Medical Magazine 6 2020

ФЕМТОСЕКУНДНА ЛАЗЕРАСИСТИРАНА КАТАРАКТАЛНА ХИРУРГИЯ СТР. 24

СОЦИАЛНА ЕПИДЕМИОЛОГИЯ НА РАКА НА МЛЕЧНАТА ЖЛЕЗА СТР. 56

БРОЙ 77 | 06.2020

СИНДРОМ НА ТИХИЯ СИНУС СТР. 20

БРОЙ 77 / 06.2020

WWW.MEDMAG.BG

СПЕЦИАЛИЗИРАНО ИЗДАНИЕ ЗА ЛЕКАРИ

УНГ ОФТАЛМОЛОГИЯ

ОНКОЛОГИЯ Пандемията COVID-19: Познаваме ли причинителя на COVID-19? Как имунната ни система посреща седмия коронавирус?

ПУБЛИКУВАНЕ

редакционен

www.medmag.bg

екип

Изпълнителен директор Кристиан Лечев Главен редактор Проф. д-р Георги Христов Отговорен редактор Нели Христова 0894 39 99 50 Редакционна колегия Проф. д-р Анастас Баталов Проф. д-р Диана Попова Проф. д-р Диляна Вичева Проф. д-р Жени Милева Проф. д-р Иван Стайков Проф. д-р Лъчезар Трайков Проф. д-р Милена Станева Проф. д-р Пенка Илиева Проф. д-р Петър Петров Проф. д-р Соня Марина Проф. д-р Цветомир Димитров Проф. д-р Цеца Дойчинова Доц. д-р Асен Куцаров Доц. д-р Борис Тилов Доц. д-р Ваня Юрукова Доц. д-р Велина Гергелчева Доц. д-р Гриша Матеев Доц. д-р Десислава Тодорова Доц. д-р Иван Цинликов

Доц. д-р Ирена Велчева Доц. д-р Мария Атанасова Доц. д-р Мери Ганчева Доц. д-р Пламен Павлов Доц. д-р Стоянка Динева Доц. д-р Цветелина Михайлова Доц. д-р Христина Видинова Д-р Александър Алексиев Д-р Александър Носиков Д-р Анелия Гоцева Д-р Валентин Вълчев Д-р Диана Димитрова Д-р Екатерина Куртева Д-р Иво Димитров Д-р Ина Генева Д-р Петко Карагьозов Д-р Радислав Наков Д-р Тодор Попов Д-р Цветелина Тотомирова

Реклама Петя Дулева adv@medmag.bg Разпространение 0894 399 948 Предпечат и дизайн Ивомир Коларов Даниела Петрова Коректор Милена Тошева Фотограф Мартин Минев Печат Спектър ФЕМТОСЕКУНДНА ЛАЗЕРАСИСТИРАНА КАТАРАКТАЛНА ХИРУРГИЯ СТР. 24

БРОЙ 77 / 06.2020

WWW.MEDMAG.BG

СПЕЦИАЛИЗИРАНО ИЗДАНИЕ ЗА ЛЕКАРИ

БРОЙ 77 ЮНИ 2020 ISSN: 1314-9709

1. Оригиналните авторски статии да са оформени по следния начин: под заглавието се изписват имената на автора или авторския колектив с инициали за първо име и пълното фамилно име, с пореден брой цифри. Статиите да имат обем до 8 страници, включващи таблиците и илюстрациите, литературните източници и резюметата.

2. Обзорите трябва да имат обем до 8 страници и литературни източници до 20 заглавия.

3. Казуистика - клинични случаи трябва да имат обем до 4 страници, без резюме, литературни източници до 10 заглавия.

4. Резюметата да съдържат текст на български език - до 200-250 думи и до 6 ключови думи, подредени по азбучен ред.

5. Онагледеният материал - таблици, фигури и диаграми да се упоменава в скоби, непосредствено след параграфа, за който се отнася. Снимковият материал трябва да се представи в оригинал, не по-голям от формат А4 или като файлове с разширение. tif или. jpg, с не по-малка разделителна способност от 150 dpi. Списанието не носи отговорност за автентичността на онагледения материал.

6. В края на статията могат да се изказват благодарности към съвета, разгледал и подпомогнал оформянето на статията, към научния ръководител, сътрудници, лаборатории и др.

7. Книгописът се дава на отделна страница.

8. След книгописа се посочва адресът за кореспонденция - на български език. Той трябва да включва пълния пощенски адрес и по възможност телефон за контакт на отговорния автор. Редакционната колегия си запазва правото:  да публикува само материали, които счита за подходящи.  да публикува мнения, становища и въпроси към публикуваните материали.

СОЦИАЛНА ЕПИДЕМИОЛОГИЯ НА РАКА НА МЛЕЧНАТА ЖЛЕЗА СТР. 56

БРОЙ 77 | 06.2020

СИНДРОМ НА ТИХИЯ СИНУС СТР. 20

Изисквания за авторите, желаещи да публикуват в сп. MEDICAl Magazine

Материалите се рецензират от членовете на редколегията и Редакционния съвет, а при необходимост и от поканени рецензенти.

УНГ ОФТАЛМОЛОГИЯ

ОНКОЛОГИЯ Пандемията COVID-19: Познаваме ли причинителя на COVID-19? Как имунната ни система посреща седмия коронавирус?

Адрес на редакцията: София 1407, п. к.177, телефон: 02) 868 82 95. Списание Medical Magazine е запазена марка на фирма „Ел Креатив“ ООД. Никаква част от това издание не може да бъде възпроизвеждана и/или публикувана без изричното писмено съгласие на издателя. e-mail:

Всички материали се изпращат на адрес: office@medmag.bg или сп. Medical Magazine, 1164 София, ул. „Плачковица“ 11

Списанието се обработва в БД „Българска медицинска литература" Мненията и изявленията, изложени в материалите, принадлежат на авторите на съответните публикации и не са задължително споделяни от редакционния екип и издателите на списанието. Редакцията на списанието не се обвързва с рекламираните в него продукти, както и не дава гаранция за достоверността на информацията, изложена в съответните реклами, като не носи отговорност по предявени по този повод искания. „Ел Креатив” ООД е собственост на Кристиан Лечев и Петя Лечева.

[www.medmag.bg ] 1

СЪДЪРЖАНИЕ

СЪДЪРЖАНИЕ ОФТАЛМОЛОГИЯ 22 ЖИВОТ БЕЗ ОЧИЛА: ЛАЗЕРНА КОРЕКЦИЯ НА ЗРЕНИЕТО ИЛИ МУЛТИФОКАЛНИ ЛЕЩИ Г. Тасков, Т. Тасков 24 ФЕМТОСЕКУНДНА ЛАЗЕРАСИСТИРАНА КАТАРАКТАЛНА ХИРУРГИЯ А. Топов, В. Косталевска, С. Стоянова 28 КОНЮНКТИВИТИ - ДИАГНОСТИКА И ЛЕЧЕНИЕ Х. Видинова

ОНКОЛОГИЯ 32 J-ПЛАЗМА – ПРИЛОЖЕНИЕ Г. Хубчев 38 МАЛИГНЕН МЕЛАНОМ Й. Ценовски 48 ПРИЛОЖЕНИЕ НА СИСТЕМАТА REMEEX (ИЗКУСТВЕН СФИНКТЕР) ПРИ ТЕЖКИ ФОРМИ НА СТРЕС УРИНАРНА ИНКОНТИНЕНЦИЯ ПРИ ЖЕНИТЕ Г. Хубчев

УНГ 04 ПАНДЕМИЯТА COVID-19: ПОЗНАВАМЕ ЛИ ПРИЧИНИТЕЛЯ НА COVID-19? КАК ИМУННАТА НИ СИСТЕМА ПОСРЕЩА СЕДМИЯ КОРОНАВИРУС? Л. Николаева-Гломб, С. Данова 10 BISEPTOL SYRUP – КОГА, ЗАЩО И КАК? С. Огнянов, А. Куцаров 16 ОСТРИ РЕСПИРАТОРНИ ИНФЕКЦИИ НА ГОРНИТЕ ДИХАТЕЛНИ ПЪТИЩА В ДЕТСКА ВЪЗРАСТ П. Масларски 20 СИНДРОМ НА ТИХИЯ СИНУС С. Консулов, Д. Пазарджиклиев 2 І Medical Magazine | юни 2020

52 РОЛЯ НА СЕНТИНЕЛНИТЕ ЛИМФНИ ВЪЗЛИ ПРИ ХИРУРГИЧНОТО ЛЕЧЕНИЕ НА РАК НА ШИЙКАТА НА МАТКАТА Г. Хубчев 56 СОЦИАЛНА ЕПИДЕМИОЛОГИЯ НА РАКА НА МЛЕЧНАТА ЖЛЕЗА Г. Янева 62 ТУМОР-ИНФИЛТРИРАЩИТЕ ЛИМФОЦИТИ – ЗНАЧЕНИЕТО ИМ ЗА ПРОТИЧАНЕТО И ЕФЕКТА ОТ ЛЕЧЕНИЕТО ПРИ РАКА НА ГЪРДАТА. ЛИТЕРАТУРЕН ОБЗОР Ж. Арабаджиев 70 РЯДЪК КЛИНИЧЕН СЛУЧАЙ НА АНГИОСАРКОМ НА ТЕСТИС М. Кадим

Medical News Н О В И Н И ,

РА Б О ТА ,

О Б У Ч Е Н И Е

ОБУЧЕНИЕ

Medical News

www.medicalnews.bg www.edu.medicalnews.bg Посетете новата платформа за продължаващо медицинско обучение на www.edu.medicalnews.bg

Медицинската платформа, създадена от лекари. press@medicalnews.bg

УНГ

Л. Николаева-Гломб, мд1 С. Данова, дбн2 1 Завеждащ отдел „Вирусология“, НЦЗПБ 2 Завеждащ лаборатория “Млечно кисели бактерии и Пробиотици”, Институт по микробиология „Стефан Ангелов“ – БАН

Пандемията COVID-19:

Познаваме ли причинителя на COVID-19? Как имунната ни система посреща седмия коронавирус? Различни болести, причинявани от вируси (като грип, остри респираторни заболявания, остри гастроентерити, хепатити, тежък остър респираторен синдром др.), периодично причиняват локални взривове или по-широко разпространени огнища със сериозни здравни и икономически последствия. За овладяването им се използват трите основни и изпитани стълба за контрол на инфекциозните болести: (i) превенция на разпространението (дезинфекция, карантинни мерки, здравословен начин на живот); (ii) етиологично насочено лечение със селективни антивирусни препарати и (iii) имунизация на населението с ефективни ваксини, постигащи дълготраен напрегнат имунитет. Успехът на предприетите мерки, обаче, често е възпрепятстван от изключително големия брой вируси, които са патогенни за човека, както и присъщата за вирусите висока степен на изменчивост, дължаща се на непрекъснато възникващите мутации в хода на репликацията им.

COVID-19 (КОРОНАВИРУСНА БОЛЕСТ-19) И НЕЙНИЯТ ПРИЧИНИТЕЛ SARS-COV-2 На 31 декември 2019 г. беше съобщено, че в Китай, в 11-милионния град Ухан, е възникнал клъстер от 27 случая на пневмония с неизвестна етиология. Съобщи се и за връзка на случаите с посещение на местен пазар за риба и живи животни. На 9 януари 2020 г. беше съобщено, че причинител на пневмониите е новооткрит коронавирус, а на 10 януари геномнaтa последователност на целия вирус бe направенa публично достояние[1]. Новият вирус бе определен като щам във вида SARS-related coronavirus (коронавирус, свързан с тежък респираторен синдром) в подрод Sarbecovirus на род Betacoronavirus. В род Betacoronavirus е включен и подрод Merbecovirus, към който принадлежи причинителят на близкоизточния респираторен синдром, MERS-CoV, род Betacoronavirus, заедно с родовете Alphacoronavirus, 4 І Medical Magazine | юни 2020

Gammacoronavirus и Deltacoronavirus формират подсемейство Orthocoronavirinae в многобройното семейство Coronaviridae[2]. Коронавирусите са наречени така поради специфичния си изглед на електронно микроскопски снимки – сферично тяло, заобиколено от шипове, наподобяващи слънчевата корона[3]. Новият коронавирус беше наречен SARS-CoV-2 и е седмият, за който се знае, че инфектира хората.

SARS-CoV-1, MERS-CoV и SARS-CoV-2 могат да причинят тежки респираторни заболявания (съответно тежък респираторен синдром, близкоизточен респираторен синдром и COVID-19), докато останалите коронавируси, (HCoV-HKU1, HCoV-NL63, HCoV-OC43 и HCoV-229E), означавани като сезонни коронавируси, причиняват остри респираторни заболявания с много леко изразена симптоматика[4]. До 2003 г. човешките коронавируси бяха неглижирани поради лекото

протичане на инфекциите, причинявани от тях. През 2003 г., обаче, в популацията навлезе нов коронавирус, непознат дотогава, а именно SARSCoV. Този коронавирус предизвика развитието на тежък респираторен синдром. SARS-CoV циркулираше в човешката популация само две години. За това време успя да инфектира около 8 000 човека, от които около 10% починаха. След 2004 г. не са регистрирани нови случаи на инфекции, предизвикани от SARS-CoV. През 2012 г., обаче, се появи още един нов коронавирус, MERS-CoV. Той причинява близкоизточния респираторен синдром. Досега с него са инфектирани около 2500 човека, като наблюдаваният леталитет е около 35%[5]. MERS-CoV продължава да циркулира с много нисък интензитет, като всички регистрирани случаи са свързани с Близкия изток. По своето родословие причинителят на COVID-19, новият SARS-CoV-2, е близкородствен със SARS-CoV, при-

Фиг. 1 Инвазия на SARS-Cov-2, COVID-19 и предизвиканият имунен отговор

чинител на острия респираторен синдром. Налице е 79.6% идентичност в геномната им последователност[6]. Сред всички секвенирани представители в рода, обаче, SARS-CoV-2 филогенетично е най-подобен на коронавирус RaTG13, който е изолиран от прилеп. Там сходството е 98%. Подобно на другите коронавируси по човека, SARS-CoV-2 се предава главно чрез микроскопичните капчици, образувани при говор, кихане и кашляне. Независимо, че в изпражненията се доказва вирусна РНК, до момента от фецес не e изолиран вирус и фекално-оралният механизъм на предване на инфекцията е съмнителен[7]. Обичайният инкубационен период до появата на симптоматика е приблизително 4-5 дни[8,9], но характерните признаци като затруднено дишане и усещане за недостиг на въздух при 97.5% от симптоматичните пациенти се развиват в рамките на 11.5 дни[10]. Патофизиологията на инфекцията със SARSCoV-2 прилича на тази, предизвикана и от SARS-CoV: aгресивна възпалителна реакция, водеща до тежко и много пъти необратимо увреждане на крайните отдели на дихател-

ната система[11]. Тежестта на заболяването се дължи не само на самата вирусна инфекция, поразяваща специализирани респираторни клетки (най-вече пневмоцити тип II), но и е следствие на бурния имунен отговор при конкретния пациент. Моделът на засилване на тежестта с напредване на възрастта, също до голяма степен съответства на епидемиологията на SARS-CoV и MERS-CoV. АТАКАТА НА SARS-COV-2 И РАЗВИТИЕ НА ИНФЕКЦИЯТА Епителът на дихателните пътища е входна врата за множество различни вируси. При навлизане на инфекциозен агент в макроорганизма първоначално се включват не­ специфичните фактори на защита, като чисто механичните: муцинът, покриваш дихателния епител и непрекъснатото движение на ресничките на ресничестия епител в горните отдели на респираторния тракт (Фиг. 1). Механичните фактори на защита са подпомогнати от неспецифични инхибитори на вирусната репликация, както и от бързата продукция на секреторни имуноглобулини клас А (IgA). В защитата на дихателните пътища се включват и лектини от тип С (конглутинин, свързващ манан проте[www.medmag.bg ] 5

УНГ

Фиг. 2 Възможни сценарии за развитие на COVID-19

ин, повърхностно активни протеини А и D). Те всички заедно формират антиинфекциозна бариера на макроорганизма. Лектините се свързват неспецифично с въглехидратната част на вирусните повърхностни гликопротеини, като предизвикват агрегиране на вирусните частици. По този начин, и да осигурят по-доброто им усвояване, се улеснява фагоцитозата[12]. Вирусите, които успещно преодолеят първата линия на защита, са в състояние да инфектират епителните клетки на респираторната система. Там вирусната РНК/ДНК е идентифицирана от т.нар. Toll-like рецептори (TLR-3) и ген (RIG-I), които стартират освобождаване на ранните възпалителни медиатори: интерферони (IFN) тип I, тумор некротизиращ фактор-α (TNF-α) и хемокини (CXCL8 и CXCL11). Активират се клетките естествени убийци (NK-клетките) и полиморфоядрените клетки. В резултат настъпва унищожаване на вирусната нуклеинова киселина и се ограничава репликацията на вируса[13]. Активирането на дендритните клетки (DC) води до каскада от реакции, свързани с активиране на CD4 + и CD8 + Т-клетките и последващо развитие на специфичен Т- и В-клетъчно медииран имунитет.

6 І Medical Magazine | юни 2020

В хода на еволюцията собствените защитни механизми на макроорганизма се усъвършенстват, но вирусите също еволюират, заедно със своя гостоприемник. Вътрешно присъщо свойство на вирусите и особено на тези с РНК геном, каквито са коронавирусите, е тяхната висока изменчивост, благодарение на високата мутационна честота в хода на репликацията на вирусния геном. Вирусната РНК-зависима РНК-полимераза не притежава самокоригиращи свойства и допуска множество грешки. Установено е, че почти всяка новосинтезирана молекула на вирусния РНК геном притежава поне една мутация. Благодарение на високата си изменчивост, вирусната популация съществува като “облак“ от квазивидове. Затова сред дъщерното вирусно потомство почти винаги ще се намери мутант, който да бъде достатъчно приспособен към условията в евентуален нов гостоприемник. Навлизането на SARS-CoV-2 в клетките зависи от свързването на вирусния повърхностен спайк (шип) - протеин S към специфичен клетъчен рецептор и последващо разцепване на S-протеина от клетъчната фуринова протеаза и TMPRSS2. Подобно на SARS-CoV,

и SARS-CoV-2 използва ангиотензин-конвертиращия ензим II (АСЕ2) като рецептор за клетъчното си навлизане (Фиг. 1). Освен участието си в в ренин-ангиотензин-алдостероновата система, АСЕ2 е и важен регулатор на имунния отговор, особено на възпалителната реакция. Съществуват предположения, че АСЕ2 е по-незрял при малки деца, и то особено в долните отдели на дихателната система. Такова предположение би могло да обясни по-лекото протичане на инфекцията при малки деца и локализирането й при тях предимно в горните дихателни пътища. Свързващият афинитет на S-протеина към ACE2 е от ключово значение за степента на вирусната репликация и тежестта на заболяването[14]. При SARS-CoV-2 рецептор-свързващият вирусен домейн е с 10 до 20 пъти по-висок афинитет. Както ACE2, така и TMPRSS2, се откриват и в носната, и в бронхиалната лигавица[15], но в най-голямо изобилие са в алвеоларните пневмоцити тип II[16]. Голямо количество рецептори за АСЕ2 има и в бъбреците, гастроинтестиналния тракт и, разбира се, в клетките на артериалната стена. Наличието на АСЕ2 в клетките на стомашно-чревния тракт би могло да обясни и честото откриване на вирусна РНК във фецес на инфектираните, както и стомашно-чревните оплаквания при около 10-20% от тях, а при деца дори и в по-висок процент. Генът за рецептора на АСЕ2 се намира върху Х хромозомата. Може би това пък обяснява наблюдаваната малко по-висока заболяемост и леталитет при мъжкия пол. Прикрепването към рецептора за ACE2 и последващото разцепване на вирусния повърхностен S-белтък от клетъчната протеаза медиира сливане на външната липопротеинова обвивка на вируса и мембраната на клетката-гостоприемник, като по този начин се осъществява инвазията на вируса с последващата му репликация (Фиг. 1), използвайки клетъчните ресурси на гостоприемника[17]. SARS-CoV-2 навлиза в клетките на алвеолите, които са отговорни за насищането на кръвния ток с кислород. SARSCoV-2, обаче, инфектира ефективно и клетки на горните дихателни пътища, именно поради способността си да използва ензима фурин на клетката-гостоприемник, който да разцепи вирусния S-протеин (Фиг. 1). Фуриновата протеаза се намира в изобилие в дихателните пътища, а и в цялото тяло на макроорганизма. Тя се използва се за навлизане в клетките и от други човешки вируси,

вкл. ХИВ, грип, денга и Ебола. За разлика от това, молекулите за разцепване, използвани от SARS-CoV-1, са много по-рядко срещани и не са толкова ефективни[18]. Предполага се, че именно участието на фурин в прикрепването и навилизането на SARS-CoV-2 в клетката-гостоприемник осигурява 100-1000 пъти по-голям шанс за бързо и дълбоко навлизане в белите дробове на макроорганизма. Инфекцията на организма със SARS-CoV-2 и разрушаването на специализирани белодробни клетки в резултат на вирусната репликация в тях предизвиква както генерализиран, така и локален имунен отговор, активирайки макрофаги и моноцити, които реагират на инфекцията, освобождават се цитокини и се инициират първични адаптивни Т- и В-клетъчни имунни отговори (Фиг.

1). Здравият/балансиран имунен отговор е с цел да изчисти всички ефекти на инвазията на вируса. При част от пациентите това се случва и те успешно продоляват инфекцията. Но при други се наблюдава свръхреакция на имунната система. Това е дисфункционален имунен отговор (свръх активация, известна още като „цитокинова буря“). Тази свръх реакция може да причини тежка белодробна и дори системна патология, която да доведе и до летален изход. Високо-специфичните тестове за SARS-CoV-2, базирани на откриване на вирусна нуклеинова киселина чрез полимеразно-верижна реакция (PCR-тест) са изключително чувствителни и могат да открият и едва 10 копия на вирусна РНК в 1 µL от клиничен материал на пациента. Именно заради изключителната си чувствителност и специфичност PCR-тестовете бързо (методиката е открита през 1983 г.) изместиха, без да изключват, т.нар. класически методи за откриване на инфекциозни причинители на заболявания. PCR-тестът за откриване на SARS-CoV-2 открива последователности в РНК, които са уникални именно за SARS-CoV-2, т.е. за причинителя на COVID-19, а не за другите родствени коронавируси, вкл. и съвсем близкородствения SARS-CoV, причиняващ тежкия респираторен синдром, навлязъл в човешката популация през 2002 г. и циркулирал до 2004 г. Отрицателният PCR-резултат, обаче, не изключва инфекцията и не бива да е единствен критерий за преценка на състоянието на пациента. От друга страна, безсимптомните индивиди и тези с неоткри[www.medmag.bg ] 7

УНГ

ваем вирусен товар представляват заплаха, защото допринасят за разпространението на вируса. В момента рестриктивните мерки за социално дистанциране, наложено от много правителства, е важна мярка за ограничаване на разпространението. В настоящия момент, когато липсва специфична антивирусна терапия или ефективна ваксина и терапията е предимно симптоматична, превенцията на разпространението на инфекцията чрез карантинни мерки и дезинфекция остава водещ подход. Установените особености в патогенезата на SARS-CoV-2 все още не могат да дадат отговор на много от важните елементи за преодоляване на разпространението на COVID-19. Oб-

съждат сe няколко възможни сценария за развитие на епидемията със SARS-CoV-2 в глобален мащаб (Фиг. 2). Оптимизмът се крепи на наблюдението върху други вирусни пандемии, че в хода на еволюцията и адаптирането си към новия гостоприемник (в случая адаптирането на животински коронавирус към човешкия вид) вирусите обикновено отслабват вирулентността си поради акумулиране на атенюиращи мутации. Все пак е твърде рано да се определи какъв сценарий за бъдещето ни готви SARS-CoV-2. Докато трепетно очакваме създаването на ефективна и безопасна ваксина и на ефективни антивирусни средства, трябва да се търсят алтернативни подходи за овладяване на болестните прояви на инфекцията

в заразения организъм: модулиране на имунния отговор, паралелно с възстановяване на здравословния баланс в чревната нормална микробиота, за да няма допълнителни вторични и утежняващи протичането на заболяването патологии. В следващия брой ще потърсим заедно отговор на въпроса за възможен ефект на пробиотиците (ПРО = за и БИОС = живот) и техните активни метаболити в разработката на схеми за превенция и подпомагане на терапията на COVID-19. ЗАЩО пробиотици и как те подпомагат естествените биологични механизми на защита, които природата е изградила вследствие милиони години еволюция? Учени от различни области и лекари заедно търсят възможността пробиотиците да бъдат включени в битката с новия вирус. Край на ПЪРВА част

ИЗПОЛЗВАНА ЛИТЕРАТУРА: 1. Holmes E. Initial genome release of novel coronavirus 2020 [14 January 2020]: http://virological.org/t/initial-genome-release-of-novel-coronavirus/319) 2. https://talk.ictvonline.org/taxonomy 3. Almeida J.D, et al. Virology: Coronaviruses.

Nature 220: 650–650.

4. Corman, V. M., et al. (2018). Adv. Virus Res.

8 І Medical Magazine | юни 2020

100, 163–188 5. https://www.who.int/emergencies/merscov/en/ 6. Zhou, P., Yang, X., Wang, X. et al. (2020). Nature 579, 270–273 https://doi.org/10.1038/ s41586-020-2012-7 7. Tay, M. Z., Poh, C.M., Rénia, L. et al.

(2020). Nat Rev Immunol . DOIhttps://doi.

org/10.1038/s41577-020-0311-8 8. Guan, W. J. et al. (2020); N. Engl. J. Med. 382:1708-1720 9. Pung, R. et al. (2020) Lancet 395, 1039– 1046 (2020).

10. Lauer, S. A. et al. 2020 Ann. Intern. Med. https://doi.org/10.7326/m20-0504 11. Wong, C. K. et al. (2004) Clin. Exp. Immu-

nol. 136, 95–103 (2004).

12. Rossi, G.A., and A. A. Colin (2015). Eur Respir J, 45: 774-89, 13. Openshaw P. J. and J. S. Tregoning (2005) Clin Microbiol Rev, 18: 541-55, 2005 14. Hoffmann, M. et al. (2020) Cell 181, 271– 280.e8 15. Bertram, S. et al. (2012) PloS ONE 7,

e35876 16. Qi, F., et al. (2020) Biochemical and Biophysical Research Communications, 526, 135-140 17. Y. Wan, et al.(2020) J Virol . 2020 Mar 17;94 (7):e00127-20 18. David Cyranoski| Nature | Vol 581 | 7 May 2020

но

во

Подсили имунната система! ТРОЙНА СИЛА!

тройна доза Имуноглюкан в 1 капсула

Витамин C и Цинк за подсилване на имунната система Витамин C за преодоляване на умора и изтощение

Хранителната добавка не е заместител на балансираното и разнообразно хранене.

www.defendyl.bg

190719 Информация за медицински специалисти.

ЗА НЕЗАБАВНО ДЕЙСТВИЕ

УНГ

Biseptol syrup – кога, защо и как?

Сава Огнянов1, Асен Куцаров2 1 Доцент, Факултет Химия и Фармация, Софийски Университет “Св. Климент Охридски” 2 Доцент, спец. УНГ болести, MУ – Варна

Biseptol е познат с генеричното име триметоприм / сулфаметоксазол (TMP / SMX). Известен е също като ко-тримоксазол. Представлява антибиотик (в миналото е приеман като химиотерапевтик) и се прилага за етиологично лечение на различни бактериални инфекции. Състои се от една част триметоприм и пет части сулфаметоксазол. Използва се при инфекции на пикочните пътища, кожни инфекции, резистентни на метицилин Staphylococcus aureus (MRSA), „диария на пътешественика“, инфекции на дихателните пътища и холера. Прилага се както за лечение, така и за профилактика на пневмоциститна пневмония и токсоплазмоза при хора със СПИН.

Синергията между триметоприм и сулфаметоксазол за първи път е опи­ сана в края на 1960 г. Триметоприм и сулфаметоксазол имат по-добър ефект, когато се дават заедно, отколкото когато се дават отделно, защото инхибират последователни стъпки в пътя на синтеза на фолати. По този начин нетният ефект на всяко от тези лекарства е бактериостатичен, инхибирайки репликацията на бактериалната клетка. Когато се комбинират TMP и SMX, те проявяват бактерициден ефект.

TMP / SMX е продаден за първи път през 1974 г. Той е в списъка на основните лекарства на Световната здравна организация и е обявен като едно от най-безопасните и ефективни лекарства, необходими в здравната система. През 2017 г. това беше 121то по честота на предписване лекарство в Съединените щати, с повече от шест милиона рецепти.

10 І Medical Magazine | юни 2020

Глобалният проблем на повишаващата се антимикробната резистентност доведе до повишен интерес към употребата на ко-тримоксазол. Организмите, срещу които ко-тримоксазолът може да бъде ефективен, включват: Acinetobacter spp.; Aeromonas hydrophila; Achromobacter spp.; Bartonella henselae; Bordetella pertussis; Brucella spp.; Burkholderia cepaci; Burkholderia mallei; Burkholderia; Chlamydia trachomatis; Chryseobacterium meningosepticum; Citrobacter spp.‚ Enterobacter spp.; Escherichia coli; Hemophilus influenzae; Haphnia avei; Kingella spp.; Klebsiella granulomatis; Klebsiella pneumoniae; Legionella spp.; Listeria monocytogenes; Moraxella catarrhalis; Morganella morganii; Mycobacterium tuberculosis; Neisseria gonorrhoeae; Neisseria meningitidis;

Nocardia spp.; Plesiomonas shigelloides; Pneumocystis jirovecii; Proteus mirabilis; Proteus vulgaris; Providencia rettgeri; Providencia stuartii; Salmonella typhi; Serratia spp.; Shigella spp.; Staphylococcus aureus; Staphylococcus epidermidis; Staphylococcus saprophyticus; Stenotrophomonas maltophilia; Streptococcus agalactiae; Streptococcus faecalis; Streptococcus pneumoinae; Streptococcus pyogenes; Streptococcus viridans; Toxoplasma gondii; Tropheryma whippelii (болест на Уипъл); Vibrio cholerae (холера); Yersinia enterocolitica; Yersinia pestis (бубонна чума); Pseudotuberculosis. Единствените нечувствителни организми са Pseudomonas aeruginosa, Mycoplasma и Francisella tularensis (причинител на туларемията). Нежеланите ефекти са редки. Като пример за чести (>1% честота) се по-

сочват: фебрилитет, гадене, повръщане, диария, загуба на тегло, обрив, мускулни болки, болки в ставите, сърбеж, стоматит, хиперкалиемия, тромбоцитопения. Противопоказания: 1. Свръхчувствителност към триметоприм и сулфонамиди; 2. Бременност; 3. Тежка чернодробна недостатъчност; 4. Тежки хематологични разстройства и порфирия; 5. Тежка хронична бъбречна недостатъчност (CrCl <15 ml / min); 6. Ко-тримоксазол не трябва да се дава на новородени през първите 6 седмици, с изключение за лечението/профилактиката на P. carinii. ПРИЛОЖЕНИЕ НА BISEPTOL ПРИ УРОИНФЕКЦИИ В ДЕТСКАТА ВЪЗРАСТ Инфекциите на пикочните пътища са втори по честота, след инфекциите на дихателната система в детска възраст. Нерядко клинично се проявяват като неясни температурни състояния, което забавя диагностиката и лечението им и създава риск от късни и сериозни усложнения. Разпределението им по пол и възраст варира. През първата година от живота, особено под 3 месеца, инфекциите са по-чести при момчетата. С нарастването на детето съотношението се променя - 3:1 % в „полза” на момичетата. Най-честите причинители на уроинфекциите в детската възраст са Грам (-) бактерии, като от 75 до 90% от случаите са от E. coli, последвани Proteus. По-рядко се срещат клебсиела, серация, цитробактер, псевдомонас, ацинетобактер, които са резултат основно на вътреболнична инфекция. Според локализацията на инфекцията се разграничават инфекции на долните пикочни пътища – цистити, уретрети и инфекции на горните пикочни пътища – пиелонефрити. Клинично различаваме симптоматични инфекции, които биват пиелонефрити със засягане на бъбречния паренхим – едностранно или двустранно и инфекции на долните пикочни пътища – цистити, уретрити и асимптомни бактериурии. Установяването на сигнификантна бактериурия при профилактични изследвания или по

друг повод, без наличие на клинична симптоматика от страна на отделителната система се нарича асимптомна бактериурия. Симптомите не са специфични за инфекция на отделителната система и зависят от възрастта на детето и тежестта на възпалителния процес.

• В неонаталния период е налице картина на сепсис, неонатален иктер.

• В кърмаческия период е налице висока септична температура, лошо наддаване на тегло, неспокойствие, гастроинтестинални симптоми – повръщане и диария, жълтеница, лошо миришеща урина.

• При по-големите деца (над 2 години), освен висок фебрилитет, са налице и субективни оплаквания от болки в корема, болки в поясната и/или супрапубична област, микционно-дизурични смущения.

• Уросепсисът е чест при децата с наличие на обструкция на уринарния тракт.

