Journal Medicina bolu (Pain Medicine) #3 2016

www. painmedicine.com.ua

ISSN 2414–3812

PainMedicine МЕДИЦИНА БОЛЮ

№3 • (3) 2016

• Міждисциплінарний • Науково-практичний журнал

Видано за підтримки Національної академії медичних наук України, Вінницького національного медичного університету імені М. І. Пирогова Фахове видання з міжнародною участю. Індексується в міжнародних наукометричних базах: Google Scholar, Journals Index, The World’s Largest Library Catalog, Academic Resourse Index Research Bible, Scientific Indexing Services РЕДАКЦІЙНА КОЛЕГІЯ Мороз В. М. (головний редактор) – Герой України, академік НАМН України, заслужений діяч науки і техніки України, д. мед. н., професор, ректор Вінницького національного медичного університету імені М. І. Пирогова; Йолтухівський М. В. (заступник головного редактора з фундаментальної медицини) – д. мед. н., професор, завідувач кафедри нормальної фізіології Вінницького національного медичного університету імені М. І. Пирогова; Дмитрієв Д. В. (заступник головного редактора з клінічної медицини) – к. мед. н., доцент курсу анестезіології кафедри хірургії №1 Вінницького національного медичного університету імені М. І. Пирогова, офіційний представник міжнародної організації ‘‘Painbridge’’ в Україні; Jan Dobrogowski (головний науковий консультант) – керівник відділу досліджень і терапії болю в університетській клініці Ягеллонського університету (м. Краків, Польша), президент Польського відділення Міжнародного товариства з вивчення болю (IASP); Кучин Ю. Л. – д. мед. н., професор, директор Інституту післядипломної освіти Національного медичного університету імені О. О. Богомольця; Кобеляцький Ю. Ю. – д. мед. н., профессор, зав. кафедри анестезіології та інтенсивної терапії Дніпропетровської державної медичної академії; Лісний І. І. – д.м.н., професор, завідувач відділу анестезіології та інтенсивної терапії ДЗ “Національний інститут раку”, м. Київ; Марчук О. В. (редактор проекту) – Вінницький національний медичний університет імені М. І. Пирогова, кафедра медичної реабілітації та медико-соціальної експертизи НАУКОВО-РЕДАКЦІЙНА РАДА Міжнародне представництво

Українське представництво

Magdalena Kocot-Kepska (Краків, Польща), Rudolf Likar (Клагенфурт, Австрія), Neuwersch Stefan (Клагенфурт, Австрія), Robert Rapcan (Братислава, Словаччина), Fernanda Barros (Лісабон, Португалія), Adrian Belîi (Кишинів, Молдова), Dusica Simic (Белград, Сербія), Є. Чумаченко (Париж, Франція), Dilek Ozcengiz (Адана, Туреччина), Farnad Imani (Тегеран, Іран), Kenneth van Tilburg (Берген-оп-Зом, Нідерланди), Cregg Roman (Лондон, Великобританія), Jak M. Berger (Лос-Анджелес, США), Vladimir Zelman (Лос-Анджелес, США), Alexey Danilov (Москва, РФ) Raju Poolacherla (Лондон, Онтаріо, Канада), Merab G. Tsagareli (Тбілісі, Грузія)

Цимбалюк В. І. (Київ), Фомін П. Д. (Київ), Чекман І. С. (Київ), Дубров С. О. (Київ), Колісник П. Ф. (Вінниця), Мамчур В. Й. (Дніпропетровськ), Московко С. П. (Вінниця), Власенко О. В. (Вінниця), Коноплицький В. С. (Вінниця), Погорілий В. В. (Вінниця), Ткач Є. П. (Чернівці), Колісник С. П. (Вінниця), Катілов О. В. (Вінниця), Гриб В. А. (Тернопіль), Турський О. Ф. (Вінниця), Ткаченко Р. О. (Київ), Гріжимальський Є. В. (Київ), Назарчук О. А. (Вінниця), Фоміна Л. В. (Вінниця), Вастьянов Р. С. (Одеса), Сулик Р. В. (Київ), Шкурупій Д. А. (Полтава), Побережний В. І. (Вінниця), Євстратов Є. П. (Одеса), Фомін О. О. (Вінниця), Дацюк О. І. (Вінниця)

Усі права застережені. Cтатті рецензовані. Передрук та будь-яке інше відтворення та поширення в цілому або частково статей, ілюстрацій чи інших матеріалів дозволені тільки за попередньої письмової згоди редакції та з обов’язковим посиланням на джерело. Редакція не завжди поділяє думку автора публікації. Відповідальність за добір, викладення та достовірність інформації у статтях несуть автори, а в рекламних матеріалах – рекламодавці. До друку приймаються наукові матеріали, що відповідають вимогам до публікації в цьому виданні. Вартість журналу вільна.

Свідоцтво про державну реєстрацію друкованого засобу масової інформації (Міністерства юстиції України) КВ 21691-1591Р від 24.11.2015 р. Видається з квітня 2016 року Періодичність виходу – 4 рази на рік Мови журналу: українська, російська, англійська Видавнича група: ГО “Мультидисциплінарна академія медицини болю” (МАМБ) Свідоцтво про державну реєстрацію №11741020000013709 від 11.12.2015 ФОП Семенюк В. П. Свідоцтво про державну реєстрацію АГ № 718678 від 17.10.2013 р. Виконавчий директор Вікторія Семенюк Менеджер відділу реклами Аліна Стецюк Технічний редактор Валентина Савич Підписано до друку 30.08.2016 Формат 84 ×108/16 Папір офсетний. Друк офсетний. Тираж 2000 пр. Офіційний веб-сайт проекту www. painmedicine.com.ua Адреса офісу Редакція журналу “Медицина болю”: вул. Келецька, 51, оф. 403, м. Вінниця, 21027, Україна; тел. +38 (0432) 52-34-34 З питань розміщення публікацій та оформлення підписки на журнал +38 (067) 430-94-49; електронна адреса: painmedicinejournal@gmail.com Віддруковано з готових фотоформ на друкарні ТОВ “Рема-Принт”, вул. Чорновола, 2, Київ, 01135 © ГО “Мультидисциплінарна академія медицини болю” (МАМБ), 2016

www. painmedicine.com.ua

PainMedicine

ISSN 2414–3812

МЕДИЦИНА БОЛЮ

#3 • (3) 2016

• Scientific-practical multidisciplinary peer-reviewed journal •

Published with the support of National Academy of Medical sciences of Ukraine and National Pirogov Memorial University, Vinnytsia Positioned as a professional publication with international participation. Indexed by Google Scholar, Journal Index, The World’s Largest Library Catalog, Academic Resource Index Research Bible, Scientific Indexing Services EDITORIAL BOARD Moroz V. M. (Editor-in-Chief) – Hero of Ukraine, Member of National Academy of Medical Sciences of Ukraine, Honoured scientist of Ukraine, M.D., Ph.D., Professor, Rector of the National Pirogov Memorial University, Vinnytsia; Yoltukhіvs’kiy M. V. (Deputy Chief Editor of Fundamental Medicine) – M.D., Ph.D., Head of Normal Physiology Department of the National Pirogov Memorial University, Vinnytsia; Dmytriiev D. V. (Deputy Chief Editor of Clinical Medicine) – Ph.D., Associate Professor of the Department of Surgery №1, Anesthesiology course of the National Pirogov Memorial University, Vinnytsia, Representative Member of ‘‘Painbridge’’ in Ukraine; Jan Dobrogowski (Chief Scientific Consultant) – Head of Research and Therapy of Pain Department of the University Clinic of Jagiellonian University (Krakow, Poland), President of Polish Society for Study of Pain (Polish Chapter of IASP and EFIC); Kuchin Y. L. – M.D., Professor, Director of Institute of Postgraduate Education of National Bogomolets Medical University; Kobelatskiy Y. Y. – M.D., Professor, Head of Anesthesiology and Intensive Care Department of Dnipropetrovsk State Medical Academy; Lisniy I. I. – M.D., Professor, Head of Anesthesiology and Intensive Care Department of SI “National Cancer Institute”, Kyiv; Marchuk O. V. (project editor) – National Pirogov Memorial University, Vinnytsia. (Department of Medical Rehabilitation and Medical-Social Expertise).

SCIENTIFIC-EDITORIAL COUNCIL International Board

Ukrainian Board

Magdalena Kocot-Kepska (Krakow, Poland), Rudolf Likar (Klagenfurt, Austria), Neuwersch Stefan (Klagenfurt, Austria), Robert Rap Can (Bratislava, Slovakia), Fernanda Barros (Lisbon, Portugal), Adrian Belîi (Kishinev, Moldova), Dusica Simic (Belgrade, Serbia), Evgen Chumachenko (Paris, France), Dilek Ozcengiz (Adana, Turkey), Farnad Imani (Тehran, Iran), Kenneth van Tilburg (Bergen op Zoom, Netherlands), Cregg Roman (London, United Kingdom), Jak M. Berger (Los Angeles, USA), Vladimir Zelman (Los Angeles, USA), Alexey Danilov (Moskow, Russian Federation), Raju Poolacherla (London Ontario, Canada), Merab. G. Tsagareli (Tbilisi, Georgia)

Tsymbalyuk V. I. (Kyiv), Fomin P. D. (Kyiv), Checkman I. S. (Kyiv), Dubrov S. O. (Kyiv), Kolisnyk P. F. (Vinnytsia), Mamchur V. J. (Dnipropetrovsk), Moskovko S. P. (Vinnytsia), Vlasenko O. V. (Vinnytsia), Konoplytskyy V. S. (Vinnytsia), Pogorilyi V. V. (Vinnytsia) Tkach E. P. (Chernivtsi), Kolisnyk S. P. (Vinnytsia), Katilov О. V. (Vinnytsia), Grib V. A. (Ternopil), Tourskyi O. F. (Vinnytsia), Tkachenko R. O. (Kyiv), Hryzhymalskyy E. V. (Kyiv), Nazarchuk O. A. (Vinnytsia), Fomina L. V. (Vinnytsia), Vastyanov R. S. (Odesa), Sulyk R. V. (Kyiv), Shkurupiy D. A. (Poltava), Poberezhnyy V. I. (Vinnytsia), Evstratov E. P. (Odesa), Fomin O. O. (Vinnytsia), Datsiuk O.I (Vinnytsia)

All rights reserved. All articles reviewed. Any reproduction and distribution of the whole or a part of the articles, illustrations and other materials allowed only with prior written approval of the editors and mandatory reference to the source. Editors do not always agree with the author’s opinion. Responsibility for selection, presentation and authenticity of information in articles lies with the authors, and advertising materials – with advertisers. Research materials that meet the requirements of publication are to be accepted for printing. The journal price is free of control.

Certificate of registration of printing mass medium (by the Ministry of Justice of Ukraine) 21691–1591R of 11/24/2015 Published since April 2016 Periodicity – 4 issues per year The languages of the journal: Ukrainian, Russian, English Publishing Group Interdisciplinar Academy of Pain Medicine Certificate of registration N 11741020000013709 of 11.12.2015 FOP Semenyuk V. P. Certificate of registration AH 718678 of 10.17.2013 Chief Executive Officer Victoria Semeniuk Advertising Manager Alina Stetsyuk Technical Editor Valentina Savic Signed for printing 29.10.2016 Printing format 84 × 108/16 Offset paper. Offset printing.

Circulation 2000 copies.

Official project website www. painmedicine.com.ua Office address Editorial office of “Pain Medicine” 51a st. Keletskaya, of. 403; Vinnytsia, 21027, Ukraine phone +38 (0432) 52-34-34; +38 (067) 430-94-49; Contacts (for publication) +38 (067) 430-94-49; painmedicinejournal@gmail.com Printed of finals by “Rema-Print” printing house, 2 st. Chornovil, Kyiv, 01135, © SI Multidisciplinary Academy of Pain Medicine, 2016

№3 • (3) • 2016

PainMedicine Journal Мед и ц и на Б ол ю / / Меди ци на Б ол и

ЗМІСТ Вступне слово Проблемна стаття Місцеві анестетики: сучасний погляд

Кучин Ю. Л., Пилипенко М. М. , Налапко Ю. І. , Крегг Р.

Фундаментальна медицина – клініцисту Теоретические основы методологии лечебно-профилактических мероприятий с позиций функционального системного подхода. Клинический опыт. Показательные случаи Побережный В. И., Пушкарь М. С., Швыдюк О. С., Прохоров Д. Д.

Огляд Безпека застосування парацетамолу в клінічній практиці Клекот О. О., Яковлева О. О.

Оригінальні статті

5 7 7 20 20 41 41 49

Потенційна економія коштів від регіонарної анестезії за межами операційної при незначних ортопедичних хірургічних процедурах

49

Аналіз структури анестезіологічного забезпечення операції “кесарів розтин” у Вінницькій області за 2014–2015 рр.

55

Jack Berger, David F. Gutierrez, Amir Shbeeb, Lynn Ngai, Zara Meliksetyan, Vladimir Zelman

Титаренко Н. В. , Бондар Р. А.

Післяопераційне знеболення у травматологічних хворих з ендопротезуванням кульшового суглоба Сурсаєв Ю. Є. , Семененко А. І. , Дацюк О. І. , Дмитрієв Д. В. , Семененко І. Ф.

Клінічне міркування Мультимодальна аналгезія на клінічних прикладах або як це працює Дмитрієв Д. В., Залецький Б. В.

Оригінальна методика Использование билатерального ТАР-блока при лапаротомных абдоминальных операциях Токарь И. А. , Артёменко В. Ю.

Експеримент Оценка эффективности разведения анестетика с целью блокады в эксперименте Кушта А. А., Шувалов С. М., Рокунец И. Л.

До відома авторів Постскриптум

60 64 64 69 69 75 75 79 80

#3 • (3) • 2016

PainMedicine Journal Мед и ц и на Б ол ю / / Меди ци на Б ол и

CONTENTS

Foreword Problem article Local anesthetics: modern view

Y. L. Kuchin, M. M. Pylypenko, Y. I. Nalapko, R. Kregg

Fundamental medicine – to the clinician

5 7 7 20

Theoretical foundations of therapeutic and preventive measures from a position of functional system approach. Clinical experience. Demonstrative cases

20

Review

41

V. I. Poberezhnyi, M. S. Pushkar, O. S. Shvydyuk, D. D. Prokhorov

The safety of paracetamol usage in medical practice O. O. Klekot, O. O. Yakovleva

Original articles Potential Cost Savings of Off-Site Regional Anesthesia for Minor Orthopedic Surgical Procedures Jack Berger, David F. Gutierrez, Amir Shbeeb, Lynn Ngai, Zara Meliksetyan, Vladimir Zelman

Analysis of the structure of cesarean section anesthesia in Vinnytsia region in 2014–2015 years Titarenko N. B., Bondar R. A.

Postoperative analgesia in trauma patients with hip replacement

Sursayev J. E., Semenenko A. I., Datsiuk O. I., Dmytriіev D. V., Semenenko I. F.

Doctor thinking Multimodal analgesia in the clinical examples or how it works D. V. Dmytriiev, B. V. Zaletsky

Original method The use of bilateral ТАР-block in open abdominal operations I. A. Tokar, V. U. Artjomenko

Experiment Efficiency of different concentration anesthetic blockade with a view to experiment Kushta A. A., Shuvalov S. M., Rokunec I. L.

Information for authors Post Scriptum

ISSN 2414–3812

41 49 49 55 60 64 64 69 69 75 75 79 80

DEAR COLLEAGUES! / ШАНОВНІ КОЛЕГИ!

The third issue of the scientifi c and practical journal “Pain Medicine” is offered to your attention

With a great pleasure I would like to announce the new Ukrainian scientific journal “Pain Medicine”.

Вашій увазі пропонується третій номер науково-практичного журналу “Pain Medicine” – “Медицина болю”

Зі справжньою приємністю я хочу запрезентувати вам цей новий український науковий журнал “Медицина Болю”.

Chronic pain is becoming serious healthcare and economic problem with a significant and growing burden on health care systems across Europe. According to epidemiological data even 1/5 of adults in Europe suffer from chronic pain syndromes of different origin. Chronic pain is not only the process of nociception.

But also an important emotional and social aspect of chronic pain should be considered. At this stage of clinical knowledge and experience we have to recognize chronic pain as a disease in itself. And as recommended by the International Association for the Study of Pain IASP and the European Pain Federation EFIC, chronic pain treatment should be multimodal, performed by experienced clinicians.

Хронічний біль стає все більш серйозною проблемою для здоров’я та економіки і є істотним тягарем для системи охорони здоров’я в країнах Європи. За даними епідеміологічних досліджень, близько 1/5 дорослого населення в Європі страждає від хронічного болю різної етіології. Хронічний біль слід розглядати не тільки як процес ноцицепції, а передусім – як важливий емоційний та соціальний аспект. На даному етапі клінічні знання та досвід дозволяють стверджувати, що хронічний біль сам по собі є захворюванням і, відповідно до рекомендацій IASP та EFIC, лікування цього захворювання має проводитись досвідченими лікарями-клініцистами у багатьох напрямках.

Broadening and gaining knowledge of pain medicine is therefore necessary not only for professionals, but also for GPs. Certainly the Ukrainian journal “Pain Medicine” is the unique and extremely valuable form of education, which promotes the development of modern medicine.

Здобування та поглиблення знань на тему медицини болю необхідне не тільки спеціалістам, а також лікарям загальної практики (сімейним лікарям). Однією з форм едукації та популяризації знань є український журнал “ Медицина болю”, котрий є надзвичайно цінним внеском у розвиток сучасної медицини.

I would like to congratulate my colleagues from Ukraine on creation this valuable scientific initiative and I wish further success and development of pain medicine in Ukraine.

Віншую українським колегам цю цінну ініціативу і водночас бажаю успіхів у подальшому розвитку медицини болю в Україні.

Jan Dobrogowski, MD, PhD, Professor Head of Pain Research and Therapy Department of the University Clinic of Jagiellonian University (Krakow, Poland), President of Polish Society for Study of Pain (Polish Сhapter of IASP and EFIC).

Ян Доброговський, лікар, доктор філософії, професор Професор, керівник відділу досліджень і терапії болю в університетській клініці Ягеллонського університету (м. Краків, Польша), президент Польського відділення Міжнародного товариства з вивчення болю (IASP).

Pain Medicine / Медицина Болю , #3 • (3) • 2016

6

ISSN 2414–3812

Проблемна стаття / Problem article

Проблемна стаття / Problem article #3 • (3) • 2016

PainMedicine Journal Мед и ц и на Б ол ю / / Меди ци на Б ол и

www. painmedicine.com.ua

Міждисциплінарний • Науково-практичний журнал

Місцеві анестетики: сучасний погляд Ю. Л. Кучин1, М. М. Пилипенко2, Ю. І. Налапко3, Р. Крегг4 Національний медичний університет імені О. О. Богомольця, м. Київ, Україна. Національна медична академія післядипломної освіти імені П. Л. Шупика, м. Київ, Україна.

3 Луганський державний медичний університет, м. Луганськ, Україна.

4 Університетський коледж Лондона, Лондон, Велика Британія 1 2

Резюме. Токсичність місцевих анестетиків залишається проблемним питанням анестезіології. В оглядовій статті представлено сучасні погляди на механізм дії та механізми токсичності місцевих анестетиків, особ­ ливості серцево-легеневої реанімації при зупинці серця, асоційованій з інтоксикацією місцевими анестетика­ ми, та методи профілактики цього ускладнення. Резюме. Токсичность местных анестетиков остается проблемным вопросом анестезиологии. В обзорной статье представлены современные взгляды на механизмы действия и механизмы токсичности местных ане­ стетиков, особенности сердечно-легочной реанимации при остановке сердца, ассоциированной с интоксика­ цией местными анестетиками, и методы профилактики этого осложнения.

Abstract. The toxicity of Local Anesthetics is still the important problem of anesthesiology. The modern opinions of mech­ anisms of action and toxicity of Local Anesthetics are considered in the review. The special points of cardiopulmonary resuscitation in patients with Local Anesthetic intoxication and methods of prevention this complications are discussed.

Вступ Сучасний рівень медицини характеризується не тільки впровадженням нових фармакологічних та інструментальних технологій, а й безумовною вимогою забезпечення безпеки пацієнта і персоналу при їх повсякденному застосуванні. Очевидно, що складна апаратура та потужні ліки, які з’являються в операційній чи у відділенні інтенсивної терапії, вимагають постійного удосконалення знань лікарів про можливі негативні наслідки їх використання. В той же час, як свідчить практика, навіть для досвідчених лікарів, які багато років працюють у великих клініках, характерне “притуплення” уваги до технологій, які існують багато років і на перший погляд вважаються простими та засвоєними. Наприклад, саме анестезіологи зі стажем роботи понад 15 років найчастіше допускають помилки при проведенні гемотрансфузій, а найнижчий показник володіння основами серцево-легеневої та цереб­ральної реанімації відповідно до сучасних рекомендацій спостерігається серед лікарів вищої кваліфікаційної категорії. Отже, постійної уваги потребують не тільки нові препарати та методи лікування, а й ті, що застосовуються багато років, але мають високий ризик розвитку небажаних реакцій та ускладнень.

Місцеві анестетики можна з повним правом віднести до препаратів, які застосовуються широко не тільки в анестезіології, а й в офтальмології, ЛОР-практиці, лікуванні хронічного та онкологічного болю тощо. При всіляких позитивних сторонах даного класу препаратів вони мають потенційні загрози, і на першому місці серед них – токсичні реакції. Синтез сучасних представників місцевих анестетиків йде саме за напрямом зниження токсичного впливу на серцево-судинну, центральну нервову системи, але повністю уникнути цих загроз поки що не вдається. Мета роботи – узагальнити дані про сучасні погляди на механізм дії місцевих анестетиків, їх можливі токсичні реакції та методи їх профілактики і лікування.

Історична довідка У 1855 р. Friedrich Gаedike виділив з листя південно­ американської рослини коки діючу речовину, яку назвав Erythroxylon [1]. Подальші спроби виділити чисту речовину належать Albert Niemann, який у 1859 році виділив алкалоїд, названий ним “кокаїн” – речовину, яка міститься в рослині коки. Перший синтез кокаїну, який відбувся у 1898 році, належить Richard Willstätter. Уже A. Niemann акцентував увагу на специфічному онімінні язика після контакту з кокаїном, описуючи цю якість у своїй дисертації.

Pain Medicine / Медицина Болю , #3 • (3) • 2016

8

Проблемна стаття / Problem article

Більш глибокі клінічні особливості кокаїну продемонстрував наш співвітчизник Василь (Базель) Костянтинович Анреп під час свого стажування в Німеччині. У 1879 році він опублікував результати експериментально-клінічного дослідження кокаїну. Саме він уперше виявив залежність глибини анестезії, системних ускладнень (гіпертензія, збудження, судоми, пригнічення дихання та серцевий колапс) від застосованої дози. Було встановлено летальні дози для різних видів тварин, індивідуальність клінічного ефекту при однакових дозах та продемонстрована етапність настання клінічних ефектів; крім того, він описав судинозвужуючі властивості кокаїну. В його статті також ідеться про те, що підшкірне введення анестетику таке ж ефективне, як і аплікація на слизові. Таким чином, саме В. К. Анреп заклав теоретичні основи місцевої анестезії. Першим, хто систематично використовував кокаїн у клінічній практиці, був Carl Koller. Він широко застосовував місцеву анестезію в офтальмології, про що зробив доповідь на медичному товаристві у Відні в 1884 році. З його ж ініціативи місцеву анестезію почали застосовувати й на слизових оболонках інших локалізацій, насамперед в оториноларингології. В тому ж таки 1884 році Jellinek застосував кокаїн на дихальних шляхах, у 1885 році William Halsted використав його для блокади нервових стовбурів, а у 1898–99 роках його вже вводили перидурально (James Corning) та субарахноїдально (Heinrich Quincke, August Bier). Негативні ефекти від уживання кокаїну на той час уже були відомі, але з розвитком місцевої анестезії та-

кож накопичувалися і дані про побічні дії після локального введення анестетиків. Першу статистику смертей від кокаїну описав Falk, більш деталізований аналіз належить Weigand. До цієї статистики увійшли 17 отруєнь при аплікації кокаїну на слизову носа без смертельних наслідків, 12 випадків токсичного впливу при аплікації на слизову зіва, з них 2 – смертельні, 11 отруєнь з 1 смертельним – при анестезії гортані та 3 смертельні випадки при введені кокаїну в пряму кишку. Найменше випадків реєстрували в офтальмології. Більшість випадків були пов’язані саме з висококонцентрованими розчинами, а не з загальною дозою анестетику, що в подальшому було детально вивчено в роботах P. Reclus та C. Schleich.

Механізм дії місцевих анестетиків Клітини нейронів містять специфічні Na+-канали, що мають достатньо складну глікопротеїдну структуру: вони складаються з альфа-субодиниці та двох менших Р-субодиниць; функції останніх до кінця не визначено. Альфа-субодиниця складається з чотирьох однакових доменів, кожен з яких формується з шести вкритих мембранами спіралей (S1–S6). Усі ці 24 циліндричні спіралі розташовані радіально, оточені мембраною і формують центральний канал. Крім того, групуючись між собою, вони утворюють ворота для трансмембранного проходження іонів, які регулюються залежно від заряду клітинної мембрани (рис. 1).

Рис. 1. Схематичне зображення натрієвого каналу клітинної мембрани

ISSN 2414–3812

Проблемна стаття / Problem article Провідність Na+ каналів залежить від величини потенціалу мембрани. Під час потенціалу спокою основні ворота (і сам натрієвий канал) закриті. Повільна деполяризація викликає відкриття воріт (відкривання каналу), але швидка деполяризація під час генерації потенціалу дії знову призводить до закриття каналу (його інактивації). Якщо відкрита достатня кількість натрієвих каналів, кількість іонів натрію, що входить до клітини, починає перевищувати кількість іонів калію, що виходять з клітини. Це призводить до деполяризації мембрани нейрона, що ще більше сприяє відкриттю натрієвих каналів, внаслідок чого відбувається подальша й остаточна деполяризація мембрани. Утворюється швидкий потік натрію всередину клітини до рівноважного Na+ потенціалу (біля +67 мВ). Потім інактивація Na+-каналів і робота натрій-калієвого насосу (шляхом активного транспорту) призводить до відновлення в клітині втрачених іонів калію та виведення з неї надлишкового натрію. Місцеві анестетики (МА) проникають всередину аксона у вигляді ліпофільних основ. Всередині нервового волокна МА переходять в іонізовану (протонну) форму і викликають блок натрієвих каналів у результаті з’єднання з рецептором. Отже, четвертинні (повністю іонізовані) МА діють всередині нервової клітини, на відміну від неіонізованих сполук (як анестезин), що розчиняються в мембрані, частково або повністю блокуючи натрієві канали. Як іонізовані, так і неіонізовані молекули МА блокують натрієві канали, попереджуючи відкриття воріт (тобто викликаючи інактивацію каналів). У результаті інактивується так багато натрієвих каналів, що кількість відкритих каналів зменшується нижче певного мінімуму, необхідного для досягнення критичного рівня деполяризації. При цьому потенціал дії не генерується – виникає нервовий блок. При цьому даний блок посилюється пропорційно посиленню нервової стимуляції; це пов’язано з тим, що більша частина молекул МА (в іонізованій формі) входить до натрієвих каналів при їх відкритті, викликаючи інактивацію більшої кількості цих каналів.

Хімічна структура місцевих анестетиків та їх токсичні ефекти МА складаються з ліпофільної (частіше – ароматичне кільце) та гідрофільної (частіше – вторинний або третинний амін) частин, з’єднаних ефірним або амідним зв’язком. Звідси всі МА і поділяються на заміщені аніліди (аміди) та складні ефіри. До ефірів належать новокаїн та хлорпрокаїн, до амідів – такі сучасні МА, як лідокаїн, мепівакаїн, бупівакаїн, прилокаїн, ропівакаїн тощо. Ефекти місцевих анестетиків поділяються на місцеві – блокада нервових волокон (у разі блокади нервового стовбура – регіонарна анестезія) та загальні, що виникають внаслідок системної дії при резорбції (або введенні) МА в кров’яне русло. Токсичні ефекти МА визначає їх системна дія. Токсичні ефекти МА відомі з моменту їх впровадження в клінічну практику. Частота системних токсичних ефектів на сьогодні значно зменшилась порівняно з минулими (до

9 1981) роками. У дослідженнях раннього періоду середня частота таких ускладнень була 100 на 10 000 блокад (1 %). Наприклад, у роботах Bonica [51] частота токсичних ефектів МА в акушерській практиці сягала 3 %. Зменшенням частоти системної токсичності слід завдячувати профілактичним заходам, що попереджають випадкове внутрішньосудинне введення препарату [6]; насамперед це стосується епідуральної анестезії [2, 3]. Більш сучасні дослідження декларують частоту системної токсичності від 11 на 10 000 [4] до 1,2 на 10 000 блокад [5]. Особливо зменшилась частота системної токсичності МА при виконанні епідуральної анестезії. Частота випадків інтоксикації при периферичних блокадах залишається значно вищою, оскільки при цьому вводяться більші дози МА. При цьому суттєву роль відіграють фактори, що впливають на зростання плазмової концентрації анестетику після місцевого введення. Такими факторами є ступінь кровозабезпечення місця введення, швидкість метаболізму та елімінації продуктів метаболізму, супутні захворювання пацієнта. Наприклад, найвищий рівень абсорбції спостерігається при міжреберній блокаді, нижче – при паравертебральних блоках, далі йдуть блокади шийного та плечового сплетень. Найменший рівень абсорбції спостерігається при епідуральному та субарахноїдальному введенні. Різна частота токсичних проявів може бути при блокаді одного нервового стовбура різними доступами. Наприклад, при блокаді плечового сплетення драбинчастим доступом плазмова концентрація лідокаїну в 1,5–2 рази вища порівняно з надключичним або підключичним доступом [9]. Загальна частота системного токсичного прояву при блокаді плечового сплетення складає в різних дослідженнях від 20 до 7,5 на 10 000 блоків [5, 7, 8]. Інтоксикація місцевим анестетиком частіше розвивається при нирковій або печінковій недостатності, ацидозі та у хворих із супутньою ішемічною хворобою серця. Клініка токсичної дії МА. Клінічно інтоксикація МА проявляється в першу чергу ознаками ураження ЦНС та серцево-судинної системи. При цьому токсичні ефекти ЦНС проявляються раніше, ніж кардіотоксичність (табл. 1). Про те, що при внутрішньосудинному введенні місцеві анестетики можуть викликати судоми, відомо практично від початку їх використання. При цьому судомна доза МА обернено пропорційна потужності МА. Отже, чим сильніший анестетик – тим більші ризики розвитку судом при перевищенні безпечної плазмової концентрації. Ацидоз та гіперкапнія знижують судомну дозу при незмінній плазмовій концентрації, в той час як при вагітності зменшується не плазмова концентрація, що може призвести до судом, а введена місцево доза, яка все ж призведе до підвищеної плазмової концентрації. Серцево-судинні ускладнення від токсичного впливу МА виникають при їх застосуванні в більших дозах та, відповідно, при вищих концентраціях МА в крові порівняно з ускладненнями з боку ЦНС. Якщо несприятливі ефекти МА на ЦНС скоріше викликають острах у анестезіолога, то ускладнення з боку системи кровообігу значно небезпечніші для пацієнта.

Pain Medicine / Медицина Болю , #3 • (3) • 2016

10

Проблемна стаття / Problem article

Таблиця 1. Зростання симптомів системної токсичності місцевих анестетиків залежно від зростання плазмової концентрації Час

Апное Циркуляторний колапс / зупинка серця

Симптоми ЦНС

Кома

Фібриляція шлуночків

Судоми

Шлуночкові аритмії

М’язові фасцикуляції

Розширення QT

Сплутаність свідомості

Гіпотензія

Порушення зору

Брадикардія

Порушення мовлення, вербальні розлади

Розширення QRS

Гіперакузія, дзвін у вухах

Тимчасова гіпертензія

Періоральні парестезії

Тахікардія

Симптоми серцево-судинної системи

Відчуття легкості Доза

Не всі МА однаково впливають на серцево-судинну систему. Експериментально виявлено прямий кореляційний зв’язок між потужністю МА та його кардіотоксичним ефектом: потужніші анестетики викликають зупинку серця при менших плазмових концентраціях [10]. МА проявляють множинні ефекти стосовно серцево-судинної системи. По-перше, вони впливають на електрофізіологію серця: молекули МА зв’язуються з Na-каналами (бупівакаїн це робить швидше і на довший період порівняно з лідокаїном), змінюючи їх функціональну здатність, що одночасно супроводжується як анти- (в малих дозах), так і проаритмічним ефектом та пригніченням провідної системи серця. Водночас, МА мають прямий негативний інотропний ефект. Тонус судин при низьких плазмових концентраціях МА зростає (вазоконстрикція), а при високих – зменшується (вазодилатація). Розширення судин також спостерігається регіонально – в ділянках заблокованої симпатичної іннервації при плексусних та стовбурових блокадах. У судинах головного мозку (ГМ) ці ефекти також мають місце, що посилює токсичний вплив на ЦНС. Множинність і тривалість впливу на систему кровообігу, особливо на провідну систему серця, стають суттєвою перешкодою при реанімації – у випадку, коли наслідком токсичного впливу МА стала зупинка серцевої діяльності. Загалом вплив на систему кровообігу прямо пропор­ ційний плазмовій концентрації МА. Він охоплює тонус судин, скоротливість і провідність міокарда і серцевий ритм. МА здатні блокувати не тільки натрієві канали, але й кальцієві канали кардіоміоцитів, знижуючи вхідний потік кальцію і скорочуючи потенціал дії мембрани клітини, а зниження концентрації кальцію в цитоплазмі, відповідно, знижує скоротливість. Третім механізмом є вплив на калієві канали. Блокада продукції цАМФ (особливо при передозуванні бупівакаїну) впливає на силу скорочень і зменшує терапевтичну дію бупівакаїну. В еквіпотенційних дозах бупівакаїн більше, ніж лідокаїн, пригнічує скоротливість міокарда, оскільки в 5 разів сильніше блокує кальцієві канали. Аритмогенні ефекти анестетиків також відрізняються. Високі дози лідокаїну здатні викликати колапс і тяж-

ISSN 2414–3812

ку гіпотензію, а також синусову брадикардію. Бупівакаїн може викликати розширення і деформацію комплексу QRS, шлуночкові аритмії, електромеханічну дисоціацію і рефрактерну асистолію. Порушення провідності пов’язане зі зменшенням потоку натрію, що входить до клітини. При цьому деполяризація мембрани уповільнена, що електрокардіографічно проявляється подовженням інтервалу PR, розширенням комплексу QRS і появою ознак атріовентрикулярної блокади. Уповільнення провідності провокує активацію ектопічних водіїв ритму, а відтак – виникнення шлуночкових тахіаритмій і фібриляцію серця. В експерименті пряма залежність токсичних ефектів від плазмової концентрації підтверджується чітким зв’язком між ефектами ЦНС і токсичними реакціями з боку серця: шлуночкові аритмії виникали при введенні подвійної дози, яка викликала судоми [11]. Дослідження частоти адреналін-індукованої фібриляції шлуночків при експериментальній інфузії МА виявили значно більшу частоту фібриляцій при застосуванні бупівакаїну порівняно з лідокаїном [10, 12, 13]. В ряді випадків уведення лідокаїну було ефективним заходом при фібриляції на фоні інтоксикації бупівакаїном. Отже, зупинка серцевої діяльності може мати різне походження при застосуванні різних МА. Якщо зупинка серця при інтоксикації лідокаїном стається внаслідок пригнічення скоротливості лівого шлуночка, то при інтоксикації бупівакаїном вона є наслідком аритмогенного ефекту. При цьому введення адреналіну також є аритмогенним. Отже, найбільші складності виникають саме при зупинці серця внаслідок інтоксикації бупівакаїном. Звідси постає важливе питання: чим лікувати пацієнта з зупинкою серця при неефективності адреналіну. На сьогодні відомо принаймні три механізми дії МА, які одночасно сприяють зупинці серця при зростанні плазмових концентрацій бупівакаїну: блокада Na+-каналів, інгібіція транзиторного викиду К+ і реполяризація шлуночкових міоцитів та вивільнення Ca2+ з саркоплазматичного ретикулуму. Відомо щонайменше 10 різних субкласів натрієвих каналів. Однак експресія тетродотоксинре-

Проблемна стаття / Problem article зистентних NaV1.8-каналів обмежена для пошкодження чутливих нейронів малого діаметра, що дають С-волокна. Дослідження поведінки чистих ліній мишей, що позбавлені NaV1.8-каналів, підтвердили роль саме цього субкласу в сприйнятті больових стимулів термічної, механічної та запальної природи [14–17]. Натрієві канали можуть блокуватися різними речовинами. Одні з них блокують їх позаклітинно (тетродотоксин, Saxitoxin, який виділено з паралізуючих молюсків), інші – внутрішньоклітинно (МА, антиаритмічні препарати класу І, деякі протисудомні засоби, Batrachotoxin – токсин отрутної жаби). Проблема полягає в тому, що всі речовини блокують натрієві канали неселективно. Тобто, впливаючи на NaV1.8-канали для блокування проведення ноцицептивної стимуляції, ми водночас впливаємо й на інші субкласи цих каналів, що проявляється кардіотоксичними ефектами. Пошук селективних інгібіторів NaV1.8-каналів на сьогодні залишається перспективним напрямком медицини болю. Вплив бупівакаїну на K+-канали детально вивчено на ізольованих клітинах кардіоміоцитів щурів. Бупівакаїн у підвищеній концентрації призводив одночасно до зменшення пікової амплітуди потоку і до значного зростання частоти інактивації зовнішнього потоку іонів. Вивчення кривих цих потоків показує, що інгібіція не відбувається до початку деполяризаційної хвилі. Однак протягом деполяризації (коли канали відкриті) інгібіція калієвих каналів відбувається експоненційно, причому величина ефекту перебуває в тісній залежності від концентрації бупівакаїну. Водночас подібний ефект мепівакаїну був значно менш виражений, що підтверджує роль цього механізму в кардіотоксичності бупівакаїну [19]. Пригнічення скоротливості кардіоміоцитів внаслідок токсичного впливу МА вивчалося також на ізольованих клітинах кардіоміоцитів гвінейських свиней. Бупівакаїн та етидокаїн, так само як і лідокаїн, проявляли зворотну депресію скоротливості міокарда; відповідно менш клінічно значущу депресію викликала високочастотна стимуляція (2–3 Гц) порівняно з низькочастотною (менше 1 Гц). Для визначення механізму депресії скоротливості було вивчено вплив МА на повільний (опосередкований кальцієвими каналами) потенціал дії частково деполяризованого м’яза. Етидокаїн, бупівакаїн та лідокаїн призводили до вираженої депресії уповільненої скоротливої відповіді, що викликано вивільненням кальцію із саркоплазматичного ретикулуму [20].

Методи лікування токсичних ускладнень місцевих анестетиків Про токсичний вплив МА було відомо давно: аналіз інтоксикації кокаїном публікували Falk, Weigand, Reclus та Schleich, і всі вони серед іншого містили відомості про летальні випадки. У 1928 р. Mayer та співавтори сповістили про 40 фатальних випадків, пов’язаних з токсичністю МА, потім ця статистика значно покращилась у зв’язку з обережнішим ставленням до МА в цілому та через зменшення популяризації кокаїну для інших цілей, крім місцевої анестезії. Однак з початку 70-х років минулого сторіччя

11 почалося поширення більш ефективних ліпофільних молекул МА. Проте ліпофільні молекули мають більшу кардіотоксичність, що, за аналізом G. Albright у 1979 році, призвело до зростання частоти кардіотоксичних ефектів МА [21]. Разом з тим, протягом тривалого часу не було запропоновано рекомендацій, які б дозволили ефективно надавати допомогу при цих ускладненнях. У літературі наводилися лише клінічні випадки, які, як правило, стосувалися передозувань у хворих високого анестезіологічного ризику (ASA III–IV). У всіх випадках застосовували стандартний протокол серцево-легеневої реанімації з тим уточненням, що адреналін може мати додатковий про­ аритмічний ефект при передозуванні бупівакаїну. Летальність у всіх випадках рефрактерної зупинки серця сягала 100 % [22]. Клінічний випадок успішної реанімації завдяки застосуванню штучного кровообігу після зупинки серця через передозування МА опубліковано в 1989 році в журналі “Anesthesia and Analgesia” [23]. Ортопедична операція з приводу травми верхньої кінцівки у здорової жінки 27 років проводилась під регіонарною анестезією (блокада плечового сплетення аксилярним доступом) з використанням бупівакаїну після тест-дози лідокаїну з адреналіном. Через 3 хвилини після введення анестетику виникли судоми, після чого майже відразу зафіксовано фібриляцію шлуночків. Одразу після встановлення діагнозу зупинки серця розпочато серцево-легеневу реанімацію за принципами кваліфікованої підтримки життя (ALS відповідно до протоколу 1989 року). Усі спроби дефібриляції були невдалими. Після реанімаційних заходів протягом 1 години 40 хвилин зроблена спроба проведення зовнішнього штучного кровообігу (стегнова артерія – вена), яка була невдалою через поганий кровотік. Зроблено торакотомію – розпочато повноцінний штучний кровообіг з в використанням АШК, що дозволило збільшити потік крові з 2,5 до 4,5 л/хв та досягти САТ 40–50 мм рт. ст. Штучний кровообіг застосовували протягом 1,5 години, що дозволило ще через 1 годину відновити спонтанний кровообіг. При контрольному спостереженні через рік – відсутні ознаки дефіциту ЦНС, продовжувалась реабілітація ушкодженої кінцівки. На жаль, далеко не кожна клініка, де застосовують МА, має можливості надання такої реанімаційної допомоги. Тож питання ефективного лікування пацієнтів з кардіотоксичними ефектами МА завжди залишатиметься актуальним. Зважаючи на те, що стандартний протокол СЛЦР дуже часто був неефективним, тривали пошуки препаратів, які б допомагали при зупинці серця після МА. Визначення ефективності різних препаратів порівняно з плацебо було зроблено в експерименті на щурах. Застосовували амринон, допамін, норадреналін, адреналін та ізопротеренол порівняно з фізіологічним розчином після стандартизованої інфузії бупівакаїну в летальній дозі. В цьому дослідженні найкращі результати було отримано при застосуванні норадреналіну; крім того, було доведено неефективність амринону, який на той час широко рекомендувався до застосування [24]. Були також роботи про

Pain Medicine / Медицина Болю , #3 • (3) • 2016

12 те, що інсулін покращує результати при серцево-легеневій реанімації. В експериментальному дослідженні після отримання вираженого кардіодепресивного ефекту від внутрішньовенного введення 0,5 % бупівакаїну (зниження САТ, серцевого викиду та десатурації венозної крові) собак розподіляли на чотири групи, яким проводили інфузію відповідно фізіологічного розчину, глюкози, болюс інсуліну з подальшою інфузією глюкози або глюкози з калієм. Саме в останніх двох групах редукція кардіодепресії була швидшою, що свідчило про можливі переваги від застосування глюкози з інсуліном при кардіодепресивному ефекті місцевих анестетиків [25]. У 1998 році було зроблено першу доповідь про обнадійливі результати застосування інфузії ліпідної емульсії в експерименті на тваринах. Фактично з цієї доповіді розпочався швидкий розвиток цього напрямку, оскільки проблема стояла надто гостро. Автором був професор анестезіології Dr. Guy L. Weinberg, який тривалий час працював над вивченням метаболічних ефектів МА [26]. Він застосував просту оцінку величини впливу (аналіз шансів) інфузії жирової емульсії (інтраліпіду) на дозу бупівакаїну, що викликає зупинку серця у щурів. Експеримент довів, що профілактичне введення інтраліпіду перед реанімацією поліпшувало результати оживлення після бупівакаїн-індукованої асистолії. Внутрішньовенне введення інтраліпіду збільшувало дозу бупівакаїну, яка викликала асистолію. Ці дані дали підґрунтя до призначення ліпідної інфузії в лікуванні кардіальної токсичності, викликаної бупівакаїном, оскільки ефект зменшення кардіотоксичності частково пояснювався деструкцією бупівакаїну в новоствореній ліпідній фазі.

