernicus, Research Gate, World Cat, Google Scholar, General Impact Factor, Journals Impact Factor, Research Bible, Scientific Indexing Services, OpenAIRE, CiteFactor, etc.). An important step is adoption to DOAJ (Directory of Open Access Journals). The way to Scopus is very difficult and responsible, so only together we can do more. The journal follows the open access policy. All accepted articles are placed indefinitely and free of charge immediately after the issue of the number. Full-text access to scientific articles is presented in real-time on the official website on the specialized Open Journal System platform. Creative Commons Attribution International License CC-BY allows you to read, download, copy, distribute, print, search, quote or refer to the full text of any article in this Journal. Collaboration with Crossref has enabled the rapid indexing of articles and their implementation into scientometric profiles of authors by assigning a Digital Object Identifier (DOI). In general, during this short time for publication history, the articles of foreign authors, in particular from the United States of America, Serbia, Moldova, the Republic of Belarus and Georgia, were published on the pages of the journal. More than 150 Ukrainian authors got an opportunity to highlight their thoughts and results. We express our gratitude to all members of the editorial board, editorial council, like-minded people, sponsors and partners for their active participation, cooperation, help and support! Good will come!

Висловлюємо вдячність усім членам редакційної колегії, редакційної ради, однодумцям, меценатам та партнерам за активну участь, співпрацю, допомогу та підтримку! Бути Добру! З повагою та найкращими побажаннями заступник головного редактора журналу “Медицина Болю”, доктор медичних наук, професор, завідувач кафедри нормальної фізіології Вінницького національного медичного університету ім. М. І. Пирогова Михайло Йолтухівський

Best regards, Deputy Chief Editor of Fundamental Medicine, M.D., Ph.D., Head of Normal Physiology Department of the National Pirogov Memorial University, Vinnytsia Mykhaylo Yoltukhіvs’kiy

www. painmedicine.org.ua

ISSN 2414–3812 e-ISSN 2519–2752

PainMedicine МЕДИЦИНА БОЛЮ

Том 3, Випуск № 4 • 2018

• Міждисциплінарний • Науково-практичний журнал

Видано за підтримки Національної академії медичних наук України, Вінницького національного медичного університету імені М. І. Пирогова Фахове видання з міжнародною участю. Індексується в міжнародних наукометричних базах: Google Scholar, Index Copernicus, WorldCat, CiteFactor, ResearchGate, OpenAIRE, Scientific Indexing Services, General Impact Factor, Journals Impact Factor, Research Bible

РЕДАКЦІЙНА КОЛЕГІЯ Мороз В. М. (головний редактор) – Герой України, академік НАМН України, заслужений діяч науки і техніки України, д. мед. н., професор, ректор Вінницького національного медичного університету імені М. І. Пирогова; Йолтухівський М. В. (заступник головного редактора з фундаментальної медицини) – д. мед. н., професор, завідувач кафедри нормальної фізіології Вінницького національного медичного університету імені М. І. Пирогова; Дмитрієв Д. В. (заступник головного редактора з клінічної медицини) – д. мед. н., професор курсу анестезіології кафедри хірургії № 1 Вінницького національного медичного університету імені М. І. Пирогова, офіційний представник міжнародної організації ‘‘Painbridge’’ в Україні; Jan Dobrogowski (головний науковий консультант) – габілітований доктор філософії, професор, керівник відділу досліджень і терапії болю в університетській клініці Ягеллонського університету (м. Краків, Польща), президент Польського відділення Міжнародного товариства з вивчення болю (IASP); Alvydas Juocevicius – доктор філософії, професор, заступник керівника EC ESPRM; Центр реабілітації, фізичної та спортивної медицини, медичний факультет Вільнюського університету (Литва); Кучин Ю. Л. – д. мед. н., професор, директор Інституту післядипломної освіти Національного медичного університету імені О. О. Богомольця; Кобеляцький Ю. Ю. – д. мед. н., профессор, зав. кафедри анестезіології та інтенсивної терапії Дніпропетровської державної медичної академії; Лісний І. І. – д.м.н., професор, завідувач науково-дослідного відділення анестезіології та інтенсивної терапії ДЗ “Національний інститут раку”, м. Київ; Марчук О. В. (редактор проекту) – Вінницький національний медичний університет імені М. І. Пирогова, кафедра медичної реабілітації та медико-соціальної експертизи. НАУКОВО-РЕДАКЦІЙНА РАДА Українське представництво Міжнародне представництво Magdalena Kocot-Kepska (Краків, Польща), Rudolf Likar (Клагенфурт, Австрія), Neuwersch Stefan (Клагенфурт, Австрія), Robert Rapcan (Братислава, Словаччина), Fernanda Barros (Лісабон, Португалія), Adrian Belîi (Кишинів, Молдова), Dusica Simic (Белград, Сербія), Є. Чумаченко (Париж, Франція), Dilek Ozcengiz (Адана, Туреччина), Farnad Imani (Тегеран, Іран), Kenneth van Tilburg (Берген-оп-Зом, Нідерланди), Cregg Roman (Лондон, Великобританія), Jak M. Berger (Лос-Анджелес, США), Vladimir Zelman (Лос-Анджелес, США), Alexey Danilov (Москва, РФ), Raju Poolacherla (Лондон, Онтаріо, Канада), Merab G. Tsagareli (Тбілісі, Грузія)

Цимбалюк В. І. (Київ), Фомін П. Д. (Київ), Чекман І. С. (Київ), Дубров С. О. (Київ), Колісник П. Ф. (Вінниця), Мамчур В. Й. Московко С. П. (Вінниця), (Дніпро), Власенко О. В. (Вінниця), Гоженко О. А. (Одеса), Коноплицький В. С. (Вінниця), Погорілий В. В. (Вінниця), Ткач Є. П. (Чернівці), Колісник С. П. (Вінниця), Катілов О. В. (Вінниця), Фіщенко Я. В. (Київ), Гриб В. А. (Тернопіль), Ткаченко Р. О. (Київ), Гріжимальський Є. В. (Київ), Фоміна Л. В. (Вінниця), Вастьянов Р. С. (Одеса), Сулик Р. В. (Київ), Шкурупій Д. А. (Полтава), Побережний В. І. (Вінниця), Фомін О. О. (Вінниця), Дацюк О. І. (Вінниця), Назарчук О. А. (Вінниця)

Усі права застережені. Cтатті рецензовані. Передрук та будь-яке інше відтворення та поширення в цілому або частково статей, ілюстрацій чи інших матеріалів дозволені тільки за попередньої письмової згоди редакції та з обов’язковим посиланням на джерело. Редакція не завжди поділяє думку автора публікації. Відповідальність за добір, викладення та достовірність інформації у статтях несуть автори, а в рекламних матеріалах – рекламодавці. До друку приймаються наукові матеріали, що відповідають вимогам до публікації в цьому виданні. Вартість журналу вільна.

Свідоцтво про державну реєстрацію друкованого засобу масової інформації (Міністерства юстиції України) КВ 21691–1591Р від 24.11.2015 р. Видається з квітня 2016 року Періодичність виходу – 4 рази на рік Мови журналу: українська, англійська, російська. Видавнича група: ГО “Мультидисциплінарна академія медицини болю” (МАМБ) Свідоцтво про державну реєстрацію № 11741020000013709 від 11.12.2015 ФОП Семенюк В. П. Свідоцтво про державну реєстрацію АГ № 718678 від 17.10.2013 р. Свідоцтво про внесення суб'єкта видавничої справи до Державного реєстру видавців, виготовлювачів і розповсюджувачів видавничої продукції ДК № 5235 від 27.10.2016 Виконавчий директор Вікторія Семенюк Адміністратор Віктор Побережний Технічні редактори Валентина Савич, Віктор Вітковський Підписано до друку 28.12.2018 Формат 84 × 108/16 Папір офсетний. Друк офсетний. Тираж 2000 пр. Офіційний веб-сайт проекту www.painmedicine.org.ua Адреса офісу Редакція журналу “Медицина болю”: вул. Амосова 9/20, м. Вінниця, 21036, Україна; тел. +38 (0432) 52–34–34 З питань розміщення публікацій та оформлення підписки на журнал +38 (067) 430–94–49; електронна адреса: painmedicinejournal@gmail.com Віддруковано з готових фотоформ на друкарні ТОВ “Рема-Принт”, вул. Чорновола, 2, Київ, 01135 © ГО “Мультидисциплінарна академія медицини болю” (МАМБ), 2017

www. painmedicine.org.ua

PainMedicine

ISSN 2414–3812 e-ISSN 2519–2752

MEDICINA B OLU

Volume 3, Issue 4 • 2018

• Scientific-practical multidisciplinary peer-reviewed journal •

Published with the support of National Academy of Medical sciences of Ukraine and National Pirogov Memorial University, Vinnytsia Positioned as a professional publication with international participation. Indexed by Google Scholar, Index Copernicus, WorldCat, CiteFactor, ResearchGate, OpenAIRE, Scientific Indexing Services, General Impact Factor, Journals Impact Factor, Research Bible

EDITORIAL BOARD Moroz V. M. (Editor-in-Chief) – Hero of Ukraine, Member of National Academy of Medical Sciences of Ukraine, Honoured scientist of Ukraine, M.D., Ph.D., Professor, Rector of the National Pirogov Memorial University, Vinnytsia; Yoltukhіvs’kiy M. V. (Deputy Chief Editor of Fundamental Medicine) – M.D., Ph.D., Head of Normal Physiology Department of the National Pirogov Memorial University, Vinnytsia; Dmytriiev D. V. (Deputy Chief Editor of Clinical Medicine) – Ph.D., Professor of the Department of Surgery No 1, Anesthesiology course of the National Pirogov Memorial University, Vinnytsia, Representative Member of ‘‘Painbridge’’ in Ukraine; Jan Dobrogowski (Chief Scientific Consultant) – Ph.D. (hab.), Head of Research and Therapy of Pain Department of the University Clinic of Jagiellonian University (Krakow, Poland), President of Polish Society for Study of Pain (Polish Chapter of IASP and EFIC); Alvydas Juocevicius – M.D., Ph.D., Professor Deputy Treasurer of EC ESPRM; Rehabilitation, Physical and Sport Medicine Center, Vilnius University Faculty of Medicine (Lithuania); Kuchin Y. L. – M.D., Professor, Director of Institute of Postgraduate Education of Bogomolets National Medical University; Kobelatskiy Y. Y. – M.D., Professor, Head of Anesthesiology and Intensive Care Department of Dnipropetrovsk State Medical Academy; Lisnyy I. I. – M.D., Professor, Head of Anesthesiology and Intensive Care Department of SI “National Cancer Institute”, Kyiv; Marchuk O. V. (project editor) – National Pirogov Memorial University, Vinnytsia (Department of Medical Rehabilitation and Medical-Social Expertise).

SCIENTIFIC-EDITORIAL COUNCIL International Board

Ukrainian Board

Magdalena Kocot-Kepska (Krakow, Poland), Rudolf Likar (Klagenfurt, Austria), Neuwersch Stefan (Klagenfurt, Austria), Robert Rap Can (Bratislava, Slovakia), Fernanda Barros (Lisbon, Portugal), Adrian Belîi (Kishinev, Moldova), Dusica Simic (Belgrade, Serbia), Evgen Chumachenko (Paris, France), Dilek Ozcengiz (Adana, Turkey), Farnad Imani (Тehran, Iran), Kenneth van Tilburg (Bergen op Zoom, Netherlands), Cregg Roman (London, United Kingdom), Jak M. Berger (Los Angeles, USA), Vladimir Zelman (Los Angeles, USA), Alexey Danilov (Moskow, Russian Federation), Raju Poolacherla (London, Ontario, Canada), Merab G. Tsagareli (Tbilisi, Georgia)

Tsymbalyuk V. I. (Kyiv), Fomin P. D. (Kyiv), Checkman I. S. (Kyiv), Dubrov S. O. (Kyiv), Kolisnyk P. F. (Vinnytsia), Mamchur V. J. (Dnipro), Moskovko S. P. (Vinnytsia), Vlasenko O. V. (Vinnytsia), Gozhenko О. А. (Odesa), Kono plytskyy V. S. (Vinnytsia), Pogorilyi V. V. (Vinnytsia), Tkach E. P. (Chernivtsi), Kolisnyk S. P. (Vinnytsia), Katilov О. V. (Vinnytsia), Fіschenko Ya. V. (Kyiv), Grib V. A. (Ternopil), Tkachenko R. O. (Kyiv), Hryzhymalskyy E. V. (Kyiv), Fomina L. V. (Vinnytsia), Vastyanov R. S. (Odesa), Sulyk R. V. (Kyiv), Shkurupiy D. A. (Poltava), Poberezhnyy V. I. (Vinnytsia), Fomin O. O. (Vinnytsia), Datsiuk O. I. (Vinnytsia), Nazarchuk O. A. (Vinnytsia)

All rights reserved. All articles reviewed. Any reproduction and distribution of the whole or a part of the articles, illustrations and other materials allowed only with prior written approval of the editors and mandatory reference to the source. Editors do not always agree with the author’s opinion. Responsibility for selection, presentation and authenticity of information in articles lies with the authors, and advertising materials – with advertisers. Research materials that meet the requirements of publication are to be accepted for printing. The journal price is free of control.

Certificate of registration of printing mass medium (by the Ministry of Justice of Ukraine) 21691–1591R of 11/24/2015 Published since April 2016 Periodicity – 4 issues per year The languages of the journal: Ukrainian, English, Russian Publishing Group Interdisciplinar Academy of Pain Medicine Certificate of registration N 11741020000013709 of 11.12.2015 Person-entrepreneur Semenyuk V. P. Certificate of registration AH 718678 of 10.17.2013 Certificate of registration as the subject of publishing by the State Register of publishers, manufacturers and distributors of publishing products DK # 5235 of 10/27/2016 Chief Executive Officer Victoria Semeniuk Administrator Viktor Poberezhnyy Technical Editors Valentina Savich, Viktor Vitkovskyi Signed for printing 28.12.2018 Printing format 84 × 108/16 Offset paper. Offset printing. Circulation 2000 copies. Official project website www.painmedicine.org.ua Office address Editorial office of “Pain Medicine” 9 st. Amosov, ap. 20 Vinnytsia, 21036, Ukraine phone +38 (0432) 52–34–34; +38 (067) 430–94–49; Contacts (for publication) +38 (067) 430–94–49; painmedicinejournal@gmail.com Printed of finals by “Rema-Print” printing house, 2 st. Chornovil, Kyiv, 01135, © SI Multidisciplinary Academy of Pain Medicine, 2018

Том 3, №4 • 2018

PainMedicine Journal Мед и ц и на Б ол ю / / Меди ци на Б ол и

ЗМІСТ / CONTENTS Проблемна стаття

Problem article

Основы современной теории феномена “боль” с позиции системного подхода. Нейрофизио логические основы. Часть 1. Краткое представ ление ключевых субклеточных и клеточных структурных элементов центральной нервной системы

Fundamentals of the modern theory of the phenomenon of "pain" from the perspective of a systematic approach. Neurophysiological basis. Part 1: A brief presentation of key subcellular and cellular ctructural elements of the central nervous system

Побережный В. И., Марчук А. В., Швыдюк О. С., Петрик И. Ю., Логвинов А. С.

Poberezhnyi V. I., Marchuk O. V., Shvidyuk O. S., Petrik I. Y., Logvinov O. S.

Огляд

Review

Сучасні підходи до діагностики та лікування мігрені у дітей

Modern approaches to diagnostics and treatment of migraine in children

Ковальчук П. В., Катілов О. В., Паненко С. О.

Kovalchuk P. V., Katilov O. V., Panenko S. O.

Пудендальная невралгия: диагностика и лечение

Pudendal neuralgia: diagnostics and treatment

Илляшенко В. И.

Ilyashenko V. I.

Клінічні міркування

Refractory neuroblastoma, victory over pain (clinical case)

Калінчук О. О., Король Т. Г., Блажко С. С., Косеченко Н. Ю.

Kalinchuk O. O., Korol T. G., Blazhko S. S., Kosechenko N. U.

58 65

Original articles

Обгрунтування використання методу преемтив-анальгезії ацетамінофеном для періопераційного знеболення у дітей

Submission of the use of the method of preemtive analgesia with acetaminophen for perioperative period in children

Дмитрієв Д. В., Марчук О. В., Вітковський В. Л., Кебенко В. Ю.

Dmytriiev D.V., Marchuk O.V., Vitkovsky V. L., Kebenko V. Yu.

До уваги авторів

Clinical Thinking

Рефрактерна нейробластома, перемога над болем (клінічний випадок)

Оригінальна стаття

Information for authors

65 70

Ці роботи ліцензовано у відповідності до Creative Commons Attribution 4.0 International License. Щоб переглянути копію цієї ліцензії відвідайте http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/. These works are licensed under the Creative Commons Attribution 4.0 International License. To view a copy of this license, visit http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/

Медицина болю (Pain Medicine). – 2018. – Том 3, №3

Проблемна стаття / Problem article Том 3, №4 • 2018

PainMedicine Journal Мед и ц и на Бол ю / / Меди ци на Б ол и

www. painmedicine.org.ua

Міждисциплінарний • Науково-практичний журнал

DOI: 10.31636/pmjua.v3i4.1

Основы современной теории феномена “боль” с позиции системного подхода. Нейрофизиологические основы. Часть 1-ая: краткое представление ключевых субклеточных и клеточных структурных элементов центральной нервной системы 1 1 2 3

Побережный В. И., 2Марчук А. В., 1Швыдюк О. С., 1Петрик И. Ю., 3Логвинов А. С. ЧП “Медицинские инновационные технологии” Винницкий национальный медицинский университет им. Н. И. Пирогова Винницкий областной центр экстренной медицинской помощи и медицины катастроф

Резюме. Феномен “боль” представляет собой психофизиологическое явление, которое актуализируется в сознании человека в результате системной реакции его организма на определённые внешние и внутренние стимулы. В основе соответствующих психических процессов лежат определённые нейрофизиологические процессы, которые в свою очередь обусловливаются определённой формой системной структурно-функциональной организации центральной нервной системы (ЦНС). Таким образом, системная структурно-функциональная организация ЦНС человека, определяя в конкретном интервале времени соответствующее его психофизиологическое состояние, обусловливает его психоэмоциональные состояния или реакции, проявляющиеся феноменом “боль”. Нервная система организма человека имеет иерархическое строение и представляет собой морфологически и функционально целостную совокупность различных, взаимосвязанных его нервных, структурных образований. Основой структурных образований нервной системы является нервная ткань. Она представляет собой систему взаимосвязанных дифферонов нервных клеток, нейроглии и глиальных макрофагов, обеспечивающих специфические функции восприятия раздражений, возбуждения, генерации нервного импульса и его передачи. Нейрон и каждый его компартмент (шипики, дендриты, сома, аксон) является автономным, пластичным, активным, структурным образованием со сложными вычислительными свойствами. Один из них – дендриты – играет ключевую роль в интеграции и обработке информации. Дендриты, вследствие своей морфологии, обеспечивают нейроны уникальными электрическими и пластическими свойствами и обусловливают вариации их вычислительных свойств. Морфология дендритов: 1) определяет – а) количество и тип контактов, которые может образовать конкретный нейрон с другими нейронами; б) сложность, многообразие его функций; в) его вычислительные операции; 2) обусловливает – а) вариации вычислительных свойств нейрона (вариации разрядов между всплесками и регулярными формами пульсации); б) обратное распространение потенциалов действия. Дендритные шипики способны образовывать синаптическое соединение – один из главных факторов увеличения разнообразия форм синаптических связей нейронов. Их объём и форма могут изменяться на протяжении короткого интервала времени, а сами они могут поворачиваться в пространстве, появляться и исчезать. Шипики играют ключевую роль в выборочном изменении силы синаптических связей в течение процесса запоминания и обучения.

ISSN 2414–3812

Проблемна стаття / Problem article

Глиальные клетки являются активными участниками диффузной передачи нервных импульсов в мозге. Астроциты формируют трёхмерное, функционально “синцитиоподобное” образование, внутри которого находятся нейроны, обусловливая таким образом специфическое для них микроокружение. Они и нейроны структурнофункционально взаимосвязаны, на основе чего происходит их перманентное взаимодействие. Олигодендроциты обеспечивают условия для генерации и передачи нервных импульсов по отросткам нейронов и играют существенную роль в процессах их возбуждения и торможения. Микроглиальные клетки играют важную роль в формировании мозга, особенно в формировании и поддержании синапсов. Таким образом, ЦНС следует рассматривать как единое, функционально “синцитиоподобное”, структурное образование. Вследствие того, что трёхмерное распределение дендритных ветвей в пространстве имеет важное значение для определения типа информации, поступающей к нейрону, при анализе реализации их функций необходимо учитывать трёхмерность их структуры. Ключевые слова: феномен “боль”, центральная нервная система, нервная ткань, нейрон, шипики, дендриты, сома, аксон, вычислительные свойства, глиальные клетки, астроциты, олигодендроциты, микроглиальные клетки.

“When one burns one’s bridges, what a very nice fire it makes” Dylan Thomas Феномен “боль” представляет собой психофизиологическое явление, которое актуализируется в сознании человека в результате системной реакции его организма на определённые внешние и внутренние стимулы. Проявляется он соответствующими психоэмоциональными реакциями и/или состояниями человека, которые формируются определёнными психическими процессами. Эти психические процессы в своей совокупности представляют собой психогенный компонент феномена “боль” [1, 2]. В настоящее время современная научная психология основывается на принципе психофизиологического единства, с точки зрения которого, “сохраняя своё качественное своеобразие, психика имеет материальную, нейрофизиологическую основу” [3]. Согласно ему, в основе соответствующих психических процессов лежат определённые нейрофизиологические процессы. В свою очередь, соответствующие нейрофизиологические процессы обусловливаются определённой формой системной структурно-функциональной организации центральной нервной системы (ЦНС). Исходя из этого, следует, что системная структурнофункциональная организация ЦНС человека, определяя в конкретном интервале времени соответствующее его психофизиологическое состояние, обусловливает его психоэмоциональные состояния или реакции, проявляющиеся феноменом “боль”. Нейрофизиологические процессы, лежащие в основе проявления этого феномена, формируют его нейрогенный (невропатический) компонент [1, 2]. Определённые аспекты представления этих нейрофизиологических процессов были отображены в литературе в виде соответствующих концепций, теорий, “моделей” [4–11]. С начала 2000-х годов в публикациях поднимается вопрос о смене парадигм взаимоотношений и взаимодействий как между нейронами, так и между ними и глиальными клетками [12], а также парадигмы их участия в процессах возбуждения и торможения передачи нервного импульса. Соответственно этому должны формироваться

современные, объективные представления системной структурно-функциональной организации ЦНС. Нервная система организма человека имеет иерархически организованное строение и представляет собой морфологически и функционально целостную совокупность различных взаимосвязанных структурных образований [13–15]. Она интегрирует и координирует процессы его чувствительности, деятельности эффекторных структурных образований и двигательной активности соответственно условиям внутренней и внешней его среды. Структура (< лат. structūra – строение, устройство; связь или расположение составных частей) – совокупность устойчивых связей частей объекта, обеспечивающих его целостность и тождественность самому себе, т.е. сохранение основных свойств при различных внешних и внутренних изменениях [16]. Напомним, что в условиях динамически изменяющейся окружающей среды – результаты деятельности определённых структурных образований организма человека, соответствующих иерархических уровней его системной организации, – направлены на сохранение его целостности. Процессы регуляции деятельности конкретных структурных образований организма обусловливаются не только изменением величины параметров окружающей или внутренней его среды, но и соответствующими процессами их координации и интеграции. Этими процессами в конечном итоге совместно обеспечивается управление процессов жизнедеятельности организма, как на соответствующих иерархических уровнях системной его организации, так и на уровне его в целом. В настоящее время различают три способа регуляции: полевой (волновой) [17], гуморальный и нейрорефлекторный.

Посредством нервной системы происходит управление (т.е. регуляция, координация и интеграция) деятельности структурных образований организма человека – клеточного, тканевого, органного и организменного иерархических уровней системной его организации. Она имеет кардинальное значение в реализации процессов их регуляции, но осуществление ею своих функций в целом и в полной мере возможно только в неразрывной взаимосвязи и взаимоотношении, согласованном взаимодей-

Медицина болю (Pain Medicine). – 2018. – Том 3, №3

8 ствии и взаимосодействии с эндокринной и иммунокомпетентной системами [2, 9, 10]. Заметим, что в основе процессов интеграции и координации деятельности структурных образований организма человека – клеточного, тканевого и органного уровней системной его организации – лежат механизмы межклеточной коммуникации [20]. Её средства для клеток его организма являются определёнными сигналами из окружающей их среды [2]. Они детерминируют соответствующие их реакции, которые проявляются внутри них изменением: а) определённых биохимических процессов, лежащих в основе соответствующих процессов их жизнедеятельности; б) формы системной структурно-функциональной их организации; в) алгоритма и уровня экспрессии соответствующих генов; г) формы структурной их организации (морфологии). Таким образом, внешние сигналы из окружающей клетки среды имеют регулирующее значение для их физиологических процессов и направленности их функциональной активности. Вследствие этого они определяют их поведение (развитие), жизнеспособность, выживание, способность к делению и дифференцировке или гибель. Сигнал (< лат. signum знак) – условный знак, физический процесс или явление, несущее сообщение (информацию) о каком-либо событии, состоянии объекта наблюдения, передающее команды управления, указания, оповещения и т.д. [21–24].

По своей природе внешние сигналы можно разделить на три группы: а) физические (например, электромагнитные волны); б) химические (например, биологически активные вещества – БАВ); в) физико-химические (например, нервный импульс) [2]. В зависимости от наличия специализированных, способных к восприятию внешнего сигнала структур (рецепторов) на мембране клетки – всё многообразие действующих механизмов межклеточной коммуникации можно разделить на две большие группы [20]: 1) сигнализация, протекающая без участия рецепторов; 2) сигнализация, для реализации которой необходимы рецепторы. Первая обеспечивается благодаря наличию особых контактов между клетками (встречается между клетками в пределах одной ткани), а вторая протекает как между клетками в пределах одной ткани, так и между клетками разных тканей.

Ключевые субклеточные и клеточные элементы центральной нервной системы, участвующие в формировании феномена “боль” Предисловие. Основой структурных образований нервной системы является нервная ткань. Она представляет собой систему взаимосвязанных дифферонов нервных клеток, нейроглии и глиальных макрофагов, обеспечивающих специфические функции восприятия раздражений, возбуждения, генерации нервного импульса и его передачи [25]. В каждой части нервной системы клеточнодифферонный состав нервной ткани и её морфофункциональные особенности неповторимы. В ней различают три типа клеток – нервные, глиальные и микроглиальные.

ISSN 2414–3812

Проблемна стаття / Problem article Клеточный дифферон, или гистогенетический ряд – это совокупность клеток определённого типа (определённой популяции), находящихся на разных этапах дифференцировки. Исходными клетками дифферона являются стволовые клетки, далее идут несколько переходных этапов – полустволовые, молодые (бластные) и созревающие клетки, и, наконец, зрелые, или дифференцированные клетки. Различают полный дифферон – когда в ткани содержатся клетки всех этапов развития (например, эритроцитарный дифферон в красном костном мозге или эпидермальный дифферон в эпидермисе кожи), и неполный – когда в тканях содержатся только переходные и зрелые или даже только зрелые формы клеток (например, нейроциты ЦНС). Дифферон – совокупность клеточных форм, составляющих линию дифференцировки или ряд клеток на разных стадиях дифференцировки, развивающихся из одной изначальной клетки. Ткань – исторически (филогенетически) сложившаяся система клеток и внеклеточных структур, обладающая общностью строения, а иногда и происхождения, и специализированная на выполнении определённых функций. Орган (< др.-гр ὄργανον – инструмент) – обособленная совокупность различных типов клеток и тканей, выполняющая определённые функции в живом организме.

Нервные клетки (нейроны, neuronum < др.-греч. νεῦρον – волокно, нерв) – основные гистологические элементы нервной ткани, которые способны преобразовывать воздействие факторов (сигналы) внешней или внутренней среды организма человека в нервное возбуждение. Они осуществляют восприятие (получение), хранение, преобразование (обработку) сигнала (информации) и передачу его другим нервным клеткам или клеткам-эффекторам через синапсы с помощью электрических и химических сигналов с целью реализации своей регуляторной функции. Нейроны относятся к возбудимым клеткам организма человека. Термин “нейрон” (нем. neuron) для обозначения нервных клеток введён Г. В. Вальдейером (H.W. Waldeyer) в 1881 году [26]. Способность нейронов воспринимать, хранить, преобразовывать и передавать сигналы (информацию) в литературе называют “вычислительным” (< англ. computation) его свойством. Синапс (< гр. σύναψις < συνάπτειν – обнимать, обхватывать, пожимать руку) – место контакта между двумя нейронами или между нейроном и получающей сигнал эффекторной клеткой, посредством которого происходит передача нервного импульса между двумя клетками. Термин был введён английским физиологом Ч. Шеррингтоном (Ch. S. Sherrington) в 1897 г. Однако сам Ч. Шеррингтон утверждал, что получил идею этого термина в разговоре от физиолога М. Фостера (M. Foster) [27]. Возбудимость – способность клетки реагировать на раздражение изменением свойств её молекулярных структур и генерацией потенциала действия, которые обусловливают процесс возбуждения. В отличие от неё, раздражимость – способность живых организмов и структурных его образований (клеток, тканей, органов) реагировать на внешнее воздействие изменением своих физико-химических и физиологических свойств [28–32]. Возбуждение в физиологии – реакция высокодифференцированных клеток тканей на раздражение, проявляющаяся в изменении физико-химических свойств их мембраны и цитоплазмы, которое обусловливает реализацию их специфической функции. В организме человека различают три типа возбудимых клеток (с соответствующими проявлениями возбуждения): а) нервные (проведение нервного импульса); б) мышечные (сокращение); в) секреторные (секреция БАВ). При возбуждении клетка переходит из состояния относительного физиологического покоя к состоянию физиологической активности.

Проблемна стаття / Problem article Нервный импульс – волна возбуждения, которая распространяется по отростку нервной клетки в ответ на его раздражение и обеспечивает передачу сигнала от его рецепторных структурных образований другим клеткам – нервным или эффекторным. Физиоло гической основой нервного импульса является потенциал действия, возникающий у нервных клеток в результате восприятия и преобразования соответствующего раздражения.

Нейроны генерируют два типа электрических потенциалов: электротонический потенциал и потенциал действия. Электротонический потенциал – это локальный потенциал, который распространяется пассивно, а не активно, вследствие изменения в ионной проводимости (которая, в свою очередь, порождает электрический ток – носителем заряда являются ионы). Потенциал действия (ПД) – волна возбуждения, перемещающаяся по мембране клетки в виде кратковременного изменения мембранного потенциала на небольшом её участке – наружная поверхность этого участка становится отрицательно заряженной по отношению к внутренней её поверхности. Он имеет определённые фазы [33, 34]: 1) предспайк – процесс медленной деполяризации мембраны до критического уровня деполяризации (местное возбуждение, локальный ответ); 2) пиковый потенциал, или спайк, состоящий из восходящей части (деполяризация мембраны) и нисходящей части (реполяризация мембраны); 3) отрицательный следовой потенциал – от критического уровня деполяризации до исходного уровня поляризации мембраны (следовая

деполяризация); 4) положительный следовой потенциал – увеличение мембранного потенциала и постепенное возвращение его к исходной величине (следовая гипер поляризация). Потенциал действия отличается от потенциала покоя – мембранного потенциала возбудимой клетки в невозбуждённом состоянии, который представляет собой разность электрических потенциалов, имеющихся на внутренней и наружной сторонах мембраны, и составляет у теплокровных 55–100 мВ [35]. У нейронов и нервных волокон – обычно составляет 70 мВ. І. Нейрон имеет сложное строение (рис. 1) и узкую специализацию [25, 36, 37]. Он состоит из тела (сомы) и отростков (дендритов и аксона). У нейрона имеется развитый цитоскелет, который проникает в его отростки и поддерживает его форму. Состоит он из разного диаметра фибрилл: микротрубочки, состоящие из тубулина (d: 20– 30 нм), нейрофиламенты (d: 10 нм) и микрофиламенты (d: 5 нм), состоящие из актина и миозина. Микротрубочки и нейрофиламенты обеспечивают внутриклеточный транспорт органелл и веществ, в том числе и упакованных в мембранные пузырьки (например, нейромедиаторы). Характерным для тела нейрона является содержание ядра с большим количеством пор и значительно развитого шероховатого и гладкого эндоплазматического ретикулума с активными рибосомами и аппаратом Гольджи. В отростках нейрона отмечается наличие большого количества различных по форме и длине митохондрий.

Микротрубочки Синапс Синаптический пузырёк

Дендриты Нейромедиатор Рецептор Гранулярная ЭПС (Тигроид) Полирибосома

Терминаль аксона Перехваты Ранвье

Рибосома

Синаптическая щель

Аппарат Гольджи

Миелиновая оболочка

Основание аксона

Ядро Ядрышко Мембрана Микротрубочки

Ядро шванновской клетки

Митохондрия Гладкая ЭПС

Микрофиламент Микротрубочки Аксон

Рис. 1. Схема строения нейрона. [Mariana Ruiz LadyofHats (original English version) Wassily (Russian translation)]

Медицина болю (Pain Medicine). – 2018. – Том 3, №3

Проблемна стаття / Problem article

Например, в пирамидальных нейронах коры головного мозга содержится огромное количество митохондрий. Форма их в отростках и теле имеет отличительные особенности (рис. 2). В дендритах митохондрии имеют сильно удлинённую форму, напоминающую под микроскопом “макаронину”. В теле они такие же удлинённые, но сливаются между собой, формируя густую сеть. В аксоне митохондрии гораздо короче, а многие – практически шарообразной формы. Отличительной особенностью аксональных митохондрий являются не только их размеры, но и их мобильность – они постоянно передвигаются по нему в обе стороны по микротрубочкам, протянутым вдоль аксона [38]. Некоторые исследователи указывают на то, что в дендритах, как в проксимальных, так и в дистальных их участках, имеются гладкий эндоплазматический ретикулум и “гигантские” по размеру и сильно разветвлённые по форме митохондрии [39]. 1. Учитывая то, что митохондрии участвуют в кардинальных физико-химических процессах нейронов, котоGFP и mt-DsRED: небольшое увеличение (21 DV)

рые лежат в основе процессов их жизнедеятельности, детерминируют реализацию их физиологических функций и соответственно обусловливают их морфогенез, – следует уделить им больше внимания. Митохондрия (гр. μίτος – нить и χόνδρος – зёрнышко, крупинка) – двухмембранный сферический либо эллипсоидный органоид диаметром 0,25–1 мкм и длиной 1,5–10 мкм (рис. 3). Она играет ключевую роль в поддержании клеточного метаболического гомеостаза [41, 42]. Основными функциями митохондрии является окисление органических соединений и использование энергии, освобождающейся при их распаде, для генерации электрического потенциала, синтеза АТФ и термогенеза. Эти три процесса осуществляются за счёт движения электронов по электронотранспортной цепи белков её внутренней мембраны. Также в них происходит синтез органических веществ и образование рибосом. В настоящее время выявлена ещё одна важная функция митохондрий – регуляция уровня кальция в нейронах [40]. ЗамеGFP и mt-DsRED: большое увеличение (дендрит)

GFP и mt-DsRED: большое увеличение (аксон) в

100

****

60 40 20 10

**** % сегментов с митохондриями

Длина (μм)

8 6 4

****

80 60 40 20

2 0

0 Аксон

Дендрит

In vivo

Аксон

Дендрит

In vitro

Аксон Дендрит Аксон Дендрит In vivo

In vitro

Рис. 2. Пирамидальный нейрон (a) и митохондрии, "подсвеченные" флуоресцентными цветными протеинами в его дендритах (б) и аксонах (в). На графиках показаны линейные размеры митохондрий в аксонах и дендритах (г) и доля длины аксонов и дендритов, которая занята митохондриями (д) [40]. GFP – green fluorescent protein (красный флуоресцентный протеин); mt-DsRED – mitochondria matrix-targeted red fluorescent protein (митохондриальный матрикс-нацеленный красный флуоресцентный протеин); (21 DV – vitroday 21)

ISSN 2414–3812

Проблемна стаття / Problem article Межмембранное пространство

ная парадигма биогенеза митохондрий”, согласно которой транскрипция и репликация мтДНК контролируются многоуровневой системой ядерных факторов [48–52].

Молекулы АТФ-синтазы Матрикс

Кристы Рибосомы

Внутренняя мембрана Гранулы

ДНК

Наружная мембрана

Рис. 3. Схема строения митохондрии (www.wikimedia.org)

тим, что обеспечение цитоплазмы АТФ и участие в регуляции Ca2+ относятся к основным функциям митохондрий. Впервые митохондрии в виде гранул в мышечных клетках наблюдал в 1850 г. Р. Кёлликер (R. A. von Kolliker). Позднее, в 1898 г., Л. Михаэлис (L. Michaelis) показал, что они играют важную роль в дыхании.

В целом весь процесс энергообразования в митохондриях может быть разбит на четыре основные стадии, первые две из которых протекают в матриксе, а две последние – на кристах митохондрий: 1. Превращение поступивших из цитоплазмы в митохондрию пирувата и жирных кислот в ацетил-КоА. 2. Окисление ацетил-КоА в цикле Кребса, ведущее к образованию НАДН и двух молекул СО2. 3. Перенос электронов с НАДН на кислород по дыхательной цепи с образованием Н2О. 4. Образование АТФ в результате деятельности мембранного АТФ-синтетазного комплекса. Митохондрии представляют собой пластичные [43], динамически изменяющиеся, мобильные структурные субклеточные образования. Движение митохондрий [44], располагающихся внутри аксонов и внутри дендритов, обеспечивается двумя разными моторными белками: TRAK1 и TRAK2 [41]. Митохондрии участвуют в динамических процессах, таких как митофагия и митохондриальный биогенез, митохондриальное слияние и деление. А. Митофагия – селективное разрушение митохондрий путём аутофагии. Впервые этот термин был введён J.J. Lemasters в 2005 году [45], хотя ещё с 1962 года было известно о том, что лизосомы клеток печени содержат фрагменты митохондрий [46]. Митофагия относится не только к повреждённым митохондриям, но и к неповреждённым [47]. Б. Митохондрии являются самовоспроизводящимися органеллами, но тем не менее являются зависимыми от экспрессии отдельных ядерных генов. В настоящее время развиваются представления об их роли в регуляции биогенеза митохондриальной ДНК (мтДНК). Более широко обсуждается так называемая “транскрипцион-

Считается, что митохондрии произошли от микроорганизмов, родственных альфа-протеобактериям, которые внедрились в эукариотическую клетку около 2 миллиардов лет назад [53]. Изначально геном этих организмов включал в себя десятки тысяч генов, однако в ходе эволюции большая часть митохондриальных генов мигрировала в ядро [54]. На современном этапе эволюции митохондриальная ДНК млекопитающих представлена ковалентно замкнутой двухцепочечной молекулой, размером около 16 000 пар оснований, и содержит 37 генов, кодирующих 13 ключевых белков электронотранспортной цепи (ЭТЦ), 2 рРНК (12S и 16S РНК) и 22 тРНК [55].

В. С одной стороны, уменьшение размеров митохондрий происходит в результате их деления. Ключевые молекулы (рис. 4), участвующие в этом процессе, на сегодня известны [56]. Одна из них – белок Mff, другая – белок Drp1[40]. С другой стороны, увеличение размеров митохондрий происходит в результате их слияния друг с другом, которое зависит от соответствующего комплекса белков-регуляторов: митофусин-1 (MFN1), митофусин-2 (MFN2) и OPA-1 [42]. После слияния – кристы и большая часть белков дыхательного комплексов остаются стабильными в течение нескольких часов и обеспечивают протекание обмена веществ [57]. В конечном итоге размер и морфология митохондрий определяются соотношением частоты процессов их слияния и разделения (рис. 5). В свою очередь, размеры митохондрий детерминируют морфологию и функции нейронов. 2. Митохондриальный матрикс (матрикс) – ограниченное внутренней мембраной пространство, расположенное внутри митохондрий. Содержимое этого пространства является намного более вязким по сравнению с более водянистой цитоплазмой. В состав матрикса входит множество соединений, которые включают: ферменты, митохондриальную ДНК (кольцевую), рибосомы, малые органические молекулы, нуклеотидные коферменты и неорганические ионы. Ферменты матрикса содействуют реакциям биохимических процессов, ответственных за генерацию (выработку) АТФ, таких как: цикл трикарбоновых кислот (ЦТК), окислительное фосфорилирование, окисление пирувата и бета-окисление жирных кислот [58]. Состав матрикса на основе его структуры и содержимого создаёт среду, которая детерминирует целенаправленное развитие согласованных анаболических и катаболических процессов. Цепь переноса электронов и ферменты в матриксе играют большую роль в ЦТК и окислительном фосфорилировании. В процессе ЦТК электроны, находящиеся на молекулах НАДH и ФАДH2, переносятся на дыхательную цепь [59], где в ходе реакций окислительного фосфорилирования образуется АТФ [60, 61]. Цикл трикарбоновых кислот (цикл Кребса, цитратный цикл, цикл лимонной кислоты [59]) – центральная часть общего пути катаболизма, циклический биохимический процесс, в ходе которого ацетильные остатки (СН3СО–) окисляются до диоксида углерода (CO2). При этом за один цикл образуется 2 молекулы CO2, 3 НАДН, 1 ФАДH2 и 1 ГТФ (или АТФ) [62].

Медицина болю (Pain Medicine). – 2018. – Том 3, №3

Проблемна стаття / Problem article Drp1 мономер

I Белки, обусловливающие деятельность Drp1: • ER • Актин • (Mid49, Mid51) • Mff (фактор деления митохондрий)

Домен ГТФ-азы B-вставка Домен среднего стебля

Митохондрия (0,5–1 μм)

Mff Mid49

III

Белки, контролирующие заключительный этап деления: • Динамин 2 • Сортирующий нексин SNX9 • Эндофиллин 1

Mid51

20 нм 7 нм 20 нм

внутренняя митохондриальная мембрана

7 нм

внешняя митохондриальная мембрана

Drp1 олигомер

Рис. 4. Механизм разделения митохондрий при участии Drp1 (dynamin-related protein1 – динамин-связанный белок 1 ) и Mff-рецептора [56] Контрольные нейроны

Нейроны с подавленным Мff

Сниженный уровень ветвления аксона

Фенотип аксона

Mff Drp1

Mитохондрия

Аксон

Mff Drp1

Mитохондрия

Тело клетки

в Фенотип терминалей

г Синаптический бутон без митохондрий

Ca2+

Повышение уровня ионов кальция в цитоплазме Высвобождение нейромедиатора

Синаптический бутон с митохондриями Ca2+ Ca2+

Синаптический бутон без митохондрий

Ca2+

Синаптический бутон с митохондриями Ca2+

Ca2+ Ca2+

Ca2+

Замедление роста уровня ионов кальция в цитоплазме

Повышение уровня ионов кальция в цитоплазме

Сильное замедление роста уровня ионов кальция в цитоплазме

Пониженное высвобождение нейромедиатора

Высвобождение нейромедиатора

Сильное снижение высвобождения нейромедиатора

Рис. 5. Общая схема влияния размера митохондрий, контролируемого Mff, на функции и морфологию нейрона [40]. В контрольных нейронах в аксон входят небольшие митохондрии, и их размер поддерживается при перемещении вдоль аксона благодаря балансу между процессами слияния и деления митохондрий (a). Потеря активности Mff приводит к увеличению размера митохондрий, входящих в аксон, а также к сокращению частоты их делений по сравнению с частотой слияний (б). В итоге размеры митохондрий увеличиваются, а ветвление аксона уменьшается. В контрольных нейронах возле 50-ти % пресинаптических расширений (“бутонов”) локализуется небольшая митохондрия (в). При активации нейрона она поглощает некоторое количество поступившего в цитоплазму Ca2+, вследствие чего здесь высвобождается меньше нейромедиаторов, чем в “бутонах” без митохондрии. При подавлении Mff увеличенные митохондрии захватывают больше Ca2+, поступающего в цитоплазму, что значительно уменьшает выброс нейромедиатора в синаптическую щель (г)

ISSN 2414–3812

Проблемна стаття / Problem article ЦТК – это ключевой этап дыхания всех клеток, использующих кислород, центр пересечения множества метаболических путей в организме, промежуточный этап между гликолизом и электронотранспортной цепью. Кроме своей значительной энергетической роли, он также выполняет существенную роль в анаболических процессах – является источником молекул-предшественников, из которых в ходе других биохимических превращений синтезируются такие важные для жизнедеятельности клетки соединения, как аминокислоты, углеводы, жирные кислоты и др. [59].

