Medical Magazine 1 2021 by Списание Кенгуру

УВРЕЖДАНЕ НА БЕЛИТЕ ДРОБОВЕ ОТ КИСЛОРОДОЛЕЧЕНИЕ СТР. 26

БРОЙ 84| 01.2021

ЗАЩО ИМАМЕ ДВЕ УШИ? СТР. 20

WWW.MEDMAG.BG

СПЕЦИАЛИЗИРАНО ИЗДАНИЕ ЗА ЛЕКАРИ

БРОЙ 84 / 01.2021

УНГ ИНФЕКЦИИ ПУЛМОЛОГИЯ НЕВРОЛОГИЯ ХИРУРГИЯ

НА ФОКУС:

КАКВО СЕ СЛУЧВА СЛЕД БОЛЕДУВАНЕ ОТ COVID-19?

Разговор с проф. КОСТА КОСТОВ

ХЕМОРОИДИ СТР. 42

ПУБЛИКУВАНЕ

редакционен

www.medmag.bg

екип

Изпълнителен директор Кристиан Лечев Главен редактор Проф. д-р Георги Христов Отговорен редактор Нели Христова 0894 39 99 50 Редакционна колегия Проф. д-р Анастас Баталов Проф. д-р Диана Попова Проф. д-р Диляна Вичева Проф. д-р Димитър Масларов Проф. д-р Иван Стайков Проф. д-р Лъчезар Трайков Проф. д-р Милена Станева Проф. д-р Пенка Илиева Проф. д-р Петър Петров Проф. д-р Соня Марина Проф. д-р Цветомир Димитров Проф. д-р Цеца Дойчинова Доц. д-р Асен Куцаров Доц. д-р Борис Тилов Доц. д-р Ваня Юрукова Доц. д-р Гриша Матеев Доц. д-р Десислава Тодорова Доц. д-р Иван Цинликов Доц. д-р Ирена Велчева Доц. д-р Мария Атанасова

Доц. д-р Мери Ганчева Доц. д-р Пламен Павлов Доц. д-р Стоянка Динева Доц. д-р Цветелина Михайлова Доц. д-р Христина Видинова Д-р Александър Алексиев Д-р Александър Носиков Д-р Анелия Гоцева Д-р Борислав Дангъров Д-р Валентин Вълчев Д-р Диана Димитрова Д-р Екатерина Куртева Д-р Желязко Арабаджиев Д-р Иво Димитров Д-р Ина Генева Д-р Петко Карагьозов Д-р Радислав Наков Д-р Силвия Скелина Д-р Тодор Попов Д-р Цветелина Тотомирова

Реклама Петя Дулева adv@medmag.bg Разпространение 0894 399 948 Предпечат и дизайн Ивомир Коларов Даниела Петрова Коректор Ива Лалова Фотограф Мартин Минев Печат Спектър УВРЕЖДАНЕ НА БЕЛИТЕ ДРОБОВЕ ОТ КИСЛОРОДОЛЕЧЕНИЕ СТР. 26

ХЕМОРОИДИ СТР. 42

БРОЙ 84| 01.2021

ЗАЩО ИМАМЕ ДВЕ УШИ? СТР. 20

WWW.MEDMAG.BG

СПЕЦИАЛИЗИРАНО ИЗДАНИЕ ЗА ЛЕКАРИ

БРОЙ 84 ЯНУАРИ 2021 ISSN: 1314-9709

БРОЙ 84 / 01.2021

УНГ ИНФЕКЦИИ ПУЛМОЛОГИЯ НЕВРОЛОГИЯ ХИРУРГИЯ

НА ФОКУС:

КАКВО СЕ СЛУЧВА СЛЕД БОЛЕДУВАНЕ ОТ COVID-19?

Разговор с проф. КОСТА КОСТОВ

Адрес на редакцията: София 1407, п. к.177, телефон: 02) 868 82 95. Списание Medical Magazine е запазена марка на фирма „Ел Креатив“ ООД. Никаква част от това издание не може да бъде възпроизвеждана и/или публикувана без изричното писмено съгласие на издателя. e-mail:

Изисквания за авторите, желаещи да публикуват в сп. MEDICAl Magazine 1. Оригиналните авторски статии да са оформени по следния начин: под заглавието се изписват имената на автора или авторския колектив с инициали за първо име и пълното фамилно име, с пореден брой цифри. Статиите да имат обем до 8 страници, включващи таблиците и илюстрациите, литературните източници и резюметата. 2. Обзорите трябва да имат обем до 8 страници и литературни източници до 20 заглавия. 3. Казуистика - клинични случаи трябва да имат обем до 4 страници, без резюме, литературни източници до 10 заглавия. 4. Резюметата да съдържат текст на български език - до 200-250 думи и до 6 ключови думи, подредени по азбучен ред. 5. Онагледеният материал - таблици, фигури и диаграми да се упоменава в скоби, непосредствено след параграфа, за който се отнася. Снимковият материал трябва да се представи в оригинал, не по-голям от формат А4 или като файлове с разширение. tif или. jpg, с не по-малка разделителна способност от 150 dpi. Списанието не носи отговорност за автентичността на онагледения материал. 6. В края на статията могат да се изказват благодарности към съвета, разгледал и подпомогнал оформянето на статията, към научния ръководител, сътрудници, лаборатории и др. 7. Книгописът се дава на отделна страница. 8. След книгописа се посочва адресът за кореспонденция - на български език. Той трябва да включва пълния пощенски адрес и по възможност телефон за контакт на отговорния автор. Редакционната колегия си запазва правото:  да публикува само материали, които счита за подходящи.  да публикува мнения, становища и въпроси към публикуваните материали. Материалите се рецензират от членовете на редколегията и Редакционния съвет, а при необходимост и от поканени рецензенти. Всички материали се изпращат на адрес: ofﬁce@medmag.bg или сп. Medical Magazine, 1164 София, ул. „Плачковица“ 11

Списанието се обработва в БД „Българска медицинска литература" Мненията и изявленията, изложени в материалите, принадлежат на авторите на съответните публикации и не са задължително споделяни от редакционния екип и издателите на списанието. Редакцията на списанието не се обвързва с рекламираните в него продукти, както и не дава гаранция за достоверността на информацията, изложена в съответните реклами, като не носи отговорност по предявени по този повод искания. „Ел Креатив” ООД е собственост на Кристиан Лечев и Петя Лечева.

[www.medmag.bg ] 1

СЪДЪРЖАНИЕ

ХИРУРГИЯ ПУЛМОЛОГИЯ

НА ФОКУС

26 УВРЕЖДАНЕ НА БЕЛИТЕ ДРОБОВЕ ОТ КИСЛОРОДОЛЕЧЕНИЕ В. Андреев

ИНФЕКЦИИ 04 КАКВО СЕ СЛУЧВА СЛЕД БОЛЕДУВАНЕ ОТ COVID-19? Разговор с проф. КОСТА КОСТОВ

УНГ 08 ОСТРА ХРЕМA (RHINITIS ACUTA) Н. Низамова, В. Добриянова 14 СЛЕД ПРИЛОЖЕНИЕТО НА 10-ВАЛЕНТНАТА ПНЕВМОКОКОВА КОНЮГИРАНА ВАКСИНА - КОИ СА МИКРОБИОЛОГИЧНИТЕ ПРИЧИНИТЕЛИ НА ОСТРИЯ ГНОЕН ОТИТ В ДЕТСКА ВЪЗРАСТ М. Миткова, Д. Попова, Л. Сечанова 20 ЗАЩО ИМАМЕ ДВЕ УШИ? Д. Попова, Т. Попов 24 ЕНДОСКОПСКА ЕНДОНАЗАЛНА ТРАНССФЕНОИДАЛНА ХИРУРГИЯ ПРИ АДЕНОМИ НА ХИПОФИЗАТА Д. Попов 2 І Medical Magazine | януари 2021

42 ХЕМОРОИДИ Й. Ценовски 50 НЕИНВАЗИВНИ МАРКЕРИ ЗА ОПТИМИЗИРАНЕ НА СКРИНИНГА И ДИАГНОСТИКАТА НА МУЛТИФОКАЛНА АТЕРОСКЛЕРОЗА Е. Герова

30 ВЛИЯНИЕ НА MMR ВАКСИНАЦИЯТА ВЪРХУ ТЕЖЕСТТА НА ПРОТИЧАНЕ НА COVID-19 ИНФЕКЦИЯ И. Андонова, Р. Стефанова, Ст. Крумова

56 МЯСТО НА РЕТРОГРАДНИЯ ДОСТЪП ПРИ ХРОНИЧНИ КОРОНАРНИ ОКЛУЗИИ В. Гелев, М. Станева, И. Желева-Кючукова

34 ПРИЛОЖЕНИЕ НА БИОСЕНЗОРИТЕ, БАЗИРАНИ НА ПОВЪРХНИНЕН ПЛАЗМОНЕН РЕЗОНАНС (SPR) В ДИАГНОСТИКАТА НА ВИРУСНИ ИНФЕКЦИИ Р. Маринов, Е. Белина, Д. Ангелов, Г. Дянков, П. Генова-Калу

НЕВРОЛОГИЯ

38 СЪВРЕМЕННА ЛАБОРАТОРНА ДИАГНОСТИКА НА ХЕРПЕС СИМПЛЕКС ВИРУСНИ (HSV) ИНФЕКЦИИ ПРИ ПАЦИЕНТИ С РАЗЛИЧНИ НЕВРОЛОГИЧНИ УСЛОЖНЕНИЯ Д. Ангелов, С. Дикова, В. Добринов, С. Крумова, К. Йотовска, П. Генова-Калу

62 СРАВНИТЕЛНА ХАРАКТЕРИСТИКА НА КАЧЕСТВОТО НА СЪНЯ ПРИ ПАЦИЕНТИ С ХРОНИЧНА ИНСОМНИЯ И СИНДРОМ НА НЕСПОКОЙНИТЕ КРАКА Н. Нейков, А Симеонова, Н. Михнев, Р. Хараланова, К. Михайлова, Ив. Стайков 66 ИНДИВИДУАЛИЗИРАН ТЕРАПЕВТИЧЕН ПОДХОД ПРИ ПАЦИЕНТИ С НАПРЕДНАЛА БОЛЕСТ НА ПАРКИНСОН С. Скелина

2021

ХРОНИЧЕН ПАНКРЕАТИТ СЪВРЕМЕННИ ВЪЗМОЖНОСТИ ЗА ДИАГНОСТИКА И ЛЕЧЕНИЕ СТР. 42

ПОВЪРХНОСТНА ВЕНОЗНА ТРОМБОЗА - ДИАГНОСТИКА И ЛЕЧЕНИЕ СТР. 54

СПЕЦИАЛИЗИРАНО ИЗДАНИЕ ЗА ЛЕКАРИ

БРОЙ 74 / 03.2020

БОЛЕСТ НА КАВАЗАКИ СТР. 22

РОТАВИРУСНА ИНФЕКЦИЯ СТР. 30

БРОЙ 80 | 09.2020

КОСВЕНИ ЖЕРТВИ ПО ВРЕМЕ НА COVID-19 ПАНДЕМИЯ СТР. 20

КИСТИЧНИ ПАНКРЕАСНИ НЕОПЛАЗМИ СТР. 62

БРОЙ 78 | 07.2020

ХРОНИЧЕН РИНОСИНУИТ С НАЗАЛНА ПОЛИПОЗА И ЕОЗИНОФИЛНО ВЪЗПАЛЕНИЕ СТР. 24

БРОЙ 74 | 03.2020

БРОНХОДИЛАТАТОРИТЕ С ДЪЛГО ДЕЙСТВИЕ ПРИ ЛЕЧЕНИЕ НА СТАБИЛНА ХОББ СТР. 4

СПЕЦИАЛИЗИРАНО ИЗДАНИЕ ЗА ЛЕКАРИ

БРОЙ 78 / 07.2020

АЛЕРГОЛОГИЯ И ИМУНОЛОГИЯ ПУЛМОЛОГИЯ ДЕРМАТОЛОГИЯ ГАСТРОЕНТЕРОЛОГИЯ КАРДИОЛОГИЯ И ЕНДОКРИНОЛОГИЯ

WWW.MEDMAG.BG

НА ФОКУС:

НА ФОКУС – СОVID-19 КАРДИОЛОГИЯ ЕНДОКРИНОЛОГИЯ АНГИОЛОГИЯ ХИРУРГИЯ УРОЛОГИЯ ГАСТРОЕНТЕРОЛОГИЯ

Пробиотици срещу вируси? Може ли пробиотиците и техните активни метаболити да помогнат при COVID-19?

БРОЙ 80 / 09.2020

ЕВРОПЕЙСКАТА КОМИСИЯ ОДОБРИ УПОТРЕБАТА НА NINTEDANIB ЗА ЛЕЧЕНИЕ НА ИНТЕРСТИЦИАЛНА БЕЛОДРОБНА БОЛЕСТ, СВЪРЗАНА СЪС СИСТЕМНА СКЛЕРОЗА (SSC-ILD)

ПЕДИАТРИЯ И НЕОНАТОЛОГИЯ УРОЛОГИЯ ОФТАЛМОЛОГИЯ АКУШЕРСТВО И ГИНЕКОЛОГИЯ ГАСТРОЕНТЕРОЛОГИЯ

КАРЦИНОМ НА ПРОСТАТНАТА ЖЛЕЗА СТР. 52

НА ФОКУС

КАКВО СЕ СЛУЧВА СЛЕД БОЛЕДУВАНЕ ОТ COVID-19? Разговор с проф. КОСТА КОСТОВ

Коста Василев Костов е професор по белодробни болести, консултант по белодробни болести на УМБАЛ "Св. Анна" - София. Основател и главен редактор на списание за респираторна медицина и вдъхновение "INSPIRO" и едноименната страница на списанието в интернет. Председател на управителния съвет на фондация "INSPIRO", консултант по белодробни болести на медицински център "INSPIRO".

Професор Костов, вие сте специалист – пулмолог с богат опит в областта на белодробните заболявания. С какво ви изненада новият вирус в ежедневната ви среща очи в очи с него и на какво ви научи? Със своята „артистичност”, разнобразието на прояви, които се изявяват в различни комбинации от 36 симптома, които разиграват различни сценарии при различните пациенти, при повечето от тях на фона на придружаващи, предхождащи инфекцията болести. Със своята агресивност, която е по-голяма от тази на грипния вирус, както и на обичайните сезонни вируси, с които се срещаме. Също и с остатъчните симптоми след боледуване, които са продължителни и необичайни като количество за обичайните есенно-зимни вирози. Повече оптимист сте или напротив за развитието на заболяването в следващите няколко месеца? Умерен оптимист до времето на нарастване на ваксинациите, които ще 4 І Medical Magazine | януари 2021

увеличат броя на имунното население. После оптимизмът ми ще нарасне, ако вирусът не ни изненада с мутация, недостижима за ваксинационната защита. Какво е положението в момента в УМБАЛ „Света Анна”? Пред какви проблеми се изправяте и кои са препъни камъните по пътя към успешното лечение и добрия изход от заболяването, особено при по-рисковите групи пациенти? Такова, каквото е навсякъде – болницата работи на пълни обороти с болни от тежки и критични форми на COVID-19 – не по-малко от 250 пациенти, разположени по всички етажи на болницата, с участието на специалисти от почти всички специалности. Проблемите идват от многото тежки случаи, дължащи се на патологичните ефекти на цитокинова буря с всичките патоморфологични особености, предизвикани от имунната дисрегулация и възпалителната реакция на белодробния паренхим.

Какво можем да очакваме в следоздравителния период при преболедувалите инфекцията? При голяма част от тях се развива картината на „Продължителен COVID-19”, който се дефинира като наличие на симптоми с продължителност повече от 12 седмици от началото на болест та, които са разнообразни, комбинирани в различни варианти, най-често физическа слабост и задух, болки по стави и мускули, кашлица, понякога главоболие, рядко дори повишена температура за различен период от време. Намесват се и неврологични оплаквания, като към главоболието се прибавят паметови и когнитивни разстройства, объркване, в редки случаи дори припадъци. Кои са най-честите усложнения от страна на белодробната система и от какво зависят те? Най-честите усложнения по време на острата фаза на COVID-19 са тежката и критичната форма на пневмония, която преминава от фазата на остро бе-

лодробно увреждане, до тежък респираторен дистрес синдром, дихателна декомпенсация и многоорганна недостатъчност. След острата фаза, при част от тези болни остава остатъчна белодробна фиброза, която претърпява обратно развитие в месеците след острата фаза при една част от болните и се задържа в различен обем и за различна продължителност след това при друга.

пулмоангиография. Лабораторните изследвания са на по-заден план и не корелират толкова тясно с тежестта на органните промени. При пациентите със сърдечни остатъчни промени се налага проследяване от кардиолог (ЕКГ, ехокардиография, ядрено-магнитен резонанс), при пациентите с неврологични прояви

Какви изследвания е необходимо да си направи пациент след преболедуване и в какъв интервал от време? Пациентите след леко протичане не се нуждаят от близко проследяване, ако нямат остатъчни симптоми. Ако има такива, се проследяват на първия месец след боледуване и само в редки случаи, по-дълго.

При прекаралите по-тежко болестта проследяването е по-тясно и на по-къси интервали – на първи, трети и шести месец, а при онази част от тях, която задържа оплакванията и промените – и за по-дълъг период. При тази категория болни се налагат периодични образни изследвания (на трети и шести месец), както и функционално изследване на дишането (бодиплетизмография) в същата последователност. При съмнение за белодробен емболизъм –

- специализирани изследвания на нервната система. Част от пациентите имат нужда и от психологична подкрепа. [www.medmag.bg ] 5

НА ФОКУС

Кои симптоми могат да се нарекат алармиращи или притеснителни, и които да накарат пациента да се свърже със своя лекар, в случай че инфекцията е отминала? Остатъчен задух или новопоявил се такъв, които могат да се дължат на белодробна емболия, прояви от централната нервна система или сърцето и могат да се появят по-късно след острата фаза. При нова проява на симптоми, които преди това са липсвали, нов пик на температурата, новопоявили се симптоми от други органи и системи, незасегнати преди това, вкл. кожа и лигавици, може да се касае за редкия мултиситемен инфламаторен синдром при възрастни, който изисква нов болничен прием и интензивно лечение. При пациентите с придружаващи хронични заболявания като бронхиална астма и/или ХОББ какво е по-специално в поведението при инфекция? Няма по-специално поведение, освен спазване на обичайния терапевти6 І Medical Magazine | януари 2021

чен режим, за да не се допусне екзацербация. Тази категория болни не са по-застрашени от инфектиране, а от по-тежко протичане, ако имат лош терапевтичен контрол. Достатъчно е да спазват точно установения терапевтичен режим и да поддържат стабилно състоянието си. Има и публикувани данни, че инхалаторните стероиди имат протективно действие срещу коронавирусната инфекция. Риск от инфекция и по-тежко протичане не е доказан дори при пациенти, които приемат биологична терапия, такава, каквато се прилага и тежки форми на астма.

Какви изводи можем да си направим почти година след първите случаи на коронавирус у нас, освен, че здравната ни система се оказа неподготвена? Моля, очертайте ги като ги степенувате по важност. Недотстъчно осигурена кадрово здравна система с недостиг на лекари, медицински сестри, лаборанти и санитари. Недостиг на необходими тесни специалисти – вирусолози, пулмолози, инфекционисти, реаниматори и др. Недостиг на специализираната диагностична апаратура в болниците и извънболничната помощ.

Какво трябва да е поведението на специалистите при тези пациенти след преболедуване от COVID-19? На какво следва да се обърне внимание? Да има тесен и близък контрол и проследяване във времето от общопрактикуващите лекари и от съответните специалисти – предимно пулмолози – по-рядко кардиолози, невролози, психиатри и др.

Нещо, което желаете да споделите с читателите на списанието. Ако обществото и сега не се събуди и разбере, че здравната ни система е в хроничен недостиг, необгрижена на необходимото ниво от държавата, която гледа на нея като на досадна тежест на бюджета, разход, който трябва да бъде сведен до минимум – няма да има бъдеще нито за медиците, нито за обществото.

Повече пациенти, отколкото си мислите се нуждаят от.......

inhaleability ability СЪС SPIOLTO RESPIMAT® ВАШИТЕ ПАЦИЕНТИ С ХОББ НЯМА НУЖДА ДА ПОЛАГАТ ИНСПИРАТОРНО УСИЛИЕ, ЗА ДА ПРИЕМАТ ЛЕКАРСТВОТО, ОТ КОЕТО ИМАТ НУЖДА.1 Някои от инхалаторните усройства за ХОББ изискват по-голямо респираторно усилие от други. Но RESPIMAT® доставя SPIOLTO под формата на фина мъгла, което не изисква допълнително усилие от страна на пациента. Това помага лекарството да достигне дълбоко в белите дробове.2-4

1) Ciciliani AM et al. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis. 2017;12:1565-1577. 2) Anderson P et al. Chron Obstruct Pulmon Dis. 2006;1(3):251-259. 3) Pitcairn G et al. J Aerosol Med. 2005;18(3):264-272. 4) Newman SP et al. Chest. 1998;113(4):957-963. Избрана информация от КХП Spiolto®Respimat® 2,5 микрогарма/2,5 микрограма разтвор за инхалация. Качествен и количествен състав: Spiolto®Respimat® e фиксирана дозова комбинация от два бронходилататора: 2,5 микрограма tiotropium (като bromide monohydrate) ((дългодействащ антихолинергик) и 2, 5 микрограма olodaterol (като hydrochloride) (дългодействащ β-адренергичен агонист) под формата на разтвор за инхалация. Доставената чрез инхалаторното устройство Respimat® доза е 2,5 μg tiotropium и 2,5 μg olodaterol на впръскване. Терапевтични показания: Spiolto®Respimat® е показан за поддържащо бронходилататорно лечение за облекчаване на симптомите на хронична бронхообструктивна белодробна болест (ХОББ) при възрастни пациенти. Дозировка и начин на приложение: лекарственият продукт е предназначен за инхалаторно лечение. Две впръсквания чрез инхалаторното устройство Respimat® съдържат една лекарствена доза. Противопоказания: Свръхчувствителност към tiotropium, olodaterol или някое от помощните вещества (бензалкониев хлорид, динатриеведетат, 1M хлороводородна киселина). Анамнеза за свръхчувствителност към atropine или неговите производни. Специални предупреждения и предпазни мерки при употреба: Астма: Spiolto®Respimat® нe трябва да бъде използван при астма. Ефикасността и безопасността му при астма не са проучени. Не е за спешна терапия: Spiolto®Respimat® нe е показан за лечение на остри пристъпи на бронхоспазъм. Парадоксален бронхоспазъм: както и други лекарствени продукти за инхалаторно приложение, Spiolto®Respimat® може да доведе до парадоксален бронхоспазъм, който може да е животозастрашаващ, поради което лечението със Spiolto®Respimat® трябва да бъде спряно веднага и да се започне алтернативно лечение. Антихолинергични ефекти, свързани с tiotropium: Spiolto®Respimat® трябва да се използва с повишено внимание при пациенти с тесноъгълна глаукома, хиперплазия на простатната жлеза или обструкция на шийката на пикочния мехур. Симптоми на очите: Пациентите трябва да бъдат предупредени да избягват попадане на спрея в очите и че, това може да доведе до отлагане или влошаване на тесноъгълна глаукома, болка или дискомфорт в очите, временно замъгляване на зрението, кръгове или цветни петна, свързани със зачервяване на очите поради конюнктивална конгестия и корнеален оток. Пациентите трябва незабавно да прекратят употребата на Spiolto®Respimat® и да се консултират със специалист, ако се прояви каквато и да е комбинация от тези очни симптоми. Зъбни кариеси: сухотата в устата, наблюдавана по време на антихолинергична терапия, може в дългосрочен план да е свързана със зъбни кариеси. Пациенти с бъбречно увреждане: тъй като плазмените концентрации на tiotropium се увеличават при намалена бъбречна функция при пациенти със средно до тежко бъбречно увреждане (креaтининов клирънс ≤ 50 ml/min), Spiolto®Respimat® може да се прилага само ако очакваната полза надвишава потенциалния риск. Няма дългосрочни данни за употребата при пациенти с тежко бъбречно увреждане. Сърдечно-съдови ефекти: опитът със Spiolto®Respimat® е ограничен при пациенти с анамнеза за миокарден инфаркт през предходната година, нестабилна или животозастрашаваща сърдечна аритмия, хоспитализация за сърдечна недостатъчност през последната година или с диагноза пароксизмална тахикардия (>100 удара в минута), тъй като тези пациенти са били изключени от клиничните проучвания. Spiolto®Respimat® трябва да се използва с повишено внимание при тези пациенти. Както и други β2-адренергични агонисти, при някои пациенти olodaterol може да доведе до клинично значим сърдечно-съдов ефект, изразяващ се в повишаване на сърдечната честота, артериалното налягане и/или симптоми. В случай на поява на такива ефекти, може да е необходимо да се прекрати лечението. Хипокалиемия: при някои пациенти β2-адренергичните агонисти могат да доведат до значима хипокалиемия, потенциално водеща до нежелани сърдечно-съдови ефекти. Понижаването на серумния калий обикновено е преходно и не изисква прием на калиеви добавки. Хипергликемия: инхалирането на високи дози β2-адренергични агонисти може да доведе до повишение на плазмените нива на глюкоза. Анестезия: необходимо е повишено внимание в случай на планирана операция с анестезия с халогенирани въглеводороди, поради повишена податливост към нежелани сърдечни ефекти, дължаща се на бронходилататорни β2-агонисти. Spiolto®Respimat® не трябва да се използва едновременно с други лекарства, съдържащи дългодействащи β2-адренергични агонисти. Пациенти, които редовно приемат инхалаторни, кратко-действащи β2-адренергични агонисти (напр. четири пъти дневно), трябва да бъдат инструктирани да ги използват само за облекчаване на остри респираторни симптоми. Spiolto®Respimat® не трябва да се използва повече от веднъж дневно. Бременност: има много ограничени данни за употребата на tiotropium при бременни жени. Проучванията при животни не показват преки или косвени негативни ефекти по отношение на репродуктивната токсичност при дози от клинично значение. Няма клинични данни за експозиция на olodaterol при бременни жени. Предклиничните данни за olodaterol показват ефекти, типични за β2-адренергичните агонисти при многократно приложение на високи терапевтични дози. Като предпазна мярка, за предпочитане е да се избягва употребата на Spiolto®Respimat® по време на бременност. Както и други β2-адренергичниагонисти, olodaterol, може да потисне родовата дейност поради релаксиращия ефект на гладката мускулатура на матката. Кърмене: няма клинични данни за експозиция на кърмещи жени на tiotropium и/или olodaterol. Когато се взима решение за продължаване/прекратяване на кърменето или продължаване/прекратяване на лечението със Spiolto®Respimat®, трябва да се вземе под внимание очакваната за детето полза от кърменето и очакваната за майката полза от лечението със Spiolto®Respimat®. Фертилитет: липсват клинични данни относно ефекта на фертилитета на tiotropium, olodaterol или на тяхната комбинация. Проведените предклинични изпитвания с отделните компонентиtiotropiumи olodaterol не показват нежелан ефект върху фертилитета. Нежелани лекарствени реакции: Spiolto®Respimat® притежава комбинирани антихолинергични и β2- адренергични свойства, дължащи се на неговите компоненти tiotropium и olodaterol. В продължителни проучвания на Spiolto®Respimat®, с продължителност от 52 седмици, най-често наблюдаваните нежелани антихолинергични ефекти са били сухота в устата, възникнала при приблизително 1,7% от пациентите, лекувани със Spiolto®Respimat® и при 2,7% и 1% съответно от пациентите, лекувани с tiotropium 5 μg и olodaterol 5 μg. Сериозните нежелани реакции, свързани с антихолинергични ефекти, включват глаукома, констипация и чревна обструкция, включително паралитичен илеус и задръжка на урина. В продължителни проучвания от 52 седмици на Spiolto®Respimat®, най-често наблюдаваните нежелани реакции, свързани с β2-адренергичните свойства, са били палпитации, тахикардия и хипертония. Olodaterol, една от съставните части на Spiolto®Respimat®, е от терапевтичния клас на дългодействащите β2-адренергични агонисти. Затова трябва да се има предвид възникването на други нежелани реакции, свързани с класа на β2-адренергичните агонисти, които не са изброени по-горе, като аритмия, миокардна исхемия, ангина пекторис, хипотония, тремор, нервност, мускулни спазми, умора, неразположение, хипокалиемия, хипергликемия и метаболитна ацидоза. Възможна е повишена честота на възникване на® антихолинергични нежелани реакции при пациенти в старческа възраст. Срок на годност: 3 години, a след първата употреба – 3 месеца. Специални условия на съхранение: да не се замразява. Вид и съдържание на опаковката: 1 инхалатор Respimat и 1 пълнител с разтвор, осигуряващ 60 впръсквания (30 лекарствени дози). Дата на последно одобрение на КХП Spiolto®Respimat®: КХП 28.05.2020 г. По лекарско предписание. Преди да предпишете Spiolto®Respimat®, моля прочетете пълната Кратка характеристика на продукта (КХП), достъпна на уебсайта на Изпълнителната агенция по лекарствата: www.bda.bg. Пълната, актуална КХП може да Ви бъде предоставена и от медицинския представител на Boehringer Ingelheim. Нежелани лекарствени реакции трябва да бъдат съобщавани директно към Изпълнителната Агенция по Лекарствата (www.bda.bg) или към локалния офис на Бьорингер Ингелхайм (e-mail: PV_local_Bulgaria(®boehringer-ingelheim.com). PC-BG-100437

За пълна информация: Представителство за България Бьорингер Ингелхайм РЦВ ГмбX и Ко КГ – клон България, София 1505, Сердика офиси, бул. Ситняково 48, ет. 8, тел.: 02/958 79 98

УНГ

Н. Низамова, В. Добриянова Катедра по УНГ болести, МУ - София

Остра хремa (Rhinitis acuta) Острият ринит представлява остро неспецифично възпаление на лигавицата на носа. Носната лигавица влиза първа в контакт с околната среда. Възпалителният процес не остава локализиран само в лигавицата на носа, а най-често ангажира лигавицата на фаринкса и околоносните кухини. Следователно, вирусен риносинуит също е правилен термин. Това е едно от най-честите заболявания при деца и възрастни.

ЕТИОЛОГИЯ Предразположение • понижена местна и обща реактивност, която помага за нарастване на патогенността на сапрофитната флора в носните кухини • вирулентност на микрофлората

те и фаринкса, след което се гълта и обеззаразява в стомаха. Смущенията в състава или физикалните характеристики на слизестия слой или в цилиарната активност могат да имат подчертано влияние върху физиологията на носната кухина.

Вирусен ринит може да бъде причинена от някой от повече от 200 различни щама от семейства вируси, като риновирус, коронавирус, респираторен синцитиален вирус (RSV), грип, парагрип и аденовируси.

В носната лигавица могат да се разграничат две защитни зони: първа – слизестата покривка и епителът, и втора – васкуларната съединителна тъкан на lamina propria.

Острата хрема може да бъде начална проява на инфекциозни заболявания. При инфекциозни заболявания, разпространението на инфекцията е по хематогенен път. След травми на лигавицата на носа или вдишване на вредни газове също може да се развие остро възпаление на носа, което зависи от степента на въздействие на вредния агент. Една от основните функции на носа е защитната система на мукоцилиарния апарат, т.е. функционалната комбинация от тънкия слой на секрета и цилиите на респираторния епител, чрез които тънкият слой колоиден секрет се транспортира непрекъснато от носното предверие до хоани8 І Medical Magazine | януари 2021

Защитните фактори на първата зона включват: • Физикално пречистване на мукуцилиарния апарат; • Неспецифични протективни фактори в секретите – като лизозим,

интерферон, секреторни протеазни инхибитори, комплементна система и секреторни глюкозиди; • Специфични протективни фактори – IgA, който има суперфициален протективен ефект, IgM, IgG. Защитните фактори на втората защитна зона включват: • Неспецифични протективни фактори и структури – като основно вещество и фибрили, микро-макрофаги, мастоцити, съдове, вегетативна нервна система, хормони, интерферон, протеазни инхибитори, комплемент и др.; • Специфични защитни фактори – като сенсибилизирани B- и Т-лимфоцити, еозинофилни гранулоцити, имуноглобулини IgG, IgM, IgE.

