Medical Magazine 11 2020 by Списание Кенгуру

РОЛЯТА НА ОСИМЕРТИНИБ В ЛЕЧЕНИЕТО НА НЕДРЕБНОКЛЕТЪЧЕН РАК НА БЕЛИЯ ДРОБ С EGFR-МУТАЦИЯ СТР. 66

МАГНИТНО-РЕЗОНАНСНА ОЦЕНКА НА СЪСТОЯНИЕТО НА ГРЪДНИ ИМПЛАНТИ СТР. 80

БРОЙ 82 | 11.2020

СЛУЧАЙ НА ИНФЕКЦИЯ С СOVID-19 У ПАЦИЕНТ В НЕОНАТАЛНА ВЪЗРАСТ СТР. 38

СПЕЦИАЛИЗИРАНО ИЗДАНИЕ ЗА ЛЕКАРИ

БРОЙ 82 / 11.2020

WWW.MEDMAG.BG

НА ФОКУС:

ЛЕЧЕНИЕ И ПРЕВЕНЦИЯ НА ОСТРИТЕ РЕСПИРАТОРНИ ЗАБОЛЯВАНИЯ В ЕСЕННО-ЗИМНИЯ ПЕРИОД ПРИ ДЕЦА

ВИРУСНИ И БАКТЕРИАЛНИ ИНФЕКЦИИ НЕВРОЛОГИЯ ЕНДОКРИНОЛОГИЯ ОНКОЛОГИЯ ХИРУРГИЯ

ПУБЛИКУВАНЕ

редакционен

www.medmag.bg

екип

Изпълнителен директор Кристиан Лечев Главен редактор Проф. д-р Георги Христов Отговорен редактор Нели Христова 0894 39 99 50 Редакционна колегия Проф. д-р Анастас Баталов Проф. д-р Диана Попова Проф. д-р Диляна Вичева Проф. д-р Димитър Масларов Проф. д-р Иван Стайков Проф. д-р Лъчезар Трайков Проф. д-р Милена Станева Проф. д-р Пенка Илиева Проф. д-р Петър Петров Проф. д-р Соня Марина Проф. д-р Цветомир Димитров Проф. д-р Цеца Дойчинова Доц. д-р Асен Куцаров Доц. д-р Борис Тилов Доц. д-р Ваня Юрукова Доц. д-р Велина Гергелчева Доц. д-р Гриша Матеев Доц. д-р Десислава Тодорова Доц. д-р Иван Цинликов Доц. д-р Ирена Велчева

Доц. д-р Мария Атанасова Доц. д-р Мери Ганчева Доц. д-р Пламен Павлов Доц. д-р Стоянка Динева Доц. д-р Цветелина Михайлова Доц. д-р Христина Видинова Д-р Александър Алексиев Д-р Александър Носиков Д-р Анелия Гоцева Д-р Валентин Вълчев Д-р Диана Димитрова Д-р Екатерина Куртева Д-р Желязко Арабаджиев Д-р Иво Димитров Д-р Ина Генева Д-р Петко Карагьозов Д-р Радислав Наков Д-р Силвия Скелина Д-р Тодор Попов Д-р Цветелина Тотомирова

Реклама Петя Дулева adv@medmag.bg Разпространение 0894 399 948 Предпечат и дизайн Ивомир Коларов Даниела Петрова Коректор Ива Лалова Фотограф Мартин Минев Печат Спектър РОЛЯТА НА ОСИМЕРТИНИБ В ЛЕЧЕНИЕТО НА НЕДРЕБНОКЛЕТЪЧЕН РАК НА БЕЛИЯ ДРОБ С EGFR-МУТАЦИЯ СТР. 66

СПЕЦИАЛИЗИРАНО ИЗДАНИЕ ЗА ЛЕКАРИ

БРОЙ 82 / 11.2020

WWW.MEDMAG.BG

НА ФОКУС:

БРОЙ 82 НОЕМВРИ 2020 ISSN: 1314-9709

1. Оригиналните авторски статии да са оформени по следния начин: под заглавието се изписват имената на автора или авторския колектив с инициали за първо име и пълното фамилно име, с пореден брой цифри. Статиите да имат обем до 8 страници, включващи таблиците и илюстрациите, литературните източници и резюметата. 2. Обзорите трябва да имат обем до 8 страници и литературни източници до 20 заглавия. 3. Казуистика - клинични случаи трябва да имат обем до 4 страници, без резюме, литературни източници до 10 заглавия. 4. Резюметата да съдържат текст на български език - до 200-250 думи и до 6 ключови думи, подредени по азбучен ред. 5. Онагледеният материал - таблици, фигури и диаграми да се упоменава в скоби, непосредствено след параграфа, за който се отнася. Снимковият материал трябва да се представи в оригинал, не по-голям от формат А4 или като файлове с разширение. tif или. jpg, с не по-малка разделителна способност от 150 dpi. Списанието не носи отговорност за автентичността на онагледения материал. 6. В края на статията могат да се изказват благодарности към съвета, разгледал и подпомогнал оформянето на статията, към научния ръководител, сътрудници, лаборатории и др. 7. Книгописът се дава на отделна страница. 8. След книгописа се посочва адресът за кореспонденция - на български език. Той трябва да включва пълния пощенски адрес и по възможност телефон за контакт на отговорния автор. Редакционната колегия си запазва правото:  да публикува само материали, които счита за подходящи.  да публикува мнения, становища и въпроси към публикуваните материали.

МАГНИТНО-РЕЗОНАНСНА ОЦЕНКА НА СЪСТОЯНИЕТО НА ГРЪДНИ ИМПЛАНТИ СТР. 80

БРОЙ 82 | 11.2020

СЛУЧАЙ НА ИНФЕКЦИЯ С СOVID-19 У ПАЦИЕНТ В НЕОНАТАЛНА ВЪЗРАСТ СТР. 38

Изисквания за авторите, желаещи да публикуват в сп. MEDICAl Magazine

ЛЕЧЕНИЕ И ПРЕВЕНЦИЯ НА ОСТРИТЕ РЕСПИРАТОРНИ ЗАБОЛЯВАНИЯ В ЕСЕННО-ЗИМНИЯ ПЕРИОД ПРИ ДЕЦА

ВИРУСНИ И БАКТЕРИАЛНИ ИНФЕКЦИИ НЕВРОЛОГИЯ ЕНДОКРИНОЛОГИЯ ОНКОЛОГИЯ ХИРУРГИЯ

Адрес на редакцията: София 1407, п. к.177, телефон: 02) 868 82 95. Списание Medical Magazine е запазена марка на фирма „Ел Креатив“ ООД. Никаква част от това издание не може да бъде възпроизвеждана и/или публикувана без изричното писмено съгласие на издателя. e-mail:

Материалите се рецензират от членовете на редколегията и Редакционния съвет, а при необходимост и от поканени рецензенти. Всички материали се изпращат на адрес: ofﬁce@medmag.bg или сп. Medical Magazine, 1164 София, ул. „Плачковица“ 11

Списанието се обработва в БД „Българска медицинска литература" Мненията и изявленията, изложени в материалите, принадлежат на авторите на съответните публикации и не са задължително споделяни от редакционния екип и издателите на списанието. Редакцията на списанието не се обвързва с рекламираните в него продукти, както и не дава гаранция за достоверността на информацията, изложена в съответните реклами, като не носи отговорност по предявени по този повод искания. „Ел Креатив” ООД е собственост на Кристиан Лечев и Петя Лечева.

[www.medmag.bg ] 1

СЪДЪРЖАНИЕ

НЕВРОЛОГИЯ

НА ФОКУС

40 ПРИЛОЖЕНИЕ НА NATTOKINASE ПРИ ПАЦИЕНТИ С ИСХЕМИЧЕН МОЗЪЧЕН ИНСУЛТ И ТРАНЗИТОРНИ ИСХЕМИЧНИ АТАКИ Д. Масларов, Д. Дренска

ЕНДОКРИНОЛОГИЯ 04 ЛЕЧЕНИЕ И ПРЕВЕНЦИЯ НА ОСТРИТЕ РЕСПИРАТОРНИ ЗАБОЛЯВАНИЯ В ЕСЕННО-ЗИМНИЯ ПЕРИОД ПРИ ДЕЦА

ВИРУСНИ И БАКТЕРИАЛНИ ИНФЕКЦИИ 08 АНТИБИОТИЧНАТА РЕЗИСТЕНТНОСТ – ТИХАТА ПАНДЕМИЯ Ц. Велинов 14 XYLOGEL HYDRO® – НОВА ВЪЗМОЖНОСТ В ПРОФИЛАКТИКАТА И ЛЕЧЕНИЕТО НА НОСНОСИНУСНИТЕ ЗАБОЛЯВАНИЯ А. Куцаров, С. Огнянов 20 РЕЦИДИВИРАЩИ УРОИНФЕКЦИИ - НАСОКИ В ДИАГНОСТИКАТА И ПРЕПОРЪКИ В ЛЕЧЕНИЕТО П. Антонов 28 ПОДХОД ПРИ ПАЦИЕНТИ С ОСТЪР ДИАРИЕН СИНДРОМ Д. Радев, Д. Дойков, Д. Гарджев 38 СЛУЧАЙ НА ИНФЕКЦИЯ С СOVID-19 У ПАЦИЕНТ В НЕОНАТАЛНА ВЪЗРАСТ Л. Бозаджиева, Ц. Велева, Д. Илиев 2 І Medical Magazine | ноември 2020

46 РОЛЯ НА GLP-1 РЕЦЕПТОРНИТЕ АГОНИСТИ И SGLT-2 ИНХИБИТОРИТЕ В ОСЪЩЕСТВЯВАНЕ НА КАРДИО- И НЕФРОПРОТЕКЦИЯ ПРИ ПАЦИЕНТИ СЪС ЗАХАРЕН ДИАБЕТ И. Михалева

ОНКОЛОГИЯ 52 CDK 4/6 ИНХИБИТОРИ: НОВАТА ЛЕКАРСТВЕНА ГРУПА, ТРАНСФОРМИРАЩА ТЕРАПЕВТИЧНИЯ ПОДХОД ПРИ (HR+ / HER2-) НАПРЕДНАЛ РАК НА ГЪРДАТА Е. Тазимова 60 МЯСТО НА КАБАЗИТАКСЕЛ (JEVTANA®) В МЕДИКАМЕНТОЗНИТЕ СЕКВЕНЦИИ В ЛЕЧЕНИЕТО НА МЕТАСТАТИЧНИЯ КАСТРАЦИЯРЕЗИСТЕНТЕН ПРОСТАТЕН КАРЦИНОМ. АНАЛИЗ НА РЕЗУЛТАТИТЕ ОТ ПРОУЧВАНЕ CARD Ж. Арабаджиев, С. Драганова 66 РОЛЯТА НА ОСИМЕРТИНИБ В ЛЕЧЕНИЕТО НА НЕДРЕБНОКЛЕТЪЧЕН РАК НА БЕЛИЯ ДРОБ С EGFRМУТАЦИЯ С. Драганова

ХИРУРГИЯ 72 ИМПЛАНТАЦИЯ НА РЕСИНХРОНИЗИРАЩА ТЕРАПИЯ С КАРДИОВЕРТЕР ДЕФИБРИЛАТОР - CRT-D С ДЕСЕН ДОСТЪП ПРИ НАЛИЧНА АНОМАЛИЯ НА ВЕНОЗНАТА СИСТЕМА ВЛЯВО И ПРИДРУЖАВАЩ КОЖЕН ХЕМАНГИОМ Св. Йовев, П. Симеонов, Св. Димитров, D. Risteski, В. Грудева 76 ЛАПАРОСКОПИЯ ПРИ КРИПТОРХИЗЪМ В ДЕТСКА ВЪЗРАСТ – ЛИТЕРАТУРЕН ОБЗОР Д. Златанов, К. Давидов 80 МАГНИТНО-РЕЗОНАНСНА ОЦЕНКА НА СЪСТОЯНИЕТО НА ГРЪДНИ ИМПЛАНТИ С. Цветкова 84 ПОСТОПЕРАТИВНА ПАНКРЕАТИЧНА ФИСТУЛА СЛЕД ПАНКРЕАТОДУОДЕНЕКТОМИЯ РИСКОВИ ФАКТОРИ Е. Даскалова, К. Драганов

2021

ХРОНИЧЕН ПАНКРЕАТИТ СЪВРЕМЕННИ ВЪЗМОЖНОСТИ ЗА ДИАГНОСТИКА И ЛЕЧЕНИЕ СТР. 42

ПОВЪРХНОСТНА ВЕНОЗНА ТРОМБОЗА - ДИАГНОСТИКА И ЛЕЧЕНИЕ СТР. 54

СПЕЦИАЛИЗИРАНО ИЗДАНИЕ ЗА ЛЕКАРИ

БРОЙ 74 / 03.2020

БОЛЕСТ НА КАВАЗАКИ СТР. 22

РОТАВИРУСНА ИНФЕКЦИЯ СТР. 30

БРОЙ 80 | 09.2020

КОСВЕНИ ЖЕРТВИ ПО ВРЕМЕ НА COVID-19 ПАНДЕМИЯ СТР. 20

КИСТИЧНИ ПАНКРЕАСНИ НЕОПЛАЗМИ СТР. 62

БРОЙ 78 | 07.2020

ХРОНИЧЕН РИНОСИНУИТ С НАЗАЛНА ПОЛИПОЗА И ЕОЗИНОФИЛНО ВЪЗПАЛЕНИЕ СТР. 24

БРОЙ 74 | 03.2020

БРОНХОДИЛАТАТОРИТЕ С ДЪЛГО ДЕЙСТВИЕ ПРИ ЛЕЧЕНИЕ НА СТАБИЛНА ХОББ СТР. 4

СПЕЦИАЛИЗИРАНО ИЗДАНИЕ ЗА ЛЕКАРИ

БРОЙ 78 / 07.2020

АЛЕРГОЛОГИЯ И ИМУНОЛОГИЯ ПУЛМОЛОГИЯ ДЕРМАТОЛОГИЯ ГАСТРОЕНТЕРОЛОГИЯ КАРДИОЛОГИЯ И ЕНДОКРИНОЛОГИЯ

WWW.MEDMAG.BG

НА ФОКУС:

НА ФОКУС – СОVID-19 КАРДИОЛОГИЯ ЕНДОКРИНОЛОГИЯ АНГИОЛОГИЯ ХИРУРГИЯ УРОЛОГИЯ ГАСТРОЕНТЕРОЛОГИЯ

Пробиотици срещу вируси? Може ли пробиотиците и техните активни метаболити да помогнат при COVID-19?

БРОЙ 80 / 09.2020

ЕВРОПЕЙСКАТА КОМИСИЯ ОДОБРИ УПОТРЕБАТА НА NINTEDANIB ЗА ЛЕЧЕНИЕ НА ИНТЕРСТИЦИАЛНА БЕЛОДРОБНА БОЛЕСТ, СВЪРЗАНА СЪС СИСТЕМНА СКЛЕРОЗА (SSC-ILD)

ПЕДИАТРИЯ И НЕОНАТОЛОГИЯ УРОЛОГИЯ ОФТАЛМОЛОГИЯ АКУШЕРСТВО И ГИНЕКОЛОГИЯ ГАСТРОЕНТЕРОЛОГИЯ

КАРЦИНОМ НА ПРОСТАТНАТА ЖЛЕЗА СТР. 52

НА ФОКУС

ЛЕЧЕНИЕ И ПРЕВЕНЦИЯ НА ОСТРИТЕ РЕСПИРАТОРНИ ЗАБОЛЯВАНИЯ В ЕСЕННОЗИМНИЯ ПЕРИОД ПРИ ДЕЦА Доц. Ирен Цочева е потомствен педиатър. Завършва Немска гимназия в София със Златен медал през 1990 г., след което следва Медицина в МУ София. Започва професионалния си път като участъков терапевт в ХII Поликлиника, София през 1997 г. От 2000 г. е последователно докторант, асистент и главен асистент към Катедра по Педиатия на Медицински Университет София и работи в Клиника по педиатрия на УМБАЛ “Александровска“. През 2006 г. защитава докторска работа на тема “Клинични, имунологични и генетични особености на бронхиалната астма в детската възраст”. Специалист по Детски Болести от 2006 г., а от 2014 г. и по Детска Пневмология и Фтизиатрия. От 2014 г. ръководи Направление за деца с остри респираторни заболявания на Клиника по педиатрия, УМБАЛ „Александровска“. От 2018 г. е Началник Отделение по педиатрия на УМБАЛСМ “Н. И. Пирогов“. Има над 100 публикации и участия в национални и международни научни форуми. Професионалните ѝ интереси са в областта на детската бронхиална астма, вирусните и бактериални респираторни инфекции, ограничаване на злоупотребата с антибиотични средства, превантивната медицина в ранна детска възраст.

Доц. Цочева, вие завеждате Отделение по педиатрия на УМБАЛСМ "Н. И. Пирогов". Какви са предизвикателствата пред вас и вашия екип в периода на обостряне на острите респираторни заболявания в детската възраст през този сезон? Най-голямото предизвикателство пред екипа на Отделението е всъщност разделянето на потоците на болни от инфекциозни заболявания – с вирусна и бактериална генеза и такива, които са с други оплаквания, така 4 І Medical Magazine | ноември 2020

че да не допуснем заразяване на пациентите и смесване на инфекциите. Това особено важи за този есенно-зимен сезон в условията, в които се намираме в момента. Колко деца минават през вашето Отделение, които се нуждаят от лечение? Отделението, което завеждам, е с 15 легла и е изключително натоварено. През него преминават между 100 и 140 пациента месечно. Това означа-

ва, че през цялото време ние сме с почти 100% заетост и пълен капацитет. Нашите пациенти са на възраст от 28 дни до до 18 години. Каква е най-честата патология, с която идват при вас малките пациенти? Тъй като ние сме многопрофилно Отделение, патологията е от целия спектър на Педиатрията. Най-често, обаче, се хоспитализират деца със заболявания на дихателната система – остри ларингити, ларинготрахеити,

бронхиолити, пневмонии. От хроничните заболявания може да се открои бронхиалната астма. След белодробната патология по честота се нарежда гастроентерологичната – т. нар. гастрити, неинфекциозни колити и ентероколити. Съответно за тези заболявания се правят и нужните изследвания – гастроскопии, колоноскопии и др. от съответните специалисти в областта. Кои вируси се очаква да ни атакуват през този сезон? Като цяло респираторните вируси зачестяват през есенно-зимния период. Тази година не направи изключение от предходните, като около седмица след началото на учебната година голяма част от децата бяха с ринит, причинен от риновируси. Очакваме, разбира се, през предстоящите месеци да се намесят както респираторно-синтициалният, така и грипните вируси. Това което бих искала да споделя, обаче, е наблюдението, което имаме от Австралия от преминалия зимен период при тях. Разпространението на грипа при тях беше значително по-малко, в сравнение

с предходни години. Обяснението, което дават техните специалисти, и което е напълно логично, е че общите мерки, които се взеха като носенето на маски и физическа дистанция дават ефект и върху разпространението на грипните вируси. Надявам се, това да се случи и при нас. Какво е поведението в практиката ви на пулмолог при установена инфекция на долните дихателни пътища? Основното, което ние детските пулмолози се опитваме да установим, когато имаме пациент с инфекция на долните дихателни пътища, е нейната генеза – вирусна или бактериална. Това е най-голямото предизвикателство, тъй като от тази разлика произтича и по-нататъшното поведение в лечението. При малките деца от 1 до 5-годишна възраст обикновено това са вирусни инфекции, най-често проявени след посещение в детски заведения – детски градини и ясли. Когато се касае за вирусна инфекция, на първо място в лечението се използват противовирусни, симптоматични средства и инхалатор[www.medmag.bg ] 5

НА ФОКУС

га – наблюдаваме покачване на неврогенните разстройства в детска възраст. Важна част от профилактиката е и допълнителният прием на витамин Д, тъй като в световен мащаб се доказа, че неговият дифицит е пряко свързан с честотата на респираторните заболявания. Ето защо, последните препоръки, дори при по-големите деца, е профилактичният прием на витамин Д през целия зимен период. На фармацевтичния пазар се предлагат и комбинирани препарати – витамин Д и пробиотик, с които можем да копираме и двата недостига. Това се прави с цел по-голямо удобство за приложение, като по този начин дозата се съобразява с дневните нужди на съответния пациент.

ни медикаменти. Когато подозираме бактериално усложнение, или имаме сигурни данни от съответните изследвания и показатели на кръвната картина, тогава включваме и антибиотици. От друга страна, при данни за лобарна пневмония, например, тогава почти сигурно състоянието е предизвикано от бактерии, и антибиотичното лечение трябва да стартира незабавно. Как можем да различим грипа от останалите вирусни заболявания? Разграничаването на грипа от останалите респираторни инфекции е трудно и най-сигурният начин за определяне на причинителя на възпалението е съответното изследване. За грипа е характерно острото начало, което се презентира най-често след контакт с друг болен. Другите симптоми са високата температура, общата отпадналост, болки в мускулите и ставите. Кои са най-честите бактериални усложнения на грипния вирус и при какви обстоятелства могат да се появят? Най-честите бактериални усложне6 І Medical Magazine | ноември 2020

ния на дихателните пътища са пневмонии, предизвикани от стафилокок, хемофилус или пневмокок, като в това отношение е важно да се установи дали съответните ваксини от съвременния имунизационен календар при детето са направени. Много често именно тези бактериални усложнения се развиват драматично, съпроводени са с дихателна недостатъчност и изискват активно, и своевременно болнично лечение. Какви са стъпките на профилактика с цел намаляване тежестта на състоянията, засягащи долния отдел на дихателните пътища? От изключително значение за превенцията на тези състояния се откроява начинът на живот, като тук имам предвид създаването на един нормален хигиенен режим. Важно е осигуряването на достатъчно сън и почивка, двигателната активност и пълноценно хранене с нужните витамини и микроелементи. Тревожен факт от моите лични наблюдения на специалист са две неща, които се открояват в спешния педиатричен кабинет. От една страна се увеличи процентът на затлъстяване, а от дру-

Имуномодулаторите също са важна част от профилактиката и лечението на респираторните заболявания и имат за цел възвръщането на нормалната имунна реактивност на организма. Съществуват много имуномодулиращи средства с естествени съставки и е важно да разчитаме на тях на първо място. При първи симптоми на вирусна инфекция включваме противовирусните медикаменти. Много важно е обаче, те да съдържат активни вещества с доказан антивирусен ефект. Блокирането на вирусната репликация на няколко ключови нива предопределя по-краткото и леко боледуване. Намаляват продължителността и тежестта на симптомите, както и ненужният прием на антибиотици. Тук най-голямото предизвикателство идва в избора на противовирусно средство с широк диапазон на противовирусна активност. Над 200 са познатите вирусни причинители, а разграничаването им само на база клинични симптоми, често е невъзможно. Именно заради това при вирусни инфекции в Отделението се доверяваме на Авирон. Обръщаме внимание приемът да започне още при първи симптоми, за да постигнем бърз и сигурен ефект.

СПАСЕНИЕ ПРЕЗ ЗИМНИЯ ® СЕЗОН ИДВА С AVIRON

ВИРУСНИ И БАКТЕРИАЛНИ ИНФЕКЦИИ

Ц. Велинов Медицински Факултет при Университет „Проф. д-р Асен Златаров“ - Бургас

Ключови думи: антибиотик, заплаха, резистентност, устойчивост.

Антибиотичната резистентност – тихата пандемия Проблемът резистентност датира още от зората на антибиотичната ера, но днес звучи достатъчно заплашително. Изправени сме пред заплахата да заживеем в пост-антибиотична ера, когато няма да можем да лекуваме банални на пръв поглед инфекции. Благодарение на Ерлих и Флеминг, както и на плеяда блестящи учени, ние имаме в ръцете си уникално оръжие за борбата си с инфекциите, което сме на път да изгубим, благодарение на неправилната му употреба. Микробите могат да се защитават от антибиотиците по много начини: инактивиране на лекарствата, невъзможност на антимикробните средства да проникнат във вътрешността на бактериите или ефлуксни механизми, които изпомпват антибиотиците от микробите, промяна на таргета или протекцията му и пр. В този смисъл появата на резистентността в известна степен е почти неизбежна, но къде бъркаме и как да забавим скоростта на този процес - това са задачите, пред които сме изправени в този момент и решаването им не търпи отлагане. Световната здравна организация класифицира антибиотичната резистентност като „сериозна заплаха, която вече се наблюдава навсякъде по света и има потенциала да засегне всеки, на всяка възраст и от всяка държава.“

олемите успехи на медицината през последното столетие до голяма степен се дължат на откриването и широкото използване на антибиотиците в клиничната практика. Терминът „антибиотик“ е използван за пръв път през 1942 г. от американския микробиолог Селман Ваксман за вещества, извлечени от микроорганизми, които пречат на растежа на други микроорганизми. Антибиотиците са субстанции, които убиват микроорганизмите или спират развитието им; тези които причиняват смърт на микробната клетка се наричат бактерицидни (като penicillin), а тези, които спират развитието (растежа и размножаването) на микроорганизмите, но не водят до намаляване на числеността им – бактериостатични.

положник е Paul Ehrlich (1854-1915), който открива връзката между химичната природа на химиотерапевтика и неговото биологично въздействие върху микроорганизма. Повече от 80 години антимикробната химиотерапия играе жизненоважна роля за лечението на инфекциозните болести при хората и животните. Към днешна дата са открити и синтезирани стотици антимикробни субстанции, като голям брой от тях са налични за клинична употреба. Благодарение на тях, стана възможно лечението на много нелечими в миналото инфекции, предотвратяването на инфекции при извършване на хирургични операции, инвазивни манипулации, органна трансплантация и лечение на пациенти с имуносупресия[1].

Откриването и навлизането в клиничната практика на антибиотиците дава мощен тласък на антиинфекциозната химиотерапия, водеща началото си от края на XIX в. Нейн осново-

През годините антибиотиците станаха жертва на собствената си ефективност, много хора ги приеха за панацея, поради което консумацията им в световен мащаб непрекъсна-

8 І Medical Magazine | ноември 2020

то се увеличава. В редица държави, за жалост и в България, антибиотици могат да се закупят свободно в аптечната мрежа, а някои и чрез Интернет без рецепта или без назначение от лекар. В продължение на десетилетия антибиотиците се използват изключително широко и с нетерапевтични цели - в земеделието, в животновъдните и рибни ферми, откъдето попадат в околната среда с всички произтичащи от това негативни последици. Тази широка свръхупотреба, този масиран антибиотичен натиск, доведе до много бързо приспособяване на бактериите към използваните антибиотици и развитие на резистентност към тях. Все по-често се сблъскваме с тежки, животозастрашаващи инфекции, причинени от резистентни микроорганизми, което налага използването на „резервни” антибиотици, които са по-скъпи, имат повече странични действия и често са слабо достъпни в по-бедните държави[2,3]. Микробната резистентност е възможността

на един микроорганизъм (бактерии, дрожди, паразити), да продължи съществуването си в присъствието на антибиотик, концентрацията на който е по-голяма от терапевтичната му доза. Въпреки че микробната резистентност е естествен процес, днес тя е заплаха поради две основни причини. Първата - употребата на антибиотични средства се е увеличила многократно през последните десетилетия и продължава да се увеличава, с което прави натиска още по силен, а от там се увеличават шансовете за развитие на резистентност. Втората – ограниченият брой нови антимикробни средства в процес на разработка, които да заменят тези, които вече са неефективни. Глобалната тежест от инфекции, причинени от резистентни микроорганизми, нараства с тревожни темпове. Тези инфекции се свързват с повече от половин милион смъртни случая в световен мащаб всяка година. Проспективните проучвания показват, че ако ние не успеем да контролираме разрастването на резистентността, смъртните случаи ще надхвърлят 10 милиона/ежегодно до 2050 г., което ще генерира загуби в световен мащаб от над 100 трилиона щатски долара/ годишно, https://amr-review.org/. Резистентността не е изолирано явление, въпреки че степента й варира в различните страни и региони по света, но свободното движение на хора и стоки способства за разпространението на проблема повсеместно. Голяма част от злоупотребата с антимикробни средства се свързва с липсата на бърза диагностика, която може да посочи точния характер на заболяването и да определи нуждата от антимикробна терапия и каква да е тя. Практика е да се разчита на емпиричния подход и предписването на широко-спектърни антибиотици или комбинация от няколко антибиотика, без предварително да е взета проба за микробиологичен анализ. Резултатът от микробиологията ни дава възможност да пристъпим към деескалираща терапия, когато това е възможно, и така да намалим антибиотичния натиск

върху нормалната ни микробна флора. Чрез събирането и анализирането на микробиологичните резултати се натрупва база данни както за етиологичната структура на инфекциите по региони, така и за нивата на резистентност при водещите патогени. Това е солидна база за изготвянето на локални терапевтични наръчници за емпирично поведение. Ръстът на лекарствената резистентност означава, че хора с различни инфекции вече няма да могат да се лекуват ефективно, ще се появят епидемии, дължащи се на резистентни щамове, ще се увеличи продължителността на заболяванията, причинени от такива микроорганизми, ще се увеличи и смъртността. Рези стентността е следствие на множество фактори, най-важните от които са прекомерната употреба, злоупотребата, неправилната употреба, използването на фалшиви лекарства[4]. Някои от най-честите механизми на резистентност са: • модификация на антибиотика Описани са много ензими, част от които инактивират антибиотиците, каквито са β-лактамазите, други, които ги видоизменят като аминогликозид-модифициращи ензими, chloramphenicol-ацетилтрансферази и др. • модификация на мишена Тъй като взаимодействието на антибиотика с мишената му е доста специфично, дори малки промени в молекулярната структура на мишената могат да се отразят на свързването. Съществуват множество примери за модификация на антибиотичната мишена като механизъм за резистентност - erythromycin рибозомни метилази, водещи до резистентност на макролид-линкозамид-стрептограмини В (MLSB); модификация в РВР (penicillin-свързващите протеини) може да повлияе афинитета на тези молекули към β-лактамните антибиотици, както бе описано вече за S. рneumonia. Други важни примери за модификация на мишената са променените прекурсори за строежа на

клетъчната стена, които са отговорни за резистентността на гликопептидни антибиотици; мутации в ДНК гиразата и топоизомераза ІV, даващи резистентност към флуорохинолони; рибозомна протекция срещу тетрациклини; мутации в РНК полимеразата, водещи до резистентност на rifampin[5]. • ограничен достъп до мишената Очевидно е, че за да бъде ефективен антибиотикът, той трябва да достигне своята мишена. Всички Грам (-) бактерии имат външна мембрана, освен цитоплазмената. Намаляването на броя на порините (канали за придвижване на вещества през външната мембрана) е докладвано като важен механизъм на резистентност на imipenem при P. aeruginosa, на cefepime при E. cloacae и cefoxitin или ceftazidime в K. pneumoniae. Бариерите за проникване могат да се създадат и в цитоплазмената мембрана. Например, придвижването на аминогликозидите през цитоплазмената мембрана е кислород-зависим процес и по тази причина те са неактивни в анаеробна среда[5]. • ефлуксни помпи Едни от най-проучваните напоследък механизми на резистентност са идентифицирането и характеризирането на ефлуксни помпи, изхвърлящи извън клетката един или повече класове антибиотици. По-голямата част са съсредоточени в цитоплазмената мембрана и са протонни помпи[5]. Една от характерните черти на бактериалните клетки е възможността им да изпадат в латентно състояние, при което всички процеси на растеж, развитие и размножаване се преустановяват. В това си състояние бактериите на практика не се повлияват от антибиотиците, независимо от дозата, без да са развили някакъв тип резистентност. Преминавайки от латентно във витално състояние, тези бактерии водят до възобновяване на симптоматиката на заболяването и при това те остават чувствителни на антибактериалните средства. Като следствие - протрахиране на за[www.medmag.bg ] 9

ВИРУСНИ И БАКТЕРИАЛНИ ИНФЕКЦИИ

боляването, допълнително прилагане на антибиотици, повишен риск от развитие на резистентност. Това състояние на бактериите се определя като „persisters“ (устойчиви, такива които преживяват). Такова протрахиране на заболяването наблюдаваме при туберкулозата, бактериалния ендокардит, инфектираните екзематиди, рецидивиращите ангини и пр.[6]. Разграничаването на резистентност и устойчивост е важно, защото за рези стентните бактерии е необходимо разработването на нови антибактериални средства, докато за преодоляването на персистерие е необходим коренно различен подход. Антибиотичната резистентност засяга всички сфери на здравеопазването, изтощава световната икономика и има отражение върху цялото общество. Световният икономически форум определя антибиотичната резистентност като глобален риск, който надхвърля възможностите на една организация или нация да се справи с проблема. В отговор на необходимостта от спешни мерки през май 2015, 68-та Световна Здравна Асамблея прие „Глобален план за действие“, който е израз на общия консенсус, че антибиотичната резистентност представлява сериозна заплаха за човешкото здраве[1,4]. Една от петте стратегически цели в плана е да се увеличи доказателствената база данни чрез засилено глобално наблюдение (надзор) и изследвания. Надзорът на антибиотичната рези стентност е крайъгълен камък за оценка на негативното въздействие на антимикробната резистентност и за предоставяне на информация за действие в подкрепа на местни, национални и глобални стратегии. Понастоящем съществуват редица регионални програми за надзор, които мониторират антибиотичната резис тентност в определени географски области като CAESAR (за Централна Азия и Източна Европа), Ears-net (за Европа) и ReLAVRA (за Латинска Америка). В процес на създаване е и GLASS (Global Antimicrobial Resistance Surveillance System), която 10 І Medical Magazine | ноември 2020

ще събира данни за антибиотичната резистентност в целия свят. Три са основните насоки в системите за надзор на антибиотичната рези стентност: 1. Проучване на етиологичната структура на инфекциите. 2. Анализ на антибиотичната чувствителност на основните клинични патогени. 3. Проследяване на антибиотичната консумация и анализиране връзката й с резистентността. Националната програма за надзор (surveillance) в България BulSTAR - Bulgarian Surveillance Tracking Antimicrobial Resistance стартира през 1997 г. в отдела по микробиология на НЦЗПБ. Тя се администрира от Българската Асоциация на Микробиолозите (БАМ) и представлява мрежа от лаборатории, които активно подават данни към централна (референтна) лаборатория, където данните се събират, обработват и обобщават (www.bam-bg.net). Основната Европейска система за надзор на антимикробната резистентност е Ears-net (European Antimicrobial Resistance Surveillance Network). Данните, публикувани в годишните доклади на мрежата, представляват важни индикатори за появата и разпространението на антибиотичната резистентност в Европа[7]. В Ears-net участват всичките 28 страни членки на Европейския съюз, а също Исландия и Норвегия. Ears-Net е наследник на създадената през 1998г. EARSS (European Antimicrobial Resistance Surveillance System). Ears-Net се основава на мрежа от лаборатории и болници в цяла Европа, които предоставят ежегодно данни за антибиотичната чувствителност/резистентност на изолираните от хемокултури и ликвори инвазивни щамове E. coli, S. aureus, K. pneumoniae, S. pneumoniae, E. faecalis, E. faecium, P. aeruginosa и Acinetobacter spp. (http:// ecdc.europa.eu) E.coli Escherichia coli е най-честият причинител на уроинфекции и водещ изолат от хемокултури. Асоциира се също и

със спонтанен и пост-хирургичен перитонит, кожни и мекотъканни инфекции с полимикробна етиология. Причинява неонатален менингит и е един от водещите етиологични агенти на диарийни заболявания в световен мащаб. Повече от половината щамове E. coli, изолирани през 2018 г. в Европа са резистентни към поне една от известните ни антибиотични групи. Най-честа е резистентността към аминопеницилини и хинолони, самостоятелно или в комбинация с резистентност и към други антибиотични класове. Тревожен факт е значителното нарастване на резистентността му към III-то генерационни цефалоспорини, както и на комбинираната резистентност едновременно към III-та генерация цефалоспорини, аминогликозиди и хинолони. Ръст бележи и резистентността на E. coli към карбапенеми, явление което ни беше непознато допреди няколко години. Klebsiella pneumoniae По-голяма част от инфекциите, причинени от K. pneumoniae са свързани с медицинско обслужване и могат да се разпространяват много бързо между колонизирани или инфектирани пациенти, а също и посредством ръцете на медицинския персонал, което е предпоставка за възникване на взривове от ВБИ. Най-често се регистрират уроинфекции (особено при пациенти с урологични манипулации), инфекции на долните дихателни пътища и бактериемия. По данни от годишния доклад на Ears-net за 2018 г.: Повече от 1/3 от изолираните щамове са рези стентни към поне една антибиотична група, като много често се наблюдава комбинирана резистентност едновременно към III-та генерация цефалоспорини, аминогликозиди и хинолони. % на резистентност на K. pneumoniae към флуорохинолони, трето-генерационни цефалоспорини, аминогликозиди и карбапенеми, както и на комбинираната резистентност е нарастнал значително, в сравнение с предходните години. Резистентността към карбапенеми нараства, като най-висока е в Гър-

ция (63.9%), Румъния (29.5%), Италия (26.8%), България (21.2%). Pseudomonas aeruginosa P. aeruginosa е един от основните причинители на инфекции при хоспитализирани пациенти със системни или локализирани нарушения на имунитета. Често причинява болнично придобита пневмония, бактериемия, инфекции на рани след изгаряне и уроинфекции. Хронично колонизира пациенти с муковисцидоза и предизвиква тежки екзацербации на това заболяване. Поради повсеместното си разпространение, огромната си приспособимост и вроден толеранс към много детергенти, дезинфектанти и антибиотици, контролът на вътреболничните инфекции е силно затруднен. P. aeruginosa притежава вродена резистентност към много антибиотици, поради затруднено проникване на антибиотиците през външната мембрана на клетъчната стена или активното им изпомпване извън клетката. Антибиотичните групи, които имат активност спрямо P. aeruginosa са, от хинолоните (Ciprofloxacin, Levofloxacin), аминогликозиди (Gentamicin, Tobramycin, Amikacin), β-лактамни антибиотици (Ceftazidime, Cefepime, Imipenem, Meropenem, Doripenem, Piperacillin/ tazobactam) и полимиксини (Colistin). В България, резистентността към тези антибиотични групи се движи между 20-30%. Streptococcus pneumoniaе Streptococcus pneumoniae са обитатели на лигавиците на горния респираторен тракт и са водещ причинител на придобита в обществото пневмония, отит, синузит, менингит, бронхит, особено често при малки, неваксинирани деца, при възрастни хора и пациенти с увреден имунитет. Пневмококите притежават различни фактори на вирулентност, които им дават възможност да се прикрепват към епителните клетки и да преминават през тях. Клетъчната стена на вирулентните щамове е покрита с капсула, която ги предпазва от фа-

гоцитоза. Съществува голямо разнообразие от капсулни антигени и до момента са описани повече от 100 серотипа. Разпределението на серотиповете, причиняващи инфекции варира при различните възрастови групи, географски региони и заболявания. В резултат на широката употреба на пневмококовата конюгирана ваксина се съобщава за промяна в доминиращите серотипове. За България резистентността към пеницилин и макролиди през 2018 г. е съответно 2.5% и 16.7%, като при 10% от щамовете се наблюдава резистентност едновременно към пеницилин, и към макролиди. Рационалната антибиотична терапия изисква разглеждането на редица въпроси, свързани с диагнозата, тежестта на заболяването, различните терапевтични възможности, наличните продукти на пазара и пр. Един от важните въпроси при лечението на инфекциозните заболявания, който за жалост много рядко си задаваме, е „има ли фармакокинетиката някакво отношение към лечението на пациентите и как да я използваме, за да преодолеем резистентнните микроорганизми“. Проучванията от последните 20-30 години на взаимовръзка между фармакокинетичните (ФК) и фармакодинамичните (ФД) свойства на лекарствените препарати се използват за разработването на оптимални режими за лечение. Върху дозирането на антибиотиците в значителна степен оказват влияние както ФК, така и ФД характеристики. Въпреки това лекарствените препарати по-често се назначават, изхождайки преимуществено от тяхната ФД, която характеризира действието на препарата[8]. Постоянното увеличение на резистентните микроорганизми значително усложнява интегралното изучаване на ФК и ФД характеристики и оказва влияние върху ефективността на съществуващите подходи за терапия на инфекциите. Очевидно е, че с ръста на резистентността към антимикробни препарати ще се намалява и ефективността на стандартните до-

зировки. Всичко това стимулира разработването на нови терапевтични схеми. В зависимост от типа антимикробна активност, всичките антимикробни препарати, можем да разделим в две основни групи: зависими от времето и зависими от концентрацията. Целта на антибиотичната терапия е да се осигури бързо достигане и поддържане на кръвни и тъканни концентрации, достатъчни да потиснат и унищожат болестотворния микроорганизъм, без да се увреди болният – т.нар. минимални ефективни концентрации (МЕК). Следователно, след определяне на вида на причинителя и чувствителността му към антибиотиците, успешната терапия на инфекцията зависи от адекватно и индивидуализирано концентрационно насищане. Често използваният in vitro параметър, минимална инхибиторна концентрация (МИК) не е равен на МЕК, защото отразява потискането на причинителя в стандартна микробиологична среда, различаваща се от средата и условията на инфекцията при болния. Съпоставката на МИК и МЕК зависи от вида на причинителя и избрания емпирично или по данните за чувствителност антибиотик. МЕК винаги е по-голяма от МИК и следва да я надхвърля от 2 до 10 и повече пъти. От друга страна, субоптималното дозиране и недостигането на терапевтични концентрации е една от предпоставките за развитие на резистентност, за култивиране на резистентни щамове[8]. Бактерицидната активност, зависеща от времето, се характеризира с такъв показател, като време за действие на антибиотика, необходимо за унищажаване микроорганизма. Основната цел при избора на доза и времевия интервали на дозиране, се състои в постигането на оптимална продължителност на въздействие на антибиотика върху патогена. Трябва да се има предвид, че при тези препарати на практика няма постантибиотичен ефект. Именно поради тази причина, точното времево дозиране е от из[www.medmag.bg ] 11

ВИРУСНИ И БАКТЕРИАЛНИ ИНФЕКЦИИ

ключителна важност. Антибиотици с време-зависимо убиване са β-лактамите (пеницилини, цефалоспорини, монобактами, карбапенеми) и някои макролиди. Ключов момент при тези препарати е времето, в продължение на което концентрацията на антибиотика надвишава минималната инхибираща концентрация (МИК) на основния причинител (Т>МИК). Както може да се предположи, Т>МИК зависи от вида на причинителя, локализацията на инфекцията и особеностите на антимикробния препарат, но в повечето случаи трябва да е над 50% от продължителността на интервала на дозиране. При определянето на тези времеви интервали, от значение е и ерадикацията на причинителя, която не трябва да е под 80%. Така тези показатели могат да послужат за установяване на ФД корелация между Т>МИК и изхода от лечението (микробиологична и клинична ефектвност). Следващата стъпка е да изясним примерната доза на антибиотика дали достига концентрация в серума, и по-важното, дали достига терапевтична концентрация в мястото на инфекцията, и дали я задържа за 50% от междудозовия интервал. Да вземем например, амоксицилин с доза 0.5 гр. на всеки 8 часа. Т½ на този антибиотик е 30-45 минути. При този режим на дозиране концентрация на препарата от 2 мг/л, се поддържа в кръвта за 3.3 часа. При дозиране три пъти на денонощие, това прави 9.9 часа, което е 41%. Следователно, амоксицилин в тази доза е активен по отношение на микроорганизми с МИК ≤2 мг/л. Това важи естествено за тези места на инфектиране, където антибиотиците постигат концентрация, равна или по-голяма от серумната, и не трябва да се прилагат, когато проникването на препарата в огнището на инфекцията е ограничено[8].