• Микро- и макроскопската хематурия са по-често симптоми на хеморагичен цистит, причинен от E. coli. Изследванията, които подкрепят диагнозата, са урокултура, обикновена урина, нитрити в урината, ПКК, С-реактивен протеин. За целта се изследва средна струя първа сутрешна урина, след добър генитален тоалет. Останалите параклинични кръвни изследвания показват силно положителни маркери на възпалението – С-реактивен протеин, СУЕ, левкоцитози и неутрофилия, олевяване. ЛЕЧЕБЕН ПОДХОД Според National Institute for Health and Care Excellence (NICE) от 2018 Антибиотици за деца и младежи под 16 години (Табл. 1) В комплексното лечение на инфекциите на уринарния тракт, както и при пациенти с асимптомна бактериурия често се предписват средства с диуретичен, противовъзпалителен и антибактериален ефект. Позитивният терапевтичен ефект, добрата поносимост и липсата на странични ефекти прави приложението на препарати, съдържащи червена боровинка особено подходящи. Такъв продукт е Фитолизин Джуниър плюс. Последният представлява хранителна добавка за деца над 3 го[www.medmag.bg ] 11

УНГ

Табл. 1

Антибиотик

Дозировка и продължителност на курса

Деца под 3 месеца Обърнете се към педиатър и лекувайте с венозни антибиотици в съответствие с насоките на NICE. Деца на възраст над 3 месеца Първи избор

ТМP / SMX (Biseptol) - при нисък (≤20%) риск от резистентност

3 до 5 месеца, 4 mg / kg (максимум 200 mg на доза) или 25 mg два пъти на ден в продължение на 3 дни 6 месеца до 5 години, 4 mg / kg (максимум 200 mg на доза) или 50 mg два пъти дневно в продължение на 3 дни 6 до 11 години, 4 mg / kg (максимум 200 mg на доза) или 100 mg два пъти на ден в продължение на 3 дни 12 до 15 години, 200 mg два пъти дневно в продължение на 3 дни

Нитрофуран - ако eGFR ≥45 ml / минута

От 3 месеца до 11 години, 750 микрограма / kg четири пъти на ден в продължение на 3 дни 12 до 15 години, 50 mg четири пъти на ден или 100 mg модифицирано освобождаване два пъти на ден в продължение на 3 дни

Втори избор (липсва подобрение на симптомите след 48 часа или влошаване на последните) Нитрофуран - ако eGFR ≥45 ml / минута и не се използва като първи избор

От 3 месеца до 11 години, 750 микрограма / kg четири пъти на ден в продължение на 3 дни 12 до 15 години, 50 mg четири пъти на ден или 100 mg модифицирано освобождаване два пъти на ден в продължение на 3 дни

Амоксицилин (само ако са налични резултати от култура и са чувствителни)

1 до 11 месеца, 125 mg три пъти на ден в продължение на 3 дни 1 до 4 години, 250 mg три пъти на ден в продължение на 3 дни 5 до 15 години, 500 mg три пъти на ден в продължение на 3 дни

Цефалексин

3 до 11 месеца, 12,5 mg / kg или 125 mg два пъти на ден в продължение на 3 дни 1 до 4 години, 12,5 mg / kg два пъти на ден или 125 mg три пъти на ден в продължение на 3 дни 5 до 11 години, 12,5 mg / kg два пъти на ден или 250 mg три пъти на ден в продължение на 3 дни 12 до 15 години, 500 mg два пъти на ден в продължение на 3 дни

дини с вкус на горски плодове. Съдържа eкстракт от американска червена боровинка - 220 mg в 5 ml, коприва - 80 mg, витамин B6 0.35 mg и B12 - 0.63 микрограма. Проявява диуретично и антибактериално действие и се прилага по 1 чаена лъжичка (5 ml) дневно. ПРИЛОЖЕНИЕ НА BISEPTOL ПРИ „ДИАРИЯ НА ПЪТУВАЩИЯ“ В ДЕТСКАТА ВЪЗРАСТ Диарията е сериозен проблем, който не бива да се оставя без лечение. Характеризира се с 12 І Medical Magazine | юни 2020

повече от три пъти на ден изхождане на редки, воднисти изпражнения. Диарията на пътуващия е тип диария, чиято поява е следствие на консумация на замърсени с паразити, вируси или бактерии храни и вода. Засяга предимно децата и младата възраст. Статистиката сочи, че 30 до 50% от посетителите на развиващите се страни, предимно в Латинска Америка, Африка, Близкия Изток

и Азия, страдат от диарията на пътуващия. Често се развива при посещение на морските курорти и консумация на заразена храна и вода. Тя се проявява бързо, обикновено през първите няколко дни от пристигането. Започва с коремни болки, придружени от гадене и слабост. В 50% от случаите се причинява от Е. coli. Заразяването се развива след прием на вода или консумацията на храна, заразени с фекалии. Обикновено след консумация на замърсени пресни листни зеленчуци, замърсени плодове, заразено месо и сурова морска храна.

Добрата чувствителност, високата ефективност и безопасност правят Biseptol syrup подходящ избор за етиологично лечение на „диарията на пътуващия“ в детската възраст. Прилага се в двукратен прием за 5 календарни дни. ПРИЛОЖЕНИЕ НА BISEPTOL ПРИ РЕСПИРАТОРНИ ИНФЕКЦИИ В ДЕТСКАТА ВЪЗРАСТ Острите респираторни инфекции (ОРИ) съставляват 90% от всички инфекции. Към тях се отнасят заболявания, протичащи с възпаление на лигавицата на горните дихателни пътища. Характеризират се с кратък инкубационен период, фебрилитет и интоксикация. Според МКБ 10 различаваме остри ринити, синуити, остри средни отити, остри фарингити и т.н. Основно се причиняват от вируси, като са познати повече от 200 вида. Децата боледуват два пъти по често от възрастните. Имат по-голям пик през есенно-зимния сезон, но не липсват и през топлите пролетни и летни месеци. През пролетта и лятото се проявяват със симптоми на остър ринит, остър външен отит, остър среден отит и остър фарингит и тонзилит. Клинично се манифестират с фебрили-

тет, отпадналост, хрема и запушен нос, болка в ушите, болки в гърлото, кашлица и др. С оглед на предимно вирусната етиология последните се лекуват с ибупрофен (Panactiv, Panactiv Forte), локални деконгестанти (Xylogel spray) и фарингосептици (Herbalor tabl., Herbalor Kids Hot, Herbalor Kids Immune). Симптоматичната терапия бързо повлиява основните оплаквания, подобрява общото и локално състояние на детето и стимулира възстановителните му сили. Обикновено след 5-7 дни над 90% от инфекциите в детската възраст показват тенденция към положително обратно развитие. Бактериалното усложнение се развива в 5-10% от случаите и се проявява клинично с влошаване на симптомите и общото състояние след 5-ти ден или персистиране на оплакванията повече от седмица. В тези случаи се налага включването на антибактериално средство. Biseptol syrup е показан за приложение при остри бактериални средни отити, ринити и фарингити. Според данните от BULSTAR той повлиява над 85% от инфекциите, причинени от S. aureus и H. influenzae. Прилага се в дозировка спрямо телесното тегло на 12 ч. за 5-7 дни. Приложението на Biseptol syrup за лечение на остър среден отит изисква 10-дневен курс на лечение в максимална дозировка. [www.medmag.bg ] 13

УНГ

ИЗВОДИ • Biseptol syrup е подходящ избор за начална антибактериална терапия на остри инфекции на уринарния тракт, вкл. цистити, уретрити и пиелонефрити. Според съвременните национални становища, последната при цистити и уретрите продължава 3-5 дни.

• Biseptol syrup е подходящ начален избор за антибактериална терапия на острите респираторни инфекции, вкл. ринити, отити и фарин-

гити, причинени от S. aureus и H. influenzae.

• Успешната терапия на острите уроинфекции в детската възраст, включват използването на симптоматични средства с диуретичен, противовъзпалителен и антибактерилен ефект (напр. Фитолизин Джуниър плюс).

• Biseptol syrup е препарат на избор за етиологично лечение на „диария на пътуващия“ в детската възраст, поради високата чувствителност на

ИЗПОЛЗВАНА ЛИТЕРАТУРА: 1. Бисептол перорална суспензия. КХП 2017.

2. Гълъбов И. Инфекции на горните дихателни пътища, Практическа педиатрия, 2001, бр. 3, стр. 3-6.

3. Димова В. Уроинфекции в детската възраст. Мединфо, бр.7, 2010.

4. Кендерова В. Остри респираторни инфекции в детската възраст. Мединфо, 2009; бр.

5. Куцаров А, Огнянов С. Остри респираторни инфекции-монотерапия или комбинирано лечение. Мedicart. 2017; 4: 34-38.

6. Куцаров А, Огнянов С. Рационална терапия на острите респираторни инфекции. Нови възможностти. Мединфо. 2017; 6: 28-34.

7. Триметоприм / сулфаметоксазол.Wikipedia 2020.

8. Фитолизин джуниър плюс – информация от кутията на продукта.

9. Comprehensive Pediatric Nephrology, D. Geary and F. Schaefer: 2008.

10. Giddings, SL; Stevens, AM; Leung, DT (March 2016). "Traveler's Diarrhea". The Medical Clinics of North America. 100 (2): 317–30.

11. Urinary tract infection (lower): antimicrobial prescribing. NICE guideline 2018.

14 І Medical Magazine | юни 2020

основния причинител E. coli, добрата поносимост и достъпност.

• Комбинираната етиологична, симптоматична и имуностимулираща терапия на острите респираторни инфекции осигурява бърз и удовлетворяващ ефект. Подпомага детския къмплайнс и подобрява храненето, съня и ежедневните дейности.

• Най-предпочитано за лекаря и пациента е ефективното, безопасното и достъпно лечение.

перорална суспензия 80 ml

Комбиниран химиотерапевтик със синергично действие ОТ 6-СЕДМИЧНА ДМИЧНА ВЪЗРАСТ

Лекарствен продукт по лекарско предписание

Инфекции, които могат гат PTOL да се лекуват с BISEPTOL иална при доказана бактериална чувствителност: • Остро възпаление на средното ухо • Обостряне на хроничен бронхит • Диария, причинена от бактерии • Цистит • Пиелонефрит

200 mg Sulfamethoxazole +40 mg Trimethoprim = 5 ml суспензия

KXП Бисептол перорална суспензия - 38651/25.07.2017 За повече информация: З.Ф.Полфарма - клон България, гр. София, бул. Симеоновско шосе Nº85, З”, офис Nº3, тел. 02/440 08 43; e-mail: office.bg@polpharma.com ИАЛ – 32434/23.07.2019

УНГ

Остри респираторни инфекции на горните дихателни пътища в детска възраст

П. Масларски, педиатър "Аджибадем Сити Клиник" - София

Инфекциите на горните дихателни пътища обединяват група заболявания, които се характеризират с инфекциозно възпаление на лигавицата на носа, фаринкса, ларинкса и свързаните с тях околоносни кухини и средното ухо. При малките деца инфекцията рядко се локализира само в един орган и се налага използването на диагнози като ринофарингит, тонзилофарингит. В англоезичната медицинска литература се използва терминът common cold, който заменя диагнозата остра вирусна инфекция, засягащ лигавицата на носа и фаринкса. Този термин не е възприет у нас и заболяванията се означават в зависимост от болестните промени в различните отдели на горните дихателни пътища.

ЕПИДЕМИОЛОГИЯ Касае се за най-честите заболявания, от които страдат децата. Засегната е обикновено възрастта между 1 и 6 години. Кърмачетата страдат относително пo-рядко, поради пасивния имунитет, получен от майката. След 6-ата година заболяванията постепенно намаляват, поради усъвършенстването на локалната защита на горните дихателни пътища. Статистическите данни показват, че при децата от ранна и предучилищна възраст 63% от инфекциите са на горните дихателни пътища. Тези заболявания зачестяват през есенно-зимно-пролетния период и неправилно се означават като простудни заболявания, тъй като няма доказателства за етиологичната роля на простудата. Заболяемостта е по-висока сред децата, отглеждани в колективи, където възможността за инфектиране нараства многократно. ЕТИОЛОГИЯ Основен етиологичен фактор при инфекциите на горните дихателни пътища са вирусите. По-малка е 16 І Medical Magazine | юни 2020

ролята на бактериите и микоплазмите. Бактериите могат да предизвикват първични заболявания, но по-често усложняват вторично вирусните инфекции. Проучванията показват, че в ранна и предучилищна възраст вирусите причиняват над 90% от инфекциите на горните дихателни пътища. В училищна възраст ролята на бактериите нараства и те биват изолирани в 20-25% от болните. Бактериите са основен етиологичен агент на усложненията на инфекциите на горните дихателни пътища: синузит, отит, шиен лимфаденит. Въведените нови методи за идентифициране на вирусите - имуно-флуоресценция и ELISA, дават възможност да се изясни значението на различните вируси за възникване на инфекциите на горните дихателни пътища. Бактериологичното изследване на секрети от горните дихателни пътища е рутинна практика, но резултатите се получават късно - след 48-72 часа, а това намалява тяхната практическа стойност. Експресните методики за доказване на бактерии,

и по-специално на хемолитичния стрептокок, са с висока специфичност, но за съжаление имат ниска чувствителност. ПАТОГЕНЕЗА Инфекциозните причинители попадат в горните дихателни пътища по аерогенен път. След като вирусите преодоляват местната защита, проникват в клетките на мукоциларния епител и ги увреждат или унищожават. Лигавицата е хиперемирана, оточна, жлезите й обилно секретират. Това обуславя клиничните изяви и съз¬дава условия за бактериална инвазия, която е в основата на усложненията. КЛИНИЧНА КАРТИНА Общите клинични прояви на инфекциите на горните дихателни пътища се изразяват в: • Повишената телесна температура е почти постоянен симптом, често предхождащ локалните прояви. Повишаването й у децата на възраст между 6 и 48 месеца може да предизвиква фебрилитет, който да се съпровожда с повишен вът-

речерепен натиск и менинго-радикулярно дразнене (менингизъм).

• Безапетитието съпътства фебрилния период на заболяването, но често продължава и по време на реконвалесценцията.

• Повръщането е често още в началото на заболяването и може да бъде проява на менингизъм, израз на токсично и инфекциозно дразнене на окончанията на n. vagus във фаринкса, засилва се при хранене.

• Диарията е честа проява на инфекциите на горните дихателни пътища, особено когато са причинявани от вируси.

• Коремната болка може да бъде основно оплакване у деца от ран¬на детска възраст, Често е резултат на мезентериален лимфаденит, причинен от аденовируси.

• Неспокойствието и нарушението на съня се дължат на затрудненото дишане, поради блокада на носните ходове и/или хипертрофия на тонзилите, както и при обструкция на ларинкса. Малките деца, дори и тези от предучилищна възраст, рядко се оплакват от болки в гърлото. РИНИТ И РИНОФАРИНГИТ Ринитът се причинява най-често от риновируси. Инкубационният период е къс, 1-2 дни. Основният симптом е затрудненото дишане през носа, което принуждава детето да диша през устата с отметната назад глава. Носната секреция в началото е оскъдна и детето сумти. По-късно тя става по-обилна, серозна и предизвиква кихане. Постепенно секрецията придобива слузен или слузно-гноен характер. Температурата е повишена. При обективното изследване се открива зачервена оточна лигавица на носа и обилен секрет в носните ходове. Тази клинична картина се среща при no-големите деца. У по-малките деца инфекцията се разпространява към назо- и орофаринкса и има основание да се постави диагнозата ринофарингит. Причинителите на ринофарингита са също вируси, но тук наред с риновирусите етиологична роля играят и парагрипните вируси, респираторно-синцитиалният вирус и по-рядко адено- и ентеровирусите. Изброените вирусни причинители са представени в над 100 щама. У no-големите деца поради набъбване на лигавицата и обилния секрет е налице назална обструкция. Добавят се общо неразположе-

ние, безапетитие, главоболие, сухота в гърлото, кихане и рядка кашлица. Кашлицата се дължи на аспирация или стичане на секрет от фаринкса към ларинкса, поради което тя се засилва, когато детето ляга. Температурата обикновено е повишена. Обикновено се установяват хиперемия на носната лигавица, обилен секрет в носните ходове, понякога - foetor ех ore. Фарингеалната стена е също зачервена и се вижда стичащ се от назофаринкса секрет. Лимфните фоликули във фарингеалната стена се увеличават и проминират над лигавицата. Могат да се опипат субмандибуларни и шийни лимфни възли. Рутинните лабораторни изследвания обикновено не показват отклонения. У кърмачетата и малки деца инфекциозният синдром е силно изявен. Наред с горепосочените симптоми е налице и висока температура - над 380С, която може да предизвиква фебрилни гърчове. Децата са неспокойни, сънят е нарушен, храненето - затруднено. Повръщане и no-рядко диария съпровождат проявите от страна на горните дихателни пътища. Диагнозата се поставя въз основа на клиничната картина и данните за епидемиологичен контакт. С помощта на имунофлуоресцентна техника може да се идентифицира причинителят. В диференциалнодиагностичен аспект трябва да се имат предвид алергичните ринити. С ринофарингит започват обривните заразни болести – mогbili, rubeolla, varicella. Лечението с антибиотици предвид вирусната етиология на ринита и ринофарингита не е ефективно и не намалява опасността от бактериална суперинфекция. Патогенетичното лечение с антнхистаминови препарати е също неефективно. Големите дози витамин С не облекчават субективните оплаквания. Още по-малко основание има локалното приложение на витамин С под формата на капки в носа - практика, възприета от някои наши лекари. Лечението е насочено преди всичко към намаляване на обструкцнята на носните ходове, която е причинена от обилната секреция и набъбналата лигавица. Извършва се внимателно механично почистване на носа и накапване на физиологичен серум. За отбъбване на носната лигавица се използва 2% разтвор на Ephetomin (Ephedrin) или [www.medmag.bg ] 17

УНГ

0.25% на Vasoton (Sympatol). Добре действат и препаратите на колоидално сребро Collargol (Protargol), които като 2% разтвор имат и антисептични свойства. Многобройните препарати, които съдържат по-активни и по-продължително действащи деконгестанти, трябва да се избягват при малки деца, тъй като причиняват възбуда или депресия, а и други, по-тежки прояви на интоксикация. Капките, съдържащи етерични масла, и мехлемите за мазане на носните ходове крият опасност от аспирация и развитие на пневмония. Носните капки трябва да се прилагат 10-15 минути преди хранене, като се препоръчва двукратно накапване - първите 1-2 капки отбъбват лигавицата на ноздрите, след 5 минути - нови 1-2 капки, които проникват по-дълбоко в носните ходове. При повишена температура, която безпокои детето, се използват антипиретици. Затрудненото хранене на децата, особено на малките кърмачета изисква търпение и настойчивост. Предлагат се течности под форма на чай, плодови сокове. Диетата е млечно-плодова, като храната се дава по-често, на малки порции. Режимът е домашен. Прогнозата на ринофарингита е добра. Децата оздравяват за 5-7 дни, но носната секреция може да бъде и по-продължителна. Прогнозата се помрачава от честите рецидиви при наличието на неблагоприятни екзои ендогенни фактори - при т.нар. често боледуващо дете. Прогнозата зависи и от възникване на усложнения: sinusitis, otitis, шиен лимфаденит и десцендиране на инфекцията към ларинкс, бронхите и белия дроб. Гърлен секрет – има важно значение за поставяне на диагнозата при чести инфекции на г.д.п., изолиране на контактните деца при заразните инфекциозни заболявания (скарлатина), определяне на терапията и 18 І Medical Magazine | юни 2020

необходимостта от включване на антибиотична и/или друга симптоматична терапия. Антибиограма - задължителна е при бактериалните инфекции за определяне на антибиотичната терапия и продължителност на лечението. СРЕДЕН ОТИТ В практиката едно от най-често диагностицираните усложнения на инфекциите на г.д.п. е средният отит. Най-често диагностициран е във възрастта от 6-36 месеца. На 3 години 60% от всички деца са преболедували 1 път от среден отит, а 30% - три пъти. ЕТИОЛОГИЯ Пневмококи - 30%, Хемофилус инфлуенце - 20%, Стрептококи гр. А 10%, Мораксела катаралис - 10%, по-рядко микоплазма и вируси. РИСКОВИ ФАКТОРИ Недоносени деца или деца с ниско тегло при раждането, алергична предиспозиция, компрометиран имунитет, краниофациални аномалии,нервно-мускулни заболявания, деца с по-къса и широка Евстахиева тръба, деца с хронични инфекции на г.д.п., неблагоприятни фактори на околната среда и условията на живот, есеннозимен сезон. ПАТОФИЗИОЛОГИЯ Острият среден отит обикновено възниква като усложнение на вирусна инфекция на г.д.п., нарушаваща цилиарната активност и намаляваща проходимостта на Евстахиевата тръба. Това води до серозен излив в средното ухо, вторична бактериална инфекция, задебеляване на тъпанчевата мембрана и възпаление с катарален, хеморагичен, гноен или некротичен меанизъм. В кърмаческата възраст и при малките деца Евстахиевата тръба е със склонност към дисфункция поради непълноценен хрущял и слаб m. Tensor veli palatine. КЛИНИЧНА КАРТИНА Температура, плач и възбуда, болка,

отказ от храна, гастроинтестинални симптоми. УСЛОЖНЕНИЯ Излив в средното ухо и персистираща глухота с последващо смущение в нервно-психическото развитие, говор и обучение. Мастоидит, менингит, тромбози, перфорация на мембраната, обикновено в задния и долно-задния й квадрант. ДИАГНОЗА Гърлените и носните секрети не корелират с етиологията на отита. Отоскопия - основен диагностичен метод. Допълнителни сведения могат да бъдат получени чрез тимпанометрията, пневматична отоскопия. Клиничната диагноза може да бъде потвърдена с кръвна картина и парацентеза. ЛЕЧЕНИЕ Насочено е към повлияване на болката - с локални медикаменти. Дрениране на Евстахиевата тръба - капки за нос, при деца под 6 месеца, дори само при съмнение за среден отит, се започва незабавно антибиотично лечение. При деца над 6 м., антибиотично лечение се започва само при сигурна диагноза и тежко протичане на заболяването. При неповлияване на симптомите до 72 часа се започва антибиотично лечение. Като първа позиция при оралната антибиотична терапия са Пеницилиновите, Цефалоспорини – втора генерация и макролиди. Важна роля играят противовъзпалителните, обезболяващите и антипиретични медикаменти - от групата на ибупрофен, нурофен и др. ПРОФИЛАКТИКА При рисковите деца се препоръчва, освен общите профилактични мерки като закаляване, хранене, оптимизация на средата, приложение на ваксини за Str. Pneumoniae поради огромното етиологично значение на този микроорганизъм. Адекватна е имунопрофилактиката за Haemophilus influencae.

УНГ

Синдром на тихия синус

С. Консулов, Д. Пазарджиклиев Университетска Болница „Каспела“ Катедра по УНГ болести, МУ - Пловдив

Ключови думи: енофталм, хипоплазия, максиларен синус, синдром.

Синдром на тихия синус е състояние, което протича почти безсимптомно и безболезнено. То включва безболезнена лицева асиметрия, енофталм, които са в резултат от ателектаза на максиларния синус. В повечето случаи диагнозата се поставя клинически, но също така е необходимо да бъде подкрепена и от образни изследвания (компютърна томография на нос и околоносни кухини). При нея ясно се вижда обструкиця на отвора на максиларния синус, едностранно засенчване на максиларния синус, както и намаление на размера му в следствие от нарушената вентилация и ретракция на стените му. Обструкцията на остиума на максиларния синус играе ключова роля за развитието на Синдром на тихия синус. Лечението включва ендоскопска синус хирургия с възстановяване нормалната вентилация на съответния синус и орбитална реконструкция при по-тежки случаи.

С

индромът на тихия синус е състояние, което протича почти безсимптомно и безболезнено. Поставянето на диагнозата става клинически и с помощта на образни изследвания. При компютърна томография на синуси ясно се вижда обструкция в областта на отвора на максиларния синус, засенчване и намаление на размера му, вследствие на отрицателно налягане и ретракция. Лечението е хирургично: ендоскопска синус хирургия с възстановяване на проходимостта и вентилацията. Синдромът на тихия синус е обикновено унилатерално заболяване, засягащо максиларния синус. То най-често се среща във възрастта между 30-60 г. и няма полова предоминация. То е известно още като колабирал синус или хронична ателектаза на максиларния синус. Разпознава се с безболезнен енофталм и ретракция на орбиталната и медиалната стена на синуса. Хипопластичният синус и Синдромът на тихия синус не винаги се различават ясно при образни изследвания. Диагнозата се поставя на базата на клинична картина и компютърна томография. РИСКОВИ ФАКТОРИ Смята се, че промяна на анатомията на носа е един от най-честите рискови фактори за развитието на това със20 І Medical Magazine | юни 2020

тояние. В много проучвания е открито, ипсилатерално изкривяване на носната преграда, латерализация на средната носна конха и тесен инфундибуларен пасаж. В настоящия случай се касае за латерално изкривена средна носна раковина, смущаваща нормалния вентилация на синуса. Това от своя страна води до пълна обструкция, резорбция на газове, създаване на негативно налягане, натрупване на секреция в десния максиларен синус. ЕПИДЕМИОЛОГИЯ Средната възраст, при която се среща това състояние, е между третата и четвъртата декада. Няма налична полова предиспозиция има лека предоминация за дясна страна. РАЗВИТИЕ ВЪВ ВРЕМЕТО Синдромът на тихия синус е състояние, което често се развива градивно прогресиращо във времето от няколко седмици до няколко месеца от началната изява на симптомите и белезите. Има няколко докладвани случая с много бързо развитие от няколко денонощия до няколко дни. Най-дългият докладван период е 2.5 г. Средната продължителност до изява на симптомите варира между 4 до 8 месеца. СЛУЧАЙ ОТ ПРАКТИКАТА Пациентка на 29 г., непушачка, без съ-

пътстващи алергии или данни за хронично възпаление на синусите постъпи в клиниката по УНГ към УМБАЛ "Каспела". Никакви симптоми във връзки със заболяването не бяха открити: нормално зрение, нормални екстраокуларни движения, без диплопия и наличие на ринит. Пациентката не е имала предшестваща лицева травма, системни инфекции, лицева малформация или тумор. Беше извършена компютърна томография в аксиална, сагитална и коронарна прокеция по повод на унилатерална лицева асиметрия. Десният максиларен синус се представи засенчен: визуализира се блокаж в областта на остеметалния комплекс с депресия на орбиталната и постеролатералната стена. Компютърната томография показа също асиметричен, по-малък и напълно засенчен десен максиларен синус. Преди година пациентката е претърпяла риносептопластика, без данни за усложнения по време и след хирургията. При преглед се установи ретракция на горен клепач, депресия на скулата, лицева асиметрия без диплопия. Извърши се ендоскопия двустранно, като в съответната страна се визуализира латерализирана средна носна раковина, блокираща естествения отвор на синуса. Не се визуализира друга патология в областта на остеомеаталния комплекс. Пациентката

претърпя ендоскопска синус хирургия с частична резекция на средна раковина и възстановяване на нормалната функция на максиларния синус. Оперативното лечение и следоперативният период преминаха без усложнение и пациентката беше изписана след 24 ч. (Фиг. 1 и 2). ДИСКУСИЯ Синдромът на тихия синус е унилатерална максиларна ателектаза с пълна или частична опасификация на максиларния синус. Това е рядко срещано заболяване, но и много случаите остават недиагностицирани. Пациенти във възраст между 30-60 г. със спонтанно безболезнен и обикновено прогресиращ енофталм се считат за типични симптоми за това заболяване. Професионални вредности, тютюнопушене, пол, употреба на алкохол или алергия не се смятат за причина на това заболяване. Предходните симптоми не показва да са свързани със заболявания на синоназалния ъгъл. Това е типичен случай с ретракция на стенитe на

синуса с намаление на размера му и задръжка на мукус. Почти при всички случаи има изтъняване и ретракция на пода на орбитата или горната стена на максиларния синус. При много случаи има увеличение на размера на орбитата на увредената стена поради пропадането на долната й стена. Максиларният инфундибулум e винаги обтуриран и засенчен. Въпреки някои известни теории, точната причина за развитието на този синдром не е напълно известна. Най-приеманата теория е тази с пълна обструкция на отвора на синуса, което води до продължително негативно налягане, хиповентилация и образуването на секрет. Газовата резорбция води до оказване на негативно налягане, което от своя страна може да доведе до остеопения, ремоделиране на коста и ретракция. Резултатът от това е изтъняване на орбиталния под, който води до невъзможност да издържа орбиталното съдържимо, експанзия в синуса и енофталм. От съществено значение е да се поста-

Фиг. 1 и 2

Фиг. 3 и 4

ви коректно диагнозата. Тумори, травми, вродена лицева асиметрия или други заболявания са често поставяни като грешни диагнози. Колдуел люк е често извършвано оперативно лечение в миналото. В наши дни златен стандарт е ендоскопската синус хирургия и възстановяване на нормалната функция на синуса, унцинатектомия и антростомия. Лечението се състои в това да се възстанови нормалната вентилация и функция на съответния максиларен синус, също така и нормалната позиция на очната ябълка. Орбиталната реконструкция е много противоречива и в много случаи се прави на втори етап, два ме-

сеца след синус хирургията, след частичната или пълната резолюция на ено­ фталма и възстановяване на вентилацията. При пациенти с тежък енофталм орбитална реконструкция е припоръчителна на един етап със синус хирургията. Има съобщение през 2011 г. за неоперативно лечение на енофталма с хиалоронова киселина по време на антростомията. Гелът се поставя с единична доза в интра- и задната екстраконална стена на орбитата с игла размер 21. Ефект е бил забелязан веднага с подобрение на енофталма и деформитета на горния сулкус, (Фиг.

3 и 4).

ЗАКЛЮЧЕНИЕ В заключение, Синдромът на тихия синус е пример как заболяване, засягащо максиларния синус се манифестира с очни симптоми. При пациенти с безболезнен хипоглобус и енофталм диагнозата трябва да бъде подозирана. Ранното поставяне на диагнозата е от съществено значение за по-ранно решение на проблема и избягването на орбитална реконструкция. Често пациенти с тази симптоматика могат да попаднат при общопрактикуващи лекари и дентални лекари, което е от съществено значение да бъдат добре запознати с този по-рядък синдром.

ИЗПОЛЗВАНА ЛИТЕРАТУРА: 1. Sheikhi M, Jalalian F. The silent sinus syndrome. Dent Res J (Isfahan). 2013;10(2):264–267. doi:10.4103/1735-3327.113369 2. Sheikhi, Mahnaz, and Faranak Jalalian. “The silent sinus syndrome.” Dental research journal vol. 10,2 (2013): 264-7. doi:10.4103/1735-3327.113369 3. Sheikhi, M., & Jalalian, F. (2013). The silent sinus syndrome. Dental research journal, 10(2), 264–267. doi:10.4103/1735-3327.113369 4. Sheikhi M, Jalalian F. The silent sinus syndrome. Dent Res J (Isfahan). 2013 Mar;10(2):264-7. doi: 10.4103/1735-3327.113369. PMID: 23946747; PMCID: PMC3731971.

5. Sridhar T, Karthika B, Pavani M, Iswarya A S, Shoban D, Priya A. A review on silent sinus syndrome. J Dent Allied Sci 2018;7:81-3 6. Soparker CN, et al. The silent sinus syndrome. A cause of spontaneous enophthalmos. Ophthalmology 1994;101:4:772-8.

7. Lee DS, Murr AH, et al. Silent sinus syndrome without opacification of ipsilateral maxillary sinus. Laryngoscope 2018;128:2004-2007.

8. Pula JH, Mehta M. Silent sinus syndrome. Curr Opin Ophthalmol 2014;25:6:480-484.

9. Gomez J, Liu D, Palacios E, Nguyen J. Diplopia: An uncommon presentation of silent sinus syndrome. Ear Nose Throat J 2015;94:7:258-60.

[www.medmag.bg ] 21

ОФТАЛМОЛОГИЯ

Г. Тасков, Т. Тасков СОБАЛ „Луксор“ Пловдив

С

Живот без очила:

лазерна корекция на зрението или мултифокални лещи

бурното развитие на технологиите в офталмологията през последните десетилетия навлязоха различни процедури за корекция на рефракционни аномалии – миопия (късогледство), хиперметропия (далекогледство), астигматизъм и пресбиопия (възрастово далекогледство). Диоптрична корекция и живот без очила са възможни чрез лазерно моделиране на роговицата при лазерна корекция на зрението или чрез рефрактивна подмяна на естествената човешка леща с изкуствена мул­ тифокална леща. Въпреки че всеки случай трябва да се прецени индивидуално, показанията за използване на едната или другата процедура са като цяло уточнени и изяснени. При лазерната корекция на зрението се въздейства върху роговицата, като се променя нейната кривина, за да се компенсират диоптричните несъвършенства. За целта се използва ексимерен лазер, които предизвиква изпаряване на прицелната тъкан. Чрез фотохимичния ефект на ексимерния лазер върху междумолекулните връзки се определя и ценното му практическо свойство да отстранява фини слоеве без никакъв термичен ефект в дълбочина или на странични тъкани (т.нар. повърхностна фотоаблация). Така чрез него могат да се коригират до -12.0 диоптъра късогледство, +6.0 диоптъра далекогледства и/или +/6.0 диоптъра астигматизъм. Като лазерна корекция на зрението се означават всички лазерни процедури за диоптрична корекция. Те се разделят основно на повърхностни и LASIK (laser-assisted in situ keratomileusis). Повърхностни лазерни процедури са тези процедури, при които първо се отстранява епителът на роговицата, 22 І Medical Magazine | юни 2020

за да може на следващ етап ексимерният лазер да премахне диоптрите на ниво строма (средният слой на роговицата). Съществува многообразие от повърхностни корекции, при които горепосоченият принцип се спазва: PRK (с механично отстраняване на роговичния епител), LASEK (използва се алкохолен разтвор за премахване на епитела), Epi-LASIK (микрокератом със специална глава отделя епитела от стромата). Все повече офталмолози използват функцията PTK на ексимерните лазери, чрез която епителът се отстранява лазерно. Едноетапното лазерно премахване на епитела и диоптрична корекция се нарича TransPRK. Независимо от избраната повърхностна процедура възстановяването на пациентите в първата седмица е съпътствано със силен дис­ комфорт. Това е времето необходимо за прорастване на новите епителни клетки.