За да се развие заболяването микроорганизмите е необходимо да преодолеят тази локална защита. ПАТОЛОГИЯ Класическа картина на остро възпаление. Първите часове и дни - лигавицата е хиперемирана и суха, като настъпва постепенна десквамация на епитела. По-късно настъпва серозен оток и тя става влажна и оточна, с дребноклетъчна инфилтрация, предимно около жлезите и съдовете. Поради богатството на съдове и жлези на лигавицата тя е оточна, зачервена и набъбнала. Повишена секреция на жлезите обяснява повишено количество ексудат. При инфекциозни ринити, предизвикани от химични дразнители, които действат продължително време, може да се наблюдава микротромбоза на съдовете с последваща некроза на лигавицата. При грипни вируси видът на възпалението може да е хеморагичен. Най-честата форма е серозната, но е възможна и гнойна, хеморагична и некротична, в зависимост от причинителя. В оздравителния период постепенно ексудатът намалява и епителът се възстановява. Естеството и тежестта на заболяването зависи както от преките вредни ефекти на самия вирус, така и от вредите, причинени на тъканите на гостоприемника, като следствие от имунния отговор на гостоприемника срещу вируса. Антивирусният имунен отговор включва вродени (неспецифични) и специфични компоненти и изисква координираните действия на много различни клетъчни типове, включително неутрофили, макрофаги, еозинофили, дендритни клетки, епителни клетки, мастоцити, NK-клетки, В- и Т-лимфоцити. Координирането на този отговор включва множество цитокини и хемокини. Т-лимфоцитите, експресиращи цитокини от тип 1, включително интерферон-γ, играят ключова роля. Счита се, че симптомите на остра хрема могат да се получат в резултат на освобождаването на възпалителни медиатори, като брадикинин и [3H] -N-α- тозил-L-аргинин метилов естер (TAME) - естеразна активност (но не хистамин), в носната лигавица и секрети. В лумена навлиза плазма, включително големи свързващи протеини като фибриноген и 2-макроглобулин, които могат да се свързват и транспортират различни цитокини както при обикновена настинка, така и при алергичен [www.medmag.bg ] 9

УНГ

ринит. За разлика от това, по-голямата част от обема на носната секреция по време на остра хрема може да се дължи по-скоро на жлезист продукт от Goblet cells и жлези, а не от плазмени ексудати. Системните симптоми, включващи температура, главоболие, отпадналост, миалгия и анорексия са свързани с ефектите на цитокините, освободени от имунните клетки, и тези реакции се развиват бързо в първите дни на инфекция, когато вирусът е открит от имунната система. Локалните симптоми на назална конгестия и ринорея зависят от генерирането на възпалителни медиатори като простагландини и брадикинин. В началната възпалителна фаза има свръхекспресия на интерлевкин-6 (IL-6), IL-8 и междуклетъчна адхезионна молекула (ICAM). Възможен източник на тези цитокини и ICAM са епителните клетки на дихателните пътища. CXC-хемокин IL-8 има мощни хемотактични свойства за неутрофили, които са способни да отделят протеази и цитокини (напр. IL-8, tumor necrosis factor α) като ефекторни клетки при остър риносинуит. Тези възпалителни медиатори също активират Т-хелпер (Th) клетки и медиират миграцията на макрофагите към възпалената тъкан. IL-1β, IL-12 и други провъзпалителни цитокини се регулират, за да инициират и поддържат клетъчната защита. Тези инфекции обикновено не причиняват значително разрушаване на обонятелния епител. Назалната обструкция поради подуване на лигавицата с хиперсекреция е отчасти отговорна за типичното временно нарушение на обонянието, което съпътства тези вирусни инфекции на ГДП. Назалната конгестия при вирусен ринит се причинява от разширяването на големи вени в носния епител (венозни синуси) в отговор на генерирането на вазодилататорни медиатори на възпалението като брадикинин и подуване на лигавиците, които блокират транспортирането на миризми към обонятелната лигавица. Носният секрет, свързан с вирусен ринит, е сложна комбинация от елементи, получени от жлези, чашковидни клетки (Goblet cells), плазмени клетки и плазмени ексудати от капилярите, като относителният принос на тези 10 І Medical Magazine | януари 2021

различни източници варира в зависимост от времето на протичане на инфекцията и тежестта на възпалителен отговор. Ако клиничната изява е удължена (повече от 7 до 10 дни) или е усложнена (например гноен секрет от носа), трябва да се предположи бактериална суперинфекция. Някои от основните патогени са Streptococcus pneumoniae или pyogenes, Haemophilus influenzae, Staphylococcus aureus или Moraxella catarrhalis. Като цяло обаче само ~ 1% от вирусни респираторни инфекции водят до остър бактериален риносинусит. Патологично, отокът на носната лигавица води до блокиране на остеомеаталния комплекс в средния носов ход, последвано от последващо нарушение на вентилацията и дренажа на синусите и бактериална суперинфекция. Други механизми, които не са индуцирани от отока като например засилена бактериална адхезия по време на фазата на репликация на вируса, също насърчават суперинфекцията (например, между вируса на грип А и стрептококите). КЛИНИЧНА КАРТИНА Остро начало, с едновременно засягане на двете половини. Клиничното протичане - 3 стадия, последователно преминаващи един в друг. • Начален сух стадий - от няколко часа до 1-2 дни. Характерна е неприятна сухота, дразнене с последващо кихане, затруднено носно дишане. Появява се тежест в главата и главоболие, локализирано повече в челната област. Отпадналост, адинамия, може субфебрилна температура. В този стадий - суха хиперемирана лигавица, като постепенно набъбва, води до стесняване на носните ходове, като постепенно се затруднява носното дишане, до пълно запушване. Гласът става гъгнив. Рязко се нарушава обонянието, като в началото е леко намалено, а понякога и липсва, наблюдава се и промяна във вкуса. • Серозен стадий. Характеризира се с отделяне на обилно количество прозрачна водниста течност. Появява се зачервяване на кожата на входа на носа и горната устна. Изчезват някои от началните симптоми като сухотата и дразнене в носа, но се появява

УНГ

ка в областта на максиларни синуси, чувствителност в областта на лицето или зъбите (особено когато едностранно), висока температура и гнойни носни секрети. Пациентите, които имат симптоми на риносинуит по-малко от 7 дни, е малко вероятно да имат бактериална инфекция. Диагнозата и диференциалната диагноза не представляват диагностична трудност. Трябва да се отдиференцира от острите катари на ГДП при инфекциозни заболявания като грип, коклюш, морбили, скарлатина - хремата при тях е част от симптоматичния комплекс. Алергични хреми и вазомоторни.

сълзотечение и конюнктивит. Трайно запушване на носа с кихане. Появява се неприятен шум в ушите, заглъхване и леко намален слух. Обективно е налична хиперемия и оток на лигавицата. Функцията на жлезите става серозно слузна с богатство на NaCl и NH3, което определя дразнещото действие върху лигавицата и кожата. • Стадий на слузно-гнойна ексудация около 4-5 дни от началото на заболяването. Характеризира се с появата на слузно-гнойна секреция, по-късно става жълто-зелена, гнойна. Богата на левкоцити, лимфоцити, отпаднал епител. Това е кулминацията на заболяването. Следващите няколко дни количеството на ексудата намалява, оточността на лигавицата изчезва постепенно. Възстановява се дишането и обонянието. Заболяването продължава около 10-14 дни.

При остра хрема възпалението се разпространява по съседство по лигавицата - синуси, фаринкс, ларинкс и Евстахиева тръба. При добри защитни сили заболяването може да трае по-кратко, а при имунен дефицит да протече протрахирано до 3-4 седмици. Острият бактериален риносинуит е сравнително често усложнение на вирусни инфекции на ГДП, които могат да причинят увреждане на лигавиците и бактериална суперинфекция. Увреждането или прекъсването на мукоцилиарната функция поради вирусна инфекция вероятно е основна причина за супер- или вторична бактериална инфекция. Клиничната диагноза на бактериален риносинуит трябва да бъде запазена за пациенти със симптоми на риносинуит с продължителност 7 дни или повече, които имат силна бол-

ЛЕЧЕНИЕ Амбулаторно; стая с топъл влажен въздух, течно-кашава храна; болният да бъде затоплен, обилно количество топли течности; антипиретици, аналгетици, витамини. Местно лечение: Целта е възстановяване на проходимостта на носа. Използват се ралични видове капки за нос, мехлеми, даконгестанти. Ако до 3-4 дни не настъпи обратно развитие, може да се прилагат антибиотични капки. Клиничната диагноза на острия ринит се поставя предимно въз основа на анамнеза, симптомите и физикален статус на пациента. Необходимо е да се разграничи вирусен от бактериален риносинуит. Мукопурулентният секрет се появява при повече от 50% от пациентите с вирусен ринит. Следователно, температурата и силната болка по лицето са важни признаци на усложнение на острия ринит, който може да се нуждае и от антибиотично лечение.

ИЗПОЛЗВАНА ЛИТЕРАТУРА: 1. Pfaltz CR, Becker W, Naumann HH (2009). Ear, nose, and throat diseases: with head and neck surgery (3rd ed.). Stuttgart: Thieme. p. 150. ISBN 978-3-13-671203-0.

2. Quillen DM, Feller DB (May 2006). "Diagnosing rhinitis: allergic vs. nonallergic". American Family Physician. 73 (9): 1583– 90. PMID 16719251.

12 І Medical Magazine | януари 2021

3. Troullos E, Baird L, Jayawardena S (June 2014). "Common cold symptoms in children: results of an Internet-based surveillance program". Journal of Medical Internet Re-

search. 16 (6): e144. doi:10.2196/jmir.2868. PMC 4090373. PMID 24945090. 4. Van Gerven L, Boeckxstaens G, Hellings P (September 2012). "Up-date on neu-

ro-immune mechanisms involved in allergic and non-allergic rhinitis". Rhinology. 50 (3): 227–35. doi:10.4193/Rhino11.152. PMID 22888478.

УНГ

М. Миткова1, Д. Попова, д.м.н.1, Л. Сечанова, д.м.2 1 Катедра по УНГ болести, МУ - София 2 Катедра по Медицинска микробиология, МУ - София

След приложението на 10-валентната пневмококова конюгирана ваксина кои са микробиологичните причинители на острия гноен отит в детска възраст Острият гноен отит (АОМ) е едно от най-честите заболявания сред децата и най-честата причина за употреба на антибиотици в тази възраст. Приблизително 80% от децата на възраст до 3 години развиват поне един епизод на АОМ[1]. Streptococcus pneumoniae и нетипичен (NT) Haemophilus influenzae са водещите бактериални видове, причиняващи AOM, последвани от Moraxella catarrhalis и, в по-малка степен, стрептококи от група А. Тези бактерии колонизират носоглътките на децата преди инвазия в средното ухо[2-5] като честотата на колонизация на носоглътката (NP) от тях е силно свързана с AOM[6]. Поради наличния пневмококов конюгат в 10-валентната пневмококова ваксина (PCV) тя единствена може на предотврати патогенното действие на Streptococcus pneumoniae при AOM. Широкото приемане на PCVs доведе до драстично намаляване на честотата на инвазивни пневмококови заболявания при деца[7,8] и до умерено намаляване на честотата на AOM[9-12]. Въвеждането на PCVs и селективното приложение на антибиотик са довели до промени в разпределението на бактериалните причини на AOM с течение на времето[13-16]. При AOM пневмококите и H. influenzae са основна причина за предписване на антибиотик на рецепта[17]. Следователно наблюдение на микробиологията при AOM и моделите на резистентност към антибиотици са необходими за насочване към подходящи препоръки за лечение на деца. Да не забравяме и вирусните причинители на ОКГД, които, ако не се лекуват с подходящ противовирусен препарат, като Изопринозин сироп и таблетки, неминуемо водят до бактериални усложнения, каквото е АОМ.

ВЪВЕДЕНИЕ „Златният стандарт“ за етиологична диагностика на АОМ е чрез откриване на патогени в течността на средното ухо (MEF) чрез посявка. Въпреки това, парацентезата не е рутинна процедура за получаване на MEF в много страни. Спонтанната оторея е често усложнение, отчетено сред 15% от AOM епизоди и причинени от същите бактерии като неусложнени AOM.[18] В България парацентезата се извършва се само при следните индикации: 1. Проява на някое от усложненията на средния отит - мастоидит, парализа на лицевия нерв, тромбоза на синус сигмоидеус, остър менингит. 2. При силно изразени симптоми на отит (болка, висока температура), които не се повлияват от приложеното лечение в първите 48 часа. 3. При бомбирано тъпанче. 4. При неуспех от приложеното антибиотично лечение през първите три дни. 14 І Medical Magazine | януари 2021

5. При кърмачета до 6-ия месец, с оглед бактериологично изследване на ексудата. В тези случаи пациентите се класифицират с „тежък”, клинично проблемен AOM. Тъй като микробиологията на AOM е тясно свързана с назофарингеалната - NP флората, много от резултатите са получени чрез изследване на секрет от NP. Така етиологията на AOM се определя въз основа на предположението, че NP колонизиращите бактерии са потенциално отопатогени. Целта на настоящото проучване е да се определи етиологичната структура на супоративния АОМ при децата, след масовата имунизация с PCV10 и чувствителността на изолираните отопатогенни бактерии към антибиотици. ПОЛУЧЕНИ РЕЗУЛТАТИ И ОБСЪЖДАНЕ Подбор на пациенти от 0-10 год. възраст с епизод на остър гноен отит, преглеждани и диагностицирани чрез вземане на НФГ секре-

Характеристики

АОМ епизоди, характеристики според вида на положителната проба (n, %) MEF и назофаринг. секрет

Назофаринг. секрет

MEF

Общо n %

Възраст 0-2 г.

5 (50%)

10 (11.5%)

1 (33.3%)

16 (16%)

2-5 г.

2 (20%)

64 (73.5%)

1 (33.3%)

67 (67%)

7-10 г.

3 (30%)

13 (15%)

1 (33.3%)

17 (17%)

Табл. 1 Демографски и клинични характеристики на деца с остър отит на средното ухо (AOM), които са били записани в проучването

Антибиотична терапия преди периода на проучването (в близкия 1 м.)

6 (18%)

24 (73%)

3 (9%)

33 (33%)

PCV10 ваксинация

10 (12%)

69 (84%)

3 (4%)

82 (82%)

Общ брой на AOM епизодите

10 (10%)

87 (87%)

3 (3%)

100 (100%)

20 18 16 14 12 10 8 6 4 2 0

ти и МЕФ ексудати в Детски УНГ кабинет на УМБАЛ ''Царица Йоанна-ИСУЛ'' през периода . 2019-2020г. Последните се транспортират в транспортна среда до Катедрата по медицинска микробиология на МФ, МУ - София за културелно изследване. В хода на това изследване бяха привлечени 100 пациенти на възраст от 0-10 год. възраст. Прави впечатление, че по-голям процент от изследваните заболели деца са на възраст между 3-6 год., следвани от възрастовата група 7-10 год. и най-малобройна е възрастовата групата 0-2 год. Големият процент от изследваните деца посещават детски заведения. РЕЗУЛТАТИ Бяха записани общо 100 деца с епизоди на AOM. Показани са демографски и клинични

Ваксинирани деца Неваксинирани деца

Фиг. 1 Разпространение на основните отопатогенни бактерии, изолирани от деца с остър отит на средното ухо след приложението на 10-валентната пневмококова конюгирана ваксина (PCV10): 2019–2020. Стойностите представляват сравнение между отопатогенните бактерии, изолирани от тези които са били ваксинирани срещу PCV10 и неваксинирани деца.

данни на нашата изследвана популация според типа проба, култивирана от деца с AOM (Табл. 1). Сред деца, диагностицирани като „леки“ или „ранни“ случаи на AOM, изследваният образец е NP секрет (тъй като парацентеза не е направена). Типичните отопатогенни бактерии бяха установени в назофаринксите на (69%) пациенти. ЕФЕКТ НА ВАКСИНАЦИЯТА ВЪРХУ РАЗПРОСТРАНЕНИЕТО НА ОТОПАТОГЕННИТЕ ПРИЧИНИТЕЛИ В Табл. 2 са разгледани случаите на деца с установен АОМ, при които са взети едновременно проби от назофаринкс и MEF/оторея 10 на брой. Като в два от случаите не се изолираха патогенни микроорганизми и в двата изследвани секерета. Интерес представляват [www.medmag.bg ] 15

УНГ

Табл. 2

МЕФ + Назофарингеален секрет Ваксинирани

Табл. 3

Неваксинирани

НФ

МЕФ

НФ

МЕФ

б.о

M.catarrhalis

Str. Pneumoniae + M. catarrhalis

б.о

St. Pyogenes

S.aureus

M.catarrhalis

Str. Pneumoniae

H.influenzae

б.о

H.influenzae+M.catarrhalis+Str. Pneumoniae

H.influenzae

б.о

St. Pyogenes

Патогени

2012-2016

2019-2020

n% Moraxella catarrhalis

1 (0.8%)

33 (31.1%)

Streptococcus pneumoniae

27 (20.4%)

26 (24.5%)

Streptococcus pyogenes

41 (31.1%)

17 (16%)

Haemophilus influenzae

16 (12.1%)

16 (15.1%)

Staphylococcus aureus

28 (21.2%)

12 (11.3%)

Други бактерии

11 (8.3%)

2 (2%)

Pseudomonae aeroginosa

10 (7.6%)

Общ брой Bfa изолатите

132

106

отстаналите 8 случая (6 на деца ваксинирани с PCV10, и 2 – неваксинирани.)

процентното си съдържание в изследваните проби от 12.1% на 15.1%.

В Табл. 3 сравняваме разпространението на отопатогенните бактерии сред деца с AOM, които са били изследвани след въвеждането на PCV10 (2012–2016) (Л. Сечанова, Д. Попова и колектив) с патогени, получени в настоящото проучване. Предишното проучване се провежда от нас в същите общности, живеещи в София точно след стартирането на рутинната PCV10 имунизация. Тогава установихме, че най-често изолираният патоген е S. Pyogenes (31.1%), последван от S.aureus (21.2%). Сравняване на данни за бактериалната етиология на АОМ в периода 2012-2016 г. и тези, получени в настоящото проучване, наблюдавахме значителен спад на броя на S. pneumoniae, изолирани в проби от MEF/оторея и Назофарингеални проби след въвеждане на ваксина - 47.6% в преваксиналната ера, към съответно 20.4% (2012-2016) и 24.5% (2019-2020). Трябва да се отбележи, че броят на M. catarrhalis се е увеличил значително от 0.8% на 31.1% от изследваните проби. H. influenzae e увеличил

ПРИЛОЖИМОСТ НА НАУЧНИТЕ РЕЗУЛТАТИ (ПРАКТИЧЕСКА, ТЕОРЕТИЧНА ИЛИ МЕТОДИЧНА) И ОПИСАНИЕ Анализираха се разликите между изолираните бактериални патогени от MEF/оторея или NP на деца с две клинично различни форми на AOM заболяване, „тежка“ и „лека“.

16 І Medical Magazine | януари 2021

Като се има предвид, че парацентезата не е обичайна практика при деца с AOM в нашата страна (провежда се при определени показания), разчитахме на пробите от NP за оценка на потенциалните патогени при пациенти с АОМ без перфорация на ТМ. Предишни проучвания показват, че патогените, причиняващи AOM, почти винаги се установяват едновременно от назофаринкса и че NP патогените, установени по време на диагностицирането по-вероятно отразяват епидемио логията на AOM, отколкото отопатогените, изолирани от здрави деца. Забележете, установихме статистически значима разлика в

антивирусна

Двойната сила

срещу респираторните инфекции За допълнителна информация: Представителство Eвофарма 1618 София, ул. „Пирински проход“ 24, Tел.: (02) 962 12 00, Факс: (02) 868 39 68 info@ewopharma.bg, www.ewopharma.bg

Лекарствен продукт по лекарско предписание. За възрастни и деца на 1 год. KХП 44977/20.03.2019; 46764/25.07.2019; 44978/20.03.2019 ИАЛ 41545/25.09.2019

Информация, относно това как Евофарма събира, обработва и съхранява лични данни може да получите тук: https://www.ewopharma.bg/politika-za-poveritelnost/

ISO_Add-HCPs-BG-Ver.1_19.09.2019

имуномодулираща

УНГ

ви нечувствителни изолати на H. Influenzae (33%) сред децата с AOM е сравним с процентите, наблюдавани преди универсално приложение на PCV10. В България най-много предписани антибиотици за AOM са амоксицилин и амоксицилин-клавуланова киселина. Настоящите нива на разпространение на нечувствителни М. catarrhalis към амоксицилин и цефтриаксон (общо 93.3%) и резистентни S. aureus към амоксицилин-клавуланова киселина и цефтриаксон (25%) изглежда ниско сред децата с AOM, но при текущите наблюдения са оправдани. Това проучване е от решаващо значение за правилно ориентиране към лечение на деца с AOM.

етиологията на AOM, определена въз основа на тежестта на AOM когато сравнихме броя на изолираните отопатогени по източника на оценените проби. M. Catarrhalis, Streptococcus pneumonia и H. influenzae са били най-често изолираните патогени в назофаринкса на деца с „леки“ AOM епизоди, в сравнение с пробите от MEF/оторея, получени от клинично проблемни случаи на AOM, където преобладава S. pyogenes. В назофаринкса наличието на последния е значително по-ниско при страдащи деца от „лек“ AOM, отколкото е представен в проби от MEF. Това може да означава, че S. pyogenes са по-склонни да причиняват „тежка“ AOM, водеща до високи нива на инфекция, въпреки че нивата на наличност са ниски. Обратното е вярно за M. Catarrhalis, която е установена при

32 от всички наши пациенти с „лека“ АОМ, но налична при 1 от децата с „тежка” AOM. Педиатричните AOM, причинени от устойчиви на антибиотици М. catarrhalis и H. influenzae все още е основна грижа в България[5]. В нашето проучване не се наблюдават значителни промени в процентите на антимикробна чувствителност при S. Pneumoniae, в сравнение с проучвания, проведени преди въвеждането на PCV10[4,5]. Както и преди съобщихме, 42% от антимикробна нечувствителност на пневмококите в България са останали високи в ерата след PCV10 поради широкото разпространение на някои мултирезистентни щамове, които също са установени в това проучване. Разпространението на ампицилино-

ОБОБЩАВАЩО ЗАКЛЮЧЕНИЕ Чрез настоящото проучване, ние показахме, че PCV10 е ефективна за намаляване на дела на пневмококови AOM при деца, които са установени с „тежки“ AOM епизоди (дефинирани като AOM, които или се изискват Парацентеза или се проявява със спонтанна оторея). Броят на S. pneumoniae, установен от MEF/отореята значително намалява, както и общият дял на усложненията сред пациентите с AOM. Тази временна редукция в S. pneumoniae е придружено от увеличаване на S. pyogenes при деца с „тежка” AOM. При деца, които са представени с клинично непроблематичен „лек“ AOM, M. Catarrhalis, S. pneumoniae, H. influenzae и са най-често изолирани патогени. Проучването е реализирано с подкрепата на МУ - София.

ИЗПОЛЗВАНА ЛИТЕРАТУРА: 1. American Academy of Pediatrics. Diagnosis and Management of Acute otitis media. Subcommirtee of Acute otitis media. Clinical Practice Guideline Pediatrics 2004;113:1451-1465. 2. Salvadori M., Kakkar F., Sumpton J. A Canadian perspective on the American academy of pediatrics gudelines of acute oti-

tis media. Pediatr Child Health 2007;12 (7):579-581. 3. Tania M., Bricks L. Optimizing the management of the main acute infections in pediatric Orl: tonsillitis, sinusitis, acute media. Rev. Brasil Otorinolaringol 2008;74(5): 755-62. 4. Finkelstein J., Metlay J., Davis R. et al. Antimicrobal use in defined population of in-

18 І Medical Magazine | януари 2021

fants and yong children. Arch Pediatr Adolesc Med, 2000,154:395-400. 5. Subcommitee on management of AOM, American Academy of Pediatrics and AA of Family Physicians. Clinical Practice Guidline: diagnosis and management of AOM:Pediatrics 2004:113:1451-1465. 6. Barkai G., Leibovitz E., Givon-Lavi N. Po-

tential contribution by nontypable haemophilus influenzae in protracted and recurrent acute otitis media, Pediatr. Infect. Dis. J. 2009; 28:466-471. 7. Gilbert N., Eliopoulos G., Moellering R. Clinical approach to initial choice of antimicribial therapy. The Sanford Guide to Antimicrobial Therapy, 39th Edition, Antimicrobial

Therapy, USA, 2009:5-60. 8. Консенсус за лечение на остър среден отит, 2010. 9. Setchanova L. Stancheva I. Popova D. Alexandrova A. Mitov I Bacterial Spectrum of Acute Otitis Media in Bulgarian Children during the 10-Valent Pneumococcal Conjugate Vaccine Era.

УНГ

Д. Попова, Т. Попов Катедра по УНГ болести, МУ - София

Защо имаме две уши? Едностранната слухова загуба означава нормален слух в едното ухо и намаление на слуха в различна степен до пълна глухота на другото ухо.

риблизително около 1 на 1 000 деца се раждат с едностранна слухова загуба и около 3% от децата в училищна възраст са също с едностранна слухова загуба. Тези деца са с повишен риск при академичното обучение, говорно развитие и социално-eмоционално развитие, в сравнение с техните връсници. Причини за едностранна слухова загуба могат да бъдат много, най-важните от тях са: • Наследствена слухова загуба; • Вродени аномалии на външно, средно или вътрешно ухо; • Синдромални заболявания; • Инфекции или други болести, увреждащи слуховия анализатор; • Травми на главата и други; • Излагане на силни звуци; • Травматични увреди на ЦНС. Двустранното чуване ни позволява да локализираме източника на звук, независимо от коя посока идва. Позволява ни да прецизиране фокуса на това, което искаме да чуем, т.е. да чуваме по-ясно и чисто говора, като се подтискат паразитните звуци. Двустранно чуване е „богатство“ на звуците. Когато чуваме звуците в двете уши реално ние чуваме звуците два пъти[4]. 20 І Medical Magazine | януари 2021

Двустранното възприемане на звуците осигурява и двустранно шумозаглушаване. Което означава, в ситуации на говор в шумна среда, двустранното чуване помага на мозъка ни да възприемаме говора по-ясно на фонов шум. Реално възприемаме по-силно говора, отколкото е в действителност. Друг феномен на двустранното чуване е директното възприемане на звуците. Нормалното билатерално чуване ни позволява да възприемаме звуците от мястото, където сме се концентрирали. Звуците, генерирани от различни източници и посоки,

се възприемат при двустранното чуване, като пространствено разделени звуци и се подобрява отношението звук и шум (SNR). Това, което се случва при слухова загуба, е, че тези ефекти са значително намалени. За съжаление се приема, че едното ухо ни дава възможност за адекватна дневна комуникация. По този начин нашият мозък си създава пълна и обогатена звукова система. При слухова загуба този ефект е изкривен и променен. Поради тази причина е необходимо да се осигури двустранно чуване.

Поради стигмата за носене на слухов апарат, пациентите с едностранно намаление изпитват слухова умора и слухов дефицит. Налични проблеми при едностранна слухова загуба при възрастни[3]: • Намалено внимание; • Нарушена говорна разбираемост; • Затруднена комуникация; • Паметови промени;

• • • • •

Предпазливи към новите неща; Отказ от промени в работата; Липса на признание от другите; Раздразнителност, стрес, депресия; Оттегляне от социалния живот, изолация.

При деца с едностранна слухова загуба или намаление на слуха се наблюдават следните затруднения в развитието им[5]: • Притеснение на родителите; [www.medmag.bg ] 21

УНГ

• Децата са уморени в края на деня, поради звуковата натовареност; • Липса на концентрация; • Грешен отговор на въпросите; • Повишена емоционалност при поява на проблеми; • Увеличаване на телевизора много силно. С какво може да се помогне на деца с едностранна звукова увреда: • Целта е да им се помогне при чуване и учене; • Гледайте детето, когато му говорите; • Обяснявайте подробно и последователно всичко, което правите; • Повтаряйте новите думи; • Привличайте вниманието на детето преди да говорите с него; • Обяснявайте откъде идват звуците; • Говорете малко по-силно и срещу лицето на детето; • Научете децата да се пазят от силните звуци.

Какво поведение е необходимо спрямо тези деца в училище: • Внимателно да се прецени при избора на училището на детето, хубаво е да се избегват класове в големи и шумни помещения; • Детето е необходимо да бъде близко до учителя и да може да вижда лицето му; • Чуващото ухо да бъде към класа; • Учителят е необходимо да е запознат със слуховия проблем на детето. Препоръки за вкъщи: • Улеснете чуването на детето, като намалите околните звуци; • Използвайте килими и пердета; не пускайте пералня и миялна, когато детето е вкъщи; • Не му говорете от другата стая; • Необходимо е да се тренира и мозъка; Когато слуховата загуба настъпва бавно и прогресвно, негативните

ефекти върху живота на пациентите също настъпват постепенно, поради което пациентите не осъзнават проблема в началото на заболяването и не търсят лекарска помощ навреме. Не лекуваната слухова загуба затруднява живота на пациентите. Комуникациите с колеги, приятели могат до доведат до възбудимост, стрес, изолация, и последваща депресия. Възможностите за лечение на тези пациенти е в зависимост от степента на намалението на слуха и скоростта на слуховата загуба. Когато не може да се възстанови естественият слух, е необходимо да се използват различни видове усилващи устройства. Това са слухови апарати, костни имплантируеми устройства и кохлеарни импланти. Какво поведение е необходимо да се възприема, е строго индивидуално.

ИЗПОЛЗВАНА ЛИТЕРАТУРА: 1. WHO. Global Estimates on Hearing Loss. World Health Organization; Geneva, Switzerland: 2018. [(accessed on 10 January 2020)]. 2. Dalton D.S., Cruickshanks K.J., Klein B.E.K., Klein A.P., Wiley T.L., Nondahl D.M. The impact of hearing loss on quality of life in older adults. Gerontology. 2003;43:661–668. doi: 10.1093/geront/43.5.661. 3. Mick P., Kawachi I., Lin F.R. The Association between Hearing Loss and Social Isolation in Older Adults. Otolaryngol. Neck Surg. 2014;150:378–384. doi: 10.1177/0194599813518021. 4. Gatehouse S., Noble W. The Speech, Spatial and Qualities of Hearing Scale (SSQ) Int. J. Audiol. 2004;43:85–99. doi: 10.1080/14992020400050014. 5. Lewis D., Schmid K., O’Leary S., Spalding J., Heinrichs-Graham E., High R. Effects of Noise on Speech Recognition and Listening Effort in Children With Normal Hearing and Children With Mild Bilateral or Unilateral Hearing Loss. J. Speech Lang. Hear. Res. 2016;59:1218–1232. doi: 10.1044/2016_JSLHR-H-15-0207.

22 І Medical Magazine | януари 2021

Международен Конгрес по Медицински Науки за студенти и млади лекари

13-16 май 2021г. Медицински университет гр. София Предоставяме платформа на младите лекари да представят своята научна разработка под формата на постер или презентация

Категории: Предклинични науки Вътрешни болести Хирургия Обществено здраве

Крайни срокове: 7/02/2021 подаване на абстракти ранна 1/03/2021 регистрация

ранна такса: пасивни €25 / активни €35 / онлайн €5

УНГ

Д. Попов, д.м. УМБАЛ „Св. Иван Рилски“ ЕАД, МУ - София

Ендоскопска ендоназална транссфеноидална хирургия при аденоми на хипофизата Хипофизните аденоми са патология, която е позната от повече от един век. Тяхната клинична изява, както и тяхното лечение е медицински проблем, който е вълнувал хиляди изследователи. Натрупването на огромен клиничен и хирургичен опит през годините доведе до безспорното усъвършенстване на лечението на аденомите. В настоящия момент златният хирургичен стандарт за лечение на хипофизни аденоми се състои в микроскопския транссфеноидален достъп и в ендоскопския транссфеноидален достъп. Въпреки това въпросът, кой от двата метода е по-добър, остава спорен, тъй като в световната литература липсва независимо проспективно рандомизирано мултицентрично контролирано изследване, което да направи ясна сравнителна оценка за изхода от двата оперативни подхода[1].