ЭТЦ у прокариотов локализована в цитоплазматической мембране, у эукариотов – на внутренней мембране митохондрий [63]. Транспорт электрона на всём протяжении цепи протекает самопроизвольно, целенаправленно и с выделением энергии. Энергия, выделяющаяся при переносе электронов, в виде электрохимического потенциала протона (H+) поступает последовательно от соответствующего звена цепи в межмембранное пространство. Из межмембранного пространства протоны попадают в протонную помпу, где при участии АТФ-синтазы электрохимический протонный потенциал преобразуется в энергию химических связей АТФ.

Цикл превращения лимонной кислоты в живых клетках (т.е. цикл трикарбоновых кислот) был открыт и изучен немецким биохимиком Х. Кребсом (H. A. Krebs). За эту работу он совместно с Ф. Липманом (F. A. Lipmann) в 1953 г. был удостоен Нобелевской премии. У эукариотов все реакции цикла Кребса протекают внутри митохондрий, а у большинства бактерий реакции цикла протекают в цитозоле [62].

Система митохондриального окисления – мультиферментная система последовательного транспорта протонов и электронов. Полный комплекс таких ферментов образует “дыхательный ансамбль” (“дыхательную цепь”), в пределах которого атомы водорода отнимаются от субстрата и последовательно передаются от одного переносчика к другому. В конечном итоге атомы водорода передаются на кислород, в результате чего образуется вода. Все ферменты системы митохондриального окисления встроены во внутреннюю мембрану митохондрий. Только первый переносчик протонов и электронов – никотинамидная дегидрогеназа – расположен в её матриксе. Этот фермент отнимает водород от субстрата и передаёт его следующему переносчику.

А. Окислительным фосфорилированием определяют сопряжённую работу электронотранспортной цепи и АТФ-синтазы. Электронотранспортная цепь (ЭТЦ) (англ. ETC – Electron transport chain), или дыхательная цепь переноса электронов, – это система трансмембранных белков и переносчиков электронов, необходимых для поддержания энергетического баланса (рис. 6) за счёт переноса электронов и протонов из НАД∙Н и ФАДН2 в акцептор электронов. В случае аэробного дыхания акцептором может быть молекулярный кислород (О2). В случае анаэробного дыхания акцепторами могут быть NO3–, NO2–, Fe3+, фумарат, диметилсульфоксид, сера, SO42–, CO2 и т.д.

Полная ЭТЦ состоит из четырёх отдельных мембраносвязанных мультиферментных комплексов, которые принято обозначать цифрами I, II, III, IV. Каждый комплекс состоит, как правило, не менее чем из пяти субъединиц, часть из которых несёт на себе кофакторы, между которыми возможен перенос электронов. Комплексы входят в ЭТЦ в различных соотношениях.

Н+ І

Н+ Цито- Н+ хром c Q

ІII

Внешняя мембрана

ІV

АТФ-синтаза НАДH

О2

НАД++ H+ АТФ АДФ + Фi

ЦИКЛ КРЕБСА

Н+ МАТРИКС О2

Н2О

Фумарат ІІІ

ІV Н+

Н+

ІІ Q

Н2О

Сукцинат

Внутренняя мембрана

І Межмембранное пространство

Рис. 6. Электронотранспортная цепь митохондрий

Медицина болю (Pain Medicine). – 2018. – Том 3, №3

14 Фракционирование внутренней мембраны митохондрий приводит к разделению митохондриальной электронотранспортной системы на четыре белково-липидных комплекса: 1) НАДН: убихинон – оксидоредуктаза; 2) сукцинат: убихинон – оксидоредуктаза; 3) убихинол: феррицитохром с – оксидоредуктаза; 4) цитохром с: кислород – оксидоредуктаза.

Заключительным звеном ЭТЦ является IV комплекс: Цитохром с – кислород – оксидоредуктаза (цитохромоксидаза). Он состоит из 13 субъединиц, и в нём находятся цитохромы а и а3. Цитохромоксидаза – терминальная оксидаза аэробной дыхательной цепи переноса электронов [64]. В её состав входит как железосодержащий гем, так и атом меди [65]. Она локализуется во внутренней мембране митохондрий всех эукариотов, а также в клеточной мембране многих аэробных бактерий [66]. Функциями IV комплекса являются: 1) принимать электроны от цитохрома с и передавать их на кислород, в результате чего образуется вода; 2) переносить 4 иона Н+ на наружную поверхность внутренней митохондриальной мембраны. Комплекс IV последовательно окисляет четыре молекулы цито хрома с и, принимая четыре электрона, восстанавливает O2 до H2O. При восстановлении O2 четыре H+ захватываются из митохондриального матрикса для образования двух молекул H2O, а ещё четыре H+ активно перекачиваются через мембрану. Таким образом, цито хромоксидаза вносит свой вклад в создание протонного градиента для синтеза АТФ и является частью процесса окислительного фосфорилирования [64]. Кроме того, этот мультибелковый комплекс играет ключевую роль в регуляции активности всей дыхательной цепи и производстве энергии эукариотической клеткой [67].

Некоторые исследователи выделяют V-комплекс – это фермент АТФ-синтаза, состоящий из множества белковых цепей, подразделённых на две большие группы: 1. Группа формирует субъединицу Fo (олигомицинчувствительная) – её функция каналообразующая. По ней выкачанные наружу протоны водорода поступают в матрикс. 2. Группа образует субъединицу F1 – её функция каталитическая. Она, используя энергию протонов, синтезирует АТФ. Катализ (греч. кατάλυσις, καταλύειν – разрушение) – избирательное ускорение одного из возможных термодинамически разрешённых направлений химической реакции под действием катализатора(ов), который многократно вступает в промежуточное химическое взаимодействие с участниками реакции и восстанавливает свой химический состав после каждого цикла промежуточных химических взаимодействий [68]. Термин “катализ” был введён в 1835 году шведским учёным Йёнсом Якобом Берцелиусом (Jöns Jakob Berzelius).

Строгая последовательность работы каждого звена в цепочке переносчиков электрона определяется последовательностью величины его окислительно-восстановительного потенциала (редокс-потенциала – Eh). Перенос водорода и электронов возможен только в одном направлении – в порядке возрастания Eh: от –0,32V у никотинамидных дегидрогеназ (начальное звено компонента

ISSN 2414–3812

Проблемна стаття / Problem article цепи митохондриального окисления) до 0,82V у О2. Таким образом, передача водорода идёт от более низкого к более высокому Eh. Вещества с положительным Eh окисляют водород (отнимают от него электроны), вещества с отрицательным Eh окисляются самим водородом. На одной из стадий процесса митохондриального окисления происходит разделение атомов водорода на Н+ и электроны. Протоны остаются временно в окружающей среде, а электроны идут дальше по цепи и в её конце используются для активации О2. Кислород является конечным акцептором электронов: O2 + 4e → 2O–2 (полное восстановление кислорода). Таким образом, все реакции, происходящие в дыхательной цепи, сопряжены. Переносчики водорода и электронов расположены в строгом порядке, в соответствии с величиной их редокс-потенциала. Энергия разности окислительно-восстановительных потенциалов веществ трансформируется в энергию протонного электрохимического потенциала. Электрохимический градиент обу словливает движение протонов в обратном направлении – с наружной поверхности внутрь. В митохондриях электрохимический градиент обеспечивает синтез АТФ из АДФ (ADP) и неорганического фосфата (P) при катализе АТФ-синтазой. Окислительно-восстановительный потенциал (редокспотенциал < англ. redox – reduction-oxidation reaction, Eh или Eh) – мера способности химического вещества присоединять электроны (восстанавливаться). Окислительно-восстановительный потенциал выражают в милливольтах (мВ). По-английски окислительно-восстановительный потенциал называется также reduction potential, т.е., буквально, восстановительный потенциал. Окислительно-восстановительные реакции (ОВР), редоксреакции (англ. redox < reduction-oxidation – восстановление – окисление) – это встречно-параллельные химические реакции, протекающие с изменением степеней окисления двух атомов путём перераспределения электронов: между атомом-окислителем (акцептором) и атомом-восстановителем (донором). Участниками этих реакций являются атомы, входящие в состав реагирующих веществ (или ионов веществ). Электрохимический градиент, или градиент электрохимического потенциала, – совокупность градиента концентрации и мембранного потенциала, которая определяет направление движения ионов через мембрану. Состоит из двух составляющих: химического градиента (градиента концентрации), или разницы в концентрациях растворённого вещества по обе стороны мембраны, и электрического градиента (мембранного потенциала), или разницы зарядов, расположенных на противоположных сторонах мембраны.

Следует отметить, что ещё в 1958 году П. Митчелл (P. Mitchell) и его коллега Дж. Мойл (J. Moyle) пришли к выводу, что ферментативные реакции в живых организмах являются, как правило, векторными [69, 70]. В растворах, например, направление таких реакций не определено, а в клетке – определяется системной, пространственно-временной, функциональной организацией ферментов, которые находятся в структуре её мембран и цитоплазмы. Направленность и строго обусловленная, согласованная последовательность определённых метаболических процессов клетки происходят относительно

Проблемна стаття / Problem article соответствующих структурных элементов субклеточных её образований. П. Митчелл и Дж. Мойл назвали это явление векторным метаболизмом. В 1961 году П. Митчелл опубликовал несколько статей, в том числе и небольшую статью в журнале “Nature”, где высказал свои представления о роли мембран в биохимических процессах [71–73]. В 1966 году он сформулировал хемиосмотическая гипотезу, которая давала радикальное решение в проблеме объяснения, а следовательно, и понимания, механизмов целенаправленного преобразования энергии в процессах окислительного и фотосинтетического фосфорилирования [74, 75].

Проведенные эксперименты позволили П. Митчеллу уточнить представления о молекулярно-функциональной организации структуры митохондриальной мембраны, а также подтвердить существование в ней системно организованной цепи ферментов – переносчиков электронов [76–83]. То есть, подтвердить существование в структуре митохондриальной мембраны специфического системно организованного ферментативного комплекса, функцией которого является активный целенаправленный транспорт электронов через неё. В 1978 г. П. Митчеллу (P. Mitchell) была присуждена Нобелевская премия “за вклад в объяснение переноса биологической энергии и разработку хемиосмотической теории”.

В 1977 г. М. Викстрём (M. K. F. Wikström) показал, что цитохромоксидаза в процессе своей работы перекачивает протоны через мембрану [84]. Этот факт долгое время не воспринимался П. Митчеллом. В дальнейшем экспериментальные данные подтвердили правоту М. Викстрёма, и П. Митчелл признал свою ошибку [85, 86]. Процесс протонного транспорта и сопровождающий его электронный ток через мембрану митохондрий известен как Q-цикл Митчелла (Mitchell’s Q cycle) [87]. С точки зрения системной структурно-функциональной организации клетки – Q-цикл отражает совокупность определённых, системно организованных, согласованных электрохимических процессов, которые происходят на соответствующем этапе процесса её дыхания. Ещё в 1975 г. П. Митчелл [88] высказал предположение о существовании в Q-цикле двух центров реакций – центра N (electronegative), или I (inside, т.е. на внутренней стороне мембраны), и центра Р (electropositive), или О (outside, т.е. на внешней стороне мембраны). Центр N соответствует хинол-редуктазной точке, а центр Р – хинолоксидазной точке. B. L. Trumpower в своих публикациях представил обоснование рассмотрения Q-цикла как процесса, состоящего из двух полуциклов [89, 90].

Объективность представления о Q-цикле была проверена в многочисленных работах с ингибиторами переноса электронов в комплексе III, важнейшим из которых является антимицин А. В них было показано, что одним из необходимых условий функционирования Q-цикла [91–94] является существование двух стабильных форм семихинона в комплексе III. Другим – установление быстрого электронного равновесия как между гемами цитохрома b [95], так и между цитохромами c1 и c [96, 97].

15 Вследствие циклического характера протонно-электронного транспорта через митохондриальные мембраны – в митохондриях, процесс биологического окисления завершается образованием не только АТФ, но и высокочастотного переменного электромагнитного поля и ионизирующего протонного излучения. Во время проведения П. Митчеллом экспериментов была непосредственно измерена разность между электрохимическими потенциалами внешней и внутренней поверхности митохондриальной мембраны. Его исследования показали, что в живой клетке большая часть энергии, которая генерируется в процессе её метаболизма, расходуется не на аккумуляцию её в химических соединениях, а на создание и поддерживание на её мембранах электрического поля огромной напряжённости – порядка 105 В/см. Этот факт свидетельствует о фундаментальном биологическом значении электромагнитного поля и о кардинальной роли этого поля в целенаправленных процессах жизнедеятельности клетки и соответственно в процессах жизнедеятельности многоклеточного организма. В некоторых работах высказывается мнение о том, что во время Qцикла Митчелла в результате процессов протонного транспорта и электронного тока образуются электросолитоны. Они, в свою очередь, принимают участие в транспорте зарядов через митохондриальную мембрану и создают вокруг неё переменное электромагнитное поле с определёнными характерными параметрами. Предполагается, что активную роль в этих процессах играет явление резонансного туннелирования электронов через митохондриальные мембраны [98–100]. Солитон – структурно устойчивая уединённая волна, распространяющаяся в нелинейной среде. История изучения солитона началась в августе 1834 года на берегу канала Юнион вблизи Эдинбурга. Д. С. Рассел (J. S. Russell) наблюдал на поверхности воды явление, которое он назвал уединённой волной – “solitary wave” [101–103]. Впервые понятие солитона было введено для описания нелинейных волн, взаимодействующих как частицы [104].

В. В ходе процесса окислительного фосфорилирования также образуются активные формы кислорода (АФК), в частности, супероксид и пероксид водорода. Другими словами, в митохондрии также происходит и неферментативное свободнорадикальное окисление. ЭТЦ является основным источником супероксида. Следует отметить, что он постоянно образуется в клетке при протекании нормальных физиологических процессов и образование его происходит не только свободнорадикальным путём, но и ферментативным – под действием таких ферментов, как НАДФH-оксидазы, а при некоторых патофизиологических процессах – под влиянием ксантиноксидазы и NO-синтаз. Супероксид (супероксидный радикал, супероксидный анион) – это ион молекулы кислорода с неспаренным электроном.

В медицинской литературе (во многих публикациях) односторонне демонстрируются и соответствующим образом утверждаются представления о том, что свободные радикалы (АФК) являются "токсичными" и поэтому "опасными" веществами для организма человека. Такие представления формируются на основе того, что

Медицина болю (Pain Medicine). – 2018. – Том 3, №3

16 их воздействие на структурные образования клеток организма человека (в первую очередь на клеточные мембраны) приводит к их разрушению, вследствие чего происходит становление и развитие множества заболеваний человека. Одним из результатов воздействия АФК на структурные образования клеток организма человека или одним из процессов, которое оно инициирует и индуцирует, является перекисное окисление липидов (ПОЛ). Следует напомнить, что нарушение процесса ПОЛ в организме человека является одним из ведущих патогенных физиологических процессов на атомно-молекулярном иерархическом уровне системной его организации при многих патологических состояниях, например: старческом слабоумии, злокачественных опухолях, сахарном диабете, обструктивных заболеваниях лёгких, ревматоидном полиартрите, атеросклерозе, сердечно-сосудистых заболеваниях и т.д. [105–117].

Свойства и характер реакций или процессов с участием АФК, как правило, исследуются в растворах белков, нуклеиновых кислот, в суспензиях изолированных митохондрий и других субклеточных частиц, содержащих значительные количества липидов. Но следует заметить, что “лабораторные” условия, при которых происходят эти реакции или процессы, абсолютно отличаются от условий, которые характерны при реализации каких-либо системно организованных физико-химических процессов в живых организмах. Особенностями химических реакций с участием АФК, проводимых в “лабораторных” условиях с целью их исследования, является то, что, во-первых, они малоспецифичны и трудноконтролируемы, а, во-вторых, в процессе этих реакций высвобождаются значительные порции энергии, которые эквивалентны энергии квантам видимого и даже ультрафиолетового света. Установлено, что энергия излучаемых квантов ультрафиолетового света достаточна для того, чтобы вызывать фотохимическую деструкцию многих органических молекул. Кардинальной отличительной особенностью реакций или процессов с участием АФК в живых организмах является то, что, во-первых, они происходят в системно организованной среде, а во-вторых, в них облигатно и перманентно принимает участие целый ряд определённых высокоспецифических ферментов, которые детерминируют их вектор (направление их развития) и скорость их осуществления. На атомно-молекулярном иерархическом уровне системной структурно-функциональной организации клетки – такие высокоспецифические ферменты являются определёнными элементами соответствующих механизмов регуляции уровня активности процессов с участием АФК, которые, в свою очередь, являются одним из элементов системной организации соответствующих физиологических процессов. Не следует забывать, а более правильно – при интерпретации того или иного процесса в живом организме необходимо всегда учитывать то, что все происходящие в нём процессы, как физико-химические, так и физиологические, являются системно организованными, аутохтонными, аутостохастичекими, согласованными и векторными (т.е. взаимосвязанными и целенаправленными), а это означает, что они являются регулируемыми.

ISSN 2414–3812

Проблемна стаття / Problem article Установлено (Donsbah C. B., 2000), что перекись водорода в организме человека участвует в системно организованных процессах, в результате которых происходит образование простагландинов, тиронина, прогестерона, тиреоглобулина. Она также участвует в регуляции ряда гормональных процессов и оказывает влияние на активность синтеза биологически активных аминов (дофамина, норадреналина и серотонина) в сторону его уменьшения. Известно, что перекись водорода в организме человека оказывает влияние на усиление метаболических эффектов инсулина, на регуляцию транспорта кальция в клетки головного мозга и способствует образованию в организме человека некоторых жизненно важных для него витаминов, в том числе и витамина С. В последнее десятилетие интерес к NO● резко возрос, так как он участвует в регуляции регионального кровообращения, давления крови, в передаче нервного импульса, в обучении, влияет на память и т.д. [118–121]. При взаимодействии NO● и О2–● образуется сильный окислитель пероксинитрит (ONОО–), который разлагается с образованием двух радикалов NO2● и НО● [122].

АФК возникают при работе ферментативного комплекса “цитохром Р450”, окисляющего токсические метаболиты и токсины. Генерация цитохромом Р450 супероксид-аниона (О2–●) необходима для синтеза стероидных гормонов в семенниках [123]. АФК продуцируют и ферменты, для которых эта функция ранее была неизвестна. При работе мембранного комплекса гаммаглутамилтранспептидазы вблизи клетки повышается содержание Н2О2. Подавление активности транспептидазы или добавление в среду каталазы блокирует размножение клеток и вызывает их апоптоз – запрограммированную гибель клеток [124]. С. АФК (англ. Reactive oxygen species – ROS) – это неспецифически высокореакционноспособные химические частицы [125, 126]. К их числу относятся содержащие кислород свободные радикалы (О2–●, HО2●, НО●, NO●, ROO●), а также молекулы веществ, которые способны легко (с небольшими затратами энергии) их продуцировать (синглетный кислород, O3, ONOOH, HOCl, H2O2, ROOH, ROOR). Основные АФК в живых организмах представлены следующими молекулами: 1) синглетный кислород (О2☼ – значок «☼» обозначает электронновозбуждённое состояние); 2) супероксидный радикал (О2–● – значок «●» обозначает неспаренный электрон); 3) надперекисный радикал (НО2●); 4) гидроперекисный радикал (ROO● – «R» обозначает остаток органической молекулы). Перекись водорода (Н2О2) и гидроперекись (RООН) – относительно стабильные соединения, не являющиеся радикалами. Но в присутствии доноров электронов или при возбуждении собственных электронов соответствующим квантом энергии эти соединения легко распадаются с образованием неспецифических, высоко химически активных частиц (т.е. с образованием свободных радикалов): 1) гидроксил-радикала (НО●); 2) алкосил-радикала (RO●).

Проблемна стаття / Problem article Радикал, подобный НО●, легко отнимает атом водорода от любой оказавшейся поблизости органической молекулы (RН), превращая её в свободный радикал (R●). В определённых условиях цепь превращений АФК может разветвляться, и тогда количество АФК начинает расти экспоненциально. Как уже указывалось, супероксид образуется в митохондриях клеток. Он может непосредственно взаимодействовать с молекулами митохондриальной мембраны, а также может реагировать и с молекулами других органелл клетки. Супероксид при наличии ионов железа или меди, которые в данном случае могут являться катализаторами реакции, проходит через окислительно-восстановительный цикл с пероксидом водорода до образования гидроксил-радикалов (НО●).

При спонтанном протекании реакции рекомбинации (дисмутации) супероксида образуется синглетный кислород. Если эту реакцию катализирует супероксиддисмутаза, молекулярный кислород выходит из неё в триплетной форме, т.е. в такой его форме, которой соответствует менее активное его состояние. Рекомбинация – процесс захвата ионом свободного электрона; процесс, обратный ионизации. Это приводит к уменьшению заряда иона или к превращению иона в нейтральный атом или молекулу. Реакция рекомбинации сильно экзотермична, для неё характерна очень малая или нулевая энергия активации. Поэтому такие реакции протекают с участием третьей нейтральной частицы, которая уносит энергию реакции. Супероксиддисмутаза является ферментом, который примерно в 1000 раз ускоряет реакцию дисмутации (рекомбинации) радикалов супероксид-аниона [127]: 2 О2–● + 2 Н+ → Н2О2 + О2☼.

После образования молекул супероксида большая их часть вступает в реакции с другими молекулами с образованием перекиси водорода (Н2О2). Процесс расщепления молекул перекиси водорода, так же как и любой другой процесс в живых организмах, является целенаправленным и регулируемым. Направляющую и регулирующую роль в этом процессе играет фермент каталаза. Он способен превращать молекулы перекиси водорода в кислород и воду с громадной скоростью (число оборотов более 106 с-1). При этом высвобождается энергия, эквивалентная энергии кванта зелёного света или же суммарной энергии распада 6–7 молекул АТФ. Следует заметить, что при превращении синглетной формы кислорода в триплетную его форму может высвобождаться квант энергии порядка 1 эВ, который в два раза превышает энергию, освобождающуюся при гидролизе молекулы АТФ. Если рассмотреть процесс одноэлектронного восстановления кислорода с участием в нём супероксиддисмутазы и каталазы [128], то балансовое уравнение всего этого процесса выглядит так: 4О2 + 4е– + 4Н+ → 2Н2О + 3О2 + 8 эВ. Таким образом, 4 × 1 эВ энергии освобождается при восстановлении кислорода, 2 × 1 эВ – в реакции дисмутации и 2 эВ – в реакции с участием каталазы. Если представить, что все наличные супероксид-радикалы вступают в реакцию дисмутации, катализируемую супероксиддис-

17 мутазой, а все молекулы Н2О2 разлагаются каталазой, то приведённое выше уравнение реакции – это уравнение реакции, в которой высвобождается чистая энергия в виде “значительных” квантов электромагнитного излучения. Так, установлено, что количество энергии, которое высвобождается в реакциях рекомбинации свободных радикалов и в реакциях ферментативного и неферментативного расщепления перекисных соединений (которые в любом случае протекают по пути одноэлектронного восстановления кислорода), эквивалентно квантам видимого и даже ультрафиолетового света [129].

В реакциях одноэлектронного восстановления кислорода участвуют только молекулы кислорода и электроны, переносимые атомами водорода. В отличие от реакций с участием АФК, биохимические реакции протекают более плавно и медленно, с выделением небольших, значительно меньших порций энергии. Открытие супероксиддисмутазы и каталазы, которые присутствуют у всех типов клеток – от бактерий до клеток человека – служит доказательством того, что генерация О2–● и других АФК в живых организмах является естественным процессом их жизнедеятельности. На основе этого можно прийти к заключению: а) процессы одноэлектронного восстановления кислорода для живых организмов являются физиологическими процессами, т.е. являются детерминированными, целенаправленными и регулируемыми; б) АФК являются естественными и облигатными элементами системно организованных физико-химических процессов, которые лежат в основе реализации физиологических функций живого организма. Количество энергии, которая высвобождается при протекании реакций с участием свободных радикалов и других АФК, достаточно для того, чтобы генерировать электронновозбуждённые состояния других молекул (Шляпинтох и др., 1966, Владимиров, Арчаков, 1972). Известно, что реакции, сопровождающиеся генерацией электронновозбуждённых состояний, могут служить источниками свободной энергии для достаточно энергоёмких биохимических процессов в живых организмах, а также выступать в роли триггерных механизмов в сложной системе клеточной регуляции [130–132]. Такие триггерные механизмы лежат в основе полевого (квантового) способа регуляции физиологических процессов, как в клетке, так и в целостном организме. Результаты исследований свидетельствуют о том, что в условиях системной молекулярной и надмолекулярной организованности цитоплазмы клетки энергия, высвобождающаяся при реакциях рекомбинации, далеко не полностью рассеивается в виде тепла. Она может накапливаться в макромолекулах, надмолекулярных комплексах или ансамблях и перераспределяться между ними посредством излучения или без него. Некоторые исследования показывают, что энергия от возбуждённой частицы к другой частице может передаваться “безизлучательным” путём. Такой перенос осуществляется практически мгновенно, на большие в молекулярных масштабах расстояниях и реализуется тем эффективнее, чем выше степень организации структуры среды [133].

Медицина болю (Pain Medicine). – 2018. – Том 3, №3

18 Поскольку доля кислорода, восстанавливаемого в живых организмах по одноэлектронному пути, весьма значительна, то интенсивность генерации электронновозбуждённого состояния молекул высока. Подтверждением этого является огромный массив данных, свидетельствующих о том, что все без исключения живые организмы, их структурные элементы и даже их фрагменты, в которых сохраняется хотя бы минимальный уровень метаболизма, излучают свет [134, 135]. Установлено, что в системных организациях живых организмов постоянно происходят процессы, приводящие к непрерывному возникновению электронновозбуж дённых частиц. За счёт их энергии в клетке могут осуществляться энергоёмкие процессы, фотомодулироваться активность ферментов, синтезироваться АТФ и т.д. [136]. Создаваемое ансамблями возбуждённых частиц устойчивое электромагнитное поле и излучения, с соответствующими осцилляциями, играют, возможно, и информационную (регуляторную) роль [137]. В живых клетках – структурные образования и их молекулы являются приёмниками и передатчиками электромагнитного излучения: от ультрафиолетового до инфракрасного [138]. Например, двойная спираль ДНК, которая считается наиболее важным поглотителем и эмиттером электромагнитного излучения и которая с физической точки зрения представляется как особый вид антенны [139, 140]. Эффективное поглощение внешнего электромагнитного излучения в оптическом диапазоне происходит и молекулами белков [141]. Это их свойство было замечено и при воздействии на них электромагнитных волн в более длинноволновом диапазоне [142]. Конформационные колебания молекул белков и соответствующее излучение ими электромагнитных волн происходят в широком диапазоне – со значительно более высокими частотами по сравнению с излучаемыми электромагнитными волнами двойной спиралью ДНК [143].

Таким образом, АФК являются важными участниками многих физико-химических процессов, лежащих в основе жизнедеятельности организма человека. В его клетках они участвуют: в переносе электронов флавиновыми элементами атомно-молекулярного уровня системной их организации; в процессах, которые реализуются мембраносвязанными и цитоплазматическими ферментативными их комплексами; в процессах окислительного фосфорилирования, которые происходят в их митохондриях; в процессах обновления состава липидов клеточных мембран и процессе митогенеза; в электрохимических процессах, обеспечивающих проведение нервного импульса; в процессе оплодотворения яйцеклетки сперматозоидом и др. В исследованиях АФК особое внимание уделяется их участию в процессах свободнорадикального окисления липидов, которое сопровождает многие нормальные (непатогенные) жизненно важные процессы, протекающие в организме человека на атомно-молекулярном иерархическом уровне его системной организации. Перманентные реакции пероксидации в мембранах клеток организма человека способствуют обновлению их липидного состава и поддержанию активности и соответствующей регуляции всех липидзависимых мембраносвязанных ферментов. Эти же ферменты практически являются элементами большинства ферментных сис-

ISSN 2414–3812

Проблемна стаття / Problem article тем организма человека на атомно-молекулярном иерархическом уровне его системной организации. Также свободнорадикальное окисление липидов является неотъемлемой частью процессов, определяющих скорость апоптоза клеток и экспрессии различных их генов, ответственных за синтез соответствующих белков, которые необходимы для реализации нормальных физиологических процессов, как клеток, так и организма в целом. В организме человека продуктами ПОЛ являются предшественники простагландинов и их производных – тромбоксанов и простациклина.

II. Функциональная классификация нейронов. С точки зрения участия в рефлекторном акте (в “рефлекторном кольце”) различают нейроны: афферентные (центростремительные, чувствительные, сенсорные или рецепторные), ассоциативные (вставочные, промежуточные или интернейроны) и эфферентные (центробежные, двигательные, моторные или эффекторные). Среди интернейронов различают интризитные, комиссуральные и проекционные, а среди эфферентных нейронов – предпоследние (неультиматные) и конечные нейроны (ультиматные). Выделяют ещё секреторные и зеркальные нейроны (англ. mirror neurons, итал. neuroni specchio). Первые – секретируют высокоактивные вещества (нейрогормоны). У них хорошо развит комплекс Гольджи, аксон заканчивается аксовазальными синапсами. Вторые – возбуждаются как при выполнении определённого действия, так и при наблюдении за выполнением этого действия другим соответственно животным или человеком [144–154]. “Рефлекторное кольцо” (“рефлекторная дуга”), по определению многих авторов [29–31], – путь, по которому проходит нервный импульс при возникновении рефлекса. Структурно она формируется из следующих компонентов: 1) рецептор; 2) афферентный путь (включает и обратную связь); 3) рефлекторный нервный центр; 4) эфферентный путь; 5) рабочий орган (эффектор).

Представления о “рефлекторной дуге” в течение времени претерпело значительную эволюцию. Работы Ч. Белла, А. М. Филамофитского, И. М. Сеченова указывали на “кольцевую организацию рефлекторного акта” – процесс его реализации включает стадию сигнализации (нервной импульсации) от каждого эффектора в определённые образования нервной системы соответствующих уровней её структурной организации. Их представления были развиты в трудах Н. А. Бернштейна и Ф. Б. Бассина, которые дополнили классическую “рефлекторную дугу” звеном обратной связи, обеспечивающим афферентацию от эффектора [155–157]. Вследствие этого понятие “ре флекторная дуга” трансформировалась в “рефлекторное кольцо”. Наиболее значимым событием в развитии рефлекторной теории считается публикация труда И. М. Сеченова “Рефлексы головного мозга” (1863), в котором впервые был провозглашен тезис о том, что все виды сознательной и бессознательной жизни человека представляют собой рефлекторные реакции. Основным положением этой теории было утверждение, что деятельность организма есть закономерная рефлекторная реакция на стимул. Рефлекс как уни-

Проблемна стаття / Problem article версальная форма взаимодействия организма и среды есть реакция организма, возникающая на раздражение рецепторов и осуществляющаяся с участием ЦНС.

В настоящее время структурная основа любого рефлекса должна рассматривается как кольцевая организация, в которой эффекторы постоянно сигнализируют в соответствующие нервные центры об изменении своего состояния в результате воздействия на них тех или иных факторов. Такие представления, однако, не изменили сути понимания рефлекса, его проявления “от стимула – к действию” и его поступательного, последовательного развёртывания. Но следует заметить, что понятие “рефлекторное кольцо” отражает принцип нейрорефлекторного механизма регуляции, а не системную структурнофункциональную организацию нервной системы. 1. Интернейроны. Интернейрон (англ. interneuron, relay neuron, association neuron, bipolar neuron) – нейрон, связанный только с другими нейронами, в отличие от двигательных нейронов, иннервирующих мышечные волокна, и сенсорных нейронов, преобразующих стимулы из внешней среды в электрические сигналы. Подавляющая часть нейронов ЦНС является интернейронами, и они содержатся только в ней. В 2008 году группой учёных предложена Петильянская терминология – номенклатура признаков ГАМКергических интернейронов коры мозга [158]. А. Пирамидальные нейроны находятся во многих областях мозга млекопитающих: гиппокампа, миндалины, неокортекса. Эти нейроны наиболее обильно представле-

ны в коре головного мозга, составляя более чем 70–80 % всех нейронов изокортекса млекопитающих. В системе связей между пирамидальными нейронами, которая включает большинство синапсов коры, влияние одного нейрона на другой является достаточно слабым, опосредуясь в основном одним синапсом. Это означает, что сколько каждый кортикальный пирамидальный нейрон имеет синапсов (≈ 4000), со столькими же другими пирамидальными нейронами он образует контакты [159, 160]. Подобно другим нейронам, пирамидальные клетки имеют апикальные и базальные дендритные пучки, им также присущи дополнительные отростки вдоль апикальной дендритной оси – это т.н. “наклонённый дендрит” (oblique dendrite), который раз или дважды ветвится от основания (рис. 7). Особенностью дендритов пирамидальных нейронов также является то, что они могут выделять сигнальные молекулы (напр., эндоканнабиноиды), которые проходят в обратном направлении через химический синапс к аксону пресинаптического нейрона [161–167]. Пирамидальные нейроны имеют длинный дендритный ствол, который отделяет возбуждающие синапсы на апикальном дендритном дереве от ингибирующих синапсов на базальных дендритах и соме, образуя т.н. открытое поле, в котором дендриты повёрнуты в одном направлении, а сомы – в другом. Кроме того, эти клетки характеризуются осевой симметрией и расположены в ряд параллельно друг другу и перпендикулярно к поверхности коры, формируя палисад из клеточных тел и дендритных стволов. Когда оба типа синапсов активны одновремен-

Шипик и синапс на нем

Верхушечный дендрит

Шипики

Боковые ответвления

Шипики

Пирамидный нейрон

Шипики

Синаптические пузырьки

Базальные дендриты

Симметричный (тормозной) синапс Асимметричный (возбудительный) синапс

Тело нейрона

Аксон

Рис. 7. Пирамидальные нейроны (по А. С. Батуеву)

Медицина болю (Pain Medicine). – 2018. – Том 3, №3

20 но, ингибирующие синапсы порождают источники тока (из клетки во внеклеточное пространство), а возбудительные – токи стока (из внеклеточного пространства в клетку), заставляя пирамидальную клетку вести себя как микроскопический диполь, окружённый характерным полем, – дендритным потенциалом поля (DFP). Плотно прилегающие друг к другу пирамидальные клетки образуют дипольный слой, наложенные токи которого порождают потенциал локального поля (LFP) нейронных популяций коры, который может быть зарегистрирован с помощью ЭЭГ [168]. Считается, что пространственная суммация LFP отражает среднее взвешенное возбуждающих и ингибирующих постсинаптических потенциалов, которые являются более медленными, чем потенциалы действия. Хотя уже долгое время считается, что LFP определяется преимущественно синхронизированными дендритными входными сигналами на пирамидальных клетках, но сегодня ещё не ясно, как именно и насколько корреляции в синаптической активности влияют на LFP [169]. Уникальная трёхмерная дендритная морфология пирамидальных клеток, которая позволяет им формировать не похожую на другие нейроны сеть контактов, привела некоторых исследователей к мысли, что “кора предстаёт как “устройство” для наиболее широкого распространения и наиболее глубинного смешивания сигналов, совместимого с естественными ограничениями нервных клеток” [159, 170, 171]. Некоторые исследователи предлагают представление о пирамидальном нейроне как двухслойной “нейронной сети”, где дендриты предстают как “нейроны в нейронах”: на первом слое синаптические входные импульсы интегрируются индивидуальными ветвями, сигмоидальными субъединицами (что соответствует длинным, тонким дендритам клетки), а на втором слое выходные импульсы этих субъединиц суммируются в главном дендритном пучке и соме, прежде чем достичь необходимого порога генерации потенциала действия [172–174]. Эти идеи подтверждаются рядом экспериментальных исследований [175–177]. В. Важной разновидностью интернейронов являются клетки-люстры (англ. chandelier cell), которые играют значительную роль в процессе инициации потенциала действия на аксонах пирамидальных нейронов и в конечном результате – в определении их функциональной организации [178]. В отличие от других клеток ингибирующего действия, клетка-люстра, во-первых, соединяется только с пирамидальными клетками в области начального сегмента их аксонов (AIS), а во-вторых, она одна может образовывать синапсы с пятью сотнями пирамидальных клеток. Из-за множества контактов, которые видны при окрашивании, клетки-люстры и получили своё название (рис. 8). С. В 2018 г. биологи из Сегедского университета (Венгрия) и Института Аллена (США) обнаружили в слое I коры головного мозга человека новый тип интернейронов и назвали их “клетками шиповника” (rosehip cells) [179]. Их особенность заключается в их форме. Аксоны клеток шиповника закручиваются наподобие обсыпавшейся

ISSN 2414–3812

Проблемна стаття / Problem article

Рис. 8. Отдельная клетка-люстра, помеченная красным флуоресцентным белком, формирует множество коротких аксонов, каждый из которых вступает в контакт с возбуждающим пирамидальным нейроном [178]

Рис. 9. Нейрон-шиповник (сверху) образует синаптические связи с пирамидальным нейроном (снизу). Иллюстрация: Tamás Lab, University of Szeged [179]

розы (рис. 9). Учёные отмечают, что эти интернейроны имеют связи в основном только с одним типом клеток – пирамидальными нейронами. Какую именно роль играют они, пока ещё не установлено. Известно только, что они являются ингибиторными, т.е. тормозят электрические импульсы, поступающие от других нейронов.

Проблемна стаття / Problem article

2. Зеркальные нейроны впервые были обнаружены и описаны Дж. Риццолатти, Л. Фадигой, В. Галлезе и Л. Фогасси в университете города Парма (Италия) в экспериментах на макаках с введением микроэлектродов в зону F5 (лобная кора). Затем аналогичный тип нейронов был найден и в других областях коры – в ассоциативной теменной (нижняя теменная) и височной (верхняя височная) коре. В связи с этим популярной точкой зрения стало то, что активизация зеркальных нейронов происходит не за счёт какого-либо одного нейрона, а как “синергетический” результат работы нейронной сети. У людей активность мозга, согласующаяся с проявлением активности зеркальных нейронов, первоначально была обнаружена в лобной и теменной областях косвенными методами (МРТ и ЭЭГ). В 2010 г. исследовательская группа (М. Якобони и соавт.) зарегистрировала “внеклеточную” активность 1000 нейронов лобной и височной коры. Часть этих нейронов отвечали как на совершение действия, так и на наблюдение за совершаемым действием.

3. Исследователи из института Солка и Калифорнийского университета Сан-Диего использовали разработанный ими метод snmC-seq, позволяющий использовать CG-метилирование (для последовательности ДНК, содержащей нуклеотиды цитозин и гуанин) и нециклическое метилирование (для изучения последовательности метиломов каждой клетки) [180]. Это позволило им выявить и классифицировать новые типы нейронов, которые раньше не удавалось идентифицировать (рис. 10). В отличие от других клеток в организме человека, нейроны имеют два типа метилирования. Каждый их тип имеет определённый профиль метилирования цитозина. Это создаёт основу для идентификации его по сигнатурам метилирования цитозина. III. Морфологическая классификация нейронов. При их классификации применяют несколько принципов: а) учитывают размеры и форму их тела; б) количество и характер ветвления их отростков; в) длину аксона и наличие специализированных оболочек. На основании числа и расположения дендритов и аксона нейроны делятся на: безаксонные, униполярные, псевдоуниполярные нейроны, биполярные и мультиполярные (много дендритных стволов, обычно эфферентные). Взаимодействие между ними определяет сложность и многообразие функций нервной системы. 1. Ключевые структурно-функциональные компартменты нейрона. Тело нейрона (сома) и дендриты – два структурных его образования, которые воспринимают входные импульсы от других нейронов. Согласно классической “нейронной доктрине”, предложенной С. Рамони-Кахалем (S. Ramón y Cajal), информация через большинство нейронов протекает в одном направлении: ортодромно (ортодромический импульс) – от дендритных ветвей и тела нейрона к единому аксону. Первые являются рецептивными его частями, к которым импульс подходит, второй – эффекторной его частью, с которой импульс на-

Рис. 10. Разнообразные типы нейронов (цветные точки в отдельных кластерах) коры головного мозга человека, идентифицированные по сигнатурам метилирования цитозина с использованием метода snmCseq (Luo Ch., Keown C.L. et al., 2017) – Salk Institute / Jamie Simon

чинается. Но результаты исследований показывают, что нервный импульс генерируется и в самом аксоне, а именно – в начальном его сегменте на расстоянии ~50 мкм от тела нейрона [181]. Актуализация этого явления обусловливается наличием в этом сегменте аксона большого количества натриевых каналов (в сто раз больше, чем в мембране тела нейрона [182]). Также исследования показывают, что передача нервного импульса происходит от дендритов (или от тела клетки) к аксону, а затем потенциал действия от начального сегмента аксона передаётся назад к дендритам [183]. Дендрит (< гр. δένδρον (dendron) – дерево) – разветвлённый отросток нейрона, который получает информацию через синапсы (химические или электрические) от аксонов (или дендритов и сомы) других нейронов и передаёт её через электрический сигнал телу нейрона (перикариону), из которого вырастает. Термин “дендрит” ввёл в научный оборот швейцарский ученый В. Гис (W. His) в 1889 году [184]. Первое подробное описание дендритов (или “протоплазматических отростков”, как они сначала назывались) было сделано К. Гольджи (C. Golgi) в 1873 году. С. Рамон-и-Кахаль (S. Ramón y Cajal) первым начал их трактовать как самостоятельные функциональные единицы нейрона. В. Ролл (W. Rall) показал, что дендриты играют значительную роль в электрической проводимости нейронов. После детального изучения геометрии разветвлений дендритов мотонейронов, он применил к ним кабельную теорию, с физической точки зрения сведя в математической модели функции всех многообразных дендритных деревьев к функции одного цилиндра. Это не только упростило их изучение, но и позволило открыть их

Медицина болю (Pain Medicine). – 2018. – Том 3, №3

22 новые свойства. В. Ролл предсказал, что синапсы на удалённых дендритах также влияют на процессы деполяризации мембраны сомы нейрона.