LASIK (laser-assisted in situ keratomileusis) е процедура на избор от повечето кандидати за лазерна корекция на зрението. Основното предимство при LASIK е бързото възстановяване на пациентите след корекцията (лек дискомфорт в първите часове, максимум до 24 часа). При LASIK се запазват епителните клетки чрез оформяне на „капаче“ (флап) в роговицата – епителните клетки заедно с част от стромата се отслояват. Ексимерният лазер въздейства върху подлежащата строма, след което флапът приляга обратно. Преди години за изработването на това капаче (флап) основно се използваха уреди, наречени микрокератоми (високо усъвършенствани остриета). Чрез високочестотни осцилации на ножче в апарата се оформя флап. С цел още по-голяма сигурност и прецизност

за този подготвителен етап от процедурата LASIK фирмите разработиха специални лазери – фемтосекундните лазери. Те работят на принципа на фотодисрупцията, при които лазерните импулси създават мехурчета течна плазма в определена равнина в роговицата, които експандират и съответно отслояват тъканта в същата равнина (за оформянето на флап). Въпреки че микрокератомите все още имат място в практиката, безспорно е, че Femto-LASIK (LASIK с фемтосекунден лазер) показва по-предвидими, по-сигурни и по-точни резултати. Основната цел след лазерна корекция на зрението е пациентите да не носят очила за далечно разстояние. Младите пациенти до 40-45 годишна възраст не носят очила и за близо, благодарение на процеса акомодация - способността на човешката леща да променя формата си от по-слабо към по-силно пречупваща, като осигурява фокус за близко разстояние. С напредване на възрастта акомодацията отслабва постепенно, като по правило човек без диоптри за далеч има нужда от +1.0 диоптър за четене на 40 години; +2.0 диоптъра за четене на 50 години; +3.0 диоптъра за четене на 60 години. Тази нужда от диоптрична корекция за близка дистанция след 40-годишна възраст се нарича пресбиопия или възрастово далекогледство. До тогава извършена лазерна корекция на зрението осигурява живот, независим от очила, което е причината лазерни процедури да се прилагат предимно при по-млади пациенти. С настъпването на пресбиопия (възрастово далекоглество) се наблюдава увеличена ригидност на естествената човешка леща и отслабване на си-

лата на цилиарния мускул, който е отговорен за промяната във формата й и осигуряване на ясен фокус. Лазерно въздействие върху повърхността на окото (върху роговицата) няма да реши проблема със стареенето на очните структури вътре в него. Необходим е различен подход. Чрез интервенция, позната като рефрактивна подмяна на лещата, може да се осигури зрение на близка, средна и далечна дистанция. Оперативната техника се изразява в премахване на вече променената естествена човешка леща и поставянето на нейно място на изкуствена мултифокална (многофокусна) леща. По същество това е стандартната операция за катаракта, като при катаракта промените в естествената човешката леща са толкова напреднали, че пречат на зрението. Втората значима особеност е поставянето на високотехнологични мултифокални лещи при рефрактивна подмяна на лещата, за разлика от стандартните монофокални (едно­ фокусни) изкуствени лещи при операция на вътрешно перде (катаракта). Причината многофокусни лещи рядко да се поставят при операция на катаракта е, че пациентите обикновено са в по-напреднала възраст (след около 65 г.) и в съображение влизат чисто икономическите особености. Понятието мултифокални (многофокусни) вътреочни лещи обхваща няколко платформи с една и съща цел – да осигурят на пациентите живот, независим от очила. В зависимост от технологичните характеристики на тези лещи, те могат да бъдат класифицирани като, „дифрактивни“ (или „дифрактивни аподизирани“), „рефрактивни“ и „акомодиращи“. Дифрактивните мултифокални лещи

имат заложени в структурата си дифрактивна решетка (вижда се като концентрични кръгове), която разделя светлинния поток за близкия, средния и далечния фокус. При рефрактивната технология мултифокалната леща е разделена на сегменти с различна пречупвателна сила за съответните фокуси. Акомодиращите лещи, както показва името им, разчитат на остатъчната акомодация от цилиарния мускул. Тя може да се окаже недостатъчна и пациентите да не виждат съвсем ясно на близо. Когато мултифокалните импланти съдържат добавка за корекция на астигматизъм, те се наричат мултифокални торични лещи. Всяка технология има своите предимства, но най-широко застъпени и предпочитани към момента са трифокусните дифрактивни лещи с торична опция (при нужда). По показания с мултифокални лещи може да се коригират миопия (късогледство), хиперметропия (далекогледство), астигматизъм и пресбиопия (възрастово далекогледство) при пациенти след 40-годишна възраст. С тях може да се отстранят големи диоптри, тъй като принципът на корекция не е свързан с лазерно въздействие върху тъкан, а с предварително изработен имплант. Повечето хора имат най-добро усещане за дълбочина когато гледат с две оптимално коригирани и „балансирани“ очи, т.нар. „бинокулярно зрение“. Поради тази причина се препоръчва едноетапно поставяне на мултифокални лещи в двете очи на пациента или две интервенции с няколко дни разлика. По този начин нашият мозък може да обедини образите от двете ни очи и по-бързо настъпва адаптация към новия начин на гледане (нев-

роадаптация). Дискомфорт след операцията може да има през първите 24 часа. Въпреки че пациентите усещат резултата само 3-4 дни след интервенцията, подобрение в качеството на зрение може се наблюдава през първите няколко месеца. При млади пациенти, при които не може да се извърши пълна диоптрична корекция чрез ексимерен лазер, би могло да се имплантират мултифокални лещи чрез рефрактивна подмяна на лещата. Въпреки това, тази опция се избягва от офталмолозите, тъй като във възрастта до 40 години не се наблюдават сериозни промени в естествената човешка леща и се предпочита тя да не се премахва. В тези редки случаи процедурата на първи избор е имплантация на добавъчни факични лещи. Те се разполагат зад ириса и пред естествената човешка леща, като по този начин тя се запазва. При млади хора чрез факични лещи могат да се коригират големи диоптри, които са извън диапазона на лазерната корекция на зрението. Рутинното навлизане в офталмологията на усъвършенстваните лазерни платформи и високотехнологични вътреочни импланти позволи на офталмохирурзите да предложат на своите пациенти живот, независим от очила. При пациенти в млада възраст предпочитан метод на лечение е лазерната корекция на зрението, в частност процедурата Femto-LASIK. При пациенти в зряла възраст процедура на избор е рефрактивна подмяна на лещата с имплантиране на мултифокална леща. При редки случаи трябва да се подхожда индивидуално, като за това са разработени специални оперативни техники и импланти.

ИЗПОЛЗВАНА ЛИТЕРАТУРА: 1. O’Doherty M, Kirwan C, O’Keeffe M, et al.: Postoperative pain following epi-LASIK, LASEK, and PRK for myopia. J Refract Surg.

23:133-138 2007 2. Lee JB, Seong GJ, Lee JH, et al.: Comparison of laser epithelial keratomileusis and photorefractive keratectomy for low to moderate myopia. J Cataract Refract Surg. 27:565570 2001

3. Tole DM, McCarty DJ, Couper T, et al.: Comparison of laser in situ keratomileusis and photorefractive keratectomy for the correction of myopia of −6.00 diopters or less. Melbourne Excimer Laser Group. J Refract Surg.

17:46-54 2001 4. Netto MV, Mohan RR, Medeiros FW, et al.: Femtosecond laser and microkeratome corneal flaps: comparison of stromal wound

healing and inflammation. J Refract Surg.

23:667-676 2007 5. Slade SG: The use of femtosecond laser in the customization of corneal flaps in laser in situ keratomileusis. Curr Opin Ophthalmol.

18:314-317 2007 6. Alió JL, Plaza-Puche AB, Piñero DP: Optical analysis, reading performance, and quality-of-life evaluation after implantation of a

diffractive multifocal intraocular lens. J Cataract Refract Surg. 37:27-37 2011 7. Alfonso JF, Fernández-Vega L, Blázquez JI, et al.: Visual function comparison of two aspheric multifocal intraocular lenses. J Cataract Refract Surg. 38:242-248 2012 8. Harman FE, Maling S, Kampougeris G, et al.: Comparing the 1CU accommodative, multifocal, and monofocal intraocular lenses; a

randomized trial. Ophthalmology. 115:9931001 2008 9. Chang DH, Davis EA: Phakic intraocular lenses. Curr Opin Ophthalmol. 17:99-104 2006 10. Lane SS, Waycaster C: Correction of high myopia with a phakic intraocular lens: interim analysis of clinical and patient-reported outcomes. J Cataract Refract Surg. 37:14261433 2011

[www.medmag.bg ] 23

ОФТАЛМОЛОГИЯ

А. Топов, В. Косталевска, С. Стоянова Отделение по офталмология, "Аджибадем Сити Клиник Токуда Болница"

Фемтосекундна лазерасистирана катарактална хирургия Фемтосекундният лазер е иновативна технология от бъдещето, осигуряваща по-добър контрол на хирурга и по-висока надеждност за пациента, при извършване на отделните стъпки при операцията на катаракта.

Т

ази авангардна система е предназначена да осигури по-голяма точност, отколкото мануалните техники при интервенциите. Фемтосекундните лазери излъчват оптични импулси с изключително малка продължителност в размер на фемтосекунди (1 квадрилион от секундата). Тези ултра-къси импулси не предизвикват топлина и колапс на тъканите, както могат да предизикат мануалните процедури. Тази технология се разработва още от 90-те години на миналият век. Сега с изпитани и прецизни резултати, можем да достигнем до съвършенството в наши дни. Лазерът осигурява гъвкавост, прецизност, качество, визуализация, създаден предимно да подобри комфорта на пациента и по-бърз, ранен възстановителен следоперативен период. Лазерът действа посредством приспособление, наречено „интерфейс-конус”. Анатомично проектиран, стерилен, за еднократна употреба, намалява апланацията на роговицата и контрол върху налягането (Фиг. 1).

Операцията на катаракта включва премахване на естествената леща на окото, заменяйки я с изкуствена вътреочна леща (IOL). Досега се приемаше за златен стандарт ултразвуковата факоемулсификация, при която успеваемостта на опитен хирург е над 99%. Вече разполагаме с технология, която може да направи процедуратата 24 І Medical Magazine | юни 2020

по-ефективна, контролируема и безопасна: фемтосекунден лазер. В нашата практика използваме модел на Алкон - LenSx. Фемто-лазерът е хирургично изобретение, използвайки принципите на YAG-лазерът. Това е част от т.нар. нанотехнология, която е с дължина на вълната от 1.028-1.053 nm, малко преди спектъра на YAG-лазерът (1.064 nm). Той се използва за разкъсване на прицелната тъкан фотодеструктивен лазер. YAG-лазерът и фемто-лазерът имат подобна дължина на вълната, респ. 1.064 nm и 1.030-1.060 nm, но фемто-лазерът предизвиква по-малко термична увреда на съседните тъкани, тъй като импулсите са по-краткотрайни. Освен това, енергията, използвана при фемто-лазера, е от скалата на микро J, и енергията е между 1-3 micro J, като максималната енергия не надвишава 15 micro J. Микроексплозиите генерират малки въздушни мехурчета - кавитационни мехурчета: тези импулси са много кратки за трансфер на топлина и генерират възбуждане на материала, за да бъде третиран, и същевременно предпазен. Благодарение на тази технология и компютъризиран контрол, е възможно създаването на точни геометрични форми, съответствайки с индивидуалните клинични случаи. Това е революция в микрохирургията. Използването на фемто-лазера в офталмологията е одобрено от FDA, през 1999 г. за лечение на роговични патологии и рефрактивни аномалии. Използването на фемто-лазерът

води до намаляване на ултразвуковото време, предпазвайки ендотела от увреда, както и по-бързото постоперативно възстановяване, намалявайки рисковете от усложнения. През 2009 г. Alcon за LenSx е първата компания, одобрена от FDA за изпълнение на капсулорексис, по-късно и за другите манипулации. До днешна дата в световната практика са направени над 200 000 процедури. Нашият едногодишен опит с фемтосекундна асистирана лазерна хирургия е на 91 очи, при 60 пациента. Едно от предимствата на фемто-лазера е, че хирургът сам преценява спрямо клиничния случай кои стъпки да включи - sideport, главна инцизия, капсулорексис, фрагментация на ядрото (Фиг. 2). Може да се определи диаметърът на капсулорексиса, енергийното ниво, да се коригира астиг­ матизмът без използване на торична леща, както и прилагането на релаксиращи инцизии. В зависимост от желанията на хирурга и очакванията на пациента, може да се достигне максимален резултат при минимум риск. Доброто поведение на пациента и перфектният докинг (доброто адаптиране на интерфейса към предната повърхност на окото), дават възможност зададените процедури да бъдат извършени с изключителна прецизност.

LenSx има своя собствена ОСТ система, която показва в реално време - in vivo окото, сканирайки от роговичния епител до задната лещена капсула с

Фиг. 1

HD-резолюция (Фиг. 3). С лилави линии се изобразява дебелината на предната капсула, а с жълт цвят - дебелината на лещеното ядро. Параметрите се задават за всяко око индивидуално при всеки пациент. Зоната на действие на лазера при извършване на капсулорексиса варира между 250-400 микрона, за да бъдат избегнати капсуларните мостчета. В нашата клинична практика използваме 300 микрона. Диаметърът на капсулорексиса е между 4-8-5.2 mm. Стремим се рексисът да бъде на разстояние най-малко 1 mm от зеничния ръб. Осредняваме диаметъра между 4.8-5.2 mm за добра постоперативна възпроизводимост.

Фиг. 2

Извършваме факофрагментация на ядрото на 4 сегмента при по-твърдите катаракти (Фиг. 4). Фиг. 3

При пациенти с начална катаракта и „clear lens exchange”, разделяме ядрото на две половини. Силата на енергията и разделянето на лазерните импулси помагат в оптимизацията и ефективността на резрезите. По-големият брой фрагменти води до по-голяма лазерна активност, по-голяма продължителност на времето, и повишаване на вътреочното налягане. Нараства и активността на миозата и постоперативната конюнктивна инекция (Фиг. 5). Точните корнеални инцизии имат някои характерискики - точен размер, бързо адаптиране, като главната инцизия може да се извърши на едно, две или три нива с различна дължина. Може да се програмира и дълбочината на разреза. Благодарение на ОСТ (в реално време), инцизията винаги се съпоставя с програмираната корнеална пахиметрия. Позиционирането на главната инцизия се извършва спрямо преоперативната корнеална топография (Фиг. 6).

Фиг. 5

Фиг. 4 Фиг. 6

Предоперативно можем да определим мястото, размерите и позицията на инцизията, спрямо стръмния меридиан на роговицата, в случай че има наличен роговичен астигматизъм, когато не е необходимо поставяне на торична вътреочна леща. Всички аркуатни инцизии могат да се поставят и местят на 3600 на лимба спрямо изчисленията на оператора. Тези аркуатни инцизии са предимство при роговичен астигматизъм до 1.50 D. Когато не използваме торични ВОЛ, можем да коригираме астигматизма по време на екстракцията на лещата с релаксиращи инцизии, с фемто-лазера. Релак[www.medmag.bg ] 25

ОФТАЛМОЛОГИЯ

тарактна хирургия предлага много възможности за заместване на мануалните процедури.

Фиг. 7

сиращите инцизии могат да бъдат 1 или повече, в зависимост от диоптричната сила на астигматизма и очакванията на пациента. Тези инцизии, както всички, се отпрепарират с шпатула. Дълбочината на инцизията трябва да бъде на отстояние 60 мн от ендотела, и 100 мн от епитела на роговицата - т.нар. конична интрастромална релаксираща инцизия. На Фиг.

7 са показани релаксиращите инцизии за корекция на астигматизъм. Показано е ОСТ - изображението с предната капсула и ендотелът. Изобразено е ядрото на лещата и дълбочината на разчупване (в жълто). В последните години все повече нараства интересът към използването на фемтосекунден лазер в катарактната хирургия. От особено важно значение е изчислението на ВОЛ. Използването на лазера дава голямо предимство в използването на премиум лещите не само за възстановяване на зрителната острота. Качеството на зрение може да бъде постигнато по-лесно с поставяне на ВОЛ в капсулния сак (PCL), за което допринася точният и центриран капсулорексис. По този начин се намаляват увреждането на роговичния ендотел, намалява се процентът макулен оток след катарактна хирургия, и опасификациите на задна лещена капсула, т.е. употребата на YAG-лазер-капсулотомия във времето. Нарастващата ни клинична практика със системата LenSx ни показва, че лазерната ка-

Катарактната хирургия става все по-безопасна, и работата с фемтосекундния лазер ни позволява да привлечем все повече пациенти с начална катаракта, и да задоволим всеки тип нужда от „очакваното” зрение. Съществуват няколко компании в света, които предлагат фемтосекунден лазер, одобрени от FDA - LenSx® (Alcon - Лаборатория, Инст, Fort Worth, TX, USA), CATALYS®, Abbott Medical Optics Инстн, Santa Ana, CA, USA), the LensAR (LENSAR Inc., Orlando, FL, USA), и Victus® (TECHNOLAS Perfect Vision GmbH, Munich, Germany; Bausch & Lomb Incorporated, Rochester, NY, USA). Всички те притежават ОСТ система, действаща в реално време. В най-критичните фази на операцията, лазерът действа безотказно и безопасно. Това е и най-голямото предимство на фемтосекундния лазер.

Много важно условие за крайния резултат от използването на лазера е точният подход и избор на правилния пациент с правилната катаракта, за да бъде резултатът успешен. Съществуват индикации и контраиндикации за избора на правилен пациент. Най-важните клинични индикации за фемтолазерна катарктна хирургия са: • Начална катаракта • Рефрактивна смяна на лещата • Травматична катаракта (с руптура на предна капсула) • Зонуларни дехисценции (с-м на Марфан) • Закритоъгълна глаукома • Конгенитална катаракта • РЕХ Съществуват и контраиндикации, възпрепятстващи изпозването на фемтолазера: • Тясна зеница • Брунесцентните катаракти • Роговични дистрофии Най-важното предимство на фемтолазера в катарактната хирургия е това, че всички стъпки могат

да бъдат персонализирани, извършени на високо ниво, с голяма повтаряемост и съгласуваност на резултатите, в сравнение с традиционната факоемулсификация. Това повишава безопасността, ефикасността и предсказуемостта на операцията. Хирургичните умения и знания на хирурга все още са необходима част от ежедневната практика, за да бъдат избегнати евентуални усложнения по време на оперативната интервенция. Цената е изключително важна по значение, като определящ фактор колко бързо тази технология ще се развива в бъдеще. Но застаряващото население и увеличаващият брой операции за катаракта са несъмнено условие за нарастващата необходимост от тази иновативна технология. Днес ние целим да увеличим качеството, наред с безопасността при изпълнението на интервенциите in vivo, и сме отворени за нови предложения и резултати при използването на фемтолазерът в нашата практика.

ИЗПОЛЗВАНА ЛИТЕРАТУРА: 1. Federica Gualdi, Luca Gualdi- Femtolaser Cataract Surgery first edition 2014 2. Alcon LenSx, Inc(2011).

3. Hutauruk J, Soekardi I, Riyanto S, et al. Corneal endothelial cell counts following femtocataract surgery. ESCRS, Milan, September , 2012.

4. Naggy ZZ, Kranitz K, Takacs Al, et al, . Comparison of intraocular lens decentration parameters after femtosecond and manual capsulotomies.

5. Nagy Z, ISRS Symposium. How has the femtosecond laser made difficult cataract case easier. The role of femtosecond in traumaticcataract cases. 30 th ESCRS, Milan, September, 2012.

26 І Medical Magazine | юни 2020

Ketorolac Vision Ketorolac trometamol 5 mg/ml, еye drops, solution

ЕФЕКТИВНА ЗАЩИТА ПРИ ОЧНО ВЪЗПАЛЕНИЕ

При катарактална, рефрактивна и глаукомна хирургия, интравитреални инжекции – намалява постоперативното възпаление и дискомфорт – потиска интраоперативната миоза1 – профилактира развитието на постоперативен кистоиден макулен оток2, 3 – потиска повишаването на ВОН4 В лечението на очно възпаление и дразнене при конюнктивити5 В лечението на алергични конюнктивити – вернален конюнктивит6

гр. София 1404. бул. „България” 81Б, офис 10 гр. Разград 7200. бул. „Априлско въстание” 68, офис 201

www.antibiotic.bg

1. Topical 0.5% Ketorolac vs 0.03% Flurbiprofen for Inhibition of Miosis During Cataract Surgery. Article in Archives of Ophthalmology 115(9):1119-22 · October 1997 with 167 Reads. 2. Topical Nonsteroidal Anti-Inflammatory Drugs for Macular Edema. Andrea Russo, Ciro Costagliola, Luisa Delcassi, Francesco Parmeggiani, Mario R. Romano, Roberto dell’Omo, and Francesco Semeraro. Mediators of Inflammation. Volume 2013, Article ID 476525, 11 pages. 3. The Effect of Perioperative Topical Ketorolac 0.5% on Macular Thickness after Uneventful Phacoemulsification. Derya Dal, Ozge Sarac, Yasin Toklu, Ayse Gul Kocak Altintas, Hasan Basri Cakmak, Elif Damar Gungor, and Saban Simsek. Journal of Ophthalmology. Volume 2017, Article ID 4271671, 8 pages. 4. Effect of ketorolac add-on treatment on intra-ocular pressure in glaucoma patients receiving prostaglandin analogues. Turan-Vural E1, Torun-Acar B, Acar S. 5. Optometric Clinical Practice Guideline Care оf the Patient With Conjunctivitis. American Optometric Association 1995, 2002. 243 N. Lindbergh Blvd., St. Louis, MO 63141–7881. Ophthalmologica. 2012;227(4):205-9. doi: 10.1159/000333822. Epub 2011 Nov 22. 6. Ketorolac tromethamine 0.4% as a treatment for allergic conjuctivitis. Schechter BA1. Expert Opin Drug Metab Toxicol. 2008 Apr; 4(4):507-11. doi: 10.1517/17425255.4.4.507.

ОФТАЛМОЛОГИЯ

Х. Видинова, д.м. Клиника по офталмология, ВМА - София

Конюнктивити

диагностика и лечение

ОПРЕДЕЛЕНИЕ Конюнктивата представлява една съединителнотъканна обвивка, която покрива отвън очната ябълка и вътрешността на клепачите. Различаваме булбарна и палпебрална конюнктива. Тя е здраво свързана със склерата в областта на лимба, където контактува с роговицата. Добавъчните слъзни жлези на (Krause and Wolfring), заедно с чашковидните клетки отделят секрета си в конюнктиват и са причина да 28 І Medical Magazine | юни 2020

поддържат окото винаги влажно, както и участват в стабилността на слъзния филм. Възпаленията на конюнктивата, известни като Conjunctivitis, са една от най-честите причини за оплаквания от зачервяване и дразнене на очите, които не са свързани с травма. Те са и много честа причина пациентите да пристигнат в спешните очни кабинети - около 3% от всички спешни пациенти са тези с конюнктивити.

Конюнктивитите представляват 30% от всички очни заболявания. Конюнктивитът представлява възпаление на конюнктивата и се нарича още „Червено око”. Той може да бъде провокиран от най-разнообразни фактори - вируси, бактерии, гъби, алергени, химични и физични вещества. Като всяка мукозна мембрана, така и конюнктивата реагира на въздействието на вредни външни, микробни агенти с клиничните

Фиг. 1 Типичен гноен секрет при един остър бактериален конюнктивит

симптоми на зачервяване, отделяне на секрет, дразнене и фотофобия. Инфилтрацията на клетки и ексудацията са характеристиките на конюнктивита на клетъчно ниво. Класификацията на конюнктивитите се базира на причината им - вирусни, бактериални, гъбични, токсични, хламидиални, химични и алергични. Вирусната етиология е много по-честа от бактериалната, като вирусните конюнктивити са най-чести през есента и пролетта. Етиологията често може да бъде разпозната по клиничната картина.

Фиг. 2 Наличие на фоликуларна реакция на форниксната конюнктива

Множество проучвания показват, че честотата на вирусна и бактериална етиология при острите конюнктивити е почти равна. Смята се, че бактериалните конюнктивити са по-чести през зимата и пролетта. В повечето случаи конюнктивитите са доброкачествени, саморегулиращи се състояния, но в редки случаи могат да бъдат изява на автоимунни състояния, с увреждания на роговицата и застрашаващи зрението компликации. КЛИНИЧНА КАРТИНА, ХАРАКТЕРИСТИКИ Много важно е да се знае, че в очите има резидентна микрофлора от S. epidermidis, коагулазо-негативни стафилококи и алфа-хемолитични стрептококи. Основните механизми за предпазване на окото от проникването на инфекции в него са слъзният филм, съдържащ лизозизим (с бактерицидно действие по отношение на патогенните микроорганизми), интактната конюнктива, фагоцитозата. Най-честото възпаление, с което всеки от нас се е срещал са възпаленията на конюнктивата или така наречените конюнктивити. Обикновено се проявяват с перене, усещане за чуждо тяло в окото, понякога сърбеж, обилен секрет или залепване на очите сутрин, понякога със светобоязън или дори оток на клепачите. Основните симптоми, на които специалистът офталмолог трябва да обърне внимание, са: 1. Видът на секрет от очите.

2. Степен на конюнктивна реакция.

Фиг. 3 Типична папиларна реакция на форниксната конюнктива

3. Наличие на псевдомембрани и мембрани.

4. Наличие на лимфаденопатия. Според вида на секрецията можем да наблюдаваме: • Водниста секреция от очите, състояща се главно от серозен ексудат и рефлекторно повишена слъзна секреция. Такъв секрет най-често наблюдаваме при вирусни конюнктивити или токсично предизвикани такива.

• Мукоиден секрет е типичен за верналните конюнктивити и keratocojunctivitis sicca.

• Гноен секрет, който типично се среща при остри бактериални инфекции (Фиг. 1).

• Мукопуролентен, който е белег за хроничните бактериални конюнктивити, или тези, причинени от хламидиални инфекции. [www.medmag.bg ] 29

ОФТАЛМОЛОГИЯ

При огледа на конюнктивната реакция, преглеждайки един конюнктивит трябва да се обърне внимание на наличието на фоликули или папили на конюнктивата. Фоликулите на конюнктивата представляват хиперплазии на лимфна тъкан в стромата на конюнктивата. Най-често са асоциирани с васкуларизация и са най-чести във форниксната конюнктива. Клинично се забелязват като множество дискретни леко надигнати лезии с големината на оризови зърна (Фиг. 2). Основните четири причини за възникването на фоликуларна реакция на конюнктивата са: 1. Вирусна инфекция.

2. Хламидиална инфекция.

3. Окуло гландуларен синдром на Parinaud.

4. Свръхчувствителност към вече прилагано топикално лечение. Много важно при поставянето на точната диагноза е фоликулите на конюнктивата да се разграничат от така наречените папили на конюнктивата. Папилите представляват хиперплазия на конюнктивния епител, като при тях имаме централно разположен кръвоносен съд и около него дифузна инфилтрация от клетки на възпалението - лимфоцити, гранулоцити, еозинофили. Папилите за разлика от фоликулите могат да се развият на палпебралната конюнктива или на лимба. Най-чести са на горната палпебрална конюнктива като финни, подобно на мозайка подредени, хексагонални надигания (Фиг. 3).

Макар папиларната реакция да е по-неспецифична и с по-малка диагностична стойност от фоликуларната, основните 5 причини за нея могат да бъдат: 1. Хроничен блефарит.

2. Вернален конюнктивит.

3. Бактериална инфекция - особено хронична.

4. Проблеми, вследствие напродължително носене на контактни лещи.

5. Кератоконюнктивит. Наличието или липсата намембрани или псевдомембрани също допринася за поставянето на точната диагноза. Псевдомембраните представляват коагулирали ексудати, слепнали към възпалената конюнктива. Те лесно се отделят от нея, оставяйки целия епител интактен. Често се срещат при тежки аденовирусни конюнктивити, гонококов конюнктивит, автоимунни конюнктивити. Истинските мембрани се получават, когато възпалителен ексудат проникне и се срасне с епитела на конюнктивата, ето защо те не могат лесно да се отстранят и често се получава кървене при опит да се махнат. Срещат се при инфекции с В хемолитичен стрептокок или при дифтерия. Лимфаденопатията е чест признак на някои конюнктивити. Лимфният дренаж на конюнктивата, подобно на този на клепачите, е към периаурикуларните и субмандибуларни лимфни възли. Лимфаденопатията е характерна за вирусните, хламидиалните конюнктивити и при тежки гонококови конюнктивити.

ДИАГНОЗА Диагностиката на конюнктивитите е свързана с подробна и точна анамнеза и статус с насочено търсене на гореизложените признаци. Обикновено това е достатъчно да се ориентираме за характера на конюнктивита и започнем лечение. Лабораторни изследвания и изследване на конюнктивален секрет се налагат, когато: • Тежък пурулентен конюнктивит, за да посочим точния причинител и спрямо антибиограмата да започнем подходящото лечение • Фоликуларните конюнктивити да се отдиференцира вирусен от хламидиален конюнктивит.

• При неизразена клинична картина • Неонатални конюнктивити ЛЕЧЕНИЕ Лечението на конюнктивитите е етиологично. Може да се използват противовъзпалително действащи нестероидни препарати, антибиотични капки - при бактериалните конюнктивити, комбинирани с кортикостероид препарати, но само в случаите, когато сме изключили вирусна причина. При всички случаи е добре лечението да продължи поне 7 дни и след това да се продължи с някои препарати като изкуствени сълзи, за да се възстанови напълно възпалената конюнктива. Винаги е необходимо своевременно започване на противовъзпалителната терапия, за да се избегнат компликации и съкрати времето за лечение.

ИЗПОЛЗВАНА ЛИТЕРАТУРА: 1. Wright JL, Wightman JM. Red and painful eye. In: Marx JA, ed. Rosen’s Emergency Medicine: Concepts and Clinical Practice . 7th ed. Philadelphia, Pa: Mosby Elsevier; 2009:chap 32.

2. Rubenstein JB, Virasch V. Conjunctivitis: Infectious and noninfectious. In: Yanoff M, Duker JS, eds. Ophthalmology . 3rd ed. St. Louis, Mo: Mosby Elsevier; 2008:chap 4.6.

3. Yanoff M, Cameron D. Diseases of the visual system. In: Goldman L, Schafer AI, eds. Cecil Medicine . 24th ed. Philadelphia, Pa: Saunders Elsevier; 2011:chap 431.

30 І Medical Magazine | юни 2020

ОНКОЛОГИЯ

Г. Хубчев, д.м. Началник АГ клиника, УМБАЛ „Дева Мария“ Бургас

Ключови думи: J-плазма, лимфна дисекция, вагинална хистерестомия, рак на ендометриума.

J-плазма – приложение J-плазма е усъвършенствана енергийна модалност, която комбинира уникалните свойства на хелиевата плазма със собствена RF вълнова форма. Хелиевата плазма фокусира радиочестотната енергия за по-голям контрол на тъканния ефект, като позволява високо ниво на точност и практически елиминира непредвидената травма на тъканите. Тези свойства могат да позволят на хирурзите да използват енергията върху и около чувствителни структури[2,5,6].

J-плазмата се използва за рязане, коагулация и аблация на мека тъкан при открити и лапароскопски операции. J-плазмената лапароскопска апаратура намира приложение и при гинекологични злокачествени заболявания[1]. В проучване на Alletti SG et. Al. Preliminary Experience in the use of J-Plasma Device in Gynecological Malignancies, относно възможностите на J-плазмата при напреднали ракови заболявания, оперирани чрез лапароскопия и конвенционален достъп, съобщава за следните резултати: • Средната загуба на кръв е 100 ml • Средното оперативно време е 195 минути • Среден болничен престой е 4 дни При лапаротомия (3 пациенти): • Средната загуба на кръв е 500 ml • Средно оперативно време беше 420 минути • Среден болничен престой е 13 дни При лапароскопски или лапаротоми32 І Medical Magazine | юни 2020

чен подход не са регистрирани интраоперативни или следоперативни усложнения. При лечение на рак на ендометриума[3], в група от 27 пациенти, J-плазма е използвана успешно за лапароскопско лечение на рак на ендометриума. Средната възраст е била 61 години; средното оперативно време е било 127 мин.; средната продължителност на престоя в болница е 1.6 дни; средната загуба на кръв е 135 ml. Не са съобщени усложнения, инфекции на рани или случаи на лимфедем. При нито един пациент не се е наложило преминаване към лапаротомия, повторни операции или рехоспитализация. Въз основа на клиничните данни, потенциалните ползи от J-плазмата включват[7,4,3,1]: • Намалено време за оздравяване • Намалено производство на серум от оперативното място • Намалени усложнения и време за процедурата

• Подобрени резултати за пациента: намалена болка след операция • Ефективност при различни типове тъкани (подкожна тъкан, фасция, мускул) • Прецизна дисекция • Високо ниво на точност с минимално термично разпръскване • Максимално отстраняване на перитонеалната и серозната карциноматоза • Възможност за извършване на перитонеална стрипинг и серозна аблация без увеличаване на заболеваемостта ПРИЛОЖЕНИЯ В ГИНЕКОЛОГИЧНАТА И ХИРУРГИЧНАТА ОНКОЛОГИЯ

• • • • • •

Adhesiolysis Перитонектомия Резекция на органи Ендометриозата Лимфаденектомия Дисплазия

КЛИНИЧНИ СЛУЧАИ

Вагинална хистеректомия Описвам два случая на вагинална

хистеректомия при пациентки на 60 и 65-годишна възраст. Операциите са извършени в УМБАЛ “Канев“ – Русе и УМБАЛ “Дева Мария“ – Бургас. Индикации за извършване на операциите бяха съответно – частичен и тотален пролапс на матка и влагалище. Операциите бяха извършени напълно и само с J-плазма, като лигатури се наложиха единствено след клампирането на а. утерина и лиг. инфундибулопелвикум. Кръвозагубата беше минимална и за разлика от опереациите, които основно извършвам с електронож, тук не се получи карбонизация на тъканите и раневите повърхности останаха свежи. Следоперативният период протече без фебрилитет. Пациентките бяха изписани на 3-ия следоперативен ден. При контролните прегледи на 7-ми и 30-ти ден, гинекологичният статус е б.о. Лапароендоскопска парциална резекция на яйчник и миомектомия с J-плазма Операцията е извършена в УМБАЛ „Дева Мария“ – Бургас. Касае се за пациентка на 37 години с фоликуларна киста на левия яйчник. Операцията беше извършена с лапароендоскопски достъп със съответния накрайник на J-плазма. Извърши се типична лапароендоскопска частична резекция на ляв яйчник и последваща консервативна миомектомия на миомен възел с диаметър 42 mm. Плюсът при операцията беше, че кръвозагубата е минимална и липсваше задимяване, което е налице при обикновената електрорезекциия и коагулация. Освен това при обшиване на ложето на миомния възел, тъканите

бяха свежи за разлика от случаите с резекция и коагулация с електронож. Гладък следоперативен период. Пациентката беше изписана на 2 следоперативен ден. При контролните прегледи - вагинален и УЗ статус - б.о. Тазова лимфна дисекция при карцином на матката I b стадий Операцията е извършена в УМБАЛ „Дева Мария“ – Бургас. Касае се за 64-годишна пациентка с доказан чрез пробно абразио ендометриален карцином. Извърши се по типичен начин тотална хистеректомия клас Пайвър II. Лимфната дисекция се извърши с J-плазма. Направи впечатление, че отстраняването на лимфните възли протече безкръвно, като поради липса на опит за работа с J -плазма, асистентът предпазваше инструментално големите кръвоносни съдове. Оперативният период протече гладко и пациентката беше изписана на посочения от НЗОК – 8 следоперативен ден. При контролните прегледи пациентката е с нормален гинекологичен и УЗ статус. Тазова ендометриоза II стадий Операцията е извършена в УМБАЛ „Канев“ – Русе. Пациентка на 35 години с анамнестични и клинични данни за тазова ендометриоза. При направената диагностична лапароскопия се установиха двустранно ендометриални кисти на двата яйчника с големина, съответно прибл. 4 сm на ляв яйчник и 6 сm на десен. Яйчниците бяха сраснали с маточни тръби, pl. lata. Установиха се множество малки, до няколко милиметра ендометриални огнища по париеталния перитонеум, пикочен мехур и матка. Премина се към дебридман на аднексите,

частична резекция на ендометриалните кисти с J-плазма и обработване на малките ендометриални огнища по париеталния перитониум също с J-плазма. Операцията премина гладко, с минимална кръвозагуба, като пациентката беше изписана на следващия ден без оплаквания. ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Удобството на работата с J-плазма при лапароендоскопските операции е липсата на задимяване, което се появява при работа с електронож, както и безопасното отстраняване на малките ендометриални огнища от пикочния мехур и париеталния перитониум, особено около големите тазови кръвоносни съдове. Смятам, че J-плазмата би имала сериозно място при тазова, парааортална и паракавална лимфна дисекция, особено като превенция на едно от неприятните усложнения при подобни операции – лимфоцеле. При работа J-плазма, следва по-бързо възстановяване, намалена следоперативна болка, по-малка кръвозагуба и най-вече липса на карбонизацията при работа с електронож, което позволява по-бързо възстановяване на тъканите. Рисковете, свързани с използването на J-плазма, могат да включват: хелиева емболия поради подаване на газ в хирургичното поле, неефективна хемостаза; инфекция на мястото на лечение; неволно нараняване (изгаряне, белези, увеличено време на заздравяване); хематом, болка, еритема, оток или кървене. Рисковете, свързани с неговото използване, са както при всички енергийни устройства.