ОБСЪЖДАНЕ НА ИЗХОДА ПРИ ХИРУРГИЧНО ЛЕЧЕНИЕ НА ХА ПОСРЕДСТВОМ МИКРОСКОПСКИ И ЕНДОСКОПСКИ МЕТОД Един от големите мета-анализи е на Ammirati, включва 5 643 пациента от 38 студии. Осем от тези студии са директно сравняване на микроскопската с ендоскопската хирургия, като само една от тези студии е проспективна и рандомизирана, но съдържа само 20 пациента, като други две студии нямат проследяване и резекцията на ХА е оценена интраоперативно. В 8 от изследваните студии липсват данни за големината на хипофизните аденоми. В анализа не се установяват статистически сигнификантни разлики между микроскопската и ендоскопската група, освен в лацерациите на вътрешната каротидна артерия[24]. Ammirati коментира и излезлите до този момент метаанализи на Goudakos, Rottenberg и Strychowsky, които съдържат 812, 549 и 687 пациента съответно[2,3,4]. Друго голямо изследване от 2017 г. е публикуваният в Acta Neurochirurgica от Almutairi и колеги мета анализ, обхващащ 8 257 пациента с питуитарни аденоми, като разглежда постигната тотална ексцизия на туморната формация и разделя ХА на секретиращи 24 І Medical Magazine | януари 2021

и несекретиращи. Студията съобщава за статистическа сигнификантна разлика между микроскопската и ендоскопската хирургия, като при ендоскопската ендоназална транссфеноидална хирургия съобщава средна тотална ексцизия от 74% срещу 66.6% при микроскопската хирургия. В друг мета-анализ Gao също съобщава за по-висок процент на тотална ексцизия с разлика от 17% в полза на ендоскопската група[5]. Последното голямо ревю и мета-анализ, публикувано в World of Neurosurgery е от 2017 г. Li и съавтори поставя въпроса за начина, по който са провеждани по-старите мета-анализи, като включва в своето изследване само студии, които сравняват директно микроскопската срещу ендоскопската. Li изразява мнението, че студията, проведена от Ammirati, включва само 8 студии, които сравняват микроскопската с ендоскопската хирургия. В мета-анализа се отбелязва, че ендоскопската техника води до средно с 52% повече тотална ексцизия на ХА[6,7]. Li доказва, че студиите преди 2010 г. има статистически по-ниски нива на тотална резекция спрямо тези след 2010 г. Отбелязването на повишаване на резултатите спрямо тези преди 2010 г.

несъмнено е свързано с натрупването на опит в ендоскопската хирургия, усъвършенстване на техниката и инструментариума (Табл. 1). Секретиращи хипофизни аденоми Almutairi в своя мета-анализ не намира статистически значима разлика при секретиращите аденоми в рамките на тоталната ексцизия на ХА. Това се потвърждава и от другите мета-анализи, които изследват този показател. Тази зависимост се вижда още по-силно при кортикотропиномите, при които няма статистическа значимост между наличието на ремисия спрямо избрания хирургичен метод. Hofstetter съобщава за 75.6% ремисия при всички секретиращи, лекувани с ендоскопски ендоназален достъп, като постигната ремисия при пролактиномите е 74.3%, при кортикотроминомите 72.3% и 78.8% при соматотропиномите[8]. В мета-анализ от 2017 г. Qiao прави сравнение между резултатите от ендоскопска и микроскопска хирургия, като в него са включени 1 670 възрастни пациента от 24 кохорти. Една от слабостите на изследването, както при всеки мета-анализ е наличието на вариациите в критериите за болест и ремисия. В цялата група се

Проучване Almatuiri

Ammirati

Вид на изследването

8257

Мета-анализ

5643 Мета-анализ

ЕЕТСА % тотална резекция

МЕТСА % тотална резекция

ХА

74 (средно)

66.4 (средно)

Секретиращи ХА

75.8 (средно)

75.6 (средно)

Година Вид ХА 2017

2012

Несекретиращи ХА 71 (средно)

60.7 (средно)

ХА

64.37-83%

57.62-70.98

2272

Мета-анализ

2017

ХА

+52% по-голяма ексцизия спрямо МЕТСА

Gao

1014

Мета-анализ

2014

ХА

71.8

Zaidi

135

Ретроспективно

2015

ХА

78.2

81.3

Messerer

164

Ретроспективно

2011

Несекретиращи ХА 74

D’Haens

120

Ретроспективно

2009

ХА

Gao

105

Ретроспективно

2016

Секретиращи ХА

81.7

62.2

Guodong

247

Ретроспективно

2016

Секретиращи ХА

77.9

76.7

Cappabianca

Ретроспективно

1999

ХА

Atkinson

Ретроспективно

2008

ХА

100

Higgins

Ретроспективно

ХА

87.5

отчитат близки нива на ремисия – 79.7% срещу 76.9% в микроскопската. Прави впечатление големият процент на макроаденоми в двете групи (37.2% и 46.9%), както и високият процент на инвазия към кавернозния синус (17% и 11.9%). В групата на микроаденомите с болест на Cushing се отчита статистически значима разлика в двете групи в полза на ендоскопското лечение (87.3% към 79.3% p=0.043)[9]. Една от възможните причини за това е наличието на по-близкото разположение на ендоскопа и по-добрата магнификация на псевдокапсулата[9]. Cebula съобщава за група от 230 кортикотропиноми, оперирани посредством ендоскопска ендоназална транссфеноидална хирургия с ендокринологична ремисия от 79.1%[6]. При ендоскопска транссфеноидална хирургия Kuo в студия от 2017 г. показва серия от микроаденоми с успеваемост в ендокринологичната ремисия от 81.8%[10].

Табл. 1 Проучвания на сравнения на ендоскопска с микроскопска хирургия

При соматотропиномите също не се отчита разлика в постигането на ремисиите. В мета-анализ, публикуван в Acta Nevrochirurgica се проследяват 4 375 пациента, оперирани по двата метода. Средната дългосрочна ремисия в микроскопската група е 69.2% ремисия, докато в ендоскоспската е 70.2%. Авторът Chen определя и двата метода като сравними с оглед хирургичното лечение на соматотропиноми. В групата на Hofstetter се съобщава за тотална резекция в 78.8% от случаите[8]. При резистентните на лечение пролактиноми също няма разлика в нивата на ремисиите между двата вида оперативни техники[8]. Тази публикация е подкрепена от Министерство на образованието и науката по Националната програма за научни изследвания „Млади учени и постдокторанти“/ This work is supported by the Bulgarian Ministry of Education and Science under the National Program for Research "Young Scientists and Postdoctoral Students".

ИЗПОЛЗВАНА ЛИТЕРАТУРА: 1. McCulloch P, Altman DG, Campbell WB et al.: No surgical innovation without evaluation: the IDEAL recommendations. 2009 Lancet 374:1105–1112. 2. Goudakos JK, Markou KD, Georgalas C. Endoscopic versus microscopic trans-sphenoidal pituitary surgey: a systematic review and meta-analysis. Clin Otolaryngol 2011;36:212–20. 3. Rotenberg B, Tam S, Ryu WHA, et al. Mi-

croscopic versus endoscopic pituitary surgery: a systematic review. Laryngoscope 2010;120:1292–97. 4. Senior BA, Dubin MG, Sonnenburg RE, Melroy CT, Ewend MG. Increased role of the otolaryngologist in endoscopic pituitary surgery: endoscopic hydroscopy of the sella. Am J Rhinol 2005;19:181–184. 5. Almutairi R, Muskens I, Cote D et al.: Gross total resection of pituitary adenomas

after endoscopic vs. microscopic transsphenoidal surgery: a meta-analysis. Acta Neurochir (Wien). 2018 Jan 6. doi: 10.1007/ s00701-017-3438-z. 6. Gao Y., Zhong C, Wang Y et al. Endoscopic versus microscopic transsphenoidal pituitary adenoma surgery: a meta-analysis. Gao et al. World Journal of Surgical Oncology 2014, 12:94 Yang Gao, Y., Zhong C, Wang Y et al.

7. Li A, Liu B, Cao P et al.: Endoscopic versus microscopic transsphenoidal surgery in the treatment of pituitary adenoma: a systematic review and meta-analysis World Neurosurgery, 2017, 10.1016/j.wneu.2017.01.022. 8. Hofstetter P, Shin J, Mubita L et all Endoscopic endonasal transsphenoidal surgery for functional pituitary adenomas. Neurosurg Focus. 2011 Apr;30(4):E10. doi: 10.3171/2011.1.FOCUS10317.

9. Qiao N. Outcome of endoscopic vs microsurgical transsphenoidal resection for Cushing’s disease doi: 10.1530/EC-17-0312 Endocr Connect 2018 vol. 7 no. 1 R26-R37. 10. Kuo H, Yen S, Wu C et al.: Primary Endoscopic Transnasal Transsphenoidal Surgery for Magnetic Resonance Image-Positive Cushing Disease: Outcomes of a Series over 14 Years. World Neurosurg. 2015 Sep;84(3):772-9. Doi.

[www.medmag.bg ] 25

ПУЛМОЛОГИЯ

В. Андреев Клиника по пулмология, УМБАЛ – Плевен МУ – Плевен

Ключови думи: белодробна увреда, кислородна токсичност.

Увреждане на белите дробове от кислородолечение “Да оцениш една опасност, то е преодоляване” Съвременното кислородолечение е важна част от лечението на дихателната недостатъчност. Многократно са анализирани методите на прилагане и техният ефект. Това, на което не се обръща особено внимание, е токсичният ефект на кислорода върху мозъка и белите дробове. В статията се анализират възможните ефекти на хипероксията върху белите дробове, тъй като те лесно могат да се сбъркат със симптомите на основното заболяване. Посочват се и начините, предложени от различни автори за възможно предотвратяване на проблема.

Въпреки, че кислородът има голямо значение за лечението на пациента с дихателна недостатъчност, то неговото неконтролирано използване може да доведе до увреждане на нервната система и белите дробове. Някои автори смятат дори, че кислородната токсичност има значение и за повишена смъртност[1]. Хиперкапничната кома при пациенти с ХОББ е добре известна с това, че може лесно да се получи след прекомерно използване на кислород. Но, докато при този случай не е трудно да се разбере какво се случва, то при увреждането на белите дробове от кислорода е много трудно клинично да се постави диагнозата: кислородна токсичност. Хипероксията не е точно определена, като дефиниция, но се наблюдава само когато парциалното налягане на кислорода в артериалната кръв (PaO2) е значимо повишено и количеството на вдишвания кислород (FiO2) е над 21% от атмосферното налягане. Страничните действия могат да бъдат от повишеното налягане на кислорода в алвеолите, кръвта и в клетките[2]. Високите концентрации кислород 26 І Medical Magazine | януари 2021

може да причинят спектър от промени в белите дробове, като се започне от остър трахеобронхит и се стигне до дифузна алвеоларна увреда. Това изменение е неразличимо хистологично от измененията при острия респираторен дистрес синдром на възрастите. Други изменения могат да бъдат: белодробен оток, ателектаза, инфилтрати, белодробен застой и белодробен кръвоизлив. Хипероксията води до значим алвеоло-капилярен “теч” дори при сравнително кратка експозиция от 17 часа, както се установява от повишените нива на албумина в бронхо-алвеоларната лаважна течност. Тези промени са обратими, но алвеоларните макрофаги отделят профиброгенни фактори, като фибронектин. Биохимичната основа на кислородната токсичност е увеличената продукция на високо реактивни метаболити на кислорода, като хидроген пероксид и свободни радикали при хипероксия в клетките. Патофизиологично тези промени се изразяват с: намаление на виталния капацитет, намаление на дифузионния капацитет и белодробния ком-

плайънс. Различни медикаменти могат да повлияят отрицателно този процес. Обсъжда се ролята на кортикостероидите. Няма известно лечение при вече развил се проблем освен намаляване или спиране на хипероксията. Още при откриването на кислорода преди 200 години от Джоузеф Пристли, един от съоткривателите обръща внимание на токсичността по следния начин: “Кислородът може да изгори свеща на живота твърде бързо и твърде скоро да изчерпи живителната сила в нас”[3]. Едни от най-добре запознатите с проблема са водолазите. Това е така заради факта, че те залагат здравето и живота си срещу това правилно да се подготви апаратурата за дишане по време на гмуркането. Както казва К. Д. Савацки, при налягане от 0.45 до 1.6 атмосфери, токсичните ефекти на кислорода са предимно върху белите дробове, а над 1.6 – върху мозъка. Първите симптоми са дразнене в трахеята, следвани от слаба кашлица, последвани от по-сериозно дразнене и кашлица по време на вдишването. Следва болезнено дразнене и

неконтролируема кашлица. Тежест в гърдите, задух и възможен смъртен изход.

Слабо дразнене при вдишване

Белодробната токсичност от кислорода е позната като ефект на Смит[4]. Симптомите са резюмирани в Табл. 1.

Задух

Табл. 1 Белези на кислородна токсичност

Слабо чувство на парене при вдишване Неконтролирана кашлица Хемоптиза Влажни хрипове Фебрилитет Хиперемия на носната лигавица На рентгенография се виждат възпаление и белодробен оток

Повечето хора могат да толерират следните стойности на кислорода преди да развият слаби симптоми, Табл. 2. Първият метод за диагностика на кислородната токсичност е наблюдението на симптомите. Вторият е измерване на виталния капацитет. Намаление от 2% е свързано с леки симптоми, а 10% - с тежки. Промените обикновенно са обратими, но за 2 до 4 седмици. Вижда се ясно, че ако не сме внимателни, лесно ще пропуснем проблема, и заради припокриване на симптомите с основното белодробно заболяване. Има и друг начин за отчитане на ефекта на кислорода и това е Unit Pulmonary Toxic Dose (UPTD). Единица белодробна токсична доза. Една UPTD е когато се диша 100% кислород, една минута на 1.0 АТА. Ориентировъчно 615 UPTD в един ден ще редуцира с 2% ВК, а 1425 единици – с 10%. Друг начин, по който може да се наблюдава

Време

Налягане АТА

12-16 часа

8-14 часа

1.5

3-6 часа

евентуална токсичност е чрез изчисление на индекса на Хоровиц[5]. Той представлява отношението на парциалното налягане на кислорода в артериалната кръв към процента на кислорода във вдишвания въздух. Този индекс показва, каква е степента на всеки проблем, при който белите дробове трансферират кислорода до кръвта, Табл. 3. На Табл. 4 са представени основните методи на кислородолечение без неинвазивна и механична вентилация[6]. Критичната точка, над която се появяват симптоми на кислородна токсичност в повечето хора е след дишане 24 часа с FiO2 над 0.75, докато дишането няколко дни

Индекс на Хоровиц

Значение PaО2/FiO2

≥ 200 > 300

ARDS AECC criteria ARDS Berlin criteria

≥ 250

Пневмония придобита в обществото – хоспитализация

≥ 333

Възможна необходимост от вазопресорен медикамент

Вид средство

FiO2

Назална канюла Обикновенна лицева маска

∼ 24-40% (1-6 L/min)

Маска тип Вентури

24-60%

Маска с резервоар

Табл. 2 Време за толериране на хипероксията

Табл. 3 Значение на индекса на Хоровиц

Табл. 4 Методи на кислородолечение

∼ 30-60% (5-10 L/min)

Високодебитна канюла

∼ 60-80% (10-15 L/min)

Трахеостомна маска

30-80% (8-10 L/min)

Т “парче”

30-80% (8-10 L/min)

100% (60 L/min)

[www.medmag.bg ] 27

ПУЛМОЛОГИЯ

Фиг. 2 Нестандартно кислородолечение

на FiO2 0.55 или по-малко не дава токсичност[7]. Различни проучвания се опитват да установят ролята на кортикостероидите, като протектиращ фактор[8]. Eдни приемат, че те имат защитен ефект по отношение на кислородната токсичност, но други смятат, че не повлияват възпалението в ранните фази на ARDS, и че хипероксията утежнява белодробната увреда. На Фиг. 1 виждате, че има и други методи за приемане на кислород, “off label use”. Пациентът е с ХОББ и хипоксемия. И с този начин на кислородотерапия той успяваше да компенсира напълно това нарушение. Необходимостта от високи концентрации на кислорода при лечението на дихателната недостатъчност и желанието да компен-

сираме хипоксемията, понякога ни кара да не обръщаме внимание на възможността за кислородна токсичност. Но, както винаги се получава в природата, когато балансът твърде много се разстрои, се получава обратния ефект. Може би трябва да сме малко по-внимателни в ежеднението и да обръщаме внимание и на тази страна на нещата. ИЗПОЛЗВАНИ СЪКРАЩЕНИЯ: АТА – атмосферно налягане на морското ниво Unit Pulmonary Toxic Dose (UPTD) – единица белодробна токсична доза ВК – витален капацитет ARDS – респираторен дистрес синдром на възрастните AECC criteria – критерии на американо-европейската консенсусна конференция за респираторен дистрес синдром на възрастните

ИЗПОЛЗВАНА ЛИТЕРАТУРА: 1. Jackson RM. Pulmonary oxygen toxicity. Chest1985;88(6):900. 2. Davis WB, Rennard SI, Bitterman PB, Crystal RG .Pulmonary oxygen toxicity. Early reversible changes in human alveolar structures induced by hyperoxia. N Engl J Med.

1983;309(15):878. 3. Frank L, Massaro D. The Lung and Oxygen Toxicity. Arch Intern Med. 1979;139(3):347– 350. 4. Cooper JS, Phuyal P, Shah N. Oxygen Toxicity. [Updated 2020 Nov 19]. In: StatPearls

28 І Medical Magazine | януари 2021

[Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2020 Jan. 5. Mason, R. Murray and Nadel's Textbook of Respiratory Medicine, 5th ed. Philadelphia, PA 2010. 6. /www.amboss.com/us/knowledge/Oxygen_therapy

7. Smith JL. The pathological effects due to increase of O2 tension in the air breathed. J Physiol. 1899;24(1):19–35. 8. J. M. Davis, J. Whitin. Prophylactic effects of dexamethasone in lung injury caused by hyperoxia and hyperventilation. J Applied

Physiology. 01 Apr 1992. 9. Engel, M., Nowacki, R.M.E., Boden, P. et al. The Effects of Dexamethasone and Oxygen in Ventilated Adult Sheep with Early Phase Acute Respiratory Distress Syndrome. Lung 193, 97–103(2015).

В медицински център INSPIRO работят опитни пулмолози, специалисти по медицина на съня, сертифицирани от престижни европейски институции, както и медици от множество свързани специалности, което ни позволява да предоставим комплексна здравна услуга.

тел. 0878 67 98 98 www.inspiro.bg

ИНФЕКЦИИ

И. Андонова, Р. Стефанова, Ст. Крумова НРЛ „Морбили, паротит, рубеола“, Отдел Вирусология, Национален център по заразни и паразитни болести

Ключови думи: COVID-19, MMR ваксина.

Влияние на MMR ваксинацията върху тежестта на протичане на COVID-19 инфекция Морбили-Паротит-Рубеола (ММR) е комбинирана жива атенюирана ваксина, подходяща за приложение при деца на възраст от 9 месеца, при юноши и възрастни и служи за специфична профилактика и предпазване от заболявания, причинявани от вирусите на морбили, паротит и рубеола. През м. декември 2019 г. нов коронавирус SARS-CoV-2 бе идентифициран в провинция Ухан, Китай, а заболяването предизвикано от него бе именувано коронавирусната болест 2019 (COVID-19), впоследствие вирусът се разпространява из цял свят. През м. март 2020 г. СЗО обявява COVID-19 за пандемично заболяване. Съществуват редица проучвания върху възможната роля на MMR ваксината в борбата срещу SARS-CoV-2. ММR ваксината може да осигури защита срещу COVID-19 чрез активиране на неспецифичен „вроден имунитет“ (индукция на интерферони, активиране на NK клетки), като по този начин предполага естествен имунитет срещу SARS-CoV-2. Възможният кръстосан протективен имунитет възникнал от MMR ваксинация предполага и предназначението на тази ваксина за имунопрофилактика и смекчаване тежестта на протичане на COVID-19. Доказана е хомологията на аминокиселинните последователности между SARS-COV-2 и рубеола. Изследванията показват, че съществува обратно пропорционална връзка между нивата на IgG защитни антитела срещу паротит и нивото на тежест на заболяването. В настоящата пандемична ситуация, която изправя здравните системи пред изпитание, научната гилдия е насочена към бързото откриване на успешни медикаменти за терапия и профилактика на COVID-19, сред тях голяма е ролята на ваксините и потенциалният ефект на MMR.

орбили-Паротит-Рубеола (ММR) е комбинирана жива атенюирана ваксина. Ваксината е подходяща за приложение при деца на възраст от 9 месеца, при юноши и възрастни и служи за специфична профилактика и предпазване от заболявания, причинявани от вирусите на морбили, паротит и рубеола. Центърът за контрол и превенция на заболяванията (CDC), Атланта и Световната здравна организация (СЗО) препоръчват прилагането на две дози ваксина, като първият прием да започне на възраст от 12 до 15-месечна възраст. MMR ваксината се прилага по-късно от някои други детски ваксини, тъй като антителата, прехвърлени от майката на бебето, могат да осигурят известна защита срещу заболяванията и да направят MMR ваксината по-малко ефективна до около 1-годишна възраст[1]. Преди въвеждането на ваксината и трите за30 І Medical Magazine | януари 2021

болявания са често срещани и една от причините за повишена смъртност, особено в детска възраст. Вследствие на масовото й прилагане се наблюдава намаляване на честотата и тежестта на епидемичните взривове от морбили, паротит и рубеола, а след 2000 г. СЗО предприема Стратегическия план за елиминация на морбили и рубеола. В България специфичната профилактика с триваксина MMR започва през 1992 г. Използваните ваксинални щамове са: за морбили EdmonstonSchwarz, за паротит-Urabe/Jeryl Lynn и за рубеола RA 27/3. От 1993 г. в имунизационния календар на страната се изпълнява планова имунизация с триваксина морбили-паротит-рубеола на подрастващите деца, с начална възраст 13 мес. и селективна имунизация на момичетата на 12 г. с монорубеолна ваксина. От 2001 г. е въведено прилагането на MMR ваксина в две дози

- на 13-месечна и на 12-годишна възраст. Според данни на СЗО, ефективността при поставяне на две дози MMR ваксина е около 97% за предотвратяване на морбили, а при поставяне на една доза – около 93%. Счита се, че втората доза на MMR ваксина стимулира защитен имунен отговор при около 99% от реципиентите на ваксината. Съгласно проучване и проект „Vaccine Knowledge” на университета в Оксфорд, Обединеното Кралство, след прием на две дози MMR ваксина, средно 99 от 100 лица имат протективен имунитет срещу морбили, 88 от 100 срещу паротит, и всички срещу рубеола[2]. Колективът на Davidkin[3], извършва проучване относно персистирането и кинетиката на защитни IgG антитела срещу морбили, паротит и рубеола след поставена MMR ваксина при 183 ваксинирани лица в период от 20 години. Данните показват,

че при 95%, 74%, и 100% от 183 ваксинирани след 20 години все още се доказва серопозитивност, респективно срещу морбили, паротит и рубеола. През м. декември 2019 г. нов коронавирус SARS-CoV-2 бе идентифициран в провинция Ухан, Китай, а заболяването, предизвикано от него бе именувано коронавирусна болест 2019 (COVID-19), впоследствие вирусът се разпространява из цял свят. СЗО определя Китай и Италия като епицентрowe на COVID-19. COVID-19 води до милиони заразени индивиди с над милион смъртни случая по целия свят[4,5]. Вирусът се разпространява из всички провинции на Китай, както и в много други страни от Азия, Европа, Северна Америка и Океания. На 11 март 2020 г. СЗО обявява COVID-19 за пандемично заболяване. Светът е изправен пред тежка здравна и социална криза. Стотици учени започват да търсят потенциална терапия и профилактика срещу заболяването. Започват проучвания върху възможната роля на MMR ваксината в защитата срещу и за намаляване тежестта на протичане на инфекцията с SARSCoV-2. Тази теория е представена за първи път през м. март 2020 г., след наблюдения, че страните с най-малко смъртни случаи от COVID-19 са провели скорошни широкомащабни MMR ваксинационни кампании[6]. Инфекцията с COVID-19 показва една по-малка заболеваемост, по-леко протичане и по-ниска смъртност при деца и възрастни под 50-годишна възраст и драстично увеличение при тези над 50 години. От 0 (раждането) до 49-годишна възраст темпът на смъртност се увеличава съвсем леко с увеличаване на възрастта, докато след 50 години се покачва бързо и стабилно. Възможно обяснение на този факт е, че повечето хора под 49 години, според годината на въвеждане на ваксината в съответната страна, вероятно имат поставена една, а тези под 41 години и две дози MMR ваксина или ваксина, съдържаща морбили или рубеола като компонент (MRCV). Впечатление прави, че страните с национални програми за ваксиниране с

MRCV имат малко смъртни случаи, индуцирани от COVID-19. В страните, където през последните десетилетия са въведени програми за „наваксване“ на ваксинациите, с цел MMR превенция имат най-ниска честота на смъртност от COVID-19. В много от тези страни две дози MMR са прилагани, освен на деца и на по-големи (тийнейджъри и млади възрастни)[6]. Такива държави са: Южна Корея, Мадагаскар, Виетнам, Лаос, Монголия, Непал, Судан, Малдиви, Либия, Кувейт, Джибути, Киргизстан, Казахстан, Република Грузия, Салвадор, Уругвай, Никарагуа, Боливия, Хондурас, Гватемала, Беларус, Армения, Оман, Сомалия, Азербайджан, Камбоджа, Шри Ланка, Папуа Нова Гвинея. Доказано е, че ефикасността на морбили и рубеола съдържаща ваксина (MRCV) намалява с възрастта, което прави хората, получили ваксинация в младостта си, по-уязвими с напредване на годините. Повечето хора на възраст над 60 години никога не са получавали, каквато и да е форма на MRCV, но при тях е по-голяма вероятността да са се срещнали с див вирус. В Хонконг през 1997 г. се инициира масова кампания за имунизация с MMR ваксина, насочена към бебета и възрастни до 19 години. През 2019 г. в Хонг Конг се въвежда безплатна програма за ваксинация с MMR за всички здравни работници, служители на летища и чуждестранни местни помощници, а също така MMR ваксинациите стават достъпни за много други възрастни, които ги търсят. Хонконг продължава тази програма и през 2020 г. Въпреки, че е близо до епицентъра на пандемията (само на 563 мили от Ухан, Китай) Хонг Конг с население почти, колкото Ню Йорк, регистрира ниска честота на смъртност от COVID-19[7,8]. Подобна е ситуацията и в Южна Корея, където през 2000-2001 г. се регистрира голям взрив от морбили, в резултат на което правителството предприема кампания за масова ваксинация не само на деца, но и на възрастни. Още повече, южнокорейските военни изискват всички ново-

бранци да получат две дози MMR ваксина, така много младежи между 18 и 28 години получават дори повече от тези две дози MMR и достигат до оптимален имунитет[9]. В Белгия, страната с най-висока смъртност, до 1985 г. не се прилага MRCV и едва през 1995 г. започва да дава препоръчаните две дози MMR ваксинации на човек[10,11]. Италия отбеляза мащабен взрив от морбили през 2017 г. с регистрирани над 4000 случая и ниско MMR ваксинално покритие. Именно това е ключов фактор за възникване на взривове и възможно обяснение защо в Италия е имало по-висока смъртност от COVID-19, в сравнение с повечето други подобни засегнати страни. Обхватът на ваксинацията в страната от 1980 г. до 2019 г. е едва 84.5%, една от най-ниските в Европа[12,13]. Съгласно препоръките на СЗО, то трябва да бъде на 95% на национално ниво. Тезата, че MMR ваксината би могла да предоставя защита и срещу COVID-19, се подкрепя от факта, че в настоящата пандемия се наблюдават незначителни симптоми при младото население, особено под 10-годишна възраст, както и по-ниски нива на смъртност именно в страните с активна MMR ваксинална профилактика и ваксинално покритие >95%. ММR ваксината може да осигури защита срещу COVID-19 чрез активиране на неспецифичен „вроден имунитет“ (индукция на интерферони, активиране на NK клетки), като по този начин предполага естествен имунитет срещу SARS-CoV-2. Възможният кръстосан протективен имунитет възникнал от MMR ваксинация, предполага и предназначението на тази ваксина за имунопрофилактика и смекчаване тежестта на протичане на COVID-19[14,15,16]. Механизмът за защитен ефект на рубеолния компонент на MRCV по отношение на COVID-19 беше описан от учени от университета в Кеймбридж. Те индентифицират, че вирусните мембранни фузионни (F) протеини на SARS-CoV-2 имат структурни прилики с фузионните протеини на вируса на морбили и паротит. Освен това идентифицират 29% хомоложност [www.medmag.bg ] 31

ИНФЕКЦИИ

по отношение на аминокиселинната последователност между макродомейни (ADP-ribose-1-phosphatase) на SARS-CoV-2 и вируса на рубеола. Макродомейнът на рубеола има повърхностно изложени консервативни остатъци и присъства в атенюирания вирус на рубеола в MMR ваксината. Хипотезата, че този макродомейн може да бъде разпознат от протективните антитела срещу рубеола се подкрепя от данни, показващи, че при пациенти, инфектирани с SARS-CoV-2, нивата на IgG антитела срещу рубеола се повишават до ниво, съответстващо на вторичната рубеолна инфекция. Предполага се, че MMR ваксината не може да предотврати инфекция с COVID-19, но би могла да намали тежестта на протичане и да редуцира лошият изход от заболяването[17]. Jeffrey E. Gold и колектив проучват връзката между титъра на индуцираните от ваксината защитни IgG антитела и тежестта на протичане на COVID-19 при пациенти, за които има данни за ваксинация. Те представят своята хипотеза след наблюдения, че в страните, където са провеждани мащабни кампании за ваксиниране срещу морбили, паротит и рубеола, има по-ниска смъртност от COVID-19. Изследването показва, че съществува обратно пропорционална връзка между нивата на IgG защитни антитела срещу паротит и нивото на тежест на заболяването[6,20]. Нито един фактор, свързан с възрастта, преобладаване на съпътстващите заболявания, не показва връзка с тежестта на заболяването или стойностите на титъра на протективни антитела. Това елиминира възможността наблюдаваните обратни корелации да са свър-

зани с възрастта. За да извършат това проучване, изследователите разделят 80 души в две групи. В първата са 50 души, с МMR антитела от ваксината. Във втората група са останалите 30 доброволци, които не са получили ваксината, но които имат MMR антитела след боледуване от морбили, паротит или рубеола. Използвайки данни от тези групи, се установява, че колкото по-високо е нивото на защитни антитела срещу паротит създадени след ваксинация, толкова по-ниска е тежестта на коронавирусната инфекция, независимо от възрастта на пациента. Пациентите с най-високи нива на титър на IgG антитела срещу паротит (134 до 300 AU / ml) са предимно асимптоматични с добре фунционираща имунна система, докато пациентите с умерени и тежки случаи на COVID-19 са имали ниски стойности на титъра (под 75 AU / ml)[20]. Серопозитивността се базира на определена концентрация на антитела, но не измерва вирус неутрализиращата им сила. Не може да се създаде пълна картина за кръстосаната защита срещу COVID-19 само на базата на тестове, измерващи титъра на антитела, индуцирани от ваксината. Различните начини, по които хората развиват MMR антитела би повлиявало различно на стойностите на техните титри. Антителата могат да са индуцирани от поставена настояща MMR II ваксина на Merck, която включва щам на морбили Edmonston, щам на паротит Jeryl Lynn и щамът рубеола Wistar RA 27/3[18], може да бъде в резултат от поставянето на някоя от по-ранни моновалентни ваксини срещу морбили, паротит или рубеола или от други комбинирани вакси-

ни, включително MMR ваксината, използваща по-малко ефективния щам на рубеола HPV-77 DE-5[19]. Тъй като наличието на високи титри IgG антитела срещу паротит не показва защита от COVID-19 при тези, които нямат данни за поставена ваксина, то тя трябва да се прилага, независимо от серопозитивността, особено при възрастни индивиди, където вероятно наличието на защитни антитела е следствие от естествено прекарана инфекция. Важно е да се подчертае, че за разлика от щамовете на морбили и рубеола, включени в състава на ваксината, които са еднакви, то при този на паротит в последните десетилетия производителите на ваксини са използвани поне 10 щама. Използваният в момента за производство щам е Jeryl Lynn, други налични са RIT 4385, Urabe и L-Zagreb. Проучванията доказват, че MMR ваксината би могла да играе потенциална роля в борбата с COVID-19 чрез осигуряване дълготраен кръстосан защитен имунитет. Доказване на нейната ефективност би повлияла лечението и смекчила тежестта на протичане и разпространение на коронавирусната инфекция. Обикновено ваксините повишават специфичния имуниет към определен патоген, но морбили-съдържащата ваксина като жива атенюирана, активира и компоненти от вродения неспицифичен имунитет, които биха повишили способността на организма да се бори и с други инфекции, различни от морбили, каквато е COVID-19. От друга страна, хомологията на аминокиселинните последователности между SARS-COV-2 и рубеола допълнително подкрепя тази теория.

