Medical Magazine 10 2019 by Списание Кенгуру

ЗНАЧЕНИЕ И ЧЕСТОТА НА ХИПОГЛИКЕМИИТЕ ПРИ ЗАХАРЕН ДИАБЕТ СТР. 44

БРОЙ 70 | 10.2019

ОСТЪР МИОКАРДЕН ИНФАРКТ СЪС ST-СЕГМЕНТ ЕЛЕВАЦИЯ СТР. 4

СПЕЦИАЛИЗИРАНО ИЗДАНИЕ ЗА ЛЕКАРИ

БРОЙ 70 / 10.2019

WWW.MEDMAG.BG

КАРДИОЛОГИЯ ЕНДОКРИНОЛОГИЯ

ИНФЕКЦИИ ЗДРАВЕН МЕНИДЖМЪНТ ХИРУРГИЯ И АНГИОЛОГИЯ ОНКОЛОГИЯ И ХЕМАТОЛОГИЯ

РЕПАХЕРБ УСПОКОЯВА СИМПТОМАТИКАТА ПРИ ХЕМОРОИДАЛНА БОЛЕСТ СТР. 58

ПУБЛИКУВАНЕ

редакционен

www.medmag.bg

екип

Финансов директор Изпълнителен директор Главен редактор Отговорен редактор

Георги Тодоров Кристиан Лечев Проф. д-р Георги Христов Нели Христова 0894 39 99 50

Редакционна колегия Проф. д-р Анастас Баталов Проф. д-р Диана Попова Проф. д-р Диляна Вичева Проф. д-р Жени Милева Проф. д-р Иван Стайков Проф. д-р Лъчезар Трайков Проф. д-р Милена Станева Проф. д-р Пенка Илиева Проф. д-р Петър Петров Проф. д-р Соня Марина Проф. д-р Цветомир Димитров Проф. д-р Цеца Дойчинова Доц. д-р Асен Куцаров Доц. д-р Борис Тилов Доц. д-р Ваня Юрукова Доц. д-р Гриша Матеев Доц. д-р Десислава Тодорова Доц. д-р Иван Цинликов

Доц. д-р Ирена Велчева Доц. д-р Марко Клисурски Доц. д-р Мария Атанасова Доц. д-р Мери Ганчева Доц. д-р Пламен Павлов Доц. д-р Стоянка Динева Доц. д-р Цветелина Михайлова Д-р Александър Алексиев Д-р Александър Носиков Д-р Валентин Вълчев Д-р Диана Димитрова Д-р Иво Димитров Д-р Ина Генева Д-р Петко Карагьозов Д-р Радислав Наков Д-р Росица Димитрова Д-р Тодор Попов Д-р Цветелина Тотомирова

Реклама Петя Дулева adv@medmag.bg Разпространение 0894 399 948 Предпечат и дизайн Ивомир Коларов Даниела Петрова Коректор Милена Тошева Фотограф Мартин Минев Печат Спектър ЗНАЧЕНИЕ И ЧЕСТОТА НА ХИПОГЛИКЕМИИТЕ ПРИ ЗАХАРЕН ДИАБЕТ СТР. 44

РЕПАХЕРБ УСПОКОЯВА СИМПТОМАТИКАТА ПРИ ХЕМОРОИДАЛНА БОЛЕСТ СТР. 58

БРОЙ 70 | 10.2019

ОСТЪР МИОКАРДЕН ИНФАРКТ СЪС ST-СЕГМЕНТ ЕЛЕВАЦИЯ СТР. 4

СПЕЦИАЛИЗИРАНО ИЗДАНИЕ ЗА ЛЕКАРИ

БРОЙ 70 / 10.2019

WWW.MEDMAG.BG

КАРДИОЛОГИЯ

БРОЙ 70 ОКТОМВРИ 2019 ISSN: 1314-9709

ЕНДОКРИНОЛОГИЯ

Изисквания за авторите, желаещи да публикуват в сп. MEDICAl Magazine 1. Оригиналните авторски статии да са оформени по следния начин: под заглавието се изписват имената на автора или авторския колектив с инициали за първо име и пълното фамилно име, с пореден брой цифри. Статиите да имат обем до 8 страници, включващи таблиците и илюстрациите, литературните източници и резюметата. 2. Обзорите трябва да имат обем до 8 страници и литературни източници до 20 заглавия. 3. Казуистика - клинични случаи трябва да имат обем до 4 страници, без резюме, литературни източници до 10 заглавия. 4. Резюметата да съдържат текст на български език - до 200-250 думи и до 6 ключови думи, подредени по азбучен ред. 5. Онагледеният материал - таблици, фигури и диаграми да се упоменава в скоби, непосредствено след параграфа, за който се отнася. Снимковият материал трябва да се представи в оригинал, не по-голям от формат А4 или като файлове с разширение. tif или. jpg, с не по-малка разделителна способност от 150 dpi. Списанието не носи отговорност за автентичността на онагледения материал. 6. В края на статията могат да се изказват благодарности към съвета, разгледал и подпомогнал оформянето на статията, към научния ръководител, сътрудници, лаборатории и др. 7. Книгописът се дава на отделна страница. 8. След книгописа се посочва адресът за кореспонденция - на български език. Той трябва да включва пълния пощенски адрес и по възможност телефон за контакт на отговорния автор. Редакционната колегия си запазва правото: да публикува само материали, които счита за подходящи.  да публикува мнения, становища и въпроси към публикуваните материали.  Материалите се рецензират от членовете на редколегията и Редакционния съвет, а при необходимост и от поканени рецензенти.

ИНФЕКЦИИ ЗДРАВЕН МЕНИДЖМЪНТ ХИРУРГИЯ И АНГИОЛОГИЯ ОНКОЛОГИЯ И ХЕМАТОЛОГИЯ

Адрес на редакцията: София 1407, п. к.177, телефон: 02) 868 82 95. Списание Medical Magazine е запазена марка на фирма „Екомедия“ ООД. Никаква част от това издание не може да бъде възпроизвеждана и/или публикувана без изричното писмено съгласие на издателя. e-mail: Списанието се обработва в БД „Българска медицинска литература" Мненията и изявленията, изложени в материалите, принадлежат на авторите на съответните публикации и не са задължително споделяни от редакционния екип и издателите на списанието. Редакцията на списанието не се обвързва с рекламираните в него продукти, както и не дава гаранция за достоверността на информацията, изложена в съответните реклами, като не носи отговорност по предявени по този повод искания.

Уточнение

В брой 69 (месец септември) на сп. Medical Magazine е допусната техническа грешка в съдържанието. Статия със заглавие "Спина бифида – от древността до съвремието: исторически бележки и развитие на оперативното лечение" е с автор А. Цеков, Клиника по неврохирургия, „Аджибадем Сити Клиник МБАЛ Токуда“ - София и се намира на 32 стр. в списанието.

Всички материали се изпращат на адрес: ofﬁce@medmag.bg или сп. Medical Magazine, 1164 София, ул. „Плачковица“ 11 [www.medmag.bg ] 1

СЪДЪРЖАНИЕ

ЕНДОКРИНОЛОГИЯ 36 ПРЕДИАБЕТНИ СЪСТОЯНИЯ И КАК ДА ОТКРИЕМ РИСКОВИТЕ ПАЦИЕНТИ И. Арабаджиева, Ц. Тотомирова, М. Арнаудова, И. Даскалова

КАРДИОЛОГИЯ 04 ОСТЪР МИОКАРДЕН ИНФАРКТ СЪС ST-СЕГМЕНТ ЕЛЕВАЦИЯ Н. Чилингиров, И. Желева-Кючукова, В. Гелев 12 КОМБИНИРАНА АНТИХИПЕРТЕНЗИВНА ТЕРАПИЯ Ал. Алексиев, В. Петрова 18 НЕКОМПАКТНА ЛЯВА КАМЕРА С. Павлов, Н. Гочева 24 ПРОБЛЕМИ НА КАРДИОРЕХАБИЛИТАЦИЯТА В СВЕТОВЕН МАЩАБ А. Алексиев, Р. Правова 26 КАРДИОРЕХАБИЛИТАЦИЯТА И НЕДООЦЕНЕНАТА Ѝ РОЛЯ А. Алексиев, Р. Правова 28 ЕКИПНИЯТ ПОДХОД Е КЛЮЧЪТ ЗА ДИАГНОСТИКАТА И ЛЕЧЕНИЕТО НА КАРДИОРЕНАЛНИЯ СИНДРОМ Разговор с доц. д-р Атанас Кундурджиев 2 І Medical Magazine |октомври 2019

40 ЕНДОКРИННИ И МЕТАБОЛИТНИ ПРОМЕНИ, СВЪРЗАНИ С ПЕРИМЕНОПАУЗАЛНИЯ ПЕРИОД М. Арнаудова, Ц. Тотомирова, И. Даскалова, M. Йончева 44 ЗНАЧЕНИЕ И ЧЕСТОТА НА ХИПОГЛИКЕМИИТЕ ПРИ ЗАХАРЕН ДИАБЕТ Ц. Тотомирова, М. Арнаудова, И. Даскалова 49 ХИПЕРИНСУЛИНЕМИЯ: ЕТИОПАТОГЕНЕЗА И РИСКОВА РОЛЯ Г. Кирилов

66 ОЦЕНКА НА СТЕПЕНТА НА ДЕКОМПРЕСИЯ ПРИ ЛУМБАЛНА СПИНАЛНА СТЕНОЗА ЧРЕЗ ИНТРАОПЕРАТИВЕН УЛТРАЗВУК Т. Кондев, Я. Енчев, Б. Илиев, Т. Аврамов, М. Мойнов, С. Мариянова, Е. Мойнова, Б. Иванов, П. Трендафилов, Д. Димов 70 ГРЪБНАЧНИ ИЗКРИВЯВАНИЯ СРЕД МЛАДИТЕ ТЕНИСИСТИ Д. Мале

ОНКОЛОГИЯ И ХЕМАТОЛОГИЯ 76 УЛТРАЗВУКОВА ДИАГНОСТИКА НА СЛЮНЧЕНИ ЖЛЕЗИ К. Дойкова, С. Цветкова 82 ГЕНОМНИ НАРУШЕНИЯ ПРИ ЕСЕНЦИАЛНА ТРОМБОЦИТЕМИЯ ОБЗОР Л. Грахльова, Л. Митев

ИНФЕКЦИИ ХИРУРГИЯ И АНГИОЛОГИЯ 58 РЕПАХЕРБ УСПОКОЯВА СИМПТОМАТИКАТА ПРИ ХЕМОРОИДАЛНА БОЛЕСТ Разговор с д-р Радислав Наков 62 УСПЕШНА ИНТРАВЕНОЗНА ТРОМБОЛИЗА СЛЕД ПРИЛОЖЕНИЕ НА ИДАРУЦИЗУМАБ ПРИ ПАЦИЕНТ НА ЛЕЧЕНИЕ С ДАБИГАТРАН ПО ПОВОД НЕКЛАПНО ПМ КЛИНИЧЕН СЛУЧАЙ Р. Кръстева, А. Хараламбиева, И. Александрова, М. Димитрова

88 КЛИНИЧНИ ОСОБЕНОСТИ НА ИНФЕКЦИЯТА С ПАРВОВИРУС В19 Г. Попов, А. Гоцева

ЗДРАВЕН МЕНИДЖМЪНТ 92 ЕФЕКТИВНОСТ НА ТЕОРЕТИЧНАТА И ПРАКТИЧЕСКА ПОДГОТОВКА НА СТУДЕНТИ БЪЛГАРСКО И АНГЛИЙСКО ОБУЧЕНИЕ ПО СПЕЦИАЛНОСТТА ПРОТЕТИЧНА ДЕНТАЛНА МЕДИЦИНА С. Александров, Д. Макакова-Тилова, В. Александрова.

НАМАЛЕТЕ СС СМъРТНОСТ И ПРЕДОТвРАТЕТЕ СС СъБИТИЯ: РЕДуКцИЯ НА RR ЗА СС СМъРТ

ИЗБЕРЕТЕ JARDIANCE®/ SYNJARDY® рано в терапията на Вашите пациенти със ЗАХАРЕН ДИАБЕТ ТИП 2, АРТЕРИАЛНА ХИПЕРТОНИЯ и КАБ на метформин 1-4,7 Ранно настъпване на редукцията на риска от СС смърт 2,5 Намалението на СС смъртност се запазва постоянно и независимо от изходните стойности на HbA1c 6 35% редукция на RR за сърдечна недостатъчност, налагаща хоспитализация 1,2,7

JARDIANCE® и SYNJARDY®

продуктова информация Единствените перорални антидиабетни медикаменти, одобрени от ЕМА за ефекта си върху гликемичния контрол и сърдечносъдовата смъртност 1,7

КАБ = коронарна артериална болест; СС = сърдечносъдов; МИ = миокарден инфаркт; ПАБ = периферна артериална болест; RR = релативен риск Източници: 1. КХП Jardiance 14.02.2019 г. 2. Zinman B, Wanner C, Lachin JM, et al; EMPA-REG OUTCOME Investigators. Empagliflozin, cardiovascular outcomes, and mortality in type 2 diabetes. N Engl J Med. 2015;373(22):2117-2128. 3. Zinman B, Inzucchi SE, Lachin JM, et al. Rationale, design, and baseline characteristics of a randomized, placebo-controlled cardiovascular outcome trial of empagliflozin (EMPA-REG OUTCOMER). Cardiovasc Diabetol. 2014;13(102). doi:10.1186/1475-2840-13-102. 4. Piepoli MF, Hoes AW, Agewall S, et al. 2016 European Guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice: The Sixth Joint Task Force of the European Society of Cardiology and Other Societies on Cardiovascular Disease Prevention in Clinical Practice. Eur Heart J. 2016;37(29):2315-2381. 5. Fitchett D. et al., Cardiovascular Mortality Reduction with Empagliflozin in Patients with Type 2 Diabetes and Cardiovascular Disease. JACC 2018;3, 363 -9. 6. Inzucchi S. et al. Does baseline HbA1c or change in HbA1c predict the reduction in cardiovscular death with empagliflozin? Results from EMPA-REG OUTCOME®. 53rd Annual Meeting of the EASD for the study of diabetes: 2017. Poster 916. 7. КХП Synjardy 22.01.2019 г. ®

Информация от кратките характеристики на продуктите: SYNJARDY 5 mg/850 mg, SYNJARDY 5 mg/1000 mg филмирани таблетки. Състав: Всяка таблетка съдържа empagliflozin 5 mg и metformin hydrochloride 850 mg или1000 mg. Терапевтични показания: Лечение на възрастни с недостатъчен контрол на захарен диабет тип 2 като допълнение към диета и упражнения като монотерапия в случаи, когато употребата на метформин е неподходяща поради непоносимост или в допълнение към други лекарствени продукти за лечение на диабет и при пациенти, които вече са на лечение с комбинацията от емпаглифлозин и метформин като две отделни таблетки. Препоръчителната доза е една таблетка два пъти дневно. Дозировка и начин на приложение: Дозировката трябва да бъде индивидуално определена на базата на настоящата схема на лечение на пациента, като при това не се надвишава максималната препоръчителна дневна доза метформин. Когато Synjardy се използва в комбинация със СУП или с инсулин, може да се обмисли по-ниска доза СУП или инсулин, за да се намали риска за хипогликемия. Поради механизма на действие, ефикасността на емпаглифлозин по отношение на гликемията зависи от бъбречната функция. Не се налага адаптиране на дозата при пациенти с eGFR ≥60 ml/min/1,73 m2 или CrCl ≥60 ml/min. Не трябва да се започва лечение с емпаглифлозин при пациенти с eGFR <60 ml/min/1,73 m2 или CrCl <60 ml/min. При пациенти, които понасят емпаглифлозин и чийто eGFR спада постоянно под 60 ml/min/1,73 m2 или с CrCl под 60 ml/min, дозата на емпаглифлозин трябва да бъде коригирана до или запазена на 10 mg веднъж дневно. Употребата на емпаглифлозин трябва се преустанови при eGFR трайно под 45 ml/min/1,73 m2 или CrCl трайно под 45 ml/min. Метформин е противопоказан при пациенти с GFR <30 ml/мин и трябва да бъде временно спрян при наличие на състояния, които променят бъбречната функция. Synjardy не трябва да се използва при пациенти с чернодробно увреждане. При пациенти на 75 години и по-възрастни трябва да се има предвид повишеният риск за обемно изчерпване. При пациенти на 75 години и по-възрастни трябва да се има предвид повишеният риск за хиповолемия. При пациенти на възраст 85 години и повече, не се препоръчва започване на терапия със Synjardy. Безопасността и ефикасността на емпаглифлозин при деца и юноши на възраст под 18 години не са установени. Synjardy трябва да се приема два пъти дневно с храна, за да се намалят нежеланите реакции от страна на стомашно-чревния тракт, свързани с метформин. Противопоказания: Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества. Всеки тип остра метаболитна ацидоза (като лактатна ацидоза, диабетна кетоацидоза); диабетна предкома; тежка бъбречна недостатъчност ( GFR< 30 ml/min); остри състояния, които биха могли да променят бъбречната функция като: дехидратация, тежка инфекция, шок; заболяване, което може да доведе до тъканна хипоксия (особено остро заболяване, или влошаване на хронично заболяване), като: декомпенсирана сърдечна недостатъчност, дихателна недостатъчност, скорошен инфаркт на миокарда, шок; чернодробно увреждане, остра алкохолна интоксикация, алкохолизъм. Специални предупреждения и предпазни мерки при употреба: Емпаглифлозин: Емпаглифлозин не трябва да се използва за лечение на пациенти с диабет тип 1 или при пациенти с диабетна кетоацидоза. При пациенти, при които ДКА се подозира или е диагностицирана, лечението с емпаглифлозин трябва да се преустанови незабавно. Лечението трябва да се прекъсне при пациенти, които са хоспитализирани за големи хирургически интервенции или поради остри сериозни заболявания. И в двата случая лечението с емпаглифлозин може да се възобнови, след като състоянието на пациента се стабилизира. При лечение с емпаглифлозин се наблюдава повишение на хематокрита. Емпаглифлозин може да доведе до умерен спад на кръвното налягане. Необходимо е повишено внимание при пациенти, за които индуцираният от емпаглифлозин спад на кръвното налягане може да представлява риск, като пациенти с известно сърдечносъдово заболяване, такива на антихипертензивно лечение или с анамнеза за хипотония, или на възраст 75 години и повече. Необходимо е да се обърне специално внимание на приема на течности при тези пациенти, в случаи на едновременно приложение на лекарствени продукти, които могат да доведат до хиповолемия (напр. диуретици, АСЕ-инхибитори). Трябва да се има предвид временно прекъсване на приема на емпаглифлозин при пациенти с усложнени инфекции на пикочните пътища. Съобщава се за постмаркетингови случаи на некротизиращ фасциит на перинеума (известен също като гангрена на Фурние) при пациенти от женски и мъжки пол, приемащи SGLT2 инхибитори. Това е рядко, но сериозно и потенциално животозастрашаващо събитие, което изисква спешна хирургична интервенция и лечение с антибиотици. Наблюдава cе увеличаване на случаите на ампутация на долен крайник (предимно на пръст) при провеждащи се дългосрочни клинични проучвания с друг инхибитор на SGLT2. Няма опит с емпаглифлозин при сърдечна недостатъчност клас III-IV по NYHA. Поради механизма на действие, пациентите, които приемат емпаглифлозин, ще имат положителни тестове за глюкоза в урината. Таблетките съдържат лактоза. Пациенти с редки наследствени проблеми на непоносимост към галактоза, Lapp лактазен дефицит или глюкозно-галактозна малабсорбция не трябва да приемат този лекарствен продукт. Метформин: Лактатната ацидоза, много рядко, но сериозно метаболитно усложнение, най-често настъпва при остро влошаване на бъбречната функция, кардио-респираторно заболяване или сепсис. Натрупването на метформин настъпва при остро влошаване на бъбречната функция и увеличава риска от лактатна ацидоза. В случай на дехидратация (тежка диария или повръщане, треска или намален прием на течности) трябва временно да се спре приема на метформин и е препоръчително да се установи връзка с медицински специалист. Приемът на лекарствени продукти, които могат остро да увредят бъбречната функция (като

антихипертензивни средства, диуретици и НСПВС) трябва да се започне с повишено внимание при пациенти, лекувани с метформин. Други рискови фактори за лактатната ацидоза са прекомерен прием на алкохол, чернодробна недостатъчност, недостатъчно контролиран диабет, кетоза, продължително гладуване и всякакви състояния, свързани с хипоксия, както и едновременната употреба на лекарствени продукти, които могат да причинят лактатна ацидоза. Вътресъдовото приложение на йодирани контрастни вещества може да доведе до контраст-индуцирана нефропатия, водеща до натрупването на метформин и повишен риск от лактатна ацидоза. Метформин трябва да се спре преди или по време на процедурата за образна диагностика и не трябва да се възобновява до най-малко 48 часа след това, при условие че бъбречната функция е оценена отново и е установено, че е стабилна. Synjardy е противопоказан при пациенти с остра и нестабилна сърдечна недостатъчност, поради съдържанието на метформин. Метформин трябва да се спре по време на операция под обща спинална или епидурална анестезия. Лечението може да бъде възобновено не по-рано от 48 часа след операцията или възобновяване на храненето през уста, и при условие че бъбречната функция е оценена отново и е установено, че е стабилна. Взаимодействия: Едновременното приложение на многократни дози емпаглифлозин и метформин не променя значимо фармакокинетиката нито на емпаглифлозин, нито на метформин при здрави участници. Не са провеждани проучвания за взаимодействия със Synjardy. Следните твърдения отразяват наличната информация за отделните активни вещества. Емпаглифлозин: Емпаглифлозин може да засили диуретичния ефект на тиазидните и бримковите диуретици и може да повиши риска за дехидратация и хипотония. Фармакокинетиката на емпаглифлозин не се повлиява при едновременно приложение с метформин, глимепирид, пиоглитазон, ситаглипин, линаглиптин, варфарин, верапамил, рамиприл, симвастатин, тораземид и хидрохлоротиазид. Проучванията за взаимодействията, проведени при здрави доброволци, показват, че емпаглифлозин няма клинично значим ефект върху фармакокинетиката на метформин, глимепирид, пиоглитазон, ситаглипин, линаглиптин, симвастатин, варфарин, рамиприл, дигоксин, диуретици и перорални контрацептиви. Метформин: Не се препоръчва съпътстваща употреба на алкохол или йодирани контрастни вещества. НСПВС, ангиотензин II рецепторни антагонисти и диуретици могат да се отразят неблагоприятно на бъбречната функция, което може да увеличи риска от лактатна ацидоза. При започването или употребата на такива продукти в комбинация с метформин е необходимо внимателно проследяване на бъбречната функция. Глюкокортикоидите (прилагани системно и локално), бета-2-агонистите и диуретиците имат присъщо хипергликемично действие. Ако е необходимо, дозата на антихипергликемичния лекарствен продукт трябва да се адаптира. Фертилитет, бременност и кърмене: Synjardy или само емпаглифлозин не трябва да се използват по време на бременност и кърмене. Ефектът на Synjardy или само на емпаглифлозин върху фертилитета не е проучван при хора. Нежелани лекарствени реакции: Емпаглифлозин: Общата честота на нежелани събития при пациентите на лечение с емпаглифлозин е била сходна с тази при лекуваните с плацебо. Най-често съобщаваната нежелана реакция е била хипогликемия при едновременна употреба със СУП или инсулин. Чести нежелани лекарствени реакции: вагинална монилиаза, вулвовагинит, баланит и други генитални инфекции; инфекции на пикочните пътища; жажда; сърбеж; повишено уриниране; повишени серумни липиди. Нечести: уртикария, хиповолемия, хиповолемия, дизурия, повишено ниво на креатинина в кръвта и повишен хематокрит. Редки: диабетна кетоацидоза. Метформин: Много чести: стомашно-чревни симптоми като гадене, повръщане, диария, болка в корема и загуба на апетит, които се развиват най-често по време на започването на терапията и в повечето случаи отзвучават спонтанно. Чести: нарушения на вкуса. Много редки: лактатна ацидоза; недостиг на витамин B12; отклонения в чернодробните функционални показатели; хепатит. Дата на последноодобрение на КХП: 22.01.2019 г. JARDIANCE 10 mg филмирани таблетки. Състав: Всяка таблетка съдържа empagliflozin 10 mg. Терапевтични показания: Лечение на възрастни с недостатъчен контрол на захарен диабет тип 2 като допълнение към диета и упражнения като монотерапия в случаи, когато употребата на метформин е неподходяща поради непоносимост или в допълнение към други лекарствени продукти за лечение на диабет. Дозировка и начин на приложение: препоръчителната начална доза е 10 mg емпаглифлозин веднъж дневно. Когато емпаглифлозин се използва в комбинация със СУП или с инсулин, може да се обмисли по-ниска доза СУП или инсулин, за да се намали риска за хипогликемия. Поради механизма на действие, ефикасността на емпаглифлозин по отношение на гликемията зависи от бъбречната функция. Не се налага адаптиране на дозата при пациенти с eGFR ≥60 ml/min/1,73 m2 или CrCl ≥60 ml/min. Не трябва да се започва лечение с емпаглифлозин при пациенти с eGFR <60 ml/min/1,73 m2 или CrCl <60 ml/min. При пациенти, които понасят емпаглифлозин и чийто eGFR спада постоянно под 60 ml/min/1,73 m2 или с CrCl под 60 ml/min, дозата на емпаглифлозин трябва да бъде коригирана до или запазена на 10 mg веднъж дневно. Употребата на емпаглифлозин трябва се преустанови при eGFR трайно под 45 ml/min/1,73 m2 или CrCl трайно под 45 ml/min. Не се налага адаптиране на дозата при пациенти с леко и умерено чернодробно увреждане. Не се препоръчва употреба на емпаглифлозин при пациенти с тежко чернодробно увреждане. Не се налага адаптиране на дозата въз основа на възрастта. При пациенти на 75 години и по-възрастни трябва да се има предвид повишеният риск за хиповолемия. При пациенти на възраст 85 години и повече, не се препоръчва започване на терапия с емпаглифлозин. Безопасността и ефикасността на емпаглифлозин при деца и юноши на възраст под 18 години не са установени. Таблетките може да се приемат със или без храна. Противопоказания: Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества. За повече информация, моля, прочетете посочената по-горе информация от кратката характеристика на продукта Synjardy, касаеща компонента емпаглифлозин. Дата на последно одобрение на КХП Jardiance: 14.02.2019 г. По лекарско предписание. Преди да предпишете Synjardy® или Jardiance®, моля прочетете пълната Кратка характеристика на продукта (КХП), достъпна науебсайта на Европейската агенция по лекарствата: http://www.ema.europa.eu. Пълната, актуална КХП може да Ви бъде предоставена и от медицинския представител на Boehringer Ingelheim. ▼ Synjardy подлежи на допълнително наблюдение. Това ще позволи бързото установяване на нова информация относно безопасността. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция. Нежелани лекарствени реакции трябва да бъдатсъобщавани директно към Изпълнителната Агенция по Лекарствата (www.bda.bg) или към локалния офис на Бьорингер Ингелхайм ( e-mail: PV_local_Bulgaria@boehringer-ingelheim.com).

За пълна информация: Представителство за България Бьорингер Ингелхайм РЦВ ГмбX и Ко КГ – клон България, София 1505, Сердика офиси, бул. Ситняково 48, ет.8, тел.: 02/958 79 98

PC-BG-100066

* включващи КАБ, ПАБ, преживян МИ или инсулт

КАРДИОЛОГИЯ

Н. Чилингиров, И. Желева-Кючукова, В. Гелев Клиника по кардиология "Аджибадем Токуда Болница" - София

Остър миокарден инфаркт със ST-сегмент елевация Исхемичната болест на сърцето заема значителен дял от заболеваемостта сред населението на социално-развитите страни. Статистиката сочи, че над 6 млн. души по света и над 100 000 в България годишно загиват в резултат на остър коронарен синдром, в това число и остър миокарден инфаркт със SТ-сегмент елевация (STEMI), както и от неговите усложнения[1,11]. Смъртността е най-висока в първите два часа от началото на острия момент, като голяма част от болните не достигат до медицинско обслужване, или не могат да получат адекватна помощ. Дори и преживян, инфарктът често води до усложнения, които силно влошават качеството на живот и са причина за чести хоспитализации.

а първи път James Bryan Herrick през 1912 г. установява причинно-следствена връзка между тромбозата на коронарните артерии и миокардния инфаркт, но докладът му тогава не предизвиква сериозен интерес в научните среди[20]. Той е и един от хората, които промотират оценката на електрокардиограмата (ЕКГ) за диагнозата на остър миокарден инфаркт (ОМИ) през 1918 г. Историческото развитие в кардиологията бележи преход от клинично и лабораторно наблюдение на болния в началото на XX век, през създаването на интензивните кардиологични отделения в средата на 60-те години, реперфузионната ера с приложението на венозна фибринолиза, достигайки към момента до механичното възстановяване на кръвотока във виновната артерия. Благодарение на съвременните методи за коронарна перфузия и придържането към протоколи за поведение при пациенти, суспектни за остър коронарен синдром, смъртността бележи тенденция към понижение. Откриването на фибринолитичната терапия намалява смъртността трикратно – от близо 30% на 11% през 90-те години на миналия 4 І Medical Magazine |октомври 2019

век, а въвеждането на перкутанните коронарни интервенции в ежедневната практика допринасят още повече за намаляването й и достигане на стойности от около 5%. Целите, към които се стремят методиките на бъдещето, са миокардната протекция, възстановяване на кръвотока без ограничаване на моториката на засегнатия съд, както и регенеративната терапия[21]. През годините определението на понятието “остър инфаркт на миокарда” еволюира и се адаптира към различните тенденции и открития на времето. През 2018 г. Европейската Асоциация по Кардиология (ESC) формулира четвъртата универсална дефиниция в консенсусен документ[4], придържайки се към клиничните аспекти на проблема и разграничавайки понятията миокардна увреда и миокарден инфаркт. Миокардна увреда следва да се използва при обективизиране на завишени стойности на сърдечните маркери, а миокарден инфаркт представлява миокардна увреда в условие на остра миокардна исхемия. Двете състояния следва да се отдиференцират по наличието на клинични белези.

В АКТУАЛНИТЕ ПРЕПОРЪКИ НА ЕSC ЗАЛЯГА СЛЕДНАТА ОБЩА КЛАСИФИКАЦИЯ НА МИОКАРДНИЯ ИНФАРКТ (МИ)[4]: • Тип 1 – спонтанен МИ: свързан с руптура, улцерация, фисура, ерозия или дисекация на атеросклеротична плака, водеща до формиране на интракоронарен тромб. • Тип 2 – вторичен МИ, поради исхемичен дисбаланс със или без подлежаща стабилна коронарна болест (спазъм, анемия, аритмия, респираторна недостатъчност, неатеросклеротична дисекация и др.). • Тип 3 – смърт от МИ без регистрирани завишени стойности на сърдечните маркери: регистрирани са типични ЕКГ-промени, но пациентът е починал, преди да е взета кръв за анализ. • Тип 4а – МИ, свързан с прекутанна коронарна интервенция (перипроцедурен МИ). • Тип 4б – МИ, свързан с тромбоза на стента, документирано с ангиография или аутопсия. o Остра тромбоза 0-24 ч. постпроцедурно o Подостра тромбоза >24 ч. след процедурата

Фиг. 1 James Bryan Herrick (1861-1954)

o Късна тромбоза >30 дни до 1 година след процедурата o Много късна тромбоза >1 година след процедурата • Тип 4с – МИ, свързан с фокална или дифузна рестеноза. • Тип 5 – МИ, свързан с байпас хирургия. • Реинфаркт – в рамките на 28 дни след преживян друг инцидент. • Повторен МИ – наблюдава се 28 дни след преживян инцидент. • Takotsubo синдром. • MINOCA – МИ без обструктивна коронарна болест. Критериите за поставяне на диагнозата МИ (тип 1, 2 и 3) включват комплекс от лабораторни и клинични данни: повишение на сърдечния тропонин (cTn) с най-малко 1 стойност над 99-тия персентил на горната граница, както и един от следните критерии: • Симптоми на миокардна исхемия. • Нови исхемични ЕКГ промени - ST-T промени, новопоявил се ЛББ. • Развитие на патологични Q-зъбци. • Доказване на загуба на виабилен миокард или нови сегментни нарушения в кинетиката на лява камера. • Откриване на интракоронарен тромб (посредством ангиография или пост-мортем). Проследяването за МИ след проведена коронарна процедура (тип 4 и 5), обхваща периода до 48-мия час и се базира на клиничната симптоматика и параклиничните промени: • Повишение на cTn >5 пъти или >20% от предпроцедурните стойности (за тип 4) и >10 пъти (при тип 5). • Стенокардна симптоматика. • Нови исхемични ЕКГ-промени. • Ангиографски доказано усложнение, намаляващо кръвотока – дисекация, оклузия на разклонение, тромбоза, дистална емболизация (тип 4) или тромбоза на графт/нативен съд (тип 5). • Загуба на виабилен миокард или абнормална кинетика на лява камера. В актуалните препоръки се акцентира и на разграничаването на сърдечната увреда от МИ при някои специфични подгрупи пациенти: при сърдечни процедури (транскатетърни клапни процедури, електрофизиологични процедури), несърдечни процедури, сърдечна недостатъчност и хронично бъбречно заболяване, мозъчно-съдови инциденти, като това

става отново въз основа на клиничната презентация на пациента, промените в маркерите за миокардна некроза и ЕКГ. Заради нуждите от спешна реперфузионна терапия, наличието на ST-сегмент елевация в две съседни отвеждания на ЕКГ, съпроводени с типична клинична картина, отграничава един МИ като STEMI[18]. В клиничната практика съществуват множество класификации на STEMI, според подбора на водещия критерий: • Патологоанатомична - според обширността. • Според локализацията (долен, преден, латерален, заден, септален или комбинация). • Според стадия (остър, подостър, хроничен). Патогенетичният механизъм при ОМИ се основава на смъртта на сърдечни клетки, в резултат на продължителна исхемия, като първите патологични промени в кардиомиоцитите се наблюдават още на десетата минута след началото на инцидента и се задълбочават до достигане на дефинитивна смърт на клетките. Първите миокардни клетки загиват до 15 минути след запушването на коронарна артерия, но при исхемично подготвен миокард този период може да продължи до 1-2 часа. Анализи показват сигнификантно увеличение на смъртността при нарастване на исхемичното време – всяко 30-минутно забавяне покачва рела[www.medmag.bg ] 5

КАРДИОЛОГИЯ

тивния риск от смъртност в рамките на първата година с 8%. Увреда на миокарда може да се открие и след успешна реваскуларизация – възможни реперфузионни увреди в резултат на формиране на свободни радикали, както и от дистална емболизация с тромботични маси – клетъчна смърт на все още виабилни клетки, микросъдово увреждане, феноменът myocardial stunning (контрактилна дисфункция на миоцитите след възстановяване на кръвотока, поради нарушен интрацелуларен метаболизъм), аритмии от електрическата нестабилност на мембраните и др.[16]. Ограничаването обширността на инфаркта е основната детерминанта за подобряване на прогнозата и качеството на живот. Големината на засегнатата зона е в корелация с влошаването на камерната функция и възникването на ранните и късни усложнения на миокардния инфаркт. Исхемично подготвен при предходни стенокардни пристъпи миокард понася по-добре остра коронарна оклузия, тъй като се формира колатерализация от други незасегнати артерии, докато при непроменено здраво сърце такава практически липсва. Опити за намаляване на инфарктната зона включват няколко различни похвата – ранна реперфузия, редукция на кислородните нужди на миокарда (медикаментозна и с охлаждане) и профилактика на реперфузионните увреди. Доболничната помощ играе съществена роля в хода и прогнозата на заболяването. От бързото ориентиране в клиничната симптоматика зависи и времето, след което болният ще получи адекватна терапия. Освен това, повечето случаи на смърт при STEMI са през първия един час от началото на оплакванията. Своевременната реакция на пациента също има решаващо значение - той трябва да потърси незабавно медицинска помощ при поява на стенокардна болка с продължителност над 5 минути, неповлияваща се от нитропрепарат. При суспекция за ОМИ следва да се направи ЕКГ запис до десетата минута (при нужда с допънителни отвеждания – V7-V9, V3R, V4R), 6 І Medical Magazine |октомври 2019

както и да се вземе кръв за проследяване на серумните маркери възможно най-рано. Решаващо значение при подбора на пациентите и насочването към диагнозата има ST-сегмент елевацията. За да покрие критериите за диагнозата, тя трябва да има определени характеристики[9,18,19]: • Новопоявила се. • Започва от J-точката в поне 2 последователни отвеждания: - ≥0.1 mV във всички отвеждания, с изключение на V2 или V3. - За V2 и V3 ≥0.20 mV при мъже над 40 години, ≥0.25 mV при мъже под 40 години, ≥0.15 mV при жени. - Изолирана ST-депресия ≥0.5 mm в отвеждания V1–V3 и елевация на ST-сегмента (≥0.5 mm) в задни гръдни отвеждания V7–V9. - ST-депресия ≥1 mm в осем или повече периферни отвеждания, съчетана с елевация на ST-сегмента в aVR и/или V1. В противоположните отвеждания обикновено са налице огледални промени – ST-сегмент депресии. Към критериите се включват и други промени от нормалната ЕКГ: • Q-зъбец ≥0.02 сек. или QS-форма във V2 и V3; • Q-зъбец ≥0.03 сек. и дълбочина ≥0.01 mV или QS-форма I, II, aVL, aVF, или V4-V6 при две последователни отвеждания (I, aVL; V1-V6; II, III, aVF). • R-зъбец ≥0.04 сек. във V1-V2 и R/ S≥1 с конкордантно позитивна Т-вълна. Важно значение в диагностичния процес се отдава и на лабораторните маркери – в частност на сърдечните тропонини (cTnI, cTnT), които са част от контрактилния апарат на кардиомиоцитите. Това се дължи на високата им специфичност и чувствителност като маркери за миокардна некроза. Позитивирането им, обаче, започва едва след 3-4-тия час от началото на острия коронарен инцидент, или най-рано след 2-рия час за високочувствителния тропонин (high sensitive troponin). Изхождайки от тази

позиция става ясно, че те могат да потвърдят диагнозата, но в някои случаи биха забавили своевременното й поставяне. Креатинфосфокиназата (CPK) и нейната сърдечна фракция (СРК-МВ) към момента остават на втори план, поради по-късното им позитивиране и влиянието им от повече несърдечни фактори, и имат отношение по-скоро за определяне на големината на инфарцираната зона. Целите, които се преследват в доболничната помощ, съгласно актуалните препоръки (ЕSC 2017), са: • ЕКГ запис до десетата минута от първия медицински контакт с верифициране на диагнозата. • Транспорт до кардиологично звено със спешна катетеризационна лаборатория с оглед реперфузия с първична ангиопластика, ако това е достъпно до 120 мин. • Прилагане фибринолитичен агент болус и.в. веднага след разпознаването на диагнозата (в линейката) и трансфер до инвазивен център (над 120 мин.). Животозастрашаващи аритмии (камерна тахикардия, камерно мъждене) могат да възникнат по всяко време поради електрическата нестабилност на исхемичния миокард. В тази връзка е наложително постоянно ЕКГ-мониториране и своевременна ресусцитация по съответния протокол. След достигане на катетеризационен център, възстановяване на кръвотока в запушения съд трябва да се постигне до 90-ата минута (60-ата минута, ако пациентът е потърсил помощ директно в такова звено). Това е лесно постижима цел за големите градове с много кардиологични центрове, но не така стоят нещата в отдалечените части на страната. Тогава метод на избор остава фибринолитичната терапия, като тя се инициира веднага след разпознаване на диагнозата и отхвърляне на контраиндикациите за приложението й. Впоследствие инвазивната процедура може да бъде направена по всяко време, оптимално до 24-тия час. В България са налице над 40 такива центрове, покриващи 95% от нуж-

Фиг. 2 ППКИ на остиална ЛАД тромбоза при обширен преден STEMI

Фиг. 3 Само при TIMI III кръвоток се постига съществена редукция на смъртността

дите за първична ПКИ в рамките на 2 часа от началото на оплакванията. Терапията при болни със STEMI има две основни цели – непосредствено повлияване на симптоматиката и подобряване на прогнозата чрез постигане на пълно възстановяване на кръвоснабдяването на сърцето. За стабилизиране на пациента по време на острия момент има ключово значение контролът на болката, тъй като активираната симпатикусова нервна система увеличава кислородната консумация на миокарда. Гръдната болка се дължи на дразненето на нервните окончания в исхемичния миокард и има определен характер: поява в покой, по-голяма продължителност, неповлияване от нитропрепарат, ирадиация най-често към лявата или дясна ръка, шията, долната челюст, скапулата. Аналгетик на избор е морфинът. Прилага се в инициираща доза 4-8 мг и.в. и може да се повтаря на интервал от 5-15 мин. в доза 2-4 мг до изчезване на болката или поява на странични ефекти – гадене, повръщане, хипотония, респираторна депресия[9]. Хипотонията се преодолява с увеличаване на венозното връщане с повдигане на долните крайници при липса на белодробен оток или чрез 0.5-1.5 мг атропин и.в. Респираторната депресия е рядко усложнение, но при признаци на поява се използва антагонистът на опиоидните аналгетици - Налоксон 0.1-0.2 мг и.в. на 15 мин. Нитратите увеличават коронарния кръвоток и редуцират преднатоварването и така намаляват исхемията, съответно и болката. Те трябва да се прилагат с особено внимание при хипотония и суспекция за деснокамерен инфаркт (систолно артериално налягане под 90 mmHg, сърдечна честота под 50/min, ЕКГ промени в десните отвеждания). При всички случаи инициирането на те-

рапия с нитропрепарат следва да става внимателно, тъй като понякога и малки дози могат да стимулират парасимпатикусовата нервна система и да доведат до отключване на рефлекса на Bezold-Jarish с респираторен и хемодинамичен срив. Вегетативната нервна система на ниво периферни рецептори се повлиява и от бета-блокерите, които намаляват сърдечната честота (СЧ) и следнатоварването, а чрез това и исхемичната болка. За приложението им е необходим стриктен хемодинамичен контрол на пациентите, като на първо място се изключват болни с хипотония, брадикардия и AV-блок заради риска от кардиогенен шок. Медикамент на избор е метопролол – прилага се в три болус дози по 5 мг през 2-5 минути. Спад в артериалното налягане под 100 mmHg и СЧ под 60 удара/минута е индикация за преустановяване на терапията. Относно кислородотерапията съществуват противоречиви мне[www.medmag.bg ] 7

КАРДИОЛОГИЯ

ния, но рандомизирани проучвания и доклади сочат, че ненужното й приложение увеличава системното съдово съпротивление и артериалното налягане. SaO2 <90% или PaO2 <60 mmHg налагат поставяне на кислородна маска или назален катетър с дебит 2-4 литра/минута и постоянно мониториране на ефекта с пулсоксиметър и с кръвно-газов анализ през няколко часа[7,8]. Основна цел при лечението остава ранното възстановяване на кръвотока на оклудирания съд. Първичната перкутанна коронарна интервенция (ППКИ) покрива тази основна цел, а именно - максимално бързо и пълно осигурява перфузията на засегнатия участък с постигане на оптимален кръвоток дистално в съда[12,13]. Той се дефинира като TIMI III кръвоток (Thrombolysis In Myocardial Infarction) и само така се достига съществено намаление на смъртността[13,14,15]. В това отношение първичната ангиопластика има безспорни предимства спрямо фибринолизата: • По-ефективна реперфузия >90-95% възстановен кръвоток (при фибринолиза – 64%) и постигане на ТIMI III кръвоток в 90% от случаите. • Практически без остатъчна стеноза в съда (при фибринолиза >50% стеноза в 90% от случаите. • Минимален процент на реоклузия (при фибринолиза 25-30% честота на реоклузиите). • Ангиографска стратификация на риска и нуждата от допълнителна реваскуларизация. • Намален риск от хеморагичен инсулт. Ето защо ППКИ е златен стандарт при лечението на болни със STEMI2. За нея практически липсват противопоказания и има изключително висока ефективност, като свежда смъртността до 3-7%. Първата процедура в света е извършена през 1982 г. от Geoffrey Hartzler, а в България - 10 години по-късно, през 1992 г. Актуалните препоръки (ESC 2017, 2018)[2] налагат осъществяване на ППКИ в рамките на 120 мин. от първия медицински контакт, 8 І Medical Magazine |октомври 2019

както и при тежка остра сърдечна недостатъчност или кардиогенен шок, независимо от времето. Таргетите за болничната помощ, които се поставят, са: 90 мин. за преминаване през запушването от началото на симптоматиката при трансферирани пациенти и 60 мин. при пациенти, презентирали се в ПКИ-център. При давност на МИ над 48 ч. и липса на симптоматика ППКИ не се препоръчва. Обикновената балонна ангиопластика, поради риска от реоклузия, остава в миналото, като се препоръчва имплантация на последно поколение медикамент-излъчващи стентове единствено на таргетната лезия[5]. Реваскуларизация на други лезии е уместна или в хода на индексния болничния престой, или планово след оценка на риска. Затвърждава се предимството на радиалния пред феморалния достъп, с оглед широката пенетрация на метода и ниския риск от усложнения. Промяна е налице и в препоръките за употребата на тромбаспирация - отрича се рутинното й приложение поради риск от емболични инциденти, но тя остава средство на избор по мнение на оператора при ограничен набор от ситуации. Промените следват закономерно новите данни, които получаваме от актуални проучвания, и отразяват добрата медицинска практика във водещите катетеризационни центрове. Двойната антиагрегантна терапия[3] е задължителна при всички пациенти със съмнение за остър коронарен синдром и жизненоважна след имплантация на стент. Това се дължи на активното участие на тромбоцитите в генезата на артериалната тромбоза. Аспирин в натоварваща доза 150300 мг се комбинира с аденозин дифосфат (ADP)-рецепторен блокер в натоварваща доза (Тикагрелор 180 мг, Клопидогрел 600 мг, Празугрел 60 мг, Кангрелор), като след това приемът им продължава в обичайната дневна доза. Ацетилсалициловата киселина (АСК) чрез ефекта си върху тромбоксан А2 в доза 250 мг е достатъчна за бързо насищане и блокиране на тромбоцитната агрегация. Действието й се ускорява при сдъвкване по-

ради наличната букална резорбция. P2Y12 рецепторите са вторият таргет в тази терапия като ефективно предотвратяват АDP-медиираната активация и агрегация на тромбоцитите. Ефектът на лекарствата от тази група се проявява според нуждата от метаболизиране на молекулата след 2-4 часа (клопидогрел), 30 мин. (тикагрелор) или 2-3 мин. при и.в. приложение на кангрелор. Тикагрелорът показва известни преимущества пред клопидогрела[6], но както и празугрел не може да бъде прилаган във всички случаи – все още липсват статистически потвърдени данни при нужда от продължителна системна антикоагулантна терапия. Антикоагулантната терапия чрез ограничаване на ефекта на тромбина върху коагулационната каскада подпомага реперфузията и намалява риска от реоклузия на засегнатия съд, но и профилактира дълбока венозна и вътрекамерна тромбоза с последваща емболизация. В хода на индексната процедура тя е задължителна, а след това се продължава само при клинични индикации. Нефракционираният хепарин се прилага в доза 70-100 IU/kg болус и последваща инфузия при контрол на aPTT (1.5-2 пъти над нормата). Нискомолекулните хепарини намират приложение след 48-мия час и съществено намаляват риска от реоклузия. GPIIb/IIIa-инхибитори намират място в ангиографската лаборатория при визуализация на голяма тромбоза, забавен или липсващ кръвоток дистално в съда (slow/no reflow феномен). Могат да се прилагат както в болусни дози интракоронарно и интравенозно, така и като и.в. перфузия за 12-18 ч. Специално внимание при антитромбозната терапия трябва да се обърне при лечение на възрастни пациенти и при пациенти с увредена ренална функция. Дозировките на медикаментите следва да се коригират спрямо креатининовия клирънс и възрастта, а в някои случаи - и спрямо теглото на пациента. Аспирин, клопидогрел, нефракциониран хепарин не се повлияват от гломерулната филтрация и могат да се прилагат при болни с бъбречна недостатъчност в острия

Фиг. 4 Място на действие на коронарната ангио пластика (дилатация на стеснения участък и тромбозата) и фибринолизата (остатъчен тромб след плаката)

момент, когато все още не са налице параклиничните изследвания. Празугрел, тикагрелор, IIbIIIa-инхибитори, обаче, не могат да се използват при пациенти на хрониодиализа. Фибринолизата остава алтернатива на ППКИ при невъзможност за достъп до денонощен катетеризационен център в рамките на 120 мин. Инициирането на терапията до 10-та минута показва значими ползи, свързани с по-голямата нестабилност на оклузивния тромб. С увеличаване на времето от появата на симптоматиката нараства и неговата стабилност, и съответно намалява вероятността за успешна реперфузия. След приложение на фибринолиза е редно всички болни да бъдат насочени към инвазивен център за ранна рутинна ангиография (2-24 часа), а по спешност тя трябва да се осъществи в условие на кардиогенен шок и рефрактерна сърдечна недостатъчност. Спасителна (rescue) ангиопластика се прилага при неуспешна тромболиза (персиситиращи ST-елевации и симптоматика един час след започване на фибринолитична терапия[17]), но и при всяка успешна фибринолиза в рамките на 3-24 ч. Съществуват контраиндикации за провеждане на фибринолитична терапия. Към групата на абсолютните влизат: • Интракраниална хеморагия или инсулт с неясна анамнеза, независимо от давността. • Исхемичен мозъчен инсулт през последните 6 месеца. • Увреда на ЦНС, неоплазма, артериовенозни малформации. • Травма/хирургия на главата в предходния месец. • Кървене от ГИТ през последния месец. • Известно нарушение в хемостазата. • Аортна дисекация. • Некомпресируеми пункции през последните 24 ч. Относителни контраиндикации, които в условия на спешност следва да се бъдат оценени: • Анамнеза за транзиторни исхемични атаки. • Терапия с орален антикоагулант. • Бременност или първа постпартална седмица. • Рефрактерна хипертония със стойности над 180/110 mmHg. • Напреднало чернодробно заболяване. • Инфекциозен ендокардит. • Активна пептична язва. • Продължителна или травматична кардио пулмонална ресусцитация.

