Medical Magazine 6 2021 by Списание Кенгуру

СИНДРОМ НА СУХОТО ОКО В ЕРАТА НА COVID-19 ПАНДЕМИЯ СТР. 32

НОВИ ТЕРАПЕВТИЧНИ ВЪЗМОЖНОСТИ ПРИ ЛЕЧЕНИЕ НА ТРОЙНО-НЕГАТИВНИЯ КАРЦИНОМ НА ГЪРДА СТР. 42

БРОЙ 89| 06.2021

КАКВО Е ВАЖНО ДА ЗНАЕМ ПРИ ЛЕЧЕНИЕТО НА КАРЦИНОМА НА ПРОСТАТНАТА ЖЛЕЗА? СТР. 18

WWW.MEDMAG.BG

СПЕЦИАЛИЗИРАНО ИЗДАНИЕ ЗА ЛЕКАРИ

БРОЙ 89 / 06.2021

АЛЕРГОЛОГИЯ УРОЛОГИЯ ОФТАЛМОЛОГИЯ ОНКОЛОГИЯ АНГИОЛОГИЯ

МЕТОДИ НА ДИАГНОСТИКА ПРИ СЪДОВА ЕРЕКТИЛНА ДИСФУНКЦИЯ

ПУБЛИКУВАНЕ

редакционен

www.medmag.bg

екип

Изпълнителен директор Кристиан Лечев Главен редактор Проф. д-р Георги Христов Отговорен редактор Нели Христова 0894 39 99 50 Редакционна колегия Доц. д-р Любомир Дурмишев Доц. д-р Мария Атанасова Доц. д-р Пламен Павлов Доц. д-р Стоянка Динева Доц. д-р Тодор Попов Доц. д-р Цветелина Михайлова Доц. д-р Христина Видинова Д-р Александър Алексиев Д-р Александър Носиков Д-р Анелия Гоцева Д-р Борислав Дангъров Д-р Валентин Вълчев Д-р Диана Димитрова Д-р Екатерина Куртева Д-р Желязко Арабаджиев Д-р Иво Димитров Д-р Ина Генева Д-р Петко Карагьозов Д-р Радислав Наков Д-р Силвия Скелина Д-р Цветелина Тотомирова

Проф. д-р Анастас Баталов Проф. д-р Диана Попова Проф. д-р Диляна Вичева Проф. д-р Димитър Масларов Проф. д-р Иван Стайков Проф. д-р Лъчезар Трайков Проф. д-р Мери Ганчева Проф. д-р Милена Станева Проф. д-р Пенка Илиева Проф. д-р Петър Петров Проф. д-р Соня Марина Проф. д-р Цветомир Димитров Проф. д-р Цеца Дойчинова Доц. д-р Асен Куцаров Доц. д-р Аспарух Николов Доц. д-р Борис Тилов Доц. д-р Ваня Юрукова Доц. д-р Гриша Матеев Доц. д-р Десислава Тодорова Доц. д-р Иван Цинликов Доц. д-р Ирена Велчева

Реклама Петя Дулева adv@medmag.bg Разпространение 0894 399 948 Предпечат и дизайн Ивомир Коларов Даниела Петрова Коректор Ива Лалова Фотограф Мартин Минев Печат IFO DESIGN СИНДРОМ НА СУХОТО ОКО В ЕРАТА НА COVID-19 ПАНДЕМИЯ СТР. 32

НОВИ ТЕРАПЕВТИЧНИ ВЪЗМОЖНОСТИ ПРИ ЛЕЧЕНИЕ НА ТРОЙНО-НЕГАТИВНИЯ КАРЦИНОМ НА ГЪРДА СТР. 42

БРОЙ 89| 06.2021

КАКВО Е ВАЖНО ДА ЗНАЕМ ПРИ ЛЕЧЕНИЕТО НА КАРЦИНОМА НА ПРОСТАТНАТА ЖЛЕЗА? СТР. 18

WWW.MEDMAG.BG

СПЕЦИАЛИЗИРАНО ИЗДАНИЕ ЗА ЛЕКАРИ

БРОЙ 89 ЮНИ 2021 ISSN: 1314-9709

БРОЙ 89 / 06.2021

АЛЕРГОЛОГИЯ УРОЛОГИЯ ОФТАЛМОЛОГИЯ ОНКОЛОГИЯ АНГИОЛОГИЯ

МЕТОДИ НА ДИАГНОСТИКА ПРИ СЪДОВА ЕРЕКТИЛНА ДИСФУНКЦИЯ

Адрес на редакцията: София 1407, п. к.177, телефон: 02) 868 82 95. Списание Medical Magazine е запазена марка на фирма „Ел Креатив“ ООД. Никаква част от това издание не може да бъде възпроизвеждана и/или публикувана без изричното писмено съгласие на издателя. e-mail:

Изисквания за авторите, желаещи да публикуват в сп. MEDICAl Magazine 1. Оригиналните авторски статии да са оформени по следния начин: под заглавието се изписват имената на автора или авторския колектив с инициали за първо име и пълното фамилно име, с пореден брой цифри. Статиите да имат обем до 8 страници, включващи таблиците и илюстрациите, литературните източници и резюметата. 2. Обзорите трябва да имат обем до 8 страници и литературни източници до 20 заглавия. 3. Казуистика - клинични случаи трябва да имат обем до 4 страници, без резюме, литературни източници до 10 заглавия. 4. Резюметата да съдържат текст на български език - до 200-250 думи и до 6 ключови думи, подредени по азбучен ред. 5. Онагледеният материал - таблици, фигури и диаграми да се упоменава в скоби, непосредствено след параграфа, за който се отнася. Снимковият материал трябва да се представи в оригинал, не по-голям от формат А4 или като файлове с разширение. tif или. jpg, с не по-малка разделителна способност от 150 dpi. Списанието не носи отговорност за автентичността на онагледения материал. 6. В края на статията могат да се изказват благодарности към съвета, разгледал и подпомогнал оформянето на статията, към научния ръководител, сътрудници, лаборатории и др. 7. Книгописът се дава на отделна страница. 8. След книгописа се посочва адресът за кореспонденция - на български език. Той трябва да включва пълния пощенски адрес и по възможност телефон за контакт на отговорния автор. Редакционната колегия си запазва правото:  да публикува само материали, които счита за подходящи.  да публикува мнения, становища и въпроси към публикуваните материали. Материалите се рецензират от членовете на редколегията и Редакционния съвет, а при необходимост и от поканени рецензенти. Всички материали се изпращат на адрес: ofﬁce@medmag.bg или сп. Medical Magazine, 1164 София, ул. „Плачковица“ 11

Списанието се обработва в БД „Българска медицинска литература" Мненията и изявленията, изложени в материалите, принадлежат на авторите на съответните публикации и не са задължително споделяни от редакционния екип и издателите на списанието. Редакцията на списанието не се обвързва с рекламираните в него продукти, както и не дава гаранция за достоверността на информацията, изложена в съответните реклами, като не носи отговорност по предявени по този повод искания. „Ел Креатив” ООД е собственост на Кристиан Лечев и Петя Лечева.

[www.medmag.bg ] 1

СЪДЪРЖАНИЕ

АЛЕРГОЛОГИЯ 04 АЛЕРГИЧНИЯТ РИНИТ В СВЕТЛИНАТА НА АТОПИЯТА Д. Христова

УРОЛОГИЯ 08 МЕТОДИ НА ДИАГНОСТИКА ПРИ СЪДОВА ЕРЕКТИЛНА ДИСФУНКЦИЯ Ц. Цветанов, К. Давидов 14 FUSION БИОПСИЯ ПРИ ДИАГНОСТИКА НА ПРОСТАТНИЯ КАРЦИНОМ В. Василев, Пл. Димитров

ОНКОЛОГИЯ 18 КАКВО Е ВАЖНО ДА ЗНАЕМ ПРИ ЛЕЧЕНИЕТО НА КАРЦИНОМА НА ПРОСТАТНАТА ЖЛЕЗА? Пл. Димитров 22 ТУМОРИ НА БЪБРЕКА – ВЪЗМОЖНОСТИ НА МИНИМАЛНОИНВАЗИВНАТА ХИРУРГИЯ Пл. Димитров 26 ТУМОРИ НА ПИКОЧНИЯ МЕХУР – ДИАГНОСТИКА И ХИРУРГИЧНО ЛЕЧЕНИЕ Пл. Димитров

ОФТАЛМОЛОГИЯ 32 СИНДРОМ НА СУХОТО ОКО В ЕРАТА НА COVID-19 ПАНДЕМИЯ В. Желева 2 І Medical Magazine | юни 2021

42 МИНИ-ОЗТ МОДЕЛ ЗА ВЗИМАНЕ НА РЕШЕНИЯ В БОЛНИЧНАТА ПОМОЩ Л. Иванова, Г. Христов 48 НОВИ ТЕРАПЕВТИЧНИ ВЪЗМОЖНОСТИ ПРИ ЛЕЧЕНИЕ НА ТРОЙНО-НЕГАТИВНИЯ КАРЦИНОМ НА ГЪРДА Ш. Бейхан, Т. Златанова, Ж. Арабаджиев

АНГИОЛОГИЯ

54 ПРИЛОЖЕНИЕ НА ТАРГЕТНА ТЕРАПИЯ КАТО АДЮВАНТНО ЛЕЧЕНИЕ ПРИ ПАЦИЕНТИ С ДИАГНОСТИЦИРАН НЕДРЕБНОКЛЕТЪЧЕН РАК НА БЯЛ ДРОБ С. Драганова

60 ИЗВЪНСЪДОВИ НАХОДКИ ПРИ ИЗСЛЕДВАНЕ НА ЕКСТРАКРАНИАЛНИ МОЗЪЧНИ АРТЕРИИ ПОСРЕДСТВОМ ЦВЕТНО КОДИРАНА ДУПЛЕКС СОНОГРАФИЯ П. Антова

АБОНИРАЙ СЕ И СПЕЧЕЛИ! Един от абониралите се за списание MEDICAL MAGAZINE за период от една година може да спечели награда:

Не е необходимо оператор да измерва температурата ръчно. При включване чрез адаптора към мрежата на 220 V не се нуждае от батерии.

ПРОФЕСИОНАЛЕН ИНФРАЧЕРВЕН АВТОМАТИЧЕН БЕЗКОНТАКТЕН ТЕРМОМЕТЪР Автоматичен стационарен модел

Професионалният инфрачервен автоматичен безконтактен термометър К3 е преназначен за стационарна употреба. Той може да бъде закачен на стена, да бъде поставен на стойка или върху мебел. Подходящ е за хотели, болници, заведения, фитнес зали, молове, учреждения, басейни, фирми с голям поток от хора. При заставане на човек пред термометъра на разстояние под 10 см за по-малко от 1 секунда той измерва автоматично температурата. При показание под 37ºС светва в зелено. При по-висока температура светват и започват да мигат червените лампи и същевременно се включва и звукова аларма. Когато няма хора на работното разстояние от 10 см, термометърът автоматично преминава в режим на очакване, с което се пести енергия. Захранването е с акумулаторна батерия 18650 или чрез USB кабел.

УСЛОВИЯ

Условията за абонамент за списание MEDICAL MAGAZINE можете да откриете на страниците на списанието, на интернет сайта medmag.bg, или да ни пишете на office@medmag.bg. Томболата, която ще определи печелившия абонат, е на случаен принцип, а името на читателя, получаващ наградата, ще бъде обявено на страниците на списанието в следващия, 90 брой, месец юли 2021 г.

АЛЕРГОЛОГИЯ

Д. Христова Клиника по "Алергология, УМБАЛ Александровска" - София

Ключови думи: алергичен ринит, атопичен дерматит, атопия, астма, сенсибилизация.

Алергичният ринит в светлината на атопията Атопичните заболявания се срещат при около 20% от общата популация. Атопията по своята същност е състояние на поредица от комплексни взаимодействия на имунната система на организма с различни алергени. Алергичният ринит е характерна проява за 50% от атопиците. Един и същ алерген може да предизвика различни клинични прояви при различните индивиди. При едни от сенсибилизираните към респираторни алергени масивната алергенна експозиция може да провокира астматичен пристъп, а при други - типичните риноконюнктивитни прояви. Активното търсене и адекватното контролиране на болестта дава възможност за профилактиране на нейните усложнения в дългосрочен план.

стмата и другите алергични заболявания като атопичния дерматит, алергичния ринит и хранителната алергия значително нарастват по честота през последните деесетилетия. Като цяло атопичните заболявания се срещат при около 20% от общата популация. Въпреки че алергичният ринит и атопичният дерматит са по-често срещани, повечето от епидемиологичните проучвания се съсредоточават върху астмата. Genuneit и съавтори сочат че 72.9% от проучванията в полето на атопичните заболявания са съсредоточени върху астмата. За алергичния ринит и атопичната екзема остават 15.7% и 24.5%, съответно[5]. Алергичният ринит представлява възпаление и/или дисфункция на назалната мукоза. Различни инфламаторни клетки, включително CD4-положителни Т-клетки, B-клетки, макрофаги и еозинофили, инфилтрират назалната лигавица при експозиция на провокиращия 4 І Medical Magazine | юни 2021

алерген. T-клетките, инфилтриращи назалната мукоза, са предимно T-хелпер 2 (Th2) тип и освобождават (интерлевкини IL-3, IL-4, IL-5 и IL-13), свързани с имуноглобулин E (IgE) продукцията от плазматичните клетки. Кръстосаното свързване с алергена на IgE, фиксиран върху мастоцитите, на свой ред отключва освобождаването на медиатори като хистамин и левкотриени, които на свой ред са отговорни за вазодилатацията, повишения пермеабилитет, сърбежа, ринореята, мукусната секреция и гладкомускулната контракция. Медиаторите, освободени в ранната фаза, водят към последващия клетъчен възпалителен отговор. През следващите 4-8 часа (късна фаза на имунния отговор) симптомите се завръщат (най-често назална конгестия). Често и персистират[1,2]. Клинично се проявява с изразено съчетание от следните, различни по сила и тежест, симптоми: • секреция от носа; • нарушена носна проходимост –

усещане за запушен нос и затруднено носно дишане до невъзможност за дишане през носа; • сърбеж в носа и дразнене в гърлото; • сърбеж в очите и сълзотечение. Според някои автори очните симптоми са по характерни при полисенсибилизираните пациенти, при които обичайно се наблюдава и по-тежък ход на клиничното протичане[6]. Въпреки че алергичният ринит се представя като констелация от споменатите симптоми, нерядко има период на безсимптомна сенсибилизация, без да е налична изява на симптомите при алергенна експозиция. Съществено отношение за развитието на алергичния ринит имат факторите на експозиция още в ранното детство. Тук се причисляват качествено различни фактори като съществената редукция на бактериална експозиция и антибиотичната терапия, повлияваща чревния микробиом. Тези два фактора подче-

Респираторни алергени Домашен прах

Dermatophagoides pteronyssinus, Dermatophagoides farinae, Blomia tropicalis

Хлебарки

Blattella germanica, Periplaneta americana

Плесени

Aspergillus sp, Cladosporium sp, Alternaria sp, Penicillium notatum

Домашни любимци

Кучета, котки, зайци, гризачи

Табл. 1 Фактори на средата, опосредстващи сенсибилизацията към респираторни алергени

Полени Професионални

Пшеница, детергенти, латекс

Замърсители В домашни условия

Прахови частици и азотен диоксид, продукти от изгарянето - готварски и отоплителни печки

Извън дома

Озон, азотен оксид и серен диоксид

Иритативни агенти

Силни миризми, парфюми, почистващи продукти

рават силната връзка между развитието на алергичния ринит и хигиенната хипотеза[6]. Рискът от развитието на атопична болест е зависим както от факторите на средата, така и от генетични фактори[4] . От друга страна, анализ от 2014 г. на 42 проучвания сочи, че майчина диета, богата на плодове, зеленчуци, риба и витамин D е свързана с по-нисък риск от развитието на атопичен дерматит при децата. Освен това добавянето на пробиотик към майчината диета, по-специално Lactobacillus, има ефект върху предотвратяването на появата и персистирането на атопичния дерматит. Кърменето до 4-5-тия месец също намалява риска от развитието на заболяването при децата[7]. Не е открита асоцииация между наднорменото тегло и пасивното тютюнопушене с алергичния ринит, така както такава съществува по отношение на астмата[6]. В литературата е търсена и връзката между сезона на раждане и атопичния дерматит при кърмачета, деца и юноши. Според няколко проувания раждането през пролетта, в сравнение с раждането през всеки друг сезон е обратно пропорционално на риска за появата на атопичен дерматит, докато раждането през есента или зимата се свързва с повишен риск от появата на атопичения дерматит. Механизмите на вероятната асоциация между сезона на раждане и атопичния дерматит все още не са изяснени[8].

Атопията по своята същност е състояние на поредица от комплексни взаимодействия на имунната система на организма с различни алергени[4]. Класически атопичният марш започва с атопичен дерматит, преминава през хранителна алергия, алергичен ринит и астма. Всяко едно от тези състояния има сложна патофизиология, включваща множество аспекти на имунния отговор, централна роля в които обаче заема Тh2 тип възпалението. Лезиите по кожата, продукт на този тип възпаление, представляват важен път за излагане на алергени, чрез които се индуцират системни Тh2 отговори. Така, веднъж започнал, атопичният марш е трудно да бъде спрян в хода на прогресията си. Разпространението на атопичния дерматит се е увеличило през последните 30 години. В момента се изчислява, че 10-20% от децата и 1-3% от възрастните в развитите страни са засегнати от разстройството. Атопичният дерматит често започва в ранна детска възраст; приблизително 45% от всички случаи започват през първите 6 месеца от живота, 60% през първата година и 85% преди 5-годишна възраст. До 70% от тези деца надрастват разстройството преди юношеството. Както бе споменато по-рано, децата с атопичен дерматит са с висок риск от развитие на астма и алергичен ринит. От тези, които развият атопичен дерматит преди 2-годишна възраст, 50% ще развият астма през следващите години. Освен това тези деца с атопичен дерматит, които развиват астма и алергичен ринит, са по-склонни да имат тежко заболяване. IgЕ специфичните отговори [www.medmag.bg ] 5

АЛЕРГОЛОГИЯ

към инхалаторните алергени се развиват по-късно в детството, в сравнение с тези към хранителни алергени. Така голяма част от проявите на хранителна алергия се разгръщат до около 7-годишна възраст. Връзката между атопичния дерматит и респираторната алергия по-скоро се корени в тежестта на дерматита. Докато 20% от децата с лек атопичен дерматит развиват астма, то над 60% от децата с тежък атопичен дерматит развиват астма. От друга страна на-

личието на атопичен дерматит също е свързано с повишена тежест на астмата и по-голяма устойчивост на астмата в зряла възраст[3]. Въпреки че атопичните заболявания се представят с подчертано различно клинично протичане, те произтичат от идентични имунни дисрегулации. Един и същ алерген може да предизвика различни клинични прояви при различните индивиди. Така например, при едни от сенсибили-

зираните към респираторни алергени масивната алергенна експозиция може да провокира астматичен пристъп, а при други - кихане, сърбеж и дразнене в носа, бистра ринорея или назална конгестия[4]. За 50% от атопиците, обаче, е характерно наличието на алергичен ринит. Това налага активното търсене и адекватното контролиране на болестта предвид възможностите за профилактиране на нейните усложнения в дългосрочен план.

ИЗПОЛЗВАНА ЛИТЕРАТУРА: Използвана литература: 1. Achim G. Beule, Physiology and pathophysiology of respiratory mucosa of the nose and the paranasal sinuses, GMS Current Topics in Otorhinolaryngology - Head and Neck Surgery 2010, Vol. 9, ISSN 1865-1011; (1-24). 2. Nayak AS, et al. Ann Allergy Asthma Immunol. 2002;88:592-600.