Основната задача при определянето на режими за дозиране на антимикробни препарати, при които наблюдаваме концентрация зависимо убиване, е постигането на максимална концентрация в огнището на инфекция. Препаратите с такъв механизъм на действие често се характеризират с наличието на продължителен постантибиотичен ефект, запазващ се и след като тяхната концентрация спадне под МИК. Антибиотици с такава активност са амиогликозидите, флуорохинолоните, азалидите (азитромицин), кетолидидите и гликопептидите. Основните ФК/ФД параметри, опрелелящи клиничната и микробиологичната ефективност на тези препарати са: съотношението между площта под фармакокинетичната крива (AUC24) и МИК – AUC24/ МИК и/или съотношението между С max и МИК (С max/МИК). Важно за изчисляването на тези показатели е да се знае, че се използват стойностите на свободния (не свързан с белтъци) препарат. По такъв начин, МИК при наличието на корелация със съответния показател остава основният ФД критерий за ефективността на антибиотика. За клиничната и микробиологичната ефективност на препарата свидетелстват следните стойности на ФК/ ФД: съотношението на AUC/МИК ≥2530 при пациенти с нормално функциониране на имунната система и ≥100-125 – при имуннокомпрометирани пациенти, а при изчисляването на съотношението С max/МИК, то трябва да е ≥10-12. Когато искаме да постигнем мутант-превантивна концентрация на антибиотика, стойностите на AUC/МИК задължително трябва да са над 100. Мутант-превантивната концентрация е това количество антибиотик, което е в състояние да унищожи 1010 колонии образува-

щи единици. Целта е намаляване на бактериалния инокулум до такава степен, че и компрометирана имунна система да може да го ерадикира. ЗАКЛЮЧЕНИЕ През последните години резистентността на медицински значимите микроорганизми към антимикробни средства се превърна в един от най-значимите и сериозни проблеми за медицината и общественото здравеопазване. В световен мащаб нарастващата антибиотична резистентност има изключително неблагоприятни последици, като повишена заболеваемост и смъртност и увеличаване себестойността на лечението с антибиотични препарати. От друга страна, проблемът “резистентност” засяга конкретния пациент, като причина за неуспехите в терапията, удължаване на хоспитализацията и дори в някои случаи - фатален край. В някои западни страни и в САЩ проблемът микробна резистентност е приоритет на националната сигурност. Цената на лечение на инфекции от резистентни микроорганизми е голям разход за обществото. За лица с такива инфекции е по-вероятно да се наложи хоспитализация, да се удължи престоят им в болницата, а прогнозата много често е неблагоприятна. Микробната резистентност е наистина глобален проблем и въпреки тежестта на проблема, постигането на гореспоменатите цели не е толкова просто и лесно, а достиженията досега са незадоволителни. Мониторирането, превенцията и контролът на резистентността, рационалната антибиотична употреба, изисква непрекъснати усилия и сътрудничество между организациите в държавния и частния сектор, участието на обществото, а също и лична отговорност.

ИЗПОЛЗВАНА ЛИТЕРАТУРА: 1. Braine, T. Bull. World Health Organ, 89. 88-89. 2011. 2. Bush, K. et al. Tackling antibiotic resistance. Nat. Rev. Microbiol.9, 894-896. 2011. 3. Spellberg, B. et al. Combating antimicrobial resistance: Policy recommendations to save lives.

Clin. Infect. Dis, 52 [Suppl. 5],S397-S428. 2011. 4. World Health Organization, 2015, Global action plan on antimicrobial resistance, ISBN 978 92 4 150976 3 5. Carroll, Karen C._ Jorgensen, James H._

12 І Medical Magazine | ноември 2020

Pfaller, Michael A-Manual of Clinical Microbiology 2 Volume set-ASM Press (2015) 6. Cohen NR, Lobritz MA, Collins JJ. Microbial persistence and the road to drug resistance. Cell Host Microbe. 2013;13(6):632-642.

doi:10.1016/j.chom.2013.05.009 7. European Centre for Disease Prevention and Control. Antimicrobial resistance surveillance in Europe 2013. Annual Report of the European Antimicrobial Resistance Surveillance Net-

work (EARS-Net). Stockholm: ECDC; 2019. 8. Svinarov, D. Therapeutic drug management. – IN: Boyadjieva N (ed.) Basic and Clinical Pharmacology with Toxicology, second ed., ARCO, Sofia, 2015, 341-345.

4то поколение флуорохинолон

ТЕРАПИЯ С ПРЕДИМСТВА

Лекарствен продукт. По лекарско предписание. Кратка характеристика на продукта: BG/MA/MP-46613/18.07.2019 г. За пълна информация: Stada Pharma Bulgaria София 1407, ул. Атанас Дуков 29, Rainbow Plaza, етаж 4, тел./факс: 02 962 4626

ВИРУСНИ И БАКТЕРИАЛНИ ИНФЕКЦИИ

А. Куцаров1, С. Огнянов2 1 Доцент, УНГ болести, MУ – Варна 2 Доцент, д.ф., Факултет Химия и Фармация, Софийски Университет “Св. Климент Охридски”

Xylogel hydro® – нова възможност в профилактиката и лечението на носносинусните заболявания Носносинусната патология е изключително чест здравословен проблем на човека. Ролята на входна врата и непрекъснатият контакт с факторите на външната среда (вируси, бактерии, гъбички, алергени, иританти и др.) правят лигавицата на носа изключително уязвима. Социално-икономическите условия на средата на живот допълнително потенцират нарастващата честотата на някои нозологични единици, като инфекциозен ринит, алергичен ринит, медикаментозен ринит и т.н. Широкото приложение на климатични системи в дома и офиса, запрашеност и замърсяване на въздуха затрудняват основния очистващ механизъм на дихателната система, в частност на носната лигавица. Разглеждайки съвременните епидемиологични проучвания, установяваме, че честота на най-често срещаните заболявания на носа и околоносните кухини значимо нараства през последните години. Така напр., честота на инфекциозния ринит достига до 8-10 епизода при децата в доучилищната възраст за 1 година и до 4 пъти годишно при възрастни. Подобно на инфекциозния ринит, се увеличава и честота на втората по значимост нозологична единица, а именно алергичния ринит. Последният достига до 15% от общата популация в раната училищна възраст и до 40% в тийнейджърската възраст. Честотата при възрастни на алергичния ринит достига 25-30% от общата популация. Според СЗО през 2050 г. от алергичен ринит ще страда 50% от населението на Земята.

ПАТОФИЗИОЛОГИЧНИ ПРОМЕНИ ПРИ ИНФЕКЦИОЗЕН РИНИТ В основата на острите респираторни инфекции (ОРИ) лежат разнообразни етиологични фактори, резултат на които е инфекциозното възпаление. Възникването на възпаление на лигавицата на горните дихателни пътища е съпроводено с: респираторна хиперсекреция, лигавичен оток, нарушен мукоцилиарен клирънс и бронхиална обструкция. Тези патологични промени обуславят клиничните симптоми на острите респираторни инфекции. Ролята на възпалението при ОРИ се изразява в захващане и елиминиране на патогените, резултат на сложен възпалителен процес, изхождащ от увредените тъкани с формиране на „порочен“ кръг. Увреждащите фактори активират каскада от имунологични реакции, обуславящи дегранулацията на мастоцитите и базофилите. Последната е свързана с освобождаване на редица медиатори (хистамин, серотонин и др.) на възпалението. Важна 14 І Medical Magazine | ноември 2020

роля във възпалението има тумор некротизиращ фактор α, който проявява както положителен ефект, изразяващ се в усилване ефекта на цитотоксичните макрофаги, така и отрицателен ефект, свързан с деструкция на тъканите в огнището на възпалението. Основна роля в патогенезата на ОРИ играят клетъчните медиатори – ейказаноиди с основен представител арахидоновата киселина. Хистаминът и ейказаноидите увеличават пермеабилитета на съдовата стена, способстващ за възникването на оток, както и лигавичната хиперсекреция и бронхоспазъма. Всички тези ефекти обуславят възникването на обструкция на дихателните пътища. Освен това, респираторните вируси стимулират α-адренорецепторите, способстващи за повишаване на слузната секреция, а благодарение на активиране на Н1-рецепторите се усилва отокът на лигавицата, който е резултат на повишена съдова проницаемост, както и потенциране на бронхоконстрикцията. Всички тези ефекти обуславят увеличен обем на секрета и за-

труднен дренаж. Повишената секреция от лигавицата е фактор, допълнително нарушаващ мукоцилиарния клирънс. Увеличената и променена реологично секреция е предразполагащ фактор за повишена адхезия на микроорганизмите към лигавицата и благоприятен фактор за развитие на бактериална суперинфекция. Вирусите и техните токсини увреждат ресничестия епител с ограничаване подвижността на цилиите, нарушават продукцията и дренажа на носния и бронхиален секрет, снижават бактерицидните свойства на бронхиалния секрет и местната имунологична защита на дихателните пътища. Всичко това създава предпоставки за задълбочаване и/или хронифициране на възпалението. ПАТОФИЗИОЛОГИЧНИ ПРОМЕНИ ПРИ АЛЕРГИЧЕН РИНИТ Алергичният ринит е резултат на възпалителен процес, индуциран от IgE медииран имунен отговор към въздушни алергени. Вследствие на имунния отговор се освобождават възпалителни медиатори и се активират клетките на възпалението в носната лигавица. Алергенната експозиция води до представянето на алергена от антиген-представящи клетки на Т-лимфоцити. Тези Т-лимфоцити, и по-специално Th2 лимфоцитите, освобождават цитокини, особено интерлевкин IL-4 и IL13, които индуцират производството на IgE антитела, специфични за алерген. Този процес води до сенсибилизирането на индивида към съответните алергени. При следващ контакт с алергена сензибилизираният пациент генерира каскада от имунологични реакции, в резултат на които се изявяват симптомите на алергичния ринит. Алергичната реакция се разделя на две фази: ранна и късна. В ранната фаза имунният отговор започва в рамките на минути след експозиция на алергена. След инхалирането на алергена и попадането му върху носната лигавица, същият се свързва с IgE, което задейства мастоцитната дегранулация и отделянето на биологично активни вещества (медиатори). Медиаторите, които се освобождават, са хистамин, триптаза и кининогираза. Впоследствие се отделят и други медиатори: простагландин Д2, цитокини, левкотриени С 4, D 4 и E 4. Инфилтраци-

ята на субмукозата с клетки на възпалението, особено изразена около съдовете и жлезите, води до хиперсекреция и венозен застой, обуславящ назалната конгестия. Въздействието на медиаторите върху сетивните нерви води до сърбеж. През късната фаза основен клиничен симптом е назалната конгестия. В допълнение цитокини, като IL-5, стимулират проникването на еозинофили, неутрофили, базофили, лимфоцити и макрофаги от кръвта. Впоследствие левкоцити мигрират в носната лигавица. Тези левкоцити обуславят по-нататъшното поддържане на носната възпалителна реакция. Еозинофилите са преобладаващите клетки в хроничния възпалителен процес на алергичния ринит. След дегранулацията си еозинофилите отделят токсични протеини: катионен протеин, пероксидаза, главен основен протеин. Те също освобождават възпалителни цитокини, като IL-3, IL-5, IL-13, гранулоцит-макрофаг колоний стимулиращ фактор, фактор, активиращ тромбоцитната агрегация и тумор-некротичен фактор. Освободените медиатори обуславят характерните симптоми за (1) ранна фаза (ринорея, кихане, сърбеж и назална обструкция) и (2) късна с доминиране на еозинофили, базофили и неутрофили (назална конгестия). Установено е, че след повторен контакт с алергена, количеството, необходимо да се генерира алергичен отговор е много по-малко. Персистиращото възпаление на носната лигавица при алергичния ринит опосредства по-чести вирусни и бактериални инфекции. ПАТОФИЗИОЛОГИЧНИ ПРОМЕНИ ПРИ УВРЕЖДАЩИ ФАКТОРИ НА ОКОЛНАТА СРЕДА Изсушаване (климатични системи, отопление) на вдишвания въздух и абнормното му замърсяване създават предпоставки за нарушаване на мукоцилиарния клирънс на носа и риск от възникване и развитие на възпаление и/или инфекция. Тези фактори променят реологичните свойства на носния секрет, както и съотношението зол : гел в последния. Това обуславя повишена продукция на носен секрет с гъста (гелна) консистенция. Резултат на този факт е затруднен и забавен мукоцилиарен клирънс, продължителен контакт с лигавицата на носа на вируси, бактерии, алергени, иританти и др. По тези причини хора, изложени на увреждащи фактори, както и на [www.medmag.bg ] 15

ВИРУСНИ И БАКТЕРИАЛНИ ИНФЕКЦИИ

нарушени микроклиматични условия страдат по-често от носносинусни заболявания. КЛИНИЧНИ ПРОЯВИ НА НОСНОСИНУСНИТЕ ЗАБОЛЯВАНИЯ Независимо от етиологията си, носносинусните заболявания протичат със сходни клинични симптоми (Фиг. 1). Наличието на два големи или един голям и два малки симптома са достатъчни за поставяне на диагноза ринит/риносинуит. Фиг. 1 Клинични симптоми на носносинусните заболявания

Затрудненото носно дишане и патологичната носна секреция са основни симптоми на носносинусните заболявания и се отчитат в повече от 90% от болните. Тези симптоми създават сериозен дискомфорт, нарушавайки съня и ежедневните дейности и влошававайки общото състояние на болния.

16 І Medical Magazine | ноември 2020

Подобряването на носното дишане и мукоцилиарният клирънс е задача номер едно на всеки лекар и пациент и е правилният път за лечението на заболяването. Локалните декогестанти заемат основно място в лечението на носната обструкция и патологична хиперсекреция. Водещо място има xylometazoline hydrochloride (Xylogel®). Ксилометазолинът има бърз и мощен съдосвиващ ефект върху носната лигавица. Този фармакологичен ефект го причислява както към противовъзпалителните, така и към симптоматичните медикаменти. Противовъзпалителният му ефект е резултат на локалната деконгестия, опосредстваща понижена резорбция на микробните токсини, респ. системните ефекти от възпалението. Благодарение на деконгестивен ефект се постига намален съдов пермеабилитет и понижена лигавична секреция, които способстват индиректно за подобряване очистването на лигавицата от микробната и медиаторна експозиция. Xylogel spray бързо и мощно подобрява носното дишане чрез намаляване на продукцията на носен секрет и осигурява комплексен позитивен ефект върху клиничните прояви на болесния процес. Локалният деконгестивен ефект осигурява потенциална възможност за прекъсване на порочния кръг: локално възпаление - системно възпаление - общо респираторно възпаление. Xylogel spray е наличен в две форми: 0,05% и

0,1%. Това осигурява възможност за широко възрастово (от 3 години до дълбока старост) приложение. Специалната му формула осигурява оптимално, дифузно и продължително (8-12 часа) въздействие върху носната лигавица, съчетано с удобството на спрейната форма и липсата на неприятни вкусови усещания. Съдържанието на хидроксиетилцелулоза намалява риска от изсушаване на носната лигавица, а глицеринът осигурява допълнителен хидратиращ ефект. Прилага се 2-3 пъти по 1-2 впръсквания във всяка ноздра за период 3-5 дни. През последните години все повече в клиничната практика се прилагат носните (солеви) промивки както с лечебна, така и с профилактична цел. ЗА ПОЛЗИТЕ ОТ НОСНИТЕ ПРОМИВКИ Солевите промивки подобряват мукоцилиарния клирънс, имат пряко почистващо действие върху носната лигавица и разводняват носните секрети. Счита се, че повишават клирънса на медиаторите на възпалението (хистамин и простагландини), предотвратяват развитието на вторична инфекция и скъсяват периода на възстановяване на лигавицата, вследствие на възпалението. Носните промивки играят важна роля в следоперативния период, защото намаляват риска от сраствания и подобряват проходимостта в остео меаталния комплекс. Поради тези причини, физиологичните промени, които теоретично се случват при използването на носните промивки, ги правят подходящи в терапията на много носносинусни заболявания. Ефектите на солевите промивки при болни с остри вирусни инфекции на горните дихателни пътища (ОКГДП) е проучен от Slapak et al. (2008); Аdam et al. (1998); Kassel и сътр. (2010). Всички проучвания изучават ефективността на солевите промивки в острата фаза и превантивно. Установяват статистически значимо подобрение на носната конгестия и секре-

ция в групата, прилагаща солеви промивки (Slapak, 2008). Heatley и сътр. (2001) проучва ефекта на 3,0% физиологичен разтвор при 150 болни с ХРС за двуседмичен период. Отчита сигнификантно подобрение на симптомите в изследваната група и намаление на нуждата от прием на антибиотици в 35% от болните. Garavellos и сътр. (2003, 2005) отчитат статистически значим ефект относно качестовото на живот, носните и очни симптоми. Тези проучвания отчитат и намалена нужда от прием на антихистамини. Проучванията използват разтворите за дълъг период от време (6-7 седмици). Rabago и сътр. (2009) проучва ефектите на хипертоничния физиологичен разтвор при пациенти с ХРС за период на лечение от 6 месеца. Установява значимо подобрение на симптомите в изследваната група в 41% от случаите. Носните промивки се препоръчват при: алергичен ринит, атрофичен ринит, медикаментозен ринит, ринит на бременността, ОКГДП, остър бактериален риносинуит, хроничен риносинуит, синоназална саркоидоза, грануломатоза на Вегенер и постоперативно след функционална ендоскопска синус хирургия. Въпреки че има много малко абсолютни противопоказания за носните промивки, при пациенти с ненапълно излекувани травми на лицето, както и страдащите от нервно-мускулни заболявания, свързани с повишен риск от аспирация, следва да се избягват. ИЗВОДИ 1. Солевите разтвори подобряват симптомите на най-честите носносинусни болести. 2. Те могат да се използват като монотерапия, или в комбинация с други етиологични и симптоматични локални и/или орални средства. 3. Дълготрайната употреба на соле-

ви промивки подобрява трайно носносинусните симптоми и намалява нуждата от прием на други медикаменти (антибиотици, антихистамини, кортикостероиди и др.). 4. За оптимална ефективност е небходима продължителна употреба: при острите (ОКГДП) - 3-4 седмици; при хроничните болести (алергичен ринит, хроничен риносинуит) - 1-6 месеца. 5. Кратността на приложение е три до шест пъти дневно при острите възпаления, и два до три пъти дневно при хроничните форми. 6. Приложението с профилактична цел е два пъти дневно за продължителен период. Последното може да се прилага ежедневно през целия есенно-зимен период. XYLOGEL HYDRO® - НОВА ВЪЗМОЖНОСТ В ПРОФИЛАКТИКАТА И ЛЕЧЕНИЕТО НА НОСНОСИНУСНИТЕ ЗАБОЛЯВАНИЯ Създадена e еволюционно и революционно с цел повишаване възможностите за продължително и високо ефективно подобряване на мукоцилиарния клирънс във физиологично и патологично състояние. Основните съставки на търговската марка са: глицерол, динатриев фосфат додекахидрат, хидроксиетилцелулоза, натриев хлорид, натриев дихидрогенфосфат монохидрат, пречистена вода, динатриев едетат, разтвор на бензалкониев хлорид. Анализирайки недостатъците на наличните в аптечната мрежа форми е водещо в създаването на спрей-гел формата. Последната осигурява дифузно и продължително очистващо действие. Намалява сухотата и проявява „омазняващ“ лигавичен ефект. Последните се дължат на допълнителните съставки на Xylogel hydro: хидроксиетилцелулоза, на която се дължи гелната форма и глицерин. Благодарение на състава си, след приложение Xylogel hydro създава фин слой върху носната лигавицата, който не нарушава движението на ресничките и ограничава контакта на лигавицата с вируси, бактерии, алергени и иританти. [www.medmag.bg ] 17

ВИРУСНИ И БАКТЕРИАЛНИ ИНФЕКЦИИ

Xylogel hydro подобрява пациентския къмплайнс и удовлетвореност, осигурявайки безопасно, ефективно и продължително механично очистване, превенция и мукоцилиарна стимулация. Прилага се без възрастови ограничения в доза 1-2 впръсквания във всяка ноздра, два до четири пъти дневно. Може да се прилага продължително време. Приложението на Xylogel hydro с профилактична цел е научно и практически обосновано. Прилага се дву-

кратно дневно, по 1-2 впръсквания. Курсът на приложение е 30 дни. ПРИЛОЖЕНИЕ НА XYLOGEL HYDRO I. Профилактична цел • Профилактично, с цел подобряване на мукоцилиарния клирънс и превенция на възпаление със/ без инфекция на носната лигавица при променен битов и професионален микроклимат. • За профилактика на остри и хронични възпаления и/или инфекции на носа и синусите.

• За профилактика на рекурентни носносинусни инфекции. II. Лечебна цел, в комплексната терапия със или без локални (Xylogel spray) деконгестанти в първите 5-7 дни • Остри вирусни респираторни инфекции на горните дихателни пътища (обща настинка). • Остри бактериални ринити и риносинуити. • Алергичен ринит. • Ринит, причинен от професионални фактори. • Ринит на бременните жени. • Медикаментозен (локални деконгестанти и др.) ринит. • След оперативно лечение на носа и околоносните кухини. ЗАКЛЮЧЕНИЕ Лечението и профилактиката на носносинусните заболявания е предизвикателство и отговорност както на здравните специалисти, така и на пациентите. Високата честота и негативният ефект на последните върху качеството на живот са причини, които налагат към тях да се подходи научно обосновано. Всички български и световни консенсуси за риносинуита препоръчват използването на солеви разтвори в лечебния процес на носносинусните заболявания. Xylogel hydro® е първата спрей-гел форма на солеви разтвор. Основните предимства са дифузно, ефективно и безопасно механично изчистване на носната лигавица. Подобряването на мукоцилиарния клирънс, с овлажняващ, „омазняващ“ и бариерен ефект го правят предпочитана и иновативна форма на солеви разтвор.

ИЗПОЛЗВАНА ЛИТЕРАТУРА: 1. Гълъбов И. , Инфекции на горните дихателни пътища. Практическа педиатрия. 2001; 3: 3-6. 2. Куцаров А. Роля на физиологичните носни разтвори в лечението на сино-назалните заболявания. Мединфо. 2012; 12: 25-28. 3. Куцаров А., Г. Илиев. Ушни, носни и гърлени болести.Учебно ръководство. Изд. МУ – Варна, 2018. 4. Куцаров А, Огнянов С. Остри респираторни инфекции-монотерапия или комбинирано лечение. Мedicart. 2017; 4: 34-38. 5. Куцаров А, Огнянов С. Рационална терапия на острите респираторни инфекции. Нови възможностти. Мединфо. 2017; 6: 28-34. 6. Fokkens W. et al. European Position Paper on Rhinosinusitis and Nasal Polyps 2020; 89-90. 7. Xylogel hydro. Информация за продукта, 2020. 8. Xylogel 0.05 % КХП 2019, Xylogel 0.1 % КХП 2019.

18 І Medical Magazine | ноември 2020

ПЪРВИЯТ ГЕЛ-СПРЕЙ ЗА НОС

ХИДРАТИРАЩ И БАРИЕРЕН ЕФЕКТ дифузно и продължително овлажнявa механично очиствa лигавицата на носа

ВИРУСНИ И БАКТЕРИАЛНИ ИНФЕКЦИИ

П. Антонов, д.м. Медицински Университет - Пловдив Катедра по урология и обща медицина

Ключови думи: инфекции на отделителната система, рецидивиращи уроинфекции, уроинфекции.

Рецидивиращи уроинфекции – насоки в диагностиката и препоръки в лечението Инфекциите на отделителната система заемат значителен дял в ежедневната лекарска практика, а микробиологичните изследвания на урина са най-често извършваното микробиологично изследване. Предизвикателствата пред лекарите се крият не само в точната диагноза, но също така в рационалния избор на терапевтична стратегия. „Индивидуалното творчество“, което се среща, обаче, често не е базирано на научни факти с висока доказателствена стойност, което особено ако се прилага при рецидивиращите уроинфекции, води до незадоволителни резултати, неудовлетвореност у пациентите и развитие на възможни потенциални усложнения.

имптомите, дължащи се на инфекции на пикочните пътища, са често срещана причина за консултации и прегледи в първичната медицинска помощ, където се лекуват и проследяват повечето пациенти. Неусложнените инфекции на долните пикочни пътища обикновено се овладяват бързо, а немалка част от тях се и самоограничават. Честотата им е отностително висока, като 11% от жените съобщават, че са имали поне един епизод на уроинфекция, а 3% от тях се установяват три или повече епизода през предходната година. Високата честота на уроинфекциите и склонността им към рецидиви води до повишаване на разходите в здравеопазването. Инфекциите на пикочните пътища са втората най-честа причина за предписване на антибиотици. Инфекциите на пикочните пътища (ИПП) са най-често срещаните бактериални инфекции в здравеопазването със спектър на представяне, вариращ от доброкачествени симптоми на дизурия и повишена честота на уриниране до животозастрашаващи пиелонефрити и уросепсиси. Повечето инфекции се наблюдават при жени (80%), като 50% от тях са били с остър цистит, а при една трета този епизод е преди 24-годишна възраст. 6% от всички консултации с общопрактикуващи лекари се отнасят до уроинфекции, като микробиологич-

20 І Medical Magazine | ноември 2020

ното изследване е най-често назначаваният микробиологичен тест. Като рецидивиращи се определят тези с два или повече епизода за 6 месеца, или три или повече за една година. Установена зависимост е, че между 20% и 30% от жените, които имат една инфекция, ще имат рецидив, често той се появява в рамките на 3 месеца[1]. КЛАСИФИКАЦИЯ НА УРОИНФЕКЦИИТЕ Познати са различни класификационни системи, всички от които целят да подобрят познанието, да въведат принципи в лечението и да дадат правилни насоки в общия подход към уроинфекциите. На базата на няколко публикации и резултати от проучвания се възприемат две големи групи групи класифициращи критерии: усложнени и неусложнени уроинфекции. • Усложнени и неусложнени инфекции „Неусложнена“ означава, че пациентът няма известни фактори, докато като „усложннена“ се определя тази, при която се установяват фактори, които могат да повишат риска за уроинфекция и намалят ефикасността на лечението. Такива усложняващи фактори могат да включват анатомична или функционална аномалия на пикочните пътища (напр. бъбречно-каменна болест, дивертикул, неврогенен пикочен мехур), имунокомпрометирани пациенти или инфекция с мултирезистентни бактерии.

Табл. 1 Класификация на инфекциите на пикочо-отделителната система

• Локализация и налични симптоми От друга страна уроинфекциите се разделят на симптоматични уроинфекции, безсимптомна бактериурия и симптоматични инфекции на други органи от отделителната система (Табл. 1)[2,3].

Уроинфекции, придобити в обществото

Вътреболнични уроинфекции

E.coli и колиформи (85% от циститите и 60% от рецидивиращите уроинфекции)

E.coli и колиформи - преобладаващо

Staphylococcus saprophyticus (10%)

Грам-позитивни микроорганизми са чести

Klebsiella spp.

Полимикробни инфекции (по-често при възрасните)

Enterobacter spp.

Klebsiella spp.

Proteus spp.

Стрептоколи от брупа Б

Enterococci spp. (8% от рецидивиращите уроинфекции)

Enterococci spp.

Термин

Определение

Рецидивираща уроинфекция

Два пъти за 6 месеца или 3 пъти за 1 година

Повторна уроинфекция

Повторяемост на уроинфекцията в период от 2 седмици със същия патоген

Ре-инфекция

Уроинфекция повече от 4 седмици след предхождаща инфекция с друг патоген

• Инфекции в обществото и вътреболнични инфекции В зависимост от средата, в която настъпва инфекцията, уроинфекциите се разделят на такива, които са придобити в обществото, от една страна, и от друга, такива при които инфектирането е станало в болница (вътреболнични инфекции), най-често при различни инвазивни (катетеризация на пикочния мехур, уретерни стентове, нефростоми) и инструментални (цистоскопия, уретерореноскопия) изследвания. Това разделяне е от критична значимост поради различните етиологични причинители, както и поради различната им чувствителност към антибиотиците (Табл. 2)[4]. • Рецидивиращи уроинфекции Въпреки че има множество определения за рецидивиращи уроинфекции, двете най-често използвани определения са два епизода на остър бактериален цистит в рамките на шест месеца или три епизода в рамките на една година[1]. Според тях отделните епизоди обикновено се считат за отделни инфек-

Табл. 2 Разлики между вътреболнична и продобита в обществото уроинфекция

Табл. 3 Класификация на повторяемите уроинфекции

ции, без наличие на каквито и да е симптоми между епизодите и не включват тези, които се нуждаят от повече от един курс на лечение или множество антибиотични курсове, което може да се случи при неподходящо първоначално или емпирично лечение (Табл. 3). • Безсимптомна бактериурия Установяването и растежът на бактерии в урината при асимптоматични пациенти (асимптоматична бактериурия) е често срещано и съответства на коменсална колонизация. Асимптоматичната бактериурия се среща при приблизително 1-5% от здравите жени преди менопаузата. Честотата се увеличава до 4-19% при здрави възрастни жени и мъже, 0.7-27% при пациенти с диабет, 2-10% при бременни жени, 15-50% при пациенти в напреднала възраст, които са настанени в социални институции и при 23-89% при пациенти след травма на гръбначният мозък. Безсимптомната бактериурия при по-младите мъже е необичайна, но когато се открие, трябва да се има предвид хроничен бактериален простатит. Спектърът на бактериите ус[www.medmag.bg ] 21

ВИРУСНИ И БАКТЕРИАЛНИ ИНФЕКЦИИ

Фиг. 1 Диференциална диагноза на рецидивиращите уроинфекции

не се подобряват в значителна степен на подходяща антимикробна терапия.

тановени при безсимптомната бактериурия е подобен на видовете, открити при неусложнените или усложнени уроинфекции[5]. Лечението на асимптомната бактериурия не е индицирано при здрави небременни жени преди менопауза, пациенти с пиурия, жени със захарен диабет, възрастни хора, хора с увреждане на гръбначния мозък и пациенти с поставен катетър. • Безсимптомна бактериурия при бременни жени Диагнозата на безсимптомна бактериурия се основава на събирането на две последователни проби с един и същ бактериален щам с количествен брой над 105 колонии/мл или единична проба от урина получена чрез катетеризация с един бактериален вид с количествен брой над 102 колонии/мл. Няколко характеристики на бременността действат като предразполагащи фактори за появата на асимптоматичната бактериурия, включително: повишен прогестерон, забавена перисталтика, застой на урината в горните пикочни пътища, нарастване на матката, изместване на пикочния мехур и увеличеният обем остатъчна урина. По време на бременността това състояние лесно може да се трансформира в симптоматична инфекция с потенциални вредни въздействия за фетуса. Уроинфекциите са едни от най-често срещаните инфекции по време на бременност (15% от всички инфекциозни събития), а 25-40% от случаите на асимптомна бактериурия по време на бременността преминават в симптоматична инфекция с риск от развитие на пиелонефрит до 40%. Безсимптомната бактериурия е свързана също и с ниско тегло при раждане и преждевременно раждане[6]. ДИАГНОСТИЧЕН ПЛАН ПРИ УРОИНФЕКЦИИТЕ 1. Диагностика на остър неусложнен цистит. Неусложнен цистит се определя като остър, 22 І Medical Magazine | ноември 2020

спорадичен или рецидивиращ цистит, при небременни жени, без известни анатомични и функционални аномалии в пикочните пътища или съпътстващи заболявания. Диагнозата може да бъде поставена с голяма вероятност на базата на фокусирана анамнеза за симптоми на долните пикочни пътища (дизурия, честота и спешност) и липса на вагинална секреция. При възрастни жени симптомите на долните пикочни пътища, обаче, не са непременно свързани с цистит. При пациенти с типични симптоми на неусложнен цистит микробиологичното изследване на урина води до минимално повишаване на диагностичната точност. Ако обаче диагнозата е неясна, именно така се повишава диагностичната точност. Извършването на посявка на урина се препоръчва също при пациенти с атипични симптоми, както и такива, които

2. Диагностика при рецидивиращи инфекции Съгласно приетата дефиниция, като рецидивиращи инфекции следва да бъдат приемани тези при които се установява симптоматичен епизод на уроинфекция поне два пъти за шест месеца или три пъти за едногодишен период. Разграничаването на рецидивиращи уроинфекции (симптоматична инфекция) от безсимптомна бактериурия, особено при постменопаузални жени е от ключово значение в диагностиката, поведението и лечението на двете състояния. 3. Диференциална диагноза. Обичайно срещаните и познати в клиничната практика симптоми като супрапубична болка, дискомфорт и болка в уретрата и повишена честота на уриниране, макар и задължителни в клиничната картина на симптоматичните уроинфекции, не трябва да се приемат като единствено възможни белези на възпалително заболяване. Тяхната клинична манифестация в различна тежест, последователност и кон-

Млади и пременопаузални жени

Постменопаузални и възрастни жени

• Сексуален контакт • Употреба на спермициди • Нов сексуален партньор • Майка с анамнеза за уроинфекции • Анамнеза за цистити в детството • Недостатъчен прием на течности • Кръвногрупов секреторен статус

• Анамнеза за цистити преди менопаузата • Уринарна инконтиненция • Атрофичен вагинит • Пролапс на влагалището • Катетеризации при пациентки в социални институции

стелативна свързаност може да се установи и при редица други заболявания като полово предавани болести, туберкулоза на отделителната система и интерстициален цистит, познат също като синдром на хронична болка в пикочния мехур. Ето защо диагнозата рецидивираща уроинфекция, за разлика от острите епизоди, не бива да се поставя само на базата на клинични симптоми, и микробиологичната диагноза и доказване на уропатоген е решаваща (Фиг. 1). 4. Диагностика на рисковите фактори Рисковите фактори, водещи до рецидивност на неусложнените уроинфекции могат да бъдат разделени най-общо на тези, свързани с жените в пременопауза, и тези, свързани с жени в постменопауза. Нивото на доказателства за отделните рискови фактори и в двете групи варира и митовете за тях и тяхното редуциране продължават да съществуват както сред пациентите, така и сред лекарите. • Пременопаузални пациентки Рисковите фактори при жените в пременопауза включват полов акт, промени в бактериалната флора, анамнеза за уроинфекции през детството или фамилна анамнеза за такива, както и кръвната група. Специфичните рискови фактори, свързани със сексуалния акт, включват честота (четири или повече пъти седмично), употребата на спермициди, които могат да променят вагиналното рН и по този начин да повлияят на флората му (особено компонента на лактобацилите), а също и нов сексуален партньор през последната година. Неизвършването на посткоитално уриниране, използване на горещи вани и вагинални душове, бельото и хигиена, както и статус на обрязване на партньорите от мъжки пол, са предложени като рискови фактори, но липсва достатъчна доказателствена тежест. Допълнителен генетичен фактор, който подпомага свързването на уропатогените към лигавицата, е свързан с кръвната група на па-

Табл. 4 Характеристики на уроинфекциите при пременопаузални и постменопаузални жени

циента. Чувствителността изглежда е свързана със статута на секретор. Вагиналният епител на „несекреторните“ жени експресира два глико-сфинголипиди с удължена верига, които от своя страна се свързват с патогени по-интензивно, увеличавайки риска от инфекция. Ефектът върху свързването на уропатогена от друга страна е зависим от естрогените, следователно връзката с рецидивността е зависима от хормоналния статус[7]. • Постменопаузални пациентки При пациентките след менопауза половият акт и кръвната група като рискови фактори за повтарящи се инфекции на пикочните пътища са сходни, както при тези преди менопауза. Вулвовагиналната атрофия, като обичайно състояние в този период също е рисков фактор в тази група поради връзката между ниските естрогени, водеща до ограничено производство на гликоген и ниска колонизация от лактобацили. Колонизирането на лактобацили намалява колонизацията на патогени чрез производството на млечна киселина през метаболизма на глюкозата, което в крайна сметка намалява вагиналното рН[8]. В допълнение, фактори като инконтиненция на урината, пролапс на предната вагинална стена, увеличен остатъчен обем на урината и периодична или постоянна катетеризация на урината предразполагат към рецидивност, но на усложнените уроинфекции (Табл. 4). ПОДХОДИ ЗА ПОВЕДЕНИЕ ПРИ РЕЦИДИВИРАЩИ УРОИНФЕКЦИИ Всеки урологичен рисков фактор трябва да бъде идентифициран и лекуван. Предотвратяването на рецидивиращи уроинфекции е невъзможно без конкретна оценка на рисковите фактори, тяхното редуциране и намаляване на въздействието им, заедно със специфична поведенческа терапия, немикробни мерки и антимикробна профилактика[3]. • Промяна в поведение и навици Достъпни и широко описвани се редица по[www.medmag.bg ] 23

ВИРУСНИ И БАКТЕРИАЛНИ ИНФЕКЦИИ

24 І Medical Magazine | ноември 2020

веденчески и лични хигиенни мерки (напр. повишаване приема на течности, редовно уриниране през деня, като и след полов контакт, избърсване отпред назад след дефекация, измиване и носене на подходящо бельо) за намаляване на риска от рецидивност. Въпреки това, някои проучвания, които са изследвали основните поведенчески рискови фактори, установяват липсата на връзка с честите уроинфекции. Въпреки това те често могат да се окажат условие за понижаване на бактериалната колонизация, водещо до намаляване на честотата на рецидивните епизоди[9].

тенциалната полза не може да бъде изключена. Събраните данни от мета-анализи не показват убедителни предимства от продуктите, съдържащи лактобацили като профилактика за рецидивни уроинфекции. Разликите в ефективността между наличните препарати предполагат, че са необходими по-нататъшни проучвания, преди да бъде направена окончателна препоръка за или против тяхното използване[11].

Имунопрофилактика OM-89 (Uro-Vaxom™) е добре документиран и проучен, като е доказано, че е по-ефективен от плацебо в няколко рандомизирани проучвания с добър профил на безопасност. Поради това може да се препоръча за имунопрофилактика при жени с рецидивиращи уроинфекции. Ефикасността при други групи пациенти по отношение на антимикробната профилактика не е установена по категоричен начин[10].

Профилактика с червена боровинка В медицинската литература са налице данни, сочещи, че червената боровинка е с потенциални ползи за намаляване на честотата на уроинфекции при жените. Плодовете от видове Vaccinium напр., боровинките съдържат кондензирани танини, наречени проантоцианидини. Те могат да противодействат на P фимбриите на E. coli. Проантоцианидините са стабилни фенолни съединения, които са широко разпространени в природата и някои от тях притежават антивирусни, антибактериални, антиадхезивни или антиоксидантни свойства. Механизмът им на действие е чрез експресия на адхезионни молекули, водещи до инхибиране на бактериалната адхезия към клетъчни повърхности. Таниновите профили се различават в различните плодове от боровинки, като молекулите на проантоцианидин от екстрактите на червена боровинка се състоят главно от епикатехин. Въпреки това, мета-анализ, включващ 24 проучвания и обхващащ 4 473 участници, показа, че настоящите продукти с червена боровинка не намаляват значително появата на симптоматични уринарни инфекции при жени с rUTI. Поради тези противоречиви резултати не може да се направи препоръка относно ежедневната консумация на продукти от червена боровинка[12].

Профилактика с пробиотици (Lactobacillus spp.) Не е доказана значителна полза за пробиотиците, в сравнение с плацебо или липса на лечение, но все пак по-

Профилактика с D-маноза D-манозата е въглехидрат, който играе важна роля в човешкия метаболизъм, особено при гликозилирането на някои протеини. Предполагаемият ме-

• Неантимикробна профилактика Има много антимикробни мерки, препоръчани за рецидивиращите уроинфекции, но само няколко са с висока доказателствена стойност от клинични проучвания с добър дизаин. Хормонално-заместителна терапия При жени след менопаузата вагиналното локално заместване на естрогени показва тенденция към редукция на уроинфекциите. След приложението им сигнификантно се отчита понижение на рН, повишение на колонизацията с лактобацили и понижение на бактериалната колонизация със сем. Enterobacteriaceae. Всички тези фактори се явяват критичен момент в намаляването честотата на рецидивиращите инфекции[8].