Фиг. 5 Полза на ПКИ спрямо фибринолизата

Фиг. 6

Фиг. 7 Общо исхемично време

Предпочитаните фибринолитични агенти са фибрин-специфичните – тенектеплаза, алтеплаза, ретеплаза, като към тях пациентът получава и двойна антиагрегантна и антикоагулантна терапия[3]. • Стрептокиназа: 1.5 млн. IU и.в. за 30-60 мин. (може да бъде приложена еднократно по-

КАРДИОЛОГИЯ

ради риск от възникване на алергична реакция при повторна употреба). • Алтеплаза: 15 мг болус и.в., последван от инфузия 0.75 мг/кг/30 мин., след което 0.5 мг/кг/60 мин. • Ретеплаза: 2 болуса по 10 IU през 30 мин. • Тенектеплаза: еднократен болус спрямо теглото до максимум 50 мг и.в., съобразено и с възрастта на пациента. Антикоагулантът на избор е нефракционираният хепарин в доза 60 IU/ кг болус (максимум 4000 IU), последван от инфузия с 12 IU/кг/ч. (максимум 1000 IU/ч.) за 48 часа, но при нужда от по-продължителна антикоагулация еноксапарин се предпочита – начална доза 30 мг и.в., последвана от подкожни апликации на 1 мг/кг на всеки 12 часа (при пациенти над 75 години 1 мг/кг на всеки 24 ч.). Утвърдената двойната антиагрегантна комбинация в този случай е АСК (насищаща доза 150-300 мг, след което 100 мг/дневно) и клопидогрел (насищаща доза 300 мг, след което 75 мг/дневно)[3,10]. Аорто-коронарната байпас хирургия (АКБ) в условие на STEMI се прилага изключително рядко – обикновено при случаи с неподходяща коронарна анатомия при обширна засегната зона. Това са предимно случаите с многоклонова коронарна болест и стволова стеноза, масивна коро-

нарна калциноза или частни случаи на кардиогенен шок и механично усложнение на МИ, но винаги след обсъждане в сърдечния тим. Тя влиза в съображение само в големи центрове с възможност за бързо свикване на оперативен екип. Целта, която се преследва, е операция до 3-тия час от настъпване на острия момент, тъй като след това смъртността силно нараства. Постоперативна инициация на двойната антигрегантна терапия с АСК и клопидогрел остава задължителна[3].

риск от кървене, обаче, (PRECISE-DAPT score >25) тя може да се преустанови след 6 месеца. Ако са налице индикации за системна антикоагулация, препоръките отново се базират на оценка на хеморагичния и исхемичния риск тройната антитромбозна комбинация от аспирин, клопидогрел и антикоагулант обикновено продължава 6 месеца, след което пациентът остава с един антиагрегант към антикоагулант за още 6 месеца, но индивидуалната оценка на всеки пациент е препоръчителна[3].

Ключово значение в рехабилитацията на болните и подобряване на тяхната прогноза има пълната реваскуларизация – интервенционална или оперативна, след обсъждане с пациента на сърдечен тим. Времето за осъществяването й също е предмет на обсъждане, като може да се отложи планово, но при нужда е възможна и в рамките на болничния престой. Едновременно с това се търси и къмплайънс от страна на пациента – промяна в начина на живот: • Отказ от тютюнопушене. • Физическа активност. • Диетичен режим с контрол на телесната маса. • Придържане към предписаната терапия.

Останалата рутинна терапия включва познатите групи лекарства: • Статини във високи дози за постигане на таргетни дози на LDL-холестерол <1.6 ммол/л. Приложени във високи дози след острия момент подпомагат стабилизирането на атеросклеротичната плака. • Бета-блокери за постигане на таргетна сърдечна честота, особено при ФИ на ЛК <40% и при липса на противопоказания. • АСЕ-инхибитори при всички пациенти при липса на противопоказания. • Минералкортикоидни рецепторни антагонист – при ФИ <40%.

Двойната антиагрегантна терапия продължава поне 12 месеца, а при висок исхемичен риск и повече. При

Оптималното комбиниране на медикаментозна терапия, реваксуларизация и промяна в начина на живот е в основата на успешното лечение на ОМИ.

ИЗПОЛЗВАНА ЛИТЕРАТУРА: 1. Wilson PW. Established risk factors and coronary artery disease: the Framingham Study. Am. J. Hypertens. 1994 Jul;7(7 Pt 2):7S-12S. 2. Neumann FJ, Sousa-Uva M, Ahlsson A, Alfonso F, Banning AP, Benedetto U, Byrne RA, Collet JP, Falk V, Head SJ, Jüni P, Kastrati A, Koller A, Kristensen SD, Niebauer J, Richter DJ, Seferovic PM, Sibbing D, Stefanini GG, Windecker S, Yadav R, Zembala MO; ESC Scientific Document Group. 2018 ESC/EACTS Guidelines on myocardial revascularization. Eur Heart J. 2019 Jan 7;40(2):87-165 3. Valgimigli M, Bueno H, Byrne RA, Collet JP, Costa F, Jeppsson A, Jüni P, Kastrati A, Kolh P, Mauri L, Montalescot G, Neumann FJ, Petricevic M, Roffi M, Steg PG, Windecker S, Zamorano JL, Levine GN; ESC Scientific Document Group. 2017 ESC focused update on dual antiplatelet therapy in coronary artery

disease developed in collaboration with EACTS. Eur J Cardiothorac Surg. 2018 Jan 1;53(1):34-78. 4. Thygesen K, Alpert JS, Jaffe AS, Chaitman BR, Bax JJ, Morrow DA, White HD., ESC Scientific Document Group. Fourth universal definition of myocardial infarction (2018). Eur. Heart J. 2019 Jan 14;40(3):237-269. 5. Zhu MM, Feit A, Chadow H, et al. Primary stent implantation compared with primary balloon angioplasty for acute myocardial infarction. A meta analysis of randomized clinical trials. Am J Cardiol 2001; 88: 297–301 6. Wallentin L, Becker RC, Budaj A, Cannon CP, Emanuelsson H, Held C, Horrow J, Husted S, James S, Katus H, Mahaffey KW, Scirica BM, Skene A, Steg PG, Storey RF, Harrington RA, PLATO Investigators. Freij A, Thorsén M. Ticagrelor versus clopidogrel in patients with acute coronary syndromes. N. Engl.

10 І Medical Magazine |октомври 2019

J. Med. 2009 Sep 10;361(11):1045-57. 7. Stub D, Smith K, Bernard S, Nehme Z, Stephenson M, Bray JE, Cameron P, Barger B, Ellims AH, Taylor AJ, Meredith IT, Kaye DM., AVOID Investigators. Air Versus Oxygen in ST-Segment-Elevation Myocardial Infarction. Circulation. 2015 Jun 16;131(24):2143-50. 8. Hofmann R, James SK, Jernberg T, Lindahl B, Erlinge D, Witt N, Arefalk G, Frick M, Alfredsson J, Nilsson L, Ravn-Fischer A, Omerovic E, Kellerth T, Sparv D, Ekelund U, Linder R, Ekström M, Lauermann J, Haaga U, Pernow J, Östlund O, Herlitz J, Svensson L., DETO2X–SWEDEHEART Investigators. Oxygen Therapy in Suspected Acute Myocardial Infarction. N. Engl. J. Med. 2017 Sep 28;377(13):1240-1249. 9. Meine TJ, Roe MT, Chen AY, Patel MR, Washam JB, Ohman EM, Peacock WF, Pollack CV, Gibler WB, Peterson ED., CRUSADE Investigators. Association

of intravenous morphine use and outcomes in acute coronary syndromes: results from the CRUSADE Quality Improvement Initiative. Am. Heart J. 2005 Jun;149(6):1043-9. 10. Sabatine MS, Cannon CP, Gibson CM, López-Sendón JL, Montalescot G, Theroux P, Claeys MJ, Cools F, Hill KA, Skene AM, McCabe CH, Braunwald E., CLARITY-TIMI 28 Investigators. Addition of clopidogrel to aspirin and fibrinolytic therapy for myocardial infarction with ST-segment elevation. N. Engl. J. Med. 2005 Mar 24;352(12):1179-89. 11. Harrison TR, Resnik WH. Etiologic aspects of heart disease (including treatment of the different etiologic types). In Harrison TR, Beeson PB, Thorn GW, et al., editors. (eds). Principles of internal medicine. New York: Blackiston, 1950, pp.1287–89 12. TIMI Study Group The Thrombolysis in Myocardial Infarction (TIMI) Trial. N

Engl J Med 1985; 312: 932–36 13. Kammler J, Kypta A, Hofmann R, Kerschner K, Grund M, Sihorsch K, Steinwender C, Lambert T, Helml W, Leisch F. TIMI 3 flow after primary angioplasty is an important predictor for outcome in patients with acute myocardial infarction. Clin Res Cardiol. 2009 Mar; 98(3):165-70. 14. Bauer T, Zeymer U, Diallo A, Vicaut E, Bolognese L, Cequier A, Huber K, Montalescot G, Hamm CW, Van't Hof AW., ATLANTIC Investigators. Impact of preprocedural TIMI flow on clinical outcome in low-risk patients with STelevation myocardial infarction: Results from the ATLANTIC study. Catheter Cardiovasc Interv. 2019 May 08; Пълната библиографска справка съдържа двайсет и един пункта и е на разположение в редакцията при поискване.

КАРДИОЛОГИЯ

Ал. Алексиев, В. Петрова Отделение по кардиология и кардиологична рехабилитация, МБАЛ „НКБ” - София

Ключови думи: артериална хипертония, комбинирана терапия, монотерапия, таргетни стойности

Комбинирана антихипертензивна терапия Артериалната хипертония (АХ) е най-честото сърдечно-съдово заболяване, засягащо 2050% от възрастната популация в развитите страни[1]. Тя е основен сърдечно-съдов рисков фактор с непрекъснато увеличаваща се честота в младото и трудоспособно население. Преставлява най-честата причина за миокарден инфаркт, мозъчен инсулт, аортна дисекация, аритмии и заболявания на периферните артерии, поради което остава водеща причина за смърт[2].

секи трети в света е с високо кръвно налягане, а ефективно лекуван е само един от трима[3,4]. Установено е, че съществува правопропорционална зависимост между стойностите на артериалното налягане (АН) и сърдечно-съдовия риск при мъже и жени от всички възрасти, раси и етнически групи, независимо от наличието или липсата на други сърдечно-съдови рискови фактори[5]. През 2009 г. е установено, че около 40.8% от световното население страда от АХ. До 87% от тях знаят, че имат такова заболяване, около 69.5% приемат редовно антихипертензивни медикаменти и ефективен контрол се постига само при около 23.2% от пациентите[24].

Последните препоръки за лечение са насочени към прицелни стойности на АН под 140/90 mmHg за всички групи пациенти с АХ[6]. Идея12 І Medical Magazine |октомври 2019

та е да не се понижава много кръвното налягане, като особено диастолното не трябва да спада под 65 mmHg, защото при такива стойности има тенденция към увеличаване на смъртността. При пациентите в напреднала възраст (над 60 г.) вече трябва да е налице тенденция към поддържане на малко по-високи стойности за систолното АН между 140 и 150 mmHg. Основна цел на антихипертензивната терапия е оптимален контрол на АН и последващата протекция на таргетните органи. Това подобрява прогнозата в резултат на усложнения от АХ. Комбинираната терапия има редица предимства: • Усилва антихипертензивния ефект за сметка на разнопосочното действие на отделните препарати върху различни нива на

патогенетичната верига на АХ и по този начин се постига увеличение на броя пациенти с трайно понижено АН. • Намалява честотата на проявите на страничните ефекти на отделните препарати за сметка на по-ниските дозови комбинации и взаимната им неутрализация. • Постига се максимална органна протекция и силно се редуцира рискът от сърдечно-съдови усложнения. • Увеличава се привързаността на пациентите към лечението[24]. Въпреки доказаната полза от провежданата антихипертензивна терапия и наличието на голям брой антихипертензивни медикаменти, използвани в клиничната практика, редица проучвания доказват, че рядко се постига адекватен контрол на АН[7,8]. Това може да се дължи на няколко причини, като се за-

почне от липсата на информираност от страна на пациентите относно високия им сърдечно-съдов рисков профил, до неоптимално терапевтично поведение на лекарите. Много лекари започват фармакологично лечение с монотерапия, независимо с какъв клас медикамент, а след това титрират дозата, или преминават към друг клас антихипертензивни медикаменти. Това поведение води до повече посещения при лекар и по-голяма вероятност за „терапевтична инертност”[9]. В свое проучване Backris et. аl[10] докладват, че при пациентите с висок риск, особено тези със захарен диабет, е необходима комбинация от средно три антихипертензивни средства за постигане на оптимални стойности на АН. Поради тази причина Европейското двужество по кардиология (ESC) и Европейското дружество по артериална хипертония (ESH), препоръчват фиксирана комбинация от различни класове антихипертензивни медикаменти, като най-ефективната стратегия за контрол на стойностите на АН при пациентите с АХ.

тихипертензивни медикаменти от две лекарствени групи е приблизително пет пъти по-голямо от удвояване на дозата на едно лекарство. През 2009 г. ESH докладва, че използването на монотерапия, независимо с какъв клас антихипертензивен медикамент, е неефективно при определен брой пациенти, и подчертава използването на комбинирана терапия за подобряване на АН в световен мащаб. Европейското дружество по хипертония препоръчва комбинация от АСЕ-инхибитор или ангиотензин-рецепторен антагонист с калциев антагонист или диуретик, поради мощния им антихипертензивен ефект, високата им поносимост и ефикасност за намаляване на заболеваемостта и смъртността при пациенти с АХ[12]. При пациенти с резистентна АХ или с повишен сърдечно-съдов риск са необходими повече от два антихипертензивни медикамента, като най-рационалната комбинация е АСЕ-инхибитор или ангиотензин-рецепторен антагонист, калциев антагонист, и диуретик[12]. Скорошни проучвания доказват, че постигане на оптимален контрол на АН в рамките на първите 3 месеца от лечението е свързано с намаляване на сърдечно-съдовите и мозъчно-съдови инциденти[14]. В резултат на това, старата парадигма „Колкото по-нискo, по-добре.” е заменена с „Колкото по-рано, по-добре.” [12].

Указанията за ESH/ESC препоръчват комбинация на две лекарства като първа стъпка на лечение, когато: • изходно стойностите на АН са много високи (≥160 mmHg за систола и >100 mmHg за диастола). • АН не може да бъде контролирано от едно антихипертензивно средство, поради което е необходимо добавянето на второ средство с различен механизъм на действие (адитивен ефект). • систолното АН е =/>20 mmHg или диастолното АН е =/>10 mmHg над прицелните стойности. • наличие на показания за приложение на антихипертензивни медикаменти с различен механизъм на действие. • при пациенти с висок сърдечно-сърдов риск, при които е необходимо бързо постигане на таргетни стойности на АН[11].

Eфикасността на комбинираната терапия в ниски дози се оказа по-голяма от монотерапията във високи дози, не само в степента на ефекта, но и във времето, необходимо за постигане на таргетни стойности на АН[13]. Комбинираната терапия може да се прилага като две таблетки или като фиксирана комбинации (двете лекарства в една таблетка). От 2007 г. ESH/ESC препоръчват използването на поне два антихипертензивни медикамента в една таблетка и във фиксирани дози, тъй като по този начин може да се повиши стриктното придържане на пациентите към терапията.

Ползата от комбинираната антихипертензивна терапия за постигане на оптимален контрол на АН се демонстрира в мета-анализ от Wald и сътр.[13], в които са включени 10 968 участници от 42 проучвания. Изследването доказва, че допълнителното понижаване на АН чрез комбиниране на ан-

През 2010 г. четвърта редакция на руските национални препоръки за лечение на АХ, РКО (Российское кордиологическое общество) за първи път в света се опитва да даде препоръки за двукомпонентни, фиксирани комбинации за прием при определени клинични ситуации[26]. [www.medmag.bg ] 13

КАРДИОЛОГИЯ

Комбинираната терапия с медикаменти във фиксирани дози улеснява терапевтичния режим, повишава съпричастността на пациента и предотвратява неуспеха от монотерапията поради пропускане на дози. Обикновено комбинираната терапия е свързана с редукция на цената на терапията за здравната система. Фармацевтичните компании предлагат вече разнообразни комбинации от медикаменти, като при това те са в най-различни фиксирани дози. Така става възможно да се увеличава дозата само на единия от двата медикамента[11]. Според препоръките на Международна асоциация по Хипертония (ISH), заложени преди повече от десет години, за предпочитане е да се прибави втори антихипертензивен медикамент в ниска доза от друга група, а да не се увеличава дозата на първия медикамент. Това предотвратява появата на странични ефекти от двата медикамента, които са в ниска доза. Мета-анализ на 42 проучвания при 11 000 пациенти показва, че комбинирането на два антихипертензивни медикамента, от който и да е клас, води до по-голямо снижение на АН, отколкото увеличаване на дозата на един медикамент. Комбинираната фиксирана антихипертензивна терапия като първа линия на лечение има редица предимства пред монотерапията. Първо, голям брой патофизиологични механизми участват в развитието на АХ, като те са различни при отделните пациенти. Така комбинацията от няколко антихипертензивни медикамента от различни класове действа на няколко нива и води до по-добър контрол на стойностите на АН, в сравнение с монотерапията, която блокира един единствен механизъм[15]. Второ, фиксираната антихипертензивна комбинация е с опростен прием веднъж или два пъти дневно, което подобрява къмлайънса от страна на пациента[16,17]. И накрая, наблюдава се значително редуциране на нежеланите ефекти, поради по-честото използване на ниски фиксирани дози [15]. Мета-анализ на 147 проучвания с общо 464 000 пациента демонстрира по-добрa сърдечно-съдовa преживяемост при пациенти на комбинирана антихипертензивна терапия срещу монотерапия. Изследователите рандомизирали участници без история за съдово заболяване, исхемична болест на сърцето, или анамнеза за инсулт, като па14 І Medical Magazine |октомври 2019

циентите били разделени на две групи: на монотерапия и комбинация от три антихипертензивни медикамента от различни групи в ниски дози. Мета-анализът докладва, че при пациентите с комбинирана терапия се наблюдава редуциране на случаите с коронарна болест на сърцето и мозъчен инсулт [18]. В изследването НОТ (Hipertensison optimal triatment trial) се съобщава, че само при 33% от пациентите на монотерапия сe постигa целево АН под 140/90 според препоръките. Друг мета-анализ на 61 проучвания с общо 1 милион пациенти показва, че удвояването на дозата на един медикамент води до предотвратяването на едно сърдечно-съдово събитие, за разлика от използването на фиксирана комбинирана терапия в ниски дози, където тези събития намаляват до четири[19]. Мета-анализ на 42 проучвания с общо почти 11 000 пациенти доказва, че комбинирането на две антихипертензивни лекарства в ниски дози, независимо от коя група, води до намаляване на диастолното АН, повече от удвояване на дозата на един медкамент (9 mm Hg срещу 6 mm Hg)[20]. Комбинацията АСЕ инхибитор плюс тиазиден диуретик е най-често назначаваната и използвана комбинация в съвременното антихипертензивно лечение. Положителните й ефекти са най-добре изразени при пациенти с повишена активност на ренин ангиотензин алдостероновата система (РААС). Доказано е, че при този тип хипертония ефектът на диуретиците е ограничен, поради вторично настъпващата реактивация на РААС след приложението им. Съвместното приложение на медикаментите или в комбинирана таблета позволява да се ограничи до значителна степен ефектът на реактивация и да се повиши значително на антихипертензивния ефект на всеки медикамент поотделно, като в по-висока степен се постигне прицелната стойност на препоръчаното по-горе АН. При пациенти с нискоренинова АХ прибавянето на диуретик към комбинацията позволява да се възстанови активността на ренина и да се повиши чувствителността на организма към АСЕ инхибитора. На практика комбинацията понижава ефективно

налягането при всички пациенти и позволява използването й, както при хиперренинови, така и при пациенти с ниска или норморенинова секреция. АСЕ инхибиторите потенцират натрий-урезата, намаляват хипокалиемията, вследствие на реактивацията на алдостероновата секреция за сметка на блокирания ангиотензин II. Съвместната употреба на двата медикамента намалява отрицателните метаболитни ефекти на тиазидните диуретици върху глюкозната, липидната и пуриновата обмяна. Нискодозовите комбинации са пример за това. В редица поучвания са доказани практическите ползи от комбинацията както при пациенти с АХ, така и при пациенти с повишен риск: • Редукция на ЛК хипертрофия и включително при пациенти с прояви на Хронична Сърдечна Недостатъчност (ХСН) от застоен тип. • Комбинацията възстановява ендотелната функция и има протективна функция при пациенти с диабетна нефропатия и такива само с нарушена бъбречна функция. Особено ефективна е комбинация при пациенти с изолирана систолна хипертония, като се съобщава за постигане на прицелно АН при около 80% от третираните[26]. Пет краткосрочни рандомизирани проучвания, сравняващи ефекта на комбинацията от ангиотензин-рецепторен антагонист с тиазиден диуретик срещу монотерапията, върху стойностите на АН, по отношение на първична крайна цел заболеваемост и смъртност, доказват, че при пациентите на комбинирана антихипертензивна терапия се наблюдава по-бързо и ефикасно постигане на оптимален контрол на стойностите на АН, в сравнение с пациентите на монотерапия (62% спрямо 37%)[23]. Комбинацията АСЕ инхибитор и Калциев антагонист (КА). През последните години тази комбинация се наложи, благодарение на резултатите от проучването ASCOT (Anglo-Scandinavian Cardiac Outcom Trial). При тази комбинация АН се понижава за сметка на вазодилатацията, плюс това и двата класа медикаменти притежават натриуретичен ефект. Вазодилатацията при КА е вследствие предотвратяване ефекта на блокиране на калциевите йони,

нахлуващи в клетките, а при АСЕ инхибиторите се дължи на блокиране на РААС. Инхибирането на активността на тази системи и понижаването на адренергичните нива в организма подпомага действието на КА. Комбинацията е подходяща при всички степени на хипертония, вкл. и такива с повишен рисков профил и пример за позитивния адитивен ефект на двата медикамента в комбинация. Същевременно се потиска изявата на страничните им ефекти - намалява ефектът на вторична реактивация на симпатико-адреналната система, значително по-слабо изразени са периферните отоци и по-рядко се наблюдава суха кашлица, съпътстваща приема на АСЕ инхибитор. Доказана е органопротективната и в частност ренопротективна роля на комбинацията[25]. В проучване, проведено върху 926 пациента на фиксирана комбинация от ангиотензин-рецепторен антагонист с калциев антагонист, се наблюдава бързо редуциране на АН <140/90 mm Hg. Добавянето на калциев антагонист води до намаляване на АН с около 19 mm Hg за систолното и 11 mmHg за диастолното. Комбинацията от ACE инхибитори плюс бета-блокери понижава сигнификантно систолното АН, за разлика от монотерапията само с ACE инхибитори (22.9 mm Hg срещу 12.5 mm Hg), показва рандомизирано проучване, проведено върху 41 пациента[21]. Повече пациенти, приемащи АСЕ инхибитори плюс калциеви антагонисти постигат първична крайна точка (намаление на систолното АН ≥25 mm Hg), отколкото пациентите, рандомизирани на монотерапия, независимо дали с АСЕ инхибитори или калциеви антагонисти (74.2% срещу 53.9%)[22]. Комбинацията, която включва бета-блокер и диуретик, може да бъде ефективна, в сравнение с някои други комбинации. Тя обаче води до нарастване на случаите с новооткрит захарен диабет при болни с рискови фактори. Освен това, в по-малка степен намалява последващи сърдечно-съдови събития, в сравнение със следните две други комбинации медикаменти: калциев антагонист – АСЕ-инхибитор и ангиотензин-рецепторен антагонист – диуретик. Тези изводи се основават на проучвания при голям брой пациенти. Най-добре е проучена нискодозовата комбинация на [www.medmag.bg ] 15

КАРДИОЛОГИЯ

бизопролол - 2,5 или 10 мг с доза на хидрохлортиазида от 6,25 до 25 мг. Нискодозовата комбинация довежда до значим антихипертензивен адитивен ефект. Доказано е, че комбинацията при 61% от пациентите довежда до нормализация на диастолното АН. Нискодозовата комбинация доказано значително по-рядко повишава нивата на пикочната киселина и по-рядко понижават нивата на К+ в плазмата[27]. Единствената комбинация, която не се препоръчва е тази, която включва два различни блокера на ренин-ангиотензиновата система. Комбинирането на АСЕ-инхибитор и блокер на ангиотензиновите рецептори води до нарастване на случаите с бъбречна недостатъчност, особено при пациенти с диабет. ЗАКЛЮЧЕНИЕ Постигането на оптимални стойности на АН води до намаляване на сърдечно-съдовите инциденти

и подобряване качеството на живот, особено при пациентите с висок и много висок рисков профил. Използването на комбинирана терапия, и по-специално на фиксирани ниски дози, представлява особено ефективен и безопасен начин за бързо постигане на таргетни стойности на АН, поради по-стриктното придържане на пациентите към назначената терапия. Фиксираните комбинации осигуряват едно- или двукратен прием, който е по-възприемчив в ежедневието на пациента. Не без значение е и себестойността на приеманата терапия, доказано е, че по отношение на привързаността към прием на назначените медикаменти основно място намира цената на препарата. Нискодозовите комбинации, особено тези на качествени генерици значително поевтиняват лечението, спрямо прием на няколко отделни препарата. Привързаността е и функция на поносимостта, фиксираните комбина-

ции, освен своите позитивни адитивни ефекти имат предимството да подтискат прекомерната експресия на нежеланите странични изяви на другия медикамент в комбинацията. Именно това позволява използването и на по-ефикасни нискодозови комбинации [27]. Именно в този си вид, днес комбинираната терапия, и по-специално фиксираните комбинации, са на първа линия в терапията на АХ. Те са доказали своите позитиви при пациенти с повишен риск, свързан с ИБС, диабет, нефропатия, миокардна хипертрофия, дислипидемии, метаболитен синдром и др. Предизвикателството на днешния ден, което се сблъскват и по което работят известните терапевтични школи в Европа, Русия и Америка, е да се установят ясно препоръчими комбинации от антихипертензивни медикаменти при определени клинични групи пациенти, свързани с техния рисков профил и настъпили усложнения, така и с тяхната коморбидност.

ИЗПОЛЗВАНА ЛИТЕРАТУРА: 1. Lawes CM, Vander Hoorn S, Rodgers A; International Society of Hypertension. Global burden of blood-pressure-related disease, 2001. Lancet 2008;371:1513-8. 2. Whitworth JA; World Health Organization, International Society of Hypertension Writing Group. 2003 World Health Organization (WHO)/ International Society of Hypertension (ISH) statement on management of hypertension. J Hypertens 2003;21:1983-92. 3.Guidelines Cfmmittee 2003 European Society of Hypertension- European Society of Cardiology guidelines for the management of arterial hypertension. 4.Neal B, MacMahon S, Chapman N. Effects of ACE inhibitors, calcium antagonists, and other blood – pressure-lowering drugs. Lancet. 2000;356:1955-1964. 5.J. of Hypertnsion, 2003, 21, 1011-53. 6. Joint Meeting of the European Society of Hypertension (ESH) and International Society of Hypertension (ISH): HYPERTENSION 2014. 7. Ong KL, Cheung BM, Man YB, Lau CP, Lam KS. Prevalence, awareness, treatment, and control of hypertension among United States adults 1999-2004. Hypertension 2007;49:69-75. 8. Chobanian AV. Shattuck Lecture. The hypertension paradox– more uncontrolled disease despite improved

therapy. N Engl J Med 2009;361:878-87. 9. Okonofua EC, Simpson KN, Jesri A, Rehman SU, Durkalski VL, Egan BM. Therapeutic inertia is an impediment to achieving the Healthy People 2010 blood pressure control goals. Hypertension 2006;47:345-51. 10. Bakris GL. The importance of blood pressure control in the patient with diabetes. Am J Med 2004;116(Suppl 5A):30S-38S. 11. Mancia G, De Backer G, Dominiczak A, Cifkova R, Fagard R, Germano G, et al; Management of Arterial Hypertension of the European Society of Hypertension; European Society of Cardiology. 2007 Guidelines for the Management of Arterial Hypertension: The Task Force for the Management of Arterial Hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC). J Hypertens 2007;25:1105-87. 12. Mancia G, Laurent S, Agabiti-Rosei E, Ambrosioni E, Burnier M, Caulfield MJ, et al; European Society of Hypertension. Reappraisal of European guidelines on hypertension management: a European Society of Hypertension Task Force document. J Hypertens 2009;27:212158. 13. Wald DS, Law M, Morris JK, Bestwick JP, Wald NJ. Combination therapy versus monotherapy in reducing blood

16 І Medical Magazine |октомври 2019

pressure: Meta-analysis on 11,000 participants from 42 trials. Am J Med 2009;122:290-300. 14. Mugo MN, Sowers JR. Early and aggressive treatment of complex hypertension. J Clin Hypertens (Greenwich) 2005;7:8-10. 15. Sica DA. Rationale for fixed-dose combinations in the treatment of hypertension: the cycle repeats. Drugs 2002;62:443-62. 16. Eisen SA, Miller DK, Woodward RS, Spitznagel E, Przybeck TR. The effect of prescribed daily dose frequency on patient medication compliance. Arch Intern Med 1990;150:1881-4. 17. Bangalore S, Kamalakkannan G, Parkar S, Messerli FH. Fixed-dose combinations improve medication compliance: a meta-analysis. Am J Med 2007;120:713-9. 18. Law MR, Morris JK, Wald NJ. Use of blood pressure lowering drugs in the prevention of cardiovascular disease: meta-analysis of 147 randomised trials in the context of expectations from prospective epidemiological studies. BMJ. 2009;338:b1665.-Available at: www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/ PMC2684577/?tool=pubmed. Accessed May 5, 2011. 19. Prospective Studies Collaboration. Age-specific relevance of usual blood pressure to vascular mortality: a meta-

analysis of individual data for one million adults in 61 prospective studies. Lancet. 2002;360:1903-1913. 20. Wald DS, Law M, Morris JK, et al. Combination therapy versus monotherapy in reducing blood pressure: meta-analysis on 11,000 participants from 42 trials. Am J Med. 2009;122:290-300. 21. Wald DS, Law M, Mills S, et al. A 16-week, randomized, double-blind, placebo-controlled, crossover trial to quantify the combined effect of an angiotensin-converting enzyme inhibitor and a beta-blocker on blood pressure reduction. Clin Ther. 2008;30:2030-2039. 22. Jamerson KA, Nwose O, JeanLouis L, et al. Initial angiotensinconverting enzyme inhibitor/calcium channel blocker combination therapy achieves superior blood pressure control compared with calcium channel blocker monotherapy in patients with stage 2 hypertension. Am J Hypertens. 2004;17:495-501. 23. Everett BM, Glynn RJ, Danielson E, et al. Combination therapy versus monotherapy as initial treatment for stage 2 hypertension: a prespecified subgroup analysis of a communitybased, randomized, open-label trial. Clin Ther. 2008;30:661-672. 24. Л.Х. Гаджиева, К.А.Масуев,

М.И.Ибрагимова-Динамика ехокардиографических показателей у больных артериальной гипертонией пожилого и старческого возроста на фоне комбинировонной гипотензивной терапии в зависимости от типа ремоделиравания левого желудачка. Жр. Внутренние болезни 2013 г. 25. И.А.Велижанина, Л.И.Гапон,Е.С.Велижанина, А.В.Рудаков, Т.С.Жупанова-Опыт применения фиксированных комбинаций рамиприла и гидрохлортиазида у поциентов с артериаьной гипертензией с высоким и очень высоким риском развития сердечно-сосудистых осложнений(исследовоние ОПТИМИСТ 2): результаты несравнительного исследования. Рациональноя фармакотерапия в кардиологии 2011:7(4) 26.О.Д.Остроумова, Е.А.Смолярчук, И.В.Хворостяная Новые подходы к лечению артериальной гипертонии: от выбора препарата к выбору оптимальной комбинации Рациональноя Фармакотерапия в Кардиологии 2010:6(5) 27.Ж.Д.Кобалова, Ю.В.Котовская Место комбинированной терапии с изпользованием фиксированных комбинаций в лечении артериальной гипертонии Рациональноя фармакотерапия в кардиологии 2010:6(4)

MPR-BG-100037

КАРДИОЛОГИЯ

С. Павлов, Н. Гочева МБАЛ „НКБ” - София

Некомпактна лява камера Некомпактна лява камера (НКЛК) или известният анатомичен вариант като “спонгиозен миокард”, е рядка патология на левокамерната стена, резултат от арест в интраутеринното развитие на нормалната миокардогенеза през първия триместър. Този патологичен процес, засяга формирането на двата слоя на миокарда: компактния и некомпактния слой (Бенджамин и кол., 2012). Първият случай на некомпактна лява камера е описан от Бел и Гуули (1932 г.) при аутопсия на новородено, съпътствана от аортна атрезия и коронаро-вентрикуларна фистула (Енгбердинг и Бендер, 1984 г.). Некомпактната лява камера без други съпътстващи сърдечни аномалии (изолирана некомпактна кардиомиопатия) за пръв път е описана чрез ехокардиография от Енгбердинг и Бендер. През 1990 г. Чин и колеги предлагат термина “изолирана некомпактност на левокамерния миокард” който е НКЛК без други съпътстващи аномалии. Некомпактността на лявата камера е описана за пръв път при деца, като в наши дни с усъвършенстване на технологиите се открива все по-често у възрастни. В настоящия обзор ще обсъдим патогенезата, хистологията, епидемиологията, клиничната картина, диагнозата, препоръките, диференциалната диагноза, поведение, скрининг и прогноза на този тип кардиомиопатия.

ПАТОГЕНЕЗА През нормалния ембрионален период сърцето се състои от спонгиозна мрежа от мускулни фибри и трабекули, които са разделени от рецесуси, проминиращи в миокарда на левокамерната кухина. Кръвта се доставя до миокарда през интертрабекуларните пространства. Обикновено, през 5-8 седмица от нормалното човешко фетално развитие, камерният миокард се развива чрез транформация от интратрабекуларни пространства в капиляри, като едновременно с това резидуалните пространства, съставени от трабекуларна мрежа, изчезват (Тейлър, 1992). Процесът започва от епикарда към ендокарда и от базата на сърцето към върха. При левокамерната некомпактност има персистиране на трабекулариза18 І Medical Magazine |октомври 2019

ция и дълбоки рецесуси, комунициращи на ниво камерна кухина, което всъщност характеризира некомпактността. Точната причина за персистирането на тези дълбоки трабекуларизации е непозната, но се смята, че е възможно да се дължат на мио кардна исхемия или повишено вътрекамерно налягане, което от своя страна да влияе върху регресията на ембрионалните синусоиди (Роза и колектив, 2011). Левокамерната некомпактност може да бъде генетично спорадична или фамилна. Американската сърдечна асоциация класифицира НКЛК като първична генетична кардиомиопатия (Мейрън и колектив, 2006). Генните дефекти, идентифицирани при пациенти с НКЛК, са лимитира-

ни и нечести, което предполага генетична хетерогенност (Ишида и колектив, 2001). Мутации са открити и в някои от гените, кодиращи тафазин (TAZ-G4.5), алфа-дистробревин(DTNA), LIM – домейн-свързващ протеин 3 (ZASP/LDP3) и ламин A/C (LMNA). Първият открит ген, отговорен за НКЛК, е G4.5, който кодира тафазин, локализиран в хромозомен регион Хq28, и е най-експресираният в скелетните и сърдечните мускули (Бислер и колектив, 2002). Действието на протеина тафазин е проектирано в митохондриите (Чен и колектив, 2002). X-свързаната наследственост на този ген е била забелязана в семейство с 6 деца, в популацията на което е проведено проучване (Блейл и колектив през 1997 г.). В това се-

Чини и колектив 1990

Лофиегои колектив 2006

Ичида и колектив 2001

Уалд и колектив 2004

Оушлин и колектив 2000

Алехан и колектив 2004

Ритер и колектив 1997

Мърфи и колектив 2005

Щолбергер и колектив 2002

Брой пациенти

Средна възраст при диагностицирането

ЛК систолна дисфункция %

СН %

Белодробен емболизъм %

Системен емболизъм %

Камерен емболизъм

WPW

Камерна тахикардия %

Бедрен блок %

Лицев дисморфизъм %

Предсърдно мъждене %

мейство мутацията на G4.5 е забелязана при децата. Този ген е също така отговорен за други системни миопатии, включващи: Барт синдром, Емери-Драйфус мускулна дистрофия и миотубуларна миопатия. Тези гени първоначално са описани при пациенти с Барт синдром (комплекс X-свързано заболяване при новородени момчета, който се характеризира с дилатативна кардиомиопатия, скелетна миопатия и неутропения) (Блейл и колектив, 1997). Друга генна мутация, открита при НКЛК, е преход от C към Т-мутация, която е идентифицирана в гена за алфа-дистробревин (DTNA). Този ген е локализиран в хромозомен регион 18q12 и е асоцииран с мускулна дистрофия (Мецингер и колектив, 1997). Този автозомно доминантен алел е открит в японско семейство, в чиито 4 поколения е имало левокамерна некомпактност (Ишида и колектив, 2001). Мутации в друг цитоскелетен протеин, познат още като Z-линия, алтернативно разделящ PDZ-мотиф (motif) протеин (ZASP), Cypher

Табл. 1 Клинични манифестации при пациенти с НКЛК

или LBD3 (LIM домейн-свързващ протеин), водят до поява на кардиомиопатия при мишки (Ватта и колектив 2003, Зинг и колектив, 2006). Левокамерна некомпактност и други вродени аномалии (като междукамерните септални дефекти) са забелязани при мутации на FKBP12 гена при мишки (Шоу и колектив 1998). Този ген е отговорен за излъчване на калций от саркоплазмения ретикулум чрез рианодиновия рецептор-2 (RyR2) (Шоу и колектив, 1998). Аритмогенната деснокамерна кардиомиопатия/дисплазия е забелязана при хора с RyR2 генна мутация (Милтинг и колектив, 2006). Ламин А/C (LMNA) - свързаната поредица в друг ген се асоциира с левокамерна некомпактност и дилатативна кардиомиопатия. Този ген е локализиран в хромозома 1q22 (Хермида-Прието и колектив, 2004). Други генни мутации, асоцииращи се с НКЛК, включват транскрипционните фактори NKX2.5 и TBX5 (Ишида и кол., 2001). Локусът за автозомно-доминантната НКЛК е [www.medmag.bg ] 19

КАРДИОЛОГИЯ

локализиран в хромозома 11p15 (Шасе-Клаасен и колектив, 2004). Дисталната делеция в хромозома 5q се отнася до загуба на кардио-специфичния ген CSX. Тази делеция е описана при деца с ЛК некомпактност (Паули, 1999). Проучване на Шасе-Клаасен и сътрудници показва, че мутациите в гените за саркомерен протеин, които се асоциират с хипер трофична кардиомиопатия (ХКМП) и дилатативна кардиомиопатия, също се асоциират с поява на НКЛК. Има 9 различни мутации, открити в гените, кодиращи алфа-сърдечен актин (ACTC), сърдечния тропонин Т (TNNT 2) и сърдечната бета-миозинова тежка верига (MTH7). Проучването подкрепя резултати в полза на концепцията, че може би има обща молекулярна етиология за различните кардиомиопатични фенотипове. Генът за 5-алфа-субединица на волтаж-зависимия натриев канал (SCN5A) е доказан при пациенти със сърдечни аритмии, кардиомиопатии и левокамерна некомпактност (Шан и колектив, 2008). Гените, отговорни за различните фенотипни изяви, са вече детайлно описани, докато тези, отговорни за спорадичните форми на НКЛК, все още не са идентифицирани. В проучване на Чин и колектив е доказана фамилна унаследеност при 50% от пациентите, които са деца. По-късно Оушлин и колектив съобщават, че 6 от 34 пациента са имали фамилна повторяемост на случаи с левокамерна некомпактност. Тези резултати вероятно подценяват реалната честота на проявление на НКЛК, тъй като има непълен скрининг на асимптомни роднини на засегнатите пациенти (Оушлин и колектив, 2000). Фамилната форма заболяването изглежда може да бъде унаследено чрез X-хромозомно предаване, автозомно-доминантен модел (при възрастни) или вариант на митохондриално-унаследяващ модел при деца, като тези с автозомно доминантно унаследяване са по-често срещани от X-свързаното или автозомно рецесивно предаване (Сарагоса и колектив, 2007). ХИСТОЛОГИЯ Левокамерната некомпактност няма специфични черти и не се откриват разлики между изолираните и неизолираните форми. Интерстициалната фиброза и ендокардната фиброеластоза са описани чрез ендомио 20 І Medical Magazine |октомври 2019

кардна биопсия на това заболяване (Бърк и колектив, 2005), (Хамамичи и колектив, 2001). При аутопсии са открити разнообразни модели на некомпактност, включващи широки анастомозиращи трабекули, груби трабекули (включващи множество папиларни мускули), и гъбоподобни преплетени малки мускулни снопчета (Бърк и колектив, 2005). Лансира се идеята, че отсъствието на добре оформени папиларни мускули е вероятно най-добрият път към диагнозата (Бърк и колектив, 2005). ЕПИДЕМИОЛОГИЯ Значението на левокамерната некомпактност е било подценявано в миналото, поради липсата на познания за тази рядко диагностицирана анатомична особеност и най-вече поради приликата й с други патологични състояния на миокарда и ендокарда. Диагнозата НКЛК придобива популярност през последните 25 години (Оушлин и Джени, 2011) вероятно вследствие на достъпността и подобрението на диагностичните техники (Оушлин и колектив, 2000). Проучване при деца с първична кардиомиопатия демонстрира, че 9.2% от пациентите са с НКЛК (Андрюс и колектив, 2008). Откриването на некомпактност в ЛК миокард сред възрастната популация варира между 0.01% и 0.27% от всички възрастни пациенти, включени в проучвания с ехокардиография (Бенджамин и колектив, 2012). Швейцарски регистър съобщава за 34 случая на НКЛК, диагностицирани в продължение на 15-годишен скринингов период, при население, подлежащо на ехокардиография (Оушлин, 2000). Според френски регистър потвърждение на диагнозата ЛК некомпактност има при 105 случая чрез ехокардиография в различни изследователски центрове между годините 2004 и 2006 (Хабиб и колектив, 2011). В това проучване НКЛК е открита първоначално при 12 пациента с ритъмни нарушения, 45 пациента - с прояви на сърдечна недостатъчност и при 8 пациента – по време на фамилно скриниране. През проследяващия период на проучването пациентите са получили множество усложнения, включващи декомпенсация на проявите на СН (сърдечна недостатъчност) в 33 от случаите, камерна аритмия – при 7 пациенти, емболични инциденти в 9 от проследените случаи. Девет пациенти са подложени на сърдечна трансплантация, а 12 от пациентите са починали (Хабиб, 2011).