ИЗПОЛЗВАНА ЛИТЕРАТУРА: 1. Alletti SG, et. al. Preliminary Experience in the use of J-Plasma Device in Gynecological Malignancies. 21st European Congress on Gynecological Oncology ePoster.

2. Burns, JA, et al. Thermal damage during thulium laser dissection of laryn-

geal soft tissue is reduced with air cooling: Ex vivo calf model study. Ann Otol Rhinol Laryngol. 2007;116(11):853-7.

3. Manuel M. Laparoscopic Treatment of Endometrial Cancer with the Use of J-Plasma. Apyx Medical White Paper available upon request.

4. Masghati S, Pedroso J, Gutierrez M, Stockwell E, Volker KW, Howard KL; Comparative Thermal Effects of J-Plasma, Monopolar, Argon, and Laser Electrosurgery in a Porcine Tissue Model. Surg Technol Int. 2019 May; 34:35-39.

5. Ryan RW, et al. Application of a flexi-

ble CO2 laser fiber for neurosurgery: laser-tissue interactions. J Neurosurg.

2009;112(2):434-43.

6. Sibbons PD, Southgate A. Comparison of wound-healing and tissue effects using the Gyrus PlasmaKnife with monopolar, Coblation, and Harmonic Scalpel method-

ologies. Comp Clin Pathol. 2006;15:17-26.

7. Starnoni M, Ragoni M, Sapino G, Murolo M, Mantovani GP, Lusetti IL, Marra C, De Santis G. Latissimus Dorsi Flap Dissection with J-Plasma. World Society for Reconstructive Microsurgery 2019 Poster.

[www.medmag.bg ] 33

Интердисциплинарен уебинар

„Клинични съображения при нашите пациенти в условията на пандемия с COVID-19“ На 11 май 2020 г. над 300 медицински специалисти от различни терапевтични области – кардиолози, ендокринолози, онколози, пулмолози, общопрактикуващи лекари и др. взеха виртуално участие в интердисциплинарен уебинар на тема “Клинични съображения при нашите пациенти в условията на пандемия с COVID-19”. Онлайн срещата беше проведена със съдействието на фармацевтичната компания Boehringer Ingelheim. Научната програма, в която взеха участие като лектори изявени експерти, имаше обучителен характер и беше разработена с цел да бъдат обсъдени основните данни, събрани до момента в борбата с COVID-19 в България, които бяха представени през погледа на инфекционист - пряк участник в борбата с COVID-19. Темите за предизвикателствата при триажа и терапевтичната грижа за пациентите със сърдечно-съдови болести, захарен диабет и онкологични заболявания в условията на пандемия с COVID-19, бяха представени от специалисти на съответните медицински области.

Доц. Георги Попов (Катедра по инфекциозни болести, ВМА - София) откри уебинара като сподели клиничен опит в диагностиката, терапията и поведението при болни с коронавирусна инфекция. Той запозна участниците в уебинара с наблюденията си върху хода на протичане на заболяването и обърна внимание, че при репликация се образуват от 1 до 3 милиона вируса от една единствена клетка, като наблегна на факта, че множество клетки, тъкани и органи се засягат от COVID-19, свързващи се с ACE2 рецептор в клетъчната мембрана на различни клетки – в горните и долните дихателни пътища, храносмилателния тракт, жлъчния епител, лимфоцитите и миокарда и др. Доц. Попов посочи и маркери за влошаване състоянието на болните. Той обърна внимание на факта, че някои рискови фактори и хронични заболявания допринасят за тежестта на протичането на COVID-19: „Хипертонията е на една от челните позиции. Болните с хипертония или болни без повишени стойности на артериалното налягане до преди това в живота си, реагират с хипертонични кризи 34 І Medical Magazine | юни 2020

или хипертонични епизоди по време на престоя си в клиниката. Възрастта над 65 г. е критичен маркер. Диабет и метаболитен синдром е особено утежняващ фактор в съчетание с коронавирусна инфекция. Онкологично болните, особено тези на химиотерапия са с най-утежняващия фактор. Болни с предхождащо белодробно заболяване, пациенти с хронична бъбречна недостатъчност, както и такива с кардиоваскуларна анамнеза са рискови. При болни с наднормено тегло и пушачи заболяването протичат доста тежко“. В условията на пандемия, основният сблъсък в ежедневието на голяма част от кардиолозите е оказването на медицинска помощ на болни, подозирани за COVID-19 инфекция, които се явяват със сърдечносъдова симптоматика и, при които редът и приоритетът за спешна диагностика и лечение е изключително специфичен и важен. В изложението си доц. Мария Токмакова (МУ-Пловдив и Клиника по кардиология, УМБАЛ „Св. Георги“), посочи, че е необходима огромна пренастройка в начина

на поведение и мислене в кардиологичните отделения. Наложително е специалистите да знаят как правилно да насочат пациента и да предпазят останалите болни в отделението и персонала, но същевременно трябва да полагат всички необходими усилия да осигурят на пациентите със спешни сърдечносъдови състояния най-добрата грижа: „Основните въпроси, в контекста на пандемията от коронавирус и сърдечносъдовите заболявания, са дали наличието на СС рискови фактори и доказани СС заболявания усилват ранимостта от инфекцията COVID-19? Като цяло, данните сочат, че пациентите със сърдечносъдово заболяване са с повишен риск от COVID-19 инфекция, като самия вирус може да влоши налично СС заболяване или да преципитира „de novo“ сърдечносъдово усложнение. COVID-19 може да засегне директно сърцето, подобно на други вирусни инфекции, като инфлуенца или някоя от другите епидемии от предишни години, като MERS-CoV и SARS-CoV, откъдето имаме подобни впечатления“, заяви доц. Токмакова. „Уязвимата популация сред на-

шите пациенти са болните с наличие на вече предхождащи, доказани сърдечносъдови и мозъчносъдови заболявания, както и тези с рискови фактори като напреднала възраст, наличие на артериална хипертония, захарен диабет и затлъстяване, които повишават заболеваемостта и смъртността при инфектирани с коронавирус пациенти. Метаанализ на обобщени данни от м. април на базата на 6 проучвания, проведени в Китай, илюстрира разпространението на основните сърдечносъдови и метаболитни заболявания сред засегнатите от инфекцията пациенти. Там се вижда, че за разлика от хипертонията и диабетът, които като честота се припокриват в общата китайска популация, сърдечносъдовите и мозъчносъдовите заболявания при COVID-19 пациентите са два пъти повече, отколкото в общата популация“, уточни тя. „Други данни илюстрират смъртността при COVID-19 инфекция и специфични придружаващи заболявания – за разлика от пациентите, които са без коморбидност, при които смъртността е 0,9%, при тези със сърдечносъдови заболявания смъртните случаи са 10,5%, при диабет – 7,3%, при хронични респираторни заболявания – 6,3%, при хипертония 6%, а при онкологично болните смъртността е 5,6%.“ Наскоро Европейското дружество по кардиология (ESC) публикува насоки за диагнозата и контрола на сърдечносъдовите заболявания по време на пандемията COVID-19, които са събрани на база емпирични и експертни мнения от Китай, Италия, Франция, Испания и САЩ: „Някои от референциите в документа са актуализирани, но като цяло той се припокрива с нашите национални препоръки. Упътванията обхващат всички механизми, които потенциално водят до увреждане на сърдечносъдовата система дори и при пациенти без предхождащи сърдечносъдови заболявания в контекста на протичане на инфекцията COVID-19 или при такива, при които вируса може да доведе до влошаване или „de novo“ ангажиране на сърдечносъдовата система.“, подчерта доц. Токмакова. ESC разглежда клиничния ход на инфекцията при пациенти със сърдечносъдови заболявания и са направени препоръки за провеждане на рутинни изследвания и избора на антиаритмик, на който трябва да се обърне особено внимание. Направен е анализ на ролята на ACE2 рецептора, който е критично важен, защото чрез него става навлизането на SARS COV-2 клетките в

белодробния епител, но също така и в другите тъкани, където има ACE2 рецептори – сърцето, съдовете, бъбреците, гастроинтестиналния тракт. Здравните специалисти смятат, че е все още много рано да се каже какви са късните последствия по отношение на сърдечносъдовата система и последствията за белия дроб на преболедувалите от коронавирусна инфекция: „Опитът от предходните епидемии показват, че със сигурност има дългосрочни ефекти по отношение на нарушаване на кардиоваскуларната хомеостаза“, заключи доц. Токмакова. Пациентите със захарен диабет (ЗД) са друга група, която е по-рискова за тежко протичане на COVID-19. Това налага диабетиците да бъдат още по-внимателни към здравословното си състояние и да взимат навременни и по-сериозни мерки за предпазване от заразяване. Проф. Цветалина Танкова (Клиника по Диабетология, Катедра по Ендокринология, МУ – София), представи факти, свързани с дяловете пациенти с диабет тип 1 и диабет тип 2 с COVID-19, лекувани както в домашни така и в болнични условия: „Данни от САЩ показват, че при над 7000 пациенти с COVID-19, 10,9% са със ЗД. От нехоспитализираните пациенти – 6% са със ЗД, а от хоспитализираните – 24% са със ЗД, като от тези, които са в интензивни отделения – 32% са със ЗД. Наскоро публикувани данни в Италия са аналогични на тези в САЩ, като показват, че 1/3 от всички хоспитализирани пациенти с COVID-19 страдат от ЗД. Прави впечатление, че половината от хоспитализираните пациенти са били с 3 или повече съпътстващи заболявания. Подобни резултати представя и Китай при над 70 000 пациенти с COVIД-19 - 3 пъти по-висок риск от смъртност при хоспитализираните пациенти със ЗД. Захарният диабет не увеличава риска от заразяване със SARS-CoV-2, но е рисков фактор за бързо прогресиране и тежко протичане на инфекцията COVID-19 и за съжаление, често с лоша прогноза. Основни рискови фактори за по-тежко протичане не заболяването са: незадоволителен гликемичен контрол, артериална хипертония, сърдечно-съдови заболявания, затлъстяване, напреднала възраст, хронично бъбречно заболяване (ХБЗ) и други. Хората с диабет боледуват три пъти по-често от пневмония спрямо останалите, а рискът от смъртност от пневмония корелира с нивото на кръвната захар.“ [www.medmag.bg ] 35

Проф. Танкова представи и ключови препоръки относно това, какво трябва да се прави задължително при пациенти със ЗД по време на пандемия от COVID-19. Като първо и основно правило тя посочи постигането на оптимален гликемичен контрол. „В настоящите условия на лице са множество рискови фактори за влошаване на гликемичния контрол – страх, паника, стрес от социалната изолация, депресивни състояния, ограничена физическа активност, неадекватно хранене, липса на достъп до рутинни консултации със специалисти и до лекарства за лечение на диабет. За подобряване на прогнозата от зараза с вируса и за намаляването на риска от наслагване с бактериална пневмония е нужно да подобрим нивата на гликемичния контрол. Препоръчително е, още по-честото мониториране на кръвната захар и следенето за признаци за хипергликемия. Възможно е, да се наблюдава влошаване на гликемичния контрол 12 до 24 часа преди изявата на типичните симптоми на COVID-19, каквито са температура и кашлица. Може да се наблюдава и глюкозна вариабилност, която има неблагоприятни последици за човешкия организъм като влошаване на ХБЗ, повишаване на коагулацията, диабетна кетоацидоза, остро влошаване на СС заболяване и хиперосмоларно състояние, като всичко това на фона на ЗД води до една неблагоприятна прогноза“, обясни проф. Танкова. По отношение придържането към терапията, „ пациентите трябва да не преустановяват лечението, както по повод на диабета, така и по повод на артериалното налягане, както и на статините“, каза още проф. Танкова. Европейската агенция по лекарствата (ЕМА) препоръчва употребата на медикаменти за хипертония и сърдечни и бъбречни заболявания по време на пандемия с COVID-19 да бъдат продължени и да не бъдат преустановявани. „Препоръките на Международната диабетна федерация (IDF) за подготовка за COVID-19 при пациенти със ЗД включват осигуряване на средства, с които се коригира хипогликемията и поддържане на контакт с човек, който знае, че страдате от ЗД, осигуряване на достатъчно продължителен добър сън и избягване на претоварване с работа. При хиповолемия, хипотония, дехидратация (състояния, свързани с обемно изчерпване), трябва да се спрат някои от медикаментите за лечение на ЗДТ2 и да се премине на лечение с инсулин. Кръвната захар е необходимо да се следи на 2-3 часа и ако в две последователни измервания има високи стойности, да се следи и за нивата на ацетон. Необходимо е да се приемат 36 І Medical Magazine | юни 2020

достатъчно течности. Захарният диабет е заболяване, което в настоящите обстоятелства, до известна степен би могло да се контролира и с възможносите на телемедицината, разбира се, ако състоянието на пациента го позволява“, допълни експертът. Грижата за пациентите с онкологични заболявания в условията COVID-19 пандемия е още една от най-съществените теми поради факта, че онкоболните са с подчертано висок риск от инфекция в условията на вирусна пандемия. По данни от Global Cancer Observation от м. май 2019 г. за заболеваемостта и смъртността от рак на белия дроб, през 2018 г. в България белодробният карцином представлява 12% от всички онкологични заболявания в страната, а смъртността от него е била около 20% в сравнение със смъртността, причинена от другите онкологични локализации. Ракът продължава да бъде смъртоносна болест със сериозна заболеваемост, а вирусната инфекция е сериозна заплаха за хората с онкологични заболявания и тези пациенти са една от най-рисковите групи за развитие на коронавирусна инфекция. Д-р Желязко Арабаджиев (Отделение по Медицинска онкология, Аджибадем Сити Клиник МБАЛ „Токуда, София), сподели опит по отношение на основни правила за грижа и лечение на онкологичните пациенти в ситуацията на вирусна пандемия. Той представи данни от Националния център за респираторни заболявания в Китай и от китайския регистър, според които честотата на заразените с COVID-19 е по-висока при хора с онкологични заболявания, в сравнение с общата китайска популация. Бяха представени данни и от Института за наблюдение на заразните и паразитни болести и онкологичния регистър на Италия: „Данните сочат, че от регистрираните случаи на смърт вследствие на инфекцията, 30% са с доказана исхемична болест на сърцето, 35,5% са с диабет, а 20,3% са с активно онкологично заболяване“, каза той. Пациентите с онкологични заболявания са с повишен риск от компроментиране на имунната система поради 2 причини – едната е поради характера на онкологичното страдание, което повлиява негативно витални за човешкия организъм органи и системи, а другата е поради агресивността на химиотерапевтичното лечение, и до известна степен на лечението с таргетни препарати и с иму-

нотерапия. „Цитотоксичната химиотерапия, която е основното лечение при солидните тумори и при туморите на кръвоносната система в 60-70% от случите, е водеща причина за имуносупресия. Но не трябва да се пренебрегват и факторите, които могат да доведат до неутропения и снижаване на имунните сили на организма. Такива са инфилтрацията на костния мозък от метастазите на тумори, инфилтрацията от някои лимфопролиферативни злокачествени заболявания, както и „цитокиновата буря“, която може да бъде развита при провеждане на имунотерапия, защото, тя всъщност очувствява, акцелерира имунния отговор на имунната система на пациента с онкологично заболяване срещу туморните клетки. По този начин отпадат някои „чек-пойнт“ места в имунния отговор и понякога, не много често, при имунотерапия нашите пациенти развиват или агравират автоимунни заболявания. Причината е, че имунният отговор към раковите клетки може да прерасне в силна имунна реакция към собствени клетки и тъкани.“ Според д-р Арабаджиев, органни и костно-мозъчни трансплантации също увеличават риска от развитие на COVID-19 инфекция, както и от тежкото й протичане, поради имунокомпроментирането, което се получава при този тип операции. „Лъчелечението също може да доведе до потискане на костния мозък и оттам до имуносупресия. Не на последно място, дори пациентите с онкологични заболявания да не провеждат активно лечение - някои от тях са в тежко общо състояние, с влошен нутритивен статус – фактори, които влошават протичането и на инфекцията с COVID-19. Индивидуално трябва да се оценява баланса между риска и ползата от забавянето на противотуморното лечение в условията на пандемията. Трябва да се започне или да се продължи адювантното или неадювантното лечение на всички пациенти, които имат нужда от такова. Препоръчва се, да се започне и да не се отлага лечението от първа линия при прогресиране на онкологичното заболяване, когато все още има шанс едно вече метастазирало онкологично заболяване да бъде вкарано в контрол. При пациенти, при които имаме неуспех на предходните линии лечение, и при които очакванията са за липса на постигане на контрол и излекуване, може би, трябва да се забави провеждането на поредната линия химио- или друга терапия и да се отложи за времена с нисък риск от вирус-

на инфекция. При пациенти в процес на проследяване, които не са на активно противотуморно лечение, влиза в съображение ролята на телемедицината, поддържане на телефонен или интернет-базиран контакт. Цялостните препоръки са да осмисляме онкологичната грижа за нашите пациенти – там където може да бъде забавена, да се забавя, там където трябва да бъде акцелерирана, трябва да бъде приложена“, допълни д-р Арабаджиев Според препоръките на Американското дружество по клинична онкология (ASCO), планираното противотуморно лечение по време на епидемия с COVID-19 трябва да продължи. „Тук правя едно важно уточнение – пациенти с активна вирусна инфекция, не могат да провеждат противотуморното си лечение, поради факта, че то от своя страна, също влошава пърформанс-статуса на тези пациенти, които и без това са в тежко състояние, предвид вирусната инфекция. Клиничното решение да се изключи противотуморно лечение, трябва да се обсъжда случай по случай“, подчерта отново в д-р Арабаджиев. Борбата с пандемията с COVID-19 включва редица мерки, предложени от СЗО към обществото, относно ограничаване разпространението на вируса. Здравните специалисти от своя страна допринасят като споделят клиничен опит и препоръки. Проф. Георги Момеков, (Катедра по фармакология, фармакотерапия и токсикология, Фармацевтичен факултет, МУ – София), представи емпирични модели за лечение и потенциални терапевтични алгоритми при инфекция с COVID-19, и направи обширен преглед на фармакологичните характеристики, профилите на безопасност и лекарствените взаимодействия на прилаганите и проучвани лекарствени средства. „Към настоящия момент не съществуват ефикасни средства за специфично етиологично лечение и профилактика на SARS-CoV-2 инфекцията. Поддържащата терапия несъмнено е крайъгълният камък на лечението на COVID-19. Въз основа на наличните публикувани данни, не може да се препоръча рутинно провеждане на противовирусно лечение, в допълнение към поддържащата грижа. Аналогично, по никакъв начин не може да се счита, че определена интервенция носи предимства пред наличните алтернативи, тъй като на практика се касае за експериментални лекарства или за „off-label“ употреба с оскъдни данни за клинична ефективност“, каза той. [www.medmag.bg ] 37

ОНКОЛОГИЯ

Й. Ценовски I-ва хирургическа клиника УМБАЛСМ „Н. И. Пирогов“ - София

Малигнен меланом Злокачественият меланом е неоплазма на меланоцитите или неоплазма на клетките, които се развиват от меланоцитите. Годишната заболеваемост рязко се е увеличила през последните няколко десетилетия. Ранните меланоми могат да бъдат разграничени от доброкачествените невуси както следва: А – асиметрия, Б – гранични промени, C - цвят, който е много тъмно черен или син и променлив, D - диаметър ≥6 mm. Ако пациентът е диагностициран с меланом трябва да се изследват всички групи лимфни възли. Хирургията (широко локално изрязване със сенителна лимфна дисекция и дисекция на регионалните лимфни възли) е окончателното лечение на меланом в ранен стадий, като консервативното лечение се прилага за адювантно лечение на напреднал меланом. Злокачествените меланоми обикновено се наблюдават в 2-те крайности: в единия край на спектъра са пациенти с малки кожни лезии, които лесно се лекуват с хирургична резекция, а в другата са пациенти с широко метастатично заболяване, при които терапевтичните възможности са ограничени и прогнозата е лоша, със средна преживяемост само 6-9 месеца. Поради тази причина лекарите трябва да са запознати с клиничните характеристики на меланома, за да поставят ранна диагноза. Меланомите имат две фази на растеж, радиална и вертикална. По време на фазата на радиален растеж злокачествените клетки растат радиално в епидермиса. С течение на времето повечето меланоми преминават към вертикалната фаза на растеж, при която злокачествените клетки нахлуват в дермата и развиват способността за метастазиране. Клинично лезиите се класифицират според тяхната дълбочина, както следва: тънък: 1 mm или по-малко, умерен: 1-4 mm, дебел: >4 mm.

ХИСТОЛОГИЯ[17] Има пет различни форми или хистологични видове меланоми: Superficial spreading; Nodular; Lentigo maligna; Acral lentiginous; Mucosal lentiginous.

• Приблизително 70% от кожните злокачествени меланоми са тип повърхностно разпространяващ се меланом (SSM). Много SSM възникват от пигментиран диспластичен невус, често такъв, който отдавна е стабилен. Типичните промени включват улцерация, уголемяване или промени в цвета.

• Нодуларните меланоми (NМ) представляват приблизително 1015% от меланомите и се срещат често по всички повърхности на тялото. Тези лезии са най-симетрични и еднообразни от мелано38 І Medical Magazine | юни 2020

мите и са тъмнокафяви или черни. Фазата на радиален растеж може да не е очевидна; обаче, ако тази фаза е очевидна, тя е краткотрайна, тъй като туморът бързо напредва до вертикалната фаза на растеж, като по този начин NM прави високорискова лезия. Приблизително 5% от всички НМ са амеланотични меланоми.

• Меланомите от Lentigo maligna (LMM) също представляват 10-15% от меланомите. Обикновено се намират на изложени на слънце места (напр. ръка, шия). LMM може да има в области на хипопигментация и често са доста големи. LMM възникват от лезия предшественик на lentigo maligna.

• Акралните лентигинозни меланоми (ALMs) се появяват на длани-

те, ходилата и субунгвалните области. Сунгунгвалните меланоми често се заблуждават за субунгвални хематоми. Подобно на NM, ALM е изключително агресивен, с бързо преминаване от радиална към вертикална фаза на растеж.

• Мукозните лентигинозни меланоми (MLM) се развиват от лигавичния епител, който покрива дихателните, стомашно-чревните и пикочно-половите пътища. Тези лезии представляват приблизително 3% от меланомите, диагностицирани годишно и могат да се появят на всяка лигавична повърхност, включително конюнктивата, устната кухина, хранопровода, вагината, женската уретра, пениса и ануса. Некутаните меланоми обикновено се диагностицират

Фиг. 1 Малигнен меланом

при пациенти в напреднала възраст. МЛМ изглежда има по-агресивен ход от кожни меланоми, въпреки че това може да е така, защото те обикновено се диагностицират в по-късен стадий на заболяването от по-лесно очевидните кожни меланоми. По-голямата част от меланомите са в кожата, но други места включват очите, лигавицата, стомашно-чревния тракт, пикочо-половите пътища и лептоменингите. Метастатичният меланом с неизвестно първично място може да се открие само в лимфните възли. ПАТОГЕНЕЗА Меланомите произхождат от меланоцитите, които възникват от нервния гребен и мигрират към епидермиса, увеята, менингите и ектодермалната лигавица. Меланоцитите, които се намират в кожата и произвеждат защитен меланин, се съдържат в базалния слой на епидермиса. Меланомите могат да се развият във или близо до съществуваща преди това лезия или в здрава кожа. За злокачествен меланом, развиващ се в здрава кожа, се определя, че възниква де ново, без данни за предшественик на лезията. Много от тези меланоми се предизвикват от слънчево облъчване. Меланомът може да се появи и в неекспонирани участъци от кожата, включително дланите, ходилата и перинеума. Някои лезии се считат за предшественици на меланома. Те включват следните невуси - чести придобити невуси, диспластичен невус, вроден невус, клетъчен син невус.

жата, индукция на меланоцитното клетъчно делене, производството на свободни радикали и увреждане на меланоцитната ДНК.

РИСКОВИ ФАКТОРИ Много гени са замесени в развитието на меланом, включително CDKN2A (p16), CDK4, RB1, CDKN2A (p19), PTEN / MMAC1 и ras. CDKN2A (p16) изглежда особено важен както при спорадичните, така и при наследствените меланоми. Този туморен супресорен ген се намира в лента 9p21 и неговата мутация играе роля при различни видове карцином.

Острите, интензивни и периодично мехурни слънчеви изгаряния, особено върху области на тялото, които само от време на време получават излагане на слънце, са най-големият рисков фактор за развитие на меланом, предизвикан от излагане на слънце. Този свързан със слънцето рисков фактор е различен от този за плоскоклетъчните и базално-клетъчните ракови заболявания на кожата, които са свързани с продължително, дългосрочно излагане на слънце. LMM е изключение от това правило, тъй като често се появява на главата и шията на по-възрастни индивиди, които имат история на дългосрочно излагане на слънце.

Излагането на ултравиолетова радиация (UVR) е критичен фактор за развитието на повечето меланоми. Ултравиолетовата A (UVA), дължината на вълната 320-400 nm и ултравиолетовата B (UVB), 290-320 nm, потенциално са канцерогенни и в действителност могат да работят съвместно, за да предизвикат меланом. Изглежда, че UVR е ефективен индуктор на меланом чрез много механизми, включително потискане на имунната система на ко-

Ретроспективните анализи на контрола на случаите от клиниката Майо заключиха, че пациентите с болестта на Паркинсон (PD) имат около 4 пъти по-висок риск от възникване на предшестващ меланом, а пациентите с меланом имат сходен риск от развитие на PD. Резултатите подкрепят проучванията на други изследователи, показващи повишен риск от меланом при пациенти с болестта на Паркинсон[1]. [www.medmag.bg ] 39

ОНКОЛОГИЯ

Съществуват и други фактори, които могат да предразположат индивид към меланом-химикали и вируси са 2 етиологични аге­ нти, които също са замесени в развитието на меланом, диспластични невуси при фамилен меланом, повече от 50 невуса, 2 mm или по-голям диаметър. Умерено повишените рискови фактори за кожен меланом включват следното - един член на семейството с меланом, предишна анамнеза за меланом, спорадични диспластични невуси, вроден невус, имуносупресия, слънчева чувствителност.

Класификация по Clark е следната: Ниво I - всички туморни клетки над базалната мембрана (in situ) Ниво II - туморът се разпростира в папиларната дерма Ниво III - туморът се простира между папиларна и ретикуларна дерма Ниво IV - туморът се разпростира между снопове колаген от ретикуларна дерма (простира се в ретикуларна дерма) Ниво V - туморна инвазия на подкожната тъкан

ЕПИДЕМИОЛОГИЯ Въпреки че меланомът представлява само около 1% от рака на кожата, той е отговорен за огромното мнозинство от смъртни случаи. Честотата на злокачествения меланом се увеличава бързо в световен мащаб и това увеличение се наблюдава с по-бързи темпове, отколкото при всеки друг рак, с изключение на рака на белия дроб при жените. Меланомът е по-често срещан при белите, отколкото при чернокожите и азиатците. Процентът на меланома при чернокожите се изчислява на една двадесета от тази на белите. Белите хора с тъмна кожа също имат много по-малък риск от развитие на меланом, отколкото тези със светла кожа. Типичният пациент с меланом има светла кожа и склонност към слънчево изгаряне, а не тен. Белите хора с руса или червена коса и обилни лунички изглежда са най-предразположени към меланоми.

Класификацията на Breslow (дебелина) е следната: 0.75 mm или по-малко 0.76-1.5 mm 1.51-4 mm 4 mm или повече

Относителната честота на меланома при мъжете и жените, обаче, варира значително според възрастта: при хора на възраст под 50 години честотата на заболеваемост е по-висока при жените, отколкото при мъжете, но на възраст 65 години те са два пъти по-високи при мъжете, отколкото при жените, а до 80 години те са три пъти по-високи, отколкото при мъжете. Тези разлики отразяват предимно различията в професионалното и развлекателно излагане на слънце, които с времето се променят[2]. Жените са склонни да имат лезии, които не са ускорени и по-тънки от тези при мъжете. Меланомът може да се появи на всяка възраст, въпреки че децата по-млади от 10 години рядко развиват меланома de novo. Средната възраст при диаг­ нозата е 64 години, а 63% от пациентите са на възраст от 45 до 84 години[9]. Фокусът на профилактиката на меланома и обучението на пациентите е избягването на излагане на слънце.

40 І Medical Magazine | юни 2020

КЛИНИЧЕН ПРЕГЛЕД[17] Анамнеза Внимателно да се проучи всяка фамилна анамнеза за меланом или рак на кожата. Също така е важна фамилната анамнеза за нередовни, изявени бенки. Приблизително 10% от всички пациенти с меланом имат фамилна анамнеза за меланом. Тези пациенти обикновено развиват меланом в по-ранна възраст и са склонни да имат множество диспластични невуси. Тези пациенти имат по-голяма вероятност да имат множество първични лезии. Наличие на фамилен меланомен синдром трябва да се има предвид при пациенти с фамилна анамнеза за рак на панкреаса или астроцитом. Мутациите в гена на туморен супресор CDKN2A (известен също като p16) са най-честите генетични аномалии, открити в тези семейства. Всяка предишна анамнеза за меланом трябва да бъде извлечена от пациенти, тъй като тези пациенти са изложени на повишен риск от развитие на втори меланом. Терминът фамилен атипичен меланом (FAMM) синдром се използва за опи­с ание на тази наследствена склонност към развитие на множество диспластични невуси и меланоми. Разпитайте болните относно предишното излагане на слънце, включително тежките слънчеви изгаряния в детска възраст. Способността за тен също е важна, тъй като хората, които лесно го развиват, имат по-малка вероятност да развият меланом от тези, които лесно изгарят. Разпитайте пациента за всички промени, отбелязани при бенките. Трябва да се получи всякаква история на

промяна в размера, цвета или симетрията, както и знания за кървене или язва на лезията. Също така извличайте всяка история или фамилна анамнеза за синдром на множествен невус. Общият преглед на кожата на тялото е от решаващо значение при оценка на пациент с атипичен невус или меланом. Кожният преглед трябва да се извърши при първоначална оценка на пациента и по време на всички следващи посещения. Проучване от обща практика по дерматология установи, че повечето меланоми, диагностицирани през 3-годишен период, не са настоящото оплакване, а са открити само защото дерматолог е извършил преглед на кожата на цялото тяло; освен това, тези случайно открити меланоми са по-склонни да са по-тънки или на място[3]. От решаващо значение за добрия преглед на кожата е добре осветената стая за изследване. Серийната фотография и новите техники, като епилуминесцентна микроскопия и компютъризиран анализ на изображения, са полезни добавки. Епилуминесцентната микроскопия използва лупа за изследване на лезия, на която е приложено масло. Компютъризираният анализ на изображения съхранява изображения на лезиите и ги прави достъпни за сравнение във времето. По време на кожен преглед преценете общия брой на невусите, присъстващи върху кожата на пациента. Схемата ABCD за разграничаване на ранните меланоми от доброкачествените невуси включва следното: • A - Asymmetry/Асиметрия (лезията е по-вероятно да бъде асиметрична) • B - Border irregularity/Неравномерност на границата (по-вероятно е меланомът да има неправилни граници) • C - Color/Цвят (по-вероятно е меланомът да е много тъмно черен или син и да има различия в цвета, отколкото доброкачествената бенка, която по-често е еднородна по цвят и светъл тен или кафяв цвят) • D - Diameter/Диаметър (<6 mm в диаметър обикновено е доброкачествен) Ако пациентът е диагностициран с меланом, изследвайте всички групи лимфни възли. Меланомът може да се разпространява чрез лимфните пътища, което води до засягане на регионалните лимфни възли, и хематогенно,

което води до участието на който и да е басейнов възел в тялото. ДИАГНОЗА Диагнозата меланом се потвърждава чрез ексцизионна биопсия. При избрани пациенти е подходяща биопсия на сенителен лимфен възел. Лабораторните изследвания включват - ПКК, биохимия, ниво на серумната лактатна дехидрогеназа (LDH). Често се получават образни изследвания при пациенти с току-що диагностициран меланом, за да се изключи клинично окултно далечно заболяване. Независимо от това, наличните доказателства предполагат, че предоперативните образни изследвания имат значителни разходи и предлагат минимална полза при повечето пациенти с меланом[17]. Един мета-анализ на диагностични тестове, използвани при стадиране на меланом, показа, че ултразвуковото изследване е най-доброто образно изследване за диагностициране на засягане на лимфни възли и че позитронно-емисионната томография с компютърно томографско сканиране (PET/CT) е най-доброто образно изследване за търсене на други места на метастази[4]. ХИСТОЛОГИЧНИ НАХОДКИ Въпреки че нито една хистологична характеристика не е патогномонична за меланома, съществуват много характерни особености. Цитологичната атипия практически винаги се отбелязва, с разширени клетки, съдържащи големи, плеоморфни, хиперхромни ядра. Многобройни митотични фигури често се отбелязват. Имунохистохимичните методики обикновено не са необходими за диагностициране; обикновено се изпълняват за пълнота. Както S-100, така и хоматропин метилбромид (HMB45) са положителни при меланома.

