Medical Magazine 10 2020 by Списание Кенгуру

КОАРКТАЦИЯ НА АОРТАТА И БРЕМЕННОСТ СТР. 24

ТЕРАПЕВТИЧЕН АЛГОРИТЪМ ПРИ ЛЕЧЕНИЕ НА ПАЦИЕНТИ СЪС ЗАХАРЕН ДИАБЕТ ТИП 2 СТР. 62

БРОЙ 81 | 10.2020

СЪВРЕМЕННО ЛЕЧЕНИЕ НА АРТЕРИАЛНАТА ХИПЕРТОНИЯ СТР. 6

СПЕЦИАЛИЗИРАНО ИЗДАНИЕ ЗА ЛЕКАРИ

WWW.MEDMAG.BG

НА ФОКУС:

БРОЙ 81 / 10.2020

ПОВЕДЕНИЕ ПРИ ПАЦИЕНТИ С ХРОНИЧНИ БЕЛОДРОБНИ ЗАБОЛЯВАНИЯ В УСЛОВИЯТА НА ПАНДЕМИЯ ОТ COVID-19

КАРДИОЛОГИЯ ЕНДОКРИНОЛОГИЯ УРОЛОГИЯ РЕВМАТОЛОГИЯ ГАСТРОЕНТЕРОЛОГИЯ

меполизумаб

“ ИМАМ

“

ТЕЖКА АСТМА И ЩАСТИЕТО ОТНОВО ДА СЕ ЧУВСТВАМ ЖИВА. Джена, 26 г., лекува се с Nucala от 2016 г.

Единственото анти-IL-5 лечение на тежка еозинофилна астма, което демонстрира значително и дълготрайно намаляване на екзацербациите и дневната доза ОКС, в продължение на до 4,5 години.1

ЖИВОТ ОТВЪД ПРИСТЪПИТЕ

меполизумаб Nucala е показан за допълващо лечение на тежка рефрактерна еозинофилна астма при възрастни пациенти, юноши и деца над 6 години.[2] Препоръчителната доза за възрастни и юноши на и над 12 години е 100 mg меполизумаб, прилагана подкожно веднъж на всеки 4 седмици. При деца на възраст от 6 до 11 години - препоръчителната доза е 40 mg меполизумаб, прилагана подкожно веднъж на всеки 4 седмици. Nucala има добър профил на поносимост. Най-често съобщаваните нежелани реакции, в клинични проучвания включват: главоболие, реакции на мястото на инжектиране и болка в гърба; реакции, свързани със системното приложение и свръхчувствителност (които могат да се появят след продължително лечение) инфекция на долните дихателни пътища, инфекция на пикочните пътища, фарингит, болка в горната част на корема, екзема, екзема и пирексия.

Nucala 100 mg▼ Този лекарствен продукт подлежи на допълнително наблюдение. Това ще позволи бързото установяване на нова информация относно безопасността. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция. Nucala 100 mg прах за инжекционен разтвор. Всеки флакон съдържа 100 mg меполизумаб (mepolizumab). След разтваряне, всеки ml от разтвора съдържа 100 mg меполизумаб. Терапевтични показания Nucala е показан за допълващо лечение на тежка рефрактерна еозинофилна астма при възрастни, юноши и деца на възраст на и над 6 години. Дозировка и начин на приложение Nucala трябва да се предписва от лекари с опит в диагностиката и лечението на тежка рефрактерна еозинофилна астма. Възрастни и юноши на и над 12 години - препоръчителната доза е 100 mg меполизумаб, прилагана подкожно веднъж на всеки 4 седмици. Деца на възраст от 6 до 11 години препоръчителната доза е 40 mg меполизумаб, прилагана подкожно веднъж на всеки 4 седмици. Nucala е предназначен за дългосрочно лечение. Необходимостта от продължаване на лечението трябва да се преразглежда в зависимост от оценката на лекаря за тежестта на заболяването на пациента и нивото на контрол на екзацербациите, най-малко веднъж годишно. Дозировката на Nucala при деца и юноши на възраст от 6 до 17 години с тежка рефрактерна еозинофилна астма, е определена на базата на ограничен брой проучвания за ефикасност, фармакокинетика и фармакодинамика и е подкрепена от данни, получени чрез моделиране и симулация. Не е необходимо коригиране на дозата при пациенти в старческа възраст. Не е необходимо коригиране на дозата при пациенти с бъбречно или чернодробно увреждане. Приложение Nucala е предназначен само за подкожно инжектиране и трябва да се прилага от медицински специалист. Може да се инжектира в мишницата, бедрото или корема. Всеки флакон Nucala трябва да се използва за един пациент, а остатъкът от флакона трябва да се изхвърли. Противопоказания свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества, изброени в точка. Специални предупреждения и предпазни мерки при употреба. С цел да се подобри проследимостта на биологичните лекарствени продукти, търговското име и партидния номер на приложения продукт трябва да са ясно записани в досието на пациента. Nucala не трябва да се използва за лечение на остри екзацербации на астма. По време на лечението могат да се проявят нежелани реакции, свързани с астмата, или да настъпят екзацербации. Пациентите трябва да бъдат информирани да потърсят лекарски съвет, ако симптомите на астмата продължават да бъдат неконтролирани или се влошат след започване на лечението. Не се препоръчва внезапно преустановяване на приема на кортикостероиди след започване на лечение с Nucala. Ако е необходимо намаляване на дозите на кортикостероидите, то трябва да става постепенно и под лекарско наблюдение. След приложение на Nucala са настъпили остри системни реакции и системни реакции от забавен тип, включително реакции на свръхчувствителност (напр. уртикария, ангиоедем, обрив, бронхоспазъм, хипотония). Тези реакции обикновено настъпват в рамките на часове след приложението, но в някои случаи имат забавено начало (т.е. обикновено в рамките на няколко дни). Тези реакции може да се проявят за пръв път след продължително лечение. Еозинофилите могат да участват в имунния отговор към някои хелминтни

инфекции. Пациенти с предшестващи хелминтни инфекции трябва да се лекуват преди започване на терапия с Nucala. Ако пациентите се заразят докато са на лечение с Nucala и не се повлияват от антихелминтното лечение, трябва да се обмисли временно преустановяване на терапията с Nucala. Взаимодействие с други лекарствени продукти и други форми на взаимодействие не са провеждани проучвания за взаимодействията. Цитохром P450 ензимите, ефлуксните помпи и протеин-свързващите механизми не участват в клирънса на меполизумаб. Установено е, че повишените нива на проинфламаторни цитокини (напр. IL-6), чрез взаимодействие с техните сродни рецептори върху хепатоцитите, потискат образуването на CYP450 ензими и лекарствени транспортери. Въпреки това, повишаването на системните проинфламаторни маркери при тежка рефрактерна еозинофилна астма е минимално и няма доказателство за алфа експресия на IL-5 рецептора върху хепатоцитите. Затова потенциалът за лекарствени взаимодействия с меполизумаб се счита за нисък. Бременност, кърмене и фертилитет има ограничени данни (за изхода на по-малко от 300 случая на бременност) от употребата на меполизумаб при бременни жени. Меполизумаб преминава плацентарната бариера при маймуни. Проучванията при животни не показват репродуктивна токсичност. Потенциалът за увреждане на човешкия фетус не е известен. Като предпазна мярка е за предпочитане да се избягва употребата на Nucala по време на бременност. Приложението на Nucala при бременни жени трябва да се обмисля, само ако очакваната полза за майката е по-голяма от всеки възможен риск за плода. Няма данни за екскрецията на меполизумаб в кърмата. При дългоопашати макаци обаче меполизумаб се екскретира в млякото в концентрации, по-малки от 0,5% от тези, установени в плазмата. Трябва да се вземе решение дали да се преустанови кърменето или да се преустанови терапията с Nucala, като се вземат предвид ползата от кърменето за детето и ползата от терапията за жената. Няма данни по отношение на фертилитета при хора. Проучванията при животни не показват нежелани реакции върху фертилитета в следствие на анти-IL5 лечението. Ефекти върху способността за шофиране и работа с машини Nucala не повлиява или повлиява пренебрежимо способността за шофиране и работа с машини. Нежелани лекарствени реакции: Възрастни и юноши в клинични проучвания при пациенти с тежка рефрактерна еозинофилна астма, най-често съобщаваните нежелани реакции по време на лечението са главоболие, реакции на мястото на инжектиране и болка в гърба. По време на три плацебо контролирани клинични проучвания с продължителност от 24 до 52 седмици, общо 896 възрастни и 19 юноши с тежка рефрактерна еозинофилна астма са получавали подкожно или интравенозно доза меполизумаб. Нежеланите реакции от двете плацебоконтролирани проучвания при пациенти, получавали подкожно 100 mg меполизумаб (n = 263), са: главоболие – много често, а като чести са описани - инфекция на долните дихателни пътища, инфекция на пикочните пътища, фарингит, реакции на свръхчувствителност, назална конгестия, болка в горната част на корема, екзема, болка в гърба, реакции, свързани с приложението (системни реакции от неалергичен тип - обрив, зачервяване и миалгия), локални реакции на мястото на инжектиране, пирексия. От спонтанни постмаркетингови съобщения за нарушения на имунната система анафилаксия

се наблюдава рядко. Педиатрична популация Профилът на нежеланите реакции при общо 37 юноши (на възраст 12-17 години), включени в четири плацебо-контролирани проучвания (25 са лекувани с меполизумаб интравенозно или подкожно) с продължителност от 24 до 52 седмици и при общо 36 педиатрични пациенти (на възраст 6-11 години), които са получавали меполизумаб подкожно в продължение на 12 седмици в отворено неконтролирано проучване, е сходен с този при възрастни. Не са установени допълнителни нежелани реакции. Предозиране няма клиничен опит с предозиране на меполизумаб. В едно клинично изпитване са приложени интравенозно единични дози до 1 500 mg на пациенти с еозинофилно заболяване без данни за дозозависима токсичност. Няма специфично лечение при предозиране с меполизумаб. При предозиране, пациентът трябва да се подложи на поддържащо лечение със съответно проследяване при необходимост. Последващите мерки трябва да са в съответствие с клиничната практика или както се препоръчва от националния център по отравяния, при наличие на такъв център. Срок на годност 4 години. Притежател на разрешението за употреба GlaxoSmithKline Trading Services Limited, 12 Riverwalk, Citywest Business Campus, Dublin 24, Ирландия. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване: Изпълнителна агенция по лекарствата ул. „Дамян Груев” № 8 1303 София тeл.: +359 2 890 34 17 уебсайт: www.bda. bg Дата на последно одобрение на КХП от регулаторния орган към датата на издаване на материала: 12.12.2019 г. Подробна информация за този лекарствен продукт и Актуална КХП можете да намерите на уебсайта на Европейската агенция по лекарствата http:// www.ema.europa.eu. Nucala е запазена марка на ГлаксоСмитКлайн. Лекарствен продукт по лекарско предписание. Прилага се при възрастни. Безопасността на пациентите е от първостепенно значение за ГлаксоСмитКлайн. Ако считате, че сте наблюдавали нежелана лекарствена реакция, предозиране или неправилна употреба, ако междувременно е настъпила бременност, ако сте наблюдавали неочаквана полза или липса на ефект, моля да се свърже те с нас на телефон: (02) 953 10 34/ факс: (02) 950 56 05. Моля съблюдавайте също изискванията за докладване на нежелани лекарствени реакции към Изпълнителна агенция по лекарствата. За информация за медикаменти на ГлаксоСмитКлайн може да се свързвате с нас на горепосочените телефони. Материалът се придружава от актуална Кратка характеристика на продукта. Актуална Кратка характеристика на продукта можете да намерите на http://bg.gsk.com/. Уведомление до ИАЛ по чл.254а(2) от ЗЛПХМ № ИАЛ-2403/21.01.2020г. Nucala е регистрирана търговска марка на групата компании GlaxoSmithKline PM-BG-MPL-ADVT-190001 v.2 Дата на издаване Януари 2020г. Литература 1. Khatri et al.; Allergy Clin Immunol; 2019; 143; 1742-51. 2. Nucala КХП, 12 Декември 2019г.

EB LFUM N

Oseltamivir 30 mg твърди капсули x 10 Oseltamivir 45 mg твърди капсули x 10 Oseltamivir 75 mg твърди капсули x 10

Продължи да живееш пълноценно

Отпуска се по лекарско предписание. КХП Ebilfumin - 27.02.2020 За допълнителна информация Актавис ЕАД (компания на Тева) 1407 София, ул. Люба Величкова 9 тел.: 02 489 95 85 IAL: 34461-24.08.2020 CARD-BG-00022

редакционен

www.medmag.bg

екип

Изпълнителен директор Кристиан Лечев Главен редактор Проф. д-р Георги Христов Отговорен редактор Нели Христова 0894 39 99 50 Редакционна колегия Проф. д-р Анастас Баталов Проф. д-р Диана Попова Проф. д-р Диляна Вичева Проф. д-р Иван Стайков Проф. д-р Лъчезар Трайков Проф. д-р Милена Станева Проф. д-р Пенка Илиева Проф. д-р Петър Петров Проф. д-р Соня Марина Проф. д-р Цветомир Димитров Проф. д-р Цеца Дойчинова Доц. д-р Асен Куцаров Доц. д-р Борис Тилов Доц. д-р Ваня Юрукова Доц. д-р Велина Гергелчева Доц. д-р Гриша Матеев Доц. д-р Десислава Тодорова Доц. д-р Иван Цинликов Доц. д-р Ирена Велчева

Доц. д-р Мария Атанасова Доц. д-р Мери Ганчева Доц. д-р Пламен Павлов Доц. д-р Стоянка Динева Доц. д-р Цветелина Михайлова Доц. д-р Христина Видинова Д-р Александър Алексиев Д-р Александър Носиков Д-р Анелия Гоцева Д-р Валентин Вълчев Д-р Диана Димитрова Д-р Екатерина Куртева Д-р Иво Димитров Д-р Ина Генева Д-р Петко Карагьозов Д-р Радислав Наков Д-р Силвия Скелина Д-р Тодор Попов Д-р Цветелина Тотомирова

Реклама Петя Дулева adv@medmag.bg Разпространение 0894 399 948 Предпечат и дизайн Ивомир Коларов Даниела Петрова Коректор Милена Тошева Фотограф Мартин Минев Печат Спектър КОАРКТАЦИЯ НА АОРТАТА И БРЕМЕННОСТ СТР. 24

СПЕЦИАЛИЗИРАНО ИЗДАНИЕ ЗА ЛЕКАРИ

БРОЙ 81 / 10.2020

WWW.MEDMAG.BG

НА ФОКУС:

БРОЙ 81 ОКТОМВРИ 2020 ISSN: 1314-9709

1. Оригиналните авторски статии да са оформени по следния начин: под заглавието се изписват имената на автора или авторския колектив с инициали за първо име и пълното фамилно име, с пореден брой цифри. Статиите да имат обем до 8 страници, включващи таблиците и илюстрациите, литературните източници и резюметата. 2. Обзорите трябва да имат обем до 8 страници и литературни източници до 20 заглавия. 3. Казуистика - клинични случаи трябва да имат обем до 4 страници, без резюме, литературни източници до 10 заглавия. 4. Резюметата да съдържат текст на български език - до 200-250 думи и до 6 ключови думи, подредени по азбучен ред. 5. Онагледеният материал - таблици, фигури и диаграми да се упоменава в скоби, непосредствено след параграфа, за който се отнася. Снимковият материал трябва да се представи в оригинал, не по-голям от формат А4 или като файлове с разширение. tif или. jpg, с не по-малка разделителна способност от 150 dpi. Списанието не носи отговорност за автентичността на онагледения материал. 6. В края на статията могат да се изказват благодарности към съвета, разгледал и подпомогнал оформянето на статията, към научния ръководител, сътрудници, лаборатории и др. 7. Книгописът се дава на отделна страница. 8. След книгописа се посочва адресът за кореспонденция - на български език. Той трябва да включва пълния пощенски адрес и по възможност телефон за контакт на отговорния автор. Редакционната колегия си запазва правото:  да публикува само материали, които счита за подходящи.  да публикува мнения, становища и въпроси към публикуваните материали.

ТЕРАПЕВТИЧЕН АЛГОРИТЪМ ПРИ ЛЕЧЕНИЕ НА ПАЦИЕНТИ СЪС ЗАХАРЕН ДИАБЕТ ТИП 2 СТР. 62

БРОЙ 81 | 10.2020

СЪВРЕМЕННО ЛЕЧЕНИЕ НА АРТЕРИАЛНАТА ХИПЕРТОНИЯ СТР. 6

Изисквания за авторите, желаещи да публикуват в сп. MEDICAl Magazine

ПОВЕДЕНИЕ ПРИ ПАЦИЕНТИ С ХРОНИЧНИ БЕЛОДРОБНИ ЗАБОЛЯВАНИЯ В УСЛОВИЯТА НА ПАНДЕМИЯ ОТ COVID-19

КАРДИОЛОГИЯ ЕНДОКРИНОЛОГИЯ УРОЛОГИЯ РЕВМАТОЛОГИЯ ГАСТРОЕНТЕРОЛОГИЯ

Адрес на редакцията: София 1407, п. к.177, телефон: 02) 868 82 95. Списание Medical Magazine е запазена марка на фирма „Ел Креатив“ ООД. Никаква част от това издание не може да бъде възпроизвеждана и/или публикувана без изричното писмено съгласие на издателя. e-mail: Списанието се обработва в БД „Българска медицинска литература" Мненията и изявленията, изложени в материалите, принадлежат на авторите на съответните публикации и не са задължително споделяни от редакционния екип и издателите на списанието. Редакцията на списанието не се обвързва с рекламираните в него продукти, както и не дава гаранция за достоверността на информацията, изложена в съответните реклами, като не носи отговорност по предявени по този повод искания. „Ел Креатив” ООД е собственост на Кристиан Лечев и Петя Лечева.

Материалите се рецензират от членовете на редколегията и Редакционния съвет, а при необходимост и от поканени рецензенти. Всички материали се изпращат на адрес: ofﬁce@medmag.bg или сп. Medical Magazine, 1164 София, ул. „Плачковица“ 11

СЪДЪРЖАНИЕ

СЪДЪРЖАНИЕ КАРДИОЛОГИЯ 06 СЪВРЕМЕННО ЛЕЧЕНИЕ НА АРТЕРИАЛНАТА ХИПЕРТОНИЯ И. Желева-Кючукова, М. Станева, В. Гелев 16 SGLT-2 ИНХИБИТОРИТЕ НОВА ОПЦИЯ ЗА ЛЕЧЕНИЕТО НА СЪРДЕЧНАТА НЕДОСТАТЪЧНОСТ С ПОНИЖЕНА ФРАКЦИЯ НА ИЗТЛАСКВАНЕ А. Носиков 18 ОСЪВРЕМЕНЕНО ПОВЕДЕНИЕ ПРИ ОСТРИ КОРОНАРНИ СИНДРОМИ БЕЗ ПЕРСИСТИРАЩА ST СЕГМЕНТ ЕЛЕВАЦИЯ: АКТУАЛИЗИРАНИ ПРЕПОРЪКИ НА ЕВРОПЕЙСКОТО ДРУЖЕСТВО ПО КАРДИОЛОГИЯ – 2020 Г. Св. Сардовски 24 КОАРКТАЦИЯ НА АОРТАТА И БРЕМЕННОСТ Н. Чилингирова, М. Станева 30 ИМПЛАНТАЦИЯ НА ЛЕВОКАМЕРЕН ЕЛЕКТРОД, КАТО АЛТЕРНАТИВА НА КОНВЕНЦИОНАЛНАТА ДЕСНОКАМЕРНА СТИМУЛАЦИЯ ПРИ ПАЦИЕНТИ С БИОЛОГИЧНА ИЛИ МЕХАНИЧНА ТРИКУСПИДАЛНА КЛАПА С. Йовев, М. Станева 34 ЗАЩО ГРУПАТА НА НЕОТГОВОРИЛИТЕ НА СЪРДЕЧНАТА РЕСИНХРОНИЗИРАЩА ТЕРАПИЯ Е ТОЛКОВА ГОЛЯМА? „НАДГРАЖДАНЕ“ С ЕЛЕКТРОД ЗА ЛЕВОКАМЕРНА СТИМУЛАЦИЯ НА ВЕЧЕ ИМПЛАНТИРАНА СИСТЕМА ЗА СЪРДЕЧНА РЕСИНХРОНИЗИРАЩА ТЕРАПИЯ Св. Йовев

38 AНТИКОАГУЛАНТНА ТЕРАПИЯ ПРИ ПАЦИЕНТИ С ПОКАЗАНИЯ ЗА СЪРДЕЧНА PEСИНХРОНИЗИРАЩА ТЕРАПИЯ (СРТ) (Последните препоръки на Американското и Европейско Дружество по кардиология) С. Йовев, М. Станева 42 ПОСТОПЕРАТИВЕН ЛИМФЕДЕМ НА ГОРЕН КРАЙНИК ПРИ РАК НА ГЪРДАТА – КРАТЪК ОБЗОР НА ЛИТЕРАТУРАТА Ц. Цветанов, М. Станева 48 ТРИКУСПИДАЛНА РЕГУРГИТАЦИЯ ПРИ ДЕСНОКАМЕРНА СТИМУЛАЦИЯ А. Терзиев, Н. Гочева, И. Кожухаров 54 ГАЛЕКТИН-3, МИОКАРДНО РЕМОДЕЛИРАНЕ И РАЗВИТИЕ НА ЛЯВОКАМЕРНА ХИПЕРТРОФИЯ ПРИ БОЛНИ СЪС СЪРДЕЧНА НЕДОСТАТЪЧНОСТ А. Николов, А. Блажев, М. Цекова, К. Костов

НА ФОКУС

УРОЛОГИЯ

56 ПОВЕДЕНИЕ ПРИ ПАЦИЕНТИ С ХРОНИЧНИ БЕЛОДРОБНИ ЗАБОЛЯВАНИЯ В УСЛОВИЯТА НА ПАНДЕМИЯ ОТ COVID-19 Д. Митева, д.м., В. Костадинова

70 ЛЕЧЕНИЕ НА ПАЦИЕНТИ С БЪБРЕЧНО-КАМЕННА БОЛЕСТ С ОСТРИ ИЛИ ХРОНИЧНИ УРОИНФЕКЦИИ С ФИТОЛИЗИН® П. Мегеров, Е. Козарова, Н. Калъпов, E. Паскалев

ЕНДОКРИНОЛОГИЯ РЕВМАТОЛОГИЯ И ГАСТРОЕНТЕРОЛОГИЯ 62 ТЕРАПЕВТИЧЕН АЛГОРИТЪМ ПРИ ЛЕЧЕНИЕ НА ПАЦИЕНТИ СЪС ЗАХАРЕН ДИАБЕТ ТИП 2 Ц. Тотомирова, М. Арнаудова 66 МЕТАБОЛИТЕН СИНДРОМ – РАЗПРОСТРАНЕНИЕ И СЪВРЕМЕННО ЗНАЧЕНИЕ М. Арнаудова, Ц. Тотомирова, И. Даскалова

74 СИСТЕМЕН РЕВМАТОИДЕН ВАСКУЛИТ, СВЪРЗАН С РЕВМАТОИДЕН АРТРИТ (RA) И КЛИНИЧНИ СЛУЧАИ П. Яковлиев 86 СЪВРЕМЕННА ДИАГНОЗА НА БОЛЕСТТА НА КРОН Р. Наков, В. Герова, В. Наков

КАРДИОЛОГИЯ

И. Желева-Кючукова1, М. Станева2, В. Гелев1 1 Клиника по кардиология, 2 Клиника по ангиология, „Аджибадем Сити Клиник МБАЛ Токуда“ - София

Ключови думи: артериална хипертония, блокери на ренинангиотензиновата система, диуретици и калциеви антагонисти, бета-блокери.

Съвременно лечение на артериалната хипертония Артериалната хипертония (АХ) остава водещата причина за смърт в световен мащаб, като отчита 10.4 милиона смъртни случая годишно[1]. Предписването на антихипертензивни медикаменти за постигане на препоръчаното кръвно налягане е основната стъпка при лечението на пациенти с хипертония. Днес има сериозни доказателства от рандомизирани контролирани проучвания, че класовете антихипертензивни медикаменти превъзхождат плацебо по отношение на намаляване на сърдечно-съдовата смъртност и заболеваемост. По отношение на сърдечно-съдовата протекция съществуват разлики между класовете лекарства, но те са относително малки. Всъщност намаляването на кръвното налягане само по себе си остава основният механизъм, при който антихипертензивните лекарства осигуряват мозъчни, сърдечни, бъбречни и други съдови ползи. Според актуалните насоки като терапия от първа линия се препоръчват три класа медикаменти: блокери на ренин-ангиотензиновата система, диуретици и калциеви антагонисти. Употребата на бета-блокери е ограничена до лечение на хипертония и съпътстващо сърдечно заболяване, напр. след миокарден инфаркт или коронарна болест на сърцето. Много проучвания показват, че класовете лекарства могат да се комбинират успешно и в днешно време е силно препоръчително да се използват комбинации в единични таблетни форми, съдържащи два или три антихипертензивни медикамента. Това опростява режима на лечение, увеличава ефективността и насърчава дългосрочното придържане и постоянство, защото това е основното предизвикателство на лекарствената терапия за АХ.

ВЪВЕДЕНИЕ Артериалната хипертония (АХ) остава водещата причина за смърт в световен мащаб, като отчита 10.4 милиона смъртни случая годишно[1]. При преглед на световните цифри приблизително 1.39 милиарда население са с регистрирана АХ през 2010 г. като се установява тенденция за известно повишаване на заболеваемостта както в държави с по-високи доходи, така и в държави с по-ниски доходи, съответно 349 милиона/г. и 1.04 милиарда/г.[2]. Освен препоръките за промяна в начина на живот, медикаментозната терапия остава основен момент в лечението на пациенти с АХ. Целта на лечението е, освен намаляване на артериалното наляга6 І Medical Magazine | октомври 2020

не (АН) до таргетните стойности, но и предотвратяване изявата на инвалидизиращи сърдечно-съдови събития и органна увреда. Намаляването на АН с антихипертензивни медикаменти е доказано ефективно за предотвратяване на сърдечно-съдови събития при всички форми на хипертония, включително изолирана диастолна хипертония, комбинирана систолно-диастолна хипертония и изолирана систолна хипертония, която е типична за пациенти в напреднала възраст. Всички класове антихипертензивни медикаменти значително намаляват честотата на сърдечно-съдови събития, сравнени с плацебо, при

условие, че понижават АН. Независимо от това, при някои специфични условия и за някои клинични крайни цели съществуват съответни разлики между отделните класове медикаменти. Това се потвърждава от няколко метаанализа, като в един от тях са изследвали всички рандомизирани контролирани проучвания, публикувани от 1966 г. насам. Трябва да се има предвид, че невинаги в проучванията са сравнявани директно отделни класове медикаменти, а по-скоро режими на лечение включващи тези медикаменти[3,4,5,6]. В допълнение, метаанализите не винаги отчитат малки, но несъществени разлики в постигнатото АН, които могат да играят важна роля в честота-

Фиг. 1 Сравнителен ефект на спиронолактон, доксазозин и бисопролол при резистентна хипертония (проучване PATHWAY-2). Свалено от: ESC CardioMed

та на събитията. И не на последно място, клиничните ползи от всеки клас винаги трябва да бъдат балансирани от тежестта на страничните ефекти и нежеланите лекарствени събития. Основните цели на фармакологичното лечение на АХ е да се предпише на пациентите лечение, което е ефективно за постигане на таргетни стойности на АН, добре поносимо, икономически достъпно и лесно за приемане, като по този начин се поддържа дълготрайна устойчивост и стриктно придържане към терапията или т.нар. комплайънс на пациента (от англ. compliance – съгласяване, съобразяване). За тази цел в повечето страни по света се предлагат и често се предписват четири основни класа антихипертензивни медикаменти: диуретици, калциеви антагонисти, блокери на ренин-ангиотензиновата система (РАС) и бета-блокери. В този обзор ще се прегледат някои от характеристиките на всеки клас медикаменти по отношение на ефикасност и поносимост; ще се представят доказателства за позитивното им въздействие върху сърдечно-съдовата смъртност и сърдечно-съдовите усложнения; ще се обсъдят особеностите (предимствата и недостатъците) на монотерапията и комбинираната терапия и ще се разгледат различните терапевтични подходи, които могат да бъдат взети предвид при лечението на есенциалната и привидно резистентна хипертония. ОСНОВНИ ГРУПИ АНТИХИПЕРТЕНЗИВНИ МЕДИКАМЕНТИ Диуретици Диуретиците се включват в антихипертензивното лечение още през 70-те години на миналия век. Използват се различни подгрупи диуретици като тиазидни (хидрохлоротиазид, хлорталидон, индапамид), антагонисти на алдостерона (спиронолактон) и други калий съхраняващи (диуретидин, триамтерен), както и бримкови диуретици (фуроземид, тораземид). Прилагането на бримковите обикновено е ограничено предимно при пациенти с бъбречна недоста-

тъчност (изчислена скорост на гломерулна филтрация <45 ml/min/1.73 m2). През последните години предмет на много дискусии е използването на диуретици като хлорталидон или индапамид пред конвенционалните тиазидни диуретици, като напр. хидрохлоротиазид. Мета-анализ на рандомизирани проучвания, в които едното рамо включва или хидрохлоротиазид, или хлорталидон предполага, че хлорталидонът превъзхожда хидрохлоротиазида при предот вратяване на сърдечно-съдови събития[7]. В популационно кохортно проучване, включващо 29 873 възрастни пациенти с хипертония, хлорталидонът не само не се свързва с по-малко нежелани сърдечно-съдови събития или смъртни случаи, сравнено с хидрохлоротиазида, а се установява и по-голяма честота на хоспитализации с хипокалиемия или хипонатриемия[8]. Не трябва да се забравя, че мета-анализите, които твърдят, че хидрохлоротиазидът не дава достатъчно добри резултати, сравнен с другите агенти, включват ограничен брой проучвания и не включват директни сравнения на различните диуретици (няма налично голямо рандомизирано проучване) [7,9] . В проучването MRFIT (Multiple Risk Factor Intervention Trial) хлорталидонът и хидрохлоротиазидът не са сравнени чрез рандомизирано разпределение, освен това хлорталидонът често се използва в по-високи дози от хидрохлоротиазид[10]. В систематичен преглед на 14 проучвания, сравняващи хидрохлоротиазид с индапамид и хлорталидон за антихипертензивни и метаболитни ефекти се установява, че индапамидът е по-ефективен за намаляване на АН и има по-малки метаболитни странични ефекти от хидрохлоротиазида[11]. За съжаление, няма данни за честота на сърдечно-съдовите събития в тези клинични изпитвания. [www.medmag.bg ] 7

КАРДИОЛОГИЯ

Спиронолактонът е диурeтик с доказано благоприятен ефект при сърдечна недостатъчност, но никога не е бил тестван в рандомизирани контролирани проучвания при неусложнена есенциална хипертония. Проучването PATHWAY-2 (Optimum Treatment for DrugResistant Hypertension)[12], проведено при пациенти с резистентна хипертония, показва, че спиронолактонът превъзхожда плацебо, бизопролол и доксазозин при понижаване на АН (Фиг. 1). Така спиронолактон може да се използва като лекарство от четвърта линия в тази клинична ситуация. Спиронолактонът е медикамент на избор и за лечение на пациенти с първичен хипералдостеронизъм. Еплеренон също е показал защитен ефект при сърдечна недостатъчност и може да се използва като алтернатива на спиронолактона в случай на непоносимост или странични ефекти[13]. Диуретиците могат да се комбинират с всички други основни класове антихипертензивни средства. Поради натриуретичните си свойства, те са особено полезни, когато се комбинират с блокери на РАС, тъй като изчерпването на натрия усилва антихипертензивната ефективност на РАС блокерите. Това е причината, поради която толкова много лекарствени комбинации включват тези две групи лекарства. Изненадващо резултатите от проучването ACCOMPLISH (Avoiding Cardiovascular Events through Combination Therapy in Patients Living with Systolic Hypertension) показват, че комбинирането на хидрохлоротиазид с инхибитор на ангиотензин-конвертиращия ензим (ACE) е по-малко ефективно за намаляване на сърдечно-съдовите събития, отколкото комбинация на същия АСЕ инхибитор с калциев антагонист, въпреки постигането на почти идентичен контрол на АН[14]. В проучването COLM (Comparison of olmesartan combined with a calcium channel blocker or a diuretic in elderly 8 І Medical Magazine | октомври 2020

hypertensive patients) 5 141 пациенти с висок риск от хипертония на възраст 65-84 години са рандомизирани да получават олмесартан, комбиниран или с калциев антагонист (амлодипин или азелнидипин) или с диуретик в ниски дози в продължение на най-малко 3 години, като намаляването на АН е сравнимо в двете рамена и няма разлика в появата на сърдечно-съдови събития между комбинациите[15]. По този начин доказателствата, предоставени от ACCOMPLISH не се оказват достатъчни, за да изключат диуретиците от избора им за първа линия самостоятелно или в комбинация с блокер на РАС лечение на АХ. Калциеви антагонисти Калциевите антагонисти са класифицирани по различни начини, като най-често това се основава на структурните разлики, разграничаващи дилтиазем, верапамил и дихидропиридините. Основната разлика между дихидропиридините и недихидропиридините се състои в тяхната сърдечна и съдова селективност. Има няколко поколения дихидропиридинови калциеви антагонисти, които имат по-висока съдова селективност и подобрен профил на поносимост, водещ до по-редки периферни отоци. Днес най-голямата група калциеви антагонисти, използвани при лечението на АХ, са дихидропиридините. Верапамилът има по-слаб вазодилатативен ефект от дилтиазем и дихидропиридините и се използва все по-рядко при хипертоници, въпреки че са проведени няколко проучвания и лекарството има признати показания за лечение на хипертония. Поради своите отрицателни инотропни и хронотропни ефекти, верапамилът се предписва по-често при съпътстващи сърдечни индикации като предсърдни аритмии. Дилтиаземът също има отрицателни инотропни и хронотропни свойства, но има по-голям вазодилатативен ефект от верапамил. Затова се използва еднакво при хипертония и при сърдечни показания. Като цяло, дихидропиридиновите калциеви антагонисти имат много по-висока селективност

към съдовите гладкомускулни клетки, отколкото към сърдечните мио цити. Така те гарантират вазодилатация на съдовете и следователно са много ефективни за понижаване на АН. Неотдавнашните студии излязоха с резултати, че в допълнение към способността си да дилатират съдовете, дихидропиридините имат и някои плейотропни ефекти като подобряване на ендотелната функция и намаляване на оксидативния стрес. Според най-новите мета-анализи, калциевите антагонисти са по-ефективни от плацебо за предотвратяване на инсулт, сърдечно-съдова смърт и обща смъртност[4,5]. По отношение риска от инсулт те са с по-добри резултати, сравнено с бета-блокерите и блокерите на РАС, но отстъпват по отношение риска от развитие на сърдечна недостатъчност. В мета-анализ на 147 рандомизирани проучвания[16] се установява, че калциевите антагонисти намаляват новопоявилата се сърдечна недостатъчност с около 20%, в сравнение с плацебо. Във всички проучвания, обаче, при които дизайнът позволява или предписва едновременната употреба на диуретици, бета-блокери или АСЕ инхибитори, калциевите антагонисти не отстъпват на сравнителните терапии за предотвратяване на сърдечна недостатъчност. Повечето проучвания за ефект върху АХ са проведени с дихидропиридини и само няколко от тях са с недихидропиридини (дилтиазем и верапамил). В специфичен поданализ на мета-анализа на Thomopoulos и сътр. са сравнени двата вида калциеви антагонисти[5] като повишеният риск от сърдечна недостатъчност е значителен и при двата подкласа, а и е количествено сходен. Все пак, по-ниският риск от инсулт, сърдечно-съдова и общата смъртност е доказана само при дихидропиридините. Блокери на ренин-ангиотензиновата система (РАС) РАС блокерите включват ACE инхибитори, ангиотензин рецепторни блокери (АРБ) и ренинови блокери. Днес те са сред най-широко използваните антихипертензивни медикаменти.

Поколение Първо

Второ

Особености

Медикаменти

Неселективни

Пропранолол, тимолол, пиндолол

Без вазодилатативен ефект

Надолол, соталол, пенбутолол

β1-селективни без вазодилатативен ефект

Атенолол, бизопролол, метопролол, бетаксолол, есмолол

β1- селективни с вазодилатативен ефект

Ацебутолол

Табл. 1 Класификация на бета-блокерите

β1- селективни с вазодилатативен ефект Трето

+ α-блокиране

Буциндолол, лабеталол, карведилол

+ доставка на азотен оксид

Небиволол, карведилол

Резултатите от няколко метаанализа показват, че РАС блокерите не са толкова добри в превенцията на инсулта както са калциевите антагонисти и диуретиците[4,17,18]. Има и много дискусии, основани на метаанализи относно възможни разлики между АСЕ инхибиторите и AРБ в способностите им да намалят риска от коронарна болест и сърдечно-съдова смъртност в полза на АСЕ инхибиторите. Резултатите от проучването ONTARGET (Ongoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint trial), единственото пряко сравняващо ACE инхибитор (рамиприл) и AРБ (телмисартан), всъщност не успяват да демонстрират статистическа разлика що се отнася до честотата на основните сърдечни събития, инсулт и обща смъртност[19]. Единствената значима разлика, докладвана в това проучване е по-добрият профил на поносимост на АРБ. Сред добре известните допълнителни свойства на АСЕ инхибиторите и АРБ са ефективността им при намаляване на протеинурията, забавяне прогресията на хроничната бъбречна недостатъчност (ХБН) и подобряване на резултатите при хронична сърдечна недостатъчност. Алискирен е директен инхибитор на ренина и се използва за лечение на пациенти с хипертония както като монотерапия, така и в комбинация с диуретик или калциев антагонист. Когато се използва самостоятелно, алискирен понижава както систолното, така и диастолното АН. В комбинация с тиазиден диуретик или калциев антагонист има по-голям антихипертензивен ефект, като продължителното приложение на комбинацията може да има благоприятен ефект върху асимптоматичните увреждания на органи, протеинурията и върху прогностични биомаркери за сърдечна недостатъчност като напр. натриуретичния пептиди от тип B (BNP)[21]. Няма налични проучвания за ефекта на алискирен върху риска от сърдечно-съдови или бъбречни заболява-

ни и фатални събития при хипертония. След резултатите от проучванията ONTARGET[19] и ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints)[22] се оказа, че РАС блокерите не трябва да се комбинират помежду си поради по-висок риск от нежелани събития като бъбречни усложнения (напр. развитие на терминален стадий на бъбречно заболяване/увреждане), хиперкалиемия и хипотония. Следователно, всякакви комбинации от два РАС блокера остават официално противопоказани. Бета-блокери След пропранолол, който представлява главния прототип на бета-блокер за клинични проучвания, са разработени няколко поколения бета-блокери с различни фармакологични свойства, които вече се предлагат на пазара. Както е обобщено в Табл. 1, бета-блокерите вече могат да бъдат класифицирани в три поколения според техните фармакологични характеристики. През последните години бета-блокерите отпадат като първа линия терапия на хипертония, защото се установи по-малката им ефективност, особено за превенция на инсулт, сравнени с другите класове антихипертензивни медикаменти. Това се приписва на по-ниската им способност да намаляват централното систолно АН и пулсовото налягане[23]. Независимо от това, мета-анализът на Law и сътр.[16] показва, че терапията започната с бета-блокери е еднакво ефективна за предотвратяване на коронарни инциденти както другите антихипертензивни средства, но е по-ефективна за предотвратяване на сърдечно-съдови събития при пациенти със скорошен миокарден инфаркт и такива със сърдечна недостатъчност. Освен това, бета-блокерите могат да намалят смъртността при пациенти с хронична обстру[www.medmag.bg ] 9

КАРДИОЛОГИЯ

Фиг. 2 Монотерапия и комбиниарани стратегии АСЕ инх. – инхибитор на ангиотензин-конвертиращия ензим; AРБ – ангиотензин рецепторен антагонист; АХ – артериална хипертония; СС – сърдечно-съдов[27]

нист, а при по-млади пациенти - и блокери на РАС[26]. Разграничаването по възраст при избора на терапия от първа линия не се подкрепя от мета-анализите и не се включва в препоръките до 2013 г. както на европейските (ESC/ESH), така и на американските кардиологични дружества.