Генетични

Смесени

Придобити

Хипертрофична кардиомиопатия Възпаление (миокардит)

Аритмогенна деснокамерна дисплазия/кардиомиопатия НКЛК Гликоген метаболитни болести

Дилатативна кардиомиопатия

Стрес-индуцирани (тако-цубо кардиомиопатия)

Рестриктивна кардиомиопатия

Перипартални КМП

Митохондриални миопатии Йонно-канални дефекти с проводни нарушения

Левокамерната некомпактност изглежда рядко срещана сърдечна малформация сред белите популации (Ланчаб и колектив, 2012). Проучване при пациенти със СН от афро/афро-карибски произход демонстрира значимо по-голямо превалиране на миокардната трабекуларизация (при около 30% от случаите). Почти 15% от тези пациенти са от черната раса и покриват ехокардиографските критериите за НКЛК (Кули и колектив, 2008). Не е ясно дали сърдечната генна морфология, отнасяща се към афро/афро-карибския регион, се проявява като некомпактност на ЛК или е резултат от повишено теледиастолно налягане във връзка с друго сърдечно заболяване (Гети и колектив, 2013). Усложненията от това заболяване в основната популация са между 0.05% и 0.25% на година (Енгбердинг и колектив, 2010). Реалната заболеваемост всъщност все още е с неясна честота (Уейфорд и колектив, 2004). И двата пола са еднакво застрашени от спорадичните форми на ЛК некомпактност (Цамбрано и колектив, 2002). КЛИНИЧНА КАРТИНА Клиничните изяви са вариабилни, отнасят се както за пациенти с напълно асимптомно протичаща болест, така и за симптомните пациенти с прояви на застойна сърдечна недостатъчност, аритмии, тромбемболични събития или внезапна сърдечна смърт (Дуру и Кандинас, 2000). Средното време до изява на симптоми, които биха подсказали правилната диагноза, е около 3.5 години, главно поради еднаквост с други често диагностицирани състояния (Ритер и колектив, 1997). Симптомите на застойна сърдечна недостатъчност са сред най-често срещащите се клинични прояви при пациенти с левокамерна

Табл. 2 Класификация на първичните кардиомиопатии по АНА: типове първични кардиомиопатии

Тахикардия - провокирани КМП Деца на инсулин - зависими майки

некомпактност. Асоциира се с ЛК (левокамерна) систолна и диастолна дисфункция. Диастолната дисфункция може да бъде причинена от нарушение в релаксацията и прояви на рестриктивно пълнене, причина за което могат да бъдат множеството проминиращи трабекули (Агман и колектив, 1999). Систолната дисфункция вероятно е резултат от субендокардна хипоперфузия и микроциркулаторна дисфункция, която се доказва чрез използване на позитрон-емисионна томография (PET scan) (Солер и колектив, 2002). Механичната диссинхрония между некомпактния и компактния миокард може да бъде причина за поява на глобална ЛК дисфункция. В едно от проучванията става ясно, че тахипнеята е сред най-често срещаните симптоми при пациенти със СН (Пигнатели и колектив, 2003). В група от 34 пациенти, 27 от тях са имали диспнея, 9 - гръдна болка, 9 - хронично предсърдно мъждене, 12 пациенти са били със СН III/IV ФК по NYHA (Оушлин и колектив, 2000). Сърдечни аритмии се описват често при пациенти с левокамерна некомпактност. ЕКГ (електрокардиограма) при тези пациенти е обичайно патологична. Честотата и типът на аритмията варират според годините. Wolf-Parkinson-White (WPW) синдром (Нихай и колектив, 2004) и камерната тахикардия са по-често срещани при деца, докато предсърдно мъждене и камерни аритмии са съобщавани като клинична находка при съответно 25% и 47% от възрастните с НКЛК (Ритер и колектив, 1997). Други ритъмни нарушения, диагностицирани чрез ЕКГ мониториране, са пароксизимална надкамерна тахикардия, ляв или десен бедрен блок, фасцикуларен блок, бивентрикуларна хипертрофия, инверсия на Т-вълната, АV блок и сърде[www.medmag.bg ] 21

КАРДИОЛОГИЯ 1

Фиг. 1 Суспектна ЛКН

Направи Ехокардиография, приложи диагностичните критерий

ЕХОКГ показва трабекуларизации/ некомпактност

ЕХОКГ показва трабекуларизации/ некомпактност с намалена фракция на изтласкване

Направи ЯМР, ако ЕХОКГ образ е с лошо качество /приложи критерия на Питърсън и Джакуаиър/

Направи лява вентрикулография

Проведи КТ, ако СЯМР е противопоказано

чен арест (Ишида и колектив, 1999 год.) Тромбемболични събития, асоциирани с ЛК некомпактност, могат да бъдат вторични за дилатираната трабекуларизирана камера, прояви на предсърдно мъждене и потисната камерна функция (Агман и колектив, 1999). Тези събития могат да бъдат причина за настъпване на мозъчен инсулт, транзиторна исхемична атака, белодробен емболизъм, системен емболизъм, мезентериален инфаркт. Превенцията на усложненията от тромбемболизъм при пациенти с ЛК некомпактност са все още обект на спорове (Бенджамин и колектив, 2012). Внезапната сърдечна смърт (ВСС) е все още най-фаталното събитие при пациенти с НКЛК. В голяма поредица проучвания, внезапната сърдечна смърт е пряка причина за фатален изход при почти 40% от пациенти с ЛК некомпактност (Ригополос и колектив, 2002). Деца, диагностицирани с левокамерна некомпактност, могат да имат временно подо22 І Medical Magazine |октомври 2019

брение във функцията на ЛК и по-късно като възрастни да имат нова изява на болестта. Това може да обясни късната проява на клинична симптоматика (т.нар. „вълнист“ фенотип, открит при деца) при пациенти с ЛК некомпактност (Пигнатели и колектив, 2003). Симптоми, откривани при новородени и малки деца, са цианоза, синкоп, дизморфични характеристики, гърчове и нарушения в развитието (Пигнатели и колектив, 2003). Има асоциация между ЛК некомпактност и лицевите дизморфизми (ниски ушни миди, страбизъм, микрогнатия) (Чин и колектив, 1990). ЛЕВОКАМЕРНА НЕКОМПАКТНОСТ ПРИ ДЕЦА Педиатричната форма на ЛК некомпактност се асоциира обикновено с конгенитална патология, но има съобщение за случай на новородено с изолирана кардиомиопатия (Серт и колектив, 2012). Левокамерната некомпактност в детската популация е около 0.14% (Серт и колектив, 2012). Точно както при възрастните, некомпактността се изявява най-често в лявата камера, понякога обаче могат да бъдат засегнати дясната камера и септума (Серт и колектив, 2012). Некомпактността може да се манифестира също така чрез различни анатомични форми, например хипертрофия или дилатация (Макмеън и колектив, 2007 год.). Някои деца могат да имат гръдна болка, сърдечен порок, сърдечен шум, патологично променена ЕКГ и/или абнормно ехокардиографско изследване без клинични изяви (Пигнатели и колектив, 2003). Бреша и колектив провеждат проучване при 242 деца (средно на 7.2 години) с ехокардиографска диагноза левокамерна некомпактност. Проучването демонстрира следното: положителни патологични сърдечни маркери в 19% от случаите, наличие на абнормална ЕКГ в 16%, абнормна скринираща ехокардиография в 14%, аритмия в 10%, гръдна болка в 9%, синкоп в 5% и изява на сърдечна недостатъчност в 25%. Честотата на проявленията на ЛК некомпактност изглежда се влияе от вида на изследваните популации (Бреша и колектив, 2013). Инцидентите от вторичен емболизъм при деца с ЛК некомпактност варират от 0 до 38% и рискът се повишава, ако е налице ЛК систолна дисфункция (Чен и колектив, 2013). Макмеън и колеги съобщават за редукция в скоростта от тъканния Доплер при

деца с ЛК некомпактност, в сравнение с нормални контроли. Диагнозата на изолираната НКЛК може да бъде трудна, поради асоциация с други сърдечни заболявания (Мадан и колектив, 2012). Некомпактност, неоткрита или нелекувана, може да доведе до внезапна сърдечна смърт, особено при деца (Мадан и колектив, 2012). ДИАГНОЗА Най-често използвана техника за поставяне на диагнозата левокамерна некомпактност е ехокардиографията. Други изобразяващи техники, прилагани в клиничната практика за поставяне диагнозата НКЛК, включват: сърдечен ядрено-магнитен резонанс (ЯМР), компютърна томография (КАТ) и лява вентрикулография (алгоритъм, представен на Фиг. 1). Левокамерната некомпактност се асоциира с редуцирана глобална систолна функция на лявата камера, диастолна дисфункция, хипокинезия, левокамерна тромбоза и абнормност в структурата на папиларните мускули (Бърк и колектив, 2005).

Фиг. 2

ЕХОКАРДИОГРАФИЯ Двуразмерната ехокардиография е патологична при всички пациенти с ЛК некомпактност и може да служи за поставяне на диагнозата, както и за

Фиг. 3

Фиг. 4

проследяване на пациентите (Фигури 2-4). В момента съществуват три нестандартизирани набора от критерии за диагноза НКЛК чрез ехокардиография (Чин и колектив, 1990). Ехокардиографската характеристика на некомпактността включва: множество проминиращи миокардни трабекуларизации и дълбоки интертрабекуларни рецесуси, комунициращи с левокамерната кухина. Критерий на Джени препоръчва използването на цветен Доплер, който показва кръвен поток през тези дълбоки рецесуси, по

протежение на ЛК кухина (Джени и колектив, 2001). Диагноза НКЛК се поставя чрез изключване на алтернативни сърдечни лезии. Чин и колеги описват количествен метод за диагноза на некомпактност, използвайки отношението на трабекулния връх към основата C/NC` <0.5, което е отношение на дистанцията от повърхността на епикарда до дъното на трабекуларния рецесус (х) към дистанцията от епикардната повърхност на върха на трабекулата (у) с отношение х/y <0.5) (Чин и колектив, 1990).Този критерии, обаче, не са се наложили за широко приложение в клиничната практика.

ИЗПОЛЗВАНА ЛИТЕРАТУРА: Книгописът е на разположение на авторите.

[www.medmag.bg ] 23

КАРДИОЛОГИЯ

А. Алексиев1, Р. Правова2 1 ОККР - Банкя, МБАЛ „НКБ” - София 2 НПЦВЕХ, ВМА - София

Ключови думи: кардиорехабилитация, разпространение, рискови фактори

Проблеми на кардиорехабилитацията в световен мащаб Сърдечната рехабилитация (КР) е клинично ефективен, но сложен модел на грижа. Целта на това проучване беше да се характеризира естеството на програмите за КР по целия свят във връзка с препоръките за насоки и да се сравни това от региона на Световната здравна организация (СЗО). Резултатите бяха сравнени от региона на СЗО, използвайки обобщени линейни смесени модели. Резултати: 111/203 (54.7%) държави в света предлагат КР. Най-често приетите показания са: миокарден инфаркт, перкутанна коронарна интервенция и байпас на коронарната артерия. Повечето програми бяха ръководени от лекари. Най-разпространените доставчици на КР бяха медицински сестри, диетолози и физиотерапевти. Най-често предлаганите основни компоненти бяха първоначалната оценка за хипертония, тютюн и физическо бездействие; управление на рискови фактори, образование и упражняване на пациентите. Това първо по рода си проучване на КР по целия свят предполага, че качеството на КР е високо. Съществува, обаче, значителна регионална промяна, която може да повлияе на резултатите на пациента.

ардиорехабилитацията се е утвърдила през годините като мултикомпонентен модел за лечение на различни заболявания от спектъра на сърдечно-съдовата нозология. В програмата за лечение се включват специалисти от различни медицински специалности. Според различни клинични проучвания при пациенти, при които е проведена процедура за реваскуларизация, или е установена стабилна стенокардна болест, провеждането на кардиорехабилитация води до редуциране на риска от повторна хоспитализация с до 20%. Ползите от сърдечната рехабилитация са потвърдени и при пациенти след клап24 І Medical Magazine |октомври 2019

но протезиране[1], трансплантация[2] и предсърдно мъждене[3], но насоките за рехабилитация се различават, в зависимост от съответното заболяване. Политиките за финансиране на програмите за кардиорехабилитация се различават в отделните държави, което води до разлики в грижите, които получават пациентите[4,5]. Нещо повече, насоките за КР препоръчват "мултидисциплинарен екип"[6,7,8], за да се осигури компетентно предоставяне на всички елементи, базирани на вторичната профилактика - интервенции за спиране на тютюнопушенето, диетични консултации и контрол на стреса[7]. Проблемът е твърде

малкият брой на специалистите, които работят тясно в областта на кардиорехабилитацията. Тежестта на сърдечно-съдовите заболявания нараства в световен мащаб и КР е призната за една от най-изгодните и рентабилни стратегии за „управление” на кардиоваскуларния риск. Проучване върху разпространението и най-честите проблеми на сърдечната рехабилитация, в което данни са публикувани и за България, е одобрено от York University's Office of Research Ethics (Toronto, Canada) и Mayo Clinic's Institutional Review Board. Данните бяха събрани чрез REDCap, в рам-

ките на месец юни 2016 г. до месец юли 2017 г., включително. Оценени са няколко основни компонента: първоначална оценка, оценка на риска, стратификация, тренировъчна подготовка, обучение на пациентите, управление на сърдечно-съдовите рискови фактори, хранене, управление на стреса, отказ от тютюнопушене, проведени интервенции до момента, професионално консултиране/връщане на работа, комуникация с първична грижа и край на преоценка на програмата (структурни показатели). Оценяват се и следните рискови фактори: кръвно налягане, липиден профил, физическа активност, рационална диета, телесно тегло (изчислен body mass index, обиколка на талията), тютюнопушене, кръвна захар (включително гликиран хемоглобин[9]. Резултатите показват, че от общо 203

проучени държави, едва 111 от тях имат програми за кардиорехабилитация. Освен това, в голяма част от държавите, в които се работи сърдечна рехабилитация, повечето центрове (72.8%) са били локализирани само в големите градове, което от своя страна рефлектира върху възможността голям брой пациенти да бъдат включени. Повечето депаратаменти по кардио рехабилитация са били част от отделенията по кардиология (37.5%), както и отделение по физикална и рехабилитационна медицина (24.0%), а не отделно обособени структури. Средната продължителност на престой е 10.9 ± 9.4 дни или 2.5 ± 1.3 седмици. В екипите, които работят в центровете за кардиорехабилитация, се включват кардиолози, лекари физикална терапия, рехабилитатори, ме-

дицински сестри, както и диетолози (лекари диететика и хранене), тъй като се изисква мултидисциплинарен подход, за да се обхване комплексно състоянието при всеки пациент[10]. В до 70% от програмите за кардиорехабилитация в проучените страни планът се изготвя от лекар - кардиолог, физиотерапевт или личен лекар. От анкетите става ясно, че пациентите, които са прегледани от общопрактикуващия си лекар или лекар с друга специалност, са значително по-склонни да приемат изписаната им терапия, в сравнение с програми, които не са ръководени от лекар. Така модели кардиорехабилитационни програми, където лекарите са на разположение за индивидуална консултация, въз основа на предварително определени критерии, са с повишена посещаемост.

ИЗПОЛЗВАНА ЛИТЕРАТУРА: 1. Sibilitz KL, Berg SK, Tang LH, et al. Exercise-based cardiac rehabilitation for adults after heart valve surgery. Cochrane Database Syst Rev 2016;3:CD010876. 2. Anderson L, Nguyen TT, Dall CH, et al. Exercise-based cardiac rehabilitation in heart transplant recipients. Cochrane Database Syst Rev 2017;4:CD012264. 3. Grace SL, Poirier P, Norris CM, et al. Pan-Canadian development of cardiac

rehabilitation and secondary prevention quality indicators. Can J Cardiol 2014;30:945–8. 4. Pesah E, Supervia M, Turk-Adawi K, et al. A review of cardiac rehabilitation delivery around the world. Prog Cardiovasc Dis 2017;60:267–80. 5. Risom SS, Zwisler A-D, Johansen PP, et al. Exercise-based cardiac rehabilitation for adults with atrial fibrillation. Cochrane Database Syst

Rev 2017;2:CD011197 6. Price KJ, Gordon BA, Bird SR, et al. A review of guidelines for cardiac rehabilitation exercise programmes: is there an international consensus? Eur J Prev Cardiol 2016;23:1715–33. 7. Buckley J, Doherty P, Furze G, et al. Standards and core components for cardiovascular disease prevention and rehabilitation. London UK http://www. bacpr.com/ resources/AC6_BACPRStan

dards&CoreComponents2017.pdf; 2017. 8. Hamm LF, Sanderson BK, Ades PA, et al. Core competencies for cardiac rehabilitation/secondary prevention professionals: 2010 update: position statement of the American Association of Cardiovascular and Pulmonary Rehabilitation. J Cardiopulm Rehabil Prev 2011;31:2–10. 9. Gómez-Gonzáleza A, MirandaCalderínb G, Pleguezuelos-Cobosc E,

et al. Recommendations of the CardioRespiratory Rehabilitation Society (SORECAR) on cardiac rehabilitation in ischemic heart disease. Rehabilitacion 2015;49:102–24 10. Turk-Adawi K, Supervia Pola M, Lopez Jimenez F, et al. Cardiac rehabilitation availability and density around the globe. eClinicalMedicine 2019. https://doi.org/10.1016/j. eclinm.2019.06.007

[www.medmag.bg ] 25

КАРДИОЛОГИЯ

А. Алексиев1, Р. Правова2 1 ОККР - Банкя, НКБ - София 2 НПЦВЕХ, ВМА - София

Ключови думи: кардиорехабилитация, роля, сърдечно-съдови заболявания.

Кардиорехабилитацията и недооценената ѝ роля Въпреки епидемията от сърдечно-съдови заболявания и предимствата на сърдечната рехабилитация в лечебната програма, ролята ѝ остава недооценена. Обзорът има за цел да покаже разпространението и прилагането на кардиологичната рехабилитация в световен мащаб. Резултатите показват, че разликите в проценти на различните континенти варират в широки граници. Така, докато в Европа 80.7% от страните включват в лечението на различни сърдечно-съдови заболявания сърдечна рехабилитация, то едва 17% от страните в Африка прилагат методите на кардиорехабилитацията. В световен мащаб едва половината от държавите включват рехабилитация при пациенти със сърдечно-съдови заболявания, като при голяма част програмата е редуцирана до степен, която не позволява извличане на максимални ползи от прилагането ѝ.

ърдечно-съдовата патология е на челно място сред заболяванията в световен мащаб[1,2]. През 2015 г. регистрираните пациенти с различни сърдечно-съдови заболявания са приблизително 422.7 милиона. Необходима е както първична, така и вторична профилактика, с цел да се подобри качеството на живот на пациентите със сърдечни заболявания. Сърдечната рехабилитация позволява редукция на заболяемостта и смъртността от усложнения на сърдечно-съдовите заболявания с до 20%[3,4]. По-стари обзори на литературата показват, че едва в 40% от държавите в световен мащаб се е прилагала кардиорехабилитация. Но не е известен броят на пациентите, които имат реален достъп до нея, както и в какви рамки се осъществява методиката на сърдечната рехабилитация. В изготвянето на този обзор фокусът е насочен върху следните показатели: 1. Налични бази за провеждане на кардиорехабилитация. 2. Обем на рехабилитационната про26 І Medical Magazine |октомври 2019

грама, пряко свързан с броя на включените пациенти за период от една година. 3. Брой на пациенти със сърдечно-съдови заболявания и съответно капацитетът на базата за провеждане на кардиорехабилитация[5]. За статистическа обработка на резултатите е използвана програма IBM SPSS, версия 24. Сравнителният анализ между различните държави е на база брой пациенти, капацитет на базите за кардиорехабилитация, както и възможни проблеми при реализиране на лечебния план.

курсове по кардиорехабилитация. В исторически план първите програми за сърдечна рехабилитация започват да се провеждат през 1944 г. в Мексико. Малко след това започват в Централна и Източна Европа (Германия – 1950 г. и Хърватия – 1957). В България първите данни са от 1958 г. В голяма част от страните кардиорехабилитация интензивно започва да се провежда и внедрява след 2000 г. Според резултатите от обзора, средният годишен национален капацитет за провеждане на кардиорехабилитация е най-нисък в страните от Африка, а най-висок - в тези от региона на Западния Тихи океан, следван от Европа.

Резултатите показват, че кардиорехабилитация се провежда в едва 111 (54.7%) държави от общо включени в проуването 203. Разделението по континенти показва, че 46 държави (80.7%) от Европа, 28 от Америка, 6 от Югоизточна Азия, 12 от региона на Източното Средиземноморие, 11 от района на Западен Тихи океан и едва 8 страни в Африка регистрират пациенти, които да преминават лечебни

Като най-често посочвана причина за непровеждане на кардиорехабилитация се посочва липсата на финансови ресурси. На следващо място като бариери се посочват липсата на препоръки от специалисти, които да насочват пациентите със сърдечно-съдови заболявания, както и липсата на достатъчно кадри в тази област, които да развиват дейността. В страните от Северна и Южна Аме-

рика като основна бариера със статистическа значимост за непровеждане на кардиорехабилитация от страна на пациентите е липсата на насочване на пациентите от лекуващите им лекари. Според анкетираните пациенти, значение имат още липсата на удобен транспорт, особено за живеещите в по-малки населени места, където няма обособени центрове за кардио рехабилитация. Освен това, невъзможност за покритие на разходите, затруднения с вземането на почивни дни, включително и липсата на достатъчно мотивация. Като по отношение на липсата на желание се посочва и пряката връзка с недостатъчната информираност на здравните лица и обучен персонал, който да обоснове необходимостта от провеждането на такъв тип рехабилитационна програма. Неоспорим факт е, че милиони смъртни случаи на пациенти могат да бъдат предотвратени в световен мащаб, ако на държавно ниво се обърне внимание на проблема с недооценената роля на кардиорехабилитацията. Ползата за някои региони – като например част от африканските държави, може да бъде несъразмерно по-голяма, особено при условие, че там смъртността от сърдечно-съдови заболявания е нараснала повече от всеки друг регион през последното десетилетие. Същевременно това е районът, според СЗО, с най-малък обем и капацитет на кардиорехабилитационни програми[3,4,5]. Откроява се тенденцията, че районите, в които има най-голяма нужда

от кардиорехабилитация – нейното приложение е в най-нисък процент. Например Украйна, с най-висока изчислена честота на пациенти с искемична болест на сърцето (519 761 лица) не провежда кардиологична рехабилитация. Подобни са случаите във Виетнам и Етиопия, където също не се работи по програми за сърдечна рехабилитация, а броят на пациентите с исхемична болест на сърцето е съответно 238 155 (Виетнам) и 138 477 (Етиопия)[5]. В Бангладеш, с изчислените 409 210 случая на исхемична болест на сърцето има само една програма, по която се работи кардиорехабилитация. Сходна е ситуацията и в Нигерия[6,7]. Необходимо е предприемането на стъпки и от страна на правителството, като се приемат политики за насърчаване на застраховки, свързани с рехабилитацията при пациенти със сърдечно-съдови заболявания,

както и реимбурсирането на кардиорехабилитационни програми. Средства трябва да бъдат заделени и за обучението на персонал, както и изграждането на повече клинични центрове, където да бъде застъпена програмата по сърдечна рехабилитация, за да се достигне достатъчен брой места за нуждаещите се пациенти. В заключение, въпреки препоръките, насочени към пациенти със сърдечно-съдови заболявания, реално достъпът до програми за кардиорехабилитация е налице в едва половината от страните в световен мащаб. Съществуват програми, които предлагат алтернативни модели за рехабилитация, като те са финансирани от множество източници. Застъпничество за повече такива модели позволява обслужването на максимален брой пациенти[8,9].

ИЗПОЛЗВАНА ЛИТЕРАТУРА: 1. Mendis S, Puska P, Norrving B. Global atlas on cardiovascular disease prevention and control. Geneva: World Health Organization; 2011. 2. Roth GA, Johnson C, Abajobir A, Abd-Allah F, Abera SF, Abyu G, et al. Global, regional, and national burden of cardiovascular diseases for 10 causes, 1990 to 2015. J Am CollCardiol

2017;70:1–25. 3. Shields GE, Wells A, Doherty P, Heagerty A, Buck D, Davies LM. Costeffectiveness of cardiac rehabilitation: a systematic review. Heart 2018. https:// doi.org/10.1136/ heartjnl-2017-312809. 4. Anderson L, Oldridge N, Thompson DR, Zwisler AD, Rees K, Martin N, et al. Exercisebased cardiac rehabilitation

for coronary heart disease. J Am Coll Cardiol 2016;67:1–12. 5. Institute for Health Metrics and Evaluation (IHME). Global burden of disease results, December 2017 6. Kottke TE, D a Faith, Jordan CO, Pronk NP, Thomas RJ, Capewell S. The comparative effectiveness of heart disease prevention and treatment

strategies. Am J Prev Med, 2009;36:82– 8. 7. Mendis S. World Health Organization global status report on noncommunicable diseases. Geneva: World Health Organization; 2014. 8. Grace SL, Turk-Adawi KI, Contractor A, Atrey A, Campbell NR, Derman W, et al. Cardiac rehabilitation delivery

model for low-resource settings. Heart 2016;102:1449–55. 9. Babu AS, Lopez-Jimenez F, Thomas RJ, W3 Isaranuwatchai, Herdy AH, Hoch JS, et al., Advocacy for outpatient cardiac rehabilitation globally. BMC Health Serv Res 2016;16:471. https://doi.org/10.1186/ s12913-016-1658-1.

[www.medmag.bg ] 27

КАРДИОЛОГИЯ

Екипният подход е ключът за диагностиката и лечението на кардиореналния синдром Разговор с доц. д-р Атанас Кундурджиев

Специалист по вътрешни болести, нефрология и кардиология, началник на Клиниката по нефрология в Университетска болница “Св.Иван Рилски” - София

В края на миналия месец УМБАЛ „Св. Иван Рилски“ даде старт на Информационна кампания „Сърце&Бъбрек. Направи връзка“. Кампанията стартира по повод Световния ден на сърцето, а нейната цел е повишаване на информираността за т.нар. кардиоренален синдром - една от най-честите причини за фатални усложнения при пациенти с бъбречни и/или сърдечни заболявания. Между сърцето и бъбреците съществува специална обвързаност, която помага да се поддържа хармонията в организма. Кардиореналният синдром представлява състояние, при което сърцето и бъбреците влизат в порочен кръг на взаимни увреди с рязко влошаване на прогнозата и изхода от заболяването. По този повод потърсихме доц. д-р Атанас Кундурджиев, един от най-големите специалисти в България в областта на кардиореналния синдром, за да ни разкаже повече за проблема и начина на работа в ръководената от него клиника. През април, т.г., доц. Кундурджиев обобщава своите познания по темата във фундаментален труд - монография, озаглавена "Кардиоренален синдром", в която разглежда подробно сложните патофизиологични механизми на взаимодействие между сърцето и бъбреците, клиниката, диагностиката и терапията на синдрома. Проследява и как се е променяло разбирането за взаимоотношенията между сърцето и бъбреците от древността до наши дни. Още от дълбока древност хората са знаели, че сърцето и бъбреците имат специални взаимоотношения. В Библията повече от 30 пъти се споменават бъбреците и почти винаги заедно със сърцето. В един от псалмите се казва: ,,Изкуси ме Господи, изпитай ме, изпитай моите бъбреци и сърце“.

Доц. Кундурджиев, с какви заболявания се срещате най-често във Вашата практика на специалист по нефрология и кардиология тук в Клиниката, която ръководите? В клиниката, която ръководя, имаме възможността да наблюдаваме целия спектър от бъбречни заболявания, които се срещат по принцип. Бих искал да отбележа, обаче, че сегашната Клиника по нефрология към 28 І Medical Magazine |октомври 2019

УМБАЛ "Св. Иван Рилски" е наследник на Клиниката по терапия на вътрешните болести със сектори по нефрология, кардиология, ендокринология и гастроентерология. По този начин в нея е имало възможност да се лекуват пациенти с широк спектър от патологията на вътрешните болести. Именно този подход, наследен от миналото, обогатява Клиниката с разнообразни специа-

листи, а това ни дава възможност да лекуваме бъбречните заболявания, като прилагаме знанията и уменията си и по други специалности. Ще дам пример. Тук се лекуват диабетно болни пациенти с диабетна нефропатия, изключително често срещана патология и една от основните причини за бъбречна недостатъчност. Фактът, че Клиниката разполага със специалисти - ендокринолози, ни

дава възможност на място да преценяваме по-добре подхода и терапията. Имунните заболявания са другата група често срещана патология в нашата Клиника. Бъбреците са таргетен орган на различни системни заболявания, а това че Клиниката разполага със специалист, който освен нефрология има и специалност имунология е от изключително значение. Освен това, пациентите, които имат хронична бъбречна недостатъчност по-често загиват от сърдечна недостатъчност и сърдечно-съдови инциденти. Това обуславя широкото застъпване и на кардиологията в нашата клиника. Вашата научна работа е фокусирана върху изследване на кардиореналния синдром. Какво представлява този синдром и кога се срещнахте с него за първи път? Преди да започна да се занимавам с нефрология, бях асистент по кардиология. След като взех специалност по кардиология, получих предложение да се преместя в нефрологична клиника, в която имах възможността да правя ехокардиографии със съвременна апаратура. В тази клиника се обръщаше голямо внимание на бъбречната функция и тогава ми направи впечатление, че пациентите със сърдечна недостатъчност, които имат и бъбречна недостатъчност, много по-трудно се поддават на лечение, и че правилата, от които ние се ръководим не отговарят за тези пациенти. Това ме накара да започна да търся информация в нашата и чужда литература, но за съжаление без успех. След това съдбата ме отведе да се занимавам с администрация и чак след време се върнах отново към това предизвикателство - лечението на сърдечна недостатъчност в условията на бъбречна недостатъчност. Отново започнах да търся информация в литературата и с изненада установих, че през 2004 г. този проблем е занимавал водещи учени на САЩ от Националния институт "Бял дроб и сърце". Според тези учени съществуват критични пропуски в нашето знание, поведение и изследователски инструменти при лечението на сърдечната недостатъчност в условията на бъбречната недостатъчност. Още повече че пациентите със сърдечна, които са имали и придружаваща бъбречна недостатъчност рутинно са изключвани от клиничните проучвания и на практика са лекувани по емпиричен начин. Именно тези учени пред-

лагат да се създадат работни групи от кардиолози и нефролози и да се започне разработката на този проблем. За съжаление, към настоящия момент, близо 15 години по-късно, все още няма рандомизирано проучване, което да даде някакви конкретни насоки по проблема кардиоренален синдром. А основната причина за това е, че съвременната медицинска наука се основава на доказателства. Този подход среща затруднение, когато има голяма хетерогенност на изследваните пациенти - различни степени на сърдечна недостатъчност с различна степени на бъбречна недостатъчност при всеки отделен пациент. Съществуват ли обаче някакви общи закономерности във взаимоотношенията между сърцето и бъбреците? Самата бъбречна недостатъчност, независимо от това дали е остра или хронична, усложнява функцията на сърцето в хемодинамично отношение. Бъбреците отделят течности и соли, и ако функцията им е недостатъчно ефективна, задръжката им ще затрудни работата на сърцето. От друга страна, когато сърцето не работи добре, се уврежда функцията на бъбреците. И всъщност сложното преплитане на тези взаимоотношения има разнообразен характер. Поради тази причина не могат да се установят общи закономерности. Разбира се, съществуват някои известни причини за паралелно увреждане на бъбреците и на сърцето, като например при артериална хипертония и захарен диабет. Самата бъбречна недостатъчност е много силен и независим сърдечно-съдов рисков фактор и шансът пациентът да загине от сърдечно-съдов инцидент е по-голям от това да достигне до хемодиализа. Всъщност проблемът е доста широк, и това което аз съм се опитал да направя в годините назад и съм го отразил в монографията, е да опростя и да обобщя диагностичния подход и оттам да се определят общи принципи на лечение, като с евтин и безвреден метод – ехографския, се изследват едновременно бъбреците, сърцето и съдовете, и те да се разглеждат като единен хемодинамичен комплекс. Този единен хемодинамичен комплекс се състои от система на високо налягане – артериалнотто съдово русло и лявата камера на сърцето и система на ниско наля[www.medmag.bg ] 29

КАРДИОЛОГИЯ

гане – белодробното съдово русло. Най-общо казано тяхната връзка се явява на нивото на лявото предсърдие. Има един много важен показател в кардиологията, а именно да се измерва по ехокардиографски начин налягането в лявото предсърдие. За мен това е ключът - едновременно да се изследват показателите на сърдечната функция, като най-важният от тях е налягането на лявото предсърдие, да се изследва бъбречният кръвоток и кръвотокът в големите съдове. По този начин ние получаваме изключително важна информация за хемодинамиката. Ако двама пациенти имат едно и също налягане в лявото предсърдие, но различна бъбречна функция и различен кръвоток в съдовете, те ще имат и различен риск да получат белодробен оток като усложнение. Изводът е, че пациентите с влошена бъбречна функция и ригидни съдове имат по-висок хемодинамичен риск. Така кардиоцентричната теория за сърдечната недостатъчност се допълва и обогатява с два много важни параметъра – бъбречна функция и ригидност на големите съдове. Този подход в някаква степен отговаря и на въпросите, които поставят експертите през 2004 г. Това всъщност представлява т.нар. от нас ,,комплексна мултимодална сонография“. Използването на такъв подход при бъдещи клинични проучвания с включването и на някои достъпни и утвърдени плазмени и уринни биомаркери за сърдечна и бъбречна функция би могло да пос-

лужи да се изведат формули и зависимости, които да индивидуализират и терапевтичния подход. В днешно време лекарите имат в джоба си мощни компютри и със съответните приложения лесно могат да използват и много сложни алгоритми. Какво стои зад това изследване? Това е изследване, при което по време на един преглед можем да установим ключовите измервания, за които вече стана дума, и да направим анализ за хемодинамичното състояние на пациента, а от там по-добре да преценим какъв е рискът за него, каква да бъде индивидуалната терапия и поведение, а след това да го проследим в динамика. Това ни дава възможност при тази хетерогенност на пациентите, което затруднява медицината на доказателствата, ние да я преодолеем с един комплексен метод - мул тимодалната сонография. С този безвреден метод с добра възпроизводимост може да се проследяват и пациентите в тежко състояние. Тук в нашата клиника това е запазена марка. Нещо, което желаете да споделите с читателите на списанието? Бих искал да се обърна към колегите кардиолози и нефролози и да им кажа, че не трябва да бъдат сами в трудните медицински случаи. Нека работим в екип, за да бъдем по-полезни на нашите пациенти.

Резултати от кампания „Сърце&Бъбрек. Направи връзка“ От 30 септември до 4 октомври по време на безплатните нефрологични прегледи в рамките на Кампанията „Сърце&Бъбрек. Направи връзка“ бяха прегледани общо 44 пациенти. От тях& 29 пациенти се оказаха с Кардиоренален синдром (КРС). 7 пациенти бяха с хроничен пиелонефрит, хроничен гломерулонефрит и хроничен нефритен синдром и бяха насочени за проследяване и послещваща терапия в Клиниката по нефрология на УМБАЛ „Св. Иван Рилски“. 2 пациенти бяха диагностицирани с еритроцитурия и със съмнение за гломерулонефрит. Те също бяха насочени за приемане, по-нататъшна оценка на състоянието им и бъбречна биопсия. 4 пациенти се оказаха с простатна хиперплазия и калкулозен пиелонефрит и бяха насочени за консултация с уролог и последващо лечение. 2 пациенти са насочени за проследяване към друг специалист (ендокринолог, ревматолог).

30 І Medical Magazine |октомври 2019

2020

Терапевтична ефективност на при ХРОНИЧНО-РЕЦИДИВИРАЩИЯ ТОНЗИЛИТ Доц. д-р Цоло Цолов Началник Детско отделение в Клиника УНГ болести на УМБАЛ „Царица Йоанна” – ИСУЛ, гр. София Проблемът „хроничен тонзилит” е стар колкото човечеството. Още Корнелиус Целзиус е описал това заболяване и оперативното му лечение, което често не е завършвало добре. Интересно е да припомним, че американският президент Джордж Вашингтон е починал през 1779 г. от „тежко вазпаление на гърлото”, т.е. перитонзиларен абсцес, поради неефективност на оперативното лечение лекарите се отказали от операция. Не може да не отбележим, че в днешни дни при тонзилектомията постоперативните усложнения стигат до 10%, като леталитетът е винаги възможен – от 1 на 16 000 до 1 на 36 000 души. В момента се води дебат в световните медицински среди дали тонзилектомията въобще да се забрани като осакатяваща операция!

През 2017 година на XII национален конгрес по оториноларингология, бе подписан консенсус от водещи УНГ специалисти и педиатри за терапевтичната ефективност на Тонзилотрен при хроничнорецедивиращ тонзилит.

В това отношение следва да отбележим добрата терапевтична ефективност на препарата Тонзилотрен. При проведените наблюдения в периода 2017-2019 г. при 53 пациенти от двата пола на възраст от 4-61 г. възраст (средна възраст 18 г), всички с установени общоприети симптоми на хроничен тонзилит констатирахме най-силно засягане на групата 6-18 г. (51%), следвана от групата на 18-61 г. (34%) и групата на 0-6 г. (15%).

% 8

15%

% 27

51%

% 18

34%

100

Децата под 12 г. възраст приемаха 3 х 1 табл. днeвно, а пациентите над 12 г. възраст – 3 х 2 табл. дневно. Лечебният период обхващаше 8 седмици. Препоръчителни са три периода от по 8 седмици в годината. – 3 лечебни цикъла от по 8 седмици Периоди на лечение Лечебен период I: от 0 до 8 седмица Лечебен период II: от 16 до 24 седмица Лечебен период III: от 32 до 40 седмица

Пациентите бяха проследени по 6 показателя: брой остри инфекции на гърлото за изминалия период преди и след лечението с Тонзилотрен, оплаквания от специфичните симптоми на хроничния тонзилит, употребата на антибиотици, общия резултат от лечението, качеството на живот на пациента, поносимос и наличие на нежелани реакции по време на клиничното наблюдение.

РЕЗУЛТАТИ: 1. Брой остри инфекции на гърлото за период от 1 година преди и след лечението с Тонзилотрен Острите инфекции на гърлото за наблюдавания период намаляват значително с близо 54%. 400 350 300 250 200 150 100 50 0

3. Употреба на антибиотична терапия за период от 1 година преди и по време на лечението с Тонзилотрен Отбелязва се значително намаляване на предписваната антибиотична терапия след проведеното лечение с Тонзилотрен – в 70% от случаите се избягва употребата на антибиотици, т.е. от 3.7 на 1.1 за дадения период. 4,0 3,5

- 54%

3,0 2,5

- 70%

2,0 1,5 1,0 0,5 0,0

53 пациенти

Брой ОИГ за 1 год. преди лечение с Тонзилотрен

Общ брой ОИГ

Намаление на Брой ОИГ за ОИГ след курс наблюдаваната с Тонзилотрен година за 1 год., %

345

158

Забелязваме значително намаляване на оплакванията от болка в гърлото и затруднено преглъщане – 51%. Най-висок процент на подобрение – 77%, наблюдаваме при възпалителните заболявания на гърлото – оточност и хиперемия на тонзилите, фибринозни налепи. Аденопатията се повлиява по-слабо, но това не е неочаквано, защото аденопатията е резултат на остро възпаление на тонзилите. При около 2% от пациентите не се отбелязва положителна промяна. Симптоми

бр. Болка, затруднено преглъщане Халитоза Лигавица – хиперемия, секрети, гнойни тапи

49 22

51% 27%

Пациенти с подобрение

бр. 23 15

Брой АБ за наблюдаваната година

Намаление на АБ след курс с Тонзилотрен за 1 г., %

Общ брой АБ

3.7

1.1

-70%

% 47% 68%

4. Общ резултат от лечението според лекаря и според пациента (IMOS скала) Пациентите и изследователите оценяват общия ефект от лечението по 5-степенна скала - IMOS: пълно възстановяване, значително подобрение, леко до умерено подобрение, без промяна или влошаване. В резултат, можем да изтъкнем, че значително подобрение до пълно възстановяване според лекарите има при 81% от случаите, а според самите пациенти – до 83%.