S-100 е силно чувствителен, въпреки че не е специфичен за меланома, докато HMB45 е силно специфичен и умерено чувствителен за меланом. Двете заедно, могат да бъдат полезни при диагностициране на слабо диференцирани меланоми. КЛИНИЧНА ЛАБОРАТОРИЯ Дава представа за възможно метастатично заболяване. Например, повишеното ниво на алкална фосфатаза може да сигнализира за метастази в костите или черния дроб, докато повишените нива при тестове за чернодробна функция (аспартат аминотрансфераза [AST], аланин аминотрансфераза [ALT]) могат [www.medmag.bg ] 41

ОНКОЛОГИЯ

да представляват метастази в черния дроб. Общият протеин и албуминът предоставят информация относно общото здравословно и хранително състояние на пациента и могат да предоставят прогностична информация. Много схеми на химиотерапия могат да бъдат токсични за бъбреците; следователно, нивото на креатинин е необходимо преди започване на всяко лечение. Тест за лактатна дехидрогеназа - нивото на LDH е повишено при много състояния, включително много злокачествени заболявания. Въпреки че повишаването на LDH не е специфично за меланома, това може да бъде полезно при диагностициране, а също и при последващи грижи за пациенти с меланом. Значително повишен LDH при диагностициране или при последващо изследване може да показва далечни метастази, особено в белия дроб и черния дроб. Въпреки че специфичността и чувствителността на този тест са ниски, многобройните изследвания показват повишено ниво на LDH да бъде независим прогнозен фактор за лоша прогноза. Нивото на LDH сега се счита за част от стадиращата система за меланом. ОБРАЗНИ ИЗСЛЕДВАНИЯ Рентгенография на гръдния кош - при пациенти със заболяване I или II стадий често се назначава рентгенография на гръдния кош, въпреки че резултатът от него вероятно ще бъде отрицателен. Към днешна дата няма проучвания в подкрепа на назначаване на рентгенография при тези пациенти, но нормалната находка на рентгенография на гръдния кош при диагностициране дава база за бъдещо сравнение. Пациентите с III стадий на заболяване, транзитно заболяване или локален рецидив трябва да направят рентгенография на гръдния кош или компютърна томография на гръдния кош, защото белите дробове често са първото място на метастатично заболяване. ЯМР - по време на обработката на пациент с известни далечни метастази трябва да се назначи магнитен резонанс (ЯМР) на мозъка, за да се открие допълнителна асимптоматична метастатична болест. Това е особено важи за пациенти, които се разглеждат за лечение с високи дози интерлевкин-2. ЯМР на мозъка при пациенти без известна метастатична бо42 І Medical Magazine | юни 2020

лест трябва да се прави само при тези, които имат неврологични симптоми. КТ на гръдния кош - трябва да бъде включен в етапа на обработка на пациент с болест на стадий IV (т.е. пациент с известни далечни метастази), за да се открият асимптоматични метастатични лезии. При пациенти със заболяване I, II или III стадий трябва да се направи КТ на гръдния кош, само ако е клинично показано. КT сканиране на корема - когато се оценява пациент с III стадий, локално рецидивиращ или при транзитно заболяване. Въпреки че положителния резултат е нисък, отрицателното сканиране осигурява базово проучване за бъдещо сравнение. КT сканиране на таза е показано само ако пациентът има локален регионален рецидив под кръста, е симптоматичен. Позитронна емисионна томография не е показана при заболяване в ранен стадий (етап I или II), но PET сканирането може да помогне при стадиране на пациенти с известно засягане на възел или транзитни или сателитни лезии. Много проучвания съобщават, че PET сканирането има по-голяма чувствителност от конвенционалните рентгенографски изследвания за откриване на метастатична болест. Биопсия на сугестивна лезия - предпочита се пълна ексцизионна биопсия. Пробата трябва да има 1-3 mm граница на здрава кожа и да включва всички слоеве на кожата и някои подкожни мазнини. Въпреки че щаденето на дълбоката фасция не е стандарт в биопсиите при съмнение за меланом, изследователите от клиниката Майо препоръчват тази практика при някои пациенти[5]. ХИРУРГИЧНО РАЗРЯЗВАНЕ ИЛИ ПОВТОРНО ПРЕЦИЗИРАНЕ СЛЕД БИОПСИЯ Тъй като неуспехът да се извърши повторно изследване след биопсия на меланом е свързан с локална честота на рецидивиране до 40%, трябва да се извърши повторно разрязване. Настоящите препоръки за хирургични граници на изрязване са както следва[6]: In situ лезии – 0.5-1 сm на разстояние, лезии с дебелина ≤1 mm - ръб 1 сm на разстояние, лезии 1.01 - дебелина 2 mm - гра-

ница 1-2 сm на разстояние, лезии с дебелина 2.01-4 mm - ръб 2 сm на разстояние, лезии с дебелина, по-голяма от 4 mm - минимум 2 сm на разстояние. Изследване на Gillgren et al. установява, че 2-сантиметровата ексцизия на разстояние осигурява безопасна и надеждна резекция за лечение на лезии по-дебели от 2 mm[7]. ЛЕЧЕНИЕ[17] Препоръките на AAD за хирургично лечение на първичен кожен меланом са следните[8]:

• Хирургичното изрязване с хистологично отрицателни граници е препоръчителното и първа линия лечение за първичен кожен меланом с всякаква дебелина, както и за меланом in situ.

• Хирургичните граници трябва да се основават на дебелината на тумора.

• Дълбочината на изрязване се препоръчва (но не включва) фасцията.

• Биопсията на Сенителен лимфен възел, когато е показано, трябва да се извърши преди широка ексцизия на първичния тумор и при

същата оперативна обстановка, когато е възможно.

• Микрографска хирургия на Mohs или поетапна ексцизия с вградени в парафин постоянни секции могат да се използват за меланом in situ, тип lentigo maligna на лицето, ушите или скалпа за тъкан-щадящо изрязване и изчерпателна хистологична оценка на периферните граници.

MOHS ХИРУРГИЯ NCCN цитира изследване на микрографската хирургия на Mohs (MMS), [www.medmag.bg ] 43

ОНКОЛОГИЯ

при което се използва MMS, подобрена чрез имунохистохимично оцветяване като основен метод за лечение на меланом in situ, което доведе до 99% отстраняване на меланома in situ, когато се използва на разстояние от 9 mm, срещу 86% степен на отстраняване с 6mm полета. Петното съдържа антитела срещу меланомен антиген, разпознат от Т клетки (MART-1)[6,9]. Критериите за подходяща употреба за MMS от AAD, American College of Mohs Surgery (ACMS), Американската асоциация за дерматологична хирургия (ASDSA) и Американското дружество за хирургия на Mohs (ASMS) допълнително заявяват, че MMS е подходящ за всички повтарящи се меланоми in situ и lentigo maligna, както и първични лезии на следните места - глава, врат, ръце, крака, претибиална повърхност, нокти, глезени. ИЗБИРАТЕЛНА ДИСЕКЦИЯ НА ЛИМФНИТЕ ВЪЗЛИ Пациентите с клинично увеличени лимфни възли и липса на данни за далечно заболяване трябва да преминат към пълна регионална дисекция на лимфните възли (LND). Години наред пациентите без клинично уголемени възли претърпяваха LND. Изследванията, обаче, показват, че при пациенти с меланоми с дебелина 1-4 mm LND може да не даде значително предимство за оцеляване. Единствените пациенти, които изглежда се повлияват от LND, са тези с лезии с дебелина 1.1-2 mm и по-млади от 60 години. Пациентите с лезии с дебелина по-голяма от 4 mm се счита, че не се повлияват от отстраняване на клинично отрицателни възли. Биопсия на сенителен лимфен възел – лимфните съдове от всеки даден регион по кожата се оттичат към един лимфен възел. Този възел се нарича сантинел лимфен възел и почти винаги е първото място на възлово засягане, когато меланомът се разпространява в регионалните възли. За да се определи кой възел е сантинелният възел, се използват следните две техники, често в комбинация. Комбинацията от двете техники позволява откриване на сентиналния възел в 98% от случаите. Първата техника включва инжектиране на синьо багрило на мястото на първичния меланом и чрез малък разрез над възловия басейн, определяне на местоположението на сентиналния възел. Втора44 І Medical Magazine | юни 2020

та техника включва радиомаркиран разтвор, инжектиран в мястото на първичната лезия и използване на ръчен гама детектор за определяне на местоположението на сентиналния възел. След това възелът се отстранява за патологична оценка. Отстраняването на възела трябва да предхожда широко изрязване на първичната лезия. Биопсия на сенителен лимфен възел вече предлага важна прогнозна, диагностична и терапевтична информация[11]. Насоките за меланом от Националната всеобхватна ракова мрежа (NCCN) не препоръчват биопсия на сантинелен лимфен възел за пациенти с in situ меланом (етап 0)[6]. Липсват доказателства, поддържащи рутинната биопсия на сантиналния лимфен възел за пациенти с тънки меланоми (Т1; дебелина на Breslow <1 mm) и препоръките остават противоречиви. NCCN не препоръчва биопсия на sentinel лимфен възел за пациенти с лезии 0.75 mm или по-тънки[2]. ESMO препоръчва биопсия на сентиналния лимфен възел с лезии >1 mm и/или язва за прецизно поставяне. Хирургията е окончателното лечение на меланома в ранен стадий. Широката локална ексцизия с дисекция на лимфните възли при пациенти с положителни резултати от био­ псия на сантиналния лимфен възел се счита за основата на лечението на пациенти с първичен меланом. При пациенти със солитарни или остро симптоматични мозъчни метастази хирургичното управление може да облекчи симптомите и да осигури локален контрол на заболяването[12]. Тъй като окончателното лечение на кожен меланом е операция, медицинското лечение е запазено за адювантна терапия на пациенти с напреднал меланом. По-малко от половината от пациентите с дълбоки лезии (>4 mm) или регионални лимфни възли имат дългосрочна преживяемост без болести; вследствие на това тези пациенти са класифицирани като високорискови и трябва да се насочат за адювантна терапия. ДИСЕКЦИЯ НА РЕГИОНАЛНИТЕ ЛИМФНИ ВЪЗЛИ Съвместно ръководство за практикуване от Американското дружество по клинична онкология и Обществото по хирургична онко-

логия препоръчва завършване на дисекция на лимфните възли (CLND) за пациенти с положителна биопсия на сентиналния лимфен възел (SLNB). CLND постига добър регионален контрол на заболяванията. Внимателното наблюдение е алтернатива за пациенти с нискорискови микрометастатични заболявания, като се вземат предвид клиникопатологичните фактори. За пациентите с по-висок риск обаче насоките съветват внимателното наблюдение, да се обмисля само след задълбочена дискусия с пациентите относно потенциалните рискове и ползи от предходния CLND[13]. Селективната лимфаденектомия потвърди, че незабавното CLND при пациенти с метастази, открити на SLNB, увеличава степента на регионален контрол на заболяването и предоставя прогностична информация. Незабавно CLND обаче не повишава специфичната за меланома преживяемост[14]. Адювантна терапия - адювантната терапия се използва за метастатичен, нерезектируем меланом и наскоро резецирано заболяване в напреднал стадии. Препаратите, които се използват са дабрафениб, траметиниб, пембролизумаб, ниволумаб, ипилимумаб. Интралезионална терапия - използва се онколитичната имунотерапевтична ваксина talimogene laherparepvec (Imlygic) за локално лечение на нера-

зрешими кожни, подкожни и възлови лезии при пациенти с рецидив на меланома след първоначална операция. Прилага се чрез инжектиране в кожни, подкожни и/или възлови лезии, които са видими, осезаеми или откриваеми чрез ултразвуково изследване[15]. Интерферон алфа - интерферон с висока доза (IFN) алфа-2. ЛЪЧЕТЕРАПИЯ Насоките на NCCN препоръчват да се обмисли лъчевата терапия в следните ситуации[6]: Основно заболяване: като адювантно лечение при избрани пациенти с фактори, които включват дълбок десмопластичен меланом с тесни граници, обширен невротропизъм или локално рецидивиращо заболяване Регионално заболяване: като адювантно лечение след резекция на възли от категория 2В и LDH <1.5 пъти горната граница на нормалното и екстранодално разширение на тумора; като палиативно лечение при неразрешима болест. Метастатична болест - като адювантно или като основно лечение за метастази в мозъка ESMO препоръчва да се обмисли стереотактично лъчение на регионална или единична далечна метастатична болест[16].

Лечение на меланом в напреднал стадий (етап IV) продължава да се подобрява, въпреки предизвикателствата. Химиотерапията се използва по-рядко поради по-ефикасните лекарства, разработени, включително имунотерапия и BRAF и MEK инхибитори - Дакарбазин, Интерлейкин 2 (IL2), Карбоплатин и паклитаксел, лечение с BRAF инхибитор. Препоръките на NCCN за лечение на заболяване на меланом IV етап с далечни метастази включват следното[6]: • Лечението зависи от това дали меланомът е ограничен (резектируем) или разпространен (нересектируем).

• При ограничено заболяване се препоръчва резекция; като алтернатива може да се избере наблюдение или системна терапия.

• Лечението за ограничено заболяване включва записване на клинични изпитвания или системна терапия.

• За пациенти с неразрешима болест без мозъчни метастази, лечението включва системна терапия; пациенти с мозъчни метастази се нуждаят от лечение на централното нервно заболяване. АНТИНЕОПЛАСТИЧНИ АГЕНТИ Тези средства инхибират растежа и диференциацията на клетките. Химиотерапевтичните средства, използвани за лечение на меланом, включват дакарбазин, цисплатин, винбластин, кармустин и тамоксифен.

ИЗПОЛЗВАНА ЛИТЕРАТУРА: 1.Mulcahy N. Melanoma, Parkinson's: See One, Be Aware of the Other. Medscape Medical News. July 19, 2017; Accessed: February 6, 2019.

2.American Cancer Society. Cancer Facts & Figures 2019. American Cancer Society. Accessed: February 6, 2019.

3.Kantor J, Kantor DE. Routine dermatologist-performed full-body skin examination and early melanoma detection. Arch Dermatol. 2009 Aug. 145(8):873-6.

4.Xing Y, Bronstein Y, Ross MI, Askew RL, Lee JE, Gershenwald JE, et al. Contemporary diagnostic imaging modalities for the staging and surveillance of melanoma patients: a meta-analysis. J Natl Cancer Inst. 2011 Jan 19.

103(2):129-42.

5.Grotz TE, Markovic SN, Erickson LA, et al. Mayo Clinic consensus recommendations for the depth of excision in primary cutaneous melanoma. Mayo Clin Proc. 2011 Jun. 86(6):522-8.

6.[Guideline] National Comprehensive Cancer Network. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Melanoma. NCCN. Version 1.2019 — November 1, 2018; Accessed: February 20, 2019.

7.Gillgren P, Drzewiecki KT, Niin M, et al. 2-cm versus 4-cm surgical excision margins for primary cutaneous melanoma thicker than 2 mm: a randomised, multicentre trial. Lancet. 2011 Nov 5.

378(9803):1635-42.

8.[Guideline] Swetter SM, Tsao H, Bi-

chakjian CK, Curiel-Lewandrowski C, Elder DE, Gershenwald JE, et al. Guidelines of care for the management of primary cutaneous melanoma. J Am Acad Dermatol. 2019 Jan. 80 (1):208-250.

9.Kunishige JH, Brodland DG, Zitelli JA. Surgical margins for melanoma in situ. J Am Acad Dermatol. 2012 Mar. 66 (3):438-44.

10.Ad Hoc Task Force, Connolly SM, Baker DR, Coldiron BM, et al. AAD/ ACMS/ASDSA/ASMS 2012 appropriate use criteria for Mohs micrographic surgery: a report of the American Academy of Dermatology, American College of Mohs Surgery, American Society for Dermatologic Surgery Association, and the American Society for Mohs Surgery

11.Bachter D, Michl C, Buchels H, Vogt H, Balda BR. The predictive value of the sentinel lymph node in malignant melanomas. Recent Results Cancer Res. 2001. 158:129-36.

12.McWilliams RR, Rao RD, Buckner JC, Link MJ, Markovic S, Brown PD. Melanoma-induced brain metastases. Expert Rev Anticancer Ther. 2008 May. 8(5):743-55.

13.[Guideline] Wong SL, Faries MB, Kennedy EB, Agarwala SS, Akhurst TJ, Ariyan C, et al. Sentinel Lymph Node Biopsy and Management of Regional Lymph Nodes in Melanoma: American Society of Clinical Oncology and Society of Surgical Oncology Clinical Practice Guideline Update. Ann Surg Oncol. 2018 Feb.

25 (2):356-377.

14.Mulcahy N. Practice-Changing Study for Melanoma Surgery. Medscape Medical News. June 12, 2017; Accessed: June 14, 2017.

15.Nelson, R. FDA approves Imlygic, First Oncolytic Viral Therapy in the US. Medscape Medical News. October 27, 2015.

16.[Guideline] Dummer R, Hauschild A, Lindenblatt N, Pentheroudakis G, Keilholz U, ESMO Guidelines Committee. Cutaneous melanoma: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol.

2015 Sep. 26 Suppl 5:v126-32.

17.Winston W Tan, Dirk M Elston.Malignant Melanoma-E Medscape

[www.medmag.bg ] 45

ОНКОЛОГИЯ

Г. Хубчев, д.м. Началник АГ клиника, УМБАЛ „Дева Мария“ Бургас

Ключови думи: вътрешен сфинктерен дефицит, стрес уринарна инконтиненция, Remeex система, субуретрален слинг.

Приложение на системата Remeex (изкуствен сфинктер) при тежки форми на стрес уринарна инконтиненция при жените

Remeex (Neomedic International), регулируема система за хирургично лечение на SUI, позволява на хирурга да възстанови континенцията чрез регулиране на напрежението на лентата при пациент. Също така позволява на хирурга да възстанови континенцията при пациент, който има повтаряща се SUI с предишна история на Remeex, като коригира напрежението на лентата под локална анестезия. Поради това предимство, системата Remeex е ефективен подход за лечение на повтарящи се SUI или ISD.

губа на урина по време на усилие, натоварване или кашлица[1]. През последните години, поради високата ефективност и надеждност на процедурите, вагиналната лента без напрежение TVT – R, трансбутураторната лента (TOT), и TVT-single intcision се използват главно за хирургично лечение на SUI. В сравнение с лечението на неусложнена SUI е показано, че TVT и TOT са по-малко ефективни при лечение на пациенти, които имат рецидивираща SUI след хирургична процедура или имат дефицит на сфинктер (ISD)[2-6].

ЦЕЛ Да се оцени дългосрочният ефект от системата за средноуретрален слинг (Remeex) при лечението на рецидиви на стрес уринарната инконтиненция (SUI) след хирургично лечение 48 І Medical Magazine | юни 2020

или SUI с вътрешен сфинктерен дефицит (ISD). Стресовата инконтиненция на урината (SUI) се дефинира като разстройство, което представлява неволна за-

Устройството Remeex се състои от субуретрална полипропиленова протеза, свързана с устройство за регулиране на налягането (варитензор) чрез две нишки. Варитензорът се имплантира постоянно в мускулната фасция на правия коремен мускул, а напрежението в лентата се регулира следоперативно чрез свързването й към варитензора. Манипулаторът се отстраня-

Фиг. 1. Фиг. 2.

ва, след като пациентът е достигнал континентност. При ISD механизмът за затваряне на уретрата се счита за неефективен, вероятно в резултат на стареене, предишна операция или неврологична етиология. Клинично жените с ISD имат по-тежка инконтиненция и по-ниска степен на хирургичен успех, отколкото жените със стресова инконтиненция и нормална уретрална функция[11]. Публикувани са малко резултати за последващи действия по процедурата Remeex, включително резултатите от 1-годишното проследяване[7], които показват висока степен на излекуване и удовлетвореност. Според проучването на Mu Yeal Seo, Joon Hwa Noh, в което средната възраст на пациентите е 69.1 години, средният паритет е 2.79 пъти, а средният период на проследяване е 45.6 месеца. Коефициентът на дълготрайно проследяване е 79%, коефициентът на подобрение е 21%, а степента на неуспех е 0%. Коефициентът на дългосрочно проследяване „много задоволителен“ е 26.3%, „задоволителен“ процент е 73.7%, а незадоволителните проценти са 0%. В допълнение към тези резултати 16 пациентки (84.2%) биха препоръчали Remeex процедурата на други пациенти с рецидив на SUI или ISD. След процедурата четири пациентки са имали задържане на урина, три пациентки са имали затруднения в уринирането, а една пациентка е имала рецидив на SUI. Всички пациентки впоследствие са претърпяли корекция на напрежението на лентата. Системата Remeex позволява на оператора да коригира напрежението в уретралната летнта на пациента с ниска степен на усложнение, не само за незабавно регулиране, но и за забавено коригиране в случай на неуспех на лечението. Общите следоперативни усложнения са инфекция на раната, вагинална ерозия. Moreno Sierra J et al.[8] съобщават, че 1.7% от пациентите се нуждаят от детракция на варитензора поради персистираща серома на коремната стена и 0.8% присъстват при вагинално екструдиране на слинга. Errando и сътр. съобщават, че след процедурата Remeex не е имало ерозия на уретрата или вагината и са имали случай само на една пациентка (0.8%) със серома в подкожната тъкан около варитензора. Впоследствие серомата е премахна-

та. Отчетени са десет случая (8%) със свръхактивност на детрузора „de novo“[9]. След дългосрочно проследяване системата Remeex осигурява добра степен на излекуване при пациенти със SUI с ISD или при пациенти с рецидивиращ SUI. Giberti et al.[10] използва системата Remeex на 30 пациентки, които са имали SUI с ISD с възраст средно 60.6 години. Те съобщават, че 26 (86%) пациентки са били излекувани, 2 (7.0%) пациентки са се подобрили, а при 2 пациентки (7.0%) това лечение е било неуспешно. Две пациентки (7%) се имали нужда от корекция на напрежението на лентата. Moreno Sierra J. et al.[8] изследват група от 683 жени, от които (30.2%) със смесена инконтиненция, ISD (73.1%) и рецидивиращ SUI (35.7%); тези пациенти са били подложени на лечение с Remeex със средно проследяване от 23 месеца. 80 пациентки (11.7%) са претърпели корекция между 6 и 8 месеца след операцията. Предоперативната подготовка се състоеше в получаване на подробна медицинска анамнеза, физикален преглед, анализ на урината и култура, стрес тест и уродинамично изследване. Едногодишната оценка включва вземане на анамнеза, едночасов тест с тампон, урофлометрия и измерване на остатъчна (PVR) урина. Субективното излекуване на пациентите се дефинира според критериите на Stamey’s, както следва: състояние, при което уринарната инконтиненция изобщо не съществува, се определя като „излекувано“, „подобрение“ се счита състоянието, при което уринарната инконтиненция се проявява доста рядко и незабележимо или при което пациентът е удовлетворен от хирургичния резултат, а „неуспехът“ се счита за състояние, при което тежката уринарна инконтиненция не се е по[www.medmag.bg ] 49

ОНКОЛОГИЯ

добрила след операцията или при което пациентите са показали недоволство от резултата от операцията. КЛИНИЧЕН СЛУЧАЙ С ПРИЛОЖЕНИЕ НА REMEEX СИСТЕМА Изкуственият сфинктер при тежка форма на стрес инконтиненция т.нар. уретра с ниско налягане поставих за първи път в България през 2014 г. в УМБАЛ - Русе. Апаратурата, използвана за диагностика и оперативно лечение, е цистоскоп Каrl Storz, апарат за цисто-

50 І Medical Magazine | юни 2020

тонометрия Uromix Jive и УЗ апарат Мadison. Пациентката се поставя в гинекологично положение, като тазобедрените и колянните стави са поставени под прав ъгъл. Анестезията е спинална, за да има комуникация между оператор и пациент. На 1 сm под външния уринарен отвор се прави инцизия около 1-2 сm. Двустранно парауретрално се тунелизират парауретралните канали до задния ръб на симфизата. Последва миниинцизия на коремната стена на 1 сm над симфизата, като се освобождава мастната тъкан до абдоминалната фасция. Последва поставянето на съответно ляв и десен троакар през парауретралните тунели до преминаването им над коремната фасция. Извършва се контролна цистоскопия на пикочния мехур, за да се уверим, че няма нараняване на същия. На троакарите, които са с механизъм „ретривъл дивайс“ е поставен полипропиленов меш с ширина 2 сm. Над коремната инцизия над фасцията се поставя специален скрипец, в който влизат двустранно конците на полипропиленовия меш. При изпълнен пикочен мехур до около 200 ml физиологичен разтвор, скрипецът се натяга до момент, в който се повишава интравезикалното налягане чрез кихане и кашляне на пациентката и спре да изтича урина. С единични конци се затварят вагиналната

и коремната инцизия, като миниатюрният скрипец остава разположен подкожно, като той не се усеща от пациентката. Средно оперативно време 20 ± 4 минути и средна кръвозагуба 50 ± 20 ml. Приложена антибиотична терапия и аналгетици в ранния следоперативен период. Пациентката е проследена на 1, 12-ти месец и на 3-та година. При изкуствения сфиктер на 1-ви и 12-ти месец, пациентката е нямала субективни оплаквания, а на 36-ти месец, поради появата на инконтиненция „de novo“, се наложи повишаване на налягането на полипропиленовия меш. ЗАКЛЮЧЕНИЕ След преглед на обзорните резултати, приемам, че системата Remeex е ефективна и неусложнена процедура за лечение на повтарящи се SUI или ISD, поради ниската степен на усложнения, високата степен на успеваемост и способността да се коригира напрежението на лентата. Усложненията при изкуствения сфинктер, които биха могли да се очакват, са същите като усложненията при TVT-R, защото хода на троакарите е в същите парауретрални канали, както при TVT-R. След изследване на системата Remeex при продължително про-

следяване за лечение на пациенти с повтаряща се SUI или ISD, се наблюдава добра степен на излекуване и субективно удовлетворение с минимални усложнения, подобни на резултатите, открити при 1-годишното проследяване. Тази система позволява да се настрои напрежението на лентата, така че пациентите да избегнат ретенцията и инконтиненцията на урината. Следователно процедурата Remeex може да бъде ефективна за излекуване на SUI с ISD или за пациенти, които имат рецидив на SUI след операция. Необходими са обаче повече субекти и обективни данни за бъдещи проучвания. Приложението на изкуствения сфинктер е сравнително рядко поради това, че тежките форми на инконтиненция не се срещат често, а също така и заради високата себестойност на системата. Освен че се постига почти на 100% успех при инконтиненцията друг плюс е, че ако след месеци или години се появи отново инконтиненция тип „de novo“, е възможно с миниатюрен ключ включен към самия оригинален сет амбулаторно само с местна анестезия и малък разрез 0.5 сm да бъде увеличено налягането на лентата минаваща субуретрално и по този начин да се копира отново инконтиненцията.

ИЗПОЛЗВАНА ЛИТЕРАТУРА: 1. Abrams P, Cardozo L, Fall M, Griffiths D, Rosier P, Ulmsten U, et al. The standardisation of terminology of lower urinary tract function: report from the Standardisation Sub-committee of the International Continence Society.

Neurourol Urodyn 2002;21: 167-78.

2. Paick JS, Ku JH, Shin JW, Son H, Oh SJ, Kim SW. Tension-free vaginal tape procedure for urinary incontinence with low Valsalva leak point pressure. J Urol 2004;172(4 Pt 1):1370-3.

3. Lee KS, Choo MS, Doo CK, Han DH, Lee YS, Kim JY, et al. The long term (5-years) objective TVT success rate does not depend on predictive

factors at multivariate analysis: a multicentre retrospective study. Eur Urol 2008;53:176-82.

4. Schierlitz L, Dwyer PL, Rosamilia A, Murray C, Thomas E, De Souza A, et al. Three-year follow-up of tensionfree vaginal tape compared with transobturator tape in women with stress urinary incontinence and intrinsic sphincter deficiency. Obstet Gynecol 2012;119(2 Pt 1):321-7.

5. Costantini E, Lazzeri M, Giannantoni A, Bini V, Vianello A, Kocjancic E, et al. Preoperative Valsalva leak point pressure may not predict outcome of mid-urethral slings. Analysis

from a randomized controlled trial of retropubic versus transobturator mid-urethral slings. Int Braz J Urol 2008;34:73-81.

6. O'Connor RC, Nanigian DK, Lyon MB, Ellison LM, Bales GT, Stone AR. Early outcomes of mid-urethral slings for female stress urinary incontinence stratified by valsalva leak point pressure.

Neurourol Urodyn 2006;25:685-8.

7. Yoo DH, Noh JH. Readjustable sling procedure for the treatment of female stress urinary incontinence with intrinsic sphincter deficiency: preliminary report. Korean J Urol 2010;51:420-5.

8. Moreno Sierra J, Marques Queimadelos A, Arano Beltran P, De La Fuente Perez P, Cerezuela Requena JF, Cortes Otero E, et al. Spanish registry of the TRT Reemex system in women with stress urinary incontinence (SUI). Arch Esp Urol 2006;59:169-74.

9. Errando C, Rodriguez-Escovar F, Gutierrez C, Baez C, Arano P, Villavicencio H. A re-adjustable sling for female recurrent stress incontinence and sphincteric deficiency: Outcomes and complications in 125 patients using the Remeex sling system. Neurourol Urodyn 2010;29:1429-32.

10.Giberti C, Gallo F, Cortese P, Schenone M. The suburethral tension adjustable sling (REMEEX system) in the treatment of female urinary incontinence due to 'true' intrinsic sphincter deficiency: results after 5 years of mean follow-up.

BJU Int 2011;108: 1140-4.

11. Schierlitz L, Dwyer PL, Rosamilia A, Murray C, Thomas E, De Souza A, et al. Effectiveness of tensionfree vaginal tape compared with transobturator tape in women with stress urinary incontinence and intrinsic sphincter deficiency: a randomized controlled trial. Obstet Gynecol 2008;112:1253-61.

[www.medmag.bg ] 51

ОНКОЛОГИЯ

Г. Хубчев, д.м. Началник АГ клиника, УМБАЛ „Дева Мария“ Бургас

Ключови думи: рак на шийката на матката, сентинелни лимфни възли.

Роля на сентинелните лимфни възли при хирургичното лечение на рак на шийката на матката

Индентифицирането на сентинелните лимфни възли при пациенти с рак на шийката на матката допринася за точна клинична оценка на състоянието на регионалните лимфни възли, изясняване на стадия на заболяването, индивидуализиране на обема на хирургическа интервенция, включително определяне на индикации за лечение на органите, както и обективиране на целевата употреба на адювантната терапия.

Р

акът на маточната шийка остава един от най-често срещаните злокачествени тумори при жени и заема 5-то място (5.3%) в общата структура на онкологичната патология при жените и първо място (21.9%) по категория възраст от 15 до 39 години. Резултатите от множество мултицентрични проучвания показват постоянно увеличаване на броя на новооткритите случаи на инвазивен рак на шийката на матката при жени в репродуктивна възраст. Проблемите на органощадящото лечение на рака на шийката на матката вече десетилетия са в центъра на вниманието на водещи наши и чуждестранни онкогинеколози, поради високото ниво на тази патология при пациенти в репродуктивна възраст, което определя не само медицинската, но и социалната значимост на проблема[3,7].