ктивна белодробна болест и сърдечно-съдови заболявания[24]. Бета-блокерите са по-малко ефективни от РАС блокерите и калциевите антагонисти по отношение на регресиране или забавяне увреждането на таргетни органи, като хипертрофия на лявата камера, задебеляването на каротидната интима-медия, ригидност на аортата и ремоделиране на малките артерии. Недостатъците на традиционните бета-блокери не са типични за по-новите бета-блокери със съдоразширяващи или алфа-блокиращи свойства, като карведилол и небиволол. Те понижават АН чрез намаляване на системното съдово съпротивление, вместо намаляване на сърдечния дебит, намаляват централното пулсово налягане и имат по-малко въздействие върху метаболитните и липидните параметри, дори когато са добавени към хидрохлоротиазид. Но все още няма сигурни данни, че новите бета-блокери превъзхождат по-старите, както и други класове лекарства за превенция на сърдечно-съдови събития при хипертония, тъй като рандомизираните контролирани проучвания с тези агенти са проведени по същество само при пациенти със сърдечна недостатъчност. Други антихипертензивни медикаменти Централно-действащите агенти и блокерите на алфа-рецепторите също са ефективни антихипертензивни средства. Днес те се използват най-често в лекарствени комбинации като пета или шеста линия на терапия. Алфа-блокерът доксазозин ефективно се използва като терапия от трета линия в проучването ASCOT (Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial), но дизайнът на проучването се различава значително от клиничната практика[25]. 10 І Medical Magazine | октомври 2020

ТЕРАПЕВТИЧНИ СТРАТЕГИИ Принципи на медикаментозната терапия: монотерапия или комбинирана терапия При повечето, ако не и при всички пациенти с АХ, терапията трябва да започне внимателно и таргетните стойности на АН да се постигат постепенно през няколко седмици. При първа степен хипертония монотерапията е вероятно да бъде успешна при 40 до 60% от пациентите. Невъзможно е, обаче, да се предскаже с точност какъв ще е отговорът на АН към дадения антихипертензивен медикамент. Ако приоритетът е да се нормализира АН при първия опит, резултатите от някои клинични проучвания показват, че най-добрият избор при по-възрастни пациенти са диуретик или калциев антаго-

За да се достигне бързо таргетното АН, по-голям дял от пациентите реагират на комбинирана терапия. Делът на пациентите, отговорили на комбинирана терапия зависи от изходните стойности на АН. При пациенти с по-висок сърдечно-съдов риск и по-тежка хипертония (степен 2 и 3) вероятността да се контролира АН с монотерапия е много ниска. Така новите европейски препоръки от 2018 г. са за незабавно стартиране с комбинирана терапия при всички пациенти, с изключение на тези в напреднала възраст и пациенти с нисък сърдечно-съдов риск[27]. Има много причини, поради които терапиите, включващи различни патофизиологични механизми имат по-голяма ефективност за контрол на АН. От една страна вероятността за понижаване на АН е по-голяма, ако се

атакуват повече от един патологични механизми, от друга - при комбиниране на различни стратегии, всеки компонент има потенциал да неутрализира механизмите за контрарегулация. Не трябва да се пропуска и фактът, че страничните ефекти на едно съединение често се преодоляват с добавянето на друг клас. Такъв е случаят например с асоциирането на калциев антагонист и блокер на РАС, което води до по-малко периферни отоци, отколкото монотерапия с калциевите антагонисти. В заключение, според най-новото европейско ръководство (2018 ESC / ESH Guidelines)[27] се препоръчва да се започне терапия с комбинация от два медикамента, при повечето пациенти, а монотерапията може да бъде запазена за пациенти с нисък сърдечно-съдов риск и пациенти в напреднала възраст (Фиг. 2). Ако се избере монотерапия и не се постигне контрол на АН, следващата стъпка е да се премине към комбинирана терапия в една таблетка. Ако терапията е започнала с комбиниция от два медикамента в една таблетка и АН не се контролира, се започва тройна комбинация (Фиг. 2). Комбинации с фиксирани дози Днес са разработени няколко комбинации с фиксирани дози, които съчетават два или три антихипертензивни медикамента. Комбинациите с фик сирани дози имат същия профил на ефикасност и поносимост като конвенционалните терапевтични комбинации, но намаляват количеството приети таблетки, което допринася за по-добрия комплайънс от страна на пациентите. В мета-анализите придържането и персистирането на терапията се подобрява с около 20% при пациенти, получаващи комбинации с фиксирана доза, в сравнение с комбинации от отделни таблетки[28]. Когато се комбинират лекарства, трябва да се предпочитат дългодействащи препарати, осигуряващи 24 часа ефективност веднъж дневно. Предимство на такива медикаменти е минимизиране вариабилността на АН, като по

този начин е възможно да се осигури по-голяма защита срещу риска от големи сърдечно-съдови събития и развитие на органно увреждане. Особено внимание трябва да се обърне на нежеланите събития, дори чисто субективни смущения, тъй като те могат да бъдат важна причина за неспазване и прекъсване на терапията. Пациентите винаги трябва да бъдат питани за нежелани ефекти и съответно да се правят промени в дозата или лекарството. Дори в рамките на същия клас лекарства може да има съединения, по-малко склонни да предизвикват специфичен неблагоприятен ефект. ИЗБОР НА АНТИХИПЕРТЕНЗИВНИ МЕДИКАМЕНТИ Специфичните класове лекарства могат да се различават по някакъв ефект или при специални групи пациенти. Те не са идентични по отношение на неблагоприятните странични ефекти. Основните класове антихипертензивни средства - диуретици, бета-блокери, калциеви антагонисти, АСЕ инхибитори и АРБ - са подходящи за започване и поддържане на антихипертензивна терапия и могат да се комбинират ефективно. Комбинацията от два медикамента, която е доказано най-ефективна за предотвратяване на клинични усложнения, е калциев антагонист плюс АСЕ инхибитор. В ASCOT[25] комбинацията от амлодипин ± периндоприл превъзхожда атенолол ± бендрофлуметиазид при предотвратяване на повечето сърдечно-съдови събития, бъбречно заболяване и нововъзникнал диабет. Поради това проучване и установения диабетогенен ефект на комбинацията от диуретик и бета-блокер вече не се препоръчва като първа линия на лечение при неусложнени хипертоници с висок метаболитен риск. В ACCOMPLISH комбинацията от беназеприл плюс амлодипин е по-добра от беназеприл плюс хидрохлоротиазид[14]. Изборът на подходящи медикаменти е редно да се индивидуализира, като

се взимат предвид показанията и противопоказанията на специфичните класове медикаменти (Табл. 2 и 3). ТЕРАПЕВТИЧНИ СТРАТЕГИИ ПРИ РЕЗИСТЕНТНА ХИПЕРТОНИЯ Хипертонията може да се нарече резистентна или неподатлива на лечение, когато терапевтчният план, който включва всички мерки за здравословен начин на живот и прием на поне три медикамента (включително диуретик) в адекватни дози и въпреки това не се постига понижаване на АН под 140/90 mmHg. Това определение се възприема през последните години, включително за пациенти с добре контролирано АН, но с предписани четири или повече медикамента. Преди модифициране на терапията, няколко причини за очевидна резистентност към лечението трябва да бъдат изключени, както е показано в Табл. 4. По този начин първо трябва да се установи, че пациентът получава подходящите дози и дали всяка предписана лекарствена комбинация е адекватна и ефективна. В това отношение мястото на диуретиците е особено важно. До 40% от пациентите с привидно резистентна хипертония имат неоптимално медикаментозно лечение. Лекарствените взаимодействия, които притъпяват ефикасността на антихипертензивните лекарства, също трябва да бъдат внимателно проучени. Лекарства, които увеличават задържането на натрий, като нестероидни противовъзпалителни лекарства, трябва да бъдат избягвани в случай на резистентна хипертония. Решаващ фактор за недостатъчния отговор на терапията е лошото придържане към нея[29]. Последни проучвания оценяват ролята на строгото придържането към терапията при резистентна хипертония, измервайки нивата на лекарствата в кръвта или урината[30]. Интересното е, че две трети от пациентите с т.нар. резистентна хипертония не приемат адекватно предписаните им лекарства. В тази клинична ситуация лекарите трябва да работят върху спазването и вър[www.medmag.bg ] 11

Табл. 2 Препоръчителни медикаменти в определени ситуации[27]

Субклинично органно увреждане ЛК хипертрофия

ACE инх., калциеви антагонисти, АРБ

Асимптоматична атеросклероза

Калциеви антагонисти, ACE инх.

Микроалбуминурия

ACE инх., АРБ

Нарушена бъбречна функция

ACE инх., АРБ

Клинична симптоматика Преживян инсулт

Всички антихипертензивни медикаменти

Преживян МИ

Бета-блокери, АСЕ инх., АРБ

Ангина пекторис

Бета-блокери, калциеви антагонисти

Сърдечна недостатъчност Предсърдно мъждене: • Рецидивиращо • Персистиращо Бъбречна недостатъчност / протеинурия

Диуретици, бета-блокери, АСЕ инх., АРБ, алдостеронови антагонисти АСЕ инх., АРБ

Периферна артериална болест

Бета-блокери, недихидропиридини, АСЕ инх., АРБ, бримкови диуретици Калциеви антагонисти

Клинични състояния Изолирана систолна хипертония (възрастни)

Диуретици, калциеви антагонисти

Метаболитен синдром

АСЕ инх., АРБ, калциеви антагонисти

Захарен диабет

АСЕ инх., АРБ

Бременност

Калциеви антагонисти, метилдопа, бета-блокери

Резистентна хипертония

АСЕ инх., АРБ, калциеви антагонисти, диуретици, алдостеронови антагонисти

Табл. 3 Противопоказания за употребата на антихипертензивни лекарства

Клас медикамент

Абсолютни

Относителни

Тиазидни диуретици

Подагра

Нарушен глюкозен толеранс Бременност

Астма

Периферна артериална болест

Атриовентрикуларен блок (2 или 3-та степен)

Нарушен глюкозен толеранс

Бета блокери

Атлети и физически активни пациенти ХОББ Калциеви антагонисти (дихидропиридини)

Тахиаритмии

Калциеви антагонисти (недихидропиридини – верапамил, дилтиазем)

Атриовентрикуларен блок (2 или 3-та степен) Сърдечна недостатъчност

АСЕ инхибитори

Бременност Ангионевротичен едем Хиперкалиемия Двустранна стеноза на реналните артерии

Ангиотензин рецепторни блокери

Бременност Хиперкалиемия Двустранна стеноза на реналните артерии

Диуретици - алдостеронови антагонисти

12 І Medical Magazine | октомври 2020

Бъбречна недостатъчност Хиперкалиемия

КАРДИОЛОГИЯ

Табл.4 Потенциални фактори за резистентна хипертония

Нисък комплайънс на пациента към терапията Нездравословен начин на живот (повишен прием на сол, алкохол и др.) Прием на медикамента или субстанции повишаващи АН ( НСПВС, кокаин, глюкокортикоиди и др.) Привидна резистентност на лечение

Неадекватно лечение с диуретици или невъзможност за повишаване на дозите Неадекватно измерване на АН (напр. използване на неподходящи маншети за апарата) Офисна хипертония (хипертония от „бялата престилка“) Вторични форми на хипертония: Хипералдостеронизъм

Истинска резистентна хипертония

Хронична бъбречна болест Обструктивна слип апнеа Реновазална хипертония Неясни причини за резистентна хипертония

ху подходите за подобряване на комплайънса, вместо да добавят нови лекарства за контрол на АН. В крайна сметка процентът пациенти с истинска резистентна на лечение хипертония или рефрактерна хипертония е много малък. При пациенти с резистентна хипертония обемното претоварване поради задържане на сол и вода принадлежи към най-често срещаните патофизиологични механизми, водещи до повишаване на АН, въпреки стандартната терапия. Съобщава се, че намаляването на приема на сол е ефективен начин за понижаване на АН при резистентна хипертония[31]. По същия начин комбинацията от диуретици също е доказано ефективна при контролиране на АН при резистентна хи-

пертония. Концепцията за последователна нефронова блокада е оценена при пациенти с резистентна хипертония и е установено, че е по-ефективна от комбинирането на блокери на РАС[32]. Наскоро се доказаха и потенциалните ползи от инхибирането на минералокортикоидните рецептори с алдостеронови антагонисти и се прие, че добавянето на минералокортикоиден антагонист на върха на тройна терапия, комбинираща РАС блокер, калциев антагонист и диуретик ефективно намаляват АН и се постигат таргентите стойности при пациенти с резистентна хипертония[33]. Проучването PATHWAY-2, което сравнява ефекта от добавянето на спиронолактон, или доксазозин, или бисопролол, или плацебо при пациенти с резистентна хипертония, потвър-

ди, че спиронолактонът е най-ефективното допълнително лекарство за лечение на резистентна хипертония[12]. Ако АН не може да се подобри с тези мерки, пациентите трябва да бъдат насочени към специалист, тъй като резистентната хипертония може да се дължи на вторична хипертония и често е свързана със субклинично увреждане на органите и висок добавен сърдечно-съдов риск. Eфективното лечение на резистентната есенциална хипертония, може да е трудно и зависи от разработването на по-ефективни и по-добре поносими симпатолитични съединения и може би използване на известни, но все още недоказано ефективни, базирани на устройства стратегии, като бъбречна денервация или активиране на каротиден синус.

ИЗПОЛЗВАНА ЛИТЕРАТУРА: 1. Global Burden of Disease Risk Factor Collaborators. Global, regional, and national comparative risk assessment of 84 behavioural, environmental and occupational, and metabolic risks or clusters of risks for 195 countries and territories, 1990– 2017: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2017. Lancet. 2018;392:1923–1994. 2. Unger T, Borghi C, Charchar F, et al. 2020 International Society of Hypertension global hypertension practice guidelines. J Hypertens. 2020;38(6):982-1004. doi:10.1097/HJH.0000000000002453 3. Neal B, MacMahon S, Chapman N, Blood Pressure Lowering Treatment Trialists C. Effects of ACE inhibitors, calcium antagonists, and other blood-pressure-lowering drugs: results of prospectively designed overviews of randomised trials. Blood Pressure Lowering Treatment Trialists’

Collaboration. Lancet 2000;356:1955–64 4. Thomopoulos C, Parati G, Zanchetti A. Effects of blood pressure-lowering on outcome incidence in hypertension: 5. Headto-head comparisons of various classes of antihypertensive drugs - overview and meta-analyses. J Hypertens 2015;33:1321–41 5. Thomopoulos C, Parati G, Zanchetti A. Effects of blood pressure lowering on outcome incidence in hypertension: 4. Effects of various classes of antihypertensive drugs – overview and meta-analyses. J Hypertens 2015;33:195–211 6. Ettehad D, Emdin CA, Kiran A, Anderson SG, Callender T, Emberson J, Chalmers J, Rodgers A, Rahimi K. Blood pressure lowering for prevention of cardiovascular disease and death: a systematic review and meta-analysis. Lancet 2016;387:957–67 7. Roush GC, Holford TR, Guddati AK. Chlorthalidone compared with hydrochlorothia-

14 І Medical Magazine | октомври 2020

zide in reducing cardiovascular events: systematic review and network meta-analyses. Hypertension 2012;59:1110–7 8. Dhalla IA, Gomes T, Yao Z, Nagge J, Persaud N, Hellings C, Mamdani MM, Juurlink DN. Chlorthalidone versus hydrochlorothiazide for the treatment of hypertension in older adults: a population-based cohort study. Ann Intern Med 2013;158:447–55 9. Messerli FH, Makani H, Benjo A, Romero J, Alviar C, Bangalore S. Antihypertensive efficacy of hydrochlorothiazide as evaluated by ambulatory blood pressure monitoring: a meta-analysis of randomized trials. J Am Coll Cardiol 2011;57:590–600. 10. Dorsch MP, Gillespie BW, Erickson SR, Bleske BE, Weder AB. Chlorthalidone reduces cardiovascular events compared with hydrochlorothiazide: a retrospective cohort analysis. Hypertension 2011;57:689–94.

11. Roush GC, Ernst ME, Kostis JB, Tandon S, Sica DA. Head-to-head comparisons of hydrochlorothiazide with indapamide and chlorthalidone: antihypertensive and metabolic effects. Hypertension 2015;65:1041–6. 12. Williams B, MacDonald TM, Morant S, Webb DJ, Sever P, McInnes G, Ford I, Cruickshank JK, Caulfield MJ, Salsbury J, Mackenzie I, Padmanabhan S, Brown MJ, British Hypertension Society’s PSG. Spironolactone versus placebo, bisoprolol, and doxazosin to determine the optimal treatment for drug-resistant hypertension (PATHWAY-2): a randomised, double-blind, crossover trial. Lancet 2015;386:2059–68. 13. Zannad F, McMurray JJ, Krum H, van Veldhuisen DJ, Swedberg K, Shi H, Vincent J, Pocock SJ, Pitt B; EMPHASIS-HF Study Group. Eplerenone in patients with systolic heart failure and mild symptoms. N Engl J Med 2011;364:11–21.

14. Jamerson K, Weber MA, Bakris GL, Dahlof B, Pitt B, Shi V, Hester A, Gupte J, Gatlin M, Velazquez EJ; ACCOMPLISH Trial Investigators. Benazepril plus amlodipine or hydrochlorothiazide for hypertension in high-risk patients. N Engl J Med 2008;359:2417–28. 15. Ogihara T, Saruta T, Rakugi H, Saito I, Shimamoto K, Matsuoka H, Shimada K, Ito S, Horiuchi M, Imaizumi T, Takishita S, Higaki J, Katayama S, Kimura G, Umemura S, Ura N, Hayashi K, Odawara M, Tanahashi N, Ishimitsu T, Kashihara N, Morita S, Teramukai S. Combinations of olmesartan and a calcium channel blocker or a diuretic in elderly hypertensive patients: a randomized, controlled trial. J Hypertens 2014;32:2054–63. Библиографската справка съдържа 33 източника и е на разположение в редакцията при поискване.

amlodipine 5 mg / valsartan 160 mg amlodipine 10 mg / valsartan 160 mg

Valsartan 160 mg

Сила и ефикасност в една таблетка Лекарствени продукти по лекарско предписание. Кратка характеристика на продукта: 34855-7/29.09.2016; BG/MA/MP-47125-6/14.08.2019; BG/MA/MP-50822-4/19.06.2020.

За пълна информация: Stada Pharma Bulgaria София 1407, ул. Атанас Дуков 29, Rainbow Plaza, етаж 4, тел./факс: 02 962 4626

КАРДИОЛОГИЯ

А. Носиков кардиолог, консултант в Сити Клиник Младост Heart Failure Specialists of Tomorrow (HOT) координатор за България Член на HOT Nucleus към Heart Failure Association на European Society of Cardiology Член на TTE Accreditation Subcommittee на EACVI/ESC

SGLT-2 инхибиторите - нова опция за лечението на сърдечната недостатъчност с понижена фракция на изтласкване

Въпреки напредъка в лечението на сърдечната недостатъчност (СН), тя остава водеща причина за хоспитализации по света и в Европа. По данни за НЗОК в България около 140 000 души страдат от СН. Липсват данни каква част от тях са с HFrEF (Heart Failure with Reduced Ejection Fraction). По принцип всички медикаменти с прогностична полза (бета-блокери, ACE-инхибитори, ARB, MRA, ARNI) са одобрени от регулаторите само с индикация HFrEF, т.е. при пациенти с ЛК ФИ <40%. При HFpEF (Heart Failure with Preserved Ejection Fraction), т.е. с ЛК ФИ >50% липсват медикаменти с доказана прогностична полза, може би си изключение на медикаментите за лечение на ATTR амилоидоза, както и оралните антикоагуланти, ако пациентът има документирано предсърдно мъждене. Пациентите с HFmrEF (Heart Failure with mid-range Ejection Fraction), т.е. ЛК ФИ 40-49% са отделна група, обособена в ръководните правила на ESC за лечение и диагностика на СН през 2016 г. Напоследък се прокрадва виждането, че това просто е по-лек вариант на HFrEF и следва да се лекува по същия начин, като това се подкрепя и от голям мета-анализ, включващ повечето проучвания за бета-блокери при СН, както и подгруповите анализи на CHARMPreserved и TOPCAT.

дна нова опция за лечението и превенцията на СН са SGLT-2 инхибиторите. Първият представител е изолиран още през 1835 г. – phlorizin, но не е подходящ за употреба при хора поради ниската бионаличност и множеството гастро-интестинални странични ефекти (неселективен SGLT инхибитор). Съвременните представители – dapaglifozin, empaglifozin и canaglifozin, използвани за лечението на захарен диабет (ЗД) тип II инхибират селективно sodium/glucose cotransporter 2, като така блокират реабсорбцията на глюкозата в бъбреците и предизвикват глюкозурия. 16 І Medical Magazine | октомври 2020

Пациентите със ЗД тип II са с изключително висок сърдечно-съдов риск и много повече СН, отколкото в общата популация. Поради това, от 2008 г., FDA задължава компаниите, които регистрират анти-диабетни медикаменти да проучват и ефекта върху сърдечно-съдовата смъртност и заболеваемост. През 2015 г. проучването EMPA-REG OUTCOME показва впечатляваща редукция с 35% на риска от развитие на СН при пациентите със ЗД тип II, които получават empaglifozin. CANVAS и DECLARE-TIMI 58 са също с положителни резултати и потвърждават, че най-вероятно се касае за ефект, ха-

рактерен за целия клас медикаменти, като също така потвърждават и ренопротективните ефекти на SGLT-2 + намалението на цялостната сърдечно-съдова смъртност. През 2019 г., по време на ESC 2019 Paris, се изнасят данните от DAPA-HF – двойно сляпо, рандомизирано проучване с почти 5 000 пациента с HFrEF, от които 58% нямат ЗД тип II. Резултатите са впечатляващи – 26% редукция на първичната крайна точка, която е комбинация от сърдечно-съдова смърт и хоспитализации и/или визити по повод на влошена СН при пациентите, приемащи dapaglifozin. Наблюдава се редукция на сърдеч-

но-съдовата смъртност с 18% и отново се потвърждават ренопротективните ефекти на SGLT-2. Прави впечатление, че положителните ефекти са сходни, независимо от това дали пациентите имат ЗД или не. Dapaglifozin получава одобрение за лечение на HFrEF от FDA през май 2020 г. по специална бърза процедура, т.ч. пациентите да получат достъп до медикамента възможно най-бързо. Това е първият случай антидиабетно лекарство да получи одобрение за лечение на индикация СН при пациенти без диабет. Одобрението в Европа от EMA за индикация СН все още се очаква. През 2020 г. ESC конгресът, който беше планиран да се проведе в Амстердам, се наложи да се проведе виртуално предвид на епидемиологичната обстановка свързана с COVID-19. На 29 август бяха докладвани резултатите от другото голямо (>3 700 пациента) рандомизирано проучване EMPEROR-Reduced за лечение на HFrEF с empaglifozin. Резултатите отново са положителни, като пациентите, приемащи empaglifozin, са с 25% редукция на риска от сърдечно-съдова смърт + хоспитализация от СН. Хоспитализациите за СН намаляват с 30%, и има 50% редукция във влошаването на бъбречната функция във времето. В сравнение с DAPA-HF пациентите в EMPEROR-Reduced имат по-лоша ЛК функция (фокусът е върху ЛК ФИ <30%), по-високи натриуретични пептиди и много по-голям % приема ARNI. Данните от DAPA-HF и EMPEROR-Reduced са обединени и анализирани заедно в голям мета-анализ, публикуван в Lancet на 30 август 2020 г. Позитивните ефекти от двата метикамента са потвърдени, като допълнително е описана и 13% редукция на общата смъртност. Анализът показва, че медикаментите са ефективни независимо от това дали пациентите приемат ARNI и дали имат ЗД. Положителните ефекти са по-силно изразени при пациентите с по-нисък NYHA клас, т.е. колкото по-рано започне лечението, толкова по-добре. Медикаментите работят добре и при подгрупата с eGFR <60 ml/min/m2, която е изключително високорискова. Очаква се одобрението на empaglifozin с индикация HFrEF при пациенти без ЗД през 2021-2022 г. от FDA и EMA. По време на ESC 2020 бяха докладвани данните и от DAPA-CKD, рандомизирано прочване при пациенти с хронично бъбречно заболя-

ване (ХБЗ). За разлика от CREDENCE, където са прoучвани ефектите на canaglifozin при пациенти с ХБЗ и ЗД тип II, при DAPA-CKD 32.5% от пациентите нямат ЗД тип II. Проучването показва впечатляваща ренопротекция, редукция на сърдечно-съдовата смъртност и хоспитализциите за СН, както и редукция на общата смъртност. СН е заболяване с изключително висока смъртност. Всъщност 5-годишната смъртност при HFrEF надвишава тази на най-честите видове рак (карцином на гърдата при жените и на простатата при мъжете), а в по-старите статистики е около 50%. Тук следва да отбележим, че ако пациентът приема всички възможни медикаменти с доказан прогностичен ефект (ARNI, MRA, BB, SGLT-2) релативната редукция на смъртността е с цели 72.9%, а NNT (number needed to treat) е само 3.9, което е изключително впечатляващо. В заключение, SGLT-2 са нова и важна опция за лечението на HFrEF и ЗД, като те имат и изразени ренопротективни ефекти. Те най-вече редуцират риска от хоспитализации, свързани със СН (изключително важно в условията на COVID-19 пандемия), и нямат голям ефект върху атеротромботичните събития. В сравнение с HFrEF терапиите, с които разполагахме до момента, те имат следните предимства: 1) нямат нужда от титрация 2) много рядко водят до хипотония 3) намаляват диуретичните нужди на пациента 4) вероятно намаляват риска от хиперкалиемия 5) притежават изразени ренопротективни ефекти. Въпреки че точният механизъм, чрез който SGLT-2 постигат благоприятните си ефекти все още не е известен, предимствата от използването им са категорични. За съжаление, докато медикаментите бъдат одобрени от EMA и реимбурсирани от НЗОК за HFrEF, ние ще имаме възможност да ги използваме само при пациенти със ЗД, но тази група съвсем не е малка – в някои кохорти >40% от пациентите с HFrEF (особено хоспитализираните) имат ЗД. Следващата индикация, върху която ще се работи много през следващите години е ренопротекцията при ХБЗ. Следва да се подчертае, че SGLT-2 не увеличават риска от хипогликемии дори и при пациентите без ЗД, за което обичайно има притеснения при клиницистите, които нямат опит с медикамента. [www.medmag.bg ] 17

КАРДИОЛОГИЯ

Св. Сардовски МЦ „АРГОМЕДИКА“ София

Осъвременено поведение при остри коронарни синдроми без персистираща ST сегмент елевация: актуализирани препоръки на Европейското дружество по кардиология – 2020 г.

През 2020 г. бяха публикувани актуализираните препоръки на Европейското дружество по кардиология за поведение при пациенти с остри коронарни синдроми без ST сегмент елевация. Използването на високочувствителни тропонин тестове, прилагането на бърз алгоритъм за потвърждаване и отхвърляне на диагнозата, стратификация на риска и антиагрегантната терапия в контекста на показания за антикоагулация, са едни от основните актуализирани аспекти.

Острите коронарни синдроми без ST сегмент (NSTE ACS) елевация обхващат спектър от клинични състояния с различна прогноза. Основните клинични единици са нестабилна ангина – миокардна исхемия без клетъчна некроза и остър инфаркт на миокарда без перситираща ST сегмент елевация (NSTEMI). В ерата на препоръчваното от ръководстствата изследване на тропонин с високочувствителен метод, честотата на поставяне на диагнозата нестабилна ангина намалява, за сметка реципрочното покачване на пациентите с NSTEMI. Типичната по характеристика гръдна болка има основна стойност при първоначалното поставяне на диагнозата, като отново се подчертава специалното внимание към пациентите от женски пол, тези в напреднала възраст, със захарен диабет и деменция, които много по-често имат нетипични оплаквания като епи18 І Medical Magazine | октомври 2020

гастрална болка, общо неразположение или изолирана диспнея. ЕКГ остава основен метод в диагнозата. Провеждането й следва да бъде направено до 10-та минута от контакта с медицински персонал. В до една трета от пациентите, ЕКГ може да бъде нормална. Не бива да се забравя регистрирането на допълнителни отвеждания при неубедителна стандартна ЕКГ и персистиращи симптоми на исхемия: V7-V9 – информативни при изолирана лезия на циркумфлексна артерия; V3R, V4R – при деснокамерен инфаркт. Налична ST елевация удостоверява STEMI и се следва протокола за незабавна реперфузия. Биомаркерите за миокардна некроза допълват оценката от 12 канална ЕКГ както при поставянето на диагнозата, така и при стратификацията на риска и лечението на пациенти с ОКС. Изследването на тропонин,

като препоръчително това да е високочувствителен метод за изследване на тропонин, е задължително при всички пациенти с остър коронарен синдром. Установено при клинични проучвания е, че използването на високочувствителен тропонин (hs-cTn Т или I ) води до повишена точност на диагнозата при пациенти с гръдна болка. Ръст на стойностите на тропонин при пациенти с клинични симптоми на исхемия говори за миокарден инфаркт. Предвид високата чувствителност на тестовете важно е да се имат предвид състоянията, различни от миокарден инфаркт, свързани с покачване на нивата на тропонин (тахиаритмии, сърдечна недостатъчност, хипертонична криза, миокардит, структурни сърдечни заболявания, аортна дисекация, белодробен емболизъм, бъбречно заболяване, остро невропатно заболяване, хипо- и хиперти-

реоидизъм, инфилтративни заболявания, критично състояние). Изследването на тропонин с високочувствителен метод има по-висока отрицателна предиктивна стойност (отхвърляне) за остър инфаркт и намалява времето до поставяне на диагнозата при остър инфаркт. Стойностите на тропонина от високочуствителен тест трябва да се интерпретират като количествени маркери за миоцитна увреда – покачването над 5 пъти над горна граница на нормата има над 90% позитивна предиктивна стойност (потвърждение) за остър инфаркт на миокарда. Покачването до 3 пъти на горната граница на нормата има 50-60% предиктивна стойност за остър инфаркт и може да се наблюдава и при широк спектър от други заболявания. От особена важност е и динамиката на промяна на стойностите, като покачващи се и/или спадащи стойности на тропонина, диференцират острата от хроничната кардиомиоцитна увреда. С утвърждаването на високочувствителен тропонин като диагностичен метод, освен ако не е наличен, мястото на останалите биомаркери отпада. (МВ фракцията спада по-бързо от тропонина и е от полза за преценка на времето от настъпване на ОКС, както и за ранно установяване на ре-инфаркт. Копептин е С-терминалният край на вазопресина и се използва за количествена оценка на ендогенния стресов отговор. Мястото на копептина е фокусирано върху ранното изключване на остър коронарен синдром, когато не е налично изследване на тропонин, или при началното изследване в много ранната фаза на диагнозата). АЛГОРИТМИ ЗА ПОТВЪРЖДАВАНЕ И ОТХВЪРЛЯНЕ НА ДИАГНОЗАТА Представеният като „алтернативен алгоритъм“ от препоръките от 2015 г. протокол 0-1ви час (взета кръв за hs-cTn на 0 и 1-ви час) за изключване или потвърждаване на миокарден инфаркт (МИ) е вече препоръчителен за всички пациенти, независимо от времето на началната ангина. Като алтернатива е протоколът 0-2-ри час. За прилагането му е необходимо конкретният тест за високочувствителен тропонин да има налични валидирани стойности за потвърждаване или отхвърляне на диагнозата по едночасов протокол. При пациенти с нормални изходни стойности на тропонин и ръст от изходното ниво до пър-

вия час под определената стойност (различна за всеки от високочувствителните тропонинови тестове) се изключва диагнозата ОКС. Използването на описания алгоритъм за отхвърляне на диагнозата е с отрицателна предиктивна стойност 99%. При достатъчно увеличена стойност на 1-вия час се потвърждава МИ. По изключение за пациентите представящи се преди 1-вия час от началната ангина, които принципно са незначителен брой, както и при тези с недиагностични 0/1 ч. тропонини, но с продължаваща клинична суспекция, трябва да се има предвид изследването на hs-cTn и на 3-ия час. При прилагането, на който и да е от алгоритмите, трябва да се има предвид, че те се прилагат в контекста на цялата клинична информация, особено характеристиката на гръдната болка и ЕКГ промените. НЕИНВАЗИВНИ ИЗСЛЕДВАНИЯ Ехокардиографията си остава като диагностичен метод, както и за ДД. По отношение на неинвазивните изследвания при пациентите без рецидив на гръдна болка и негативен тропонинов тест, актуализираните препоръки подчертават предимството на образните методи в условия на стрес за индуциране на исхемия (стрес ехокардиография с физическо натоварване/дипиридамол/добутамин, ЯМР, миокардна сцинтиграфия-SPECT) пред обичайното ЕКГ стрес тестуване, поради по-високата им диагностична точност преди решение за инвазивна стратегия, както и на КТ коронарна ангиография (CCTA), която може да се използва като алтернатива на инвазивната коронарна ангиография (КА) за изключване на ИБС при пациенти с ниска до интермедиерна вероятност на ИБС и нееднозначни резултати от ЕКГ и изследването на тропонин. ОЦЕНКА НА РИСКА По отношение на оценката на риска остават актуални препоръките за използване на GRACE скалата за оценка на риска, комбинирана с клиничните белези, ЕКГ промените и стойностите на тропонина. МЕДИКАМЕНТОЗНА ТЕРАПИЯ Непроменени остават препоръките по отношение на стандартната терапия – приложение на нитрати, бета-блокери, калциеви антагонисти при съмнение за спазъм. Кислородотерапия се прилага само при сатурация [www.medmag.bg ] 19

КАРДИОЛОГИЯ

под 90% или белези на респираторен дистрес (публикувани данни за липса на полза и тенденция към негативен ефект от неселективното приложение на кислород в условия на STEMI). Антиагреганти Препоръките по отношение на комбинираната антиагрегантна терапия на аспирин с някой от P2Y12 инхибиторите (празугрел, тикагрелор, клопидогрел) остават актуални, като новото е че не се препоръчва рутинното прилагане на P2Y12 инх. преди да е известна коронарната патология, т.е. преди да е осъществена коронарографията и че на празугрел се дава известно предимство пред тикагрелор, само при пациентите, за които се планира перкутанна интервенция (ПКИ). Тази препоръка е вследствие демонстрирания по-добър антисхемичен ефект на празугрел в проучване (ISAR-REACT 5), директно сравняващ го с тикагрелор. Клопидогрел остава с препоръка за приложение при пациентите, които не могат да получават празугрел и тикагрелор или имат противопоказания за тях. Кангрелор, интравенозен ATP аналог, се свързва обратимо с P2Y12 рецептора, има кратък полуживот (10 мин.) с висока ефективност на антиагрегацията, с доказан предотвратяващ ин-стент тромбозата перипроцедурен ефект и с възстановяване на тромбоцитната функция до 1-2 часа след преустановяване на инфузията, може да се има предвид при определени обстоятелства, при пациенти, подлежащи на ПКИ. Приложението на GP IIb/IIIa инх. се препоръчва само като спасяваща терапия при тромботични усложнения. Продължителността на приложение на двойна антиагрегантна терапия е една година, независимо от избраната стратегия (консервативна, инвазивна), ако няма противопоказания, като най-вече се има предвид високият хеморагичен риск. В зависимост от индивидуалния исхемичен и/или хеморагичен риск продължителността на приложение на двойна антиагрегантна терапия може да бъде съкратена (3-6 месеца при висок хеморагичен риск) или удължена при висок исхемичен риск и липса на висок хеморагичен риск, като за тикагрелор поради 20 І Medical Magazine | октомври 2020

по-добрата толерираност се препоръчва намалената доза от 2 х 60 мг. Парентерални антикоагуланти, пери-интервенционално лечение Парентералната антикоагулация, прибавена към антиагрегантната, се препоръчва при всички пациенти с поставена диагноза и особено по време на перкутанната интервенция. Нефракционираният хепарин си възвръща отново мястото на златен стандарт, като бивалирудинът отпада като равностойна негова алтернатива, най-вече поради риск от стент тромбоза. Не се препоръчва преминаването от един към друг антикоагулант, освен добавянето на болус хепарин по време на ПКИ, ако преди това е използван фондапаринокс (поради риск от катетър тромбоза). Ако пациентът е бил на предшестваща терапия с орален антикоагулант (OAC), се препоръчва той да не се спира по време на ПКИ. Еноксапарин, ако е стартиран, може да се използва и по време на ПКИ. Принципно антикоагулантът не трябва да продължава след ПКИ, ако няма други показания за него (левокамерна аневризма с тромбоза, предсърдно мъждене). Приложение на антиагреганти при пациенти с показания за дълготрайна антикоагулация Около 6-8% от пациентите с проведена ПКИ имат показания за перорална антикоагулация. Актуализираното ръководство въвежда нови алгоритми за лечение с тройна антитромботична терапия (ТАТ): комбинирана двойна антиагрегантна терапия (DAPT) заедно с OAC, в зависимост от клиничния контекст и индивидуалния емболичен и хеморагичен риск. Не се препоръчва приложението на празу грел или тикагрелор като част от ТАТ. Посочва се, че пероралната антикоагулация трябва да бъде с умерена интензивност – INR 2.0-2.5 при пациентите на терапия с витамин К антагонисти и неклапно предсърдно мъждене. Потвърдено е приложението на новите перорални антикоагуланти (NOAC) в схеми за ТАТ, с изрично указание да се изполва по-ниската установена доза за профилактика на емболизма при висок хеморагичен риск (дабигатран, 110 мг двукратно дневно, или ривароксабан, 15 мг еднократно дневно, или

апиксабан, 2.5 мг двукратно дневно). Като цяло терапевтичният подход при пациенти с ОКС и индикации за антикоагулация може да се обобщи със следното: Пациенти с проведена ПКИ, следва да провеждат ТАТ от аспирин, клопидогрел и OAC (за предпочитане NOAC в пълна доза, ако няма механична клапна протеза) за 1 седмица, след което до 12-ти месец остават на двойна терапия с един антиагрегант (клопидогрел за предпочитане) и антикоагулант, като след това остава само NOAC. При пациентите с висок хеморагичен риск HAS BLED >2 с проведена следва да се обмисли по-ниската доза на NOAC. ТАТ удължена за 1 месец, може да се обмисля при висок тромботичен риск и нисък хеморагиче риск. Пациентите с ОКС с показания за антикоагулация, на които не е провеждана реваскуларизация или са подложени на оперативна реваскуларизация, следва да провеждат терапия с един антиагрегант и антикоагулант за 1 година. КОРОНАРОГРАФИЯ (СКАГ) И РЕВАСКУЛАРИЗАЦИЯ Коронарографията има основна роля в диагнозата и лечението на ОКС – за потвърждаване на диагнозата ОКС, свързана с обструктивна лезия на епикарден съд, идентифициране на виновната лезия, установяване на показания за реваскуларизация и преценка на анатомията за провеждане на ПКИ или АКБ, стратификация на краткосрочния и дългосрочния риск на пациента. Множество проучвания и мета-анализи потвърждават предимството на рутинната инвазивна стратегия по отношение на по-ниска смъртност, по-ниска честота на рехоспитализациите за повторен ОКС или МИ, като ползите са най-отчетливи при пациентите с висок риск. Така че, остава актуална препоръката за разделяне на пациентите на рискови групи, според които се определя и времето до СКАГ, според риска: Незабавна инвазивна стратегия: до 2 часа от първия медицински контакт. Тази линия на поведение е аналогична на препоръчваната при STEMI. Приложима е за пациентите с персистиращи исхемични симптоми и някой от изброените белези на много висок риск – хе-

модинамична нестабилност или кардиогенен шок, продължаваща гръдна болка, рефрактерна на терапия, животозастрашаващи аритмии или кардиак арест, механични усложнения, остра сърдечна недостатъчност, рецидивиращи ST промени, особено преходна елевация. Ранна инвазивна стратегия: до 24-тия час. Приложима за пациенти, без критериите от предишната група, отговярящи на първоначалната медикаментозна терапия, но които са с висок риск и се нуждаят от ранна диагностика и реваскуларизация. Използва се за пациенти с наличен поне един критерий за висок риск: повишен тропонин, динамични ST промени или GRACE сбор над 140. Пациентите в тази група, лекувани в звена без възможност за инвазивна диагностика, следва да бъдет трансферирани към звена, където тя може да се проведе. Всички останали пациенти, непопадащи в горните групи са с нисък риск и подлежат на селективна инвазивна стратегия: Приложима е за пациенти без рецидив на гръдна болка, без белези на сърдечна недостатъчност, без покачване на стойностите на тропонин. Инвазивното изследване в тази група пациенти се препоръчва след неинвазивен стрес тест, оптимално съпроводен с образна методика, за индуцирана исхемия и последваща преценка за инвазивно изследване. Инвазивната стратегия, отложена до 72-ри час, отпада. Тип на реваскуларизация – интервенционална или оперативна. Препоръките за реваскуларизация при пациентите с ОКС без ST сегмент елевация, след първоначалната стабилизация, са подобни на тези при стабилна стенокардия. При пациенти с едноклоново засягане, интервенционалното лечение със стентиране на таргетната лезия е първо средство на избор. При пациентите с многоклонова коронарна болест решението за провеждане на ПКИ или аортокоронарен байпас хирургия, следва да бъде индивидуализирано след обсъждане в т.нар. Heart Team, обикновено след интервенция на виновната лезия и предпочитанията на пациента. При интервенционалното лечение се препоръчва интервенция с приложение на ново поколение медикамент излъчващ стент. [www.medmag.bg ] 21

КАРДИОЛОГИЯ

елевация. • ОКС без персистираща ST сегмент елевация с продължаваща исхемия и хемодинамична нестабилност. • ОКС без персистираща ST сегмент елевация, без продължаваща исхемия и хемодинамична нестабилност. • Ниска вероятност за ОКС като причина за оплакванията. Стъпка 2: Валидиране на диагнозата, оценка на риска и проследяване на ритъма.

По отношение на съдовия достъп се потвърждава препоръката за провеждане на СКАГ през съдов достъп през радиална артерия. След публикуване на резултатите от проучването MATRIX и включването им мета-анализ се потвърди предимството на радиалния съдов достъп, по отношение на по-ниска смъртност, честотата на миокарден инфаркт и инсулт и голямо кървене. ВТОРИЧНА ПРОФИЛАКТИКА Препоръките за медикаментозна терапия след острия момент и вторична профилактика остават до голяма степен непроменени – антиагреганти. Инхибитори на протонната помпа при висок хеморагичен риск. Терапия за понижаване на LDL с поне 50% и/или под 1.4 ммол/л, включително интензифициране на терапията при пациенти, които приемат статин при настъпването на ОКС. АСЕ инхибитори при пациентите с ЛК дисфункция и прояви на СН, хипертония и захарен диабет.

Бета-блокери при пациентите с ЛК дисфункция, минералкортикоид рецепторни антагонисти при пациентите с ЛК дисфункция. ПРОТИВОГРИПНА ВАКСИНА Задължителна част от вторичната профилактика са промените в начина на живот – редовно аеробно натоварване, преустановяване на тютюнопушенето, диетичен режим. Включването на пациента във формална система за рехабилитация/ вторична профилактика повишава честотата на придържане както към двигателния и диетичен режим, така и придържането към медикаментозната терапия. ТЕРАПЕВТИЧНА СТРАТЕГИЯ Като обобщение на изложените препоръки, стратегията на поведение може да се систематизира в следните стъпки: Стъпка 1: Първоначална оценка, според клиничните симптоми и ЕКГ с изграждането на работна диагноза: • ОКС с персистираща ST сегмент

Когато първоначалната оценка, подкрепена с ЕКГ и резултатите от изследването на hs-cTn Т или I потвърдят диагнозата ОКС, следва да се започне антитромбозна и анти-ангинозна терапия. Последващото поведение се преценява въз основа на отговора на тази терапия и оценката на риска, според симптомите, GRACE скалата, както и последващите контролни изследвания на hs-cTn по алгоритъма 0-1(2) час. Стъпка 3: Инвазивна стратегия Провеждането на коронарна ангио графия, и при индикации – перкутанна интервенция, през съдов достъп през радиална артерия е заложено като препоръка. Определено е времето за провеждане СКАГ: незабавна до 2-ри час, ранна до 24 час или селективна, в зависимост от основните три категории индивидуален рисков профил - много висок риск, висок риск или нисък риск. Стъпка 4: Избор на типа за реваскуларизация. Стъпка 5: Дехоспитализация и последващо амбулаторно проследяване.

ИЗПОЛЗВАНА ЛИТЕРАТУРА: 1. Collet JP, Thiele H, Barbato E, et al. 2020 ESC Guidelines for the management of acute coronary syndromes in patients presenting without persistent ST-segment elevation [published online ahead of print, 2020 Aug 29]. Eur Heart J. 2020;ehaa575.

doi:10.1093/eurheartj/ehaa575 2. . Roffi M, 2015 ESC Guidelines for the management of acute coronary syndromes in patients presenting without persistent ST-segment elevation European Heaart Journal, doi/10.1093/eurheartj/ehv320

22 І Medical Magazine | октомври 2020

3. Stub D, Smith K, Bernard S, Nehme Z, Stephenson M, Bray JE, Cameron P, Barger B, Ellims AH, Taylor AJ, Meredith IT, Kaye DM Air versus oxygen in ST-segment-elevation myocardial infarction. Circulation 2015;131:2143–215 4. Valgimigli M, Gagnor A, Calabro P, Frigo-

li E, Leonardi S, Zaro T, Rubartelli P, Briguori C, Ando G, Repetto A, Limbruno U, Cortese B, Sganzerla P, Lupi A, Galli M, Colangelo S, Ierna S, Ausiello A, Presbitero P, Sardella G, Varbella F, Esposito G, Santarelli A, Tresoldi S, Nazzaro M, Zingarelli A, de Cesare N, Rigat-

tieri S, Tosi P, Palmieri C, Brugaletta S, Rao SV, Heg D, Rothenbuhler M, Vranckx P, Juni P. Radial versus femoral access in patients with acute coronary syndromes undergoing invasive management: a randomised multicentre trial. Lancet 2015;385:2465–2476.

КАРДИОЛОГИЯ

Н. Чилингирова1, М. Станева2 1 Клиника по кардиология, УМБАЛ “Св. Екатерина” - София 2 Клиника по ангиология, „Аджибадем Сити Клиник МБАЛ Токуда“ - София

Ключови думи: Коарктация на аортата, бременност, вродени сърдечни малформации.