6 І Medical Magazine | юни 2021

3. WatsonandKapurAllergy, Asthma&ClinicalImmunology 2011, 7(Suppl 1):S4 http:// www.aacijournal.com/content/7/S1/S4 4. Bjorn Martin, AlexanderWehmeyer, Edward Upton, Allergic rhinitis: To sneeze or to wheeze. Pollen is the question, what is the answer?, S Afr Pharm J 2018;85(5):37-4 5. Boudewijn J.H. Dierick, ThysvanderMo-

len, Bertine M. J. Flokstra-deBlok, AntonellaMuraro, Maarten J. Postma, Janwillem W.H. Kocks&Job F.M. vanBoven(2020) Burdenandsocioeconomics of asthma, allergicrhinitis, atopicdermatitisandfoodallergy, Expert Review of Pharmacoeconomics&OutcomesResearch, 20:5, 437-453, DOI:10.1080/14737167. 2020.1819793

6. Jean Bousquet1,2,3,4 ‐, Josep M. Anto5,6,7,8, Claus Bachert9,10,11,12, Ilaria Baiardini13, SinthiaBosnic- Anticevich14,15, G. Walter Canonica13, Erik Melén16, Oscar Palomares17, Glenis K. Scadding18, Alkis Togias19 andSannaToppila- Salmi2, Allergic rhinitis, NATURE REVIEWS | DISEASE PRIMERS |Article citation ID: (2020) 6:95

7. Little C, Blattner CM, Young J. Update: Canbreastfeedingandmaternaldietpreventatopicdermatitis? DermatolPractConcept 2017;7(3):14. DOI: https://doi.org/10.5826/ dpc.0703a14 8. Kuwabaraetal. AllergyAsthmaClinImmunol (2020) 16:44 ,https://doi.org/10.1186/s13223020-00443-z

УРОЛОГИЯ

Ц. Цветанов1 K.Давидов2 1 Клиника по Ангиология, „Аджибадем Сити Клиник УМБАЛ Токуда“ ЕАД 2 Клиника по Урология, „Аджибадем Сити Клиник УМБАЛ Токуда“ ЕАД

Ключови думи: еректилна дисфункция, методи на диагностика.

Методи на диагностика при съдова еректилна дисфункция Нормалната еректилна функция изисква нормално психично здраве, нормална ендокринна функция, интактна инервация на пениса, нормални кавернозни синусоиди, адекватен артериален кръвен поток и нормална венозна оклузия при ерекция. Нарушение в която и да е от тези функции може да доведе до еректилна дисфункция. Импотенцията се класифицира като органична, когато има физиологична аномалия и психогенна, която е резултат от психогенни фактори. Съвременните методи за диагностика на еректилната дисфункция се стремят да открият етиологичната причина и съответно да се започне адекватна терапия.

ректилна дисфункция (ЕД) се определя като състояние на невъзможност за постигане и/или поддържане на ерекция на пениса достатъчно дълго време за задоволително сексуално представяне. Според етиологията причините могат да бъдат разделени на психогенни, органични и смесени[4,5]. Честотата на EД при мъже на възраст под 40 години е между 1–10%, като повечето се смятат за психогенни EД, докато при около 40% от мъжете на възраст над 40 години причината за ЕД е органична, като при мъжете на възраст над 70 години честотата на ЕД варира от 50% до 100%[6,7,8,9].

Голяма част от случаите с органична ЕД се дължат на съдови нарушения, водещи до артериална или венозна недостатъчност/дисфункция или на ендотелна дисфункция (Фиг.1)[10,40]. Рисковите фактори за съдова ЕД са общи с тези за сърдечно-съдови заболявания - затлъстяване, тютюнопушене, липса на физическа активност, захарен диабет, артериална хипертония и хиперлипидемия[11]. Трябва да се изключат хронични инфекции на уринарния тракт и простатна хи8 І Medical Magazine | юни 2021

перплазия[2,3]. Появата на съдова ЕД в млада възраст е предиктор за значително повишен риск от сърдечно-съдови инциденти в бъдеще[12,13]. Според The International Society for Sexual Medicine и The European Association of Urology, диагностицирането на ЕД се основава на следната последователност – Таблица 1. За диагностицирането на ЕД е необходим пълен физикален преглед, както и лабораторни изследвания с цел установяване на възможната етиология на ЕД. Необходимо е снемане на пълна медицинска история, разговор с партньора, сексуална история. За диагностицирането на съдова ЕД могат да се използват редица методи, всеки от които има предимства и недостатъци спрямо другите. I. ИНТРА-КАВЕРНОЗНО ИНЖЕКТИРАНЕ НА ВАЗОАКТИВНИ АГЕНТИ Първият предложен метод за диагностика на ЕД е интра-кавернозното инжектиране на вазоактивни лекарства, който става и основа за всички останали тестове. Инжектирането на

папаверин в пениса може да предизвика незабавна ерекция с настъпване на пиковата тумесценция на пениса след 2–15 минути[15]. Вазоактивните лекарствата могат да увеличат артериалния приток и да намалят венозния отлив. Интра-кавернозното инжектиране на вазоактивен агент се счита за първа линия за лечение на ЕД преди въвеждането на перорални phosphodiesterase type 5 inhibitor-и (PDE5I) през 1998 г. и все още е важно лечение от втора линия при ЕД. Десет минути след инжектиране в кавернозното тяло, дължината и обиколката на пениса са измерват, както и ъгълът между бедрото и пениса в изправено положение. Ако ъгълът е по-голям от 90° и продължителност та на ерекцията е повече от 30 минути, това предполага липса на съдова лезия. Ако ъгълът е по-малък от 60°, това показва възможност за съдова ЕД, а ако ъгълът е между 60° и 90° са необходими последващи изследвания. Бавната ерекция на пениса след 15 минути от инжектирането показва артериална недостатъчност. Ако пенисът бързо еректира, но и бързо губи ерекция, може да се предположи дисфункция на венозната оклузия.

Фиг. 1 Схематична илюстрация на съдовата анатомия на пениса. (А) Страничен изглед. (B) Напречно сечение на средната част на пениса

Интра-кавернозната инжекция е прост, евтин, лесно повторяем, бърз метод, който се използва за скрининг при предварителната диагностика на ЕД за разграничаване на съдова от психогенна ЕД[16]. Методът не трябва да се използва самостоятелно, а в комбинация с други диагностични методи. Възможни странични реакции са незадоволителна ерекция в резултат на страх от инжектирането, болка, както и приапизъм. II. МЕТОДИ ЗА ДИАГНОСТИКА НА АРТЕРИАЛНА ЕД Цветно-кодирана дуплекс сонография (ЦКДС) Към днешна дата използването на ЦКДС преди и след интра-кавернозно инжектиране на вазоактивни лекарства се превърна в метод от първа линия за диагностика на съдова ЕД[1,4,15]. Използван е за първи път през 1985г от Lue T. F. Използването на ултразвук с висока разделителна способност демонстрира анатомичната структура на пениса, докато използването и на pulse Doppler показва кръвния поток (Фиг. 2 и Фиг. 3). Индексът на кръвния поток на пениса (Penile blood flow index) е съотношението на средно-

Табл. 1 Етапи при диагностициране на ЕД (адапт. табл. Ma et al. Diagnostic methods of vascular ED[14])

то артериално ускорение на пенилната артерия към средното артериално ускорение на радиалната

артерия - използва се за оценка на функцията на съдовата система на пениса. Най-често използваните параметри на ЦКДС за оценка на функцията на съдовете на пениса са диаметърът на кавернозната артерия, пиковата [www.medmag.bg ] 9

УРОЛОГИЯ

Фиг. 2 Кавернозна артерия – ЦКДС[41]

Фиг. 3 Кавернозна артерия при еректирал пенис. Лонгитудинална сонограма – демонстрация на кавернозна артерия[41]

систолна скорост (PSV), крайната диастолна скорост (EDV) и индекс на резистентност (RI), измерени след интра-кавернозното инжектиране на вазоактивни лекарства (Табл. 2). За постигане на оптимални резултати от ЦКДС, гладката мускулатура трябва да достигне максимално диастолно състояние, за 10 І Medical Magazine | юни 2021

да може да се оцени съдовата функция. Непълната релаксация води до фалшиво-положителни резултати. Комбинирането на аудиовизуална сексуална стимулация и интра-кавернозни инжекции увеличават обективния отговор на ерекцията на пениса, а също така подобряват субективната сексуална възбуда и удовлетворение чрез осигу-

PSV (cm/s) EDV (cm/s) RI

Норма

Частично артериален

Артериален

Частично венозен

Венозен

Смесен

>30

25-30

< 25

>30

<25

3-6

>0.8

0.6-0.8

<0.6

ряване на комфортна среда[18]. Наличието на PSV над 30 cm/s и EDV <3 cm/s показва нормален кръвоток кавернозната артерия, докато PSV <25 cm/s се определя като артериална недостатъчност[19]. Чувствителността и специфичността на ЦКДС при диагностицирането на артериална дисфункция, потвърдена с пудендална артериография са съответно 100% и 95%[20]. Венозна оклузивна дисфункцията има при PSV >30 cm/s с EDV >6 cm/s и RI <0.6. Изследването на PSV в отпуснато състояние също има добра прогнозна стойност за артериална дисфункция[21,22]. Може да има разлики в стойностите на PSV между лявата и дясната кавернозни артерии[21,22]. Разлика от повече от 20% се счита за подозрителна за артериална недостатъчност[17]. ЦКДС е неинвазивен, безопазен, отнемащ време метод, който изисква много добре подготвен специалист. ЦКДС не е ефективен при изследването на венозна ЕД, особено при пациенти с артериална ЕД[23,24]. В повечето съдови центрове ЦКДС е приет като диагностичен метод от първа линия за диагностика на съдова ЕД. Селективна ангиография на пениса Селективната ангиография на пениса остава „златен стандарт” в диагностиката на всички видове съдова ЕД[25], особено при млади пациенти, при които се обмисля реваскуларизация[26]. Ангиографията изобразява точно съдовете на пениса, като може да открие травма на артериален съд, анатомични вариации, оклузивна болест, както и колатерални мрежи[26]. Ангиографията е инвазивен, небезвреден, скъпоструващ метод с потенциални компликации, изискващ добре подготвен квалифициран персонал и специфичен инструментариум. Магнитно-резонансна артериография (MРA) и Компютър-томографска ангиография (КTA) Ядрено-магнитния резонанс е широко използван за оценка на посттравматична импо-

Табл. 2 Динамични ЦКДС параметри (адапт. табл. по Ma et al. Diagnostic methods of vascular ED[14])

тентност, протезиране на пениса, фрактура на пениса или фиброзни плаки при болестта на Peyronie[27-29]. Проксималните илиачни и пудендални артериите се виждат ясно с МРА, но оценката на дисталните пудендални и пенисни артерии е ограничена[30]. 3D MRA не се препоръчва за рутинно предоперативно планиране на реваскуларизация. Компютър-томографската ангиография е еквивалентна като резултати на селективна ангиография на пениса, като е по-бърза и по-малко инвазивна[31]. Разработването на КTA и виртуалните ендоскопски изображения предоставиха уникален и нов метод за оценка на етиологията на EД. III. МЕТОДИ ЗА ДИАГНОСТИКА НА ВЕНОЗНА ЕД Динамична инфузионна кавернозометрия и кавернозосонография (ДИКК) Eрекцията на пениса е резултат от увеличен артериален поток и последваща оклузия на венозните съдове. Динамичната инфузионна кавернозометрия и кавернозография се считат за „златен стандарт“ за определяне и на артериалната, и на венозната функция на пениса. Другите изследвания, като ЦКДС и интра-кавернозните инжекциите не са ефективни и специфични за изследване на венозната система[32]. ДИКК включва кавернозометрия за изследване на кавернозните съдове и каверносография - демонстрира венозния рефлукс и открива възможен венозен leakage[32]. ДИКК се използва при пациенти с подозирана венозна ЕД или тези, при които предстои оперативна интервенция[35,36]. Проследява се индуцираният кръвоток, поддържаният кръвоток и спадането на налягането на 10 минута от приложение на лекарство[33]. Нормалната стойност на индуцирания кръвоток преди приложението на медикамент за предизвикване на ерекция варира от 90 mL / min до 105 mL / min (средна стойност от 95 mL / min); поддържаният кръвоток варира от 55 до 65 mL / min (около 60% от първоначалната скорост на ерекция, средна стойност от 62 mL / [www.medmag.bg ] 11

УРОЛОГИЯ

min). Дисфункция на венозната оклузия може да се има предвид, когато поддържащият кръвоток е над 120 mL / min, а и венозен leakage може да се диагностицира, когато индуцираният поток е по-голям от 120 ml / min и поддържаният кръвоток е по-голям от 50 ml / min. Положителната прогнозна стойност на ДИКК все още е непълно изяснена[34]. Съществува физиологичен венозен рефлукс когато пенисът е отпуснат, а вената е компресирана и затворена при нормална ерекция, което означава, че ДИКК трябва да се извършва при напълно еректирал пенис. Потенциални странични ефекти при пункция са кървене, оток, инфекция, приапизъм. Еластография Ултразвуковата еластография е чувствителна технология за изобразяване на ригидността на тъканите, която е доразвита и усъвършенствана през последните години, за да позволи количествени оценки на тъканната ригидност[30]. Еластографията е широко използвана за оценка твърдостта

на тъканите при чернодробна фиброза, изследване на гърдата и лезии на щитовидната жлеза, но са необходими още проучвания по отношение на еректилната дисфункция[37]. IV. ЕНДОТЕЛНА ФУНКЦИЯ Дисфункцията на съдовия ендотел се счита за един от предикторите за сърдечно-съдови инциденти[34]. „Endo-PAT2000“ (Itamar Medical, Israel) е устройство за периферна артериална тонометрия, използвано за измерване на исхемичния отговор на ендотела, което е доказано за неинвазивна оценка на периферната съдова функция и е полезно за идентифициране на пациенти с риск от сърдечно-съдови заболявания[38]. Реактивният хиперемичен индекс се използва за откриване на промените при реактивна хиперемия[39]. Ролята на Endo-PAT в диагнозата ЕД е противоречива и изисква по-качествени клинични изпитвания. ЗАКЛЮЧЕНИЕ Интра-кавернозно инжектиране на вазоактивен агент, ЦКДС, селектив-

ната ангиография на пениса и ДИКК могат да използват за разграничаване на артериална недостатъчност от дисфункция на венозната оклузия и други причини за ЕД. Еластографията, MРА, КТА и виртуалната каверноскопия след 3D-КT реконструкция са нововъзникващи методи, резултат от непрекъснатото напредване на технологиите. Endo-PAT е непряк метод за откриване и оценка на съдовата функция на пениса. Познаването на опциите за изследване и колаборацията между лекар и пациент е важна за вземане на правилно решение за терапия. Тези методи са полезни и в случаи на съмнение за психогенна ЕД и нормалните резултати от тестовете могат да облекчат тревожността при пациентите. Всички методи на диагностика имат ограничения, такива като инвазивност, високи нива на фалшиво положителни (отрицателни) резултати. Оперативните процедури при ЕД и критериите за оценка на съществуващите методи трябва непрекъснато да се оптимизират и унифицират. Необходимо е търсене на нови методи за диагностика на ЕД.

ИЗПОЛЗВАНА ЛИТЕРАТУРА: 1. Давидов К., Доплеров ултразвук за оценка на венозния кръвоток при субклинични форми на варикоцеле, Плевенски дни на репродуктивната медицина VII работна среща, гр. Плевен, 2017, 28-30 април. 2. Давидов К, Попов Е, Роглев В, Попов А, Инфекциите на уринарния тракт - проблем в ежедневната практика с все по-водещо значение GP News, 2018/1 3. Давидов К., Доброкачествена хиперплазия на простата и нейното съвременно лечение, сп МедикАрт 2013/4 4. NIH Consensus Conference. Impotence. NIH consensus development panel on impotence. JAMA 1993;270:83-90. 5. Montorsi F, Adaikan G, Becher E, et al. Summary of the recommendations on sexual dysfunctions in men. J Sex Med 2010;7:3572-88 6. Shamloul R, Ghanem H. Erectile dysfunction. Lancet 2013;381:153-65. 7. Nguyen HMT, Gabrielson AT, Hellstrom WJG. Erectile dysfunction in young men-a review of the prevalence and risk factors. Sex Med Rev 2017;5:508-20. 8. Zhang X, Yang B, Li N, et al. Prevalence and risk factors for erectile dysfunction in chinese adult males. J Sex Med 2017;14:1201-8. 9. Nicolosi A, Moreira ED Jr, Shirai M, et al. Epidemiology of erectile dysfunction in four countries: cross-national study of the prevalence and correlates of erectile dysfunction.

12 І Medical Magazine | юни 2021

Urology 2003;61:201-6 10. Uddin SMI, Mirbolouk M, Dardari Z, et al. Erectile Dysfunction as an Independent Predictor of Future Cardiovascular Events. Circulation 2018;138:540-2 11. Ponholzer A, Temml C, Mock K, et al. Prevalence and risk factors for erectile dysfunction in 2869 men using a validated questionnaire. Eur Urol 2005;47:80-5 12. Inman BA, Sauver JL, Jacobson DJ, et al. A populationbased, longitudinal study of erectile dysfunction and future coronary artery disease. Mayo Clin Proc 2009;84:108-13. 13. Dong JY, Zhang YH, Qin LQ. Erectile dysfunction and risk of cardiovascular disease: meta-analysis of prospective cohort studies. J Am Coll Cardiol 2011;58:1378-85. 14. Ma M, Yu B, Qin F, Yuan J. Current approaches to the diagnosis of vascular erectile dysfunction. Transl Androl Urol 2020;9(2):709721. doi: 10.21037/ tau.2020.03.1 15. Virag R. Intracavernous injection of papaverine for erectile failure. Lancet 1982;2:938. 16. Belew D, Klaassen Z, Lewis RW. Intracavernosal injection for the diagnosis, evaluation, and treatment of erectile dysfunction: a review. Sex Med Rev 2015;3:11-23. 17. Aversa A, Sarteschi LM. The role of penile color-duplex ultrasound for the evaluation of erectile dysfunction. J Sex Med 2007;4:143747. 18. Katlowitz NM, Albano GJ, Morales P, et

al. Potentiation of drug-induced erection with audiovisual sexual stimulation. Urology 1993;41:431-4. 19. Sikka SC, Hellstrom WJ, Brock G, et al. Standardization of vascular assessment of erectile dysfunction: standard operating procedures for duplex ultrasound. J Sex Med 2013;10:120-9. 20. Quam JP, King BF, James EM, et al. Duplex and color Doppler sonographic evaluation of vasculogenic impotence. AJR Am J Roentgenol 1989;153:1141-7. 21. Hsiao W, Shrewsberry AB, Moses KA, et al. Longer time to peak flow predicts better arterial flow parameters on penile Doppler ultrasound. Urology 2010;75:112-6. 22. Souper R, Hartmann J, Alvarez M, et al. Correlation between peak systolic velocity and diameter of cavernosal arteries in flaccid versus dynamic state for the evaluation of erectile dysfunction. Int J Impot Res 2017;29:132-5. 23. Cavallini G, Maretti C. Unreliability of the duplex scan in diagnosing corporeal venous occlusive disease in young healthy men with erectile deficiency. Urology 2018;113:91-8. 24. Golijanin D, Singer E, Davis R, et al. Doppler evaluation of erectile dysfunction - part 2. Int J Impot Res 2007;19:43-8. 25. Montague DK, Jarow JP, Broderick GA, et al. Chapter 1: The management of erectile dysfunction: an AUA update. J Urol 2005;174:230-

9. 26. Rajfer J, Canan V, Dorey FJ, et al. Correlation between penile angiography and duplex scanning of cavernous arteries in impotent men. J Urol 1990;143:1128-30. 27. Armenakas NA, McAninch JW, Lue TF, et al. Posttraumatic impotence: magnetic resonance imaging and duplex ultrasound in diagnosis and management. J Urol 1993;149:12725. 28. da Silva Gaspar SR, Ferreira ND, Oliveira T, et al. Magnetic resonance imaging and pelvic fracture urethral injuries. Urology 2017;110:9-15. 29. Antonini G, Vicini P, Sansalone S, et al. Penile fracture: penoscrotal approach with degloving of penis after Magnetic Resonance Imaging (MRI). Arch Ital Urol Androl 2014;86:39-40. 30. John H, Kacl GM, Lehmann K, et al. Clinical value of pelvic and penile magnetic resonance angiography in preoperative evaluation of penile revascularization. Int J Impot Res 1999;11:83-6 31. Kawanishi Y, Lee KS, Kimura K, et al. Feasibility of multislice computed tomography in the diagnosis of arteriogenic erectile dysfunction. BJU Int 2001;88;390-5 32. Velcek D, Evans JA. Cavernosography. Radiology 1982;144:781-5 33. Glina S, Ghanem H. SOP: corpus cavernosum assessment (cavernosography/caverno-

sometry). J Sex Med 2013;10:111-4. 34. Vardi Y, Glina S, Mulhall JP, et al. Cavernosometry: is it a dinosaur? J Sex Med 2008;5:760-4 35. Hackett G, Kirby M, Wylie K, et al. British society for sexual medicine guidelines on the management of erectile dysfunction in men2017. J Sex Med 2018;15:430-57. 36. Bella AJ, Lee JC, Carrier S, et al. 2015 CUA Practice guidelines for erectile dysfunction. Can Urol Assoc J 2015;9:23-9 37. Sigrist RMS, Liau J, Kaffas AE, et al. Ultrasound elastography: review of techniques and clinical applications. Theranostics 2017;7:1303-29. 38. Rubinshtein R, Kuvin JT, Soffler M, et al. Assessment of endothelial function by non-invasive peripheral arterial tonometry predicts late cardiovascular adverse events. Eur Heart J 2010;31:1142-8. 39. Hamburg NM, Keyes MJ, Larson MG, et al. Crosssectional relations of digital vascular function to cardiovascular risk factors in the Framingham Heart Study. Circulation 2008;117:2467-74 40. Journal of Andrology, Volume: 24, Issue: 6, Pages: 921-927, First published: 02 January 2013, DOI: (10.1002/j.1939-4640.2003. tb03145.x) 41. Patrick O'Shea and Dr Praveen Jha et al.Erectile dysfunction. https://radiopaedia. org/articles/erectile-dysfunction

Tadalaf il Actavis Tadalafil 10 mg x 4 film. tabl. Tadalafil 20 mg x 2 film. tabl. Tadalafil 20 mg x 4 film. tabl. Tadalafil 20 mg x 12 film. tabl.