Застосування інтраліпіду при токсичних реакціях місцевих анестетиків Інтраліпід як препарат для парентерального харчування застосовується з 1960-х років і в більшості клінік є достатньо доступним препаратом. Він являє собою ізотонічну водну емульсію сої в олії, в якій переважають тригліцериди з гліцерином, а емульгатором є фосфоліпіди яєчного білка (приблизно 1 %). У крові краплі жиру формують жирові асоціації, відокремлені від водної частини плазми, в яких можуть розчинятися ліпофільні субстанції (наприклад, бупівакаїн). Високий коефіцієнт співвідношення розчиненого у ліпідах та воді бупівакаїну теж свідчить на користь цієї моделі. Поряд з цим було запропоновано й інші теоретичні пояснення механізму дії ліпідного розчину. Однією з таких теорій було те, що ліпідні асоціації можуть проявляти додаткові комплексні фармакодинамічні властивості. Ліпіди транспортують молекули в органи – жирові депо. Після введення інтраліпіду знижується концентрація вільного бупівакаїну в плазмі [27]. За іншою теорією, бупівакаїн порушує синтез АТФ, а інфузія ліпідів поліпшує метаболізм. Eledjam та співавт. у 1989 р. показали, що преінкубація з АТФ попереджає депресію скоротливості міокарда, викликану бупівакаїном [28]. Пропофол у своєму складі має схожі речовини, але оскільки сам препарат має вла-

ISSN 2414–3812

Проблемна стаття / Problem article стивості пригнічувати серцевий викид, його застосування при інтоксикації МА неможливе [29]. Наступним кроком була оцінка ефективності жирових емульсій у разі зупинки серця. Для цього в експерименті собакам вводилась фатальна доза маркаїну (10 мг/кг) і після зупинки серцевої діяльності половині з них проводили реанімацію за стандартним протоколом, а половині – з використанням інтраліпіду. При цьому в досліджуваній групі всі тварини вижили, в той час як у контрольній (без інтраліпіду) – всі загинули [30]. У 2006 році вперше було опубліковано клінічний випадок успішної реанімації пацієнта після зупинки серцевої діяльності, пов’язаної з бупівакаїном, з використанням жирової емульсії. Він містив інформацію про пацієнта 58 років вагою 82 кг, якому проводили артроскопічну операцію з відновлення цілісності зв’язки правої плечової кістки. В минулому пацієнт переніс операцію аорто-коронарного шунтування, але стенокардія напруги зберігалась, що вимагало постійного фармакологічного лікування. Воно включало нітрогліцерин (за потребою), лізиноприл, атенолол, ізосорбіду динітрат, клопідогрель та аспірин. Два останні було відмінено за 1 тиждень до операції. Операцію проводили під регіонарною анестезією (блокада плечового сплетення) з використанням 40 мл розчину МА: 20 мл 0,5 % бупівакаїну та 20 мл 1,5 % мепівакаїну. Блокаду проводили міждрабинчастим доступом з використанням стандартної техніки електростимуляції. Після ідентифікації нервового сплетення ввели 40 мл МА повільно (приблизно протягом 2,5 хв.) по 5 мл порціями з аспіраційними пробами між болюсами. Пацієнт був активним та контактним під час виконання блокади. Жодного разу не було аспірації крові, скарг на біль та парестезії. Через 30 с після введення відбулася втрата контакту з пацієнтом та розвинулись клоніко-тонічні судоми. Внутрішньовенно введено 50 мг пропофолу, через 90 с судоми почали повторюватися; повторно введено 100 мг пропофолу. Після фіксації на кардіомоніторі асистолії розпочато реанімаційні заходи за стандартним протоколом. Реанімація тривала 20 хвилин, включаючи 200 мг аміодарону та 40 ОД аргінін-вазопресину внутрішньовенно. Після того як протягом цього часу не було досягнуто успіху, через периферійний внутрішньовенний катетер введено 100 мл 20 % інтраліпіду (Baxter Pharmaceuticals, Fresenius Kabi, Uppsala, Швеція). Уже протягом кількох секунд на ЕКГ було зареєстровано одиничний синусовий комплекс; після чого ввели 1 мг атропіну та 1 мг адреналіну. Ще протягом 15 с продовжували закритий масаж серця; ритм серця повернувся до синусового з частотою 90 за хв. Додатково було проведено інфузію ліпідної емульсії зі швидкістю 0,5 мл/кг/ хв протягом 2 год. Післяреанімаційний період мав сприятливий перебіг: приблизно через 2,5 години у пацієнта відновилась свідомість, а після відновлення м’язового тонусу пацієнта було екстубовано. У післяопераційному періоді пацієнт активний, адекватний, права верхня кінцівка залишалася під дією блокади. Жодних неврологічних ушкоджень не було зафіксовано, так само як і ознак вторинних ускладнень після введення інтраліпіду [31].

Проблемна стаття / Problem article Кардіодепресивних ефектів, включаючи зупинку серцевої діяльності, не позбавлені й сучасні анестетики (левобупівакаїн та ропівакаїн), хоча порівняно з бупівакаїном ці ризики для них дещо нижчі. У 2006 р. журнал Anaesthesia [32] також опублікував випадок успішного застосування жирової емульсії у пацієнтки після ропівакаїн-індукованої зупинки серця. Нею була жінка 84 років, вагою 50 кг, з ризиком анестезії ASA III, якій виконували оперативне втручання з приводу контрактури Дюпюїтрена під регіонарною анестезією (блокада плечового сплетення). В анамнезі – блокада лівої ніжки пучка Гіса з легкою формою синдрому Морганьї – Адамса – Стокса, регургітація мітрального та трикуспідального клапанів ІІ ступеня. При блокаді було введено 40 мл 1 % (замість 0,5 %) ропівакаїну. Введення МА проводилось після повторних аспіраційних проб. Через 2 хвилини у пацієнтки виникла шлуночкова екстрасистолія, яка перейшла в брадикардію та асистолію. Було розпочато серцево-легеневу реанімацію за загальноприйнятим протоколом. Після 10 хвилин безуспішних заходів болюсно введено 100 мл 20 % інтраліпіду, введення жирової емульсії продовжено у вигляді постійної інфузії 10 мл/хв. Загальна доза інтраліпіду склала 200 мл (4 мл/кг). Результатом цих дій була зареєстрована електрична активність у вигляді тахіаритмії з розширеним шлуночковим комплексом. Потім відзначалось відновлення нормального ритму серця. Пацієнтка переведена у ВІТ та через 3 год екстубована. Подальші дослідження серця показали відсутність інфаркту міокарда або ТЕЛА. Через 4 дні пацієнтка повністю відновилася і була виписана додому. В іншому випадку 75-річній жінці вагою 85 кг з переломом шийки стегнової кістки без некомпенсованої супутньої патології проводили блокаду поперекового сплетення. Після повторних аспіраційних проб ввели 20 мл 0,5 % розчину бупівакаїну. Після короткочасних розладів свідомості і двох нападів судом виникла тяжка аритмія. Введено сукцинілхолін, пропофол, проведено інтубацію та розпочато ШВЛ. Відразу після інтубації введено болюсно 100 мл та розпочато інфузію інтраліпіду (100 мл протягом 5 хвилин). Протягом короткого часу серцева діяльність нормалізувалась, судоми не повторювались [33]. У 2008 році з’явилися дані з педіатричної практики стосовно лікування інтоксикації місцевим анестетиком. Шлуночкова аритмія була зафіксована у дитини через кілька хвилин після введення суміші ропівакаїну з лідокаїном при блокаді поперекового сплетення заднім доступом. Під час блокади виконувались повторні аспіраційні проби і дробні введення препарату. Було введено болюсно 3 мг/кг ліпідної емульсії Medialipid 20 % (B. Braun lab., Німеччина) протягом 2 хвилин на електрокардіограмі вже була картина нормального ритму, але ще 30 хвилин спостерігалась депресія ST [34]. Протягом 2007–2009 років було опубліковано вже не тільки описання клінічних випадків [35–42], але й редакційні статті, що узагальнювали інформацію. В одній з редакційних статей [26] містилось три повідомлення про клінічне використання ліпідних емульсій при асоційованій з МА зупинці серця. Її автори вказують, що ішемічна

13 хвороба серця та аритмії сприяють токсичності МА. Інші автори [32] представили фармакокінетичні дані про рівні мепівакаїну у сироватці до і після призначення інтраліпіду: вони знижувалися значно швидше після інфузії ліпідів, що ще раз підтверджувало теорію “ліпідного змиву”.

Рекомендації щодо застосування інтраліпіду при зупинці серця внаслідок токсичної дії місцевих анестетиків Такі нові дані дали можливість оновити теоретичні підґрунтя цього методу терапії. До простого пояснення, що ліпофільні молекули МА розділяються в жировому середовищі, яке їх інактивує, додалась теорія метаболічного пригнічення. Згідно з нею, бупівакаїн пригнічує продукцію жирних кислот на внутрішній мітохондріальній мембрані. Ліпіди гальмують ці процеси та сприяють оксидації основного джерела енергії для серця [32]. Інші дослідники [43] в експерименті на ізольованому серці продемонстрували, що інфузія має позитивний інотропний ефект. Асоціація анестезіологів Великобританії у 2007 році вперше запропонувала алгоритм лікування тяжкої інтоксикації місцевими анестетиками [44]. Він включав: 1. Клініку інтоксикації (раптова втрата свідомості з або без клоніко-тонічних судом; серцево-судинний колапс: синусова брадикардія, блокада, асистолія або шлуночкова тахіаритмія, чи все перераховане; можливе відстрочене настання вказаних симптомів).

2. Заходи невідкладної допомоги (припинити введення МА, покликати на допомогу, підтримувати прохідність дихальних шляхів, за необхідності – інтубація трахеї, дихання (вентиляція) 100 % киснем, можна застосувати гіпервентиляцію, перевірити або забезпечити венозний доступ, лікування судом: бензодіазепіни, тіопентал або пропофол у малих дозах, повторна оцінка стану серцево-судинної системи). При зупинці серця, пов’язаній з інтоксикацією МА, рекомендовано починати СЛР за стандартним протоколом, у випадку рефрактерної зупинки серця розглянути 2 можливих варіанти: використати апарат штучного кровообігу (за його наявності) або застосувати ліпідну емульсію. Лікування ліпідною емульсією (для пацієнта вагою 70 кг) включає болюсне введення інтраліпіду 20 % 1,5 мл/кг протягом 1 хвилини, потім – інфузія інтраліпіду зі швидкістю 0,25 мл/кг/хв. Загальна доза інтраліпіду за 20 хвилин – 400 мл 20 % розчину. Повторні введення болюсів емульсії можливі двічі з п’ятихвилинним інтервалом, якщо самостійний кровообіг не відновився. Після повторного болюсного введення рекомендують збільшення швидкості інфузії до 0,25–0,5 мл/кг/хв. Інфузію продовжують до відновлення адекватного кровообігу. СЛЦР проводять протягом усього періоду лікування ліпідною емульсією (на відновлення серцевої діяльності може піти більше години). Пропофол не може служити альтернативою інтраліпіду, оскільки викликає додаткову кардіодепресію. Водночас протокол надання допомоги включає рекомендації проведення лабораторних досліджень крові перед, під час

Pain Medicine / Медицина Болю , #3 • (3) • 2016

14 та після ліпідної ресусцитації, що допоможе в подальших дослідженнях і дозволить удосконалити протокол. Про клінічні випадки застосування жирових емульсій під час СЛЦР при інтоксикації місцевими анестетиками рекомендовано сповіщати спеціально створений центр, що знаходиться у відкритому доступі (http://www.lipidrescue.org). Американське товариство регіонарної анестезії (ASRA) також дає детальні інструкції стосовно надання допомоги пацієнтам з асоційованою з МА зупинкою серця. Рекомендації з попередження цього ускладнення включають такі пропозиції: 1) використовувати мінімально ефективні дози при регіонарних техніках; 2) вводити анестетик повільно, з паузами між введеннями; 3) у разі можливості використовувати техніки з ультразвуком та електростимуляцією для зменшення ризиків внутрішньосудинного введення (хоча використання цих технік все одно не виключає цього ускладнення); 4) застосувати аспіраційну пробу перед кожним уведенням, включаючи введення в катетер для МА; 5) при введенні потенційно токсичних доз доцільно додавати до розчину адреналін для індикації випадкового внутрішньосудинного введення (при потрап­лянні в судину розчину, який містить адреналін, викликає тахікардію). Крім того, рекомендовано використання кількох методів профілактики одночасно. При встановленні діагнозу слід звернути увагу на послідовність розвитку симптомів. Спочатку виникають розлади з боку ЦНС (психомоторне збудження, металевий присмак у роті тощо), за ними слідують судоми, потім – пригнічення свідомості аж до коми. Невдовзі починаються розлади серцево-судинної системи, які включають ознаки кардіотоксичності (гіпертензія, тахікардія, порушення ритму – шлуночкові аритмії) та кардіодепресії (брадикардія, блокади, порушення скоротливості та асис­ толія). Можливий некласичний розвиток симптомів, при якому ознаки ураження ЦНС і кардіотоксичність розвиваються дуже швидко або кардіодепресія розвивається навіть без симптомів нейротоксичності. Слід пам’ятати, що час розвитку симптомів інтоксикації варіабельний: від кількох секунд при внутрішньо­ судинному введенні МА до кількох годин при введенні його потенційно токсичних доз у погано васкуляризовані ділянки. Особливо обережними треба бути з людьми похилого віку, оскільки більшість описаних клінічних випадків відбулися у старшій віковій групі.

ISSN 2414–3812

Проблемна стаття / Problem article Рекомендації щодо лікування асоційованої з МА кардіотоксичності включають швидке забезпечення прохідності дихальних шляхів, що є вирішальним моментом стосовно попередження гіпоксемії та ацидозу, які потенціюють токсичні ефекти МА. У разі розвитку судом найбільш ефективним є застосування бензодіазепінів, а за їх відсутності можливе використання малих доз тіо­пенталу натрію або пропофолу. Ймовірно, результати подальших досліджень невдовзі дозволять рекомендувати застосування жирових емульсій у разі розвитку судом, пов’язаних із застосуванням МА. Хоча пропофол ефективно застосовується при лікуванні судом, його високі дози здатні самостійно викликати кардіодепресію, тому їх слід уникати при ознаках кардіотоксичності. Якщо, незважаючи на застосування бензодіазепінів, судоми тривають, можливе застосування малих доз сукцинілхоліну. У випадках зупинки серця рекомендують модифікований варіант спеціалізованого етапу СЛР: дози адреналіну застосовують мінімальні, вазопресин не рекомендовано, слід уникати блокаторів кальцієвих каналів та препаратів, що блокують альфа-адренорецептори; у разі розвитку шлуночкової аритмії слід надавати перевагу аміодарону, в той час як введення лідокаїну не рекомендоване. При асоційованій з МА зупинці серця відразу після забезпечення прохідності дихальних шляхів рекомендують застосування ліпідних емульсій: болюс 1,5 мг/кг 20 % ліпідної емульсії, потім інфузія 0,25 мл/кг/хв, яку продовжують принаймні 10 хвилин навіть за умови відновлення кровообігу. Якщо серцева діяльність лишається нестабільною, доцільно застосувати повторно болюс. Максимальна доза ліпідної емульсії на перших 30 хвилинах реанімації – 10 мл/кг. При неефективності ліпідних емульсій та вазопресорних препаратів слід оцінити можливість застосування штучного кровообігу [45].

Розробка клінічного протоколу лікування зупинки серця внаслідок застосування місцевих анестетиків В Україні діючого протоколу, що регламентує дії при асоційованій з МА зупинці серця, немає. Нижче наводимо протокол, розроблений Асоціацією вивчення болю в Україні [46]. Нижче наводиться повний варіант проекту, відгуки на нього можна надавати авторам або відправляти на офіційний сайт Української Спілки Лікування Болю (painsociety@ukr.net).

15

Проблемна стаття / Problem article

П р о е к т

Клінічний протокол надання медичної допомоги хворим і постраждалим з тяжким отруєнням місцевим анестетиком Код МКХ-10: T41.3 Ознаки та критерії діагностики захворювання. Отруєння місцевим анестетиком (МА) може статися під час або після виконання епідуральної, провідникової блокади (включно з парацервікальною в акушерстві та гінекології, дентальною у стоматології), інфільтраційної, поверхневої (на слизових або пошкодженій шкірі) та внутрішньовенної регіональної анестезії. Особливо великим є ризик отруєння лідокаїном (через можливість помилкового застосування 10 % замість 2 % розчину) і МА тривалої дії (бупівакаїн, ропівакаїн) через їх значну абсорбцію міо­кардом. Перші прояви отруєння можуть з’явитися миттєво або за деякий час після застосування МА. Миттєвий початок можливий при інтравазальному потраплянні МА (несправність манжети при внутрішньовенній регіональній анестезії або ненавмисне введення у вену чи артерію) або вдиханні аерозолю (лідокаїн спрей у стоматології). Відстрочений початок можливий після застосування значних доз МА упродовж перших 30 хвилин (найчастіше – між 10-ю та 20-ю хвилинами), хоч описані випадки перших проявів за кілька годин після так званої тумесцентної інфільтраційної анестезії великими дозами лідокаїну при ліпосакції (рівень доказовості С). Прояви тяжкого отруєння МА: 1) з боку центральної нервової системи (ЦНС): раптові порушення емоційного стану, значне збудження або непритомність із тоніко-клонічними конвульсіями або без них (при повільному початку можливі передвісники: запаморочення, дзвін у вухах, двоїння в очах, металевий присмак у роті, занепокоєння, ністагм, посмикування м’язів, сонливість); 2) з боку серцево-судинної системи – один або кілька з наступних симптомів: тимчасові тахікардія та артеріальна гіпертензія, подальша артеріальна гіпотензія, розширення інтервалів QRS та QT, брадикардія, порушення провідності, шлуночкові аритмії, фіб­ риляція шлуночків, асистолія. Диференційна діагностика 1. Непритомність (синкопе) також проявляється порушеннями свідомості (інколи – з конвульсіями), брадикардією, артеріальною гіпотензією, зазвичай – ще перед уведенням МА, особливо у сидячому положенні, у стоматології – при закиданні голови. Укладання на спину, як правило, призводить до полегшення.

2. Високий або навіть тотальний спінальний блок, що виникає при ненавмисному введенні МА у підпавутинний простір під час виконання епідуральної анестезії (включно з каудальною), паравертебральної блокади на будь-якому рівні, інтерскаленної блокади плечового сплетення, блокади другої гілки трійчастого нерва (nervus maxillaris) біля круглого отвору, блокади зірчастого вузла, також проявляється брадикардією, артеріальною гіпотензією, при рівні блоку вище С4 – апное, а при тотальному блокові – ще й непритомністю та максимальним розширенням обох зіниць. Перша допомога – ШВЛ, при брадикардії – атропін, при артеріальній гіпотензії – симпатоміметики.

3. Високий епідуральний блок, що виникає при надмірному для епідуральної анестезії об’ємі МА, також проявляється брадикардією, артеріальною гіпотензією, при рівні блоку вище С4 – апное, але без непритомності та розширення зіниць. Перша допомога – ШВЛ, при брадикардії – атропін, при артеріальній гіпотензії – симпатоміметики.

4. Анафілактичний шок у відповідь на введення МА, особливо амідних, буває казуїстично рідко (вірогідніше – на будь-який компонент премедикації). Також проявляється артеріальною гіпотензією, інколи – порушеннями свідомості (без конвульсій). Як правило, першим проявом зазвичай буває бронхоспазм (свистячі хрипи на видиху, скарги на задуху), нерідко розвивається кропивниця (набряк шкіри з почервонінням). Перша допомога – адреналін, глюкокортикоїди, антагоністи гістамінових рецепторів. Умови, в яких повинна надаватись медична допомога. Невідкладна медична допомога повинна надаватися на місці виявлення отруєння. Діагностична програма. Клінічні методи: оцінка свідомості, дихання (апное можливе навіть за відсутності судом), пульсу (ритмічності, приблизної частоти, напруження, наповнення). Точне вимірювання ЧСС і артеріального тиску за відсутності монітора та помічників може лише затримати реанімаційні заходи. Лабораторні методи (pH, PaO2, PaCO2, плазмовий рівень МА) малодоступні в такій ситуації і не повинні відволікати від реанімаційних заходів. Інструментальні методи: якщо ускладнення трапилось при підключеному моніторі, ЕКГ допоможе оцінити характер аритмії, пульсоксиметрія – стан оксигенації і наявність серцевого викиду, капнографія – стан вентиляції. Якщо монітор не був підключений раніше, пошуки приладів не повинні відволікати від реанімаційних заходів. Лікувальна програма 1. Припинити введення МА.

2. Покликати на допомогу.

3. Підтримувати прохідність дихальних шляхів, у разі потреби та можливості – інтубація трахеї (рівень доказовості С). Якщо самостійна або штучна вентиляція легень можлива без інтубації трахеї, краще її не виконувати (може перервати вентиляцію на значний час і спровокувати асистолію).

4. Подавати 100 % кисень (за наявності) і забезпечити достатню вентиляцію, за потреби – штучну вентиляцію (помірна гіпервентиляція підвищує pH у разі метаболічного ацидозу, тим самим зменшуючи ризик серцевих аритмій).

5. Перевірити або забезпечити венозний доступ.

6. Розглянути можливість введення ліпідної емульсії без перевищення рекомендованого інструкціями темпу краплинного введення.

7. Якщо конвульсії не припинилися самі, спробувати усунути їх мінімальними повторними внутрішньовенними дозами бензодіазепінів (мідазолам, діазепам), тіопенталу або пропофолу чи міорелаксанта короткої дії. Слід враховувати, що тіопентал і пропофол можуть спричиняти брадикардію та зниження артеріального тиску, особливо без премедикації атропіном (рівень доказовості С).

8. Постійно оцінювати стан серцево-судинної системи.

9. У разі зниження ЧСС до 60 уд./хв. – внутрішньовенно атропін (0,02 мг/кг, але не більше 1 мг).

10. У разі зниження ЧСС до 30 уд./хв – внутрішньовенно адреналін (порціями по 0,01 мг/кг, дорослим – по 0,01–0,1 мг – менше, ніж за стандартної реанімації) до підвищення ЧСС. Якщо ЧСС не зростає – масаж серця.

11. У разі шлуночкових тахіаритмій слід уникати застосування блокаторів кальцієвих каналів, бета-блокаторів, лідокаїну та новокаїнаміду (рівень доказовості D); перевагу надають аміодарону (рівень доказовості С).

Pain Medicine / Медицина Болю , #3 • (3) • 2016

16

12. У разі асистолії або шлуночкової аритмії без пульсу: A. Розпочати стандартну серцево-легеневу реанімацію (СЛР), але у разі застосування адреналіну перевагу слід надавати меншим (дорослим – по 0,01–0,1 мг) дозам (рівень доказовості D).

B. У сувати аритмії за стандартними протоколами з урахуванням того, що аритмії можуть бути стійкими.

C. При тривалій безуспішній реанімації розглянути доцільність застосування жирової емульсії (інтраліпід 20 %, рівень доказовості С) за наступним протоколом (дози для дорослого з масою тіла 70 кг): a) внутрішньовенно впродовж 1 хвилини – болюс емульсії 1,5 мл/кг (дорослому – болюс 100 мл); b) продовжити СЛР; c) розпочати внутрішньовенну інфузію емульсії, 0,25 мл/кг за хвилину або ж 15 мл/кг за годину (дорослому – 400 мл за 20 хвилин); d) через 5 хвилин, якщо адекватний спонтанний кровообіг не відновився, повторити болюс двічі з 5-хвилинним інтервалом (дорослому – ще два болюси по 100 мл із 5-хвилинним інтервалом); e) ч ерез 5 хвилин після того, як адекватний спонтанний кровообіг не відновився, підвищити темп інфузії до 0,5 мл/кг за хвилину або ж 15 мл/кг за годину (дорослому – 400 мл за 10 хвилин); f) продовжувати СЛР та інфузію жирової емульсії до відновлення стабільного кровообігу або досягнення максимальної припустимої дози 12 мл/кг (дорослому – 840 мл). Примітки: а) лікування жировою емульсією буде ефективним лише за умови продовження безперервної СЛР; b) для відновлення серцевої діяльності після інтоксикації МА тривалої дії (бупівакаїн, ропівакаїн) може знадобитися тривала СЛР; с) майже в усіх випадках успішного “ліпідного порятунку” були застосовані Intralipid 20 % або Liposyn, які не містять натрію олеат; ліпідні емульсії, що містять натрію олеат (Lipofundin тощо), не можна вводити внутрішньовенно болюсом – це може спричинити гостре ушкодження легень; d) ліпідні емульсії із середньоланцюжковими жирними кислотами (MCT/LCT) гірше абсорбують бупівакаїн, левобупівакаїн і ропівакаїн; e) розчини пропофолу, хоч і містять у собі соєву олію, яєчний лецитин та гліцерин (всі компоненти, які є в емульсії інтраліпіду), не може застосовуватись замість жирової емульсії (рівень доказовості D), оскільки тоді до інтоксикації МА додасться інтоксикація пропофолом (його великі дози спричинять брадикардію та гіпотензію); f) вазопресин при інтоксикації МА не рекомендований (рівень доказовості С); g) робочі місця, де застосовуються значні дози МА, мають бути оснащені: 1) такими ж моніторами, як при проведенні наркозу; 2) повним реанімаційним оснащенням; 3) жировою емульсією (інтраліпід 20 %) – 1 л. Характеристика кінцевого очікуваного результату лікування. Очікуваний результат – відновлення стабільного адекватного кровообігу, адекватного самостійного дихання, свідомості. Застереження.

1. Дотримання припустимих доз і концентрацій, особлива увага – концентрації МА в ампулах і флаконах (лідокаїн буває

ISSN 2414–3812

Проблемна стаття / Problem article

2 % і 10 %, бупівакаїн буває 0,25 % і 0,5 %, ропівакаїн буває 0,2 %, 0,75 % і 1 %), а також застосування мінімальних ефективних доз (рівень доказовості D).

2. Подвійна аспіраційна проба перед уведенням кожної нової порції розчину МА (рівень доказовості D).

3. Повільне введення розчину МА і при цьому – підтримання мовного контакту з пацієнтом (рівень доказовості D).

4. Уважне ставлення до мови й поведінки пацієнта після введення розчину МА дозволяє виявити передвісники системної реакції на МА (рівень доказовості С).

5. Врахування того, що “драбина проявів” (порушення слуху, металевий присмак, збудження, конвульсії, кома, апное, лише потім серцево-судинний колапс), яка ефектно зображена у старих зарубіжних підручниках, у половині випадків не зустрічається, прояви з боку нервової системи можуть з’явитися пізніше колапсу чи бути зовсім відсутніми (рівень доказовості С).

6. Додавання слідів адреналіну (не більше 1 : 200 000 – окрім стоматології), якщо нема протипоказань (до них відноситься анестезія на пальці, стопі, носі, вусі, очній ямці, статевому члені): a) вповільнює абсорбцію МА в кровообіг; b) протидіє кардіодепресивним ефектам лідокаїну; c) дозволяє виявити внутрішньовенне потрапляння розчину (зростання ЧСС вже за 30–45 с) при постійно підключеному моніторі: пульсоксиметрі чи електрокардіоскопі (рівень доказовості С).

7. Перед уведенням великих доз МА (епідуральна або “великі” блокади нервів) попередньо слід забезпечити: a) надійний венозний доступ; b) моніторинг – як перед наркозом.

8. Оскільки інтоксикація може проявитися не одразу, пацієнти, що отримали великі дози МА (епідуральна блокада або “великі” блокади нервів), потребують моніторингу протягом щонайменше 30 хвилин (рівень доказовості С). Тривалість лікування у відділенні інтенсивної терапії залежить від характеру та вираженості ускладнень. Критерії якості лікування: одужання без неврологічних ускладнень. Можливі побічні дії та ускладнення. Ускладненням несвоєчасної або безуспішної СЛР є енцефалопатія або смерть хворого. Ускладненням масажу серця літнього пацієнта можуть бути переломи ребер і груднини. Ускладненням гострої гіперліпідемії після інфузії жирової емульсії може бути гострий панкреатит. Рекомендації щодо подальшого надання медичної допомоги. Після відновлення стабільного адекватного кровообігу та переведення до відділення інтенсивної терапії необхідні консультації кардіолога, невролога, за потреби – інших спеціалістів. Якщо застосовувались великі дози ліпідної емульсії – через теоретичну можливість панкреатиту внаслідок гострої гіперліпідемії у перші два дні після реанімації рекомендовані визначення амілази або ліпази та уважне клінічне спостереження.

17

Проблемна стаття / Problem article

Висновок Незважаючи на велику кількість уже накопичених даних, результати нових досліджень постійно спонукають до перегляду поглядів на цю проблему. Наприклад, з’являються дані про ефективність ліпідних емульсій при інтоксикаціях препаратами, що не є місцевими анестетиками [50]. Погляди на реанімаційні заходи також не є незмінними. У редакційній статті 2009 року в журналі Anesthesiology дискутується відмова від адреналіну при бупівакаїнасоційованій зупинці серця [47]. Автори наголошують, що проблеми застосування адреналіну вивчались лише за умови його застосування без ліпідних емульсій. Отже, можливо, при використанні адреналіну разом з інфузією ліпідів результати були б кращі. Крім того, хоча більшість опублікованих робіт свідчить про ефективність застосування ліпідних емульсій при асоційованій з МА зупинкою серця, окремі експериментальні дані цього не підтверджують. При вивченні ліпідних емульсій на моделі свиней [48] інфузія ліпідів на фоні СЛЦР не покращувала результати. Однак у цьому дослідженні всі тварини отримували адреналін з вазопресином, що йде всупереч з протоколами інших досліджень. Результати метааналізу, включаючи експериментальні та клінічні [49], також не дають остаточної відповіді, хоча й свідчать, що в більшості публікацій переважають позитивні результати. Інформацію про застосування ліпідних емульсій, що постійно оновлюється, можна знайти на спеціалізованому інформаційному сайті (http://lipidrescue.squarespace. com) Таким чином, хоча за останні роки за умов використання сучасних технік регіонарної анестезії частота системної токсичності МА суттєво зменшилася, ризик її виникнення залишається на рівні, достатньо високому для того, щоб з ним рахуватися. Профілактичні заходи, розроблені на початку 80-х років минулого століття, що включають в себе повторну перевірку маркування ампули, аспіраційні проби, повільне введення, обмеження максимальних доз та попереднє введення тест-дози, залишаються актуальними і в сучасній анестезіологічній практиці. Застосування ліпідних емульсій у разі асоційованої з МА зупинки серця знайшло своє місце в клінічних протоколах, але ряд принципово важливих питань залишився: коли починати (раніше чи чекати асистолії / фібриляції шлуночків); наскільки ефективним буде застосування інших (ніж інтраліпід) жирових емульсій; чи достатньо для початку терапії ліпідами ознак токсичного впливу на ЦНС, чи необхідно чекати ознак ураження серцево-судинної системи; чи достатньо безпечно застосовувати інтраліпід (алергійні реакції, панкреатит, підвищення внутрішньочерепного тиску, екстракорпоральна мембранна оксигенація, варфаринорезистентність, проконвульсант тощо) та яка його максимально рекомендована доза, і, нарешті, чи можливе застосування інтраліпіду в інших ситуаціях зупинки серця? Отже, проблема токсичності МА лишається відкритою. Незважаючи на те, що застосування ліпідних емульсій входить до більшості протоколів надання допомоги при зупинці серця, пов’язаній з МА, включаючи проект укра-

їнського протоколу, ефективність їх використання з точки зору доказової медицини ще потребує підтвердження в клінічних дослідженнях. У той же час проведення таких досліджень може бути розцінене як неетичне, враховуючи вже існуючі дані про ефективність ліпідів. Одним із напрямків, що дозволить зменшити ризики цієї токсичності, є розробка селективних блокаторів Na-каналів.

Література 1. Столяренко П. Ю., Федяев И. М., Столяренко Т. И. Малоизвестные страницы из истории местной анестезии // Маэстро стоматологии. – 2003. – № 2 (11). – С. 99–106.

2. Mulroy M. F., Norris M. C., Liu S. S. Safety steps for epidural injection of local anesthetics: Review of the literature and recommendations. Anesth Analg 1997; 85 : 1346–1356.

3. Tanaka K., Watanabe R., Harada T., Dan K. Extensive application of epidural anesthesia and analgesia in a university hospital: Incidence of complications related to technique. Reg Anesth 1993;18 : 34–38.

4. Brown D. L., Ransom D. M., Hall J. A., Leicht C. H., Schroeder D. R., Offord K. P. Regional anesthesia and local anesthetic-induced systemic toxicity: Seizure frequency and accompanying cardiovascular changes. Anesth Analg 1995; 81 : 321–328.

5. Moore D. C., Batra M. S. The components of an effective test dose prior to epidural block. Anesthesiology. 1981; 55 : 693–696.

6. Auroy Y., Narchi P., Messiah A., Litt L., Rouvier B., Samii K. Serious complications related to regional anesthesia: Results of a prospective survey in France. Anesthesiology 1997; 87 : 479–486.

7. Borgeat A., Ekatodramis G., Kalberer F., Benz C. Acute and nonacute complications associated with interscalene block and shoulder surgery: A prospective study. Anesthesiology 2001; 95 : 875– 880.

8. Фесенко В. С. Ефективність і безпечність трьох доступів для блокади плечового сплетення // Біль, знеболювання і інтенсивна терапія. – 2009. – № 4. – С. 7–14.

9. Фесенко В. С. Интоксикация местными анестетиками: старая опасность, современные мифы, новые препараты и “серебряная пуля” // Біль, знеболювання і інтенсивна терапія. – 2009. – № 3. – С. 2–10.

10. Groban L., Deal D. D., Vernon J. C., James R. L., Butterworth J. Cardiacresuscitation after incremental overdosage with lidocaine, bupivacaine, levobupivacaine and ropivacaine in anesthetized dogs.

Anesth Analg 2001; 92 : 37–43.

11. Feldman H. S., Arthur G. R., Covino B. G. Comparative systemic toxicity of convulsant and supraconvulsant doses of intravenous ropivacaine, bupivacaine and lidocaine in the conscious dog.

Anesth Analg, 1989; 69 : 794–01.

12. Groban L., Deal D. D., Vernon J. C., James R. L., Butterworth J. Local Anesthetic Stereoselectivity Or Structure Predict Myocardial Depression in Anesthetized Canines?//Reg Anesth Pain Med 2002; 27 : 460–468.

13. Groban et al. LA blood concentrations producing cardiac arrest in dogs: similar rank order as for potency.//Anesth Analg 2000; 91 : 1103–11.

14. Wood M. R., May N., Strichartz G., Pfenninger K. H. (1987) Two types of sodium channel in growth cone membranes. J Cell Biol 105 : 143a.

15. Wood M. R., Strichartz G., Elmer L., Angelides K., Pfenninger K. H. (1988) Na+ channels in differentiating neurons. Sot Neurosci Abstr 14 : 834.

16. Wood M. R., Strichartz G., Pfenninger K. H. (1989) Compartmentalization of Na+ channels in nerve growth cones: channel conversion during plasmalemmal insertion? J Cell Biol 109 : 335a.

17. Wood J. N., Boorman J. P., Okuse K. and Baker M. D. Voltage-gated

Pain Medicine / Медицина Болю , #3 • (3) • 2016

18

18.

19.

20.

21.

22.

23.

24.

25.

26.

27.

28.

29.

30.

31.

32.

33.

34.

35.

Проблемна стаття / Problem article sodium channels and pain pathways. — Journal of Neurobiology, 61 (2004), pp. 55–71.

Ekberg J., Adams D. J. Neuronal voltage-gated sodium channel subtypes: Key roles in inflammatory and neuropathic pain.// International Journal of Biochemistry & Cell Biology (2006) 38 (12): 2005–2010.

Castle N. Bupivacaine inhibits the transient outward K+ current but not the inward rectifier in rat ventricular myocytes.// J Pharmacol Exp Ther December, 1990 255 : 1038–1046.

Lynch C. 3rd. Depression of myocardial contractility in vitro by bupivacaine, etidocaine, and lidocaine. Anesth Analg., 1986, 65(6) : 551-9 Albright G. A. Cardiac Arrest Following Regional Anesthesia with Etidocaine or Bupivacaine Anesthesiology. 51(4) : 285–287, October 1979.

Yvan A. Ruetsch, Thomas Boni, Alain Borgeat From Cocaine to Ropivacaine: The History of Local Anesthetic Drugs Current Topics in Medicinal Chemistry Volume 1 pp.175–182.

Long W., Rosenblum S., Grady I. Successful resuscitation of bupivacaine-induced cardiac arrest using cardiopulmonary bypass.

Anesth Analg. 1989 Sep; 69(3) : 403–6.

Heavner J., Pitkänen M., Shi B., Rosenberg P. Resuscitation from bupivacaine-induced asystole in rats: comparison of different cardioactive drugs.// Anesth Analg. 995 Jun; 80(6): 1134–9.

Cho H., Lee J., Chung I. et al. Insulin Reverses Bupivacaine-Induced Cardiac Depression in Dogs. // Anesth Analg 2000; 91 : 1096– 1102.

Weinberg G. L. Lipid infusion therapy: translation to clinical practice. Anesth Analg 2008; 106 : 1340–2.

Mather L. E., Copeland S. E., Ladd L. A. Acute toxicity of local ane­ sthetics: underlying pharmacokinetic and pharmacodynamic concepts. — Reg Anesth Pain Med 2005; 30 : 553–66.

Eledjam J. J., de La Coussaye J. E., Brugada J. et al. In vitro study on mechanisms of bupivacaine-induced depression of myocardial contractility. — Anesth Analg 1989; 69 : 732–5.

Weinberg G. L., VadeBoncouer T. et al. (1998). Pretreatment or resuscitation with a lipid infusion shifts the dose-response to bupivacaine-induced asystole in rats. — Anesthesiology 88(4): 1071–5.

Weinberg G., Ripper R., Feinnstein D. et al. Lipid Emulsion Infusion Rescues Dogs From Bupivacaine-Induced Cardiac Toxity. — Reg Anesth Pain Med. 2003 May-Jun; 28(3) : 198–202.

Rosenblatt M. A., Abel M. et al. (2006). Successful use of a 20 % lipid emulsion to resuscitate a patient after a presumed bupivacaine-related cardiac arrest. — Anesthesiology 105(1) : 217–8.

Litz R. J., Popp M., Stehr S. N., Koch T. Successful resuscitation of a patient with ropivacaine-induced asystole after axillary plexus block using lipid infusion. — Anaesthesia 2006; 61 : 800–1.

Foxall G., McCahon R., Lamb J., Hardman J., Bedforth N. Levobupivacaine-induced seizures and cardiovascular collapse treated with Intralipid Anaesthesia, 2007, 62, pages 516–518.

Ludot H., Tharin J., Belouadah M. et al. Successful Resustitation After Ropivacaine and Lidocaine-Induced Ventricular Arrythmia Following Posterior Lumbar Plexus Block in a Child. Anesth Analg , 2008,106 (5) : 1572–1574.

Brull S. J. Lipid emulsion for the treatment of local anesthetic toxicity: patient safety implications. Anesth Analg 2008; 106 : 1337–9.

ISSN 2414–3812

36. Smith H. M., Jacob A. K., Segura L. G., Dilger J. A., Torsher L. C. Simulation education in anesthesia training: a case report of successful resuscitation of bupivacaine-induced cardiac arrest linked to recent simulation training. Anesth Analg 2008; 106 : 1581–4.

37. Ludot H., Tharin J. Y., Belouadah M., Mazoit J. X., Malinovsky J. M. Successful resuscitation after ropivacaine and lidocaine-induce ventricular arrhythmia following posterior lumbar plexus block in a child. Anesth Analg 2008; 106 : 1572–4.

38. Zimmer C., Piepenbrink K., Riest G., Peters J. Cardiotoxic and neurotoxic effects after accidental intravascular bupivacaine administration. Therapy with lidocaine propofol and lipid emulsion.

Anaesthesist 2007; 56 : 449–53.

39. Warren J. A., Thoma R. B., Georgescu A., Shah S. J. Intravenous lipid infusion in the successful resuscitation of local anesthetic­ induced cardiovascular collapse after supraclavicular brachial plexus block. Anesth Analg 2008; 106 : 1578–80.

40. Spence A. G. Lipid reversal of central nervous system symptoms of bupivacaine toxicity. Anesthesiology 2007; 107 : 516–179.

41. McCutchen T., Gerancher J. C. Early intralipid therapy may have prevented bupivacaine-associated cardiac arrest. Reg Anesth Pain Med 2008; 33 : 178–80.

42. Rowlingson J. C. Lipid rescue: a step forward in patient safety?

Likely so! Anesth Analg 2008; 106 : 1333–6.

43. Stehr S. N., Pexa A., Hannack S., Heintz A., Heller A. R., Deussen A., Koch T., Hübler M. The effects of lipid infusion on myocardial function and bioenergetics in l-bupivacaine toxicity in the isolated rat heart. Anesth Analg 2007; 104 : 186–92.

44. The Association of Anaesthetists of Great Britain & Ireland 2007, Guidelines for the Management of Severe Local Anaesthetic Toxi­ city. http://www.aagbi.org/publications/guidelines/docs/latoxicity07.pdf. 2007; accessed July 23, 2008.

45. Neal J., Bernards C., Butterworth J., Di Gregorio G. et al. ASRA Practice Advisory on Local Anesthetic Systemic Toxicity.//Regio­ nal Anesthesia and Pain Medicine & Volume 35, Number 2, MarchApril 2010, 152–161.

46. Фесенко В. С. та співавт. Проект клінічного протоколу надання медичної допомоги хворим і постраждалим з тяжким отруєнням місцевим анестетиком (на www.ukrpain.com.ua).

47. Harvey M., Cave G. Bupivacaine-induced Cardiac Arrest: Fat Is Good – Is Epinephrine Really Bad?// Anesthesiology, 2009; 111 : 467–9.

48. Hicks S., Salcido D., Logue E. et all. Lipid emulsion combined with epinephrine and vasopressin does not improve survival in a swine model of bupivacaine-induced cardiac arrest.// Anesthesiology.

2009 Jul; 111(1) : 138–46.

49. Cave G., Harvey M. Intravenous lipid emulsion as antidote beyond local anesthetic toxicity: a systematic review. Acad Emerg Med. 2009 Sep;16(9) : 815–24.

