Medical Magazine 2 2020

РОЛЯ НА СТАНДАРТИЗИРАНИТЕ ВЪПРОСНИЦИ ЗА ОТКРИВАНЕ НА ПАЦИЕНТИ С РИСК ЗА РАЗВИТИЕ НА ЗАХАРЕН ДИАБЕТ СТР. 54

ВИТАМИНИТЕ ПРЕЗ БРЕМЕННОСТТА СТР. 36

БРОЙ 73 | 02.2020

ВАКСИНАЦИОНЕН ОБХВАТ И ИМУНИЗАЦИОНЕН КАЛЕНДАР СТР. 4

WWW.MEDMAG.BG

СПЕЦИАЛИЗИРАНО ИЗДАНИЕ ЗА ЛЕКАРИ

БРОЙ 73 / 02.2020

ПЕДИАТРИЯ И НЕОНАТОЛОГИЯ

УРОЛОГИЯ НЕВРОЛОГИЯ ЕНДОКРИНОЛОГИЯ

АКУШЕРСТВО И ГИНЕКОЛОГИЯ ИМУНОЛОГИЯ И АЛЕРГОЛОГИЯ

ОЧАКВАЙТЕ СКОРО

Atoderm Intensive eye

ПУБЛИКУВАНЕ

редакционен

www.medmag.bg

екип

Изпълнителен директор Кристиан Лечев Главен редактор Проф. д-р Георги Христов Отговорен редактор Нели Христова 0894 39 99 50

Изисквания за авторите, желаещи да публикуват в сп. MEDICAl Magazine

Редакционна колегия Проф. д-р Анастас Баталов Проф. д-р Диана Попова Проф. д-р Диляна Вичева Проф. д-р Жени Милева Проф. д-р Иван Стайков Проф. д-р Лъчезар Трайков Проф. д-р Милена Станева Проф. д-р Пенка Илиева Проф. д-р Петър Петров Проф. д-р Соня Марина Проф. д-р Цветомир Димитров Проф. д-р Цеца Дойчинова Доц. д-р Асен Куцаров Доц. д-р Борис Тилов Доц. д-р Ваня Юрукова Доц. д-р Велина Гергелчева Доц. д-р Гриша Матеев Доц. д-р Десислава Тодорова Доц. д-р Иван Цинликов

Доц. д-р Ирена Велчева Доц. д-р Марко Клисурски Доц. д-р Мария Атанасова Доц. д-р Мери Ганчева Доц. д-р Пламен Павлов Доц. д-р Стоянка Динева Доц. д-р Цветелина Михайлова Д-р Александър Алексиев Д-р Александър Носиков Д-р Анелия Гоцева Д-р Валентин Вълчев Д-р Диана Димитрова Д-р Иво Димитров Д-р Ина Генева Д-р Петко Карагьозов Д-р Радислав Наков Д-р Росица Димитрова Д-р Тодор Попов Д-р Цветелина Тотомирова

Реклама Петя Дулева adv@medmag.bg Разпространение 0894 399 948 Предпечат и дизайн Ивомир Коларов Даниела Петрова Коректор Милена Тошева Фотограф Мартин Минев Печат Спектър РОЛЯ НА СТАНДАРТИЗИРАНИТЕ ВЪПРОСНИЦИ ЗА ОТКРИВАНЕ НА ПАЦИЕНТИ С РИСК ЗА РАЗВИТИЕ НА ЗАХАРЕН ДИАБЕТ СТР. 54

ВИТАМИНИТЕ ПРЕЗ БРЕМЕННОСТТА СТР. 36

БРОЙ 73 | 02.2020

ВАКСИНАЦИОНЕН ОБХВАТ И ИМУНИЗАЦИОНЕН КАЛЕНДАР СТР. 4

WWW.MEDMAG.BG

СПЕЦИАЛИЗИРАНО ИЗДАНИЕ ЗА ЛЕКАРИ

БРОЙ 73 ФЕВРУАРИ 2020 ISSN: 1314-9709

1. Оригиналните авторски статии да са оформени по следния начин: под заглавието се изписват имената на автора или авторския колектив с инициали за първо име и пълното фамилно име, с пореден брой цифри. Статиите да имат обем до 8 страници, включващи таблиците и илюстрациите, литературните източници и резюметата.

2. Обзорите трябва да имат обем до 8 страници и литературни източници до 20 заглавия.

3. Казуистика - клинични случаи трябва да имат обем до 4 страници, без резюме, литературни източници до 10 заглавия.

4. Резюметата да съдържат текст на български език - до 200-250 думи и до 6 ключови думи, подредени по азбучен ред.

5. Онагледеният материал - таблици, фигури и диаграми да се упоменава в скоби, непосредствено след параграфа, за който се отнася. Снимковият материал трябва да се представи в оригинал, не по-голям от формат А4 или като файлове с разширение. tif или. jpg, с не по-малка разделителна способност от 150 dpi. Списанието не носи отговорност за автентичността на онагледения материал.

6. В края на статията могат да се изказват благодарности към съвета, разгледал и подпомогнал оформянето на статията, към научния ръководител, сътрудници, лаборатории и др.

7. Книгописът се дава на отделна страница.

8. След книгописа се посочва адресът за кореспонденция - на български език. Той трябва да включва пълния пощенски адрес и по възможност телефон за контакт на отговорния автор.

БРОЙ 73 / 02.2020

ПЕДИАТРИЯ И НЕОНАТОЛОГИЯ

УРОЛОГИЯ НЕВРОЛОГИЯ ЕНДОКРИНОЛОГИЯ

АКУШЕРСТВО И ГИНЕКОЛОГИЯ ИМУНОЛОГИЯ И АЛЕРГОЛОГИЯ

Адрес на редакцията: София 1407, п. к.177, телефон: 02) 868 82 95. Списание Medical Magazine е запазена марка на фирма „Ел Креатив“ ООД. Никаква част от това издание не може да бъде възпроизвеждана и/или публикувана без изричното писмено съгласие на издателя. e-mail: Списанието се обработва в БД „Българска медицинска литература" Мненията и изявленията, изложени в материалите, принадлежат на авторите на съответните публикации и не са задължително споделяни от редакционния екип и издателите на списанието. Редакцията на списанието не се обвързва с рекламираните в него продукти, както и не дава гаранция за достоверността на информацията, изложена в съответните реклами, като не носи отговорност по предявени по този повод искания. „Ел Креатив” ООД е собственост на Кристиан Лечев и Петя Лечева.

Редакционната колегия си запазва правото:  да публикува само материали, които счита за подходящи.  да публикува мнения, становища и въпроси към публикуваните материали. Материалите се рецензират от членовете на редколегията и Редакционния съвет, а при необходимост и от поканени рецензенти. Всички материали се изпращат на адрес: office@medmag.bg или сп. Medical Magazine, 1164 София, ул. „Плачковица“ 11 [www.medmag.bg ] 1

СЪДЪРЖАНИЕ

СЪДЪРЖАНИЕ

ПЕДИАТРИЯ И НЕОНАТОЛОГИЯ 04 ВАКСИНАЦИОНЕН ОБХВАТ И ИМУНИЗАЦИОНЕН КАЛЕНДАР А. Галев, Р. Правова 06 ЕПИДЕМИЧЕН ВЗРИВ ОТ ВАРИЦЕЛА В ДЕТСКО ЗАВЕДЕНИЕ, ПЛОВДИВ (2019) Х. Бацелова, Н. Ватев, А. Галев 12 ГЪРЧОВЕ ПРИ НОВОРОДЕНИТЕ Ж. Станева 14 НУЖНА ЛИ Е СИМПТОМАТИЧНА И ПАТОГЕНЕТИЧНА ТЕРАПИЯ НА ОСТРИТЕ РЕСПИРАТОРНИ ИНФЕКЦИИ? А. Куцаров, С. Огнянов 20 НЕОНАТАЛНИ ИНФЕКЦИИ НЕОНАТАЛЕН СЕПСИС - КЛИНИЧЕН СЛУЧАЙ Б. Дангъров, В. Дукоска Илиева, Т. Арабаджи 24 АТОПИЧЕН ДЕРМАТИТ В. Матеева, Б. Котевска-Трифунова, Г. Матеев 2 І Medical Magazine | февруари 2020

АКУШЕРСТВО И ГИНЕКОЛОГИЯ

УРОЛОГИЯ

32 ВИТАМИНИТЕ ПРЕЗ БРЕМЕННОСТТА И. Костов

58 ХИПЕРУРИКЕМИЯ, ПОДАГРА И СЪРДЕЧНО-СЪДОВ РИСК А. Кундурджиев, Р. Ганчева

36 ДЪЛБОКА (ИНФИЛТРАТИВНА) ЕНДОМЕТРИОЗА – НАСОКИ В СЪВРЕМЕННАТА ДИАГНОСТИКА И ТЕРАПЕВТИЧНИ ВЪЗМОЖНОСТИ А. Налбански

66 ИНКОНТИНЕНЦИЯ НА УРИНАТА М. Дойков

40 ТОКСОПЛАЗМОЗА – ЕТИОЛОГИЯ, БИОЛОГИЯ, ЕПИДЕМИОЛОГИЯ М. Мухтаров, М. Панайотова, В. Бангьозов, В. Боева

ИМУНОЛОГИЯ И АЛЕРГОЛОГИЯ

ЕНДОКРИНОЛОГИЯ 46 ЛЕЧЕНИЕ НА ОСТЕОПОРОЗАТА – МЕХАНИЗЪМ НА ДЕЙСТВИЕ НА СЪВРЕМЕННИТЕ ОСТЕОПОРОТИЧНИ МЕДИКАМЕНТИ М. Арнаудова, Ц. Тотомирова, М. Йончева 50 ЗНАЧЕНИЕ НА ВИТАМИН D ЗА ИМУНИТЕТА И ИМУННАТА СИСТЕМА Ц. Тотомирова, М. Арнаудова 54 РОЛЯ НА СТАНДАРТИЗИРАНИТЕ ВЪПРОСНИЦИ ЗА ОТКРИВАНЕ НА ПАЦИЕНТИ С РИСК ЗА РАЗВИТИЕ НА ЗАХАРЕН ДИАБЕТ И. Арабаджиева, Ц. Тотомирова, М. Арнаудова

70 КАРЦИНОМ НА ПРОСТАТАТА В. Василев

74 ЛАКТОЗНА МАЛАБСОРБЦИЯ, ЛАКТОЗНА НЕПОНОСИМОСТ, СВРЪХЧУВСТВИТЕЛНОСТ КЪМ БЕЛТЪЦИТЕ НА КРАВЕТО МЛЯКО Г. Христов 82 ТРУДНАТА ДИАГНОЗА ГРАНУЛОМАТОЗА С ПОЛИАНГИИТ ИЛИ ГРАНУЛОМАТОЗА НА ВЕГЕНЕР П. Яковлиев

НЕВРОЛОГИЯ 86 КЛИНИЧНОТО ПРИЛОЖЕНИЕ НА HINTS ИЗСЛЕДВАНЕТО ЗА ДИФЕРЕНЦИРАНЕ НА ОСТРА ВЕСТИБУЛАРНА КРИЗА ОТ МОЗЪЧЕН ИНФАРКТ В ЗАДНАТА ЦИРКУЛАЦИЯ НА МОЗЪЧНОТО КРЪВООБРАЩЕНИЕ Е. Цолова, Б. Стаменов

2020

ПЕДИАТРИЯ И НЕОНАТОЛОГИЯ

А. Галев, Р. Правова Научноприложен център по военна епидемиология и хигиена, ВМА - София

Ваксинационен обхват и имунизационен календар „Ние можем да забравим болестите, но те нас - не!“

Ключови думи: ваксинационен обхват, имунизационен календар, ваксини.

Експертите на СЗО изтъкват, че въпреки постигнатите успехи за ликвидирането на широк спектър от инфекциозни заболявания, включително морбили, рубеола, тетанус, ваксиналното покритие не е достатъчно и през последните две години в света са „пламнали“ множество огнища именно на тези и други ваксинопредотвратими заболявания. Днес, благодарение на ваксините, можем да предпазим нашите деца от 26 инфекциозни заболявания, причиняващи смърт или водещи до развитието на тежки увреждания, а ползите от ваксинацията превишават многократно възможните странични ефекти.

К

ъм днешна дата, благодарение на напредъка на медицината, човечеството е защитено от много повече заболявания, в частност инфекциозна патология, именно с помощта на ваксините и наложилите се имунизационни календари. Заболявания, които преди са убивали хиляди, днес са изчезнали, или са на път да бъдат ликвидирани. Още с раждането си новороденото се сблъсква със „света“ на микроорганизмите. Различни вируси, бактерии, включително и паразити, са в пряк контакт с кърмачето като част от обкръжаващия го свят. При естествено раждане плодът преминава през влагалището на майката и именно микрофлората на родовите пътища населява за първи път стерилния храносмилателен тракт на новороденото. По време на кърмене бебето поема различни лактобактерии, заедно с кърмата. А при сукането се осъществява и пренос на бактерии от кожата на гърдите на майката. Този първи досег до света на микроорганизмите е от изключително значение, тъй като впоследствие недобре балансираната микрофлора, която се формира още през първите дни от живота на новороденото, има отношение и към зрелостта на имунната система, до 70% от органите на която се разполагат именно в чревния тракт[2,3].

Важно е да се отбележи и значението на антителата, които през последните три месеца на бременността преминават от кръвообра4 І Medical Magazine | февруари 2020

щението на майката през плацентата и достигат до плода, като през първите месеци от неговия живот му осигуряват протекция срещу редица инфекциозни заболявания, които е изкарала майката. Майчиното мляко също съдържа антитела, което означава, че бебетата, които са кърмени, имат пасивен имунитет за по-дълго време. Коластрата, произведена през първите няколко дни след раждането, е особено богата на протективни антитела. Но количеството на предадените по този начин антитела започва постепенно да намалява[3]. Ваксините спомагат в процеса на изграждане на имунитет, имитирайки инфекция, като тази “имитация“ не причинява заболяване, а стимулира имунната система да изгради активна защита срещу конкретното заболяване. Днес, благодарение на ваксините, можем да предпазим нашите деца от 26 инфекциозни заболявания, причиняващи смърт или водещи до развитието на тежки увреждания. Това са дифтерия, тетанус, коклюш, полиомиелит, хепатит В, туберкулоза, рубеола, ротавирусна инфекция, пневмококови инфекции, морбили, заушка и други[1]. Всички тези заболявания във ваксинационната ера са толкова редки, че е лесно да се подцени значението на детските имунизации. Въпреки това, тези болести са все още запла-

тема на новороденото не може да бъде претоварена. Бактериите и вирусите, които се използват във ваксините, са отслабени или убити и са в твърде незначително количество в сравнение с милионите микроорганизми, с които кърмачето влиза в контакт ежедневно. Ако на дете се поставят едновременно 11-те задължителни ваксини в Имунизационния календар на България, това ще доведе до активиране на едва 0.1% от възможностите на имунната му система, което е автоматично потвърждение на факта, че ваксините не я претоварват. Имунната система на бебето се среща с хиляди пъти повече антигени всеки ден. Само за сравнение – за 1 ден организмът се среща с около 10 000 антигена. Всички 11 ваксини, прилагани в кърмаческа възраст, общо съдържат по-малко от 60 антигена (белтъка). ха и независимо от това, че са редки към днешна дата, ако децата не са ваксинирани, те могат да се възвърнат с пълна сила. Пример за това е епидемията от морбили в България през 2010 г. и като резултат - 24-те смъртни случая от ваксино-предотвратимо заболяване. Ползите от ваксинацията превишават многократно възможните странични ефекти. Съпротивата спрямо тях се основава на етични, политически, религиозни, както и медицински причини. Най-честият довод е, че задължителното ваксиниране е намеса на правителството в личния живот на гражданите. На второ място се посочва рискът от нежелани странични ефекти при поставянето им.

В същото време ваксинацията позволява елиминиране циркулацията на вируси или бактерии, срещу които не могат да бъдат поставени ваксини на лица с тежки алергии или имунни дефицити, които са абсолютно противопоказание. Преди ерата на ваксините единственият начин е бил човек да преболедува, и ако има късмет да оживее (процес, наричан естествено придобит имунитет). В този процес човек изпитва симптомите на заболяването и рискува да изпита и усложненията му, които може да бъдат сериозни, а в някои случаи и смъртоносни. Научни изследвания показват, че дори при едновременното поставяне на няколко ваксини имунната сис-

Опозицията към ваксините се появява успоредно с развитието на ваксините през XVIII-XIX век и се е променила малко през годините. Исторически дебатът е бил фокусиран върху правата на човека и недоверието към властите във връзка със задължителната ваксинация. Успешният контрол върху заболяемостта поощрява самодоволството в обществото – колкото по-рядко е едно заболяване, толкова повече вниманието се отклонява от болест­ та към страничните ефекти. Сцената е подготвена за развитие и разрастване на антиваксинационни движения и настроения. Загубата на доверие във ваксинационната програма води до повторна поява на болестта[4].

ИЗПОЛЗВАНА ЛИТЕРАТУРА: 1. НАРЕДБА №15 от 12.05.2005 г. за имунизациите в Република България.

2. Dias E. et all, Analysis of colostrum IgA against bacteria involved in neonatal infections; Scielo, 2017.

3. Neu J., J. Rushing, Cesarean versus Vaginal Delivery: Long term infant outcomes and the Hygiene Hypothesis; NCBI, 2011 Jun; 38(2): 321–331.

4. Smith M., Anti-Vaccination Movement, Merck Manual, December, 2019.

[www.medmag.bg ] 5

ПЕДИАТРИЯ И НЕОНАТОЛОГИЯ

Х. Бацелова1, Н. Ватев1, А. Галев2 1 Катедра Епидемиология и МБС - ФОЗ, МУ - Пловдив 2 Научно-приложен център по военна епидемиология и хигиена, ВМА - София

Ключови думи: ваксина, варицела, детска градина, епидемичен взрив.

Епидемичен взрив от варицела в детско заведение, Пловдив (2019) ВЪВЕДЕНИЕ: Варицела е най-честата детска инфекция при отсъствие на ваксина, високо контагиозна (>95%). По-често протича с леки форми, но тежки усложнения и смърт също са възможни. Първата ваксина срещу варицела е от 1974 г., в Япония, не е включена в Имунизационния календар на РБългария. При отсъствие на ваксинация в детските заведения периодично възникват епидемични взривове. ЦЕЛ: Да се извърши проучване на взрив от варицела и анализират епидемиологичните характеристики. МАТЕРИАЛИ И МЕТОДИ: Проспективно е проучен епидемичен взрив от варицела за периода ноември 2018 - юни 2019 г. в смесено детско заведение (детска градина и ясла), със 105 деца от 1 г. и 6 м. до 6 г. В яслата се отглеждат 23 деца. В двете бази на детската градина децата са 82. Използвани са комплексен епидемиологичен метод и статистически методи. Анализирани са възраст, пол, епидемиологичната връзка между случаите и др. РЕЗУЛТАТИ: За периода бяха регистрирани 62 (59%) случая на варицела. Първият – през ноември 2018 г., а последният - през юни 2019 г. Средната възраст на болните беше 2.5 години. Най-много бяха заболелите през април и май. Сред контактните деца в детското заведение имаше 4 с приложени две дози ваксина и 2 с една доза. От тях заболя 5-годишно дете, ваксинирано с 1 доза. От персонала 13 жени бяха в детеродна възраст, като едната беше ваксинирана с две дози. Сред тях заболели нямаше. ЗАКЛЮЧЕНИЕ: За ограничаване на заболяването и предотвратяване на тежките случаи, считаме за уместно въвеждането на варицелна ваксина, с приложение на две дози и обхват над 80% от децата в имунизационна възраст.

В

арицела е остро инфекциозно заболяване, причиняващо се от Varicella-zoster virus, протичащо с остро начало, повишена температура, умерено увредено общо състояние и циклично развиващ се, придружен със сърбеж псевдополиморфен обрив (макули, папули, везикули, крусти). Обривът е разпространен по тялото, лицето и крайниците, задължително по окосмената част на главата и рядко се наблюдава по дланите и стъпалата. Единични обривни елементи се наблюдават и по лигавиците[1]. Варицела е най-често регистрираното детско заразно заболяване при отсъствие на универсална ваксина[2]. Контагиозният индекс е около 95%[3]. Въпреки че заболяването по-често

6 І Medical Magazine | февруари 2020

протича с леки форми, тежки усложнения и смърт също са възможни. В преваксиналната ера варицела е била с ендемичен характер в САЩ и на практика всички възрастни са били вече преболедували. Като резултат годишно са боледували около 4 милиона души, което е почти цялата родена кохорта за една година. Най-засегната е била възрастовата група до 15 години (90%). Възрастово специфична заболяемост показва, че от 1 до 4-годишна възраст са 39% от всички заболели. Предполага се, че това се дължи на ранният контакт с варицела зостер вируса в детските градини. Във възрастта между 5-9 години заболелите деца представляват 38% от общия брой, докато на възрастните над 20 години се пада само 7% от заболелите с варицела[1,4].

Фиг. 1

Първата ваксина срещу варицела е произведена през 1974 г. в Япония[5], но засега тя не е включена в Имунизационния календар на РБългария[6]. При отсъствие на рутинна ваксинация в детските заведения периодично възникват епидемични взривове[4]. Цел: Да се извърши проспективно епидемио­ логично проучване на взрив от варицела в целодневна детска градина (ЦДГ) и да се анализират епидемиологичните характеристики. Материали и методи: Проспективно е проучен епидемичен взрив от варицела за периода ноември 2018 - юни 2019 г. в детско заведение от смесен тип (детска градина и ясла), състоящо се от три сгради, в които се помещават 105 деца на възраст от 1 година и 6 месеца до 6 години. В сградата на яслата се полагат грижи за 23 деца, разпределени в две групи. В първа база на детската градина децата са 52, разделени в 4 групи по 13 деца. Във втора база децата са в две групи по 15 деца. Използвани са комплексен епидемиологичен метод и статистически методи. Анализирани са възраст, пол, епидемиологичната връзка между случаите, временната нетрудоспособност на родителите.

Фиг. 2

Фиг. 3 https://www.ncipd.org/ index.php?option=com_bi uletin&view=view&year=2 019&month=52&lang=bg

Резултати: По време на дескриптивната фаза на епидемиологичното проучване бяха използвани бързите известия, изпратени до РЗИ-Пловдив с диагноза варицела. Проучената целодневна детска градина и ясла се намират в град Пловдив. ЦДГ се състои от две сгради - база 1 и база 2. В база 1 се отглеждат 52 деца, разделени в 4 групи по 13 деца. В база 2 се полагат грижи за 30 деца, разделени в две групи по 15 деца. ЦДЯ се състои от една сграда с 23 деца, разпределени в две групи. Общо на територията на детското заведение се полагат грижи за 105 деца, чиято възраст е от 1 г. и 6 м. до 7 г. Епидемиологично огнище беше определено като организиран колектив. Заболяха с варицела от ЦДГ 47 деца и от ЦДЯ - 15 деца. Общо 62 случая бяха регистрирани в РЗИ-Пловдив, което е 59% от общия брой деца в детското заведение. Първото дете, регистрирано с варицела в ЦДГ, заболява през ноември месец 2018 г. То е било в контакт с възрастен, болен от херпес зостер, 15 дни преди изява на заболяването. Вирусите се съдържат в обривните единици по кожата, но основно епидемиологично значение имат вирусите в енантема по лигавицата

Фиг. 4

на горните дихателни пътища. Съдържат се също така и във везикулите при херпес зостер[7,8]. Инкубационният период е от 10 до 21 дни, най-често 14-16 дни[4,8-10]. Болният от херпес зостер може да бъде източник на зараза както за спорадични случаи, така и за епидемии в детски заведения[7]. За заразяването на първото дете в ЦДЯ нямаше данни. Последният случай на варицела беше регистриран през юни 2019 г. През целия период на епидемичния взрив от ноември 2018 г. до юни 2019 г. детското заведение е било постоянно под карантина. [www.medmag.bg ] 7

ПЕДИАТРИЯ И НЕОНАТОЛОГИЯ

Средната възраст на заболелите беше 2.5 години. За периода 2008-2009 г. са описани взривове от варицела в 7 детски градини в Берлин и Постдам. От 1 084 деца на средна възраст 4.1 години 154 заболяват[11]. По-ниската средна възраст на заболелите деца в нашите резултати, сравнено с немското проучване, се дължеше на факта, че при нашето епидемиологично проучване участваха и деца от яслени групи. Подобни резултати описват изследователи от Турция при епидемичен взрив от варицела в детско заведение от смесен тип през 2006 г. Средната възраст там е била 2.8 години[12]. При разпределението по пол повече бяха заболелите момчета - 33 (53.2%), момичета 29 (46.8%), (Фиг. 1). При споменатия по-горе епидемичен взрив в Турция 58% от болните с варицела са били момичета[12]. Подобни резултати с превес на женския пол са описани в САЩ сред ученици - 70.7%[13]. Най-много са заболелите през месец април и май, съответно 20 и 19 случая, което е онагледено на Фиг. 2. В районите с умерен климат по света варицела протича с ясна сезонност. Най-висока е заболяемостта през зимата и ранната пролет. В САЩ заболяемостта е най-висока между март и май, а най-ниска - между септември и ноември[4]. По данни на Националния център по заразни и паразитни болести броят на заболелите от варицела в България е бил най-висок през януари и май 2019 г., Фиг. 3[14]. С възникването на първия случай на варицела през ноември 2018 г., започна наблюдение на децата и възрастните в детското заведение от епидемиолог и медицинска сестра. Активно бяха открити при епидемиологичното проучване 37.1% от случаите, Фиг. 4. Според Наредба № 21 от 18 юли 2005 г. за реда за регистрация, съобщаване и отчет на заразните болести епидемиологичните критерии за доказване на варицела са: предаване от човек на човек и общ източник на зараза. По време на епидемичен взрив: всяко лице, което отговаря на клиничните критерии, и при което съществува епиде8 І Medical Magazine | февруари 2020

мична връзка[1]. При установяване на болен от варицела в детско заведение контактните деца се поставят под медицинско наблюдение в продължение на 21 дни, като за същия период в групата не се приемат нови, неболедували от варицела деца[16]. В детското заведение се прилагат мерките за превенция и контрол, както и противоепидемичните мерки спрямо здравите контактни. В ЦДГ - База 1 имаше 51 контактни деца, от които заболяха 31 (60.8%). На снимките са показани две петгодишни деца, болни от варицела, чиито обривни единици са в стадий на крусти.

При децата болестта започва най-често с умерено повишена температура, лека хрема и зачервено гърло[7]. Началните прояви са общо неразположение, повишена температура, главоболие, анорексия. При тях заболяването може да започне направо с появата на обрив[15]. Бързо се появява характерният варицелен обрив по кожата на тялото, лицето, окосмената част на главата и лигавиците на устата и половите органи[7]. Четири деца от здравите контактни са били ваксинирани срещу варицела с две дози противоварицелна ваксина. Едно от заболелите деца от женски пол на 4 години е било ваксинирано с една доза ваксина срещу варицела. При нея болестта протече в лека форма със слабо изразен везикулозен обрив, който бързо премина в крусти. Децата, ваксинирани с две дози ваксина срещу варицела, не се разболяха. През 1974 г. в Университета в Осака професор Такахаши и колектив създават атенюиран щам на Varicella-zoster virus, годен за производство на ваксина. Този щам, наречен ОКА, се използва за производството на ваксини, които са лицензирани за приложение в Япония, Европа, САЩ и по-голямата част от света[17-19]. Рутинна детска ваксинация в САЩ се извършва с 2 дози: първа доза на 12-15-месечна възраст и втора доза на 4-6-годишна възраст. По епидемиологични показания втората доза може да

бъде поставена по-рано с интервал минимум 3 месеца след първата доза. По препоръки на Centers for Disease Control and Prevention, USA, във всички щати трябва да се изисква документ за проведена ваксинация срещу варицела или серологично доказателство за преболедуване в миналото при прием в детски градини, основни училища, колежи и университети. При епидемичен взрив за контрол се прилагат две дози антиварицелна ваксина с интервал 4-8 седмици на неимунните. Постекспозиционна профилактика се препоръчва до 3-5 ден след контакта с варицела зостер вирус[20]. В База 2 на ЦДГ имаше 29 контактни деца, от които заболяха 16 (86.2%). Контактните деца в ЦДЯ бяха 22, от тях 15 (68.2%) изявиха варицела. Едно дете е било ваксинирано с една доза противоварицелна ваксина през 2017 г. и не беше заразено. Проучване на епидемични взривове в Германия доказва над 94% ефективност на ваксината срещу варицела при децата, ваксинирани с две дози[21]. Нямаше заболели сред контактните от персонала 15 лица. От тях 13 жени са в детеродна възраст, като една от тях е била ваксинирана с две дози ваксина срещу варицела по препоръка на епидемиолог и не се разболя. Относителният дял на болните от варицела, които са били в контакт с рискови групи, е 91.9%. В дома и

ПЕДИАТРИЯ И НЕОНАТОЛОГИЯ

варицела зостер вирус. Относителният дял на заразените контактни в огнището, които бяха възприемчиви на варицела зостер вирус, беше 100%. Възприемчивостта на човека към варицела е всеобща и контагиозният индекс е над 90%[3,7]. При контактните лица на варицела в дома или колектива варицела възниква между 61% и 100%[9,23].

в обществото 8 (12.8%) деца са контактували с бременни жени. Неблагоприятна тенденция на „остаряване“ на инфекцията прави възможно заразяването с VZV по време на бременност, което е свързано с риск от сериозни усложнения както за бременната, така и за плода[22]. Контакт с имунокомпрометирани лица са имали 5 (8.1%) от заразените. Имуносупресията е рисков фактор за тежко протичане на варицела[17]. В най-висок процент (71%) болните са контактували с деца до 7 г. Повечето проучвания в страните от Европа показват, че най-висок процент хоспитализирани са деца без придружаващи заболявания и имунологично здрави преди да се разболеят от варицела.

Рискът от тежко клинично протичане и усложнения е по-висок при много малки деца и възрастните[17]. Периодът за обгрижване на болните е бил средно 12 дни. Предекспозиционните рискове, които установихме при епидемичното проучване, са контакти с варицела зостер вируса извън детското заведение, контакти в епидемичното огнище и липса на приложение на ваксината срещу варицела в България. По време на аналитичната фаза на епидемиологичното проучване доказахме въздушно-капков механизъм. Много висок контагиозен индекс на

Според Varicella Outbreak Control Guidelines на Bureau of Immunization, New York State Department of Health противоварицелна ваксина, приложена до 3-ти ден от контакта с варицела зостер вирус, предпазва от заболяването в повече от 90% от случаите. При приложение след 5 дни ефективността е около 70%. За ограничаване на взрив от варицела се препоръчва приложението на ваксина на всички възприемчиви лица от 12-месечна възраст дори да са минали повече от 5 дни от контакта с болен[24]. Заключение: За ограничаване на варицела като силно заразно заболяване, засягащо най-вече деца до 6 годишна възраст, за предотвратяване на усложненията и на смъртните случаи, считаме за уместно въвеждането на варицелна ваксина в имунизационния календар на РБългария. Необходимо е приложение по схема с две дози и обхват над 80% от децата в имунизационна възраст за предотвратяване на епидемичното разпространение и епидемичните взривове в организирани детски колективи.

ИЗПОЛЗВАНА ЛИТЕРАТУРА: 1. Наредба № 21 от 18 юли 2005 г. за реда за регистрация, съобщаване и отчет на заразните болести.

2. Wharton M. Epidemiology of varicellazoster virus infections. Infect. Dis Clin North Am 1996;10(3):571-81.

3. Heyman DL. Control of Comminicable Diseases Manual, 18th ed. 204. American Public Health Association, Ref Type: Generic.

4. https://www.cdc.gov/vaccines/pubs/ pinkbook/downloads/varicella.pdf 5. Takahashi M, Otsuka T, Okuno Y, Asano Y, Yazaki T. Live vaccine used to prevent the spread of varicella in children in hospital. Lancet 1974;2(7892):1288-90.

6. http://www.mh.government.bg/bg/ informaciya-za-grazhdani/imunizacii/ 7. Епидемиология на инфекциозните и неинфекциозните болести, доц.

Борис Илиев и проф. Герго Митов, МЕДИЦИНА И ФИЗКУЛТУРА София, 1994г.

8. http://ecdc.europa.eu/en/publications/ Publications/Varicella-Guidance-2015.pdf 9. VPD Surveillance Manual, 5th Edition, 2011 Varicella: Chapter 17-117 10.

Jumaan A, Lavanchi D, Chikenpox/herps zoster. 19th ed.

Washington:American Public Health Association, 2008.In:Heymann DL, editor. Control of Communicable Diseases Manual2008. P. 109-16.

11. M. Spackova, M. Wiese-Posselt, M. Dehnert, D. Matysiak-Klose, U. Heininger, A. Siedler, Comparative varicella vaccine effectiveness during outbreaks in day-care centres , Vaccine 2010;28(3):686-691.

10 І Medical Magazine | февруари 2020

12. Kiliç А., Е. Ünüvar, C. Yilmaz, I. Yildiz et all. The effectiveness of varicella vaccination during an outbreak in a childrens’ day-care center. Vaccine 2008; 26(27–28):3371-3372.

13. Mahamud A, Wiseman R, Grytdal S, Basham C, Asghar J, Dang T, Leung J, Lopez A, Schmid DS, Bialek SR. Challenges in confirming a varicella outbreak in the two-dose vaccine era.

Vaccine 2012 Nov 6;30(48):6935-9.

14 . h t t p s : // w w w. n c i p d . o r g / i n d e x . php?option=com_biuletin&view=view&y ear=2019&month=52&lang=bg 15. Андонова Л Варицела и херпес зостер- клинични прояви, усложнения и лечение. Topmedica 2012;01:28-31 16. Сборник нормативни актове и инструктивни материали за борба със

заразните и паразитните болести. Министерство на здравеопазването. Столична хигиенно-епидемиологична инспекция, 2000г.

17.

ECDC GUIDANCE Varicella vaccination in the European Union www. ecdc.europa.eu 18. Takahashi M, Otsuka T, Okuno Y, Asano Y, Yazaki T. Live vaccine used to prevent the spread of varicella in children in hospital. Lancet 1974;2:128890.

19. Takahashi M. Clinical overview of varicella vaccine: development and early studies. Pediatrics 1986;78:736-41.

20.

Prevention of varicella: Recommendations of the Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP). Centers for Disease Control and

Prevention. MMWR Recomm Rep.1996 Jul 12;45(RR-11):1-36.

21. Spackova M, Wiese-Posselt M, Dehnert M, Matysiak-Klose D, Heininger U, Siedler A. Comparative varicella vaccine effectiveness during outbreaks in day-care centres. Vaccine 2010 Jan 8;28(3):686-91.

22. Петкова т. Варицела и бременност. Обща Медицина , 2015;17(2):5659.

23. Hope-Simpson RE. Infectiousness of communicable diseases in household (measles, chickenpox and mumps).

Lancet 1952;2;549-54.

24.

Varicella Outbreak Control Guidelines, Bureau of Immunization, New York State Department of Health www.health.ny.gov

ПЕДИАТРИЯ И НЕОНАТОЛОГИЯ

Ж. Станева Началник на Отделение по неонатология, УМБАЛ "Софиямед"

Гърчове при новородените Гърчът е пароксизмална синхронна деполяризация на групи неврони, проявяваща се с внезапна промяна в неврологичния статус със или без нарушение на съзнанието. Предизвиква се от дразнене на моторните клетки в главния мозък от различни причини: 1. Инфекциозни – вирусни и бактериални възпалителни заболявания (менингити и енцефалити).

2. Травми на главата.

3. Медикаментозни или друг вид токсични агенти.

4. Други – кисти, хидроцефалия, мозъчни тумори, мозъчни кръвоизливи.

П

ри новородените гърчовете най-често са причинени от родова травма, инфекции, електролитни и метаболитни нарушения, нетравматични мозъчни кръвоизливи, аномалии на мозъчните структури.

гат да са синхронни, асинхронни, едностранни и двустранни, огнищни и многоогнищни.

Гърчовете при новородените са чести симптоми през неонаталния период (от 0 до 28-дневна възраст), от 1.8 до 3.5/1 000 - през първата седмица. При доносените деца честотата е от 0.7 до 2.7/1 000, а при недоносените с екстремно ниско тегло може да достигне до 57.5/1 000. Причината за това е незрелостта на централната нервна система – не са завършени синапсогенезата и миелинизацията. Повишен риск от неонатални гърчове се наблюдава освен при бебета, родени приждевременно, така и при малки за гестационната си възраст кърмачета. По-голяма част от неонаталните гърчове се проявяват през първия ден от раждането, а 70% от всички гърчове са регистрирани до 4-тия ден.

Генерализирани тонични – обхващат крайниците, трупа и шийната мускулатура. Могат да са флексорни, екстензорни и смесени. Могат да се провокират от стимулация.

КЛИНИЧНА КЛАСИФИКАЦИЯ НА ГЪРЧОВЕТЕ Клонични – ритмични съкращения на мускулни групи на крайниците, лицето и тялото – мо12 І Medical Magazine | февруари 2020

Фокални тонични – на отделни крайници, като асиметрични позиции или дивиация на очните ябълки.

Миоклонични – единични бързи контракции на мускулите на лицето, крайниците и трупа – генерализирани, фокални, фрагментирани. Провокират се от стимулация. Двигателни автоматизми: ▪ очни симптоми – ротаторни очни движения; ▪ прогресиращи движения – наподобяват гребане, плуване, каране на колело; ▪ комплексни движения – внезапно събуждане и преходно повешена двигателна активност. РАЗПРЕДЕЛЕНИЕ ПО ЧЕСТОТА • Двигателни автоматизми - 48-54%;

• Клонични - 22-32%; • Миоклонични - 13-18%; • Тонични - 5-7%. РАЗПРЕДЕЛЕНИЕ ПО ЕТИОЛОГИЯ • Хипоксично-исхемични увреждания - 46%; • Инфекции - 17%; • Вътречерепни кръвоизливи - 6%; • Церебрални инфакти - 6%; • Метаболитни нарушения - 5%; • Вродени веществообменни заболявания - 4%; • Малформации на ЦНС - 4%; • Други - 2%. ДИАГНОЗА НА НЕОНАТАЛНИТЕ ГЪРЧОВЕ • Анамнестични данни за анте- и интрапартална асфиксия, нарушена кардио-пулмонална адаптация, ранна неврологична симптоматика; • Анамнестични данни за транспалацентарни перинатални инфекции; • Абнормен неврологичен статус; • Промени в трансфонтанелната ехография; • Промени в енцефалограмата;

• Отклонения в лаборатолните показатели – ПКК, С-реактивен протеин, електролити, глюкоза, Ca, Mg; • Ликворокултура, хемокултура; • Други образни методи – КАТ, ЯМР; • Серология и имунология; • Метаболитен скрининг. ЛЕЧЕНИЕ Стабилизиране на основните жизнени функции. ЕТИОЛОГИЧНА СПЕЦИФИЧНА ТЕРАПИЯ • При хипогликемия – 10% разтвор на глюкоза, 2 ml/kg за 10 min, 8 ml/ т.м./24 h; • При хипокалцимия – калциев глюконат 10%, 2 ml/kg за 10 min, 8 ml/24 h; • При хипомагнезиемия – магнезиев сулфат 50% 0.25 ml/kg, i.m. и след това през 12 часа; • При пиридоксин – зависими гърчове – пиридоксин 100 mg венозно. АНТИКОНВУЛСАНТИ ОТ ПЪРВИ РЕД Diazepam 0.25 mg/kg i.v. Може да се повтори 1-2 пъти. При рефрактерни

гърчове и епилептичен статус се прилагат в инфузия 0.25 mg/kg/h.

Lorazepam 0.05 mg/kg i.v. за 2-5 min.

Phenobarbital – натоварваща доза 2040 mg/kg, венозно или мускулно, поддържаща доза 3-4 mg/kg, в две дози мускулно, венозно или перорално. Натоварващата доза се прилага със скорост 1 mg/kg/min.

Phenytoin 20 mg/kg i.v. за 30-40 min, поддържаща терапия 3-4 mg/kg i.v. в 2 до 4 дози. АЛТЕРНАТИВНИ СРЕДСТВА Clonazepam 0.1 mg/kg в инфузия за 5 минути.

Lidocain 1-4 mg/kg/h след болус 2 mg/ kg i.v.

Midozolam 0.15 mg/kg i.v. болус, инфузия 0.1-0.4 mg/kg/h/ i.v. Перорални антиконвулсни средства: Carbamazepine – 5 mg/kg 12 h.

Primidone 15-25 mg/kg/24 h натоварваща доза, поддържаща доза 12-20 mg/ kg/24 h. [www.medmag.bg ] 13

ПЕДИАТРИЯ И НЕОНАТОЛОГИЯ

А. Куцаров1, С. Огнянов2 1 Доцент, УНГ болести, MУ – Варна 2 Главен асистент, д.ф., Факултет "Химия и фармация", Софийски университет “Св. Климент Охридски”

Нужна ли е симптоматична и патогенетична терапия на острите респираторни инфекции? Острите респираторни инфекции (ОРИ) съставляват 90% от всички инфекции. Към тях се отнасят заболявания, протичащи с възпаление на лигавицата на горните дихателни пътища. Характеризират се с кратък инкубационен период, фебрилитет и интоксикация. В 6675% от случаите ОРИ при възрастни се предизвикват от вируси, в останалите – бактерии (стрептококи, стафилококи, хемофилус инфлуенце и др.), атипични причинители (хламидии, микоплазми, пневмоцисти, легионели) и асоциирани причинители (вирусно-бактериални, вирусно-вирусни). Съществуват около 200 типа вируси (риновируси, пикорнавируси, вируси на грипа и парагрипа, аденовируси, респираторно-синцитиален вирус и др.), които се предават по въздушно-капков път. В 25-80% от вирусните ОРИ се причиняват от риновируси, коронавируси – в 10-20%, грип – в 10-15%, аденовируси – в 5%.

