Medical Magazine 11 2019 by Списание Кенгуру

МОРБИЛИ ВЪЗРАЖДАНЕ НА ЕДНА ВАКСИНОПРЕДОТВРАТИМА ИНФЕКЦИЯ СТР. 32

ПЕРОРАЛНА ПАНКРЕАТОСКОПИЯ ДИАГНОСТИЧНИ И ТЕРАПЕВТИЧНИ ВЪЗМОЖНОСТИ СТР. 74

БРОЙ 71 | 12.2019

CHLAMYDIA PNEUMONIAE И ХРОНИЧНИ БРОНХООБСТРУКТИВНИ ЗАБОЛЯВАНИЯ СТР. 4

СПЕЦИАЛИЗИРАНО ИЗДАНИЕ ЗА ЛЕКАРИ

БРОЙ 71 / 12.2019

WWW.MEDMAG.BG

ИНФЕКЦИОЗНИ БОЛЕСТИ

ПУЛМОЛОГИЯ

ГАСТРОЕНТЕРОЛОГИЯ

Весела Коледа! Щастлива и здрава Нова година!

ПУБЛИКУВАНЕ

редакционен

www.medmag.bg

екип

Изпълнителен директор Кристиан Лечев Главен редактор Проф. д-р Георги Христов Отговорен редактор Нели Христова 0894 39 99 50

Изисквания за авторите, желаещи да публикуват в сп. MEDICAl Magazine

Редакционна колегия Проф. д-р Анастас Баталов Проф. д-р Диана Попова Проф. д-р Диляна Вичева Проф. д-р Жени Милева Проф. д-р Иван Стайков Проф. д-р Лъчезар Трайков Проф. д-р Милена Станева Проф. д-р Пенка Илиева Проф. д-р Петър Петров Проф. д-р Соня Марина Проф. д-р Цветомир Димитров Проф. д-р Цеца Дойчинова Доц. д-р Асен Куцаров Доц. д-р Борис Тилов Доц. д-р Ваня Юрукова Доц. д-р Гриша Матеев Доц. д-р Десислава Тодорова Доц. д-р Иван Цинликов

Доц. д-р Ирена Велчева Доц. д-р Марко Клисурски Доц. д-р Мария Атанасова Доц. д-р Мери Ганчева Доц. д-р Пламен Павлов Доц. д-р Стоянка Динева Доц. д-р Цветелина Михайлова Д-р Александър Алексиев Д-р Александър Носиков Д-р Валентин Вълчев Д-р Диана Димитрова Д-р Иво Димитров Д-р Ина Генева Д-р Петко Карагьозов Д-р Радислав Наков Д-р Росица Димитрова Д-р Тодор Попов Д-р Цветелина Тотомирова

Реклама Петя Дулева adv@medmag.bg Разпространение 0894 399 948 Предпечат и дизайн Ивомир Коларов Даниела Петрова Коректор Милена Тошева Фотограф Мартин Минев Печат Спектър МОРБИЛИ ВЪЗРАЖДАНЕ НА ЕДНА ВАКСИНОПРЕДОТВРАТИМА ИНФЕКЦИЯ СТР. 32

ПЕРОРАЛНА ПАНКРЕАТОСКОПИЯ ДИАГНОСТИЧНИ И ТЕРАПЕВТИЧНИ ВЪЗМОЖНОСТИ СТР. 74

БРОЙ 71 | 12.2019

CHLAMYDIA PNEUMONIAE И ХРОНИЧНИ БРОНХООБСТРУКТИВНИ ЗАБОЛЯВАНИЯ СТР. 4

СПЕЦИАЛИЗИРАНО ИЗДАНИЕ ЗА ЛЕКАРИ

БРОЙ 71 / 12.2019

1. Оригиналните авторски статии да са оформени по следния начин: под заглавието се изписват имената на автора или авторския колектив с инициали за първо име и пълното фамилно име, с пореден брой цифри. Статиите да имат обем до 8 страници, включващи таблиците и илюстрациите, литературните източници и резюметата. 2. Обзорите трябва да имат обем до 8 страници и литературни източници до 20 заглавия. 3. Казуистика - клинични случаи трябва да имат обем до 4 страници, без резюме, литературни източници до 10 заглавия. 4. Резюметата да съдържат текст на български език - до 200-250 думи и до 6 ключови думи, подредени по азбучен ред. 5. Онагледеният материал - таблици, фигури и диаграми да се упоменава в скоби, непосредствено след параграфа, за който се отнася. Снимковият материал трябва да се представи в оригинал, не по-голям от формат А4 или като файлове с разширение. tif или. jpg, с не по-малка разделителна способност от 150 dpi. Списанието не носи отговорност за автентичността на онагледения материал. 6. В края на статията могат да се изказват благодарности към съвета, разгледал и подпомогнал оформянето на статията, към научния ръководител, сътрудници, лаборатории и др. 7. Книгописът се дава на отделна страница. 8. След книгописа се посочва адресът за кореспонденция - на български език. Той трябва да включва пълния пощенски адрес и по възможност телефон за контакт на отговорния автор.

WWW.MEDMAG.BG

ИНФЕКЦИОЗНИ БОЛЕСТИ

БРОЙ 71 ДЕКЕМВРИ 2019 ISSN: 1314-9709

ПУЛМОЛОГИЯ

ГАСТРОЕНТЕРОЛОГИЯ

Весела Коледа! Щастлива и здрава Нова година!

Адрес на редакцията: София 1407, п. к.177, телефон: 02) 868 82 95. Списание Medical Magazine е запазена марка на фирма „Ел Креатив“ ООД. Никаква част от това издание не може да бъде възпроизвеждана и/или публикувана без изричното писмено съгласие на издателя. e-mail: Списанието се обработва в БД „Българска медицинска литература" Мненията и изявленията, изложени в материалите, принадлежат на авторите на съответните публикации и не са задължително споделяни от редакционния екип и издателите на списанието. Редакцията на списанието не се обвързва с рекламираните в него продукти, както и не дава гаранция за достоверността на информацията, изложена в съответните реклами, като не носи отговорност по предявени по този повод искания.

Редакционната колегия си запазва правото: да публикува само материали, които счита за подходящи.  да публикува мнения, становища и въпроси към публикуваните материали.  Материалите се рецензират от членовете на редколегията и Редакционния съвет, а при необходимост и от поканени рецензенти. Всички материали се изпращат на адрес: ofﬁce@medmag.bg или сп. Medical Magazine, 1164 София, ул. „Плачковица“ 11

[www.medmag.bg ] 1

СЪДЪРЖАНИЕ

ИНФЕКЦИОЗНИ БОЛЕСТИ И ПУЛМОЛОГИЯ 04 CHLAMYDIA PNEUMONIAE И ХРОНИЧНИ БРОНХООБСТРУКТИВНИ ЗАБОЛЯВАНИЯ В. Юрукова 10 НАЙ-ЧЕСТИТЕ ПРИЧИНИ ЗА ХОСПИТАЛИЗАЦИЯ В ДЕТСКА УНГ КЛИНИКА НА УМБАЛ "ЦАРИЦА ЙОАННА" ИСУЛ ПРИ УСЛОЖНЕНИЯ НА ИНФЕКЦИИТЕ НА ГОРНИ ДИХАТЕЛНИ ПЪТИЩА ЗА ПЕРИОДА 2016-2018 Г. М. Миткова, О. Стоянов, Ц. Цолов 18 ОТНОВО ЗА ГРИПА - ПОЗНАТ И ИЗНЕНАДВАЩ Д. Митева, В. Костадинова 24 ОСТЪР ЛИМФАДЕНИТ Т. Попов, Д. Попова 26 СЕРОЛОГИЧЕН ПРОФИЛ ПРИ EBV ИНФЕКЦИЯ Д. Парашкевова-Димитрова, Д. Велчева, А. Гоцева 2 І Medical Magazine | декември 2019

32 МОРБИЛИ - ВЪЗРАЖДАНЕ НА ЕДНА ВАКСИНОПРЕДОТВРАТИМА ИНФЕКЦИЯ С. Крумова, И. Андонова, Н. Владимирова 36 МОРБИЛИ И РУБЕОЛА ВЕРИФИКАЦИЯ НА ЕЛИМИНАЦИЯТА Н. Гачева 42 КУ-ТРЕСКА – ЕПИДЕМИОЛОГИЯ, СЪВРЕМЕННА ЕТИОЛОГИЧНА ДИАГНОСТИКА И РАЗПРОСТРАНЕНИЕ В БЪЛГАРИЯ П. Генова-Калу, Д. Пенчева 50 ИНФЕКЦИИ НА ДИХАТЕЛНАТА СИСТЕМА И ПОЛИМОРБИЛИТЕТ ЕДИН СЛУЧАЙ ОТ ПРАКТИКАТА НА ПУЛМОЛОГА С. Иванковска 54 БЕЛОДРОБЕН ЕХИНОКОК Й. Ценовски

ГАСТРОЕНТЕРОЛОГИЯ 62 ЗАПЕК П. Петров, Б. Петров, В. Добринов, А. Донкова, Т. Мороховец, С. Симинкович 68 ХРАНЕНЕ НА КЪРМАЧЕТА И ДЕЦА АКЦЕНТИ И ОСНОВНИ ПРЕПОРЪКИ П. Масларски 74 ПЕРОРАЛНА ПАНКРЕАТОСКОПИЯ – ДИАГНОСТИЧНИ И ТЕРАПЕВТИЧНИ ВЪЗМОЖНОСТИ П. Карагьозов, И. Тишков 78 ЧРЕВНА МИКРОБИОТА ПРИ ПАЦИЕНТИ СЪС СИНДРОМ НА РАЗДРАЗНЕНОТО ЧЕРВО Р. Наков, И. Лютаков, А. Миткова, В. Герова, В. Петкова, С. Гирагосян, Р. Кънева, В. Наков

ИНФЕКЦИОЗНИ БОЛЕСТИ И ПУЛМОЛОГИЯ

В. Юрукова, д.м. Катедра по белодробни болести Медицински Университет - София МБАЛББ “Света София“ ЕАД - София

Chlamydia pneumoniae и хронични бронхообструктивни заболявания Chlamydia pneumonia (CP) причинява често инфекции на дихателните пътища, поради високия си афинитет към бронхиалния епителен слой. Инфекциите с СР играят роля в индукция и обостряне на астма както при деца, така и при възрастни. Има научни доказателства за инфекциозно-медиирана астма от CP, но са необходими още доказателства, за да се разгадае приносът на СР към патогенезата на астмата. Вероятно инфекции в ранен стадий на живот с СР може да доведат до промени в белодробния микробиом, който значително повлиява риска от астма и резултатите от лечението. CP могат да изострят симптомите на хронична астма и дори могат да допринесат за начало на заболяването. Острата инфекция от CP играе роля при екзацербация на хроничен бронхит, АСО и ХОББ. Макролиди, тетрациклини, кетолиди и флурохинолони са потенциални ефективни медикаменти. Родът Chlamydia са група облигатни вътреклетъчни паразити, които имат уникален цикъл на развитие с морфологично различни инфекциозна и репродуктивна форми. Всички членове на рода имат Грам-отрицателна обвивка без пептидогликан, разделена с видовоспецифичен липополизахарид антиген, и използват аденозин трифосфат от гостоприемника за синтез на хламидиен протеин[1]. Родът се състои от 4 вида: Chlamydia psittaci, Chlamydia trachomatis, Chlamydia pneumoniae (CP) и Chlamydia pecorum[2].

ЕПИДЕМИОЛОГИЯ И ПАТОГЕНЕЗА CP е първичен човешки патоген. Начинът на предаване на инфекцията е по пътя на респираторните секрети[3]. Инфекцията се разпространява бавно от случай до случай с интервал около 30 дни. Моделът на репликация е характерен за рода Chlamydia. Един пълен репликационен цикъл се развива за 48-60 часа. С електронен микроскоп е установено, че инфектиращата форма е представена от елементарни телца, съдържащи ДНК и РНК. Адаптирани са за извънклетъчно преживяване и оцеляване. 4 І Medical Magazine | декември 2019

По време на вътреклетъчния цикъл хламидиите остават затворени във вакуола, формирана от инвагинация на цитоплазмената мембрана на клетката-гостоприемник, без да става фаголизозомно сливане[4]. Във вакуолата елементарното телце се увеличава, реорганизира и транс формира в инициално или ретикуларно телце с диаметър 0.6-1.0 µm и с кръгла форма, адаптирано изключително към вътреклетъчната среда, извън която има оскъден капацитет за преживяване. Заобиколена от тънка стена, вътрешната част на цито плазмата е хомогенна и съдържа предимно РНК.

Ретикулярните телца се мултиплицират вътреклетъчно чрез двойно делене, реорганизират се отново, смаляват се и се трансформират в елементарни телца. Освобождават се в средата чрез разкъсване на инфектираната клетка и започват нов цикъл на развитие. CHLAMYDIA PNEUMONIAE РИСКОВ ФАКТОР ЗА "DE NOVO" АСТМА, ЕКЗАЦЕРБАЦИЯ ИЛИ ЗА ПЕРСИСТИРАНЕ СИМПТОМИТЕ НА БРОНХИАЛНА АСТМА Около 70% от инфекциите на рeспираторния тракт, причинени от СР, са асимптомни или с минимални симптоми и не се стига до лекарска по-

мощ, 20% са симптомни инфекции на горните дихателни пътища и 10% са ППО. Острата CP инфекция е често инициатор на начало на астма при възрастни[5]. 40% от новодиагностицирана астма имат серологични данни за остра хламидийна инфекция[6]. Описани са случаи на персистираща новодиагностицирана астма, последвала остра CP инфекция. Появилите се доказателства свързват CP инфекция и с „de novo“ астма (поява на астма по време на/след остра респираторна инфекция при по-рано неастматичен индивид - наричана още „инфекциозна астма“) и с тежестта на астма. Честотата на астма след остро респираторно заболяване е до 45% от случаите на астма с късно начало. Подобно на тютюневия дим, CР индуцира в белодробния бронхиален епител цилиостаза. Инфектирайки алвеоларните макрофаги и моноцити, се засилва секрецията на TNF-a, IL-1β, IL-6 и IL-8. Бронхиалните гладко-мускулни клетки продуцират IL-6, който е основен фактор на растежа на фибробластите (с потенциални ефекти относно бронхиалната хиперреактивност и ремоделирането на белите дробове)[5]. Хроничната инфекция излага тъканите на хламидиален шоков протеин 60 (cHSP60) и бактериален липополизахарид (LPS), които са свързани с повишено възпаление и астма. Доказано е, че IgE е силно свързан с тежка персистираща астма (80% от случаите) и с други хронични респираторни заболявания при деца. Установена е локална продукция на IgE антитела и абнормална активация на макрофагите в бронхиални биопсии от неатопични астматици, което предполага имунен отговор от неидентифициран антиген, с възможен инфекциозен произход. Вероятно СР е потенциално отговорна за продукцията на повишени серумни нива на IgE при неатопичната астма и е причина за екзацербация на астма при деца и при възрастни[7]. Наличие на IgE са установени при 85% от пациентите с астма. Сигнификанто превалиране на специфични СР IgA антитела са установени при 72% от новодиагностицирана бронхиална астма при възрастни и IgA титъра на анти-СР антитела е предложен като индикатор за хронична респираторна СР инфекция[8].

От друга страна СР може да действа като инфекциозен тригер и да причинни инфекция, персистираща понякога с години. По време на реинфекцията, СР причинява Т-клетъчно медиирана имунопатология. Персистираща СР инфекция може да участва в астматичното възпаление и да действа като ко-фактор на астматичните епизоди[6]. Описана е рефрактерна астма при персистираща инфекция от СР. Предполага се, че имунният отговор към хроничната СР инфекция може да взаимодейства с алергичното възпаление и да усили симптомите на астма. Възможно е CP да действа като кофактор за повишаване чувствителността у пациенти към други стимули като вируси и алергени, или и двете. Необходими са бъдещи изследвания, за да се разгадае приносът на СР към патогенезата на астмата - инициация, екзцербация и персистиране на БА. Установена е връзка на повишената загуба на белодробната функция при неатопична астма с късно начало и наличието на циркулиращи антитела срещу СР[6]. Тази асоциация предполага, че СР може да участва в ремоделирането на дихателните пътища и води до фиброза чрез подобни механизми, предизвикващи загуба на обратимостта и нарастване обструкцията на дихателните пътища. ЕКЗАЦЕРБАЦИЯ НА ХРОНИЧЕН БРОНХИТ, АСТМА-ХОББ ОВЕРЛАП (АСО) И ХОББ Острата инфекция от CP играе роля при екзацербация на хроничен бронхит, АСО и ХОББ[10,11]. Възможно е и асимптомно носителствo. CP може да бъде култивирана от фаринкса или специфичен директен имунофлуоресцентен тест може да е положителен в назален секрет или фарингеална натривка[12]. Най-голямо значение имат хроничните инфекции. Диагностицирането е голям проблем, особено при ситуации, в които агентът отключва абнормни реакции - един самоподдържащ се процес, причиняващ заболяване, въпреки че индукторът е изчезнал[13]. Културите са негативни и не изключват предполагаема инфекция. Серологията е метод, чрез който мoже да се предположи инфекция, но антитела срещу CP могат да се установят при по-възрастни пациенти, а епидемии могат временно да индуцират висок титър антитела в контролната група. [www.medmag.bg ] 5

ИНФЕКЦИОЗНИ БОЛЕСТИ И ПУЛМОЛОГИЯ

IgA-антителата изглежда са по-сигурен маркер за хронична хламидийна инфекция от IgG-антителата. Те биха могли да бъдат измерени и в локалната секреция при хроничните респираторни заболявания. ДИАГНОСТИКА CP може да се изолира от фарингеални тампони, храчки, бронхиални аспирати или БАЛ течност, плеврален пунктат, чрез инокулация в яйчно-жълтъчния сак на жизнеспособни кокоши ембриони или бели мишки[14]. Култури с начална инокулация и един пасаж отнемат 4-7 дни[15]. Елементарните и ретикулярните телца, развити в култури, се доказват чрез използване на моноклонални антитела. Разработен е индиректен имунофлуоресцентен тест за директно определяне на СР в клинични проби, при които се използват моноклонални антитела, свързващи се специфично с елементарните и ретикулярните телца (Cellabs, Brookval, Australia, Dako-Ely). Положителна диагноза се поставя, когато фиксирана оцветена фарингеална натривка покаже най-малко четири хламидийни елементарни телца. PCR предлага бърза диагноза, но той и другите тестове за амплификация на нуклеинова киселина за CP не са стандартизирани. Този метод има сензитивност 73% и специфичност 99%[16]. Много изследователи използват серологичната диагностика. Рeакция за свързване на комплемента (PCK), базираща се на родово специфичен липополизахариден антиген, е широко използван тест, но не може да разграничи антителата на видовете хламидии. При прилагането на този тест около една трета от хоспитализираните с CP инфекции имат комлементосвързващи антитела[17]. Микроимунофлуоресцентният тест (MIF) е високо специфичен и чувствителен и позволява определянето на специфичните IgG, IgM, IgA[17]. За остра инфекция се приема четирикратно повишение на IgG титъра, или единичен титър на IgМ, по-голям от 1:16, или единичен титър на IgG, по-голям от 1:512. Друг серологичен метод е ензимният имуносорбентен тест (ELISA) и неговите модифика6 І Medical Magazine | декември 2019

ции. Той се прилага за бързо идентифициране на CP. Тази техника позволява определяне на специфични IgG-антитела. Показва добра чувствителност и специфичност. ЕIA има 88% чувствителност и 100% специфичност и корелира с микроимунофлуоресценцията в 93%[18]. Описан е и имунохроматографски тест за определяне на IgM СР, който показва 100% чувствителност и 92.9% специфичност[19]. КЛИНИЧНА ХАРАКТЕРИСТИКА НА ИНФЕКЦИЯТА, ПРИЧИНЕНА ОТ CP Диагнозата инфекция, причинена от CP се поставя при съпоставяне на симптомите с резултатите от серологичните тестове, при които се установява повишен титър на антитела[19]. Като правило острият процес се развива бифазно. След инкубационен период от приблизително 1 месец се явяват симптоми, предполагащи грип-непродуктивна кашлица или продукция на слабо жълтеникав спутум, гърлобол, болка при гълтане и дрезгав глас. Особено характерен е дрезгавият глас, който е патогномоничен за инфекциите, причинени от CP. Телесната температура се повишава до 38-390C. Появяват се мускулни болки и се ангажират предимно интеркосталните мускули. Тези симптоми бързо се повлияват от адекватна терапия. Без лечение, след периода на сухата кашлица, която би могла да персистира месеци, се явява мукупурулентна истинска гнойна експекторация. Десет дни по-късно, а понякога и веднага след симптомите от горните дихателни пътища, пациентите имат нов температурен пик и се развива пневмоничен инфилтрат, който се придружава от миалгични болки. При физикалното изследване рядко се намират патологични промени. В съгласие с малките размери на инфилтратите, установени при рентгенография на белите дробове, при аусултация се намират локализирани фини звънливи хрипове. Понякога се открива шийна лимфаденомегалия[20]. Слабо се повишава СУЕ (35-60 мм) и се явява лекостепенна левкоцитоза с олевяване. Левкопения не е намерена. Много рядко се установява максиларен синуит. Рентгенографията на белите дробове показва множество инфилтрати, като по-обичайно се ангажират долните дялове. Могат да се установят ателек-

Повече пациенти, отколкото си мислите се нуждаят от.......

СЪС SPIOLTO RESPIMAT ВАШИТЕ ПАЦИЕНТИ С ХОББ НЯМА НУЖДА ДА ПОЛАГАТ ИНСПИРАТОРНО УСИЛИЕ, 1 ЗА ДА ПРИЕМАТ ЛЕКАРСТВОТО, ОТ КОЕТО ИМАТ НУЖДА. Някои от инхалаторните устройства за ХОББ изискват по-голямо респираторно усилие от други. RESPIMAT доставя SPIOLTO под формата на фина мъгла, което не изисква допълнително усилие от страна на пациента. Това помага лекарственият продукт да достигне дълбоко в белите дробове.2-4

1) Ciciliani AM et. al. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis. 2017;12:1565-1577. 2) Anderson P et. al. Chron Obstruct Pulmon Dis. 2006;1(3):251-259. 3) Pitcairn G et. al. J Aerosol Med. 2005;18(3):264-272. 4) Newman SP et al. Chest. 1998;113(4):957-963. Избрана информация от КХП Spiolto®Respimat® 2,5 микрогарма/2,5 микрограма разтвор за инхалация. Тoзи лекарствен продукт подлежи на допълнително наблюдение. Това ще позволи бързото установяване на нова информация относно безопасността. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция. Качествен и количествен състав: Spiolto®Respimat® e фиксирана дозова комбинация от два бронходилататора: 2,5 микрограма tiotropium (като bromide monohydrate) ((дългодействащ антихолинергик) и 2, 5 микрограма olodaterol (като hydrochloride) (дългодействащ β-адренергичен агонист) под формата на разтвор за инхалация. Доставената чрез инхалаторното устройство Respimat® доза е 2,5 μg tiotropium и 2,5 μg olodaterol на впръскване. Терапевтични показания: Spiolto®Respimat® е показан за поддържащо бронходилататорно лечение за облекчаване на симптомите на хронична бронхообструктивна белодробна болест (ХОББ) при възрастни пациенти. Дозировка и начин на приложение: лекарственият продукт е предназначен за инхалаторно лечение. Две впръсквания чрез инхалаторното устройство Respimat® съдържат една лекарствена доза. Противопоказания: Свръхчувствителност към tiotropium, olodaterol или някое от помощните вещества (бензалкониев хлорид, динатриеведетат, 1M хлороводородна киселина). Анамнеза за свръхчувствителност към atropine или неговите производни. Специални предупреждения и предпазни мерки при употреба: Астма: Spiolto®Respimat® нe трябва да бъде използван при астма. Ефикасността и безопасността му при астма не са проучени. Не е за спешна терапия: Spiolto®Respimat® нe е показан за лечение на остри пристъпи на бронхоспазъм. Парадоксален бронхоспазъм: както и други лекарствени продукти за инхалаторно приложение, Spiolto®Respimat® може да доведе до парадоксален бронхоспазъм, който може да е животозастрашаващ, поради което лечението със Spiolto®Respimat® трябва да бъде спряно веднага и да се започне алтернативно лечение. Антихолинергични ефекти, свързани с tiotropium: Spiolto®Respimat® трябва да се използва с повишено внимание при пациенти с тесноъгълна глаукома, хиперплазия на простатната жлеза или обструкция на шийката на пикочния мехур. Симптоми на очите: Пациентите трябва да бъдат предупредени да избягват попадане на спрея в очите и че, това може да доведе до отлагане или влошаване на тесноъгълна глаукома, болка или дискомфорт в очите, временно замъгляване на зрението, кръгове или цветни петна, свързани със зачервяване на очите поради конюнктивална конгестия и корнеален оток. Пациентите трябва незабавно да прекратят употребата на Spiolto®Respimat® и да се консултират със специалист, ако се прояви каквато и да е комбинация от тези очни симптоми. Зъбни кариеси: сухотата в устата, наблюдавана по време на антихолинергична терапия, може в дългосрочен план да е свързана със зъбни кариеси. Пациенти с бъбречно увреждане: тъй като плазмените концентрации на tiotropium се увеличават при намалена бъбречна функция при пациенти със средно до тежко бъбречно увреждане (креaтининов клирънс ≤ 50 ml/min), Spiolto®Respimat® може да се прилага само ако очакваната полза надвишава потенциалния риск. Няма дългосрочни данни за употребата при пациенти с тежко бъбречно увреждане. Сърдечно-съдови ефекти: опитът със Spiolto®Respimat® е ограничен при пациенти с анамнеза за миокарден инфаркт през предходната година, нестабилна или животозастрашаваща сърдечна аритмия, хоспитализация за сърдечна недостатъчност през последната година или с диагноза пароксизмална тахикардия (>100 удара в минута), тъй като тези пациенти са били изключени от клиничните проучвания. Spiolto®Respimat® трябва да се използва с повишено внимание при тези пациенти. Както и други β2-адренергични агонисти, при някои пациенти olodaterol може да доведе до клинично значим сърдечно-съдов ефект, изразяващ се в повишаване на сърдечната честота, артериалното налягане и/или симптоми. В случай на поява на такива ефекти, може да е необходимо да се прекрати лечението. Хипокалиемия: при някои пациенти β2-адренергичните агонисти могат да доведат до значима хипокалиемия, потенциално водеща до нежелани сърдечно-съдови ефекти. Понижаването на серумния калий обикновено е преходно и не изисква прием на калиеви добавки. Хипергликемия: инхалирането на високи дози β2-адренергични агонисти може да доведе до повишение на плазмените нива на глюкоза. Анестезия: необходимо е повишено внимание в случай на планирана операция с анестезия с халогенирани въглеводороди, поради повишена податливост към нежелани сърдечни ефекти, дължаща се на бронходилататорни β2-агонисти. Spiolto®Respimat® не трябва да се използва едновременно с други лекарства, съдържащи дългодействащи β2-адренергични агонисти. Пациенти, които редовно приемат инхалаторни, кратко-действащи β2-адренергични агонисти (напр. четири пъти дневно), трябва да бъдат инструктирани да ги използват само за облекчаване на остри респираторни симптоми. Spiolto®Respimat® не трябва да се използва повече от веднъж дневно. Бременност: има много ограничени данни за употребата на tiotropium при бременни жени. Проучванията при животни не показват преки или косвени негативни ефекти по отношение на репродуктивната токсичност при дози от клинично значение. Няма клинични данни за експозиция на olodaterol при бременни жени. Предклиничните данни за olodaterol показват ефекти, типични за β2-адренергичните агонисти при многократно приложение на високи терапевтични дози. Като предпазна мярка, за предпочитане е да се избягва употребата на Spiolto®Respimat® по време на бременност. Както и други β2-адренергичниагонисти, olodaterol, може да потисне родовата дейност поради релаксиращия ефект на гладката мускулатура на матката. Кърмене: няма клинични данни за експозиция на кърмещи жени на tiotropium и/или olodaterol. Когато се взима решение за продължаване/прекратяване на кърменето или продължаване/прекратяване на лечението със Spiolto®Respimat®, трябва да се вземе под внимание очакваната за детето полза от кърменето и очакваната за майката полза от лечението със Spiolto®Respimat®. Фертилитет: липсват клинични данни относно ефекта на фертилитета на tiotropium, olodaterol или на тяхната комбинация. Проведените предклинични изпитвания с отделните компонентиtiotropiumи olodaterol не показват нежелан ефект върху фертилитета. Нежелани лекарствени реакции: Spiolto®Respimat® притежава комбинирани антихолинергични и β2- адренергични свойства, дължащи се на неговите компоненти tiotropium и olodaterol. В продължителни проучвания на Spiolto®Respimat®, с продължителност от 52 седмици, най-често наблюдаваните нежелани антихолинергични ефекти са били сухота в устата, възникнала при приблизително 1,7% от пациентите, лекувани със Spiolto®Respimat® и при 2,7% и 1% съответно от пациентите, лекувани с tiotropium 5 μg и olodaterol 5 μg. Сериозните нежелани реакции, свързани с антихолинергични ефекти, включват глаукома, констипация и чревна обструкция, включително паралитичен илеус и задръжка на урина. В продължителни проучвания от 52 седмици на Spiolto®Respimat®, най-често наблюдаваните нежелани реакции, свързани с β2-адренергичните свойства, са били палпитации, тахикардия и хипертония. Olodaterol, една от съставните части на Spiolto®Respimat®, е от терапевтичния клас на дългодействащите β2-адренергични агонисти. Затова трябва да се има предвид възникването на други нежелани реакции, свързани с класа на β2-адренергичните агонисти, които не са изброени по-горе, като аритмия, миокардна исхемия, ангина пекторис, хипотония, тремор, нервност, мускулни спазми, умора, неразположение, хипокалиемия, хипергликемия и метаболитна ацидоза. Възможна е повишена честота на възникване на антихолинергични нежелани реакции при пациенти в старческа възраст. Срок на годност: 3 години, a след първата употреба – 3 месеца. Специални условия на съхранение: да не се замразява. Вид и съдържание на опаковката: 1 инхалатор Respimat® и 1 пълнител с разтвор, осигуряващ 60 впръсквания (30 лекарствени дози). Дата на последно одобрение на КХП Spiolto®Respimat®: 09.05.2019г. По лекарско предписание. Преди да предпишете Spiolto®Respimat®, моля прочетете пълната Кратка характеристика на продукта (КХП), достъпна на уебсайта на Изпълнителната агенция по лекарствата: www.bda.bg. Пълната, актуална КХП може да Ви бъде предоставена и от медицинския представител на Boehringer Ingelheim. PC-BG-100198 Нежелани лекарствени реакции трябва да бъдат съобщавани директно към Изпълнителната Агенция по Лекарствата (www.bda.bg) или към локалния офис на Бьорингер Ингелхайм ( e-mail: PV_local_Bulgaria@boehringer-ingelheim.com).

За пълна информация: Представителство за България Бьорингер Ингелхайм РЦВ ГмбX и Ко КГ – клон България, София 1505, Сердика офиси, бул. Ситняково 48, ет. 8, тел.: 02/958 79 98

ИНФЕКЦИОЗНИ БОЛЕСТИ И ПУЛМОЛОГИЯ

ността на терапията са несигурни[22]. Курс антибиотично лечение при пациенти със стероид-зависима астма се препоръчва при висок титър анти-СР IgG антитела. Антибиотичното лечение показва пълна ремисия или сигнификантно подобрение на астмата в половината от лекуваните възрастни. Сигнификантно подобрение е наблюдавано при ранно диагностицирано заболяване и преди развитие на фиксирана обструкция след четириседмична терапия от doxycycline, azytromycin или erythromycin[20,24].

тази, реактивни плеврални изливи се намират рядко и не са масивни. Симптомите на остра пневмония преминават за 3 седмици, но могат да рецидивират при неадекватно лечение. Поява на кашлица и рецидивираща пневмония са описани няколко седмици след лечението, а серологичното изследване предполага нова инфекция или реактивиране на съществуващата[20].

ЛЕЧЕНИЕ НА ИНФЕКЦИЯ, ПРИЧИНЕНА ОТ СР СР успешно се повлиява in vitro от макролиди, тетрациклини и флуо роквинолони, като най-активен е clarithromycin[21]. Тетрациклини и erythromycin показват добра in vitro активност и са най-често прилаганите антибиотици. Макролиди, кетолиди и флурохинолони са потенциални ефективни медикаменти[21]. Оптималната доза и продължител-

ЗАКЛЮЧЕНИЕ Chlamydia pneumoniae може да причини екзацербация на съществуваща хронична астма и да способства за начало на клинична изява на болестта. Доказателства подкрепят сложно взаимодействие между генетични фактори/имунен отговор и фактори на околната среда в развитието, обострянето и тежестта на астмата. Диагнозата на инфекция, причинена от CP, се поставя при съпоставяне на симптомите с резултатите от серологичните тестове, при които се установява повишен титър на антитела. Макролиди, тетрациклини, кетолиди и флурохинолони са потенциални ефективни медикаменти.

ИЗПОЛЗВАНА ЛИТЕРАТУРА: 1.В. Юрукова, Ст. Иванов. Инфекции, предизвикани от Chlamydia pneumoniae. Пневмология и фтизиатрия 1996;31, №3:2-67. 2. Hammerschlag MR.Chlamydia pneumoniae and lung Eur Respir J 2000; 16:1001-1007). 3. Saikku P, Wang SP, Kleemola M, et al.An epidemic of mild pneumonia due to an unusual Chlamydia pneumoniae. J Infect Dis 1985; 151: 832-839. 4. Юрукова, Ст. Иванов, Г. Попов. Клинико-рентгенологична характеристика характеристика на пневмония, причинена от Chlamydia pneumoniae. Пневмология и фтизиатрия 1996; 31, №4:36-43. 5. Webley and Hahn. Infection-mediated asthma: etiology, mechanisms and treatment options, with focus on Chlamydia pneumoniae and macrolides Respiratory Research 2017); 18:98 DOI

10.1186/s12931-017-0584. 6. Hahn DL, Golubjatnikov R. Asthma and chlamydial infection: a case series. J Fam Prac 1994; 38:589-595. 7. В. Юрукова, Ст. Иванов, Св. Мартинов. Chlamydia pneumoniae и астма. Пневмология и фтизиатрия 2002;37, № 1: 15-19. 8. Hahn DL, Anttila T, Saikku P. Association of Chlamydia pneumoniae IgA antibodies with recently symptomatic asthma. Epid Inf 1996; 117(3): 513-7. 9. Brinke A, van Dissel JT, Sterk P, et al. Persistent airfiow limitation in adultonset nonatopic asthma is associated with serologic evidence of Chlamydia pneumoniae infection. J Allergy Clin Immunil 2001; 107: 449-54. 10. Torres A, El-Ebiary M. Relevance of Chlamydia pneumoniae in communityacquired respiratory infections. Eur

8 І Medical Magazine | декември 2019

Respir J 1993; 6:7-8. 11.Torres A, Dorca J, Zalacain R, et al. Community-acquired pneumonia in chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 1996; 154: 1456-1461. 12. Hyman CL, Augenbraun M, Roblin P, et al. Asymptomatic respiratory tract infection with.Chlamydia pneumoniae TWAR. J Clin Microbiol1991; 29, N9: 2082-3. 13. Blasi F, Lombardo VM, et al. Chlamydia pneumoniae infection in acute exacerbations of COPD. Eur Respir J1993; 6; 19-22. 14. Kuo CC. Culture and rapid methods in diagnossi of Chlamydia pneumoniae infections In: Rapid methods and automation in microbiology and immunology Vaneri A, Tilton RС et Balow edts. Springer-Velag, Berlin, 1991, 299-304.