TAD-BG-00002

Безопасно, с добра поносимост и ефикасно средство за лечение на еректилна дисфункция¹

Отпуска се по лекарско предписание. КХП Тадалафил Актавис: 18.02.2021 За повече информация Тева Фарма ЕАД ул. Люба Величкова № 9, гр. София 1407, България Тел.: +359 (2) 489 95 85, Факс: +359 (2) 489 95 86 IAL: 23905/13.05.2021

1. Coward R. and Carson C. Tadalafil in the treatment of erectile dysfunction. Ther Clin Risk Manag. 2008 Dec; 4(6): 1315–1330

УРОЛОГИЯ

Fusion биопсия при диагностика на простатния карцином

В. Василев, Пл. Димитров Клиника по Урология, УМБАЛ “Александровска” - София

Простатният карцином е най-честият злокачествен тумор при мъжете във високо развитите страни[1]. Също така той е на шесто място като причина за тумор индуцирана смъртност сред мъжете в целият свят[2]. Клинично значимият простатен карцином изисква поставянето на ранна диагноза и започване на лечение поради високия риск от прогресия на заболяванието, метастазиране и смъртност.

цел профилактика и ранно откриване на простатния карцином се използват широка гама от диагностични методи, като изследване на ПСА, ректално туширане, трансабдоминална или трансректална ехография, магнитен резонанс. Крайната диагноза обаче винаги се базира на резултата от хистопатологичното изследване на проби, взети при простатната биопсия.

ном. Системата PIRADS се използва все по-често, тъй като помага на специалистите да оценяват находката на базата на обективни критерии[3]. От друга страна, трансректалната ехография дава информация за състоянието на простатата в реално време. При комбинирането на двата метода се получава 3D модел на простатата и възможност за прецизно маркиране на суспектния участък (Фиг. 2).

В съвременната практика навлиза нов, модерен и сигурен метод за извършване на простатна биопсия и диагностика на простатния карцином – т.нар. Fusion биопсия. Това е метод, който позволява сливане на образите, получени от ядрено-магнитен резонанс и ехография на простатната жлеза (Фиг. 1).

При класическата биопсия пробите се взимат единствено на базата на ехографския образ, което е предпоставка съмнителният участък да бъде пропуснат. Това е и причината за големия процен на фалшиво-отрицателни проби, който според някои автори варира между 25% и 40%[4].

От една страна мултипараметричният магнитен резонанс предоставя детайлен образ на простатната жлеза и позволява откриване на малки лезии, съмнителни за карци14 І Medical Magazine | юни 2021

За разлика от класическата биопсия, при fusion биопсията можем да видим мястото на съмнителната зона и да насочим иглата в тази област с максимална точност. Тя е изключително ценен метод за диагностика

на простатен карцином при малки лезии, както и при съмнителни зони, разположени в трудно достъпни части на простатната жлеза – вентрално и апикално. Също така, към fusion биопсия е желателно да се пристъпи при наличие на една негативна негативна биопсия и съмнение за простатен карцином. От 8 месеца в Клиниката по Урология на "Александровка болница" имаме възможността да работим със съвременна апаратура за извършване на Fusion биопсия на фирмата Koelis (Фиг. 3). За този период бяха извършени Fusion биопсии при 71 пациенти с находка от Магнитения резонанс, оценена от PIRADS 2 до PIRADS 5. Средната възраст на пациентите беше 64.8 години (между 53 и 84 години). За целта беше използвана системата за Fusion биопсия – Koelis Trinity, която разполага с патентована система за Organ – Based Tracking Fusion и в комбинация с Еlastic Fusion, осигуря-

ва точност за взимане на пробите до 2.3 мм. Пациентите бяха с изходен ПСА средно 15.01 ng/ml (от 5.2 ng/ml до 150 ng/ml) (Фиг. 4).

Фиг. 1 Сливане на образите от магнитния резонанс и ехографията

В зависимост от оценката по PIRADS от проведения магнитен резонанс пациентите бяха разпределени в следните групи - съответно PIRADS 2 - 7 пациента (9.8%), PIRADS 3 – 19 пациента (26.7%), PIRADS 4 – 24 пациента (33.8%), PIRADS 5 – 21 пациента (29.5%) (Фиг. 5). Средният брой взети проби при извършване на Fusoin биопсията беше 22.9 проби (от 10 до 35). От всички биопсирани пациенти в 73.23% (52 пациента) се открива простатен карцином. При 26.76% (19 пациента) се установява доброкачествена простатна хиперплазия. Хистологичният резултат е оценен по Gleason score (GS), като пациентите се разпределят съответно – GS 6 (8 пациента, 11.26%), GS 3+4=7 (13 пациента, 18.3%), GS 4+3+7 (14 пациента, 19.71%), GS 8 (9 пациента, 12.67%), GS9 (7 пациента, 9.8%), GS 10 (1 пациент, 1.4%) (Фиг. 6). При 25 пациента (35.2%) се открива простатен карцином извън маркираната при Fusion биопсията таргетна зона, а 46 пациента (64.7%) не се открива простатен карцином извън зоната. При всички пациенти с диагностициран карцином извън таргетната лезия се доказва карцином в рамките на лезията. По литературни данни следоперативните усложнения след биопсия, независимо от вида на биопсията, варират от 1% до 4%, като най-често са свързани с развитие на инфекция и сепсис на базата на антибиотична резистентност[5,6]. В нашето проучване ние не сме наблюдавали сериозни следоперативни усложнеия, които да налагат допълнително лечение или удължаване на болничния престой. Използваме пери- и постоперативна антибиотична профилактика с Цефалоспорини и Хинолони.

Фиг. 2 3D модел на простатата и маркиране на суспектния участък

Фиг. 3 Koelis Trinity система за Fusion биопсия

На базата на натрупания опит и получените резултати можем убедено да твърдим, че Fusion биопсията е модерен и надежден метод на диагностика на простатния карцином. При тази техника се свежда до минимум възможността на фалшиво негативни разултати и по този начин се намалява необходимостта от провеждане на повторна биопсия на [www.medmag.bg ] 15

УРОЛОГИЯ

Фиг. 4 Разпределение на пациентите в зависимост от ПСА

160, 160, 120, 160, 120,

PSA

PSA PSA

80,

120, 80,

40,

PSA PSA PSA

80, 40,

40, 0, 0,

Бройпациенти пациенти Брой Брой пациенти

Фиг. 5 Разпределение на пациентите в зависимост от оценката по PIRADS

PIRADS 2 PIRADS23 PIRADS PIRADS34 PIRADS PIRADS45 PIRADS PIRADS 5

Фиг. 6 Разпределение на пациентите в зависимост от хистологичния резултат – Gleason score

Брой пациенти Брой пациенти

Брой пациенти

простатата. Материалите се взимат насочено и прецизно от съмнителния участък, като иглата може да бъде навигирана с точност до 2.3 мм. Броят на взетите проби варира в зави-

ДПХ GS 6 ДПХ GS GS63+4 GS GS3+4 4+3 GS GS4+3 8 GS GS89 GS GS910 GS 10

PIRADS 2 PIRADS 3 PIRADS 4 PIRADS 5

ДПХ GS 6 GS 3+4 GS 4+3 GS 8 GS 9 GS 10

симост от конкретния случай, като в нашето проучване ние отчитаме средно 22 проби от пациент. Не се отчитат сериозни следоперативни усложнения.

ИЗПОЛЗВАНА ЛИТЕРАТУРА: 1. Тorre LA, Bray F, Siegel RL, Ferlay J, Lortet‐Tieulent J, Jemal A. Global cancer statistics, 2012. CA: a Cancer Journal for Clinicians 2015;65(2):87‐108. 2. Center MM, Jemal A, Lortet‐Tieulent J, Ward E, Ferlay J, Brawley O, et al. International variation in prostate cancer incidence and mortality rates. European Urology 2012;61(6):1079‐92. 3. Weinreb JC, Barentsz JO, Choyke PL, Cornud F, Haider MA, Macura KJ, et al. PI‐RADS prostate imaging ‐ reporting and data system: 2015, version 2. European Urology 2016;69(1):16‐40. 4. Huo AS, Hossack T, Symons JL, PeBenito R, Delprado WJ, Brenner P, et al. Accuracy of primary systematic template guided transperineal biopsy of the prostate for locating prostate cancer: a comparison with radical prostatectomy specimens. Journal of Urology 2012;187(6):2044‐9. 5. Borghesi M, Ahmed H, Nam R, Schaeffer E, Schiavina R, Taneja E, et al. Complications after systematic, random, and image‐guided prostate biopsy. European Urology 2017;71(3):353–65. 6. Loeb S, Vellekoop A, Ahmed HU, Catto J, Emberton M, Nam R, et al. Systematic review of complications of prostate biopsy. European Urology 2013;64(6):876‐92.

16 І Medical Magazine | юни 2021

2021

ХРОНИЧЕН ПАНКРЕАТИТ СЪВРЕМЕННИ ВЪЗМОЖНОСТИ ЗА ДИАГНОСТИКА И ЛЕЧЕНИЕ СТР. 42

ПОВЪРХНОСТНА ВЕНОЗНА ТРОМБОЗА - ДИАГНОСТИКА И ЛЕЧЕНИЕ СТР. 54

СПЕЦИАЛИЗИРАНО ИЗДАНИЕ ЗА ЛЕКАРИ

БРОЙ 74 / 03.2020

БОЛЕСТ НА КАВАЗАКИ СТР. 22

РОТАВИРУСНА ИНФЕКЦИЯ СТР. 30

БРОЙ 80 | 09.2020

КОСВЕНИ ЖЕРТВИ ПО ВРЕМЕ НА COVID-19 ПАНДЕМИЯ СТР. 20

КИСТИЧНИ ПАНКРЕАСНИ НЕОПЛАЗМИ СТР. 62

БРОЙ 78 | 07.2020

ХРОНИЧЕН РИНОСИНУИТ С НАЗАЛНА ПОЛИПОЗА И ЕОЗИНОФИЛНО ВЪЗПАЛЕНИЕ СТР. 24

БРОЙ 74 | 03.2020

БРОНХОДИЛАТАТОРИТЕ С ДЪЛГО ДЕЙСТВИЕ ПРИ ЛЕЧЕНИЕ НА СТАБИЛНА ХОББ СТР. 4

СПЕЦИАЛИЗИРАНО ИЗДАНИЕ ЗА ЛЕКАРИ

БРОЙ 78 / 07.2020

АЛЕРГОЛОГИЯ И ИМУНОЛОГИЯ ПУЛМОЛОГИЯ ДЕРМАТОЛОГИЯ ГАСТРОЕНТЕРОЛОГИЯ КАРДИОЛОГИЯ И ЕНДОКРИНОЛОГИЯ

WWW.MEDMAG.BG

НА ФОКУС:

НА ФОКУС – СОVID-19 КАРДИОЛОГИЯ ЕНДОКРИНОЛОГИЯ АНГИОЛОГИЯ ХИРУРГИЯ УРОЛОГИЯ ГАСТРОЕНТЕРОЛОГИЯ

Пробиотици срещу вируси? Може ли пробиотиците и техните активни метаболити да помогнат при COVID-19?

БРОЙ 80 / 09.2020

ЕВРОПЕЙСКАТА КОМИСИЯ ОДОБРИ УПОТРЕБАТА НА NINTEDANIB ЗА ЛЕЧЕНИЕ НА ИНТЕРСТИЦИАЛНА БЕЛОДРОБНА БОЛЕСТ, СВЪРЗАНА СЪС СИСТЕМНА СКЛЕРОЗА (SSC-ILD)

ПЕДИАТРИЯ И НЕОНАТОЛОГИЯ УРОЛОГИЯ ОФТАЛМОЛОГИЯ АКУШЕРСТВО И ГИНЕКОЛОГИЯ ГАСТРОЕНТЕРОЛОГИЯ

КАРЦИНОМ НА ПРОСТАТНАТА ЖЛЕЗА СТР. 52

УРОЛОГИЯ

Какво е важно да знаем при лечението на карцинома на простатната жлеза

Пл. Димитров Клиника по урология, УМБАЛ „Александровска” - София

Простатният карцином (ПК) в повечето случаи е бавно прогресиращ тумор, който се среща по-често с напредване на възрастта. Честотата му е по-висока в напредналите страни. Рискови фактори за ПК са възрастта, фамилна анамнеза и затлъстяването. Ранното диагностициране на простатния карцином е в основата за постигането на радикално лечение. Предоперативното стадиране на заболяването е от съществено значение за по-точно определяне на прогнозата и хода на заболяването. Основни прогностични фактори са: серумните нива на простат-специфичния антиген (PSA), оценката по Глисън скор и определяне на туморния стадий. Тези показатели позволяват да се определи рискът от заболяването и да се определи индивидуален подход при лечението на всеки пациент.

ростатният карцином (ПК) е често срещан рак сред по-възрастните мъже. Средната възраст при поставяне на диагнозата е 66 години[1]. Вероятността за развитие на ПК се увеличава с възрастта, като 1 от 22 мъже на възраст от 60 до 69 години и 1 от 13 на възраст ≥70 години се диагностицира с това заболяване. При мъжете ПК е втората водеща причина за смърт от рак[2]. По този причина ПК има определящо значение за увеличаване на общата продължителност на живота сред общото население. Честотата на ПК в САЩ е 92.39 на 100 хил. мъже и се счита, че всеки 1 от 10 мъже ще развие ПК при достатъчна продължителност на живота. Честотата нараства с възрастта. Възможността да се развие в мъж под 40 години е 1/10 хил.; за мъже на 4018 І Medical Magazine | юни 2021

59 години - 1/103 и за мъже на 6079 години - 1/8. За България, както и в Западна Европа, честотата на ПК е 35.5/100 хил. Тези нива на заболеваемост определят ПК като един от най-често диагностицираните карциноми в нашата страна - на второ място (при мъжете) след карцинома на белия дроб. С въвеждането на скринингът с PSA, ПК се диагностицира и лекува в по-ранни стадии, въпреки че 10-20% от ново диагностицираните случаи са с локален напреднал карцином[3]. Съществуват няколко известни рискови фактора за развитие на простатен карцином, среща се много по-често при мъже с фамилна обремененост. ПК се среща 2 до 3 пъти по-често при мъже, чиито бащи или дядовци са боледували от същото заболяване. Други рискови фактори, увеличаващи честотата са: тю-

тюнопушенето и консумацията на храни с високо съдържание на животински мазнини[4,5,6,7]. Литературните данни сочат висока честота на смърт от ПК в различни части на света. Клинични симптоми при ПК често липсват. Една част от болните нямат никакви оплаквания, особено когато туморът е в начален стадий[18]. Метастатичният и напреднал ПК могат да се проявят с анемия, потискане на костния мозък, отслабване на тегло, патологични фрактури, симптоми от компресия на гръбначния стълб, болка, хематурия, задръжка на урина, ХБН, уринарна инконтиненция и симптоми от страна на костни и мекотъканни метастази[13,14]. Един от първите симптоми е дизурията, която принадлежи към симптомите на долните пикочни пътища (СДПП), както хемоспермията и импотенци-

Първичен тумор не може да бъде оценен

Т0

Без данни за Ту

Т1а

Tу в по-малко от 5% от изследвания материал

Т1b

Ту в повече от 5% от изследвания материал

T1c

Ту от биопсия поради завишен ПСА

T2a

Ту ангажира <50% от единия лоб

Т2b

Ту ангажира >50% от единия лоб

Т2c

Ту ангажира двата лоба на простата

Т3а

Ту преминава капсулата на простата

Т3b

Ту ангажира семенните мехурчета

Т4

Ту ангажира тазови структури

Мета в регионални л.в.

Далечни метастази

Табл. 1 Класификация по TNM на простатния карцином

Фиг. 1 Етап при „Фюжън“ биопсия – червената зона е най-вероятната за наличие на тумор получена при ядрено-магнитния резонанс, насложена с трансректалния ехографски образ. Номерираните зелени „точки“ и „цилиндри“ са взетите до момента проби от простатата

ята, който принуждават болните да потърсят лекар. Затова е важно да се отбележи, че всички мъже, които са със СДПП и са на възраст 40+, независимо от причината трябва да бъдат включвани в скрининговите програми за ПК. В началните стадии на заболяването липсва болка. Появява се когато ракът излезе от границите на простатата. Интензивността на болката зависи от степента на инвазия и компресията върху околните нерви. При наличие на метастази в костите болките са в лумбалната област, таза и ребрата, като при тези случаи се наблюдават и патологични фрактури. Обективно при пациентите в началото се установява само един възел в единия дял на жлезата, който е добре ограничен от околната тъкан. При други жлезата е с неравна повърхност и хрущялна консистенция, когато процесът е инфилтрирал дифузно простатата[18]. Над 95% от карциномите на простатата са аденокарциномите, следвани от: преходно

клетъчните карциноми, саркомите и дребноклетъчните карциноми. В ежедневната ни практика най-често използваме TNM системата за стадиране на туморния процес. Тя включва локалното разпространение на тумора (Т - tumor), състоянието на регионалните лимфни възли (N - node) и далечните метастази (M - metastasis). В Таблица 1 е представена съвременната класификация на ПК[21], Диагнозата простатен карцином се поставя сравнително лесно, когато симптомите са добре изразени и сравнително късно при атипично или латентно протичане. Ректалното туширане въпреки съвременните образни изследвания заема съществено значение при диагностиката на ПК. При откриването на патологични промени се изисква по-нататъшно изясняване. Необходима е тру-кут простатна биопсия, която се осъществява под ехографски контрол. Биопсично изследване се пра[www.medmag.bg ] 19

УРОЛОГИЯ

Табл.2 Оценка на риска при пациенти с доказан ПК

ви и при метастази в костите, белите дробове, промяна в лабораторните показатели – нарастване на киселата и алкалната фосфатаза, простат-специфичния антиген. През последните години в урологичната практика все по-масово навлиза т.нар. „фюжън“ биопсия (fusion biopsy). При този вид биопсия се използват ехографски апарати, които могат да „слеят“ образите по време на трансректалната ехография с тези, получени при предварителния мултипараметричен магнитен резонанс на простатата. С помощта на този софтуеър урологът получава визуализация на зоните, където има най-голяма вероятност за наличие на ракови клетки и може прицелно да вземе материал за хистологично изследване. Най-съвременните апарати позволяват и постоянен контрол на вече взетите проби, като по този начин се осигурява максимално обхващане и на целия обем на простатата (Фиг. 1). При пациентите с ПК се извършват следните лабораторни изследвания: ПКК, диференциално броене, биохимичен профил, включително серумен креатинин, чернодробни проби, серумен PSA, отношение свободен към общ PSA, кисела и алкална фосфатаза. Задължително е изследването на урина, а при необходимост и урокултура. Повишеното ниво на PSA не винаги се проявява с по-висока степен на ПК, но винаги е свързано с наблюдение на прогресията на заболяването. PSA е органоспецифичен, но не е тумороспецифицен[19]. PSA има три форми – свързан с алфа 1-антихомотрипсин, свързан с бета-2 макроглобулин и несвързан - свободен. За повишаване на тумор-специфичността се използва 20 І Medical Magazine | юни 2021

PSA velocity – нарастването с повече от 20% годишно говори за простатен карцином. PSA density – установено е, че нивото на PSA се увеличава с около 0.12 ng/ml на всеки грам тъкан от доброкачествена простатна хиперплазия (ДПХ), т.е. винаги трябва да се прави съпоставяне на обема на простатата със стойностите на общия PSA. Нивото на PSA се увеличава с увеличаването на възрастта. Определя се и съотношението на свободния към свързания PSA. При ПК количеството на свързания е по-малко от това при ДПХ. При съотношение под 10-15% трябва да се мисли за ПК. Най-важно при ПК е оценяване на риска посредством скала на Gleason, стадия на тумора и стойностите на PSA (Табл. 2). Лечението на ПК е различно в зависимост от това в коя група според оценката на риска попада пациентът: • На болните в ниско-рисковата група може да бъде предложено да останат под активно наблюдение, но това обикновено се предлага на мъже, за които е сигурно, че ще изпълняват стриктно протоколите за този вид наблюдение. Златният стандарт е радикалната простатектомия(РП), която е и възможно най-добрата опция. При РП се отстранява радикално простатната жлеза заедно със семенните мехурчета. Лъчетерапията (ЛТ) и брахитерапията при тази група болни е опция, особено при пациенти, които отказват хирургично лечение. Криотерапията и прилагането на високоинтензивен фокусиран ултразвук са методи, които са още в процес на проучвания и

тяхното приложение ограничено. • За пациентите в интермедиерната група – РП е опция която се предлага на първо място, ЛТ и брахитерапията в комбинация с андроген-депривационната терапия са алтернатива, а при болни, които са неподходящи за друг вид лечение и очаквана кратка продължителност на живота се преминава към т.нар. Watchful waiting – рисковете на лечнието са много по-големи от ползите. • Във високорисковата група на бол ните - Watchful waiting – при тези с

ниска очаквана продължителност на живота. Радикална простатектомия е опция при селектирани пациенти с очаквана продължителност на живота над 10 г. ЛТ и брахитерапия в комбинация с андрогендепривационна терапия за 2-3 год. е средство на избор. При метастатично заболяване, като златен стандарт е приета медикаментозна или хирургична кастрация. ЗАКЛЮЧЕНИЕ Поради факта, че простатният кар-

цином е второто по заболеваемост злокачествено ново образувание той се причислява към групата на социално значимите заболявания. Препоръчително е всички мъже след 50-годишна възраст, особено тези със СДПП да се включват в скрининговите програми за превенция на карцинома на простатата. Ранното диагностициране на заболяването и изборът на най-подходяща терапия е от решаващо значение за намаляване на смъртността и подобряване качеството на живот на пациентите.