Коарктация на аортата и бременност През последните години нарастват бременните със сърдечни заболявания, 75-82% от тях са с вродени сърдечни малформации, а 5-10% са с артериалната хипертония (АХ). Сърдечните заболявания са водеща причина за морбидност и смъртност през бременността. По време на бременност настъпват промени в сърдечно-съдовата система, дължащи се на повишените метаболитни потребности на майката и плода. Нараства плазменият обем и сърдечният дебит в резултат на повишени ударен обем и сърдечна честота. В начална бременност артериалното налягане се понижава. В пери- и постпарталния период е с тенденция за повишаване. Променя се разтегливостта на аротата и нараства рискът от дисекация. Коарктация на аортата (КоАо) е с честота 5-8% от всички вродени сърдечни малформации. Клиничната изява е с брахицефална хипертония и редуциран кръвоток в абдоминалната аорта. Представяме клиничния опит на УМБАЛ ”Света Екатерина” при проследяване и лечение на 13 жени в детеродна възраст с коарктация на аортата. Установихме следните рискови фактори: АХ (брахицефална) е регистрирана при всички пациентки. Сърдечна недостатъчност е установена със сателитни аномалии. Ритъмната патология със сърцебиене и прескачане е слабо застъпена в проследената група. Високостепенната коарктация на аортата e рискова група бременности. Необходимо е редовно мултидисциплинарно проследяване и своевременно лечение.

През последните десетилетия нарастват бременните с известно сърдечно заболяване, 75-82% от тях са с вродени сърдечни малформации (ВСМ), а 5-10% са с артериална хипертония (АХ). Средната възраст на първа бременност е 28.8-31.2 г. Сърдечните заболявания са водеща причина за морбидност и смъртност през бременността. Промени в хемодинамиката по време на бременност. По време на бременност настъпват промени в сърдечно-съдовата система, дължащи се на повишените метаболитни потребности на майката и плода. В 32 г.с. с 4050% нарастава плазменият обем и сърдечният дебит в резултат на повишени ударен обем и сърдечна честота. Повишените нива на простагландини, предсърден натриуретичен хормон, азотен оксис, естрадиол, развиващият се фетус и нискорези 24 І Medical Magazine | октомври 2020

стентната циркулация на бременната матка водят до активна вазодилатация. Стероидите моделират разтегливостта на съдовата система и сърцето на майката. Понижават се белодробното и системното съдово съпротивление. В начална бременност артериалното налягане (АН) се понижава. Ренин-ангиотензиновата система, хороидният соматоторпин и половите хормони оказват влияние на хемостазата. Променя се разтегливостта на аротата и нараства рискът от дисекация. При нормално раждане се покачва кислородната консумация, сърдечна честота и дебит от повишен ударен обем. Нараства преднатоварването от повишеното венозно връщане към дясна камера. Хемодинамично стабилизиране настъпва за 24-72 ч. Сърдечната честота се нормализира за

2 седмици. Съдовият обем намалява с 10% в първите три дни след раждането. Системното съдово съпротивление нараства с 30% през първите две седмици. Ударният обем, сърдечният дебит и размерите на ляво предсърдие и камера се нормализират за 24 седмици. Артериалното налягане достига изходните нива за 12 седмици. Изходните хемодинамични паказатели се достигат до 6 месеца след раждането. Артериалната хипертония по време на бременност засяга между 5 и 10% от жените. Диагнозата на АХ по време на бременност се поставя чрез амбулаторен мониторинг на АН, който превъзхожда рутинното измерване на АН. Установяването на рисковите пациентки с повишено артериално налягане и стриктното им проследяване, контролиране и лечение оказва влияние върху прогнозата на рисковата бременност. Полезно

Параметри

I триместър

II триместър

III триместър

Сърдечна честота





/

Кръвен обем







Ударен обем





 ↔ или 

Сърдечен дебит



 → 

/

Систолно артериално налягане

Без промяна



Без промянa

Диастолно артерилано налягане







Системно съдово съпротивление





Бременност

Перипартален Период

Постпаратален период

Циркулаторен обем





Систолно АН





Диастолно АН





Системно съдово съпротивление





Сърдечна честота





Ударен обем





Сърдечен дебит





Параметри

е контролирането и лечението на бременни с повишен риск от неблагоприятни резултати за майката и плода. Всички бременни жени с трудно повлияваща се АХ трябва да бъдат изследвани за изключване на кардиологична причина. Наличие на протеинурия в началото на бременността, може да е свързана с бъбречно заболяване. През бременността се провежда скрининг за оценка на риска от прееклампсия. Доплер ултразвук на маточни артерии (извършен след 20 гестационна седмица) за откриване на бременни с по-висок риск от гестационна хипертония, прееклампсия и забавяне на вътрематочния растеж. Коарктация на аортата (КоАо) е с честота 5-8% от всички ВСМ. Представлява фиброзен шелф в лумена на аотата, предизвикващ обструкция с брахицефална хипертония и редуциран кръвоток в абдоминалната аорта. Оплакванията са свързани с АХ, наличните колатерали и придружаващите аномалии. Най-често се срещат главоболие, епистаксис, световъртеж, замайване, студени крайници, мускулна умора. ЕКГ: ритъм, оценка за левокамерна хипер трофия и обременяване. Ехокардиографията е достъпен безвреден метод за изследване при бременност: Изо-

Табл. 1 Хемодинамични промени при нормална бременност

Табл. 2 Хемодинамични промени през бременността, перипарталния и постпарталния период

бразяване на морфологичния субстрат на Ко Ао, локализация и тежест на КоАо. Измерва се диаметърът и дължината на стеснението. Дилатация на възходящата аорта и дъгата и постстенотичната дилатация. Оценява се с левокамерната хипертрофия и систолна функция, деснокамерни размери и функция. Изключване на сателитни аномалии, като бикуспидна аортна клапа, аортна стеноза/ инсуфиценция, придружаващи аномалии на митралната клапа, междукамерен дефект. Доплерсонграфска оценка на артериалното налягане на горни и долни крайници е с разлика над 20 мм. жив. Образна диагностика с цел последваща корекция на КоАо чрез стентиране с покрит стент или оперативно лечение: аортопластика, резекция, край в край, пластика с дакрон или протеза аорта асценденс/аорта десценденс с корекция на сателитните аномалии, се провежда преди планиране на бременност, или поне 6 месеца, или след раждането и спирането на лактацията. При жени с известни сърдечни или аортни заболявания, се препоръчва консултация преди бременността. Бременността обичайно се толерира добре след корекция на коарктацията на аортата. Клас на риска по СЗО/WHO II–III и аорта <45 мм при бикуспидна аортна клапна патология. При жени [www.medmag.bg ] 25

КАРДИОЛОГИЯ

Фиг. 1 Ехокардиография при Коарктация на аортата

ната хипоперфузия при остатъчна коарктация. Плодът е изложен на висок риск от вътрематочно забавяне на растежа (25% от случаите на пре еклампсия), незрелост (27% от случаите на прееклампсия) и вътрематочна смърт (4% от случаите на прееклампсия). Представяме клиничния опит на УМБАЛ ”Света Екатерина” при проследяване и лечение на 13 жени в детеродна възраст с коарктация на аортата.

Фиг. 2 СТ аортография при КоАо

с некоригирана КoAо или коригирани, които имат системна хипертония, остатъчна КoAо или аортни аневризми имат повишен риск от усложнения, включително дисекция на аортата. Други рискови фактори включват аортна дилатация и бикуспидна аортна клапа. При рефрактерна АХ по време на бременност е възможна перкутанна интервенция за КoAо с покрит стент при повишен риск от аортна дисекация. Нерешени проблеми: влияние на възрастта по време на корекцията, тип корекция върху късната АХ. Отдалечени резултати от балонна ангиопластика/стентиране. Патофизило26 І Medical Magazine | октомври 2020

гия на късната АХ. Акушерските компликации са повишен риск за АХ, включително, пре еклампсия и спонтанни аборти. Препоръчва се наблюдение и контрол на АН, поне всеки триместър. Внимателно лечение на хипертонията, за да се избегне плацентар-

Установихме следните Рискови фактори: артериална хипертония (брахицефална) е регистрирана при всички пациентки. Отбелязва се зависимост между късната корекция на КоАо и остатъчна артериална хипертония. При част от пациентите се налага продължаваща антихипертензивна терапия (бета-блокери, АСЕ инхибитори, дори и след проведената корекция (оперативна или интеревенционална) на КоАо. По време на бременност и лактация се заменят със съвместими медикаменти и след интервенцията. Сърдечна недостатъчност е установена при 12 жени със сателитни аномалии на аортната

Схема 1 Представени са проследените жени в детеродна възраст с КоАо

клапа стеноза/инсуфициенция и значима дилатация на възходящата аорта и ЛК дилатация през бременността и перипарталния период. Ритъмната патология със сърцебиене и прескачане е слабо застъпена в проследената група предимно при три пациентки с тежка ЛК хипертрофия и значима патология на аортната клапа. Общият брой бременности е 19 при 12 жени, като една от тях е стимулирана ин-витро, а при две жени не е регистрирана бремeнност. При една жена диагнозата е поставена по време на бременност, поради съмнение за пре еклампсия. При шест пациентки има регистрирана бременност преди корекцията, като две са завършили със спонтанен аборт. Родоразрешени вагинално са 4 бременности при две жени, три бременности, въпреки артериалната хипертония преди и по време на бременността. С оглед промените в съдовата стена на аортата, дължащи се на хормоналните промени от бременността, съществува повишен риск от дилатация и дисекация на аортата. При регистрирана сателитна патология сърдеч-

на недостатъчност и артериална хипертония е проведено планово Цезарово сечение при 13 бременности. С усложнен перипартален период са две пациентки със сателитна аортна стеноза и инсуфициенция с прояви на висок клас сърдечна недостатъчност и екстрасистолна аритмия. Установихме зависимост между скоростта на кръвотока в абдоминалната аорта над 0.7 м/сек. след интервенция и успешна бременност. При две жени с остатъчна КоАо и силно редуциран кръвоток в торакалната и абдоминална аорта под 0.5 м/ сек. са регистрирани спонтанни аборти. Това налага изводът, че пациентки с коарктация трябва да се коригират пре-

Схема 2 Рискови фактори при жени с КоАо

ди бременност. Коарктацията на аортата е високо морбидно страдание. В проследената група не е отбелязана майчина смъртност. При 3 жени освен корекцията на КоАо се налага и провеждане на сърдечна операция поради аортна стеноза и инсуфициенция, дилатация на Ао асценденс. Родени са 17 сърдечно здрави деца, от които едно е с ДЦП, при майка с патологична бременност без остатъчна КоАо, сърдечна недостатъчност - I ФК и АХ през бременността с максимални стойности до 150/80 мм. жив. Основните проблеми са късно поставяне на диагнозата поради невъзможност за бременност, артериална хипертония или остатъчна коарктация. Двата спонтанни аборта са при КоАо с високостепенна брахицефална артериална хипертония и силно редуциран кръвоток в абдомината аорта. Друга причина, е че повечето жени с анамнеза за ВСМ не провеждат кардиологична консултация преди планиране на бременност. Голяма част от [www.medmag.bg ] 27

КАРДИОЛОГИЯ

жените единствено се консултират непосредствено преди родоразрешението и след това рядко посещават специалициран кардиолог. Високостепенната коарктация на аортата e рискова група бременности. Необходимо е редовно мултидисциплинарно проследяване и своевременно лечение. При бременност е необходимо ежемесечно проследявяне на аортния диаметър, което да продължи и 6 месеца след раждането. Необоходим е строг контрол на АН (I С) с кардиоселективни бета-блоке-

ри (Metaprolol) - намалява степента на аортна дилатация и вероятно подобрява преживяемостта. Преди забременяване се препоръчва интервенция при диаметър на асцендентната аорта ≥45 мм (I С) и бикуспидна АК с Ао >50 mm (IIа С). Основна цел при раждането на фона на аортна дилатация е да се намали хемодинамичният стрес върху съдовата стена и терапията с бета-блокер не трябва да се спира. Заключение: Препоръчително е жените с анамнеза за ВСМ, артериална хипертония и кардиологични оплаквания да бъдат консултирани

преди планиране на бременност. При необходимост от корекц ия е желателно да се извърши преди бременността. При диагностициране на обструктивен сърдечен порок при настъпила бременност, активно проследяване от мултидисциплинарен екип и родоразрешение, съобразено с рисковите фактори. В групата няма майчина смъртност. При некоригираните пациентки, бременността е с повишени изисквания към сърцето с намалени резерви и е фактор, налагащ решение на вродената сърдечна малформация в кратки срокове след раждането.

ИЗПОЛЗВАНА ЛИТЕРАТУРА: 1. ESC Guidelines for the management of cardiovascular diseases during pregnancy.Task Force for the Management of Cardiovascular Diseases during Pregnancy of the European Society of Cardiology (ESC) 2018European Heart Journal, Volume 39, Issue 34, 07 September 2018, Pages 3165– 3241 2. ESC Guidelines for the Management of Grown-up Congenital Heart Disease. The Task Force on the Management of Grownup Congenital Heart Disease of the Europe-

an Society of Cardiology (ESC). European Heart  Jоurnal, 2010. 3. ESC Guidelines on the management of cardiovascular diseases during pregnancy: the Task Force on the Management of Cardiovascular Diseases during Pregnancy of the European Society of Cardiology (ESC). European Society of Gynecology (ESG); Association for European Paediatric Cardiology (AEPC); German Society for Gender Medicine (DGesGM), Regitz-Zagrosek V et al; ESC Committee for Practice Guidelines.

28 І Medical Magazine | октомври 2020

Eur Heart J. 2011 Dec;32(24):3147-3197. 4. Гочева Н. Бременност и сърдечносъдови заболявания. Арбилис, 2011; 68-98. 6. Ouzounian JG, Elkayam U. Physiologic changes during normal pregnancy and delivery. Cardiol Clin 2012;30:317-29. 7. Кънева-Ненчева А. Интервенционално лечение при възрастни с вродени сърдечни малформации. Наука кардиология 5/2013 8. Greutmann M, Pieper P; Pregnancy in women with congenital heart disease, Eu-

ropean Heart Journal, Volume 36, Issue 37, 1 October 2015, Pages 2491–2499, https:// doi.org/10.1093/eurheartj/ehv288 9. Matthias Greutmann, Petronella G. Pieper; Pregnancy in women with congenital heart disease, European Heart Journal, Volume 36, Issue 37, 1 October 2015, Pages 2491– 2499, https://doi.org/10.1093/eurheartj/ ehv288 10. Elkayam U, Goland P, Pieper P, Silversides C. High-Risk Cardiac Disease in Pregnancy Part I. Journal of the

American College of Cardiology Volume 68, Issue 4, July 2016. DOI: 10.1016/j. jacc.2016.05.048 11. James PR, Nelson-Piercy C. Management of hypertension before, during, and after pregnancy. Heart. 2004 Dec;90(12):1499-504. 13. Ouyang DW, Khairy P, Fernandes SM, Landzberg MJ, Economy KE. Obstetric outcomes in pregnant women with congenital heart disease. Int J Cardiol 2010;144:195–199.

methyldopa tabs 250 mg

Сигурен

контрол на

артериалното налягане по време на бременността

Преди да предпишете Допегит, моля прочетете кратката характеристика на продукта (КХП). Последно одобрена КХП: 16.02.2015 г. ИАЛ 52076/27.11.2019 За пълна информация: ТП ЕГИС ФАРМАСЮТИКЪЛС София 1113, ул. Александър Жендов 6, ет. 6, тел.:02/987 60 40, www.egis.bg

КАРДИОЛОГИЯ

С. Йовев1, М. Станева2 1 Сектор кардиостимулация и електрофизиология, УМБАЛ “Света Екатерина“ – София 2 Клиника по ангиология, „Аджибадем Сити Клиник МБАЛ Токуда“ – София

Ключови думи: постоянна кардиостимулация, трикуспидално клапно протезиране, алтернатива на конвенционалната деснокамерна стимулация.

Имплантация на левокамерен електрод, като алтернатива на конвенционалната деснокамерна стимулация при пациенти с биологична или механична трикуспидална клапа

Трикуспидалната регургитация е клапна аномалия, която се среща често при пациенти над 70-годишна възраст. Често при тези пациенти се налага извършване на корекция на трикуспидалната клапа като: валвулопластика или клапно протезиране. При пациенти с трикуспидална клапна корекция, които имат необходимост от постоянна кардиостимулация, се поставя въпросът: кой метод за стимулация е най-подходящ. Пред оператора стоят предизвикателствата, които се обуславят както от анатомичните особености, така и от усложненията, които биха възникнали. Прилагането на конвенционална стимулация на дясна камера, е често невъзможна. Това налага необходимостта от алтернативен подход. Имплантацията на левокамерен електрод, който да замести конвенционалната деснокамерна стимулация е възможна, а може би и единствена опция при тези пациенти. Представяме клиничен случай, при пациентка с трикуспидално клапно протезиране и необходимост от постоянна кардиостимулация.

рикуспидалната регургитация е често срещано клапно увреждане, която може да бъде асимптоматична и да не бъде открита при физически преглед. При тези пациенти ехокардиографското изследване е основният диагностичен метод. При ехокардиографски изследвания на 5 223 пациента е наблюдавана умерена или по-високо степенна трикуспидална регургитация при 64%, като при тези пациенти се наблюдава и повишена смъртност[1]. В проучването Framingham Heart, 74% от мъжете и 86% от жените на възраст над 70 години са имали трикуспидна регургитация. Трикуспидната недостатъчност е преобладаваща при възрастните хора и е рисков фактор за увеличен кардиохирургически риск и лош изход като цяло. Съществуват също така данни, че при пациенти с 30 І Medical Magazine | октомври 2020

умерена и тежка степен на трикуспидална регугитация смъртността е доста висока[1]. Пластиката на трикуспидната клапа е за предпочитане пред клапната реимплантация, като биологична протеза с голям диаметър е за предпочитане пред механичните клапни протези. Обикновено валвулопластиката се свързва с по-малко инфекции, запазва и оптимизира сърдечната функция и намалява потенциалния риск от продължителна антикоагулантна терапия, в сравнение със смяната на самата клапа, било то с механична или биологична. В случаите, когато не може да се осъществи валвулопластика, смяната на клапата е необходима, понякога дори и след успешна валвулопластика се налага смяна на самата клапа. В допълне-

ние валвулопластиката често пъти се оказва по-сложна процедура от хирургичната смяна на клапата. Биологичните клапи са предпочитани пред механичните такива. Наличието на нарушена атрио-вентрикуларна проводимост при пациенти с биолгична трикуспидална клапна протеза може да се окаже предизвикателство, поради невъзможността на стимулиращия електрод да премине през биологичната клапа. При пациенти с биологична или механична трикуспидална клапа или валвулопластика, които имат нуждата от кардиостимулация, се изисква дискусия за избирането на подходящия метод. Една от причините за това е, че ендокардните електроди, особено дефибрилиращите, които преминават през клапата, могат допълнително да я увредят.

Фиг. 1 1 - ринг на Биологична Трикуспидална клапа 2 - механична протеза на митрална клапа 3 - квадриполярен електрод, пласиран в латерален клон на коронарен синус

Има различни стратегии за избягване от усложненията в случаи, когато пациентът има нужда от кардиостимулация и предстои кардиохирургична корекция на клапата. При имплантиран вече електрод: 1. Електродът за стимулация да се зашие извън пръстена на клапата. 2. Електродът за стимулация да бъде епимиокарден[3]. В случаите, когато пациентът е преминал кардиохирургична корекция на клапата и се нуждае от постоянна кардиостимулация, и конвенционалната деснокамерна стимулация е невъзможна или не е препоръчителна, имплантацията на левокамерен електрод е алтернативен вариант. В съвременната литература има много малко описани клинични случаи с подобен тип процедури, при които на пациенти с биологична или механична клапа е имплантиран левокамерен електрод в клон на коронарния синус. КЛИНИЧЕН СЛУЧАЙ Представяме клиничен случай на пациентка на 78-год. възраст с имплантирана биологична трикуспидална клапа и механична митрална клапна протеза. Пациентката е с тежка стеноза на биологичната трикуспидална клапа и симптоматична брадиаритмия и е с показания за имплантиране на постоянен кардио стимулатор. Поради клапните обструкции, споменати по-горе, имплантацията на деснокамерен електрод за постоянна стимулация беше невъзможна. Пациентката отказа варианта за имплантация на епимиокарден електрод. Предвид необходимостта от постоянна кардиостимулация, се обсъди алтернативен метод, като имплантацията на левокамерен електрод в клон на коронарния синус. От направената обтурационна венография се доказа наличието на подходящ латерален клон. Имплантира се квадриполярен левокамерен електрод с оптимални параметри на стимулация на лява камера, с праг на стимулация на лява камера 1.5 V., без стимулация на н. френикус (Фиг. 1). Пациентката беше проследена повече от две години. Установи се сигурна камерна стимулация с оптимални параметри на стимулация и сензиране на лява камера, като след 1 месец от имплантацията се диагностицира пълна зависимост от кардиостимулацията.

ДИСКУСИЯ Според съвременните препоръки, постоянната кардиостимулация е първи избор на лечение при пациенти със забавена атриовентрикуларна проводимост и брадиаритмия. При пациенти с биологична или механична трикуспидална клапа, имплантацията на електрод за постоянна стимулация може да се окаже предизвикателство. Имплантацията на конвенционален електрод за деснокамерна стимулация при пациенти с такава патология, често е невъзможна или не е препоръчителна поради риск от фрактура на електрода на мястото на клапата, повреда на самата клапа и други като: натиск върху платната на клапата; срастване на платната с електрода; перфорация на платната или заплитане в субклапните хорди[2]. В съответствие с това, премахването на вече имплантиран електрод е често пъти необходима процедура при пациенти, които се нуждаят от смяна на клапата. Новото поколение стимулатори без електрод също трябва да преминат през трикуспидалната клапа, което също ги прави неподходящи при такива пациенти. Често, когато дясна камера се окаже недостъпна поради анатомични особености или други обструкции, се прибягва до имплантацията на епимиокарден електрод. За имплантацията епимиокардния електрод е необходим хирургичен достъп, който може да се окаже технически труден и да удължи болничния престой на пациента след процедурата. При пациенти, които вече са имали стернотомии или торакотомии, и наличие на сраствания, както е в случая с нашия пациент, рискът от oще една хирургична интервенция, свърза[www.medmag.bg ] 31

КАРДИОЛОГИЯ

на с имплантация на епимиокарден електрод, може да се асоциира със значими усложнения и повишен риск. В случаите, в които има невъзможен достъп до дясна камера за имплантация на електрод за постоянна стимулация и имплантацията на епимио карден електрод крие висок риск, е важно и разумно да се вземе предвид алтернативен подход, осигуряващ възможност за постоянна кардиостимулация в клон на коронарния синус. Този подход е минимално инвазивен и позволява стабилна позиция на електрода в коронарна вена, надежден оптимален праг на стимулация на лява камера и адекватно камерно пейсиране. Възможни рискове при стимулацията на лява камерна в

клон на коронарен синус са стимулация на диафрагмата, което може да се избегне с препрограмиране и прилагане на квадриполярен електрод; дисекция на коронарната вена; дислокация на електрода и инфекции. С технологичното развитие както на устройствата, така и на специализираните катетри, спомагащи за по-лесен достъп до остиума на коронарния синус, интубацията на коронарния синус и венозната система, се създава възможност за безопасна процедура с продължителна постоянна и надеждна левокамерна стимулация. В този случай левокамераната стимулация се оказва разумна алтернатива на конвенционалната деснокамерна стимулация. Лево-

камерната стимулация през клон на коронарен синус може да се приеме като алтернативна възможност на конвенционалната стимулация при пациенти с анатомични особености и невъзможен достъп за имплантация на електрод в дясна камера. ЗАКЛЮЧЕНИЕ Този случай показва алтернативен подход при пациент с биологична трикуспидална клапна протеза и нужда от постоянна кардиостимулация. Ресинхронизиращо устройство с прилагане само на един левокамерен електрод, имплантиран в клон на коронарния синус, ще се среща все по-често в бъдеще при такива пациенти.

ИЗПОЛЗВАНА ЛИТЕРАТУРА: 1. Nath J, Foster E, Heidenreich PA; Impact of tricuspid regurgitation on long-term survival.; J Am Coll Cardiol. 2004; 43(3): 405. 2. Mohaissen MA, Chan KL; Prevalence and mechanism of tricuspid regurgitation following implantation of endocardial leads for pacemaker or cardioverter-defibrillator.; J Am Soc Echocardiogr. 2012 Mar; 25(3): 245-52. Epub 2012 Jan 27. 3. Nishimura RA, Otto CM, Bonow RO, Carabello BA, Erwin JP 3rd, Guyton RA, O'Gara PT, Ruiz CE, Skubas NJ, Sorajja P, Sundt TM 3rd, Thomas JD, American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines; 2014 AHA/ACC guideline for the management of patients with valvular heart disease: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines.; J Am Coll Cardiol. 2014; 63(22): e57. Epub 2014 Mar.

32 І Medical Magazine | октомври 2020

7−9 ОКТОМВРИ международни изложения 2020 Б УЛ М Е Д И К А медицинска техника, оборудване и консумативи

bulmedica.bg

дерматологична и естетична медицина

ДЕРМА & ЕСТЕТИКА А К Ц Е Н Т И Б УЛ М Е Д И К А / Б УЛ Д Е Н ТА Л 2 0 1 9

220+

980+

280+

13 892+

фирми директни излож ители

бранда от повече от 56 държави

иновации от медицината и дента лната медицина

посетители

КАРДИОЛОГИЯ

Св. Йовев Сектор кардиостимулация и електрофизиология, УМБАЛ“Света Екатерина“ - София МУ - София

Ключови думи: сърдечна ресинхронизираща терапия (СРТ), „нон-респонедери“, „надграждане“ с електрод за левокамерна стимулация.

Защо групата на неотговорилите на сърдечната ресинхронизираща терапия е толкова голяма? „Надграждане“ с електрод за левокамерна стимулация на вече имплантирана система за сърдечна ресинхронизираща терапия

Увод. Сърдечната ресинхронизираща терапия (СРТ) е една от най-успешните терапии, прилагана при пациенти със симптоматична сърдечна недостатъчност и е ефективна при 25-30% от тези случаи. Редица доказателства сочат, че CРT подобрява качеството на живот, намалява хоспитализациите и смъртността при пациенти със сърдечна недостатъчност и положително влияе върху структурното ремоделиране на сърцето. Целта на това проучване e да се оцени ефектът на сърдечната ресинхронронизираща терапия (СРТ) при пациенти с успешна имплантация на нов левокамерен електрод, които вече са имали неуспешна имплантация на левокамерен електрод или същият е имплантиран в неприцелен съд, извършена в друг център в България. Методи. Едноцентрово проспективно проучване, проведено в УМБАЛ “Света Екатерина“ - София. При пациенти с извършена неуспешна имплантация на левокамерен електрод или същият не е пласиран в т.нар. прицелен съд, подходящ за стимулация на лява камера, след извършване на нова успешна имплантация на нов левокамерен електрод се проследяват постпроцедурните критрии за ехокардиографски и клиничен отговор. В УМБАЛ “Св. Екатерина“ - София са извършени успешни имплантации на нов левокамерен електрод при 18 пациента, при всичките пациенти първичната процедура, извършена в друг център и са дефинирани като ”nonresponders” или т.нар. неотговорили на терапията.

34 І Medical Magazine | октомври 2020

Резултати. Пациентите са на средна възраст 65±1 год.; функционалният клас на сърдечната недостатъчност (СН) по Нюйоркската сърдечна асоциация (NYHA) преди успешната имплантация на левокамерен (ЛК) електрод е III-IV функционален клас (ФК), а след успешната имплантация на нов ЛК електрод ФК се подобрява до IIIII ст.; средната фракция на изтласкване на лява камера (ЛК) преди успешната имплантация на ЛК електрод е 28±1%, a средната фракция на изтласкване на ЛК след успешната имплантация на ЛК електрод е 36±1%; средната продължителност на QRS е 145±1 мсек., a средната продължителност на стимулирания камерен комплекс след допълнителен ЛК електрод е 128±1 мсек. Средното време oт първичната процедура до успешната имплантация на ЛК електрод (надграждане с нов левокамерен електрод) е 11±1 месеца. След имплантацията на нов левокамерен електрод с добър клиничен и ехокардиографски отговор са 15 пациента (83%), като двама от тази група (11%) са с много-добър отговор и са дефинирани, съответно като супер респондери. Само трима пациента (17%) останаха „нон-респонедери“. Заключения: Успешната имплантация на нов левокамерен електрод в прицелен венозен съд на коронарния синус определя по-голямата част от тези пациенти като респондери, т.е. като отговорили на терапията, като времето до имплантацията определя степента на крайния ефект. Това поставя и въпроса - дали всички нон-респондери (неотговорили на CРТ) са реално такива?

Фиг. 1

А 1. CRT-D. 2. Дефибрилиращ ел. 3. Дясно предсърден ел. 4. Стрелка – липсващ електрод за лява камера.

1. Дясно предсърден ел. 2. Дефибрилиращ ел. 3. Постеролатералн клон при същия пациент, прицелен за стимулация на ЛК.

ърдечната ресинхронизационна терапия (CРT) е показана и се прилага успешно при подбрана популация от пациенти, които имат доказана систолна сърдечна недостатъчност и продължителен камерен комплекс с морфология на ляв бедрен блок (ЛББ). Сърдечната ресинхронизираща терапия при тези пациенти подобрява както симптомите на сърдечната недостатъчност, така и качеството на живот (QoL), а също така спомага за намаляване на хоспитализациите и смъртността. Прилага се вече повече от 25 години, като има ефект при 25-30% от тези случаи[1]. Клиничният отговор към CРT, обаче, е променлив, като близо една трета от пациентите не дават отговор след имплантация на система за сърдечна ресинхронизираща терапия, така наречените „нон-респонедри“ (non-responders)[2,3].

Очакваният добър резултат от сърдечната ресинхронизация се определя от успешната имплантация на левокамерния електрод, пласиран в подходящ съд на коронарния синус. Интубацията на коронарния синус, въвeждането и пласирането на левокамерния електрод в прицелния венозен съд, могат да бъдат техническо предизвикателство и терапията да се окаже неуспешна, поради различни процедурни или анатомични пречки[4,5]. Увеличаването на броя имплантации на CРT през последните години, определя и покачването на медицинските центрове, в които се извършва тази процедура. В нашата практика се наблюдават случаи на пациенти, при които

1. Дефибрилиращ ел. 2. Биполярен електрод за лява камера.

има неуспешен опит за имплантация на левокамерен електрод или електродът за стимулация на лява камера не е пласиран в оптимална позиция или в т.нар. прицелен съд. Целта на проучването e да се оцени ефектът на сърдечната ресинхронронизираща терапия (СРТ) при пациенти с успешна имплантация на нов левокамерен електрод, които вече са имали неуспешна имплантация на левокамерен електрод или същият е имплантиран в неприцелен съд, извършена в друг център в България. Материали и методи: За периода от 20172019 год. в УМБАЛ „Света Екатерина“ - София са извършени успешни имплантации на левокамерен електрод при 18 пациента, които са имали вече неуспешен опит за имлантация на такъв в друг център в страната. Пациентите са проследявани в период от една година (съответно на 3, 6 и 12 месец). Проследявани са пост-процедурните критерии за ехокардиографски и клиничен отговор. Резултати: Предпроцедурно при 5 пациента има неуспешен опит за импланация на левокамерен електрод (28%) (Фигура 1А), а при 13 от пациентите (72%) електродът е имплантиран в неприцелен съд за стимулация на лява камера. Средна възраст на пациентите, включени в проучването е 65±1, като най-възрастният е на 84 год., а най-младият е 42-годишен. Разделени по пол те са съответно: жени – 4 и мъже – 14. При 6-ма (33%) пациента при [www.medmag.bg ] 35

КАРДИОЛОГИЯ

първичната поцедура е имлантирано CRT-D устройство и при 12 (67%) пациента - CRT-P устройство. Изходната съдечна недостатъчност по класификацията на Нюйоркската сърдечна асоциация (NYHA) е III – IV ФК, а след успешната имплантация на левокамерен електрод е съответно - II – III ФК. Изходната средна фракция на изтласкване на лява камера (ФИ на ЛК) е 28±1%, а след успешната имплантация на ЛК електрод е 36±1%. Средната продължителност на камерния комплекс (QRS е 145±1 мсек), а средната продължителност на стимулирания камерен комплекс е (SQRS е 128±1 мсек). Средното време oт първичната процедура до успешната имплантация на ЛК електрод или надграждане с нов левокамерен електрод е 11±1 месеца, като най-дългият период е 36 месеца, а най-краткият е 4 месеца. С добър клиничен и ехокардиографски отговор са 15 пациента (83%), като двама от тази група (11%) са с много-добър отговор и са дефинирани съответно като „super-responders“ или т.нар. супер респондери (ФИ на ЛК – 47±1%; СН – II ФК по NYHA). Само при трима пациента (17%) се установи лош ехокардио графски и клиничен отговор или т. нар. “nonresponder”, като един пациент от тази група е имал е твърде дълъг период (36 месеца) до успешна имплантация на левокамерен електрод. При същия пациент на 7-ми месец от втората процедура е имплантирана система, подпомагаща помпената функция на сърцето т.нар. (assisting device). Обсъждане: Прилагането на CРT при определена популация от пациенти е средство на избор, независимо от това, че има очакван ефект при 25-30% от случаите. В литературата няма описано проучване, което да посочва това какъв е процентът на случаите и ка36 І Medical Magazine | октомври 2020

къв е крайният резултат при пациенти, при които има неуспешен опит за имплантация на левокамерен електрод или същият е имплантиран в неприцелен съд и след това тези пациенти да имат последваща успешна процедура при наличие на подходяща анатомия на коронарния синус. В нашето проучване имаме 5 пациента, при които електродът за ЛК не е имплантиран, а при 13 пациента ЛК електрод не стимулира оптимално лява камера. От всичките 13 случая, при 5 (38%) пациента ЛК електрод е пласиран в антериорен клон на коронарния синус (Фигура 2А), при 6 (46%) пациента ЛК електрод е пласиран в латерален и постеролатеран клон със субоптимална позиция, недостигащи до оптималната зона за стимулация на ЛК (Фигура 3А; Б), и при 1 (8%) пациент ЛК електрод е в постериорен клон и при 1 (8%) пациент ЛК електрод е в голяма сърдечна вена. При новата стимулация на лява камера електродът е пласиран съответно: при 10 (56 %) пациента в постеро-латерален клон (Фигура 1Б; В), при 6 (33%) пациента в латерални клонове (Фигура 2Б; В), и при 2 (11%) пациента в средна сърдечна вена (Фигура 3А; Б). При всичките 18 пациенти има подходяща анатомия на коронарния синус и при нито един от тях не се е налагала хирургична имплантация на електрод за лява камера (епимиокарден електрод). Нито един от пациентите не е бил насочен от друг център. Регистрираният добър резултат на пациентите от това проучване поставя етично-здравния въпрос: дали всички нон-респондери са реално нон-респонедери? Заключение: Ехокардиографският и клиничен отговор при пациенти показани за СРТ с подходяща анатомия на коронарния синус,

Фиг. 2

1. Десно камерен ел. 2. Дислоциран дясно предсърден ел. 3. Квадриполярен електрод пласиран в антериорен клон на КС.

1. Десно камерен ел. 2. Квадриполярен електрод пласиран в антериорен клон на КС. 3. Латерален клон на КС.

1. Десно камерен ел. 2. Стар квадриполярен електрод пласиран в антериорен клон на КС. 3. Нов електод за лява камера пласиран в латерален клон на КС. 4. Нов десно предсърден електрод. Фиг. 3

1. Стар левокамерен електрод недостигащ прицелната зона. 2. Деснокамерен електрод пласиран в мид-септална позиция. 3. Средна сърдечна вена.

1. Стар левокамерен електрод недостигащ прицелната зона. 2. Деснокамерен електрод пласиран в мид-септална позиция. 3. Нов левокамерен електрод пласиран в средна сърдечна вена. 4. Нов деснокамерен електрод пласиран на върха на дясна камера.

които са имали една неуспешна процедура и последваща успешна имплантация на левокамерен електрод, далеч надхвърля очаквания добър резултат за „responders‘“ или отговор към терапията. Правилното поставяне на

левокамерния електрод се явява една от основните причини за добрият клиничен и ехокардиографски отговор към терапията, като времето до поставянето на електрода определя степента на ефекта.

ИЗПОЛЗВАНА ЛИТЕРАТУРА: 1. Daubert JC, Saxon L, Adamson PB, Auricchio A, Berger RD, Beshai JF, et al. EHRA/ HRS Statement on Cardiac Resynchronization Therapy 2012. EHRA/HRS expert consensus statement on cardiac resynchronization therapy in heart failure: implant and follow-up recommendations and man-

agement, Heart Rhythm , 2012, vol. 9 (pg. 1524-76) 2. Young JB, Abraham WT, Smith AL, Leon AR, Lieberman R, Wilkoff B, et al. Combined cardiac resynchronization and implantable cardioversion defibrillation in advanced chronic heart failure: the MIRACLE ICD Trial, JAMA ,

2003, vol. 289 (pg. 2685-94)  Google Scholar 3. Kass DA, Chen CH, Curry C, Talbot M, Berger R, Fetics B, et al. Improved left ventricular mechanics from acute VDD pacing in patients with dilated cardiomyopathy and ventricular conduction delay, Circulation , 1999, vol. 99 (pg. 1567-73)

4. Van Rees JB, de Bie MK, Thijssen J, Borleffs CJ, Schalij MJ, van Erven L. Implantation-related complications of implantable cardioverter- defibrillators and cardiac resynchronization therapy devices: a systematic review of randomized clinical trials. J Am Coll Cardiol 2011;58: 995–1000.

5. León AR, Abraham WT, Curtis AB, et al. Safety of transvenous cardiac resynchronization system implantation in patients with chronic heart failure: combined results of over 2,000 patients from a multicenter study program. J Am Coll Cardiol 2005;46:2348–56.

[www.medmag.bg ] 37

КАРДИОЛОГИЯ

Ключови думи: сърдечна ресинхронизираща терапия (СРТ), антикоагулант.

Aнтикоагулантна терапия при пациенти с показания за Сърдечна Peсинхронизираща терапия (СРТ) (Последните препоръки на Американското и Европейско дружество по кардиология)

Голяма част от пациентите, при които се налага да се имплантира система за сърдечна ресинхронизираща терапия (СРТ), се нуждаят и от прием на антикоагулант. Досегашните препоръки изискваха преди имплантацията да се извърши прекъсване на терапията при тези пациенти, които приемат антагонисти на витамин К, като варфарин (warfarin) и синтром (acenocoumarol) и да се започне т.нар. “bridging” - свързваща терапия. Съвременните препоръки на Американската и Европейска сърдечни асоциации посочват, че продължаването на антикоагулантната терапия при тези пациенти не е свързано с голям риск. Затова е важно да разгледаме оптималните опции за лечение и последните препоръки, свързани с антикоагулантната терапия при пациенти с показания за имплантация на система за сърдечна ресинхронизираща терапия.

ровеждането на антикоагулантна терапия при пациенти, подложени на хирургични процедури е предизвикателство. Преходното прекъсване на антикоагулантната терапия за дадена процедура увеличава риска от тромбоемболизъм. В същото време, хирургичните и инвазивните процедури са свързани с висок риск от кървене, който се увеличава на фона на прилагания антикоагулант с цел профилактика на тромбоемболизъм. Ако кървенето е свързано с процедурата, може да се наложи прекратяване на антикоагулантната терапия и за по-дълъг период, което води до повишен тромбоемболичен риск. Затова за всеки един пациент трябва да се постигне баланс между намаляване на риска от тромбоемболизъм и предотвратяване на прекомерно кървене. КАКВИ ДОПЪЛНИТЕЛНИ ВЪПРОСИ ВЪЗНИКВАТ ПРИ ПАЦИЕНТИТЕ, ПРИЕМАЩИ СПЕЦИФИЧЕН АНТИКОАГУЛАНТ? За пациентите, които приемат антагонисти на витамин К, като варфарин (warfarin), синтром (acenocoumarol) и др., са необходими няколко дни, докато антикоагулантният ефект се понижи и след това да се възстанови отново в

38 І Medical Magazine | октомври 2020

периоперативния перод. Тези няколко дни се дефинират като преходен период. В преходния период може да се прилага "свързване" (bridging) и заместване с по-кратко действащ агент, като хепарин. Рискът и ползите от хепарин-„свързващата“ (bridging) терапия, остават неясни. По-новите директни перорални антикоагуланти, като директен инхибитор на тромбин – дабигатран (dabigatran) и инхибитори на фактор Ха – ривароксабан (rivaroxaban), апиксабан (apixaban) и едоксабан (edoxaban), имат по-кратък полуживот, което ги прави по-лесни за прекратяване и по-бързи при възстановяване на терапията. На този етап липсва одобрен антидот за директния инхибитор на фактор Ха, което поражда загриженост относно лечението на кървенето и лечението на пациенти, които се нуждаят от спешна операция или инвазивна процедура. ДИРЕКТНИ ПЕРОРАЛНИ АНТИКОАГУЛАНТИ (DOAC) Директните тромбинови инхибитори и директните инхибитори на фактор Ха действат в основните точки на коагулационната каскада. Новите орални антикоагуланти ограничават скоростта, с която се образуват съсиреците.

Тези лекарства инактивират както циркулиращите, така и свързаните със съсирването активирани коагулационни фактори и не индуцират антитромбоцитни антитела, които могат да имат предимства в специфични клинични условия.

от кървене повече от хепарина или витамин „К“ антагонистите. Дабигатран има наличен специфичен антидот идаруцизумаб (Praxbind), специфичен антидот за директните инхибитори на фактор Ха, който е в процес на разработка.

Основно предимство на тези средства е липсата на изискване за мониторинг, поради по-малката вариабилност на лекарствения ефект за дадена доза. Въпреки че общите рискове от кървене са подобни на витамин „К“ антагонистите, рискът от вътречерепното кървене е по-малък при директните перорални антикоагуланти.

АНТИКОАГУЛАНТНА ТЕРАПИЯ ПРИ ПАЦИЕНТИ, ПЛАНИРАНИ ЗА ИМПЛАНТАЦИЯ НА СЪРДЕЧНА PEСИНХРОНИЗИРАЩА ТЕРАПИЯ (СРТ) При определени сърдечни процедури, включително и имплантацията на ресинхронизиращи устройства (СРТ) има доказателства, че продължителната антикоагулация е безопасна и в някои случаи е свързана с по-добри резултати, в сравнение със спирането и рестартирането на приема на антикоагулант.