15. Blasi F, Cosentini R. Laboratory diagnosis. In: Chlamydia pneumonia Infections. Allegrа L et Blasi F edts. Spinger, 1996, 10-14. 16. Grayston JT, Aldous M, Easton A, et al Evidence that Chlamydia pneumoniae causes pneumonia and bronchitis. J Inf Dis1993; 168: 1231-35. 17. Grayston JT, Campbell LA, Kuo CC,et al. A new respiratory tract pathogen: Chlamydia pneumoniae stain TWAR. J Infect Dis 1989; 161, 618-625. 18.Hallsworth PG, Wesselingh SL, McDonald PJ. Development of an enzyme immunoassay to detect antibody to Chlamydia pneumoniae stain TWAR and its application in a limited seroepidemiological survey. Pathology1992; 24(2): 87-90. 19.Marries T.Chlamydia pneumoniae. Thorax 1993; 48: 1-4. 20. В. Юрукова. Респираторни ин-

фекции на долни дихателни пътища. Пневмония причинена от Chlamydia pneumonia. Белодробни болести/ Клинична пулмология. Част Втора. Под редакцията на К. Костов. Инспиро, 2016 г. Стр. 255-264. 21. Committee for JRS for the management of respiratory. Guideline for the management of community acquired pneumonia in adults, revised edition. Respiratory 2006; 11:S79-133. 22.Chigwin K, Roblin P, Hammerschlag M.In vitro susceptibility of Chlamydia pneumoniae. Antimicrob Agents and Chemotherapy 1989; 33, N9:1634-1635). 23. Blasi F, Tarsia P, Aliberti S. Chlamydophilia pneumonia. Clin Microbiol Infect 2009; 15 (1):29-35. 24. Hahn D. Treatment of Chlamydia pneumoniae infection in adult asthma: a before-after trial. J Family Practice 1995; 41(4):345-51.

ИНФЕКЦИОЗНИ БОЛЕСТИ И ПУЛМОЛОГИЯ

М. Миткова2, О. Стоянов, д.м.1, Ц. Цолов2 1 Катедра по УНГ болести, МУ - София 2 Клиника по УНГ болести на УМБАЛ "Царица Йоанна" ИСУЛ - София

Най-честите причини за хоспитализация в Детска УНГ клиника на УМБАЛ “Царица Йоанна“ ИСУЛ при усложнения на инфекциите на горни дихателни пътища за периода 2016-2018 г. Инфекциите по горните дихателни пътища при деца са особено често срещан проблем. В 90% от случаите те са с вирусна причина. Висока честота на заболяванията обикновено се среща при децата, посещаващи детска градина. Острите респираторни инфекции на горните дихателни пътища при кърмачета и малки деца протичат особено тежко. Усложненията при тях се срещат няколко пъти в повече, отколкото при порасналите деца (Фиг. 1, 2 и 3).

ОСТРИ РИНОСИНУИТИ Тъй като лигавицата на околоносните кухини е непосредствено продължение на носната лигавица, всяко остро респираторно заболяване ще доведе до възпалителни промени в синусите. Анатомичното развитие на отделните синуси определя до голяма степен времето на поява и клиниката на синуита при децата. След раждането най-добре са развити предните етмоидални клетки. Максиларният синус при раждането представлява хоризонтална цепнатина, която до 1-годишна възраст достига до кучешкия зъб, на 2-годишна възраст - до втория предкътник, на 10 години - до кътника, и едва на 15ата година се оформя напълно. Фронталният синус е резултат от нарастване на една етмоидална клетка и се оформя след 6-8-годишна възраст. Сфеноидалният синус се развива след първата година от раждането, а се оформя окончателно след 15-годишна възраст. Лечението на острия риносинуит и усложненията му в стационарни условия бива консервативно и хирур10 І Medical Magazine | декември 2019

гично. Острият синуит при децата често се съпровожда с блед оток по клепачите, без това да означава орбитално усложнение. Понякога обаче синуитът се появява направо с някое орбитално усложнение, поради близките анатомични съотношения между орбитата и съседните на нея синуси (Фиг. 4, 5 и 6). ОСТРИ ТОНЗИЛИТИ • В детската възраст имунната система се изгражда, срещайки се с много нови микроорганизми и това е причината за високата честота на остра ангина при децата. Най-голяма е заболеваемостта от ангина във възрастта от 3 до 7 години. • Обикновено причинителите на острите катарални ангини са вируси, а на гнойните - бактерии. Като най-често в стационарни условия се лекуват бактериалните ангини (Фиг. 7). ПЕРИТОНЗИЛАРЕН АБСЦЕС Това е тежко гнойно усложнение на острия тонзилофарингит. Появата му изисква хирургична намеса - инцизия в стационарни условия. Ненавре-

менното лечение на перитонзиларния абсцес може да бъде причина за драматични дихателни проблеми, особено при по-малки пациенти (Фиг. 8) ОСТЪР ОБСТРУКТИВЕН ЛАРИНГИТ Острият обструктивен ларингит включва три основни заболявания, които се различават по етиология, патоморфологични изменения и клинична картина. Обединява ги един задължителен симптом - ларингеалният задух, определящ общото терапевтично поведение. Тези заболявания са острият епиглотит, субхордалният ларингит и острият стенозиращ ларинготрахеобронхит. За тях е характерно острото начало и драматично протичане с прогресиране на диспнеята. Обструктивният ларингит се наблюдава предимно в детска възраст поради следните причини: 1. Анатомични особености на детския ларинкс: - Тесен лумен (при кърмачета около 6 mm в диаметър). - Крикоидният хрущял представлява затворен пръстен и е най-тясното пространство на целия дихателен път, което позволява на отока да се развива само навътре. - Субхордалното пространство със

Най‐честите причини за хоспитализация в ДУНГ Клиника на УМБАЛ ’’Царица Йоанна’’ ‐ ИСУЛ за периода 20 80

ОСТЪР ГНОЕН ОТИТ

СУБХОРДАЛЕН

60 Най‐честите причини за хоспитализация в ДУНГ Клиника на УМБАЛ ’’Царица Йоанна’’ ‐ ИСУЛ за периода 20 ЛАРИНГИТ 50 40 30 20 10 0

АНГИНА ОСТЪР ГНОЕН ОТИТ ПЕРИТОНЗИЛАРЕН АБСЦЕС СУБХОРДАЛЕН ЛАРИНГИТ ЕПИГЛОТИТ АНГИНА СИНУИТИ ПЕРИТОНЗИЛАРЕН АБСЦЕС ЕПИГЛОТИТ

80 70 60 50 40 30 20

2016

2017

2018

Фиг. 1 Най-честите причини за хоспитализация в ДУНГ Клиника на УМБАЛ "Царица Йоанна" ИСУЛ за периода 2016-2018 г. при усложнения от инфекции на ГДП

Брой хоспитализации на инфекции на ГДП с усложнения на фона на общ брой хоспитализирани в Детска УН 10

СИНУИТИ 2016

2017

2018

Фиг. 2 Брой хоспитализации на инфекции на ГДП с усложнения на фона на общ брой хоспитализирани в Детска УН 900

800 700 600900 500800 400700 300600 200500 Най‐чести микробиологични причинители (в проценти) 100400 0300 2017 2018 200 2016 Най‐чести микробиологични причинители (в проценти) 100 35% 0 30% 2016 2017 2018 Най‐чести микробиологични причинители (в проценти) 25%

Общ брой хоспитализации Общ брой хоспитализации Хоспитализирани с усложнения на инфекции на ГДП Хоспитализирани с усложнения на инфекции на ГДП

Str. Pyogenis

Str. Pneumonia

15%

Pseudomonas Aeroginosa St. Epidermidis

5% 0%

Фиг. 3 Най-чести микробиологични причинители (в проценти)

St. Aureus

20%

10%

Брой хоспитализации на инфекции на ГДП с усложнения на фона на общ брой хоспитализирани в Детска УНГ клиника

ДРУГИ 2016

2017

2018

Ангини ‐ хоспитализации

своето богатство на рехава съединителна тъкан, съдове и лимфни елементи има голяма 18 склонност към оточни реакции. 2. Физиологични особености - ларинксът 16 представлява „шокогенна” зона, поради богатството от нервни рецептори. Незрялата 14 детска нервна система е причина за голямата склонност към ларингеален спазъм 12

3. Имунологични особености - незрялата имунна система и все по-често срещаните в практиката алергични прояви при деца обуславят рецидивиращите и по-тежко протичащи остри респираторни заболявания. Обект на хоспитализация в Детска УНГ клиника е основно субхордалният ларингит и епиг-

10 8 6

АНГИН

[www.medmag.bg ] 11

ИНФЕКЦИОЗНИ БОЛЕСТИ И ПУЛМОЛОГИЯ

Фиг. 4. ОСТЪР ГНОЕН СИНУИТ 2016-2018

ОСТЪР ГНОЕН СИНУИТ 2016

Неусложнен

Усложнен

Лекувани консервативно или с пункция на максиларен синус (9 болни)

С оток на клепача, лекувани с пункция (2 болни)

Фиг. 5. ОСТЪР ГНОЕН СИНУИТ 2017

Неусложнен

Лекувани консервативно или с пункция на максиларен синус (10 болни)

Усложнен

С оток на клепача, лекувани консервативно (3 болни)

Абсцес на клепача, лекувани с пункция на максиларен синус трепанация на максиларен и фронтален синус и инцизия на клепача (1 болен)

Фиг. 6. ОСТЪР ГНОЕН СИНУИТ 2018

Неусложнен

Лекувани консервативно или с пункция на максиларен синус (12 болни)

12 І Medical Magazine | декември 2019

Усложнен

С оток на клепача, лекувани консервативнои с пункция (15 болни)

Абсцес на орбитата, лекувани с пункция на максиларен синус и супрабулбарна инцизия (1 болен)

10%

St. Epidermidis

ДРУГИ

2016

2017

2018

Ангини ‐ хоспитализации Фиг. 7 Ангини - хоспитализации

18 16 14 12 10

АНГИНИ АНГИН

8 635 4

025

2016

2017

2018 ПЕРИТОНЗИЛАРНИ ПЕРИТОНЗИЛ Фиг. 8 АБСЦЕСИ Перитонзиларни абсцеАРНИ си, лекувани хирургично – хоспитализации АБСЦЕСИ

Перитонзиларни абсцеси, лекувани хирургично – хоспитализации

20 5 15 0

2016

2017

2018

ПЕРИТОНЗИЛАРНИ ПЕРИТОНЗИЛ АБСЦЕСИ АРНИ АБСЦЕСИ

5 0

2016

2017

2018

Субхордален ларингит ‐ хоспитализации

Фиг. 9 Субхордален ларингит хоспитализации

35 30 25

Субхордален ларингит ‐ хоспитализации

20 35 30

15 10

2016

2017

2018

Субхордален ларингит

5 0

2016

2017

2018

Субхордален ларингит

[www.medmag.bg ] 13

ИНФЕКЦИОЗНИ БОЛЕСТИ И ПУЛМОЛОГИЯ

Фиг. 10. ОСТЪР ГНОЕН ОТИТ 2016-2018

ОСТЪР ГНОЕН ОТИТ 2016

Неусложнен

Консервативно лечение или с парацентеза (64 болни)

Усложнен

С периостална реакция, лекувани с парацентеза (12 болни)

Отоантрит/мастоидит лекувани с парацентеза и мастоидектомия (4 болни)

Фиг. 11. ОСТЪР ГНОЕН ОТИТ 2017

Неусложнен

Консервативно лечение или с парацентеза (33 болни)

Фиг. 12.

Усложнен

С периостална реакция, лекувани с парацентеза (7 болни)

Отоантрит/мастоидит лекувани с парацентеза и мастоидектомия (2 болни)

ОСТЪР ГНОЕН ОТИТ 2018

Неусложнен

Консервативно лечение или с парацентеза (41 болни)

14 І Medical Magazine | декември 2019

С периостална реакция, лекувани с парацентеза (2 болни)

Усложнен

Отоантрит/мастоидит лекувани с парацентеза и мастоидектомия (4 болни)

Ретроаурикуларен абсцес лекуван с парацентеза и инцизия на абсцеса (2 болни)

лотитът. Честотата на хоспитализациите в разглеждания период е отразена на Фиг. 9. ОСТЪР ГНОЕН ОТИТ Най-чести в детска възраст са вирусните възпалителни заболявания на горните дихателни пътища (ГДП), които често водят до дисфункция на Евстахиевата тръба (ЕТ), което е предразполагащ фактор за развитието на последващо бактериално възпаление на средното ухо (Фиг. 10, 11 и 12). От друга страна, в детска възраст ЕТ е по-къса, по-хоризонтално разположена и с по-широк лумен, което облекчава навлизането на различни бактериални причинители в средното ухо. Самото възпаление преминава през няколко стадия на развитие: Първият стадий е катарален, на хиперемия, когато по дръжката на чукчето се виждат разширени кръвоносни съдове, а по-късно се зачервява цялата мембрана (Фиг. 13).

Фиг. 13

Фиг. 14

Фиг. 15 „Бомбаж” на мембраната – III стадий

При втория стадий (на ексудация и пролиферация) в субмукозата на средното ухо се появява кръглоклетъчна инфилтрация, тъпанчето е силно зачервено, анатомичните под[www.medmag.bg ] 15

ИНФЕКЦИОЗНИ БОЛЕСТИ И ПУЛМОЛОГИЯ

робности са заличени. Поради натрупването на ексудата се увеличава налягането в тъпанчевата кухина, мембраната се издува към канала, т.нар. бомбиране на мембраната (Фиг. 14). Третият стадий е стадият на перфорация, когато с напредването на възпалителния процес и появата на некроза по епитела на тъпанчето, се явява спонтанна перфорация, най-често в областта на pars tensa и от ушния канал започва да изтича обилен кръвенисто-гноен ексудат (Фиг. 15). Четвъртият стадий е стадий на оздравяването – ексудатът постепенно намалява. ЛЕЧЕНИЕ Лечението на острия гноен отит е: 1. Оперативно лечение: Това са парацентезата и миринготомията 2. Консервативно - антибиотична те-

рапия. Усложнения на остър гноен отит В мастоидния израстък се намира система от клетки, които са свързани една с друга и с тъпанчевата кухина. При новородените се намира само една клетка - antrum, която се съобщава с тъпанчевата кухина чрез aditus ad antrum. Пневматизацията започва веднага след раждането и завършва към петата година. Фактът, че мастоидната пневматична система е част от средното ухо, говори, че винаги когато има възпалителен процес в средното ухо в някаква степен има възпаление и в мастоидния израстък. При малките деца поради анатомичните особености на мастоидната система, споменати по-горе, вероятността да се развие мастоидит е по-голяма поради това, че е развита само една клетка - antrum от мастоидния израстък и те се наричат отоантрити. Отоантритът е заболяване на сред-

ното ухо, при което възпалителния процес обхваща не само лигавицата, а и подлежащата кост на мастоидния израстък. Лечение - при острия манифестен мастоидит винаги се опитва консервативно лечение, като се прави широка парацентеза на мембрана тимпани и се прилага енергично общоукрепващо лечение, антибиотици в максимални дози, физиотерапия. Ако до 4-5 дни състоянието на детето не се подобри, се преминава към оперативно лечение – антротомия, а при по-големи деца мастоидектомия. ЗАКЛЮЧЕНИЕ Представянето на най-честите усложнения на инфекциите на ГДП, като причина за хоспитализация в ДУНГ отделение, би насочило фокуса към превенция, правилна диагностика и лечение в амбулаторни условия.

ИЗПОЛЗВАНА ЛИТЕРАТУРА: 1. Вл. Павлов: Учебник „Ушни, нос- носни и гърлени болести”, София, ни и гърлени болести”, София, МФ, Знание ЕООД, 1998, 67-90 1983,стр. 27-53. 3.Доц. И.Тодоров, д-р С.Тодоров 2. Д. Димов и кол. : Учебник „Ушни, Острите риносинуити в детска въз-

16 І Medical Magazine | декември 2019

раст сп. Med info бр.8 /2007 4. Intrnational Journal of Pediatric Otorhinolaryngology: 2006, 70, 915923.

5. Ив. Тодоров - Ръководство по УНГ 7. Snow James B. - Ballenger's Manual болести (255-259). of Otorhinolaryngology Head and 6. Х. Ценер - Заболявания на уши- Neck Surgery 2003 г. (443-456). те, носа и гърлото 1998 г. (378-381).

ИНФЕКЦИОЗНИ БОЛЕСТИ И ПУЛМОЛОГИЯ

Д. Митева, В. Костадинова Учебен сектор по Белодробни болести и алергология МУ – Варна

Ключови думи: грип, белодробни и извънбелодробни усложнения, лечение, профилактика.

Отново за грипа познат и изненадващ Грипът е едно от най-честите инфекциозни заболявания, засягащо милиони хора ежегодно. Клиничните прояви са разнообразни, като варират от леки респираторни симптоми до тежки белодробни и извънбелодробни усложнения. Противогрипните ваксини са основното превантивно средство, но все още не са достатъчно широко използвани. Невраминидазните инхибитори са основните терапевтични средства в борбата с грипната инфекция, но от скоро терапевтичните възможности се разширяват с нов клас медикаменти. Настоящата статия цели да запознае медицинските специалисти с многообразните проявления на грипната инфекция, както и с актуалните възможности за превенция и лечение. По-доброто познаване на проблема „грип“ ще подобри грижата за пациентите и ще допринесе за намаляване на заболеваемостта и подобряване на прогнозата.

рипът е едно от най-честите инфекциозни заболявания, засягащо милиони хора ежегодно. По време на грипните епидемии той е причина за многобройни визити при лекар, хоспитализации, както и за голям брой смъртни случаи. По данни на СЗО ежегодните сезонни епидемии водят до тежки прояви на инфекцията при 3-5 милиона души, наблюдават се 290 000-650 000 смъртни случая[1]. Освен сезонни епидемии, грипът води периодично до пандемии, по време на които се разпространява бързо и може да засегне до 50% от населението на Земята. КРАТКА ХАРАКТЕРИСТИКА НА ГРИПНИЯ ВИРУС Грипните вируси са едноверижни РНК-вируси, принадлежащи към фамилията Orthomyxoviridae. Въз основа на ядрените нуклеопротеини те се разделят на 3 типа - А, В и С. Из18 І Medical Magazine | декември 2019

вестен е също грипен вирус D, който засяга говеда и не е патогенен за човека. Повърхностните протеини включват хемаглутинин (H) и невраминидаза (N). Те са от основно значение за вирулентността, а също са и мишена на неутрализиращите антитела, развити в резултат на придобития към грип имунитет. Вирусната невраминидаза е необходима за освобождаването на новообразуваните вирусни частици от заразените клетки и по-нататъшното разпространение на инфекцията в организма[2]. Според антигенната специфичност на хемаглутинин и невраминидаза грипен вирус тип А се дели на субтипове. Установени са 17 типа Н и 9 типа N, които комбинирайки се водят до 144 субтипа на грипен вирус А. Понастоящем най-честите субтипове съдържат хемаглутинин 1, 2 и 3 и невраминидаза 1 и 2. През последните години най-честите субтипове са H3N2 и H1N1. Грипен вирус В се дели

на две генетични линии (B/Victoria и B/Yamagata). Освен човека, грип А може да засегне и редица животни, докато грип В е разпространен само при човека. Повече от 100 субтипа на грипен вирус А могат да засегнат свине, птици, кучета, коне и др. Грипният вирус е изключително изменчив, като това е особено валидно за грип А. Грип В и С са по-слабо изменчиви. В основата на грипната изменчивост стоят явленията антигенен дрифт и антигенен шифт. Антигенният дрифт се дължи на точкови мутации във вирусния геном. Той се наблюдава в рамките на един и същ субтип, но може да промени неговата вирулентност и да доведе до избягване на придобития колективен имунитет и възникване на сезонни епидемии. Явлението антигенен шифт се наблюдава по-рядко. При него се касае за обмен на генетичен материал между два щама, най-вероятно по време на ко-инфекция в един гостоприемник.

Така възникват по-големи генетични и антигенни промени, към които голяма част от населението няма имунитет и може да се стигне до големи пандемии. КЛИНИЧНА КАРТИНА И УСЛОЖНЕНИЯ Грипните вируси се разпространяват от човек на човек чрез аерозоли при кашлица и кихане. Инкубационният период е 1-4 дни. Аерозолната трансмисия може да възникне 1 ден преди началото на симптомите, т.е. възможно е заразяване от човек, който към момента е асимптомен. Болният човек разпространява заразата в рамките на 5-10 дни, като при деца този период може да е по-дълъг. Пациенти с тежка имунна супресия могат да разпространяват болестта в рамките на седмици и месеци[3]. Епидемиите, причинени от грип А, са по-тежки. Редица проучвания, обаче, съобщават за нарастващата патогенност на грип В и способността му да причинява тежко заболяване и смъртност. Грипният вирус В преобладава на всеки 4-5 години. Той води до по-висок риск от хоспитализация при HIV позитивни пациенти, в сравнение с грип А[4]. Особено чувствителни към него са децата. Проучване, проведено в Канада за периода 2004-2013 година, установява по-висока смъртност от грип В, в сравнение с грип А при деца под 16-годишна възраст[5]. Нарастващото значение на грип В е обект на скорошна публикация в ERJ на Sharma и съавт., която акцентира на това, че „по-слабият отбор В“ е на път да се превърне в „отбор А“[6]. Грипът може да засегне всеки индивид, като около 50% от инфектираните развиват типична клинична картина. Тя включва остро начало с висок фебрилитет, обща отпадналост, болки в гърлото, хрема, главоболие, мускулно-ставни болки, кашлица. При деца често се наблюдават гастроентерологични прояви като гадене, повръщане и диария. Неусложнената грипна инфекция преминава за 3-7 дни, като кашлицата и общата отпадналост могат да персистират повече от 2 седмици. Най-висок риск от тежко заболяване и усложнения съществува при децата на възраст <5 год., възрастните ≥65 год., бременните, лицата с хронични белодробни заболявания (бронхиална астма, ХОББ, муковисцидоза), сърдечно-съдови заболявания (вродени сърдечни заболявания, застойна сърдечна недостатъчност, ИБС), бъбречни и чернодробни заболявания, захарен диабет, неврологични заболявания, злокачествени и хематоло-

гични заболявания, лицата с имуносупресия (провеждащи лечение с химиотерапия или кортикостероиди, HIV), с висока степен на затлъстяване (BMI≥40). Здравните работници са изложени на висок риск от заразяване с грипен вирус, както носят и риск да предадат вируса на рискови контингенти[1]. Въпреки че повечето от пациентите развиват леки и умерено изразени симптоми, които преминават в рамките на дни, в някои случаи грипът може да доведе до редица белодробни и извънбелодробни усложнения. Белодробните усложнения включват отит, синуит, бронхит, при малки деца бронхиолит, обостряне на хронични заболявания, като бронхиална астма и ХОББ. Особено внимание заслужават първичната грипна пневмония и вторичната бактериална пневмония. Първичната грипна пневмония се среща рядко, но протича изключително тежко. По време на грипни пандемии тя е причина за смъртност не само при имунокомпрометирани и възрастни хора, но също и при млади здрави до момента пациенти. Така например по време на последната пандемия през 2009 година възрастните хора бяха относително пощадени от инфекцията. Това се дължи до голяма степен на предходни срещи с щамове, антигенно близки до щама, предизвикал пандемията, в резултат на което възниква имунологична памет. Рисковият контингент за тежка инфекция при тази пандемия бяха бременни жени и родилки, както и пациенти със затлъстяване. Симптомите на първичната грипна пневмония първоначално се покриват с тези на неусложнената грипна инфекция. Предвиждане на това, при кои пациенти заболяването ще прогресира до пневмония, е изключително трудно. Повишено внимание изискват пациенти с понижена кислородна сатурация, дихателна честота над 25/минута, придружаваща диария и хипотония. Тези пациенти най-често се манифестират с прогресиращ задух и хипоксемия след няколкодневни грипни симптоми. Ранното разпознаване на усложненията и своевременното насочване за болнично лечение са от първостепенна важност за прогнозата, която при първична грипна пневмония е изкючително сериозна. След грип в някои случаи се наблюдава бактериална суперинфекция и се развива вторична бактериална пневмония. Титърът на грипния вирус достига пик в белия дроб на 3-ти-5-ти ден след началото на инфекцията и след [www.medmag.bg ] 19

ИНФЕКЦИОЗНИ БОЛЕСТИ И ПУЛМОЛОГИЯ

това започва да спада. Най-голяма податливост към вторични бактериални инфекции се наблюдава около седмия ден, по време на очистване на грипния вирус, и продължава около 1 седмица. Въпреки че точният имунопатологичен механизъм, наблюдаван в инфектираните с грипен вирус и бактерии бели дробове остава недоизяснен, най-вероятно той е тясно свързан с неконтролирания бактериален свръхразтеж и разгръщане на остър възпалителен отговор[7]. Най-честите причинители на вторична бактериална пневмония след грип са S. Aureus (особено проблемни са метицилин-резистентните щамове MRSA), S. pneumoniae, H. influenzae и други Грам-отрицателни бактерии[2]. Голямо е разнообразието от извънбелодробни усложнения. Те се свързват както с вирулентността на вируса, така и с фактори от страна на пациента (възраст, коморбидитет, генетична предиспозиция). По-голяма част от усложенията настъпват в острата фаза на болестта, други могат да следват седмици и месеци след нея. Най-честите остри сърдечни усложнения, които заслужават да се споменат, са грипните перикардит и миокардит. Честотата на миокардита при хоспитализирани болни с доказан грип е около 0.4%-13%. Реалната честота вероятно е много по-висока, като при фатално протекъл грип, миокардит, често клинично неразпознат, се установява на аутопсионен материал в около 30-50%[8]. Напоследък се натрупват голям брой съобщения, че грипният вирус увеличава риска от развитие на остър миокарден инфаркт и мозъчен инсулт. Патогенетичните механизми, чрез които респираторните инфекции, и в частност грипа, увеличават риска за миокарден инфаркт и инсулт са разнообразни. От една страна атеросклеротичните плаки се инфилтрират от възпалителни клетки и провъзпалителни цитокини, синтезирани в хода на възпалителния отговор, което води до тяхната нестабилност. От друга страна, развитието на прокоагулантно състояние като част от системния възпалителен отговор допринася за настъпването на остра тромбоза. Наблюдаваните в хода на инфекцията тахикардия, дехидратация, хипотония са също фактори, които нарушават баланса между кислородните нужди и доставката на кислород в засегнатите органи[9,10]. Рискът за развитие на миокарден инфаркт и инсулт е най-повишен в първите дни до 1-2 седмици от грипната инфекция, след което спада, но 20 І Medical Magazine | декември 2019

може да остане повишен до третия месец[11]. Тази взаимовръзка между грипа и настъпването на остър миокарден инфаркт и инсулт изисква по-стриктно наблюдение на пациентите с подлежаща сърдечно-съдова патология. Бъбречните усложнения включват остро бъбречно увреждане, остър гломерулонефрит, остър тубулоинтерстициален нефрит. Острите неврологичните усложнения включват менингит, грипно-асоциирани енцефалит и енцефалопатия, а по-късните са постгрипен енцефалит, синдром на Guillain-Barre, синдром на Reye и др. Споменатите усложнения са само малка част от възможните извънбелодробни прояви на грипа, които включват още чернодробни, хематологични, мускулно-ставни и други поражения[8]. Най-вероятно при някои от тях етиологичната връзка с грипа остава неразпозната и част от айсберга на реалните поражения остава скрита. ДИАГНОЗА При разгърната клинична картина по време на грипна епидемия диагнозата се поставя най-често при клиничния преглед. За дефинитивна диагноза и типизиране на вирусите най-чувствителният метод е обратна транскриптазо-полимеразо-верижна реакция (RT-PCR). Подходящи материали за изследване са назофарингеален аспират или смив. Други методи за доказване са изолация на грипен вирус върху клетъчни култури, директна и индиректна имунофлуоресценция, серологични методи за определяне титъра на антивирусните антитела. Бързите антигенни тестове за доказване на грипен вирус предоставят резултат в рамките на минути. Те имат висока специфичност, но умерена чувствителност и предиктивна стойност. Фалшиво отрицателните резултати не са рядкост, като са възможни и фалшиво положителни резултати. Предиктивната стойност на бързите тестове е многократно подобрена при новия тип тестове, почиващи на молекулярни техники за амплификация на нуклеинови киселини. Центърът за контрол и превенция на болестите в САЩ препоръчва провеждането на бързи тестове при пациенти, при които резултатът би повлиял лечението – такива, които са хоспитализирани, или са високо рискови за тежко протичане, както и ако резултатът би повлиял върху лечението на контактни лица[12]. ЛЕЧЕНИЕ НА ГРИПА При леките и неусложнени форми на грип лечението най-често е симптоматично и

включва покой, увеличаване приема на течности, антипиретици, големи дози витамин С. При пациенти с рискови фактори за усложнения антивирусно лечение трябва да започне възможно най-рано при поставяне на диагнозата грип, независимо от ваксиналния статус. Препоръчваното начало на лечението е до 48ия час от началото на симптомите, като тогава терапевтичният отговор е най-добър. Наблюдава се намаление в смъртността на хоспитализирани пациенти, дори ако противовирусното лечение започне по-късно. Поради това това лечение трябва да се приложи дори, ако е пропуснат началния 48-часов интервал. Използваните противовирусни препарати са две групи: адамантани и невраминидазни инхибитори. Адамантаните (amantadine и rimantadine) са активни само спрямо грип А, като обаче се наблюдава висока резистентност към адамантани и на щамове на грип А. Поради това понастоящем те не се препоръчват за лечение на грипна инфекция. Невраминидазните инхибитори са основното противогрипно лечение. Техни основни представители са oseltamivir, zanamivir и peramivir. В България основно се използват оseltamivir и zanamivir. Oseltamivir се прилага в дозировка 2х1 т. от 75 мг дневно в продължение на 5 дни. Намаляване на дозата може да е необходимо при намален креатининов клирънс. Страничните ефекти на оseltamivir са главоболие, гадене и повръщане. Zanamivir се прилага инхалаторно в доза 2х2 инхалации дневно за 5 дни. Основният му страничен ефект е бронхоспазъм и не трябва да се прилага при пациенти, склонни към такъв. Peramivir е одобрен от FDA през декември 2014 г. за употреба при възрастни като еднократна интравенозна инжекция в доза 600 мг. Метаанализ на хоспитализирани пациенти с грип А (H1N1) по време на пандемията 2009-2010 г. установява, че ранното приложението на невраминидазни инхибитори до 48-ми час намалява смъртността с 63%, като намалява също и хоспитализаците в интензивно отде-

ление[13]. При неповлияване от лечението с невраминидазни инхибитори трябва да се обсъжда вирусна резистентност. Мутации в невраминидазите могат да доведат до антивирусна резистентност и да компрометират лечението. Първоначално след въвеждането на този клас медикаменти резистентността към тях е изключително ниска. Изненадващо през грипния сезон 2007-2008 година се съобщава за нарастваща естествена резистентност към oseltamivir и през следващия сезон 2008-2009 година над 90% от щамове на грип А (H1N1) в световен мащаб са резистентни на oseltamivir в резултат на мутацията H274Y[14]. През 2009 г. пандемичният субтип H1N1, който е чувствителен на oseltamivir, измества по-старите резистентни варианти и впоследствие започва да циркулира като сезонен грип. На практика това изместване на резистентните субтипове от чувствителни такива се отчита като единствения положителен резултат от пандемията[15]. Понастоящем резистентността на грип А и В към невраминидазни инхибитори остава ниска. Метаанализ от 2011 г. установява честота на резистентност към oseltamivir средно 2.6%, по-висока резистентност има при субтип A/H1N1, където варира между 3.6% и 27.3% при различните проучвания. Грип В показва още по-ниска резистентност, движеща се в рамките на 0-2%. Установява се 4-кратно повишен риск за развитие на пневмония при наличие на резистентност към oseltamivir. Наличието на резистентност не е довело до други усложнения или симптоми. Не се установява резистентност към zanamivir и peramivir[16]. Актуалните препоръки на Американското дружество по инфекциозни болести от 2018 г. препоръчват избягване на комбинираната антивирусна терапия. По-дълго от 5 дни противовивусно лечение може да се обсъжда при имуносупресирани пациенти, както и при хоспитализирани пациенти с тежки усложнения, като вирусна пневмония и остър респираторен дистрес. Използването на кортикостероиди е неефектив-

но и не се препоръчва в лечението на грип [17]. През миналата година в Япония е създаден нов противогрипен препарат с нов механизъм на действие. Става въпрос за Baloxavir marboxil (Xofluza). Механизмът на действие е инхибиране на полимеразна киселинна ендонуклеаза, ензим, който е от съществено значение за вирусната репликация в клетките гостоприемници. Препаратът е одобрен за употреба в Япония през м. февруари 2018 г. През м. октомври 2018 г. FDA одобрява приложението му в САЩ за лечение на неусложнен грип при изходно здрави пациенти на възраст над 12 години, със симптоми, започнали в рамките на 48 часа. През октомври 2019 г. индикациите са разширени, като включват и пациенти с повишен риск за усложнения (с хронични белодробни и сърдечни заболявания, затлъстяване, захарен диабет и на възраст над 65 години)[18]. Baloxavir marboxil се прилага перорално като еднократна доза. Активен е към грип А и В, включително към щамове, резистентни на невраминидазни инхибитори. ПРОФИЛАКТИКА По време на грипна епидемия СЗО препоръчва следните профилактични мерки: често миене на ръцете с подсушаване, покриване с кърпичка на устата и носа при кихане и кашлица, самоизолация на пациентите със симптоми, подозрителни за грип, избягване на близък контакт с болни хора, избягване да се докосват очите, носа или устата[1]. При тесен контакт с болни oseltamivir и zanamivir могат да се прилагат с профилактична цел. В този случай обичайната дозировка на oseltamivir е 1 т. дневно за 10 дни, а на zanamivir 2 инхалации дневно 10 дни. Следекспозионната профилактика при неваксинирани трябва да започне максимално рано, до 48 часа, и за високорискови контингенти може да продължи през целия сезон. Когато се използват профилактично преди или след близък контакт с болни, ефективността на [www.medmag.bg ] 21

ИНФЕКЦИОЗНИ БОЛЕСТИ И ПУЛМОЛОГИЯ

неврамидазните инхибитори за предотвратяване на заболяване достига до 70-90%[15]. Профилактиката на грипа, обаче, се осъществява основно с противогрипни ваксини. Най-често се използват убити (инактивирани) ваксини, които се прилагат интрамускулно или дълбоко подкожно. Същестуват и живи (атенюирани) ваксини, които се прилагат интраназално при деца. Всяка година СЗО определя щамовете, които да се включат във ваксините, съобразно разпространението на грипните вируси. До скоро противогрипните ваксини бяха тривалентни, съдържащи 3 щама грипни вируси – 2 щама от грип А - H3N2 и H1N1, заедно с един щам от грип В. Нарастващото значение на грипен вирус В се отразява и в развитието на 4-валентната противогрипна ваксина, която включва втори щам от грипен вирус В. Включването на втори ваксинален щам от грип В се налага поради това, че е трудно да се предвиди коя от двете генетични линии (B/ Victoria или B/Yamagata) ще доминира през следващия сезон. Така например грипният сезон 2017-2018 година в България е доминиран от грипен вирус тип В, линия B/Yamagata, който съставлява 77% от всички доказани грипни вируси за сезона. Съотношението между линиите B/Yamagata и B/Victoria е 20:1, но ваксиналният щам е именно от линия B/Victoria[19]. Това води до редуциране на ефективността на ваксината. За грипния

сезон 2019/2020 г. в България се прилага четиривалентна ваксина, която съдържа 2 щама от грипен вирус A- A/Brisbane/02/2018 (H1N1)pdm09 и A/Kansas/14/2017 (H3N2) и 2 щама на грипен вирус В - B/Colorado/06/2017 и B/Phuket/3073/2013, съответно от двете линии B/Victoria и B/Yamagata. Обхващайки 4 щама от най-често циркулиращите, четиривалентните ваксини осигуряват по-широк спектър на защита, което ще доведе до подобряване на ефективността на ваксината, тъй като тя зависи от антигенното сродство между ваксиналните и циркулиращите грипни щамове. За формиране на имунитет след ваксинация са необходими около 3 седмици, поради това най-подходящи за ваксинация са месеците преди започване на грипната епидемия- от средата на септември до средата на ноември. Показани за ваксинация са следните три групи контингенти: • I-ва група пациенти: възрастни над 65 години, лица, живеещи в старчески домове, с хронични белодробни или сърдечни заболявания, захарен диабет, бъбречна недостатъчност, хемоглобинопатии, имуносупресирани, бременни II-III месец по време на грипен сезон, с чести хоспитализации в предходни години • II-ра група пациенти (с риск от предаване на инфекцията) - медицински работници и немедицински персонал в болнични заведения и

поликлиники, старчески и социални домове, членове на семейства от тази рискова група • III-та специална група – носители на HIV-инфекция, майки кърмачки, пътуващи в чужбина по време на грипна епидемия[20]. Въпреки несъмнената полза от ваксините като основна профилактична мярка, тяхното използване в редица стани, включително България, е недостатъчно. За нашата страна през предходни години ваксиналният обхват е едва 2-3%[21]. Стъпка към подобрение на профилактиката е приетата Национална програма за безплатна ваксинация на лица над 65 години, която предвижда през 2019 г. обхващане на 10% от рисковия контингент, а до 2022 г. – 25%. ЗАКЛЮЧЕНИЕ Грипната инфекция е съществен медицински проблем, засягащ милиони хора ежегодно. Необходимо е по-широко използване на противогрипната ваксина при рисковите контингенти, което ще намали заболеваемостта от грип, както и честотата на усложненията. Своевременното започване на противогрипно лечение при показаните пациенти ще подобри прогнозата. Добрата информираност на медицинските специалисти и обществото като цяло ще доведе до по-добри резултати с борбата с инфекцията.