Как показывают исследования последних десятилетий, потенциал действия генерируется не только на низкопороговом начальном сегменте аксона (AIS), но и локально в дендритах многих типов нейронов ЦНС путём фокальной их стимуляции. Генерирование спайков в дендритах чаще всего связано с активностью Ca2+- или Na+каналов, или их обоих [185, 186]. Кроме этого, дендритные спайки также порождаются благодаря активности NMDA-каналам (N-метил-D-аспартат), которая стимулируется глутамат-нейромедиаторами [187, 188]. Потенциалзависимые и NMDA-каналы мембраны дендрита являются важными структурными элементами, которые участвуют в процессах взаимодействия различных его сегментов в непосредственной близости от синаптических входов. Они изменяют локальное входное сопротивление и постоянную времени, что в свою очередь существенно влияет на пространственную и временную суммацию возбуждающих и ингибирующих постсинаптических потенциалов (ВПСП и ИПСП) [189]. Следует заметить, что ВПСП одновременно влияет на активность нескольких каналов. В то же время форма ВПСП зависит от соотношения уровней активности каналов, которые генерируют внутренние и внешние токи [190]. Благодаря наличию различных потенциалзависимых каналов с разной кинетикой, дендриты обладают широким диапазоном и разнообразием форм активности, включая активное обратное (антидромное) распространение аксонного потенциала действия в дендритное дерево [191]. Наиболее значимой особенностью потенциалзависимых ионных каналов дендритов является то, что их фундаментальные свойства (разнообразные потенциальные зависимости) и плотность могут быть легко модулированы, вследствие чего нейроны могут трансформировать способы хранения и обработки информации, преобразовывая саму вычислительную их природу [192]. Возникающие в дендритах спайки не являются однородными в способе, скорости и эффективности их распространения к соме. В некоторых нейронах дендритные спайки успешно распространяются в сторону сомы, почти не теряя в амплитуде [193, 194]. В других нейронах дендритные спайки могут оставаться изолированными в дендритах [195–198]. Генерирование спайков в дендритах обусловливает влияние на возникновение потенциалов действия в аксонах и представляет собой один из плас тичных, активных механизмов, определяющих сложные вычислительные свойства нейрона. Следует отметить, что ещё в 1950-е годы ряд исследователей сообщал о регистрации дендритных спайков и антидромических потенциалов действия [199–203], что должно было бы привести нейробиологов к признанию активной роли дендритов в процессах передачи информации. Тем не менее, лишь с конца 1980-х и начала 1990-х годов учёные начали в своих исследованиях основываться на том, что: а) дендриты не только передают информацию, но и изменяют её и хранят;

ISSN 2414–3812

Проблемна стаття / Problem article б) антидромное распространение потенциалов действия способствует обучению, усиливая или ослабляя синаптическую пластичность [204–208]. Антидромное распространение потенциала действия происходит в пределах одного нейрона и благодаря существованию дендритных локальных спайков может быть вполне независимым от пост- и пресинаптических нейронов. Оно наделяет один нейрон свойствами целой нейронной сети. Впервые возникновение и распространение потенциала действия в дендритах зафиксировал в 1951 году выдающийся китайский нейрофизиолог H.-T. Chang [209]. В опубликованной статье он сообщил о том, что дендриты могут возбуждаться под воздействием электрической стимуляции и способны генерировать потенциалы действия, которые отличаются от аксонных тем, что не являются “всё-или-ничего”-потенциалами [210]. В следующих восьми своих публикациях он подтвердил результаты своих исследований и даже выдвинул гипотезу о том, что синапсы на дендритах, в отличие от сомы, связаны с сознанием, восприятием и мышлением. Другой важной его гипотезой была гипотеза о том, что функцией дендритных шипиков (он их называл “почечками”) является ограничение синаптической возбудимости, поскольку они “предстают как механический барьер”, препятствующий возбуждению синапса достигнуть ствола дендрита [211]. Шипики, благодаря их высокому омическому сопротивлению, связанному с их слишком тонкими “стеблями”, должны замедлять и ослаблять синаптические возбуждающие импульсы, тем самым играя активную, а не пассивную роль в синаптической интеграции [211]. Именно на основе этих результатов исследования H.-T. Chang в 1970-е годы возник новый интерес к шипикам и их роли в обучении и запоминании.

Наиболее однозначно существование дендритных спайков было показано в серии статей Г. Стюарта (G. Stuart) и соавт. в течение 1993–1998 годов [212–214], которые использовали целоклеточные пэтч-электроды для одновременной регистрации соматического потенциала действия и дендритного спайка. Это были первые прямые свидетельства существования потенциалзависимых ионных каналов в дендритах, которые служат для генерации и поддержания потенциалов действия. Наличие большого разнообразия дендритных спайков и их вариабельности в различных нейронах позволяет дендритам не только активно влиять на то, как нейроны интегрируют и обрабатывают входные синаптические импульсы, но и на нейронную синаптическую пластичность, обучение и память [215]. 2. Одно из главных физиологических назначений дендритов заключается в увеличении площади поверхности для образования синапсов (в увеличении рецептивного поля) (рис. 11), что обусловливает их ключевую роль в восприятии, интеграции и обработке большого количества информации, поступающей к нейрону. Структурной основой обеспечения разнообразия вычислительных функций дендритов является наличие у них различных видов нейромедиаторных рецепторов и потенциалзависимых ионных каналов. Для понимания влияния морфологии дендритов на их электрически-вычислительные

Проблемна стаття / Problem article

23 в начальных отделах крупных дендритов, и лишь несколько видов мРНК обнаруживаются в их маленьких веточках. Эти мРНК отвечают за синтез МАР2 (микротрубочко-ассоциированный белок – англ. microtubule-associated protein 2) [219] и a-субъединицы Ca2+-кальмодулинзависимой протеинкиназы. В дендритах также выявлена мозговая цитоплазматическая РНК (BC1). Она отличается тем, что не кодирует какого-либо белка. Значение этой РНК в дендритах окончательно не установлено. Предполагается, что она может участвовать в регуляции транспорта мРНК в теле и отростках нейронов. Следует отметить, что нетранслируемые дендритные РНК связаны с белками и образуют рибонуклеопротеидные комплексы, аналогичные частичкам, распознающим сигнальный пептид при синтезе секреторного белка.

Рис. 11. Компьютерная модель ветвистой архитектуры дендритов пирамидальных нейронов (Cuntz H. et al., 2010) [216]

свойства, следует принимать во внимание тот факт, что нейрон – это трёхмерная структура. В целом, дендриты (не включая шипиков) занимают примерно такой же объём коры, как и аксоны (на примере коры мозга мыши: без включения тела клеток и кровеносных сосудов) [218]: аксоны – 34 %; дендриты – 35 %; шипики (“шея” и “голова”) – 14 %; глия – 11 %; внеклеточное пространство – 6 %. Исследования показывают, например, что 97 % площади поверхности мотонейрона (исключая аксон) является дендритной [184]. Есть данные, что 80 % (370 000 мкм2) площади поверхности ближайших к соме их дендритов, покрыто (300 000 мкм2) синапсами [217]. Дендритное поле – это весь регион, который покрывается дендритом данного нейрона и в котором дендрит получает сенсорные или синаптические входные импульсы. В некоторых регионах ЦНС соседние дендритные деревья тесно переплетаются, очень часто деля между собой ту же область и группу аксонов, с которыми формируют синаптические контакты. Рецептивное поле (англ. receptive field) нейрона – участок с рецепторами, которые при воздействии на них определённого стимула приводят к изменению возбуждения этого нейрона.

Дендриты образуют относительно локальные образования нейронов, которые непрерывно ветвятся во все стороны и сужаются, что ведёт к уменьшению в размерах дочерних отростков на каждой ветке. Поверхность большинства из них усеяна выступающими маленькими структурными образованиями, которые называются дендритными шипиками. Цитоплазма дендритов имеет высокое содержание рибосом и во многом аналогична цитоплазме тела нейрона. Её особенности в большей степени проявляются на молекулярном уровне структурной организации – большинство цитоплазматических мРНК определяется

Одной отличительной чертой дендритов является то, что есть как те, которые усеяны шипиками (например, у пирамидальных нейронов и у клеток Пуркинье, у которых максимальное количество транзакций – 100 000, т.е. около 10 шипиков на 1 пм), так и те, которые шипиков не имеют (большинство интернейронов). Другой отличительной их чертой является то, что они характеризуются разным количеством контактов (вплоть до 150 000 на дендритном дереве клеток Пуркинье) и различными их типами (аксон-шипик, аксон-ствол, дендро-дендритные). К нейронам с наиболее характерными формами дендритного дерева относятся [184]: 1) б иполярные нейроны, у которых два дендрита отходят в противоположных направлениях от сомы; 2) некоторые интернейроны, у которых дендриты расходятся во всех направлениях от сомы; 3) п ирамидальные нейроны, у которых дендриты распространяются в противоположные стороны от неё, покрывая две перевёрнутые конические площади: вверх от сомы простирается большой апикальный дендрит, который поднимается сквозь слои, а вниз – множество базальных дендритов, которые простираются латерально; 4) клетки Пуркинье в мозжечке, дендриты которых выходят из сомы в форме плоского веера; 5) з вёздчатые нейроны, дендриты которых выходят из разных сторон сомы, образуя форму звезды. Наиболее сложную форму дендритного дерева имеют клетки Пуркинье, каждое из которых имеет около 400 верхушек, тогда как альфа-мотонейроны в спинном мозгу кошки имеют лишь 8–12 дендритных деревьев, с около 30-ю верхушками [220, 221].

Таким образом, дендриты являются автономными, пластичными, динамически активными образованиями со сложными вычислительными свойствами, благодаря их способности интегрировать и обрабатывать информацию, генерировать потенциалы действия и влиять на возникновение потенциалов действия в соме и аксонах. Вследствие своей сложной морфологии и существованию многочисленных потенциалзависимых ионных каналов, они превращают одиночные нейроны в мощные функциональные вычислительные микросхемы, которые способны выполнять операции, ранее считавшиеся возможными только для популяции нейронных сетей. В частности, в течение последних двух десятилетий было открыто, что дендриты способны выполнять синхронизацию и классификацию входных синаптических сигналов [222, 223],

Медицина болю (Pain Medicine). – 2018. – Том 3, №3

24 вычислять направленность движения нервных импульсов (направленная избирательность) в зрительной системе [224, 225], параллельно вычислять различные потоки информации [226], обусловливать определение локализации источника звука в слуховой системе [227], а дендритные шипики даже могут быть настроены на восприятие разных частот и разной интенсивности тонов [228]. Представления о том, что вычислительные свойства дендритов обусловливают способность нейрона к активной обработке сложной информации и её хранению, формируют основу для решения целого ряда проблем в нейробиологии, которые не могли быть решены исходя из “точечной” модели нейрона, не учитывающей активной роли дендритов [226]. С точки зрения филогенеза сложность и разветвлённость дендритов многих типов нейронов позвоночных (например, пирамидальные нейроны коры, клетки Пуркинье мозжечка, митральные клетки обонятельных луковиц) возрастает соответственно повышению уровня системной организации нервной системы [229–232]. Изменения их морфологии в процессе эволюции нервной системы обусловливались как необходимостью для нейронов формировать большее количество контактов, так и необходимостью для них иметь связи с дополнительными типами нейронов в конкретной её области. Разнообразие морфологии дендритов является одним из фундаментальных их свойств, которое определяет способы связей между нейронами. Вследствие этого дендриты, формирующие одно из звеньев этих связей, определяют многообразие функций и сложность морфологии конкретного нейрона [233]. 3. Дендритные шипики (англ. spine – вырост) – мембранные выросты на поверхности дендрита, которые способны образовывать синаптические соединения [234]. Наличие их является условием и одним из главных факторов увеличения разнообразия форм синаптических связей между нейронами. Незначительно увеличивая объём мозга, они расширяют доступность определённого дендрита для большего количества соответствующих аксонов. Наибольшее значение имеют шипики нейронов коры головного мозга, поскольку здесь они формируют 75 % всех синапсов [171]. В свою очередь, количество различных нейронов, которые могут быть соединены синаптически, обусловливает способность нейронной сети сохранять информацию [235]. Дендритные шипики были открыты в 1888 г. С. Рамон-и-Кахалем (S. Ramón y Cajal) [229].

Шипики обычно имеют тонкую дендритную шейку, оканчивающуюся шарообразной дендритной головкой (рис. 12, 13). Они, в частности, выполняют роль отдельных клеточных компартментов, предотвращающих изменения содержания ионов в цитоплазме материнского дендрита при активной работе синапсов. Шипики формируют биохимический и электрический сегмент дендрита, где поступающие сигналы вначале интегрируются и обрабатываются.

ISSN 2414–3812

Проблемна стаття / Problem article

1 μм

Дендрит

Шейка шипика Головка шипика Рис. 12. Шипики на medium spiny striatal neuron (http://en.wikipedia.org/wiki/Image:Spines.jpg)

Рис. 13. Электронная микрофотография дендритного шипика (по Hanis, 2000, и Попову, 2000): 1 – дендрит; 2 – шипик; 3 – гЭР (депо ионов Са2+); 4 – аксонные окончания на шипике. Размерность – 5 μm

Количество шипиков на дендритах у разных типов клеток может колебаться от нуля (например, у “бесшипиковых” короткоаксонных звездчатых нейронов неокортекса) до нескольких десятков тысяч (например, на дендритах клеток Пуркинье коры мозжечка или крупных радиальных нейронах подкорковых центров полушарий). В нейробиологии существует классификация нейронов на основе существования шипиков на их дендритах. Те нейроны, которые имеют шипики, называются шипиковыми нейронами, а те, которые их лишены – безшипиковыми. Между ними отмечают не только морфологическое отличие, но и различие в передаче информации:

Проблемна стаття / Problem article шипиковые дендриты зачастую являются возбуждающими, а бесшипиковые – ингибирующими [236]. Следует отметить, что неодинаковая плотность шипиков в разнообразных регионах дендритной ветви свидетельствует о наличии неидентичности в соединениях с различными возбуждающими входными синапсами [237]. Шипики отличаются множеством форм, что отражается в их классификации – различают филоподии, протошипики, грибовидные шипики, тонкие шипики, пеньковые шипики, разветвленные шипики и т.д. Разные их формы соответствуют разным стадиям развития и различной количественно-качественной характеристике синаптических соединений. Исследования показывают, что в зависимости от типа синаптической стимуляции их объём и форма могут изменяться, а сами они могут поворачиваться в пространстве, появляться и исчезать. Наиболее стабильными являются грибовидные шипики. В большинстве случаев шипики являются постсинаптической частью аксон-дендритного контакта. Объёмная реконструкция шипиков показала, что их размеры и объём значительно варьируют – от 0,001 мкм3 у мелких тонких шипиковидных выростов до 0,8 мкм3 у крупных грибовидных шипиков. Характерной структурой шипика является развитая система постсинаптических утолщений (PSD). Она занимает около 10 % поверхности шипика и имеет сложную молекулярную структуру. Основными компонентами PSD являются встроенные в мембрану постсинапса рецепторные комплексы, ионные каналы, молекулы межклеточной адгезии, а также система субмембранного цитоскелета, стабилизирующего эти рецепторы в мембране и осуществляющего связь с компонентами цитоскелета самого шипика.

В головке большинства шипиков обнаружены элементы гладкого эндоплазматического ретикулума (гЭР). Он представляет собой систему уплощенных цистерн, разделённых прослойкой электронноплотного вещества. Наличие гЭР в шипиках является показателем высокого уровня дифференцировки дендритной системы нейронов. Встречается он преимущественно в дендритных шипиках нейронов высших позвоночных и беспозвоночных животных. В головке шипика также обнаруживаются отдельные мембранные пузырьки, мультивезикулярные тельца и рибосомы. Последние указывают на возможность локального синтеза белков непосредственно в шипике. Митохондрии в шипиках определяются редко. Их присутствие обычно определяется в период роста шипиков и формирования синаптических контактов. В формировании шипика участвует белок калирин. Основу сложного его цитоскелета составляют актиновые фибриллы, формирующие два основных его компонента. Один компонент (меньший) – стабильный. Он сформирован актиновыми фибриллами, связанными с актин-ассоциированными белками: спектрин, актинин и др. – и обеспечивает стабильность формы шипика. Другой компонент (больший) – лабильный. Он сформирован из актиновых фибрилл, способных в течение короткого времени (нескольких минут) реорганизовываться, и обеспечивает динамическую изменчивость шипиков. Эта динамическая часть актиновых филаментов регулируется через систему актинсвязывающих белков (гельзолин, профилин, кофи-

25 лин и др.). Большинство из них являются Са2+-зависимыми, а депо ионов Са находится в цистернах гЭР. В ножке шипика и прилегающей к ней области дендрита обнаружен миозин (стенин). Взаимодействие его с актином способствует транзиторному изменению размера шипика и, как следствие, изменению ширины синаптической щели аксо-шипикового контакта. Динамическая лабильность цитоскелета шипика обусловливает процессы формирования шипиков или их редукции. В отличие от дендритов, шипики более быстро реорганизуются и меняются [238]. Разные формы шипиков соответствуют разным стадиям развития и различной силе синаптических соединений [239–245]. В исследованиях с использованием двухфотонных лазерных сканирующих микроскопов и конфокальных микроскопов было показано, что в зависимости от типа синаптической стимуляции объём и форма шипиков могут изменяться, а сами шипики могут поворачиваться в пространстве, появляться и исчезать; при этом наиболее устойчивыми являются грибовидные шипики. Их пластичность зависит от актиновых нитей и, скорее всего, коррелирует с обучением [246]. Богатые актином шипики характеризуются особыми морфологическими изменениями, которые связаны с долговременной потенциацией (LTP) и играют ключевую роль в обучении [247, 248].

На формирование шипиков, образование новых или их редукцию влияет множество факторов: возраст организма, синаптическая активность, информационная нагрузка на нейронные цепи, гормональный фон, температура и многие другие. Значительное влияние на структуру шипиков оказывают и патологические процессы (особенно нейродегенеративные заболевания наследственной природы), а также токсикологические факторы (наркотики, алкоголь, различной природы яды). Показано, например, что к увеличению в размерах малых шипиков и длительной их восприимчивости к глутамату приводит повторяемая активация их рецепторов [249]. И наоборот, незначительная активация AMPA-рецепторов стабилизирует шипики. Это указывает на двойную роль активации глутамат-рецепторов в поддержке структурной пластичности [250]. Предполагают, что динамически изменяющиеся шипики могут участвовать в обучении, а более крупные, стабильные шипики могут выполнять роль хранителей накопленных воспоминаний [251].

Дендритные шипики играют существенную роль в определении того, какие аксоны образуют контакты с дендритом [252–256]. Шея шипика отделяет его головку от остальной части дендрита, тем самым делая его отдельным биохимическим и вычислительным регионом нейрона. Подобная сегментация играет ключевую роль в выборочном изменении силы синаптических связей в течение обучения и запоминания [257–259]. 4. Морфология дендритов определяет не только количество и тип контактов, которые может образовать определенный нейрон с другими нейронами, но и его вычислительные операции. Как моделирование, так и электрофизиологические исследования поведения нейронов in vitro и in vivo, показали, что нейроны с более сложной морфологией (большие и разветвлённые дендритные деревья, больше веток и шипиков) характеризуются пачечной пуль-

Медицина болю (Pain Medicine). – 2018. – Том 3, №3

Проблемна стаття / Problem article

сацией, тогда как нейроны с более простой морфологией имеют тенденцию к тоническим спайкам [260, 261]. Также морфология дендритов имеет существенное влияние на распространение потенциала действия, выявление дендритами совпадений во входных синаптических импульсах [262, 263]. Она придаёт им уникальные электрические и пластические свойства и, как следствие, обусловливает вариации в вычислительных свойствах самих нейронов. Морфология нейронов влияет на возникновение вариаций разрядов между всплесками (англ. bursts) и регулярными формами пульсации [264–268], и на обратное распространение потенциалов действия [269, 270]. Трёхмерное распределение дендритных ветвей также имеет важное значение для определения типа информации, поступающей к нейрону [271]. Уникальная трёхмерная геометрия дендритов обусловливает их сегментацию по отношению обработки сигналов в зависимости от характеристик ЭМП. Анизотропность ЭМП создаёт основу для раздельной обработки сигналов в различных их сегментах. В дендритах синаптические токи кумулируются с относительно большой площади в пределах региона с высоким сопротивлением. Вследствие этого даже относительно небольшой синаптический ток, поступающий локально в дендритные окончания, генерирует значительную деполяризацию мембраны, достаточную для порождения локального дендритного потенциала действия [272]. Дендритная мембрана способна накапливать ионные заряды, то есть функционировать как конденсатор [273]. Мембранное и цитоплазматическое удельное электрическое сопротивление обусловливает внутреннее сопротивление (Rin) в каждой данной точке на дендритном дереве: Rin может варьироваться от 1 MОм (толстые и проникающие дендриты) до 1000 MОм (тонкие отрост ки, как шипики). Наибольшие значения Rin в дендритах показывают, что малое возбуждающее синаптическое изменение проводимости (около 1 нСм) приведёт локально к значительному (в несколько десятков мВ) изменению потенциала [274]. Между различными регионами дендритного дерева (и сомы) может существовать десятикратная разница напряжений как результат локального синаптического входа в дендриты. Вследствие этого с точки зрения электромагнитного поля – различные участки нейронов не являются эквипотенциальными. Следует заметить, что анизотропность ЭМП обусловливает проявления анизотропности внеклеточного пространства – окружающей среды клеток. 5. До 1960-х годов считалось, что: а) взаимодействие в нервной системе является односторонним – последовательно от аксона к дендритам и к соме; б) только аксоны могут быть пресинаптическими. Согласно этому представлению выделяли следующие синаптические связи нейронов: ●● аксо-шипиковые; ●● аксо-дендритные; ●● аксо-соматические; ●● аксо-аксонные [236].

ISSN 2414–3812

В настоящее время известны также дендро-дендритные синапсы, образованные между митральной и гранулярной клетками, которые являются реципрокными. Обе клетки представляются как пресинаптические нейроны [275]. Также известен другой редкий тип синаптического контакта – это “autapse”, когда аксон образует синапс с собственным дендритным деревом [276–283]. “Новое представление о нейроне, которое вытекает из этого открытия, заключается в том, что дендрит – это отнюдь не пассивная рецептивная поверхность, но также может становиться пресинаптическим, передающим информацию в другие нейроны через дендро-дендритные синапсы” [276]. Синапсы не хаотически распределены на дендритной поверхности (рис. 14). Во многих нейронных цепях (пирамидальных клеток гиппокампа или клеток Пуркинье в мозжечке) синаптический импульс селективно направляется в соответствующий регион дендритного дерева, а не просто случайно распределяется по поверхности дендритного дерева. В коре головного мозга ≈ 79 % всех возбуждающих синапсов находятся на шипиках, а другие – на дендритных стволах, тогда как всего лишь 31 % всех ингибиторных синапсов локализованы на шипиках. По данным исследованиям, ≈ 15 % всех дендритных шипиков имеют как возбуждающие, так и ингибирующие синапсы. Ингибиторные синапсы чаще локализуются на соме или на стволе дендритного дерева [159]. Вследствие такой локализации всего несколько ингибиторных входных импульсов могут шунтировать весь входящий возбуждающий импульс, который собирался дендритным деревом из сотен синапсов апикальных дендритов. Этот феномен называется “ингибиторное шунтирование” [236].

Fischer M. и соавт. [284] выделяют несколько типов локаций синапсов на дендритах: 1) varicosities (варикозно расширенные) – синапсы, которых больше всего на амакриновых клетках сетчатки, а также среди некоторых интернейронов; 2) filopodia (филоподии). Все нейроны короткое время в течение своего развития имеют дендритные филоподии: они очень динамичны, расширяясь и втягиваясь в течение нескольких минут. Однако после периода их развития они исчезают. На основе этого исследователи приходят к заключению: филоподии играют важную роль в синаптогенезе (формировании синапсов между нейронами), формируя слабые контакты. После развития нейрона филоподии заменяются стволовыми синапсами; 3) s ynaptic crests (синаптические гребешки) формируются двумя аксонами с обеих сторон тонкой ламеллярной шеи гребешка; 4) t horny excrescences (тернистые наросты) образуют 90 % дендритных отростков на близких к соме апикальных дендритах; 5) racemose appendages (кистевидные отростки); 6) corralline excrescenec (коралловые отростки). 6. В 1974 году Д. Пурпура (D. Purpura) в статье [285] выдвинул гипотезу, что открытые в те времена аномалии дендритных шипиков (дисгенез) лежат в основе некоторых из типов умственной отсталости. Эта статья вме-

Проблемна стаття / Problem article

3 2

5и6

Аксо-секреторный С конца аксона выделяет непос редственно в кровь

5и6

Аксо-аксональный Аксо-дендритный Аксо-внеклеточный Аксо-соматический Аксо-синаптический С конца аксона выделяет в другой аксон

Конец аксона заканчивается на дендритном шипике

Аксон без связи; выделяет во внеклеточную жидкость

Конец аксона заканчивается на теле (другого нейрона)

Конец аксона заканчивается на другом конце аксона

Рис. 14. Различные варианты расположения химических синапсов. (WikiJournal of Medicine 1 (2) – “Medical gallery of Blausen Medical 2014”)

сте с другими [286, 287] положила начало детальному изучению дендритов и шипиков и их связи с психоневрологическими заболеваниями. С тех пор была открыта выраженная корреляция между дендритной патологией и умственной отсталостью, в частности, такими заболеваниями, как аутизм, синдромы Дауна, Ретта, Мартина – Белл, Вильямса и Рубинштейна – Тейби [288, 289]. Было установлено, что накопление особых протеинов (т.н. тельца Леви) в дендритах часто ассоциировано с болезнью Паркинсона [290]. Также стало известно, что плотность шипиков уменьшается при многих возрастных и психоневрологических заболеваниях (деменция, хронический алкоголизм, шизофрения, трисомия) [291]. Наиболее типичными проявлениями патологических изменений в морфологии шипиков являются: а) уменьшение количества шипиков на дендритных ветвях, вплоть до их полной редукции (алкоголизм, деафферентация, деменция, нейродегенеративные заболевания типа болезни Альцгеймера, эпилепсия и др.); б) уменьшение размеров шипиков (синдром Дауна, некоторые формы шизофрении, сенсорная депривация); в) патологическое, уродливое изменение формы шипиков (алкоголизм, эпилепсия, прионовые болезни, нарушение кровоснабжения мозга, голодание); г) слияние шипиков в конгломераты и появление “варикозности” (ушибы и черепно-мозговые травмы, острые отравления, гипоксия и ишемия мозга). Во всех этих случаях серьезные изменения происходят и во внутренней структуре шипиков: в головке шипиков гипертрофируются цистерны гЭР, накапливаются мультивезикулярные тела (являющиеся по-

казателем деструктивных процессов в цитоплазме), резко повышается электронная плотность цитоплазмы шипика или, наоборот, происходит отёк головки шипика. Перечисленные морфологические изменения непосредственно обусловливают качественные характеристики реализации функции определённых нейронов и соответствующих нервных центров, вследствие чего нарушается вся система связей между ними и соответствующими отделами мозга. Ряд исследований показал, что значительные изменения в морфологии дендритов, шипиков и синапсов характерны для болезни Альцгеймера [292–295] и шизофрении [294, 296].

ІV. Нейроглия (neuroglia <гр. νεῦρον – волокно, нерв + γλία – клей) обеспечивает существование и функционирование нервных клеток, выполняет разграничительную, опорную, трофическую, секреторную и защитную функции. Она также способствует восстановлению нервной ткани после травм и инфекций. Нейроглия составляет около 40 % объёма ЦНС. В ней различают макроглию, олигодендроглию и микроглию. Количество глиальных клеток (по различным источникам) составляет 60–90 % всех клеток мозга [297]. Между ними и нейронами существует интерстициальное пространство, которое имеет вид сообщающихся между собой щелей размером 15–20 нм и составляет 12–14 % общего объёма мозга. Нейроглия обеспечивает гомеокинезис ЦНС и нормальное функционирование нервных клеток. В глиальных клетках обнаружены почти все рецепторы, которые есть в нейронах [298–300].

Медицина болю (Pain Medicine). – 2018. – Том 3, №3

Проблемна стаття / Problem article Термин “нейроглия” ввёл в 1846 г. Р. Вирхов (R.L.K. Virchow) [301].

В макроглии различают 4 типа клеток: астроциты, олигодендроциты, эпендимальные (разновидностью которых в периферической нервной системе являются шванновские клетки и клетки-сателлиты) [25]. Сателлит (лат. satelles, родительный падеж satellitis – телохранитель, спутник). Синцитий (< др.-гр. σύν вместе + κύτος – клетка, букв. “соклетие”) – тип ткани у животных, растений и грибов с неполным разграничением клеток, при котором обособленные участки цитоплазмы с ядрами связаны между собой цитоплазматическими мостиками.

1. Астроциты (протоплазматические и волокнистые) взаимосвязаны и формируют трёхмерное, функционально “синцитиоподобное” образование, внутри которого находятся нейроны, обусловливая таким образом специфическое для них микроокружение (рис. 15). Они локализуются во всех отделах ЦНС: в стволе мозга – 33 %, в мозолистом теле – 54 %, в коре больших полушарий – 61,5 %. Астроциты формируют гематоэнцефалический барь ер и являются единственными клетками, которые располагаются между капиллярами и телами нейронов (рис. 16). Они участвуют в транспорте веществ из кро-

Желудочек мозга

Эпендима Таницит Клетка микроглии Астроцит

Перикапиллярная астроцитарная ножка Перикапиллярная микроглиальная клетка Олигодендроцит Перинейрональная астроцитарная ножка Астроцит Субпиальная астроцитарная ножка Мягкая оболочка головного мозга Рис. 15. Структурные элементы нервной ткани. (https://helpiks.org/6–4417.html)

ISSN 2414–3812

ви к нейронам и транспорте продуктов их метаболизма обратно в кровь (рис. 17) [302], захватывают избыток экстрацеллюлярного калия и других веществ (например, нейромедиаторы). Некоторые исследователи отмечают способность астроцитов обмениваться митохондриями с нейронами и высказывают мнение, что она может представлять потенциальный способ межклеточной передачи сигналов в центральной нервной системе [303]. Астроцитарные отростки расположены вокруг синаптических контактов, что обусловливает непосредственное их участие в регуляции концентрации нейротрансмиттеров во внесинаптическом пространстве. Высвобождение астроцитами внеклеточных митохондриальных частиц опосредовано кальцийзависимым механизмом, включающим белок CD38, и циклической передачей рибозы АДФ. Белок CD38 катализирует синтез циклической АДФ-рибозы – сигнальной молекулы, необходимой для работы кальциевых мембранных каналов, в том числе и в митохондриях.

Выполняя опорную, разграничительную и метаболическую функции, астроциты сохраняют способность частого деления и в случае повреждений ЦНС образуют рубцовую ткань. Необходимо сказать, что астроциты синтезируют и выделяют различные БАВ (биологически активные вещества), которые детерминируют: а) развитие и динамический морфогенез нейронов [304, 305]; б) двухсторонние и одновременные модификации межнейронных соединений, их образование и функциональное состояние; в) передачу нервного импульса [306]. Установлена связь между астроцитами и клетками периферической иммунокомпетентной системы. Например, астроциты, локализующиеся в очагах воспаления, высвобождают везикулы, содержащие белки, РНК и микроРНК, которые транспортируются в кровяное русло [307]. Когда эти везикулы достигают печени – активируется секреция цитокинов, определяющих функциональную активность соответствующих иммунных клеток. В дальнейшем эти клетки участвуют в инфильтрации очага поражения в мозге. Персистенция этих клеток может обусловливать хроническое воспаление и дальнейшие поражения мозга. Исследования показывают, что астроциты, усиливая межнейронные синапсы, играют важную роль в формировании памяти и реализации высших когнитивных функций мозга [308]. Их функциональная активность определяет гамма-ритмы электроэнцефалографии (ЭЭГ). Нарушение процесса синхронного возбуждения и торможения функциональной активности нейронов ЦНС, который обусловливается функциональной активностью астроцитов, может быть причиной развития шизофрении, болезни Альцгеймера, аутизма, эпилепсии и других расстройств. Гамма-ритм (γ-ритм) – колебания потенциалов электроэнцефалограммы в диапазоне от 30 Гц до 120–170 Гц, а по данным некоторых авторов – до 500 Гц. Их амплитуда очень низкая – ниже

Проблемна стаття / Problem article Шванновская клетка

Астроцит

Нейрон Эндотелиоцит

Капилляр Астроцит

Астроцит

Перицит

Рис. 16. Схема связей астроцита (https://postnauka.ru/longreads/86589)

Рис. 17. Метаболические взаимодействия нейрона и астроцита (Çakιr et al., 2007) 10 мкВ – и обратно пропорциональна частоте. В случае если амплитуда гамма-ритма выше 15 мкВ, то ЭЭГ рассматривается как патологическая. Гамма-ритм наблюдается при решении задач, требующих максимально сосредоточенного внимания. Существуют теории, связывающие этот ритм с реализацией функции сознания [309].

зависимой протеинкиназы II (CaMK2), которая участвует в качестве посредника в процессе обучения и формирования памяти. Исследования показывают, что TGF β1 модулирует другие компоненты, которые участвуют в процессе развития нервной системы и участвуют в реализации функций мозга.

Астроциты участвуют в формировании тормозного синапса посредством трансформирующего фактора роста бета 1 (TGF β1) – белка, который является ключевым в этом процессе. TGF β1-индукция ингибирующих синапсов зависит от активации другой молекулы – Ca2 +/кальмодулин-

Синапсы являются структурными образованиями, которые способны менять свою форму и функцию за очень короткие интервалы времени. Их формирование и пластичность имеют решающее значение для обучения, памяти, восприятия и познания. В организме человека ряд расстройств, в том числе аутизм, эпилепсия, токсико-

Медицина болю (Pain Medicine). – 2018. – Том 3, №3

30 мания и депрессия, являются следствием “синаптической дисфункции”. Существует мнение, что астроциты играют ключевую роль в развитии нарушения функции тормозных синапсов, что формирует основу для развития неврологических нарушений.

Исследования последних нескольких лет показывают, что астроциты самым непосредственным образом участвуют во многих жизненно важных процессах организма человека. Так, группой исследователей профессора педиатрии Э. Герлинюса (E. Herlenius) из Каролинского института (Karolinska Institutet) было показано, что молекулы простагландина E2 (PGE2), продуцируемые находящиеся в дыхательном центре продолговатого мозга астроцитами при высоких уровнях CO2, влияют на характер и тип дыхания. А группой нейрофизиологов под руководством доктора М. Халассы (M. M. Halassa) из Пенсильванского университета (Department of Neuroscience, University of Pennsylvania School of Medicine) было показано, что инициация процесса сна происходит соответствующими биологически активными веществами, которые продуцируются астроцитами. Также установлено, что активность астроцитов обусловливает периодическую ритмичность активности нейронов супрахиазматического ядра (nucleus suprachiasmaticus) гипоталамуса, которая лежит в основе циркадного ритма жизнедеятельности целого организма [310]. 2. Олигодендроциты обеспечивают условия для генерации и передачи нервных импульсов по отросткам нейронов и играют существенную роль в процессах их возбуждения и торможения. Они присутствуют как в сером, так и в белом веществе ЦНС. В сером веществе олигодендроциты локализуются вблизи перикарионов (тел нейронов). В белом веществе их отростки участвуют в образовании миелинового слоя в миелиновых нервных волокнах. В отличие от нейролеммоцитов периферической нервной системы, один олигодендроцит может участвовать в миелинизации нескольких аксонов. Опоясывая своей мембраной несколько аксонов нервных клеток, он таким образом образует многослойную миелиновую оболочку. Между олигодендроцитами и нейронами происходит взаимообмен некоторыми ферментами, белками и РНК. Заметим, что олигодендроциты выполняют ещё одну важную функцию – они участвуют в нейронофагии, т.е. удаляют омертвевшие нейроны путём активного поглощения продуктов распада. 3. Микроглия – клетки, часть которых относится к системе мононуклеарных фагоцитов. Нервные и глиальные клетки имеют эктодермальное происхождение, клетки микроглии – мезодермальное. Микроглиальные клетки – это резидентные макрофаги нервной ткани. Они играют важную роль в формировании мозга, особенно в формировании и поддержании синапсов – контактов между нервными клетками [311]. Микроглиальные клетки, хоть и входят в понятие “глия”, не являются собственно нервной тканью, так как имеют мезодермальное происхождение. Исторически микроглию классифицируют как подтип глиальных клеток ЦНС. Термин “микроглия” был введён в 1920-х годах П. дел Рио-Ортегой (P. del Río Hortega).

ISSN 2414–3812

Проблемна стаття / Problem article Клетки микроглии при помощи специализированных мембранных рецепторов распознают различные агенты в своём окружении. Они являются единственными иммунокомпетентными компартментами в ЦНС. Показано, что в культуре клетки микроглии (как и другие фагоциты в процессе “респираторного взрыва”) выделяют большие количества перекиси водорода и NO. Они также выделяют специфические протеазы и цитокины (например, интерлейкин 1, который может вызывать демиелинизацию аксонов). Клетки микроглии могут повреждать нейроны при выделении ими избытка глутамата, при воздействии которого на их NMDA-рецепторы возникает явление эксайтотоксичности. В условиях ишемии микроглиальные клетки индуцируют синтез не только нейротоксичных веществ, но и сигнальных молекул, клеточных регуляторов, трофических факторов, способствующих выживаемости нейронов и уменьшающих процессы постишемического рубцевания. Отметим, что чрезмерная активация микроглии может приводить к патологическим процессам, в частности, к гибели нейронов, что является одним из механизмов патогенеза нейродегенеративных болезней (Альцгеймера, Паркинсона, рассеянного склероза, бокового амиотрофического склероза) и нейропатической боли [311]. Воздействие на микроглиальные клетки изучается в качестве возможного способа лечения некоторых психиатрических заболеваний и злокачественных опухолей мозга [312]. Кроме глиальных макрофагов, существуют микроглиальные клетки, которые относятся к “покоящимся астроцитам”. Последние способны к пролиферации и дифференцировке в астроциты. 4. Считается, что нейроглиальные клетки, в отличие от нейронов не обладают импульсной активностью и что они только способствуют осуществлению ими кратко срочных коммуникативных процессов в нервной системе, не принимая прямого участия в этом. Но следует обратить внимание на то, что процессы возбуждения нейронов оказывают влияние на происходящие в нейроглиальных клетках электрические явления вследствие наличия щелевых контактов между ними [313–315]. В свою очередь, наличие щелевых контактов между их мембранами обусловливает возможность распространения по ним процесса возбуждения, который идёт с декрементом. Пониженное сопротивление таких щелевых контактов создаёт условие для распространения электротонического тока от одной глиальной клетки к другой. Изменение у них мембранного потенциала (70–90 мВ) происходит медленно, зависит от активности нейронов и обусловливается не синаптическими влияниями, а изменениями химического состава межклеточной среды. При расстоянии между раздражающим и регистрирующим электродами 50 мкм распространение возбуждения достигает точки регистрации за 30–60 мс. Декремент (лат. decrementum – уменьшение, убыль) – количественная характеристика быстроты затухания колебаний. Щелевой контакт (англ. gap junction), щелевое соединение, не ксус (лат. nexus связь, сцепление) – тип соединения клеток (рис. 18) в организме с помощью белковых каналов (коннексонов). Его функция – взаимный обмен веществами между клетками. Коннексоны образуют в мембранах контактирующих клеток сквозные непрерыв-

Проблемна стаття / Problem article а г

ж з

Рис. 18. Основные элементы электрического синапса (эфапса): а – коннексон в закрытом состоянии; б – коннексон в открытом состоянии; в – коннексон, встроенный в мембрану; г – мономер коннексина, д – плазматическая мембрана; е – межклеточное пространство; ж – промежуток в 2–4 нанометра в электрическом синапсе; з – гидрофильный канал коннексона (LadyofHats) ные каналы, проходящие через их мембраны. Они состоят из 6 белковых субъединиц (коннексинов – политопных, интегральных, мембранных белков), живущих всего несколько часов. Через коннексоны передаются электрические сигналы, аминокислоты и небольшие молекулы регуляторных веществ: цАМФ, InsP3, аденозин, АДФ и АТФ.

Электрический синапс (щелевой контакт, нексус), или эфапс (гр. ephapsis прикосновение <ep- + hapsis касание, контакт) – щелевой контакт между двумя примыкающими друг к другу нейронами или иными возбудимыми клетками, который имеет вид узкой щели, содержащей характерные только для этого типа контактов элементы [316]. Они способны, как правило, передавать сигнал в обоих направлениях (хотя существуют и выпрямляющие электрические синапсы). В нервной ткани щелевые контакты (или “электрические синапсы”) обеспечивают прямой межклеточный обмен ионами и соединениями с молекулярной массой до 1000 Да (Da), а также передачу потенциалов действия [317, 318]. Результаты многочисленных исследований показывают их наличие как между нейронами, так и между ними и глиальными клетками [319–322], а также между отростками глиальных клеток и в синапсах. Например, они обнаружены в ГАМК-ергических синапсах интернейронов [313] и дендритных шипиках пирамидных нейронов [323–325]. Связь дендритных шипиков с глиальной сетью посредством щелевых контактов показана на примере трёхмерных реконструкций нейропильных объёмов в поле СА1 гиппокампа сусликов в трёх функциональных состояниях [326]. Известно, что коннексины в щелевых контактах между глиальными клетками иммунологически отличаются от таковых на дендритных шипиках [327]. Роль “электрических синапсов” в функционировании нейрональных сетей считается пока не полностью выясненной. Нейропиль (neuropil) – различимая под микроскопом петлистая сеть, окружающая тело нейрона, образованная аксонами, дендритами и отростками клеток глии.

Заключение Нервная система организма человека имеет иерархическое строение и представляет собой морфологически и функционально целостную совокупность различных, взаимосвязанных его нервных, структурных образований. Основой структурных образований нервной системы является нервная ткань. Она представляет собой систему взаимосвязанных дифферонов нервных клеток, нейроглии и глиальных макрофагов, обеспечивающих специфические функции восприятия раздражений, возбуждения, генерации нервного импульса и его передачи. Нейрон и каждый его компартмент (шипики, дендриты, сома, аксон) является автономным, пластичным, активным, структурным образованием со сложными вычис лительными свойствами. Один из них – дендриты – играет ключевую роль в интеграции и обработке информации. Дендриты, вследствие своей морфологии, обеспечивают нейроны уникальными электрическими и пластическими свойствами и обусловливают вариации их вычислительных свойств. Морфология дендритов: 1) определяет: ●● количество и тип контактов, которые может образовать конкретный нейрон с другими нейронами; ●● сложность, многообразие его функций; ●● его вычислительные операции; 2) обусловливает: ●● в ариации вычислительных свойств нейрона (вариации разрядов между всплесками и регулярными формами пульсации); ●● обратное распространение потенциалов действия. Дендритные шипики способны образовывать синаптическое соединение – один из главных факторов увеличения разнообразия форм синаптических связей нейронов. Их объём и форма могут изменяться на протяжении короткого интервала времени, а сами они могут поворачиваться в пространстве, появляться и исчезать. Шипики играют ключевую роль в выборочном изменении силы синаптических связей в течение процесса запоминания и обучения. Глиальные клетки являются активными участниками диффузной передачи нервных импульсов в мозге. Астроциты формируют трёхмерное, функционально “синцитиоподобное” образование, внутри которого находятся нейроны, обусловливая таким образом специфическое для них микроокружение. Они и нейроны структурно-функционально взаимосвязаны, на основе чего происходит их перманентное взаимодействие. Олигодендроциты обеспечивают условия для генерации и передачи нервных импульсов по отросткам нейронов и играют существенную роль в процессах их возбуждения и торможения. Микроглиальные клетки играют важную роль в формировании мозга, особенно в формировании и поддержании синапсов. Таким образом, ЦНС следует рассматривать как единое функционально “синцитиоподобное” структурное образование. Вследствие того, что трёхмерное распреде-

Медицина болю (Pain Medicine). – 2018. – Том 3, №3

Проблемна стаття / Problem article

ление дендритных ветвей в пространстве имеет важное значение для определения типа информации, поступающей к нейрону, при анализе реализации их функций необходимо учитывать трёхмерность их структуры.

Литература 1.

3. 4.

5. 6.

7. 8. 9. 10. 11.

12. 13. 14. 15. 16. 17.

18. 19. 20. 21. 22.