ИЗПОЛЗВАНА ЛИТЕРАТУРА: 1. National Cancer Institute. Cancer Stat Facts: Prostate Cancer. Accessed September 25, 2018. http://seer.cancer.gov/statfacts/ html/prost.html 2. Siegel RL, Miller KD, Jemal A. Cancer statistics, 2019. CA Cancer J Clin. 2019; 69: 7‐ 34. 3. Greenlee RT, Murray T, Bolden S, Wingo PA: Cancer statistics, 2000. CA Cancer J Clin 2000 Jan-Feb; 50(1): 7-33 4. Hsing AW, McLaughlin JK, Hrubec Z, et al: Tobacco use and prostate cancer: 26-year follow-up of US veterans. Am J Epidemiol 1991 Mar 1; 133(5): 437-41 5. Key TJ, Silcocks PB, Davey GK, et al: A case-control study of diet and prostate can-

cer. Br J Cancer 1997; 76(5): 678-87 6. Giovannucci E, Rimm EB, Ascherio A, et al: Smoking and risk of total and fatal prostate cancer in United States health professionals. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 1999 Apr; 8(4 Pt 1): 277-82 7. Bairati I, Meyer F, Fradet Y, Moore L: Dietary fat and advanced prostate cancer. J Urol 1998 Apr; 159(4): 1271-5 8. Fowler JE Jr, Sanders J, Bigler SA, et al: Percent free prostate specific antigen and cancer detection in black and white men with total prostate specific antigen 2.5 to 9.9 ng./ml. J Urol 2000 May; 163(5): 1467-70 9. Osborn JL, Getzenberg RH, Trump DL: Spi-

nal cord compression in prostate cancer. J Neurooncol 1995; 23(2): 135-47 10. Partin AW, Yoo J, Carter HB, et al: The use of prostate specific antigen, clinical stage and Gleason score to predict pathological stage in men with localized prostate cancer. J Urol 1993 Jul; 150(1): 110-4 11. Osborn JL, Getzenberg RH, Trump DL: Spinal cord compression in prostate cancer. J Neurooncol 1995; 23(2): 135-47 12. Grignon DJ, Caplan R, Sarkar FH, et al: p53 status and prognosis of locally advanced prostatic adenocarcinoma: a study based on RTOG 8610. J Natl Cancer Inst 1997 Jan 15; 89(2): 158-65

13. Von Eschenbach A, Ho R, Murphy GP, et al: American Cancer Society guidelines for the early detection of prostate cancer: update, June 10, 1997. Cancer 1997 Nov 1; 80(9): 1805-7 14. Allsbrook WC, Mangold KA, Yang X, et al: The Gleason grading system: an overview. J Urologic Path 1999; 10: 141-57. 15. Gleason DF: Histologic grading of prostate cancer: a perspective. Hum Pathol 1992 Mar; 23(3): 273-9 16. Albertsen P. Prostate cancer screening and treatment: where have we come from and where are we going? BJU Int 2020 aug;126(2):218-224.

17. Moul JW: Prostate specific antigen only progression of prostate cancer. J Urol 2000 Jun; 163(6): 1632-42 18. Ward JF, Slezak JM, Blute ML: Radical prostatectomy for clinically advanced (cT3) prostate cancer since the advent of prostate-specific antigen testing: 15-year outcome. BJU Int 2005; 95: 751-6 19. Guillonneauq B, Vallancien G – Laparoscopic radical prostatectomy: the Montsouris experience. J Urol 2000; 163:418-422. 20. EAU guidelines https://uroweb.org/ wp-content/uploads/EAU-EANM-ESTRO_ ESUR _ISUP_SIOG- Guidelines- on-Prostate-Cancer-2021.pdf

[www.medmag.bg ] 21

УРОЛОГИЯ

Тумори на бъбрека – възможности на минималноинвазивната хирургия

Пл. Димитров Катедра по урология, УМБАЛ “Александровска“

Туморите на бъбрека заемат едно от водещите места по-честота, като бъбречно-клетъчният карцином (БКК) е третият най-често срещан тумор в съвременната урологична практика. Почти 2/3 от новооткритите тумори на бъбреците са в стадий Т1а, което се смята, че до голяма степен се дължи на увеличаване на превенцията за ранно откриване на онкологичните заболявания и подобряване и усъвършенстване на апаратурата и методите за образна диагностика. Благодарение на този факт, е възможно при повече болни с новодиагностициран БКК да се прилагат минимално-инвазивни методи на лечение. Лапароскопските и робот-асистирани операции, през последните години, навлизат все по-масово в урологията, като вече имат доказани безспорни предимства по отношение на по-краткия болничен престой и по-бързото възстановяване на пациента.

уморите на бъбрека най-общо се разделят на доброкачествени и злокачествени. Доброкачествените бъбречни тумори са редки, като представляват до 10% от тумори, открити в бъбреците. Основно клинично значение от доброкачествените са онкоцитомът, ангиомиолипомът, бъбречните кисти, лейомиомът. Онкоцитомът представлява до 7% от всички тумори на бъбреците. Среща се по-често при мъжете, отколкото при жените. При злокачествените бъбречни тумори най-голямо значение има бъбречно-клетъчният карцином (БКК), който е третият по честота тумор в урологичната практика. Той представлява до 90% от всички злокачествени образования на бъбрека в световен мащаб. При мъжете се среща по-често в сравнение с жените – до 1.5:1. Заболяването се диагностицира най-често между 60- и 70-годишна възраст. През годините туморът на бъбрека е бил известен с много имена - хипернефром, тумор на Гравиц, алвеоларен карцином, светло-клетъчен карцином, като днес е прието да се нарича бъбречно-клетъчен карцином. Според класификацията на Световната здравна организация (СЗО) най-често срещаните видове на бъбречно-клетъчния карцинон (БКК) са светлоклетъчният вариант (80-90%), папиларният вариант (10-15%) и хромофобният вариант (4-5%).

22 І Medical Magazine | юни 2021

Трите най-разпространени типа на карцинома на бъбрека представляват около 90% от всички открити тумори в бъбрека. Останалите 10% са т.нар. редки тумори на бъбреците. В ранните стадии на заболяването, БКК протича в по-голяма част от случаите безсимптомно. Около 65% от новооткритите тумори на бъбреците са в стадии T1a. Това е до голяма степен e резултат на повишена откриваемост на локализирани БKK като малки бъбречни лезии в асимптоматични пациенти, които се подлагат на тестуване за неспецифични коремни или опорно-двигателни оплаквания, или при провеждане на ежегодни профилактични прегледи. Класическата триада - хематурия, болка и палпираща се туморна маса, вече се среща все по-рядко в при по-малко от 10% от пациентите и корелира с ниска диференциация на карцинома и напреднал стадий на процеса. В съвременната урологична практика за диагностика и оценка на обемзаемащите процеси на бъбреците се използват основно ехографията и компютърната томография. Ултразвуковата диагностика е най-широко разпространеното и достъпно изследване за диагностика за обемзаемащи процеси на бъбреците. Ехографията е най-често първото изследване, на което се подлагат пациентите и е полезен метод при разграничава-

Табл. 1

Т - първичен тумор ТХ

Първичният тумор не може да бъде оценен

Няма доказателства за тумор

Т1

Tуморът е ≤ 7 см в най-големия си размер и е ограничен в бъбрека

Т1а

Туморът ≤ 4 см

Т1b

Tуморът е > 4см, но ≤ 7см

Т2

Туморът е > от 7 см в най-големия си размер и е ограничен в бъбрека

Т2а

Туморът е > от 7см, но ≤ 10 см

Т2b

Туморът е > от 10 см, но ограничен в рамките на бъбрека

Т3

Туморът се разпространява в магистралните съдове или перинефралната тъкан, но не преминава капсулата на Герота и не обхваща надбъбречната жлеза.

Т3а

Туморът ангажира бъбречната вена или нейните сегментни клончета и/или обхваща периреналната или синусова мастна тъкан без да преминава отвъд капсулата на Герота

Т3b

Туморът се разпростира във вена кава, но под диафрагмата

Т3с

Туморът се разпростира във вена кава над диафрагмата или инвазира нейната стена

Т4

Туморът преминава капсулата на Герота и може да ангажира ипсилатералната надбъбречна жлеза

N - регионални лимфни възли NX

Регионалните лимфни възли не могат да бъдат оценени

Няма метастази в регионалните лимфни възли

Метастаза в един регионален лимфен възел

Метастаза в повече от един регионален лимфен възел

M - далечни метастази M0

Няма данни за далечни метастази

М1

Наличие на далечни метастази

нето на доброкачествена от злокачествена лезия. Достъпността, безопасността и ниската цена на ехографското изследване го направиха едно от рутинните изследвания не само в урологичната, но и в цялата медицинската практика, което допринесе за диагностицирането на бъбречните тумори в по-ранен стадий. Компютърната томография е най-подходящото изследване за уточняване на суспектните лезии на бъбреците. Възможността за контрастно усилване на компютърната томография е най-важният критерий при отдиференцирането на малигнените лезии и задължително трябва да се

извърши при съмнителна находка от ултразвуковото изследване. За класификацията на туморите на бъбреците се препоръчва използването на TNM системата. При тази система се обръща внимание на големината на туморната маса (T - tumor), наличието на метастази в регионалните лимфните възли (N - nodule), както и наличието на далечни метастази (М metastasis). TNM системата непрекъснато търпи промени и се обновява, което я прави най-адекватна за нуждите на съвременната урологична практика (Табл. 1). Табл.2

TNМ – групиране по стадии Стадий I

T1 N0 M0

Стадий II

T2 N0 M0

Стадий III

T3 N0 M0

T1, T2, T3 N1 M0 Стадий IV

T4 Всяко N M0 Всяко T N2 M0 Всяко T Всяко N M1

[www.medmag.bg ] 23

УРОЛОГИЯ

Фиг.1 Поставяне на работните портове при лапароскопска операция на бъбрек.

през 1896 г. от Simon с лумбален достъп. Исторически погледнато, лечението на БКК е било радикалната нефректомия, или отстраняване на целия бъбрек, заедно с тумора в него. Парциалната резекция при локализиран тумор на бъбрека представлява напълно премахване на тумора в здраво, като се цели запазване на възможно най-голяма част от незасегнатия паренхим на бъбрека. При тумори на бъбрека в стадий Т1а органосъхраняваща операция, т.нар. парциалната нефректомия е операцията на първи избор. Тя може да бъде извършена като отворена операция, като се използва лумбалният ретроперитонеален достъп (лумботомия) до бъбрека или лапароскопски. В наши дни все по-голямо внимание се обръща на по-малко инвазивните методи, лапароскопията и робот-асистирана парциална нефректомия поради по-краткия болничен престой и по-бързото възстановяване на пациента. Лапароскопските операции се извършват рутинно във все повече големи урологични клиники. Предимствата на нефрон-съхраняващата операция са: • запазване на функционално активната част на паренхима на бъбрека; • редуциране на случаите на възникване на хронично бъбречно заболяване (ХБЗ); • избягване на прекалена радикалност при доброкачествените тумори на бъбрека.

Фиг.2 Туморна енуклеация.

Фиг.3 Парциална резекция.

Най-честият достъп е през четири до пет порта (отвори), през които се извършва саФиг.4 Място за изваждане на бъбрека след лапароскопска нефректомия

На база TNM-класификацията се извършва стадиране на БКК. В зависимост от стадия на заболяването може да се определи и прогнозата за протичането му (Табл. 2). Хирургичното отстраняване на тумора в стадии 1 и 2 е “златен стандарт“ в лечението на БКК. Първата нефректомия е извършена 24 І Medical Magazine | юни 2021

мата операция (Фиг. 1). След освобождаването на бъбрека от мастната капсула и откриването на туморната формация се преминава към самото � отстраняване. Преди започването на премахването на тумора трябва да се осъществи достъп до реналните съдове, за да може във всеки един момент да се поставят клампи, които да реду-

цират до минимум кръвозагубата. Вариантите за остраняване на тумора са два: парциална резекция или туморна енуклеация. Преценката е изцяло на оператора в зависимост от неговия опит към отделните техники. Според доста проучвания туморната енуклеация (Фиг. 2) има по-добри резултати от парциалната резекция (Фиг. 3) по-отношение на съкратено оперативно време, по-малка кръвозагуба и по малка загуба на бъбречна функция. При гореописаните методи не се наблюдава статистически значима разлика във връзка с появата на рецидиви и преживяемостта. След отстраняването на туморната формация следва възстановяване на „дефекта“ на бъбрека. Възстановяването става чрез единични шевове или продължителен такъв, като за предпочитане е продължителният шев. При него предимството е основно в съкратеното оперативно време и съответно времето на исхемия на бъбрека. Според големината на тумора и респективно на получения дефект в паренхима шевовете могат да бъдат на един или на няколко етажа. Предпочитат се едноетажните, тъй като се намалява отново времето на исхемия. Вече отстраненият тумор се поставя в специално приспособление – ендобек, чрез което се изважда през някой от отворите в края на операцията. Други методи за съхраняване на останалата нормална част от бъбречния паренхим при малки бъбречни лезии, са аблационните методи. При тях вследствие на ниски температури (криоаблация) или термална аблация от топлина се постига деструкция

на туморните клетки, като се запазва околният паренхим. Достъпът при тези техники може да бъде лапароскопски или перкутанен. При тумори, които са в стадий след Т1 операция на избор е радикалната нефректомия (РН), или отстраняване на засегнатия бъбрек, в едно с капсулата на Герота, надбъбречната жлеза и първата трета на уретера. От голямо значение за извършването на тази операция е изборът на достъп, който зависи от стадия на заболяването и разбира се от опит а на оператора. Отново препоръчително е извършването на лапароскопски достъп, като той е идентичен както при нефрон-съхраняващата операция. След като се

достигне до бъбречните съдове на тях се поставят клипси, като след това се преминава към отстраняването на бъбрека. Бъбрекът се изважда от място на най-долния порт, като преди това се разширява достъпа (Фиг. 4). В заключение може да кажем, че с овладяването на минимално-инвазивните техники, последните намират все по-широко приложение в днешната урологична практика. В частност това дава възможност те да се използват и при лечението на по-напреднали стадии на БКК. Лапароскопската РН се извършва и в стадий T2b, като онкологичният контрол е напълно съпоставим с този при отворената хирургия на бъбрека.

ИЗПОЛЗВАНА ЛИТЕРАТУРА: 1. Ljungberg B, Cowan NC, Hanbury DC, et al: EAU guidelines on renal cell carcinoma: the 2010 update. Eur Urol. 58:398–406. 2010. 2. Van Poppel H, Becker F, Cadeddu JA, et al: Treatment of localised renal cell carcinoma. Eur Urol. 60:662–672. 2011. 3. Eble JN, Sauter G, Epstein JI, et al: Renal carcinomas associated with Xp112 translocations/TFE3 gene fusions. Pathology and Genetics of Tumors of the

Urinary System and Male Genital Organs. IARC Press; Lyon: pp. 372004 4. Komai Y, Fujiwara M, Fujii Y, et al: Adult Xp11 translocation renal cell carcinoma diagnosed by cytogenetics and immunohistochemistry. Clin Cancer Res. 15:1170–1176. 2009. 5. Zhu QQ, Wang ZQ, Zhu WR, et al: The multislice CT findings of renal carcinoma associated with XP11.2 translocation/TFE gene fusion and collecting

duct carcinoma. Acta Radiol. 54:355– 362. 2013. 6. Suzigan S, Drut R, Faria P, et al: Xp11 translocation carcinoma of the kidney presenting with multilocular cystic renal cell carcinoma-like features. Int J Surg Pathol. 15:199–203. 2007. 7. Zhao X, Zhang S, Liu G, et al: Zero ischemia laparoscopic radio frequency ablation assisted enucleation of renal cell carcinoma: experience with 42 patients.

J Urol. 188:1095–1101. 2012. 8. Laryngakis NA and Guzzo TJ: Tumor enucleation for small renal masses. Curr Opin Urol. 22:365–371. 2012. 9. Minervini A, Vittori G, Lapini A, et al: Morbidity of tumour enucleation for renal cell carcinoma (RCC): results of a single-centre prospective study. BJU Int. 109:372–378. 2012. 10. Minervini A, Serni S, Tuccio A, et al: Local recurrence after tumour enucle-

ation for renal cell carcinoma with no ablation of the tumour bed: results of a prospective single-centre study. BJU Int. 107:1394–1399. 2011. 11.Matlaga BR, Zagoria RJ, Woodruff RD, et al: Phase II trial of radio frequency ablation of renal cancer: evaluation of the kill zone. J Urol. 168:2401–2405. 2002. 12 . h t t p s : //u r o w e b . o r g / w p - c o n t e n t / uploads/EAU-Guidelines-on-Renal-Cell-Carcinoma-2021.pdf

[www.medmag.bg ] 25

УРОЛОГИЯ

Тумори на пикочния мехур – диагностика и хирургично лечение

Пл. Димитров Катедра по урология, УМБАЛ “Александровска“

Туморите на пикочния мехур представляват едни от най-честите новообразувания на пикочо-отделителната система. Най-честият симптом при тях е безболковата хематурия. Наличието на кръв в урината никога не трябва да пренебрегвано и е задължително да се проведат всички диагностични методи, за да се установи нейната генеза.