ИЗПОЛЗВАНА ЛИТЕРАТУРА: 1. http://www.who.int/en/news-room/ fact-sheets/detail/influenza-(seasonal) 2. Червениванова А.,Костов К. Белодробни усложнения при инфекциозни болести. Белодробни усложнения при грип. В“Белодробни болести част 2“ под редакцията на Костов, 2016, Първо издание, стр.311-316. 3. Nguyen НН. Influenza. Medscape Medical News. Oct 26, 2018. Available at: https://emedicine.medscape.com/ article/219557-overview#showall 4. Cohen C, Moyes J, Tempia S, et al. Severe influenza-associated respiratory infection in high HIV prevalence setting, South Africa, 2009–2011. Emerg Infect Dis ИЗПОЛЗВАНА 2013; 19: 1766–74 ЛИТЕРАТУРА: 5. Tran D, Vaudry W, Moore D, et al. Hospitalization for influenza A versus B. Pediatrics 2016; 138: e20154643 6. Sharma L, Rebaza A, Dela Cruz CS. When "B" becomes "A": the emerging

threat of influenza B virus. Eur Respir J. 2019 Aug 15;54(2). pii: 1901325. 7. Пенева П, Радков Й, Янков К. Какво знаем за грипа?- лесна диагноза с тежки поражения. Торакална медицина 2016; (8) 1: 44-57 8. Sellers SA, Hagan RS, Hayden FG, Fischer WA. The hidden burden of influenza: A review of the extrapulmonary complications of influenza infection. Influenza Other Respir Viruses. 2017;11(5):372-393. 9. Corrales-Medina VC, Musher DM, Shachkina S, Chirinos JA. Acute pneumonia and the cardiovascular system. Lancet 2013; 381: 496–505. 10. Bazaz R, Marriott HM, Francis SE, Dockrell DH. Mechanistic links between acute respiratory tract infections and acute coronary syndromes. Journal of Infection 2013; 66, 1-17. 11. Smeeth L, Thomas SL, Hall AJ,

22 І Medical Magazine | декември 2019

Hubbard R, Farrington P, Vallance P. Risk of myocardial infarction and stroke after acute infection or vaccination. N Engl J Med 2004; 351:2611–2618. 12. Seasonal Influenza (Flu): Guidance for Clinicians on the Use of RT-PCR and Other Molecular Assays for Diagnosis of Influenza Virus Infection. Centers for Disease Control and Prevention. Available at http://www.cdc.gov/flu/professionals/ diagnosis/molecular-assays.htm. 13. Lam J, Nikhanj N, Ngab T, et al. Severe cases of pandemic H1N1 pneumonia and respiratory failure requiring intensive care. J Intensive Care Med. 2011; (5):318-25. 14. Samson M, Pizzorno A, Abed Y, Boivin G. Influenza virus resistance to neuraminidase inhibitors. Antiviral Research 2013; 98(2):174–185 15. Hussain M, Galvin HD, Haw TY, Nutsford AN, Husain M. Drug resistance

in influenza A virus: the epidemiology and management. Infect Drug Resist. 2017; 10: 121–134. 16. Thorlund K, Awad T, Boivin G, Thabane L. Systematic review of influenza resistance to the neuraminidase inhibitors. BMC Infect Dis. 2011 May 19;11:134. 17. Uyeki TM, Bernstein HH, Bradley JS, Englund JA, et al. Clinical Practice Guidelines by the Infectious Diseases Society of America: 2018 Update on Diagnosis, Treatment, Chemoprophylaxis, and Institutional Outbreak Management of Seasonal Influenzaa. Clin Infect Dis. 2019;68(6):1-47. 18. Genentech Announces FDA Approval of Xofluza (Baloxavir Marboxil) for People at High Risk of Developing Influenza-Related Complications. Available at: https://www.businesswire. com/news/home/20191017005525/en

19. Корсун Н. Грип и превенция. Нови решения във ваксинопрофилактиката на грипа. Наука Пулмология 2018, бр.3, стр.26-30. 20. Пневмонии придобити в обществото, Актуални насоки за поведение при възрастни. Становище на българската работна група, Българско дружество по белодробни болести, София 2007 21. Корсун Н., Ангелова С., Георгиева И. Грип.MEDINFO 2016,бр. 10 Адрес за кореспонденция: Гр. Варна 9010 Бул. Христо Смирненски №1 УМБАЛ ”Св. Марина” Клиника по Пневмология и фтизиатрия – 10 етаж Д-р Дарина Митева, дм e-mail:dari.miteva@abv.bg GSM: 0887318402

ИНФЕКЦИОЗНИ БОЛЕСТИ И ПУЛМОЛОГИЯ

Т. Попов, Д. Попова Катедра по УНГ болести, МУ - София Клиника по УНГ болести, УМБАЛ "Царица Йоанна" ИСУЛ - София

Остър лимфаденит Острият лимфаденит е заболяване, протичащо с увеличаване на един или повече лимфни възли, в повечето случаи в резултат на инфекциозен процес. В човешкото тяло има около 600 лимфни възли, като най-много са в областта на шията, слабините, подмишниците. Лимфните възли са имунокомпететни органи, изпълнени с клетки от белия кръвен ред, В лимфоцити и макрофаги. Тяхната функция е да се борят срещу различни по вид инфекции. В кортекса са разположени В лимфоцити и макрофаги, под него Т лимфоцити, а медулата е изпълнена главно от плазматични клетки и се секретират имуноглобулини. Лимфната система се развива бързо след раждането на детето и достига до своята зрялост около 20-25-годишна възраст. Увеличените лимфни възли в шийната област са характерни за детската възраст. Лимфоаденопатията може да бъде остра или хронична, възпалителна, свързана с лимфопролиферативни заболявания, инфилтративна лимфоаденопатия, вследствие на злокачествени заболявания, реактивна с инфекциозна или неинфекциозна етиология.

нормално състояние лимфните възли са малки и твърди, като при инфекциозен процес се уголемяват и омекват, и могат да се палпират при изследване. Инфекцията, която достига до лимфните възли, обикновено е причинена от бактерии, вируси или гъби. Естествено, необходимо е да се знае разпространението на инфекцията в лимфните възли, за да може да се приложи правилно лечение. По данни от различни проучвания се наблюдава увеличена честота на заболяването, през есенните и зимни месеци (36% според Lander et al), което е и свързано с увеличената заболяемост на горните дихателни пътища. Острият лимфаденит е два вида: Локализиран - това е най-често сре24 І Medical Magazine | декември 2019

щаният вид, при който се ангажира един или няколко лимфни възли близо до мястото на началната инфекция. Генерализиран лимфаденит - при него се засягат две или повече групи лимфни възли, също дължащи се на локална инфекция, разпространена по кръвен път или инфекция, засягаща цялото тяло. Най-честите симптоми при лимфаденита са увеличени лимфни възли, болезнени и меки при палпация, фиксирани или подвижни, локално зачервяване на кожата над лимфните възли, при напредване на заболяването абсцедиране, дори в някои случаи спонтанен дренаж. Пациентът може да заеме принудително положение на главата, с тортиколис. Клинично при наличие на тортиколис

е необходимо да се мисли за наличие на абсцес (Pelaz et al.). Увеличени ретрофарингеални лимфни възли водят до дисфагия или диспнея. Съпроводени са с висока температура и болка. ДИАГНОЗА И ДИФЕРЕНЦИАЛНА ДИАГНОЗА Диагнозата се поставя след обстойна анамнеза и оториноларинингологичен преглед, кръвна картина, при инцизия се взима микробиологично изследване. Обикновено започва с инфекция на горните дихателни пътища, като зачервено гърло, болка в ушите, хрема. Необходимо е да се отхвърли зъбна инфекция, контакт с животни. Най-чести инфекциозни причинители са стрептококи, стафилококи, СМV, EBV, атипични микобактерии, Bartonella henselae, след одраскване от котка, където обикновено се зася-

га един лимфен възел. Необходимо е да се отбележи, че след засягане на един лимфен възел инфекцията може бързо да се разпространи. Оториноларинголозите трябва да идентифицират пациенти с лимфаденит в областта на шията, някои от които без инфекциозна етиология и с продължителност по-голяма от 2 седмици, без промяна от приложената терапия, за които се приема, че имат повишен риск за злокачествени заболявания. Тези пациенти е необходимо да се насочат за образно изследване - КТ с контраст или ЯМР. Оториноларинголозите е необходимо да обърнат особено внимание на

пациенти с лимфни възли, фиксирани към съседни тъкани, твърда консистенция, размер >1.5 cm или язва на кожата. Тези формации могат да са следствие на инфекция, възпаления, травми, доброкачествени или злокачествени заболявания. При тях е необходимо да се насочи преглед към състоянието на ларинкса, основата на езика и фаринкса. Съпътстващи признаци са възраст, дисфагия, ипсилатерална оталгия, улцерации в устната кухина, промяна в гласа, епистаксис, назална обструция, звукопроводно намаление на слуха, загуба на слуха, асиметрия на тонзилите, кожни лезии. При съмнение се взима биопсия, за да се определи диагнозата, а не да

се предполага такава. Целта е да се осигури ефикасен, ефективен и точен диагностичен подход спрямо увеличените лимфни възли в областта на шията, за да се гарантира, че пациентите с потенциално злокачествени заболявания ще получат навременна и точна диагноза, с последващо адекватно лечение. Лечението при наличие на инфекциозен процес е с високодозова антибиотична терапия, в някои случаи и интравенозна апликация. Антибиотичната терапия е съпроводена с лечение на болката и високата температура, а при необходимост инцизия и дрениране на засегнатия лимфен възел.

ИЗПОЛЗВАНА ЛИТЕРАТУРА: 1. Clinical Practice Guideline: Evaluation of the Neck Mass in AdultsAmerican Academy of Otolaryngology—Head and Neck Surgery Foundation 2017 2. Lander L, Lu S, Shah RK. Pediatric retropharyngeal abscesses: a national perspective. Int J Pediatr Otorhinolaryngol. 2008;72:1837–1843. [PubMed] [Google Scholar] 3. Pelaz AC, Allende AV, Llorente Pendas JL, Nieto CS. Conservative treatment of retropharyngeal and parapharyngeal abscess in children. J Craniofac Surg. 2009;20:1178– 1181. [PubMed] [Google Scholar

4. Niedzielska G, Kotowski M, Niedzielski A, Dybiec E, Weiczorek P. Cervical lymphadenopathy in children– incidence and diagnostic management. Int J Pediatr Otorhinolaryngol. 2007;71:51–56. [PubMed] [Google Scholar] 5. Shefelbine SE, Mancuso AA, Gajewski BJ, Ojiri H, Stringer S, Sedwick JD. Pediatric retropharyngeal lymphadenitis: differentiation from retropharyngeal abscess and treatment implications. Otolaryngol Head Neck Surg. 2007;136:182–188. [PubMed]

[Google Scholar] 6. Daya H, Lo S, Papsin BC, Zachariasova A, Murray H, Pirie J, Laughlin S, Blaser S. Retropharyngeal and parapharyngeal infections in children: the Toronto experience. Int J Pediatr Otorhinolaryngol. 2005;69:81– 86. [PubMed] [Google Scholar] 7. Luu TM, Chevalier I, Gauthier M, Carceller AM, Bensoussan A, Tapiero B. Acute adenitis in children: clinical course and factors predictive of surgical drainage. J Paediatr Child Health. 2005;41:273–277. [PubMed]

[Google Scholar] 8. Coticchia JM, Getnick GS, Yun RD, Arnold JE. Age-, site-, and time-specific differences in pediatric deep neck abscesses. Arch Otolaryngol Head Neck Surg. 2004;130:201–207. [PubMed] [Google Scholar] 9. Gosche JR, Vick L. Acute, subacute, and chronic cervical lymphadenitis in children. Semin Pediatr Surg. 2006;15:99–106. [PubMed] [Google Scholar] 10. Grimprel E, Hentgen V, Lorrot M, Hass H, Cohen R. Antibiotherapy of

severe ENT infections in children: propositions of the French Group of Pediatric Infectious Diseases (PID) of the French Society of Pediatrics. Arch Pediatr. 2013;20(Suppl3):e14–e19. [PubMed] [Google Scholar] 11. Johnston D, Schmidt R, Barth P. Parapharyngeal and retropharyngeal infections in children: argument for a trial of medical therapy and intraoral drainage for medical treatment failures. Int J Pediatr Otorhinolaryngol. 2009;73:761–765. [PubMed] [Google Scholar]

[www.medmag.bg ] 25

ИНФЕКЦИОЗНИ БОЛЕСТИ И ПУЛМОЛОГИЯ

Д. Парашкевова-Димитрова1, Д. Велчева1, А. Гоцева2 1 МДЛ Цибалаб - София 2 МБАЛ Уни Хоспитал - Панагюрище

Ключови думи: EBV, EBV VCA IgM/G, EBNA, CLIA.

Серологичен профил при EBV инфекция

Epstein-Barr вирусът (EBV) е човешки херпесен B-лимфотропен вирус с повсеместно разпространение. Епидемиологичните проучвания сочат, че над 90% от възрастното население в световен мащаб е серопозитивно. Първичната инфекция с EBV в детска възраст обикновено протича асимптомно. В периода на юношеството най-честата клинична изява при приблизително 50% от случаите е инфекциозната мононуклеоза. Заболяването е самоограничаващо се, с водещи ангинозен и лимфонодуларен синдром, като протичането обикновено е без усложнения. В хода на инфекцията с EBV се индуцира имунен отговор към антигените на вируса. Поради разнообразната и понякога неспецифична клинична симптоматика, както при първична инфекция така и при реактивация, основно място в лабораторната диагностика намират серологичните методи на изследване. Приложението им позволява разграничаването на първична от прекарана инфекция или реактивация. Детекцията на специфични антитела и характерният серологичен профил подпомагат потвърждаването на клиничната диагноза и позволяват определянето на давността на инфекцията.

pstein-Barr вирусът (EBV) е един от патогенните за човека херпесни вируси с важно значение в инфекциозната патология. EBV е класифициран в сем. Herpesviridae, подсем. Gammaherpesvirinae, род Lymphocryptovirus и притежава двойноверижен ДНК (ds DNA) геном. Той е първият описан човешки вирус с доказан онкогенен потенциал. След откриването му през 1964 г. интересът на учените към този вирус нараства. Установена е етиологичната му роля при редица доброкачествени и малигнени заболявания. Инфекцията с EBV протича в две фази - литична (репликативна) и латентна (персистираща), като клиничната й манифестация е в зависимост от възрастта и имунния статус на заразения. Основна и типична клинична изява на първичната инфекция с EBV най-често в периода на юношеството е инфекциозната мононуклеоза (IM). Заболяването е известно с раз26 І Medical Magazine | декември 2019

лични наименования, като "glandular fever" и "kissing disease". В ранна детска възраст протичането често е безсимптомно или субклинично. EBV се свързва с широк спектър патологични състояния, като лимфом на Бъркит (BL), назофарингеален карцином (NPC), Ходжкинови и В-клетъчни неходжкинови лимфоми, посттрансплантационни лимфопролиферативни заболявания (PTLD), синдром на хроничната умора и др. Повечето EBV неоплазми се асоциират с латентна инфекция и латентна генна експресия. ИМУНЕН ОТГОВОР КЪМ EBV В хода на EBV инфекция се наблюдава характерен времевозависим антителен отговор към специфичните антигени на вируса (Фиг. 1). Серологичният профил за различните EBV антигени е от диагностично значение за определяне на вида на инфекцията. Имунният отговор към EBV е проу-

чен подробно по отношение на антигените, които са съставeни от няколко отделни вирусни протеини. Към тях се отнасят EBV нуклеарен антиген (EBV nuclear antigen, EBNA), който е комплекс от шест отделни ядрени протеини; вирус-капсиден антиген (VCA), който се експресира в клетките в края на литичния цикъл; ранен антиген (ЕА), който се експресира в клетките в началото на литичния цикъл (преди репликацията на вирусната ДНК). Серологичният профил на първична EBV инфекция се характеризира с позитивни IgM и IgG антитела срещу VCA и ЕА, и липсата на IgG отговор към EBNA. При текуща остра EBV инфекция се появяват циркулиращи VCA IgM антитела и последващото им намаляване до недетектируеми нива. Почти едновременно се наблюдава и увеличаване на VCA IgG антителата, които достигат пикова стойност, след което спадат. Антителата срещу EBNA се установяват

сравнително късно в хода на инфекцията. Повечето от тях позитивират между два и три месеца след началото на инфекцията, като се запазват неопределено време или пожизнено. Наличието на IgG антитела към EBNA при здрави индивиди сочи минал имунологичен контакт с EBV. Съществуват няколко EBNAs, като EBNA-1 е основният протеин в тази група и играе роля в клетъчната трансформация. По-голям брой пациенти с остра IМ показват преходен IgG отговор към EBNA-2 протеина, докато IgG отговорът към EBNA-1 обикновено не се открива до възстановителната фаза. Антителата към EBNA-1 се увеличават бавно. В периода на реконвалесценция отпада IgM отговорът, докато IgG антителата към VCA и EBNA1 достигат плато. 5% от популацията на инфектираните с EBV индивиди не произвеждат EBNA-1. Тъй като присъствието на EBNA-1 антитела обикновено се използва като маркер за инфекция в миналото, тази субпопулация може да бъде класифицирана погрешно като такава със скорошно заразяване. EBNA-2 може да присъстват в началото на първична инфекция при 30%

Фиг. 1 Серологичен профил и динамика на специфичните антитела при остра и реактивирана EBV инфекция

Фиг. 2 Разпределение на изследваните за antiVCA IgG проби

Фиг. 3 Разпределение на положителните резултати за anti-VCA IgG в % по възрастови групи

Табл. 1 Разпределение на изследваните проби за аnti-VCA IgG по възрастови групи

[www.medmag.bg ] 27

ИНФЕКЦИОЗНИ БОЛЕСТИ И ПУЛМОЛОГИЯ

Фиг. 4 Разпределение на изследваните проби за anti-VCA IgM антитела.

В допълнение, дългосрочното проследяване на пациентите е показало, че ЕА могат да се запазят в продължение на 30 до 104 месеца, което намалява тяхната употреба като единствен индикатор за

Табл. 2 Разпределение на общо изследваните проби за аnti-VCA IgM по възрастови групи

Фиг. 5 Разпределение на положителните резултати за anti-VCA IgМ в % по възрастови групи

от инфектираните, което води до неправилна класификация, когато се използват тестове, които не разграничават EBNA-1 и EBNA-2. Наличието на ЕА често се използва като маркер за активна инфекция. Секрецията на ЕА обикновено е преходна, като достига пика си по време на острата фаза, след което намалява до три-четири седмици след началото на заболяването. В редки случаи се доказват персистиращи антитела в продължение на години. ЕА обаче се срещат в ниски титри при 10% до 20% от здравото население. 28 І Medical Magazine | декември 2019

активна инфекция. Друг ЕА с диагностично значение, е Z-Epstein-Barr replication activator (ZEBRA) (BZLF1), който също се нарича ''immediate EA'' (незабавен ЕА), защото се произвежда много рано в процеса на вирусна ре-

пликация. ZEBRA е трансактиватор, който участва в активирането на EBV от латентно състояние до литичен цикъл. Последни проучвания показват, че антитела срещу ZEBRA и ЕА IgA при пациенти с назофарингеален карцином (NPC) може да служат като биомаркери с по-висока диагностична стойност, отколкото често използваните анализи на VCA IgG и ЕА IgG. Изследванията за VCA IgA са полезни при NPC, където се използват заедно с EA IgA тестове, като маркери за повишен риск от развитието на тези тумори и проследяване ефективността на терапията. По време на симптоматичната фаза на IM, голям брой CD8 Т-клетки се появяват в периферната циркулация, така че се получава инверсия на CD4 към CD8. Преди 1968 г. тестът за хетерофилни антитела е бил единственият серологичен тест, прилаган за етиологична диагноза на остра EBV инфекция. Секрецията на хетерофилни антитела е преходна и главно включва имуноглобулини от клас IgM. Освен това тези антитела се доказват предимно при по-малки деца с атипични форми на заболяването. Тестът е

приложим само за оценка честотата на разпространение на симптоматична инфекция, която се проявява най-вече при юноши и младежи. През последните три десетилетия, тестът за хетерофилни антитела е адаптиран за приложение в лабораторната практика под формата на различни бързи латексаглутинационни тестове.

Фиг. 6 Процентно разпределение на позитивните резултати за anti-VCA IgG и anti-VCA IgM по възрастови групи

Наличието на IgG антитeла срещу VCA в серумни/плазмени проби дава точна представа за общото разпространение на инфекцията с EBV в различните възрастови групи и популации. С доказването на комбинацията от антитела към VCA, EA и EBNA може да се определи серопревалентността в дадена популация на остра, подостра или прикарана EBV инфекция. Серологичният профил на инфекцията с EBV, успоредно с подробно снетите анамнестични данни и обективен статус, позволяват определяне на времето на настъпване на сероконверсия. Проучвания установяват много случаи на сероконверсия, свързани само с дискретни клинични симптоми. СЕРОЛОГИЧЕН ПРОФИЛ ПРИ EBV ИНФЕКЦИЯ С цел проучване на серопревалентността на EBV сред българската популация с използване на серологични методи за детекция на anti-EBV VCA IgG, за периода от 02.01.2017 г. до 30.04.2019 г., са изследвани общо 6 041 серумни/плазмени проби за наличие на anti-VCA IgG антитела. Използван е CLIA (Сhemiluminescence immunoassay) метод и анализатор LIASON XL®. Проучените лица са в широк възрастов диапазон от 0 до 88 години, разпределени по пол както следва - 54.5% (n=3291) са жени и 45.5% (n=2750) са мъже. С положителен резултат за antiVCA IgG са 78.4% (n= 4735) и съответно 21.6% (n=1306) са отрицателни (Фиг. 2). Изследваните лица са разделени в девет възрастови групи, като е направен анализ на получените резултати (Табл. 1). За сравнение, при извършено проучване през 2007 г. в Тайван, данните за честотата на EBV сочат 88.5% серопозитивност, като положителните резултати за anti-EBV IgG при деца на възраст от 0 до 2 г. са 34.9%, при тези на възраст от 3 до 5 г. са 87.9% и в активна възраст са над 95%. Проучване в САЩ през 2009-2010 г. установява най-висока серопозитивност във възрастовата група от 18-19 г. (89%). По-

Табл. 3 Разпределение на изследваните проби за anti-VCA IgM и anti-EBV EA (D) IgG/IgM

Табл. 4 Разпределение на общо изследваните проби за anti-VCA IgG и antiEBNA-1 IgG

лучените резултати при нашето проучване са в съответствие с данните от световната литература. По-голямата част от децата до 10 годишна възраст (60%) са имунни по отношение на EBV; 90% от общата популация до 30 години са позитивни за anti-VCA IgG; наблюдава се изключително висок процент (98%) на серопозитивност при лицата над 50-годишна възраст (Фиг. 3). ДЕТЕКЦИЯ НА ANTI-EBV VCA IGM ЧРЕЗ ИЗПОЛЗВАНЕ НА СЕРОЛОГИЧНИ МЕТОДИ За периода януари 2017 г. – април 2019 г. са изследвани общо 6910 серумни/плазмени проби за наличие на anti-VCA IgM чрез CLIA метод с aнализатор LIASON XL®. Проучените лица са във възрастовия диапазон от 0 до 87 години. От изследваните 6910 лица, 50.9% (n=3516) са жени и 49.1% (n=3394) са мъже. С отрицателен резултат са 76.5% (n=5283) от изследвания контингент, 17.9% (n=1238) са положителни и 5.6% (n=389) са с гранични стойности за anti-VCA IgM (Фиг. 4). На Табл. 2 е представено разпределението на изследваните проби за аnti-VCA IgM по възрастови групи. Разпределение на положителните резулта[www.medmag.bg ] 29

ИНФЕКЦИОЗНИ БОЛЕСТИ И ПУЛМОЛОГИЯ

ти за anti-VCA IgМ в % по възрастови групи e представено на Фиг. 5.

лучени резултати са представени в Табл. 3.

Процентно разпределение на позитивните резултати за anti-VCA IgG и anti-VCA IgM по възрастови групи е представено на Фиг. 6.

ОЦЕНКА НА ДИАГНОСТИЧНАТА СТОЙНОСТ НА МАРКЕРИТЕ ЗА ДОКАЗВАНЕ НА МИНАЛА EBV ИНФЕКЦИЯ - ANTI-EBV VCA IGG И АNTI-EBNA-1 За доказване на минала EBV инфекция са изследвани общо 228 серумни/плазмени проби паралелно за наличие на anti-VCA IgG и antiEBNA-1 IgG. Обхванатите лица са на възраст от 2 до 80 години, съответно 59.2% (n=135) са жени и 40.8% (n=93) са мъже.

ДЕТЕКЦИЯ НА ANTI-EBV VCA IGM И ANTI-EBV EA (D) ЧРЕЗ ИЗПОЛЗВАНЕ НА СЕРОЛОГИЧНИ МЕТОДИ. Изследвани са общо 149 серумни/ плазмени проби паралелно за antiEBV VCA IgM и anti-EBV EA (D) IgG и IgM за доказване на остра EBV инфекция. Проучените лица са на възраст от 1 до 76 години, като 44.3% (n=66) са жени и 55.7% (n=83) са мъже. Използваните методи за детекция са CLIA за anti-VCA IgМ антитела и ELISA за anti-EBV ЕА (D). По-

Използваните методи за детекция са CLIA за anti-VCA IgG и ELISA за antiEBNA-1 IgG. Получените резултати са представни в Табл. 4.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ EBV инфекция е широко разпространена сред човешката популация. В детска и юношеска възраст протичането често е безсимптомно. При децата е по-висока честотата на първична инфекция в сравнение с възрастните, при които доминира реактивация на вируса, която рядко дава клинична симптоматика. Съвременната лабораторна диагностика на EBV се извършва със серологични (ELISA, ELFA, CLIA, Western blot) и молекулярно- биологични методи (PCR). Серологичният профил определя вида на инфекцията и серостатуса на изследваното лице. Установяването на серопревалентността на EBV има важно епидемиологично значение, което се обуславя от пожизнената персистенция на вируса в заразените индивиди и възможността за периодична реактивация при състояния на имуносупресия.

ИЗПОЛЗВАНА ЛИТЕРАТУРА: 1. Червенякова Т., А. Гоцева, Т. Кузмова, Д. Велчева. Клинични прояви и вирусологична диагноза на EBV инфекция. Български медицински журнал, Vol.I, 3/2007, 40- 43. 2. Гоцева А., Д. Велчева. Диагностика и клиничен спектър на инфекции, причинени от EBV. Наука Инфектология / Паразитология 1/2011.

3. Acheson Nicholas. Fundamentals of molecular virology 2nd Ed, John Wiley & Sons, Inc., 2011; 24: 285-300. 4. Dong-Yan Jin. A Large-Scale Seroprevalence of Epstein-Barr Virus in Taiwan, PLoS One. 2015; 10 (1). 5. Dowd Jennifer, Palermo Tia, Brite Jennifer, McDade Thomas, Aiello Allison. Seroprevalence of Epstein-Barr

30 І Medical Magazine | декември 2019

Virus Infection in U.S. Children Ages 6-10, 2003-2010, PloS One, 2013; 8 (5). 6. Hess R. Routine Epstein-Barr Virus Diagnostics from the Laboratory Perspective: Still Challenging after 35 Years. Journal of Clinical Microbiology 2004 August; 42(8):3381– 3387. 7. Levine, et al. Epstein-Barr virus and associated diseases. Martinus Nijhoff

Publishing, Boston, 1985. 8. Mahy Brian, Regenmortel Marc. Desk Encyclopedia of Human and Medical Virology. Elsevier Ltd., 2010; Section IV: 532-540. 9. Sawant S, An early manifestation of acute infectious mononucleosis – A case report, Allied Academies, 2017. 10. Suntornlohanakul R, Wanlapakorn N, Vongpunsawad S, Thongmee T,

Chansaenroj J, Poovorawan Y. Seroprevalence of AntiEBV IgG among Various Age Groups from Khon Kaen Province, Thailand, Asian pacific journal of cancer prevention, 20 15; 16(17):7583-7. 11. Young-Hyeh Ko. Ebv and human cancer, Experimental & Molecular Medicine, 2015; 47, e130.

ИНФЕКЦИОЗНИ БОЛЕСТИ И ПУЛМОЛОГИЯ

С. Крумова1, И. Андонова1, Н. Владимирова2 1 Отдел Вирусология, НЦЗПБ 2 Отдел Епидемиология, НЦЗПБ

Ключови думи: морбили, елиминация, ваксина, ELISA IgM/IgG, RT-PCR.

Морбили - възраждане на една ваксинопредотвратима инфекция

Морбили е типична антропоноза, вирусът е неустойчив във външната среда и с изграждане на пожизнен имунитет след преболедуване. Това прави относително лесно изпълнението на стъпките на неговата елиминация. Същевременно, в медицинската практика са налични високоефективни живи вирусни ваксини, моновалентни или комбинирани, които осигуряват 90-95% защитеност срещу вируса. На този етап елиминацията на морбили е постигната единствено в региона на Америка (през 2016 г.), след 6-годишен стриктен верификационен процес. Въпреки това, значението на морбили, като основна причина за заболяемост и смъртност в детската възраст не намалява в глобален мащаб. Високият контагиозен индекс, наличието на тежки, водещи до инвалидизиране усложнения с висока честота и значителният леталитет определят голямото здравно и социално-икономическо значение на инфекцията. Проблемите с имунизационния обхват сред определени рискови групи от населението на европейския континент възпрепятстват постигането на елиминационната цел и водят след себе си редица епидемични взривове и почти 90% увеличение на заболяемостта през 2019 г., в сравнение с предходните години.

орбили е високо контагиозно остро инфекциозно заболяване, характеризиращо се с висока температура, генерализиран макулопапулозен обрив >/= 3 дни, както и поне един от следните три признака (т.нар. морбилна триада): кашлица, хрема и конюнктивит. Типичен патогномотичен признак на инфекцията е появата на т.нар. петна на Филатов-Коплик по вътрешната страна на устната кухина. Основният път на предаване на инфекцията е въздушно-капковият. Причинител на заболяването е морбилният вирус (сем. Paramyxoviridaе, подсем. Paramyxovirinae, род Morbillivirus), който в естествена среда инфектира само хора и човекоподобни майму32 І Medical Magazine | декември 2019

ни[9,10]. Специфични вирусни рецептори са мукопротеиновите клетъчни рецептори - CD 46 и CDw150[10]. Морбилният вирус е серологично монотипен. В генетично отношение, към 2015 г. от Световната здравна организация (СЗО) са описани 24 морбилни генотипа с референтни щамове. От 2011 г. насам, обаче, са открити само шест от наличните генотипи[12]. Научните данни показват, че генетичната вариация не е биологично значима по отношение тежестта на протичане на инфекцията, както и че всички генотипове се неутрализират от защитните антитела срещу морбили, формирани при поставена морбилна ваксина[7]. Преди въвеждането на ваксини срещу морбили, вирусът заразява предимно деца на възраст до 18 годи-

ни (95-98%), в днешно време, обаче, инфекцията няма изразен възрастов диапазон, а поразява преди всичко неимунното население[6,8]. Вирусът на морбили остава жизнеспособен за по-малко от 2 часа при стайна температура върху повърхности и предмети, докато аерозолизираният вирус остава заразен за около 30 минути. Той е топлинно лабилен и се инактивира при нагряване на 560C за 30 минути. Вирусът се инактивира от разтворители, като етер и хлороформ, от киселини (при pH по-малко от 5), алкали (при pH по-голямо от 10) и чрез UV и видима светлина. Освен това, е податлив на много дезинфектанти, включително 1% натриев хипохлорит, 70% алкохол и формалин.