50. Downes M., Page C., Isbister G. Response to “use of lipid emulsion in the resuscitation of a patient with prolonged cardiovascular collapse after overdose of bupropion and lamotrigine”.Ann Emerg Med. 2008 Jun; 51(6) : 794–5.

51. Bonica J., Backup P., Anderson C. Peridural block: Analysis of 3,637 cases and a review. Anesthesiology 1957; 18 : 723–784.

Фундаментальна медицина – клініцисту / Fundamental Medicine – to the clinician

НОВЕ ЖИТТЯ НЕРВОВИХ КЛІТИН

19

ПАТ «Фармак», вул. Фрунзе, 63, м. Київ, 04080, Україна, тел.: +38 (044) 496 87 87, e-mail: info@farmak.ua

потужна нейротропна дія1, 2 ефективне усунення болю3, 4, 5 запобігає розвитку ускладнень цукрового діабету6, 7

Коротка інструкція для медичного застосування препарату ВІТАКСОН® (ампули) Склад лікарського засобу: діючі речовини: тіаміну гідрохлорид, піридоксину гідрохлорид, ціанокобаламін; 1 мл розчину містить тіаміну гідрохлориду в перерахуванні на 100% безводну речовину 50 мг, піридоксину гідрохлориду в перерахуванні на 100% суху речовину 50 мг, ціанокобаламіну в перерахуванні на 100% суху речовину 0,5 мг. Лікарська форма. Розчин для ін’єкцій. Фармакотерапевтична група. Вітамін В1 у комбінації з вітаміном В6 і/або В12. Код АТС A11D В. Показання для застосування. Симптоматична терапія захворювань нервової системи різного походження, в тому числі полінейропатії (діабетична, алкогольна), системні неврологічні захворювання, зумовлені доведеним дефіцитом вітамінів В1, В6. Неврологічні захворювання різного походження: неврити, невралгії, поліневропатії (діабетична, алкогольна), міалгії, корінцевий синдром, ретробульбарний неврит, оперізувальний лишай, параліч лицьового нерва. Побічні реакції. При дуже швидкому введенні можливі системні реакції (запаморочення, нудота, аритмія, брадикардія, підвищена пітливість, судоми), які швидко минають. Алергічні реакції: шкірні висипання і/або свербіж, порушення дихання, набряк Квінке, анафілактичний шок. У поодиноких випадках — підвищена пітливість, вугрові висипання, кропив’янка. Упаковка. По 2 мл в ампулі. По 5 або 10 ампул, вкладених у пачку. Категорія відпуску. За рецептом. Назва і місцезнаходження виробника. ПАТ «Фармак». Україна, 04080, м. Київ, вул. Фрунзе, 63. Реєстраційне посвідчення № UA/10507/02/01, Наказ МОЗ України № 105 від 03.03.2015..

Для розміщення у спеціалізованих алізованих виданнях, призначених для медичних установ та лікарів, а також для нференціях, семінарах, симпозіумах з медичної тематики. Матеріал призначений розповсюдження на конференціях, виключно для спеціалістів охорони здоров’я. Перед використанням препарату обов’язково ознайомтесь з повною інструкцією для медичного застосування. Література: 1. Методические рекомендации по диагностике и лечению невропатической боли. Под редакцией Н.Н. Яхно. Москва, издательство РАМН, 2008. 32 с. 2. Mooney S., Leudorf J.E. Vitamin B6: a long known compound of surprising complexity. Molecules. 2009. T.14. p. 329-51. 3. Dordain G, Aumaitre O, Eschalier A, Decamps A. Vitamin B12, an analgesic vitamin? Critical examination of the literature. Acta Neurol Belg. 1984 Jan–Feb; 84(1):5–11. 4. Jurna I. Analgesic and analgesia–potentiating action of B vitamins. Schmerz. 1998 Apr 20;12(2):136–41.

5. Применение витаминов группы В при болях в спине: новые анальгетики? А.Б. Данилов, д.м.н., проф. кафедры нервных болезней ФППО 1 МГМУ. 6. Haupt E., Ledermann H., Kopcke W.: Benfotiamin in the treatment of diabetic polyneuropathy – a three–week randomized, controlled pilot study (BEDIP–Study). Int. J. Clin. Pharmacol. and Therap., Vol. 43, 2 (2005) 71–77. 7. Haupt E.: 4th International Symposium on Diabetic Neuropathy, Noordwijkerhout (1997).

Pain Medicine / Медицина Болю , #3 • (3) • 2016

Фундаментальна медицина – клініцисту / Fundamental Medicine – to the clinician #3 • (3) • 2016

PainMedicine Journal Мед и ц и на Б ол ю / / Меди ци на Б ол и

www. painmedicine.com.ua

Міждисциплінарний • Науково-практичний журнал

Теоретические основы методологии лечебно-профилактических мероприятий с позиций функционального системного подхода. Клинический опыт. Показательные случаи Побережный В. И.1, Пушкарь М. С.2, Швыдюк О. С.1, Прохоров Д. Д. 1 1 2

ЧП “Медицинские инновационные технологии” Винницкий национальный медицинский университет им. Н. И. Пирогова

Резюме. В биологии издавна отмечались попытки представить объект её исследования – живой организм – в виде системы (целостности). Основной смысл этой концепции заключается в том, что, рассматривая свойства жи­ вого организма как системы, принципиально и категорически недопустимо: а) формировать представления о них аддитивным способом или отождествлять со свойствами составляющих его структурных образований; б) трак­ товать (объяснять) исходя из знаний и представлений свойств составляющих его структурных образований. Общая теория систем, теории функциональных универсальных блоков, функциональных систем, общего адап­ тационного синдрома являются теоретической основой методологии комплекса лечебно-профилактических мероприятий активационно-адаптогенной терапии, в результате которой достигают: а) нормализации фи­ зиологических и регенеративных процессов; б) активизации репаративных процессов. Курс комплексной неспецифической активационно-адаптогенной терапии был проведен у более 450 пациентов. В результате перевода организма человека в состояние тренировки, спокойной или повышенной активации, им­ мунокомпетентная система более эффективно выполняет свою биологическую функцию – сохранение и вос­ становление генетически обусловленного морфофункционального гомеокинезиса. Отражением этого является достижение позитивных клинических результатов: 1) улучшение качества жизни; 2) улучшение показателей функции органов и систем организма человека; 3) восстановление генетически обусловленной морфофунк­ циональной организации тканей в патологически изменённых очагах (что подтверждается ультразвуковыми и рентгенологическими исследованиями). Показательные случаи. Ключевые слова: система, организация, структурно-функциональная, живой организм, закрытая система, от­ крытая система, состояние, подвижное равновесие, поведение системы, эквифинальность, системообразующий фак­ тор, функциональная система, гомеокинезис, метаболизм, морфофункциональный гомеокинезис, реакция, резистент­ ность, реактивность, надёжность, адаптация, компенсаторная неспецифическая, адаптивно-компенсаторная. “Определите значение слов и вы избавите мир от половины его заблуждений” Рене Декарт (1596–1650) “Теория не производит сокровищ этого мира (хотя и может направлять нас к их достижению). Теория – нечто большее. Она является упорядочением опыта, придающим опыту смысл, а также доставляет нам удовольствие чистого созерцания” Леон Купер (лауреат Нобелевской премии по физике, 1972) В биологии издавна отмечались попытки представить объект её исследования – живой организм – в виде системы (целостности). Основной смысл этой

ISSN 2414–3812

концепции заключается в том, что “целостность живого организма означает принципиальную несводимость его свойств к сумме свойств составляющих его

Фундаментальна медицина – клініцисту / Fundamental Medicine – to the clinician элементов и невыводимость из последних его свойств в целом” [1]. Другими словами, принципиально и категорически недопустимым является: а) формирование представлений о свойствах живого организма аддитивным способом или отождествление их со свойствами составляющих его структурных (анатомических) образований; б) т рактование (объяснение) свойств живого организма исходя из знаний и представлений о свойствах отдельных составляющих его структурных образований. Аддитивный (фр. additif < лат. additio прибавление) – получаемый путём сложения или относящийся к сложению. Аналогичный (лат. analogikos сходный, соответствующий) – сходный, подобный. Категорический (гр. katẽgorikos утверждающий) – 1) ясный, безусловный, не допускающий иных толкований; – 2) решительный, безусловный, не допускающий возражений. Концепция (лат. conceptio понимание, система) – 1) определённый способ понимания, трактовки каких-либо идей; – 2) основная точка зрения, руководящая идея, ведущий замысел, конструктивный принцип различных видов деятельности. Система (гр. systema целое, составленное из частей; соединение) – 1) множество элементов, находящихся в отношениях и связях друг с другом, образующих определённую целостность, единство; – 2) порядок, обусловленный правильным расположением частей в определённой связи, строгой последовательностью действий; – 3) форма, способ, устройства, организации чего-либо [2–4].

Следует отметить, что для XX века было характерным широкое распространение идей системной организованности в научно-практических исследованиях живого организма в теоретической биологии и в её различных направлениях, и соответственно в представлениях о “суборганизменных” образованиях и “супраорганизменных” организациях [5–7]. В этом отношении показателен также был интерес к исследованию проблем “интегратизма” [8, 9]. В этой сфере познания из предлагаемых концепций наибольшее внимание исследователей привлекли “теория открытых систем” [1, 10], “теория функциональных систем”, которая была сформирована на основе ряда исследований физиологии высшей нервной деятельности [11–14], и теории, отражавшие “кибернетические разработки” проблем теоретической биологии [15, 16]. Ещё в 30–40-е годы ХХ в. Л. фон Берталанфи (Bertalanffy L. von) разработал концепцию, которая давала основу для формирования представлений живого организма как системы. Руководящая её идея заключалась в том, что организм является не “арифметической” совокупностью отдельных структурных (анатомических) его образований, а определённой системой, которая характеризуется упорядоченностью и организованностью образующих её элементов и находится в постоянно динамически изменяющемся состоянии. “Организм напоминает скорее пламя, чем кристалл или атом” [10]. “Старая биология”, по его мнению [1], характеризовалась, прежде всего: а) “аналитико-суммативным подходом” к исследованию своего предмета – живого организма;

21

б) стремлением отождествлять структуру его организма со структурой машины; в) рассмотрением его организма, который находится либо в статическом (в состоянии покоя), либо в активном состоянии (в “состоянии деятельности” или в состоянии реализации его функции), обусловленном внешним воздействием, т.е. в состоянии, в котором деятельность живого организма проявляется только на основе рефлекса. Он считал, что для познания “таких объектов, как живой организм, необходимо изменение методологии мышления”. Общая теория систем (General System Theory) была окончательно сформулирована Л. фон Берталанфи в 60-е годы ХХ в. [17, 18]. В ней рассматриваются два типа систем – открытые и закрытые. Система называется закрытой, если в неё не поступает и из неё не выделяется вещество – допускается лишь возможный обмен энергией с окружающей её средой. Её кардинальной особенностью является то, что она всегда находится в состоянии покоя – стационарном состоянии или состоянии равновесия. Кардинальный (лат. cardinalis) – основной, главнейший, важнейший.

Состоянием равновесия закрытой системы называется не зависящее от времени такое её состояние, при котором остаются неизменными все макроскопические её величины и в ней прекращаются все макроскопические процессы. В таком состоянии она не нуждается в энергии для сохранения целостности своей системной структурно-функциональной организации. Состояние равновесия закрытой системы аналогично состоянию химического равновесия – при таких состояниях не совершается работа. Следует отметить, что если при химическом равновесии не совершается работа, то в состоянии равновесия закрытая система не способна совершать работу. Для её осуществления она должна выходить из состояния равновесия. Вследствие постоянного стремления закрытой системы к достижению равновесного состояния, она не способна стабильно (устойчиво) совершать работу. Система называется открытой, если в ней постоянно происходит ввод и вывод не только энергии, но и вещества [19]. Каждая такая система характеризуется определённой, специфической структурой с соответствующей упорядоченностью и организацией образующих её элементов [15, 16, 20]. Отметим, что под структурой открытой системы обычно понимают обобщённую характеристику специфических системных её свойств, которая абстрактно формализует не только упорядоченность и организацию её элементов, но и её связи и отношения с окружающей средой [20]. Функционирование определённой открытой системы подчиняется соответствующим законам, специфичность проявления которых присуща только ей, так как детерминируется определённым алгоритмом системной структурно-функциональной её организации.

Pain Medicine / Медицина Болю , #3 • (3) • 2016

22

Фундаментальна медицина – клініцисту / Fundamental Medicine – to the clinician

Абстракция (лат. abstraction отвлечение) – 1) абстрактное – форма познания, основанная на мысленном выделении существенных свойств и связей предмета и отвлечении от других, частных его свойств и связей; – 2) общее понятие как результат процесса абстрагирования; синоним мысленного, понятийного. Организация (ср. лат. organizare сообщать стройный вид, устраивать) – 1) внутренняя упорядоченность, согласованность, взаимодействие частей целого, обусловленные его строением; 2) совокупность процессов или действий, ведущих к образованию и совершенствованию взаимосвязей между частями целого. Организм (лат. organismus < гр. organon орудие, инструмент) – живое существо, живое тело. Специфический, специфичный (нем. spezifisch < лат. specificus особый) – характеризующийся какой-либо спецификой, своеобразный. Формализация – представление и изучение какой-либо содержательной области знаний (научной теории, рассуждения, процедуры поиска и т.п.) в виде формальной системы или исчисления. Формализовать (фр. formaliser < лат. forma) – представлять (представить) какое-либо явление, процесс, отношение и т.п. в формальном виде [2–4].

Все живые организмы (в том числе и организм человека) представляют собой открытые системы, специфическими (отличительными) признаками которых являются нелинейность, самоорганизация, саморегуляция, и которые существуют в неразрывной взаимосвязи и постоянном взаимодействии с окружающей их средой. “Организм без внешней среды, поддерживающей его существование, невозможен, поэтому в научное определение организма должна входить и среда, влияющая на него” [21]. “C миром вне системы система взаимодействует как целое” [22]. Характер взаимоотношения и взаимодействия системы и среды могут быть различными – от строгого каузального до статистического (вероятностного). Как относительно обособленная целостность, открытая система перманентно противостоит окружающей её среде. В то же время, с точки зрения общей теории систем, среду открытой системы также следует трактовать как её ближайшее окружение, во взаимоотношении и взаимодействии с которым она формируется, проявляет свои свойства и развивается (эволюционирует). В данном случае взаимоотношение “система – среда” означает, что для каж­ дой открытой системы наряду с множеством присущих ей внутренних связей и отношений между её элементами, сформировавших её как одно целое, имеет место целый спектр характерных и специфических для неё внешних связей и отношений с элементами окружающей её среды. Каузальность (лат. causalis причинный) – причинность. Трактовать (польск. traktowaç оценивать < лат. tractare рассуждать) – давать объяснения чему-либо, интерпретировать, истолковывать что-либо [2–4].

Деятельность структурных образований живых организмов, как элементов структурной их организации, беспрерывно направлена на реализацию и поддержание постоянного обмена веществами, энергией и информацией между ними и окружающей их средой. Обменные процессы являются непременным условием для сохранения целостности живых организмов, а в конечном итоге – непременным условием для их существования. Общим специфическим свойством всех процессов, явлений и событий, которые связаны с их жизнедеятельностью, явля-

ISSN 2414–3812

ется то, что они представляют собой результаты интеграции целенаправленной деятельности соответствующих структурных их образований. Вследствие наличия у живых организмов перманентного обмена веществ, их стационарное состояние определяется как состояние подвижного равновесия (steady state, Fliessgleichgewicht) [17–19]. Состоянием подвижного равновесия (или неравновесным состоянием равновесия) называется не зависящее от времени состояние открытой системы, при котором макроскопические её величины остаются неизменными, хотя и продолжаются все непрерывные макроскопические процессы ввода и вывода веществ. Каждая определённая открытая система в соответствующий момент времени или в соответствующем его интервале находится в некотором специфическом стационарном состоянии. Стационарность для живых организмов означает наличие постоянного взаимодействия со средой обитания и одновременно с этим – поддержание своего морфофункционального гомеокинезиса. Неравновесное состояние равновесия живых организмов имеет динамически изменяющийся характер, что обусловливается постоянно изменяющимися условиями (параметрами) окружающей их среды. В тоже время оно является устойчивым и относительно постоянным благодаря динамически изменяющейся системной организации процессов их жизнедеятельности. Изменение системной организации процессов жизнедеятельности живых организмов является отражением изменения алгоритма системной структурно-функциональной их организации. В основе её формирования лежит обобщённый принцип Ле Шателье, который называется законом адаптации. Согласно этому принципу – “любая систематизированная общность стремится измениться таким образом, чтобы минимизировать эффект внешнего воздействия”. При непрекращающемся и непрерывном притоке и оттоке веществ, энергии и информации, внутри живых организмов между всеми иерархическими уровнями системной структурной их организации также сохраняется состояние подвижного равновесия. В живых организмах химические процессы протекают с большой скоростью, что неизбежно должно приводить к равновесному состоянию. Но вследствие относительно более медленных процессов их обмена веществ равновесное состояние не достигается. Основой для сохранения живыми организмами своего неравновесного состояния равновесия является строгая согласованность во времени протекающих в них обменных процессов и динамически изменяющийся характер системной их организации. “Одним из основных принципов жизни является “организация”. Мы понимаем под этим то, что при объединении двух вещей рождается нечто новое, качества которого не аддитивны и не могут быть выражены через качества составляющих его компонентов” [23]. Организация физико-химических процессов (процессов жизнедеятельности) в живых организмах обусловлена и определена внутренней сутью, которая является в то же время и целью деятельности эффекторных элементов системной структурно-функциональной его организации – со-

Фундаментальна медицина – клініцисту / Fundamental Medicine – to the clinician хранение неравновесного своего состояния в динамическом равновесии с окружающей средой обитания. Изменение форм состояния (алгоритмов системной структурно-функциональной организации) живого организма детерминируется перманентно изменяющимися параметрами окружающей его среды. Последовательный набор различных форм его состояния образует его поведение как системы. Живой организм изменяет своё состояние скачкообразно. Вследствие этого его поведение как системы проявляется скачкообразными изменениями алгоритма системной структурно-функциональной его организации, что отражается в скачкообразных изменениях показателей физиологических его функций (показателей результатов процессов его жизнедеятельности). Постоянные флуктуации и динамические изменения функциональных показателей – это закономерное явление в живых системах, обусловленное одним из ведущих принципов их организации, принципом устойчивого неравновесия, сформулированным Э. Бауэром в 1935 г. [24]. Фактор (лат. factor делающий, производящий) – причина, движущая сила какого-либо процесса, явления, определяющая его характер или отдельные его черты; существенное обстоятельство в каком-либо процессе, явлении. Флуктуация, флюктуация (лат. fluctuatio колебание) – случайное отклонение физической величины от её среднего значения; происходит у любой величины, зависящей от случайных факторов. Форма (лат. forma) устройство чего-либо, структура, система организации чего-либо, например, форма правления [2–4].

Количество различных форм состояния живого организма как открытой системы не может быть бесконечно велико и они не могут быть произвольными. Поскольку диапазон параметров факторов внешней его среды, при которых он может существовать, ограничен, то и соответствующих различных форм его состояния – конечное число. Характеристика определённой формы состояния живого организма также ограничена и строго детерминирована. Это является следствием не только ограниченного диапазона соответствующих параметров внешней его среды, но и ограниченной области изменения (диапазоном) соответствующих параметров его интегральных (сис­темных) показателей. Вследствие этого живой организм не может принимать произвольные, не свойственные ему формы его состояния. При попытке перевести его состояние в не свойственную ему форму – он может начать разрушаться и в конечном итоге погибнуть. Диапaзон [гр. dia pason (chordon) через все (струны)] – 1) область изменений какой-либо величины; – 2) объём, охват знаний, интересов.

Определённый алгоритм системной структурно-функциональной организации живого организма означает соответствующую форму взаимоотношения и взаимодействия структурных его образований и соответствующую интенсивность их деятельности. Следует отметить, что форма взаимоотношений и взаимодействий определённых, отдельных совокупностей структурных его образований и соответствующая интенсивность их деятельности

23

(функциональные системы живого организма) обеспечивают достижение соответствующих полезных (приспособительных) для него результатов [25, 26]. Для поведения живых организмов как открытых систем характерно свойство эквифинальности [19]. Свойство эквифинальности – это способность живых организмов после воздействия на них какого-либо фактора внешней среды (или изменения его параметра) достигать заранее определённой формы конечного состояния независимо от особенностей начальных условий. Другими словами – живые организмы переходят в определённую конечную форму своего состояния из различных начальных форм их состояния и различными путями. Это их свойство необходимо рассматривать как фактор, который детерминирует направленность и диапазон изменений системной структурно-функциональной их организации при воздействиях факторов окружающей среды или при изменении их параметров. Эквифинальность – это отличительная, характерная особенность поведения живых организмов как открытых систем. Она является проявлением одного из принципов, лежащих в основе системной структурно-функциональной их организации – принципа нелинейности. Эквифинальность (лат. aequus равный + финал) – существование различных путей к достижению одной и той же цели [2–4].

Отметим, что характеристика определённой конечной формы состояния живых организмов будет обусловливаться соответствующими свойствами алгоритма системной структурно-функциональной их организации. Она опосредованно через процессы их жизнедеятельности должна будет устойчиво обеспечивать неравновесное состояние их равновесия с окружающей средой в соответствующий момент времени или в соответствующем его интервале. По представлению И. П. Павлова [27]: “… животный организм как система существует среди окружающей природы только благодаря непрерывному уравновешиванию этой системы с внешней средой, т. е. благодаря определённым реакциям живой системы на падающие на неё извне раздражения…”. Таким образом, мы можем сделать заключение, что после воздействия на живой организм какого-либо фактора внешней среды (или изменения его параметра) конечная форма его состояния не обусловливается характером формы его изначального состояния, а определяется целостными (системными) его свойствами, т.е. свойствами и специфическими особенностями его системной структурно-функциональной организации. Следовательно, можно утверждать, что независимо от модификаций изначальных форм своих состояний он по истечении некоторого времени принимает такую конечную форму его состояния – наиболее соответствующую и оптимальную для него – которая является “предопределённой” системными свойствами структурно-функциональной его организации. Вышеизложенное демонстрирует, что формальный аппарат теории открытых систем позволяет сформулировать дефиниции “живой организм” и “организм человека”, сформировать представления о живом организме (в том числе и об организме человека) как

Pain Medicine / Медицина Болю , #3 • (3) • 2016

24

Фундаментальна медицина – клініцисту / Fundamental Medicine – to the clinician

открытой сис­теме, свойствах и специфических особенностей системной структурно-функциональной его организации. С его помощью появляется возможность адекватного (объективного) описания: его способностей; динамической упорядоченности и организации процессов его жизнедеятельности; его поведения как системы; явления эквифинальности в процессе его развития и т.д. Дефиниция (лат. definition) – краткое определение, отражающее наиболее существенные признаки предмета или явления. Формальный (лат. formalis относящийся к форме) – явно выраженный (словами, формулами и т.п.) и логически непротиворечивый (об описании какого-либо объекта в науке) . Формулировать (нем. formulieren < лат.; см. формула) – кратко и чётко выражать какую-либо мысль [2–4].

В живых организмах (в том числе и в организме человека), как результат прогрессивной эволюции организации физиологических функций, сформировался ряд последовательных химических процессов на молекулярном иерархическом уровне системной структурно-функциональной его организации. В своей совокупности они являются взаимосвязанными и согласованными во времени, формируют основу обмена его веществ (одной из главных составляющих информационно-обменных процессов между ними и окружающей их средой) и определяют суть их жизнедеятельности. Обмен веществ в живых организмах характеризуется целенаправленностью и протекает непрерывно в строго определённом порядке на всех уровнях системной иерархической их организации. Он обеспечивает их энергией и пластическими материалами, согласованно (обу­ словлено) и соответственно с изменениями параметров и свойств окружающей их среды. Закономерности физических и химических процессов в живых организмах проявляются в своеобразной, специфической (биологической) форме. Изучение причин этого своеобразия привело к заключению, что сама системная структурная организация химических соединений, составляющих живой организм (структура молекулярных комплексов, надмолекулярных комплексов, органелл клетки, клеток, тканей и органов) накладывает определённые ограничения на происходящие в нём физико-химические процессы и придаёт их развитию определённое направление. Это явление можно охарактеризовать как системную, целенаправленную и эффективную организацию физико-химических процессов, которая присуща (характерна) биологической форме движения (организации) материи [28]. Физико-химические процессы живого организма происходят и проявляются со специфическими биологическими особенностями и на более высоком качественном уровне их системной организации. “Организм есть, несомненно, высшее единство, связывающее в себе в одно целое механику, физику и химию” [29]. Вышеперечисленные особенности живых организмов как систем и их поведение обусловливаются их имманентными способностями к самоорганизации, саморе-

ISSN 2414–3812

гуляции, самообучению и свойством их поведения – эквифинальностью. Вследствие этого все происходящие физиологические явления, события и процессы на всех уровнях их системной структурно-функциональной организации имеют аутостохастический характер. Стохастический (гр. stochastikos умеющий угадывать) – случайный, вероятностный [2–4].

Необходимо подчеркнуть, что в данном случае определение “стохастический” в отношении физиологических явлений, событий и процессов используется докторами из-за отсутствия целостного представления о них, незнания принципов и закономерностей, которые лежат в основе их детерминации. Семантика этого термина не отражает их объективно, т.е. не отражает определение их по сути. Определение “аутостохастический” обращает на это внимание. Семантика (гр. semantikos обозначающий) – значение единиц языка. Семантический – относящийся к значению [2–4].

Знания о способности организма человека как биологической системы – к самоорганизации, саморегуляции, самообучению и особенно свойствах его поведения: эквифинальности – должны сдерживать и ограничивать вмешательство докторов в его состояние. При неадекватных представлениях о процессах, которые реализуют эти его способности, или отсутствии их понимания – этого вмешательства нельзя допускать. Адекватный (лат. adaequatus приравненный) – соответствующий, верный, точный. Имманентный [лат. immanens (immanentis) свойственный чему-либо] – внутренне присущий какому-либо предмету, явлению, процессу [2–4].

Доктор лишь имеет возможности изменять условия развития организма пациента как биологической системы, определяя (изменяя) параметры факторов воздействия на него, и при этом влиять на изменение сис­темной структурно-функциональной его организации и изменение соответствующих интегральных (системных) её характеристик (свойств). Главенствующим (основополагающим) условием в этом случае является то, чтобы не навредить нашими действиями организму пациента как биологической системе и его развитию. Необходимо понимать, что доктор может только помочь организму пациента в создании условий, которые будут обусловливать его развитие, а не в определении пути его развития. В том случае, когда человек стремится определить путь развития организма пациента как биологической системы, то, скорее всего (в силу ограниченности наших знаний), рано или поздно это приведёт его организм к новым проблемам или к катастрофе. В истории медицины есть немало примеров этого. “Только научившись понимать мудрость нашего тела, мы сумеем побороть болезнь и боль, избавиться от этих тягот, гнетущих человека” – Уильям Хэрви, доктор (1578– 1657). У докторов есть только возможность помогать природе, а не диктовать ей условия. Такова объективная

25

Фундаментальна медицина – клініцисту / Fundamental Medicine – to the clinician реальность. Мудрость доктора заключается в понимании этой простой истины. Жизнь является одним из видов организации материи, который появляется в процессе её эволюции как результат соответствующего этапа прогрессивного и перманентного развития определённых форм системной организации её элементов. Появление в результате прогрессивной эволюции сформированных системных организаций последовательных физико-химических процессов предопределило появление живых организмов. В дальнейшем в одноклеточных живых организмах в результате прогрессивной эволюции: а) системных организаций физико-химических процессов, протекающих согласованно в строго определённом порядке и непрерывно обеспечивающих их энергией и пластическими материалами; б) установления стабильных взаимоотношений и взаимосвязей между ними; в) определённой фиксации местоположения ферментов в пространстве и их взаимоотношения между собой, которое обеспечивает оптимальное и согласованное течение этих физико-химических процессов, – в последующем привело к появлению внутри них стабильных структурных образований – органелл, а затем в многоклеточном организме – тканей и органов [30]. Прогресс (лат. progressus движение вперёд) – 1) направление развития, для которого характерен переход от низшего к высшему, от менее совершенного к более совершенному; – 2) улучшение, переход на качественно более высокую ступень. Эволюция (лат. evolutio развертывание) – в широком смысле – представление об изменениях в обществе и природе, их направленности, порядке, закономерностях; в более узком смысле – представ-

ление о медленных, постепенных количественных и качественных изменениях; в биологии – необратимое историческое развитие живой природы, определяемое изменчивостью, наследственностью и естественным отбором организмов [2–4].

Определённая элементарная функция клетки (в том чис­ле и клеток многоклеточного организма) осуществляется соответствующим её функциональным универсальным блоком (ФУБ) [31, 32]. Он является элементом молекулярного уровня структурной её организации. В основе реализации определённой физиологической функции клетки лежит интеграция деятельности соответствующих её функциональных универсальных блоков, которая происходит в формате определённых функциональных её систем. Таким образом, структурно-функциональным элементом системной организации клетки является функциональная её система, которую формируют соответствующие функциональные универсальные блоки (рис. 1) [33]. Морфология клетки определяется внутренней целесообразностью размещения различных функциональных универсальных блоков, выполняющих ту или иную функциональную роль и отвечающих в то же время задаче наиболее эффективной и экономичной организации её обмена веществ. Различие в морфологии клеток (в том числе и специализированных клеток организма человека) изначально заключается в количественно-качественном соотношении различных функциональных универсальных блоков, формирующих их структурную организацию. Клетка является элементом структурной организации организма человека, а функциональная его система явля-

1

Факторы внешней среды клетки

2 Акцептор результата деятельноcти системы (участок генома клетки)

R

RF

..., N

3

Рис. 1. Схема функциональной системы клетки (по Побережному В. И., 2002), дополненная.

– химический механизм взаимодействия; – физический механизм взаимодействия (полевые взаимодействия); RF – рецепторный функциональный универсальный блок (ФУБ) клетки; 1, 2, 3, …, N – эффекторные (исполнительные) функциональные универсальные блоки клетки; R – результат деятельности функциональной системы клетки; – интеграция деятельности эффекторных функциональных универсальных блоков на основе взаимосвязей и взаимоотношений; – пространственно-временная организация электромагнитного поля хромосом.

Pain Medicine / Медицина Болю , #3 • (3) • 2016

26

Фундаментальна медицина – клініцисту / Fundamental Medicine – to the clinician

V

Внешнее воздействие:

физическое, химическое, биологическое, вербальное

Поведенческая регуляция (d) IV Регуляторный ценр (ФУБ, нервная система)

2

Нейрорефлекторная регуляция (с) 1

Нейроэндо­крин­ ная регуляция (b)

I–R

3

II–RR

Гуморальная регуляция (a),

в том числе неспецифи­ческая химическая

..., N

III a б

Рис. 2. Общая схема функциональной системы многоклеточного организма (по Побережному В. И., 2002), дополненная.

I–R – полезный приспособительный результат деятельности функциональной системы живого многоклеточного организма; II–RR – рецепторы результата деятельности функциональной системы организма; III – механизмы обратной связи (обратная афферентация): а – гуморальный способ; б – нейрорефлекторный способ; IV – регуляторный центр (ФУБ, геном, нервная система) и механизмы регуляции (a, b, c, d); полевые взаимодействия элементов структурной организации функциональной системы – основа процессов согласования и регу­ ляции их деятельности, а также один из способов обратной связи; направленность механизмов регуляции (направленность деятельности регуляторного центра) функциональной системы организма; V – (1, 2, 3, …, N) – системная организация исполнительных (эффекторных) элементов [функциональных универсальных блоков (ФУБ) клеток, нервных, эндокринных, вегетативных и соматических структурных образований] функциональной системы организма; взаимосвязи и взаимоотношения исполнительных (эффекторных) элементов функциональной системы

ется структурно-функциональным элементом системной его организации. Функциональные системы организма человека (рис. 2) – это самоорганизующиеся и саморегулирующиеся организации, динамически и избирательно объединяющие структурные его образования (функциональные клеточные универсальные блоки, органеллы клетки, клетки, ткани, органы) на основе механизмов регуляции: неспецифических химических, гуморальных, нейроэндокринных, нейрорефлекторных, полевых – для достижения конкретных полезных для самой системы и его организма в целом приспособительных результатов [34]. Результаты их деятельности представляют собой единицы интегративной деятельности организма человека и являются для него определёнными адаптивными (приспособительными) показателями, обеспечивающими стабильное протекание процессов его жизнедеятельности и реализацию его функций в биологическом и социальном плане. Конструкция определённой функциональной системы организма человека отражает интегрирование деятельности соответствующих его структурных элементов, а не упорядоченность их деятельности. Системообразующим фактором для любой функциональной системы является результат её деятельности, определяющей для организма в целом соответствующий

ISSN 2414–3812

параметр (условие) нормального течения метаболизма (метаболических процессов). По мнению П. К. Анохина: “результат является неотъемлемым и решающим компонентом системы, инструментом, создающим упорядоченное взаимодействие между всеми её компонентами” [35]. Результатом деятельности целого организма как системы является его стабильность и резистентность, степень которых определяется оптимальностью алгоритма системной структурно-функциональной его организации. Наиболее важными полезными приспособительными результатами для организма человека являются показатели внутренней его среды, которые обеспечиваются деятельностью структурных его образований в формате определённых функциональных его систем соответствующего иерархического уровня системной структурнофункциональной его организации. У. Кеннон (1932 г.) в своих трудах писал, что “удержание показателей физиологических функций живого организма около определённого уровня”, обеспечивающего нормальный его метаболизм, и определяет в конечном итоге “постоянство внутренней его среды”, которое получило название гомеостаза. По его определению, “гомеостаз представляет собой совокупность различных физио­ логических показателей внутренней среды, поддерживаемых у определённого, оптимального для метаболизма

Фундаментальна медицина – клініцисту / Fundamental Medicine – to the clinician уровня”. Так как показатели “внутренней среды динамичны и взаимосвязаны”, то следует говорить не “гомеостаз”, а “гомеокинезис” (Уоддингтон К. Х., 1970 г.). Гомеокинезис представляет динамическое, согласованное, взаимоотношение различных жизненно важных показателей внутренней среды организма человека (внешней среды его клеток), каждый из которых определяется деятельностью специальной функциональной его системы и соответственно обеспечивает нормальное протекание его метаболизма. Несмотря на то, что показатели гомеокинезиса являются результатами деятельности многих отдельных специальных функциональных систем организма человека – в своей совокупности они отражают деятельность соответствующего алгоритма системной структурно-функциональной организации его организма. Структуры организма человека находятся в неразрывном единстве и взаимообусловленности с метаболическими процессами, которые они обеспечивают. Следует отметить, что нарушение или прекращение метаболических процессов влечёт за собой патологическое изменение или распад структуры биологических образований, а патологическое изменение или разрушение структуры биологических образований, в свою очередь, вызывает расстройство метаболизма. Сохранение морфофункционального гомеокинезиса организма человека и его неравновесного состояния равновесия в отношении к окружающей его среде является целью и результатом всех происходящих в нём адаптивно-компенсаторных процессов, что является сутью общего адаптационного синдрома. Многочисленные теоретические и научно-практические исследования, посвященные проблеме общего адаптационного синдрома, в настоящее время в достаточной мере дают представления и понимание общих и частных механизмов формирования, стадий развития и закономерностей адаптивнокомпенсаторных реакций его организма. Характеристиками целостного организма человека являются [36]: 1) резистентность (устойчивость) – способность его организма сохранять алгоритм структурно-функциональной организации при взаимодействии с окружающей средой; резистентность – это инте­ гральный итог адаптации; 2) реактивность (способность его организма отвечать на изменение параметра окружающей его среды) – определяется пластичностью его организма как системной организации и коррелирует со степенью синхронизации всех процессов на всех иерархических уровнях системной структурно-функциональной его организации; 3) надёжность – способность биологической системы выполнять присущие ей функции в определённом диапазоне заданных условий (потенциальные резервы или функциональные возможности). Надёжность является более общим неспецифическим свойством или понятием, которому подчинены частные её случаи: устойчивость и адаптивные спо-

27

собности организма к тем или иным воздействиям или условиям. Эти характеристики организма человека детерминируются системной организацией функций структурных его образований, т.е. алгоритмом морфофункциональной организации организма в целом. В зависимости от изменений показателей системных его характеристик, т.е. от степени изменения алгоритма морфофункциональной организации его организма, различают следующие его реакции [36]: 1) физиологическая реакция; 2) реакция физиологической адаптации; 3) компенсаторные (приспособительные) реакции; 4) неспецифические адаптивно-компенсаторные реакции. В настоящее время описаны четыре неспецифические реакции любого живого организма на воздействие различных раздражителей, независимо от их природы: реакция тренировки, реакция спокойной и повышенной активации, стресс [37–41]. В данном случае термин “неспецифические реакции” и соответствующие их названия используются по автору. Заметим, что с точки зрения представлений о живом организме как открытой системе здесь следует использовать термины “системные”, “состояния”, “системные формы состояния” вместо “неспецифические”, “реакции” и “неспецифические реакции” соответственно. Термин (лат. terminus граница, предел) – 1) слово или сочетание слов, обозначающее специальное понятие, употребляемое в науке, технике, искусстве; – 2) в римской мифологии – божество границ и пограничных знаков, которые считались священными [2–4].

В процессе исследований неспецифических реакций организма человека были открыты различные их типы (антистрессорные реакции, реакция стресса), различные формы состояния его организма (состояния его ареактивности и дистресса), периодичность в закономерностях их развития и разные уровни реактивности его организма [39, 40]. Формы состояния организма человека после неспецифических реакций включают в себя изменения структурных его образований, организацию взаимоотношений, взаимосвязей и взаимодействий между ними, что приводит к изменению показателей его гомеокинезиса и резистентности [39]. На основе результатов исследований в этой области медицинского познания Л. Х. Гаркави и соавторы сформулировали теорию основных дискретных функциональных состояний живого организма. Она стала теоретической базой для разработки соответствующих лечебно-профилактических мероприятий и создания активационной терапии [41]. В результате выявленных “периодической системы адаптивных реакций” и закономерностей их развития – появились возможности решения проблем, связанных с вопросами целенаправленного управления функциональным состоянием организма человека и прогнозирования поведения его организма как сложной, открытой, самоорганизующейся системы. Структура (лат. structura строение, расположение, порядок) – 1) совокупность устойчивых связей частей чего-либо, обеспечивающих его целостность; строение; – 2) предприятие, учреждение, имеющее определённую организацию [2–4].

Pain Medicine / Медицина Болю , #3 • (3) • 2016

28

Фундаментальна медицина – клініцисту / Fundamental Medicine – to the clinician

Таблица 1. Критерии адаптационных реакций по сигнальным показателям лейкоцитарной формулы у людей (по Гаркави Л. Х., Квакина Е. Б., Кузьменко Т. С., 1998) Тип адаптационной реакции

Форменные элементы крови (%) Базо­ филы

Эозино­ филы

Палочкоядерные нейтрофилы

Сегментоядерные нейтрофилы

Отношения лимф./сегм. Лимфоциты

Моноциты

Гармоничная реакция

Напряжённая реакция

стресс

0–1

0–4

1–7

62–82

6–19,5

4–8

0,07–0,31

0,07–0,58

тренировка

0–1

1–4

1–5

54–73

20–27

4–7

0,27–0,52

0,26–1,17

активация:

0–1

1–4

1–4

40–65

28–45

4–6,5

0,45–1,12

0,44–3,0

а) спокойная

0–1

1–4

1–4

49–65

28–33,5

4–6,5

0,45–0,64

0,44–1,43

б) повышения

0–1

1–4

1–4

40–49

34–40

4–6

0,7–1,12

0,57–3,0

Общие (неспецифические) адаптивные реакции являются реакциями всего живого организма, включающими в себя реакции всех его “подсистем” на всех уровнях структурной его организации. Накоплено значительно большое количество экспериментальных и клинических данных, подтверждающих существование на всех уровнях структурной организации организма человека (на субклеточном, клеточном, тканевом и органном) периодической закономерности повторения основных адаптационных его реакций на внешнее воздействие на его организм с характерными для каждой физико-химическими, биохимическими, функциональными показателями соответствующих структурных его образований, показателями его гомеокинезиса и особенностями белкового, липидного, углеводного и энергетического обмена [некоторые, например, 42–46]. Сложные нейроэндокринные, иммунные и метаболические изменения, характеризующие каждую из адаптационных реакций организма человека, получают определённое отражение в морфологическом составе белой крови [41, 47]. Это даёт возможность простые показатели крови использовать с целью диагностики состояния его организма и, следовательно, осуществлять контролируемую неспецифическую активационную терапию. Тип реакции определяется по процентному содержанию лимфоцитов в лейкоцитарной формуле (табл. 1) [41]. Общая теория систем, теории функциональных универсальных блоков, функциональных систем, общего адаптационного синдрома являются теоретической основой методологии комплекса лечебно-профилактических мероприятий активационно-адаптогенной терапии, в результате которой достигают: а) нормализации физиологических и регенеративных процессов; б) активизации репаративных процессов. Кардинальной особенностью этой методологии лечения является то, что она в первую очередь направлена на реабилитацию функции иммунокомпетентной системы организма человека. “Иммунитет есть способ защиты от всех антигенно чужеродных веществ как экзогенной, так и эндогенной природы; биологический смысл подобной защиты – обеспечение генетической целостности особей вида в течение их индивидуальной жизни” [48].

ISSN 2414–3812

Методология лечебно-профилактических мероприятий на основе вышеизложенных теоретических представлений, по сути, позволяет реализовать высказывание Гиппократа, являющееся одним из принципов его медицины, – “Природа обладает способностью исцеления. Лекарь – не более чем помощник”. А Парацельс по этому поводу однажды заметил, что “если изобретает человек сам или через самого себя? Недостаточно, чтобы даже пришить заплату к штанам” [49]. Гиппократ утверждал, что “здоровье зависит, прежде всего, от послушного соблюдения вполне определённых законов природы”. Когда законы природы нарушают, появляется болезнь. При появлении болезни необходимо способствовать и помогать vis medicatrix natura – исцеляющей силе природы. Во главе угла метода лечения на основе этой методологии находятся принципы: а) способностей организма: самоорганизации, саморегуляции и самообучения; б) функционального системного подхода; в) контроля и мониторинга полезности результата лечения для организма в целом. Динамический контроль полезности результата лечебных воздействий для организма человека осуществляется по определению типа адаптивно-компенсаторной его реакции, развивающейся и формирующейся в процессе комплексного лечения. Тип неспецифической (системной) реакции является критерием эффективности адаптивно-компенсаторных механизмов организма, а также оптимальности изменения организации работы функциональных его систем, деятельность которых направлена на повышение его резистентности к воздействию патогенных факторов. По типу развивающейся реакции организма можно судить о соответствующих его функциональных резервах и адаптивных возможностях. При определении комплексного лечения следует руководствоваться: 1) знаниями этиологии и патогенеза заболевания; 2) знаниями механизмов воздействия на организм человека методов, способов и средств; 3) принципами формирования комплексного лечения: а) физиологичность; б) комбинированность; в) многокомпонентность; г) многофокальность; д) селективность; е) сбалансированность (адекватность).