ЛЕЧЕНИЕ НА ОСТРИТЕ РЕСПИРАТОРНИ ИНФЕКЦИИ Съществуват множество медикаменти за профилактика и лечение на ОРИ. По данни на СЗО 15-20% от ОРИ предизвикват краткотрайна нетрудоспособност и ежегодна смъртност от усложнения при 4.5 млн. души годишно. ОРИ са причина за леталитет до 5-годишна възраст в 19%. Всичко това говори за наличие на проблеми в профилактиката и лечението на тази патология. Редица изследователи установяват, че при ОРИ нерядко се назначават ненужни лекарствени средства без клинична полза и с прояви на странични ефекти. ЕТИОЛОГИЧНО ЛЕЧЕНИЕ При първите клинични признаци на ОРИ поради сходство в клиничните прояви е много трудно да се диференцира причинителят. По тази причина етиологичното лечение до идентификация на причинителя е за14 І Medical Magazine | февруари 2020

труднено. Поради приоритетната вирусна етиология на ОРИ, етиологичното лечение е с ограничени възможности. Разнообразието от вируси, причинители на ОРИ, от една страна, и сравнително лекото протичане на инфекциите в масовия пациент, е причина етиотропната терапия на вирусните инфекции да е слабо разработена. Към настоящия момент е налична за грипната инфекция, но последната не е ефективна към останалите вирусни инфекции. Противовирусните препарати притежават висока специфичност и странични ефекти, което прави масовото им предписание неоправдано. Като съществен недостатък на вирус-специфичните препарати е тесният спектър на действие и формиране на резистентни щамове вируси, снижаващи ефективността им. Отчитайки невъзможността в болшинството от случаите за бърза етиологична идентификация, етиотропната терапия се

прилага в период на грипна епидемия, при наличие в болните с типични за грипа клинични симптоми или тежък интоксикационен синдром. Клинично е невъзможно в първите дни на заболяването да се отграничи вирусната от бактериалната природа на ОРИ. От друга страна, вирусното поражение на респираторния епител неизбежно предизвиква нарушение в транспортната и защитна функция, стаза на секрет, активиране и колонизация на бактерии върху лигавицата на респираторния тракт. Всичко това е важна предпоставка за развитие на бактериално усложнение на вирусната инфекция. Нерядко антибактериални препарати (АБ) се назначават още в първите дни на заболяването. Установено е, че в 2540% от случаите в детската възраст антибиотици се назначават на неусложнени ОРИ. В болшинството случаи приложението на антибиотици при остри респираторни вирусни

инфекции е безполезно. Освен това се повишава рискът от развитие на дисбактериоза и алергични реакции. Този подход е погрешен и обуславя нарастващата бактериална резистентност. През последните две-три десетилетия липсват нови класове антибиотици. Всичко това налага строго и прецизирано предписване на антибактериални средства. ПАТОГЕНЕТИЧНО, СИМПТОМАТИЧНО И ИМУНОСТИМУЛИРАЩО ЛЕЧЕНИЕ В 45-60% от болните, страдащи от ОРИ, се развива синдром на поствирусна астения. Тежките и усложнени форми на грип и ОРИ са съпроводени с развитие на транзиторна Т-клетъчна имуносупресия (4-6 седмици), снижена функционална активност на NK, снижена фагоцитарнaта и метаболитна активност на неутрофилите в периферната кръв, наличие на дефицит на интерферон, снижена антиоксидантна активност, развитие на сенсибилизация на левкоцитите, към бактериални и вирусни антигени. Нерядко често в края на първата седмица от инфекцията се развива левкопения, лимфопения и неутропения. Тези фактори създават риск за развитие на бактериални усложнения, обостряне на хронично съпътстващи заболявания на дихателната и сърдечно-съдова система, тежко протичане на инфекцията и персистиране на респираторните вируси. В последно време се обръща сериозно внимание върху средствата, подобряващи състоянието на имунната система и повишаващи устойчивостта на организма към причинителите на ОРИ. Тези средства действат универсално и безопасно, което обуславя широкото им приложение без предварително обследване на имунния ста-

тус. Към тези препарати се отнася Herbalor. Препаратът е регистриран като хранителна добавка и се предлага в аптечната мрежа под три форми: Herbalor kids hot, Herbalor гърло и Herbalor kids imuno syr.

Herbalor kids hot е прахообразна напитка с вкус на малина, подходяща за деца над 3 год. Тя съдържа специална формула АктиБлокер, включваща 7 съставки. Прилага се сутрин и вечер по 1 саше и осигурява имуностимулиращ ефект при болните с ОРИ.

Herbalor гърло са пластили за възпалено гърло, съдържащи: корен от бяла ружа, мащерка, екстракт от плод на бъз, вит. С, масло от градински чай, лимоново масло, ментол и масло от мащерка. Прилагат се 2-4 табл. дневно за период от 5-7 дни.

Herbalor kids imuno syr. се прилага при деца над 3 год. Съдържа комплекс от 5 специално подбрани съставки: вит. С, рутин, екстракт от плод от шипка, екстракт от плод от бъз и екстракт от цвят на бъз. Прилага се еднократно или двукратно по 10 ml. С цел постигане на превантивен и имуностимулиращ ефект, се препоръчва да се приложи един месец в дозировка от 10 ml, еднократно дневно. При избора на патогенетична терапия трябва да се има предвид, че вирусите увреждат респираторния епител с десквамация, микросъдова вазодилатация на лигавицата и жлезна хиперсекреция. Под въздействието на медиаторите на възпалението се развива хиперреактивност на аферентните сензорни окончания на респираторния епител. Тази патологична реакция обуславя появата на симптоми, като кихане, дразнене в гърлото и непродуктивна кашлица. Патогенетичното ле-

[www.medmag.bg ] 15

ПЕДИАТРИЯ И НЕОНАТОЛОГИЯ

чение е необходимо да притежава детоксичен, десенсибилизациращ, противовъзпалителен и имуномодулиращ ефект. Наличието на разнообразни по тежест симптоми налага прилагането и на симптоматични средства. Основни симптоми на ОРИ са фебрилитет, главоболие, обща отпадналост и адинамия, болки в ставите и мускулите, затруднено носно дишане, кихане, хрема, кашлица, болка в гърлото и др. Нерядко на болните се предписват между 7-9 медикамента, но те избират 2-3. Рационалната лечебна тактика предполага използване на ефективни и безопасни средства. В терапевтичният план на ОРИ важно място заема ибупрофенът (Panactiv®), проявяващ комплексен (патогенетичен и симптоматичен) ефект. Той се отнася към групата на нестероидни противовъзпалителни средства (НСПВС) и е показан от 3-месечна възраст. Дългогодишните проучвания относно ефективността и безопасността поставят ibuprofen, като средство на пръв избор при висока температура и лекa до умерена болка. През 2019 г. Френското дружество по оториноларингология публикува документа „Нестероидни противовъзпалителни лекарства (НСПВС) при педиатрични неусложнени УНГ инфекции“. Според този документ, НСПВС са показани при обезболяващи дози (напр. 2030 mg/kg дневно за ибупрофен) в комбинация с парацетамол (acetaminophen) при неусложнени педиатрични УНГ инфекции (остър среден отит, остър тонзилофарингит, инфекции на горните дихателни пътища и остър максиларен риносинуит), ако: 1. Болката (Фиг. 1) е със средна интензивност (визуална аналогова скала (VAS) оценка 3-5) и недостатъчно облекчение от парацетамол (остатъчен VAS ≥3); 2. Болката е умерена до силна (VAS 5-7). Когато се комбинират, парацетамол и ибупрофен (Panactiv syrup) в идеалния случай се приемат едновременно на всеки 6 часа. Препоръчва се: • Да не се предписват НСПВС при тежки или усложнени педиатрични УНГ инфекции; • Да се прекрати лечението с НСПВС, в случай на необичайно клинично протичане на инфекцията, като продължителност или клинична симптоматика; • Да не се предписват НСПВС за повече от 72 часа, при VAS ≥3 и при умерена до силна болка (VAS 5-7). В заключение от прегледа на гореспоменатия 16 І Medical Magazine | февруари 2020

документ може да се каже, че НСПВС се прилагат за обезболяване на неусложнени педиатрични УНГ инфекции до три (72 ч.) календарни дни, което снижава до минимум риска от странични ефекти и е „мерило“ за прогресия на заболяването и възникване на усложнения.

Panactiv syrup притежава бърз и мощен аналгетичен, антипиретичен и периферен противовъзпалителен ефект. Периферният му противовъзпалителен ефект е особено нужен в началото на лечението на ОРИ. Благодарение на това, освен бързо и ефективно повлияване на основните (фебрилитет, главоболие, отпадналост, мускулни и ставни болки) симптоми, осигурява и превантивен ефект относно задълбочаване на патологията и развитие на усложнения. В тази светлина ибупрофенът е медикамент както за симптоматично, така и за патогенетично лечение на ОРИ. Редица проучвания, сравняващи профила на безопасност на основните медикаменти за симптоматично лечение на ОРИ, установяват сравнима или по-ниска честота на странични (гадене, повръщане и др.) ефекти, сравнени с тези на парацетамол и ацетилсалициловата киселина. Това го прави обоснован избор за инициираща терапия на ОРИ в детската възраст. Panactiv syr. се прилага в доза 20-30 mg/kg/24 ч., разпре-

делена в три приема. Основните предимства на препарата се изразяват в мощния периферен антиинфламаторен ефект, а специалната му формула премахва неприятния горчив вкус на ибупрофена. Фармакоикономичният ефект е важен за лечението на педиатричните УНГ инфекции. Panactiv syrup е в опаковка от 120 ml и осигурява с 20% повече ибупрофен от аналогичните търговски марки. Бързото подобряване на локалния и общ статус на детето създава предпоставки за скъсяване периода на боледуване и намалява риска от възникване на усложнения.

Panactiv Forte syrup е нова форма, която съдържа в 200 mg/5 ml ibuprofen. Опаковката е в количество 40 ml. КОГА ДА ПРЕДПИША/ПРЕПОРЪЧАМ PANACTIV FORTE SYRUP? 1. Една опаковка за целия курс (72 часа) на симптоматично, патогенетично лечение на болката и фебрилитета.

2. По-малко количество сироп със същия бърз и мощен аналгетичен, антипиретичен и противовъзпалителен ефект.

3. Приложим при големи деца и деца с високо телесно тегло, които приемат трудно таблетни форми или предпочитат форма с приятен плодов вкус.

4. Доза 200 mg/5 ml ibuprofen и опаковка в количество 40 ml притежава добър фармакоикономичен ефект.

Фиг. 1 Визуално-аналогова (VAS) скала на болката

5. При резистентни на acetaminophen умерено изразена болка и фебрилитет. Panactiv forte syrup е показан за комбинирана терапия с acetaminophen в доза 30 mg/kg/24 ч., разпределени през 6 часа за три календарни дни. Затрудненото носно дишане и патологична носна секреция се отчитат в 80-90% от болните с ОРИ. Тези симптоми създават сериозен дискомфорт и допълнително влошават общото състояние на болния. Главоболието, чувството на тежест и пълнота в главата, нарушените обонятелни и вкусови перцепции и намаленият апетит са част от клиничните прояви на затруденото носно дишане и патологичната носна секреция. Нарушеният сън вследствие на патологично дишане през устата, повлиява негативно психо-емоционалното състояние на болния. Това налага прилагането на локални и системни деконгестанти. Ефектите на последните са много по „дълбоки“ от видимите. Чрез подобряване вентилацията и дренажа на носната кухина и околоносните синуси се скъсява времето за контакт на вируси, бактерии, гъбички, алергени, медиатори на възпалението и т.н. върху носната лигавица, респ. намалява се рискът от възникване на усложнения и се скъсява периодът на боледуване. Поради някои нежелани (тахикардия и др.) ефекти на системните деконгестанти и възрастови ограничения, последните се прилагат по рядко. Най-често се предписват/отпускат без рецепта локални деконгестанти. Водещо място заема xylometazoline hydrochloride (Xylogel®). Ксилометазолинът има бърз и мощен съдосвиващ ефект върху носната лигавица. Това осигурява подобряване на носното дишане, намаляване продукция на носен секрет и позитивен ефект върху главоболието, сълзотечението, адинамията и общото състояние. Локалният деконгестивен ефект осигурява потенциална възможност за прекъсване на порочния кръг: локално възпаление - системно възпаление - общо респираторно възпаление. Xylogel spray е наличен в две форми: 0.05% и 0.1%. Това осигурява възможност за широко възрастово (от 3 години до дъл[www.medmag.bg ] 17

ПЕДИАТРИЯ И НЕОНАТОЛОГИЯ

бока старост) приложение. Специалната му формула осигурява оптимално, дифузно и продължително (8-12 часа) въздействие върху носната лигавица, съчетано с удобството на спрейната форма и липсата на неприятни вкусови усещания. Прилага се 2-3 пъти по 1-2 впръсквания във всяка ноздра за период 3-5 дни. Основен недостатък на локалните деконгестанти е рискът от привикване (рибаут ефект) и сухота на носната лигавица. Този ефект е свързан с честота на приложение на последните в денонощие. Xylogel spray чрез специалната си формула осигурява опти-

мален ефект при максимално дълъг период (8-12 часа) на приложение между отделните дози. Наличието на глицерин в Xylogel spray, предотвратява неприятния страничен ефект на сухота, често съобщаван от пациенти, прилагащи други локални деконгестанти. ЗАКЛЮЧЕНИЕ ОРИ са социално-значими заболявания с висока честота. Засягат всички възрастови групи, с пик през есента и зимата. Особеностите на детската възраст обуславят по-високата им честота. Лечението на ОРИ е етиоло-

гично, патогенетично, симптоматично и имуностимулиращо. В миналото ползите от симптоматичното и патогенетично лечение на вирусните ОРИ не беше добре проучена. Своевременното симптоматично и патогенетично лечение на ОРИ скъсява периода на боледуване, подобрява бързо общия и локален статус на болния, намалява риска от възникване на усложнение, развитие на алергично и хронично възпаление. За постигане на максимална терапевтична ефективност е необходима балансирана комбинирана терапия.

ИЗПОЛЗВАНА ЛИТЕРАТУРА: 1. Гълъбов И. , Инфекции на горните дихателни пътища, Практическа педиатрия, 2001, бр. 3, стр. 3-6.

2. Ершов Ф.И., Касьянова Н.В., ПолонскийИЗПОЛЗВАНА В.О. ВозможнаЛИТЕРАТУРА: ли рациональная фармакотерапия гриппа и других ОРВИ?

Consilium Medicum. 2003; 5 (6): 59–66.

3. Кендерова В. Остри респираторни инфекции в детската възраст. Мединфо, 2009; бр. 8.

4. Переновска П. Остри респираторни инфекции в детската възраст - диагноза, лечение и усложнения. Мединфо, 2012; бр. 3.

5. Самсыгина Г.А. Противовоспалительная терапия острых респираторных инфекций у детей. Педиатрия.

2011; 90 (1): 102–6.

6. Челенкова И.Н., Утешев Д.Б., Бунятян Н.Д. Острые и хронические вос-

18 І Medical Magazine | февруари 2020

палительные заболевания верхних дыхательных путей. Рус. мед. журн.

2010; 18 (30): 1878.

7. Bessler WG, vor dem Esche U, Masihi N. The bacterial extract OM-85 BV protects mice against In uenza and Salmonella infection. Intl Immunopharmacol 2010; 10: 1086–90.

8. Del-Rio-Navarro BE, Espinosa RF, Flenady V, Sienra-Monge JJ. Immunostimulants for preventing

respiratory tract infection in children.

Cochrane Database Syst Rev 2006; 4: CD004974.

9. Haaheim L, Pattison J, Whitley R. A practical guide to clinical virology. Ed. John Wiley and Sons, 2001.

10. Immunostimulants for preventing respiratory tract infection in children.

Review. The Cochrane Collaboration.

Published by JohnWiley & Sons, Ltd, 2011.

11. Jefferson TO, Tyrrell D. Antivirals for the common cold. Cochrane Database Syst Rev (database online) 2001; 3.

12. Truffert E. et al. Guidelines of the French Society of Otorhinolaryngology (SFORL): Nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) and pediatric ENT infections. European Annals of Otorhinolaryngology, Head and Neck diseases 136 (2019) 289–294.

ПРИ БОЛКА, ТЕМПЕРАТУРА И ВЪЗПАЛЕНИЕ с вкус на малини за деца над 3 месеца със спринцовка (за лесно дозиране) в малка разфасовка (40 мл) която покрива еднократен курс на лечение (3 дни), използва се максимално ефективно, с минимален остатък!!!

КХП Панактив Форте - 44653/18.02.2019 За повече информация: ”З.Ф. Полфарма - клон България”, гр. София, бул. ”Симеоновско шосе” №85, офис 3, тел.: 02/ 440 08 43; e-mail: office.bg@polpharma.com; www.polpharma.com ИАЛ–A0018/09.01.2020

ПЕДИАТРИЯ И НЕОНАТОЛОГИЯ

Б. Дангъров, неонатолог В. Дукоска Илиева, неонатолог Т. Арабаджи, акушер-гинеколог САГБАЛ „Д-р Щерев”

Неонатални инфекции

Неонатален сепсис - клиничен случай Неонаталният сепсис се определя като клиничен синдром при новородени до 28-дневна възраст, проявяващ се със симптоми на инфекция, успоредно с изолиране на бактериален причинител от хемокултура. Сепсис e синдром на системен възпалителен отговор (според дефиницията на ISDC-2001). Протича като тежко общо състояние, мултиорганно засягане и полиорганна недостатъчност (септичен шок).

Клиничната картина е неспецифична - може да включва патологични прояви от страна на всички системи. Може да е налице висок фебрилитет (т.нар. септична температура), промени от кръвната картина (левкоцитоза или левкопения с олевяване, гранулоцитоза, тромбоцитопения, анемия), биохимичните изследвания (с високи нива на CRP, повишени чернодробни ензими), нарушения в хемостазата. При част от децата сепсисът се усложнява с невроинфекция - менингоенцефалит. Менингитът в неонаталния период е тежко усложнение на сепсиса, което е по-често при сепсиса с късно начало и с майчино-фетален произход. Заболяването е животозастрашаващо и изисква спешна диагностика и лечение. Важно за диагнозата е освен клиничната картина и позитивирането на хемокултурата/ликворокултурата. Отрицателната хемокултура не отхвърля диагнозата сепсис! Разделя се на ранен и късен неонатален сепсис в зависимост от началната изява на симптомите. От новородените с ранен неонатален сепсис: • 85% са с клинични прояви до 24 ч.; • 5% се изявяват между 24-48 ч.; • Малък процент се проявяват между 48-72 ч.; • Началото е по-бързо при недоносените новородени.

20 І Medical Magazine | февруари 2020

В неонаталния период се използват следните понятия, в зависимост от корелацията на клиничната картина и микробиологичния резултат от хемокултурата: • клиничен сепсис – клинични симптоми (+), негативна ХК; • неонатална септицемия – клинични симптоми (+), позитивна ХК; • неонатална бактериемия – позитивна ХК, клинични симптоми (+/-).

ПАТОГЕНЕЗА Възможностите за инфектиране на плода и новородените могат да бъдат разделени на следните групи: хематогенно, асцендентно и в хода на вагиналното раждане – десцендентно. Известни са редица фактори за инфекциите в неонаталния период, които могат да се представят по следния начин: • Майчини фактори – бактериална колонизация на влагалището, температура по време на раждане, хориоамнионит, пукнат околоплоден мехур (ПОМ) >18 ч., бактериурия, лабораторни данни за възпалителна активност (CRP, Leuc); • От страна на новороденото – недоносеност (<37 г.с., <2500 g), мъжки пол, имунодефицитни състояния; • Ятрогенни рискови фактори: продължителен болничен престой, интензивна терапия, инвазивни манипулации, централни венозни катетрил

Много разнообразна е и етиологията на неонаталните инфекции, в зависимост от началната изява на заболяването, т.е. дали се касае за ранен сепсис, късен сепсис или назокомиален сепсис. Ранен неонатален сепсис: β хемолитични стрептококи група В (GBS), серотип Іа, Іb, ІІ и ІІІ. Майчина GBS колонизация и други фактори повишаващи риска от GBS инфекция при новороденото: Позитивен GBS скрининг 35-37 г.с.; предходно дете с GBS инфекция; Документирана GBS бактериурия при настоящата бременност; Интрапартален PCR тест положителен за GBS. Руптура на мембраните ≥18 часа – рискът от сепсис нараства 10х.

GBS скрининг и интрапарталната майчина антибиотична профилактика намалява риска от GBS инфекция, но не го елиминира.

Listeria moncytogenes – Gr (+) микроорганизъм, особено вирулентен при заразяване по време на бременност. Причинява спонтанни аборти, преждевременно раждане и тежко протичащ неонатален сепсис (ранен и късен), често усложнен с менингит. Други : Gr (+) – Str. viridans, Enterococci, Staph. aureu, Gr (-) – Klebsiella, Е. coli, Hemophilus, Enterobacter. Късен неонатален сепсис: Gr (+) микроорганизми - GBS тип ІІІ - причинява КНС, усложнен с менингит с тежки неврологични увреждания; CONS

(Coagulase negative Staphylococcus), Staph. aureus MR, Еnterococci – КНС при недоносени в НИО.

Gr (-) микроорганизми: Е. coli сепсис с менингит (най-често майчино-фетална инфекция); Кlebsiella, Enterobacter, Serratia (KES); Pseudomonas (най-чести нозокомиални инфекции, предимно в интензивните отделения); Микозен сепсис – предимно при недоносени деца в ИО с продължителни и широкоспектърни курсове на антибиотично лечение. За да се постави диагнозата неонатална инфекция/сепсис, е необходино да са на лице точни критерии, а именно най-малко два клинични симптома, най-малко два параклинични показателя, които да насочват към диагнозата, и/или позитивиране на хемокултурата. Към клиничните критерии се отнасят: • Телесна температура >38.50C или <360C и/или температурна нестабилност; • Кардиоваскуларна нестабилност: брадикардия – под 100 уд./мин., тахикардия – над 160 уд./мин., аритмия, намалена вариабилност, олигo-/анурия (диуреза <1 mL/ kg/h), хипотензия (САН <5P за възрастта), марморирана кожа; нарушена периферна перфузия; • Кожни и подкожни лезии: петехиален обрив, склерем; • Дихателна недостатъчност: апноични паузи, тахипноични епизоди (ДЧ >60/мин.), повишени кислорoдни нужди, нужда от подпомагане на дишането; • ГИТ: хранителен интолеранс, лошо сукане, балониран корем. Неспецифични: раздразнителност, летаргия, хипотония. Към параклиничните критерии се отнасят: Левк: <4.000 x10^9 клетки/L >30.000 x10^9 клетки/L до 24 ч., над 20.000 до 72 ч., над 15.000 след 72 час, съотношение незрели към общи Neu (I/T) >0.2; Тр <100.000 x10^9 клетки/L, CRP >15 mg/L, прокалцитонин ≥2 ng/ml (cut-off за прокалцитонин в неонаталния период не е ясно определен); Глюкозен интолеранс, установен най-мал-

ко двукратно: хипергликемия (кръвна глюкоза 10 mmol/L) или хипогликемия (2.5 mmol/L) при адекватен за възрастта прием на глюкоза; Метаболитна ацидоза: BE <-10 mEq/L или серумен лактат >2 mmol/L. СТАТИСТИЧЕСКИ ДАННИ Честотата на хемокултурелно доказан сепсис в САЩ е приблизително 2/1 000 живородени деца. От новородени изследвани за сепсис, само при 3-8% се установява положителна ХК. Смъртността при нелекуван сепсис може да достигне 50%, поради което повечето клиницисти приемат, че риска е прекалено висок за изчакване на резултатите и започване на лечение. Ранното диагностициране и лечение при доносени новородени, вероятно няма да има дългосрочни последици при ранен неонатален сепсис. Ако ранните симптоми или рискови фактори се пропуснат, смъртността нараства. Неврологични последици се установяват при 15-30% от новородените със септичен менингит. В проспективно национално проучване (2006 до 2009), GBS скрининга е негативен при 81% от майките на доносени новородени с доказан GBS ранен неонатален сепсис Приблизително ½ от новородените с ранен неонатален сепсис са родени от майки, при които са прилагани интрапартални антибиотици. Пълната диагностична оценка включва следните основни изследвания: Хемокултура, лумбална пункция – ако детето е достатъчно стабилно да понесе манипулацията; периферни секрети; ПКК с ДКК и Тр; рентгенография; Трахеален аспират при интубирани деца; CRP и/ или PCT нива – полезни при определяне на продължителността на лечението при серийно изследване; пълна биохимия, с изследване на чернодробни и бъбречни показатели, билирубин-общ и директен,електролити. МИКРОБИОЛОГИЧНИ ПОКАЗАТЕЛИ • Хемокултура - 100% чувствителност; • Ликвор - 100% чувствителност;

• Трахеален аспират - 77% чувствителност; • Периферни секрети, стомашен аспират - ниска чувствителност; • Ушен секрет - 68% чувствителност, взет до 6-тия час след раждането; • Урокултура - висока чувствителност при късен неонатален сепсис. ПАРАКЛИНИЧНИ ПОКАЗАТЕЛИ Хематологичните показатели: Брой на левкоцити (WBC), общ брой неутрофили, съотношениемежду щаб/ сегмент (St/Seg), брой на тромбоцитите.

1. Брой левкоцити. При ранна неонатална инфекция се установявят WBC под 8 000 и над 30 000 до 24-ти час; под 5 000 и над 20 000 до 72-ри час; при късни неонатални инфекции броя на левкоцитите е над 15 000. През първите три дни след раждането левкопенията има чувствителност 67% и специфичност 90%, а неутропенията – чувствителност 78% и специфичност 80%. След третия ден чувствителността и специфичността на тези показатели е по-ниска.

2. Отношението незрели към зрели неутрофили - St/Seg над 0.2 при ранни инфекции и над 0.14 при късни инфекции е маркер със чувствителност 78% и специфичност 73%.

3. Наличието на тромбоцитопения – тромбоцити под 150 000, също насочва към диагноза сепсис. Този показател има 65% чувствителност и 47% специфичност. ПОВЕДЕНИЕ И ЛЕЧЕНИЕ НА НЕОНАТАЛНИТЕ ИНФЕКЦИИ Основното лечение на неонаталния сепсис е емпиричната антибиотична терапия. Характерно за неонаталния период е парентералното приложение на антибиотичните средства. Продължителността на лечението е 14 дни при положителна хемокултура, 21 дни при данни за менингит, 5 дни при положителни периферни секрети. Първа линия антибиотици: комбинация от бета-лактамен пеницилинов антибиотик и аминогликозид. В неонатал[www.medmag.bg ] 21

ПЕДИАТРИЯ И НЕОНАТОЛОГИЯ

ния период се използват протектирани пеницилини - широкоспектърен пеницилин + инхибитор на бета-лактамазите – с най-широко приложение е Уназин (комбинация от Ампицилин и Сулбактам). От аминогликозидните антибиотици най-често употребявани са Гентамицин и Амикацин. Втора линия антибиотици: цефалоспорини трета и четвърта генерация: Цефтазидим, Цефотаксим, Сулперазон, Цефепим. Цефтриаксон не е избор на цефалоспорин от трета генерация в неонаталния период, поради данни за изместването на билирубина и свързването му с албумина, което води до повишен риск от енцефалопатия при тежки жълтеници. Трета линия антибиотици - по антибиограма. Меропенем: широкоспектърен пеницилинов антибиотик от групата на карбапенемите; Имипенем: широкоспектърен пеницилинов антибиотик от групата на карбапенемите; Ванкомицин: гликопептиден антибиотик, прилага се главно при тежки стафилококови инфекции. Антибиотици от макролидната група, хинолони и линкозамиди се използват рядко при определени случаи в неонаталния период. Биопродукти - Имуновенин-интакт 5% IgG, АВ плазма, еритроцитна маса при анемия. Допълнително лечение на заболяването: апаратна вентилация при дихателна недостатъчност; сърфактант, поради вторично изчерпване на депата, поради инфекциозния процес; вазопресори - Допамин, Добутамин и Адреналин при хипотония и шок; натриев бикарбонат при метаболитна ацидоза; антиконвулсанти при гърчове - Фенобарбитал, Мидазолам, Диазепам. КЛИНИЧЕН СЛУЧАЙ • Име на пациента: С.С.К., мъжки пол; • Дата на раждане: 16.08.19 г., 09:48 ч. в САГБАЛ “Д-р Щерев”; 22 І Medical Magazine | февруари 2020

• Механизъм на раждане: P.N. • Антропометрични показатели: Т 2760 гр, Р - 49 см, об. глава - 34 см; • Срок на бременността - 37 г.с. (ВТР 07.09.19 г.); • СПОМ - бистри околоплодни води; • Апгар скор - 1 мин. - 95 мин. - 9. Анамнеза на бременността: • Втора желана и наблюдавана бременност; • Патологично протекла - рецидивиращи вагинални инфекции - изолиран причинител бета-хемолитичен стрептокок гр. В - провеждано лечение; • Контролна микробиология 1 седмица преди раждането - бета-хемолитичен стрептокок гр. В (след лечение). Състояние на новороденото при раждане: • Добро, изплака спонтанно, морф. зрялост 35-36 г.с.; • Кожа - изразена акроцианоза, обилно верникс; • Дишане - с ателектатични крепитации в двете гръдни половини; • РСД, ясни тонове, нормофреквентна; • Добри тонус, реактивност и двигателна активност; • Не се установяват видими аномалии. Ход на заболяването: • С влошаване от 40 мин. след раждането - екпираторно стенене, тахидиспнея, кислородна зависимост с нужди до 60%, бледо-сивкав цвят на кожата; • Поставено в инкубатор, на дозирано кислородолечение; • Започната инфузионна терапия с глюкозо-електролитни р-ри и антибиотична с Уназин; • Мониторен контрол - показва стабилни хемодинамични показатели; • Настъпва степенно подобрение, редуцирани са кислородните нужди, захранено ентерално на 9-часова възраст. Клинична картина Лош ентерален толеранс от втори

ден – на тотално парентерално хранене за 4 денонощия. Абнормен неврологичен статус - летаргия, силно понижени тонус, реактивност и двигателна активност. Транзиторна бъбречна недостатъчност с олигурия - преодоляна с приложение на бримков диуретик. Кислородна зависимост – без кислород от 7-дневна възраст. Изразен иктер. Проведени изследвания: • ПКК - тромбоцитоза - Plt-484-562530-535-540 x10/9; • КАС - хипоксичен в началото; • Биохимия - CRP - под 5 мг/л, електролити, общ белтък, чернодробни и бъбречни показатели - в норма за възрастта, индиректна/смесена хипербилирубинемия; • Микробиология: ушен секрет от 16.08 - Кlebsiella pneumoniae; • Хемокултура от 27.08 Staphylococcus epidermidis. Лечение: • Кислородотерапия, фототерапия; • Антибиотична - Уназин (от 16.08 до 22.08), Амикин (от 17.08 до 22.08), Фортум (от 19.08. до 29.08), Метронидазол (от 22.08 до 29.08), Меронем (от 22.08. до 31.08, вкл.), Фунголон в доза 3 мг/кг; • Инфузионна – белтъчни (Аминоплазмал 10%) и глюкозо-електролитни р-ри, ХСА, ПЗП "АВ", Имуновенин 5% в доза 250 мг/кг на 23, 24 и 25.08; • Кавит 2 х 2 к., Линекс бебе 1 х 6 к. ИЗВОДИ, КОИТО СИ НАПРАВИХМЕ 1. Неонаталните инфекции/сепсис са най-често срещаната патология в неонаталния период.

2. Ненавременно диагностициран и неправилно лекуван може да доведе до сериозни полиорганни усложнения, вкл. летален изход.

3. От изключително значение е добрата колаборация АГ - неонотолог за правилно поведение и лечение 4. Работата на неонатолога е екипна и за добрия изход от заболяването е необходима добра колаборация, обсъждане и вземане на правилни решения.

ПЕДИАТРИЯ И НЕОНАТОЛОГИЯ

В. Матеева1, Б. Котевска-Трифунова2, Г. Матеев3 1 Отделение по Кожни и венерически болести, ВМА - София 2 Отделение по Кожни и венерически болести, "Аджибадем Ситиклиник Болница Токуда" 3 Катедра по Дерматология и венерология, МФ, МУ - София

Атопичен дерматит ОБЩА ИНФОРМАЦИЯ Атопичният дерматит (АД) е хронично възпалително заболяване на кожата с типична изя­ ва в детската възраст. Дължи се на нарушение в кожната бариера в съчетание с имунни дисфункции. Представлява първата проява на т.нар. „атопичен синдром”, който включва и други заболявания с алергичен произход като хранителни алергии, алергичен ринит, алергичен конюнктивит и бронхиална астма[1]. АД засяга около 20% от всички деца, като обикновено заболяването се проявява преди 5-годишна възраст. При до ¼ от случаите

24 І Medical Magazine | февруари 2020

АД не преминава спонтанно и продължава и в зряла възраст[2]. ПРИЧИНИ ЗА ПОЯВА НА АД Двата основни механизма за развитие на АД включват нарушение на бариерната функция на кожата и на нормалното имунно равновесие, което се изразява чрез т.нар. реакция на свръхчувствителност от забавен тип[3]. Тези два механизма за развитието на АД – нарушаването на кожната бариера и кожното възпаление са тясно свързани помежду си и взаимно се потенцират.

Нарушената кожна бариера при АД създава благоприятни условия за проникване на алергени от околната среда, които индуцират възпалителна реакция. От своя страна, възпалителният отговор на кожата потенцира нарушаването на целостта на епидермалната бариера[4]. СИМПТОМИ Първите прояви на АД стават забележими обикновено на възраст около 3 месеца, но в някои случаи могат да се наблюдават и по-рано, през първите няколко седмици след раждането. Основните симптоми са: • кожни промени – зачервяване, оток, подмокряне и следи от разчесване. След 2-годишна възраст често срещани са изразената сухота на кожата и загрубяването на кожния релеф.

• сърбеж – сърбежът е почти постоянен след 3-месечна възраст и води до поява на следи от разчесване и загрубяване на кожата. ДИАГНОСТИКА За поставяне на клиничната диагноза АД се използват редица критерии. Пример за подобен набор от критерии са критериите на United-Kingdom working party[5]: Задължителен критерий: наличие на сърбяща дерматоза, или родителите съобщават, че детето се чеше или търка. Първият задължителен критерий е асоцииран с

поне 3 от следните критерии: ▪ анамнеза за дерматит по флексорните повърхности на крайниците или по бузите на децата под 10-годишна възраст ▪ анамнеза за бронхиална астма или сенна хрема (или фамилна анамнеза за родител с атопия при деца под 4 години) ▪ анамнеза за суха кожа през първата година от живота ▪ видима екзема в големите гънки на крайниците или по бузите, по челото или по изпък­ налата повърхност на крайниците при деца под 4-годшна възраст ▪ дебют на кожните лезии преди втората година (този критерий се ползва само при лица над 4-годишна възраст). ЛЕЧЕНИЕ Според консенсуса за лечение на АД на Българското дерматологично дружество съвременната терапия включва[6]: Локални кортикостероиди (ЛКС) Обикновено с тях се стартира терапията на умерено тежкия и тежкия АД. По правило при деца употребата на мощни и свръхмощни локални кортикостероиди се избягва. Използват се слаби (fluocinolone 0.01%; hydrocortisone butyrate 0.1%, hydrocortisone 1% и 2.5%) и средно потентни кортикостероиди (betamethasone valerate, desoximetasone 0.05%, fluocinolone acetonide 0.025%) във форма според стадия на заболяването. При остри подмокря-

ПЕДИАТРИЯ И НЕОНАТОЛОГИЯ

щи и подостри кожни лезии се прилагат под формата на млека и кремове, а при изразена сухота и загрубяване на кожния релеф – унгвенти. ЛКС се използват средно 5-7 дни за овладяване на остра екзема и 4-6 седмици за постигане на ремисия при хроничен АД. Нанасят се 30 минути преди прилагане на емолиент. Съотношението на употребявания ЛКС и емолиента трябва да отговаря приблизително на 1:10[6]. Необходимо е да се използва правилно количествено дозиране на ЛКС. От полза е правилото, че количеството ЛКС, отговарящо на една “fingertip” единица (първата фаланга на показалеца) е достатъчно за площ с размер 100 см2 или приблизително с размера на една длан[6]. Употребата на ЛКС е лимитирана по отношение на продължителност на употребата и площта, върху която се прилагат. Прекаленото им приложение може да доведе до изтъняване на третираната кожа, а резорбцията при продължително третиране може да повлияе върху правилното функциониране на системата хипоталамус-хипофиза-надбъбрек и с това сериозно да застраши здравето на детето. Локални калциневринови инхибитори (КНИ) Локалните КНИ са ефективна алтернатива на кортикостероидите при лечението на АД. Съществуват два медикамента от тази група: pimecrolimus крем (1%) и tacrolimus унгвент (0.03% и 0.1%)[6]. Тъй като не причиняват изтъняване на кожата, тези лекарствени средства са от особена полза при лечение на екзацербациите на AД, засягащи лицето, включително и областите около очите и устата. Прилагат се два пъти на ден до преминаване на екземата. Препоръчва се нанасяне 2 часа преди или след прилагане на емолиент. При проактивно лечение за профилактика на рецидивите приложението е два пъти седмично. За определяне нужното количество медикамент отново се прилага правилото за “fingertip” единица (първата фаланга на показалеца). Обкновено терапията се стартира с ЛКС и 26 І Medical Magazine | февруари 2020

след това се преминава към КНИ. Начало на терапията само с КНИ рядко е успешно. Емолиенти Eмолиентите са част от основната терапевтична стратегия при пациенти с АД. Те се използват не само за намаляване на симптомите на АД, но и като средства, които укрепват кожната бариера. За идеално се смята нанасянето на емолиенти на 4 часа или поне 3-4 пъти на ден[6]. Емолиентите трябва да бъдат прилагани в достатъчно количество – за емолиентен крем/унгвент се изисква минимум от 250 г седмично при деца и 600 г седмично при възрастни[6]. ЛКС, КНИ и емолиенти представляват гръбнака на терапията на АД. Те притежават способността да възстановяват кожната бариера и да нормализират кожния микробиом (съвкупността от нормално живеещи по кожната повърхност микроорганизми)[7,8,9]. Локални антибиотици Прилагат се единствено в случаи на наслагване на инфекция - самостоятелно или в комбинирани препарати с ЛКС. Подобно на антисептиците, те намаляват колонизацията на кожата със S. аureus, но не възстановяват нормалния кожен микробиом[10]. Системна терапия Монотерапията със системни антибиотици е подложена на историческа преоценка. Широко използвана в миналото и все още препоръчвана по клиничната пътека за атопичния дерматит, в днешно време тя има минимално значение. Счита се, че ефектът на системните антибиотици върху колонизацията със S. аureus е съмнителен, поради все по-голямата резистентност. За сметка на това те имат определено негативно отношение върху нормалния кожен микробиом[6]. Според българския консенсус за атопичния дерматит средство на избор от страна на системните антибиотици са бета-лактамните антибиотици. При свръхчувствителност към тази група се препоръчва включване на макролиден антибиотик. Приложени системно, антихистамините повлияват сравнително слабо сърбежа при

XeraCalm A.D

ÓÑÏÎÊÎßÂÀÙ ÊÎÍÖÅÍÒÐÀÒ

успокояваща по природа

ÊÎÍÒÐÎË ÍÀÄ ÏÐÓÐÈÒÓÑÀ Ñóõàòà êîæà å íàé-÷åñòàòà êëèíè÷íà èçÿâà íà äåðìàòîëîãè÷íèòå çàáîëÿâàíèÿ. Òÿ ñå ïðîÿâÿâà ñúñ ñúðáåæ, çà÷åðâÿâàíå, äåñêâàìàöèÿ - ïðèçíàöè è êëèíè÷íè ïðîÿâè, êîèòî íå ñàìî ñà ïðè÷èíà çà ôèçè÷åñêè äèñêîìôîðò, íî ÷åñòî èìàò è ïñèõîëîãè÷åñêî îòðàæåíèå âúðõó ïàöèåíòèòå.

SOS ãðèæà ïðè èíòåíçèâåí, ëîêàëèçèðàí ñúðáåæ Ïî âñÿêî âðåìå, íàâñÿêúäå

ÐÅØÅÍÈÅÒÎ ÍÀ EAU THERMALE AVENE: ÓÑÏÎÊÎßÂÀÙÀ ÏÎ ÏÐÈÐÎÄÀ Çà äà ìîæå âñåêè åäèí ÷îâåê äà ñå íàñëàäè íà âåäúð è ñïîêîåí æèâîò, âúâ âñÿêà âúçðàñò, âúâ âñåêè åäèí ìîìåíò, Eau Thermale Avene ïîâëèÿâà ñèëíèÿ ëîêàëåí ñúðáåæ1 ñ ïîìîùòà íà íîâ óñïîêîÿâàù êîíöåíòðàò: SOS ãðèæà çà íåçàáàâåí åôåêò ñðåùó ñúðáåæ. Ðàçðàáîòåí çà óñïîêîåíèå íà èíòåíçèâåí ëîêàëåí ñúðáåæ1 , íåçàáàâíî è âúâ âñåêè åäèí ìîìåíò, XeraCalm A.D Óñïîêîÿâàù êîíöåíòðàò å "ñïåøíàòà" ïîìîù ïðè ñúðáåæ, êîÿòî ìîæåòå äà èçïîëçâàòå â äîïúëíåíèå íà åæåäíåâíèÿ Âè ðèòóàë XeraCalm A.D çà ïî÷èñòâàíå è õèäðàòèðàíå íà êîæàòà.