Засегнати системи и органи в човешкия организъм

Възникнали клинични усложнения

Дихателна система

Възпаление на средното ухо, круп (ларинготрахеобронхит), трахеит, пневмония, пневмоторакс, медиастинален емфизем

Централна нервна система

Температурни гърчове, енцефалит, постинфекциозен енцефалит, енцефалит при имунокомпрементирани пациенти, подостър склерозиращ паненцефалит, Guillain-Barre´ синдром, Reye’s синдром, трансвърсен миелит

Гастроинтестинален тракт

Диария (ентерити), мезентериален аденит, апендицит, хепатит, панкреатит, стоматит

Офталмологична система

Кератит, корнеална язва, корнеална перфорация, оклузия на централната вена, слепота

Кръвоносна система

Тромбоципенична пурпура, дисеминирана вътресъдова коагулация

Сърдечно-съдова система

Миокардит, перикардит

Кожа

Тежка десквамация, целулит

Други

Хипокалцемия, миозит, нефрит, бъбречна недостатъчност, недохранване, смърт

МОРБИЛИ - ПАТОГЕНЕЗА Основният път на предаване на вируса на морбили е чрез инфекциозни аерозоли, попадащи в епителните клетки на дихателните пътища на възприемчивите гостоприемници[5,7]. Инкубационният период на заболяването е с продължителност 7-14 дни. През този период вирусът на морбили се репликира, намножава и разпространява в организма на заразения. Първоначалната вирусна репликация започва в епителните клетки на горните дихателни пътища, след което вирусът се разпространява в локалната лимфна тъкан[5,8]. Инфектираният е най-силно заразен четири дни преди и четири след появата на типичния макулопапулозен обрив. Имуносупресията, причинена от вируса на морбили, може да доведе до развитие на вторични бактериални инфекции[7,2]. Степента на усложнения се повишава от налични нарушения на имунната система (имунна недостатъчност), недохранване, недостиг на витамин А. Послеморбилни усложнения са описани в почти всяка органна система (Табл. 1). Неспецифичният характер на продромалните признаци и наличието на леки случаи, обаче, правят клиничните признаци и симптоми, ненадеждни като единствен диагностичен критерий за заболяване от морбили. Последното налага поставянето на диференциална диагноза в съчетание с рубеола, денга, ентеровируси, Коксаки вирус, парвовирус B19, вируса Зика, човешки херпесен вирус тип 6 и

Табл. 1 Постморбилни усложнения, засягащи отделни органи и системи в човешкия организъм (съгласно, Perry R. & Halsey N., 2004)

други. Обрив, наподобяващ морбили, може да придружава бактериални инфекции, като синдром на токсичен шок, някои медицински състояния, като болест на Кавазаки, или да бъде следствие от алергични реакции към лечение с антибиотици. Въпреки наличието на алтернативни етиологии за обрив и треска, от решаващо значение е инфекцията на морбили, още повече при наличие на епидемична връзка с пациент с подобна симптоматика. С намаляването на броя на случаите на морбили, медицинските специалисти могат да пренебрегнат възможността за инфектиране с вируса, особено когато тези случаи се появяват извън контекста на епидемичен взрив. Смъртните случаи при инфектиране с морбили, обикновено се предизвикват от имуносупресия, свързана с морбилна инфекция, която може да доведе до вторични бактериални или вирусни инфекции, водещи до животозастрашаваща пневмония[1]. Диарията е усложнение, което може да бъде особено тежко сред недохранени малки деца в развиващите се страни. Пациентите с дефекти в клетъчно-медиирания имунитет често страдат от тежки прогресиращи инфекции срещу морбили и имат значително повишен риск за смъртност. Имунокомпрометираните индивиди могат да развият гигантско-клетъчна пневмония, както и енцефалит. В допълнение, тежки неврологични усложнения могат да доведат до остър енцефаломиелит, с честота 1 на 1 000 случая. Симптомите [www.medmag.bg ] 33

ИНФЕКЦИОЗНИ БОЛЕСТИ И ПУЛМОЛОГИЯ

възникват в рамките на 1-2 седмици след появата на обрив и могат да доведат до смърт (5-30%) или трайни увреждания сред около 30% от оцелелите[5]. МОРБИЛИ И ИМУНЕН ОТГОВОР Имунният отговор на организма на гостоприемника срещу вируса на морбили е от съществено значение за клиничното възстановяване и изграждането на дългосрочен имунитет. Ранният вроден имунен отговор включва активиране на естествените клетки-убийци (NK) и увеличаване производството на интерферон (IFN) α и β[5]. Адаптивният имунен отговор включва производството на специфични вирусни антитела. По време на инфектиране в организма на пациента се формират специфични имуноглобулини клас IgM, IgA и IgG, които са фактори на хуморалния имунен отговор. Първите два се активират в първите дни на инфекцията и изчезват до два месеца след това, докато IgG антителата персистират пожизнено. МОРБИЛИ – ЛАБОРАТОРНА ДИАГНОСТИКА Лабораторната диагностика на морбили се основава на препоръките на Commission decision of 28/IV/2008 amending Decision 2002/253/EC laying down case definitions for reporting communicable diseases to the Community network under Decision No 2119/98/EC of the European Parliament and of the Council. Тя зависи от важни фактори, като своевременно събиране на подходящ клиничен материал за доказване на вируса, неговото съхранение, транспортиране и интерпретация на получените резултати. Съгласно Наредба №21 на МЗ, потвърждаването на случаи на морбили в България се основава на позитивиране на поне един от посочените по-долу лабораторни методи: • изолиране на вируса на морбили от клинична проба; • доказване на РНК на вируса на морбили в клинична проба; • доказване в серум или в слюнка на специфичен антитяло-отговор срещу вируса на морбили, характерен за остра инфекция; • откриване на антиген на вируса на морбили с директен тест с флуоресциращи антитела (DFA) в клинична проба чрез специфични моноклонални антитела. Важно да се отбележи, че молекулярно епидемиологичните проучвания са ключов компонент за проверка на морбилната елими34 І Medical Magazine | декември 2019

нация. Генетичните данни в комбинация със стандартната епидемиологична информация, може да се използват за проследяване на трансмисията и идентифициране на източниците на инфекцията. От друга страна, само секвенционният анализ може да послужи за разграничаване на ваксиналната реакция от инфекцията с див тип вирус. Съгласно Наредба №6 на МЗ, всички съмнителни случаи на морбили в България задължително трябва да бъдат изследвани на пределите на Национална референтна лаборатория „Морбили, паротит, рубеола“, НЦЗПБ. Изискванията към клиничните проби, в които успешно може да бъде доказан вирусът и които трябва да бъдат осигурени от клиницистите при възможен случай, са описани в Табл. 2. МОРБИЛИ – СЪВРЕМЕННА ЕПИДЕМИОЛОГИЯ Въпреки провежданата активна ваксинопрофилактика, през 2019 г. се отчита почти 90% повишаване на регистрираните случаи на морбили. Голям брой заболели и епидемични взривове се докладват в почти всички страни на Европейския континент, включително и България. По данни на Европейския център за контрол и превенция на заболяванията, през последните 12 месеца (1 октомври 2018 – 30 септември 2019), общо 30 държави в Европа докладват 13 331 случаи на морбили, като 10 541 (79%) от тях са лабораторно потвърдени. По-важното е, че въпреки фазата на елиминация и спазване на стратегическия план на СЗО, няма държави в Европа, които да докладват 0 случая. Най-голям е броят на случаите, докладвани във Франция (2 699), Италия (1 811), Полша (1 582), Румъния (1 485) и България (1 175), съответно 20%, 14%, 12%, 11% и 9% от всички случаи. Отчетените нива на заболяемост на милион население в отделните държави е, както следва: Литва (305.1), България (166.7), Славакия (77.7), Румъния (76.0), Малта (65.2), Чехия (59.3), Полша (41.7), Люксембург (41.5), Франция (40.3), Белгия (37.9) и Италия (29.9) (https://www. ecdc.europa.eu/sites/default/files/documents/ measles-monthly-report-november-2019.pdf). Именно в България през 2019 г. е отбелязан най-големият взрив от морбили след голямата морбилна епидемия 2009-2011 г. Към м. ноември 2019 г. броят на заболелите в страната е 1 188 случая (https://mmr.gateway. bg/disease/mor.php?c=13), регистрирани в 14

Вид клиничен материал

Време на събиране

Съхранение и транспортиране

Метод на изследване

4-80C в хладилна верига

Имуноензимен тест (EIA) за доказване наличие на специфичниа морбилни антители клас IgM и IgG

4-80C в хладилна верига

Молекуларно-биологично изследване (PCR анализ за доказване на вирусна нуклеинова киселина)

Серумна проба (до 5 ml венозна кръв, взета чрез венепункция в стерилни вакутейнери с гел за биохимия)

4-28 ден след поява на обрива

Стерилна урина (10 - 50 мл сутрешна урина, събрана в стерилни контейнери за урина с обем 50 мл)

до 5 дни от началото на обрива

Табл. 2 Клинични проби за серологична и молекулярно-биологична диагностика на морбили – инструкция за събиране, съхранение и транспортиране *Забележка: Лабораторните резултати трябва да бъдат интерпретирани съобразно ваксиналния статус на пациентите.

Гърлени, назофарингеални натривки, носни аспирати (обтриване на мукозните мембрани на назофаринкса с Viral CULTURETTE® или стерилен тампон, поставен в стерилна вирусна транспортна среда)

до 3 дни след появата на обрива

области. Най-голям брой случаи са докладвани в град София, София област, област Кюстендил и област Благоевград. ЗАКЛЮЧЕНИЕ Като ваксинопредотвратима инфекция, морбили е с глобално значение и таргетен обект на стратегическите цели на СЗО в Европейския регион[11]. Това налага повишени изисквания за епидемиологично и лабораторно наблюдение на това заболяване. За съжаление, вирусът все още представлява проблем за общественото здраве, доказателство за което са епидемичните взривове в Европа и България през 2019 г. Данните показват, че основен дял от засегнатите са неимунизира-

4-80C в хладилна верига

Молекуларно-биологично изследване (PCR анализ за доказване на вирусна нуклеинова киселина)

ни, както и представители на ромската етническа група. Елиминирането на заболяването е възможно само чрез поддържане на постоянно високо имунизационно покритие на популацията (≥95%) с две дози MMR ваксина, както и извършване на засилено сероепидемично наблюдение със задължително епидемиологично и лабораторно проучване на всеки съмнителен случай. Паралелно с това, сред високорисковите групи, с цел преустановяване на разпространението на вируса, е желателно провеждането на серо-епидемиологични изследвания за определяне на колективен имунитет и прилагане на допълнителни кампании за популяризиране на имунизациите.

ИЗПОЛЗВАНА ЛИТЕРАТУРА: 1. Duke T, Mgone CS. Measles: not just another viral exanthem. Lancet, 2003, 361:763-773. 2. Hahne SJ et al. Measles outbreak among previously immunized healthcare workers, the Netherlands, 2014. Journal of Infectious Diseases, 2016, 214:1980-1986. 3. https://www.ecdc.europa.eu/sites/ default /files/documents/measles-

monthly-report-november-2019.pdf 4. https://mmr.gateway.bg/disease/ mor.php?c=13 5. Griffin D.E. Measles Virus, in Fields Virology. Knipe DM , Howley PM, Griffin DE, Martin MA, Lamb RA, Roizman B, Straus SE, editors. 4th edition. 2001, Lippincott Williams & Wilkins. 6. Melissa M. Coughlin, Andrew S.

Beck, Bettina Bankamp and Paul A. Rota. Perspective on Global Measles Epidemiology and Control and the Role of Novel Vaccination Strategies. Viruses. 2017 Jan; 9(1): 11 7. Rota PA et al. Measles. Nature Reviews/ Disease Primers. 2016, 2:16049. 8. Robert T. Perry, Neal A. Halsey. The Clinical Significance of Measles:

A Review. The Journal of Infectious Diseases, Issue Supplement_1, 1 May 2004, volume 189, Pages S4–S16 9. Perry R, Halsey T, Neal A. The Journal of Infectious Diseases, 189, 2004, 1: 4-16. 10. Sato H, Yoneda M, Honda T, Kai C. Morbillivirus Receptors and Tropism: Multiple Pathways for Infection. Front Microbiol. 14, 2012, 3: 3-75.

11. William J. Moss and Diane E. Griffin. Global measles elimination. Nature Reviews Microbiology, 2006,volume 4, pages 900–908 12. World Health Organization. Genetic diversity of wild-type measles viruses and the global measles nucleotide surveillance database (MeaNS). Weekly Epidemiological Record, 2015, 90, 373-380.

[www.medmag.bg ] 35

ИНФЕКЦИОЗНИ БОЛЕСТИ И ПУЛМОЛОГИЯ

Н. Гачева Българска асоциация по контрол и превенция на нозокомиалните инфекции - БулНозо

Ключови думи: верификация, елиминация, имунизация, морбили, рубеола.

Морбили и рубеола верификация на елиминацията Морбили и рубеола са две ваксинопредотвратими инфекции, при които има всички теоретични предпоставки за успешна елиминация и ерадикация. В периода на планова имунизация се наблюдава рязко снижение на заболяемостта от морбили и рубеола до прекъсване на разпространението на двете инфекции (елиминация) в страните с постигнато високо имунизационно покритие. От 2009 г. Регионалното бюро на СЗО за Европа поставя началото на един процес за дефиниране на стъпките, необходими за документиране и верифициране (удостоверяване на истинността) на постигнатата елиминация от страните в Региона, респ. Регионалната елиминация. Верификационният процес се явява неделима част от дейността по елиминация на морбили и рубеола в нейния заключителен етап. Документацията по верификацията се представя първо на Националния верификационен комитет (НВК), а след това на Регионалната верификационна комисия (РВК), които са специфичните ръководни органи, създадени през 2012 г. за целите на верификационния процес. Въз основа на информацията, събирана от РВК през периода на верификация (20122018 г.) се установява, че епидемиологията на морбили и рубеола варира значително в страните от Европейския регион на СЗО, в зависимост от различните предизвикателства и проблеми, които стоят пред системите за контрол на инфекциите в тези страни. Оценката на РВК за България показва постигната елиминация на морбили и рубеола, като рискови са регистрираното снижение на имунизационния обхват и недостатъчната чувствителност на надзора.

орбили и рубеола са две ваксинопредотвратими инфекции, при които има всички теоретични предпоставки за успешна елиминация и ерадикация[5]: • Не съществува резервоар на инфекцията извън човека; • Разполагаме с надеждни диагностични тестове, за да потвърдим/ отхвърлим всеки съмнителен случай на заболяване; • Съвременните ваксини са високо ефективни и безопасни; • Постигнато е прекъсване на разпространението на морбили и рубеола за продължителен пери36 І Medical Magazine | декември 2019

од в границите на големи географски области (в САЩ от 2000 г., в целия регион Америка от 2016 г.). В доимунизационния период те са повсеместно разпространени, обикновено детски инфекции. Значението на морбили е свързано с тежките усложнени форми на заболяване (с отит на средното ухо, пневмония, круп, диария и енцефалит), предимно в ранна детска възраст и при имунокомпрометирани пациенти. В развиващите се страни води в средно 3-5% от заболелите до летален изход, поради недохранване и изразен витамин А дефицит[7,8]. Значението на заболяването от рубеола е свър-

зано с тежки органни увреждания на плода, водещи до спонтанен аборт или вродени малформации. Честотата на вродения рубеолен синдром (ВРС) достига до 90% от новородените на майки, инфектирани с рубеолен вирус през първия триместър на бременността[3,12]. Съвременните живи, атенюирани морбилни и рубеолни ваксини са въведени в имунизационната практика през 60-те и 70-те години[8,10]. И двете ваксини са с висок профил на безопасност и осигуряват ≥95% защита при децата, получили една доза ваксина след навършване на 12-месечна възраст, след втората доза вакси-

Термин

Дефиниция

Ендемично разпространение

Непрекъснато разпространение на ендемични (местни) или внесени морбилни/рубеолни вируси в продължение на ≥12 месеца на определна географска територия.

Елиминация

Липсват ендемични (местни) случаи на морбили/рубеола в границите на определна географска територия за период от поне 12 месеца, при наличие на добре функционираща система за надзор!

Регионална елиминация

Може да се обяви след период от ≥36 месеца без ендемично разпространение (елиминация) във всички страни от региона.

Възстановяване на ендемичното разпространение

Ситуация, при която съществуват епидемиологични и вирусологични доказателства за непрекъснато разпространение на вирусен вариант в продължение на ≥12 месеца в границите на определна географска територия, където морбили/рубеола са били в елиминация.

Ерадикация

Прекъсване на разпрострнението на морбилни/рубеолни вируси в световен мащаб, при наличие на верифицирана система за надзор!

Б р о й З а б о л е л и

Морбили Имун. обхват, %

Рубеола 1-ва доза

Табл. 1 Специфични термини в етапа на елиминация на морбили и рубеола

Фиг. 1 Морбили и рубеола брой заболели и имунизационен обхват с 1-ва доза ваксина в Европейския регион на СЗО, 1980-2011 г. (VPD, WHO Euro, 2012)

Години

на имунитет придобиват почти всички (≥99%) имунизирани[5,8,10]. Според нашия имунизационен календар те се прилагат като комбинирана триваксина срещу морбили, паротит и рубеола (MMR) на възраст 13 месеца и 12 години[1]. В периода на планова имунизация се наблюдава рязко снижение на заболяемостта от морбили и рубеола до прекъсване на разпространението на двете инфекции (елиминация) в страните с постигнато високо имунизационно покритие (Табл. 1). За успеха на ваксиналната стратегия особено голям принос има учредената от СЗО през 1974 г. Разширена програма за имунизациите, която поставя като глобална цел непрекъснато по-

вишаване на имунизационния обхват в световен мащаб. Според приетия през 2012 г. Глобален ваксинален план на СЗО, 2011-2020 г. една от стратегическите цели е елиминация на морбили и рубеола в поне 5 от регионите на СЗО до края на 2020 г.[4]. Първият регион, постигнал тази цел, е Регион Америка, където последователно е обявена елиминация на рубеола, вкл. вроден рубеолен синдром през 2015 г. и морбили през 2016 г.[9]. ЕЛИМИНАЦИЯ НА МОРБИЛИ И РУБЕОЛА В ЕВРОПЕЙСКИЯ РЕГИОН НА СЗО. ВЕРИФИКАЦИЯ НА ЕЛИМИНАЦИЯТА През периода 1998-2010 г., базирайки се на съществуващите научни предпоставки за елиминация на морбили и рубеола и постиг[www.medmag.bg ] 37

ИНФЕКЦИОЗНИ БОЛЕСТИ И ПУЛМОЛОГИЯ

Табл. 2 Основни компоненти на националния статус и регионалната верификация

Компоненти

Източник на данните

Епидемиология на морбили/ рубеола и ВРС за предходната година/за период ≥36 мес.

Рутинен национален надзор, сентинелен надзор (ВРС)

Молекулярна епидемиология на морбилния/рубеолния вирус

Рутинен национален надзор, лабораторни данни

Ниво на надзора на морбили/ рубеола и ВРС

Рутинен национален надзор, лабораторни данни

Имунитет срещу морбили/рубеола на популационно ниво

Административни отчети, анкетни проучвания за имунизационо покритие, сероепидемиологични проучвания

Устойчивост на Националната имунизационна програма

Управление на Националната имунизационна програма

натия успех в ограничаване на тяхното разпространение в резултат от нарастващия имунизационен обхват с триваксина в страните от Региона (Фиг. 1), експертите на СЗО приемат последователно поредица от решения, с крайната цел елиминация на двете инфекции[6,11,13,14]. Според тяхното заключение, за постигане на тази цел е необходимо поддържане на имунизационното покритие с две дози MMR на високо ниво (≥95%), при наличие на достатъчна специфичност и чувствителност на епидемиологичния надзор.

продължение на ≥3 години страните от региона трябва да документират стабилност на елиминацията; • Верификационният процес се основава на доказателства; • Прогресът на верификационния процес се измерва (с комплекс от индикатори за оценка на надзора и 2 маркера – ваксинационен обхват и заболяемост); • Органите, ангажирани с верификацията, РВК и НВК, са съставени от независими експерти.

От 2009 г. Регионалното бюро на СЗО за Европа поставя началото на един процес за дефиниране на стъпките, необходими за документиране и верифициране (удостоверяване на истинността) на постигнатата елиминация от страните в Региона, респ. Регионалната елиминация[5]. При разработване на механизмите на този процес експертите от Европейското бюро на СЗО се ръководят от опита, натрупан при сертификацията на глобалната ерадикация на вариола и полиомиелит.

Основните критерии за верификация на регионалната елиминация на морбили и рубеола включват: • Липсващи ендемични (местни) случаи на морбили/рубеола във всички страни-членки за период ≥36 месеца след последния известен случай, като резултат от пълното прекъсване на ендемичното вирусно разпространение; • Наличие на система за надзор, която е достатъчно специфична и чувствителна, за да може да открие, потвърди и класифицира всеки съмнителен случай на морбили/рубеола; • Доказателствени данни от генотипирането, които да подкрепят установеното прекъсване на ендемичното разпространение.

Верификационният процес се явява неделима част от дейността по елиминация на морбили и рубеола в нейния заключителен етап. В хода на този процес всяка страна трябва да подготвя ежегодно адекватна документация, основаваща се на стандартизирани форми за събиране и анализ на основните епидемиологични и лабораторни данни. Документацията се представя първо на Националния верификационен комитет (НВК), а след това на Регионалната верификационна комисия (РВК), които са специфичните ръководни органи, създадени през 2012 г. за целите на верификационния процес. Принципите, на които се основава верификацията са следните: • Верификацията на регионалната елиминация на морбили и рубеола е процес - в 38 І Medical Magazine | декември 2019

Изпълнението на критериите за верификация трябва да бъде подкрепено с доказателствена информация, която позволява на РВК да даде заключение за елиминация, постигната от дадена страна или Региона като цяло. Тази информация е съставена от 5 компонента и трябва да бъде анализирана и валидирана от НВК, след което се представя за оценка от РВК чрез ежегодните отчети за актуализиране на ситуацията (Табл. 2).

Табл. 3 Морбили в България, 1964-2004 г.

Табл. 4 Рубеола в България, 1983-2016 г.

Въз основа на информацията, събирана от РВК през периода 2012-2018 г., се установява, че епидемиологията на морбили и рубеола варира значително в страните от Европейския регион на СЗО, в зависимост от различните предизвикателства и пробле-

ми, които стоят пред системите за контрол на инфекциите в тези страни. Независимо от общо високото ниво на имунизационен обхват, в повечето от 53-те страни-членки са налице специфични субгрупи от населението, които остават неимунизирани и следо[www.medmag.bg ] 39

ИНФЕКЦИОЗНИ БОЛЕСТИ И ПУЛМОЛОГИЯ

вателно, възприемчиви към двете инфекции. Най-често това са непълно обхванати малцинства и географски или социално изо лирано население, както и общности със специфични религиозни или философски вярвания, които резистират, или активно се противопоставят на ваксинациите. Възприемчивото население често е географски локализирано под формата на т.нар. „джобо-

40 І Medical Magazine | декември 2019

ве от възприемчиви”, с висок риск от развитие на епидемични взривове. Същевременно усиленото движение на населението, в резултат от миграция, имиграция, свързано с търсене на работа или място за почивка, създава непрекъснат риск за пренасяне на инфекциите от ендемичните страни в страни с постигната елиминация. По този начин се обяснява подема на морбили в Региона, с над 80 000 случаи, регистрирани през 2018 г., най-големия брой за последното десетилетие, три пъти по-голям от този за предходната 2017 г. и 15 пъти по-голям от минимума през 2016 г. (5273 заболели). Според оценката на РВК, 4 страни загубват статуса на елиминация през 2018 г. (Албания, Гърция, Р.Чехия и Обединеното кралство). ЕЛИМИНАЦИЯ НА МОРБИЛИ И РУБЕОЛА В БЪЛГАРИЯ. ВЕРИФИКАЦИЯ НА ЕЛИМИНАЦИЯТА Отражението на имунизационната програма върху разпространението на морбили и рубеола в страната е показано на Табл. 3 и 4. Най-добри резултати са постигнати след въвеждане на двукратната схема на приложение на MMR през 2001 г., като от 2002 г. се наблюдава прекъсване на ендемичното разпространение на морбили в България. През периода 2005-2018 г. ежегодно (с изкл. на 2014-2015 г.) се регистрира внос на морбили, последван от единични случаи през 20052008 г., 2012 г. и 2016 г., а през 2009

г., 2013 г. 2017 г. и 2019 г. вносът е последван от различни по интензивност епидемични взривове. Най-интензивен, с размери на мащабна епидемия, обхванала цялата страна, с високо ниво на заболяемост (324% 000) и 24 смъртни случаи е взривът, свързан с вноса през 2009 г. и дължащ се на разпространение сред неимунизирани ромски групи от населението. Поради възобновяване на ендемичното разпространение през 2009-2011 г. България губи временно статута на страна с елиминация на морбили. Прегледът на оценките на РВК за периода на верификация (2012-2018 г.) ни позволява да представим в синтезиран вид основните постижения и проблеми на страната в този период. Въз основа на представените годишни отчети РВК декларира: • За морбили – ендемичното разпространение остава прекъснато за целия период, постигната e трайна елиминация (свързаните с внос на морбили взривове са контролирани и разпространението се прекъсва за период по-кратък от 12 мес., т.е. не се стига до възстановяване на ендемичното разпространение); • За рубеола – остава ендемична през 2012-2015 г. (2013 г. – 10 сл., 2014 г. - 7 сл., 2015 г. – 5 сл.). През 2016 г. за първи път се отбелязва прекъсване на ендемичното разпространение за 12 мес. (3 сл. клинично съвместими), през 2017 г.

прекъсването се поддържа за 24 мес. (0 сл.) и през 2018 г. има прекъсване за 36 мес. (1 клиничен сл.), т.е. постигната е елиминация. Наред с тези постижения, РВК категорично подчертава необходимостта от спешно преодоляване на проблемите, свързани с: • Недостатъчна чувствителност на надзора (опасност от пропускане на вносни случаи и забавяне на противоепидемичните мерки); • Липсващо лабораторно изследване/потвърждаване на съобщаваните клинично диагностицирани случаи на рубеола; • Снижаване на имунизационния обхват с MMR, особено изразено по отношение на втората доза – през последните години обхватът в половината региони е под 90%. В заключение, представяме изводите и препоръките на НВК, които конкретизират ситуацията и рисковете за страната в периода на верификация на елиминацията: • Рискът от внос на морбили остава висок и трябва да сме подготвени; • Най-висок е рискът от разпространение след внос на морбили сред ромското население; • Голям е рискът от ВБИ взривове, които водят до повишено разпространение. Важна рискова група при внос на морбили е медицинският персонал – необходима е проверка на имунитета и имунизация, съгласно Наредба 6 на МЗ от 2019 г.[2].

ИЗПОЛЗВАНА ЛИТЕРАТУРА: 1. НАРЕДБА № 15 от 12 МАЙ 2005 г. на Министерство на здравеапазването за имунизациите в Република България. 2. НАРЕДБА № 6 от 9 юли 2019 г. на Министерство на здравеопазването за реда и условията за провеждане на диагностика, профилактика и контрол на отделни заразни болести на дихателната система. 3. Cooper LZ, Ziring PR, Ockerse AB, Fedun BA, Kiely B, Krugman S. Rubella. Clinical manifestations and management. Am J Dis Child. 1969;118(1):18-29. doi:10.1001/ archpedi.1969.02100040020004.

4. European Vaccine Action Plan 2015– 2020. WHO Regional Committee for Europe, Copenhagen, Denmark, 15–18 September 2014. 5. Eliminating measles and rubella. Framework for the verification process in the WHO European Region 2014. WHO, 2014, 21. 6. HEALTH 21: the health for all policy framework for the WHO European Region. Copenhagen: WHO Regional Office for Europe; 1999 (European Health for All Series, No. 6; http:// www.euro.who.int/__data/assets/pdf_ file/0010/98398/wa540ga199heeng. pdf).

7. Measles. In: James Chin еditor. Control of communicable diseases Manual 17th ed. APHA Washington, 2000, 330-335. 8. Orenstein WA, Strebel PM, Papania M, Sutter RW, Bellini WJ, Cochi SL. Measles eradication: is it in our future? Am J Public Health. 2000;90(10):1521−5. (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/ articles/PMC1446359/). 9. PAHO press release. Washington, D.C., 27 September 2016. 10. Plotkin SA, Reef SE. Rubella Vaccine. In: Plotkin SA, Orenstein WA, Offit PA, editors. Vaccines,fifth edition. Philadelphia (PA), Saunders-Elsevier,

2008, 735–71. . 11. Report of the sixty-third session of the WHO Regional Committee for Europe. Çeşme Izmir, Turkey, 16–19 September 2013. Copenhagen: WHO Regional Office for Europe; 2013 (http:// www.euro.who.int/__data/assets/pdf_ file/0005/234734/Report-of-the-sixtythird-session-of-the-WHO-RegionalCommittee-for-Europe-Eng.pdf). 12. Rubella. In: James Chin еditor. Control of communicable diseases Manual 17th ed. APHA Washington, 2000, 435-440. 13. Strategic plan for measles and congenital rubella infection in the

European Region of WHO. Copenhagen: WHO Regional Office for Europe; 2003 ( ht tp: //w w w.euro.who.int /_ _ data / assets/pdf_file/0020/79022/E81567. pdf). 14. WHO Regional Committee for Europe resolution EUR/RC60/R12 on renewed commitment to elimination of measles and rubella and prevention of congenital rubella syndrome by 2015 and sustained support for poliofree status in the WHO European Region. Copenhagen: WHO Regional Office for Europe; 2010 (http://www. e u r o .w h o . i n t /_ _ d a t a /a s s e t s /p d f _ file/0016/122236/RC60_eRes12.pdf).

[www.medmag.bg ] 41

ИНФЕКЦИОЗНИ БОЛЕСТИ И ПУЛМОЛОГИЯ

П. Генова-Калу, Д. Пенчева НРЛ „Клетъчни култури, рикетсии и онкогенни вируси“, Отдел „Вирусология“, НЦЗПБ

Ключови думи: C. burnetii, Ку-треска, епидемиология, остра и хронична форма на заболяването, етиологична диагностика, терапия

Ку-треска – епидемиология, съвременна етиологична диагностика и разпространение в България Ку-треската е сред широко разпространените зооантропонози с глобално разпространение, формираща разнообразни по големина и видов обхват природни и антропургични огнища. Интересът към нея непрекъснато нараства поради неизяснени все още факти относно характера на епидемичния процес, вероятните източници на инфекцията, сходната клинична картина с други заболявания, възможностите за хронифициране, заплахата от биотероризъм и др. Гостоприемниковият обхват на възприемчивите на инфекция видове е широк, като включва голям брой бозайници, птици, земноводни и кърлежи. Клиничното протичане на Ку-треската при хората се отличава с голямо разнообразие – от безсимптомна инфекция до хронично заболяване, което може да завърши летално. Най-често острите форми са самоограничаващо се фебрилно заболяване, атипична пневмония и грануломатозен хепатит. Клиничните форми на остра Ку-треска са резултат основно от инхалаторното проникване на коксиелата чрез контаминирани аерозоли. Ку-треската се разпространява основно спорадично, но са възможни и епидемични избухвания. Особено внимание заслужава хроничната форма на инфекция с C. burnetii, която протича тежко, с висок леталитет. При диагностиката на Ку-треската се използва набор от различни методи (културелни, микроскопски, серологични, молекулярно-генетични и др.). Критериите за подбор на подходящ метод на изследване включват специфичност, чувствителност, ефективност, количество инфекциозен материал, което се изисква и др. Лечението на острата форма на Ку-треска се базира на използването на антибиотици от тетрациклиновата група (доксициклин). При хроничната форма често се появяват рецидиви при завършване на антибиотичната монотерапия, така че комбинирани схеми са препоръчителни. Ку-треската е ендемично зоонозно заболяване и за България. През 2017 г. е регистриран самоограничен епидемичен взрив със засягане на 32 души.

ооантропонозите са постоянно увеличаваща се група инфекции, включваща заболявания, проявяващи се под формата на епизоотични взривове и епидемии, с тежки за човека медицински, екологични, икономически и социално-битови последствия. Бързо настъпващите климатични промени, обусловени от глобалното затопляне, все по-интензивната търговия с живи животни, както и глобализиращият се свят, активизираха съществуващите природни и антропургични огнища на редица заболявания със зоонозен потенциал и създадоха предпоставки за разширяване на ареала им. Ку-треската е зооантропоноза с гло42 І Medical Magazine | декември 2019

бално разпространение, установена във всички континенти, с изключение на Нова Зеландия (Porter et al., 2011). Coxiella burnetii е включена в категория „В” на списъка на потенциалните биологични оръжия (Kagawa et al., 2003). Значението на заболяването се оценява както от гледна точка на човешкото здраве, така и поради сериозните икономически щети, които нанася на животновъдството. За първи път болестта при хората е описана от Е. Derrick през 1935 г., който дава името „Ку-треска” (от анг. „query” – „неясен”) (Derrick, 1937), последвана от многобройни други съобщения. В Европа стотици случаи на заболели от Ку-треска са описани сред войници на Балканския полуостров през 40-те го-

дини на ХХ в., както и в Гърция, Украйна, Корсика и др. (Lipton et al., 1987). Инфекцията е ендемична за почти всички страни в Европа, където са регистрирани различни по размери епидемични огнища, както и различна по степен заразеност сред хората и селскостопанските животни (Tilburg et al., 2012). Коксиелите са облигатни вътреклетъчни микроорганизми, със структура и организация на Грам-отрицателни бактерии. Неподвижни са и са най-дребни от всички рикетсии. Имат изразен плеоморфизъм, като преобладават коковидните форми с размери 0.3-0.6 μm (Fournier et al., 1998). Развиват се в цитоплазмата на клетката-гостоприемник (Weiss

& Moulder, 1984). Филогенетичните проучвания класифицират C. burnetii в род Coxiella, сем. Coxiellacеae, клас Gammaproteobacteria въз основа на ниската степен на дивергентност в гена, който е еволюционно консервативен и кодира 16S рРНК (Weisburg et al., 1989). Основните структурни елементи на C. burnetii са: цитоплазма, нуклеоид и повърхностни структури (Fournier et al., 1998). Геномът на C. burnetii съдържа една молекула ДНК с размери 1.5-2.4 х 106 bp (съдържа около 2300 ORF), чиято дължина варира при различните щамове, както и един от шесте типа плазмиди (QpHI, QpRS, QpDG, QpDV и един анонимен) (30 – 51 kbp), които съставляват около 2% от цялата генетична информация (Angelakis & Raoult, 2010). Схващането, че видът на плазмидите влияе върху клиничната форма на протичане на Ку-треската (остра или хронична) е спорно и изисква допълнителни проучвания (Samuel et al., 1985). Счита се, че плазмидът QpHI е свързан с акутните форми, а QpRS е характерен за причинителите на хронични форми (Toman & Baca, 1994). В световната генна банка са регистрирани повече от 30 генотипа C. burnetii, разпределени въз основа на филогенетичен анализ в шест геногрупи (Ι – VI), някои от които се срещат повсеместно, както в ендемични, така и в неендемични райони (Glazunova et al., 2005). Отделните генотипове се различават по патогенни свойства, клиничен изход и нозогеографско разпространение, но данните в литературата са противоречиви (Tilburg et al., 2012). Цитоплазмата на C. burnetii е обкръжена с трислойна клетъчна мембрана и клетъчна стена, която е обвита с липополизахарид (LPS), който „маскира” повърхностните антигени и затруднява разпознаването им от рецепторите на дендритните клетки, като по този начин модулира противовъзпалителния отговор на клетките на макроорганизма и възпрепятства функцията им. LPS на C. burnetii са единствените антигени, респ. имуногени, при които е налице фазова вариация (I и II фаза). Природният вариант на коксиелата, т.нар. „първофазен“ микроорганиз-

ъм, се изолира от кърлежи, животни и хора с антиген от I фаза. Той е високо вирулентен и за инфектирането на човек е достатъчно инхалирането на един патоген. След субкултивиране в клетъчни култури и кокоши ембриони модификацията в повърхностните LPS се проявява като антигенна промяна във II фаза, която е по-малко инфекциозна. Фазовата вариация е от изключително значение за серологичното диференциране на акутна и хронична Ку-треска (Ordi-Ros et al., 1994). В инфектираните организми C. burnetii се реплицира интрацелуларно. Репликативният период в клетките на гръбначните животни е с продължителност 20-45 ч. (Angelakis & Raoult, 2010). Скоро (след няколко часа) след заразяването единични коксиели се откриват в кръвта – фаза на първична рикетсемия. След проникването на патогена в макроорганизма попада чрез фагоцитоза в моноцитите и макрофагите, където по вътрешна транспортна система се придвижва до фаголизозомите. В тях предизвиква понижаване на pH до 4.5, което предпазва микроорганизма от дезинтеграция, с последваща репликация. Дъщерното потомство от коксиели напуска гостопримениковата клетка чрез лизис, при което се отделят липополизахаридни токсини. Този повтарящ се цикъл води до генерализация на процеса и обща интоксикация (т.е. до клинична изява на инфекцията). Гостоприемниковият обхват на възприемчивите на инфекция видове е твърде широк, като включва голям брой диви и домашно отглеждани бозайници, както и много птици и земноводни, а способността на кърлежите да съхраняват и предават като вектори инфекциозният агент се свързва с формирането и поддържането за продължителен период от време на природни огнища (Ruiz-Fons et al., 2008). Инфекцията при животните протича обикновено субклинично, но с продължителна рикетсиемия. При преживните животни, обаче, инфекцията може да се прояви с аборти, раждане на нежизнени приплоди и репродуктивни проблеми, водещи

в някои случаи до сериозни икономически загуби. Някои данни сочат, че коксиелозата при животните, вероятно в асоциация с други фактори от инфекциозно естество, е възможно да се изяви и с други клинични характеристики (пневмонии, мастити) (Maртинов, 2007), но валидирането на такова становище изисква допълнителни, включително и експериментални изследвания. Излъчването на агента може да продължи над 4 месеца. Този факт е от изключително значение, тъй като именно заразените животни са главният източник на инфекция при хората. Основна роля в това играят продуктивните преживни животни (крави, овце и кози), които излъчват огромно количество коксиели с околоплодните води и плаценти при нормално раждане или при случаите на аборти (Kazar, 1996). Макар и в по-малка степен, причинителят се екскретира с млякото, урината и фекалиите. Другите заразени домашни животни и птици имат по-малко участие в епидемиологичния процес. В последните години проучванията показват, че котките, кучетата и зайците, отглеждани като домашни любимци, представляват един нов, значим източник на инфекция (най-често по време на раждане). Наскоро е установена и ролята на дивия кафяв плъх за пренасянето на инфекцията между животните, отглеждани във ферми и котките (Lang, 1990). Човек основно се заразява с C. burnetii по аерогенен път (чрез контаминирани аерозоли или прах), контактен, алиментарен (при консумиране на контаминирани мляко и млечни продукти), по-рядко транскутанно и перкутанно (ухапване от кърлежи) и сексуално (Honarmand, 2012). По литературни данни човекът може да бъде източник на инфекция – по вертикален механизъм (Ludlam et al., 1997), посредством кръвопреливане и/или трансплантация на костен мозък (Loudon & Thompson, 1988), при имунокомпрометирани пациенти, вкл. болни от СПИН (Ludlam et al., 1997) и др. Ку-треската се разпространява основно спорадично, но са възможни и [www.medmag.bg ] 43