[www.medmag.bg ] 25

ВИРУСНИ И БАКТЕРИАЛНИ ИНФЕКЦИИ

ханизъм на действие е инхибиране на бактериалната адхезия към уроепителните клетки. In vitro експериментите показват, че D-манозата се свързва с тип 1 пили на E. coli, и блокиране на адхезията им към уроепителните клетки и намаляването на нивата на бактериурия е потвърдено in vivo при животински модели. В рандомизирано плацебо-контролирано клинично проучване е установено, че дневна доза от 2 g D-маноза е значително по-добра от плацебо и ефективна като 50 mg нитрофурантоин за предотвратяване на рецидивни уроинфекции. Това е показателно, но не е достатъчно според препоръките на Европейската урологична асоциация[13]. Интравезикални инстилации Ендовезикалните инстилации на хиалуронова киселина и хондроитин сулфат са използвани за попълване на слоя гликозаминогликан (GAG) при лечение на интерстициален цистит, свръхактивен пикочен мехур, радиационен цистит и за предотвратяване на рецидивиращи уроинфекции. Прегледът обаче на достъпните 27 клинични проучвания води до заключението, че са необходими мащабни проучвания, за да се оцени категоричната ползата от този вид терапия, следователно на този етап не е възможна обща препоръка за интравезикалното приложение[14]. • Антимикробни средства за предотвратяване на рецидивиращи уроинфекции Продължителна антимикробна профилактика с ниски дози в комбина-

ция с посткоитална профилактика Антимикробните средства могат да се прилагат като непрекъсната профилактика в ниски дози за по-дълги периоди (три до шест месеца) или като посткоитална профилактика, тъй като и двата режима намаляват честотата на рецидивиращите уроинфекции. Задължително е да се предлагат и двете възможности след консултиране и когато поведенческите подходи и немикробните мерки са били неуспешни. Режимите включват нитрофурантоин 50 mg или 100 mg веднъж дневно, фосфомицин трометамол 3 g на всеки десет дни, триметоприм 100 mg веднъж дневно и по време на бременност цефалексин 125 или 250 mg веднъж дневно. Антибиотичната профилактика след полов контакт трябва да се има предвид при бременни жени с анамнеза за чести инфекции на пикочните пътища преди началото на бременността, за да се намали рискът от инфекции на пикочните пътища[15].

ни средства включват триметоприм самостоятелно или в комбинация със сулфонамид. Ко-тримоксазол (160/800 mg два пъти дневно в продължение на три дни) или триметоприм (200 mg два пъти дневно в продължение на пет дни) трябва да се разглеждат като лекарства от първи избор само в райони с известна ниска степен на резистентност към Е. coli <20%, установено от данните за локалната антибиотична резистентност.

• Антимикробни средства за лечение на отделните епизоди Съгласно принципите на фармакологията и наличните модели на чувствителност в Европа, понастоящем за лечение на остър епизод на уроинфекция на долните пикочни пътища се препоръчва перорално лечение с фосфомицин трометамол 3 g еднократна доза, пивмецилин 400 mg три пъти дневно в продължение на три до пет дни и нитрофурантоин (напр. Нитрофурантоин монохидрат / макрокристали 100 mg два пъти дневно в продължение на пет дни). Алтернативните антимикроб-

ЗАКЛЮЧЕНИЕ Познаването на съвременните терминологични и класификационни термини, заедно с доказателствената тежест на всеки един от потенциалните диагностични и терапевтични модели е от критично значение за правилния подход при инфекциите на отделителната система, особено при усложнените и рецидивиращите. Локалният микробиологичен анализ на антибактериалната резистентност цели повишаване на резултатите от емпиричното лечение при гарантиране на висока степен на безопасност на пациентите.

Аминопеницилините вече не са подходящи за емпирична терапия поради високата устойчивост на Е. coli в световен мащаб. Аминопеницилините в комбинация с бета-лактамазен инхибитор като ампицилин/ сулбактам или амоксицилин/клавуланова киселина и перорални цефалоспорини не се препоръчват за емпирична терапия поради уврежданията на микробиота, но могат да се използват в избрани случаи[3].

ИЗПОЛЗВАНА ЛИТЕРАТУРА: 1. S. Lodhia A. Sharaf Ch. Foley. Management of recurrent urinary tract infections in adults. Surgery (Oxford) Volume 38, Issue 4, April 2020: 197-203. 2. Horan, T.C., et al. CDC/NHSN surveillance definition of health care-associated infection and criteria for specific types of infections in the acute care setting. Am J Infect Control, 2008. 36: 309. 3. EAU Guidelines. Edn. presented at the EAU Annual Congress Amsterdam the Netherlands 2020. ISBN 978-94-92671-07-3. 4. A.R. Brumbaugh, H.L. Mobley Preventing

urinary tract infection: progress toward an effective Escherichia coli vaccine. Expert Rev Vaccines, 11 (2012), pp. 663-676. 5. Nicolle, L.E., et al. Infectious diseases society of America guidelines for the diagnosis and treatment of asymptomatic bacteriuria in adults. Clin Infect Dis, 2005. 40: 643. 6. Storme O, Tirán Saucedo J, Garcia-Mora A, Dehesa-Dávila M, Naber KG. Risk factors and predisposing conditions for urinary tract infection. Ther Adv Urol. 2019;11:17. 7. Hooton TM, Scholes D, Hughes JP, Winter

26 І Medical Magazine | ноември 2020

C, Roberts PL, Stapleton AE, Stergachis A, Stamm WE. A prospective study of risk factors for symptomatic urinary tract infection in young women. N Engl J Med. 1996 Aug 15; 335(7):468-74. 8. Raz R. Hormone replacement therapy or prophylaxis in postmenopausal women with recurrent urinary tract infection. J Infect Dis. 2001 Mar 1; 183 Suppl 1():S74-6. 9. Hooton, T.M. Recurrent urinary tract infection in women. Int J Antimicrob Agents, 2001. 17: 259. 10. Naber, K.G., et al. Immunoactive prophy-

laxis of recurrent urinary tract infections: a meta-analysis. Int J Antimicrob Agents, 2009. 33: 111. 11. Schwenger, E.M., et al. Probiotics for preventing urinary tract infections in adults and children. Cochrane Database Syst Rev, 2015: CD008772. 12. Kontiokari, T., et al. Randomised trial of cranberry-lingonberry juice and Lactobacillus GG drink for the prevention of urinary tract infections in women. BMJ, 2001. 322: 1571. 13. Kranjcec, B., et al. D-mannose powder for

prophylaxis of recurrent urinary tract infections in women: a randomized clinical trial. World J Urol, 2014. 32: 79. 14. Damiano, R., et al. Prevention of recurrent urinary tract infections by intravesical administration of hyaluronic acid and chondroitin sulphate: a placebo-controlled randomised trial. Eur Urol, 2011. 59: 645. 15. Albert, X., et al. Antibiotics for preventing recurrent urinary tract infection in non-pregnant women. Cochrane Database Syst Rev, 2004: CD001209

ВИРУСНИ И БАКТЕРИАЛНИ ИНФЕКЦИИ

Д. Радев, Д. Дойков, Д. Гарджев* Втора катедра по вътрешни болести, МУ - Пловдив УМБАЛ "Каспела", Клиника по гастроентерология *студент, МУ - Пловдив

Подход при пациенти с остър диариен синдром Диарията е една от десетте водещи причини за смърт в световен мащаб и сериозен проблем при деца под петгодишна възраст, особено в страни с ограничени ресурси[1]. Повечето случаи на остра диария при възрастни са с инфекциозна етиология и се лекуват симптоматично. Основни въпроси са кога да се извърши изследване на изпражненията и дали да се започне емпирична антибиотична терапия.

ДЕФИНИЦИЯ Диарията се определя като дефекация на кашави или воднисти изпражнения поне три пъти за период от 24 часа[2]. Тя отразява повишено съдържание на вода в изпражненията, независимо дали това се дължи на нарушена абсорбция и/или активна секреция от червата. Според продължителността на симптомите диарията бива: остра диария – продължава 14 дни или по-малко; персистираща диария - продължава повече от 14 дни, но по-малко от 30 дни; хронична диария повече от 30 дни. Комплицирана, тежка диария или дизентерия, се определя като диария с наличие на кръв или слуз, свързва се и с висока температура и изразен болеви синдром. ЕТИОЛОГИЯ Повечето случаи на остра диария са с инфекциозна етиология и са самоограничаващи се. Основните причини за остра инфекциозна диария включват вируси (норовирус, ротавирус, аденовируси, астровирус и др.), бактерии (Salmonella, Campylobacter, Shigella, ентеротоксигенни Escherichia coli, Clostridium difficile и др.) и протозои (Cryptosporidium, Giardia, Cyclospora, Entamoeba и др.). Според някои проучвания, мнозинството случаи на остра инфекциозна диария най-вероятно са вирусни, защото положителни копрокултури се срещат само в 1.5 до 5.6% от случаите[2]. При 28 І Medical Magazine | ноември 2020

тежка диария, в повечето случаи, са отговорни бактериални причинители. В проучване със 173 здрави възрастни с тежка остра диария, дефинирана в случая като ≥4 течни изпражнения на ден, в продължение на повече от три дни, в 87% от случаите е идентифициран бактериален патоген[4]. Протозоите са доста по-рядко идентифицирани като етиологични агенти. Колкото по-дълго време персистира една хронична диария, толкова по-вероятна е неинфекциозна етиология. ОЦЕНКА Повечето пациенти с остра диария не търсят медицинска помощ поради лекия или преходен характер на симптомите. Оценка на острата диария в лекарски кабинет е оправдана при лица с персистиращ фебрилитет, кървава диария, силна коремна болка, симптоми на дехидратация (напр. тъмна урина, ортостаза) или анамнеза на възпалително чревно заболяване. Хоспитализацията е оправдана при тези състояния, особено в комбинация с имуносупресия (лечение на злокачествено заболяване, анамнеза за трансплантация или HIV инфекция, друга имуносупресивна терапия) или значимо съдово или сърдечно-съдово заболяване. Анамнеза - включва продължителността на симптомите, честота и характеристиките на изпражненията и

други свързани симптоми. Важна е оценката за намален извънклетъчен обем (напр. тъмножълта или оскъдно количество урина, намален тургор на кожата, ортостатична хипотония). Начин на хранене, местоживеене, професия, скорошни и минали пътувания, домашни любимци и хобита, също могат да предоставят допълнителни диагностични данни за потенциални патогени и необходимост от емпирична антибиотична терапия. Характер на симптомите – диарията, произхождаща от тънките черва, обикновено е водниста с голям обем и е свързана с коремни спазми, подуване и флатуленция[5]. Ако диарията персистира, може да настъпи загуба на тегло и тежка дехидратация. Рядко персистира висока температура, кръв или възпалителни клетки в изпражненията. Диарията, произхождаща от дебелото черво се представя с множество болезнени изхождания с малък обем, тенезми. Често се наблюдават висока температура и кървави или слузести изпражнения и възпалителните клетки при микроскопско изследване на изпражненията. Тези възпалителни признаци предполагат наличие на инвазивни бактерии (напр. Salmonella, Shigella или Campylobacter), ентеровируси (напр. цитомегаловирус [CMV] или аденовирус), Entamoeba histolytica или цитотоксичен организъм като C.

difficile[3]. Изразено кървавата диария е рядко срещана и поражда съмнения за инфекция с Shiga-токсин продуциращи E. coli (STEC) (например E. coli O157:H7). Други бактериални причини за кървава диария са видове Shigella, Campylobacter и Salmonella. Диференциално диагностично кървавата диария се наблюдава и при възпалителни чревни заболявания или исхемичен колит. Диария в комбинация с висока температура, главоболие и мускулни болки, трябва да повишат вниманието за други етиологии - коремен тиф (особено при пътуващи) или инфекция с Listeria monocytogenes (с оплаквания от скован врат, или ако пациентът е бременна жена). Начин на хранене - консумация на непастьоризирани млечни продукти, сурово или необработено месо, риба и др. Често е трудно да се уточни коя храна е източник на инфекцията. Важен ключ към диагнозата е времето на консумация[3]: • в рамките на шест часа предполага прием на предварително образуван токсин на Staphylococcus aureus или Bacillus cereus, особено ако първоначалните симптоми са гадене и повръщане; • от 8 до 16 часа - инфекция с Clostridium perfringens; • повече от 16 часа - вирусна или друга бактериална инфекция (напр. замърсяване на храната с ентеротоксигенни, STEC или други патогени). Други причини: • контакт с животни (домашни птици, костенурки, зоологически градини) се свързва с инфекция със салмонела; • пътуване до страни с ограничени ресурси - бактериална диария, някои паразитни инфекции; • работа в детски заведения се свързва с инфекции с Shigella, Cryptosporidium и Giardia. Ротавирус също, но по-рядно в страни, в които имунизацията срещу него е заложена в имунизационен календар.

Важен е въпросът за скорошна употреба на антибиотици (предпоставка за инфекция с C. difficile), други лекарства (инхибитори на протонната помпа, които могат да увеличат риска от инфекциозна диария) и болничен престой (при имунокомпрометиран гостоприемник или вътреболнична инфекция). Физикален преглед – при тежка хиповолемия - сухи лигавици, намален тургор на кожата, постурално или друго спадане на кръвното налягане, променена чувствителност. Тези признаци могат да бъдат леки или да липсват при ранна хиповолемия. Трябва да се търси илеус или перитонит - раздуване на корема, болка при леко потупване, мускулен дефанс или болезненост при натиск. Лабораторни изследвания - лабораторните изследвания обикновено не са оправдани при повечето пациенти с остра диария. Ако е налице хиповолемия, уместно е да се изследва основен панел за скрининг за хипокалиемия или бъбречна дисфункция. Пълната кръвна картина не разграничава надеждно бактериалната от други етиологии. Ниският брой на тромбоцитите може да насочи към хемолитично-уремичен синдром, а левкемоидна реакция, към C. Difficile инфекция. Хемокултура трябва да се взема при пациенти със системни симптоми и висока температура. КОПРОКУЛТУРА Показания - при повечето пациенти без придружаващи заболявания не е необходимо микробиологично изследване на изпражненията. То е обосновано в случай на[2,3,6]: Тежко заболяване: • Обилна водниста диария с признаци на хиповолемия; • Отделяне на >6 неоформени изпражнения за 24 часа; • Силна коремна болка. Необходимост от хоспитализация: • Кървава диария; • Отделяне на много малки по обем изпражнения, съдържащи кръв и слуз;

• Температура ≥38.5ºC. Високорискови пациенти: • Възраст ≥70 години; • Съпътстващи заболявания; • Имунокомпрометиращо състояние (включително ХИВ инфекция); • Възпалително чревно заболяване; • Бременност. Симптоми, които продължават повече от една седмица. При риск за общественото здраве (напр. диария при лица, работещи с храни, в детски заведения или здравни работници). Повечето случаи на остра диария са с вирусна етиология и са самоограничаващи се, а процентът на положителни копрокултури обикновено е нисък[2,7,8]. Микробиологичното изследване на изпражненията е запазено за пациенти, които са по-склонни към бактериална инфекция. При пациенти, развили диария 72 или повече часа след хоспитализация, е уместно изследване за C. difficile инфекция[10]. Рутинната микробиологична проба на изпражненията идентифицира Salmonella, Campylobacter и Shigella, трите най-чести причини за бактериална диария. Е. coli O157:H7 може да бъде изолиран или да се идентифицира с антиген тест или полимеразна верижна реакция. ДОПЪЛНИТЕЛНО ИЗСЛЕДВАНЕ ПРИ СПЕЦИФИЧНИ ОБСТОЯТЕЛСТВА Кървава диария - за пациенти с кървава диария е необходимо изследване за STEC и Entamoeba, Shiga токсин, фекални левкоцити, лактоферин или калпротектин, изследване за амебиаза. Възможността за неинфекциозна етиология също изисква допълнителна оценка. Фекалният калпротектин служи най-вече за определяне на активността на възпалително заболяване на червата, но има несигурна роля при инфекциозна диария. При наличие на кървава диария с малко или никакви фекални левкоцити, изпражненията трябва да бъдат изпратени за оценка за амебиаза, която може да бъде диагностицирана чрез ми[www.medmag.bg ] 29

ВИРУСНИ И БАКТЕРИАЛНИ ИНФЕКЦИИ

кроскопия, антигенно тестване или молекулярни методи. Неинфекциозни етиологии, в частност исхемичен колит и възпалително чревно заболяване, също могат да се проявят остро с коремна болка и кървава диария. При пациенти, с рискови фактори за исхемия са оправдани компютърна томография и ендоскопия. Персистираща диария – персистираща диария или диария, която не се повлиява от емпирично лечение изисква тестване за паразитоза или оценка за неинфекциозна патология. Изпращането на проби от изпражнения за изследване на яйца и паразити не е рентабилно за повечето пациенти с остра диария[11]. Изследването за паразити е разумно при пациенти с персистираща диария и с висок риск от паразитарна инфекция[3]. Giardia, Cryptosporidium и E. histolytica са най-честите паразитни патогени при пациенти с персистираща диария. Пътуване до места като Русия, Непал, някои части на Африка и Азия, както и някои планински райони, се свързва с Giardia, Cryptosporidium или Cyclospora. Персистираща диария при контакт с малки деца в детски заведения е свързана с Giardia и Cryptosporidium. Microsporidium трябва да се има предвид при имунокомпрометирани пациенти с персистираща диария. Повечето от тези патогени могат да бъдат микроскопски диагностицирани за яйца и паразити. Giardia, Cryptosporidium и Entamoeba също могат да бъдат открити при антигенно или молекулярно тестване. При отрицателни паразитарни проби и персистираща диария е необходима ендоскопия за разграничаване на възпалително заболяване на червата от инфекциозна диария. Прием на антибиотици или престой в болнични условия – при пациенти, които в момента или три месеца преди това са приемали антибиотици или са били хоспитализирани, основният причинител е C. difficile. Имунокомпрометирани пациенти - тези пациенти са с по-висок риск от инфекции с по-рядко срещани гастроинтестинални патогени, по-специално паразити и CMV. Вероятността за определени патогени зависи отчасти от вида на имунното нарушение. При пациен30 І Medical Magazine | ноември 2020

ти с остра диария, които имат напреднала HIV инфекция или други имунокомпрометиращи състояния, изпражненията трябва да се изпращат за посявка, както и за паразитни тестове. При пациенти с възможна CMV инфекция ендоскопията с биопсия е най-добрият диагностичен подход. Епидемиологичен взрив – огнища на заболявания, предавани чрез заразена вода или храна по фекално-орален път се свързват с Giardia, Cryptosporidium и norovirus, така че тестването за тези паразитни и вирусни инфекции е оправдано при такива условия. Тези огнища изискват мултидисциплинарен подход за диагностика, докладване и контрол на случаите. Показания за образна диагностика – обикновено не са необходими образни изследвания при пациенти с остра диария[12]. Въпреки това при пациенти, които проявяват симптоми на перитонеално дразнене или илеус, абдоминалната диагностика (най-често компютърна томография), може да спомогне за идентифициране на потенциални усложнения като перфорация на червата, абсцес, фулминантен колит, токсичен мегаколон или чревна обструкция. Образни данни за задебеляване на стената на дебелото черво са характерни за инфекция с C. difficile, но могат да се наблюдават и при други причини на инфекциозен и неинфекциозен колит[13]. ТЕРАПИЯ Терапията при пациенти с остра диария започва с общи мерки като рехидратация и подходящи корекции в диетата. Пациенти с обезпокоителни симптоми се подлагат на симптоматична фармакологична терапия. В повечето случаи не се налага емпирична антибиотична терапия, тъй като заболяването е самоограничаващо. Емпирична или специфична антибиотична терапия се препоръчва при пациенти с тежко заболяване със симптоми, предполагащи инвазивна бактериална инфекция или висок риск от усложнения Корекция на дехидратацията - най-важната терапия при диарийни заболявания е рехидратацията, за предпочитане по перорален път с разтвори, които съдържат вода, сол и захар, електролити[14]. Подходящи са солевите разтвори за перорална рехидратация (oral rehydration solutions; ORS), които са по стандартите на Световната здравна организация -

Хидратин Алфа, Стоперол Хидра и др. Използват се за запълване на изчерпания обем и за поддържане на адекватно състояние на обема след това. Пациентите с тежка хиповолемия първоначално трябва да получат интравенозна терапия с кристалоидни разтвори. След това те могат да преминат към разтвори за перорална рехидратация. Хранителни препоръки - ползата от специфични хранителни препоръки, различни от пероралната хидратация, не е подкрепена от достатъчно проучвания. Въпреки това, адекватното хранене по време на епизод на остра диария е важно, защото улеснява обновяването на ентероцитите[15]. При пациенти с гадене и повръщане кратък период на прием само на течности е полезен. Варени нишестяни и зърнени култури (напр. картофи, юфка, ориз, пшеница и овес) със сол, бисквити, банани, супа и варени зеленчуци са показани при пациенти с водниста диария[3]. Трябва да се избягват храни с високо съдържание на мазнини, докато чревната функция се нормализира след тежък пристъп на диария. Млечните продукти (с изключение на киселото мляко) не са подходящи при наличие на диария. Това се дължи на вторична малабсорбция на лактоза, която често се среща след инфекциозен ентерит и може да продължи от няколко седмици до месеци. Разумно е временно да се избягват храни, съдържащи лактоза. Емпирична антибиотична терапия предвид липсата на бързи методи за изследване за ентерални патогени, често бива стартирана емперична антибиотична терапия. Показания – не е обоснована рутинната употреба на емпирични антибиотици при възрастни с остра диария. Въпреки тяхната ефикасност в някои случаи[2,4], при повечето лица с остра диария, която обикновено е краткотрайна и е причинена от вируси, ползата не надвишава недостатъците на възможните странични реакции, повишен риск от бактериалната резис-

тентност, нарушение на нормалната флора (от там и повишен риск от инфекция с C. difficile) и високата цена. Оправдано е използването на емпирични антибиотици при следните обстоятелства: • тежки заболявания (висока температура, повече от шест изхождания дневно, тежка хиповолемия, която изисква хоспитализация); • предполагаема инвазивна бактериална инфекция - кървави или слузести изпражнения (с изключение на случаите, когато няма висока температура); • фактори, свързани с пациента, които увеличават риска от усложнения - възраст >70 години, сърдечно-съдово заболяване и имунокомпрометиращи състояния. При пациенти с обилна кървава диария с възможен причинител Шига-токсин продуциращи Е. Coli (STEC) няма доказателства за ползата от емпирична антибиотична терапия и съществува риск от развитие на хемолитично-уремичен синдром (ХУС) предимно при деца[16]. Избор на агент – при взето решение за емпирична терапия се препоръчват азитромицин или флуорохинолони. Азитромицин е предпочитан при пациенти с висока температура, кървава или слузеста диария и при пациенти, за които се подозира, че са изложени на риск от патоген, устойчив на флуорохинолон (напр. при пациенти с диария след пътуване до Югоизточна Азия или по време на огнища на резистентни патогени) [3] . Азитромицин може да се прилага като еднократна доза от 1 g (за пациенти без дизентерия) или 500 mg веднъж дневно в продължение на три дни. Подходящите флуорохинолони включват ципрофлоксацин (еднократна 750 mg доза или 500 mg два пъти дневно в продължение на три до пет дни) и левофлоксацин (еднократна доза 500 mg или се прилага веднъж дневно в продължение на три до пет дни).

Специфични обстоятелства могат да оправдаят емпирично лечение за определени патогени. Те включват следното: • емпирично лечение за C. difficile при пациенти с тежка диария след предходна антибиотична терапия; • за бременни жени с диария, придружена от висока температура или системно заболяване, които са имали контакт с Listeria monocytogenes; • за пациенти с обилна водниста диария и потенциален контакт с региони на холера (напр. пътуване до ендемична или епидемична обстановка), емпиричното антибиотично покритие на Vibrio cholerae е обосновано. Повечето проучвания на емпирично лечение на остра диария оценяват флуорохинолоните[4], които показват добра ефективност срещу диария при пътуващи[17]. Проблем са нарастващата резистентност спрямо тези агенти. Ефективност - емпиричната терапия за остра диария придобита в общността, може да бъде от полза като намалява продължителността на симптомите с един до два дни[4,18,19], но не променя драстично хода на заболяването. В голямо шведско проучване, 598 възрастни с остра диария с продължителност по-малка от пет дни са произволно разпределени за прием на норфлоксацин 400 mg PO или плацебо, два пъти дневно в продължение на пет дни[18]. Патогени са изолирани в 51% от случаите. Campylobacter (29%) и Salmonella (16%) са най-честите патогени. При пациентите с положителна култура, норфлоксацин намалява не толкова съществено времето за излекуване (1.7 спрямо 2.8 дни с плацебо). Този ефект е по-изразен сред пациенти, класифицирани като тежко болни (1.5 спрямо 3.4 дни с плацебо). Други проучвания на диарийни инфекции с Shigella или Campylobacter също предполагат по-бързо време за клинично подобрение при използване на антибиотици[20,21]. [www.medmag.bg ] 31

ВИРУСНИ И БАКТЕРИАЛНИ ИНФЕКЦИИ

Специфична антибиотична терапия - дори ако е идентифициран бактериален патоген, антимикробната терапия не е оправдана при абсолютно всички пациенти, а конкретно при Shiga - токсин продуциращи E. coli (STEC) антибиотичната терапия е неоправдана поради риск от ХУС. Симптоматична терапия - антимотилитетният агент лоперамид може да се използва при пациенти без висока температура и кървави изпражнения. Дозата е първоначално две таблетки (4 mg), след това 2 mg след всяко неоформено изпражнение за ≤2 дни, максимум 16 mg/дневно. Избягват се антимотилитетни агенти при пациенти с клинични симптоми, които предполагат дизентерия (висока температура, кървави или слузести изпражнения). Антимотилитетните агенти са ефективни, но трябва да се приемат с повишено внимание. В няколко рандомизирани проучвания лоперамид намалява броя на течните изхождания или времето до спиране на диарията, в сравнение с плацебо обикновено с около един ден[22]. Добавянето на лоперамид към антибиотиците също намалява времето за лечение[23]. Пациентите трябва да бъдат предупредени, че лечението с антимотилитетни агенти може да маскира количеството загубена течност. Затова е необходима адекватна водно-солева реанимация. Смята се, че антимотилитетните агенти могат да удължат продължителността на високата температура, диарията и екскрецията на патогените при някои видове дизентериални заболявания (напр. Shigella)[24] и трябва да се избягват. В сравнение с плацебо, бисмутовият субсалицилат значително намалява броя на не офо рмените изпражнения и увеличава дела на пациентите без симптоми в края на проучванията за лечение[25]. Въпреки това, при проучвания, които сравняват бисмутовия субсалицилат с лоперамид, лоперамид донесе значително по-бързо облекчение[25,26]. Бисмутовият субсалицилат има роля при пациенти с висока температура и дизентерия, състояния, при които трябва да се избягва лоперамид. Уместно е да се следи общата доза бисмутов салицилат, особено при бременни жени, за да се предотврати салицилатна токсичност. Рацекадотрил, инхибитор на енкефалиназата, е показан в няколко проучвания за намаляне на силата и продължителността на диарията, а в някои проучвания води до по-бързо подо32 І Medical Magazine | ноември 2020

брение с по-малко странични реакции, в сравнение с лоперамид[27-29]. Пробиотици - като алтернативна терапия, могат да се използват пробиотици, които се смята, че подпомагат поддържането или реколонизирането на червата с непатогенна флора. Доказано е, че Lactobacillus GG намалява продължителността на инфекциозна диария при деца, а Saccharomyces boulardii може да е ефективен при намаляване на продължителността на инфекцията с C. difficile[30]. ПРОСЛЕДЯВАНЕ Не винаги е необходимо контролно изследване на изпражненията след първоначален положителен резултат. Задължителен отрицателен тест на изпражненията след инфекция с определени бактериални инфекции (напр. Salmonellа, Shigella, Shiga токсин произвеждащ E. coli) се изисква при професии с висок риск от предаване на заразата (напр. работа с храна или грижа за пациенти). При бърз терапевтичен отговор на диарията не е необходимо последващо лечение. При персистираща диария е нужно да се разшири търсенето на специфичен етиологичен патоген или неинфекциозен процес. ИЗВОДИ И ПРЕПОРЪКИ Повечето случаи на остра диария са инфекциозни, а голяма част от тях се дължи на вирусни причинители. Бактериалните патогени са отговорни за повечето случаи на тежка диария. Повечето възрастни с остра диария не търсят медицинска помощ поради лекия и преходен характер на симптомите. При тези, които търсят медицинска помощ, първоначално се оценя степента на дехидратация (напр. тъмножълта урина или оскъдно количество урина, намален тургор на кожата, ортостатична хипотония), продължителността на симптомите, честотата и характеристиките на изпражненията и наличието на алармиращи симптоми като висока температура и перитонеално дразнене. Симптомите на възпалителен отговор (напр. висока температура, кървави или слузести изпражнения), предполагат инфекция на дебелото черво. Допълнителна диагностична помощ относно потенциалната микробиологична етиология дават начинът на хранене, местоживеене, професия, скорошни пътувания, домашни любимци и хобита.

Уместно е провеждане на микробио логично изследвания на изпражненията при пациенти с остра диария и следните характеристики: • тежко заболяване (обилна водниста диария, признаци на хиповолемия, отделяне на ≥6 неоформени изпражнения за 24 часа, силна коремна болка, нужда от хоспитализация); • характеристики на възпалителна диария (кървава диария, слузести изпражнения с малък обем, висока температура); • високорискови фактори на гостоприемника (напр. възраст ≥70 години, сърдечно-съдово заболяване, имунокомпрометиращо състояние, възпалително чревно заболяване, бременност); • симптомите продължават повече от една седмица; • проблеми на общественото здраве (напр. диария при лица, работещи с храни, здравни работници и лица в детски градини или други социални институции). Обилната кървава диария изисква изследване за Shiga токсин (за да се идентифицира Escherichia coli продуциращи Shiga токсин [STEC]) и при възможност фекални левкоцити, лактоферин или калпротектин. Изследването за Clostridioides (Clostridium) difficile, трябва да се из-

вършва след скорошна употреба на антибиотици или болничен престой. Изследването за паразитози не е оправдано при мнозинството от пациентите с остра диария, освен при персистираща диария, имунокомпрометирани пациенти, инфекциозно огнище в обществото (свързано с Giardia и Cryptosporidium) или кървава диария с оскъдни фекални левкоцити (суспекции за чревна амебиаза). Терапията винаги стартира с възстановяване на загубения обем, за предпочитане по перорален път. Ползват се стандартизирани солеви разтвори по СЗО. Възрастни с тежка хиповолемия трябва да получат интравенозна терапия с кристалоидни или колоидни разтвори, след което да преминат към разтвори за перорална рехидратация. Адекватното хранене по време на епизод на остра диария също е важно. За повечето пациенти се препоръчва да не се прилага рутинно емпирична антибиотична терапия. Антибиотичната терапия може да намали продължителността на диарията и други симптоми с няколко дни, но потенциалните недостатъци включват нежелани реакции, повишаване на бактериалната резистентност, ликвидиране на нормалната микрофлора (и пови-

шен риск от инфекция с C. difficile) и висока цена. Уместна е емпирична антибиотична терапия за пациенти с тежко заболяване, предполагаема инвазивна бактериална инфекция (кървави или слузести изпражнения) или фактори на гостоприемника, които повишават риска от усложнения. За повечето възрастни лица със силно симптоматична или тежка кървава диария ползите от антибиотичната терапия превалират над ниския риск от потенциални усложнения от лечение на STEC (хемолитично-уремичен синдром - ХУС). За пациенти, при които е оправдана емпирична антибиотична терапия, се препоръчва лечение с азитромицин или флуорохинолони. Антимотилитетният агент лоперамид е уместно да се използва предпазливо, когато не са налице висока температура и кървави изпражнения. При пациенти с клинични характеристики, предполагащи дизентерия (висока температура, кървави или слузести изпражнения) е препоръчително да се избягват антимотилитетни агенти, освен в комбинация с антибиотици. При тези пациенти алтернатива е бисмутовият салицилат или рацекадотрил.

ИЗПОЛЗВАНА ЛИТЕРАТУРА: 1. GBD 2016 Diarrhoeal Disease Collaborators. Estimates of the global, regional, and national morbidity, mortality, and aetiologies of diarrhoea in 195 countries: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2016. Lancet Infect Dis 2018; 18:1211. 2. Shane AL, Mody RK, Crump JA, et al. 2017 Infectious Diseases Society of America Clinical Practice Guidelines for the Diagnosis and Management of Infectious Diarrhea. Clin Infect Dis 2017; 65:e45. 3. Riddle MS, DuPont HL, Connor BA. ACG Clinical Guideline: Diagnosis, Treatment, and Prevention of Acute Diarrheal Infections in Adults. Am J Gastroenterol 2016; 111:602. 4. Dryden MS, Gabb RJ, Wright SK. Empirical treatment of severe acute community-acquired gastroenteritis with ciprofloxacin. Clin Infect Dis 1996; 22:1019. 5. Wanke CA. Small intestinal infections. Curr Opin Gastroenterol 1994; 10:59. 6. Thielman NM, Guerrant RL. Clinical practice. Acute infectious diarrhea. N Engl J Med 2004; 350:38. 7. Koplan JP, Fineberg HV, Ferraro MJ,

Rosenberg ML. Value of stool cultures. Lancet 1980; 2:413. 8. Bresee JS, Marcus R, Venezia RA, et al. The etiology of severe acute gastroenteritis among adults visiting emergency departments in the United States. J Infect Dis 2012; 205:1374. 9. Rohner P, Pittet D, Pepey B, et al. Etiological agents of infectious diarrhea: implications for requests for microbial culture. J Clin Microbiol 1997; 35:1427. 10. Savola KL, Baron EJ, Tompkins LS, Passaro DJ. Fecal leukocyte stain has diagnostic value for outpatients but not inpatients. J Clin Microbiol 2001; 39:266. 11. Siegel DL, Edelstein PH, Nachamkin I. Inappropriate testing for diarrheal diseases in the hospital. JAMA 1990; 263:979. 12. Aisenberg GM, Grimes RM. Computed tomography in patients with abdominal pain and diarrhoea: does the benefit outweigh the drawbacks? Intern Med J 2013; 43:1141. 13. Guerri S, Danti G, Frezzetti G, et al. Clostridium difficile colitis: CT findings and differential diagnosis. Radiol Med 2019; 124:1185.

14. Avery ME, Snyder JD. Oral therapy for acute diarrhea. The underused simple solution. N Engl J Med 1990; 323:891. 15. Duggan C, Santosham M, Glass RI. The management of acute diarrhea in children: oral rehydration, maintenance, and nutritional therapy. Centers for Disease Control and Prevention. MMWR Recomm Rep 1992; 41:1. 16. Wong CS, Jelacic S, Habeeb RL, et al. The risk of the hemolytic-uremic syndrome after antibiotic treatment of Escherichia coli O157:H7 infections. N Engl J Med 2000; 342:1930. 17. Mattila L, Peltola H, Siitonen A, et al. Short-term treatment of traveler's diarrhea with norfloxacin: a double-blind, placebo-controlled study during two seasons. Clin Infect Dis 1993; 18. Wiström J, Jertborn M, Ekwall E, et al. Empiric treatment of acute diarrheal disease with norfloxacin. A randomized, placebo-controlled study. Swedish Study Group. Ann Intern Med 1992; 117:202. 19. Pichler HE, Diridl G, Stickler K, Wolf D. Clinical efficacy of ciprofloxacin compared with placebo in bacterial diarrhea. Am J

Med 1987; 82:329. 20. Prince Christopher R H, David KV, John SM, Sankarapandian V. Antibiotic therapy for Shigella dysentery. Cochrane Database Syst Rev 2010; :CD006784. 21. Ternhag A, Asikainen T, Giesecke J, Ekdahl K. A meta-analysis on the effects of antibiotic treatment on duration of symptoms caused by infection with Campylobacter species. Clin Infect Dis 2007; 44:696. 22. Petruccelli BP, Murphy GS, Sanchez JL, et al. Treatment of traveler's diarrhea with ciprofloxacin and loperamide. J Infect Dis 1992; 165:557. 23. Riddle MS, Arnold S, Tribble DR. Effect of adjunctive loperamide in combination with antibiotics on treatment outcomes in traveler's diarrhea: a systematic review and meta-analysis. Clin Infect Dis 2008; 47:1007. 24. DuPont HL, Hornick RB. Adverse effect of lomotil therapy in shigellosis. JAMA 1973; 226:1525. 25. Steffen R. Worldwide efficacy of bismuth subsalicylate in the treatment of travelers' diarrhea. Rev Infect Dis 1990; 12 Suppl 1:S80.

26. DuPont HL, Flores Sanchez J, Ericsson CD, et al. Comparative efficacy of loperamide hydrochloride and bismuth subsalicylate in the management of acute diarrhea. Am J Med 1990; 88:15S 29. de Zoysa I, Kirkwood B, Feachem R, Lindsay-Smith E. Preparation of sugar-salt solutions. Trans R Soc Trop Med Hyg 1984; 78:260. 27. Salazar-Lindo E, Santisteban-Ponce J, Chea-Woo E, Gutierrez M. Racecadotril in the treatment of acute watery diarrhea in children. N Engl J Med 2000; 343:463. 28. Gallelli L, Colosimo M, Tolotta GA, et al. Prospective randomized double-blind trial of racecadotril compared with loperamide in elderly people with gastroenteritis living in nursing homes. Eur J Clin Pharmacol 2010; 66:137. 29. Prado D, Global Adult Racecadotril Study Group. A multinational comparison of racecadotril and loperamide in the treatment of acute watery diarrhoea in adults. Scand J Gastroenterol 2002; 37:656. 30. Allen SJ, Martinez EG, Gregorio GV, Dans LF. Probiotics for treating acute infectious diarrhoea. Cochrane Database Syst Rev 2010; :CD003048.

[www.medmag.bg ] 33

респираторен противовирусен препарат за защита и лечение в актуалната епидемична обстановка За рекордно кратко време COVID-19 успя да всее паника в целия свят, включително и в България. Със сигурност неизвестните около него продължават да бъдат много и вероятно повечето от тях няма да успеят да намерят отговор в близките месеци. Но едно е ясно – дори нов и модифициран, коронавирусът има същия принцип за проникване в клетката както обичайните грипни вируси. Ето защо, ако затворим вратите на клетката за грипния вирус, затваряме и за коронавируса. Именно такъв е и основният механизъм на действие на респираторния противовирусен препарат , който бързо активира системата за защита на здравите клетки (HCP System) и прави тройна блокада на вирусната репликация.

има мощен ЦитопротеКтивен ефект и повишава клетъчната преживяемост на изследваните клетъчни култури. В изследвания ин витро е документирана способността на Инфлуцид да предотврати вирусната цитотоксичност и да запази клетките живи1.

Профилактичен план 300 250 200 150 100 50 0

Вирус

Инфлуцид 0,5

Инфлуцид 1

Състав на пробите

Оптична плътност при 550 nm

Клетъчна преживяемост на клетките в културите (ММТ): Лечебен план 300 250 200 150 100 50 0

Вирус

Инфлуцид 0,5

Инфлуцид 1

Състав на пробите

Фиг. 1 Активност на препарата както при профилактичната, така и при лечебната схема на въвеждане.

при третиране с в опити ин виво се наблюдава много висока преживяемост на лабораторните мишки, заразени с летални дози грипни вируси, развиващи се особено силно в белодробната тъкан.2

брой на оцелелите животни (n=10)

Титър на вируса= 10 -2

Контрола

инфлуцид

Дни след заразяването

Фиг. 2 Регресионен анализ за преживяемостта на мишки от контролната група и експерименталната група (получаващи Инфлуцид) след заразяване с A/PR8/34 грипен вирус.

противовирусният ефект на е оценен както чрез преживяемостта на лабораторните животни, така и чрез степента на потискане на вирусна репликация в белите дробове на мишки (4 дни след заразяване, Таблица 1). 2 инфекциозен вирусен титър в белите дробове на мишки под въздействие на препарата

Доза на въвеждане на инфлуцид

0,75 мг/мл

0,075 мг/мл

схема на въвеждане

титър на вируса lgтиД50*

24 часа преди заразяването

0,5

в момента на заразяване

1,25

24 часа след заразяването

1,75

24 часа преди заразяването

3,5

в момента на заразяване

0,5

24 часа след заразяването

2,75

Контрола с вирус

* Инфекциозен титър от БД - суспензия в клетки MDCK

Таблица 1 показва противовирусната активност на препарата Инфлуцид при титруване на грипния вирус в белите дробове на мишките. Титърът на вируса, получен от контролната група мишки, е 6,0 lg, а титърът на вируса от животни, получаващи Инфлуцид, е 0,5-3,5 lg. По този начин титърът на грипния вирус се понижава с 2,5-5,5 lg при въвеждане на изследвания препарат както по профилактична, така и по лечебна схема.

интерФерон-индуциращо действие на в опитите in vivo, както в кръвния серум, така и кръвните клетки на лабораторните животни (Таблица 2)3. продукция на интерферон (иФн) ед/мл при мишки след въвеждане на препарата

инфлуцид (мг/мл)

Титър на интерферона в кръвния серум на мишките след въвеждане на инфлуцид, съответно след 24 и след 48 часа

24 часа

48 часа

160

320

128

7,5

320

128

0,75

160

0,075

160

0,0075

Циклоферон

128

амиксин

Контрола (без лекарство)

Титър на интерферона в кръвните клетки на мишките

Таблица 2 Продукция на интерферон (ИФН) Ед/мл при мишки след въвеждане на препарата Инфлуцид

Tитрите на новопроизведения интерферон съответстват строго на изискванията за терапевтичен титър и могат да се сравнят с действието на такива известни индуктори на интерферон като Амиксин и Циклоферон. Данните от редица in vitro проучвания за противовирусното действие на показват неговото силно противовирусно действие при грипни щамове тип а и B (Фиг.4), аденовируси, коронавируси, респираторно-синцитиални и парагрипни вируси и дори вирусите на херпес (Фиг.5).