IMOS

Пациенти без промяна

бр. 1 1

28 25

18 16

77%

21%

11 9

Аденопатия

24%

58%

14%

34 І Medical Magazine |октомври 2019

58%

18% 2

Дистрофия и сраствания на тонзилите

Друго

Брой АБ за 1 год. преди лечение с Тонзилотрен

-54 %

2. Специфични симптоми на хроничен тонзилит

Брой Пациенти с паци- възстаноенти вяване

53 пациенти

28%

5. Качество на живот – при всяка визита пациентът оценява качеството си на живот, свързано с хроничния тонзилит, като: много добро, добро, удовлетворително, лошо или много лошо Качеството на живот се подобрява при 90% от пациентите след проведените 3 курса на лечение с Тонзилотрен. 45 40

ЗАКЛЮЧЕНИЯ: Лекарственото средство притежава много добра терапевтична ефективност и е с добра поносимост  Двукратно се намаляват епизодите на остри инфекции на гърлотоза наблюдавания период от една година

35 30 25 20

 Отчетливо намаляване на субективните оплаквания от характерните симптоми на хроничния тонзилит

15 10 5 0

92%

73% Качество на живот

 Почти трикратно се намалява употребата на антибиотици при наблюдавания контингент пациенти

Преди Преди След лечениелечението лечението то, %

След лечението, %

много лошо

лошо

удовлетворително

добро

много добро

6. Поносимост и нежелани реакции, проявени по време на клиничното наблюдение Медикаментът Тонзилотрен притежава много добри показатели за безвредност и поносимост. По време на наблюдението не бяха отчетени никакви нежелани реакции.

 Отбелязва се значително подобрение до пълно възстановяване при над 80% от пациентите, както според лекарите, така и според пациентите  Качеството на живот се подобрява при 90% от пациентите след проведените 3 курса на лечение с Тонзилотрен

Използвана литература: 1. C. Colov, M. Mitkova, S. Valcheva, S. Stoyanov, N. Ivanova, L. Milinich, V. Kosturkova, G. Antonov, N. Karafesieva, D. Milcheva, D. Radoslavova, E. Popova, D. Devlova, M. Dimitrova, G. Gerontiev, B. Nikolov, Post-marketing multicenter clinical monitoring of therapeutic efficacy of the drug Tonsilotren in patients with chronic recurrent tonsillitis, 2017-2019, Bulgaria 2. Effectiveness of an add-on treatment with the homeopathic medication SilAtro-5-90 in recurrent tonsillitis: An international, pragmatic, randomized, controlled clinical trial;Complementary Therapies in Clinical Practice 28 (2017) 181e191 3. H. Lorenz, Beitrag zur Tonsiotren-Behandlung der chronischen Tonsillitis undTonsillar Hyperplasie [Contribution to Tonsiotren-treatment of chronictonsillitis and of tonsillar hypertrophy], Hippokrates 22 (9) (1951) 247e249. 4. A. Baranow, P. Moschitsch, K. Friese, M. Heger, Alternative Behandlung der Angina tonsillaris [Alternative treatment for acute tonsillitis], Der Kassenarzt11 (2000) 40e49. 5. S. Becker, K. Kunstmann, Angina tonsillaris eerfolgreiche Behandlung miteinem homoopathischen Kombinations arzneimittel [Acute tonsillitis esuccessful treatment with a homeopathic combination medicine], Arztezeitschrift für Naturheilverfahren 36 (5) (1995) 372e377. 6. K. Friese, G. Timen, D. Zabalotnyi, Homoopathie bei Kindern mitStreptokokkenfreier [Homeopathy in children with non-streptococcaltonsillitis], Der Kassenarzt 6 (2006) 40e42. 7. S. Niederle, Akute streptokokken-negative Tonsillitis bei Kindern. Eine dop-pelblinde placebokontrollierte Studie belegt die Wirksamkeit und Vertra -glichkeit der homoopathischen Therapie [Acute non-streptococcal tonsillitisin children. A double blind, placebo-controlled study verifies efficacy andtolerability of homeopathic therapy], Der Kassenarzt 21 (2001) 33e34. 8. T. Kryuchko, T. Shpekht, Results of clinical studies on the use of Tonsilotren inchildren with chronic tonsillitis, Paediatrician 5 (7) (2010) 1e5.

[www.medmag.bg ] 35

ЕНДОКРИНОЛОГИЯ

И. Арабаджиева, Ц. Тотомирова, М. Арнаудова, И. Даскалова Клиника Ендокринология и болести на обмяната, ВМА - София

Предиабетни състояния и как да открием рисковите пациенти Захарният диабет е един от най-големите световни здравни проблеми на XXI век, като се нарежда сред топ десет причини за смърт в световен мащаб и заедно с останалите три основни некомуникативни заболявания (сърдечно-съдови, злокачествени и респираторни) представляват над 80% от всички преждевременни смъртни случаи.

ахарният диабет тип 2 (ЗДТ2) е заболяване, чиято честота се повишава значително в последните десетилетия. Според Международната диабетна федерация (IDF), през следващите 25 години броят на пациентите със ЗДТ2 ще се увеличи от 425 млн. на 629 млн., с превалиране на бол ните над 65-годишна възраст. В същото време още 352 млн. от хората с нарушен глюкозен толеранс са изложени на висок риск от развитие на диабет, а 30-80% от хората с диабет все още не са диагностицирани. Промяната в начина на живот на населението, заедно с ранното откриване, диагностика и рентабилно лечение, са необходими, за да спасят живота и да предотвратят, или значително да забавят появата на диабетни усложнения. 36 І Medical Magazine |октомври 2019

Понятието „предиабет“ се разглежда като преходно състояние между нормалното метаболитно равновесие и диабета, при което плазмената гликемия е над тази, определена от Американската диабетна асоциация (American Diabetes Association – АDA) за нормална, и под тази, определена за диабетна стойност. Съществуват две основни предиабетни състояния – нарушена гликемия на гладно и нарушен глюкозен толеранс. Според АDА, нарушена гликемия на гладно (НГГ) – дефинирана като плазмена гликемия след 8 часа гладуване 5.6-6.9 mmol/l, и нарушен глюкозен толеранс (НГТ) – стойност на гликемията на 2-ия час след ОГТТ 7.8-11 mmol/l, са „предиабетни стойности“. За разлика от това, СЗО определя НГГ като плазмена гликемия от 6.1-6.9 mmol/L, а стойностите по

отношение на НГТ са идентични. Според консенсуса на АДА, стойност на гликирания хемоглобин (HbA1c) в границите 5.7-6.4% също влиза като критерий за определяне на състоянието като предиабет (Табл. 1). Индивидите с предиабет са с повишен риск за развитие на захарен диабет. Американското проучване DPP (Diabetes Prevention Programme) показа, че заболеваемостта от диабет при възрастни с висок риск е намалена с 58% при интензивна промяна в начина на живот и с 31% при индивиди на лечение с метформин, в сравнение с плацебо. Някои големи студии установиха, че това междинно състояние може да бъде асоциирано със специфични микросъдови промени. DPP показа също, че 7.9% от индивидите с НГТ са с вече манифестирана диабетна ретинопатия,

2 часа след натоварване със 75 г глюкоза

кръвна захар на гладно

норма

<7.8 mmol/l

<6.1 mmol/l

нарушена гликемия на гладно

<7.8 mmol/l

6.1-7 mmol/l

нарушен глюкозен толеранс

>7.8 mmol/l

<7.0 mmol/l

захарен диабет

>11.1 mmol/l

>7.0 mmol/l

1. Тестването трябва да се има предвид при възрастни с наднормено тегло или затлъстяване (ИТМ ≥25 кг/м2 или ≥23 кг/м2 при азиатски американци), които имат един или повече от следните рискови фактори:

Табл. 1 Критерии за определяне на въглехидратните нарушения след провеждане на 75 г ОГГТ

Табл. 2 Критерии за тестване за диабет или предиабет при асимптоматични възрастни

• Роднина от първа степен с диабет • Раса/етническа принадлежност с висок риск (напр. афроамериканец, латиноамериканец, индианци, азиатци, тихоокеански островитяни) • История за сърдечно-съдово заболяване • Артериална хипертония (≥140/90 mmHg или наличие на антихипертензивна терапия) • Ниво на HDL-холестерол <35 mg/dL (0.90 mmol/L) и / или ниво на триглицериди >250 mg/dL (2.82 mmol/L) • Жени със синдром на поликистозни яйчници • Физическо бездействие • Други клинични състояния, свързани с инсулинова резистентност (напр. тежко затлъстяване, акантозис нигриканс) 2. Пациенти с предиабет (НвA1C ≥5.7%, НГГ или НГТ) трябва да се изследват всяка година. 3. Жените, на които е поставена диагноза гестационен диабет, трябва да се подлагат на тестове през целия си живот поне на всеки 3 години. 4. За всички останали пациенти тестването трябва да започне на възраст 45 години. 5. Ако резултатите са нормални, тестването трябва да се повтори на интервали от минимум 3 години, като се вземат предвид по-честите тестове в зависимост от първоначалните резултати и рисковия статус.

докато 12.6% от тази популация е развила диабет на по-късен етап. Аналогично невропатията също присъства при предиабетните пациенти. ПРЕДИАБЕТЕН СКРИНИНГ: КАК И ЗАЩО? Скринингът включва тестване на асимптоматични, високорискови индивиди, за да се прецени дали отговарят на критериите за предиабет. В опит за по-добра идентификация на високорисковите популации се развиха няколко методи за оценка на риска, които включват прости въпроси за най-важните рискови фактори за диабет (възраст или диабет тип 2 , фамилност, артериална хипертония, физическа активност, хранителни навици) и основни антропометрични показатели.

По този начин е възможна стратификация на риска и евентуално на втори етап (при високорисковите лица) извършване оценка на гликемията по вече утвърдените биохимични методи. ОСНОВНИ ПРЕПОРЪКИ ЗА ОЦЕНКА НА ВИСОКОРИСКОВИ ПАЦИЕНТИ Според експерти скринингът трябва да се провежда през 3 години, започвайки от 45-годишна възраст, особено при индивиди с BMI ≥25 kg/m². Аргументът за този интервал е, че фалшиво отрицателните проби ще бъдат повторени, преди да е изминал голям период от време, и има малка вероятност даден индивид да развие някое усложнение на ЗД в значителна степен в рамките [www.medmag.bg ] 37

ЕНДОКРИНОЛОГИЯ

Фиг. 1 Диагностичен подход при определяне на състоянието диабет/предиабет

на 3 години при начални негативни резултати. Скринингът се провежда от по-ранна възраст и по-често от 3 години при пациенти със свръхзатлъстяване, които имат един или повече рискови фактори (Табл. 2). Корелацията на рисков фактор (и) с развитието на диабет никога не е 100%. Въпреки това, колкото по-голям е броят на рисковите фактори, присъстващи на дадено лице, толкова по-голям е шансът този човек да развие, или да има диабет. Обратно, шансът на асимптоматичен индивид без никакви рискови фактори да има, или да развие диабет, е сравнително малък. Има непълно съответствие между HbA1C, НГГ, стойността от ОГТТ на 2-рия час и стойността на сутрешната глюкоза. Отбелязаните несъответствия между измерените нива на HbА1С и плазмената глюкоза трябва да се имат предвид при анализа на HbА1С, тъй като сравнително малък процент от пациентите имат състояния, като сърповидно-клетъчнa анемия или хемоглобинопатии, които правят резултатите от HbА1С трудни за интерпретиране. Ако пациентите имат тестови резултати близо до границите на диагностичния праг, медицинският специалист трябва да следи внимателно пациента и да повтори теста след 3-6 месеца. При липса на недвусмислена хипергликемия диагнозата изисква два анормални резултата от теста от една и съща проба или в две отделни проби. 38 І Medical Magazine |октомври 2019

СКРИНИНГОВИ МЕТОДИ Международната диабетна федерация (IDF) препоръчва като първа стъпка използване на въпросници за „отсяване“ на високорисковите индивиди, а при наличие на повишен риск за захарен диабет да се използва ОГТТ. Най-често използваният и най-добре проучeният такъв въпросник е FINDRISC (Finnish Type 2 Diabetes Risk Score). Той използва 8 основни рискови параметъра във възрастната популация, за да изчисли риска за заболеваемост от диабет в следващите 10 години във финландската популация. Този въпросник бе валидизиран и в други популации, включително и в българската, с добра чувствителност и специфичност. Към днешна дата той заема водещо място при определянето на рисковите групи от ОПЛ (Приложение №8А на НРД от 2018 г.). Сравними са резултатите, получени и от т.нар. German Diabetes Risk Score, който включва повече въпроси, свързани с начина на живот, вида на физическа активност, консумацията на кофеин-съдържащи напитки и хранителни продукти от различно естество. Препоръки за скрининг са направени от различни групи, включително American Diabetes Association and the United States Preventive Services Task Force. Въпреки че понякога тези препоръки съветват скрининг за малко различни групи от хора, всички те съветват използването на един или повече кръвни тестове за определяне на степента на повишаване на кръвната захар. Има три пре-

поръчителни метода за изследване на кръвта за идентифициране или диагностициране на предиабет: HbА1С, плазмена глюкоза на гладно и 2 часа след 75 г орално глюкозно натоварване. Това са същите тестове, които в момента се препоръчват за идентифициране на недиагностициран диабет тип 2. Тестът HbА1С предлага предимства за пациентите и доставчиците, тъй като премахва тежестта от гладуването и/или продължителните посещения в лабораторията. Всеки от следните резултати ще потвърди диагнозата предиабет: • HbA1C 5.7%-6.4% или • Плазмена глюкоза на гладно 6.16.9 mmоl/l (нарушена гликеия на гладно) или • Плазмена глюкоза на 2-ия час в хода на орален глюкозо-толерансен тест (ОГТТ, проведен съгласно изискванията на СЗО) между 7.8 и 11.0 mmоl/l (нарушен глюкозен толеранс) Докато показателите за гликемия на базата на кръв обикновено се използват за скрининг на диабет тип 2, тези методи представляват предизвикателства, които ограничават частта от изследваната популация. Предложен е диагностичен скрининг на базата на неинвазивната флуоресцентна спектроскопия на кожата (SFS). SCOUT DS устройството (VeraLight, Albuquerque, NM) използва SFS за неинвазивно измерване на биомаркери на диабет в

кожата, включително флуоресцентни крайни продукти за гликиране като пентозидин и кръстосани линии, както и индикатори за клетъчния метаболизъм и оксидативния стрес, такива като редуциран никотинамид аденин динуклеотид и флавин аденин динуклеотид. Устройството осветява кожата на воларната предмишница със светлина с ниска интензивност при различни ултравиолетови и видими дължини на вълната. Тъй като тонът на кожата варира в зависимост от субектите поради различните концентрации на меланин и хемоглобин плюс разсейването на светлината, интензитетът и продължителност та на възбудителната светлина се настройват автоматично от устройството SCOUT за всеки субект, за да компенсира затихването на възбудителната светлина и излъчената флуоресценция. След това измерените оптични сигнали се анализират за флуоресценция, свързана с развитието на предиабет и диабет, и се получава оценка SCOUT диабет (SDS). Измерванията за флуоресценция на кожата не изискват гладуване или обработка на кръвта и генерират резултати веднага на мястото на обслужване. Резултатите от устройството SCOUT DS се отчитат в скала от 0 до 100, с по-високи стойности на SDS, показващи по-висока вероятност от заболяване. Субектите със SDS ≥50 обикновено се считат за положително прегледани и се препращат за последващ кръвен

тест за поставяне на диагноза предиабет или диабет тип 2. В едно от проучванията (NSEEDS) на SCOUT DS устройството беше установено, че SFS има добра чувствителност спрямо плазмена глюкоза на гладно (68.2%) и HbA1C за откриване на нарушен глюкозен толеранс (НГТ). Независимо от метода на скрининг, идентифицирането на индивиди преди прехода към диабет тип 2 позволява действия, като например предоставяне на информация и ресурси за превенция или извършване на по-чести повторни тестове (например на всеки 1 до 3 години). Подходът за определяне на състоянието диабет и предиабет може да се ръководи от следния диагностичен алгоритъм (Фиг. 1). Предиабетът заема междинен етап в развитието на захарен диабет тип 2 като не трябва да се разглежда само като клинично състояние, а и в контекста на повишен риск от сърдечно-съдови заболявания (ССЗ). Преходът от предиабетните състояния в диабет тип 2 има своите клинични последствия, което предопределя необходимостта от добри скринингови стратегии, с оглед прецизирането на таргетната рискова популация. Установяването на тези състояния позволява да се предприемат мерки за забавянето на прогресията в диабет и предотвратяване развитието на хронични усложнения.

ИЗПОЛЗВАНА ЛИТЕРАТУРА: 1. American Diabetes Association. Standards of medical care in Diabetes—2015. Diabetes Care. 2015;38 Suppl 1:S8–S16. 2. American Diabetes Association’s Standards of Medical Care in Diabetes—2019. Diabetes Care 2018;42(Suppl. 1):S1–S194. 3. The International Diabetes Federation. Global Diabetes Atlas, 2017. 4. Diabetes Prevention Program Research Group: The Diabetes Prevention Program: design and methods for a clinical trial in the

prevention of type 2 diabetes. Diabetes Care 22:623634, 1999. 5. Wild S, Roglic G, Green A, et al. Global prevalence of diabetes: estimates for the year 2000 and projections for 2030. Diabetes Care. 2004;27:1047-53. 6. World Health Organization/ International Diabetes Foundation, 2006. Definition and Diagnosis of Diabetes Mellitus and Intermediate Hyperglycemia: Report of a World Health Organization/International Diabetes Foundation Consultation. WHO Documet Production Services,

Geneva, Switzerland, 1-46. 7. Knowler WC, Fowler SE, Hamman RF et al. 10-year follow-up of diabetes incidence and weight loss in the Diabetes Prevention Program Outcomes Study. Lancet. 2009;374:1677-1686. 8. Diabetes Prevention Program Research Group, The prevalence of retinopathy in impaired glucose tolerance and recent-onset diabetes in the Diabetes Prevention Program. Diabet. Med. 2007:24:137-144. 9. Evaluation of the Finnish Diabetes Risk Score as a screening tool for

undiagnosed type 2 diabetes and dysglycaemia among early middleaged adults in a large-scale European cohort. The Feel4Diabetes-study. 10. Screening for type 2 diabetes (Technical Review). Diabetes Care 23:1563–1580, 2000. 11. Ford ES, Zhao G, Li C. Pre-diabetes and the risk for cardiovascular disease: a systematic review of the evidence. J. Am. Coll. Cardiol. 2010;55:1310-1317. 12. Maynard JD, Rohrscheib M, Way JF, Nguyen CM, Ediger MN. Noninvasive type 2 diabetes screening: superior

sensitivity to fasting plasma glucose and A1C. Diabetes Care. 2007; 30 (5):1120–1124. 13. Ediger MN, Olson BP, Maynard JD. Noninvasive Optical Screening for Diabetes. J Diabetes Sci Technol. 2009; 3 (4):776–780. 14. Hull E, Ediger M, Unione A, Deemer E, Stroman M, Baynes J. Noninvasive, optical detection of diabetes: model studies with porcine skin. Opt Express. 2004; 12 (19):4496–4510. 15. Методични указания по захарен диабет, БДЕ, София, 2008 16. НРД 2018, София

[www.medmag.bg ] 39

ЕНДОКРИНОЛОГИЯ

М. Арнаудова, Ц. Тотомирова, И. Даскалова, M. Йончева Клиника Ендокринология и болести на обмяната, ВМА - София

Ендокринни и метаболитни промени, свързани с перименопаузалния период Световната здравна организация дефинира менопаузата като естествена фаза в живота на жената, която съответства на прехода между репродуктивния и нерепродуктивния период и е свързана с намаляване на производството на стероидни хормони. Този период започва около 40-годишна възраст и продължава до 60-65-годишна възраст. Менопаузата е основен етап в тази фаза, обикновено настъпва на около 49-годишна възраст и се диагностицира, след като жената не е имала менструация в продължение на дванадесет последователни месеца.

енопаузата е клинична диагноза, поставена при жени на възраст над 45 години, които освен симптоми на менопауза и спиране на менструацията, са здрави. Диагнозата се основава само на симптоми при жени без матка. Хормоналните тестове обичайно не трябва да се използват при диагностициране на менопаузата. По-специално, изследването на ФСХ е неподходящо за жени, приемащи комбинирана хормонална контрацепция или високи дози гестаген. Кръвните нива на ФСХ значително се колебаят през годините, водещи до менопауза, и следователно те не помагат при формирането на това, което всъщност е клинична диагноза. Не е редно също измерване на анти-Мюлеров хормон (индикатор за яйчников резерв), инхибин А или В (които инхибират производството на ФСХ), естрадиол, брой на антралните фоликули и обем на яйчника. Въпреки това, трябва да се има предвид из40 І Medical Magazine |октомври 2019

следване на ФСХ при жени на възраст 40-45 години с менопаузални симптоми, включително промяна в менструалния цикъл, и при жени под 40 години, когато се подозира менопауза, при които е възможна преждевременната недостатъчност на яйчниците. Хипоестрогенизмът, причинен от менопаузата, се споменава като основна причина за затлъстяване, вазомоторни, урогенитални и психологични симптоми, както и за по-лошо сексуално влечение и висок профил на болестност и смъртност при жени след 50-годишна възраст[1]. Последните години се натрупаха все повече данни за рисковете за смъртност в началото на менопаузата. Жените, които навлизат по-рано в менопауза, имат по-висока смъртност, особено от сърдечно-съдови причини[2]. Затлъстяването включва многофакторни метаболитни промени и при-

добива характер на епидемия. Разпространението на затлъстяването се увеличава с тревожни темпове в почти всички страни, превръщайки се в сериозен обществено-здравен проблем. Проблемът е още по-голям при жени на възраст между 55 и 64 години и при жени с по-малка степен на образованост. Множество фактори се споменават като водещи причини за затлъстяване при жените, включително промени, присъщи на самия процес на стареене, както и промени в начина на живот, който е по-малко активен и увеличена консумация на високоенергийни храни. Редица изследователи са установили, че епидемията от затлъстяване се причинява от промени в икономическата, социалната и физическата среда. Освен метаболитните промени, предизвикани от менопаузата, експериментални проучвания предполагат, че понижените концентрации на естрадиол, както и понижената актив-

ност на естрогеновите рецептори-α (ERα), могат да причинят резистентност на инсулин в периферните тъкани[3,4]. Бета-клетките на панкреаса трябва да компенсират инсулиновата резистентност за поддържане на глюкозната хомеостаза. Когато β-клетъчната дисфункция съществува съвместно с инсулиновата резистентност, в крайна сметка се развива тип 2 захарен диабет. Проучванията при животни предполагат неблагоприятен ефект на хипогонадизма върху секрецията на инсулин. Овариектомираните гризачи имат нарушена функция на β-клетките, докато намаленото действие на естрадиола чрез ERα и ERβ изглежда влияе върху оцеляването на β-клетките и секрецията на инсулин[5,6]. Хормоналната терапия при менопауза (ХЗТ) има благоприятен ефект върху различни метаболитни параметри, включително намаляване на отлагането на мазнини в коремната област, увеличаване на окисляването на липидите и увеличаване на енергийния разход[12]. Доказателствата също предполагат, че естрогените подобряват чувствителността към инсулин чрез пряк ефект върху естрогеновите рецептори в черния дроб, мускулите и мастната тъкан[13]. Проучвания при гризачи показват, че естрогените могат да увеличат секрецията на инсулин и в β-клетките на панкреаса[5]. Натрупани са много доказателства, че хормоналната терапия при менопауза намалява риска от тип 2 захарен диабет (ЗД2). Честотата на ЗД2 в рамото на хормонална терапия е намалена с 35% в изследването HERS[7], и с 21% в проучването WHI[8]. Същият ефект е отчетен в две проспективни проучвания за наблюдение и изследване на здравето на медицинските сестри NHS, където използването на хормонална терапия води до 20% намаление на честотата на ЗД2[9] и E3N, където честотата на ЗД2 е била с 25% по-ниска[10]. Мета-анализ на 107 изпитвания показа, че хормоналната терапия намалява инсулиновата резистентност с 13%, а новоустановен ЗД2 - с 30%[11]. Много от неблагоприятните метаболитни последици при менопаузата могат да бъдат противодействани с промените в начина на живот, като оптимална диета, увеличаване на физическата активност, спиране на тютюнопушенето и намаляване на консумацията на алкохол. Намесата в начина на живот

трябва да бъде крайъгълен камък за лечение при жени със ЗД2, влизащи в менопауза. Отслабването е много важно не само за лечението на ЗД2, но и за неговото предотвратяване. Въпреки това, тъй като здравето на костите и саркопенията са важни проблеми през периода след менопаузата, трябва да се препоръчва само постепенна и лека загуба на тегло (5-7% от първоначалното телесно тегло годишно)[15]. Специфичните клинични хранителни препоръки включват консумация на моно- и полиненаситени мазнини, а не наситени форми, намаляване на общото количество въглехидрати и предпочитание към тези, произлизащи от плодове и пълнозърнести храни, както и приемът на протеини главно от риба, птици или обезмаслени млечни продукти. Хранителните програми, които осигуряват 1200-1500 kcal/дневно, или създават енергиен дефицит от 500-750 kcal/ дневно, могат да доведат до желаната загуба на тегло. Консумацията на ядки и семена, подходящият прием на калций и витамин D, както и ниският прием на алкохол и натрий са допълнителни важни промени в диетата. Препоръчителният дневен прием на калций и витамин D за жени над 50 години с риск от счупване са съответно 1000-1200 mg и 600800 IU. Въпреки че данните за заболеваемостта са оскъдни, данните за смъртността на жените по време на менопаузата оправдават изследванията и усилията за насърчаване на здравето и превенцията на заболяванията. Наднорменото тегло и затлъстяването, свързани с менопаузата, изискват повишено внимание и мултидисциплинарен подход към здравето на жените, за да се предотврати смъртността в тази група от населението. Установена е ролята също и на редица важни поведенчески, социодемографски и клинични фактори, които следва да бъдат допълнително изследвани в нови проучвания. Тютюнопушенето представлява важен рисков фактор за много заболявания, свързани с менопаузата и стареенето, като ССЗ, остеопороза и рак. Следователно, спирането на тютюнопушенето трябва да бъде съществена част от рутинните клинични консултации. В заключение можем да отбележим, че менопаузата е свързана с неблагоприятен метаболитен профил и евентуално увеличаване на риска от ЗД2. ХЗТ има благоприятен ефект върху хомеостазата на глюкозата как[www.medmag.bg ] 41

ЕНДОКРИНОЛОГИЯ

то при жени със, така и при жени без ЗД2. Жените със ЗД2 могат да получат ХЗТ след внимателна оценка на риска от сърдечно-съдово за-

боляване. Необходими са също промени в начина на живот, включително диета, упражнения, спиране на тютюнопушенето и намаля-

ване на консумацията на алкохол, с комбиниран фокус върху метаболитното, сърдечно-съдовото и костното здраве.

ИЗПОЛЗВАНА ЛИТЕРАТУРА: 1. Sutton-Tyrrell K, Zhao X, Santoro N, Lasley B, Sowers M, Johnston J, Mackey R, Matthews K. Reproductive hormones and obesity: 9 years of observation from the study of women’s health across the nation. Am J Epide- miol 2010; 171(11):1203-1213. 2. Wu X, Cai H, Kallianpur A, Gao YT, Yang G, Chow WH, Li HL, Zheng W, Shu XO. Age at menarche and natural menopause and number of reproductive years in association with mortality: results from a median follow-up of 11.2 years among 31,955 naturally menopausal Chinese women. PLoS One 2014; 9(8): e103673. 3. Riant Е, Waget А, Cogo Н, Arnal JF, Burcelin R, Gourdy P. Estrogens protect against high-fat diet-induced insulin

resistance and glucose intolerance in mice. Endocrinology 2009, 150: 2109– 2117. 4. Bryzgalova G, Gao H, Ahren B. Evidence that oestrogen receptor-alpha plays an important role in the regulation of glucose homeostasis in mice: insulin sensitivity in the liver. Diabetologia. 2006, 49, 588–597. 5. Tiano JP, Mauvais-Jarvis F. Importance of oestrogen receptors to preserve functional beta-cell mass in diabetes. Nat. Rev. Endocrinol. 2012, 8, 342–351. 6. Kahn SE, Andrikopoulos S, Verchere CB, Wang F, Hull RL, Vidal J. Oophorectomy promotes islet amyloid formation in a transgenic mouse model of Type II diabetes. Diabetologia 2000,

42 І Medical Magazine |октомври 2019

43: 1309–1312. 7. Kanaya AM, Herrington D, Vittinghoff E. Glycemic effects of postmenopausal hormone therapy: the Heart and Estrogen/progestin Replacement Study. A randomized, double-blind, placebo controlled trial. Ann. Intern. Med. 2003, 138, 1–9. 8. Margolis KL, Bonds DE, Rodabough RJ. Effect of oestrogen plus progestin on the incidence of diabetes in postmenopausal women: results from the Women’s Health Initiative Hormone Trial. Diabetologia, 2004, 24, 1175– 1187. 9. Manson JE, Rimm EB, Colditz GA. A prospective study of postmenopausal estrogen therapy and subsequent incidence of non-insulin-dependent

diabetes mellitus. Ann. Epidemiol. 1992, 2, 665–673. 10. Lauzon-Guillain B, Fournier A, Fabre A. Menopausal hormone therapy and new-onset diabetes in the French Etude Epidemiologique de Femmes de la Mutuelle Generale de l’Education Nationale (E3N) cohort. Diabetologia 2009, 52, 2092–2100 11. Salpeter SR, Walsh JM, Ormiston TM, Greyber E, Buckley NS, Salpeter EE. Meta-analysis: effect of hormonereplacement therapy on components of the metabolic syndrome in postmenopausal women, Diabetes Obes. Metab. 2006, 8, 538–554 12. Santen RJ, Allred DC, Ardoin SP. Postmenopausal hormone therapy: an Endocrine Society scientific statement,

J. Clin. Endocrinol. Metab. 2010, 95, s1– s66 13. Duncan AC, Lyall H, Roberts RN. The effect of estradiol and a combined estradiol/progestagen preparation on insulin sensitivity in healthy postmenopausal women. J. Clin. Endocrinol. Metab. 1999, 84, 2402– 2407. 14. Paschou SA, Anagnostis P, Goulis DG. Weight loss for the prevention and treatment of type 2 diabetes, Maturitas 2018, 108, A1–2. 15. Paschou SA, Dede AD, Anagnostis PG, Vryonidou A, Morganstein D, Goulis DG. Type 2 diabetes and osteoporosis: a guide to optimal management. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2017, 102, 3621– 3634.

ЕНДОКРИНОЛОГИЯ

Ц. Тотомирова, М. Арнаудова, И. Даскалова Клиника Ендокринология и болести на обмяната, ВМА - София

Значение и честота на хипогликемиите при захарен диабет Хипогликемията е често срещано последствие от лечението на захарен диабет и е основна бариера за започване и интензифициране на антихипергликемичната терапия при усилията за постигане на оптимален гликемичен контрол. Въпреки че се среща по-често при захарен диабет тип 1, хипогликемиите са клинично важни и при захарен диабет тип 2. Симптомите, съобщавани от пациентите, варират при различните индивиди и много събития остават недиагностицирани. Честотата на тежките хипогликемии е неравномерно разпределена, като само малка част (около 5%) от пациентите съобщават за 50% от събитията.

ъпреки голямата си честота, хипогликемиите са с потенциал за адекватна превенция. Това е от значима важност за проследяващите медици и самите пациенти. Хипогликемията може да бъде определена по няколко начина: според стойностите на плазмената глюкоза (биохимично определение), според симптомите (вид и тежест) и според време на деня, в което се случва (дневно или нощно)[1]. Литературните данни показват известна непоследователност при описанието на биохимичната хипогликемия и различните дефиниции могат да варират в клинични изпитвания в болнични и амбулаторни условия. Работна група на Американската диабетна асоциация (ADA) предлага 5 категории на хипогликемиите[2](Табл. 1).

Международната изследователска група по хипогликемии препоръчва хипогликемия да бъде регистрирана при концентрация на глюкоза под 3.0 mmol/l, която се приема за 44 І Medical Magazine |октомври 2019

клинично значима биохимична хипогликемия. Тези хипогликемични епизоди трябва да бъдат включена в докладите на клинични изпитвания на лекарства за понижаване на кръвната глюкоза. Гликемичните прагове за симптоми на хипогликемия, както и контрарегулаторната реакция (включително симпатоадренална) при спадане на кръвната захар, не са фиксирани при пациенти със захарен диабет, лекуван с инсулин, сулфонилурейни медикаменти или меглитинид (глиниди). Тези прагове са при по-високи концентрации на глюкоза при пациентите с лош гликемичен контрол и при по-ниски концентрации на глюкоза при тези със строг гликемичен контрол[2].

потенциална увреда“[1,3]. Международната изследователска група по хипогликемия счита, че е важно да се идентифицира и регистрира ниво на хипогликемия, което трябва да се избягва поради непосредствената и дългосрочна опасност за индивида. Изследващата група за хипогликемия разглежда нивата на концентрация на глюкоза <3.0 mmol/L и <2.8 mmol/L, открити чрез самоконтрол на плазмената глюкоза, непрекъснат мониторинг на глюкозата (най-малко 20 минути) или лабораторно измерване на плазмената глюкоза. И при двете от тези нива са ясно изразени ниски концентрации на глюкоза, които не се проявяват при физиологични условия при недиабетни индивиди (Табл. 2)[3].

Вследствие на това Американската диабетна асоциация определи хипогликемията при захарен диабет като „всички епизоди на анормално ниска концентрация на плазмена глюкоза, които излагат индивида на

Общият гликемичен праг за нарушение на когнитивната функция е <2.8 mmol/L, но са докладвани и по-високи нива на глюкоза при някои тестове. Концентрациите на глюкоза както <3.0 mmol/L, така и <2.8

Тежка хипогликемия

Налага помощ от трето лице и се отчита възстановяване при коригиране на кръвната захар

Документирана симптомна хипогликемия

Типични симптоми за хипогликемия, потвърдени от кръвна захар под 3.0 ммол/л

Асимптомна (документирана) хипогликемия

Измерване на кръвна захар под 3.0 ммол/л без регистриране на типични симптоми за хипогликемия

Вероятна симптоматична хипогликемия

Типични симптоми за хипогликемии, коригирани със съответен прием на глюкоза и причинени от вероятно смъкване на кръвните захари под 3.0 ммол/л

Псевдохипогликемия

Типични симптоми за хипогликемии, но при замерване не се потвърждава кръвна захар под 3.0 ммол/л

Ниво 1 Алармиращо ниво на кръвната захар под 3.9 mmol/l. Трябва да бъдат регистрирани в клиничните проучвания, като се взимат предвид в зависимост от целта на клиничното проучване

Табл. 1 Класифициране на различните хипогликемии

Табл. 2 Предлагани нива на хипогликемии при регистриране в клинични проучвания

Ниво 2 Нивото на глюкоза под 3.0 mmol/l, което е достатъчно ниско, за да потвърди сериозно, клинично важна хипогликемия Ниво 3 Ниво на тежка хипогликемия, както е дефинирана от ADA, означаващо тежко когнитивно увреждане, изискващо външна помощ за възстановяване

mmol/L предизвикват дефектна глюкозна контрарегулация и нарушена информираност за хипогликемия, основните компоненти на свързаната с хипогликемия автономна недостатъчност при диабет[4,5]. Съобщаваните симптоми при различните индивиди са нееднакви, което усложнява усилията за идентифициране на хипогликемия и за консултиране на пациенти, които изпитват тези симптоми. Симптомите не са патогномонични и могат да се появят, докато човек е биохимично нормогликемичен (псевдохипогликемия) или при нормализиране на нивата на глюкоза при пациенти с продължителна хипергликемия. Проучвания за оценка на честотата на хипогликемичните епизоди

потвърждават, че голям брой хипогликемии остават неразпознати от пациентите както с тип 1, така и с тип 2 захарен диабет. Данните от популационни проучвания потвърждават, че честотата на хипогликемия е по-висока при пациенти със захарен диабет тип 1, отколкото при тези със захарен диабет тип 2. Друго проследяване определя, че 7% до 25% от пациентите със захарен диабет тип 2, прилагащи инсулинолечение, преживяват поне 1 тежък хипогликемичен епизод годишно. Хипогликемия обаче също се съобщава често при пациенти със захарен диабет тип 2, използващи перорални хипо гликемизиращи лекарства[6]. [www.medmag.bg ] 45

ЕНДОКРИНОЛОГИЯ

Антидиабетните терапии, индивидуално и използвани в комбинация[7], варират значително по отношение на риска от хипо гликемия. В един мета-анализ на интензификациране на терапията след неуспех на максималната доза монотерапия с метформин, се установява, че всички неинсулинови лекарства от второ ниво осигуряват сходни подобрения в контрола на гликемията, но се различават по различна степен на хипо гликемия. С най-голям хипогликемичен потенциал са свързани лекарствата от групата на сулфонилурейните пациенти и меглитинидите. Проучванията са установили многобройни предсказващи фактори на хипогликемия на ниво пациент. При захарен диабет тип 1 те включват анамнеза за предходна хипогликемия (P = 0.006) и едновременно предписване на допълнително перорално лекарство (P = 0.048), докато при лекувания с инсулин захарен диабет тип 2 прогнозите включват анамнеза за предходна хипогликемия (P = 0.0001) и продължителност на лечението с инсулин (P = 0.014)[8]. Сред пациентите със захарен диабет могат да бъдат разграничени няколко групи рискови пациенти с повишен потенциал за хипо гликемичен епизод. Такива са: • Пациентите с бъбречна недостатъчност Честотата на хипогликемия е приблизително два пъти по-висока при хора с диагноза захарен диабет и хронично бъбречно заболяване (скорост на гломерулна филтрация <60 мл/мин. на 1.73 м2) спрямо тези без хронично бъбречно заболяване (скорост на гломерулна филтрация >60 мл/мин. на 1.73 м2 (10.72 срещу 5.33 епизода на 100 пациент-месеца, съответно). Причини за този повишен риск включва намалени нужди от инсулин поради намален бъбречен клирънс на инсулин, намалено разграждане на инсулин в периферните тъкани, намалена бъбречна глюконеогенеза, ако има намаляване на бъбречната маса и удължен полуживот на други лекарства при хронично бъбречно заболяване. • Възрастни хора Пациентите в напреднала възраст също съобщават за различни хипогликемични симптоми и имат различни отговори при понижение на кръвната захар (напр. намалени 46 І Medical Magazine |октомври 2019

автономични симптоми и по-изразени неврогликопенични симптоми). По този начин хипогликемията може да бъде погрешно диагностицирана като делириум или неврологични събития. Когнитивните увреждания при възрастни хора могат да допринесат за повишен риск от хипогликемия, а хипогликемията може допълнително да влоши или увеличи риска от когнитивни проблеми. Гликемични прагове, при които настъпват контрарегулаторни отговори на хипогликемия, са понижени при възрастни хора (около 2.0 mmol/L), което намалява потенциалното време за реакция за коригиращи действия и увеличава риска от асимптоматична хипо гликемия. • Пациенти с нечувствителност към хипо гликемии Дефектното включване на контрарегулаторните механизми при спад на глюкозата и неусещането на хипогликемията представляват синдром на свързана с хипогликемия автономна недостатъчност, която може да се появи при хора със захарен диабет тип 1 или 2. Онези със скорошна предшестваща хипогликемия са предразположени към подобни проблеми. Засегнатите лица имат загуба на предупредителни симптоми на хипогликемия и понижен отговор на тези симптоми и по този начин са изложени на повишен риск от хипогликемия. Годишното разпространение на тежка хипогликемия е 53% при хора с диабет тип 1 и нечувствителност към хипогликемия, в сравнение с 5% за хора с нормална чувствителност. По време на сън физиологичните защити могат да бъдат допълнително компрометирани, което прави по-малко вероятно човек да се събуди поради хипогликемия. Установено е, че 4% до 10% от смъртните случаи на пациенти със захарен диабет тип 1 са свързани с хипогликемия. Голяма част от тази смъртност може да бъде медиирана чрез повишен риск от сърдечно-съдова смърт. В проучването ADVANCE тежката хипогликемия се свързва със значително повишаване на риска от големи макроваскуларни събития (HR 2.88; 95% CI, 2.01-4.12) и основни микросъдови събития (HR, 1.81; 95% CI, 1.19-2.74). Хипогликемиите са свързани с физиологичните ефекти, които могат да увеличат риска от сърдечно-съдови заболявания и включ-

ват по-високи циркулационни нива на възпалителни маркери, съдови адхезионни молекули и маркери на тромбоза и активиране на тромбоцитите. Инсулин-индуцираната хипогликемия също е свързана с промени в сърдечната електрическа функция, което може да е важно за генериране на тежки аритмии и “dead in bed“ синдром. Тежката хипогликемия може трайно да наруши когнитивните функ-

ции както при млади, така и при възрастни пациенти. В сравнение с общата популация, хората със захарен диабет тип 2 и хипогликемия имат 1.5- до 2.5-кратно повишен риск от развитие на деменция, което може да бъде свързано с развитието на церебрална микросъдова болест или други фактори, които правят мозъците на по-възрастните индивиди по-уязвими. Хипогликемията представлява значителна тежест

за системата на здравните услуги. Хипогликемията може да повлияе функционално на състоянието на пациента през следващия ден, особено след нощни събития, и следователно да повлияе на производителността на работното място. Средно може да отнеме половин ден, за да се възстанови към нормално функциониране след не тежък хипогликемичен епизод.

ИЗПОЛЗВАНА ЛИТЕРАТУРА: 1. Seaquist ER, Anderson J, Childs B, et al. Hypoglycemia and diabetes: a report of a workgroup of the American Diabetes Association and the Endocrine Society. Diabetes Care. 2013; 36:1384-1395. 2. Cryer PE. Mechanisms of hypoglycemia associated autonomic failure in diabetes. N Engl J Med 2013; 369: 362–372 3. International Hypoglycaemia Study. Glucose Concentrations of Less Than

3.0 mmol/L (54 mg/dL) Should Be Reported in Clinical Trials: A Joint Position Statement of the American Diabetes Association and the European Association for the Study of Diabetes. Diabetes Care 2017; 40:155–157 | DOI: 10.2337/dc16-2215 4. Bonds DE, Miller ME, Dudl J, et al. Severe hypoglycemia symptoms, antecedent behaviors, immediate

consequences and association with glycemia medication usage: Secondary analysis of the ACCORD clinical trial data. BMC Endocr Disord. 2012; 12:5. 5. Inkster B, Zammitt NN, Frier BM. Drug-induced hypoglycaemia in type 2 diabetes. Expert Opin Drug Saf. 2012; 11:597-614. 6. Graveling AJ, Frier BM. Hypoglycaemia: an overview. Prim Care

Diabetes. 2009; 3:131-139. 7. Phung OJ, Scholle JM, Talwar M, Coleman CI. Effect of noninsulin antidiabetic drugs added to metformin therapy on glycemic control, weight gain, and hypoglycemia in type 2 diabetes. JAMA. 2010;303: 1410-1418 8. Tschöpe D, Bramlage P, Binz C, et al. Incidence and predictors of hypoglycaemia in type 2 diabetes - an

analysis of the prospective Dia Regis registry. BMC Endocr Disord. 2012; 12:23. 9. Bakatselos SO. Hypoglycemia unawareness. Diabetes Res Clin Pract. 2011; 93:S92-S96. 10. Unger J, Parkin C. Recognition, prevention, and proactive management of hypoglycemia in patients with type 1 diabetes mellitus. Postgrad Med. 2011; 123:71-80.

[www.medmag.bg ] 47

НАМАЛЕТЕ РИСКА ОТ ХИПОГЛИКЕМИИ С TRESIBA

спрямо gl glargine gine U100

6-9^

2 човешки косъма

Tresiba® & Fiasp® се инжектират с иглите NovoFine®. Иглата NovoFine® е тънка колкото два човешки косъма.

ЕНДОКРИНОЛОГИЯ

Г. Кирилов Университетска специализирана болница за активно лечение по ендокринология „Акад. Ив. Пенчев” - София

Ключови думи: хиперинсулинемия, инсулинова резистентност, диабет тип 2.