В момента новите медицински технологии за лечение на рака на ший52 І Medical Magazine | юни 2020

ката на матката активно се развиват[2,4]. Става очевидно, че в началните етапи на туморния процес радикализмът на напредналите операции значително надвишава необходимото. Провеждат се проучвания, насочени към оценка на ефективността на приложеното и подобряване на техническите аспекти на новите органо и функционално щадящи подходи при хирургично лечение на рака на шийката на матката[12,26]. Приоритетната област на съвременната онкология е не само пълното лечение на рак при поддържане на високо качество на живот, но и възможността за поддържане на репродуктивния потенциал на онкоболните, както и минимизиране на възможните усложнения и пълна превенция на рецидив след лечение[22]. Злокачествените тумори се характеризират както с хематогенни, така и с лимфогенни метастази. Именно способността на туморите да се разпространяват през лимфните и кръвоносните съдове е основният проблем при лечението на

рак[15]. В тази връзка стандартите за хирургично лечение на злокачествени тумори включват задължителното отстраняване на всички лимфни колектори. В същото време с натрупването на резултатите от дългосрочно изследване на биопсия на СЛВ (сентинелни лимфни възли) за много тумори, доказателствата за неподходящия такъв „радикален“ подход при всички пациенти се увеличават[4]. ОБСЪЖДАНЕ Проучванията в областта на молекулярната биология показват, че онкологичният процес в определен начален етап (понякога много дълго време) може да има локален характер, т.е. е в така наречената хоместастатична фаза. През този период туморните клетки все още не са придобили свойствата, необходими за образуването на далечни метастази. Следователно, във фазата на локализиран туморен процес, използването на локални методи за контрол може да е достатъчно. Следователно, на определени етапи от развитието на

различни онкологични заболявания, увеличаването на радикализма в лечението не води до повишаване на неговата ефективност[23]. Понастоящем онкологичната практика започва да оформя идеята за органощадящо лечение на злокачествени тумори, основният принцип на който може да бъде формулиран като постигане на максимална ефективност на лечението с минимални усложнения. Един от съществените компоненти на радикалното лечение на рака е ефектът върху регионалните лимфни възли, т.е. до органи на периферната имунна система, които контролират областта на тумора. В този случай е необходимо да се вземат предвид възможните усложнения, като лимфен оток на крайниците, венозна тромбоза на вените, плексит, фиброза на меките тъкани, функционални и козметични дефекти, които са резултат от хирургично или радиационно третиране на регионални лимфни огнища[18]. В допълнение, състоянието на регионалните лимфни възли отразява метастатичния потенциал на тумора. Самите регионални метастази показват, че туморните клетки са станали способни на метастази, включително хематогенни[17]. През последното десетилетие за лечението на инвазивния рак на шийката на матката IA2IB2, според класификацията на FIGO се разработи и все повече се внедрява органосъхраняващатата операция – радикална коремна трахелектомия (PAT)[20]. Трансабдоминалният достъп позволява да се оперират тумори с размер до 6 cm, IA2 - IB2 стадий по FIGO, а в някои случаи при IB2-IIA с размери на тумора до 4 сm и при липсата на признаци на метастази. Същността на радикалната коремна трахелектомия е пълно отстраняване на шийката на матката с парацервикалната тъкан, горната трета на влагалището и тазовите лимфни възли. В този случай се съхраняват яйчниците, маточните тръби и тяло на матката, което предоставя възможност за последваща бременност и раждане[24]. Първото след извършване на тазова лимфаденектомия е спешно хистологично изследване на отстранените лимфни възли. В зависимост от резултата на хистологичното изследване, ходът на операцията се коригира. В случай на метастатични лезии в лимфните възли обхватът на операцията се променя до разширена хистеректомия с отстраняване

на яйчниците. При благоприятен резултат (отсъствие на туморни клетки в лимфни възли) извършва вторият етап на радикална коремна трахелектомия - отстраняване на шийката на матката с парацервикални, параметрални тъкани и горната третина на влагалището. Интактността на проксималния ръб при резекцията на шията на матката се потвърждават със спешно морфологично и хистологично изследване[7]. Наличните понастоящем неинвазивни методи на изследване (ултразвуково изображение, компютърно изследване и магнитен резонанс, радионуклеярна диагностика) не могат да дадат ясен отговор за наличието или отсъствието на метастази в лимфните възли. Обективната диагноза на микрометастазите е възможна само чрез морфологични методи[2,27], във връзка с които концепцията за определяне на СЛВ придобива все по-голямо признание и е въведена в стандартите на хирургичното лечение от Европейската организация за изследване и лечение на рак (EORTC). Определението „сентинелен лимфен възел“ като анатомично постоянно разположен първи лимфен възел по пътя на лимфния отток от органа е дадено за първи път от Gould през 1960 г. и допълнено от R. M. Cabanas през 1977 г. Концепцията за диференциране на сентиналния лимфен възел се основава на предположението, че метастазите в регионалните лимфни възли протичат в определен ред, което се дължи на анатомичните особености на лимфния отток от един или друг отдел на органа. Освен това, като правило, един или няколко регионални лимфни възли, наречени „стражеви възли“, са първите по пътя на оттока на лимфата и, следователно са първите засегнати от туморните клетки, мигриращи с лимфен поток[25]. В проучване R. M. Cabanas (1977) изследва данните от лимфангиографията и анатомичните секции на отстранените регионални лимфни възли, резултатите от което предполагат, че има "лимфен център", така нареченият сентинелен лимфен възел, в който лимфата първо се дренира от определени участъци от тъканта. Според тази концепция именно в този възел се реализират първите туморни метастази. Лимфният възел т.нар. „страж“ също е филтър за контрастни вещества и следователно се визуализира ясно на рентгеногра[www.medmag.bg ] 53

ОНКОЛОГИЯ

фиите, когато контрастните вещества се инжектират директно в лимфните пътища или в тъканите[5,19]. Методът на ангиолимфографията, обаче, не се използва широко в практиката за определяне на сентинелни лимфни възли, тъй като той е скъп, технически сложен, не винаги информативен и освен това не позволява да се определи по време на операцията кой от няколкото лимфни възли е сентинел. В тази връзка D. L. Morton et al. (1991) предприема проучване, насочено към разработване на специално лимфотропно багрило за визуализация на сентинелни лимфни възли по време на операцията. Показано е, че най-ефективната употреба на багрилото „Isosulfan blue due“ („Lymphasurin“ 1%), което може да проникне в лимфните съдове и лимфните възли, оцветявайки последния в интензивно син цвят, което се вижда по време на операцията. В резултат на изследването е установено, че сантинелните лимфни възли се оцветяват 30-60 минути след прилагане на лекарството по периметъра на ту54 І Medical Magazine | юни 2020

мора, което дава възможност да се използва предложения метод непосредствено преди операцията[4]. Следващата стъпка в развитието на концепцията за сентинелни лимфни възли са изследванията на J. C. Alex et al., (1993), който предлага използването на радиоактивен лимфотропен колоид, който може да проникне през стените на лимфните капиляри. В този случай лимфните възли са диагностицирани с помощта на стационарен гама-лъч томограф и интраоперативното им търсене се извършва с помощта на преносим скенер на гама-лъчи. Предимството на метода е, че е възможно да се определи местоположението на сентинелните лимфни възли директно през кожата, при което идентифицирането на сентиналния лимфен възел се осъществява чрез степента на натрупване в него на РФП, определен от преносимия гама брояч, и когато тъканта се среже, локализацията на мястото и посоката на разреза могат да бъдат кон-

тролирани по всяко време с помощта на преносимия гама скенер. Има три основни метода за определяне на СЛВ: контрастно-визуален, изо­топ-асоциониран и комбиниран (багрило + изотоп)[11].Основните агенти, използвани за идентификациите на СЛВ при рак на шийката на матката са маркираните с Технeций-99m колоидни наноматериали, синьо багрило (isosulfan blue or methylene blue) и в последно време - indocyanine green (ICG)[8]. Синьото багрилото е най-лесният начин за откриване ня СЛВ, когато няма налично специализирано оборудване, което обаче се характеризира с ниско ниво на откриване на СЛВ, в сравнение с другите два метода. Най-ефективното лимфотропно багрило за визуализация на сентинелни лимфните възли по време на операцията е „indocyanine green“ (ICG), този метод, обаче, изисква специално оборудване, заедно с невъзможността да се оцени СЛВ в предоперативен етап. Недостатък на метода е, че СЛВ се оцветява 30-60 минути след прилагане на лекарството около периметъра на тумора, което изисква висок професионализъм на хирурзите[13].

Използването на радиоактивни наноколоиди в онкологията е основано на възможността за бързо и ефективно идентифициране на сентинелните лемфни възли. Оптимален метод за това се счита използването на Технецeй-99m, маркиран с наноколоиди за сцинтиграфско или радиометрично определяне локализацията на възела[14]. Тук определящият фактор в избора на индикатор е размерът на радиоактивните частици. Колоид с размер на частици под 50 nm може да се натрупва не само в СЛВ, но и в последващите възли. Частици по-големи от 100 nm, мигрират бавно от мястото на инжектиране. Оптимален за откриване на сентинелни лимфни възли е признат колоид с размер на частиците от 50 до 80 nm[19]. Появата на метод за точна клинична оценка на регионални лимфните възли би помогнало за изясняване на стадия на заболяването, индивидуализацията на обема на хирургичната интервенция, включително и определяне показанията за органосъхраняващо лечение[16]. ЗАКЛЮЧЕНИЕ По този начин концепцията за определяне на сентинелни лимфни възли

допълва съвременните тенденции в минимално инвазивната хирургия за рак на шийката на матката. Необходими са перспективни рандомизирани проучвания по отношение на прогностичната стойност на откриване на микрометастази в сентиналните лимфни възли, както и разработването на нови технологии за определяне на състоянието на лимфните възли, включително молекулярни маркери. Получените резултати ще позволят оптимизирането на регионалното разпространение на тумори и съответно избора на адекватно лечение[2]. По-нататъшните изследвания ще позволят да се избегнат продължителни операции и да се ограничим не само до отстраняването на сентинелни лимфни възли в ранните стадии на заболяването, но и да определим индикации за възможността за органосъхраняващо лечение дори при инвазивен рак на шийката на матката. И също така, напротив, да се разшири обхватът на операцията или да се допълни лечението с химио- или лъчева терапия, ако се открият лимфогенни метастази извън зоната, отстранена чрез стандартна лимфодисекция.

ИЗПОЛЗВАНА ЛИТЕРАТУРА: 1. Abu-Rustum N.R., Knoury-Collado F., Gemignani M.L. Tehniques of sentinel lymph node identification for early-stage cervical and uterine cancer // Gynecol. Oncol. 2008. Vol. 111. Suppl.

2. S. 44–50.

2. Abu – Rustum, N.R. Fertiliti-sparing radical abdominal trachelectomy for cervical carcinoma: Technique and review of the literature / N.R. Abu – Rustum, Y. Sonoda , D. Black, et al. // Gynecol. Oncol. – 2006. – Vol. 103 – P.807–13.

3. Alex J.C., Weaver D.L., Fairbank J.T. et al. Gamma-probe-guided lymph node localization in malignant melanoma // Surg. Oncol. 1993. Vol. 2 (5). P. 303–308.

4. Altgassen C., Hertel H. et al. Multicenter validacion study of the sentinentel lymph node concept in cervical cancer: AGO Study Group // J. Clin. Oncol.

2008. Vol. 26. P. 2943–2951.

5. Balega J., Van Trappen P.O. The sentinel node gynaecological malignancies // Cancer Imag. 2006. Vol. 6 (1). P. 7–15.

6. Bentivegna, E. Oncological outcomes after fertility-sparing surgery for cervical cancer: a systematic review / E. Bentivegna, S. Gouy, A. Maulard et al. // The Lancet Oncol. – 2016. – Vol. 17, № 6. – P. 240–53.

7. Brown, A.J. Role of cervical cytology in surveillance after radical trachelec-

tomy for cervical cancer / A.J. Brown, J.S. Shah, N.D. Fleming et al. // Gynecol. Oncol. – 2016. – Vol. 144, № 2. – P. 283 – 85.

8. Buda, A. From Conventional Radiotracer Tc-99m with Blue Dye to Indocyanine Green Fluorescence: A Comparison of Methods Towards Optimization of Sentinel Lymph Node Mapping in Early Stage Cervical Cancer for a Laparoscopic Approach / A. Buda, A. Papadia, I. Zapardiel et al. // Annals of Surgical Oncol. – 2016. – Vol. 23, № 9. – P. 2959–65.

9. Buda, A. Impact of Indocyanine Green for Sentinel Lymph Node Mapping in Early Stage Endometrial and Cervical Cancer: Comparison with Conventional Radiotracer 99mTc and/or Blue Dye / A. Buda, C. Crivellaro, F. Elisei et al. // Annals of Surgical Oncol. – 2016. – Vol. 23, № 7. – P. 167–72.

10. Dargent D., Enria R. Laparoscopic assessment of the sentinel lymph nodes in early cervical cancer. Technique–preliminary results and future developments // Crit. Rev. Oncol. Hematol. 2003. Vol. 48 (3). P. 305–310.

11. Eiriksson, L.R. Sentinel lymph node mapping in cervical cancer: the future? / L.R. Eiriksson, A. Covens // Gynaecol. Oncol. – 2012. – Vol. 119, № 2. – P. 129–33.

12. Hauspy J., Beiner M., Harley А. Sentinel Lymph Node in early stage cervical cancer // Gynecol. Oncol. 2008. Vol. 108 (1). P. 256–257.

13. Kara, P.P. Sentinel lymph node detection in early stage cervical cancer: a prospective study comparing preoperative lymphoscintigraphy, intraoperative gamma probe, and blue dye / P.P. Kara, B. Caner, M. Gültekin et al. // Annals of Nuclear Medicine. – 2008. – Vol. 22, № 6. – P. 487–94.

14. Karakatsanis, A. The Nordic SentiMag trial: a comparison of super paramagnetic iron oxide (SPIO) nanoparticles versus Tc99 and patent blue in the detection of sentinel node (SN) in patients with breast cancer and a metaanalysis of earlier studies / A. Karakatsanis, P.M. Christiansen, L. Fischer et al. // Breast Cancer Research and Treatment. – 2016. – Vol. 157, № 2.

– P. 281–94.

15. Lawrenz B., Jauckus J., Kupka M.S. et al. Fertility preservation in >1,000 patients: patient’s characteristics, spectrum, efficacy and risks of applied preservation techniques // Arch. Gynecol.

Obstet. 2010. Vol. 283(3) P. 651–656.

16. Lennox, G.K. Can sentinel lymph node biopsy replace pelvic lymphadenectomy for early cervical cancer? / G.K. Lennox, A. Covens // Gynecol. On-

col. – 2017. – Vol. 144, № 1. – P. 16–20.

17. Levenback C. Update on sentinel lymph node biopsy in gynecologic cancers // Gynecol. Oncol. 2008. Vol. 111.

Suppl. 2. S. 42–43.

18. Niikura H., Okamura C., Akahira J. et al. Sentinel lymph node detection in early cervical cancer with combination 99mTc phytate and patent blue // Gynecol. Oncol. 2004. Vol. 94. P. 528–532.

19. Ogawa S., Kobayashi H., Amada S. et al Sentinel node detection with (99m)Tc phytate alone is satisfactory for cervical cancer patients undergoing radical hysterectomy and pelvic lymphadenectomy // Int. J. Clin. Oncol. 2010. Vol. 15 (1). P. 52–58.

20. Rob, L. Oncologic outcome of less radical surgery versus radical hysterectomy C1 in small early stage I cervical cancer / L. Rob, H. Robova, M. Pluta et al. // Gynecol. Oncol. – 2016. – Vol. 141, № 1. – P. 122.

21. Robova, H. Review of Neoadjuvant Chemotherapy and Trachelectomy: Which Cervical Cancer Patients Would Be Suitable for Neoadjuvant Chemotherapy Followed by Fertility-Sparing Surgery? / H. Robova, L. Rob, M.J. Halaska et al. // Current Oncol. Reports.

– 2015. – Vol. 19, № 132. – P. 656–67.

22. Seong S.J., Park H., Yang K.M. et al.

Detection of sentinel lymph nodes in pa-

tients with early stage cervical cancer // J. Korean Med. Sci. 2007. Vol. 22 (1).

P. 105–109.

23. Takeda N., Sakuragi N., Takeda M. et al. Multivariate analysis of histopathologic prognostic factors for invasive cervical cancer treated with radical hysterectomy and systematic retroperitoneal lymphadenectomy // Acta Obstet. Gynecol. Scand. 2002. Vol. 81. P. 1144–1151.

24. Tokunaga, H. Outcomes of abdominal radical trachelectomy: results of a multicenter prospective cohort study in a Tohoku Gynecologic Cancer Unit / H. Tokunaga, Y. Watanabe, H. Niikura et al. // J. of Clinical Oncol. – 2015. – Vol. 20, № 4. – P. 776–80.

25. Veronesi P., Gentilini O., Fernandez J.R., Magnoni F. Breast conservation and sentinel lymph node biopsy after neoadjuvant systemic therapy // Breast.

2009. Vol. 18. Suppl. 3. S. 90–92.

26. Wydra D., Sawaicki S., Wojtylak S. et al. Sentinel node identification in cervical cancer patients undergoing transperitoneal radical hysterectomy: a study of 100 cases // Int. J. Gynecol. Cancer.

2006. Vol. 16. P. 649–654.

27. Yarbro J.W., Page D.l., Fielding L.P. et al. American Joint Committee on Cancer prognostic factors consensus conference // Cancer. 1999. Vol. 86 (11). P. 2436–2446.

[www.medmag.bg ] 55

ОНКОЛОГИЯ

Г. Янева Катера по биология, Факултет по фармация, МУ „Проф. д-р Парaскев Стоянов“ - Варна

Социална епидемиология на рака на млечната жлеза През последните години се наблюдава изключително голям интерес към интердисциплинарните проблеми на рака на млечната жлеза (РМЖ). Това се дължи на непрекъснато нарастващата медико-социална значимост на РМЖ, което е първото по честота злокачествено заболяване на жената в световен мащаб. В настоящия обзор са систематизирани най-новите чуждестранни публикации върху социалната епидемиология на РМЖ.

П

онастоящем ракът на млечната жлеза (РМЖ) продължава да бъде най-често диагностицираното злокачествено заболяване и водеща причина за смърт при жената в световен мащаб. Единствено ранното диагностициране може да минимизира смъртността от РМЖ. Разнообразните аспекти на социалната епидемиология на това социално-значимо заболяване (заболяемост, болестност, смъртност, рискови фактори, профилактика, икономическо бреме за обществото и др.) са обект на изключително интензивни проучвания през последните няколко години в световен мащаб. Проведено е мащабно проучване върху заболяемостта и смъртността от 19 различни групи злокачествени заболявания, както и продължителността на живот на болните с увреждания и социално-икономическия статус в общо 195 страни от целия свят[10]. През 2016 г. общият брой на 56 І Medical Magazine | юни 2020

случаите на рак в света е 17.2 милиона, а броят на смъртните случаи поради това заболяване - 8.9 милиона. През периода между 2006 г. и 2016 г. заболяемостта нараства с 28%. РМЖ е най-честото злокачествено заболяване при жените (със заболяемост от 1.7 милиона случая, 535000 смъртни случая и 14.9 милиона преживяни години живот на болните с увреждания). Усилията на световната онкологична общност и по-специално - на Националната всестранна мрежа по рака на САЩ (NCCN) през последните години, са насочени към разработването на практически указания за цялостно поведение при болните с РМЖ. Целта на лечението на дукталния РМЖ in situ се състои в предотвратяване на развитието на инвазивно заболяване[13]. Акцентира се върху препоръките на Указанията на панела на NCCN по отношение на диагностиката, първичното лечение, стратегиите за намаляване на риска

от заболяването и преживяемостта на болните, които са специфични за дукталния РМЖ in situ. Напоследък се използват различни симулационни модели за прогностична оценка на заболяемостта и смъртността от МРЖ в САЩ[22]. В един популационно-симулационен модел се анализират четири основни съставки на заболяването при жените с РМЖ: анамнеза, диагностика, лечение и смъртност[1]. ЗАБОЛЯЕМОСТ ОТ РМЖ През периода между 2000 г. и 2010 г. в страните в Югоизточна Европа се установява значимо нарастване на стандартизираната заболяемост от РМЖ в отделните възрастови групи с 2-4% (във възрастта между 15 и 39 г.), с 2-5% (във възрастта между 40 и 49 г.), с 1-4% (във възрастта между 50 и 69 г.) и с 1-6% (във възрастта от 70 и повече години) 40 и 49 г.)[7]. Наблюдава се съществено намаление на стандартизираната смъртност от РМЖ

в повечето от тези страни, докато в Украйна, Сърбия, Молдова и Кипър се касае за нарастване с около 5% годишно сред жените на възраст над 55 г. През периода между 1998 г. и 2018 г. в Португалия са регистрирани общо 71 545 случая на РМЖ във възрастовите групи между 30 и 84 г.[8]. Стандартизираната заболяемост от РМЖ е най-висока в Южна Португалия (155.8 на 100 000), докато темпът на нарастване е най-значителен в Северна Португалия (с 3.6% годишно). Общата заболяемост от РМЖ в Южна Португалия през периода между 2005 г. и 2012 г. възлиза на 119.13 на 100 000[12]. Тя е различна при отделните възрастови групи: 17.7 на 100 000 във възрастта под 40 г.; 156.9 на 100 000 - във възрастта между 40 и 49 г.; 213.3 на 100 000 - във възрастта между 540 и 64 г. и 232.9 на 100000 - във възрастта ≥65 г. Общата заболяемост нараства годишно средно с 4.113%. При анализа на регистрите по рака на няколко страни, обхващащи над 13 милиона жени на възраст над 24 г. се установяват общо 24 576 случая на инвазивен РМЖ[30]. Стандартизирана заболяемост варира между 151.1/100 000 души население в Унгария до 234.7/души население в Шотландия. Едногодишната преживяемост е в диапазона между 94.1% в Шотландия и 97.1% - в Италия. Изследването на заболяемостта от РМЖ при жените в САЩ през периода между 2000 г. и 2015 г. показва значимо нарастване с 0.3% годишно между 2004 г. и 2015 г.[19]. Болшинството от новорегистрираните случаи на РМЖ при жените на възраст между 20 и 49 г. през периода между 2004 и 2013 г. в САЩ са във възрастовата група между 40 и 44 г. (77.3%)[27]. Общата заболяемост от РМЖ в Холандия нараства от 103.4/100 000 души население през 1990 г. до 153.2/100 000 души население през 2014 г.[28]. Десетгодишната преживяемост нараства от 87% до 93% за ранния, от 41% до 62% - за локално авансиралия и от 6% до 9% за метастатичния РМЖ. Ежегодно от РМЖ умират 3 100 жени, загубват се 26 000 години живот, 65 000 години живот, стандартизирани за болните с увреждания, а икономическото бреме на заболяването възлиза на 1.27 милиарда евро.

Съгласно прогнозата, осъществена с помощ­ та на логаритмичен модел на базата на данните на Националния раков регистър в Ливан за периода между 2003 г. и 2010 г., заболяемостта от РМЖ до 2025 г. ще нараства с най-бързи темпове сред жените на възраст над 65 г. в тази страна[14]. Разработен е непараметричен Байезианов метод за регулирана оценка на регресионните показатели при времеви модел за ускорена недостатъчност при прогнозиране на преживяемостта при болните с РМЖ[32]. СМЪРТНОСТ ОТ РМЖ Въз основа на данните на СЗО за смъртността от РМЖ в 27 страни-членки на Европейския съюз през 2000-2004 г. и 2006-2010 г. с помощ­та на клъстърен анализ е разработена прогноза за периода до 2020 г. вкл.[6]. Смъртността от РМЖ сред жените на възраст над 69 г. ще нарасне през тази година в конкретните страни при следните стандартизирани съотношения: България - 1.13; Гърция - 1.01; Хърватска - 1.02; Латвия - 1.15; Полша - 1.14; Естония - 1.16; Литва - 1.03; Румъния - 1.13 и Словакия - 1.06. Стандартизираната (световен стандарт) смъртност от РМЖ в страните на Европейския съюз нараства от 17.9 на 100 000 през 2002 г. до 15.2 на 100 000 през 2012 г.[5]. Прогнозираната стойност на смъртността за 2020 г. възлиза на 13.4 на 100 000. Намалението е най-силно изразено във възрастовите групи между 20 и 49 г. - с 22%, както и във Великобритания и останалите северно- и западноевропейски страни, отколкото в повечето страни от Централна и Източна Европа. Очаква се през 2020 г. да се предотвратят около 32 500 смъртни случая от РМЖ, а смъртността от РМЖ да нарасне в Полша до 15.3 на 100 000. Резултатите от използването на модела за симулация на смъртността от РМЖ при жените на възраст между 30 и 79 г. в САЩ през периода между 2000 и 2012 г. показват намаляване на смъртността на смъртността с 37% (между 27% и 42%)[25]. При 44% (между 35% и 60%) от тези случаи това намаление се дължи на скрининга, а при 56% (между 40% и 65%) - на проведеното лечение на болните. През 2012 г. се касае за намаление от 49% (между 39% и 58%), като при 37% (между 26% и 51%) от тези случаи то се дължи на скрининга, а при 63% (между 49% и 74%) - на проведеното лечение на болните. [www.medmag.bg ] 57

ОНКОЛОГИЯ

Смъртността от РМЖ през периода между 2000 г. и 2015 г. в 3 108 съседни общини в САЩ е изследвана с помощта на нов геопространствен модел [20]. За високи стойности на смъртността се касае при 80 от тези общини (при 2.57% от случаите), предимно в южните райони на страната (при 72.50% от случаите; р < 0.001). Налице са расово-етнически и социално-икономически различия между отделните общини по отношение на смъртността от РМЖ. Анализът на смъртността от РМЖ в Швейцария през периода между 1969 г. и 2012 г. показва леко изразено нарастване до 1989-1992 г., последвано от рязко намаляване през периода между 2009 г. и 2012 г. - с 57% спрямо периода между 1969 г. и 1972 г.[15]. РИСКОВИ ФАКТОРИ И ПРОФИЛАКТИКА НА РМЖ Проучено е мнението на 443 респонденти - пациенти и медицински специалисти (онколози и генетици) за модела за оценка на различни рискови фактори при РМЖ във Великобритания, Холандия, Франция и Швеция[4]. Различните репродуктивни и хормонални (екзогенни) рискови фактори за РМЖ, както и тези, свързани с начина на живот, са от по-голямо значение за оценката на този риск според онколозите, отколкото според генетиците (при стойности на р < 0.05 до р < 0.001). Изследван е рискът за поява на РМЖ, свързан с експозиция на различни химикали, смесени с минерални масла, при кохорта от 4 503 жени, ангажирани в автомобилната индустрия в щата Мичиган, САЩ и проследени през периода между 1985 г. и 2013 г.[9]. При част от кохортата, анализирана през по-късен период, отношението на риска при тази експозиция е 1.13 (между 1.03 и 1.23 при доверителен интервал от 95%). В хода на крос-секционно проучване в 12 провинции в Китай през 2013-2014 г. се установяват 2 626 жени на средна възраст от 49.1 г. РМЖ и 471 жени на средна възраст от 41.7 г. без проявено заболяване[29]. Резултатите от множествения регресионен анализ показват, че напредналият стадий на заболяването, по-ниското образователно ниво, по-малкият доход на домакинството, хирургическото лечение и провежданата медикаментозна терапия са независимо свързани с по-ниските жизнени показатели на жените с РМЖ.

58 І Medical Magazine | юни 2020

Мамографското изследване се препоръчва както от международни научни организации (напр. EUSOBI), така и от 30 национални управителни съвета по радиология в Европа[26]. Съгласно данните на Международната агенция за изследвания на рака, намаляването на смъртността достига до 40% при жените на възраст между 50 и 69 г. Вероятността за фалшиво-положителни резултати е под 1%, а хипердиагностиката в продължение на 20-годишно скринингово изследване е между 1% и 10%. Основен приоритет е скрининговата мамография през две години при жените със средно изразен риск за РМЖ във възрастовата група между 50 и 69 г., втори приоритет тази във възрастовата група между 73 и 75 г., а трети приоритет - тази при жените във възрастта между 40 и 49 г. Анализът на програмите за вторична профилактика на РМЖ, реализирани на локално ниво през периода между 2009 и 2014 г. в Полша, показва, че те са три пъти повече от тези за първична профилактика на заболяването[3]. Болшинството от тези програми се провеждат в градските общини, а по-малката част от тях - в окръзите и воеводствата. Икономическото моделиране на заболяемостта от РМЖ в Холандия съпоставя скрининга през две години на жените на възраст между 48 и 74 г. и на възраст между 46 и 74 г. с настоящата програма за скрининг в страната при жените на възраст между 50 и 74 г.[16]. Започването на скрининга на 48-годишна възраст вместо на 50-годишна възраст на жените повишава броя на диагностицираните дребни тумори (с 4.0%), предотвратява смъртните случаи (с 5.6%), повишава фалшиво-положителните резултати (с 9.2%), броя на допълнителните години живот (с 5.6%), броя на туморите, предизвикани от облъчването (с 14.7%) и разходите (с 4.1%). Започването на скрининга на 46-годишна възраст, вместо на 48-годишна възраст на жените, повишава броя на диагностицираните дребни тумори (с 3.3%), предотвратява смъртните случаи (с 4.2%), повишава фалшиво-положителните резултати (с 8.8%), броя на допълнителните години живот (с 3.7%), броя на туморите, предизвикани от облъчването (с 15.2%) и разходите (с 4%). При първия и втория случай ефективността на маржиналните разходи за една допълнителна година живот възлиза на 5600 евро.

Въз основа на модела за динамично програмиране на 10 скринингови мамографии през двугодишни интервали в Чили, където заболяемостта от РМЖ е сравнително ниска, до 2020 г. се доказва, че оптималните възрасти са именно 43, 47, 51, 54, 57, 61, 65, 68, 72 и 76 г., като най-ефективен е интервалът от четири години след навършването на 40-годишна възраст[18]. ИКОНОМИЧЕСКО БРЕМЕ НА РМЖ При изследването на общо 266 793 души на възраст до 45 г. в Австралия се установяват 7 624 случая със злокачествено заболяване, новорегистрирани през 2006-2010 г. и проследени до 2014 г.[11]. Средните разходи за обгрижването на една болна възлизат на 1622 австралийски долара през годината преди диагностицирането на заболяването, на 33 944 австралийски долара през първата година и на 8796 австралийски долара през втората година след поставянето на диагнозата. Най-големи са разходите за колоректалния рак (1.1 милиарда австралийски долара и РМЖ (800 милиона австралийски долара). Продължителността на отпуск по болест и възвръщането към професионалната трудова дейност са анализирани в рамките на наблюдателно, проспективно многоцентрово проучване във Франция върху общо 178 болни на средна възрастта от 50 г. при диагностицирането на РМЖ[2]. Отпуск по болест със средна продължителност от 155 дни ползват 165 болни (92.70% от случаите). Според резултатите от мултивариационния анализ, проведената химиотерапия е статистически достоверно свързана с по-продължителен отпуск по болест (p=0.002). Разходите за Френската национална здравно-осигурителна каса са четири пъти по-големи при болните с отпуск по болест, подложени на химиотерапия (p = 0.001). При изчисляването на разходите за диагностиката и лечението на метастатичния РМЖ, постигнатите допълнителни години живот и ефективността на маржиналните разходи се [www.medmag.bg ] 59

ОНКОЛОГИЯ

установява, че заместването на биопсията с ПЕТ/КТ изобразяване като избор на лечение от първа линия варира между 74 000 и 80 000 евро за една допълнителна година живот при чувствителност от 80% и специфичност от 76.7% и между 71 000 и 77 000 евро - при чувствителност от 77.1% и специфичност от 80%[17]. Разходите и ползите от няколко различни профилактични интервенции при 5 902 жени на 30-годишна възраст, носители на повишен риск за РМЖ и с доказани мутации на BRCA1 или BRCA2 в Германия, са оценени с помощта на икономическо моделиране с модела на Марков[21]. Профилактичната двустранна мастектомия в съчетание с профилактична двустранна салпинго-оофоректомия във възрастта от 30 години е най-евтина и по-ефективна от другите интервенции. Разходите при нея възлизат на 29 434 евро, годините, стандартизи-

рани по отношение на качеството на живот - 17.7, а допълнителните години живот - 19.9. На второ място е тази интервенция при жените на 40-годишна възраст. Разходите и постигнатите резултати от програмата за мамографски скрининг на жените на възраст между 45 и 64 г. във Виетнам са съпоставени с тези при настоящата ситуация без скрининг с използване на аналитично моделиране и анализ на веригите на Марков[23]. При първия курс на скрининга се касае за ефективност на маржиналните разходи от 3647,06 щ.д. при жените на възраст между 50 и 54 г. и от 4405.44 щ.д. - при тези на възраст между 55 и 59 г. С помощта на симулационния модел на Марков са анализирани факторите, влияещи върху приложимостта на стратегията за скрининг на РМЖ, базирана в общността, в провинция Тианджин,

Китай, при жени на възраст между 35 и 69 г.[31]. Вероятността за постигане на съотношение между маржиналните разходи и ползите под 20272 щ.д., т. е. трикратен брутен вътрешен продукт за една допълнителна година със съхранено качество на живот, е 100% при ежегодно провеждане на стратегията и при тригодишния скрининг. Само ако участието на жените в скрининга е над 50%, ежегодната стратегия ще бъде с икономическа ефективност над 95%. Резултатите от икономическия анализ на популационно ниво на РМЖ при жените в трудоспособна възраст в Южна Корея през периода между 1999 г. и 2014 г. показват значима корелация между смъртността от заболяването и нарастването на брутния вътрешен продукт на страната (R = 0.98)[24]. Необходимо е внедряване на положителния чужд опит в българската медицинска практика.

ИЗПОЛЗВАНА ЛИТЕРАТУРА: 1. Alagoz O, Ergun MA, Cevik M, Sprague BL, Fryback DG, Gangnon RE, et al. The University of Wisconsin Breast Cancer Epidemiology Simulation Model: An Update. Med Decis Making. 2018;38(1 Suppl):99S-111S. 2. Arfi A, Baffert S, Soilly AL, Huchon C, Reyal F, Asselain B, et al. Determinants of return at work of breast cancer patients: results from the OPTISOINS01 French prospective study. BMJ Open.

2018;8(5):e020276.

3. Augustynowicz A, Czerw A, Borowska M, Fronczak A, Deptała A. Breast cancer and cervical cancer prevention programmes carried out by local government units in Poland in 2009-2014.

Oncotarget. 2018;9(31):21943-21949.

4. Brédart A, Kop JL, Antoniou AC, Cunningham AP, De Pauw A, Tischkowitz M, et al. Clinicians’ use of breast cancer risk assessment tools according to their perceived importance of breast cancer risk factors: an international survey. J Community Genet. 2018 Mar 5. doi: 10.1007/ s12687-018-0362-8.

5. Carioli G, Malvezzi M, Rodriguez T, Bertuccio P, Negri E, La Vecchia C. Trends and predictions to 2020 in breast cancer mortality in Europe. Breast.

2017;36:89-95.

6. Clèries R, Rooney RM, Vilardell M, Espinàs JA, Dyba T, Borras JM. Assessing predicted age-specific breast cancer mortality rates in 27 European countries by 2020. Clin Transl Oncol.

2018;20(3):313-321.

7. Dimitrova N, Znaor A, Agius D, Eser S, Sekerija M, Ryzhov A, et al.; SEE+ Working Group. Breast cancer in South-Eastern European countries since 2000: Rising incidence and decreasing mortality at young and middle ages. Eur J Cancer.

60 І Medical Magazine | юни 2020

2017;83:43-55.

8. Forjaz de Lacerda G, Kelly SP, Bastos J, Castro C, Mayer A, Mariotto AB, et al. Breast cancer in Portugal: Temporal trends and age-specific incidence by geographic regions. Cancer Epidemiol.

2018;54:12-18.

9. Garcia E, Bradshaw PT, Eisen EA. Breast cancer incidence and exposure to metalworking fluid in a cohort of female autoworkers. Am J Epidemiol.

2018;187(3):539-547.