ИЗПОЛЗВАНА ЛИТЕРАТУРА: 1. CDC. 2019. Measles, mumps, and rubella (MMR) vaccination: what everyone should know. https://www.cdc.gov/vaccines/vpd/ mmr/public/index.html. 2. http://vk.ovg.ox.ac.uk/mmr-vaccine 3. https://academic.oup.com/jid/article/197/7/950/798890 4. Ralph, R., Lew, J., Zeng, T., Francis, M., Xue, B., Roux, M., et al. (2020). 2019-nCoV (Wuhan virus), a novel coronavirus: human-to-human transmission,travel-related cases, and vaccine readiness. J. Infect. Dev. Ctries 14, 3–17.doi: 10.3855/jidc.12425 5. Wu, F., Zhao, S., Yu, B., Chen, Y. M., Wang,

W., Song, Z. G., et al. (2020). A new coronavirus associated with human respiratory disease in China. Nature 579, 265–269. doi: 10.1038/s41586-020-2008-3 6. Gold JE, Tilley LP, Baumartil WH. MMR vaccine appears to confer strong protection from COVID-19: few deaths from SARSCoV-2 in highly vaccinated populations. ResearchGate 2020 7. HONG KONG MMR CAMPAIGN: https:// www.who.int/bulletin/archives/80(7)585. pdf) 8. LARGE SCALE FREE MMR CAMPAIGN IN HONG KONG 2019-2020: https://www.news.

32 І Medical Magazine | януари 2021

gov.hk/eng/2020/01/20200129/20200129_ 131138_327.html) 9. SOUTH KOREA MEASLES OUTBREAK: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3534158/ 10. 10. DEATHS PER 100,000 POPULATION (FROM JOHN HOPKINS): https://coronavirus.jhu.edu/data/mortality 11. Different measles outbreaks in Belgium, January to June 2016 – a challenge for public health . Tine Grammens, , Virginie Maes, , Veronik Hutse, Valeska Laisnez, Carole Schirvel, Jean Marie Trémérie, and Martine Sabbe , Euro Surveill. 2016 Aug 11; 21(32)

12. Ongoing outbreak with well over 4,000 measles cases in Italy from January to end August 2017 − what is making elimination so difficult?, Antonietta Filia, Antonino Bella, Martina Del Manso , Melissa Baggieri3, Fabio Magurano, Maria Cristina Rota, Eurosurveillance Volume 22, Issue 37, 14/Sep/2017 13. INADEQUATE VACCINATION IN ITALY: https://www.cdc.gov/mmwr/preview/ mmwrhtml/mm5243a4.htm 14. Fidel PL Jr, Noverr MC. Could an unrelated live attenuated vaccine serve as a preventive measure to dampen septic inflammation associated with COVID-19 infection?

mBio 2020;11(3):e00907–20 15. Pawlowski C, Puranik A, Bandi H, et al. Exploratory analysis of immunization records highlights decreased SARACoV-2 rates in individuals with recent nonCOVID-19 vaccinations. medRxiv 2020. Available at: https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2020.07.27. 20161976v1.full. pdf. Accessed October 26, 2020. Пълната библиографска справка съдържа 20 (двайсет) пункта, и е на разположение в редакцията при поискване.

ИНФЕКЦИИ

Р. Маринов1, Е. Белина2, Д. Ангелов1, Г. Дянков2, П. Генова-Калу1 1 Национален Център по Заразни и Паразитни Болести (НЦЗПБ), Отдел „Вирусология”, НРЛ „Клетъчни култури, рикетсии и онкогенни вируси” 2 Българска Академия на Науките, Институт по оптически материали и технологии (ИОМТ) „Акад. Йордан Малиновски”, Лаборатория "Композитни и наноструктурирани оптични материали"

Ключови думи: биосензори, повърхнинен плазмонен резонанс (SPR), диагностика, вирусни инфекции, аналит, взаимодействие „аналит – биорецептор”.

Приложение на биосензорите, базирани на повърхнинен плазмонен резонанс (SPR) в диагностиката на вирусни инфекции През последните години в диагностиката на редица вирусни инфекции навлизат оптичните методи, базирани на използването на SPR биосензорите като високочувствителни и селективни методи за бърза и ранна диагностика. Биочипът е покрит с тънък златен слой, отложен върху стъкло или позлатена дифракционна решетка. Лъч светлина, пада върху него и възбужда електромагнитна вълна при определени (резонансни) условия. Повърхнинната вълна прониква в слоя молекули на биорецептора, променят резонансните условия и се генерира сигнал, показващ детектирането на аналита. SPR методът детектира едномолекулни взаимодействия, директно или индиректно в зависимост от: молекулната маса на аналита, афинитета на биорецептора/аналита, както и от наличието/липсата на маркиран вторичен биорецептор (специфичен за аналита) в сандвич формат, който се използва за повишаване на чувствителността на анализа. SPR сигналът дава възможност за определяне на кинетични константи в реално време и на концентрационни зависимости. Приложението на SPR сензорите за ранна диагностика на вирусни инфекции се базира на директна или индиректна детекция на повърхностни вирусни протеини и/или цели вириони чрез взаимодействието им със специфични антитела, имобилизирани като биорецептори върху SPR чипа.

анното диагностициране на вирусните агенти в клинични проби може да бъде трудно начинание. Причина за това е неспецифичната проява при някои от тях и атипичното клинично протичане след прилагане на специфична профилактика. Ето защо трябва да се генерира всеобхватна диференциална диагноза, като се вземе под внимание разнообразието в клиничната картина при липса на специфичен патогномичен синдром, което в много случи затруднява поставянето на точната диагноза и правилното етиологично лечение. Поради това усъвършенстването на методите за диагностика, в частност разработването и въвеждането на нови, леснодостъпни, бързи техники за ранна детекция е в основата на ефективния лечебен и профилактичен подход 34 І Medical Magazine | януари 2021

при редица инфекциозни заболявания. Независимо от постигнатите през последните години успехи в тази насока и предложените значителен брой диагностични техники, все още няма широко достъпни и утвърдени методи за бърза, високо специфична и ранна диагностика до леглото на пациента (point of care) или в кабинета на общопрактикуващия лекар за множество инфекциозни патогени. През последните десет години, необходимостта от такова приложение, определя използването на биосензорите за диагностициране на вирусни и бактериални инфекции като изключително перспективно. Биосензорите са устройства, състоящи се от аналит, биорецептор, преобразувател на сигнал (трансдюсер) и измерител на сигнала. При захващането на аналита от биорецептора (реакция, която е

строго специфична) се генерира сигнал, който се преобразува по определен начин от трансдюсера и се измерва. Метод на повърхнинен плазмонен резонанс (SPR) – принцип, особености, предимства и недостатъци Биосензорите, базирани на т.нар. повърхнинен плазмонен резонанс (surface plasmon resonance – SPR), трансдюсера представляват тънък златен слой, отложен върху стъкло или позлатена дифракционна решетка. Лъч светлина, пада върху тях и възбужда електромагнитна вълна при определени (резонансни) условия (Фиг. 1а). Тази вълна се разпространява по повърхнината и прониква над нея на около 300 nm. Върху повърхнината се отлагат молекулите на биорецептора, които са строго специ-

фични към аналита, като по този начин се формира SPR биочип (Фиг. 1б). Повърхнинната вълна прониква в слоя молекули на биорецептора и в резултат на реакцията „аналит – биорецептор“ се променят резонансните условия и се генерира сигнал, показващ детектирането на аналита. Тъй като повърхнинната вълна е с много висок интензитет, тя е и много чувствителна към всички промени, които стават върху повърхнината. SPR методът детектира едномолекулни взаимодействия, директно или индиректно в зависимост от: молекулната маса (Mw) на аналита, афинитета на биорецептора/аналита, както и от наличието/липсата на маркиран вторичен биорецептор (специфичен за аналита) в сандвич формат, който се използва за повишаване на чувствителността на анализа. При директния анализ биорецепторите се имобилизират върху сензорната повърхност и аналита се добавят в разтвор. Афинитетът на взаимодействието причинява вариация на показателя на пречупване, което води до откриваем аналитичен сигнал, правопропорционален на концентрацията на аналита. Чрез тази стратегия могат да се детектират аналити с Mw > 5 000 Da. Чрез индиректния анализ могат да се регистрират аналити с ниска Mw (само няколко Da). Рецепторните молекули се имобилизират върху повърхността на биочипа, а аналитните молекули се инжектират с постоянна скорост в разтвор с помощта на проточна клетка. В зависимост от степента на взаимодействие „рецептор – аналит“, SPR сигналът се изменя, а времевия му профил дава възможност за определяне на кинетичните константи и на концентрационни зависимости. По този начин се регистрират молекулярните реакции в реално време. Приложение на SPR метода при диагностика на вирусни инфекции Вирусите представляват строги вътреклетъчни паразити, които използват синтезиращите системи и енергия на клетката-гостоприемник за размножаването си, като се адптират и преобразуват целия метаболитен апарат на клетката за собствени нужди. Някои вирусни инфекции протичат леко и едва забележимо,

Фиг. 1 Повърхнинен плазмонен резонанс (SPR): а/ принцип на работа; б/ биочип за SPR

с благоприятна прогнозa, a други са животозастрашаващи, с фатални усложнения и често с летален изход. Ето защо от изключителна важност е своевременната, ранна етиологична диагностика на тези инфекции и провеждането на ефективна етиотропна терапия. За златен стандарт в съвременната вирусология за доказване на етиологичната роля на даден вирус са молекулярно-генетични методи (конвенционален PCR, Real-Time PCR, геномно секвениране). Те са високочувствителни и дават възможност да се докажат 1-10 копия на таргетната ДНК. Позволяват бърза идентификация на съответния инфекциозен агент; определяне на вирусния товар (брой копия на ДНК) с цел мониториране тежестта, продължителността и изхода на заболяването, както и спомагат за определяне на детерминантите на лекарствената резистентност. Въпреки безспорните предимства на тези методи, макар и в редки случаи са възможни фалшиво-отрицателни резултати, поради това интерпретацията на резултатите и поставянето на точната диагноза, трябва да се прави в комбинация с други клинични и диагностични процедури. Изисква специфично оборудване и квалифициран персонал. Серологичните тестове също се използват широко при диагностицирането на редица вирусни инфекции, особено когато, развитието на заболяването е медиирано от отговора на вирус-специфични антитела на гостоприемника. Серопозитивността за определяне на настояща и/или преминала инфекция се детектира чрез различни чувствителни метода (ELISA, индиректна имунофлуоресценция и др.). Трябва да се има предвид, че посредством серологичните методи понякога се получават фалшиво позитивни резултати, поради наличието на автоантитела или кръстосана реакция (наличиена общи антигенни детерминанти при вирусите). През последните години в диагностиката на редица вирусни инфекции навлизат оптични-

те методи, базирани на SPR биосензорите като високочувствителни и селективни методи за бърза и ранна диагностика чрез откриване на промени в показателя на пречупване на диелектрик близо до метален слой. Приложението на SPR сензорите за ранна диагностика на вирусни инфекции се базира на директна или индиректна детекция на повърхностни вирусни протеини и/или цели вириони чрез взаимодействието им със специфични антитела, имобилизирани като биорецептори върху SPR чипа. Зооантропонозите са постоянно увеличаваща се група инфекции, включваща заболявания, проявяващи се под формата на епизоотични взривове и епидемии, с тежки за човека медицински, екологични, икономически и социално-битови последствия. Бързо настъпващите климатични промени, обусловени от глобалното затопляне, все по-интензивната [www.medmag.bg ] 35

ИНФЕКЦИИ

търговия с живи животни, както и глобализиращият се свят активизираха съществуващите природни и антропургични огнища на редица заболявания със зоонозен потенциал и създадоха предпоставки за разширяване на ареала на разпространение на други инфекции, имащи статут на екзотични за страните в умерения пояс на планетата. Във връзка с това непрекъснато се усъвършенстват и осъвременяват различни методи за лабораторна диагностика на тези вируси. Направени са редица проучвания за приложението на SPR биосензорите в диагностиката на денга вируса, най-често срещаното вирусно заболяване (в над 110 страни), което се разпространява чрез комари и отнема живота на около 25 000 души/годишно. Ранното диагностициране на заболяването е от решаващо значение за намаляване на фатални животозастрашаващи усложнения, свързани с развитие на инфекцията като хеморагична треска нна денга и денга шоков синдром. Познати са пет серотипа на денга вируса (DENV-1, 2, 3, 4 и един необозначен). Преболедуването на инфекцията от определен щам води до дълготраен щамово-зависим имунитет, което означава, че не се формира защита срещу другите вирусни щамове. Всеки серотип се състои от 3 структурни протеина (Е, C, prM) и 7 неструктурни (NS1, NS2a, NS2b, NS3, NS4a, NS4b, NS5). Лабораторната диагностика на вируса се базира на директно търсене на нуклеиновата киселина (НК) на вируса, на различни антигени на денга вируса или серологично доказване на ΙgM антитела срещу неструктурния NS1 антиген. Въпреки това, ранното откриване на тази инфекция е затруднено, тъй като IgM антителата, които се синтезират в отговор на NS1 протеина се освобождават около 5-ия ден от инфекцията. Omar N. и сътр. (2018) разработват SPR биочип чрез имобилизиране на моноклонално антитяло (Fe-MPA-NCCCTAB/EDC-NHS) върху златна повърхност, отложена чрез високооборотно центрофугиране, върху което се прикрепя DENV-E протеина с концентрация 0.08 nm. 36 І Medical Magazine | януари 2021

Widoretno et al. (2020) внедрява в диагностиката на денга вируса в Индонезия SPR техниката, чрез използването на NS-1 протеина като аналит, който таргетира anti-NS-1 антителата и води до промяна в рефракционния индекс. Тестването на новия метод е направено върху 26 пациента, суспектни за денга инфекция и е сравнено с PCR метод на откриване на вирусна НК и ΕLISA. Направеното проучване показва, че метода е високоспецифичен и чувствителен и може да се използва за бърза и ранна диагностика на денга вируса. Подобно проучване на приложение на биосензорите, базирани на SPR техниката има при диагностиката на чикунгуня вируса, който също се пренася чрез комари и причинява не фатално, но инвалидизиращо заболяване. РНК геномът на вируса кодира един голям полипротеин Р1234, който се разцепва автоматично от nsP2 протеаза, до отделни функционални протеини, всеки един от които със специфична функция. Голяма част от серологичните тестове за откриване на остра инфекция се базират на разработване на антитела срещу nsP2 протеина. Tripathy P. et al. (2020) разработват SPR чип за количествено детектиране на nsP2 протеаза чрез отлагане на специфично моноклонално антитяло. Ебола вирусът също беше успешно диагностициран чрез SPR технология чрез детектиране на антитела срещу специфични вирусни структурни протеини - mAb1, mAb2 и mAb3. Ранната диагностика на това заболяване е особено полезно от терапевтична и прогностична гледна точка. Riedel Т. и колектив (2014 г.) са разработили биосензор базиран на SPR метод, разпознаващ в реално време различни етапи от инфекцията с Епщайн-Бар вируса (EBV) в серумни проби на пациенти с инфекциозн мононуклеоза, хоспитализирани в различни клиники на страната. Постигнато е елиминиране на пречещия сигнал от серума и високо ниво на улавяне на целевите антитела, специфични за EBV инфекцията. Използвана е многостъпкова техника за

мобилизиране върху SPR чипа на полимер (hydroxy-functional poly [oligo (ethyleneglycol)methacrylate) и съответните антигени. Предимство е че биосензорът може да се използва многократно след разрушаване ON – CON двойки при 45оC и свързване на нови антигенни конюгати. В допълнение, Jin-Ho L. и сътр. (2013 г.) предлагат високо чувствителен SPR биосензор за диагностика на HIV-1. Върху стъклен субстрат покрит с оксиди на индий и калай отлагат с бърз и лесен електрохимичен метод кръгла, силно подредена златна нанометрица с дебелина 10 - 20 nm. Върху нея имобилизират фрагментирани антитела. След поставяне на биосензора в пробата по метода на SPR измерват ъгъла на отместване и изчисляват количеството на HIV-1 вирусните частици. Граница на чувствителност на метода се оценява при 200 fg/mL HIV-1 частици. Chung J.W. и сътр. (2005 г.) демонстрират приложение на SPR метода за диагностика на хепатит Б вирус (HBV). Те използват SpreetaTM чип от фирмата Texas Instrument Co. за отлагане на имуноафинитетен слой върху златната повърхност на чипа. За имобилизиране hHBV антигена прилагат специфично разработена технология. При сравнение на чувствителността на SPR биосензора с търговски ELISA кит за диагностика на hHBV антитела, бе установено, че границата на откриване на антителата е подобна. Независимо от постиженията в технологиите, диагностиката на вирусните пневмонии, остава предизвикателство в клиничната практика. Респираторно-синцитиалният вирус (RSV) продължва да бъде водеща причина за пневмония в ранна детска възраст, следван от риновирусите, метапневмовирусите и бокавирусите. Въпреки че честотата на аденовирусната пневмония е сравнително ниска, тя не трябва да се изключва в диференциално-диагностичен план поради сериозните последствия (тежко протичаща некротизираща пневмония с висок леталитет, особено за серотип 3, 7 и 14). Диагностиката на тези вируси се основава предимно на PCR

методи. Въпреки високатачувствителност на прилаганите методики, през последните години се появяват редица статии относно използването на други бързи и високо специфични методи. Hojeong Yu и колектив (2013 г.) определят количествено аденовируси по метода на повърхнинен плазмон резонанс (SPR) на наноострови покрити със сребърен слой. Това е перспективна възможност за създаване SPR базирани биосензори с подобрени характеристики спрямо конвенционото SPR измерване върху дифракционна решетка с метален слой. Методът позволява диагностика с увеличена чувствителност на детекция при аденовирусни инфекции. Haneul Yoo и сътр. (2020 г.) разработват магнитен SPR сензорен биочип за детекция на Η1Ν1 грипен вирус. Alireza Samavati и колектив (2020 г.) са разработили SPR биочип с решетка от отложен златен нанослой (Au/FBG) върху графенов оксид (GO). Те демонстрират висока чувствителност на сензора към различни концентрации на SARS-CoV-2 в слюнка на пациент с COVID-19. Проведените експерименти с предложената сонда показват бързо и акуратно количеството на вируса в слюнката на пациенти, дори и в ранните етапи на инфекцията. Използването на слюнка като аналит има редица предимства: по-лесен и по-удобен процес на събиране на пробите, намален риска за здравните работници, не изисква високо квалифициран персонал и други.

Разработен е от Wei и сътр. (2020 г.), SPR биосензор с имобилизиран CD147 върху биочипа, който се свързва с Sпротеина на SARS-CoV-2 и може да се използва за диагностиката му. Djaileb A. и колектив (2020 г.), демонстрират бърза и ранна диагностика на SARSCoV-2 в рамките на 15 мин. с чувствителност nM при биосензор с SPR биочип, имобилизиран с вирусния рекомбинантен протеин, като аналита е анти – SARS-CoV-2 антитяло. Детектиране на цели вириони SPR технологията има определени ограничения, когато се прилага за детекция на цели вируси. Те се определят от разстоянието, на което прониква повърхнинната вълна – средно около 300 nm. Поради това дебелината на комплекса „биорецептор – вирус” трябва да бъде не повече от 100 nm, за да се осъществи коректна детекция. SPR сигналът се определя от пространствената организация, състава и плътността на този комплекс. Изменението на тези параметри водят до разнопосочно изменение на сигнала и е необходимо добро познаване на реакциите между биорецептор и вирус, както и контролни измервания на SPR сигнала на различни етапи на взаимодействието „рецептор – вирус”. Поради това SPR технологията не е широко разпространена за детекция на цели вируси. От друга страна, упоменатите особености на SPR детекцията дават предимство в приложението ѝ за изследване на ефективността на лекарствени препарати за лечение на вирусни заболявания.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ SPR технологията е комерсиализирана преди около 25 г. и е широко използвана в научните изследвания за разработване на нови лекарства, установяване механизми на молекулярни взаимодействия, в криминалистиката. Въпреки огромните си предимства, тя до момента не е намерила широко приложение за бърза, достъпна и надеждна лабораторна диагностика. Причината е една – относителната ниска специфичност на реакциите „рецептор - аналит” в сравнение с реакциите, базирани на етикитиране. Това е обусловено от факта, че биомолекулите при контакт със златна повърхност губят биоактивността си. Това налага те да се вграждат в матрици от помощни молекули, които чрез сложни биохимични реакции ги имобилизират на повърхнината. Тези матрици, обаче, са източник на неспецифични реакции. Решението на проблема е в отказа от използване на вграждащи матрици като имобилизирането на рецептора се осъществява не чрез биохимични методи, а само чрез физични. В Института по оптически материали и технологии е разработен такъв метод, базиран на лазерни техники. Имплементирането му изисква целенасочени интердисциплинари изследвания с участие на вирусолози. Сътрудничеството между НЦЗПБ и ИОМТ обединява експертизата на двете организации във взаимно допълващи се научни области и цели разработването на надеждни диагностични тестове за приложение в ранните фази от вирусната инфекция.

ИЗПОЛЗВАНА ЛИТЕРАТУРА: 1. Payungporn, S.; Chutinimitkul, S.; Chaisingh, A.; Damrongwantanapokin, S.; Buranathai, C.; Amonsin, A.;Theamboonlers, A.; Poovorawan, Y. Single step multiplex real-time RT-PCR for H5N1 influenza A virus detection. J. Virol. Methods 2006, 131, 143–147, DOI: 10.1016/j.jviromet.2005.08.004 2. Viswanathan, R.; George, S.; Murhekar, M.V.; Abraham, A.M.; Singh, M.P.; Jadhav, S.M.; Nag, V.; Naik, S.;Raut, C.; Munivenkatappa, A.; et al. Comparison of two commercial ELISA kits for detection of rubella specific IgM in suspected congenital rubella syndrome cases and rubella IgG antibodies in a serosurvey of pregnant women: Comparison of two commercial ELISA kits for detection of rubella specific IgM and IgG antibodies. Diagn. Microbiol. Infect. Dis. 2019, DOI: 10.1016/j.diagmicrobio.2019.01.009

3. Saylan, Y.; Yılmaz, F.; Özgür, E.; Derazshamshir, A.; Bereli, N.; Yavuz, H.; Denizli, A. Nanotechnology Characterization Tools for Biosensing and Medical Diagnosis. In Surface Plasmon Resonance Sensors for Medical Diagnosis; Kumar, C.S.S.R., Ed.; Springer: Berlin/Heidelberg, Germany, 2018, 425–458. 4. Dyankov, G., Borisova, E., Belina, E., Kisov, H., Angelov, I., Gisbrecht, A., Strijkova, V., Malinowski, N., A Surface Plasmon Resonance Biosensor Based on Directly Immobilized Hemoglobin and Myoglobin. Sensors, 2020, 20(19), 5572. DOI: 10.3390/s20195572 5. D’Agata, R., Spoto, G. Artificial dna and surface plasmon resonance. Artificial Dna: Pna & Xna 2012 3, 45–52. DOI: 10.4161/adna.21383 6. Wang, K.; Chen, W.; Zhou, Y.-S.; Lian J.-Q.; , Zhang, Z.; Du, P.; Gong, L.; Zhang, Y.; Cui, H.-

Y.; Geng, J.-J.; Wang, B.; Sun, X.-X.; Wang, C.F.; Yang, X.; Lin, P Deng, Y-Q.; Wei, D.; Yang, H.M.; Zhu, Y.-M.; Zhang, K.; Zheng, Z.-H.; Miao, J.-L.; Guo, T.; Shi, Y.; Zhang, J.; Fu, L.; Wang, Q.-Y.; Bian, H.; Zhu, P.; Chen Z.-N. SARS-CoV-2 invades host cells via a novel route: CD147spike protein. BioRxiv 2020 DOI: https://doi. org/10.1101/2020.03.14.988345 7. Chung, W.; Kim, S.D.; Bernhardt, R.; Pyun, J.C.. Application of SPR biosensor for medical diagnostics of human hepatitis B virus (hHBV), Sensors and Actuators B: Chemical, 2005 111–112, 416-422. DOI: 10.1016/j.snb.2005.03.055 8. Djaileb, A.; Charron, B.; Jodaylami, MH.; et al. A rapid and quantitative serum test for SARSCoV-2 antibodies with portable surface plasmon resonance sensing. Chemrxiv. 2020 https ://doi.org/10.26434 /chemr xiv.12118 914.v1

9. Samavati, A.; Samavati, Z.; Velashjerdi, M. et al. Sustainable and fast saliva-based COVID-19 virus diagnosis kit using a novel GO-decorated Au/FBG sensor. Chem Eng J. 2020;127655. doi:10.1016/j.cej.2020.127655 10. Riedel, T.; Rodriguez-Emmenegger, C.; de los Santos Pereira, A.; Bědajánková, A.; Jinoch, P.; Boltovets, PM.; Brynda, E.; Diagnosis of Epstein-Barr virus infection in clinical serum samples by an SPR biosensor assay. Biosens Bioelectron 2014, 15, 55: 278-84. doi: 10.1016/j. bios.2013.12.011. 11. Lee, JH.; Kim, BC.; Oh B.K.; Choi JW. Highly sensitive localized surface plasmon resonance immunosensor for label-free detection of HIV-1. Nanomedicine. 2013 9(7):1018-26. doi: 10.1016/j.nano.2013.03.005. 12. Chang, Y.F.; Wang, W.H.; Hong, Y.W.; Yuan,

R.Y.; Chen, K.H.; Huang, Y.W.; Lu, P.L.; Chen, Y.H.; Chen, Y.M.A.; Su, L.C.; et al. Simple strategy for rapid and sensitive detection of avian influenza a h7n9 virus based on intensity-modulated spr biosensor and new generated antibody. Analytical chemistry 2018 90, 1861–1869 https://doi. org/10.1021/acs.analchem.7b03934 13. Diao, W.; Tang, M.,; Ding, S.; Li, X.; Cheng, W.; Mo, F.; Yan, X.; Ma, H.; Yan, Y. Highly sensitive surface plasmon resonance biosensor for the detection of hiv-related dna based on dynamic and structural dna nanodevices. Biosensors and Bioelectronics 2018, 100, 228–234 DOI: 10.1016/j.bios.2017.08.042 Пълната библиографска справка съдържа 17 (седемнайсет) пункта, и е на разположение в редакцията при поискване.

[www.medmag.bg ] 37

ИНФЕКЦИИ

Д. Ангелов1, С. Дикова1, В. Добринов1, С. Крумова2, К. Йотовска3, П. Генова-Калу1 1 Национален Център по Заразни и Паразитни Болести (НЦЗПБ), Отдел „Вирусология”, НРЛ „Клетъчни култури, рикетсии и онкогенни вируси” 2 НРЛ „Морбили, паротит, рубеола” 3 Биологически факултет, СУ „Св. Климент Охридски”

Ключови думи: херпес симплекс вирус тип 1 и тип 2 (HSV-1/HSV-2), херпес симплекс вирусен енцефалит (HSE), херпесен менингит, конвенционален и RealTime PCR, серологични методи.

Съвременна лабораторна диагностика на херпес симплекс вирусни (HSV) инфекции при пациенти с различни неврологични усложнения

Херпес симплекс вирусните (ΗSV) инфекции могат да доведат до сериозни заболявания на нервната система (енцефалит, менингит, миелит и др.), понякога с фатални усложнения и летален изход. Въпреки че херпесните менингити обикновено са по-леко протичащи и с благоприятна прогноза, а енцефалитите са доста редки, клиничните симптоми и ликворни промени, свързани с тези заболявания, в някои случаи се припокриват с тези при бактериалните инфекции. Ето защо от изключителна важност е своевременната етиологична диагностика на HSV и провеждането на ефективна етиотропна терапия. За златен стандарт за доказване на етиологичната роля на HSV при тези заболявания е анализ на цереброспинален ликвор или мозъчен биоптат с помощта на молекулярно-генетични методи. Тези методи позволяват бърза идентификация на HSV-1/HSV-2; определяне на вирусния товар (брой копия на ДНК) в ликвора с цел мониториране тежестта, продължителността и изхода на заболяването, както и ефикасността на антивирусната терапия; определяне на детерминантите на лекарствената резистентност. Серологичните методи също имат своето място в поставянето на клиничната диагноза, тъй като отразяват имунния отговор на организма срещу HSV инфекция и позволяват определяне на давността на инфекцията чрез детектиране на специфични имуноглобулини от класовете ΙgM и IgG, които са фактори на хуморалния имунен отговор.