ÊÎÍÖÅÍÒÐÈÐÀÍÀ ÔÎÐÌÓËÀ

ÍÎÂÎ

X2 I-MODULIA®2

ËÈÖÅ, ÒßËÎ, ÊËÅÏÀ×È

Ñïåöèàëíî ðàçðàáîòåíàòà ôîðìóëà íà XeraCalm A.D Óñïîêîÿâàù êîíöåíòðàò ñúäúðæà âñè÷êî íåîáõîäèìî çà íåçàáàâíî íàìàëÿâàíå íà óñåùàíåòî çà ñúðáåæ1 è èíòåíçèâíà ñóõîòà â çîíè, ñêëîííè êúì ðåöèäèâèðàù ñúðáåæ - ëèöå, òÿëî è êëåïà÷è.

1

2

3

ÄÂÎÉÍÎ ÏÎ-ÂÈÑÎÊÀ ÊÎÍÖÅÍÒÐÀÖÈß ÍÀ I-MODULIA®2

ÂÚÇÑÒÀÍÎÂßÂÀÙ È ÇÀÙÈÒÀÂÀÙ ÊÎÌÏËÅÊÑ

ÒÅÐÌÀËÍÀ ÂÎÄÀ AVENE

Ïúðâàòà ïî ðîäà ñè áèîòåõíîëîãè÷íà àêòèâíà ñúñòàâêà, èçâëå÷åíà îò Òåðìàëíà âîäà Avene, I-modulia ®, åôåêòèâíî ñå áîðè ñúñ ñúðáåæà è êîæíèòå ðàçäðàçíåíèÿ. Ïîìàãà çà íåçàáàâíî óñïîêîÿâàíå íà çîíèòå, ñêëîííè êúì óñåùàíå çà èíòåíçèâåí ñúðáåæ1.

Îáîãàòåí ñ âèñîêî êîíöåíòðèðàíè ðàñòèòåëíè ìàñëà è Cer-omega, ëèïèäè ïîäîáíè íà òåçè â êîæàòà, XeraCalm êîíöåíòðàò íàìàëÿâà èíòåíçèâíàòà ñóõîòà. Áàðèåðíàòà ôóíêöèÿ íà êîæàòà å âúçñòàíîâåíà, à ñ òîâà ñå îãðàíè÷àâà ïðîíèêâàíåòî íà èðèòèðàùè àãåíòè è êîæàòà å çàùèòåíà îò äåõèäðàòàöèÿ.

Óñïîêîÿâàùà, àíòèèðèòàòèâíà è îìåêîòÿâàùà - òåçè ñâîéñòâà ñà â îñíîâàòà íà òåðàïèèòå, ïðîâåæäàíè â Õèäðîòåðàïåâòè÷íèÿ Öåíòúð Avene. Òàçè âîäà ïðèòåæàâà óíèêàëíà äàðáà: óñïîêîÿâà è âúçâðúùà êîìôîðòà äîðè íà íàé-÷óâñòâèòåëíàòà, íåòîëåðàíòíà êîæà.

ÍÅÇÀÁÀÂÍÎ ÑËÅÄ ÏÐÈËÎÆÅÍÈÅ Óñåùàíåòî çà ñúðáåæ1 å íàìàëåíî ñ Õèäðàòàöèÿòà å óâåëè÷åíà ñ Íåçàáàâåí è ïðîäúëæèòåëåí ðåëèïèäèðàù åôåêò

1. Ïðè÷èíåí îò ñóõîòà íà êîæàòà 2.  ñðàâíåíèå ñ XeraCalm A.D åìîëèåíòíè ïðîäóêòè çà âñåêèäíåâíà óïîòðåáà.

3. Ñàìîîöåíêà ñ ïîìîùòà íà àíàëîãîâà ñêàëà íà 68 ó÷àñòíèöè ñ êîæà ñêëîííà êúì àòîïèÿ è/èëè ëîêàëèçèðàíè ñóõè ó÷àñòúöè ñúñ ñúðáåæ. Îöåíêà íà óñåùàíå çà ñúðáåæ âåäíàãà ñëåä ïðèëàãàíå íà óñïîêîÿâàùèÿ êîíöåíòðàò.

4. Îöåíêà íà Õèäðàòèðàù èíäåêñ ñëåä åäíîêðàòíî ïðèëîæåíèå - 20 ó÷àñòíèöè.

5. Îöåíêà íà ëèïèäíèÿ èíäåêñ ñëåä åäèíè÷íî ñòàíäàðòèçèðàíî ïðèëîæåíèå íà óñïîêîÿâàùèÿ êîíöåíòðàò ñïðÿìî íåòðåòèðàíàòà êîíòðîëíà çîíà ñðåùó 2 êîíêóðåíòíè ïðîäóêòà íà 1÷., 2÷., 4÷. è 6÷. - 20 ó÷àñòíèöè.

- 69%

3

+75% ÄÎ ÍÀÄ 6÷.

4

5

www.avene.bg

ПЕДИАТРИЯ И НЕОНАТОЛОГИЯ

употреба. Резултатите от клиничните проучвания са силно обнадеждаващи[11]. УСЛОЖНЕНИЯ В повечето случаи АД се развива на базата на съществуващ атопичен терен. Атопията се дефинира като наличие на терен, който предразполага към развитие на реакция към определени алергени. Различни появи на атопията са: атопична екзема, хранителни алергии, астма или алергичен ринит.

АД[6]. Облекчават основно проявите на астма, риноконюнктивит и уртикария. Първа генерация седативни антихистамини са полезни единствено за осигуряване на по-добър сън и се назначават вечер. Втората генерация антихистамини повлияват сърбежа в по-високи дози. Системни кортикостероиди се включват единствено при тежки форми на АД, които не се повлияват само от локално лечение[6]. Тяхното приложение в никакъв случай не изключва локалната терапия. Не се препоръчва прилагането на депо-кортикостероидни препарати, поради невъзможност за ежедневно контролиране на нивото и ефекта на кортикостероида.

Azathioprine, Cyclosporine А, Methotrexate, Мycophenolate mofetil имат предимно историческо значение и практически са изключително рядко използвани в България за лечение на АД[6]. Левкотриеновият инхибитор montelukast и interferon-γ също имат изключително лимитирано приложение при АД. Биологичният препарат dupilumab таргетира α-субединицата на interleukin-4 рецептора (IL-4Rα) и води до инхибране на медиираните от IL-4 и IL-13 патогенетични вериги при АД. Засега този медикамент, на който се възлагат големи надежди за терапията на умерено тежък до тежък АД, не е регистриран за

При кърмачетата и децата, особено при тези, които страдат от АД, атопичната болест следва една типична еволюция, наречена атопичен марш. Атопичният марш се характеризира с постепенното преминаване от една алергична болест към друга. Атопичният марш следва типичен ход: атопична екзема през първите месеци от живота, развитие на бронхиална астма между 2- и 4-годишна възраст и поява на алергичен ринит в по-късна възраст. Подобна типична еволюция на атопичната болест е характерна предимно за по-тежките форми на АД. ПРЕВЕНЦИЯ НА УСЛОЖНЕНИЯТА Понастоящем се счита, че използването на емолиенти от самото раждане при деца с повишен риск от развитие на АД (един или двама родители, които споделят за АД в детска възраст), води до намаляване на риска от развитие на болестта[13].

ИЗПОЛЗВАНА ЛИТЕРАТУРА: 1. Матеева В, Матеев Г, Казанджиева Ж. Епидемиология на атопичния дерматит. Практическа педиатрия 2017;3:22-24.

2. Williams HC. Clinical practice.

Atopic dermatitis. N Engl J Med. 2005; 352(22):2314–2324.

3. Wallach D, Taïeb A. Atopic dermatitis/ atopic eczema. Chem Immunol Allergy.

2014;100:81-96.

4. Peng W, Novak N. Recent developments in atopic dermatitis. Curr Opin Allergy Clin Immunol. 2014 Oct;14(5):417-22.

5. Williams HC, Burney PG, Hay RJ, Archer CB, Shipley MJ, Hunter JJ, Bingham EA, Finlay AY, Pembroke AC, Graham-Brown RA, et al. The U.K. Working Party's Diagnostic Criteria for Atopic Dermatitis. I. Derivation of a minimum set of discriminators for atopic dermatitis. Br J Dermatol. 1994 Sep;131(3):383-96.

6. Fleming S, Bodner C, Devereux G, Russell G, Campbell D, Godden D, Seaton A. An application of the United Kingdom Working Party diagnostic criteria for

28 І Medical Magazine | февруари 2020

atopic dermatitis in Scottish infants. J Invest Dermatol. 2001 Dec;117(6):1526-30.

7. www.bg-derm.org 8. Gonzalez ME, Schaffer JV, Orlow SJ, et al. Cutaneous microbiome effects of fluticasone propionate cream and adjunctive bleach baths in childhood atopic dermatitis. J Am Acad Dermatol.

2016;75(3):481–493.

9. Hon KL, Leung AK, Barankin B. Barrier repair therapy in atopic dermatitis: an overview. Am J Clin Dermatol.

2013;14(5):389–399.

10. Fukaya M, Sato K, Yamada T, et al. A prospective study of atopic dermatitis managed without topical corticosteroids for a 6-month period.

Clin Cosmet Investig Dermatol.

2016;9:151–158.

11. Dybboe R, Bandier J, Skov L, Engstrand L, Johansen JD. The Role of the Skin Microbiome in Atopic Dermatitis: A Systematic Review. Br J Dermatol.

2017 Feb 16. doi: 10.1111/bjd.15390.

12. Kraft M, Worm M. Dupilumab in the treatment of moderate-to-severe atopic

dermatitis. Expert Rev Clin Immunol.

2017 Apr;13(4):301-310.

13. Chalmers JR, Haines RH, Mitchell EJ, Thomas KS, Brown SJ, Ridd M, Lawton S, Simpson EL, Cork MJ, Sach TH, Bradshaw LE, Montgomery AA, Boyle RJ, Williams HC. Effectiveness and cost-effectiveness of daily all-over-body application of emollient during the first year of life for preventing atopic eczema in high-risk children (The BEEP trial): protocol for a randomised controlled trial. Trials. 2017 Jul 21;18(1):343.

РЕФРИГЕРАНС

Добре забравената класика Болката в ставите и мускулите е често срещано състояние, което в повечето случаи бива подценявано. Проблемите на опорно-двигателния апарат засягат около 30% от активното население в световен мащаб, а с напредване на възрастта от тези проблеми страдат до 50% от пациентите на 40-годишна възраст и около 90% от хората над 70-годишна възраст.

ОСНОВНИТЕ ПРИЧИНИ ЗА МУСКУЛНИ И СТАВНИ БОЛКИ ВКЛЮЧВАТ: • Травми или навяхвания • Прекомерни упражнения, тренировки • Вирусни заболявания • Хроничен стрес, невроза • Заседнал начин на живот • Автоимунни заболявания

Кремът действа освежаващо, премахвайки нервното напрежение и умората, като специалната му формула овлажнява, възстановява и регенерира кожата. Може да се използва и след излагане на слънце, изгаряния и ухапвания от насекоми. Подходящ е за суха и чувствителна кожа, както и при спортисти.

Едно от средствата при ставни и мускулни болки с доказано във времето действие е масажният крем РЕФРИГЕРАНС АКТИВ.

РЕФРИГЕРАНС АКТИВ: • Обезболява • Има противовъзпалително действие • Охлажда и „отнема“ напрежението • Облекчава усещането за преумора • Осигурява комфорт при физически претоварвания

Основният компонент на крема е алуминиев ацетат, който упражнява антисептичен ефект, стяга тъканите и блокира възпалението. Евкалиптовото масло в състава на РЕФРИГЕРАНС тонизира и подсилва антисептичното действие на ацетата. Кремът съдържа и екстракт от невен – противовъзпалителен компонент, хидратиращ и балансиращ клетъчното хранене. В състава на РЕФРИГЕРАНС има и течен парафин, ланолин и вазелин - съставки, които гарантират кремообразната консистенция, поддържат водния и масления баланс на епитела и ускоряват регенерацията му. По този начин РЕФРИГЕРАНС помага за облекчаване на болката в сухожилията, ставите и мускулите, както и болка в долната част на гърба, провокирана от херния в гръбначния стълб или плексит.

30 І Medical Magazine | февруари 2020

ПРЕПОРЪЧВА СЕ ПРИ: • Остри травми – контузия, навяхване • Хронично пренапрежение, микротравматизъм • Инсерционити (-ози), тендинити, миозити, миогелоза • Възстановителен масаж след продължително физическо натоварване • Постимобилизационни и постооперативни отоции контрактури • Практически нетоксичен, без странични действия, без противопоказания.

АГ

И. Костов, д.м. професор, Изпълнителен директор на СБАЛАГ "Майчин дом"

Витамините през бременността Ежедневното меню на бременната жена трябва да съдържа достатъчно количество витамини и микроелементи, за да бъде добре балансирано. Тя трябва да приема по-голямо количество витамини, тъй като бебето черпи сили единствено от майчиния организъм. Ето защо е важно през бременността да се приемат витамини както под формата на добавки, така и с храната.

В

итаминът фолат (фолиева киселина В9) играе много важна роля във формирането на невралната тръба на плода през първия месец на бременността. Фолиевият дефицит при забременяване води до непълно затваряне на костния канал - вроден дефект, наречен спина бифида, водещ до инвалидизация на бебето или смърт. Тъй като рискът от спина бифида и други дефекти на невралната тръба на плода е особено голям през първия месец на бременността, когато жената най-често още не знае, че е бременна, е много важно всички жени, които планират бременност, да приемат достатъчно количество от витамина предварително - желателно е това да става поне три месеца преди забременяване. Потребностите от фолат по време на бременност са увеличени - 400 микрограма дневно, и е много трудно да бъдат удовлетворени само от прием на храни, съдържащи витамина. Основната причина е, че фолатите в храните, които са натуралната форма на витамина, се усвояват наполовина по-малко, в сравнение със син-

32 І Medical Magazine | февруари 2020

Витамини и провитамини

Количество

Минерали

Количество

Витамин А

300 mcg

Калций

200 mg

Бета каротин

1.080 mkg

Магнезий

100 mg

Витамин Д3

10 mkg

Цинк

20 mg

Витамин С

150 mg

Желязо

28 mg

Витамин В1

3 mg

Мед

1000 mkg

Витамин В2

3.75 mg

Хром

25 mkg

Витамин В12

10 mkg

Манган

5 mg

Ниацинамид

22 mg

Йод

150 mcg

Пантотенова киселина

10 mg

Биотин

30 mkg

Фолиева киселина

1000 mkg

тетичния витамин фолиева киселина. Също така натуралните фолати се разрушават лесно при обичайните начини на готвене. Ето защо всички жени в дететродна възраст трябва да приемат допълнителна към храната фолиева киселина като хранителна добавка, по 400 микрограма дневно, поне 3 месеца преди забременяване. Жени, при които в предишна бременност са наблюдавани дефекти на невралната тръба, трябва да приемат по-високи дози фолиева киселина преди бременност. Фолиевият дефицит по време на бременност може да доведе до отлепване на плацентата, спонтанен аборт, забавено развитие на плода, преждевременно раждане, поднормено тегло на бебето при раждане, сериозни здравословни проблеми при бременната жена (прееклампсия). Освен от фолат, потребностите на организма от всички други витамини от грепата В са увеличени по време на бременност. Тази група витамини изпълнява важни функции в метаболизма на всички макронутриент, както и в освобождаване на енергия при тяхното разграждане. Витамин А е витамин, който има голямо значение за развитието на плода и доброто здраве на бъдещата майка. Влияние оказва не само дефицитът на витамина, но и неговият свръхприем. Най-новите изследвания показват, че високият ежедневен прием

Табл. 1 Препоръчителни дневни дози на витамини и минерали при бременност

на витамин А може да предизвика спонтанен аборт, аномалии в развитието на плода и вродени дефекти на новороденото. Такъв ефект се наблюдава обикновено при прием на ретинол в количество над 7500 мкг. Потребностите от калций по време на бременност не са увеличени, но трябва да се осигуряват необходимите количества от 1000 мг дневно, тъй като той има ключово значение за запазване структурата и плътността на костите на жената, и за осигуряване на скелетното развитие на плода. Витамин Д е необходим за абсорбирането и усвояването на калция от храната. Основен източник на витамин Д е образуването му в кожата под въздействието на ултравиолетовите лъчи. Препоръките са жените всеки ден да излизат навън поне за половин час, с открито лице и ръце - това е достатъчно, за да се синтезира необходимото количество витамин Д за деня. За някои жени е удачно да приемат хранителни добавки, съдържащи калций и витамин Д. Витамин К допринася за нормалното развитие на костите, зъбите и хрущялите на бебето. Витамин К е съществен за оформянето на лицевите части, както и за подсилване на кръвоносните съдове и за нормалното съсирване на кръвта. Според изследвания, съдържанието на витамин К в кърмата е недостатъчно за бебета до 6-месечна възраст, но ако майката приема витамин К1 по време на бре[www.medmag.bg ] 33

АГ

менността, това увеличава нивата на витамин К1 и К2 в кърмата. По време на бременност се увеличават и потребностите от желязо - от 15 на 30 мг дневно. По-висок прием на желязо е необходим във връзка с потребностите на растящия фетус и плацентата, както и с очакваните кръвозагуби по време на раждането. Ето защо бременността е най-рисковият период за настъпване на железен дефицит. СЗО препоръчва за профилактика на желязодефицитна анемия при бременните жени през втория и третия триместър да се взима желязо под формата на добавка, в ко-

личество от 30 мг дневно. Приемът на желязо се подобрява, когато се приема заедно с витамин С. Потребностите на жените от цинк са увеличени през бременността от 12 на 15 мг среднодневно. Цинковият дефицит при бременни жени може да причини забавяне в интраутеринния растеж на плода и ниско тегло при раждане. При по-изразен цинков цефицит се увеличава рискът от конгенителни малформации на фетуса и преждевременно раждане. Потребностите от магнезий са увеличени през третия триместър от бременността, с 40 мг дневно. Дефицитът на този минерал може да

34 І Medical Magazine | февруари 2020

развитие, глухонемота, нисък ръст.

увеличи риска от развитие на прееклампсия и забавен интраутеринен растеж на плода. Приемът на достатъчно количество йод от бременните жени е от изключителна важност за развитието на плода и за профилактика на вродените малформации. Йодният дефицит при бременната жена предизвиква хипотиреоидизъм на плода, който води до изоставане в умственото

Потребностите на организма от натрий по време на бременност се запазват в същото количество, както и при останалите жени. Обичайно количеството на натрий при храненето на българското население е 2-3 пъти по-високо от потребностите, така че препоръката за намаляване консумацията на сол се запазва и по време на бременност. ИЗВОДИ Преди зачеване е важен приемът на пренатални витамини, с цел предотвратяване на възможни вродени дефекти. Източник: "Витамини, микроелементи и бременност", проф. И. Костов

АГ

А. Налбански, д.м. гл. ас. към Катедра “Акушерство и Гинекология” МУ - София СБАЛАГ "Майчин дом”

Ключови думи: ендометриоза, ректовагинална, диспареуния, болезнена менструация, резекция на черва.

Дълбока (инфилтративна) ендометриоза – насоки в съвременната диагностика и терапевтични възможности Ректовагиналната ендометриоза (РВЕ) е най-тежката форма на ендометриоза. Клиничните изяви включват хронична тазова болка, болезнена менструация, болка при коитус, запек и понякога ректално кървене. “Златният стандарт” в диагностиката е извършване на лапароскопия с последващо хистологично потвърждение. Разбира се, има и редица възприети методи на предоперативна диагностика - бимануален гинекологичен преглед, ултразвукова диагностика (трансвагинална и/или трансректална), ЯМР, КТ. Лечението на РВЕ може да бъде консервативно и оперативно. В първия случай то включва употреба на GNRH агонисти, прогестини или орална контрацепция. Хирургичното лечение може да се сведе до “изпаряване” (аблация) или изрязване (резекция) на ендометриозните импланти и сраствания. В тази статия ще бъдат разгледани накратко най-често използваните подходи за диагностика и лечение на ректовагиналната ендометриоза.

Р

ектовагиналната ендометриоза (РВЕ) е една от най-тежките форми на това заболяване, която се отбелязва като четвърти стадий според класификацията на Kirtner. Тя е значително по-рядко срещана от перитонеалната и овариалната форма на ендометриоза, като засяга между 3.8-37% от всички пациенти с ендометриоза. Ректовагиналната ендометриоза в същността си е дълбоко-инфилтративна форма на заболяването, която засяга влагалището, ректума и ректовагиналното пространство (cavum Douglassi), като предизвиква пълната му облитерация. В случаите, когато ендометриомните възли надхвърлят 25-30 mm в диаметър, при над 15% се установява и засягане на уретерите (едностранно или двустранно). При 5-12% има засягане на дебело черво, като най-често това е сигмата (74%). Предоперативната диагностика на РВЕ е значително предизвикателство за практикуващите гинеколози. Има значителни разминавания в критерии­те за поставяне на подоб36 І Medical Magazine | февруари 2020

на диагноза, както и в методиката за нейното постигане. Основните моменти, обсъждани в световната медицинска литература, са: • мануално ректовагинално туше; • трансвагинална/трансректална ехография; • магнитно-резонансно изследване (MRI); • колоноскопия; • компютърна томография (CT); • лапароскопска ексцизия с хистологично потвърждение (най-често). При РВЕ могат да се ползват консервативни подходи на лечение, но на практика те постигат минимален терапевтичен ефект по отношение на симптомите и продължителността. Отстраняването в максимална степен на ендометроидната тъкан е най-добро за повлияване на симптоматиката и подобряване качеството на живот при пациентите с РВЕ. Ето защо, хирургическото лечение се е наложило като първи избор при жени с тази диагноза. Достъпите и техниките включват трансвагинален достъп,

лапароскопски достъп, конвенционална лапаротомия или комбинация от тях. Целта е аблация или ексцизия на максимален обем от ендометроидната тъкан. Очевидно е, че РВЕ има диагностични и терапевтични възможности за избор. Дългосрочните резултати зависят от правилния подбор и съчетание на стратегия за диагностика и лечение. ПРЕДРАЗПОЛОЖЕНИЕ КЪМ РАЗВИТИЕ НА РВЕ РВЕ се среща най-често във възрастовата група 21-25 години. Около 25% от жените на тази възраст развиват тежка ендометриоза от дълбоко-инфилтративен или яйчнико-кистозен тип. Важно е да се отбележи, че има значително забавяне от появата на заболяването до неговата диагноза. Като допълнение над 70% от пациентките получават поне една погрешна диагноза, преди да се установи, че става дума за някоя от формите на ендометриоза. При снемане на задълбочена анамнеза се открояват няколко фактора, които могат да насочат гинеколога

към разпознаването на РВЕ. Основен рисков фактор е наследствеността. Различни данни посочват между 2х и 10х риск от развитие на заболяването, ако роднина по права линия (майка, сестра) има ендометриоза. Други рискови фактори са ексцесивно болезнената менструация, ранната и продължителна терапия с орални контрацептиви (например при първична дисменорея). Овариалната форма на ендометриоза също се счита за маркер за наличие на дълбоко-инфилтративна форма на заболяването. Проучване на данните от оперативното лечение на 153 пациентки с РВЕ показва над 40% наличие и на яйчникова ендометриоза. КЛИНИКА НА РВЕ Симптомите на дълбоко-инфилтративната форма на ендометриоза (РВЕ) включват хронична тазова болка, дисменорея, диспареуния и дисхезия. Инфилтрацията на тънки черва (до лумен) може да предизвика субилеус, ректално кървене, наличие на хеморагичен асцит, загуба на белтък и оток. Болковата симптоматика по отношение на тежестта на заболяването варира при различните пациентки. Случаи на по-лека форма на ендометриоза могат да се изявят със значителна болка, докато по-тежки форми на заболяването да не са свързани със значима болка. При различни ретроспективни проучвания се достига до резултата, че около 5% от пациентите с РВЕ нямат никаква болкова симптоматика. ДИАГНОСТИКА НА РВЕ При над 80% от пациентките с дълбоко-инфилтративна ендометриоза присъства триадата: • дисменорея; • чревни оплаквания (болка, кървене); • диспареуния. Повечето от проучванията не свързват болковия синдром от страна на червата с локализацията на ендометриомите. Причината е, че болката се дължи по-скоро на възпалителни фактори, дразнещи червата, а не на инфилтрация на ендометриом-

на тъкан в стената им (има и случаи на стеноза на чревния лумен, свързана с развита по съседство фиброза – резултат от ендометриозни лези). По-голямо клинично значение по отношение локализацията на лезиите имат диспареунията (инфилтрация на утеросакралните лигаменти), дисменореята (инфилтрация на cavum Douglassi), дисхезията (инфилтрация на влагалището), симптоми от долните отдели на уринарния тракт (инфилтрация на пикочния мехур). Мануален ректовагинален преглед – може да се установи уплътнение или образувание в ректовагиналното или ректоцервикалното пространство. Според различни проучвания този метод има положителна прогностична стойност за наличие на ендометриоза, както следва: • опипване на уплътнение в ректовагиналното и/или ректоцервикалното пространство: 85%; • опипване на възел/възли (зърнистост) в ректовагиналното и/или ректоцервикалното пространство: 94%; • опипване на уплътнение и зърнистост в ректовагиналното и/или ректоцервикалното пространство: 94.5%. Въпреки тези стойности и факта, че бимануалният преглед е основен диагностичен метод в гинекологичното изследване, по отношение на РВЕ той не е достатъчен, тъй като не може да се направи разграничение по отношение засягането на влагалището, ретровагиналното пространство, черва, пикочен мехур, уретери и утеросакралните лигаменти. Трансвагинална/трансректална сонография – и в двата случая ендометриозните лезии могат да бъдат видени като неправилна маса с хипоехогенна структура и хиперехогенна граница. Според различни проучвания трансвагиналното ултразвуково изследване има значителна положителна прогностична стойност по отношение диагностиката на РВЕ, като чувствителността му е 98% и специфичността - 98+%. През 2012 г. се пуб-

ликува проучване за използване на водно-солеви разтвор по време на вагинална сонография за създаване на по-добър контраст между границите на оглежданите тъкани. Резултатите от този тип изследване са изключително добри и са съизмерими с ЯМР. Трансректалният ултразвук е много полезен за оценка на разстоянието от ендометриозната лезия до аналния отвор. При ретроспективно проучване се установи 100% положителна прогностична стойност на трансректалното ехографско изследване по отношение на инфилтрацията на мускулния слой на червото. Не толкова добри са резултатите, ако се оценява проникване в субмукозния и мукозния слой – съответно около 28% и 53%. Въз основа на тези проучвания може да се приеме, че ултразвуковата диагностика на РВЕ, извършена от достатъчно опитен гинеколог, е с много добра прогностична стойност и може да помогне в голяма степен за поставяне на правилна диагноза и значително да улесни избора на хирургична техника. Колоноскопия – този диагностичен метод може да даде информация за инфилтрацията на червото от ендометриозните лезии. Не трябва да се забравя, обаче, че поради спецификата на получения образ и оплакванията на пациентката РВЕ може да бъде сбъркана със злокачествено новообразувание, т.е. диференциалната диагноза при колоноскопия не трябва да пропуска подобна възможност. В последните години се ползва модифицирана виртуална колоноскопия, известна като CT colonography. При този подход високо във влагалището се поставя голям акушерски тампон, а в ректума се въвежда катетър на Foley. Инсуфлира се въглероден двуокис, за да се раздуе ректумът и се прави поредица от рентгенови снимки. Тази методика позволява много добра визуализация по отношение проникване на ендометриозните лезии в стената на червото, в ректовагиналното пространство, влагалището и пикочния мехур. Цената ѝ е ниска, [www.medmag.bg ] 37

АГ

не е необходима предоперативна подготовка или седация на пациентката и времето за извършване е кратко – около 20 минути. Въз основа на това изследване е предложена класификация, основана на получените образи: LSD/MURO класификация. Според нея се определя тежестта на РВЕ, като се дава цифрова оценка на промените (0, 1, 2 и 3). Ректогениталното засягане се описва в LSD компонента: • L – отговаря на дължината на стриктурата: 0 – липсва стриктура, няма засягане на червото; 1 – стриктура под 3 сm; 2 – стриктура между 3 и 5 сm; 3 – стриктура над 5 сm.

• S – измерва се най-малкият диаметър на стриктурата и се сравнява с най-близкия нормален диаметър на лумена на червото 0 – липсва стриктура; 1 – под 30% от нормалния диаметър на лумена; 2 – 30-60% от нормалния диаметър на лумена; 3 – над 60% от нормалния диаметър на лумена.

• D – разстоянието от лезията до аналния отвор в сантиметри: 0 – липсва стриктура; 1 – над 15 сm от аналния отвор; 2 – от 8 до 15 сm от аналния отвор; 3 – под 8 сm от аналния отвор.

MURO компонентата описва дисеминацията на РВЕ извън ректо-гениталното пространство: • М – мултифокално разпространение над сигмата; • U – засягане на уринарния тракт;

Диагностична лапароскопия – този метод на диагностика, с последващо хистологично изследване на взетия материал, е “златният стандарт” за диагностика на РВЕ. Проблемът е, че прилагането му изисква ендоскопски оборудвана операционна, много добре подготвени специалисти-ендоскописти, подлагане на пациентката на пълни предоперативни изследвания и операция. Всичко това води до висок разход и значително напрежение за жената.

Хормонална терапия – тук се включват оралните контрацептиви, GNRH – агонисти, инжекционни прогестини и аналгетици. За съжаление, практиката показва, че този подход сам по себе си не е достатъчен да се справи с болката, или да доведе до дългосрочното ѝ отстраняване. Хирургични техники – при избор на оперативно лечение качеството на живот се подобрява в значителна степен при над 70% от пациентките с РВЕ. Хирургичното лечение също така подобрява фертилните възможности при жената, дори когато не са отстранени всички ендометриозни лезии. Хирургичното лечение включва отстраняване на възможно най-голям обем от ендометриозните лезии, резекция на засегнатите участъци от дебелото черво, уретери или пикочен мехур. Изборът на оперативна техника – лапаротомия, лапароскопия, роботизирана хирургия, комбиниран коремен и трансанален достъп – зависи от подготовката на гинеколога и техниката, с която разполага.

ВЪЗМОЖНИ ПОДХОДИ В ЛЕЧЕНИЕТО НА РВЕ Основната цел на лечението на РВЕ е отстраняване на болковия синдром. В съвременната гинекологична практика подходите към тази цел значително варират – като се започне от навременната и точна диагностика и се стигне до опита на отделния гинеколог в консервативната и оперативна гинекология. Всичко това трябва да се съобрази и със стадия на заболяването и научните и технически ограничения в гинекологичната практика.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ РВЕ е най-тежката форма на ендометриоза. Симптоматиката ѝ значително варира при всяка отделна пациентка и поставянето на правилна и навременна диагноза може да се окаже значително предизвикателство. По същия начин и изборът на лечение трябва да бъде съобразен с индивидуалната симптоматика, с крайния резултат за качеството на живот за възможно най-дълъг период от време и със способностите на гинеколога.

• R – засягане на репродуктивни органи (матка, яйчници, тръби) • О – засягане на абдоминални органи (напр. черен дроб). ЯМР – обикновено това е предоперативният, неинвазивен метод на избор при диагностиката на дълбоко-инфилтративната ендометриоза (РВЕ) поради високата му степен на точност. Трябва да се отбележи обаче, че ефективността му е по-ниска що се отнася до перитонеалната форма на ендометриоза.

ИЗПОЛЗВАНА ЛИТЕРАТУРА: 1. Zanetti-Dällenbach R, Bartley J, Müller C, Schneider A, Köhler C. Combined vaginal-laparoscopicabdominal approach for the surgical treatment of rectovaginal endometriosis with bowel resection: a comparison of this new technique with various established approaches by laparoscopy and laparotomy. Surg Endosc. 2008;22(4):995–1001.

2. Kondo W, Branco AW, Trippia CH, Ribeiro R, Zomer MT. Retrocervical deep infiltrating endometriotic lesions larger than thirty millimeters are

associated with an increased rate of ureteral involvement. J Minim Invasive Gynecol. 2013;20(1):100–103.

3. Abrao MS, Gonçalves MO, Dias JA, Podgaec S, Chamie LP, Blasbalg R. Comparison between clinical examination, transvaginal sonography and magnetic resonance imaging for the diagnosis of deep endometriosis.

Hum Reprod. 2007;22(12):3092–3097.

4. Jelenc F, Ribič-Pucelj M, Juvan R, Kobal B, Sinkovec J, Salamun V. Laparoscopic rectal resection of deep infiltrating endometriosis. J

38 І Medical Magazine | февруари 2020

Laparoendosc Adv Surg Tech A. 2012;22(1):66–69.

5. Sassi S, Bouassida M, Touinsi H, et al. Exceptional cause of bowel obstruction: rectal endometriosis mimicking carcinoma of rectum – a case report. Pan Afr Med J. 2011;10:33.

6. Portale TR, Branca A, Scilletta R, Pesce A, Puleo S. Ileo-colic endometriosis: a rare localization of a frequent disease case report. Ann Ital Chir. 2013;84(1) 7. Koninckx PR, Ussia A, Adamyan

L, Wattiez A, Donnez J. Deep endometriosis: definition, diagnosis, and treatment.

Fertil Steril.

2012;98(3):564–571.

8. Fauconnier A, Fritel X, Chapron C. Endometriosis and pelvic pain: epidemiological evidence of the relationship and implications.

Gynecol Obstet Fertil. 2009;37(1):57– 69. French.

9. Anaf V, Simon P, El Nakadi I, et al.

Relationship between endometriotic foci and nerves in rectovaginal endometriotic nodules. Hum Reprod.

2000;15(8):1744–1750.

10. Falcone T, Lebovic DI. Clinical management of endometriosis.

Obstet Gynecol. 2011;118(3):691–705.

11. Xue Q, Zeng C, Xu Y, et al. Clinical effect on women with different types of endometriosis related infertility treated by conservative surgery.

Zhonghua Fu Chan Ke Za Zhi. 2013;48(1):16–19. Chinese 12. Koninckx PR, Martin D. Treatment of deeply infiltrating endometriosis.

Curr Opin Obstet Gynecol.

1994;6(3):231–241.

Международен Конгрес по Медицински Науки за студенти и млади лекари

14-17 май 2020г. Медицински университет гр. София Предоставяме платформа на младите лекари да представят своята научна разработка под формата на постер или презентация

Крайни срокове:

Категории: Предклинични науки Вътрешни болести Хирургия Обществено здраве

6/03/2020 подаване на абстракти ранна 3/04/2020 регистрация

ранна такса: пасивни €25 / активни €35

АГ

М. Мухтаров1, М. Панайотова2, В. Бангьозов3, В. Боева4 1 Гастроентерологично отделение, МБАЛ „Кърджали“ 2 Катедра по педиатрия, Медицински факултет, Тракийски университет Стара Загора 3 Интензивно кардиологично отделение, УМБАЛСМ ”Н. И. Пирогов” - София 4 МУ - София

Токсоплазмоза – етиология, биология, епидемиология Токсоплазмозата е заболяване, причинено от облигатния вътреклетъчен протозоен паразит Toxoplasma gondii от тип Apicomplexa. При имунокомпетентни лица инвазията протича безсимптомно, рядко с лимфоаденомегалия, фебрилитет и отпадналост, които се самоотграничават. Конгениталната токсоплазмоза и токсоплазмозата при имунокомпроментирани лица протичат тежко, понякога и животозастрашаващо. Заболяването представлява глобална опасност, тъй като не се диагностицира своевременно, а засяга 30-50% от хората по света. В обзорната статия са представени съвременни данни за етиологията, биологията, епидемиологията и разпространението на токсоплазмозата. Посочени са директните източници на инвазията, механизмите на заразяване и разпространението на T. gondii в околната среда и по хранителната верига. Разгледани са както причините за възникване на спорадични случаи, така и епидемични взривове причинени от консумация на сурови месни продукти, непастьоризирано мляко, контаминирана питейна вода и др. Отделено е внимание на перинаталното заразяване и необходимостта от серологичен скрининг и пренатална профилактика на бременните жени.

Т

оксоплазмозата е космополитна протозооноза, причинена от апикомплексния протозой Toxoplasma gondii. Тя представлява глобална опасност за здравето, тъй като не се диагностицира своевременно, а се открива при 30-50% от населението по света. Паразитът живее продължително в тъканите на повечето от заразени индивиди, без да предизвиква клинични симптоми. Редица проучвания показват, че тази "безсимптомна инвазия" може да отключи развитие на други заболявания и дори да доведе до летален изход. ЕТИОЛОГИЯ И ЖИЗНЕН ЦИКЪЛ Причинител е Toxoplasma gondii – едноклетъчен интрацелуларен паразит от род Toxoplasma, сем.

Sarcocystidae, разред Eucoccidiorida, 40 І Medical Magazine | февруари 2020

клас Conoidasida, тип Apicomplexa. Локализира се във всяка клетка с ядро, но предимно в макрофагохистиоцитарната система, в клетки на вътрешните органи, мускулатурата и ЦНС. Токсоплазмите достигат до тъканите по кръвен и лимфен път. През жизнения си цикъл те преминават през различни етапи, като всеки от тях се характеризира с различна клетъчна морфология, биохимия и поведение[53]. Различават се следните морфологични форми: тахизоит (ендозоит), мерозоит, брадизоит (намира се в тъканните цисти), псевдоциста, шизонт, гамети и ооциста, съдържаща спорозоити[5,32,65]. Инвазивни форми са тахизоитите и брадизоитите в междинния гостоприемник, както и мерозоитите и спорозоитите в крайния гостоприемник.

а) Тахизоит (ендозоит). Открива се в острия стадий, има бананоподобна форма, покрит е с двуслойна обвивка и има размери 2-7 μm х 1.5-2 μm (Фиг.

1A). В клетката тахизоитите са разположени в паразитофорна вакуола, която ги предпазва от оксидиращите продукти и лизозомните ензими. В междинния гостоприемник те се размножават бързо и безполово, чрез пъпкуване, чрез делене на две (ендодиогения), чрез множествено делене или чрез пъпкуване (ендополигения), в резултат на което се получават мерозоитите[46]. С електронна микроскопия се установява сложната ултраструктура на цитоскелета: външна обвивка (пеликула), подпеликулярни микротръбички, полярни пръстени, коноид, микропори, микронеми и чифтни органели (роптрии), голямо ядро, апарат на Голджи, ендолазма-

тичен ретикулум, митохондрии, рибозоми и други органели. Апикалният комплекс осигурява пенетрацията на протозоя в клетките за около 15 секунди[33]. б) Брадизоит (цистозоит) и тъканна циста. Откриват се в хроничния стадий. Брадизоитите приличат на тахизоитите, но са с по-малки размери. По време на безполовия цикъл в междинния гостоприемник те се размножават бавно и формират тъканните (истинските) цисти. Цистата има сферична форма с размери 50-200 μm, зърнеста структура, собствена плътна обвивка и съдържа няколко хиляди брадизоити (Фиг. 1B, 1C)[30]. Те персистират дълги години (латентната фаза), като стимулират непрекъсната продукция на антитела. Тази форма се наблюдава при слабо вирулентни щамове или в резултат на действието на имунната система на гостоприемника[50]. Имунната система на здравия гостоприемник бързо унищожава активираните брадизоити в тахизоити. В случаите на имунен дефицит активираните брадизоити руптурират цистата, което предизвиква локален рецидив и/ или дисеминиране на паразита. В имунокомпрометирани индивиди или във фетуси, при които няма развита имунна система, тахизоитите могат да причинят неврологични увреждания[53]. В острия стадий на болестта в тъкани на междинните гостоприемници може да се образуват и т.нар. псевдоцисти, причинени от струпване на голям брой тахизоити в цитоплазмена вакуола с тънка, но не собствена обвивка, разположена в гостоприемникова клетка. Тази форма се среща след заразяване с ооцисти от котка (при силно вирулентни щамове) и при неимунни организми. в) Ооциста. Ооцистите се образуват в резултат на половото размножаване на паразита в червото на крайния гостоприемник. Те имат кръгла или овална форма с диаметър 9-14 μm. С фекалиите на заразени котки или други видове от сем. Felidaе в течение на 3 седмици ежедневно се отделят около 10 млн. ооцисти (Фиг. 1F). Те спорулират във външната среда за 3-4 дни (Фиг. 1G), като зрелите ооцисти имат 2 елипсовидни спороцисти, а всяка от тях съдържа по 4 спорозоита с размер 7 х 1,5 μm. Ооцистите и спороцистите са обвити с плътна двуслойна безцветна обвивка и могат да преживят във влажна почва до 2 г.[1,5,6,36,37,40,45,65].