29

Фундаментальна медицина – клініцисту / Fundamental Medicine – to the clinician 4) объективным динамическим контролем состояния алгоритма системной структурно-функциональной организации организма. Методология комплексного лечения обусловливает применение методов, способов и лекарственных средств, разрешенных Министерством здравоохранения Украины: плазмоферез, энтеросорбция, экстракорпоральное ультрафиолетовое и инфракрасное облучение крови, интерферон-индукционная и иммуномодулирующая терапия, фитотерапия, фармакологические препараты, которые оказывают модулирующее воздействие на метаболические процессы организма человека. Модуляция (лат. modulatio мерность, размеренность) – размеренное, закономерное изменение, перемена состояния; – 2) в физике – изменение по заданному закону во времени величин, характеризующих какой-либо регулярный физический процесс [2–4].

Доминирующее место в комплексной неспецифической активационно-адаптогенной терапии занимает фармакотерапия. Кардинальное значение в определении показаний к применению того или иного фармакологического препарата имеют знания механизма его воздействия на организм человека в целом, а не официальное название группы фармакологических препаратов, к которым он относится. Следует заметить, что объективные знания механизма воздействия фармакологического препарата на организм человека как систему могут значительно расширить диапазон различных заболеваний, при которых показано его применение. В то же время эти знания могут значительно уменьшить количество назначаемых лекарственных средств и их дозу при лечении определённого заболевания. Особенно это касается препаратов, действие которых естественным способом вызывает индукцию выработки в организме человека группы эндогенных интерферонов, прямо или опосредственно модулирует функцию иммунокомпетентной системы его организма и оказывает влияние на направленность процессов его метаболизма. Необходимо задуматься о том, что сказал ещё в XVII веке известный английский доктор сэр Уильям Ослер: “Стремление принимать лекарства – наверное, главный фактор, отличающий человека от животных. Молодой доктор начинает свою практику, имея двадцать лекарств против каждой болезни. Старый доктор заканчивает её с одним лекарством против двадцати болезней”. Клинические результаты применения лечебно-профилактических мероприятий на основе данной методологии указывают на повышение уровня иммунокомпетентности организма человека, нормализацию физиологических и регенеративных процессов в его организме, активизацию репаративных процессов в патологически изменённых очагах, а также улучшение самочувствия и качества жизни у людей, не имеющих заболеваний. Курс комплексной неспецифической активационноадаптогенной терапии под контролем морфологии крови, клинических и биохимических лабораторных исследований, ультразвуковых и рентгенологических методов диагностики был проведен более 450 пациентам с заболеваниями гепатобилиарной, респираторной, эндокринной, сердечно-сосудистой систем, а также пациентам

с онкопатологией, вирусными гепатитами (В, С и др.), сахарным диабетом. В результате перевода организма человека в состояние тренировки, спокойной или повышенной активации, иммунокомпетентная система более эффективно выполняет свою биологическую функцию – сохранение и восстановление генетически обусловленного морфофункционального гомеокинезиса. Отражением этого является достижение позитивных клинических результатов: 1) улучшение качества жизни; 2) улучшение показателей функции органов и систем организма человека; 3) восстановление генетически обусловленной морфо­функциональной организации тканей в патологически изменённых очагах (что подтверждается также ультразвуковыми и рентгенологическими исследованиями). У пациентов с онкопатологией наряду с этим наблюдается: реабилитация кроветворной системы; повышение онкорезистентности его организма; регрессия метастазов и опухолей и в конечном итоге регрессия канцерогенеза. Доктор Альберт В. Сент-Дьерди (Szent-Gyorgyi A.), выдающийся венгерский биохимик, получивший в 1937 году Нобелевскую премию за идентификацию и определение витамина С, писал: “В моих общих рассуждениях на тему здоровья и болезни меня озадачили две фундаментальные и противоречивые проблемы. Как студент-медик я узнал о тысячах недугов, которым подвержен род человеческий. Затем, став биохимиком, я восхищался удивительно разумным устройством и совершенством нашего тела. Медицина довела до моего сознания разительную уязвимость человеческого организма, а биохимия – его исключительную рациональность. Всё, что создаёт природа, представляется совершенным. Неужели человек – единственное живое существо с дефектами, вызванными его собственным разумом? Если это не так, то откуда берутся все наши недуги, как их следует понимать? Это главная проблема медицины, фундаментальная проблема здоровья и болезни, которую мы должны попытаться решить. Нам следует также, опираясь на изучение простейших заболеваний, постепенно подойти к общей концепции здоровья и болезни. Выработка такой концепции могла бы нам помочь приблизить эпоху, в которой род людской будет счастливей и здоровее”. В заключение. Августин Блаженный в III веке нашей эры сказал: “Чудеса не противоречат природе, а только нашим представлениям о ней”.

Показательные случаи (Диагнозы, заключения исследований – цитируются соответственно первоисточникам). Клинический случай №1 Пациентка А., возраст 48 лет. Род. 09.04.55 г. Диагноз: Cr ovarii sin. T3N1M1 IV ст. IV клиническая группа. Mts в паховые лимфатические узлы слева, асцит.

Pain Medicine / Медицина Болю , #3 • (3) • 2016

30

Фундаментальна медицина – клініцисту / Fundamental Medicine – to the clinician

Рис. 3. Патологоанатомическое заключение от 15.12.2003 г.

1 – ткань яичника с фиброзом, среди соединительнотканной стромы комплексы желез с дегенеративными изменениями эпителия. Узловатая фибромиома матки. Эндометрий атрофичный. Трубы нормального строения; 2 – жировая ткань; 3 – фиброзная ткань

ISSN 2414–3812

31

Фундаментальна медицина – клініцисту / Fundamental Medicine – to the clinician Пункция пахового лимфоузла. Патогистологическое исследование № 13972-73; № 164–165. Заключение: На фоне элементов крови, группы клеток Cr. Док. Пироженко Р. И., Демчук А. В. Цитологическое исследование асцитической жидкости № 14192-95. Заключение: цитограмма представлена солидными полями дистрофически изменённых клеток Cr, вероятно недифференцированного. Проведено 2 курса ПХТ. 22–30.09.2003 г.

16.10.2003 г. – 31.10.2003 г. пациентке проведен курс неспецифической комплексной активационно-адаптогенной терапии, направленной на реабилитацию иммунокомпетентной системы. Трансвагинальное ультразвуковое исследование 06.11.2003 г. Заключение: матка 41 × 28 × 32 мм, контуры ровные, чёткие, эхогенность обычная, эхоструктура миометрия неоднородна. По задней стенке лоцирован узел повышенной эхогенности в диаметре 15 мм с чёткими ровными контурами, неоднородной структуры с анэхогенными участками. Позадиматочно незначительный свободный liquor. Срединное М-эхо дифференцируется с трудом, около 1 мм. Правый яичник 20 × 16 × 17 мм по периферии лоцированы единичные фолликулы. Левый яичник 23 × 10 × 14 мм по периферии лоцированы единичные фолликулы. Паховые, брыжеечные, парааортальные, лимфоузлы не увеличены.

08.12. 2003 г. пациентке с диагнозом: Cr ovarii. IV клиническая группа, T3NxM1 – выполнена надвлагалищная ампутация матки с придатками и экстирпация сальника. Патогистологическое исследование биологического материала № 351484-503; № 51484-87; № 51488-89; № 51500-501; № 5150203; № 51490-99, 10.12. 2003 г. Патологоанатомическое заключение от 15.12.2003 г.: см. рис. 3. Клинический случай № 2 Пациент Б., 45 лет, история болезни № 3682. Диагноз: Cr правого легкого IV ст. II кл. гр. Т3N3M1. Mts в надключичные лимфоузлы справа и лимфоузлы средостения. Патогистологическое исследование № 503-67. Заключение: аденокарцинома. Ниже представлена картина до и после лечения (рис. 4–5) Клинический случай № 3 Пациентка В., 63 года. Диагноз: Сr шейки матки.

02.10.2002 г. произведена операция: пангистерэктомия по Вертгейму.

12.10.2002 г. патогистологическое исследование № 2042 – 57/02. Заключение: Сr плоскоклеточный, ороговевающий.

10.06.2004 г. – установлен диагноз: Сг шейки матки, Mts в лёгкие, кости.

17.06. – 25.06. 2004 г. – проведен курс лучевой терапии.

11.06. – 24.06.2004 г.; 17.07. – 30.07.2004 г.; 08.09. – 17.06.2004 г.; 12.10. – 27.10.2004 г.; 14.11. – 25.11.2004 – проведено пять курсов полихимиотерапии (ПХТ): полиплатилен, цисплатин, винкристин, блеоцин, блеомицин, 5-фторурацил.

Рис. 4. Рентгенография ОГК до проведения активационно-адаптогенной терапии. Дата исследования 07.07. 2003 г.

Рис. 5. Рентгенография ОГК после лечения (24.07.2003 г.)

15.12–26.12.2004 г. – проведен курс комплексной неспецифической активационно-адаптогенной терапии. Динамика рентгенологической картины заболевания после 5 курсов ПХТ (рис. 6–10) и после активационноадаптогенной терапии (рис. 11). Клинический случай № 4 Пациентка Г., 50 лет.

15.09.2003 г. – произведена операция: правосторонняя мастэктомия. В послеоперационном периоде проведен курс лучевой терапии и два курса полихимиотерапии.

28.02.2004 г. – диагноз: Сr правой молочной железы III ст. III кл. группа. T2N2Mх. Лимфостаз правой руки II ст.

Mts в лёгкие, в головной мозг.

19.04–29.04.2004 г.; 21.06–30.06.2004 г. – проведено два курса неспецифической, комплексной активационноадаптогенной терапии. Устранён неврологический дефицит. Динамика рентгенологической картины заболевания до (рис. 12) и после (рис. 13–14) проведения активационно-адаптогенной терапии.

Pain Medicine / Медицина Болю , #3 • (3) • 2016

32

Фундаментальна медицина – клініцисту / Fundamental Medicine – to the clinician

Рис. 6. Рентгенография ОГК после первого курса ПХТ (03.04. 2004 г.)

Рис. 9. Рентгенография ОГК после четвертого курса ПХТ (29.10. 2004 г.)

Рис. 10. Рентгенография ОГК после пятого курса ПХТ (30.11. 2004 г.) Рис. 7. Рентгенография ОГК после второго курса ПХТ (22.08. 2004 г.)

Рис. 8. Рентгенография ОГК после третьего курса ПХТ (06.09. 2004 г.)

ISSN 2414–3812

Рис. 11. Рентгенография ОГК после активационно-адаптогенной терапии (21.01. 2005 г.)

Фундаментальна медицина – клініцисту / Fundamental Medicine – to the clinician

33

Рис. 13. Рентгенография ОГК после проведения активационно-адаптогенной терапии (06.05.2004 г.)

Клинический случай № 5 Пациент Д., 46 лет. История болезни этого пациента № 6040.

20.11.02. Состояние после операции: лапаротомия, наложение цекостомы, дренирование брюшной полости – по поводу острой кишечной непроходимости. Опухоль неоперабельная. Послеоперационный диагноз: Cr селезеночного угла ободочной кишки. T4NxM1, IV ст. IV клиническая группа. Mts в правую плевральную полость.

22.11.02–03.12.02 г. пациенту проведен курс неспецифической комплексной активационно-адаптогенной терапии, направленной на реабилитацию иммунокомпетентной системы.

5.12.02 – произведена операция: левосторонняя гемиколэктомия, наложение сигмотрансверзоанастомоза, дренирование брюшной полости. Патогистологическое исследование № 3 59944-951; № 59944-45; № 59946-49; № 59950-51 – 09.12.02 г. Заключение: Низкодифференцированная аденокарцинома, прорастающая кишечную стенку, вплоть до серозы, с обилием патологических митозов в клетках опухоли, обширными очагами некрозов в опухоли. Описание: В препаратах опухоли микроскопически определяется гнёздное расположение её паренхимы. Последняя представлена пулами полиморфных клеток, преимущественно с крупными ядрами – гиперхромными и нормохромными. Митотическая активность клеток незначительная, редко можно увидеть только патологические митозы – абортивные (рис. 15), асимметричные (рис. 16), многополюсные (рис. 17). Характерно разрежение цитоплазмы клеток, её вакуолизация по типу гидропической дистрофии. Часто опухолевые клетки с изменённой подобным образом цитоплазмой не имеют ядра или содержат его остатки (см. рис. 15). В различных полях зрения на малом и среднем увеличении микроскопа признаки лечебного патоморфоза

Рис. 14. Рентгенография ОГК после активационно-адаптогенной терапии (30.06.2004 г.)

Рис. 15. Клеточный полиморфизм, гидропическая дистрофия и нек­розы клеток опухоли, абортивный митоз (®). Окраска гематоксилин-эозином, × 400

Рис. 12. Рентгенография ОГК до лечения (26.02.2004 г.)

Pain Medicine / Медицина Болю , #3 • (3) • 2016

34

Фундаментальна медицина – клініцисту / Fundamental Medicine – to the clinician

Рис. 16. Асимметричный митоз (®) среди полиморфных, дистрофически изменённых и некротизированных клеток опухоли. Окраска гематоксилин-эозином, × 400

Рис. 17. Многополюсный митоз (указан ®) среди дегенеративно изменённых клеток опухоли. Окраска гематоксилин-эозином, × 400

опухоли выявляются и в стромальной составляющей. Типичны такие явления, как признаки иммунного воспаления, наличие участков некроза, процессы организации в опухолевом поле. Так, в отдельных местах в рыхлой соединительной ткани между опухолевыми тяжами отмечается богатая инфильтрация такими эффекторными клетками, как макрофаги, лимфоциты, плазмобласты, плазмоциты. Преобладают лимфоциты и макрофаги, что соответствует содержанию так называемого позднего иммунного воспаления в опухоли (рис. 18). Указанный процесс активизирует фибробластическую реакцию, результатом чего является значительное уплотнение многих участков стромы, обогащенных коллагеновыми волокнами и обеднённых после этого представительствами макрофагов, лимфоцитов, плазматических клеток (рис. 19). Типичными в препаратах опухоли являются крупные участки некротических изменений в её паренхиме. Как правило, поле некроза сплошь инфильтрировано лейкоцитами с преобладанием сегментоядерных нейтрофилов.

ISSN 2414–3812

Рис. 18. Очаг позднего иммунного воспаления (справа) в строме опухоли. Окраска гематоксилин-эозином, × 400

Рис. 19. Участок рубцового уплотнения стромы опухоли. Окраска гематоксилин-эозином, × 100

Рис. 20. Гнойное воспаление в участке некроза. Остатки опухолевой паренхимы. Окраска гематоксилин-эозином, × 400

В окружении последних наблюдаются остатки паренхимы опухоли в виде отдельных дегенеративно изменённых гигантских клеток или незначительных групп их (рис. 20).

35

Фундаментальна медицина – клініцисту / Fundamental Medicine – to the clinician

поля некротизированной паренхимы и в них развивается воспаление гнойного характера. Такие воспалительные процессы через ангиогенез и фибробластическую реакцию переходят в типичную грануляционную ткань, которая потом созревает. В-четвёртых, в предсуществовавшей соединительной ткани и в той, которая образуется из поствоспалительных грануляций, видны эффекторные клетки, характерные для позднего иммунного воспаления, плацдармы которого, как видно, расширяются.

Часто обнаруживаются участки опухоли, в которых постнекротический воспалительный процесс уже значительно продвинут в развитии. Морфологически такие участки являются типичной грануляционной тканью с массой новообразованных капилляров среди преобладания нейтрофильных лейкоцитов, плазмоцитов, макрофагов, фибробластов (рис. 21). Наконец, как следствие гранулирующих процессов, – повсюду видны тонкие и массивные тяжи молодой соединительной ткани уже без нейтрофильного сопровождения, но ещё со значительным присутствием лимфоцитов, макрофагов и в меньшей степени – плазматических клеток. Нет ещё значительной инволюции или перекалиб­ ровки новообразованных сосудов (рис. 22). Таким образом, гистологическим изучением срезов опухоли обнаружены множественные признаки лечебного патоморфоза в ней. Во-первых, это глубокие дис­ трофические изменения и некроз опухолевых клеток. Во-вторых, почти полное отсутствие митотической активности и деструктивного роста на границе с окружающими тканями. В-третьих, как следствие и результат активации фактора некроза опухоли, образуются целые

Клинический случай № 6 Пациент Е., возраст 67 лет. Из выписки из истории болезни № 13907: “Пациент Е. находился на лечении в отделении торакальной хирургии Одесской областной больницы с 07.07.03 г. по 18.07.03 г. с диагнозом: хронический абсцесс верхней доли левого лёгкого. Бронхоэктатическая болезнь. Варикозное расширение вен нижних конечностей. ИБС. Атеросклеротический кардиосклероз. НК II ст. За время нахождения в стационаре проведено обследование и лечение: антибактериальная, противовоспалительная и симптоматическая терапия. Состояние больного ухудшилось. Учитывая клинико-рентгенологические данные, окончательно нельзя исключить: Сr верхней доли левого лёгкого, периферическую форму III ст.

II кл. группа T3NхMх. Морфологической верификации не получено. Принимая во внимание тяжёлую сопутствующую патологию и низкие функциональные показатели, оперативное лечение противопоказано. Пациент выписан домой”.

23.09.03–05.10.03 г., 05.11.03–14.11.00 г. пациенту проведен курс неспецифической комплексной активационно-адаптогенной терапии, направленной на реабилитацию иммунокомпетентной системы. При проведении лечебных мероприятий не применялись фармакологические препараты, относящиеся к антибактериальной группе. Динамика рентгенологической картины заболевания до (рис. 23, 25) и после лечения (рис. 24, 26).

Рис. 22. Формирование соединительной ткани из грануляционной. Элементы клеточной инфильтрации. Окраска гематоксилинэозином, × 100

Рис. 23. Рентгенологическая картина до лечения (08.07.2003 г.)

Рис. 21. Развитие грануляционной ткани в зоне постнекротического гнойного воспаления в опухоли. Окраска гематоксилин-эозином, × 100

Pain Medicine / Медицина Болю , #3 • (3) • 2016

36

Фундаментальна медицина – клініцисту / Fundamental Medicine – to the clinician

Рис. 24. Рентгенологическое исследование после лечения (02.10.2003 г.)

Клинический случай № 7 Пациентка И., 47 лет. Диагноз: Cr лёгких. Пациентка проходила обследование в Хмельницком областном онкологическом диспансере. Морфологической верификации диагноза не достигнуто. От предложенного лечения категорически отказалась. Занималась самолечением. Пациентка дала согласие на проведение комплексной неспецифической активационно-адаптогенной терапии, направленной на реабилитацию иммунокомпетентной системы. Проведено четыре курса терапии: 09.07– 19.07.2004 г.; 23.10–29.10. 2004 г.; 23.11.–29.11. 2004 г.; 22.03.–28.03. 2005 г. Динамика рентгенологической картины заболевания до лечения (рис. 27) и после проведения активационноадаптогенной терапии (рис. 28–32): В настоящее время (15.08.2015 г.) общее состояние удовлетворительное, патологических изменений в лёгких не выявлено.

Рис. 27. Дата проведения рентгенологического исследования – 20.05.2004 г. Рис. 25. Рентгенография до лечения от 05.11.2003 г.

Рис. 26. Рентгенография ОГК после лечения (14.11.2003 г.)

ISSN 2414–3812

Рис. 28. Рентгенография ОГК от 19.07.2004 г. после проведения активационно-адаптогенной терапии

37

Фундаментальна медицина – клініцисту / Fundamental Medicine – to the clinician

Рис. 29. Дата рентгенологического исследования – 20.09.2004 г.

Рис. 32. Рентгенография ОГК от 29.04.2005 г.

Клинический случай № 8 Пациент Ж., возраст 44 года. Диагноз: рожистое воспаление левой голени. Эритематозно-буллёзная форма. Рецидивирующее течение.

14.06.04–27.06.04 г. пациенту проведен курс неспецифической комплексной активационно-адаптогенной терапии, направленной на реабилитацию иммунокомпетентной системы. Следует отметить, что при проведении лечебных мероприятий не применялись фармакологические препараты, которые относятся к антибактериальной группе. Динамика визуальной картины клинического течения заболевания во время лечения (рис. 33–38). Продолжительность лечения – 13 дней, отсутствие рецидива заболевания 11 лет. Рис. 30. Рентгенография ОГК от 01.12.2004 г.

Рис. 31. Рентгенография ОГК от 31.01.2005 г.

Выводы 1. Предварительный анализ клинических результатов показывает эффективность и перспективность разработанной методологии комплексной неспецифической активационно-адаптогенной терапии.

2. Применение данных подходов даёт значительный фармакоэкономический эффект по сравнению с другими подходами при лечении социально-значимых заболеваний.

3. Выявленные закономерности динамики изменений данных клинических исследований имеют фундаментальное и научно-практическое значение, так как подтверждают теоретическую истинность данного подхода и расширяют понимание закономерностей процессов, происходящих в системной организации организма человека.

4. Вышесказанное определяет необходимость дальнейшего проведения данных исследований с целью создания методик лечения конкретной нозологической формы с учётом её специфических особенностей на основе системного функционального подхода.

Pain Medicine / Медицина Болю , #3 • (3) • 2016

38

Рис. 33. Дата сьемки 14.06.2004 г.

Фундаментальна медицина – клініцисту / Fundamental Medicine – to the clinician 5. В настоящее время разработанная методика этио­ логически и патогенетически обоснована для лечения пациентов с онкопатологией с точки зрения современных представлений о механизмах канцерогенеза и опухолевой прогрессии, на этапах: а) до применения специфических методов лечения (оперативного, цитотоксического и лучевого) с целью повышения: неспецифической резистентности и онкорезистентности организма; повышения функциональных резервов организма, для профилактики или уменьшения выраженности негативных и побочных действий операционной агрессии и химиолучевой терапии; изменения резистентности онкоклеток к действию планируемых цитотоксических фармакологических препаратов; б) во время применения традиционных методов лечения, учитывая общеизвестные факты, что операционная агрессия способствует прогрессированию канцерогенеза, а химиолучевое лечение, не сопровождающееся детоксицирующей терапией, у онкологических пациентов приводит к развитию тяжёлых токсикозов, прогрессированию опухолевого процесса или появлению вторичных опухолей; в) после проведённого лечения с целью психофизиологической реабилитации онкопациентов, реабилитации иммунокомпетентной и кроветворной систем, с целью устранения и уменьшения побочных эффектов химиолучевой терапии, улучшения качества жизни.

Рис. 34. Дата сьемки 16.06.2004 г.

Литература 1.

2.

3.

4.

5.

Рис. 35. Дата сьемки 18.06.2004 г. Рис. 36. Дата сьемки 19.06.2004 г.

6.

7.

8.

9.

10.

11.

12.

13.

14.

15.

16.

17.

18.

19.

20.

21.

Рис. 37. Дата сьемки 20.06.2004 г.

ISSN 2414–3812

Рис. 38. Дата сьемки 27.06.2004 г.

Bertalanffy L. von. Das biologische Weltbild. – Bern, 1949. Словарь иностранных слов. – 13-е изд., стереотип. – М., 1986. – 608 с. Ожегов С. И., Шведова Н. Ю. Толковый словарь русского языка. – М., 1997.

Encyclopedia Britannica. – Multimedia, 1997. Хайлов К. М. Проблемы системной организованности в теоретической биологии// Журнал общей биологии, 1963, Т. ХХIV, № 5. – С. 324–332. Малиновский А. А. Пути теоретической биологии. – М., 1969. Системные исследования. Ежегодник – 1970. Редколлегия: И. В. Блауберг и др. – М., 1970. Энгельгардт В. А. Интегратизм – путь от простого к сложному в познании явлений жизни // “Вопросы философии”, 1970, № 11. – С. 103–115. Энгельгарт В. А. Часть и целое в биологических системах// “Природа”, 1971, № 1. – С. 24–36.

Bertalanffy L. von. Biophysik des Fliessgleichgewichts. – Braunschweig, 1953. Бернштейн Н. А. О построении движений. – М., 1947. Бернштейн Н. А. Очерки по физиологии движений и физиологии активности. – М., 1966. Анохин П. К. Проблемы высшей нервной деятельности. – М., 1949. Анохин П. К. Теория функциональной системы. – “Успехи физиологических наук”, 1970. – Т. 1. – № 1. – С. 19–54. Шмальгаузен И. И. Организм как целое в индивидуальном историческом развитии. – М.-Л., 1938. Шмальгаузен И. И. Кибернетические вопросы биологии. Под ред. Р. Л. Берг и А. А. Ляпунова. – Новосибирск, 1968.

Bertalanffy L. von. General System Theory. Foundations, Development, Applications. – N.Y., 1968.

Bertalanffy L. von. General System Theory. – A Critical Review – “General Systems”, vol. VII, 1962. – Рp. 1–20. Русский перевод в: Садовский В. Н., Юдин Э. Г. (ред.). Исследования по общей теории систем. Сборник переводов. – М. 1969. – С. 23–82. Садовский В. Н. Основания общей теории систем. – М. : Наука, 1974. – 259 с. Аналитическое программирование информационно-обменных процессов активных биологических форм. Концепция информологии. New

Фундаментальна медицина – клініцисту / Fundamental Medicine – to the clinician

22.

23.

24.

25.

26.

27.

28.

29.

30.

31.

32.

33.

34.

35.

36.

37.

Medical Technologies Foundation “AIRES®”. BIP International Association Research Center. Санкт-Петербург, 1998. – 11 с. Сеченов И. М. Избранные произведения. – М.: Изд. АН СССР, 1952. – Т. I. – С. 533. Системные исследования. Ежегодник. 1970. Редколлегия – И. В. Блауберг и др. – М., 1970. – С. 37 (По Л. А. Блюменфельду). Сент-Дьерди А. (Szent-Gyorgyi A.) Введение в субмолекулярную биологию. – М., 1964. – С. 22. Бауэр Э. Теоретическая биология. – М. : Гос. изд. мед. литературы, 1936. Судаков К. В. Общая теория функциональных систем. – Новгород, 1997. – 399 с. Физиология. Основы и функциональные системы: Ф 50. Курс лекций / Под ред. К. В. Судакова. – М. : Медицина, 2000. – 784 с. Павлова И. П. Полное собрание трудов. Т. 3. – М., 1949. Поляков Г. Н. Проблемы происхождения рефлекторных механизмов мозга. – М., 1964. Энгельс Ф. Диалектика природы. – М., 1969. – С. 17, 222. Побережный В. И., Лойко Е. Е., Побережная А. В. Современная теория биополя и общий адаптационный синдром// Сучасні інформаційні та енергозберігаючі технології життєзабезпечення людини : Збірник науковихпраць. Випуск № 9. – К. : ФАДА, ЛТД, 2001. – С. 434–443. Ивашкин В. Т., Минасян Г. А., Уголев А. М. Теория функциональных блоков и проблемы клинической медицины.– Л. : Наука, 1990. – 272 с. Уголев A. M., Ивашкин В. Т. Теория универсальных функциональных блоков и фундаментальные биомедицинские проблемы. – М., 1992. Побережный В. И. Теоретические основы создания коррекционно-стабилизационной медицины и метода структурно-функциональной диагностики по биоэлектрическим потенциалам биологически активных точек // Сучасні інформаційні та енергозберігаючі технології життєзабезпечення людини : Збірник наукових праць. Випуск № 12. – Київ, 2002. – С. 242–248. Побережный В. И., Марчук А. В. К вопросам феномена “боль”. Формулирование дефиниции “боль” на основе системного подхода // Медицина Боли. – 2016. – № 1. – С. 6–20. Анохин П. К. Принципиальные вопросы общей теории функциональной системы. В кн.: Принципы системной организации функций. – М. : Наука, 1973. – С. 5–61. Побережный В. И. Теория общего адаптационного синдрома // Сучасні інформаційні та енергозберігаючі технології життєзабезпечення людини : Збірник наукових праць. Випуск № 9. – К. : ФАДА, ЛТД, 2001. – С. 425–433.

38.

39.

40.

41.

42.

43.

44.

45.

46.

47.

48.

49.

50.

39

Селье Г. (Selye H.). Очерки об адаптационном синдроме. – М. : Медгиз, 1960. Селье Г. (Selye H.). На уровне целого организма. – М., 1972. – 118 с. Селье Г. (Selye H.). Стресс без дисстресса. – М., 1979. – 123 с. Гаркави Л. Х., Уколова М. А., Квакина Е. В., Гельштейн В. И. Адаптационные реакции и резистентность организма. 2-е издание. – Ростов-на-Дону, изд-во Ростовского ун-та, 1979. Гаркави Л. Х., Квакина Е. Б., Кузьменко Т. С. Антистрессорные реакции и активационная терапия. Реакция активации как путь к здоровью через процессы самоорганизации. – М. : ИМЕДИС, 1998. – 656 с. Марьяновская Г. Я., Барсукова Л. П. и соавт. Изменение некоторых показателей энергетического обмена при росте и регрессии опухоли // Молекулярные механизмы и регуляция энергетического обмена. – Пущино, 1986. – С. 136. Жукова Г. Б. О связи содержания биогенных аминов в форменных элементах крови, надпочечниках и эпифизе с характером общих неспецифических реакций организма. Автореф. дис. … канд. биол. наук. – Ростов-на-Дону, 1994. – 20 с. Барсукова Л. П., Котляревская Е. С., Марьяновская Г. Я. Влияние экстракта элеутерококка на некоторые показатели энергетического обмена печени у интактных животных. Современные проблемы экспериментальной и клинической онкологии. – М., 1991. – С. 39–42. Франциянц Е. М., Сидоренко Ю. С., Розенко Л. Я. Перекисное окисление липидов в патогенезе опухолевой болезни. – Ростов-на-Дону : изд-во Рост. университета, 1995. – 176 с. Шварцбурд П. М. Биофизическая характеристика лимфоцитов на разных стадиях опухолевого процесса (модель асцитной гепатомы Зайделя). Автореф. дис. … канд. биол. наук. – Пущино, 1980. – 24 с. Побережный В. И., Полищук Г. И., Порошина М. Б. Коррекция Глутаргином структурно-функционального гомеокинеза организма человека, как системной организации, с целью повышения его функциональных резервов (надёжности). Теоретические основы. Клинический опыт // Збірник робіт науково-практичної конференції “Глутаргін – нові принципи фармакотерапії захворювань печінки”. – Харків, 2003. – С. 136– 141. Галактионов В. Г. Иммунология: Учеб. для студ. вузов / Галактионов В. Г. – 3-е изд., испр. и доп. – М. : Академия, 2004. – С. 4. Юнг Карл Густав. Собрание сочинений в 19 томах. Феномен духа в искусстве и науке. Перевод с немецкого. – Т. 15. – М. : Ренессанс, 1992. – С. 177.

Theoretical foundations of therapeutic and preventive measures from a position of functional system approach. Clinical experience. Demonstrative cases V. I. Poberezhnyi, M. S. Pushkar, O. S. Shvydyuk, D. D. Prokhorov Abstract. Since olden times the attempts to present the research object – a living organism as a system (integrity) – have been marked in biology. The main sense of this conception is while studying the properties of the living organism as a sys­ tem it is fundamentally and peremptorily unacceptable: a) to form the conception of them by additive method or to identify them with properties of structural formations that form it; b) to interpret (explain) on the assumption of knowledge and conceptions of properties that form its structural formations.

The common theory of systems, theories of functional universal units, functional systems, and common adaptive syndrome are theoretically based on the methodology of complex of curative and preventive measures of activation-adaptogenic therapy, the results of which are: a) the normalization of physiological and regenerative processes; b) the activation of reparative processes.

The course of complex unspecific activation-adaptogen therapy has been conducted in more than 450 patients. As a result of human organism transfer into the training condition of mild or increased activation the immunocompetent system more effectively performs its main biological function – preservation and recovery of genetically determined morphofunctional homeokinesis. The reflection of this is obtaining of positive clinical results: 1) the improvement of life quality; 2) the improvement of rates of organs and human organism system functions; 3) the recovery of genetically determined morphofunctional tissue organization in pathologically changed focuses (that is confirmed by ultrasound and X-ray).

Keywords: system, organization, structural and functional, living organism, closed system, open system, condition, dynamic equilibrium, system behavior, equifinality, systemforming agent, functional system, homeokinesis, metabolism, morfofunctional homeokinesis, reaction, resistance, reactance, reliability, adaptation, compensatory unspecific, activation-adaptogenic.

Pain Medicine / Медицина Болю , #3 • (3) • 2016

40

Фундаментальна медицина – клініцисту / Fundamental Medicine – to the clinician

Теоретичні основи методології лікувально-профілактичних заходів з позицій функціонального системного підходу. Клінічний досвід. Показові випадки. В. І. Побережний, М. С. Пушкар, О. С. Швидюк, Д. Д. Прохоров Резюме. У біології здавна відзначалися спроби уявити об’єкт її дослідження – живий організм – у вигляді сис­ теми (цілісності). Основний сенс цієї концепції полягає у тому, що, розглядаючи властивості живого організму як системи, принципово і категорично недопустимо: а) формувати уявлення про них адитивним способом або ототожнювати з властивостями структурних утворень, що його формують; б) трактувати (пояснювати) виходячи зі знань і уявлень про властивості структурних утворень, що його формують. Загальна теорія систем, теорії функціональних універсальних блоків, функціональних систем, загального адап­ таційного синдрому є теоретичною основою методології комплексу лікувально-профілактичних заходів акти­ ваційно-адаптогенної терапії, в результаті якої досягають: а) нормалізації фізіологічних і регенеративних про­ цесів; б) активації репаративних процесів. Курс комплексної неспецифічної активаційно-адаптогенної терапії було проведено понад 450 пацієнтам. У ре­ зультаті переведення людського організму в стан тренування, спокійної чи підвищеної активації, імунокомпе­ тентна система ефективніше виконує свою біологічну функцію – збереження та відновлення генетично обумов­ леного морфофункціонального гомеокінезису. Відображенням цього є досягнення позитивних клінічних резуль­ татів: 1) поліпшення якості життя; 2) покращення показників функції органів і систем людського організму; 3) відновлення генетично обумовленої морфофункціональної організації тканин у патологічно змінених вогни­ щах (що підтверджується ультразвуковими і рентгенологічними дослідженнями). Ключові слова: система, організація, структурно-функціональна, живий організм, закрита система, відкрита система, стан, рухома рівновага, поведінка системи, еквіфінальність, системоутворюючий фактор, функціо­ нальна система, гомеокінезис, метаболізм, морфофункціональний гомеокінезис, реакція, резистентність, реак­ тивність, надійність, адаптація, компенсаторна неспецифічна, адаптивно-компенсаторна.

PainMedicine Digest Перехід від гострого до хронічного болю Фізіологічні зміни під час переходу гострого болю в хронічний спостерігаються на різних рівнях, від периферичної до центральної нервової системи. Теоретично, якщо патофізіологічні зміни під час цієї модуляції можуть бути попереджені або дискредитовані, то на практиці ми можемо запобігти або звести до мінімуму розвиток хронічного болю. Раннє виявлення пацієнтів з високим ризиком розвитку хронічного больового синдрому є основним у зменшенні його розвитку. При стратифікації ризику відповідна превентивна аналгезія, використана на різних рівнях больових шляхів, могла б зменшити потенційний ризик розвитку хронічного болю. Ступінь ушкодження тканин визначає важкість ноцицептивної стимуляції, тривалість процесу загоєння тканин і величину запалення. Обережна обробка тканин, уникнення ураження нервів і хірургічна техніка з незначною інвазією під час операції мінімально травмують тканини і потенційно зменшують ризик хронічного болю. Пом’якшення перебігу запального процесу може зменшити ризик сенситизації і периферичної, і центральної нервових систем. Доведено, що інгібітори ЦОГ-2 та НПЗЗ зменшують запалення. Інгібітори ЦОГ-2 також запобігають роз-

паду ендоканабіноїдів, нейромодуляторних субстанцій, що зменшують вироблення нейростимуляторів. Місцева інфільтрація анестетиками хірургічного поля є іншою ефективною технікою для зменшення інтенсивності безпосередньо постоперативного болю. Під час модуляції болю з гострого в хронічний, активація N-метил-D-аспартатних (NMDA) рецепторів і виникнення феномену wind-up є важливими змінами у спинному мозку. Блокування NMDA-рецепторів антагоністами, такими як кетамін, оксид азоту і метадон, могли б бути ефективними у зменшенні інтенсивності болю і феномену wind-up. При наявності болю, що важко піддається терапії, кетамін можна використовувати як додаток до мультимодального медикаментозного лікування. Однак через його побічні ефекти та можливе звикання курс лікування необхідно зменшити до короткого періоду. Додавання таких лігандів, як α-2-δ, до вольтаж-залежних кальцієвих каналів (ґабапентин і преґабалін) є антинейропатичними чинниками з імовірним профілактичним ефектом. Теоретично, редукція гострого болю повинна зменшити центральну нейропластичність і звести до мінімуму ризик розвитку хронічного болю, поки кількість достовірних доказів обмежена.

http://ceaccp.oxfordjournals.org/content/15/2/98.full?sid=89f6e2c9-6257-4f75-ae92-4260b573dafc

ISSN 2414–3812

Огляд / Review #3 • (3) • 2016

PainMedicine Journal Мед и ц и на Б ол ю / / Меди ци на Б ол и

www. painmedicine.com.ua

Міждисциплінарний • Науково-практичний журнал

Безпека застосування парацетамолу в клінічній практиці Клекот О. О., Яковлева О. О. Вінницький національний медичний університет ім. М. І. Пирогова

Резюме. У статті наведено фармакологічні аспекти застосування парацетамолу в контексті сучасних клініч­ них рекомендацій. Особливу увагу приділено дослідженням з вивчення фармакокінетики, ефективності та без­ пеки використання препарату при лікуванні больового синдрому і лихоманки у дорослих та дітей. Детально проаналізовано можливі шляхи біотрансформації парацетамолу та умови активації мікросомальної системи печінки, що відіграє важливу роль у розвитку небажаних лікарських реакцій на прийом препарату. В огляді пред­ ставлено можливі варіанти медикаментозних взаємодій з парацетамолом із розвитком гепатотоксичних реак­ цій. Наведено симптоми інтоксикації парацетамолом та фактори ризику щодо її виникнення. Детально наведено дозові схеми антидотної терапії ацетилцистеїном при отруєннях. Ключові слова: парацетамол, біотрансформація, цитохроми Р450, індуктори цитохромів, токсичний метаболіт NАРQI, ацетилцистеїн.

Актуальність Парацетамол (paracetamol, acetaminophen) – популярний безрецептурний препарат для відповідального самолікування в домашніх умовах, який безумовно є лідером продажів в Україні та світі. В Україні на кінець 2010 року дозволено для медичного застосування близько 300 препаратів, що містять діючу речовину – ацетамінофен (парацетамол). Серед них монопрепарати складають 20,9 %, комбіновані – 79,1 %. Варто зазначати, що частка лікарських засобів для дітей, що містять парацетамол, складає 23,7 % [2]. Парацетамол входить до складу близько 50 комбінованих лікарських препаратів (Колдрекс, Солпадеїн, Панадол-Екстра, Колдак Флю Плюс, Цитропар, Седальгін-Нео, Цитрамон, Фармадол та ін.), що містять НПЗЗ, наркотичні анальгетики, ефедрин, антигістамінні засоби та ін. Історія застосування препарату починається з 1893 року, коли через необачність фармацевта, який готував ліки для хворого з суглобовим синдромом, у готовий препарат випадково потрапила хімічна сполука – ацетанілід. На щастя, хворий не тільки не постраждав, але й відчув суттєве покращення стану через зменшення болю в су­ глобах. Подальші дослідження хімічної сполуки виявили потужні анальгетичні властивості ацетаніліду, проте препарат викликав суттєві токсичні зміни в печінці [40]. Згодом перспективним напрямком фармакології стала розробка нового препарату на основі хімічної структури ацетаніліду, але з меншою токсичністю. Так уперше в Англії з’явився “парацетамол” (від пара-ацетил-аміно-фенол), а в США – “ацетамінофен” [40].

Відповідно до фармакологічних характеристик, ацетамінофен (рис. 1) є метаболітом фенацетину, препарату з групи НПЗЗ, що заборонений до застосування через високу нефротоксичність. Парацетамол можна віднести до групи НПЗЗ чисто умовно, оскільки в терапевтичних дозах він практично не проявляє протизапальної активності, але традиційно препарат розглядається з представниками саме цієї групи. Основними фармакодинамічними ефектами препарату є анальгетичний (знеболювальний) та антипіретичний (жарознижуючий) [6], що робить парацетамол препаратом вибору для лікування больового синдрому та лихоманки будь-якого генезу у дітей та дорослих.

O HO

NH

C CH3

Рис. 1. Хімічна структура парацетамолу

Механізм дії парацетамолу Незважаючи на тривалу історію застосування парацетамолу та достатню вивченість його фармакологічних ефектів, механізм дії препарату залишається ще не до кінця зрозумілим. Величезним “проривом” у розумінні механізмів дії ненаркотичних анальгетиків було відкриття циклооксигеназної теорії запалення та болю. Було доведено, що більша частина НПЗЗ реалізують свій терапевтичний ефект за рахунок пригнічення активності ферменту циклоокси-

Pain Medicine / Медицина Болю , #3 • (3) • 2016

42 генази (ЦОГ), який бере участь у синтезі прозапальних простагландинів в організмі людини [53]. Через деякий час стало очевидним, що існують дві ізоформи ферменту – ЦОГ-1 та ЦОГ-2 [21]. Значна кількість препаратів з групи НПЗЗ здатні блокувати одночасно активність двох ізоферментів (ЦОГ-1 і ЦОГ-2), їх називають неселективними НПЗЗ [50]. Надалі було відкрито і третій ізофермент з родини циклооксигеназ – ЦОГ-3 [12, 18]. Сьогодні відомо, що в механізмах розвитку запалення та болю беруть участь всі ізоферменти ЦОГ, але в більшій мірі – ЦОГ-2. Експериментально доведено, що парацетамол не впливає ні на ЦОГ-1, ні на ЦОГ-2, але вчені вважають, що препарат здатний блокувати in vivo біологічні ефекти простагландинів за рахунок зменшення концентрації арахідонової кислоти [22]. На думку інших дослідників, парацетамол специфічно пригнічує ЦОГ-3, яка локалізується в ЦНС та бере участь у синтезі ендогенних прозапальних медіаторів [49]. Не виключається і центральний механізм знеболювального ефекту парацетамолу, пов’язаного не з проста­ гландинами, а з безпосереднім впливом на центр болю.