ИНФЕКЦИОЗНИ БОЛЕСТИ И ПУЛМОЛОГИЯ

епидемични избухвания. Най-рискови за заразяване с C. burnetii са: хората, свързани с животновъдството и с обработката на животински продукти, транспортни работници, улични чистачи, медицински персонал. От Ку-треска боледуват всички възрастови групи, най-вече в активна работоспособна възраст 30-60 г. Съотношението мъже : жени е в полза на мъжете (Александров, 1986). За различните страни и райони серопозитивността варира в широки граници (Tilburg et al., 2012). Клиничното протичане на Ку-треската при хората се отличава с голямо разнообразие – от безсимптомна инфекция до хронично заболяване, което може да завърши летално. Хоспитализираните пациенти са около 2% от инфектираните. Инкубационният период е средно 8-15 дни, а понякога до 26 дни, в зависимост от големината на инфектиращата доза. При 40% от клинично проявените случаи на остра Ку-инфекция се наблюдава самоограничаващо се фебрилно състояние (Tissot-Dupont, 1992). Клинико-лабораторните промени най-често се проявяват с левкопения, олевяване, еозинопения и тромбоцитопения. При тежките случаи е налице левкоцитоза. СУЕ е умерено увеличена. Лабораторните находки са неспецифични. Втората по честота клинична манифестация е белодробната форма – първична атипична пневмония (Maurin & Raoult, 1999). Обикновено липсва кашлица, дори когато пневмонията е установена рентгенологично, а около 55% от пациентите са със спленомегалия и хепатомегалия (Marrie, 1988). Леталитетът е под 3%, най-често при пациенти със съпътстващи заболявания на белите дробове и сърцето (Marrie, 1985). Миокардитът е рядка, но животозастрашаваща клинична проява. Среща се в 0.5 дo 1% oт етиологично доказаните случаи (Raoult et al., 2000). Като късна проява на острата форма на Ку-треска се описват единични случаи с енцефалит, менингоенцефалит и енцефаломиелит (Drancourt et al., 1991). Възможно е в някои случаи да се развие и грануломатозен хепатит (Tjwa 44 І Medical Magazine | декември 2019

et al., 2001). Кожните промени при пациентите с Ку-треска са неспецифични. Те са под формата на макули или яркочервени папули, разположени по трупа, който рядко става петехиален. Срещат се в 5 дo 21% oт пациентите с Ку-треска (Kazar, 1996). Като късна проява на острата форма на Ку-треска се описват единични случаи с енцефалит, менингоенцефалит и енцефаломиелит (Drancourt et al., 1991). Други редки клинични прояви са хемолитична анемия, тиреоидит, панкреатит, епидидимит, синдром на Гилен-Баре, медиастинална лимфаденопатия и др. (Raoult et al., 1998). Особено внимание заслужава хроничната форма на инфекция с C. burnetii, която протича тежко, с висок леталитет (>10% до 60% в зависимост от диагностиката и проведеното лечение) (Honarmand, 2012). Ендокардитът е най-честата клинична манифестация на хроничната Ку-треска и съставлява 60-70% от всички случаи, като особено рискови са пациентите със сърдечно-клапни и съдови увреждания, претърпели трансплантация и/или с имуносупресия, хронична бъбречна недостатъчност и др. (Morguet et al., 2007). Клиниката е неспецифична и е сходна с тази на другите ендокардити, което обяснява защо диагнозата се поставя със закъснение месеци, дори години. При адекватна терапия леталитетът може да се снижи до 10%. За диагностика на Ку-треската се използват културелни (изискват III-то ниво на безопасност, относително бавни), микроскопски (оцветителни – със слабо приложение, и имуноидентифициращи – имунофлуоресцентен и имунопероксидазен метод), серологични, молекулярни и др. методи. Критериите за подбор на метод на изследване включват специфичност, чувствителност, ефективност, количество инфекциозен материал, което се изисква. При диагностиката се използват като проби за изследване: кърлежи от всички видове и фази на развитие, цяла кръв, плазма, натривка (преди антибиотикотерапия), мляко, хирургически отстранени сърдечни клапи, клапни протези, аневризми, съдови присадки, органи, абор-

тирани или мъртвородени фетуси, биопсии от черен дроб, костен мозък и др. Всички видове проби предназначени за култивиране и за ДНК анализи трябва да се съхраняват при -20 ÷ -700C. Кърлежите, определени за изследване, и серумните проби се съхраняват при 40С, като се транспортират максимално бързо до лабораторията за изследване (La Scola & Raoult, 1997). Поради това, че клиничната диагностика на Ку-треската е трудна, се разчита главно на серологични методи. Най-често използвани методи са индиректна имунофлуоресценция („златен стандарт” за диагностика на Ку-треската), комплементна фиксация (РСК), ELISA и микроаглутинация (Peacock et al., 1983), а индиректният хемолитичен тест се използва за проследяване на хронична Ку-треска (Doller et al., 1984). Молекулярнобиологичните методи се базират на C. burnetii-ДНК амплификация от клетъчни култури и клинични проби. Методът е много специфичен и чувствителен (Stein & Raoult, 1992). Своевременната диагноза е от изключително значение за ефикасното лечение на Ку-треската. Тетрациклиновата група антибиотици (доксициклин) е група на избор при лечение на острата форма на Ку-треска за период от 2 седмици, 2 пъти на ден за 14-21 дни (максимум 100 mg/ прием). Тетрациклините са противопоказани при деца под 12 г., при бременни и кърмещи жени. В такива случаи лечението се провежда с триметоприм/сулфметоксазол (Raoult et al., 1993), които относително добре се понасят по време на бременност в обичайните терапевтични дози. Лечението на хроничната Ку-треска изисква продължителен курс на антибиотичен прием, обикновено комбинация от рифампим-доксиксилин или триметоприм/сулфметоксазол. Релапс обаче настъпва в 50%. Това вероятно се свързва със защитата на C. burnetii срещу активността на антибиотика чрез ниското рН на фаголизозомите и образуване на спороподобни форми (Raoult et al., 1993). Независимо от единичните съобщения

за прилагането на макролиди, вкл. и кларитромицин, на този етап липсва установен терапевтичен режим при бременни с коксиелна инфекция (Jover-Diaz et al., 2001). РАЗПРОСТРАНЕНИЕ НА КУ-ТРЕСКАТА В БЪЛГАРИЯ През последните години в Европа се отбелязва ръст на Ку-треска и се регистрират значителни по своите размери епидемични огнища, като показателен пример е Холандия, където в периода 2007-2010 г. са регистрирани над 4000 случая на Ку-треска (Tilburg et al., 2012). Ку-треската подлежи на задължителна регистрация, съгласно действащата Наредба № 21 от 2005 г. за реда на регистрация, съобщаване и отчет на заразните болести, (обн. ДВ бр. 62/2005 г.). Първият случай у нас е описан 1949 г. от А. Митов в Плов дивско. В продължение на повече от 50 години в страната са наблюдавани многобройни спорадични случаи, малки и големи епидемии, обхващащи от няколко десетки до стотици заболели лица. Заболяемостта (на 100 000 население в България) от Ку-треска през периодите 1961-1980 г., 19812000 г. и 2001-2012 г. е съответно от

0 до 1.5%ооо, от 0.01 до 5.64%ооо за втория период и между 0.16 %ооо (2011 г.) до 3.40 %ооо (2004 г.) и 3.74 %ооо (2002 г.) за последните години (Единакова и сътр., 2013; Мартинов, 2007). Серологичните изследвания сред рискови групи в България (с атипична пневмония и сърдечно-съдови заболявания) показват преваленс от 15 до 18% за C. burnetii (Panaiotov et al., 2009; Serbezov et al., 1999). През 2017 г. инфекцията отново се появи на „епидемичната сцена” със самоограничен епидемичен взрив в региона на село Церово, община Благоевград със засягане на 32 души, при 6 от които инфекцията бе потвърдена серологично и молекулярно-биологично в НРЛ „Рикетсии и клетъчни култури”, НЦЗПБ. Паралелно с това, в НДНВМИ коксиелозна инфекция бе доказана и сред козите на заболели стопани от същото село. В Република България, в рамките на „Национална програма за профилактика, надзор, контрол и ликвидиране на болестите по животните и зоонозите” всяка година се извършват скринингови изследвания на определен брой случайно подбрани или селектирани въз основа на клинична релация с коксиелоза (аборти в ста-

дата, нежизнени приплоди, заболели от ку-треска собственици и т.н.) селскостопански животни. Системно провежданите по тази програма серологични изследвания сред популациите на продуктивните преживни животни са показвали различна степен на превалентност в различните периоди. Сред поголовието на млечното говедовъдство положителните реагенти за периода 2000-2006 г. са били 9.62%, съответно 11.3% - при овцете и 12.5% - при козите (Maртинов, 2007). Последните данни (2012-2016 г.) сочат известно намаляване на животните с коксиелоза, като при говедата са доказани 4.81% серореагенти; 5.94% при овцете и 5% - при козите (Симеонов и сътр., 2017). Въпреки провежданите през годините скринингови изследвания в България, показващи разпространението на тази инфекция сред населението и селскостопанските животни, данни за генетичните особености на циркулиращите в страната човешки и животински генотипове липсват. Всичко това налага необходимостта от създаване и поддържане на интегриран епидемиологичен, медицински и ветеринарно-медицински надзор.

ИЗПОЛЗВАНА ЛИТЕРАТУРА: 1. Porter, S., G. Czaplicki, J. Mainil, R. Guatteo, C. Saegerman. Q Fever: Current State of Knowledge and Perspectives of Research of a Neglected Zoonosis. Int J Microb, 2011, Art. ID 248418, 22 pages. 2. Kagawa, F., J. Wehner, V. Mohindra. Q fever as a biological weapon. Eur PMC, 2003, 18, 183 - 195. 3. Derrick, E. Q. Q fever, a new fever entity: clinical features, diagnosis and laboratory investigation. Med. J. Aust., 1937, 2:281-299. 4. Lipton, J. H. et al. Q fever in inflammatory pseudotumor of the lung. – Chest, 1987; 92, 756-757. 5. Tilburg, J., J. Rossen, E. van Hannen, W. Melchers, M. Hermans, J Bovenkamp, H. Roest, A. Bruin, M. Nabuurs-Franssen, A. Horrevorts, C. Klaassen. Genotypic diversity of Coxiella burnetii in the 2007– 2010. Q fever outbreak episodes in the Netherlands. J Clin Microbiol, 2012, 50, 1076 – 1078. 6. Fournier, P., T. Marrie, D. Raoult. Diagnosis of Q fever. J Clin Microb, 1998, 36, 1823 – 1834. 7. Weiss, E., Moulder J. W. Order I. Rickettsiales Gieszczkiewicz 1939; 687-703. In: N. R. Krieg and J. G. Holt (ed.), Bergey's manual of systematic bacteriology. The Williams & Wilkins Co., Baltimore. 1984 8. Weisburg W., Dobson M., Samuel J. Dasch G., Mallavia L., Baca O., Mandelco L., Sechrest J., Weiss, E. Phylogenetic

diversity of Rickettsiae. J. Bacteriol., 1989; 171:4202-4206. 9. Angelakis, E. & D. Raoult. Q fever. Vet Microb, 2010, 140, 297 - 309. 10. Samuel J., Frazier M., Mallavia L. Correlation of plasmid type and disease caused by Coxiella burnetii. Infect. Immun., 1985; 49(3): 775-779. 11. Toman R. and Skultely L. Structural study on a lipopolysaccharide from Coxiella burnetii strain Nine Mile in avirulent phase II. Carbohydr. Res., 1996; 283:175-185. 12. Glazunova, O., V. Roux, O. Freylikman, Z. Sekeyova, G. Fournous, J. Tyczka, N. Tokarevich, E. Kovacova, T. Marrie, D. Raoult. Coxiella burnetii genotyping. Emerg Inf Dis J, 2005, 11, 1211– 1217. 13. Ordi-Ros, J., Selva-O’Callaghan, A., Monegal-Ferran, M., Manasterio-Aspiri, Y., Juste-Sanchez, C., Vilardell-Tarres, M. Prevalence, significance, and specifity to phospholipids in Q fever. Clin. Infect. Dis., 1994; 18:13-218. 14. Ruiz-Fons, F., O. Rodriguez, A. Torina, V. Naranjo, C. Gortazar, J. Fuente. Prevalence of Coxiella burnetii infection in wild and farmed ungulates. Vet Microb, 2008, 126, 282 – 286. 15. Мартинов, С. Селскостопанска огнищност и епизоотологични особености на ку-треската. Вет. медицина, 2007, vol. XI, 3 - 4, 13 – 21. 16. Kazar J. Q-fever. In: J. Kazar and R.

Toman (ed.). Rickettsiae and rickettsial diseases. Slovak Academy of Sciences, Bratislava, Slovakia. 1996; 353-362. 17. Honarmand, H. Q fever: an old but still a poorly understood disease. Inter Persp Inf Dis, 2012, Article ID 131932, 8 pages. 18. Ludlam, H., Wreghitt, T., Thornton, S., Thomson, B., Bishop N., Coomber S., Cunniffe, J. Q fever in pregnancy. J Infect., 1997; 34(1):75-78. 19. Loudon, M., Thompson, E. Severe combined immunodeficiency syndrome, tissue transplant, leukaemia and Q fever. Arch Dis Child., 1988; 63:207-209. 20. Tissot-Dupont, H., D. Raoult, P. Brouqui, F. Janbon, D. Peyramond, P. Weiller, C. Chicheportiche, M. Nezri, R. Poirier. Epidemiologic features and clinical presentation of acute Q-fever in hospitalized patients – 323 French cases. Am J Med, 1992, 93, 427 - 434. 21. Maurin, M. & D. Raoult. Q Fever. Clin Microb Rev, 1999, 12, 518 - 533. 22. Marrie, T. Coxiella burnetii (Q fever) pneumonia. Clin. Infect. Dis., 1985; 21: S253-S264. 23. Marrie, T. Liver involvement in acute fever. Chest., 1988; 94, 896-898. 24. Raoult, D., Tissot-Dupont, H., Foucault, C., Gouvernet, J., Fournier, P., Bernit, E., Stein, A., Nesri, M., Harle, J., Weiller, P. Q-fever 1985 – 1998: clinical and epidemiological features of 1383 infections. Medicine, 2000, 79: 109-123.

25. Drancourt, M., Raoult, D., Harle, J. Biological variations in 412 patients with Mediterranean spotted fever. Ann NY Acad Sci., 1990; 590: 39-50. 26. Tjwa, M., G. De Hertogh, B. Neuville, T. Roskams, F. Nevens, W. van Steenbergen. Hepatic fibrin-ring granulomas in granulomatous hepatitis: report of four cases and review of the literature. Acta Clin Belg, 2001, 56, 341 – 348. 27. Raoult, D., Weiller, P., Chagnon, A., Chaudet, H., Gallais, H., Casanova, P. Mediterranean spotted fever: clinical, laboratory and epidemiological features of 199 cases. Am J Trop Med Hyg., 1986; 35: 845-859. 28. Morguet, A., A. Jansen, D. Raoult, T Schneider. Late relapse of Q fever endocarditis. Clin Res Cardiol, 2007, 96, 519 – 524. 29. La Scola B., Raoult D. Laboratory diagnosis of Rickettsioses: current approaches to diagnosis of old and new rickettsial diseases. J Clin Microbiol., 1997; 35(11): 2715–2727. 30. Peacock, M. G., Philip, R. N., Williams, J. C., Faulkner, R. S. Serological evaluation of Q fever in humans: enhanced phase I titers of immunoglobulins G and A are diagnostic for Q fever endocarditis. Infect. Immun., 1983; 41: 1089-1098. 31. Doller, G., Doller, P. C., Gerth, H. J. Early diagnosis of Q fever: detection of immunoglobulin M by radioimmunoassay

and enzyme immunoassay. Eur. J. Clin. Microbiol. Infect. Dis., 1984; 3:550-553. 32. Stein, A. and Raoult, D. Detection of Coxiella burnetii by DNA amplification using polymerase chain reaction. J. Clin. Microbiol., 1992; 30:2462-2466. 33. Raoult D. Treatment of Q-fever. Antimicrob Agents Chemother,. 1993; 37(9): 1733-1736. 34. Jover-Diaz, F., Robert-Gates, J., Andreu-Gimenez, L, Merino-Sanchez J. Q fever during pregnancy: an emerging cause of prematurity and abortion. Infect Dis Obstet Gynecol., 2001; 9(1):47-9. 35. Единакова, Е., Й. Митова, В. Дойчева, Р. Филипова и С. Ангелова. Разпространение на Ку-треската в България (1961 – 2012 г.). Бълг. Мед. Журнал, 2013, 2, 61 – 65. 36. Panaiotov, S., M. Ciccozzi, N. Brankova, V. Lefterova, M. MitovaTiholova, M. Amicosante, G. Rezza, T. Kantardjiev. An outbreak of Q-fever in Bulgaria. Ann Ist Super Sanita, 2009, 45, 83 – 86. 37. Serbezov, V., J. Kazar, V. Novkirishki, N. Gatcheva, E. Kovacova, V. Voynova. Q fever in Bulgaria and Slovakia. Emerg Infect Dis, 1999, 5, 388 – 394. 38. Симеонов, К, М. Чилингирова, П. Генова-Калу. Съвремено състояние на ку-треската при преживни животни в България: серологичен скрининг 2012-2016г. Вет. сбирка, 2017, 3,39-43.

[www.medmag.bg ] 45

Ново поколение иновативен инхалатор Respimat® за многократна употреба оптимизира терапията на ХОББ и е по-екологичен Според официална статистика на Министерството на здравеопазването от 2018 г., между 5 и 10% от българите са с ХОББ, а едва 75 000 човека се лекуват. По неофициални данни броят на заболелите в страната е не по-малко от 500 000 души. Статистика на Европейското респираторно дружество сочи, че в Европа всяка година от ХОББ умират 300 000 души

• Инхалаторът Respimat® за многократна употреба е проектиран така, че да предостави на пациента по-удобен начин за употреба – по-лесно разчитане на индикатора за дозите, удобна форма и лесно сглобяване[1-4]. • Пациентите вече ще имат възможност да използват отново многократно своя инхалатор Respimat® с до 6 пълнителя[4] и така да намалят въздействието върху околната среда[1,5]. • Respimat® за многократна употреба тип „фина мъгла“[2] спомага за ефективното доставяне на лекарството до белите дробове и същевременно изисква минимално инхалаторно усилие от страна на пациента[6]

На 19 ноември 2019 г. Фармацевтичната компания Boehringer Ingelheim представи ново поколение инхалатор Respimat® за многократна употреба по време на Национална среща на пулмолозите, организирана от компанията с подкрепата на Българското дружество по белодробни болести (БДББ). Събитието се състоя в София и беше проведено под мотото: “Персоналният подход в лечението на ХОББ: оптимизиране на терапията спрямо нуждите на пациента“, като основният акцент беше индивидуалният подход в лечението на Хроничната обструктивна белодробна болест (ХОББ). Respimat® за многократна употреба се използва за доставяне на комбинираната терапия tiotropium/olodaterol или монотерапията с tiotropium за Хронична обстру46 І Medical Magazine | декември 2019

ктивна белодробна болест (ХОББ), както и tiotropium в терапевтичния алгоритъм за астма.2,3 Инхалаторът има редица подобрени функции, които улесняват пациента при употреба[1,4]. Пациентите вече ще имат възможност да използват многократно своя инхалатор Respimat® с до 6 пълнителя[1,5]. Националната среща на пулмолозите беше открита от доц. д-р Диана Петкова, зам. председател на БДББ и завеждащ Клиника по пневмология и фтизиатрия, МБАЛ ”Св. Марина”, Варна, която бе модератор на събитието. В научната програма взеха участие доц. д-р Владимир Ходжев, председател на БДББ и ръководител на Клиника по пневмология и фтизиатрия на УМБАЛ „Св. Георги”, Пловдив, както и международни експерти, изявени

специалисти по белодробни заболявания – проф. Пьотр Борос от Полша, завеждащ катедра по дихателна физиопатология към Институт по туберкулоза и белодробни заболявания във Варшава, проф. Заурбек Айсанов от Русия, зам. директор на Научноизследователския институт по пулмология и ръководител на клинико-физиологичния отдел към Федерална агенция по здравеопазване и социално развитие, доц. Мария Вукоя, началник на отдела по патофизиология на дишането, Център по патофизиология на дихателната система и сънна медицина, Институт по белодробни заболявания на Войводина, Сърбия. По време на срещата бяха обсъдени значими теми, свързани с предизвикателствата и иновативните решения при лечението на ХОББ, съвременната концепция за максимална бронходилатация и ограничаване на инхалаторните кортикостероиди в клиничната практика.

„Персонализираната медицина е пътят, който трябва да извървим, за да сме полезни на нашите пациенти. Ако преди се насочвахме към група от пациенти, днес трябва да целим индивидуална терапия за отделния пациент, за да може, въпреки тежкото забо-

ляване, качеството му на живот да бъде подобрено“, заяви при откриването на срещата доц. д-р Диана Петкова. „Инхалаторният път на доставяне на медикамента в белите дробове се счита за най-оптимал-

доц. В. Ходжев

[www.medmag.bg ] 47

доц. М. Вукоя

проф. З. Айсанов

проф. П. Борос

ния за постигане на бърз лечебен ефект и оптимален контрол на пациентите с обструктивни белодробни болести, защото се постигат високи концентрации в мястото на патологичния процес при минимум странични ефекти“, заяви доц. д-р Владимир Ходжев. „От изключително значение при определяне на персоналния подход в лечението на ХОББ е анализът на възможностите и уменията на пациентите да боравят с инхалаторните устройства. Този анализ се базира на информация за възраст, съпътстващи заболявания и функцията на белите дробове на болния. Данните от множество проучвания сочат, че пациентите с това тежко респираторно заболяване могат да изпитат затруднение при боравене с инхалатора, което неволно да причини неспазване на терапията“, подчерта той.

всеки месец [1,4]. Подобрените характеристики включват:

чението. Проучване показва, че от първостепенно значение за пулмолозите е самата терапия, или молекулата. Само в 6% от случаите специалистите мислят и за инхалатора. С други думи, устройството, чрез което ще бъде доставено лекарството като че ли остава на заден план“, заяви доц. Мария Вукоя.

Фармацевтичната компания Boehringer Ingelheim разработва подобрените характеристики на инхалаторното устройство Respimat® за многократна употреба въз основа на обратна връзка от пациентите – за по-лесна ежедневна употреба и по-лесно сглобяване 48 І Medical Magazine | декември 2019

• По-лесна употреба на инхалатора на ежедневна база заради по-големия му размер, което го прави по-удобен за хващане[1,4]. • Голям индикатор за дозата, директно разположен в основата на пълнителя, с цел дa улесни пациентa, като го информира кога лекарството е изчерпано и е необходима смяна на пълнителя[1,4]. • По-лесно сглобяване на инхалатора, което позволява лесно поставяне и отстраняване на пълнителя всеки месец, според необходимостта[1,4]. Инхалаторното устройство за оптимално лечение трябва да е строго индивидуално и специфично за всеки пациент. Необходимо е лекарят да се увери, че избраното устройство е най-подходящото, и че пациентът може и ще го използва правилно. „Изборът на най-добро инхалаторно устройство е повратен момент при пациенти с ХОББ. Този процес е от съществено значение за успешно прилагане на ле-

Подобрените характеристики на инхалатора Respimat® за многократн а употреба правят още по-лесно правилното приемане на необходимия медикамент от пациенти с ХОББ и астма на ежедневна база. Възможността инхалаторът да бъде използван повторно, го прави по-удобен за пациентите и по-екологичен. Иновативният инхалатор Respimat® за многократна употреба се базира на силните страни на устройството Respimat® и доставя същата бавнодвижеща се дълготрайна „фина мъгла“, която спомага за по-добро депозиране на медикамента дълбоко в белите дробове на пациента[6,9]. Устройството Respimat® позволява ефективно инхалиране и по-добро отлагане в белите дробове спрямо pMDI (със и без спейсър)

и конвенционалните сухи прахови инхалатори (DPI)[5,9-11]. „От съществено значение е да предоставим на пациентите инхалатори, които оптимизират шансовете им за терапевтичен успех. Важно е да гарантираме, че предоставяме правилните насоки за лечение, които да спомагат за ефективното използване на инхалатора на ежедневна база. Това е вписано и в международно признати ръководства за лечение на ХОББ и астма", добави още доц. Мария Вукоя. Инхалаторът за многократна употреба осигурява така важния за съвременната концепция за лечение на ХОББ подход за максимална бронходилатация. Проф. Борос сподели клиничния си опит за терапевтичните опции при лечение на ХОББ и препоръки относно избора на моно- или двойна бронходилатация: „Голяма част от пациентите, или един от трима, реагират позитивно на лечението с двойна бронходилатация. В по-голяма част от случаите двойната бронходилатация въздейства наистина добре, защото влияе позитивно на дългосрочния спад на белодробната функция и означава по-добър начин на живот. Наблюдават се по-ниски нива на диспнея, по-добър толеранс и голяма част от пациентите усещат подобренията. Резултатите от клиничното изпитване DYNAGITO® показват, че терапията с двойна бронходилатация tiotropium/olodaterol нама-

ляват със 7% риска от екзацербация на ХОББ, спрямо употребата на монотерапия с tiotropium. Същевременно, комбинацията от инхалаторни кортикостероиди и бронходилататори е ефективна само при определен фенотип пациенти с чести екзацербации и високи нива на еозинофилите в кръвта.“ В допълнение, доц. Пьотр Борос акцентира: „Съвременната концепция за постигане на оптимална терапия при ХОББ изисква постигането на максимална бронходилатация чрез комбинирането на две лекарства в инхалаторното устройство от самото начало на лечението. Ако стартирането на терапия с двойна бронходилатация бъде отложено, пациентът би загубил ценно време. Когато се използва монотерапия за лечение на ХОББ, белодробната функция на пациент се подобрява, но след 4 години лечение, поради спада, функцията е със същите стойности като в началния етап на лечение. Докато при прилагане на двойна терапия, данните сочат подобрение на белодробната функция. Тук идва въпросът защо пациентът да губи ценно време, ако може още в началото да бъде започнато лечение с двойна бронходилатация.“ Инхалаторите Respimat® за многократна употреба имат и значително по-ниско въздействие върху околната среда, в сравнение с останалите устройства за лечение на ХОББ и астма[5]. Наскоро проведено проучване показва, че въглеродният отпечатък на продукта

Respimat® е приблизително 20 пъти по-малък от този на инхалаторите под налягане с отмерена доза – дозир-аерозоли (pMDI)[5]. Инхалаторът от ново поколение Respimat® има потенциал допълнително да намали въглеродния отпечатък със 71%[5]. Respimat® значително редуцира фармацевтичните отпадъци в природата, като съкращава броя на използваните инхалатори на ежегодна база[5]. За допълнителна информация, моля посетете: http://newscentre. boehringer-ingelheim.com/ ЗА TIOTROPIUM/ OLODTAREOL И RESPIMAT® Tiotropium/olodaterol е одобрен за бронходилататорно лечение веднъж дневно за облекчаване на симптомите при възрастни пациенти с ХОББ. Той е разработен на основата на tiotropium и добавен olodaterol, специално създаден да допълва ефикасността на tiotropium. Tiotropium/olodaterol осигурява значителни подобрения в белодробната функция, симптомите на ХОББ и качеството на живот в сравнение с tiotropium – още от началните етапи на заболяването, когато подходящите пациенти се нуждаят от поддържаща терапия. Tiotropium/olodaterol се прилага чрез Respimat®, единствения наличен инхалатор, който активно доставя активната субстанция под формата на фина мъгла, което означава, че пациентът се нуждае от минимално дихателно усилие, за да може лекарството да достигне до белите дробове.

ИЗПОЛЗВАНА ЛИТЕРАТУРА: 1. Wachtel H, et al. Reusable soft mist inhaler: maintaining aerosol performance. Poster presented at the European Respiratory Society International Congress, September 15– 19, 2018. 2. Spiolto® Respimat® re-usable (tiotropium/olodaterol). SmPC,May 2019. 3. Spiriva® Respimat® re-usable (tiotropium). SmPC, November 2018.

4. Dhand R, et al. Improving usability and maintaining performance: Studies assessing the new re-usable Respimat inhaler. 5. Hansel M, et al. Reduced environmental impact of a reusable soft mist inhaler. Poster presented at European Respiratory Society International Congress, September 15-19, 2018. 6. Dekhuijzen PN, et al. Patients'

perspectives and preferences in the choice of inhalers: the case for Respimat® or HandiHaler®. Patient Prefer Adherence 2016;10:1561–72. 7. Hochrainer D, et al. Comparison of the aerosol velocity and spray duration of Respimat Soft Mist inhaler and pressurized metered dose inhalers. J Aerosol Med 2005;18:273–82. 8. Dalby RN, et al. Development of

Respimat® Soft Mist inhaler and its clinical utility in respiratory disorders. Med Devices (Auckl) 2011;4:145–55. 9. Newman SP, et al. Efficient delivery to the lungs of flunisolide aerosol from a new portable hand‐held multidose nebulizer. J Pharm Sci 1996;85:960–4. 10. Newman SP, et al. Lung deposition of fenoterol and flunisolide delivered using a novel device for inhaled medicines:

comparison of RESPIMAT with conventional metered‐dose inhalers with and without spacer devices. Chest 1998;113:957–63. 11. Brand P, et al. Higher lung deposition with Respimat Soft Mist inhaler than HFA‐MDI in COPD patients with poor technique. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis 2008;3:763–7.

[www.medmag.bg ] 49

ИНФЕКЦИОЗНИ БОЛЕСТИ И ПУЛМОЛОГИЯ

С. Иванковска Клиника по пневмология и фтизиатрия, УМБАЛ "Д-р Георги Странски" - Плевен

Инфекции на дихателната система и полиморбилитет - един случай от практиката на пулмолога През есента и зимата инфекциите на горните и долни дихателни пътища по правило придобиват голямо значение. Острите случаи и екзацербациите на хроничните дихателни заболявания стават най-чести причини за изпълването на амбулаториите и болничните коридори. С представения клиничен случай акцентираме върху едно често срещано съчетание - инфекция на дихателната система (ДС) и полиморбилитет. И колкото и често срещано да е, също толкова често остава неразпознато като остра екзацербация и проява на инфекция, често изненадва с неблагоприятен клиничен ход и обуславя бърза декомпенсация на придружаващите заболявания.

КЛИНИЧЕН СЛУЧАЙ Възрастен пациент, с дългогодишна сърдечно-съдова патолгия - исхемична кардиомиопатия, преди 4 години е направен Ао-коронарен байпас, захарен диабет тип 2 - от преди 4 г., на инсулинотерапия. Преди 2 г. по повод продължителна кашлица, свирене и хъркане в гърдите, умора и задух при обичайни усилия на фона на поддържащата кардиотерапия, и без да бъде отбелязано влошаване в кардиофункцията, диагностицирана ХОББ, провежда терапия с ЛАМА. Редовни диспансерни прегледи. През последната година – стабилно състояние, не се е налагала хоспитализация по повод някое от основните заболявания, не се е налагала и корекция в терапията. През настоящия есенен сезон постепенно със засилване на задуха, обща отпадналост, необичайна умора, кашлица и все по често бели храчки, 10 дни лечение в дома от ОПЛ с Фурантрил и кортикостериоди. От статуса - в сравнение с досегаш50 І Medical Magazine | декември 2019

ната бедна физикална находка - двустранно базално звънливи влажни хрипове. Стабилна хемодинамика, отоци по подбедриците и тежест в дясно подребрие. Изследвания - ПКК - без отклонения, СРП - 65, КАС - хипоксемия, десатурация до 90% при разходка около 20 м. ЕКГ синусов ритъм, QS – в долните отвеждания. Рьо гр. пулмо ет кор. ФИД - изразена рестрикция. Лечебен подход - състоянието е оценено като рисково за лечение в амб. условия, приема се екзацербация на ХОББ и бронхиектазии, тенденция към декомпенсиране на СН. Водещо място в лечението - широкоспектърен антибиотик, бронходезобструкция, О2 -терпаия и кардиодиуретична терапия. РАЗВИТИЕ - постепенно стабилизиране на състоянието. Нормализиране на параклиниката. СРП - 12.

Подобрение на Рьо графия. Стабилни показатели на въглехидратната обмяна. Продължава диспансерното кардио-, пулмо- и ендокринологично наблюдение. Профилактичен тримесечен курс с Респигард. ДИСКУСИЯ: Инфекциите на ДС при полиморбидните пациенти често протичат с постепенно влошаване, нямат типична картина на внезапно и бурно развила се инфекция, не се позитивират и възпалителни маркери в началото. Водещи ориентири остават оценката на общото състояние, най-малката негативна промяна във физикалната находка, влошаването в белодробната функция, в сравнение с предишни амбулаторни прегледи, и разбира се, разширяването на диагностичните изследвания. Навременната намеса намалява риска от тежко влошаване, тежка екзацербация, ограничава прогресията в загубата на белодробна функция, и не на последно място ограничава и разходите за лечение.