Poberezhnyi VI, Marchuk OV, Shvidyuk OS, Petrik IY. Fundamentals of the modern theory of the phenomenon of “pain” in terms of a systematic approach to issues its psychological component. Terminology of the systemic approach and a brief representation of the human body as a system. PMJUA [Internet]. 2018Aug.1; 3(2):6-23. Available from: https:// painmedicine.org.ua/index.php/pnmdcn/article/view/97 Poberezhnyi VI, Marchuk OV, Shvidyuk OS, Petrik IY. Fundamentals of the modern theory of the phenomenon of “pain” in terms of a systematic approach to issues its psychological component. Terminology of the systemic approach and a brief representation of the human body as a system. PMJUA [Internet]. 2018Aug.1; 3(2):6-23. Available from: https:// painmedicine.org.ua/index.php/pnmdcn/article/view/97 Enikeev MI. Obshchaia i sotsialnaia psikhologiia (General and social psychology). Moscow: Infra-M; 1999. (In Russian) Poberezhnyy VI, Marchuk OV. Applied significance of formalization of “pain” definition based on functional system approach. Short introducing of systems theory and its figurative and conceptual mechanism. The scheme of pathogenesis of pain phenomenon. PMJUA [Internet]. 2016Jun.1 [cited 2019Jul.15];1(2). Available from: https://painmedicine.org.ua/index.php/ pnmdcn/article/view/11 Revenko SV, Ermishkin VV, A SL. Perifericheskie mekhanizmy notsitseptsii (Peripheral nociception mechanisms). Vol. 2. 1988. (In Russian) Melzack R, Wall PD. Pain Mechanisms: A New Theory. Science [Internet]. American Association for the Advancement of Science (AAAS); 1965 Nov 19;150(3699):971–8. Available from: https://doi.org/10.1126/ science.150.3699.971 Melzack R, Wall PD. Textbook of Pain. 3rd ed. Edinburg: Churchill Livingstone; 1994. Kenshalo D. Sensory, motivational and central control determinants of pain. Springfield: Thomas; 1968. Gatchel RJ, Turk DC. Pain and stress: A new perspective. Psychosocial factors in pain: Critical perspectives. New York: Guilford Press; 1999. Kryzhanovsky GN. Tsentralnye mekhanizmy patologicheskoi boli (Central mechanisms of pathological pain). Nevrologiia i psikhiatriia. 1999;(99):4–7. (In Russian) Apkarian AV. Chronic Back Pain Is Associated with Decreased Prefrontal and Thalamic Gray Matter Density. Journal of Neuroscience [Internet]. Society for Neuroscience; 2004 Nov 17;24(46):10410–5. Available from: https://doi.org/10.1523/jneurosci.2541-04.2004 Vinogradov OS. Neironauka kontsa vtorogo tysiacheletiia: smena paradigm (Neuroscience of the end of the second millennium: a paradigm shift). Zhurnal vysshey nervnoi deiatelnosti. 2000;50(5):743–74. (In Russian) Pokrovskyi VM, Korotko GF. Fiziologiia cheloveka (Human physiology: a textbook). Moscow: Meditsina; 1997. (In Russian) Aghajanyan ON, Smirnov VM. Normalnaia fiziologiia (Normal physiology). Moscow: Medical Information Agency Ltd; 2009. (In Russian) Shevchuk VG. Fiziolohiia (Physiology). 2nd ed. Vinnytsia: Nova Knyha; 2015. (In Ukrainian) Ovchinnikov NF, Yudin EG. Sovetskaya enciklopediya (Soviet encyclopedia). Moscow; 1976. (In Russian) Poberezhnyi VI, Prokhorov DD, Shvidyuk OS. New approaches to study of electromagnetic field of human organism and its visceral organs as a base for creation of innovative diagnostic methods. PMJUA [Internet]. 2016Mar.1 [cited 2019Jul.15];1(1). Available from: https://painmedicine. org.ua/index.php/pnmdcn/article/view/4 Balabolkin MI. Endokrinologiya (Endocrinology). 2nd ed. Moscow: Universum Publishing; 1998. (In Russian) Zajchik AS, Churilov LP. Obshaya patofiziologiya s osnovami immunopatologii (General pathophysiology with the basics of immunopathology). 4th ed. Saint Petersburg: LB; 2008. (In Russian) Sidorov AV. Fiziologiya mezhkletochnoj kommunikacii (Physiology of intercellular communication). Minsk: BGU; 2008. (In Russian) Ozhegov SI, Shvedova NY. Tolkovyj slovar russkogo yazyka (Explanatory dictionary of the Russian language). Moscow; 1997. (In Russian) Slovar inostrannyh slov (Dictionary of foreign words). 13th ed. Moscow; 1986. (In Russian)

ISSN 2414–3812

23. Zenovich ES. Slovar inostrannyh slov i vyrazhenij (Dictionary of foreign words and expressions). Izdatelstvo AST; 2002. (In Russian) 24. Encyclopedia Britannica. Multimedia, 1997. 25. Afanasev YL, Yurina NA, Kotovskyi EF. Gistologiya, embriologiya, citologiya (Histology, embryology, cytology). 6th ed. 2012. (In Russian) 26. Changeux JP, Garey L. Neuronal Man – The Biology of Mind. Princeton University Press; 1997:28. 27. French RD. Some problems and sources in the foundation of modern physiology in Great Britain. Hist. Sci., 1971;10:28–9. 28. Mednikov BM. Biologiya: formy i urovni zhizni (Biology: forms and standards of living). Moscow: Prosveshenie; 1994. (In Russian) 29. Pokrovskyi VM, Korotko GF. Fiziologiia cheloveka (Human physiology: a textbook). Moscow: Meditsina; 1997. (In Russian) 30. Aghajanyan ON, Smirnov VM. Normalnaia fiziologiia (Normal physiology). Moscow: Medical Information Agency Ltd; 2009. (In Russian) 31. Shevchuk VG. Fiziolohiia (Physiology). 2nd ed. Vinnytsia: Nova Knyha; 2015. (In Ukrainian) 32. Smirnov VM. Nejrofiziologiya i vysshaya nervnaya deyatelnost detej i podrostkov (Neurophysiology and higher nervous activity in children and adolescents). Moscow: Izdatelskij centr “Akademiya”; 2000. (In Russian) 33. Hodgkin AL, Huxley AF. A quantitative description of membrane current and its application to conduction and excitation in nerve. The Journal of Physiology [Internet]. Wiley; 1952 Aug 28;117(4):500–44. Available from: https://doi.org/10.1113/jphysiol.1952.sp004764 34. Malmivuo J, Plonsey R. Bioelectromagnetism. Oxford University Press: New York, Oxford; 1995. 35. Shmidt R, Tevs G. Fiziologiya cheloveka (Human physiology). Vol. 1. Moscow: Mir; 2007. (In Russian) 36. Finch EA, Augustine GJ. Local calcium signalling by inositol-1,4,5trisphosphate in Purkinje cell dendrites. Nature [Internet]. Springer Nature; 1998 Dec;396(6713):753–6. Available from: https://doi. org/10.1038/25541 37. Skulachev VP. Mitochondrial filaments and clusters as intracellular powertransmitting cables. Trends in Biochemical Sciences [Internet]. Elsevier BV; 2001 Jan;26(1):23–9. Available from: https://doi.org/10.1016/s09680004(00)01735-7 38. Stępkowski TM, Męczyńska-Wielgosz S, Kruszewski M. mitoLUHMES: An Engineered Neuronal Cell Line for the Analysis of the Motility of Mitochondria. Cellular and Molecular Neurobiology [Internet]. Springer Nature; 2016 Nov 10;37(6):1055–66. Available from: https://doi. org/10.1007/s10571-016-0438-0 39. Popov VI, Medvedev NI, Rogachevsky VV. Tryohmernaya organizaciya sinapsov i astroglii v gippokampe krys i suslikov (Three-dimensional organization of synapses and astroglia in the hippocampus of rats and ground squirrels). Biofizika. 2003;48(2):289–308. (In Russian) 40. Lewis TL, Kwon S-K, Lee A, Shaw R, Polleux F. MFF-dependent mitochondrial fission regulates presynaptic release and axon branching by limiting axonal mitochondria size. Nature Communications [Internet]. Springer Nature; 2018 Nov 27;9(1). Available from: https://doi.org/10.1038/s41467-01807416-2 41. Rovira-Llopis S, Bañuls C, Diaz-Morales N, Hernandez-Mijares A, Rocha M, Victor VM. Mitochondrial dynamics in type 2 diabetes: Pathophysiological implications. Redox Biology [Internet]. Elsevier BV; 2017 Apr;11:637–45. Available from: https://doi.org/10.1016/j.redox.2017.01.013 42. Bereiter-Hahn J. Mitochondrial Dynamics in Aging and Disease. The Mitochondrion in Aging and Disease [Internet]. Elsevier; 2014;93–131. Available from: https://doi.org/10.1016/b978-0-12-394625-6.00004-0 43. Ni H-M, Williams JA, Ding W-X. Mitochondrial dynamics and mitochondrial quality control. Redox Biology [Internet]. Elsevier BV; 2015 Apr;4:6–13. Available from: https://doi.org/10.1016/j.redox.2014.11.006 44. Stępkowski TM, Męczyńska-Wielgosz S, Kruszewski M. mitoLUHMES: An Engineered Neuronal Cell Line for the Analysis of the Motility of Mitochondria. Cellular and Molecular Neurobiology [Internet]. Springer Nature; 2016 Nov 10;37(6):1055–66. Available from: https://doi. org/10.1007/s10571-016-0438-0 45. Lemasters JJ. Selective Mitochondrial Autophagy, or Mitophagy, as a Targeted Defense Against Oxidative Stress, Mitochondrial Dysfunction, and Aging. Rejuvenation Research [Internet]. Mary Ann Liebert Inc; 2005 Mar;8(1):3–5. Available from: https://doi.org/10.1089/rej.2005.8.3 46. Ashford TP. CYTOPLASMIC COMPONENTS IN HEPATIC CELL LYSOSOMES. The Journal of Cell Biology [Internet]. Rockefeller University Press; 1962 Jan 1;12(1):198–202. Available from: https://doi.org/10.1083/ jcb.12.1.198 47. Youle RJ, Narendra DP. Mechanisms of mitophagy. Nature Reviews Molecular Cell Biology [Internet]. Springer Science and Business Media

Проблемна стаття / Problem article

48.

49.

50.

51. 52.

53.

54.

55.

56.

57.

58. 59. 60. 61. 62. 63. 64. 65. 66.

67.

LLC; 2010 Dec 22;12(1):9–14. Available from: https://doi.org/10.1038/ nrm3028 Virbasius JV, Scarpulla RC. Activation of the human mitochondrial transcription factor A gene by nuclear respiratory factors: a potential regulatory link between nuclear and mitochondrial gene expression in organelle biogenesis. Proceedings of the National Academy of Sciences [Internet]. Proceedings of the National Academy of Sciences; 1994 Feb 15;91(4):1309–13. Available from: https://doi.org/10.1073/ pnas.91.4.1309 Gleyzer N, Vercauteren K, Scarpulla RC. Control of Mitochondrial Transcription Specificity Factors (TFB1M and TFB2M) by Nuclear Respiratory Factors (NRF-1 and NRF-2) and PGC-1 Family Coactivators. Molecular and Cellular Biology [Internet]. American Society for Microbiology; 2005 Jan 31;25(4):1354–66. Available from: https://doi. org/10.1128/mcb.25.4.1354-1366.2005 Ongwijitwat S, Wong-Riley MTT. Is nuclear respiratory factor 2 a master transcriptional coordinator for all ten nuclear-encoded cytochrome c oxidase subunits in neurons? Gene [Internet]. Elsevier BV; 2005 Oct;360(1):65–77. Available from: https://doi.org/10.1016/j.gene.2005.06.015 Scarpulla RC. Nuclear control of respiratory gene expression in mammalian cells. Journal of Cellular Biochemistry [Internet]. Wiley; 2006;97(4):673– 83. Available from: https://doi.org/10.1002/jcb.20743 Scarpulla RC. Transcriptional Paradigms in Mammalian Mitochondrial Biogenesis and Function. Physiological Reviews [Internet]. American Physiological Society; 2008 Apr;88(2):611–38. Available from: https://doi. org/10.1152/physrev.00025.2007 Lang BF, Gray MW, Burger G. Mitochondrial Genome Evolution and the Origin of Eukaryotes. Annual Review of Genetics [Internet]. Annual Reviews; 1999 Dec;33(1):351–97. Available from: https://doi.org/10.1146/annurev. genet.33.1.351 Martin W, Herrmann RG. Gene Transfer from Organelles to the Nucleus: How Much, What Happens, and Why? Plant Physiology [Internet]. American Society of Plant Biologists (ASPB); 1998 Sep 1;118(1):9–17. Available from: https://doi.org/10.1104/pp.118.1.9 Bibb MJ, Van Etten RA, Wright CT, Walberg MW, Clayton DA. Sequence and gene organization of mouse mitochondrial DNA. Cell [Internet]. Elsevier BV; 1981 Oct;26(2):167–80. Available from: https://doi.org/10.1016/00928674(81)90300-7 Basu K, Lajoie D, Aumentado-Armstrong T, Chen J, Koning RI, Bossy B, et al. Molecular mechanism of DRP1 assembly studied in vitro by cryoelectron microscopy. Reddy H, editor. PLOS ONE [Internet]. Public Library of Science (PLoS); 2017 Jun 20;12(6):e0179397. Available from: https:// doi.org/10.1371/journal.pone.0179397 Rovira-Llopis S, Bañuls C, Diaz-Morales N, Hernandez-Mijares A, Rocha M, Victor VM. Mitochondrial dynamics in type 2 diabetes: Pathophysiological implications. Redox Biology [Internet]. Elsevier BV; 2017 Apr;11:637–45. Available from: https://doi.org/10.1016/j.redox.2017.01.013 Voet D, Voet JG, Pratt ChW. Fundamentals of Biochemistry: Life at the Molecular Level. – New York City: John Wiley & Sons, Inc;2013:582–4. Kolman Y, Ryom KG. Naglyadnaya biohimiya (Visual biochemistry). Moscow: Binom; 2012. (In Russian) Berg JM, Tymoczko JL, Stryer L. Biochemistry, Fifth Edition: International Version. San Francisco: W.H. Freeman; 2002. 1100 р. MITCHELL P, MOYLE J. Chemiosmotic Hypothesis of Oxidative Phosphorylation. Nature [Internet]. Springer Nature; 1967 Jan;213(5072):137–9. Available from: https://doi.org/10.1038/213137a0 Nelson DL, Lehninger AL, Cox MM. Lehninger Principles of biochem-istry. Fifth edition. N.Y.: W.H. Freeman and company; 2008. 1158 p. Holmes JH, Sapeika N, Zwarenstein H. Inhibitory effect of anti-obesity drugs on NADH dehydrogenase of mouse heart homogenates. Res Commun Chem Pathol Pharmacol. 1975 Aug;11(4):645-6. Ermakov IP. Fiziologiya rastenij (Plant physiology). Moscow: Academiya; 2005. (In Russian) Sund Н and Ullrich V, ed. Biological Oxidations: 34. Colloquium – Mosbach. Berlin; Heidelberg; New York; Tokyo: Springer-Verlag, 1983:191. Gorbikova EA, Belevich I, Wikstrom M, Verkhovsky MI. The proton donor for OO bond scission by cytochrome c oxidase. Proceedings of the National Academy of Sciences [Internet]. Proceedings of the National Academy of Sciences; 2008 Jul 29;105(31):10733–7. Available from: https://doi. org/10.1073/pnas.0802512105 Pierron D, Wildman DE, Hüttemann M, Markondapatnaikuni GC, Aras S, Grossman LI. Cytochrome c oxidase: Evolution of control via nuclear subunit addition. Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Bioenergetics [Internet]. Elsevier BV; 2012 Apr;1817(4):590–7. Available from: https:// doi.org/10.1016/j.bbabio.2011.07.007

33 68. Schmidt FC. Fiziko-himicheskie osnovy kataliza (Physical and chemical bases of catalysis). Moscow: Fractal; 2004. (In Russian) 69. MITCHELL P, MOYLE J. Group-Translocation: A Consequence of EnzymeCatalysed Group-Transfer. Nature [Internet]. Springer Nature; 1958 Aug;182(4632):372–3. Available from: https://doi.org/10.1038/182372a0 70. Mitchell P, Moyle J. Enzyme catalysis and group translocation. Proc. Roy. Phys. Soc. Edinburgh, 1958;27:61–72. 71. MITCHELL P. Coupling of Phosphorylation to Electron and Hydrogen Transfer by a Chemi-Osmotic type of Mechanism. Nature [Internet]. Springer Nature; 1961 Jul;191(4784):144–8. Available from: https://doi. org/10.1038/191144a0 72. Mitchell P (196l) in: Membrane Transport and Metabolism (Kleinzeller, A. and Kotyk, A., eds), Academic Press, New York:22–34.73. 73. Swift H. Biological Structure and Function. Proceedings of the First IUB/IUBS International Symposium, Stockholm. [Internet]. American Association for the Advancement of Science (AAAS); 1962 Aug 31;137(3531):661–661. Available from: https://doi.org/10.1126/science.137.3531.661 74. Mitchell P. Chemiosmotic coupling in oxidative and photosynthetic phosphorylation. Biological Reviews. 1966 Aug;41(3):445-501. 75. Mitchell PD. Chemiosmotic coupling and energy transduction. Glynn Research; 1968. 76. Mitchell P. Metabolism, Transport, and Morphogenesis: Which Drives Which? Journal of General Microbiology [Internet]. Microbiology Society; 1962 Sep 1;29(1):25–37. Available from: https://doi. org/10.1099/00221287-29-1-25 77. Mitchell P. Reversible coupling between transport and chemical reactions. Membranes and ion transport. 1970;1:192-256. 78. Mitchell P. Chemiosmotic Coupling in Energy Transduction: A Logical Development of Biochemical Knowledge. Membrane Structure and Mechanisms of Biological Energy Transduction [Internet]. Springer US; 1972;5–24. Available from: https://doi.org/10.1007/978-1-4684-2016-6_2 79. Mitchell P. Performance and conservation of osmotic work by protoncoupled solute porter systems. Journal of Bioenergetics [Internet]. Springer Science and Business Media LLC; 1973 Jan;4(1-2):63–91. Available from: https://doi.org/10.1007/bf01516051 80. Mechanisms in Bioenergetics. Elsevier; 1973; Available from: https://doi. org/10.1016/b978-0-120-68960-6.x5001-1 81. Mitchell P. in: Electron Transfer Chains and Oxidative Phosphorylation (E. Quagliariello et al., eds), North-Holland, Amsterdam, 1975:305–16. 82. Mitchell P. Possible molecular mechanisms of the protonmotive function of cytochrome systems. Journal of Theoretical Biology [Internet]. Elsevier BV; 1976 Oct;62(2):327–67. Available from: https://doi.org/10.1016/00225193(76)90124-7 83. Mitchell P. Epilogue: from energetic abstraction to biochemical mechanism. InSymp. Soc. Gen. Microbiol 1977 (Vol. 27, pp. 383-423). 84. WIKSTROM MKF. Proton pump coupled to cytochrome c oxidase in mitochondria. Nature [Internet]. Springer Nature; 1977 Mar;266(5599):271–3. Available from: https://doi.org/10.1038/266271a0 85. Hartmut M. Structure and Mechanism of Otto Warburg's Respiratory Enzyme, the Cytochrome c Oxidase. 2013. 86. Rich PR. A perspective on Peter Mitchell and the chemiosmotic theory. Journal of Bioenergetics and Biomembranes [Internet]. Springer Science and Business Media LLC; 2008 Oct;40(5):407–10. Available from: https:// doi.org/10.1007/s10863-008-9173-7 87. Dubinskiĭ AIu. [A model of electron transport in chloroplasts taking into account the Mitchell Q-cycle. Calculation of J(e) and J(H) fluxes in steady state]. Biofizika. 2002 May-Jun;47(3):482-9. 88. Mitchell P. The protonmotive Q cycle: A general formulation. FEBS Letters [Internet]. Wiley; 1975 Nov 15;59(2):137–9. Available from: https://doi. org/10.1016/0014-5793(75)80359-0 89. Trumpower BL. The protonmotive Q cycle. Energy transduction by coupling of proton translocation to electron transfer by the cytochrome bc1 complex. J Biol Chem. 1990 Jul 15;265(20):11409-12. 90. Trumpower BL. Cytochrome bc1 complexes of microorganisms. Microbiol Rev. 1990 Jun;54(2):101-29. 91. Meinhardt SW, Yang XH, Trumpower BL, Ohnishi T. Identification of a stable ubisemiquinone and characterization of the effects of ubiquinone oxidation-reduction status on the Rieske iron-sulfur protein in the threesubunit ubiquinol-cytochrome c oxidoreductase complex of Paracoccus denitrificans. Journal of Biological Chemistry. 1987 Jun 25;262(18):8702-6. 92. Trumpower BL. The protonmotive Q cycle. Energy transduction by coupling of proton translocation to electron transfer by the cytochrome bc1 complex. J Biol Chem. 1990 Jul 15;265(20):11409-12. 93. Trumpower BL. Cytochrome bc1 complexes of microorganisms. Microbiol Rev. 1990 Jun;54(2):101-29.

Медицина болю (Pain Medicine). – 2018. – Том 3, №3

34 94. Meinhardt SW, Ohnishi T. Determination of the position of the Qi− quinone binding from the protein surface of the cytochrome bc1 complex in Rhodobacter capsulates chromatophores. Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Bioenergetics [Internet]. Elsevier BV; 1992 Apr;1100(1):67–74. Available from: https://doi.org/10.1016/0005-2728(92)90127-n 95. West IC, Mitchell P, Rich PR. Electron conduction between b cytochromes of the mitochondrial respiratory chain in the presence of antimycin plus myxothiazol. Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Bioenergetics [Internet]. Elsevier BV; 1988 Mar;933(1):35–41. Available from: https:// doi.org/10.1016/0005-2728(88)90053-9 96. T'sai A, Olson JS, Palmer G. The oxidation of yeast Complex III. Evidence for a very rapid electron equilibration between cytochrome c1 and the ironsulfur center. J Biol Chem. 1983 Feb 25;258(4):2122-5. 97. Tsai A-L, Kauten R, Palmer G. Redox changes in coenzyme Q in the millisecond time range: An approach using rapid quenching and highperformance liquid chromatography. Analytical Biochemistry [Internet]. Elsevier BV; 1985 Nov;151(1):131–6. Available from: https://doi. org/10.1016/0003-2697(85)90062-4 98. Sitko SP, Mkrtchyan LN. Vvedenie v kvantovuyu medicinu (Introduction to quantum medicine). Kiev: Pattern; 1994. (In Russian) 99. Ermakov VN, Ponezha EA. Q-cikl Mitchella kak vozmozhnyj obekt vozdejstviya mikrovolnovogo izlucheniya na biologicheskie sistemy (Mitchell's Q-cycle as a possible object of biological effects of microwave radiation). Donetsk; 2000. (In Russian) 100. Eryomenko AA, Brizhik LS. Regulyaciya metabolicheskogo transporta zaryadov samoinducirovannym i vneshnim mikrovolnovym izlucheniem (Regulation of metabolic charge transport by self-induced and external microwave radiation). Donetsk; 2000. (In Russian) 101. Russell JS. Report on Waves. – Report of the fourteenth meeting of the British Association for the Advancement of Science, York, September 1844 (London 1845):311–90, Plates XLVII–LVII. 102. Russell JS. Report of the committee on waves. Report of the 7th Meeting of British Association for the Advancement of Science, John Murray, London, 1838:417–96. 103. Ablovic M, Sigur H. Solitony i metod obratnoj zadachi (Solitons and the inverse problem method). Moscow: Mir; 1987. (In Russian) 104. Zabusky NJ, Kruskal MD. Interaction of “Solitons” in a Collisionless Plasma and the Recurrence of Initial States. Physical Review Letters [Internet]. American Physical Society (APS); 1965 Aug 9;15(6):240–3. Available from: https://doi.org/10.1103/physrevlett.15.240 105. Kokobelyan AR, Zigmantovich YM. Sindrom diabeticheskoj stopy iateroskleroz nizhnih konechnostej (Diabetic foot syndrome and atherosclerosis of the lower extremities). Vol. 3. Saint Petersburg; 2006. (In Russian) 106. Ragino YL, Malyutina SK. Okislennye lipoproteidy nizkoj plotnosti i ih associacii s nekotorymi faktorami riska ateroskleroza v populyacii muzhchin Novosibirska ( Oxidized low-density lipoproteins and their association with certain risk factors for atherosclerosis in the Novosibirsk male population). Kardiologiya. 2005;45(10):39–44. (In Russian) 107. Bratus VV, Talaeva TV. Vospalenie kak patogeneticheskaya osnova ateroskleroza (Inflammation as a pathogenetic basis of atherosclerosis). Ukrayinskij kardiologichnij zhurnal. 2007;1:90–6. (In Russian) 108. Shilkina NP, Dryazhenkova IV. Sistemnye vaskulity i ateroskleroz (Systemic vasculitis and atherosclerosis). Terapevticheskij arhiv. 2007;79(3):84–92. (In Russian) 109. Talayeva TV, Ambroskina VV, Kryachok TA. Sistemnij harakter porushen obminu lipoproteyiniv krovi yak osnova patogenezu aterosklerozu (The systemic nature of the parasite lopoproteins is the basis for the pathogenesis of atherosclerosis). Zhurnal Akademiyi medichnih nauk Ukrayini. 2007;13(1):45–9. (In Ukrainian) 110. Bratus VV, Talayeva TV, Ambroskina VV. Sistemnij harakter porushen metabolizmu, aktivnosti zapalennya, oksidantnogo stresu ta aterogennosti plazmi u hvorih na ishemichnu hvorobu sercya (The systemic nature of the parasite is metabolism, activity of inflammation, oxidative stress, and plasma atherogenicity in diseases of the heart disease). Ukrayinskij kardiologichnij zhurnal. 2007;3:8–18. (In Ukrainian) 111. Orlova NN, Mhitaryan LS, Evstatova IN. Osobennosti svobodnoradikalnoj modifikacii belkov krovi i apoproteinov aterogennyh lipoproteidov v usloviyah koronarnogo ateroskleroza (Features of free radical modification of blood proteins and apoproteins of atherogenic lipoproteins in conditions of coronary atherosclerosis). Ukrayinskij kardiologichnij zhurnal. 2005;6:122–5. (In Russian) 112. Petuhova SV, Denisova DV, Ragina YL. Uroven produktov perekisnogo okisleniya lipidov v lipoproteidah nizkoj plotnosti u podrostkov s giperholesterinemiej i ih roditelej (The level of lipid peroxidation products

ISSN 2414–3812

Проблемна стаття / Problem article

113.

114. 115. 116.

117.

118.

119.

120.

121.

122.

123.

124.

125. 126. 127. 128.

129. 130.

in low-density lipoproteins in adolescents with hypercholesterolemia and their parents). Pediatriya. 2005;2:27–33. (In Russian) Antonova KV, Nedosugova LV, Balabolkin MI. Vliyanie kompensacii uglevodnogo obmena na svobodnoradikalnoe okislenie lipoproteidov nizkoj plotnosti i aktivnost fermentativnoj antioksidantnoj sistemy pri saharnom diabete II tipa (The effect of carbohydrate metabolism compensation on the free radical oxidation of low-density lipoproteins and the activity of the enzymatic antioxidant system in diabetes mellitus type II). Problemy endokrinologii. 2003;49(2):51–4. (In Russian) Gorbachev VV, Mrochek AG. Ateroskleroz (Atherosclerosis). Moscow: Knizhnyj Dom; 2005. (In Russian) Zhdanov VS, Vihert AM, Sternbi NG. Evolyuciya i patologiya ateroskleroza u cheloveka (Evolution and pathology of atherosclerosis in humans). Moscow: Triada-H; 2002. (In Russian) Dadvani SA, Syrkin AL, Azizova OA. Okislyaemost lipidov plazmy u bolnyh ishemicheskoj boleznyu serdca i obliteriruyushim aterosklerozom arterij nizhnih konechnostej (Plasma lipid oxidation in patients with ischemic heart disease and atherosclerosis obliterans of the lower limb arteries). Kardiologiya. 2005;45(4):55–60. (In Russian) Jolly SR, Kane WJ, Bailie MB, Abrams GD, Lucchesi BR. Canine myocardial reperfusion injury. Its reduction by the combined administration of superoxide dismutase and catalase. Circulation Research [Internet]. Ovid Technologies (Wolters Kluwer Health); 1984 Mar;54(3):277–85. Available from: https://doi.org/10.1161/01.res.54.3.277 Kravchenko NA, Yarmish NV. Biohimicheskie i molekulyarno-geneticheskie mehanizmy regulyacii sinteza oksida azota endotelialnoj NO-sintazoj v norme i pri serdechno-sosudistoj patologii (Biochemical and molecular genetic mechanisms of regulation of the synthesis of nitric oxide by endothelial NO-synthase in normal and cardiovascular pathology). Ukrayinskij terapevtichnij zhurnal. 2007;(1):82–9. (In Russian) Xia Y, Roman LJ, Masters BSS, Zweier JL. Inducible Nitric-oxide Synthase Generates Superoxide from the Reductase Domain. Journal of Biological Chemistry [Internet]. American Society for Biochemistry & Molecular Biology (ASBMB); 1998 Aug 28;273(35):22635–9. Available from: https:// doi.org/10.1074/jbc.273.35.22635 Xia Y, Zweier JL. Superoxide and peroxynitrite generation from inducible nitric oxide synthase in macrophages. Proceedings of the National Academy of Sciences [Internet]. Proceedings of the National Academy of Sciences; 1997 Jun 24;94(13):6954–8. Available from: https://doi.org/10.1073/ pnas.94.13.6954 Silverton SF, Mesaros S, Markham GD, Malinski T. Osteoclast radical interactions: NADPH causes pulsatile release of NO and stimulates superoxide production. Endocrinology [Internet]. The Endocrine Society; 1995 Nov;136(11):5244–7. Available from: https://doi.org/10.1210/ endo.136.11.7588266 Beckman JS, Beckman TW, Chen J, Marshall PA, Freeman BA. Apparent hydroxyl radical production by peroxynitrite: implications for endothelial injury from nitric oxide and superoxide. Proceedings of the National Academy of Sciences [Internet]. Proceedings of the National Academy of Sciences; 1990 Feb 1;87(4):1620–4. Available from: https://doi. org/10.1073/pnas.87.4.1620 Peltola V, Huhtaniemi I, Metsa-Ketela T, Ahotupa M. Induction of lipid peroxidation during steroidogenesis in the rat testis. Endocrinology [Internet]. The Endocrine Society; 1996 Jan;137(1):105–12. Available from: https://doi.org/10.1210/endo.137.1.8536600 Bello BD, Paolicchi A, Comporti M, Pompella A, Maellaro E. Hydrogen peroxide produced during γ-glutamyl transpeptidase activity is involved in prevention of apoptosis and maintainance of proliferation in U937 cells. The FASEB Journal [Internet]. FASEB; 1999 Jan;13(1):69–79. Available from: https://doi.org/10.1096/fasebj.13.1.69 LINNETT J. Formation and trapping of free radicals [Internet]. Elsevier BV; 1960 Oct;19(76):231. Available from: https://doi.org/10.1016/01609327(60)90090-9 Halliwell B, Gutteridge JMC. Free Radicals in Biology and Medicine. Fifth Edition. Oxford University Press; 2015. McCord JM, Fridovich I. Superoxide dismutase. An enzymic function for erythrocuprein (hemocuprein). J Biol Chem. 1969 Nov 25;244(22):6049-55. Voejkov VL. Klyuchevaya rol aktivnogo kisloroda v vozniknovenii, stanovlenii i osushestvlenii zhiznedeyatelnosti (The key role of active oxygen in the occurrence, formation and implementation of life). Moscow: Moscow State University M.Yu. Lomonosova; (In Russian) Vladimirov YuA, Archakov AI. Lipid peroxide oxidation in biological membranes. Nauka: Moscow; 1972. Voejkov VL. Regulyatornye funkcii aktivnyh form kisloroda v krovi i v vodnyh modelnyh sistemah (Regulatory functions of reactive oxygen species in the

Проблемна стаття / Problem article

131.

132. 133.

134. 135. 136. 137. 138. 139. 140.

141. 142. 143. 144.

145. 146. 147. 148.

149. 150. 151. 152.

153.

blood and in aquatic model systems). Moscow: Moscow State University M.Yu. Lomonosova; (In Russian) Koldunov VV, Kononov DS, Voejkov VL. Sistemnye svojstva hemilyuminescentnoj himiko-fizicheskoj reakcii mezhdu saharami i aminokislotami v vodnoj srede (Systemic properties of the chemiluminescent chemical-physical reaction between sugars and amino acids in the aquatic environment). Moscow: Moscow State University M.Yu. Lomonosova; (In Russian) Voejkov VL. Voda s aktivnym kislorodom – voda zhizni (Water with active oxygen is the water of life). Moscow: Delfis; 2005. (In Russian) Bacchiocchi C, Zannoni C. Energy transfer in condensed systems The effect of phase organization. Chemical Physics Letters [Internet]. Elsevier BV; 1997 Apr;268(5-6):541–8. Available from: https://doi.org/10.1016/ s0009-2614(97)00215-7 Ultraweak luminescence in biology. Transaction of the Moscow Society of Naturalists; XXXIXX. Editor-in-Chief A.I. Zhuravlev, Nauka: Moscow, 1972. Cambell AC. Chemiluminescence. Principles and Applications in Bi-ology and Medicine. Ellis Horwood Ltd., Chichester; 1988. Baskov IV, Voejkov VL. Rol elektronnovozbuzhdyonnyh sostoyanij v biohimicheskih processah (The role of electron-excited states in biochemical processes). Biohimiya. 1996;61:1169–81. (In Russian) Belousov LV, Voejkov VL, Popp FA. Mitogeneticheskie luchi Gurvicha (Mitogenetic rays of Gurvich). Priroda. 1997;3:64–80. (In Russian) Shnol SE. Obshie problemy fiziko-himicheskoj biologii (General problems of physico-chemical biology). Moscow: Viniti; 1985. (In Russian) Weathering KI. K biologicheskim osnovam “stressa” i “adaptacionnogo sindroma” (To the biological basis of “stress” and “adaptation syndrome”). Aktualnye problemy stressa. 1976;:211–29. (In Russian) Gurvich AG, Gurvich LD. Mitogeneticheskoe izluchenie, fiziko-himicheskie osnovy i prilozheniya v biologii i medicine (Mitogenetic radiation, physical and chemical bases and applications in biology and medicine). Moscow; 1945. (In Russian) Tuosi M, Hasan M. Gomeopatiya – biofizicheskaya tochka zreniya (Homeopathy - a biophysical point of view). Vestnik biofizicheskoj mediciny. 1996;(1):3–18. (In Russian) Chirkova EN, Babaev YN. Volnovaya priroda informacii v zhivoj materii (The wave nature of information in living matter). Magnitobiologiya. 1992;4:31– 8. (In Russian) Chirkova EN, Babaev YN. Elektromagnitnaya priroda immuniteta (Electromagnetic nature of immunity). Sovremennye problemy izucheniya i sohraneniya biosfery. 1992;15(2):142–54. (In Russian) Manasyan KA. Adaptivity of receptive fields of neurons in the posterotemporal cortex and their sensitivity to parameters of light stimulation in cats. Neuroscience and Behavioral Physiology [Internet]. Springer Science and Business Media LLC; 1988 Jan;18(1):43–9. Available from: https://doi.org/10.1007/bf01186904 Paradiso MA. Visual neuroscience: Illuminating the dark corners. Current Biology [Internet]. Elsevier BV; 2000 Jan;10(1):R15–R18. Available from: https://doi.org/10.1016/s0960-9822(99)00249-3 Sekuler AB, Bennett PJ. Visual neuroscience: Resonating to natural images. Current Biology [Internet]. Elsevier BV; 2001 Sep;11(18):R733–R736. Available from: https://doi.org/10.1016/s0960-9822(01)00433-x Duhamel J-R. Multisensory Integration in Cortex. Neuron [Internet]. Elsevier BV; 2002 May;34(4):493–5. Available from: https://doi.org/10.1016/ s0896-6273(02)00709-2 Beauchamp MS. See me, hear me, touch me: multisensory integration in lateral occipital-temporal cortex. Current Opinion in Neurobiology [Internet]. Elsevier BV; 2005 Apr;15(2):145–53. Available from: https:// doi.org/10.1016/j.conb.2005.03.011 Dinstein I, Thomas C, Behrmann M, Heeger DJ. A mirror up to nature. Current Biology [Internet]. Elsevier BV; 2008 Jan;18(1):R13–R18. Available from: https://doi.org/10.1016/j.cub.2007.11.004 Dinstein I, Thomas C, Behrmann M, Heeger DJ. A mirror up to nature. Current Biology [Internet]. Elsevier BV; 2008 Jan;18(1):R13–R18. Available from: https://doi.org/10.1016/j.cub.2007.11.004 Kilner JM, Frith CD. Action Observation: Inferring Intentions without Mirror Neurons. Current Biology [Internet]. Elsevier BV; 2008 Jan;18(1):R32–R33. Available from: https://doi.org/10.1016/j.cub.2007.11.008 Wall MB, Lingnau A, Ashida H, Smith AT. Selective visual responses to expansion and rotation in the human MT complex revealed by functional magnetic resonance imaging adaptation. European Journal of Neuroscience [Internet]. Wiley; 2008 May;27(10):2747–57. Available from: https://doi. org/10.1111/j.1460-9568.2008.06249.x Becker HGT, Erb M, Haarmeier T. Differential dependency on motion coherence in subregions of the human MT+ complex. European Journal of

154.

155. 156. 157. 158.

159. 160. 161. 162.

163.

164.

165.

166.

167.

168.

169. 170. 171.

172. 173. 174.

Neuroscience [Internet]. Wiley; 2008 Oct;28(8):1674–85. Available from: https://doi.org/10.1111/j.1460-9568.2008.06457.x Kolster H, Peeters R, Orban GA. The Retinotopic Organization of the Human Middle Temporal Area MT/V5 and Its Cortical Neighbors. Journal of Neuroscience [Internet]. Society for Neuroscience; 2010 Jul 21;30(29):9801–20. Available from: https://doi.org/10.1523/ jneurosci.2069-10.2010 Hodorov BI. Problemy vozbudimosti (Problems of excitability). Saint Petersburg; 1969. (In Russian) Sudakov KV. Fiziologiya (Physiology). Moscow: Meditsina; 2000. (In Russian) Styopin VS. Novaya filosofskaya enciklopediya (New philosophical encyclopedia). Moscow: Mysl; 2010. (In Russian) Petilla terminology: nomenclature of features of GABAergic interneurons of the cerebral cortex. Nature Reviews Neuroscience [Internet]. Springer Science and Business Media LLC; 2008 Jul;9(7):557–68. Available from: https://doi.org/10.1038/nrn2402 Braitenberg V. Cell Assemblies in the Cerebral Cortex. Lecture Notes in Biomathematics [Internet]. Springer Berlin Heidelberg; 1978;171–88. Available from: https://doi.org/10.1007/978-3-642-93083-6_9 Braitenberg V. Brain size and number of neurons: an exercise in synthetic neuroanatomy. J Comput Neurosci. 2001 Jan-Feb;10(1):71-7. Kreitzer A. Retrograde signaling by endocannabinoids. Current Opinion in Neurobiology [Internet]. Elsevier BV; 2002 Jun 1;12(3):324–30. Available from: https://doi.org/10.1016/s0959-4388(02)00328-8 Castillo PE, Younts TJ, Chávez AE, Hashimotodani Y. Endocannabinoid Signaling and Synaptic Function. Neuron [Internet]. Elsevier BV; 2012 Oct;76(1):70–81. Available from: https://doi.org/10.1016/j. neuron.2012.09.020 Iremonger KJ, Wamsteeker Cusulin JI, Bains JS. Changing the tune: plasticity and adaptation of retrograde signals. Trends in Neurosciences [Internet]. Elsevier BV; 2013 Aug;36(8):471–9. Available from: https://doi. org/10.1016/j.tins.2013.04.007 Ohno-Shosaku T, Kano M. Endocannabinoid-mediated retrograde modulation of synaptic transmission. Current Opinion in Neurobiology [Internet]. Elsevier BV; 2014 Dec;29:1–8. Available from: https://doi. org/10.1016/j.conb.2014.03.017 Tomas-Roig J, Piscitelli F, Gil V, del Río JA, Moore TP, Agbemenyah H, et al. Social defeat leads to changes in the endocannabinoid system: An overexpression of calreticulin and motor impairment in mice. Behavioural Brain Research [Internet]. Elsevier BV; 2016 Apr;303:34–43. Available from: https://doi.org/10.1016/j.bbr.2016.01.036 Bukalo O, Lee PR, Fields RD. BDNF mRNA abundance regulated by antidromic action potentials and AP-LTD in hippocampus. Neuroscience Letters [Internet]. Elsevier BV; 2016 Dec;635:97–102. Available from: https://doi.org/10.1016/j.neulet.2016.10.023 Buzsáki G, Anastassiou CA, Koch C. The origin of extracellular fields and currents — EEG, ECoG, LFP and spikes. Nature Reviews Neuroscience [Internet]. Springer Science and Business Media LLC; 2012 May 18;13(6):407–20. Available from: https://doi.org/10.1038/nrn3241 Einevoll GT, Kayser C, Logothetis NK, Panzeri S. Modelling and analysis of local field potentials for studying the function of cortical circuits. Nature Reviews Neuroscience [Internet]. Springer Science and Business Media LLC; 2013 Oct 18;14(11):770–85. Available from: https://doi.org/10.1038/nrn3599 Braitenberg V. Thoughts on the cerebral cortex. Journal of Theoretical Biology [Internet]. Elsevier BV; 1974 Aug;46(2):421–47. Available from: https://doi.org/10.1016/0022-5193(74)90007-1 Braitenberg V, Schüz A. Cortex: Statistics and Geometry of Neuronal Connectivity. Springer Berlin Heidelberg; 1998; Available from: https://doi. org/10.1007/978-3-662-03733-1 Poirazi P, Mel BW. Impact of Active Dendrites and Structural Plasticity on the Memory Capacity of Neural Tissue. Neuron [Internet]. Elsevier BV; 2001 Mar;29(3):779–96. Available from: https://doi.org/10.1016/s08966273(01)00252-5 Mel BW. Information Processing in Dendritic Trees. Neural Computation [Internet]. MIT Press - Journals; 1994 Nov;6(6):1031–85. Available from: https://doi.org/10.1162/neco.1994.6.6.1031 Poirazi P, Brannon T, Mel BW. Pyramidal Neuron as Two-Layer Neural Network. Neuron [Internet]. Elsevier BV; 2003 Mar;37(6):989–99. Available from: https://doi.org/10.1016/s0896-6273(03)00149-1 Major G, Polsky A, Denk W, Schiller J, Tank DW. Spatiotemporally Graded NMDA Spike/Plateau Potentials in Basal Dendrites of Neocortical Pyramidal Neurons. Journal of Neurophysiology [Internet]. American Physiological Society; 2008 May;99(5):2584–601. Available from: https:// doi.org/10.1152/jn.00011.2008