Особливості біотрансформації парацетамолу Первинні біохімічні та метаболічні зміни, які виникають в організмі людини при гострому отруєнні парацетамолом, досить детально вивчені, але механізми, що призводять до пошкодження гепатоцитів при передозуванні парацетамолу, ще не зовсім зрозумілі. Очевидно, що значення апоптозу для загибелі клітин печінки в цьому випадку буде мінімальним [31, 23]. Головний орган, який бере участь у метаболізмі парацетамолу, – це печінка. Дещо менше значення відіграють нирки та кишечник, в основному як органи екскреції [10]. Після застосування терапевтичних доз парацетамолу близько 90 % препарату конвертується в печінці у фармакологічно неактивні кон’югати – глюкуронід- (АРАР-gluc, 52–57 %) та сульфат-ацетамінофен (АРАР-sulfate, 30–44 %). Більша частина кон’югатів глюкуроніду потрапляє в жовч та виділяється через кишечник з каловими масами, тоді як сульфатні сполуки парацетамолу переважно виділяються сечею через нирки. У дітей до 9–12 років переважає сульфатний шлях біотрансформації (40–60 %). Зростання частки глюкуронідного шляху від 10 % при народженні до 50 % відбувається до 12 років [5]. Досить невелика частка прийнятої дози (5–10 %) може вступати в реакції окислення з утворенням проміжного активного метаболіту N-ацетил-р-бензохіноніміну (NAPQI), який за певних умов може відігравати провідну роль у процесах гепатотоксичності препарату. В нирках також може утворюватись незначна частка метаболіту NAPQI з подальшою трансформацією в нетоксичні сполуки за умови достатньої кількості цистеїну [10]. Менше 5 % дози препарату виводиться в незміненому вигляді, переважно через нирки. Більше 30 років тому Gillette з групою науковців дослідили, що метаболізм парацетамолу відбувається також за допомогою специфічних ферментів з родини цитохромів Р450 (CYP450). В результаті

ISSN 2414–3812

Огляд / Review прямого окислення парацетамолу утворюється реактивний метаболіт – NAPQI, він може ковалентно зв’язуватися з макромолекулами гепатоцитів [35]. Трохи згодом було виявлено певні ізоформи ферменту CYP450, які беруть участь у перетворенні парацетамолу шляхом оксидації – CYP2Е1, CYP 1A2, CYP 3A4 і CYP 2А6 [39, 51, 13]. У нормі активність глюкуроніл- та сульфотрансфераз достатньо висока, і лише незначна частка парацетамолу вступає в окислювальні реакції з цитохромами P450. Якщо ж доза препарату перевищує потужність вказаних ферментів, то метаболізм препарату здійснюється за шляхом окислення цитохромами з формуванням надлишку дуже реактивного токсичного метаболіту (NAPQI), який ковалентно зв’язується з білками гепатоцитів і порушує функції мітохондрій та ядра. Отже, при передозуванні парацетамолу або при підвищеній чутливості до нього в окремих осіб (внаслідок індукції цитохрому P450, зменшення запасів відновленого глутатіону, сповільнення реакцій глюкуронізації та сульфатування) системи детоксикації суттєво виснажуються і проміжний токсичний NAPQI здійснює свій ушкоджуючий вплив на гепатоцити. Ще одним механізмом реалізації гепатотоксичності парацетамолу є можлива стимуляція активних форм кисню та оксиду Нітрогену. У нормальних фізіологічних умовах детоксикація проміжного активного метаболіту NAPQI в організмі відбувається шляхом зв’язування з сульфгідрильною групою глутатіону (GSH) з утворенням водорозчинної неактивної сполуки АРАР-GSH (меркаптурової кислоти) [58]. Експериментальне введення тваринам токсичних доз парацетамолу достовірно зменшує рівень GSH у печінці майже на 90 %. Таким чином, в результаті такої реакції формуються парацетамол-білкові стабільні радикали, які володіють невисокою токсичністю і можуть бути легко виведені з організму [35]. Процеси формування проміжних токсичних метаболітів схематично представлені на рисунку 2. Реакції глюкуронізації ацетамінофену каталізуються ферментом – УДФ-глюкуронозилтрансферазою (UGT). Експериментально вивчено декілька ізоформ глюкуронозилтрансферази, серед яких провідну роль у метаболізмі парацетамолу відіграють ферменти UGT1A1, UGT1A6, UGT1A9 тa UGT2B15 [14, 37]. UGT1A6 відіграє важливу роль при низьких концентраціях парацетамолу, тоді як ізоформи UGT1A9 та UGT1A1 активуються при його високих і токсичних концентраціях [37]. Родина цитозольних ферментів – сульфотрансферази (SULT) – беруть участь в реакціях сульфатування парацетамолу. Вони переносять сульфатну групу в молекулу парацетамолу, надають їй цим більш полярних властивостей та полегшують елімінацію з організму. В експериментах на культурах людських клітин з дослідженням метаболізму ксенобіотиків у печінці вперше було вивчено ізоформи SULT1A1 та SULT1A3/4, які брали участь у метаболізмі парацетамолу. Гени сульфотрансфераз в людському організмі, зокрема SULT1A3 і SULT1A4, дуже тісно пов’язані між собою та кодують всі SULT-білки [20, 57]. Цікавим є те, що реакції сульфатування парацетамолу в печінці плода відбуваються за участю переважно

43

Огляд / Review ПАРАЦЕТАМОЛ H

NADPH O2

NCOCH3

NCOCH3

Цитохром Р450

?

OH

н

тіо

а ют

гл

ьні філ ли у л ео нук молек ро мак

сул ьфо тра нсф ера за глю кур оно тра нсф зил­ ера за

O ТОКСИЧНІСТЬ ПАРАЦЕТАМОЛУ

?

H

H

H

NCOCH3

NCOCH3

NCOCH3

O

OH

Макромолекули

SG OH

кон’югати Елімінація Рис. 2. Схема метаболізму парацетамолу (Белоусов Ю. Б., Гуревич К. Г., 2005)

SULT1A3/4; у постнатальному періоді відбувається перепрограмування активності ферментів з домінуванням SULT1A1 і SULT2A1, тоді як активність SULT1A3/4 суттєво знижується [8].

Комплекс “парацетамол – білок” При аналізі літературних даних було виявлено, що важкість загального стану експериментальних тварин при отруєнні парацетамолом має прямий кореляційний зв’язок із концентрацією в крові комплексу “парацетамол – білок” [42, 43]. Хімічний зв’язок між парацетамолом та білком має ковалентний характер, і при формуванні такого комплексу задіяна амінокислота цистеїн [47]. Відносно недавно в клінічну практику була впроваджена методика визначення концентрації комплексу “парацетамол – білок”, вона дозволяє верифікувати парацетамолову етіологію гострої печінкової недостатності та з’ясувати факт отруєння парцетамолом [36]. Існує думка, що комплекс “парацетамол – білок” є не лише лабораторним маркером отруєння парацетамолом, а й головним патогенетичним фактором ушкодження гепатоцитів. Ймовірно, що утворення ковалентного зв’язку між парацетамолом та найбільш біологічно значущими внутрішньоклітинними білками печінки першочергово призводить до зниження активності гепатоцитів, а потім — до загибелі та лізису клітин [26, 27]. Відповідно до цієї гіпотези білком-мішенню для парацетамолу стають мітохондріальні протеїни гепатоцитів. Ковалентне з’єднання NAPQI з внутрішньо-

клітинними білками супроводжується зниженням енергетичних процесів у клітинах печінки і, як наслідок, порушеннями в трансмембранному іонному градієнті [38], а також різким пригніченням активності плазматичної АТФ-ази [52]. Сьогодні ідентифіковано близько 20 білків, які здатні формувати ковалентні зв’язки з парацетамолом. Серед них глутамінсинтетаза, глутаміндегідрогеназа, альдегіддегідрогеназа, глутатіонпероксидаза, карбоангідраза III, глутаматдегідрогеназа, гліцин-N-метилтрансфераза та ін.

[44]. Через 2 години після введення дослідним тваринам токсичної дози парацетамолу активність глутаматдегідрогенази та N-10-формілтетрагідрофолатдегідрогенази в гепатоцитах зменшилась майже на 25 %. У той же час часткове, але одночасне зниження активності значної кількості внутрішньоклітинних ензимів може бути достатнім для необоротних порушень функцій клітини та її загибелі [27].

Інтоксикація парацетамолом У світовій практиці парацетамол виступає основною причиною гепатотропних отруєнь [55, 32, 33, 17]. Значне число отруєнь парацетамолом обумовлене широким застосуванням та високою доступністю препарату. Застосування парацетамолу у звичайних терапевтичних дозах рідко викликає інтоксикацію, однак навмисне або несвідоме використання високих доз препарату призводить до центролобулярного некрозу гепатоцитів

Pain Medicine / Медицина Болю , #3 • (3) • 2016

44

Огляд / Review

та смерті [24]. Небезпечні гепатотоксичні реакції можуть бути викликані прийомом парацетамолу у дозі понад 4–10 г/д для дорослих. Для дітей молодше 6 років небезпечна однократна доза складає 200 мг/кг. Потенційно летальна доза для дорослої людини становить 20 г/д і більше. Безрецептурний продаж робить його найдоступнішим анальгетиком-антипіретиком для всіх верств населення більшості країн світу. Можливо, саме тому парацетамол уже досить тривалий період є популярним препаратом для суїцидальних спроб у США, Британії, Данії [55, 33]. На території України отруєння парацетамолом зустрічаються досить рідко, проте через появу на фармацевтичному ринку значної кількості комбінованих лікарських форм, у тому числі й пролонгованої дії, а також високих доз препарату, що входять в одну упаковку, існує високий ризик збільшення частоти небажаних побічних реакцій. Так, за даними Державного експертного центру МОЗ України, серед нашої популяції досить часто спостерігаються реакції імунної гіперчутливості у вигляді кропивниці, анафілактичних реакцій внаслідок застосування парацетамолу (97,9 %). При цьому існують певні гендерні особливості – майже половину всіх небажаних реакцій спостерігали у осіб жіночої статі [4].

недостатності, при енцефалопатії, судомах, нирковій недостатності з ознаками метаболічного ацидозу. Таблиця 2. Гостра інтоксикація парацетамолом (Зобнин Ю. В., 2002). Стадія отруєння

Час після отруєння

Лабораторні показники

І

30 хв – 24 год

Варіант норми

Біль у животі, нудота, блювання, блідість, сонливість

ІІ

24–72 год

Підвищення коагуляції крові, підвищення АлАТ, АсАТ через 36 год, підвищення креатиніну

Біль у правому підребер’ї, олігурія

ІІІ

72–96 год

Максимальні зміни в коагулограмі (зменшення коагуляції) та печінкових пробах

Жовтяниця, порушення свідомості, кровотечі, нудота, блювання

ІV

4 доби – 2 тиж.

Повільна нормалізація (при виживанні хворого)

Реконвалесценція

Таблиця 1. Токсичність парацетамолу Доза

Діти

Дорослі

Терапевтична

10–15 мг/кг кожні 4–6 год

325–1000 мг кожні 4–6 год

Максимальна добова

80 мг/кг маси тіла

4г

Токсична

>250 мг/кг/добу

> 12 г/добу

В літературі описано випадки гострих та хронічних отруєнь парацетамолом. Ризик передозування препарату та виникнення токсичних ефектів найвищий у пацієнтів з хронічними захворюваннями печінки, хронічною серцево-легеневою недостатністю, нирковою недостатністю, у хронічних алкоголіків, у пацієнтів з виснаженням та кахексією, а також у вагітних [48]. Отруєння парацетамолом можна віднести до інтоксикацій, які мають латентний період у розвитку. Клінічні прояви гострого отруєння перебігають за стадіями (табл. 2), проте інтенсивність симптомів не завжди визначає наслідки хвороби. Одужання хворого може настати після будь-якої стадії перебігу отруєння, але описано й блискавичні форми інтоксикації, які вимагають негайного вирішення питання трансплантації печінки з огляду на виражену печінкову недостатність. Сприятливий прогноз при отруєнні характерний лише для дітей менше 6-ти років, у яких дуже рідко спостерігається виражена інтоксикація, навіть після використання порівняно високих доз препарату. Чіткого взаємозв’язку між прийнятою дозою парацетамолу та важкістю гепатотоксичного ефекту не спостерігалось. Важливе значення має лише концентрація препарату в крові, яка інтерпретується залежно від часу з моменту прийому. Навпаки, сумнівний прогноз у хворих може бути при появі симптомів наростаючої печінкової

ISSN 2414–3812

Симптоми

Щоденний прийом парацетамолу в терапевтичних дозах 5–8 г протягом трьох тижнів може призвести до гепатотоксичних ефектів у осіб, які не мають в анамнезі захворювань печінки та не зловживають алкоголем. Механізм таких ушкоджень може бути зумовлений активацією системи МОС та пригніченням внутрішньоклітинної системи глутатіону у пацієнтів з певними генетичними аномаліями та/або при сумісному використанні медикаментозних чи побутових індукторів цитохромів [56, 48]. За цим самим механізмом, через виснаження запасів глутатіону виникає ризик розвитку бронхіальної астми у дітей. У багатоцентровому дослідженні понад 100 тисяч дітей було виявлено таку асоціацію: якщо у віці до 7 років батьки досить часто використовували парацетамол при будь-яких проявах лихоманки на тлі гострих інфекційних синдромів, то ризик розвитку бронхіальної астми у дітей в підлітковому віці збільшується вдвічі [7].

Взаємодія ЛЗ з парацетамолом Серед НПЗЗ, які часто відпускаються в аптечних мережах без рецепта, провідні позиції посідають парацетамол, ібупрофен, аспірин. Досить високою є частота приймання парацетамолу серед пацієнтів похилого віку, які застосовують їх для лікування хронічного болю (головного та зубного болю, суглобового синдрому). Суттєва частка пацієнтів з високим кардіоваскулярним ризиком приймають низькі дози аспірину тривалий час або навіть пожиттєво з метою профілактики ускладнень [2, 4].

45

Огляд / Review Багато пацієнтів навіть не підозрюють про потенційні токсичні ефекти тривалого комбінованого застосування деяких анальгетиків, іноді можуть використовувати знеболюючі препарати в дозах, вищих за рекомендовані в інструкції, що суттєво підвищує ризик небажаних реакцій. Крім того, на ринку України дуже багато комбінованих препаратів для лікування простудних захворювань, лихоманки та кашлю, які містять НПЗЗ. Отже, лікарі різних спеціальностей повинні володіти інформацією щодо можливих варіантів взаємодії ЛЗ, зокрема з НПЗЗ, та вживати всіх необхідних засобів для попередження розвитку небажаних реакцій ЛЗ та інформування пацієнтів про негативні наслідки для здоров’я. Загалом близько 166 ЛЗ можуть вступати в міжлікарські взаємодії з ацетамінофеном, серед яких 14 ЛЗ можуть мати суттєві наслідки взаємодії (ризик негативних наслідків від такої комбінації набагато перевищує користь їх застосування, сумісне застосування цих ЛЗ заборонене), 61 ЛЗ – середньої тяжкості (клінічне значення взаємодії має помірну вираженість і препарат може бути використано в певних умовах при визначених станах) та 91 ЛЗ – незначну взаємодію (мінімальний ризик взаємодії, препарати можуть мати альтернативне значення при виборі комбінованої терапії) [29]. В літературі описується досить значна кількість варіантів лікарської взаємодії з парацетамолом, що може призвести до посилення токсичності останнього. Декілька повідомлень вказують на часті гепатотоксичні ефекти препарату, які виникають у пацієнтів з епілепсією на тлі терапії антиконвульсантами. Так, у пацієнтів, які довгий час приймали фенітоїн чи фенобарбітал, передозування парацетамолу носили фульмінантний характер [11, 37]. Крім того, зустрічались і гепатотоксичні реакції різних ступенів важкості при застосуванні низьких терапевтичних доз парацетамолу, потенційовані тривалим застосуванням фенобарбіталу цими пацієнтами. Вважають, що у пацієнтів з епілептичними нападами біодоступність парацетамолу нижча через активацію протиепілептичними препаратами ефекту “першого проходження” через печінку. В експерименті на культурі клітин печінки було встановлено, що фенітоїн та фенобарбітал пригнічують реакції глюкуронізації парацетамолу [30, 37]. Кожен препарат самостійно, а також в комбінації один з одним безпосередньо блокують ферменти UGT1A6, UGT1A9 та UGT2B15 при сумісному застосуванні з парацетамолом. Обидва психотропні препарати суттєво підвищують гепатотоксичні рекції парацетамолу [30, 37]. Даний факт свідчить, що коли шляхи глюкуронізації парацетамолу скомпрометовані, то метаболізм препарату переключається на шлях окислення цитохромами з гіперпродукцією небезпечного метаболіту NAPQI, який відповідає за гепатотоксичні реакції. Отже, варто зазначити, що саме описаний феномен лежить в основі парацетамол-індукованої токсичності у хворих на епілепсію. Важливе значення в потенціюванні токсичних ефектів парацетамолу займають індуктори цитохромів Р450. До індукторів належать хімічні субстанції, здатні зв’язуватись з активними центрами ферментів мікросомальної

окислювальної системи (МОС) печінки та підвищувати їх функціональну активність. Оскільки в біотрансформації парацетамолу провідну роль відіграє CYP2E1, то суттєво-значущий вплив на токсичність парацетамолу матимуть практично всі індуктори цього ізоферменту (табл. 3). Потужними індукторами CYP2E1 вважають етанол та ізоніазид. Серед побутових речовин класичним індуктором цитохромів вважають нікотин. Протитуберкульозний препарат здатний активувати провідний фермент у метаболізмі парацетамолу в реакціях окислення. Комбіноване застосування вказаних ЛЗ прискорює окислення молекули парацетамолу, викликає виснаження запасів глутатіону та призводить до критичного зростання концентрації токсичного метаболіту, що пошкоджує клітини печінки [15]. Надмірна активація CYP2E1 може також виникати при сумісному прийомі етанолу з парацетамолом, що підтверджується негативним досвідом застосування парацетамолу у алкоголіків [55]. Навіть досить низькі дози ацетамінофену на тлі зловживання алкоголем можуть призводити до підвищення рівня печінкових трансаміназ, жовтяниці та коагулопатії. Підсумовуючи все вище сказане, з впевненістю можна відмітити, що особам, які приймають ізоніазид або зловживають алкоголем, категорично протипоказаний прийом парацетамолу та парацетамолвмісних препаратів, з метою попередження розвитку важких гепатотоксичних ускладнень. Таблиця 3. Основні субстрати CYP2E1 (Dai Y., Cederbaum A. I., 1995) Ідентифіковані субстрати 1. Засоби для наркозу: • Енфлуран • Галотан • Ізофлуран • Серофлуран 2. Ацетамінофен (парацетамол) 3. Етанол 4. Кофеїн

Індуктори

Етанол Ізоніазид Нікотин

Інгібітори

Діетилдитіокарбамат Дисульфірам

Аспекти лікування гострої інтоксикації парацетамолом Найефективнішим антидотом при отруєнні парацетамолом вважають N-ацетилцистеїн (N-АЦЦ). Він володіє потужним гепатопротекторним ефектом при застосуванні в перші 12 год після отруєння [41]. У лікуванні пацієнтів важливе значення має не лише часовий фактор з моменту передозування, але й концентрація препарату в крові. З метою полегшення роботи для практичних лікарів розроблено декілька видів номограм, у яких вказуються два параметри – плазмова концентрація препарату в крові та час, який минув з моменту отруєння [54]. Прикладом такої номограми може бути таблиця Прескотта, в якій початковою точкою є концентрація парацетамолу 200 мг/л (через 4 год з моменту отруєння), а також концентрація препарату 30 мг/л (через 15 год з моменту отруєння) [41]. Но-

Pain Medicine / Медицина Болю , #3 • (3) • 2016

46

Огляд / Review

мограму доцільно використовувати в перші 15 год після передозування парацетамолу. Більшість клінічних досліджень свідчить, що гепатотоксичний ефект при отруєнні парацетамолом спостерігається при концентрації препарату 150 мг/л і більше [28, 54]. Можна виділити кілька груп ризику серед пацієнтів, у яких ушкодження печінки реалізується і при нижчих концентраціях препарату в крові: 1) особи зі зниженим рівнем глутатіону в печінці (недостатнє харчування або голодування, порушення фізіологічних процесів у кишечнику); 2) стани, що супроводжуються підвищенням активності цитохрому Р450, особливо його ізоформ CYP 2Е1, 1А2 та 3А4 (такий ефект може бути викликаний прийомом препаратів-індукторів цитохрому Р450); 3) особи, які зловживають алкоголем [34]. Лікування N-АЦЦ рекомендується у випадках прийому парацетамолу понад 150 мг/кг, а для хворих з групи ризику – понад 75 мг/кг [Jones A. L., 2000; 54]. Найбільш значущими прогностичними факторами вважають дозу прийнятого препарату і час, що минув з моменту прийому до часу госпіталізації [17]. Вважають, що найбільш сприятлива госпіталізація пацієнта – в перші 24 год після отруєння. У цей період використовуються резервні можливості детоксикації метаболітів парацетамолу (виснаження запасів глутатіону та накопичення NAPQI) [17]. Чутливим лабораторним критерієм щодо ризику виникнення фатальних наслідків можна вважати протромбіновий час (ПЧ). Існує умовне правило, згідно з яким збільшення показника ПЧ > 36 секунд через 36 годин з моменту отруєння пов’язане з високою частотою розвитку гострої гепатоцелюлярної недостатності (ГГЦН). І навпаки, нормалізація раніше подовженого ПЧ у хворих з печінковою недостатністю при отруєнні парацетамолом вважається сприятливою прогностичною ознакою [25]. Як правило, ГГЦН виникає на 4–5-ту добу після отруєння. Патологічний стан може супроводжуватися також синдромом поліорганної недостатності (гостра ниркова недостатність, гіпотонія, сепсис, коагулопатії, набряк мозку, енцефалопатія [19, 54]. Альтернативним та ефективним методом лікування важкого некрозу печінки може бути лише трансплантація печінки, що зможе змінити несприятливий прогноз. Дози N-АЦЦ як антидоту за перші 24–48 годин терапії сягають 20–30 г. Доцільність продовження терапії N-АЦЦ на пізніших етапах інтоксикації парацетамолом залишається дискутабельним питанням. При розвитку симптомів гострої ниркової недостатності необхідне виконання процедури гемодіалізу [9]. Найнебезпечнішим ускладненням інтоксикації парацетамолом вважають набряк мозку, що часто буває безпосередньою причиною смерті у даної категорії пацієнтів.

Висновки 1. Участь різних систем та ферментів детоксикації в метаболізмі парацетамолу сприяє генетичному або набутому розвитку ураження печінки аж до летальних наслідків.

2. Однією з частих причин формування токсичного парацетамолового гепатиту є нехтування наслідка-

ISSN 2414–3812

ми взаємодії індукторів цитохрому P450 з парацетамолом, які призводять до збільшення концентрації його агресивних метаболітів у печінці.

3. Настороженість щодо ризику отруєння, ретельне обґрунтування дозових режимів, особливо у дітей і на тлі комбінованої фармакотерапії з парацетамолвмісними препаратами, можуть стати засобами профілактики цього небезпечного варіанта медикаментозних небажаних лікарських реакцій.

Література 1. Белоусов Ю. Б. Клиническая фармакокинетика. Практика дозирования лекарств / Ю. Б. Белоусов, К. Г. Гуревич. – Москва : Литтерра, 2005. – 288 с.

2. Вікторов О. П. Ефективне та безпечне медичне застосування анальгетиків-антипіретиків (погляд на проблему) / О. П. Вікторов, С. I. Деяк, О. Є. Базика та ін. // Укр. мед. часопис. – 2011. – № 6 (86). – С. 90–93 (http://www.umj.com.ua/article/12685).

3. Зобнин Ю. В. Отравление парацетамолом: клиника, диагностика, лечение / Ю. В. Зобнин. – Иркутск, 2002. – С. 37.

4. Кашуба О. В. Побічні реакції, спричинені застосуванням нестероїдних протизапальних препаратів — аналгетиків-антипіретиків / О. В. Кашуба // Український медичний часопис. – 2015. – № 3 (107). – С. 74–76.

5. Лужников Е. А. Детоксикационная терапия: Руководство для врачей / Е. А. Лужников, Ю. С. Гольдфарб, С. Г. Мусселиус. Серия “Мир медицины”. – СПб. : Лань, 2000. – 177 с.

6. Чекман І. С. Нестероїдні протизапальні препарати: їх ефективність і доступність, прийнятність для пацієнта / І. С. Чекман, О. П. Вікторов, Н. О. Горчакова, А. С. Свінціцький та ін. – Київ : Поліграф Плюс, 2011. – 118 с.

7. Яковлева О. А. Парацетамол и бронхиальная астма у детей. По материалам рекомендаций Европейского респираторного общества / О. А. Яковлева, И. А. Дорошкевич, А. О. Жамба // Рациональная фармакотерапия. – 2009. – № 2(11). – С. 58–89.

8. Adjei Araba A. Interindividual variability in acetaminophen sulfation by human fetal liver: implications for pharmacogenetic investigations of drug-induced birth defects / А. Adjei Araba, А. Gaedigk, S. D. Stephen et al. // Clinical and molecular teratology. – 2008. – № 82 (3). – Р. 156–165.

9. Bernal W. Blood lactates as an early predictor of outcome in paracetamol-induced acute liver failure: a cohort study / W. Bernal, N. Donaldson, D. Wyncoll, J. Wendon // Lancet. – 2002. – № 359. – P. 558–563.

10. Bessems J. G. Paracetamol (acetaminophen)-induced toxicity: molecular and biochemical mechanisms, analogues and protective approaches / J. G. Bessems, N. P. Vermeulen // Crit. Rev. Toxicol. – 2001. – № 31. – P. 55–138.

11. Bray G. P. Long-term anticolvunsant therapy worsens outcome in paracetamol-induced fulminant hepatic failure / G. P. Bray, P. M. Harrison, J. G. O’Grady et al. // Human and experimental toxi­ cology. – 1992. – № 11 (4). – P. 265–270.

12. Chandrasekharan N. V. COX-3, a cyclooxygenase-1 variant inhibited by acetaminophen and other analgesic / N. V. Chandrasekharan, H. Dai, K. L. Roos et al. // Antipyretic drugs: cloning, structure and expression. Proc. Nation. Acad. Sci. USA, 2002. – № 99 (21). – P. 13926–13931.

13. Chen W. Oxidation of acetaminophen to its toxic quinone imine and nontoxic catechol metabolites by baculovirus-expressed and purified human cytochromes P450 2E1 and 2A6 / W. Chen, L. L. Koenigs, S. J. Thompson et al. // Chem. Res. Toxicol. – 1998. – №11. – P. 295–301.

14. Court M. H. Interindividual variability in acetaminophen glucuronidation by human liver microsomes: identification of relevant acet-

Огляд / Review

15.

16.

17.

18.

19.

20.

21.

22.

23.

24.

25.

26.

27.

28.

29.

30.

31.

32.

aminophen UDP-glucuronosyltransferases isoforms / M. H. Court, S. X. Duan, L. L. von Moltke et al. // The J. Pharmacol. And Exp. Ther. – 2001. – № 299 (3). – P. 998–1006.

Crippin J. S. Acetaminophen hepatotoxicity: potentiation by isoniazid / J. S. Сrippin // The American J. of gastroenterology. – 1993. – № 88 (4). – P. 590–592.

Dai Y. Cytotoxicity of acetaminophen in human cytochrome P4502E1-transfected HepG2 cells / Y. Dai, A. I. Cederbaum // The J. Pharmacol. аnd Exp. Ther. – 1995. – № 273. – P. 1497–1505.

Dargan P. I. Accidental staggered paracetamol overdoses in the UK: epidemiology and outcome / P. I. Dargan, A. L. Jones // Emerg.

Med. J. – 2002. – № 19(3). – P. 202–205.

Davies N. M. Cyclooxygenase-3: axiom, dogma, anomaly, enigma or splice error? — not as easy as 1, 2, 3 / N. M. Davies, R. L. Good, K. A. Roupe, J. A. Yanez // J. Pharm. Pharmaceut. Sci. – 2004. – №7 (2). – P. 217–226.

Ellis A. Circulatory, respiratory, cerebral and renal derangements in acute liver failure: pathophysiology and management /A. Ellis, J. Wendon // J. Semin. Liv. Dis. – 1996. – № 16. – P. 379–388.

Freimuth R. R. Human cytosolic sulfotransferase database mining: identification of seven novel genes and pseudo genes / R. R. Frei­ muth, M. Wiepert, C. G. Chute et al. // The pharmacogenomics Journal. – 2004. – № 4 (1). – P. 54–65.

Fu J. Y. The induction and suppression of prostaglandin H2 synthase (cylooxygenase) in human monocytes / J. Y. Fu, J. L. Masferrer, K. Seibert et al. // J. Biol. Chem. – 1990. – № 265 (28). – P. 1727–1740.

Graham G. G. Mechanisms of action of paracetamol and related analgesics / G. G. Graham, K. F. Scott // Inflammopharmacology. – 2003. – № 11. – P. 401–413.

Gujral J. S. Mode of cell death after acetaminophen overdose in mice: apoptosis or oncotic necrosis? / J. S. Gujral, T. R. Knight, A. Farhood et al. // Toxicol. Sci. – 2002. – № 67. – P. 322–328.

Gyamlani G. G. Acetaminophen toxicity: suicidal vs accidental. / G. G. Gyamlani, C. R. Parikh // Crit. Care. – 2002. – № 6. – P. 155– 159.

Harrison P. M. Serial prothrombin time as a prognostic indicator in paracetamol induced fulminant hepatic failure / P. M. Harrison, J. G. O’Grady, R. T. Keays et al. // B. M. J. – 1990. – № 301. – P. 964–966.

James L. P. Acetaminophen toxicity in mice lacking NADPH oxi­ dase activity: role of peroxynitrite formation and mitochondrial oxidant stress / L. P. James, S. S. McCullough, T. R. Knight et al. // Free Radic. Res. – 2003. – № 37 (12). – P. 1289–1297.

James L. P. Effect of N-acetylcysteine on acetaminophen toxicity in mice: relationship to reactive nitrogen and cytokine formation / L. P. James, S. S. McCullough, L. W. Lamps et al. // Toxicol. Sci. – 2003. – № 75. – P. 458–467.

Jones A. L. Recent advances in the management of late para­ cetamol poisoning / A. L. Jones // Emerg. Med. (Aust.). – 2000. – № 12. – P. 14–21.

Jones A. L. Over the counter analgesics: a toxicological perspective / A. L. Jones, P. I. Dargan // Trends Pharmacol. Sci. – 2003. – № 24 (4). – P. 154–157.

Kostrubsky S. E. Phenobarbital and phenytoin increased acetaminophen toxicity due to inhibition of UDP- glucuronosyltransferases in culture human hepatocytes / S. E. Kostrubsky, J. F. Sinclair, S. C. Strom et al. // Official Journal of the Society of Toxico­ logy. – 2005. – № 87 (1). – P. 146–155.

Lawson J. A. Inhibition of Fas receptor (CD95)-induced caspase activation and apoptosis by acetaminophen in mice / J. A. Lawson, M. A. Fisher, C. A. Simmons et al. // Toxicol. Appl. Pharmacol. – 1999. – № 156. – P. 179–186.

Litovitz T. L. 2000 Annual report of the American association of poison control centers toxic exposure surveillance system / T. L. Litovitz, W. Klein-Schwartz, G. C. Rodgers et al. // Am. J. Emerg. Med. – 2001. – № 19. – P. 337–395.

47 33. Litovitz T. L. 2001 Annual report of the American association of poison control centers toxic exposure surveillance system / T. L. Litovitz, W. Klein-Schwartz, G. C. Rodgers et al. // Am. J. Emerg. Med. – 2002. – № 20. – P. 391–452.

34. Mitchell I. Earlier identification of patients at risk from acetaminophen-induced acute liver failure / I. Mitchell, D. Bihari, R. Chang et al. // Crit. Care Med. – 1998. – № 26. – P. 279–284.

35. Mitchell J. R. Acetaminophen-induced hepatic necrosis. IV. Protective role of glutathione / J. R. Mitchell, D. G. Jollow, W. Z. Potter et al. // J. Pharmacol. Exp. Ther. – 1973. – № 187. – P. 211–217.

36. Muldrew K. L. Determination of acetaminophen-protein adducts in mouse liver and serum and human serum after hepatotoxic doses of acetaminophen using high-performance liquid chromatography with electrochemical detection / K. L. Muldrew, L. P. James, L. Coop et al. // Drug Metab. Dispos. – 2002. – № 30. – P. 446–451.

37. Mutlib A. E. Kinetics of acetaminophen glucuronidation by UDP-glucuronosyltransferases 1A1, 1A6, 1A9 and 2B15. Potential implications in acetaminophen-induced hepatotoxicity / A. E. Mutlib, T. C. Goosen, J. Bauman et al. // Chemical research in toxicology. – 2006. – №19 (5). – P. 705–709.

38. Nelson S. G. S (N) 2 ring opening of beta-lactones: an alternative to catalytic asymmetric conjugate additions / S. G. Nelson, Z. Wan, M. A. Stan // J. Org. Chem. – 2002. – № 67. – P. 4680–4683.

39. Patten C. J. Cytochrome P450 enzymes involved in acetaminophen activation by rat and human liver microsomes and their kinetics / C. J. Patten, P. E. Thomas, R. L. Guy et al. // Chem. Res. Toxicol. – 1993. – № 6. – P. 511–518.

40. Prescott L. F. Paracetamol: past, present and future / L. F. Prescott // Am. J. Ther. – 2000. – № 7. – P. 143–147.

41. Prescott L. F. Intravenous N-acetylcysteine: the treatment of choice for paracetamol poisoning / L. F. Prescott, R. N. Illingworth, J. A. Critchley, A. T. Proudfoot // B. M. J. – 1979. – № 2. – P. 1097–1100.

42. Pumford N. R. Immunochemical quantitation of 3-(cystein-S-yl) acetaminophen adducts in serum and liver proteins of acetaminophen-treated mice / N. R. Pumford, J. A. Hinson, D. W. Potter et al. // J. Pharmacol. Exp. Ther. – 1989. – № 248. – P. 190–196.

43. Pumford N. R. Immunochemical quantitation of 3-(cystein-S-yl) acetaminophen protein adducts in subcellular liver fractions following a hepatotoxic dose of acetaminophen / N. R. Pumford, D. W. Roberts, R. W. Benson, J. A. Hinson // Biochem. Pharmacol. – 1990. – № 40. – P. 573–579.

44. Qiu Y. Identification of the hepatic protein targets of reactive metabolites of acetaminophen in vivo in mice using two-dimensional gel electrophoresis and mass spectrometry / Y. Qiu, L. Z. Benet, A. L. Burlingame // J. Biol. Chem. – 1998. – № 273. – P. 17940– 17953.

45. James L. P. Acetaminophen toxicity in mice lacking NADPH oxidase activity: role of peroxynitrite formation and mitochondrial oxidant stress / L. P. James, S. S. McCullough, T. R. Knight et al. // Free Radic. Res. – 2003. – № 37 (12). – P. 1289–1297.

46. James L. P. Effect of N-acetylcysteine on acetaminophen toxicity in mice: relationship to reactive nitrogen and cytokine formation / L. P. James, S. S. McCullough, L. W. Lamps et al. // Toxicol. Sci. – 2003. – № 75. – P. 458–467.

47. Roberts D. W. Immunohistochemical localization and quantification of the 3-(cystein-S-yl)-acetaminophen protein adduct in acetaminophen hepatotoxicity / D. W. Roberts, T. J. Bucci, R. W. Benson et al. // Am. J. Pathol. – 1991. – № 138. – P. 359–371.

48. Robin M. A. Plasma membrane cytochromes P450 as neoantigens and autoimmune targetts in drug-induced hepatitis / M. A. Robin, M. Le Roy, V. Descatoire et al. // J. of Hepatology. – 1997. – Vol. 26 (Suppl.1). – P. 21–30.

49. Serhan C. N. Lipoxins and aspirin-triggered 15-epilipoxin biosynthesis: an update and role in antiinflammation and pro-resolution / C. N. Serhan // Prostaglandins Other Lipid Mediat. – 2002. – № 8–69. – P. 433–455.

Pain Medicine / Медицина Болю , #3 • (3) • 2016

48

Огляд / Review

50. Simon L. S. COX-2 inhibitors. Are they nonsteroidal anti-inflammatory drugs with a better safety profile? / L. S. Simon // Gastroenterol. Clin. North Am. – 2001. – № 30. – P. 1011–1025.

51. Thummel K. E. Oxidation of acetaminophen to N-acetyl-p-aminobenzoquinone imine by human CYP3A4 / K. E. Thummel, C. A. Lee, K. L. Kunze et al. // Biochem. Pharmacol. – 1993. – № 45. – P. 1563–1569.

52. Tsokos-Kuhn J. O. Alkylation of the liver plasma membrane and inhibition of the Ca2-ATPase by acetaminophen / J. O. TsokosKuhn, H. Hughes, C. V. Smith, J. R. Mitchell // Biochem. Pharmacol. – 1988. – № 37. – P. 2125–2131.

53. Vane J. R. Inhibition of prostaglandin synthesis as a mechanism of action for aspirin-like drugs / J. R. Vane // Nat. New Biol. – 1971. – № 231 (25). – P. 232–235.

54. Wallace C. I. Paracetamol overdose: an evidence based flowchart to guide management / C. I. Wallace, P. I. Dargan, A. L. Jones //

Emerg. Med. J. – 2002. – № 19 (3). – P. 202–205.

55. Zimmerman H. J. Drug-Induced Liver Injury / H. J. Zimmerman // Clinical and Pathological Correlations in Liver Disease: Approa­ ching the Next Millennium (Annual Postgraduate Course of the American Association for the Study of Liver Diseases). – November 6–7, 1998. – P. 252–267.

56. Zimmerman H. J. Acetaminophen (paracetamol) hepatotoxicity with regular intake of alcohol: Analysis of instances of therapeutic misadventure / H. J. Zimmerman, W. C. Maddrey // Hepatology. – 1995. – Vol. 22. – P. 767–773.

57. Hodgman MJ, Garrard AR. A review of acetaminophen poisoning. – Crit Care Clin. – 2012; 28(4) . – P. 499–516.

58. EK Kuffner, RC Dart, GM Bogdan. Acetaminophen toxicity in an urban county hospital. – N Engl J Med., 337. – 1997 . – P. 1112–1117.

Безопасность применения парацетамола в клинической практике А. А. Клекот, О. А. Яковлева Резюме. В статье приведены фармакологические аспекты применения парацетамола в контексте современ­ ных клинических рекомендаций. Внимание акцентируется на исследованиях по изучению фармакокинетики, эф­ фективности и безопасности использования препарата при лечении болевого синдрома и лихорадки у взрослых и детей. Детально проанализированы возможные пути биотрансформации парацетамола и условия акти­ вации микросомальной системы печени, которой отводится важная роль в развитии нежелательных лекар­ ственных реакций при приёме препарата. В обзоре представлены возможные варианты медикаментозных взаимодействий с парацетамолом, приводящих к гепатотоксическим реакциям. Приведены также симптомы интоксикации парацетамолом и факторы, способствующие её развитию. Детально представлены дозовые схемы антидотной терапии ацетилцистеином при отравлениях. Ключевые слова: парацетамол, биотрансформация, цитохромы Р450, индукторы цитохромов, токсический ме­ таболит NАРQI, ацетилцистеин.

The safety of paracetamol usage in medical practice O. O. Klekot, O. O. Yakovleva Abstract. The article presents the pharmacological aspects of paracetamol usage in the context of current clinical guidelines. Attention is focused on pharmacokinetics studies, efficacy and safety of the drug in the treatment of pain and fever in adults and children. We analyzed possible ways and conditions of paracetamol biotransformation in the liver by microsomal oxidative system, which plays an important role in the development of adverse drug reactions. The review presents examples of drug pharmacological interactions with paracetamol, leading to hepatotoxic reactions.

Some symptoms of intoxication with paracetamol, and the factors contributing to its development are given in the arti­ cle. Detailed schemes of acetylcysteine antidote ​​ therapy for poisoning by paracetamol are also presented.

Key words: paracetamol, biotransformation, cytochromes Р450, inductors of cytochromes, toxic metabolite NАРQI, ace­ tylcysteine.

ISSN 2414–3812

Оригінальна стаття / Original article #3 • (3) • 2016

PainMedicine Journal Мед и ц и на Б ол ю / / Меди ци на Б ол и

www. painmedicine.com.ua

Міждисциплінарний • Науково-практичний журнал

Potential Cost Savings of Off-Site Regional Anesthesia for Minor Orthopedic Surgical Procedures Jack Berger, David F. Gutierrez, Amir Shbeeb, Lynn Ngai, Zara Meliksetyan, Vladimir Zelman LAC+USC Medical Center, Los Angeles California, USA

Abstract. This study is limited by the fact that each hospital has different costs for staffing as well as ambiguous billing patterns that make it difficult to correctly appreciate the value of perioperative staffing and costs for the hospital, insur­ ance company, and the patient. Additional costs, as noted above, that were not included in this study would be also add­ ed to the potential cost savings. Therefore, our results may in fact appreciate the true difference in costs between the operating room and treatment room anesthesia. As anesthesia providers, we are involved in the perioperative care of surgical patients. We must continuously improve our perioperative care to enhance patient safety while increasing ef­ ficiency and decreasing costs. Using regional anesthesia to minimize main operating room times may be an acceptable approach to achieving cost saving measures, as well as reducing unnecessary staffing and main operating resources.

Key words: regional anesthesia, minor orthopedic surgical procedures, potential cost

Introduction Cost management is becoming an increasingly important aspect of the healthcare industry. With the current trends in health care reform, there is an increasing demand for maximizing patient satisfaction, improving outcomes, all while decreasing the cost of health care delivery. Each year, there are more than 15 million hospital stays in the United States requiring operating room (OR) procedures. Inpatients that undergo surgery often experience a prolonged hospital length of stay that is 2.5 times that of inpatients not requiring surgery [9]. An analysis of the Healthcare Cost and Utilization Project in 2007 revealed that despite accounting only for 26 % of hospitalizations, OR-related hospital stays were responsible for more than 46 % of hospital costs, roughly $161 billion [10]. Additionally, despite being less ill and being admitted electively to the hospital, the OR patient had

double the total hospital stay cost than the non-OR patient.

Clearly, managing perioperative costs are an important aspect of reducing health care spending.

In the surgical patient, cost reductions through improved efficiency can be made in a variety of domains, including pre-op, intra-op, and post-operative patient care. In a hospital setting, each patient is placed under the direct care of peri-operative hospital staff, which incurs a set cost per unit time. Such areas include the preoperative holding area, OR, post anesthesia care unit (PACU), otherwise called the recovery room, and admitting/discharge areas. By decreasing the time spent per patient in each of these areas, more patients can be cared for while utilizing the same number of staff hours and resources with a resulting decrease in cost per patient. Similarly, performing surgeries in an outpatient or ambulatory setting can result in significant cost savings versus the main OR.

Decision for surgery

Surgery scheduling and testing

Preparing patient staff, and equipment

Decision from hospital

Surgery scheduling and testing

Preparing patient staff, and equipment

Figure 1. Perioperative flow of events. (Adapted from Enhancing Surgical Care in BC)

Pain Medicine / Медицина Болю , #3 • (3) • 2016

50 At our institution, as with many hospitals, operating room time is a scarce commodity that incurs significant costs for the hospital, but also can be a substantial source of revenue. A myriad of costs are associated with maintaining an operating room, such as supplies, staffing, equipment, and administrative expenses. Many of these costs may be mitigated when procedures are performed in a clinic or ambulatory setting outside of the main operating room [5]. Another study suggested increased efficiency with operative times is strongly associated with decreased hospital costs [4]. When comparing local or regional anesthesia with general anesthesia for knee arthroscopy, a study found decreased operative time, PACU recovery time, and hospital costs [2]. It should be mentioned that reduced PACU recovery time alone is not associated with decreased costs, as costs can be incurred with nursing tasks and interventions, such as medication administration, not just time spent in the recovery room [1]. By allowing procedures to be completed off-site, this typically will increase operating room availability for other procedures that may generate larger revenues, and can decrease staffing needs, and improve overall efficiency.