Директните перорални антикоагуланти имат все още висока цена, което затруднява пациентите да спазват продължителния прием. Това е една от причините за прекъсване на терапията от страна на пациентите - да не приемат адекватната доза или да преминават към терапия с витамин „К“ антагонистите. Прилагането на директните перорални антикоагуланти не е подходящо при пациенти с тежка бъбречна недостатъчност, бременност или механични сърдечни клапни протези. Оралният директен тромбинов инхибитор или пероралните директни инхибитори на фактор Ха се прилагат обикновено при фиксирани дози без лабораторно наблюдение. Лабораторните изследвания преди прилагането на тези медикаменти трябва да включват протромбиново време (PT) и активирано парциално тромбопластиново време (aPTT). Необходимостта от тези изследвания е, за да се оцени и документира състоянието на коагулацията преди антикоагулацията. Допълнително необходимо изследване е изходната стойност на серумния креатинин, която е нужна за потенциална корекция на дозата при бъбречна недостатъчност. Пациентите с нарушена бъбречна функция трябва да имат съответно намалена доза или да се избягва приема на лекарството, в зависимост от креатининовия клирънс. Директните перорални антикоагуланти обикновено трябва да се избягват при пациенти с индекс на телесна маса (BMI) >40 kg/m2 или тегло >120 kg. Всички антикоагуланти увеличават риска от кървене. Директните перорални антикоагуланти като цяло не изглежда да увеличават риска

Според препоръките на Европейската асоциация за ритъмни нарушения (EHRA), по-голямата част от пациентите, които са подложени на имплантация на сърдечни електронни устройства (пейсмейкър, кардиовертер-дефибрилатор), трябва да продължат своето антикоагулантно лечение[1]. Това се основава на данните от проучването BRUISE CONTROL, както и на други по-малки проучвания, при които пациенти, подложени на имплантация на пейсмейкър, на случаен принцип се разпределят на такива, които приемат варфарин и такива, които продължават антикоагулантната терапия чрез „свързването“ на варфарин с хепарин[2]. От данните, получени от BRUISE CONTROL проучването се установи по-нисък риск от кървене при пациенти, които продължават терапията с варфарин. Потенциалните обяснения за повишеното кървене в хепарин-„свързващата“ (bridging) група е прекалено ранното постоперативно застъпване с варфарин, което е в рамките на 24 часа или по-добрата идентификация на местата с хирургично кървене в групата с непрекъснат прием на варфарин. Преходното антикоагулиране не се препоръчва при пациенти с нисък риск от тромбоемболични събития, при които може да се преустанови приемът на варфарин или при пациенти, които получават директен перорален антикоагулант и приемът също може временно да се преустанови[1]. При анализ на данните, получени от изследване на 611 пациента в проучването RE-LY (дабигатран срещу варфарин при предсърдно мъждене), които са подложени на хирургична операция и имплантация на електрокардиостимулатор, честота на наблюдаваните хематоми [www.medmag.bg ] 39

КАРДИОЛОГИЯ

на джоба на пейсмейкъра е еднаква при пациентите, които са прекъснали приема на дабигатран и тези, които са прекъснали приема на варфарин без преходното антикоагулиране[3]. Не е ясно дали непрекъснатият прием на дабигатран би бил свързан с по-нисък риск от кървене и/или тромбоза. КОГА ДА СЕ ПРЕКЪСНЕ АНТИКОАГУЛАНТНАТА ТЕРАПИЯ? Решение за прекъсване на антикоагулантната терапия се взима при процедура с висок или умерен риск от кървене, като антикоагулантът трябва да бъде спрян в период от време, достатъчен, за да се преустанови антикоагулацията. Лабораторното тестване при антагонисти на витамин К (варфарин, синтром) е надежден показател, кога антикоагулантният ефект е преустановен. При директни перорални антикоагуланти не винаги са налице добре утвърдени и лесно достъпни тестове. Пациенти, при които е необходима операция по спешност или отложена спешност, или процедури налагащи лечение, свързано с периоперативно кървене, може да се наложи, така наречното „обръщане“ към обичайната антикоагулация. Пациенти, които приемат витамин „К“ антагонисти (варфарин, синтром) и се нуждаят от „обръщане“ към обичайната антикоагулация Подходящата стратегия за обръщане се определя от степента на антикоагулацията, контролирана чрез протромбиново време (PT), международно нормализирано отношение (INR), степента на клинично кървене, спешността на процедурата и степента на риска от кървене. • Ако се налага „обръщане“ към обичайната антикоагулация при отложена спешност, например в рамките на един до два дни, трябва да се преустанови приема на витамин К антагонистите и при нужда да се приложи витамин К (напр. 2.5 до 5.0 mg орален или интравенозен витамин К). • Ако се изисква незабавно „обръщане“ към обичайната антикоагулация (например при поява на спешна хирургическа намеса или активно кървене), възстановяване на антикоагулацията може да се постигане чрез прилагане на витамин „К“, заедно с използване на концентрат от протромбинов комплекс (PCCs) или плазмени продукти, като прясна замразена плазма [FFP] и замразе40 І Medical Magazine | октомври 2020

на плазма в рамките на 24 часа след флеботомия (PF24)[4,5]. Четири-факторните концентрати от протромбиновия комплекс (PCCs) съдържат адекватни количества от всички зависими от витамин „К“ фактори на кръвосъсирването, докато три-факторните концентрати от протромбиновия комплекс (PCCs) могат да изискват добавяне на прясна замразена плазма (FFP) за адекватно количество на фактор VII. Трябва да се отбележи, че тези продукти се свързват с тромботичен риск и те трябва да се използват само, ако има животозастрашаващо кървене след прилагане на витамин „К“ антагонисти и удължаване на INR. Пациенти, приемащи Дабигатран Дабигатран е орален директен тромбинов инхибитор, за който има наличен специфичен обратим агент - idarucizumab. В отворено проучване, включващо 503 пациента, които са имали кървене или се нуждаят от спешна хирургична намеса, прилагането на idarucizumab отменя ефективно антикоагулантния ефект на дабигатрана[6]. Пациенти, приемащи Ривароксабан (rivaroxaban), Апиксабан (apixaban) и Едоксабан (edoxaban) Ривароксабан, апиксабан и едоксабан са орално директни инхибитори на фактор Ха. За тези антикоагуланти за сега не се предлагат специфични обратими агенти. В случаи на потенциално животозастрашаващо кървене са използвани концентрати на протромбинов комплекс, но това не се основава на висока степен на доказателственост. ПРЕКРАТЯВАНЕ НА АНТИКОАГУЛАНТНАТА ТЕРАПИЯ След като се прецени рискът от тромбоемболизъм и кървене, може да се вземе решение дали антикоагулантът трябва да бъде прекъснат или да продължи. Данните, сравняващи относителните ползи от продължаването на антикоагулацията срещу прекъсване на антикоагуланта, са ограничени и решенията, които балансират тромбоемболичния риск и риска от кървене, трябва да се правят за всеки отделен случай. При вземането на това решение никаква система за оценяване не може да замести клиничната преценка. • Ако рискът от хирургично кървене е висок, приемът на антикоагулант трябва да се пре-

крати. При пациентите с много висок или висок риск от тромбоемболизъм, трябва да се ограничи до възможно най-краткия интервал периодът без антикоагулация, като в някои случаи се използва прилагането на преходното антикоагулиране. • Пациенти, подложени на операция, с нисък риск от кървене, често могат да продължат антикоагулантната си терапия. Витамин „К“ антагонистите блокират производството на фактори на кръвосъсирването; протромбин, VII, IX и X. Ефектът от прилагането на витамин К антагонисти се определя чрез измерване на протромбиновото време (PT), което се стандартизира в институциите с използването на международно нормализирано съотношение (INR). Прекратяване на лечението: преустановяването на витамин „К“ антагонисти, е подходящо, обикновено, пет дни преди процедурата, и когато е възможно се изследва PT/INR в деня преди операцията[7,8,9,10]. Времето на прекратяване на приема се основава на биологичния полуживот, така например на варфарин той е от 36

до 42 часа, на аценокумарол е от 8 до 11 часа, за фенпрокумон е приблизително десет часа[11] и приблизително три дни за флунидин. Този график за прекратяване на лечението ще доведе до период от няколко дни с подтерапевтична антикоагулация. По този начин при пациенти с много висок или висок риск от тромбоемболизъм може да е подходящо прилагането на преходното антикоагулиране. Преходното антикоагулиране се използва при пациенти с много висок или висок риск от тромбоемболизъм, след скорошен инсулт, механични сърдечни клапни протези и калкулиран риск от CHA2DS2-VASc с резултат 7 или 8. ПОДНОВЯВАНЕ НА ПРИЕМА НА ВИТАМИН „К“ АНТАГОНИСТИ Възстановяването на терапията е от 12 до 24 часа след процедурата, обикновено вечерта на деня на операцията или вечерта на деня след операцията, като се приема, че няма неочаквани хирургически проблеми, които биха увеличили риска от кървене и пациентът приема нормално подходящи течности[12]. Пациентът взима съща-

та доза, която е получавал преди операцията. Прилагането на хепарин през този период е до постигне на пълен антикоагулантен ефект, измерен с INR над 2.0. Преходното антикоагулиране или "свързване" (bridging), включва: прилагането на краткодействащ антикоагулант, като обикновено това е нискомолекулен хепарин (LMW) или нефракциониран хепарин. Няма данни за използването на по-новите директни перорални антикоагуланти, като свързващи агенти. Преходното антикоагулиране се прилага при пациенти с: 1. Емболичен инсулт или системно емболично събитие през предходните три месеца. 2. Механични сърдечни клапни протези. 3. Предсърдно мъждене и много висок риск от инсулт (калкулиран резултат 5 или 6 от CHADS2, инсулт или системна емболия през предходните 12 седмици). 4. Венозен тромбоемболизъм през предходните три месеца. 5. Неотдавнашно стентиране на коронарна артерия (предходните 12 седмици).

ИЗПОЛЗВАНА ЛИТЕРАТУРА: 1. Sticherling C, Marin F, Birnie D, et al. Antithrombotic management in patients undergoing electrophysiological procedures: a European Heart Rhythm Association (EHRA) position document endorsed by the ESC Working Group Thrombosis, Heart Rhythm Society (HRS), and Asia Pacific Heart Rhythm Society (APHRS). Europace 2015; 17:1197. 2. Birnie DH, Healey JS, Wells GA, et al. Pacemaker or defibrillator surgery without interruption of anticoagulation. N Engl J Med 2013; 368:2084.

3. Essebag V, Proietti R, Birnie DH, et al. Short-term dabigatran interruption before cardiac rhythm device implantation: multi-centre experience from the RE-LY trial. Europace 2017. 4. Levy JH, Tanaka KA, Dietrich W. Perioperative hemostatic management of patients treated with vitamin K antagonists. Anesthesiology 2008; 109:918. 5. Sarode R, Milling TJ Jr, Refaai MA, et al. Efficacy and safety of a 4-factor prothrombin complex concentrate in patients on vitamin K antagonists presenting with major

bleeding: a randomized, plasma-controlled, phase IIIb study. Circulation 2013; 128:1234. 6. Pollack CV Jr, Reilly PA, van Ryn J, et al. Idarucizumab for Dabigatran Reversal - Full Cohort Analysis. N Engl J Med 2017; 377:431. 7. Douketis JD, Spyropoulos AC, Spencer FA, et al. Perioperative management of antithrombotic therapy: Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines. Chest 2012; 141:e326S.

8. Kearon C, Hirsh J. Management of anticoagulation before and after elective surgery. N Engl J Med 1997; 336:1506. 9. White RH, McKittrick T, Hutchinson R, Twitchell J. Temporary discontinuation of warfarin therapy: changes in the international normalized ratio. Ann Intern Med 1995; 122:40. 10. Larson BJ, Zumberg MS, Kitchens CS. A feasibility study of continuing dose-reduced warfarin for invasive procedures in patients with high thromboembolic risk. Chest 2005; 127:922.

11. Douketis JD, Berger PB, Dunn AS, et al. The perioperative management of antithrombotic therapy: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines (8th Edition). Chest 2008; 133:299S. 12. Douketis JD, Spyropoulos AC, Spencer FA, et al. Perioperative management of antithrombotic therapy: Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines. Chest 2012; 141:e326S.

[www.medmag.bg ] 41

КАРДИОЛОГИЯ

Ц. Цветанов, М. Станева, д.м. Клиника по Ангиология, „Аджибадем Сити Клиник МБАЛ Токуда“ - София

Ключови думи: постоперативен лимфедем, рак на гърдата.

Постоперативен лимфедем на горен крайник при рак на гърдата – кратък обзор на литературата

Постоперативният лимфедем на горния крайник след оперативна интеврвенция при рак на гърдата е все по-често срещано състояние, нарушаващо качеството на живот на пациентките. Повишаването на заболяваемостта се дължи на по-активния скрининг за рак на гърдата и увеличаващя се брой жени, подлежащи на хирургия. Лимфедемът е хронично, в повечето случи прогресиращо заболяване, което практически няма дефинитивно лечение. Правилното разбиране на механизмите за възникване на лимфедем от лекаря и пациента довеждат до ранно и адекватно поведение спрямо проблема. В зависмост от активността на малигнения процес и стадия, в който се намира лимфедемът, се използват различни терапевтични подходи – еластокомпресия, фармакологични агенти, физиотерапия, упражнения, грижа за кожата на крайника, а понякога и хирургия. Менажиране на постоперативния лимфедем налага мултидисциплинарен и мултимодален подход и пълен комплайънс от страна на пациента.

имфедемът е хронично заболяване, характеризиращо се с нарастващ оток на кожа и подкожие, което води до различна степен на инвалидизация. Като лимфедем се определят група от патофизиологични състояния, при които протеиносъдържащата течност се натрупва в меките тъкани поради прекъсване на лимфния поток, което може да доведе до възпаление, фиброза и хипертрофия на мастната тъкан. Лимфедем се причинява от прекъсване, блокиране или генетични аномалии на лимфната система. Лимфедемът е хронично заболяване, което може да бъде трудно за лечение и често е свързано както с 42 І Medical Magazine | октомври 2020

физическа, така и с психическа заболеваемост. Поради повишената честота на диагностициране на рак на гърдата и необходимостта при някои случаи от дисекция и на аксиларните лимфни възли със или без лъчелечение, е важно да разберем възможността за профилактика, менажиране и ранно откриване на постоперативния лимфедем, за да намалим степента на заболяваемост, свързана с него. ЕПИДЕМИОЛОГИЯ Изчислено е, че заболяваемостта от рак на гърдата при жените в световен мащаб е с честота над 2 милиона нови случаи годишно, което е ¼ от всички неопластични заболявания при тях[3,4]. Ракът на гърдата (РГ) е най-честото малигнено заболява-

не при жените в България (27.3% от всички злокачествени болести при тях), като комулативният риск за заболяваемост за жени до 75-годишна възраст е сравним с този в Централна и Източна Европа - 6.3% към 6%, и съответно по-нисък, в сравнение със страните от Северна и Западна Европа, където този показател достига до 10% (Фиг. 1)[1,2]. Лечението на рак на гърдата включва хирургия, химиотерапия, ендокринна терапия и лъчетерапия, като всяко от тях има и негативни ефекти и последствия върху пациента. Едно от тези усложнения е лимфедемът - хронично, най-често прогресиращо състояние, което е проблем както за пациента, така и за лекаря. Честотата на постоперати-

Фиг. 1 Възрастово-специфична заболяваемост от РГ при жените в България по година на диагноза, Български национален раков регистър[2]

вен лимфедем при рак на гърдата варира в различните проучвания и е приблизително 16.6% от оцелелите пациенти[4]. Честота на лимфедема зависи от обема на операцията, както и от използването на адювантна лъчетерапия[6,7]. ПАТОФИЗИОЛОГИЯ Лимфедемът се разделя на два вида: първичен и вторичен. Първичният лимфедем често се класифицира според възрастта, на която отокът се е появил за първи път: вроден лимфедем (наличен при раждането), лимфедем praecox (поява по време на пубертета или най-късно през третото десетилетие от живота) и лимфедем tarda (обикновено се появява след възраст 35 г.)[8,12]. Вторичният лимфедем е по-чест и се дължи на нарушаване на лимфната система от външен фактор (травма, изгаряне, хирургия, лъчетерапия и др.). Нарушаването на лимфната система води до фиброза и хронично възпаление на тъканите. В допълнение,

Стадий

натрупването на протеин в интерстициума води до повишено осмотично налягане и натрупване на течност, причинявайки оток и клинични прояви на лимфедем[9,10]. Проучванията показват, че постоперативен лимфеден на горния крайник се получава при 24% до 49% от пациентите след мастектомия и аксиларна лимфна дисекция[11]. КЛИНИЧНА КАРТИНА Съществуват много рейтингови скали, които характеризират клиничната прогресия на лимфедема. The International Society of Lymphology е разработило система за класифициране на лимфедема въз основа на външния вид на крайника (Табл. 1)[12]. Във всеки етап тежестта, базирана на разликата в обема на крайниците, може допълнително да се характеризира като минимално (<20% увеличение), умерено (20-40%) или тежко (>40%) увеличение[12]. Клиничните прояви на лимфедем

Симптоми

Латентен или субклиничен: оплаквания от чувство на тежест в крайника – може да персистира години до поява на клинично изявен оток.

Начално натрупване на богата на протеин течност: лек, дискретен лимфедем – елевация на крайника води до пълно обратно развитие на лимфедема; липсва фиброза.

Елевация на крайника самостоятелно рядко редуцира едема; наличие на фиброза; намалена способност на кожата да се променя при компресия.

Лимфостатична елефантиаза; липса на трапчинка при натиск; тежка фиброза и хипертофични промени на кожата, като хиперкератоза, отлагане на мазнини, поява на брадавици.

Табл. 1 Стадии на лимфедем според The International Society of Lymphology[12]

[www.medmag.bg ] 43

КАРДИОЛОГИЯ

са вторични по отношение на възпалителния отговор на хроничното натрупване на протеинс ъдържаща интерстициална течност и мастна тъкан. Лимфостазата допринася за липогенезата и отлагането на мазнини, което по-късно води до повишено активиране на фиброцитите и растеж на съединителната тъкан[13]. ДИАГНОЗА Постоперативният лимфедем се проявява най-често през първите 2 години от диагностицирането и лечението на рака на гърдата[14], но също така може да се прояви и много години след това. Диагнозата постоперативен лимфедем е много вероятна при налична история за рак на гърдата с оперативно лечение, но трябва да се 44 І Medical Magazine | октомври 2020

има предвид, че оток на горния крайник може да има при дълбока венозна тромбоза (ДВТ), налично малигнено заболяване, инфекция на кожа и подкожие на крайника и др. Диагностицирането на лимфедем се основава най-често на физикален преглед при внимателно анализиране на анамнезата, рисковите фактори, симптоми и клинични признаци, асоциирани със заболяването. Клинично лимфедемът се изявява с различни степени на оток, който може да обхваща всяко ниво на горния крайник. Оплакванията включват чувство на пълнота или тежест в ръката, намалена активност на засегнатия крайник, промяна в текстурата

Фиг. 2 Пациентка с лимфедем на десен горен крайник

на кожата, дискомфорт, мравучкане, ограничени движение в ставите, проблеми с обличането на дрехи, поставянето на гривни, часовници, пръстени и др. (Фиг. 2). Описани са разнообразни неинвазивни методи за оценка на обема на крайниците при видим лимфедем - биоелектричен импеданс, измерване с шивашки метър, перометрия и др.[15]. Често използван метод за диагностициране на оток на горните крайници е обемното измерване на крайника с помощта на анатомични ориентири[15]. Измерват се обиколките на еквивалентни места на засегнатия и незасегнатия горен крайник, като разлика от 2 cm или повече във всеки един сегмент, в сравнение с контралатералния крайник, се счита за клинично значима[16]. Последователните измервания преди и по време на лечението са важни за оценка на ефективността му. В определени случаи се използва лимфосцинтиграфия - относително неинвазивна техника, която включва интрадермално инжектиране на радиомаркиран колоид в дисталния сегмент на засегнатия крайник, последвано от изобразяване на лимфните съдове[10]. Компютърната томография (КТ) и ядрено-магнитен резонанс (ЯМР) могат да допълнят резултатите от лимфосцинтиграфията. ЯМР има превъзходство в изо бразяването на меките тъкани и предлага по-добри детайли на лимфната анатомия – типични находки са „пчелна пита“ в подкожната тъкан, дължаща се на фиброзна тъкан и натрупване на течности около мастната тъкан, епифасциални течни колекции и отсъствие на оток в мускулните групи[17]. ТЕРАПИЯ Оток на горния крайник след оперативно лечение на РГ може да възникне остро или постепенно, непосредствено след операцията или след време. При остро възникнал постоперативен оток на крайника е задължително да се проведе цветно-кодирана дуплекс сонография с оглед изключване на дълбока венозна тромбоза! Терапията на постоперативния лимфедем се разделя на консервативна и хирургична. Преди започване на каквато и да е терапия, пациентът трябва да премине преглед при онколог с оглед стадиране на заболяването. Наличи-

ето на активно малигнено заболяване или рецидив е противопоказание за провеждане на активна физиотерапия (масаж тип лимфен дренаж)! При активен РГ терапията се ограничава до фармакологични средства, грижа за кожата на крайника и упражнения за подобряване лимфния дренаж на горния крайник. Консервативно лечение – първоначалното лечение на всеки клинично изявен лимфедем на крайника. Използването на градуирана ластична компресия (бинтове, ръкави, др.) намалява отока на крайника. Най-често се използва многослойно бандажиране или контролирана компресионна терапия, при която размерът на компресионния ръкав се намалява постепенно с редуциране на отока[18]. Бандажирането и градуираните ластични ръкави намаляват отока съответно с 31% и 46%[18]. В центровете по физиотерапия се използват разнообразни устройства за механичен масаж – лимфен дренаж. Мануалният лимфен дренаж, извършен от опитен физиотерапевт, се счита за по-ефективен в сравнение с маханичния, но е свързан с по-висока цена, трудоемкост и наличие на добре обучен специалист-кинезитерапевт. Лекарствена терапия – ежедневно из[www.medmag.bg ] 45

КАРДИОЛОГИЯ

ползване на вено- и лимфотонични медикаменти е доказало своя положителен ефект. Някои фармакологичните агенти (бензопирени) са проучени за лечение на хроничен лимфедем, т.к. предизвикват фагоцитоза и протеолиза от макрофаги, което води до подобрен лимфен поток и регулиране на тъканния осмоларитет[19]. Грижа за кожата на ръката – ежедневният оглед и полагане на грижи за кожата на ръката е от значение за недоупскането на инфекция на кожата на крайника, което може да доведе до влошаване на състоянието. Упражниения при лимфедем на горния крайник – налични са специални упражнения за стимулиране на лимфния дренаж на ръката, които трябва да се извършват последователно ежедневно. Хранене - няма специална диета за лимфедем. Въпреки това е важно да се поддържа нормално телесно тегло. В допълнение към различните възможности за консервативна терапия е важно адекватното обучение на пациентите относно нивата на активност, упражненията, про-

филактиката на инфекциите и очакванията за лечение. Постоперативният лимфедем е хронично заболяване, практически нямащо дефинитивно лечение и изискващо мултидисциплинарен и мултимодален подход. Всеки пациент трябва да знае и да разбере, че всички видове терапия са с цел намаляване и облекчаване на симптомите, за да се подобри качеството на живот, но не са лечебни! Комплайънсът от страна на пациента и неговото активно участие в лечението е от първостепенно значение. Хирургично лечение – при определени пациенти, при които пълното консервативно лечение е неефективно, може да се обмисли оперативно лечение. Хирургичните възможности включват резекция, микрохирургия, трансфер на тъкани и липосукция. Тези методи не подобряват лимфната дисфункция, но повишават нивото на комфорт на пациента и увеличават функционалността на засегнатия крайник[20]. Рискът от рецидив на лимфедема е висок, а козметичният резултат обикновено не е благоприятен. Използването на микрохирургични съдови техники (автоложни лимфно-венозно-лимфни анастомози, венозни графтове между лимфните колектори и др.) е с несигурен

ефект и подлежи на бъдещ анализ[20]. Клининично проучване при използване на метода липосукция не показва рецидиви след 15-годишно проследяване[21], а други проспективни проучвания показват намаляване на лимфедема, вариращо от 103% до 123%[20]. ЗАКЛЮЧЕНИЕ Ракът на гърдата е най-честото малигнено заболяване при жените в България. Постоперативният лимфедем е често срещано състояние, водещо до инвалидизация на пациента. Всички пациенти, подложени на оперативно лечение с последваща или не лъчетерапия трябва да бъдат информирани за възможността за развитие на постоперативен лимфедем. Точната и навременна диагноза на състоянието е от пъровостепенно значение за адекватното и ранно начало на лечението. Изчерпателната анамнеза и физикален преглед са в основата на дианостиката. Задължително е изключването на други причини за оток на горния крайник, напр. ДВТ. За правилното менажиране на постоперативния лимфедем се изисква мултидисциплинарен и мултимодален подход с активното разбиране и участие на самия пациент в процеса на лечение и поддържане на състоянието.

ИЗПОЛЗВАНА ЛИТЕРАТУРА: 1. Aрабаджиев Ж, Златанова Т. Abemaciclib – новият СDK4/6 инхибитор в спектъра за лечение на хормонално чувствителния HER2/-/ метастатичен рак на гърдата. MedicPlus. 2020; II(3): 16–9. 2. Aрабаджиев Ж. Тумор-инфилтриращи лимфоцити - значението им за протичането и ефекта от лечение на рака на гърдата. Литературен обзор. Med Mag. 2020;(77):62–8. 3. Aрабаджиев Ж. Положително за лечението на естроген-позитивния метастатичен рак на млечната жлеза – нови надежди, изградени върху утвърдени ендокринни лекарствени подходи. MedicArt. 2018;(8):11–20. 4. Bray F, Ferlay J, Soerjomataram I, Siegel R, Torre L, et al. Global cancer statistics 2018: GLOBOCAN estimates of

incidence of and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. Ca Cancer J Clin 2018;68:394-424. 5. DiSipio T, Rye S, Newman B, Hayes S. Incidence of unilateral arm lymphoedema after breast cancer: a systematic review and meta-analysis. Lancet Oncol 2013;14:50015. 6. Erickson VS, Pearson MI, Ganz PA, Adams J, Kahn KL. Arm edema in breast cancer patients. J Natl Cancer Inst 2001;93:96-111. 7. Lee TS, Kilbreath SL, Refshauge KM, Herbert RD, Beith JM. Prognosis of the upper limb following surgery and radiation for breast cancer:11. Lymphedema. CMAJ. 2001;164:191-9. Available from: http://www. cmaj.ca/content/164/2/191 [Last accessed on 15 Dec 2018]. 8. Rockson SG. Lymphedema. Am J Med 2001;110:288-95.

46 І Medical Magazine | октомври 2020

9. Grada AA, Philips TJ. Lymphedema: pathophysiology and clinical manifestations. J Am Acad Dermatol 2017;77:1009-20. 10. Warren AG, Brorson H, Borud LJ, Slavin AS. Lympedema: a comprehensive review. Ann Plast Surg 2007;59:464-72. 11. Petrek JA, Senie RT, Peters M, Rosen PP. Lymphedema in a cohort of breast carcinoma survivors 20 years after diagnosis. Cancer 2001;92:1368-77. 12. Еxecutive Committee. The diagnosis and treatment of peripheral lymphedema: consensus document of the International Society of Lymphology. Lymphology 2016;49:170-84. 13. Ryan TJ. Lymphatics and adipose tissue. Clin Dermatol 1995;13:493-8 14. National Cancer Institute. Common Terminology Criteria for Adverse Events v4.0 (CTCAE). Available from: https://www.eortc.be/

services/doc/ctc/CTCAE_4.03_2010-06-14_ QuickReference_5x7.pdf [Last accessed on 23 Dec 2018]. 15. Ridner SH, Montgomery LD, Hepworth JT, Stewart BR, Armer JM. Comparison of upper limb volume measurement techniques and arm symptoms between healthy volunteers and individuals with known lymphedema. Lymphology 2007;40:35-46. 16. Petrek JA, Pressman PI, Smith RA. Lymphedema: current issues in research and management. CA Cancer J Clin 2000;50:292-307. 17. Hudson TM, Hamlin DJ, Enneking WF, Pettersson H. Magnetic resonance imaging of bone and soft tissue tumors: early experience in 31 patients compared with computed tomography. Skeletal Radiol 1985;13:134-46. 18. Badger CM, Peacock JL, Mortimer

PS. A randomized, controlled, parallelgroup clinical trial comparing multilayer bandaging followed by hosiery versus hosiery alone in the treatment of patients with lymphedema of the limb. Cancer 2000;88:2832-7. 19. Piller NB. Conservative treatment of acute and chronic lymph¬edema with benzopyrones. Lymphology 1976;9:132-7. 20. Campisi C, Bellini C, Campisi C, Accogli S, Bonioli E, et al. Microsurgery for lymph¬edema: clinical research and longterm results. Microsurgery 2010;30:256-60. 21. Brorson H. Liposuction in Lymphedema Treatment. J Reconstr Microsurg 2016;32:56-65. 22. Damstra RJ, Voesten HG, Klinkert P, Brorson H. Circumferential suction-assisted lipectomy for lymphoedema after surgery for breast cancer. Br J Surg 2009;96:859-64.

КАРДИОЛОГИЯ

А. Терзиев, Н. Гочева, И. Кожухаров НКБ - София

Ключови думи: кардиостимулация, трикуспидална регургитация, електрод, ехокардиография.

Трикуспидална регургитация при деснокамерна стимулация Трикуспидалната регургитация (ТР), предизвикана от деснокамерен електрод (ДкЕ), е описана преди повече от 40 години, но интересът към това състояние наскоро се възобнови, поради стремглавото нарастване на броя на пациентите с имплантиран кардиостимулатор, система за сърдечна ресинхронизираща терапия или кардиовертер-дефибрилатор. Познаването на механизмите, които причиняват трикуспидална регургитация при деснокамерна стимулация и факторите, водещи до прогресията ѝ, прави възможно разработването на стратегии за предотвратяване на това, по същество ятрогенно усложнение. Към момента усилията са насочени съм подобрен дизайн на електродите и алгоритми на стимулация, алтернативни места и техники на имплантация. Бъдещето на сърдечните устройства включва стимулация и вероятно дефибрилация без необходимостта от електрод, преминаващ през трикуспидалната клапа, който би повлиял нейната структура и функция.

алице са неоспорими доказателства от множество рандомизирани контролирани изпитвания, които показват, че сърдечните имплантируеми устройства удължават преживяемостта и подобряват качеството на живот, осигурявайки контрол върху сърдечната честота, предсърдно-камерна, междукамерна и вътрекамерна синхронизация, както и превенция на внезапната сърдечна смърт[1]. Понастоящем, почти универсално изискване за осъществяване на тези функции, е наличието на ендокарден трансвенозен електрод, въведен през трикуспидалната клапа. Класическото определение за трикуспидална регургитация (ТР) или трикуспидална инсуфициенция (ТИ) е непълно затваряне на трикуспидалната клапа в систола, с връщане (регургитация) на кръв от дясната камера в дясното предсъдие[2,3]. Трикуспидалната регургитация, индуцирана от деснокамерен (ДК) електрод, се приема при доказано значимо нарастване в степента на регургитация (прогресия с над една степен в рамките на 1 година след им48 І Medical Magazine | октомври 2020

плантацията), или обективизирана регургитация над II-ра степен при изходно ехографски структурно здраво сърце[3,4,6]. Първото описание на ТР, свързана с деснокамерна стимулация, е публикувано през 1969 г., но едва през последните години, наред с драстичното увеличение в броя имплантирани устройства, са събрани достатъчно данни относно нейната честота, провокиращи фактори, клинична значимост и прогресия. Целта на настоящия обзор е да се обсъдят честотата и механизмите на възникване на трикуспидална регургитация след имплантиране на деснокамерен електрод, поведението след диагностицирането ѝ, както и възможните потенциални стратегии за нейното предотвратяване. Честотата на значима ТР, предизвикана от имплантация на ДК електрод варира съобразно данните на различните изследователи, от 7% до 45%[5-8,11]. Наблюдаваната разлика може да се обясни с факта, че болшинството описания са на базата на клинични слу-

чаи, по-малка част са изведени от ретроспективни и обсервационни проучвания. През 70-те и 80-те години на миналия век се появяват съобщения за наблюдавана бърза прогресия в степента на ТР след имплантиране на постоянен кардиостимулатор. Описани са новопоявил се систолен шум и прояви на изострена застойна сърдечна недостатъчност в резултат на клапна дисфункция, с изчезване на регургитационния шум и клиниката след ревизия и/или репозиция на деснокамерния електрод, което потвърждава хипотезата за ятрогенния характер на инсуфициенцията. Тогава в литературата навлиза термина „дивайс-индуцирана ТР“[4-8]. Рисковите фактори за развитие на значима ТР се делят на: фактори от страна на пациента (пол, възраст, придружаващи заболявания, предоперативна левокамерна и деснокамерна функция, клапна анатомия); фактори, свързани с устройството (едно- или двукухинен кардиостимулатор, система за ресинхронизираща терапия CRT, имплантируем кардиовертер-де-

фибрилатор - ICD, режим на програмиране и процент на деснокамерно пейсиране, електрод с активна или пасивна фиксация); фактори, свързани с оперативната техника (метод за преминаване през ТР, място на фиксация в ДК и др.). КРАТКА АНАТОМИЯ И МЕХАНИЗМИ НА УВРЕЖДАНЕ НА ТК Детайлното познаване на структурата на дясната камера (ДК) и трикуспидалната клапа (ТК) е от изключително голямо значение за атравматичното въвеждане и оптимално позициониране на деснокамерния електрод (ДкЕ) при имплантация на постоянен кардиостимулатор. От анатомична гледна точка ДК може да се подраздели на: • път на вливане (входен тракт), включващ пръстена на ТК, хорде тендине (chordae tendineae) и папиларните мускули; • път на изливане (изходен тракт), включващ инфундибулума на ДК до пулмоналната клапа. Трикуспидалния клапен апарат се изгражда от 4 основни компонента: • фиброзен клапен пръстен със седловидна форма и циркумференция от 9.0 см до 12.5 см, формиращ клапен отвор с площ между 7 до 9 см2; равнината на ТК пръстен се разполага по-апикално и косо спрямо равнината на митралната клапа в предно-задна флуороскопска позиция. • три клапни платна (предно, задно и септално). Те са тънки, нежни и съставени от мукополизахариден матрикс и спонгиоза, покрита от колаген (което обяснява минималната, приета за „физиологична“ ТР при 70-80% от хората); с най-голяма площ и обем на движение е предното трикуспидално платно, следвано съобразно големината на площ от септалното, което обаче е с най-ограничена мобилност, и с най-малка площ е задното трикуспидално платно. По този начин се формират 3 комисури – предносептална (най-дълга), задносептална и преднозадна комисура. • папиларни мускули, обикновено означавани като голям преден папиларен мускул, произхождащ от предната стена на ДК; папиларен мускул произлизащ от задната стена на ДК (разпадащ се на 2 или 3 „глави“); папиларен мускул от септума, който в до 40-50% от хората може да липсва. • chordae tendineae, (средно около 20-25 броя, с вариабилна дебелина и простран-

ствена ориентация), съставени от колаген и еластин; хордите, залавящи се за предното и задно платно, произлизат от предния папиларен мускул, от задния папиларен мускул излизат хорди, поддържащи задното и септалното платно, а както беше отбелязано, част от хордите за септалното платно може да произхождат от малък папиларен мускул или директно от септалния миокард. Като се има предвид описаната комплексна ТК анатомия, не е учудващо, че при 5-годишно проследяване при около 30-40% от пациентите се наблюдава различна по степен дивайс-индуцирана ТР. Съвременните електроди са покрити със силикон, полиуретан или други полимери и са меки, гъвкави и относително атравматични, но същевременно и трудни за насочване. Поради тази причина за тяхното въвеждане през ТК и фиксацията им в ДК се използват специални водачи (стилети), извити по различен начин, в зависимост от желаната позиция – съответно ДК връх, междукамерeн септум или ДК изливен път[12]. Имплантацията на постоянен кардиостимулатор, ICD (кардиовертер дефибрилатор) или CRT (ресинхронизиращо устройство) се осъществява под флуороскопски контрол. В литературата са описани различни техники за въвеждане на електрода през ТК в дясна камера, които се свеждат до 2 основни варианта: проникване с твърд, предварително извит (обичайно на 90 градуса) водач или преминаване през ТК с частично изваден водач и мек електрод с формиране на „бримка“ през клапата. Понастоящем няма общоприет консенсус коя техника е за предпочитане. Изборът може да зависи и от вида на електрода (с активна фиксация, или с т.нар. „мустачки“ – пасивна фиксация). При втория тип проникването „на заден ход“ с бримка е значително по-трудно, създава предпоставки за оплитане в подклапния апарат и всеки по-рязък опит за откачване на електрода би довел до травмиране на платна и/или хорди. От съществено значение за предотвратяване на отдалечени постоперативни усложнения след пласиране на електрода в ДК е свободното му прилягане в стената на дясното предсърдие с добра опора и образуване на характерна кривина. Това предотвратява т.нар. „камшичен удар“ на електрода с всяка предсърдна и камерна контракция[12]. [www.medmag.bg ] 49

КАРДИОЛОГИЯ

Дори при полагане на максимални усилия за атравматична имплантация, деснокамерният електрод (ДкЕ) за стимулация и/или дефибрилация представлява чуждо тяло, което нарушава коаптацията на платната и неминуемо води до функционални, а и в повечето случаи структурни нарушения на ТК. Механизмите на електрод-индуцирана ТР се свеждат до: • заплитане на електрода в поддържащия подклапен апарат; • имобилизация на платно поради притискане; • прорастване (адхезия) на електрода с клапния апарат; • директна перфорация на платно; • лацерация (разкъсване) на платно и/или хорди; • авулзия на платно (често при екстракции); • предиспозиция за тромбоза и/или ендокардит. Контактът между клапните структури и електрода (чуждо тяло) инициира каскада от възпалителни процеси, резултиращи в продукция на колаген и отлагане на фиброзна тъкан и фибрин, при което електродът се инкапсулира и в различно изразена степен сраства с трикуспидалния клапен апарат. При дисфункция на електрод и невъзможност за неговата екстракция може да се наложи имплантиране на нов (втори) електрод в ДК. Обяснимо, това е свързано със значим риск от индуциране на високостепенна ТР. Според типа електрод, имплантиран през трикуспидалната клапа, най-голям процент на дивайс-индуцирана ТР се наблюдава при ICD, поради значителната ригидност и големия диаметър на електрода за дефибрилация. Кардиостимулаторите тип VDD се нареждат на второ място по честота на причиняване на ТР[6,11,12]. През 90-те години на миналия век са проведени и малки аутопсионни проучвания, както и интраоперативни наблюдения, които описват морфологичните увреди на ТК и начина на ангажиране на електрода с клапните стуктури[10]. Първите ехокардиографски (ЕхоКГ) проучвания, оценяващи дивайс-индуцираната ТР са ретроспективни, с малък брой пациенти, базирани върху хетерогенни критерии за включване и изследвани групи[5-8,11,12]. Едва след широкото навлизане на двуразмерната (2D) ехокардиография с Доплер ехокардиография 50 І Medical Magazine | октомври 2020

(ЕхоКГ), особено и след въвеждането на триразмерната (3D) ЕхоКГ, става възможно проследяването хода на електрода и детайлна оценка на механичните и хемодинамичните му ефекти върху трикуспидалния клапен апарат. 3D ЕхоКГ може да осигури en face визуализация на 3-те платна и клапния пръстен, гледани както от страна на дясно предсърдие, така и от върха на ДК[6]. В най-голямото до момента проучване, оценяващо in vivo връзката между локализацията на ДкЕ спрямо трикуспидалния клапен апарат и степента на ТР, посредством 2D и 3D са проследени 121 пациента, при които се наблюдава ясна корелация между позицията на ДкЕ и тежестта на клапна дисфункция[8]. При 52% от пациентите е имплантиран ICD, при 25% - CRT, а при останалите 22% - двукухинен кардиостимулатор. Позицията на ДкЕ, спрямо клапните платна е представена чрез реконструиран 3D образ, гледан откъм сърдечния връх. При 46% е обективизирано, че ДкЕ се врязва към коаптационната повърхност на клапно платно и осъщестява рестрикция в движението на платното. При 29% от пациентите ДкЕ заляга в една от комисурите (съответно 26% в задносепталната комисура, 2% в предносепталната, 1% в преднозадната комисура), а при 23% от случаите се открива стабилно разположен ДкЕ в центъра на клапния отвор, без да се възпрепятства нормалната коаптация на платната. Степента на ТР е оценявана количествено – чрез ширината на вена контракта (VC), както следва: ширина на VC <0.3 см се определя като нискостепенна ТР, между 0.3 и под 0.7 см - умерена ТР, и ≥0.7 см като високостепенна ТР. При пациенти с високостепенна ТР се е наблюдава значимо притискане/врязване на ДкЕ към клапно платно, резултиращо в широк, ексцентричен регургитационен джет, като изследователите установяват, че най-често се засяга септалното платно (в 23% от всички случаи), следвано от задното (20%), а най-рядко - предното платно (4%). Също така, най-голямo нарастване на VC (от 0.3 до 0.7 см) е наблюдавано при субгрупата с електрод, врязващ се в септалното клапно платно. Болшинството от имплантирането електроди с интракомисурна локализация се откриват в задносепталната комисура (26%), само 2% - в предносепталната комисура и 1% в пред-

Фиг. 1 Аутопсионен препарат, представящ трикуспидалната клапа, гледана от страна на дясното предсърдие[7], с насложени възможните позиции на ДК електрод. Със зелен цвят е означена предпочитаната, централна, позиция на електрода, имаща най-малък ефект върху клапната функция. Със син цвят са представени електроди, разположени в предносепталната, задносепталната, и преднозадната комисура. С жълто - електроди, залягащи и притискащи платно, което води до значима клапна дисфункция. С червен цвят е представена перфорация (в случая на септално) клапно платно.

нозадната комисура. Перфорация на клапно платно от ДкЕ и остра високостепенна ТР е описана в 2 случая, при които се наложила ревизия и репозиция на ДкЕ. Пациентите са проследявани за срок от 3 години, като най-голяма прогресия в степента на ТР е наблюдавана при болни с ДкЕ директно притискащ коаптационната повърхност на едно от платната на ТК. В случаите, при които ДкЕ заляга в една от трите комисури, е отчетена нискостепенна прогресия на ТР. Най-благоприятен хемодинамичен профил е описан при ДкЕ, фиксиран в центъра на клапния отвор. Негативният ефект на ДК стимулация е описан още от Wiggers в експериментални проучвания[9]. При стимулация от върха на ДК се индуцира електрически и механичен вътрекамерен, междукамерен, и предсърдно-камерен диссинхрон, предизвикващ систолна и диастолна дисфункция и водещ до митрална и трикуспидална регургитация. При нормален синусов ритъм, електрическото възбуждение на ДК се осъществява от базата към върха, по специализираната възбудно-проводна

Фиг. 2 Схематично представяне на трикуспидалната клапа (ТК), по късата ос, гледана от страна на предсърдията. Пунктираните линии показват равнината на срезовете, необходими за фокусирана оценка на всяко едно от платната на ТК. Съкращения: ДК – дясна камера А – предно трикуспидално платно; S – септално платно; P – задно платно[6].