Хиперинсулинемия: етиопатогенеза и рискова роля Хиперинсулинемията е ранен признак и самостоятелен рисков фактор за метаболитни дисфункции (затлъстяване, метаболитен синдром, диабет). Предполагаема е патогенетичната й роля при кардиометаболитни, невродегенеративни и ракови заболявания. За възникването и развитието на хиперинсулинемичен синдром допринасят фактори от околната среда и храненето, както генетични, хормонални и етнически причини. Интерпретацията на инсулиновия статус не винаги е коректна поради недостатъците в стандартизацията и хармонизацията на анализите и тестовете за инсулин.

ДЕФИНИЦИЯ И ХАРАКТЕРИСТИКИ Хиперинсулинемията (ХИ) се счита за тясно свързана с метаболитния синдром и захарния диабет тип 2 (Дт2). Принципно е независима от инсулиновата резистентност и докато последната е синоним на нарушено усвояване на глюкоза, ХИ се асоциира с прекомерна секреция на инсулин. Повечето проучвания на ХИ се припокриват с тези върху инсулиновата резистентост. ХИ е важен хроничен здравен проблем, защото е независим рисков фактор и ранен признак за Дт2, кардиометаболитен синдром, яйчникова поликистоза, някои злокачествени заболявания, болест на Alzheimer и др. Трудно е да се даде точно определение на ХИ, но тя се описва като „повече от нормалното количество инсулин, необходим за поддържане на еугликемично състояние”, до голяма степен тъждествено с инсулинова резистентност. При затлъстяване без диабет и/или хипертония, обаче, инсулиновата хиперсекреция пър-

воначално протича без инсулинова резистентност, а последната се развива на по-късен етап. Доказан факт е, че ХИ може да предшества с години хипергликемията и да допринася за прогресираща β-клетъчна дисфункция. При физиологични условия секрецията на инсулина е флуктуираща и с пулсативен характер - до 75% от тоталната му секреция, а загубата на флуктуации е ранен признак на Дт2. Концентрацията на инсулина в кръвта се регулира от множество механизми, засягащи както секрецията и клирънса му, така и посредством координиране на сигналите от хипоталамо-хипофизната, чернодробно-панкреасната и чревно-костната оси. Има съществена патогенетична разлика между първичната му ексцесивна продукция от инсулином, предизвикваща хипогликемия, и „нерегулираната хиперинсулинемия”, изявяваща се с повишен циркулиращ инсулин, която не протича

с хипогликемия. Именно дисрегулираната секреция и/или клирънс на инсулина с постоянна и трайна ХИ, без хипогликемия, е специфичен биохимичен белег при затлъстяване, метаболитен синдром и Дт2. Данните от кохортните проучвания сочат, че индивидите с еднаква инсулинова чувствителност могат да имат различна инсулинова секреция. В проучването EGIR-RISC study, посветено на връзката между инсулиновата чувствителност и сърдечно-съдовите заболявания, е намерено, че участниците в групата с инсулинова хиперсекреция са по-възрастни, имат по-висок процент телесни мазнини, атерогенен липиден профил и изразена чернодробна инсулинова резистентост, в сравнение с останалите групи. Предшестващата ХИ е обуславяла по-голям секреторен отговор на инсулина, независимо от инсулиновата чувствителност. Като се има предвид комплексният характер на ре[www.medmag.bg ] 49

ЕНДОКРИНОЛОГИЯ

гулация на инсулиновия рецептор, особеностите в клетъчната експресия на GLUT4 транспоретера[1] и хормоналните фактори пряко влияещи върху инсулиновата секреция, е трудно да се даде отговор дали ХИ е първичен дефект, а не компенсация на инсулиновата резистентност.

деца и ИТМ[5]. Най-добре проученият ендокринен дисруптор[6] - бисфенол А има доказан диабетогенен и обезогенен ефект, редуциращ инсулиновата чувствителност и предизвикващ хиперинсулинемичен отговор, както при експериментални условия, така и при хронична експозиция у хора.

ЕТИОЛОГИЯ Множество етиологични причини, поотделно или чрез взаимодействието си, допринасят за развитие на хиперинсулинемичен статус. Тези фактори са: генетични, етнически, свързани с храненето и околната среда, както и нарушения в глюкозната ефективност, инсулиновата чувствителност, β-клетъчната функция, метаболитния клирънс на инсулина, секрецията на инкретини[3], мозъчната глюкорегулаторна система и висцералната мастна тъкан (затлъстяване).

Хормонални фактори. Инсулиновата секреция и чувствителност са зависими от активността на хипоталамо-хипофизната ос и половите хормони. ХИ играе патогенетична роля в поддържане на хиперандрогенизма у жени със синдром на овариална поликистоза. При момичета с хиперинсулинемия и хиперандрогения, свободният тестостерон корелира с инсулиновата резистентност. Увеличената продукция на кортизол задейства down регулация[7] на GLUT-4 рецепторите, което затруднява ефективната глюкозна утилизация в клетката и провокира ХИ при наличие на хипергликемия. Добре известен е фактът, че дълготрайното лечение с кортикостероиди води до лекарствено индуциран Дт2 - принципно обратимо състояние. По същия начин стресът, посредством кортизола, реализира хипергликемична реакция.

Има доказателства за „наследяване” на β-клетъчната функция, инсулиновата чувствителност, клирънса на инсулина, телесното тегло и диабетните фенотипове. Геномните проучвания разкриват асоциация между полиморфизма на гена за заглъстяване (FTO[4]) и метаболитните нарушения, включително и ХИ. Все по-голямо значение се отделя на факта, че генетичните различия при етническите групи обуславят специфични нарушения на инсулиновата секреция, клирънс, резистентност, липидни запаси и телесен състав. Широко разпространените сурогатни маркери за инсулинова чувствителност и β-клетъчен капацитет – НОМА и ОГТТ, с които има многобройни изследвания за европейската популация, не са адекватни и особено точни за други популации - латиноамериканци, африканци, азиатци и др. Много ценни са метаболитните проучвания при индианците Pima, разкриващи патогенетичната роля на ХИ за Дт2, който при тях достига 40%. Хранене и фактори от околната среда. Диабетогенната диета предизвиква инсулинова хиперсекреция посредством гастроинтестиналните хормони, като медиатори на инсулиновия отговор към глюкоза, чрез което се поддържа хронична ХИ. Актуален факт е, че замърсяването на въздуха и постоянната интоксикация с озон - мощен оксидант, оказват неблагоприятно въздействие върху липидните показатели и повишават стойностите на кръвната захар и инсулина, а у 50 І Medical Magazine |октомври 2019

Засиленият прием на въглехидрати чрез хипергликемията, като самостоятелен елемент, задълбочават инсулиновата резистентност и засилват чернодробната глюконеогенеза. Свръхконсумацията на фруктоза - използвана в хранителната индустрия като евтин високофруктозен царевичен сироп, посредством чернодробния й метаболизъм в ATФ[8] и трилицериди, компетитивно затруднява глюкозното метаболизиране, което се последва от хипергликемия и ХИ. ХИ и инсулинова резистентност може да се индуцират от инсулинови препарати (хиперинсулинизация), сулфонилурейни медикаменти, антипсихотици (клозапин) и статини. ОЦЕНКА НА ХИПЕРИНСУЛИНЕМИЯТА Методи за анализ на инсулина. От въвеждането на първия радиоимунологичен метод, този за определяне на инсулина, изминаха 60 години. Въпреки че анализите са радикално усъвършенствани и се базират на некомпетитивен имунометричен принцип с моноклонални антитела, най-същественият проблем остава тяхната стандартизация и хармонизация. Съгласно актуалния стандарт на СЗО, фиксираният конвер-

сионен фактор на инсулина е 1 mIU/L = 6 nmol/L, съответстващ на биологичната активност 166.8 × 10 6 IU/mol или 6.00 nmol/IU. Все още обаче има имуноанализи, използващи различни коефициенти за превръщане в метрични единици (pmol/L); последните са препоръчителни за стойностите на серумния инсулин. Това затруднява сравнимостта на данните от клиничните проучвания, а от друга страна рефлекира върху референтните стойности и показателите за инсулиновата чувствителност и резистентност. Например, високочувствителният и много разпространен електрохемилуминисцeнтен анализ на Cobas e411 (Roche) използва фактор 6.945, което прави резултатите за инсулина с 15-20% по-високи. Референтният диапазон на инсулина на гладно (базален), в зависимост от метода, показва широки вариации: между 2-13 mIU/L респ., 5-30 mIU/L; стойностите между храненията се движат от 8 до 11 mIU/L, а постпрандиално достигат до 60 mIU/L. Според някои проучвания за хиперинсулинемични се считат базални нива ≥12.2 mIU/L (73.2 pmol/L), на фона на еугликемия. Следователно докато не се извърши надеждна стандартизация и се уточни референтния диапазон на инсулина, трудно може да се отговори каква е честотата на ХИ. Сутрешният инсулин на гладно, проследяван в динамика, е стабилен и възпроизводим индивидуален метаболитен показател за ежедневната инсулинемия и инсулинова чувствителност, но надеждността му за клиничната практика се оспорва. Поради пулсативно флуктуиращата му секреция се препоръчва взимането на три кръвни проби за 5 минутен интервал, защото единичните показват висок коефициент на вариация (25-50%). Серумният инсулин е по-висок от плазмения, което също трябва да се има предвид при интерпретация на резултатите. Подходите за характеристика на инсулиновата чувствителност и β-клетъчна функция включват: хиперинсулинемична еугликемична кламп техника (ХИЕКТ), интравенозен глюкозен тест с множество проби (ИВГТТ), хомеостатичен модел за преценка (HOMAIR, HOMA2), QUICKI[2] и др. като всеки от тях има предимства и ограничения. Независимо че ХИЕКТ е считана за златен стандарт, предвид комплицираната процедура и основателни физиологични съображения, клинич-

ното й приложение е сведено до минимум. Като показател за инсулинова резистентност, с едновременно измерване на инсулин и глюкоза на гладно, оригиналният HOMAIR има 90% чувствителност и 70% специфичност. Стойностите му корелират със сърдечно-съдовия риск, но след корекция за други рискови фактори, например HDL-холестерол, връзката се оказва ненадеждна. Индек сът на McAuley се калкулира чрез инсулин и триглицериди; считан е за по-специфичен, но по-нечувствителен от HOMA-IR. Наред с HOMA-IR, с най-широко приложение в клиничната практика е оралният глюкозо-толерантен тест (ОГТТ) със 75 г глюкоза на 0, 30, 60, 120 мин. Тестът не е стандартизиран, но за нормален отговор емпирично се приема покачване на инсулина от 5 до 7 пъти спрямо базалното му ниво, с върхова стойност на 30-та минута. Изпробван e модифициран ОГТТ със 100 г глюкоза, разширен на 180, 240 и 300 мин., известен като перорален индекс за чувствителност към глюкоза (OGIS), валидиран с ХИЕКТ. Съобщава се, че най-добра информация за хиперинсулинемичния статус се получава от инсулина на 180 мин. ПАТОФИЗИОЛОГИЧНИ МЕХАНИЗМИ Основните начини, чрез които ХИ осъществява патологичните си ефекти са: повишаване на реактивните кислородни радикали (супер оксиден анион, хидрогенен пероксид, хидроксилни радикали) и крайни продукти на гликиране; активиране на растежни фактори като инсулиноподобния растежен фактор-1 (ИРФ-1) и съдово-ендотелния растежен фактор (VEGF); хипергликемия; стимулиране на липогенезата и засилване продукцията на мастни киселини и триглицериди; чрез хормонален мехнизъм с включване на цитокините. Чрез първия механизъм се поддържа оксидативен стрес в клетката, увреждащ ДНК и микроваскуларната структура и се отключват инфламаторни, оксидативни и дегенеративни процеси. ИРФ-1, VEGF и инсулинът директно активират растежа, деленето на клетките и стимулират пролиферацията на малигнени клетки и метастази. Инсулинът действа и индиректно чрез повишаване бионаличността на ИРФ-1. Обикновено хипергликемията е вторична и следва ХИ, с което допринася за повишено глюкозно усвояване. Последното също катализира растежните и [www.medmag.bg ] 51

ЕНДОКРИНОЛОГИЯ

пролиферативни процеси чрез ИРФ-1 и способства за малигнена трансформация и атеросклероза. Има задълбочени изследвания за ролята на ХИ като рисков фактор не само при затлъстяване, Дт2, но и при болестта на Alzheimer и ракови заболявания (гърда и дебело черво). От една страна е установена корелация между системната инсулинова резистентност и честотата на невродегенеративните, дементни и когнитивни нарушения, а от друга, локалната мозъчна инсулинова резистентост (диабет тип 3) също е считана за патогенетичен фактор при амилоид-обусловената невродегенерация, специфична за болестта на Alzheimer. Канцерогенното действие на ХИ вероятно се медиира от ИРФ-1, засилена утилизация на глюкоза, оксидативен стрес и намален синтез на глобулина, свързващ половите хормони (ГСПХ), като всички те стимулират клетъчния растеж и пролиферативните процеси. Връзката между диабета и риска от злокачествени заболявания се счита за твърдо установена. В сравнение със здравите, жените с диабет имат с 26%, а мъжете със 17% по-висок риск, като ХИ е важен, но не единствен фактор за канцерогенеза. ХИ повишава образуването на плазминоген активатор инхибитор (PAI-1) и засилва фибринолизата, а комбинирането й с хипергликемия сигнификантно покачва риска за тромботични процеси и обяснява защо 80% от диабетиците с Дт2 загиват от тях. ХИ е дългосрочен предиктор за смърт и исхемична болест на сърцето и при мъже без диабет. Хипертриглицеридемията е основен компонент на метаболитния синдром, а мастният черен дроб се счита за негова чернодробна проява и е рисков за чернодробна цироза и хепатоцелуларен рак. Спорна е тезата дали ХИ предшества или е последица от чернодробна стеатоза. Намерена е положителна връзка между нивото на инсулина и интрахепатоцелуларните липиди, респ. чернодробната стеатоза. Последната е фактор за намален чернодробен клирънс на инсулина и по-висока интрахепаталнална експозиция на инсулина, в сравнение със здравите. Някои проучвания разкриха, че хиперинсулинемичният профил на ОГТТ корелира с атерогенна хипертриглицеридемия. От друга страна, 52 І Medical Magazine |октомври 2019

триглицеридите индуцират резистентност към лептина, ключов регулаторен хормон на телесната маса, чрез което се стимулират липидните депа. Тъй като мастната тъкан е ендокринен орган, продуциращ хормони и цитокини, нейната хипертрофия активира инфламаторните и стресови пътища и повишава цитокините (TNF-α), VEGF и лептина, а чрез потискане експресията на адипонектин се отключва инсулинова резистентност. В обобщение, негативното метаболитно въздействие на хроничната ХИ е свързано с хиперлипидемия, освобождаване на свободни мастни киселини и с поддържане на хипергликемичен статус чрез хиперглюкагонемия, повишена чернодробна глюкогенеза и намалено усвояване на глюкоза. ХИПЕРИНСУЛИНЕМИЯ И РАЗВИТИЕ НА ДИАБЕТ Инсулиновата резистентност и ХИ са сред най-съществените белези на метаболитния синдром, гестационния диабет и Дт2. Анализът на β-клетъчния отговор през първата фаза на инсулинова секреция при затлъстяване в млада възраст показва постепенното му и стъпаловидно редуциране - от нормален към нарушен глюкозен толеранс до развитие на Дт2. Високият базален инсулин и изместването на инсулиновия пик след 60 мин. на ОГТТ се считат за независими предиктори за отключване на Дт2. При дългогодишно проследяване на големи контингенти нормогликемични индивиди, ХИ е била сред най-надеждните параметри и сигнификантен фактор за еволюиране до Дт2. Тя води до диабет чрез индуциране на инсулинова резис тентност, активиране на мастните депа, а също и посредством пряк ефект върху β-клетъчната функция. Нормогликемичните жени с анамнеза за гестационен диабет, доказан като рисков за Дт2, имат сигнификантно по-високи нива на инсулин и глюкоза на гладно и занижена инсулинова чувствителност. ОСОБЕНОСТИ НА ТЕРАПЕВТИЧНИЯ ПОДХОД ПРИ ХИ Хиперинсулинемичният статус се вписва в нозологията на затлъстяването, метаболитния синдром и Дт2, и поради това тук се прилагат стандартните лечебни подходи, отнасящи се за изброените заболявания. Една от особеностите е, че ХИ може да модулира ефектите от различни диетични интервенции. При

ЕНДОКРИНОЛОГИЯ

диета, богата на мазнини, пациентите с ХИ и затлъстяване имат сигнификантно завишена de novo липогенеза, в сравнение с тези със затлъстяване, но без ХИ. Тъй като при затлъстяване свръхконсумацията на фруктоза води до ХИ и намалена инсулинова чувствителност, ограничаването й на фона на изокалоричен режим подобрява инсулиновите показатели и чернодробната стеатоза. При екстремно тегло (ИТМ>40) съпътстващата ХИ е рефрактерна към хипокалориен режим и промените в начина на живот. Бариатричната (метаболитна) хирургия и последващата редукция на тегло е високоефективен метод по отношение на инсулиновите параметри, хипергликемията и ХИ. Също така системните физически уп-

ражнения могат да подобрят инсулиновата чувствителност, пулсаторния ритъм на инсулина и ХИ. От фармакологичните средства, приложението на аналога на глюкагоно-подобния пепетид 1 - Liraglutide (3.0 mg), при проследяване в рандомизирано и контролирано проучване, е довело не само до отслабване, но и до понижение на базалния инсулин при пациенти със затлъстяване без диабет, като същевременно е имало превантивен ефект върху изявата на Дт2. Fenofibrate, като PPARα агонист[9], повишава оксидирането на липидите, намалява инсулиновата секреция и клирънс; Bezafibrate (пан-PPAR агонист) притежава не само липидопонижаващ, но инсулинопонижаващ ефект.

СЪКРАЩЕНИЯ В ТЕКСТА:

GLUT41 - главен клетъчен траспортен протеин на глюкозата; QUICKI2 - quantitative insulin sensitivity check index; Инкретини3 - чревни пептидни хормони, секретирани след нахранване стимулиращи инсулиновата секреция и хипергликемия; FTO gene4 - fat mass and obesity associated gene; ИТМ5 - индекс на телесна маса; ендокринен дисруптор 6 -химикал увреждащ ендокринната система; down regulation7 - потискане действието на стимула чрез намаляване на рецепторите; ATФ8 - аденозин трифосфат (съединение с макроергични връзки); PPARα агонист9 - peroxisome proliferatoractivated receptor α

ИЗПОЛЗВАНА ЛИТЕРАТУРА: 1. Bükmann Larsen P, Linneberg A et al. Reference intervals for C-peptide and insulin derived from a general adult Danish population. Clinical Biochemistry 50; 2017:408-413. 2. Cai Z, Xiao M, Chang L et al. Role of insulin resistance in Alzheimer's disease. Metab Brain Dis 2015;30:839851. 3. Corkey BE. Banting Lecture 2011: Hyperinsulinemia: cause or consequence? Diabetes 2012;61:4–13. 4. Dankner R, Chetrit A, Shanik MH et al. Basal-state hyperinsulinemia in healthy

normoglycemic adults is predictive of type 2 diabetes over a 24-year followup: a preliminary report. Diabetes Care 2009;32:1464–1466. 5. Erion KA, Corkey BE. Hyperinsulinemia: a cause of obesity? Curr Obes Rep 2017; 6:178-186. 6. Giovannucci E, Harlan DM, Archer MC et al. Diabetes and cancer: a consensus report. CA Cancer J Clin 2010;60:207215. 7. Hudish LI, Reusch JE, Sussel L. β cell dysfunction during progression of metabolic syndrome to type 2 diabetes.

54 І Medical Magazine |октомври 2019

J Clin Invest 2019;129:4001-4008. 8. Johnson RJ, Perez-Pozo SE, Sautin YY et al. Hypothesis: could excessive fructose intake and uric acid cause type 2 diabetes? Endocr Rev 2009;30:96-116. 9. Kodama K, Tojjar D, Yamada S et al. Ethnic differences in the relationship between insulin sensitivity and insulin response: a systematic review and meta-analysis. Diabetes Care 2013;36:1789–1796. 10. Li C, Ford ES, McGuire LC et al. Trends in hyperinsulinemia among nondiabetic adults in the U.S. Diabetes

Care 2006;29:2396–2402. 11. Monnier L, Hanefeld M, Schnell O et al. Insulin and atherosclerosis: How are they related? Diabetes Metab 2013;39:111-117. 12. Nilsson P, Nilsson JÅ, Hedblad B et al. Hyperinsulinaemia as longterm predictor of death and ischaemic heart disease in nondiabetic men: The Malmö Preventive Project. J Intern Med 2003;253:136-145. 13. Page MM, Johnson JD. Mild suppression of hyperinsulinemia to treat obesity and insulin resistance. Trends

Endocrinol Metab 2018;29:389–399. 14. Pollak M. Insulin and insulin-like growth factor signaling in neoplasia. Nat Rev Cancer 2008;8:915-928. 15. Rhee EJ, Lee WY, Cho YK et al. Hyperinsulinemia and the development of nonalcoholic fatty liver disease in nondiabetic adults. Am J Med 2011;124:69–76. 16. Stahlhut RW, Myers JP, Taylor JA et al. Experimental BPA exposure and glucose-stimulated insulin response in adult men and women. J Endocr Soc 2018;2:1173–1187.

Единственият GLP-1 аналог, одобрен от Европейската агенция по лекарствата за контрол на телесното тегло като допълнение към нискокалорична диета и режим с повишена физическа активност1

Представяме Ви Saxenda®: за значително и устойчиво намаляване на теглото, съпроводено с понижаване на кардиометаболитните рискови фактори.1,2 В рамките на 1-годишно проучване: • 9 от 10 пациента намаляват телесното си тегло, а при 1 от всеки 3-ма души намалението е с >10%1,2 • Пациентите намаляват теглото си и задържат новите килограми1,2 • Допълнителна полза за пациентите е значителното намаляване на множество кардиометаболитни рискови фактори1,2

Информация от Кратката характеристика на продукта Този лекарствен продукт подлежи на допълнително наблюдение. Това ще позволи бързото установяване на нова информация относно безопасността. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция. Име: Saxenda® 6 mg/ml инжекционен разтвор в предварително напълнена писалка. 1 ml разтвор съдържа 6 mg лираглутид. Една предварително напълнена писалка съдържа 18 mg лираглутид в 3 ml. Лекарствена форма: Бистър и безцветен или почти безцветен, изотоничен инжекционен разтвор. Показания: допълнение към нискокалорична диета и режим с повишена физическа активност за контролиране на теглото при възрастни пациенти с първоначален ИТМ 1) ≥30 kg/m², или 2) ≥27 kg/m² до <30 kg/m² при наличие на поне едно съпътстващо заболяване, като дисгликемия (предиабет или захарен диабет тип 2), хипертония, дислипидемия или обструктивна сънна апнея. Лечението със Saxenda® трябва да се преустанови след 12 седмици при доза 3,0 mg/ден, ако пациентите не са намалили първоначалното си телесно тегло с поне 5%. Дозировка: Началната доза е 0,6 mg веднъж дневно. Дозата трябва да се увеличи до 3,0 mg веднъж дневно на стъпки от 0,6 mg, на интервали от поне една седмица, за да се подобри стомашно-чревната поносимост. Ако повишаването до следващата доза не се понася за две последователни седмици, обмислете преустановяване на лечението. Не се препоръчват дневни дози над 3,0 mg. Пациенти със захарен диабет тип 2 Saxenda® не трябва да се прилага в комбинация с друг GLP-1 рецепторен агонист. При започване на лечение със Saxenda® обмислете понижаване на дозата на едновременно приемания инсулин или инсулинови секретагоги, за да намалите риска от хипогликемия. Самоконтролът на кръвната захар е необходим, за да се коригира дозата на инсулина или инсулиновите секретагоги. Старческа възраст Не е необходимо адаптиране на дозата въз основа на възрастта. Терапевтичният опит при пациенти над 75-годишна възраст е ограничен и употребата при тях не се препоръчва. Бъбречно увреждане Не е необходимо адаптиране на дозата при пациенти с леко или умерено бъбречно увреждане. Не се препоръчва употребата на Saxenda® при пациенти с тежко бъбречно увреждане, включително пациенти с терминална бъбречна недостатъчност. Чернодробно увреждане Не се препоръчва адаптиране на дозата при пациенти с леко или умерено чернодробно увреждане. Не се препоръчва употребата на Saxenda® при пациенти с тежко чернодробно увреждане и трябва да се използва внимателно при пациенти с леко или умерено чернодробно увреждане. Педиатрична популация Безопасността и ефикасността на Saxenda® при деца и юноши под 18 годишна възраст все още не са установени. Saxenda® не се препоръчва за употреба при педиатрични пациенти. Начин на приложение: Saxenda® е само за подкожно приложение. Не трябва да се прилага интравенозно или интрамускулно. Saxenda® се прилага веднъж дневно в произволно избран час, независимо от храненията. Трябва да се инжектира в корема, бедрото или горната част на ръката. За предпочитане е, Saxenda® да се инжектира приблизително по едно и също време на деня. Saxenda® не трябва да се смесва с други лекарства за инжекционно приложение. Противопоказания: Свръхчувствителност към лираглутид или към някое от помощните вещества. Специални предупреждения и предпазни мерки при употреба: При пациенти със захарен диабет не трябва да се използва Saxenda® като заместител на инсулин. Съобщава се за диабетна кетоацидоза при инсулинозависими пациенти след бързо прекратяване или намаляване на дозата на инсулин. Липсва терапевтичен опит при пациенти със застойна сърдечна недостатъчност клас IV по NYHA и затова лираглутид не се препоръчва за употреба при тези пациенти. Безопасността и ефикасността на лираглутид за контролиране на теглото не са установени при пациенти на възраст 75 и повече години, пациенти лекувани с други продукти за контролиране на теглото, пациенти със затлъстяване вследствие на ендокринни разстройства или хранителни нарушения или на лечение с лекарствени продукти, които могат да причинят повишаване на теглото, пациенти с тежко бъбречно или чернодробно увреждане. Употребата при тези пациенти не се препоръчва. Опитът при пациенти с възпалителни заболявания на червата и диабетна гастропареза е ограничен. Използването на лираглутид при тези пациенти не се препоръчва. Панкреатит Остър панкреатит е наблюдаван при употребата на GLP-1 рецепторни агонисти. Пациентите трябва да бъдат информирани за характерните симптоми на острия панкреатит. Ако има съмнения за панкреатит, употребата на лираглутид трябва да се преустанови, а ако острият панкреатит се потвърди, лечението с лираглутид не трябва да се подновява. Холелитиаза и холецистит В клинични изпитвания за контролиране на теглото се наблюдава по-висока честота на холелитиаза и холецистит при пациенти, лекувани с лираглутид, отколкото при тези, приемащи плацебо. Холелитиазата и холециститът могат да доведат до хоспитализация и холецистектомия. Пациентите трябва да бъдат информирани за характерните симптоми на холелитиаза и холецистит. Заболяване на щитовидната жлеза В клинични изпитвания при диабет тип 2 са съобщени нежелани събития от страна на щитовидната жлеза, като гуша, особено при пациенти със съществуващо заболяване на щитовидната жлеза. Следователно лираглутид трябва да се използва внимателно при такива пациенти.

Сърдечна честота Наблюдава се повишение на сърдечната честота при употреба на лираглутид в клинични изпитвания. Пациентите трябва да бъдат информирани за симптомите на повишена сърдечна честота (палпитации или усещане за силно сърцебиене по време на покой). Лечението с лираглутид трябва да се преустанови при пациенти с клинично значимо устойчиво повишаване на сърдечната честота в покой. Дехидратация Пациентите, лекувани с лираглутид, трябва да бъдат информирани относно потенциалния риск от дехидратация във връзка със стомашно-чревни нежелани събития и да вземат предпазни мерки за да се избегне загубата на течности. Хипогликемия при пациенти със захарен диабет тип 2 Възможно е рискът от хипогликемия при пациенти със захарен диабет тип 2, които получават лираглутид в комбинация с инсулин и/или сулфонилурейно производно, да е повишен. Помощни вещества Saxenda® съдържа по-малко от 1 mmol натрий (23 mg) на доза, т.е практически не съдържа натрий. Взаимодействия: Краткото забавяне на изпразването на стомашното съдържимо при прилагане на лираглутид може да повлияе върху абсорбцията на едновременно приеманите перорални лекарствени продукти. Проучванията за взаимодействия не показват клинично значимо забавяне на абсорбцията и затова не се налага адаптиране на дозата. Фертилитет, бременност и кърмене: Лираглутид не трябва да се прилага по време на бременност. Ако пациентка желае да забременее или настъпи бременност, лечението с лираглутид трябва да се преустанови. Saxenda® не трябва да се използва по време на кърмене. Ефекти върху способността за шофиране и работа с машини: Saxenda® не повлиява или повлиява пренебрежимо способността за шофиране и работа с машини. Нежелани лекарствени реакции: Като цяло, най-често съобщаваните нежелани реакции по време на лечението със Saxenda® са стомашно-чревните. Повечето случаи на стомашно-чревни събития са леки до умерени, преходни и повечето не водят до преустановяване на лечението. Реакциите обикновено възникват през първите седмици на лечението и в хода му отслабват за няколко дни или седмици. Пациентите на възраст ≥65 години, както и тези с леко или умерено бъбречно увреждане могат да получат повече стомашно-чревни реакции. Много чести: гадене, повръщане, диария, констипация. Чести: хипогликемия, безсъние, замайване, дисгеузия, сухота в устата, диспепсия, гастрит, гастроезофагеална рефлуксна болест, болка в горната част на корема, метеоризъм, еруктация, абдоминална дистензия, холелитиаза, реакции на мястото на инжектиране, астения, умора, повишена липаза, повишена амилаза. Нечести: дехидратация, тахикардия, панкреатит, холецистит (холелитиазата и холециститът могат да доведат до хоспитализация и холецистектомия), уртикария, неразположение. Редки: анафилактична реакция (със симптоми като хипотония, сърцебиене, диспнея и оток; анафилактичните реакции могат да бъдат потенциално животозастрашаващи. Ако се подозира анафилактична реакция, употребата на лираглутид трябва да се преустанови и лечението не трябва да се подновява), остра бъбречна недостатъчност, бъбречно увреждане. Педиатрична популация Saxenda® не се препоръчва за употреба при педиатрични пациенти. Стомашно-чревните нарушения са най-често съобщаваните нежелани събития в две завършени досега проучвания с повишаване на дозата. Съобщаване на подозирани нежелани реакции: Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез Изпълнителна агенция по лекарствата, ул. „Дамян Груев” № 8, 1303 София, тeл.: +359 2 8903417, уебсайт: www.bda.bg. Предозиране: От клинични изпитвания и употреба на лираглутид след пускането на пазара, са съобщени случаи на предозиране до 72 mg (24 пъти над препоръчаната доза за контролиране на теглото). Съобщените събития включват тежко гадене и повръщане, които са и очакваните симптоми на предозиране с лираглутид. Никое от съобщенията не включва тежка хипогликемия. Всички пациенти са се възстановили без усложнения. В случай на предозиране трябва да се започне подходяща поддържаща терапия според клиничните признаци и симптоми на пациента. Пациентът трябва да се наблюдава за клинични признаци на дехидратация и кръвната захар трябва да се проследява. Несъвместимости: Някои вещества, добавени към Saxenda®, могат да доведат до разпадане на лираглутид. Този лекарствен продукт не трябва да се смесва с други. Специални предпазни мерки при изхвърляне и работа: Разтворът не трябва да се използва, ако не изглежда бистър и безцветен или почти безцветен. Saxenda® не трябва да се използва, ако е бил замразяван. На пациентите трябва да се препоръчва да изхвърлят иглата след всяка инжекция и да съхраняват писалката без поставена игла. По този начин се предотвратява евентуално замърсяване, инфекция или изтичане. Това осигурява и точното дозиране. ПРУ: Novo Nordisk A/S, Novo Allé, DK-2880 Bagsværd, Дания. РУ: EU/1/15/992/002. Дата на актуализиране на текста: 09/2019. По лекарско предписание. О - 10/2019; ИАЛ №: 42998/03.10.2019 За повече информация: Ново Нордиск Фарма ЕАД, София 1407, ул. “Златен рог” 20, тел.: (02) 962 74 71/72 Референции: 1. Saxenda®, Кратка характеристика на продукта, 09/2019. 2. Pi-Sunyer X, Astrup A, Fujioka K, et al. Liraglutide in weight management: a double-blind randomized controlled trial.

Пълните резултати от клиничното изпитване CAROLINA® потвърждават дългосрочния профил на сърдечносъдова безопасност на linagliptin • CAROLINA® показва, че linagliptin не повишава кардиоваскуларния риск спрямо glimepiride в единственото клинично изпитване за оценка на сърдечно-съдови (СС) резултати при лечение на пациенти със захарен диабет тип 2 (ЗДТ2) с дипептидил пептидаза 4 (DPP-4) инхибитор, в което за сравнение се използва активна субстанция[1]. • При възрастни със захарен диабет тип 2, лекувани с linagliptin се наблюдават значимо по-малко хипогликемии и пациентите поддържат средно по-ниско телесно тегло, в сравнение с тези, лекувани с glimepiride[1]. • Пълните резултати от анализа на проучването CAROLINA® бяха представени по време на на 79-та научна среща на Американската диабетна асоциация (ADA).

Резултатите от проучването бяха обявени по време на 79-ата научна сесия на Американската диабетна асоциация (ADA) в Сан Франциско. Клиничното изпитване CAROLINA® постигна първичната си крайна цел, определена като липса на различие (“non-inferiority”) на linagliptin, в сравнение с glimepiride по отношение времето до първо възникване на сърдечно-съдова смърт, нефатален миокарден инфаркт или нефатален инсулт (3-точков комплексен показател за сериозно нежелано сърдечносъдово събитие, 3P-MACE*), като такива са настъпили при 11.8% (356 пациенти) от групата на linagliptin и при 12.0% (362 пациента) от групата, приемала glimepiride[1]. Общият профил на безопасност на linagliptin, оценен в проучването CAROLINA®, е в съответствие с предходно известните данни за него и не са наблюда56 І Medical Magazine |октомври 2019

вани никакви нови, свързани с профила на лекарствена безопасност сигнали[1,2]. Проучването оценява профила на безопасност на linagliptin за най-дългия до момента период на проследяване в клинично изпитване с DPP-4 инхибитор за оценка на сърдечносъдови резултати, като средната му продължителност е над 6 години[1]. Linagliptin показва сходство с glimepiride и по отношение на вторичната крайна цел, представляваща време до първо настъпване на СС събития като тези, включени в 3-точковия MACE плюс хоспитализация поради нестабилна стенокардия (заедно формиращи 4-точков MACE): 13.2% в групата с linagliptin спрямо 13.3% в групата с glimepiride[1]. В проучването CAROLINA® по-голям дял пациенти, лекувани с linagliptin (16%), спря-

мо приемалите glimepiride (10.2%), са постигнали гликиран хемоглобин (HbA1c) <7%, измерен при последната визита от проследяването, без това да е свързано с нужда от приложение на спасителна терапия, без умерени и тежки хипогликемии или покачване на телесното тегло с ≥2% (вторична съставна крайна цел за ефикасност)[1]. В сравнение с glimepiride, linagliptin показва общo сходен ефект по отношение на намаляването на нивото на HbA1c, но в групата, в която е прилаган linagliptin, се наблюдава значимо по-нисък относителен риск от хипогликемия (спадане на нивото на кръвната захар под нормата). 77% по-малко са хипогликемиите в групата с linagliptin, спрямо групата с glimepiride (10.6% са пациентите с хипогликемичен епизод в групата на linagliptin спрямо дяла от 37.7% пациенти с хипогликемия в групата на glimepiride).1 Резултатът, показващ понижен риск от хипоглекимия с linagliptin, е налице и е значим по отношение на всички степени на тежест на хипогликемията, включително тежка и такава, изискваща хоспитализиране. Лечението на ЗДТ2 с linagliptin се свързва и с поддържане на умерено по-ниско телесно тегло (средно с 1.5 kg по-малко), спрямо телесното тегло на пациентите в групата с прием на glimepiride[1].

ЗА КЛИНИЧНОТО ИЗПИТВАНЕ CAROLINA® CAROLINA® (CARdiovascular Outcome study of LINAgliptin versus glimepiride in patients with type 2 diabetes – клинично изпитване на linagliptin за оценка на сърдечно-съдови резултати, в сравнение с glimepiride при пациенти със ЗДТ2) е международно, рандомизирано, двойно-сляпо, активно-контролирано клинично изпитване, което е проведено в 43 държави, в над 600 изследователски центъра, с участието на 6033 възрастни пациенти със ЗДТ2, които са проследени за период от средно над 6 години[3,4]. Популацията в проучването включва възрастни със ЗДТ2 в начален стадий: със средна давност на заболяването до 6,2 години, които или не са приемали никакво лечение, или са приемали 1-2 лекарствени средства за понижаване на кръвната захар (напр. metformin)[4]. Клиничното изпитване е предназначено да оцени ефекта на linagliptin (5 mg веднъж дневно), в сравнение с представителя на СУП - glimepiride (всеки, добавен към обичайно лечение за понижаване на кръвната захар и стандартна сърдечно-съдова терапия) върху кардиоваскуларната безопасност при възрастни със ЗДТ2 и повишен сърдечно-съдов риск или установено кардиоваскуларно заболяване[3,4].

Общо, профилът на участниците в проучването наподобява профил на пациенти със ЗДТ2, които лекарите срещат обичайно в ежедневната си клинична практика[3,4]. CAROLINA® е единственото, проведено с DPP-4 инхибитор клинично изпитване за СС резултати, в което изпитваният лекарствен продукт е сравнен с активна субстанция[1,3,4]. За linagliptin Linagliptin е DPP-4 инхибитор, показан за подобряване на гликемичния контрол при възрастни пациенти със захарен диабет тип 2, който се прилага в една и съща доза веднъж дневно и показва значима ефикасност за намаляване на гликирания хемоглобин. Може да се предписва на възрастни пациенти със ЗДТ2, независимо от напредналата възраст, давността на заболяването, етническия произход, индекса на телесна маса, състоянието на чернодробната и бъбречната функция[2]. Linagliptin има най-малката степен на бъбречна екскреция от всички DPP-4 инхибитори.2,5-8 Повече информация, свързана с проучванията за сърдечносъдова безопасност, проведени с linagliptin: CAROLINA® и CARMELINA®, можете да намерите на адрес: https://www. carmelinatrial.com/

ИЗПОЛЗВАНА ЛИТЕРАТУРА: 1. Rosenstock J, et al. CAROLINA®: Cardiovascular safety and renal microvascular outcome with linagliptin in patients with T2D at high vascular risk. Oral presentation at the 79th Scientific Sessions of the American Diabetes Association (ADA), Monday, 10 June 2019, 16:30-18:30, San Francisco, CA, USA. 2. Кратка характеристика на продукта linagliptin, 23.07.2019 г. 3. ClinicalTrials.Gov. CARdiovascular Outcome study of LINAgliptin versus Glimepiride in patients with Type 2 diabetes. Available from: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/ NCT01243424. Accessed: June 2019.

4. Marx N, et al. Design and baseline characteristics of the CARdiovascular Outcome Trial of LINAgliptin Versus Glimepiride in Type 2 Diabetes (CAROLINA®). Diab Vasc Dis Res. 2015;12(3):164-74. 5. European Medicines Agency. Saxagliptin tablets. EMA Summary of Product Characteristics. Available from: http://www.ema.europa.eu/docs/ en _GB/document _ librar y/EPA R _ - _ Product_Information/human/001039/ WC500044316.pdf. Last updated: July 2016. Accessed: June 2019. *Saxagliptin не е наличен на пазара в България. 6. European Medicines Agency.

Alogliptin tablets. EMA Summary of Product Characteristics. Available from: http://www.ema.europa.eu/docs/ en _GB/document _ librar y/EPA R _ - _ Product_Information/human/002182/ WC500152271.pdf. Last updated: January 2015. Accessed: June 2019. *Alogliptin не е наличен на пазара в България. 7. European Medicines Agency. Sitagliptin tablets. EMA Summary of Product Characteristics. Available from: http://www.ema.europa.eu/docs/ en _GB/document _ librar y/EPA R _ - _ Product_Information/human/000722/ WC500039054.pdf. Last updated: August 2017. Accessed: June 2019.

8. European Medicines Agency. Vildagliptin tablets. EMA Summary of Product Characteristics. Available from: http://www.ema.europa.eu/docs/ en _GB/document _ librar y/EPA R _ - _ Product_Information/human/000771/ WC500020327.pdf. Last updated: June 2017. Accessed: June 2019. 9. World Heart Federation. Cardiovascular Disease Risk Factors. Available from: https://www.worldheart-federation.org/resources/riskfactors/. Accessed: June 2019. 10. Кратка характеристика на продукта empagliflozin, 14.02.2019 г. 11. Zinman B, et al. Empagliflozin, Cardiovascular Outcomes, and

Mortality in Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2015;373(22):2117-28. 12. Rosenstock J, et al. Effect of Linagliptin vs Placebo on Major Cardiovascular Events in Adults With Type 2 Diabetes and High Cardiovascular and Renal Risk: The CARMELINA® Randomized Clinical Trial. JAMA. 2019;321(1):69-79. 13. ClinicalTrials.Gov. Cardiovascular and renal microvascular outcome study with linagliptin in patients with type 2 diabetes mellitus at high vascular risk. Available from: https://clinicaltrials. gov/ct2/show/NCT01897532?term=N CT01897532&rank=1. Accessed: June 2019.

[www.medmag.bg ] 57

ХИРУРГИЯ И АНГИОЛОГИЯ

РЕПАХЕРБ успокоява симптоматиката при хемороидална болест Разговор с д-р Радислав Наков

Д-р Радислав Наков е специалист по гастроентерология в Университетска многопрофилна болница за активно лечение "Царица Йоана-ИСУЛ“, член е на Управителния съвет на Европейското обединение по гастроентерология, директор на Европейското училище за млади гастроентеролози и председател на Асоциацията на младите хепато-гастроентеролози в България. Д-р Наков е носител на наградата за най-добър млад лекар на Българския лекарски съюз за 2017 г. "Ти си нашето бъдеще". Завършва медицина през 2013 г. в София, специализира в Германия, Великобритания и Италия, защитава докторантура през 2017 г., има 17 публикации с импакт фактор и още 30 в реферирани списания. Научните му интереси са свързани с възпалителните чревни заболявания, синдром на раздразненото черво, микробиота и гастроентерологични прояви при транс-тиретинова амилоидоза.

Д-р Наков, наскоро с Вашите колеги осъществихте първото онлайн проучване за наличие на чревни оплаквания сред българското население. Бихте ли споделили какви са резултатите? За да спечелим уважението на обществото, нашето сдружение на младите гастроентеролози, които сме под 35 години, решихме да направим онлайн допитване сред активни хора в страната. Питахме ги каква е честотата на чревните оплаквания, които нарушават качеството на живот. Изводите са много интересни: оказва се, че всеки четвърти българин има някакви чревни оплаквания - болки в корема, разстройство, запек, или ня58 І Medical Magazine |октомври 2019

какви други проблеми, които слагаме под общия знаменател „киселини“ и т.н. Коментарът ми от това изследване е, че тези заболявания на храносмилателната система са важни, чести и нарушават по неприятен начин ежедневието на хората, които страдат от тях. Освен изброените проблеми, бих искал да спомена и хемороидите, които нарушават рязко ежедневието на този, който ги има, той не може понякога адекватно да върши социалните си ангажименти към обществото. Не може да седи удобно на стола си и да се концентрира в работата си. Има директна и пряка връзка между нашата работа и психиката на пациентите.