3.5

2.5

∆ lgТИД50

При всички се наблюдава силно редуциран титър на вирусна репликация4.

2 1.5

0.5

Грипни щамове

A/N Caled. А/Calif./07/09 A/Vict. (H1N1) (H1N1)v (H3N2)

A/Wisc. B/Malaysia (H3N2)

Фиг. 4 Антивирусен ефект на in vitro спрямо различни щамове грипни вируси (реакция хемаглутинация)

RSV Вируси

Adenovirus Coronavirus Virus of type III paraflu

Herpes type I

Herpes type II

Фиг. 5 Противововирусен ефект на Инфлуцид (0,125%) in vitro по отношение на различни вируси, предизвикващи ОРВИ и херпесни вируси, при профилактичен прием. (тест-метод – МТТ)

инфлуцид от 15 ГОДИНИ успешно се прилага за лечение на грип и ОРВИ с висока температура1, както самостоятелно, така и в комплексното лечение на същите заболявания от БЪЛГАРСКИТЕ ЛЕКАРИ, ФАРМАЦЕВТИ и ПАЦИЕНТИ. 3 милиона и 700 хиляди българи са се повлияли успешно от ИНФЛУЦИД без натоварване на организма им през тези години.



няма нежелани лекарствени взаимодействия и може да се прилага безопасно успоредно с всеки друг вид профилактика и лечение.



защитава най-уязвимите към коронавируса и към върлуващите грипни щамове – възрастните хора с множество заболявания и хронично болните, които имат отслабена имунна система.

инфлуцид е комплексен хомеопатичен препарат, който съдържа 6 монопрепарата с документирана ефективност:



предпазва младите хора от носителство, за да са безопасни за възрастните и за себе си.



Bryonia – най-точно покрива картината – засегнати са респираторни органи; бавно, но силно развитие на симптомите, сухи лигавици, оскъдни лепкави секрети, суха кашлица;



в резюме:

Phosphorus

е респираторен противовирусен препарат, който бързо активира системата на защита на клетките (HCP System) и включва различни механизми за блокиране на вирусната репликация.

Ipecacuanha

— комплексен дизайн, корелиращ с актуалната епидемична обстановка.

– дразнещи секреторни инфекции, които се наблюдават при грип; възпаление на респираторните лигавици, оток на ларинкса, липса на енергия, трайно изтощение; – болки в крайниците, температура, съпроводена с усещане за студ, гадене и повръщане;

Gelsemium

– физическо и психическо изтощение, болки в стави, мускули и кости, втрисане и тъпо главоболие с тежест в клепачите;

Доказано ефективен за симптомите на респираторна вирусна инфекция.

Eupatorium perfoliatum

Неговият механизъм на действие е изяснен ин виво и ин витро.

Aconitum – е изключително важен при

Неговата ефективност и безопасност са доказани в 18 клинични изследвания, при 2500 пациенти, от които 1000 възрастни и 1500 деца.

– силен антибактериален и антимикробен ефект, засилва фагоцитозата, мощен имуностимулатор, “природен антибиотик“; грипните вируси с внезапно остро начало, с висока температура, придружени със симптоми на невротоксикоза.

всички тези лекарства влизат в състава на комплексното лекарство

от гореуказаното следва, че инфлуцид е комплексно противовирусно лекарство с изключително подходящ профил полза/риск в актуалната епидемиологична обстановка.

Научна справка: 1 Действие на препарата Инфлуцид in vitro против пандемичния щам 2009 г. A (H1N1) на „свински” („мексикански”) грип. М.Ю. Еропкин, Н.И. Коновалова, В.А. Григориева, Д.М. Байбус, Т.М. Гудкова; НИИ по грипа гр. Санкт-Петербург, Септември 2009 г. 2 Активност на препарата Инфлуцид спрямо грипни вируси в моделирани системи, 2003 М.Ю. Еропкин, В.А.Григорьева, Т.М.Гудкова, Н.И.Коновалова, ФГБУ НИИ на грипа към МЗ РФ, Санкт–Петербург 3 Рационална фармакотерапия на грип и остри респираторни вирусни инфекции, Проф. Ф. Ершов, 2005. Завеждащ отдел Интерферони към НИИ по епидемиология и микробиология «Н.Ф. Гамалеи», академик на Руската Академия на медицинските науки 4 Възможности за по-ефективна антивирусна терапия и профилактика на ОРВИ. Нови експериментални данни с клетъчни култури. М.Ю. Еропкин, Т.С. Брязжикова, Е.М. Еропкина, Санкт–Петербург, 2011

ВИРУСНИ И БАКТЕРИАЛНИ ИНФЕКЦИИ

Л. Бозаджиева, Ц. Велева, Д. Илиев Отделение по пулмология и интензивен сектор, СБАЛДБ "Проф. Иван Митев" - София

Случай на инфекция с СOVID-19 у пациент в неонатална възраст Бързото разпространение на инфекцията със SARS-CoV-2 доведе до обявяването й за глобална пандемия, обхващаща над 200 държави до този момент. Макар заболяването да засяга всички възрастови категории, в детската възраст се наблюдава по-нисък риск от развитие на тежка инфекция, като причините за това все още не са идентифицирани. Във връзка с лекото до асимптоматично протичане на инфекцията у децата, те играят съществена роля в разпространението й сред човешката популация. Конкретна статистика по отношение на случаите в неонаталната възраст не е налична. До момента са описани единични клинични случаи на заразени пациенти в периода на новороденото, което затруднява изясняването на характеристика на протичане на заболяването в тази популация.

астоящият клиничен случай е на 24-дневно новородено момиче от първа нормално протекла бременност и раждане по оперативен механизъм с тегло 2.870 кг. Изписано е от родилния дом на третия ден, без усложнения. Детето е на изкуствено хранене от раждането. Настоящите оплаквания са с давност едно денонощие преди приемането и се изразяват с фебрилитет до 38 градуса, детето става по-отпуснато, отказва да се храни, рядко кашля. Поради наличие на епидемиологични данни за баща с положителен PCR за SARS-CoV-2 в хода на инфекция, при хоспитализацията на детето е взета проба от назофаринкс за провеждане на тест за съответния причинител. При приемането детето е в леко увредено общо състояние, субфебрилно е с температура 37.7 градуса, носът е полупроходим, отделя се бистра водниста секреция. Дишането е двустранно чисто везикуларно, не се наблюдават белези на дихателна недостатъчност, транскутанната са-

38 І Medical Magazine | ноември 2020

турация на кислорода е 95% на атмосферен въздух, сърдечната дейност е тахикардична. От параклиничните изследния – ПКК: левкоцити 14.49х109/L, от които 52.3% лимфоцити, 18.8% моноцити, 28.9% неутрофили, СУЕ 10 mm, биохимия – CRP 1.83 mg/L, данни за повишени стойности на общия билирубин за сметка на индиректната фракция, останалите показатели са без отклонения от нормата за съответната възраст. Позитивира се наличие на РНК за SARS-CoV-2 посредством RT-PCR. В първите три дни от болничния престой детето поддържа субфебрилитет до 37.7 градуса, след което остава трайно афебрилно. Отчитат се стабилни витални показатели без необходимост от кислородотерапия. На четвъртия ден от хоспитализацията майката e с оплаквания от гръдна болка и аносмия, без белези на дихателна недостатъчност. При нея тестът PCR за SARS-CoV-2 също е позитивен. Наблюдава се степенно подобрение в общото състояние и се възстановява хранителният режим. Отчита се положителен тегловен

прираст. Във връзка с липса на значително повишена възпалителна активност, както и подобряващото се клинично състояние, детето остава на симптоматично лечение, без необходимост от приложение на антибиотична терапия. С оглед стабилизирането на състоянието на детето, както и поради наличието на активна инфекция у майката, след изписването от клиниката майката и новороденото са насочени за наблюдение и лечение в Инфекциозна болница. Клиничният случай демонстрира сравнително лекото протичане на инфекция с COVID-19 в неонаталната

възраст, при родени на термин доносени без данни за обременена акушерска анамнеза. Заболяването се изявява със субфебритет и отказ от хранене, като от страна на дихателната и сърдечно-съдовата системи се проявява неспецифична симптоматика като тахикардия, тахипнея и изразена назална обструкция. Вирусът се разпространява предимно по въздушно-капков механизъм, като у инфектираните пациенти в детската възраст обикновено съществуват анамнестични данни за контакт със заразен човек от близкото им обкръжение. В конкретния случай се наблюдава хоризонтален начин на предаване от ин-

фектиран родител. Според СЗО няма достатъчно научни доказателства за верифициране на вертикален път на заразяване или за предаване на инфекцията у новороденото с майчината кърма. В заключение, COVID-19 трябва да се подозира у всеки фебрилен пациент в детската възраст. Децата играят важна роля в разпространението на инфекцията в обществото, като доброто познаване на пътищата на пренасяне и клиниката на заболяването е необходимо за прилагане на навременни мерки за ограничаване разпространението на инфекцията и защита на рисковата част от популацията.

ИЗПОЛЗВАНА ЛИТЕРАТУРА: • CDC COVID-19 Response Team, Evaluation and Management Considerations for Neonates At Risk for COVID-19. CDC – Centers for Disease Control and Prevention 2020 • WHO – World Health Organization. Breastfeeding and COVID-19. 23 June, 2020 • Ji, L. N. et al. Clinical features of pediatric patients with COVID-19: a report of two family cluster cases. World J. Pediatr. 16, 267–270 (2020). • Dumpa V, Kamity R, Vinci A N, et al. Neonatal Coronavirus 2019 (COVID-19) Infection: A Case Report and Review of Literature. Cureus Journal of Medical Science 12 (2020)

[www.medmag.bg ] 39

НЕВРОЛОГИЯ

Д. Масларов, Д. Дренска Клиника по Нервни болести Университетска Първа МБАЛ „Св. Йоан Кръстител“ - София

Ключови думи: исхемичен мозъчен инсулт, транзиторна исхемична атака, Nattokinase, профилактика.

Приложение на Nattokinase при пациенти с исхемичен мозъчен инсулт и транзиторни исхемични атаки Концепцията за Nattokinase като алтернатива на стандартната профилактика при остри исхемични мозъчно-съдови инциденти е интересна и перспективна. Разглеждат се две групи пациенти - с прием на Nattokinase в доза 160 mg, 3000 фибринолитични единици активност за 24 часа и контроли, при които вторичната профилактика се основава на антитромботични медикаменти – ASA (325/100 mg) и/или Clopidogrel (75 mg) дневно. При 6-месечен интервал на наблюдение не се установява статистически значима разлика спрямо възникналите съдови (мозъчни и сърдечни) усложнения между двете проследявани категории. Проявата на нежелани лекарствени реакции в двете групи пациенти също е статистически незначима, в подкрепа на изнесените литературни и собствени първоначални данни.

торичната профилактика при пациенти с мозъчен инфаркт и транзиторни исхемични атаки (ТИА) се осъществява с антитромботични медикаменти (клас I, ниво А)[1]. Тя е от съществено значение за намаляване на риска от последващи събития след вече преживяни остри исхемични мозъчно-съдови нарушения[2].

Антитромбоцитното действие на ASA не се проявява при всички пациенти и между 8% и 45% от хората са „резистентни към аспирин”[3]. Clopidogrel е по-ефективен от самостоятелно прилаганата ASA и в световен мащаб се препоръчва за вторична профилактика на мозъчен инфаркт[5]. Установено е, че между 5% и 30% от приемащите Clopidogrel болни показват ниска или липсваща ефективност, която е известна с термина „резистентност към клопидогрел”[6,7]. От проследявани в рамките на три години пациенти с исхемичен мозъчен инсулт (D. Maslarov, 2017), 432 от тях 40 І Medical Magazine | ноември 2020

са провеждали вторична профилактика с ASA и 382 - с Clopidogrel. При бол ните с прием на ASA има отбелязани 32 повторни хоспитализации и 4 – за трети път. От тях 25 са с нов мозъчен инфаркт и 3 - с интрацеребрален хематом. Сред пациентите, провеждали вторична профилактика с Clopidogrel има 33 повторни хоспитализации и 2 - за трети път, като 26 са по повод на нов исхемичен инсулт, а 1 – паренхимен мозъчен кръвоизлив[8]. Честотата на повторни мозъчно-съдови инциденти, включително и в цитираното собствено наблюдение демонстрира пълната или частична клинична резистентност към действието на ASA и/или Clopidogrel (в част от случаите), независимо от доказаната лекарствена ефективност на тези медикаменти. Това насочва научно-изследователския интерес към откриване и разработване на нови активнодействащи молекули и комбинации с цел успешна вторична про-

филактика на всеки пациент с мозъчен инфаркт и ТИА в ежедневната практика. Според редица публикации ензимът Nattokinase има невропротективен механизъм на действие (в резултат на протеолитични, противовъзпалителни и антиапоптични ефекти) в експериментални модели на исхемичен инсулт и забавя процесите на развитие на атеросклероза[9,10,11]. Nattokinase е алкална протеаза от 257 аминокиселинни части с многопластови свойства, получен от ферментирал соев продукт (Natto), традиционна храна в Азия[12,13]. Въз основа на in vitro и in vivo изследвания са открити специфичните му характеристики - потенциална фибринолитична/антитромботична активност при артериални и венозни тромбози, понижение на кръвния вискозитет и еритроцитната агрегация и положително влияние върху контролируеми рискови фактори като артериална хипертония и дислипидемия[14,15,16].

Фиг. 1 Честота на разпространение на придружаващи онкологични заболявания при пациенти с мозъчен инфаркт и ТИА, приемащи Nattokinase (1.1) и при контроли (1.2). *С „Група 1 “условно са обозначени изследваните болни, с „Група 2“ – съпътстващата онкологична коморбидност. Фиг. 1.1

Фиг. 1.2

Клинични характеристики

Пациенти с прием на Nattokinase, n=96

Контролна група пациенти, n=95

Възраст, ± SD

74.6 ± 7.5

71.9 ± 8.2

Пол Жени Мъже

46 (47.9%) 50 (52.1%)

45 (47.4%) 50 (52.6%)

С исхемичен мозъчен инсулт Жени Мъже

76 (79.2%) 35 (36.5%) 41 (42.7%)

76 (80.0%) 35 (36.8%) 41 (43.2%)

С ТИА Жени Мъже

20 (20.8%) 11 (11.4%) 9 (9.4%)

19 (20.0%) 10 (10.5%) 9 (9.5%)

През 2012 год. J-M. Wang и съавтори съобщават, че при животни с експериментално предизвикана фокална мозъчна исхемия Nattokinase намалява нивата на фибриноген, редуцира обема на инфаркта с 54-68% и процесите се осъществяват по каскадно-медииран път, аналогичен на този при ASA[9,17]. На базата на създаден модел на фототромботичен мозъчен инфаркт при мишки Y-J. Ahn и съавтори, 2015 год. потвърждават невропротективния ефект на Nattokinase чрез редукция на артериалната тромбоза и на обема на мозъчния инсулт при показатели на 4-ия час от терапията (26.2 ± 6.5 mm3) в сравнение с контролите (42.9 ± 2.5 mm3). В допълнение се отчита подобрение на кръвния ток в исхемичната зона на увреда и в неисхемичната територия[9,18]. Представяме резултати за приложение на перорална форма на Nattokinase като алтернативен вариант за вторична профилактика при остри исхемични мозъчно-съдови инциденти. МЕТОДИ През периода 01.2017-03.2019 год. 96 пациенти с исхемичен мозъчен инсулт и ТИА, провели лечение в Клиника по нервни болести, Университетска ПМБАЛ - София са започнали

Табл. 1 Клинични характеристики на проследяваните пациенти

прием на Nattokinase в доза 160 mg, 3000 фибринолитични единици активност за 24 часа. Осъществени са стандартен диагностичен и терапевтичен панел, съобразно националните изисквания и консенсусни препоръки и проследяващи срещи. Пациенти и придружители са уведомени, че става въпрос за продукт с официална регистрация на хранителна добавка (Nataspin H®). За целите на сравнителния анализ се разглежда и контролна група от други 95 болни с мозъчен инфаркт и ТИА, при които вторичната профилактика се основава на антитромботични медикаменти – ASA (325/100 mg) и/или Clopidogrel (75 mg) дневно. Характеристиките на проследяваните пациенти (приемащи Nattokinase и контроли) са представени в Табл. 1. Основните индикации за избор са: съпътстващи заболявания на гастроинтестиналния тракт, свързани с умерен и висок риск от кървене (62.5%), анамнеза за преживян мозъчен кръвоизлив (6.3%), редки пристъпи на предсърдно мъждене/трептене (12.5%), индивидуална непоносимост или нежелание за лечение с антитромботични медикаменти (18.7%). При 17.7% от болните има коморбидност с онкологично заболяване, в сравнение с 12.6% от контролната група (Фиг. 1). [www.medmag.bg ] 41

НЕВРОЛОГИЯ

Табл. 2 Тест за множествено сравнение при пациенти с мозъчен инфаркт и ТИА, с прием на Nattokinase

Табл. 3 Вътрешногрупов анализ и статистически параметри на отделните категории

Повторни ИМИ/ТИА

ИМИ/ТИА с прием на Nattokinase

ИМИ/ТИА с онкологична коморбидност и прием на Nattokinase

Повторни ИМИ/ТИА

-----

0.0011*

0.7718

ИМИ/ТИА с прием на Nattokinase

0.0011*

-----

0.0045*

ИМИ/ТИА с онкологична коморбидност и прием на Nattokinase

0.7718

0.0045*

-----

Повторни ИМИ/ТИА

ИМИ/ТИА с прием на Nattokinase

ИМИ/ТИА с онкологична коморбидност и прием на Nattokinase

Средна стойност (Mean)

1.3333

48.0

8.5

Стандартно отклонение (SD)

0.8165

30.6725

4.9295

Стандартна грешка SEM (Std. Err.)

0.3333

12.522

2.0125

95 % CI of mean

(0.48) – (2.19)

(15.81) – (80.19)

(3.33) – (13.67)

РЕЗУЛТАТИ И ОБСЪЖДАНЕ В настоящото изложение условно е използвана класификацията Trial of ORG 10172 in Acute Stroke Treatment (TOAST)[19], според която исхемичните мозъчно-съдови инциденти се разделят на пет групи: • с атеросклероза на големи кръвоносни съдове – аорта, каротидни и вертебрални артерии; • кардиоемболични; • с ангажиране на малките кръвоносни съдове; • други подвидове, смесени по разновидност (вследствие мигрена, васкулити, васкулопатии, венозни тромбози); • криптогенни - с неизяснена причина.

филактика в две направления: ефективност и безопасност. В извадките целенасочено не са включвани криптогенни и със смесена етиология мозъчно-съдови инциденти. Наблюдението обхваща 1, 3 и 6-месечни интервали, като и при двете групи около и под 8.0% от болните не са спазили график на проследяващи визити.

Съобразно TOAST при групата пациенти с мозъчен инфаркт и ТИА, приемащи Nattokinase (n=96), основни етиологични фактори са атеро- и артериолосклероза – в 87.5% от всички случаи и само в 12.5% може да се обсъжда емболизация от сърдечен произход. При контролната група пациенти (n=95) водещи причини са атеросклероза на големи и ангажиране на малки кръвоносни съдове – в 92.6% от случаите спрямо 7.4% с възможна кардиоемболична етиология.

При пациентите с прием на Nattokinase за период от 30 дни са установени един случай на ТИА с критерии за предшестващ високорисков профил и два - на исхемичен мозъчен инсулт, един от които е с тежък неврологичен дефицит. В рамките на 3 и 6 месеца има три повторни исхемични инсулти, две ТИА и при трима болни са наблюдавани сърдечно-съдови усложнения. В контролната група с прием на ASA/ Clopidogrel в границите на 30 дни при четирима пациенти са регистрирани мозъчни инфаркти и ТИА. При 3 и 6-месечен период на проследяване са възникнали два случая на ТИА, три - на исхемичен инсулт и три на компликации от страна на сърдечно-съдовата система. Разпределението на мозъчни и сърдечни усложнения е представено на Фиг. 2.

Анализът обхваща пациенти с исхемични мозъчни инсулти и ТИА (група с Nattokinase и контроли) с предимно тромботична генеза. Разглежданата теза е приложение на Nataspin H® като средство на избор за вторична про-

При съпоставяне на последващите мозъчно-съдови инциденти в двете групи не се установява статистически значима разлика (р=0.18, calc. t=1.73, crit. t=3.18). Честотата на сърдечно-съдови проблеми е идентична. При

42 І Medical Magazine | ноември 2020

сравнение на общия брой съдови компликации отново не се открива статистически значима разлика (р=0.51, calc. t=0.69, crit. t=2.26). Според коефициента на корелация R в групата пациенти с прием на Nattokinase между отделните величини се наблюдава положителна и възходяща зависимост (Фиг. 3). R2 100% е 20% от силата на влияние на зависимата променлива, което е незначителен резултат и изисква включване на други независими величини (k2=0.5528). В контролната група съобразно същия коефициент може да се коментира положителна и възходяща зависимост (Фиг. 4). R2 100% е само 3.0% от силата на влияние на зависимата променлива (k2=0.9697)[20].

Фиг. 2 Възникнали съдови (мозъчни и сърдечни) инциденти в границите на 1, 3 и 6 месечен период на проследяване сред двете групи

брой мозъчни инфаркти и ТИА с прием на Nattokinase и ИМИ/ТИА с онкологична коморбидност при определена стойност p<0.05 се наблюдава статистическа значимост: p=0.0008, calc. F=11.7711, crit. F=3.6823. Чрез тест за

Фиг. 3.1

Фиг. 4.1

Чрез използване на линеен регресионен анализ се установява, че нулевата хипотеза Н0 не се отхвърля (при стандартен критерий p<0.05) или регресионният модел не обяснява изменчивостта при зависимата величина брой последващи мозъчно-съдови инциденти[20] (Фиг. 3, 4).

множествено сравнение (Tukey HSD) се откриват статистически разлики между категориите повторни ИМИ/ТИА и ИМИ/ ТИА с Nattokinase, при p<0.01 и между ИМИ/ТИА с Nattokinase и тези с онкологична коморбидност, p<0.01, HSD [0.05] =26.96; HSD [0.01] =35.48 (Табл. 2, 3).

Между отделните групи: повторни ИМИ/ТИА за 1, 3 и 6 месеца, общ

При съпоставка между пациентите контроли и определена стойност p<0.05

Фиг. 3.2

Фиг. 4.2

Фиг. 3 При 1, 3 и 6-месечен интервал – повторни ИМИ/ ТИА = 0.0119 (ИМИ/ТИА с Nattokinase) + 0.7619. R = 0.4472, R2 = 0.2, P = 0.3739 (Фиг. 3.1) и повторни ИМИ/ТИА = 0.0741 (ИМИ/ТИА с онкологична коморбидност и прием на Nattokinase) + 0.7037. R = 0.4472, R2 = 0.2, P = 0.3739 (Фиг. 3.2) Фиг. 4 При 1, 3 и 6-месечен интервал – повторни ИМИ/ ТИА = 0.0058 (ИМИ/ ТИА с ASA/Clopidogrel) + 1.2222. R = 0.1741, R2 = 0.0303, P = 0.7415 (Фиг. 4.1) и повторни ИМИ/ ТИА = 0.0556 (ИМИ/ТИА с онкологична коморбидност и прием на ASA/ Clopidogrel) + 1.1667. R = 0.1741, R2 = 0.0303, P = 0.7415 (Фиг. 4.2)

също се установява статистическа значимост: p=0.0009, calc. F=11.7327, crit. F=3.6823. Различията се отнасят до групите повторни мозъчно-съдови инциденти и общ брой ИМИ/ТИА с ASA/Clopidogrel, при p<0.01 и ИМИ/ТИА с ASA/ Clopidogrel и със съпътстващи онкологични заболяваиня, p<0.01, HSD [0.05] =27.25; HSD [0.01] =35.86 (Табл. 4, 5). В границите на 6-месечен интервал на наблюдение при пациентите, приемащи Nattokinase, са отбелязани епизод на преходна хематурия (1) и случаи, свързани с дискомфорт от страна на гастроинтестиналния тракт (2). При контролната група болни със стандартна антитромботична превенция е регистриран епистаксис (1), кожни изменения с характер на екхимози (1) и гастроинтестинални оплаквания (2). Съотношението на възможни нежелани лекарствени реакции между двете кате[www.medmag.bg ] 43

НЕВРОЛОГИЯ

Табл. 4 Тест за множествено сравнение при пациенти с мозъчен инфаркт и ТИА, с прием на ASA/ Clopidogrel

Табл. 5 Вътрешногрупов анализ и статистически параметри на отделните категории

Повторни ИМИ/ТИА

ИМИ/ТИА с прием на ASA/Clopidogrel

ИМИ/ТИА с онкологична коморбидност и прием на ASA/Clopidogrel

Повторни ИМИ/ТИА

-----

0.0014*

0.9038

ИМИ/ТИА с прием на ASA/ Clopidogrel

0.0014*

-----

0.0034*

ИМИ/ТИА с онкологична коморбидност и прием на ASA/Clopidogrel

0.9038

0.0034*

-----

Повторни ИМИ/ТИА

ИМИ/ТИА с прием на ASA/Clopidogrel

ИМИ/ТИА с онкологична коморбидност и прием на ASA/Clopidogrel

Средна стойност (Mean)

1.5

47.5

6.0

Стандартно отклонение (SD)

1.0488

31.2202

3.2863

Стандартна грешка SEM (Std. Err.)

0.4282

12.7456

1.3416

95 % CI of mean

(0.4) – (2.6)

(14.74) – (80.26)

(2.55) – (9.45)

гории е 3.13% : 4.21%, статистически незначимо (р=0.64, calc. t=0.52, crit. t=3.18) и потвърждава заключението от изнесените литературни и собствени първоначални данни за безопасен профил на ензима Nattokinase[21,22,23,24]. Независимо от сериозните ограничения на изследването (малък брой селектирани пациенти, кратък период на наблюдение, липса на информация за резистентност към ASA

и Clopidogrel при участниците в контролната група и други) няма статистически значима разлика спрямо възникналите съдови (мозъчни и сърдечни) компликации между двете групи. Пациентите, приемащи Nataspin H® са с по-висока честота на преморбидни онкологични заболявания (17.7%). Едно от възможните обяснения е свързано с асоциираните механизми на хиперкоагулация, довели до промяна в кръвния визкозитет и

развитие на артериални тромбози – съществени фактори в патогенезата на исхемичните нарушения на мозъчното кръвообращение[25]. Концепцията за Nattokinase като алтернатива на стандартната профилактика е интересна, оригинална и перспективна, отговаряща на съвременните тенденции за интердисциплинарен подход и принципите на персонализирана медицина.

ИЗПОЛЗВАНА ЛИТЕРАТУРА: 1. Milanov Iv, Stamenova P, Casso V. National Consensus for Prevention, Diagnosis and Treatment of Cerebrovascular Diseases. Bulgarian Neurology. 2018. 19, 1: 3-6. In Bulgarian. 2. Montalvo M.J, Siket M.S, Jayaraman M.V, Yaghi S, Silver B. Advances in the management of transient ischaemic attack and stroke. Euro Med J Neuro. 2016. 4: 101-107. 3. Michos E.D, Ardehali R, Blumenthal R.S, Lange R.A, Ardehali H. Aspirin and Clopidogrel Resistance. Mayo Clinic proceedings. 2006. 81, 4: 518-26. 4. Mega J.L, Close S.L, Wiviott S.D, Shen L, Hockett R.D, Brandt J.T, Walker J.R, Antman E.M, Macias W, Braunwald E, Sabatine M.S. Cytochrome P-450 polymorphism and response to clopidogrel. N Engl J Med. 2009. 360 (4): 354-362. 5. Nissen S.E. Pharmacogenomics and clopidogrel: irrational exuberance? JAMA. 2011. 306: 2727-8. 6. Bhatt D.L, Pare G, Eikelboom J.W, Simonsen K.L. On behalf of the CHARISMA investigators: The relationship between CYP2C19 polymorphisms and ischaemic and bleeding outcomes in stable outpatients: the CHARISMA genetics study. Eur Heart J.

2012. 33: 2143-2215. 7. Maslarov D, Drenska D, Micova O, Todorova L, Vlaskovskа M. Pharmacogenomic Assessment Of Clopidogrel - A Step Toward Personalized Medicine For Patients With Ischemic Stroke. XXI World Congress of Neurology. 2013. Abstract in J Neurol Sci. 333, Q: e262-e263, A-525-0003-02854. 8. Maslarov D. Cerebrovascular Diseases - Recent Evaluations and Ideas for Improving the Public Health. Dissertation for degree "Doctor of Science". Medical University, Sofia. 2017. In Bulgarian. 9. Chen H, McGowan EM, Ren N, Lal S, Nassif N, Shad-Kaneez F, Qu X, Lin Y. Nattokinase: A Promising Alternative in Prevention and Treatment of Cardiovascular Diseases. Biomark Insights. 2018. 13: 1177271918785130. doi:10.1177/117727191878 5130. 10. Ahmed HH, Nevein NF, Karima A, Hamza AH. Miracle enzymes serrapeptase and nattokinase mitigate neuroinflammation and apoptosis associated with Alzheimer’s disease in experimental model. WJPPS. 2013. 3: 876–891. 11. Ji H, Yu L, Liu K, Yu Z, Zhang Q, Zou F, Liu B. Mechanisms of Nattokinase in pro-

44 І Medical Magazine | ноември 2020

tection of cerebral ischemia. Eur J Pharmacol. 2014. 745: 144-151. 12. Sumi H, Hamada H, Tsushima H, Mihara H, Muraki H. A novel fibrinolytic enzyme (nattokinase) in the vegetable cheese Natto; a typical and popular soybean food in the Japanese diet. Experientia. 1987. 43: 1110-11. 13. Urano T, Ihara H, Umemura K, Suzuki Y, Oike M, Akita S, Tsukamoto Y, Suzuki I, Takada A. The profibrinolytic enzyme subtilisin NAT purified from Bacillus subtilis cleaves and inactivates plasminogen activator inhibitor type 1. J Biol Chem. 2001. 276: 24690-96. 14. Weng Y, Yao J, Sparks S, Wang K.Y. Nattokinase: an oral antithrombotic agent for the prevention of cardiovascular disease. Int J Mol Sci. 2017. 18: E523. 15. Jensen G.S, Lenninger M, Ero M.P, Benson K.F. Consumption of nattokinase is associated with reduced blood pressure and von Willebrand factor, a cardiovascular risk marker: results from a randomized, double-blind, placebo-controlled, multicenter North American clinical trial. Integr Blood Press Control. 2016. 9: 95-104. 16. Xie S, Yu Z, Liu X. Preparation of nattoki-

nase and study on its hypolipidemic effect. Chin J Biochem Pharm. 2015. 35:17-20. 17. Wang J-M, Chen H-Y, Cheng S-M, Chen S-H, Yang L-L, Cheng F-C. Nattokinase reduces brain infarction, fibrinogen and activated partial thromboplastin time against cerebral ischemia-reperfusion injury. J Food Drug Anal. 2012. 3: 686-91. 18. Ahn Y-J, Kim MH, Kim J, An G, Kim D, Kwon Y-R, Lee A.M, Kim Y-B, Kim H-H. Neuroprotective effect of nattokinase mediated by inhibition of platelet aggregation and thrombosis in photothrombotic stroke. Abstract in Stroke. 2015. 46(1): A-PW262. 19. Adams Jr HP, Bendixen BH, Kappelle LJ, Biller J, Love BB, Gordon DL, Marsh EE. Classification of subtype of acute ischemic stroke. Definitions for use in a multicenter clinical trial. TOAST. Trial of Org 10172 in Acute Stroke Treatment. Stroke. 1993. 24: 35-41. 20. Statistics. Regression and dispersion analysis. Web: urocipomatematika.net/ Statistica / SPSS lecture9999. In Bulgarian. 21. Ren N.N, Chen H.J, Li Y, Mcgowan G.W, Lin Y.G. A clinical study on the effect of nattokinase on carotid artery atherosclerosis

and hyperlipidaemia. Chinese medical journal [Zhonghua Yi Xue Za Zhi]. 2017. 97(26): 2038-2042. In Chinese. Abstract in English. 22. Petrovsky P. Stroke prevention in patients with atrial fibrillation using the natural product nattokinase as an alternative of conventional anticoagulation. Bulgarian Cardiology. 2017. XXIII, 4: 51-55. In Bulgarian. 23. Simova I, Simov D, Klisurski M, Petrov I. Nattokinase - fibrinolytic, antihypertensive and lipid-lowering potential. An application in Clinical Practice. MD. 2018. XV, 1: 87-89. In Bulgarian. 24. Maslarov D, Drenska D. Nattokinase in Patients with Acute Ischemic Stroke and TIA - preliminary data. XVII National Congress of Neurology with International Participation. 2018. Abstract in Bulgarian Neurology. 19, 2: 44, A-121. In Bulgarian. 25. Dardiotis E, Aloizou A.M, Markoula S, Siokas V, Tsarouhas K, Tzanakakis G, Libra M, Kyritsis A.P, Brotis A.G, Aschner M, Gozes I, Bogdanos D.P, Spandidos D.A, Mitsias P.D, Tsatsakis A. Cancer-associated stroke: Pathophysiology, detection and management (Review). Int J Oncol. 2019. 54(3): 779-96.

ЕНДОКРИНОЛОГИЯ

И. Михалева Катедра по Фармакология и Токсикология, Медицински факултет, Медицински университет - София

Ключови думи: бъбречни заболявания, захарен диабет, сърдечно-съдови заболявания, GLP-1 рецепторни агонисти, SGLT-2 инхибитори.

Роля на GLP-1 рецепторните агонисти и SGLT-2 инхибиторите в осъществяване на кардио- и нефропротекция при пациенти със захарен диабет Захарният диабет е метаболитно заболяване, което има много важно социално значение - от една страна неговото разпространение в световен мащаб непрекъснато нараства с бързи темпове, а от друга страна придружаващите заболявания, които често се съчетават с него, засягат много важни органи и системи в организма, и са честа причина за нарушаване в качеството на живот, а също така могат да доведат до тежка инвалидизация, а често са и водеща причина за смърт при тези пациенти. Тези заболявания най-вече поразяват сърдечно-съдовата, нервната, отделителната система, и за съжаление, при недобър контрол на глюкозните нива се срещат в съчетание. Добрият контрол на захарния диабет съществено намалява риска от настъпването на придружаващите го усложнения и заболявания. От съществено значение се оказва, че е и антидиабетната терапия на пациентите, понеже в светлината на резултатите от проучванията, провеждани върху антихипергликемичните лекарства, се оказва, че все повече от съвременните медикаменти, включително GLP-1 рецепторните агонисти и SGLT-2 инхибиторите, притежават и значим кардио- и нефропротективен ефект.

ВЪВЕДЕНИЕ Захарният диабет (ЗД) е хронично метаболитно заболяване, чието разпространение в световен мащаб непрекъснато нараства. Според последните данни, предоставени от Международната диабетна федерация (IDF), през 2019 г. броят на диабетиците в света е 463 милиона във възрастта 20-79 години, което представлява 9.3% от световната популация в тази възрастова група. През 2030 г. се очаква той да достигне 578 милиона (10.2%), а през 2045 г. – 700 милиона (10.9%), т.е. увеличение с около 51%. Установено е, че трима от всеки четирима диабетици са в активна възраст. Над 4 милиона души на възраст 20-79 години са починали през 2019 г. от свързани със заболяването причини. Това е сравнимо с един смъртен случай на всеки осем секунди. Отчасти като резултат от възрастовото разпределение в съответните популации Мозам46 І Medical Magazine | ноември 2020

бик (91.1%), Кения (88.4%), Уганда (88%) и Зимбабве (86.4%) са страните с най-висока честота на смъртни случаи, свързани с диабет, при лица между 20 и 60-годишна възраст. Япония (15.8%), Северна Македония (15.8%), Словакия (17.3%), Сърбия (17.7%) и България (17.9%) са сред държавите с най-ниска честота на смъртни случаи, свързани със ЗД[1]. Хроничните усложнения при диабет поразяват основно сърдечно-съдовата система. Данните от Проспективното проучване на диабета във Великобритания UKPDS (United Kingdom Prospective Diabetes Study), което проследява 5102 пациенти с новооткрит ЗД тип 2 за период от 20 години, показва, че подобряването на кръвната захар в организма води до редукция на риска от поява, а също и от прогресия на усложнения. Всяко намаляване на HbA1c с 1% намалява появата на диабетна

ретинопатия с 21%, на албуминурия с 33%, на инсулт с 12%, на миокарден инфаркт с 14%, на периферна артериална болест с 43% и на свързаната с диабета смъртност с 21%[2]. ДИАБЕТНА МАКРОАНГИОПАТИЯ Диабетната макроангиопатия е по същество атеросклеротичен процес, който е по-често срещан при ЗД, настъпва в по-ранна възраст, има по-обширно засягане и проявява повишена тенденция към нестабилност на атеросклеротичните плаки. При огромна част от пациентите със ЗД тип 2 заболяването се установява още при диагностицирането на диабета. Сред основните форми на макроангиопатията се включват коронарна артериална болест (КАБ), мозъчно-съдова болест, периферна артериална болест. Много често срещана е и АХ при диабетиците като тя е и рисков фактор, заедно с дислипидемията, за развитие на ате-

росклеротични изменения по съдовете. Атеросклерозата е комплексно мултифакторно заболяване и ускоряването на атеросклеротичния процес при ЗД може да се обясни с хипергликемията, оксидативния стрес, натрупване на крайни продукти на гликирането (AGEs), дислипидемия, хиперинсулинемия, свръхобразуване на възпалителни маркери и генетични вариабилности. Рисковите фактори за развитие на ССЗ при ЗД включват наднорменото тегло и затлъстяването, асоцииращи се с инсулинова резистентост, която е важен елемент в патогенезата на ЗД тип 2, АХ, която е следствие от атеросклеротичните съдови изменения, дислипидемията. От своя страна, дори и предиабетните състояния се свързват със значимо повишен сърдечно-съдов риск, в сравнение с нормалния глюкозен толеранс. Установена е силна връзка между ЗД и ССЗ. ССЗ са водеща причина за морбидност и смъртност сред диабетната популация[3]. ССЗ настъпват 10-15 години по-рано при пациенти със ЗД. Установено е, че около 2/3 от хората със ЗД тип 2 ще починат от някаква форма на ССЗ. Смъртността от ССЗ при диабетиците е 2 до 4 пъти по-висока, в сравнение с хората без ЗД. Относителният риск за съдов инцидент при диабетици е по-висок при жени и при по-млади пациенти. Рискът е по-изразен при тези с по-голяма давност на заболяването, и които имат микроваскуларни усложнения като протеинурия и ХБЗ. Има данни, че пациенти със ЗД без прекаран миокарден инфаркт (МИ) имат същия риск за КАБ както тези с вече реализиран такъв[4]. Проспективни проучвания са изчислили, че рискът при диабетиците от развитие на съответните ССЗ е увеличен както следва: за КАБ – със 160%, а за хеморагичен инсулт – с 56%[1]. При наличието на ЗД, женският пол вече не се явява протективен фактор по отношение развитието на ССЗ както е в общата популация. В регистъра на проучването за организация за оценка на стратегии при исхемични синдроми OASIS (Organization to Assess Strategies for Ischaemic Syndromes) е регистрирана по-висока със 75% смъртност при хора с нестабилна ангина пекторис и ЗД в сравнение с тези без диабет. ЗД е важен рисков фактор за развитие на сърдечна недостатъчност (СН) независимо от АХ и КАБ – рискът е увеличен с 2.4 пъти при мъжете и 5 пъти при жените; увеличаването на HbA1c с 1% се свързва с нарастване на опасността от СН с 12% при диабетиците[6]. При

наличие на СН при диабетиците смъртността расте 10 пъти и 5-годишната преживяемост е едва 12.5%[7]. Въпреки развитието в грижите и лечението на диабета и съпътстващите го заболявания преживяемостта при ЗД тип 2 е намалена с 6 години; ако пациентът е преживял МИ или инсулт тя се скъсява с 12 години, а ако е прекарал и двете – с 15 години[5]. Според Европейското дружество по кардиология (European Society of Cardiology) при пациенти със ЗД и ССЗ, или ЗД и увреждане на таргетни органи (например протеинурия, ГФ под 30 mL/min/1.73 m2) са с много висок риск – 10-годишен риск от сърдечно-съдова смърт над 10%. Диабетици с три или повече рискови фактори или с давност на диабета над 20 години са също с много висок риск, а също и такива със ЗД тип 1 на 40-годишна възраст с начало на заболяването преди 10-годишна възраст, особено жените. Повечето от останалите диабетици принадлежат към групата с висок сърдечно-съдов риск – 10-годишен риск от сърдечно-съдова смърт 5-10%, с изключение на млади хора под 35 години със ЗД тип 1 с давност под 10 години и без рискови фактори, които принадлежат към групата с умерен риск[5]. ДИАБЕТНА НЕФРОПАТИЯ ЗД и артериалната хипертония (АХ) са причина за 80% от случаите на терминална бъбречна недостатъчност в световен мащаб. И ЗД, и хроничното бъбречно заболяване (ХБЗ) са свързани с наличието на сърдечно-съдови заболявания (ССЗ)[1]. Обикновено при ЗД тип 2 АХ предшества ХБЗ и води до прогресията на нефропатията, докато при ЗД тип 1 АХ е следствие на ХБЗ[6]. Установено е, че 30% от хората със ЗД тип 1 и 40% от тези със ЗД тип 2 ще развият ХБЗ[7]. Броят на диабетиците с терминална бъбречна недостатъчност (end-stage renal disease – ESRD) варира между 10 и 67% като честотата й е до 10 пъти по-висока сред диабетиците в сравнение с останалата част от популацията[8]. ХБЗ се характеризира с отклонения в бъбречната структура и функция, налични за период от над 3 месеца. Маркери на бъбречно увреждане са: албуминурия (албумин в урината над 30 мг за 24 часа), патологичен уринен седимент, тубулни увреждания, хистологични изменения, структурни промени, открити при образна диагностика, анамнеза за бъбречна трансплантация, ГФ под 60 ml/min/1,73 m2. [www.medmag.bg ] 47