система, като мрежата на Пуркинье осигурява бърза и координирана активация на ДК, със скорост 3-4 метра/секунда. В условията на стимулация от ДК връх, фронтът на възбуждение се разпространява в обратна посока, посредством клетките на работния миокард, със скорост 0.3-1 метра/секунда. Деснокамерната ен-

докардна стимулация причинява електромеханично забавяне, хетерогенна активация на дясната и лява камера, и практически води до развитие на ятрогенен ляв бедрен блок (ЛББ) [3,12] . От анатомична гледна точка ТК се поддържа от хорди, заловени за папиларни мускули в 3-те полюса на ДК. Логично е всяка промяна във времето на електрическа активация и съответно механична контракция на ДК да доведе до механичен диссинхрон в компонентите на тикуспидалния клапен апарат и до различно изразена ТР. Този феномен е наблюдаван, както при камерна екстрасистолия, така и при пейсиране, като редица изследователи свърз[www.medmag.bg ] 51

КАРДИОЛОГИЯ

ват процента на ДК пейсиране с влошаване на ДК и ЛК функция и нарастване степента на ТР. Поради тази причина са разработени различни алгоритми за намаляване на деснокамерното пейсиране. Те са накратко: Reverse Mode Switch/RYTHMIQ™ (Boston Scientific); Managed Ventricular Pacing™ (Medtronic); Ventricular Intrinsic Preference™ (St. Jude Medical); AV hysteresis (Biotronik); AAISafeR™ и AAISafeR2™ (Sorin Group)[6,7,12]. Няколко ретроспективни проучвания сравняват честотата на ТР в зависимост от позицията на електрода в алтернативни места за ДК стимулация (септално и в ИТДК – изливния тракт на ДК), спрямо апикална ДК стимулация, но не са намерени убедителни доказателства в полза на алтернативното камерно пейсиране по отношение на ТР[7,9,12]. КЛИНИЧНИ ПРОЯВИ Дисфункцията на ТК след имплантация на ДК електрод може да остане асимптомна за известен период от време или да се манифестира клинично като остра десностранна сърдечна недостатъчност. Клиничната картина зависи от тежестта на ятрогенно причиненото механично усложнение, функционалното състояние на ДК/ЛК, величината на налягането в артерия пулмоналис, наличието на придружаващи клапни лезии, както и на съпътстващи екстракардиални заболявания. В случаи на руптура на хорди, папиларен мускул или клапно платно се разгръща картината на остра ДК сърдечна недостатъчност. В повечето случаи имплантацията на ДК електрод води до незначимо повишение на регургитационния обем кръв към дясно предсърдие, ТР прогресира бавно, което дава възможност за включване на редица компленсаторни механизми, и клинично „тихо“ протичане за дълъг период от време[3,12]. ДИАГНОЗА Нискостепенна (до I-ва степен) трикуспидална регургитация се установява при над 80% от популацията[3]. Болшинството пациенти, показани за имплантация на постоянен кардиостимулатор, изходно имат диастолна или систолна ЛК и ДК дисфункция и нискостепенна до умерена ТР. Поради тази причина, за адекватна оценка и проследяване на пациентите се препоръчва провеждане на предпроцедурна ЕхоКГ. Структурният интегритет на платната на ТК е ключов за разграничаване на вторична (функционална), от първична (органична) клап52 І Medical Magazine | октомври 2020

на лезия, и трябва да бъде оценен от различни ехокардиографски проекции[3,6,12]. Оценката на дивайс-индуцираната ТР посредством двуразмерна (2D) ехоКГ не винаги се отдава лесно. Това се дължи на факта, че за да се визуализират и 3-те клапни платна са необходими няколко стандартни ехографски позиции в различни равнини, и почти винаги използване на нестандартни позиции с фокус върху предно, задно и септално платно. Във фигура 2 схематично са представени ехокардиографските проекции, необходими за детайлно изобразяване и оценка на трикуспидалната клапа. Информацията, получена при изследването на ТК с 2D ехоКГ в описаните позиции, от практическа гледна точка е достатъчна за оценка наличието, степента и механизма на дивайс-индуцираната ТР[6]. Триразмерна (3D) ЕхоКГе необходима единствено при комплексни случаи. Прилежащите ориентири като аортната клапа, междукамерния септум и коронарния синус спомагат за бързото идентифициране на отделните платна в хода на ехокардиографското изследване. ПОВЕДЕНИЕ Поведението при високостепенна ТР, причинена от деснокамерна стимулация, зависи от типа на ТР (първична или вторична, т.нар. „функционална“ ТР), вида на предизвикано механично усложнение, (остро - руптура на платно, хорди, папиларен мускул; хронично – в резултат на фиброза и срастване на ДкЕ към платно), наличието на ЛК/ДК дисфункция и придружаващи клапни лезии, както и от съпътстващите заболявания на пациента. Поведението бива: консервативно (диуретична терапия), с редовен клиничен и ЕхоКГ контрол; конвенционална екстракция на ДК електрод, последвана от алтернативен метод на стимулация; хирургична екстракция с пластика/протезиране на ТК. Решението за интервенционална или оперативна намеса се взема след изчерпване ефектите на медикаментозната терапия, при рефрактерни на лечението симптоми и признаци на застойна сърдечна недостатъчност, прогресираща ДК дилатация и дисфункция, съгласие от страна на пациента. Възприема се като начало консервативния подход, тъй като на този етап ТР е резултат както на първично, дивайс-медиирано увреждане на клапния апа-

рат, така и на вторично, функционално обременяване, в резултат на ЛК дисфункция. В редки случаи се достига до момент, в който ТК пръстен и дясната камера са дилатирани до такава степен, че се налага пластика на ТК или клапно протезиране. Въпреки, значително подобрената ефикасност и безопасност на процедурата за екстракция на ДкЕ, все още в практиката не са въведени специфични препоръки и решението за нейното провеждане зависи от опита на всеки отделен център. Обичайно, експлантация на ДкЕ чрез обикновена тракция е възможна до 6-ти месец след имплантацията, като в редки случаи (особено при активно фиксирани електроди), неусложнена екстракция е възможна в рамките на 1 година. При трудни клинични случаи се използват специални екстрактори, включително и с такива, снабдени с лазерна коагулация. При пациенти, които не са кандидати за хирургия са правени единични опити за перкутанна валвулопластика на ТК с устройствата FORMA, Cardioband, както и модифицирано устройство MitraClip, използвано за ТК[6]. АЛТЕРНАТИВНИ ТЕХНИКИ ЗА СТИМУЛАЦИЯ Трикуспидалната клапна дисфункция, причинена от ДкЕ би могла да бъде намалена чрез модифициране на възпалителния отговор и отлагането на фиброзна материя върху ТК посредством медикаменти, разработване на нови полимерни покрития на електрода, или като изцяло чрез елиминиране необходимостта от ДкЕ. Стра-

тегиите за камерна стимулация без наличие на ДкЕ включват: епикардна стимулация; пласиране на стимулиращ електрод в коронардия синус; системи за стимулация без електрод (т.нар. “leadless pacing”), и стимулация на снопа на Хис, която се приема за най-физиологична. ЗАКЛЮЧЕНИЕ От първата имплантация на постоянен кардиостимулатор при човек са изминали над 50 години, но въпреки огромния технологичен напредък в тази област, трансвенозното въвеждане на ендокарден електрод през ТК остава крайъгълен камък в техниката. Доказано е, че механичният

контакт между клапния апарат и ДкЕ, наред с електрическия и контрактилиен диссинхрон, предизвикан от ДК апикална стимулация, водят до прогресивно нарастване на ТР, влошаване на ДК и ЛК систолна функция и евентуално до клинични прояви на сърдечна недостатъчност. През последното десетилетие постепенно се въвеждат редица стратегии, целящи избягване появата на ТР и същевременно ранно откриване, както и забавяне прогресията на дивайс-индуцираната ТР. Отбелязва се значителен напредък в алтернативите техники за стимулация, но се изисква време до рутинното им въвеждане в практиката.

ИЗПОЛЗВАНА ЛИТЕРАТУРА: 1. M. Brignole, A. Auricchio, G. Baron-Esquivias, et al. 2013 ESC guidelines on cardiac pacing and cardiac resynchronization therapy: the task force on cardiac pacing and resynchronization therapy of the European Society of Cardiology (ESC). Developed in collaboration with the European Heart Rhythm Association (EHRA). Eur Heart J, 34 (2013), pp. 2281-2329. 2. Томов, И. Клапни пороци на сърцето. – В: И. Томов, Кардиология, т. 3, 2007, С., Знание, 180-201.

3. Mann, Douglas L., et al. Braunwald's Heart Disease: A Textbook of Cardiovascular Medicine. Tenth edition. Philadelphia, PA: Elsevier/Saunders, 2015. 4. Nachnani GH, Gooch AS, Hsu I. Systolic murmurs induced by pacemaker catheters. Arch Intern Med. 1969;124:202–5. 5. Chang JD, Manning WJ, Ebrille E, Zimetbaum PJ. Tricuspid valve dysfunction following pacemaker or cardioverter-defibrillator implantation. J Am Coll Cardiol 2017;69:2331–41.

6. Addieta, K, Harb, S, Hahn, R, Kapadia, S Lang, R. Cardiac Implantable Electronic Device Lead-Induced Tricuspid RegurgitationJ Am Coll Cardiol Img 2019;12:622–36. 7. Dahou, A, Levin, D, Reisman, M, Hahn, R. Anatomy and Physiology of the Tricuspid Valve. J Am Coll Cardiol Img. 2019 Mar, 12 (3) 458-468. 8. Mediratta, A, Addetia, K, Yamat, M, Moss, JD, Nayak, H, Burke, M, Weinert, BS, Maffessanti, F, Jeevanandam, V. 3D Echocardio-

graphic Location of Implantable Device Leads and Mechanism of Associated Tricuspid Regurgitation. J Am Coll Cardiol Img 2014; 7:337–47. 9. Wiggers, C.J. (1925) The muscular reactions of the mam-maliam ventricles to artificial surface stimuli. American Journal of Physiology, 73, 346-378. 10. Postaci N, Eksi K, Bayata S, Yesil M. Effect of the number of ventricular leads on right ventricular hemodynamics in patients with permanent pacemaker. Angiology

1995;46:421–4. 11. Al-Bawardy R, Krishnaswamy A, Bhargava M, et al. Tricuspid regurgitation in patients with pacemakers and implantable cardiac defibrillators: a comprehensive review. Clinical Cardiol 2013;36: 249–54. 12. Ellenbogen, K; Wilkoff, B, L.; Kay, N; Lau, C, P; and Auricchio, A, "Clinical Cardiac Pacing, Defibrillation, and Resynchronization Therapy" 5th Edition, Philadelphia, PA: Elsevier/Saunders 2017.

[www.medmag.bg ] 53

КАРДИОЛОГИЯ

А. Николов¹, А. Блажев², М. Цекова³, К. Костов³ ¹Научно-изследователски институт, МУ - Плевен ²Сектор „Биология“, МУ - Плевен ³Катедра „Пропедевтика на вътрешните болести“, МУ - Плевен

Галектин-3, миокардно ремоделиране и развитие на лявокамерна хипертрофия при болни със сърдечна недостатъчност

Последните постижения в проучванията в областта на биомаркерите при сърдечна недостатъчност (СН) предполагат наличието на нови и обещаващи индикатори, които помагат за оценката на засегнатите пациенти. В-тип натриуретичен пептид (BNP) и неговият биологично инертен, амино-терминален про-пептид (NT-proBNP) бързо се превърнаха в основен компонент в диагностиката и определянето на прогнозата при СН. С големият брой биомаркери, които скоро ще бъдат на разположение в клиничната практика, ще бъде възможно по-доброто разбиране на патогенезата на СН, нейната ранна диагноза и прогноза, както и фокусирането на бъдещи терапии към това заболяване. В това отношение Галектин-3 (Гал-3) е обещаващ биомаркер, представляващ лектин, който играе важна роля в процесите на тъканното възпаление и развитието на миокардна фиброза.

СЪРДЕЧЕН ЕКСТРАЦЕЛУЛАРЕН МАТРИКС Сърдечният екстрацелуларен матрикс (ЕЦМ) е една динамична, метаболитно активна структура, която играе независима и важна роля в прогресията на сърдечната недостатъчност. Сърдечният ЕЦМ включва мрежа от фибриларен колаген, базална мембрана и протеогликани. Миокардните фибриларни колагени (колаген тип I и тип III) осигуряват структурния интегритет на граничещите кардиомиоцити, осигурявайки по този начин възможността миоцитното съкращение да се предаде в цялостна ЛК помпена функция. Оценката на кардиалната колагенова обмяна посредством определянето на биологични маркери е полезно средство за мониторирането на ремоделирането и фиброзата на сърдечната тъкан, както в експериментални модели така и при клинични проучвания[1]. Въпреки че съществува известно припокриване в свойствата на биомаркерите, те могат да бъдат класифицирани според техните характеристики в следните категории: • Миокардно ремоделиране - Галектин-3, ST2 • Неврохормонална активация - MR54 І Medical Magazine | октомври 2020

pro-ADM (средно регионален прорадимодулулин), Копептин • Миокарден стрес/увреда - BNP и NT-proBNP, Тропонини, включително и hsТропонини • Коморбидитет - Цистатин С и бета-трейс протеин (BTP) ГАЛЕКТИН-3 - СТРУКТУРА И ФУНКЦИЯ Галектин-3 участва във възпалителния път след увреждане и камерно ремоделиране чрез възстановяване на тъканите, пролиферация на миофибробласти и фиброгенеза. Доказано е, че инжектирането на Галектин-3 в перикарда на мишки с генетичен нокаут предизвиква значително увеличаване на колагеновото отлагане. Такива Галектин-3 миши модели са резистентни на повишеното лявокамерно налягане и показват забавена прогресия на вентрикуларната дисфункция. Галектин-3 е повишен при пациенти с остра или хронична сърдечна недостатъчност[2]. Галектин-3 е протеин, който при хората се кодира от LGALS3 гена, разположен в хромозома 14, локус q21-q22[3]. Галектин-3 е член на семейството на лектините, от които са идентифицирани 14 галектини от бозайници[4].

Молекулната маса на Галектин-3 е приблизително 30kDa и подобно на всички галектини съдържа домен за свързване и разпознаване на полизахаради състоящ се от около 130 аминокиселини, които позволяват специфичното свързване на Р-галактозидите. Галектин-3 (Гал-3) също е член на бета-галактозид-свързващото протеиново семейство, което играе важна роля в адхезията между клетките, клетъчно-матричните взаимодействия, активирането на макрофаги, ангиогенезата, метастазирането и апоптозата. Галектин-3 се експресира в ядрото, цитоплазмата, митохондриите, клетъчната повърхност и извънклетъчното пространство. Този протеин участва в следните биологични процеси: клетъчна адхезия, клетъчно активиране и хемоатракция, клетъчен растеж и диференциация, клетъчен цикъл и апоптоза[5]. ДАННИ Галектин-3 - маркер за миокардно ремоделиране Предвид широката биологична функционалност на Галектин-3 днес се знае, че той участва в патогенезата на рака, възпалението и фиброзата, като и в някои сърдечни заболявания

и инсулт[6,7,8]. През 2009 г. авторите van Kimmenade и сътр. съобщават данни, че експресията на Галектин-3 е асоциирана с различни процеси, свързани със сърдечната недостатъчност, включително пролиферация на мио фибробласти, фиброгенеза, възстановяване на тъканите, възпаление и камерно ремоделиране[9]. Галектин-3 модулира растежа на бъбречните кисти при вродена поликистозна бъбречна болест. Установено е, че повишените нива на Галектин-3 са свързани със значимо по-висок риск от смърт както при остра сърдечна недостатъчност, така и при хронична сърдечна недостатъчност Lok и Voors 2006[10,11]. При интактни човешки клетки или клетки на мишки или плъхове нивата на Галектин-3 са ниски. Въпреки това, при прогресиране на сърдечните заболявания, в миокардиоцитите възниква значително повишаване на нивата на Галектин-3[12]. Проучването на Ross и сътр. през 2010 г. заключва, че пациентите със систолна сърдечна недостатъчност с исхемичен произход и повишени нива на Галектин-3 могат да се възползват от лечението със статин[13]. Галектин-3 също е свързан като фактор, потенциращ лявокамерното ремоделиране след пластика на митралната клапа и може да идентифицира пациенти, които се нуждаят от допълнителни терапии, за да получат обратно ремоделиране. Въпреки че, не са навлезли в ежедневната клинична практика, от 2013 г. съществуват тестове с Галектин-3 при хроничната сърдечна недостатъчност, за да се оценят прогнозата и развитието й, като се използва имунохимичната платформа “ARCHITECT”. Това представлява имунохимична платформа, която помага да се определи кои пациенти са с най-ви-

сок риск. Този тест се предлага и чрез платформата “VIDAS”[14]. Ролята на Галектин-3 се проучва и при пациентите с идиопатична белодробна фиброза. Клетките, които получават стимулиране с Галектин-3 (фибробласти, епителни клетки и миофибробласти) повишават фиброгенезата си и натрупването на колаген[15]. Инхибирането на Галектин-3 пречи на миокардната фиброгенеза. Проучвания показват, че лекарствата, които се свързват с Галектин-3, могат да бъдат от полза за тези пациенти с миокардна фиброза, като това би могло дори да доведе до обратно ремоделиране[16,17]. Авторите Batlle и сътр. през 2016 г. предоставят данни за използването на серумните нива на високо сензитивен тропонин T, Галектин-3 и C-терминален пропептид на тип I проколаген (CICP) в проследяване на пациенти със сърдечна недостатъчност с редуцирана фракция на изтласкване: сравнение на разтворим AXL и BNP. Hs-TnT нивата корелират с клиничните характеристики за напреднала ХСН. Пациентите в по-високия квартил на BNP, hs-TnT, CICP и sAXL имат повишен риск от развитие на нежелано клинично събитие[18]. В проучването RELAX Trial Substudy през 2015 г. (Phosphodiesterase-5 Inhibition to Improve Clinical Status and Exercise Capacity in Diastolic Heart Failure) е изследван Галектин-3 при СНсФИ. Резултатите показват, че Гал-3 нивата са свързани с възрастта и тежестта на бъбречната дисфункция. При манифестирана СНсФИ, Гал-3 се свързва с тежестта на бъбречната дисфункция[19]. Официален научен рапорт на American Heart Association (АНА) през 2017 г. разглежда ролята на биомаркерите за превенция, оценка и лечение на сърдечната недостатъчност. Като значими са посочени натриуретичните пептиди, разтворимият

супресор на туморгенитет 2, високочувствителен тропонин, Галектин-3, среднорегионален проадреномедулин, цистатин-C, интерлевкин-6, прокалцитонин, и други. Въпреки това, съществува нужда от по-детайлна оценка и нови маркери за терапевтични стратегии[20]. В тази насока авторите Michalski и сътр. през 2017 г. проучват връзката между диастолна дисфункция и селектирани биомаркери на колагеноват обмяна при сърдечна недостатъчност със запазена и редуцирана фракция на изтласкване. Включени са 62 пациенти със сърдечна недостатъчност. Установява се силна негативна корелация на Type III procollagen peptide (PIIINP) и стрейн в групата със СНрФИ и само умерена негативна корелация в групата със СНзФИ. При пациентите със СНрФИ, се установява умерена негативна корелация между началните нива на Галектин-3 и стрейн. В заключение, PIIINP показва силна негативна корелация с ЛК-стрейн. Връзката на Галектин-3 със стрейна може да разкрива нови патофизиологични пътища и изисква бъдещи проучвания[21,22]. ЗАКЛЮЧЕНИЕ Галектин-3 е полезен биомаркер при прогноза и стратификация на риска при сърдечна недостатъчност със запазена фракция на изтласкване. Експерименталните проучвания показват, че Галектин-3 директно индуцира миокардното ремоделиране. Следователно, този протеин играе важна роля в развитието на миокардната фиброза при сърдечна недостатъчност, с потенциално значими клинични последици. В заключение, Галектин-3 представлява не само нов биомаркер, но и бъдеща терапевтична цел за повлияване процесите на миокардното ремоделиране и фиброза при сърдечна недостатъчност.

ИЗПОЛЗВАНА ЛИТЕРАТУРА: 1. Alla F. Early changes in serum markers of cardiac extra-cellular matrix turnover in patients with uncomplicated hypertension and type II diabetes, The European journal of Heart failure, 8 (2006) 147, 147-153

2. Сърдечно-съдови биомаркери. Проф. Жанета Георгива-МУ-Варна 3. Raz A, Carmi P, Raz T, Hogan V, Mohamed A, Wolman SR (April 1991). "Molecular cloning and chromosomal mapping of a human

galactoside-binding protein". Cancer Research. 51 (8): 2173–8. PMID 2009535. 4. Dumic J, Dabelic S, Flögel M (April 2006). "Galectin-3: an open-ended story". Biochimica et Biophysica Acta. 1760 (4): 616–35.

doi:10.1016/j.bbagen.2005.12.020. PMID 16478649. 5. Henderson NC, Sethi T (July 2009). "The regulation of inflammation by galectin-3". Immunological Reviews. 230 (1): 160–71.

doi:10.1111/j.1600-065X.2009.00794.x. PMID 19594635.. Библиографската справка съдържа 22 източника и е на разположение в редакцията при поискване.

[www.medmag.bg ] 55

НА ФОКУС

Д. Митева, д.м., В. Костадинова, д.м. УС по белодробни болести и алергология, Медицински университет - Варна Клиника по Пневмология и фтизиатрия, УМБАЛ „Св. Марина“ - Варна

Ключови думи: COVID-19, белодробен карцином, бронхиална астма, ХОББ.

Поведение при пациенти с хронични белодробни заболявания в условията на пандемия от COVID-19 В края на 2019 г. в гр. Ухан, Китай, са регистрирани първите случаи на атипична пневмония, причинена от нов коронавирус, по-късно идентифициран като SARS-CoV-2. Заболяването, причинено от него, е наречено COVID-19. На 11.03.2020 г. СЗО обяви глобална пандемия от COVID-19. Това доведе до предизвикателства пред здравните системи по целия свят, които трябваше да функционират по нов начин в условията на пандемия. Насочването на здравните ресурси приоритетно към COVID-19 се отрази на грижата за пациентите с други остри и хронични заболявания. Настоящата статия разглежда насоките за поведение при пациентите с хронични белодробни заболявания в новите условия на пандемия. Акцент е поставен върху поведението при бронхообструктивни заболявания и белодробен карцином.

края на 2019 г. в гр. Ухан, Китай се съобщават първите случаи на заболяване, предизвикано от нов коронавирус, по-късно наречен Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2 (SARS-CoV-2), а заболяването, предизвикано от него е наречено Coronavirus disease 2019 (COVID-19). То бързо се разпространява и обхваща голям брой страни в целия свят. На 11.03.2020 г. СЗО обяви глобална пандемия от COVID-19. Спектърът на клиничните прояви варира от безсимптомно носителство, през леки респираторни симптоми до развитие на пневмония, остър респираторен дистрес, сепсис и септичен шок с висок процент на смъртност. Най-честите оплаквания включват кашлица – предимно непродуктивна, задух в комбинация с температура, втрисания, гърлобол, мускулни болки, главоболие, загуба на обоняние. Често се съобщава и за стомашно-чревни оплаквания като диария, гадене, отпадналост и др.[1]. Болшинството от пациентите имат леки или умерени симптоми. При около 5% се развива критично заболяване – с шок, дихателна или мултиорганна недостатъчност. Смъртността варира около 2.3-7.2%[2,3]. По-тежко протичане и по-висока смъртност се 56 І Medical Magazine | октомври 2020

наблюдава при възрастни пациенти с придружаващи заболявания. Изследването, проследяването и лечението на пациентите с COVID-19 изисква ангажираност от страна на медицинските специалисти и значителни финансови разходи от страна на здравеопазните системи. Доколкото понастоящем няма сигурно утвърдено лечение, както и ваксина, основна мярка в борбата с инфекцията остава ограничаването на нейното разпространение чрез социално дистанциране, дезинфекция и използване на лични предпазни средства – маски, ръкавици, очила и др. Съобразно тези препоръки доболничната, както и болничната помощ функционират в напълно нови условия. Вниманието на медицинските специалисти, както и на здравните системи като цяло е приоритетно насочено към COVID-19. В тези условия, обаче, пациентите с всички останали заболявания не са изчезнали, а също се нуждаят от грижи. Пациентите с хронични белодробни заболявания представляват особен интерес както поради високата честота на тези болести, така и поради предварително увредената белодробна функция и риск от повишена чувствителност към вируса и по-тежко протичане на инфекцията. Данните от проучванията показ-

ват противоречиви резултати, но според голяма част от тях бронхиалната астма и ХОББ не са рисков фактор за възникване на COVID-19. Китайски автори, напр., съобщават, че от 1099 хоспитализирани пациенти астма не се наблюдава, а ХОББ имат 1.1% от пациентите, което е значително пониско от разпространението на ХОББ сред общата китайска популация[4]. Подобни резултати се съобщават и от Италия, където сред пациенти, хоспитализирани в интензивно отделение, само 4% имат ХОББ, а честотата на бронхиалната астма е толкова ниска, че не се съобщава като значим коморбидитет[5]. Тези данни са в противоречие с данните от САЩ и Великобритания, където честотата на ХОББ и астма сред пациентите с COVID-19 е значимо по-висока. За района на Ню Йорк, напр., се съобщава, че 9% от хоспитализираните имат астма, а 5.4% имат ХОББ[6]. По-малката от очакваната честота на ХОББ и астма може да се свърже с това, че основна част от проучванията се фокусират върху хоспитализирани болни и по-леките амбулаторни случаи остават неоценени. От друга страна, пациентите с хронични белодробни заболявания, знаейки за своето страдание, най-вероятно спазват по-стриктно превантивните мерки и

Фиг.1 Рентгенография на пациентка с бронхиална астма и COVID-19 (архив УМБАЛ “Св. Марина“)

се излагат на потенциална зараза по-рядко. Очакванията, че пациентите с ХОББ са по-податливи на инфекцията със SARS-CoV-2 почива до известна степен на това, че вирусът използва като входна врата рецептора за ангиотензин-конвертиращия ензим 2 (ACE-2), а експресията на този ензим е повишена при пациенти с ХОББ[7]. Настоящите пушачи също имат повишена експресия на АСЕ-2, в сравнение с бившите пушачи или непушачите. Проучванията обаче показват, че повишената експресия на АСЕ-2 сама по себе си не е фактор, свързан с повишена чувствителност към вируса или риск за по-тежко протичане. Като цяло експресията на АСЕ-2 в бронхиалния епител е по-ниска, в сравнение с тази в назалния епител и ролята на тази експресия за заболеваемостта на пациенти с ХОББ, където доминира предимно ангажиране на малките дихателни пътища остава неясна[8]. От друга страна на in vitro модели е установено, че инхалаторните кортикостероиди (ИКС) самостоятелно или в комбинация с бронхо-

дилататори са в състояние да подтиснат репликацията на коронавирусите, както и да намалят продукцията на цитокини[9]. Разбира се тезата, че инхалаторната терапия може да има протективен ефект спрямо SARS-CoV-2 се нуждае от още допълнителни научни доказателства. Основната част от проучванията до този момент показват по-тежко протичане на инфекцията при пациенти с бронхообструктивни заболявания, като това е особено валидно за ХОББ. Скорошен мета-анализ, включващ 7 проучвания вурху пациенти с ХОББ и COVID-19, установява че 19.7% от тях имат тежко протичане на инфекцията. Наличието на ХОББ повишава пет пъти риска за тежка инфекция[10]. Според друг мета-анализ, обхващащ 15 проучвания с 2473 случая на потвърдена инфекция със SARS-CoV-2, пациентите с ХОББ имат два пъти по-висок риск да развият тежка инфекция, дефинирана като необходимост от лечение в интензивно отделение, механична вентилация или смърт. Настоящите пушачи имат 1.5 пъти повишен риск [www.medmag.bg ] 57

НА ФОКУС

за тежка инфекция[11]. Голямо кохортно проучване във Великобритания идентифицира тежката астма като рисков фактор за повишена вътреболнична смъртност от COVID-19 (HR 1.25 CI 1.08-1.44)[12]. От друга страна, резултатите до момента сочат, че инфекцията със SARS-CoV-2 по-рядко води до обостряне на астмата, в сравнение с други респираторни вируси. На Фиг. 1 представяме рентгенография на пациентка с бронхиална астма, лекувана в клиниката с COVID-19. Визуализират се ивицести засенчвания, повече вляво, без оформяне на алвеоларен инфилтрат. Инфекцията премина като лека такава, без усложнения. Не се наблюдава обостряне на бронхиалната астма. Продължено бе базисното лечение с 58 І Medical Magazine | октомври 2020

ИКС/ДДБ2А. Последната редакция на GINA през 2020 г. съветва в условията на пандемия пациентите с астма да продължат обичайното си поддържащо лечение, включително с ИКС, а когато се налага и са предписани, също и с орални КС. Пациентите, които провеждат биологично лечение, също трябва да го продължат по стандартната схема. Необходимо е всеки пациент да има индивидуален план за действие в случай на обостряне на астмата. Небулизаторите, използвани за инхалаторна терапия, могат да разпространяват вирусните частици в рамките на един метър. Когато е възможно, употребата им трябва да се избягва, поради опасност от трансмисия на инфекцията към дру-

ги пациенти или медицински персонал. В тези условия при астматичен пристъп е препоръчителна употребата на устройства тип pMDI или спейсър с мундщюк или плътно прилягаща лицева маска. Необходимо е да се обърне специално внимание на пациентите да не споделят инхалаторни устройства или спейсъри с членове на семействата си или други пациенти поради риск за трансмисия на инфекцията[13]. Извършването на спирометрия също може да дисеминира вирусните частици и да доведе до повишен риск от инфекция за медицинския персонал и други пациенти. Препоръчително е извършването на спирометрия да се отложи и ограничи само до случаите, в които тя спешно се налага. Насоките

лести като идиопатична белодробна фиброза и кистична фиброза[16]. Много интересно е съчетанието на активна туберкулоза с COVID-19. Tadolini и съавт. съобщават първата кохорта от 49 пациента, съчетаващи двете заболявания. От тях 53% са имали диагностицирана туберкулоза преди COVID-19, при 28.5% първо е диагностициран COVID-19, а при 18.3% двете заболявания са диагностицирани едновременно в рамките на една седмица[17]. Според друго проучване от Китай инфекцията с M. tuberculosis (активна или латентна) повишава податливостта към инфекция със SARSCoV-2 и тежестта на COVID-19[18]. Ролята на COVID-19 за активация на латентна туберкулоза и преминаване й в активно заболяване тепърва предстои да се изяснява. Тези съобщения идват да покажат, че лекувайки COVID-19, клиницистите не бива да забравят възможността за ко-инфекция, включително с туберкулоза. Тези факти поставят нови диференциално-диагностични предизвикателства и налагат активно да се предприемат образни и микробиологични изследвания и в двете посоки.

включват препоръки за намаляване на посещенията в лекарските кабинети и по-широко използване на възможностите на телекомуникациите, нещо, което е обект на засилен интерес през последните години, още преди пандемията. Посещението в лекарския кабинет може да се отложи при пациенти с добре контролирана астма през последните 6-12 месеца – без посещения в спешни отделения, с ≤1 орален кортикостероиден курс и ≤2 екзацербации през последната година. Не е препоръчително извършване на “step down” терапия по време на пандемията, освен ако това не носи сигурни ползи при конкретния пациент. Разбира се, при пациенти с риск за тежка астма и при несигурна диагноза, посеще-

нието в лекарския кабинет е наложително, при спазване на съответните предпазни мерки[14]. GOLD също публикува някои допълнения към редакцията от 2020 г., касаещи поведението при ХОББ в условията на пандемия. Основната препоръка е за продължаване на поддържащата терапия за ХОББ. Няма научни данни за това, че ИКС (или оралните КС) трябва да се избягват при пациенти с ХОББ по време на пандемията. Кислородотерапията трябва да продължи, когато е необходима, спазвайки стандартните правила[15]. Центърът за контрол и превенция на болестите също препоръчва продължаване на обичайната поддържаща терапия при пациентите с ХОББ, астма, както и с други хронични белодробни бо-

Една от най-рисковите групи в условията на пандемия са пациентите с онкологични заболявания, и особено белодробен карцином. Според китайски източници, пациентите с COVID-19 имат по-висока честота на онкологични заболявания, като белодробният карцином е най-чест – 28% от всички онкологични пациенти с COVID-19[19]. Проследявайки 102 последователни пациента с белодробен карцином и потвърден COVID-19, Luo и съавт. установяват по-голяма тежест на инфекцията при тази група пациенти – 62% хоспитализации и 25% смъртност. Факторите, обуславящи по-тежко протичане, са предимно такива, свързани с пациента, като пушачески статус и придружаваща ХОББ, които повишават риска за неблагоприятен изход около три пъти. Фактори, свързани с рака, като предходна операция, лъчетерапия или скорошна системна терапия [www.medmag.bg ] 59

НА ФОКУС

не повлияват тежестта[20]. Пациентите с белодробен карцином са особено рискови за тежко протичане на COVID-19, поради изходно увредения белодробен паренхим, рисковата възрастова група и наличието и на други придружаващи заболявания. От друга страна, симптомите, дължащи се на карцинома (задух, кашлица и др.) могат да се припокриват с тези от COVID-19 и да забавят диагнозата на инфекцията. Наличието на пулмонит може да затрудни образната диагностика. Онкологичните пациенти са специфична група, която не може радикално да прекъсне своето лечение в състояние на пандемия, но цялостният подход към тях може да бъде оптимизиран с цел да се намали рискът от инфекция. Необходимо е се обсъди отлагане визитите на нерисковите диспансерни пациенти, като се използуват максимално възможностите за телеконтакти между пациент и лекар[21]. Налага се индивидуализиран подход към всеки конкретен пациент, като се отчитат редица фактори: ниво на епидемиологична опасност, възможности на локалната здравна мрежа, стадий на карцинома, придружаващи болести на пациента, възраст, както и специфични особености на лечението. Като цяло насоките на Американското дружество по клинична онкология препоръчват спазване на основните принципи на лечение на белодроб-

ния карцином, тъй като забавянето може да доведе до бърза прогресия на онкологичното заболяване. Противотуморното лечение трябва да продължи при спазване на всички негови принципи и използване на всички модерни техники за диагностика и лечение, като се осигури максимална физическа дистанция. Терапевтичните възможности се персонализират, без да се прави компромис с крайната цел на лечението. Ангажираността на белодробните специалисти в борбата с COVID-19 не трябва да води до забавяне на диагностиката на белодробния карцином. С оглед намаляване образуването на аерозоли и предотвратяване трансмисията на инфекцията, когато е възможно се препоръчват трансторакални техники за хистологична верификация пред бронхоскопските такива[22]. Стадирането на медиастиналните лимфни възли трябва да става с неинвазивни техники като компютърна томография или позитрон емисионна томография. Препоръчва се избягване на нодалното стадиране с ендобронхиален ултразвук (EBUS). Оперативното лечение на недребноклетъчния карцином в ранен стадий (I-ви и II-ри) трябва да продължи. За пациенти с НДКК, показани за адювантна химиотерапия, същата би могла да се отложи до 4 месеца, вместо стандартните 6-12 седмици след операция, тъй като проучванията показват сход-

на ефикасност и безопасност. За авансирали нерезектабилни случаи се препоръчва химиотерапия, последвана от имунотерапия като предимство имат режими, прилагащи се веднъж на три седмици пред тези, изискващи по-често приложение на медикаментите. При пациентите, които са показани за това, употребата на пероралните тирозинкиназни инхибитори, трябва да продължи. Лечението на дребноклетъчния карцином е голямо предизвикателство като се има пред вид значимия риск от миелосупресия, свързана с химиотерапията, но агресивността на тумора налага неговото своевременно лечение без забавяне. Онкологични пациенти, които имат член на семейството положителен за SARS-CoV-2 трябва да се изследват преди или по време на лечението на карцинома. При безсимптомен пациент с положителен тест, се препоръчва отлагане на лечението на карцинома за 28 дни. Преди същото да се възобнови са необходими два отрицателни резултата в рамките на една седмица[23]. Пандемията от COVID-19 поставя нови безпрецедентни предизвикателства пред клиницистите от всички специалности, както и пред обществото като цяло. Необходим е разумен и балансиран подход с оглед осигуряване на своевременна и адекватна грижа за всеки конкретен пациент.

ИЗПОЛЗВАНА ЛИТЕРАТУРА: 1. П. Пенева. COVID-19 – новото предизвикателство пред света през 2019/2020 г. PRO MEDIC 2020, бр.4, стр.4-7. 2. Chen J, Qi T, Liu L, Ling Y, Qian Z, Li T, et al. Clinical progression of patients with COVID-19 in Shanghai, China. J Infect. 2020 Mar 19. 3. Onder G, Rezza G, Brusaferro S. Case-fatality rate and characteristics of patients dying in relation to COVID-19 in Italy. JAMA. 2020. 10.1001/jama.2020.4683 4. Guan WJ, Ni ZY, Hu Y, Liang WH, Ou CQ, He JX, et al. Clinical characteristics of coronavirus disease 2019 in China. New England Journal of Medicine doi: 10.1056/ NEJMoa2002032 5. G. Grasselli, A. Zangrillo, A. Zanella, M. Antonelli, L., et al. Baseline characteristics and outcomes of 1591 patients infected with SARS-CoV-2 admitted to ICUs of the Lombardy region Italy. JAMA, 323 (2020), pp. 1574-1581

6. S. Richardson, J.S. Hirsch, M. Narasimhan, J.M. Crawford, T., et al. Presenting characteristics, comorbidities, and outcomes among 5700 patients hospitalized with COVID-19 in the New York City Area. JAMA, 323 (2020), pp. 2052-2059 7. Leung JM, Yang CX, Tam A, Shaipanich T, Hackett TL, Singhera GK, et al. ACE-2 expression in the small airway epithelia of smokers and COPD patients: implications for COVID-19. Eur Respir J, (2020). http:// d x .d oi.o rg / 10.118 3/ 13 9 9 3 0 0 3.0 06 8 8 2020 8. Leung JM, Niikura M, Yang CWT, Don D. Sin DD. COVID-19 and COPD. European Respiratory Journal 2020 56: 2002108; DOI: 10.1183/13993003.02108-2020 9. Yamaya M, Nishimura H, Deng X, et al. Inhibitory effects of glycopyrronium, formoterol, and budesonide on coronavirus HCoV-229E replication and cytokine production by primary cultures of human nasal and tracheal epithelial cells. Respir In-

60 І Medical Magazine | октомври 2020

vestig,(2020), http://dx.doi.org/10.1016/j. resinv.2019.12.005 10. Lippi G, Henry BM. Chronic obstructive pulmonary disease is associated with severe coronavirus disease 2019 (COVID-19). Respiratory Medicine. 2020 Jun; 167:105941 11. Alqahtani JS, Oyelade T, Aldhahir AM, Alghamdi SM, et al. (2020) Prevalence, Severity and Mortality associated with COPD and Smoking in patients with COVID-19: A Rapid Systematic Review and Meta-Analysis. PLoS ONE 15(5): e0233147. https:// doi.org/10.1371/journal.pone.0233147 12. Williamson E, Walker AJ et al. OpenSAFELY: factors associated with COVID-19-related hospital death in the linked electronic health records of 17 million adult NHS patients. medRxiv preprint doi:.https://doi. org/10.1101/2020.05.06.20092999 13. Global Initiative for Asthma. Global Strategy for Asthma Management and

Prevention, 2020. Available from: www.ginasthma.org 14. Shaker MS, Oppenheimer J, Grayson M, Stukus D, Hartog N, et al. COVID-19: Pandemic Contingency Planning for the Allergy and Immunology Clinic. J Allergy Clin Immunol Pract. May2020; 8:1477-1488. 15. GOLD COVID-19 Guidance. https:// goldcopd.org/gold-covid-19-guidance/ 16. https://www.cdc.gov/coronavirus/2019-ncov/need-extra-precautions/ people-with-medical-conditions.html 17. Tadolini M, Codecasa LR, GarcíaGarcía JM, et al. Active tuberculosis, sequelae and COVID-19 co-infection: first cohort of 49 cases. Eur Respir J 2020; 56: 2001398. doi:10.1183/13993003.013982020 18. Liu Y, Bi L, Chen Y, et al. Active or latent tuberculosis increases susceptibility to COVID-19 and disease severity. MedRxiv 2020; preprint [https://doi.org/10.1101/ 2020.03.10.20033795]

19. Liang W, Guan W, Chen R, et al. Cancer patients in SARS-CoV-2 infection: a nationwide analysis in China. Lancet Oncol 2020; 21 (3): 335-7. 20. Luo J, Rizvi H, Preeshagul IR et al. COVID-19 in patients with lung cancer. Annals of Oncology. Published: June 16, 2020.DOI:https://doi.org/10.1016/j.annonc.2020.06.007 21. Н. Цонев, Ж. Арабаджиев, Е. Димитрова, И. Донев. Пандемия от COVID-19 и онкологично болни пациенти. PRO MEDIC. 2020, брой 3, стр.9-10 22. Singh AP, Berman AT, Marmarelis ME, Haas AR, et al. Management of Lung Cancer During the COVID-19 Pandemic. JCO Oncology Practice. DOI: 10.1200/ OP.20.00286 23. Banna G., Curioni-Fontecedro A., Friedlaender A. How we treat patients with lung cancer during the SARS-CoV-2 pandemic: primum non nocere. ESMO Open. 2020;5

ЕНДОКРИНОЛОГИЯ

Ц. Тотомирова, М. Арнаудова Клиника Ендоркринология и болести на обмяната, ВМА - София

Терапевтичен алгоритъм при лечение на пациенти със захарен диабет тип 2 Становището на Американската Диабетна Асоциация (ADA) и Европейската асоциация за изследване на диабета (EASD) определя препоръките за лечение на хипергликемията при пациентите със захарен диабет (ЗД) тип 2 и дефинира подходящия избор и последователност на включване на наличните антихипергликемични медикаменти[5]. Препоръките разделят факторите, определящи стриктността на гликемичния контрол на такива, които могат потенциално да бъдат модифицирани и други, които не могат да бъдат модифицирани. Към първата група се отнасят – отношението на пациентите и очакваните резултати, касаещи лечението, както и потенциалните ресурси и подпомагащите средства. Към факторите, които не могат да се модифицират се причисляват рискa от хипогликемии и други странични реакции на терапията, давността на заболяването, очакваната продължителност на живота на пациента, съпътстващите заболявания и наличните съдови усложнения. Различната изразеност на всеки от тези фактори определя поставяните таргети по отношение на контрола, оценен чрез HbA1c – дали целта да бъде HbA1c точно 7.0%, по-малка или по-голяма от тази стойност.