Жизненият цикъл на T. gondii протича в два гостоприемника – краен и междинен. Той се осъществява чрез безполово и полово размножаване (Фиг. 2). Крайни гостоприемници за T. gondii са членове на сем. Felidae. В епитела на тънкото им черво се извършва безполовото размножаване (шизогония до мерозоити), а след това - половото размножаване (гаметогония) с формиране на незрели ооцисти. Неспорулиралите ооци-

Фиг. 1 Етапи на T. gondii. (А) Тахизоити (стрелки) в цитонамазка от бял дроб; (В) Тъканна циста в мускул. Стената на цистата е много тънка (стрелка) и обвива малки брадитози (стрели); (С) Стена на циста (стрелка), обхващаща стотици брадизоити (стрели); (D) Шизонт (стрелка) с няколко мерозоита (стрели); (E) Мъжки гамети с две камшичета (стрелки); (F) Неспорулирала ооциста с двойна стена (стрелка) в котешки фекалии; (G) Спорулирала ооциста с тънка ооцистна стена (голяма стрелка), две спороцисти (стрели). Всяка спороциста има четири спорозоита (малка стрелка). Мащабна лента: (A) – (D) = 20 μm; (E) – (G) = 10 μm[36]

Фиг. 2 Биологичен цикъл на T. gondii (Лаборатория за идентификация на паразитите, Център за контрол на заболяванията, Атланта, САЩ)[68]

сти се отделят в голямо количество за 1-2 седмици в изпражненията на котките и съзряват за 1-5 дни в околната среда, след което стават инвазивни. Междинните гостоприемници в природата (птици и гризачи) се заразяват чрез поглъщане на контамирини с ооцисти почва, вода или растителен материал. След поглъщане ооцистите, те се трансформират в тахизоити, които се локализират в нервната и мускулната тъкан и се развиват в тъканни цисти, които съдържат брадизоити. Котките се заразяват чрез хранене със заразени с цисти тъкани от междинни гостоприемници, както и директно чрез поглъщане на спорулирали ооцисти, а домашните и диви животни - след поглъщане на спорулирали ооцисти от околната среда. Хората се заразяват по няколко [www.medmag.bg ] 41

АГ

начина: 1. Чрез консумация на недостатъчно термично обработено месо от заразени животни; 2. Чрез поглъщане на паразита от замърсени с котешки фекалии храна/вода, при контакт с контаминирана почва или директен контакт с котешки изпражнения (напр. при почистване на котешка тоалетна); 3. Кръво­ преливане и органна трансплантация; 4. Трансплацентарно от майка на плод. В човека паразитите образуват тъканни цисти най-често в скелетните мускули, миокарда, мозъка и очите. Цистите могат да персистират през целия живот на гостоприемника. Диагнозата се поставя серологично или хистологично след биопсия. При вродена токсоплазмоза диагнозата се постовя чрез ДНК-анализ на амниотична течност. ЕПИДЕМИОЛОГИЯ Токсоплазмозата е кокцидийна космополитна протозооноза, контактно-битова зооантропоноза. Тя е опортюнистична паразитоза, индикаторна при СПИН. Източник (краен гостоприемник) и резервоар на инвазията са домашните и дивите животни от сем. Felidae – котка, тигър, леопард и др. Най-опасни са малките котенца, които боледуват за първи път. Междинни гостоприемници са гризачи и други бозайници (вкл. и котка), човекът, тревопасните и месоядните животни, птици и др., в мускулатурата и органите на които се образуват инвазионни цисти (Фиг. 2)[53]. Механизъм на заразяване: Съществуват различни пътища, но основен е алиментарният (перорален), при който се поглъщат ооцисти на T. gondii или тъканни цисти[11,39,56,57,66] (Фиг. 3 и Фиг. 4). Пероралното заразяване става чрез консумация на недостатъчно термично обработено месо и месни продукти, съдържащи тъканни цисти. Цисти могат да попаднат и при обработване на сурово месо, чрез използ42 І Medical Magazine | февруари 2020

ваните ножове и други прибори или чрез опаковките на заразено месо[63]. Другият начин е при пряк контакт с ооцисти от котешки изпражнения или поглъщане на ооцисти от контаминирани зеленчуци, приземни плодове, вода, почва, непастьоризирано мляко (особено козе мляко), млечни продукти и сурови морски дарове[24,39]. Вертикално предаване от майката на плода е възможно само при първично заразяване на майката по време на бременност. При заразяване през 1-вия и 2-рия триместър, от 15 до 30% от новородените са инвазирани, а през 3-тия треместър инвазираните са 60%. Рискът от тежко увреждане на плода намалява с напредване на бременността (Фиг. 4) [62,64] . Предаване може да възникне и при органна трансплантация[23] или при трансплантация на стволови клетки[60]. Серонегативни за токсоплазма реципиенти, които получават органи от заразени донори са изложени на риск. При трансплантирани с латентна токсоплазмоза може да настъпи реактивиране заради имуносупресивната терапия[23]. С най-висок риск е трансплантацията на сърце заради най-честата локализация на паразитите в мускулна тъкан[23]. Тези рискове могат да се намалят чрез скриниране на донорите и реципиентите и провеждане на лечение[19]. Безгръбначните, като мухи, хлебарки, бръмбари и земни червеи, могат механично да разпространят ооцисти от външната среда и да ги пренесат в храната. По-малко епидемиологично значение имат други пътища – полов път, целуване, хемотрансфузия, инокулация в лабораторни условия, транс­ мисивен чрез кръвосмучещи артроподи и при аутопсиране на заразени трупове. Устойчивост. Преживяемостта на паразита зависи от условията на средата. В донорска кръв тахизоитите се запазват при -20С до -60С за 56 дни, а в еритроцитна маса до 35 дни, което

трябва да се има предвид при хемотрансфузии[12]. Токсоплазми, попаднали върху работно облекло на медицински персонал, се запазват за 80 min[2]. Инвазионната устойчивост на токсоплазмените цисти в месото при 40С е до 3 месеца, при температура -180С - до 2 месеца, в млякото при 4-60С - до 5 дни, а в колбасите загиват бързо[3,4]. Ооцистите в изпражнения са стабилни при изсушаване – при относителна влажност 22-80%, инвазиоспособността им е 14-18 дни. Във вода преживяват над година при 20-220C и за същото време в почвите на тропическия или умерения климат[28,31,55]. Например в Канзас и Коста Рика, ооцисти в почвите оцеляват за 12-18 месеца, което показва, че могат да преживеят горещите лета и студените зими[29]. Ооцистите от T. gondii са резистентни към дезинфектанти, но се инактивират от йод, формалин и амоняк. Загиват за 10 min при температура над 660C и веднага при завиране. Тахизоитите и тъканните цисти са податливи към дезинфектанти – напр.

1% натриев хипохлорит и 70% етанол. Тахизоитите също се инактивират при рН<4.0. Замразяване при -150C за 3 дни или -20 0C за 2 дни унищожава повечето от цистите[62]. Възприемчивостта на населението е всеобща, но по-често са засегнати рискови контингенти, каквито са професиите, свързани с отглеждане на животни, месопреработване и търговия с месни продукти, притежателите на котки, суровоядците, бременните, малките деца поради неизградени хигиенни навици и контакт с домашни любимци, селскостопанските работници (контакт с почвата) и лицата с нарушен имунитет (онкологично болни, СПИН, трансплантирани и др.). Инвазията е безсимптомна при 80-90% от имунокомпетентни индивиди, а при останалите причинява леко заболяване. Повечето случаи са спорадични, но могат да възникнат малки епидемии, обикновено

свързани с контаминирани храни и вода[62]. Епидемични хранителни взривове след консумация на заразени месни продукти са описани в Австралия[21,54], Бразилия[15,21,47], Канада[49], Корея[17] и САЩ[56], от непастьоризирано козе мляко в Бразилия[18], САЩ[57] и Великобритания[58,59], от воден произход в Канада[16], Бразилия[20] и сред войници в Панама[45]. Случаи на мултивисцерална токсоплазмоза са публикувани от Френска Гвиана по река Марони, с. Патам[22]. Имунитетът при токсоплазмозата е нестерилен – гостоприемниковият имунитет не унищожава паразитите, а само намалява техния брой. В основата му е взаимодействието между Т-лимфоцитите, макрофагите и лимфокините. Клетъчният имунитет се изразява във фагоцитоза и лизиране на паразитите от макрофагите. Фагоцитозата на трофозоитите на T. gondii предизвиква метаболитен взрив с помощта на моноцитите. При нормален имунен отговор загиват повече от 90% от трофозоитите, а останалите инцистират. От този момент пара-

Фиг. 3 Разпространение на T. gondii в околната среда и по хранителната верига[39]

•контаминирана вода

диви тревопасни животни домашни животни

•гризачи и птици

котка разпространител на ооцисти

почва и повърхност на водата

Felids и месоядни животни

растителност и трева

пресни растителни продукти

Фиг. 4 Директни източници на инвазия с T. gondii при хора[39]

ембрионална инфекция

вертикална трансмисия развлекателни дейностти и замърсяване с пясък и тиня

хемотрансфузия, органна трансплантация

градинарство и замърсяване с почва

човешката контаминация и инфекция

консумация на сурово месо или недопечено и непастьоризирано козе мляко

контакт с повърхности замърсени с котешки фекалии

замърсена вода

консумация на замърсени пресни продукти

зитът преживява в гостоприемника само под формата на тъканна циста. При имуносупресирани паразитът се размножава и независимо от поликлоналната хипергамаглобулинемия, хуморалният отговор е слаб. Понижава се способност­ та на Т-хелперите да продуцират лимфокини и да активират макрофагите[7].

Хуморалният имунен отговор е по-изразен през острата фаза на инвазията и затруднява хематогенното разпространение на паразитите[48]. Непрекъснато производство интерферон контролира острата и хроничната инвазия с T. gondii[50]. Първоначално се стимулира производството на IL-2 и IFN-γ. Тези два цитокина водят до CD4+ и CD8+ Т-клетъчно медииран имунен отговор[50]. Чрез повишената продукция на IL-12 се активират NK-клетките[50]. IFN-γ индуцира активиране на индол-амин-2,3-диоксигеназа (IDO) и триптофан-2,3-диоксигеназа (TDO) – два ензима, които са отговорни за разграждането на триптофана[35]. Активността на имунната система предизвиква образуването на цисти, които най-чес[www.medmag.bg ] 43

АГ

то са локализирани в мускулите и в мозъка на гостоприемника[50]. Протективният имунен отговор срещу T. gondii в нормални условия е продължителен и според Markell, E.K. et al., (1999)[45] и Melhorn, H. (2001b) [48] се приема, че предпазва от заразяване с различни щамове на паразита. Имунитетът, придобит от майката преди бременност, се предава пасивно на плода. Придобитата имуносупресия при лица с латентна токсоплазмоза води до реактивация на паразитите и може да предизвика животозастрашаващ токсоплазмен енцефалит, например при пациенти със СПИН. Върху контрола на острата инвазия и предотвратяването на токсоплазмения енцефалит важна роля играят CD8+, докато функцията на CD4+ е противоречива. Вътреклетъчните T. gondii могат да бъдат ликвидирани при наличие на специфични антитоксоплазмени антитела, продукция на γ-интерферон и други лимфокини, активирани от Т-лимфоцитите и активността на мононуклеарните фагоцити[7]. Имунитет и поведенчески промени. IFN-γ-медиирана активация на IDO и TDO е еволюционен механизъм, водещ до намалена продукция на триптофан, с който се храни паразитът, но от друга страна намалява и триптофана в мозъка на гостоприемника. Ниските нива на триптофан и серотонин в мозъка са свързани с развитие на депресия[44]. IDO и TDO разграждат триптофана до N-формилкинуренин, който предизвиква депресивно поведение при мишки[35]. При инвазия с T. gondii е доказана повишена концентрация на кинуреновата киселина в мозъка на заразени мишки. Също така е установено, че тя е повишена в мозъка на лица с шизофрения[35]. Разпространение. Токсоплазмозата е широко разпространена сред хората и животните, като засяга над 350 вида бозайници и птици. Говедата, свинете, овцете и козите са сред 44 І Medical Magazine | февруари 2020

най-често инвазираните животни с епидемиологично значение за предаване на заразата на хората[41,61]. Най-висока е серопревалентността сред говедата в САЩ (49%), а при овцете във Великобритания (39%) и във Франция (36%)[37]. Домашните птици не са съществен рисков фактор за заразяване на хората, тъй като птиче месо рядко се консумира в сурово или полусорово състояние[66]. Конете са резистентни към хронична инвазия с T. gondii[25], но жизнеспособни паразити са изолирани в САЩ от конско месо за износ, а тежко протичаща токсоплазмоза при хора във Франция е свързана епидемиологично с консумацията на конско месо[41,14].

T. gondii е разпространена и сред дивите животни, най-вече при мечки и елени. Приблизително 80% от черните мечки в САЩ са заразени, а около 60% от миещите мечки имат антитела срещу T. gondii[26,27]. Дивите свине са най-рискови за заразяване на хората, тъй като те са най-често консумираният дивеч[52]. Серопозитивността сред диви прасета по света е 23%[52], като тя е най-висока в Северна Америка (32%) и в Европа (26%), а най-ниска е в Азия (13%) и в Южна Америка (5%). У нас няма документирани подобни изследвания. Около 1 млрд. души по света са заразени с Т gondii – най-често в Европа, Централна Америка, Бразилия и Централна Африка, които живеят на ниска надморска височина и в райони с горещ и влажен климат. Въпреки многото заразени, заболеваемостта е ниска, поради наличието на голям брой имуногенни токсоплазмени щамове в природата и много по-рядко срещаните сред тях патогенни за човека. Известни са 3 основни генотипа – паразитите от І тип са с най-висока вирулентност, а тези от ІІ тип са най-широко разпространени[5,6,43]. Серологични проучвания установяват, че от 3 до 80% от здравите възрастни са имали контакт с паразита. Серопрева-

лентността сред хората в Западна Европа и Северна Америка е 2550%, а в Южна Америка е над 90%. В Европа тя е най-висока във Франция (87%) и е най-ниска във Великобритания (22%). В Корея IgG серопозитивни са 6.7% от хората, в Китай - 12.3%, в Нигерия - 23.9%, в Танзания - 46%, и в селските райони на Франция - 47%[34]. През 2010-2013 г. в Шри Ланка серопозитивността за токсоплазмоза сред бременните жени е 29.9%[42]. През 2015 г.

Naglaa, F.A. et al. (2016) изследват в Саудитска Арабия серологично 150 бременни жени и намират, че серопозитивни са 32 (21.3%) само в IgG и нито една в IgM[51]. В Гана са изследвани 390 рибари и фермери, като антитоксоплазмени антитела IgG са открити при 329 (84%), а IgM при 25 (6%). Най-висока серопозитивност е установена при рибарите, което според авторите се дължи на добрите условия, които осигурява морският бряг за спорулиране на ооцистите[13]. Серологично проучване за токсоплазмоза в Германия намира, че консумацията на сурово месо е с най-голямо значение за инвазията на хората. Изследването е осъществено през 2008-2011 г. сред 6 663 лица. При 18-29-годишните серопреваленността е 20% и се покачва на 77% в групата 70-79 г., което доказва, че T. gondii е широко разпространена сред хората в Германия[67]. Болестността на конгениталната токсоплазмоза по света е 0.1-2‰. В Алабама и Ню Йорк, САЩ, през 70-те години на миналия век тя е 10/10 000 живородени, а през 1986-1992 г. в Нова Англия е 1/10 000. В България Петров, П. и съавт.

(1975) установяват, че сред здравото население серопозитивността с РСК е 22.35%, а с РИФ е 57.04%[8]. По обобщени данни на Курдова, Р. и съавт. серопревалентността с РПХА, РИФ и ЕLISA през 1997-2006 г. е 35.15-51.49%. Райнова, И. (2012) съобщава, че в България ежегодно се изследват 10 000 – 15 000 сус-

пектни за токсоплазмоза, при които серопозиивността е от 25 до 35%[10]. Случаите на остра токсо­п лазмоза за страната възлизат на 17-30% годишно. През 2017 г. са диагностицирани 2 128 лица или средна серопозитивност 19.6%[9]. Най-вероятната причина за снижаването на серопозитивността за токсоплазмоза не е свързана с нивото й на разпространение, а с недостатъчното оборудване на РЗИ с диагностични китове за токсоплазмоза, поради бюджетни затруднения (работят само

с РПХА). Съгласно нормативните документи на МЗ в България, случаите на остра токсоплазмоза задължително се съобщават в РЗИ и се изпращат за потвърждение в Националната референтна лаборатория по диагностика на паразитозите при НЦЗПБ, в която от 2008 г. се извършва Avidity IgG за установяване на свежа инвазия с токсоплазмоза. За разлика от България, в други държави от ЕС (Австрия, Италия, Португалия, Унгария и Франция) при бременните жени се провежда

рутинен серологичен скрининг за предпазване от конгенитална токсоплазмоза[6,7,10,38]. Тъй като придобитата остра токсоплазмоза в 80% от случаите протича безсимптомно, не е обосновано да се назначават изследвания само по клинични индикации. Препоръчително е тест за токсоплазмоза да се прави преди забременяване или веднага след установяване на бременността[6,10].

ИЗПОЛЗВАНА ЛИТЕРАТУРА: 1. Генов, Г. Токсоплазмоза. В: Практическа паразитология, С., изд. Знание, 1989, 310 с. (с. 135 -139).

2. Донецко, Т. Выживаемостти токсоплазмоз плацентарной крови, сыворотке и в диагностике токсоплазмоз, М., 1968.

3. Камбуров, П., Г. Генов. Токсоплазмоза. В: Зоонози, болести общи за животните и човека. П/ р на Р. Арсов, С., изд. Земиздат, 1992, 348 с. (с. 293-298).

4. Колычев, В.Б. Природные очаги токсоплазмоза. Тр. Воронежского заповеднойр., 1969.

5. Курдова, Р. Токсоплазмоза. В: Клинична паразитология и тропическа медицина. П/ р на П. Петров и Р. Курдова, С., изд. Изток-Запад, 2016, 548 с. (с. 187-198).

6. Курдова, Р. Токсоплазмоза. В: Паразитни зоонози при хората. П/ р на Р. Курдова, С., НЦЗПБ, 2008, 199 с. (с. 111-144).

7. Лысенко, А.Я., М. Г. Владимирова, А.В. Кондрашин и соавт. Клиническая паразитология, изд ВОЗ, 2002, 734 с.

8. Петров, П., Г. Филипов, И. Лалова и съавт. Географско разпространение на токсоплазмозата у хората в НРБ. Научни тезиси по мед. география, С., 1975, 12-15.

9. Райнова, И., Р. Харизанов, Н. Цветкова и съавт. Анализ на паразитната заболяемост в България през 2017 г. ХVI Нац. конгрес по клинична микробиология и инфекции на БАМ, С., 10 – 12 май 2018, Сб. научни трудове, с. 36.

10. Райнова, И. Конгенитална токсоплазмоза. Мединфо, 2012, бр. 8.

11. Стоянова, К. Токсоплазмоза. В: Зоонози при човека и животните. П/ р на Св. Мартинов и Р. Комитова, 2012, С., изд. Мед. и физкулт., 2012, 529 с. (с. 203-212).

12. Шкарин, В.В. При выборе тактики лечения хронического токсоплазмоза. Мед. паразитол. и паразит. болезни, 1968.

13. Abu, E.K., J.N. Boampong, I. Ayi et al. Infection risk faetors associated with seropositivity for Toxoplasma gondii in Panbation-based in Central Region, Ghana. J. Epidemmiol. Infect., 2014, 143, 09, 1-9.

14. Abdelkrim, A, V. Philippe, D. François et al. Detection of Toxoplasma gondii DNA in horse

meat from supermarkets in France and performance evalution of two serological tests. Parasite, 2015, 22, 14.

15. Bonametti, A.M., J.N. Passos, E.M. da Silva, A.L. Bortoliero. Outbreak of acute toxoplasmosis transmitted thru the ingestion of ovine raw meat.

Rev. Soc. Bras. Med. Trop., 1996, 30, 215–215.

16. Bowie, W.R., A.S. King, D.H. Werker et al. Outbreak of toxoplasmosis associated with municipal drinking water. The BC Toxoplasma Invest.

Team. Lancet, 1997, 19, 350, 9072, 173-177.

17. Choi, W.Y., H.W. Nam, N.H. Kwak.

Foodborn outbreaks of human toxoplasmosis. J. infect. Dis., 1997, 175, 1280-1282.

18. Chiari, C.A., D.P. Neves.

Toxoplasmose humana adquirida através da ingestão de leite de cabra.

Mem. Inst. Oswaldo Cruz. 1984, 79, 337–340.

19. Coster, L.O. Parasitic infections in solid organ transplant recipients. Inf. Dis. Clin. N. Am., 2013, 27, 2, 395–427.

20. de Moura, L., L.M. BahiaOliveira, M.Y. Wada et al. Waterborne toxoplasmosis, Brazil, from field to gene. Emerg. Infect. Dis. 2006, 12, 3269–3269.

21. De Silva, L.M., D.L. Mulcahy, K.R. Kamath. A family outbreak of toxoplasmosis: a serendipitous finding. J. Infect. 1984, 8, 163–167.

22. Demar, M., M.D. Aizenberg, D. Maubon et al. Fatal outbreak of human toxoplasmosis along the Maroni River: epidemiological aspects. Clin. infect.

Dis., 2007, 1, 45, 7, e 88-95.

23. Derouin, F., H. Pelloux, ESCMID Study Group on Clinical, Parasitology.

Prevention of toxoplasmosis in transplant patients. Clin. Microbiol.

Inf., 2008, 14, 12, 1089-1101.

24. Dubey, J.P. Schizogony and gametogony of the vaccine, oocystdeficient, strain T-263 of Toxoplasma gondii. Vet. Parasitol., 2017, 245, 160162.

25. Dubey, J.P., J.L Jones. Toxoplasma gondii infection in humans and animals in the United States. Int. J. Parasitol., 2008, 38, 11, 1257–1278.

26.

Dubey, J.P., K.Odening.

Toxoplasmosis and related infections.

Samuel WM, Pybus MJ, Kocan AA (Eds.), Parasitic Diseases of Wild

Mammals, Iowa State University Press, Ames, IA, 2001, 478-5190.

27. Dubey, J.P., R.M. Weigel, A.M. Siegel, et al. Sources and reservoirs of Toxoplasma gondii infection on 47 swine farms in Illinois. J. Parasitol, 1995, 81, 723-729.

28. Dubey, J.P., C.P. Beattie.

Toxoplasmosis of animals and man.

CRC Press, Inc., Boca Raton, FL.1988.

29. Frenkel, J.K., A. Ruiz, M. Chinchilla.

Soil survival of Toxoplasma oocysts in Kansas and Costa Rica. Am. J. Trop.

Med. Hyg., 1975, 24, 439-443.

30. Frenkel, J.K. Toxoplasma in and around us. BioSci.,1973, 23, 343–352.

31. Frenkel, J.K., J.P. Dubey.

Toxoplasmosis and its prevention in cats and man. J. Infect. Dis. 1972, 126, 664-673.

32. Frenkel, J.K., J.P. Dubey, N.L. Miller. Toxoplasma gondii in cats: fecal stages identified as coccidian oocysts. Science, 1970,167, 893-896.

33. Ferguson, D.J.P., J.F.Dubremetz.

The Ultrastructure of Toxoplasma gondii. In: Weiss L., K.Kim (Eds), Toxoplasma gondii: The model apicomplexan. Perspectives and Methods. Elsevier, Rio de Janeiro, 2007, 19-34.

34. Furtado, J.O., J.R. Smith, R.B.Jr.D. Gattey, K.L. Withrop. Toxoplasmosa.

A global Threat. J. Glob. Infect. Dis., 2011, 3, 3, 281-284.

35. Henriquez, S.A., R. Brett, J. Alexander et al. Neuropsychyatric Disease and Toxoplasma gondii Infection. Neuroimmunomod., 2009, 16, 2, 122–133.

36. Hill, D., J.P. Dubey. Toxoplasma gondii: transmission, diagnosis and prevention. Clin. Microbiol. Inf., 2002, 8, 10, 634-640.

37. Ho-Yen, D.O., A.W.L. Joss. Human toxoplasmosis. Oxford University Press, 1992, 247.

38. Holliman,R.E. Serodiagnosis Imunoher., 1990, 4, 83-93.

39. Hussain, M.A., V. Stitt, E.A. Szabo, B.Nelan. Toxoplasma gondii in the Food Supl. Pathogens, 2017, 26, 6, 2, pii:E21.

40. Janitschke, K., K. Reimer, B. Pustovoit et al. Toxoplasmosis Cytomegalovirus infection, Rubella.

Stampa MARIOGROS, Torino, 1994, 122 pp.

41. Jones, J.L., J.P. Dubey. Foodborne toxoplasmosis. Clin. Inf. Dis., 2012, 55,

6, 845–851.

42. Iddawela, D., S.M.P. Vithana, Ch.Ratnayke.

Seroprevalence of toxoplasmosis and risk factors of Toxoplasma gondii infection among pregnant women in Sri Lanka: A cross sectional study. BMC Pub. Health, 2017, 17, 930.

43. Khan, A., C. Su, M. German et al.

Genotyping of Toxoplasma gondii strains from immunocompromised patients reveals highprevalence of type I strains. J. Clin. Microbiol., 2005, 43, 5881-5887.

44. Konsman, J.P., P. Parnet, R. Dantzer.

Cytokine-induced sickness behavior: mechanisms and implications. Trends Neurosc., 2002, 25, 3, 154–159.

45. Markell, E.K., D.T. John, W.A. Krotoski. Med. Parasitol., 8th ed., SAUNDERS, USA, 1999, 501p.

46. Markus, M.B. Terms for coccidian merozoites. Ann. Trop. Med. Parasitol., 1987, 81, 4, 463.

47. Meireles, L.R., C.C.J. Ekman, H.F. Andrade et al. Human Toxoplasmosis outbreak and the agent infecting from findisngs from a systematic review.

Rev. Inst. Med. Tyrop., Sao Paulo, 2015, 57, 5, 369–376.

48. Melhorn, H. et al. Encyclopedic reference of parasitology. Disease, treatment, therapy. Melhorn.H. (ed), Spring, 2001b, 678 pp.

49. McDonald, J.C., T.W. Gyorkos, B. Alberton et al. An outbreak of toxoplasmosis in pregnant women in northern Quebec. J. Infect. Dis. 1990, 161, 76974–76974.

50. Miller, C.M., N.R. Boulter, R.J. Ikin, N.C. Smith. The immunobiology of the innate response to Toxoplasma gondii.

Int. J. Parasitol., 2009, 39, 1, 23–39.

51. Naglaa, F.A., E.A.A. Azzam, A.A. Attia. Seroprevalence of Toxoplasma gondii among pregnant women in Almadinah Almu-nawwarah KSA. J. Taib. Univ. Med. Sci., 2016, 11, 3, 255259.

52. Riahi, M., Y. Fakhri, H. Hanifehpour et al. The global seroprevalence of Toxoplasma gondii among wild boars: A systematic review and metaanalysis. Vet. Parasitol., 2017, 244, 12–20.

53. Robert-Gangneux, F., M.L. Darde.

Epidemiology of and Diagnostic Strategies for Toxoplasmosis. Clin.

Microbiol. Rev., 2012, 25, 2, 264–296.

54. Robson, J.M.B, R.N. Wood, J.J. Sullivan et al. A probable foodborne outbreak of toxoplasmosis. Comm.

Dis. Intell. 1995, 19, 517–522.

55. Ruiz, A., J.K. Frenkel, L. Cerdas.

Isolation of Toxoplasma from soil. J. Parasitol. 1973, 59, 204-206.

56. Sacks. J.J., D.G. Delgato, H.O. Lobel et al. Toxoplasmosis infections associated with eating undercooked venison. Am. J. Epidemiol., 1983, 118, 832-838.

57. Sacks, J.J., R.R. Roberto, N.F. Brooks. Toxoplasmosis infection associated with raw goat`s milk.

Jama, 1982, 248, 1728-1732.

58. Skinner L.J., A.C. Timperley, D.Wightman et al. Simultaneous diagnosis of toxoplasmosis in goats and goatowner's family. Scand. J. Infect. Dis., 1990, 22, 359–361.

59. Smith, J.L. Documented Outbreaks of Toxoplasmosis: Transmission of Toxoplasma gondii to Humans. J. Food Protect., 1993, 56, 7, 630-639.

60.

Sumeeta, K., B. Nitya.

Toxoplasmosis in ogan transplantant recipients: Evalution. Trop. Parasitol., 2016, 6, 2, 123.

61. Tenter, A.M, A.R. Heckeroth, L.M. Weiss. Toxoplasma gondii from animals to humans. Int. J. Parasitol., 2000, 30, 12–13, 1217–1258.

62. Toxoplasmosis (2005). Center for Food Security and Public HealthTechnical Factsheets.135 http://lib.dr.iastate .edu/cfsph_ factsheets/135, 2013-0702© 2005 p.1–6.

63. Toxoplasmosis. CDC 2004-11-22.

Archived from the original on 200610-06.

64. Toxoplasma gondii the model apicomplexan: perspectives and methods. Elsevier/Academic Press, 2007.

65. Weiss, L.M., K. Kami. Toxoplasma Gondii: The Model Apicomplexan Perspectives and Methods, Sec. Ed., 2011, p. 723.

66. Weiss, L.M., J.P Dubey.

Toxoplasmosis: A history of clinical observations. Int. J. Parasitol., 2009, 39, 8, 895–901.

67. Wilking, H., M. Thamm, K.Stark et al. Sci. Rep., 2016, 6, Art. N 22551.

68. https://www.cdc.gov/dpdx/ toxoplasmosis/index.html.

[www.medmag.bg ] 45

ЕНДОКРИНОЛОГИЯ

М. Арнаудова, Ц. Тотомирова, М. Йончева Клиника по Ендокринология и болести на обмяната, ВМА - София

Лечение на остеопорозата – механизъм на действие на съвременните остеопоротични медикаменти Остеопорозата е метаболитно костно заболяване, характеризиращо се с ниска костна плътност и влошаване на костната архитектура, които повишават риска от фрактури[1,2]. Свързаните с остеопороза фрактури могат да увеличат болката, инвалидността, настаняването в хосписи, общите разходи за здравеопазване и смъртност. През последните години се наблюдават големи терапевтични постижения в лечението на остеопороза, в резултат на по-голямото разбиране на костната морфология и основните механизми, причиняващи заболяването.

С

ъществуват редица медикаменти за лечението на остеопороза, независимо че до момента липсва единно становище по отношение на това кой е златният стандарт за терапия. Различните групи медикаменти се различават значително по отношение на цена, начини на приложение и странични ефекти. Един от основните проблеми при остеопорозата е, че това асимптоматично състояние често остава недиагностицирано, докато се прояви като нискотравматична фрактура на тазобедрената става, гръбначния стълб, проксималния хумерус, таза или китката, което често води до хоспитализация. Публикуваните до момента насоки за скрининг за остеопороза варират значително. По принцип повечето организации препоръчват всички възрастни над 50 години с история на счупване да бъдат скринирани по отношение на BMD[3]. Съгласно Международното Дружество по Клинична Дензитометрия, ISCD, медицинските показания за измерване на 46 І Medical Magazine | февруари 2020

костна минерална плътност (КМП) включват: • Всички жени ≥65-годишна възраст; • Всички постменопаузални жени под 65-годишна възраст, които имат поне един рисков фактор за остеопороза; • Жени в перименопауза със значими рискови фактори за фрактури, като ниско телесно тегло, предшестващи фрактури или прием на увреждащи костта медикаменти; • Мъже ≥70-годишна възраст; • Мъже под 70-годишна възраст, които имат значим рисков фактор за фрактури; • Всички възрастни, които са получили счупвания при минимална травма; • Всички лица със заболявания, причиняващи вторична остеопороза; • Всички жени, които смятат да провеждат фармакологично лечение; • За мониториране на провежданото лечение.

Нефармакологичните методи за повлияване на остеопорозата включват

адекватен прием на калций и витамин D, упражнения с тежести, спиране на тютюнопушенето, ограничаване на консумацията на алкохол/ кофеин и техники за предотвратяване на падането. За една седмица пълна имобилизация може да се изгуби толкова костна маса, колкото при нормална физическа активност за цяла година. Физическата активност подобрява риска от падания. Не се препоръчват повече от три питиета дневно, а тютюнопушенето следва да се намали или изключи.

Целта на фармакологичната терапия е да намали риска от счупвания. Лекарствата за лечение на остеопороза се категоризират като антирезорбтивни (т.е. бифосфонати, естрогенови агонисти/антагонисти, естрогени, калцитонин и деносумаб) или анаболни (т.е. терипаратид). Антирезорбтивните лекарства намаляват основно степента на костна резорбция, докато анаболните лекарства увеличават костното образуване повече от костната резорбция. Въпреки че няколко лекарства имат припокрива-

щи се показания, важно е да се отбележи, че не всички медикаменти за остеопороза са одобрени от Агенцията по храните и лекарствата (FDA) за лечение на постменопаузална остеопороза, остеопороза при мъже и/или глюкокортикоид индуцирана остеопороза (ГКО). Съгласно указанията на AACE/ACE, първото лечение при повечето пациенти с постменопаузална остеопороза с висок риск от фрактура включва алендронат, ризедронат, золедронова киселина и деносумаб. За тези, които не могат да използват перорална терапия и са изложени на висок риск от счупване, се препоръчва използването на терипаратид, деносумаб или золедронова киселина[3].

AАCE/АСЕ препоръчват бифосфонатите, с изключение на ибандронат, като първа линия за лечение на остеопороза при жени, мъже и пациенти с глюкокортикоид индуцирана остеопороза след менопауза[3]. Бифосфонатите се свързват с минералния матрикс на костта и инхибират остеокластната резорбция. Алендронат, ризедронат и золедроновата киселина (интравенозно) демонстрират увеличение на КМП и намаляване на риска от фрактури при остеопороза при мъже, жени в менопауза и пациенти с ГКО[4]. Ибандронат не се препоръчва като първа линия, тъй като въпреки доказателствата за намаляване на гръбначните фрактури както при мъжете, така и при жените, няма достатъчно доказателства, които да определят ефекта му върху фрактури на тазобедрената става. Освен това има сериозни доказателства, че той няма ефект върху риска от невертебрална фрактура[5]. Бифосфонатите се предлагат в множество форми на приложение. Алендронат, ризедронат и ибандронат се предлагат като перорални таблетки. Алендронатът се предлага и като ефервесцентни таблетки и комбинирана формула с витамин D. Ризедронат се предлага като незабавно или забавено освобождаване, а золедроновата киселина и ибандронатът са налични като интравенозни инжекции. Дозите за всеки агент зависят от това дали се препоръчват профилактични или лечебни дози. Повечето формировки също използват дозиране с удължен интервал, като веднъж седмично или месечно, поради дългия полуживот на тези средства. Бифосфонатите се отделят от бъбреците, следователно трябва да се избягват при пациенти, чиито креатининов клирънс е спаднал

под съответните установени препоръки. Пероралните бифосфонати трябва да се приемат с пълна чаша вода сутрин на празен стомах 30 минути преди хранене или други лекарства (60 минути за ибандронат). Пациентите трябва да останат в изправено положение най-малко 30 минути след дозата, за да се предотврати дразнене на хранопровода. Тези препоръки имат за цел да увеличат бионаличността на агентите и да предотвратят нежеланите лекарствени реакции.

AACE/ACE препоръчва деносумаб като терапия на първа линия при пациенти с висок риск от счупване и при пациенти, които не могат да използват перорална терапия[3]. Деносумаб е първият биологичен агент, наличен за лечение на остеопороза. Това е напълно човешко моноклонално антитяло, което инхибира RANKL за намаляване на костната резорбция. RANKL е трансмембранен протеин, необходим за образуването, функционирането и преживяемостта на остеокластите. Деносумаб е одобрен от FDA за лечение на постменопаузална остеопороза с висок риск от фрактура, както и за жени с рак на гърдата, получаващи адювантна терапия. Деносумаб се предлага под формата на инжекционен препарат или в предварително заредена спринцовка, или във флакон за еднократна употреба. Лечебната доза за остеопороза е 60 mg подкожно на всеки шест месеца, прилагана от медицински специалист. Препаратът се понася добре, но съобщавани нежелани ефекти включват свръхчувствителност, сериозни инфекции, дерматологични реакции, мускулно-скелетна болка и хиперхолестеролемия. Селективните естроген-рецеторни модулатори (СЕРМ) имат естроген-агонистичен ефект върху костния и мастен метаболизъм и естроген-антагонистичен ефект върху млечните жлези и ендометриума. Прилагат се два препарата – Ралоксифен и Базедоксифен, които са утвърдени като еднократна таблетка дневно, без да се има предвид хранене или прием в определен час от деня. Противопоказани за това лечение са жени преди менопауза, такива с предшестващ тромбоемболизъм, намалена бъбречна или чернодробна функция, неизяснено маточно кръвотечение или съмнения за рак на ендометриума. Въпреки ограничените проучвания, включващи използването на тестостерон, Ендокрин[www.medmag.bg ] 47

ЕНДОКРИНОЛОГИЯ

ното общество препоръчва комбинирано използване на антифрактурно лечение с терапия с тестостерон при мъже с висок риск от фрактури. Монотерапията с тестостерон се препоръчва и при тези, при които антиостеопоротичната терапия е противопоказана и чиито нива на тестостерон са по-ниски от 200 ng/dL, или за тези с висок риск от фрактура, които имат нива на серумния тестостерон под 200 ng/dL и имат признаци или симптоми на андрогенен дефицит или хипогонадизъм[6]. Калцитонинът е синтетичен полипептиден хормон със свойства, подобни на естестве48 І Medical Magazine | февруари 2020

ния калцитонин, открит при бозайници. Ефектите на калцитонин върху нормалната физиология на човешките кости са неясни. Въпреки това, калцитониновите рецептори са открити в остеокластите и остеобластите. От 2012 г. калцитонинът не се препоръчва за лечение на остеопороза, поради повишена честота на някои видове карциноми. Терипаратид, рекомбинантният човешки ПТХ (1-34) аналог, е първото анаболно лечение, одобрено за остеопороза. Той имитира физио­логичните действия на ПТХ при стимулиране образуването на нова кост чрез стимулиране на остеобластната активност, кога-

то се дава периодично в малки дози.

AACE/ACE предлага използването на терипаратид за първоначално лечение на постменопаузална остеопороза при тези с предишни фрактури или с висок риск от счупване и за тези, които не са в състояние да приемат перорална терапия. Той е посочен и като опция за високорискови пациенти в почивка от бифосфонати[3]. Терипаратид се прилага веднъж дневно в бедрото или корема. Продължителността на терапията е ограничена до две години поради развитието на остеосарком при плъхове, третирани с високи дози[7]. Абалопаратид е вторият рекомбинантен човешки ПТХ (1-34) аналог, който достига до пазара, получил одобрение от FDA през април 2017 г.[8]. Показан е за лечение на постменопаузална остеопороза при жени с висок риск от фрактури или при множество рискови фактори за фрактура и при пациенти, които не отговарят или имат непоносимост към друга налична терапия. Във фаза 3 на клинично проучване абалопаратид намалява честотата на нова фрактура на прешлените с 86% за период от 18 месеца. Лекарството също намалява риска от невертебрална фрактура с 43%[9]. Абалопаратид се предлага под формата на инжекции. Препоръчителната доза е 80 мкг веднъж дневно в периумбиликалната област. Продължителността на терапията отново е ограничена до две години поради развитието на остеосарком при плъхове[10]. Също така, абалопаратид носи риск

от ортостатична хипотония, хиперкалциемия и уролитиаза. Ромозозумаб е хуманизирано моноклонално антитяло, което инхибира склеростина. Склеростинът е протеин, секретиран от остеокластите, за да намали образуването на кост чрез намеса в пролиферацията и функцията на остеобластите. Международното 24-месечно изпитване FRAME сравнява ромозозумаб с плацебо при 7 180 жени след менопауза с Т-скор на бедрена шийка или бедрена кост от –2.5 до –3.5. Ромозозумаб повишава КМП в лумбалния отдел и бедрената шийка. От юли 2017 г. FDA отхвърли одобрението на ромозозумаб за лечение на остеопороза поради по-високия процент на сериозни неблагоприятни сърдечно-съдови събития, в сравнение с алендроната. Други антисклеростинови моноклонални антитела, които се разработват и тестват, включват блозозумаб и BPS804[11]. Оданакатиб е селективен инхибитор на катепсин К, протеаза, която се освобождава от остеокластите за подпомагане на разграждането на колагена в костите. Инхибирането на катепсин К теоретично води до намаляване на костната резорбция без намаляване на образуването на кост. През 2016 г. Merck прекрати разработването на оданакатиб поради повишен риск от инсулт[12]. Лазофоксифен (Sermonix) е трето поколение SERM. Изпитването PEARL изследва ефектите на лазофоксифен

в международно, рандомизирано, плацебо контролирано проучване на 8 556 жени на възраст между 59 и 80 години, които имат КМП T-скор от 2.5 или по-малко на шийката на бедрената кост или гръбначния стълб. Участниците са получавали или 0.25 mg, или 0.5 mg лазофоксифен дневно срещу плацебо в продължение на години. Групата, която е получила клинично одобрената доза лазофоксифен 0.5 mg на ден, показва относително намаляване на риска съответно с 42% и 24% при гръбначни фрактури и невертебрални фрактури. Установено е също, че терапията е свързана с намаляване на рак на гърдата, коронарна болест на сърцето и инсулт[13]. И така, остеопорозата е медико-социален проблем в световен мащаб, причинявайки над 8.9 милиона фрактури годишно[14]. Очакваното увеличение на медицинските посещения, хоспитализации и настанявания в домове, свързани с остеопоротични фрактури, ще допринесе за значителна икономическа тежест за системите на здравеопазване. По тази причина скринингът е важен, основавайки се на възрастта, пола и други рискови фактори. Бифосфонатите остават първата линия и най-рентабилният вариант за лечение на остеопороза, но нараства загрижеността за дългосрочната им безопасност. Въпреки че лечението с медикаменти е важно, остеопорозата може да се предотврати с промени в диетичния режим, начина на живот и интервенциите за предотвратяване на паданията.

ИЗПОЛЗВАНА ЛИТЕРАТУРА: 1. Teitelbaum SL. Bone resorption by osteoclasts. Science 2000; 289: 15041508 2. Wright N, Looker A, Saag K, et al. The recent prevalence of osteoporosis and low bone mass in the United States based on bone mineral density at the femoral neck or lumbar spine. J Bone Miner Res 2014;29(11):2520–2526.

3. Camacho PM, Petak SM, Binkley N, et al. American Association of Clinical Endocrinologists and American College of Endocrinology: clinical practice guidelines for the diagnosis

and treatment of postmenopausal osteoporosis—2016. Endocr Pract 2016;22(suppl 4):S1–S42.