Тази година за първи път българското дружество по гастроентерология спечели пет научни европейски проекта. Ще ни разкажете ли повече за тях, какъв е принципът на спечелването на тези конкурси, както останалите европари ли са, разчитате ли на тях? Можем да се похвалим, че заедно с нашите съседи за първи път в историята на българската гастроентерология успяхме да спечелим пет такива проекта. Всичките тези пари ще се използват за срещи, форуми, обсъждания на науката в нашата област. Вече се работи по симпозиум в Белград, на който фокусът ще е карциномът на дебелото чер-

во - един сериозен проблем на развиващите се общества. В сръбската столица форумът ще е исторически, защото за първи път българи, сърби и черногорци ще обединим сили срещу общия враг. Друг симпозиум, който също е на дневен ред, ще се проведе в Кишинев, Молдова, и акцентът ще бъде амилоидозата. Тъй като това е много рядка болест, си представям, че това ще е една среща на различни доктор Хаус от тази част на света. Кулминацията ще бъде конгрес на всички млади гастроентеролози от цяла Европа в Хърватска, където ще начертаем бъдещето на професията ни за следващите десетина години. Нека се върнем на често срещаните проблеми във вашата практика, и по-конкретно хемороидалната болест. Защо хората с хемороиди се притесняват за това да говорят за тях, виновни ли се чувстват или малко като отлъчени? Защото хемороидите атакуват една много деликатна зона на нашето тяло, а хората по принцип се притесняват да говорят за интимните си области, към които влиза и изходът на нашата храносмилателна система. За съжаление, това е една от основните причини много често пациентите, които имат болести в областта на ректума, да не ходят на лекар. Съвременна болест ли са хемороидите? Някои експерти правят пряка връзка с конструкцията на модерните тоалетни чинии, на които сядаме - това ли всъщност е една от причините за появата им? Създаването на невероятни удобства и стремежът към това често води до някое неудобство. Невероятното удобство да седим на трон, докато ходим по голяма нужда, може понякога да доведе до малката розичка отзад, която де факто са хемороидите. А има научни доказателства, че ходенето в старите нужници, така наречените „клекала“ или „турска тоалетна“, не позволява образуването разширени вени, каквито всъщност са хемороидите. Всичко е заради ъгъла на клякане... Да, можем да сме категорични: съвременният начин на изхождане под прав ъгъл е един от факторите за образуване на хемороидите. Какво е нивото на съвременната фармация за хемороидите, как пациентите да си облекчат всекидневната болка? Аз винаги препоръчвам стъпаловидния подход в лечението и облекчаването на симп-

томатиката на хемороидалната болест. Нормално е да се започне с диетични ограничения. Когато обаче се появят болката, сърбежът или неприятното кървене, пациентите задължително трябва да посетят лекар, който да им изпише съответно лекарство или хранителна добавка, която да помогне. Повечето продукти на пазара съдържат обезболяващи средства, като лидокаин и хиалуронова киселина, която е доста популярна като средство, но има и някои други вещества, които могат да се използват за лечение на хемороидалната болест. Повечето от тях не са налични в България, или пък доскоро не са били налични, а те също са от съществено значение за лечение на болестта. Какво е новото в това отношение, д-р Наков? Новото в това отношение в момента е наличието на една нова молекула - сукралфат, която доскоро не съществуваше на нашия пазар. Всички ние, лекарите, сме я учили в учебниците, но не можехме да я използваме. Тя е известна с това, че първоначално е била регистрирана за лечение на язвената болест на дванадесетопръстника. Нейната функция е да се свърже с нарушението на лигавицата и директно, буквално да я запълни като „дупка“ на софийски булевард. Това се случва при правилното лечение. В крайна сметка се появи такъв нов продукт на нашия пазар, който, освен сукралфат, съдържа и няколко оръжия на билковата медицина. Това са три билки - невен, хамамелис и лайка. Този продукт се нарича „Репахерб“. В редица проучвания сукралфатът е с доказано много по-добро действие върху хемороидите, отколкото известният лидокаин, който се съдържа в повечето продукти, налични на пазара за облекчаване на симптомите на хемороиди. Ние в медицината боравим с проучвания, изследвания, това е задължително за нас, медицината е базирана на доказателства. И важното е, че сукралфатът показва своя максимален ефект на запълване на дупките след едномесечно лечение. „Репахерб“ е унгарски продукт, а унгарците могат да се похвалят с отлична фармацевтична школа. Как действа „Репахерб“ на хемороидите? „Репахерб“ успокоява симптоматиката при хемороидите, като основното предимство е в неговата съставка - сукралфат, който действа точно върху самия хемороид, като възстановява повърхността на лигавицата на правото черво. Трябва да се има предвид и фактът, [www.medmag.bg ] 59

ХИРУРГИЯ И АНГИОЛОГИЯ

че в букета от съставки на „Репахерб“ има и три билки, които вече споменах - невен, лайка и хамамелис. И докато невенът и лайката са доста известни на нашето общество, може би от над сто години, и се знае, че техният ефект е противовъзпалителен, противоболков, тук интересни са и листата от хамамелис. Това са едни специфични листа - от леска, лешник. Хамамелисът дава и второто предимство на „Репахерб“ - той има освен противовъзпалително действие, и блокиращо действие на едни определени клетки в човешкия организъм, които се активират именно като „полицията“, когато настъпи някакво усложнение. И също така интересното е, че той има доказан ефект в редица проучвания в западноевропейски държави. В Австрия и в Испания хамемелисът е регистриран като лекарство, което е доказателство за неговия силен ефект, като медикамент буквално. „Репахерб“ обединява успокоителните сили на всичките тези съставки. Може ли да говорим за окончателно излекуване от хемороидите? Може да говорим за облекчаване на симптоматиката, за временно решаване на проблема, защото не се знае дали няма да се появи отново. Защото, представете си, на това място е слаба стената на кръвоносните съдове и ние решаваме проблема за определен период от време, но това не означава, че няма отново да се появи. Именно поради тази причина говорим за успокояване на симптоматиката. Но това е много важно за пациента. Когато има болка, сърбеж, който не му позволява да седи нормално в офиса и да отиде адекватно на работа и да си свърши задълженията, успокояването на симптомите е много важно. Бих искал отново да подчертая нещо, а именно, че сукралфатът като активна съставка, ако се ползва в продължение на 28 дни, има изключително добър ефект по отношение на повлияване на симптоматиката, в сравнение с лидокаина, който се използва масово в различните продукти на пазара. Това е много важно. Разбира се, ако тази терапия не помогне, се минава към хирургия. Хирургията помага при някои пациенти, при други може да не помогне. Каква е първата стъпка на поведение, в случай че при вас дойде пациент с хемороиди? По принцип препоръчвам първо лечение, което е комбинирано между таблетки и про60 І Medical Magazine |октомври 2019

дукти за мазане, както е с Репахерб - той съществува под формата на мас и под формата на свещички. Отделно има и такива таблетки, други продукти на пазара, които пък се пият. Те съдържат извлек от портокаловите кори. Те заздравяват в крайна сметка кръвоносните съдове. Колко продължава лечението с Репахерб? Около месец, месец и половина, до два месеца. Най-често - един месец. Ако това не помогне, най-често се опитваме да повторим курса. И ако вече няма ефект, тогава го насочваме към хирург. И реално тогава се надяваме да има облекчаване на симптоматиката. Ако отново не помогне и това нещо, има пациенти с по няколко хирургични манипулации на хемороидите. Може ли да говорим за наследственост при хемороидите? Истината е, че то при всяко едно заболяване има комбинация между наследственост и факторите на средата - какво ядем, как спим, дали има стрес и т.н. Точно определен ген, изолиран за хемороидите, не съществува. Разбира се, ако в рода си имаш роднини, които имат хемороиди, шансът ти да развиеш тази хемороидална болест е по-голям, отколкото ако роднините ти нямат. Но не трябва да се забравят и факторите на средата - употреба на алкохол, застояло ежедневие, употреба на мазни храни и люто, например, което също раздразва хемороидалната болест, и съответно шансът от развитие на хемороиди е голям. Как се отнасят един към друг спортът и хемороидите, движението и хемороидите? Обикновено ние сме свикнали винаги да казваме - да, спортът помага, спортът има позитивно отношение по отношение на хемороидите, защото човек се движи, не е застоял, и съответно и кръвообръщението в зоната се подобрява и това би трябвало да означава, че тези хемороиди ще се повлияят позитивно. За съжаление практиката показва, че много хора, които са с хемороиди и спортуват, въпреки това имат този проблем. Това означава, че спортът е помощно средство, но не е панацея за излекуване. Така че и при активни спортисти, когато им се появи тази слабост на изхода на храносмилателната система, трябва да помислят за начин как да повлияят тази симптоматика.

Успокоява симптомите при

хемороиди Използвайте Repaherb с екстракти от натурални билки!

– разработен с билкови екстракти.

За повече информация: ТП ЕГИС ФАРМАСЮТИКЪЛС София 1113, ул. Александър Жендов 6, ет. 6 тел: 02/987 60 40, www.egis.bg

ХИРУРГИЯ И АНГИОЛОГИЯ

Р. Кръстева, А. Хараламбиева, И. Александрова, М. Димитрова Отделение по Нервни болести, УМБАЛ „Медика Русе”

Успешна интравенозна тромболиза след приложение на Идаруцизумаб при пациент на лечение с Дабигатран по повод неклапно ПМ Клиничен случай

Специфичният антидот на дабигатран – идаруцизумаб все още не се прилага масово при пациенти, нуждаещи се от приложение на венозна тромболиза при исхемичен мозъчен инсулт. В България има само два описани случая. При този клиничен случай се описва мозъчно-съдов инцидент - исхемичен мозъчен инсулт при пациент с хронично предсърдно мъждене, на антикоагулантна терапия с дабигатран 2 х 110 мг, при който се наложи прилагане на идаруцизумаб за неутрализиране на антикоагулантното действие на дабигатрана. Дабигатран е антикоагулант за превенция на исхемичен мозъчен инсулт при пациенти с неклапно ПМ, последно препоръчвани в гайдлайните на NIH. Идаруцизумаб е специфичен антидот на дабигатран. Показан е при спешни хирургически операции, спешни процедури, животозастрашаващо или неконтролирано кървене в препоръчителна доза - 5 г (2 x 2.5 г/50 мл.).

абигатран е първият от новата генерация орални антикоагуланти за превенция на исхемичен мозъчен инсулт при пациенти с неклапно ПМ, последно препоръчвани в гайдлайните на NIH. Тези медикаменти са препоръчвани, отчасти и затова, че не изискват мониториране на плазмените нива на антикоагулантите или тяхната активност и последващо регулиране на дозата, както при други медикаменти като ВКА. Дабигатран етикселат е одобрен през 2009 г. от EMA и през 2010 г. от FDA. Понастоящем новите орални антикоагуланти, вкл. дабигатран, вече са широко използвани за превенция на исхемичен инсулт и систе62 І Medical Magazine |октомври 2019

мен емболизъм при пациенти с неклапно ПМ. Медикаментът идаруцизумаб (Praxbind) е одобрен на 16.10.15 г. от FDA и на 25.11.2015 г. от ЕМА и е специфичен антидот на дабигатран. Идаруцизумаб е моноклонално антитяло с висок афинитет към дабигатран и прекратява антикоагулантния му ефект за кратко време. Комплексът индаруцизумаб - дабигатран се характеризира с бързо формиране и изключително бавно разпадане, което води до много стабилен комплекс. Идаруцизумаб не неутрализира ефектите на други антикоагуланти. Показан е при спешни хирургически операции, спешни процедури, животозастраша-

ващо или неконтролирано кървене, в препоръчителна доза - 5 г (2 x 2.5 г/50 мл). На този етап не е включен в алгоритъма за лечение на ИМИ с венозна тромболиза при пациенти с антикоагулантно лечение с дабигатран. Понастоящем, идаруцизумаб все още не се прилага масово преди провеждане на венозна тромболиза при подходящи пациенти. В описания клиничен случай ви представяме 82-годишен мъж, постъпващ в Спешно отделение с клинична картина на остър исхемичен инсулт. Симптомите на инсулта са се появили 2 часа и 55 мин. преди появата на пациента в спешно отделение.

Фиг. 1

Фиг. 2

При соматичното изследване се установява брадиаритмична сърдечна дейност – около 45/мин.; артериално налягане 140/95 mm Hg. След неврологичен преглед пациентът е оценен по Национален институт на здравната скала за инсулт (NIHSS) с 5 точки - лека увреда на десния лицев нерв по централен тип, лека дизартрия, централна десностранна хемипареза - лека за крака, умерена за ръката, десностранна хемихипестезия. От предоставената медицинска документация се установяват анамнестични данни за следните придружаващи заболявания: Хронична застойна недостатъчност III ф.к. по NYHA, хипертонична болест III степен и хронично предсърдно мъждене EHRA III-IV БАХ, за които провежда терапия с дабигатран 2 пъти дневно по 110 мг, бета-блокер - карведилол 6.25 мг, ½ таблетка дневно и диуретик - тораземид 50 мг по 1 таблетка сутрин. Резултатите от проведените образни изследвания са: КТ на главен мозък (Фиг. 1) - обективизират се исхемични огнища с различна давност в дясна голямомозъчна хемисфера, корова атрофия; Рентгенография на бели дробове - нормален белодробен паренхим и сърдечно-съдова сянка с увеличен кардио-торакален индекс. От кръвните показатели: Левкоцити - 5.48 г/л; Хемоглобин - 135.0 г/л; Тромбоцити - 141.0 109/л; Креатинин серум - 135.26 микромола/л; Протромбиново време - 68.54%; Международно нормализирано време (INR) - 1.3; Активирано парциално време - 37.1 сек.; кр.захар - 6.10 ммол/л.

След даденото съгласие от родствените близки на пациента, предвид историята на заболяването и клинико-лабораторните показатели, беше взето решение преди започване на интравенозна тромболиза да се приложи интравенозно идаруцизумаб (2 х 2.5 г/50 мл за 10 мин). Това беше необходимо за неутрализиране антикоагулантните свойства на дабигатран. След изтичането на индаруцизумаб и изчакване на 15 мин. бяха повторени параклиничните изследвания за Протромбиново време - 67.84%; Международно нормализирано време (INR) - 1.3; Активирано парциално време - 26.2 сек. При липсата на противопоказания и в рамките на терапевтичния прозорец, пациентът получи тромболитична терапия с тъканен плазмен активатор интравенозно след изчисляване на дозата по съответната формула: 0.9 мг/кг тегло. Беше приложена обща доза 90 мг, инфузирана в продължение на 60 мин. 10% от дозата приложихме като начален болус за 1 мин. След прилагането на началната доза от 9 мг, се наблюдава обратно развитие на отпадната неврологична симптоматика - оценка по NIHHS - 2. На 24-ия час се назначи контролно компютърно томографско изследване на главен мозък (Фиг. 2). Липсваха данни за абнормални интракраниални течни колекции и остро исхемично огнище. През следващите дни на пациента бе назначена терапия с нискомолекулен хепарин 4000 IU, един път дневно, АСК 75 мг, 1 таблетка вечер, Тораземид 50 мг, 1 таблетка сутрин. Проведе се консулт с кардиолог за уточняване на терапията за дома: дигоксин 0.25 мг, [www.medmag.bg ] 63

ХИРУРГИЯ И АНГИОЛОГИЯ

1/2 таблетка дневно, Дабигатран, 2 пъти дневно по 110 мг. По време на престоя нямаше усложнения. При изписването пациентът беше в добро общо състояние, с възстановена самостоятелна походка. От от-

падната неврологична симптоматика персистира централната увреда на десния лицев нерв, с оценка по NIHHS 1. Насочен е за стационарна рехабилитация. Назначена терапия за дома: Нискомолекулен хепарин

ИЗПОЛЗВАНА ЛИТЕРАТУРА: 1. Кратка харатеристика на продукта Pradaxa 09/05/25019 и Praxbind 24/08/2018 2. Successful Intravenous Thrombolysis for Ischemic Stroke after reversal of Dabigatran anticoagulant with Idarucizumab 3. https://www.bmj.com/content/349/bmj.g4670

64 І Medical Magazine |октомври 2019

4000 IU, един път дневно за 7 дни, АСК 75 мг, 1 таблетка вечер за 7 дни, след това Дабигатран, 2 пъти дневно по 110 мг, дигоксин 0.25 мг, ½ таблетка дневно, Пирацетам 1200 мг, 2 пъти по 1 таблетка дневно.

09.05.2019 г.

PC-BG-100171

24.08.2018 г.

ХИРУРГИЯ И АНГИОЛОГИЯ

Т. Кондев, Я. Енчев д.м.н, Б. Илиев д.м, Т. Аврамов д.м, М. Мойнов, С. Мариянова, Е. Мойнова, Б. Иванов, П. Трендафилов, Д. Димов Клиника по неврохирургия, УМБАЛ „Св. Марина - Варна

Ключови думи: лумбална спинална стеноза, интраоперативен ултразвук, декомпресия, интраоперативна оценка.

Оценка на степента на декомпресия чрез интраоперативен ултразвук

Лумбалната спинална стеноза се характеризира с намаляване размерите на спиналния канал и компресия на дуралния сак. Заболяването най-често манифестира с неврогенно клаудикацио. Хирургичната декомпресия чрез ламинектомия е оперативен подход за повлияване на оплакванията при пациенти със симптоматична лумбална спинална стеноза. Размерът на декомпресията се определя от неврологичната симптоматика, както и от данните от образните изследвания кореспондиращи с тях. Интраоперативната оценка на степента на декомпресия при лумбална спинална стеноза е от практическо значение за хирурга. Интраоперативният ултразвук представлява бърз, ефективен и безопасен метод за оценка на степента на декомпресия при лумбална спинална стеноза.

умбалната стеноза е стеснение на спиналния канал от заобикалящата го кост и меки тъкани, които оказват компресия на разположените в него нервни структури[1]. Основната причина е прогресивната сегментна дегенерация на анатомичните структури, изграждащи спиналния канал в лумбален отдел. Стеснението на спиналния канал се причинява от дегенеративни промени, като фасетна артропатия, дискова дегенерация, спондилолистеза, деформация и удебеляване на жълтата връзка. Спиналната стеноза може да се раздели на централна и латерална форма, според анатомичните области, които засяга. Централната спинална стеноза обхваща областта между ставните фасетки, която е изпълнена от твърдата мозъчна обвивка и нейното съдържимо, докато латералната форма обхваща интервертебралните отвори. 66 І Medical Magazine |октомври 2019

Спиналната стеноза най-често обхваща пациенти на възраст над 60 години, с клинична изява на неврогенно клаудикацио и лумбалгия. Интерминентното неврогенно клаудикацио е типичен симптом, срещащ се при 85% от болните с лумбална спинална стеноза, и обикновено е с двустранно засягане на долните крайници. Проявата на болка по краката зависи от зоната на стенозата[2]. При пациенти с централна стеноза, симптомите обикновено включват двете седалищни и двете бедрени области в недерматомно разпределение. При латерална спинална стеноза, симптомите са обикновено по дерматом, поради компресията на определени коренчета.

специфични радиологични критерии за лумбалната спинална стеноза. Най-често използваните радиологични модалности за диагностика на лумбална стеноза са компютърната томография (КТ) и магнитният резонанс (МР). МР изследването на лумбален отдел е стандартна процедура за диагностика на спинална стеноза и компресия на cauda equina, като неговата чувствителност е от 87% до 96%. Измерването на предно-задния диаметър и напречното сечение на спиналния канал са най-често използваните критерии за централна стеноза, а височината и дължината на рецесуса - при латерална стеноза, и фораминалният диаметър - за фораминална стеноза[3].

Терапевтичното поведение при лумбалната спинална стеноза изисква точен анализ на анамнестичните данни, клиничната картина и образната диагностика. Към момента няма

Лумбалната спинална стеноза е най-честата индикация за хирургия в лумбален отдел и се наблюдава приблизително при 5 случая на 100,000 индивиди годишно. Целта на

оперативното лечение е да се осъществи декомпресия на нервните коренчета, dura mater и съдовете, без да се наруши сегментната стабилност[4]. Традиционна стандартна оперативна техника при лумбална спинална стеноза е ламинектомията. Точната локализация на спиналната стеноза в интраоперативни условия и определянето на степента на декомпресия на дуралния сак, постигната по време на хирургичната процедура, често е основно предизвикателство за хирурга. В тези случаи, интраоперативният ултразвук позволява на хирурга да визуализира размера и местоположението на компресията на дуралния сак и нервните коренчета и оперативно получената декомпресия на спиналния канал по време на процедурата, чрез измерване на параметри, съобразени спрямо пред оперативните КТ или МР изследвания. Оперативната интервенция се осъществява под обща анестезия и положение на пациента по корем. Прави се линеен кожен разрез по средна линия, обхващащ патологичните нива. Отдисецира се паравертебралната мускулатура, ед-

Фиг. 1 Измерване на предно-заден диаметър в надлъжна проекция. Установява се абсолютна стеноза с размери на предно-заден диаметър от 9.10 мм

ностранно при хемиламинектомия или двустранно при ламинектомия. Последва ламинектомия или хемиламинектомия за да се постигне костен прозорец необходим за ултразвуковото из-

Фиг. 2 Измерване на дълбочина на латералния рецесус. Установява се фораминална стеноза с диаметър на латералния рецесус от 2.41

Фиг. 3 Измерване на предно-заден диаметър и дълбочина на латералния рецесус. Установява се задоволителна декомпресия на невралните структури

следване според избрания предварително трансдюсер. След оформянето на костен прозорец оперативното поле се изпълва с физиологичен серум 0.9%, с цел създаване на акустична среда.

Първоначално линеарният трансдюсер се въвежда в надлъжна проекция, за да се получи анатомична ориентация по отношение положението на междудисковото пространство и съседните прешлени. Верифицират се нивата на компресия. Измерва се предно-задният диаметър на дуралния сак (Фиг. 1). Следва въвеждане на трансдюсера, в напречна проекция се измерва отново предно-заден диаметър и дълбочина на латералния рецесус [www.medmag.bg ] 67

ХИРУРГИЯ И АНГИОЛОГИЯ

Фиг. 4 Нива на декомпресия при лумбална спинална стеноза през периода 2015-2018 г.

Нива на декомпресия при лумбална спинална стеноза през периода 2015-2018 г. 140 121

120

100 80

27 15

20 2

19 0

0 2015

21 23 2

10 1 2016 L2

(Фиг. 2). Определя се степента на компресия, след което се осъществява костна и мекотъканна декомпресия. Повторно въвеждане на трансдюсера в надлъжна и напречна проекция, като данните се сравняват по параметрите от предходното изследване (Фиг. 2). При данни за персистираща компресия се повтарят гореописаните стъпки до постигане на пълна декомпресия на дуралния сак и съответните нервни коренчета (Фиг. 3). Интраоперативната ултрасонография бе използвана при 149 пациенти, лекувани от февруари 2015 до декември 2018 г. Предоперативните КТ и МР бяха с данни за спинална стеноза, придружена с неврологична симптоматика. Съотношението мъже/жени в проучването е 53.07%/46.93%. Възрастта на оперираните болни със спинална стеноза варира от 35 до 84 г., като средната възраст е 64±1 години. В зависимост от предоперативните находки бяха извършени ламинектомия или хемиламинектомия при заден достъп, осигуряващи адекватен прозорец за УЗ образ. При 144 от пациентите бе осъществена ламинектомия, а при 5 от болните - хемиламинектомия. Най-често срещано ниво на декомпресия е ниво L4, което се среща при 121 от пациентите, следващо ниво е L5 при 95 от пациентите, при 66 от болните нивото е L3. Други нива на декомпресия са L1 - 6 случая, и L2 - 17 случая (Фиг. 4). Чрез интраоперативния ултразвук бяха измерени стойности на предно-заден диаметър в надлъжна проекция и дълбочина на латералния рецесус в напречна проекция след получаване на костен прозо-

6 2018

2017 L1

68 І Medical Magazine |октомври 2019

Общо

рец. Средната стойност на предно-заден диаметър на този етап от интервенцията бе 9.17 mm, а тази на дълбочина на латералния рецесус е 2.73 mm. След осъществяване на задоволителна декомпресия се извършиха отново замервания чрез ултразвуковия апарат. Средната стойност на предно-заден диаметър бе 14.91 mm, а тази на дълбочина на латералния рецесус - 5.16 mm. При хирургия на гръбначния стълб се изисква интраоперативно детайлно разграничаване на структурите на нервната система от околните меки и костни тъкани. При дълбоко лежащи структури, които са често трудни за визуализация, за да се постигне образ с високо качество и „real-time” картина е възможна употребата на ултразвук, който да насочва хирурга по време на процедурата. Измерване на отделни параметри, определящи диаметъра на спиналния канал при лумбална стеноза, е възможно да се осъществи чрез ултрасонография, като преди това е съобразено спрямо предоперативните КТ или МР данни, необходими за постигането на задоволителна декомпресия. Употребата на ултразвукови образи при спинална хирургия са с доказани ползи. Montalvo et al.[5] използва интраоперативен ултразвук при 104 пациенти при случаи на лумбална стеноза, дискова херния или комбинация от двете. При проучването са описани получените образи, определени са критерии, доказващи декомпресия при гръбначно-мозъчната стеноза, и е документиран приносът на сонографията за ви-

зуализация при премахване на дисков материал[6]. Най-важният аспект на УЗ е генерирането на моментен високорезолюционен образ, който се оптимизира с навлизането на 3D УЗ техника. Предимство на ултрасонографията е неинвазивният й характер, което намалява риска от инфекции и кръвозагуба по време на оперативна интервенция[7]. Радиационното натоварване, което е налично при КТ и рентген, също може да бъде предотвратено чрез сонографско изследване, което от своя страна позволява извършването на изследването неколкократно, без да крие риск за пациента. Осъществяване на изображение от ултразвук е в зависимост

от желанието на хирурга, като провеждането на изследването е възможно да бъде многократно. Основни предимства на интраоперативния ултразвук са прецизна експлорация, бърза ориентация и намалена продължителност на интервенцията. Употребата му също така се налага и като надежден метод за интраоперативна оценка на анатомичните обекти при спинални заболявания. Ултразвуковият образ предоставя на хирурга моментна интраоперативна информация за промените, настъпващи при хирургичната интервенция, и по този начин допринася за интраоперативния контрол, който е от съществено значение за обема на провежданата оперативна интервенция и следоперативните резултати.

Интраоперативната оценка при лумбална спинална стеноза чрез ултразвук е надежден метод, постигащ интраоперативен контрол, чрез когото може да се изобрази и осигури достигане на параметри, доказващи задоволителна декомпресия на дуралния сак и нервните коренчета. Методът има своите предимства и поради причините, че не са установени контраиндикации. Изследването не е свързано с усложнения, странични ефекти и рискове, свързани с провеждането на процедурата. Интраоперативният ултразвук при лумбална спинална стеноза подпомага увереността на хирурга и безопасността на интервенцията, притежавайки положителен ефект върху оперативната интервенция.

ИЗПОЛЗВАНА ЛИТЕРАТУРА: 1. Machado GC, Ferreira PH, Harris I a., et al. Effectiveness of Surgery for Lumbar Spinal Stenosis: A Systematic Review and Meta-Analysis. PLoS One. 2015;10(3):e0122800. doi:10.1371/journal.pone.0122800 2. Kalff R, Ewald C, Waschke A, Gobisch L, Hopf C. Degenerative lumbar spinal stenosis in older people: current treatment options. Dtsch Arztebl Int. 2013;110(37):613-23; quiz 624. doi:10.3238/arztebl.2013.0613 3. Steurer J, Roner S, Gnannt R, Hodler J. Quantitative radiologic criteria for the diagnosis of lumbar spinal stenosis: a systematic literature review. BMC Musculoskelet Disord. 2011;12:175. doi:10.1186/14712474-12-175 4. Turner JA, Ersek M, Herron L, Deyo R. Surgery for lumbar spinal stenosis. Attempted meta-analysis of the literature. Spine (Phila Pa 1976). 1992;17(1):1-8. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/1531550. Accessed October 11, 2015. 5. Montalvo BM, Quencer RM. Intraoperative sonography in spinal surgery: current state of the art. Neuroradiology. 1986;28(5-6):551-590. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/3540716. Accessed January 8, 2016. 6. Quencer RM, Montalvo BM. Normal intraoperative spinal sonography. AJR Am J Roentgenol. 1984;143(6):1301-1305. doi:10.2214/ajr.143.6.1301 7. Alaqeel A, Abou Al-Shaar H, Alaqeel A, Al-Habib A. The utility of ultrasound for surgical spinal decompression. Med Ultrason. 2015;17(2):211-218. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26052573. Accessed January 10, 2016.

[www.medmag.bg ] 69

ХИРУРГИЯ И АНГИОЛОГИЯ

Д. Мале Докторант по киниезитерапия, НСА - София

Гръбначни изкривявания сред младите тенисисти Сред подрастващите деца гръбначните деформации са много често срещани, поради което е трудно да се докаже дали асиметричната работа, специфична за спорта на тениса, увеличава риска за поява на такива (деформации). За целта бяха изследвани две групи деца на възраст от 8-10 години за деформации на гръбначния стълб. Първата група се състоеше от 40 деца, част от тенис клуб в гр. София. Втората група - от 120 деца на една и съща възраст от две основни училища в гр. София. Тази група беше определена като контролна група. По време на прегледа са извършени най-честите тестове за сколиоза, предимно оглед на нивото на раменете и талийните триъгълници за асиметрия и теста на Адамс с навеждане напред. Процентът на деформациите на гръбначния стълб и в двете групи резултира без значими разлики. Разликата, която се отбелязва, е разпространението на левосколиозата сред младите тенисисти, докато в контролната група процентът на декстросколиоза бе по-висок.

ВЪВЕДЕНИЕ Сколиозата се определя като латерално (странично) отклонение от нормалната вертикална линия на гръбначния стълб, състояща се от странична кривина с ротация на прешлените в рамките на кривата. Обикновено, за да се постави диагноза сколиоза, трябва да има най-малко 10 градуса спинална ангулация на задно-предната рентгенография, както и наличие на ротация на гръбначния стълб[4]. Причините за сколиозата варират и се класифицират като вродена, невромускулна, идиопатична и спинална кривина поради вторични причини. Вродената сколиоза се дължи на гръбначна аномалия, причиняваща механичното отклонение от нормалния гръбна70 І Medical Magazine |октомври 2019

чен стълб. Сколиозата може да се дължи на неврологични състояния (напр. парализа), мускулни отклонения (напр. мускулна дистрофия на Дюшен) или други синдроми (например, синдром на Марфан и неврофиброматоза). Понякога може да възникне значително странично отклонение на гръбначния стълб с малко или никакво въртене на прешлените и без костни аномалии. В тези случаи „сколиозата“ може да бъде резултат от болка, аномалии на гръбначния мозък, тумори (интраспинални и екстраспинални) и инфекция[1]. Постуралните проблеми на гръбначния стълб, главно сколиозата, се считат за сериозен проблем на общественото здраве, тъй като те засягат

индивиди в работоспособна възраст, като ги инвалидизират временно или постоянно. Значението на сколиозата като тежка постурална промяна се изразява в това, че тя е морфологична деформация, която причинява емоционални проблеми, свързани с естетичните промени, болката, както и проблемите, свързани с белодробната механика. Тези промени като цяло се развиват в детството и юношеството и ако бъдат игнорирани, могат да прогресират и да станат необратими. Неправилните постурални навици, възприети след основното образование, са тревожни, тъй като скелетите на децата са във фаза на растеж, а мус-

Гръбначен стълб

Табл. 1

Тест на Адам

Нормален

Левосколиоза

Декстросколиоза

(-)

(+)

6 (50%)

5 (42%)

1 (8%)

11 (39%)

12 (43%)

5 (18%)

34 (63%)

6 (11%)

14 (26%)

43(65%)

7 (10.6%)

16 (24.4%)

Тенисисти

Контрола

кулните и скелетните структури имат по-голяма поносимост към натоварвания и са по-податливи на деформации. Разпространението на сколиозата варира в различните региони по целия свят, като се колебае между 1.0 и 15.8% при децата и юношите[5]. Голяма част от децата в училищна възраст остават седнали с часове по неподходящ начин, или много често мебелите на децата са ергономично неподходящи както в училищата, така и у дома. Една от причините за сколиозата могат да бъдат едностранните спортове, като тениса, въпреки че липсват научни данни. При младите тенисисти, където тялото все още расте, напрежението, поставено върху тялото от мускулно интензивен спорт като тениса, може да доведе до изкривяване на гръбнака с течение на времето. Swärd (1992) съобщава, че сколиозата се открива при 80% от спортистите с асиметрично натоварване на трункуса и раменете, между тях и тенисистите[6]. ЦЕЛ Целта на тази статия е оценяване на данните за разпространението на гръбначните деформации при младите тенисисти, в сравнение с контролната група, и потвърждаване на необходимостта за включване на специфични упражнения срещу гръбначни изкривявания по време на тенис тренировките и тенис фитнеса. МАТЕРИАЛИ И МЕТОДИ За целта разгледахме две различни групи деца. Първата група се състоеше от 40 деца (12 момичета и 28 момчета) на възраст от 8 до 10 години, с минимум 18 месеца професионална подготовка за тенис. Втората група се състоеше от 120 деца (54 момичета и 66

момчета) на същата възраст от две основни държавни училища в гр. София. Методите, използвани при изследването, са: антропометрични измервания, включително височина и тегло, оглед на гръбначния стълб за наличие на деформации, изравняване на нивото на раменете и талийните триъгълници и тестът на Адам с навеждане напред. Прегледът включваше: измерване на височина и тегло, изчисляване на ИТМ; проверка на видими отклонения на гръбначния стълб; изравняване на нивото на раменете, след като детето беше поставено до стената (с линия), отпред и отзад; изравняване на нивото на талийните триъгълници и прилагане на теста на Адам. За изпълнението на последния децата бяха помолени да останат в ортостатично положение, боси, с петите една до друга, коленете изправени, като постепенно се навеждаха напред, докато гърбовете им не бяха в хоризонтално положение, а дланите - висящи, с пръсти в опозиция. Тестът се считаше за положителен, ако имаше наличие на вертебрално въртене[3]. Накрая, на получените данни беше извършен дескриптивен анализ с представяне в таблици на честотите на различните категории. Резултатите са отразени на Табл. 1. ЗАКЛЮЧЕНИЕ Въпреки че процентът на децата със сколиоза е по-висок сред децата, които играят тенис професионално, разликата не е много значима, което доказва, че децата в основното училище като цяло имат висок риск от сколиоза. Това подчертава необходимостта от редовни профилактични прегледи. От друга страна, високият процент на левосколиозата при деца, играещи тенис, обратно на по-високия процент на декстрасколи[www.medmag.bg ] 71

ХИРУРГИЯ И АНГИОЛОГИЯ

озата сред децата от контролната група (което може да е резултат от неправилни постурални навици), потвърждава необходимостта за тенис фитнес, който цели развитието и упражняването на мускулатурата на недоминиращата страна на младите тенисисти.

ПРЕПОРЪКИ Тенисистите със сколиоза (или с риск от такава заради генетична предиспозиция) трябва незабавно да започнат упражнения за сколиоза, които се фокусират върху укрепване на мускулите на гърба, с особен акцент върху недоминиращата страна.

ИЗПОЛЗВАНА ЛИТЕРАТУРА: 1. Morrissy RT, Weinstein SL. Lovell and Winter’s Pediatric Orthopaedics. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins; 2006. pp. 693–762. 2. Gielen, J.L., & Van den Eede, E. (2008). Scoliosis and sports participation. FIMS Position Statement. International Sports Medicine Journal, 3. Janicki, J.A., & Alman, B. (2007). Scoliosis: Review of diagnosis and treatment. Paediatrics and Child Health 4. Kim, H., Kim, H.S., Moon, E.S., Yoon, C.S., Chung, T.S., Song, H.T., et al. (2010). Scoliosis imaging: what radiologists should know. Radiographics. 5. Ciaccia MCC, Castro JS, Rahal MA, et al. Prevalence of scoliosis in public elementary school students. 6. Sports Med. 1992 May; The thoracolumbar spine in young elite athletes. Current concepts on the effects of physical training. Swärd L.

72 І Medical Magazine |октомври 2019

Те трябва да ударят бекхенд с две ръце, колкото се може повече. Също така, при по-чести форхенд удари, смяната на ръцете по време на играта или тренировките ще помогне за балансирането и усилването на мускулатурата на недоминиращата ръка[2].

Резултати от RE-SPECT CVT® първото клинично проучване на нови орални антикоагуланти (НОАК) при церебрална венозна тромбоза

• Резултатите от RE-SPECT CVT® - клинично проучване, което има за цел да оцени действието на dabigatran при пациенти с церебрална венозна тромбоза (CVT) и тромбоза на дуралните синуси, са публикувани в медицинското списание Jama Neurology. • RE-SPECT CVT® e първото клинично проучване, което изследва нов перорален антикоагулант, който не принадлежи към лекарствената група на антагонистите на витамин К при тази популация пациенти. • Проучването е част от ангажимента на Boehringer Ingelheim за подобряване превенцията и лечението на венозната тромбоза.

Ингелхайм, Германия, 30 септември 2019 г. – Фармацевтичната компания Boehringer Ingelheim обяви резултатите от първичния анализ на RE-SPECT CVT® - първото проспективно, рандомизирано, контролирано клинично прочуване на нови орални антикоагуланти (НОАК) при пациенти с наличие на съсирек (тромб) във вената или в дуралните синуси в мозъка. Проучването има за цел да изследва профила на безопасност и ефикасност на dabigatran etexilate, спрямо коригирана доза warfarin при пациенти с церебрална венозна тромбоза (CVT). “Резултатите от RE-SPECT CVT® ни предоставят информация за ролята на антикоагулацията при пациенти с лека до умерено тежка форма на церебрална венозна тром74 І Medical Magazine |октомври 2019

боза. В проучването не са наблюдавани рецидивиращи венозни тромбоемболии (ВТЕ) в нито една от групите лекувани пациенти[1]. Данните от проучването показват ниска степен на кървене. При двама пациенти в рамото на warfarin (3.3%) и един пациент (1.7%) в рамото на dabigatran са регистрирани случаи на голямо кървене. Резултатите от изследването не показват наличие на смъртни случаи в нито едно от терапевтичните рамена на изследването [1]. „Церебралната венозна тромбоза (CVT) засяга предимно млади пациенти и жени, като може да причини смърт или инвалидизация. Съществува риск от рецидив на заболяването при пациенти, преживели остра форма на церебрална венозна тром-

боза. За да бъде предотвратено това, в обичайната клинична практика е прието предписване на лечение с антагонисти на витамин К (VKAs като warfarin). VKAs, обаче, имат ограничено действие по отношение на безопасността, дозирането, обратимостта и предпочитанията на пациента“, заяви проф. Жозе М. Феро, директор на отделението „Невронауки и психично здраве“ в болницата „Санта Мария“, Лисабон, Португалия, и председател на екипа от изследователи на проучването. „RE-SPECT CVT® е най-мащабното проучване, провеждано сред пациенти с церебрална венозна тромбоза, провеждано до този момент, и включва 120 пациенти. Данните от проучването показват понижение на риска от повторна венозна тромбоемболия при пациенти с лека до умерена тежест на церебрална венозна тромбоза на антикоагулантна терапия с dabigatran в продължение на шест месеца, както по-малко случаи на голямо или клинично значимо кървене.“ RE-SPECT CVT® е част от постоянния ангажимент на Boehringer Ingelheim за подобряване научните познания и лечението на тромботичните заболявания. Изследването също така допринася за потвър-

ждаване на положителния профил на безопасност на dabigatran, който вече беше установен чрез дан ните от обширното проучване REVOLUTION® и регистрационната програма[2-24]. ЗА К ЛИНИЧНОТО ИЗПИТВАНЕ RE-SPEC T CV T® РАНДОМИЗИРАНА ОЦЕНКА НА ПРОФИЛА НА БЕЗОПАСНОС Т И ЕФИКАСНОС Т НА DABIGATRAN СПРЯМО КОРИГИРАНА ДОЗА НА WARFARIN ПРИ ПАЦИЕНТИ С ЦЕРЕБРА ЛНА ВЕНОЗНА ТРОМБОЗА (RE-SPEC T CV T®)1 Клиничното проучване RE-SPECT CVT® е проспективно рандомизи-

рано, експлораторно проучване, което има за цел да изследва профила на безопасност и ефикасност на dabigatran etexilate и warfarin при пациенти с церебрална венозна тромбоза. RE-SPECT CVT® е отворено (open-label) проучване, което включва 120 пациенти от девет държави и има за цел да оцени доколко dabigatran и warfarin са подходящи за лечение и вторична профилактика на тромбообразуване във вените или в дуралните синуси на мозъка. Пациенти на възраст ≥ 18 години, които са с потвърдена диагноза CVT (с или без хеморагичен инсулт), са рандомизирани да получават warfarin или dabigatran[1].

ИЗПОЛЗВАНА ЛИТЕРАТУРА: 1. Ferro JM. et al. Safety and Efficacy of Dabigatran Etexilate vs Dose-Adjusted Warfarin in Patients With Cerebral Venous Thrombosis: A Randomized Clinical Trial. JAMA Neurol. Published online September 03, 2019. doi:10.1001/ jamaneurol.2019.2764 2. Connolly. SJ. et al. Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med. 2009;361:1139-51. 3. Connolly SJ. et al. Newly identified events in the RE-LY trial. N Engl J Med. 2010;363:1875-76. 4. Connolly SJ et al. Additional Events in the RE-LY Trial. N Engl J Med. 2014;371:1464–5 5. Connolly SJ et al. The Long-Term Multicenter Observational Study of Dabigatran Treatment in Patients With Atrial Fibrillation (RELY-ABLE) Study. Circulation. 2013;128:237–43 6. Ezekowitz MD et al. Long-term evaluation of dabigatran 150 vs. 110 mg twice a day in patients with non-

valvular atrial fibrillation. Europace. 2016;18:973–8 7. Cannon CP et al. Dual Antithrombotic Therapy with Dabigatran after PCI in Atrial Fibrillation. N Engl J Med. 2017;377:1513–24 8. Calkins H et al. Uninterrupted Dabigatran versus Warfarin for Ablation in Atrial Fibrillation. N Engl J Med. 2017;376:1627–36 9. Pollack CV et al. Idarucizumab for Dabigatran Reversal - Full Cohort Analysis. N Engl J Med. 2017;377:431– 41 10. Pollack CV et al. Idarucizumab for Dabigatran Reversal. N Engl J Med. 2015;373:511–20 11. Eriksson BI et al. Oral dabigatran etexilate vs. subcutaneous enoxaparin for the prevention of venous thromboembolism after total knee replacement: the RE-MODEL randomized trial. J Thomb Haemost. 2007;5:2178–85 12. RE-MOBILIZE Writing Committee et

al. Oral thrombin inhibitor dabigatran etexilate vs North American enoxaparin regimen for prevention of venous thromboembolism after knee arthroplasty surgery. J Arthroplasty. 2009;24:1–9 13. Eriksson BI et al. Dabigatran etexilate versus enoxaparin for prevention of venous thromboembolism after total hip replacement: a randomised, doubleblind, non-inferiority trial. Lancet 2007;370:949–56 14. Eriksson BI et al. Oral dabigatran versus enoxaparin for thromboprophylaxis after primary total hip arthroplasty (RE-NOVATE II*). A randomised, double-blind, noninferiority trial. Thromb Haemost. 2011;105:721–9 15. Schulman S et al. Dabigatran versus Warfarin in the Treatment of Acute Venous Thromboembolism. N Engl J Med. 2009;361:2342–52 16. Schulman S et al. Treatment of acute venous thromboembolism with

dabigatran or warfarin and pooled analysis. Circulation. 2014;129:764–72 17. Schulman S et al. Extended Use of Dabigatran, Warfarin, or Placebo in Venous Thromboembolism. N Engl J Med. 2013;368:709–18 18. Eikelboom JW et al. Dabigatran versus warfarin in patients with mechanical heart valves. N Engl J Med. 2013;369:1206–14 19. Diener HC et al. Dabigatran for Prevention of Stroke after Embolic Stroke of Undetermined Source. N Engl J Med 2019; 380:1906-1917. 20. Ferro JM. et al. Randomized evaluation of the safety and efficacy of dabigatran etexilate versus dose adjusted warfarin in patients with cerebral venous thrombosis (RESPECT CVT). Presented on Tuesday 10 May at the 2nd European Stroke Organisation Conference 2016, Barcelona, Spain. 21. Ageno W et al. RE-COVERY DVT/PE: Rationale and design of a prospective

observational study of acute venous thromboembolism with a focus on dabigatran etexilate. Thromb Haemost. 2017;117:415–21 22. Huisman MV et al. The Changing Landscape for Stroke Prevention in AF: Findings From the GLORIA-AF Registry Phase 2. J Am Coll Cardiol. 2017;69:777–85 23. Huisman MV et al. Design and rationale of Global Registry on LongTerm Oral Antithrombotic Treatment in Patients with Atrial Fibrillation: a global registry program on longterm oral antithrombotic treatment in patients with atrial fibrillation. Am Heart J.2014;167:329–34 24. Fanikos J et al. RE-VECTO: Idarucizumab drug administration surveillance program results. The Congress on Open Issues in Thrombosis and Hemostasis 2018 jointly with the 9th Russian Conference on Clinical Hemostasiology and Hemorheology. Abstract.