Фиг. 1

Фиг. 2

[www.medmag.bg ] 51

ИНФЕКЦИОЗНИ БОЛЕСТИ И ПУЛМОЛОГИЯ

Нови данни от реалната клинична практика доказват, че начална терапия с afatinib и последваща терапия с osimertinib осигурява обща средна преживяемост до почти 4 години при пациенти с недребноклетъчен рак на белия дроб и установена EGFR активираща мутация Del19 и Т790М • Данните показват, че последователната употреба на afatinib и osimertinib се свързва с обнадеждаващи резултати за време на лечение и обща преживяемост при пациенти с недребноклетъчен рак на белия дроб и установена EGFR активираща мутация T790M, и особено при пациенти с мутация делеция в екзон 19 (Del19) • Актуализираният анализ от обсервационното проучване GioTag е публикуван в сп. Future Oncology (https://www. futuremedicine.com/doi/10.2217/fon-2019-0346 През месец септември 2019 г. фармацевтичната компания Boehringer Ingelheim представи резултатите от актуализиран, междинен анализ на клиничното проучване GioTag, които показват, че лечението с аfatinib и последваща терапия с osimertinib осигуряват обща преживяемост (OS) от почти 4 години (45.7 месеца) при пациенти с установена активираща мутация на рецептора на епидермалния растежен фактор (EGFR M+) делеция в екзон 19 (Del19). GioTag е ретроспективно, обсервационно проучване от реалната клинична практика, което изследва въздействието на afatinib с последващо лечение от osimertinib при пациенти с недребноклетъчен рак на белия дроб (НДКРБД) и установена EGFR M+* и вторично възникнала T790M мутация - най-често срещания механизъм на резистентност към първо и второ поколение EGFR тирозин киназни инхибитори (TKIs). Предишните резултати от проучването GioTag показваха обща преживяемост от 2 и 2.5 години. Сега, последващите анализи оценяват нови данни за подгрупа от пациенти с налични електронни здравни досиета (в САЩ). Тези данни, които дават възможност за бърз анализ, представляват първата стъпка от двуетапния процес. Средният период на проследяване на пациентите от 30.3 месеца показва средна обща преживяемост от почти 3.5 години (или 41.3 месеца) при пациенти с НДКРБД и EGFR с вторично възникнала T790M мутация, лекувани в реални клинични условия. Актуализираните данни показват, че честота на 2-годишната обща преживяемост достига 80%.i Данните за общата преживяемост при започване на лечение с afatinib на па-

52 І Medical Magazine | декември 2019

циенти с делеция в екзон 19 (Del19) са силно обнадеждаващи. При тези пациенти общата преживяемост е 45.7 месеца, а общата преживяемост на втората годишна достига 82%. Актуализираните данни за средното време на лечение с afatinib и последваща терапия с osimertinib се отнасят за общ период от 28.1 месеца, и съответно от 30.6 месеца при пациентите с делеция в екзон 19 (Del19). Анализите от изследването показват, че средното време на лечение с osimertinib след терапия с afatinib e 15.6 месеца и 16.4 месеца при пациенти с Del19 мутации.i „Тъй като голяма част от пациентите с този вид рак на белия дроб придобиват резистентност към EGFR тирозин киназни инхибитори, е от изключителна важност да бъде преценен редът на прилагане на лечението. По този начин ще бъдат предоставени възможно най-много терапевтични опции за лечение на пациентите. Актуализираните резултати от GioTag показват, че последователната терапия с afatinib и osimertinib е ефективна стратегия за лечение при пациенти с недребноклетъчен рак на белия дроб и установена EGFR активираща мутация“, каза д-р Максимилян Хохмайер, пулмолог от Катедра по вътрешна медицина и пневмология, от болницата Норд, клиника Флоридсдорф и координиращ изследовател в проучването. „Продължаващото клинично търсене на нови EGFR тирозин киназни инхибитори осигурява допълнителни възможности за терапевтични опции за лечение на пациенти с НДКРБД и установена EGFR M+, като повдига редица въпроси относно тяхната оптимална последователност. Като се има предвид, че за мо-

мента няма одобрена за употреба таргетна терапия, при неуспешно лечение с osimertinib, има сериозен аргумент за запазване на медикамента като лечение от втора линия след начална терапия с EGFR тирозин киназни инхибитори от второ поколение. Данните от GioTag – клинично изпитване от реалната клинична практика, подкрепят аргумента за последователна употреба на afatinib и osimertinib от пациенти с НКДРБД и EGFR M+, които са с делеция в екзон 19 (Del19)", заяви д-р Виктория Зазулина, корпоративен вицепрезидент и ръководител на отдел „Онкология и солидни тумори“ към фармацевтичната компания Boehringer Ingelheim. Обсервационното проучване GioTag предоставя данни за широка популация пациенти, като 15.3% от тях са били с лош функционален статус (определен по ECOG ≥2). При 10.3% от пациентите се наблюдават туморни метастази в мозъка, което обичайно при наличие на тези показатели означава, че те трябва да бъдат изключени от участие в клиничните изпитвания. Повече за обсервационното проучване GioTag може да намерите тук: https:// www.futuremedicine.com/doi/full/10.2217/ fon-2019-0346. Този междинен анализ е първата стъпка от двуетапния процес. Резултатите от окончателния анализ, който ще включва актуализирани данни от азиатски и европейски държави, ще бъдат обявени в началото на 2020 г. Бележка под линия: *73.5% от пациентите са имали мутация Del19 и 26.5% мутации на L858R Източници: i. MJ Hochmair et al. Overall survival in patients with EGFR mutation-positive NSCLC receiving sequential afatinib and osimertinib: updated analysis of the observational GioTag study. Future Oncol. (2019)

GIOTRIF® - Доказано подобрява общата преживяемост при възрастни пациенти с локално авансирал или метастатичен недребноклетъчен рак на белия дроб с установена активираща EGFR мутация5 Единствената таргетна терапия, която удължава преживяемостта с повече от 1 година в сравнение с химиотерапия при най-честата мутация на EGFR (del 19)*1 В сравнение с химиотерапия: - Увеличава свободната от прогресия преживяемост (първична крайна цел)2 - Значително подобрява качеството на живот и симптоматиката свързана със заболяването3

Е Ф И К АС Н О С Т

- Увеличава средната обща преживяемост с повече от 1 година при del19†1 - Което води до средна обща преживяемост от над 2,5 години при пациенти с del19†1

ТЕРАПИЯ

ТЕСТ ДИАГНОЗА

В LUX-Lung 3 (в сравнение с pemetrexed/cisplatin) и LUX-Lung 6 (в сравнение с gemcitabine/cisplatin) в подгрупа от пациенти с del19; ОП е вторична крайна цел, а първичната крайна цел е СПП и тя е постигната. † LUX-Lung 3 (N=345); 169 пациенти с del19 в сравнение с pemetrexed/cisplatin, средна ОП 33,3 спрямо 21,1 месеца (HR 0.54; 95% CI, 0,36-0,79; Р=0,0015); при ITT средна ОП 28,2 спрямо 28,2 месеца (HR 0,88, 95% CI, 0,66-1,17, Р=0,39). LUX Lung-6 (N=364): 186 пациенти с del19 в сравнение с gemcitabine/ cisplatin, средна ОП 31,4 спрямо 18,4 месеца (HR 0,64; 95% CI, 0,44-0,94; P=0,023); при ITT, 23,1 месеца спрямо 23,5 месеца (HR 0,93, 95% CI 0,72-1,22, P=0,61). В Европейския съюз GIOTRIF® (afatinib) е разрешен за употреба, като монотерапия при нелекувани с ТКИ на рецептора на епидермалния растежен фактор (EGFR) възрастни пациенти, страдащи от локално авансирал или метастатичен недребноклетъчен рак на белия дроб (НДКРБД), с активираща(и) EGFR мутация(и), а също и при възрастни пациенти с локално авансирал или метастатичен НДКРБД от плоскоклетъчен хистологичен тип, прогресирал по време на или след химиотерапия, базирана на платина.5 EGFR – рецептор на епидермалния растежен фактор; HR=относителен риск; ITT = всички рандомизирани пациенти; PFS (Progression Free Survival) – свободна от прогресия преживяемост (СПП); OS (Overall Survival) – обща преживяемост (ОП). *

Информация от кратката характеристика на продукта GIOTRIF® 30 mg филмирани таблетки: Една филмирана таблетка съдържа активна съставка 30 mg афатиниб и помощни вещества в състава, на които 176 mg лактоза. GIOTRIF® 40 mg филмирани таблетки: Една филмирана таблетка съдържа акивна съставка 40 mg афатиниб и помощни вещества в състава, на които 235 mg лактоза. Терапевтични показания: GIOTRIF®, като монотерапия, е показан за лечение на: нелекувани с ТКИ на рецептора на епидермалния растежен фактор (EGFR) възрастни пациенти, с локално авансирал или метастатичен недребноклетъчен рак на белия дроб (НДКРБД), с активираща(и) EGFR мутация(и); възрастни пациенти, с локално авансирал или метастатичен НДКРБД от плоскоклетъчен хистологичен тип, прогресирал по време на или след химиотерапия, базирана на платина. Дозировка и начин на приложение: Лечението с GIOTRIF® трябва да се започне и да се контролира от лекар с опит в провеждането на противоракови лечения. Преди започване на лечението с GIOTRIF® трябва да се установи мутационният статус на EGFR. Препоръчителната доза е 40 mg веднъж дневно. Лечението с GIOTRIF® трябва да продължи до прогресиране на заболяването или докато пациентът започне да проявява непоносимост към лечението. Повишаване на дозата: Повишаване до не повече от 50 mg дневно може да се има предвид при пациенти, които понасят дозата от 40 mg дневно (т.е. липса на диария, кожен обрив, стоматит и други нежелани реакции от степен > 1 според Общите терминологични критерии за нежелани събития (CTCAE)) през първия цикъл от лечението. Дозата не трябва да се повишава при пациенти, при които вече е била намалявана. Максималната дневна доза е 50 mg. Корекция на дозата при нежелани реакции: Симптоматични нежелани реакции (напр. тежка/продължителна диария или кожни нежелани реакции) могат да бъдат успешно овладяни чрез прекъсване на лечението и намаляване на дозата или прекратяване на лечението с GIOTRIF®. Противопоказания:Свръхчувствителност към афатиниб или към някое от помощните вещества. Специални предупреждения и предпазни мерки при употреба: Диария: Има съобщения за диария, включително тежка форма, при лечение с GIOTRIF®. Диарията може да предизвика дехидратация със или без бъбречно увреждане, която в редки случаи е завършвала с фатален изход. Обикновено диарията е възниквала през първите 2 седмици от началото на лечението. Диария от степен 3 най-често е възниквала през първите 6 седмици от лечението. Важно е да се прилагат активни мерки за овладяване на диарията, включително подходящо хидратиране в комбинация с антидиарични лекарствени продукти, особено през първите 6 седмици от лечението, и те трябва да започнат още при първите признаци за диария. При пациентите с тежка форма на диария може да се наложи прекъсване и намаляване на дозата или преустановяване на лечението с GIOTRIF®.

Нежелани реакции, свързани с кожата: Има съобщения за обрив/акне при пациенти, лекувани с този лекарствен продукт. Като цяло обривът се проявява като лек до умерен еритематозен и акнеформен обрив, който може да възникне или да се влоши в области, изложени на слънчева светлина. На пациентите, които се излагат на слънчева светлина, се препоръчва употребата на защитно облекло и слънцезащитен крем. Ранните мерки (напр. емолиенти, антибиотици) в случай на кожни реакции могат да подпомогнат продължаването на лечението с GIOTRIF®. При пациенти със сериозни кожни реакции може да е необходимо временно прекъсване на лечението, намаляване на дозата, допълнителни терапевтични мерки, както и насочване към специалист с опит в справянето с подобни дерматологични ефекти. Женски пол, ниско телесно тегло и съществуващо бъбречно увреждане: По-висока експозиция на афатиниб е наблюдавана при пациенти от женски пол, пациенти с ниско телесно тегло и такива със съществуващо бъбречно увреждане. Това може да доведе до по-висок риск от възникване на нежелани реакции, по-специално диария, обрив/акне и стоматит. Препоръчва се стриктно наблюдение на пациенти с такива рискови фактори. Интерстициална белодробна болест (ИББ): Има съобщения за ИББ или нежелани реакции, подобни на ИББ, включително с летален изход, при пациенти, приемащи GIOTRIF. Всички пациенти с остри и/или необяснимо влошаване на белодробни симптоми (диспнея, кашлица, фебрилитет) трябва да бъдат внимателно прегледани, за да се изключи ИББ. Лечението с този лекарствен продукт трябва да се прекъсне по време на оценката на тези симптоми. В случай на диагностициране на ИББ, приложението на GIOTRIF трябва окончателно да се преустанови и да се започне съответното необходимо лечение. Тежко чернодробно увреждане: Има съобщения за чернодробна недостатъчност, включително с летален изход, по време на лечение с този лекарствен продукт при по-малко от 1 % от пациентите. Фертилитет, бременност и кърмене: Като предпазна мярка, жените с детероден потенциал трябва да бъдат съветвани да избягват забременяване по време на лечение с GIOTRIF. Майките трябва да бъдат съветвани да не кърмят докато приемат този лекарствен продукт. Нежелани реакции: Видовете нежелани лекарствени реакции (НЛР) като цяло са били свързани с инхибиторното действие на афатиниб върху EGFR. Най-честите НЛР са били диария и кожни реакции, както и стоматит и паронихия. Като цяло, намаляването на дозата води до по-ниска честота на честите нежелани реакции. За пълния списък на НЛР вижте кратката характеристика на продукта. Кратка характеристика на продукта от 28.06.2018г.

Референции: 1. Yang JC et al. Afatinib versus cisplatin-based chemotherapy for EGFR mutation-positive lung adenocarcinoma (LUX-Lung 3 and LUX-Lung 6): analysis of overall survival data from two randomised, phase 3 trials. Lancet Oncol. 2015;16(2):141-51. 2. Sequist LV et al. Phase III study of afatinib or cisplatin plus pemetrexed in patients with metastatic lung adenocarcinoma with EGFR mutations. J Clin Oncol. 2013;31(27):3327-34. 3. Wu YL et al. Afatinib versus cisplatin plus gemcitabine for first-line treatment of Asian patients with advanced non-small-cell lung cancer harbouring EGFR mutations (LUX-Lung 6): an open-label, randomised phase 3 trial. Lancet Oncol. 2014;15(2):213-22. 4. Yang JC et al. Symptom control and quality of life in LUX-Lung 3: a phase III study of afatinib or cisplatin/pemetrexed in patients with advanced lung adenocarcinoma with EGFR mutations. J Clin Oncol. 2013;31(27):3342-50. 5. Kpaтka xapakтeристиka на пpoдуkтa oт дaтa 28.06.2018 година. Лекарствен продукт по лекарско предписание. Преди да предпишете Giotrif, моля прочетете пълната кратката характеристика на продукта (КХП), достъпна на уебсайта на Европейската агенция по лекарствата: http://www.ema.europa.eu. Актуалната КХП може да Ви бъде предоставена и от медицинския представител на Boehringer Ingelheim. КХП 28.06.2018г. Нежелани лекарствени реакции трябва да бъдат съобщавани директно към Изпълнителната Агенция по Лекарствата (www.bda.bg) или към локалния офис на Бьорингер Ингелхайм (e-mail: PV_local_Bulgaria@boehringer-ingelheim.com)

За пълна информация: Бьорингер Ингелхайм РЦВ ГмбХ и Ко КГ – клон България, София 1505, Сердика Офиси, бул. Ситняково 48, ет. 8, тел.: 02/958 79 98

PC-BG-100037

ИНФЕКЦИОЗНИ БОЛЕСТИ И ПУЛМОЛОГИЯ

Й. Ценовски I-ва хирургическа клиника УМБАЛСМ "Н. И. Пирогов" - София

Белодробен ехинокок Белодробната ехинококоза е зооноза, причинена от ларвите на Echinococcus granulosus. По-голям процент от белодробните случаи са открити случайно при рентгенография по друг повод, като по-голямата част от заразените хора остават асимптомни, докато кистата не се разшири достатъчно, за да предизвика симптоми. По-голямата част от симптомите са причинени от нарасналия обем на кистата или наличието на усложнения. Основното усложнение е руптурата на кистата, проявяваща се с кашлица, обилна експекторация, болка в гърдите, хемоптиза. Диагнозата се поставя чрез образна оценка (рентгенография на гръдния кош или КТ), подкрепена от серологични изследвания. Хирургията е основен терапевтичен подход, който има за основна цел отстраняването на паразита с предотвратяване на интраоперативното разпространение. Лечение с помощта на бензимидазоли е предпочитан метод на лечение, когато операцията не е показана, или пълното отстраняване на кистите не е възможно.

ЕТИОЛОГИЯ И ПАТОГЕНЕЗА Кучешката тения живее в червата на кучета и яйцата й преминават чрез фекалиите в околната среда. След поглъщането им от подходящ междинен гостоприемник (обикновено тревопасни животни, като овце, говеда, кози, прасета, коне или камили), яйцата се излюпват като ембриони в червата, проникват в чревната лигавица, разпространяват се чрез кръвта в порталната циркулация и подадат най-често в черния дроб и белите дробове. Ембрионите след това се трансформират и развиват в кистозни образувания, в които ще се развият инфекциозни протосколекси. Когато тези кисти в заразените вътрешности се поглъщат от кучето, протосколексите в червата му се развиват в зрели възрастни глисти за около 40-45 дни. Хората се явяват като междинни гостоприемници, ако те поемат яйцата, които впоследствие довеждат до разрастване на кисти[1-3]. Това се получава при кон54 І Medical Magazine | декември 2019

такт с кучето, носител на ехинококоза, или в резултат на консумация на заразено месо с яйца или ембриони. Тази инфекция е широко разпространена в региони, където има големи стада - Южна Америка, областите, граничещи със Средиземно море, южната и централната част на Русия, Централна Азия, Австралия и Африка. Южна Америка е ендемична в Перу, Аржентина, Чили, Южна Бразилия и Уругвай[3]. При възрастни хора кисти се появяват по-често в черния дроб, последвано от локализация в белите дробове[4]. От друга страна, при децата белият дроб е преобладаващото място. Тук кистата е с по-бърз растеж поради рехавата въздушна околна белодробна тъкан, оказваща по-ниско съпротивление на разрастващата се киста, добрата васкуларизация и отрицателното налягане[5]. Инвазията в белите дробове става по кръвен или лимфен път, ряд-

ко по бронхогенен път чрез инхалация. От храносмилателния тракт или чрез черния дроб, или заобикаляйки го след това, попадат през горна празна вена в дясното сърце, след което - в белодробните капиляри. Зародиши от храносмилателния тракт могат да проникнат в лимфните пътища и впоследствие чрез дуктус торацикус да попаднат в кръвния ток и оттам - в дясното сърце. Възможна е и директна инвазия в белите дробове от черния дроб през диафрагмата. Основният път на инвазия е през храносмилателния тракт в черния дроб. Възможна е и зараза чрез пряк контакт със заразени кучета, в чийто организъм и по муцуната има ехинококови яйца. ПАТОАНАТОМИЯ Локализацията обикновено е в дол ния десен лоб, което някои клиницисти обясняват с по-мощния приток на кръв в десния бял дроб и близкото разположение на черния

дроб. По-голямата част от белодробните кисти включват три слоя: перикиста - произхожда от тъкан на гостоприемника и се състои от сгъстена белодробна тъкан с асоциирана възпалителна реакция, предизвикана от паразита и фиброза; ектокиста - ехинококова мембрана (киста) и течност и ендокиста - зародишен слой. Протосколексите, разположени по вътрешната повърхност на зародишния слой, образуват дъщерни кисти. Когато кистата се спука спонтанно при травма, или по време на медицинска интервенция, протосколексите, съдържащи се в течността на кистата, могат да разпространят и да доведат до развитието на вторични кисти в околните тъкани[1]. КЛИНИЧНАТА КАРТИНА Повечето симптоми на белодробната кистозна ехинококоза са причинени от обема на кистата, която упражнява натиск върху околните тъкани. Най-честите симптоми, описани в литературата, са: кашлица (53-62%), болка в гърдите (49-91%), диспнея (10-70%) и хемоптизис (12-21%). Други симптоми, описани по-рядко, включват диспнея, неразположение, гадене и повръщане и гръдни деформации[7]. Мнозинството от децата и юношите с белодробни лезии са асимптоматични, въпреки че имат лезии с внушителни размери, поради по-слабата имунна реакция и относително по-високата еластичност на паренхима на белия дроб[5,8]. Кистите могат да перфорират, или да се заразят с бактериална инфекция. Наличието на някои от тези усложнения променят клиничната картина, причиняват нови симптоми, или увеличават тежестта на тези, които вече съществуват. Основното усложнение е перфорация на кистата - материали, съдържащи фрагменти от кистата, течност и протосколекси, които се разливат в бронхиална дърво, което довежда до кашлица, болка в гърдите, обилна експекторация, хемоптиза, или в плевралната кухина. Това води до пневмоторакс, плеврален излив или емпием. Друго важно усложнение е инфекцията на кистата, проявяваща се като белодробен абсцес с лошо дефинирани граници[9,10]. Белодробната тъкан, съседна на кистата, е компримирана и това може да доведе до ателектаза. Кисти в близост до плеврата могат да предизвикат реактивно възпаление[7,10]. Го-

лемите кисти могат да притискат медиастинума, освен белия дроб, и да са причина за диспнея. Заболяването има три етапа: 1) начален етап; 2) етап на изразена ехинококоза и 3) етап на перфорация. В първия етап заболяването може да бъде асимптоматично за дълго време. Само от време на време се наблюдава лека кашлица, хемоптиза и леко преходно покачване на температурата. Всичко това се дължи на реактивното възпаление на тъканта около белодробния ехинокок. Перкусията и аускултацията все още не откриват никакви промени. По време на втория етап, когато ехинококовата киста достигне по-големи размери и прилича на тумор, физикалният преглед разкрива ограничено притъпление, отслабено или понякога бронхиално дишане с хрипове. В редки случаи пациентите могат да имат съответна деформация на гърдите, което показва големият размер на кистата. Често ехинококът е достигнал голям размер и въпреки това няма значими субективни и обективни промени. През третия етап се наблюдава пробив в бронхите или плеврата, или нагнояване. Пробивът може да се случи преди или след нагнояването. Клинически, ако има перфорация, без да има нагнояване, се изявява с втрисане, висока температура, кашлица и храчки с ясна жълтеникава течност, като макроскопски се откриват ехинококовите мембрани (части от тях или цялата киста), а микроскопски се доказват протосколексите. Голямо количество отхрачена течност може да доведе до асфиксия. От друга страна, от навлизане в дихателните пътища на цялата киста може да се стигне до внезапна смърт поради запушване на трахеята. Често се развива голям уртикариален обрив. Възможна е и изява с колапс, студена пот, гадене, повръщане, епилептиформени гърчове, сърбеж, уртикария, диария, тахикардия, асматиформени атаки на анафилактичен шок, който за щастие е рядък. Всичко това трябва да се разглежда като проява на анафилаксия. Тези реакции се случват, тъй като полупропускливата мембрана позволява паразитни антигени от ехинококозна течност да влязат в кръвообращението, което довежда до производството на антитела, които реагират с антигените, бързо освободени по време на перфорацията на кистата. Съ[www.medmag.bg ] 55

ИНФЕКЦИОЗНИ БОЛЕСТИ И ПУЛМОЛОГИЯ

щото явление на анафилаксия, дори по-силно изразено, има и при перфорация в плевралното пространство. В редки случаи пробивът е придружен от тежки, понякога фатални кръвоизливи.

сложни кисти. Визуализира се лошо дефинирана маса с повишена вътрешна плътност и подобрение на контраста на кистната стена след инжектирането на контрастното вещество[9,11].

След перфорацията в бронхиалното дърво, от бронхите се пренася инфекция и на мястото на перфорацията се образува абсцесна кухина, която впоследствие довежда до хроничен абсцес на белия дроб. Процесът се улеснява ако има остатъчни мембрани в мястото. Нагнояване може да се образува и без да има перфорация (по лимфен път) - това се получава и след смъртта на тенията. Възможно е и след нагнояването да стане перфорация в бронхиалното дърво - клинически има треска, кашлица, гнойна експекторация. Физикално има увеличаване на хриповете. Пробив в плеврата води до гноен плеврит (емпиема), а в някои случаи - и до плевро-пневмония.

Използването на ултразвук е доста ограничено. Той може да осигури добро изобразяване на лезии в близост до гръдната стена. Най-важното е ултразвуковото изследване на черния дроб, което може да разкрие едновременното участие и на черния дроб в размер до 15% от хората с белодробна локализация[7,12].

След перфорацията в бронхиалното дърво остатъчната кухина може да се изпълни със съединителна тъкан, или ако има остатъчна мембрана - да се развие реакция тип „чуждо тяло“. В този случай кухината остава свободна от инфекция и без симптоми. По-обичайното развитие е на белодробен абсцес на това място. ДИАГНОЗА Визуализиращи методи Една голяма част от случаите могат да бъдат открити случайно при рутинна рентгенова оценка. Очевидно повечето хора, носещи малки белодробни кисти, често остават асимптоматични 5 до 20 години след инфекцията, докато кистата се разшири достатъчно, за да предизвика симптоми[6]. При нативната рентгенография в две проекции (предно-задна и странична) се изобразява окръглена формация с единна плътност, която се намира в част от единия или от двата хемиторакса. При перфорация в бронхиалното дърво се визуализират мембраните в рамките на кистата - симптом на "водната лилия". Визуализира се и въздухът между мембраната и перикистата. При нагнояване се диагностицира белодробен абсцес с „водно-въздушно“ ниво. Компютърната томография може да разкрие допълнителни малки кисти, които не са били открити от конвенционалната рентгенография. Тя е особено полезна в случаи на 56 І Medical Magazine | декември 2019

СЕРОЛОГИЧНА ДИАГНОЗА Имунодиагностични тестове се използват за подпомагане на клиничната диагноза. Основният фактор, свързан с положителната серология, е наличието или липсата на усложнения (перфорация или инфекция) поради освобождаването на паразитни антигени[13]. Описва се по-ниска чувствителност на серологията при локализацията в белия дроб, в сравнение с черния дроб[14]. Индиректният метод имунофлуоресценция е положителен при 88% от пациентите. ELISA методът също е високо информативен. ЛАБОРАТОРНА ДИАГНОЗА От промените в кръвта има еозинофилия, която се среща в границите от 5-10%. В някои случаи може да достигне 50%. ДИФЕРЕНЦИАЛНА ДИАГНОЗА Туберкулоза може да бъде объркана в ранните стадии на болестта. Карцином на белия дроб - в по-късните стадии на заболяването. При перфорация диагнозата може да бъде трудна, защото има снимка на хроничен белодробен абсцес или плеврит. ЛЕЧЕНИЕ 50% от пациентите постъпват за лечение с усложнения, предимно инфекция. Хирургията е основният терапевтичен подход. Хирургичното лечение има 2 цели - безопасното премахване на паразита, предотвратяващо интраоперативното разпространение, и лечение на придружаващата патология и други свързани лезии[15-17]. Хирургията може да включва ексцизия на кистата или резекцията й, заедно с непосредствения заобикалящ паренхим. Въпреки липсата на консенсус, в момента най-препоръчваното хирургично лечение за

Химиотерапията с помощта на бензимидазоли е предпочитан метод на лечение, когато операцията не е на разположение, или пълното отстраняване не е възможно. Медицинското лечение може да доведе до намаляване на размера на кистата. Използват се дълги курсове (няколко месеца) албендазол - по 400 мг два пъти на ден - 10 мг/кг на ден в продължение на 8 до 12 седмици, като цикълът може да се повтори след прекъсване от 14 дни.

белодробен ехинокок е същото, както и при черния дроб - консервативен метод (ехинококектомия) с пълно премахване на ехинококовата киста. Това включва отначало пункция с аспирация на ехинококовата течност, инсталиране на сколицидни разтвори, разрязване на белодробния паренхим със стената на кистата (перикистата) и евакуация на мембраните (отстранява се екто- и ендо- кистата). Ако след отстраняването на кистата в оставащата повърхност се визуализира дрениращ бронх, той трябва да се зашие. Запазващите методи, като например кистостомия, енуклеация, при несрязване на кистата рядко са възможни[18,19]. Остатъчната кухина може да се зашие (капитонаж по

Delbet), а може и част от остатъчната стена да бъде остатъчна белодробна повърхност, като ръбовете се шият с цел хемостаза (по Вишневский). Дренаж на остатъчната кухина също влиза в съображение при интерлобова локализация. Марсупиелизацията не е предпочитан метод. Резекционните техники, като лобектомия, сегментектомия, трябва да бъдат запазени за усложнени кисти. Ако част от белодробния паренхим е разрушен, той претърпява резекция. Лобектомията трябва да се извършва само при големи кисти, усложнени със супорация, т.е при хроничен белодробен абсцес. За да се избегнат рецидиви, се използва предварително химиотерапия[10].

ПРОГНОЗА При използването на хирургичното лечение резултатите понастоящем са обикновено задоволителни. Най-честите усложнения са плеврална инфекция и продължителното изтичане на въздух, като оперативната смъртност не превишава 1% до 2%[10,24]. Повторната поява на белодробния ехинокок се наблюдава в случаите, в които съдържанието на киста е дисеминирано по време на операцията. За да се намали броят на повтарящите се случаи, е препоръчително адекватното използване на сколицидни агенти по време на евакуация на кистата във всички случаи и едновременната употреба (предварително третиране или след оперативното лечение) на бензимидазолови съединения[25].

ИЗПОЛЗВАНА ЛИТЕРАТУРА: 1. Moro P, Schantz PM. Echinococcosis: a review. Int J Infect Dis. 2009;13:125133. 2. Garcia HH, Moro PL, Schantz PM. Zoonotic helminth infections of humans: echinococcosis, cysticercosis and fascioliasis. Curr Opin Infect Dis. 2007;20:489–494. 3. Craig PS, McManus DP, Lightowlers MW, et al. Prevention and control of cystic echinococcosis. Lancet Infect Dis. 2007;7:385–394. 4. Siracusano A, Teggi A, Ortona E. Human cystic echinococcosis: old problems and new perspectives. Interdiscip Perspect Infect Dis. 2009;2009:474368. 5. Arroud M, Afifi MA, El Ghazi K, et al. Lung hydatic cysts in children: comparison study between giant and non-giant cysts. Pediatr Surg Int. 2009;25:37–40. 6. Torgerson PR, Deplazes P. Echinococcosis: diagnosis and

diagnostic interpretation in population studies.Trends Parasitol. 2009;25:164– 170. 7. Arinc S, Kosif A, Ertugrul M, et al. Evaluation of pulmonary hydatid cyst cases. Int J Surg. 2009;7:192–195. 8. Dopchiz MC, Elissondo MC, Andresiuk MV, et al. Pediatric hydatidosis in the south-east of the Buenos Aires province, Argentina. Rev Argent Microbiol. 2009;41:105–111. 9. Turgut AT, Altinok T, Topcu S, Kosar U. Local complications of hydatid disease involving thoracic cavity: imaging findings. Eur J Radiol. 2009;70:49–56. 10. Dziri C, Haouet K, Fingerhut A, Zaouche A. Management of cystic echinococcosis complications and dissemination: where is the evidence? World J Surg. 2009;33:1266–1273. 11. Zeyrek D, Savas R, Gulen F, et al. “Air-bubble” signs in the CT diagnosis of perforated pulmonary hydatid cyst: three case reports. Minerva Pediatr.

2008;60:361–364. 12. Ahmadi NA, Hamidi M. A retrospective analysis of human cystic echinococcosis in Hamedan province, an endemic region of Iran. Ann Trop Med Parasitol. 2008;102:603–609. 13. Santivanez SJ, Sotomayor AE, Vasquez JC, et al. Absence of brain involvement and factors related to positive serology in a prospective series of 61 cases with pulmonary hydatid disease. Am J Trop Med Hyg. 2008;79:84–88. 14. Hernandez-Gonzalez A, Muro A, Barrera I, et al. Usefulness of four different Echinococcus granulosus recombinant antigens for serodiagnosis of unilocular hydatid disease (UHD) and postsurgical follow-up of patients treated for UHD. Clin Vaccine Immunol. 2008;15:147–153. 15. Brunetti E, Kern P, Vuitton DA. Expert consensus for the diagnosis and treatment of cystic and alveolar

echinococcosis in humans. Acta Trop. 2009 16. Tatar D, Senol G, Gunes E, et al. Diagnosis and treatment of pulmonary cystic hydatidosis. Indian J Pediatr.2008;75:1003–1007. 17. Junghanss T, da Silva AM, Horton J, et al. Clinical management of cystic echinococcosis: state of the art, problems, and perspectives. Am J Trop Med Hyg. 2008;79:301–311. 18. Vasquez JC, Montesinos E, Peralta J, et al. Need for lung resection in patients with intact or ruptured hydatid cysts. Thorac Cardiovasc Surg. 2009;57:295– 302. 19. Dakak M, Caylak H, Kavakli K, et al. Parenchyma-saving surgical treatment of giant pulmonary hydatid cysts.Thorac Cardiovasc Surg. 2009;57:165–168. 20. Stamatakos M, Sargedi C, Stefanaki C, et al. Anthelminthic treatment: an adjuvant therapeutic strategy against Echinococcus granulosus. Parasitol Int.

2009;58:115–120. 21. Gavidia CM, Gonzalez AE, Lopera L, et al. Evaluation of nitazoxanide and oxfendazole efficacy against cystic echinococcosis in naturally infected sheep. Am J Trop Med Hyg. 2009;80:367–372. 22. Bygott JM, Chiodini PL. Praziquantel: neglected drug? Ineffective treatment? Or therapeutic choice in cystic hydatid disease? Acta Trop. 2009;111:95–101. 23. Haralabidis S, Diakou A, Frydas S, et al. Long-term evaluation of patients with hydatidosis treated with albendazole and praziquantel. Int J Immunopathol Pharmacol. 2008;21:429–435. 24. Shehatha J, Alizzi A, Alward M, Konstantinov I. Thoracic hydatid disease; a review of 763 cases. Heart Lung Circ. 2008;17:502–504. 25. Arinc S, Alpay L, Okur E, et al. Recurrent pulmonary hydatid disease: analysis of ten cases. Surg Today.2008;38:983–986.

[www.medmag.bg ] 57

ГАСТРОЕНТЕРОЛОГИЯ

Ротавирусната ваксина - ефективно средство за предотвратяване на смърт от диария в детска възраст 22 август 2019 г., Bernadeta Dadonaite, Hannah Ritchie Диарията е третата водеща причина за детската смъртност през 2017 г., довела до повече от половин милион смъртни случая, като ротавирусът е основната причина за това - изчислено е, че между една четвърт и една трета от всички смъртни случаи са резултат от ротавирусна инфекция. Страните, които са въвели ваксина срещу ротавирусна инфекция, са наблюдавали значително намаляване на случаите на диария, свързана с ротавирус.

РОТАВИРУСЪТ Е ВОДЕЩАТА ПРИЧИНА ЗА ДИАРИЯ В ДЕТСКА ВЪЗРАСТ Смята се, че между една четвърт и една трета от всички смъртни случаи в детска възраст от диария са резултат от ротавирусна инфекция[1]. Проучването Global Burden of Disease установява, че ротавирусът е виновен за смъртта на 128 500 деца и причина за приблизително 258 милиона случая на инфекциозна диария сред деца под 5 години през 2016 г.[2]. РОТАВИРУСНИ ВАКСИНИ Първата широко използвана ротавирусна ваксина е одобрена в САЩ през 2006 г. Днес съществуват четири перорални ротавирусни ваксини, препоръчани за употреба от СЗО: Rotarix, RotaTeq, RotaSiil и Rotavac[4]. Rotarix и RotaTeq са най-широко използваните, като и двете са показали добра ефикасност срещу ротавирусни инфекции в клиничните изпитвания. 58 І Medical Magazine | декември 2019

Според проучване, публикувано през 2018 г., употребата на ротавирусни ваксини предотвратява приблизително 28 900 смъртни случаи в световен мащаб през 2016 г. Въпреки това, 100-процентовото покритие в световен мащаб би могло да предотврати допълнително още 83 200 смъртни случая[7]. Това означава, че дори при сегашните темпове на ефективност, 53% от всички смъртни случаи при деца под 5 години от

ротавирус през 2016 г. биха могли да бъдат избегнати при пълно покритие на ваксината. В допълнение към спасяването на живот, ротавирусната ваксина намалява и тежестта върху здравната система. Между 2008 г. и 2016 г. въвеждането на ротавирусната ваксина намалява броя на хоспитализираните деца средно с 40%[8]. [www.medmag.bg ] 59

ГАСТРОЕНТЕРОЛОГИЯ

Съществуват две ключови бариери за постигане на пълния потенциал на ротавирусната ваксина: имунизационно покритие и ефикасност на ваксината в определени региони. ИМУНИЗАЦИОННО ПОКРИТИЕ Според СЗО, до края на 2018 г. 101 държави са приложили ротавирусната ваксина. Основните фактори за въвеждането на ваксината са тежестта на диарийните заболявания, наличието на финансиране и политическата подкрепа на съответното правителство[9]. ЕФЕКТИВНОСТТА НА ВАКСИНАТА СЕ РАЗЛИЧАВА В ЗАВИСИМОСТ ОТ РЕГИОНА Тъй като повечето случаи на ротавирус се срещат в Субсахарска Африка, където смъртността от ротавирусна инфекция е най-висока, от съществено значение е да се увеличи и поддържа високо имунизационно покритие в този регион. Въпреки това, освен доставянето на ваксината за тези, които се нуждаят от нея, трябва да се работи и за подобряване на нейната ефективност. Ефективността на ротавирусната ваксина се определя като процентно намаление на честотата на диа-

рия при ваксинирани срещу неваксинирани групи деца. Ефикасността на ротавирусната ваксина не е еднаква във всички страни - в страни с висока детска смъртност ваксината показва много по-ниска ефективност[11]. Така в страните с висока детска смъртност ефикасността на ваксината е по-ниска - 66%, в сравнение със страните с ниска детска смъртност, където ефикасността е 98%[12]. Пет години след ваксинацията, ротавирусната ваксина намалява случаите на диария с 90% в страните с ниска детска смъртност и само с 30% в страните с висока смъртност. ПРИЧИНИТЕ ЗА РАЗЛИЧНИ ОТГОВОРИ НА ВАКСИНАТА НЕ СА НАПЪЛНО ЯСНИ[14,15] Вероятно е реакцията на гастроинтестиналния тракт към пероралните ротавирусни ваксини при деца в страни с по-ниски доходи да е различна. Това може да се дължи на различни причини, включително недостиг на микроелементи, експозиция преди ваксинация на определени патогени и наличие на хронични състояния, като малария или ХИВ. Като цяло, лошият отговор на

гастроинтестиналния тракт към живата ваксина означава, че ефикасността на ваксината е намалена. Като се вземат предвид всички горепосочени точки, има няколко начина, които биха могли да увеличат още повече ползите от ротавирусната ваксина. В допълнение към увеличаването на обхвата на ваксинацията, пълноценното хранене (както на бебетата, така и на майките) и подобряването на хигиенните и санитарни условия (за намаляване на разпространението на патогени) могат да имат положителен ефект върху ефективността на ваксината. Все още сме в доста ранен етап от употребата на ротавирусната ваксина. Въпреки че ваксината вече донесе огромни ползи, тя може да стигне дори по-далеч. Подобряването на обхвата на ваксинацията, особено в Африка на юг от Сахара и Южна Азия, е от ключово значение за продължаващото намаляване на детските смъртни случаи от диария. Дори при умерени нива на ефективност на ваксината, значителен брой допълнителни смъртни случаи могат да бъдат предотвратени всяка година.