4. Boniva injection (ibandronate) prescribing information. South San Francisco, California: Genentech USA, Inc.; 2015.

5. Qaseem A, Forciea MA, McLean RM, et al. Treatment of low bone density or osteoporosis to prevent fractures in men and women: a clinical practice guideline update from the American College of Physicians. Ann Intern Med 2017;166 (11):818-839

6. Watts NB, Adler RA, Bilezikian JP, et al. Osteoporosis in men: an Endocrine Society clinical practice guideline. J Clin Endocrinol and Metab 2012;97(6):1802–1822.

7. Forteo (teriparatide) prescribing information. Indianapolis, Indiana: Lilly USA, LLC; 2012.

8. Malozowski S. Lasofoxifene for postmenopausal women with osteoporosis. N Engl J Med. 2010;362(23):686–696.

9. Miller P, Hattersley G, Riis B, et al. Effect of abaloparatide vs. placebo on new vertebral fractures

in postmenopausal women with osteoporosis. JAMA 2016;316(7):722.

10. Institute for Clinical and Economic Review. Anabolic therapies for osteoporosis in postmenopausal women: effectiveness and value. June 16, 2017. Available at: https://icer-review.org/wpcontent/ uploads/2016/11/ C T A F_ O s t e o p o r o s i s _ E v i d e n c e _ Report_061617. pdf.

Accessed September 11, 2017.

11. MacNabb C, Patton D, Hayes JS. Sclerostin antibody therapy for the treatment of osteoporosis:

clinical prospects and challenges. J Osteoporos 2016;2016:6217286. doi: 10.1155/2016/6217286.

12. Mullard A. Merck & Co. drops osteoporosis drug odanacatib. Nat Rev Drug Discov 2016;15(10):669.

13. Malozowski S. Lasofoxifene for postmenopausal women with osteoporosis. N Engl J Med 2010;362(23):686–696.

14. Johnell O, Kanis JA. An estimate of the worldwide prevalence and disability associated with osteoporotic fractures. Osteoporos Int 2006;17(12):1726–1733.

[www.medmag.bg ] 49

ЕНДОКРИНОЛОГИЯ

Ц. Тотомирова, М. Арнаудова Клиника по Ендокринология и болести на обмяната, ВМА - София

Значение на витамин D за имунитета и имунната система

Дефицитът на витамин D се превръща във все по-голям проблем в световен мащаб. Този факт не бива да бъде подценяван, не само поради добре познатите последици от дефицита на витамин D върху здравето и състоянието на костите, но и поради доказателства в редица проучвания, които доказват как биологично активната форма на витамин D – 1,25 (OH)2 D участва в много биологични процеси, включително имунна системна модулация. Витамин D все повече се възприема като важен имуномодулиращ фактор. Лошият статус на витамин D се свързва с по-висок риск от множество заболявания като рак и сърдечно-съдови изменения. Голям брой автоимунни заболявания също са свързани с ниски нива на витамин D, включително множествена склероза (MS), захарен диабет тип 1, системен лупус еритематозус (SLE), васкулит, ревматоиден артрит (RA) и други автоимунни ревматологични нарушения.

С

вързването на 1,25 (OH)2 Вит. D с вътреклетъчния витамин D рецептор (VDR) модулира експресията на над 500 гена. Моноцитите в покой и дендритните клетки експресират VDR вътреклетъчно, докато Т и В лимфоцитите в покой експресират малко до никакакви VDR. Въпреки това, при активация на лимфоцитите се наблюдава регулация нагоре на VDR експресията[1].

Витамин D рецептор е открит в почти всички имунни клетки, а редица проучвания установяват, че VDR полиморфизмът се свързва с повишена честота на някои автоимунни заболявания. Тази констатация довежда до предположение за връзка между недостига на витамин D и автоимунните заболявания. Пациенти, засегнати от различни автоимунни заболява50 І Medical Magazine | февруари 2020

ния, показват ниски нива на витамин D. Въпреки това, не винаги е ясно дали дефицитът на витамин D е причината или по-скоро - последица от заболяването. Моноцитите и по-специално дендритните клетки представляват антиген представящи клетки, които са важни за започване на адаптивния имунен отговор. И двата клетъчни типа могат да бъдат или имуногенни, или толерогенни, и по този начин модулират Т-клетъчните отговори. Толерантните антиген представящи клетки се характеризират с намалена експресия на костимулиращи молекули и продуциране на цитокини, благоприятстващи индукцията на регулаторните Т-клетки (Treg)[3]. Доказано е, че витамин D повлиява моноцитите и дендритните клет-

ки при различни нива, които им позволяват да изпълняват толерогенни дейности, които може да се използват за по-добър контрол на автоимунните заболявания[2]. Както моноцитите в покой, така и дендритните клетки в покой експресират VDR. Следователно, те са преки цели 1,25 (OH)2 D. Моноцитите, култивирани с 1,25 (OH)2 D, показват VDR-зависима загуба на MHC-II. Повърхностните костимулаторни молекули, като CD40, CD80 и CD86 също са редуцирана в култура с 1,25 (OH)2 D. В резултат от данните от различни проучвания, напоследък витамин D започна да се счита за основен за поддържане на физиологичната хомеостаза и неговият дефицит се свързва с широк спектър от заболявания и сърдечно-съдови и метаболитни нарушения, включително рак,

Статус

nmol/l

ng/ml

дефицит

под 50

под 20

инсуфициенция

50-75

20-30

ексцес

над 250

над 100

интоксикация

над 375

над 150

Клетка на имунния отговор

Действие/ефект Хемотаксисен капацитет Фагоцитозен капацитет

Табл. 1 Статус на пациента според нивата на 1,25 (ОН)2 вит. D

Табл. 2 Механизъм на действие на вит. D върху имунната система[6]

Вродена имунна система

Способност за матурация

Макрофаги

Продукция на макрофаг-специфични повърхностни антигени Продукция на лизозомален ензим кисела фосфатаза Секрация на хидроген пероксидаза IL 10 TNFα, IL-1α, IL-6 Клетъчна матурация

Дендритни клетки

Т клетъчна активация Антиген-презентация

Придобита имунна система

Т регулаторни клетки Th2 Т клетки

IL-4, IL-5, IL-10 Th1 IL-2, IL-17, IL-21, INF-γ B клетъчна апоптоза Клетъчна пролиферация

B клетки

Плазма-клетъчна диференциация Ig секреция B клетъчна памет

хипертония и инфекциозни и автоимунни заболявания. Дефицитът на витамин D обикновено се определя като нива под 20 ng/ml (Табл. 1), и се установява сред здравото население, както и сред боледуващи в целия свят, главно в северните райони. Активирането на VDR индуцира голямо разнообразие от така наречените некласически ефекти с модулация на клетъчния растеж, пролиферация, апоптоза и активиране на клетките на имунитета[4]. Осъзнаването на ролята, която витамин D играе в регулацията на имунните реакции, беше подтикнато от откритието на VDR в почти всички имунни клетки, включително активираните CD4 + и CD8 + Т клетки, В клетки, неутро-

фили и антиген-представящи клетки (APC), като макрофаги и дендритни клетки. Както беше отбелязано, моноцитите в покой и дендритните клетки експресират VDR вътреклетъчно, докато са в покой Т и В лимфоцитите изразяват малко до липсващо количество VDR. Въпреки това, VDR експресията в Т клетки е повишена петкратно при активиране на лимфоцитите[5]. Витамин D регулира както вродения, така и придобития имунитет (Табл. 2). Вроденият имунен отговор се характеризира с активирането на моноцити и макрофаги, които са в състояние да разпознаят свързани с патогена молекулни модели (PAMPs) и по този начин осигуряват първа линия на за[www.medmag.bg ] 51

ЕНДОКРИНОЛОГИЯ

щита срещу външни агенти, увеличаване на антимикробна активност на макрофагите и повишаване на химиотаксиса и фагоцитен капацитет на тези клетки. От друга страна, дефицитът на витамин D нарушава способността на макрофагите да зреят, да произвеждат специфични за макрофага повърхностни антигени, да произвеждат фосфатазата на лизозомалния ензим и отделя водороден пероксид, който е от съществено значение за тяхната антимикробна функция. В допълнение, регулацията нагоре на VDR при активиране на моноцити и макрофаги води до индукция от кателицидини, семейство полипептиди, открити в лизозомите на макрофаги и полиморфонуклеарни левкоцити, които имат важна роля за вродената имунна защита. Производство на кателицидин се засилва след инфекция с Mycobacterium tuberculosis (TB), когато макрофагите разпознават TB-PAMP и увеличават VDR експресия, предизвиквайки активиране на ген на кателицидин и по този начин убиване на туберкулозния бактерий. Моноцити, активирани в присъствието на 1,25 (OH)2D, показват намалено производство на TNF-a, IL-1α и IL-6, и увеличено производството на IL-10. По този начин витамин D може да модулира имунния отговор по противовъзпалителен и регулаторен начин. Придобитият имунитет също се влияе от витамин D по много различни начини. Витамин D действа върху клетките на моноцито-макрофагната линия, предотвратявайки диференциацията в дендритни клетки и намалявайки експресията на повърхностни костимулиращи молекули CD80 и CD86, като по този начин се повлиява стимулиращия капацитет на Т клетки от антиген представящите клетки. Освен това, 1,25 (OH)2D потиска узряването на дендритните клетки, намалявайки представянето на антигена и активността на Т и В клетки. Цитокини, получени от дендритни клетки и хемокиновата експресия, са модулирани от витамин D, нарушава се балансът на Th1 / Th2 до значим Th2 отговор и увеличаване регулаторното Т-лимфоцитно отделение. Има все повече доказателства от in vitro проучвания и животински модели, които сочат, че 1,25 (OH)2D може да потисне Th1 и Th17 отговора, докато промотира Т регулаторната клетка и Th2 клетъчната експресия чрез за52 І Medical Magazine | февруари 2020

силване получаването на IL-4, IL-5 и IL-10[7]. Освен това, след стимулация на витамин D, дендритните клетки имат намален капацитет за предизвикване на Т-клетъчна пролиферация[8]. В допълнение към дендритните клетки, 1,25 (OH) 2D има директни ефекти върху Т-лимфоцитите и директно променя цитокиновия профил на Т-клетките, като инхибира провъзпалителното производство на цитокини, като IL-2, INF-y, IL-17 и IL-21[9]. Популацията на В клетките също се влияе от пътя на витамин D. Излагането на В клетки на 1,25 (OH)2D инхибира тяхната пролиферация, диференциране на плазмените клетки и секреция на имуноглобулин (IgG и IgM), и генериране на В клетки, както и индуциране на В клетъчна апоптоза. Факторите на патогенезата на автоимунните заболявания включват мозайка от генетично предразположение, хормонални ефекти и фактори на околната среда. Статус с нисък витамин D и полиморфизъм на VDR бяха предложени като важни рискови фактори при развитие на автоимунни заболявания. Нарастващите доказателства показват че VDR полиморфизъм (особено BsmI, ApaI, TaqI и генотипове на FokI полиморфизъм) са свързани с повишена честота на автоимунни заболявания, и е доказано, че взаимодействието между VDR и неговия лиганд водят до противовъзпалителен ефект върху вродения имунитет и регулаторно и имуносупресивно действие върху адаптивен имунитет. Съобщава се за ниски нива на витамин D в няколко автоимунни нарушения, включително множествена склероза (MS), диабет тип 1 захарен, SLE, RA, възпалително заболяване на червата, тиреоидит и автоимунен гастрит [10]. Въпреки че това е така, невинаги е ясно дали дефицитът на витамин D е причината или по-скоро следствие от болестта. Добре проектирано проучване изследва асоциацията между статуса на витамин 25 (OH) D и развитието на автоимунни болести при 12 555 индивида от база данни на три популационни проучвания. Относителни рискове от автоимунно заболяване са изчислени чрез регресия на Cox и изразени като с hazzard ratio (HR) с 95% доверителен интервал (CI). Регистрирани са 525 случая на инцидентно автоимунно заболяване.

HR за стойност 10 nmol/l е 0.94 (95% CI 0.90–0.98) за всяко автоимунно заболяване, 0.83 (95% CI 0.72– 0.96) за тиреотоксикоза, 0.95 (95% CI 0.88–1.02) за захарен диабет тип 1, 0.89 (95% CI 0.74–1.07) за MS, 1.00 (95% CI 0,86–1,17) за иридоциклит, 0.95 (95% CI 0.80–1.13) за Болест на Крон, 0.88 (95% CI 0.751.04) за улцерозен колит, 0.99 (95% CI 0.86–1.13) за псориазис вулгарис, 0.97 (95% CI 0.89–1.07) за серопозитивен RA и 0.94 (0.83– 1.06) за полимиалгия ревматика[11]. В потвърждение на връзката между хиповитаминозата D и повишената честота на автоимунни заболявания, Mathieu и сътр. демонстрират, че само 1,25 (OH) 2D добавка е в състояние да намали честотата на инсулта и да предотврати захарния диабет, когато се прилага при 3-седмич-

ни мишки без диабет. На 8 седмици той е бил ефективен само ако е съчетан с имунен супресор, и не е бил терапевтично активен, ако се прилага след появата на нарушенията. Тези нови резултати доведоха до спекулативната хипотеза, според която при генетично предразположени субекти, живеещи на големи георграфски ширини и представящи се с хроничен недостиг или недостатъчна концентрация на хормона, ранното добавяне на витамин може да контролира и/или да блокира появата на болестта. Обратно, добавката с витамин D, дори при високи дози, след имунологичната реакция може да бъде в състояние да намали тежестта на симптомите. Все още се търсят категорични данни за потвърждение или отхвърляне на тази теория.

ИЗПОЛЗВАНА ЛИТЕРАТУРА: 1. Sigmundsdottir H, Pan J, Debes GF, Alt C, Habtezion A, Soler D, et al. DCs metabolize sunlight-induced vitamin D3 to ‘program’ T cell attraction to the epidermal chemokine CCL27. Nat Immunol 2007; 8:285–93.

2. Adorini L, Penna G. Induction of tolerogenic dendritic cells by vitamin D receptor agonists.

Handb Exp Pharmacol 2009:251–73.

3. Steinman RM, Hawiger D, Nussenzweig MC. Tolerogenic dendritic cells. Annu Rev Immunol 2003;21:685–711.

4. Peelen E, Knippenberg S, Muris AH, et al.

Effects of vitamin D on the peripheral adaptive immune system: a review. Autoimmun Rev 2011; 10: 733-43.

5.

Penna G, Amuchastegui S, Giarratana N, et al. 1,25-Dihydroxyvitamin D3 selectively modulates tolerogenic properties in myeloid but not plasmacytoid dendritic cells. J Immunol 2007; 178: 145-53.

6. Cutolo M, Paolino S, Sulli A, Smith V, Pizzorni S, Seriolo B. Vitamin D, steroid hormones, and autoimmunity. Ann N Y Acad Sci 2014; 1317: 39-46 7. Prietl B, Treiber G, Mader JK, et al. Highdose cholecalciferol supplementation significantly increases peripheral CD4+ Tregs in healthy adults without negatively affecting the frequency of other immune cells. Eur J Nutr 2014; 53: 751-9.

8. van Halteren AG, Tysma OM, van

Etten E, Mathieu C, Roep BO. 1alpha,25dihydroxyvitamin D3 or analogue treated dendritic cells modulate human autoreactive T cells via the selective induction of apoptosis. J Autoimmun 2004; 23: 233-9.

9. Jeffery LE, Burke F, Mura M, et al.

1,25-Dihydroxyvitamin D (3) and IL-2 combine to inhibit T cell production of inflammatory cytokines and promote development of regulatory T cells expressing CTLA-4 and FoxP3. J Immunol 2009; 183: 5458-67.

10. Altieri B, Muscogiuri G, Barrea L, et al.

Does vitamin D play a role in autoimmune endocrine disorders? A proof of concept.

Rev Endocr Metab Disord 2017. DOI 10.1007/ s11154-016-9405-9.

11. Skaaby T, Husemoen LL, Thuesen BH, Linneberg A. Prospective populationbased study of the association between vitamin D status and incidence of autoimmune disease.

Endocrine 2015; 50: 231-8.

12. Mathieu CH, Casteels K, Bouillon R. Vitamin D and Diabetes. In Feldman D (ed.)

Vitamin D. New York: Academic Press, 1997: 1183-96.

13. Antico A, Tampoia M, Tozzoli R, Bizzaro N. Can supplementation with vitamin D reduce the risk or modify the course of autoimmune diseases? A systematic review of the literature. Autoimmun Rev 2012; 12: 127-36.

[www.medmag.bg ] 53

ЕНДОКРИНОЛОГИЯ

И. Арабаджиева, Ц. Тотомирова, М. Арнаудова Клиника по Ендокринология и болести на обмяната, ВМА - София

Роля на стандартизираните въпросници за откриване на пациенти с риск за развитие на захарен диабет Захарният диабет предполага значителна аномалия в глюкозната хомеостаза с персистираща хипергликемия. Според Международната диабетна федерация (IDF) през следващите 25 години броят на пациентите със ЗДТ2 ще се увеличи от 425 млн. на 629 млн., с превалиране на болните над 65-годишна възраст. За съжаление много от тях остават недиагностицирани.

З

ахарният диабет предполага значителна аномалия в глюкозната хомеостаза с персистираща хипергликемия. Според Международната диабетна федерация (IDF) през следващите 25 години броят на пациентите със ЗДТ2 ще се увеличи от 425 млн. на 629 млн., с превалиране на болните над 65-годишна възраст. За съжаление много от тях остават недиагностицирани. Новопостъпили доказателства както от наблюдателни проучвания, така и от рандомизирани контролирани проучвания, ясно показаха, че при хората с висок риск за диабет тип 2 или хората в предиабетен стадий, начинът на живот и фармакологично лечение оказват положителен ефект. Поради това идентифицирането на тези лица става решаващо и икономически ефективно. Традиционните методи за скрининг на диабет, включително плазмена глюкоза на гладно, двучасовият орален глюкозо-толерансен тест (OГТТ) или изследване на гликиран хемоглобин (HbA1c) са инвазивни, неудобни и скъпи. Това е и една от важните причини, поради които има голям брой пациенти с диабет, които остават недиагностицирани. Търсенето на прост, надежден и рентабилен метод за скрининг

54 І Medical Magazine | февруари 2020

като например оценка на риска от поява на диабет, която лесно може да се проведе в клинични условия или сред населението, е предложено от различни изследователи в много страни. Европейските насоки, основани на доказателства за Превенцията на ЗДТ2 (DPP) и Международната диабетна федерация (IDF) препоръчват използването на прости системи за оценка на риска за идентифициране на хора с висок риск от развитие на диабет. Те обаче все още разчитат на конвенционални тестове. Напоследък се развиха няколко групи, тестващи точността на клиничните променливи за диагностициране на диабет (и в по-малка степен предиабет), без да се прибягва до кръвни изследвания. Те биха могли да бъдат изключително ценни в клиничната практика, ако бяха достатъчно точни. Обикновено тези клинични променливи са комбинирани под формата на алгоритми или рискови модели. Едно предизвикателство на тези модели е да се постигне висока клинична полезност в условията на сравнително ниско разпространение на диабет, обикновено 3–6% в общата популация. Стойността на такива въпросници е, че те потенциално могат да бъдат използвани като по-проста

форма на скрининг и в крайна сметка да намалее честотата или усложненията на диабет тип 2. В световен мащаб има повече от 10 модела за оценка на риска от диабет, разработени съответно от различни популации. Между тях Финландският модел (FINDRISC) е най-често използваният при откриване на недиагностициран диабет. FINDRISC има множество предимства. На първо място FINDRISC е прост въпросник за самоуправление, който може да се използва като първоначален скрининг за диабет в доболничната помощ. Той може да бъде добре разбран и лесно изчислен от всеки без никакъв лабораторен тест. Второ, FINDRISC е разработен в перспектива с отлично представяне при прогнозиране на 10-годишната вероятност за поява на диабет във финландското население. Трето, FINDRISC включва 8 ясно дефинирани въпроса, които включват всички добре известни рискови фактори за диабет. Не на последно място FINDRISC оценява и открива хора с недиагностициран диабет и предиабет във Финландия и 15 други държави, включително и в България.

FINDRISC се изчислява на базата на прост въпросник от 8 въпроса, включително: възраст, индекс на телесна маса (ИTМ), обиколка на талията,

лечение с антихипертензивни медикаменти, изследване на висока кръвна глюкоза амбулаторно, фамилна анамнеза за диабет, ежедневна консумация на плодове или зеленчуци и ежедневна физическа активност. Въпросникът може да бъде попълнен без лабораторни изследвания. Крайният резултат е сумата от оценките на 8-те въпроса и варира от 0 до 26. Въпреки това използването на FINDRISC е ограничено от различния етнически състав на Канада, в сравнение с този на Финландия. Като резултат канадските диабетни експерти адаптират FINDRISC и създават Канадската анкета за оценка риска за диабет (CANRISK). Онлайн версията на CANRISK калкулаторa се хоства на уебсайта на управлението на Канада с допълнителна връзка от Канадската асоциация за диабет. С 13 въпроса CANRISK представлява най-сложният въпросник и отнема най-много усилия на потребителя да отговори на всички въпроси. Моделът включва въпроси за възраст, ИТМ, обиколка на талията, физическа активност, консумация на плодове/зеленчуци, наличие на артериална хипертония, анамнеза за висока кръвна глюкоза, фамилна обремененост за диабет, пол, етнос, предходна бременност с макрозомен плод и образование. Четири от тези въпроси (пол, етническа принадлежност, макрозомия и образование) не са част от оригиналното оценяване на FINDRISC модела. За разлика от ADA, CANRISK използва две прагови стойности и стратифицира хората в три категории на предиабет или диабет тип 2: нисък риск (кумулативен резултат по-малък от 21), умерен риск (21-32) и висок риск (33 и повече) с максимален резултат от 86 точки. В случай на умерен риск, потребителите се съветват да се консултират с медицински специалист относно техния риск от развитие на диабет. За групата с висок риск, въпросникът предлага да се консултирате с медицинско лице за обсъждане за изследване на кръвна захар. Прагът за Въпросника на Американската диабетна асоциация (American Diabetes Association Questionnaire (ADA) се определя на 5 точки (от 11 възможни), като инструктира всички потребители, които са надвишавали този праг, че са изложени на повишен риск от възникване на диабет тип 2. Потребителите

в риск се съветват допълнително да посетят лекар и проверят дали са необходими допълнителни тестове. В сравнение с други калкулатори, включени в това проучване, ADA задава само седем въпроса и е най-простият по отношение на усилията, които са необходими за попълване на въпросника. Моделът ADA е разработен въз основа на данните на NHANES 1999-2004 г. и валидиран на NHANES 2005-2006 г. Крайният модел от Bang и сътр. дава AUC от 0,83 за NHANES, 0.74 за ARIC / CHS за оценка на риска от диабет и 0.72 за предиабет. Рисковите модели варират от прости до сложни. Повечето от тях са валидирани в северноамерикански или европейски проучвания. Тези модели биха могли да бъдат полезни в клиничната практика и да намалят разходите и неудобствата на скрининга. Например Калкулаторът на риска за развитие на диабет, получен от Националното проучване за изследване на здравето и храненето (NHANES) III, включва въпроси относно възрастта на пациента, обиколката на талията, предходен гестационен диабет, височина, раса/етническа принадлежност, хипертония, фамилна анамнеза и физически упражнения. Други модели включват Калкулатор на риска от атеросклероза в общностите (ARIC), австралийския риск за оценка на диабет (AUSDRISK), оценка на риска в Кеймбридж, FINDRISC и CANRISK. Дори клиничните модели варират според различните рискови фактори и оценка. Два особено прости модела могат да бъдат подходящи за приложение в настройките за психично здраве. Това са Лестър Практика за оценка на риска при диабет и Темите за оценка на риска от диабет (Leicester Practice Risk Score for Diabetes (LPRS) and the Topics Diabetes Risk Score (TDRS)). LPRS обхваща следните рискови фактори: възраст, етническа принадлежност, пол, фамилна анамнеза за диабет при родственици от първа линия, хипертония, обиколка на талията и ИТМ, и е валидиран в етнически разнообразна европейска популация (чувствителност 91.5%, специфичност 32.4%, площ под кривата 0.72). Въпросникът включва осем въпроса с диапазон от точки (0-40), където по-високият резултат съответства на по-високия риск. TDRS включва възраст, пол, фамилна анамнеза за диабет, тютюнопушене, ИТМ и хипертония, и е валидиран в японско проучване, като в момента е [www.medmag.bg ] 55

ЕНДОКРИНОЛОГИЯ

най-голямото изследване от този тип (чувствителност 72.7%, специфичност 68.1%, площ под кривата 0.77). Съдейки по площта под кривата и точността, най-точният модел от тези, приложими при пациенти с психиатрични заболявания, е TDRS, последван от LPRS. В сравнение с първите три онлайн инструмента за оценка на риска, фокусирани върху идентифицирането на лица с висок риск за диабет или предиабет, Австралийският въпросник за оценка на риска от диабет тип 2 (AUSDRISK) се фокусира върху оценката на риска от развитие на диабет тип 2 през следващите 5 години. AUC на AUSDRISK е 0,78 (95% CI: 0.76-0.81), използвайки като резултат праг от 12 от максималните 35 точки. Трябва да се отбележи, че целта на Лестър оценка на риска (Leicester Risk Assessment LRA) и Австралийския въпросник за оценка на риска от диабет тип 2 (AUSDRISK) се различават от въпросника на Американската диабетна асоциация (ADA) и Канадския въпросник за риск от диабет (CANRISK) с факта, че първоначално са разработени за оценка на риска от развитие на диабет в бъдеще, вместо откриване на недиагностициран диабет или предиабет.

56 І Medical Magazine | февруари 2020

Днес повечето национални диабетни асоциации публикуват скрининг за диабет на населението си под формата на въпросници на хартиен носител, както и онлайн формуляри. Едно изследване от Yu и сътр. предлага нов подход за скрининг на диабет и предиабет използвайки техниките за поддържаща векторна машина (SVM). Въпреки че резултатите от тях показват, че те могат да превъзхождат класическите техники по отношение на площта под кривата на ROC (AUC), тя е достъпна само като уеб приложение. Трябва да се отбележи това, че има и положителни страни на използването на опростени системи за оценка, като например лесна употреба за общопрактикуващи лекари и самите пациенти, но само когато се използват в класическия хартиен формат. РАЗРАБОТВАНЕ НА РИСКОВИ МОДЕЛИ Разработването на рискови модели има за цел да прегледа ефективността и ограниченията на съществуващите инструменти за скрининг на риска за развитие на диабет и да оцени необходимостта от по-нататъшно разработване на такива инструменти. Мнозинството от тези модели са разработени в Северна Америка и Европа, като обикновено са многоприемливи. Всички те са кратки въпрос-

ници с 2-16 въпроса, включващи общи променливи, включително възраст, пол, обиколка на талията, ИТМ, фамилна анамнеза за диабет, наличие на артериална хипертония или прием на антихипертензивни лекарства. Функцията на тези модели е скрининг на индивиди за идентифициране на тези, които са с увеличен риск от възникване на недиагностицирано състояние, за което поставянето на диагноза, промени в начина на живот и лечение могат да бъдат започнати в най-кратък срок. Общата стойност на точността на различните модели варира в диапазона от 40-97%, 24-86% и 62-87%, съответно за чувствителност, специфичност и работна характеристика на приемника. Необходимо е обаче допълнително подробно сравнение на съществуващите въпросници, за да се оцени дали те могат да послужат адекватно като инструмент за оценка на риска от диабет в клиничната практика. В обобщение, се наблюдава тенденция за увеличаване броят на рисковите модели за скрининг на диабет най-вече под формата на кратък въпросник, целящ лесна употреба в клиничната практика. Най-често използваната стратегия за изграждане на многопроменлив модел е да се използва автоматизиран подход за подбор. Автоматизираните методи за подбор са подходи, упра-

влявани от данни на базата на статистическа значимост без позоваване на клинична уместност и е доказано, че тези методи често произвеждат нестабилни модели, имат предубедени оценки на коефициентите на регресия и дават лоши прогнози. Има три вида данни за резултатите, които могат да бъдат представени: (1) явна проверка на същите данни, използвани за извличане на модела; (2) вътрешно валидиране, използвайки разделена проба (ако кохортата е достатъчно голяма), кръстосано валидиране или за предпочитане - повторно оформяне (тоест зареждане със стартиране); и (3) външно валидиране, използващо изцяло различни групи от хора от различни центрове или места от тези, използвани за получаване на модела. Един от проблемите, с които се сблъскват изследователите при разработването на рискови модели, възниква, когато броят на събитията в кохортата е непропорционално малък по отношение броя на кандидатите. Освен това, липсата на данни е често срещана в повечето клинични набори от данни, което може да бъде сериозен проблем при проучвания, разработващи рискови модели. Независимо от дизайна на проучването, събирането на данни за всички участници е трудна задача, която рядко се постига. За проучва-

ния, които произтичат на базата на ретроспективни кохорти, няма обхват при извличането на липсващи данни и по този начин следователите се сблъскват с решението как да се справят с наличието на непълни данни. Общ подход е да се изключат индивидите с липсващи стойности на някоя от променливите и последващ пълен анализ на случая. Разпространението на диабет тип 2 нараства във всички популации по света. Това е основен рисков фактор за смърт и множество нефатални усложнения. Този факт представлява голяма тежест за пациентите, техните семейства и здравната система. Редица проучвания безспорно доказаха, че диабет тип 2 може да бъде ефективно предотвратен чрез модификация начина на живот у високорискови индивиди. Сега основните задачи на обществените здравни администрации са да идентифицират лица, които биха се възползвали от консултации за начина на живот. Истинската първична превенция е да бъдат идентифицирани лица с висок риск, когато те все още са в нормогликемично състояние, и да се лекуват чрез предотвратяване прехода им от нормогликемия към нарушен глюкозен толеранс и явен диабет.

ИЗПОЛЗВАНА ЛИТЕРАТУРА: 1. American Diabetes Association’s Standards of Medical Care in Diabetes—2019. Diabetes Care 2018;42 (Suppl. 1):S1–S194.

2.

The International Diabetes Federation. Global Diabetes Atlas, 2017.

3. Tuomilehto J, Lindstrom J, Eriksson JG, Valle TT, Hamalainen H, et al.

Prevention of type 2 diabetes mellitus by changes in lifestyle among subjects with impaired glucose tolerance. N Engl J Med 2001, 344: 1343–1350.

4. Knowler WC, Barrett-Connor E, Fowler SE, Hamman RF, Lachin JM, et al. Reduction in the incidence of type 2 diabetes with lifestyle intervention or metformin. N Engl J Med 2002, 346: 393–403.

5. Diabetes Prevention Program Research Group: The Diabetes Prevention Program: design and methods for a clinical trial in the prevention of type 2 diabetes. Diabetes Care 1999, 22:623634

6. Heikes KE, Eddy DM, Arondekar B, Schlessinger L. Diabetes Risk Calculator: a simple tool for detecting undiagnosed diabetes and pre-diabetes.

Diabetes Care, 2008, 31: 1040–1045.

7. Lindstrom J, Tuomilehto J. The diabetes risk score: a practical tool to predict type 2 diabetes risk. Diabetes Care 2008, 26:725–731 8. Saaristo T, Peltonen M, Lindstrom J, Saarikoski L, Sundvall J, et al.

Performance of a predictive model to identify undiagnosed diabetes in a health care setting. Diabetes Care 2005, 22: 213–219 9. Cross-sectional evaluation of the Finnish Diabetes Risk Score: a tool to identify undetected type 2 diabetes, abnormal glucose tolerance and metabolic syndrome. Diab Vasc Dis Res, 2008 2: 67–72.

10. Tankova T, Chakarova N, Atanassova I, Dakovska L. Evaluation of the Finnish Diabetes Risk Score as a screening tool

for impaired fasting glucose, impaired glucose tolerance and undetected diabetes. Diabetes Res Clin Pract 2011 92:46–52.

11. Tabak AG, Herder C, Rathmann W, Brunner EJ, Kivimaki M. Prediabetes: a high-risk state for diabetes development. Lancet 2012, 379: 2279– 2290.

12. Unwin N, Shaw J, Zimmet P, Alberti KG. Impaired glucose tolerance and impaired fasting glycaemia: the current status on definition and intervention.

Diabet Med. 2002;19:708-23.

13. Kaczorowski J, Robinson C, Nerenberg K. Development of the CANRISK questionnaire to screen for prediabetes and undiagnosed type 2 diabetes. Canadian Journal of Diabetes.

2009; 33(4):381–385.

14. Hoerger TJ, Hicks KA, Sorensen SW, Herman WH, Ratner RE, Ackermann RT, et al. Cost-effectiveness of screening for pre-diabetes among overweight

and obese U.S. adults. Diabetes Care.

2007;30:2874-9.

15. Herman W, Smith P, Thompson T, et al. A new and simple questionnaire to identify people at increased risk for undiagnosed diabetes. Diabetes Care.

1995;18(3):382–87.

16. Bang H, Edwards A, Bomback A, et al.

Development and validation of a patient self-assessment score for diabetes risk. Annals of Internal Medicine.

2009;151:755–83.

17. Rolka D, Narayan K, Thompson T, et al. Performance of recommended screening tests for undiagnosed diabetes and dysglycemia. Diabetes Care. 2001; 24(11):1899–903.

18. Peduzzi P, Concato J, Kemper E, Holford TR, Feinstein AR: A simulation study of the number of events per variable in logistic regression analysis.

J Clin Epidemiol 1996, 49:1373-1379.

19. Gray LJ, Taub NA, Khunti K, Gardiner E, Hiles S, Webb DR, et al. The Leicester

Risk Assessment score for detecting undiagnosed Type 2 diabetes and impaired glucose regulation for use in a multiethnicUK setting. Diabet Med. 2010; 27(8):887–95.

20. Schwarz PE, Li J, Lindstrom J, Tuomilehto J. Tools for predicting the risk of type 2 diabetes in daily practice 2009. HormMetab Res 41: 86–97.

21. Buijsse B, Simmons RK, Griffin SJ, Schulze MB. Risk assessment tools for identifying individuals at risk of developing type 2 diabetes.

Epidemiologic reviews. 2011; 22. The Australian Type 2 Diabetes Risk Assessment Tool (AUSDRISK) 23. Altman DG, Royston P. What do we mean by validating a prognostic model.

Stat Med 2000, 19:453-473.

24. Altman DG, Vergouwe Y, Royston P, Moons KGM. Prognosis and prognostic research: validating a prognostic model.

BMJ 2009, 338:b605.

[www.medmag.bg ] 57

УРОЛОГИЯ

А. Кундурджиев д.м., Р. Ганчева д.м., УМБАЛ ,,Св. Иван Рилски” Клиника по нефрология Клиника по ревматология

Хиперурикемия, подагра и сърдечно-съдов риск Изминали са повече от 200 години от изследванията на Garrod за връзката на подаграта с повишеното серумно ниво на пикочната киселина, а чак в последните десетилетия се разработва един много съществен въпрос за връзката на болестта със сърдечно-съдовия риск. Наименованието ,,подагра” е дадено от Хипократ и буквално значи ,,крак в капан”. Негов е и класическия афоризъм устоял на времето: ,,Жените не развиват подагра, докато не им спре цикъла” и ,,Младите мъже нямат подагра до първия си полов акт”. На болест­ та се е гледало основно като състояние в пристъп, а между пристъпите човек се е считал за здрав.

Е

динствено при хората и висшите примати има пикочна киселина. Поради генетична мутация ензимът уриказа е неактивен и тя не може да се разгради до алантоин и въглероден двуокис. Счита се, че това дава някои предимства, като способността да поддържат артериалното налягане при ниско съдържание на сол в околната среда и действието й като антиоксидант, предпазващ от дегенеративни неврологични заболявания. Някои свързват и повишеното ниво на пикочната киселина с повишена интелигентност[1], но това се смята за недоказано. Глутаминовата киселина все пак, която е прекурсор на ендогенната пикочна киселина се използва за лечение на когнитивни разстройства. В миналото подаграта се е считала за болест на богатите, т.е. тези които можели да си позволяват обилно хранене и употреба на алкохол. РОЛЯТА НА ПОВИШЕНИЯ ПРИЕМ НА ФРУКТОЗА И СОЛ ЗА НАРАСТВАНЕ НА ЧЕСТАТАТА НА МЕТАБОЛИТНИЯ СИНДРОМ И ХИПЕРУРИКЕМИЯТА Широкото разпространение и нарастването на честотата на подаграта и хиперурикемията през последните 58 І Medical Magazine | февруари 2020

десетилетия са свързани със сравнително бързите промени в начина на живот. Фруктозата има важно значение за продукцията на пикочната киселина, Фиг. 1. Има доказателства, че приемът на фруктоза, който сигнификантно се е повишил с консумираните храни и напитки, води до повишен риск от метаболитен синдром и подагра. Само за 30 години приемът на фруктоза се е увеличил с около 2000%, което е рязка промяна и не може да се компенсира от еволюцията – ефективен, но много бавен процес[2,3]. Болните с повишени серумни нива на пикочната киселина много често са с метаболитен синдром, дори и тези от тях, които са без хипертония, диабет и са с нормално тегло[4]. Връзката между повишената пикочна киселина и метаболитния синдром е фруктозата. Употребата на фруктоза под формата на сукроза в храните и напитките се е увеличила драстично в последните две десетилетия. Това от своя страна кореспондира с повишената честота на затлъстяване, диабет, хиперурикемия и подагра[5,6]. В черния дроб АТФ се използва в хода на фруктозния метаболизъм и може да бъде компонент на неалкохолната чернодробна стеатоза. В проучвания върху плъхове, хранени с фруктоза, в сравение с тези с

декстроза, се установява, че развиват метаболитен синдром[7]. Тези резултати подкрепят връзката между фруктозата, хиперурикемията и метаболитния синдром. По подобен начин се обяснява и широкото разпространение на метаболитния синдром сред маорите в Нова Зеландия. Само до преди около триста години те се прехранвали с лов и събирачество и генетично са устроени да преминават лесно от периоди на гладуване, свързани с хиперсоматотропинемия към периоди на обилно хранене, свързани с хиперинсулинемия. Много рязко техният начин на живот се е променил към уседналост и всъщност генетичният им код се оказал недобре приспособен към редовното и по-обилно хранене. Така стои въпросът и с приема на сол. Европейските народи много по-отдавна използват по-големи количества сол като подправка и консервант, докато афроамериканците, чиито предшественици са живели в по-бедна на сол среда - от сравнително по-скоро. Това е и причината да има разлика в честотата и тежестта на метаболитния синдром и артериалната хипертония, като се

Фиг. 1 Ключовото място на фруктозата в продукцията на пикочната киселина

различават дори и препоръките за терапевтично поведение. ХИПЕРУРИКЕМИЯ И АРТЕРИАЛНА ХИПЕРТОНИЯ Артериалната хипертония е полигенно и многофакторно обусловено заболяване. При много от болните нейната етиология не може да се установи. В Seventh Report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation and Treatment of High Blood Pressure се докладва за високостепенна корелация между хиперурикемията и хипертонията в детска възраст. Смята се, че пикочната киселина предизвиква вазоконстрикция на бъбречните съдове и е отговорна за начална фаза в развитието на есенциалната хипертония. При млади хора епидемиологичните проучвания потвърждават по-силната връзка между серумното ниво на пикочната киселина и артериалната хипертония[8,9]. Един от механизмите за развитие на хипертония е активирането на RAAS. J. Kanellis и M. Mazzali считат, че пикочната киселина я активира с последваща увреда на пререналните кръвоносни съдове[10,11]. Хиперурикемията е предиктор за развитието на ар-

териална хипертония[12] и за нейното задълбочаване[13]. Двете състояния са причинно свързани. Артериалната хипертония е доказан сърдечно-съдов рисков фактор. Тя е връзката между хиперурикемията и сърдечно-съдовите нарушения. По този начин може да се стигне до погрешно заключение, че хиперурикемията няма самостоятелно

действие върху сърдечно-съдовата система и да се пропусне ролята ѝ на модифициращ рисков фактор, Фиг. 2. Ранната хипертония зависи от RААS и биохимичните пътища, повлияващи се от азотния оксид, а върху тях влияние оказва пикочната киселина. Когато се развият късните етапи на прегломеруларна съдова болест, хипертонията вече е резултат от настъпила артериосклероза, Фиг. 3. Такава хипертония не е сол-чувствителна и тогава понижаването на пикочната киселина е без протективна функция Расата също оказва влияние. Чернокожите американци са с по-висок риск от развитието на инцидентна хипертония. Това се основава на добре проучени крос-секционни връзки между хиперурикемията и хипертони-

Фиг. 2 Артериалната хипертония се намира по средата на патогенетичния път между хиперурикемията и сърдечно-съдовите нарушения, но също така предизвиква развитието на хиперурикемия чрез действие върху бъбрека. Пунктираната стрелка показва, че все още се смята за недоказано предположението за самостоятелната роля на пикочната киселина като сърдечно-съдов рисков фактор, (по J. Sundstrom и L. Sullivan)

Фиг. 3 Двустепенен модел в развитието на хипертонията: урат-зависим и урат-независим (по S. Watanabe и D. Kang)

[www.medmag.bg ] 59

УРОЛОГИЯ

ята. Дали те са причинно-следствени ще се изясни в бъдещи проучвания[14]. РОЛЯТА НА КСАНТИНОКСИДАЗАТА В УВРЕЖДАНЕТО НА ТАРГЕТНИТЕ ОРГАНИ Тезата се подкрепя и от факта, че терапията с урат-понижаващи медикаменти е свързана с намаляване на риска от сърдечно-съдова смърт и исхемичен мозъчен инсулт[15]. Доказано е вътреклетъчното действие на пикочната киселина. Вътреклетъчно пикочната киселина има прооксидантно действие, а извънклетъчно има антиоксидантно. Някои експерти считат, че ксантиноксидазата има водеща роля в сърдечно-съдовия риск чрез предизвикването на оксидативен стрес. Те дори смятат, че терапевтичните ефекти постигнати с алопуринол и фебуксостат се дължат не на понижаването на серумния урат, а на потискане на ксантин-оксидазната активност. В проучвания проведени in vitro, се установява, че ксантиноксидазата се активира в мононуклеарните фагоцити, които са главните клетки задвижващи процеса на атерогенеза. Ролята на ксантин-оксидазата е проучена първо при конгестивна сърдечна недостатъчност. Счита се, че ксантин-оксидазата доприняся за абнормната контракция и възбудимост на миоцитите. При лечение с алопуринол патологичните промени претърпяват обратно развитие. Приемът на алопуринол подобрява ендотелната функция, докато терапията с пробенецид, който е урикозуричен агент няма такъв ефект.От тези данни се предполага, че връзката между хиперурикемията и сърдечно-съдовата патология може би се дължи на генерирането на свободни радикали от ксантин-оксидазата[16,17], Фиг. 4. ХИПЕРУРИКЕМИЯТА И/ИЛИ БОЛЕСТТА ПОДАГРА ИМАТ ВРЪЗКА СЪС СЪРДЕЧНО-СЪДОВИЯ РИСК? Едва през последните години възниква един много съществен въпрос за връзката на болестта със сърдечно-съдовата патология, бъбречна60 І Medical Magazine | февруари 2020

та патология и атеросклеротичния риск. Проведени са голям брой проучвания, чиято цел е била да се установи дали пикочната киселина е „свидетел” на нарушена функция в посочените органи, или има самостоятелно значение в патогенетичния процес. Този проблем е все още дискусионен, тъй като болните с хиперурикемия и подагра са с множество придружаващи болести. Проучванията до този момент стигат до противоречиви резултати. Редица епидемиологични проучвания доказват връзката между подаграта и повишения сърдечно-съдов риск, за разлика от проспективните проучвания, при които резултатите са противоречиви. Подобни са и резултатите за ролята на хиперурикемията за прогресията на бъбречната патология, захарния диабет тип 2 и преживяемостта след исхемичен мозъчен инсулт. Трудностите произтичат от факта, че при повечето болни подаграта и хиперурикемията са в контекста на метаболитния синдром. Асимптомната хиперурикемия е обичайна за болните с хронична бъбречна недостатъчност. Самата хронична бъбречна недостатъчност акселерира останалите рискови фактори и е мощен самостоятелен рисков фактор, а това също затруднява преценката. Асимптомната хиперурикемия се среща и при болни с хронична сърдечна недостатъчност и трудно лечима артериална хипертония – състояния, които изискват продължителен прием на диуретици. От хиперурикемия са засегнати 25-40% от болните с нелекувана хипертония, 50% от болните с хипертония на диуретично лечение, 70-100% от болните с малигнена хипертония[18]. От болните с хронична бъбречна недостатъчност приблизително 50% са с асимптомна хиперурикемия[19].