ЕНДОКРИНОЛОГИЯ

Този период от три месеца е необходим с оглед разграничаване на ХБЗ от острото увреждане на бъбреците. Контролът на артериалното налягане и на нивата на кръвна захар са от изключително важно значение за превенцията и забавяне на прогреса на ХБЗ при диабетиците. От много важно значение е и редовното проследяване на нивата на серумен креатинин и наличието на албуминурия при пациентите със ЗД. НУЖДА ОТ ПРОВЕЖДАНЕ НА ПРОУЧВАНИЯ ЗА СЪРДЕЧНО-СЪДОВА БЕЗОПАСНОСТ И ЕФЕКТИВНОСТ През декември 2008 г. Агенцията за контрол на храните и лекарствата в САЩ (Food and Drug Administration - FDA) издава препоръка, фокусирана върху сърдечно-съдовата безопасност на антидиабетните медикаменти във връзка с високата честота на ССЗ при диабетиците. Тя също така е свързана и с потенциала на някои лекарства, в частност тиазолидиндиона розиглитазон, евентуално да увеличават сърдечно-съдовия риск. Метаанализът на розиглитазон показва статистически значимо увеличен риск от миокарден инфаркт с 43% и статистически незначим увеличен с 64% риск от сърдечно-съдова смърт[9]. Последващо, специално създадено да тества сърдечно-съдовата безопасност на розиглитазон изследване, не доказа по-горните данни[10]. Оттогава множество проучвания за сърдечно-съдова безопасност (Cardiovascular Outcome Trials – CVOT) са проведени, някои са приключили, а други все още вървят. Преди 2008 г. също има проведени клинични изпитвания, свързани със сърдечно-съдови събития при ЗД. Проучването UKPDS показва, че интензивната антихипергликемична терапия (СУП, или инсулин, или при над 120% от идеалното телесно тегло - метформин) при пациенти с новодиагностициран ЗД тип 2, сравнено с конвенционално лечение (диетично ограничение) води до намаляване на микроваскуларните усложнения и до несигнификантна редукция на относителния риск от МИ[11]. Проучването ACCORD (Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes) демонстрира дали терапевтична стратегия, целяща HbA1c под 6% би намалила сърдечно-съдовите събития, в сравнение с такава, която цели стойности на HbA1c между 7.0 и 7.9% в хора на средна и по-голяма възраст със ЗД тип 2 и или установено 48 І Medical Magazine | ноември 2020

ССЗ, или налични рискови фактори за такова. Всички пациенти са произволно включени или да бъдат на интензивно лечение с таргет HbA1c под 6%, или да бъдат на стандартна терапия с по-високи стойности на HbA1c[12]. Използвани са различни медикаменти, включително инсулин (СУП, тиазолидиндиони, метформин, акарбоза), за достигане на поставените за всяко рамо цели. Откриването, че има по-висока смъртност в пациентите от интензивното рамо води до преустановяването му. В ADVANCE (Action in Diabetes and Vascular Disease: Preterax and Diamicron MR Controlled Evaluation) диабетици със ЗД тип 2 са включени или да бъдат подложени на стандартен, или на интензивен глюкозен контрол, дефинирано като използване на гликлазид с изменено освобождаване (медикамент от групата на СУП) плюс други медикаменти при необходимост за достигане на HbA1c под 6.5%. Резултатите показват намаляване с 10% на относителния риск в комбинирания изход от големи микро и макросъдови събития, основно като резултат от относителна редукция с 21% в честотата на нефропатията[13]. Първичната цел на проучването VADT (Veterans Affairs Diabetes Trial) е да сравни ефектите на интензивния и стандартен глюкозен контрол върху сърдечно-съдовите събития при пациенти със ЗД тип 2 с дългогодишна давност, на средна възраст 60.4 години и с незадоволителен контрол на заболяването. В двете групи пациентите с BMI над 27 са третирани с два перорални агента – метформин плюс рози глитазон. Тези с BMI под 27 – с глимепирид (СУП) плюс розиглитазон. Пациентите в интензивното рамо са приемали максимални дози от медикаментите, а тези в стандартната група – половината от максималната доза. Преди промяна в пероралните лекарства към терапията на пациентите на интензивно лечение, които не постигат HbA1c под 6%, и онези в стандартната група, които не са постигнали HbA1c под 9%, е добавен и инсулин. Резултатите показват, че няма сигнификантна разлика в двете групи по отношение на първичната крайна цел или в честотата на смъртност по всякакви причини. Няма разлика и в микросъдовите усложнения. Честотата на нежелани събития, основно хипо гликемия, била 17.6% в стандартното рамо и 24.1% в интензивното. Заключението е, че интензивният глюкозен контрол при хора със ЗД тип 2, протичащ с влошен контрол, няма значим ефект върху честотата на голе-

мите сърдечно-съдови събития, смърт или микроваскуларните усложнения с изключение на прогреса на албуминурията[14]. ПРОУЧВАНИЯ ПРИ GLP-1 РЕЦЕПТОРНИ АГОНИСТИ Проучването LEADER (Liraglutide Effect and Action in Diabetes: Evaluation of Cardiovascular Outcome Results) за лираглутид включва пациенти със ЗД тип 2 и висок сърдечно-съдов риск (81% с предходно ССЗ), и демонстрира намаляване на 3-точковия МАСЕ с 13% и сигнификантна редукция в сърдечно-съдовата смърт с 22%, и в общата смъртност с 15%, намалява и с 22% прогресията на нефропатията (смърт от бъбречно заболяване, терминално ХБЗ, удвояване на серумния креатитин) – основно за сметка на албуминурията[15]. В SUSTAIN-6 са участвали пациенти, 83% от които са имали ССЗ, ХБЗ или и двете. То потвърди non-inferiority на едноседмичното инжекционно лечение с 0.5 и 1 мг семаглутид, и благоприятния ефект върху 3-точковия МАСЕ – редукция с 26%, който се придружава и от сигнификантно намаляване на честотата на нефатален инсулт с 39%. Намалява и прогресията на нефропатията с 36%, но подобно на лираглутид също за сметка на албуминурията[16]. В PIONEER-6 (Peptide Innovation for Early Diabetes Treatment) се проучва ефектът на пероралния семаглутид при диабетици с висок сърдечно-съдов риск. Наблюдава се сигнификантно намаляване на риска от сърдечно-съдова смърт с 51% и смъртността от всякаква причина с 49%. От друга страна, обаче, е съобщена и увеличена честота в усложненията на ретинопатията, включително кръвоизливи в стъкловидното тяло, слепота, но са необходими по-нататъшни проучвания в тази насока[17]. Изпитването REWIND за дулаглутид включва основно пациенти без установено ССЗ (всички участници имат рискови фактори, но само 31% са с установено ССЗ) и представи сигнификантно намаляване на 3-точковия МАСЕ с 12% и на честотата на инсултите с 24%. Анализ на бъбречните резултати представи намалена прогресия на бъбречното заболяване при пациенти със ЗД тип 2[18]. В проучването Harmony Outcomes за приложението на седмичния албиглутид при хора със ЗД и ССЗ се установява сигнификантна редукция с 22% в 3-точковия МАСЕ, като намалява и честотата на МИ с 25%[19]. Проучването ELIXA (Evaluation of Lixisenatide in Acute Coronary

Syndrome) на ликсизенатид при пациенти със ЗД и след остър коронарен синдром показва non-inferiority, но не и сигнификантно повлияване на 4-точковия МАСЕ - 3-точковия плюс хоспитализации за нестабилна ангина пекторис[20]. В EXSCEL (Exenatide Study of Cardiovascular Event Lowering) на екзенатид участват пациенти, от които 73% имат преживяно сърдечно-съдово събитие. Показва се non-inferiority, но не и статистически значимо повлияване на 3-точковия МАСЕ с 14% спрямо плацебо[21]. ПРОУЧВАНИЯ ПРИ SGLT-2 ИНХИБИТОРИ Проучването CVD-REAL (Comparative Effectiveness of Cardiovascular Outcomes in New Users of SGLT-2 Inhibitors) оценява хоспитализациите за СН и общата смъртност сред пациенти, тепърва започнали лечение със SGLT-2 инхибитори (canagliflozin - 53%, dapagliflozin - 42%, empagliflozin - 5%, но има географски различия – канаглифлозин е използван в 76% от случаите в САЩ, а дапа глифлозин – в 92% в Европа), сравнени с диабетици, приемащи други антидиабетни средства. То е първото мащабно проучване със SGLT-2 инхибитори за сърдечно-съдова безопасност в реалната клинична практика. Установен е 39% по-нисък риск от хоспитализация за СН и 51% по-нисък риск от смърт от всякаква причина в групата на SGLT-2 инхибиторите[22]. В EMPA-REG OUTCOME (Empagliflozin Cardiovascular Outcome Event Trial in Type 2 Diabetes Mellitus PatientsRemoving Excess Glucose) участват пациенти със ЗД тип 2 с дългогодишна давност (57% са с над 10-годишна давност на заболяването) и ССЗ. Установява се сигнификантно намаляване на 3-точковия МАСЕ с 14%, което е основно за сметка на редукцията с 38% на сърдечно-съдовата смърт. Емпаглифлозин показа и спад с 35% в хоспитализациите във връзка със СН, на общата смъртност с 32%, на прогресията на нефропатията с 39%[23]. Проучването EMPEROR Reduced (EMPagliflozin outcomE tRial in Patients With chrOnic heaRt Failure With Reduced Ejection Fraction) включва пациенти с диагностицирана хронична СН с намалена фракция на изтласкване <40% като 49.8% от тях са със ЗД. Резултатите показват намаляване в честотата на настъпване на сърдечно-съдова смърт или хоспитализация за СН с 25%, общо редукция на хоспитализациите (първа и поредна) за СН с 30%[24]. [www.medmag.bg ] 49

ЕНДОКРИНОЛОГИЯ

Фиг. 1 Препоръки на ESC/EASD при диабет, предиабет и ССЗ. Адаптирано по Consentino F. et al., European Heart Journal

Програмата CANVAS (Canagliflozin Cardiovascular Assessment Study), състояща се от две сходни изпитвания – CANVAS и CANVAS – Renal, включва пациенти със ЗД и висок сърдечно-съдов риск на терапия с канаглифлозин или плацебо (66% са със ССЗ). Данните са за сигнификантен спад с 14% на 3-точковия МАСЕ, но без значимо повлияване на сърдечно-съдовата и общата смъртност. Намаляват се хоспитализациите за СН с 33% и на прогресията на нефропатията с 40%. От друга страна, обаче, канаглифлозин доведе до необяснимо увеличение в честотата на фрактурите и ампутациите на долните крайници[25]. Проучването CREDENCE (Canagliflozin and Renal Events in Diabetes with Established Nephropathy Clinical Evaluation) оценява диабетици с албуминурично ХБЗ и показва намаляване в първичната бъбречна цел с 30%, установява се и статистически значима редукция във вторичните сърдечно-съдови резултати на 3-точковия МАСЕ с 20% и на хоспитализациите за СН с 39% при пациентите, приемащи канаглифлозин[26]. DECLARЕ TIMI 58 (Dapagliflozin Effect on Cardiovascular Events–Thrombolysis in Myocardial Infarction 58) изследва диабетици със ССЗ или множество рискови фактори като само 40.6% имат атеросклеротично ССЗ, а останалите 59.4% са с рискови фактори за такова. Не се установи сигнификантно намаление на MACE, но пък показа понижение на съпътстващата съставна крайна цел от СС смърт или хоспитализация поради СН със 17% ос50 І Medical Magazine | ноември 2020

новно за сметка на хоспитализацията за СН (самостоятелно редуцирана с 27%), както и забавяне на прогресията на нефропатията с 47% при прием на дапаглифлозин[27]. DAPACKD (Dapagliflozin and Prevention of Adverse Outcomes in Chronic Kidney Disease) оценява ефекта на дапаглифлозин спрямо плацебо при пациенти с хронично бъбречно заболяване със или без захарен диабет тип 2. Първичната крайна цел включва влошаване на бъбречната функция – спад в ГФ с над 50% или поява на терминална бъбречна болест, смърт поради бъбречно заболяване или ССЗ. То е преустановено преждевременно по препоръка на Независима комисия за наблюдение на данните поради установените положителни резултати за ефикасност при пациенти с ХБЗ. Резултатите показват спад в първичната крайна цел с 39%, като ползите са както за диабетици, така и за хора без ЗД. Дапаглифлозин намалява влошаването на бъбречната функция или смъртността поради бъбречно заболяване с 44%; хоспитализациите за СН или сърдечно-съдовата смърт с 29%; смъртността поради всякакви причини с 31%[28]. DAPA-HF (Dapagliflozin in Patients With Heart Failure and Reduced Ejection Fraction) изследва пациенти със СН и намалена фракция на изтласкване. Наблюдава се намаляване на първичната крайна цел – влошаване на СН или сърдечно-съдова смърт – с 26%[29]. VERTIS-CV (eValuation of ERTugliflozin effIcacy and Safety Cardiovascular Outcomes Trial) оценява пациенти със ЗД и атерокслеротич-

но ССЗ. Ертуглифлозин показва noninferiority по отношение на МАСЕ, но не и сигнификантност. Такава обаче се наблюдава по отношение на хоспитализациите за СН – редуцира ги с 30%. Липсва сигнификантност и по отношение на прогресията на нефропатията – намалява я с 19%[30]. ОТРАЖЕНИЕ НА РЕЗУЛТАТИТЕ ОТ ПРОУЧВАНИЯТА ВЪРХУ СЪВРЕМЕННИТЕ ТЕРАПЕВТИЧНИ ПРЕПОРЪКИ Съвсем естествено и логично положителните резултати от проучванията за сърдечно-съдова безопасност и ефективност на антидиабетните медикаменти намират своето отражение и в терапевтичните препоръки за лечение на ЗД. Препоръките на Европейското дружество по кардиология за лечение на ЗД при наличие на ССЗ насърчават използване на SGLT-2 инхибитори и GLP-1 рецепторни агонисти при хора със ЗД тип 2 и налично

ССЗ с цел редукция на сърдечно-съдовия риск[5]. Подобни са и препоръките на Американската диабетна асоциация (ADA) от 2020 г. Най-общо казано, те гласят – при пациенти със ЗД с предоминиращо атеросклеротично ССЗ да се прилага GLP-1 рецепторен агонист с доказана сърдечно-съдова полза и/ или SGLT-2 инхибитор с доказана сърдечно-съдова полза. При предоминиране на СН или ХБЗ се предпочитат SGLT-2 инхибитори с данни за намаляване на СН и/или прогресията на ХБЗ. Ако SGLT-2 инхибитор не е показан, да се добави GLP-1 рецепторен агонист с доказана сърдечно-съдова полза[31]. ЗАКЛЮЧЕНИЕ ЗД може да бъде успешно контролиран с подходящи грижи, обучение и съвременно лечение. Добрият контрол на ЗД съществено намалява риска от настъпването на характерните

за него усложнения и заболявания, а при наличието им периодичната им преоценка намалява възможността за прогресирането им и може да осигури едно добро качество на живот за тези пациенти. Посочените препоръки, разработени в резултат на положителните данни от проучванията за сърдечно-съдова безопасност и ефективност на антидиабетните медикаменти, дават възможност в клиничната практика да се използват съответните лекарства, които освен глюкозопонижаващ, имат и доказан кардио- и нефропротективен ефект, и могат да се прилагат при пациенти с различни ССЗ и/или ХБЗ с цел забавяне прогресията на заболяванията или при отсъствието им – да се предотвратят или да се отложи тяхната поява. Този подход представлява още един начин за подобряване качеството на живот на диабетиците и съществено намалява рисковете за тези пациенти.

Статията е публикувана със съдействието на Boehringer-Ingelheim клон България. ИЗПОЛЗВАНА ЛИТЕРАТУРА: 1. Saeedi P, Petersohn I, Salpea P, Malanda B, Karuranga S, Unwin N, et al. Global and regional diabetes prevalence estimates for 2019 and projections for 2030 and 2045: Results from the International Diabetes Federation Diabetes Atlas, 9(th) edition. Diabetes research and clinical practice. 2019;157:107843. 2. King P, Peacock I, Donnelly R. The UK prospective diabetes study (UKPDS): clinical and therapeutic implications for type 2 diabetes. British journal of clinical pharmacology. 1999;48(5):643-8. 3. Matheus AS, Tannus LR, Cobas RA, Palma CC, Negrato CA, Gomes MB. Impact of diabetes on cardiovascular disease: an update. International journal of hypertension. 2013;2013:653789. 4. Bulugahapitiya U, Siyambalapitiya S, Sithole J, Idris I. Is diabetes a coronary risk equivalent? Systematic review and meta-analysis. Diabetic medicine : a journal of the British Diabetic Association. 2009;26(2):142-8. 5. Cosentino F, Grant PJ, Aboyans V, Bailey CJ, Ceriello A, Delgado V, et al. 2019 ESC Guidelines on diabetes, pre-diabetes, and cardiovascular diseases developed in collaboration with the EASD. European heart journal. 2020;41(2):255-323. 6. Coresh J, Astor BC, Greene T, Eknoyan G, Levey AS. Prevalence of chronic kidney disease and decreased kidney function in the adult US population: Third National Health and Nutrition Examination Survey. American journal of kidney diseases : the official journal of the National Kidney Foundation. 2003;41(1):1-12. 7. Saran R, Li Y, Robinson B, Abbott KC,

Agodoa LY, Ayanian J, et al. US Renal Data System 2015 Annual Data Report: Epidemiology of Kidney Disease in the United States. American journal of kidney diseases : the official journal of the National Kidney Foundation. 2016;67(3 Suppl 1):Svii, S1-305. 8. Adler AI, Stevens RJ, Manley SE, Bilous RW, Cull CA, Holman RR, et al. Development and progression of nephropathy in type 2 diabetes: the United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS 64). Kidney international. 2003;63(1):225-32. 9. Nissen SE, Wolski K. Effect of rosiglitazone on the risk of myocardial infarction and death from cardiovascular causes. The New England journal of medicine. 2007;356(24):2457-71. 10. Home PD, Jones NP, Pocock SJ, BeckNielsen H, Gomis R, Hanefeld M, et al. Rosiglitazone RECORD study: glucose control outcomes at 18 months. Diabetic medicine : a journal of the British Diabetic Association. 2007;24(6):626-34. 11. Holman RR, Paul SK, Bethel MA, Matthews DR, Neil HA. 10-year followup of intensive glucose control in type 2 diabetes. The New England journal of medicine. 2008;359(15):1577-89. 12. Gerstein HC, Miller ME, Byington RP, Goff DC, Jr., Bigger JT, Buse JB, et al. Effects of intensive glucose lowering in type 2 diabetes. The New England journal of medicine. 2008;358(24):2545-59. 13. Patel A, MacMahon S, Chalmers J, Neal B, Billot L, Woodward M, et al. Intensive blood glucose control and vascular outcomes in patients with type 2 diabetes. The New England journal of medicine.

2008;358(24):2560-72. 14. Duckworth W, Abraira C, Moritz T, Reda D, Emanuele N, Reaven PD, et al. Glucose control and vascular complications in veterans with type 2 diabetes. The New England journal of medicine. 2009;360(2):129-39. 15. Marso SP, Daniels GH, Brown-Frandsen K, Kristensen P, Mann JF, Nauck MA, et al. Liraglutide and Cardiovascular Outcomes in Type 2 Diabetes. The New England journal of medicine. 2016;375(4):311-22. 16. Marso SP, Holst AG, Vilsboll T. Semaglutide and Cardiovascular Outcomes in Patients with Type 2 Diabetes. The New England journal of medicine. 2017;376(9):891-2. 17. Husain M, Birkenfeld AL, Donsmark M, Dungan K, Eliaschewitz FG, Franco DR, et al. Oral Semaglutide and Cardiovascular Outcomes in Patients with Type 2 Diabetes. The New England journal of medicine. 2019;381(9):841-51. 18. Gerstein HC, Colhoun HM, Dagenais GR, Diaz R, Lakshmanan M, Pais P, et al. Dulaglutide and cardiovascular outcomes in type 2 diabetes (REWIND): a doubleblind, randomised placebo-controlled trial. Lancet. 2019;394(10193):121-30. 19. Hernandez AF, Green JB, Janmohamed S, D'Agostino RB, Sr., Granger CB, Jones NP, et al. Albiglutide and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes and cardiovascular disease (Harmony Outcomes): a double-blind, randomised placebo-controlled trial. Lancet. 2018;392(10157):1519-29. 20. Pfeffer MA, Claggett B, Diaz R, Dickstein K, Gerstein HC, Kober LV, et

al. Lixisenatide in Patients with Type 2 Diabetes and Acute Coronary Syndrome. The New England journal of medicine. 2015;373(23):2247-57. 21. Holman RR, Bethel MA, Mentz RJ, Thompson VP, Lokhnygina Y, Buse JB, et al. Effects of Once-Weekly Exenatide on Cardiovascular Outcomes in Type 2 Diabetes. The New England journal of medicine. 2017;377(13):1228-39. 22. Cavender MA, Norhammar A, Birkeland KI, Jorgensen ME, Wilding JP, Khunti K, et al. SGLT-2 Inhibitors and Cardiovascular Risk: An Analysis of CVD-REAL. Journal of the American College of Cardiology. 2018;71(22):2497-506. 23. Zinman B, Wanner C, Lachin JM, Fitchett D, Bluhmki E, Hantel S, et al. Empagliflozin, Cardiovascular Outcomes, and Mortality in Type 2 Diabetes. The New England journal of medicine. 2015;373(22):2117-28. 24. Packer M, Butler J, Filippatos GS, Jamal W, Salsali A, Schnee J, et al. Evaluation of the effect of sodiumglucose co-transporter 2 inhibition with empagliflozin on morbidity and mortality of patients with chronic heart failure and a reduced ejection fraction: rationale for and design of the EMPEROR-Reduced trial. European journal of heart failure. 2019;21(10):1270-8. 25. Neal B, Perkovic V, Mahaffey KW, de Zeeuw D, Fulcher G, Erondu N, et al. Canagliflozin and Cardiovascular and Renal Events in Type 2 Diabetes. The New England journal of medicine. 2017;377(7):644-57. 26. Perkovic V, Jardine MJ, Neal B,

Bompoint S, Heerspink HJL, Charytan DM, et al. Canagliflozin and Renal Outcomes in Type 2 Diabetes and Nephropathy. The New England journal of medicine. 2019;380(24):2295-306. 27. Wiviott SD, Raz I, Bonaca MP, Mosenzon O, Kato ET, Cahn A, et al. Dapagliflozin and Cardiovascular Outcomes in Type 2 Diabetes. The New England journal of medicine. 2019;380(4):347-57. 28. Heerspink HJL, Stefansson BV, Chertow GM, Correa-Rotter R, Greene T, Hou FF, et al. Rationale and protocol of the Dapagliflozin And Prevention of Adverse outcomes in Chronic Kidney Disease (DAPA-CKD) randomized controlled trial. Nephrology, dialysis, transplantation : official publication of the European Dialysis and Transplant Association - European Renal Association. 2020;35(2):274-82. 29. McMurray JJV, Solomon SD, Inzucchi SE, Kober L, Kosiborod MN, Martinez FA, et al. Dapagliflozin in Patients with Heart Failure and Reduced Ejection Fraction. The New England journal of medicine. 2019;381(21):1995-2008. 30. Cannon CP, McGuire DK, Pratley R, Dagogo-Jack S, Mancuso J, Huyck S, et al. Design and baseline characteristics of the eValuation of ERTugliflozin effIcacy and Safety CardioVascular outcomes trial (VERTIS-CV). American heart journal. 2018;206:11-23. 31. American Diabetes Association. Addendum. 9. Pharmacologic Approaches to Glycemic Treatment: Standards of Medical Care in Diabetes-2020. Diabetes Care 2020;43(Suppl. 1):S98-S110.

[www.medmag.bg ] 51

ОНКОЛОГИЯ

Е. Тазимова Отделение по медицинска онкология, „Аджибадем Сити Клиник Болница Токуда“ – София

Ключови думи: рак на гърда, CDK 4/6 инхибитори, палбоцицлиб, рибоциклиб, абемациклиб.

CDK 4/6 инхибитори: новата лекарствена група, трансформираща терапевтичния подход при (HR+ / HER2-) напреднал рак на гърдата Инхибиторите на зависимата от циклин киназа 4 и 6 (CDK 4/6) палбоциклиб, рибоциклиб и абемациклиб през последните години промениха лекарствения подход при пациенти с положителен за хормонален рецептор (HR), човешки епидермален растежен фактор 2 (HER2) отрицателен (HR+ / HER2-) авансирал рак на гърдата (РГ). Настоящата терапевтична парадигма за HR+ / HER2- авансирал РГ включва приложение на ендокринна, таргетна и химиотерапия с цел удължаване живота на пациентите, забавяне прогресията на заболяването и контрол на симптомите, свързани с рака. Пред медицинските онколози възникват въпросите кой от наличните CDK 4/6 инхибитори да се избере и каква да бъде последователността на приложение на наличните терапевтични стратегии. Познаването на представителите на CDK 4/6 инхибиторите, техните странични ефекти и популацията пациенти, включени в съответните регистрационни клинични изпитвания, дава възможност за най-правилен избор в полза на добрите резултати в лечението на пациенти с HR+ / HER2- авансирал рак на гърдата.

армакологичният клас на CDK 4/6 инхибиторите (Palbociclib, Ribociclib, Abemaciclib и др.) са последно въведените в терапевтичните стандарти таргетни медикаменти в лечението на локално авансирал неоперабилен и метастатичен рак на гърдата[1-4]. Неконтролираната клетъчна пролиферация е една от основните характеристики на раковата клетка. Дисрегулацията на механизма на клетъчния цикъл чрез активиране на циклинзависимите кинази е един от пътищата за този процес[5,6]. CDK 4/6 са малки молекули, които селективно блокират фосфорилирането на ретинобластомния протеин (pRb). При HR+ рак на гърдата свръхекспресията на циклин D е често срещана и загубата на pRb е рядка, което прави контролната точка G1-S идеална терапевтична цел. CDK 4/6 инхибиторите предотвратяват прогресирането през тази контролна точка, което от своя страна води до спиране на клетъчния цикъл[5]. 52 І Medical Magazine | ноември 2020

Понастоящем са одобрени три CDK 4/6 инхибитора за пациенти с HR+ / HER2- авансирал рак на гърдата: палбоциклиб, рибоциклиб и абемациклиб. ПАЛБОЦИКЛИБ (IBRANCE®) Палбоциклиб е високо селективен, мощен и обратим CDK 4/6 инхибитор. За първи път е регистриран през март 2015 г. от FDA[7], а впоследствие и от EMA през 2016 г. като първа линия на лечение при метастазирал HR+ / HER2(-) РГ в комбинация с ароматазен инхибитор (АИ) летрозол. Палбоциклиб e първият регистриран в България представител на CDK 4/6 инхибиторите, като лечението с този препарат се прилага от 2018 г. Ibrance е показан за лечение на HR(+) / HER2(-) локално авансирал или метастатичен рак на гърдата в комбинация с ароматазен инхибитор като първа линия на лечение, или в комбинация с фулвестрант при жени, които са получавали предходна ендокринна терапия. При пре- или перименопаузални жени ендокринната

терапия се провежда на фона на агонист на лутеинизиращ хормон-освобождаващия хормон (LHRH), като по този начин се подтиска яйчниковата функция и настъпва менопауза при пациентките. Налични са 3 регистрационни проучвания с Палбоциклиб: PALOMA-1: рандомизирано, фаза 2 изпитване при постменопаузални пациентки с авансирал ER(+) / HER2(-) рак на гърдата, целящо оценка на безопасност и ефикасност на Палбоциклиб в комбинация с антиестроген на 1-ва линия на лечение. Включени са 165 пациентки, разделени в две кохорти. Резултатите показват медиана на свободна от прогресия преживяемост (mPFS) от 20.2 срещу 10.2 месеца в полза на комбинираното рамо. С тези резултати се достига първичната крайна цел на клиничното изпитване: увеличение на PFS. Средната обща преживяемост (OS) e 37.5 месеца с палбоциклиб и летрозол и 34.5 месеца само с летрозол (HR, 0,897; 95% CI, 0,623-1,294; P = .281). Тази раз-

лика не e клинично значима и проучването не показва разлика по отношение на ОS[8]. Посочените резултати доведоха до регистрация от FDA през 2015 г. на комбинацията Палбоциклиб + АИ като 1-ва линия на лечение при пациентки с ER(+) / HER2(-) авансирал РГ. PALOMA-2: фаза 3 проучване, при жени с HR(+) / HER2(-) локално авансирал или метастатичен РГ, които не са получавали предходно системно лечение. Проучваната комбинация е на Палбоциклиб и АИ срещу АИ и плацебо. Включени са 666 постменопаузални жени в съотношение 2:1 и са стратифицирани по локализация на заболяването, интервал без заболяване от края на (нео) адювантно лечение до рецидив на заболяването, както и по тип на предходни (нео)адювантни противотуморни лечения. Проучването постига първичната крайна цел - подобряване на PFS mPFS 24.8 м. срещу 14.5 м. Полза в комбинираното рамо се отчита при всички подгрупи пациентки[2,9-11], Фиг. 1. Тези резултати доведоха до регистрация на индикацията през 2017 г.

Фиг. 1 Резултати от проучването PALOMA-2: Rugo H, et al. SABCS 2016; poster P422-03

PALOMA-3: Фаза 3 клинично изпитване, сравняващо Палбоциклиб (Ibrance®) в комбинация с фулвестрант спрямо фулвестрант + плацебо, проведено при жени с HR(+) / HER2(-) локално авансирал или метастатичен РГ, независимо от менопаузалния им статус, чието заболяване е прогресирало след предходна ендокринна терапия за (нео)адювантна терапия или метастатично заболяване. Приблизително половината от пациентите са получили две или повече линии на ендокринна терапия в метастатичен стадий и приблизително една трета са получили химиотерапия за метастатичното си заболяване. Включени са общо 521 жени, рандомизирани в съотношение 2:1 на Палбоциклиб + фулвестрант или плацебо + фулвестрант и са стратифицирани спрямо чувствителност към предходна хормонална терапия, менопаузален статус

и наличие на висцерални метастази[12,13]. Проучването постига първичната крайна точка за удължаване на PFS и клинично значим терапевтичен ефект: 11.2 м. за рамото Палбоциклиб + фулвестрант, спрямо 4.6 м. за групата фулвестрант + плацебо. Въз основа на тези резултати описаната комбинация е включена в световните и български препоръки за лечение[2,14,15]. По време на последния симпозиум за рак на гърда в Сан Антонио, Тексас, който се проведе през декември 2019 г. се представиха обновени данни за безопасност при 5-годишното проследяване на включените в трите описани клинични изпитвания пациентки. Данните от този дълъг период на проследяване показват, че в комбинираните с Палбоциклиб рамене 36% са били лекувани >24 месеца и 22.4% за >36 месеца, без наблюдавана нова или кумулативна токсичност. Мнозинството от пациенти лекувани над 24 и 36 месеца са проследявани в клиничното изпитване PALOMA-2[16]. РИБОЦИКЛИБ (KISQALI®) Рибоциклиб e CDK 4/6 инхибитор, който е одобрен през март 2017 г. за лечение на първа линия на HR+ / HER2- авансирал рак на гърдата при жени в менопауза, въз основа на резултатите от проучване фаза III MONALEESA-2. В това проучване, лекувани пациенти с HR+ / HER2- авансирал рак на гърдата са получавали летрозол с рибоциклиб или плацебо. Било е разрешено предходно лечение с АИ, ако това ендокринно лечение е прекратено 12 месеца преди включване в проучването. При 18-месечното проследяване медианата на PFS не е достигната в групата, лекувана с рибоциклиб, в сравнение със средната стойност на PFS от 14.7 месеца в групата на плацебо (HR, 0,56; 95% CI, 0,43–0,72; P <. 001). Актуа[www.medmag.bg ] 53

ОНКОЛОГИЯ

лизиран анализ показа средна PFS от 25.3 месеца в групата на рибоциклиб срещу 16.0 месеца в групата на плацебо[17,18]. Oкончателни данни за OS все още не са налични. MONALEESA-3 е проучване фаза III, оценяващо рибоциклиб в комбинация с фулвестрант за лечение на 1-ва и 2-ра линия на пациенти с HR+ / HER2- авансирал рак на гърдата. Включени са жени в постменопаузален статус. Регистрираната медиана на PFS в рамото рибоциклиб и фулвестрант е 33.6 м. срещу 19.2 м. в рамото с плацебо и фулвестрант (HR, 0.546 95% CI, 0.415-0.718]) при пациенти на първа линия на лечение. Отчетено е подобрение по отношение на общата преживяемост във всички подгрупи на лечение с рибоциклиб и фулвестрант, съответно за 1-ва линия на лечение (NR срещу 45.1м; HR, 0.700 95% CI, 0.479-1.021]) и за 2-ра линия на лечение (40.2 срещу 32.5м; HR, 0.730 95% CI, 0.530-1.004])[13,20]. MONALEESA-7 е фаза 3 клинично изпитване, първо по рода си, сравняващо рибоциклиб с еднокринна терапия срещу плацебо и ендокринна терапия при пременопаузални пациентки с HR+ / HER2- авансирал рак на гърдата. Лечението се е провеждало на фона на LH-RH агонист (госерелин) и нестероиден ароматазен инхибитор (летрозол или анастрозол) или антоестроген (Тамоксифен). Резултатите за mPFS: в групата на лечение с рибоциклиб и тамоксифен 22.1 м. срещу 11.0 м. в плацебо групата (HR 0,59, 95% CI 0,39–0,88); при пациентите на АИ и рибоциклиб mPFS е 27.5 м. срещу 13.8 м. за плацебо групата (HR 0,57, 95% CI 0,44–0,74)[21]. Добавянето на рибоциклиб към ендокринната терапията е довела до значително по-продължителна обща преживяемост, отколкото само ендокринната терапия. Изчислената обща преживяемост на 42 месец е 70.2% в групата на рибоциклиб и 46.0% в плацебо група (HR, 0,71; 95% CI, 0,54 до 0,95; P = 0,00973)[22]. АБЕМАЦИКЛИБ (VERZENIOS®) Абемациклиб е одобрен през фев54 І Medical Magazine | ноември 2020

руари 2018 г. в комбинация с ароматазен инхибитор за първа линия на лечение на HR+ / HER2- авансирал рак на гърдата при жени в постменопауза въз основа на резултати от клиничното изпитване MONARCH-3. Абемациклиб е одобрен през септември 2017 г. за терапия от втора или по-късна линия в комбинация с фулвестрант въз основа на резултатите от клиничното проучването MONARCH-2 и като единичен агент за терапия от трета или по-късна линия за жени и мъже, на базата на MONARCH-1. MONARCH-3 е проучване фаза III, сравняващо ароматазен инхибитор с абемациклиб или плацебо при пациенти, които не са лекувани за HR+ / HER2- авансирал рак на гърдата. Резултатите показват медианата на PFS от 28.18 м. в групата на абемациклиб, в сравнение със средната стойност на PFS от 14.7 месеца в групата на плацебо (HR, 0,540; 95% CI, 0,418– 0,698; P <.001)[23]. MONARCH-2 е проучване III фаза, при което се проучват пациенти с HR+ / HER2- авансирал рак на гърдата, чието заболяване е прогресирало при предишна ендокринна терапия (по време на адювантна или неоадювантна ендокринна терапия, ≤12 месеца след приключване на адювантната ендокринна терапия или докато са получавали ендокринна терапия за напреднал рак на гърдата). Проучва се комбинацията абемациклиб и фулвестрант, или плацебо и фулвестрант. Разрешено е пациентите да са получавали само една предходна линия ендокринна терапия. Не е разрешено включване на пациенти с проведена предходна химиотерапия за авансирало заболяване. Пациентките, които са пре- или перименопаузални, са били на фона на лечение с ЛХ-РХ агонист. В клиничното изпитване MONARCH-2 пациентите са стратифицирани въз основа на наличните метастази (висцерални, костни или други) и резистентност към предходно проведената ЕТ (първична и вторична)[24-26]. Медианата на PFS в

групата на абемациклиб е значително подобрена: 16.4 месеца в сравнение с 9.3 месеца в групата на плацебо (HR, 0,553; 95% CI, 0,449-0,681; P <0,001)[24]. През 2019 г. по време на конгреса на Европейското дружество по медицинска онкология (ESMO) са докладвани актуализираните данни по отношение на PFS и обща преживяемост (OS) от клинично изпитване MONARCH-2 (HR: 0,553 през 2017 г. срещу 0,536 през 2019 г.)[24]. По отношение на OS се отчита статистическо значимо подобрение от 9.4 месеца при популацията пациенти с ендокринна резистентност – резултат, който не е постиган при HR+ / HER2- авансирал или метастатичен рак на гърда през последните 20 години по отношение на общата преживяемост[25]. MONARCH-1 е проучване фаза II с едно рамо на абемациклиб като единичен агент, в което са включени жени независимо от менопаузалния им статус с HR+ / HER2- авансирал рак на гърдата, които са прогресирали при предишна ендокринна и химиотерапия. По-голямата част (90.2%) са имали висцерално заболяване. Степента на обективен отговор (ORR) е 19.7% на 12-ти месец, медианата на PFS е 6.0 месеца, а средната ОС е 17.7 месеца[27]. ЛЕЧЕНИЕ НА ПРЕМЕНОПАУЗАЛНИ ПАЦИЕНТКИ Клиничното изпитване MONALEESA-7 е първото, което включва жени в пременопауза. В това проучване фаза III, жени в пременопауза с HR+ / HER2- авансирал рак на гърдата са лекувани с първа линия рибоциклиб срещу плацебо, заедно с госерелин и тамоксифен или нестероиден АИ. Подобрението на PFS, наблюдавано в рамото на рибоциклиб (23.8 срещу 13.0 месеца [HR, 0,553; 95% CI, 0,441-0,694; P <.001]) е подобно на това, наблюдавано при жени в постменопауза в клиничното изпитване MONALEESA-2[28]. В PALOMA-3 са включени жени в пременопауза, получаващи госере-

лин. Анализ на тази подгрупа показва, че жените в пременопауза получават полза, подобна на тази, наблюдавана в общата популация на изследването[14]. Комбинацията от палбоциклиб и фулвестрант е одобрена независимо от менопаузалния статус.

Фиг. 2 Обновени резултати от MONALEESA-2[19]

Нито едно от проучванията за първа линия не разглежда активността на CDK 4/6 инхибиторите при жени в пременопауза при липса на супресия на яйчниците.