ИЗПОЛЗВАНА ЛИТЕРАТУРА: 1. A study by Clark et al. (2017) investigated the comparative estimates from the World Health Organization (WHO/CDC), Institute for Health Metrics and Evaluation (IHME), and the Child Health Epidemiology Reference Group (CHERG) of the contribution of rotavirus. The IHME estimates 24% of diarrheal deaths resulted from the rotavirus in 2013; 27% by the CHERG; and 37% from the WHO. Clark, A., Black, R., Tate, J., Roose, A., Kotloff, K., Lam, D., … & Troeger, C. (2017). Estimating global, regional and national rotavirus deaths in children aged< 5 years: current approaches, new analyses and proposed improvements. PloS one, 12(9), e0183392. 2. Troeger, C., Blacker, B. F., Khalil, I. A., Rao, P. C., Cao, S., Zimsen, S. R., … & AlvisGuzman, N. (2018). Estimates of the global, regional, and national morbidity, mortality, and aetiologies of diarrhoea in 195 countries: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2016. The Lancet Infectious Diseases, 18(11), 1211-1228. 3. Troeger, C., Blacker, B. F., Khalil, I. A., Rao, P. C., Cao, S., Zimsen, S. R., … & Alvis-

Guzman, N. (2018). Estimates of the global, regional, and national morbidity, mortality, and aetiologies of diarrhoea in 195 countries: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2016. The Lancet Infectious Diseases, 18(11), 1211-1228. 4. World Health Organization. (2019). Rotavirus. [online] Available at: https:// www.who.int/immunization/diseases/ rotavirus/en/ [Accessed 14 Aug. 2019]. 5. Ruiz-Palacios, G. M., Pérez-Schael, I., Velázquez, F. R., Abate, H., Breuer, T., Clemens, S. C., … & Cervantes, Y. (2006). Safety and efficacy of an attenuated vaccine against severe rotavirus gastroenteritis. New England Journal of Medicine, 354(1), 11-22. 6. Vesikari, T., Matson, D. O., Dennehy, P., Van Damme, P., Santosham, M., Rodriguez, Z., … & Shinefield, H. R. (2006). Safety and efficacy of a pentavalent human–bovine (WC3) reassortant rotavirus vaccine. New England Journal of Medicine, 354(1), 23-33. 7. Troeger, C., Khalil, I. A., Rao, P. C., Cao, S., Blacker, B. F., Ahmed, T., … & Kang, G. (2018). Rotavirus vaccination and the global burden of rotavirus diarrhea

60 І Medical Magazine | декември 2019

among children younger than 5 years. JAMA Pediatrics, 172(10), 958-965. 8. Aliabadi, Negar, et al. “Global impact of rotavirus vaccine introduction on rotavirus hospitalisations among children under 5 years of age, 2008– 16: findings from the Global Rotavirus Surveillance Network.” The Lancet Global Health7.7 (2019): e893-e903. 9. The cost of rotavirus vaccines varies by country. For example, countries with a gross national income per capita of less than US$1,000 receive subsidies from the Global Alliance for Vaccines and Immunisation, and there the cost per dose is set between US$2.10 – 3.20. With additional co-financing options can reduce the costs down to US$0.13. In highincome countries, such as the US, the cost per dose is between US$70 and 95 Countries are more likely to introduce the vaccine if the political environment is favourably disposed towards them. For example, if a country has set a high priority on achieving the Millennium Development Goal targets or the introduction of vaccines is seen as a positive news story, especially during election years.

Burchett, H. E. D., Mounier-Jack, S., Griffiths, U. K., Biellik, R., Ongolo-Zogo, P., Chavez, E., … & Molla, M. (2012). New vaccine adoption: qualitative study of national decision-making processes in seven low-and middle-income countries. Health policy and planning, 27(suppl_2), ii5-ii16. 10. World Health Organization (2019). Immunization coverage. [online] Available at: https://www.who.int/ n e ws - ro o m / fa c t- s h e e t s /d e t ail / immunization-coverage [Accessed 14 Aug. 2019]. 11. Clark, Andrew, et al. “Efficacy of live oral rotavirus vaccines by duration of follow-up: a meta-regression of randomised controlled trials.” The Lancet Infectious Diseases (2019). 12. The Clark et al. (2019) study defined low child mortality rate as less than 1.3% of newborns; medium mortality rate as between 1.35% and 2.81%; and high mortality rate as more than 2.81% 13. Lamberti, L. M., Ashraf, S., Walker, C. L. F., & Black, R. E. (2016). A systematic review of the effect of rotavirus vaccination on diarrhea outcomes among children younger than 5 years.

The Pediatric Infectious Disease Journal, 35(9), 992-998. 14. Patel, M., Shane, A. L., Parashar, U. D., Jiang, B., Gentsch, J. R., & Glass, R. I. (2009). Oral rotavirus vaccines: how well will they work where they are needed most?. The Journal of Infectious Diseases, 200, S39-S48. 15. Parker, E. P., Ramani, S., Lopman, B. A., Church, J. A., Iturriza-Gomara, M., Prendergast, A. J., & Grassly, N. C. (2018). Causes of impaired oral vaccine efficacy in developing countries. Future microbiology, 13(1), 97-118. 16. Because the cause of death may be influenced by multiple risk factors, the attributable fraction of deaths caused by individual risk factors may overlap and therefore, add up to more than 100%. Troeger, C., Blacker, B. F., Khalil, I. A., Rao, P. C., Cao, S., Zimsen, S. R., … & AlvisGuzman, N. (2018). Estimates of the global, regional, and national morbidity, mortality, and aetiologies of diarrhoea in 195 countries: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2016. The Lancet Infectious Diseases, 18(11), 1211-1228.

ГАСТРОЕНТЕРОЛОГИЯ

П. Петров, Б. Петров, В. Добринов, А. Донкова, Т. Мороховец, С. Симинкович Клиника по гастроентерология, УМБАЛ "Софиямед" - София

Запек Запекът е хронично състояние, характеризиращо се с по-малко от три изхождания седмично, както и с невъзможността за лесна евакуация на фекалните маси от правото черво, възникваща най-често в резултат на повишена абсорбция на вода в дебелото черво. Това от своя страна води до затруднено и в повечето случаи силно болезнено изхождане. Основните фактори в патогенезата на хроничния запек са възрастта, физическата активност, хранителният режим на пациентите, приемът на определени медикаменти, наличието на други съпътстващи заболявания, които оказват влияние върху функционалната активност на храносмилателната система.

сновен симптом при констипация е силно затрудненото, много често изразено болезнено отделяне на фекални маси с твърда консистенция от правото черво, най-често съпроводено с намаляване в обема на изхожданията. В голям процент от случаите пациентите съобщават както за наличие на повече слуз, така и на различно по обем количество ясна кръв след края на изхождането. Други често срещани симптоми при обстипация са гадене, намален апетит, коремен дискомфорт, коликообразни коремни болки като израз на рефлекторни спазми на гладката мускулатура на червата, подуване на корема, метеоризъм. Тези оплаквания, особено когато се касае за протрахирано състояние, силно нарушават качеството на живот и ежедневната активност на пациентите, поради което терапевтичното им повлияване е индицирано винаги, когато подобен проблем бъде установен. 62 І Medical Magazine | декември 2019

НЯКОЛКО СА ОСНОВНИТЕ ГРУПИ ФАКТОРИ, ИГРАЕЩИ ВАЖНА РОЛЯ В ПАТОГЕНЕЗАТА НА КОНСТИПАЦИЯТА: 1. Липса на достатъчно количество фибри в диетата. Пациентите, чието хранене съдържа достатъчно количество фибри, са с многократно по-нисък риск от развитие на запек спрямо онези, чието дневно меню съдържа предимно храни от животински произход. Приемът на пресни плодове, зеленчуци и пълнозърнести храни ускорява чревния пасаж и благоприятства лесната евакуация на фекалните маси от дебелото черво. Препоръчително е да се приемат между 25 и 30 грама фибри дневно, осигурени посредством хранителния режим на пациентите, а не с помощта на хранителни добавки. Богатата на фибри диета оказва превенция не само на хроничната констипация, но също така и по отношение на дебелочревна-

та дивертикулоза, колоректалния карцином, диабета, сърдечно-съдовите заболявания. 2. Физическа активност. Намалената физическа активност оказва негативен ефект върху нормалната ритмика на изхожданията при пациентите, като това е особено изразено при по-възрастните, страдащи от други хронични заболявания индивиди. Според повечето хипотези, в основата на този феномен е намалената активност на базалния метаболизъм при тези болни, която рефлектира върху функционалното състояние на стомашно-чревния тракт. 3. Медикаменти. Следните групи лекарствени вещества играят доказана роля в патогенезата на запека: • Опиоидни аналгетици, съдържащи кодеин, оксикодон и хидроморфон; • Антидепресанти, съдържащи амитриптилин и имипрамин;

• Антиконвулсанти, съдържащи фенитоин и карбамазепин; • Блокери на калциевите канали, съдържащи нифедипин и дилтиазем; • Тиазидни диуретици • Антациди, съдържащи алуминиеви соли. 4. Синдром на дразнимото черво (IBS). Синдромът на дразнимото черво със запек (IBS-C) е една от най-честите причини за хронична констипация, особено в по-млада възраст. Пациентите, страдащи от това функционално нарушение, са с около 30% по-висок риск за развитие на хроничен запек спрямо общата популация на същата възраст, което налага навременното разпознаване (базирано на критериите от Рим IV) и терапевтично повлияване на тези болни. 5. Бременност. По време на бременността влияние върху появата на констипацията оказват както хормоналните промени в организма на бременната жена, така и компресивният ефект, който оказва плодът, особено по време на третия триместър. 6. Промени в ежедневния ритъм. Смяната на работната среда, пътуването на големи разстояния, промяната в хранителните навици - видът на храната, часовете на нейния прием, биха могли да се отразят на организма в посока към тенденция за развитие на хроничен запек, в случай че не бъдат предприети навременни мерки за ограничаване на тези ефекти. 7. Хронична употреба и свръхупотреба на лаксативи. Слабителните средства осигуряват улеснено изхождане при пациенти, страдащи от хроничен запек. С тях не бива да се прекалява, защото привикването води до отнемане на голяма част от ефекта им, до необходимостта от постоянно повишаване на дозата за постигане на същия лечебен ефект, а с това значително се стесняват терапевтичните

възможности за повлияване на хроничната обстипация. Като допълнителен фактор се изтъква влошаването на оплакванията след спиране на приема им, което е особено изразено при по-възрастните болни. 8. Потискане на позивите за дефекация. При пациентите, които волево потискат позивите за изхождане, се наблюдава повишена честота на случаите с хроничен запек, особено когато волевото изхибиране на дефекационния акт персистира за по-дълъг период от време. 9. Количество течности. Смята се, че приемът на поне два литра течности дневно за възрастен индивид е необходим за превенция на хроничната констипация. Ако това състояние е вече достигнато, приемът на повече течности най-често не води до подобрение на оплакванията. Пациентите, изложени на повишен риск от развитие на хроничен запек, следва да избягват течности, съдържащи сода, както и алкохолните напитки, поради дехидратацията, която предизвикват. 10. Заболявания на дебелото и правото черво. Дебелочревна обструкция от малигнени процеси, особено разположени в левия колон, води до прогресираща, неповлияваща се от консервативно лечение хронична констипация. Важна в случая е навременната диагноза, което определя последващия терапевтичен резултат. В по-редки случаи механична обструкция могат да оказват и малигнени заболявания с първична локализация извън гастроинтестиналния тракт, най-често урогенитални неоплазми, компресиращи или директно инфилтриращи долните отдели на храносмилателната система. Дивертикулозата на дебелото черво е честа находка при пациентите, страдащи от хроничен запек, което налага терапевтично му повлияване при

всеки болен с това заболяване, с цел превенция на възможните усложнения - възпаление, хеморагия или перфорация на дебелочревен дивертикул. 11. Заболявания с локализация във и извън храносмилателната система, водещи до промяна в мотилитета на гастроинтестиналния тракт. • Неврологични заболявания - болест на Паркинсон, мултиплена склероза, преживени мозъчно-съдови инциденти, болест на Хиршпрунг, хронична идиопатична интестинална псевдообструкция, травматични и нетравматични увреди на гръбначния мозък могат да доведат до поява на хронична констипация; • Ендокринни и метаболитни заболявания и състояния - уремия, захарен диабет, хиперкалциемия, хипотиреоидизъм; • Системни заболявания - лупус, амилоидоза, склеродермия. Лечението на хроничната констипация се базира на причините за появата й. В по-големия брой случаи състоянието е преходно и отзвучава без необходимостта от продължително лечение и без да представлява сериозен здравословен проблем. В случаите с хронично рецидивиращо състояние лечението обикновено започва с корекции в диетичния режим - прием на достатъчно количество течности - поне 2 литра дневно, прием на поне 25-30 грама фибри дневно с храненето, повишаване на физическата активност. Когато тези мерки не са достатъчни за овладяване на проблема и постигане на желания ефект, приложението на слабителни е обосновано. Обикновено лакстативите са ефективни за бързо преодоляване на симптомите при повечето пациенти, при които гореспоменатите мерки не са дали необходимите резултати. Съществуват няколко основни групи слабителни средства: 1. Контактни лаксативи – синтетични (бизакодил, натриев пикосулфат, рициново масло) и фитопроду[www.medmag.bg ] 63

ГАСТРОЕНТЕРОЛОГИЯ

кти (предимно продукти, изолирани от листа на Сена); 2. Осмотични лаксативи (лактулоза, лактитол, глицерол, магнезиеви соли); 3. Фекални омекотители (течен парафин). Контактните лаксативи засилват чревната перисталтика. Ефектът им настъпва след 6-12 ч., поради което се прилагат вечер преди лягане. При необходимост от бързо стимулиране на чревната моторика могат да се прилагат като ректални супозитории, при което очистителният им ефект настъпва след 30-60 мин. Стимулиращите лаксативи се препоръчват за краткотрайно лечение. При употребата им е възможно да се наблюдават колики, гадене и повръщане. При злоупотреба с Бизакодил може да се наблюдава хепатотоксичност. При хора с хронична констипация са ефективни в много високи дози, което е предпоставка за развитие на диария, дехидратация, хипокалемия и др. Продължителната употреба както на синтетичните, така и на фитопродуктите от тази лекарствена група, води до трайно потискане на нормалната чревна моторика и развитието на зависимост, поради което е препоръчително приемът им да бъде преустановен при достигане на очаквания терапевтичен ефект. Осмотичните лаксативни средства повишават осмотичното налягане в чревния лумен, което предиз-

виква задържане на вода и увеличаване обема на фекалните маси. По този начин рефлекторно се стимулира чревната перисталтика и се улеснява дефекацията. Тези лекарствени средства не се резорбират в организма, те преминават целия стомашно-чревен тракт непроменени, разграждат се в дебелото черво, където осъществяват действието си под влияние на наличната дебелочревна микробиота. Лаксативният им ефект е мек и настъпва бавно (1-3 дни), често се наблюдава метеоризъм. Основно индицирани са за повлияване на запек и при състояния, изискващи мека консистенция на фекалните маси - хемороидална болест, фисури, дебелочревна дивертикулоза и след оперативни интервенции. Магнезиевите соли също не се резорбират, или се резорбират в малка степен в организма. Предизвиквайки задържане на вода в дебелото черво по осмотичен механизъм, те водят до разтягане на чревната стена и стимулиране на перисталтиката. Характеризират се с изразен и бързо настъпващ ефект (1-6 ч.), поради което се използват най-често преди планираното провеждане на инструментални изследвания на червата и при интоксикации. Контраиндицирани са за продължително лечение поради установените при тях данни за проявена невротоксичност, особено при болни с хронична бъбречна недостатъчност.

Фекалните омекотители също нямат системен ефект върху организма. Предизвикват увеличаване на обема и размекване на фекалните маси, което от своя страна опосредства лесната им евакуация от правото черво. Други групи средства за лечение на констипацията включват т.нар. активатори на хлорните канали, чийто представител е Лубипростон, както и 5 HT-4 агонисти, какъвто е Прукалоприд. Ефектите им се осъществяват посредством увеличение в обема на нерезорбирана вода в колона и ускоряване на чревната перисталтика, което от своя страна води до намален чревен транзит, омекотяване на изхожданията и по-лесната евакуация на фекалните маси. Целта на лечението при хронична констипация е както подобряване качеството на живот на пациентите, така и превенция на евентуалните усложнения, произтичащи от дълготрайно протичащ, нелекуван запек: • Хемороидална болест; • Анална фисура; • Ректорагия; • Фекалом. За да бъде ефективен терапевтичният подход, той следва да бъде индивидуализиран, като е необходимо да се спазва последователността при започване на лечебните мероприятия с цел постигане на оптимални резултати за максимално дълъг времеви период.

ИЗПОЛЗВАНА ЛИТЕРАТУРА: 1. Constipation - causes. (2015, December 24). Retrieved from http:// www.nhs.uk/Conditions/Constipation/ Pages/Causes.aspx 2. Constipation - complications. (2015, December 24). Retrieved from https:// www.nhs.uk/conditions/constipation/ complications/ 3. Constipation - symptoms. (2015, December 24). Retrieved from https://

www.nhs.uk/conditions/constipation/ symptoms/ 4. Constipation - treatment. (2015, December 24). Retrieved from https:// www.nhs.uk/conditions/constipation/ treatment/ 5. Constipation in pregnancy, haemorrhoids, and anal fissures. (n.d.). Retrieved from https://www.nct. org.uk/pregnancy/constipation-and-

64 І Medical Magazine | декември 2019

hemorrhoids-piles-pregnancy 6. Dehydration - symptoms. (2015, April 13). Retrieved from http://www.nhs. uk /Conditions/Dehydration/Pages/ Symptoms.aspx 7. Eating, diet, and nutrition for constipation. (2014, November). Retrieved from https://www.niddk.nih.gov/health- i nf o r m a t i o n /d i g e s t i v e - d i s e a s e s / constipation/eating-diet-nutrition

8. Hirschsprung's disease. (2016, March 10). Retrieved from http://www.nhs. uk/conditions/hirschsprungs-disease/ Pages/Introduction.aspx 9. Iovino, P., Chiarioni, G., Bilancio, G., Cirillo, M., Mekjavic, I. B., Pisot, R., ... & Ciacci, C. (2013, August 20). New onset of constipation during longterm physical inactivity: A proof-ofconcept study on the immobility-

induced bowel changes. PLOS One. Retrieved from http://journals.plos. org/plosone/article?id=10.1371/journal. pone.0072608 10. Mayo Clinic Staff. (2014, June 6). Over-the-counter laxatives for constipation: Use with caution. Retrieved from http://www.mayoclinic. org/diseases-conditions/constipation/ in-depth/laxatives/art-20045906

ХУСК® е изцяло натурална хранителна добавка без ароматизатори, оцветители, консерванти, захари и Na+; не е източник на глутен ХУСК® се състои от богатите на растителни фибри (основно слузни вещества) чисти семенни обвивки на растението Plantago Ovata (индийски живовляк, испагула, бял псилиум) от семейство Plantaginaceae.

при диарии и за регулиране фекалната консистенция при хора с колостомии и илеостомии; за нормализиране на наднорменото телесно тегло, като подпомага положителната промяна на храносмилателните навици чрез усещане за ситост; за поддържане на чревната микробиална флора в необходимия баланс, както и за възстановяването й след лечение с антибиотици; за набавяне на необходимото ежедневно количество растителни фибри и при хора с алергия към глутен както и следващи FODMAP диета.

В източната и европейска народна медицина от векове се използват семенните обвивки или семената на растението, поради свойството на слузните вещества в тях да поемат вода и да набъбват в желеобразна маса, която благотворно регулира изпразването на червата. Това им качество ги превръща в традиционно употребявано природно средство за: облекчаване на запека, вкл. при бременни, деца и възрастни хора, като способства за размекването на фекалиите и увеличавайки обема им нежно стимулира изхождането; намалява честотата на изхожданията при диарии, като поема течностите в червата и набъбвайки спомага за формирането на фекалната маса; успокояване на чревната лигавица при леки възпаления, като я покрива и изолира от дразнители и токсини. Съвременната медицинска наука въз-

приема традиционните и новоустановени ползи от включването към храненето на семенните обвивки на Plantago Ovata, което прави употребата на ХУСК® подходяща: при „синдрома на раздразнено дебело черво“; при лениви черва, хроничен запек, хемороиди и дивертикулоза; при хиперхолестеролемия със свързания с нея риск от коронарни сърдечни заболявания; за понижаване нивата на кръвната захар при болни с диабет тип ІІ;

ХУСК® e приготвен в Дания под фармацевтичен контрол и е с 98% степен на пречистеност. Изпитан е в клиниката по лечебно хранене и метаболитни заболявания при Медицински университет, гр. София.

Изключителен представител: фирма „БУЛХУСК“, тел. 02/9585726, www.husk.bg, email: info@husk.bg

ИЗПОЛЗВАНА ЛИТЕРАТУРА: 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13. 14. 15.

Nice National Institute for Health and Care Excellence, issued: February 2015, Irritable bowel syndrome in adults: diagnosis and management of IBS in primary care Marlett JA, Fischer MH. 7th International Vahouny Fibre Symposium in Edinburgh (27-30 May 2002). Session:Physiological aspects of fibre. The active fraction of psyllium seed husk. Proceedings of the Nutrition Society Marlett JA & Fischer MH (2002) A poorly fermented gel from psyllium seed husk increases excreta moisture and bile acid excretion in the rat. Journal of Nutrition 132, 2638-2643. Prior A , Whorwell PJ. Double blind study of ispaghula in irritable bowel syndrome . Gut 1987; 28:1510-3. Golecha AC , Chadda VS, Chadda s, Sharma SK, Mishra SN. Role of ispaghula husk in the management of irritable bowel syndrome (a randomized double-blind crossover study). J. Assoc Physicians India 1982; 30:353-5. Kumar A, Kumar N, Vij. JC, Sarin SKq Anand BS. Optimum dosage of ispaghula husk in patients with irritable bowel syndrome: correlation of symptom relief with whole gut transit time and stool weight. Gut 1987; 28:150-5. Ovitzau S, Matzen P, Madsen P.Treatment of chronic diarrhea: Loperamide versus ispaghula husk and calcium. Scand J Gastroenterol 1988; 23 :1237-40. Smalley JR , Klish WJ , Campbell MA, Brown MR. Use of Psyllium in the Management of Chronic Nonspecific Diarrhea of Childhood. J Pediatr Gastroenterol Nutr 1982; 1:361-3. Anderson JW, Zettwoch N. Feldman T, Tietyen-Clark J, Oeltgen P. Bishop CW. Cholesterol-lowering effects of psyllium hydrophilic mucilloid for hypercholesterolemic men. Arch Intern Med 1988; 148:292-6. Bell LP. Hectorne K, Reynolds H, Balm TK, Hunninghake DB. Cholesterol-lowering effects of psyllium hydrophilic mucilloid. JAMA 1989; 261:3419-23 . Abraham ZD, Mehta T. Three-week psyllium husk supplementation: effect on plasma cholesterol concentrations, fecal steroid excretion, and carbohydrate absorption in men. Am J Clin Nutr 1988; 47:67-74. Stephen AM. Cummings JH. Mechanism of action of dietary fibre in the human colon. Nature 1980; 284:283-4. Nealgw, Balm TK. Synergistic effects of psyllium in the dietary treatment of hypercholesterolemia. South Med J. 1990; 83:1131-1137. Anderson JW, Deakins DA, Floore T L, Smith BM, Whitis SE. Dietary fibre and coronary heart disease. CRC GritRev Food Sci Nutr.1 990; 29:95-147. Marlett JA. Kajs TM, Fischer MH. An unfermented gel component of psyllium seed husk promotes laxation as a

lubricant in humans. Am. J Clin Nutr. 2000; 72:784-789. 16. Anderson JW, Allgood LD. Turner J, Oeltgen PR. Daggy BP. Effects of psyllium on glucose and serum lipid res ponses in men with type 2 diabetes and hypercholesterolemia. Am J Cfin Nutr. 1999; 70:466-473. 17. Kalkwarf HJ, Bell RC, Khoury JC, Gouge AL, Miodovnik M. Dietary fibre intakes and insulin requirements in pregnant women with type 1 diabetes. Am Diet Assoc. 2001; 101:305-310. 18. Howe GR, Benito E, Castelleto R, Comee J, Esteve J, Gallagher RP, lscovich JM, Deng-ao J, Kaaks R, Kune GA. Dietary intake of fibre and decreased risk of cancers of the colon and rectum: Evidence from the combined analysis of 13 case-control studies. J Natl Cancer Inst. 1992; 84:1887-1896. 19. Bonithon-Kopp C, Kronborg 0, Giacosa A , Rath U, Faivre J, for the European Cancer Prevention Organisation Study Group. Calcium and fibre supplementation in prevention of colorectal adenoma recurrence: a randomiz ed intervention trial. Lancet. 2000; 356:1300- 1306. 20. Kim YI. AGA technical review: lrrpactof dietaryfibre on colon cancer occurrence. Gastroenterol. 2000; 118:1235-1257. Prentice RL. Future possibilities in the prevention of breast cancer: fat and fibre and breast cancer research. Breast Cancer Res. 2000; 2:268 -276. 21. Liebl BH, Fischer MH,Van Calcar SC, Marlett JA. Dietary fibre and long-term large bowel response in enterally nourished nonambulatory profoundly retarded youth. JPEN. 1990; 14:371-375. 22. Kennedy JF, Sandhu JS & Southgate DAT (1979) Structural data for the carbohydrate of ispaghula husk ex Plantago Ovata Forsk. Carbohydrate Research 75, 265-274. 23. Laidlaw RA & Percival EGV (1950) Studies of seed mucilages. Part V. Examination of a polysaccharide extracted from the seeds of Plantago Ovata Forsk by hot water. J the Chem Soc pp. 528-534. 24. Marteau P,Flourie B,Cherbut C,Correze J-L,Pellier P,Seylaz J & Rambaud J-C (1994) Digestibility and bUlking effect of ispaghula husks in healty humans. Gut 35, 1747-1752. 25. Davidson MH, Maki KC, Kong JC, Dugan LO,Torri SA, Hall HA,Drernan KB,Anderson SM, Fulgoni VL, Saldanha LG & Olson BH (1998): Long-term effects of consuming foods containing psyllium seed tusk on serum lipids in subjects with hypefcholesterolemia. Am.J.Clin. Nutr.67, 367-376. 26. Frani-Munari AC , Fernandez-Harp JA, Becerril M, Chavez- Negrete M & Banales-Ham M (1983): Decrease in serum lipids, glycemia and body weight by Plantago psyllium in obese and diabetic patients. Arch. Invest. Med. (Mex.) 14, 259-268.

ГАСТРОЕНТЕРОЛОГИЯ

Лактозна нетолерантност Лактозата е основен въглехидрат с енергийна стойност, съдържащ се в млякото и млечните продукти, и който под въздействие на ензима лактаза се разгражда до глюкоза и галактоза. Обикновено хората с лактозна нетолерантност не могат да усвоят напълно лактозата в млякото. В резултат на това те развиват диария, газове и подуване на корема след прием на млечни продукти.

имптомите на непоносимост към лактоза обикновено започват между 30 минути и два часа след прием на храни, съдържащи лактоза. Най-общо клиничната картина се характеризира със следните прояви: • Диария; • Гадене и понякога повръщане; • Коремни спазми; • Подуване; • Метеоризъм.

ПРИЧИНИ ЗА ЛАКТОЗНА НЕТОЛЕРАНТНОСТ Лактозната нетолерантност възниква, когато 66 І Medical Magazine | декември 2019

тънките черва не могат да произведат достатъчно от ензима лактаза, необходим за усвояване на млечната захар (лактоза). По правило лактазата превръща млечната захар в глюкоза и галактоза, които се абсорбират в кръвния поток през чревната мембрана. При пациентите с недостиг на лактаза, лактозата от приетата храна се отвежда към дебелото черво, вместо да се преработи и абсорбира. В дебелото черво бактериите взаимодействат с неразградената лактоза, причинявайки признаци и симптоми на непоносимост към нея.

Съществуват три вида непоносимост към лактоза. ПЪРВИЧНА НЕПОНОСИМОСТ КЪМ ЛАКТОЗА Това е най-често срещаният вид непоносимост към лактоза. Пациентите с първична непоносимост към лактоза произвеждат големи количества лактаза, необходима за новородените, за които всички хранителни вещества идват от млякото. Във времето млякото бива заменено от други продукти и производството на лактаза обикновено намалява, но остава достатъчно високо, за да усвои количеството млечни продукти в диетата. При първичната непоносимост към лактоза производството на лактаза рязко спада, което затруднява усвояването на млечните продукти в зряла възраст. Първичната непоносимост към лактоза е генетично обусловена, което се среща при значителна част от хора с африканско, азиатско или латиноамериканско родословие. Това състояние е често срещано и сред хора от средиземноморски или южноевропейски произход. ВТОРИЧНА НЕПОНОСИМОСТ КЪМ ЛАКТОЗА Тази форма на непоносимост към лактоза възниква, когато тънките черва намаляват производството на лактаза след заболяване, нараняване или операция на тънките черва. Сред заболяванията, свързани с вторична непоносимост към лактоза, са целиакия и болест на Крон. Лечението на основното разстрой-

ство може да възстанови нивата на лактаза и да подобри симптомите, въпреки че това може да отнеме известно време. ВРОДЕНА ЛАКТОЗНА НЕПОНОСИМОСТ Предава се от поколение на поколение под формата на наследяване, наречено автозомно-рецесивно. Недоносените деца също могат да имат непоносимост към лактоза поради недостатъчни нива на лактаза. Фактори, които могат да отключат лактозна непоносимост, включват: Израстване и зряла възраст. Лактозната непоносимост обикновено се появява в зряла възраст. Това заболяване се среща рядко при бебета и малки деца. Етнос. Лактозната непоносимост се среща най-често при хора от африкански, азиатски произход, испаноядци и американски индианци. Преждевременно раждане. Бебетата, родени преждевременно, могат да имат намалени нива на лактаза, тъй като тънките черва не развиват клетки, произвеждащи лактаза, до края на третия триместър. Заболявания, засягащи тънките черва. Проблемите с тънките черва, които могат да причинят лактозна непоносимост, включват целиакия и болест на Крон. Някои видове терапии при рак. Лъчевата терапия за карцином в коремната кухина или чревни усложнения от химиотерапия са свързани с повишен риск от непоносимост към лактоза.

ГАСТРОЕНТЕРОЛОГИЯ

П. Масларски "Аджибадем Сити Клиник" - София

Хранене на кърмачета и деца - акценти и основни препоръки

РАЦИОНАЛНО ХРАНЕНЕ Рационалното хранене задоволява оптимално физиологичните потебности от енергия и пластични материали, осигуряващи правилното протичане на обменните процеси в организма и нормалното физическо развитие.

68 І Medical Magazine | декември 2019

ОСНОВНИ ПРИНЦИПИ НА РАЦИОНАЛНОТО ХРАНЕНЕ Доставяната чрез храната енергия задоволява оптимално нуждите на кърмачето и осигурява оптимален тегловен прираст. Необходимата енергия трябва да се

доставя от основните хранителни съставки в оптимално физиологично съотношение: • Белтъчини: 2 g на телесна маса • Мазнини: 6 g на телесна маса • Въглехидрати: 12 g на телесна маса Съотношението им е 1:3:6.

Тримесечие

Ежедневен тегловен прираст (g)

Ежемесечен тегловен прираст (g)

Енергиен внос на kg тел. маса

I-во

20-30

600-900

485 kJ (115 kcal)

II-ро

600

360 kJ

III-то

450

400 kJ

IV-то

360

420 kJ

Витамини Дневни нужди

А 1500 UI

B1 0.3 mg

B2 0.6 mg

B6 0.5 mg

Хранителните продукти трябва да осигуряват в оптимално количество незаменимите хранителни съставки. Незаменими аминокиселини: левцин, изолевцин, метионин, фенилаланин, трионин, триптофан, валин, хистидин, цистин Полиненаситени дълговерижни мастни киселини: линолова, линоленова, арахидонова Храната е основен източник на витамини, които трябва да бъдат доставяни в оптимални количества, за да се избегнат хипо-/хипервитаминозни състояния. Чрез храната се доставят необходимите за нормалното развитие и функциониране на организма елекртолити, минерални вещества и микроелементи. Na/Cl: до 6 м. 115-350 mg/ 6-12 м. 250-750 mg K: 1000 mg Ca/P: 400 mg Fe/Zn/Cu/Se Нуклеотиди: цитидин-, уридин-, аденозин-, гуанозин-, инозин-монофосфати ВИДОВО СПЕЦИФИЧНА ХРАНА: • до 6 м. задоволява енергетични и пластични нужди; • майчиното мляко е винаги налице и добре темперирано, не съдържа бактерии; • при кърмене се отделя окситоцин, което предизвиква обратното развитие на матката до нормални размери, потиска цикличното отделяне на гонадотропини и кърменето има контроцептивно действие; • установена е по-ниска честота на карци-

B12 0.7 mg

C 30 mg

D 400 UI

E 10 mg

Табл. 1

Табл. 2

1 mg

ном на гърдата при жени, които са кърмили. До 4-ти ден се отделя коластра, която има ниско съдържание на въглехидрати и масти, ниско енергийно съдържание - 55 ккал/100 мл, високо протеинно съдържание, 50% от дела на протеините е секреторен имуноглобулин А, огромно съдържание на гранулоцити, лимфоцити и макрофаги. От 5-10-ия ден е преходната кърма, която съдържа 60 ккал/100 мл, по-ниско съдържание на протеини и по-високо съдържание на въглехидрати и мазнини. От 11-ия ден се отделя зрялата кърма, която има по- високо енергейно съдържание 70 ккал/100 ml, по-високо съдържание на мазнини и по-ниско съдържание на протеини. Повече от 20 антиинфекциозни фактори секреторен IgA, лактоферин, лизозин, лактопероксидаза, полизахариди (>130 вида), нуклеотиди, комплемент, клетъчни елементи (от 2000-4000/ml, 90% от които МАКРОфаги). Мазнините в майчината кърма се повлияват от хранителния режим на майката, съдържанието им се увеличава по време на кърмене и се характеризира с високо съдържание на ненаситени и есенциални мастни киселини, резорбцията им е улеснена от характерната структура на триглицеридите и наличието на липаза Въглехидратите са с относително високо съдържание на захари, от които преобладава [www.medmag.bg ] 69

ГАСТРОЕНТЕРОЛОГИЯ

лактозата. Тя подпомага развитието на лактобацилус бифидус и потиска растежа на коли бактериите, рН на изпражненията е кисело, което дразни по-малко кожата на седалището, отколкото алкалното рН. Има високо съдържание на гликопротеини и съдържащи невраминова киселина, високо съдържание около 35 пъти повече на олигозахариди. Протеините в майчината кърма съответстват на ензимите на малкото кърмаче, имаме високо съдържание на цистеин, поради ниското ниво на цистионаза в черния дроб, вносът на аминокиселини е оптимален, съдържанието на казеин в женското мляко е 1/6 от това на кравето мляко, имаме високо съдържание на лактоферин, който потиска растежа на желязозависимите микроорганизми. Минералите са с относително по-ниско съдържание в майчиното мляко, осмоларитетът е по-нисък, което намалява опасността от хипертонична дехидратация при загуба на вода, резорбцията на Са, Zn и желязото са оптимални при кърмените деца. Имунологични свойства на майчината кърма - майчиното мляко съдържа специфични имуноглобулини - секреторен имуноглобулин А, IgG,IgM, лизозим и лактоферин, осъществява се пасивна защита от пренесените от майката антитела срещу всички причини70 І Medical Magazine | декември 2019

тели, на които е изложен майчиният организъм, те не се резорбират, но осигуряват локална защита. Съдържат нуклеотиди, подпомагащи лимфоцитната пролиферация, активиращи макрофагите, като антиинфекциозни фактори са налични антистафилококов фактор, цитокини, антивирусни липиди, антиоксиданти, антитокоферол и ветакаротен Оптимално съдържание на растежни фактори- IGF, EGF, хепатоцитен и хемопоетичен растежен фактор: • повече от 100 ензима. • емоционален контакт между майката и детето. ИЗКУСТВЕНО ХРАНЕНЕ При невъзможност за естествено хранене се използват формули за хранене. Адаптирането на кравето мляко към нуждите на кърмачето става по следния начин: • Редукция на протеините и минералните соли с около 50%. Общият белтък трябва да бъде 1.5-2.0 g/100 ml, увеличава се делът на суроватъчните протеини. • Заместване на животинските с растителни мазнини с много по-високо съдържание на ненаситени есенциални мастни киселини, с което резорбцията им се увеличава до 90%. • Увеличава се съдържанието на лактоза. • Увеличаване на съдържанието на микроелементи, като цинк, желязо и нук-

ГАСТРОЕНТЕРОЛОГИЯ

леотиди. Видовете млека за кърмачета са: за здрави деца - според възрастта, и за недоносени деца.

жат: Б и М (2 g/100 g продукт) ВГХ ( 12 g/100 g продукт) 100 kcal/100 g продукт

Лечебни млека - при алергия към белтъка на кравето мляко, галактоземия, фенилкетонурия, гастроезофагеален рефлукс, диария, хиперкалциемия и частично хидролизирани млека за профилактика на алергиите.