зследванията на патогенезата на захарния диабет (ЗД) тип 2 определят три основни групи нарушения, имащи значение в процеса на повишаването на глюкозните нива – развитие на инсулинова резистентност, неадекватна бетa-клетъчна инсулинова секреция и повишената чернодробна глюкозна продукция[1,2]. Смята се, че инсулинова резистентност се развива на различни нива – в скелетната мускулатура, в централна нервна система (където има значение за повлияването на когнитивните процеси) [3,4] , а също и на ниво адипоцити, което променя мастния профил, а това от своя страна повлиява развитието на резистентността. Повишената чернодробна глюкозна продукция е резултат на хронична хиперглюкагонемия, а също и на повишената чернодробна чувствителност към действието на глюкагон. Инкретиновият недостиг също способства 62 І Medical Magazine | октомври 2020

за повишената чернодробна глюкозна продукция. Глюкозната бъбречна реабсорбция и нейните промени са друг фактор, повлияващ глюкозната хомеостаза. Познаването на всеки един етап на патогенетичното развитие на заболяването позволява оптимално избиране на подходяща терапия. Препоръките от последните години определят подход, ориентиран към пациента (т.нар. patient centered approach) при избора на подходящо фармакологично лекарство за лечение на повишените глюкозни нива. Това налага оценка на различни аспекти на действие на медикамента и неговата ефикасност, но и други ключови за пациента фактори: 1) в съображение влизат важни съпътстващи заболявания като атеросклеротични сърдечно-съдови заболявания (ASCVD) и показатели за висок риск от такива заболявания, хронично бъбречно заболя-

ване и сърдечна недостатъчност (HF). Наличието на медикаменти с доказана полза при приложение при наличие на съпътстващо заболяване от такъв характер дефинира препоръките за ранното му включване с цел постигане на желаните ползи, надвишаващи единствено оптимизирането на гликемичния контрол; 2) оценка на риска от хипогликемия – рискът от хипогликемии е важен фактор, определящ от една страна стриктността на приема на медикамента (т.нар. къмплайънс), т.к. той е дефинитивно ограничаващ фактор от страна на пациента, а от друга страна хипогликемиите доказано имат негативен ефект върху протичането на съпътстващи заболявания като исхемична болест на сърцето, мозъчно-съдова болест и други; 3) ефекти върху телесното тегло – доказано редукцията на телесното тегло има ефект върху подобре-

ние на гликемичния контрол, а при пациентите със захарен диабет тип 2 има наличие на завишаване на телесното тегло и абдоминално затлъстяване, свързано с развитието на инсулинова резистентност; 4) странични ефекти са друг важен фактор, налагащ преоценка на съпътстващите заболявания; 5) разходите за съответните медикаменти – фактор, свързан с възможността за изписване на различните терапии, в зависимост от различните здравно-осигурителни системи; 6) предпочитания на пациента, свързани най-често с начина на приложение перорално или инжекционно, еднократно дневно/седмично и т.н. Преоценка на лечението трябва да бъде провеждано на всеки 3 месеца с оглед определяне на достигането на терапевтичните цели

и оптимизиране на контрола. Здравословното хранене, препоръките за редукция на телесното тегло и повишената физическа активност, заедно с адекватното обучение на пациентите трябва да бъдат неделима част от лечението на пациентите със захарен диабет, която да присъства на всеки един етап от лечението. Въпреки наличието на множество различни средства за контрол на заболяването все още се смята, че голяма част от пациентите не достигат заложените цели. Неспазването на двигатена и физическа активност са фактори, които могат да бъдат причини за липсата на терапевтична ефективност. Първи избор в терапията на захарен диабет тип 2 е метформин, който се препоръчва да бъде включен към лечението в момента на поставяне на диганозата (с изключение на случаите с налична контраиндикация). Въпреки че сравнително често са налице гастроин[www.medmag.bg ] 63

ЕНДОКРИНОЛОГИЯ

тестинални оплаквания, те са леки по тежест и се избягват при правилна титрация и приложение. Метформин се предлага във форма с незабавено освобождаване за неколкократна дневна употреба или форма с удължено освобождаване, която може да се дава веднъж дневно. Повишено внимание се налага при прием при някои състояния както хронична бъбречна недостатъчност, ацидоза, хипок сия, дехидратация. Медикаментът се налага поради ефективността си, натрупването на данни за редукция на сърдечно-съдовите инциденти[6], липсата на хипогликемични епизоди и ниската цена[7,8]. През последната година FDA преразгледа препоръките за употреба на метформин по отношение състояния, свързани с бъбречна увреда и позволява приложението му при пациенти с eGFR >30 ml/min/1.73 m2. Скорошни рандомизирани проучвания потвърждават предишни наблюдения, които свързват приложението на метформин с дефицит на витамин В12 и влошаване на симптомите на 64 І Medical Magazine | октомври 2020

невропатия[9], поради което се препоръчва периодичното проследяване на нивата на витамина на всеки три месеца[10]. Налице са малко систематични данни за употребата на други перорални средства като първоначална терапия при захарен диабет тип 2. В много случаи, когато началните изследвания показват стойности на HbA1c на пациента, надвишаващи 1.5% над прицелните стойности, се започва още от началото двойна терапия за контрол на гликемиите. Честа практика е да се инициира инсулинова терапия при пациенти, при които заболяването се демонстрира при нива на глюкоза в кръвта над 16.7 mmol/L или HbA1c над 10% или ако пациентът има симптоми на хипергликемия (т.е. полиурия или полидипсия) или прояви за катаболизъм. Захарният диабет тип 2 е прогресивно заболяване и затова при повечето пациенти под-

ПРИ ПАЦИЕНТИТЕ СЪС ЗАХАРЕН ДИАБЕТ ТИП 2

ОСВОБОДИ ПОТЕНЦИАЛА

С 4 БЕЗПЛАТНИ NOVOFINE® PLUS 32G 4 MM, НАЙ-КЪСИ И ТЪНКИ ИГЛИЧКИ, ВКЛЮЧЕНИ ВЪВ ВСЯКА ОПАКОВКА OZEMPIC®. OZEMPIC® 1

OZEMPIC® - ВЕДНЪЖ СЕДМИЧНО ЗА НЕНАДМИНАТА ЕФИКАСНОСТ И СЪРДЕЧНО-СЪДОВИ ПОЛЗИ 1-5 ,†

ВЕДНЪЖ СЕДМИЧНО ЗНАЧИМО ПО-ДОБЪР ГЛИКЕМИЧЕН КОНТРОЛ

1,2

НЕНАДМИНАТА РЕДУКЦИЯ НА ТЕГЛОTO

1-3

ДОКАЗАНИ СЪРДЕЧНО СЪДОВИ ПОЛЗИ Информация от кратката характеристика на продукта Този лекарствен продукт подлежи на допълнително наблюдение. Това ще позволи бързото установяване на нова информация относно безопасността. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция. Име: Ozempic® 0,25 mg, Ozempic® 0,5 mg, Ozempic® 1 mg инжекционен разтвор в предварително напълнена писалка. Един ml от разтвора съдържа 1,34 mg семаглутид. Лекарствена форма: Бистър и безцветен или почти безцветен, изотоничен разтвор. Показания: лечение на възрастни с незадоволително контролиран захарен диабет тип 2 като допълнение към диета и упражнения - като монотерапия, когато метформин се счита за неподходящ поради непоносимост или противопоказания, или като допълнение към други лекарствени продукти за лечение на диабет. Дозирoвка: Началната доза е 0,25 mg семаглутид веднъж седмично. След 4 седмици дозата трябва да се повиши на 0,5 mg веднъж седмично. След поне 4 седмици приложение на доза 0,5 веднъж седмично дозата може да се повиши на 1 mg веднъж седмично, за да се подобри допълнително гликемичният контрол. Семаглутид 0,25 mg не е поддържаща доза. Не се препоръчват седмични дози над 1 mg. Когато Ozempic® се добавя към съществуваща терапия със СУП или инсулин, трябва да се има предвид понижаване на дозата СУП или инсулин, за да се намали рискът от хипогликемия. Препоръчва се намаляването на инсулина да става постепенно. Пропусната доза: Ако бъде пропусната доза, тя трябва да се приложи възможно най-скоро и до 5 дни след пропуснатата доза. Ако са изминали повече от 5 дни, пропуснатата доза не трябва да се прилага, а да се продължи със следващата доза в деня от редовния график. Специални популации: Не е необходимо адаптиране на дозата въз основа на възрастта, както и при пациенти с леко, умерено или тежко бъбречно увреждане и пациенти с чернодробно увреждане. Терапевтичният опит при пациенти ≥ 75-годишна възраст, както и при пациенти с тежко бъбречно увреждане и пациенти с тежко чернодробно увреждане е ограничен. Семаглутид не се препоръчва за употреба при пациенти с терминална бъбречна недостатъчност. Педиатрична популация: Безопасността и ефикасността на семаглутид при деца и юноши под 18-годишна възраст все още не са установени. Липсват данни. Начин на приложение: Ozempic® се прилага веднъж седмично по което и да е време на деня, със или без храна. Инжектира се подкожно в корема, бедрото или горната част на ръката. Мястото на инжектиране може да се променя без адаптиране на дозата. Ozempic® не трябва да се прилага интравенозно или интрамускулно. При необходимост денят на седмичното приложение може да се променя, стига интервалът от време между две дози да е поне 3 дни (>72 часа). Противопоказания: Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества. Специални предупреждения и предпазни мерки при употреба: Семаглутид не трябва да се използва при пациенти със захарен диабет тип 1 или за лечение на диабетна кетоацидоза. Семаглутид не е заместител на инсулина. Съобщава се за диабетна кетоацидоза при инсулинозависими пациенти, при които има бързо спиране на инсулина или намаляване на дозата инсулин, когато е започнато лечение с GLP-1 рецепторен агонист Липсва опит при пациенти със застойна сърдечна недостатъчност клас IV по NYHA и затова семаглутид не се препоръчва при тези пациенти. Стомашно-чревни ефекти. Употребата на GLP1 рецепторни агонисти може да е свързана със стомашно-чревни нежелани реакции. Това трябва да се има предвид при лечение на пациенти с нарушена бъбречна функция, тъй като гаденето, повръщането и диарията могат да причинят дехидратация, която да доведе до влошаване на бъбречната функция. Остър панкреатит. Остър панкреатит е наблюдаван при употребата на GLP1 рецепторни агонисти. Пациентите трябва да бъдат информирани за характерните симптоми на острия панкреатит. Ако съществуват съмнения за панкреатит, употребата на семаглутид трябва да бъде прекратена, а ако съмненията се потвърдят, лечението със семаглутид не трябва да бъде подновявано. При пациенти с анамнеза за панкреатит трябва да се подхожда внимателно. Хипогликемия. При пациенти, лекувани със семаглутид в комбинация със СУП или инсулин, е възможно да има повишен риск от хипогликемия. Рискът от хипогликемия може да бъде понижен чрез намаляване на дозата СУП или инсулин при започване на лечение със семаглутид. Диабетна ретинопатия. При пациенти с диабетна ретинопатия, лекувани с инсулин и семаглутид, е наблюдаван повишен риск от развитие на усложнения на диабетна ретинопатия. Необходимо е повишено внимание при използване на семаглутид при пациенти с диабетна ретинопатия, лекувани с инсулин. Бързото подобряване на гликемичния контрол е свързано с временно влошаване на диабетната ретинопатия, но други механизми не могат да бъдат изключени. Натрий. Това лекарство съдържа по-малко от 1 mmol натрий (23 mg) на доза, т.е. практически не съдържа натрий. Взаимодействия: Семаглутид забавя изпразването на стомашното съдържимо и може да повлияе върху скоростта на абсорбция на съпътстващо прилагани перорални лекарствени продукти. Семаглутид трябва да се използва с повишено внимание при пациенти, приемащи перорални лекарствени продукти, които изискват бърза стомашно-чревна абсорбция. Фертилитет, бременност и кърмене.

1,3†

Препоръчва се жените с детероден потенциал да използват контрацепция по време на лечението със семаглутид. Има ограничени данни за употребата на семаглутид при бременни жени. Затова семаглутид не трябва да се прилага по време на бременност. Ако пациентка желае да забременее или настъпи бременност, семаглутид трябва да се прекрати. Лечението със семаглутид трябва да се прекрати поне 2 месеца преди планираната бременност поради дългия му полуживот. Тъй като не може да се изключи риск за кърмачето, семаглутид не трябва да се използва в периода на кърмене. Ефектът на семаглутид върху фертилитета при хора не е известен. Шофиране и работа с машини. Семаглутид не повлиява или повлиява пренебрежимо способността за шофиране и работа с машини. Когато се използва в комбинация със СУП или инсулин, пациентите трябва да бъдат предупреждавани да вземат предпазни мерки за избягване на хипогликемия, докато шофират или използват машини. Нежелани лекарствени реакции. Много чести (≥1/10): Хипогликемия при употреба с инсулин или СУП, гадене, диария. Пациентите с ниско телесно тегло могат да получат повече стомашно-чревни нежелани реакции при лечение със семаглутид; Чести (≥1/100 до <1/10): Хипогликемия при употреба с други перорални антидиабетни лекарства, намален апетит, замайване, усложнения на диабетна ретинопатия, повръщане, абдоминална болка, абдоминална дистензия, запек, диспепсия, гастрит, гастроезофагеална рефлуксна болест, оригване, флатуленция, холелитиаза, умора, повишена липаза, повишена амилаза, понижено тегло; Нечести (≥1/1 000 до <1/100): дисгеузия, повишена сърдечна честота, остър панкреатит, реакции на мястото на инжектиране (обрив, еритем); Редки (≥1/10 000 до <1/1 000): Анафилактична реакция. 2-годишно изпитване за сърдечносъдови резултати и безопасност: При популацията с висок сърдечносъдов риск профилът на нежеланите реакции е подобен на този, наблюдаван в останалите изпитвания. Имуногенност. В съответствие с потенциалните имуногенни свойства на лекарствените продукти, съдържащи протеини или пептиди, пациентите могат да развият антитела след лечение със семаглутид. Повишена сърдечна честота. Повишена сърдечна честота е наблюдавана при GLP-1 рецепторните агонисти. Съобщаване на подозирани нежелани реакции. Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез Изпълнителна агенция по лекарствата, ул. “Дамян Груев” № 8, 1303 София, тeл.: +359 2 8903417, уебсайт: www.bda.bg. Предозиране: В клинични изпитвания се съобщават случаи на предозиране до 4 mg на единична доза и до 4 mg на седмица. Най-често съобщаваната нежелана реакция е гадене. Всички пациенти са се възстановили без усложнения. Липсва конкретен антидот при предозиране със семаглутид. В случай на предозиране трябва да се започне подходяща поддържаща терапия според клиничните признаци и симптоми на пациента. За тези симптоми може да е необходим продължителен период на наблюдение и лечение, имайки предвид дългия полуживот на семаглутид приблизително 1 седмица. Предклинични данни за безопасност. Предклиничните данни не показват особен риск за хората на база на конвенционалните фармакологични изпитвания за безопасност, токсичност при многократно прилагане или генотоксичност. Несъвместимости: При липса на проучвания за съвместимости този лекарствен продукт не трябва да се смесва с други лекарствени продукти. Специални предпазни мерки при изхвърляне и работа: Пациентите трябва да бъдат посъветвани да изхвърлят иглите след всяка инжекция и да съхраняват писалката без поставена игла. Писалката е предназначена за употреба само от един човек. Ozempic® не трябва да се използва, ако не изглежда бистър и безцветен или почти безцветен или ако е бил замразяван. ПРУ: Novo Nordisk A/S, Novo Allé, DK-2880 Bagsværd, Дания. РУ: EU/1/17/1251/002, EU/1/17/1251/003, EU/1/17/1251/005. Дата на актуализиране на текста: 03/2020. По лекарско предписание. * Резултатите се отнасят за Ozempic® в проучванията SUSTAIN, които включват плацебо, sitagliptine, dulaglutide, exenatide и инсулин glargine.1,2 † В SUSTAIN 6, Ozempic® понижава СС риск (СС смърт, нефатален миокарден инфаркт, нефатален инсулт) спрямо плацебо при пациенти със захарен диабет тип 2 и висок СС риск, лекувани със стандартни грижи.1 References: 1. Ozempic® КХП, 03.2020. 2. Pratley RE, Aroda VR, Lingvay I, et al. Semaglutide versus dulaglutide once weekly in patients with type 2 diabetes (SUSTAIN 7): a randomised, open-label, phase 3b trial. Lancet Diabetes Endocrinol. 2018;6(4):275-286. 3. Marso SP, Bain SC, Consoli A, et al. Semaglutide and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med. 2016;375:1834-1844. 4. Exenatide КХП 09.2019. 5. Dulaglutide КХП 10.2019. D-09/2020; ИАЛ No. 16176/27.04.2020 За повече информация: Ново Нордиск Фарма ЕАД, София 1407, ул. “Златен рог” 20, тел.: (02) 962 74 71/72

държането на гликемичните цели с монотерапия е възможно само за няколко години, след което се налага включване на комбинирана терапия. Налице са данни в подкрепа на първоначално започване на комбинирана терапия за бързо постигане на гликемичните цели[11] и данните от клинични изпитвания демонстрират, че този подход превъзхожда последователното добавяне на лекарства[12]. Проучването VERIFY демонстрира, че получаването на първоначалната комбинация от метформин и DPP-4 инхибитор вилдаглиптин показва по-дълго поддържане на оптимален гликемичния контрол, в сравнение само с метформин и добавяне на вилдаглиптин последователно към метформин. Това какво лекарство да бъде добавено към метформин се определя въз основа на клиничните характеристики на пациента и допълнителни фактори, описани по-рано. От особенна важност е наличието на установено кардиоваскуларно заболяване или индикатори за висок кардио-васкуларен риск, други съпътстващи заболявания и риск за специфични неблагоприятни лекарствени ефекти, безопасност и поносимост при приложение, както и цената на лечение. Мета-ана-

лиз, оценяващ ефективността, предполага, че всеки нов клас неинсулинови медикаменти, добавени към началната терапията с метформин обикновено намалява HbA1c приблизително 0.7-1.0%[13]. Към терапията с метформин може да се добави сулфонилуреен медикамент, тиазолидиндион, DPP-4 инхибитор, SGLT2 инхибитор, GLP-1 RA или базален инсулин, а изборът се основава на специфични за лекарството ефекти и характеристики на пациента. За пациенти с установено кардио-васкуларно заболяване или висок риск за такова (като пациенти на възраст над 55 години с коронарна болест, каротидна или артериална стеноза на долните крайници над 50% или хипертрофия на лявата камера), установено бъбречно заболяване или сърдечна недостатъчност, SGLT2 инхибитор (empagliflozin, canagliflozin, dapagliflozin) или GLP1 рецепторен агонист (liraglutide, semaglutide, dulaglutide) с доказана полза по отношение на сърдечно-съдово заболяване се препоръчват като част от режима за понижаване на глюкозата независимо от изходния HbA1c. За пациенти без установен ASCVD, без показатели с висок риск от ASCVD, сърдечна

недостатъчност или хронично бъбречно заболяване - изборът на втори агент, който да бъде добавен към метформин, се базира на емпирични доказателства. Сърдечната недостатъчност е друга основна причина за заболеваемост и смъртност от сърдечно-съдови заболявания. Установено е, че честотата на хоспитализация със сърдечна недостатъчност (коригирана според възрастта и пола) е два пъти по-висока при пациенти със захарен диабет в сравнение с тези без[14]. Хората със захарен диабет могат да имат сърдечна недостатъчност със запазена фракция на изтласкване (HFpEF) или с намалена фракция на изтласкване (HFrEF). Отчита се занчима редукция на честотата на хоспитализация при сърдечна недостатъчност при пациенти със захарен диабет тип 2 при приложение на инхибитори на натрий - глюкоза котранспортер 2 (SGLT2 инхибитори)[15,16,17,18]. В кардиоваскуларните проучвания empagliflozin, canagliflozin, dapagliflozin, liraglutide, semaglutide и dulaglutide имат доказан позитивен ефект при хронично бъбречно заболяване, доказвайки редукция на прогресията на микроалбуминурията и увеличаването на креатинина.

ИЗПОЛЗВАНА ЛИТЕРАТУРА: 1. Nauck M., F. Stockmann, R. Ebert, W. Creutzfeld. Reduced incretin effect in type 2 (non-insulin depndent) diabetes, Diabetologia, 1986, 29 (1), 46-52 2. Cernea S., I. Raz. Therapy in the early stage: Incretins, Diabetes Care, 2011, 34 (suppl 2), S264-S271 3. Umegaki H. Insulin resistance in the brain: A new therapeutic target for Alzheimer’s disease. Journal of Diabetes Investigation, 2013, 4(2), 150-151 4. Talbot K, Wang HY, Kazi H, Han LY, Bakshi KP, Stucky A. Demonstrated brain insulin resistance in Alzheimer’s disease patients is associated with IGF-1 resistance, IRS-1 dysregulation, and cognitive decline. J Clin Invest, 2012; 122(4): 1316–38 5. Pharmacologic Approaches to Glycemic Treatment: Standards of Medical Care in Dia-

betes—2020. American Diabetes Association Diabetes Care 2020 Jan; 43 (Supplement 1): S98-S110 6. Holman RR, Paul SK, Bethel MA, Matthews DR, Neil HAW. 10-year follow-up of intensive glucose control in type 2 diabetes. N Engl J Med 2008; 359:1577–1589 7. UK Prospective Diabetes Study Group, Effect of intensive blood-glucose control with metformin on complications with overweight patients with type 2 diabetes. Lancet, 1998, 352: 854-865 8. UK Prospective Diabetes Study Group, Intensive blood-glucose control with sulfonylureas or insulin, compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes. Lancet, 1998, 352: 837-853 9. U.S. Food and Drug Administration. FDA Drug Safety Communication: FDA revises warnings

regarding use of the diabetes medicine metformin in certain patients with reduced kidney function. Accessed 1 November 2019. http:// www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/ucm493244. htm 10. Aroda VR, Edelstein SL, Goldberg RB, et al. Diabetes Prevention Program Research Group. Long-term metformin use and vitamin B12 deficiency in the Diabetes Prevention Program Outcomes Study. J Clin Endocrinol Metab 2016; 101:1754–1761 11. Phung OJ, Sobieraj DM, Engel SS, Rajpathak SN. Early combination therapy for the treatment of type 2 diabetes mellitus: systematic review and meta-analysis. Diabetes Obes Metab 2014; 16:410–417 12. Matthews DR, Pald´anius PM, Proot P, Chiang Y, Stumvoll M, Prato SD; VERIFY study group. Glycaemic durability of an early combination

therapy with vildagliptin and metformin versus sequential metformin monotherapy in newly diagnosed type 2 diabetes (VERIFY): a 5-year, multicentre, randomised, double-blind trial. Lancet 2019; 394:1519–1529 13. Maloney A, Rosenstock J, Fonseca V. A model-based meta-analysis of 24 antihyperglycemic drugs for type 2 diabetes: comparison of treatment effects at therapeutic doses. Clin Pharmacol Ther 2019; 105:1213–1223 14. Cavender MA, Steg PG, Smith SC Jr, et al. REACH Registry Investigators Impact of diabetes mellitus on hospitalization for heart failure, cardiovascular events, and death: outcomes at 4 years from the Reduction of Atherothrombosis for Continued Health (REACH) registry. Circulation 2015; 132:923–931 15. Zinman B, Wanner C, Lachin JM, et al.EMPA-REG OUTCOME Investigators Empagliflozin,

cardiovascular outcomes, and mortality in type 2 diabetes. N Engl J Med 2015; 373: 2117–2128 16. Neal B, Perkovic V, Mahaffey KW, et al.; CANVAS Program Collaborative Group Canagliflozin and cardiovascular and renal events in type 2 diabetes. N Engl J Med 2017; 377:644–657 17. Fitchett D, Butler J, van de Borne P, et al.; EMPA-REG OUTCOME® trial investigators Effects of empagliflozin on risk for cardiovascular death and heart failure hospitalization across the spectrum of heart failure risk in the EMPA-REG OUTCOME® trial. Eur Heart J 2018; 39:363–370 18. McMurray JJV, Solomon SD, Inzucchi SE, et al.; DAPA-HF Trial Committees and Investigators. Dapagliflozin in patients with heart failure and reduced ejection fraction. N Engl J Med 2019;381:1995–2008. DOI: 10.1056/NEJMoa1911303.

[www.medmag.bg ] 65

ЕНДОКРИНОЛОГИЯ

М. Арнаудова, Ц. Тотомирова, И. Даскалова Клиника Ендокринология и болести на обмяната, ВМА - София

Метаболитен синдром – разпространение и съвременно значение Метаболитният синдром е съвкупност от взаимносвързани физиологични, биохимични, клинични и метаболитни фактори, които директно увеличават риска от сърдечно-съдови заболявания, захарен диабет тип 2 (ЗД2) и повишават общата смъртност. Инсулиновата резистентност, висцералното затлъстяване, атерогенната дислипидемия, ендотелната дисфункция, генетичната чувствителност, повишеното кръвно налягане и хроничният стрес са фактори, които се смята, че имат значение за развитие на синдрома.

Метаболитният синдром (МетС) е значимо клинично предизвикателство в световен мащаб в резултат на глобалната урбанизация, свръхизлишък на приеманата енергия, увеличаване на честотата на затлъстяването и заседналия начин на живот. Метаболитният синдром увеличава 5-кратно риска от захарен диабет тип 2 и 2-кратно риска от развитие на сърдечно-съдови заболявания (ССЗ) в рамките на следващите 5 до 10 години[1]. Пациентите с MeтС са с 2- до 4-кратно повишен риск от инсулт, 3до 4-кратно повишен риск от мио карден инфаркт и 2-кратно увеличен риск от сърдечно-съдова смърт, независимо от предходна история за сърдечно-съдови събития. Метаболитният синдром се определя като констелацията от взаимосвързани физиологични, биохимични, клинични и метаболитни фактори, които директно увеличават риска от атеросклеротично сърдечно-съдово заболяване, захарен диабет тип 2 и всички причини за смъртност[2]. Тази комбинация от нездравословни измервания на тя66 І Medical Magazine | октомври 2020

лото и абнормни резултати от лабораторни изследвания включват атерогенни дислипидемии, артериална хипертония, нарушен глюкозен толеранс, проинфламаторно състояние и протромботично състояние. Няколко са описанията на МетС, но най-често използваните критерии за дефиниране в момента са от Световната здравна организация (СЗО), Европейската група за изследване на инсулиновата резистентност (EGIR), Американска асоциация на клиничните ендокринолози (AACE) и Международната федерация по диабет (IDF) (Табл. 1). Определенията на AACE, СЗО и EGIR са в голяма степен фокусирани върху инсулиновата резистентност, която се определя чрез орален глюкозо толерансен тест (ОГТТ) и хиперинсулинемична-еугликемична кламп техника. При СЗО дефиницията е специфична нейната приложимост към различните етнически групи, особено когато се прави опит за редуциране на затлъстяването. Отчита се фактът, че различните популации, етноси и националности имат различни норми за телесно тегло и

обиколка на талията. Също така се признава, че връзката между тези стойности и риска от ЗД2 или ССЗ се различава в различни популации[3]. Разпространението на МетС в световен мащаб варира от 10% до 84%, в зависимост от региона, градската или селската среда, състава на населението (пол, възраст, раса и етническа принадлежност) на изследваната популация и използваното определение за метаболитен синдром[4]. Като цяло, IDF оценява, че една четвърт от възрастното население на света има МетС. По-високият социално-икономически статус, заседналия начин на живот и високият индекс на телесна маса (ИТМ) са значимо свързани с MeтС. Cameron и сътр. смятат, че различията в генетичния произход, диетата, нивата на физическа активност, тютюнопушенето, фамилната анамнеза за захарен диабет и образованието влияят на разпространението на MeтС и неговите компоненти. Наблюдаваното разпространение на MeтС в NHANES е 5% сред участниците с нормално тегло, 22% сред наднорменото тегло и 60% сред

Табл. 1

WHO (1998)

EGIR (1999)

AACE (2003)

Инсулинова резистентност

Нарушен глюкозен толеранс (НГТ), нарушена гликемия на гладно (НГГ), ЗД2 или намалена инсулинова чувствителност + две от следващите

Плазмен инсулин >75 персентил

НГГ, НГТ + всички от другите критерии

Телесно тегло

Мъже: отношение талия:ханш >0.90; жени над 0,85 и/ или ИТМ >30

Талия ≥94 см мъже Жени ≥80 см

ИТМ ≥25

Повишена обиколка на талията + два от следващите

Липиди

TГ ≥150 mg/dL и/или HDL-C <35 mg/dL при мъже или <39 mg/dL при жени

ТГ ≥150 mg/dL и/или HDL-C <39 mg/dL за мъже и жени

ТГ ≥150 mg/dL и HDL-C <40 mg/dL за мъже или <50 mg/dL при жени

ТГ ≥150 mg/dL. HDL-C <40 mg/dL при мъже или <50 mg/dL при жени

Кръвно налягане

≥140/90 mm Hg

≥140/90 mm Hg или терапия за хипертония

≥130/85 mm Hg

≥130 mm Hg систолно или ≥85 mm Hg или терапия за хипертония

Глюкоза

НГГ, НГТ, ЗД2

НГГ, НГТ (но не ЗД2)

≥100 mg/dL вкл. ЗД

Други

Микроалбуминурия

затлъстелите индивиди[5]. Тя се увеличава с възрастта (10% при лицата на възраст 20-29 години, 20% при лица на възраст 40-49 години и 45% при лица на възраст 60-69 години). Разпространението на MeтС варира от 8% до 43% при мъжете и от 7% до 56% при жените по целия свят. Адипозната тъкан е хетерогенна съвкупност от адипоцити, стромални преадипоцити, имунни клетки и ендотелиум и може да реагира бързо и динамично на промени в излишъка на хранителни вещества чрез хипертрофия и хиперплазия на адипоцитите. С нарастване на затлъстяването, кръвоснабдяването на адипоцитите може да бъде намалено с последваща хипоксия. Предполага се, че хипоксията е отключваща причина за некроза и за инфилтрирането на макрофаги в мастната тъкан, което води до свръхпроизводство на биологично активни метаболити, известни като адипоцитокини, които включват глицерол, свободни мастни киселини, проинфламаторни медиатори (тумор некрозис фактор алфа (TNF-α) и интерлевкин-6 (IL-6)), инхибитор на плазминогенния-активатор-1 (PAI-1) и С-реактивен протеин (CRP). Това води до възпаление в мастната тъкан, което се разпространява цялостно до системно възпаление и води до развитието на съ-

IDF (2005)

Други признаци на инсулинова резистентност

пътстващи заболявания, свързани със затлъстяването. Подкожните адипоцити в горната част на тялото генерират по-голямата част от циркулиращите свободни мастни киселини (СМК), докато интраабдоминалното съдържание на мазнини положително корелира с нивата на спланхниковите СМК, които могат да допринесат за натрупването на чернодробна мастна тъкан, което е често срещано при абдоминално затлъстяване[6]. Освен това, острото излагане на скелетния мускул на повишените нива на СМК индуцира инсулинова резистентност чрез инхибиране на инсулин-медиираното поглъщане на глюкоза, докато хроничното излагане на панкреаса на повишени нива на СМК уврежда панкреатичната бета-клетъчна функция. СМК увеличават производството на фибриноген и PAI-1. TNF-a е паракринен медиатор в адипоцитите и изглежда действа локално за намаляване на инсулиновата чувствителност на адипоцитите[7]. Доказателствата сочат, че TNF-а индуцира апоптоза на адипоцитите и стимулира инсулиновата резистентност чрез инхибиране на сигналния път на инсулиновия рецепторен субстрат-1. Плазменият TNF-α е свързан положително с телесното тегло, обиколката [www.medmag.bg ] 67

ЕНДОКРИНОЛОГИЯ

на талията и триглицеридите, докато между плазмения TNF-α и HDL-холестерола съществува отрицателна обратна връзка. Повишените нива на CRP са свързани с повишена обиколка на талията, инсулинова резистентност, индекс на телесната маса и хипергликемия и нивата му се увеличават с увеличаване броя на компонентите на МетС. По-вероятно е да бъде повишен при затлъстели инсулинорезистентни пациенти, но не и при затлъстели инсулино-чувствителни пациенти[8]. IL-6 се свобождава както от мастната тъкан, така и от скелетните мускули[9]. Той има както инфламаторно, така и антиинфламаторно действие. IL-6 рецепторът също се експресира в няколко области на мозъка, като хипоталамуса, в който контролира апетита и енергийния прием. Той е системен адипокин, който не само намалява инсулиновата чувствителност, но е и основен фактор за чернодробното производство на CRP. IL-6 е способен да потиска активността на липопротеин липаза. Доказано е, че е положително свързан с ИТМ, инсулина на гладно и развитието на ЗД2 и отрицателно свързан с HDL-C. Адипонектинът регулира метаболизма на липидите и глюкозата, повишава инсулиновата чувствителност, регулира приема на храна и телесното тегло и предпазва от хронично възпаление. Той инхибира чернодробните глюконеогенни ензими и скоростта на ендогенно производство на глюкоза в черния дроб. Увеличава транспорта на глюкоза в мускулите и повишава окислението на мастните киселини. Адипонектин е обратно пропорционално свързан със сърдечно-съдовите рискови фактори като кръвно налягане, холестерола с ниска плътност (LDL-C) и триглицеридите. Лептинът е адипокин, участващ в регулирането на ситостта и енергийния прием. Нивата на лептин в плазмата се повишават по време на развитието на затлъстяване и намаляват по време на загуба на тегло. Рецепторите на лептина са разположени предимно в хипоталамуса, а мозъчният ствол и сигналите през тези рецептори контролират ситостта, енергийните разходи и невроендокринната функция. Повечето индивиди с наднормено тегло и затлъстяване имат повишено ниво на лептин, което не потиска апетита, т.е. налице е лептинова резистентност. Освен ефек68 І Medical Magazine | октомври 2020

та си върху апетита и метаболизма, лептинът действа в хипоталамуса, за да повиши кръвното налягане чрез активиране на симпатиковата нервна система. Високите циркулиращи нива на лептин обясняват голяма част от увеличаването на бъбречния симпатиков тонус, наблюдаван при затлъстяване[10]. Инсулин-резистентните индивиди демонстрират нарушен глюкозен метаболизъм или поносимост чрез абнормен отговор на глюкозно натоварване, повишени нива на глюкоза на гладно и изявена хипергликемия, или намаляване на инсулиновото действие при интравенозно приложение на инсулин (еугликемична кламп техника) с намален инсулин-медииран глюкозен клирънс и/или намаляване на потискането на ендогенното производство на глюкоза. Инсулиновата резистентност се дефинира като патофизиологично състояние, при което нормалната концентрация на инсулин не произвежда адекватно нормален инсулинов отговор в периферните прицелни тъкани като мастна тъкан, мускули и черен дроб. При това състояние панкреатичната бета клетка отделя повече инсулин (т.е. налице е хиперинсулинемия) за преодоляване на хипергликемията сред инсулин-резистентни индивиди. Въпреки че хиперинсулинемията може да компенсира инсулиновата резистентност към някои биологични действия на инсулина, тя може да предизвика свръхекспресия на инсулин в нормално чувствителни тъкани. Акцентуирането на някои инсулинови действия, съчетани с резистентност към други действия на инсулин, води до клинични прояви на MeтС[11]. Невъзможността на панкреатичните бета клетки да произвеждат достатъчно инсулин, за да коригира влошаването на тъканната инсулинова резистентност, води до хипергликемия и изявен ЗД2. Дислипидемията се характеризира с налични качествени липидни аномалии, отразяващи нарушения в структурата, метаболизма и биологичните активности на атерогенните липопротеини и антиатерогенните HDL-C, които включват повишаване на липопротеините, съдържащи аполипопротеин В (apoB), повишени триглицериди, повишени нива на малки частици LDL и ниски нива на HDL-C. Есенциалната хипертония често се асоциира с няколко метаболитни аномалии, от кои-

то най-често се срещат затлъстяване, глюкозен интолеранс и дислипидемия. Големите различия в чувствителността и възрастта на появата при индивиди с много сходен риск предполагат голямо взаимодействие между генетични и екологични фактори[12]. Установено е, че някои хора, въпреки че не са затлъстели според традиционните измервания, са рези стентни към инсулин и имат необичайни нива на метаболитни рискови фактори. Примери са наблюдавани при индивиди с двама родители с диабет или с 1 родител и първа или второ-родствена връзка; същото важи и за много хора от етническата принадлежност на Южна Азия. Според хипотезата за три генотипа, предложена от Neel през 1962 г.[13], индивиди, живеещи в сурова среда с нестабилно снабдяване с храна, биха увеличили вероятността си за оцеляване, ако могат да увеличат максимално количеството излишна енергия. Друга хипотеза за тригодишния фенотип е въведена от Hales и Barker през 1992 г.[14]. Според тази хипотеза бебетата, които са преживели вътрематочно недохранване, може да са се адаптирали към лошото хранене чрез намаляване на енергийните разходи и превръщането им в “тригодишни” метаболитни адаптации, когато индивидите са слабо хранени по време на детството и възрастния живот; с увеличен прием на храна обаче тези адаптации вече не са от полза и би довело до повишен риск от MeтС в по-късен живот.

Ендотелната дисфункция се характеризира с нарушена ендотел зависима вазодилатация, намалено артериално съответствие и ускорен процес на атеросклероза. Различни фактори, като оксидативен стрес, хипергликемия, продукти на гликиране, СМК и инфламаторни цитокини или адипокини причиняват невъзможност на ендотела да служи на нормалните му физиологични и защитни механизми. Hanson показа, че имунните клетки играят важна роля във всички етапи на атеросклеротичния процес; в допълнение, намаляване на NO, ключов регулатор на ендотелната хомеостаза, и увеличаване на реактивните кислородни видове води до ендотелна дисфункция и проатерогенно съдово легло. Хиперкоагулационното състояние се характеризира с повишени цир-

кулиращи цитокини и реактиви с остра фаза (например CRP). Освен това, протромботичното състояние означава аномалии в прокоагулантните фактори, т.е. повишаване на фибриногена, фактор VII и фактор VIII, както и антифибринолитичния фактор (PAI-1), тромбоцитните абразии и ендотелните дисфункции. Промяната в начина на живот остава първоначалната интервенция на избор за тази популация. Съвременната терапия за промяна на начина на живот съчетава специфични препоръки за диета и упражнения с поведенчески стратегии. Трябва да се обмисли фармакологично лечение за тези, чиито рискови фактори не са адекватно редуцирани с промени в начина на живот.

ИЗПОЛЗВАНА ЛИТЕРАТУРА: 1. Alberti KGMM, Eckel RH, Grundy SM et al. Harmonizing the metabolic syndrome: a joint interim statement of the international diabetes federation task force on epidemiology and prevention; National heart, lung, and blood institute; American heart association; World heart federation; International atherosclerosis society; And international association for the study of obesity. Circulation, 2009, 120, 16, 1640–1645. 2. Kassi E, Pervanidou P, Kaltsas G, Chrousos G. Metabolic syndrome: definitions and controversiesm. BMC Med. 2011; 9: 48.10.1186/1741-7015-9-48. 3. Rochlani Y, Pothineni NV, Kovelamudi S,

Mehta J. Metabolic syndrome: pathophysiology, management, and modulation by natural compounds. Ther Adv Cardiovasc Dis 2017, 11(8) 215–225. 4. Thaman RG, Arora GP. Metabolic Syndrome: Definition and Pathophysiology– the discussion goes on! J Phys Pharm Adv 2013, 3(3): 48-56 DOI: 10.5455/ jppa.20130317071355. 5. O’Neill S, O’Driscoll L. Metabolic syndrome: a closer look at the growing epidemic and its associated pathologies. Obesity reviews, 2015, 16, 1–12. 6. Nigam A, Bourass MG, Fortier A, Guer-

tin MC, Tardif JC. The metabolic syndrome and its components and the long-term risk of death in patients with coronary heart disease Am Heart J 2006; 151:514-21. 7. Damiri B, Alhala AA, Najjar L, Alqadome S. Metabolic Syndrome and its Risk Factors among Overweight and Obese Palestinian Schoolchildren using IDF and NCEP-ATP/III Definitions. Ann Clin Lab Res 2018, 6, 3: 242. 8. Pedersen BK, Steensberg A, Fischer C et al. Searching for the exercise factor: is IL-6 a candidate?” Journal of Musclе Research and Cell Motility, 2003, 24, 2-3, 113–119. 9. Zuliani G, Volpato S, Bl A et al. High inter-

leukin-6 plasma levels are associated with low HDL-C levels in communitydwelling older adults: the InChianti study. Atherosclerosis, 192, 2, 384–390, 2007. 10. Pischon T, Girman CJ, Hotamisligil GS, Rifai N, Hu FB, Rimm EB. Plasma adiponectin levels and risk of myocardial infarction in men. Journal of the American Medical Association, 2009, 291, 14, 1730–1737. 11. Crujeiras Ab, Carreira C, Cabia B, Andrade S, Amil M, Casanueva FF. Leptin resistance in obesity: An epigenetic landscape. Life Sciences, 2015, 140, 57-63. 12. Petersenand KF, Shulman GI. Etiology of

insulin resistance. The American Journal of Medicine, 2006, 119, 5, S10–S16. 13. Ordovas JM. Genetic links between diabetes mellitus and coronary atherosclerosis. Current Atherosclerosis Reports, 2009, 9, 3, 204–210. 14. Neel JV, Diabetes mellitus: a “thrifty” genotype rendered detrimental by “progress”? The American Journal of Human Genetics, 1962, 14, 353–362. 15. Hales CN, Barker DJB. Type 2 (non-insulin-dependent) diabetes mellitus: the thrifty phenotype hypothesis, Diabetologia,1992, 35, 7, 595–601.

[www.medmag.bg ] 69

УРОЛОГИЯ

П. Мегеров1, Е. Козарова2, Н. Калъпов3, E. Паскалев1 1 Клиника по нефрология и транплантация, УМБАЛ „Александровска“ – София 2 ДКЦ ІІ - Добрич 3 АСМП по вътрешни болести и нефрология - ИП - Ямбол

Лечение на пациенти с бъбречнокаменна болест с остри или хронични уроинфекции с Фитолизин® Още от древноста е съществувал интерес от страна на лекарите към възможността за отстраняване на бъбречни камъни, профилактиката на тяхното образуване и предпазването от рецидиви. Колеблиливото развитие на науката в посока на профилактика на първичното формиране на камъните и предпазването от рецидиви, доведе до силно развитие на хирургичните техники за отстраняване на камъни от бъбрека и уретера.

ЕПИДЕМИОЛОГИЧНИ ДАННИ През втората половина на XX-ти век медицинската наука даде възможности чрез консервативно медикаментозно лечение да се постига спонтанна елиминация на камъни от уретера, както и възможност за химична литолиза на камъни в бъбрека. С наличието на бъбречните конкременти се учестяват и епизодите на инфекции на пикoчните пътища (ИПП). При ИПП се отчита високо ниво на рецидиви на заболяването, което придобива хроничен характер с често изостряне. Най-чести са инфекциите на долните пикочни пътища, като възпалителният процес ангажира лигавицата на уретера и пикочния мехур, но може да се разпространи по възходящ път и да обхване и бъбречното легенче. Поразяването на бъбречния паренхим води до развитие на пиелонефрит, а понякога и до бъбречна недостатъчност и сепсис. Известен е потискащият ефект на фитотерапевтичните препарати върху наличието на уропатогени и намаляването на размера на бъбречните конкременти. Една от задачите на фитопрепаратите се състои в стимулиране на диурезата и подобряване на механизма на самопречистване на пикочните пътища. Самият акт на уриниране е естествен защитен механизъм, затова увеличаването на диуре70 І Medical Magazine | октомври 2020

зата на фона на увеличено количество приети течности са задължителни мерки при лечение на уроинфекции и бъбречно-каменната болест. Макар че за лечението на тези заболявания ние разполагаме с високоефективни медикаменти – антибиотици, спазмолитици, диуретици, както и редица инвазивни и неивазивни процедури, се отчита необходимостта и от също толкова ефективни и без значими странични ефекти фитопрепарати. Фитопрепаратите са показали своята ефективност, най-вече при лечение на хронични заболявания, когато има нужда от продължителна терапия. Фитолизин перорална паста® е лекарствен продукт под формата на перорална паста, който се използва като диуретично и противовъзпалително средство. Използва се за лечение и профилактика на бъбречно-каменна болест, както и за лечение на ИПП (цистит, уретрит, пиелонефрит). • Фитолизин перорална паста® има способност да разтваря ралични по състав бъбречни конкременти. • Подпомага елеминирането на микролитиазата (конкременти с размери под 5 мм) и бъбречни камъни с по-малки размери. • Увеличава количеството на отделяната урина с 42.4%. • Има противовъзпалителен и антибактериален ефект. • Намалява концектрацията на ве-

щества, които образуват конкременти в бъбреците. Дозировка и начин на приложение: Фитолизин преорална паста е хранителна добавка за възрастни над 18 години. Приема се 3-4 пъти дневно по една чаена лъжичка (около 5 g) от пастата, разтворена в половин чаша гореща преварена вода. Разфасовката е 100 г. туба, достатъчна за 7 дни лечение. Продължителността на терапията е 2 до 4 седмици. Фитолизин перорална паста® представлява уникална комбинация от билки със силно изразено диуретично и противовъзпалително действие. Съставен е от 9 билки и 4 етерични масла, имащи диуретична, противовъзпалителна, антисептична, салуретична, възстановяваща, спазмолитична и хипотензивна активност. Течният екстракт е съставен от: корени Магданоз / семена Сминдух / стръкове Пача трева / коренища Пълзящ пирей / листа Бяла бреза / стръкове Полски хвощ / корени Девисил / стръкове Златна пръчица / люспи Лук (Фиг. 1). Фитолизин перорална паста® е лекарствен продукт без лекарско предписание. Изцяло билков препарат с над 50-годишна история. Ефикасността на Фитолизин е подкрепена с клинични проучвания. Едно от тях е KRZESKI (1960) – намаляване на специфичното тегло на урината, изчезване на пуирия и хематурия, намаляване и

Фиг.1

изчезване на CaOx, при което Фитолизин е оценен високо относно превенцията на уролитиазата при пациенти след оперативни интервенции. Друго доказателство за ефективноста е проучването на GAYBULLAEV A.A., KARIEV S.S., TURSUNOV B.SH. (EXPERIMENTAL AND CLINICAL UROLOGY NO4 2015) имащо за цел да оцени ефективността от употребата на комбинирани билкови диуретици за лечение на уролитиаза.