Фиг. 3 Резултати за mPFS в клинично изпитване MONARCH-3[23]

В клиничното изпитване MONARCH-1 жените са включени независимо от менопаузалния им статус. Всички са след прогресия на поне една линия химиотерапия за авансиралото си заболяване. Това предполага, че жените в пременопауза са имали известна степен на яйчникова недостатъчност, докато са били включени в проучването. СРАВНИТЕЛНА ЕФИКАСНОСТ НА CDK 4/6 ИНХИБИТОРИ Тези лекарства никога не са сравнявани директно, но може да се предположи, че като представители на един и същи фармакологичен клас с един и същи инхибито-

рен механизъм на действие и форма на приложение, че са еквивалентни по отношение на ефективност. Палбоциклиб и рибоциклиб демонстрират сходни удължения на средната PFS в сравнение с терапия само с ароматазен инхибитор при PALOMA-1 / PALOMA-2 и MONALEESA-2, съответно. Данните относно абемациклиб с АИ в сравнение само с АИ са сравнително незрели. Досега са докладвани само резултати от проследяване от 18 месеца, но HR е подобен на проучванията с палбоциклиб и рибоциклиб, което предполага подобна ефикасност. От написаното следва, че всички са под-

ходящ избор в комбинация с АИ за лечение от първа линия. Палбоциклиб и абемациклиб са одобрени в комбинация с фулвестрант за лечение на втора или по-късна линия на HR+ / HER2- напреднал рак на гърдата и всяка комбинация е подходящ избор. Няма преки сравнения на тези два агента и се приемат за еквивалентни по ефикасност. Трябва да се отбележи, че пациентите, които са получавали абемациклиб-фулвестрант в MONARCH-2, са имали много по-дълъг PFS (16.4 месеца), отколкото пациентите, които са получавали палбоциклиб-фулвестрант в PALOMA-3 (9.5 месеца). Това вероятно отразява разликите в характеристиките на включените популации пациенти. Пациентите в MONARCH-2 са получили само една предходна линия на ендокринна терапия, а 59% са получавали само адювантна или неоадювантна ендокринна терапия. Нито един пациент не е получавал химиотерапия в метастатичен стадий. За разлика от това, около половината от пациентите, включени в PALOMA-3, са получили две или повече линии ендокринна терапия в метастатичен стадий и около 1/3 са получили химиотерапия в метастатичен стадий. Следователно, медианата на PFS за пациентите в контролното (само фулвестрант) рамо на MONARCH-2 [www.medmag.bg ] 55

ОНКОЛОГИЯ

е много по-дълго, отколкото за пациентите в контролното рамо на PALOMA-3 (9.3 срещу 4.6 месеца). Самостоятелното лечение с ендокринна терапия на пациенти с HR+ / HER2-отрицателен имунохистохимичен вариант на авансирал рак на гърда с висцерални метастази дълго време се приемаше за недостатъчно като ефективност. В подкрепа на това е големият клиничен опит и наблюденията, че пациенти с висцерални метастази, най-вече чернодробни, са с незадоволителен контрол на болестта с хормонална терапия, което в предходните години насочваше лекарствените онколози към приложение на химиотерапия при тези пациенти. Факторите за по-лоша прогноза са първичната резистентност към ендокринната терапия и диагностицирането на чернодробните метастази в напреднал стадий и голям туморен товар. Използването на стратификация на пациентите в MONARCH-2 по отношение на ендокринна чувствителност с ясни дефиниции за първична и вторична такава и наличието или не и местоположението на висцералните метастази прави това клинично изпитване много стойностно като резултати в избора на абемациклиб при тази трудна терапевтична група с чернодробна дисеминация[24]. Анализът на общата преживяемост (OS) в клиничното изпитване MONARCH-2 при пациенти с висцерални метастази и ендокринна резистентност показва, че приложението на абемациклиб в тази терапевтична схема е от клинично значима степен (медиана: 40.3 срещу 32.2 месеца за абемациклиб срещу плацебо, съответно)[25]. Това подобрение в общата преживяемост се наблюдава и в групата пациенти с чернодробни метастази, лекувани с абемациклиб и фулвестрант. Разликите между абемациклиб и CDK 4/6 инхибиторите палбоциклиб и рибоциклиб са базирани най-вече на предклинични данни и разлики в схемата на лечение. Абемациклиб се прилага по непрекъсната схема на лечение, докато палбоциклиб и рибоциклиб се прилагат в продължение на 3 седмици, последвано от 1 седмица почивка. Това непрекъснато приложение на абемациклиб може да предположи обмисляне прилагането му при пациенти с по-агресивни характеристики на тумора, поради избягване на паузата от 1 седмица, през която пациентът не е изложен на лечение с CDK 4/6 инхибитор. Установено е увеличение в Ki67 пролифера56 І Medical Magazine | ноември 2020

тивния индекс в рамките на тази 1 седмица пауза. БЕЗОПАСНОСТ НА CDK 4/6 ИНХИБИТОРИТЕ CDK 4/6 инхибиторите като клас обикновено се понасят добре. Най-честите нежелани ефекти в целия клас включват гадене, диария, умора, неутропения, левкопения, анемия и тромбоцитопения. Палбоциклиб и рибоциклиб най-често причиняват неутропения, докато диарията е най-честият неблагоприятен ефект на абемациклиб, може би поради по-големия му афинитет към CDK4 спрямо CDK6[29]. Профилите за безопасност на тези агенти не благоприятстват абсолютно един агент пред друг и трябва да се вземат предвид специфичните за пациента опасения, свързани с токсичността. Палбоциклиб, прилаган в доза от 125 mg дневно в продължение на 3 седмици и 1 седмица почивка, е свързан с неутропения степен 3/4 при 55% до 65% от пациентите в клинични проучвания. Фебрилна неутропения се наблюдава само при 0% до 2% от пациентите и постоянното прекратяване на терапията е рядко[30]. Пълната кръвна картина трябва да се наблюдава често в началото на терапията и неутропенията трябва да се управлява с подходящо прекъсване на дозата и/или намаляване на дозата. Индуцираната от палбоциклиб неутропения възниква по уникален механизъм, при който спирането на клетъчния цикъл се извършва без апоптоза на хематопоетичните прекурсорни клетки. Този уникален механизъм позволява бързо обръщане с прекъсване на дозата и/или намаляване на дозата, за разлика от индуцираната от химиотерапия неутропения. Подробният анализ на безопасността на PALOMA-3 показа, че неутропенията е настъпила рано (средно време до началото, 16 дни), е обратима (средна продължителност, 7 дни) и не е кумулативна (става все по-рядка с следващите цикли). Изглежда, че намаляването на дозата не оказва влияние върху ефикасността[30]. Трябва да се отбележи, че анемията от степен 3, макар и необичайна, може да бъде късно събитие, което оправдава продължаващото хематологично наблюдение. Рибоциклиб, в доза от 600 mg дневно в продължение на 3 седмици и 1 седмица почивка, е свързан с неутропения степен 3/4 при ~60% от пациентите в MONALEESA-2; фебрилната неутропения, обаче, е рядка, както и окончателното прекратяване на изследвано-

то лекарство. Други важни неблагоприятни ефекти, които изискват мониторинг, включват повишени нива на аланин аминотрансфераза или аспартат аминотрансфераза и удължен QT интервал. Контролна кръвна картина трябва да се наблюдава често в началото на лечението. Абемациклиб, в доза от 150 mg два пъти дневно с фулвестрант или 200 mg два пъти дневно самостоятелно, се свързва с диария от всяка степен при 85% до 90% от пациентите и с диария степен 3/4 при 15% до 20% от пациентите клинични проучвания. Диарията обикновено се появява рано (средно време до началото 6 дни в MONARCH-2) и се управлява с антидиарийни средства, последвано от прекъсване на дозата и намаляване на дозата, ако е необходимо. Повече от 70% от пациентите в MONARCH-2, които са имали диария, не се нуждаят от намаляване на дозата. Неутропения степен 3/4 се наблюдава при приблизително 25% от пациентите в рамките на проучванията и може да бъде овладяна с прекъсване или намаляване на дозата. Непрекъснатият график на лечение с абемациклиб води до различен профил на токсичност, тъй като пациентите са изложени на постоянното действие на CDK 4/6 инхибиторите и има повече странични ефекти (диария, коремна болезненост), докато характерната левко – гранулоцитопения се наблюдава и при трите представителя[31,32]. Тази разлика в токсичния профил на трите представителя на CDK 4/6 инхибиторите трябва да се има предвид при избора на кой да се прилага при конкретния пациент. ТЕРАПЕВТИЧНА СТРАТЕГИЯ В настоящето има множество възможности за лечение на пациенти с HR+ / HER2- авансирал рак на гърдата. Обикновено пациентите получават последователни ендокринни терапии, докато не развият ендокринна резистентност или не претърпят висцерална криза, която налага промяна и преминаване на цитостатична терапия. Към днешна дата позиционирането на CDK 4/6 инхибиторите в лечението пациенти с HR+ / HER2- авансирал рак на гърдата е от изключителна важност. Тяхната употреба налага изграждането на бъдещ план за последващи линии на лечение след регистрирана прогресия. Настоящите препоръки за лекарствено лечение на HR+ / HER2- авансирал рак на гърда-

та категорично налагат предпочитания към лечението с CDK 4/6 инхибитор заедно с АИ пред химиотерапия. Инхибиторите на CDK 4/6 са с познат профил на токсичност и се понасят добре от повечето пациенти, а продължителният PFS може да забави появата на по-тежки симптоми на заболяването и да подобри качеството на живот, отлагайки максимално във времето употребата на токсичната цитостатична терапия. Налице е и опцията при подбрани пациенти с дълъг период без заболяване, заболяване с малък обем и/или само с костни метастази да имат дълъг интервал без прогресия само с ендокринна терапия. Комбинацията от CDK 4/6 инхибитор и АИ е ефективна дори за жени с висцерално заболяване. Приблизително 45% до 60% от пациентите, включени във всички проучвания от първа линия, са имали висцерално заболяване. При анализи на подгрупи тези пациенти получават полза, подобна на тази, наблюдавана при общата популация на изследването. Комбинацията от CDK 4/6 инхибитор и АИ може да се обмисли дори когато е необходим бърз туморен отговор, като се има предвид неговата стабилна ORR (50% до 60% на първата линия), въпреки че химиотерапията все още се препоръчва да се използва при истинска висцерална криза. Още един факт, свързан с начина на приложение на ендокринната терапия може да бъде изтъкнат в полза на предпочитането ѝ пред химиотерапията. Нa 11 март 2020 г. Световната здравна организация (СЗО) призна болестта, причинена от коронавирус 2019 (COVID-19), за пандемия. Известно е, че пациентите с онкологични заболявания са група с повишен риск от компрометиране на имунната система и на вирусни заболявания[12]. Поради това, че пациентите не трябва да прекъсват своето лечение в това състояние на пандемия, пероралните форми, каквито са и трите CDK 4/6 инхибитора и АИ, осигуряват пълноценно и оптимално лечение. Лечението с химиотерапия, снижава клетъчния имунитет при онкологични пациенти, а поради факта че задължително се провежда в условията на болничен престой, създава риск от експозиция и увеличена вероятност за заразяване с COVID-19[33]. При пациенти, чието заболяване прогресира на фона на CDK 4/6 инхибитор и АИ, се препоръчват за лечение от втора линия фулвестрант, екземестан, самостоятелно или в [www.medmag.bg ] 57

ОНКОЛОГИЯ

комбинация с еверолимус. Понастоящем няма доказателства в подкрепа на продължаването на същия CDK 4/6 инхибитор или преминаването към друг CDK 4/6 инхибитор след прогресията на такъв. Пациентите, които са получавали само ендокринна терапия (тамоксифен или АИ) като лечение от първа линия, трябва да получат лечение от втора линия, базирана на CDK 4/6 инхибитор, въпреки че при пациенти с много дълъг интервал без прогресия, ендокринната терапия отново може да се обмисли. Тези, чието заболяване е прогресирало, докато са получавали адювантна или неоадювантна ендокринна терапия или за които са изминали ≤12 месеца от завършването им на адювантна ендокринна терапия (първична резистентност), могат да получат CDK 4/6 инхибитор с фулвестрант (клинични изпитвания PALOMA-3 и MONARCH-2). За пациенти, които са получили CDK 4/6 инхибитор и фулвестрант или

само фулвестрант за лечение от втора линия, на трета линия е възможна терапия с екземестан с добавяне на еверолимус, въпреки че ефикасността на тази комбинация след получаване на CDK 4/6 инхибитор с ендокринна терапия е непроучена. За пациенти, които все още не са получили инхибитор на CDK 4/6, но са получили ендокринна терапия и химиотерапия, може да се даде абемациклиб като единичен агент въз основа на данните от MONARCH-1. Настоящите клинични изпитвания за трите одобрени представителя на CDK 4/6 инхибиторите – абемациклиб, рибоциклиб и палбоциклиб, не показват категорични разлики или превес по отношение на ефективността на някой от тях над останалите. Разликите са по отношение на популацията включени пациети, режима на приложение и при абемациклиб в профила на токсичност. И при тримата представители клинич-

ните изпитвания са с клинично значимо подобрение в PFS и OS, като позитивните резултати по отношение на субпопулацията пациенти с висцерални метастази обнадеждават за бъдеща употреба на тези медикаменти и при пациенти с висцерална криза. Първа линия на лечение с CDK 4/6 инхибиторите не само удължава времето на лечение на фона на ендокринна терапия, а предоставя и подобрение в качеството на живот на пациентите, отлагайки времето до приложение на токсичната цитостатична терапия. Следващите стъпки включват идентифициране на биомаркери освен естрогенния рецептор, за да се предскаже отговор, определяне дали да се продължат CDK 4/6 инхибиторите след прогресиране на заболяването, комбиниране на тези агенти с други терапии и разширяване на тяхната употреба в индикации, различни от HR+ / HER2- напреднал рак на гърдата.

ИЗПОЛЗВАНА ЛИТЕРАТУРА: 1. Mayer EL. Targeting Breast Cancer with CDK Inhibitors. Current Oncology Reports. 2015. 2. Arabadjiev J. Положително за лечението на естроген-позитивния метастатичен рак на млечната жлеза – нови надежди, изградени върху утвърдени ендокринни лекарствени подходи. MedicArt. 2018;(8):43–52. 3. Arabadjiev J, Zlatanova T. Abemaciclib – новият СDK4/6 инхибитор в спектъра за лечение на хормонално чувствителния HER2/-/ метастатичен рак на гърдата. MedicPlus. 2019;16–9. 4. Arabadjiev J, Zlatanova T, Tazimova E. Нови терапевтични възможности в лечението на рецидиривиралия и метастатичен хормоналночувствителен рак на млечната жлеза. ProMedic. 2019;(1):58-60. 5. B. O, R.S. F, N.C. T. Treating cancer with selective CDK4/6 inhibitors. Nat Rev Clin Oncol. 2016; 6. Otto T, Sicinski P. Cell cycle proteins as promising targets in cancer therapy. Nature Reviews Cancer. 2017. 7. Beaver JA, Amiri-Kordestani L, Charlab R, et al. FDA approval: Palbociclib for the treatment of postmenopausal patients with estrogen receptor-positive, HER2-negative metastatic breast cancer. Clin Cancer Res. 2015; 8. Finn RS, Crown J, Lang I, et al. Overall survival results from the randomized phase II study of palbociclib (P) in combination with

letrozole (L) vs letrozole alone for frontline treatment of ER+/HER2– advanced breast cancer (PALOMA-1; TRIO-18). J Clin Oncol. 2017; 9. O’Leary B, Finn RS, Turner NC. Treating cancer with selective CDK4/6 inhibitors. Nature Reviews Clinical Oncology. 2016. 10. O’Sullivan CC. Overcoming Endocrine Resistance in Hormone-Receptor Positive Advanced Breast Cancer-The Emerging Role of CDK4/6 Inhibitors. Int J Cancer Clin Res. 2015; 11. Finn RS, Martin M, Rugo HS, et al. Palbociclib and letrozole in advanced breast cancer. N Engl J Med. 2016; 12. Cristofanilli M, Turner NC, Bondarenko I, et al. Fulvestrant plus palbociclib versus fulvestrant plus placebo for treatment of hormone-receptor-positive, HER2-negative metastatic breast cancer that progressed on previous endocrine therapy (PALOMA-3): final analysis of the multicentre, double-blind, phas. Lancet Oncol. 2016; 13. Turner NC, Ro J, André F, et al. Palbociclib in hormone-receptor-positive advanced breast cancer. N Engl J Med. 2015; 14. Loibl S, Turner NC, Ro J, et al. Palbociclib Combined with Fulvestrant in Premenopausal Women with Advanced Breast Cancer and Prior Progression on Endocrine Therapy: PALOMA‐3 Results. Oncologist. 2017; 15. Masuda N, Inoue K, Nakamura R, et al. Palbociclib in combination with fulvestrant in patients with hormone receptor-positive, human epidermal growth factor receptor

58 І Medical Magazine | ноември 2020

2-negative advanced breast cancer: PALOMA-3 subgroup analysis of Japanese patients. Int J Clin Oncol. 2019; 16. Finn RS, Rugo HS, Gelmon K, et al. Abstract P1-19-16: Long-term pooled safety analysis of palbociclib in combination with endocrine therapy for hormone receptor-positive/human epidermal growth factor receptor 2–negative advanced breast cancer: An updated analysis. In 2020. 17. Hortobagyi GN, Stemmer SM, Burris HA, et al. Ribociclib as first-line therapy for HR-positive, advanced breast cancer. N Engl J Med. 2016; 18. Hortobagyi GN, Stemmer SM, Burris HA, et al. Updated results from MONALEESA-2, a phase 3 trial of first-line ribociclib + letrozole in hormone receptor-positive (HR+), HER2-negative (HER2–), advanced breast cancer (ABC). J Clin Oncol. 2017; 19. Hortobagyi GN, Stemmer SM, Burris HA, et al. Updated results from MONALEESA-2, a phase III trial of first-line ribociclib plus letrozole versus placebo plus letrozole in hormone receptor-positive, HER2-negative advanced breast cancer. Ann Oncol. 2018; 20. Slamon DJ, Neven P, Chia S, et al. Overall survival (OS) results of the phase III MONALEESA-3 trial of postmenopausal patients (pts) with hormone receptor-positive (HR+), human epidermal growth factor 2-negative (HER2−) advanced breast cancer (ABC) treated with fulvestrant (FUL) ± ribocicl. Ann Oncol. 2019; 21. Tripathy D, Im SA, Colleoni M, et al. Ribociclib plus endocrine therapy for pre-

menopausal women with hormone-receptor-positive, advanced breast cancer (MONALEESA-7): a randomised phase 3 trial. Lancet Oncol. 2018; 22. Im SA, Lu YS, Bardia A, et al. Overall survival with ribociclib plus endocrine therapy in breast cancer. N Engl J Med. 2019; 23. Johnston S, Martin M, Di Leo A, et al. MONARCH 3 final PFS: a randomized study of abemaciclib as initial therapy for advanced breast cancer. npj Breast Cancer. 2019; 24. Sledge GW, Toi M, Neven P, et al. MONARCH 2: Abemaciclib in combination with fulvestrant in women with HR+/HER2-advanced breast cancer who had progressed while receiving endocrine therapy. J Clin Oncol. 2017; 25. Sledge GW, Toi M, Neven P, et al. The Effect of Abemaciclib Plus Fulvestrant on Overall Survival in Hormone Receptor-Positive, ERBB2-Negative Breast Cancer That Progressed on Endocrine Therapy - MONARCH 2: A Randomized Clinical Trial. JAMA Oncol. 2020; 26. Sledge GW, Toi M, Neven P, et al. MONARCH 2: Overall survival of abemaciclib plus fulvestrant in patients with HR+, HER2- advanced breast cancer. Ann Oncol. 2019; 27. Dickler MN, Tolaney SM, Rugo HS, et al. MONARCH 1, a phase II study of abemaciclib, a CDK4 and CDK6 inhibitor, as a single agent, n patients with refractory HR+/ HER2- metastatic breast cancer. Clin Cancer Res. 2017; 28. Tripathy D, Sohn J, Im S-A, et al. Ab-

stract GS2-05: First-line ribociclib vs placebo with goserelin and tamoxifen or a non-steroidal aromatase inhibitor in premenopausal women with hormone receptor-positive, HER2-negative advanced breast cancer: Results from the randomized phase III MONALE. In 2018. 29. Spring LM, Zangardi ML, Moy B, et al. Clinical Management of Potential Toxicities and Drug Interactions Related to Cyclin‐Dependent Kinase 4/6 Inhibitors in Breast Cancer: Practical Considerations and Recommendations. Oncologist. 2017; 30. Verma S, Bartlett CH, Schnell P, et al. Palbociclib in Combination With Fulvestrant in Women With Hormone Receptor‐Positive/HER2‐Negative Advanced Metastatic Breast Cancer: Detailed Safety Analysis From a Multicenter, Randomized, Placebo‐ Controlled, Phase III Study (PALOMA‐3). Oncologist. 2016; 31. Cazzaniga ME, Danesi R, Girmenia C, et al. Management of toxicities associated with targeted therapies for HR-positive metastatic breast cancer: a multidisciplinary approach is the key to success. Breast Cancer Research and Treatment. 2019. 32. Tamura K. Differences of cyclin-dependent kinase 4/6 inhibitor, palbociclib and abemaciclib, in breast cancer. Japanese Journal of Clinical Oncology. 2019. 33. Conev N, Arabadjiev J, Dimitrova-Gospodinova E, Donev I. Пандемията от COVID-19 и онкологично болни пациенти. ProMedic. 2020;(3):11-12. doi:10.6084/m9. figshare.12987632.v1

ОНКОЛОГИЯ

Ж. Арабаджиев, С. Драганова Отделение по медицинска онкология, „Аджибадем Сити Клиник Болница Токуда“ - София

Място на кабазитаксел (Jevtana®) в медикаментозните секвенции в лечението на метастатичния кастрация-резистентен простатен карцином. Анализ на резултатите от проучване CARD

В България простатният карцином е на второ място след рака на белия дроб и представлява 15.7% от всички злокачествени заболявания при тях, като той е петата най-честа причина за смърт при мъжете в света. Според Националния раков регистър за 2014 г. и 2015 г. новодиагностицираните случаи за 2014 г. са 2403, като най-голям процент са поставените диагнози във втори клиничен стадий 45.6%, за I-ви 19%, за III кл. стадий 14.6% и за IV кл. стадий 11.9%[1,2]. Карциномът на простатната жлеза рядко се диагностицира при мъже под 50-годишна възраст, в най-голям процент са заболелите над 65 г. възраст.

ростатният карцином заема първо място като причина за смърт от злокачествени новообразувания при пациенти над 75 г. (24.9%), но статистиката показва, че 53.7% от болните достигат 5-годишна преживяемост. През последните години броят на пациентите с поставена диагноза се повишава, но това най-вероятно се дължи на подобрената диагностика и използването на простатния специфичен антиген (PSA) като скринингов метод. Измерването на серумния PSA има ограничения като тест за рак на простатата. Традиционно PSA >4 µg/l се разглежда като показание за простатна биопсия. Известно, е че нормалното количество PSA се увеличава с напредване на възрастта и че може да бъде увеличен и без наличието на рак на простатата, напр. при доброкачествена простатна хиперплазия, простатит. Най-общо заболяването може да бъде разделено на два стадия в развитието си - хормонално чувствително (кас60 І Medical Magazine | ноември 2020

трационно зависимо) и кастрационно независимо (CRPC). От своя страна, хормонално чувствителното заболяване може да бъде диагностицирано в ранен стадий, локализирано, което след проведено радикално лечение може да даде биохимичен рецидив, без наличие на метастази. Хормонално чувствителният рак на простатата може да бъде диагностициран в стадий на метастазиране, при който се провежда ендокринна терапия. В зависимост от наличието или липсата на метастази, кастрационно резистентното заболяване може да бъде неметастатично и метастатично[3]. Терминът кастрация-резистентен простатен карцином (КРПК) определя тумор, който не е напълно хормонално рефрактерен и може да се контролира с друг вид хормонотерапия. За дефинирането му се използват следните критерии: (1) кастрационни серумни нива на тестостерон (под 1.7 nmol/L, 50 ng/dL); (2) три последователни покачвания на серумен PSA през една седмица, показващи в две

от изследванията увеличение спрямо най-ниската стойност с 50% и PSA над 2 ng/mL; (3) спиране на лечение с антиандроген за поне четири седмици при flutamide и за шест седмици при bicalutamide; (4) прогресия на PSA, независимо от последваща хормонотерапия[4]. МЕХАНИЗМИ НА РЕЗИСТЕНТНОСТ Развитието на простатния карцином е андроген зависимо, независимо от стадия на болестта и проведеното включително и оперативно лечение[5]. Тестостеронът е основeн циркулиращ андроген, 90% от който се продуцира от Лайдиговите клетки в тестисите и 10% от кортекса на надбъбречните жлези. Само 3% от тестостерона в циркулацията е свободен, т.е. функционално активен, останалият е свързан с албумин или глобулин. Тестостеронът се конвертира в цитоплазмата от ензима 5-а редуктаза до дихидротестостерон, който има пет пъти по голям афинитет към лиганд свързания домейн на андрогенните рецептори.

Фиг. 1 Кастрационна резистентност, Tombal B. Eur J Cancer 2011;47:S179-S88; Imamura Y et al. Int J Urol 2016;23:654-65

Въпреки приложението на андроген-депривационна терапия, проучванията показват персистенция на инратуморен дихидротестостерон, което предполага алтернативни пътища на стероидогенеза. Адренално продуцираният тестостерон, неповлиян от терапията и интратуморният - де ново синтезиран андроген, могат да бъдат основен източник на лиганд свързана андроген рецепторна активност. Ниски нива на андрогени персистират, въпреки приложена андроген депривационна терапия. В тази микросреда се създават условия за усилване на чувствителността на клетките към андрогени или мутации на андрогенните рецептори, водещи до активация на клетките от други молекули (освен андрогенните – смесен път). Андроген рецепторна амплификация и мутация е друг път за развитие на кастрационна резистентност при простатния карцином (хиперчувствителен път). Наблюдава се в 30-80% от кастрационно резистентните клетъчни линии при простатния карцином. Това е рядко срещано при хормоно-наивно заболяване. Засилената чувствителност на клетки към андрогени допринася за развитието на метастази. Проучваните механизми за възникане на кастрационна резистентност включват: андроген рецепторна амплификация и хиперчувствителност, мутации в гените за андрогенните рецептори, ко-активация на андрогенната стероидогенеза, андроген независима активация, инратуморна и алтернативна продукция на андрогени (Фиг. 1). ЦИТОТОКСИЧНА ТЕРАПИЯ ПРИ КРПК При първа линия средство за избор е docetaxel, който единствен достоверно удъл-

Фиг. 2 Криви на общата преживяемост в проучването TROPIC, DeBono et al, Lancet, 2010 Oct 2;376(9747):1147-54

жава средната обща преживяемост. Комбинация на mitoxantrone с кортикостероид подобрява качеството на живот, но не повлиява PSA, нито преживяемостта. Време за започване на химиотерапия. Този показател варира при КРПК. При симптоматични болни се препоръчва лечението да започне веднага и циклите да се прилагат на всеки три седмици. При пациенти без симптоми изборът се обсъжда индивидуално. Описани са три неблагоприятни рискови фактори: ниво на PSA >114 ng/ml, време за удвояване на PSA (PSA-DT) <55 дни или наличие на висцерални метастази. По-добро дефиниране на предиктивни рискови фактори е осъществено в проучването TAX 327: (1) висцерални метастази, (2) болка, (3) анемия (Hb <130 g/l), (4) прогресия от костна сцинтиграфия и (5) предхождащо лечение с estramustin преди docetaxel. Стратифицират се три рискови групи с нисък (0-1 фактора), среден (2 фактора) и висок риск (3-4 фактора), определящи различна продължителност на средна обща преживяемост (съотв. 25.7, 18.7 и 12.8 месеца)[6]. [www.medmag.bg ] 61

ОНКОЛОГИЯ

„СПАСИТЕЛНА” ХИМИОТЕРАПИЯ Методът е обект на много клинични проучвания; най-ефективно е приложението на кабазитаксел[7], интермитентна втора линия с docetaxel[8] и потенциална таргетна терапия[9]. Рандомизирано фаза III проучване сравнява ефективността на кабазитаксел плюс преднизон спрямо митоксантрон плюс преднизон при КРПК, прогресирал след или по време на доце таксел-базирана химиотерапия. В групата с кабазитаксел резултатите показват достоверно по-висока обща преживяемост (15.1 срещу 12.7 месеца, p < 0.0001), преживяемост без прогресия (2.8 срещу 1.4 месеца, p < 0.0001), обективен отговор (14.4% срещу 4.4%, p < 0.005) и отговор на PSA (39.2% срещу 17.8%, p < 0.0002). Ефикасността и безопасността на кабазитаксел в комбинация с преднизон или преднизолон са оценени в рандомизирано, отворено, международно, многоцентрово проучване фаза III (EFC6193, TROPIC) при пациенти с метастатичен, резистентен на кастрация рак на простатата, лекувани преди това по схема, съдържаща доцетаксел[10]. Общатата преживяемост (ОS) е първичната крайна точка за ефикасност в проучването. Вторичните крайни точки включват: преживяемост без прогресия [(PFS) (дефинирана като времето от рандомизация до туморната прогресия, прогресия на простата-специфичния антиген (PSA), прогресия на болката или смърт поради каквато и да е причина, което се появи първо, честота на туморния отговор на базата на критерии за оценка на отговора при солидни тумори (RECIST), прогресия на PSA (дефинирана като увеличение ≥25% или >50% в PSA съответно при не-респондери или респондери), отговор на PSA (понижение на серумните нива на PSA с поне 50%), прогресия на болката [оценена посредством скалата за интензитета на моментната болка (PPI) от въпросника на McGill-Melzack и Аналгетичен скор (AS)] и отговор на болката (дефиниран като 2 точки по-голямо намаление спрямо изходното ниво 62 І Medical Magazine | ноември 2020

на медианата на PPI без съпътстващо увеличение на AS, или намаление с ≥50% при използване на аналгетик спрямо изходната стойност на AS без съпътстващо увеличение на болката). Общо 755 пациенти са рандомизирани да получават или кабазитаксел 25 mg/m2 интравенозно на всеки 3 седмици за максимум 10 цикъла с преднизон или преднизолон 10 mg дневно перорално, или митоксантрон 12 mg/m2 интравенозно на всеки 3 седмици за максимум 10 цикъла с преднизон или преднизолон 10 mg дневно перорално (n = 377). Това проучване включва пациенти на възраст над 18 години с метастатичен, резистентен на кастрация рак на простатата, измерим по критерии на RECIST, или неизмеримо заболяване с увеличаване на нивата на PSA, или поява на нови лезии, и функционален статус от 0 до 2 според Източната кооперативна група по онкология (ECOG). Пациенти с анамнеза за застойна сърдечна недостатъчност или инфаркт на миокарда през последните 6 месеца, или пациенти с неконтролирана сърдечна аритмия, стенокардия и/или хипертония, не са включвани в проучването. Демографските данни, включващи възраст, раса и функционален статус според ECOG (0 до 2) са разпределени между рамената на лечението. В групата на кабазитаксел средната възраст е 68 години, в диапазон (46-92) и расовото разпределение е 83.9% бяла, 6.9% азиатска/ориенталска, 5.3% черна и 4% - други. Средният брой на циклите е 6 в групата на кабазитаксел и 4 в групата на митоксантрон. Общата преживяемост е значително по-продължителна с кабазитаксел, в сравнение с митоксантрон (съответно 15.1 месеца спрямо 12.7), с 30% намаляване на риска за смърт, в сравнение с митоксантрон (Фиг. 2)[10]. Подгрупа от 59 пациенти са получавали преди това кумулативна доза доцетаксел <225 mg/m² (29 пациенти в рамото на кабазитаксел, 30 пациенти в рамото на митоксантрон). Не се наблюдава статистиче-

ска разлика в общата преживяемост при тази група пациенти (HR (95%CI) 0,96 (0,49-1,86)). Наблюдава се увеличение на PFS в рамото на кабазитаксел, в сравнение с рамото на митоксантрон, съответно 2.8 (2.4-3.0) месеца спрямо 1.4 (1.4-1.7), HR (95%CI) 0,74 (0,64-0,86), p < 0.0001. Наблюдава се значително по-висока честота на туморния отговор от 14.4% (95%CI:9,6-19,3) при пациентите в рамото на кабазитаксел, в сравнение с 4.4% (95%CI:1,6-7,2) за пациентите в рамото на митоксантрон, p = 0.0005. Вторичните крайни точки на PSA са положителни в рамото на кабазитаксел. Наблюдава се медиана на PSA прогресия от 6.4 месеца (95%CI:5,1-7,3) при пациентите в рамото на кабазитаксел, в сравнение с 3.1 месеца (95%CI:2,2-4,4) в рамото на митоксантрон, HR 0.75 месеца (95%CI:0,63-0,90), p = 0.0010. Отговорът на PSA е 39.2% при пациентите в рамото на кабазитаксел (95%CI:33,944,5) спрямо 17.8% при пациентите на митоксантрон (95% CI:13,7-22,0), p = 0.0002. Не се наблюдава статистическа разлика между двете рамена на лечение при прогресия на болката и отговор на болката. Установяването на сплайс-вариант 7 на AR (AR-V7) в циркулиращи туморни клетки (ЦТК-и) от мъже с КРПК се свързва с първична резистентност към терапия с ензалутмид и абиратерон. PSA-отговор е постигнат както при AR-V7-положителни, така и при AR-V7-отрицателни пациенти (41% срещу 65%; p = 0.19). По същия начин показателите[11] за ПБП на PSA (HR 1.7; 95%CI 0.6-5.0, p = 0.32) и ПБП (HR 2.7; 95%CI 0.8-8.8, p = 0.11) са сравними при AR-V7-позитивни и AR-V7-отрицателни пациенти. Наличието на AR-V7 в ЦТК-и от пациенти с мКРПК не е свързана с първична резистентност към химиотерапия с таксан. Ползите от лечение с кабазитаксел са установени в проучване TROPIC, като медианата на преживяемостта е 15.1 месеца (95%CI 14.116.3) в групата на кабазитаксел и 12.7 месеца (95%CI 11.6-13.7) в групата с

митоксантрон (HR 0.70; 95%CI 0.59-0.83, p < 0.0001). Средната ПБП е 2.8 месеца (95%CI 2.4-3.0) в групата на кабазитаксел и 1.4 месеца (95%CI 1.4-1.7) в групата с митоксантрон (HR 0.74; 95%CI 0.640.86, p < 0.0001)[10]. Кабазитаксел може да се обмисли при по-агресивен мКРПК със следните характеристики: слаб отговор към AПT, симптоматични пациенти, много кратко време за удвояване на PSA (<90 дни), прогресия в рамките на 12 месеца след лечение с доцетаксел, първична или придобита резистентност към AR-таргетиращи лекарства[12]. Терапевтична последователност при КРПК. През последните години бе постигнат значителен напредък в лечението на КРПК с въвеждането на нови лекарствени препарати, удължаващи общата преживяемост. Ретроспективен анализ на проучвания, разглеждащи последователността на приложение след доцетаксел на две линии лекарства, удължаващи живота – абиратерон, ензалутмид или кабазитаксел, заключава, че 12-месечната ОП за съответната последователност е 28.5% за последователно приложение на две линии таргетна ен-

Фиг. 3 Радиографска ПБП, DeWit et al., Presidential Symposium III ESMO 2019

Фиг. 4 Обща преживяемост (ОП), DeWit et al., Presidential Symposium III ESMO 2019

Фиг. 5 Радиографска ПБП – влияние върху последователността на таргетните лекарства при мКРПК

докринна терапия, 61.3% за последователно приложение на таргетна ендокринна терапия на кабазитаксел и 76.4% за последователно прило-жение на кабазитаксел и таргетна ендокринна терапия. Няма изявено предимство на никоя от

трите стратегии, като последователността, включваща кабазитаксел, предполага възможно предимство по отношение на ОП. ПРОУЧВАНЕ CARD – ВЪЗМОЖЕН ОТГОВОР ЗА ВЪПРОСА ЗА ПОСЛЕДОВАТЕЛНОТО ПРИЛОЖЕНИЕ НА НАЛИЧНИТЕ ЛЕКАРСТВЕНИ СТРАТЕГИИ ПРИ МКРПК Таксаните (доцетаксел, кабазитаксел) и терапиите, насочени към андрогенните рецептори (ART; абиратерон, ензалутамид) са стандартното лечение при метастатичен кас[www.medmag.bg ] 63

ОНКОЛОГИЯ

трационен резистентен рак на простатата (mCRPC). Въпреки това, пациентите може да не реагират на абиратерон след прогресиране на предходния ензалутамид или обратно. Кабазитаксел запазва активност при пациенти, прогресиращи с предишен доцетаксел, абиратерон или ензалутамид. Проучването CARD сравнява кабазитаксел спрямо абиратерон или ензалутамид при пациенти с mCRPC, лекувани преди това с доцетаксел и алтернативното ART[13]. Пациентите в CARD са с анамнеза за mCRPC, лекувани с ≥3 цикъла на доцетаксел и са прогресирали ≤12 месеца на алтернативно ART, в произволен ред и са били рандомизирани 1: 1 до кабазитаксел (25 mg/ m2 IV Q3W + преднизон + G-CSF) срещу абиратерон (1000 mg PO + преднизон) или ензалутамид (160 mg PO). Рандомизацията беше стратифицирана от клиничното състояние според Източната кооперативна онкологична група (ECOG) (0/1 срещу 2), времето до прогресия на предходното ART (≤6 срещу 6-12 месеца) и времето на ART (преди срещу след доцетаксел). Други ключови критерии за включване са хистологично потвърдени mCRPC, стойност на PSA > = 2 ng / ml, серумен тестостерон <0.5 ng / ml и адекватна функция на органите и костния мозък. Първичната крайна точка е преживяемостта без рентгенова прогресия (rPFS), с 196 rPFS събития, необходими за тестване на съотношението на риск от 0.67 за кабазитаксел (80% мощност, двустранен алфа 0.05). Другите вто-

рични крайни точки за ефикасност включват реакция на болка, време до симптоматични събития, свързани със скелета, безопасност, свързано със здравето качество на живот и биомаркери. Общо 255 пациенти са били рандомизирани. Средната възраст е 70 години и това е доста възрастна популация с 31.0% ≥75-годишна възраст. Освен това, средният брой цикли е по-висок за кабазитаксел спрямо ART (7 срещу 4). rPFS е значително подобрен с кабазитаксел срещу ART (медиана 8,0 срещу 3,7 месеца; HR 0,54, 95% CI 0,40–0,73; p < 0,0001), което също е последователно в повечето подгрупи, Фиг. 3. Кабазитаксел също значително подобрява общата преживяемост (OS) (медиана 13.6 срещу 11.0 месеца; HR 0,64, 95% CI 0,46–0,89; p = 0,0078) въпреки кросоувър, както и PFS (медиана 4.4 срещу 2.7 месеца; p <0.0001), потвърдено. Отговор на PSA50 (35.7% срещу 13.5%; p = 0.0002) и туморен отговор (36.5% срещу 11.5%; p = 0.004), Фиг. 4. Болковият отговор (45.0% срещу 19.3%, p <0.0001) и времето до симптоматични скелетни събития (медиана на NR срещу 16.7 месеца; HR 0,59, 95% CI 0,35–1,01; p = 0.05) също се подобряват с кабазитаксел. В post-hoc анализ кабазитаксел значително подобрява rPFS, независимо от последователността на предходната терапия: ензалутамид след доцетаксел и абиратерон (медиана 7,4 срещу 4,8 месеца; HR 0,57, 95% CI 0,36–0,90); абиратерон след доцетаксел и абиратерон (медиана 8,2 срещу 3,4 ме-

сеца; HR 0,44, 95% CI 0,29–0,67). Нежелани събития степен ≥3 са се появили при 56.3% при кабазитаксел срещу 52.4% от пациентите при АРТ. За кабазитаксел срещу ART, основната степен ≥3 нежелани събития бяха: бъбречни нарушения (3.2% срещу 8.1%), инфекции (7.9% срещу 7.3%), мускулно-скелетна болка/дискомфорт (1.6% срещу 5.6%), сърдечни нарушения (0.8% спрямо 4.8%), нарушения на гръбначния мозък/корен на нервите (2.4% срещу 4.0%), астения/умора (4.0% срещу 2.4%), диария, периферна невропатия и фебрилна неутропения (3.2% срещу 0%). Нежеланите събития доведоха до смърт при 7 пациенти (5.6%) на кабазитаксел срещу 14 пациенти (11.3%) на АРТ. НА БАЗАТА НА РЕЗУЛТАТИТЕ В ТОВА ПРОУЧВАНЕ, КАТО ЗАКЛЮЧЕНИЕ МОЖЕМ ДА ОБОБЩИМ СЛЕДНОТО: Проучването CARD постигна основната си цел като кабазитаксел повече от удвоен rPFS спрямо ензалутамид или абиратерон. Кабазитаксел намалява риска от смърт с 36% спрямо ензалутамид или абиратерон. Други вторични крайни точки благоприятстват кабазитаксел: PFS, PS, туморни и болкови реакции, както и времето до симптоматично скелетно събитие. Радиографският rPFS с кабазитаксел остава по-добър, независимо от последователността на абиратерон или ензалутамид. Тези резултати подкрепят използването на кабазитаксел преди абиратерон или ензалутамид, в случаите когато пациентът с мКРПК непосредственно е прогресирал в настройка на фона на доцетаксел.

ИЗПОЛЗВАНА ЛИТЕРАТУРА: 1. Kalev D et al. Поведение при простатен карцином. МОРЕ2019 клинично ръководство. 2019; 2. Davidoff K et al. Карцином на простатата. ДПХ,. Medinfo. 2010;(7). 3. Arabadjiev J, Zlatanova T, Oreshkov K. Лечението на рака на простататаутвърдени стандарти и нови предизвикателства. Списание МД. 2018;(4):70–7. 4. Kalev D et al. Поведение при простатен карцином. 2012. 5. Davidoff K et al. Предимства

на лапароскопската радикална простатектомия пред конвенционалната. GP news. 2014;(4). 6. Ryan CJ, Smith MR, De Bono JS, Molina A, Logothetis C, De Souza PL, et al. Interim analysis (IA) results of COU-AA-302, a randomized, phase III study of abiraterone acetate (AA) in chemotherapy-naive patients (pts) with metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC). J Clin Oncol. 2012; 7. Sartor AO, Oudard S, Sengelov L, Daugaard G, Saad F, Hansen S, et al. Cabazitaxel vs docetaxel in chemotherapy-naive (CN) pa-

64 І Medical Magazine | ноември 2020

tients with metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC): A three-arm phase III study (FIRSTANA). J Clin Oncol. 2016; 8. Ohlmann CH, Engelmann UH, Heidenreich A. Second-line chemotherapy with docetaxel for prostate-specific antigen (PSA) relapse in men with hormone-refractory prostate cancer (HRPC) previously treated with docetaxel-based chemotherapy. J Clin Oncol. 2005; 9. Lara PN, Twardowski P, Quinn DI. Angiogenesis-targeted therapies in prostate cancer. Clinical Prostate Cancer. 2004.

10. De Bono JS, Oudard S, Ozguroglu M, Hansen S, MacHiels JP, Kocak I, et al. Prednisone plus cabazitaxel or mitoxantrone for metastatic castration-resistant prostate cancer progressing after docetaxel treatment: A randomised open-label trial. Lancet. 2010; 11. Antonarakis ES, Lu C, Luber B, Wang H, Chen Y, Nakazawa M, et al. Androgen receptor splice variant 7 and efficacy of taxane chemotherapy in patients with metastatic castration-resistant prostate cancer. JAMA Oncol. 2015;

12. Tucci M, Caffo O, Buttigliero C, Cavaliere C, D’aniello C, Di Maio M, et al. Therapeutic options for fi rst-line metastatic castration-resistant prostate cancer: Suggestions for clinical practise in the CHAARTED and LATITUDE era. Cancer Treatment Reviews. 2019. 13. De Wit R, De Bono J, Sternberg CN, Fizazi K, Tombal B, Wülfi ng C, et al. Cabazitaxel versus abiraterone or enzalutamide in metastatic prostate cancer. N Engl J Med. 2019;

Нашата мисия Нашата мисия е да разработваме и предоставяме иновативни терапии за редки болести, редки кръвни заболявания, множествена склероза, онкология и имунология. Фокусирани сме върху разработването на специализирани лечения за инвалидизиращи заболявания, които често са трудни за диагностициране и лечение. Партнираме с медицинските специалисти, за да дадем надежда и подкрепа на пациентите и техните семейства при неразрешими досега здравни проблеми.

THIS IS MY SANOFI. DISCOVER YOURS. „Санофи България” ЕООД, гр. София 1784, България, бул. “Цариградско шосе” 90, Офис сграда Капитал Форт, тяло А, етаж 10 02/ 970 53 00

02/ 970 53 33

MAT-BG-2000008-1.0-06/2020

bg-medical-info@sanofi.com

sanofi.bg

/company/sanofigenzyme/

ОНКОЛОГИЯ

С. Драганова Отделение по медицинска онкология, „Аджибадем Сити Клиник Болница Токуда“ – София

Ключови думи: недребноклетъчен рак на белия дроб, EGFR, обща преживяемост, преживяемост без прогресия, ТКИ.