Despite the obvious cost-savings of off-site surgery, not all patients and procedures are suitable candidates for being completed outside of the main operating room. Some factors involved in determining the optimum location for a surgical procedure include patient comorbidities, procedure length and complexity, and anesthetic management considerations as well.

At LAC+USC Medical center, small orthopedic procedures were routinely performed in a treatment room setting, as they were low complexity procedures requiring minimal analgesia or sedation. Furthermore, often these patients were admitted directly via the emergency department, and they would be considered non-elective cases. Given that most of the operating rooms are utilized for scheduled cases, these types of add-on cases would be disruptive to scheduling efficiency, resulting in case delays/cancellations, the operating rooms running beyond normal work hours, and incurring significant overtime costs. Clearly, these issues pose significant potential for not only increased costs, but patient dissatisfaction as well.

Traditionally, if no operating rooms were immediately available, these procedures would be performed utilizing a sedation nurse and surgeon in the treatment room setting.

Patients would often receive IV sedation and opioid-based analgesia combined with local anesthetic infiltration, often with limited success and patient discomfort. Those patients whom were unable to tolerate the procedure would be admitted and wait until a slot was available in the main operating room.

Beginning in 2012, our anesthesiology department, at the request of the orthopedic surgery department, began to perform regional peripheral nerve blocks at the request of the orthopedic surgery department to facilitate patient comfort and safety during these procedures. Nerve blocks included the following: axillary, infraclavicular, supraclavicular, femoral, and popliteal nerve blocks. These blocks are performed by the regional anesthesia fellow, supervised by an attending

ISSN 2414–3812

Оригінальна стаття / Original article anesthesiologist, without any sedation. The anesthesiologist would remain to observe for any immediate complications, but was not required to stay for the length of the surgical procedure. The sedation nurse as needed could administer all adjunctive sedation/analgesia, while monitoring the patient. The anesthesiology team was always immediately available to assist with any problems that might have arisen.

Our goal of this study is to evaluate the potential cost savings of off-site orthopedic surgery when utilizing regional anesthesia as the primary method of anesthesia and analgesia. Given the lack of cost-per-minute information for an operating room at our institution, as well as the wide range of costs from one hospital to another, a precise dollar value can be difficult to determine. We chose to focus on the most directly measurable variable: staffing costs. We analyzed reduced staffing needs while performing these procedures offsite from the main OR, and attempted to extrapolate these values using widely available average salary data.

We also wanted to evaluate the success rates of these regional procedures, with a block deemed successful if the procedure was completed without the additional need for any IV sedation or analgesia. Any such sedation would increase the rate of unwanted side effects such as nausea or emesis, sedation, respiratory depression, and potentially cardiovascular depression. There are two main differences in staffing the operating room versus the offsite treatment room.

First, we believed that the anesthesiologist would not need to be present for the entire surgery in the off-site treatment room. Second, given the use of regional instead of general anesthesia and the quicker turnaround time between cases, more cases could be performed per unit time in the treatment room than the main OR. Given these circumstances, we hypothesized that minor orthopedic cases using regional anesthesia in the off-site treatment room is associated with decreased staffing costs per case when compared to similar orthopedic cases in the main operating room, without sacrificing patient safety.

Methods The University of Southern California Health Sciences Institutional Review Board approved this retrospective study. Patient confidentiality was protected by de-identification of the patient data collection sheets. Procedure records and nursing sedation flow sheets were obtained for all patients who received a regional nerve block at the off-site orthopedic treatment room. Records were reviewed to obtain procedure types, operative times, anesthesia procedure times, nerve block(s) performed, medications administered with dosages, and recovery time. Data analysis evaluated mean and median anesthesia, surgical and recovery times, number of patients requiring additional opioids, and sedation required.

As previously mentioned, calculating and comparing direct costs for procedures in the operating room and off-site surgical treatment room is a difficult task as there is no definitive standard to compare the two. We attempted to standardize the two settings by comparing staffing costs based

51

Оригінальна стаття / Original article Table 1. Staff cost per position based on data collected from www.salary.com (OR = operating room; TR = treatment room) Staff

Annual salary

Per minute

Cost per day

OR cost/case

TR cost/case

OR nurse

$68861

0.551

264.48

44.08

33.06

Surgical tech

$40799

0.326

156.48

26.08

20.07

Anesthesiologist

$345787

2.01

964.8

160.8

32.5

PACU nurse

$74460

0.6

288

27

7.63

Resident

$55000

0.29

139.2

23.2

17.4

Ortho surgeon

$428361

2.49

1195.2

199.2

149.4

Environmental Services

$35000

0.28

134.4

8.4

2.8

on hourly rate. Staff cost reductions were calculated using nationwide average salaries that were publicly available (www. salary.com). Using this information, the staff costs were calculated using the average procedure times, an assumed 20 or 30-minute case turnover time for the off-site and main OR, respectively, and a standard 8-hour operating time window. Since the anesthesiologist did not remain to monitor the patient for the duration of the off-site procedures, their costs were determined based upon a presumed 10-minute preoperative evaluation plus the average recorded nerve block time to completion. Nerve blocks were deemed successful if no further sedation or analgesia was given during the procedure.

Results For all cases we allow for a 10-minute anesthesiologist preop assessment. We calculated the cost for each employee per day, then divided by the number of cases we could complete with both settings in order to calculate the cost per case based solely on personnel costs. Recovery nurse, surgical tech, and environmental services are calculated per minute of usage, since they can work in multiple rooms. Residents and surgeons, surgical techs, OR nurses are calculated per case, since they can only do one case at a time. Treatment room anesthesiologist is calculated on cost per minute usage, since they did not remain in the room, but the Main OR anesthesiologist must remain assigned to only that OR each day, so the salary is divided by the number of cases that can be performed. The average main OR case stayed in the PACU for 45 minutes while the average treatment room case was in recovery for 12.72 minutes.

Cost savings can be calculated in a number of different ways, all of which are guided by different variables and assumptions. Staff salaries, material costs, and operating room scheduling efficiency will all vary significantly from one institution to another, and such data is difficult to obtain due to the confidential nature of hospital specific cost structures.

Despite these challenges, we attempted to estimate savings by utilizing publicly available data when published. At LACUSC Medical center, one source of cost reduction is the decrease in staff required to perform a case in the outpatient treatment room, versus the main operating room. All cases

scheduled for the main operating room would require an OR nurse, surgical technician, anesthesiologist, surgeon, and post-anesthesia care unit recovery nurse. Cases completed in our treatment room would also require an OR nurse, surgical technician, and surgeon, however, we assumed that the anesthesiologist was only needed for the nerve block. Furthermore, recovery time is minimal and PACU admission is not necessarily required, as patients do not receive sedative medications, and the surgical procedures performed are minor. Utilizing publicly available average salary data, we estimated the costs associated with these reduced staffing needs.

Overall, orthopedic surgeons have the highest cost, while the anesthesiologist is responsible for the second highest cost per day, while environmental services, residents, and surgical technicians have the lower costs per day (Table 1).

There is a large difference in cost per case between OR and TR cases, as seen in Figure 2. The largest cost differential is amongst the anesthesiologist and orthopedic surgeon, largely due to the faster turn-around time.

The majority of blocks performed are axillary nerve blocks as they are routinely used for most upper extremity orthopedic procedures for surgical anesthesia of the hand.

Less commonly, the infraclavicular and supraclavicular nerve blocks were used in the treatment room (Figure 3). Popliteal 500 450 400 350 300 250 200 150 100 50 0

TR

OR

Figure 2. Staffing costs ($) per case for treatment room (TR) and operating room (OR)

Pain Medicine / Медицина Болю , #3 • (3) • 2016

52

Оригінальна стаття / Original article

150

The typical operating room will run scheduled cases from 7 : 30 am until 3 : 30 pm, after which, additional staffing considerations would be required. Using our average recorded procedure time (45.55 +/- 31.09 minutes), and presuming a 20-minute turnover time for a small off-site procedure room, this would allow for 8 cases to be completed, as a total staffing cost of $2102.88 per day, or $262.86 per case.

Cases performed in the main operating room, using the same average procedure time and an ideal 30 minute turnover, would allow 6 cases to be completed for a total staffing cost of $2932.56, or $488.76 per case. This also factors in the reduced recovery time for the treatment room patients of 12.7 minutes versus a common main operating room postoperative recovery time of 45 minutes.

100 50 0 Axl

IC

SC

Pop

Fem

n/a

Figure 3. Number and location of nerve blocks performed Axl – axillary; IC – infraclavicular; SC – supraclavicular; Pop – popliteal; Fem – femoral; n/a – not listed

8 6 4 2 0 Axl

IC

SC

Pop/saph

Fem

Figure 4. Average time in minutes, necessary for performing the indicated nerve block Axl – axillary; IC – infraclavicular; SC – supraclavicular; Pop – popliteal; Fem – femoral

and femoral nerve blocks are used for lower extremity orthopedic procedures and were rarely used in the treatment room, likely as the lower extremity procedures are larger and more complicated, requiring the main OR. As seen in Figure 4, average time spent for each type of nerve block was approximately 6 minutes, with minimal variability between the types of blocks. Each type of nerve block possesses its own technical challenges and different techniques are plausible. Despite this, the anesthesia time was minimal compared to the operating time, 6 minutes versus 45 minutes. This decreased anesthesia time enhances perioperative efficiency and decreases ancillary costs associated with running an operating room, aside from physician and nursing time.

If one were to compare operative times based on anatomical site (Figure 5), it would be apparent in our data pool that orthopedic surgery involving the lower extremity (femur, fibula, tibia, and patella) was the most time consuming while the ankle (tarsal) surgery was the least time consuming. The reason behind this is that the lower extremity types of surgery are often longer, more complicated, and frequently requires larger incisions and extensive plating and screwing. The other anatomical sites (phalanx, MCP, tarsal, carpal, and UE) were all about 40 minutes in surgical length. Only 4 patients required a small supplemental opioid dose (< 2 %) which did not delay discharge.

60 50 40 30 20 10 0 Phalanx

MCP

UE

LE

Tarsal

Figure 5. Average surgical time in minutes per anatomical site MCP – metacarpal; UE – upper extremity; LE – lower extremity

ISSN 2414–3812

Capral

Discussion With increasing demands to decrease hospital costs and increase efficiency, anesthesiology providers are finding new ways to decrease anesthesia and recovery time, while increasing intra-operative efficiency [6, 7, 8]. With the current economic and political pressure to reduce health care costs, health administrators are searching to find ways to cut costs, without marginalizing patient care. The old adage of choosing cheaper health care or better health care is now widely being refuted. One researcher analyzed a perioperative home model that decreased cost and readmission while enhancing patient care (Di Capua). Providing regional anesthesia in place of general anesthesia may be of significant value, not only in increasing efficiency and reducing costs, but also delivering safer anesthesia for patients with comorbidities. Furthermore, large academic medical centers are often unique in having anesthesiologists perform multiple duties outside of the operating room, such as pain management, perioperative care for patients in the pre-op, post-op, and ICU setting as well as teaching responsibilities. As a side note, allowing for regional anesthesia fellows to perform these regional procedures will allow for a significant amount of time for performing more procedures and investing time in research and other areas of active learning.

A portion of the cost savings from these off-site procedures was based on the idea that the anesthesiologist would be free to perform other revenue generating activities while they are not performing regional anesthetic procedures for this specific subset of patients. Such activities can include Post Op Recovery supervision, research, teaching, or regional nerve blocks for other operative cases, as long as a member of the regional team remains immediately available to the treatment room staff.

A more simplified approach would calculate the cost reduction in terms of reduced utilization of the main operating room. By performing surgeries in the clinic setting, you will allow for the operating rooms to be utilized for other cases, often cases associated with higher revenues. Utilizing a reported average $42 cost-per-minute of an operating room, including anesthesia and facility fees, would result in a substantial estimated savings. Table 2 illustrates the potential for increased operative costs secondary to resident surgeons and associated increased operative times.

53

Оригінальна стаття / Original article Table 2. Additional cost of resident surgeon participation in operative costs for ENT surgery [3] Procedure

Average Increase in Length Due to RS Participation, min

Average Additional Cost per RS Case, $1

No, of Department Procedures Average Additional in a 12-Month Period2 With Cost of RS for I Year, $ Resident Participation

CPM

6.8

285.60

28

7996.80

Septoplasty

38.3

1608.60

166

267,027.60

Parotidectomy

27.4

1150.80

5I

58.690.80

Thyroidectomy

–0.4

(–16.80)

47

(–789.60)

Mastoidectomy

51.0

2142.00

44

94,248.00

Tonsillectomy

11.3

470.40

51

23,990.40

387

451,164.00

Total Abbreviations: CPM – ericopharyfigeal myotomy; RS – resident surgeon.

1 Average cost of operating room time calculated ax $42 per minute.

2 2011–2012 Academic year.

We disregarded the cost of performing the regional nerve block itself, as it is a relatively small materials cost, and regional blocks would likely be performed for these patients regardless of whether the surgeries were performed in treatment or operating room. Additional cost savings would be expected with off-site surgery due to the substantial fixed costs of each operating room. These calculated costs are simply the staffing costs and does not include the significantly higher cost of the equipment in the OR, depreciation of the OR equipment with each use, as well as lost income from being unable to utilize the OR for other cases. Small off-site treatment rooms are well known to cost significantly less.

This study is limited by the fact that each hospital has different costs for staffing as well as ambiguous billing patterns that make it difficult to correctly appreciate the value of perioperative staffing and costs for the hospital, insurance company, and the patient. Additional costs as noted above that were not included in this study would also add to the potential cost savings. Therefore, our results may in fact under appreciate the true difference in costs between the operating room and treatment room.

As anesthesia providers, we are involved in the perioperative care of surgical patients. We must continuously improve our perioperative care to enhance patient safety while increasing efficiency and decreasing costs. Using regional anesthesia to minimize main operating room times may be an acceptable approach to achieving cost saving measures, as well as reduce unnecessary staffing and main operating resources. Further studies would be necessary to further validate this theory as well as analyze other potential methods at decreasing operative times, while ensuring patient safety [11, 12].

As a closing note we must report that while we had very high patient satisfaction, no complications from the regional anesthetics performed, and no significant surgical complications; we were required to discontinue this treatment room strategy because of administration concerns. Our orthopedic department had not developed a formal policy specifying which surgical procedures were suitable for the treatment room environment, and the American Society of Anesthe-

siology (ASA) standards require that an anesthesia provider remain with the patient throughout any surgical procedure if surgical anesthesia is provided, even if that anesthesia is a peripheral nerve block without any additional sedation or other analgesia.

Our data certainly indicates that an anesthesia provider is not necessary to monitor a patient once a peripheral nerve block has been established for minor orthopedic procedures, as long as no sedation has been given and a registered nurse trained in sedation remains to monitor the patient. Of course an anesthesia provider should be available to assist if any further anesthesia issues should arise. In this regard a regional anesthesia fellow and attending were always available.

The requirement for an anesthesia provider to remain with the patient in such off site procedures would significantly decrease the cost savings without improving safety.

As a side note, although the data is note presented here, we also at the same time provided a similar service for closed reductions of extremity fractures in the Emergency Department with excellent patient satisfaction, and significant reduction in opioid use. Again, the anesthesia providers did not remain in the emergency room area after it was determined that the nerve block was successful.

References 1. D. Song, F. Chung, M. Ronayne, B. Ward, S. Yogendran, and C. Sibbick. Fast-tracking (bypassing the PACU) does not reduce nursing workload after ambulatory surgery. Br. J. Anaesth, 2004. 93;(6):768-774.

2. Scott Lintner, Scott Shawen, John Lohnes, Andrew Levy, William Garrett, Local anesthesia in outpatient knee arthroscopy: A comparison of efficacy and cost, Arthroscopy: The Journal of Arthroscopic & Related Surgery, Volume 12, Issue 4, August, 1996. Pages 482-488.

3. Taylor R. Pollei, David M. Barrs, Michael L. Hinni, Stephen F. Bansberg, and Logan C. Walter. Operative Time and Cost of Resident Surgical Experience: Effect of Instituting an Otolaryngology Residency Program. Otolaryngology – Head and Neck Surgery June, 2013. 148: 912-918.

4. Bonsell S. Financial analysis of anterior cruciate ligament reconstruction at Baylor University Medical Center. Proc Baylor Univ Med Cent, 2000. 13(4):327-330.

5. Novak PJ, Bach BR, Jr, Bush-Joseph CA, Badrinath S. Cost contain-

Pain Medicine / Медицина Болю , #3 • (3) • 2016

54

6.

7.

8.

9.

Оригінальна стаття / Original article ment: a charge comparison of anterior cruciate ligament reconstruction. Arthroscopy, 1996. 12:160–164.

Zhao LP, Yu GP, Liu H, et al. Control costs, enhance quality, and increase revenue in three top general public hospitals in Beijing, China. PLoS One, 2013. 16;8(8):e72166.

Moore, KD, Eyestone K, Coddington DC. The healthcare cost curve can be bent. Healthcare Financial Management, 2013. 67(3):78-84.

Agnoletti V, Buccioli M, Padovani E, et al. Operating room data management: improving efficiency and safety in a surgical block.

BMC Surgery, 2013. 11;13:7.

Elixhauser A, Andrews RM. Profile of inpatient operating room

procedures in US hospitals in 2007. Archives in Surgery, 2010.

145(12):1201-8.

10. Weiss AJ, Elixhauser A, Andrews RM. Characteristics of Operating Room Procedures in US Hospitals, 2011. Healthcare Cost and Utilization Project Statistical Briefs, 2014. Statistical brief #170.

11. Di Capua J. Better operating rooms. High-performing ORs lead to improved care, lower readmissions, and reduced costs. Modern Healthcare, 2013. 43(36):27.

12. Bugis S, et al. Enhancing Surgical Care in BC: Improving Perioperative Quality, Efficiency, and Access, 2011.

Потенциальная экономия средств от регионарной анестезии вне операционной при незначительных oртопедических хирургических процедурах Jack Berger, David F. Gutierrez, Amir Shbeeb, Lynn Ngai, Zara Meliksetyan, Vladimir Zelman Резюме. Исследование ограничивается тем фактом, что каждая больница имеет различные затраты на пер­ сонал, а также неоднозначные расценки, которые не дают возможности правильно оценить значение пери­ операционного кадрового обеспечения и расходов больницы, страховой компании и пациента. Дополнительные расходы, как было отмечено выше, которые не были включены в данное исследование, можно также добавить к потенциальной экономии средств. Таким образом, наши результаты могут на самом деле оценить истин­ ную разницу в цене между анестезией в операционной и процедурной. Мы участвуем в интраоперационной помощи хирургическим больным. Мы должны постоянно улучшать нашу интраоперационную помощь в це­ лях повышения безопасности пациентов при одновременном повышении эффективности и снижении затрат. Использование регионарной анестезии позволяет свести к минимуму время нахождения в операционной ком­ нате и может быть приемлемым подходом по снижению затрат, а также сократить ненужные кадровые и основные производственные ресурсы. Ключевые слова: регионарная анестезия, незначительные ортопедические хирургические процедуры, потен­ циальные расходы.

Потенційна економія коштів від регіонарної анестезії за межами операційної при незначних ортопедичних хірургічних процедурах Jack Berger, David F. Gutierrez, Amir Shbeeb, Lynn Ngai, Zara Meliksetyan, Vladimir Zelman Резюме. Дослідження обмежується тим фактом, що кожна лікарня має різні витрати на персонал, а також неоднозначні розцінки, які не дають можливості правильно оцінити значення періопераційного кадрового за­ безпечення та витрат лікарні, страхової компанії і пацієнта. Додаткові витрати, як було зазначено вище, які не були включені в дане дослідження, можна також додати до потенційної економії коштів. Таким чином, наші результати можуть насправді оцінити справжню різницю в ціні між анестезією в операційній і процедурній. Ми беремо участь в інтраопераційній допомозі хірургічним хворим. Ми повинні постійно покращувати нашу інтраопераційну допомогу з метою підвищення безпеки пацієнтів при одночасному підвищенні ефективності та зниженні витрат. Використання регіонарної анестезії дозволяє звести до мінімуму час перебування в опе­ раційній кімнаті і може бути прийнятним підходом щодо зниження витрат, а також скоротити непотрібні кадрові та основні виробничі ресурси. Ключові слова: регіонарна анестезія, незначні ортопедичні хірургічні процедури, потенційні витрати

ISSN 2414–3812

Оригінальна стаття / Original article #3 • (3) • 2016

PainMedicine Journal Мед и ц и на Б ол ю / / Меди ци на Б ол и

www. painmedicine.com.ua

Міждисциплінарний • Науково-практичний журнал

Аналіз структури анестезіологічного забезпечення операції “кесарів розтин” у Вінницькій області за 2014–2015 рр. Н. В. Титаренко, Р. А. Бондар Вінницький національний медичний університет імені М. І. Пирогова

Резюме. Нами була зібрана та проаналізована інформація про всі випадки оперативного розродження шляхом кесаревого розтину в 2014 р. (всього 2740 випадків) та в 2015 р. (всього 2526 випадків) у Вінницькій області. Спінальна анестезія з одноразовим введенням розчину місцевого анестетику залишилася провідною серед інших реґіонарних методів анестезіологічного забезпечення операції кесаревого розтину. Порівняно з 2014 р., часто­ та застосування різних варіантів нейроаксіальної анестезії при планових оперативних пологах у 2015 р. збіль­ шилася в 1,8 разів (р < 0,05), в ургентних випадках – на 8,8 % (р < 0,05). Використання нейроаксіальної анестезії є частішим у великих акушерських стаціонарах м. Вінниці та Вінницької області, ніж у малих та середніх, котрі забезпечують менше 1000 пологів на рік. Ключові слова: кесарів розтин, загальна анестезія, нейроаксіальна анестезія.

Вступ Нині в Україні, як і в усьому світі, встановилася стійка тенденція до зростання кількості оперативних пологів. Лідерами за частотою кесаревого розтину є такі країни, як Китай (50 % пологів), Бразилія (39 %) та Куба (34 %) [1]. Кесаревим розтином у Франції закінчуються приблизно кожні п’яті пологи [6], у США – кожні треті [10, 14]. В Україні цей показник також не може вважатися низьким і складає 15,9 % від усіх пологів [1, 2]. Частота кесаревого розтину у Вінницькій області також демонструє неухильний тренд зростання з 5,77 % у 2000 р. до 15,67 % у 2015 р. (рис. 1). Тенденцію до зростання абдомінального розродження прийнято вважати великою проблемою акушерства. Зни18 16 14 12 10 8 6 4 2 0

5,77

2000

6,97

2001

7,81

2002

8,85

2003

ження материнської та дитячої смертності спостерігається, тільки якщо частота кесаревого розтину не перевищує рекомендований ВООЗ рівень 10–15 % [13]; у разі перевищення цього рівня асоціація зi зниженням смертності втрачає свою статистичну значущість [7, 15]. Водночас збільшення частоти кесаревого розтину на 1 % є причиною зростання септичних ускладнень [1], а згідно з даними ВООЗ, материнська смертність при абдомінальному розродженні у 10 разів вища, ніж при вагінальних пологах. При цьому провідною причиною останньої є летальність, пов’язана з анестезією в акушерстві, котра у США за період 1999–2005 рр. становила 3,6 % від загальної кількості (2211 пацієнтів) померлих від анестезії [11] та посідала шосте місце серед причин материнської смертності,

11,47

11,7

12,45

9,78

10,59

11,86

10,26

2004

2005

2006

2007

2008

2009

2010

13,46

2011

14,46

15,1

15,49

15,67

2012

2013

2014

2015

Рис. 1. Частота кесаревого розтину у Вінницькій області в 2000–2015 рр.

Pain Medicine / Медицина Болю , #3 • (3) • 2016

56

Оригінальна стаття / Original article

поряд із емболією, кровотечею, еклампсією, сепсисом та кардіоміопатією [3]. За останні десятиліття анестезіологічна практика щодо кесаревого розтину змінилася у всьому світі. Так, у даний час регіонарна анестезія визначена як оптимальний метод анестезіологічного забезпечення в акушерстві всіма провідними медичними організаціями світу: World Health Organization (WHO), Royal College of Obstetricians and Gynaecologists (RCOG), Collège National des Gynécologues et Obstétriciens Français, American College of Obstetricians and Gynecologists (ACOG), American Academy of Family Physicians, American Society of Anesthesiologists (ASA) і т. п. В Україні дії анестезіолога у разі надання анестезіологічного забезпечення кесаревого розтину регламентовані наказом МОЗ України від 27.12.2011 р. № 977 “Клінічний протокол з акушерської допомоги “Кесарів розтин”, згідно з яким це оперативне втручання може бути виконано під загальною, регіонарною (спінальною – СМА, епідуральною – ЕА) або комбінованою (спінально-епідуральною – СМА + ЕА) чи місцевою інфільтраційною анестезією. За даними сучасних європейських клінік, реґіонар­ ні методи знеболення використовуються більше ніж у 80 % випадків [9]. Зміни у виборі анестезіологічного забезпечення кесаревого розтину на користь нейроаксіальної анестезії в Україні почалися пізніше. Тому метою цього дослідження було проаналізувати динаміку змін структури анестезіологічного забезпечення операції кесаревого розтину в акушерських стаціонарах та відділеннях м. Вінниці та Вінницької області за період 2014–2015 рр.

малих (< 500 пологів на рік) пологових стаціонарах та відділеннях. За період 2014 року у Вінницькій області шляхом кесаревого розтину було розроджено 2740 жінок, у 2015 році – 2526. При цьому число операцій кесаревого розтину у Вінницькій області становило 15,49 та 15,67 на 100 пологів відповідно. У 2014 році 1357 випадків абдомінального розродження проводилися під загальним знеболенням, що склало 49,5 %, а частота кесаревих розтинів з використанням нейроаксіальних методів анестезії становила 50,5 % (1383 випадків). У 2015 році достовірно зменшилася частота використання загальної анестезії на 12,8 % із збільшенням частоти використання реґіонарних методів знеболювання, зокрема, СМА – на 7,5 % (р < 0,001) (рис. 2). При цьому, як і у 2014 році, СМА з одноразовим введенням розчину місцевого анестетику залишилася провідною серед інших реґіонарних методів анестезіологічного забезпечення операції кесаревого розтину.

Матеріали та методи дослідження

Рис. 2. Структура методів знеболювання операції кесаревого розтину у Вінницькій області у 2014 та 2015 рр.

Із річних звітів, наданих в обласний медичний статистично-інформаційний аналітичний центр клінічними пологовими будинками міста Вінниці та пологовими відділеннями лікувально-профілактичних закладів Вінницької області, було зібрано інформацію про всі випадки оперативного розродження шляхом кесаревого розтину в 2014 р. (всього 2740 випадків) та у 2015 р. (всього 2526 випадків). До складання щорічного звіту про роботу анестезіологічної служби за 2014 та 2015 роки було розіслано опитувальник у 26 пологових стаціонарів та відділень міста Вінниці та Вінницької області. Питання стосувалися різних аспектів анестезіологічного забезпечення планового та ургентного кесаревого розтину. Статистичну обробку даних виконували із застосуванням пакету статистичної обробки інформації SPSS 20 (©SPSS Inc.). Для знаходження відмінностей частот використовували метод визначення χ-квадрат (Пірсона). Статистично значущими вважалися відмінності при р < 0,05 (95 %-й рівень значущості).

Результати дослідження Станом на 1 січня 2016 року акушерська анестезіологічна допомога у місті Вінниці та Вінницькій області надається у 26 закладах охорони здоров’я, з них у 4 великих (> 1000 пологів на рік), 7 середніх (500–1000 пологів на рік) і 15

ISSN 2414–3812

60 50 40

44,2

49,5

47,7

2014 р.

36,7

2015 р.

30 20 10 0 %

2,7 загальне знеболення

СМА

7,7

ЕА

0,2 0,4 СМА + ЕА

У 2014 році було виконано 1384 планових кесаревих розтинів, що становило 50,5 % від загальної кількості оперативних пологів, а у 2015 році – 1041 (41,2 %) планових оперативних втручань. За 2014 рік частота планових кесаревих розтинів з використанням регіонарної анестезії становила 54,6 %, а за 2015 рік – 75,9 %, методом вибору була СМА (54,2 % та 63,7 % відповідно) (рис. 3 А). Слід відзначити достовірне зменшення частоти використання загальної анестезії впродовж аналізованого періоду в 1,8 разів (р < 0,05). Як видно з рисунка 3 Б, порівняно з 2014 роком при ургентних операціях кесаревого розтину використання різних варіантів нейроаксіальної анестезії також достовірно збільшилося: із 46,4 % до 55,2 % у 2015 році, зокрема, СМА – із 40,9 % до 49,7 % відповідно (р < 0,05). У 2014 та 2015 рр. нейроаксіальні методи знеболювання використовувалися у 22 (84,6 %) із 26 акушерських стаціонарів та відділень. 10 (38,5 %) лікарських закладів застосовували СМА менш ніж для 10 % своїх пацієнток або не застосовували взагалі. При цьому 4 стаціонари (15,4 %) повідомили, що вони використовували СМА при 80 % і більше планових операцій. Враховуючи кількість пологів у різних лікарських закладах області, нейроаксіальна анестезія частіше застосовувалася для знеболювання абдомінальних пологів у великих (рис. 4 А) акушер-

57

Оригінальна стаття / Original article Б

А 70

60

63,7

60 50

53,6

50

54,2

49,7 40,9

44,8

40

45,4

2014 р.

2015 р.

30

40 30

20

24,1

20 10 загальна анестезія

СМА

0

0,3 1

0

0

ЕА

5,4 5,5

10

11,2

загальна анестезія

СМА + ЕА

СМА

ЕА

Рис. 3. Порівняння процентних відношень застосування різних методів анестезії при проведенні планових (А) та ургентних (Б) операцій кесаревого розтину в Вінницькій області у 2014 та 2015 рр.

ських стаціонарах та відділеннях, ніж у малих та середніх (рис. 4 Б, В), котрі забезпечують менше 1000 пологів на рік (р < 0,05). У 2015 році у великих (> 1000 пологів на рік) акушерських стаціонарах Вінницької області достовірно збільшилася частота використання різних варіантів нейроаксіальної анестезії, як при планових, так і при ургентних операціях кесаревого розтину. Так, частота планових

кесаревих розтинів з використанням реґіонарного знеболення збільшилася з 82,1 % у 2014 р. до 88 % у 2015 р. (р = 0,001), а ургентних оперативних пологів – із 61,6 % до 68,8 % відповідно (р = 0,002). Неочікуваним виявився факт збільшення у 2015 році кількості операцій кесаревого розтину з використанням методів нейроаксіальної анестезії у малих (< 500 пологів на рік) акушерських стаціонарах області на 10,8 % порівняно з показником

А

Б

40

50

20

0

0

В

ЦМ та Д

ВМКПБ №2

ВМКПБ №1

60

Загальне знеболення

СМА

Гайсинська РЛ

100

Жмеринська РЛ

60

Козятинська РЛ

80

150

Бершадська РЛ

200

Вінницька РЛ

100

Барська РЛ

120

250

ВПВ ВОКЛ

300

МогилівПодільська РЛ

350

ЕА

50 40 30 20 10 Літинська РЛ

Липовецька РЛ

Крижопільська РЛ

Ямпільська РЛ

Томашпільська РЛ

Іллінецька РЛ

Шаргородська РЛ

Немирівська РЛ

Погребищенська РЛ

Ладижинська РЛ

Тростянецька РЛ

Тиврівська РЛ

Тульчинська РЛ

Калинівська РЛ

Хмільницька РЛ

0

Рис. 4. Структура методів знеболювання операції кесаревого розтину у великих (понад 1000 пологів на рік) (А), середніх (500–1000 пологів на рік) (Б) та малих (менше 500 пологів на рік) (В) пологових стаціонарах та відділеннях Вінницької області у 2015 році

Pain Medicine / Медицина Болю , #3 • (3) • 2016

58

Оригінальна стаття / Original article

2014 року (р < 0,001). Цей показник зазнав істотних змін тільки у випадках планового абдомінального розродження: за 2014 рік – 37 %, за 2015 рік – 53,1 % (р = 0,004). Значущих змін частоти застосування регіонарної анестезії у середніх пологових відділеннях області за аналізований період виявлено не було (рис. 5).

100 50

36,2

47

71,9 76,9 2014 р.

2015 р.

32,8 32,9

0 %

< 500 пологів/рік

500–1000 пологів/рік

> 1000 пологів/рік

Пологові стаціонари та відділення Рис. 5. Порівняння процентних відношень застосування регіонарного знеболювання операції кесаревого розтину в малих (менше 500 пологів на рік), середніх (500–1000) і великих (понад 1000) пологових стаціонарах та відділеннях Вінницької області у 2014 та 2015 рр.

Обговорення результатів дослідження Результати дослідження свідчать, що на сьогодні у Він­ ницькій області очевидними є міжнародні тенденції щодо застосування реґіонарної анестезії при кесаревому розтині із збільшенням частоти її застосування з 50,5 % у 2014 році до 63,3 %. При цьому, як і в 2014 році, СМА з одноразовим уведенням розчину місцевого анестетику залишається провідною серед інших нейроаксіальних методів анестезіологічного забезпечення оперативних пологів. Проведення навчання, доповіді та лекції в рамках симпозіумів та національних конгресів стимулювали дискусію і мотивували анестезіологів Вінницької області до пере­ оцінки своєї роботи в акушерській анестезії. Використання голок розміром 25–27G олівцевого типу (Sprotte чи Whitacre) асоціюється зі зменшенням частоти постпункційної цефалгії та пояснює зростаючу популярність даного методу знеболювання [5, 9]. Проте слід зазначити, що, за даними сучасних євро­ пейських клінік, реґіонарні методи знеболення вико­ ристовуються більше ніж у 80 % випадків кесаревого розтину. Так, у дослідженні, проведеному у Франції, було встановлено, що кількість операцій кесаревого роз­ тину, виконаних під нейроаксіальною анестезією, ста­ новить 99 % від загальної кількості анестезій, при цьому частота виконання СМА дорівнювала 92,5 %, ЕА – 4,5 %, комбінованої спінально-епідуральної – 2 %. Відповідно на частку загальної анестезії залишився лише 1 % [8]. За даними H. E. Marcus et al. (2011), у клініках Германії застосування СМА при оперативних пологах збільшилося з 12 % у 1996 р. до 90,8 % у 2010 році [9]. Зміни у виборі анестезіологічного забезпечення кесаревого розтину на користь нейроаксіальної анестезії у Вінницькій області почалися пізніше. Безперечно, вибір методу анестезії визначається ступенем терміновості операції (категорії ургентності), станом матері та плода, бажанням пацієнтки, а також досвідом та кваліфікацією анестезіолога. Проте широке впро­

ISSN 2414–3812

вадження в Україні, як і в усьому світі, нейроаксіальних методів анестезії в акушерстві зумовлено високими показниками материнської смертності під час загальної анестезії. У дослідженні, проведеному у США за періоди 1979–1984 та 1985–1990 рр., було розраховано коефіцієнт ризику материнської смертності від загальної та реґіонарної анестезії. У перший період дослідження він становив 2,3 : 1, а в другий – 16,7 : 1 [3]. При аналізі анестезіологічної летальності зазначено, що найбільш серйозним проблемами загальної анестезії при кесаревому розтині є тяжка/невдала інтубація трахеї та аспірація шлункового вмісту з розвитком синдрому Мендельсона. Питома вага останнього в структурі причин материнської смертності, пов’язаної з анестезією, складає від 15 % до 52 %. Проблема тяжкої інтубації трахеї найбільш актуальна в акушерській анестезіології, оскільки її частота становить 7,9 % порівняно з 1 % у загальнохірургічній практиці [4]. Дворічне національне дослідження за методикою “випадок – контроль” у Великобританії продемонструвало, що невдала інтубація трахеї у акушерських пацієнток зустрічається в 1 з 224 випадків і така частота не зменшується впродовж останніх 20-ти років [12]. Незалежними предикторами невдалої інтубації трахеї є індекс маси тіла, вік та оцінка за шкалою Mallampati > 1 [12]. Таким чином, не викликає жодних сумнівів, що СМА стає пріоритетним варіантом знеболення в акушерській анестезіології з високим ступенем безпеки для матері та плода, оскільки є простою у виконанні, дозволяє отримати швидкий ефект за глибиною та тривалістю [6]. Експерти ВООЗ зазначають, що збільшення частоти застосування СМА при кесаревому розтині є одним із трьох провідних факторів, котрі дозволили знизити рівень материнської смертності у світі в період з 1990 по 2015 рр. на 44 %.

Висновки 1. У Вінницькій області у 2015 році зменшилася частота використання загальної анестезії на 12,8 % із збільшенням частоти використання реґіонарних методів знеболювання, зокрема, спінальної анестезії – на 7,5 % порівняно з аналогічними показниками у 2014 році (р < 0,001). Спінальна анестезія з одноразовим введенням розчину місцевого анестетику залишилася провідною серед інших реґіонарних методів анестезіологічного забезпечення операції кесаревого розтину.

2. Порівняно з 2014 роком, частота застосування різних варіантів нейроаксіальної анестезії при планових оперативних пологах у 2015 році збільшилася в 1,8 раза (р < 0,05), в ургентних випадках – на 8,8 % (р < 0,05).

3. Використання нейроаксіальної анестезії є частішим у великих акушерських стаціонарах м. Вінниці та Він­ницької області, ніж у малих та середніх, котрі забезпечують менше 1000 пологів на рік.

4. У 2015 році у великих (> 1000 пологів/рік) акушерських стаціонарах Вінницької області достовірно

59

Оригінальна стаття / Original article збільшилася частота використання різних варіантів нейроаксіальної анестезії, як при планових, так і при ургентних операціях кесаревого розтину (р = 0,001 та р = 0,002 відповідно) та кількість планових операцій кесаревого розтину з використанням методів нейроаксіальної анестезії у малих (< 500 пологів/ рік) акушерських стаціонарах області порівняно з даними 2014 року (р = 0,004).

Література 1. Маркін Л. Місце оперативного розродження в сучасному акушерстві / Л. Маркін // Медична спеціальність анестезіологія та інтенсивна терапія, акушерство та гінекологія. – 2016. – № 2. – С. 8.

2. Патологічне і оперативне акушерство : підручник / І. Б. Назарова, В. Б. Самойленко, Н. П. Муштенко, І. Г. Шембєлєв, за ред. П. М. Баскакова. – К. : Медицина, 2012. – 519 c.

3. Серов В. Н. Материнская смертность, обусловленная анестезией / В. Н. Серов, С. А. Маркин // РОАГ. – 2007. – № 4. – С. 4.

4. Тарабрін О. О. Забезпечення прохідності дихальних шляхів: тяжка інтубація трахеї, прогнозування і тактика лікаря-анестезіолога / О. О. Тарабрін, В. В. Суслов, О. О. Буднюк. – Київ, 2011. – 21 с.

5. Ткаченко Р. А. Снижение частоты постпункционной головной боли в акушерстве / Р. А. Ткаченко, Е. В. Грижимальский // Pain Medicine. Медицина болю. – 2016. – № 1. – С. 71–73.

6. Чумаченко Є. Спінальна анестезія при оперативному розродженні. Нове в профілактиці та лікуванні артеріальної гіпотензії /

7.

8.

9.

10.

11.

12.

13.

14.

15.

Є. Чумаченко // Медична спеціальність анестезіологія та інтенсивна терапія, акушерство та гінекологія. – 2016. – № 2. – С. 12.

Althabe F. Caesarean section: the paradox (comment) / F. Althabe, J. Belizán Lancet. – 2006. – Vol. 368, № 9546. – Р. 1472–1473.

Anaesthetic practices for scheduled caesarean delivery: a 2005 French national survey / D. Benhamou, H. Bouaziz, D. Chassard [et al.] // Eur. J. Anaesthesiol. – 2009. – Vol. 26, № 8. – Р. 694–700.

Anesthesiological management of Caesarean sections : nationwide survey in Germany / H. E. Marcus, A. Behrend, R. Schier et al. // Anaesthesist. – 2011. – Vol. 60, № 10. – Р. 916–928.

Boyle A. Epidemiology of cesarean delivery: the scope of the problem / A. Boyle, U. M. Reddy // Semin Perinatol. – 2012. – Vol. 36, № 5. – Р. 308–314.

Epidemiology of anesthesia-related mortality in the United States, 1999–2005 / G. Li, M. Warner, B. H. Lang [et al.] // Anesthesiology. – 2009. –Vol. 110, № 4. – Р. 759–765.

Failed tracheal intubation in obstetric anaesthesia: 2 yr national case-control study in the UK / A. C. Quinn, D. Milne, M. Columb [et al.] / Br. J. Anaesth. – 2013. – Vol. 110, № 1. – Р. 74–80.

Monitoring emergency obstetric care: a handbook / World Health Organization. – Geneva, 2009. – 152 р.

Obstetric care consensus no. 1: safe prevention of the primary cesarean delivery / American College of Obstetricians and Gynecologists, Society for Maternal-Fetal Medicine / Obstet Gynecol. – 2014. – Vol. 123, № 3. – Р. 693–711.

Relationship Between Cesarean Delivery Rate and Maternal and Neonatal Mortality FREE / G. Molina, T. G. Weiser, S. R. Lipsitz [et al.] // JAMA. – 2011. – Vol. 314, № 21. – Р. 2263–2270.

Анализ структуры анестезиологического обеспечения операции кесарева сечения в Винницкой области за 2014–2015 гг. Н. В. Титаренко, Р. А. Бондар Резюме. Нами была собрана и проанализирована информация обо всех случаях оперативного родоразрешения путем кесарева сечения в 2014 г. (всего 2740 случаев) и в 2015 г. (всего 2526 случаев) в Винницкой области. Спинальная анестезия с однократным введением раствора местного анестетика остается ведущей среди других регионарных методов анестезиологического обеспечения операции кесарева сечения. По сравнению с 2014 г., частота применения различных вариантов нейроаксиальной анестезии при плановых оперативных родах в 2015 г. увеличилась в 1,8 раза (р < 0,05), в ургентных случаях – на 8,8 % (р < 0,05). Нейроаксиальная анестезия чаще используется в больших акушерских стационарах г. Винницы и Винницкой области, по сравне­ нию с малыми и средними, обеспечивающими менее 1000 родов в год. Ключевые слова: кесарево сечение, общая анестезия, нейроаксиальная анестезия.

Analysis of the structure of cesarean section anesthesia in Vinnytsia region in 2014–2015 years Titarenko N. B., Bondar R. A. Abstract. We collected and analyzed information on all cases of cesarean section operations in 2014 (total = 2740 cases) and 2015 (total = 2526 cases) in Vinnytsia region. Spinal anesthesia with a single injection of local anesthetic solution remains one of the leading methods of regional anesthesia cesarean section. Compared to 2014, the frequency of use of different neuraxial anesthesia options during routine surgical births in 2015 increased 1.8 times (p < 0.05) in urgent cases – 8.8 % (p < 0.05). The use of neuraxial anesthesia is more common in major obstetric hospitals in Vinnyt­ sia city and Vinnytsia region than in small and medium obstetric hospitals, which provide less than 1,000 births a year.

Key words: Caesarean section, general anesthesia, neuraxial anesthesia.