[www.medmag.bg ] 75

ОНКОЛОГИЯ И ХЕМАТОЛОГИЯ

К. Дойкова1,2, С. Цветкова1 1 Катедра по образна диагностика, Медицински университет - Пловдив 2 Отделение по oбразна диагностика, УМБАЛ "Каспела "

Ултразвукова диагностика на слюнчени жлези Ултразвуковата диагностика е образната процедура с най-добра прогностична диагностична способност при заболявания на слюнчените жлези. Поради относително повърхностното анатомично разположение на слюнчeните жлези, ясното им отграничаване от околните структури, както и типичната ехогенност, ехографията е идеален метод за диагностика. Техническият напредък през последните години - високата резолюция, цветна Доплерова сонография, контрастно усилена ехография и еластография, са довели до подобряване на диагностичната точност на ехографията, което допълнително води до разширяване на обхвата на показанията й. Ехографията позволява откриване на обструктивни заболявания на слюнчените жлези, като стеноза или сиалолитиаза, както синдром на Сьогрен. Ултразвуково изследване е достатъчно за диагностицирането и на доброкачествени тумори. При съмнение за злокачествени тумори, съвкупността от ултразвукови техники понякога е напълно достатъчна, но в повечето случаи все още, извършването на компютърна томография (KT) или магнитно-резонансна томография (МРТ) е наложително.

ВЪВЕДЕНИЕ Диагностиката на слюнчените жлези, поради повърхностното им разположенине, се извършва с линеарен трансдюсер с честота 5-12 MHz. Изслседването включва надлъжни и напречни срезове, задължително двустранно, поради факта, че слюнчените жлези са чифтове органи. При съмнение за злокачетсвен процес се извършва изследване на регионалните лимфни възли. От всички образни процедури се счита, че ултразвуковото изследване има най-добрата диагностична прогностична способност. В комбинация с клиничната картина, ехографското изследване дава бърза представа както за нормалната анатомия, така и за патологичния процес, ангажиращ слюнчените жлези. Въпреки това, дълбокият лоб на паротидната жлеза, както и инфрамандибуларната част на паротидната и субмандибуларната жлези, понякога не се виждат при ултразвуково изследване. В тези случаи се налага допълнително образно изследване – МРТ или КТ – с цел оценка наличието на патологични изменения в област 76 І Medical Magazine |октомври 2019

та, или за да се оцени пълната степен и инфилтрацията на черепната основа при наличен злокачествен тумор. Паротидната жлеза, разположена в ретромандибуларната ямка, е с нормални размери около 35 mm хоризонтално и 45 mm вертикално, дебелина около 7 mm антериорно и 22 mm постериорно (Фиг. 1). Размерът на жлезата зависи от телесното тегло и затова тя може да бъде много голяма при пациенти със затлъстяване. Субмандибуларната жлеза се намира каудално и вентрално спрямо паротидната жлеза и е заобиколена от м.миохиоидеус, мандибулата, предната част на корема на м.дигастрикус и лицевите съдове, които нормално се намират зад нея или понякога в самата жлеза. Размерите й са около 30x35x15 mm (Фиг. 2). Ехо структурата на субмандибуларната жлеза е по-хипоехогенна, в сравнение с паротидната, а нормалната форма на жлезата е триъгълна, с постериорна основа. Сублингвалната жлеза е разположена в дъното на устата, медиално на

мандибулата, краниално на м.миохиоидеус и латерално спрямо м.гениохиоидеус. Сублингвалната жлеза често има множество малки отделителни каналчета, които не се виждат чрез ултразвук, а понякога каналът е свързан с канала на Вартън (Фиг. 3). Въпреки че интрагландуларната дуктална система обикновено не се вижда дори и с трансдюсер с висока резолюция, след стимулация с лимон, същата може да стане видима, а контрастно-усилената ехография с интрадуктално прилагане на контрастната материя (IA-CEUS) улеснява добрата визуализация на екстрагландуларните и интрагландуларни канални части[1]. IA-CEUS дава възможност за откриване на патологии в дукталната система, като стеноза или камъни (Фиг. 4). СИАЛОЛИТИАЗА Сиалолитиазата представлява 66% от случаите и е основната причина за обструктивни заболявания на слюнчените жлези. Постморталните проучвания показват 0.115% разпространение на конкременти в слюнчените жлези в общата попула-

ция[2,3]. Честотата на симптоматични случаи е около 59 на милион годишно, което се равнява на разпространение от 0.45%[4,5]. Субмандибуларната жлеза е ангажирана в 80-90% от случаите, а паротидната - в около 10%[6]. По-голямата част от конкрементите се разполагат в дисталната трета на канала или в хилуса на жлезата. Интрапаренхимните камъни са рядкост[7]. Главните етиопатогенни фактори, водещи до образуването на конкременти, са обструкция, намаляване на потока на слюнката, дехидратация и промяна в pH на слюнката[8]. В допълнение към тези конвенционални хипотези, Marchal et al. предлагат т.нар. “ретроградна теория“ в литогенезата, при която ретроградната миграция на храни, бактерии или чужди тела от устната кухина към дукталната система, води до образуване на конкременти[9]. Голямата разлика между конкрементите на паротидата и субмандибуларната жлеза се дължи на възходящата и извита под по-остър ъгъл дуктална система на субмандибуларната жлеза, в допълнение към типа секреция[9]. Симптоми обикновено се проявяват само при слюнчени конкременти при обструкции на дукталната система по време на дъвчене. За терапевтични цели е важно да се разграничат конкременти в главните канали от тези в интрагладуларната част. Сиалолитиазата е по-често срещана при мъжете. Пикът на заболеваемостта е между 30 и 60 години и е много рядко срещана при деца - само 3% от всички случаи[10]. От водещите диагностични методи, ехография та представлява „златен стандарт“ в практиката и е отлична диагностична техника от първи избор. За разлика от нея, стандартната рентгенография открива конкременти само в 20% от случаите[3], докато КТ е ограниченa от факта, че при сканирането, поради различни причини (артефактни сенки, параметрите на скенирането, малкия размер на конкремента, и т.н.), конкрементът може да окултира и не може да осигури точна локализация в дукталната система[11]. МРТ е с висока диагностична способност, но остава твърде скъпа за рутинна диагностика. При контрастно-усилената ехография и интрадуктално контрастиране, има възможност за допълнително откриване на конкременти, които не са видими при конвенционалните дигностични техники. Предимството е, че е възможно да се характеризира дукталната система и паренхима на жлезата в еднократно изследване. Прогностичната стойност на УЗ при откриване на конкремент е 94%, а общата диагностична точ-

Фиг. 1 Ехографски образ на нормална паротидна жлеза

Фиг. 2 Ехографски образ на нормална субмандибуларна жлеза

Фиг. 3 Компютър-томографско изображение на слюнчените жлези

Фиг. 4 IA-CEUS на интрагладуларната част на дукталната система, с видим канал до третичните разклонения

Фиг. 5 Конвенционален ултразвук на субмандибуларната жлеза, при който се вижда стаза на слюнчените канали, но не и локацията на стенозата

[www.medmag.bg ] 77

ОНКОЛОГИЯ И ХЕМАТОЛОГИЯ

Фиг. 6 Чрез IA-CEUS е видима стенозата в екстраграндуларната дуктална система и вторичната стеноза в интрагладуларната дуктална система

на акустична сянка (Фиг. 4). При конкременти, по-малки от 2 mm, сянката понякога не може да се види. При симптоматична сиалолитиаза, често се визуализира съпътстваща дилатация на дукталната система. Налице са и възпалителни промени, като дифузна хипоехогенност на жлезата, а цветният Доплер показва хиперваскуларизация като признак на възпаление. В 50% от случаите, сиалолитиаза води до възпаление на жлезата.

Фиг. 7 Еластография на здрава субмандибуларна жлеза със стойност 1.55 m/s. Еластография на субмандибуларна жлеза с 4 годишна сиалолитиаза със стойност 7.53 m/s, много по-висока в сравнение със здравата жлеза.

ПРЕГЪВАНИЯ И СТРИКТУРИ Прегъванията и стриктурите, които са втората най-често срещана причина за обструктивен сиалоаденит, засягат предимно паротидната дуктална система[7]. Стриктурите обикновено са причинени от увреждания на епителния канал и са свързани с повтарящи се инфекции или травми, или конгенитални стриктури[12]. Анатомичните вариатети включват аксесорни канали, сфинктер-подобни механизми, пелвис-подобни образувания и интрадуктални инвагинации[9]. Nahlieli и екипът му[13] описват причините за прегъванията, като включващи констрикция на острата извивка на канала на Вартън над м.миохиоидеус и лингвалния нерв, херния на заобикалящата тъкан, поради загубата на пластичност на милохиоидния мускул.

Фиг. 8 УЗ образ на хроничен сиалоаденит в напреднал стадий и сиалоектазия

Фиг. 9 Хроничен рецидивиращ паротит, показващ множество хипоехогенни и цистоидни области в паротидните жлези, причинени от перифернa дукталнa ектазия. Доплеровото изследване показва хиперваскуларност Фиг. 10 Плеоморфен аденом на паротидната жлеза

ност се оценява на приблизително 96%[10]. Ехографски, конкрементите изглеждат като ярки криволинейни ехо комплекси с дорзал78 І Medical Magazine |октомври 2019

Конвенционалният диагностичен подход при дуктална стеноза, е сиалографията, която все още се счита за водещ диагностичен стандарт[14]. Алтернатива за диагностициране на аномалии в дукталната система е сиало компютърна томография, но тази образна техника позволява само индиректна визуализация на системата от слюнчени канали и излага пациентите на радиационно лъчение[11]. За по-обширна визуализация на дукталната система до третичните разклонения и паренхимната тъкан, скоро беше въведена магниторезонансната сиалография като нов диагностичен подход[15]. MР-сиалографията има и други предимства, състоящи се в това, че нито изисква контрастна среда, нито излага на радиационно лъчение, но пък отнема време и е скъпа процедура. Тъй като слюнката действа като контрастен агент при MР сиалографията, при пациенти с ксеростомия могат да възникнат проблеми: например, достатъчен контраст не може да бъде постигнат при пациенти със синдром на Сьогрен. Освен това при дуктална стеноза или сиалолитиаза, слюнката може да не достига до всички области на дукталната система, които

Фиг. 11 Тумор на Вартин на паротидната жлеза, който е нехомогенен с кистозни участъци сред паренхима на лезита и налично дорзално акустично усилване

са необходими за оптимална визуализация на цялостната система. През последните години е въведена конвенционална сиало-ендоскопия като минимално инвазивна техника за директна визуализация на лумена на слюнчения канал[16]. Въпреки това, като диагностичен подход, сиало-ендоскопията има няколко недостатъка. Първо, въвеждането на сиало-ендоскоп може да доведе до разрушаване на отвора, а то води до последващо образуване на наранявания, причиняващи ятрогенна стеноза и дуктална обструкция. Второ, ендоскопът, който е полуригиден, не позволява гъвкавостта, необходима за промяна на ъгъла и посоката в съответствие с различните пътища и разклоненията. Блокажът трябва първо да се отстрани, за да се открие дукталната система, близка до обструкцията. За разлика от ендоскопията, IA-CEUS позволява ефективно откриване на стеноза в дукталната система и е евтин метод. Използва добре поносимия агент SonoVue (Bracco), представляващ дисперсия, съдържаща серен хексафлуорид под формата на мехурчета, който не води до бъбречно обременяване и се евакуира чрез белия дроб (Фиг. 5 и 6).

Фиг. 12 Тумор на субмандибуларната жлеза, който при конвенционален ултразвук изглежда като слюнчена киста или стеноза на дукталната система

Фиг. 13 Същият пациент, при който IA-CEUS показва, че туморът няма контакт с дукталната система, хистологично доказан кисаденом

ОСТЪР СИАЛОАДЕНИТ Бактериалните инфекции обикновено са резултат от стаза на слюнката. Те са често срещани сред по-възрастното население и при постоперативни пациенти, както и в случаи на обструктивни заболявания на дукталната система (конкременти или стриктури)[17]. Острият възпалителен може да доведе до образуването на абсцес. Ехографското изследване, поради своята безопасност, позволява постоянното наблюдение и проследяване в различните стадии на развитие на абсцеса. За инфекции с вирусна етиология, най-често паротит, не се изисква извършване на рутинна образна диагностика. ХРОНИЧЕН СИАЛОАДЕНИТ Хроничният сиалоаденит се причинява главно от инфекция, вследствие на сиалолитиаза, и по-рядко от стриктура на канала. Повтарящата се инфекция на жлезата може да доведе до атрофия и заместване с фиброзна тъкан. Ултразвуково жлезата изглежда хипоехогенна с неправилни очертания. Повтарящата се инфекция води до ремоделиране на паренхима на жлезата, фиброзиране и повишаване плътността на жлезата. След подходящо лечение същата се възстановява. За да се характеризира степента на възпаление и

Фиг. 14 Сквамозен клетъчен карцином на паротидната жлеза

възможността за възстановяване след лечение, еластографията осигурява измерване на степента на плътност на тъканите. Измерването на плътността може да се постигне или чрез анализа на деформацията в тъканта под натиск, или посредством изобразяването на [www.medmag.bg ] 79

ОНКОЛОГИЯ И ХЕМАТОЛОГИЯ

напречни и механични вълни, чието разпространение се управлява по-скоро от плътността на тъканите, отколкото от нейния обем[18]. Ултразвуковата еластография (УЗЕ) е обещаващ нов метод за оценка на обструктивни заболявания на слюнчените жлези (Фиг. 7)[19]. Тя е утвърден вече метод в диагностиката на много органи – както при дифузните паренхимни заболявания (черен дроб), така и при огнищните (черен дроб, панкреас, гърда, щитовидна жлеза)[20]. Тумор на Кютнер, или още хроничен склерозиращ сиалоаденит, представлява лезия на субмандибуларната жлеза, причинена от хронично възпаление на базата на бактериална инфекция или обструкция на канала. Ултразвуково тези лезии могат да имитират туморна формация. Синдромът на Сьогрен (SS) е автоимунно заболяване, предимно засягащо екзокринните жлези. В хистологични материали, екзокринните жлези често са инфилтрирани от лимфоцити и плазмени клетки, водещи до ацинарна атрофия. В резултат, наличието на това заболяване може да причини структурно увреждане и секреторна дисфункция на слъзните (лакримални) и слюнчените жлези, в комбинация с артрит. Засегнатите пациенти обикновено имат сика синдром и положителен тест за антинуклеарни антитела - подмножества анти-Ro/SSA и анти-La/SSB. Всички главни екзокринни жлези са обхванати при SS, с подуване и хипоехогенна трансформация в острия стадий[21] В началните етапи на възпалението, ултразвукът в повечето случаи не показва промени, а в напредналите стадии се установява дифузно уголемяване на жлезата, нехомогенност и сиалокетазия (Фиг. 8)[22]. Цветният Доплер показва хиперваскуларност[22]. Сиалографията е запазила статуса си на доказала се основна техника за диагностициране на Синдрома на Сьорген чрез изследване на дукталната система на 80 І Medical Magazine |октомври 2019

слюнчените жлези[22], но тя има своите недостатъци - излагане на радиация и използване на йоден контрастен агент. Нова опция за изместване на този диагностичен метод е IACEUS, който е в състояние да открие типичните промени в дукталната система при хроничния сиалoаденит. IA-CEUS показва промените в паренхима на жлезата, като се визуализира непълно контрастно изпълване в резултат на многобройни малки кисти. Важно при SS е откриването на мукозно свързан лимфоидно тъканен лимфом, който е по-често срещан при заболяването синдром на Сьогрен. Находки, по-големи от 2 cm на дължина, са суспектни за лимфом и са индикация за извършването на биопсия. Хроничното възпаление също може да се дължи на радиационна терапия. При радиационно-индуциран хроничен сиалоаденит размерът на жлезата варира, структурата е нехомогенна, а васкуларизацията - намалена. При деца, хроничен рецидивиращ кистозен сиалоаденит е типична форма на хронично възпаление[23]. Множество хипоехогенни, цистоидни области в паротидните жлези се причиняват от перифернa дукталнa ектазия и се визуализират сонографски (Фиг. 9). ТУМОРИ НА СЛЮНЧЕНИТЕ ЖЛЕЗИ Туморите на слюнчените жлези са редки и съставляват само около 1% от всички тумори. От тях, 60-70% са в паротидната жлеза и са предимно доброкачествени, докато съотношението на злокачествени към доброкачествени тумори е по-високо при останалите слюнчени жлези[24]. ДОБРОКАЧЕСТВЕНИ ТУМОРИ Най-честият доброкачествен тумор на слюнчените жлези е плеоморфният аденом (24-71%)[24]. Наблюдава се при 60-90% от случаите в паротидната жлеза. Предимно туморът се намира в повърхностната част на паротидната жлеза, докато в около 10% от случаите се засяга дълбоката част. Лезии, изпъкващи в парафарин-

геалното пространство, се наричат „айсберг“ тумори. Клинично, плеоморфният аденом обикновено е безболезнен, прогресира бавно, появява се едностранно и обикновено засяга по-често жени, отколкото мъже. Ехографски се наблюдава овална хипоехогенна формация с дорзално акустично усилване, с типични ясни лобулирани очертания[24] (Фиг. 10). Васкуларизацията е умерена. Плеоморфният аденом расте бавно, а злокачествена трансформация може да се наблюдава много рядко. За потвърждаване на диагнозата същата се биопсира. Въпреки напредването на диагностичните техники и съвременните инвазивни методи, най-голям риск остава увреждането на н.фациалис, което води до съществено намаляване качеството на живот на пациентите[25]. Цистаденолимфом (тумор на Вартин) е вторият най-често срещан тумор на слюнчените жлези. При палпация обикновено е по-мек от плеоморфния аденом. Разполага се най-вече в каудалната част на паротидната жлеза. Цистаденолимфомите на субмандибуларната жлеза са редки. Ехографски лезията е по-нехомогенна от плеоморфния аденом, с наличие на кистозните участъци с последващо акустично усилване (Фиг. 11). При контрастно-усилена ехография каптират контрастната материя сравнително по-бързо от плеоморфният аденом[26]. Еластографията показва по-висока плътност при плеоморфни аденоми, в сравнение с цистаденолимфомите[26], но диапазоните на вариация са значителни, така че понастоящем не е възможно да се направи надеждно разграничение едни от други. Хемангиомите са най-честите тумори в областта на слюнчените жлези при подрастващи. Диагнозата обикновено може да се постави въз основа на клиничната находка, но в някои случаи, при по-дълбоки лезии, може да се наложи допълнителна образна диагностика. Ехографски, хемангиомите изглеждат или като хипере-

хогенни, слабо диференцирани, или като хипоехогенни лезии с типични лобуларни очертания и хиперваскуларност. По време на юношеството, в повечето случаи се случва спонтанна инволюция; когато обаче са налице значителни усложнения, като кървене, компресия на жизнени структури или коагулопатия, туморите трябва да се отстранят хирургично. В тези случаи се извършва допълнителна образна диагностика – компютърна томография или МРТ. Понякога не е лесно да се открие дали туморът е свързан, разположен във или е в непосредствена близост до гландуларните дуктални системи на слюнчените жлези. Тъй като това определяне е важно за последващото лечение, IA-CEUS е идеален метод за обща представа и разграничение между тумори, предизвикващи стаза на слюнката[1] (Фиг. 12 и 13).

по-големите лезии и силно злокачествените тумори най-често показват типичен хетерогенен ехо модел с неправилни граници и неясни очертания, често с налична некроза. Основният недостатък на ехографията при по-големите лезии е трудността да се определи напълно разположението на тумора. Инфилтрацията в парафарингеалното пространство, черепната основа или мандибулата не е видима при ехографията, което налага необхомост от извършване на КТ или МРТ. Кист-адено карциномът понякога се диагностицира като доброкачествена лезия. Ехографията обикновено не позволява откриване на типичните периневрални инфилтрации. По-рядко се срещат ацинозноклетъчен карцином, недиференциран карцином, аденокарцином, лимфом или сквамозно клетъчен карцином (Фиг. 14).

ЗЛОКАЧЕСТВЕНИ ТУМОРИ Съществуват няколко хистологични подтипа на първични злокачествени тумори на слюнчените жлези, като най-честият е мукоепидермоиден карцином. Туморите, по-малки от 2 cm в диаметър, обикновено имат хомогенна структура и са с гладки и резки очертания. Следователно, тези тумори често са неправилно диагностицирани като доброкачествени лезии на базата на конвенционална образна диагностика[24]. Докато

При злокачествените тумори доплеровото изследване показва хиперваскуларизация в сравнение с нормалния паренхим или с доброкачествените тумори[24]. Хаотичен модел на съдови структури в находката е белег за злокачественост. Метастазите в лимфните възли около паротидната жлеза най-често се причиняват от меланом, сквамозно-клетъчен карцином или метастази от карцином на гърдата или белия дроб. Често са налице множество хипоехоген-

ни лезии с остри граници. Основното значение на ехографията при съмнение за злокачествен тумор на слюнчените жлези е да идентифицира тумора, неговото разположение и връзката със съседните структури. Ултразвукът на шията позволява идентифициране на метастази в регионалните лимфни възли. Когато туморът е локализиран в дълбоките части на паротидната жлеза или в инфрамандибуларната част, или когато се подозира инфилтрация на черепната основа, е необходимо допълнително КT или МРТ изследване, тъй като в тези случаи степента на тумора не може да се оцени само чрез ултразвук[15]. ЗАКЛЮЧЕНИЕ Ехографията е незаменим метод за диагностика при всички заболявания на слюнчените жлези. Предимствата му включват добра визуализиция на находките, бързина, точност и безопасност. Това е динамична техника, която позволява изследване на структурата на интерес във всяка посока, както и използването на допълнителни ехографски техники, като контрастно-усилена ехография или еластография. Измежду всички съвременни образни техники, ултразвукът има най-високата прогностична способност за откриване на тумори или лимфни възли в областта на слюнчените жлези.

ИЗПОЛЗВАНА ЛИТЕРАТУРА: 1. Zengel P, Berghaus A, Weiler S et al: Intraductally applied contrast-enhanced ultrasound (IA-CEUS) for evaluating obstructive disease and secretory disfunction of the salivary glands. Eur Radiol 21:1339-1348, 2011; 2. Harrison JD: Causes, natural history, and incidence of salivary stones and obstructions. Otoryngol Clin North Am 42 (6): 927-947, 2009; 3. Rauch S, Gorlin RJ: Diseases of salivary glands. IN: ed 6 Gorlin RJ, Goldman HM (eds): Thomas’ Oral Pathology, vol.2 St Louis, MO, Mosby, 997-1003, 1970 4. Escudier MR, McGurk M: symptomatic sialadenitis and sialolithiasis in the English population, an estimate of the cost of hospital treatment. Br Dent J 186:463-466, 1999 5. McGurk M, Escudire MP, Brown JE: Modern management of salivary calculi.

Br J Surg 92:107-122, 2005; 6. Bodner L : Salivary gland calculi: Diagnostic imaging and surgical management. Compendium 14: 572586, 1993; 7. Nahlieli O, Bar T, Shacham R et al: Management of chronic recurrent parotitis: Current therapy. J Oral Maxillofac Surg 62: 1150-1155, 2004; 8. Escudier MP: The current status and possible future for lihotripsy of salivary calculi. In:Pregel M (ed): Atlas of Oral and Maxillofacial Surgery Clinics North America, Philadelphia, PA, Saunders 117132, 1998; 9. Marchal F, Kurt AM, Dulgerov P: retrograde theory in sialolithiasis formation. Arch Otoryngol Head Neck Surg 127:66-68,2001; 10. Lustmann T, Regev E, Melamed Y: Sialilithiasis, A survey of 245 patients and review of the literature. Int J

Oromaxilllofac Surg 19:135-138, 1990; 11. Koch M, Zenk J, Bozzato A, et al: Sialoscopy in case of unclear swelling of the major salivary glands. Otoryngol Head Neck Surg 133:863-868, 2005; 12. Brown AL, Shepard D, Buckenham TM: Per oral balloon sialoplasty: results in the treatment of salivary duct stenosis. Cardiovasc Intervent Radiol 20:337-342, 1997; 13. Nahlieli O, Shacham R, Yotte B et al: Diagnosis and treatment of strictures and kinks in salivary gland ducts. J Oral Maxillofac Surg 59: 484-490, 2001; 14. Marchal F, Dulgerov P : Sialolitiasis management: The state or art. Arch Otoryngol Head Neck Surg 129:951956, 2003; 15. Lomas DJ, Carroll NR, Johnson G et al: MR sialography. Work in progress. Radiology 200: 129-133, 1996; 16. Su YX, Xu JH, Liao GQ: Salivary gland

functional recovery after sialendoscopy, Laryngoscope 119:646-652, 2009; 17. Silvers AR, Som PM: Salivary glands. Radiol Clin North Am 36:941-966,1998; 18. Doykov D, Andonov V, Ultrasound elastography for the evaluation of liver fibrosis, Scientific works of the Union of Scientists in Bulgaria-Plovdiv, Vol. XXI/2017 19. Zengel P, Schrotzlmair F, Schwarz F et al: Elastography: A new diagnostic tool for evaluation of obstructive diseases of the salivary glands; Primary results. Clin Hemorheaol Microcirc 50 (1-2):9199, 2012; 20. Дойков Д, Еластография на коремни органи, MedPost, 17/2016; 21. Salaffi F, Argalia G et al: Salivary glands ultrasonography in the evaluation of primary Sjogren’s syndrome. Comparissson with minor salivary gland biopsy. J Rheumatol 27:1229-1236, 2000;

22. Makula E, Pokorny G, Rajtar M et al: Parotid Gland ultrasonograpfy as a diagnostic tool in primery Sjogren’s syndrome. 23. Shimizi M, Ussmuller J, Donath K et al: sanographic analysis of reccurent parotitis in children: A Comperative study with sialographic findings. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral radiol Endod 86: 606-665, 1998; 24. Klein K, Turk R, Gritzmann N et al: The value if sonography in salivary gland tumors HNO 37:71-75, 1989; 25. Doykov I, Yovchev P: Intraoperative identification of the facial nerve during parotidectomy by electrical stimulation. J of Scient Researc and Stud Vol.6, 2019; 26. Sicher T, Paschen CF, Slowinski T, et al: Differentiation of parotid gland tumors with contrast-enchaces ultrasound. Rofo 182:155-162, 2010;

[www.medmag.bg ] 81

ОНКОЛОГИЯ И ХЕМАТОЛОГИЯ

Л. Грахльова, Л. Митев Военномедицинска Академия Катедра клинична лаборатория и имунология

Геномни нарушения при есенциална тромбоцитемия

ВЪВЕДЕНИЕ Есенциалната тромбоцитемия (ЕТ) спада към групата на хроничните миелопролиферативни неоплазии (МПН). Тя се характеризира с трайна тромбоцитоза (≥450х109) в периферната кръв, която не е свързана с реактивни промени, увеличен брой големи, зрели мегакариоцити в костния мозък и често се съпътства от

82 І Medical Magazine |октомври 2019

тромботични и хеморагични усложнения. Установяването на транслокация (9;22) или BCR/ABL фузионния ген отхвърля диагнозата ЕТ[13]. Геномните нарушения включват: цитогенетични аномалии, установени с G-лентова техника; субмикроскопски хромозомни аберации, които могат да бъдат установени с флуоресцент-

на „ин ситу” хибридизация, и микроарейна сравнителна геномна хибридизация (aCGH); молекулярен анализ с PCR или ДНК секвениране. В комбинация с цитоморфологичните и клиничните характеристики, геномните нарушения спомагат за: поставяне на диагнозата ЕТ, по-добра оценка на риска от трансформация и избор на най-добър терапевтичен подход.

Фиг. 1 Схематичен модел на JAK2 гена, показващ засягането на JH2 псевдокиназната област от мутацията на екзон 14 V617F

ЦИТОГЕНЕТИЧНИ НАРУШЕНИЯ При повечето пациенти с ЕТ се установява нормален кариотип. Наличие на клонален цитогенетичен маркер се открива в 8-10% от всички диагностицирани[3]. Въпреки че са съобщени засягания на почти всички хромозоми, все още не е възприето специфично цитогенетично нарушение за ЕТ. Общият брой на описаните в научната литература патологични находки е 141[4], като от тях 57 са при мъже и 84 са при жени (40.4% мъже и 59.6% жени) на възраст от 29 до 86 години. В 78.7% е установен само един клонален маркер, а при останалите 21.3% от случаите са открити комплексни нарушения, които включват бройни и структурни аномалии. Най-честите бройни аномалии са +1, +8, +9, -7. Молекулярната патогенеза на +1 и +9 се свързва с геннодозовия ефект, съответно на MPL и JAK2 гена, а на останалите все още не е изяснена. От структурните нарушения най-честата аномалия е делеция на дългото рамо на хромозома 5, като проксималното място на счупване варира от q13 до q22, а дисталното от q22 до q35. Тъй като това нарушение се открива при миелодипластичен синдром (МДС) с повишен брой тромбоцити, остава дискутабилен въпросът дали тези пациенти да бъдат причислени към групата на МДС[14]. Прогнозата на случаите с 5q е добра – свързана е с нисък риск от трансформация и дълга преживяемост. При структурните нарушения на хромозома 20 се касае за интерстициална или терми-

нална делеция на дългото рамо на хромозома 20. При тази аномалия интерстициалната делеция се случва между лентите q11 и q13, а терминалната - от q13. Нарушението се съобщава като изолирана аномалия и по-рядко се среща в комплексен кариотип. Освен при ЕТ, аномалията се установява при останалите миелоидни нарушения. Наличието на този маркер е свързан с добра прогноза и дълга преживяемост. Хромозома 1 е въвлечена в различни структурни аномалии, най-често се касае за деривативна хромозома, в резултат на небалансирана транслокация, като основният хромозомен партньор е хромозома 7. Вследствие на това нарушение, се получава парциална тризомия на дългото рамо на хромозома 1 с място на счупване q10. Молекулярната патогенеза е свързана с наличието на допълнителни копия на онкогени в деривативната хромозома 1 и загуба на туморносупресорни гени в акцепторната хромозома. Това нарушение е асоциирано с лоша прогноза и висок риск от бластна трансформация. МОЛЕКУЛЯРНИ НАРУШЕНИЯ Повечето случаи на ЕТ съдържат придобита мутация на гените JAK2, CALR и MPL. При 12-20% от случаите не се открива мутация на горепосечените гени (тройно негативни случаи). Нито една от тези мутации не е специфична за ЕТ, но тяхното присъствие изключва реактивната тромбоцитоза[12]. През 2005 г. четири отделни групи изследователи откриват мутация в JAK2 гена при пациенти с МПН. Мутацията V617F, засягаща екзон [www.medmag.bg ] 83

ОНКОЛОГИЯ И ХЕМАТОЛОГИЯ

14, е клинично най-значимият вариант, който се установява при 50-60% от пациентите с ЕТ, 90% от ПВ и 50-60% от пациентите с ПМФ[13]. Вследствие на мутацията, аминокиселината валин на 617 място в структурата на протеина се замества с аминокиселината фенилаланин. JAK2 генът – Янус киназа 2 генът е протеин кодиращ ген, локализиран в късото рамо на хромозома 9 в сублента 9p.24.1, (GRCh37 / hg19) 4,985,033-5,128,183 и размер: 43,151 ДНК бази. Кодира синтезирането на протеин с размер 1132 аминокиселинин и молекулна маса 130674 Da. Представлява нерецепторна протеин-тирозин киназа, участваща в различни процеси, като клетъчен растеж, развитие, диференциация или хистонови модификации[5]. JAK протеинът е с киназна активност и осъществява своя ефект чрез допълнително фосфорилиране на транскрипционни фактори в JAK-STAT сигналния път. JAK-STAT пътят е един от основните механизми, чрез които растежните фактори и цитокиновите рецептори трансдуцират вътреклетъчни сигнали. При нормални физиологични обстоятелства, когато лиганд се свързва с рецептора на мегакариоцитния растежен фактор, настъпва конформационна промяна на рецептора, което позволява да се осъществи контакт между JAK2 и цитоплазмената област на рецептора, което катализира тирозин-киназно фосфорилиране и активация на STAT пътя. JAK2 има седем описани области, наречени Janus хомоложни области. JH1 областта е каталитично активна, докато JH2 областта е каталитично неактивна, което е важно при нормални регулаторни функции и играе отрицателна роля на авторегулация в активността на JAK2. Мутацията JAK2V617F се случва в JH2 отрицателната регулаторна област (Фиг. 1), предизвиква автоинхибиция на JH1 киназната област, което води до постоянна активация на STAT3STAT5 сигналния път и цитокин-независима пролиферация. По литературни данни мутацията на гена CALR се установява при 30%[13] от пациентите с ЕТ и е асоциирана с по-добра прогноза, нисък риск от трансформация и сравнително редки тромботични усложнения. За първи път е установена чрез цялостно екзонно секвениране на JAK2 и MPL негативни пациенти. 84 І Medical Magazine |октомври 2019

Калретикулинът (CALR) е протеин кодиращ ген, локализиран в късото рамо на хромозома 19, в сублента 19p13.13 chr19: 13,049,39213,055,304 (GRCh37 / hg19) размер 5,913 ДНК бази. Кодира синтезирането на протеин с размер 417 аминокиселини и молекулна маса 48142 Da. Той е мултифункционален протеин, който действа като основен Ca(2+)-свързващ протеин в лумена на ендоплазмения ретикулум, установява се и в ядрото, което предполага, че може да има роля в регулацията на транскрипцията. Калретикулинът инхибира свързването на андрогенoвия рецептор (AR) към неговия хормон-реагиращ ДНК елемент и рецептора на ретинолова киселина (RARA). По този начин, калретикулинът действа като важен модулатор на регулацията на генната транскрипция от ядрените хормонални рецептори[5]. Всички наблюдавани мутации са в екзон 9 (инсерция или делеция), но най-честите са описани като тип 1 и тип 2. Мутацията на CALR тип 1 се състои в делеция на 52 бази ДНК, а по тип 2 в инсерция на 5 бази ДНК (Фиг. 2). Мутация на CALR причинява промяна в рамката на прочитането и се наблюдава при хематопоетични стволови клетки. Тези мутации водят до замяна на отрицателно заредена аминокиселина в С-терминалната област на калретикулина с положително заредени аминокиселини, като аргинин и метионин. Ca2+ сързващата функция на мутантния протеин се нарушава и се променя субклетъчната локализация[5]. Мутациите на MPL гена, имащи отношение към МПН, и в частност ЕТ, засягат екзон 10 и са няколко типа: W515L, W515K, W515R и W515A. Най-често срещаните MPL мутации са W515L (заместване с триптофан-левцин) и W515K (заместване с триптофан-лизин)[7]. Тези мутации могат да бъдат намерени от 0% до 10% при пациентите с първична миелофиброза (ПМФ) и от 0% до 3% от случаите на ЕТ[13]. MPL ген е протоонкоген, тромбопоетинов рецептор (TPO), представлява регулаторна молекула, принадлежи към семейството на цитокиновите рецептори от тип I подфамилия. Цитогенетичната локализиция е в късото рамо на хромозома 1 в лента (1p32.2) chr1:43,803,475-43,820,135 (GRCh37 / hg19). Ге-

Фиг. 2 Калретикулин (CALR) див тип, мутация на CALR тип1 (инсерция на 55bp) и мутация на CALR тип 2 (делеция на 5bp)

Фиг. 3 Схематичен модел на мутациите на MPL гена засягане и на отделните домейни

нът е с големина 16661 ДНК бази, съдържа 12 екзона, а протеинът, който кодира, се състои от 635 аминокиселини и е с молекулна маса 71245 Da. Тромбопоетинът е главният регулатор на мегакариоцитопоезата и тромбоцитното образуване. Протеинът, кодиран от c-mpl гена, CD110, е трансмембранен домейн с две извънклетъчни и две вътреклетъчни области. След свързването на тромбопоетина с CD110, той се димеризира и гените от JAK семейството STAT фамилията и MAPK рецептори стават фосфорилирани на тирозин. Свързан е с диференциация на хемопоетични стволови клетки и сигнални пътища за гама-веригата на цитокинови рецептори. Молекулярна функция на този ген е свързана трансмембранна сигнална рецепторна активност и тромбопоетинова рецепторна активност[5]. MPL W515 мутации засягат амфипатния юкстамембранен домейн на тромбопоетиновия рецептор (Фиг. 3). Този домейн играе автоинхибиторна роля за предотвратяване на спонтанното активиране на рецептора. MPL мутациите причиняват както цитокин-независим растеж, така и хипер-ТРО чувствителност, главно чрез активиране на JAK-STAT / ERK / Akt

сигнални пътища. ДРУГИ МУТАЦИИ, УСТАНОВЕНИ ПРИ ЕТ Чрез пълно екзонно секвениране са установени мутациите на други гени, имащи роля в патогенезата на ЕТ. TET 2 ген (десет-единадесет транслокация 2) – локализиран в хромозома 4q24, играе ключова роля в ДНК метилирането. Мутацията включва няколко инсерции или делеции, които водят до загуба на функцията на ТЕТ2. Среща се при около 4% от пациентите с ЕТ[11]. ASXL1 ген - локализиран в дългото рамо на хромозома 20q11.1 - транскрипционен регулатор. При ЕТ мутацията се установява по-често при пациенти с CALR мутация. Комбинацията от двете мутации е свързана с висок риск от трансформация в миелофиброза[11]. EZH2 ген - локализиран е в дългото рамо на хромозома 7 - 7q36.1. Този ген кодира ензим, който е член на поликомб 2-групата. Поликомб репресивният комплекс (PRC) е протеинов комплекс, който има главна роля като епигенетичен транскрипционен репресор. Каталитичното ядро на PRC2 се състои от EZH1, EZH2 и др. EZH катализира триметилирането [www.medmag.bg ] 85

ОНКОЛОГИЯ И ХЕМАТОЛОГИЯ

на лизин 27 на хистон H3, което води до поддържане на транскрипционно репресивно състояние на EZH2. IDH1/2 ген - изоцитрат дехирогеназа 1/2. IDH1, е локализирана в дългото рамо на хромозома 2 в локуса 2q34, a IDH2 - в дългото рамо на хромозома 15 в 15q21.1. Изоцитрат дехидрогеназите катализират окислителното декарбоксилиране на изоцитрат до 2-оксоглутарат. Тези мутации променят ензимната активност на IDH1/2 и предизвикват хиперметилиране на ДНК. Наблюдавани при ниска честота (>5%) в хронична фаза, докато в бластна фаза са приблизително 21%[9]. DNMT3A ген - ДНК метилтрансфераза 3А, локализирана в късото рамо на хромозома 2, лента p23.3. DNMT3A принадлежи към семейство ДНК метилтрансферази, включващи DNMT1, DNMT3A и DNMT3B. DNMT3A кодира ДНК метилиране с преобладаваща роля в de novo метилиране. Мутацията на DNMT3A е установена в 0.8% при ЕТ, в 20% от случаите с остра миелоидна левкемия след МПН, и е свързана с лоша прогноза[11]. SH2B3 ген - SH2B адаптер протеин 3, или познат още като лимфоцитен специфичен адаптер. Протеин LNK се намира в дългото рамо на хромозома 12 - 12q24.1. Kодира член на адаптерите на SH2B протеина, който е силно експресиран в хематопоетични клетки, участва в активирането на сигнални трансдюсери, чрез растежни фактори и цитокинови рецептори. Tой играе отрицателна роля в регулацията на цитокиновата сигнализация, чрез неговия SH2 домейн, и има критичната роля в експанзията на ранните хематопоетични предшественици. CBL ген – съдържа 16 екзона и е локализиран в 11q23.3. Този протеин взаимодейства с множество тирозин-фосфорилирани вещества и ги насочва към протеозомна деградация. Неговата функция е отрицателен регулатор на киназния сигнален път, медииран от E3 убиквитин лигаза и адаптивна протеинова функция с положителен ефект върху низходящия сигнал. Мутантният CBL присъства заедно с RUNX1, TP53, FLT3 и JAK2 мутациите. CBL мутацията присъства след левкемична трансформация на JAK2V617F положителни пациенти, като трябва да се има предвид, че клонът JAK2V617F изчезва, което предполага, че мутацията на CBL е въвлечена в прогресията 86 І Medical Magazine |октомври 2019

към остра левкемия. IKZF ген - локализиран в късото рамо на хромозома 7 в лентата 7p12.2 и принадлежи към фамилията на Zn фингър протеините. Има критична роля в транскрипторната регулация на хемопоетичната система. Кодира транскрипционни фактори, свързани с хроматиновата ремодулация, и има основна роля при регулация на лимфоцитната диференциация. Делетирането на късото рамо на хромозома 7 води до загуба на IKZF1 гена, свързан е с левкемична трансформация на МПН и много рядко се установява в хронична фаза. Това е късно генетично събитие, което се случва след придобиването на JAK2V617F. FLT3 ген - този ген кодира тирозин киназни рецептори клас III, които са въвлечени в регулация на апоптозата, пролиферацията и диференциацията на хемопоетичните клетки. Генът е локализиран в хромозома 13 лента 13q12.2. Най-често установяваните мутации на FLT3 гена са вътрешна тандемна дубликация (IDT) или точкова мутация D835, които причиняват повишаване на тирозин-киназната активност. Мутацията на FLT3 се установява в 1.1% от JAK2V617F негативните пациенти[9]. МИКРОАРЕЙНА СРАВНИТЕЛНА ГЕНОМНА ХИБРИДИЗАЦИЯ Микроарейната сравнителна геномна хибридизация (aCGH) е сравнително нова, високорезолютивна технология, която дава възможност да се установят субмикроскопски делеции и амплификации с големина под 5Мb, небалансирани транслокации, наличието на унипарентална дизомия, както и загуба на хетерозоготност. Няколко независими екипа съобщават техните находки, установени чрез използванетo на aCGH. При пациенти с ЕТ те установяват находки в следните райони: апмлификации в 1q21-1q32; 3q27-3q28; 5q23.1; 10q11; 16p13; и делеции 10p12; 20q1120q13[10]. Наскоро излязлото проучване на Ayres-Silva и сътрудници е строго дефинирано само при пациенти с ЕТ, анализирани с aCGH в хронична фаза и фаза на трансформация. Те съобщават следните нарушения, установени в хронична фаза: делеции на 12q 24.31, 1p32.3, 1p36.31 - p36.23, 3p21.31, 3p22.2, 3 p25.1 - p24.3, 3q21.3 - q22.1, 7q22.1, 17p13.3 - p13.1, 17q11.2 и амплификация в 13q12.12. При анализа на същите тези пациенти по време на трансформацията установяват наличи-

с пациенти с ПВ и МФ. Те анализират установените находки не само по брой, но и по големина на засегнатите региони и достигат до извода, че при пациентите с ЕТ честотата на засегнатите региони с големина >1 Mb е много по-голяма, в сравнение с другите две заболявания[8]. Също така те установяват по-висока честота на CNV (copy number variation) при JAK2 позитивните пациенти. Този факт те обясняват с публикуваните от Dawson и сътрудници данни, според които свръхекспресията на JAK2 може да повлияе геномната стабилност чрез дерегулиране на двойноверижния поправящ механизъм (DNA double-strand break repair mechanisms), което води до увеличаване на хомоложната рекомбинация и генетична нестабилност[2]. ЗАКЛЮЧЕНИЕ 1. ЕТ се характеризира с неслучайни геномни нарушения, които включват цитогенетични, молекулярни и субмикроскопски аберации. 2. В голяма част от случаите се засяга JAK-STAT сигналният път, чрез мутацията на JAK2 и MPL гена.

ето на общи аномалии - амплификация на 2p и делеция на 5q, които не са намерени в хроничната фаза, което предполага, че те са придоби-

ти по време на прогресия на заболяванетo[1]. Stegelmann и сътрудници също установяват по-висока честота на находките при ЕТ, в сравнение

3. aCGH показва, че геномните нарушения при ЕТ са комплексни и включват множество хромозомни локуси с небалансирани аномалии, които вероятно засягат важни регулатори на мегакариоцитната матурация и пролиферация.