нфекциите на централната нервна система (ЦНС) с вирусна етиология са широко разпространени, обхващат всички възрастови групи и често стават причина за инвалидизиране и/или летален изход. За потенциалната роля на вирусите в заболяванията на ЦНС започва да се говори още през петдесетте години на ХХ век, когато трима учени установяват вирус-подобни частици в цереброспиналната течност на пациенти с шизофрения. Досега са натрупани редица експериментални данни относно ролята на вирусите в развитието на различни неврологични усложнения, техния потенциал за невротропизъм и реактивност. Повече от половината от известните вирусни семейства имат отношение към човешката невропатология. Въпреки големия напредък в областта на диагностиката на 38 І Medical Magazine | януари 2021

инфекциозните болести на ЦНС през последните десетилетия, броят на етиологично неизяснените случаи на енцефалит и/или менингоенцефалит с предполагаема вирусна етиология остава висок. Това налага необходимостта от усъвършенстване на диагностичните подходи с цел ранно диагностично уточнение и стартиране на адекватно лечение. Вирусните заболявания на ЦНС се отличават с някои специфични особености. Вирусните агенти нямат пряк контакт с мозъчните тъкани, и за да стигнат до тях, трябва да преодолеят различни защитни бариери. В случай, че вирусната инфекция преодолее хематоенцефалната бариера, проникването на вирусите в ЦНС става чрез ендотелните клетки на глията около кръвоносните съдове. От тях вирусите попадат в ликвора или се създават огнища в менингиалната или мозъчна-

та тъкан. Способността на вирусите да причиняват инфекции на ЦНС варира в широки граници. Според класификацията на Collier & Oxford, на база на патогенетични критерии вирусните заболявания на ЦНС могат да се класифицират по следния начин: 1) остри вирусни заболявания, при които причинителят може да бъде доказан в засегнатите тъкани. Според тяхната локализация те биват менингити, енцефалити, менингоенцефалити, с водещи прояви на деменции. Уврежданията, които се наблюдават са резултат от цитопатичния ефект на вируса. В гръбначномозъчната течност се откриват специфични вирусни антигени или нуклеинова киселина. 2) остро протичащи вирусни заболявания, с индиректни поражения на ЦНС. Характеризират с неврологични симптоми, които са свързани със системна вирусна инфекция, без призна-

ци на директна инвазия в ЦНС. Хистологичната находка е вследствие на демиелинизация и периваскуларно натрупване на имунни клетки. Не се установява ликворна находка. Те могат да се разделят на постинфекциозни, постимунизационни, синдром на Гийен-Баре и Рей; 3) хронични (бавни) вирусни инфекции. Развиват се бавно, но прогресивно и завършват летално. При тях етиологичният агент или отделни структурни вирусни антигени могат да бъдат открити в тъканите на ЦНС. Въпреки големия напредък в областта на диагностиката на инфекциозните болести на ЦНС през последните десетилетия, броят на етиологично неизяснените случаи на енцефалит, менингит и/или менингоенцефалит с предполагаема вирусна етиология остава висок. Над 22 научни проучвания, проведени в последните десет години показват, че в повечето случаи диагнозата остава непотвърдена етиологично (по литературни данни в 28-91% от случаите). Херпес вирусните инфекции могат да доведат до сериозни заболявания на ЦНС, понякога с фатални усложнения и смърт. Установено е, че заемат най-висок дял от всички доказани случаи (напр. херпес симплекс вирус тип 1 и 2 (HSV-1 и HSV-2) - 12%, следвани от варицела зостер вируса (VZV) – 8-9% и Епщайн-Бар вируса (ЕВV) - 3%. Херпес симплекс вирусните инфекции са едни от най-разпространените в човешката популация (60-95%). Инфекциозните причинители, известни още като невротропни вируси са класифицирани към подсемейство Alphaherpesvirinae. Херпес симплекс вируса тип 1 причинява от обикновен херпес на кожата до тежка и летална генерализирана форма, особено при имунокомпроментирани пациенти и новородени. Повечето първични инфекции се придобиват чрез директен контакт с лезия (увредена кожа) или със заразени телесни течности (слюнка, генитални течности, ексудати на активни лезии). Безсимптомните индивиди периодично отделят инфекциозен HSV-1 чрез слюнка (2-9% от общите случаи, а при имунокомпроментирани – повече от 38%). Херпес симплекс вирус тип 2 е причина за първичен генитален херпес при индивиди от женски и мъжки пол (80% от случаите), трудно повлияващ се от прилаганото лечение, с тежки и продължителни системни и локални симптоми с рецидивиращ характер. По данни на СЗО, живеещите с HSV-2 инфекция в световен мащаб се равнява на 491 милиона души през 2019 г., което е 13.2% от население-

то на света на възраст 15-49 г. Той е и най-честият причинител на неонатален херпес, като клиничните прояви на заболяването се манифестират обикновено в първите две седмици след раждането. Уникално свойство на тези вируси е, че след първична инфекция остават пожизнено в организма-гостоприемник в латентна форма, в сензорните ганглии (HSV1 – в тригеминалните и HSV-2 – в сакралните) и под въздействие на стресови фактори могат да реактивират. Известен факт е, че ΗSV1/ HSV-2 могат да причинят системни инфекции на ЦНС като енцефалит, менингит, миелит, полиневропатия, предполагат се още синдром на Гийен-Баре, мозъчен инсулт, множествена склероза, болест на Алцхаймер, включително шизофрения и депресия. В патогенезата на HSV инфекцията в ЦНС се отдеференцират следните етапи: 1) Mозъчната инфекция възниква предимно чрез директно невронално предаване на вируса от периферно място към мозъка чрез тригеминалния и/или обонятелния нерв; 2) Наличие на остра фокална некроза, често асиметричнa, на медиалните темпорални и долни фронтални лобове. Мозъчно-съдови усложнения, включително церебралeн оток, повишено вътречерепно налягане и кръвоизлив допринасят за високата смъртност и заболеваемост; 3) Разпространение на HSV в ЦНС - увреждане на невроваскуларната матрица и развитие на цереброваскуларни усложнения. Основните клинични прояви при повечето болни с HSV инфекция в ЦНС са: повишена температура, главоболие, психиатрични нарушения, повръщане, мускулна слабост, вратна ригидност и ликворна плеоцитоза. Локализацията на неврологичните увреждания и някои придружаващи симптоми могат да насочат клинициста към етиологичния причинител. Херпес симплекс вирусният енцефалит (HSE) е една от най-тежките инфекции на ЦНС. При имунокомпетентни възрастни, повече от 90% от случаите на HSE са резултат от инфекция с HSV-1, а останалата част се дължат на HSV-2. Асоциира се с висока смъртност и тежки остатъчни прояви при заболелите пациенти. В 1/3 от случаите се касае за първична HSV-1 инфекция при лица под 18-годишна възраст и 2/3 от HIV-позитивните заболели, с чести рецидиви от орофациални херпеси. Пиковата честота на HSE се наблюдава във възрастов диапазон 60-64 г. [www.medmag.bg ] 39

ИНФЕКЦИИ

При половината от пациентите на възраст над 50 г. се касае за реактивиране на латентна инфекция. Случаите на HSV-2 енцефалит отразяват първична инфекция, а не реактивиране. При серопозитивни на НІV пациенти често се съобщава за HSV-2 менингоенцефалит. Диагнозата HSE се предполага при всеки пациент с прогресиращи нарушения на съзнанието, температура, патологична ликворна находка и фокални неврологични отклонения при липса на друга възможна причина. Мозъчно-съдови усложнения, включително церебрален оток, повишено вътречерепно налягане и кръвоизлив допринасят за високата смъртност и заболеваемост при HSE. Няма патогномонични клинични белези, които да се асоциират категорично с диагнозата HSE. Обикновено се наблюдават деструктивни промени в мозъчния паренхим, като много често се засягат и менингите. С най-големи поражения се оказват темпоралните и фронталните мозъчни региони. Въпреки че HSE е рядък, смъртността при това заболяване достига 70% при липса на терапия и само малка част от лицата се връщат към нормалната си функция. Херпетичният енцефалит се повлиява добре от кортикостероидна терапия, последвана от антивирусна терапия с аcyclovir и неговите производни. При неонетален HSE, новородените се заразяват по време на раждането чрез контакт с контаминирани с HSV-2 секрети от родовите пътища на майката. Неонаталния HSE може да се прояви с множество клинични характеристики, включително треска или температурни колебания, напрегната фонтанела, гърчове и кома. При липса на адекватна антивирусна терапия смъртността се оценява между 40-50%. Сред херпес симплекс вирусите, най-честият причинител на менингит е HSV-2 и водещ етиологичен агент на рекурентни менингити от типа Mollaret. HSV-2 менингитът възниква по време на първичен генитален херпес, 1-7 дни преди началото на менингита, но в голям брой от случаите без наличие на генитални лезии или предишна анамнеза за такава инфекция. 40 І Medical Magazine | януари 2021

Честотата му варира от 25% при жените и 11% при мъжете. Менингитът започва остро, дори внезапно, като симптоматиката се разгръща в течение на няколко часа. Протича с характерна констелация от клинични симптоми – фебрилитет, вратна ригидност, главоболие, гадене, повръщане, фотофобия и др., обикновено с продължителност 2-5 дни, разделени с интервали без симптоми. Пациентите с HSV менингити имат относително запазен ментален статус. Цереброспиналната течност, взета в първите 24 h от заболяването, понякога може да покаже характерни големи едноядрени клетки, нар. „клетки на Mollaret“. Основна терапия на менингоенцефалитите, причинени от HSV е аcyclovir, назначаван i.v. (10 mg/kg на 8 h за 2 седм.). Ранното потвърждаване на HSV етиология на енцефалити и менингити е полезно от терапевтична и прогностична гледна точка. Въпреки че, вирусните менингити са обикновено по-леко протичащи и с благоприятна прогноза, а HSE са доста редки, клиничните симптоми и цереброспинални ликворни промени, свързани с тези заболявания, в някои случаи се припокриват с тези при бактериалните инфекции. Ето защо от изключителна важност е своевременната етиологична диагностика и провеждането на ефективна етиотропна терапия. За златен стандарт за доказване на етиологичната роля на HSV при тези заболявания е анализ на цереброспинален ликвор или мозъчен биоптат с помощта на молекулярно-генетични методи (конвенционален PCR, RealTime PCR, геномно секвениране). Те са високочувствителни и дават възможност да се докажат 1-10 копия на таргетната ДНК. Позволяват бърза идентификация на HSV-1/HSV-2; определяне на вирусния товар (брой копия на ДНК) в ликвора с цел мониториране тежестта, продължителността и изхода на заболяването, както и ефикасността на антивирусната терапия и определяне на детерминантите на лекарствената резистентност. В много редки случаи са възможни фалшиво-отрицателни резултати - в начало на заболяването (24-48 h) или по-късно (10-14 дни), как-

то и след ранна терапия с аcyclovir. PCR методиката се използва за верифициране на HSV-1/HSV-2 в ликвора в интервал 3-12 ден от изявата на неврологичната симптоматика (средно около 7-ия ден). Тя дава резултати още в рамките на същия ден и не се наблюдават кръстосани реакции с други вирусни причинители. Откриването на HSV ДНК в ликвора се счита за директно доказателство за HSV невроинфекция. Проследява се нивото на вирусната ДНК посредством количествен PCR в началото и края на терапията, въз основа на които се преценява продължителността й. Въпреки това, интерпретацията на резултатите и поставянето на диагнозата, трябва да се прави в комбинация с другите клинични и диагностични процедури (образна диагностика, невродиагностични изследвания, прием на имуносупресиращи медикаменти, придружаващи заболявания и др.). Серологичните тестове се използват широко при диагностицирането на HSV инфекции на ЦНС, особено когато, развитието на заболяването е медиирано от отговора на вирус-специфични антитела на гостоприемника. Серопозитивността на HSV за определяне на скорошна или минала инфекция се детектира чрез няколко чувствителни метода. Първична HSV инфекция може да бъде потвърдена чрез използване на стандартни лабораторни методи (индиректна имунофлуоресценция IFA и имуноензимен метод ELISA). При остра (настояща) HSE инфекция или менингит се откриват в ликвора/ серума позитивни IgM и/или сигнификантно нарастване в серума на IgG антитела, както и сероконверсия, при наличие на две серумни проби. По литературни данни редки са случаите, при които има едновременно наличие както на вируса, така и на ранни антитела срещу него. IgG антителата се регистрират в интервала 10-12 дни след острата фаза на заболяването и достигат максимум към 20 ден, след което остават да персистират за няколко години. Трябва да се има предвид, че посредством серологичните методи се получават фалшиво позитивни резултати поради наличието на автоанти-

тела или кръстосана реакция (най-често от наличие на VZV IgM и/или ΙgG антитела). В НРЛ „Клетъчни култури, рикетсии и онкогенни вируси” на НЦЗПБ е разработен диагностичен алгоритъм за изследване на HSV инфекцията в клинични проби на пациенти с неврологични заболявания. Въведена е PCR система (конвенционален и RealTime PCR) за детекция на херпесни вируси в ликвор. Проучване на екипа

на лабораторията за периода 20192020 г., на база изследване на ликвори от 820 пациенти показва разпространението на HSV-1 и/или HSV-2 в ликвори на пациенти с различни заболявания на ЦНС, с оглед изясняване значението на тези вируси за невропатологията в страната. При 1.7% от изследваните ликвори е доказан положителен PCR сигнал за изследваните вируси. Установен е, сравнително висок процент на ликвори-

те, позитивни за ΗSV-1/HSV-2, което предполага важната роля на тези вируси за инфекциозната невропатология в страната. В заключение, PCR анализът на ликвор представлява бърз, високочувствителен и специфичен метод, подходящ за своевременна етиологична диагноза и предпоставка за успешна етиотропна терапия, водеща до благоприятен изход за пациентите.

ИЗПОЛЗВАНА ЛИТЕРАТУРА: 1. П. Илиева, Г. Ганчева (2009). Характеристика на херпесните вируси. MedInfo, Мединфо, 7. 2. Л. Пекова. Херпес симплекс вирусен енцефалит (HSE) - кратка характеристика с принос на един случай (2010). Medinfo, 10. 3. Н. Корсун, З. Младенова, В. Петкова. (2009). Вирусни менингити. Medinfo, 2009, 10. 4. Gilden, D., Mahalingam, R., Cohrs, R. and Tyler, K. (2007) Herpesvirus infections of the nervous system. Nat Clin Pract Neuro, 3: 82–94. 5. Whitley RJ, Roizman B. (2001). Herpes simplex virus infection. Lancet; 357: 1513–8. 6. Baringer JR. (2000). Herpes simplex virus encephalitis. In: Davis LE, Kennedy PGE (eds). Infectious Diseases of the Nervous System. Oxford: Butterworth-Heinemann, pp139–164. 7. Looker KJ, Magaret AS, May MT, et al. (2015). Global

and Regional Estimates of Prevalent and Incident Herpes Simplex Virus Type 1 Infections in 2012. PLoS One 10(10): e0140765. 8. Kupila L, Vuorinen T, Vainionpaa R, Hukkanen V, Marttila RJ, Kotilainen P (2006) Etiology of aseptic meningitis and encephalitis in an adult population. Neurology , 66:75–80 9. O’Sullivan CE, Aksamit AJ, Harrington JR, Harmsen WS, Mitchell PS, Patel R (2003) Clinical spectrum and laboratory characteristics associated with detection of herpes simplex virus DNA in cerebrospinal fluid. Mayo Clin Proc, 78: 1347–1352. 10. Tang YW, Cleavinger PJ, Li H, Mitchell PS, Smith TF, Persing DH. (2000). Analysis of candidate-host immunogenetic determinants in herpes simplex virusassociated Mollaret’s meningitis. Clin Infect Dis, 30: 176–178. 11. Strick L, Wald A. (2004). Type-specific testing for

herpes simplex virus. Expert Rev Mol Diagn, 4: 443–53 12. Solomon T, Michael BD, Smith PE, et al. (2012). Management of suspected viral encephalitis in adults. Association of British Neurologists and British Infection Association National Guidelines. J Infect, 64: 347-373. 13. Kennedy PGE, Chaudhuri A. (2002). Herpes simplex encephalitis. J Neurol Neurosurg Psychiatry., 73:237–38. 14. Steiner I. (2013). .Herpes simplex virus meningoencephalitis. In: Jackson AC, editor. Viral infections of the human nervous system. Birkhäuser advances in infectious diseases. Basel: Springer; pp. 47–63. 15. Wald A, Ashley-Morrow R. (2002). Serological testing for herpes simplex virus HSV-1 and HSV-2 infection. Clin Infect Dis, 35(suppl 2): S173–S182. 16. James, C., Harfouche, M., Welton, N., Turner, K., Abu-Raddad, L., Gottlieb, S., Looker, K.J. (2020). Her-

pes simplex virus: Global infection prevalence and incidence estimates, 2016. Bull World Health Organ., 98, 315–329. 17. Sauerbrei A, Eichhorn U, Hottenrott G, Wutzler P. (2000). Virological diagnosis of herpes simplex encephalitis. J Clin Virol, 17: 31–6. 18. Richter ER, Dias JK, Gilbert JEI, et al. (2009). Distribution of herpes simplex virus type 1 and varicella zoster virus in ganglia of the human head and neck. J Infect Dis., 200: 1901–1906. 19. Sciubba JJ. (2003). Herpes simplex and aphthous ulcerations: presentation, diagnosis and management—an update. Gen Dent, 51: 510-6. 20. Pritchard J, Hughes RA. (2004). Guillain-Barré syndrome. Lancet, 363: 2186–88. 21. Collier, L., Kellam, P., Oxford, J. (2011). Human virology, No.Ed.4 pp.xiv + 365 pp.

[www.medmag.bg ] 41

ХИРУРГИЯ

Й. Ценовски, д.м. I-ва Хирургична клиника, УМБАЛСМ “Н. И. Пирогов” – София

Хемороиди Хемороидите представляват ано-ректална идиопатична съдова дисплазия. Поради богатото си кръвоснабдяване, силно чувствително местоположение и склонност към пролапс те са често срещани причини за анална патология[1]. Хемороидалните венозни възглавници са нормални структури на аноректума. Много пациенти са притеснени да търсят лечение. Освен това, въпреки че хемороидите са отговорни за голяма част от аноректалните оплаквания, важно е да се изключат по-сериозни състояния, като други причини за стомашно-чревно кървене, преди рефлекторно да се придадат симптомите на хемороидалната болест[1].

ЕТИОЛОГИЯ И ПАТОФИЗИОЛОГИЯ Повечето симптоми възникват от увеличени вътрешни хемороиди. Подуването на хемороидите причинява разширяване и набъбване на артериовенозните плексуси. Това води до разтягане на окачващите мускули и евентуален пролапс на ректалната тъкан през аналния канал. Набъбналата анална лигавица лесно се травмира, което води до ректално кървене, което обикновено е яркочервено поради високото съдържание на кислород в кръвта в артериовенозните анастомози. Пролапсът води до замърсяване и отделяне на слуз (предизвикващ сърбеж) и предразполага към странгулация. Намалено венозно връщане - повечето автори са съгласни, че диетите с ниско съдържание на фибри причиняват изпражнения с малък калибър, което води до напрежение по време на дефекация. Това повишено налягане причинява набъбване на хемороидите, вероятно като пречи на венозното връщане. Бременността и необичайно високото напрежение на вътрешния мускул на сфинктера също могат да причинят хемороидални проблеми, вероятно чрез същия механизъм, за който се смята, че е намалено венозно връщане. Стареенето причинява отслабване на носещите конструкции, което улеснява про42 І Medical Magazine | януари 2021

лапса. Напрежение и запек - отдавна се смятат за причина за образуването на хемороиди. Бременност - ясно предразполага жените към симптоми от хемороиди, въпреки че етиологията е неизвестна. За отбелязване е, че повечето пациенти се връщат в предишното си асимптоматично състояние след раждането. Връзката между бременността и хемороидите се дължи на хормоналните промени или директния натиск. Портална хипертония и аноректални варици порталната хипертония често се споменава заедно с хемороиди[2]. Кървенето много често се усложнява от коагулопатията. Други рискови фактори - фамилна тенденция, хронична диария, злокачествено заболяване на дебелото черво, чернодробно заболяване и възпалително заболяване на червата като улцерозен колит и болест на Crohn. ПАТОФИЗИОЛОГИЯ НА СИМПТОМИТЕ НА ВЪТРЕШНИ ХЕМОРОИДИ Вътрешните хемороиди могат да кървят, да пролабират и в резултат на отлагането на слуз да причинят перианален сърбеж и дразнене. Вътрешните хемороиди могат да предизвикат перианална болка чрез

пролабиране и причиняване на спазъм на сфинктерния комплекс около хемороидите. Това е и причината при странгулацията им. Спазмът на сфинктера често причинява съпътстваща външна тромбоза. Външната тромбоза причинява остра болка. Тази съвкупност от симптоми се нарича остра хемороидална криза и обикновено изисква спешно лечение. Вътрешните хемороиди най-често причиняват безболезнено кървене при дефекация. Покриващият епител се уврежда от твърдите фекалии и подлежащите хемороиди кървят. ПАТОФИЗИОЛОГИЯ НА СИМПТОМИТЕ НА ВЪНШНИ ХЕМОРОИДИ Външните хемороиди причиняват симптоми по два начина. Първо, може да възникне остра тромбоза. Острата тромбоза обикновено е свързана с конкретно събитие, като физическо натоварване, напрежение със запек, пристъп на диария или промяна в диетата. Болката е резултат от бързото раздуване на инервираната кожа от съсирека и околните отоци. Болката продължава 7-14 дни и отзвучава с отзвучаване на тромбозата. Външните тромбози може да предизвикат разязвяване на надлежащата кожа и да причиняват кървене. Рецидив се получава приблизи-

Фиг. 1 Тромбозирал хемороид

телно 40-50%, на едно и също място (тъй като основната повредена вена остава там). Външните хемороиди също могат да причинят хигиенни затруднения, като излишната кожа, останала след остра тромбоза, е отговорна за тези проблеми. ПРОГНОЗА Повечето хемороиди отзвучават спонтанно или само с консервативна медицинска терапия. Усложненията, обаче, могат да включват тромбоза, вторична инфекция, язва, абсцес и инконтиненция. Честотата на рецидиви при нехирургични техники е 10-50% за 5-годишен период, докато тази при хирургичната хемороидектомия е по-малка от 5%. КЛАСИФИКАЦИЯ НА ВЪТРЕШНИ ХЕМОРОИДИ Повечето клиницисти използват системата за класификация, предложена от Banov et al. през 1985 г., която класифицира вътрешните хемороиди по степента им на пролапс в аналния канал. Тази система корелира със симптомите и насочва терапевтичните подходи. Хемороиди от степен I изпъкват в аналния канал и често кървят, но не пролабират. Хемороидите от степен II могат да изпъкнат отвъд аналния ръб при напрежение или дефекация, но спонтанно да намалят, когато причината се преустанови (т.е. да се върнат сами в първоначална позиция). Хемороидите от степен III изпъкват спонтанно или при напрежение и изискват мануално наместване (т.е. изискват мануално усилие за репониране в аналния канал). Хемороиди от степен IV хронично пролабират и не могат да бъдат репонирани - тези лезии обикновено съдържат както вътрешни, така и външни хемороиди и могат да се проявят с остра тромбоза или странгулация. АНАМНЕЗА Най-честото оплакване от хемороиди е ректално кървене, болка, сърбеж или пролапс. Тъй като тези симптоми са изключително неспецифични и могат да се наблюдават при редица аноректални заболявания, следователно лекарят трябва да снеме задълбочена анамнеза, която да помогне за стесняване на диференциалната диагноза, и трябва да извърши адекватен физикален преглед (включително аноскопия, когато е показано), за да потвърди диагнозата. Фамилно предразположение, диета, анамнеза за запек или диария и анамнеза за продължително седене или вдигане на тежести също са от значе-

ние, както и загуба на тегло, болки в корема или някаква промяна в апетита или чревните навици. Трябва да се отбележи и наличието на сърбеж или някакво отделяне. Възпалителните заболявания на червата (напр. Улцерозен колит, болест на Crohn) трябва да бъдат изключени като причина за симптомите[3]. Инфекцията с човешки имунодефицитен вирус (ХИВ) и други имуносупресивни заболявания също могат да променят плановете за лечение. СИМПТОМИ Адекватната анамнеза трябва да включва специфична за дадена болест анамнеза и физикален преглед, особено съсредоточени върху появата, продължителността и степента на симптомите и рисковите фактори[4]. В допълнение към характеризирането на всяка болка, кървене, изпъкване или промяна в навиците на червата, специално внимание трябва да се обърне на коагулацията и имунния статус на пациента. Ректалното кървене е най-често срещаният симптом. Кръвта обикновено е яркочервена и може да капе, да пръска в тоалетната чиния или да изглежда като ивици върху тоалетната хартия. Лекарят трябва да попита за количеството, цвета и времето на всяко ректално кървене. По-тъмната кръв или кръв, смесена с изпражнения, трябва да породи съмнение за друга причина за кървене. Пациент с тромбозирал външен хемороид може да има оплаквания от остро болезнена маса в ректума. Тази болка достига своя връх на 48-72 часа и започва да намалява на четвъртия ден. Новопоявилата се анална болка при липса на тромбозирал хемороид трябва да подтикне към разследване за алтернативна причина, като интерсфинктеричен абсцес или анална фисура. До 20% от пациентите с хе[www.medmag.bg ] 43

ХИРУРГИЯ

мороиди ще имат съпътстващи анални фисури. Наличието, времето и редуцируемостта на пролапса, когато е налице, ще помогне да се класифицира степента на вътрешните хемороиди и да се насочи към терапевтичния подход. ФИЗИКАЛНО ИЗСЛЕДВАНЕ В допълнение към общия физикален преглед, лекарите трябва да извършват и визуална инспекция на ректума, дигитален ректален преглед и аноскопия или проктосигмоидоскопия. Предпочитаното положение за дигитален ректален преглед е лявият страничен декубитус с колене на пациента, огънати към гърдите. Популярна е колянно-лакетната позиция. Локалните анестетици (напр. 5% лидокаинов маз) могат да помогнат за намаляване на дискомфорта, причинен от прегледа. Огледайте и изследвайте цялата перианална зона. Предупреждавайте пациента преди всяко ректално туширане. Тъй като стресът е налице преди какъвто и да е анален преглед, направете всичко възможно, за да успокоите пациента. Нежното разделяне на двата глутеуса позволява лесно визуализиране на по-голямата част от анодермата - това включва дисталния анален канал. Аналните фисури и перианалният дерматит (прурикус ани) са лесно видими без ректално туширане. При изследването е важно да се отбележат наличието на следи от стари тромбозирали външни хемороиди, фисури, фистули, признаци на инфекция или образуване на абсцес, ректален или хемороидален пролапс. Дигиталното изследване на аналния канал може да идентифицира всякакви индурации или язви. Също така преценете за наличието на тумор, болезненост, кръв и ректалния тонус. Тъй като вътрешните хемороиди са меки съдови структури, те обикновено не са осезаеми, освен ако не са тромбозирани. Препоръчва се аноскопия и/или гъвкава сигмоидоскопия за оценка на всяко яркочервено рек44 І Medical Magazine | януари 2021

тално кървене. Американското дружество на дебелото черво и ректалните хирурзи (ASCRS) препоръчва пълна ендоскопска оценка на дебелото черво при избрани пациенти със симптоматични хемороиди и ректално кървене[4]. Колоноскопията трябва да се има в предвид при оценката на всяко ректално кървене, което не е типично за хемороиди, като например при наличие на рискови фактори за злокачествено заболяване на дебелото черво или при установяване на ректално кървене с отрицателен аноректален преглед. Други критерии за колоноскопски скрининг включват - възраст 50 или повече години, ако не е извършен пълен преглед в рамките на 10 години и възраст 40 години или повече или 10 години по-млада от възрастта при диагностициране за положителна анамнеза за: (1) единичен роднина от първа степен с колоректален рак или напреднал аденом, диагностициран на възраст под 60 години; или (2) двама роднини от първа степен с колоректален рак или напреднали аденоми. ДИАГНОЗА Оплакванията от хемороиди обикновено не са свързани с други медицински състояния или заболявания. Въпреки това, пациентите със следните заболявания и състояния имат повишен риск от оплаквания от хемороиди-възпалително заболяване на червата със съпътстващи хемороидални проблеми се появяват често - необичайни хемороидални находки трябва да предупреждават клинициста за потенциална IBD[3], бременност, варикозите, причинени от портална хипертония. Други състояния, които трябва да се имат предвид при оценка на пациент със съмнение за хемороиди, включват анален рак и колоректални тумори, анални фисури и анални фистули, перианални полипи,перианални абсцеси, пруритус ани, проктит, прокталагия, кондиломи[5]. ДИФЕРЕНЦИАЛНА ДИАГНОЗА Диференциална диагноза включ-

ва остър проктит, сondyloma аcuminatum (генитални брадавици), пролапс на ректума, анални фисури и анални фистули. ХЕМАТОЛОГИЧНИ ТЕСТОВЕ ПКК може да бъде полезен като маркер за инфекция. Възможна е анемия, дължаща се на хемороидално кървене[1]. Показани са изследвания на коагулацията, ако анамнезата и физикалният преглед предполагат коагулопатия. АНОСКОПИЯ И ГЪВКАВА СИГМОИДОСКОПИЯ Аноскопията е задължителна за преглед на вътрешни хемороиди. Извършва се и гъвкава сигмоидоскопия за изключване на проксимално заболяване. Колоноскопията, виртуалната колоноскопия и бариевата клизма (иригография) са запазени за случаи на кървене без идентифициран анален източник - тези симптоми не се дължат на хемороиди. Също така се препоръчва изследване с бариева клизма или виртуална колоноскопия, ако трябва да се изключат проксимални заболявания на дебелото черво и ако ендоскопията не е полезна. Пълната оценка на дебелото черво с колоноскопия се препоръчва за пациенти със загуба на тегло, промяна в навиците на червата или други рискови фактори за злокачествено заболяване на дебелото черво. Препоръчва се на хората да започнат редовен скрининг на 45-годишна възраст. Всяка подозрителна тъкан трябва да бъде изпратена за микроскопска оценка. ЛЕЧЕНИЕ Лекувайте хемороиди само когато пациентът се оплаква от тях. Без значение колко зле изглеждат хемороидите, те не трябва да бъдат лекувани, освен ако не притесняват пациента. Лечението на хемороиди се разделя по причината за симптомите, на вътрешно и външно лечение. Точното класифициране на симптомите на пациента и връзката на симптомите с вътрешни и външни хемороиди е важно. Пациентите със симптома-

тични хемороиди първоначално да бъдат лекувани с повишен прием на фибри и адекватен прием на течности[4,6] и консултации относно навиците на дефекация[4]. Ако диетичните модификации и медикаментозното лечение не елиминират симптомите при пациенти с хемороиди от първа до трета степен, трябва да се обмислят различни еднодневни процедури и когато хемороидите са придружени със значими оплаквания или ако има хемороиди от четвърта степен или големи от трета степен се препоръчва оперативно лечение[6]. Еднодневните процедури (напр. бандажиране, склеротерапия, инфрачервена коагулация) могат да бъдат ефективни за повечето случаи на хемороиди от степен II и III[4]. Трябва да се предлага хемороидектомия на пациенти със симптоматично заболяване от външни хемороиди или комбинирани вътрешни/външни хемороиди с пролапс (степен IV). Когато се извърши добре, оперативната хемороидектомия трябва да има 2-5% честота на рецидиви. Неоперативните техники, като лигиране с ластик, водят до рецидиви от 30-50% в рамките на 5-10 години. Въпреки това, тези рецидиви обикновено могат да бъдат разрешени с допълнителни неоперативни лечения[7]. Основните противоречия по отношение на лечението на хемороиди се съсредоточават върху показанията за лечение и избора на оперативна срещу неоперативна терапия. Повечето опитни хирурзи използват неоперативни терапии или еднодневни процедурии и разчитат по-малко на оперативна хемороидектомия, отколкото преди. Лигирането с ластик (в сравнение с инжекционната склеротерапия) е предпочитаното лечение при еднодневните процедури. ВЪТРЕШНИ ХЕМОРОИДИ Вътрешните хемороиди често реагират на повишен прием на фибри и течности и на избягване на напрежение и продължително седене в тоалетната и консурвативно лечение. Хемороидите от степен I се лекуват с консервативна медицинска терапия

и избягване на нестероидни противовъзпалителни лекарства (НСПВС) и пикантни или мазни храни. Хемороидите от степен II или III първоначално се лекуват с нехирургични процедури. Симптоматичните хемороиди от IV степен се лекуват най-добре с хирургична хемороидектомия. ВЪНШНИ ХЕМОРОИДИ Външните хемороиди обикновено се разделят на проблеми със или без остра тромбоза. Първите реагират добре на ексцизията (а не на енуклеацията), докато оперативната резекция е запазена за втората. Не забравяйте, че терапията е насочена единствено към симптомите, а не към естетиката. СПЕШНА ПОМОЩ Остро тромбозиралите външни хемороиди могат безопасно да бъдат изрязани при пациенти, които се появяват в рамките на 48-72 часа от появата на симптомите. Извършва се инфилтрацията на локален анестетик, последвано от елипсовиден разрез и изрязване на тромбозиралия хемороид, придружаващата го вена и покриващата кожа. Западните хирурзи смятат, че обикновената инцизия и евакуация на съсиреци е недостатъчна терапия и не трябва да се извършва. Според тях енуклеацията само на тромбозата може да доведе до рецидив на хемороида на същото място; изрязването на подлежащата вена напълно предотвратява това събитие. Разрезът не трябва да се простира отвъд аналния ръб или по-дълбоко от кожния слой. В последствие раната се оставя да зараства вторично чрез гранулация. Зашиването на раната не е необходимо и може да причини повече болка. При пациенти, проявяващи се след 72 часа от началото на симптомите, за предпочитане е консервативната медицинска терапия. Острите тромбози спонтанно изчезват за 10-14 дни следователно, пациент, който се представя късно и има намаляваща болка, е най-добре да не бъде опериран. Рецидив се получава до 50% при тези пациенти.