Ролята на Осимертиниб в лечението на недребноклетъчен рак на белия дроб с EGFR-мутация Ракът на белия дроб е най-често срещаният злокачествен тумор при мъжете в България и пети по честота при жените. Мутациите в EGFR се срещат при приблизително 10-35% от пациентите с недребноклетъчен рак на белия дроб (НДРБД). Осимертиниб е трето поколение орален инхибитор, активен срещу активиращи EGFR мутации в L858R и делеция на екзон 19; той също така инхибира мутацията T790M. Първоначално е разработен и одобрен за лечение на придобита резистентност към инхибиране на EGFR, медиирано от активирането на пътя T790M. Наскоро проучването FLAURA показа значително подобрено преживяване без прогресия с Осимертиниб, в сравнение с първо поколение EGFR тирозин-киназни инхибитори; това доведе до одобрението му от FDA на САЩ и Европейската агенция по лекарствата (EMA) като първа линия терапия. Към момента има текущите проучвания, които ще дефинират механизмите на резистентност към Осимертиниб, новите комбинационни подходи и ролята в по-ранните етапи на НДРБД.

ВЪВЕДЕНИЕ Ракът на белия дроб е най-често срещаният злокачествен тумор при мъжете в България и пети по честота при жените. По данни на Националния раков регистър (НРР) през 2015 г. са диагностицирани около 3 000 нови случая при мъже и 800 при жени. Смъртността от това заболяване също е висока – около 3 400 души годишно, като по този показател се нарежда на първо място при мъжете и на трето при жените с онкологични заболявания[1]. Пациентите с рак на белия дроб имат по-дълга преживяемост, в сравнение с периода преди 2000 г., вероятно и поради по-ускореното навлизане и достъп до високо специализирани образни изследвания – компютър-томографски контрастни (КТ) и позитронемисионни компютър-томографски (ПЕТ-КТ) образни методи, което позволява по-ранното, при по-малък туморен обем и разпространение, откриване на заболяването. Определена заслуга за удължената преживяемост и стациониране на смъртността от рак на белия дроб е и навлизането на биологичните таргетни терапии, а напоследък и имунотерапията в лечението на определени хистологични видове рак, което дава нови надежди за овладяване на заболяването[2]. 66 І Medical Magazine | ноември 2020

Недребноклетъчният белодробен карцином (НДРБД) е най-срещаният тип епителен тумор на белите дробове и заема приблизително 80-85% от всички тумори на бял дроб. Аденокарциномът е най-често срещан хистологичен тип с приблизителна 5-годишна преживяемост 4-6% През последните години бяха идентифицирани няколко молекулярно-генетични подтипа НДРБД, със специфични соматични мутации, отговорни за инициирането и поддържането на туморния растеж[3]. Рецепторът на епидермалния растежен фактор (EGFR) принадлежи на ERBb суперфамилията от тирозин киназни рецептори, които медиират процесите на пролиферация, инвазия, метастазиране, ангиогенеза и резистентност към апоптоза. Отличителната молекулярна категория на EGFR мутирал НДРБД е призната за първи път през 2004 г.[4]. Активиращи соматични мутации в киназния домейн, включително делеции в екзон 19 (ex19del) и точкова мутация в екзон 21, заместващи левцин с аргинин (L858R), са открити при приблизително 10% от НДРБД при пациенти от кавказка раса и при 35% при азиатското население[5,6]. Това е първата мутация на онкогенен драйвер, идентифицирана при непушачи

и предизвиква бурно развитие на молекулярно насочени терапии за рак на белия дроб[7,8]. Установено е, че първо поколение тирозин-киназни инхибитори (ТКИ) Гефитиниб и Ерлотиниб имат превъзходство спрямо платин-базирана химиотерапия при пациенти с локално авансирал или метастатичен НДРБД с EGFR мутация. Придобитата резистентност неизменно се развива за приблизително 9-10 месеца след терапия с EGFR ТКИ[9,10]. Второ поколение EGFR ТКИ са разработени с цел преодоляване на резистентността чрез блокиране на допълнителни тирозин кинази като HER2[11]. Афатиниб, необратим инхибитор на EGFR (ErbB1), HER2 / ErbB2 и ErbB4, превъзхожда платиновата дублетна химиотерапия, със средна преживяемост без прогресия (PFS) от 11-13 месеца[12]. Непушачите, жените и тези с ex19del са имали малко по-добри резултати с EGFR ТКИ терапия[13]. Изяснени са множество механизми на придобита резистентност към първо и второ поколение EGFR ТКИ. В поредица от 155 пациенти, които са били подложени на биопсия по време на резистентност към Гефитиниб или Ерлотиниб, 98 пациенти (63%) развиват EGFR T790M мутации и четирима па-

циента се трансформират в дребноклетъчен рак на белия дроб, докато при по-малък размер на пробата, амплификация на MET се наблюдава при 5% и амплификация на HER2 при 13%[14]. Подобни резултати са наблюдавани и при Афатиниб, като приблизително 50% от пациентите развиват T790M по време на прогресията, независимо от експозицията на първо поколение ТКИ[15]. Докато в някои случаи все още се изисква биопсия за откриване на T790M, течните биопсии, базирани на секвениране на безклетъчна или циркулираща ДНК на тумора, са валидирани за откриване на изходна база и мутация на резистентност[16,17]. Тези платформи могат да спестят на пациентите рисковете, свързани с по-инвазивни процедури и да дадат

Фиг. 1 Крива по Kaplan-Meiers на свободната от прогресия преживяемост, оценена от изследователя в AURA3[19]

по-бързи резултати, намалявайки времето до стартирането на нова терапия. Osimertinib е орален ТКИ от трето поколение, който селективно се насочва към активиращи мутации на EGFR, включително делеция на екзон 19, L858R в екзон 21, както и T790M, медиира-

Показател за ефикасност

ща придобита резистентност към ТКИ от ранно поколение. Осимертиниб е изследван и е доказал своята ефикасност и клинична полза в редица клинични изпитвания, довели до одобрение на медикамента от регулаторните органи. КЛИНИЧНА ЕФЕКТИВНОСТ Предварително лекувани пациенти с НДРБД, положителни за T790M - AURA3 Проучването AURA3 е рандомизирано международно фаза III проучване, сравняващо ефикасността на Осимертиниб със стандартна химиотерапия, комбинация на Пеметрексед + платинов Осиметиниб (N=279)

Химиотерапия (N=140)

Брой събития (% зрялост)

140 (50)

110 (79)

Медиана, месеци (95 % CI)

10,1 (8,3; 12,3)

4,4 (4,2; 5,6)

HR (95 % CI); P-стойност

0,30 (0,23; 0,41); P-стойност < 0.001

Свободна от прогресия преживяемост

Табл. 1 Резултати за ефикасност от AURA3, според оценката на изследователя[19]

Обща преживяемост Брой смъртни случаи (% зрялост)

69 (24,7)

40 (28,6)

Медиана на ОП, месеци (95 % CI)

NC (20,5; NC)

HR (95 % CI); P-стойност

0,72 (0,48; 1,09); P-стойност = 0,121

Обективна степен на отговор Брой отговори, степен на отговор (95 % CI)

197 71% (65, 76)

44 31% (24, 40)

Съотношение на шансовете (95 % CI); P-стойност

5,4 (3,5; 8,5); P-стойност < 0,001

Продължителност на отговора Медиана, месеци (95 % CI)

9,7 (8,3; 1,16)

4,1 (3,0; 5,6)

[www.medmag.bg ] 67

ОНКОЛОГИЯ

препарат, при пациенти с T790M-мутирал НДРБД след прогресия на предходен EGFR ТКИ[18]. В рамото със стандартна химиотерапия, пациентите са получавали Пеметрексед 500 mg/m2 плюс Цисплатин 75 mg/m2 или Карбоплатин (AUC5) за до шест цикъла, с възможност за продължаване на поддържаща терапия с Пеметрексед при пациенти, отговорили на лечението. В рамото с изпитвания медикамент, пациентите са получавали Осимертиниб е доза 80 мг/ден перорално. Пациентите са стратифицирани по раса на азиатска и неазиатска и са рандомизирани 2:1, като са били лекувани до прогресия, неприемлива токсичност или отказ по собствено желание. Първичната крайна цел на проучването е била преживяемостта без прогресия, определена от изследователите, според RECIST, версия 1.1. Вторичните цели включват обща преживяемост (OS), обективен отговор (ORR), продължителност на отговора (DOR), степен на контрол на болестта (DCR) профили на безопасност и странични ефекти[3]. От 1 036 скринирани пациента, общо 419 са бил рандомизирани, съотвено 279 в рамото с Осимертиниб и 140 в рамото с химиотерапия. На 8.3 месеца от проследяването на болните, в рамото с Осимертиниб е била наблюдавана по-добра средна PFS спрямо рамото с химиотерапия (10.1 м. срещу 4.4 м.; HR 0.30, 95% CI 0.23–0.41; p < 0.001) (Фиг. 1). На 12-ти месец, приблизително 44% (95% CI 37–51) от болните на Осимертиниб и 10% от болните на химиотерапия са били без прогресиращо заболяване. Предимството на Осимертиниб срещу химиотерапия по отношение PFS е наблюдавано във всички подгрупи[21], включително при болните с ЦНС метастази (среден PFS 8.5 м. срещу 4.2 м.; HR 0.32, 95% CI 0.21–0.40; p < 0.5); EGFR екзон 19 делеция (HR 0.34, 95% CI 0.24– 0.46; p < 0.5); EGFR L858R мутация (HR 0.46, 95% CI 0.30–0.71; p < 0.5); азиатска популация (HR 0.32, 95% CI 0.24–0.44; p < 0.5); и неазиатска популация (HR 0.48, 95% CI 0.32–0.75; p < 0.5). Степента на обективния отговор е значително по-добра в групата пациенти, лекувани с Осимертиниб (71% [95% CI 65–76] 68 І Medical Magazine | ноември 2020

отколкото в групата Платина-Пеметрексед (31% [95% CI 24–40]); (HR 5.39, 95% CI 3.47-8.48; p < 0.001. Въз основа на оценката на изследователя, средната продължителност на отговора е била 9.7 месеца (95% CI 8.3-11.6) в рамото на Осимертиниб и 4.1 месеца (95% CI 3.05.6) в рамото с химиотерапия (Табл. 1) Докато данните по отношение на обща преживяемост са относително незряли, 31 (13%) от пациентите на Осимертиниб и 26 (19%) от пациентите на химиотерапия са починали по време на междинния анализ. Нежелани събития с максимална степен 1 са съобщени при 93 пациенти (33%) в рамото с Осимертиниб и при 15 (11%) в рамото с химиотерапия; нежелани събития с максимална оценка 2 са докладвани съответно при 117 (42%) и при 56 (41%). При по-малко пациенти са регистрирани нежелани събития от степен 3 или повече в рамото с Осимертиниб, отколкото в рамото с химиотерпия (63 [23%] срещу 64 [47%]). В групата на изпитвания медикамент най-често съобщаваните нежелани събития са диария (при 113 пациенти [41%]), обрив (при 94 [34%]), суха кожа (при 65 [23%]) и паронихия (при 61 [ 22%]). Най-често съобщаваните нежелани събития в групата на химиотерапия са гадене (при 67 пациенти [49%]), намален апетит (при 49 [36%]), констипация (при 47 [35%]) и анемия (при 41 [30%]). Нежелани събития, подобни на интерстициална белодробна болест, са съобщени при 10 пациенти (4%) в групата с Осимертиниб (9 в рамките на степен 1 или 2 по тежест и един смъртен случай) и при 1 пациент (1%) в групата с химиотерапия от степен 3. Резултатите показват, че Осимертиниб се свързва с по-нисък процент на нежелани събития, водещи до трайно спиране на медикамента, отколкото химиотерапията с платина-пеметрексед (съответно при 19 пациенти [7%] и 14 пациенти [10%]). ПРЕДХОДНО НЕЛЕКУВАН ЛОКАЛНО АВАНСИРАЛ ИЛИ МЕТАСТАТИЧЕН НДРБД, ПОЛОЖИТЕЛЕН ЗА EGFR МУТАЦИЯ – FLAURA FLAURA е многоцентрово, двойно-сля-

по, рандомизирано, фаза III клинично изпитване, включващо пациенти с нелекуван, EGFR – позитивен авансирал НДРБД[16]. В изпитването се сравнява безопасност и ефикасност на Осимертиниб срещу стандарт на поведение (EGFR – ТКИ Гефитиниб или Ерлотиниб), като първа линия на лечение за локално-авансирал или метастазирал НДРБД с доказана EGFR – мутация. Рандомизирани са общо 556 пациента в съотношене 1:1, като Осимертиниб са получили 279 пациента, 80 mg перорално веднъж дневно), а съществуващ стандарт на лечение EGFR ТКИ 277 пациента; Гефитиниб 250 mg перорално веднъж дневно или Ерлотиниб 150 mg перорално веднъж дневно). Рандомизирането е стратифицирано по вида на EGFR мутацията (Ex19del или L858R) и етническата принадлежност (азиатци или неазиатци). Пациентите продължават лечението до прогресия, неприемлива токсичност или отказ по собствено желание. При пациентите, получаващи Ерлотиниб или Гефитиниб, е разрешено преминаването след прогресия към открито лечение с Осимертиниб при условие, че туморните проби са положителни за T790M мутация. Първичната крайна цел е била продължителност на преживяемост без прогресия. Вторични крайни цели са били: обща преживяемост, обективен отговор, продължителност на отговора, степен на контрол на болестта, дълбочина на отговора и безопасност. Средната преживяемост без прогресия е 18.9 месеца (95% CI 15.2-21.4) в рамото с Осимертиниб и 10.2 месеца (95% CI 9.6-11.1) в рамото със стандартно лечение с EGFR-TKI; HR=0,46, 95% CI: 0,37, 0,57; P < 0,0001) (Фиг. 2). Предимството на Осимертиниб срещу рамото със стандарт на лечение по отношение на преживяемостта без прогресия е наблюдавано във всички подгрупи: независимо от расата (n = 347 азиатска раса, HR 0.55, 95% CI 0.42– 0.72 срещу n = 209 неазиатска, HR 0.34, 95% CI 0.23–0.48), независимо от типа EGFR-мутация (n = 349 EX19del, HR 0.43, 95% CI 0.32–0.56 срещу n = 207 L858R, HR 0.51, 95% CI 0.36–0.71). Предимство в PFS е наблюдавано независимо от на-

личието или липсата на известни или третирани ЦНС метастази при старта на изпитването (n = 116 ЦНС метастази, HR 0.47, 95% CI 0.30–0.74 срещу n = 440 без ЦНС метастази HR 0.46, 95% CI 0.36–0.59) и независимо от статуса на известни или третирани ЦНС метастази при старта на изпитването; ЦНС прогресия е била наблюдавана при 17 пациента (6%) в групата с Осимертиниб и при 42 (15%) в контролното рамо. Окончателният анализ на общата преживяемост (ОП, 58% зрялост), показва статистически значимо подобрение с HR от 0.799 (95,05% CI: 0.6410.997) и с медиана на времето на преживяемост, която показва клинично значимо по-голяма продължителност при пациенти, е рамото с Осимертиниб спрямо контролното рамо. По-голям процент пациенти, лекувани с Осимертиниб, са живи след 12, 18, 24 и 36 месеца (съответно 89%, 81%, 74% и 54%) спрямо пациентите, лекувани със стандартното лечение с EGFR ТКИ (съответно 83%, 71%, 59% и 44 %) (Фиг. 3). Степента на обективен отговор е била 80% (95% CI 75–85) в рамото с Осимертиниб срещу 76% (95% CI 0.85–1.90; p = 0.24) в рамото с EGFR-ТКИ. Степента на контрол

Фиг. 2 Криви по Kaplan-Meier на общата преживяемост във FLAURA[19]

Фиг. 3 Криви по Kaplan-Meier на общата преживяемост във FLAURA[19]

на болестта е била 97% (95% CI, 94 to 99) в рамото с Осимертиниб срещу 92% (95% CI, 89 to 95), за контролното рамо. Средната продължителност на отговора е била 17.2 месеца (95% CI 13.822.0) при пациентите получаващи Осимертиниб, срещу 8.5 месеца (95% CI 7.3–9.8) за контролното рамо. Пациентите с ЦНС метастази са имали средна продължителност на отговор от 13.8 месеца (95% CI

10.8–20.2) в рамото с Осимертиниб, срещу 8.3 месеца (95% CI 5.5–9.6) за контролното рамо. Най-често съобщаваните нежелани събития поради някаква причина (свързана с лечението или не) са обрив или акне (58% в групата на Осимертиниб и 78% в контолното рамо), диария (съответно 58% и 57%) и суха кожа (36% във всяка група). Нежелани събития от степен 3 или по-висока се съобщават при по-малко пациенти в рамото с Осимертиниб, отколкото в рамото със стандартно лечение (34% срещу 45%). Нежелани събития на интерстициална белодробна болест са съобщени при 11 пациенти (4%) в рамото с Осимертиниб и 6 (2%) в контролното рамо. Фатални нежелани събития са настъпили при 6 пациенти (2%) в рамото с Осимертиниб (пневмония, инфекция на дихателните пътища, мозъчен инфаркт, инфаркт [www.medmag.bg ] 69

ОНКОЛОГИЯ

на миокарда, белодробна емболия и чревна исхемия при 1 пациент) и 10 пациенти (4%) в контролното рамо (сепсис при 2 пациенти; пневмония при 1; ендокардит при 1; когнитивно разстройство и пневмония при 1; запушване на периферните артерии при 1; диспнея при 1; хемоптиза при 1; диария, стомашно-чревни кръвоизливи, дихателна недостатъчност и циркулаторен колапс в 1; и „смърт“ [нежеланото събитие не е уточнено допълнително] при 1). Нито едно от фаталните нежелани събития не се счита за вероятно свързано с Осимертиниб, а едно фатално нежелано събитие (от диария) се счита за вероятно свързано със стандартните EGFR ТКИ[20]. ТЕКУЩИ КЛИНИЧНИ ИЗПИТВАНИЯ В опит да се пребори придобитата резистентност и да се подобрят резултатите, комбинираните терапии с Осимертиниб са под активно изследване. Текущите проучвания включват клинично изпитване фаза I / II (NCT02803203), което се провежда за изследване на комбинирана терапия с Осимертиниб и Бевацизумаб при пациенти с метастатичен EGFR мутирал НДРБД[21]. NCT03392246 е изпитване във фаза II на Осимертиниб в комбинация със Селуметиниб, MEK инхибитор, при нелекуван напред-

нал EGFR мутирал НДРБД[22]. Две други проучвания изучават комбинирани терапии от втора линия на лечение с Осимертиниб в комбинация със Сапанизертиниб, инхибитор на TORCH (NCT02503722)[23] или с Нецитумумаб, човешко моноклонално антитяло срещу EGFR (NCT02496663)[24], като скоро се очаква анализ на първичните данни. Други планирани проучвания оценяват ефикасността на Осимертиниб при неметастатични пациенти с НДРБД. NCT03433469 е фаза II проучване, оценяващо ефикасността на Осимертиниб като неоадювантна терапия, предшествана преди планираната окончателна резекция на стадий I – III НДРБД, набиращо пациенти в момента.[25] ADAURA (NCT02511106) е активно към момента фаза III рандомизирано двойно-сляпо, плацебо контролирано клинично изпитване, изучаващо употребата на Осимертиниб в продължение на 3 години след пълна резекция на IB-IIIA НДРБД. Приблизително 700 пациента предстоят да бъдат включени и проследени за 5 години; очакваната дата на завършване на проучването е ноември 2021 г.[26]. Проучването LAURA (NCT03521154) изследва ефикасността на поддържащ Осимертиниб след химиотерапия / лъчение при нерезектабилен стадий III НДРБД[27]. В това

рандомизирано фаза III, плацебо контролирано международно проучване ще бъдат включени приблизително 200 пациента. Пациентите могат да имат del19 или L858R самостоятелно или в комбинация с други EGFR мутации и тяхното заболяване не трябва да е прогресирало по време на рандомизацията до старта на лечението с Осимертиниб или плацебо в рамките на 6 седмици след завършване на едновременното или последователно хими- или лъчелечение. Данните за първичен анализ се очакват през октомври 2021 г. ЗАКЛЮЧЕНИЕ Осимертиниб е ефикасен и добре поносим EGFR ТКИ от трето поколение. Резултатите от клиничните изпитвания AURA доведоха до одобрение от FDA и EMA за пациенти с НДРБД, които са развили мутация T790M след лечение с по-ранно поколение EGFR ТКИ. Резултатите от клиничното изпитване FLAURA подкрепят употребата на Осимертиниб при пациенти с мутации L858R, del19 или T790M. Продължават клиничните изпитвания за оценка на ролята на Осимертиниб в по-ранните етапи на NSCLC, както и безопасността и ефикасността на комбинираните терапии, които могат допълнително да намалят придобитата резистентност.

ИЗПОЛЗВАНА ЛИТЕРАТУРА: 1. Yordanov K, Arabadjiev J. Съчетана лъчехимиотерапия при локално авансирал III стадий недребноклетъчен карцином на бял дроб – съвременни стандарти. ProMedic. 2020;(4):24-26. doi:10.6084/m9.figshare.12859991.v1 2. Arabadjiev J, Zlatanova T, Oreshkov K. Рак на белите дробове –от диагнозата до лечението – съвременни методи и персонализирани терапевтични подходи при недребноклетъчнит. MedicArt. 2018;(8):22-30. doi:10.6084/m9. figshare.12895913.v1 3. Arabadjiev J, Zlatanova T, Oreshkov K, Kontilev A, Tazimova E. Иновативен подход в лечението на недребноклетъчния белодробен карцином-приложение на osimertinib (Tagrisso). MedicPlus. 2019;I(05):12-16. 4. Pao W, Chmielecki J. Rational, biologically based treatment of EGFR-mutant nonsmall-cell lung cancer. Nat Rev Cancer. Published online 2010. doi:10.1038/nrc2947 5. Paez JG, Jänne PA, Lee JC, et al. EGFR mutations in lung, cancer: Correlation with clinical response to gefitinib therapy. Science (80- ). Published online 2004. doi:10.1126/science.1099314

6. Lynch TJ, Bell DW, Sordella R, et al. Activating Mutations in the Epidermal Growth Factor Receptor Underlying Responsiveness of Non-Small-Cell Lung Cancer to Gefitinib. N Engl J Med. Published online 2004. doi:10.1056/NEJMoa040938 7. Shigematsu H, Lin L, Takahashi T, et al. Clinical and biological features associated with epidermal growth factor receptor gene mutations in lung cancers. J Natl Cancer Inst. Published online 2005. doi:10.1093/ jnci/dji055 8. Pao W, Miller V, Zakowski M, et al. EGF receptor gene mutations are common in lung cancers from “never smokers” and are associated with sensitivity of tumors to gefitinib and erlotinib. Proc Natl Acad Sci U S A. Published online 2004. doi:10.1073/ pnas.0405220101 9. Mok TS, Wu YL, Thongprasert S, et al. Gefitinib or carboplatin-paclitaxel in pulmonary adenocarcinoma. N Engl J Med. Published online 2009. doi:10.1056/NEJMoa0810699 10. Maemondo M, Inoue A, Kobayashi K, et al. Gefitinib or chemotherapy for non-smallcell lung cancer with mutated EGFR. N Engl J Med. Published online 2010. doi:10.1056/

70 І Medical Magazine | ноември 2020

NEJMoa0909530 11. Yu HA, Riely GJ. Second-Generation epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors in lung cancers. JNCCN J Natl Compr Cancer Netw. Published online 2013. doi:10.6004/jnccn.2013.0024 12. Sequist L V., Yang JCH, Yamamoto N, et al. Phase III study of afatinib or cisplatin plus pemetrexed in patients with metastatic lung adenocarcinoma with EGFR mutations. J Clin Oncol. Published online 2013. doi:10.1200/JCO.2012.44.2806 13. Lee CK, Wu YL, Ding PN, et al. Impact of specific Epidermal Growth Factor Receptor (EGFR) mutations and clinical characteristics on outcomes after treatment with EGFR tyrosine kinase inhibitors versus chemotherapy in EGFR-mutant lung cancer: A meta-analysis. J Clin Oncol. Published online 2015. doi:10.1200/JCO.2014.58.1736 14. Yu HA, Arcila ME, Rekhtman N, et al. Analysis of tumor specimens at the time of acquired resistance to EGFR-TKI therapy in 155 patients with EGFR-mutant lung cancers. Clin Cancer Res. Published online 2013. doi:10.1158/1078-0432.CCR-12-2246 15. Wu SG, Liu YN, Tsai MF, et al. The mechanism of acquired resistance to irrevers-

ible EGFR tyrosine kinase inhibitor-afatinib in lung adenocarcinoma patients. Oncotarget. Published online 2016. doi:10.18632/ oncotarget.7189 16. Oxnard GR, Thress KS, Alden RS, et al. Association between plasma genotyping and outcomes of treatment with osimertinib (AZD9291) in advanced non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol. Published online 2016. doi:10.1200/JCO.2016.66.7162 17. Thress KS, Brant R, Carr TH, et al. EGFR mutation detection in ctDNA from NSCLC patient plasma: A cross-platform comparison of leading technologies to support the clinical development of AZD9291. Lung Cancer. Published online 2015. doi:10.1016/j.lungcan.2015.10.004 18. Mok TS, Wu YL, Ahn MJ, et al. Osimertinib or platinum-pemetrexed in EGFR T790M-Positive lung cancer. N Engl J Med. Published online 2017. doi:10.1056/NEJMoa1612674 19. Кратка Характеристика На Продукта: Tagrisso (Osimertinib).; 2020. 20. Soria JC, Ohe Y, Vansteenkiste J, et al. Osimertinib in untreated EGFR-Mutated advanced non-small-cell lung cancer. N Engl J Med. Published online 2018. doi:10.1056/

NEJMoa1713137 21. Clinicaltrials.Gov: NCT02803203. H t tps: //Clinic altr ials .Gov/C t 2 /Show/ NCT02803203. 22. Clinicaltrials.Gov: NCT02803203. H t tps: //Clinic altr ials .Gov/C t 2 /Show/ NCT03392246. 23. Clinicaltrials.Gov: NCT02503722. H t tps: //Clinic altr ials .Gov/C t 2 /Show/ NCT02503722. 24. Clinicaltrials.Gov: NCT02496663. H t tps: //Clinic altr ials .Gov/C t 2 /Show/ NCT02496663. 25. Clinicaltrials.Gov: NCT03433469. H t tps: //Clinic altr ials .Gov/C t 2 /Show/ NCT0343346. 26. Wu YL, Herbst RS, Mann H, Rukazenkov Y, Marotti M, Tsuboi M. ADAURA: Phase III, Double-blind, Randomized Study of Osimertinib Versus Placebo in EGFR Mutation-positive Early-stage NSCLC After Complete Surgical Resection. Clin Lung Cancer. Published online 2018. doi:10.1016/j. cllc.2018.04.004 27. Clinicaltrials.Gov: NCT03521154. Https: //Clinicaltrials.Gov/Ct2/Show/NCT0352115 4?Id=NCT03072043+OR+NCT02935361+O R+NCT03521154&rank=1&load=cart.

TAGRISSO като първа линия терапия при пациенти с авансирал НДРБД с активиращи EGFRm

Значими PFS и

ОБЩА ПРЕЖИВЯЕМОСТ

38.6 спрямо 31.8 месеца медиана на OS за gefitinib/erlotinib (P=0.046) в проучването FLAURA1

В проучването FLAURA

TAGRISSO КАТО МОНОТЕРАПИЯ Е ПОКАЗАН ЗА:

Свободната от прогресия преживяемост е първична крайна точка Общата преживяемост е предварително дефинирана вторична крайна точка2

• първа линия на лечение на възрастни пациенти с локално авансирал или метастатичен недребноклетъчен белодробен карцином (НДРБД) с активиращи мутации в рецептора на епидермалния растежен фактор (EGFRm).

PFS=свободна от прогресия преживяемост OS=обща преживяемост

• Лечение на възрастни пациенти с локално авансирал или метастатичен НДРБД, положителен за мутация T790M в рецептора на EGFR.

Литература: 1. Ramalingam S.S., Vansteenkiste J., Planchard D.,et al., Overall Survival with Osimertinib in Untreated, EGFR-Mutated Advanced NSCLC; New England Journal of Medicine 2020 382:1 (41-50) 2. Soria J-C, Ohe Y, Vansteenkiste J, et al; FLAURA Investigators. Osimertinib in untreated EGFR-mutated advanced non–small-cell lung cancer. N Engl J Med. 2018;378:113-125. Кратка информация по предписването TAGRISSO Osimertinib Филмирани таблетки 80 mg Показания TAGRISSO като монотерпия е показан за: • Лечение на възрастни пациенти с локално авансирал или метастатичен недребноклетъчен белодробен карцином (НДРБД), положителен за мутация T790M в рецептора на епидермалния растежен фактор (EGFR). • Първа линия на лечение на възрастни пациенти с локално авансирал или метастатичен НДРБД с активиращи мутации в рецептора на EGFR. Дозировка Една таблетка от 80 mg озимертиниб еднократно дневно до прогресия на заболяването или до неприемлива токсичност. Въз основа на индивидуалната безопасност и поносимост, може да се наложи прекъсване на приложението и/или понижаване на дозата. Ако е необходимо понижаване на дозата, тогава тя трябва да се понижи до 40 mg, приемани веднъж дневно.Безопасността и ефикасността на TAGRISSO при деца или юноши на възраст под 18 години не са установени. Употребата при пациенти с тежка степен на чернодробно увреждане не се препоръчва до получаването на допълнителни данни. Необходимо е повишено внимание при лечение на пациенти с тежка степен на бъбречно увреждане и терминална бъбречна недостатъчност. Таблетката може да се приема със или без храна по едно и също време всеки ден. Противопоказания Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества. Жълт кантарион не трябва да се използва заедно с TAGRISSO. Специални предупреждения и предпазни мерки при употреба Трябва да се използват само надеждни и чувствителни тестове с доказана полза за определяне на T790M-мутационния статус на туморна ДНК (от тъканна или плазмена проба (ctDNA)). Ако се използва ctDNA и резултатът е отрицателен се препоръчва да се оцени и туморна тъкан, поради потенциала за фалшиво-отрицателни резултати. Интерстициална белодробна болест (ИББ) или ИББ-подобни нежелани реакции (напр. пневмонит) се съобщават при 3,9 % и са фатални при 0,4 % от 1 142 пациенти, които са

получавали TAGRISSO в клинични изпитвания FLAURA и AURA. Ако се диагностицира ИББ, TAGRISSO трябва трайно да се преустанови и да се започне подходящо лечение според нуждите. Удължаване на QTc интервал се наблюдава при пациенти, лекувани с TAGRISSO. Когато е възможно трябва да се избягва употребата на озимертиниб при пациенти със синдром на вроден удължен QT интервал. Приложението трябва да се спре при пациенти, които развият QTc интервал над 500 msec на най-малко 2 отделни ЕКГ, докато QTc интервалът стане под 481 msec или не се възстанови до изходното ниво; ако QTc интервалът е по-голям от или равен на 481 msec, тогава подновете TAGRISSO в редуцирана доза. Озимертиниб трябва трайно да се преустанови при пациенти, които получат удължаване на QTc интервала в комбинация с някое от следните състояния: torsade de pointes, полиморфна камерна тахикардия, признаци/симптоми на сериозна аритми.В клиничните изпитвания, левокамерната фракция на изтласкване (ЛКФИ) се понижава с 10 % или повече, а понижение до под 50 % настъпва при 3,9 % (35/908) от пациентите, лекувани с TAGRISSO. Не се установява причинно-следствена връзка между промените на сърдечния контрактилитет и TAGRISSO. При пациентите, които развият съответните сърдечни признаци/симптоми по време на лечение, трябва да се помисли за проследяване на сърдечната дейност, включително оценка на ЛКФИ.Кератит се съобщава при 0,7 % (n=8) от 1 142 пациенти, лекувани с TAGRISSO в проучванията FLAURA и AURA. Пациентите, които имат признаци и симптоми, характерни за кератит трябва незабавно да се изпратят за консултация от офталмолог. Взаимодействие с други лекарствени продукти и други форми на взаимодействие Силните индуктори на CYP3A4 може да намалят експозицията на озимертиниб. Озимертиниб може да повиши експозицията на субстратите на BCRP и P-гликопротеина. Препоръчва се да се избягва едновременната употреба на силни индуктори на CYP3A (напр. фенитоин, рифампицин, карбамазепин) с TAGRISSO.. Умерени CYP3A индуктори (например, бозентан, ефавиренц, етравирин, модафинил) също могат да понижат експозицията на озимертиниб и трябва да се прилагат с повишено внимание, или да се избягват, когато е възможно.Пациентите, приемащи едновременно лекарства с тесен терапевтичен индекс, чието разпределение зависи от BCRP, трябва да се проследяват внимателно за признаци на променена поносимост към съпътстващите лекарства в резултат на повишената експозиция, докато получават TAGRISSO. Фертилитет, бременност и кърмене Жени с детероден потенциал трябва да бъдат съветвани да избягват забременяване, докато получават TAGRISSO. Не може да се изключи риск от понижена експозиция на хормонални контрацептиви.

AstraZeneca България, София 1057, бул. Драган Цанков 36, тел: (02) 44 55 000, факс (02) 971 11 24.

TAGRISSO не трябва да се използва по време на бременност, освен ако клиничното състояние на жената не налага лечение с озимертиниб. Кърменето трябва да бъде преустановено по време на лечение с TAGRISSO. Ефекти върху способността за шофиране и работа с машини TAGRISSO не повлиява или повлиява пренебрежимо малко способността за шофиране и работа с машини. Нежелани лекарствени реакции (НЛР) Много чести нежелани лекарствени реакции (честота ≥ 1/10) са диария, обрив, сухота на кожата, паронихия, стоматит, пруритус, понижен брой тромбоцити, понижен брой левкоцити, понижен брой неутрофили. Честа НЛР (честота ≥ 1/100 до < 1/10) е интерстициална белодробна болест. Опаковка Перфорирани еднодозови блистери от алуминий/алуминий. Картонени кутии от 28х1 таблетки (4 блистера). Дата на актуализиране на КХП: 3.09.2020 ▼Този лекарствен продукт подлежи на допълнително наблюдение. Това ще позволи бързото установяване на нова информация относно безопасността. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция. Лекарственият продукт се отпуска по лекарско предписание. Преди да предпишете TAGRISSO, моля, консултирайте се с Кратката характеристика на продукта. Безопасността на пациентите е от първостепенно значение за АстраЗенека. Ако считате, че сте наблюдавали нежелана лекарствена реакция, ако междувременно е настъпила бременност, ако сте наблюдавали неочаквана полза или липса на ефект, моля да се свържете с нас на тел. (02) 44 55 000/факс (02) 971 11 24. Моля, съблюдавайте също изискванията за докладване на нежелани лекарствени реакции към Изпълнителна агенция по лекарствата. За информация за медикаменти на АстраЗенека, може да се свържете с нас на горепосочения телефон. Дата на създаване на материала: 10.2020 BG-3109 ИАЛ-44475/22.10.2020

ХИРУРГИЯ

Св. Йовев1*, П. Симеонов1, Св. Димитров3, D. Risteski4, В. Грудева2 1* Сектор кардиостимулация и електрофизиология, УМБАЛ “Света Екатерина“ – София, МУ - София 1 УМБАЛ “Света Екатерина” – София 2 Отделение по образна диагностика, УМБАЛ “Света Екатерина”, МУ - София 3 Клиника по съдова и ендоваскуларна хирургия, УМБАЛ “Света Екатерина“ 4 Клиника по кардиология, Скопие, Македония

Имплантация на ресинхронизираща терапия с кардиовертер дефибрилатор - CRT-D с десен достъп при налична аномалия на венозната система вляво и придружаващ кожен хемангиом

При имплантацията на постоянен кардиостимулатор, основният венозен достъп до сърдечните кухини се извършва през горна празна вена (IVC). По време на тези процедури могат да се установят наличие на малформации на венозната система: като прекъсване с азиготно / хемиазиготно продължение и акцесорна горна празна вена (АIVC), които да създадат редица трудности на оператора. В нашия случай представяме 63-годишен мъж с дилатативна кардиомиопатия и ляв бедрен блок и повтарящи се епизоди на непродължителна камерна тахикардия. Имплантация на сърдечната ресинхронронизираща терапия с дефибрилираща функция (CRT-D) с ляв достъп беше невъзможна, поради наличие на акцесорна вена азигос и хемиазигос. При пациента се осъществи имплантация на CRT-D, чрез десен достъп на фона на придружаващ кожен хемангиом.

ариациите на венозната система обикновено се обуславят от тяхното ембриологично развитие. Дренажът на венозната система на азиготните вени варират значително. Вариациите на венозната система на азигос (azygos) и особено на хемиазигос (hemiazygos), не са описани ясно в литературата[1].

При блокиран венозен кръвоток на долна празна вена, венозната система на азигос се явява основен анастомозен път, чрез който венозна кръв от долната част на тялото може да се отведе към сърцето. Основните вени на тази система включват: от дясно - вена азигос; от ляво - два венозни кръвотока - вена хемиазигос и акцесорна вена хеми72 І Medical Magazine | ноември 2020

азигос. Акцесорна вена хемиазигос е вена, намираща се от лявата страна на гръбначния стълб, която обикновено дренира лявата страна на тялото, като венозният кръвоток е от четвърто до осмо междуребрени пространства[2] (Фиг. 1). Ние представяме случай, при който, при стандартен ляв достъп за имплантация на сърдечната ресинхронронизираща терапия с дефибрилираща функция (CRT-D), се установява случайно наличие на акцесорна вена хемиазигос. Имплантацията на CRT-D с ляв достъп беше невъзможна, поради липса на нормална комуникация на венозната система вляво до сърдечните кухини. Имплантацията се извърши с десен достъп при наличие на нормална

горна празна вена, като десният достъп беше допълнително усложнен с наличието на кожен хемангиом в тази зона. В съвременната литература няма описан такъв клиничен случай с имплантация на CRT-D вдясно, поради липса на венозен достъп вляво и придружаващо кожно заболяване на мястото на имплантацията. КЛИНИЧЕН СЛУЧАЙ Представяме клиничен случай на пациент на 63-год. възраст с дилатирана лява камера с фракция на изтласкване на лява камера (ФИ на ЛК - 38%), на фона на ляв бедрен блок (ЛББ) с продължителност на камерния комплекс 150 мс. От ЕКГ-Холтер са регистрирани многократно непродължителни камерни тахикардии. Пациентът беше III-IV функционален клас на сърдечна недостатъчност (СН) по Нюйоркската сърдечна асоциация (NYHA). От селективната коронарна ангиография не се установяват сигнификантни промени по коронарните артерии, от вентрикулографията се потвърждава наличието на ЛК дисфункция. С ретроградна ангиография е уточнена анатомията на коронарния синус – наличие на латерален клон с добър калибър. С индикации клас I пациентът се планува за имплантация на CRT-D. При стандартен ляв достъп се установи липса на нормален венозен достъп до сърдечните кухини, поради прекъсване на нормалния венозен кръвоток към горна празна вена, като венозният дренаж на мястото на достъпа се извършва от акцесорна вена хемиазигос (Фиг. 1). Акцесорната вена хемиазогос заедно с вена хемиазигос формират общ колектор, който се влива във вена азигос (Фиг. 1). При пациента се извърши допълнително уточняване на венозната аномалия с компютърна томография с интравенозно контрастиране, с което се потвърди както наличието на акцесорна вена хемиазигос и хемиазигос, формиращи общ канал зад аортата и вливащи се във вена азигос, така и липсата на нормална комуникация между дясна и лява брахиоцефална вена (Фиг. 2). На фона на тази аномалия на венозната система вляво, имплантацията на стимулиращите електроди с ляв достъп беше невъзможен. От друга страна, обсъждането на алтернативен десен достъп при пациента беше усложнен от наличието на кожен хемангиом (Фиг. 3). След извършена биопсия и хистологично изследване се установи, че се касае за кожен хе-

Фиг. 1 1. Вена азигос 2. Колектор между Вена азигос и Акцесорна вена азигос 3. Акцесорна вена хемиазигос 4. Вена хемиазигос. Стрелките - междуребрен венозен дренаж на лявата страна на тялото

Фиг. 2 Компютърна томография на торакс с интравенозно контрастиране 1. Вена азигос 2. Акцесорна вена хемиазигос

Акцесорна вена хемиазигос и хемиазигос формиращи общ канал зад аортата и вливащи се във вена азигос

[www.medmag.bg ] 73

ХИРУРГИЯ

Фиг. 3 Кожен хемангиом - капилярен плосък тумор с нисък риск от хирургично кървене. Без значимо интраоперативно и постоператично кървене с нормален оперативен цикатрикс

Фиг. 4 1. CRT-D 2. Биполярен предсърден електрод 3. Биполярен левокамерен електрд 4. Дефибрилиращ деснокамерен електрод

мангиом, представляващ капилярен плосък тумор с нисък риск от хирургично кървене. При пациента се извърши успешна имплантация на CRT-D с десен достъп с пласиране на стимулиращите електроди през нормална горна празна вена, без значимо интраоперативно и постоператично кървене с нормален оперативен цикатрикс (Фиг. 3). Имплантацията на CRT-D в дясна нестандартна позиция, променя шоковия вектор, което определя и задължителното тестване на дефибрилиращата функция. При пациента се извърши еднократен успешен тест с нормален праг на дефибрилация. Пациентът е проследяван в рамките на две години, дефиниран е като „супер респонедер“ с ФИ на ЛК – 55% с I-II ф. клас на СН по NYHA. ДИСКУСИЯ Имплантацията на комплексни устройства, като ресинхронизиращ пейсмейкър с кар74 І Medical Magazine | ноември 2020

диовертер дефибрилатор (CRT-D), изисква определен стандартен достъп, като предпочитано място е лявата страна. Случайно по време на процедурата операторът нерядко попада на венозни аномалии. В тези случаи точното определяне и разпознаване на вида на венозната аномалия, определя и крайния процедурен резултат. Когато венозната аномалия е такава, че не дава възможност за пласиране на стимулиращите електроди от тази страна, се изисква обсъждане на алтернативен достъп, като най-често това е контралатералната страна. При имплантация на CRT-D с десен достъп, остава въпросът за ефикасността на шоковата терапия. При десностранна имплантация на дефибрилираща система, трябва да се вземе предвид основно промяната на шоковия вектор. Промяната на шоковия вектор задължителното налага извършване на тест и определяне на прага на дефибрилация[3]. Проучвания показват, че праговете на дефибрилация и смъртността са по-ниски при левостранна имплантация, в сравнение с десностранната. Въпреки това, след подходящо програмиране, безопасността на шоковата терапия е без съществена разлика, сравнена с имплантация от ляво[4]. Ефектът от ресинхронизиращата терапия се определя както от имплантацията на всички електроди, така и от правилното им пласиране. При наличие на неподходяща анатомия на коронарния синус и невъзможност да се пласира левокамерният електрод, се налага в такива случаи хирургичен достъп. Имплантацията на епимиокарден електрод за стимулация на лява камера при налична венозна аномалия може да бъде свързана с редица хирургични усложнения. Допълнително при нашия случай, контралатералният достъп беше усложнен с придружаващо заболяване, а именно - наличие на туморно образувание. Мултидисциплинарният подход в този случай определи и добрия краен резултат. ЗАКЛЮЧЕНИЕ Имплантацията на ресинхронизираща система с дефибрилираща функция при наличие на венозна аномалия вляво и придружаващо кожно туморно образувание вдясно е предизвикателство и добрият краен резултат зависи както от степента на венозната аномалия и вида на тумора, така и от добрата екипна работа и опита на оператора.