Медицина болю (Pain Medicine). – 2018. – Том 3, №3

36 175. Katz Y, Menon V, Nicholson DA, Geinisman Y, Kath WL, Spruston N. Synapse Distribution Suggests a Two-Stage Model of Dendritic Integration in CA1 Pyramidal Neurons. Neuron [Internet]. Elsevier BV; 2009 Jul;63(2):171–7. Available from: https://doi.org/10.1016/j.neuron.2009.06.023 176. Branco T, Clark BA, Hausser M. Dendritic Discrimination of Temporal Input Sequences in Cortical Neurons. Science [Internet]. American Association for the Advancement of Science (AAAS); 2010 Aug 12;329(5999):1671–5. Available from: https://doi.org/10.1126/science.1189664 177. Taniguchi H, Lu J, Huang ZJ. The Spatial and Temporal Origin of Chandelier Cells in Mouse Neocortex. Science [Internet]. American Association for the Advancement of Science (AAAS); 2012 Nov 22;339(6115):70–4. Available from: https://doi.org/10.1126/science.1227622 178. Boldog E, Bakken TE, Hodge RD, Novotny M, Aevermann BD, Baka J, et al. Transcriptomic and morphophysiological evidence for a specialized human cortical GABAergic cell type. Nature Neuroscience [Internet]. Springer Nature; 2018 Aug 27;21(9):1185–95. Available from: https://doi. org/10.1038/s41593-018-0205-2 179. Luo C, Keown CL, Kurihara L, Zhou J, He Y, Li J, et al. Single-cell methylomes identify neuronal subtypes and regulatory elements in mammalian cortex. Science [Internet]. American Association for the Advancement of Science (AAAS); 2017 Aug 10;357(6351):600–4. Available from: https://doi. org/10.1126/science.aan3351 180. Foust A, Popovic M, Zecevic D, McCormick DA. Action Potentials Initiate in the Axon Initial Segment and Propagate through Axon Collaterals Reliably in Cerebellar Purkinje Neurons. Journal of Neuroscience [Internet]. Society for Neuroscience; 2010 May 19;30(20):6891–902. Available from: https:// doi.org/10.1523/jneurosci.0552-10.2010 181. Kole MHP, Ilschner SU, Kampa BM, Williams SR, Ruben PC, Stuart GJ. Action potential generation requires a high sodium channel density in the axon initial segment. Nature Neuroscience [Internet]. Springer Nature; 2008 Jan 20;11(2):178–86. Available from: https://doi.org/10.1038/nn2040 182. Bereshpolova Y, Amitai Y, Gusev AG, Stoelzel CR, Swadlow HA. Dendritic Backpropagation and the State of the Awake Neocortex. Journal of Neuroscience [Internet]. Society for Neuroscience; 2007 Aug 29;27(35):9392–9. Available from: https://doi.org/10.1523/jneurosci.2218-07.2007 183. Fiala JC, Harris KM. Dendrites/ G. Stuart, N. Spruston, M. Häusser (eds.). – Oxford: Oxford Press; 1999:1–34. 184. Xiong W, Chen WR. Dynamic Gating of Spike Propagation in the Mitral Cell Lateral Dendrites. Neuron [Internet]. Elsevier BV; 2002 Mar;34(1):115–26. Available from: https://doi.org/10.1016/s0896-6273(02)00628-1 185. Oesch N, Euler T, Taylor WR. Direction-Selective Dendritic Action Potentials in Rabbit Retina. Neuron [Internet]. Elsevier BV; 2005 Sep;47(5):739–50. Available from: https://doi.org/10.1016/j.neuron.2005.06.036 186. Schiller J, Schiller Y. NMDA receptor-mediated dendritic spikes and coincident signal amplification. Current Opinion in Neurobiology [Internet]. Elsevier BV; 2001 Jun;11(3):343–8. Available from: https://doi. org/10.1016/s0959-4388(00)00217-8 187. Major G, Larkum ME, Schiller J. Active Properties of Neocortical Pyramidal Neuron Dendrites. Annual Review of Neuroscience [Internet]. Annual Reviews; 2013 Jul 8;36(1):1–24. Available from: https://doi.org/10.1146/ annurev-neuro-062111-150343 188. Johnston D, Magee JC, Colbert CM, Christie BR. Active Properties of Neuronal Dendrites. Annual Review of Neuroscience [Internet]. Annual Reviews; 1996 Mar;19(1):165–86. Available from: https://doi. org/10.1146/annurev.ne.19.030196.001121 189. Reyes A. Influence of Dendritic Conductances on the Input-Output Properties of Neurons. Annual Review of Neuroscience [Internet]. Annual Reviews; 2001 Mar;24(1):653–75. Available from: https://doi. org/10.1146/annurev.neuro.24.1.653 190. Schoepp DD. Where will new neuroscience therapies come from? Nature Reviews Drug Discovery [Internet]. Springer Nature; 2011 Sep 30;10(10):715–6. Available from: https://doi.org/10.1038/nrd3559 191. Larkum ME, Nevian T. Synaptic clustering by dendritic signalling mechanisms. Current Opinion in Neurobiology [Internet]. Elsevier BV; 2008 Jun;18(3):321–31. Available from: https://doi.org/10.1016/j. conb.2008.08.013 192. Chen WR. Forward and Backward Propagation of Dendritic Impulses and Their Synaptic Control in Mitral Cells. Science [Internet]. American Association for the Advancement of Science (AAAS); 1997 Oct 17;278(5337):463–7. Available from: https://doi.org/10.1126/ science.278.5337.463 193. Häusser M, Stuart G, Racca C, Sakmann B. Axonal initiation and active dendritic propagation of action potentials in substantia nigra neurons. Neuron [Internet]. Elsevier BV; 1995 Sep;15(3):637–47. Available from: https://doi.org/10.1016/0896-6273(95)90152-3

ISSN 2414–3812

Проблемна стаття / Problem article 194. Martina M. Distal Initiation and Active Propagation of Action Potentials in Interneuron Dendrites. Science [Internet]. American Association for the Advancement of Science (AAAS); 2000 Jan 14;287(5451):295–300. Available from: https://doi.org/10.1126/science.287.5451.295 195. Stuart G, Schiller J, Sakmann B. Action potential initiation and propagation in rat neocortical pyramidal neurons. The Journal of Physiology [Internet]. Wiley; 1997 Dec;505(3):617–32. Available from: https://doi.org/10.1111/ j.1469-7793.1997.617ba.x 196. Schiller J, Schiller Y, Stuart G, Sakmann B. Calcium action potentials restricted to distal apical dendrites of rat neocortical pyramidal neurons. The Journal of Physiology [Internet]. Wiley; 1997 Dec;505(3):605–16. Available from: https://doi.org/10.1111/j.1469-7793.1997.605ba.x 197. Golding NL, Spruston N. Dendritic Sodium Spikes Are Variable Triggers of Axonal Action Potentials in Hippocampal CA1 Pyramidal Neurons. Neuron [Internet]. Elsevier BV; 1998 Nov;21(5):1189–200. Available from: https:// doi.org/10.1016/s0896-6273(00)80635-2 198. Fatt P. ELECTRIC potentials occurring around a neurone during its antidromic activation. Journal of Neurophysiology [Internet]. American Physiological Society; 1957 Jan;20(1):27–60. Available from: https://doi. org/10.1152/jn.1957.20.1.27 199. Andersen P. Interhippocampal Impulses. Acta Physiologica Scandinavica [Internet]. Wiley; 1960 Apr;48(2):178–208. Available from: https://doi. org/10.1111/j.1748-1716.1960.tb01856.x 200. Cragg BG, Hamlyn LH. Action potentials of the pyramidal neurones in the hippocampus of the rabbit. The Journal of Physiology [Internet]. Wiley; 1955 Sep 28;129(3):608–27. Available from: https://doi.org/10.1113/ jphysiol.1955.sp005382 201. Fujita Y, Sakata H. Electrophysiological properties of ca1 and ca2 apical dendrites of rabbit hippocampus. Journal of Neurophysiology [Internet]. American Physiological Society; 1962 Mar;25(2):209–22. Available from: https://doi.org/10.1152/jn.1962.25.2.209 202. Wong RK, Prince DA, Basbaum AI. Intradendritic recordings from hippocampal neurons. Proceedings of the National Academy of Sciences [Internet]. Proceedings of the National Academy of Sciences; 1979 Feb 1;76(2):986–90. Available from: https://doi.org/10.1073/ pnas.76.2.986 203. Pinault D. Backpropagation of action potentials generated at ectopic axonal loci: hypothesis that axon terminals integrate local environmental signals. Brain Research Reviews [Internet]. Elsevier BV; 1995 Jul;21(1):42–92. Available from: https://doi.org/10.1016/0165-0173(95)00004-m 204. Shu Y, Hasenstaub A, Duque A, Yu Y, McCormick DA. Modulation of intracortical synaptic potentials by presynaptic somatic membrane potential. Nature [Internet]. Springer Nature; 2006 Apr 12;441(7094):761– 5. Available from: https://doi.org/10.1038/nature04720 205. Nevian T, Larkum ME, Polsky A, Schiller J. Properties of basal dendrites of layer 5 pyramidal neurons: a direct patch-clamp recording study. Nature Neuroscience [Internet]. Springer Nature; 2007 Jan 7;10(2):206–14. Available from: https://doi.org/10.1038/nn1826 206. Shu Y, Duque A, Yu Y, Haider B, McCormick DA. Properties of ActionPotential Initiation in Neocortical Pyramidal Cells: Evidence From Whole Cell Axon Recordings. Journal of Neurophysiology [Internet]. American Physiological Society; 2007 Jan;97(1):746–60. Available from: https://doi. org/10.1152/jn.00922.2006 207. Shu Y. Neuronal signaling in central nervous system. Sheng Li Xue Bao. 2011 Feb 25;63(1):1-8. 208. Shepherd GM. Creating Modern Neuroscience: The Revolutionary 1950s. Oxford University Press; 2009. 209. Chang H-T. Dendritic potential of cortical neurons produced by direct electrical stimulation of the cerebral cortex. Journal of Neurophysiology [Internet]. American Physiological Society; 1951 Jan;14(1):1–21. Available from: https://doi.org/10.1152/jn.1951.14.1.1 210. Chang H-T. Cortical neurons with particular reference to the apical dendrites. Cold Spring Harbor Symposia on Quantitative Biology [Internet]. Cold Spring Harbor Laboratory; 1952 Jan 1;17(0):189–202. Available from: https://doi.org/10.1101/sqb.1952.017.01.019 211. Häusser M, Stuart G, Racca C, Sakmann B. Axonal initiation and active dendritic propagation of action potentials in substantia nigra neurons. Neuron [Internet]. Elsevier BV; 1995 Sep;15(3):637–47. Available from: https://doi.org/10.1016/0896-6273(95)90152-3 212. Stuart G, Schiller J, Sakmann B. Action potential initiation and propagation in rat neocortical pyramidal neurons. The Journal of Physiology [Internet]. Wiley; 1997 Dec;505(3):617–32. Available from: https://doi.org/10.1111/ j.1469-7793.1997.617ba.x 213. Stuart GJ, Sakmann B. Active propagation of somatic action potentials into neocortical pyramidal cell dendrites. Nature [Internet]. Springer

Проблемна стаття / Problem article

214.

215.

216.

217.

218. 219. 220.

221.

222.

223.

224.

225.

226. 227.

228.

229.

230.

231. 232.

Nature; 1994 Jan;367(6458):69–72. Available from: https://doi. org/10.1038/367069a0 Lebedeva SA, Stepanyuk AR, Belan PV. Local Signalization in Dendrites and Mechanisms of Short-Term Memory. Neurophysiology [Internet]. Springer Science and Business Media LLC; 2013 Jul;45(4):359–67. Available from: https://doi.org/10.1007/s11062-013-9381-6 Cuntz H, Forstner F, Borst A, Häusser M. One Rule to Grow Them All: A General Theory of Neuronal Branching and Its Practical Application. Morrison A, editor. PLoS Computational Biology [Internet]. Public Library of Science (PLoS); 2010 Aug 5;6(8):e1000877. Available from: https://doi. org/10.1371/journal.pcbi.1000877 Schüz A, Palm G. Density of neurons and synapses in the cerebral cortex of the mouse. Journal of Comparative Neurology [Internet]. Wiley; 1989 Aug 22;286(4):442–55. Available from: https://doi.org/10.1002/ cne.902860404 Kernell D, Zwaagstra B. Dendrites of cat's spinal motoneurones: relationship between stem diameter and predicted input conductance. J Physiol (Lond). 1989 Jun;413:255-69. Available from: https://doi.org/10.1113/ jphysiol.1989.sp017652 Korzhevskyj DE. Teoreticheskie osnovy i prakticheskoe primenenie metodov immunogistohimii (Theoretical foundations and practical application of immunohistochemistry methods). Moscow; 2014. (In Russian) Segev I. Cable and Compartmental Models of Dendritic Trees. The Book of GENESIS [Internet]. Springer New York; 1998;51–77. Available from: https://doi.org/10.1007/978-1-4612-1634-6_5 Hasselmo ME, Bergman RE. Review of Bower and Beeman: The Book of GENESIS: Exploring Realistic Neural Models with the GEneral NEural SImulation System. Biophysical Journal [Internet]. Elsevier BV; 1995 Nov;69(5):2174–5. Available from: https://doi.org/10.1016/s00063495(95)80092-5 Branco T, Clark BA, Hausser M. Dendritic Discrimination of Temporal Input Sequences in Cortical Neurons. Science [Internet]. American Association for the Advancement of Science (AAAS); 2010 Aug 12;329(5999):1671–5. Available from: https://doi.org/10.1126/science.1189664 Takahashi N, Kitamura K, Matsuo N, Mayford M, Kano M, Matsuki N, et al. Locally Synchronized Synaptic Inputs. Science [Internet]. American Association for the Advancement of Science (AAAS); 2012 Jan 19;335(6066):353–6. Available from: https://doi.org/10.1126/ science.1210362 Smith SL, Smith IT, Branco T, Häusser M. Dendritic spikes enhance stimulus selectivity in cortical neurons in vivo. Nature [Internet]. Springer Science and Business Media LLC; 2013 Oct 27;503(7474):115–20. Available from: https://doi.org/10.1038/nature12600 Sivyer B, Williams SR. Direction selectivity is computed by active dendritic integration in retinal ganglion cells. Nature Neuroscience [Internet]. Springer Science and Business Media LLC; 2013 Oct 27;16(12):1848–56. Available from: https://doi.org/10.1038/nn.3565 Larkum M. A cellular mechanism for cortical associations: an organizing principle for the cerebral cortex. Trends in Neurosciences [Internet]. Elsevier BV; 2013 Mar;36(3):141–51. Available from: https://doi. org/10.1016/j.tins.2012.11.006 Agmon-Snir H, Carr CE, Rinzel J. The role of dendrites in auditory coincidence detection. Nature [Internet]. Springer Nature; 1998 May;393(6682):268– 72. Available from: https://doi.org/10.1038/30505 Grienberger C, Adelsberger H, Stroh A, Milos R-I, Garaschuk O, Schierloh A, et al. Sound-evoked network calcium transients in mouse auditory cortexin vivo. The Journal of Physiology [Internet]. Wiley; 2012 Jan 3;590(4):899– 918. Available from: https://doi.org/10.1113/jphysiol.2011.222513 García-López P, García-Marín V, Freire M. The discovery of dendritic spines by Cajal in 1888 and its relevance in the present neuroscience. Progress in Neurobiology [Internet]. Elsevier BV; 2007 Oct;83(2):110–30. Available from: https://doi.org/10.1016/j.pneurobio.2007.06.002 Peron SP, Jones PW, Gabbiani F. Precise Subcellular Input Retinotopy and Its Computational Consequences in an Identified Visual Interneuron. Neuron [Internet]. Elsevier BV; 2009 Sep;63(6):830–42. Available from: https://doi.org/10.1016/j.neuron.2009.09.010 Frankfurt M, Luine V. The evolving role of dendritic spines and memory: Interaction(s) with estradiol. Hormones and Behavior [Internet]. Elsevier BV; 2015 Aug;74:28–36. Available from: https://doi.org/10.1016/j. yhbeh.2015.05.004 Bosch M, Hayashi Y. Structural plasticity of dendritic spines. Current Opinion in Neurobiology [Internet]. Elsevier BV; 2012 Jun;22(3):383–8. Available from: https://doi.org/10.1016/j.conb.2011.09.002 Sholl DA. The Organization of the Cerebral Cortex. Hafner Publishing Company; 1956.

37 233. Chubarko AI. Normalnaya fiziologiya (Normal physiology). Minsk: Vyshejshaya shkola; 2013. (In Russian) 234. Chklovskii DB. Synaptic Connectivity and Neuronal Morphology. Neuron [Internet]. Elsevier BV; 2004 Sep;43(5):609–17. Available from: https:// doi.org/10.1016/j.neuron.2004.08.012 235. Hammond C. Cellular and Molecular Neurobiology. – Academic Press, 2001. 236. Koch C, Zador A. The function of dendritic spines: devices subserving biochemical rather than electrical compartmentalization. The Journal of Neuroscience [Internet]. Society for Neuroscience; 1993 Feb 1;13(2):413– 22. Available from: https://doi.org/10.1523/jneurosci.13-02-00413.1993 237. Knott G, Holtmaat A. Dendritic spine plasticity—Current understanding from in vivo studies. Brain Research Reviews [Internet]. Elsevier BV; 2008 Aug;58(2):282–9. Available from: https://doi.org/10.1016/j. brainresrev.2008.01.002 238. Popov VI, Medvedev NI, Rogachevsky VV. Tryohmernaya organizaciya sinapsov i astroglii v gippokampe krys i suslikov (Three-dimensional organization of synapses and astroglia in the hippocampus of rats and ground squirrels). Tryohmernaya organizaciya sinapsov i astroglii v gippokampe krys i suslikov (Three-dimensional organization of synapses and astroglia in the hippocampus of rats and ground squirrels). 2003;48(2):289–308. (In Russian) 239. Magee JC, Johnston D. Plasticity of dendritic function. Current Opinion in Neurobiology [Internet]. Elsevier BV; 2005 Jun;15(3):334–42. Available from: https://doi.org/10.1016/j.conb.2005.05.013 240. Savelev AV. Metodologiya sinapticheskoj samoorganizacii i problema distalnyh sinapsov nejronov (Methodology of synaptic self-organization and the problem of distal synapses of neurons). Zhurnal problem evolyucii otkrytyh sistem. 2006;8(2):96–104. (In Russian) 241. Krasnoshekova EI. Modulnaya organizaciya nervnyh centrov (The modular organization of the nerve centers). Saint Petersburg: SpbGU; 2007. (In Russian) 242. Sjöström PJ, Rancz EA, Roth A, Häusser M. Dendritic Excitability and Synaptic Plasticity. Physiological Reviews [Internet]. American Physiological Society; 2008 Apr;88(2):769–840. Available from: https://doi.org/10.1152/ physrev.00016.2007 243. Kasai H, Fukuda M, Watanabe S, Hayashi-Takagi A, Noguchi J. Structural dynamics of dendritic spines in memory and cognition. Trends in Neurosciences [Internet]. Elsevier BV; 2010 Mar;33(3):121–9. Available from: https://doi.org/10.1016/j.tins.2010.01.001 244. Major G, Larkum ME, Schiller J. Active Properties of Neocortical Pyramidal Neuron Dendrites. Annual Review of Neuroscience [Internet]. Annual Reviews; 2013 Jul 8;36(1):1–24. Available from: https://doi.org/10.1146/ annurev-neuro-062111-150343 245. Priel A, Tuszynski JA, Woolf NJ. Neural cytoskeleton capabilities for learning and memory. Journal of Biological Physics [Internet]. Springer Nature; 2009 May 15;36(1). Available from: https://doi.org/10.1007/s10867-0099153-0 246. Yuste R, Bonhoeffer T. Morphological Changes in Dendritic Spines Associated with Long-Term Synaptic Plasticity. Annual Review of Neuroscience [Internet]. Annual Reviews; 2001 Mar;24(1):1071–89. Available from: https://doi.org/10.1146/annurev.neuro.24.1.1071 247. Hotulainen P, Hoogenraad CC. Actin in dendritic spines: connecting dynamics to function. The Journal of Cell Biology [Internet]. Rockefeller University Press; 2010 May 10;189(4):619–29. Available from: https:// doi.org/10.1083/jcb.201003008 248. Matsuzaki M, Honkura N, Ellis-Davies GCR, Kasai H. Structural basis of long-term potentiation in single dendritic spines. Nature [Internet]. Springer Nature; 2004 Jun;429(6993):761–6. Available from: https://doi. org/10.1038/nature02617 249. Fischer M, Kaech S, Knutti D, Matus A. Rapid Actin-Based Plasticity in Dendritic Spines. Neuron [Internet]. Elsevier BV; 1998 May;20(5):847–54. Available from: https://doi.org/10.1016/s0896-6273(00)80467-5 250. Kasai H, Matsuzaki M, Noguchi J, Yasumatsu N, Nakahara H. Structure– stability–function relationships of dendritic spines. Trends in Neurosciences [Internet]. Elsevier BV; 2003 Jul;26(7):360–8. Available from: https://doi. org/10.1016/s0166-2236(03)00162-0 251. Segev I, Rall W. Computational study of an excitable dendritic spine. Journal of Neurophysiology [Internet]. American Physiological Society; 1988 Aug;60(2):499–523. Available from: https://doi.org/10.1152/ jn.1988.60.2.499 252. Wickens J. Electrically coupled but chemically isolated synapses: Dendritic spines and calcium in a rule for synaptic modification. Progress in Neurobiology [Internet]. Elsevier BV; 1988 Jan;31(6):507–28. Available from: https://doi.org/10.1016/0301-0082(88)90013-5

Медицина болю (Pain Medicine). – 2018. – Том 3, №3

38 253. Jaslove SW. The integrative properties of spiny distal dendrites. Neuroscience [Internet]. Elsevier BV; 1992 Apr;47(3):495–519. Available from: https://doi.org/10.1016/0306-4522(92)90161-t 254. Coss RG, Perkel DH. The function of dendritic spines: A review of theoretical issues. Behavioral and Neural Biology [Internet]. Elsevier BV; 1985 Sep;44(2):151–85. Available from: https://doi.org/10.1016/s01631047(85)90170-0 255. Harris K. Dendritic Spines: Cellular Specializations Imparting Both Stability and Flexibility to Synaptic Function. Annual Review of Neuroscience [Internet]. Annual Reviews; 1994 Jan 1;17(1):341–71. Available from: https://doi.org/10.1146/annurev.neuro.17.1.341 256. Chklovskii DB. Synaptic Connectivity and Neuronal Morphology. Neuron [Internet]. Elsevier BV; 2004 Sep;43(5):609–17. Available from: https:// doi.org/10.1016/j.neuron.2004.08.012 257. Arbib MA. The Handbook of Brain Theory and Neural Networks. 2-nd Edition. Cambridge, Mass: MIT Press; 2003. 258. Holmes WR, Rall W. Dendritic Spines. Handbook of Brain Theory and Neural Networks. Mit Press; 2003. 259. Yang C, Seamans J. Dopamine D1 receptor actions in layers V-VI rat prefrontal cortex neurons in vitro: modulation of dendritic-somatic signal integration. The Journal of Neuroscience [Internet]. Society for Neuroscience; 1996 Mar 1;16(5):1922–35. Available from: https://doi. org/10.1523/jneurosci.16-05-01922.1996 260. Van Elburg RAJ, van Ooyen A. Impact of Dendritic Size and Dendritic Topology on Burst Firing in Pyramidal Cells. Graham LJ, editor. PLoS Computational Biology [Internet]. Public Library of Science (PLoS); 2010 May 13;6(5):e1000781. Available from: https://doi.org/10.1371/journal.pcbi.1000781 261. Vetter P, Roth A, Häusser M. Propagation of Action Potentials in Dendrites Depends on Dendritic Morphology. Journal of Neurophysiology [Internet]. American Physiological Society; 2001 Feb;85(2):926–37. Available from: https://doi.org/10.1152/jn.2001.85.2.926 262. Schaefer AT, Larkum ME, Sakmann B, Roth A. Coincidence Detection in Pyramidal Neurons Is Tuned by Their Dendritic Branching Pattern. Journal of Neurophysiology [Internet]. American Physiological Society; 2003 Jun;89(6):3143–54. Available from: https://doi.org/10.1152/ jn.00046.2003 263. Mainen ZF, Sejnowski TJ. Influence of dendritic structure on firing pattern in model neocortical neurons. Nature [Internet]. Springer Nature; 1996 Jul;382(6589):363–6. Available from: https://doi.org/10.1038/382363a0 264. Van Ooyen A, Duijnhouwer J, Remme MWH, van Pelt J. The effect of dendritic topology on firing patterns in model neurons. Network: Computation in Neural Systems [Internet]. Informa UK Limited; 2002 Jan;13(3):311–25. Available from: https://doi.org/10.1088/0954-898x_13_3_304 265. Spruston N. Pyramidal neurons: dendritic structure and synaptic integration. Nature Reviews Neuroscience [Internet]. Springer Science and Business Media LLC; 2008 Mar;9(3):206–21. Available from: https://doi. org/10.1038/nrn2286 266. Chen J-Y. A Simulation Study Investigating the Impact of Dendritic Morphology and Synaptic Topology on Neuronal Firing Patterns. Neural Computation [Internet]. MIT Press - Journals; 2010 Apr;22(4):1086–111. Available from: https://doi.org/10.1162/neco.2009.11-08-913 267. Van Elburg RAJ, van Ooyen A. Impact of Dendritic Size and Dendritic Topology on Burst Firing in Pyramidal Cells. Graham LJ, editor. PLoS Computational Biology [Internet]. Public Library of Science (PLoS); 2010 May 13;6(5):e1000781. Available from: https://doi.org/10.1371/journal. pcbi.1000781 268. Bastian J, Nguyenkim J. Dendritic Modulation of Burst-Like Firing in Sensory Neurons. Journal of Neurophysiology [Internet]. American Physiological Society; 2001 Jan;85(1):10–22. Available from: https://doi.org/10.1152/ jn.2001.85.1.10 269. Mehaffey WH, Ellis LD, Krahe R, Dunn RJ, Chacron MJ. Ionic and neuromodulatory regulation of burst discharge controls frequency tuning. Journal of Physiology-Paris [Internet]. Elsevier BV; 2008 Jul;102(4-6):195– 208. Available from: https://doi.org/10.1016/j.jphysparis.2008.10.019 270. Byrne JH, Heidelberger R, Waxham MN, Byrne JH, Roberts JL, еd. From Molecules to Networks: An Introduction to Cellular and Molecular Neuroscience. 2nd Edition. Academic Press; 2009. 271. Spruston N. Pyramidal neurons: dendritic structure and synaptic integration. Nature Reviews Neuroscience [Internet]. Springer Science and Business Media LLC; 2008 Mar;9(3):206–21. Available from: https://doi. org/10.1038/nrn2286 272. Arbib MA. The Handbook of Brain Theory and Neural Networks: Second Edition. MIT Press, 2003:324–32.

ISSN 2414–3812

Проблемна стаття / Problem article 273. Koch Ch. Biophysics of Computation: Information Processing in Single Neurons. Oxford University Press, 2004. 274. Peters A, Palay SL. The morphology of synapses. Journal of Neurocytology [Internet]. Springer Science and Business Media LLC; 1996 Jan;25(1):687– 700. Available from: https://doi.org/10.1007/bf02284835 275. Schmitt R, Dev P, Smith B. Electrotonic processing of information by brain cells. Science [Internet]. American Association for the Advancement of Science (AAAS); 1976 Jul 9;193(4248):114–20. Available from: https:// doi.org/10.1126/science.180598 276. Shu Y, Hasenstaub A, Duque A, Yu Y, McCormick DA. Modulation of intracortical synaptic potentials by presynaptic somatic membrane potential. Nature [Internet]. Springer Nature; 2006 Apr 12;441(7094):761– 5. Available from: https://doi.org/10.1038/nature04720 277. Henderson Z, Morris NP, Grimwood P, Fiddler G, Yang HW, Appenteng K. Morphology of local axon collaterals of electrophysiologically characterised neurons in the rat medial septal/ diagonal band complex. J Comp Neurol. 2001 Feb 12;430(3):410-32. 278. Shu Y, Duque A, Yu Y, Haider B, McCormick DA. Properties of ActionPotential Initiation in Neocortical Pyramidal Cells: Evidence From Whole Cell Axon Recordings. Journal of Neurophysiology [Internet]. American Physiological Society; 2007 Jan;97(1):746–60. Available from: https://doi. org/10.1152/jn.00922.2006 279. Nevian T, Larkum ME, Polsky A, Schiller J. Properties of basal dendrites of layer 5 pyramidal neurons: a direct patch-clamp recording study. Nature Neuroscience [Internet]. Springer Nature; 2007 Jan 7;10(2):206–14. Available from: https://doi.org/10.1038/nn1826 280. Larkum ME, Nevian T, Sandler M, Polsky A, Schiller J. Synaptic Integration in Tuft Dendrites of Layer 5 Pyramidal Neurons: A New Unifying Principle. Science [Internet]. American Association for the Advancement of Science (AAAS); 2009 Aug 6;325(5941):756–60. Available from: https://doi. org/10.1126/science.1171958 281. Meier C, Dermietzel R. Electrical Synapses – Gap Junctions in the Brain. Cell Communication in Nervous and Immune System [Internet]. Springer Berlin Heidelberg; 99–128. Available from: https://doi.org/10.1007/400_013 282. Fuxe K, Dahlström A, Höistad M, Marcellino D, Jansson A, Rivera A, et al. From the Golgi–Cajal mapping to the transmitter-based characterization of the neuronal networks leading to two modes of brain communication: Wiring and volume transmission. Brain Research Reviews [Internet]. Elsevier BV; 2007 Aug;55(1):17–54. Available from: https://doi.org/10.1016/j. brainresrev.2007.02.009 283. Fischer M, Kaech S, Knutti D, Matus A. Rapid Actin-Based Plasticity in Dendritic Spines. Neuron [Internet]. Elsevier BV; 1998 May;20(5):847–54. Available from: https://doi.org/10.1016/s0896-6273(00)80467-5 284. Purpura DP. Dendritic Spine “Dysgenesis” and Mental Retardation. Science [Internet]. American Association for the Advancement of Science (AAAS); 1974 Dec 20;186(4169):1126–8. Available from: https://doi.org/10.1126/ science.186.4169.1126 285. Marin-Padilla M. Structural abnormalities of the cerebral cortex in human chromosomal aberrations: a Golgi study. Brain Research [Internet]. Elsevier BV; 1972 Sep;44(2):625–9. Available from: https://doi.org/10.1016/00068993(72)90324-1 286. Scheibel ME, Scheibel AB. Differential Changes with Aging in Old and New Cortices. The Aging Brain and Senile Dementia [Internet]. Springer US; 1977;39–58. Available from: https://doi.org/10.1007/978-1-46843093-6_4 287. Kaufmann WE. Dendritic Anomalies in Disorders Associated with Mental Retardation. Cerebral Cortex [Internet]. Oxford University Press (OUP); 2000 Oct 1;10(10):981–91. Available from: https://doi.org/10.1093/ cercor/10.10.981 288. Dierssen M, Ramakers GJA. Dendritic pathology in mental retardation: from molecular genetics to neurobiology. Genes, Brain and Behavior [Internet]. Wiley; 2006 Jun;5:48–60. Available from: https://doi.org/10.1111/j.1601183x.2006.00224.x 289. Zhang S, Wang J, Wang L. Structural plasticity of dendritic spines. Frontiers in Biology [Internet]. Springer Science and Business Media LLC; 2010 Jan 5;5(1):48–58. Available from: https://doi.org/10.1007/s11515-0100011-z 290. Bennett MR. Schizophrenia: susceptibility genes, dendritic-spine pathology and gray matter loss. Progress in Neurobiology [Internet]. Elsevier BV; 2011 Nov;95(3):275–300. Available from: https://doi.org/10.1016/j. pneurobio.2011.08.003 291. Falke E, Nissanov J, Mitchell TW, Bennett DA, Trojanowski JQ, Arnold SE. Subicular dendritic arborization in Alzheimer's disease correlates with

Проблемна стаття / Problem article

292. 293.

294.

295. 296. 297. 298.

299.

300. 301.

302.

303.

304.

305.

306.

307.

308.

309.

neurofibrillary tangle density. Am J Pathol. 2003 Oct;163(4):1615-21. Available from: https://doi.org/10.1016/s0002-9440(10)63518-3 Yu W, Lu B. Synapses and Dendritic Spines as Pathogenic Targets in Alzheimer’s Disease. Neural Plasticity [Internet]. Hindawi Limited; 2012;2012:1–8. Available from: https://doi.org/10.1155/2012/247150 Penzes P, Cahill ME, Jones KA, VanLeeuwen J-E, Woolfrey KM. Dendritic spine pathology in neuropsychiatric disorders. Nature Neuroscience [Internet]. Springer Nature; 2011 Feb 23;14(3):285–93. Available from: https://doi.org/10.1038/nn.2741 Morse TM, Carnevale NT, Mutalik PG, Migliore M, Shepherd GM. Abnormal Excitability of Oblique Dendrites Implicated in Early Alzheimer's: A Computational Study. Front Neural Circuits. 2010;4:16. Available from: https://doi.org/10.3389/fncir.2010.00016 Glausier JR, Lewis DA. Dendritic spine pathology in schizophrenia. Neuroscience [Internet]. Elsevier BV; 2013 Oct;251:90–107. Available from: https://doi.org/10.1016/j.neuroscience.2012.04.044 Ventura R, Harris KM. Three-dimensional relationships between hippocampal synapses and astrocytes. J Neurosci. 1999 Aug 15;19(16):6897-906. Berger T, Müller T, Kettenmann H. Developmental regulation of ion channels and receptors on glial cells. Perspect Dev Neurobiol. 1995;2(4):347-56. Condorelli DF, Conti F, Gallo V, Kirchhoff F, Seifert G, Steinhäuser C, et al. Expression and Functional Analysis of Glutamate Receptors in Glial Cells. The Functional Roles of Glial Cells in Health and Disease [Internet]. Springer US; 1999;49–67. Available from: https://doi.org/10.1007/978-1-46154685-6_5 v. Blankenfeld G, Kettenmann H. Glutamate and GABA receptors in vertebrate glial cells. Molecular Neurobiology [Internet]. Springer Science and Business Media LLC; 1991 Mar;5(1):31–43. Available from: https://doi. org/10.1007/bf02935611 Gilyarov MS. Nejrogliya. Biologicheskij enciklopedicheskij slovar (Neuroglia. Biological encyclopedic dictionary). 2nd ed. Moscow: Sov. Enciklopediya; 1986. (In Russian) Çakιr T, Alsan S, Saybaşιlι H, Akιn A, Ülgen KÖ. Reconstruction and flux analysis of coupling between metabolic pathways of astrocytes and neurons: application to cerebral hypoxia. Theoretical Biology and Medical Modelling [Internet]. Springer Nature; 2007;4(1):48. Available from: https://doi. org/10.1186/1742-4682-4-48 Hayakawa K, Esposito E, Wang X, Terasaki Y, Liu Y, Xing C, et al. Transfer of mitochondria from astrocytes to neurons after stroke. Nature [Internet]. Springer Science and Business Media LLC; 2016 Jul;535(7613):551–5. Available from: https://doi.org/10.1038/nature18928 Singhvi A, Liu B, Friedman CJ, Fong J, Lu Y, Huang X-Y, et al. A Glial K/Cl Transporter Controls Neuronal Receptive Ending Shape by Chloride Inhibition of an rGC. Cell [Internet]. Elsevier BV; 2016 May;165(4):936–48. Available from: https://doi.org/10.1016/j.cell.2016.03.026 Wallace SW, Singhvi A, Liang Y, Lu Y, Shaham S. PROS-1/Prospero Is a Major Regulator of the Glia-Specific Secretome Controlling SensoryNeuron Shape and Function in C. elegans. Cell Reports [Internet]. Elsevier BV; 2016 Apr;15(3):550–62. Available from: https://doi.org/10.1016/j. celrep.2016.03.051 Farhy-Tselnicker I, van Casteren ACM, Lee A, Chang VT, Aricescu AR, Allen NJ. Astrocyte-Secreted Glypican 4 Regulates Release of Neuronal Pentraxin 1 from Axons to Induce Functional Synapse Formation. Neuron [Internet]. Elsevier BV; 2017 Oct;96(2):428–445.e13. Available from: https://doi. org/10.1016/j.neuron.2017.09.053 Dickens AM, Tovar-y-Romo LB, Yoo S-W, Trout AL, Bae M, Kanmogne M, et al. Astrocyte-shed extracellular vesicles regulate the peripheral leukocyte response to inflammatory brain lesions. Science Signaling [Internet]. American Association for the Advancement of Science (AAAS); 2017 Apr 4;10(473):eaai7696. Available from: https://doi.org/10.1126/scisignal. aai7696 Lee HS, Ghetti A, Pinto-Duarte A, Wang X, Dziewczapolski G, Galimi F, et al. Astrocytes contribute to gamma oscillations and recognition memory. Proceedings of the National Academy of Sciences [Internet]. Proceedings of the National Academy of Sciences; 2014 Jul 28;111(32):E3343–E3352. Available from: https://doi.org/10.1073/pnas.1410893111 Sohal VS, Zhang F, Yizhar O, Deisseroth K. Parvalbumin neurons and gamma rhythms enhance cortical circuit performance. Nature [Internet]. Springer Science and Business Media LLC; 2009 Apr 26;459(7247):698–702. Available from: https://doi.org/10.1038/nature07991 Tso CF, Simon T, Greenlaw AC, Puri T, Mieda M, Herzog ED. Astrocytes Regulate Daily Rhythms in the Suprachiasmatic Nucleus and Behavior.

310.

311.

312.

313.

314.

315. 316.

317. 318.

319. 320.

321.

322.

323.

324.

325.

326.

Current Biology [Internet]. Elsevier BV; 2017 Apr;27(7):1055–61. Available from: https://doi.org/10.1016/j.cub.2017.02.037 Paolicelli RC, Bolasco G, Pagani F, Maggi L, Scianni M, Panzanelli P, et al. Synaptic Pruning by Microglia Is Necessary for Normal Brain Development. Science [Internet]. American Association for the Advancement of Science (AAAS); 2011 Jul 21;333(6048):1456–8. Available from: https://doi. org/10.1126/science.1202529 Biber K, Möller T, Boddeke E, Prinz M. Central nervous system myeloid cells as drug targets: current status and translational challenges. Nature Reviews Drug Discovery [Internet]. Springer Nature; 2015 Dec 4;15(2):110–24. Available from: https://doi.org/10.1038/nrd.2015.14 Roitbak AI, Fanardjian VV. Depolarization of cortical glial cells in response to electrical stimulation of the cortical surface. Neuroscience [Internet]. Elsevier BV; 1981 Dec;6(12):2529–37. Available from: https://doi. org/10.1016/0306-4522(81)90098-1 Roitbak AI. Cortical Slow Potentials, Depolarization of Glial Cells, and Extracellular Potassium Concentration. Slow Potential Changes in the Brain [Internet]. Birkhäuser Boston; 1993;169–78. Available from: https://doi. org/10.1007/978-1-4757-1379-4_15 Porter JT, McCarthy KD. Hippocampal AstrocytesIn SituRespond to Glutamate Released from Synaptic Terminals. The Journal of Neuroscience [Internet]. Society for Neuroscience; 1996 Aug 15;16(16):5073–81. Available from: https://doi.org/10.1523/jneurosci.16-16-05073.1996 Motavkin PA. Kurs lekcij po gistologii (Course of lectures on histology). Moscow; 2007. (In Russian) Sotelo C, Korn H. Morphological Correlates of Electrical and Other Interactions through Low-Resistance Pathways between Neurons of the Vertebrate Central Nervous System. International Review of Cytology [Internet]. Elsevier; 1978;67–107. Available from: https://doi. org/10.1016/s0074-7696(08)61887-2 Sotelo C. Cerebellar synaptogenesis: what we can learn from mutant mice. J Exp Biol. 1990 Oct;153:225-49. Nedergaard M. Direct signaling from astrocytes to neurons in cultures of mammalian brain cells. Science [Internet]. American Association for the Advancement of Science (AAAS); 1994 Mar 25;263(5154):1768–71. Available from: https://doi.org/10.1126/science.8134839 Cotrina ML, Kang J, Lin JH, Bueno E, Hansen TW, He L, et al. Astrocytic gap junctions remain open during ischemic conditions. J Neurosci. 1998 Apr 1;18(7):2520-37. Alvarez-Maubecin V, García-Hernández F, Williams JT, Van Bockstaele EJ. Functional Coupling between Neurons and Glia. The Journal of Neuroscience [Internet]. Society for Neuroscience; 2000 Jun 1;20(11):4091–8. Available from: https://doi.org/10.1523/jneurosci.20-11-04091.2000 Rozental R, Andrade-Rozental AF, Zheng X, Urban M, Spray DC, Chiu F-C. Gap Junction-Mediated Bidirectional Signaling between Human Fetal Hippocampal Neurons and Astrocytes. Developmental Neuroscience [Internet]. S. Karger AG; 2001;23(6):420–31. Available from: https://doi. org/10.1159/000048729 Rash JE, Dillman RK, Bilhartz BL, Duffy HS, Whalen LR, Yasumura T. Mixed synapses discovered and mapped throughout mammalian spinal cord. Proceedings of the National Academy of Sciences [Internet]. Proceedings of the National Academy of Sciences; 1996 Apr 30;93(9):4235–9. Available from: https://doi.org/10.1073/pnas.93.9.4235 Fukuda T, Kosaka T. Gap Junctions Linking the Dendritic Network of GABAergic Interneurons in the Hippocampus. The Journal of Neuroscience [Internet]. Society for Neuroscience; 2000 Feb 15;20(4):1519–28. Available from: https://doi.org/10.1523/jneurosci.20-04-01519.2000 Rash JE, Yasumura T, Dudek FE, Nagy JI. Cell-Specific Expression of Connexins and Evidence of Restricted Gap Junctional Coupling between Glial Cells and between Neurons. The Journal of Neuroscience [Internet]. Society for Neuroscience; 2001 Mar 15;21(6):1983–2000. Available from: https://doi.org/10.1523/jneurosci.21-06-01983.2001 Rash JE, Staines WA, Yasumura T, Patel D, Furman CS, Stelmack GL, et al. Immunogold evidence that neuronal gap junctions in adult rat brain and spinal cord contain connexin-36 but not connexin-32 or connexin-43. Proceedings of the National Academy of Sciences [Internet]. Proceedings of the National Academy of Sciences; 2000 Jun 20;97(13):7573–8. Available from: https://doi.org/10.1073/pnas.97.13.7573 Popov VI, Medvedev NI, Rogachevsky VV. Tryohmernaya organizaciya sinapsov i astroglii v gippokampe krys i suslikov (Three-dimensional organization of synapses and astroglia in the hippocampus of rats and ground squirrels). Biofizika. 2003;48(2):289–308. (In Russian)

Медицина болю (Pain Medicine). – 2018. – Том 3, №3

Проблемна стаття / Problem article

Private enterprise “Medical innovative technologies” Vinnytsia National Pirogov Memorial Medical University Vinnytsia Regional Center for Emergency Medical Care and Disaster Medicine

1 2 3

Abstract. The phenomenon of “pain” is a psychophysiological phenomenon that is actualized in the mind of a person as a result of the systemic response of his body to certain external and internal stimuli. The heart of the corresponding mental processes is certain neurophysiological processes, which in turn are caused by a certain form of the systemic structural and functional organization of the central nervous system (CNS). Thus, the systemic structural and functional organization of the central nervous system of a person, determining the corresponding psychophysiological state in a specific time interval, determines its psycho-emotional states or reactions manifested by the pain phenomenon. The nervous system of the human body has a hierarchical structure and is a morphologically and functionally complete set of different, interconnected, nervous and structural formations. The basis of the structural formations of the nervous system is nervous tissue. It is a system of interconnected differentials of nerve cells, neuroglia and glial macrophages, providing specific functions of perception of stimulation, excitation, generation of nerve impulses and its transmission. The neuron and each of its compartments (spines, dendrites, catfish, axon) is an autonomous, plastic, active, structural formation with complex computational properties. One of them – dendrites – plays a key role in the integration and processing of information. Dendrites, due to their morphology, provide neurons with unique electrical and plastic properties and cause variations in their computational properties. The morphology of dendrites: 1) determines – a) the number and type of contacts that a particular neuron can form with other neurons; b) the complexity, diversity of its functions; c) its computational operations; 2) determines – a) variations in the computational properties of a neuron (variations of the discharges between bursts and regular forms of pulsation); b) back distribution of action potentials. Dendritic spines are able to form synaptic connection – one of the main factors for increasing the diversity of forms of synaptic connections of neurons. Their volume and shape can change over a short period of time, and they can rotate in space, appear and disappear by themselves. Spines play a key role in selectively changing the strength of synaptic connections during the memorization and learning process. Glial cells are active participants in diffuse transmission of nerve impulses in the brain. Astrocytes form a three-dimensional, functionally “syncytia-like” formation, inside of which there are neurons, thus causing their specific microenvironment. They and neurons are structurally and functionally interconnected, on the basis of which their permanent interaction occurs. Oligodendrocytes provide conditions for the generation and transmission of nerve impulses along the processes of neurons and play a significant role in the processes of their excitation and inhibition. Microglial cells play an important role in the formation of the brain, especially in the formation and maintenance of synapses. Thus, the CNS should be considered as a single, functionally “syncytia-like”, structural entity. Due to the fact that the three-dimensional distribution of dendritic branches in space is important for determining the type of information that goes to a neuron, it is necessary to take into account the three-dimensionality of their structure when analyzing the implementation of their functions. Key words: “pain”, central nervous system, nervous tissue, neuron, spines, dendrites, soma, axon, computational properties, glial cells, astrocytes, oligodendrocytes, microglial cells.

Основи сучасної теорії феномену “біль” з позицій системного підходу. Нейрофізіологічні основи. Частина 1-а: коротке уявлення про ключові субклітинні та клітинні структурні елементи центральної нервової системи. Побережний В. І., 2Марчук О. В., 1Швидюк О. С., 1Петрик І. Ю., 3Логвінов О. С.