Pain Medicine / Медицина Болю , #3 • (3) • 2016

Оригінальна стаття / Original article #3 • (3) • 2016

PainMedicine Journal Мед и ц и на Б ол ю / / Меди ци на Б ол и

www. painmedicine.com.ua

Міждисциплінарний • Науково-практичний журнал

Післяопераційне знеболення у травматологічних хворих з ендопротезуванням кульшового суглоба Ю. Є. Сурсаєв1, А. І. Семененко2, О. І. Дацюк2, Д. В. Дмитрієв2, І. Ф. Семененко2 1 2

Міська клінічна лікарня швидкої медичної допомоги, м. Вінниця, Україна Вінницький національний медичний університет ім. М. І. Пирогова, Україна

Резюме. Дослідження проводилися у двох групах хворих (n = 82), оперованих під спинномозковою анестезі­ єю (СА) в стандартному виконанні. Дизайн передбачав створення двох рандомізованих груп пацієнтів: до­ сліджувана група складає 42 хворих з ендопротезуванням кульшового суглоба, що підлягали оперативному втручанню, яким у комплекс терапії було включено препарат декскетопрофен за схемою: 1-ше введення в дозі 50 мг декскетопрофен внутрішньом’язово за 40 хв до оперативного втручання; 2-ге введення в тій же дозі (50 мг в/м) через 8 год від 1-го введення і 3-тє – в тій же дозі (50 мг в/м) через 8 год від 2-го введення. Добова доза лікарського засобу не перевищувала 150 мг/добу згідно з інструкцією до лікарського засобу. Група порів­ няння (група “Контроль”) складала 40 пацієнтів з аналогічними нозологіями та оперативними втручаннями з боку опорно-рухової системи. Пацієнти отримували стандартну терапію без планового застосування пре­ парату декскетопрофен. Виявлено, що застосування декскетопрофену в плановому порядку у складі мульти­ модальної аналгезії в післяопераційному періоді у травматологічних хворих дозволяє досягти більш якісного знеболювання порівняно з аналгезією “за потребою” опіатами чи іншими НПЗЗ. Ключові слова: декскетопрофен, аналгезія, ендопротезування кульшового суглоба

Неадекватне післяопераційне знеболення пацієнта призводить до зростання частоти респіраторних, кардіальних, тромботичних та інфекційних ускладнень, погіршення відновлення функцій шлунково-кишкового тракту, збільшення частоти хронізації болю, а також тривалості госпіталізації та летальності [1–4]. За результатами останніх епідеміологічних досліджень, від вираженого больового синдрому в післяопераційному періоді страждає від 30 до 75 % пацієнтів [1; 2]. За даними Національного центру статистики охорони здоров’я США, від гострого післяопераційного болю щорічно страждає понад 4,3 мільйонів американців, 50 % з них вважають післяопераційне знеболювання неадекватним. Цікаві дані представлені в журналі Dtsch Arstebl Int, де німецькі дослідники дійшли висновку, що біль середньої та високої інтенсивності у спокої відчували 29,5 % пацієнтів, а при активації – понад 50 %, при цьому 55 % усіх пацієнтів були незадоволені якістю знеболювання [3]. В журналі Anesthesiology “Pain Intensity on the First Day after Surgery” за 2013 рік вийшла стаття, в якій наводяться дані з оцінки болю в першу добу після операції у понад 50 тисяч пацієнтів зі 105 клінік Німеччини. Автори доходять висновку, що як це не дивно, але найвища інтенсивність болю була

ISSN 2414–3812

відзначена після операцій “низької” травматичності – холецистектомія, апендектомія, гемороїдектомія і т. п. Травматичність цих операцій недооцінюється лікарями, отже, пацієнтам приділяється мало уваги [4, 5]. Сучасне введення нестероїдних протизапальних засобів (НПЗЗ) і опіоїдів для боротьби з післяопераційним болем після великих ортопедичних операцій широко практикується, але не завжди ефективне [9, 10]. Сучасна доктрина мультимодальної аналгезії спрямована на пошук лікарських засобів та їх комбінацій, які дозволять знизити потребу в опіоїдах, що можливо лише при проведенні досліджень у цьому напрямку. Ендопротезування кульшового суглоба виконують у більшості випадків в умовах регіонарної анестезії, а саме – спинномозкової. Такий метод знеболення у травматологічних хворих забезпечує задовільну аналгезію в ранньому післяопераційному періоді, але клінічні спостереження свідчать про наявність періоду неадекватної аналгезії, який часто спостерігається між закінченням дії реґіонарної анестезії і початком дії системно введених опіоїдів, НПЗЗ, які в більшості випадків вводяться “на вимогу” пацієнта. Метою нашого дослідження було визначити ефективність планового введення декскетопрофену, як засобу, що

61

Оригінальна стаття / Original article може нівелювати періоди неадекватної аналгезії у травматологічних хворих, що перенесли ендопротезування кульшового суглоба.

Матеріали і методи На базі міської клінічної лікарні швидкої медичної допомоги (МКЛ ШМД) м. Вінниці проведено проспективне контрольоване дослідження, метою якого було – визначити необхідність застосування підходів мультимодальної аналгезії у хворих з ендопротезуванням кульшового су­ глоба. В ході дослідження одним із препаратів, що входив у схему мультимодальної аналгезії, був декскетопрофен (Кейвер). Дослідження проводилися у двох групах хворих (n = 82), оперованих під спинномозковою анестезією (СА) в стандартному виконанні. Дизайн передбачав створення двох рандомізованих груп пацієнтів: досліджувана група (група “Кейвер”) складає 42 хворих з ендопротезуванням кульшового суглоба, що підлягали оперативному втручанню, яким у комплекс терапії було включено препарат декскетопрофен (Кейвер) за схемою: 1-ше введення в дозі 50 мг Кейверу внутрішньом’язово за 40 хв до оперативного втручання, 2-ге введення в тій же дозі (50 мг в/м) через 8 год від 1-го введення і 3-тє – в тій же дозі (50 мг в/м) через 8 год від 2-го введення. Добова доза лікарського засобу не перевищувала 150 мг/добу згідно з інструкцією до лікарського засобу. Група порівняння (група “Контроль”) складала 40 пацієнтів з аналогічними нозологіями та оперативними втручаннями з боку опорно-рухової системи, що отримували стандартну терапію без планового застосування препарату декскетопрофен (Кейвер). У групі “Контроль” декскетопрофен (Кейвер) використовували за потребою (при виникненні больового синдрому, зі слів пацієнтів), в аналогічній дозі 50 мг в/м за одне введення згідно з інструкцією виробника і не більше 150 мг/добу. Критеріями включення пацієнтів у дослідження були: згода пацієнта, вік 30–80 років, заплановане оперативне втручання під спинномозковою анестезією, анестезіологічний ризик по ASA ІІ–III, відсутність іншого оперативного втручання в той же період або в період за 1місяць до нинішнього оперативного втручання, відсутність супутніх некомпенсованих патологій інших систем чи органів. Критеріями виключення з дослідження були: алергія на місцеві анестетики та декскетопрофен, цукровий діабет, наявність у пацієнта супутніх психіатричних захворювань, тривало існуючий больовий синдром, не пов’язаний з планованою операцією. Досліджувані групи були порівнянні за статтю, віком, антропометричними даними, супутніми захворюваннями, обсягом і тривалістю оперативного лікування. Визначалася глюкоза крові (як вторинний показник стресу). Визначення параметрів проводилося на наступних етапах: 1-й – до оперативного втручання, 2-й – через 12 год після операції, 3-й – через 24 год після операції. Якість анестезії під час оперативного втручання оцінювали шляхом опитування хірургічної бригади, для чого використовувалися наступні оцінки: відмінна, добра, задовільна. Крім того,

через особливості знеболювання під час операції був можливий контакт із хворим. У післяопераційному періоді в досліджуваних групах фіксувався час появи скарг на больові відчуття у хворих. Оцінка больових відчуттів проводилась за візуальною аналоговою шкалою (ВАШ).

Cтатистична обробка отриманих результатів проведена в пакеті “STATISTICA 5.5” з використанням непараметричних методів оцінки отриманих результатів. Достовірність різниці значень між незалежними кількісними величинами визначали за допомогою U-критерію Манна – Уїтні та χ2-критерію.

Результати та їх обговорення У дослідження було включено 82 пацієнти (група “Контроль” – 40, група “Кейвер” – 42). Групи статистично не відрізнялися за віком та відповідали критеріям включення у дослідження. Аналізуючи основні досліджувані показники, варто зупинитися на часі розвитку “помірних больових відчуттів” згідно з ВАШ. Так, у контрольній групі больові відчуття статистично достовірно розвинулися швидше, ніж в групі “Кейвер”: 4 (2; 6) проти 12 (8; 12) год відповідно (р = 0,01). При дослідженні загальної суб’єктивної оцінки якості ранньої післяопераційної аналгезії за ВАШ у першу добу п/о періоду (через 12 год після операції) достовірно кращий результат відзначено в групі “Кейвер”; так, 84 % пацієнтів відзначали “легкий біль”, 16 % – “помірний біль”, а в контрольній групі: 60 % пацієнтів відзначали “помірний біль”, 40 % – “середній біль” (р < 0,001). Через 24 год після операції спостерігалась схожа статистично вірогідна динаміка кращого результату в групі “Кейвер”. Так, у контрольній групі 74 % – пацієнтів відзначали “помірний біль”, 26 % – “середній біль”, а в групі “Кейвер” лише 16 % пацієнтів відзначали “помірний біль”, всі інші 84 % – “легкий біль” (р < 0,01). Статистичний аналіз пацієнтів, що отримували наркотичні анальгетики додатково до введення декскетопрофену (Кейверу) у зв’язку з вираженим больовим синдромом, показав, що на 1-шу добу п/о періоду всі пацієнти 100 % контрольної групи отримували до базової терапії наркотичний анальгетик омнопон, на відміну від групи “Кейвер”, в якій лише 27,8 % пацієнтів потребували введення омнопону, що вірогідно краще, ніж в групі порівняння (р < 0,0001). Також потрібно звернути увагу на те, що в групі контролю додатково до введення за потребою декскетопрофену (Кейверу) було 26 % пацієнтів (р < 0,001), яким вводили більше 1 р/д омнопон та 44,7 % пацієнтів (р = 0,0002), яким вводили інші анальгетики у зв’язку з розвитком сильного больового синдрому (табл. 1). Рівень глікемії у пацієнтів групи “Контроль” та групи “Кейвер” до проведення оперативного втручання вірогідно відрізнявся і становив 4,9 (4,2; 5,4) і 5,4 (5,0; 5,9) ммоль/л відповідно (p = 0,02), що може свідчити про недостатнє знеболення пацієнтів до операції в групі “Кейвер”. На 1-шу добу, а саме через 12 год, виявлено підвищення рівня глюкози в контрольній групі до 5,5 (5,0; 5,9)

Pain Medicine / Медицина Болю , #3 • (3) • 2016

62

Оригінальна стаття / Original article

Таблиця 1. Динаміка показників оцінки якості показників післяопераційного знеболення Показники

Група “Контроль” (n = 40)

Група “Кейвер” (2 група) (n = 42)

Mann-Whitney U test І χ2-критерій

Чоловіки

8 (28,8 %)

12 (42,8 %)

0,29

Вік

64 (55; 74)

66 (54; 73)

0,98

4 (2; 6)

12 (8; 12)

0,01

Коли розвинувся біль (год) Глюкоза до операції

4,9 (4,2; 5,4)

5,4 (5,0; 5,9)

0,002

Глюкоза 12 год

5,5 (5,0; 5,9)

5,0 (4,5; 5,7)

0,12

Глюкоза 24 год

6,1 (5,0; 6,9)

5,3 (4,7; 5,8)

0,09

Кількість пацієнтів, що отримали омнопон у 1-шу добу п/о періоду

100 %

27,8 %

< 0,0001

Кількість пацієнтів, що отримали омнопон більше 1 р/д у 1-шу добу п/о періоду

26 %

0 %

< 0,001

Кількість пацієнтів, що отримали додатково інші анальгетики, крім омнопону та Кейверу

44,7 %

0 %

0,0002

та зниження глікемії до 5,0 (4,5; 5,7) в групі “Кейвер”, але вірогідної різниці між цими групами не спостерігалось (р = 0,12). Динаміка наростання рівня глікемії через 24 год після оперативного втручання зберігалася в контрольній групі і складала 6,1 (5,0; 6,9), при цьому показники рівня глюкози в групі “Кейвер” були 5,3 (4,7; 5,8), та ці показники достовірно не відрізнялися між групами (p = 0,09).

Висновки 1. Застосування Кейверу в плановому порядку у складі мультимодальної аналгезії в післяопераційному періоді у травматологічних хворих дозволяє досягти більш якісного знеболювання порівняно з аналгезією “за потребою” опіатами чи іншими НПЗЗ.

2. Включення Кейверу в схему премедикації та подальше планове застосування даного препарату в п/о періоді у травматологічних хворих з ендопротезуванням кульшового суглоба дозволяє вагомо знизити дозу наркотичних анальгетиків у п/о періоді зі 100 % до 27,8 % (р < 0,0001).

3. Застосування Кейверу в комплексі періопераційної полімодальної аналгезії є доцільним, оскільки препарат проявляє високу аналгетичну активність і не має виражених побічних дій, властивих наркотичним анальгетикам.

Література 1. Management of Postoperative Pain: A Clinical Practice Guideline From the American PainSociety, the American Society of Regional Anesthesia and Pain Medicine, and the American Society of Ane­sthesiologists’ Committee on Regional Anesthesia, Executive Committee, and Administrative Council / Chou R., Gordon D., de Leon-Casasola O. еt аl. / J. Pain. – 2016. – № 17(2). – С. 131–57.

ISSN 2414–3812

2. Baratta J. Schwenk ES, Viscusi ER. Clinical consequences of inadequate pain relief: barriers to optimal pain management / Baratta J. Schwenk E., Viscusi E. // Plast Reconstr Surg. – 2014. – № 134(4). – С. 15–21.

3. Maier C., Nestler N., Richter H. The quality of postoperative pain management in German hospitals. // Dtsch. Arstebl.Int. – 2010. – V.107. – P.607–614.

4. Hans J. Gerbershagen, M.D., Ph.D.; Sanjay Aduckathil, M.D.; Albert J. M. van Wijck, M.D., Ph.D.; Linda M. Peelen, Ph.D.; Cor J. Kalkman, M.D., Ph.D.; Winfried Meissner, M.D., Ph.D. Pain Intensity on the First Day after Surgery A Prospective Cohort Study Comparing 179 Surgical Procedures. // Anesthesiology – 04.2013, Vol.118. – Р. 934–944.

5. Mauleon D., Artigas R., Garcia M. L., Carganico G. Preclinical and clinical development of dexketoprofen // Drugs. – 1996. – 52 (Suppl. 5). – Р. 24–45 6. Ezcurdia M., Cortejoso F. J., Lanzon R. et al. Comparison of the efficacy and tolerability of dexketoprofen and ketoprofen in the treatment of primary dysmenorrhea // J. Clin. Pharmacol. – 1998. – 38 (Suppl. 12). – P. 65, 73.

7. Beltran J., Martin-Mole E., Figueroa M. et al. Comparison of dexketoprofen trometamol and ketoprofen in the treatment of osteoarthrits of the knee // J. Clin. Pharmacol. – 1998. – 38 (Suppl.

12). – P. 74–80.

8. McGurk M., Robinson P., Rajayogeswaran V. et al. Clinical comparison of dexketoprofen trometamol, ketoprofen, and placebo in postoperative dental pain // J. Clin. Pharmacol. – 1998. – 38 (Suppl. 12). – P. 46–54.

9. Barbanoj M. J., Gich I., Artigas R. et al. Pharmacokinetics of dexketoprofen trometamol in healthy volunteers after single and repeated oral doses // J. Clin. Pharmacol. – 1998. – 38 (Suppl. 12). – P. 33–40.

10. Kehlet H., Rung G. W., Callesen T. Postoperative opioid analgesia: time for reconsideration? // J. Clin. Anesth. – 1996. – 8. – Р. 441– 445.

63

Оригінальна стаття / Original article

Postoperative analgesia in trauma patients with hip replacement Sursayev J. E., Semenenko A. I., Datsiuk O. I., Dmytriіev D. V., Semenenko I. F. Adstract. The studies were conducted in two groups of patients (n = 82), operated under standard spinal anesthesia (SA). The design called for the creation of two randomized groups of patients. The studied group consisted of 42 patients with hip replacement, which were subject to surgical intervention, which complex therapy included Dexketoprofenum intake: 1st injection of 50 mg dose intramuscularly (i/m) 40 minutes before surgery, 2nd injection at the same dose (50 mg i/m) after 8 hours from the 1st injec­ tion, and 3rdinjection in the same dose (50 mg i/m) after 8 hours from the 2nd injection. Daily dose of the drug was less than 150 mg/day according to the drug instruction. A comparison group (“Control” group) consistedof 40 patients with similar nosologies and musculoskeletal system operational interventions.

They received standard treatment without planned Dexketoprofenum administration. It was found that the use of Dexketoprofenum routinely as a part of multimodal analgesia in the postoperative period in trauma patients can achieve better pain relief com­ pared with “if necessary” analgesia with opiates or other NSAIDs. Keywords: Dexketoprofenum, analgesia, hip replace­ ment

Послеоперационное обезболивание у травматологических больных с эндопротезированием тазобедренного сустава Ю. E. Сурсаєв, А. І. Семененко, А. І. Дацюк, Д. В. Дмитриев, И. Ф. Семененко Резюме. Исследования проводились в двух группах больных (n = 82), оперированных под спинномозго­ вой анестезией (СА) в стандартном исполнении. Дизайн предусматривал создание двух рандоми­ зированных групп пациентов: исследуемая группа составляет 42 больных с эндопротезированием тазобедренного сустава, подлежащих оператив­ ному вмешательству, которым в комплекс те­ рапии был включен препарат декскетопрофен по схеме: 1-е введение в дозе 50 мг декскетопрофена внутримышечно за 40 мин до оперативного вме­ шательства, 2-е введение в той же дозе (50 мг в/м) через 8 ч от 1-го введения и 3-е – в той же дозе (50 мг в/м) через 8 ч от 2-го введения. Суточная доза лекарственного средства не превышала 150 мг/сут согласно инструкции к лекарственному средству. Группа сравнения (группа “Конт­роль”) составляла 40 пациентов с аналогичными нозоло­ гиями и оперативными вмешательствами со сто­ роны опорно-двигательной системы. Пациенты получали стандартную терапию без планового применения препарата декскетопрофен. Установ­ лено, что применение декскетопрофена в плановом порядке в составе мультимодальной анальгезии в послеоперационном периоде у травматологиче­ ских больных позволяет достичь более качествен­ ного обезболивания по сравнению с анальгезией “по необходимости” опиатами или другими НПВП. Ключевые слова: декскетопрофен, анальгезия, эндопротезирование тазобедренного сустава

PainMedicine Digest Вплив величини голки та швидкості інфузії на ін’єкційний тиск голок для регіональної анестезії Було визначено, що пластикові інтегральні катетери, прикріплені до трьох голок (22-G, 21-G, 20-GStimuplexA), значно сприяють стійкості систем: середній тиск кра­ пель через катетер складав приблизно 10 % від тиску

кра­пель через голки при відповідній швидкості потоку. Тиск кра­пель через усі 3 інтегральні катетери зростав разом зі швидкістю потоку, але був однаковим по величині (± 1 кПа) до всіх трьох катетерів, що досліджувалися. Було помічено, що крапля протікала через триходовий потік під незначним тиском. Будь-які подальші визначені невідповідності можуть спричинятися непостійністю системи. http://inlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/anae.12869/full

Pain Medicine / Медицина Болю , #3 • (3) • 2016

Клінічне міркування / Doctor thinking #3 • (3) • 2016

PainMedicine Journal Мед и ц и на Б ол ю / / Меди ци на Б ол и

www. painmedicine.com.ua

Міждисциплінарний • Науково-практичний журнал

Мультимодальна аналгезія на клінічних прикладах або як це працює Дмитрієв Д. В., Залецький Б. В. Вінницький національний медичний університет ім. М. І. Пирогова

Резюме. Наведені клінічні випадки і використана в них схема мультимодальної аналгезії дозволяють ствер­ джувати про ефективність знеболювання, що досягається за рахунок можливості впливу на периферичний механізм виникнення болю. Проведення регіональної аналгезії дозволяє значно знизити потребу в опіоїдах, а також може відновити аналгетичний потенціал останніх. Різні механізми дії даних препаратів дозволяють призначати їх у комбінації і в малих дозах з метою досягнення значного анальгетичного ефекту. Ключові слова: аналгезія, регіональна анестезія, біль, діти.

Вступ У сучасній педіатричній анестезіологічній практиці центральні та периферичні реґіонарні блокади є невід’ємними компонентами анестезіологічного забезпечення. Велика кількість лікарів розглядають реґіонарні блокади не як альтернативу загальній анестезії, а як доповнення до останньої, що дозволяє значно зменшити концентрацію і дозування інгаляційних та внутрішньовенних анестетиків і наркотичних анальгетиків. Реґіонарні блокади забезпечують виняткову за ефективністю післяопераційну аналгезію зі збереженням свідомості, нормальним контролем вентиляції та низьким ризиком респіраторної депресії. Крім цього, результати експериментальних і клінічних досліджень, отримані в попередні роки, багато в чому відповіли на питання, пов’язані з фізіологією методів реґіонарної анестезії, фармакологією та фармакокінетикою місцевих анестетиків і технічним здійсненням реґіонарних блокад [1–5]. На даний час вибір методів реґіонарної анестезії досить великий, вони включають [5–10]: • поверхневу анестезію, при якій місцевий анестетик наноситься на слизову оболонку або шкірні покриви [5–7]; • інфільтраційну анестезію, коли виконується інфільтрація тканин місцевим анестетиком, причому інфільтрацію можна проводити продовжено через спеціальні катетери, введені або в рану, або в тканини навколо рани; • блокаду периферичних нервів і сплетень (наприклад, ТАР-блок, psoas compartment block);

ISSN 2414–3812

• блокаду симпатичної нервової системи, причому для лікування як гострого, так і хронічного болю (caeliacus plexus block, stellate ganglion block, lumbar sympathetic chain block); • нейроаксіальні методи анестезії (спінальна й епідуральна анестезія). Основні переваги реґіонарної анестезії: 1. Успішно виконана реґіонарна анестезія забезпечує аналгезію дуже хорошої якості, що було доведено численними дослідженнями.

2. Якщо під час операції загальна анестезія поєднується з реґіонарною, то в післяопераційному періоді потреба у введенні першої дози наркотичного анальгетика виникає у пізніші терміни. Крім того, ці пацієнти вимагають менше опіоїдів та інших анальгетиків для знеболювання.

3. Логічним наслідком зменшення споживання наркотичних анальгетиків є зниження ймовірності розвитку побічних ефектів цих препаратів: респіраторної депресії, порушення свідомості, ейфорії, післяопераційної нудоти і блювоти, порушення моторної функції шлунково-кишкового тракту.

4. Реґіонарна анестезія має певні переваги в амбулаторній анестезіології: пацієнти швидше виписуються з клініки і набагато менша ймовірність незапланованої регоспіталізації цих хворих.

5. Крім того, після реґіонарної анестезії пацієнти проводять набагато менше часу у палаті пробудження. Як ми бачимо, реґіонарна анестезія має велику кількість позитивних якостей і переваг. У той же час ніколи не

65

Клінічне міркування / Doctor thinking можна забувати, що реґіонарна анестезія має свої ускладнення [5–13]: 1. Будь-яка реґіонарна анестезія може виявитися не­ ефективною та потребувати проведення загального знеболювання, а в даній клінічній ситуації пацієнт буде підданий уже подвійному ризику.

2. Токсичність місцевих анестетиків: загальна – обумовлена резорбтивним ефектом, і локальна – обумовлена хімічним пошкодженням нервів і (або) спинного мозку.

3. Механічне пошкодження нервів або спинного мозку. Імовірність прямого ушкодження нервів відносно невелика, за різними оцінками – 1 випадок на 5–15 тисяч реґіонарних анестезій.

4. Ушкодження нервових корінців. Імовірність ушкодження корінцевих нервів при спінальній та епідуральній анестезії – приблизно 1 випадок на 10 тисяч знеболень.

5. Ушкодження спинного мозку. Імовірність спінальної гематоми відносно невисока – 1 випадок на 150–200 тисяч анестезій. Епідуральний абсцес – 1 випадок на 100–150 тис. Лікування цих ускладнень не дуже результативне, вимагає великих витрат, оперативних втручань і приблизно в 50 % випадків неефективне. Найгірший результат ушкодження – параплегія.

Рис. 1. Пацієнтка М. 5 років. Травматичне пошкодження кисті

У даній статті наведено випадки застосування нами різноманітних видів регіонального знеболення та мультимодального знеболення.

Клінічний випадок № 1 Пацієнтка М., 5 р., отримала травму в результаті потрап­ ляння лівої кисті в електричну м’ясорубку. Через 20 хв. після травми доставлена у реанімаційне відділення Він­ ницької обласної дитячої клінічної лікарні (рис. 1). Діагноз: Травматичне пошкодження кисті. Розрив м’яких тканин лівої кисті. Травматичний шок I ступеня. На догоспітальному етапі отримала протишокову та знеболюючу терапію. При надходженні стан важкий. Вирішено питання про оперативне втручання. Хворій проводилась інтенсивна передопераційна підготовка, спрямована на усунення метаболічних змін, профілактику гнійних та тромбоемболічних ускладнень.

Pre-emtive-аналгезія – Інфулган 15 мг/кг. Для аде­ кватного пери- та післяопераційного знеболення за 40 хв до оперативного втручання нами було виконано: Аксилярний блок під контролем УЗД розчином Бупівакаїну 0,25 % – 2мг/кг. Досягнуто стійкого сенсорно-рухового блоку. Анестезіологічне забезпечення: Ендотрахеальний наркоз із ШВЛ апаратом “Lеon” в режимі PCV: Чд – 22 хв, І : Е – 1 : 2; Плато – 10 %; Р(інсп) – 16 мм вод. ст.; V(вид) – 250 мл.; FiO2 – 60 % та TIVA: Пропофол 1 % за схемою Step down – 12–9–6 мг/кг через інфузомат та Фентаніл 0,005 % – 2 мкг/кг через інфузомат. Під час оперативного втручання гемодинаміка стабільна, діурез – достатній. У післяопераційному періоді продовжено знеболення Інфулганом по 15 мг/кг і через 24 год зроблено повторний аксилярний блок – Бупівакаїном 0,25 % 2 мг/кг. Оцінка за шкалою ВАШ на протязі всіх етапів дослідження склала 2–3 бали.

Рис. 2. Пацієнт С. 12 років. Відкритий перелом правої плечової кістки

Клінічний випадок № 2 Хлопчик С., 12 р., отримав травму правої верхньої кінцівки при падінні з велосипеда. Через 30 хв доставлений до Вінницької обласної дитячої клінічної лікарні. Діагноз: Відкритий перелом правої плечової кістки. Розрив плечової артерії. Травматично-геморагічний шок I–II ступеня? На догоспітальному етапі проведені протишокова терапія, знеболення, іммобілізація та зупинка кровотечі стискаючою пов’язкою. За 30 хв до операції – рreemptive-аналгезія Декскетопрофеном (Кейвер – 50 мг/добу) та виконано аксилярний блок розчином Бупівакаїну (0,25 % – 2,5 мг/кг) під контролем УЗД. Анестезіологічне забезпечення: інга-

Pain Medicine / Медицина Болю , #3 • (3) • 2016

66 ляційна анестезія севофлураном з низьким потоком газової суміші апаратом “Lеon” в режимі PCV: Чд – 19 хв, І : Е – 1 : 2; Плато – 10 %; Р(інсп) – 19 мм вод. ст.; V(вид) – 400 мл; FiO2 – 60 % та в/в індукцією Тіопенталом Na 1 % – 6 мг/кг та Фентанілом 3 мкг/кг через перфузор. Під час операції гемодинаміка стабільна, діурез достатній. Післяопераційне знеболення Декскетопрофеном (Кейвер, ПАТ "Фармак") – 50 мг через кожні 8 год. Повторного проведення аксилярного блоку не потребував. Оцінка за шкалою ВАШ протягом усіх етапів дослідження склала 1–2 бали.

Клінічний випадок № 3 Пацієнт К., 3 р. Тератобластома куприка з розповсюдженням на малий таз і на м’які тканини правої сідниці, 3 ст., 3 кл. гр. (рис. 3). Скарги при госпіталізації: об’ємне утворення в ділянці крижово-куприкового з’єднання, болісне при пальпації, закреп та затримка сечі, болі в тазу, що віддають у ліву нижню кінцівку. Анамнез захворювання: пухлинне утворення на сідниці помітили в лютому 2015 р.; мало тенденцію до росту. Закреп до госпіталізації – 7 діб, затримка сечі – 24 години. Status localis при первинному надходженні: на правій сідниці ближче до крижово-куприкового з’єднання – щільне горбисте пухлинне утворення 10 × 8 см, нерухоме, помірно болюче, з розширеною венозною підшкірною сіткою. За життєвими показаннями вирішено розпочати циторедуктивний блок VAC. Діагноз: Тератобластома куприка з розповсюдженням на малий таз і на м’які тканини правої сідниці, 3 ст., 3 кл. гр. Вирішено питання про оперативне втручання. Pre-emtive-аналгезія – Інфулган 15 мг/кг. Для адекватного перита післяопераційного знеболення за 30 хв. до оперативного втручання виконано подовжену епідуральну анестезію Бупівакаїном 0,25 % 15 мг/кг/добу. Анестезіологічне забезпечення: Ендотрахеальний наркоз із ШВЛ апаратом “Lеon” в режимі PCV: Чд – 22 хв, І : Е – 1 : 2; Плато – 10 % ; Р (інсп) – 16 мм вод. ст.; V(вид) – 170 мл; FiO2 – 60 % та TIVA: Пропофол 1 % за схемою Step down – 12–9–6 мг/кг через інфузомат та Фентаніл 0,005 % – 3 мкг/кг через інфузомат.

Клінічне міркування / Doctor thinking Під час оперативного втручання гемодинаміка стабільна, діурез – достатній. Післяопераційне знеболення: Епідуральна анестезія – Бупівакаїн 0,25 % 15 мг/кг/добу протягом 72 год та Інфулган 15мг/кг – 3р/добу. Через 3 доби дитина переведена з відділення АІТ в онкогематологічне відділення з відсутнім больовим синдромом. Оцінка за шкалою ВАШ на протязі всіх етапів дослідження склала 2–4 бали.

Клінічний випадок № 4 Дитина О., 11 р. Нейрофіброма Реклінгаузена великих розмірів лівої гомілки (рис. 4) Скарги при госпіталізації: пухлиноподібне утворення в ділянці лівої гомілки, косметичний дефект шкіри гомілки. Анамнез захворювання: появу пухлинного утворення в ділянці внутрішньої поверхні лівої гомілки мама помітила близько тижня назад. В анамнезі (нечітко) – епізод травмування цієї ділянки. У зв’язку з одиничним нейрофіброматозним вузлом та косметичним дефектом, вирішено виконати оперативне втручання з видалення утворення. Діагноз: Нейрофіброма Реклінгаузена великих розмірів лівої гомілки. Анестезіологічне забезпечення: Рreemptive-аналгезія – Декскетопрофен (Кейвер, ПАТ "Фармак") – 50 мг/добу. Для знеболення виконана блокада сідничного нерва розчином Бупівакаїну 0,25 % – 3 мг/кг під конт­ролем УЗД. Інгаляційна анестезія севофлураном з низьким потоком газової суміші апаратом “Lеon” в режимі PCV: Чд – 19 хв, І : Е – 1 : 2; Плато – 10 %; Р(інсп) – 17 мм вод. ст.; V(вид) – 450 мл; FiO2 – 60 % та в/в індукцією Тіо­пенталом Na 1 % – 6 мг/кг та Фентанілом 3 мкг/кг через перфузор. Під час операції гемодинаміка стабільна, діурез достатній. Післяопераційне знеболення Декскетопрофеном – 50 мг через кожні 8 год. Досягнуто адекватного знеболення; повторної блокади сідничного нерва та опіоїдних анальгетиків не потребує. Оцінка за шкалою ВАШ на протязі всіх етапів дослідження склала 0–2 бали. Таким чином, наведені клінічні випадки та використана в них схема мультимодальної аналгезії дозволяють стверджувати про ефективність знеболення, що досягається за рахунок можливості впливу на периферичний механізм виникнення болю. Проведення регіональної аналгезії дозволяє значно знизити потребу в опіоїдах, а їх

Рис. 3. Тератобластома куприка з розповсюдженням на малий таз і на м’які тканини правої сідниці

ISSN 2414–3812

67

Клінічне міркування / Doctor thinking

Рис. 4. Нейрофіброма Реклінгаузена великих розмірів лівої гомілки

комбінування може відновити аналгетичний потенціал останніх. Різні механізми дії даних препаратів дозволяють призначати їх у комбінації і в малих дозуваннях з метою досягнення значного аналгетичного ефекту.

Література 1. Айзенберг В. Л., Ульрих Г. Э., Цыпин Л. Е., Заболотский Д. В. Региональная анестезия в педиатрии. – Синтез Бук, 2012. – 304 с.

2. Ветешев П. С., Ветешева М. С. (2002) Принципы анальгезии в раннем послеоперационном периоде. – Хирургия. – 2002. – 12. – С. 49–52.

3. Суханов Ю. В. Оценка эффективности парацетамола как компонента комбинированной аналгезии у детей в послеоперационном периоде / Ю. В. Суханов, Ю. С. Александрович, И. В. Волыхин // Анестезиология и реаниматология. – 2009. – № 1. – С. 58–63.

4. Лісний І. І. Оцінка ефективності епідуральної анестезії та аналгезії з дексмедетомідином при хірургічних втручаннях в онкопроктології / І. І. Лісний, Х. А. Закальська, К. Ю. Бєлка // Медицина Болю. – 2016. – № 1 (1). – С. 60–65.

5. Дмитриев Д. В. Методы оценки послеоперационной боли у детей разного возраста / Медицина Болю. – 2016. – № 1 (1). – С. 21–26.

6. Лесной И. И. Неадекватный эпидуральный блок при обезболивании родов и возможности его предупреждения / И. И. Лес­ ной, О. Е. Чечельницкий, В. М. Емец. / Медицина Болю. – 2016. – № 2 (1). – С. 59–64.

7. Zoric S., Stamenkovic D., Stevanovic S. et al. Combined spinal epidural and general anesthesia in abdominal surgery. Med. Arh. – 2003. – 57 (4). – P. 21–28.

8. Kopacz D. J., Allen H. W., Thompson G. E. () A comparison of epidural levobupivacaine 0.75 % with racemic bupivacaine for lower abdominal surgery. – Anesth. Analg. – 2000. – 90. – P. 642–648.

9. Brennum J., Petersen K. L, Horn A. et al. Quantitative sensory examination of epidural anaesthesia and analgesia in man: combination of morphine and bupivacaine. – Pain. – 1994. – 56. – P. 327–337.

10. Malbrain M. L., Chiumello D., Pelosi P. et al. Incidence and prognosis of intraabdominal hypertension in a mixed population of criti­ cally ill patients: a multiple-center epidemiological study. – Crit Care Med. – 2005. – 33 : P.315–322 11. Malbrain ML, Chiumello D, Pelosi P, et al. Prevalence of intraabdominal hypertension in critically ill patients: a multicentre epidemiological study. – Intensive Care Med. – 2005. – 30. – P. 822–829.

12. Malbrain M., Jones F. Intra-abdominal pressure measurement techniques. In: Ivatury R, Cheatham M, Malbrain M, Sugrue M (eds) Abdominal Compartment Syndrome. – Landes Bioscience: Georgetown, 2006. – Р. 19–68.

13. Hopf H., Weitz J. (1994) Postoperative pain management. – Arch.

Surg.; 129(2): P. 128–132.

Мультимодальная аналгезия на клинических примерах или как это работает Д. В. Дмитриев, Б. В. Залецкий Резюме. Приведенные клинические случаи и использованная в них схема мультимодальной аналгезии позволяют утверждать об эффектив­ ности обезболивания, что достигается за счет возможности влияния на периферический меха­ низм возникновения боли. Проведение региональ­ ной анальгезии позволяет значительно снизить потребность в опиоидах и их комбинировании, а также может восстановить анальгетический потенциал последних. Различные механизмы дей­ ствия данных препаратов позволяют назначать их в комбинации и в малых дозах с целью дости­ жения значительного анальгетического эффекта. Ключевые слова: аналгезия, региональная ане­ стезия, боль, дети.

Multimodal analgesia in the clinical examples or how it works D. V. Dmytriiev, B. V. Zaletsky Abstract. The presented clinical cases and the multi­ modal analgesia scheme used in them suggests the ef­ fectiveness of anesthesia, which is achieved due to the possibility to influence on the peripheral mechanism of pain emergence. Regional analgesia can significantly reduce the need for opioids and their combination, and can restore the analgesic potential of the latter.

Various mechanisms of action of these drugs make it possible to prescribe them in combination and in small doses in order to achieve a significant analgesic effect.

Keywords: analgesia, regional anesthesia, pain, chil­ dren. УВАГА! Автори збирають відгуки та рекомендації на цю публікацію. Протягом 3 міс. після виходу журналу просимо заповнювати анкету через скан QR-коду або писати на painmedicinejournal@gmail.com

Pain Medicine / Медицина Болю , #3 • (3) • 2016

68

ISSN 2414–3812

Клінічне міркування / Doctor thinking

Оригінальна методика / Original method #3 • (3) • 2016

PainMedicine Journal Мед и ц и на Б ол ю / / Меди ци на Б ол и

www. painmedicine.com.ua

Міждисциплінарний • Науково-практичний журнал

Использование билатерального ТАР-блока при лапаротомных абдоминальных операциях И. А. Токарь, В. Ю. Артёменко Медицинский центр “ INTO-SANA”, г. Одесса, Украина

Резюме. В статье описана методика проведения билатерального ТАР-блока при абдоминальных оперативных вмешательствах лапаротомным доступом у соматически тяжёлых больных с онкологической патологией. Ключевые слова: Билатеральный ТАР-блок, лапаротомные абдоминальные операции, тяжёлые соматические пациенты.

О, сколько нам открытий чудных готовят просвещенья дух И Опыт, сын ошибок трудных, и Гений, парадоксов друг, И Случай, бог изобретатель. А. С. Пушкин, 1829

Цель Целью данной работы является представление клинических наблюдений успешного использования билатерального ТАР-блока у соматически тяжёлых онкологических пациентов при абдоминальных операциях, не только как ведущего компонента послеоперационной анальгезии, но и как безопасную и высокоэффективную альтернативу при невозможности или высоком риске использования других видов анестезии.

Актуальность На протяжении последних десятилетий в абдоминальной хирургии чётко обозначились и получили развитие две тенденции. С одной стороны, значительно расширился спектр операций, осуществляемых с помощью лапароскопической техники, благодаря чему достигается минимальная инвазивность и существенно снижается травматичность процедуры; с другой стороны, с развитием хирургии значительно увеличились число и объем не только паллиативных, но и расширенных радикальных операций по поводу злокачественных новообразований органов брюшной полости на разных стадиях заболевания. Нередко развитию опухолей брюшной полости сопутствуют расстройства, имеющие прямое отношение к течению операции, анестезии и послеоперационному выздоровлению, прежде всего – водно-электролитный дисбаланс,

обусловленный нарушениями питания, кишечной непроходимостью, синдромом опухолевого роста, распадом опухоли, кровотечением и т.д. Анестезиолог сталкивается с типичными для онкологических больных гиповолемией, анемией и гипопротеинемией [5]. Декомпенсация со стороны ведущих систем и органов приводит к тому, что функциональное состояние пациентов, нуждающихся в оперативном лечении, особенно в ургентном порядке, может быть весьма плачевным. Очевидно, что в данных ситуациях необходимы максимально безопасные и адекватные методы анестезии и послеоперационного обезболивания. Борьба с болью – главная задача и прерогатива анестезиолога. При отсутствии должной защиты все травматичные операции неизбежно сопровождаются развитием “хирургического” стресса. Его минимальные последствия – нагрузка на сердечно-сосудистую систему, гипергликемия, гипоперфузия внутренних органов, парез кишечника, периоперационные инфаркты миокарда, гиперкоагуляция и как следствие – тромбоэмболические осложнения, плохое заживление ран, повышенный риск инфекционных осложнений. Самый распространенный способ анестезии при абдоминальных операциях вообще и в онкохирургии в частности – эндотрахеальный наркоз с мышечными релаксантами. Однако ни один из известных методов ингаляционного и внутривенного наркоза в принципе не способен полноценно блокировать прохождение ноцицептивных импульсов из операционного поля ни на спинальном, ни даже на супраспинальном уровне и поэтому не предотвращает развития ответной реакции на хирургический стресс [7, 8]. В таких условиях судьба больного в очень большой степени зависит от его компенсаторных возможностей, которые оказывают-

Pain Medicine / Медицина Болю , #3 • (3) • 2016

70 ся предельно напряженными. Создаются предпосылки для декомпенсации витальных функций организма, что особенно опасно для пациентов с низкими функциональными резервами. Все это означает, что анестезиологическое обеспечение большинства абдоминальных онкологических операций требует усовершенствования путем применения специальных мер подавления избыточной симпатоадреналовой активации. Обсуждая вопрос об адекватности анестезии, крайне важно обратить внимание еще на один аспект, вернее, этап – период пробуждения. При использовании вариантов тотальной внутривенной анестезии, с неизбежным введением значительных доз опиоидов (фентанила), скорее всего на этапе пробуждения будет депрессия сознания и/ или дыхания. С высокой вероятностью потребуется продленная ИВЛ на фоне неплохой остаточной опиатной анальгезии. Еще более выражена посленаркозная депрессия после нейролептанальгезии или атаральгезии из-за применения наряду с опиоидами значительных доз нейролептиков или атарактиков (бензодиазепинов). Затянувшееся пробуждение и отсроченная экстубация приводят к более частым респираторным осложнениям и неоправданной загруженности отделений реанимации [11]. Быстрого восстановления сознания и дыхания можно достичь, применив ингаляционный наркоз. У любого фторсодержащего испаряющегося анестетика (фторотана, а тем более изофлюрана или севофлюрана) хватит мощности, чтобы обеспечить удовлетворительное течение полостной онкологической операции. Однако вслед за быстрым и хорошо прогнозируемым пробуждением неизбежно разовьется выраженный болевой синдром. При любом варианте общей анестезии, после окончания травматичной операции врач рано или поздно сталкивается с порочной дилеммой: форсировать дозы опиоидов и рисковать последствиями угнетения дыхания и сознания, провоцировать рвоту, парез кишечника, либо недообезболивать больного [5]. Отлично зарекомендовавшие себя регионарные анестезии (субарахноидальная, эпидуральная и субарахноидально-эпидуральная), к сожалению, оказывают мощное угнетающее влияние на гемодинамику и крайне нежелательны при mts в позвоночник. Вот тут-то и может выполнить роль “ведущей скрипки” проводниковая анестезия, давно и успешно используемая в травматологии и ортопедии и, к сожалению, мало применяемая в общей хирургии. Существующие методики проводниковой анестезии передней брюшной стенки существенно улучшают качество послеоперационной аналгезии. Одной из таких методик является блокада поперечного пространства живота (Transversus Abdominis Plane Block; TAP-блок) [4]. Что же представляет из себя ТАР-блок и возможно ли его применение не только для послеоперационного обезболивания, но и как основной компонент анестезии? Медицинские специализированные источники в целом дают следующую характеристику методике: “ТАР-блок обеспечивает отличную аналгезию передней брюшной стенки, но неэффективен против висцеральной боли, поэтому ТАР-блокада идеальна только в составе мультимодальной анестезии. Хорошая после-

ISSN 2414–3812

Оригінальна методика / Original method операционная аналгезия и снижение потребности в наркотических анальгетиках до 48 часов после операции, в том числе после открытых операций на колоректальной области, ретропубикальной простатэктомии, гистерэктомии и кесарева сечения. При использовании с двух сторон, ТАР-блок – это хорошая альтернатива для тех пациентов, которым невозможно проведение эпидуральной анестезии, хотя до сих пор нет данных относительно сравнительной эффективности этих двух методик. И если способность ТАР-блока превзойти качество аналгезии эпидуральной блокады сомнительна, то вполне вероятно снижение системных побочных эффектов” [4].