10. Global Burden of Disease Cancer Collaboration, Fitzmaurice C, Akinyemiju TF, Al Lami FH, Alam T, Alizadeh-Navaei R, et al. Global, regional, and national cancer incidence, mortality, years of life lost, years lived with disability, and disability-adjusted life-years for 29 cancer groups, 1990 to 2016: A systematic analysis for the Global Burden of Disease Study. JAMA Oncol. 2018 Jun 2. doi: 10.1001/jamaoncol.2018.2706.

11. Goldsbury DE, Yap S, Weber MF, Veerman L, Rankin N, Banks E, et al.

Health services costs for cancer care in Australia: Estimates from the 45 and Up Study. PLoS One. 2018;13(7):e0201552.

12. Gomes I, Miranda A, Nunes C. Spatiotemporal analysis of breast cancer incidence: a study in Southern Portugal between 2005 and 2012. Anticancer Res. 2018;38(3):1797-1805.

13. Gradishar WJ, Anderson BO, Balassanian R, Blair SL, Burstein HJ, Cyr A, et al. Breast Cancer, Version 4.2017, NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. J Natl Compr Canc Netw.

2018;16(3):310-320.

14. Haddad FG, Kattan J, Kourie HR, El Rassy E, Assi T, Adib SM. Geriatric cancer trends in the Middle-East: Findings from Lebanese cancer projections un-

til 2025. J Geriatr Oncol. 2018;9(2):120123.

15. Herrmann C, Vounatsou P, Thürlimann B, Probst-Hensch N, Rothermundt C, Ess S. Impact of mammography screening programmes on breast cancer mortality in Switzerland, a country with different regional screening policies. BMJ Open. 2018;8(3):e017806.

16. Koleva-Kolarova RG, Daszczuk AM, de Jonge C, Abu Hantash MK, Zhan ZZ, Postema EJ, et al. A modelling study to evaluate the costs and effects of lowering the starting age of population breast cancer screening. Maturitas.

2018;109:81-88.

17. Koleva-Kolarova RG, Greuter MJW, Feenstra TL, Vermeulen KM, de Vries EFJ, Parkin D, et al. Molecular imaging with positron emission tomography and computed tomography (PET/CT) for selecting first-line targeted treatment in metastatic breast cancer: a cost-effectiveness study. Oncotarget.

2018a;9(28):19836-19846.

18. Kong Q, Mondschein S, Pereira A. Effectiveness of breast cancer screening policies in countries with medium-low incidence rates. Rev Saude Publica.

2018;52(7):9 p.

19. Lewis DR, Chen HS, Cockburn MG, Wu XC, Stroup AM, Midthune DN, et al.

Early estimates of cancer incidence for 2015: Expanding to include estimates for white and black races. Cancer. 2018;124(10):2192-2204.

20. Moore JX, Royston KJ, Langston ME, Griffin R, Hidalgo B, Wang HE, et al. Mapping hot spots of breast cancer mortality in the United States: place matters for Blacks and Hispanics. Cancer Causes Control. 2018 Jun 19. doi: 10.1007/ s10552-018-1051-y.

21. Müller D, Danner M, Rhiem K, Stollenwerk B, Engel C, Rasche L, et al.

Cost-effectiveness of different strategies to prevent breast and ovarian cancer in German women with a BRCA 1 or 2 mutation. Eur J Health Econ.

2018;19(3):341-353.

22. Munoz DF, Xu C, Plevritis SK. A Molecular subtype-specific stochastic simulation model of US breast cancer incidence, survival, and mortality trends from 1975 to 2010. Med Decis Making.

2018;38(1 Suppl):89S-98S. 23. Nguyen CP, Adang EMM. Cost-effectiveness of breast cancer screening using mammography in Vietnamese women. PLoS One. 2018;13(3):e0194996.

24. Park JH, Lee SK, Lee JE, Kim SW, Nam SJ, Kim JY, et al. Breast cancer epidemiology of the working-age female population reveals significant implications for the South Korean economy. J Breast Cancer. 2018;21(1):91-95.

25. Plevritis SK, Munoz D, Kurian AW, Stout NK, Alagoz O, Near AM, et al. Association of screening and treatment with breast cancer mortality by molecular subtype in US women, 2000-2012.

JAMA. 2018;319(2):154-164.

26. Sardanelli F, Aase HS, Álvarez M, Azavedo E, Baarslag HJ, Balleyguier C, et al. Position paper on screening for breast cancer by the European Society of Breast Imaging (EUSOBI) and 30 national breast radiology bodies from Austria, Belgium, Bosnia and Herzegovina, Bulgaria, Croatia, Czech Republic, Denmark, Estonia, Finland, France, Germany, Greece, Hungary, Iceland, Ireland, Italy, Israel, Lithuania, Moldova, the Netherlands, Norway, Poland, Portugal, Romania, Serbia, Slovakia, Spain, Sweden,

Switzerland and Turkey. Eur Radiol.

2017;27(7):2737-2743.

27. Shoemaker ML, White MC, Wu M, Weir HK, Romieu I. Differences in breast cancer incidence among young women aged 20-49 years by stage and tumor characteristics, age, race, and ethnicity, 2004-2013. Breast Cancer Res Treat.

2018;169(3):595-606.

28. Vondeling GT, Menezes GL, Dvortsin EP, Jansman FGA, Konings IR, Postma MJ, et al. Burden of early, advanced and metastatic breast cancer in The Netherlands. BMC Cancer.

2018;18(1):262.

29. Wang L, Shi JF, Zhu J, Huang HY, Bai YN, Liu GX, et al.; Health Economic Evaluation Working Group of the Cancer Screening Program in Urban China. Health-related quality of life and utility scores of patients with breast neoplasms in China: A multicenter cross-sectional survey. Breast.

2018;39:53-62.

30. Williams LJ, Fletcher E, Douglas A, Anderson EDC, McCallum A, Simpson CR, et al. Retrospective cohort study of breast cancer incidence, health service use and outcomes in Europe: a study of feasibility. Eur J Public Health.

2018;28(2):327-332.

31. Yang L, Wang J, Cheng J, Wang Y, Lu W. Quality assurance target for community-based breast cancer screening in China: a model simulation. BMC Cancer.

2018;18(1):261.

32. Zhang Z, Sinha S, Maiti T, Shipp E. Bayesian variable selection in the accelerated failure time model with an application to the surveillance, epidemiology, and end results breast cancer data. Stat Methods Med Res. 2018;27(4):971-990.

Неоадювантна терапия + Хирургия Необходимата синергия Неоадювантната таргетна терапия с PERJETA в комбинация с Herceptin и химиотерапия води до висока клинична ефикасност при пациентите с HER2+ ранен рак на гърдата и висок риск от рецидив1-3

Оптимален старт на терапията при пациенти с HER2+ ранен рак на гърдата и висок риск от рецидив1,4 Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез съобщаване в Изпълнителнаагенция по лекарствата ул. „Дамян Груев“ № 8, 1303 София, тел. +359 2 8903417, уебсайт: www.bda.bg. Нежеланите реакции следва да се докладват и наотговорника по лекарствена безопасност на Рош България ЕООД на тел. 359 2 818 44 44, факс: +359 2 8591199, гореща линия: 0700 10 280 (денонощно за територията на цялата страна, на цената на един градски разговор), е-mail: bulgaria.drugsafety@roche.com • • • • •

Трябва да се избягва приложението на PERJETA по време на бременност. Има ограничени данни за употребата на PERJETA при бременни жени и безопасната употреба на този лекарствен продукт по време на бременност и кърмене не е установена. Проверете за наличие на бременност, преди да започне лечение с PERJETA. Жени с детероден потенциал трябва да използват ефективна контрацепция по време на лечение с PERJETA и в продължение на 6 месеца, след като е била приета последната доза на PERJETA. Наблюдавайте внимателно пациентките, при които е настъпила бременност по време на лечение с PERJETA или в рамките на 6 месеца след последната доза за евентуално развитие на олигохидрамнион. Ако PERJETA се използва по време на бременност или ако пациентката забременее, докато се лекува с PERJETA или в рамките на 6 месеца след последната доза от PERJETA, веднага докладвайте за това на отговорника по лекарствена безопасност на: тел: +359 2 818 44 44 ; гореща линия: 0700 10 280 (денонощно за територията на цялата страна, на цената на един градски разговор). Допълнителна информация се изисква, когато жената е приемала PERJETA по време на бременността и през първата година от живота на детето. Това ще даде възможност на Roche/Genentech да научи повече за безопасността на PERJETA, както и да предоставя съответната информация на здравните власти, медицинските специалисти и пациентите

ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ Perjeta 420 mg концентрат за инфузионен разтвор. КАЧЕСТВЕН И КОЛИЧЕСТВЕН СЪСТАВ Един флакон от 14 ml концентрат съдържа 420 mg пертузумаб (pertuzumab) в концентрация 30 mg/ml. След разреждане, един ml от разтвора съдържа приблизително 3,02 mg пертузумаб за началната доза и приблизително 1,59 mg пертузумаб за поддържащата доза. Пертузумаб е хуманизирано IgG1 моноклонално антитяло, произведено в клетки на бозайник (яйчници на китайски хамстер) чрез рекомбинантна ДНК технология. ЛЕКАРСТВЕНАФОРМА Концентрат за инфузионен разтвор. Бистра до слабо опалесцентна, безцветна до бледожълта течност. КЛИНИЧНИДАННИ Терапевтични показания Рак на гърдата в ранен стадий Perjeta е показан в комбинация с трастузумаб и химиотерапия при: - неоадювантно лечение на възрастни пациенти с HER2-положителен, локално авансирал, възпалителен карцином или рак на гърдата в ранен стадий с висок риск от рецидив; - адювантно лечение на възрастни пациенти с HER2-положителен рак на гърдата в ранен стадий с висок риск от рецидив. Метастазирал рак на гърдата Perjeta е показан за употреба в комбинация с трастузумаб и доцетаксел при възрастни пациенти с HER2-положителен метастазирал или локално рецидивирал неоперабилен рак на гърдата, които не са получавали предшестваща анти-HER2 терапия или химиотерапия за своето метастазирало заболяване. Дозировка и начин на приложение Лечението с Perjeta трябва да се започва само под наблюдението на лекар с опит в приложението на противоракови средства. Perjeta трябва да се прилага от медицински специалист, подготвен да овладее анафилаксия и при наличие на пълни условия за незабавна ресуситация. Дозировка Пациентите, лекувани с Perjeta, трябва да имат HER2-положителен туморен статус, определен като скор 3+ при имунохистохимичен метод (ИХХ) и/или коефициент > 2,0 при in situ хибридизация (ИСХ), оценени посредством валидиран тест. За осигуряване на точни и възпроизводими резултати тестът трябва да се извърши в специализирана лаборатория, която може да осигури валидиране на тестовите процедури. Препоръчителната начална натоварваща доза на Perjeta е 840 mg, приложена под формата на 60-минутна интравенозна инфузия, последвана от поддържаща доза от 420 mg, прилагана за период от 30 до 60 минути през 3 седмици. Препоръчва се период на наблюдение от 30-60 минути след приключване на всяка инфузия. Периодът на наблюдение трябва да завърши преди всяка следваща инфузия на трастузумаб или химиотерапия. Perjeta и трастузумаб трябва да се прилагат последователно, а не смесени в един и същи инфузионен сак. Perjeta и трастузумаб могат да се дават във всякаква последователност. Когато се прилага с пертузумаб, препоръката е да се следва схема на приложение на трастузумаб на всеки 3 седмици, приложен като: - i.v. инфузия с начална натоварваща доза трастузумаб 8 mg/kg телесно тегло, последвана от поддържаща доза от 6 mg/kg телесно тегло през 3 седмици или - инжекция с трастузумаб фиксирана доза за подкожно приложение (600 mg) през 3 седмици независимо от телесното тегло на пациента. При пациенти, получаващи таксан, Perjeta и трастузумаб трябва да се прилагат преди таксана. Когато се прилага с Perjeta, доцетаксел може да се започне в доза 75 mg/m2, а впоследствие да се повиши до 100 mg/m2 в зависимост от избраната схема на лечение и поносимостта на началната доза. Алтернативно, доцетаксел може от началото да се дава в доза 100 mg/m2 в схема през 3 седмици, пак в зависимост от избраната схема на лечение. Ако се използва схема на базата на карбоплатин, препоръчителната доза доцетаксел е 75 mg/m2 през цялото време (без повишение на дозата). Когато се прилага с Perjeta при адювантно лечение, препоръчителната доза паклитаксел е 80 mg/m2 веднъж седмично за 12-седмични цикли. При пациенти, получаващи схема на лечение на базата на антрациклин, Perjeta и трастузумаб трябва да се прилагат след завършване на пълната схема на лечение с антрациклин. Метастазирал рак на гърдата Perjeta трябва да се прилага в комбинация с трастузумаб и доцетаксел. Лечението с Perjeta и трастузумаб може да продължи до прогресия на заболяването или поява на токсичност, която не се поддава на контрол, дори и ако лечението с доцетаксел се преустанови. Рак на гърдата в ранен стадий При неоадювантно лечение Perjeta трябва да се прилага за 3 до 6 цикъла в комбинация с трастузумаб и химиотерапия като част от комплексна терапевтична схема за рак на гърдата в ранен стадий. При адювантно лечение Perjeta трябва да се прилага в комбинация с трастузумаб в продължение на общо една година (до 18 цикъла или до рецидив на заболяването, или неконтролируема токсичност, което от двете настъпи първо), като част от комплексна схема на лечение на рак на гърдата в ранен стадий и независимо от времето на операцията. Лечението трябва да включва стандартна химиотерапия на базата на антрациклин и/или таксан. Лечението с Perjeta и трастузумаб трябва да започне на Ден 1 от първия цикъл, съдържащ таксан и трябва да продължи дори и ако химиотерапията се преустанови. Промяна на дозата Промяна на дозата на Perjeta не се препоръчва.Пациентите може да продължат терапията по време на периоди на обратима миелосупресия, предизвикана от химиотерапията, но през това време те трябва да се проследяват внимателно за усложнения от неутропения. Ако лечението с трастузумаб се преустанови, и лечението с Perjeta трябва да се преустанови. Левокамернадисфункция Пациенти с метастазирал рак на гърдата Приложението на Perjeta и трастузумаб трябва да се спре най-малко за 3 седмици поради една от следните причини: - признаци и симптоми на застойна сърдечна недостатъчност (приложението на Perjeta трябва да се преустанови, ако се потвърди симптоматична сърдечна недостатъчност) - спад в левокамерната фракция на изтласкване (ЛКФИ) до по-малко от 40% - ЛКФИ от 40%-45%, свързана със спадане от >10% точки под стойностите преди лечението. Приложението на Perjeta и трастузумаб може да се поднови, ако ЛКФИ се възстанови до > 45% или до 40-45%, свързано с < 10% точки под стойността преди лечението. Пациенти с рак на гърдата в ранен стадий Пациентите трябва да имат ЛКФИ ≥ 55% преди лечението (≥ 50% след завършване на антрациклиновия компонент на химиотерапията, ако се прилага). Приложението на Perjeta и трастузумаб трябва да се спре най-малко за 3 седмици при: - намаляване на ЛКФИ до по-малко от 50%, свързано със спадане ≥ 10% точки под стойностите преди лечението. Приложението на Perjeta и трастузумаб може да се поднови, ако ЛКФИ се възстанови до ≥50% или до разлика от < 10% точки под стойностите преди лечението. Начин на приложение. Perjeta се прилага интравенозно чрез инфузия. Той не трябва да се прилага като интравенозна инжекция или болус. За началната доза препоръчваният период на инфузия е 60 минути. Ако първата инфузия се понася добре, последващите инфузии може да сe прилагат за период от 30 до 60 минути. Реакции към инфузията Скоростта на инфузията може да се забави или тя да се прекъсне, ако пациентката развие реакция към инфузията. Инфузията може да се поднови, когато симптомите отзвучат. Лечение включващо кислород, бета агонисти, антихистамини, бързо вливане на i.v. течности и антипиретици може също да помогнат за облекчаване на симптомите. Реакции на свръхчувствителност/анафилаксия Инфузията трябва да се преустанови незабавно, ако пациентът получи реакция степен 4 по NCI- CTCAE (анафилаксия), бронхоспасъм или остър респираторен дистрес синдром. Противопоказания Свръхчувствителност към пертузумаб или към някое от помощните вещества Специални предупреждения и предпазни мерки при употреба Проследяемост За да се подобри проследяемостта на биологичните лекарствени продукти, името и партидният номер на прилагания продукт трябва да бъдат ясно записани. Левокамернадисфункция (включително застойна сърдечна недостатъчност) Съобщава се за намаление на ЛКФИ при лекарствени продукти, които блокират активността на HER2, включително Perjeta. Честотата на симптоматична левокамерна систолична дисфункция (ЛКД [застойна сърдечна недостатъчност]) е по-висока при пациентитe, лекувани с Perjeta в комбинация с трастузумаб и химиотерапия, в сравнение с трастузумаб и химиотерапия. Пациентите, които са получавали преди това антрациклини или лъчетерапия в областта на гърдите, може да са изложени на по-висок риск от намаление на ЛКФИ. Повечето от случаите на симптоматична сърдечна недостатъчност, съобщени при адювантно лечение, са наблюдавани при пациенти, които са получавали химиотерапия на базата на антрациклини. Perjeta не е проучван при пациенти със: стойност на ЛКФИ преди лечението < 50%; минала анамнеза за застойна сърдечна недостатъчност (ЗСН); намаляване на ЛКФИ до < 50% при предшестваща адювантна терапия с трастузумаб или състояния, които биха могли да увредят левокамерната функция, като напр. неконтролирана хипертония, пресен миокарден инфаркт, сериозна сърдечна аритмия, налагаща лечение, или кумулативна предшестваща експозиция на антрациклини до > 360 mg/m2 доксорубицин или негов еквивалент. ЛКФИ трябва да се оценява преди започване на лечение с Perjeta и на редовни интервали по време на лечението с Perjeta (напр. веднъж по време на неоадювантно лечение и на всеки 12 седмици при адювантно лечение или наличие на метастази), за да е сигурно, че ЛКФИ е в приетите граници на нормата. Ако ЛКФИ е намаляла, по посочения вече начин и не се подобрява или се понижава още при следващата оценка, категорично трябва да се обмисли преустановяване на Perjeta и трастузумаб, освен ако се счита, че ползите за отделния пациент надхвърлят рисковете. Преди използване на Perjeta с антрациклин трябва внимателно да се прецени сърдечният риск и да се съпостави с медицинските нужди на отделния пациент. Въз основа на фармакологичното действие на HER2-прицелните агенти и антрациклините може да се очаква рискът от кардиотоксичност да бъде по-висок при съпътстваща употреба на Perjeta и антрациклини, отколкото при последователна употреба. Последователното приложение на Perjeta (в комбинация с трастузумаб и таксан) е оценено след прилагане на епирубицин или доксорубицин в много от схемите, базирани на антрациклини, в проучванията APHINITY и BERENICE. Има обаче само ограничени данни за безопасност при едновременно приложение на Perjeta и антрациклин. В проучването TRYPHAENA Perjeta е прилаган едновременно с епирубицин като част от схемата FEC (5-флуороурацил, епирубицин,циклофосфамид). Лекувани са само пациенти, които не са били подложени преди това на химиотерапия, и те са получавали ниски кумулативни дози епирубицин (до 300 mg/m2). В това проучване сърдечната безопасност е подобна на тази, наблюдавана при пациенти, получавали същата схема, но при последователно приложение на Perjeta (след химиотерапия с FEC). Реакциикъминфузията Приложението на Perjeta е свързано с реакции към инфузията. Препоръчва се стриктно наблюдение на пациента по време на и в продължение на 60 минути след първата инфузия на Perjeta и по време на и за 30-60 минути след последващите инфузии на Perjeta. Ако възникне значима реакция към инфузията, скоростта трябва да се забави или инфузията да се прекъсне и трябва да се приложи подходящо лечение. Пациентите трябва да се оценяват и внимателно да се проследяват до пълното отзвучаване на признаците и симптомите. При пациенти с тежки реакции към инфузията трябва да се обмисли окончателно преустановяване на лечението. Тази клинична преценка трябва да се основава на тежестта на предходната реакция и на отговора към приложеното лечение за нежеланата реакция. Реакции на свръхчувствителност/анафилаксия Пациентите трябва да се наблюдават внимателно за реакции на свръхчувствителност. В клиничните изпитвания с Perjeta е наблюдавана тежка свръхчувствителност, включително анафилаксия и събития с летален изход. Лекарствени продукти за лечение на такива реакции, както и оборудване за спешна помощ, трябва да бъдат на разположение за незабавна употреба. Лечението с Perjeta трябва да се преустанови окончателно в случай на реакции на свръхчувствителност степен 4 по NCI-CTCAE (анафилаксия), бронхоспазъм или остър респираторен дистрес синдром. Фебрилна неутропения Пациентите, лекувани с Perjeta, трастузумаб и доцетаксел, са изложени на повишен риск от фебрилна неутропения, в сравнение с пациентите, лекувани с плацебо, трастузумаб и доцетаксел, особено през първите 3 цикъла на лечение. В изпитването CLEOPATRA при метастазирал рак на гърдата, надирът на броя на неутрофилите е сходен при пациентите, лекувани с Perjeta и плацебо. По-високата честота на фебрилна неутропения при пациентите, лекувани с Perjeta, е свързана с по-високата честота на мукозит и диария при тези пациенти. За мукозита и диарията трябва да се приложи симптоматично лечение. Не се съобщават събития на фебрилна неутропения след прекратяване на приложението на доцетаксел. Диария Perjeta може да предизвика тежка диария. Диарията е най-честа при едновременно приложение на терапия с таксан. Пациентите в старческа възраст (> 65 години) може да са изложени на по-голям риск от диария в сравнение с по-младите пациенти (< 65 години). Диарията трябва да се лекува в съответствие с обичайната практика и указания. Трябва да се има предвид ранното включване на лоперамид, течности и заместване на електролити, особено при пациенти в старческа възраст и в случай на тежка или продължителна диария. Трябва да се обмисли прекъсване на лечението с пертузумаб, ако не се постигне подобрение на състоянието на пациента. Когато диарията е под контрол, лечението с пертузумаб може да се възобнови. Нежелани лекарствени реакции Обобщение на профила на безопасност Безопасността на Perjeta е оценявана при повече от 6 000 пациенти в изпитвания фаза I, II и III при пациенти с различни злокачествени заболявания, лекувани предимно с Perjeta в комбинация с други антинеопластични средства. Тези проучвания включват основните изпитвания CLEOPATRA (n=808), NEOSPHERE (n=417), TRYPHAENA (n=225) и APHINITY (n=4 804). Безопасността на Perjeta като цяло е съпоставима във всички проучвания, въпреки че честотата и най-честите нежелани лекарствени реакции (НЛР) варират в зависимост от това дали Perjeta се прилага като монотерапия или в комбинация с антинеопластични средства. Обобщени са НЛР от групите, лекувани с Pеrjeta в следните основни клинични изпитвания: - CLEOPATRA, при което Perjeta е прилаган в комбинация с доцетаксел и трастузумаб при пациенти с метастазирал рак на гърдата (n=453); - NEOSPHERE (n=309) и TRYPHAENA (n=218), при които Pеrjeta е прилаган в комбинация с трастузумаб и химиотерапия за неоадювантно лечение при пациенти с локално авансирал, възпалителен или рак на гърдата в ранен стадий; - APHINITY, при което Perjeta е прилаган в комбинация с трастузумаб и химиотерапия на базата на антрациклини или химиотерапия без антрациклин, съдържаща таксан, за адювантно лечение при пациенти с рак на гърдата в ранен стадий (n=2 364). Тъй като в тези изпитвания Perjeta е прилаган с трастузумаб и химиотерапия, е трудно да се установи причинно-следствената връзка на дадено нежелано събитие с конкретен лекарствен продукт. Най-честите НЛР (≥30%) от тези обобщени данни са диария, алопеция, гадене, умора, неутропения и повръщане. Най-честите НЛР степен 3-4 според NCI-CTCAE (≥10%) са неутропения и фебрилна неутропения. Като много чести (≥ 1/10) НЛР са установени : Назофарингит , Фебрилна неутропения, Неутропения, Левкопения, Анемия, Реакция към инфузията, Намален апетит, Безсъние, Периферна невропатия, Главоболие, Дисгеузия, Периферна сензорна невропатия,Замайване, Парестезии, Повишено сълзоотделяне, Топли вълни, Кашлица, Епистаксис, Диспнея, Диария, Повръщане, Стоматит, Гадене, Запек, Диспепсия, Коремна болка, Алопеция, Обрив, Нарушение на ноктите, Сърбеж, Суха кожа, Миалгия, Артралгия, Болка в крайниците, Възпаление на лигавицата, Периферен оток, Пирексия, Умора,Астения. Като чести (≥ 1/100 до < 1/10)НЛР са наблюдавани: Паронихия, Инфекция на горните дихателни пътища, Свръхчувствителност, Лекарствена свръхчувствителност, Левокамерна дисфункция, Студени тръпки, Болка, Оток. Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. ФАРМАКОЛОГИЧНИСВОЙСТВА Фармакодинамичнисвойства Фармакотерапевтична група: Антинеопластични средства, моноклонални антитела, ATC код: L01XC13. ФАРМАЦЕВТИЧНИ ДАННИ Специални условия на съхранение Да се съхранява в хладилник (2°C-8°C). Да не се замразява. Флаконът да се съхранява във външната картонена кутия, за да се предпази от светлина. Срок на годност Неотворен флакон 2 години. Разреден разтвор Доказана е химична и физична стабилност по време на употреба за 24 часа на 30°C. От микробиологична гледна точка продуктът трябва да се използва незабавно. Ако не се използва незабавно, времето за съхранение и условията преди употреба са отговорност на потребителя и обикновено не би трябвало да надхвърлят 24 часа при 2°C до 8°C, освен ако разреждането не е извършено при контролирани и валидирани асептични условия. ПРИТЕЖАТЕЛ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА Roche Registration GmbH, Emil-Barell-Strasse 1, 79639 GrenzachWyhlen, Германия. ДАТА НА АКТУАЛИЗИРАНЕ НА ТЕКСТА 28 март 2019 г. За пълна информация, моля направете справка с кратката характеристика на продукта. Подробна информация за този лекарствен продукт е предоставена на уебсайта на Европейската агенция по лекарствата http://www.ema.europa.eu Литература: 1. PERJETA КХП; 2. Schneeweiss A, Chia S, Hickish T, et al. SABCS 2016; Abstract P4-21-02; 3. Gianni L, et al. Lancet Oncol 2016; 17:791-800; 4. Referenced with permission from the NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines®) for Breast Cancer V.3.2017. © National Comprehensive Cancer Network , Inc. 2017. All rights reserved.

Accessed February 6, 2018. To view the most recent and complete version of the guidelines, go online to NCCN.org; Лекарствен продукт по лекарско предписание за възрастни пациенти Дата на актуализиране на текста в КХП 28.03.2019 Референтен номер: M-BG-00000034 Уведомление до ИАЛ-20587/26.05.2020 Материалът е одобрен до: 05.2021 Рош България ЕООД: София 1618, ул. ‚“Бяло поле“ 16, Тел: (02) 818 4444, факс: (02) 859 1199 Гореща линия: 0700 10 280 (денонощно за територията на цялата страна, на цената на един градски разговор)

ОНКОЛОГИЯ

Ж. Арабаджиев Отделение по медицинска онкология "Аджибадем Сити Клиник МБАЛ Токуда“

Ключови думи: рак на гърдата, тумор-инфилтриращи лимфоцити, предиктивни фактори, прогностични фактори, химиотерапия, таргетна терапия.

Тумор-инфилтриращите лимфоцити – значението им за протичането и ефекта от лечението при рака на гърдата. Литературен обзор

Въведение: Ракът на гърдата (РГ) е най-честият злокачествен тумор при жените в света. За да се оптимизира клиничното поведение при тази болест, се търсят прогностични и предиктивни фактори, които да опредерят съответно протичането на заболяването и ефекта от лечението. Имунната система и имунният отговор имат ключова роля при възникването и развитието на рака. Напоследък се проучва дали степента на перии интратуморна лимфоцитна инфилтрация, количествено оценявана чрез тумор-инфилтриращите лимфоцити, може да служи като прогностичен и предиктивен фактор при рака на гърдата. Очакваната значима клинична полза от това откритие създава необходимостта да се оформи примерен алгоритъм за оценка на този фактор и анализиране на наличните данни по този въпрос.

Метод: Селективен литературен анализ на резултатите от проучвания, изследващи този фактор.

Резултати: По данни на Световната здравна организация (СЗО) в световен мащаб заболеваемостта от рак на гърдата е с около 2.1 млн. нови случаи, диагностицирани годишно, като в България годишно се регистрират около 4 000 нови случаи. Протичането на болестта и ефекта от лечението зависят от много фактори, включително и от състоянието и реактивността на имунната система. По отношение на степенна на лимфоцитна инфилтрация, като израз на имунен отговор, резултатите от някои клинични проучвания доказват, че с нарастване на броя на тумор-инфилтриращи лимфоцити в тумора и стромата се удължава общата преживяемост (ОП), свободната от болест преживяимост (СБП) и се подобрява клиничният отЦел: Да се анализира достъпговор към лечението (с карната литература по проблема. боплатин, трастузумаб и др.). Да се даде примерен алгориЕдновременно са публикуватъм за оценка на прогностичната и предиктивна стойвост на ни данни за позитивно влиятумор-инфилтриращите лимфо- ние, в други клинични проучвацити при различните подтипове ния, това взаимоотношение не рак на гърдата и стадии на бо- се потвърждава. Прецизен литературен анализ по темата ще лестта.

62 І Medical Magazine | юни 2020

предостави възможност за изработване на консенсус за стойността на имунната инфилтарация при рака на гърдата. Заключение: Дефинирането на фактори, които определят хода на заболяването и ефекта от терапията е особено важно за правилното клинично поведение в лечението на рака на гърдата. Досега съществуващите прогностични и предиктивни маркери, предоставят възможности в тази посока, но фактът че заболеваемостта и смъртността от рак на гърдата се увеличават, налага търсенето на нови надеждни фактори, които да оптимизират избора на лечение. Силата на имунния отговор към туморните клетки определено допринася за ограничаване на растежа на тумора и способността за метастазиране и поради това увеличаване на имунния субстрат в перитуморната тъкан предполага по-добра прогноза. Установените разлики в клиничния отговор към химиотерапевтици и таргетни терапии, в зависимост от степента на лимфоцитна инфилтрация, налага изработване на по-прецизирани методи за оценка и интерпретация на резултатите от изследванията.

Фиг. 1 Заболеваемост от рак на гърдата и процентно разпределение по света, данни от GLOBOCAN 2018[1]

Фиг. 2 Възрастово-специфична заболяемост от РГ при жените в България по година на диагноза, Български национален раков регистър

Р

акът на гърдата е най-честото злокачествено заболяване при жените в България, както и в държавите от ЕС и Северна Америка. По данни на СЗО, в света заболеваемостта от това заболянате е с около 2.1 млн. нови случаи, диагностицирани годишно, които представляват една четвърт от всички злокачествени заболявания при тях (Фиг. 1)[1].