ПП “Медичні інноваційні технології” Вінницький національний медичний університет ім. М. І. Пирогова 3 Вінницький обласний центр Екстреної медичної допомоги та медицини катастроф Резюме. Феномен “біль” – це психофізіологічне явище, яке актуалізується у свідомості людини в результаті системної реакції її організму на певні зовнішні та внутрішні стимули. В основі відповідних психічних процесів лежать певні нейрофізіологічні процеси, які, у свою чергу, обумовлюються певною формою системної структурно-функціональної організації центральної нервової системи (ЦНС). Таким чином, системна структурно-функціональна організація ЦНС людини, визначаючи у конкретному інтервалі часу відповідний її психофізіологічний стан, зумовлює її психоемоційні стани або реакції, що проявляються феноменом “біль”. Нервова система організму людини має ієрархічну будову і являє собою морфологічно і функціонально цілісну сукупність різних, взаємозв’язаних її нервових, структурних утворень. Основою структурних утворень нервової системи є нервова тканина. Вона являє собою систему взаємопов’язаних диферонів нервових клітин, нейроглії та гліальних макрофагів, що забезпечують специфічні функції сприйняття подразнень, збудження, генерації нервового імпульсу і його передачі. 1 2

Нейрон і кожен його компартмент (шипики, дендрити, сома, аксон) є автономним, пластичним, активним, структурним утворенням зі складними обчислювальними властивостями. Один з них – дендрити – відіграє ключову роль в інтеграції та обробці інформації. Дендрити, внаслідок своєї морфології, забезпечують нейрони унікальними електричними і пластичними властивостями і зумовлюють варіації їх обчислювальних властивостей. Морфологія дендритів: 1) визначає – a) кількість і тип контактів, які може утворити конкретний нейрон з іншими нейронами; б) складність, різноманіття його функцій; в) його обчислювальні операції; 2) обумовлює – a) варіації обчислювальних властивостей нейрона (варіації розрядів між сплесками і регулярними формами пульсації); б) зворотне поширення потенціалів дії. Дендритні шипики здатні утворювати синаптичне з’єднання – один з головних чинників збільшення різноманітності форм синаптичних зв’язків нейронів. Їх об’єм і форма можуть змінюватися протягом короткого інтервала часу, а самі вони можуть повертатися в просторі, з’являтися і зникати. Шипики відіграють ключову роль у вибірковій зміні сили синаптичних зв’язків протягом процесу запам’ятовування і навчання. Гліальні клітини є активними учасниками дифузної передачі нервових імпульсів у мозку. Астроцити формують тривимірне, функціонально “синцитіоподібне” утворення, всередині якого знаходяться нейрони, обумовлюючи таким чином специфічне для них мікрооточення. Вони і нейрони структурно-функціонально взаємопов’язані, на основі чого відбувається їх взаємодія. Олігодендроцити забезпечують умови для генерації й передачі нервових імпульсів по відростках нейронів і відіграють істотну роль у процесах їх збудження й гальмування. Мікрогліальні клітини відіграють важливу роль у формуванні мозку, особливо у формуванні та підтримці синапсів. Таким чином, ЦНС слід розглядати як єдине функціонально “синцитіоподібне”, структурне утворення. Внаслідок того, що тривимірний розподіл дендритних гілок у просторі має важливе значення для визначення типу інформації, що надходить до нейрона, при аналізі реалізації їх функцій необхідно враховувати тривимірність їх структури. Ключові слова: феномен “біль”, центральна нервова система, нервова тканина, нейрон, шипики, дендрити, сома, аксон, обчислювальні властивості, гліальні клітини, астроцити, олігодендроцити, мікрогліальні клітини.

ISSN 2414–3812

Том 3, №4 • 2018

Огляд / Review

PainMedicine Journal Мед и ц и на Бол ю / / Меди ци на Б ол и

www. painmedicine.org.ua

Міждисциплінарний • Науково-практичний журнал

DOI: 10.31636/pmjua.v3i4.2

Сучасні підходи до діагностики та лікування мігрені у дітей 1

Ковальчук П. В., 2Катілов О. В., 1Паненко С. О.

Вінницька обласна дитяча клінічна лікарня Вінницький національний медичний університет ім. М. І. Пирогова

Резюме. У цій статті висвітлюються сучасні підходи до діагностики та лікування розповсюдженого і в той же час недооцінюваного захворювання. Неправильний менеджмент мігрені в Україні приховується за діагнозами “вегетосудинна дистонія” та “судинний головний біль”. Це велика проблема, яка має бути вирішена шляхом розповсюдження відповідної інформації серед лікарів. Наводяться: сучасна класифікація від Міжнародної асоціації головного болю, критерії діагнозу, важливий для практикуючого лікаря диференційний діагноз, стратегії дообстеження та лікування. Всі наведені дані відповідають гайдлайнам розвинутих країн з медициною, заснованою на доказах (США, Канада, Великобританія, Японія, Австралія, Нова Зеландія) з доповненнями відповідно до нових досліджень та затверджень методик лікування. Менеджмент мігрені є зараз напрямом, що активно розвивається, в якому за останні роки досягнуто значних змін (транскраніальна стимуляція мозку, стимуляція вагуса, моноклональні антитіла до рецепторів CGRP). З огляду на розповсюдженість захворювання, його вплив на якість життя та наявність опцій для полегшення стану, ця інформація є важливою для усіх фахівців, які працюють з дітьми, в особливості для сімейних лікарів, педіатрів, дитячих та дорослих неврологів.

Цитата: В середньому, у всьому світі в програмі вищої дипломної освіти лікаря питанню головного болю присвячено 4 години. Незважаючи на велику кількість ліків з доведеною ефективністю, в усіх країнах світу, незалежно від доходу, виявляється неправильний менеджмент головного болю [1].

Актуальність проблеми В українській медицині, а особливо в педіатричній практиці, досить часто застосовується неправильний менеджмент головного болю. Діагнози “ВСД” та “Мігрень” опираються на наказ МОЗ України від 17.08.2007 № 487. Їхні діагностичні та лікувальні рекомендації не відповідають сучасній міжнародній практиці і вже не можуть використовуватись для надання якісної допомоги цим категоріям

хворих. Лікування первинного головного болю, в тому числі мігрені, кидає виклик всій сучасній медицині; досі точаться контроверсії і тривають дослідження старих і нових препаратів та рекомендацій щодо способу життя. Епідеміологічних досліджень головного болю у дітей в межах України не проводилось; у світі, за різними джерелами, [4] від 1,7 % до 17,5 % дітей страждають на мігрень або її еквіваленти.

Епідеміологія Вважається, що мігрень у дітей є менш розповсюдженим захворюванням, ніж у дорослих. Проте діти відчувають переживання болю більш емоційно (рис. 1). За даними різних досліджень, від 1,7 до 17,5 % дітей (у деяких дослідженнях – до 57,5 % усіх дітей з головним болем) страждають на мігрень різних типів, з перева-

Медицина болю (Pain Medicine). – 2018. – Том 3, №3

Огляд / Review

Таблиця 1. Вивчення поширеності головного болю серед дитячого населення Поширеність мігрені (%)

Поширеність головного болю напруженого типу (%)

Автор

Рік

Країна

Вік (роки)

Хлопці

Дівчата

Разом

Knezevic-Pogancev et al.

2010

Сербія

3–17

8,0

9,6

8,6

–

3–7

4,2

3,6

3,9

–

Ofovwе et al.

2010

Нігерія

13,5

–

Arruda et al.

2010

Бразилія

5–12

3,9

3,6

3,8

17,0

17,8

17,4

Russell et al.*

2006

Данія

12–14

7,0

8,2

7,6

78,6

84,5

79,5

Abu-Arafeh et al.

2010

огляд

3–19

6,0

9,7

7,7

Stovner et al.

2010

огляд

5–21

5,6

8,2

8,3

11–18

Хлопці

Дівчата

Разом

– 10,9

16,1

14,0

*О скільки тут представлені дані щодо підлітків (12–14 років) з великомасштабного дослідження 33 764 близнюків у віці 12–41 років, ми виключили дані цієї статті з розрахунку середнього віку.

Таблиця 2. Дослідження поширеності головного болю серед школярів Автор

Рік

Alp et al.

2010

Вік (роки)

Країна Туреччина

Поширеність мігрені (%) Хлопці

Дівчата

Разом

Хлопці

Дівчата

Разом

14,3

4,4

4,2

8,6

23,0

29,5

25,5

11–18

Включаючи можливі мігрені

Поширеність головного болю напруги (%)

Visudtibhan et al.

2010

Тайланд

12–14

12,1

0,7

Fuh et al.

2010

Тайвань

13–15

12,2

27,6

Gupta et al.

2010

Індія

16–18

17,2

11,0

Igik et al.

2009

Туреччина

5–10

3,4

–

Unalp et al.

2009

Туреччина

14–18

21,3

5,1

Visudtibhan et al.

2006

Тайланд

12–15

11,7

16,2

13,8

–

Akyol et al.

2007

Туреччина

9–17

7,8

11,7

9,7

–

Fendrich et al.

2007

Німеччина

12–15

4,4

9,3

6,9

Ando et al.

2007

Японія

12–15

3,3

6,5

4,8

Milovanovi. et al.

2007

Сербія

7–12

2,1

4,6

3,3

0,9

Ayatollahi et al.

2007

Іран

6–13

1,7

5,5

Karli et al.

2006

Туреччина

12–17

14,5

Suzuki et al.

2006

Японія

16–18

13,7

17,5

19,1

21,2

20,2 –

15,6

1,7

1,3 – –

23,0

30,6

26,8

Wang et al.

2005

Тайвань

13–15

5,9

6,3

Bugdayci et al.

2005

Туреччина

8–16

10,4

24,7

Lewis

2007

огляд

дошкільні заклади 3 %; початкова школа 4–11 %; старша школа 8–23 %

Таблиця 3. Дослідження поширеності головного болю серед дітей, що лікуються амбулаторно Автор

Рік

Країна

Вік (роки)

Поширеність мігрені (%)

Поширеність головного болю напруги (%)

Karli et al.

2010

Туреччина

12–17

57,5

27,6

Ruangsuwan

2007

Тайланд

3–16

35,2

12,5

Chan et al.

2006

Гонконг

≤ 18

5,6

24,2

Raieli et al.

2005

Італія

≤ 6

35,2

18,0

33,4

20,6

Середня поширеність

ISSN 2414–3812

Огляд / Review

Рис. 1. Малюнки пацієнтів, що страждають на мігрень (запозичено в ознайомчих цілях з книги “Мистецтво мігрені, досвід мігрені зсередини”) [27]

жанням у дівчат, та переважанням еквівалентів мігрені у дітей молодшого віку (абдомінальна мігрень, синдром циклічного блювання, дитячі кольки).

Таблиці розповсюдженості мігрені серед дітей за даними різних дослідників [4]. Класифікація мігрені представлена у таблиці 4.

Таблиця 4. Класифікація мігрені Код МКГБ-3

Діагноз

1.4.3

Мігренозний ішемічний інсульт

Мігрень

1.4.4

Судоми, спровоковані мігренозною аурою

1.1

Мігрень без аури

1.5

Ймовірна мігрень

1.2

Мігрень з аурою

1.5.1

Ймовірна мігрень без аури

1.2.1

Мігрень з типовою аурою

1.5.2

Ймовірна мігрень з аурою

1.2.1.1

Типова аура з головним болем

1.6

1.2.1.2

Типова аура без головного болю

Епізодичні синдроми, що можуть асоціюватись з мігренню

1.2.2

Мігрень зі стовбуровою аурою

1.6.1

Рецидивуючі шлунково-кишкові розлади

1.2.3

Геміплегічна мігрень

1.6.1.1

Синдром циклічної блювоти

1.2.3.1

Сімейна геміплегічна мігрень (СГМ)

1.6.1.2

Абдомінальна мігрень

1.2.3.1.1

Сімейна геміплегічна мігрень, тип 1 (СГМ1)

1.6.2

Доброякісне пароксизмальне системне головокружіння

1.2.3.1.2

Сімейна геміплегічна мігрень, тип 2 (СГМ2)

1.6.3

Доброякісний пароксизмальний тортиколіз

1.2.3.1.3

Сімейна геміплегічна мігрень, тип 3 (СГМ3)

1.2.3.1.4

Сімейна геміплегічна мігрень, інші локуси

1.2.3.2

Спорадична геміплегічна мігрень

1.2.4

Ретинальна мігрень

1.3

Хронічна мігрень

1.4

Ускладнення мігрені

1.4.1

Мігренозний статус

1.4.2

Персистуюча аура без інфаркту

Додаток: A1.

Мігрень

A1.1

Мігрень без аури

A1.1.1

Чисто менструальна мігрень без аури

A1.1.2

Пов'язана з менструаціями мігрень без аури

A1.1.3

Неменструальна мігрень без аури

A1.2

Мігрень з аурою (альтернативний критерій)

Медицина болю (Pain Medicine). – 2018. – Том 3, №3

ISSN 2414–3812

Огляд / Review

A1.2.0.1

Чисто менструальна мігрень з аурою

A1.2.0.2

Пов’язана з менструаціями мігрень з аурою

A1.2.0.3

Неменструальна мігрень з аурою

A1.3

Хронічна мігрень (альтернативний критерій)

A1.3.1

Хронічна мігрень з безбольовими періодами

A1.3.2

Хронічна мігрень з тривалим болем

A1.4

Ускладнення мігрені

A1.4.5

Статус мігренозної аури

A1.4.6

“Сніжіння” в очах

A1.6

Епізодичні синдроми, що можуть бути асоційованими з мігренню

A1.6.4

Дитячі кольки

A1.6.5

Альтернуюча геміплегія дитинства

A1.6.6

Вестибулярна мігрень

Критерії діагнозу: Мігрень без аури A. Принаймні 5 нападів головного болю, що задовольняють критерії B–D. В. Тривалість нападу 2–72 години (нелікований або лікований без ефекту). С. Задовольняє принаймні 2 з 4 характеристик: 1. Одностороння локалізація. 2. Пульсуючий біль. 3. Середня або важка інтенсивність головного болю. 4. Спричинення нападу або погіршення болю рутинною фізичною активністю (наприклад, хода або піднімання сходами) D. Протягом головного болю турбують один або обидва з наступних симптомів: 1. Нудота і/або блювання. 2. Фото- і/або фонофобія. E. Не може бути краще описаний іншим діагнозом з МКГБ-3. Мігрень з аурою А. Принаймні 2 напади головного болю, що задовольняють критерії В і С. В. Один або кілька із симптомів повністю оборотної аури: 1. Візуальна (90% випадків, у дітей частіше бі латеральна). 2. Сенсорна (поколювання). 3. Мовна. 4. Моторна. 5. Стовбурова. 6. Ретинальна. С. Принаймні 3 з наступних характеристик: 1. Принаймні 1 симптом аури, що розвивається поступово менш ніж або протягом 5 хвилин.

2. Два чи більше симптомів, що розвиваються послідовно. 3. Кожен індивідуальний симптом аури триває 5–60 хвилин (моторні симптоми можуть тривати до 72 годин). 4. Принаймні один симптом аури є унілатеральним (афазія завжди розцінюється як унілатеральний симптом). 5. Принаймні один з симптомів аури є позитивним (наприклад, парестезії або спалахи перед очима). 6. Аура супроводжується головним болем, або він настає протягом 60 хв. D. Не може бути краще описаний іншим діагнозом з МКГБ-3. Мігрень з типовою аурою: А. Напади, що задовольняють критерії для мігрені з аурою і критерій В. В. Аура з обома наступними характеристиками: 1. Повністю оборотні візуальні, сенсорні і/або мовні симптоми. 2. Відсутні стовбурові, моторні та ретинальні симптоми. Типова аура з головним болем: А. Напади, що задовольняють критерії для мігрені з типовою аурою і критерій В: В. Головний біль, характерний або не характерний для мігрені, що супроводжує ауру або розвивається протягом 60 хвилин після неї. Типова аура без головного болю: А. Напади, що задовольняють критерії для мігрені з типовою аурою і критерій В: В. Головний біль не супроводжує ауру і не розвивається протягом 60 хвилин після неї. Примітка: важко відрізнити від ТІА. Мігрень зі стовбуровою аурою: А. Напади, що задовольняють критерії для мігрені з типовою аурою і критерій В. В. Аура з двома наступними характеристиками: 1. Принаймні 2 з наступних повністю оборотних стовбурових симптомів: •• Дизартрія (потрібно відрізняти від афазії). •• Системне головокружіння (потрібно відрізняти від запаморочення). •• Дзвін у вухах. •• Гіпакузія (цей критерій не відповідає відчуттю “закладених вух”). •• Диплопія (не дорівнює і не виключає розмитого бачення). •• Атаксія, що не відноситься до сенсорного дефіциту. •• Знижений рівень свідомості по ШКГ 13 б. і нижче. 2. Відсутні моторні (при їх наявності діагноз – геміплегічна мігрень) та ретинальні симптоми.

Медицина болю (Pain Medicine). – 2018. – Том 3, №3

Огляд / Review

Геміплегічна мігрень: А. Напади, що задовольняють критерії для мігрені з типовою аурою і критерій В. В. Аура з двома наступними характеристиками: 1. Повністю оборотна моторна слабкість. 2. Повністю оборотні візуальні, сенсорні і/або мовні симптоми.

3. Ті, які вважаються пацієнтом за мігрень і полегшуються прийомом препаратів триптанів чи ерготів. D. Не може бути краще описаний іншим діагнозом з МКГБ-3.

Сімейна геміплегічна мігрень: А. Напади, що задовольняють критерії для геміплегічної мігрені. В. Принаймні один родич першого або другого ступеня спорідненості має ауру з моторною слабкістю. 1, 2, 3 типи підтверджуються генетичним дослідженням (CACNA1A, ATP1A2, SCN1A гени відповідно), інші локуси – при відсутності даних генів на генетичному дослідженні.

Мігренозний статус. А. Напад головного болю, що виконує критерії В і С. В. Виникає в пацієнта з мігренню без або з аурою, подібний до попередніх нападів, окрім тривалості та інтенсивності. С. Обидві характеристики: 1. Не припиняється довше 72 годин (допустимі перерви через сон або через застосування ліків). 2. Біль і суміжні симптоми виснажують пацієнта. D. Не може бути краще описаний іншим діагнозом з МКГБ-3.

Спорадична геміплегічна мігрень: А. Напади, що задовольняють критерії для геміплегічної мігрені. В. Відсутність родичів першого або другого ступеня спорідненості, які мають ауру з моторною слабкістю. Ретинальна мігрень: А. Напади, що задовольняють критерії для мігрені з аурою і критерій В. В. Аура з обома наступними характеристиками: 1. Повністю оборотна, односторонній позитивний і/або негативний візуальний симптом (спалахи, скотома, сліпота), підтверджений протягом нападу хоча б одним з наступних способів: •• Визначення полів зору. •• Зображення пацієнтом дефекту поля зору (після чіткого інструктажу). 2. Принаймні два з наступних: •• Розвивається поступово протягом 5 і більше хвилин. •• Триває 5–60 хвилин. •• Супроводжується головним болем або він настає через 60 хвилин. С. Не описується краще іншим діагнозом з МКГБ-3 і виключені інші причини минучої сліпоти (amavrosis fungax) [17] Примітка: Ретинальна мігрень вкрай рідко є причиною повної минущої сліпоти, обов’язково потрібне дообстеження для виключення інших причин. Хронічна мігрень: А. Головний біль (по типу напруженого і/або мігрені) більше 15 днів на місяць, довше 3-х місяців, який виконує критерії В і С. В. Виникає в пацієнтів, які мали принаймні 5 нападів, що виконують критерії B–D для мігрені без аури і/або критерії В і С для мігрені з аурою. С. Принаймні 8 днів на місяць, більше 3-х місяців, що виконують будь-які з наступних критеріїв: 1. Критерії С і D для мігрені без аури. 2. Критерії В і С для мігрені з аурою.

ISSN 2414–3812

Ускладнення мігрені:

Персистуюча аура без інфаркту: А. Аура виконує критерій В. В. Виникає у пацієнта з мігренню з аурою і є подібною до попередньо перенесених аур, але один або кілька симптомів тривають довше тижня. С. Нейровізуалізація не виявляє ознак ішемії. D. Не може бути краще описаний іншим діагнозом з МКГБ-3. Мігренозний ішемічний інсульт: А. Мігренозний напад, що виконує критерії В і С. В. Виникає у пацієнта з мігренню з аурою і є подібною до попередньо перенесених аур, але один або кілька симптомів тривають довше 60 хвилин (можуть бути інші ознаки ішемічного інсульту). С. Нейровізуалізація виявляє вогнище ішемії, що відповідає симптомам. D. Не може бути краще описаний іншим діагнозом з МКГБ-3. Судоми, спровоковані мігренозною аурою: А. Напад судом, що виконує критерії для певного типу епілептичних нападів. В. Виникає під час нападу мігрені з аурою або протягом години після нього. C. Не може бути краще описаний іншим діагнозом з МКГБ-3. Епізодичні синдроми, що можуть бути асоційовані з мігренню: Зазвичай виникають у дитинстві і виявляються в пацієнтів, які мають мігрень без або з аурою, або в пацієнтів з групи ризику розвитку цих захворювань. Рецидивуючі шлунково-кишкові розлади: А. Принаймні 5 нападів з визначеними епізодами болю в животі і/або дискомфорту в животі і/або нудоти і/або блювання.

Огляд / Review В. Відсутність патологічних знахідок при обстеженні шлунково-кишкового тракту. С. Не пов’язані з іншим захворюванням. Синдром циклічної блювоти: А. Принаймні 5 нападів інтенсивної нудоти та блювання, які виконують критерії В і С. В. Стереотипні в окремого пацієнта і повторюються з передбачуваною періодичністю. С. Все з наступного: 1. Нудота і блювання виникають принаймні чотири рази на годину. 2. Напад триває довше години, до 10 днів. 3. Напади виникають з перервами принаймні в 1 тиждень. D. Повна відсутність симптомів між нападами. Е. Не пов’язаний з іншим захворюванням. Абдомінальна мігрень: А. Принаймні 5 нападів болю в животі, які виконують критерії В–D. В. Біль має принаймні дві з трьох характеристик: 1. Локалізація по середній лінії, біля пупка, або без чіткої локалізації. 2. Тупий характер болю або опис “просто болить”. 3. Середня або сильна інтенсивність болю. С. Принаймні два з наступних симптомів: 1. Втрата апетиту. 2. Нудота. 3. Блювання. 4. Блідість. D. Напади тривають 2–72 години при відсутності або неефективності лікування. Е. Повна відсутність симптомів між нападами. F. Не пов’язана з іншим захворюванням. Примітка: У більшості дітей з абдомінальною мігренню в дорослому житті розвинуться мігренозні головні болі. Доброякісне пароксизмальне системне головокружіння: А. Принаймні 5 нападів, що виконують критерії В і С. В. Системне головокружіння, що виникає без попередніх ознак, досягає максимуму одразу при появі і самостійно зникає протягом хвилин чи годин без втрати свідомості. С. Принаймні один з наступних симптомів: 1. Ністагм. 2. Атаксія. 3. Блювання. 4. Блідість. 5. Відчуття страху. D. Нормальні неврологічний статус, аудіометрія та вестибулярні проби між нападами. Е. Не пов’язане з іншими захворюваннями (власне, потрібно виключити пухлини ЗЧЯ, епілептичні напади та захворювання вестибулярного апарату).

Доброякісний пароксизмальний тортиколіз А. Повторні напади (з тенденцією до повторів раз на місяць) у дітей молодшого віку (зазвичай до року), які виконують критерії В і С. В. Нахил голови в будь-який бік з або без легкого повороту, який самостійно минається протягом часу від хвилин до днів. С. Принаймні один з наступних симптомів: 1. Блідість. 2. Дратівливість. 3. Неспокій. 4. Рвота. 5. Атаксія (частіше виявляється у дітей старшого віку). D. Нормальний неврологічний статус між атаками. Е. Не пов’язаний з іншим захворюванням (диференційний діагноз проводиться з гастроезофагеальним рефлюксом, ідіопатичною торсійною дистонією та комплексними фокальними нападами, але особливу увагу варто приділяти краніоцервікальному переходу, де вроджені чи набуті ушкодження можуть призводити до тортиколізу). Примітки: 1. Один або декілька нападів головного болю, що задовольняють критерії для мігренозного нападу без аури (В–D), складно відрізнити від симптоматичних мігренеподібних нападів; відповідно, пацієнти, які мають менше 5 нападів, отримують діагноз: Ймовірно, мігрень без аури (за умов виключення вторинного головного болю). 2. Коли пацієнт засинає на тлі головного болю і прокидається без нього, тривалість нападу рахується від моменту початку головного болю до моменту пробудження.

Коментарі У дітей молодшого віку мігрень найчастіше проявляється як бітемпоральні, біфронтальні або ретроорбітальні болі, нудота, спазми в животі, блювання, фото- і фонофобія, необхідність у сні, сльозотеча, набряк слизової носових ходів, спрага, пастозність шкіри, посилені потовиділення, сечовиділення або діарея. Також у дітей молодшого віку є розповсюдженими епізодичні розлади, пов’язані з мігренню, які в процесі дорослішання трансформуються або приєднуються до мігрені без або з аурою. У дітей старшого віку головні болі стають інтенсивнішими, тривалішими, відбувається латералізація болю до скроневої, ретроорбітальної локації. Болі в потиличній ділянці є рідкими і потребують діагностичної настороженості. Частина в іншому типових пацієнтів мають локалізацію болю в обличчі. У молодших дітей фото- і фонофобія можуть бути діагностовані з їхньої поведінки. Мігрень без аури найбільш схильна до погіршення через надмірне вживання симптоматичних ліків, з розвитком абузусних головних болей (за МКГБ-3 – Головний біль через надмірне вживання ліків). У мігрені з аурою часто відзначають продромальний період, що супроводжується втомою або збудженням,

Медицина болю (Pain Medicine). – 2018. – Том 3, №3

48 позіханнями, розмитим зором, сонливістю, дратівливістю, фото- та фонофобією, ригідністю шиї, зблідненням, може тривати до 2-х діб до нападу. Постдромальний період має подібні симптоми і може тривати до 48 годин. Напади головокружіння у дітей приблизно в 40 % пов’язані з доброякісним пароксизмальним голово кружінням (вестибулярна мігрень) [22]. Слід зауважити, що скарги на головокружіння без об’єктивних проявів – блідості, пітливості, порушення координації (дитина хапається за нерухомі предмети, різко зупиняється, перериває гру, сідає або лягає, займає стереотипне вимушене положення) варто сприймати критично.

Етіологія і патогенез Патогенез мігрені й досі залишається недостатньо вивченим. На даному етапі мігрень вважається полігенетично та мультифакторно обумовленою [23]. Виявлено значні генетичні залежності, хоча конкретні відповідальні гени на даний час виявлено тільки у формі 1.2.3.1 Сімейна геміплегічна мігрень. Психогенна теорія спростована чисельними біо фізичними та біохімічними знахідками. Раніш популярна судинна теорія також виявилась неправомірною. Нейровізуалізація не виявила відповідності зміни просвіту судин до клініки нападу, “пульсуючий” характер болю не відповідав за частотою та піками пульсу. Успішне лікування нападу триптанами не спричиняє вазоконстрикції. Вірогідно, центральні осциляції обробки ноцицепції відповідають за відчуття пульсуючого болю. Схоже, що основною ланкою патогенезу є все ж первинно-нейрональна дисфункція, яка призводить до збільшеної чутливості до широкого спектра стимулів. Через зміну балансу між збудженням і гальмуванням, генетична схильність призводить до більшої чутливості до гострого нападу мігрені. І генетичні, і зовнішні фактори є важливими. ПЕТ-дослідження виявили зміни в ділянці блакитної плями моста стовбура мозку, і, відповідно, в ділянках мозку, на які вона проектується (збільшення кровотоку в поясній звивині, зоровій та слуховій корі) [24]. Антидромна стимуляція трійчастого нерва веде до виділення субстанції Р, кальцитонін-ген-залежного пептиду (CGRP), інших вазоактивних поліпептидів, що в експерименті викликають у тканинах послідовність ефектів, названих “нейрогенним запаленням”. При нападі мігрені без аури, первинні зміни кровотоку в корі головного мозку є помірно вираженими (і проявляються більшою мірою посиленням кровотоку в поясній звивині), візуалізація регіонального мозкового кровотоку не показує ознак кортикальної депресії, що поширюється (CSD – spreading cortical depression), вторинно до больової активації розвиваються зміни в сенсорних полях та емоційних центрах. Це чітко відрізняється від патогномонічної гіповолемії кори мозку, яка поширюється, при мігрені з аурою. CSD також активує тригемінальні аферентні шляхи і порушує ГЕБ шляхом активації і посилення дії матричної металопротеїнази (кальційзалежна цинквмісна ендопептидаза, що каталі-

ISSN 2414–3812

Огляд / Review зує розщеплення екстрацелюлярного матриксу та деяких рецепторів клітинних оболонок). У патогенезі мігрені задіяні сигнальні молекули NO, серотонін- (5-гідрокситриптамін – 5-НТ) і кальцитонін-ген-залежного пептиду (CGRP), якому в останніх дослідженнях надається найбільше значення. В той самий час були вивчені шляхи мігренозного болю, система тригеміноваскулярного рефлексу і деякі аспекти її периферичної та центральної (у хвостатому ядрі, центральній мезенцефальній сірій речовині, таламусі) нейротрансмісії. Високоспецифічні до рецепторів ліки швидкої дії, такі як триптани, які є агоністами 5-НТ1B/D рецепторів; агоністи 5-НТ1F рецепторів; антагоністи CGRP рецепторів (людські моноклональні антитіла) показали ефективність при симптоматичному лікуванні нападів (останні наразі затверджені FDA для застосування у дорослих і продовжують досліджуватись як абортивна і превентивна терапія). Через високу специфічність до рецепторів, їхній механізм дії відкриває новий погляд на механізми мігрені. Показана ефективність неінвазивної електростимуляції вагуса [15], і в січні 2018 року її застосування затверджено FDA для лікування мігрені у дорослих [16], у квітні 2018 затверджено до застосування пристрій для одноімпульсної транскраніальної магнітної стимуляції мозку SpringTMS (eNeura Inc) з метою профілактики нападів [26]. Патогенез мігрені досі є об’єктом досліджень і в найближчі роки можна очікувати значного поступу в його розумінні і, відповідно, появи нових ефективних засобів лікування.

Диференційний діагноз "Червоні прапорці", що вказують на необхідність подальшого дообстеження пацієнта [4, 5, 7, 8, 14, 28]: ●● перший і “найгірший” в житті головний біль, особливо з раптовим початком; ●● новий прогресуючий головний біль, що тримається днями, посилення інтенсивності, частоти, тривалості, характеру нападів; ●● неврологічний дефіцит (наприклад, диплопія, сенсорні розлади, слабкість, атаксія), змінений рівень свідомості; ●● посилення болю або погіршення загального стану при натужуванні, кашлі, чханні, нахилі голови, рухах очима, прийомі Вальсальви; ●● головному болю передувала травма голови, шиї або інша значна травма, або ж її ознаки – синяки, рубці, пошкодження шкірних покривів, факти про жорстоке поводження з дитиною в анамнезі; ●● головний біль, що супроводжується ригідністю шийних м’язів і/або жаром; ●● неадекватна відповідь на оптимальну терапію; ●● новоз’явлений біль у віці < 7 років; ●● головний біль, пов’язаний з нудотою/блюванням, особливо ранковий; ●● фебрилітет, втрата ваги; ●● артеріальна гіпертонія; ●● можливий вплив токсичних речовин;

Огляд / Review ●● незвичний анамнез або характер головного болю, який не виконує критерії діагнозу “мігрень”; ●● онкологічне захворювання або СНІД в анамнезі, скомпрометований імунітет (прийом імуноприг нічуючих ліків – цитостатиків, кортикостероїдів); ●● наявність лікворошунтуючої системи. Диференційний діагноз проводиться з первинними головними болями (напруженого типу, аутосомні тригемінальні цефалгії, інші первинні головні болі згідно з МКГБ-3 [2]) і широким спектром вторинних головних болів. У плановому порядку відрізняти мігрень від інших первинних головних болів необхідно з точки зору оптимального лікування. У відділенні невідкладної допомоги основним завданням є виключення викликаних життєво загрожуючими станами вторинних головних болів. Вторинні головні болі: найчастішими є вторинні головні болі інфекційного характеру, пов’язані з захворюваннями ЛОР-органів (отит, синусит) та головні болі після ЧМТ, інші вторинні головні болі, захворювання, що можуть викликати симптоми, характерні для аури даного пацієнта (епілепсії, судинні захворювання, токсичні ураження, позиційні синдроми). Обов’язково варто пам’ятати про загрозливі для життя стани, які проявляються головним болем: САК [20], внутрішньочерепні мальформації судин [21], об’ємні ураження [9], тромбоз центральних синусів черепа [10, 11], спонтанне або травматичне розшарування внутрішньої сонної або хребтової артерій [12].

У загальному вторинні причини головного болю у дітей є рідкісними, але за наявності факторів ризику потрібна нейровізуалізація та/або інші дослідження [4]. Діагноз “мігрень без аури” (за наявності відповідного анамнезу та відсутності "червоних прапорців") не потребує додаткових методів досліджень. Для диференційного діагнозу з вторинними головними болями використовуються методики нейровізуалізації, лабораторні обстеження, які призначаються профільними спеціалістами – неврологом, ЛОР, нейрохірургом.

Менеджмент мігрені [4, 5, 7, 8, 13, 14, 19, 28–31] Лікування мігрені поділяється на 2 основні ланки: превентивна та абортивна терапія. Превентивну можна розділити на медикаментозну та немедикаментозну (зміна способу життя, уникання тригерів, методики психоневрології). Люди, що страждають від мігрені, мають бути обстежені щодо серцево-судинних захворювань, за їх наявності вони мають бути активно ліковані. Також пацієнти з мігренню з аурою є в групі високого ризику щодо інсульту, особливо курці та ті, хто отримує оральні контрацептиви.

Абортивне лікування (невідкладна допомога) На етапі невідкладної допомоги пацієнт, по можливості, не повинен перебувати під дією голосних звуків

Таблиця 5. Вивчення поширеності головного болю серед дитячого населення

Вік (років) Кількість пацієнтів

Burton50 (1997)

Lewis60 (2000)

Kan70 (2000)

Scagni80 (2008)

Lateel90 (2009)

Conicella100 (2008)

2–18

0–16

2–5

2–18

288

150

130

526

564

432

42,0

84,3

55,0

38,0

61,0

14,8

Вторинні головні болі (%) Вірусне захворювання

39,2

39,0

Синусит

16,0

9,0

Черепно-мозкова травма

6,6

20,0

Бета-гемолітичний стрептокок

4,9

9,0

Вірусний менінгіт

5,2

9,0

Несправнысть VP шунта

0,3

2,0

28,5

16,7 –*

13,0

8,7

2,3

0,4

1,1**

2,5

11,5

0,4

3,8

1,8 1,1

Пухлина мозку

2,6

0,4

1,9

Після судомних нападів

1,3

0,9

0,5

0,3***

Цереброваскулярні захворювання

Вказано відсоткові частки від усіх головних болей. * Виключаючи головний біль внаслідок травми голови та головний біль пов'язаний із бактеріальним менінгітом. ** Бактеріальний менінгіт або вірусний менінгіт. *** Інфаркт мозку або гострий дисемінований енцефаломієліт.

Медицина болю (Pain Medicine). – 2018. – Том 3, №3

50 чи яскравого світла. Наскільки можливо, слід уникати опіоїдних анальгетиків (після встановлення діагнозу “мігрень” вони не показані) до ретельного неврологічного огляду компетентним лікарем. Лікар невідкладної допомоги в приймальному відділенні повинен вміти ідентифікувати головний біль вторинного походження, причини якого вимагають інтенсивного лікування або хірургічного втручання. Близько 90 % пацієнтів, що звертаються по невідкладну допомогу з приводу головного болю, мають мігрень, головні болі напруженого або змішаного типу доброякісного походження. Тому симптоматичне знеболення має бути в пріоритеті. Відпочинок у темній тихій кімнаті, інколи – прикладання холоду до болючої ділянки допомагають полегшити біль. До препаратів першої лінії для зняття нападу відносяться: Ібупрофен 10 мг/кг/доза, можна повторювати через 4–6 годин, не більше 4-х доз на добу. Ацетамінофен (парацетамол) 15 мг/кг/доза, можна повторювати через 2–4 години, не більше 3-х разів на добу; комбінації з кофеїном мають швидшу і потужнішу дію. Кеторолак в/в 0,5 мг/кг/доза (до 30 мг/доза), перорально 0,75 мг/кг/доза (до 30 мг) однократно (в Україні з 16 років, протипоказаний до 2-х років, ефективність та безпечність достатньо не вивчена у дітей до 17 років – є дослідження про можливість використання, але їх об’єм недостатній [25]). Напроксен 5 мг/кг/дозу перорально, можна повторювати через 8–12 годин, до 3-х разів на добу, використовувати зважаючи на ризики з боку можливих кардіоваскулярних та гастроінтестинальних побічних дій, протипоказаний при наявності болю в епігастрії чи тривалій нудоті. В Україні зареєстрована тільки форма гелю та порошку для фармацевтичного застосування. При неефективності даних препаратів для лікування нападу, слід розглянути застосування препаратів другої лінії: Препарати суматриптану, оральні форми, в педіатричній практиці не показали ефективності, окрім менструальнозалежних болей (розглядати застосування варто з 16 років). Назальний спрей є високоефективним і безпечним з 12 років (FDA). Триптани, форма спрею, є високоефективними, в Україні зареєстрований золмі триптан у формі спрею. Форми інтраназального порошку, лейкопластира в Україні не зареєстровані. Для дітей доведено ефективними є оральні форми алмотриптану і ризатриптану, золмітриптан є високо ефективним у підлітковому віці. Дітям від 30 до 50 кг, однократно: ризатриптан 2,5– 5 мг (1/2 або 1 таблетку), або суматриптан 5 мг у формі назального спрею; дітям більше 50 кг, однократно: суматриптан 50 мг, або алмотриптан 6,25 мг, або ризатриптан 5 мг (зменшити дозу при одночасному прийомі пропранололу). При неефективності препарат другої лінії можна приймати одночасно з препаратом першої лінії. Часте вживання симптоматичних знеболюючих препаратів може призвести до формування головного

ISSN 2414–3812

Огляд / Review болю, пов’язаного з надмірним вживанням ліків (абузус ного)! Рекомендовано не вживати знеболюючі препарати (особливо специфічні – триптани та ерготи) частіше 2-х днів на тиждень. Про ризик даного ускладнення необхідно повідомити пацієнта та його опікунів. При впевненості в діагнозі “мігрень” наступним кроком є регідратація (оральна або в/в інфузія) – для ліквідації наслідків повторного блювання, попередження можливої ниркової недостатності при подальшому застосуванні НПЗЗ (напр., кеторолак) чи ортостатичної гіпотензії внаслідок застосування судинорозширюючих препаратів. Антиеметики – застосування прохлорперазину 0,15 мг/кг в/в, не перевищуючи дози 10 мг/дозу (в Україні з 18 років) має значні переваги над метоклопрамідом, особливо в таблетованій комбінації за наявності препарату і скарг на нудоту. Друга лінія – хлорпромазин 1–1,5 мг/кг/доба, з 5 років та метоклопрамід (з 1 року) 0,13–0,15 мг/кг (не перевищуючи 10 мг/дозу), для зменшення ризику побічних дій можна застосовувати повільне введення за 15 хв., при застосуванні слід мати на увазі можливі екстрапірамідні ускладнення та седацію. Антиеметиком вибору для дітей є Ондансетрон 0,1–0,15 мг/кг/доза в/в повільно або в/в крапельно, для усунення нудоти без блювання можна застосовувати форму сиропу. Ерготи – 0,1–0,2 мг/кг внутрішньо, в/м, в/в, в інтраназальному спреї (доза вприску 5 мг, відповідно, застосовувати доцільно у дітей з масою тіла від 25–30 кг при неефективності усіх інших заходів). Не можна комбінувати з триптанами або застосовувати при ускладненій мігрені. В Україні зареєстровано таблетовані форми, доступні до застосування з 18 років. Протокол NICE (2012) не рекомендує застосування ерготів дітям для абортивного лікування [14]. Препарати суматриптану, оральні форми, в педіатричній практиці не показали ефективності, окрім менструальнозалежних болей (розглядати застосування варто з 16 років). Назальний спрей є високоефективним і безпечним з 12 років (FDA). Триптани, форма спрею, є високоефективними, в Україні зареєстрований золмітриптан у формі спрею. Форми інтраназального порошку, лейкопластира в Україні не зареєстровані. Для дітей доведено ефективними є оральні форми алмотриптану і ризатриптану, золмітриптан є високо ефективним у підлітковому віці. При вагітності для абортивного лікування препаратом вибору є ацетамінофен у дозі 500 мг, за його не ефективності необхідно ретельно розглянути всі можливі ризики інших видів лікування. Для дорослих FDA затвердив до використання неінвазивний стимулятор вагуса і транскраніальну магнітну стимуляцію.

Превентивне лікування Загальні рекомендації – важливим завданням є просвіта дитини та її сім’ї. Ведення щоденника головного болю з вказанням дати, часу, тривалості нападу, його характеру, можливих провокуючих факторів, ліків, що

Огляд / Review були застосовані, та їх ефекту, допоможе встановити патерн, можливі тригерні фактори, результати лікування. Перший крок – знати й уникати наступних тригерів, загальних для усіх пацієнтів з мігренню: ●● харчові продукти: алкогольні напої, надмірне вживання продуктів з кофеїном (кава, чорний чай), штучні підсолоджувачі, продукти з тираміном (зрілі сири, копчені та в’ялені риба і м’ясо), нітрати та нітрити, глутамат натрію; ●● фактори оточуючого середовища: медійне перенавантаження (телевізор, комп’ютер, планшет, мобільний телефон), запахи, тютюнопаління; ●● медикаменти: циметидин, естроген, гістамін, гідралазин, ніфедипін, ранітидин, нітрогліцерин, резерпін, тривале вживання нестероїдних протизапальних препаратів, дівчатам з мігренню з аурою не рекомендоване вживання оральних протизаплідних засобів; ●● психологічні та фізичні тригери: стрес, роздратування, переживання, депресія, втома, жар, загальні захворювання, порушений режим сну, нерегулярне харчування, голодування (в т.ч. пропуски прийому їжі), гіпоглікемія, дегідратація. Рекомендоване виконання аеробних вправ (починаючи з 10 хв. на день). Доведеним щодо ефективності є застосування методик акупунктури (10 сеансів протягом 5–8 тижнів), когнітивно-поведінкової терапії, медитації, біологічного зворотного зв’язку, методик саморозслаблення (в Україні не введені в традиційну медицину).