КОНСЕРВАТИВНО ЛЕЧЕНИЕ Това е първоначално избрано лечение за вътрешни и нетромбозирали външни хемороиди. Състои се от диета с високо съдържание на фибри[8]; достатъчен прием на течности; омекотители за изпражнения; локални и системни аналгетици; правилна анална хигиена; а в някои случаи и кратък курс на локален стероиден крем. Преглед от 2012 г. показва потенциална полза от флеботониците при лечение на хемороиди[9]. Целите на фармакотерапията са да намали болката и запека при пациенти с хемороиди. Преквалификацията на тоалетния навик на пациента също е от съображение. Намаляването на напрежението и запека намалява вътрешните хемороиди и намалява техните симптоми - следователно лечението от първа линия на всички вътрешни хемороиди от първа и втора степен (и много от трета и четвърта степен) трябва да включва мерки за намаляване на напрежението и запека. Много пациенти виждат подобрение или пълно разрешаване на симптомите си с консервативни мерки. Агресивната терапия е запазена за пациенти, които имат персистиращи симптоми след 1 месец консервативна терапия. Лечението е насочено единствено към симптомите, а не към появата на хемороиди. Диета с високо съдържание на фибри Много хемороидални симптоми отшумяват само когато се лекуват с диетични промени, включително повишено количество фибри и добавяне на фибри добавки. Диетата с високо съдържание на фибри включва повече от 25 g фибри на ден. Антидиарейни агенти, преквалификация на тоалетни навици и омекотители за изпражнения Понякога се изискват антидиарейни средства при пациенти с хемороидални симптоми и диарични изпражнения. Пациентите трябва да седят в тоалетната само толкова дълго, колкото да евакуират долните черва. Постоянното натоварване или про[www.medmag.bg ] 45

ХИРУРГИЯ

дължителното седене може да доведе до увеличаване на хемороидите. Омекотителите за изпражнения като Лактулоза (Duphalac) се използват за коригиране на запека. Докузат натрий (Bisacodyl, Dulcolax) позволява включването на вода и мазнини в изпражненията, което води до омекване на изпражненията. Локални агенти Употребата на локални стероиди не е добре проучена при лечението на тромбирани хемороиди, тези средства обаче могат да се използват за намаляване на симптомите на сърбеж и възпаление. Важно е да се вземат предвид принципите на използване на стероиди и свързаните с тях странични ефекти, като атрофия на лигавицата. Като такъв, продължителната употреба на локални стероиди трябва да се избягва. Локалният нитроглицерин и нифедипин също са били използвани за облекчаване на симптомите, свързани с анален спазъм на сфинктера[11]. Тези средства също трябва да се използват с повишено внимание поради свързани странични ефекти, като хипотония. С доказани предимства са и някои продукти, които съдържат екстракти от добре изучени природни билки (лайка, невен, листа от хамамелис), които се използват не само в народната медицина от дълго време, а имат доказани лечебни свойства. Те имат за цел да облекчат болката, като успокояват възпалената, сърбяща кожа и лигавица и ускоряват нейната регенерация, намаляват дехидратацията, подпомагат зарастването на рани, намаляват риска от напукване и разраняване. Местните анестетични средства са показани за болка. Локалният лидокаин увеличава пропускливостта за натриеви йони в невронните мембрани, което води до инхибиране на деполяризацията, блокиране на предаването на нервните импулси. В момента на пазара има множество унгвенти, включващи лидокаин в своите съставки Съществуват и 46 І Medical Magazine | януари 2021

супозитории които също се използват. Локалното приложение на лед или студени компреси също се препоръчва. Аналгетици Контролът на болката е от съществено значение за качествената грижа за пациента. Аналгетиците осигуряват комфорт на пациента, което е от полза за пациенти, които имат болезнени лезии. Използват се нестероидни противовъзпалителни средства (НСПВС) перорално и като супозитории. Флеботоници Detralex е венотоник (повишава венозния тонус) и вазопротектор (повишава устойчивостта на малките кръвоносни съдове). Активното вещество е флавоноидна фракция, пречистена и микронизирана. Една таблетка съдържа 500 mg флавоноидна фракция,пречистена и микронизирана, количество съответстващо на: флавоноиди, изразени като хесперидин: 10% - 50 mg; диосмин: 90% - 450 mg. Обиайната дозировка при остри хемороидни кризи е 3-4-дневен курс от 6 таблетки дневно (3х2 табл.), последвани от по 4 таблетки дневно (2х2 табл.) през следващите 3 дни, по време на хранене. Нехирургични процедури Предлагат се много неоперативни методи за унищожаване на вътрешни хемороиди. Нехирургичните техники включват лигиране с ластик, аблация, склероза на лигавичните тъкани[12]. Въпреки няколко мета-анализа, няма ясно предимство на една техника пред останалите. Те са показани за лечение на всички вътрешни хемороиди от първа и втора степен, които не реагират на консервативна терапия. Следните условия са противопоказания за извършване на нехирургичните процедури - синдром на придобита имунна недостатъчност и аналната болест често се проявяват заедно - препоръчва се консервативна терапия, особено ако е налице имуносупресияq свързана с лошо зарастване, коагулопатия, бре-

менност (това състояние е свързано с много аноректални оплаквания); неоперативното лечение или тромбектомия обикновено облекчава оплакванията, въпреки че оперативната хемороидектомия е безопасна при бременни жени[13], непосредствен следродилен период, пролапс на ректалната стена,голяма аноректална фисура или инфекция, тумор. Лигиране с гумена лента Лигирането с каучукова лента е най-използваното средство за лечение на хемороиди II и III степен и е стандартът, при който се сравняват други методи. Въпреки че лигирането е ефективно при 75% от пациентите в краткосрочен план, то не лекува пролабирали хемороиди или такива със значим външен компонент[10]. Тъканта некрозира и се отлепва за 1-2 седмици, оставяйки язва, която по-късно фиброзира. Коагулация, електрокаутеризация и електротерапия Инфрачервената коагулация служи най-добре за степен I и II и някои хемороиди III степен. Този метод може да бъде толкова ефективен, колкото и лигирането с каучукова лента с по-малко и по-малко тежки усложнения. Биполярната електрокаутеризация е най-подходяща за хемороиди с по-нисък клас, тази техника бързо коагулира хемороидната тъкан, но няма ефект върху пролапса. Постоянният ток с ниско напрежение подходящ при хемороиди с по-висок клас и осигурява контрол на болката. Предварителните констатации показват, че новата техника на ретрофлексирана ендоскопска монополярна коагулация на вътрешни хемороиди степен II-III е безопасна и ефективна и може безпроблемно да бъде включена в края на колоноскопия за оценка на хематохезия[14]. Склеротерапия и криотерапия Склеротерапията може да осигури адекватно лечение на ранните вътрешни хемороиди[15]. Въпреки това, склеротерапията и криотерапията се използват рядко и обикновено са за-

ХИРУРГИЯ

пазени за хемороиди от I или II степен. Макар и минимално инвазивни, тези методи на лечение имат по-висока честота на постпроцедурна болка. Съобщава се също за импотентност, задържане на урина и образуване на абсцеси. Процентът на рецидиви е до 30%. Лазерна терапия и радиовълнова аблация Лазерната терапия е по-скъпа и не предоставя предимство пред други методи. Операторите трябва да контролират лазера, за да избегнат кървене. Аблацията с радиовълни, последвана от лигиране може да се окаже безопасен, рентабилен и удобен начин за лечение на пролабиращи хемороиди[16]. Хирургическа интервенция Много пациенти са били насочени за операция, тъй като имат силно подути пролабирали хемороиди или много големи външни пролабси. Пациентите трябва да избират агресивно лечение само когато симптомите станат значими. Пациентите с улцерозен колит могат да понасят агресивна операция, ако е необходима. Лекувайте основното остро заболяване преди всяка планова аноректална операция. Избягвайте агресивно лечение при пациенти с болест на Crohn, особено ако ректалната лигавица е остро възпалена, като евакуирате абсцесите възможно най-скоро. Ако е необходимо, оперативната

хемороидектомия е безопасна при бременни жени[13]. Операцията на хемороиди обикновено може да се извърши с помощта на локална анестезия с интравенозна (IV) седация. Използват се също регионални (лумбална анестезия) или общи анестетични техники. Необходима е рутинна предоперативна обработка и подготовка. Необходима е дистална ректална евакуация за чисто оперативно поле, която се постига най-добре чрез физиологични клизми с малък обем. Острата хемороидална криза е рядко събитие, което обикновено изисква спешно лечение. Механизмът на действие е голям вътрешен пролапс на хемороиди. Сфинктерният механизъм притиска, затваря вътрешните хемороиди и ги странгулира. Полученият спазъм причинява оток и тромбоза на външните хемороиди. Получената болка и подуване са драматични и много болезнени. Спешната оперативна резекция е безопасна и със запазване на анодермата осигурява добро облекчение. Съобщава се за бързо облекчаване на болката с ексцизия на тромбози и лигиране на вътрешни хемороиди. Хирургична хемороидектомия Хирургичната хемороидектомия е най-ефективното лечение за всички хемороиди[10] и по-специално е показана в следните ситуации - консервативното или нехирургично лечение е

неуспешно (персистиращо кървене или хронични симптоми), хемороиди от III и IV степен с тежки симптоми, наличие на съпътстващи аноректални състояния (напр. aнална фисура или фистула), изискващи операция. Около 5-10% от хората с хемороиди в крайна сметка се нуждаят от хирургична хемороидектомия. Следоперативната болка остава основното усложнение, като повечето пациенти се нуждаят от 2-4 седмици преди да се върнат към нормалните си дейности. Други възможни усложнения включват задържане на урина, анална стеноза и инконтиненция. Лазерната хемороидектомия, за разлика от конвенционалните техники със скалпел е определена като безболезнена или с намалена болка и съкращаване на времето на заздравяване като предимство. Нито едно документирано проучване не подкрепя тези твърдения[17]. ДЪЛГОСРОЧНО НАБЛЮДЕНИЕ Вниманието към редовната дефекация е важно. Използват се омекотителите за изпражнения и пероралните течности. Къпането във вани за комфорт и хигиена е част от препоръчвания ХДР. Следоперативно се облекчава болката. Пациентите също трябва да бъдат посъветвани за следното-избягвайте запек,отслабване, продължителното седене на тоалетната и продължително седене на работа, подобрете аноректална хигиена.

ИЗПОЛЗВАНА ЛИТЕРАТУРА: 1. Ibrahim AM, Hackford AW, Lee YM, Cave DR. Hemorrhoids can be a source of obscure gastrointestinal bleeding that requires transfusion: report of five patients. Dis Colon Rectum. 2008 Aug. 51(8):1292-4. 2. Hosking SW, Smart HL, Johnson AG, Triger DR. Anorectal varices, haemorrhoids, and portal hypertension. Lancet. 1989 Feb 18. 1(8634):349-52. 3. D'Ugo S, Stasi E, Gaspari AL, Sileri P. Hemorrhoids and anal fissures in inflammatory bowel disease. Minerva Gastroenterol Dietol. 2015 Dec. 61 (4):223-33. 4. [Guideline] Davis BR, Lee-Kong SA, Migaly J, Feingold DL, Steele SR. The American So-

ciety of Colon and Rectal Surgeons Clinical Practice Guidelines for the Management of Hemorrhoids. Dis Colon Rectum. 2018 Mar. 61 (3):284-92. 5. [Guideline] Mott T, Latimer K, Edwards C. Hemorrhoids: diagnosis and treatment options. Am Fam Physician. 2018 Feb 1. 97 (3):172-9. 6. [Guideline] Wald A, Bharucha AE, Cosman BC, et al. ACG clinical guideline: management of benign anorectal disorders. Am J Gastroenterol. 2014 Aug. 109(8):1141-57; (Quiz) 1058. 7. El Nakeeb AM, Fikry AA, Omar WH, et al. Rubber band ligation for 750 cases of symptomatic hemorrhoids out of 2200 cas-

48 І Medical Magazine | януари 2021

es. World J Gastroenterol. 2008 Nov 14. 14(42):6525-30. 8. Moesgaard F, Nielsen ML, Hansen JB, Knudsen JT. High-fiber diet reduces bleeding and pain in patients with hemorrhoids: a double-blind trial of Vi-Siblin. Dis Colon Rectum. 1982 Jul-Aug. 25(5):454-6. 9. Perera N, Liolitsa D, Iype S, Croxford A, Yassin M, Lang P, et al. Phlebotonics for haemorrhoids. Cochrane Database Syst Rev. 2012 Aug 15. 8:CD004322. 10. Hollingshead JR, Phillips RK. Haemorrhoids: modern diagnosis and treatment. Postgrad Med J. 2016 Jan. 92 (1083):4-8. 11. Gorfine SR. Treatment of benign anal disease with topical nitroglycerin. Dis Co-

lon Rectum. 1995 May. 38(5):453-6; discussion 456-7. 12. Johanson JF, Rimm A. Optimal nonsurgical treatment of hemorrhoids: a comparative analysis of infrared coagulation, rubber band ligation, and injection sclerotherapy. Am J Gastroenterol. 1992 Nov. 87(11):1600-6. 13. Saleeby RG Jr, Rosen L, Stasik JJ, Riether RD, Sheets J, Khubchandani IT. Hemorrhoidectomy during pregnancy: risk or relief?. Dis Colon Rectum. 1991 Mar. 34(3):260-1. 14. Loh WL, Tan S, Ngooi MS, Ong ZK, Ngoi SS. Endoscopic monopolar coagulation of internal haemorrhoids: a surgeon's experi-

ence of the first 100 cases. Colorectal Dis. 2017 Jan. 19 (1):O86-9. 15. Thornton SC. Sclerotherapy of hemorrhoids. Selected Topics in Colon and Rectal Surgery. Vol 5. Norwalk, Conn: Konsyl Pharmaceuticals; 1992:72-5.: 16. Gupta PJ, Kalaskar S. Radiowave ablation and mucopexy for prolapsing hemorrhoids--a pilot study. Int J Surg. 2009 Jun. 7(3):223-7. 17. Leff EI. Hemorrhoidectomy--laser vs. nonlaser: outpatient surgical experience. Dis Colon Rectum. 1992 Aug. 35(8):743-6. 18. Kyle R Perry, MD; Chief Editor: John Geibel, MD, MSc, DSc, AGAF more.. Hemorrhoids E Medscape.

ХИРУРГИЯ

Е. Герова Клиника по съдова хирургия, УМБАЛ „Софиямед“

Ключови думи: мултифокална атеросклероза, хронична артериална недостатъчност на долните крайници, дебелина интима медия на каротидни и феморална артерии, anckle-brachial index (ABI).

Неинвазивни маркери за оптимизиране на скрининга и диагностиката на мултифокална атеросклероза

Атеросклерозата е едно от най-тежките социално-значими заболявания. Целта на настоящето проучване е да се оценят морфологичните промени на каротидните, феморалните и стъпалните артерии като маркери и предиктори за мултифокална атеросклероза. Материал и методи: Настоящото проспективно клинично и епидемиологично проучване включва общо 240 участници във възрастовия диапазон 32-91 години. Пациентите са с изява на атеросклеротичния процес в един или няколко съдови басейна. Всеки пациент с хронична артериална недостатъчност на долните крайници (ХАНК) попълва анкета за анамнеза за сърдечно-съдови заболявания и наличие на рискови фактори и се изследва кръвна захар, липиден профил, както и ехографско определяне на Дебелина интима медия (ДИМ) на каротидни и феморална артерии и измерване на anckle-brachial index (ABI). Резултати: Установи се статистически значима разлика между средните нива на ДИМ при пациенти с ХАНК, когато имат или нямат МСБ или ИБС, като са по-високи в групите с мултифокално засягане. При всички пациенти се откри обратнопропорционална връзка между ABI sin. и ДИМ на каротидните артерии. Връзката между стойността на АBI при всички е обратнопропорционална спрямо тежестта на атеросклерозата. Между АBI и вероятността за ИМИ съществува обратна връзка. Според модела, когато АBI достигне 0.2, вероятността за ИМИ става над 50%. Заключение: Атеросклерозата е мултифокален процес. Стойностите на ABI и на ДИМ на каротидни и феморални артерии са маркери и предиктори за тежестта на атеросклеротичния процес.

теросклерозата е едно от най-тежките социално-значими заболявания. Прогнозата е, че в бъдеще – през 2030 г., сърдечно-съдовите заболявания ще станат водеща причина за смърт в света[1]. Инфарктът и инсултът са водеща причина за смърт и у нас[1]. Хронична артериална недостатъчност на долните крайници (ХАНК) обхваща около 4% от населението, като в САЩ боледуват 12 млн. души, а в Европа – 20 млн.[1].

Целта на настоящето проучване е да се оценят морфологичните промени на каротидните, феморалните и стъ50 І Medical Magazine | януари 2021

палните артерии като маркери и предиктори за мултифокална атеросклероза. Материал и методи: Настоящото проспективно клинично и епидемиологично проучване включва общо 240 участници във възрастовия диапазон 32-91 години. Те са хоспитализирани в Клиниката по Съдова хирургия към УМБАЛ „Софиямед“ в периода от м. юли 2017 г. до м. юли 2019 г. Пациентите са с изява на атеросклеротичния процес в един или няколко съдови басейна – хронична артериална недостатъчност на долните крайници (ХАНК), коронарна

атеросклероза (КоА), мозъчно-съдова болест (МСБ). Всеки пациент с ХАНК попълва анкета за анамнеза за сърдечно-съдови заболявания и наличие на рискови фактори за атеросклероза: възраст, пол, наличие на артериална хипертония, захарен диабет, физическа активност, стрес, тютюнопушене, фамилна обремененост, клаудикацио интермитенс, MСБ. Проведени са лабораторни биохимични изследвания (кръвна захар, липиден профил − общ холестерол, триглицериди, LDL холестерол, HDL холестерол, фибриноген) както и ехографско определя-

Табл. 1 Разпределение на пациентите по група

Фиг. 1 Разлика на средните стойности за ДИМ между пациентите със и без МСБ при групата пациенти с ХАНК

не на Дебелина интима медия (ДИМ) на каротидни и феморална артерии и измерване на anckle-brachial index (ABI). Данните за изследваните пациенти са обработени с IBM SPSS Statistics v.23. За ниво на значимост при всички проверки е избрано p<0.05. Резултати: Настоящото проспективно клинико-епидемиологично проучване включва общо 240 участници във възрастовия диапазон 32-91 години, наблюдаваните лица са разпределени в четири групи (болни с ХАНК; болни с ХАНК и ИБС/МСБ; болни с ХАНК, МСБ, ИБС; контролна група), за да може да се оценят атеросклеротичните промени в различните съдови области.

Фиг. 2 Разлика между средните стойности за ДИМ при пациентите със и без коронарна болест

Пациентите са разделени в четири групи, което е показано на Табл. 1. Анализира се значимостта на дебелината на ДИМ в групата пациенти с ХАНК със/без МСБ. Установи се статистически значима разлика между средните нива на ДИМ при пациенти с ХАНК, когато имат или нямат МСБ между двете средни ДИМ на arteria carotis communis sinistra (ACCS) mm, ДИМ ACCS bif. mm и ДИМ на arteria carotis interna sinistra (ACIS) mm (Фиг. 1). Сходен анализ се проведе и на измерените стойности на ДИМ на каротидни артерии при пациенти със/без КоА, като резултатите са показани на Фиг. 2. Открива се значима разлика между нивата на каротидните ДИМ в двете групи пациенти (p 0.008). При пациентите с ХАНК и ИБС измерените стойности на ДИМ са значително по-големи. Изследва се промяната в ДИМ на каротидните и феморалните артерии при всич-

Фиг. 3 Връзка между каротидната и феморалната артерия

ки групи. Намери се статистически значима правопропорционална връзка между ДИМ на каротидна артерия (КА) и артерия феморалис комунис (АФК) като е най-силна за артерия каротис комунис декстра (АККД) и АФКС при всички групи (Фиг. 3). Като неинвазивен маркер за оптимизиране на скрининга се разгледа anckle-brachial index (ABI) и промяната на ДИМ в четирите групи. При всички пациенти се откри обратнопропорционална връзка между ABI sin. и ДИМ на каротидните артерии. При група[www.medmag.bg ] 51

ХИРУРГИЯ

Фиг. 4 Връзка между ДИМ и ABI

бриногена и LDL (Фиг. 5).

Фиг. 5 Връзка между Фибриногена и рисковите фактори възраст, липиден профил и нива на ABI

Фиг. 6 Качествени рискови фактори и тежест върху ДИМ

та на пациентите с ХАНК връзката е обратнопропорционална между АBI и ДИМ на АФК. При групата на ИБС/МСБ е идентично (Фиг. 4). Фибриногенът е най-добре проученият хемостатичен рисков фактор и редица изследвания доказват повишен риск от ИБС и мозъчен инсулт при лица с по-високи нива на фибриногена[2]. Потърсихме връзка между нивата на фибриногена и отделните елементи на липидния профил, съпоста52 І Medical Magazine | януари 2021

вени с ABI. Открива се статистически значима връзка на фибриногена единствено с общия холестерол, HDL, LDL, ABI. Връзката с АBI при всички е обратнопропорционална. Правопропорционална връзка се открива между фи-

Рисковите фактори (РФ) се категоризират като количествени и качествени. Качествените РФ включват фамилна обремененост, артериална хипертония, пол, тютюнопушене, употреба на алкохол, наличие на захарен диабет, стрес, физическа активност. Проведе се корелационен анализ на тези РФ и тежестта им върху ДИМ – факторите са ранговани от 10 до 1, като 10 има факторът с най-голяма тежест върху ДИМ. Оказва се, че това е фамилната обремененост, следвана от артериалната хипертония и мъжкия пол. Двата порока цигари и алкохол се нареждат веднага след тях и до тук има пълно съвпадение за подредбата на факторите и тяхната тежест върху различните показатели ДИМ. Разлики има в тежестта на фактори диабет, стрес и физическа активност, които се притежават от 30% - 45% от изследваните пациенти (Фиг. 6). Количествените РФ са общ холестерол, 3-глицериди, HDL, LDL, възраст, body mass index (BMI). С най-голяма тежест се обособяват факторите възраст, общ холестерол, 3-гли-

Фиг. 7 Количествени рискови фактори и тежест върху ДИМ

цериди. За преживелите ИМИ/ОМИ най-важни количествени фактори са LDL, HDL (Фиг. 7). Чрез логистична регресия се оцени вероятността за преживяване на ИМИ/ОМИ срямо промяната в стойността на АBI - където ABI е фактор, ИМИ/ОМИ – резултат. Между АBI и вероятността за ИМИ съществува обратна връзка. Според модела когато АBI достигне 0.2, вероятността за ИМИ става над 50% (Табл. 2) При ОМИ такава връзка не се открива. (Табл. 3) След като стойностите са преобразувани във вероятност може да се направи извода, че при повишаване на нивото на ABI dex. с 0,1, вероятността за преживяване на ИМИ намалява с 0,4%. Според модела, когато ABI достигне нива от около 0.2, тогава вероятността за преживяване на ИМИ става над 50%. Моделът има 74% вероятност да класифицира правилно статуса на пациентите (преживели / непреживели ИМИ) по нивата им на ABI. Дискусия: Морфологични характеристики като: дебелина на интима-медиа комплекса

(ДИМ), склонни към руптура плаки – с тънка фиброзна капсула и липидно ядро, и разязвени плаки, се свързват с повишен риск от инсулт, независимо от степента на стенозата. Обратно – плаки с калцификати на повърхността се свързват с по-нисък риск от инсулт [7] защото каротидната ехография е използвана при многобройни клинични проучвания за мониториране на дебелината на каротидната интима – медиа (ДКИМ). При първите 1 000 участници в проучването Rotterdam се установява връзка между ДКИМ и атеросклеротичното засягане на артериите на долните крайници, оценено с АBI. Всяко увеличение с 0.1 mm на ДКИМ на ОКА е свързано с намаление на АBI с 0.026[6]. Над 30 проучвания показват значима положителна връзка между степента на Табл. 2 Оценка на риска за преживяване на ИМИ спрямо нивата на СБИ

Табл. 3 Оценка на риска за преживяване на ОМИ спрямо нивата на ABI

[www.medmag.bg ] 53

ХИРУРГИЯ

атеросклеротичното засягане на каротидните и коронарните артерии, като съществуват и изследвания, които не подкрепят тази хипотеза[5]. Резултатите от нашето проучване потвърждават обратнопропорционална връзка между ABI и ДИМ на каротидните артерии и АФК при всички пациентис атеросклероза, като тя е по-изразена при засягане на повече басейни от патологичния процес. 54 І Medical Magazine | януари 2021

Многобройни са и доказателствата за връзката между ДКИМ и мозъчно-съдовата болест (МСБ). Основополагащото за въвеждането на методиката Rotetrdam study показа, че увеличаването на ДКИМ с 0.163 mm е свързано с 1.41 увеличаване честотата на мозъчните инсулти[4]. Още по-убедителни са резултатите на O’Leary и сътрудници при възрастна популация от пациенти[12].

В обсервационни проучвания се открива връзка между степента на прогресия на ДКИМ и възрастта, body mass index (BMI), мъжкия пол, наличието на АХ и стойностите на систолното артериално налягане (АН), тютюнопушенето[13], наличието на захарен диабет, нивото на HDL холестерола и пулсовото АН[9]. Ние установихме,че при болните с ХАНК и ИБС има по-значимо задебеляване на ДИМ на периферни и каротидни артерии и по-често се диагностицират атеросклеротични плаки в тях. Oткрива се правопропорционална връзка между степента на прогресия на ДКИМ и възрастта, индекса на телесна маса (ИТМ), мъжкия пол, наличието на АХ и стойностите на систолното артериално налягане (АН), тютюнопушенето, наличието на захарен диабет, нивото на HDL холестерола. Повечето епидемиологични проучвания използват АBI за диагностика на ХАНК. Болните, при които се измерват по-ниски стойности на ABI и се диагностицира ХАНК, по-често имат клинични прояви на съпътстващи коронарна и/или мозъчносъдова болест в сравнение с тези с нормален

ABI[4]. В Саrdiovascular Health Study пациентите с по-нисък ABI имат два пъти по-често анамнеза за миокарден инфаркт, стенокардия, застойна сърдечна недостатъчност и мозъчносъдова исхемия в сравнение с тези с нормален ABI[11]. Около 15-25% от болните с ХАНК имат сигнификантна каротидна стеноза, диагностицирана с дуплекс-ехография[11]. В проведени клинични проучвания се съобщава за повишена комбинирана заболеваемост и смъртност от съдечно-съдови заболявания при болни, при които ХАНК е диагностицирана случайно чрез измерване на СБИ[1]. В други студии се съобщава, че измерването на по-нисък СБИ е надежден предиктор за бъдеща коронарна и обща сърдечно-съдова смъртност[8]. Ние установихме, че съществува обратно пропорционална връзка между АBI и вероятността за ИМИ и ОМИ. Пациенти с ABI около 0.2 имат над 50% вероятност да преживеят ИМИ. Заключение: Атеросклерозата е мултифокален процес. Стойностите на ABI и на ДИМ на каротидни и феморални артерии са маркери и предиктори за тежестта на атеросклеротичния процес.

ИЗПОЛЗВАНА ЛИТЕРАТУРА: 1. Гроздински Л. Ултразвукова диагностика на мултифокалната атеросклероза. дисертационен труд. 2008; 2. Станева М.. УЛТРАЗВУКОВА ДИАГНОСТИКА НА ФУНКЦИОНАЛНИТЕ И СТРУКТУРНИТЕ ПРОМЕНИ НА АРТЕРИИТЕ ПРИ БОЛНИ С КОРОНАРНА АТЕРОСКЛЕРОЗА. Дисертационен труд за придобиване на образователна и научна степен “Доктор”.София, 2009; 3. Станева М., Д. Марков, А. Даскалов, Т. Донова Б. Финков.

ЕКСТРАКРАНИАЛНАТА КАРОТИДНА АТЕРОСКЛЕРОЗА ПРИ ПАЦИЕНТИ С И БЕЗ ИСХЕМИЧНА БОЛЕСТ НА СЪРЦЕТОe. Medinfo. 2010;1:61-67. 4. Станева M. Клинично значение на стъпално-брахиалния индекс при пациенти с исхемична болест на сърцето. МЕДИНФО. 2009;1:1–3. 5. Bots M., Baldassare D., Simon A. et al. Carotid intima-media thickness and coronary atherosclerosis: weak or strong relations? Eur Hear J. 2007; 6. Bots M.L., Hofman A. GDE. Common ca-

rotid intima-media thickness and lower extremity arterial atherosclerosis: The Rotterdam study. Arter Thromb. 1994;96:1432-1437. 7. C. Liapis, J. Kakisis AK. Carotid stenosis  : factors affecting symptomatology. Stroke. 2001; 8. Criqui MH, Langer RD FA еt al. Mortality over a period of 10 years in patients with peripheral arterial disease. N Engl J Med. 1992;326:381-386. 9. Elena Olmastroni, MSc, Andrea Baragetti, PhD, Manuela Casula P et al. Mul-

tilevel models to estimate carotid intima-media thicknesscurves for indiwidual cardiovascular risk evaluation. AHA juornal. 2019; 10. Flanigan D, Ballard J RD et al. Duplez ultrasound of superficial femoral artery is a better screening tool that ankle-brachial index to identify at risk patients with lower extremity atherosclerosis. J Vasc Surg. 2008;47 (4), 789-793. 11. Newman AB, Siscovick DS MT et al. Ankle-arm index as a marker of atherosclerosis in the Cardiovascular Health Study.

Cardiovascular Heart Study (CHS) Collaborative Research Group. Circulation. 1993;45:1472-1478. 12. O’Leary Daniel H., Joseph F., Polak et al. Carotid artery Intima and Media Thickness as a Risk Factor for Myocardial Infarction and Stroke in Older Adults. New Eng J Med. 1999;340(1):14-22. 13. Van der Meer I.M., Iglesias del Sol A. et al. Risk factors for progression of atherosclerosis measured at multiple site in the arterial tree. The rotterdam study. Stroke. 2003;34:2374-2379.

ХИРУРГИЯ

В. Гелев, М. Станева, И. Желева-Кючукова „Аджибадем Сити Клиник МБАЛ Токуда“ ЕАД - София

Ключови думи: хронични коронарни оклузии, реканализация, ретроградния достъп.

Място на ретроградния достъп при хронични коронарни оклузии Хроничните коронарни оклузии (ХКО) са едно от най-големите предизвикателства в инвазивната кардиология. Цел на настоящата статия е да се анализира процедурният успех при въвеждане на ретроградния достъп при пациенти с ХКО и различна сложност на лезиите. Материал и методи. Проучването включва 587 пациенти с ХКО, при които е проведен опит за реканализация на съответния съд. Пациентите са разпределени в две групи в зависимост от използвания подход. Група А включва 375 пациенти с ПКИ на ХКО, с използван антеграден и ретрограден достъп, след въвеждане на ретроградния достъп през 2010 г. Разделена е на две подгрупи: А1 (303 пациенти) - при реканализацията на оклузията е използван само антеграден достъп и А2 (72 пациенти) - прилаган антеграден и ретрограден достъп. Контролната група (Група Б) включва 212 пациента с ПКИ на ХКО, при които е използван само антеграден достъп преди приемането на ретроградния достъп като рутинна методика за реканализация. При всички е изчислен J-CTO скор (Japan - Chronic Total Occlusion). Критериите за процедурен успех са базирани на общоприетите при реканализация на ХКО. Резултати. Средната възраст на пациентите в група А е 63.17 г., а в група Б - 60.24 г. В група А са третирани по-възрастни пациенти (р=0.001). При разглеждане комплексността на оклузиите в групите се установява, че пациентите от група А са с J-CTO score 1.72, който е значимо по-голям от този в група В – 0.86 (p<0.001), което е израз на по-голямата комплексност на лезиите в група А. В подгрупа А2 се установява значимо по-висок J-CTO score – 2.39, спрямо 1.56 за подгрупата А1 (p<0.001). Процедурният успех за всички пациенти (групи А и В) е 81.9%. В подгрупата А2 е постигнат по-висок процедурен успех, сравнен с подгрупа А1, като не се достига степен на статистическа значимост (92.60% срещу 84.30%, р=0.077). С нарастване на комплексността на оклузиите (J-CTO score 2 и ≥3) честотата на процедурния успех се запазва в група А около 82%, доката в група В намалява от 47.8% до 25%, което е статистически значимо (p<0.001). В подгрупата само антеграден достъп се отчита тенденция за намаляване на процедурния успех с нарастване на сложността на лезиите, докато ретроградният достъп е употребяван с по-голяма честота и основно при болни с J-CTO score ≥2 (трудни и много трудни оклузии), както и при оклузиите с екстремна сложност (J-CTO score 4 и 5). Заключение. Ретроградният достъп, макар и труден за овладяване, изискващ време и посвещение, се приема като важен и необходим инструмент в арсенала на всеки опитен оператор. Процедурният успех при неговото прилагане е константно висок и не зависи от сложността на оклузиите, за разлика от антеградния. Трябва да се отбележи, че цитираните резултати с висок процедурен успех са постигнати от оператори и центрове с много голям опит и обем извършени процедури.