ИЗПОЛЗВАНА ЛИТЕРАТУРА: 1. Ayres-Silva JP, Bonamino MH, Gouveia ME, Monte-Mor BCR, Coutinho DF, Daumas AH, Solza C, Braggio E, Zalcberg IR. Genetic Alterations in Essential Thrombocythemia Progression to Acute Myeloid Leukemia: A Case Series and Review of the Literature. Front Oncol. 2018 Feb 19;8:32. doi: 10.3389/fonc.2018.00032. eCollection 2018. 2. Dawson MA, Bannister AJ, Göttgens B, Foster SD, Bartke T, Green AR, Kouzarides T. JAK2 phosphorylates histone H3Y41 and excludes HP1alpha from chromatin. Nature. 2009 Oct 8;461(7265):819-22. doi: 10.1038/ nature08448. Epub 2009 Sep 27.

3. http://atlasgeneticsoncology.org/ Anomalies/ETID1107.html 4. https://mitelmandatabase.isb-cgc. org/ 5. https://www.genecards.org/ 6. Murphy S, Peterson P, Iland H, Laszlo J. Experience of the Polycythemia Vera Study Group with essential thrombocythemia: a final report on diagnostic criteria, survival, and leukemic transition by treatment. Semin Hematol. 1997 Jan;34(1):29-39 7. Pardanani AD, Levine RL, Lasho T, Pikman Y, Mesa RA, Wadleigh M, Steensma DP, Elliott MA, Wolanskyj AP, Hogan WJ, McClure RF, Litzow MR, Gilliland DG, Tefferi A. MPL515 mutations

in myeloproliferative and other myeloid disorders: a study of 1182 patients. Blood. 2006 Nov 15;108(10):3472-6. Epub 2006 Jul 25. 8. Rice KL Rice , X Lin , K Wolniak , B L Ebert , W Berkofsky-Fessler , M Buzzai , Y Sun , C Xi, P Elkin , R Levine , T Golub , D G Gilliland , JD Crispino , J D Licht и W Zhang. Analysis of genomic aberrations and gene expression profiling identifies novel lesions and pathways in myeloproliferative neoplasms Blood Cancer J. 2011 Nov; 1(11): e40. Published online 2011 Nov 11. doi: 10.1038/ bcj.2011.39 9. Saeidi K. Myeloproliferative neoplasms: Current molecular biology

and genetics. Crit Rev Oncol Hematol. 2016 Feb;98:375-89. doi: 10.1016/j. critrevonc.2015.11.004. Epub 2015 Nov 28. 10. Stegelmann F, Bullinger L, Griesshammer M, Holzmann K, Habdank M, Kuhn S, Maile C, Schauer S, Döhner H, Döhner K. High-resolution singlenucleotide polymorphism array-profiling in myeloproliferative neoplasms identifies novel genomic aberrations. Haematologica. 2010 Apr;95(4):666-9. doi: 10.3324/haematol.2009.013623. Epub 2009 Dec 16. 11. Tefferi A. Novel mutations and their functional and clinical relevance in myeloproliferative neoplasms: JAK2,

MPL, TET2, ASXL1, CBL, IDH and IKZF1. Leukemia. 2010 Jun;24(6):1128-38. doi: 10.1038/leu.2010.69. Epub 2010 Apr 29. 12. Tefferi A, Vainchenker W. Myeloproliferative neoplasms: molecular pathophysiology, essential clinical understanding, and treatment strategies. J Clin Oncol. 2011 Feb 10;29(5):573-82. doi: 10.1200/ JCO.2010.29.8711. Epub 2011 Jan 10. 13. WHO Clasification 2017;p50-54 14. Wong KF, Yu PH, Wong WS. Essential thrombocythemia with deleted 5q--a genetic and morphologic hybrid? Cancer Genet Cytogenet. 2010 Aug;201(1):39-41. doi: 10.1016/j. cancergencyto.2010.04.019.

[www.medmag.bg ] 87

ИНФЕКЦИИ

Г. Попов1, А. Гоцева2 1 Катедра по инфекциозни болести, Военномедицинска академия - София 2 Лаборатория Вирусология, Военномедицинска академия - София

Клинични особености на инфекцията с Парвовирус В19 Инфекцията с Parvovirus B19 (Parvo B19) е широко разпространена и се свързва с различни клинични състояния в зависимост от имунологичния и хематологичен статус на човека, вирусната трансмисия и тъканен тропизъм. Сероепидемиологични проучвания доказват наличието на специфични антитела срещу вируса в серума на половината от възрастното население, което предполага придобиването на имунитет в детска или юношеска възраст.

ОБЩА ХАРАКТЕРИСТИКА Parvovirus B19 е открит през 1975 г. от австралийския вирусолог Y. Cossart и сътр. при скрининг на донорски плазми за HBsAg[5]. В една от серумните проби на донора, кодирана като B19, са установени вирусни частици, което дава оригиналното име на вируса. Този патогенен за човека вирус е класифициран към сем. Parvoviridae, род Erythrovirus[6]. Представлява малък (лат. parvum) с диаметър 23-26 nm, необвит (без липидна обвивка) вирус с едноверижен ДНК (ssDNA) геном (Фиг. 1)[17]. Икосаедралният капсид е изграден от два структурни протеина, VP1 (83 kDa) и главния капсиден протеин VP2 (58 kDa).

Фиг. 1 Схематична структура на Parvovirus B19 (сronulla vetclinic.com.au)

Фиг. 2 Инфекциозна еритема (med pedia.framar.bg)

88 І Medical Magazine |октомври 2019

С откриването на клетъчния рецептор за вируса - Р протеин, стана възможно разгадаването на патофизиологията и етиологичната му роля в човешката патология. Повечето случаи на инфекция с Parvovirus B19 протичат асимптомно или с леки, неспецифични прояви[6]. Симптоматичната инфекция се характеризира с клиничен полиморфизъм. КЛИНИЧНИ ПРОЯВИ, АСОЦИИРАНИ С PARVOVIRUS B19 Erythema infectiosum (fifth disease), позната като пета болест, е най-презентираната изява на парвовирус В19 инфекцията сред педиатричната популация[14]. Най-често се засягат деца на възраст от 4 до 10 години[10]. Инкубационният период варира от 4-14 дни. При здрави имунокомпетентни индивиди началото на заболяването е постепенно с фебрилно-екзантемен синдром. Свързаният с вируса яркочервен обрив по бузите с относителна околоустна бледност дава основание да се оприличи и нарече симптом на ''наплясканите бузи'' (Фиг. 2)[12]. Типичният еритематозен обрив започва внезапно от лицето. Еритемната плака често има фигура на пеперуда или наподобява слънчево изгаряне. След 24-72 ч. се появява макулозен, или макулопапулозен обрив, предимно по екстензорните повърхности на крайниците, по-обилен около ставите и с типична локализация по глутеусите[1]. Отделните обривни елементи се сливат и образуват различни фигури, като избледняването на екзантема започва от центъра им, а кожата придобива вид на "географска карта". Обривът е гирляндовиден,

ануларен или мрежовиден, а цветът му може да варира от розово-червен до ливиден. Характерна е промяната в интензивността му при излагане на слънчева светлина или топлина. Диференциална диагноза се прави с рубеола, морбили, ентеровирусни екзантеми, фотодерматози, алергични медикаментозни обриви и лупус еритематодес[1]. Инфекциозната еритема е самоограничаващо се заболяване, което не изисква специфично лечение. При възрастни с изявен ставен синдром се препоръчват НСПВС[2]. Parvovirus B19 се свързва с развитието на акропетехиална дерматоза т. нар. "Papular Purpuric Gloves and Socks Syndrome" (''синдром на папуларни пурпурни ръкавици и чорапи'')[13]. Синдромът представлява самоограничаваща се папуло-петехиална кожна ерупция, засягаща със строга предилекция дланите и стъпалата, подобно на ''ръкавици и чорапи''. Налице са фебрилитет, общо неразположение, зачервяване, болки и оток на ставите на дланите и стъпалата, понякога и ангажиране на лигавицата на устната кухина с развитие на ерозивно-афтозни промени. Описани са и други ясно дефинирани синдроми, свързани с Parvo B19 инфекция, като постинфекциозна симетрична периферна полиартропатия или артрит при възрастни[18]. Полиартралгичният синдром може да бъде усложнение на инфекциозната еритема или първично представяне на Parvo В19 инфекцията. Артралгичните прояви са редки при децата, срещат се в приблизително 8% от случаите и са много чести при възрастните, около 80%[2]. Артропатията засяга

ИНФЕКЦИИ

жените два пъти по-често от мъжете[9]. Моделът на ставно засягане е различен при възрастни и деца. При възрастните се проявява като симетричен артрит, ангажиращ малките стави на крайниците, обикновено проксималните междуфалангови и метакарпофалангеални стави. Артропатията обикновено отзвучава в рамките на три седмици, но може да продължи от месеци до години, особено при жените. При децата засягането може да бъде симетрично или асиметрично, като най-често включва колене и глезени[9]. Някои пациенти могат да бъдат позитивни за ревматоиден фактор и антинуклеарни антитела. При Parvo В19 артропатията няма ставна ерозия[17]. Parvo В19 проявява подчертан афинитет към еритроидните прогениторни клетки, които се намират в човешкия костен мозък и феталната тъкан[16]. През 1981 г. е установена връзката на вируса с развитието на преходна апластична криза при пациенти със сърповидноклетъчна анемия. Наблюдавано е, че серуми на деца от Ямайка, пребиваващи в Лондон, съдържат антиген B19 по време на апластична криза, докато серумите, взети във възстановителната фаза, сочат сероконверсия. По време на епидемични огнища на инфекциозна еритема или индуцирана от Parvo В19 апластична криза, 10% от случаите са сред деца на възраст над 5 години, 70% се срещат при деца от 5 до 15 години и 20% при пациенти на възраст над 15 години[4]. Инфектирайки еритроидните клетки, вирусът може да предизвика освен преходна апластична криза, също хронична аплазия на червените кръвни клетки, хидропс феталис или вродена анемия. Тези състояния са от значение при деца със

сърповидно-клетъчна анемия, таласемия и сфероцитоза. При имунокомпетентни индивиди парвовирозата може да причини хронични анемии[2]. Тромбоцитопения и/или левкопения може да се наблюдават при остра парвовироза, като са описани и случаи на тромбоцитопенична пурпура. Инфекцията с Parvo В19 е сред клинично значимите вирусни инфекции при бременни. Parvo В19 може да бъде причина за развитие на патологична бременност[6]. Доказано е, че първичната инфекция при бременни може да доведе до настъпване на спонтанен аборт, фетален хидропс или вътрематочна смърт на плода[7]. Рискът от загуба на плода е около 10 % при инфектиране преди 20 г. с., като в по-късните етапи на бременността този процент значително намалява. Комбинацията от тежка анемия и миокардит може да причини застойна сърдечна недостатъчност и хидропс феталис[8]. Оцененият риск от трансплацентарна инфекция е 30 %[14]. Ако бременната жена е изложена на експозиция с Parvo В19, острата инфекция трябва да бъде потвърдена чрез изследване за наличие на IgM антитела или чрез сероконверсия на IgG антителата[3]. В редица европейски страни в препоръките и протоколите за провеждане на пренатална диагностика на жени в репродуктивна възраст и бременни е включено скрининговото изследване за Parvo В19[11]. Серонегативните бременни жени се определят като рисков контингент за придобиване на инфекция с Parvo В19. ДИАГНОЗА Клинична диагноза може да се постави при наличие на инфекциозна еритема, в повечето случаи, без необходимост

от лабораторно потвърждение. Острата инфекция при имунокомпетентни индивиди индуцира продукция на специфични IgM антитела и последващо формиране на имунни комплекси, обуславящи имуномедиираните клинични прояви. Рутинната вирусологична диагностика е серологична и се основава главно на детекцията на специфични антитела (IgM/IgG). Широко приложими в практиката са ензимно-свързаният имуносорбентен анализ (ELISA) и хемилуминесцентният метод (CLIA). Приблизително 90% от децата с инфекциозна еритема са с положителен резултат за IgM антитела по време на острата фаза на заболяването. Персистирането им може да продължи месеци, като наличието на IgG антитела е показател за минала инфекция и протекция срещу реинфекция. Положителен резултат за Parvo В19 IgM/IgG антитела е индикатор за инфекция в рамките на последните 3 месеца и възможен риск от инфекция на плода. Доказването на вирусна ДНК (PCR) е оправдано при състояния на имуносупресия. ЗАКЛЮЧЕНИЕ Parvovirus В19 се свързва с различни клинични синдроми при имунокомпетентни и имуносупресирани лица. Разнообразният път на трансмисия (въздушно-капков, парентерален, трансплацентарен) определя полиморфизма на клиничните прояви. Вирусната репликация протича в клетките на човешкия костен мозък с главен клетъчен рецептор - Р антиген, разположен по повърхността на широк набор от клетки, което определя вирусния тропизъм. При 60% от хората над 20-годишна възраст се откриват антитела срещу вируса.

ИЗПОЛЗВАНА ЛИТЕРАТУРА: 1. Гоцева А., Д. Велчева, А. Кръстева. Вирусни инфекции с екзантемен синдром в детска възраст. Medical Magazine. брой 57/9. 2018,16-22. 2. Андонова Л. Инфекциозна еритема (Erythema infectiosum-Пета болест). Medical Magazine, 2005, 12-13. 3. American College of Obstetrics and Gynecologists. ACOG practice bulletin. Perinatal viral and parasitic infections. Number 20,September 2000. Int J Gynaecol Obstet. 2002;76:95–107. 4. Anderson, L. J. 1987. Role of parvovirus B19 in human disease.Pediatr.Infect.

Dis.J.6:711-718. 5. Cossart, Y.E. et al. Parvovirus- like particles in human sera – Lancet, 1975, №1,72-74. 6. Heegaard ED, Brown KE. Human Parvovirus B19. Clin Microbiol Rev. 2002 Jul;15(3):485-505. 7. Lamont R., J.Sobel et al. Parvovirus B19 infection in human pregnancy BJOG 118, 2, 2011,175-185. 8. Morey AL, Keeling JW, Porter HJ, Fleming KA. Clinical and histopathological features of parvovirus B19 infection in the human fetus. Br J Obstet Gynaecol.

90 І Medical Magazine |октомври 2019

1992;99:566–74 9. Nesher G, Moore TL. Human parvovirus infection. Infect Med. 1997;14:638 -42. 10. Plummer FA, Hammond GW, Forward K, Sekla L, Thompson LM, Jones SE, et al. An erythema infectiosum-like illness caused by human parvovirus infection. N Engl J Med. 1985 313:74–9. 11. Recommendation and Protocols for Prenatal Diagnosis-Report of the European Study Group on Prenatal Diagnosis. Prenatal Neonatal Medicine.1999;3:p.180 12. Sabella C, Goldfarb J (October 1999). "Parvovirus B19 infections". Am

Fam Physician. 60 (5): 1455–60. PMID 10524489. Retrieved 6 November 2009. 13. Santonja C, Nieto-González G, Santos-Briz Á et al. (December 2011)."Immunohistochemical detection of parvovirus B19 in "gloves and socks" papular purpuric syndrome: direct evidence for viral endothelial involvement. Report of three cases and review of the literature". The American Journal of Dermatopathology. 33 (8):790–5. 14. Servey JT, Reamy BV, Hodge J. Clinical presentations of parvovirus B19 infection. Am Fam Physician. 2007 Feb 1;75(3):373-

6. 15. Shneerson, J. M., P. P. Mortimer, and E. M. Vandervelde. 1980. Febrile illness due to a parvovirus. Br. Med. J. 280:1580. 16. Srivastava CH, Zhou S, Munshi NC, Srivastava A. Parvovirus B19 replication in human umbilical cord blood cells. Virology. 1992;189:456–61. 17. Young NS, Brown KE. Parvovirus B19. N Engl J Med. 2004;350:586–97. 18. White, D. G., A. D. Woolf, P. P. Mortimer, B. J. Cohen, D. R. Blake, and P. A. Bacon. 1985. Human parvovirus arthropathy. Lancet i:419 - 421.267.

ЗДРАВЕН МЕНИДЖМЪНТ

С. Александров1, Д. Макакова-Тилова2, В. Александрова3 1 Главен асистент, Катедра по Протетична дентална медицина – ФДМ, МУ – Пловдив 2 Асистент, Катедра по Протетична дентална медицина – ФДМ, МУ – Пловдив 3 Асистент, Катедра по Оперативно зъболечение и ендодонтия – ФДМ, МУ – Пловдив

Ефективност на теоретичната и практическа подготовка на студенти българско и английско обучение по специалността Протетична дентална медицина

Въведение: Мотивацията в овладяване на теоретичната и впоследствие практична част на специалността Протетична дентална медицина, е категорично зависима от начина на преподаване, следване на проверени обучителни модели и постоянен мониторинг на степента невъзприемчивост от страна на студентите[1]. Независимо от езика на преподаване, през отделните фази на обучителния процес доминират различни фактори, отговорни за резултатите при реална клинична презентация на получените знания[2,3]. Досегът на обучаваните с пациенти в клинични зали, независимо от добре развития предклиничен курс, допълнително налага отговорност и безкомпромисно усърдие при реализиране на клиничните мероприятия[4,9,10]. Получаването на информация относно видими затруднения при двете групи обучаващи се, както и сравнението между тях, биха допринесли за по-бързо и ефективно адаптиране на модела на преподаване, с оглед повишаване на неговата ефикасност[5,11]. Участието на студентите в допълнителни кръжочни форми на обучение са предпоставка за обогатяване на уменията и конкурентност92 І Medical Magazine |октомври 2019

та на подготвяните кадри[6,7,8]. Добре оборудваните центрове за дигитална репродукция на протезни конструкции, оформя завършеност в стила на преподаване. Материал и методи: Изследваната група се състои от 252 студенти, обучаващи се в специалност Дентална медицина към Медицински университет, гр. Пловдив. При избора на изследователски методи беше използвано репрезентативно частично наблюдение. Събирането на първичната информация е извършено от асистентите на изследваните лица, изпълняващи функцията на органи на наблюдение. Възрастта на студентите, участващи в изследването, е между 21 и 35 години, М = 24.33±0.159. Разпределението по демографски показател „възраст” е неравномерно, защото групата на 22-годишните (30.2%) и 23-годишните (21%) е най-голяма, спрямо групата от 29 до 35 години, където сборният процент е общо 4%. По полово разпределение М = 1.58±0.034, отбелязваме равномерност, където групата на жените е 53.6% (135 лица), спрямо групата на мъжете, която е 46.4% (135

лица). Изследваната група е представена и от още два факториални признака: националност и курс на обучението. По факториален признак „националност” М = 1.62±0.050, отбелязваме, че най-голяма е групата на българските студенти - 51.2% (129 лица), следвана от групата на студентите от Великобритания - 39.7% (100 лица). Със значително по-малък процент са групите на студентите от Гърция - 6.3% (16 лица), Германия - 1.6% (4 лица), Швеция - 0.8% (2 лица) и Пакистан - 0.4% (1 лице). За по-коректното сравнение по факториален признак „националност”, бяха обединени групите на чуждестранните студенти М = 1.49±0.032, където валидният процент е променен на 48.8% (123 лица), спрямо 51.2% от български студенти. По факториален признак „курс на обучение” М = 4.68±0.045, най-малка е групата на студентите от трети курс - 2.4% (6 лица), следвана от шести курс - 11.9% (30 лица). Най-многобройни са групите на пети курс - 46.4% (117 лица) и четвърти курс - 39.3% (99 лица), поради спецификата на изследваното, съобразно анкетната карта, касаеща в най-голяма степен именно тези два курса. Проучването е прове-

Сравнение по курс и националност Бихте ли използвали методологичен наръчник, относно основните етапи на лечение? Категорично "да"

По-скоро "да"

По-скоро "не"

Категорично "не"

Общо

Националност

Средна стойност

Брой

Стандартно отклонение

Стандартна грешка на средната стойност

България

5,06

0,631

0,071

Чуждестранни

4,22

0,576

0,072

Общо

4,68

142

0,738

0,062

България

4,78

0,832

0,147

Чуждестранни

4,60

0,495

0,070

Общо

4,67

0,649

0,072

България

4,80

0,632

0,200

Чуждестранни

4,00

0,000

Общо

4,42

0,607

0,139

България

5,22

0,833

0,278

Общо

5,22

0,833

0,278

България

4,98

129

0,707

0,062

Чуждестранни

4,36

123

0,560

0,050

Общо

4,68

252

0,711

0,045

Сравнение по курс и националност Затруднения при фиксиране на централна релация

Категорично "да"

По-скоро "да"

По-скоро "не"

Категорично "не"

Общо

Националност

Средна стойност

Брой

Стандартно отклонение

Стандартна грешка на средната стойност

България

5,15

0,662

0,127

Чуждестранни

4,29

0,462

0,079

Общо

4,67

0,701

0,090

България

4,91

0,721

0,096

Чуждестранни

4,38

0,633

0,080

Общо

4,63

119

0,723

0,066

България

5,03

0,728

0,127

Чуждестранни

4,42

0,504

0,103

Общо

4,77

0,708

0,094

България

4,85

0,689

0,191

Чуждестранни

4,00

0,000

Общо

4,73

0,704

0,182

България

4,98

129

0,707

0,062

Чуждестранни

4,36

123

0,560

0,050

Общо

4,68

252

0,711

0,045

дено от октомври 2018 г. до юни 2019 година. Попълването на самооценъчния въпросник от студентите се извърши в Медицински университет - Пловдив, Факултет по Дентална Медицина, при гарантирана анонимност и подробно информиране за целите на изследването

Табл. 1 Резултатите от въпрос, свързан с методологичното обучение на студентите по ПДМ

Табл. 2 Резултатите от въпрос, свързан със затруднения при централна релация

и начина на попълване на съответния инструмент, чрез информирано съгласие и ясна етична процедура. Цел: Анализ и съпоставяне на подбрани въп роси от анкетна карта, насочена към изслед[www.medmag.bg ] 93

ЗДРАВЕН МЕНИДЖМЪНТ

Табл. 3 Резултатите от въпрос, свързан със затруднения при снемане на отпечатък от протезно поле

Сравнение по курс и националност Затруднения при снемане на отпечатък от протезно поле Категорично "да"

По-скоро "да"

По-скоро "не"

Категорично "не"

Общо

Националност

Средна стойност

България

5,33

Стандартна грешка на средната стойност

0,816

0,333

Общо

5,33

0,816

0,333

България

4,82

0,728

0,176

Чуждестранни

4,37

0,488

0,072

Общо

4,49

0,592

0,075

България

4,97

0,648

0,074

Чуждестранни

4,40

0,626

0,076

Общо

4,70

145

0,698

0,058

България

5,03

0,823

0,153

Чуждестранни

4,00

0,000

Общо

4,79

0,843

0,137

България

4,98

129

0,707

0,062

Чуждестранни

4,36

123

0,560

0,050

Общо

4,68

252

0,711

0,045

ваните групи (студенти българско и английско обучение), обучаваща се в направление протетична дентална медицина. Резултати: При проведеното проучване, бяха зададени основни въпроси, свързани с най-често срещаните проблеми при обучение и трудности на самите студенти по протетична дентална медицина. От въпрос „Бихте ли използвали методологичен наръчник, относно основните етапи на лечение?” М = 4.68±0.045 (Табл. 1), категоричните положителни отговори и при двете групи и най-голям процент при отговорите - 56% (142 лица), 78 (55%) български студенти и 64 (45%) чуждестранни студенти, акцентират вниманието върху изработване на кратки теоретични форми, за бърз преглед и консултация при основни, често срещани затруднения. Нормално е наличие на необходимост от мотивационна подкрепа. От въпрос „Затруднения при фиксиране на централна релация” М = 4.68±0.045 (Табл. 2) и при двете групи, с най-голям процент от отговорите е „по-скоро да” - 47% (119 лица), 56 (47%) български студенти и 63 (53%) чуждестранни студенти. Фиксирането на централна релация, независимо от курса на обучение остава водещо затруднение. Наличието на голям брой, разпределени по различен показател 94 І Medical Magazine |октомври 2019

Брой

Стандартно отклонение

групи методи, се оказва недотам облекчаващо за овладяването им. Този етап от лечението комбинира доста манипулации, от правилно позициониране на лекар/пациент, до добре познаване на лицева топография и анатомия. Ниският брой отрицателни отговори на въпроса и за двете групи подсказва несигурност и необходимост от допълнителна помощ. От въпрос „Затруднения при снемане на отпечатък от протезно поле” М = 4.68±0.045 (Табл. 3), с най-голям процент е отговор „по-скоро не” - 57.5% (145 лица), 77 (53%) български студенти и 68 (47%) чуждестранни студенти. Добре развитата предклинична подготовка дава увереност на двете групи анкетирани. Този начален клиничен етап ясно доказва, че не безпокои обучаващите се. Големият брой повторения на снемане на отпечатъци затвърдяват алгоритъма на работа и трайно остават лесно преодолими. От въпрос „Затруднения при позициониране спрямо пациента в клинична ситуация” М = 4.68±0.045 (Табл. 4), отбелязваме с най-голям процент отговор „по-скоро не” - 57.5% (131 лица), 54 (41%) български студенти и 77 (59%) чуждестранни студенти. Ненапълно овладени се оказват мероприятията по правилно позициониране спрямо пациента, свързани с

Сравнение по курс и националност Затруднения при позициониране спрямо пациента в клинична ситуация Категорично "да"

По-скоро "да"

По-скоро "не"

Категорично "не"

Общо

Брой

Стандартно отклонение

Стандартна грешка на средната стойност

0,877

0,234

4,44

0,512

0,128

4,70

0,750

0,137

Националност

Средна стойност

България

5,00

Чуждестранни Общо България

4,93

0,604

0,114

Чуждестранни

4,81

0,402

0,088

Общо

4,88

0,526

0,075

България

4,93

0,723

0,098

Чуждестранни

4,14

0,506

0,058

Общо

4,47

131

0,716

0,063

България

5,12

0,696

0,121

Чуждестранни

5,00

0,000

Общо

5,10

0,617

0,095

България

4,98

129

0,707

0,062

Чуждестранни

4,36

123

0,560

0,050

Общо

4,68

252

0,711

0,045

изпълнение на достигнатия клиничен етап. Липсата на ергономия на работното място си остава водещо дори при обучаваните от последния курс. Всички негативни последствия вероятно се дължат на недобре застъпена де-

монстрация и отработване на действията, още на ниво предклинични зали. От въпрос „Затруднения при определяне на загуба на височина на долна лицева трета” М

Сравнение по курс и националност Затруднения при определяне на загуба на височина на долна лицева трета Категорично "да"

По-скоро "да"

По-скоро "не"

Категорично "не"

Общо

Табл. 4 Резултатите на въпрос, свързан със затруднения при позициониране спрямо пациент

Националност

Средна стойност

Брой

Стандартно отклонение

Стандартна грешка на средната стойност

България

5,00

0,707

0,171

Чуждестранни

4,19

0,402

0,079

Общо

4,51

0,668

0,102

България

5,00

0,707

0,091

Чуждестранни

4,42

0,635

0,079

Общо

4,70

126

0,730

0,065

България

4,89

0,737

0,121

Чуждестранни

4,44

0,506

0,097

Общо

4,70

0,683

0,085

България

5,14

0,663

0,177

Чуждестранни

4,00

0,000

Общо

4,84

0,765

0,175

България

4,98

129

0,707

0,062

Чуждестранни

4,36

123

0,560

0,050

Общо

4,68

252

0,711

0,045

Табл. 5 Резултатите на въпрос, свързан със затруднения при определяне на загуба на височина

[www.medmag.bg ] 95

ЗДРАВЕН МЕНИДЖМЪНТ

= 4.68±0.045 (Табл. 5), отбелязваме с най-голям процент отговор „по-скоро да” - 50% (126 лица), 61 (48.4%) български студенти и 65 (51.6%) чуждестранни студенти. Този етап се характеризира с доста измервания, правилно е определен от респондентите като технологично чувствителен. Неслучаен е категоричният позитивен отговор и при двете групи. Манипулациите са свързани с търпеливи, многократни повторения, липсата на подготовка или проблеми от предходен

клиничен етап, се оказват пагубни за крайния изход от лечението. ЗАКЛЮЧЕНИЕ Терапевтичните процедури в курса на обучение по специалността Протетична дентална медицина, са крайно зависими от мотивационната среда и добре планиран и обогатен лекционен курс. Отговорите на въпросите, дадени и от двете групи, показват сходни затруднения в отделните клинични етапи. Но при всички слу-

чаи се дава предимство в изготвяне на опростени готови модели за работа, под формата на наръчник, които биха повишили чувството на увереност и възможност за бърза реакция при възникнали грешки или колебания при труден клиничен избор. Близките стойности на категоричните отговори показват добре адаптирани програми за преподаване, методично следване на подготвени упражнения и добра квалификация на преподавателския състав.

ИЗПОЛЗВАНА ЛИТЕРАТУРА: 1. Е. Георгиева, Л. Георгиева, Ш. Халил Стрес при обучението по медицина. Социална медицина 3.2015г. 2. Л. Дечева, И. Пашалиева, М. Георгиева, З. Стоянов. Обучение по физиология на студентите по дентална медицина за периода 2006 – 2011 година: анализ и първи изводи, известия на съюза на учените - Варна 2’2011 / том xvi 3. Кристина Павлова Килова. Информационна система за оценка на качеството на обучение във висшите медицински училища. Дисертацио-

нен труд за присъждане на образователна и научна степен „ДОКТОР” по докторска програма „Медицинска информатика“ в област на висшето образование 7. Здравеопазване и спорт, направление 7.4 Обществено здраве Пловдив, 2017 г. 4. Argy Polychronopoulu, Kimon Divaris Percieved sources of stress among greek dental students Journal of dental education June 2005 69(6) 687-692. 5. Dimiter Kirov, Stefka Kazakova, Janet Kirilova STUDENTS' SELFASSESSMENT IN PRE-CLINICAL AND

96 І Medical Magazine |октомври 2019

CLINICAL EDUCATION OF PROSTHETIC DENTISTRY. September 201410.5272/ jimab.2014203.575 6. L. Jahangiri , M. McAndrew , A. Muzaffar , T. W. MuccioloCharacteristics of effective clinical teachers identified by dental students: a qualitative study20 November 2012, European Journal of Dental Education. 7. Leena Jain, Manish Jain, Anmol Mathur, Kapil Paiwal, Prabu Duraiswamy, Suhas Kulkarni Perceptions of dental students towards learning enviroinment in an Indian scenario. Dent Res J. 2010

summer-autumn 7(2):56-63 8. Loulwa Mohammed Saad AlSaudLearning Style Preferences of First-Year Dental Students at King Saud University in Riyadh, Saudi Arabia: Influence of Gender and Journal of Dental Education October 2013, 77 (10) 1371-1378; 9. Mohammad Jalili, Azim Mirzazadeh, Apameh Azarpira. A survey of medical students perceptions of quality of their medical treining on graduation.. Annals of Academy of Medicine, Singapore 37(12) :1012-8 January 2009

10. Simerjit Singh, Dinker R Pai, Nirmal K Sinha, Avneet Kaur, Htoo Htoo Kyaw Soe & Ankur Barua Qualities of an effective teacher: what do medical teachers think? . BMC Medical Educationvolume 13, Article number: 128 (2013); 11. Svetoslav Garov, Maria Dencheva, Angelina Kisselova. Questionnaire for students from faculties of dental medicine in Bulgaria regarding their motivation for participation in and the way they are familiar with research projects Journal of IMAB 2013 vol. 19 issue 4.ISSN: 1312-773X (Online).

Лечението за захарен диабет тип 2 с инсулин degludec и liraglutide в една писалка1

За пациентите със захарен диабет тип 2 и незадоволителен гликемичен контрол с glargine U1001,2†

HbA1C

Xultophy® веднъж дневно осигурява:

Телесно тегло

Хипогликемия

• Значимо по-голяма редукция на HbA1C1,2 • Значима разлика в телесното тегло1,2 • Значимо по-нисък риск от хипогликемия1,2*

2 човешки косъма

Иглата NovoFine® е тънка колкото два човешки косъма

Xultophy® се инжектира с иглите NovoFine®

Информация от Кратката характеристика на продукта Име: Xultophy® 100 единици/ml + 3,6 mg/ml инжекционен разтвор. 1 ml разтвор съдържа 100 единици инсулин деглудек и 3,6 mg лираглутид. Една предварително напълнена писалка съдържа 3 ml, еквивалентни на 300 единици инсулин деглудек и 10,8 mg лираглутид. Лекарствена форма: Бистър, безцветен, изотоничен разтвор. Показания: лечение на възрастни с незадоволително контролиран захарен диабет тип 2 за подобряване на гликемичния контрол като допълнение към диета и упражнения в комбинация с други перорални лекарствени продукти за лечение на диабет. Дозировка: Прилага се веднъж дневно, подкожно, може да се прилага по всяко време на деня, за предпочитане по едно и също време всеки ден. Xultophy® трябва да се дозира в зависимост от индивидуалните нужди на пациента. Винаги трябва да се осигуряват минимум 8 часа между инжекциите. Препоръчва се гликемичният контрол да се оптимизира чрез коригиране на дозата въз основа на плазмената глюкоза на гладно. Може да е необходимо коригиране на дозата, ако пациентите повишат физическата си активност, променят обичайната си диета или при съпътстващо заболяване. Xultophy® се прилага на дозови стъпки. Една дозова стъпка съдържа 1 единица инсулин деглудек и 0,036 mg лираглутид. Предварително напълнената писалка може да осигури от 1 до 50 дозови стъпки за една инжекция, на дозови стъпки по една. Максималната дневна доза на Xultophy® е 50 дозови стъпки. Добавяне към перорални глюкозопонижаващи лекарствени продукти: Препоръчителната начална доза Xultophy® е 10 дозови стъпки. Когато Xultophy® се добави към терапия със СУП, трябва да се има предвид намаляване на дозата на сулфонилурейното производно. Преминаване от GLP-1 рецепторен агонист или базален инсулин: Терапията с GLP-1 рецепторни агонисти или базален инсулин трябва да бъде преустановена преди започване на лечението с Xultophy®. При преминаване от лечение с GLP-1 рецепторен агонист или базален инсулин, препоръчителната начална доза Xultophy® е 16 дозови стъпки. Препоръчва се внимателно проследяване на глюкозата по време на преминаването и през следващите седмици. Специални популации: При пациенти в старческа възраст, пациенти с бъбречно увреждане в лека, умерена или тежка степен и пациенти с леко или умерено чернодробно увреждане проследяването на глюкозата трябва да се засили и дозата да се коригира индивидуално. Xultophy® не се препоръчва за употреба при пациенти с терминално бъбречно заболяване и при пациенти с тежко чернодробно увреждане. Педиатрична популация: Няма съответно приложение на Xultophy® в педиатричната популация. Начин на приложение: Xultophy® е само за подкожно приложение чрез инжектиране в бедрото, мишницата или корема. Xultophy® не трябва да се прилага интравенозно или интрамускулно. Местата на инжектиране трябва винаги да се редуват в рамките на една и съща област, с цел намаляване на риска от липодистрофия. Противопоказания: Свръхчувствителност към активните вещества или към някое от помощните вещества. Специални предупреждения и предпазни мерки Xultophy® не трябва да се използва при диабет тип 1 или за лечение на диабетна кетоацидоза. Пропускане на хранене или непланирана усилена физическа активност могат да доведат до хипогликемия. Съпътстващи заболявания на бъбреците, черния дроб или заболявания, засягащи надбъбречните жлези, хипофизната или щитовидната жлеза, могат да наложат промени на дозата на Xultophy®. Удълженият ефект на Xultophy® може да забави възстановяването от хипогликемията. Неподходящата доза и/или преустановяване на антидиабетното лечение могат да доведат до хипергликемия и потенциално до хиперосмоларна кома. Съпътстващо заболяване, особено инфекции, може да доведе до хипергликемия. Обикновено първите симптоми на хипергликемия се появяват постепенно. Те включват жажда, често уриниране, гадене, повръщане, сънливост, зачервена суха кожа, сухота в устата и загуба на апетит, както и дъх с мирис на ацетон. Нелекуваните хипергликемични епизоди евентуално могат да доведат до хиперосмоларна кома/диабетна кетоацидоза, която е потенциално животозастрашаващо състояние. Комбинация с пиоглитазон Докладвани са случаи на сърдечна недостатъчност при употреба на пиоглитазон в комбинация с инсулинови лекарствени продукти, особено при пациенти с рискови фактори за развитие на сърдечна недостатъчност. Това трябва да се има предвид, ако се обмисля лечение с комбинация от пиоглитазон и Xultophy®. При използване на тази комбинация, пациентите трябва да бъдат наблюдавани за признаци и симптоми на сърдечна недостатъчност, повишаване на теглото и оток. Лечението с пиоглитазон трябва да се прекрати, ако настъпи някакво влошаване на сърдечните симптоми. Нарушение на очите Интензифицирането на терапията с инсулин, компонент на Xultophy®, с рязко подобрение в гликемичния контрол може да се свърже с временно влошаване на диабетната ретинопатия, докато дългосрочно подобреният гликемичен контрол намалява риска от прогресиране на диабетната ретинопатия. Образуване на антитела Прилагането на Xultophy® може да предизвика образуване на антитела срещу инсулин деглудек и/или лираглутид. В редки случаи наличието на такива антитела може да наложи промяна на дозата Xultophy®. След лечение с Xultophy® много малко пациенти развиват специфични за инсулин деглудек антитела, антитела, които реагират кръстосано с човешки инсулин, или антитела срещу лираглутид. Образуването на антитела не е свързано с намаляване на ефикасността на Xultophy®. Остър панкреатит Остър панкреатит е наблюдаван при употребата на GLP-1 рецепторни агонисти, включително лираглутид. Пациентите трябва да бъдат информирани за характерните симптоми на острия панкреатит. При съмнение за панкреатит употребата на Xultophy® трябва да бъде преустановена; ако острият панкреатит бъде потвърден, лечението с Xultophy® не трябва да се подновява. Нежелани събития от страна на щитовидната жлеза, като гуша са съобщени при клинични изпитвания с GLP-1 рецепторни агонисти, включително лираглутид, и особено при пациенти със съществуващо заболяване на щитовидната жлеза. Затова Xultophy® трябва да се използва внимателно при тези пациенти. Възпалителни чревни заболявания и диабетна гастропареза Липсва опит с Xultophy® при пациенти с възпалителни чревни заболявания и диабетна гастропареза. Поради това Xultophy® не се препоръчва при тези пациенти. Дехидратация Признаци и симптоми на дехидратация, включително бъбречно увреждане и остра бъбречна недостатъчност, се съобщават при клиничните изпитвания с GLP-1 рецепторни агонисти, включително лираглутид. Избягване на лекарствени грешки Пациентите трябва да бъдат инструктирани винаги да проверяват етикета на писалката преди всяка инжекция, за да се избегне случайно объркване между Xultophy® и други инжекционни антидиабетни лекарствени продукти. Пациентите трябва визуално да проверяват набраните единици на брояча на дозата на писалката. Затова, за да може пациентите сами да се инжектират, изискването е те да могат да прочетат брояча на дозата на писалката. Пациенти, които са слепи или имат слабо зрение трябва да бъдат инструктирани винаги да търсят помощ/съдействие от друг човек, който е с добро зрение и е обучен да използва инсулиновото устройство.За да се избегнат грешки при дозирането и потенциално предозиране, пациентите и медицинските специалисти никога не трябва да използват спринцовка за изтегляне на лекарствения продукт от патрона в предварително напълнената писалка. Непроучвани популации Липсва терапевтичен опит при пациенти със застойна сърдечна недостатъчност клас IV по NYHA и затова Xultophy® не се препоръчва за употреба при тези пациенти. Натрий Xultophy® съдържа по-малко от 1 mmol натрий (23 mg) на доза, т.е лекарственият продукт практически не съдържа натрий. Взаимодействия Следните вещества могат да намалят нуждите от Xultophy®: MAO-инхибитори, бета-блокери, АСЕ-инхибитори, салицилати, анаболни стероиди и сулфонамиди. Следните вещества могат да увеличат нуждите от Xultophy®: перорални контрацептиви, тиазиди, глюкокортикоиди, тиреоидни хормони, симпатикомиметици, растежни хормони и даназол. Бета-блокерите могат да маскират симптомите на хипогликемия. Октреотид/ланреотид могат да повишат или да понижат нуждите от Xultophy®. Алкохолът може да усили или намали хипогликемичното действие на Xultophy®. Краткото забавяне на изпразването на стомашното съдържимо при прилагане на лираглутид може да повлияе върху абсорбцията на едновременно приеманите перорални лекарствени продукти. Фертилитет, бременности кърмене Няма клиничен опит с употребата на Xultophy® при бременни жени, по време на кърмене и по отношение на фертилитета. Ако пациентка желае да забременее или настъпи бременност, терапията с Xultophy® трябва да се преустанови. Шофиране и работа с машини В резултат на хипогликемия способността на пациента да се концентрира и реагира може да се влоши. Нежелани лекарствени реакции Много чести (≥1/10): хипогликемия. Тежката хипогликемия може да доведе до загуба на съзнание и/или гърчове и може да причини преходно или трайно нарушение на мозъчната функция или дори смърт. Симптомите на хипогликемия обикновено възникват внезапно. Те могат да включват студена пот, хладна бледа кожа, отпадналост, нервност или тремор, безпокойство, необичайна уморяемост или слабост, обърканост, трудно концентриране, сънливост, прекомерен глад, промени в зрението, главоболие, гадене и сърцебиене; Чести (≥1/100 до <1/10): стомашно-чревни нежелани реакции (намален апетит, гадене, диария, повръщане, констипация, диспепсия, гастрит, абдоминална болка, гастроезофагеална рефлуксна болест, абдоминална дистензия), реакция на мястото на инжектиране (хематом на мястото на инжектиране, болка, кървене, еритема, възли, подуване, промяна на цвета, сърбеж, топлина и бучки на мястото на инжектиране), повишена липаза, повишена амилаза; Нечести (≥1/1 000 до <1/100): уртикария, свръхчувствителност, дехидратация, оригване, флатуленция, холелитиаза, холецистит, обрив, сърбеж, придобита липодистрофия, повишена сърдечна честота; С неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка): анафилактична реакция, панкреатит (включително некротизиращ панкреатит), периферен оток. Съобщаване на подозирани нежелани реакции Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез Изпълнителна агенция по лекарствата, ул. „Дамян Груев” № 8, 1303 София, тeл.: +359 2 8903417, уебсайт: www.bda.bg. Предозиране: Може да се развие хипогликемия, ако на пациента се приложи много повече Xultophy® от необходимото. Несъвместимости: Xultophy® не трябва да се добавя към инфузионни течности. Този лекарствен продукт не трябва да се смесва с други лекарствени продукти. Специални предпазни мерки при изхвърляне и работа: Предварително напълнената писалка е предназначена за употреба само от един човек. Xultophy® не трябва да се използва, ако разтворът не изглежда бистър и безцветен. Xultophy®, който е бил замразяван, не трябва де се използва. Преди всяка употреба трябва винаги да се поставя нова игла. Иглите не трябва да се използват повторно. Пациентът трябва да изхвърля иглата след всяка инжекция. ПРУ: Novo Nordisk A/S, Novo Allé, DK-2880 Bagsværd, Дания. РУ: EU/1/14/947/002. Дата на актуализиране на текста: 10/2019. По лекарско предписание. D - 44/2019; ИАЛ №: 46044/22.10.2019 Референции: 1. КХП на Xultophy® 10/2019; 2. Lingvay I, Manghi F, García-Hernández P, et al. Effect of Insulin Glargine Up-titration vs Insulin Degludec/Liraglutide on Glycated Hemoglobin Levels in Patients With Uncontrolled Type 2 Diabetes: The DUAL V Randomized Clinical Trial. JAMA. 2016;315(9):898–907. *Касае потвърдени хипогликемии, които са дефинирани като епизоди, при които има биохимично потвърдена стойност на плазмена глюкоза < 3.1 ммол/л, със или без симптоми, или при които пациентът има нужда от помощ. †DUAL V Международно, мултицентрово, отворено, с две рамена, паралелно, рандомизирано, treat-totarget проучване на пациенти със захарен диабет тип 2, недобре контролирани с glargine U100 с дневна доза между 20-50 единици (включително), сравняващо безопасността и ефикасността на IDegLira (n=278) спрямо продължително титриране с повишаване на дозата на инсулин glargine U100 (n=279), и двата препарата в комбинация с метформин. Дефиниция на недобре контролиран захарен диабет тип 2: стойности на HbA1C 7–10% включително. За повече информация: Ново Нордиск Фарма ЕАД, София 1407, ул. “Златен рог” 20, тел.: (02) 962 74 71/72