Медикаментозне лікування Найбільш розповсюдженими препаратами для лікування мігрені у дітей і підлітків у розвинутих країнах є амітриптилін і топірамат. 12 січня 2017 року було опубліковано результати дослідження CHAMP [13], які були спрямовані на порівняння ефективності цих двох препаратів. Дослідження було зупинено з етичних міркувань на етапі проміжної оцінки результатів. Основним критерієм успішності лікування було встановлено зменшення частоти нападів більше ніж на 50 % на місяць. В групі амі триптиліну цей результат було досягнуто у 52 %, в групі топірамату – у 55 % і в контрольній групі, що отримували плацебо, – у 61 %. Побічні дії зареєстровані в наступному вигляді: група амітриптиліну: втомлюваність – 30 % (плацебо – 14 %), сухість в роті – 25 % (плацебо – 12 %); група топірамату: парестезії – 31 % (плацебо – 8 %), втрата ваги – 8 % (плацебо – 0 %). Три пацієнти з групи амітриптиліну мали серйозні зміни настрою, 1 пацієнт з групи топірамату мав спробу самогубства. У висновку, у дітей ми маємо застосовувати немедикаментозні методики лікування або нешкідливі препарати у ролі плацебо, як першу лінію. У важких випадках, після оцінки коморбідностей та факторів ризику розвитку побічних ефектів, ми можемо розглядати наступні схеми лікування [19]:

Амітриптилін 1 мг/кг/день (в Україні доступний для застосування у дітей з 6 років при енурезі), з можливим поступовим збільшенням дози раз на два тижні. Топірамат 2–3 мг/кг/день (в Україні доступний для застосування у дітей з 3-х років при епілепсіях, з 18 років – для профілактики мігрені). Пропранолол 0,5–1 мг/кг/день, розділений на 3 прийоми, зі збільшенням дози до 3 мг/кг/добу (в Україні доступний для застосування у дітей з 1 року). Ципрогептадин 2–8 мг/день (в Україні доступний для застосування у дітей з 2-х років), (комбінація пропранололу і ципрогептадину доведено ефективніша за плацебо [5]), рекомендований першою лінією [4]. Вальпроєва кислота 15–40 мг/кг/добу (в Україні доступний для застосування у дітей з грудного віку), пам’ятаючи про тератогенність – не призначати дівчатам. Леветирацитам – 250–500 мг/добу. Ципрогептадин 2–16 мг/добу перед сном (залежно від віку, від 2 до 4 років використовують форму сиропу), найчастіша побічна дія – стимуляція апетиту та набір ваги. Дуже швидко західну медицину болю захопили моноклональні тіла до CGRP (Calcitonin-Gen-Related Peptide): вони показують високу ефективність, профіль безпеки і є по суті єдиними патогенетичними ліками. Антагоністи рецептору кальцитонін-ген-залежного пептиду (еренумаб, фреманезумаб, галканезумаб) зареєстровані FDA у дорослих, показали високу ефективність і менші побічні ефекти, порівняно з ерготами і триптанами (фреманезумаб і еренезумаб пішкірно раз на 1 або 3 місяці). Подальші дослідження потрібні для визначення профілю безпеки у дітей та взаємодій з іншими лікарськими препаратами, в Україні не зареєстровані [18]. Дівчатам з мігренню, пов’язаною з місячними, можна запропонувати профілактичний прийом фроватриптану (2,5 мг 2 р/д) або золмітриптану (2,5 мг 2–3 р/д) в день, коли очікується напад [14], в Україні зареєстровані. До однієї з методик відноситься введення ботулотоксину в м’язи голови та шиї; точка зору на цю методику з боку гайдлайнів різних країн суперечлива, є дані про ефективність даної методики в комбінації з превентивним прийомом медикаментів першого ряду у дорослих. Необхідність продовження превентивної медикаментозної терапії переглядається через 6 місяців. Для оцінки ступеня порушення життєдіяльності у дітей, ефективності лікування та перебігу захворювання застосовується шкала pedMIDAS, адаптований аналог дорослої MIDAS.

Прогноз У світі активно працюють Міжнародна асоціація головного болю і місцеві спілки, зусиллями мультидисциплінарних команд відбуваються нові відкриття в патогенезі мігрені, розробляються нові методики лікування, які з часом стануть доступними в Україні. За комерційної доцільності та ініціативи, форми назального порошку та лейкопластиру ерготів, триптанів та НПЗЗ (кеторолак) можуть бути зареєстровані в нашій країні в найближчі

Медицина болю (Pain Medicine). – 2018. – Том 3, №3

Огляд / Review

роки. Імплантований вагус-стимулятор уже використовується для лікування епілепсій у дітей в Україні (Харків, Київ), зовнішній вагус-стимулятор в Україні не зареєстрований, але може бути імпортований з-за кордону. Антагоністи рецептору кальцитонін-ген-залежного пептиду, ймовірно, будуть доступні у вигляді дослідницьких програм для дорослих у найближчий час на базі науководослідних закладів, визначення їх ефективності та безпечності у дітей – питання середньої перспективи.

Питання до розгляду 1. Впровадження доступних для медичної спільноти протоколів з менеджменту головного болю державною мовою, доступу до освіти та самоосвіти. 2. Забезпечення доступної друкованої продукції для пацієнтів з мігренню (щоденники головного болю, роз’яснення захворювання, дотримання правил способу життя) державною мовою, створення та державна підтримка громадських організацій пацієнтів з головним болем та їх опікунів. 3. Забезпечення доступу до сучасних методик нейровізуалізації та лабораторних досліджень. 4. Реєстрація в Україні доведених та безпечних препаратів для лікування головного болю за спрощеною процедурою. 5. Припинення реклами та безрецептурного продажу ліків на території держави. 6. Припинення застосування недоведених та неефективних методик дослідження (РеоЕГ, комп’ютерне сканування організму) та лікування (“ноотропні препарати”, гомеопатичні препарати), крім як свідомого застосування їх лікарем у ролі плацебо.

Література 1. 2.

6. 7. 8.

Атлас Atlas of headache disorders and resources in the world 2011. Geneva: World Health Organization; 2011. Headache Classification Committee of the International Headache Society (IHS) The International Classification of Headache Disorders, 3rd edition. Cephalalgia [Internet]. SAGE Publications; 2018 Jan;38(1):1–211. Available from: https://doi. org/10.1177/0333102417738202 Vos T, Allen C, Arora M, Barber RM, Bhutta ZA, Brown A, et al. Global, regional, and national incidence, prevalence, and years lived with disability for 310 diseases and injuries, 1990–2015: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2015. The Lancet [Internet]. Elsevier BV; 2016 Oct;388(10053):1545– 602. Available from: https://doi.org/10.1016/s01406736(16)31678-6 Clinical Practice Guideline for Chronic Headache 2013, Japanese Society of Neurology, Japanese Headache Society, Guideline Executive Committee. Available at: http://www.jhsnet.org/ english/guide-line2013.pdf G Freitag F, Schloemer F. Recent developments in the treatment of migraine in children and adolescents. Journal of Headache & Pain Management [Internet]. OMICS Publishing Group; 2016;1(2). Available from: https://doi.org/10.4172/24721913.100009 The International Classification of Headache Disorders 3rd edition [Internet]. ICHD. Available from: https://www.ichd-3.org/ Beran RG. Management of chronic headache. Aust Fam Physician. 2014 Mar;43(3):106-10. Headache, Clinical Practice Guidelines, The Royal Children’s Hospital Melbourne. Available at: https://www.rch.org.au/ clinicalguide/guideline_index/Headache

ISSN 2414–3812

10.

11.

12.

13.

14.

15.

16.

17.

18.

19.

20.

21.

22.

23. 24.

Forsyth PA, Posner JB. Headaches in patients with brain tumors: A study of 111 patients. Neurology [Internet]. Ovid Technologies (Wolters Kluwer Health); 1993 Sep 1;43(9):1678–1678. Available from: https://doi.org/10.1212/wnl.43.9.1678 European Stroke Organization guideline for the diagnosis and treatment of cerebral venous thrombosis – endorsed by the European Academy of Neurology, 20 August 2017. Available at: http://onlineli-brary.wiley.com/doi/10.1111/ene.13381/full Ichord R. Cerebral Sinovenous Thrombosis. Frontiers in Pediatrics [Internet]. Frontiers Media SA; 2017 Jul 27;5. Available from: https://doi.org/10.3389/fped.2017.00163 Stence NV, Fenton LZ, Goldenberg NA, Armstrong-Wells J, Bernard TJ. Craniocervical Arterial Dissection in Children: Diagnosis and Treatment. Current Treatment Options in Neurology [Internet]. Springer Science and Business Media LLC; 2011 Oct 7;13(6):636–48. Available from: https://doi. org/10.1007/s11940-011-0149-2 Powers SW, Coffey CS, Chamberlin LA, Ecklund DJ, Klingner EA, Yankey JW, et al. Trial of Amitriptyline, Topiramate, and Placebo for Pediatric Migraine. New England Journal of Medicine [Internet]. Massachusetts Medical Society; 2017 Jan 12;376(2):115–24. Available from: https://doi.org/10.1056/ nejmoa1610384 Headaches in over 12s: diagnosis and management, Clinical guideline [CG150] Published date: September 2012 Last updated: November 2015, NICE. Available at: https://www.nice.org. uk/guidance/cg150/chapter/Recommendations Kinfe TM, Pintea B, Muhammad S, Zaremba S, Roeske S, Simon BJ, et al. Cervical non-invasive vagus nerve stimulation (nVNS) for preventive and acute treatment of episodic and chronic migraine and migraine-associated sleep disturbance: preliminary findings from a prospective observational cohort study. The Journal of Headache and Pain [Internet]. Springer Nature; 2015 Dec;16(1). Available from: https://doi.org/10.1186/s10194-015-0582-9 FDA Clears Vagus Nerve Stimulator for Migraine Pain, Deborah Brauser, January 29, 2018. Available at: https://www.medscape. com/viewar-ticle/891930 Current management of amaurosis fugax. The Amaurosis Fugax Study Group. Stroke [Internet]. Ovid Technologies (Wolters Kluwer Health); 1990 Feb;21(2):201–8. Available from: https:// doi.org/10.1161/01.str.21.2.201 Silberstein SD, Dodick DW, Bigal ME, Yeung PP, Goadsby PJ, Blankenbiller T, et al. Fremanezumab for the Preventive Treatment of Chronic Migraine. New England Journal of Medicine [Internet]. Massachusetts Medical Society; 2017 Nov 30;377(22):2113–22. Available from: https://doi.org/10.1056/ nejmoa1709038 Teleanu RI, Vladacenco O, Teleanu DM, Epure DA. Treatment of Pediatric Migraine: a Review. Maedica (Buchar). 2016 Jun;11(2):136-43. Getzoff M, Goldstein B. Spontaneous Subarachnoid Hemorrhage in Children. Pediatrics in Review [Internet]. American Academy of Pediatrics (AAP); 1999 Dec;20(12):422–422. Available from: https://doi.org/10.1542/pir.20-12-422 Mahady K, Thust S, Berkeley R, Stuart S, Barnacle A, Robertson F, et al. Vascular anomalies of the head and neck in children. Quant Imaging Med Surg. 2015 Dec;5(6):886-97. Jahn K, Langhagen T, Schroeder AS, Heinen F. Vertigo and Dizziness in Childhood − Update on Diagnosis and Treatment. Neuropediatrics [Internet]. Georg Thieme Verlag KG; 2011 Jul 15;42(04):129–34. Available from: https://doi. org/10.1055/s-0031-1283158 Gelfand A. Pathophysiology, clinical features, and diagnosis of migraine in children. Weiller C, May A, Limmroth V, Jüptner M, Kaube H, Schayck RV, et al. Brain stem activation in spontaneous human migraine attacks.

Огляд / Review

25.

26.

27. 28.

29.

Nature Medicine [Internet]. Springer Nature; 1995 Jul;1(7):658– 60. Available from: https://doi.org/10.1038/nm0795-658 Rowe E, Cooper TE, McNicol ED. Ketorolac for postoperative pain in children. Cochrane Database of Systematic Reviews [Internet]. Wiley; 2016 Jul 26; Available from: https://doi. org/10.1002/14651858.cd012294 Starling AJ, Tepper SJ, Marmura MJ, Shamim EA, Robbins MS, Hindiyeh N, et al. A multicenter, prospective, single arm, open label, observational study of sTMS for migraine prevention (ESPOUSE Study). Cephalalgia [Internet]. SAGE Publications; 2018 Mar 4;38(6):1038–48. Available from: https://doi. org/10.1177/0333102418762525 Podoll K, Robinson D, Sacks O. Migraine art: the migraine experience from within. Berkeley, (CA): North Atlantic Books; 2009. Mack KJ, Patterson MC, Dashe JF. Preventive treatment of migraine in children. UpToDate (en línea)(consultado el 29/03/2016). Lewis D, Ashwal S, Hershey A, Hirtz D, Yonker M, Silberstein S. Practice Parameter: Pharmacological treatment of migraine

Современные подходы к диагностике и лечению мигрени у детей Ковальчук П. В., 2Катилов А. В., 1Паненко С. О.

headache in children and adolescents: Report of the American Academy of Neurology Quality Standards Subcommittee and the Practice Committee of the Child Neurology Society. Neurology [Internet]. Ovid Technologies (Wolters Kluwer Health); 2004 Dec 28;63(12):2215–24. Available from: https://doi. org/10.1212/01.wnl.0000147332.41993.90 30. El-Chammas K, Keyes J, Thompson N, Vijayakumar J, Becher D, Jackson JL. Pharmacologic Treatment of Pediatric Headaches. JAMA Pediatrics [Internet]. American Medical Association (AMA); 2013 Mar 1;167(3):250. Available from: https://doi. org/10.1001/jamapediatrics.2013.508 31. MINISTRY OF HEALTH HEALTH UKRAINIAN, Department of Pharmaceutical Affairs, State Expert Center of the Ministry of Health and Health of Ukraine, “State Register of State Units”. Available from: http://www.drlz.com.ua/ 32. Anti-CGRP Monoclonal Antibodies for Migraine Prevention [Internet]. Medscape. 2018. Available from: https://www. medscape.com/viewarticle/905882

Modern approaches to diagnostics and treatment of migraine in children

1 Винницкая областная детская клиническая больница 2 Винницкий национальный медицинский университет им. Н. И. Пирогова

Vinnytsia regional pediatric clinical hospital Vinnytsia National Pirogov Memorial Medical University

Резюме. В данной статье освещаются современные подходы к диагностике и лечению распространенного и в то же время недооцениваемого заболевания; неправильный менеджмент мигрени в Украине скрывается за диагнозами “вегетососудистая дистония” и “сосудистая головная боль”. Это большая проблема, которая должна быть решена путем распространения соответствующей информации среди врачей.

Abstract. This article reviews modern approaches to diagnostics and treatment of a very common and simultaneously underestimated and often maltreated disorder in children. It is fallacious management of migraine masked behind the diagnoses such as autonomic vessel dysfunction and vascular headache here in Ukraine. This is a tremendous problem and it should be solved with appropriate information spread across the medical community.

Приводятся современная класификация от Международной ассоциации головной боли, критерии диагноза, важный для практикующего врача дифференциальный диагноз, стратегии дообследования и лечения. Все приведенные данные соответствуют хайдлайнам развитых стран с медициной, основанной на доказательствах (США, Канада, Великобритания, Япония, Австралия, Новая Зеландия) с дополнениями соответственно новым исследованиям и утвержденным методикам лечения. Менеджмент мигрени сейчас является активно развивающимся направлением, в котором за последние годы сделаны значительные изменения (транскраниальная стимуляция мозга, стимуляция вагуса, моноклональные антитела к рецепторам CGRP). Учитывая распространенность заболевания, его влияние на качество жизни и наличие опций для облегчения состояния, эта информация важна для всех специалистов, работающих с детьми, в особенности для семейных врачей, педиатров, детских и взрослых неврологов.

Kovalchuk P. V., 2Katilov O. V., 1Panenko S. O.

1 2

Up-to-date classification according to the International Headache Society, diagnostic criteria, differential diagnosis, investigation and treatment strategies are presented in the article. All supported data are compliant with guidelines of developed countries with evidence-based medicine (US, Canada, Great Britain, Japan, Austalia, New Zealand) enhanced with new trials and approved methods. Migraine management is a rapidly evolving concept, where major changes were done during recent years (transcranial Deep Brain Stimulation, vagus stimulation, CGRP-receptor monoclonal antibodies). Considering disorder incidence and its impact on life quality and the existence of options for alleviating symptoms, this information is important for physicians who work with children, especially for general practitioners, pediatrics, pediatric and adult neurologists.

Медицина болю (Pain Medicine). – 2018. – Том 3, №3

Том 3, №4 • 2018

Огляд / Review

PainMedicine Journal Мед и ц и на Бол ю / / Меди ци на Б ол и

www. painmedicine.org.ua

Міждисциплінарний • Науково-практичний журнал

DOI: 10.31636/pmjua.v3i4.3

Пудендальная невралгия: диагностика и лечение В. И. Илляшенко Универсальная клиника “Оберіг”, Киев, Украина

Резюме. В статье рассмотрены основные причины возникновения пудендальной невралгии. Подробно описаны критерии диагностики данного состояния. Расмотрены и представлены основные методы лечения пудендальной невралгии, начиная от комплексного консервативного лечения (физическая терапия, медикаментозное, блокады), которое в большинстве случаев оказывается эффективным. А в случае его неэффективности или рецидива болевого синдрома расмотрены вопросы проведения пульсовой радиочастотной терапии нерва. В настоящее время также изучаются возможности применения препаратов гиалуроновой кислоты, ботулотоксина для лечения половой нейропатии, а также криоанальгезии. При неффективности консервативного лечения возможно выполнение хирургической декомпрессии полового нерва. Ключевые слова: пудендальная невралгия, блокады, ультразвук, криоанальгезия

Пудендальная невралгия (син. половая невралгия, невралгия срамного нерва, синдром канала Алькока) – одна из форм хронической тазовой боли. Является периферической нейропатией. Развивается при поражении, компрессии (туннельная нейропатия) полового нерва. Данных о распространенности заболевания на данный момент нет. Считается редким состоянием, встречающимся у лиц обоего пола. Проявляется обычно на четвёртой – седьмой декадах жизни. Основной симптом – боль в области заднего прохода, промежности, наружных половых органов, усиливающаяся в положении сидя. Половой нерв (син.: срамной нерв) – один из основных тазовых нервов, является смешанным нервом, включает моторные и сенсорные волокна. Формируется из S2–4 корешков. Нерв покидает полость таза через большое седалищное отверстие в пространстве под грушевидной мышцей, располагаясь медиальнее ствола седалищного нерва. Затем ПН огибает крестцово-остистую связку сразу у места ее прикрепления к седалищной ости. На этом уровне нерв располагается между крестцово-остистой связкой вентрально и крестцово-бугорной связкой дорсально. Ствол нерва затем направляется вентрально, медиально и каудально и выходит в область промежности через малое седалищное отверстие. Он располагается в плоскости мышцы, поднимающей задний проход, в дубликатуре фасции внутренней запирательной мышцы (канал Алькока). В пределах канала Алькока нерв разветвляется на 3 ветви: нижний ректальный нерв, перинеальный нерв и дорсальный нерв клитора (поло-

ISSN 2414–3812

Крестцово-остистая связка

Вид сзади

Крестцовобугорная связка S2 S3 S4

Грушевидная мышца

M. piriformis

Половой нерв M. obturator internus внутренняя запирательная мышца

M. obturator externus наружняя запирательная мышца

Рис. 1. Анатомия полового нерва

вого члена). Нерв обеспечивает чувствительную иннервацию следующих областей: ●● аноректальную (область заднего прохода); ●● промежность; ●● наружные половые органы. В большинстве случаев половая невралгия является туннельной невропатией. Половой нерв может поражаться в нескольких местах по ходу его следования:

Огляд / Review ●● при выходе из большого седалищного отверстия под грушевидной мышцей (редко); ●● в области седалищной ости в пространстве между крестцово-остистой и крестцово-бугорной связками (наиболее часто – 70 % случаев); ●● в области канала Алькока (син.: половой канал) – между листками фасции внутренней запирательной мышцы (20 % случаев). Половая невралгия (нейропатия) встречается как у женщин, так и у мужчин. Наиболее частые причины компрессии нерва: ●● длительное пребывание в положении сидя; ●● при некоторых видах спортивной активности: велоспорт, верховая езда, мотокросс, определенные виды единоборств (при ударах высоко поднятыми ногами – каратэ, кикбоксинг). При выполнении некоторых упражнений, например, становая тяга, приседания с большим весом; ●● при частых длительных поездках на транспорте по пересеченной (сельской) местности; ●● при хроничесих запорах; ●● после хирургических операций на органах таза; ●● при переломах костей таза; ●● травматизация нерва во время родов; ●● генитальный герпес (постгерпетическая невралгия); ●● при доброкачественных и злокачественных ново образованиях (опухолях) в непосредственной близости от полового нерва. Среди других причин развития половой невралгии можно выделить генитальный герпес, радиационную нейропатию, диабетическую нейропатию. Во многих случаях выявить причину не удается. В связи с отсутствием патогномоничных визуализационных и электрофизиологических данных диагностика пудендальной нейралгии является преимущественно клинической, для чего используются так называемые Нантские критерии (приняты мультидисциплинарной рабочей группой во французском городе Nantes в 2006 г.). Симптомы разделяются на четыре основных группы: ●● необходимые (обязательные) для диагностики; ●● дополнительные диагностические критерии; ●● исключающие критерии; ●● ассоциированные симптомы, не исключающие диагноза пудендальной невралгии. Обязательные симптомы: 1. Боль в зоне иннервации полового нерва (от ануса до наружных половых органов, включая промежность). 2. Боль преимущественно возникает в положении сидя. При этом сидение на унитазе не вызывает боли. 3. Боль не беспокоит по ночам. Если пациент жалуется на боль в течение ночи, то необходимо обследование для исключения компрессии полового нерва опухолью. 4. Отсутствие объективного снижения чувствительности. Это объясняется тем, что зона иннервации полового нерва перекрывается другими нервами (например, задним кожным бедренным нервом и др.). При обна-

55 ружении чувствительных выпадений нужно исключить поражение крестцовых нервных корешков (например, грыжей поясничного межпозвонкового диска) или крестцового нервного сплетения. 5. Боль проходит после диагностической блокады полового нерва. Дополнительные критерии: 1. Жгучая, стреляющая, колющая боль, ощущение онемения (характеристики нейропатической боли). 2. Аллодиния и гиперпатия. Непереносимость тесной (облегающей) одежды, нижнего белья. 3. Ощущение инородного тела в прямой кишке или влагалище. 4. Ухудшение боли в течение дня (к вечеру). 5. Преимущественно односторонняя боль. Двустороння боль не исключает диагноза. 6. Боль провоцируется дефекацией (чаще всего не сразу, а через несколько минут). 7. Повышенная чувствительность при пальпации в области седалищной ости при пальцевом ректальном или вагинальном исследовании. 8. Нейрофизиологические данные у мужчин или нерожавших женщин. Исключающие критерии: 1. Боль исключительно в области копчика, ягодичной области, в лонной области или гипогастрии. 2. Пруритус (зуд). 3. Исключительно пароксизмальная боль. 4. Находки визуализационной диагностики, которые в состоянии объяснить происхождение боли (например, опухоли). Дополнительные симптомы, не относящиеся непосредственно к поражению полового нерва, но не исключающие диагноза половой невралгии: 1. Боль в ягодичных областях в положении сидя (возможно, связана со спазмом грушевидной мышцы, под которой проходит половой нерв; либо спазмом внутренней запирательной мышцы и др.). 2. Отраженная боль по ходу седалищного нерва. 3. Боль по внутренней поверхности бедра (по ходу запирательного нерва). 4. Боль в надлобковой области (связана со спазмом мышцы, поднимающей задний проход). 5. Учащенное мочеиспускание и/или боль при наполненном мочевом пузыре. 6. Боль после эякуляции. 7. Боль после полового акта. 8. Эректильная дисфункция. 9. Нормальные нейрофизиологические данные. При наличии у пациента четырёх обязательных критериев (боль в зоне иннервации полового нерва, ухудшение в положении сидя, боль не беспокоит по ночам, отсутствует объективное выпадение чувствительности), следует выполнить блокаду полового нерва. Позитивный ответ на блокаду подтверждает предположительный диагноз и является пятым обязательным критерием.

Медицина болю (Pain Medicine). – 2018. – Том 3, №3

56 Дополнительные методы диагностики (МРТ, МСКТ, УЗИ) в основном используются для исключения заболеваний органов таза, которые могут объяснить аноперинеальный болевой синдром (опухоли, эндометриоз и др.). МР-нейрография может выявить утолщение (отёк) нер ва или гиперинтенсивный сигнал от нерва с одной стороны. Электрофизиологическое исследование (электронейромиография, ЭНМГ) может выявить нарушения проводимости по дистальным участкам полового нерва. Нормальные электрофизиологические данные не исключают диагноза пудендальной невралгии. Лечение: ●● модификация двигательной активности. Избегать активности, которая вызывает появление боли: езда на велосипеде, верховая езда, приседания и др. Ограничить пребывание в положении сидя, чаще делать перерывы. Сидеть на кольцевидных или полукруг лых подушках. Сидеть с сохранением поясничного лордоза (использовать валики под поясницу); ●● лечение запоров; ●● физическая терапия: упражнения для мышц тазового дна и других мышц таза (например, упражнения типа Кегеля), упражнения на растяжение, миофасциальный релиз, йога и др.; ●● медикаментозное лечение. Могут помочь следующие препараты: нестероидные противовоспалительные средства, миорелаксанты центрального действия, габапентиноиды (прегабалин, габапентин), трициклические антидепрессанты. При сильных болях – опиоиды; ●● блокады полового нерва. Блокада нерва проводится под контролем ультразвука, рентгена или компьютерной томографии. В последнее время преимущество отдается методу компьютерной томографии,

Огляд / Review как наиболее точному и безопасному. Используется трансглютеальный доступ. Ориентиром является седалищная ость. Для проведения блокады используются местноанестезирующие препараты (лидокаин, бупивакаин и др.) и глюкокортикоиды. Обычно выполняется три блокады с промежутками в четыре недели. При неэффективности двух блокад в область седалищной ости (межлигаментозное пространство) можно выполнить блокаду нерва в канале Алькока. Такое комплексное лечение (физическая терапия, медикаментозное, блокады) оказывается эффективным у большинства пациентов. В случае его неэффективности либо рецидива болевого синдрома показано проведение пульсовой радиочастотной терапии нерва. В настоящее время также изучаются возможности применения препаратов гиалуроновой кислоты, ботулотоксина для лечения половой нейропатии, а также криоанальгезии. При неффективности консервативного лечения возможно выполнение хирургической декомпрессии полового нерва.

Литература 1.

9. Рис. 2. Блокада полового нерва с двух сторон под контролем СКТ (фото автора)

ISSN 2414–3812

Benson JT, Griffis K. Pudendal neuralgia, a severe pain syndrome. American Journal of Obstetrics and Gynecology [Internet]. Elsevier BV; 2005 May;192(5):1663–8. Available from: https://doi. org/10.1016/j.ajog.2005.01.051 Popeney C, Ansell V, Renney K. Pudendal entrapment as an etiology of chronic perineal pain: Diagnosis and treatment. Neurourology and Urodynamics [Internet]. Wiley; 2007;26(6):820–7. Available from: https://doi.org/10.1002/nau.20421 Shafik A. Pudendal canal syndrome as a cause of vulvodynia and its treatment by pudendal nerve decompression. European Journal of Obstetrics & Gynecology and Reproductive Biology [Internet]. Elsevier BV; 1998 Oct;80(2):215–20. Available from: https://doi. org/10.1016/s0301-2115(98)00110-9 Labat J-J, Riant T, Robert R, Amarenco G, Lefaucheur J-P, Rigaud J. Diagnostic criteria for pudendal neuralgia by pudendal nerve entrapment (Nantes criteria). Neurourology and Urodynamics [Internet]. Wiley; 2008;27(4):306–10. Available from: https://doi.org/10.1002/ nau.20505 Robert R, Prat-Pradal D, Labat JJ, Bensignor M, Raoul S, Rebai R, et al. Anatomic basis of chronic perineal pain: role of the pudendal nerve. Surgical and Radiologic Anatomy [Internet]. Springer Science and Business Media LLC; 1998 Jun;20(2):93–8. Available from: https:// doi.org/10.1007/s00276-998-0093-3 Schraffordt SE, Tjandra JJ, Eizenberg N, Dwyer PL. Anatomy of the pudendal nerve and its terminal branches: a cadaver study. ANZ Journal of Surgery [Internet]. Wiley; 2004 Jan;74(1-2):23–6. Available from: https://doi.org/10.1046/j.1445-1433.2003.02885.x Hagen NA. Sharp, shooting neuropathic pain in the rectum or genitals: Pudendal neuralgia. Journal of Pain and Symptom Management [Internet]. Elsevier BV; 1993 Oct;8(7):496–501. Available from: https://doi.org/10.1016/0885-3924(93)90193-y Amarenco G, Lanoe Y, Perrigot M, Goudal H. [A new canal syndrome: compression of the pudendal nerve in Alcock's canal or perinal paralysis of cyclists]. Presse Med. 1987 Mar 7;16(8):399. Pisani R, Stubinski R, Datti R. Entrapment Neuropathy of the Internal Pudendal Nerve: Report of two cases. Scandinavian Journal of Urology and Nephrology [Internet]. Informa UK Limited; 1997 Jan;31(4):407– 10. Available from: https://doi.org/10.3109/00365599709030631

10. Andersen KV, Bovim G. Impotence and nerve entrapment in long distance amateur cyclists. Acta Neurologica Scandinavica [Internet]. Wiley; 1997 Apr;95(4):233–40. Available from: https://doi. org/10.1111/j.1600-0404.1997.tb00104.x 11. Silbert PL, Dunne JW, Edis RH, Stewart-Wynne EG. Bicycling induced pudendal nerve pressure neuropathy. Clin Exp Neurol. 1991;28:191-6. 12. RICCHIUTI VS, HAAS CA, SEFTEL AD, CHELIMSKY T, GOLDSTEIN I. Pudendal nerve injury associated with avid bicycling. Journal of Urology [Internet]. Ovid Technologies (Wolters Kluwer Health); 1999 Dec;162(6):2099–100. Available from: https://doi.org/10.1016/ s0022-5347(05)68116-5 13. Howard EJ. Postherpetic pudendal neuralgia. JAMA. 1985 Apr 19;253(15):2196. 14. Amarenco G, Ismael SS, Bayle B, Denys P, Kerdraon J. Electrophysiological analysis of pudendal neuropathy following traction. Muscle Nerve. 2001 Jan;24(1):116-9. 15. Diagnosis and Management of Pudendal Nerve Entrapment Syndromes. Contemporary Neurosurgery [Internet]. Ovid Technologies (Wolters Kluwer Health); 2008 May;30(9):6. Available from: https:// doi.org/10.1097/01.cne.0000317129.20657.fd 16. Hill J, Mumtaz A, Kiff ES. Pudendal neuropathy in patients with idiopathic faecal incontinence progresses with time. British Journal of Surgery [Internet]. Wiley; 1994 Oct;81(10):1494–5. Available from: https://doi.org/10.1002/bjs.1800811032 17. Lefaucheur J-P. Neurophysiological testing in anorectal disorders.

18.

19.

20.

21.

22.

23.

Muscle & Nerve [Internet]. Wiley; 2006;33(3):324–33. Available from: https://doi.org/10.1002/mus.20387 Amarenco G, Kerdraon J, Bouju P, Le Budet C, Cocquen AL, Bosc S, et al. [Treatments of perineal neuralgia caused by involvement of the pudendal nerve]. Rev Neurol (Paris). 1997 Jun;153(5):331-4. McDonald J. Computed tomography–guided pudendal block for treatment of pelvic pain due to pudendal neuropathy. Obstetrics & Gynecology [Internet]. Ovid Technologies (Wolters Kluwer Health); 2000 Feb;95(2):306–9. Available from: https://doi.org/10.1016/ s0029-7844(99)00520-7 Choi S-S, Lee P-B, Kim Y-C, Kim H-J, Lee S-C. C-arm-guided pudendal nerve block: a new technique. International Journal of Clinical Practice [Internet]. Wiley; 2006 Mar 8;60(5):553–6. Available from: https://doi.org/10.1111/j.1742-1241.2006.00836.x Mauillon J, Thoumas D, Leroi AM, Freger P, Michot F, Denis P. Results of pudendal nerve neurolysis-transposition in twelve patients suffering from pudendal neuralgia. Diseases of the Colon & Rectum [Internet]. Ovid Technologies (Wolters Kluwer Health); 1999 Feb;42(2):186–92. Available from: https://doi.org/10.1007/bf02237125 Beco J, Climov D, Bex M. Pudendal nerve decompression in perineology: a case series. BMC Surgery [Internet]. Springer Nature; 2004 Oct 30;4(1). Available from: https://doi.org/10.1186/1471-2482-415 Trescot AM. Cryoanalgesia in interventional pain management. Pain Physician. 2003 Jul;6(3):345-60.

Пудендальна невралгія: діагностика та лікування

Pudendal neuralgia: diagnostics and treatment

Ілляшенко В. І.

Ilyashenko V. I.

Універсальна клініка “Оберіг”, Київ, Україна

Universal Clinic "Oberig", Kyiv, Ukraine

Резюме. У статті розглянуто основні причини виникнення пудендальної невралгії. Докладно описано критерії діагностики даного стану. Розглянуто і представлено основні методи лікування пудендальної невралгії, починаючи від комплексного консервативного лікування (фізична терапія, медикаментозне, блокади), яке в більшості випадків виявляється ефективним. А в разі його неефективності або рецидиву больового синдрому розглянуто питання проведення пульсової радіочастотної терапії нерва. У даний час також вивчаються можливості застосування препаратів гіалуронової кислоти, ботулотоксину для лікування статевої нейропатії, а також кріоанальгезії. При неефективності консервативного лікування можливе виконання хірургічної декомпресії статевого нерва.

Abstract. The article considers the main causes of the occurrence of pudendal neuralgia. The criteria for diagnosing this state are described in detail. We present basic methods of treatment of pudendal neuralgia starting with comprehensive preservative treatment (physical therapy, medication, blockade), which in most cases are effective. And in case of its ineffectiveness or relapse of the pain syndrome, issues of conduction of pulsed RF-frequency therapy of the nerve are examined. Currently, the possibility of using hyaluronic acid preparations, botulinum toxin for the treatment of sexual neuropathy, as well as cryoanalgesia is being studying. The surgical decompression of the sexual nerve is possible in case of inefficient conservative treatment.

Ключові слова: пудендальна невралгія, блокади, ультразвук, кріоанальгезія

analgesia

Keywords: pudendal neuralgia, blockade, ultrasound, cryo

Медицина болю (Pain Medicine). – 2018. – Том 3, №3

Клінічні міркування / Clinical Thinking Том 3, №4 • 2018

PainMedicine Journal Мед и ц и на Бол ю / / Меди ци на Б ол и

www. painmedicine.org.ua

Міждисциплінарний • Науково-практичний журнал

DOI: 10.31636/pmjua.v3i4.4

Рефрактерна нейробластома, перемога над болем (клінічний випадок) 1

Калінчук О. О., 2Король Т. Г., 1Блажко С. С., 1Косеченко Н. Ю.

Вінницька обласна дитяча клінічна лікарня Вінницький національний медичний університет ім. М. І. Пирогова

Резюме: Нейробластома належить до злоякісних пухлин, розвивається зі стовбурових клітин симпатичних гангліїв і мозкової речовини надниркових залоз та входить до групи нейроендокринних пухлин. Частіше локалізується в ділянці надниркових залоз та заочеревинному просторі, значно рідше – в симпатичних вузлах шиї та грудної порожнини. Больовий синдром є одним із провідних проявів у пацієнтів з прогресуванням захворювання. На відміну від інших пацієнтів, у онкологічних хворих больовий синдром не є тимчасовим чи періодичним відчуттям, у ньому немає фізіологічної доцільності, він не має захисного механізму, а навпаки, біль у даної групи хворих призводить до дезадаптації, спотвореного сприйняття больових та небольових імпульсів, а головне – супро воджується різноманітними розладами функцій ЦНС в організмі хворого. Ключові слова. Нейробластома, діти, больовий синдром, паліативне лікування.

Вступ Нейробластома належить до злоякісних пухлин, розвивається зі стовбурових клітин симпатичних гангліїв і мозкової речовини надниркових залоз та входить в групу нейроендокринних пухлин. Частіше локалізується в ділянці надниркових залоз і заочеревинному просторі, значно рідше – в симпатичних вузлах шиї та грудної порожнини [1, 12]. Нейробластому розглядають як ембріональну пухлину, пік захворюваності якої переважно реєструється на першому році життя і часто поєднується з вродженими вадами розвитку [5]. Більшість нейробластом виникають спорадично, однак від 5 до 15 % випадків захворювання мають спадковий характер, причиною яких є мутація в тирозинкіназному домені онкогену ALK. Нерідко розвиток пухлини спостерігається у пацієнтів з нейрофіброматозом І типу, при якому виявляються зміни в генах РНОХ2В і NF ½ та хворобою Гіршпрунга, при якій мають місце мутації в гені РНОХ2В [3, 6]. Дана пухлина схильна як до спонтанного регресу, що спостерігається у 14 % пацієнтів грудного віку [6], так і до бурхливого агресивного

ISSN 2414–3812

росту з метастазуванням у кістковий мозок, кістки, печінку, лімфатичні вузли та шкіру у 50–75 % хворих [4, 9]. До несприятливих факторів, що погіршують прогноз захворювання, слід віднести вік дитини старше 1 року, наявність віддалених метастазів, хромосомну патологію, ампліфікацію гена N-MYC, морфологічно недиференційовану пухлину [3]. Ампліфікація N-MYC-гена виявляється у 20–30 % випадків первинних нейробластом і на сьогодні належить до найбільш прогностично значущих факторів для встановлення прогнозу та вирішення принципів хіміотерапевтичного лікування. Цей ген також належить до групи онкогенів, які регулюють гени медикаментозної стійкості, такі як MRP1 і MDR1[10]. Больовий синдром є одним із провідних проявів у пацієнтів з прогресуванням захворювання [11]. На відміну від інших пацієнтів, у онкологічних хворих больовий синдром не є тимчасовим чи періодичним відчуттям, у ньому немає фізіологічної доцільності, він не має захисного механізму, а навпаки, біль у даної групи хворих призво-

Клінічні міркування / Clinical thinking дить до дезадаптації, спотвореного сприйняття больових та небольових імпульсів, а головне – супроводжується різноманітними розладами функцій ЦНС в організмі хворого [15]. Із позицій сучасної патофізіології, больовий синдром у онкологічних хворих являє собою патологічний процес, який характеризується виникненням специфічних змін у синаптичній передачі ноцицептивних сигналів у задніх рогах спинного мозку під дією больових подразників, розвитком периферичної та центральної сенситизації, порушенням моделюючої діяльності природної антиноцицептивної системи, багаторівневим формуванням агрегатів гіперактивних нейронів (генераторів патологічно посиленого збудження) у центральній нервовій системі та утворенням патологічної алгічної системи, яка характеризується самопідтримуючою активністю, залежно від ряду факторів зовнішнього та внутрішнього середовища організму, і резистентністю до терапевтичного впливу [8, 10]. Особливістю формування больового синдрому в онкологічних хворих є здатність больових рецепторів активуватись не тільки у відповідь на взаємодію з запальними альгогенами, але й з продуктами метаболізму протипухлинної терапії, пухлинних клітин, медіаторами пошкодження або запалення тканин; внаслідок такої взаємодії змінюється біоелектричний потенціал нейронів, які передають больову інформацію в спинний мозок, а потім у вищі відділи ЦНС. Постійна наявність ноцицептивного компоненту болю, який при прогресуванні пухлинного процесу також збільшує і посилює потік больових імпульсів, є причиною формування в ЦНС стійкої патологічної гіперактивності ноцицептивних нейронів, яка зумовлює хронізацію та важкість больового синдрому онкохворих, посилюється на тлі депресивної симптоматики [7]. За визначенням Міжнародної асоціації з вивчення болю (Internаtional Association for the Study of Pain (IASP), біль – це неприємне сенсорне та емоційне переживання, пов’язане з наявними чи можливими пошкодженнями тканин. Біль виникає при подразненні периферичних ноцицепторів, формується больовий імпульс, який проводиться по больових волокнах (сенсорний нерв, спинний мозок, спинномозковий ганглій, таламус) в кору головного мозку, де він усвідомлюється, локалізується та здійснюється його психологічне забарвлення. Велику участь у больовій інтеграції бере лімбічна система, яка також відповідає за емоційне забарвлення больових відчуттів. Ноцицептори передають інформацію в центральні відділи нервової системи за допомогою генерації потенціалу дії, що викликається активацією потенціалзалежних калієвих та натрієвих каналів. Потенціалзалежні натрієві канали є точками прикладання для місцевих анестетиків та деяких антидепресантів [14]. Існує декілька класифікацій, що враховують різновиди болю (табл. 1). Згідно з рекомендаціями ВООЗ, медикаментозна терапія хронічного болю в онкологічних хворих повинна проводитись поетапно за принципом “сходинок”, відповідно до вираженості страждання пацієнта і впливу болю на якість життя (принцип “індивідуального підходу”) [2,

Таблиця 1. Класифікація больових синдромів Етіологічна класифікація

• Біль викликаний безпосередньо пухлиною. • Біль внаслідок протипухлинної терапії. • Біль як наслідок загальної астенізації. • Біль при конкурентних захворюваннях

Патофізіологічна класифікація

•Н оцицептивний (соматичний і вісцеральний). • Нейропатичний. • Психогенний. • Змішаної етіології

Класифікація за локалізацією джерела болю

• Біль в голові і шиї. • Біль в грудній клітці. • Вертебральний і корінцевий біль. • Абдомінальний і тазовий біль. • Біль в кінцівках і кістках

Класифікація болю за часовими межами

• Гострий біль.

Класифікація за ступенем інтенсивності

• Легкий.

• Хронічний біль

• Середньої тяжкості/ помірний. • Сильний

11]. У зв’язку з цим, раціональна фармакотерапія болю повинна проводитись з урахуванням аналгетичного потенціалу окремих лікарських засобів або можливості поетапного розширення їх терапевтичної активності. У практиці терапії ХБС слід зважати не стільки на гальмування її проявів, скільки на полегшення стану хворого [13, 15]. При лікуванні ХБС необхідно керуватися загальними рекомендаціями ВООЗ: ●● слідувати принципу “необхідний засіб, у необхідній дозі, в необхідний час”; ●● досягати аналгетичного комфорту при мінімальній дозі засобу; ●● прагнути до пошуку та використання оптимальної дози препарату, а не заміняти його сильнішим; ●● більше остерігатись недостатньої дози препарату, ніж її перевищення; ●● пероральні форми болетамуючих засобів є доцільнішими в плані простоти комплаєнсу та тривалості аналгезії; ●● при неефективності аналгетичного засобу необхідно призначити сильніший засіб або проводити комбінацію з ад’ювантними препаратами, а не інший аналог того ж класу. Враховуючи патофізіологічні особливості, больовий синдром онкологічних пацієнтів потребує ретельної діагностики та оцінки ступеня важкості; саме з цією метою створено численні оціночні шкали. Біль є суб’єктивним фактором, тому важливо враховувати, що діти мають обмежений досвід і не завжди здатні об’єктивно розповісти про свої відчуття, стан дискомфорту, тому дуже

Медицина болю (Pain Medicine). – 2018. – Том 3, №3

60 важливо вислухати розповідь дитини про її біль. Використання стандартних інструментів оцінки болю або практичних рекомендацій дозволяє оцінити ступінь болю та ефективність проведеної терапії [13]. В якості такого інструменту можна використовувати анаграму QUESTT: ●● Q (Question – питання): на питання повинна відповідати дитина або її батьки / опікуни, якщо вона не в змозі зробити це сама. ●● U (Use – використовувати, вжити): використовуйте відповідні шкали оцінки болю. ●● E (Evaluate – оцінювати): оцінюйте поведінку і психологічні реакції. ●● S (Secure – безпечний, надійний): забезпечте залучення сім’ї в процес оцінки болю. ●● T (Take – приймати): беріть до уваги причину болю. ●● T (Take): вживайте заходів з лікування болю і оцінюйте результати. Шкали, які використовуються для оцінки болю у дітей молодшого віку, можуть виявитися надзвичайно корисними для практичної роботи, оскільки дозволяють оцінити суб’єктивні відчуття дитини з об’єктивними ознаками. Вони ж дозволяють відокремити емоційну складову болю від фізичної. Умовою їх застосування, що забезпечує достовірні результати для діагностики больового синдрому, є не тільки врахування клінічної ситуації, стану здоров’я і розвитку дитини, але й наявність широкого кола медичних працівників, які знають специфіку тестування. Деякі шкали використовують поведінкові та фізіологічні методи оцінки болю і переводять їх, що полегшує розуміння вираженості інтенсивності болю. Крім того, слід розрізняти особливості поведінки дітей в різному віці, тому важливо застосовувати шкали лише в тій віковій групі, для якої вони призначені [16]. Шкала CHEOPS (Children’s Hospital of Eastern Ontario Pain Scale) включає велику кількість різних варіантів поведінкових, вербальних реакцій і мімічної картини, а також положення тіла, дозволяє провести аналіз реакції дитини на травму різного генезу. Значення більше 4 балів свідчить про наявність у дитини болю. Максимальне значення – 13 балів. Самостійна оцінка болю застосовується у дітей старше 4 років, проте сильно залежить від ступеня психоемоційного розвитку дитини. У віці 4–5 років дитина може розрізняти поняття “більше”, “менше”, “так само”; можливе застосування для оцінки больового синдрому лицьової шкали болю. Між 7 і 10 роками дитина набуває навички з вимірювання, класифікації та групування предметів у зростаючому або спадному порядку. У віці 10–12 років діти остаточно диференціюють ступінь фізіологічної інтенсивності болю й відокремлюють її від афективного психоемоційного компонента, можуть оцінювати обидві складові, незалежно одна від одної [14]. Враховуючи багатокомпонентність больового синдрому, в онкологічних хворих застосовується шкала PainDetect для оцінки нейропатичного компоненту болю.