ХРАНЕНЕ НА ДЕЦАТА ОТ 1 ДО 3 ГОДИНИ Децата продължават да се хранят 4-5 пъти дневно, като количеството храна дневно е 1200-14000 ml, като в началото е равномерно разпределена между отделните хранения, като постепенно основното хранене става обядът. Количеството на млякото намалява за сметка на другите храни до 400-500 ml дневно. Въпреки добре развития дъвкателен апарат, храната трябва да е подходящо раздробена, а месото - смляно. Около 2 години децата започват да си служат по умело с лъжица и чаша. Количеството енергия е 100 ккал/кг. т./24 ч., като съотношението Б:М:В е 1:2:7. Децата на тази възраст трябва да се хранят на подходяща маса и столче, така че краката да имат опора. Децата подражават на възрастните, които трябва да им дават пример за хранене с подходящо приготвена и сервирана храна. За предпочитане - в малки порции.

Необходимо количество храна: • до 2 м. – 1/5 от теглото (max 200 g/kg дневно) • 2-4 м. – 1/6 от теглото (max 170 g/kg дневно) • 4-6 м. – 1/7 от теглото (max 140 g/kg дневно) • след 6 м. – 1/8 от теглото (max 1 l дневно) ЗАХРАНВАНЕ Необходимост от захранване: • повишени енергийни потребности. • повишени изисквания за минерали и микроелементи, витамини и баластни вещества. РЕД НА ВЪВЕЖДАНЕ НА РАЗЛИЧНИТЕ ХРАНИ След: • 4 м. - пюре от зеленчуци. • 5 м. - млечно-плодов кисел или инстантни детски каши, жълтък. • 6 м. - месно-зеленчуково пюре. • 7 м. - попара със сирене, настърган плод, глутенови каши. • 8 м. - 30 ml супа или бульон. • 10 м. - преходна храна. Размери на частиците: • до 9 м. – 0.5- 1 mm. • след 9 м. – до 1.2 cm. OСНОВНИ ПРАВИЛА ЗА ЗАХРАНВАНЕТО • Въвеждане на всяка нова храна в малки дози и проследяване на изпражненията на детето. • Даване на новата храна в началото на храненето. • Здраво дете. • При отказ, опитва се със сходна по състав храна. • Използване на разнообразни продукти за създаване на правилни хранителни навици у детето. Готовите детски храни трябва да съдър72 І Medical Magazine | декември 2019

ТИПИЧНИ ПРОБЛЕМИ ПРИ ХРАНЕНЕТО ПРЕЗ ПЪРВАТА ГОДИНА ОТ ЖИВОТА: 1. Недостатъчно хранене - детето е неспокойно, плачливо, не наддава на тегло, независимо от пълното изпразване на гърдата. Кожата е набръчкана, налице са симптоми на недоимък на витамини. 2. Прехранване – количествено или качествено, чести симптоми на регургитация или повръщане, твърде висок процент на масти или въглехидрати и кърмачето се превръща в адипозно дете. 3. Повръщане. 4. Диария - изпражненията на естественото хранените деца са по-меки от изпражненията на изкуствено хранените. Диарията при естествено хранените деца, може да бъде причинена от прием на лаксативи и диетични грешки при майката. Продължителната диария при естествено хранените кърмачета е необичайна и трябва да се диагностицира. При изкуствено хранените деца, изпражненията могат да бъдат меки, вследствие на прехранване. 5. Обстипация - причина може да бъде недостатъчният внос на течности. Винаги при продължителна обстипация да се изследва дебелото черво 6. Коремни колики.

ГАСТРОЕНТЕРОЛОГИЯ

П. Карагьозов, И. Тишков Отделение по интервенционална гастроентерология, Acibadem City Clinic Болница Токуда София

Ключови думи: панкреатоскопия, главен панкреатичен канал, неясни стриктури, IPMN, интрадуктална литотрипсия.

Перорална панкреатоскопия – диагностични и терапевтични възможности Eндоскопската перорална панкреатоскопия (ПОП) е минимално инвазивна методика, даваща възможност за директна визуализация на главния панкреатичен канал. Най-общо индикациите за процедурата могат да бъдат разделени на диагностични и терапевтични. Диагностични - оценка на неопределени панкреатични стриктури, биопсии под директен визуален контрол, характеризиране на интрадуктална папиларна муцинозна неоплазма (IPMN) по отношение локализация, разпространение, предоперативно определяне на резекционни граници, отдиференциране от хроничен панкреатит и диспластични лезии. Терапевтични - интрадуктална литотрипсия под директен визуален контрол при пациенти с вирсунголитиаза, екстракция на мигрирали стентове в главния панкреасен канал.

Ендоскопската перорална панкреатоскопия – ПОП е минимално инвазивна методика, даваща възможност за директна визуализация на жлъчни пътища/главен панкреатичен канал. Мини-ендоскопът SpyGlas DS/DS II се въвежда в панкреасния канал през работния канал на дуоденоскоп. Той възпроизвежда високо резолюционен дигитален образ, като позволява процедурата да се извършва от един оператор. Първото научно съобщение за ендоскопска панкреатоскопия е от японски автори през 1976 г.[1]. Техническите несъвършенства и необходимостта от двама ендоскописти за работа с наличните системи “майка-бебе” са попречили методиката да добие популярност и да се прилага рутинно в клиничната практика. Едва след 2005 г. с навлизането на новите мини-ендоскопи и възможността за интервенция от един оператор, методиката отново буди интерес. Най-общо индикациите за панкреатоскопия могат да бъдат разделени на две групи - диагностични и терапевтични. 74 І Medical Magazine | декември 2019

ДИАГНОСТИЧНА ПАНКРЕАТОСКОПИЯ • Оценка на неясни стриктури на главния панкреатичен канал – MPD. • Суспекция за интрадуктална папиларна муцинозна нео плазма на глания панкреатичен канал – MD-IPMN. • Предоперативна оценка на MD-IPMN (предоперативен mapping). • Хроничен панкреатит/неясна дилатация на MPD. Главните индикации за панкреатоскопия са оценка на неопределени панкреатични стриктури и характеризиране на интрадуктални папиларни муцинозни неоплазми (IPMN) по отношение локализация, разпространение, т.нар. “mapping” - периоперативно за определяне на резекционни граници и отдиференциране от хроничен панкреатит[5]. Оhashi et al. за пръв път описват муцин-продуциращи тумори на панкреаса през 1982 г., които включват две отделни нозологични единици - муцинозно-кистични неоплаз-

ми (MCN) и IMPN[5]. IPMN се характеризира с папиларни пролиферации на муцин-продуциращ неопластичен епител, водещ до кистична дилатация на панкреасната каналчеста система[6]. Заболяването е свързано със спектър от епителни промени, вариращи от хиперплазия до карцином. IPMN на страничните клонове (bd IPMN) много рядко съдържа малигнена хистология, докато IPMN на главния панкреатичен канал (md IPMN) имат малигнени фокуси между 57 и 92%, а инвазивен карцином се открива при 57%[5]. За оценка на тези лезии се прилагат редица методи. Критерии като диаметър на кистата, видими септи, нодули, диаметър на главния панкреатичен канал, се използват за идентифициране на лезии с повишен риск. Директната панкреатоскопия е с доказана полза за отдиференциране на бенигнени муцин-продуциращи тумори от диспластични лезии[5]. През 2000 г. Yamaguchi et al изследват ефикасността на пероралната панкреатоскопия (ПОП) за отдиференциране на бенигнени от малиг-

Фиг. 1 Система SpyGlass DS Boston Scientific Corporation - дигитална система за холангио/ панкреатоскопия

нени муцин-продуциращи тумори, сравнявайки находките с тези от хирургична интервенция при 41 пациенти и характеризиращи ги според формата на интрадукталните структури и цвета на лезиите. Процедурата е била технически успешна при 73.2%, като неуспех на изследването е наблюдаван при лезии, разположени в странични клонове на главния панкреатичен канал. Авторите установяват, и че ПОП е от полза за намиране на синхронни лезии, пропуснати от други образни методи[5]. Според други две проучвания, включващи съответно 17 и 11 пациента с IPMN, специфичността на таргетната биопсия за диагностика на малигненост при IMPN е 100% при чувствителност съответно 25% и 50%.

Фиг. 2 Панкреатоскопия - нормален образ на главен панкреатичен канал

Фиг. 3 Схематично представяне на кистични панкреасни лезии

Панкреатоскопските белези на панкреасен карцином включват находки като еритем, контактна ранимост, ерозии, инфилтративна стриктура - такава с неравни ръбове, водеща до парциална оклузия на лумена или притискане отвън с интактна лигавица[2,6]. Отдиференцирането на бенигнени от малигнени панкреатични стриктури с конвенционалните образни методи често е трудно, особено в случай на хроничен панкреатит, който може да бъде асоцииран и с двете[7,8].

Фиг. 4 Компютърна томография (КТ) на MD-IPMN, екстремно дилатиран д.панкреатикус

Панкреатоскопията в тези случаи е от полза поради възможността за директна визуализация и таргетно вземане на биопсии. Друга възможност, която предлага методиката, е интраоперативна панкреатоскопия при муцин-продуциращи панкреасни тумори за определяне на обема на хирургичната интервенция – “mapping”. В проспективно проучване на Каneko et al. с включени 24 пациенти, чувствителност, специфичност и точност на интраоперативната панкреатоскопия са 100%, сравнено със съответно 43.8%, 100% и 60.9% за ЕРХПГ, 47%, 100% и 62.5% за ендоскопска ехография. При 10 пациенти са установени интрадуктални муцин-продуциращи тумори, пропуснати при ЕРХПГ и ендоскопска ехография, от тях при 5 са установени множествени (мултицентрични) лезии, като при 3 е била необходима по-екстензивна от планираната хирургична интервенция. Диагностичната точност при идентифициране на лезии е била 100% за интраоперативна панкреатоскопия, сравнено с 60.9% за ЕРХПГ и 62.5% за ендоскопска ехография[9]. В друго ретроспективно

Фиг. 5 Панкреатоскопия A) Полипоидни структри в дистална част на главен панкреатичен канал при MD-IPMN Б) Биопсии под директен визуален контрол

проучване интраоперативна панкреатоскопия е проведена при 21 пациенти със суспектна IPMN. Oкултни лезии са установени при 8, [www.medmag.bg ] 75

ГАСТРОЕНТЕРОЛОГИЯ

Фиг. 6 А) Ендоскопски образ на П. Фатери при IPMN - дилатиран орифициум, спонтанно изтичане на мукус Б) Панкреатоскопия - полипоидни структури при IPMN

тотрипсия под директен визуален контрол определя основната терапевтична индикация за ПОП.

могат да бъдат пропуснати с ЕРХПГ и ендоскопска ехография.

Фиг. 7 Екстракорпорална литотрипсия при вирсунголитиаза, след поставен стент в д.панкреатикус и д.холедохус

Фиг. 8 Панкреатоскопия с лазена литотрипсия при вирсунголитиаза

като при 5 от тях е била необходима промяна в хирургичния план[10]. Тези данни потвърждават, че интраоперативната панкреатоскопия е сигурна и ефективна при оценка на md IPMN, със специфично предимство- възможност за установяване на мултицентрични лезии, които 76 І Medical Magazine | декември 2019

В стремеж за подобряване на диагностичната точност се проучват допълнителни изобразителни техники при ПОП. Използването на теснолентово изобразяване (NBI) при ПОП демонстрира по-детайлно визуализиране на лигавичните структури, съдовата архитектоника и способства за по-точно определяне на туморните граници при IPMN[11,12]. Съществуват проучвания, изследващи комбинирането на ПОП с конфокална лазерна ендомикроскопия. Методиката дава възможност за значително увеличение на мукозния слой, изобразяване на клетъчно ниво, и даващо детайлна информация за тъканната архитектура[13]. ТЕРАПЕВТИЧНА ПАНКРЕАТОСКОПИЯ Възможността за осъществяване на интрадуктална ли-

Хроничният панкреатит се характеризира с прогресиращо възпаление, водещо до фиброза и редукция на екзокринната и ендокринна функция на панкреаса. Основен симптом е хроничната абдоминална болка, която може да бъде достатъчно силна, за да ограничи значително качеството на живот. Обструкцията от стриктури и конкременти и свързаната с нея дуктална хипертензия се смята за водещ механизъм в патогенезата на болката. Продължителната обструкция е свързана с паренхимна атрофия и загуба на екзо- и ендокринна функция, причиняваща други симптоми като анорексия, малабсорбция, кахексия, диабет. Дисталните стриктури и конкрементите, които се наблюдават при до 90% от пациентите с хроничен панкреатит, представляват таргет за ендоскопска терапия[14]. Вирсунголитиаза и дилатация на каналчестата система се среща по-често при идиопатичен хроничен панкреатит или при такъв с генетична етиоло-

гия, докато алкохолният панкреатит предполага комплексна дуктална морфология и стриктури[15]. Tрадиционните ЕРХПГ- базирани техники на екстракция на конкременти с балон-катетри и кошници имат успеваемост не повече от 50%[16]. Eкстракорпоралната литотрипсия с ударни вълни (ESWL) e важен елемент в лечението на дукталната литиаза и има успеваемост 60% за редуциране на болката[17]. Oграничената наличност, високата цена, честата необходимост от множество сесии, както и от ЕРХПГ за екстракция на фрагменти и лечение на съпътсваща стриктура определят ограниченото приложение на ESWL. ПОП - навигираната интрадуктална литотрипсия е в състояние да комбинира предимствата на ендоскопията и ESWL. Методът е описан и приложен за пръв път от Howell et al. през 1999 г.[18], като от тога-

Използвани съкращения: ПОП – перорална панкреатоскопия. ЕРХПГ – ендоскопска ретроградна холангиопанкреатография. IPMN – интрадуктална папиларна муцинозна неоплазма.

ва е претърпял значително техническо развитие. Аналогично на конкрементите в жлъчните пътища, и тук се прилага както ЕХЛ, така и ЛЛ. Според публикувани данни, успеваемостта на методиката варира между 37.5% и 100%, а тази на ESWL - 59-76%[19]. Съществуват съобщения за успешна панкреатоскопска литотрипсия през Папила Минор в случай на pancreas divisum[20], ПОП навигирана лито трипсия на конкременти след поставяне на саморазширяваща се метална протеза по повод стриктура[21], както и за интраоперативна панкреатоскопска интервенция за фрагментиране на камъни[22]. Описан е и случай на антеградна панкреатоскопия с екстракция на конкременти след ехо-ендоскопска панкреатико-гастростомия[23].

ни случаи, демонстриращи и други терапевтични приложения на методиката, като панкреатоскопска екстракция на мигрирали стентове[24], лазерна дисекция и аблация на bd IMPN[25], канюлация под пряк визуален контрол на комплексни стриктури[26], “рандеву” процедура с панкреатоскопия през Папила Дуодени Минор и др.[27].

Докладвани са и единични клинич-

Ендоскопската перорална панкреатоскопия е минимално инвазивна процедура, даваща възможност и предимство за директна визуализация на панкреасния канал – оптимална макроскопска оценка, таргетни биопсии, терапевтично повлияване, като литотрипсия при панкреасни камъни и др. Литературните данни за панкреатоскопията в диагностично-лечебния алгоритъм при заболяванията на панкреаса са все още ограничени, и нейното място остава неясно.

md IPMN – интрадуктална папиларна муцинозна неоплазма на главния панкреатичен канал. bd IPMN – интрадуктална папиларна муцинозна неоплазма на страничните клонове.

MCN – муцинознa-кистичнa неоплазмa. ESWL – екстракорпорална лито трипсия с ударни вълни. ЛЛ – лазерна литотрипсия. ЕХЛ – електрохидравлична лито трипсия.

ИЗПОЛЗВАНА ЛИТЕРАТУРА: 1. Kawai K, Nakajima M, Akasaka Y, et al. A new endoscopic method: the peroral choledocho-pancreatoscopy (author’s transl). Leber Magen Darm 1976; 6:121–124 2. Miller, C. S., & Chen, Y.-I. (2018). Current role of endoscopic pancreatoscopy. Current Opinion in Gastroenterology, 1.doi:10.1097/mog.0000000000000453 3. Kaura T, Willingham FF, Chawla S. Role of pancreatoscopy in management of pancreatic disease: A systematic review. World J Gastrointest Endosc. 2019;11(2):155–167. doi:10.4253/wjge. v11.i2.155 4. Tanaka M, Chari S, Adsay V, et al. International consensus guidelines for management of intraductal papillary mucinous neoplasms and mucinous cystic neoplasms of the pancreas. Pancreatology 2006; 6(1–2):17–32. 5. Yamaguchi T, Hara T, Tsuyuguchi T, Ishihara T, Tsuchiya S, Saitou M, Saisho H. Peroral pancreatoscopy in the diagnosis of mucin-producing tumors of the pancreas. Gastrointest Endosc. 2000;52:67–73. 6. Kodama T, Koshitani T, Sato H, et al. Electronic pancreatoscopy for the diagnosis of pancreatic diseases. Am J

Gastroenterol 2002; 97:617–622. 7. Chandrasekhara V, Chathadi KV, Acosta RD, et al. The role of endoscopy in benign pancreatic disease. Gastrointest Endosc 2015; 82:203–214. 8. Munigala S, Kanwal F, Xian H, Agarwal B. New diagnosis of chronic pancreatitis: risk of missing an underlying pancreatic cancer. Am J Gastroenterol 2014; 109:1824–1830. 9. Kaneko T, Nakao A, Nomoto S, Furukawa T, Hirooka Y, Nakashima N, Nagasaka T. Intraoperative pancreatoscopy with the ultrathin pancreatoscope for mucin-producing tumors of the pancreas. Arch Surg. 1998;133:263–267. 10. Navez J, Hubert C, Gigot JF, Borbath I, Annet L, Sempoux C, Lannoy V, Deprez P, Jabbour N. Impact of Intraoperative Pancreatoscopy with Intraductal Biopsies on Surgical Management of Intraductal Papillary Mucinous Neoplasm of the Pancreas. J Am Coll Surg. 2015;221:982–987. 11. Itoi T, Sofuni A, Itokawa F, et al. Initial experience of peroral pancreatoscopy combined with narrow-band imaging in the diagnosis of intraductal papillary

mucinous neoplasms of the pancreas (with videos). Gastrointest Endosc 2007; 66:793–797. 12. Miura T, Igarashi Y, Okano N, et al. Endoscopic diagnosis of intraductal papillary-mucinous neoplasm of the pancreas by means of peroral pancreatoscopy using a small-diameter videoscope and narrow-band imaging. Dig Endosc 2010; 22:119–123. 13. ASGE., Technology Committee. Confocal laser endomicroscopy. Gastrointest Endosc 2014; 80:928–938. 14. Ammann RW, Muench R, Otto R, Buehler H, Freiburghaus AU, Siegenthaler W. Evolution and regression of pancreatic calcification in chronic pancreatitis. A prospective long-term study of 107 patients. Gastroenterology. 1988;95:1018–1028. 15. Khalid A, Whitcomb DC. Conservative treatment of chronic pancreatitis. Eur J Gastroenterol Hepatol. 2002;14:943–949. 16. Attwell AR, Patel S, Kahaleh M, Raijman IL, Yen R, Shah RJ. ERCP with per-oral pancreatoscopy-guided laser lithotripsy for calcific chronic pancreatitis: a multicenter U.S. experience. Gastrointest Endosc. 2015;82:311–318.

17. Tandan M, Reddy DN, Talukdar R, Vinod K, Santosh D, Lakhtakia S, Gupta R, Ramchandani MJ, Banerjee R, Rakesh K, Varadaraj G, Rao GV. Long-term clinical outcomes of extracorporeal shockwave lithotripsy in painful chronic calcific pancreatitis. Gastrointest Endosc. 2013;78:726–733. 18. Howell DA, Dy RM, Hanson BL, Nezhad SF, Broaddus SB. Endoscopic treatment of pancreatic duct stones using a 10F pancreatoscope and electrohydraulic lithotripsy. Gastrointest Endosc. 1999;50:829–833. 19. Tandan M, Talukdar R, Reddy DN. Management of Pancreatic Calculi: An Update. Gut Liver. 2016;10:873–880. 20. Brauer BC, Chen YK, Ringold DA, Shah RJ. Peroral pancreatoscopy via the minor papilla for diagnosis and therapy of pancreatic diseases. Gastrointest Endosc. 2013;78:545–549. 21. Shin SK, Cho JH, Kim YS. Peroral pancreatoscopy with electrohydraulic lithotripsy for pancreatic duct stone after placement of fully covered selfexpandable metal stent. Endoscopy. 2015;47 Suppl 1 UCTN:E234–E235. 22. Rios GA, Adams DB. Does intraoperative electrohydraulic

lithotripsy improve outcome in the surgical management of chronic pancreatitis? Am Surg. 2001;67:533– 537; discussion 537-538. 23. James TW, Baron TH. Antegrade pancreatoscopy via EUS-guided pancreaticogastrostomy allows removal of obstructive pancreatic duct stones. Endosc Int Open.2018;6(6):E735–8. 24. Yao W, Huang Y, Chang H, et al. Endoscopic retrieval of a migrated pancreatic stent under direct pancreatoscopy by use of a “snare over in-stent wire guide” method. VideoGIE. 2018;20(3(9)):272–4. 25. Mittal C, Shah RJ. Pancreatoscopyguided laser dissection and ablation for treatment of benign and neoplastic pancreatic disorders: an initial report (with videos). Gastrointest Endosc. 2019;89(2):384–9. 26. Chahal P, Topazian MD. Pancreatoscopy-guided cannulation of a difficult pancreatic stricture (with video). Gastrointest Endosc. 2009;69(7):1385–6 discussion 1386-7. 27. Chew EY, Varghese BT, Sealock RJ. Pancreatic duct rendezvous with pancreatoscopy through the minor papilla. VideoGIE. 2018;21(3(4)):132–4.

[www.medmag.bg ] 77

ГАСТРОЕНТЕРОЛОГИЯ

Р. Наков1, И. Лютаков1, А. Миткова2, В. Герова1, В. Петкова2, С. Гирагосян2, Р. Кънева2, В. Наков1 1 Катедра по гастроентерология, УМБАЛ „Царица Йоанна – ИСУЛ“, МУ - София 2 Център по молекулна медицина, Катедра Медицинска химия и биохимия, МУ - София

Чревна микробиота при пациенти със синдром на раздразненото черво

Синдромът на раздразненото черво (СРЧ, IBS) е често срещащо се функционално нарушение в общата популация с голямо медицинско и социо-икономическо значение, свързано със значителна нетрудоспособност и разходи за лечение[1,2]. Той е най-често диагностицираното гастроинтестинално нарушение и едно от най-честите функционални нарушения на гастроинтестиналния тракт (ГИТ) в клиничната практика (41% от всички функционални ГИ нарушения). Честотата на СРЧ в развитите страни в общата популация е между 5 и 20%[3]. СРЧ с диария често може да се сбърка с възпалително чревно заболяване (ВЧЗ, IBD) в клиничната практика.

ъществуват все повече доказателства за развитие на СРЧ в резултат на остър инфекциозен процес на ГИТ – постинфекциозен СРЧ или хроничен ентероколит. Настъпва при 10-30% от пациентите след остър гастроентерит. В България се наблюдава в до 44% от пациентите с IBS[4]. Механизмите за това са различни: хронифициране и персистиране на клиничните чревни прояви след остра инфекция; морфологични увреждания и дезинтеграция на чревната лигавица; нарушаване на бариерната функция с повишаване на чревния пермеабилитет за ексцесивната луменна експозиция на антигени; навлизането на тези антигени в лигавицата и активиране на локалната имунна, ендокринна и автоном78 І Medical Magazine | декември 2019

на нервна система; секретиране на проинфламаторни фактори, гастроинтестинални хормони, физиологично активни субстанции и др.[4]. Чревната микробиота е изключително сложна микробиологична екосистема, която населява цялата храносмилателна система. Плътността на микробиотата е най-голяма в дебелото черво, където достига до 1012 клетки на грам луменно съдържимо. Чревната микробиота е най-гъстата екосистема на Земята[5] и е толкова многобройна, че микробните клетки превъзхождат човешките соматични клетки. Общият брой на чревните микроорганизми все още не е определен, но се предполага, че варира между 5 000[6] и 10 000 вида[7].

Понастоящем в човешката чревна микробиота[8] са открити повече от 1 000 известни микробни вида, докато много по-голям брой напълно непознати (некултивирани) видове заемат гастроинтестиналния тракт (ГИТ). Само малка част от всички тези хиляди видове обитават ГИТ на даден индивид[9]. Специфичната комбинация от няколко стотици вида образува стабилна екосистема[10], чийто състав се определя от факторите на околната среда и генетиката на гостоприемника[11]. МИКРОБИОТА И СИНДРОМ НА РАЗДРАЗНЕНОТО ЧЕРВО Някои от най-убедителните данни за взаимодействието между микробиома и симптоматиката при СРЧ идват от изучаването на

Campylobacter enteritis, който значително увеличава интестиналния пермеабилитет и води до СРЧ в около 10% от случаите. Swan et al.[12] наблюдават мукозната генна експресия, както 6 месеца след инфекцията с C. jejuni, така и при пациенти със СРЧ и идентифицират няколко често срещани изменения в сравнение със здрави контроли, включително повишена TNFSF15 иРНК. Те продължават да изследват кандидат-гените, чиято експресия е показала абнормен ефект при двете групи пациенти, и потвърждават повишение на главния алел на TNFSF15 SNP[13], свързан с диария-предоминиращия СРЧ и също идентифицират TNF-алфа полиморфизъм, свързан с постинфекциозния СРЧ. Друга прилика между IBS и IBD е асоциацията и на двете с повишената пропускливост на лигавицата. Знае се, че IL-22 регулира лигавичната пропускливост и секрецията му се модулира от IL-23, известен рисков фактор за ВЧЗ. IL-22-дефицитните мишки имат променена коменсална микробиота с повишено присъствие на Proteobacteria и редуцирани Firmicutes[14]. Проучване, сравняващо микробиотичния профил между 14 пациенти със СРЧ с предоминиращ запек и 12 контроли, не показва разлика в хидролитичните бактерии, но демонстрира намаление в броя на лактат-използващите бактерии (основно Bifidobacteria и Lactobacilli) и 100 пъти повишение при сулфат-редуциращите бактерии[15]. Ex-vivo ферментационни експерименти потвърждават, че микробиотата при пациенти със СРЧ продуцира по-малко бутират, но значително повече сулфид. H2S се смята за важен невротрансмитер, причиняващ свръхчувствителност към дистония на дебелото черво и може да бъде медиатор на влиянието на микробиотата. Жлъчните киселини могат също да повишат чувствителността на червата към раздуване. Фекалните първични жлъчни киселини са повишени както при ВЧЗ[16], така и при СРЧ[17], в сравнение с контроли, вероятно поради намаляване на метаболизма, причинено от ускоряване на транзита на дебелото черво или от анормална микробиота. Разбирането на ролята на микробиотата при СРЧ е обобщено наскоро[18], но въпреки това броят на проучванията по темата е ограничен. Най-голямото от тях досега е от Финландия[19], което установява, че

чрез използването на 129 родови маркери в 16sRNA гена, може да се различи микробиотата на здрави индивиди от тази на пациенти със СРЧ. Firmicutes доминират, но съотношението на Firmicutes/Bacteroidetes е по-високо при СРЧ, които имат по-ниски нива на Bifidobacteria и леко увеличение на Gammaproteobacteria. Наблюдавана е негативна корелация с общия симптомен скор за някои родови групи, като Faecalibacterium и Eubacterium rectale, но положителна корелация с Gammaproteobacteria. Jeffery et al[20] използва по-малка шведска кохорта (37 пациенти със СРЧ, сравнени с 20 здрави индивиди). Те идентифицират три клъстера пациенти със СРЧ на базата на микробиотата им, два от които имат значително увеличение на съотношението Firmicutes/Bacteroidetes и са различни от контролите, докато останалите 15/37 са групирани с микробиотата на здравите индивиди. МЕТОДИ ЗА ОЦЕНКА НА МИКРОБИОТИЧНИЯ ПРОФИЛ И ДИСБИОЗАТА Идентифицирането и количественото определяне на микробите, използвайки класически микробиологични методи, се основава на растежа на специфични среди, броя на колониите и тяхната морфологична и биохимична характеристика[21]. За съжаление анализът на микробиотата, използващ култивацията, е труден, бавен и скъп[22]. Най-големият недостатък на класическото култивиране обаче е неговата неточност[23]. Естествената система за идентификация на видовете се постига едва след въвеждането на филогенетичен маркер - секвенция на 16S в прокариоти и 18S рибозомна РНК в еукариоти - за идентификация на видовете[24]. Молекулните методи не влияят само на точността на микробиологичната идентификация и класификация, но също така позволяват бърз и по-информативен анализ на сложните екосистеми като чревната микробиота. Оценката на състава на микробиотата се основава на сравнението на 16S/18S рРНК последователността, получена от реална микробиотична проба (обикновено фецес или биопсия) с референтни секвенции от познати, култивирани организми. Сходство на последователността, по-високо от 98.2% от чревната последователност с най-близката относителна култура, показва, че и двете последователности произлизат от един и същ организъм[25] и ако се получи такъв резултат, [www.medmag.bg ] 79

ГАСТРОЕНТЕРОЛОГИЯ

ка на тези преобладаващи микроби е напълно неизвестно и само след изо лирането и описанието на тези видове ще се създаде основа за проучвания, които ще изяснят функциите на чревната микробиота в здраве и болест.

може да се направи заключението, че определен вид е открит в съответната проба. Въпреки това, ако сходството на последователността е под този праг, се стига до заключението, че последователността идва от неизвестен (некултивиран) микробен вид, който може да бъде позициониран в същия род като най-близкия възможен (>95% прилика), семейство (>90% сходство) или по-висок таксономичен ранг. Класическите методи за култивиране все още имат важно място в из-

следването на състава на чревната микробиота, тъй като изучаването на екосистемата идва чрез учението за нейните членове. Понастоящем по-голямата част от чревните микроби са некултивирани видове, които са докладвани само въз основа на тяхната 16S/18S рPHK последователност. По-голямата част от тези некултивирани видове са от тип Firmicutes, който съставлява най-преобладаващата група микроорганизми в червата. Функционирането, метаболизмът и взаимодействието с гостоприемни-

ЗАКЛЮЧЕНИЕ Подробното профилиране на чревната микробиота би позволило определяне на микробиотни профили при здравите контроли и пациентите със СРЧ. Това би подобрило разбиранията ни в патогенезата на функционалните чревни заболявания. Способността за характеризиране на микробиотичния профил, както при нормобиотични, така и при дисбиотични пациенти, би помогнало за оценката на ефикасността и по-нататъшното развитие на терапевтични подходи, като трансплантация на фекална микробиота, специални диети и използване на пробиотици.

БЛАГОДАРНОСТ: Статията е осъществена и публикувана благодарение на проект с вх. N 8295/21.11.2018 г., конкурс „Грант 2019“ на Медицински университет – София.

ИЗПОЛЗВАНА ЛИТЕРАТУРА: 1. Spinelli A. Irrirable bowel syndrome. Clin Drug Invest 2007: 27 (1): 15-33 2. Сamilleri M, Dubois D, Coulie B, et al. Prevalence and socioeconomic impact of upper gastrointestinal disorders in the United States: Results of the US Upper Gastrointestinal Study. Clin Gastroenterol. Hepatol. 2005;3:543-552 3. Drossman DA. The Rome IV Committees, editor. History of functional gastrointestinal symptoms and disorders and chronicle of the Rome Foundation. In: Drossman DA, Chang LC, Kellow WJ, Tack J, Whitehead WE, editors. Rome IV functional gastrointestinal disorders: disorders of gut-brain interaction. Raleigh, NC: The Rome Foundation; 2016. pp. 549–576. 4. Nakov VN, Gerova VA, Nakov RV. Fecal Calprotectin is a reliable non-invasive marker for assessment of intestinal inflammation in patients with irritable bowel syndrome. Compt rend Acad Bulg Sci, 66, 2013, 9, 1339-1344 5. Whitman, W. B., Coleman, D. C., Wiebe, W. J.: Prokaryotes: The unseen majority, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1998 95:

6578-6583. 6. Rajilić-Stojanović, M., Smidt, H., de Vos, W. M.: Diversity of the human gastrointestinal tract microbiota revisited., Environ. Microbiol., 2007 9: 2125-2136. 7. Yatsunenko, T., Rey, F. E., Manary, M. J., Trehan, I., Dominguez-Bello, M. G., Contreras, M., Magris, M., Hidalgo, G., Baldassano, R. N., Anokhin, A. P., et al.: Human gut microbiome viewed across age and geography, Nature, 2012 486: 222-227. 8. Rajilić-Stojanović, M., de Vos, W. M.: The first 1000 cultured species of the human gastrointestinal microbiota, FEMS Microbiol. Rev., 2014 38: 996– 1047. 9. Qin, J., Li, R., Raes, J., Arumugam, M., Burgdorf, K. S., Manichanh, C., Nielsen, T., Pons, N., Levenez, F., Yamada, T., et al.: A human gut microbial gene catalogue established by metagenomic sequencing, Nature, 2010 464: 59-65. 10. Rajilić-Stojanović, M., Heilig, H. G. H. J., Tims, S., Zoetendal, E. G., de Vos, W. M.: Long-term monitoring of the human

80 І Medical Magazine | декември 2019

intestinal microbiota composition, Environ. Microbiol., 2013 15: 1146-1159. 11. Benson, A. K., Kelly, S. A., Legge, R., Ma, F., Low, S. J., Kim, J., Zhang, M., Oh, P. L., Nehrenberg, D., Hua, K., et al.: Individuality in gut microbiota composition is a complex polygenic trait shaped by multiple environmental and host genetic factors, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2010 107: 18933-18938. 12. Swan C, Duroudier NP, Campbell E, et al. Identifying and testing candidate genetic polymorphisms in the irritable bowel syndrome (IBS): association with TNFSF15 and TNFalpha. Gut 2013; 62:985–994. 13. Zucchelli M, Camilleri M, Andreasson A N, et al. Association of TNFSF15 polymorphism with irritable bowel syndrome. Gut 2011; 60:1671–1677. 14. Zenewicz LA, Yin X, Wang G, et al. IL22 deficiency alters colonic microbiota to be transmissible and colitogenic. J Immunol 2013; 190:5306–5312. 15. Chassard C, Dapoigny M, Scott KP, et al. Functional dysbiosis within the gut microbiota of patients with constipated-

irritable bowel syndrome. Aliment Pharmacol Ther 2012; 35:828–838 16. Duboc H, Rajca S, Rainteau D, et al. Connecting dysbiosis, bile-acid dysmetabolism and gut inflammation in inflammatory bowel diseases. Gut 2013; 62:531–539. 17. Duboc H, Rainteau D, Rajca S, et al. Increase in fecal primary bile acids and dysbiosis in patients with diarrheapredominant irritable bowel syndrome. Neurogastroenterol Motil 2012; 24:513– 520. 18. Simren M, Barbara G, Flint HJ, et al. Intestinal microbiota in functional bowel disorders: a Rome foundation report. Gut 2013; 62:159–176. 19. Rajilic-Stojanovic M, Biagi E, Heilig HG, et al. Global and deep molecular analysis of microbiota signatures in fecal samples from patients with irritablebowel syndrome. Gastroenterology 2011; 141:1792– 1801.28. 20. Jeffery IB, O’Toole PW, Ohman L, et al. An irritable bowel syndrome subtype

defined by species-specific alterations in faecal microbiota. Gut 2012; 61:997–1006. 21. Rogosa, M.: Bergey’s Manual of Systematic Bacteriology. (Williams & Wilkins, Baltimore) 1984: Pages 22. Moore, W. E. C., Holdeman, L. V.: Special problems associated with the isolation and identification of intestinal bacteria in fecal flora studies., Am. J. Clin. Nutr., 1974 27: 1450-1455. 23. Rajilić-Stojanović М. Analysis of the gut microbiota composition – possiblities and perspectives for clinical practice and research. ACTA CLINICA 2015; 15 (2): 32-46. 24. Woese, C. R., Kandler, O., Wheelis, M. L.: Towards a natural system of organisms: proposal for the domains Archaea, Bacteria, and Eucarya., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1990 87: 45764579. 25. Meier-Kolthoff, J. P., Göker, M., Spröer, C., Klenk, H. P.: When should a DDH experiment be mandatory in microbial taxonomy?, Arch. Microbiol., 2013 195: 413-418.