акът на пикочния мехур е на девето място по честота в световен мащаб онкологично заболяване, като приблизителното съотношение мъже-жени е 3.8:1.0[1]. В нашата страна данните са почти същите - ракът на пикочния мехур е едно от най-често срещаните злокачествени заболявания на пикочо-половата система. Той е на четвърто място сред всички неоплазми при мъжете и на осмо място при жените. Увеличаването на абсолютния брой на заболяванията е постоянна тенденция от повече от 20 години. Това, заедно с тежестта на заболяването, го превръщат в тежък социален проблем. Уротелните или преходноклетъчните тумори се срещат предимно в пикочния мехур и представляват 90-95% от случаите. Уротелният карцином на пикочния мехур се формира от уроепитела и се разпространява към външните слоеве на пикочния мехур, като на тази база се класифицира на немускулноинвазивен карцином и мускулно-инвазивен карцином. Всичко това предопределя различния терапевтичен подход при тези два стадия. Приблизително в 50-75% от случаите ракът на пикочния мехур е в повърхностен стадий на немускулно-инвазивен карцином, засягащ само мукозата и субмукозата. Немускулно-инвазивният карцином на пикочния мехур се характеризира с висок риск от

26 І Medical Magazine | юни 2021

рецидив на заболяването. Приблизително 30-42% от пациентите в момента на диагностициране са в стадий на мускулно-инвазивен карцином. За класификацията на туморите на пикочния мехур Световната здравна организация (СЗО) приема TNM-класификацията за стадиране: T – ПЪРВИЧЕН ТУМОР • TX - първичен тумор не може да се оцени • T0 - няма данни за първичен тумор • Ta - неинвазивен папиларен карцином • Tis - карцином in situ: „плосък тумор“ • T1 - туморът инфилтрира в субепителиалната съединителна тъкан • T2 - туморът инфилтрира в мускулната тъкан • T2a - туморът прониква в повърхостния мускулен слой (вътрешна половина) • T2b - туморът прониква в дълбокия мускулен слой (външна половина) • T3 - туморът прониква в перивезикалните тъкани: • T3a - микроскопски • T3b - макроскопски (екстравезикална туморна маса) • T4 - туморът прониква в някоя от следните структури: простата, семенни мехурчета, матка, влагалище, тазова и коремна стени

• T4a - туморът прониква в простатата, семенни мехурчета, матка или влагалище • T4b - туморът прониква в тазова или коремна стена N – ЛИМФНИ ВЪЗЛИ • NX Не се откриват регионални лимфни възли • N0 Няма регионални лимфни метастази • N1 Метастаза в единичен лимфен възел • N2 Метастаза в множество регионални лимфни възли • N3 Метастаза в един или повече лимфни възли по хода на общите илиачни съдове M – ДАЛЕЧНИ МЕТАСТАЗИ • MX Не се откриват далечни метастази • M0 Няма далечни метастази • M1 Далечни метастази ТУМОРНА ДИФЕРЕНЦИАЦИЯ НА СЗО ОТ 1973 Г. (ГРЕЙДИНГ) • Високо-диференциран (Grade 1/G1) • Умерено-диференциран (Grade 2/G2) • Ниско-диференциран (Grade 3/G3) ТУМОРНА ДИФЕРЕНЦИАЦИЯ НА СЗО ОТ 2004 Г. (ГРЕЙДИНГ) • Папиларна уротелна неоплазияс нисък малигнен потенциал • Нискостепенен папиларен уротелен карцином • Високостепенен папиларен уротелен карцином Безболковата макроскопска хематурия е най-честото оплакване и обикновено първи симптом на туморите на пикочния мехур, даващо повод за тяхното първично диагностициране. Наблюдава се при 70-80% от болните. Други чести симптоми са: микроскопска хематурия, дизурични оплаквания - появяват се при по-напреднали тумори, вторична инфекция вследствие на тумора, пиурията, протеинурията - последствие на туморен разпад или увреждане на бъбречния паренхим и елиминиране на некротични туморни маси; тазова болка и симптоми, свързани с обструкция на пикочните пътища. Могат да се появят болки в бъбреците вследствие на хидроуретери и хидронефрози при обхващане на уретералните остиуми. При нарушения на уродинамиката в горните пикочни пътища може да се развие пиелонефрит с висока температура, уросепсис или хронична бъбречна недостатачност.

Ранната диагностика на туморите на пикочния мехур, когато лезиите са все още малки и повърхностни е от най-определящо значение за последващите възможножности за лечение и добро качество на живот на пациентите. В ранните стадии много рядко се наблюдават болка и дизурия, които са характерни за вече напредналите стадии. Поради това, физикалните методи почти нямат място в диагностиката на туморите на пикочния мехур, още по-малко при опитите за тяхното откриване в ранен стадий. От лабораторните методи цитологичните намират най-широко приложение при диагностиката на карцинома на пикочния мехур. Изследването на отделената от мехура урина за ракови клетки е особено полезно при откриването на ниско-диференцирани тумори, но този метод се характеризира с много ниската си чувствителност при високо-диференцираните тумори. Положителената цитология доказва наличие на тумор някъде в пикочните пътища, от чашката на уретера, пикочния мехур и проксимална уретра. Същевременно, отрицателна цитология, не изключва наличието на тумор в пикочния тракт. От образните изследвания най-масово приложение намира ултразвуковото изследване. Според препоръките на Европейската асоциация по урология, ултразвуковото изследване може да се използва като първичен метод за оценка на уринарния тракт. При него не се използват контрастни вещества, а техническият напредък в качеството на трансдюсерите позволява задоволителна оценка на състоянието на пикочния мехур. Венозната урография (ВУГ) в днешно време има все по ограничено приложение. Нуждата от извършването на ВУГ за диагностика на рак на пикочния мехур е спорна поради ниската чуствителност на метода. Големи туморни формации могат да бъдат визуализирани чрез ВУГ като дефект на мехурната стена или като дефект в изпълването. Също така, този метод позволява да бъдат открити дефекти в бъбречните чашки, легенче и уретера, както и налична хидронефроза, които да индицират наличие на уретерен тумор. Изследванията показват, че само 60% от туморите на пикочния мехур могат да се докажат чрез този метод. [www.medmag.bg ] 27

УРОЛОГИЯ

Фиг.1 En block-резекция на формация на пикочния мехур

Магнитният резонанс (MR) дава възможност за представяне на пикочния мехур чрез срезове в три равнини – сагитална, фронтална и аксеална. Поради тези възможности и отличния мекотъканен контраст, MR е особено ценен за определяне на стадия на туморния процес. От инструменталните методи цистоскопия с бяла светлина в продължение на много години, както и понастоящем, запазва значението си на „златен стандарт“ при ранното диагностициране и проследяване на туморите на пикочния мехур. Чрез цистископия с бяла светлина може да се докаже наличието на тумор, както и неговата макроскопска характеристика. Определят се место-

Фиг.2 Ту-формация на пикочния мехур и етап от трансуретралната резекция

Компютърна томография (КАТ) показва туморите в лумена на пикочния мехур, разпространението им в перивезикалните тъкани и мехурната стена. По този начин, методът е подходящ за определяне на стадия на заболяването. КАТ има лимитирана диагностична стойност при визуализирането на повърхностните и мускулноинфилтративни тумори. В много центрове, компютърната диагностика намира място и под формата на КАТ-урография, която се явява алтернатива на ВУГ. Модерна и авангардна разновидност на КАТ е т.нар. виртуална цистоскопия, при която софтуерно и неинвазивно се създава триизмерен образ на везикалната кухина, което допълнително улеснява диагностицирането на туморите на пикочния мехур. 28 І Medical Magazine | юни 2021

положението на тумора и дали е единичен или множествен, което има значение за определяне на прогнозата и риска от рецидив. Фотодинамичното ендоскопско изследване (PDD) е метод, използващ флуоресценцията за създаване на визуален контраст между нормалната и неопластичната тъкан. По този начин се получава своеобразна карта на пикочния мехур, представяща контрастно туморните формации. Хирургичните методи на лечение на туморите на пикочния мехур основно се разделят на Трансуретрална резекция (Ту-ТУР) и радикална цистектомия.

Всички международни урологични асоциации и организации препоръчват трансуретралната резекция като “Златен стандарт” за ранна диагностика и лечение на повърхностните тумори на пикочния мехур. Целта на трансуретралната резекция е да се извърши коректна диагноза и резициране на всички видими лезии. Това е най-съществената процедура при лечение на туморите на пикочния мехур. Качеството и техниката на нейното извършване до голяма степен предопределят последващата прогноза и риск от развитие на рецидив и прогресия на заболяването. За да се подобри и унифицира качеството на ТУ-ТУР, EAU препоръчва следните техники на резекция в зависимост от големината на тумора: • Малки тумори (<1 cm) могат да бъдат резицирани на цяло (en block): o Биопсията трябва да съдържа както цялата туморна формация, така и част от подлежащата мехурна стена (Фиг. 1). • По-големите тумори би трябвало да се резицират на отделни части, които да включват (Фиг. 2): o Екзофитната част на тумора; o Подлежащата мехурна стена и част от мускулния слой; o Ръбовете на резицирания участък.

• Спесимените от отделните части трябва да се изпратят за хистопатологично изследване разделно и в отделни контейнери, за да се постави коректна диагноза. Този подход дава добра информация за хоризонталното и вертикално разпространение на тумора и подобрява радикалността на резекцията. Според препоръките на СЗО, радикалната цистектомия с последваща деривация на урината e метод на избор за лечение на локализиран мускулно-инвазивен карцином на пикочния мехур (МИКПМ), т.е. в стадиите T2-T4a, N0-Nx, M0. Цистектомия се препоръчва и в случаите на високо-рискови и рецидивиращи повърхностни тумори на пикочния мехур, както и случаите на големи папиларни тумори, които не могат да бъдат контролирани само чрез Ту-ТУР и интравезикална химиотерапия. Според EAU, цистектомия би било разумно да се обсъди в следните случаи на мускулно-неинвазивен карцином: o Множествени и/или големи (>3 cm) Т1, ниско-диференцирани (G3) тумори; o Т1, ниско-диференцирани (G3) тумори и наличие на CIS; o Рецидивиращи Т1, ниско-диференцирани (G3) тумори; o Т1G3 и CIS в простатната уретра.

При пациенти, при които цистектомията е извършена скоро след поставянето на диагнозата мускулно-неинвазивен карцином, 5-годишната преживяемост надхвърля 80%. Последващата деривация на урината може да бъде континентна или неконтинентна, като изборът на конкретния метод е индивидуален при всеки пациент. Потенциалната полза от цистектомията трябва да бъде добре прецизирана, предвид оперативните рискове и нарушаването на качеството на живот на пациентите след нейното извършване. Сегашните техники на деривации на урината варират от уретерокутанеостоми, до илеални или илеоколични сегменти, които могат да бъдат използвани за изграждане на континентни отклонения или ортотопични неомехури. В заключение е изключително важно да се отбележи, че всички пациенти, при които е налична безболкова макроскопска хематурия трябва да бъдат целенасочено изследвани за наличие на уротелен тумор. При своевременно поставената диагноза и избор на най-адекватно хирургично поведение се осигурява на пациентите с карцином на пикочния мехур добро качество на живот и добра прогноза, свързана с прогресията на заболяването.

ИЗПОЛЗВАНА ЛИТЕРАТУРА: 1. Howlader N, et al. (eds). SEER Cancer Statistics Review 1975–2011 2. NCCN Guidelines – Bladder cancer v1.2015; 3. Sharma S, et al. Am Fam Physician 2009 4. Kaufman DS, et al. Lancet 2009; 5. American Cancer Society 2014: Bladder Cancer 6. https://uroweb.org/wp-content/uploads/EAU-Guidelines-on-Non-muscle-invasive-Bladder-Cancer-TaT1-2021V2.pdf 7. https://uroweb.org/wp-content/uploads/EAU-Guidelines-on-Muscle-Invasive-and-Metastatic-Bladder-Cancer-2021.pdf

[www.medmag.bg ] 29

Данни от реалната клинична практика, получени чрез клиничния въпросник за ХОББ (CCQ) потвърждават ползите от лечение с двойна бронходилатация LAMA/LABA при пациенти с ХОББ1 • Проучването от реалната клинична практика, което включва пациенти с ХОББ, е проведено на територията на Европа и Израел • Добри резултати при пациентите, лекувани с LAMA/LABA терапия, с терапевтичен успех при над 80% от пациентите1 • При участниците в проучването, преминали от терапия с LABA/ICS към LAMA/LABA се отчита сериозно подобрение на състоянието в съответствие с клиничните препоръки, сравнимо с групата от пациенти без първоначално лечение1 • Данните още показват, че 96,6% от всички участници в проучването желаят да продължат лечението с tiotropium/olodaterol след края на проучването1

София, България, 19 май 2021 г. – Фармацевтичната компания Boehringer Ingelheim обяви резултатите от неинтервенционално клинично проучване, публикувано в Международния журнал за хронична обструктивна белодробна болест. В проучването се оценява лечението с tiotropium/olodaterol при пациенти с хронична обструктивна белодробна болест (ХОББ) в рутинната клинична практика. Като едно от най-обширните от вида си, клиничното изпитване има за цел да изследва промените, настъпили сред пациентите с ХОББ при лечение с tiotropium/olodaterol чрез клиничния въпросник за ХОББ (CCQ Questionnaire), анализирайки три ключови аспекта на тяхното състояние (симптоми, психично и функционално състояние). Основната крайна цел на изследването е „терапевтичен успех” при второто посеще30 І Medical Magazine | юни 2021

ние при специалист, приблизително 6 седмици след започване на лечението, дефиниран като намаление с 0,4 пункта от общия резултат по въпросника за ХОББ между първото и второто посещение. В края на проучването над 80% от пациентите постигат терапевтичен успех, а при отговорите от въпросника за ХОББ при повече от 92% се отчита подобряване.1 Проведеното проучване, което е от типа отворено (“open label”), неинтервенционално обсервационно клинично изпитване включва 4700 пациенти с ХОББ, включително 339

пациенти от България. Проучването е проведено в 11 държави сред които България, Чехия, Унгария, Литва, Полша, Румъния, Русия, Словения, Украйна, Швейцария и Израел. Получените резултати показват подобрение при всички групи пациенти от Глобалната инициатива за ХОББ (GOLD*)*, като най-големи ползи от лечението се отчитат при пациентите с по-тежки симптоми – 87,7%, класифицирани в Група D, които постигат успех при лечението (95% CI: 85.94–89.45), следвани от 79,7%, класифицирани в Група B (95% CI: 78.26– 81.15). 1

*Глобална инициатива за хронична обструктивна белодробна болест *В препоръките на GOLD за лечение на ХОББ се използва комбиниран метод за оценка на група от пациенти, според техните симптоми и история на екзацербациите: GOLD A: Лека симптоматика, нисък риск от екзацербации GOLD B: Тежка симптоматика, нисък риск от екзацербации GOLD C: Лека симптоматика, висок риск от екзацербации GOLD D: Тежка симптоматика, висок риск от екзацербации

В допълнение, в изпитването се наблюдава терапевтичен успех при пациенти с различни пътища на лечение. Най-големи ползи се отчитат при нелекуваните (treatmentnaïve) до момента пациенти (85.6%), последвани от тези с терапия LABA/ ICS на по-ранен етап (79.5%) или с монотерапия LABA или LAMA (74.2%). „Инхалаторните кортикостероиди (ICS) са широко разпространени при лечението на пациенти с ХОББ, въпреки препоръките за ограничаване на употребата им при конкретни групи пациенти. В хода на проучването, пациентите с прилагано до този момент лечение с LABA/ICS отчитат подобрение на състоянието си, което потвърждава препоръките на GOLD и на редица държави за промяна на терапията на тези пациенти от LABA/ ICS към LAMA/LABA. Резултатите показват, че тази промяна подобрява качеството на живот на повечето пациенти с ХОББ. Освен това, проучването показва успешни резултати при лечение с LAMA/LABA във всички GOLD групи от участници, което предполага, че дори пациентите с по-лека симптоматика също могат да имат полза от лечение с комбинация LAMA/ LABA”, заяви д-р Аршанг Валипур, Катедра „Респираторни заболявания и спешни грижи“ към института за белодробни научно-изследователски проучвания и онкология „Карл-Ландщайнер”, гр. Виена и ръководител на проучването.

Проучването анализира и резултати от употребата на спасителни терапии (SABAᵻ) през седмицата преди първото и второто посещение при специалист, като резултатите демонстрират общо намаляване на впръскванията до 1,25 на ден през 6-та седмица спрямо началното ниво (95% CI: 1.19– 1.31). 1 Наличните резултати от клинични проучвания за изследване ефекта на tiotropium/olodaterol, прилаган с инхалаторното устройство Respimat®, показват съществени подобрения по отношение на качеството на живот, симптомите, физическата активност и белодробната функция при пациенти с ХОББ. 2,3,4,5 Основните данни от изследването за оценка на ефекта от лечение с tiotropium/olodaterol в реална среда потвърждават резултатите от други клинични проучвания, провеждани сред широка група от пациенти с ХОББ. Данните също така сочат и висока степен на удовлетвореност от употребата на инхалаторното устройство Respimat®. Общо 92,5% от пациентите дават положителна оценка за начина на употреба на инхалатора, а 93,5% са удовлетворени от ефективността при впръскване.1 Тези данни са от изключително значение, тъй като пациентите с ХОББ често срещат затруднения в използването на техните устройства, както и при самия процес на инхалация, което се отразява върху ефективността на лечението.6,7

Резултатите показват, че над 92% от пациентите са удовлетворени от употребата на инхалатора Respimat®, а над 96% искат да продължат лечението с tiotropium/olodaterol и след края на проучването.1 Пациентите с ХОББ изпитват големи затруднения в изпълнението на почти всички дейности в тяхното ежедневие. Затова точното придържане към назначената терапия от страна на пациента е изключително важно за постигането на успех при лечението на ХОББ.6 Съществуват доказателства, че пациентите са по-склонни да се придържат стриктно към предписаното им лечение, когато вярват, че то ще подобри тяхното състояние.6 Проучванията от реалната клинична практика са изключително важни за събирането на данни с висока стойност и също толкова важни при полагането на грижи и лечение за пациентите. Резултатите от това проучване дават ценна информация и изводи, които могат да се приложат в клиничната практика.

За допълнителна информация относно проучването, моля посетете: https://www.dovepress. com/therapeutic-usccess-oftiotropiumolodaterol-measured-usingthe-clinica-peer-reviewed-fulltextarticle-COPD или http://newscentre.boehringeringelheim.com/

ИЗПОЛЗВАНА ЛИТЕРАТУРА:

MPR-BG-100063

краткодействащ бета2-агонист 1. Valipour A, et al. International Journal of Chronic Obstructive Pulmonary Disease 2021:16 615–628 2. Buhl R, et al. Eur Respir J. 2015;45(4):969-979; 3. Singh D, et al. Respir Med. 2015;109(10):1312-1319; 4. Maltais F, et al. Eur Respir J. 2019;53(3):pii: 1802049; 5. Troosters T, et al. American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine, 2018; Vol. 198, Issue 8 6. Bourbeau J, Bartlett SJ. Patient adherence in COPD Thorax 2008;63(9):831-8. 7. Molimard M, Colthorpe P. Inhaler devices for chronic obstructive pulmonary disease: insights from patients and healthcare practitioners. J Aerosol Med Pulm Drug Deliv 2015;28(3):219–28. ᵻ

[www.medmag.bg ] 31

ОФТАЛМОЛОГИЯ

Синдром на Сухото око в ерата на COVID-19 пандемия

В. Желева Отделение по очни болести, УМБАЛСМ “Н. И. Пирогов“

Ключови думи: асоцииран сух синдром (MADE), предпазни маски, сухо око.

В настоящия момент в световен мащаб човечеството е изправено пред предизвикателството COVID-19 пандемия. Основните мерки, целящи ограничаване на разпространението на тази въздушно-капкова вирусна инфекция се състоят в носенето на предпазни маски, използването на дезинфектанти и социална дистанция и изолация[1]. Предпазните маски станаха неизменна част от нашето ежедневие. Във връзка с това се появи и нова болестна единица, а именно “асоцииран с носенето на маски синдром на сухо око“. С цел да се ограничи разпространението на заразата, все повече хора организират своята работа, обучение, срещи пред екраните на различни дигитални устройства в разнообразни виртуални платформи[2]. Това доведе и до известна промяна в офталмологичната заболеваемост, изразяваща се най-вече в значително нарастване на честотата на синдрома на сухото око. Освен това се наблюдава влошаване на състоянието на пациентите, страдащи по принцип от сух синдром, както и поява на оплаквания от очно дразнене и дискомфорт при напълно здрави до момента индивиди. Необходимо е като офталмолози да бъдем запознати с „асоциирания с носене на маски сух синдром“ като едно ново състояние, свързано с повсеместната и често продължителна употреба на предпазни маски, както и потенциалните експозиционни усложнения от страна на предната очна повърхност при носещите маски пациенти след очна хирургия[3].