Авторският колектив изразява своята благодарност и признателност към

съвета, разгледал и подпомогнал оформянето на настоящата статия

във вид, подходящ за публикация. Не е деклариран конфликт на интереси.

ИЗПОЛЗВАНА ЛИТЕРАТУРА: 1. Naief Dahran, Roger Soames; Anatomical Variations of the Azygos Venous System: Classification and Clinical Relevance; Int. J. Morphol., 34(3):1128-1136, 2016. 2. B. Ozdemir Æ M.M. Aldur Æ H.H. C ̧ elik; Multiple variations in the azygos venous system: a preaortic interazygos vein and the absence of hemiazygos vein ; ANATOMIC VARIATIONS Surg Radiol Anat (2002) 24: 68– 70 DOI 10.1007/s00276-002-0008-7. 3. Brabham WW, Khalil S, Bernard ML, et al. Is Defibrillation Threshold Testing Needed for Right Sided ICD Implants? Circulation 2012;126: A17851. 4. Friedman PA et. al. Defibrillation thresholds are increased by right-sided implantation of totally transvenous implantable cardiovert- er defibrillators. Pacing Clin Electrophysiol. 1999 Aug;22(8):1186-92.

[www.medmag.bg ] 75

ХИРУРГИЯ

Д. Златанов, К. Давидов, д.м. Отделение по Урология, „Аджибадем Сити Клиник Болница Токуда“ София

Лапароскопия при крипторхизъм в детска възраст – литературен обзор

Въведение: Крипторхизмът или недесцендиралият тестис е най-честото вродено заболяване при момчета. С напредването на лапароскопската техника и лапароскопските инструменти, лапароскопската орхипексия се превърна в златен стандарт за диагностиката и лечението на непалпиращия се крипторхизъм. Цел: Да се опише ролята и специфичността на лапароскопията в локализирането на непалпиращия се тестис. Да опише основните варианти, стоящи зад непалпиращия се тестис и основните лапароскопски хирургични техники за опертивна корекция. Материали и методи: Ретроспективен литературен обзор на публикациите относно приложението на лапароскопията за диагностика и лечение на непалпиращия се крипторхизъм. Заключение: Лапароскопията отлично демонстрира анатомията и предоставя информацията, на базата на която, може да бъде взето най-правилното решение за оперативна корекция.

ВЪВЕДЕНИЕ Крипторхизмът или недесцендиралият тестис представляват най-честото вродено заболяване при момченца[2]. Честотата на крипторхизма при деца на 1-годишна възраст е около 1%. Около 2/3 от новородените с недесцендирал тестис имат спонтанно тестикуларно слизане скротално, на около 4-6-месечна възраст[3]. Около 20% от децата с крипторхизъм са с непалпиращ се тестис. Позицията и наличието на тестиса невинаги могат да бъдат установени посредством физикален преглед[2]. Непалпиращият се тестис може да попадне в някоя от следните категории: агенезия, изчезващ тестис (vanishing testis), интраабдоминален тестис или ингвинално разположен тестис. Ултразвукът, ядрено-магнитният ре76 І Medical Magazine | ноември 2020

зонанс и компютърната томография са образни изследвания, използвани за локализиране на непалпиращия се тестис, но нито едно от тях не е толкова точно, колкото лапароскопията. В опитни ръце, лапароскопията има 100% чувствителност в намирането на непалпиращия се тестис. С развитието на лапароскопските техники и инструменти, лапароскопската орхипексия се превърна в златен стандарт за лечението на непалпиращия се тестис. Интра-абдоминално разположеният тестис може да е със затворен или отворен вътрешен отвор на ингвиналния канал. При затворения вътрешен отвор на ингвиналния канал, процесус вагиналис е недоразвит, губернакулумът е липсващ. При отворения вариант на вътрешния инг-

винален отвор, процесус вагиналис излиза през вътрешния отвор и губернакулумът е наличен. Изчезващият тестис (vanishing testis) е вариант, при който, тестикуларните съдове и семепроводът са налични, но тестис липсва. Намирането на двустранни непалпиращи се тестиси е особен вариант, при който е необходимо изключването на хермафродитизъм[2]. ТЕХНИКАТА ЗА ЛАПАРОСКОПСКОПИЯ ПРИ КРИПТОРХИЗЪМ Е СЛЕДНАТА: Разположение по гръб с 300 Тренделенбург. Въвежда се уретрален катетър. Първият видеопорт се разполага посредством пара-умбиликална трансверзална инцизия. Два 5 мм порта се позиционират от всяка страна на медио-клавикуларната линия в долните квадранти под нивото на пъпа.

ИНТРААБДОМИНАЛЕН

АГЕНЕЗИЯ

Първоначално се извършва диагностична лапароскопия за локализиране на тестиса, неговия размер, дистанция от вътрешния ингвинален отвор. Ако тестис не се намери в коремната кухина, се търси наличието на кръвоносни съдове и семепровод, дали гореописаните завършват сляпо, или навлизат в ингвиналния канал. Последващата процедура се решава на база информацията от диагностичната лапароскопия. Ако се намери атрофичен тестис и контралатералният тестис е нормален, се преминава към лапароскопска орхиектомия. Ако недесцендиралият тестис е развит и разположен на ниво дълбок отвор на ингвиналния канал – се извършва едноетапна лапароскопска орхипексия. Ако тестисът е разположен далеч от вътрешния отвор на ингвиналния канал, се предприема двуетапна Фоулер-Стивънс (Fowler-Stephens) орхипексия[5]. ЕДНОЕТАПНА ЛАПАРОСКОПСКА ОРХИПЕКСИЯ Перитонеумът, разположен върху тестикуларните съдове, се инцизира и дисецира от ниво-

Фиг. 1 Варианти на недесцендиралия тестис



ЕКТОПИЧЕН

НЕПАЛПИРАЩ СЕ

ЛИПСВАЩ 

ИНГВИНАЛЕН

 

НЕДЕСЦЕНДИРАЛ ТЕСТИС 

ИНГВИНАЛЕН ЕКТОПИЧЕН РЕТРАХИРАЩ СЕ

 



ПАЛПИРАЩ СЕ

ИЗЧЕЗВАЩ ТЕСТИС Фиг. 2 Интраабдоминален тестис, разположен на ниво вътрешен отвор на ингвинален канал, Отделение по Урология, „Аджибадем Сити Клиник МБАЛ Токуда“

Фиг. 3 Разположение на портовете за лапароскопия: видеопорт параумбиликално и работни портове латерално. Източник: „Recent trends in management of undescended testes”, Dr Awaneesh Katiyar, Institute of Medical Science, BHU, Varanasi

Фиг. 4 Изтегляне и фиксиране на тестис скротално при едноетапна лапароскопска орхипексия, Отделение по Урология, „Аджъбадем Сити Клиник МБАЛ Токуда“

[www.medmag.bg ] 77

ХИРУРГИЯ

то на тестиса проксимално до постигане на необходимата дължина. Дистално перитонеомът се инцизира около вътрешния отвор на ингвиналния канал. Освобождаването на съдовете от перитонеума и ретроперитонеума осъществява удължаването на кръвоносните съдове. Избягва се каутеризирането по време на процедурата. След дисецирането на съдовете от 78 І Medical Magazine | ноември 2020

перитонеума, тестисът може да бъде спуснат към скротума. Инцизира се перитонеумът на ниво вътрешен отвор на ингвиналния канал, медиално на епигастралните съдове, създавайки неохиатус. В някои случаи техниката може да бъде изпълнена и без създаването на неохиатус, а посредством спускане на тестиса през вътрешния отвор на ингвиналния ка-

нал по хода на канала. Посредством лапароскопски дисектор се извършва сляпа дисекция в посока скротум. Скроталната кожа се инцизира върху лапароскопския дисектор и се създава подкожен джоб върху туника дартос. Дисектор или инструмент се пъхва ретроградно в коремната кухина. Тестисът се захваща за губернакулума и се изтегля до джоба, създаден между туника дартос и кожата. Ако има теглене върху съдовете, допълнителна дисекция на перитонеума може да бъде осъществена лапароскопски[12]. ПЪРВИ ЕТАП НА ДВУЕТАПНА ФОУЛЕР-СТИВЪНС (FOWLER — STEPHENS) ОРХИПЕКСИЯ Тази техника се използва в случаите, когато тестисът е запазен, но е разположен високо, близо до илиачните съдове. На първи етап тестикуларните съдове се изолират, дисецират, оставяйки ретроперитонеума към тестиса и съдовете на семепровода интактни, за да може да се формират колатерали. Поставят се клипсове на тестикуларната артерия и тестику-

ларната вена. Някои автори лигират или каутеризират посочените кръвоносни съдове. ВТОРИ ЕТАП НА ДВУЕТАПНА ФОУЛЕРСТИВЪНС (FOWLER-STEPHENS) ОРХИПЕКСИЯ Извършва се минимум 4 месеца след първия етап. На втория етап отново се извършва лапароскопия. Съдовете се прекъсват на нивото на предходно поставените клипсове. Намирането на нивото, на което трабва да бъдат прекъснати, е по-лесно при използването на клипсове, отколкото при лигатура или каутеризиране на съдовете. Перитонеумът се дисецира, единствената структура, която продължава да държи тестиса е семепроводът. Сега тестисът може да бъде свален дотолкова, доколкото дължината на семепровода позволява. Перитонеумът се инцизира около вътрешния отвор на ингвиналния канал и тестисът се спуска по дължината на ингвиналния канал до джоб, разположен между туника дартос и кожата, по начин, описан при едноетапна

лапароскопска орхипексия. Избягва се използването на електрокаутер по време на процедурата. Ако се налага извършването на орхиектомия, поради атрофия на тестиса, материалът се изтегля през един от наличните лапароскопски портове[12]. ДИСКУСИЯ Лапароскопията е най-сигурният метод за откриване на непалпиращ се тестис и това е доказано от направените клинични проучвания[4,5,8,7,10,11,14]. ЗАКЛЮЧЕНИЕ Пациентите с интра-абдоминално разположен или изчезващ тестис са идеални кандидати за лапароскопия, поради факта, че техниката предоставя дефинитивна диагноза, директна хирургична експлорация в зависимост от локализацията на тестиса и ненужната коремна експлорация при изчезващ тестис. Лапароскопията отлично демонстрира анатомията и предоставя информация, на базата на която може да бъде взето най-правилното решение за оперативна корекция[5].

ИЗПОЛЗВАНА ЛИТЕРАТУРА: 1. Corvin S., Sturm W., Anastasiadisa A., Kuczyk M., Stenzl A. Laparoscopic management of adult nonpalpabletesticle. Urologia Internationalis. 2005;75(4):337– 339. doi: 10.1159/000089170. 2. Chui C., Jacobson A. S. Laparoscopy in the evaluation of the non-palpable undescended testes. Singapore Medical Journal. 2008; 41(5): 206-208. 3. Gill I. S., Ross J. H. Needlescopic surgery for cryptorchidism: the initial series. Journal of Paediatric Surgery. 2000;35(10):1426–1430. doi: 10.1053/

jpsu.2000.16405. 4. El-Anany F, Gad El-Moula M, Abdel Moneim A, Abdallah A, Takahashi M, Kanayama H, et al. Laparoscopy for impalpable testis: Classification-based management. Surg Endosc. 2007;21:449–54. 5. Ismail K, Ashour M, El-Afifi M, Hashish A, El-Dosouky N, Nagm M, et al. Laparoscopy in the management of impalpable testis: Series of 64 cases. World J Surg. 2009;33:1514–9. 6. Koyama T., Nonomura K., Ameda K., et al. Laparoscopic evaluation and man-

agement of the nonpalpable testis. Diagnostic and therapeutic endoscopy. 1997;4(2)69-74 7. Mehendale VG, Kamdar MS, Shenoy SN, Gujar AA, Gwalani AD, Srivastava N. Laparoscopic management of impalpable testes. Indian J Urol. 1999;15:137–41. 8. Moursy EE, Gamal W, Hussein MM. Laparoscopic orchiopexy for non-palpable testes: Outcome of two techniques. J Pediatr Urol. 2011;7:178–81. 9. Park JH, Park YH, Park K, Choi H. Diagnostic laparoscopy for the manage-

ment of impalpable testes. Korean J Urol. 2011;52:355–8. 10. Radmayr C, Oswald J, Schwentner C, Neururer R, Peschel R, Bartsch G. Long-term outcome of laparoscopically managed nonpalpable testes. J Urol. 2003;170(6 Pt 1):2409–11. 11. Samadi AA, Palmer LS, Franco I. Laparoscopic orchiopexy: Report of 203 cases with review of diagnosis, operative technique, and lessons learned. J Endourol. 2003;17:365–8 12. Shabir Ahmad Dar, Rajandeep Singh

Bali, Yawar Zahoor, Arshad Rashid Kema, Rajni Bhardwaj. Undescended Testes and Laparoscopy: Experience from the Developing World, Adv Urol. 2018; 2018: 1620470. Published online 2018 Oct 24. doi: 10.1155/2018/1620470 13. Vinay G Mehendale, Sharad N Shenoy, Rupin S Shah, Namita C Chaudhari, Alap V Mehendale. Laparoscopic management of impalpable undescended testes: 20 years’ experience. Jornal of minimal access surgery, 2013 Oct-Dec; 9(4): 149–153.

[www.medmag.bg ] 79

ХИРУРГИЯ

С. Цветкова Катедра по образна диагностика, МУ - Пловдив СМДЛ „Медискен“ ЕООД - Пловдив

Ключови думи: аугментация, МРТ на гърди, руптура на импланти.

Магнитно-резонансна оценка на състоянието на гръдни импланти

Повишеният интерес към аугментационната мамопластика през последните десетилетия изисква нови диагностични възможности за проследяване и оценка. Магнитно-резонансната томография (МРТ) представлява „златен стандарт“ за оценка състоянието на гръдните импланти, поради високата пространствена резолюция между имплантите и меките тъкани и липсата на йонизиращо лъчение. МРТ има най-висока чувствителност и специфичност при увреждане на импланта, благодарение на секвенции, потискащи или усилващи силиконовия сигнал.

иликоновите гръдни импланти са въведени в клиничната практика през 1962 г.[1]. Интересът към тях в последните десетилетия постепенно нараства и аугментационната мамопластика се превръща както в естетична процедура, така и като реконструкция при пациентки с рак на гърдата. МРТ превъзхожда значително останалите образни техники, независимо от високата цена. Използвайки различни секвенции, МРТ разграничава вода, мастна тъкан, мускули, материала на импланта чрез висока пространствена и мекотъканна резолюция[2]. Това може да се използва и при планирането на оперативна интервенция за премахване импланта с цел установяване на степента на усложнение, както и оценка на предполагаема или доказана малигненост. Диагностиката на усложненията след аугментационна мамопластика е трудна, тъй като резултатите от клиничен преглед са неспецифични и са базирани единствено на палпаторни възли, асиметрия и болезненост[3,4]. Руптура на импланта е най-честото усложнение на аугментационната мамопластика. Ако тя е съпроводена от загуба на обем, поставянето на клиничната диагноза е лесна, пора80 І Medical Magazine | ноември 2020

ди видимата загуба на обем. Болката е ясен клиничен признак на руптура, но липсата на болка не изключва руптура. Според Tark и сътрудници, основните белези на руптура на импланта са: деформация на контура (44%), изместване на импланта (20%), туморна маса (17%), болка (13%) и възпаление (3%)[5]. НОРМАЛНА МРТ НАХОДКА Оценката на мамарни импланти изисква магнитно поле поне 1.5Т, специфична бобина за изследване на млечни жлези и специфичен протокол, включващ пулсови секвенции за визуализиране на силиконовото съдържимо. Изследването се извършва в пронация на пациентката, с млечни жлези, разположени в ложето на бобината, получаване на мултипланарни изображения в Т1 и Т2 секвенции, включително и секвенции с потискане на сигналите на водата, мастната тъкан и силикона (импланта). Въвеждането на интравенозна контрастна материя е препоръчително, включително когато интерес на изследването е имплантът. Чрез интравенозното контрастиране се установява достоверно евентуална неоплазия, която може да бъде визуализирана само чрез МРТ или е случайна находка в хода на изследването, може да се оцени с по-голяма прецизност

възпалителен процес в паренхима на гърдата, свързан с усложнение от импланта, както и състоянието на фиброзната капсула. Имплантите съдържат силиконова еластомерна обвивка, изпълнена с физиологичен разтвор или силиконов гел – независимо от изпълващото вещество, тези импланти са с единичен лумен. Съществуват и двойнолуменни, използвани в реконструктивната хирургия, чиито вътрешен лумен е изпълнен с физиологичен разтвор, а външната част е със силиконов гел. Имплантите могат да бъдат поставени субгландуларно, субфасциално или субпекториално. След поставянето на имплантите имунната система на пациента ги разпознава като чуждо тяло и реагира с възпалителен процес и формиране на фиброзна капсула около импланта. Тя се представя като фина хипоинтенсна във всички секвенции линия около импланта. Промените в нея се диагностицират най-добре след интравенозно контрастиране. Друга нормална находка е дискретното количество серозна течност около импланта, разположена между еластомера и фиброзната капсула.

Фиг. 1 Т1-секвенции без и след интравенозно контрастиране. Субпекторална позиция на импланта. Нормален имплант. Нормално структурирана фиброзна капсула. Малки радиерни вгъвания двустранно медиално на серията с интравенозно контрастиране

МРТ секвенциите за диагностиката на импланта включват Т2, чиста силиконова секвенция (силиконът е хиперинтенсен, водата е хипоинтенсна) и секвенция с потискане на силикона (хипоинтензен силикон, хиперинтенсна вода). Физиологичният разтвор и силиконът дават различен сигнал на интензивност, в зависимост от използваните пулсови секвенции, позволяваща тяхната диференциация и локализация. МРТ образ на нормалния имплант включва: • Интактна обвивка от околната фиброзна капсула; • Малко до средно количество периимплантна течност; • Могат да се открият т.нар. радиерни вгъвания (radial folds). Те представляват перпендикулярни вгъвания на еластомерната обвивка от периферията към центъра на импланта (Фиг. 1 и Фиг. 2).

Фиг. 2 Серии със и без потискане на силикона. Дискретно количество течност около импланта

УСЛОЖНЕНИЯ Усложненията, свързани с имплантите, се разделят на ранни и късни постоперативни. Към ранните спадат сером, хематом и инфекция[6]. Серомът е течна колекция в операционното ложе по съседство на оперативния цикатрикс или е свързан с абсцес при наличие на възпаление, което се характеризира с периферно усилване на сигнала. Хематомът може да бъде остър или подостър, визуализиращ се с хиперинтенсност в Т1 секвекциите. Късните постоперативни усложнения включват: капсулна контрактура, изпъкване и херниране и руптура на импланта. Капсулна контрактура Тънката фиброзна капсула е резултат от нормалния имунен отговор на организма към еластомера на поставения имплант. Капсулата е мека, еластична и непалпируема. Понякога, обаче, капсулата е по-дебела, твърда и напрегната. Това състояние се означава като капсулна контрактура, което е най-честото усложнения на имплантите[7]. То може да възникне по всяко време, но обикновено се случва в първите няколко месеца. Състоянието най-добре се диагностицира клинически с типични оплаквания от страна на пациентките - болка и деформация. Обективно: капсулата става палпираща се и фиксирана. Възможните МРТ находки включват промяна на контура на импланта, който придобива асиметрична, неправилна и по-сферична форма, с нагъвания или палатковидни деформации.

Фиг. 3 Контрактура на капсулата в ляво. Капсулит. Значително количество перикапсулна течност. Т1 секвенция с динамично интравенозно контрастиране. Установява се асиметрично каптиране на км от фиброзната капсула в ляво в резултат на възпалителния процес Фиг. 4 Интракапсулна руптура на импланта в дясно с типичен “Linguine sign”. Също в дясно медиално се вижда и „rat-tail sign“

Понякога могат да се формират груби калцификати около импланта или периферно усилване[6,7] (Фиг. 3). [www.medmag.bg ] 81

ХИРУРГИЯ

Изпъкване и херниране Термините описват протрузия на обвивката, визуализирани чрез фокално изтъняване или разкъсване на фиброзната капсула. Нарича се „опашка на плъх“ (rat-tail sign), ако е много ясно изразена и може да доведе до руптура[3,7]. Най-често се локализира медиално и успоредно на гръдната стена. Руптура на импланта Руптурата на импланта представлява основно усложненние. Рискът от възникване се по82 І Medical Magazine | ноември 2020

вишава от възрастта на импланта и по-често се среща при ретропекторално поставен имплант[8]. В зависимост от разположението спрямо фиброзната капсула руптурата на импланта може да бъде интракапсуларна и екстракспуларна. Интракапсуларната е по-често срещана. Излетият силиконов гел или физиологичен разтвор са ограничени във фиброзната капсула. Спрямо степента на свиване на обвивката на импланта същият може да се опише като не-

колабирал, минимално колабирал, частично колабирал и тотално колабирал. Основен диагностичен метод за установяване руптурата на импланта е МРТ. Диагностичната му стойност включва: специфичност 90-97%, чувствителност 80-90%[7]. Това е и една от причините Американската асоциация на пластичните хирурзи да препоръчва МРТ контролиране на състоянието на импланта веднъж на 3 години. МРТ находките при неколабирала интракапсуларна руптура, при която малко количество силиконов гел или физиологичен разтвор може да бъде визуализиран извън еластомерната обвивка са разнообразни: • Субкапсулна линия (Subcapsular line sign). Представлява хипоинтенсна линия, разположена почти успоредно на и точно под фиброзната капсула, дължаща се наличието на тънък слой гел от импланта между еластомера и фиброзната капсула[3,7]. • Симптом на издърпването (Pull away sign) или на отворения контур (open loop sign). Касае се отново за хипоинтенсни линии, които са успоредни на капсулата, поради локализирано изтичане на материал от импланта. Това може да е свързано и с известно изместване на капсулата[3]. • Симптомът „ключалка“, „примка“ или „обърнат контур“ (“Keyhole”, “noose”, or “inverted-loop” sign). Появява се, когато има по-ната-

тъшно прогресиране на предходния симптом. Дължи се на изтичането на материал от импланта в инвагинираната обвивка на импланта, като двете мембрани не се допират една до друга[3,7]. • Симптомът на сълзата (tear-drop sign) се различава от предходния по това, че инвагинираните мембрани се допират една до друга. • “Linguine sign” – представляват криви хипоинтенсни линии, дължащи се на колабиралата еластомерна обвивка на импланта, плаваща в хиперинтенсния силиконов гел. Този знак присъства само при колабирала интракапсулна руптура[7] (Фиг. 4). • „Salad oil sign” или “droplet sign” се свързва с малки, хиперинтенсни фокуси в силиконовия гел в Т2-серията или като хипоинтенсни фокуси в сериите с потискане на водните молекули. Този симптом е характерен за интракапсуларна руптура при двойнолуменните импланти. Наличието на този симптом при еднолуменните импланти говори за водни капчици в силиконовия гел, което, без допълнителни белези, не може да се счита категорично за наличието на руптура, но изисква по-задълбочено разглеждане на образите и търсене на допълнителни находки. Екстракпасуларната руптура се свързва с изливане на материала на импланта извън фиброзната капсула в околните тъкани и е резултат от разкъсване както на еластомерната

обвивка на импланта, така и на фиброзната капсула. Свободният силикон се визуализира като дискретни фокуси с еднаква сила на сигнала като силиконовия гел вътре в импланта. Тези фокуси са изо- до хипоинтенсни в Т1 секвенциите с мастна супресия и хиперинтенсни в T2 секвенциите с потискане на водата[6]. С времето се образува силиконов гранулом, който усилва сигнала и може да имитира карцином на гърдата. В тези случаи диференциацията и поставянето на диагноза е изключително трудно. МРТ е единственият образен метод, който може да ги уточни, използвайки специфични секвенции. Въвеждането на интравенозна контрастна материя може до известна степен да разграничи тези находки. При динамичното интравенозно контрастиране силиконовият гранулом не показва усилване на сигнала след въвеждането на контраста или контрастира с бавно усилване на сигнала в късните фази[9,10]. ЗАКЛЮЧЕНИЕ Усложненията, свързани с аугментационната мамопластика, представляват клинично, диагностично и терапевтично предизвикателство. Образните методи като мамография, ехография и томосинтеза не могат да дадат точна оценка. Магнитно-резонансната томография остава единственият метод, който може да верифицира широкия спектър от нормални и патологични находки в областта на гръдните импланти.

ИЗПОЛЗВАНА ЛИТЕРАТУРА: 1. Prado Monzo C, Mallo Alonso MR, Vieito Fuentes JM, Arias Gonzales M, Vigo ES (2013) Imaging in breast implants: Normal and pathological fndings in mammography, ultrasound and MRI. European Society of Radiology: 21-28. 2. Amano Y, Aoki R, Kumita S, Kumazaki T (2007) Siliconeselective multishot echo-planar imaging for rapid MRI

survey of breast implants. Eur Radiol 17(7):1875–1878 3. Colombo G, Ruvolo V, Stifanese R, Perillo M, Garlaschi A (2011). Prosthetic breast implant rupture: imaging–pictorial essay. Aesthet Plast Surg 35(5):891– 900 4. Herborn Cristoph U, Borut M, Daniel E et al (2002) Breast augmentation and reconstructive surgery: MR imaging of im-

plant rupture and malignancy. Eur Radiol 12:2198–2206 5. Chul TK, Sun JH, Suk RT et al (2005) Analysis of 30 breast implant rupture cases. Aesth Plast Surg 29:460–469 6. Yang N, Muradali D (2011) The augmented breast: a pictorial review of the abnormal and unusual. Am J Roentgenol 196(4): W451–W460 7. Juanpere S, Perez E, Huc O, Motos

N, Pont J, Pedraza S (2011) Imaging of breast implants—a pictorial review. Insights Imaging 2(6):653–670 8. Brown SL, Middleton MS, Berg WA, Soo MS, Pennello G (2000) Prevalence of rupture of silicone gel breast implants revealed on MR imaging in a population of women in Birmingham, Alabama.Am J Roentgenol 175(4):1057–1064 9. Aktouf A, Auquit-Auckbur L, Coquer-

el-Beghin D, Delpierre V, Milliez PY (2012) Breast augmentaton by Poly Implant Prothe`ses silicone implants: Retrospectve study about 99 patents. Rupture analysis and management. Annales de chirurgie plastque esthétque 57:558-566 10. Brown SL, Silverman BG, Berg WA (1997) Rupture of silicone-gelbreast implants: Causes, sequelae, and diagnosis. Lancet 350: 1531–1537

[www.medmag.bg ] 83

ХИРУРГИЯ

Е. Даскалова, К. Драганов Клиника по чернодробна, жлъчна, панкреатична и обща хирургия, „Аджибадем Сити Клиник Болница Токуда“ - София

Ключови думи: панкреатикодуоденектомия, постоперативна панкреатична фистула.

Постоперативна панкреатична фистула след панкреатодуоденектомия – рискови фактори

Панкреатикодуоденектомията (PD) е основен метод на хирургично лечение на злокачествени и някои доброкачествени заболявания на главата на панкреаса и периампуларната област. Въпреки трайната тенденция за намаляване на ранния постоперативен морталитет[1,2], процентът на специфицичните хиругични компликации, в частност постоперативната панкреатична фистула ( POPF), остава висок. По литературни данни на водещи специализирани центрове, честотата й достига до 11.4%-64.3%[3,4,5]. От своя страна, това усложнение е свързано с удължен болничен престой, влошаване качеството на живот и повишени медицински разходи.

ВЪВЕДЕНИЕ Единодушно се приема, че изборът на анастомозна техника, съобразена с текстурата на остатъчния панкреас, размерът на панкреатичния канал и опитът на хирурга, са с водещо значение по отношение на евентуалното постоперативно фистулизиране. Наред с това, са изследвани и докладвани в научната литература редица допълнителни фактори, които също влияят върху изтичането на панкреаса след PD, включително пол, възраст, BMI, интраоперативно време, интраоперативна кръвозагуба и др.[3,4,5,6,7]. Целта на настоящото проучване е да определи потенциални рискови фак84 І Medical Magazine | ноември 2020

тори за възникване на POPF с акцент върху предоперативния иктер, предоперативното Endoscopic retrograde cholangiopancreatography (ЕRCP), интраоперативната бактериобилия, предоперативната хипопротеинемия и анемия. Материал и методи. Проучването е ретроспективно, едноцентрово, като за периода януари, 2009 г. – декември, 2019 г. в Клиниката по чернодробно-жлъчна, панкреатична и обща хирургия, „Аджибадем Сити Клиник МБАЛ Токуда“ са извършени 236 дуоденопанкреатични резекции с последваща панкреато-йеюнална анастомоза, разделени на две групи: без оформяне на POPF, включва-

ща 162 пациенти (68.6%) и с оформяне на POPF, включваща 74 пациенти (31.4%), с последващ дескриптивен вариационен анализ и корелационен анализ (PerformanceAnalytics, corrplot, psyh) при използвано критично ниво на значимост α = 0.05, като съответната нулева хипотеза се отхвърля при p-value < α = 0.05. Резултати. От оперираните пациенти 111 са жени и 125 - мъже, на средна възраст 60.8 години с водеща хистологична диагноза, налагаща извършване на PD - дуктален аденокарцином на главата на панкреаса - Табл. 1, Табл. 2. Необходимостта от предоператив-

Табл. 1 Разпределение на пациентите със/без POPF по пол и възраст

Окончателна хистологична диагноза

Брой пациенти

Табл. 2 Патохистологична диагноза

Дуктален adenoСа capitis pancreatis

117

49.6%

АdenoСа papillae Vateri

15.7%

АdenoСа d.choledochus

5.9%

Муцинозен CystadenoСа pancreatis

2.5%

NET

3.4%

дуоденален GIST

1.7%

Хроничен индуративен панкреатит

12.3%

IPMN

1.3%

Патология, извън панкреаса, но засягаща го*

2.5%

Друго**

4.7%

Relative Risk

95% Confidence interval

p-value

Предоперативен иктер+ ЕRCP + стент

0.33

0.14 – 0.75

0.007

Предоперативно ERCP със стентиране

1.16

0.71 – 1.91

0.553

Предоперативно ERCP + стент

*Пенетрираща язва на стомаха към панкреаса (n=1); Са coli transversi cum infiltration pancreatis (n=3); Са coli asc. cum infiltration duodeni (n=2) **Adenoma papillae Vateri (n=3); AdenoСа duodeni (n=3); ацинарноклетъчен Са (n=2); AdenoСа v.felleae (n=2); бенигнена стеноза и фиброза на д.холедохус – 1 пациент

Табл. 3 Връзка между ERCP и POPF при пациенти с персистираща хипербилирубинемия и непълен и пълен ефект от интервенционалната процедура

Без стент

Без POPF

С POPF

Без POPF

С POPF

Enterobacter

Enterococcus

Escherichia coli

други м.о.*

Без растеж**

но жлъчно стентиране при болни с обтурационен иктер, оптималното време между осъществяване на интервенционалната процедура и последващата PD остават дискутабилни. По литературни данни персистиращият предоперативен иктер повече от 6-8 седмици, стойностите на предопоративния тотален билирубин >171 µmol/L, ви-

Табл. 4 Култивирани м.о. от жлъчка – броят на пациентите в таблицата надвишава броя на пациентите в серията, тъй като при изолиране на м.о.* е регистриран растеж на повече от един вид м.о. *м.о. - микроорганизми; **не е регистрирано култивиране на анаеробни, аеробни бактерии и гъбички

дът на анастомозна техника и диаметър на The main pancreatic duct (MPD) <3 mm повишават риска за поява на панкреатична фистула[8]. Също по литературни данни между билиарното стентиране и осъществяването на PD е необходим период от 4-6 седмици с цел възстановяване на функцията на черния дроб и избягване на свързани[www.medmag.bg ] 85

ХИРУРГИЯ

Табл. 5 Бактериобилия и POPF *при пациенти с предоперативно ERCP и стент

Relative Risk

95% Confidence interval

p-value

Бактериобилия

1.89

0,37 - 0,81

<0.001*

Еscherichia coli*

0.61

1.02 – 1.99

<0.001*

Relative Risk

95% Confidence interval

p-value

Албумин Предоперативно Първи СОД

1.80 0.87

0.68 – 1.72 2.68 – 8.23

0,751 <0.001*

Хемоглобин Предоперативно Първи СОД

0.87 11.61

0.52 – 1.47 5.30 – 25.40

0.617 <0.001*

Relative Risk

95% Confidence interval

p-value

Албумин ПредОп*/ 1.СОД: >10 g/l

0.14

0.08 – 0.25

<0.001*

Хемоглобин: ПредОп / 1.СОД: >10 g/l

0.28

0.16 – 0.51

<0.001*

Хемоглобин: ПредОп <100 g/l

0.36

0.15 – 0.89

0.025*

Табл. 6 Хипоалбуминемия, анемия и ПОПФ

Табл. 7 Хипоалбуминемия, анемия и POPF *ПредОп = предоперативно

те с интервенционалната процедура усложнения[9,10,11]. При направения корелационен анализ установихме, че по-високите стойности на общия (ТВ) и директен билирубин (DB), изследвани предоперативно, биха могли да бъдат индикатор за панкреатична анастомозна инсуфициенция при мъжете, но не и за женския пол (Фиг. 1). За изследваните иктерични/субиктерични пациенти със стойности на ТВ и DB предоперативно над референтните, независимо от пола, които са претърпели ERCP и стентиране в рамките на 10-35 дни преди оперативна86 І Medical Magazine | ноември 2020

та интервенция (т.е. случаите на персистиращ иктер на фона на предоперативна интервенционална процедура) са рискови за възникване на POPF (Табл. 3), което не важи за пациентите с компенсиран предоперативен механичен иктер. От всички 236 разглеждани пациенти при общо 206 (87.3%) интраоперативно е взет материал за микробиологично изследване (МБИ) (Табл. 4) на жлъчен сок след томиране на екстрахепатални жлъчни пътища (ЕХЖП) и преди осъществяване на реконструктивната част от операцията. За останалите 30 пациен-

Фиг. 1 Позитивна корелация за мъжки пол на ПОПФ с предоперативен TB (0.44) и DB (0.45). Стойности нa TB над 50 μmol/l могат да се считат за потенциално опасни при мъжете (доверителен интервал - 95%).

ти (12.7%) или липсва информация, или не е осъществено такова изследване, поради което те са изключени от последващия анализ. При последващия корелационен анализ става ясно, че бактериобилията повишава риска от постоперативно фистулизиране и инфектиране на оперативната рана (доверителен интервал 93%), като за предоперативно стентираните пациенти наличието на Е. coli в изо лата е независим фактор за поява на POPF grade B/C. Тази зависимост е валидна за всички възрасти и при двата пола за разглежданата серия пациенти (Табл. 5).

За изследваните пациенти анемията и хипопротеинемията и при двата пола се оказаха рискови за панкреатична инсуфициенция, като по-ниските от референтните стойности на албумин и хемоглобин на първия следоперативен ден са потенциално свъразни с фистулизиране (Табл. 6), което отговаря на научни публикации, разглеждащи периоперативната хипоалбуминемия и анемия като прогностични фактори за поява на POPF[12,13,14,15]. Спадането на изходните стойности на хемоглобина и албумина с повече от 10 g/L на първи [www.medmag.bg ] 87

ХИРУРГИЯ

следоперативен ден (СОД) повишава риска от фистулизиране. Стойности на хемоглобина под 100 g/l предоперативно, независимо от пола, също увеличават статистически достоверно риска от инсуфициенция на панкреатичната анастомоза (Табл. 7).

ЗАКЛЮЧЕНИЕ Водеща роля за намаляване на риска от постоперативно панкреатично фистулизиране, от една страна и клиничната тежест на това усложнение, от друга, има изборът и адекватното и технически издържано осъществяване на

панкреатичната анастомоза, което обаче не трябва да се абсолютизира. Както показаха извършените от нас анализи, значение за възникването на POPF, респективно за профилактирането й играят и други фактори, които също трябва да се вземат под внимание.

ИЗПОЛЗВАНА ЛИТЕРАТУРА: 1. Schorn S, Demir I, et al. Mortality and postoperative complications after different types of surgical reconstruction following pancreaticoduodenectomy-a systematic review with meta-analysis. Langenbecks Arch Surg. 2019 ;404(2):141-157 2. Narayanan S, Martin A, et al. Mortality after pancreaticoduodenectomy: assessing early and late causes of patient death. J Surg Res 2018;231:304-308 3. Hu B, Wan T, et al. Risk factors for postoperative pancreatic fistula: Analysis of 539 successive cases of pancreaticoduodenectomy. World J Gastroenterol 2016; 14;22(34):7797-805 4. Ellis R, Hewitt DB, et al. Preoperative

risk evaluation for pancreatic fistula after pancreaticoduodenectomy. J Surg Oncol 2019;119(8):1128-1134 5. Chen H, Wang W, et al. Predictive factors for postoperative pancreatitis after pancreaticoduodenectomy: A single-center retrospective analysis of 1465 patients. Pancreatology 2020 ;20(2):211-216 6. Nakeeb A, Salah T, et al.Pancreatic anastomotic leakage after pancreaticoduodenectomy. Risk factors, clinical predictors, and management (single center experience). World J Surg, 2013;37(6):1405-18 7. Fuks D, Piessen G, et al. Life-threatening postoperative pancreatic fis-

88 І Medical Magazine | ноември 2020

tula (grade C) after pancreaticoduodenectomy: incidence, prognosis, and risk factors. Am J Surg, 2009; 197(6):702-9 8. Wei L, Rong H, Application of pancreaticojejunostomy procedures selection strategy in pancreaticoduodenectomy and risk factors analysis of pancreatic fistula after operation. Zhonghua Wai Ke Za Zhi 2014;52(1):16-9 9. Shen Z, Zhang C, et al. Preoperative biliary drainage of severely obstructive jaundiced patients decreases overall postoperative complications after pancreaticoduodenectomy: A retrospective and propensity score-

matched analysis. Pancreatology 2020 ;20(3):529-536. 10. Shin S, Han I, Ryu Y, Optimal timing of pancreaticoduodenectomy following preoperative biliary drainage considering major morbidity and postoperative survival. J Hepatobiliary Pancreat Sci 2019; 26(10):449-458 11. Feng Y, Chen J, Caifeng Z.Delaying surgery after preoperative biliary drainage does not increase surgical morbidity after pancreaticoduodenectomy. Surgery 2019; 166(6):1004-1010 12. Yuki F, Shiba H, et al. Perioperative serum albumin correlates with postoperative pancreatic fistula after pancreaticoduodenectomy. Anticancer Res

2015;35(1):499503 13. Wei X, Peng X, et al. Hypoalbuminemia after pancreaticoduodenectomy does not predict or affect short-term postoperative prognosis. BMC Surg 2020; 20(1):72 14. Relles M, Richards N,et al. Serum blood urea nitrogen and serum albumin on the first postoperative day predict pancreatic fistula and major complications after pancreaticoduodenectomy. J Gastrointest Surg 2003; 17(2):326-31 15. Gruppo M,Angriman I, et al. Perioperative albumin ratio is associated with post-operative pancreatic fistula. ANZ J Surg 2018;88(7-8):E602-E605

В медицински център INSPIRO работят опитни пулмолози, специалисти по медицина на съня, сертифицирани от престижни европейски институции, както и медици от множество свързани специалности, което ни позволява да предоставим комплексна здравна услуга.

тел. 0878 67 98 98 www.inspiro.bg

EB LFUM N

Oseltamivir 30 mg твърди капсули x 10 Oseltamivir 45 mg твърди капсули x 10 Oseltamivir 75 mg твърди капсули x 10

Продължи да живееш пълноценно

Отпуска се по лекарско предписание. КХП Ebilfumin - 27.02.2020 За допълнителна информация Актавис ЕАД (компания на Тева) 1407 София, ул. Люба Величкова 9 тел.: 02 489 95 85 IAL: 34461-24.08.2020 CARD-BG-00022