Hyon Choi анализира данните на 5707 участници, включени в проучването NHANES за периода 2007-2008 г. Той установява, че честотата на подаграта и хиперурикемията се е повишила поради нарастването на процен-

та от населението със затлъстяване и хипертония[20]. Авторът обобщава, че хиперурикемията корелира с метаболитния синдром, който е глобален проблем, асоцииран със западния начин на живот и с приема на висококалорийни храни[21]. Епидемиологичните проучвания по-скоро потвърждават връзката със сърдечно-съдовия риск, докато проспективните проучвания в по-голямата си част я отхвърлят. Резултатите от големи епидемиологични проучвания потвърждават връзката на хиперурикемията с повишен риск от сърдечно-съдови инциденти и смъртност. Разгледани са хронологично: Още през 1988 г. Bengtsson и съавт. публикуват резултатите от проспективното проучване Gothenburg, в което са включени 1 462 жени на възраст между 38 и 60 г., проследени за 12 г. Установена е значима връзка между хиперурикемията и смъртността[22]. В проучването MONICA са били включени 1 044 мъже на възраст между 45 и 64 г., проследени от 1985 до 1992 г. Болните с високостепенна хиперурикемия са били със значимо по-висок риск от миокарден инфаркт и сърдечно-съдова смърт[23].

Leyva F. et al., 1997 г. проучват серумното ниво на пикочната киселина при болни с конгестивна сърдечна недостатъчност и установяват корелация с маркерите на възпалението[24]. През 1998 г. Ward докладва за висока честота на миокардния инфаркт и мозъчния инсулт при пациенти с хипертония и хиперурикемия[25]. През 2000 г. в Италия е проведено проучване върху болни с нелекувана есенциална хипертония. Пикочната киселина се е оказала предиктор за развитието на сърдечно-съдова патология и се е асоциирала с повишен риск от сърдечно-съдови инциденти и смъртност[26].

Фиг. 4 Ролята на ксантиноксидазата в патогенезата на таргетното увреждане

В проучване, продължило 6 години, Puddu и Lanti са установили, че серумната пикочна киселина е независимо и сигнификантно асоциирана със сърдечно-съдови инциденти[27]. През 2002 г. M. Cicoira et al. изследват лявокамерната диастолна функция и установяват връзка между нейното влошаване и нивото на пикочната киселина. Няколко години по-късно Mitsuhashi et al. установяват връзка на нивото на пикочната киселина с лявокамерната хипертрофия. Има много доказателства, че и двата фактора са независими предиктори за сърдечно-съдов риск. През 2009 г. Okura et al. установяват, че хиперурикемията се асоциира независимо със сърдечно-съдови инциденти[28,29,30]. В проучването Coronary Artery Risk Development in Young Adults (CARDIA), резултатите от което са публикувани през 2009 г. се установява, че хиперурикемията се асоциира с повишен риск от субклинична атеросклероза, определена чрез наличието на калцификати в коронарните артерии. А през 2010 г. Kim et al. публикуват данни, че хиперурикемията повишава риска от сърдечно-съдови инциденти и смъртност, независимо от традиционните рискови фактори.

Afzar et al. през 2009 г. установяват, че при болни с хипертония серумното ниво на пикочната киселина корелира с резистивния индекс на бъбреците, който е независим предиктор за сърдечно-съдова смърт.

Cippoli et al. през 2012 г. доказват, че при жени с хипертония серумното ниво на пикочната киселина корелира с висок резистивен индекс на вътрешните сънни артерии, който

е също независим предиктор за сърдечно-съдова смърт. В едно от последните големи проспективни проучвания, проведено в Съединените щати от 2000 до 2006 г., в което са участвали 61 527 болни, е документирано, че смъртността при болните от подагра е по-висока от тази на болни с изолирана хиперурикемия и двойно по-висока от тази на болни с нормални серумни нива на пикочната киселина. Когато се отчетат възрастта, полът, наличието на метаболитен синдром и протеинурия, се установява, че смъртността при болните с подагра, в сравнение с тази при болните с нормоурикемия, е с 1.46 пъти по-висока, а при лица с асимптомна хиперурикемия, в сравнение с нормоурикемичните, е 1.07 пъти по-висока[34]. Смята се, че употребата на урат-понижаващи медикаменти до някаква степен намалява риска, но това все още не е потвърдено[35]. Обратно на цитираните проучвания, работната група на Framingham Risk Score не определя пикочната киселина за самостоятелен сърдечно-съдов рисков фактор, а изследователите препоръчват при оценката на сърдечно-съдовия риск да се обърне внимание на доказаните рискови фактори (артериална хипертония, обезитет, дислипидемия, диабет и тютюнопушене)[36]. Специалистите смятат, че всяка причинна връзка между хиперурикемията и сърдечно-съдовата патология се дължи на асоциацията на пикочната киселина с конвенционалните сърдечно-съдови рискови фактори. Данните от проспективното проучване British Regional Heart Study, в което е изследвана връзката между серумното ниво на пикочната киселина и риска от последващи големи сърдечно-съдови инциенти, са публикувани [www.medmag.bg ] 61

УРОЛОГИЯ

през 1997 г. В проучването са участвали 7 688 мъже на възраст между 40 и 59 г., проследени за шестнадесет години и осем месеца. Изследователите са потвърдили, че пикочната киселина се асоциира с индекса на телесната маса, консумацията на алкохол, приема на антихипертензивни медикаменти, придружаващата коронарна сърдечна болест, серумните триглицериди, холестерола и диастолната хипертония. От анализа на резултатите се стига до заключението, че връзката между серумната пикочна киселина и риска от коронарна сърдечна болест зависи от наличието на предшестващ миокарден инфаркт, атеросклероза и придружаващи сърдечно-съдови рискови фактори. Това дава основание на учените да приемат, че серумната пикочна киселина не може да бъде определена за независим рисков фактор за коронарна сърдечна болест. Според тях пикочната киселина е част от рисковите фактори, асоциирани с инсулин резистентния синдром, който включва обезитет, повишени серумни триглицериди и холестерол[37]. Внимателният анализ на проспективните проучвания показва, че неяснотите идват от трудностите при отчитането на придружаващите рискови фактори. Когато се отчете болестното състояние на пациентите – наличие на диабет, артериална хипертония и сърдечна недостатъчност, резултатите са еднозначни. Доказано е, че серумната пикочна киселина е сигурен патогенетичен фактор при болни с диабет, артериална хипертония и сърдечна недостатъчност. При болни със сърдечна недостатъчност и коронарна съдова болест повишените нива на пикочната киселина са предиктори за по-висока смъртност, докато при диабетици се асоциират с по-висок риск от сърдечно-съдови инциденти[38]. Прогностичната стойност на серумния урат след преживян остър или подостър макроваскуларен съдов инцидент е доказана. Две, независимо проведени проучвания в Ан62 І Medical Magazine | февруари 2020

глия доказват, че по-високото серумно ниво на пикочна киселина е свързано с по-висок риск от остър коронарен инцидент при жени след преживян исхемичен инсулт или транзиторна исхемична атака[39]. Хиперурикемията се асоциира с 47% повишен риск от исхемичен мозъчен инсулт и с 26% повишена смъртност след реализирането му[40]. С. Lazzeri и сътр. докладват, че серумното ниво на пикочната киселина е независим предиктор за общата и вътреболничната смъртност при болни, преживели миокарден инфаркт със ST-елевация[41]. Хиперурикемията е предиктор за повишена смъртност при болни, преживели остър миокарден инфаркт, и при болни с хронична сърдечна недостатъчност[42,43]. Filippatos et al. през 2015 г. също потвърждават, че при болни със сърдечна недостатъчност хиперурикемията се асоциира с ниска преживяемост. Може да се предположи, че хиперурикемията предизвиква появата и влошаването на сърдечно-съдова патология чрез хроничния оксидативен стрес. Връзката на хиперурикемията със сърдечно-съдови инциденти и смъртност е доказана, но когато е съчетана със: артериална хипертония, сърдечна недостатъчност, захарен диабет, вече преживян сърдечно-съдов или мозъчно-съдов инцидент. Би могло да се твърди, че пикочната киселина се асоциира с микросъдова увреда и дисфункция. Пикочната киселина предизвиква ендотелна дисфункция, чрез своите антипролиферативни ефекти върху ендотела и чрез потискане образуването на азотен оксид, което е установено в in vivo проведени проучвания[44]. Пикочната киселина има прооксидативни свойства когато се намира в съдовите клетки. Тя повишава оксидирането на липидите, а това води до нарушение в ендотел-зависимата вазодилатация[45,46]. При разглеждането на връзката между подаграта и оксидативния стрес трябва да се отбележи ролята на оксидираните нископлътностни липопроте-

ини в патогенезата на атеросклерозата. Консумирането на храни богати на оксидирани нископлътностни липопротеини, влючително на оксидирани LDL е открито, че предизвиква отлагането на мастни депозити в аортата[47]. Високи титри на антитела към оксидирания LDL са установени при болни с коронарна болест[48]. Повишени титри на тези антитела се откриват и в серума на болни от подагра. Те се повлияват от урат понижаваща терапия[49]. Пикочната киселина е антиоксидант при наличието на нативни LDL от плазмата. При оксидирани LDL, когато вече е настъпил процес на оксидиране, пикочната киселина е силен прооксидант. Още в проучването Multiple Risk Factor Intervention Trial (MRFIT) 1973 – 1982 г. авторите стигат до извода, че не хиперурикемията а подаграта като болест е свързана с по-висок сърдечно-съдов риск. Те установяват, че рискът от смърт от остър съдов инцидент при болните с подагра е по-висок от на тези с асимптомна хиперурикемия[50]. През 2006 г. E. Krishnan анализира данните от (Framingham Offspring Cohort). Сърдечната функция е била оценявана чрез ехокардиографско измерване на лявокамерната маса и показателите на помпената функция. Болните с хиперурикемия са със сигнификантно по-висока честота на ехокардиографските нарушения, в сравнение с тези с нормоурикемия. Болните с подагра развили сърдечна недостатъчност са значимо повече от тези с асимптомна хиперурикемия. Смъртността при подагриците е сигнификантно по-висока. Делът на болните с подагра развили коронарна болест е с 60% повече в сравнение с тези без подагра[51]. ДАЛИ НАЛИЧИЕТО НА ТОФИ УВЕЛИЧАВА СЪРДЕЧНО-СЪДОВИЯ РИСК? През 2010 г. CF Kuo et al. стигат до извода, че подаграта, а не хиперурикемията се асоциира с по-висок риск от сърдечно-съдова смърт.

Фиг. 5 Кристали пикочна киселина, които предизвикват ставно възпаление

В друго сравнително проучване, в което са били включени 55 болни с подагра, 41 болни с ревматоиден артрит и 34 болни с асимптомна хиперурикемия, е установено, че IMT (intima-media thicknes) и честотата на атеросклеротичните плаки са сигнификантно по-високи при подагриците в сравнение с останалите групи. Чрез логистичен регресионен анализ е било установено, че възрастта и тофите са независими рискови фактори за наличието на атероматозни плаки. Авторите правят извода, че подагрозният артрит е свързан със сигнификантно по-висок атеросклеротичен риск от ревматоидния артрит и асимптомната хиперурикемия[53]. През 2014 г. KL Pan et al. обръщат внимание на подагрозните тофи и установяват, че подаграта с тофи, а не асимптомната хиперурикемия се асоциира с диастолна дисфункция и абнормни размери на лявото предсърдие. През 2015 г. F Perez-Ruiz et al. потвърждават това предположение и установяват, че при болни с подагра изходното високо серумно ниво на пикочната киселина и тофите се асоциират със сърдечно-съдова смърт. Можем да направим следните изводи от направения до тук анализ: Поддържането на нискостепенно възпаление при болните от подагра предизвиква атерогенеза и тромбогенеза. При болните с подагра, освен че нивото на ксантин-оксидазата е повишено възпалението се поддържа от мононатриевоуратните кристали и локалната тъканна ацидоза. Въпреки че подагрозната криза е самоограничаваща се кристалите остават в синовиалната течност и предизвикват нискостепенно възпаление по време на междупристъпни-

те периоди.Те индуцират локална и системна възпалителна реакция. В отговор на мононатриевоуратните кристали се синтезират: IL-1β, TNF-α, IL-6, IL-18 и GRO-α. Те могат да предизвикат сърдечно-съдови инциденти вкл. аритмия, опосредствана от IL-6, Фиг. 5. Тофите са активни грануломи, в тях се осъществява: • Непрекъснат транспорт на левкоцити.

• Продукция на матриксни металопротеинази.

• Експресия на IL-1β, TNF-α и TGFβ1. В епидемиологичните проучвания е доказана силна връзка между маркерите на възпалението и риска от бъдещи сърдечно-съдови инциденти. Възпалението може да предизвика следните сърдечно-съдови нарушения: • Директно засягане на миокарда и проводната система.

• Цитокин-индуцирана нестабилност на плаките.

• Активиране на симпатикусовия тонус. НАШИЯТ ОПИТ В ПРОУЧВАНЕТО НА СЪРДЕЧНО-СЪДОВИЯ РИСК ПРИ ХИПЕРУРИКЕМИЯ, ПОДАГРА БЕЗ ТОФИ И ПОДАГРА С ТОФИ Проведохме проучване, в което оценихме сърдечно-съдовия риск в различните клинични стадии на подаграта[55,56]. Разгледахме отделните състояния свързани с хиперурикемия от гледна точка на болестния процес и ефектите му върху сърдечно-съдовия риск като цяло, а не просто на един компонент в случая степента на хиперурикемия. Определихме и сравнихме освен класиче[www.medmag.bg ] 63

УРОЛОГИЯ

ските рискови фактори като възраст, артериална хипертония, затлъстяване, дислипидемия, тютюнопушене и др. и ултрасонографски показатели, които независимо и сигнификантно се асоциират с повишен сърдечно-съдов риск: бъбречният резистивен индекс (RRI), индекса на лявокамерната маса (LVMi), систолнатат и диастолнатат фураннотонкция на лявата камера, налягането на лявокамерно пълнене, дебелината на интима-медия комплекса (IMT) и резистивният индекс на общите сънни артерии (CCARI). Клиничните и лабораторните показатели, които се използват от точко-

вите системи, не могат да определят по-високия сърдечно-съдов риск при болните с хиперурикемия и подагра. Ние акцентирахме върху разграничаването на отделните стадии на болестта и проверка на хипотезата дали развитието на подагрозни тофи повишава сърдечно-съдовия риск. Установихме и доказахме че: 1. С напредване на болестта и развитието на тофи се повишават резистивният индекс на бъбреците и резистивният индекс на общите сънни артерии.

2. Прогресията на болестта влошава систолната и диастолната функция на сърцето.

3. Появата на тофи е етап от болестта, при който се развиват пови-

шена ригидност и намален комплайънс на големите съдове.

4. Тофите повишават сърдечно-съдовия риск, съизмеримо и дори повече от артериалната хипертония.

5. Продължителността и тежестта на възпалителния процес, а не хиперурикемията, е водеща за сонографските промени в бъбреците, сърцето и общите сънни артерии. Можем да перифразираме заключението на известния изследовател проф. Джералд Лондон по отношение на хроничната бъбречна недостатъчност “меки кости - твърди артерии”[56] така: “поява на тофи - костни ерозии твърди артерии”.

ИЗПОЛЗВАНА ЛИТЕРАТУРА: 1. Sofaer J. and Emery A. Genes for superintelligence? Journal of Medical Genetics, 1981, 18, 410-413 2. Bantle JP. Dietary fructose and metabolic syndrome and diabetes. J Nutr.

2009, 139: 1263S–8S. 3. Choi HK, Ford ES. Prevalence of the metabolic syndrome in individuals with hyperuricemia. Am J Med 2007;120:442–7.

4. Choi JWJ, Ford ES, Gao X, Choi HK. Sugar-sweetened soft drinks, diet soft drinks, and serum uric acid level: the Third National Health and Nutrition Examination Survey. Arthritis Rheum. 2008, 59:109-16.

5. Ludwig DS, Peterson KE, Gortmaker SL. Relation between consumption of sugarsweetened drinks and childhood obesity: a prospective, observational analysis.

Lancet 2001;357:505–8.

6. Schulze MB, Manson JE, Ludwig DS, et al. Sugar-sweetened beverages, weight gain, and incidence of type 2 diabetes in young and middle-aged women. JAMA 2004;292:927–34.

7. Nakagawa T, Hu H, Zharikov S, et al. A causal role for uric acid in fructoseinduced metabolic syndrome. Am J Physiol Renal Physiol 2006;290:F625–31.

8. Kannel WB. Metabolic risk factors for coronary heart disease in women: Perspective from the Framingham Study.

J Clin Epidemiol. 1988, 41:237–42.

9. Klein RN. Serum uric acid: Its relationship to coronary heart disease risk factors and cardiovascular disease: Evans County, Georgia. Arch Intern Med. 1973.

132:401-10.

10. Grum CM, Ketai LH, Myers CL et al.

Purine efflux after cardiac ischemia: relevance to allopurinol cardioprotection.

Am J Physiol. 1987, 252:H368-73.

11. Kanellis J, Watanabe S, Li JH et al. Uric acid stimulates monocyte chemoattractant protein-1 production in vascular smooth muscle cells via mitogen-activated protein kinase and cyclooxygenase-2. Hypertension. 2003, 41:1287–93.

12. Jossa F, Farinaro E, Panico S et al.

Serum uric acid and hypertension: The Olivetti Heart Study. J Hum Hypertens.

1994, 8:677-81.

13. Sundstrom J, Sullivan L, D’Agostino

RB et al. Relations of serum uric acid to longitudinal blood pressure tracking and hypertension incidence. Hypertension.

2005, 45:28-33.

14. Watanabe S, Kang DH, Feng L et al. Uric acid, hominoid evolution, and the pathogenesis of salt-sensitivity.

Hypertension. 2002, 40:355–60.

15. Chen JH, Pan WH. Effects of urate lowering therapy on cardiovascular mortality: a Taiwanese cohort study.

Arthritis Rheum. 2010, 62:S872.

16. Culleton BF, Larson MG, Kannel WB et al. Serum uric acid and risk for cardiovascular disease and death: the Framingham Heart Study. Ann Intern Med. 1999, 131:7-13.

17. Culleton BF, Larson MG, Wilson PWF et al. Cardiovascular disease and mortality in a community base cohort with mild renal insufficiency.Kidney Int. 1999, 56(6):2214-9.

18. Jalal DI, Chonchol M, Chen M et al. Uric acid as a target of therapy in CKD. Am J Kidney Dis. 2013, 61(1):134–46.

19. Choi HK, Ford E. Prevalence of the metabolic syndrome in individuals with hyperuricemia. Am J Med. 2007, 120:442– 7.

20. Zhu Y, Pandya BJ, Choi HK. Prevalence of gout and hyperuricemia in the US general population: the National Health and Nutrition Examination Survey 2007– 2008. Arthritis Rheum. 2011, 63(10):313641.

21. Misra D, Zhu Y, Zhang Y et al. The independent impact of congestive heart failure status and diuretic use on serum uric acid among men with a high cardiovascular risk profile: a prospective longitudinal study. Semin Arthritis Rheum.

2011, 41(3): 471-6.

22. Bengtsson C, Lapidus L, Stendahl C et al.

Hyperuricaemia and risk of cardiovascular disease and overall death. A 12 year followup of participants in the population study of women in Gothenburg, Sweden. Acta Med Scand. 1988, 224:549–55.

23. Liese AD, Hense HW, Lowel H et al.

Association of serum uric acid with all cause and cardiovascular disease mortality and incident myocardial infarction in the MONICA Augsburg cohort.

Epidemiology. 1999, 10 (4):391-7.

64 І Medical Magazine | февруари 2020

24. Leyva F, Anker SD, Godsland IF et al.

Uric acid in chronic heart failure: a marker of chronic inflammation. Eur Heart J. 1998, 19:1814-22.

25. Ward HJ: Uric acid as an independent risk factor in the treatment of hypertension.

Lancet. 1998, 352:670-1.

26. Verdecchia P, Schillaci G, Reboldi GP et al. Relation between serum uric acid and risk of cardiovascular disease in essential hypertension: The PIUMA Study.

Hypertension. 2000, 36:1072-8.

27. Puddu PE, Lanti M, Menotti A et al.

Gubbio Study Research Group. Serum uric acid for short-term prediction of cardiovascular disease incidence in the Gubbio Population Study. Acta Cardiol.

2001, 56:243–51.

28. Cicoira M, Zanolla L, Rossi A et al.

Elevated serum uric acid levels are associated with diastolic dysfunction in patients with dilated cardiomyopathy. Am Heart J. 2002, 143:1107-11.

29. Mitsuhashi H, Yatsuya H, Matsushita K et al. Uric acid and left ventricular hypertrophy in Japanese men. Circ J. 2009, 73:667–72.

30. Okura T, Kurata M, Irita J et al. Renal resistive index is a marker of future renal dysfunction in patients with essential hypertension. J Nephrol. 2010. 23(02):17580.

31. Coronary Artery Risk Development in Young Adults (CARDIA) http://www.cardia. dopm.uab.edu/ 32. Kim SY, Guevara JP, Kim KM et al.

Hyperuricemia and risk of stroke: a systematic review and meta-analysis.

Arthritis Rheum. 2009, 61:885–92.

33. Cippoli JA, Ferreira-Sae MC, Martins RP et al. Relationship between serum uric acid and internal carotid resistive index in hypertensive women: a cross-sectional study, BMC Cardiovascular Disorders.

2012, 12:52. Doi 10.1186/1471-2261-12-52.

34. Kuo CF, See LC, Luo SF et al. Gout: an independent risk factor for all-cause and cardiovascular mortality. Rheumatology (Oxf). 2010, 49(1):141–6.

35. Wei L, Fahey T, Struthers AD et al.

Association between allopurinol and mortality in heart failure patients: a longterm follow-up study. Int J Clin Pract. 2009,

63:1327-33.

36. Culleton BF, Larson MG, Kannel WB et al. Serum uric acid and risk for cardiovascular disease and death: the Framingham Heart Study. Ann Intern Med. 1999, 131:7-13.

37. Wannamethee SG, Shaper AG, Whincup PH: Serum urate and the risk of major coronary heart disease events. Heart.

1997, 78:147-53.

38. Lehto S, Niskanen L, Ronnemaa T et al. Serum uric acid is a strong predictor of stroke in patients with non-insulindependent diabetes mellitus. Stroke. 1998, 29:635-9.

39. Koton S, Howard SC, Warlow CP et al. Serum urate predicts long-term risk of acute coronary events in women after a transient ischemic attack and stroke.

Cerebrovasc Dis. 2008, 26:517-24.

40. Kim SY, Guevara JP, Kim KM et al.

Hyperuricemia and risk of stroke: a systematic review and meta-analysis.

Arthritis Rheum. 2009, 61:885–92.

41. Lazzeri C, Valente S, Chiostri et al. Uric acid in the early risk stratification of STelevation myocardial infarction. Intern Emerg Med. 2012, 7(1):33-9.

42. Nagaya N, Uematsu M, Satoh T et al. Serum uric acid levels correlate with the severity and the mortality of primary pulmonary hypertension. Am J Respir Crit Care Med. 1999, 160:487-92.

43. Voelkel MA, Wynne KM, Badesch DB et al. Hyperuricemia in severe pulmonary hypertension. Chest. 2000, 117(1):19–24.

44. Khosla UM, Zharikov S, Finch JL, et al. Hyperuricemia induces endothelial dysfunction. Kidney Int 2005;67:1739-42.

45. Corry DB, Eslami P, Yamamoto K, Nyby MD, Makino H,Tuck ML. Uric acid stimulates vascular smooth muscle cell proliferation and oxidative stress via the vascular renin-angiotensin system. J Hypertens 2008;26:269-75.

46. Kato M, Hisatome I, Tomikura Y, et al. Status of endothelial dependent vasodilation in patients with hyperuricemia. Am J Cardiol 2005;96:1576-8.

47. Patterson RA, Horsley ET, Leake DS. Prooxidant and antioxidant properties of human serum ultrafiltrates toward LDL:

important role of uric acid. J Lipid Res 2003;44:512-21.

48. Patterson I, Pan XM,Rapp JH, Feingold KR. The role of dietary oxidized cholesterol and oxidized fatty acids in the development of atherosclerosis. Mol Nutr Food Res 2005;49:1075-82 49. Lehtimäki T, Lehtinen S, Solakivi T, et al. Autoantibodies against oxidized low density lipoprotein in patients with angiographically verified coronary artery disease. Arterioscler Thromb Vasc Biol 1999;19:23-7.

50. Michael Domanski, MD; Gary Mitchell, MD; Marc Pfeffer, MD, PhD; James D. Neaton, PhD; James Norman, PhD; Kenneth Svendsen, MS; Richard Grimm, MD, PhD; Jerome Cohen, MD; Jeremiah Stamler, MD; for the MRFIT Research Group. Pulse Pressure and Cardiovascular Disease–Related MortalityFollowup Study of the Multiple Risk Factor Intervention Trial (MRFIT) JAMA. 2002;287(20):2677-2683. doi:10.1001/ jama.287.20.2677.

51. Krishnan E. Gout and the risk for incident heart failure and systolic dysfunction. BMJ Open 2012, 2(1):e000282.

52. Kuo CF, See LC, Luo SF et al. Gout: an independent risk factor for all-cause and cardiovascular mortality. Rheumatology (Oxf). 2010, 49(1):141–6.

53. Çukurova S, Pamuk ÖN, Ünlü E et al.Subclinical atherosclerosis in gouty arthritis patients: a comparative study.

Rheumatol Int. 2012, 32(6):1769-73.

54. Pan KL, Lin JC, Lin CL et al. Impact of Gout on Left Atrial Function: A Prospective Speckle-Tracking Echocardiographic Study. 2014, Plos One 9(9):e108357.

55. Рада Ганчева. ,,Подагра и сърдечно-съдов риск” Дисертационен труд. Септември 2015 г.

56. Gancheva R., Kundurdjiev A., Ivanova M., Kundurzhiev T., Rashkov R., Kolarov Z. How Strong Cardiovascular Risk Factor Are Gouty Tophi? American College of Rheumatology Annual meeting. 6-12 November 2015. San Francisco. California.

57. London G.M . Soft Bone – Hard Arteries: A Link? Kidney Blood Press Res 2011;34:203–208 (DOI:10.1159/000327004).

УРОЛОГИЯ

М. Дойков, д.м. МУ - Пловдив, Катедра по Урология и обща медицина УМБАЛ "Каспела", Клиника по Урология

Ключови думи: уринарна инконтиненция, рискови фактори, лечение.

Инконтиненция на урината Уринарната инконтиненция е основен проблем за общественото здраве с физически, психически, социални и икономически последствия. Анамнезата и клиничната оценка са от първостепенно значение за диагнозата и формирането на подходящ план за лечение. Промени в начина на живот, както и тренировки на мускулите на тазовото дъно, са подходящи за първоначално преодоляване на проблема. През последните години в опитите за справяне с уринарната инконтиненция се внедриха редица минимално инвазивни методи, които показаха много добри лечебни резултати.

У

ринарната инконтиненция е често срещан симптом, който се наблюдава при голям брой състояния и заболявания и при двата пола, но с предимствено проявление при жени. Неволевото изтичане на урина обичайно се пренебрегва като диагноза и не се подлага на необходимото лечение [Lukacz ES, 2017]. Установено е, че едва половината от пациентите с уринарна инконтиненция търсят медицинска помощ [Minassian VA, 2012].

ция. Затлъстелите жени имат почти три пъти по-голям коефициент на уринарна инконтиненция, в сравнение с жени без затлъстяване [Subak LL, 2009]. Редукцията на теглото е свързана с подобрение на симптомите на уринарната инконтиненция, особено при стрес инконтиненция.

РИСКОВИ ФАКТОРИ Рисковите фактори за инконтиненция на урината включват: Възраст – както разпространението, така и тежестта на инконтиненцията на урина се увеличават с възрастта [Wu JM, 2014]. Инконтиненцията на урината засяга 3% от жените под 35-годишна възраст, нараства до 7% за възрастта между 55 и 64 години и се увеличава до 38% при жени над 60-годишна възраст [Anger JT, 2006].

Фамилна анамнеза - рискът от уринарна инконтиненция, особено императивна инконтиненция, може да бъде по-висок при пациенти с фамилна анамнеза. Рискът от инконтиненция е повишен както за дъщерите, така и за сестрите на жени с инконтиненция [Hannestad YS, 2004].

Затлъстяване – обезитетът е значим рисков фактор за инконтинен66 І Medical Magazine | февруари 2020

Раждане - увеличаването на броя на ражданията е рисков фактор за уринарна инконтиненция и пролапс на тазовите органи [Lukacz ES, 2006].

Етническа принадлежност/раса има различни съобщения за преобладаването на уринарна инконтиненция по раса или етническа принадлежност. Някои проучвания съобщават за по-голямо разпрос-

транение при белите жени, в сравнение с жените от афроамерикански произход [Fenner DE, 2008]. Други – пушенето също се свързва с повишен риск от инконтиненция [Dallosso HM, 2003]. Допълнители рискови фактори включват: прием на кофеин, диабет, инсулт, депресия, генитоуринарен синдром на менопауза/вагинална атрофия, хормонозаместителна терапия, пикочно-полова хирургия (напр. хистеректомия) и лъчелечение [Abrams P, 2002]. Стрес инконтиненцията до голяма степен е свързана с участие в дейности със силно въздействие, включително скачане и бягане [Fozzatti C, 2012]. Като рискови фактори за императивна инконтиненция могат да се включат нарушеното функционално състояние, повтарящи се инфекции на пикочните пътища и симптоми, появили се в детска възраст, включително детска енуреза [Nygaard I. 2010]. Уринарната инконтиненция е често срещана и при лица с когнитивно увреждане/ деменция, като разпространението варира от 10 до 38% [Drennan VM, 2013].

КЛАСИФИКАЦИЯ Основните видове инконтиненция на урината са стрес, императивна и преливна инконтиненция. Много от жените имат и повече от един тип [Holroyd-Leduc JM, 2008]. Стрес инконтиненция - хората със стрес инконтиненция имат неволно изтичане на урина, което се случва с повишаване на вътреабдоминалното налягане (напр. при различни по вид усилия, като: кихане, кашляне, смях) при липса на свиване на пикочния мехур [Rogers RG, 2008]. Стрес инконтиненцията е най-често срещаният тип при по-млади жени, като най-висока честота се отчита при жени на възраст от 45 до 49 години [Hannestad YS, 2000]. Императивна инконтиненция - жените с такъв тип инконтиненция имат непреодолим позив за уриниране, непосредствено преди неволево изпускане на урината [Nygaard I, 2010]. Количеството на изтичане варира от няколко капки до напълно напоено бельо. Смесена инконтиненция – инконтиненция, която комбинира симптоми както на стрес, така и на императивна инконтиненция, се описва като смесена инконтиненция [Myers DL, 2014]. Преливна инконтиненция - преливната инконтиненция обикновено представлява непрекъснато изтичане на урина или отделяне на капки в случаи на непълно изпразнен пикочен мехур. Този тип инконтиненция се причинява от намалена активност на детрузора или запушване на изхода на пикочния мехур. Асоциираните с преливната инконтиненция симптоми могат да включват слаба или прекъсваща струя, чести позиви за уриниране и никтурия. Функционална инконтиненция - функционалната инконтиненция възниква, когато пациентът има запазена функция за задържане и изпразване на урина, но физически не е в състояние да отиде до тоалетната своевременно. Функционалната инконтиненция може да бъде обратима при регулирането на променливи фактори, като намалена подвижност след оперативно лечение, промяна в когнитивния или психичен статус от седативни медикаменти и други [Ruby CM, 2010].

ЛЕЧЕНИЕ Лечението зависи от редица фактори: типа на инконтиненцията, възрастта на пациента, неговото общо здравословно и психическо състояние. Първоначално лечение Това е първата стъпка в лечението на инконтиненцията. За повечето видове инконтиненция (стрес, императивна или смесена) се предприемат промяна в начина на живот и упражнения за мускулите на тазовото дъно [Balk EM, 2019]. Медицински приспособления Различни медицински приспособления се използват при уринарна инконтиненция: • Песар: твърд пръстен, които се поставя във влагалището и се носи през целия ден. Той помага за задържане на пикочния мехур нагоре и предотвратява неволевото му изпразване.

• Радиочестотна терапия: тъканите на долните пикочни пътища се нагряват. Чрез този тип терапия тъканите стават по-твърди, което често води до по-добър контрол на урината.

• Ботокс (ботулинов токсин тип А): инжектира се в мускула на пикочния мехур. Този иновативен метод е изключително полезен при пациенти със свръхактивен пикочен мехур.

• Стимулатор на сакрален нерв: той се имплантира под кожата на таза. Проводник го свързва с нерва, който преминава от гръбначния мозък към пикочния мехур. По същия проводник се излъчва електрически импулс, който стимулира нерва, подпомагайки контрола на пикочния мехур.

• Обем-създаващи субстанции: инжектиране на „възглавнички” от синтетични материали около уретрата. Ефектът намалява след няколко месеца.

• Средства за изкуствена компресия: поставя се балон, които притиска уретрата точно под шийката на пикочния мехур. По този начин уретрата по-добре издържа на натиска от пълния пикочен мехур. Целта на балоните е да намалят уринарната инконтиненция при действия, като кихане и кашляне. Лекарства за уринарна инконтиненция Следните лекарства се предписват за лечение на уринарна инконтиненция: [www.medmag.bg ] 67

УРОЛОГИЯ

и разхлабване на сфинктера на уретрата при преливна инконтиненция

• Антихолинергичните препарати успокояват свръхактивния пикочен мехур и помагат на пациенти с инконтиненция на урината.

• Локалният естроген може да подсили тъканите в уретрата и

зоните около вагината. По този начин драстично се намаляват някои от симптомите.

• Трициклични антидепресанти.

• Алфа-блокери и холиномиметици за стимулиране на детрузора

Хирургично лечение Пациентите, които са неудовлетворени от резултата на вече изброените методи, са показани за хирургично лечение. Хирургията предлага по-висока успеваемост от консервативната терапия.

• Имплантиране на Слинг: Златен стандарт в хирургичното лечение на уринарната инконтиненция. Представлява специална биосъвместима лента, която поддържа пикочния мехур и уретрата в правилно анатомично положение. Наличните дългосрочни резултати от последните години показват висока ефективност (над 85%) на слинговите операции. [Ford AA, 2015] • Колпосуспензия: Повдигането на шийката на пикочния мехур може да помогне за облекчаване на стрес инконтиненцията.

• Изкуствен сфинктер: пръстеновидно устройство, изпълнено с течност, което притиска пикочния канал. При нужда от уриниране се натиска имплантирана подкожно клапа, водеща до изпразването на течността. По този начин успешно се контролира потокът на урината от пикочния мехур към уретрата.

ИЗПОЛЗВАНА ЛИТЕРАТУРА: 1. Lukacz ES, Santiago-Lastra Y, Albo ME, Brubaker L. Urinary Incontinence in Women: A Review. JAMA 2017; 318:1592.

2. Minassian VA, Yan X, Lichtenfeld MJ, et al. The iceberg of health care utilization in women with urinary incontinence. Int Urogynecol J 2012; 23:1087.

3. Wu JM, Vaughan CP, Goode PS, et al.

Prevalence and trends of symptomatic pelvic floor disorders in U.S. women.

Obstet Gynecol 2014; 123:141.

4. Anger JT, Saigal CS, Litwin MS, Urologic Diseases of America Project.

The prevalence of urinary incontinence among community dwelling adult women: results from the National Health and Nutrition Examination Survey. J Urol 2006; 175:601.

5. Subak LL, Richter HE, Hunskaar S. Obesity and urinary incontinence: epidemiology and clinical research update. J Urol 2009; 182:S2.

6. Lukacz ES, Lawrence JM, Contreras R, et al. Parity, mode of delivery, and pelvic floor disorders. Obstet Gynecol 2006; 107:1253.

7. Hannestad YS, Lie RT, Rortveit G, Hunskaar S. Familial risk of urinary incontinence in women: population based cross sectional study. BMJ 2004; 329:889.

8. Fenner DE, Trowbridge ER, Patel DA, et al. Establishing the prevalence of incontinence study: racial differences in women's patterns of urinary incontinence. J Urol 2008; 179:1455.

9. Dallosso HM, McGrother CW, Matthews RJ, et al. The association

68 І Medical Magazine | февруари 2020

of diet and other lifestyle factors with overactive bladder and stress incontinence: a longitudinal study in women. BJU Int 2003; 92:69.

10. Abrams P, Cardozo L, Fall M, et al.

The standardisation of terminology of lower urinary tract function: report from the Standardisation Sub-committee of the International Continence Society. Neurourol Urodyn 2002; 21:167.

11. Fozzatti C, Riccetto C, Herrmann V, et al. Prevalence study of stress urinary incontinence in women who perform high-impact exercises. Int Urogynecol J 2012; 23:1687.

12. Nygaard I. Clinical practice.

Idiopathic urgency urinary incontinence.

N Engl J Med 2010; 363:1156.

13. Drennan VM, Rait G, Cole L, et al.

The prevalence of incontinence in people with cognitive impairment or dementia living at home: a systematic review. Neurourol Urodyn 2013; 32:314.

14. Holroyd-Leduc JM, Tannenbaum C, Thorpe KE, Straus SE. What type of urinary incontinence does this woman have? JAMA 2008; 299:1446.

15. Rogers RG. Clinical practice. Urinary stress incontinence in women. N Engl J Med 2008; 358:1029.

16. Hannestad YS, Rortveit G, Sandvik H, et al. A community-based epidemiological survey of female urinary incontinence: the Norwegian EPINCONT study. Epidemiology of Incontinence in the County of NordTrøndelag. J Clin Epidemiol 2000; 53:1150.

17. Myers DL. Female mixed urinary incontinence: a clinical review. JAMA 2014; 311:2007.

18. Ruby CM, Hanlon JT, Boudreau RM, et al. The effect of medication use on urinary incontinence in communitydwelling elderly women. J Am Geriatr Soc 2010; 58:1715.

19. Balk EM, Rofeberg VN, Adam GP, et al.

Pharmacologic and Nonpharmacologic Treatments for Urinary Incontinence in Women: A Systematic Review and Network Meta-analysis of Clinical Outcomes. Ann Intern Med 2019; 170:465.

20. Ford AA, Rogerson L, Cody JD, Ogah J. Mid-urethral sling operations for stress urinary incontinence in women.

Cochrane Database Syst Rev 2015; :CD006375.