редпазните маски и шлемове се превърнаха в основно средство за възпрепятстване разпространението на заразата от SARS CoV-2 (severe acute respiratory syndrome coronavirus 2). Изправени пред тази световна пандемия, отговорните хора се оказаха постоянни носители на предпазни маски, основно при пребиваването в затворени помещения и на обществени места. За някои хора това означава продължително и непрекъснато - повече от 6-10-12 часа носене на предпазни маски. За първи път терминът „асоциирано с носенето на маски сухо око“ - maskassociated dry eye (MADE) е използван през юни 2020 г. от американския офталмолог Darrell E. White в личния му блог, който наблюдавал 32 І Medical Magazine | юни 2021

значително нарастване на честотата на сух синдром сред своите пациенти, носещи предпазни маски[4]. Канадски изследователи от Centre for Ocular Research & Education (CORE), Waterloo, Canada въвеждат в практиката новия термин за сух синдром, предизвикан от продължителната употреба на предпазни маски, посочват причините за появата му и дават основни насоки за профилактика и поведение[2,3]. Влиянието на лицевата маска върху очите, се основава на прост физичен механизъм, а именно - издишаният от ноздрите и устата въздух при недобро напасване на маската върху лицето, се насочва под формата на въздушна струя към очната повърхност. Когато една влажна повърхност постоянно бива обливана от въздушна струя, то тази повърхност изсъхва

поради изпарение. По същия начин, това води до повишена евапорация на водната фаза на слъзния филм и развитие на симптоми на сухо око или влошаване на вече съществуващ сух синдром. Синдромът на сухото око е мултифакторно заболяване, което се характеризира с намалена продукция или нарушена пропорция в съставките на слъзния филм, което води до увреждане на очната повърхност в интерпалпебралното пространство и се асоциира със симптоми на дискомфорт. Съпътства се от повишаване на осмоларитета на слъзния филм и възпаление на очната повърхност [6]. Оплакванията на пациентите зависят от тежестта на състоянието. Изразяват се основно в дискомфорт, дразнене, чувство за пясък в очите, сухота, непоноси-

Фиг.1 Раздразнено и зачервено око при сух синдром

мост към контактни лещи, зрителна умора, невъзможност за продължителна работа пред видеодисплеи. Обективно окото изглежда зачервено и раздразнено (Фиг. 1). Различават се 3 основни типа сух синдром: с воден дефицит, с липиден дефицит (евапоративен сух синдром) и смесен тип. Редица системни заболявания и прием на медикаменти могат да доведат до развитие на сух синдром. Лечението се състои основно в заместване на сълзите с изкуствени такива на базата на целулозни естери, поливалентни алкохоли, карбомери и хиалуронова киселина. През последните години все повече се използват изкуствени сълзи без консервант, под формата на единични дози, поради дразнещото и токсично действие на консервантите върху очната повърхност. При тежък сух синдром с изразена възпалителна компонента към лечението се добавят и противовъзпалителни средства - кортикостероиди и циклоспорин А, както и оклузия на слъзните каналчета с временни или перманентни слъзни запушалки. Хирургично лечение се налага в случаите на нарушена позиция на клепачите или при тежки форми за реконструкция на очната повърхност.

Ключов момент в развитието на „асоцииран с маски сух синдром“ (MADE), е начинът на носене на предпазната маска върху лицето. Хлабавата и недобре напасната към корена на носа предпазна маска, позволява непрекъснат поток на издишания въздух нагоре към очите. При продължително носене, това води до изпарение на водната компонента на слъзния филм. От друга страна, плътно прилепената към горната част на бузите маска може да доведе до ограничаване на подвижността на долните клепачи и повишена експозиция и изсушаване на очната повърхност[5]. Необходимо е предпазната маска да бъде подходящ размер, добре напасната към корена на носа, най-често с вградена гъвкава лента, което да не позволява въздушен поток нагоре към очите, но и неограничаваща екскурзиите на долните клепачи. Всички носещи очила са страдали от добре познатия неприятен ефект на запотяване на корекционните лещи (стъклата) на очилата при носене на предпазна маска (Фиг. 2). Това е нагледен пример за наличието на въздушен поток и неговата посока нагоре към очите и се случва тогава, когато маската е недобре прикрепена към лицето. Неслучайно в горната част на предпазните маски, използвани от медицинския персонал, има вградена гъв[www.medmag.bg ] 33

ОФТАЛМОЛОГИЯ

Фиг.2 Запотяване на очилата при носене на маска

Фиг.3 Горен край на маската, поставен под очилата

кава лента, която да осигурява добро моделиране по очертанията на лицето. При носещите очила, е необходимо горният край на маската да бъде поставен под очилата (Фиг. 3). Някои поставят и допълнителна залепваща лента, която да осигури плътно залепване на маската върху лицето под очилата (Фиг. 4). Развитието на сух синдром и свързаните с него дразнене и дискомфорт в очите, пред34 І Medical Magazine | юни 2021

разполагат към по-често търкане на очите, което е предпоставка за пренасяне с ръцете и инфектиране с вируси и бактерии. Добре позната е ролята на конюнктивата като входна врата на коронавирусната инфекция[7]. Освен това е установено, че непрекъснатият поток от издишан въздух към очите е предпоставка и за промяна в микробиома на конюнктивата и поселването й с микроорганизми, обитаващи нормално носната и устната кухина.

Фиг.4 Допълнителна лента за залепване на маската върху лицето

В едно мултицентрово ретроспективно проучване в Калифорния за периода януари-август 2020 г., авторите установяват значително нарастване на честотата на хордеолуми и халациони сред пациентите, носещи маски[8]. Те смятат, че продължителното носене на маски значително увеличава евапорацията на сълзи и води до развитие на сухо око[9]. Изпарението на сълзи води до промяна в характера и гъстотата на секрета на Мейбомиевите жлези и развитие на блефарит. Сгъстяването на секрета намалява липидната фаза на слъзния филм, което увеличава евапорацията на сълзи - развива се порочен кръг. Настъпва промяна в нормалната клепачна и конюнктивна микрофлора, което също е фактор в нарастване на честотата на възпаленията на клепачните жлези. Настъпва поселване на клепачите и конюнктивата с назална и орална микрофлора. Не на последно място значение има и постоянното наместване на маските върху лицето, с което се създават условия за пренасяне на микроорганизми от ръцете върху лицето и очите. Освен като подостро и хронично състояние, „асоциираното с носене на маски сухо око“ (MADE), може да се прояви и в остра форма, най-често след очна хирургия с капкова анестезия на роговицата и конюнктивата. Предпоставка за това е именно действието на локалния анестетик чрез блокиране на слъзната секреция и потискане на мигателния рефлекс. В една статия в сп. Eye (London) от ноември 2020 г. шотландски автори докладват случай на остро настъпила експозиционна

кератопатия след некомплицирано протекла катарактална хирургия с локална капкова анестезия при пациент, носещ непрекъснато предпазна маска[10]. Няколко часа след интервенцията започва изразен болков синдром и влошаване на зрението, а обективно се установява помътняване на роговичния епител и дифузно точковидно оцветяване на роговицата. След изключване на другите най-чести причини за влошено зрение и болка в ранния следоперативен период като TASS - синдром или повишено ВОН, авторите изказват предположение, че настъпилата остра експозиционна епителопатия се дължи от една страна на анестезията на роговицата и потиснатата слъзна секреция, и от друга на недобре поставената лицева маска и наличието на въздушна струя към оперираното око. Състоянието бързо отзвучава, след поставяне на лубриканти и превръзка на окото за 24 часа. Авторите препоръчват да се избягва носенето на хлабави лицеви маски от пациенти преди и в ранния следоперативен период след очна хирургия с капкова анестезия. Развитието на тази остро настъпила експозиционна кератопатия е предпоставка за инфектиране и представлява опасност за развитие на кератит и ендофталмит. Освен носенето на предпазни маски, друга предпоставка за нарастване на честотата на сухо око сред пациентите в ерата на COVID-19 пандемията е промяната в начина на живот във връзка с необходимостта от социална изолация. Обучението на ученици и студенти, работата, бизнес срещите на хората се про[www.medmag.bg ] 35

ОФТАЛМОЛОГИЯ

порацията и влошава състоянието. Най-застрашени от развитието на сух синдром са по-възрастните хора, при които по начало слъзната секреция е понижена, постменопаузални жени, носители на контактни лещи, пациенти, прекарали лазерна рефрактивна хирургия на роговицата, както и хора със системни автоимунни заболявания и прием на медикаменти, намаляващи слъзната секреция.

веждат пред видеодисплеи във виртуални платформи[2]. Значително се увеличи времето, прекарано пред видеотерминали. Добре известно е, че при взиране, значително намалява

честотата на мигане, което води до изпарение на водната фаза от очната повърхност. Пребиваването в затворени помещения с изкуствена климатизация допълнително усилва ева-

Естествено е, че за справяне с пандемията от коронавирусна инфекция, използването на предпазни маски не бива да сe преустановява, въпреки наличието на някои неблагоприятни ефекти. Необходимо е да се спазват някои препоръки за намаляване на тези нежелани последици. Основните препоръки на изследователите от CORE за намаляване на честотата на MADE се състоят в носенето на подходящ размер предпазни маски, добре напаснати върху очертанията на лицето и непозволяващи изпарение на сълзи от очната повърхност; заместителна терапия с изкуствени сълзи, препоръчани от офталмолог; зрителна хигиена при работа пред видеодисплеи и редуване на зрителна работа с почивка, както и избягване пребиваване в помещения с климатични инсталации[3]. Като офталмолози е необходимо да бъдем запознати с това ново проявление от страна на очите и потенциалните последици от него в ерата на COVID-19, както и да обучаваме пациентите в правилно поставяне и носене на предпазните маски - едно от важните условия за преодоляване на тази световна пандемия.

ИЗПОЛЗВАНА ЛИТЕРАТУРА: 1. Adil MT, Rahman R, Whitelaw D et al. SARS-CoV-2 and the pandemic of COVID-19. Postgrad Med J. 2021 Feb;97(1144):110-116. doi: 10.1136/postgradmedj-2020-138386 2. Pandey SK, Sharma V. Mask-associated dry eye disease and dry eye due to prolonged screen time: Are we heading towards a new dry eye epidemic during the COVID-19 era?Indian J Ophthalmol. 2021 Feb;69(2):448-449. 3. Jones L.W. The Conversation; 2020. Why

36 І Medical Magazine | юни 2021

face masks can make eyes feel dry, and what you can do about it.http://theconversation.com/why-face-masks-can-makeeyes-feel-dry-and-what-you-can-do-aboutit-143261 (accessed 24 Oct 2020) 4. White DE. MADE: A new coronavirus-associated eye disease. Healio.com. 2020. Jun 22, from: https://www.healio. com/news/ophthalmology/20200622 / blog-a-new-coronavirusassociated-eye-disease.

5. Moshirfar M, West WB, Marx DP. Face mask-associated ocular irritation and dryness. Ophthalmol Ther. 2020;9:397–400. 6. Шандурков И., Сухо око. ИК СТЕНО 2011:9 7. Sun C, Wang Y, Liu G, Liu Z. Role of the eye in transmitting human coronavirus: what we know and what we do not know. Front Public Health. 2020;8:155. doi: 10.3389/ fpubh.2020.00155/full. 8. Silkiss RZ, Paap MK, Ugradar S. In-

creased incidence of chalazion associated with face mask wear during the COVID-19 pandemic. Am J Ophthalmol Case Rep. 2021 Jun;22:101032. doi: 10.1016/j. ajoc.2021.101032. Epub 2021 Feb 9. 9. Giannaccare G., Vaccaro S., Mancini A., Scorcia V. Dry eye in the COVID-19 era: how the measures for controlling pandemic might harm ocular surface. Graefe’s Arch Clin Exp Ophthalmol. 2020;258:2567–2568. 10. Chadwick O, Lockington D Addressing

post-operative Mask-Associated Dry Eye (MADE). Eye (Lond). 2020 Nov 13:1-2. doi: 10.1038/ s41433-020-01280-5. 11. Olivia Li J-P, Shun Chiu Lam D, Chen Y, Shu Wei Ting D. Novel coronavirus disease 2019 (COVID-19): the importance of recognising possible early ocular manifestation and using protective eyewear. 2020;104(3). https://bjo.bmj.com/. Accessed 14 May 2020.

Склеродермия - много повече от само кожно заболяване Навременното диагностициране на това хронично прогресиращо заболяване може да предотврати усложненията

Терминът „склеродермия“ произлиза от гръцки - „sclero“ – твърд и „derma“ – кожа. Преведено на български означава „втвърдяване на кожата“. Склеродермията (позната още като „системна склероза“) е много повече от само кожно заболяванве. Не са изяснени причините, поради които хората заболяват от склеродермия, но броят на засегнатите се изчислява на 2.5 милиона души в света или приблизително 15-24 човека на всеки 100 000 души в Европа. Статистиката за България от 2019 г. показва, че броят на диагностицираните пациенти е 450, като засегнатите в с световен мащаб са предимно жени на възраст между 25 и 55 години[1,2]. Заболяването е част от групата на системните заболявания на съединителната тъкан и поради това симптомите могат да се появят във всяка една част на тялото, включително по кожата, в белите дробове и други органи. Това допълнително затруднява ранното и прецизно диагностициране[3].

• СИМПТОМИ ПРИ ЗАБОЛЯВАНЕ ОТ СКЛЕРОДЕРМИЯ До каква степен склеродермията оказва влияние върху здравословното състояние на човек зависи от това кои части на тялото са засегнати. Друг важен фактор е тежестта на симптомите и тяхното развитие в бъдеще. Установено е, че пациентите с това рядко заболяване развиват разнообразни комбинации от симптоми, което прави опита на отделните пациенти различен[3]. Въпреки това има някои чести признаци, към които трябва да се подходи с по-голямо внимание. • КОЖНИ СИМПТОМИ Повече от 90% от всички пациенти със системна склероза развиват кожни симптоми[4], които се изразяват най-вече във втвърдяване на кожата по върховете на пръсти38 І Medical Magazine | юни 2021

те. Други признаци на заболяването могат да бъдат обриви, стегната и блестяща кожа на лицето, ръцете и краката[5,6]. • СИСТЕМНА СКЛЕРОЗА И ЕФЕКТА ВЪРХУ РЪЦЕТЕ И КРАКАТА Склеродермията засяга кожата, но може да засегне и кръвоносните съдове в крайниците, като най-често това са ръцете, и така да повлияе върху кръвообращението в тялото. В резултат на това повече от 90% от пациентите със системна склероза развиват Синдром на Рейно[4,7] – състояние, при което пръстите на ръцете и краката започват да променят цвета си, стават много студени и понякога се усеща болка. Синдромът на Рейно е един от най-честите ранни симптоми на системна склероза[8,9], следователно, ако някой изпитва признаците на това заболяване, е важно

незабавно да потърси медицинска помощ. Склеродермията може да бъде причина също и за втвърдяването и удебеляването на кожата на пръстите. В резултат на това състояние, човек не може да движи свободно пръстите на ръцете и изпитва проблеми при задържането на предмети[8]. Данни от различни проучвания показват, че около 40% от хората със системна склероза развиват язви или отворени рани на върха на пръстите на ръцете и краката, което може да е вследствие на лошо кръвоснабдяване или нараняване[4,5]. • БЕЛОДРОБНИ ПРОБЛЕМИ Когато заболяването системна склероза засегне белия дроб, се развива т.нар. интерстициална белодробна болест (SSc-ILD)[10]. Този процес се случва поради уплътняване на съе-

динителната тъкан, вследствие на което биват засегнати алвеолите, което води до загуба на еластичност и промяна във функцията на дробовете. Състоянието е познато още като белодробна фиброза[11]. До 90% от пациентите със системна склероза е възможно да развият и интерстициална белодробна болест[12], при някои пациенти може да се наблюдават леки респираторни симптоми, които да бъдат забелязани само ко-

гато се натоварват физически. При други е възможна поява на по-силен задух и затруднение при извършването на ежедневни дейности[13,14]. Хората често си обясняват тези симптоми със загуба на добра физическа форма или умора, което означава, че реалната причина за симптомите остава недиагностицирана, докато болестта не прогресира. Интерстициалната белодробна болест е състояние, което засяга белия дроб и е воде-

ща причина за смърт сред пациентите със системна склероза[10], поради това е жизненоважно, всички, които изпитват задух или други респираторни проблеми, да се консултират с лекар. • БОЛКИ И СКОВАНОСТ В СТАВИТЕ И МУСКУЛИТЕ Поради факта, че системната склероза засяга съединителната тъкан в тялото, не е изненадващо, че около 65% [www.medmag.bg ] 39

от пациентите със склеродермия изпитват проблеми със ставите или мускулите в даден момент[4]. Склеродермията може да засегне големите стави като коленете, лактите или бедрата или по-малките стави, като пръстите на ръцете и краката. Хората със системна склероза може да изпитват мъчителна болка, тъй като кожата се стяга в или около ставата и така се затруднява движението й, а причината за болезненост може да се дължи и на възпаление[15]. Рядкото заболяване системна склероза може да засегне и мускулите в човешкото тяло, което да затрудни правилното и свободно движение и да отслаби мускулната функция[14].

• СИСТЕМНА СКЛЕРОЗА И ХРАНОСМИЛАТЕЛНАТА СИСТЕМА Приблизително 9 от всеки 10 души със склеродермия съобщават за проблеми с храносмилателната система[4]. При състояние като системна склероза различните пациенти може да развият разнообразни симптоми, свързани с храносмилателната система, като част от симптомите включват киселини, лошо храносмилане, промени в апетита, запек, диария, гадене или затруднено преглъщане[14,16]. ИНФОРМИРАНОСТТА И ЗНАНИЯТА ЗА ЗАБОЛЯВАНЕТО СА ВАЖНИ Диагностицирането със склеродермия е момент, който изцяло променя

живота на пациента. Заболяването може да превърне лесни за изпълнение задачи в пъти по-трудни. Съществуват обаче начини за справяне с това състояние и съпровождащите го симптоми, като към днешна дата се провеждат все повече изследвания в тази посока. Важно за пациентите е да бъдат информирани и образовани за същността и рисковете, които крие заболяването и да наблюдават внимателно всички проявени симптоми. Колкото по-рано бъде открито това рядко и трудно за диагностициране заболяване, толкова по-скоро пациента ще може да получи адекватна грижа от лекуващ специалист.

ИЗПОЛЗВАНА ЛИТЕРАТУРА: 1. World Scleroderma Foundation. What is Scleroderma? Available at: http://www. worldsclerofound.org/what-is-ss/. Accessed February 2019. 2. Scleroderma Foundation. What is scleroderma? Available at: www.scleroderma. org/site/PageNavigator/patients_whatis.html#.V hgSaPlViko. Accessed February 2019. 3. Varga J, Abraham D. Systemic sclerosis: a prototypic multisystem fibrotic disorder. J Clin Invest. 2007;117:557-¬67.

40 І Medical Magazine | юни 2021

4. Allanore Y et al. Systemic sclerosis. Nat Rev Dis Primers 2015;1:1-21. 5. Van den Hoogen F et al. 2013. Classification criteria for systemic sclerosis. Arthritis Rheum 2013;65(11):2737-47. 6. Denton CP and Khanna D. Systemic sclerosis. 2017. The Lancet. 7. Silver R. Clinical aspects of systemic sclerosis. Ann Rheum Dis 1991;50:854-861 8. BMJ Best Practice. Systemic Sclerosis (scleroderma): Diagnostic approach. http:// bestpractice.bmj.com/bestpractice/

monograph/295/diagnosis/step-by-step. html. Accessed May 2017. 9. Minier T et al. Preliminary analysis of the Very Early Diagnosis of Systemic Sclerosis (VEDOSS) EUSTAR multicentre study: evidence for puffy fingers as a pivotal sign for suspicion of systemic sclerosis. Ann Rheum Dis 2014;73:2087–93. 10. Solomon JJ, Olson A L, Fischer A, et al. European Respiratory Update: Scleroderma lung disease. Eur.Respir. Rev. 2013; 22: 127, 6–19. 11. Scleroderma & Raynaud’s UK. Lung Fact

Sheet. Updated March 2016. https://www.sruk. co.uk/media/filer_public/ac/74/ac749333b083-4046-b688-366fd01ef19b/lungs_factsheet_v2_rgb.pdf Accessed February 2019 12. Herzog EL, et. al. Review: Interstitial Lung Disease Associated With Systemic Sclerosis and Idiopathic Pulmonary Fibrosis: How Similar and Distinct? Arthritis & Rheumatology. 2014;66:1967-1978. 13. Steen V et al. Severe restrictive lung disease in systemic sclerosis. Arthritis Rheum 1994;37:1283-1289.