Материалы и методы Анестезия была проведена у 2 пациентов, оперированных в ургентном порядке по поводу острой кишечной непроходимости, обусловленной онкологической патологией. Оперативный доступ: центральная срединная лапаротомия. Метод анестезии: билатеральный ТАР-блок, внутривенная седация с сохранённой функцией спонтанного дыхания.

Клинический случай № 1 Пациентка: Ю., 1976 г. р. Клинический диагноз: Острая кишечная непроходимость. C-r шейки матки. Стадия IV. Mts в печень, позвоночник, кости таза и парааортальные лимфоузлы. Раковая интоксикация, канцероматоз брюшной полости. Состояние после химиотерапии и лучевой терапии. Кахексия. Левосторонний обструктивный гидроуретеронефроз. На момент осмотра состояние больной тяжёлое, с отрицательной динамикой на фоне проводимой консервативной терапии. В сознании, адекватна. Вяла, заторможена, на вопросы отвечает с некоторым запаздыванием, быстро истощается. Правильного телосложения, пониженного питания. Кожные покровы чистые, бледной окраски, влажные. Дыхание самостоятельное, поверхностное. Аускультативно: выслушивается жёсткое дыхание, проводится по всем полям, в нижних отделах ослаб­ ленное, хрипов нет. ЧДД – 24 в минуту. Гемодинамика: АД – 110/60 мм рт. ст., пульс – 130 в минуту, ритмичный, слабых свойств. Деятельность сердца ритмичная, тоны приглушены. Язык влажный, обложен белым налётом. Живот симметричен, вздут, увеличен в объёме за счёт асцита. Перистальтика не выслушивается. Перкуторно отмечается пневматоз кишечника. В отлогих местах опре­ деляется свободная жидкость. Периферические отёки. Мочеиспускание по уретральному катетеру. ОАК: лейкоциты (WBC) – 3,1 × 109/л; эритроциты (RBC) – 3,31 × 1012/л; гемоглобин (HGB) – 102 г/л; гематокрит (HCT) – 30,7 %; общее количество тромбоцитов (PLT) – 132 × 109/л; палочкоядерные нейтрофилы – 20 %; лимфоциты – 11 %; СОЭ – 11 мм/ч. Биохимический анализ крови: общий белок – 47 г/л; альбумин – 27 г/л; билирубин общий – 47 мкмоль/л; билирубин прямой – 25,9 мкмоль/л; билирубин непрямой – 21,1 мкмоль/л; аспартатаминотрансфераза (АсАТ) –

71

Оригінальна методика / Original method 127 Ед/л; аланинаминотрансфераза (АлАТ) – 90 Ед/л; лактатдегидрогеназа – 269 Ед/л; мочевина – 13,3 ммоль/л; креатинин – 270 мкмоль/л; натрий – 130,1 ммоль/л; калий – 2,51 ммоль/л; хлориды – 89,6 ммоль/л. Коагулограмма: протромбиновый индекс – 43,8 %; международное нормализованное отношение (INR) – 1,64; активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) – 39,4 сек. ОАМ: белок – 1361 мг/л; лейкоциты 20–30 в п/з; скопления лейкоцитов до 50; эритроциты неизмененные – 30. Решение клинической конференции: пациентке показано экстренное оперативное лечение в объеме: лапаротомия, устранение кишечной непроходимости, выведение энтеростомы. Согласие больной и мужа пациентки на операцию получено. О возможных осложнениях предупреждены. Оперативное вмешательство проводится по жизненным показаниям. Протокол операции: операционное поле вымыто с мылом, осушено стерильной салфеткой. Трижды обработано кутасептом. Произведена средне-нижнесрединная лапаротомия с иссечением старого послеоперационного рубца. При ревизии обнаружено: в брюшной полости серозно-геморрагический выпот до 800 мл. Петли тонкой кишки резко расширены газом и кишечным содержимым (рис. 1). В малом тазу конгломерат, спаянный из петель тонкой и сигмовидной кишок, а также матки. Произведено разъединение данного конгломерата острым и тупым путем. После разъединения произведено ушивание десерозированных участков стенки тонкой кишки серозно-мышечными швами. Тонкая кишка, выделенная из инфильтрата на расстоянии 40–50 см от илеоцекального угла, спавшаяся. Петля сигмовидной кишки удлиненная, не расширена. Матка увеличена в размере, в малом тазу спаяна с боковой стенкой по левому фланку. В печени (в обеих долях) множественные метастазы разных размеров. Прямая кишка смещена вправо. Отмечаются увеличенные парааортальные лимфатические узлы. По висцеральной брюшине малого таза – метастатическая сыпь. Взята на гистологическое исследование прядь большого сальника с узлом в диаметре до 1 см. Брюшная полость промыта физиологическим раствором, осушена и дренирована двумя ПХВ-дренажами через контрапертуры в правой подвздошной области. Матка и брюшина малого таза обработаны гелем дефенсаль. Рана послойно ушита наглухо (рис. 2). Кутасепт. Асептическая повязка. Макропрепарат: участок большого сальника 3 × 5 см, с узлом до 1 см в диаметре. Осложнения: нет.

Клинический случай № 2 Пациент: С., 1976 г.р. Клинический диагноз: Рак сигмовидной кишки IV ст. Т4N2M1. Пролонгация процесса (множественные метастазы в брюшной полости). Ст. IV. Гр. IV. Состояние после операций 05.08.2015: – паллиативная резекция сигмовидной кишки; 03.12.2015: лапаротомия, интубация тонкой кишки, выведение илеостомы и проведение трёх курсов ПХТ по схеме XELOX. Канцеро-

Рис. 1. Фотография, сделанная во время операции: петли тонкой кишки резко расширены газом и кишечным содержимым

Рис. 2. Заключительный этап операции: рана послойно ушита наглухо

матоз брюшной полости. Полная обтурационная кишечная непроходимость. Асцит. Раковая интоксикация. На момент осмотра состояние больного тяжёлое, с отрицательной динамикой на фоне проводимой консервативной терапии. В сознании, адекватен, доступен продуктивному контакту. Астенизирован, быстро истощается. Предъявляет жалобы на выраженную общую слабость, сухость во рту, резкие боли в животе схваткообразного характера, тошноту, неотхождение газов и кишечного отделяемого по илеостоме. Правильного телосложения, пониженного питания. Кожные покровы чистые, бледной окраски, сухие. Тургор мягких тканей снижен. Дыхание самостоятельное, адекватное. Аускультативно: выслушивается везикулярное дыхание, проводится по всем полям, в нижних отделах ослабленное, хрипов нет. ЧДД – 22 в минуту. Гемодинамика: АД – 130/90 мм рт. ст., пульс – 110 в минуту, ритмичный, напряжённый. Деятельность сердца ритмичная, тоны приглушены. Язык сухой, обложен белым налётом. Живот симметричен, вздут, увеличен в объёме за счёт асцита. При пальпации живот болезненный на всем протяжении. Перистальтика кишечника выслушивается, усиленная. Отмечается шум плеска в левой подвздошной области. По илеостоме газы и кишечное содержимое не отходят. Попытки произвести очистительные клизмы через илеостому безуспешны: газы и кишечное содержимое не отходят. При пальцевом исследовании илеостомы отмечается опухолевый конломерат на расстоянии 6–8 см от кожи. Пери-

Pain Medicine / Медицина Болю , #3 • (3) • 2016

72 ферические отёки. Мочеиспускание по уретральному катетеру. С целью купирования болевого синдрома на дому получает налбуфин 10 мг в/м 6 раз в сутки. ОАК: Лейкоциты (WBC) – 8,9 × 109/л; эритроциты (RBC) – 3,78 × 1012 /л; гемоглобин (HGB) – 83 г/л; гематокрит (HCT) – 27,6 %; общее количество тромбоцитов (PLT) – 310 × 109/л; палочкоядерные нейтрофилы – 11 %; лимфоциты – 21 %; СОЭ – 28 мм/ч. Биохимический анализ крови: общий белок – 53 г/л; альбумин – 35 г/л; билирубин общий – 33 мкмоль/л; аспартатаминотрансфераза (АсАТ) – 90 Ед/л; аланинаминотрансфераза (АлАТ) 19 – Ед/л; лактатдегидрогеназа – 1234 Ед/л; мочевина – 7,3 ммоль/л; креатинин – 94 мкмоль/л; натрий – 130,6 ммоль/л; калий – 5,78 ммоль/л; хлориды – 91,4 ммоль/л. Коагулограмма: протромбиновый индекс – 34,2 %; международное нормализованное отношение (INR) – 1,91; активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) – 39,6 сек. Фибриноген – 4,88 г/л. ОАМ: белок – 246 мг/л; лейкоциты 7–9 в п/з; эритроциты неизмененные – 25–30. Решение клинической конференции: пациенту показано экстренное оперативное лечение в объеме: релапаротомия, устранение кишечной непроходимости, выведение энтеростомы. Согласие больного и его родственников на операцию получено. О возможных осложнениях предупреждены. Оперативное вмешательство проводится по жизненным показаниям. Протокол операции: операционное поле вымыто с мылом, осушено стерильной салфеткой. Трижды обработано кутасептом. Произведена средне-срединная лапаротомия с иссечением старого послеоперационного рубца и метастатического узла 3 × 3 см (рис. 3). При ревизии обнаружено: в брюшной полости серозный выпот до 800 мл. Петли тонкой кишки резко расширены газом и кишечным содержимым (рис. 4). В брюшной полости ниже пупка и по боковым фланкам – множественные метастатические конгломераты больших размеров, плотные, неподвижные. По париетальной и висцеральной брюшине тонкой кишки – метастатическая сыпь до 5–6–7 мм, в области илеоцекального угла – конгломерат из метастазов, который обтурирует просвет тонкой кишки в области илеостомы. В печени множественные метастазы разных размеров, в области ворот селезенки – больших размеров, каменистой плотности. Брюшная полость дренирована двумя ПХВ-дренажами через контрапертуру в левой подвздошной области. Выведена свободная петля резко расширенной тонкой кишки в среднем ее отделе, сформирована двуствольная энтеростома, фиксированная к брюшине и к коже и выведенная в верхнем углу лапаротомной раны, последняя ушита послойно. Кутасепт. Асептическая повязка. Макропрепарат: участок апоневроза с метастатическим узлом до 3 × 3 см. Осложнения: нет.

Оригінальна методика / Original method

Рис. 3. Средне-срединная лапаротомия с иссечением старого послеоперационного рубца и метастатического узла размером 3 × 3 см

Рис. 4. Ревизия брюшной полости

ской анатомии этой области. Брюшная стенка состоит из трех последовательных мышечных слоев, к каждому из которых прилежит соответствующая фасция. Снаружи внутрь: наружная косая мышца, внутренняя косая мышца и поперечная мышца. Кроме того, парные пучки поперечной мышцы живота формируют мышечный слой по обеим сторонам от средней линии (рис. 5). Переднюю брюшную стенку можно представить как пространство, ограниченное сверху нижним краем реберной дуги и мечевидным отростком, снизу и с латеральной стороны – паховой связкой и тазовыми костями, а также средней подмышечной линией [4]. Иннервация переднебоковых областей брюшной стенки осуществляется передними ветвями спинномозговых нервов T7–L1. К ним относятся межреберные (T7– T11) и подреберный (T12) нервы, илиогипогастральный и илиоингвинальный нервы (L1). В свою очередь, все они Влагалище прямой мышцы живота Белая линия Прямая мышца живота

Наружная косая мышца живота Внутренняя косая мышца

Анатомия и техника блокады Ключевым вопросом в понимании блокад нервов передней брюшной стенки является знание топографиче-

ISSN 2414–3812

Брюшина

Поперечная мышца живота

Рис. 5. Мышечные слои передней брюшной стенки

73

Оригінальна методика / Original method

Т7 Т8

Латеральная ветвь Х-го межреберного нерва Прямая мышца живота Латеральная ветвь подвздошноподчревного нерва

Т9

Т10

Т11 Т12 L1

Рис. 6. Распределение кожных нервов и дерматомы брюшной стенки

Рис. 7. При проведении ультрасонографии видны три слоя мышц

дают начало поверхностным боковым и передним кожным ветвям. Межреберные нервы с T7 до T11 выходят из межреберных промежутков и располагаются в сосудисто-невральном пространстве между внутренней косой и поперечной мышцами живота. Подреберный (T12), илиоингвинальный и илиогипогастральный нервы (L1) также проходят между поперечной и косой мышцами живота, иннервируя каждую из них. Продолжаясь от поперечной фасции кпереди, ветви с T7 до T12 проходят через прямую мышцу живота и заканчиваются как передние кожные нервы. Грудные нервы, с T7 до T12, обеспечивают моторную иннервацию пирамидальной и прямой мышц живота. Их окончаниями являются кожные латеральные нервы живота. Нервы T7–T11 обеспечивают сенсорную иннервацию кожи, реберной части диафрагмы и прилежащей париетальной плевры, брюшины. T7 отвечает за сенсорную иннервацию в эпигастрии, T10 – пупка, L1 – паха [3]. Для проведения ТАР-блока использовался сонографический контроль, обеспечивающий хорошую визуализацию анатомических структур, и контроль положения иглы, что сводит к минимуму количество возможных осложнений, а также позволяет контролировать распределение анестетика. Блокада выполнялась по методике одномоментного введения (single shot), хотя при необходимости более длительной анестезии возможна катетеризация поперечного пространства. Пациент лежит на спине, руки отведены в стороны. Ультразвуковой линейный датчик с частотой 5–15 МГц помещается в горизонтальной плоскости по среднеключичной линии поперечно брюшной стенке между реберным краем и гребнем подвздошной кости. Сонографические ориентиры: внутренняя и внешняя косые мышцы живота, поясничная мышца живота, брюшина, перистальтирующий кишечник [2]. На экране монитора будут ясно видны три слоя мышц (рис. 7). Используется 100-мм. игла

Stimuplex A. Игла вводится в сагиттальной плоскости приблизительно на 3 см медиальнее места установки датчика УЗИ. Направление иглы “in-plane”. Ультразвук позволяет в реальном времени контролировать ход иглы через кожу, подкожную клетчатку, наружную, а затем и внутреннюю косые мышцы живота. Затем наконечник иглы попадает в так называемое поперечное пространство, расположенное между внутренней косой и поперечной мышцами живота. Для его идентификации необходимо ввести небольшой объем местного анестетика или физиологического раствора (1 мл). После же открытия пространства вводится полная доза анестетика. При подозрении на внутримышечное введение тест-дозы анестетика положение иглы необходимо скорректировать. На мониторе ультразвукового аппарата введенный местный анестетик гипоэхогенен (черного цвета по сравнению с мышечным слоем). При правильном расположении кончика иглы на мониторе будет видно, как анестетик распространяется в поперечном пространстве между двумя слоями мышц (рис. 8) [3]. Одним из важнейших факторов, обеспечивающих успешную ТАР-блокаду, является объем вводимого анестетика. У взрослых для односторонней блокады необходимо использовать не менее 30 мл местного анестетика, а для билатерального блока – по 30 мл с каждой стороны. В качестве анестетика использовался ропивакаин, так как его фармакокинетические особенности обусловливают, с одной стороны, выраженный сенсорный блок, аналогичный по силе таковому с бупивакаином, а с другой – проявляют значительно меньшую степень нейро- и кардиотоксичности. С целью протекции обезболивающего эффекта и обеспечения высокого уровня послеоперационной анальгезии применялись адъюванты. Смесь локального анестетика и адъювантов для билатерального блока: Наропин (ропивакаин) 0,75 % – 60,0 + кеторол 60 мг + дексаметазон 8 мг. Следует учитывать, что блокада развивается сравнительно медленно и для достижения максимального

Pain Medicine / Медицина Болю , #3 • (3) • 2016

74

Оригінальна методика / Original method 2. Безопасность данного вида анестезии позволяет широко использовать её у соматически тяжёлых пациентов, в том числе и онкологического профиля.

3. Билатеральный ТАР-блок не только обеспечивает адекватную анестезию во время оперативного вмешательства, но и вызывает длительную анальгезию в пос­леоперационном периоде.

Литература 1.

2.

3.

4.

Рис. 8. Сонографический контроль при проведении ТАР-блока

эффекта требуется не менее 40–60 минут, поэтому лучше проводить блокаду в палате или предоперационной, чтобы успела развиться достаточная сенсорная аналгезия. Если же такой возможности нет, необходимо введение перед разрезом опиоидов, что позволит начать оперативное вмешательство, не дожидаясь развития полного блока.

Результаты и обсуждение В обоих приведенных выше случаях с целью седации перед блокадой вводился сибазон 0,5 % – 2,0 в/в. Седация во время оперативного вмешательства поддерживалась путём внутривенного капельного введения через инфузор дипрофола со скоростью 15 мл/ч. Течение анестезий гладкое. Гемодинамика стабильная. Снижение системного артериального давления не превышало 10 % от исходного уровня и, следовательно, не носило угрожающего характера. АД 100–120/60–70 мм рт. ст., пульс – 80–100 ударов в минуту. Дыхание самостоятельное, адекватное: ЧДД 16–17 в минуту, сатурация 98–100 % при дыхании увлажнённым кислородом через лицевую маску со скоростью потока 4–6 л/мин. Пробуждение – спустя пять-семь минут после окончания операции. Сознание ясное, правильно ориентированы во времени, пространстве и собственной личности. Продуктивному вербальному контакту доступны в полном объёме. Послеоперационная боль не беспокоит. Тошноты, рвоты нет. Деятельность сердца ритмичная, тоны приглушены. Пульс 98 ударов в минуту, ритмичный. Дыхание самостоятельное, адекватное. ЧД 18–19 в 1 минуту, SpO2 – 95–96 % при дыхании атмосферным воздухом. Больные для дальнейшей терапии были переведены в отделение АИТ под наблюдение дежурного медицинского персонала. Болевой синдром отсутствовал на протяжении 48 часов после оперативного вмешательства. Перистальтика кишечника восстановилась в течение 1-х суток.

Выводы 1. Анестезия технически проста в выполнении и при использовании сонографического контроля позволяет минимизировать количество возможных осложнений.

ISSN 2414–3812

5.

6.

7.

8.

Басенко И. Л, Чуев П. Н, Марухняк Л. И., Буднюк А. А. Регионарная анестезия верхней конечности. – Одесса, 2009. – С. 101. Строкань А. Н., Шлапак И. П. Периферическая регионарная анестезия: учебное пособие. – К. : Рябина, 2014. – С. 77. Вебстер Катрина. Блокада поперечного пространства живота // Избранные статьи английской версии журнала Update in Anaesthesia №№ 23, 24 (1) Апрель 2009. – С. 18–19. Блокады нервов передней брюшной стенки. Перевод: М. Насекин (www. nerveblocks.ru). // J. Yarwood MBChB FRCA, Consultant Anaesthetist, Mid Yorkshire Trust, Dewsbury and District Hospital, Halifax Road, Dewsbury WF13 4HS, UK; A Berrill MBChB FRCA, Consultant Anaesthetist, Leeds General Infirmary, Great George Street, Leeds LS1 3EX, UK . E-mail: andrew. berrill@leedsth.nhs.uk. – 9 с. Горобец Е. С. Принципы анестезии при абдоминальных онкологических операциях // Журнал “Регионарная анестезия и лечение острой боли”. – 2009. – Том III. – № 2. – Москва, Российский онкологический научный центр им. Н. Н. Блохина РАМН. – С. 32–42. Овечкин А. М., Карпов И. А., Люосев С. В. Послеоперационное обезболивание в абдоминальной хирургии: новый взгляд на старую проблему // Журнал “Анестезиология и реаниматология”. – 2003. – № 5. – Москва, Государственный медицинский центр Минздрава РФ; КБ N2. – С. 45–50. Осипова Н. А. Антиноцицептивные компоненты общей анестезии и послеоперационной анальгезии. – Анестезиология и реаниматология. – 1998. – № 5. – С. 11–15. Овечкин А. М. Профилактика послеоперационного болевого синдрома: патогенетические основы и клиническое применение // Автореф. дис. … д-ра мед. наук. М., 2000, 42 с.

The use of bilateral ТАР-block in open abdominal operations I. A. Tokar, V. U. Artjomenko Abstract. The article describes the methodology of the bilateral TAP-block in abdominal laparotomy ac­ cess in patients with cancer and severy comorbidies.

Keywords: bilateral TAP-block, abdominal laparoto­ my, severe somatic patients.

Застосування бiлатерального ТАР-блоку при лапаротомних оперативних втручаннях І. А. Токар, В. Ю. Артьоменко Резюме. У статті висвітлена методика прове­ дення білатерального ТАР-блоку при абдоміналь­ них оперативних втручаннях лапаротомним до­ ступом у соматично важких хворих з онкологіч­ ною патологією. Ключовi слова: білатеральний ТАР-блок, лапа­ ротомнi абдомінальні операції, важкі соматичні пацієнти.

#3 • (3) • 2016

Эксперимент / Experiment

PainMedicine Journal Мед и ц и на Б ол ю / / Меди ци на Б ол и

www. painmedicine.com.ua

Міждисциплінарний • Науково-практичний журнал

Оценка эффективности разведения анестетика с целью блокады в эксперименте Кушта А. А., Шувалов С. М., Рокунец И. Л. Винницкий национальный медицинский университет имени Н. И. Пирогова

Резюме. Статья посвящена изучению действия анестетика (Ультракаин ДС) в различном разведении (4 %, 2 %, 1 %, 0,5 %, 0,25 %) на возбудимость нервных волокон в разных группах животных (холодно- и теплокровных) и определению оптимальных концентраций и объемов Ультракаина ДС при проводниковых блокадах. Ключевые слова: анестетик, нервно-мышечный препарат, холоднокровные животные, теплокровные животные, порог возбудимости, бедренный нерв.

Настоящая история местной анестезии началась в 1879 г. – с момента открытия В. К. Анрепом обезболивающих свойств кокаина. Через шесть лет местная кокаиновая анестезия стала применяться для обезболивания в челюстно-лицевой области. Так, в 1885. Halsted впервые использовал ее для анестезии нижнеальвеолярного нерва [2]. Для получения местной анестезии сначала применяли инъекции 2–20 % раствора кокаина, но при этом нередко наблюдались тяжелые явления интоксикации, а также летальные исходы [1]. Летальные случаи при местной кокаиновой анестезии побудили к поиску средств, которые бы уменьшали токсичность кокаина и его быстрое всасывание, а также к открытию новых обезболивающих веществ, менее токсичных. В связи с этим практически все хирурги начали использовать разведение кокаина в низких концентрациях. Так, В. А. Орлов (1887) применял растворы в разведении 1 : 60, Реклю (1889) – 0,5 % раствор, Шлейх (1881) – 0,1–0,01 % [1, 5]. Переход к применению слабых растворов кокаина способствовал снижению числа осложнений при кокаиновой анестезии и расширил их применение (Г. А. Маслов, 1904). Сочетание обезболивающего средства с адреналином впервые применил H. Braun (1901). Было установлено, что адреналин замедляет скорость всасывания анестетика с места введения, пролонгируя анестезию [1, 2]. Однако широкое применение кокаина позволило специалистам сделать вывод, что в силу своей токсичности он непригоден для инъекционной анестезии (тяжелые осложнения и даже летальные исходы).

Наиболее широкое распространение местная анестезия получила после того, как в 1905 г. А. Эйнгорном был получен значительно менее токсичный анестетик – новокаин [2]. Многолетний опыт применения новокаина в стоматологии показал, что это средство является малоэффективным при сложных вмешательствах. Высокие концентрации новокаина (4 %) незначительно улучшают эффективность обезболивания. По методике Брауна при центральной анестезии возле овального отверстия С. Н. Вайсблат рекомендует вводить 5–8 мл и даже 10 мл новокаина. Но при этом у больных наблюдалось усиление сердцебиения, появление боли в области сердца, побледнение лица, иногда судороги. Все это связывали с токсическим действием большого количества высококонцентрированного обезболивающего раствора (новокаин 2 %). По методике обезболивания у овального отверстия, С. Н. Вайс­блат, учитывая предыдущие наблюдения, рекомендует использовать 1 % раствор новокаина. Особое внимание местному обезболиванию уделял О. В. Вишнев­ ский; он разработал метод инфильтрационной анестезии, который обеспечивает прямой контакт анестезирующего раствора с нервом. Для предотвращения интоксикации при введении больших доз анестезирующего раствора он предложил использование слабого 0,25 % раствора новокаина, который не вызывает токсических явлений [1]. В 1943 г. шведскому ученому Н. Лофгрену удалось ввести новый класс местноанестезирующих веществ, синтезировав лидокаин [2]. Введение 2 % раствора лидокаина с адреналином позволило при несложных вмешательствах

Pain Medicine / Медицина Болю , #3 • (3) • 2016

76 (удаление зуба, препарирование твердых тканей и т.д.) отказаться от инфраорбитальной и туберальной анестезии, что уменьшило количество побочных эффектов [4]. Введение препарата в больших дозах проявляется снижением артериального давления и частоты пульса; также может наблюдаться угнетение дыхания, тошнота. Необходимость увеличивать объемы обезболивающего вещества возникает при проведении сложных видов блокад на основании черепа. И если концентрированные растворы современных анестетиков для инфильтрационной и большинства проводниковых анестезий рассчитаны, то для центральных анестезий доза анестетика не указана. Это и побудило нас к проведению исследования. Цель исследования: изучить действие анестетика (Ультракаин ДС) в различном разведении (4 %, 2 %, 1 %, 0,5 %, 0,25 %) на предмет возбудимости нервных волокон у холоднокровных животных (лягушек) и теплокровных (кроликов), определить оптимальные концентрации и объемы современного анестетика для проводниковых блокад. Задачи исследования: оценить возбудимость нервных волокон у животных во время анестезии и после анестезии анестетиком в различном разведении, определить оптимально низкую концентрацию анестетика, при которой сохраняется обезболивающий эффект. Объект исследования: возбудимость нервных волокон. Модель для изучения. Нервно-мышечный препарат холоднокровных животных (бедренный нерв в соединении с икроножной мышцей) является удобной моделью для изучения влияния фармакологических препаратов, обладающих разным физиологическим действием. Данная модель, в практически неизмененном виде, используется с XVIII–XX века (А. Гальвани, 1791; А. Вольта, 1794; Н. Е. Введенский, 1883; А. А. Ухтомский, 1902; В. Я. Данилевский, В. П. Воробьев, 1927) до настоящего времени (З. Х. Хашаев, Л. М. Чайлахян, А. Л. Туманова, 2009). Работы, проведенные на нервно-мышечных препаратах холоднокровных и теплокровных животных, показали очень высокую их чувствительность к действию химических препаратов. Материалы. Экспериментальное исследование было проведено на 44 животных и состояло из двух серий. Первая серия исследования проводилась на 35 холоднокровных животных (травяных лягушках Rana temporaria). Вторая серия опытов – на 9 теплокровных (кроликах-альбиносах). В первой серии исследования было выделено 5 групп по 7 животных для изучения действия различных концентраций. Животных предварительно взвешивали. Средний вес лягушки составлял около 140 г. Во второй серии исследования было выделено 3 группы по 3 животных для изучения действия различных концентраций. Животных также предварительно взвешивали. Средний вес кролика 3100–3300 г. Методы и результаты исследования. В первой серии исследования нервно-мышечный препарат лягушек изготавливали следующим образом. Выполняли декапитацию лабораторному животному, после чего разрушали спинной мозг путем введения металлического зонда (с целью обез­ движивания животного). Далее удаляли кожный покров

ISSN 2414–3812

Эксперимент / Experiment

Рис. 1. Нервно-мышечный препарат лягушки (бедренный нерв вывешен на стеклянной палочке)

в области бедра и препарировали бедренный нерв с вывешиванием на стеклянную палочку диаметром 2 мм (рис.1). К нерву подводили электроды для электростимуляции, соблюдая условия минимальной травматизации последнего, с последующим орошением нерва физиологическим раствором. В начале исследования действия анестезирующих препаратов устанавливали амплитудно-временные характеристики электрического тока порогового раздражителя (минимальная сила раздражителя способна вызвать возбуждение). Контроль осуществлялся по визуальной оценке начала минимального сокращения ниже расположенных по ходу нерва мышц задней конечности лягушки в ритме подачи стимулов от электростимулятора. В данном случае частота была 2 Гц. Данная частота была выбрана в связи с тем, что при этом показателе мышца, сосудистая система и нервно-мышечная передача успевают восстанавливаться после предыдущего сокращения, и режим сокращений поддерживался исключительно в виде одиночных ответов на раздражитель. Пороговые величины составили диапазон в пределах 0,6–1,2 м при длительности импульса тока стимуляции в 0,15 мс. После установления показателей порогов раздражения проводили инъекцию в мышцу рядом с нервом раствором анестетика Ультракаин ДС в разном разведении (0,25 %, 0,5 %, 1 %, 2 %, 4 %). Объем вводимого анестетика был одинаковым для всех опытов и составлял 0,5 мл. Далее проводили контрольные проверки ответов мышцы на раздражение нерва пороговой величины и с прогрессирующим увеличением амплитудных параметров стимуляции через 1, 3, 5, 10, 15, 30 минут (табл. 1). После введения анестетика животным первой группы отсутствие ответа на раздражение наблюдалось на 5 минуте, во второй и третьей группах – на 10, а в четвертой и пятой – на 15. Порог раздражения увеличивается во всех группах; так, в первой и второй группах с 0,9 до 2,2 мА, в третьей – с 0,8 до 2,1 мА, в четвертой – с 0,8 до 2,3 мА, в пятой – с 1,2 в 2,0 мА. Таким образом, порог раздражения увеличивается во всех опытах, то есть при тех же значениях частоты и продолжительности увеличивается значение амплитуды для получения минимальных сокращений.

77

Эксперимент / Experiment Таблица 1. Показатели возбуждения нерва после анестезии группы n=7

концентрация (%)

Показатели пороговых величин возбуждения в зависимости от времени стимуляции нерва после анестезии (мА) перед анест.

1 мин

3 мин

5 мин

10 мин

15 мин

30 мин

1

4

0,9 ± 0,08

1,9 ± 0,08

2,2 ± 0,07

–

–

–

–

2

2

0,9 ± 0,08

1,4 ± 0,08

1,7 ± 0,06

2,2 ± 0,08

–

–

–

3

1

0,8 ± 0,08

1,1 ± 0,07

1,7 ± 0,06

2,1 ± 0,07

–

–

–

4

0,5

0,8 ± 0,09

1,3 ± 0,1

1,5 ± 0,08

2,0 ± 0,06

2,3 ± 0,07

–

–

5

0,25

1,2 ± 0,09

1,14 ± 0,1

1,4 ± 0,09

1,7 ± 0,12

2,0 ± 0,17

–

–

Во второй серии на теплокровных животных (кроликах) нервно-мышечный препарат готовили следующим образом. Под внутрибрюшинным наркозом (тиопентал натрия и калипсол) удаляли волосяной покров с внутренней поверхности бедра, проводили разрез кожи и выделяли сосудисто-нервный пучок. Исследование проведено с помощью стимулятора нервов фирмы B. Braun. К нерву подводили один из электродов, а другой фиксировали на противоположной задней лапке с внутренней поверхности, предварительно удалив волосяной покров (рис. 2). В начале исследования действия анестезирующих препаратов устанавливали амплитудно-временные характеристики электрического тока порогового раздражителя (минимальная сила раздражителя способна вызвать возбуждение). Контроль осуществлялся по визуальной оценке начала минимального сокращения мышц задней конечности кролика в ритме подачи стимулов от электростимулятора. В данном случае частота была выбрана в 2 Гц.

Рис. 2. Установка электродов: анод (на кожный покров противоположной лапки) и катод (под бедренный нерв)

Пороговые величины (минимальные) составили при длительности импульса тока стимуляции в 0,1 мс (диапазон в пределах 1,63–1,69 мА). После установления показателей порогов раздражения проводили инъекцию в мышцу у нерва раствором анестетика Ультракаин ДС в разном разведении (1 %, 2 %, 4 %). Объем вводимого анестетика был одинаковым для всех опытов и составлял 0,5 мл. После введения анестетика сокращение мышцы прекращались. Далее проводили контрольные проверки ответа мышцы на раздражение нерва пороговой величины и с прогрессирующим увеличением амплитудных парамет­ров стимуляции через 1, 3, 5, 10, 15, 30 минут (табл. 2). После введения анестетика животным всех групп отсутствие ответа на раздражение наблюдалось на 5 минуте. Порог раздражения увеличивается во всех группах; так, в первой и второй группе он на третьей минуте после анестезии был примерно одинаков (2,4 м и 2,38 мА). Таким образом, порог раздражения увеличивается во всех опытах, то есть при тех же значениях частоты и продолжительности увеличивается значение амплитуды для получения минимальных сокращений. Обсуждение результатов исследования. Эксперименты проведенные на нервно-мышечных препаратах холодно- и теплокровных животных, являются информативными и удобными моделями для изучения обезболивающего эффекта анестетиков в различных концентрациях. При сравнении данных исследований в различных группах животных обнаружено, что динамика изменений порогов раздражения нерва практически совпадает, что, возможно, связано с идентичным механизмом передачи импульса по нерву. Примененный метод исследования позволяет нам выявить оптимальную концентрацию анестетика без снижения обезболивающего эффекта. Так, при уменьшении концентрации в два раза (2 %) порог возбудимости при раздражении после анестезии почти

Таблица 2. Определение пороговых величин нерва в зависимости от концентрации анестетика и времени стимуляции группы n = 3

концентрация (%)

Показатели пороговых величин возбуждения в зависимости от времени стимуляции нерва после анестезии (мА) перед анестез.

1 мин

3 мин

5 мин

10 мин

15 мин

30 мин

1

4

1,66 ± 0,015

2,07 ± 0,026

2,4 ± 0,015

–

–

–

–

2

2

1,65 ± 0,012

1,98 ± 0,014

2,38 ± 0,011

–

–

–

–

3

1

1,67 ± 0,014

1,84 ± 0,041

2,15 ± 0,03

–

–

–

–

Pain Medicine / Медицина Болю , #3 • (3) • 2016

78

Эксперимент / Experiment

не отличается от исходной (4 %), только меняется время появления признаков обезболивания. Данная методика применения меньших концентраций Ультракаина ДС при некоторых проводниковых блокадах была использована в клинике у 23 больных. Получено адекватное обезболивание при следующих видах оперативных вмешательств: раскрытие флегмон, остеосинтез при переломах, удаления опухолеподобных образований и секвестрэктомия. Выводы. Установлено, что даже минимальные концентрации анестетика (Ультракаин ДС) – 0,25 %, 0,5 % – приводят к обезболиванию. Но в клинике у пациентов, с учетом особенностей анатомического строения нервов (объем нервных стволов)? целесообразно применение

4–2–1 % растворов Ультракаина. А при проведении центральной анестезии и блокаде поверхностного шейного сплетения возможно использование меньшей концентрации анестетика.

Оцінка ефективності розведення анестетику з метою блокади в експерименті

Efficiency of different concentration anesthetic blockade with a view to experiment

Кушта А. О., Шувалов С. М., Рокунець І. Л.

Kushta A. A., Shuvalov S. M., Rokunec I. L.

Резюме. Стаття присвячена вивченню дії анесте­ тику (Ультракаїн ДС) в різному розведенні (4 %, 2 %, 1 %, 0,5 %, 0,25 %) на збудливість нервових волокон у різних групах тварин (холодно- і теплокровних) і визначення оптимальних концентрацій та об’ємів Ультракаїну ДС при провідникових блокадах. Ключові слова: анестетик, нервово-м'язовий препарат, холоднокровні тварини, теплокровні тварини, поріг збудливості, стегновий нерв.

Abstract. The article covers the study of influence of different concentration local anesthetic (4 %, 2 %, 1 %, 0.5 %, 0.25 %) on irritability of nerve fibers in different groups of animals. The optimal concentra­ tion and volume of Ultracain D-S in cases of сonduc­ tive block is determinated.

Литература 1. Вайсблат С. Н. Местное обезболивание при операциях на лице, челюстях и зубах / С. Н. Вайсблат. – М., 1961. – 470 с.

2. Столяренко П. Ю. История обезболивания в стоматологии / П. Ю. Столяренко. – Самара, 2001. – 172 с.

3. Гумецкий Р., Угрин М. Современные средства местной анестезии в стоматологии / Р. Гумецкий. – Львов : ГалДент, 1998. – 160 с.

4. Грицук С. Ф. Анестезия в стоматологи / С. Ф. Грицук. – М. : ООО “Мед. информ. агенство”, 1998. – 304 с.

Key words: local anestetic, nerve-muscle prepara­ tion, animals, femoral nerve.

PainMedicine Digest Інтратекальне введення медикаментів ITDD [інтратекальне введення медикаментів] є загальновизнаним методом для лікування хронічного незлоякісного болю (CNMP), болю у пацієнтів з онкологічними захворюваннями і м’язовими спазмами. ITDD можна застосовувати як додатковий метод і одночасно з іншими способами лікування болю. Основними показаннями для ITDD при CNMP є ноцицептивний біль, випадки ноцицептивного і невропатичного болю змішаної етіології та невропатичний біль, що не відповів на інші техніки лікування, включаючи спробу адекватної стимуляції спинного мозку (SCS).

дення попереджала про високу частоту похибок приладу, що призводили до відміни терапії, коли окремий прилад (Medtronic SynchroMed II) використовувався для введення незатверджених препаратів та суміші медикаментів, включаючи змішані медикаменти, деякі комбінації баклофену та морфіну; суміші при терапії важких спастичних станів, що містять баклофен з клонідином і баклофен, змішаний з іншими препаратами; і комбінації для терапії хронічного болю з фентанілом і/або суфентанілом, бупівакаїном, клонідином, гідроморфоном, морфіном та баклофеном.

Основним показанням для використання ITDD при знеболенні у пацієнтів з раком є неефективність загальноприйнятих шляхів уведення анальгетиків з метою досягнення задовільного знеболення, незважаючи на збільшення дози сильних опіоїдів і/або дози, що нівелює побічні ефекти.

Деякі системи ITDD можуть значно пошкодитися або стати несправними від дії магнітно-резонансних томографів. Тому пацієнтам із зафіксованими приладами введення потрібно і катетер, і резервуар для медикаментів спорожнити перед початком сканування, а потім повторно заправити після процедури. Однак у разі спорожнення катетера необхідно вирішувати питання з потенційним синдромом абстиненції та, як наслідок, збільшенням інтенсивності болю і спазмів.

…Лише інфуморф, баклофен та зиконотид дозволені для введення [ITDD] через пристрій Medtronic SynchroMed II. Недавня помітка виробника пристроїв вве-

http://bjp.sagepub.com/content/10/2/67.full

ISSN 2414–3812

До відома авторів Шановні автори, укладачі, оглядачі та дописувачі! Редакційна колегія журналу "Pain Medicine" приймає до розгляду оригінальні ав­ торські праці на предмет безкоштовного розміщення на сторінках номера

Діапазон інтересів журналу "Pain Medicine" ●● Фундаментальні аспекти болю (клінічна фізіологія, патофізіологія, фармакологія) ●● Прикладні аспекти болю (епідеміологія, оцінка болю, інноваційні методики діагностики та лікування, клінічна фармакологія) ●● Клінічні аспекти болю (гострий біль, хронічний біль, періопераційний біль, постампутаційний біль, нейропатичний біль, дисфункціональний біль) ●● Клініко-анатомічний підхід до болю (головний біль, орофаціальний біль, біль у шиї і спині, зубний біль, кістково-м’язовий біль, міофасціальний біль, фіброміалгія, вісцеральний біль, тазовий біль, кардіалгія тощо) ●● Інтердисциплінарний підхід до болю (в анестезіології, в хірургії, в педіатрії, неврології, вертебрології, в клініці внутрішніх хвороб, онкології, ревматології, геронтології, гастроентерології, травматології та ортопедії, оториноларингології, стоматології, в акушерстві, гінекології та урології, в паліативній та хоспісній медицині) ●● Лікування та реабілітація пацієнтів, що страждають від болю (фармакотерапія, фізична реабілітація, медична реабілітація, альтернативні методи лікування, засоби психологічного та психотерапевтичного впливу, інвазивні методи усунення болю, організація протибольової допомоги) ●● Окремі клінічні випадки та їх клінічний розбір Детальні вимоги щодо оформлення та підготовки матеріалів, які подаються в редакцію журналу "Pain Medicine", ви можете дізнатися на нашому веб-сайті www.painmedicine.com.ua або відіславши запит на електронну адресу painmedicinejournal@gmail.com. Контактний номер телефону +38 (067) 430-94-49

Pain Medicine / Медицина Болю , #3 • (3) • 2016

Post Scriptum Шановні колеги! Запрошуємо вас до співробітництва! PainMedicine – сучасний міжнародний прак­ тичний журнал, у кожному номері якого представлено дискусійні статті, оригінальні дослідження, клінічні розбори, цікаві фотографії, інтерактивне спілкування із зарубіж­ ними колегами. Це єдиний в Україні журнал, який повністю присвячено питанням про­ філактики, лікування і паліативної допомоги при больових синдромах різного генезу. На сторінках видання планується обговорення цікавих клінічних випадків з питань меди­ цини болю, як із провідними спеціалістами з нашої країни, так і з країн Європи та США. Основним завданням журналу є інформування лікарів різних спеціальностей про су­ часні досягнення медицини болю. Журнал розрахований як на наукових працівників, так і на лікарів-практиків. Незважаючи на складну ситуацію, ми з вами разом працюємо, сподіваємося і віримо, що це видання знайде своїх читачів серед професіоналів. Чекаємо на ваші зауваження та пропозиції! Заповнивши анкету учасника журналу, Ви отримуєте такі переваги:

• як мотивований читач, Ви зможете отримувати матеріали журналу від редакції; • як перспективний автор, рецензент, Ви зможете долучатися до співпраці. Також будемо вдячні за відгуки (можна анонімно), які Ви завжди можете залишати

Переваги:

• Вашу думку буде враховано; •В и сприятимете розвитку системи протибольової допомоги, зокрема в Україні.

Об’єднаймо зусилля! Приєднуйтесь! Наші офіційні шляхи комунікації

e-mail: painmedicinejournal@gmail.com. Тел.: +38 (067) 430-94-49

www. painmedicine.com.ua

acebook.com/PAINMedicineJournal