Разпространението на заболяването не е равномерно и се влияе от различни фактори. Във връзка с това са описани различия в заболяемостта между отделни географски райони и възрастови групи, както и според социалноикономически статус, пре- и постменопаузално приложение на дейности за профилактика и ранна диагностика, организация на медицинското обслужване и др. Стандартизираната заболяемост (по световен стандарт на 100 000) е 46.3 и варира в широки граници между отделните държави, като разликата между най-слабо и най-силно засегнатите области на света е около 4 пъти. Най-ниска е заболяемостта в Южна Централ-

на Азия (26 на 100 000 жени), най-висока – в Австралия и Нова Зеландия (94 на 100 000 жени). При жените в Европа РГ е 28.2% от всички злокачествени болести и заболяемостта е 74.4 на 100 000 (прогнозни данни за 2018 г., европейски стандарт за популация)[2]. Според данните от Българския национален раков регистър, ракът на гърдата е на първо място по честота при жените в България и представлява 27.3% от всички злокачествени болести при тях. Годишно се регистрират около 4 000 нови случаи. Фактическата заболямост е 104.6 на 100 000 жени (2012 г.). За периода 1980-2012 г. заболяемостта (стандартизирана, на 100 000 жени) се увеличава 1.5 пъти – от 33.8 до 52.7.[3]. Възрастово-специфичната заболяемост е най-висока при жените на 60-69 години (около 200 на 100 000) (Фиг. 2). Кумулативният риск за заболяване от РГ в България за жени до 75-годишна възраст е сравним с този в Централна и Източна Европа [www.medmag.bg ] 63

ОНКОЛОГИЯ

- 6.3% към 6% и съответно по-нисък, в сравнение със страните от Северна и Западна Европа, където този показател достига до 10%. В практически план, това означава, че в България една от всеки 16 жени има вероятност да се разболее от РГ[4]. ПРОГНОСТИЧНИ И ПРЕДИКТИВНИ ФАКТОРИ И МАРКЕРИ Предиктивен маркер се дефинира като фактор, чието наличие или отсъствие е свързано с чувствителност или резистентност към даден тип лечение, като на базата на изхода от лечението, маркерите са позитивни и негативни. Прогностичните фактори са маркери за хода на болестта, в това число и за очакваната преживяемост, като наличието или отсъствието на дадени фактори, оказва влияние положително или неблагоприятно въздействие върху пациентите с РГ. Класическите прогностични фактори при рак на гърдата са възраст, експресията на ER / PgR, HER2, както и маркери за разпространение (напр. Ki67), броят на засегнатите регионални лимфни възли, хистология на тумора, размера, степента и наличието на перитуморални съдова инвазия. Интересен фактор е лимфоцитната туморна инфилтрация (ЛТИ), количествено измерена с тумор-инфилтриращи лимфоцити (ТИЛс) сред туморните клетки и стромалната тъкан. Приема се, че ТИЛс могат да се разглеждат едновременно като прогностичен и предиктивен фактор при РГ. Фундаменталната роля на имунната система е поддръжката на хомеостазата на тъканите чрез непрекъснат имуннен контрол и при нужда и от иницииране на възпалителна реакция, която да ангажира координираната активация на вътрешните и адаптивни имунни системи[5]. Поради тази причина се счита, че туморогенезата е процес, който може да „избегне“ на имунния отговор. Още през 2000 г., Hannah et al. представят твърдението си, че патогенезата на човешкия тумор представлява многостъпален процес, чрез който нормалните клетки постепенно прогресивно придобиват способността да се трансформират, придобивяйки така наречените „белези на рака” (Hallmarks of Cancer) [6] . Авторите считат, че туморната патогенеза е резултат от генетични и епигенетични из64 І Medical Magazine | юни 2020

менения в злокачествените клетки. Шестте отличителни белези на рака, първоначално предложени през 2000 г. са допълнени от същите автори през 2011 г. с две новоустановени отличителни характеристики: избягване на имунологично унищожаване и възпаление, предизвикано от тумора, представено от лимфоцитна инфилтрация[7]. Неопластичната трансформация на туморните клетки уврежда добре подредената система на тъканите и индуцира имунен отговор, който може да елиминира начеващите тумори. В ситуации, където елиминацията е непълна, неопластичната транформация е способна да избегне имунния контрол[8]. При солидни тумори туморната микросреда включва извънклетъчната стромална среда и различни клетъчни компоненти, а именно стромални, ендотелни и имунни клетки[9]. Някои тумори са силно инфилтрирани от имунните клетки, докато при други се откриват само фини инфилтрации. Плътността, местоположението и организацията на тези имунни клетки в и около тумора при диагнозата, са фактори, които в констелация отразяват степента на имунния отговор. Може да се предположи, че увеличеният брой на имунните клетки корелира с благоприятен клиничен резултат при различни злокачествени заболявания, които се определят като „имуногенни“ - меланом, колоректален, рак на белите дробове и рак на гърдата[10]. Ракът на гърдата първоначално не се е считал за имуногенен тумор, но данни от предклинични и клинични проучвания наскоро признават „имунния контекст“ и при това заболяване, като характеристиките на туморния имунен субстрат бяха изследвани като биомаркери за прогноза и мишени за имунотерапевтично лечение[11,12]. Подобно на другите, известни като имуногенни тумори, при РГ масивната инфилтрация на тумора от цитотоксични CD8+ T-клетки в много голяма степен се асоциира с преживяемост на пациента[13,14] и отговорът към терапия[15]. Наличието на CD4+ регулаторни клетки (Т-рег) се свързва с едновременно положително и отрицателно влияние[16-18]. Сред другите CD4+ T клетъчни субпопулации, Т-клетките помощници (Th1) (основният клетъчен източник за IFNg) се свързва с благоприятен клиничен отговор[19], докато за Th2 клетките е

Фиг. 3 Белези на рака, Hannah et al., 2011

съобщено, че се свързват по-скоро с подтискане на антитуморния отговор[20]. Th17 клетките, предшественници на фамилията на про-инфламаторните IL-17 цитокини, оказва се имат различни ефекти в зависимост от заобикалящото mileux от цитокини, което може частично да е свързано с типа на тумора и органната локализация[21]. Присъствието на фоликулните хелперни (Tfh) клетки, най-новата CD4+ субпопулация, съвсем се свързва положително влияние както в адювантното, така и в нео-адювантното такова[19] (Фиг. 4). За целите на клиничната практика, предвид функционалната хетерогенност на интратуморалните лимфоцити, както и предвид факта, че степента на лимфоцитна инфилтрация, оценявана само на базата на хематокси-

Фиг. 4 Дихотомната роля на имунната система, Salgato et al. 2015[22]

лин и еозин (H&E) - оцветени туморни участъци, предоставят надеждна и статистически потвърдена прогнозна и прогностична стойност при някои субтипове РГ (ТНРГ и HER2+), на този етап необходимостта от подробна информация за имунните субпопулации на инфилтрата не се свързва с допълнителна информативност за прогнозата на пациента с РГ[23,26].

Aaltomaa et al., през 90-те години на ХХ век, за първи път показват асоциацията между тумор-инфилтриращите лимфоцити (ТИЛс) и прогнозата при РГ[27]. Впоследствие, мно-

го други изследователи са работили по темата, което доведе до утвърждаване през последните години на прогностичната и предиктивна стойност на ТИЛс, използвайки материал, събран от няколко рандомизирани клинични изпитвания, с включени хиляди пациенти[28]. При локално авансирал РГ, налагащ предоперативна системна терапия, степента на ТИЛс като прогностичен и предиктивен фактор е проучена от редица автори.

Denkert et al. още през 2010 г. демонстрират, [www.medmag.bg ] 65

ОНКОЛОГИЯ

че лимфоцитният инфилтрат върху туморни биопсии, взети преди започване на лекарственото лечение, може да бъде разглеждан като предиктивен фактор за степента на пълен патологичен отговор (pCR) на неоадювантна химиотерапия (НАХТ) с антрациклин и/или таксани[24]. Връзката между отговора на НАХТ и ТИЛс е потвърдена в множество други доклади[29-32] (Issa-Nummer et al. 2013; Ali et al.

2016; Ono et al. 2012; Solinas et al. 2017). На конференцията за рак на гърдата в San Antonio, USA, през 2016 г., Denkert et al., са представили резултати от мета-анализ, за предиктивната стойност на ТИЛс върху pCR при пациентки, провеждали неоадювантно лечение, в рамките на няколко клинични изпитвания в програмата Gepar на German Breast Group (GBG). Общо 3771 туморни материала от клиничните проучвания GeparDuo, GeparTrio, GeparQuattro, GeparQuinto, GeparSixto, GeparSepto са оценени за стромални ТИЛс по стандартизирана методика. В допълнение, влиянието на ТИЛс като прогностичен фактор, по отношение на СБП и ОП е било изследвано за 2 560 пациенти. Авторите са установили, че в кохортата от 3771 тумора, повишени ТИЛс (> = 60%) са наблюдавани при 19% от туморите, като тези тумори с над 60% ТИЛс имат процент на pCR от 44% (p < 0.0005). Повишени стромални ТИЛс (над 60%) са наблюдавани при 30% от ТНРГ (n = 906), при 19% от HER2-позитивните тумори (n = 1379) и при 13% от HR + / HER2-туморите (n = 1366). И при трите подтипа повишените ТИЛс в най-голяма степен са били свързани с повишените нива на pCR (p < 0.0005). При едновариантния логистичен регресионен анализ на стромалните ТИЛс като непрекъсната променлива, 10% увеличение на ТИЛс увеличава вероятността за постигане на pCR с 16% в ТНРГC (OR 1.16), 13% в HER2 + (OR 1.13) и 33% в HR + / HER2- (или 1.31, p < 0.0005 за трите групи). Подобни резултати са наблюдавани при многовариантна логистична регресия (p < 0.0005 за трите групи). По отношение на свободната от болест преживяемост (СБП) и обща преживяемост (ОП), при едновариантна регресия на Кокс повишените ТИЛс са свързани с подобрена преживяемост на СБП в ТНРГ (HR 0.93 на 10% ТИЛс, p = 0.01) и HER2-позитивните (HR 0.93 на 10% ТИЛс, p = 0.02). При луминални (HR + / HER-) тумори няма ефект на ТИЛс, наблюдаван върху СБП (р = 0.46). В луминалната група повишените ТИЛс са свързани с намалена ОП (HR 1.10 на 10% увеличе66 І Medical Magazine | юни 2020

ние на ТИЛс, p = 0.01), а повишените ТИЛс (> = 60%) са свързани с по-лоша преживяемост при анализ на Kaplan-Meier при луминални тумори (СБП: p = 0.04, ОП: p < 0.0005). Като извод, авторите предполагат, че инфилтриращите тумори лимфоцити са силен предиктивен маркер за отговор на неоадювантна химиотерапия във всички молекулни подтипове, както че този фактор може да се използва за прогностична цел по отношение на СБП и ОП в HER2-позитивните и ТНРГ варианти на РГ. За разлика от това, не се наблюдава полза за ОП в луминални типове РГ, което се обяснява с предполагаема различна биология на имунологичния инфилтрат в този подтип. Ползата по отношение на pCR от добавянето на carboplatin в схемите за неоадювантна терапия на ТНРГ беше изяснена в няколко клинични изпитвания, като споменатото вече GeparSixto[33,34], но и в CALGB 40603[35] и BrighTNess[36], където ползите от приложението му са по-големи в групата с мутация в BRCA1/2. Доказателства в полза на добавянето на carboplatin към НЕХТ бяха предоставени, но те не доведоха до категоричната препоръка за задължителното приложение на платина в неоадювантните режими, главно поради липса на сигурни доказателства за ползата от това по отношение на СБП и ОП при тези пациентки. От друга страна, много се разчиташе да бъде доказана предиктивната роля на ТИЛс за ефекта на carboplatin в НАХТ, което щеше да бъде удобен биомаркер за това дали да се добавя или не carboplatin, още повече, че такава роля на ТИЛс беше доказана, в допълнение на стойността им като прогностичен за ОП фактор при ТНРГ[22,37]. В проучването GeparSixto, предоминантна лимфоцитна инфилтрация (LPBC) по дефиниция на IIOWG, е описана в 28% от ТНРГ и в 20% от HER2-позитивните тумори. Лимфоцинтно-инфилтрираните тумори са показали сигнификантно по-висок отговор на лечение с carboplatin (pCR отговор при 75% с LPBC срещу 34% при тези с по-ниска или липсваща ЛИ). Малкото увеличение на pCR при „стандартна“ химиотерапия в LPBC (45% при LPBC срещу 34% не-LPBC) не е статистически значимо, което предполага, че свързаното с LPBC увеличение на химиотерапевтичния отговор се дължи на добавянето на carboplatin към НАХТ. През 2013 г., Piccart et al. са съобщили резултати от проучването NeoALTTO, като са показа-

ли значително по-висока степен на пълен патологичен отговор на гърдата (pCR) с двойна HER2 блокада, добавена към химиотерапия, използвайки лапатиниб и трастузумаб в сравнение с монотерапия с анти-HER2 блокада, използвайки или лапатиниб, или трастузумаб (51.3% срещу 24.7% спрямо 29.5%, съответно; p < 0.01 за двете) при HER2 положителен ранен РГ[38]. Salgado et al. през 2015 г. от своя страна са публикували в JAMA резултатите от анализа на ТИЛс в това проучване и значението на лимфоцитната инфилтрация върху pCR и СБП при пациентки с HER2-позитивен рак на гърдата, провели НЕХТ с анти-HER2-препарати. От 455 пациенти, авторите са анализирали 387 (85.1%) туморни проби. Средното ниво на ТИЛс е 12.5% (5.0% -30.0%), като е било по-ниско при туморите с положителни хормонални рецептори (10.0% [5.0% -22.5%]) спрямо тези отрицателни на хормоналните рецептори (12.5% [3.0-35.0%]) проби (P = 0.02). По отношение на pCR, нивата на ТИЛс по-големи от 5%, са били свързани с по-високи стойности на pCR, независимо от групата на лечение (Adjusted OR 2.60 [95% CI, 1.26-5.39]; P = .01). При средно време за проследяване от 3.77 (3.50-4.22) години, всяко увеличение с 1% на ТИЛс е свързвано с 3% намаление на честотата на събитие (коригирано съотношение на опасност, 0.97 [95% CI, 0.95 -0.99]; P = 0.002) във всички лекувани групи. Тези резултати могат да предположат, че наличието на ТИЛс при диагностициране е независим, положителен, прогностичен маркер при HER2-позитивен ранен рак на гърдата, лекуван с неоадювантни анти-HER2 препарати и химиотерапия както за pCR, така и за СБП[39]. В стадий на следоперативно (адюватнто) лечение на РГ прогностичната стойност на ТИЛс е изследвана ретроспективно, като е използван материал от изпитване фаза III (BIG 02-98), включващ повече от 2009 пациентки с РГ с нодален ангажимент, където се сравнява ползата по отношение на СБП, ОП и зависимостта им от избора на химиотерапия със или без добавяне на docetaxel към антрациклин съдържаща терапевтична схема. Пациентките са проследявани 8 години. Като се използва праг от 50% или по-високо съдържание на ТИЛс, 10.6% от ТНРГ и 11.1% от HER2-положителните попадат в тази група, докато само 2.9% от HR-положителни / HER2-отрицателни тумори са класифицира-

ни като такива. Loi еt al. са установили, че 5-годишната свободна от болест преживяемост (СБП) е 92% при >50% ТИЛс срещу 62% за тези с по-нисък или липсващ туморен лимфоцитен инфилтрат. Това съотношение е дало възможност да се предположи, че 10% увеличение на интратуморална и стромална лимфоцитна инфилтрация се свързва със 17% и 15% намален риск от рецидив (коригиран Р = .1 и Р = .025), съответно, и 27% и 17% намаление риска от смърт при HR-отрицателен / HER2-отрицателен РГ независимо от типа ХТ (коригиран съответно P = .035 и P = .023). В групата на HER2-позитивните пациентки е установено значително взаимодействие между увеличаваща се стромална лимфоцитна инфилтрация (10% нарастване) и полза от ХТ съдържаща само за антрациклин (СБП - P= .042; ОП - P = .018)[25,40]. Galluzzi et al. през 2016г., предоставят допълнителни данни за асоциацията между ТИЛс и по-добър резултат след химиотерапия на базата на антрациклин, базирани на хипотезата, че съществуващ вече имунен отговор на „гостоприемника“ може да засили ефекта от имуногенната химиотерапия с антрациклини[41]. Прогностичното въздействие на ТИЛс при ТНРГ се потвърждав по-късно в два други доклада на Adams et al. (ECOG 2197 и ECOG 1199) и Loi et al. (FinHER) от фаза III изпитвания за адювантна химиотерапия, включващи схеми, съдържащи антрациклин, подкрепящи ТИЛс като независим прогностичен биомаркер при този подтип[23,26]. При метастазиралия рак на гърдата, ролята на ТИЛс като прогностични или предиктивни за лечението фактори също е проучвана. Счита се, че метастатичният HER2-позитивен рак на гърдата в метастатичен стадий е слабо имуногенен, което се докава при повечето пациенти, които имат метастатични лезии с нисък ТИЛс, особенно при пациенти, преминали лечение с химиотерапия на по-ранен етап от болестта. При метастазирало заболяване, дори различните локализации на дисеминация, могат да имат различна лимфоцитна инфилтрация. В клиничното проучване CLEOPATRA, се изпитва добавянето на pertuzumab при метастатични HER2-позитивни пациентки, към комбинацията docetaxel+trastuzumab. През [www.medmag.bg ] 67

ОНКОЛОГИЯ

2016 г., Luen et al. изследват туморните материали на участниците в CLEOPATRA и стигат до извода, че наличието на повишен стромален ТИЛс се свързва с по-дългата обща преживяемост при HER2-позитивния метастатичен РГ (коригирано HR за всеки 10% увеличение на ТИЛс 0.89, 95% CI 0.83−0.96, p = 0.0014), което предполага, че прогностичната стойност на ТИЛС, оценена при ранен РГ, се транслира и при авансирало заболяване[42]. В този анализ не е установено прогностично влияние на ТИЛс по отношение на СПП (кори-

гирана HR 0.95, 95% CI 0.90−1.00, p = 0.063). ЗАКЛЮЧЕНИЕ Ракът на гърдата е най-често срещаното злокачественно заболяване при жените както в България, така и по света, като заболеваемостта, въпреки скриниговите програми в световен мащаб се увеличава. Поради голямата социална значимост на болест­ та, както и поради въвеждането на много нови и прицелни лекарствени препарати в лечението на рака на гърдата, търсенето на надежни прог-

ностични и предиктивни маркери, е от особенна важност. Ролята на имунната система и имунният отговор към туморите вече е добре проучена при други злокачествени локализации, но от скоро и рака на гърдата се причислява към т.нар. имуногенни тумори. Ето защо и степента на туморна лимфоцитна инфилтрация от повече от десетилетие се изследва и анализира, за да се докаже стойността на ТИЛс за предсказване на отговор към лечението и прогресията на рака на гърдата.

ИЗПОЛЗВАНА ЛИТЕРАТУРА: 1. Bray F, Ferlay J, Soerjomataram I, Siegel RL, Torre LA, Jemal A. Global cancer statistics 2018: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA Cancer J Clin. 2018. doi:10.3322/caac.21492 2. ECIS. European Cancer Information System. Incidence and moratlity estimates 2018.

3. Валерианова З, Димитрова Н, Петкова Й. Заболеваемост От Рак В България, 2013. 2015:172.

4. The Global Cancer Observatory G. Source: Globocan 2018. World Heal Organ. 2019.

5. Demaria S, Pikarsky E, Karin M, et al.

Cancer and inflammation: Promise for biologic therapy. J Immunother. 2010. doi:10.1097/CJI.0b013e3181d32e74 6. Hanahan D, Weinberg RA. The hallmarks of cancer. Cell. 2000. doi:10.1016/ S0092-8674(00)81683-9 7. Hanahan D, Weinberg RA. Hallmarks of cancer: The next generation. Cell.

2011. doi:10.1016/j.cell.2011.02.013 8. Mittal D, Gubin MM, Schreiber RD, Smyth MJ. New insights into cancer immunoediting and its three component phases-elimination, equilibrium and escape. Curr Opin Immunol. 2014. doi:10.1016/j.coi.2014.01.004 9. Grivennikov SI, Greten FR, Karin M. Immunity, Inflammation, and Cancer. Cell. 2010. doi:10.1016/j. cell.2010.01.025 10. Fridman WH, Pagès F, Saut s̀ -Fridman C, Galon J. The immune contexture in human tumours: Impact on clinical outcome. Nat Rev Cancer. 2012. doi:10.1038/nrc3245 11. Becht E, Giraldo NA, Dieu-Nosjean MC, Sautès-Fridman C, Fridman WH. Cancer immune contexture and immunotherapy. Curr Opin Immunol. 2016. doi:10.1016/j.coi.2015.11.009 12. Kroemer G, Senovilla L, Galluzzi L, André F, Zitvogel L. Natural and therapy-induced immunosurveillance in breast cancer. Nat Med. 2015. doi:10.1038/nm.3944 13. Mahmoud SMA, Paish EC, Powe DG,

68 І Medical Magazine | юни 2020

et al. Tumor-infiltrating CD8+ lymphocytes predict clinical outcome in breast cancer. J Clin Oncol. 2011. doi:10.1200/ JCO.2010.30.5037 14. Liu S, Foulkes WD, Leung S, et al. Prognostic significance of FOXP3+ tumor-infiltrating lymphocytes in breast cancer depends on estrogen receptor and human epidermal growth factor receptor-2 expression status and concurrent cytotoxic T-cell infiltration. Breast Cancer Res. 2014. doi:10.1186/s13058-014-0432-8 15. Seo AN, Lee HJ, Kim EJ, et al. Tumour-infiltrating CD8+ lymphocytes as an independent predictive factor for pathological complete response to primary systemic therapy in breast cancer. Br J Cancer. 2013. doi:10.1038/ bjc.2013.634 16. Bates GJ, Fox SB, Han C, et al. Quantification of regulatory T cells enables the identification of high-risk breast cancer patients and those at risk of late relapse. J Clin Oncol. 2006. doi:10.1200/ JCO.2006.05.9584 17. Gobert M, Treilleux I, Bendriss-Vermare N, et al. Regulatory T cells recruited through CCL22/CCR4 are selectively activated in lymphoid infiltrates surrounding primary breast tumors and lead to an adverse clinical utcome. Cancer Res. 2009. doi:10.1158/0008-5472.

CAN-08-2360 18. West NR, Kost SE, Martin SD, et al. Tumour-infiltrating FOXP3 + lymphocytes are associated with cytotoxic immune responses and good clinical outcome in oestrogen receptor-negative breast cancer. Br J Cancer. 2013. doi:10.1038/bjc.2012.524 19. Gu-Trantien C, Loi S, Garaud S, et al.

CD4+ follicular helper T cell infiltration predicts breast cancer survival. J Clin Invest. 2013. doi:10.1172/JCI67428 20. Teschendorff AE, Gomez S, Arenas A, et al. Improved prognostic classification of breast cancer defined by antagonistic activation patterns of immune response pathway modules. BMC Cancer.

2010. doi:10.1186/1471-2407-10-604 21. Qi W, Huang X, Wang J. Correla-

tion between Th17 cells and tumor microenvironment. Cell Immunol. 2013. doi:10.1016/j.cellimm.2013.06.001 22. Salgado R, Denkert C, Demaria S, et al. The evaluation of tumor-infiltrating lymphocytes (ТИЛСS) in breast cancer: Recommendations by an International ТИЛСS Working Group 2014. Ann Oncol. 2015. doi:10.1093/annonc/mdu450 23. Loi S, Michiels S, Salgado R, et al.

Tumor infiltrating lymphocytes are prognostic in triple negative breast cancer and predictive for trastuzumab benefit in early breast cancer: Results from the FinHER trial. Ann Oncol. 2014. doi:10.1093/annonc/mdu112 24. Denkert C, Loibl S, Noske A, et al.

Tumor-associated lymphocytes as an independent predictor of response to neoadjuvant chemotherapy in breast cancer. J Clin Oncol. 2010. doi:10.1200/ JCO.2009.23.7370 25. Loi S, Sirtaine N, Piette F, et al. Prognostic and predictive value of tumor-infiltrating lymphocytes in a phase III randomized adjuvant breast cancer trial in node-positive breast cancer comparing the addition of docetaxel to doxorubicin with doxorubicin-based chemotherapy: BIG 02-98. J Clin Oncol. 2013. doi:10.1200/JCO.2011.41.0902 26. Adams S, Gray RJ, Demaria S, et al.

Prognostic value of tumor-infiltrating lymphocytes in triple-negative breast cancers from two phase III randomized adjuvant breast cancer trials: ECOG 2197 and ECOG 1199. J Clin Oncol. 2014. doi:10.1200/JCO.2013.55.0491 27. Aaltomaa S, Lipponen P, Eskelinen M, et al. Lymphocyte infiltrates as a prognostic variable in female breast cancer. Eur J Cancer. 1992. doi:10.1016/0959-8049(92)90134-N 28. Savas P, Salgado R, Denkert C, et al.

Clinical relevance of host immunity in breast cancer: From TILs to the clinic.

Nat Rev Clin Oncol. 2016. doi:10.1038/ nrclinonc.2015.215 29. Issa-Nummer Y, Darb-Esfahani S, Loibl S, et al. Prospective Validation of Immunological Infiltrate for Predic-

tion of Response to Neoadjuvant Chemotherapy in HER2-Negative Breast Cancer – A Substudy of the Neoadjuvant GeparQuinto Trial. PLoS One. 2013. doi:10.1371/journal.pone.0079775 30. Ali HR, Chlon L, Pharoah PDP, Markowetz F, Caldas C. Patterns of Immune Infiltration in Breast Cancer and Their Clinical Implications: A Gene-Expression-Based Retrospective Study.

PLoS Med. 2016. doi:10.1371/journal. pmed.1002194 31. Ono M, Tsuda H, Shimizu C, et al. Tumor-infiltrating lymphocytes are correlated with response to neoadjuvant chemotherapy in triple-negative breast cancer. Breast Cancer Res Treat. 2012. doi:10.1007/s10549-011-1554-7 32. Solinas C, Ceppi M, Lambertini M, et al. Tumor-infiltrating lymphocytes in patients with HER2-positive breast cancer treated with neoadjuvant chemotherapy plus trastuzumab, lapatinib or their combination: A meta-analysis of randomized controlled trials.

Cancer Treat Rev. 2017. doi:10.1016/j. ctrv.2017.04.005 33. Von Minckwitz G, Schneeweiss A, Loibl S, et al. Neoadjuvant carboplatin in patients with triple-negative and HER2-positive early breast cancer (GeparSixto; GBG 66): A randomised phase 2 trial. Lancet Oncol. 2014. doi:10.1016/ S1470-2045(14)70160-3 34. Hahnen E, Lederer B, Hauke J, et al.

Germline mutation status, pathological complete response, and disease-free survival in triple-negative breast cancer: Secondary analysis of the GeparSixto randomized clinical trial. JAMA Oncol.

2017. doi:10.1001/jamaoncol.2017.1007 35. Sikov WM, Berry DA, Perou CM, et al. Impact of the addition of carboplatin and/or bevacizumab to neoadjuvant once-per-week paclitaxel followed by dose-dense doxorubicin and cyclophosphamide on pathologic complete response rates in stage II to III triple-negative breast cancer: CALGB 40603 (A. J Clin Oncol. 2015. doi:10.1200/ JCO.2014.57.0572

36. Loibl S, O’Shaughnessy J, Untch M, et al. Addition of the PARP inhibitor veliparib plus carboplatin or carboplatin alone to standard neoadjuvant chemotherapy in triple-negative breast cancer (BrighTNess): a randomised, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2018. doi:10.1016/ S1470-2045(18)30111-6 37. Denkert C, von Minckwitz G, Darb-Esfahani S, et al. Tumour-infiltrating lymphocytes and prognosis in different subtypes of breast cancer: a pooled analysis of 3771 patients treated with neoadjuvant therapy. Lancet Oncol. 2018. doi:10.1016/S14702045(17)30904-X 38. Piccart-Gebhart M, Holmes A, de Azambuja E, et al. Abstract S1-01: The association between event-free survival and pathological complete response to neoadjuvant lapatinib, trastuzumab or their combination in HER2-positive breast cancer. Survival follow-up analysis of the NeoALTTO study (BIG 1-06). In: ; 2013:S1-01-S1-01. doi:10.1158/00085472.sabcs13-s1-01 39. Salgado R, Denkert C, Campbell C. Tumor-Infiltrating Lymphocytes and Associations With Pathological Complete Response and Event-Free Survival in HER2-Positive Early-Stage Breast Cancer Treated …. Jama. 2015;(July 2015):120. doi:10.1001/jamaoncol.2015.0830 40. Loi S, Pommey S, Haibe-Kains B, et al. CD73 promotes anthracycline resistance and poor prognosis in triple negative breast cancer. Proc Natl Acad Sci U S A. 2013. doi:10.1073/pnas.1222251110 41. Galluzzi L, Zitvogel L, Kroemer G. Immunological mechanisms underneath the efficacy of cancer therapy. Cancer Immunol Res. 2016. doi:10.1158/23266066.CIR-16-0197 42. Luen SJ, Salgado R, Fox S, et al.

Tumour-infiltrating lymphocytes in advanced HER2-positive breast cancer treated with pertuzumab or placebo in addition to trastuzumab and docetaxel: a retrospective analysis of the CLEOPATRA study. Lancet Oncol. 2017. doi:10.1016/S1470-2045(16)30631-3

ОНКОЛОГИЯ

М. Кадим Катедра по урология и обща медицина, МУ Пловдив Клиника по урология, УМБАЛ „Св. Георги” Пловдив

Ключови думи: ангиосарком, тестикуларни тумори.

Рядък клиничен случай на ангиосарком на тестис Тестикуларните неоплазии представляват 1% до 1.5% от всички малигнени тумори при мъжете и 5% от урологичните тумори[1]. Ангиосаркомът, наричан още хемангиосарком е изключително рядък субтип на тестикуларните тумори с агресивно биологично поведение, слаб терапевтичен отговор и лоша прогноза. Преживяемостта е от 6 до 16 месеца[2]. Развива се от ендотелиума на кръвоносните или лимфните съдове. Може да бъде първичен тестикуларен ангиосарком или вторичен като ангиосаркоматозна трансформация на тестикуларен герминативно клетъчен тумор. В медицинската литература са описани 6 случая. Първият случай е публикуван от hughes et al. през 1991 г.[3]. През 2007 г. са публикувани още 5 клинични случая[4].

ЦЕЛ Да се акцентира вниманието върху съществуването на редки хистологични субтипове на тестикуларните тумори и да се обогати оскъдната медицинска литература с още един клиничен случай на тестикуларен ангиосарком. ПРЕДСТАВЯНЕ НА СЛУЧАЯ Касае се за 50-годишен пациент, който преди около 6 седмици е палпирал подутина в областта на левия тестис, без зачервяване на кожата, без болезненост и фебрилитет. Лекуван амбулаторно за „епидидимит”, с антибиотици и противовъзпалителни, но без подобрение на локалната находка.

70 І Medical Magazine | юни 2020

Обективно се палпитура единичен възел на левия тестис около 2 сm в диаметър. Същият е с неравна повърхност, твърда консистенция и слабо болезнен при палпация. Десният тестис е с нормални размери, но се палпира и в него по-малък процес с размери около 0.5 сm в диаметър. Паракиничните показатели - нормална кръвна картина, биохимия и нормални стойности на туморните маркери. От ултразвуковото изследване се установява хетерогенна възлеста структура на двата тестиса.

Фиг. 1 и Фиг. 2.

Фиг. 3 и Фиг. 4

Извърши се левостранна орхифуникулектомия. Патохистологично и имунохистохимично се доказа тестикуларен ангиосарком.

Фиг. 1. Оцветяване с хематоксилин и еозин. Увел. х 100. Тестикуларна тъкан e изцяло ангажирана от малки и средно големи съдове. Със стрелки са маркирани атрофични жлези. Фиг. 2. Имунохистохимия. CD 34 Увел. х 100. Позитивно оцветяване за CD 34, маркиращ ендотелните клетки. В средата - атрофичен канал на тестиса. Фиг. 3. Имунохистохимия. Vimentin, Увел. х 100. Позитивно оцветяване за vimentin, маркиращ мезенхимните структури – съдове и интерстициум. Фиг. 4. Имунохистохимия. Цитокератин AE1/AE3, Увел. х 100. Позитивно се маркират епителните клетки на атрофичните тестикуларни жлези и някои от туморните клетки. По повод на неврологични и психоемоционални отклонения се извърши КТ изследване. [www.medmag.bg ] 71

ОНКОЛОГИЯ

КТ на глава – мета лезии с перифокален едем (най-силно изразен в лява мозъчна хгемисфера). Данни за дислокация по срединна линия.

Компютърна томография на корем и малък таз - данни за мета на ляв бъбрек, мета пулмонис, мета на надбъбречни жлези, мекотъканни мета и мета в десен тестис.

ОБСЪЖДАНЕ Установено е, че пациенти под 30год. възраст с тестикуларен ангиосарком са били с данни за герминативно клетъчни карциноми, а тези над 60-год. възраст не се представят с предшестващи такива, а развиват първичен тестикуларен ангиосарком. Първичният ангиосарком на тестиса често се представя с локална находка и разнообразна клинична манифестация и симптоматика в зависимост от засегнатите органи и стадия на заболяването.

Патохистологичното изследване и имунохистохимичната верификация е от решаващо значение за диагностичното отдиференциране на тестикуларния ангосарком от хемангиом, анапластичен меланом и епителиален карцином[5]. Хирургичното лечение „орхифуникулектомиа“ е радикалната терапевтична опция. При наличие на единични метастатични лезии се провежда таргетна радиотерапия, а при дисеминирани метастази - палиатив-

на химеотерапия. Тестикуларните ангио­саркоми имат лоша прогноза и слаб терапевтичен отговор. ЗАКЛЮЧЕНИЕ Тестикуларният ангиосарком е изключително рядък хистологичен субтип на туморите на тестиса с аграсивно биологично поведение. Патохистологичното и имунохистохимичното верифициране е от решаващо значение за диагнозата. Тестикуларните ангиосаркоми имат лоша прогноза и слаб терапевтичен отговор.

ИЗПОЛЗВАНА ЛИТЕРАТУРА: 1. D’aniello C., Cavaliere C., Cecere S., Di Napoli M., Di Domenico R., Sorrentino D., Gigantino V., La Mantia E., Franco R., Perdonà S., Pisconti S., Pignata S., Facchini G. Uncommon tumors of the testis WCRJ 2014; 1 (2): e248 Topic: Medical oncology Category: Review 2 . Young RJ, , Brown NJ, , Reed MW, , Hughes D, , Woll PJ. Angiosarcoma. Lancet Oncol 2010; 11: 983–91. doi: https:// doi.org/10.1016/s1470-2045(10)700231 [PubMed] [Google Scholar] 3. Hughes DF, Allen DC, O'Neill JJ. An-

72 І Medical Magazine | юни 2020

giosarcoma arising in a testicular teratoma.

Histopathology. 1991;18:81–83.

4. Hubchev G., Totev T., Algorithm for diagnostics and treatment of female stress and mixed incontinence ; RS Global, World Science, №3(31), Vol.3, March 2018; P. 5-7 5. Hubchev G., Diagnostic and therapeutic approach in women with mixed urinary incontinence ; RS Global, World Science, №4(32), Vol.5, April 2018; P. 14-17 6. Hubchev G., Analysis of recurrent

stress urinary incontinence in women after administration of sling operation; RS Global, World Science, №4(32), Vol.5, April 2018; P. 18-22 7. Hubchev G., Analysis of risk factors for stress urinary incontinence in women; RS Global, World Science ,Vol.2, March 31, 2019; P. 10-12 8. Hubchev G., Analysis of TVT operations for treatment of stress incontinence in women-own results; Научни трудове на Русенски университет „Ангел Кънчев“&Съюз на учените –

Русе, сборник 2017г, стр.45-49 9. Hubchev G., Artifical sphincter – the only device that effectively treats female severe urinary incontinence; Научни трудове на Русенски университет „Ангел Кънчев“&Съюз на учените –Русе, сборник 2017г, стр.40-44 10. Hubchev G., TVT-Ophira in treatment of stress incontinence in women; Научни трудове на Русенски университет „Ангел Кънчев“&Съюз на учените –Русе, сборник 2017г,

стр.50-54 11. Armah HB, Rao UNM, Parwani AV. Primary angiosarcoma of the testis: report of a rare entity and review of the literature. Diagn Pathol. 2007;2:23.

12 . Walker EA, , Salesky JS, , Fenton ME, , Murphey MD. Magnetic resonance imaging of malignant soft tissue neoplasms in the adult. Radiol Clin North Am 2011; 49: 1219–34, vi. doi: https:// d o i .o r g / 10.1016 / j . r c l .2 011.07.0 0 6 [PubMed] [Google Scholar]

В медицински център INSPIRO работят опитни пулмолози, специалисти по медицина на съня, сертифицирани от престижни европейски институции, както и медици от множество свързани специалности, което ни позволява да предоставим комплексна здравна услуга.

тел. 0878 67 98 98 www.inspiro.bg

Лекарствен продукт без лекарско предписание за възрастни и деца. Съдържа натриев кромогликат 40 mg/ml. Преди употреба прочетете листовката. Нормална доза за деца и възрастни: 1–2 капки във всяко око два пъти на ден. При необходимост се консултирайте с лекар или фармацевт.