Фиг.2

Направен е анализ на резултатите от лечение с комплекс от билкови продукти (Cystone, Canephron N, Solidаgo serotine, Fitolizyn) на 104 пациента с неусложнена калциева уролитиаза и преуролитиаза с продължителност 2 месеца. Диурезата и индексът на йонна активност на съединението калциев оксалат AP[CaOx] са използвани като главни критерии за оценка. Резултатите за Фитолизин показват, че увеличава диурезата средно с 42.4% и намалява AP[CaOx] индекса средно с 28.1%. Промените в индекса започват да придобиват достоверен характер след 20-тия ден от фитотерапията. Изводът от проучването е, че билковите препарати са способни да повлияят диурезата и факторите, водещи до образуването на камъни. От най-голямо значение може би е проучването: ОПИТИ ЗА ОНАГЛЕДЯВАНЕ НА ВЛАКНАТА НА ОРГАНИЧНАТА МАТРИЦА НА БЪБРЕЧНИТЕ КОНКРЕМЕНТИ В РЕЗУЛТАТ НА ХЕМОЛИЗА IN VITRO С ПОМОЩТА НА ПРЕПАРАТИТЕ ФИТОЛИЗИН И РУБИОЛИЗИН. Статията е публикувана в Урология Полска 1989/42/2 с автори В. РУЖАНСКИ, Л. МЕНКОШ, Л. КЛИМЕК. Целта на проучването е Оценка на повърхността на 61 бъбречни камъка (отстранени оперативно), подложени ин-витро на действието на разтвор от препарата Фитолизин (30 гр от лекарството и 250 мл дестилирана вода) за период от 24 часа. При изследването е установено намаление на теглото на бъбречните камъни под влияние на действието на Фитолизин (Фиг. 2):

Фиг.3

• eдносъставни (веделит) – от 0 до 6.1% • двусъставни (веделит и струвит) – средно с 3.6% • трисъставни (брушит, апатит и нюберит) – средно с 6% • трисъставни (нюберит, брушит и калциев карбонат) – средно с 13.6% Изводи: Повърхността на бъбречните камъни, подложени на разтваряне ин-витро с Фитолизин, са показали променени изображения в скениращия микроскоп. Фитолизин нефрокапсули ПЛЮС® е хранителна добавка по формата на перорални капсули, който се използва като диуретично и противовъзпалително средство, подобно на пероралната паста. Представлява уникален комплекс от 7 концентрирани растителни екстракти, стандартизирани по

съдържание на флавоноиди (Фиг. 3). Препоръчителната дозировка е 1 капсула 2 пъти дневно преди хранене, с голямо количество вода (поне половин чаша). Удобна е за прием форма и е подходяща за пациенти, които не харесват вкуса на пастата. ФИТОЛИЗИН – БЪЛГАРСКИЯТ ОПИТ В ДКЦ ІІ - Добрич и АСМП по вътрешни болести и нефрология - ИП Ямбол, съвместно с Клиника по нефрология и трансплантация УМБАЛ „Александровска“ е проведено изследване с цел оценка на лечението с Фитолизин при пациенти с бъбречно-каменна болест с остри или хронични уроинфекции (Цистит, Пиелонефрит, БКБ, Пиелонефрит + БКБ). Ефективността на Фитолизин капсули и паста се измерва с минимален брой неелиминирани конкременти и намаление на размера на конкрементите в периода на терапията. [www.medmag.bg ] 71

УРОЛОГИЯ

Табл.1

Първичен преглед брой пациенти

Показатели Болка

Табл.2

10-ден - брой пациенти

20-ден - брой пациенти

3-месец - брой пациенти

Дизурия

Хематурия

Фебрилитет

Ехографски данни за ИПП

Клинични данни за ИПП

Показатели

Първичен преглед

Вторични прегледи 10-ти ден

20-ти ден

месец 1

месец 3

брой пациенти

Микролитаза

Конкременти

МАТЕРИАЛ И МЕТОДИ Общият брой на пациентите е 52, като 50 от тях са приемали капсули, а 2 капсули и паста, в препоръчителните дози, за период от 3 месеца. 11 мъже и 41 жени на възраст от 21 до 84 г., средна възраст 59 години. 49 пациента са били с конкременти (4-13 мм). Проследиха се клинични симптоми: болка, дизурия, хематурия, фебрилитет, прояви на инфекции на бъбреците, прояви на инфекции на пикочния мехур, както и конрементите според размера им, на 10-и и 20-и ден, на 1-и и 3-и месец (Табл. 1). Резултатите бяха регистрирани в анкетна карта. В терапията бяха включени и НСПВС, антибиотици, спазмолитици, а при 1 пациент и антихиперурикемични медикаменти. РЕЗУЛТАТИ При всички пациенти се доказа подобрение на общия клиничен статус на база клинични, лабораторни и ехографски данни. Контролните изследвания на уроинфекцията показват нейното провлияване.

Спрямо размера на конкрементите от 14 пациента с конкремент със среден р-р в милиметри 6.60 ± 2.26 мм на първичния преглед, на ден 10 средният размер е 5.76 ± 1.42 мм, а на ден 20 4.62 ± 1.76 мм. От 14 пациента на ден 20, 7 (50%) са с намален размер на конкремента, а до месец 3, 10 (71%) са с намален размер на конкремента. На Табл. 2 са представени резултатите от прилагането на Фитолизин при едната част от популацията. Конкрементите под 5 мм са отчетени като микролитиаза. Подобни са и резултатите от другата част на популацията, при която от контролната ехография на 3-я месец се установи при 13 пациенти наличие на единични микролити, което е значително подобрение. Конкременти над 1 см до 20-я ден намаляват размера си и до 3-я месец се елиминират или значително намалят

своя размер (конкремент 1.3 см бе намалял до 7 мм). ИЗВОДИ 1. Лечението с Фитолизин паста и таблети е ефикасно при лечение на БКБ с уроинфекции и води до подобряване на клиничните прояви, лабораторните показатели и ускорява елиминирането на конкрементите. 2. Комбинираното лечение с противовъзпалителни средства и спазмолитици води до бързо преодоляване на острите симтоми - болка, дизурия, хематурия. 3. Фитолизин подпомага за намаляването на размера на конкрементите. 4. Фитолизин подобрява лечението на пациенти с БКБ, като в рамките на 10 дни 50% от пациентите с микролитиаза са елиминирали микролитите, а в рамките на 3 месеца 71% от пациентите са без данни за микролитиаза. 5. 90% от пациентите с конкременти равни и над 5мм, на месец 3, са без ехографски данни за такива, а 77 % са без ехографски данни за литиаза (конкременти и микролитиаза).

ИЗПОЛЗВАНА ЛИТЕРАТУРА: 1. Cheng P.T., Reid A.D., Pritzker K.P.: Ultrastructural studies of crystalorganic matrix relations in renal stones., Scan. Electron. Microsc, 1985. 2. В. РУЖАНСКИ, Л. МЕНКОШ, Л. КЛИМЕК

(УРОЛОГИЯ ПОЛСКА, 1989, 42, 2). 3. GAYBULLAEV A.A., KARIEV S.S., TURSUNOV B.SH. (EXPERIMENTAL AND CLINICAL UROLOGY NO4 2015). 4. KRZESKI (1960).

72 І Medical Magazine | октомври 2020

5. Urinary tract infection: antimicrobial prescribing. NICE guideline 2018. 6. Comprehensive Nephrology, D. Geary and F. Schaefer: 2008. 7. D.M. Eisenberg, R.B. Davis, S.L. Ettner,

S. Appel, S. Wilkey, M. Van Rompay, et al.Trends in alternative medicine use in the United States, 1990–1997 results of a follow-up national survey JAMA, 280 (1998), pp. 1569-1575.

8. Basavaraj, D.R., Biyani, C.S., et al, The Role of Urinary Kidney Stone Inhibitors and Promoters in The Pathogenesis of Calcium Containing Renal Stones, European Assoc Urol, 2007;5: 126-136.

Перорална паста

3,36 g/5 g, 100 g

За лечение и профилактика на бъбречно-каменна болест уретрит пиелонефрит) За лечение на уринарни инфекции (цистит, ((цистит уретрит, Как действа Фитолизин паста?

Има способност да разтваря различни по състав бъбречни камъни Подпомага елиминирането на песъчинки и бъбречни камъни с по-малки размери Увеличава количеството на отделяната урина с 42,4%

Защо да използваме Фитолизин паста?

Премахва признаците на възпалението Намалява концентрацията на веществата, които образуват камъни в бъбреците

Лекарствен продукт без лекарско предписание Доказал във времето своята ефективност • над 50 годишна история

Дозиране и начин на приложение

• над 3 милиона произведени опаковки през 2016-та година За възрастни: 3-4 пъти дневно по 1 чаена лъжичка (5 гр.) от пастата, разтворена в половин чаша гореща преварена вода.

Фармакологична активност

Корени Магданоз (Petroselini radix)

Семена Сминдух (Foenugraeci semen)

Стръкове Пача трева (Polygoni avicularis herba)

Коренища Пълзящ пирей (Agropyri rhizoma)

С множество клинични проучвания С изцяло натурален състав • 9 билки и 4 етерични масла Листа Бяла Стръкове бреза Полски хвощ (Betulae (Equiseti folium) herba)

Диуретична Противовъзпалителна Антисептична Салуретична Възстановяваща Спазмолитична Хипотензивна

За повече информация: ”З.Ф. Полфарма - клон България”, гр. София, бул.”Симеоновско шосе” №85”З”, офис №3, тел.: 02/ 440 08 43, e-mail: office.bg@polpharma.com; www.polpharma.com, КХП - 30038/09.07.2015, ИАЛ – А180/06.07.2017

Корени Девисил (Levistici radix)

Стръкове Златна пръчица (Solidaginis herba)

Люспи лук (Allium cepa)

РЕВМАТОЛОГИЯ И ГАСТРОЕНТЕРОЛОГИЯ

П. Яковлиев, д.м.

Системен ревматоиден васкулит, свързан с ревматоиден артрит (RA) и клинични случаи Системният ревматоиден васкулит при RA e наблюдаван за първи път през 1898 г. от Bannatyre[23]. Първото клинично описание, обаче, е направено през 40-50 години на XX век (Bywaters 1949; Bywaters and Scott 1963). Засегнати са съдове от различна големина от аорта до венули и капиляри. RA, съчетан или не с васкулит, е хронично авто-имунно страдание с непредсказуем клиничен ход, често съпроводен с инвалидизиране. Левкоцитоклазичния васкулит засяга малките и средно големи артерии от мускулен тип. В някои случаи е наблюдаван и лимфоцитен васкулит. При умерено тежките форми на ревматоиден васкулит се засягат пост капилярните венули. Най-честите начални прояви от страна на кожата са палпируеми пурпури по долните крайници, които могат да станат булозни, пустулозни или улцерозни. Леките форма на ревматоиден васкулит се представят с кожни васкулитни лезии (60-80%) без прояви на системно засягане[13]. Директната имунофлуоресценция открива имуноглобулини, фибрин и комплемент, отложени в стените на повърхностните венули. Въздействието на RA върху качеството на живот на болния може да бъде опустошително. Лечението е описано при лечението на RA. Разгледани са и 9 клинични случая.

ЕТИОЛОГИЯ RA, както и придружаващия го васкулит, е най-честата форма на хронична, възпалителна болест на ставите[14]. В България засегнати от тази болест са около 50-60 хиляди души (1-3% от населението), а в САЩ 1% от американците[20]. Установено е генетично предразположение към RA, който засяга 3 пъти по-често жените, отколкото мъжете[18]. Еднояйчните близнаци показват 30-50% конкордантност при развитието на болестта; а при близките родственици на пациенти с RA има двукратно увеличение на риска от развитие на това заболяване. Първите признаци на страданието се откриват най-често при пациенти между 35 и 60 години, въпреки че проявяването на болестта е възможно и в други възрастови групи. Ревматоидният полиартрит се придружава в 2-5% от случаите с васкулит, който засяга ве74 І Medical Magazine | октомври 2020

нулите, малките и големите артерии, а в 50-60% от случаите се наблюдават други кожни обриви. Васкулитът се смята за белег на тежко протичане на болестта и по-често се проявява при болни с висок титър на RF[21]. Васкулитът е сравнително рядко, но изключително сериозна извънставна проява на серопозитивния ревматоиден артрит. Разграничават се следните варианти: васкулит на пръстите, левкоцитоклазичен васкулит, васкулитна невропатия, некротизиращ васкулит и васкулит, наподобяващ варикозни язви по долните крайници. Засягането на средните и по-малките артерии е по подобие на нодозния полиартериит с тази разлика, че ревматоидният васкулит не засяга бъбречните артерии. Възможен е и васкулит на коронарните съдове - коронарит. Васкулитът на по-малките артерии води до периферна невропатия, улцерации и гангрена, а въз-

палението на венулите се проявява с кожна пурпура, улцерации или инфаркти в основата на ноктите[6,16,54]. Scott and Bacon (1984) предлагат критерии за определяне на системния ревматоиден васкулит[24]: 1.1. Mononeuritis multiplex или остра периферна невропатия. 1.2. Периферна гангрена. 1.3. Кожно-тъканна биопсия - остър некротичен артериит и системна болест (температура, загуба на тегло и др.). 1.4. Дълбоки кожни язви и активност на основното болест извън ставите (перикардит, склерит), свързани с типични инфаркти на пръстите, доказани с биопсия. 1.5. Да се изключи възможността от засягане на съдовете от диабет, атеросклероза и др. Съществена роля в патогенезата на RA, съчетан или не с васкулит, се

пада на генетичните фактори[4,11]. Те могат да бъдат сведени до генетично детерминирани антигени, разположени по клетъчната повърхност на повечето ядроносни клетки в организма или HLA системата (HLA е рецептор или е място, което се свързва с рецептори на някои вируси или други инфекциозни патогенни фактори). Поради структурна аналогия на вирусните антигени и молекулите на HLA, антивирусният имунен отговор е насочен едновременно и към вируса и към собствените антигени, в случая тези на HLA системата. Развивайки се в клетките на макроорганизма, вирусите инкорпорират, при репликацията си, мембранни белтъци (HLA) на приемателя върху собствената си клетъчта мембрана, индуцирайки производството на антитела насочени едновременно към вирусните антигени и към индивидуалните HLA молекули. RA е първото заболяване, за което е доказано, че асоциира с детерминанти на локус D (DR4, DR1, Dw14) от HLA. Гените на главния комплекс на тъканната съвместимост (МНС) са другите важни фактори[18,21]. ПАТОФИЗИОЛОГИЯ При васкулита се наблюдава възпалителна клетъчна инфилтрация и некротични изменения в стената на засегнатите съдове. Той е медииран от имунопатогенни механизми и на първо място имунокомплексни. Имунните комплекси, които са избегнали фагоцитозата от моноцито-макрофагеалната система, се фиксират в стените на съдовете или се образуват in situ. Обикновено това става на места с повишен пермеабилитет и изразена вазодилатация, и стаза. Отложените имунни комплекси активират комплементната система, в резултат на което се освобождава химиотаксисен фактор, привличащ полиморфонуклеарите[6,16]. Те инфилтрират съдовата стена и около съдовото пространство и фагоцитират имунните комплекси, което се последва от освобождаване на протеолитични ензими (колагеназа, еластаза), увреждащи структурните елементи на съдовата стена и е една от причините за инвалидизация, при пациентите, страдащи от RA. Има и дефектна апоптоза, която също спомага за развитието на хиперплазията. Може да се стигне и до сегментна некроза, тромбозиране и последваща исхемия[5,17]. При RA, инфламаторните клетки (Т\В-клетките, макрофагите и плазматичните клетки) се натрупват в регионите на възпалението. Лимфоцитите могат да се организират в дискретни агрегати, при все че могат да

се наблюдават и дифузна мононуклеарна инфилтрация или по рядко ацелуларна фиброза. От Т-клетките преобладават CD4+ memory cells, и при все че тези клетки са функционално секвестирани, много от тях имат по повърхността си антигени, което подсказа наличие на предхождаща активация. Капилярната морфометрия показва, че капилярната мрежа при пациентите с равматоиден артрит е по неорганизирана отколкото при здравите пациенти, което води и до честите случаи на васкулит[4,19]. Клинично се проявява с абдоминални болки вследствие на инфарциране на мезентериалните съдове, мононеврити, склерит, висока температура. Кожните прояви се срещат при 60-80% от болните, но васкулитът се изявява в много по-малък процент. При болните с тежка форма на ревматоиден васкулит (по-често при болни с noduli rheumatici) се открива в много по-често хипокомплементемия, криоглобулинемия и повишаване на IgМ с ниско молекулно тегло (7S)[10]. Ревматоидните възли са най-честата екстра-артикуларна манифестация на RA, която се наблюдава при около 15% от пациентите. Почти всички пациенти с развити ревматоидни възли са серопозитивни за наличие на ревматоиден фактор и имат ерозивно ставно заболяване. Нодулите обикновено са субкутанни и често са локализирани в области разположени на натиск или триене. Могат също така да се наблюдават във вътрешни органи. Ревматоидните възли са подвижно свързани с периостеума или сухожилията. Размерът има варира между няколко милиметра до повече от 2 сантиметра в диаметър. Могат да наподобяват възлите при подагра. Лезиите съдържат център от фибриноидна некроза, заобиколена от зона от хистеоцити, като лимфоцитите и плазматичните клетки образуват отделна обвивка[45,46]. Няма специфична терапия на ревматоидните нодули, освен общата терапия на RA. Хирургичното им отстраняване се последва от нов бърз рецидив на същото място и е не ефективно. Ревматоидните нодули не са специфична находка при болните от RA. Те могат да се наблюдават и при системен лупус еритематодес, при гранулома ануларе и др.[14,15]. RA се характеризира с хроничен симетричен ерозивен синовит на периферните стави. От болестта може да бъде засегната всяка става, но най-често се ангажират метакарпофалангеалните и проксималните интерфалангеални [www.medmag.bg ] 75

РЕВМАТОЛОГИЯ И ГАСТРОЕНТЕРОЛОГИЯ

стави на ръцете, метатарзофалангеалните и проксималните интерфалангеални стави на ходилата, гривнените стави, коленете и лактите. Протича с ежедневна болка, скованост, обща умора и прогресиращо ограничение в ставната подвижност, водещи до нарушено самообслужване. Прогресирането на болестта може да доведе до необратими структурни ставни увреди, свързани със значителни функционални нарушения. Началните симптоми при RA са болката, сутрешната скованост и оток на ставите. Болката в ставите е водещият симптом, който заставя болния да потърси лекарска помощ. Нейната сила зависи от активността на болестта. Болката е най-интензивна през втората половина на нощта и рано сутрин, а през деня и вечер обикновено намалява. Тя безпокои болните не само при движение, но и по време на сън или в покой. Сутрешната скованост на движенията е един от най-ранните и постоянните симптоми на RA. Сковаността може да трае от 30 минути до няколко часа, а при тежко болните и неправилно лекуваните и през целия ден. Болният не може да свие пръстите си в юмрук, както и да ги изпъне докрай. Затруднени или невъзможни са ставането от леглото и ходенето[14,29]. Отокът на ставите се дължи на възпалението на синовията и на около ставните меки тъкани. Нерядко се увеличава и течността в ставната кухина. Възпалените стави са по-топли, но не са зачервени. В началото това се дължи на болката, сутрешната скованост и отока в тях. По-късно се стига до трайни, необратими промени в ставите и около ставните тъкани. Увреждането на хрущяла и костните ерозии нарушават целостта на ставните повърхности. Увреждат се и поддържащите около ставни структури. Засилва се ставната нестабилност, стига се до разместване на ставните повърхности. Всичко това силно ограничава възможността за движение[32,42]. Характерни са още депресията, безпокойството и страхът за бъдещето. 76 І Medical Magazine | октомври 2020

При част от болните може да се установят и редица извън ставни прояви: ревматоидни възли, възпаление на кръвоносните съдове - васкулит[15], анемия, остеопороза и др.[44]. Класически ставното засягане при пациентите с RA е симетрично.За съжаление класическото протичане на RA се наблюдава при сравнително малък брой пациенти, по често в наши дни имаме атипично протичане. В 75% от случаите има бавен прогресивен ход на патологията в продължение на години, като периодите на екзацербация може да са последвани от периоди на пълна ремисия при която липсва повишен инфламаторен статус на организма. Най-честото белодробно засягане при RA е плеврита с образуване на плеврален излив, като плевритите без симптоми са около 10%. Клиничната манифестация включва постепенно развитие и поява на болка и диспнея. Плевралния излив се характеризира с високо съдържание на белтък и ниско на глюкоза. Левкоцитозата в излива е над 5000 клетки/ мл., като доминират лимфоцитите. Нивото на комплемента (предимно С3 фракцията) в плевралния излив е ниско и често в него се установява и ревматоиден фактор. Плевралната биопсия показва често неспецифична фиброза и грануломатоза (типични за белодробния васкулит). Плевралните изливи при RA имат склонност към спонтанна резорбция, а ако персистират се аплицират локално глюкокортикостероиди, за да се избегне фиброзата. В белодробния паренхим могат да се установят noduli rheumatici, като друг израз и на белодробен васкулит, с размери от няколко милиметра до няколко сантиметра. Тези нодули често трудно се разрганичават при извършване на КТ или ЯМР от туберкулозните, или неопластичните нодули и поради това се налага извършването на белодробна биопсия. При част от пациентите с равматоиден артрит се развива постепенно и белодробна фиброза, която се манифестира клинично с диспнея, като хистологично фибро-

зата при RA не може да се разграничи от идиопатичната белодробна фиброза. Белодробната фиброза при RA обикновено е израз на активно, тежко заболяване придружено и от други екстра-артикуларни манифестации. По често се наблюдава при пушачит е[64,65]. Американския колеж по ревматология предлага 7 критерия за поставяне на диагноза RA, като диагнозата е сигурна при наличие на поне 4 критерия. Критериите от 1 до 4 трябва да персистират най-малко шест седмици[21,22,34]. 2.1. Сутрешна скованост, продължаваща повече от 30 минути 2.2. Артрит на 3 и повече ставни зони 2.3. Артрит на стави на ръцете 2.4. Симетричен артрит 2.5. Ревматоидни възли 2.6. Наличие на ревматоиден фактор 2.7. Рентгенови данни за RA Особени форми на RA[11,16]: Синдром на Каплан (Caplan): съчетание на RA и силикоза (при миньори и подземни работници). Вторичен синдром на Сьогрен (Sjögren): RA, keratoconjunctivitis sicca, преустановяване на панкреасната секреция, преустановяване на потната секреция (ксеродермия). Синдром на Фелти (Felty): тежка форма на протичане на RA в зряла възраст, съчетан със сплено- и лимфаденомегалия, гранулоцитопения. Типични са специфичните за гранулоцитите ANA (антинуклеарни антитела - 85% от случаите). HLA-DR4 е положителен в 95% от случаите. Злокачествените форми на RA се изявяват с бързи деструктивни изменения на ставите и васкулитно обусловени извънставни органни прояви, силно раздвижени възпалителни показатели (СУЕ, CRP, RF и др.) При ювенилния RA (ЮРА), или ювенилен хроничен артрит (ЮХА), са известни 5 подтипа[33,66]: 3.1. Системен ювенилен RA (ЮРА) (болест на Still): температура, по-

лиартрит, екзантем, полисерозит, засягащ перикарда и плеврата, хепатоспленомегалия, евентуално лимфаденомегалия, анемия, левкоцитоза RF (ревматоиден фактор) е отрицателен, прогнозата е неблагоприятна. 3.2. Серонегативен полиартрит (под 4 засегнати стави). 3.3. Серопозитивен полиартрит (протича като RA y възрастните). 3.4. Олигоартрит през ранната детска възраст (тип I): засяга предимно момичетата; въвлечени са до 4 стави, в 50% от случаите е налице иридоциклит, RF е отрицателен, в 75% от случаите се позитивират ANA. 3.5. Асоцииран с HLA-B27 късен олигоартрит (тип II): обикновено се среща сред момчетата, HLA-B27 е положителен, RF e отрицателен. Възможен е преход към болестта на Бехтерев. Диагнозата на RA и васкулит е трудна, особено в ранните стадии и включва: 4.1. Лабораторни данни: Не характерни възпалителни белези (признаци за активност на болестта): ускоряване на СУЕ и повишаване на CRP. Наблюдава се увеличаване на съотношението между алфа2и гама-глобулините, повишаване на серумното желязо и увеличаване на медта, лека до средно тежка, нормоцитна, нормохромна анемия. евентуално лека тромбоцитоза и левкоцитоза. Наличието на ниски нива на комплемента говори в полза на наличен ревматоиден васкулит[31,37]. 4.2. Имунологична находка[1,7,16,36,38]: Ревматоидните фактори (RF) могат да бъдат доказани в 60-85% от случаите и тогава говорим за серопозитивен RA, а в останалите случаи се говори за серонегативен RА. RF е автоантитяло, насочено срещу собствени Fc-фрагменти на IgG, които сами по себе си също са антитела. Автоантитела се образуват от всички имуноглобулинови класове (IgG, IgА, IgМ). Заедно с прицелния имуноглобулин[57], RF образува имунни комплекси, които могат да се докажат в циркулацията или ставната течност и които участват в патогенезата на ревматоидния артрит. RF теста е общ скриниращ тест. Тази методика често се ограничава до откриване предимно на ревматоидeн фактор от тип IgМ. По-съвременно изследване на ревматоидния фактор (RF) е това по класове. То дава точен количесвен израз в U/ml поотделно за RF-IgМ, RF-IgG и RF-IgА. RF се открива при 60-85% oт болните с доказан ревматоиден артрит и при около 25% от па-

циентите в самото начало на заболяването, което ограничава значението му за ранната диагностика. При отрицателен резултат е желателно изследването да се повтори след 6 до 12 месеца. RF-IgA е изотип с прогностично значение: • Лицата, пожителни само за RF-IgА по-често са в по-млада възраст, безсимптомни, но с по-висок риск за развитие на РА в сравнение с лицата положителни за който и да е друг изотип на RF • Често появата на IgA изотип предшества появата на RF от изотип IgM • Преобладаващо се наблюдава комбинация от двата изотипа - IgA + IgM • Високите нива на IgA предполагат по-бърза прогресия и по-неблагоприятен ход на болестта. Оправдана е по-агресивна терапия • RF-IgА корелира с развитието на костни ерозии[53]. • При лица с прогресиращ РА, но с отрицателен резултат от скрининг-теста за RF (поради това, че определя предимно IgM-RF), задължително се определя IgA изотип с оглед прецизност на диагнозата и превенция на костните ерозии • Предполага се, че RF-IgА е по-специфичен маркер от RF-IgМ и RF-IgG. Съвместната изява на RF- скрининг и RF-IgА повишава специфичността и подпомага поставянето на диагноза RA. Скорошни проучвания (HCS - Hertfordshire Cohort Study) показаха, че RF е самостоятелен рисков фактор за исхемична болест на сърцето (ИБС) при мъже. Резултатите са показали три пъти по-голяма вероятност за развитието на ИБС сред мъже с повишени нива на RF, независимо от традиционните рискови фактори. В същото време, при жени не е установена значима такава връзка. Този извод подкрепя твърдението, че в генезата на атеросклерозата участват възпалителни и автоимунни процеси. Хора с хронични възпалителни процеси като ревматоиден артрит, както и при пациенти със системен лупус имат повишен риск за ИБС. RF-IgG според редица автори корелира с развитието на ревматични възли и васкулит[4,7,50]. Да напомним отново, че ревматоидните фактори (RF) представляват авто-антитела (предимно от тип IgM, но и от други типове), насочени срещу Fc-фрагмента на IgG. Нормално антителата се произвеждат от организма за [www.medmag.bg ] 77

РЕВМАТОЛОГИЯ И ГАСТРОЕНТЕРОЛОГИЯ

борба с бактерии и вируси. Образуваните RF антитела могат да се прикрепят и към нормални структури и тъкани и да доведат до тяхното разрушаване. RF могат да бъдат доказани посредством аглутинация на имуноглобулини (IgG) in vitro, когато последните се абсорбират по повърхността на (овчите) еритроцитите - хемаглутинационен тест no WaalerRose, или абсорбцията е по латексните частички - латекс аглутинационен тест. Нормалният титър е 1:20 до 1:80. Нормалните единици са 14 units/ml до 60 units/ml. Доказването на ревматоидните фактори не е специфично за RA. RF понякога се позитивира и при[2,11,16]: • Около 5% у клинично здрави лица (особено на възраст над 60 години), налице е нисък титър на RF. • С различна честота при колагенозите- системен лупус, склеродермия, първични и вторични васкулити, синдром на Sjögren - sicca syndrom. • Понякога при чернодробни заболявания (цироза, хроничен активен хепатит), хронични инфекциозни заболявания (туберкулоза, мононуклеоза, сифилис, малария) и др. • Ендокардит. • Левкемия. Анти-нуклеарни антитела (ANA) има в 80-90% от случаите на RA. Циркулиращи имунни комплекси се откриват в около 50% от случаите. 4.3. Хрущялни и ставни изменения[14,60]: Артро-ехография - доказва се образуването на панус, ставен излив, "кисти на Бейкър" и др. Рентгенови изследвания – рентгенова снимка на ръцете: първоначално се доказва единствено около ставна остеопороза, а по-късно изчезване на хрущяла с намаляване на ставната цепка, евентуално образуване на кисти и напукване на засегнатите структури. Трифазна ставна и костна сцинтиграфия с 99mТс е най-чувствително78 І Medical Magazine | октомври 2020

то ранно доказателство за наличието на синовит и изменения на хрущяла и ставата. Евентуално артроскопия (например в рамките на синовектомия) и биопсия на синовията с типична хистологична картина. Евентуално анализ на синовиалната течност с увеличаване на клетъчния брой на белите кръвни клетки, доказване на рагоцити и RF, намаляване на комплемента. Бактериологичната посявка е стерилна. Ранните, олигосимптомните и серонегативните случаи (липсата на RF) трудно могат да бъдат диагностицирани. Диференциална диагноза[56]: Колагенози и съпътстващи васкулити. HLA-B27 асоциирани спондилоартрити: болест на Бехтерев и реактивен артрит. Ревматизъм (повишен титър на AST). Лаймска болест (анамнестични данни за ухапване от кърлеж и erythema nodosum, доказване на антитела срещу Borrelia Burgdorferi). Инфекциозен (гноен) артрит (обикновено протича като моноартрит, причинителят може да се изолира от ставния пунктат.) Артрити (артралгии) при вирусни заболявания (с максимална продължителност до 1 месец). Паранеопластични ревматични оплаквания при наличие на неоплазма (негативиране на RF). Остър М.Вöеск (синдром на Löefgren) - бихилусна аденопатия в белия дроб, erythema nodosum). М. Behçet (иридоциклит, афти, нодозен еритем). Урикозен артрит (засяга предимно проксималните стави на пръстите на краката, повишена е пикочната киселина). Активни артрози (възпалителен тласък на дегенеративно ставно заболяване).

Полиартроза (значителни възрастови изменения на дисталните и средните стави на пръстите на ръката, възли на Хеберден и Bouchard, особено при жените). Фибромиалгичен синдром: не възпалително заболяване с неясна генеза. Среща се предимно сред жените в средна възраст. Характерна е триадата: локализирани в различни места болки, уморяемост, нарушения на съня. Типични са болезнените при натиск "tender points" ("нежни точки" - чувствителни точки) по трупа и крайниците. Поради важността на сравнително честия васкулит при RA се спираме по-подробно на неговото лечение[9,12,40,47,49]. Ревматолозите от различни части на света прилагат различни методи и терапевтични схеми за лечението на RA и съпътсващия го васкулит, тъй като и понастоящем липсват ясни консесусни препоръки за това. Ние се придържаме към Европейския консенсус за лечение на болестта. Все още не съществува медикамент или лечебен метод, който да води до трайно излекуване от RA и васкулит. Лечението на RA има няколко цели: да намали възпалението, болката и сковаността в засегнатите стави, да постигне и запази възможно най-добра функция на ставите, да предотврати деформацията и унищожението на засегнатите стави и да осъществи корекция, ако такива все пак настъпят. Стремежът към осигуряване на по-добро качество на живот е основен мотив на лечението[35,48]. То е комплексно и включва използването на медикаменти от различни класове, физикална терапия и рехабилитация (балансирана комбинация от упражнения и покой, както и протекция за ставите), хирургични методи, обучение за начин на живот, съобразен с болестта и т.н. Установено е, че ранно започнатото медикаментозно лечение осигурява по-добра прогноза за болните. Агресивното лечение е в състояние да по-

добри ставната функция, да намали увреждането на ставите и да предотврати инвалидизирането. За съставяне на оптималния лечебен план се вземат предвид редица фактори като активност на болестта, вида и броя на засегнатите стави, общото състояние на пациента и социално-икономическия му статут. Лечението е най-успешно, когато се осъществява при тясно сътрудничество между лекуващия лекар, пациента и неговите близки[55,59].

тични лекарства от втора линия. Пациентите се чувстват най-добре и резултатите са най-добри при започване на това лечение в рамките на месеци от поставяне на диагнозата. При повечето болни се налага добавянето на по-агресивни модифициращи лекарства към противовъзпалителното лечение с медикаментите от "първа линия". Понякога модифициращите антиревматични лекарства се използват в различни комбинации помежду им[55].

В класическото медикаментозно лечение на RA се използват две групи лекарства - бързо действащи лекарства от "първа линия" и бавно действащи лекарства от "втора линия" (наричат се още модифициращи активността на болестта лекарства). Медикаментите от "първата линия" се използват за да намалят болката и възпалението, докато бавнодействащите лекарства от "втора линия" предизвикват навлизане на болестта в ремисия и прекъсват прогресивния ход към тежко увреждане и деформиране на ставите. Медикаментите от "първа линия" само временно облекчават симптомите на болестта. Медикаментите от "втора линия" не са противовъзпалителни лекарства. Те най-вероятно се намесват на различни нива в осъществяването на имунната атака и последващото увреждане на тъканите[41,58].

Медикаменти от "първа линия" са от голямата група на нестероидните противовъзпалителни средства. Това са лекарства, които намаляват възпалението в тъканите, отока и болката. Всички те потискат функцията на ензима - СОХ, който изпълнява важна роля в осъществяването на възпалителния процес. Някои по-известни лекарства от тази група, произвеждани под различни търговски имена от фармацевтичните компании са ацетилсалицилат, напроксен, ибупрофен, етодолак, диклофенак, кетопрофен, нимезулид и много други. Медикаментите от тази група имат не малък брой странични ефекти, като най-честите от тях са стомашен дискомфорт, парене зад гръдната кост, киселини, стомашни ерозии и язва както и кървене от храносмилателния тракт. За да се намалят нежеланите ефекти върху храносмилателния тракт тези медикаменти често се прилагат след хранене или в комбинация с антиациди, инхибитори на протонната помпа, Н2-инхибитори, простагландини и др. По-нова подгрупа са т.нар. СОХ-2 селективни средства, които атакуват само тези молекули на ензима, които са "отговорни" за развитие на възпалението и избягват тези, които изпълняват полезни функции в организма. Към тази група спадат нимезулид (Нимезил, Аулин), целекоксиб, мовалис и др. За някои лекарства от тази група като търговските марки "Vioxx" и "Bextra" бе установено, че прилагането им крие по-висок от обичайния риск за развитие на сърдечно-съдови инциденти, което доведе до изтегляне от

Степента на агресивност на RA (склонността за нанасяне на трайни, необратими поражения в ставите, водещи до постепенното им унищожаване или деструкция) варира при различните пациенти. При пациентите с необичайно леки и слабо деструктивни форми на RA, ходът на болестта може да бъде добре контролиран при лечение само с покой, упражнения, болкоуспокояващи и противовъзпалителни лекарства. В огромния процент от случаите, обаче, увреждането на структурата и функцията на ставите и инвалидизирането на пациентите се намаляват осезаемо при рано започнато лечение с модифициращите антиревма-

аптечната мрежа и спиране на производството им. Поносимостта и ефективността на отделните лекарства от групата на нестероидните противовъзпалителни средства силно варират при отделните пациенти. Кортикостероидите мощно намаляват възпалението в засегнатите тъкани като бързо намаляват болката и отока и възстановяват функцията и подвижността на ставите и васкулитните симптоми[25,41]. Те са приложими само за кратки периоди по време на тежки тласъци в развитието на RA. Употребата на кортикостероидите трябва да бъде запазена за трудните терапевтични случаи или като „мостова терапия” при преминаването от един клас лекарства към друг. Стремежът е да се използват възможно най-малки дози или дозата да се намали бързо. Лечението с кортикостероиди никога не се спира рязко, тъй като това може да провокира нов тласък на болестта. Известни са многобройните сериозни странични ефекти на кортикостероидите (особено прилагани дълго време и във високи дози), най-чести от които са - наддаване на тегло, поява на мастна гърбица и "луновидно лице", изтъняване на кожата и чупливост на малките кръвоносни съдове, катаракта на очите, диабет, отслабване на мускулите, остеопороза, потискане на имунитета и риск от развитие на тежки инфекции и унищожаване на някои от големите стави (напр. тазобедрените) и др. За да се избегнат тези странични ефекти, кортикостероидите се прилагат по определени схеми и често в комбинация с медикаменти (напр. калций и вит. Д за предпазване от остеопороза), защитаващи болния от появата на нежеланите последици. Медикаменти от "втора линия" - в тази група влизат лекарства от различни фармакологични групи, обединени единствено по отношение на ефекта си върху болестния процес при RA (61). Докато медикаментите от "първа линия" облекчават възпалението на ставите и болката, модифициращите болестта антиревматични средства спират или намаляват [www.medmag.bg ] 79

РЕВМАТОЛОГИЯ И ГАСТРОЕНТЕРОЛОГИЯ

прогресивното увреждане на ставния хрущял, костите и около ставните структури и предотвратяват деформацията на ставите. Лекарствата от "втора линия" обикновено упражняват благоприятния си ефект след дълго време на приемане (от седмици до месеци). Те се прилагат за дълго време (години) в променящи се дози, съобразно промяната в хода на болестта. В случай, че се окажат ефективни, модифициращите болестта антиревматични лекарства могат да предизвикат навлизането на болестта в ремисия и с това да забавят еволюцията на унищожението и деформацията на ставите. Най-често медикаментите от "първа" и "втора" линия се прилагат в комбинация за оптимална ефективност на лечението. Хидроксихлороквин (Резохин) е от групата на синтетичните антималарици. Той е производно на хинина и се използва също и при лечение на малария. Препаратът се използва за продължително лечение на RA. Сред възможните му странични, нежелани ефекти са стомашно-чревно разстройство, кожни обриви, мускулна слабост и промени в ретината и увреждане на зрението. Последното обикновено налага контролни прегледи при офталмолог. Сулфасалазин е лекарство, използвано отдавна за лечение на хроничните възпалителни заболявания на червата като язвен колит и болест на Крон[52]. Използва се за лечение на RA в комбинация в противовъзпалителни лекарства. Обикновено се понася добре. Чести странични ефекти са кожни обриви и стомашно-чревно разстройство. Тъй като сулфасалазин има структура, сходна с тази на сулфонамидите, той трябва да се избягва при болни с алергия към тях. Метотрексат е мощен представител на бавнодействащите антиревматични средства. Потиска имунната система и може да засегне костния мозък и черния дроб (дори до развитие на цироза). Поради тази причина при всички пациенти, лекувани с 80 І Medical Magazine | октомври 2020

метотрексат периодично се извършват контролни кръвни изследвания за функцията на костния мозък и черния дроб[30,43]. Златни препарати - представляват соли на златото и се използват за лечение на РА вече повече от век. Могат да се прилагат през устата (Ауранофин) или чрез инжекции веднъж седмично. Лечението обикновено продължава с години. Най-честите странични ефекти от лечението със златни соли са кожни обриви, възпаление на лигавицата на устата, бъбречно увреждане със загуба на белтък в урината и засягане на костния мозък имащо за резултат появата на анемия и нисък брой бели кръвни клетки. Приложението им налага периодични изследвания на кръв и урина за контрол на нежеланите ефекти. Приеманите през устата златни препарати могат да предизвикат диария. Златните препарати се прилагат все по-рядко за лечение на RA[14,35]. Д-пенициламин (D-penicillamine, Depen, Cuprimine) се прилага при определени пациенти с прогресиращи форми на RA. Старничните му ефекти са подобни на тези на златните препарати, допълнени от метален вкус в устата, повишаване на температурата, засягане на костния мозък и т.н. Налага се рутинното вземане и изследване на кръв и урина. Имуносупресори - медикаменти от различни групи, които потискат имунния отговор на организма на различни нива. Те потискат както "болестния" имунен отговор при автоимунните заболявания, така и нормалния, "полезен" имунен отговор, насочен срещу бактерии, вируси и други чужди агенти, атакуващи човешкия организъм. С това са свързани и повечето им странични ефекти. Някои от тях като метотрексат, азатиоприн (Imuran), циклофосфамид (Cytoxan), хлорамбуцил (Leukeran) и циклоспорин (Sandimune) се използват за лечение на RA. Заради потенциално сериозните си странични ефекти имуносупресорите се прилагат само

при много агресивни форми на болестта или при случаи с вече възникнали сериозни усложнения на ревматоидното възпаление като васкулит. Изключение прави метотрексат, който рядко предизвиква сериозни странични ефекти и рискът от тях може да се контролира чрез редовно изследване на кръвни проби от пациентите. Поради това метотрексатът е предпочитано средство от групата на модифициращите болестта антиревматични лекарства[62,63]. Имунопотискащите лекарства могат да потиснат костния мозък и да предизвикат анемия, левкопения и тромбоцитопения. Метотрексатът може също така да предизвика чернодробна цироза и алергични реакции в белите дробове. Циклоспоринът може да предизвика засягане на бъбреците и повишаване на кръвното налягане. Поради възможните им нежелани ефекти имуносупресорите се използват в ниски дози, обикновено в комбинация с противовъзпалителни средства. В последните години за лечението на RA започват да се използват някои нови модифициращи болестта антиревматични средства и една цяла нова група медикаменти, наречени модулатори на биологичния отговор. Нов медикамент от "втора линия" е лефлуномид (Арава). Той действа, като блокира един специфичен ензим, играещ важна роля в осъществяването на патологичния имуннен отговор. Препаратът облекчава симптомите и задържа прогресирането на болестта. Този медикамент може да причини увреждане на черния дроб, диария, косопад и кожни обриви и не трябва да бъде приеман по време на бременност. Изцяло нова група лекарства, използващи нов "подход" за повлияване на болестта, са биологичните лекарства или модулаторите на биологичния отговор[28]. Тези лекарства са продукт на съвременните биотехнологии. В сравнение с традиционните модифициращи болестта антиревматични средства от "втора линия", биологичните лекарства се харак-

теризират с много по-бързо настъпващ ефект и по-мощно въздействие по отношение предотвратяването на прогресивното увреждане на ставите. Тези нови препарати взаимодействат и "неутрализират" действието на някои биологично активни молекули, които са крайни "изпълнители", или важни сигнални посредници в осъществяването на имунната атака към определени тъкани и органи. Etanercept (Enbrel), Infliximab (Remicade) и Adalimumab (Humira) са представители на тези нови модулатори на имунния отговор. В ставите те "прихващат" специфичния протеин-ТNF (tumor necrosis factor), който предизвиква възпаление. По този начин TNF не може да се свърже с естествените си рецептори и не осъществява вредните си ефекти върху клетките на синовиалната мембрана. "Неутралзирането" на ТNF прекъсва и сигнала, който тази молекула предава към клетките на възпалението за отключване на възпалителната реакция. Прилагането на тези препарати при болни от RA води до бързо и значително подобряване на симптомите[39]. Etanercept (Enbrel) се инжектира подкожно един или два пъти седмично. Infliximab (Remicade) се прилага венозно, а Adalimumab (Humira) се инжектира подкожно веднъж на две седмици. Досегашните проучвания на тези лекарства показват, че те предотвратяват прогресиращото ставно унищожение в хода на RA Засега модулаторите на биологичния отговор се прилагат за лечение на RA при неуспех на терапията с изброените по-горе средства от "първа" и "втора линия". Цената на биологичните лекарства е много висока. Те често се прилагат в комбинация с метотрексат (в тези случаи е отбелязана по-голяма ефективност на лечението) или други средства от "втора линия". Друг представител на модулаторите на биологичния отговор, който се използва за лечение на средно тежки и тежки форми на RA е Anakinra (Kineret). Този медикамент се свързва с един биологично активен протеин, наречен интерлевкин-1 (IL-1), кой-

то играе ролята на основна сигнална молекула между различните клетки и белтъци, участващи в имунния отговор. IL-1 e проинфламаторен цитокин. Anakinra се инжектира подкожно всеки ден. Може да се прилага самостоятелно или в комбинация с модифициращи болестта антиревматични средства от "втора линия". Избягва се комбинирането на различни препарати от групата на модулаторите на биологичния отговор поради значителния риск от развитие на инфекции. Нов метод за лечение на RA е плазмафереза през т.нар. Prosorba колона. чрез поставена във вената на пациента канюла, венозната кръв преминава през аферезна машина, която отделя течната съставка на кръвта от клетъчните елементи. Prosorba колоната представлява пластмасов цилиндър, който съдържа праховидна субстанция, покрита от специален материал, наречен Протеин А. Протеин А има свойството да залавя за повърхността си "нежеланите" антитела в кръвта, които започват имунната атака срещу ставните тъкани. Кръвта, преминала през колоната се връща във вените на тялото и не съдържа (или съдържа в минимални количества) автоантитела, атакуващи ставите. Лечението с Prosorba колоната е все още на експериментална основа и бъдещи проучвания ще определят по-точно ролята му в лечението на RA. Засега този нов метод се прилага рядко за облекчение на симптомите на пациенти, страдащи от тежък RA с голяма давност, при които прилагането на модифициращи антиревматици от "втора линия" се е оказало неефективно[22,55].