ВЪВЕДЕНИЕ Хроничните коронарни оклузии (ХКО) са едно от най-големите предизвикателства в инвазивната кардиология. Общоприета е дефиницията, предложена от Европейския клуб за ХКО, според която съществува пълно прекратяване на кръвото56 І Medical Magazine | януари 2021

ка в даден сегмент от коронарната артерия с давност от поне три месеца[1]. Честотата на ХКО варира от около 15 до 30% при пациенти с исхемична болест на сърцето, като може да достигне до над 80% при такива, с проведена вече оперативна коронарна реваскуларизация[1]. ХКО се

установяват при над 1/3 от пациентите при провеждане на коронарна ангиография[1,2,3], с нарастваща честота правопропорционално на възрастта на пациентите[4]. Съществуват данни от множество проучвания, в това число и резултати от публикувани наскоро авторитетни студии

и рандомизирани проучвания, за ползата от реканализация на този тип лезии. Налице са категорични доказателства за това, че реканализацията на ХКО води до значима редукция на ангинозната симптоматика и подобряване на качеството на живот на пациентите, до редукция на исхемичния товар в зоната на оклудираната артерия, което вероятно е причината за подобряване на левокамерната функция. Известни са и благоприятните последици върху електрическата стабилност на миокарда, особено при пациенти след прекаран миокарден инфаркт. Въпреки доказаните ползи от успешното третиране на ХКО, делът на интервенционалното лечение при този тип лезии, остава много нисък, поради което тези пациенти, най-често биват лекувани медикаментозно или се насочват за оперативно лечение[1]. В последните години успеваемостта при реканализация на хронични коронарни оклузии нараства значително и при оператори с голям опит се доближи до нивата на процедурните успехи при неоклузивни перкутанни коронарни интервенции. От голямо значение за подобряването на процедурните резултати е и настъпилата еволюция и развитие на съществуващите техники за реканализация, както и създаването и прилагането на нови такива[2,3,4]. Въвеждането и усъвършенстването на ретроградния достъп доведе до значително по-ефективното успешно третиране на ХКО и се превърна във важен инструмент за реканализация на много комплексни оклузивни лезии, при които традиционните антеградни методи за реканализция са малко ефективни. Ретроградният достъп за реканализация на ХКО е описан за първи път от Khan и Harzler през 1990 г., които извършват балонна ангиопластика на запушен коронарен съд през венозен аортокоронарен байпас. Развоят и съзряването на ретроградните техники настъпва с въвеждането на революционната CART (Controlled Antegrade Retrograde subintimal Tracking) техника от Katoh през 2006 г.[5]. Новото в тази техника е не само преминаването през колатералите до дисталната шапка на оклузията, но и идеята за извършване на дилатация и разширяване на субинтималното пространство в тялото на оклузията, което позволява и улеснява преминаването по предвидим и контролиран начин на водачите в истинския лумен и успешно завършване на процедурата. С времето тази техника се усъвършенства и придобива все по-голяма популярност в Япония, а по-късно в Европа и САЩ[6,7]. За

достигане на запушената артерия дистално от оклузията се използват колатерали, които могат да бъдат септални, епикардни или от байпаси към дисталните части на засегнатия съд. В началото ретроградният достъп е използван при случаи след неуспешна антеградна реканализация. С натрупване на опит, тази нова методика често се прилага като първична стратегия за реканализация на ХКО, така наречения първичен ретрограден подход. В голяма степен успехът им зависи от правилната подготовка и използването на подходящи материали и консумативи. В данните от Европейския регистър за хроничните коронарни оклузии към Европейския клуб, се забелязва тенденция за нарастване на относителния дял на ретроградния достъп, както и нарастване на общия процедурен успех[8]. ЦЕЛ Цел на настоящата статия е да се анализира процедурният успех при въвеждане на ретроградния достъп при пациенти с различна сложност на коронарни оклузии. МАТЕРИАЛ И МЕТОДИ Проучването включва 587 пациенти с ХКО, при които е проведен опит за реканализация на съответния съд. Пациентите са разпределени в две групи в зависимост от използвания подход. Едната група (Група А) включва 375 пациенти с ПКИ на ХКО, при които е използван антеграден и ретрограден достъп, след въвеждане на ретроградния достъп през 2010 г., а контролната група (Група Б) включва 212 пациента с ПКИ на ХКО, при които е използван само антеграден достъп и обхваща пациенти в две последователни години преди приемането на ретроградния достъп като рутинна методика за реканализация. В група (А) са определени две подгрупи: подгрупа А1 (303 пациенти), в която при реканализацията на оклузията е използван само антеграден достъп и подгрупа А2 (72 пациенти), в която е прилаган антеграден и ретрограден достъп. Пациентите от изследваната група са включени проспективно, а контролната група е анализирана ретроспективно. Критериите за включване в студията са: ангиографски установена хронична оклузия на поне една коронарна артерия; възраст >18 години; стенокардна симптоматика и/или обективизирана исхемия в зоната на оклузията, индицирана за реваскуларизация; данни за наличие [www.medmag.bg ] 57

ХИРУРГИЯ

на витален миокард в зоната на оклузията, обективизирано с ЕКГ и ехокардиография (липса на Q зъбец и ненарушена сегментна кинетика), а при наличие на хипо-/акинезия, обективизиране на виталитет със стрес ехокардиография, ЯМР или миокардна сцинтиграфия; клинична и анатомична възможност за провеждане на ПКИ; при многоклонови пациенти първоначално е проведена реваскуларизация на неоклузивните лезии, след обсъждане на индикациите за реваскуларизация спрямо актуалните препоръки, като са взети предвид и предпочитанията на пациента. При всички включени в студията е изчислен J-CTO скор (Japan - Chronic Total Occlusion)[9] като най-разпространената система за оценка сложността на коронарните оклузии, както и е направена оценка и на наличието на колатерали. Използвани са 4 стратегии за преминаване през CTO, в зависимост от посоката на движение на водачите: 1) антеградно преминаване на водач през тялото на оклузията в истински лумен дистално; 2) антеградна дисекация или създаване на субинтимално пространство и дистално преминаване в истински лумен (антеградна дисекация и риентри); 3) ретроградно преминаване на водач през дисталната и проксималната шапка на оклузията в истинския лумен на съда; 4) ретроградна дисекация и риентри. Изборът на първоначалната, и впоследствие включване на последваща стратегия, зависи от характеристиките на CTO лезията, опита на оператора и наличния консуматив. В двете групи при антеградния достъп са използвани едни и същи, утвърдени техники и прийоми за реканализация. В групата с антеграден и ретрограден достъп ретроградният подход се използва най-често при болни с комплексни оклузии и при болшинството от случаите след неуспешен антеграден опит, извършен най-често в нашия център. При всички пациенти е спазен единен протокол за антитромботична и антикоагулантна терапия, включващ предпроцедурно натоварваща доза P2Y12 инхибитор и ацетил салицилова киселина (АСК), интрапроцедурно е използван само нефракциониран хепарин в начална доза от 90100 Е/кг интравенозен болус и поддържане на активирано време на съсирване (АСТ) >300-350 секунди. Постпроцедурно пациентите остават на поддържаща доза P2Y12 инхибитор и АСК. Критериите за процедурен успех са базирани на общоприетите при реканализация на ХКО, а именно - постига58 І Medical Magazine | януари 2021

не на <30% остатъчна стеноза в третирания сегмент и възстановяне на антеграден TIMI (Thrombolysis in Myocardial Infarction) 3 кръвоток в съда[10]. РЕЗУЛТАТИ Средната възраст на пациентите в групата с антеграден и ретрограден достъп е 63.17 г., а в групата само с антеграден достъп 60.24 г. Прави впечатление, че в група А са третирани по-възрастни пациенти (р=0.001). Разпределението по пол и в двете главни групи се характеризира с преобладаване на мъжкия пол – 77.3% без значимост в групите (р=0.809), докато в подгрупите на група А се наблюдава статистически значимо по-голямо присъствие на мъже в група А2 с използван ретрограден достъп (р=0.009). Съгласно J-CTO score оклузиите се определят като: лесни за реканализация при скор = 0, с интермедиерна сложност при скор = 1, с голяма сложност със скор = 2 и много трудни – скор ≥3. При разглеждане комплексността на оклузиите в групите прави впечатление, че пациентите от група А са с J-CTO score 1.72, който е значително по-голям от този в група В – 0.86 (p<0.001), което е израз на по-голямата комплексност на лезиите в група А. Разпределението на оклузиите в двете групи според J-CTO скоровата система е представено на Фиг. 1. В подгрупите на група А се установява значимо по-висок J-CTO score при реканализациите с използване на ретрограден достъп (подгрупа А1) 2.39, спрямо 1.56 за подгрупата само с антеграден достъп (А1) (p<0.001) (Фиг. 2). J-CTO score се явява като предиктор за неуспех и в двете отделни групи, както и при анализ на цялата изследвана популация. В Табл. 1 са представени данните от рок анализ за успеваемостта с променлива J-CTO score. Процедурният успех за всички пациенти в проучването (групи А и В) е 81.9%. В главните групи успешна реканализация е постигната в 86% от случаите в група А (антеграден и ретрограден достъп) и в 74.60% в група В (само антеграден), като разликата е статистически значима (Фиг. 3). В подгрупата с ретрограден достъп (А2) е постигнат по-висок процедурен успех, сравнен с подгрупата само с антеграден достъп, като не се достига степен на статистическа значимост (92.60% сре-

Група

AUC

95% CI

Група А (антеграден и ретрограден)

0.595

0.041

0.514

0.676

0.032

Група В (антеграден)

0.789

0.038

0.714

0.864

<0.001

Общо за групите (А и В)

0.642

0.029

0.585

0.698

<0.001

щу 84.30%, р=0.077). В подгрупа А1 (само антеграден достъп) успеваемостта, сравнена с тази в група В, е значимо по-висока (р=0.009), което вероятно се обяснява с осъвременяване и усъвършенстване на техниките за антеградна реканализация, натрупване на достатъчно практически опит от страна на оператора и центъра. С нарастване на комплексността на оклузиите, израз на която е J-CTO score, честотата на процедурния успех се запазва в група А (антеграден и ретрограден достъп), и намалява значимо в група В (антеграден). Това е особено демостративно при оклузии с голяма и много голяма комплексност (J-CTO score 2 и ≥3), при които процедурният успех в група А е в рамките на 82%, доката в група В намалява от 47.8% до 25%, което е статистически значимо (p<0.001). Освен това се забелязва и значително по-малкия брой пациенти с трудни и много трудни оклузии, които са третирани в групата с антеграден достъп

– 22 и 2 съответно за J-CTO score 2 и 3, докато в група А са адресирни 104 и 44 пациента със скор 2 и 3 съответно. При разглеждане на резултатите в двете подгрупи на група А се установява, че в подгрупата с ретрограден достъп (А2) процедурният успех се запазва, независимо от нарастване на комплексността на процедурите. В група А1 (само антеграден достъп) се отчита тенденция за намаляване на процедурния успех с нарастване на сложността на лезиите (Фиг. 4). Прави впечатление и фактът, че ретроградният достъп е употребяван с по-голяма честота и основно при болни с J-CTO score ≥2, трудни и много трудни оклузии, като оклузиите с екстремна сложност (J-CTO score 4 и 5) са третирани ретроградно (Фиг. 5).

Табл. 1 Рок анализ на J-CTO score като предиктор за неуспех Test Result Variable: J-CTO score

Фиг. 1 Разпределение на пациентите в група А и група В в зависимост от J-CTO score

Фиг. 2 Разпределение между подгрупите в група А в зависимост от J-CTO score (А1 - антеграден достъп и А2 с използване на ретрограден достъп)

Фиг. 3 Ниво на процедурния успех в различните групи

Фиг. 4 Успеваемост в групите в зависимост от стойностите на J-CTO score

[www.medmag.bg ] 59

ХИРУРГИЯ

Фиг. 5 Разпределение на процедурите в различните групи в зависимост от J-CTO score на оклузиите

(2.8, спрямо 1.9, съответно за ретрограден и антеграден достъп)[14].

ДИСКУСИЯ Известно е, че ХКО се срещат по-често при по-възрастни пациенти, обуславящ напреднала форма на исхемична болест на сърцето. Докладваната средна възраст при пациенти с ХКО от проучвания с голям брой участници е между 66 и 68 години, като е значимо по-висока, сравнена спрямо случаите с неоклузивна коронарна болест[1,11]. По-ниската възраст на пациентите с ХКО в нашата кохорта, вероятно се обяснява с по-широкото разпространение на исхемичната болест на сърцето в България, както и по-раннатa и изява в нашата популация. Разпределението по пол в двете групи е идентично, със значимо преобладаване на мъжкия пол, приблизително в три четвърти от случаите, което е почти идентично с данните от публикации, обхващащи големи групи пациенти[12]. При сравняване на J-CTO score се установиха значимо по-високи стойности на скоровата система в групата с антеграден и ретрограден достъп (група А), спрямо групата с антеграден достъп (група В). Интересно е да се отбележи, че стойностите на J-CTO score подгрупата само с антергаден достъп (А2) на група А е значително по-висок от стойностите на същия скор в група В, което идва да покаже, че с натрупване на опит и знания, с времето започват да се адресират успешно и все по-комплексни лезии само с антеграден достъп. Подобна тенденция за нарастване на процедурния успех, след натрупване на опит с времето и усъвършенстване на техниката се съобщава при редица автори, които разглеждат както резултатите от многоцентрови регистри, така също и от едноцентрови регистри. Syrseloudis и съавтори, докладват почти двойно нарастване на дела на оклузиите с голяма и много голяма трудност (J-CTO score ≥2; от 32.6% на 66.7%) за десетгодишен период, успоред60 І Medical Magazine | януари 2021

но с нарастване на процедурния успех[13]. Сред изследваните от нас лица, сложността на хроничните оклузии в подгрупата (А1) с ретрограден достъп е най-висока – J-CTO score 2.36, статистически значимо по-висока от подгрупата само с антеграден достъп (А2) – 1.56, което е доказателство за това, че ретроградният достъп е използван преимуществено при много комплексни оклузии. Подобни резултати се цитират и от други автори. Така например в мета-анализ, публикуван 2020 г. от Megaly и съавт., анализират разликите между процедурни данни и резултати от реканализация на оклузии с антеграден и ретрограден достъп. В него се анализират над десет хиляди пациенти с антеграден и ретрограден достъп и се установява, че ХКО, третирани с ретрограден достъп са със значително по-висок J-CTO score

Честотата на ретроградния достъп в група А (антеграден и реторграден достъп) е 19%, което е съпоставимо с докладваната в литературата, където честотата на ретроградния достъп варира от 14 до над 30 %[6,15]. Galassi и съавтори съобщават за постепенно нарастване на употребата на метода за ретроградната реканализация, след въвеждането му през 2012, в Европейския регистър за хронични оклузии до 25%, средно е 16.5% за центровете, които го използват. В центрове, както и при оператори с много голям опит и обем на перкутанни интервенции на хронични оклузии, честотата на ретроградния достъп е по-голяма, вероятно, рефлектираща голямата сложност на оклузиите, които се интервенират. Brilakis, докладва честота на ретроградния достъп от 39.5% в регистъра PROGRESS – CTO (Prospective Global Registry for the Study of Chronic Total Occlusion Intervention)[16]. В мета-анализ на Patel, който анализира 18 061 пациента с реканализация на ХКО, честотата на ретро-

градния достъп е 26.4%[17]. Използването на ретроградния достъп варира във времето както между различните центрове, така също и при различните оператори. Така например Michael и съавтори, при анализ на резултатите от многоцентров регистър за реканализация на ХКО в САЩ, показват нарастване на честота ретроградния достъп, след въвеждането му като методика от 9% през 2006, до 40% през 2010, до 34% през 2013 г.[15,18]. Нашите резултати се доближават до данните за ретроградните процедури от Европейския регистър за ХКО, които са анализирани от Sianos и съавтори, където септални колатерали са използвани в 79.4% от случаите, а епикардни - в 20.6%[19] докато в мета-анализа на Sabbagh и съавтори, които анализират резултатите от 26 проучвания с ретрограден достъп, септалните колатерли са използвани в 68.7%, епикардни и венозни графто-

ве при 26% и 5.2% съответно[20]. В нашето проучване процедурният успех в групата с антеграден и ретрограден достъп (група А) е 86%, статистически значимо по-висок, сравнен с успеха в групата с антеграден достъп (група В) – 74.6% (p=0.001). Резултатите ни са съпоставими с тези докладвани в литературата от различни регистри, както и от малкото рандомизирани проучвания, в центрове с натрупан вече опит при реканализация на хронични коронарни оклузии. Szijgyarto и съавтори, през 2019 г., докладват резултатите от регистъра на Европейския клуб за хронични оклузии. Това е проспективен регистър, основан 2008 г., в който опитни оператори (с >50 ПКИ на ХКО годишно), въвеждат своите резултати от проведени процедури по реканализация. При включени над 20 000 пациента, регистрираният процедурен успех е 84.2%, като честотата на ретроградния достъп

е съпоставима с нашите резултати – 20.2%. Също така се забелязва и тенденция за нарастване на процедурния успех, успоредно с нарастване на комплексността на третираните оклузии, като с годините делът на оклузиите с J-CTO score >1 нараства от 53% до 68%[2]. ЗАКЛЮЧЕНИЕ Ретроградният достъп, макар и труден за овладяване, изискващ време и посвещение, се приема като важен и необходим инструмент в арсенала на всеки опитен оператор. Процедурният успех при неговото прилагане е константно висок и не зависи от сложността на оклузиите, за разлика от антеградния. Трябва да се отбележи, че цитираните резултати с висок процедурен успех са постигнати от оператори и центрове с много голям опит и обем извършени процедури.

ИЗПОЛЗВАНА ЛИТЕРАТУРА: 1. Fefer P, Knudtson ML, Cheema AN, Galbraith PD, Osherov AB, Yalonetsky S, et al. Current perspectives on coronary chronic total occlusions: the Canadian Multicenter Chronic Total Occlusions Registry. J Am Coll Cardiol 2012;59(11):991–7. 2. Kahn JK. Angiographic suitability for catheter revascularization of total coronary occlusions in patients from a community hospital setting. Am Heart J. 1993;126(3 Pt 1):561–4. 3. Jeroudi OM, Alomar ME, Michael TT, Sabbagh AE, Patel VG, Mogabgab O, et al. Prevalence and management of coronary chronic total occlusions in a tertiary veterans affairs hospital. Catheter Cardiovasc Interv. 2014;84(4):637–43 4. Cohen HA, Williams DO, Holmes Jr DR, Selzer F, Kip KE, Johnston JM, et al. Impact of age on procedural and 1-year outcome in percutaneous transluminal coronary angioplasty: a report from the NHLBI Dynami Registry. Am Heart J. 2003;146(3):513–9. 5. Surmely JF, Tsuchikane E, Katoh O, et al. New concept for CTO recanalization using controlled antegrade and retrograde subintimal tracking: the CART technique. J Invasive Cardiol. 2006;18(7):334-338.

6. Rathore S, Katoh O, Tuschikane E, Oida A, Suzuki T, Takase S. A novel modification of the retrograde approach for the recanalization of chronic total occlusion of the coronary arteries intravascular ultrasound-guided reverse controlled antegrade and retrograde tracking. JACC Cardiovasc Interv 2010;3:155–164. 7. Thompson CA, Jayne JE, Robb JF, et al. Retrograde techniques and the impact of operator volume on percutaneous intervention for coronary chronic total occlusions an early U.S. experience. JACC Cardiovasc Interv 2009;2:834–42. 8. Galassi AR, Sianos G, Werner GS, Escaned J, Tomasello SD, Boukhris M, et al. Retrograde recanalization of chronic total occlusions in Europe: procedural, in-hospital, and long-term outcomes from the multicenter ERCTO registry. J Am Coll Cardiol 2015;65:2388–400. 9. Morino Y, Abe M, Morimoto T, Kimura T, Hayashi Y, Muramatsu T, Ochiai M, Noguchi Y, Kato K, Shibata Y, Hiasa Y, Doi O, Yamashita T, Hinohara T, Tanaka H, Mitsudo K, Investigators JCR. Predicting successful guidewire crossing through chronic total occlusion of native coronary lesions within 30 minutes: The j-cto (multicenter cto registry in japan) score as a difficulty grading and time as-

sessment tool. JACC Cardiovasc Interv. 2011;4:213–221. 10. Morrow DA, Antman EM, Charlesworth A, Cairns R, Murphy SA, de Lemos JA, Giugliano RP, McCabe CH, Braunwald E. TIMI risk score for ST-elevation myocardial infarction: A convenient, bedside, clinical score for risk assessment at presentation: An intravenous nPA for treatment of infarcting myocardium early II trial substudy. Circulation. 2000 Oct 24;102(17):2031-7. doi: 10.1161/01. cir.102.17.2031. PMID: 11044416.) 11. Råmunddal T, Hoebers LP, Henriques JP, Dworeck C, Angerås O, Odenstedt J, Ioanes D, Olivecrona G, Harnek J, Jensen U, Aasa M, Albertsson P, Wedel H, Omerovic E. Prognostic Impact of Chronic 11Total Occlusions: A Report From SCAAR (Swedish Coronary Angiography and Angioplasty Registry). JACC Cardiovasc Interv. 2016 Aug 8;9(15):1535-44 12. Godino C, Giannattasio A, Scotti A, et al. Risk of cardiac and sudden death with and without revascularisation of a coronary chronic total occlusion. Heart. 2019;105(14):1096-1102. 13. Syrseloudis D, Secco GG, Barrero EA, Lindsay AC, Ghione M, Kilickesmez K, Foin N, Martos R, Di Mario C. Increase in J-CTO lesion complexity score ex-

plains the disparity between recanalisation success and evolution of chronic total occlusion strategies: insights from a singlecentre 10-year experience. Heart. 2013;99:474–479. 14. Megaly M, Ali A, Saad M, Omer M, Xenogiannis I, Werner GS, Karmpaliotis D, Russo JJ, Yamane M, Garbo R, Gagnor A, Ungi I, Rinfret S, Pershad A, Wojcik J, Garcia S, Mashayekhi K, Sianos G, Galassi AR, Burke MN, Brilakis ES. Outcomes with retrograde versus antegrade chronic total occlusion revascularization. Catheter Cardiovasc Interv. 2020 Nov;96(5):10371043. doi: 10.1002/ccd.28616. Epub 2019 Nov 28. PMID: 31778041. 15. Wu EB, Tsuchikane E, Lo S, et al. Chronic Total Occlusion Wiring: A Stateof-the-Art Guide From The Asia Pacific Chronic Total Occlusion Club. Heart Lung Circ. 2019;28(10):1490-1500. doi:10.1016/j.hlc.2019.04.004 16. Brilakis ES, Grantham JA, Rinfret S, Wyman RM, Burke MN, Karmpaliotis D, Lembo N, Pershad A, Kandzari DE, Buller CE, et al. A percutaneous treatment algorithm for crossing coronary chronic total occlusions. JACC Cardiovasc Interv. 2012;5:367–379. 17. Patel VG, Brayton KM, Tamayo A, et al. Angiographic success and proce-

dural complications in patients undergoing percutaneous coronary chronic total occlusion interventions: a weighted meta-analysis of 18,061 patients from 65 studies. JACC Cardiovasc Interv. 2013;6(2):128-136. doi:10.1016/j. jcin.2012.10.011 18. Michael TT, Karmpaliotis D, Brilakis ES, Fuh E, Patel VG, Mogabgab O, Alomar M, Kirkland BL, Lembo N, Kalynych A, Carlson H, Banerjee S, Lombardi W, Kandzari DE. Procedural outcomes of revascularization of chronic total occlusion of native coronary arteries (from a multicenter United States registry). Am J Cardiol. 2013 Aug 15;112(4):488-92. 19. Sianos G, Barlis P, Di Mario C, Papafaklis MI, Buttner J, et al. European experience with the retrograde approach for the recanalisation of coronary artery chronic total occlusions. A report on behalf of the euroCTO club. EuroIntervention 2008;4:84–92. 20. El Sabbagh A, Patel VG, Jeroudi OM, et al. Angiographic success and procedural complications in patients undergoing retrograde percutaneous coronary chronic total occlusion interventions: a weighted meta-analysis of 3,482 patients from 26 studies. Int J Cardiol. 2014;174(2):243-248.

[www.medmag.bg ] 61

НЕВРОЛОГИЯ

Н. Нейков, А Симеонова, Н. Михнев, Р. Хараланова, К. Михайлова, Ив. Стайков Клиника по Неврология, Аджибадем Сити Клиник Токуда Болница

Сравнителна характеристика на качеството на съня при пациенти с хронична инсомния и синдром на неспокойните крака

Хроничната инсомния (ХИ) и синдромът на неспокойните крака (СНК) са често срещани и социално значими заболявания, водещи до значително нарушение на съня и влошаване на качеството на живот. Диагнозата при пациентите от настоящото изследване е поставена въз основа на критериите, залегнали в третото издание на Международната класификация на нарушенията на съня (ICSD-III). Проведоха се полисомнографски записи в болнични условия при 220 пациента, от които 120 с оплаквания от ХИ и 100 със СНК, с цел сравнение на архитектониката на съня между двете състояния. Оценката е направена въз основа на следните параметри: общо време на съня (total sleep time - TST), сънна латeнция (SL - sleep latency), общо време на будност след заспиване (WASO - wake after sleep onset), структура на съня и сънна ефективност (СЕ).

т изследваните лица в групата на пациенти с ХИ сънна латенция < 200 мин. са имали 87 (72.5%), а тези със SL > 200 мин. са били съответно 33 (27.5%). В сравнение при групата със СНК SL < 200 мин. са имали 81 (81%) и 19 (19%) със SL > 200 мин. (Фиг. 1).

Сънна ефективност под 70% в групата на пациенти с ХИ са имали 66 (55%) пациента. В групата на пациенти със СНК със СЕ < 70% са били 65 (65%) пациента. При пациенти с ХИ, СЕ >80% са имали 54 (45%) пациента, а при пациентите със СНК те са били 35 (35%) пациента. Фрагментирането на съня измерено чрез времето на будност след заспиване при пациенти с ХИ е: WASO 62 І Medical Magazine | януари 2021

<100 мин. при 29 (24%) пациента, WASO >100 мин. съответно 91 (76%) пациента. Същият параметър отчетен при пациенти със СНК е: WASO < 100 мин. при 53 (53 %) пациента, а WASO >100 мин. при 47 (47%) пациента (Фиг. 2). Промени в структурата на съня са следните: при пациентите с ХИ, първи стадий (N1) на съня до 5 % от общото време на сън са имали 9 (7.5%) пациента, като останалите пациенти с продължителност на първи стадий > 5 % са били 111 (92.5%). При пациентите със СНК същите параметри са: до 5% първи стадий - няма пациенти, останалите са имали продължителност >5% - 100%. С продължителност на втори стадий на съня (N2) до 50% са 69 (57.5%)

пациента от тези с ХИ и 63 (63%) пациента от тези със СНК. Продължителност на втори стадий над 50% са били 51 (42.5%) с ХИ и 37 (37%) от пациентите със СНК. При пациентите с ХИ не е регистриран трети стадий на съня (N3) при 5 (4.1%), а при болните със СНК при 13 (13 %). Трети стадий на съня до 20% от TST са имали 64 (53.3 %) при ХИ и 50 (50%) при пациенти със СНК. REM фаза на съня не се регистрира при 13 болни с ХИ (11%). При всички болни със СНК е регистрирана РЕМ фаза на съня с определена продължителност. Продължителност на РЕМ фазата <10 % е регистрирана при 26 (21%) пациента с ХИ и съответно при 83 пациента (83%) със СНК (Фиг. 3).

(фиг3)

Фиг. 1

ХИ

СНК

Фиг. 2

Фиг. 3

[www.medmag.bg ] 63

НЕВРОЛОГИЯ

Направените изследвания доведоха до последващите изводи. Общото време на съня при пациенти с ХИ е удължено в сравнение с пациентите със СНК. Не се установява отчетлива разлика в сънната ефективност в изследваните групи. Регистрира се разлика по отношение на сънната латенция над 200 минути в сравнените групи, като при пациентите с ХИ, SL над 200 мин. се среща по-често. Отчита се разлика по отношение на фрагментирането на съня, като WASO с по-голяма продължителност е двойно по-често в групата на пациентите с ХИ. Не се отчита значима промяна в продължителността на N1 и N2, като и при двете групи последните са с по-голяма продължителност. По-честа е липсата на N3 при пациентите със СНК. RЕМ фазата на съня липсва при 11% от пациентите с хронична инсомния. RЕМ фаза на съня се регистрира при всички пациенти със СНК, като е значително по-скъсена в сравнение с пациенти с ХИ.

64 І Medical Magazine | януари 2021

В световната литература се намират съпоставими данни. Отделни клинични проучвания, както и мета анализи на база данни също показват значително увеличение в WASO при редуцирана и нестабилна REM фаза на съня, при пациентите с ХИ[1]. Някои автори смятат че повлияването на последната трябва да бъде основна цел при проучване на бъдещо лечение[2,3]. Литературните данни показват, че пациентите със СНК и особено тези с периодично движение на крайниците, имат значителна редукция в бавно-вълновия сън в регистрираните проучвания, както и в сега описаното - удължаване на времето на влизане в REM и редукция на N3 и REM. Смята се че желязо-допаминовия модел на заболяването, влияе допълнително върху неустойчивостта[4]. ЗАКЛЮЧЕНИЕ Пациентите с ХИ и СНК имат сходни общи оплаквания – фрагментиран и нарушен сън, съответно влошено качество на живот. Достъпността и честотата на провеждане на съвременните полисомнографските изследвания дават точни и обективни данни за физиологичните промени и разлики при тези състояния и показват нови цели за индивидуализирано лечение.

ИЗПОЛЗВАНА ЛИТЕРАТУРА: 1. Erman MK. Sleep architecture and its relationship to insomnia. J Clin Psychiatry. 2001;62 Suppl 10:9-17. 2. Yetton BD, McDevitt EA, Cellini N, Shelton C, Mednick SC. Quantifying sleep architecture dynamics and individual differences using big data and Bayesian networks. PLoS One. 2018 Apr 11;13(4):e0194604 3. Riemann D, Spiegelhalder K, Nissen C, Hirscher V, Baglioni C, Feige B. REM sleep instability--a new pathway for insomnia? Pharmacopsychiatry. 2012 Jul;45(5):167-76. doi: 10.1055/s-0031-1299721. Epub 2012 Jan 30. 4. Ferri R, Manconi M, Aricò D, Sagrada C, Zucconi M, Bruni O, Oldani A, Ferini-Strambi L. Acute dopamine-agonist treatment in restless legs syndrome: effects on sleep architecture and NREM sleep instability. Sleep. 2010 Jun;33(6):793-800.

[www.medmag.bg ] 65

НЕВРОЛОГИЯ

С. Скелина Клиника по Неврология, УМБАЛ „Александровска“, Катедра по неврология, МУ - София

Ключови думи: апоморфин, дълбока мозъчна стимулация, инфузионна терапия, леводопа интестинален гел, напреднала болест на Паркинсон.

Индивидуализиран терапевтичен подход при пациенти с напреднала болест на Паркинсон

Паркинсоновата болест е второто по честота невродегенеративно заболяване след болест на Алцхаймер, като в световен мащаб тенденцията е за удвояване на броя болни за последните 30 години. В България пациентите с болест на Паркинсон се изчисляват на около 13-14 000. Лечението на заболяването е симптоматично, с цел подобряване качеството на живот. В ранния стадий на болест на Паркинсон се постига сравнително добър медикаментозен контрол на двигателната симптоматика чрез използването на комбинации от перорални медикаменти, които увеличават нивата на допамин в мозъка. В напредналите стадии, обаче, се наблюдава намаляване на ефективността на пероралната терапия, което заедно с появата на моторни флуктуации и дискинезии определят нуждата от преминаване към някои от съвременните методи за лечение на напреднала болест на Паркинсон. В България са достъпни и трите метода на лечение – продължителна инфузия на леводопа интестинален гел, подкожна инфузия на апоморфин и дълбока мозъчна стимулация. За постигане на оптимален контрол на заболяването е необходим индивидуализиран подход с отчитане на възрастта, превалиращите симптоми, показанията за различните методи при съображение на контраиндикациите и специфичния за пациента риск от усложнения.