14. Willems L et al. Frequency and impact of disease symptoms experienced by patients with systemic sclerosis in five European countries. Clin Exp Rheumatol 2014;32(S86):S88-S93. 15. Derrett-Smith EC, Denton CP. Systemic sclerosis: clinical features and management. Medicine 2010;38(2):109-15. 16. Scleroderma & Raynaud’s UK. Gastrointestinal. https://www.sruk.co.uk/scleroderma/scleroderma-and-your-body/gastrointestinal/Accessed February 2019

ЗНАЕТЕ ЛИ, ЧЕ? Фокус върху системна склероза (склеродермия) Системната склероза, още позната като склеродермия, е рядко, нелечимо автоимунно заболяване, което засяга съединителната тъкан в тялото.1,2,3 То може да причини нарушение на тъканите (фиброза) на кожата и на основните органи - сърцето, белия дроб, храносмилателната система и бъбреците. Заболяването може да бъде причина за животозастрашаващи усложнения.1,4

Броят на пациентите със склеродермия достига

2,5 млн. души по света5

Причините за развитие на заболяването склеродермия

не са известни6

Склеродермията е 4

пъти по-разпространена при жените, отколкото при мъжете6

Системната склероза най-често засяга жени на

възраст между 25 - 55 години6

1 от 4 души развива значимо белодробно заболяване до

Белодробната фиброза е основна

3 години след диагностициране със склеродермия7

пациентите със склеродермия8

причина за смърт, при

Най-честите симптоми на белодробно заболяване при склеродермия са диспнея, умора и непродуктивна кашлица9 Източници:

SC-BG-00823

ОНКОЛОГИЯ

Мини-ОЗТ модел за взимане на решения в болничната помощ

Л. Иванова1, Г. Христов2 1 МУ - София, Факултет по обществено здраве, Катедра „Превантивна медицина", задочен докторант 2 МУ - София, Факултет по обществено здраве, Катедра „Превантивна медицина"

Ключови думи: мини-ОЗТ, мини-ОЗТ формуляр, кратки срокове, гъвкавост, прозрачност, взимане на решения.

Концецията за мини-ОЗТ е създадена в Copenhagen Hospital Corporation/Copenhagen University Hospital, която е сред първите използвали този метод за подкрепено взимане на решение относно приложението на нова процедура. Постепенно много Датски болници биват вдъхновени от идеята за ограничена, но систематична оценка, базирана на Оценка на здравните технологии (ОЗТ) при избор на оборудване и въвеждане на нови методи за лечение. Мини-ОЗТ моделът се откроява със своята гъвкавост, прозрачност и бързи срокове за изпълнение, както и възможността лесно да бъде включен при изготвянето на бюджет и в процесите на планиране. Това е причината за разпространението на метода и в други държави от Северна Европа като Финандия, Швеция и Норвегия. Модифицирани варианти на метода се използват в Австралия, Италия и Испания.

онцепцията на Датския мини-ОЗТ модел е отделни специалисти да участват в процеса на оценяване на организационно ниво, за да информират вземащите решения на по-високо равнище[1]. Инструментът може да бъде развит и допълнен в зависимост от нуждите и текущите изисквания за взимане на решение, като предлага тесен диалог между здравните специалисти и здравните мениджъри. Съгласно концептуалния модел за класификация на подходите за болнична ОЗТ, мини-ОЗТ е организационен модел с фокус на дейността, насочен към взимане на решения от ръководството и се характеризира с ниско ниво на огранизационна сложност, като е резултат на индивидуална дейност. Мини-ОЗТ инструментът представлява въпросник за събиране на информация, който най-често се попълва от специалиста, заявил нуждата от оцен42 І Medical Magazine | юни 2021

ка. Въпросите обхващат 4 области: същност на здравната технология, потенциални пациенти, организационни и финансови последствия. Отговорите на тези въпроси дават кратка писмена основа за решения - това са 2 до 5 страници, отнемащи 5 до 15 часа, необходими за извличане на информация и икономическа калкулация[2]. Целта е да се осигури част от основанието за взимане на решение относно въвежданата технология или във връзка с индикациите за ползването на съществуващата. На практика в болниците е невъзможно да се използва подробен ОЗТ анализ за всяко решение, свързано с приложение на ново лекарство, процедура или устройство. Ето защо здравните мениджъри в Дания настояват за метод, покрепящ решенията, който може да работи в контекста на ситуацията и да се адаптират към съответните изисквания. В резултат на това, през 2000 г. Danish Centre for Evaluation and Health Technology Assessment (DACEHTA) изготвя форма и ръководство за придобиване на медицински устройства за болниците. Предназначението им

е било вдъхновено от холистичното оценяване преди да бъдат направени инвестиции. От тогава тази форма се разпространява, като се прилага не само за медицински устройстава, а и по отношение на нови процедури и технологии. Прилагане на мини-ОЗТ: • При оценка на нова процедура • При наличие на нова индикация за прилагане на съществуваща процедура • При оценка на нови медицински изделия или преоценяване на съществуващи такива • При съставяне на проекти за бюджети или дейности с повишен натиск върху разходите Много важен въпрос, който стои преди началото на оценяването, е дали мини-ОЗТ е достатъчен. Най-важно е да се прецени дали предложението за нова технология изисква приложение на по-подробен ОЗТ-анализ. Например, ако предложението изисква разглеждане на въпроси от фундаментален характер или реше-

нието, което ще бъде взето ще бъде приложено в големи мащаби, то мини-ОЗТ няма да е достатъчна база. Изборът между пълен подробен анализ и мини-анализ изисква баланс между необходимостта от качество и изчерпателност спрямо изискванията скорост и тайминг на подкрепящото решението средство в съответната ситуация. Въпреки това, пълнотата на на мини-ОЗТ може да варира в зависимост от изискванията, като малкият анализ не изключва голямата оценка. Разграничаваме следните видове ОЗТ: Широка ОЗТ - всеобхватна оценка обикновено насочена към определено заболяване – времева рамка от година и половина до 3 години. Бърза ОЗТ - обикновено свързана с конкретен проблем или специфична технология, времева рамка 3-9 месеца. Мини-ОЗТ - прилага се в много кратки срокове и лимитирани ресурси, тя

не е така подробна и със същото качество като цялостната оценка, но е най-добрият систематичен анализ на информацията, което организацията може да получи в кратки срокове. Широкото използване на мини-ОЗТ изисква високо ниво на качество и достоверност въпреки малкия мащаб на метода. Съществуват редица предложения за подобряване на качеството на Мини-ОЗТ, основаващи се на идеята, че добрата оценка трябва да е качествена и унифицирана. Най-често попълването на въпросника се извършва от самия специалист, заявил нуждата от оценка. В много болници обикновено консултантът, който е отговорен за съответната специалност и има знанията за новата здравна технология, е човекът, който попълва формуляра и извърша оценката. Например, медицинските сестри от отделението по анестезио-

логия по отношение на здравна технология, която използват ежедневно в практиката си[3]. Някои болници разполагат с утвърден екип от хора, които подпомагат специалистите, които изготвят мини-ОЗТ. Особено подходящ такъв човешки ресурс е икономист с поглед върху стопанската икономика и здравно-икономическия анализ, който е в състояние да структурира финансовата информация така, че да улесни лицата, вземащи решения, да получат преглед на цялостната икономическа ситуация. Друг такъв ресурс са хората, които боравят с търсенето на литература, както и специалисти, които имат опит в оценката на доказателствата, например лекари с опит в критичната оценка на литературата. Много болници разполагат с библиотекари, подпомагащи процеса на извличане на информация. От друга страна, от решаващо значение е работата

НАЙ-НОВАТА ГЕНЕРАЦИЯ ЗА МОНИТОРИНГ НА КРЪВНО НАЛЯГАНЕ С ПУЛСОВИ ВЪЛНИ

СЪВРЕМЕННА ТЕХНОЛОГИЯ Използвайки иновативния си патент с 2 въздушни възглавници (2 тръбички и 2 сензора) и продължителното многоточково отчитане на налягането, ние осигуряваме най-точното измерване и отчитане на налягането на кръвотока. Патент, регистриран в повече от 40 страни.

ДОСТОВЕРНОСТ +/- 3 mmHg точност. Това се доближава максимално до метода на Mercure сфигмоманометъра, като горната възглавница добавя налягане, а долната действа като стетоскоп, отчитайки реалните стойности на налягането чрез пулсови вълни.

Предимства на апаратите на RAYCOME: • При сравнение с MERCURY сфигмоманометъра се постига същата висока точност, но се избягва употребата на живак, отчитане на показанията от субективния фактор и неудобството при мобилното му използване.

КЛИНИЧЕСКИ ТЕСТВАН (ESH ПРОТОКОЛ) Точността е клинически тествана според протоколите на Европейската Организация по Хипертония (ESH) и е препоръчан за професионална употреба от кардиолози.

РАЗЛИЧНИ РЕЖИМИ НА РАБОТА (MAP – main arterial preassure) режим за експертна оценка, 3 продължителни режима на измерване за редуциране на отклонения, режим за установяване на ежедневен график за измерване с напомняне за по-стриктен контрол.

• Единствено апаратите на RAYCOME измерват директно стойностите на самото кръвно налягане и измерените стойности не се влияят от наличието на аритмия. • Единствено апаратите на RAYCOME имат режим на измерване МАР, при който показват стойностите на налягането на кръвта в главната артерия. [www.medmag.bg ] 43

Габрово 5300, ул. “Янтра” 8, +359 66 803 521, +359 888 535 694, office@pelikan-dtm.bg, www.pelikan-dtm.bg

ОНКОЛОГИЯ

по оценката да е интердисциплинарна и в нея да се включват хора от различни професии, които ще бъдат засегнати от новото предложение. Интердисциплинарността на оценката ще гарантира обсъждане на всички възможни интереси, нагласи и всеобхватност. В някои болници има установен процес за осигураване на качество на оценката, посредством критична проверка от други безпристрастни специалисти с цел укрепване, качество и достоверност. Слабост и ненадеждност в оценката може да се открият поради кратките срокове и ограничените ресурси, с които се прави. За избягване на такива обстоятелства е важно да се предотврати двусмисленост в оценката и съответните препоръки. Високата степен на достоверност може да се осигури чрез откритост и прозрачност. СИЛНИ И СЛАБИ СТРАНИ НА МИНИОЗТ ОЦЕНКАТА Мини-ОЗТ е инструмент за подкрепа на решения, който има потенциал за популяризиране на ОЗТ разсъждения в процесите на вземане на решения в здравната служба. Силните страни на Мини-ОЗТ • Мини-ОЗТ може да се извършва на местно ниво с местни ресурси.

• Мини-ОЗТ дава възможност за взимане на решения с местно значение в правилното време и да доведе до решения с възможно най-правилното приоритизиране. • Мини-ОЗТ, основано на доказателства допринася за качествена основа за взимане на решения. • Размерът на работата, която трябва да се извърши е ясен, което увеличава вероятността тя да бъде изпълнена в пълен обем. • Мини-ОЗТ запазва фокуса си върху професионалните стандарти и ползата за пациента. • В корелация с организацията и икономическите съображения. • Мини-ОЗТ е подходящ инструмент, адаптивен към местните условия. • Мини-ОЗТ гарантира, че доказателствата и документацията при нужда за друга оценка могат да бъдат достъпни. Слабите страни на мини-ОЗТ • Ограниченията на Мини-ОЗТ се определят от това кога е необходимо пълно оценяване. • Тъй като Мини-ОЗТ често трябва да се предприема в кратки срокове, може някои въпроси, изискващи повече време да не са достатъчно изяснени.

• Трябва да се положат усилия за осигуряване на качество и надеждност в мини-ОЗТ. • Съществува риск Мини-ОЗТ да бъде предприет от група хора, представляващи една единствена професия, което означава, че няма да има необходимия интердисциплинарен подход. • Съществува риск Мини-ОЗТ да бъде повлиян от собствения интерес. Мини-ОЗТ формуляр – целият процес от взимането на решение за извършване на ОЗТ до одобрението на предложението е близо година, но попълването на формуляра заема около ден. Както вече споменахме форулярът включва въпроси в 4 области: същност на здравната технология, потенциални пациенти, организационни и финансови последствия. Общият брой на въпросите е 26. Въпроси от 1 до 3 са общи и въвеждащи, въпроси от 4 до 12 са свързани със същността на технологията, въпроси 13 и 14 са насочени към потенциалните пациенти, нуждаещи се от технологията, въпроси от 15 до 20 са свързани с организационните аспекти на въвеждането на новата технология и въпроси от 21 до 26 са концентрирани на финансовите последствия (Табл. 1).

СТРУКТУРА НА ФОРМУЛЯР ЗА МИНИ-ОЗТ, ИЗГОТВЕН ОТ DACEHTA 1-3 ВЪВЕДЕНИЕ 1

Кой е кандидатът (болница, отделение, лице)?

Наименование на здравната технология. Посочва се конкретният предмет на заявлението.

Кои страни участват в предложението? Има ли други страни, с които предложението е обсъждано и какви са становищата в резултат на обсъжданията?

4-12 СЪЩНОСТ НА ЗДРАВНАТА ТЕХНОЛОГИЯ 4

Индикации за приложение на предлаганата здравна технология. В зависимост от същността на технологията тук се посочва конкретна диагноза или процедура.

С какво новото предложение се различава от обичайната практика, използвана до момента? Тук трябва да се включат предимствата и недостатъците на предлаганата технология спрямо използваната до момента и всяка друга алтернативна такава.

Извършвана ли е оценка на предлаганата технология по литературни източници? Оценката на здравните технологии трябва преди всичко да се основава на документирани знания. Оценката и обобщението на литературните данни са базови за формирането на заключение относно технологията, организацията, перспективата за пациента и икономическите последици. Сред литературните източници са други ОЗТ, научни статии, скорощни рандомизирани клинични проучвания, търсени в бази данни.

Посочете най-важните препоръки и оценете силата на доказателствата.

44 І Medical Magazine | юни 2021

Какъв е ефектът от предложената технология по отношение на диагноза, грижи, рехабилитация, профилактика. Представят се в кратко резюме най-важните заключения по отношение на ефекта на технологията върху индикатори като смъртност, заболеваемост, функционален капацитет, качество на живот и др.

Съществуват ли рискове за възможни неблагоприятни ефекти или събития при приложението на новата технология? Необходима е оценка на риска спрямо ползите. Недостатъците на предлаганата технология трябва да се сравнят с тези на използваната в момента технология и всяка друга алтернатива.

Има ли други текущи проучвания за ефекта на технологията, която се предлага? Тук се посочват резултатите от тях.

Препоръчвана ли е предлаганата здравна технология от национална здравна институция, ако да, коя е тя и какви са препоръките?

Кандидатствало ли е отделението, клиниката преди за въвеждане на предлаганата технология и ако да, каква е била причината за отказа?

13-14 ПАЦИЕНТИ 13

Предлаганата нова технология, има ли някакви специфични етични или психологични аспекти на приложението? Посочват се, ако има такива, и се сравняват с налични такива, съпътстващи актуалната здравна технология и всяка друга алтернатива.

Очаква ли се предлаганата нова технология да повлияе качеството на живота, да има социални ефекти или ефекти върху заетостта на пациента? Ако да, как? Сравняват се тези ефекти с ефектите на актуалната технология и всяка друга алтернатива.

15-20 ОРГАНИЗАЦИОННИ АСПЕКТИ 15

Какви биха били ефектите от приложението на новата технология върху персонала по отношение на информираност, обучение, работна среда? Кои групи служители ще бъдат засегнати?

Може ли предложението да бъде прието в рамките на настоящата физическа обстановка? Ако не, то каква промяна ще бъде предприета?

Ще засегне ли предлаганата технология други отдели или обслужващите функции на болницата –промяна модела на сътрудничество, нивото на натоварване?

Как новото предложение би засегнало сътрудничеството на лечебното заведение с други болници, първична здравна помощ и т.н.? Например критерии за препращане.

Кога новата технология може да бъде въведена в експлоатация? За целите на планирането е да се посочи срок.

Прилага (планира ли се прилагане) ли се предлаганата здравна технология в други болници в държавата и на международно ниво?

21-26 ФИНАНСОВИ ПОСЛЕДСТВИЯ 21

Има ли и какви биха били началните разходи за въвеждане на новата здравна технология: за оборудване, строителни дейности, обучение и др.?

Какви биха били последиците от въвеждането на технологията през следващите няколко години? Например, колко пациенти ще се възползват от нея, брой амбулаторни посещения, брой леглодни и други показатели.

Какви биха били допълнителните или спестени годишни разходи за пациент в болницата, ако технологията бъде въведена в лечебното заведение?

Какви биха били общите допълнителни или спестени разходи за болницата през следващите няколко години. Умножават се броя на пациентите по допълнителните или спестени разходи на пациент, за да се получи общата сума от допълнителните или спестени разходи.

Какви допълнителни или спестени разходи могат да се очакват за други болници или сектори?

Валидни (сигурни) ли са направените изчисления? Определяне нивото на валидност на изчисленията?

В рамките на проекта (Adopting hospital based health technology assessment (http://www.adhophta.eu) AdHopHTA се предлага шаблон за извършване на мини-ОЗТ, който представлява еволюция на формуляра, разработен от DACEHTA и интегрира изследванията, получени от проекта AdHopHTA по отношение на информационните изисквания на взимащите решения[4]. Съдържанието на шаблона се състои от 28 въпроса (Табл. 2). ШАБЛОН ЗА мини-ОЗТ, ИЗГОТВЕН В РАМКИТЕ НА ПРОЕКТА AdHopHTA 1

Резюме - трябва да бъде кратко в рамките на една страница и да даде отговор на въпроса защо трябва да се извършва оценка на тази технология. Резюмето трябва да даде обосновка на оценката. Включва се информация за ефектите и безопасността от приложението на технологията в сравнение с другите алтернативи. Ако има, могат да се включат и препоръките от оценката.

2-7 ОБОБЩАВАЩА ИНФОРМАЦИЯ 2.

Кой предлага новата технология? (Болница, отдел, конкретно лице)

[www.medmag.bg ] 45

ОНКОЛОГИЯ

Кой / Кои са авторите на доклада? (Имената на авторите, данни за контакт с тях)

Има ли други заинтересовани страни в предложението, с които е обсъдено предложението и какво е тяхното заключение?

Има ли вероятност за конфликт на интереси?

Извършван ли е външен или вътрешен преглед на доклада?

Определяне на целта и обхвата на доклада посредством TICO-въпроси.

ВЪПРОСИ С ИНСТРУКЦИИ Технология Technology

ТЕХНОЛОГИЯ Каква технология ще бъде оценена? Моля, посочете името на технологията и опишете вида, класификацията, дозировката, честотата, времето, продължителността и настройката на технологията. Ако е уместно, моля посочете дали технологията е съвместима с настоящата ИТ система на болницата.

Индикация indication

ЗАБОЛЯВАНЕ Към какво състояние / заболяване е насочена технологията? Моля, опишете заболяването или състоянието, към което се насочвате. ЦЕЛЕВА ПОПУЛАЦИЯ Към коя популация / група пациенти се отнася технологията? Кой трябва да получи лечението / услугата? Моля, опишете целевата популация от гледна точка на напр. възраст, пол, образование, етническа принадлежност, ниво на риск и др. Моля, посочете броя на пациентите годишно, които биха били лекувани. ПРЕДНАЗНАЧЕНИЕ Каква е целта на използването на технологията? Моля, опишете дали технологията се използва за предотвратяване или скрининг за целевото състояние; за диагностика на целевото състояние; за лечение на целевата болест; за избор на лечение, оценка на прогноза, наблюдение, рехабилитация или за други цели.

Сравнение comparison

АЛТЕРНАТИВНИ ТЕХНОЛОГИИ / ПОКАЗАНИЯ Какви са алтернативите на технологията? Сравнение с обичайната практика, с т.нар. Златен стандарт или плацебо по отношение на дозировка и начин на употреба. Моля, опишете всички възможни алтернативни технологии и подчертайте с коя конкретна алтернатива се сравнява технологията / интервенцията в тази оценка. Моля, посочете името на алтернативната технология или индикация, използвана като сравнение.

Резултати outcome

СЪОТВЕТНИ ИЗМЕРИМИ РЕЗУЛТАТИ Какви съответни крайни точки / изходни мерки се използват? Напр. промяна в смъртността, заболеваемостта, страничните ефекти, качеството на живот, рентабилността, продължителността на престоя, броя приемания, въздействието върху бюджета, разходите за правилно диагностициране. Моля, опишете всички релевантни и важни резултати за тази технология и индикация и подчертайте кои конкретни резултати са включени в тази оценка.

8-12 ОБЩИ МЕТОДОЛОГИЧНИ АСПЕКТИ 8.

Извършен ли е преглед на литературата по темата? Мини-HTA трябва до голяма степен да се основава на документирани знания. Ако е извършен преглед или оценка на съответната литература или HTA доклади, моля, предоставете подробности за търсенето, прегледа и оценката на това (дата на търсене, ключови термини за търсене, бази данни и т.н.).

Допълнителни материали и данни, ако са използвани такива. Ако са включени допълнителни материали или данни, моля, опишете източниците на данните или материали и процеса на събирането им. Допълнителни материали или данни могат да бъдат например данни от местния регистър, данни за дейността, данни от интервюта, данни от производителя, непубликувани данни и др.

10.

Оценка на качеството на информацията. Вътрешна и външна валидност на литературата. Моля, посочете видовете включени изследвания и направете оценка на качеството на включената информация или данните посредством контролен списък за оценка на вътрешната или външната валидност на включената литература (напр. потенциални проблеми с пристрастия, размер на извадката, преносимост и т.н.). Оценете силата на доказателствата, като използвате съответна йерархия на доказателствата.