идно лечение нежелани ефекти като засягане на костния мозък и костите, бъбречно и чернодробно увреждане и т.н.[55]. Когато болестта протича активно и причинява силни болки, като лечебна процедура на пациента се препоръчват почивка и пълно спокойствие. Погрешно би било обаче болните да се оставят продължително време на легло. Силно засегнатите стави могат по време на почивките да се подкрепят с леки шини, което намалява възпалението и успокоява болката. Около три четвърти от пациентите през първата година на болестта не се нуждаят от нищо повече освен от лечение, основано на почивка, шиниране и приемане на болкоуспокояващи средства. Важно е да се предотврати развитието на флексионни контрактури (фиксирано сгънато състояние на ставите). Това се постига с леки раздвижващи упражнения без превишаване прага на болката. След като възпалението вече е под контрол, може да се предприеме леко трениране на мускулите за поддържане на силата им и за задържане на пълното разгъване на ставите. Физическите упражнения трябва постепенно да се засилват до степен на лека умора. Ако са се развили флексионни контрактури, ще е необходима по-интензивна физиотерапия. Радиосиновиортеза: инжектиране на радиоактивни вещества в хронично възпалените стави: 90 Yttrium за големите стави, 186 Rhenium за средните и 169 Erbium - в малките стави. Това е терапевтичната алтернатива на синовектомията, особено при ранно приложение; липсват системни странични действия. Синовектомия (артроскопска или оперативна). Реконструктивно хирургическо лечение и протезиране на ставата[64].

Засягането на други органи и системи в хода на RA се лекува отделно. Така например възпалението на обвивката на сърцето и белите дробове може да наложи приемането за кратко време на високи дози кортикостероиди през устата. Понякога активно лечение налагат и настъпилите в хода на основното противоревмато-

Прогноза: Необратимо увреждане и инвалидизиращи изменения на ставите се наблюдава при 60% от пациентите още в рамките на първите 2 години от диагнозата. Постигането на ремисия в ранната фаза на РА може да предотврати инвалидизацията. Продължителността на живота може да бъде ограниче[www.medmag.bg ] 81

РЕВМАТОЛОГИЯ И ГАСТРОЕНТЕРОЛОГИЯ

Табл. 1

Табл. 2

Табл. 3

* антинуклеарни антитела **рибонуклеопротеин

на вследствие настъпването на различни усложнения.

В Табл. 3 са представени типичните за RA антитела според редица автори[18,20,42].

Ние описахме 9 пациента с васкулит при RA. Разпределението по пол и възраст е представено в Табл. 1

Ето и нашите резултати от изследването на ANA, при болните ни с RA и васкулит, представени в Табл. 4

Намирането на антитела към различни нуклеарни антигени е от съществена важност при диагнозата на автоимунните ревматични болести. Съществуват антитела - маркери на определена болест, описани и в наши проучвания, и представени в Табл. 2[1,2,3,51].

При нашите болни положителни ANA наблюдавахме при 8 болни – в нисък титър при 3 и титър 1:80 при 5 пациента с васкулит.

Пол/Възраст

до 20 години

Лабораторните показатели на нашите пациенти с RA и васкулит са представени в Табл. 5.

21-40 години

41-60 години

61-80 години

Мъже

Жени

Общо

Вид антитела

Нозологична единица - връзка в проценти

нДНК-антитела

при СЛЕ(70-80%)

Sm-антитела

при СЛЕ(30-40%)

RNP-антитела

при смесена съединителнотъкана болест (95%)

SSА (Rо) антитела

при синдром на Söjgren(60-70%), при СЛЕ (30-40%)

SS-В (Lа) антитела

при синдром на Söjgren (60-60%), при СЛЕ (10-15%)

центромерни-антитела

при СREST (70-90%)

Jo-1 антитела

при полимиозит (31%)

РМ - антитела

при полидерматомиозит

ANA - антитела

при RA (80-90%)

РНК - антитела

при склеродермия

Вид антитяло

Прицел

Патогенетична роля

АНА*

Различни нуклеарни компоненти

Клетъчна смърт

60-90

Антихистони

Хистони I-IV

Автоимунни васкулити

10-30

Анти РНП**

РНП

Възможна последица на поликлонална В клетъчна активация.

Антиперинуклеарни

Перинуклеарни гранули

Последица на вирусна инфекция

Антикератинови

Кератин

Тежест на заболяването

Антикардиолипинови

Дифосфатидил глицерол

Ефект върху простагландин-I2 освобождаване и тромбоцитна агрегация

Антиколагенови

Колаген тип II

Фиксиране на комплемент. Ставни увреди

82 І Medical Magazine | октомври 2020

Честота (%)

Табл. 4

АNА при болни с RAи васкулит АNА - титър

N-брой - 9

Отрицателен

1 (6.6%)

1:40

3 (33%)

1:80 и повече

5 (55.5%)

Показатели

Брой болни

Процент

89%

C3 – 6 C4 – 1 C3 и C4 – 2

67% 11% 22%

78%

RF – титър над 1:80 Ниски нива на комплемента Ускорено СУЕ и С-реактивен протеин Анемия нормохромна

33%

Чернодробните ензими – повишени ASATи ALAT

22%

Циркулиращи имунни комплекси (ЦИК)

44%

Тромбоцитоза

11%

Симптоми

Брой болни

Процент

Кожно засягане с палпируема пурпура

100%

Васкулитдоказан и с биопсия

100%

Периферна гангрена на пръстите

33%

Остра периферна невропатия

33%

Посиняване на пръстите

44%

Изтръпване и мравучкане на пръстите

67%

Сутрешна скованост на ставите

89%

Ставно увреждане

89%

Повишена температура

56%

Загуба на тегло

78%

Миалгия

44%

Ревматоидни възли

67%

Клиничните симптоми на пациентите ни са представени в Табл. 6. На всички пациенти е направена кожно тъканна биопсия, показала типичната фибриноидна некроза и полиморфонуклеарна при 7 пациенти и лимфоцитна инфилтрация при 2. Всички наши пациенти са с направена и отчетена доплер сонография. Характерните симптоми на засягане на съдовете включително

Табл. 5

Табл. 6

пълна артериална обструкция бе установена при тримата болни с периферна гангрена, а при 6 бе наблюдавана непълна такава и то при тези с изтръпване и мравучкане на пръстите. Да припомним, че приблизително 2-5% пациентите с дългогодишен ревматоиден артрит развиват ревматоиден васкулит. Засягането на кръвоносните съдове води до възпале[www.medmag.bg ] 83

РЕВМАТОЛОГИЯ И ГАСТРОЕНТЕРОЛОГИЯ

ние, отслабване на стената им, увеличаване или намаляване на лумена им, дори до спиране на притока на кръв, наблюдавани в 100% от случаите от нашите пациенти. Най-честите симптоми на засягане на съдовете, при нашите пациенти ревматоиднен васкулит след проведената доплер сонография са: • засягане на малките по размер артерии, които кръвоснабдяват кожата на пръстите, ноктите, съпроводено със силна болка на засегнатите области, зачервяване и оток, наблюдавани при 3 болни. • засягане на средните артерии, предизвиква появата на червен болезнен обрив по ръцете и

краката, поява на ерозии и язви, наблюдавани при 5 болни. • засягане на кръвоносните съдове, "хранещи" нервите, води до загуба на усещане, чувство на скованост и изтръпване, загуба на функция, наблюдавани при 3 болни. • засягане на големитепо размер артерии, води до пълна липса на кръвоснабдяване на цели участъци от тъкани: гангрена на пръстите, болки в корема, кашлица, болки в гърдите, инсулти, инфаркти, наблюдавани при 3 болни. Може да се засегнат освен кожата и кръвоносните съдове на пръстите

на ръцете и краката, така и очи, сърце, бели дробове, нервите на ръцете и краката. От нашите пациенти 1 бе с хеморагичен инсулт и 1 с белодробна фиброза получени след поставяне на зиагнозата RA с васкулит. Бе осъществена графия на дисталните фаланги на горните крайници на всички наши болни и се наблюдаваха следните Rö промени - хроничен симетричен ерозивен синовит с образуването на панус на периферните стави установихме при 8 пациенти, а при 1 рентгенолозите разчетоха и специфичните за RA "кисти на Бейкър" с изразена остеопороза.

ИЗПОЛЗВАНА ЛИТЕРАТУРА: 1. Балева М., Николов К., Яковлиев Пл. (1995) Имунологична диагноза на системните васкулити. Съвременна медицина, 4, 47-49 2. Балева М., Николов К., Яковлиев Пл. (1994) Антикардиолипинови антитела при болни с различни форми на васкулит. Ревматология, 2, 10-12. 3. Балева М., Николов К., Яковлиев Пл. (1994) Антинеутрофилни цитоплазмени антитела (ANCA) при диагнозата на системните васкулити. Ревматология, 3-4, 32-35. 4. Божков М.Б.и сътр.(2013) Нова хипотеза за патогенезата на автоимунните болести и неоплазми. Арсо, София 5. Божков М. Б. (1997) Автоимунитет и автоимунни болести. Арсо, София 6. Божков М.Б. (2000) Имунология. Арсо, София 7. Балева М., Николов К., Яковлиев Пл. (1995), Имунологична диагноза на системните васкулити. Съвременна медицина, 4, 47-49. 8. Беловеждов Н., Е.Христов, М.Попова, Р.Кулаксъзова; (2005) Роля и място на инхибиторите на Тумор некрозис факторалфа в лечението на Ревматоиден артрит. Ползи и рискове. Лекарствен бюлетин, издание на ИАЛ, год.X, брой 2, (13-15) 9. Димитов В. (2000) Алергични болести. Арсо, София 10. Коларов Зл. и Попова Д. (1996) Лимфоцити и имунен отговор. Място и роля на лимфоцитите при развитието на имунния отговор на индивида към въздействието на чужди антигени. Ревматология,4, №. 1, 20-31. 11. Коларов, Зл. (1999) Съвременни аспекти в патогенезата на ревматоидния артрит. Св. Кл. Охридски, С., 176 с. 12. Милева Ж., Берова Н., Димитров В. и сътр. (1997) Съвременно лечение на алергични болести. Знание ЕООД 13. Шейтанов Й. (1997) Системни васкулити, Изг.София 14. Шейтанов Й. (1989) RA. С. Мед. и физк. 15. Шейтанов Й., Рашков Р. (1999) Системни заболявания на съединителната тъкан (колагенози), С., ЦИМ. 16. Яковлиев Пл. – монография (2012) Васкулити - клиника, диагноза, лeчение,

Кота София. 17. Яковлиев Пл. (2012), Клинични и имунологични проучвания на диагностичните критерии при някои васкулити. Докт. дис. С. 18. Albani, S., D. Carson (1996) Etiology and pathogenesis of rheumatoid arthritis. - in Arthritis and allied conditions, 13 th. Ed., W. Coopman ed., Williams & Wilkins,, 979-993 19. Allen N.B., Bressler P.B. (1997) Diagnosis and treatment of the systemic and cutaneous necrotizing vasculitis syndromes. Med.Clin. North-Am., Jan. 81(1), 243-259. 20. Aletahа, D. et J. S. Smolen. (2006) The definition and measurement of disease modification in inflammatory rheumatic diseases. – Rheum. Dis. Clin. North Am., 32, 9-44. 21. Aletahа, D. et al. (2010) The American College of Rheumatology/European League Against Rheumatism Classifi cation and Diagnostic Criteria for Rheumatoid Arthritis. Ann Rheum Dis. (Submitted).et al, unpublished data) and renumber the subsequent references. 22. American College of Rheumatology Subcommittee on Rheumatoid Arthritis Guidelines. Guidelines for the management of rheumatoid arthritis: (2002) update. Arthritis Rheum., 46, 328-346. 23. Bannatyre G.A.(ed.) (1898) Rheumatoid Arthritis, 2-th end 73. Bristol, John Wright. 24. Bacon P.A. (1994) Vasculitis - the state of the art. Rheumatology in Europe, 21 No. 2, 3. 25. Boers, M. et al. (1997) Randomised comparison of combined step-down prednisolone, methotrexate and sulphasalazine with sulphasalazine alone in early rheumatoid arthritis. – Lancet, 350, 309-318. 26. Bywaters E.G.L. (1949) A variant of Rheumatoid arthritis characterised by digital pad nodules and palmar fasciitis, closely resembeling palidromic rheumatism. Annals of the Rheumatic Diseases, 8, 2-30. 27. Bywaters E.G.L. & Scott J.T. (1963) The natural history of vascular lesions in rheumatoid arthritis. Journal of Chronic Disease, 16, 905-914. 28. Edwards , J. C. et al. (2004) Efficacy of B-cell-targeted therapy with rituximab in patients with rheumatoid arthritis. – N. Engl.J. Med., 350, 2572-2581. 29. Emery, P. et al. (2002) Early referral recommendation for newly diagnosed rheumatoid ar-

84 І Medical Magazine | октомври 2020

thritis: evidence based development of a clinical guide. – Ann. Rheum. Dis., 61, 290-297. 30. Emery, P. et al. (2008) Comparison of methotrexate monotherapy with a combination of methotrexate and etanercept in active, early, moderate to severe rheumatoid arthritis (COMET): a randomised, double-blind, parallel treatment trial. – Lancet, 372, 375-282. 31. Fauci A.S., Leavitt R.Y. (1988) Systemic vasculitis. Current Therapy in Allergy and Rheumatology, Vol.3. Edited by L.M. Lichtenstein, A.S. Fauci, Philadelphia, Decker. 32. Fransen, J. et al. (2005) Effectiveness of systematic monitoring of rheumatoid arthritis disease activity in daily practice: a multicentre, cluster randomised controlled trial. – Ann. Rheum. Dis., 64, 1294-1298. 33. Fries J.F., Hunder G.G., Bloch D.A. et al. (1990) The American College of Rheumatology 1990 criteria for the classification of vasculitis: summery. Arthritis Rheum., 33, 1135-1136. 34. F.C., Edworthy S.M., Block D.A. et al. (1988) The American Rheumatism Association 1987 revised criteria for classification of rheumatoid arthritis. Arthritis and Rheumatism, 31, 315-323. 35. Gaujoux-Viala, C. et al. (2010), Current evidence for the management of rheumatoid arthritis with synthetic diseasemodifying antirheumatic drugs: systematic literature review informing the EULAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis. – Ann. Rheum. Dis., 69, 1004-1009. 36. Gaskin G., Rusey C.D. (1992) Immunology of systemic vasculitis. Ann. Med. Interne, N 143, suppl. 1, 57-62. 37. Gaskin G., Rusey C.D. (1992) Systemic vasculitis. In: Oxford textbook oh nephrology. 1, 612-637. 38. Gaskin G. (1991) Immune markers in vasculitis. Br. J. Hosp. Med., Aug., 46(2), 104-106 39. Genovese, M. C. et al. (2005) Abatacept for rheumatoid arthritis refractory to tumor necrosis factor alpha inhibition. – N. Engl. J. Med., 353, 1114-1123. 40. Grigor , C. et al. (2004) Effect of a treatment strategy of tight control for rheumatoid arthritis (the TICORA study): a single-blind randomised controlled trial. – Lancet, 364, 263-269. 41. Gorter, S. L. et al. (2010) Current evidence for the management of rheumatoid arthritis with glucocorticoids: a systematic literature re-

view informing the EULAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis. – Ann. Rheum. Dis., 69, 1010-1014. 42. Jasin, H. (1996) Mechanisms of tissue damage in rheumatoid arthritis. - in Arthritis and allied conditions, 13 th. Ed., W. Coopman ed., Williams & Wilkins, 1017-1039. 43. Jones ,G. et al. (2010) Comparison of tocilizumab monotherapy versus methotrexate monotherapy in patients with moderate to severe rheumatoid arthritis: the AMBITION study. – Ann. Rheum. Dis., 69, 88-96. 44. Hunder G.G.(1996) Vasculitis: Diagnosis and therapy. Am. J. Med., Feb., 26, 100(2A), 37S-45S. 45. Lie J.T. (1997) Biopsy diagnosis of systemic vasculitis. Baillieres-Clin.Rheumatol., May, 11(2), 219-236. 46. Lie J.T. (1995) Histopathologic specificity of systemic vasculitis. Rheumatic Disease Clinics of North America, 21, 883-909. 47. Lugmani R.A., Pall A., Adu D. et al. (1994) Therapy in vasculitis. Rheumatology in Europe, 23, Suppl. 2, 26. 48. Nam, J. L. et al. (2010), Current evidence for the management of rheumatoid arthritis with biological disease-modifying antirheumatic drugs: a systematic literature review informing the EULAR recommendations for the management of RA.–Ann. Rheum. Dis., 69, 976-986. 49. Nell, V. P. et al. (2004), Benefit of very early referral and very early therapy with disease-modifying anti-rheumatic drugs in patients with early rheumatoid arthritis. Rheumatology (Oxford), 43, 906-914. 50. Nell , V. P. et al. (2005) Autoantibody profiling as early diagnostic and prognostic tool for rheumatoid arthritis. – Ann. Rheum. Dis., 64, 1731-1736. 51. Nikolov K., Baleva M., Vulcheva T., Yakovliev P. (1994) Antibodies to nuclear antigens in three patients’ whit sclerodermia and asthma. Ann. Rheumatology Diseaces 53, 12, 841 52. Plosker G.L, Croom K.F. (2005) Sulfasalazine: a review of its use in the management of rheumatoid arthritis. – Drugs, 65, 1825-1849. 53. Rantapää-Dahlqvist, S. (2005) Diagnostic and prognostic significance of autoantibodies in early rheumatoid arthritis. – Scand. J. Rheumatol., 34, 83-96. 54. Reinhold-Keller E. (1996) Les angeites: une pathologie aux multiples visages. Forum, 46,

No. 4, 8-11. 55. Saag, K. G. et al. (2008) American College of Rheumatology recommendations for the use of nonbiologic and biologic disease-modifying antirheumatic drugs in rheumatoid arthritis., Arthritis Rheum., 59, 762-784. 56. Savage C.O., Harper L., Adu D.(1997) Primary systemic vasculitis. Lancet, Feb. 22, 3499(9051), 553-558. 57. Savige Y.A. et al (1991) Antibodies in systemic vasculitis. Aust. N.Z.Y. Med., Aug., 21(4), 433-437. 58. Schoels, M. et al. (2010), Follow-up standards and treatment targets in rheumatoid arthritis (RA): results of a questionnaire at the EULAR 2008. – Ann. Rheum. Dis., 69, 575-578. 59. Smolen, J. S. et al. (2007) New therapies for treatment of rheumatoid arthritis. – Lancet, 370, 1861-1174. 60. Smolen , J. S. et al. (2009) Radiographic changes in rheumatoid arthritis patients attaining different disease activity states with methotrexate monotherapy and infliximab plus methotrexate: the impacts of remission and tumour necrosis factor blockade. – Ann. Rheum. Dis., 68, 823-827. 61. Vander Heide, A. et al. (1996) The effectiveness of early treatment with “second-line” antirheumatic drugs. A randomized, controlled trial. – Ann. Intern. Med., 124, 699-707. 62. Verstappen , S. M. et al. (2007) Intensive treatment with methotrexate in early rheumatoid arthritis: aiming for remission. Computer Assisted Management in Early Rheumatoid Arthritis (CAMERA, an open-label strategy trial). – Ann. Rheum. Dis., 66, 1443-1449. 63. Visser, K. et D. van der Heijde. (2009) Optimal dosage and route of administration of methotrexate in rheumatoid arthritis: a systematic review of the literature. – Ann. Rheum. Dis., 68, 1094-1099. 64. Ward, M. M., J. P. Leigh et J. F. Fries. (1993) Progression of functional disability in patients with rheumatoid arthritis. Associations with rheumatology subspecialty care. – Arch. Intern. Med., 153, 2229-2237. 65. Watts R.A., Scott D.G.I. (1995) Secondary vasculitis. In Belch J.J.F. & Zurier, R. (ends), London: Chapman & Hall, 219-247, 66. Watts R.A., Scott D.G.I. (1995) Vasculitis. Baillieres Clin. Rheumatol., Aug. 9(3), 529-554.

Волтарен Форте 2,32% Гел намалява възпалението и осигурява продължително облекчаване на болката до 12 часа* Над половината хора на възраст над 55 години изпитват болки в ставите1

Волтарен Форте 2,32% Гел би могъл да е решението Над 70% от пациентите съобщават за намаляване на интензитета на болката след използване на Волтарен Форте 2,32% Гел

Диклофенак за локално приложение: допълнително удобство, намален риск

или ТАБЛЕТКИ

100 g осигуряват на пациентите 12 дни облекчение на болките в ставите без прием на таблетки2,3¶

*Приложен 2 пъти дневно - сутрин и вечер. † ≥ 50% намаляване на болката при движение в проучване на болка следствие навяхване на глезена между ден 1 и 5. ‡ В ден 5 в проучване на болка следствие навяхване на глезена. || При диклофенак за локално приложение има повишен риск от леки дерматологични нежелани лекарствени реакции (напр. кожни раздразнения), но те не са сериозни и са обратими.11,15 ¶ Изчисления на базата на броя дози, а не на ефективността. Дозите на Волтарен Форте 2,32% Гел са изчислени, като два пъти на ден, по 4 g гел за едно приложение, водещи до 12 дни лечение с една туба от 100 g. Фразата „без прием на таблетки“ се отнася до лекарствената форма за локално приложение на този продукт спрямо лекарствени форми за перорално приложение на алтернативни лекарства за облекчаване на болката, и не означава, че пациентите никога няма да имат причина паралелно с това да използват перорални лекарства. OTC (over-the-counter) = без лекарско предписание Специални предупреждения и предпазни мерки при употреба Трябва да се има предвид вероятността от поява на системни нежелани реакции (такива, асоциирани с формите на диклофенак за системно приложение) при прилагане на ВОЛТАРЕН ФОРТЕ 2,32% Гел в по-високи дози и за по-продължителен от препоръчания период. ВОЛТАРЕН ФОРТЕ 2,32% Гел трябва да се поставя само върху здрава и интактна кожа (при липса на отворени рани или наранявания). Не трябва да влиза в контакт с очите или лигавици и не трябва да се поглъща. Да се преустанови лечението, ако се развие кожен обрив след прилагането на лекарствения продукт. ВОЛТАРЕН ФОРТЕ 2,32% Гел може да се използва с неоклузивни превръзки, но не и с оклузивни превръзки, спиращи достъпа на въздух. Информация за помощните вещества ВОЛТАРЕН ЕМУЛГЕЛ 2,32% Гел съдържа: • Пропиленгликол, който може да предизвика дразнене на кожата.

• Бутилхидрокситолуен, който може да причини локални кожни реакции (например контактен дерматит) или дразнене на очите и лигавиците. Волтарен Форте 2,32 % гел е лекарствен продукт без лекарско предписание за възрастни и юноши над 14 години. Съдържа диклофенак диетиламин. За подробна информация, относно противопоказания, специални предупреждения и предпазни мерки при употреба, както и нежелани лекарствени реакции, запознайте се с пълния текст на кратката характеристика на продукта (КХП-BG/MA/MP-49170-2 30.12.2019) на официалната страница на ИАЛ (www.bda.bg). Притежател на разрешението за употреба: GlaxoSmithKline Dungarvan Limited, Ирландия За повече информация: GSK Consumer Healthcare, тел. 02/9531034 Търговски марки, притежавани или лицензирани от групата компании GSK. ©2020 Групата компании GSK или техен лицензодател. Безопасността на пациентите е от първостепенно значение за ГлаксоСмитКлайн. Ако считате, че сте наблюдавали нежелана лекарствена реакция, предозиране или неправилна употреба, ако междувременно е настъпила бременност, ако сте наблюдавали неочаквана полза или липса на ефект, моля да се свържете с нас на телефон: (02) 953 10 34/ факс: (02) 950 56 05. Моля съблюдавайте също изискванията за докладване на нежелани лекарствени реакции към Изпълнителна агенция по лекарствата. Референции 1. GSK. Global Pain Index, 2017 (data on file).; 2. Voltaren Diclofenac Diethylamine Gel (Tube and/or Dispenser). Core data sheet, 2016.; 3. Predel HG, et al. Med Sci Sports Exerc 2012;44:1629–36. PM-BG-VOLT-20-00016

РЕВМАТОЛОГИЯ И ГАСТРОЕНТЕРОЛОГИЯ

Р. Наков, В. Герова, В. Наков Клиника по гастроентерология, УМБАЛ „Царица Йоанна – ИСУЛ“, Медицински университет – София

Съвременна диагноза на болестта на Крон

ВЪВЕДЕНИЕ Болестта на Крон (БК) е хронично идиопатично грануломатозно транс мурално възпалително заболяване на целия гастроинтестинален тракт (ГИТ). При БК има склонност към поява на ерозии, язви, пенетрации, абцеси и фистули на ГИТ. Болестта се характеризира със сегментно засягане и интермитентна активност, водеща до фиброза и обтурация, без златен стандарт за диагноза[1,2]. БК протича с редуване на релапси и ремисии. Фазите на активност имат различна продължителност и могат да се утежнят с локални и системни усложнения, някои от които са животозастрашаващи[3, 4]. Всичко това откъсва пациента от неговата среда, оказва негативно влияние върху психиката му, нарушава и затруднява социалната му активност, налага продължително лечение, което може да 86 І Medical Magazine | октомври 2020

е причина за допълнителни здравни проблеми[3,4]. Затова, от изключително значение е навременната диагноза на БК с цел започване на адекватно и индивидиазлирано лечение[4]. Все още не съществува „златен стандарт“ за диагностициране на БК, именно поради това, тази задача е трудна за съвременния клиницист. През 1997 Lennard-Jones и Shivananda дефинират широко признати критерии за диагноза на БК, които включват макроскопска сегментност на болестта, трансмурално възпаление (наличие на фистула или абсцес), фиброза и хистологични критерии (лимфоидни агрегати, сегментно възпаление или грануломи)[5]. Според тези критерии, БК се диагностицира при наличието на гранулома и поне още един критерии, или при липсата на гранулома, но при наличието на три други критерия. При наличието на два

признака, но при отсъствие на грануломи, БК е вероятна като диагноза[5]. Все пак може да се каже, че тези критерии са прекалено строги за ранна БК и са по-подходящи за БК с усложнения. Според съвременните разбирания и според критериите на Европейската организация за Крон и колит (ЕССО), диагнозата на БК се базира на комбинацията от клиничната картина и резултатите от ендоскопските, хистологичните, радиологичните, хирургичните, биохимичните и серологичните изследвания[6]. Генетичните тестове все още не се препоръчват за рутинната диагностика и проследяване на БК[6]. В настоящата обзорна статия ще обърнем внимание на характерната клинична картина, ендоскопските изследвания, образните методи и

хистологията при БК. Няма да се спираме на лабораторните изследвания за диагноза на болестта, понеже сме ги разглеждали вече подробно в други статии[3,7,8]. КЛИНИЧНА КАРТИНА Клиничната картина е много хетерогенна и зависи основно от локализацията на болестта. Хроничната диария е най-честият симптом, като засяга около 85% от пациентите[9]. В повечето случаи тя се различава от инфекциозната диария по това, че продължава повече от 6 седмици[10]. Абдоминалната болка е налице при 70%, а загубата на тегло при 60% от пациентите преди поставянето на диагнозата[5]. Кръв и/или слуз в изпражненията има при 4050% от болните с Крон колит, което е по-рядко, в сравнение с тези с УК[11]. Освен това се описват и оплаквания като повишена температура, ректална болка и адинамия. При 10% от пациентите може да има налични перианални фистули по време на диагностицирането[12]. Около една трета от пациентите с БК могат да имат екстраинтестинални прояви като периферна артропатия, аксиален артрит, очно засягане (увеит, еписклерит), кожни прояви (еритема нодозум, пиодерма гангренозум) или хепатобилиарни заболявания (първичен склерозиращ холангит)[13]. Екстраинтестиналните прояви са по-чести при БК, засягаща колона, а понякога могат да се появят и преди ГИ симптоматика [14]. Обикновено има дълъг интервал между появата на първите симптоми и диагностицирането на болестта на Крон. Пациентите могат да се оплакват от сравнително неясни или периодични симптоми в продължение на месеци и години преди диагнозата да бъде заподозряна. Непредсказуемият клиничен ход увеличава трудността за диагностициране. В България диагнозата болест на Крон се забавя средно с 4 години[15]. ЕНДОСКОПСКИ ИЗСЛЕДВАНИЯ Добре установено е, че колоноскопията с взимане на множествени биопсии е първа линия за диагностика на БК със засягане на колона[16]. Илеоскопията с биопсии се постига при поне 85% от пациентите и значително увеличава диагностичната точност[16,17]. Типичната ендоскопска картина е редуването на зони с възпалена лигавица и зони с невъзпалена лигавична повърхност („скип

лезии“). Възможно е ректумът да не е засегнат[18]. Характерно е и наличието на малки, дълбоки афти или лонгитудинални, полигонални язви. При по-продължително заболяване е характерен т.нар. „калдъръмен” вид на лигавицата (cobble stoning)[19]. Наличието на стриктури, фистули, фисури и кожни тагове на ануса са други особености, видими по време на ендоскопия. Препоръчва се осъществяване на езофагогастродуоденоскопия при всички новодиагностицирани пациенти с БК[20]. Изследването на цялото тънко черво винаги е било диагностично предизвикателство. По-новите ендоскопски методики като тънкочревната капсулна ендоскопия (КЕ), двойно балонната ентероскопия (ДБЕ), монобалонната ентероскопия (МБЕ) и спиралната ентероскопия (СЕ) създават условия за това. КЕ е от полза при диагностицирането на БК с тънкочревна локализация. При пациенти с некласифициран колит, КЕ може да послужи като метод за диференциална диагноза между БК и УК. КЕ има по-висока чувствителност сравнено с ядрено-магнитния резонанс (ЯМР) и компютър-аксиалната томография (КАТ) за диагноза на малки чревни лезии и най-вече за установяване на повърхностни лигавични изменения[21]. Ограничения в приложението на КЕ са високата цена на изследването и невъзможността за биопсиране. Също така локализацията на визуализираните лезии е трудна. Контраиндикации за метода са суспекции или данни за интестинални обструкции и стриктури. МБЕ и ДБЕ имат по-висока чувствителност за установяване на тънкочревни лезии, сравнено с радиологичните техники[22]. Въпреки това, изпълнението на процедурата е трудно и понякога се ограничава от тежестта на проксимално разположените възпалителни изменения, поради възможността от потенциални усложнения, които са по-чести при ДБЕ. По-лесна за изпълнение и с по-малко усложнения е СЕ, особено най-новата й вариация – моторизираната СЕ, въведена буквално преди месеци, която позволява за около 20 мин. да се достигне до над 250 см след лигаментум Трайчи[23]. Тези методи се използват, когато е нужно вземането на биопсии от определени тънкочревни участъци или пък се налагат терапевтични намеси, напр. дилатация на стриктури. [www.medmag.bg ] 87

РЕВМАТОЛОГИЯ И ГАСТРОЕНТЕРОЛОГИЯ

ОБРАЗНИ МЕТОДИ Рентгеновото проследяване с бариева суспензия и конвенционалната ентероклиза все още са често използвани за оценка на тънкото черво при БК[6]. Въпреки това, тези методи излагат пациента на радиация, не са подходящи за проследяване и са с ниска чувствителност[6]. Настоящите радиологични стандарти за оценка на тънкото черво са КАТ и ЯМР ентерографиите. И двете техники могат да установят активността и разпространението на болест та, базирайки се на измененията на чревната стена и прилежащите й структури, както и на повишеното интравенозно контрастно усилване[24]. Това са и най-точните методи за оценка на наличието на екстралуменни усложнения. КАТ и ЯМР имат сходна диагностична точност за детекция на тънкочревни възпалителни изменения[25]. КАТ е по-достъпен и по-бърз за изпълнение метод, но поради излагането на радиация не е подходящ за проследяване. В някои центрове ЯМР ентерографията или ЯМР ентероклизата са изместили радиационно-обременяващите техники при диагнозата и проследяването на БК.

Абдоминалната ехография е от полза за оценка на болестната активност, особено при БК с локализация в илеума[26,27]. Чрез абдоминалната ехография е възможна първоначална и динамична преценка за тежестта и локализацията на ВЧЗ и усложненията им, като има значима връзка между размера на стената и тежестта[27]. Използването на контраст-усилена ехография и/или доплерова ехография, допълнително увеличава чувствителността и специфичността на метода[28]. Въпреки това, трудностите при визуализиране на по-дълбоко разположени чревни сегменти и голямата зависимост от опита на ехографиста са ограничения на метода[47, 27].

ми и запазване на муцина в активните участъци[6,29,30]. За пробите от илеума са характерни същите изменения, заедно с нарушение на архитектониката на вилите. Грануломите, дефинирани като колекция от епителоидни хистиоцити, се смятат за патогномонични за БК, когато са налични в ламина проприя и не са асоциирани с активните изменения на криптите[30]. Асоциираните с криптите грануломи се описват и при УК и затова не са надеждни при разграничаването между БК и УК. Именно наличието на грануломи е основна хистологична находка в критериите на Lennard-Jones[5].

ХИСТОЛОГИЯ Чрез хистологичното изследване се поставя окончателната диагноза БК. При това заболяване възпалителните изменения са трансмурални и мултифокални, като е възможно наличието на грануломи. Типичните хистологични изменения за БК, наблюдавани в биопсиите от колона, са фокални (сегментни или непродължителни) изменения на криптовата архитектоника, заедно с наличието на фокално хронично възпаление (наличие на лимфоцити и плазмоцити), грануло-

ЗАКЛЮЧЕНИЕ Диагнозата на болестта на Крон може да бъде истинско предизвикателство за клиницистите. За съжаление, диагнозата често се забавя, което може да предизвика неприятни усложнения и проблеми, свързани с лечението на болестта. Все още няма златен стандарт за диагноза на БК, защото тя се базира на комбинацията от клиничната картина и резултатите от ендоскопските, хистологичните, радиологичните, хирургичните, биохимичните и серологичните изследвания.

ИЗПОЛЗВАНА ЛИТЕРАТУРА: 1. Silverberg MS, Satsangi J, Ahmad T, et al. Toward an integrated clinical, molecular and serological classification of inflammatory bowel disease: report of a Working Party of the 2005 Montreal World Congress of Gastroenterology. Can J Gastroenterol. 2005 Sep;19 Suppl A:5A-36A. 2. Коцев И. Съвременна класификация и индекси за оценка на възпалителните чревни заболявания, доклад, Национална научна конференция 2013, 3-5.10.2013, Пловдив. 3. Nakov RV, Nakov VN, Tankova LT, Gerova VA, Kundurzhiev TG. Fecal Calprotectin for Assessment of Inflammatory Bowel Disease Activity. Clin Res Immunol 2018;1(1):1-6. 4. Наков Р. Оптимална стратегия за проследяване на пациентите с възпалителни чревни заболявания [Дисертация]. София: Медицински университет – София; 2017. 5. Lennard-Jones JE, Shivananda S. Clinical uniformity of inflammatory bowel disease at presentation and during the first year of disease in the north and south of Europe. EC-IBD Study group. Eur J Gastroenterol Hepatol.1997;9:353-359. 6. Gomollón F, Dignass A, Annese V, et al. 3rd European Evidence-based Consensus on the Diagnosis and Management of Crohn's Disease 2016: Part 1: Diagnosis

and Medical Management. J Crohns Colitis. 2017 Jan;11(1):3-25. 7. Наков Р., Герова В, Наков В. Лабораторни маркери за оценка на възпалителните чревни заболявания. Medical Magazine 2020; 74(3):60-65. 68-71 8. Наков Р., Герова В, Наков В. Роля и практическа употреба на фекалния калпротектин при пациенти с възпалителни чревни заболявания. Списание МД. 2020; 17(1): 110-113. 9. Lichtenstein GR, Yan S, Bala M, Hanauer S. Remission in patients with Crohn's disease is associated with improvement in employment and quality of life and a decrease in hospitalizations and surgeries. Am J Gastroenterol. 2004;99(1):91–6. 10. Feagan BG, Panaccione R, Sandborn WJ, et al. Effects of adalimumab therapy on incidence of hospitalization and surgery in Crohn's disease: results from the CHARM study.Gastroenterology. 2008;135(5):1493–9. 11. Summers RW, Switz DM, Sessions JT, et al. National cooperative Crohn's disease study group: results of drug treatment. Gastroenterology. 1979;77:847–69. 12. Sutherland LR, Singleton J, Sessions J, et al. Double-blind, placebo-controlled trial of metronidazole in Crohn's disease.Gut. 1991;32(9):1071–5. 13. Stange EF, Travis SP, Vermeire S,

88 І Medical Magazine | октомври 2020

Beglinger C, Kupcinkas L, Geboes K, Barakauskiene A, Villanacci V, Von Herbay A, Warren BF, Gasche C, Tilg H, Schreiber SW, Scholmerich J, Reinisch W, European Crohn's and Colitis Organisation. European evidence based consensus on the diagnosis and management of Crohn's disease: definitions and diagnosis.Gut. 2006;55:1-15. 14. Malchow H, Ewe K, Brandes JW, et al. European co-operative Crohn's disease study (ECCDS): results of drug treatment. Gastroenterology. 1984;86(2):249–66. 15. Пенчев П. Клинична характеристика, протичане и лечение на болестта на Крон – някои специфични особености наблюдавани в 18 годишния ни опит. [Дисертация]. София: Медицински университет – София; 2009. 16. , et al. A randomized, placebo-controlled, double-blind trial of mesalamine in the maintenance of remission of Crohn's disease. The Canadian Mesalamine for Remission of Crohn's Disease Study Group. Gastroenterology. 1997;112:1069–77. 17. Colombel JF, Lemann M, Cassagnou M, et al. Groupe d'Etudes Therapeutiques des Affections Inflammatoires Digestives (GETAID). A controlled trial comparing ciprofloxacin with mesalazine for the treatment of active Crohn's disease. Am J Gastroenterol. 1999;94:674–8.

18. Borgaonkar MR, MacIntosh DG, Fardy JM. A meta-analysis of anti-mycobacterial therapy for Crohn's disease. Am J Gastroenterol. 2000;95:725–9. 19. Nikolaus S, Schreiber S. Diagnostics of inflammatory bowel disease. Gastroenterology. 2007;133(5):1670-1689. 20. Hommes DW, van Deventer SJ. Endoscopy in inflammatory bowel diseases. Gastroenterology. 2004;126:1561-1573. 21. Targan SR, Feagan BG, Fedorak RN, et al. International Efficacy of Natalizumab in Crohn's Disease Response and Remission (ENCORE) Trial Group. Natalizumab for the treatment of active Crohn's disease: results of the ENCORE Trial. Gastroenterology. May 2007;132(5):1672–83. 22. Hommes D, Mikhajlova T, Stoinov S, et al. Fontolizumab (Huzaf), a humanized anti-IFN-gamma antibody, has clinical activity and excellent tolerability in moderate to severe Crohn's disease. Gastroenterology. 2004;127:332. 23. Neuhaus H, Beyna T, Schneider M, Devière J. Novel motorized spiral enteroscopy: first clinical case. Video GIE. Oct 2016; 1(2):32-33. 24. British Society of Gastroenterology. Guidelines for osteoporosis in coeliac disease and inflammatory bowel disease. Gut. 2000;46(Suppl 1):i1-8.

25. Otley A, Steinhart AH. Budesonide for induction of remission in Crohn's disease. Cochrane Database Syst Rev Oct 19 2005(4):CD000296 Review. 26. Toruner M, Loftus EV, Harmsen WS, et al. Risk factors for opportunistic infections in patients with inflammatory bowel disease. Gastroenterology. 2008;134:929–36. 27. Танкова Л. Абдоминална и ендолуменна ехография в диагностиката на идиопатичните възпалителни чревни заболявания и колоректалния рак. [Дисертация]. София: Медицински университет – София; 1997. 28. Strobel D, Goertz RS, Bernatik T. Diagnostics in inflammatory bowel disease: ultrasound. World J Gastroenterol. 2011 Jul 21;17(27):3192-7. 29. Jenkins D, Balsitis M, Gallivan S, Dixon MF, Gilmour HM, Shepherd NA, Theodossi A, Williams GT. Guidelines for the initial biopsy diagnosis of suspected chronic idiopathic inflammatory bowel disease. The British Society of Gastroenterology Initiative. J Clin Pathol. 1997;50:93-105. 30. Иванова Р, Кьосева Д. Хистологична диагноза на хроничните възпалителни заболявания на червото – болест на Крон и улцерозен колит (ЕСС) критерии 2010 и 2012). Българска хепатогастроентерология. 2013;15(1):27-30

В медицински център INSPIRO работят опитни пулмолози, специалисти по медицина на съня, сертифицирани от престижни европейски институции, както и медици от множество свързани специалности, което ни позволява да предоставим комплексна здравна услуга.

тел. 0878 67 98 98 www.inspiro.bg