ISSN 2414–3812

Клінічні міркування / Clinical thinking Клінічний випадок Хвора М., у віці 3 роки 10 місяців поступила в онкогематологічне відділення Вінницької обласної дитячої клінічної лікарні 07 грудня 2016 року. З анамнезу відомо, що дитина хворіє близько одного місяця; захворювання розпочалося з болю в ділянці попереку більше зліва, періодичне підвищення температури тіла до 38,0 °С, погіршення апетиту з втратою ваги на 4 кг від загальної маси. 2 грудня 2016 року стан дитини прогресивно погіршувався, з’явилось одноразове блювання та підвищення температури тіла до 40 °С, після чого звернулися в “Центр матері та дитини”, де отримали симптоматичну терапію. Незважаючи на отриману терапію, стан дитини погіршувався. Для подальшого лікування направлені у Вінницьку обласну дитячу клінічну лікарню. На момент огляду загальний стан дитини – середнього ступеня важкості. При глибокій пальпації живота відзначається об’ємне утворення в ділянці лівої нирки; нерухоме, дещо болюче, поверхня гладка, розмірами близько 4 см у діаметрі. Симптоми подразнення очеревини негативні. Попередній діагноз: Нефробластома? Нейробластома? Виконано ряд дообстежень: сцинтіографія скелета з РФП від 09 грудня 2016 року. Висновок: патологічного накопичення РФП, характерних для метастаз-процесу, на даний час немає. Екскреторна урографія від 14 грудня 2016. Висновок: рентгенологічно – справа ознаки набряку слизової оболонки МЧС нирки; зліва – непрямі ознаки об’ємного утворення верхнього полюса нирки. СКТ ОЧП та ОГК з в/в контрастуванням від 16 грудня 2016 року. Висновок: СКТ-ознаки гепатозу. NEO лівого наднирника (рис. 1). Лімфаденопатія мезентеріальних лімфовузлів. Онкомаркери – 15 грудня 2016 року: ЛДГ 290,8 од/л, феритин 9,6 нг/мл, NSE – 13,06 нг/мл. Гормональна лабораторія НАМН України від 21 грудня 2016 року. Результати: адреналін 5,84 нмоль/добу, норадреналін 9,6 нмоль/ добу, дофамін 117,6 нмоль/добу, ВМК 4,08 мкмоль/ добу. Виконано оперативні втручання: 21 грудня 2016 року. Лівобічна косопоперечна лапаротомія, радикальне видалення пухлини заочеревинного простору зліва. Результат гістологічного дослідження: злоякісна параганглі-

Рис. 1. СКТ. Вперше діагностована нейробластома, яка розташовується заочеревино зліва, розмірами 2,24 × 3,02 см

Клінічні міркування / Clinical thinking ома. Краї резекції – чисті. Тканина наднирника – без змін. Імуногістохімічне дослідження матеріалу № 6/17, висновок від 19 січня 2017 року. Висновок: отриманий фенотип, найбільш характерний для нейробластоми, Nmyc – позитивний. Наднирник без ознак росту. Дитина отримала лікування згідно з клінічним протоколом лікування нейробластом групи високого ризику 6 курсів ПХТ (N5–N6) з 20.01.17 по 29.06.17 року. Контроль СКТ ОЧП та ОГК з в/в контрастуванням від 11 серпня 2017 року – даних за рецидив немає (рис. 2). Для подальшого лікування хвора направлена в Національний інститут раку з метою КСПК, куди мати не з’явилася. Також на протязі наступних 5 місяців пацієнт був відсутній на контрольних оглядах. На неодноразові активні виклики за місцем проживання не реагували. Амбулаторно обстежені – СКТ ОЧП та ОГК з в/в контрастуванням від 15 березня 2018 року (рис. 3). Висновок: Рецидив нейробластоми. Для перегляду дисків та визначення подальшої тактики хвору направлений в Національний інститут раку 03 квітня 2018 року, отримали висновок: 1. Спостереження дитячим онкологом за місцем проживання. 2. Проведення ПХТ згідно з клінічним протоколом лікування нейробластом у дітей з КТ-контролем, дослідженням рівня онкомаркерів, К/М з 3-х точок, після 2 курсів. Отримали 2 блоки другої лінії

Рис. 2. Стан після радикального видалення нейробластоми. Відсутність пухлиних залишків

Рис. 3. Рецидив нейробластоми на фоні проведеної 1 лінії ПХТ

Рис. 4. Прогресування на фоні проведеної 2 лінії ПХТ

ПХТ (Іринотикан/Гліозомід) з 16 квітня 2018 року по 26 травня 2018 року. Здійснювався контроль СКТ ОЧП та ОГК з в/в контрастуванням від 29 травня 2018 р. (рис. 4). Висновок: СКТ Prolongatio morbi та ознаки метастаз-процесу в заочеревинні лімфовузли на рівні лівого наднирника (рис 5). Лімфаденопатія брижових лімфовузлів. Хвора отримала два блоки 3-ї лінії ПХТ (TDV) з 31 червня 2018 року по 11 вересня 2018 року. На фоні проведеної терапії з’явились віддалені метастази в кістки черепа (рис. 6). Виконано контроль СКТ ОЧП та ОГК з в/в контрастуванням від 24 вересня 2018 року. Висновок: в ділянці середостіння в задньому відділі середнього поверху середостіння визначається м’яко тканинне утворення розміром 17–18 на 18–40 мм, що компремує та дислокує стравохід допереду (рис. 7). В заочеревинному просторі на рівні Th12–L2 хребців зліва визначається об’ємне утворення гетерогенної структури (з кальцинатами та ділянками некрозу в товщі), з нерівним накопиченням контрасту, розмірами 42,1 × 45,4 × 69,8 мм, через товщу якого проходять ліва ниркова артерія та вена без чітких ознак ішемії. Парааортальні лімфовузли на рівні Th11–Th12 хребців справа розмірами 9,9 × 16,4 мм та 10,8 × 13,4 мм, на рівні L3–L4 зліва розміром 9,3 × 14,2 мм. Висновок: prolongatio morbi – об’ємне утворення заочеревинного простору зліва. Лімфаденопатія лімфовузлів середостіння та черевної порожнини вторинного генезу. Променева терапія як єдиний невикористаний метод лікування в паліативному режимі. Отримала перший етап променевої терапії: СОД 30 Гр, РД 2,0 Гр з 8 жовтня 2018 року по 26 жовтня 2018 року (рис. 8). 18.10–22.10.18 р. пацієнтка скаржилась на наявність гострого, періодичного болю в поперековій ділянці з іррадіацією в обидві нижні кінцівки, більш вираженим больовим синдромом у правій нозі, що не залежав від фізичної активності дитини, положення та часу доби. Наявні безбольові проміжки. За ВАШ в моменти загострення оцінка 6–8, у світлі проміжки 2–4 бали. Оцінка за шкалою CHEOPS в момент загострення болю – 12 балів; за шкалою PainDetect –13 балів, що вказувало на можливу присутність нейропатичного компонента больового синдрому. Показники АТ та ЧСС не перевищували 10 % від вікової норми.

Медицина болю (Pain Medicine). – 2018. – Том 3, №3

Клінічні міркування / Clinical thinking

Рис. 6. Темпоральні метастази

Рис. 7. Віддалені метастази в середостіння

Рис. 5. Прогресування на фоні проведеної 3 лінії ПХТ

Протягом цього періоду пацієнтка отримувала: ●● Інфулган – 15 мг/кг, в/в струминно протягом 15 хвилин, кожні 6 годин, максимальна добова доза не перевищувала 60 мг/кг (2 г). В проміжках між плановим введенням Інфулгану: ●● вводився анальгін 50 % (метамізол натрієва сіль – 500 мг/мл) – 5–10 мг/кг, в/в 3 р/добу; ●● димедрол 1 % (1 мл розчину містить дифенгідраміну – 10,0 мг) – 0,5 мл в/в, 3 р/добу; ●● дексаметазон – 4 мг в/в 3 р/добу.

ISSN 2414–3812

Незважаючи на знеболюючу терапію, біль став інтенсивнішим, характер болю змінився на постійний з переважанням больового синдрому в нижніх кінцівках D > S, що посилювався при активних рухах, дотику. Пацієнтка перебувала в ліжку у вимушеному положенні. Наросли прояви парестезії в обох нижніх кінцівках. При оцінці за ВАШ у моменти загострення оцінка 10 балів, у світлі проміжки 6–8 балів. Оцінка за шкалою CHEOPS в момент загострення болю – 13 балів, за шкалою PainDetect – 19 балів, що вказувало на присутність нейропатичного компонента больового синдрому. Показники АТ та ЧСС перевищували вікову норму більш ніж на 20 %. Враховуючи прогресування основного захворювання, а також проявів больового синдрому, з 22.10.18 р. перейшли на вищу сходинку терапії згідно з ВООЗ та призначили наркотичні анальгетики: ●● Морфін 1 % – 0,2 мг/кг (0,5 мл) в/м кожні 8 год з 22.10.18 по 26.10.18 р. Стан пацієнтки залишався важким по основному захворюванню, больовий синдром було частково купірувано. При оцінці за ВАШ в моменти загострення оцінка 6–8 балів, у світлі проміжки – 4–6 балів. Оцінка за шкалою CHEOPS в момент загострення болю 8 балів. Зберігався нейропатичний компонент больового синдрому, за PainDetect – 22 бали, який проявлявся алодинією (біль у відповідь на легкий дотик, зміну температури, динамічні рухи) в нижніх кінцівках D > S. Враховуючи, що нейропа-

Клінічні міркування / Clinical thinking 28.08

07.09

10.09

01.10

09.10

12.10

Основний

90,41

Основний

18.10

22.10

26.10

30.10

Основний

Основний Основний Основний Основний Основний

Основний

Основний Основний

Основний

Основний Основний

Нирка, мм

Основний

Пухлина, мм

Основний

ПТ

Рис. 8. Динамічні зміни розмірів пухлини та нирки при проходженні курсу променевої терапії (графік №1)

тичний біль виникає при ураженні периферичної (нервові корінці, сплетення) або центральної нервової системи (задні стовпи та роги спинного мозку, стовбур, таламус, півкулі головного мозку), цей біль не виконує захисної функції, часто буває хронічним та патологічним і може супроводжуватись моторними, вегетативними, сенсорними розладами: первинна та вторинна гіпералгезія, гіперпатія, алодинія, больова анестезія. Для нейропатичного болю характерні: периферична сенситизація – поширення запальної реакції за межі ураження тканини; вторинна гіпералгезія – розширення поля гіпералгезії за межі ураження тканини; центральна сенситизація – стійка деполяризація ноцицептивних нейронів. Патофізіологічною основою цього болю є порушення генерації потенціалів у пошкодженому нерві та гальмівного контролю збудливості ноцицептивних нейронів у центральних структурах мозку. При виникненні цього болю відбувається підвищення збудливості мембран нервових волокон, що пов’язано зі збільшенням числа активних натрієвих каналів у провідних шляхах. Враховуючи вищенаведені особливості нейропатичного болю, а також наростання проявів слабкості тазових органів та сповільнення перистальтики, явищ метеоризму, було прийнято рішення постановки епідурального катетера з комбінованим уведенням НПЗЗ в/в. ●● 26.10.18 – в асептичних умовах, при використанні загальної анестезії Пропофол 1 % – 1,5 мг/кг, в/в проведена постановка епідурального катетера 18G, в сакральному напрямку на глибину 3–4 см, фіксовано до шкіри клейкою пов’язкою (рис. 9). Після відновлення свідомості дитини розпочато постійну інфузію бупівакаїну 0,25 % (Лонгокаїн 2,5 мг/мл) – 1,5–2,0 мг/мл ендолюмбально зі швидкістю 2,0 мл/год, під цілодобовим моніторингом вітальних функцій (АТ, ЧСС, ЧД, SpO2). ●● Наркотичні анальгетики відмінено.

Рис. 9. Епідуральний катетер, виведений на передню черевну стінку для зручності

Загальний стан дитини залишався важким за рахунок основного захворювання, больовий синдром було купірувано: оцінка за ВАШ – 3–5 балів; оцінка за шкалою CHEOPS – 4 бали; за шкалою PainDetect – 12 балів. Тривалість епідурального знеболення 15 діб. (рис. 10).

Висновок Рефрактерна нейробластома групи високого ризику є постійнопрогресуючим захворюванням з прогресуючою клінічною картиною здавлення суміжних органів та як наслідок – наростаючим больовим синдромом, який має постійний характер. Для купірування больового синдрому найкращою з представлених виявилась епідуральна анестезія – яка має постійну дію з можливим корегуванням інтенсивності знеболення.

Медицина болю (Pain Medicine). – 2018. – Том 3, №3

Клінічні міркування / Clinical thinking CHEOPS

ВАШ Основний Основний Основний Основний Основний Основний Основний Основний Основний Основний

PainDetect

9. 18-22.10.18

22-26.10.18

26-31.10.18

01-08.10.18

Рис. 10. Оцінка больового синдрому під час лікування 10.

Література 1.

Kirillova OA, Volkova LD, Mihajlova EV. Klinicheskie osobennosti i luchevaya diagnostika intraparavertebralnoj nejroblastomy u detej (Clinical features and radiological diagnosis of intrapravertebral neuroblastoma in children). Onkopediatriya. 2015;2(2):121–30. (In Russian) Onishko VM, Dankevich OS, Krasulya OI, Strokan AM. Aktualni problemi klinichnoyi ta profilaktichnoyi medicini (The state camp of chronical pain syndrome in oncologic diseases by the method of neurolysis chemotherapy). Aktualni problemi klinichnoyi ta profilaktichnoyi medicini. 2013;2(1):76–82. (In Ukrainian) Stroganova AM, Karseladze AI. Nejroblastoma: morfologicheskaya struktura, molekulyarno-geneticheskie osobennosti iprognosticheskie faktory (Neuroblastoma: morphological structure, molecular genetic features and prognostic factors). Uspehi molekulyarnoj onkologii. 2016;1(3):32–43. (In Russian) Fesenko MY, Pohilko VI, Sherban OA. Vipadok nejroblastomi u novonarodzhenoyi ditini (A case of neuroblastoma in a newborn child). Visnik problem biologiyi imedicini. 2017;1(135):211–4. (In Ukrainian) Shamanskaya TV, Burgol MM, Kachanov DY. Associaciya vrozhdennyh porokov serdca i nejroblastomy u detej (Association of congenital heart defects and neuroblastoma of girls). Voprosy gematologii / onkologii i immunopatologii v pediatrii. 2018;17(3):28–35. (In Russian)

Рефрактерная нейробластома, победа над болью (клинический случай) Калинчук А. А., Король Т. Г., Блажко С. С., Косеченко Н. Ю.

Внницкая областная детская клиническая больница 2 Винницкий национальный медицинский университет им. Н. И. Пирогова 1

Резюме: Нейробластома относится к злокачественным опухолям, развивающимся из стволовых клеток симпатических ганглиев и мозгового вещества надпочечников, и входит в группу нейроэндокринных опухолей. Чаще локализуется в области надпочечников и забрюшинного пространства, значительно реже – в симпатических узлах шеи и грудной полости. Болевой синдром является одним из ведущих проявлений у пациентов с прогрессированием заболевания. В отличие от других пациентов, у онкологических больных болевой синдром не является временным или периодическим ощущением, в нем нет физиологической целесообразности, он не имеет защитного механизма, а наоборот, боль у данной группы больных приводит к дезадаптации, искаженному восприятию болевых и неболевых импульсов, а главное – сопровождается различными расстройствами функций ЦНС в организме больного. Ключевые слова: нейробластома, дети, болевой синдром, паллиативное лечение

ISSN 2414–3812

11. 12.

13.

14.

15.

16.

Brodeur GM, Bagatell R. Mechanisms of neuroblastoma regression. Nature Reviews Clinical Oncology [Internet]. Springer Science and Business Media LLC; 2014 Oct 21;11(12):704–13. Available from: https://doi.org/10.1038/nrclinonc.2014.168 Carlson C. Effectiveness of the World Health Organization Cancer Pain Relief Guidelines: an integrative review. Journal of Pain Research [Internet]. Dove Medical Press Ltd.; 2016 Jul;Volume 9:515–34. Available from: https://doi.org/10.2147/jpr.s97759 Connor SR, Bermedo MC. Global Atlas of Palliative Care at the End of Life. Geneva, Switzerland– London, UK: World Health Organization, the Worldwide Palliative Care Alliance.2014. Iehara T, Hiyama E, Tajiri T, Yoneda A, Hamazaki M, Fukuzawa M, et al. Is the prognosis of stage 4s neuroblastoma in patients 12months of age and older really excellent? European Journal of Cancer [Internet]. Elsevier BV; 2012 Jul;48(11):1707–12. Available from: https://doi.org/10.1016/j.ejca.2012.01.010 Gustafson WC, Weiss WA. Myc proteins as therapeutic targets. Oncogene [Internet]. Springer Nature; 2010 Jan 25;29(9):1249– 59. Available from: https://doi.org/10.1038/onc.2009.512 Harstall C, Ospina M. How Prevalent Is Chronic Pain? Pain: Clinical Updates.2003; Vol.11, Issue 2:1–4. Malis J. Clinical Presentation of Neuroblastoma. Neuroblastoma [Internet]. InTech; 2013 May 29; Available from: https://doi. org/10.5772/55921\ Minozzi S, Amato L, Davoli M. Development of dependence following treatment with opioid analgesics for pain relief: a systematic review. Addiction [Internet]. Wiley; 2012 Oct 18;108(4):688–98. Available from: https://doi.org/10.1111/ j.1360-0443.2012.04005.x International Narcotics Control Board. Narcotic Drugs 2012 [Internet]. UN; 2013 Apr 15;441–7. Available from: https://doi. org/10.18356/70e189f4-en-fr-es Krakauer EL, Wenk R, Buitrago R, Jenkins P, Scholten W. Opioid Inaccessibility and Its Human Consequences: Reports From the Field. Journal of Pain & Palliative Care Pharmacotherapy [Internet]. Informa UK Limited; 2010 Aug;24(3):239–43. Available from: https://doi.org/10.3109/15360288.2010.501852 Rocque GB, Cleary JF. Palliative care reduces morbidity and mortality in cancer. Nature Reviews Clinical Oncology [Internet]. Springer Science and Business Media LLC; 2012 Dec 18;10(2):80–9. Available from: https://doi.org/10.1038/nrclinonc.2012.211.

Refractory neuroblastoma, victory over pain (clinical case) Kalinchuk O. O., 2Korol T. G., 1Blazhko S. S., 1Kosechenko N. U.

Vinnytsia regional pediatric clinical hospital Vinnytsia National Pirogov Memorial Medical University

1 2

Abstract: Neuroblastoma is a malignant tumor that develops from the stem cells of the sympathetic ganglia and the adrenal medulla and belongs to the group of neuroendocrine tumors. It is most often localized in the adrenal glands and the retroperitoneal space, less– in sympathetic ganglia of the neck and thoracic cavity. Pain syndrome is one of the leading manifestations in patients with disease progression. Unlike other patients, a pain syndrome in oncological patients is not a temporary or periodic sensation, it has no physiological expediency, it does not have a protective mechanism, but, on the contrary, pain in this group of patients leads to disadaptation, distorted perception of pain and small impulses, most importantly, accompanied by various disorders of the functions of the central nervous system in the patient’s body. Keywords: neuroblastoma, children, pain syndrome, palliative treatment

Оригінальна стаття / Original article Том 3, №4 • 2018

PainMedicine Journal Мед и ц и на Бол ю / / Меди ци на Б ол и

www. painmedicine.org.ua

Міждисциплінарний • Науково-практичний журнал

DOI: 10.31636/pmjua.v3i4.5

Обґрунтування використання методу преемтив-анальгезії ацетамінофеном для періопераційного знеболення у дітей Дмитрієв Д. В., Марчук О. В., Вітковський В. Л., Кебенко В. Ю. Вінницький національний медичний університет ім. М. І. Пирогова

Резюме. У структурі післяопераційного знеболення у дітей, як і в інших вікових групах, основне місце займають наркотичні

анальгетики, шлях уведення традиційний – внутрішньом’язовий. Метою нашого дослідження було підвищення ефективності післяопераційного знеболення опіоїдними анальгетиками дітей. Дослідження проведені у 37 дітей середнім віком 3,2 ± 0,8 років, котрі були прооперовані з приводу пухлин заочеревинного простору (27 дітей, 73 %), пухлин нирок (8 дітей, 22 %) та пухлин яєчника (2 дітей, 5 %). Комплексне вивчення реакцій больової поведінки, фізіологічних показників і лабораторних стресових тестів показало, що використання схеми преемтив-анальгезії на основі ацетамінофену 30 мг/кг та методу постійної інфузії препаратів (фентаніл у дозі 5 мкг/кг/год) для післяопераційного знеболення приводить до ефективної аналгезії після травматичних операцій в неонатальному періоді. Використання методу постійної внутрішньовенної інфузії опіоїдних аналгетиків приводить до вираженого в різному ступені седативного ефекту і пригнічення дихання, що дає змогу отримати добру адаптацію дітей до апарата ШВЛ після різних оперативних втручань.

Ключові слова: анальгезія, біль, післяопераційний період, діти

Вступ На думку багатьох авторитетних дослідників, неадекватна і неефективна анальгезія в ранньому післяопераційному періоді відзначається у 30–50 % хворих, при цьому найближчий (ранній) післянаркозний період розглядається як слабка ланка анестезіологічного забезпечення. Відомо, що наркотичні аналгетики, які реалізують свою дію через опіатні рецептори, не впливають на периферичний пусковий механізм післяопераційного болю, пов’язаний із подразненням больових рецепторів алгогенами, які виділяються при ушкодженні тканин [1, 9, 11]. Неадекватна аналгезія в ранньому післяопераційному періоді погіршує перебіг і прогноз цього періоду у дітей і збільшує смертність за рахунок підвищення ризику розвитку сепсису, післяопераційних ускладнень. Біль, який відчувала дитина, змінює розвиток системи ноцицепції і призводить до незворотних функціональних і структурних змін у ЦНС, чим змінює “програму” відповіді на біль у майбутньому [4, 5, 6, 7, 8, 10].

Серед основних причин неадекватної аналгезії в післяопераційному періоді у дітей є: відсутність загальновизнаних і простих методів оцінки важкості больового синдрому в педіатрії; використання наркотичних анальгетиків рідко і в дозі, меншій від необхідної для уникнення побічної дії; неможливість або обмеження використання ефективних сучасних методів післяопераційної аналгезії та переконання частини лікарів, що такі діти менш чутливі до болю [3]. У структурі післяопераційного знеболення у дітей, як і в інших вікових групах, основне місце займають наркотичні анальгетики, шлях введення традиційний – внутрішньом’язовий. [4] Метою нашого дослідження було підвищення ефективності післяопераційного знеболення опіоїдними анальгетиками дітей. Об’єкт та методи дослідження: Дослідження проведені у 37 дітей середнім віком 3,2 ± 0,8 років, котрі були прооперовані з приводу пухлин заочеревинного простору

Медицина болю (Pain Medicine). – 2018. – Том 3, №3

Оригінальна стаття / Original article

(27 дітей, 73 %), пухлин нирок (8 дітей, 22 %) та пухлин яєчника (2 дітей, 5 %). Усім хворим проводилось комплексне інтенсивне лікування: інфузійна і трансфузійна терапія, респіраторна підтримка апаратом “Dragger Carina” – режим AC/PC за параметрами (FiO2, 40 %, PEEP 3–4 см H2О, PIP 15–20 см H2О), антибактеріальне лікування, посиндромна терапія. Оцінка ефективності знеболення в ранньому післяопераційному періоді проводилась за допомогою візуально-аналогової шкали (Observation Scale for Infants and Small Children), вивчались показники: частоти дихання (ЧД), частоти серцевих скорочень (ЧСС), АТ сис толічного (АТсист.), діастолічного (АТдіаст.), середнього АТ (САТ), сатурації кисню (SaO2), концентрація CO2 у повіт рі, що видихається (EtCO2), рівень глюкози та кортизолу в крові, клініка перебігу анестезії. Додатково вивчались показники центральної гемодинаміки: ударний об’єм (УО), хвилинний об’єм кровообігу (ХОК). Реєстрація параметрів відбувалась в автоматичному режимі за допомогою монітора “Datascope” та “Novometrix”. Дослідження проводились на наступних етапах знеболення: 1-й етап – 1 година піcля операції, 2-й етап – 6 година, 3-й етап – 12 година, 4-й етап – 18 година і 5-й етап – 24 година піcля операційного втручання. Статистичну обробку отриманих даних проводили із застосуванням методів варіаційної статистики з використанням критерію Стьюдента. Вірогідними вважались відмінності при р < 0,05.

Результати дослідження Першу групу хворих склали 19 пацієнтів, яким для знеболення методом безперервної інфузії призначали фентаніл (5 мкг/кг/год) та превентив-аналгезію ацетамінофеном (Інфулганом, Юрія-Фарм) у дозі 30 мг/кг за 60 хвилин до початку операції [2, 3]. У 18 дітей, які склали 2 групу, для знеболення використовували безперервну інфузію фентанілу (5 мкг/кг/год) [4]. Показаннями до введення додаткових болюсів є рухове збудження і гіпертонус з окремими елементами активності на обличчі, больова поведінка, десинхронізація з ШВЛ і тахікардія. У першій групі 2 дітям (5 %) було необхідно додатково ввести морфін (0,5 мг/кг), у 2 групі було введено додаткові болюси 12 дітям (32 %). Максимальна кількість додаткових болюсів в усіх групах була введена

з 14 до 24 (18,4 ± 4,4) години після операції. До цього часу зникає залишкова дія препаратів, що були введені під час операції, а післяопераційний больовий синдром максимально виражений і тому саме в цей час необхідне особливо ретельне обстеження. Середня сума балів, яка характеризувала інтенсивність больового синдрому в ранньому післяопераційному періоді на всіх етапах дослідження (за візуально-аналоговою шкалою – Observation Scale for Infants and Small Children), у хворих 1-ї групи була вірогідно меншою (р < 0,05) відповідних значень у 2-й групі (див. діаграму № 1). Аналіз ЧСС у дітей 1 групи виявив, що у більшості пацієнтів (16 дітей, 84,2 %) середнє значення ЧСС за весь час інфузії фентанілу та введення ацетамінофену було менше 120 уд./хв. Мінімальне значення середньої ЧСС за весь час дослідження склало 100,4 ± 6,4 уд./хв., максимальне – 125,0 ± 5,2 уд./хв. У 1 групі середнє значення сис толічного АТ за весь час введення препаратів склало 72,6 ± 4,2 мм рт. ст., а середнє значення діастолічного АТ за весь час дослідження – 50,3 ± 2,2 мм рт. ст. В другій групі у більшості дітей (10 дітей, 55,5 %) середнє значення ЧСС за весь час введення фентанілу залишалось менше 130 уд./хв., при цьому у 4 з них (40 %) – менше 120 уд./хв. Мінімальна середня ЧСС протягом усього дослідження була 112 ± 6,0 уд./хв., максимальна – 134,4 ± 4,2 уд./хв. При дослідженні в другій групі середніх значень систолічного АТ за весь час інфузії фентанілу було виявлено, що у 8 дітей (44,4 %) цей показник був вище 80 мм рт. ст., у двох (11,1 %) – менше 70 мм рт. ст., а у 8 пацієнтів (44,5 %) середнє значення систолічного АТ знаходилось у межах 70–79 мм рт. ст. Максимальне значення систолічного АТ за весь час дослідження склало 82,4 ± 4,4 мм рт. ст., мінімальне – 54,4 ± 3,3 мм рт. ст. Середнє значення діастолічного АТ за всю інфузію фентанілу у 3 дітей (16,7 %) було вище 50 мм рт. ст., у однієї дитини (5,5 %) нижче 40 мм рт. ст. і у більшості дітей 2 групи (14 дітей, 77,8 %) від 40 до 49 мм рт. ст. Максимальне значення середнього діастолічного АТ за всю інфузію фентанілу склало 65,6 ± 8,2 мм рт. ст., мінімальне – 44,4 ± 2,9 мм рт. ст. Показники SaO2 під час усього дослідження у всіх дітей 1 та 2 груп залишались стабільними у 98–99 % випадках (табл. 1).

Діаграма №1 Середня сума балів за ВАШ (Observation Scale for Infants and Small Children) у 1, 2 групах

сума балів

1 група 2 група

4 2 0 до операції

6 год

12 год

18 год

Рис.1. Середня сума балів за ВАШ, p < 0,05 при порівнянні знеболення в 1-й та 2-й групах

ISSN 2414–3812

24 год

Оригінальна стаття / Original article Таблиця 1. Зміни показників гемодинаміки, пульсоксиметрії та капнометрії на етапах дослідження (M ± m) Етап дослідження

Показники

1-й етап

2-й етап

3-й етап

4-й етап

5-й етап

Перша група (інфузія фентанілу мкг/кг/год) + ацетамінофен 30 мг/кг ЧСС

118,4 ± 6,4*

121,3 ± 6,3*

119,4 ± 7,2*

131,3 ± 4,3*

130,4 ± 3,2*

АТсист.

70,1 ± 1,3

70,2 ± 1,2*

70,1 ± 1,4*

70,3 ± 1,2 *

69,3 ± 1,2 *

АТдіаст.

41,2 ± 1,4

39,3 ± 1,3*

39,4 ± 1,4 *

40,2 ± 1,4 *

40,3 ± 1,3 *

SaO2

90,1 ± 0,4*

92,4 ± 0,2*

95,2 ± 1,4

92,4 ± 0,2*

95,2 ± 1,4

УО (мл)

10,1 ± 1,1

10,6 ± 1,2

10,7 ± 1,3

10,4 ± 1,1

10,4 ± 1,2

ХОК (л)

1,7 ± 0,2*

1,6 ± 0,1*

1,3 ± 0,1

1,3 ± 0,2

1,4 ± 0,4

EtCO2

38,1 ± 1,1

37,0 ± 1,2

38,0 ± 1,1

36,1 ± 1,1

38,2 ± 0,9

Друга група (інфузія фентанілу мкг/кг/год) ЧСС

154,4 ± 7,3

142,3 ± 6,2

138,2 ± 7,1

144,4 ± 7,3

142,3 ± 6,2

АТсист

70,4 ± 1,4

76,2 ± 1,1

74,2 ± 1,3

77,2 ± 1,1

74,2 ± 1,3

АТдіаст

41,3 ± 1,3

40,3 ± 1,3

44,6 ± 1,3

42,3 ± 1,3

41,6 ± 1,3

SaO2

96,1 ± 0,1

96,2 ± 0,1

95,4 ± 0,2

97,7 ± 0,1

98,2 ± 0,1

УО (мл)

10,3 ± 2,1

10,1 ± 1,9

10,3 ± 2,0

10,2 ± 1,2

10,2 ± 1,1

ХОК (л)

1,4 ± 0,2

1,2 ± 0,1

1,4 ± 0,2

1,3 ± 0,3

EtCO2

37,4 ± 0,8

36,8 ± 1,1

38,2 ± 1,3

35,9 ± 1,3

38,6 ± 0,9

Примітка: * p < 0,05 при порівнянні знеболення в 1-й та 2-й групах Значення ЧСС менше 130 ударів за хвилину у більшості дітей в усіх групах спостереження свідчать про вплив опіоїдів на цей показник, можливо на фоні глибокого седативного ефекту. Тривала тахікардія реєструвалась у 4 дітей другой групи (22,2 %), при цьому лише у двох дітей вона була пов’язана з больовим синдромом. У більшості дітей тахікардія реєструвалась з моменту надходження у відділення з операційної та була пов’язана з гіповолемією, інтоксикацією, можливо, з недостатньою інтраопераційною аналгезією і зникала при проведенні інфузійної терапії. Необхідно зазначити, що біля 30 % дітей (2 група) в післяопераційному періоді мають АТ на верхній межі норми або перевищують

її. Підвищення АТ після операції може бути пов’язане з волемічними порушеннями і часто поєднується з прискоренням ЧСС. Також має значення характер захворювання та проведена операція (втручання на середостінні, сечостатевій системі), в деяких випадках не можна виключити і вплив больового синдрому. Вірогідне зменшення на останніх етапах дослідження середніх значень ЧСС і АТ у пацієнтів першої групи може свідчити про ліквідацію гемодинамічних змін, які пов’язані з основним захворюванням і операцією, і про досягнення достатнього рівня аналгезії та седації. Ізольовані гемодинамічні зміни, які свідчать про больовий синдром, зустрічаються досить рідко.

Діаграма № 2 Рівень глюкози в крові у 1, 2 групах

ммоль/л

1 група 2 група

6 4 2 до операції

6 год

12 год

18 год

24 год

Рис. 2. Динаміка рівня глюкози крові (ммоль/л), p < 0,05 при порівнянні знеболення в 1-й та 2-й групах

Медицина болю (Pain Medicine). – 2018. – Том 3, №3

Оригінальна стаття / Original article

Рівень кортизолу в крові у 1, 2 групах

ммоль/л

1 група 2 група

6 4 2 до операції

6 год

12 год

18 год

24 год

Рис. 3. Динаміка рівня кортизолу крові (нмоль/л), p < 0,05 при порівнянні знеболення в 1-й та 2-й групах

У більшості випадків вони є короткотривалими у відповідь на збільшення фізичного навантаження при реакції больової поведінки. Відомо, що гіперглікемія є одним із показників стресової реакції, в тому числі й больової. Динаміка рівня глюкози в крові у післяопераційному періоді показана на діаграмі № 2. Динаміка рівня глюкози і кортизолу в крові у 1 групі свідчить про ліквідацію у більшості дітей протягом перших 12–24 годин після операції важкого стресу, виникнення якого пов’язане з основним захворюванням або операцією і достатньою аналгезією після операції. Таким чином, ефективність наведеної схеми знеболення грунтується на можливості цих препаратів впливати на різні механізми виникнення болю. Завдяки дослідженням останніх років стало відомо, що циклооксигеназа представлена в організмі трьома ізоформами: ЦОГ-1, ЦОГ-2, ЦОГ-3. Що стосується ЦОГ-3, цей ізомер циклооксигенази переважно локалізований у нервових клітинах ЦНС, препарати ацетамінофену (парацетамол) селективні відносно ЦОГ-3 – блокуючи його, виявляють свою аналгетичну дію [9]. Призначення ацетамінофену в передопераційному періоді дозволяє значно знизити потребу в опіоїдах, а їх комбінування може відновити аналгетичний потенціал останніх. Різні механізми дії даних препаратів дозволяють призначати їх у комбінації і в малих дозуваннях з метою досягнення значного аналгетичного ефекту.

Висновки 1. Комплексне вивчення реакцій больової поведінки, фізіологічних показників і лабораторних стресових тестів показало, що використання схеми преемтив-анальгезії на основі ацетамінофену 30 мг/кг та методу постійної інфузії препаратів (фентаніл у дозі 5 мкг/кг/год) для післяопераційного знеболення призводить до ефективної аналгезії після травматичних операцій в неонатальному періоді. 2. Використання методу постійної внутрішньовенної інфузії опіоїдних аналгетиків призводить до вираженого в різному ступені седативного ефекту і пригнічення дихання, що дає змогу отримати добру адаптацію дітей до апарату ШВЛ після різних оперативних втручань.

ISSN 2414–3812

Література 1.

Veteshev PS, Vetesheva MS. Principy analgezii v rannem posleoperacionnom periode (Principles of analgesia in the early postoperative period). Hirurgiya. 2002;12:49–52. (In Russian) 2. Lekmanov AU. Vnutrivennoe ispolzovanie tramadola dlya posleoperacionnoj analgezii u detej (Intravenous use of tramadol for postoperative analgesia in children). Materialy VIII Vserossijskogo sezda anesteziologov reanimatologov. 1999:14–7. (In Russian) 3. Osipova NA, Nikoda VV. Sovremennoe sostoyanie nauki o boli (The current state of the science of pain). Anesteziologiya i reanimatologiya. 2003;5(4):4–9. (In Russian) 4. Morgan GE, Mikhail MS, Murray MJ. Clinical anesthesiology. New York: Lange Medical Books/McGraw-Hill; 2006. 5. Karavaeva SA, Bairov VG, Nemilova TK. Lechenie gastroshizisa (Gastroschisis treatment). Detskaya hirurgiya. 1998;3:4–7. (In Russian) 6. Woolf CJ, Chong M-S. Preemptive Analgesia—Treating Postoperative Pain by Preventing the Establishment of Central Sensitization. Anesthesia & Analgesia [Internet]. Ovid Technologies (Wolters Kluwer Health); 1993 Aug;77(2):362–79. Available from: https://doi.org/10.1213/00000539-199377020-00026 7. Eide PK, Stubhaug A, Øye I. 8 The NMDA-antagonist ketamine for prevention and treatment of acute and chronic post-operative pain. Baillière’s Clinical Anaesthesiology [Internet]. Elsevier BV; 1995 Sep;9(3):539–54. Available from: https://doi. org/10.1016/s0950-3501(95)80021-2 8. Brennum J, Petersen KL, Horn A, Arendt-Nielsen L, Secher NH, Jensen TS. Quantitative sensory examination of epidural anaesthesia and analgesia in man: combination of morphine and bupivacaine. Pain [Internet]. Ovid Technologies (Wolters Kluwer Health); 1994 Mar;56(3):327–37. Available from: https://doi. org/10.1016/0304-3959(94)90171-6 9. Nesteroidnye protivovospalitelnye sredstva v terapii onkologicheskoj boli (Nonsteroidal anti-inflammatory drugs in the treatment of cancer pain). Hirurgiya. 2006;8(2):15–25. (In Russian) 10. Vittinghoff M, Lönnqvist P-A, Mossetti V, Heschl S, Simic D, Colovic V, et al. Postoperative pain management in children: Guidance from the pain committee of the European Society for Paediatric Anaesthesiology (ESPA Pain Management Ladder Initiative). Pediatric Anesthesia [Internet]. Wiley; 2018 Apr 10;28(6):493– 506. Available from: https://doi.org/10.1111/pan.13373 11. Hopf HW. Postoperative Pain Management. Archives of Surgery [Internet]. American Medical Association (AMA); 1994 Feb 1;129(2):128. Available from: https://doi.org/10.1001/archsurg.1994.01420260014002 12. Kalso E, Perttunen K, Kaasinen S. Pain after thoracic surgery. Acta Anaesthesiologica Scandinavica [Internet]. Wiley; 1992 Jan;36(1):96–100. Available from: https://doi. org/10.1111/j.1399-6576.1992.tb03430.x

Оригінальна стаття / Original article

Обоснование использования метода преэмтиванальгезии ацетаминофеном для периоперационного обезболивания у детей

Submission of the use of the method of preemtive analgesia with acetaminophen for perioperative period in children

Дмитриев Д. В., Марчук А. В., Витковский В. Л., Кебенко В. Ю.

Dmytriiev D.V., Marchuk O.V., Vitkovsky V. L., Kebenko V. Yu.

Винницкий национальный медицинский университет им. Н. И. Пирогова

Vinnytsia National Pirogov Memorial Medical University

Резюме. В структуре послеоперационного обезболивания у детей, как и в других возрастных группах, основное место занимают наркотические анальгетики, путь введения традиционный – внутримышечно. Целью нашего исследования было повышение эффективности послеоперационного обезболивания опиоидными анальгетиками детей. Исследования проведены у 37 детей средним возрастом 3,2 ± 0,8 лет, которые были прооперированы по поводу опухолей забрюшинного пространства (27 детей, 73 %), опухолей почек (8 детей, 22 %) и опухолей яичника (2 детей, 5 %). Комплексное изучение реакций болевого поведения, физиологических показателей и лабораторных стрессовых тестов показало, что использование схемы преэмтиванальгезии на основе ацетаминофена 30 мг/ кг и метода постоянной инфузии препаратов (фентанил в дозе 5 мкг/кг/ч) для послеоперационного обезболивания приводит к эффективной аналгезии после травматических операций в неонатальном периоде. Использование метода постоянной инфузии опиоидных анальгетиков приводит к выраженному в разной степени седативному эффекту и угнетению дыхания, что позволяет получить хорошую адаптацию детей к аппарату ИВЛ после различных оперативных вмешательств.

Absrtact. In the structure of postoperative anesthesia in children, as well as in other age groups, the main place is occupied by narcotic analgesics; the route of administration is traditional – intramuscular. The purpose of the study was to increase the effectiveness of postoperative analgesia with opioid analgesics in children. The study was conducted in 37 children with a mean age of 3.2 ± 0.8 years operated on tumors in the peritoneal space (27 children, 73 %), kidney tumors (8 children, 22 %) and ovarian tumors (2 children, 5 %). Comprehensive study of the reactions of pain behavior, physiological parameters and laboratory stress tests showed that the use of the scheme of analgesia based on acetaminophen 30 mg/kg and the method of continuous infusion of drugs (fentanyl in a dose of 5 μg/kg/h) for postoperative anesthesia leads to effective analgesia after traumatic operations in the neonatal period. The use of the method of continuous intravenous infusion of opioid analgesics leads to a pronounced, to varying degrees, sedation and respiratory depression, which enables children to adapt well to the apparatus of mechanical ventilation after various surgical interventions. Keywords: analgesia, pain, postoperative period, children

Ключевые слова: анальгезия, боль, послеоперационный период, дети

Медицина болю (Pain Medicine). – 2018. – Том 3, №3

Клінічна дискусія / Clinical discussion

До уваги авторів Шановні автори, укладачі, оглядачі! Редакційна колегія журналу "Pain Medicine" приймає до розгляду оригінальні авторські праці на предмет безкоштовного розміщення на сторінках номера

Діапазон інтересів журналу "Pain Medicine" ●● Фундаментальні аспекти болю (клінічна фізіологія, патофізіологія, фармакологія) ●● Прикладні аспекти болю (епідеміологія, оцінка болю, інноваційні методики діагностики та лікування, клінічна фармакологія) ●● Клінічні аспекти болю (гострий біль, хронічний біль, періопераційний біль, постампутаційний біль, нейропатичний біль, дисфункціональний біль) ●● Клініко-анатомічний підхід до болю (головний біль, орофаціальний біль, біль у шиї та спині, зубний біль, кістково-м’язовий біль, міофасціальний біль, фіб роміалгія, вісцеральний біль, тазовий біль, кардіалгія тощо) ●● Інтердисциплінарний підхід до болю (в анестезіології, хірургії, педіатрії, неврології, вертебрології, клініці внутрішніх хвороб, онкології, ревмато логії, геронтології, гастроентерології, травматології та ортопедії, оторино ларингології, стоматології, акушерстві, гінекології та урології, паліативній та хоспісній медицині) ●● Лікування та реабілітація пацієнтів, що страждають від болю (фармакотерапія, фізична реабілітація, медична реабілітація, альтернативні методи лікування, засоби психологічного та психотерапевтичного впливу, інвазивні методи усунення болю, організація протибольової допомоги) ●● Окремі клінічні випадки та їх клінічний розбір Детальні вимоги щодо оформлення та підготовки матеріалів, які подаються в редакцію журналу "Pain Medicine", ви можете дізнатися на нашому веб-сайті www.painmedicine.org.ua або відіславши запит на електронну адресу painmedicinejournal@gmail.com Контактний номер телефону +38 (067) 430–94–49

ISSN 2414–3812

Клінічна дискусія / Clinical discussion

Медицина болю (Pain Medicine). – 2018. – Том 3, №3

LONGOCAIN® – оптимальний вибір ії при будь-якому варіанті місцевої анестезії анальге і анальгезії

За тривалістю дії перевищує лідокаїн у 2-3 рази, новокаїн – у 6-12 разів1

НІ

АЛ

ЕР

ГІЇ

Не володіє алергічною активністю2

ƞƓƐƳƜƛƍƞƛƍ Спінальна

Стовбурова

Паравертебральна

Плексусна

Інфільтраційна

Шкіра

Епідуральна

Спинномозковий Нервове нерв сплетення

Нервовий стовбур

Нервове закінчення

03038, м. Київ, вул. М. Амосова, 10 Тел./факс: (044)275-01-08, 275-92-42 www.uf.ua

3 4 8

MEDICINA BOLU