III-ТА НАЦИОНАЛНА СТУДЕНТСКА КОНФЕРЕНЦИЯ ПО ФАРМАЦЕВТИЧНИ И ХИМИЧНИ НАУКИ 9-10 АПРИЛ 2020 Г. С успешно проведените две издания на Конференцията се утвърдихме като сериозен научен форум от национално и международно ниво, на който се представят резултати от научни изследвания, научни обзори по важни теми от областта на фармация, химията, медицината, иновации и подходи в науката, както и място за създаване на нови приятелства и контакти. Над 800 участници за две години се включиха във форума. Участие в Конференцията взимат студенти от всички медицински университети и такива с изучаване на природни науки в България. Научния

форум посетиха и наши колеги от Италия, Русия, Гърция, Мароко, Естония, Полша и Северна Македония. През 2019 година научният форум получи акредитация като продължаващо обучение за магистър-фармацевти от Комисията по качество на Българския фармацевтичен съюз. За първи път студентска инициатива получава таква акредитация. Всички присъствали магистър-фармацевти получиха максималните 20 кредитни точки. Гордеем се и с постигнатите резултати в научно отношение – в проведените до момента 2 издания на Конференцията бях представени над 55 научни

доклада (под формата на орални презентации) и над 70 постерни презентации. Националната студентска конференция има институционалната подкрепа и патронаж на Председателя на УС на Българския фармацевтичен съюз, Изпълнителния директор на Изпълнителната агенция по лекарствата и Ректора на Софийския университет “Св. Климент Охридски”. Научният форум е регистриран в Националния референтен списък на съвременните български научни издания с научно рецензиране към Националния център за информация и документация (НАЦИД).

Всеки желаещ, независимо какъв е (студент от всяка специалност, преподавател, служител, ученик, учител, гражданин и др.) може участва в Конференцията. Предварителната регистрация е задължително условие за участие. Регистрацията се извършва единствено и само през регистрационната форма на сайта на Конференцията. Регистрация на място НЯМА да се извършва. Регистрацията за присъствие ще се извършва електронно, през сайта на Конференцията от 30 септември 2019 г. до 23:59 ч. на 5 април 2020 г. Вярваме, че подпомагането и стимулирането на активните и амбициозни студенти днес е гаранция за общите ни успехи утре!

[www.medmag.bg ] 69

УРОЛОГИЯ

В. Василев, д.м. УМБАЛ "Александровска" Клиника по Урология - София Урологичен Кабинет „Д-р Василев“ www.urology.bg

Карцином на простатата Ракът на простатата се представя като един от основните медицински проблеми на мъжката популация. Само в Европа, всяка година се диагностицират 2.6 милиона нови случая. Той представлява 11% от всички случаи на рак при мъжете и 9% от смъртните случаи, дължащи се на рак при тях. Това е най-честият рак при мъжете, като се смята, че 80% от мъжете над 80 години имат рак на простатата. Тези цифри са фрапиращи, но ги цитираме, за да наблегнем на важността на проблема.

Развитието на рака на простатата е под влияние на мъжките полови хормони, но точният, отключващ механизъм не е достатъчно изяснен. Двата основни рискови фактора за рака на простатата са възрастта и наследствената предиспозиция. С напредване на възрастта, рискът за развитие на рак нараства. Наличието на баща или брат с рак на простатата увеличава риска от заболяване с 2-3 пъти. Обсъжда се и влиянието на околната среда, защото честотата на заболяването е много по-висока в САЩ, Швеция и др. държави, отколкото в Китай и Япония. В същността си ракът на простатата е аденокарцином (жлезист), който се развива от жлезистите клетки на ацините, изграждащи жлезата, които вследствие на недостатъчно добре проучени причини претърпяват различно по степен раково израждане. Колкото повече раковите клетки приличат на нормалните, толкова по-добре е диференциран ракът и съответно прогнозата е по-добра. За съжаление, съществуват и варианти, когато раковите клетки са толкова “изродени” (недиференцирани), че изобщо не приличат на нормалните. Тогава, прогнозата е лоша. За степенуване на тежестта на раковото израждане на клетките е въведена системата Gleason Score, която дава цифрова оценка на степента на диференциация и до голяма степен 70 І Medical Magazine | февруари 2020

предопределя бъдещия терапевтичен подход: -Gleason Score от 2 до 4 – високодиференциран карцином – добра прог­ ноза.

-Gleason Score от 5 до 7 – умеренодиференциран карцином.

-Gleason Score от 8 до 10 – нискодиференциран карцином – недобра прогноза. Според разпространението на рака в самата жлеза, в съседните тъкани и органи, или наличието на далечни метастази, през 2002 г. е въведена т.нар. TNM (Tumor Node Metastasis) класификация: Т1 – Клинично неоткриваем тумор, който не се вижда и не се палпира – открива се само биопсично или случайно при хистологично изследване. Т2 – Туморът засяга само простатата. Т3 – Туморът преминава извън простатната капсула. Т4 – Туморът е фиксиран или инвазира съседните структури и органи – п. мехур, ректум, тазова стена.

N0 – липса; N1 – наличие на лимфни метастази. М0 – липса; М1 -наличие на далечни метастази (Фиг. 1). Ракът на простатата е “коварно” заболяване. Характерно е неговото бавно и подмолно развитие, без почти никаква или слаба, неспецифична симптоматика, която много често наподобява тази на ДПХ (смущения в

уринирането), което е основната причина често това заболяване да се диагностицира в късен и напреднал стадий, когато надеждата за тотално (радикално) излекуване е много малка. Характерно е ранното метастазиране в тазовите лифни възли и много често в плоските кости – ребра, тазови кости, гръбначен стълб и др. Именно поради тази причина е особено важно активното търсене, активният скрининг на мъжете над 50 години, дори и при най-малкото подозрение. За диагностициране на рака на простатата са въведени различни образни, кръвни и биопсични изследвания. Ректалното туширане е най-лесният и най-бързият метод, с който опитният уролог много бързо може да се ориентира какво е състоянието на простатата. Недостатъкът на това изследване е, че то има много ниска чувствителност – т.е. с него много често се пропуска заболяването. Смята се, че с ректално туширане може да се “опипа” само карцином с обем по-голям от 0.2 ml, и то разположен близо до ректума, което го прави удобен, но несигурен метод. Въпреки това, всеки съмнителен при туширане участък, според EAU трябва да се счита за абсолютна индикация за простат-

Фиг. 1 Схема на TNM класификацията

на биопсия, тъй като 18% от случаите на открит рак на простатата се дължат на ректалното туширане[1]. През 1979 г., след дълго търсене е изолиран антиген (протеинова молекула) от простатната тъкан, който е специфичен само за нея. PSA – Рrostatic Specific Antigen e единствения специфичен кръвен маркер за простатната тъкан. Въвеждането на това “изследване” в рутинната практика е едно от най-значимите събития по отношение на ранната диагностика и скрининг на ракът на простатата. Казано накратко, “PSA e спасил живота милиони мъже”. Важно е да отбележим, че PSA не е туморен маркер. Това е молекула, която се синтезира и е специфична само и еднинствено за простатната тъкан, и която при определени състояния (едно от които е ракът на простатата) навлиза в кръвното русло и повишава стойността си. РSA е простатно специфичен, а НЕ “раково-простататно” спицифичен. Това означава, че високи стойности на PSA не означават задължително карцином на простатата и обратното – ниските му стойности не гарантират липса на карцином. Но въпреки това, изследването му е изключителна помощ за уролога, тъй като най-честата причина за покачване на стойността му в кръвния серум е ракът на простатата. За нормална стойност на PSA в серума е приета от 0 до 4 ng/ml и при всяко негово повишаване задължително трябва да се подозира и рак на простатата. Нивото на PSA като самостоятелно изследване има най-добра предиктивна способност по отношение на рака на простатата от ректалното туширане и трансректалната ехография[2]. С напредването на развитието на медицинската техника, се разработиха множество трансректални ехографски сонди, с които можем директно да наблюдаваме жлезата и да

Фиг. 2

получим прекрасен (дори 3D) образ, тъй като от нея ни дели единствено стената на ректума. Това е т.нар. “модерно” ректално туширане. Трансректалната ехография не е от особено значение за ранната детекция на рака на простатата[3], но методът намира своето широко приложение при „прицелната“ простатната биопсия под ехографски контрол. На Фиг. 2. е показана 3D-трансректална ехография на простатата, където с бели стрелки са отбелязани два съмнителни за рак участъка. ЕAU препоръчва комбинираното използване и на трите метода, което повишава много самостоятелната им диагностична чувствителност до 75%[4]. Всяко “съмнително” състояние, открито с което и да било от по-горните методи – напипана бучка в простатата при ректалното туширане, повишена стойност на PSA >4 ng/ml, [www.medmag.bg ] 71

УРОЛОГИЯ

Фиг. 3

биопсия под ехографски контрол, което значително подобрява чувствителността на метода, като намалява риска от фалшиво негативен резултат, когато пункционната игла до мине “покрай” тумора (Фиг. 3). На Фиг. 4 е представен случай на простатна биопсия, когато биопсичната игла минава покрай туморния участък – „Фалшиво негативна“ проба. Простатната биопсия е основният метод, който ни идва на помощ в случаите на стойности на PSA в т.нар. “Сива” зона от 4 до 10 ng/ml, когато раковото огнище е толкова малко, че не може да се открие нито с ректално туширане, нито чрез трансректална ехография, т.е. в ранен стадий, при който радикалното му лекувание е напълно възможно.

Фиг. 4

КАТ (скенер) и магнитният резонас са изследвания, които си използват по-скоро за стадиране на заболяването, при вече налична положителна простатна биопсия. Те дават възможност да се прецени дали заболяването е локализирано само в простатата или засяга и други органи (т.е. TNM). На Фиг. 5 е представен магнитно-резонансен образ на простата – ясно личи туморният процес, инвазирал жлезата.

Фиг. 5 и 6

която не се повлиява от проведено лечение или съмнителен участък на ехографията, би трябвало да бъдат последвани от простатна биопсия, тъй като преди започване на каквото и да било лечение е задължителна сигурна морфологична диагноза, а това е единственият метод, който почти сигурно ни дава диагноза72 І Medical Magazine | февруари 2020

та рак на простатата. Обикновено биопсията се понася добре от пациентите и не носи особени рискове. Модерните ехографски апарати са снабдени с трансректални сонди, които позволяват извършване на “прицелна”

Важно е да споменем още едно изследване, което е задължително за стадиране на заболяването, а именно костната сцинтиграфия. При нея след вкарване на радиоактивен изотоп в тялото, който преференциално се натрупва в костните метастази и с помощта на специален уред (гама-камера) се правят поредица от снимки, на които много ясно се виждат костните метастази. Наличието на костни метастази, много често коренно променя терапивтичното поведение, за това извършването на костна сцинтиграфия е задължително, преди да се започне лечението. На Фиг. 6 е представена гамакамерна-сцинитграфия на случай с множество костни метастази в костите. Лечението на рака на простатата много зависи от стадия на заболяването. Практикуват се различни терапевтични подходи, както и множество хирургични, хормонални, радиологични методи, включително и активно наблюдение.

Êîãàòî èñêàòå Âàøèòå ïàöèåíòè äà ïðîäúëæàò íàïðåä!

Пълна КХП на Xtandi

Пълна КХП на Xtandi

Xtandi (enzalutamide) 40 mg меки капсули Притежател на разрешението за употреба: Astellas Pharma Europe B.V., Sylviusweg 62, 2333 BE Leiden, Нидерландия Номер на разрешението за употреба EU/1/13/846/001 Дата на последно одобрение на КХП: 10.2018 По лекарско предписание. Преди да предпишете това лекарство, моля, запознайте се с пълната Кратка характеристика на продукта, която съдържа цялата информация за лекарствения продукт. За пълна информация: Астелас Фарма ЕООД, 1784 София, Бул. „Цариградско шосе” № 90, Офис сграда Капитал форт, етаж 11, тел.: 02 8625372 Подробна информация за този лекарствен продукт е предоставена в пълната кратка характеристика на продукта на уебсайта на Европейската агенция по лекарствата http://www.ema.europa.eu и е достъпна при сканиране на QR кода или на: https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/xtandi-epar-product-information_bg.pdf За допълнителна информация относно лекарствените продукти на Астелас, моля изпратете запитПълна КХП на Xtandi ване на адрес: medinfo.hbr@astellas.com Нежеланите лекарствени реакции трябва да се докладват. Съобщавайте за нежелани лекарствени реакции на Astellas чрез email до: pharmacovigilance_bg@astellas.com, по факс на +359 (0)2 862 53 77, или се свържете с офиса на Astellas локално. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, Изпълнителна агенция по лекарствата ул. „Дамян Груев” № 8, 1303 София, Teл.: +35 928903417, уебсайт: www.bda.bg. Пълна КХП на Xtandi Само за медицински специалисти. Дата на изготвяне: октомври 2019 XTD_2019_0051_HBR

АЛЕРГОЛОГИЯ И ИМУНОЛОГИЯ

Г. Христов, д.м. Медицински университет София, ФОЗ алерголог, "Аджъбадем СитиКлиник ДКЦ Токуда"

Лактозна малабсорбция, лактозна непоносимост, свръхчувствителност към белтъците на кравето мляко Лактозата е основният въглехидрат в кърмата и бозайниците. Неговата абсорбция в червата се осъществява след ензимна хидролиза до D-глюкоза и D-галактоза под въздействието на лактаза. Доносените деца синтезират лактаза, достатъчна за усвояването на литър кърма дневно. Наблюдаваната физиологичната малабсорбция на лактоза в ранна детска възраст води до благоприятни пребиотични ефекти, включително развитието на богат на бифидобактерии фекален микробиом. В много популации нивата на лактаза намаляват след отбиването. Този процес е известен като лактазна неустойчивост (lactase non-persistence; LNP). Смята се, че тя засяга около 70% от световното население и е физиологичната основа за първичналактозна непоносимост (lactose intolerance LI). Докато лечението на LI включва намаляване, но не и пълно премахване на съдържащите лактоза храни, за естествено хранените кърмачета със съмнение за СМА трябва да се осигури строга безмлечна диета на майката. Ако кърмачето не се кърми, се използват високохидролизирани или аминокиселинни формули. По-голямата част от бебетата с CMA понасят лактоза, освен когато е налице ентеропатия с вторичен лактазен дефицит.

В

ажността на проблема, свързан с приема на лактоза и неблагоприятните последици при хора с непоносимост към млечната захар проличава най-ясно в заключенията на споразумението на Националните институти за здраве (NIH) “Лактозна непоносимост и здраве (Suchy FJ et al.

NIH Consensus Development Conference Statement: Lactose Intolerance and Health. NIH Consens State Sci Statements.

2010 Feb 22–24; 27(2):1–27): • Лактозната непоносимост е истински и клинично значим синдром, но истинската му честота е неизвестна.

• По-голямата част от хората с лактозна малабсорбция не проявяват клинични данни за лактозна непоносимост.

• Много хора, които смятат, че имат лактозна непоносимост нямат данни за лактозна малабсорбция.

• Много хора с истинска или подозирана лактозна непоносимост из74 І Medical Magazine | февруари 2020

бягват млечни продукти и приемат недостатъчни количества калций и витамин D, което може да доведе до забавяне на костното развитие, остеопороза и други неблагоприятни последици за здравето. В повечето случаи хората не трябва напълно да премахват консумацията на млечни продукти.

• Необходими са основани на доказателства диетични подходи със и без млечни храни и стратегии за хранителни дабавки, за да се осигури подходящ прием на калций и други хранителни вещества при хора с непоносимост към лактоза.

• Образователни програми и поведенчески подходи при хора с лактозна непоносимост и здравните специалисти трябва да бъдат разработени и валидирани, за да се подобри храненето и симптомите при тези пациенти. Лактозната непоносимост (LI) е често срещана болест на храносмила-

телния тракт, която се дължи на нарушено разграждане и абсорбция на съдържащата се в храната лактоза. Абсорбция на лактозата в червата се осъществява след ензимна хидролиза чрез лактаза до D-глюкоза и D-галактоза. В много популации нивата на лактаза физиологично намаляват след отбиването. Този процес е известен като лактазна неустойчивост (lactase non-persistence; LNP). Смята се, че тя засяга около 70% от световното население и е физиологичната основа за първичналактозна непоносимост (lactose intolerance, LI)[1,2]. ФИЗИОЛОГИЯ НА ЛАКТОЗНАТА АБСОРБЦИЯ Лактозата (β-галактозил-1,4 глюкоза) е основният въглехидрат в млякото на човека и бозайниците. Човешкото мляко съдържа около 75 g/l лактоза, в сравнение с около 50 g/l в кравето мляко и това на други бозайници[13]. Обикновено кърмачето може да

Полиморфизъм

C/T 13910

G/A22018

C/G13907

G/C14010

T/G13915

Описан от

Ennatah[76]

Ennatah[76] Xu [78]

Tishkoff[77]

Tishkoff[77]

Tishkoff[77] Imtiaz[79]

Засегнато население

Северна Европа Централна Азия, Северна Индия

Северна Европа Централна Азия, Северна Индия и Китай

Африкански племена в Судан

Африкански племена в Кения и Танзания

Африкански племена в Кения, Близкия изток

усвои около 60-70 g лактоза на ден, което се равнява на един литър кърма. Новородените не абсорбират цялата приета лактоза от майчиното мляко (физиологична лактозна малабсорбция). Остатъчната лактоза ферментира в дебелото черво до късоверижни мастни киселини (КВМК), водород, въглероден диоксид и метан. Част от нея се превръща в млечна киселина под въздействието на различни чревни бактерии (Streptococcus lactis и други)[14]. ЛАКТАЗА Лактаза-флоризин хидролазата (LPH), наричана лактаза, е ензимът, който разгражда лактозата на D-глюкоза и D-галактоза[15,16]. Лактазата е член на семейството на бета-галактозидазите. Тя се синтезира само от зрели ентероцити, основно в средната част на йеюнума[17]. Количеството на експресираната лактаза намалява по хода на червата към колона. Ензимът се намира в апикалната част на мембраната на зрелите ентероцити. Състои се от две идентични извънклетъчни полипептиди вериги с молекулно тегло 160 kDa, както и къса цитоплазмена част[18]. ГЕНЕТИКА И ЕПИДЕМИОЛОГИЯ НА ЛАКТОЗНАТА НЕПОНОСИМОСТ (LI) Приема се, че с развитието на животновъдството и увеличената употреба на млечни храни преди повече от 5000 години, в резултат на естествения побор се затвърждава генотип, определящ фенотипно лактозна поносимост и след отбиването в ранната детска възраст[3]. Популационната генетика смята, че способността да се усвоява лактоза и след тази възраст т.н. лактазна устойчивост (lactase persistence, LP) се появява между 3000 и 1000 години пр. Хр.[4]. Безспорно приемът на мляко и млечни продукти е довел до подобряване на индивидуалния хранителен статус. Не е ясно обаче дали и други фактори имат роля за затвърждаване на лактазната устойчивост на генетично ниво[1]. Лактазният ген е разположен върху дългото рамо на хромозома 2 (регион 2q21)[22]. Макси-

Табл 1 Видове SNP и популационното им разпространение (по Szilagyi, А. „Мilk, lactose, lactase: the medical adventure“. In “Lactose”, Nova Science Publishers, 2013)

мална експресия на лактаза в ентероцитите се наблюдава през първите месеци след раждането и намалява след отбиването[23,24]. При индивиди с LNP нивата на лактаза постепенно спадат до около 10-25% тези на новородените поради намаляване на mRNA[6,18]. Установени са няколко единични нуклеотидни полиморфизма(SNP) в промоторния регион на лактазния ген[25]. Най-често срещаният полиморфизъм, свързан с лактазната устойчивост, характерна за бялата раса е промяна на С>Т при 13910 базова двойка на лактазния ген. Описани са и други полиморфизми, опоределящи лактазна устойчивост. Те се отличават със специфични регионални особености[26–31]. известно е, че докато генотипът C/ C13910 е свързан с малабсорбция на лактоза, генотипите C/T и T/T се срещат при индивиди с лактазна устойчивост[2]. Лактазната неустойчивост е често срещана при хората със северноевропейски, западноафрикански или близкоизточен произход. Изчислената честота на разпространение на първичната LI поради LNP е 2-5% в Северна Европа (Скандинавия, Германия, Великобритания), 17% във Финландия и Северна Франция, около 50% в Южна Америка и Африка и между 90 и 100% в Югоизточна Азия[33]. ФИЗИОЛОГИЧНА ПОЛЗА ОТ ЛАКТОЗАТА В КЪРМАТА Лактозата в кърмата допринася значително за осигуряване на дневния енергиен прием, необходим на кърмачетата. Поради предварителната хидролиза, се наблюдава забавяне в промяната и устойчивост на кръвнозахарните нива. Смята се, че лактозата в кърмата улеснява абсорбцията на калция[35]. Тъй като кърмачета не абсорбират цялата лактоза, неусвоената част от нея играе ролята на пребиотик[36]. Така тя заедно с увеличения брой на бифидобактериите и повишената концентрация на КВМК, има защитен ефект върху целостта на лигавицата на дебелото черво и оказва благоприятно въздействие върху ранното развитие на имунната система[37]. [www.medmag.bg ] 75

АЛЕРГОЛОГИЯ И ИМУНОЛОГИЯ

ОПРЕДЕЛЕНИЕ И КЛАСИФИКАЦИЯ Важно е да се прави разлика между термините лактазен дефицит, лактозна малабсорбция и лактозна непоносимост, които често се използват взаимозаменяемо. По долу са представени основните термини, свързани с лактозата и нейното разграждане. Посочените определения ясно показват, че тези термини не трябва да се използват един вместо друг.

• „Лактазна устойчивост“ (LP) е автозомно-доминантен белег, определящ възможността за разграждане на лактоза при възрастни.

• „Лактазна неустойчивост“ (LNP) означава естественото намаляване на синтеза на чревна лактаза под <10 u/g тъкан, което води до нарушена възможност за разграждане на лактозата при възрастни.

• „Лактазен дефицит“ (LD) описва състоянието на намалена експресия на лактаза при недоносени, в сравнение с доносени новородени, независимо от причината.

• „Лактозна малабсорбция“ (LM) означава невъзможност за разграждане на приетата лактоза, поради първични или вторични причини, в резултат на което част от нея не се абсорбира и достига до дебелото черво.

• „Лактозна непоносимост“ (LI) представлява клинични прояви от страна на храносмилателната система – флатуленция, раздуване на червата, крампи, диария, рядко повръщане. LI може да се наблюдава и без LM. Разграничават се четири основни причини за LI: 1. Еволюционен лактазен дефицит 2. Вроден лактазен дефицит (алактазия) 3. Лактазна неустойчивост (LNP) 4. Вторична лактозна непоносимост.

1. Еволюционен лактазен дефицит. Лактазата е последната дезахаридаза на тънките черва, която се появява по време на вътрематочно развитие. При недоносени деца (26–34 седмици от бременността), лактазната активност достига около 30% от 76 І Medical Magazine | февруари 2020

тази на доносените (забавяне на матурацията)[23]. Поради това недоносените кърмачета развиват клинични прояви на лактозна малабсорбция при прием на кърма или заместващи млека. Тази симптоматика обичайно е преходна, поради временния характер на лактазния дефицит. Върхова лактазна експресия се установява при съзряване на организма, когато новороденото може да понесе 6070 g лактоза, отговарящи на литър кърма за ден. Добавянето на лактаза като лечебен подход не показва съществен положителен ефект върху развитието на детето и овладяването на клиничните прояви.

2. Вродена лактазна недостатъчност (алактазия). Това е рядко и тежко автозомно рецесивно разстройство на новороденото[40]. Състоянието се среща главно във Финландия и европейската част на Русия[41]. Проявява се с водниста диария, метеоризъм и забавяне на физическото развитие след започване на хранене с кърма или със заместваща млечна формула. Това може да доведе до животозастрашаващи дехидратация или нарушаване на електролитното равновесие. Лактазната активност или напълно липсва, или е много ниска, докато нивата на другите дуоденални дизахаридази са нормални[42]. Не се наблюдават промени в хистологията на тънкочревните вили. Макар и рядко, синдроми на дисплазия на чревния епител могат да наподобят алактазията.

3. Лактазна неустойчивост. Състоянието (хиполактазия) е най-често срещаната физиологична причина за LI. Макар спадът в нивата на лактазата да започва скоро след отбиването, симптомите обикновено не се проявяват преди петгодишна възраст[43]. Върхът на проявата е при юношите и младите хора. Малки количества лактоза се понасят добре, особено ако се проемат на отделни части. Според някои проучвания разпространението на симптоматичната хиполактазия около третата година е 9.1%, към петата нараства до 28.6%, за да достигне 73% между 12-14 години[44].

4. Вторична лактозна непоносимост. Вторичната LI се появява в резул-

тат на нарушение на тънкочревните вили и намаляване на експресията на лактаза. При малки деца най-честите причини са вирусен гастроентерит[10], ламблиоза[45], ентеропатия, свързана с не-IgE-медиирана свръхчувствителност към краве мляко (СЧБКМ) [46] , цьолиакия[47], болестта на Крон, синдроми на чревна дисплазия с тежка малабсорбция и тънкочревна дисфункция[48]. Деца с глюкозо-галактозна малабсорбция имат запазена лактазна активност, но страдат от осмотична диария поради невъзможност за абсорбция на глюкозата и лактозната галактоза. Вторичната LI обикновено се овладява в рамките на 1–2 месеца, в зависимост от вида на първичната причина[49]. ПАТОФИЗИОЛОГИЯ С изключение на случаите със сериозни хранителни нарушения при недоносени или деца с вроден дефицит, проявите на лактазна загуба при възрастни са основно от страна на храносмилателната система. Това състояние се нарича лактозна непоносимост и неговите клинични прояви не са специфични. Наблюдават се и при непоносимост към други храни – въглехидрати от моно-, диили олигозахариди, полиоли, подобни на сорбитола. Освен това, храни като кафе, мазнини, както и кафеин от други храни могат да предизвикат някои от проявите на LI. Болести, засягащи чревния тракт и психологически натоварвания предизвикват или засилват клиничните симптоми. Хората с LI усвояват от 42% до 77% от погълната лактоза след прием на доза от 12.5 g, в сравнение с тези с лактозна поносимост, при които абсорбцията достига 95%[19]. Приема се, че са възможни три взаимно неизключващи се механизма за развитие на клиничната картина при LI. 1. Първият се наблюдава при поемане на голямо количество лактоза в течна среда – 50-100 g. Това е обичайното съдържание на 1-2 л мляко. Високото съдържание на лактоза не може да бъде разградено от намалените количества лактаза при хора с лактазна не-

устойчивост, което води до намаляване на времето на тънкочрения пасаж и остатъчните количества лактоза достигат дебелото черво. Тук се осъществява осмотично събиране на течност и образуване на газове, раздуване на червата, болки, разтройство и повръщане. Струва си да се отбележи, че хора, които смятат, че страдат от LI не биха приели такова голямо количество мляко наведнъж.

2. При втория механизъм малки дози лактоза – 20-25 g (съдържанието на 1-2 чаши мляко) водят до развитие на симптоми при хора с лактазна неустойчивост. Тук освен описаният вече механизъм, се допуска, че роля имат и различни чревни (основно дебелочревни) микроорганизми. Те метаболизират неразградената лактоза до водород, въглерод, метан, КВМК (лактат и ацетат). Те от своя страна стимулират развитието на на други бактериални видове, които синтезират пропионат и бутират. Някои смятат, че синтезът на КВМК е основната причина за появата на клиничните симптоми при първа среща с лактоза на хора с лактазна неустойчивост. Когато такива хора продължат приема на лактоза всекидневно в чревния тракт се развиват бактерии, синтезиращи млечна киселина – лактобацили и бифидобактерии. Развитието им в тракта води до преимуществено разграждане на лактозата от тези видове, образуване на по-малко газове и намаляване на клиничните прояви. Този процес е известен като дебелочревна адаптация.

3. Третият механизъм се смята, че е причина за появата на симптомите при приемане на малки количества лактоза - <15 g от хора с лактозна неустойчивост. Клиничната картина е свързана с нарушеното разграждане на лактоза. Когато то е налице, обаче, симптомите зависят от разграденото количество от остатъчната тънкочревна лактаза. Много проучвания са посветени на най-малкото количество, което може да се понесе от хора с лактазна неустойчивост. Резултатите са в широки граници – от 6 g до 10 g. В този смисъл количества под 1 g, използвани при производ-

ство на лекарства, не създават проблеми при поемането им. Очевидно е налице голямо разнообразие от симптоми, свързани с приема на лактоза. Те са по-тежки при нарушения в разграждането на лактозата. LI не се наблюдава само хри хора с лактазна неустойчивост, но и при такива с липса на нарушение в синтеза на ензима. Поради това анамнестичните данни за LI са по-малко специфични и диагнозата не бива да се поставя единствено възоснова на тях. Клиничните прояви при LI зависят от различни фактори. Най-важните от тях са количеството на приетата лактоза и хранителния режим. Диарията поради LI се появява главно при кърмачета и малки деца, тъй като тази възрастова група няма възможност за компенсиране чрез реабсорбция в дебелото черво. При по-големи деца реабсорбция на ферментационните продукти (напр. КВМК, лактат) понижава осмотичното натоварване и значително намалява диарията. Поради това диарията след по-малки количества мляко трябва да се свързва само с LI, но е необходимо да се обсъждат и други възможности (не IgE-медиирана СЧБКМ)[21]. КЛИНИКА Клиниката на LI се отличава с леки до умерени стомашно-чревни прояви, сред които коремна болка, метеоризъм и диария. Децата под 5 години обикновено могат да понасят лактозата като първична LI, рядко се проявява клинично в тази възрастова група[5,6]. Въпреки това, в региони с високо разпространение на първична LI, приемът на продукти на базата на краве мляко може да бъде ненужно ограничени. Клинично LI значително се различава при кърмачета и по-големи деца. Симптомите обикновено се появяват рамките на 30-60 минути след приема на храни, съдържащи лактоза. Децата с малабсорбция на лактоза са по-склонни да развиват диария, в сравнение с по-големи деца и възрастните. Ниското фекално рН <5.5 може да предизвика перианално дразнене на кожата и ексфолиация.

Макар че някои новородени с вторична LI страдат от колики и раздуване на червата, болката не е характерна за LI, поради което безлактозните формули не се препоръчват за лечение на колики[50]. При по-големи деца и възрастни симптомите на LI включват коремна болка, подуване и раздуване на корема, метеоризъм, борборигми и нискостепенна диария. Поради приликите в клиничната симптоматика на СЧБКМ и LI, налице е постоянно диагностично объркване на двете състояния както при лекарите, така и при пациентите. Докато преходната лактозна малабсорбция след гастроентерит е относително честа при деца под 2 години[10,11], по-упоритите и персистиращи прояви на не-IgE-медиирана СЧБКМ често не се разпознават и се лекуват с безлактозни млечни формули. Нарушената поносимост към белтъците на кравето – млечна алергия, означава обективно възпроизводими болестни прояви след контакта с мляко, в дози които се понасят от повечето хора. Свръхчувствителността към белтъците на кравето мляко е най-честата причина за хранителна алергия при хората. В зависимост от патогенетичния механизъм СЧБКМ се разделя на IgE-медиирана и не-IgE-медиирана или в редки случаи съчетание на двете. Механизмът на IgE-медиираната СЧБКМ е най-добре изучен, и поради това тя се диагностицира сравнително лесно. Тъй като става въпрос за алергична реакция от бърз тип, симптомите се развиват в рамките на минути до час след контакта с алергена. Различават се 2 етапа в патогенезата. Първият е т.н. „сенсибилизация“ в хода на която имунната система на хора с атопия започва да произвежда IgE антитела към млечните белтъци Тези антитела се прикрепят към мембранната повърхност на мастоцити и базофили в прицелните органи. При следваща среща с млечни протеини се развива вторият етап "активация", по време на който млечните алергени се свързват с мембранните специфични IgE-антитела. Това води до дегранулация на [www.medmag.bg ] 77

АЛЕРГОЛОГИЯ И ИМУНОЛОГИЯ

клетките и освобождаване на вазоактивни и възпалителни медиатори. Отделянето им в циркулацията води до клиничните прояви на острата алергична реакция от страна на различни прицелни органи и системи: кожата (уртикария, ангиоедем), дихателни пътища (ринит/ринорея, астма/хрип, ларингоедем/стридор), стомашно-чревен тракт (орално-алергичен синдром, гадене, повръщане, болка, метеоризъм и диария) и/или сърдечносъдовата система (анафилактичен шок). Съобщава се и за развитие на анафилактични реакции към белтъците на кравето мляко, но са за щастие те са много редки. IgE-медиираната СЧБКМ се установява в около 50% от случаите при деца и е рядка при възрастни. В повече от 85% IgE-медиираната СЧБКМ отзвучава с възрастта. Значителна част от децата и по-голямата част от възрастни със СЧБКМ не показват наличие на специфични IgE към млечните белтъци. При тях клиничните прояви настъпват след 1 час до няколко дни след контакта с мляко. В тези случаи говорим за забавени реакции на свръхчувствителност или не-IgE-медиирани реакции. Клиничните симптоми и тук може да са от страна на различни органи и системи, но най-често се засягат храносмилателния тракт. И кожата. Стомашно-чревните симптоми, като гадене, подуване на корема, чревен дискомфорт и диария, приличат на тези при LI. Анафилаксията не е характеристика на не-IgE медиираните реакции. Патоимунологичните механизми на не-IgE-медиираните реакции на СЧБКМ остават все още неясни. Обсъждат се различни пътищавключително TH1-медиирани реакции, образуването на имунни комплекси и активиране на комплемента, взаимодействия между Т-клетки / мастоцити / неврони, които водят до функционални промени в гладката мускулатура и промени в чревния мотилитет. Смята се, че Т клетките действат чрез секреция на цитокини като IL-3, IL-4, IL-5, IL-13 и GMCSF, които активират еозинофили, мастоцити, базофили и макрофаги. Активирани макрофаги от своя отделят страна вазоактивни медиатори (PAF, 78 І Medical Magazine | февруари 2020

левкотриени) и цитокини (IL-1, IL-6, IL8, GM-CSF, TNF-) и така засилват клетъчното възпаление. В тези процеси се включват епителни клетки, които освобождават цитокини (IL-1, IL-6, IL-8, IL11, GM-CSF), хемокини (RANTES, MCP3, MCP-4, еотаксин) и други медиатори (левкотриени, PG, 15-HETE, ендотел-1). Този механизъм води до хронично клетъчно възпаление в засегнатите органи и системи, което е в основата на клиничните прояви на този тип СЧБКМ. Когато възпалителният процес се локализира на нивото на ХС, имунното възпаление улеснява поддържането на епителна хиперпропускливост и повишена експозиция на млечните антигени. За разграничаване на LI от СЧБКМ най-важни са проявите от страна на храносмилателната система. При IgE-медиираната СЧБКМ клиничните прояви са от целия храносмилателен тракт: от устата до дебелото черво. При контакт с мляко се наблюдават незабавни симптоми подобни на орално-алергичния синдром – оток на устните, езика, гърлото със сърбеж и зачервяване на лигавиците, засягане на стомаха и тънките черва – повръщане, колики, дебелото черво – коремна болка, диария и рядко кървави изпражнения. Не-IgE-медиираната СЧБКМ се проявява с няколко различни клинични картини, свързани с различни части на храносмилателната система. Симптомите се развиват по-късно и често се установява забавяне на физическото развитие. В Табл. 2 са обобщени характеристиките на най-честите болести на храносмилателната система в резултат на СЧБКМ. ЛАБОРАТОРНА ДИАГНОСТИКА Диагнозата на LI се основава на наблюдението на стомашно-чревни симптоми след прием на храни, съдържащи лактоза, включително кърма, краве или друг вид мляко. В практиката са налице няколко метода за установяване на лактозна малабсорбция. При деца, в диференциално-диагностичен план винаги трябва да се обсъждат посочените

причини за вторична LI. 1. Измерване на редуциращите захари и pH в изпражненията. Измерването на редуциращите захари в изпражненията е непряк тест за доказване на лактозна малабсорбция[53]. Освен лактоза, и други редуциращи захари (глюкоза, галактоза и фруктоза) се откриват по този метод. Следователно тестът не е специфичен за LI. PH на изпражненията при кърмачета с LI обикновено е под 5.5 и не надвишава 6.0. Течната част на фекалната проба се използва за извършване на анализа. Количество на редуциращи захари до 0.25% се приема за нормално. При кърмачета с физиологична лактозна малабсорбция, концентрациите могат да бъдат по-високи[54]. Тестът не се препоръчва се при деца над 2 години поради високия процент на фалшиво отрицателните резултати.

2. Измерване на издишвания водород и на лактозния толеранс. Това са непреки тестове, като вторият се използва по-рядко напоследък. Двата теста имат ограничения и не бива да се забравя, че те практически са огледлни образи един на друг. Правени са опити за корелация на техните резултати с тези от тънкочревни биопсии. Измерването на лактония толеранс се основава на способността на пациента да разгражда лактозата до монозахариди. След получаване на изходната стойност, кръвната глюкоза се измерва през 2 часа след лактозно обременяване. Повишение на кръвната захар с повече от 1-1.4 g/l се смята за положителен резултат, показващ LP. По-малко увеличение на кръвната захар е показателно за LNP. Тестът за измерване на издишания водород се основава на измерване на нивото на издишвания водород след стандартна доза лактоза. След 10-12 часа гладуване базалното ниво на водорода е около 0 ppm. След приемане на лактозен болус се вземат проби през 15-30 минути в продължение на 3 часа. Повишаване на нивото на издишания водород с ≥20 ppm от изходното ниво се счита за положителен диагностичен по-

Главни симптоми

Вторични симптоми

Причинители

Остри: повръщане 1-4 часа след приемане Хронични: интермитентно, но прогресиращо повръщане и диария

Остри: анемия, летаргия, хиповолемия, хипотензия, диария Хронични: Забавяне на физическото развитие

краве мляко, соя, ориз, овес, пшеница, месо, риба

Кръв в изпражненията

Воднисти изпражнения, слуз в изпражненията, болезнен метеоризъм, анални ескориации

краве мляко, соя

Еозинофилен езофагит(EoE)

Интермитентно повръщане, коремен дискомфорт, нарушено хранене

Забавяне на физическото развитие,

краве мляко, соя, яйца, пшеница

Запек, предизвикан от хранителни протеини

Затруднено изхождане и при меки изпражнения

Натрупване на фекални маси в червата, раздуване на червата, коремна болка

краве мляко, соя

ГЕРБ, предизвикан от хранителни протеини

Интермитетни, болезнени повръщане и регургитация

Забавяне на физическото развитие, нарушение на храненето,

краве мляко, соя

Нарушено физическо развитие и диария

Раздуване на червата, слуз в изпражненията, коремна болка, забавяне на физическото развитие

краве мляко, соя, яйца, пшеница

Ентероколитен синдром, предизвикан от хранителни протеини(FPIES) Алергичен проктоколит, предизвикан от хранителни протеини (FPIAP)

Ентеропатия, предизвикан от хранителни протеини(FPIE)

казател за наличие на LNP, докато липса на увеличение е белег за LP[55]. Фалшиво отрицателен резултат се наблюдава при липса на водород-синтезиращи бактерии поради скорошно скорошно лечение с антибиотици. Затова отрицателният тест за лактоза често се валидира чрез положителен контролен тест с лактулоза (неабсорбируем синтетичен дизахарид). Друг начин за намаляване на риска от фалшиво-отрицателни резултати е успоредното измерване на издишания метан[56,57]. Както водородът, така и метанът са продукти от ферментацията на лактозата от чревните бактерии. Нивата на издишания метан се повишават при лактозната ферментация дори когато липсват водород-синтезиращи бактерии. Повишаване на издишания метан с ≥10 ppm от изходната стойност се смята за доказателство за лактозна малабсорбция[55]. Съвпадението на резултатите от тези тестове с клиничните прояви е различно. Докато нискостепенната диария и метеоризмът заедно с положителен при положителен водороден тест са силно специфични симптоми, коремните болки сами по себе си не са показателни за наличие на LI[58].

3. Измерване на дуоденалните дизахаридази. Лактазата и другите дуоденални дизахаридази (сукраза, малтаза, изомалтаза) се измерват в дуоденални биопсии. При възрастни с LM количеството на лактаза в чревната лигави-

Табл 2 Характеристика на най-честите болести на храносмилателната система, проява на не-IgE-медиирана СЧБКМ (по Meyer, R. et al. Diagnosis and management of Non‐IgE gastrointestinal allergies in breastfed infants - An EAACI Position Paper.

Allergy. 2020)

ца е <10 u/g. Прякото измерване на ензима по този метод е идеалният метод за диагностика на всеки вид LM. Инвазивността на метода го прави неподходящ за популационна и индивидуална клинична диагностика. Точковите изменения при развитие на LM води до фалшиво отрицателни резултати. В случаите на ентеропатия при свръхчувствителност към краве мляко или цьолиакия с вилозно увреждане, концентрациите на лактаза обикновено са ниски, докато нивата на сукраза са запазени[47,59]. При кърмачета с вродена алактазия, лактазата е или много ниска, или напълно отсъства, без промяна в хистологията на дуоденалната лигавица[42].