Паркинсоновата болест е второто по честота невродегенеративно заболяване след болест на Алцхаймер, като в световен мащаб тенденцията е за удвояване на броя болни за последните 30 години. Невродегенеративните заболявания от своя страна се явяват водеща причина за инвалидизация на населението[1]. Предвид неясната етиология и патогенеза при тези заболявания, към момента единственото възможно лечение е симптоматичното с цел подобряване на качеството на живот. Поради тази причина е много важно лечението на пациентите с болест на Паркинсон да бъде индивидуализирано и изборът на медикаменти да бъде съобразен с конкретните симптоми, стадия на заболяването, наличните противопоказания и риск от усложнения при 66 І Medical Magazine | януари 2021

отделния пациент. Паркинсоновата болест е прогресиращо заболяване, което се характеризира с моторни и немоторни симптоми. Моторните прояви включват брадикинезия, ригидност, тремор и постурална нестабилност и се дължат основно на дефицит в допаминергичната система. В ранните стадии симптомите се повлияват сравнително добре от комбинацията на перорални медикаменти, повишаващи нивата на допамин в мозъка. С напредването на болестта и появата на двигателни усложнения, обаче, тези лекарства вече не могат да осигурят адекватен симптоматичен контрол. На този етап е важно насочването на пациента към специалист по двигателни нарушения за преценка на индикациите за преминаване към някои от методите за лечение

на напреднала болест на Паркинсон. Те са три и всички са достъпни за българския пациент. Два от методите осигуряват постоянни серумни концентрации на медикамента чрез продължителна инфузия на леводопа - интестинален гел или апоморфин. Разликата при двата метода е видът на медикамента и начинът на инфузия – в единия случай инфузията е чрез тръбичка в тънките черва, а в другия – чрез подкожно инжектиране. Третият метод за лечение на напреднала болест на Паркинсон е дълбоката мозъчна стимулация (ДМС), която се осъществява чрез имплантиране на електроди в базалните ядра – най-често в субталамичното ядро. В настоящето изложение ще бъдат представени важни практически на-

соки, свързани с подбора на подходящи пациенти за лечение с методите за напреднала болест на Паркинсон, както и индикациите и контраиндикациите за всеки един от трите метода[2]. ЗАЩО СЕ РАЗЛИЧАВАТ МЕТОДИТЕ НА ЛЕЧЕНИЕ В РАЗЛИЧНИТЕ СТАДИИ НА БОЛЕСТ НА ПАРКИНСОН? Болестта на Паркинсон е прогресиращо заболяване. Моторните и немоторни симптоми се дължат на невронална смърт в различни мозъчни структури и най-вече в субстанция нигра. Това обуславя и характерния за заболяването допаминов дефицит, който е отговорен за двигателните симптоми и предопределя основния терапевтичен подход, свързан с приложението на допаминергични медикаменти. В началото на заболяването пероралната терапия се прилага във възможно най-ниска ефективна дневна доза, обикновено разделена в 3 приема[3]. На този етап на болестта са налице достатъчно на брой неврони в субстанция нигра, които осъществяват ендогенен допаминов синтез и складират излишното количество леводопа така, че да се осигури равномерна и постоянна стимулация на допаминовите рецептори в стриатума и добър контрол на двигателната симптоматика. С прогресията на заболяването, обаче, броят на допамиергичните неврони в субстанция нигра достига критичен минимум. Това от една страна e свързано със значително намаляване на ендогенния допаминов синтез, което изисква повишаване на дневната доза на допаминергичните медикаменти. От друга страна се нарушава складиращата роля на невроните на субстанция нигра, което води до изразени флуктуации в стимулирането на допаминовите рецептори в стриатума, които са в пряка зависимост от плазмените концентрации на медикамента. Достигането на пикови плазмени концентрации след приема на медикамента обуславя наличието на неволеви движения, известни като пикови дискинезии. Последващият рязък спад в плазмените му нива обяснява увеличената продължителност на off-фазата, характерна за късния стадий на Паркинсоновата болест. Тези промени, заедно със стеснения терапевтичен прозорец в напредналия стадий на болестта, определят нуждата от интензифициран режим на прием на медикамента до 4-5 пъти дневно, заедно с увеличение на общата дневна доза на леводопа[4]. Осигуряването на стабилни плазмени кон-

центрации се постига чрез помпи за продължителна инфузия на допаминергични медикаменти. В единия случай медикаментът е леводопа интестинален гел, който се инфузира чрез специална PEG-J система интрадуоденално. В другия случай медикаментът е апоморфин - допаминов агонист, чиято инфузия е субкутанно, чрез микропомпа. КАК ДА ОПРЕДЕЛИМ КОГА И КОЙ ПАЦИЕНТ Е ПОДХОДЯЩ ЗА ПРЕМИНАВАНЕ КЪМ НЯКОЙ ОТ МЕТОДИТЕ ЗА ЛЕЧЕНИЕ НА НАПРЕДНАЛА ПАРКИНСОНОВА БОЛЕСТ? Пероралното приложение на антипаркинсонови медикаменти може да се счита за неефективно, когато двигателните флуктуации със или без дискинезии са изразени до степен, нарушаваща качеството на живот. За адекватна перорална терапия се счита комбинацията от леводопа с допаминови агонисти, МАО-В и COMT инхибитори в терапевтични дози. Най-общо се обмисля преминаване към някои от методите за лечение на напреднала болест на Паркинсон при пациенти, които приемат леводопа поне 5 пъти дневно, въпреки че броят на приемите не е от определящо значение, ако медикаментът се толерира добре и води до значително намаляване на дневната продължителност на времето, прекарано в оff-фаза. При преценка на индикациите за инвазивно лечение се вземат предвид както продължителността (>1-2 часа на ден), така и тежестта на оff-периодите на фона на оптимална перорална терапия. Пациенти с тежко протичащи оff-периоди, са индицирани за преминаване към инвазивно лечение, независимо от тяхната продължителност. В случай, че симптомите продължават да не се контролират достатъчно добре при оптимална перорална терапия или се появят странични ефекти (обективизирано от пациентския дневник), последните се считат за неефективни, а допълнителните промени в терапията – безсмислени. Наличието на двигателни флуктуации и дискинезии, които не се повлияват от неколкократни опити за включването на амантадин (100-400 мг дневно) в повечето случаи се считат за индикация за инвазивно лечение. Ако пациентите отговарят на горните критерии, може да се обсъжда възможността за преминаване към инвазивна терапия и при продължителност на заболяването <4 години[2]. Индикациите за прилагане на инвазивните методи за лечение на на[www.medmag.bg ] 67

НЕВРОЛОГИЯ

преднала боелст на Паркинсон са обобщени в Табл. 1. Табл. 1 Индикации за преминаване към съвременните методи на лечение на напреднала Паркинсонова болест

При така описаните субтипове, леката форма се среща с най-голяма честота при 49-53% от

Индикации за преминаване към инвазивните методи на лечение при ПБ • Добър първоначален отговор на леводопа • Продължителност на заболяване >4 години* • Липса на достатъчно добър контрол на симптомите при оптимална перорална терапия, което включва: - обща продължителност на оff-фазата >1-2 часа/дневно - наличие на тежко протичащи оff-периоди, независимо от продължителността им - необходимост от 5-кратен прием на перорални медикаменти • Наличие на двигателни флуктуации и дискинезии, които не се повлияват от неколкократни опити за включването на амантадин (100-400 мг дневно) *Ако пациентите отговарят на горните критерии, трябва се обсъжда възможността за преминаване към инвазивна терапия и при продължителност на заболяването <4 години

От терапевтична гледна точка е важно да се направи реалистична преценка на ползите от прилагането на съвременните методи на лечение. Резултатите по отношение на контрола на двигателната симптоматика при отделния пациент са в пряка зависимост от степента на първоначалния отговор към леводопа и прогресията на заболяването [5,6]. В литературата се намират все повече доказателства в полза на твърдението, че Паркинсоновата болест има хетерогенно протичане, което може да се обобщи в няколко субтипа. Използването на подобен подход все още не е залегнал в клиничната практика, но би имал важно приложение в диагностицирането и предвиждането на очаквания терапевтичен отговор при отделния пациент [7]. Един от подходите разделя пациентите с болест на Паркинсон в 3 групи като се отчита предоминирането на моторни и немоторни симптоми[5,8,9,10]: 1. Лека форма, с преобладаващи моторни симптоми: по-ранно начало, леки моторни и немоторни симптоми, бавна прогресия, добър терапевтичен отговор[5,6]. 2. Междинна форма: по-късно начало за заболяването в сравнение с леката форма, средно тежки симптоми, умерен терапевтичен отговор[5,6]. 3. Малигнена форма: разгърната клинична картина още в началото на заболяването, включваща моторни прояви в съчетание с поведенчески нарушения по време на REM съня, леко когнитивно нарушение, ортостатична хипотония, лош терапевтичен отговор, по-изразени промени на DaTSCAN, по-тежка атрофия в специфични региони на MРТ, ниски нива на β-амилоид и ниско съотношение β-амилоид/t-tau в ликвора, бърза прогресия[5,6]. 68 І Medical Magazine | януари 2021

пациентите. Междинната форма е характерна за 35-39%, а най-рядка е малигнената форма, която засяга 9-16% от болните. Очакваната бързина на прогресия е силно вариабилна в отделните групи. В клинико-патологично проучване сред трите групи се установява, че времето от диагнозата до първите сериозни симптоми, влошаващи качеството на живот (чести падания, инвалидизация, деменция, нужда от допълнителни грижи в дом) е средно 3.5 години при малигнената форма, в сравнение с 8.2 години при междинната и 14.3 години при леката форма. Средната продължителност на живот след поставяне на диагнозата е 8.1 години при малигнената форма, 13.2 години при междинната форма и 20.2 години при леката форма[6]. Сравнението на ефикасността на трите метода по отношение на отделните симптоми при напреднала Паркинсонова болест е важно от гледна точка на възможността за индивидуализиране на подхода за избора на конкретен вид инвазивна терапия. МОТОРНИ ФЛУКТУАЦИИ И ДИСКИНЕЗИИ Към момента липсват големи рандомизирани проучвания, които директно сравняват ефективността на трите извазивни метода на лечение. Такива данни могат да се намерят за всеки метод поотделно в различни по-малки проучвания. От друга страна трябва да се има предвид, че повечето проучвания изкривяват реалността, изключвайки прекалено възрастни пациенти в напреднал стадий на болестта. По отношение на повлияване на моторните флуктуации, в частност намаляване на времето в off-фаза и времето с дискинезии в литературата се намират следните данни. Инфузията на леводопа интестинален гел води до подобрение на двигателните флуктуации

и времето с дискинезии съответно с 49-64% и 43-64%[11,12]. Инфузионното лечение с апоморфин подобрява моторните флуктуации и времето с дискинезии, съответно с 50-85% и 43-64%[13]. С ДМС на субталамичното ядро се постига подобрение на моторните флуктуации с намаляване на времето в off-фаза с 2568%, възможност за редуциране на дозата на леводопа с 31-68%, както и намаляване на дискинезиите с 40-60%[14]. В заключение, трите метода имат съпоставими резултати по отношение на повлияването на моторните флуктуации и дискинезиите, като най-много са наличните литературни данни за ефективността при ДМС. ПОСТУРАЛНА НЕСТАБИЛНОСТ И ПАДАНИЯ Общото правило е, че и трите метода за лечение на напреднала Паркинсонова болест са ефективни по отношение на постуралната нестабилност и паданията, но единствено в следните случаи – при нарушения в равновесието и походката, които се подобряват от леводопа или се дължат на пикови дискинезии (пациентът трябва да е стабилен в off-фазата)[15,16,17,18]. Постуралната нестабилност и нарушенията в походката, която не се повлияват от терапия с леводопа, не се подобряват и от приложението на инвазивните методи. Приложението на ДМС на субталамичното ядро за повлияване на постуралните нарушения трябва да се прилага при по-млади пациенти, като ползата е пряко зависима от ефективността на леводопа по отношение на аксиалните двигателни симптоми предоперативно[18]. При пациенти над 70 години ДМС на субталамичното ядро се свързва с повишен риск от нестабилност и чести падания постопративно, поради което не се предпочита като метод[18,19]. КОГНИТИВНИ НАРУШЕНИЯ Различни по тежест когнитивни нарушения са характерни за напредналия стадий на болест на Паркинсон. Те водят до допълнително влошаване на двигателната активност и нарушават качеството на живот[20]. Появата им е вследствие на холинергичен дефицит и могат да се влошат от допаминергични медикаменти поради засилване на дибаланса в тези медиаторни системи. Поради това приложението на инвазивните методи за лечение на напреднала болест на Паркинсон трябва да се базира на оценката на съотношението полза/риск при конкретния пациент. Тя включва преценка на очаквания ефект на инфузи-

онната терапия по отношение двигателните симптоми, като се вземе предвид и очакваната прогресия на заболяването със и без такава терапия. Изразени когнитивни нарушения, чести падания, феномен на замръзването са симптоми, които потенциално намаляват ползата от извазивните методи на лечение. От друга страна, пациенти с леки когнитивни симптоми, свързани с нарушено внимание и концентрация, като проява на немоторни флуктуации, както и наличието на фрийзинг феномен по време на off-фаза могат да се повлияят благоприятно от инвазивните терапии[21]. Поради това е важно оценката на когнитивния статус и фрийзинг феномена да се извършава в оn- и off-фаза. Приложението на ДМС на субталамичното ядро е показано при пациенти с нормален за възрастта когнитивен статус и трябва да се избягва при болни с деменция поради риск от задълбочаване на когнитивния дефицит постоперативно[18,22]. Ефектите върху когницията, касаещи инфузионните терапии с леводопа интестинален гел или апоморфин са противоречиви[18,23]. Очаквано, приложението на допаминергични медикаменти повишава риска от поява на обърканост и халюцинации при пациенти с предшестващ когнитивен дефицит, като се счита, че той е по-голям при лечение с апоморфин, в сравнение с леводопа интестинален гел. Инфузионна терапия с леводопа или апоморфин може да се прилага при болни с леко когнитивно нарушение в случай, че пациентът може да разчита на адекватна грижа от близък. НЕМОТОРНИ СИМПТОМИ Немоторните прояви при напреднала Паркинсонова болест често се свързват с недопаминергични дефицити, което определя и трудното им медикаментозно повлияване. Повечето литературни данни са свързани с ефектите на инвазивните методи на лечение върху проявите на деменция, халюцинации и депресия. Първите два симптома са разгледани по-горе. Депресията е сравнително честа немоторна проява на Паркинсоновата болест, която може да предшества двигателните нарушения. Съпътстващи депресията са нарушенията в няколко медиаторни системи, включително допаминергичната. Това определя и възможното подобрение на депресивната симптоматика от приложение на допаминови агонисти, в частност - инфузия на апоморфин[2]. Литературните данни, каса[www.medmag.bg ] 69

НЕВРОЛОГИЯ

ещи ефектите на леводопа интестинален гел по отношение на депресията са противоречиви, като в крайна сметка наличието на депресия не е противопоказание за преминаване към този вид лечение[24]. Наличието на тежка депресия, обаче, се явява относително противопоказания за ДМС, поради данни за задълбочаване на състоянието и повишен суициден риск следоперативно[25]. Обобщение на ефектите на отделните методи на лечение върху клиничните симптоми при напреднала Паркинсонова болест са представени в Табл. 2.

Табл. 2 Избор на конкретен метод на лечение според наличните симптоми (адаптирано от Odin P et al., 2015)

70 І Medical Magazine | януари 2021

Абсолютните и относителни противопоказания за приложение на инвазивните методи са представени в Табл. 3. НАЙ-ЧЕСТИТЕ УСЛОЖЕНИЯ ПРИ ПРИЛОЖЕНИЕТО НА ОТДЕЛНИТЕ МЕТОДИ ЩЕ БЪДАТ ИЗБРОЕНИ НАКРАТКО. Усложнения, свързани с ДМС могат да възникнат по време на оперативното имплантиране на електродите, в периоперативния период и в периода на стимулация. Преценка на риска от приложението на ДМС се прави индивидуално за всеки пациент, с акцент върху възрастта и наличие на когнитивни/

Леводопа интестинален гел

Апоморфин

Дълбока мозъчна стимулация

Дискинезии

Нарушена абсорбция на пероралните медикаменти

Немоторни флуктуации - тревожност, апатия, болка

Нарушения в поддържането на съня

Леки халюцинации

+/–

Изразени халюцинации/психоза

+/–

–

Анамнеза за лекарствено обусловени халюцинации/делюзии

+/–

Лекарствено обусловена дневна сънливост

+/–

–

+/–

Нарушен контрол на импулсите

–

Леко когнитивно нарушение

+/–

Деменция

+/–

–

Тежка депресия, рефрактерна на лечение

+/–

–

Симптоми

Дизартрия

–

Дисфагия

+/–

–

Постурална нестабилност, фрийзинг, падания, резистентни на леводопа

+/–

–

Синдром на неспокойните крака

+/–

Ортостатична хипотония

+/–

–

+/–

Инвазивен метод на лечение

Абсолютни противопоказания

Относителни противопоказания

Леводопа интестинален гел

• Липса на терапевтичен отговор към леводопа • Невъзможност на пациента/ близкия да се справя с помпата за приложение • Абсолютни/относителни противопоказания за коремна операция

• Нисък комплайънс към перорална терапия • Предшестваща полиневропатия • Умерена към тежка деменция • Хабитуални особености, водещи до трудности при носене на помпата

Апоморфин

• Липса на терапевтичен отговор към леводопа • Невъзможност на пациента/ близкия да се справя с помпата за приложение

• Нисък комплайънс към перорална терапия • Леко когнитивно нарушение или деменция • Нарушен контрол на импулсите

Дълбока мозъчна стимулация

• Липса на терапевтичен отговор към леводопа, с изключение на тремор • Деменция • Тежка мозъчна атрофия или лезия в траекторията на имплантация

• Нисък комплайънс към перорална терапия • Възраст >70-75 год. • Тежка депресия • Соматични заболявания, повишаващи оперативния риск

психични нарушения. Наложително е да се направи оценка от психиатър поради риск от развитие на апатия постоперативно, както и да бъде взета под внимание налична депресивна симптоматика в миналото. Пациенти с когнитивни нарушения не са подходящи за ДМС поради риск от влошаване на състоянието. Аксиални симптоми като постурална нестабилност, феномен на замръзването, дизартрия също могат да се влошат след ДМС[26,27]. Най-честите странични ефекти от субкутанната инфузия на апоморфин са болезненост в мястото на инфузия, поява на подкожни нодули, наддаване на тегло, невропсихиатрични симптоми като халюцинации и делюзии, дневна сънливост, ортостатична хипотония, понякога гадене[24,28,29]. За минимизиране на риска от усложнения трябва да се осигури оптимална грижа за кожата, правилно използване на съвременни и стерилни канюли, редовно проследяване

Табл. 3 Абсолютни и относителни противопоказания за приложение на инвазивните методи за лечение на напреднала Паркинсонова болест (адаптирано от Odin P et al., 2015)

на кръвни показатели за потенциална автоимунна хемолитична анемия (изключително рядка) и проследяване на пациента за развитие на поведенчески нарушения, свързани с лечението с допаминов агонист. Усложненията от приложението на леводопа интестинален гел са свързани основно с операцията, устройството и с медикамента. Най-честите усложнения, свързани с операцията/устройството са компликации по време на поставянето, болка, свързана с процедурата, постоперативна инфекция на раната, дислокация и запушване на устройството. Други докладвани странични реакции включват коремна болка, констипация, газове, гадене, ексцесивно образуване на гранулационна тъкан, падания, дискинезии, тревожност, главоболие[30]. За минимализиране на риска от усложнения е наложителна тясна колаборация между невролог и опитен [www.medmag.bg ] 71

НЕВРОЛОГИЯ

гастроентеролог, който е наясно с инфузионната система. Пациентите трябва да се мониторират за отслабване на тегло, дефицит на вит. В12, периферна полиневропатия.

В заключение в България са достъпни всички скъпоструващи съвременни методи за лечение на напреднала болест на Паркинсон. Изборът на конкретен метод трябва да бъде

индивидуализиран, като се вземат предвид възрастта, наличните симптоми, очакваните резултати, противопоказанията и рискът от усложнения при конкретния пациент.

ИЗПОЛЗВАНА ЛИТЕРАТУРА: 1. GBD 2016 Parkinson’s Disease Collaborators. Global, regional, and national burden of Parkinson’s disease, 1990-2016: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2016. Lancet Neurol. 2018; 17(11):939-953. 2. Odin P, Chaudhuri KR, Slevin JT, Volkmann J, Dietrichs E, Martinez-Martin P, Krauss JK, Henriksen T, Katzenschlager R, Antonini A, Rascol O, Poewe W, National Steering Committees. Collective physician perspectives on non-oral medication approaches for the management of clinically relevant unresolved issues in Parkinson's disease: Consensus from an international survey and discussion program Parkinsonism Relat Disord. 2015; 1(10):1133-44. 3. Fox SH, Katzenschlager R, Lim SY, et al; Movement Disorder Society Evidence-Based Medicine Committee. International Parkinson and movement disorder society evidence-based medicine review: update on treatments for the motor symptoms of Parkinson’s disease. Mov Disord. 2018;33(8):1248-1266. 4. Chou KL, Stacy M, Simuni T, et al. The spectrum of “off” in Parkinson’s disease: what have we learned over 40 years? Parkinsonism Relat Disord. 2018;51:9-16. 5. Fereshtehnejad SM, Zeighami Y, Dagher A, Postuma RB. Clinical criteria for subtyping Parkinson’s disease: biomarkers and longitudinal progression. Brain. 2017;140(7):1959-1976. 6. De Pablo-Fernández E, Lees AJ, Holton JL, Warner TT. Prognosis and

neuropathologic correlation of clinical subtypes of Parkinson disease. JAMA Neurol. 2019;76(4):470-479. 7. Thenganatt MA, Jankovic J. Parkinson disease subtypes.JAMA Neurol. 2014;71(4):499-504. 8. Fereshtehnejad SM, Postuma RB. Subtypes of Parkinson’s disease: what do they tell us about disease progression? Curr Neurol Neurosci Rep. 2017;17(4):34. 9. Lawton M, Ben-Shlomo Y, May MT, et al. Developing and validating Parkinson’s disease subtypes and their motor and cognitive progression.J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2018; 89(12):1279-1287. 10. van Rooden SM, Colas F, MartínezMartín P, et al. Clinical subtypes of Parkinson’s disease. Mov Disord. 2011;26(1):51-58. 11. Olanow CW, Kieburtz K, Odin P, Espay AJ, Standaert DG, Fernandez HH, Vanagunas A, Othman AA, Widnell KL, Robieson WZ, Pritchett Y, Chatamra K, Benesh J, Lenz RA, Antonini A; LCIG Horizon Study Group. Continuous intrajejunal infusion of levodopa-carbidopa intestinal gel for patients with advanced Parkinson's disease: a randomised, controlled, double-blind, double-dummy study. Lancet Neurol. 2014;13(2):141-9. 12. Pålhagen SE, Dizdar N, Hauge T, Holmberg B, Jansson R, Linder J, Nyholm D, Sydow O, Wainwright M, Widner H, Johansson A. Interim analysis of long-term intraduodenal levodopa infusion in advanced Parkinson disease. cta Neurol Scand.

72 І Medical Magazine | януари 2021

2012;126(6):e29-33. 13. Antonini A, Isaias IU, Rodolfi G, Landi A, Natuzzi F, Siri C, Pezzoli G. A 5-year prospective assessment of advanced Parkinson disease patients treated with subcutaneous apomorphine infusion or deep brain stimulationJ Neurol. 2011;258(4):579-85). 14. Deuschl G, Agid Y. Subthalamic neurostimulation for Parkinson's disease with early fluctuations: balancing the risks and benefits Lancet Neurol. 2013;12(10):1025-34. 15. García-Ruiz PJ, Ignacio AS, Pensado BA, García AC, Frech FA et al. Efficacy of long-term continuous subcutaneous apomorphine infusion in advanced Parkinson's disease with motor fluctuations: a multicenter study Mov Disord. 2008;23(8):11301136. 16. St George RJ, Nutt JG, Burchiel KJ, Horak FB. A meta-regression of the long-term effects of deep brain stimulation on balance and gait in PD. Neurology. 2010 ;75(14):1292-1299. 17. Devos D, French DUODOPA Study Group. Patient profile, indications, efficacy and safety of duodenal levodopa infusion in advanced Parkinson's disease. Mov Disord. 2009;24(7):9931000. 18. Volkmann J, Albanese A, Antonini A, Chaudhuri KR, Clarke CE, de Bie RMA, Deuschl G, Eggert K, Houeto J, Kulisevsky J, Nyholm D, Odin P, Østergaard K, Poewe W, Pollak P, Rabey JM, Rascol O, Ruzicka E, Samuel M, Speelman H, Sydow O, Valldeoriola F,van der Linden C, Oertel W.Selecting deep

brain stimulation or infusion therapies in advanced Parkinson's disease: an evidence-based review. J Neurol. 2013;260(11):2701-2714. 19. Russmann H, Ghika J, Villemure JG, Robert B, Bogousslavsky J, Burkhard PR, Vingerhoets FJG. Subthalamic nucleus deep brain stimulation in Parkinson disease patients over age 70 years. Neurology. 2004;63(10):1952-1954. 20. Kempster PA, O'Sullivan SS, Holton JL, Revesz T, Lees AJ. Relationships between age and late progression of Parkinson's disease: a clinicopathological study. Brain, 2010; 133:1755-1762. 21. Storch A, Schneider CB, Wolz M, Stürwald Y, Nebe A, OdinA, et al. Nonmotor fluctuations in Parkinson disease: severity and correlation with motor complications. Neurology. 2013;80: 800-809. 22. Volkmann J, Daniels C, Witt K. Neuropsychiatric effects of subthalamic neurostimulation in Parkinson disease, Nat. Rev. Neurol. 2010;6: 487-498. 23. Alegret M, Valldeoriola F, Martí M, Pilleri M, Junque C, Rumi J et al. Comparative cognitive effects of bilateral subthalamic stimulation and subcutaneous continuous infusion of apomorphine in Parkinson's disease, Mov. Disord. 2004;19: 1463-1469. 24. Fernandez HH, Vanagunas A, Odin P, Espay AJ, Hauser RA, Standaert DG, et al. Levodopa-carbidopa intestinal gel in advanced Parkinson's disease open-label study: interim results. Park. Relat. Disord. 2013;19: 339-345. 25. Deuschl G, Schade-Brittinger C,

Krack P, Volkmann J, Schafer H, Botzel K et al. A randomized trial of deep-brain stimulation for Parkinson's disease, N. Engl. J. Med. 2006; 355: 896-908. 26. Weaver FM, Follett K, Stern M, Hur K, Harris C, Marks WJ, et al.. Bilateral deep brain stimulation vs best medical therapy for patients with advanced Parkinson disease: a randomized controlled trial. JAMA. 2009; 301: 63-73. 27. Schuepbach WM, Rau J, Knudsen K, Volkmann J, Krack P, Timmermann L, et al. Neurostimulation for Parkinson's disease with early motor complications. N. Engl. J. Med. 2013; 368: 610-622. 28. Colzi A, Turner K, Lees, AJ. Continuous subcutaneous waking day apomorphine in the long term treatment of levodopa induced interdose dyskinesias in Parkinson's disease. J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. 1998; 64: 573-576. 29. Kanovský P, Kubova D, Bares M, Hortov H, Streitov H, Rektor I, et al. Levodopa-induced dyskinesias and continuous subcutaneous infusions of apomorphine: results of a two-year, prospective follow-up. Mov. Disord. 2002; 17:188-191. 30. Antonini A, Yegin A, Preda C, Bergmann L, Poewe W. GLORIA study investigators and coordinators. Global long-term study on motor and nonmotor symptoms and safety of levodopa-carbidopa intestinal gel in routine care of advanced Parkinson's disease patients; 12-month interim outcomes. Parkinsonism Relat. Disord. 2015; 21: 231-235.

ДА ПРОМЕНИМ ХОДА НА ИБФ

OFEV® (nintedanib) е показан за лечение на идиопатична белодробна фиброза (ИБФ) при възрастни1

Избрана информация от КХП OFEV* Ofev 150 mg меки капсули и Ofev 100 mg меки капсули. Качествен и количествен състав: Ofev 100 mg меки капсули. Една мека капсула съдържа 100 mg нинтеданиб (nintedanib) (под формата на езилат). Ofev 150 mg меки капсули. Една мека капсула съдържа 150 mg нинтеданиб (nintedanib) (под формата на езилат) Терапевтични показания: Ofev е показан при възрастни за лечение на идиопатична белодробна фиброза (ИБФ). Ofev e показан също при възрастни за лечение на други хронични фиброзиращи интерстициални белодробни болести (ИББ) с прогресивен фенотип. Ofev е показан при възрастни за лечение на свързана със системна склероза интерстициална белодробна болест (ССк-свързана ИББ). Дозировка и начин на приложение: Препоръчителната доза нинтеданиб е 150 mg два пъти дневно, приложена приблизително през 12 часа. Дневна доза от два пъти по 100 mg се препоръчва за използване само при пациенти, които са показали непоносимост към дневна доза от два пъти по 150 mg. Не трябва да се надвишава препоръчителната дневна доза от 300 mg. Специални популации: Пациенти в старческа възраст (≥ 65 год) - като цяло не са наблюдавани разлики в безопасността и ефикасността при пациенти в старческа възраст. Не се налага априориадаптиране на дозата в зависимост от възрастта на пациентите. Бъбречно увреждане: Не се налага корекция на началната доза при пациенти с леко до умерено бъбречно увреждане. Чернодробно увреждане: При пациенти с леко чернодробно увреждане (Child Pugh А) препоръчителната доза Ofev е 100 mg два пъти дневно с интервал приблизително 12 часа. Не се препоръчва лечение с Ofev при пациенти с умерено (Child PughB) и тежко (Child PughC) чернодробно увреждане. Противопоказания: Свръхчувствителност към нинтеданиб, фъстъци или соя, или към някое от помощните вещества. Специални предупреждения и предпазни мерки при употреба: Стомашно-чревни нарушения Диария: Диария е най-честата стомашно-чревна нежелана реакция, съобщена при 62,4% спрямо 18,4% от пациентите, лекувани съответно с Ofev и плацебо. Пациентите трябва да бъдат лекувани при първите прояви с адекватно хидратиране и антидиарични лекарствени продукти, като лоперамид, като може да се наложи прекратяване на лечението. Лечението с Ofev може да се поднови с намалена доза (100 mg два пъти дневно) или с цялата доза (150 mg доза два пъти дневно). Гадене и повръщане: Често съобщавани нежелани реакции от страна на стомашно-чревния тракт са гадене и повръщане. При повечето пациенти с гадене и повръщане събитието е леко до умерено. Чернодробна функция: Не са проучени безопасността и ефикасността на Ofev при пациенти с умерено (Child PughB) или тежко (Child PughC) чернодробно увреждане. По тази причина не се препоръчва лечение с Ofev при такива пациенти. Повишенията на чернодробните ензими (ALT, AST, алкална фосфатаза (АLКР) в кръвта, гамаглутамилтрансфераза (GGT)) и билирубина в повечето случаи са обратими след намаляване на дозата или прекъсване на лечението. Ако се установи повишаване на трансаминазите (AST или ALT)> З пъти ГГН, препоръчително е да се намали дозата или да се прекрати лечението с Ofev. Бъбречна функция: В случай на бъбречно увреждане/бъбречна недостатъчност, трябва да се обмисли корекция на терапията. Кръвоизлив: Потискането на рецепторите на съдовия ендотелен растежен фактор (VEGFR) може да е свързано с повишен риск от кървене. Пациентите с известен риск за кървене, включително пациентите с наследствено предразположение към кървене или пациентите, които получават антикоагулантно лечениес цяла доза, не са включени в проучванията. Тези пациенти трябва да бъдат лекувани с Ofev само ако очакваната полза превишава потенциалния риск. Артериални тромбоемболични събития: Пациентите с анамнеза за скорошен инфаркт на миокарда или инсулт са били изключени от изпитванията. Бъдете внимателни, когато лекувате пациенти с по-висок сърдечносъдов риск, включително известна исхемична болест на сърцето. Венозна тоомбоемболия: Не се наблюдава повишен риск от венозна тромбоемболия при лекуваните с нинтеданиб пациенти. Перфорации на стомашно-чревния тракт: Необходимо е особено внимание, когато се лекуват пациенти с предходна коремна операция, анамнеза за пептична язва, дивертикулна болест или получаващи съпътстващи кортикостероиди или НСПВС. Лечението с Ofev трябва да се започва най-малко 4 седмици след коремна операция. Хипертония: Прилагането на Ofev може да повиши кръвното налягане. Системното кръвно налягане трябва да се измерва периодично и според клиничните показания. Бременност: Няма информация относно употребата на Ofev при бременни жени, но предклиничните проучвания при животни са показали репродуктивна токсичност на това активно вещество. Ако пациентката забременее по време на приема на Ofev, тя трябва да бъде информирана за потенциалния риск за плода. Трябва да се обмисли преустановяване на лечението с Ofev. Кърмене: Няма информация за екскрецията на нинтеданиб и неговите метаболити в кърмата. Не може да се изключи риск за новородените/кърмачетата. Кърменето трябва да се преустанови по време на лечение с Ofev. Фертилитет: На база на предклиничните проучвания няма данни за нарушение на фертилитета при мъжки животни. Ефекти върху способността за шофиране и работа с машини: Ofev повлиява в малка степен способността за шофиране и работа с машини. Пациентите трябва да бъдат посъветвани да бъдат внимателни, когато шофират или използват машини по време на лечението си с Ofev. Нежелани лекарствени реакции: Най-често съобщаваните нежелани лекарствени реакции, свързани с употребата на нинтеданиб, включват диария, гадене и повръщане, болка в корема, намален апетит, загуба на тегло и повишаване на чернодробните ензими. Диария: за диария се съобщава при 62,4% от пациентите, лекувани с нинтеданиб. При това събитие се съобщава за тежко протичане при 3,3% от лекуваните с нинтеданиб пациенти. Повече от две трети от пациентите, които получават диария, съобщават за първа поява през първите три месеца на лечението. Диарията води до окончателно преустановяване на лечението при 4,4% от пациентите. Повишени чернодробни ензими: За повишение на чернодробните ензими се съобщава при 13,6% от лекуваните с нинтеданиб пациенти. Повишенията на чернодробните ензими са обратими и не са свързани с клинично проявено чернодробно заболяване. Предозиране: Няма специфичен антидот или лечение при предозиране на Ofev. В случай на предозиране, лечението трябва да се преустанови и да се предприемат подходящи общи поддържащи мерки. Срок на годност: Да не се съхранява над 25°С. Да се съхранява в оригиналната опаковка, за да се предпази от влага. Дата на последно одобрение на КХП OFEV: 6.11.2020 г. По лекарско предписание. Преди да предпишете OFEV, моля прочетете пълната Кратка характеристика на продукта (КХП), достъп-на на уебсайта на Европейската агенция по лекарствата: www.ema.europa.eu. Пълната, актуална КХП може да Ви бъде предоставена и от медицинския представител на Boehringer Ingelheim. PC-BG-100504