4. Генетична диагноза на хиполактазия. Генетичното изследване позволява да се предвиди развитието на хиполактазия преди да са налице клиничните симптоми Наличните тестове са разработени на базата на C>T 13910 полиморфизма, свързан с лактазна устойчивост прибялата раса. Клиничната полза от този и подобни тестове за доказване на други генни полиморфизми е спорна, тъй като може да доведе до ненужно ограничение на лактозата преди да са налице симптоми. ЛЕЧЕНИЕ НА ЛАКТОЗНАТА НЕПОНОСИМОСТ Не се препоръчва спиране на кърменето при кърмачета с LI. При кърмачета, хранени със заместващи млечни формули, ограничено [www.medmag.bg ] 79

АЛЕРГОЛОГИЯ И ИМУНОЛОГИЯ

прилагане на безлактозни млека е допустимо. например при вирусен гастроентерит. При деца с постоянна диария след остър гастроентерит, ограничаването на лактозата води до намаляване на продължителността на стомашно-чревните симптоми[11]. В тези случаи възстановяването на формули и храни, съдържащи лактоза трябва да става след 2-4 седмици. При кърмачета с цьолиакия или друга тънкочревна патология, безлактозната диета може да продължи до овладяване на основното страдание или до започване на съответното лечение за него. Това се отнася и за деца с ентеропатия в резултат на не-IgE-медиирана СЧБКМ. В тези случаи поносимостта към лактозата се възстановява след овладяване на основното страдание чрез хипоалергенна диета[46]. При възрастни с LI храните, съдържащи лактоза, трябва да бъдат намалени, но не е необходимо пълното им изключване. Юноши и възрастни с хиполактазия понасят до 1224 g лактоза дневно, ако се приемат фракционирано. Приемът на мляко по време на храненията и в разделени дози подобрява обща поносимост, тъй като забавя отделянето на лактоза в тънките черва. Лактозата за тези диети се получава от прясно краве мляко и други млечни продукти (например кисело мляко, сметана). Съдържанието на лактоза в киселото мляко е по-ниско, отколкото в прясното поради разграждането й от лактоза-ферментиращите бактерии. Тъй като лактозата се намира основно в течната част на млякото, сиренето съдържа малки количества от нея (0.1 до 0.9 g в 30 g), а наличието на лактоза в маслото е незначително[21]. ЛЕЧЕНИЕ НА ВРОДЕНАТА ЛАКТОЗНА НЕДОСТАТЪЧНОСТ (ALACTASIA) При кърмачета с вроден дефицит на лактаза майчиното мляко или лактоза-съдържащи формули причиняват постоянна водниста диария и забавяне на растежа. В тези случаи кърменето не е препоръчително. При такива деца е необходимо преминаване към безлактозни заместващи млеч80 І Medical Magazine | февруари 2020

ни формули. При навреме откритите и дигностицирани случаи на вроден лактазен недоимък може да се постигне нормален растеж и развитие[61]. Избягването на лактозата трябва да продължи през целия живот, макар че с увеличаване на възрастта малки количества лактоза в обичайната храна могат да се понасят в зависимост от тежестта на болестта. ДОБАВЯНЕ НА ЛАКТАЗА При деца и възрастни с LI, добавянето на лактаза потиска клиничните симптоми при провокация с лактоза[62,63]. Приетата през устата лактаза е киселинно неустойчива и бързо се деактивира в стомаха. Поради това лечението с този метод при кърмачета има ефект само, ако лактазата се добави към изцедена кърма или заместваща млечна формула няколко часа преди приема[64]. ЗАМЕСТВАЩИ МЛЕЧНИ ФОРМУЛИ БЕЗ ЛАКТОЗА ИЛИ С НАМАЛЕНО КОЛИЧЕСТВО НА ЛАКТОЗА ПРИ КЪРМАЧЕТА СЪС СЧБКМ Изследване в Северна Ирландия (2012–2014 г.) проучва прилагането на безлактозни млечни формули при деца с вероятна не-IgE-медиирана свръхчувствителност към БКМ. Най-често използваните продукти са противорегургитационни формули с намалено течно съдържание, частично хидролизирани с намалено съдържание на лактоза и безлактозни формули, съдържащи БКМ[7]. След обучителни кампании за запознаване и прилагане на националните насоки за храненене се наблюдава промяна в използваните формули. Употребата на вискохидролизираните и аминнокиселинните нараства с 63%, докато приложението на други медикаменти намалява с 44.6%. Подобрява се и диагностиката на СЧБКМ при лекувани деца. ЗНАЧЕНИЕ НА ВИСОКОХИДРОЛИЗИРАНИТЕ МЛЕЧНИ ФОРМУЛИ(EHF) ПРИ ДЕЦА СЪС СЧБКМ Тези заместващи формули, средство на избор при изкуствено хране-

ни кърмачета с ЧБКМ, първоначално са използвани за лечение на малабсорбцията. Поради това първите продукти са практически безлактозни, нискомолекулни пептидни формули с високосъдържание на средноверижни триглицериди. В последните години започва добавяне на лактоза към високохидролизираните формули. Така се подобрява калциевата абсорбция в сравнение с безлактозните формули. Кърмачетата с СЧБКМ понасят добре лактозата. Нейното отстраняване се налага само в случаите на вторичен лактазен дефицит в резултат на ентеропатия, предизвикана от СЧБКМ. Въвеждането на лактоза може да стане внимателно 1–2 месеца след отзвучаване на симптомите. и възстановяване на тънкочревната лактазна активност. Добавянето на лактоза придава леко сладък вкус на EHF, подобрява вкусовите им качества и намалява вероятността за отказ от храната особено при по-големите кърмачета[67]. Лактозата играе роля на пребиотик в EHF[36,68]. Наличието й значително увеличава количеството на бифидо- и млечнокиселите бактериии намалява това на представителите на Bacteroides и Clostridia[36]. Лактозата има и положителен ефект върху върху фекалния метаболом чрез повишаване на концентрациите на КВМК(главно оцетна и маслена киселина). Тези пребиотични ефекти на лактозата вероятно имат положително влияние върху ранното имунно развитие[69]. Допуска се, че лактозата може да има роля в развиването на толерантност, въпреки че няма сигурни данни за това[36]. Поради описаните положителни ефекти върху фекалните микробиом и метаболом, обогатените с лактоза EHF може да покажат клинични и имунологични ползи при лечението на бебета с CЧБKM. ХРАНИТЕЛНА ЦЕЛЕСЪОБРАЗНОСТ НА БЕЗЛАКТОЗНИТЕ ДИЕТИ През последното десетилетие се наблюдава рязък спад в приема на прясно краве мляко и увеличена употреба на безлактозни и млека от зърнени култури[70]. Често родителите

ограничават млечните продукти при децата поради неоснователен страх от LI или СЧБКМ. Основните неблагоприятни здравни последици при LI са в резултат на ограничен прием на мляко и намален приема на калций. Това от своя страна е предпоставка за развитието на рахит[72], ниска минерална плътност на костите и повишен риск от фрактури през живота[73]. Приемът на калций е маркер за хранителна целесъобразност и е в тясна връзка с приема на други микроелементи[74]. Абсорбцията на калций при индивиди с LI е нормална, което означава, че той може да се прилага като добавка при безмлечните диети[75]. ЗАКЛЮЧЕНИЕ Диагностичните грешки при CMA и LI може да доведат до късно откриване на CMA и свързани с това неуместни хранителни намеси. Първичната LI при деца под 5 години е рядкост, дори в региони с висока честота

на първичната хиполактазия. Поради това друго подлежащо страдание на храносмилателната система трябва да се има предвид в диференциално-диагностичния план при малки деца. В тези случаи изключването на лактозата се налага само до овладяване на основното страдание. Ентеропатията в резултат на ЧБКМ е основната диференциално-диагностична възможност при LI в ранна детска възраст. Противно на широко разпространеното мнение, повечето деца с ЧБКМ понасят лактоза. Прилагането на обогатените с лактоза EHF е от полза при лечението на кърмачета, хранени със заместващи поради пребиотичните ефекти върху фекалните микробиома иметаболоми. Образователни здравни кампании, основани на доказателства са необходими за преодоляване на пропуските и заблудите около LI и CMA както сред населението, така и сред лекарите.

ИЗПОЛЗВАНА ЛИТЕРАТУРА: 1. Wahlqvist ML. Lactose nutrition in lactase nonpersisters. Asia Pac J Clin Nutr. 2015; 24 (Suppl 1): S21–5.

2. Harvey CB, Hollox EJ, Poulter M, Wang Y, Rossi M, Auricchio S, Iqbal TH, Cooper BT, Barton R, Sarner M, Korpela R, Swallow DM. Lactase haplotype frequencies in Caucasians: association with the lactase persistence/ nonpersistence polymorphism. Ann Hum Genet.

1998;62:215–23.

3. Simoons FJ. Primary adult lactose intolerance and the milking habit: a problem in biologic and cultural interrelations. II. A culture historical hypothesis. Am J Dig Dis. 1970;15:695–710.

4. Allentoft ME, Sikora M, Sjögren KG, Rasmussen S, Rasmussen M, Stenderup J, Damgaard PB, Schroeder H, Ahlström T, Vinner L, Malaspinas AS, Margaryan A, Higham T, Chivall D, Lynnerup N, Harvig L, Baron J, Della Casa P, Dabrowski P, Duffy PR, Ebel AV, Epimakhov A, Frei K, Furmanek M, Gralak T, Gromov A, Gronkiewicz S, Grupe G, Hajdu T, Jarysz R, Khartanovich V, Khokhlov A, Kiss V, Kolář J, Kriiska A, Lasak I, Longhi C, McGlynn G, Merkevicius A, Merkyte I, Metspalu M, Mkrtchyan R, Moiseyev V, Paja L, Palfi G, Pokutta D, Pospieszny Ł, Price TD, Saag L, Sablin M, Shishlina N, Smrčka V, Soenov VI, Szeverényi V, Tóth G, Trifanova SV, Varul L, Vicze M, Yepiskoposyan L, Zhitenev V, Orlando L, Sicheritz-Pontén T, Brunak S, Nielsen R,

Kristiansen K, Willerslev E. Population genomics of Bronze Age Eurasia. Nature. 2015;522:167–72.

5. Lebenthal E, Antonowicz I, Shwachman H. Correlation of lactase activity, lactose tolerance and milk consumption in different age groups.

Am J Clin Nutr. 1975;28:595–600.

6. Welsh JD, Poley JR, Bhatia M, Stevenson DE. Intestinal disaccharidase activities in relation to age, race, and mucosal damage. Gastroenterolo gy.1978;75:847–55.

7. Wauters L, Brown T, Venter C, Dziubak R, Meyer R, Brogan B, Walsh J, Fox AT, Shah N. Cow's milk allergy prescribing is influenced by regional and National Guidance. J Pediatr Gastroenterol Nutr.

2016;62:765–70.

8. Grimheden P, Anderlid BM, Gåfvels M, Svahn J, Grahnquist L. Lactose intolerance in children is an overdiagnosed condition. Risk of missing intestinal diseases such as IBD and celiac disease. Läkartidningen. 2012;109:218–21.

9. Walsh J, Meyer R, Shah N, Quekett J, Fox AT. Differentiating milk allergy (IgE and nonIgE mediated) from lactose intolerance: understanding the underlying mechanisms and presentations. Br J Gen Pract. 2016;66:e609–11. Библиографската справка съдържа 79 източника и е на разположение в редакцията на списанието. Ще бъде предоставена при поискване.

[www.medmag.bg ] 81

АЛЕРГОЛОГИЯ И ИМУНОЛОГИЯ

П. Яковлиев, д.м.

Трудната диагноза грануломатоза с полиангиит или грануломатоза на Вегенер ИСТОРИЧЕСКИ ДАННИ Вегенеровата грануломатоза е описана за първи път от Фридрих Вегенер (F. Wegener), немски патолог, през 1936 г.[1]. Той описва този некротизиращ грануломатозен ангиит и го отдиференцира от възловидния периартериит при 3 пациенти, като публикува характерните клинични и хистологични находки, поради което болестта носи неговото име като епоним. От 1950 г. то се нарича Вегенерова грануломатоза. През 1989 г. Американският колеж по гръдна хирургия награждава Вегенер със специална награда – година преди смъртта му. През 2011 г. Американското ревматологично дружество (ACR), Американското нефрологично дружество и Европейското ревматологично дружество препоръчват името - Грануломатоза на Вегенер (бил е член на нацистката партия в Германия от 1932 г. и висш офицер от Райха, и вероятно е участвал в експерименти със затворници от концентрационните лагери) да бъде променено на Грануломатоза с полиангиит (на Вегенер) - GPA (granulomatosis with polyangiitis) или да се използва понятието - асоциативен грануломатозен васкулит. Днес името на Вегенер все повече излиза от употреба. Американският колеж по гръдна хирургия дори обяви, че анулира наградата си.

ЧЕСТОТА Грануломатозата на Вегенер е рядко срещано заболяване и засяга едва 3-ма души от 100 000. WG най-често се среща между 40 и 50-годишна възраст, но боледуват и други възрастови групи. Засяга еднакво и двата пола, 97% от болните са от европеидната раса, 2% - от негроидната, и 1% - от другите раси. При жените по-често се наблюдава ограничен вариант на болестта. ЕТИОЛОГИЯ И ПАТОГЕНЕЗА Грануломатозата на Вегенер е мултисистемна автоимунна болест с неизвестна етиология. Вероятно в основата на болестта стои комплекс от взаимодействия между околната среда и макроорганизма, много от които са генетично детерминирани. В тъканната увреда участват клетъчни имунни процеси, водещи до разгръщането на възпалителната каскада. Основните рискови фактори за развитие на болестта са - бактериални и вирусни инфекции (Streptococcus, цитомегаловирус и др.), нарушения на 82 І Medical Magazine | февруари 2020

имунитета – вродени или придобити, предразположение към алергични реакции и др. Болестта бива локализиранa и генерализиранa. В първия случай има васкуларно възпаление на отделните системи на тялото, а при втората – процесът засяга различни органи и системи. Обикновено локализираното заболяване засяга УНГ системата, а генерализираното в 80% от случаите засяга белите дробове и други органи и системи. Въпреки че WG засяга малки и средни по размер съдове, формално се класифицира като васкулит на малките съдове според Chapel Hill System. Съществува генетична предизпозиция, като заболяването се среща по-често при хора с HLA-B8, HLA-B2, HLA-DR2[2]. Голям напредък в разбирането на патогенезата на заболяването е откриването на абнормен тип циркулиращи антитела (антинеутрофилни цитоплазмени антитела - ANCA) срещу малките и средни по размер съдове. Съществуват, както знаем вече, два основни типа ANCA: cANCA (антитела, насочени към цитоплазмената протеиназа-3;

pr3-ANCA) и pANCA (антитела, насочени към перинуклеарно локализираната миелопероксидаза; MPO-ANCA).

ANCA реагират с цитоплазмени антигени (Ag) - (протеиназа-3 и миелопероксидаза), което води до левкоцитна адхезия към съдовата стена, дегранулация и освобождаване на цитотоксични кислородни радикали[3,4]. Некротичният васкулит засяга малките и средно големи артерии и вени, с фибриноидни отлагания в стените им, и с ядрен прах в полиморфонуклеарните левкоцити. Имунофлуоресцентните проучвания показват отлагания на IgG и С3 в стените на съдовете на бъбреците при някои болни, както и наличие на циркулиращи имунни комплекси (ЦИК). В засегнатите съдове се откриват грануломатозни инфилтрати от струпване на голям брой предимно неутрофили. Именно образуваните грануломи водят до некротизиращ васкулит. КЛИНИЧНИ СИМПТОМИ Тази идиопатична болест се манифестира чрез комбинацията от гло-

мерулонефрит, некротизиращ грануломатозен васкулит на горния или долния отдел на респираторния тракт и различно засягане на множество малки и средни по калибър кръвоносни съдове. Общи симптоми са температура, безапетитие, загуба на тегло, нощно потене. Началните симптоми на болестта при 90% от пациентите са от страна на горните дихателни пътища. При половината от болните се наблюдава хроничен пиогенен (най-често) синузит, често съчетан с гноен ринит при 36%; епистаксис; персистираща назална конгестия; болка; язви по лигавицата; перфорация на носната преграда с постепенно развитие на седловиден нос. При предна риноскопия се виждат гнойни хеморагични крусти, като при отстраняването им остава тънка, циано-пурпурна повърхност на носната лигавица, понякога с некротични язви. При по-нататъшно прогресиране на грануломатозата на Wegener, броят на крустите се увеличава, появява се и горчив мирис от носа. На този етап пациентът може да бъде заподозрян в развитие на атрофичен ринит. Разликата между атрофичния ринит и грануломатозата на Вегенер е, че при първото заболяване крустите имат сивкаво-зелен цвят, а при второто - кафяв. При 25% от болните се развива среден отит. Стеноза на трахеята има при 10-30% от пациентите, манифестираща се с прояви на задух, хриптене или стридор. Белодробни нарушения се наблюдават в 85% от случаите и са съпроводени с кашлица - 34% със или без хемоптое - 18%, диспнея - 7%, плеврална болка и при 10% – плеврит, белодробни инфилтрати (71%), белодробни нодули, кавитации, дифузни алвеоларни кръвоизливи в резултат на възпаление на алвеоларните капиляри. Трахеалната стеноза обикновено е локализирана на 3-5 cm под глотиса, но по-голямо е включването на дисталната трахея или главните бронхи[5]. При 2/3 от болните се наблюдават увреждания на опорно-двигателния апарат – образуват се грануломи в меките тъкани, непосредствено до костта, и евентуално се стига до некроза, демиелинизация и перфорация на стената на самата кост. При 50% заболяването засяга очите – двойно виждане, загуба на зрение. Кожните лезии се развиват при 20-50% от пациентите в хода на болестта. Появяват се палпируема пурпура, подкожни възли, папули,

петехии, язви, неспецифични еритеми, макулопапулозни обриви[6]. В 1/2 от случаите заболяването е придружено от треска, в 5-15% – от перикардит. Сърдечни нарушения рядко се откриват ante mortem, но могат да се срещнат коронарен артерит, перикардит, кардиомиопатия, проводни нарушения или животозастрашаващи аритмии. Има увреждане на централната нервна система и множествена мононевропатия, като в хода на болестта се развива при 10-34% от болните. Бъбреците се засягат при 3/4 от болните, като в късните стадии се развива гломерулонефрит. Може да се наблюдава и дифузен некротизиращ гломерулонефрит с фулминантно протичане. Грануломатозен васкулит е наблюдаван само при 6-15% от бъбречните биопсии при пациенти с грануломатоза на Вегенер. Гломерулонефритите с незначителен имунен отговор се срещат при 70-85% от пациентите с WG в хода на болестта, но тежките бъбречни увреждания присъстват само при 11-17% от пациентите. Микроскопската хематурия или протеинурия предшестват нарушенията на бъбречната функция. Бъбречните нарушения могат да прогресират бързо (за няколко дни) или бавно в течение на месеци или години. За нещастие 11-32% от пациентите развиват терминална бъбречна недостатъчност, нуждаейки се от диализа. Бъбречната трансплантация е възможност за пациенти с терминална бъбречна недостатъчност, при условие, че WG е в пълна ремисия. ДИАГНОЗА Диагнозата се поставя въз основа на два или повече от посочените по-долу критерии. Американското ревматологично дружество (ACR) дефинира четири критерия за диагноза на WG - присъствието на два или повече от тези критерии има 88% чувствителност (ACR 1990 criteria)[7]: 1. Назални или орални възпаления (болезнени / неболезнени улцерации или гнойни секрети или епистаксис).

2. Рентгенографски изменения в белия дроб: нодули, инфилтрати или кавитации.

3. Абнормен уринарен седимент (микроскопска хематурия) и протеинурия.

4. Грануломатозни инфилтрати от биопсията на засегнатите органи. [www.medmag.bg ] 83

АЛЕРГОЛОГИЯ И ИМУНОЛОГИЯ

Според Chapel Hill consensus conference (CHCC, 1992), в номенклатурата на системните васкулити, установяването на грануломатоза на Вегенер изисква: 1. Грануломатозно възпаление, ангажиращо респираторния тракт.

2. Васкулит на малки и средни по размер съдове. Лабораторията регистрира сANCA (цитоплазмени антитела срещу антигена на серинната протеиназа-3 в неутрофилните левкоцити) при 86-93% от болните, но и ускорено СУЕ и С-реактвен протеин, които са характерни за активно генерализирано заболяване. Промените в сANCA обикновено корелират с активността на болестта и не се влияят от инфекции. Титрите на с-ANCA обаче при 30-40% от пациентите могат да персистират при пълна ремисия. Освен това, нарастването на титрите на с-ANCA не винаги предсказва рецидив. Серийни изследвания на с-ANCA дават полезна информация за клиничните данни, но решението за лечение не трябва да се осланя изключително на титъра на с-ANCA[4]. Някои инфекции (в частност микобактериални или гъбични) могат да доведат до образуване на гранулом и васкулитен отговор, затова при някои грануломи или некротични лезии трябва да се извърши специално оцветяване за киселинно устойчиви бактерии и гъби. Изследването на урината показва микрохематурия. Наблюдава се нормохромна анемия, левкоцитоза с неутрофилия и тромбоцитоза. Биопсията на засегнатите съдове показва наличието на фибриноидна некроза и тромбози вътре в съдовия лумен (типичен грануломатозен васкулит със засягане на малки кръвоносни съдове и средно големи артерии). В засегнатите органи обикновено се наблюдават добре оформени саркоидоподобни грануломи, изградени от гигантски многоядрени клетки, епителоидни клетки и колекция от хистиоцити. По-късно фиброзата на съдовите стени е резултат от стенозата или облитерацията на лумена и заедно с ла84 І Medical Magazine | февруари 2020

бораторните изследвания е решаваща при поставяне на диагнозата. Въпреки честото засягане на горните дихателни пътища, хистологичното доказване е трудно. Биопсиите от горния респираторен тракт често показват неспецифични белези на некроза и хронично възпаление, което налага изследването на по-голям брой биопсии от засегнатите тъкани. Ако микроскопската хематурия или бъбречната недостатъчност са очевидни, то препоръчително е да се извърши перкутанна бъбречна биопсия[8]. Рентгенографията на белите дробове показва множество двустранни нодуларни инфилтрати. Понякога се наблюдават локални пневмонични инфилтрати, масивни лезии, плеврални изливи, стенози на трахеята или бронхите или ателектази. Спирометрията може да регистрира обструкция на горните дихателни пътища. Спиралната компютърна томография показва по-обективно степента на стенозата на въздушните пътища. Компютърната томография на гръден кош показва типични нодули, кавитарни лезии или локални инфилтрати при активно заболяване, септални връзки, паренхимни белези, нерегулярни плеврални усложнения или стенози на големи дихателни пътища, разграничаващи хронична от активна болест[5,10]. В диференциално-диагностичния план влизат болести, като: системен лупус еритематодес, синдром на Goodpasture, неоплазмени процеси, белодробна туберкулоза, инфекция с атипични микобактерии, некротизираща пневмония и други. ЛЕЧЕНИЕ За лечение[9] на грануломатозата на Вегенер се използват предимно кортикостероиди (2-4 mg/kg/ден) и цитостатици (Cyclophosphamid 1-2 mg/ kg/ден орално). Оптималната дозировка на кортикостероидите не е проучена в рандомизирани проучвания. Дозировката и продължителността трябва да бъдат индивидуализирани, базирани на състоянието

и интензивността на заболяването, клиничния отговор и присъствието или отсъствието на ефект от страна на кортикостероидите. За нефулминантните случаи се препоръчва Prednisolone до 30 mg/дневно (или еквивалент) per os за 6-8 седмици и до 10 mg/ден per os за 4-6 месеца. След това може да се използва ниска доза prednisolone (10-20 mg/дневно) и спиране на кортикостероидите за 9 месеца. Към лечението обикновено се включва и антикоагулантна терапия. Повечето болни с тази болест развиват различни вторични инфекции. В този случай към лечението се прибавят и антибиотици. Тежката стеноза на трахеята и бронхите следва да се лекува с Nd:YAG лазер, дилатация, ендотрахеално апликиране на кортикостероиди или поставяне на силиконови стендове. При тежката обструкция на горните дихателни пътища се налага трахеостомия.

Azathioprine и methotrexate имат сходен профил на ефективност за поддържане на ремисия при пациенти с грануломатоза на Wegener и микроскопски полиангиит, показаха резултатите от проучване на French Vasculitis Study Group, публикувани в New England Journal of Medicine[19]. Изборът на един от двата медикамента зависи от преценката на лекаря при всеки конкретен случай, смятат авторите. При назначаване на терапия с methotrexate те препоръчват внимателно титриране на дозата на медикамента, с цел да се избегне рискът за сериозно бъбречно увреждане. Съвременната терапия на свързан с антинеутрофилни цитоплазматични антитела (ANCA) васкулит включва приложението на интравенозни кортикостероиди и cyclophosphamide за индуциране на ремисия, последвано от поддържаща терапия с по-малко токсични имуносупресори, като аzathioprine и methotrexate. Въпреки това, до момента профилите на ефективност и безопасност на двата медикамента за поддържаща терапия не са сравнявани директно. Освен това, пероралното или венозното даване на Methotrexat (7.5-15 mg), веднъж седмично, може да се използва при

пациенти като начална терапия. Тъй като Methotrexat се елиминира чрез бъбреците, токсичността му се увеличава със степента на бъбречна недостатъчност[11,12]. Azathioprine е по-малко ефективен за индукция на ремисия, в сравнение с Cyclophosphamid, но е ефективен колкото него за поддържане на ремисията, след постигането и с Cyclophosphamid и кортикостероид. Адекватното лечение с кортикостероиди и цитостатици значително подобрява състоянието на болните. С този режим ремисия се постига в 70-93% от случаите, като честотата на ранната смъртност се намалява с над 15%. При тази болест обаче не са редки усложнения от страна на бъбреците с развитието на хронична бъбречна недостатъчност. Рецидиви се срещат при 30-50% от пациентите, но обикновено при тези с лош отговор към терапията. Препоръчва се терапията да продължи минимум 12-18 месеца[13,14]. Други терапевтични възможности Като алтернатива са цитирани различни моноклонални антитела при пациенти с лош отговор към конвенционалната терапия, антитяло директно срещу CD20, антитимуцитен глобулин, моноклонално антитяло срещу CD4 клетките, Campath-H (<>=>;>=0;=> 0=B8BO;> A@5IC CD52) 8 8=E818B>@8 =0 TNF-a - infliximab и etanercept[15,16]. Обаче последните рандомизирани двойно слепи плацебо-контролирани проучвания показват, че добавя-

нето на etanercept в конвенционалната терапия (cyclophosphamid или methotrexat плюс кортикостероид) не променя честотата в поддържането на ремисия, тежестта на появата на заболяване или качеството на живот.

Trimethoprime/sulfamethoxazole e със съмнителен ефект за начална терапия за WG, но може да бъде използван като допълнително средство. В едно рандомизирано, плацебо-контролирано проучване добавянето на trimethoprime/sulfamethoxazole в доза от 160 mg до 800 mg два пъти дневно намалява честотата на рецидив при пациенти с WG, лекувани с cyclophosphamid и prednisolone. Поради ниската си токсичност той може да бъде обсъждан като допълнителна терапия за персистираща болест, лекувана с cyclophosphamid и кортикостероид [17,18].

зрението. Всички болни от грануломатоза на Вегенер подлежат на диспансеризация и редовни контролни прегледи. Протичането без лечение е прогресиращо и неудържимо. Болните умират за няколко месеца до няколко години, предимно с явления на бъбречна недостатъчност.

Wegener се отнася до нелечимите болести на човека, но съвременните методи на лечение могат значително да удължат живота на пациентите. При 90% от пациентите се постига облекчение на симптомите, а в 75% от случаите се достига до пълно излекуване; но често е възможно появяване на болестта наново (релапс). Своевременното лечение забавя развитието на болестта, облекчава болния, намалява риска от усложнения и инвалидизиране, удължава и подобрява качеството на живота.

ТРУДОСПОСОБНОСТ В острия стадий на болестта болните са нетрудоспособни както за физически, така и за интелектуален труд. При потискане на активността трудоспособността за интелектуален труд се възстановява в голяма степен. За целта е нужен редовен контакт между болния и лекаря.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ Грануломатоза на Вегенер се отнася до изключително опасните заболявания. Тя обикновено е фатална в тежката си форма. Страданието се изявява с повишена температура, слабост, бърза загуба на тегло, изпотяване, втрисане, болки в ставите и артрит. Диференциалната диагноза е затруднена, а лечението – трудно и дискусионно по отношение на пълно излекуване. При липса на адекватно лечение води до инвалидност и обикновено до една година, дори след началото на курса на лечение – до смърт.

ПРОГНОЗА Прогнозата е сериозна, заради честото боледуване от наслагването на различни видове инфекции. При други пък се стига до загуба на слуха или

ИЗПОЛЗВАНА ЛИТЕРАТУРА: 1. Wegener F. Uber eine eigenartige rhinogene granulomatose mit besonderer beteiligung des arterien systems und der nieren. Beitr. Pathoi.

Anat. Allg. Pathoi., 1939; 36-68.

2. Coth M.F., Hoffman G.S., Yerg D.E. et al. The epidemiology of Wegener’s granulomatosis.

Arthritis and Rheumatism, 1996; 39, 87-92.

3. Cohen J., Tervaert W., et al.

Association between active Wegener's granulomatosis and anticytoplasmic antibodies, Arch. Intern. Med.1989; 149, 2461-2465.

4. Weidner S., Geuss S, Hafezi-Rachti S, et al. ANCA-associated vasculitis with renal involvement: an outcome analysis. Nephrol. Dial Trasplant.

2004; 19: 1403-1411.

5. Lohrmann C., Uhl M, Kotter E, et al. Pulmonary manifestations of Wegener granulomatosis: CT findings

in 57 patients and a review of the literature. Eur. J. Radiol. 2005; 53: 471-477.

6.

Tracy C., Diamond H. Granulomatosis with рolyangiitis (Wegener granulomatosis). Medscape Drugs and Diseases http://emedicine. m e ds c ap e.c o m /ar ti cl e / 3 3 262 2overview .

7. Leavitt R.Y., Fauci A.S., Bloch D.A et al. The American college of Rheumatology 1990 criteria for the classification of Wegener, s granulomatosis. Arthritis Rheum., 1990; 33, 1101-1107.

8. Seo P, Min YI, Holbrook JT, et al. Damage caused by Wegener’s granulomatosis and its treatment: prospective data from the Wegener’s Granulomatosis Etanercept Trial (WGET). Arthritis Reum 2005; 52: 2168-2178.

9. Hellmich B, Lamprecht P, Gross WL. Advances in the therapy of Wegener’s granulomatosis. Curr. Opin.

Rheumatol. 2006; 18: 25-32.

10. Fauci A.S., Wolff S.M. Wegener’s granulomatosis and related diseases.

Disease-a-Month. (1977) Vol. 23.

Edited by H.F. Dowling, Chicago, and Year Book Medical Publishers.

11. Langford CA, Talar-Williams C, Sneller MC. Mycophenolate mofetil for remission maintenance in the treatment of Wegener’s granulomatosis. Arthritis Rheum. 2004; 51: 278-283.

12. Metzler C, Fink C, Lamprecht P, et al. Maintenance of remission with leflunomide in Wegener’s granulomatosis.

Rheumatology (Oxford) 2004; 43: 315-320.

13. Schmitt WH, Birck R, Heinzel PA, et al. Prolonged treatment of refractory Wegener’s granulomatosis

with 15-deoxyspergualin: an open study in seven patients. Nephrol. Dial.

Transplant. 2005; 20: 1083-1092.

14. Keogh KA, Wylam ME, Stone JH, et al. Induction of remission by B lymphocyte depletion in eleven patients with refractory antineutrophil cytoplasmic antibody-associated vasculitis. Arthritis Rheum 2005; 52: 262-268.

15. Keogh KA, Ytterberg SR, Fervenza FC, et al. Rituximab for refractory Wegener’s granulomatosis: report of a prospective, open-label pilot trial.

Am J Respir Crit Care Med 2006; 173: 180-187.

16. Schmitt WH, Hagen EC, Neumann I, et al. Treatment of refractory Wegener’s granulomatosis with antithymocyte globulin (ATG): an open study in 15 patients. Kidney Int. 2004; 65: 1440-1448.

17.

Mukhtyar C, Luqmany R. Current state of tumour necrosis factor α blockade in Wegener’s granulomatosis. Ann. Rheum. Dis. 2005; 64(suppl 4): iv31-iv36.

18. Booth A, Harper L, Hammad T, et al. Prospective study of TNF alpha blockade with infliximab in antineutrophil cytoplasmic antibodyassociated systemic vasculitis. J. Am. Soc. Nephrol. 2004; 15: 717-721.

19. WGET research group: Etanercept plus standard therapy for Wegener’s granulomatosis. N Engl. J. Med. 2005; 352: 351-36.

20. Stegeman CA, Cohen Tervaert JW, de Jong PE, et al. Trimethoprimsulfamethoxazole (co-trimoxazole) for the prevention of relapses of Wegener’s granulomatosis. Dutch Cotrimoxazole Wegener Study Group. N. Engl. J. Med. 1996; 335: 16-25.

[www.medmag.bg ] 85

НЕВРОЛОГИЯ

Е. Цолова1, невролог, Б. Стаменов2 1 Клиника по нервни болести, УМБАЛ „Софиямед”, Софийски университет „Св. Климент Охридски” 2 НСА - София, МУ-Плевен

Клиничното приложение на HINTS изследването за диференциране на остра вестибуларна криза от мозъчен инфаркт в задната циркулация на мозъчното кръвообращение

Острата вестибуларна криза е честа патология, срещана в клиничната практика на всеки лекар. С комбинацията от остро настъпил световъртеж, равновесни нарушения и изразени вегетативни прояви, голяма част от пациентите попадат в Спешните звена на медицинските заведения. Тук е моментът за бързата ориентация и преценка дали се касае за остра вестибуларна/лабиринтна дисфункция или за развиващо се остро нарушение на мозъчното кръвоснабдяване (ОНМК) в задната циркулация на мозъчното кръвообращение (мозъчен инфаркт или кръвоизлив).

В

голямата част от случаите се касае за периферна дисфункция (вестибуларен неврит) - около 70%, но в около 25% от случаите симптомите са вследствие на развитие на исхемичен мозъчен инсулт (ИМИ) във вертебро-базиларната система (ВБС). В прилаганите в практиката за оценка на мозъчен инфаркт скали - FAST (face-arm-speech test – лице-ръка-говор теста) и NIHSS скалата (Natiohal Institute of Health Stroke Scale) не е включена оценката на острия вестибуларен синдром. Затова е изключително важно бързото оценяване симптоматиката на пациента, за да може той да получи своевременно реперфузионно лечение при инсулт във ВБС. Особено внимание е необходимо в случаите с остро настъпило вертиго, когато е налице: всякакъв огнищен неврологичен дефицит; тотална ипсилатерална внезапна загуба на слух; невъзможна походка без чужда помощ; проме86 І Medical Magazine | февруари 2020

нящ посоката си спонтанен нистагъм[3]. Големите мозъчни инфаркти във ВБС дават отчетлива стволово-мозъчна симптоматика като: диплопия, дизартрия, дисфагия, атаксия на крайниците, парези, сетивни нарушения. Около 10% от тези инфаркти, обаче, могат да протекат с изолиран световъртеж, без други локализиращи симптоми[3]. Съобщават се до 35% грешни диагнози и неразпознати инсулти в задната циркулация при дебют с изолирано замайване[4]. Допълнителните рискови фактори – артериална хиперотния, дислипидемия, сърдечно-съдови заболявания, захарен диабет, емболичен риск са подпомагащи при оценяването на такива пациенти.

През последните години все повече навлиза в клиничната практика използването на HINTS (Head Impulse Nistagmus - Test of Skew) методиката за диференциране на острата вестибуларна патология (периферна кри-

за или централна лезия) при леглото на болния. Методиката се състои от 3 лесно изпълними теста: 1) HIT (Head Impulse Test) – изследва вестибуло-окуларния рефлекс (Фиг.

1)[6]. За целта пациентът фиксира с поглед носа на изследващия. Лекарят рязко завърта главата на изследвания на 20-30 градуса наляво и надясно. След внезапно спиране на движението на главата, оценяващият наблюдава за рефиксиращи очни сакади. При наличие на такива в едната посока, тестът се оценява като положителен. Положителният тест се среща при периферна увреда на вестибуларния апарат. При наличие, обаче, на корективни сакади в двете посоки, се касае за централна увреда. Отрицателен е тестът, когато липсват рефиксиращи очни сакади във всички изследвани посоки.

2) Nistagmus - оценка на спонтанния нистагъм – оценява се при поглед

Фиг. 1

Фиг. 2А

Фиг. 2B

Фиг. 3

напред и при волево отклоняване погледа в едната и другата посока – хоризонтална и вертикална, без пациентът да следи движещ се пред погледа обект (Фиг. 2А)[7]. Оценява се за наличие на нистагъм и най-вече за промяна посоката на нистагъма (Direction changing nystagmus). Тази находка говори за категорична централна увреда. Тоест, всеки нистагъм, който е двупосочен, множествен, торзионен, кос или вертикален, е с централен произход (Фиг. 2Б)[7].

3) Test of Skew – пациентът стои срещу изследващия и погледът е насочен напред. Изследващият покрива с длан едното око и бързо мести ръката си върху другото око. Наблюдаваме за преходно вертикално или косо отклонение на окото, което е било непосредствено покрито (Фиг. 3)[7]. При наличие на таково отклонение е налице централна увреда. Разбира се, приложението на HIT теста има някои ограничения, например тежко състояние на пациента, с обилно повръщане и рав-

новесни нарушения, непозволяващи да съдейства при изпълнението на методиката. Той не се прилага и при пациенти с нарушено съзнание, включително седирани.

С повишено внимание е прилагането на HIT при възрастни хора с напреднала цервикоартроза, предвид риска от възможна сублуксация. Контраиндициран е тестът при пациенти с шийна и/или черепно-мозъчна травми. Трябва да се избягва прилагането му при пациенти с тежка стеноза на каротидна артерия поради риск от емболизиране от нестабилна плака. Съществува риск от дисекация на вертебрална артерия при извършването му от неопитни специалисти.

Положителният HIT се обективизира при около 92% от случаите с остър вестибуларен неврит. Тестът може да бъде отрицателен при пациенти в компенсирано състояние, предвид на което основната му стойност е за оценяване на остри вестибуларни нарушения. При пациенти с централни нарушения, HIT е [www.medmag.bg ] 87

НЕВРОЛОГИЯ

ващи HINTS изследванe за установяване на инфаркт в задната циркулация и потвърдена с МРТ диагноза (n=644 пациенти). Положителен HINTS е бил налице при 319 пациенти и мозъчният инфаркт е бил потвърден при 200 пациенти (31.1%). Съобщава се, че при 14-20%[2,6] от пациентите първият МРТ (проведен до 48 ч. от поява на неврологичната симптоматика) е бил фалшиво негативен, но на повторен МРТ е изобразен мозъчен инсулт. Едно от обясненията за това е, че структурните промени, видими на МРТ, се появяват по-късно, в сравнение с клиничната изява на мозъчна дисфункция. Малки по размери инфаркти са достатъчни да предизвикат неврологични симптоми, но не и да се проявят с ранни промени на МРТ[2]. Същите намират 15-кратно по-висок риск за развитие на мозъчен инфаркт във ВБС при пациенти с позитивен HINTS, в сравнение с тези с негативен HINTS[2].

отрицателен като правило (91-96%)[3]. В малък процент (около 8%) той е положителен при инсулт в задната циркулация[3].

Като цяло, чувствителността на HINTS изследването се оценява на 91% и има специфичност до 100% при пациенти с остър вестибуларен синдром и централни мозъчни лезии[5]. Всеки пациент със съмнение за централна увреда при остро настъпил световъртеж е показан за невроизобразяване. Ранната КАТ диагностика

е често негативна, особено в задна черепна ямка и басейна на задната мозъчна цирулация. За исхемичните инсулти в тази област МРТ е предпочитаната техника поради високата чувствителност на методиката (83%), в сравнение с КАТ (26%)[3]. Въпреки това, своевременното провеждане на ядрено-магнитен резонанс - МRI с DWI, не е възможно навсякъде и по всяко време.

Krishnan и съавтори[2] през 2019 г. анализират шест проучвания, включ-

Най-честата топика на мозъчните инфаркти е била - малък мозък, следвана от понс. Предилекционно мозъчните инфаркти са били в басейна на a. cerebelli posterior inferior, a. cerebelli anterior inferior, а. cerebelli superior[1]. В заключение, използването на HINTS изследването е лесно изпълним три-стъпков тест при леглото на болния. То дава възможност за бърза ориентация и оценяване на рисковите пациенти за мозъчен инфаркт в задната циркулация на мозъчното кръвоснабдяване.

ИЗПОЛЗВАНА ЛИТЕРАТУРА: 1. Chen L, Todd M, Halmagyi GM, Aw S, Head impulse gain and saccade analysis in pontine-cerebellar stroke and vestibular neuritis. Neurology. 2014 Oct 21;83(17):1513-22.

2. Krishnan K, Bassilious K, Eriksen E et al., Posterior circulation stroke diagnosis using HINTS in patients presenting with acute vestibular syndrome: A systematic review. European Stroke Journal. 2019; 4(3): 233239.

3. Nelson JA, Viirre Е, The Clinical Differentiation of Cerebellar Infarction from Common Vertigo Syndromes. West J Emerg Med. 2009 Nov; 10(4): 273–277.

4. Newman-Toker DE, Kattah JC, Talkad AV et al., H.I.N.T.S. to Diagnose Stroke in the Acute Vestibular Syndrome—Three-Step Bedside Oculomotor Exam More Sensitive than Early MRI DWI. Stroke. 2009 November ; 40(11): 3504–3510.

5. Newman-Toker DE, Kerber KA, Hsieh YH et al., HINTS outperforms ABCD2 to screen for stroke in acute continuous vertigo and dizziness. Acad Emerg Med. 2013 Oct;20(10):986-96.

6. Rainer S, Mark K, Christiane R et al., Dizziness in the emergency department: an update on diagnosis.

Swiss Medical Weekly. 27.12.2017. 27.12.2019 <https://smw.ch/article/doi/smw.2017.14565>.

7. Vertigo maneuvers: Performing the HINTS exam. 20.09.2018. 27.12.2019 <https://www.youtube.com/watch?v=VwmrjYuvqtQ&feature=youtu.be>.

88 І Medical Magazine | февруари 2020