11.

Списък с литературата. Предоставете списък с най-важните референции.

12.

Има ли текущи изследвания на ефекта от предложената технология. Посочете всички текущи проучвания на ефекта от предложението.

13-23 ОЧАКВАНИ РЕЗУЛТАТИ (Сравняване на очакваните резултати от новата технология с тези на технологията, която се използва за сравняване) 13.

Клинична ефективност - показатели за смъртност, заболяемост, инвалидност, QALY, RR, OR, RRR.

14.

Безопасност за пациента. Има ли потенциални неблагоприятни ефекти, свързани с използването на технологията? Рисковете, страничните ефекти и други неблагоприятни ефекти трябва да бъдат оценени спрямо ползите от технологията. Тези недостатъци трябва да се сравняват с недостатъците на настоящата практика и всякакви други възможни алтернативи.

15.

Икономически аспекти 1/4. Какви са допълнителните или спестени годишни разходи за болницата. Посочват се преките допълнителни или спестени годишни разходи, ако технологията бъде приложена. Описваме началните и текущи разходи. Включват се и допълнителните и спестени разходи в други звена, ако има такива.

46 І Medical Magazine | юни 2021

16.

Икономически аспекти 2/4. Какви са ефектите от приложението на новата технология по отношение на възстановяване на годишните разходи. Изчисленията включват брой пациенти, амбулаторни посещения, леглодни и др.

17.

Икономически аспекти 3/4. Какви са допълнителните или спестени разходи за други сектори или за пациентите.

18.

Икономически аспект 4/4. Извършена ли е икономическа оценка на приложението на технологията от обществена гледна точка. Например, анализ на ефективността, на разходите, анализ на разходите и полезността.

19.

Организационни аспекти 1/2. Какви са организационните последици в болничното отделение? Описваме всички организационни последици в болничното отделение, свързани с въвеждането на технологията, напр. въздействие върху физическото пространство, натоварването на персонала, въздействие върху персонала по отношение на обучение, работна среда, организацията на работата, работното време и др. Кога технологията може да бъде внедрена в болницата?

20.

Организационни аспекти 2/2. Организационни последици извън болничното отделение. Описваме всички организационни последици извън болничното отделение, свързани с въвеждането на технологията. Въвеждането на новата технология може да доведе до промени в сътрудничеството с други болнични отдели или сектори на здравеопазването. Например, променени модели на сътрудничество, разлики в натовареността, промени в критериите за насочване и др.

21.

Отношение на пациента към новата технология. Описваме опита на пациентите с новата технология и нейните последици, напр. удовлетвореност. Тази информация може да бъде намерена в научната литература или да бъде събрана чрез интервюиране на съответните пациенти в болницата.

22.

Стратегически аспекти. Има ли някакви стратегически последици, свързани с въвеждането на технологията? Описваме всички стратегически последици, свързани с новата технология, напр. съответствие между новата технологията и изследователската стратегия, местните ценности на болницата или националните / регионалните стратегии за здравеопазване; последици за престижа на болницата. Може ли предложената технология да се счита за иновация в сравнение с настоящата практика?

23.

Други потенциално важни аспекти. Описваме всички допълнителни влияещи фактори, свързани с технологията, например етични последици (достъп, справедливост и т.н.), социални последици (динамика на семейството, професионален статус, ранно завръщане на работа и т.н.) или правни последици. Тези съображения трябва да се сравняват с обичайната практика и други възможни алтернативи.

24-28 ДИСКУСИЯ, ЗАКЛЮЧЕНИЕ, ПРЕПОРЪКИ 24.

Дискусия на несигурността. Съществуват ли ограничения по отношение на използваните методи и подходи, има ли източници на пристрастия? Пациентите от използваните проучвания отговарят ли на пациентите от клиничната практика (преносимост на резултатите)?

25.

Прилагана ли е технологията, планира ли се прилагане в други болници?

26.

Препоръчва ли се технологията от национални или международни институции или организации като медицински асоциации или пациентски организации.

27.

Какви са препоръките въз основа на направената оценка? Трябва ли технологията да бъде въведена в болницата?

28.

Други предложения за по-нататъшни действия. Например, ново научно изследване, други изследователски проекти, мониторинг на ефекта и безопасността на технологията, актуализиране на прегледа на литературата след определен период от време.

Мини-ОЗТ моделът е подходящ за поставяне на основите на внедряването на ОЗТ-логиката при взимане на управленчески решения в болничната помощ у нас, поради ниското ниво на огранизационна сложност и възможността за индивидуална дейност. Както се вижда от представените таблици, за попълването на мини-ОЗТ въпросника са необходими знания и умения за търсене и анализ на лите-

ратура, както и някои чисто икономически операции. Следователно за успешното въвеждане в практиката на ОЗТ в болничната помощ, лекарите и професионалистите по здравни грижи е необходимо да разполагат със съответните знания и умения в областта на ОЗТ и МОД. Само съчетаването на техния клиничен опит с аналитичния поглед на ОЗТ могат да дадат необходимата гледна

точка, на базата на която да се подсигурят правилни и навременни мениджърски решения в рамките на лечебните заведения, представляващи основен вход за нови и скъпоструващи технологии[5,6]. Разглеждаме мини-ОЗТ като начало на ОЗТ в болниците с тенденция за развитие в посока на най-висока степен на организация на дейността ОЗТ-отдел.

ИЗПОЛЗВАНА ЛИТЕРАТУРА: 1. Ehlers L, Vestergaard M, Kidholm K, Bonnevie B, Pedersen PH, Jorgensen T, Jensen MF,Kristensen FB, Kjolby M.. Doing minihealth technology assessments in hospitals : A new concept of decision support

in health care? Int J Technol Assess Health Care. 2006; 22(3):295-301; 2. The introduction to Mini-HTA – a management and decision support tool for the hospital service//www.sst.dk URL:http//

www.sst.dk// (date of access:18 /11/2020); 3. Гомон Ю.М. Госпитальная оценка технологий здравоохранения: организация, проблемы, перспективы // Вестник терапевта. 2018. № 12 (36);

4. The AdHopHTA handbook // www.adhophta.eu URL: http://www.adhophta.eu/ (date of access: 25/03/2020); 5. Mamana JP (1979) Technology evaluation in the hospital setting: starting from

the bottom up. Hosp MedStaff 8(7):7–9 6. Sampietro L.,Martin J. Hospital-Based Health Technology Assessment. Switzerland: Adis, 2016.

[www.medmag.bg ] 47

ОНКОЛОГИЯ

Ш. Бейхан, Т. Златанова, Ж. Арабаджиев, д.м. „Аджибадем Сити Клиник УМБАЛ Токуда“ - София

Ключови думи: тройно негативен карцином на гърдата, свободен от прогресия интервал, обща преживяемост, нови терапевтични подходи.

Нови терапевтични възможности при лечение на тройнонегативния карцином на гърда Тройно негативният карцином (ТНКГ), който е един от подтиповете карцином на гърдата, с честота 15-20% от всички останали видове, се отличава с по-голяма агресивност и по-лоша прогноза. Лечението на метастазиралия карцином е предимно с химиотерапия и е с незадоволителни резултати по отношение на свободния от прогресия интервал (PFS) и средната обща преживяемост (OS) oт 12-18 месеца. Постигането на по-добри резултати е от изключително важно значение. Тази статия разглежда как новите молекулярно-генетични изследвания дадоха възможност на множество клинични изпитвания за търсене на нови терапевтични подходи при лечение на ТНКГ.

ТРОЙНО НЕГАТИВЕН КАРЦИНОМ НА ГЪРДА През последните години ракът на гърдата (РГ) е най-честото злокачествено заболяване при жената в световен мащаб. По данни на ECIS (Европейската информационна система за рака) на Европейската комисия от 2018 г. годишната заболеваемост в страните от Европейския съюз е 144.9∕100 000 души население, в България – 98.8∕100 000 души население, а годишната смъртност съответно 32.9/100 000 и 33.3/100 000[1]. Независимо от несъмнения напредък по отношение на профилактиката, диагностиката и лечението на РГ, постигнатите резултати на световната научна общност са все още незадоволителни. За да се определи най-правилният терапевтичен подход при всеки пациент, първоначално е необходимо: цялостно стадиране на болестта, определяне на хистологичен подвид и на неговия грейдинг, имунохистохимичен тип с данни за ER, PR, HER2 рецепторен статус, пролиферативна активност (Ki67)[2]. Чрез имунохистохимично изследване на биопсичен материал, според характеристиките на естроген и прогестероновите рецептори (ER и PR) и 48 І Medical Magazine | юни 2021

на рецепторът за HER2, са обособени 4 молекулярни типа рак на гърдата ЕR∕PR позитивните луминален А и луминален В (като последният може да бъде HER2 - без или със свръхекспресия на рецептора), не-луминален (без експресия на ЕR∕PR ) HER2-позитивен и т.нар. тройно-негативен, при който липсва експресия и на трите вида рецептори[3,4]. Като е важно и да се отбележи, че повечето, но не всички тумори с базален молекулярен тип са тройно-негативни, и повечето, но не всички тройно-негативни тумори са basal-like. Въпреки че изглеждат като синоними, между двете групи има до 30% несъответствие. В допълнение към ниската експресия на ER, PR и HER2, базалноподобните ракови заболявания на гърдата се характеризират с висока експресия на CK5, CK14, кавеолин-1, caix, p63, EGFR (Epidermal Growth Factor Receptor) / HER1, което рефлектира и върху експресия на гени, отговорни за клетъчната пролиферация (Ki67)[5,6]. Според хистологичните варианти тройно негативните карциноми се разделят на: дуктален инвазивен карцином; медуларен карцином; сквамозен карцином; метапластичен

карцином; секреторен карцином; апокринен карцином[4]. Една от най-често използваните субкласификации на тройно негативния карцином на гърдата (ТНКГ) е предложена от Lehmann и колектив. Тя включва 6 подпита: два базално-подобни (BL1, BL2), имуномодулиран (IM), мезенхимен (M), мезенхимно-стволов (MSL), луминален андрогенен рецептор (LAR) подтип. Впоследствие същите изследователи са ревизирали класификацията на 4 подтипа: BL1, BL2, М, LAR. Все още не е дефинирано клиничното значение на тези подтипове в практиката[5,7]. Честотата на ТНКГ е 10-20% от всички случаи с рак на гърдата и засяга предимно жени в ранна възраст < 35 г., с ранно настъпило менархе, първа бременност в по-късна възраст, по-кратка продължителност на кърменето и др.[8]. Отличава се със своя уникален молекулярен профил, агресивен характер, голям обем на тумора и поголям брой позитивни лимфни възли, ранни рецидиви - в първите 2-3 години от диагнозата, висцерално метастазиране най-често в белите дробове и ЦНС, по-рядко в костите, както и с липса на целенасочено терапевтично поведение[8,9].

ТЕРАПЕВТИЧНИ СТРАТЕГИИ Герминативните мутации (BRCA 1 и BRCA 2) са по-чести и засягат приблизително 30% от случаите с ТНКГ. Приблизително 80% от болните с BRCA 1-мутации и 50% от тези с BRCA 2-мутации са с ТНКГ[10]. Пациенти с доказан BRCA-позитивен мутационен статус са с по-висока чувствителност към лечение с PARP-инхибитори[11]. Инфилтрацията на лимфоцити в туморната строма при ТНРГ (TILs) e oт 20 до 70% и е признак за по-добра прогноза. Тези т.нар имунообогатени тумори имат по-благоприятна прогноза и са с по-висока химиочувствителност при провеждане на неоадювантна терапия[12]. Тенденцията при изследванията е да разработват прогнози на база лимфоцитна инфилтрация, размер на тумора, брой ангажирани лимфни възли, възраст на болните. Целта е да се предвиди по-точно рискът от възникване на рецидив и метастази. Нивата на туморна инфилтрация са мишена за прилагане на имунотерапия[13]. Андроген-рецепторният подтип (AR) e около 10% от ТНКМЖ и е с по- добра прогноза. Той е по-близък по особености на протичане с ER-по-

Фиг. 1 Дизайн на клиничните проучвания OLYMPIAD и EMBRACA

зитивния карцином, включително и с експресията на някои естроген-зависими гени и чести PIK3CA-мутации. Този подтип ТНКГ потенциално подлежи на антиандрогенна терапия[5]. НЕОАДЮВАНТНА И АДЮВАНТНА ХИМИОТЕРАПИЯ Болните с ТНКГ са по-чувствителни към химиотерапия, като пълният патологичен отговор (рСR) след проведена неоадювантна химиотерапия достига до 30-35%. Постигането на пълна патологична ремисия (рСR) след приложение на неодювантна химиотерапия гарантира по-добра прогноза[14]. Неоадювантната химиотерапия съдържа антрациклини и таксани+/-платинов препарат (увеличава pCR независимо от BRCA статуса); docetaxel + cyclophosphamide – еднакво ефективен режим, особено при пациенти, при които антрациклините са противопоказани и при пациенти

с малък туморен обем. Добавянето на платина към антрациклин-∕таксан съдържащите режими при неодювантната терапия показва по-добри резултати по отношение на рСR (54 срещу 37%). Мутация в BRCA 1∕2 – гените повишава чувствителността към лечение с платина. Сензитивността към медикамента расте и при експресия на р63∕р73[15,16]. Поради значителната токсичност и незадоволителния резултат спрямо общата преживяемост (OS) Carboplatin и Cisplatin не се включват рутинно в неодювантната терапия при ТНКГ. Пациентите с тройно-негативни тумори имат полза от приложението на адювантна химиотерапия, с изключение на нискорисковите „специфични хистологични подтипове“ - секреторен ювенилен, или апокринен аденоиден кистичен карцином[17]. Адювантната терапия при ТНКГ не се различава от прилаганата при хормоночувствителни карциноми, включващи антрациклини и таксани. При липса на pCR се препоръчва ескалация на адювантната терапия; адювантен capecitabine – резултататите показват подобрение на DFS и OS[18]. ЛЕЧЕНИЕ НА АВАНСИРАЛ И МЕТАСТАЗИРАЛ ТНКГ През последните 20 години, независимо от напредъка в лечението на ТНКГ, подобрение в общата преживяемост не е постигната. Конвенционалните терапии са ограничени, поради това че стандартните химиотерапевтични режими, съдържащи таксани и антрациклини, вече са били използвани като неоадювантна и адювантна терапия. При пациенти с напреднал TНКГ, лекувани с антрациклин с или без таксан в неоадювантен или адювантен аспект, карбоплатинът демонстрира сравнима ефикасност и по-благоприятен профил на токсичност от доцетаксел. В подгрупата пациенти с BRCA1 / 2-мутирал рак на гърдата карбоплатинът има по-добри ре[www.medmag.bg ] 49

ОНКОЛОГИЯ

зултати в сравнение с доцетаксел (степен на отговор 68% срещу 33%, P = 0.01), преживяемост без прогресия (6.8 месеца: 95% CI, 4.4-8.1 срещу 3.1 месеца: 95% CI, 2.4-4.2)[19]. ЛЕЧЕНИЕ С PARP-ИНХИБИТОРИ Olaparib e одобрена от FDA and EMA възможна таргетна терапевтична опция при пациенти с авансирал BRCA-асоцииран тройнонегативен или луминален (лекуван преди това с ендокринна терапия) рак на гърдата, ако преди това са получили антрациклин+/- таксан (в адювантен и/или метастстичен аспект)[20,21]. OlympiAD е клинично изпитване, сравняващо олапариб спрямо стандартната химиотерапия с един от посочените агенти (капецитабин, ерибулин или винорелбин) при BRCA-мутирали пациенти с рак на гърдата. Включени са общо 302 пациенти, като 205 от тях са получили олапариб, а 97 - стандартна химиотерапия. Честотата на обективния отговор е 59.9% при пациенти, получили олапариб, и 28.8% при пациенти, получавали стандартна химиотерапия. Процентът на нежеланите събития е бил по-висок (50.6%) в групата на химиотерапия спрямо групата на олапариб (36.6%). Медианата на преживяемост без прогресия (PFS) е 7 месеца с олапариб и 4.2 месеца с химиотерапия (HR 0.58; 95% CI 0.43–0.80). Конкретно при пациентите с ТНКГ, терапията с олапариб намалява риска от прогресия или смърт с 57% (HR 0.43; 95% CI 0.29–0.63) и удвоява честота на обективен отговор (54.7% при пациентите, получили олапариб, и 21.2 при пациентите, получавали химиотерапия). Проучването OlympiAD няма статистическата сила да оцени Обща преживяемост. Не се наблюдава значителна разлика в общата преживяемост (OS), която е била 19.3 месеца с олапариб и 17.1 месеца при стандартна терапия (HR 0.90; 95% CI 0.66–1.23) в общата популация. В предварително планирания подгрупов анализ ползата по отношение на общата преживяемост е по-изразена при пациенти, получили олапариб като първа линия на лечение (медиана на OS 22,6 спрямо 14,7 месеца, HR 0.51; P = 0.02), в сравнение с пациенти, които са получили предходна химиотерапия за метастазирало заболяване (18,8 спрямо 17,2 месеца, HR 1.13; 95% CI: 0.79, 1.64). Олапариб се понася добре без данни за кумулативна токсичност при продължителна експозиция[22,23,24]. С подобен дизайн като проучването OlympiAD, проучването EMBRACA показа ефикасността на друг PARP инхибитор - Talazoparib при ле50 І Medical Magazine | юни 2021

чението на пациенти с метастатичен рак на гърдата, с BRCA-мутации, включително жени с ТНКГ. Това е рандомизирано отворено проучване фаза III, което включва 431 пациенти, разделени в две групи: 287 пациенти са получавали талазопариб и 144 са получавали стандартна химиотерапия (капецитабин, ерибулин, гемцитабин и винорелбин). Значително по-дълъг mPFS, първичната крайна цел на проучването, е наблюдаван в групата, лекувани с талазопариб (8.6 месеца срещу 5.6 месеца; HR 0.54; 95% CI 0.41-0.71). Честотата на обективния отговор също е била по-висока в групата с талазопариб, отколкото в групата с химиотерапия (62.6% срещу 27.2%; OR, 5.0; 95% CI, 2.9–8.8). Средната обща преживяемост е била 22.3 месеца (95% CI 18.1–26.2) в групата на талазопариб и 19.5 месеца (95% CI 16.3–22.4) в групата на химиотерапия, без значителна разлика (HR 0.76; 95% CI 0.55–1.06). Съответно, нежеланите събития, свързани с хематологична токсичност в рамките на 3–4 степен (предимно анемия) и нехематологични нежелани събития от степен 3 са били регистрирани при 55% и 32% от пациентите, получаващи талазопариб, и всеки при 38% от пациентите, получаващи стандартна терапия[25]. Обобщено данните от двете клиничните проучвания демонстрират удължаване на PFS, подобряване на качеството на живот и благоприятен токсикологичен профил. Не се регистрира статистически значимо удължаване на OS в OlympiAD (olaparib) и EMBRACA (talazoparib). Засега е невъзможно сравнение м/у PARP инхибиторите и платиновите препарати в този аспект[20,26]. ИМУНОТЕРАПИЯ Някои характеристики на ТНКГ имат отношение към имунотерапията - високи нива на тумор-инфилтриращи левкоцити (TILs), което определя по-добрия отговор към това лечение; ТНКГ има висока експресия на PD-L1 в тумора и в имунокомпететните клетки, както и голям брой генетични мутации, които са отговорни към активността на T-клетките, а също и на антитуморния имунен отговор. PD-L1 се експресира предимно върху тумор-инфилтриращите клетки, което води до по-малка ефективност от монотерапията[27]. Комбинирата терапия на чекпойнт инхибитори и химиотерапия при МТНКГ демонстрира по-добри резултати от монотерапията. В изпитването ENHANCE-1 са включени болни с позитивен и негативен PDL1 статус с Pembrolizumab + Eribulin за първа

и втора линия терапия с резултат ORR - 26.4%[28]. Impassion 130 фаза III рандомизирано проучване показва, че при комбинирания режим Atezolizumab + Nab-Paclitaxel общата преживяемост (OS) е със 7 месеца повишена в сравнение с контролното рамо с ХТ. Посочените резултати доведоха до регистрация от FDA на тази комбинация при МТНКГ. Данните от проучването KEYNOTE-355 демонстрират, че първа линия химиотерапия + Пембролизумаб подобрява свободната от прогресия (PFS), сравнен с ХТ[29]. Impassion 131 посочва, че комбинация на Аtezolizumab+ Paclitaxel е с по-добри резултати, сравнено с монотерапия с Paclitaxel. Към настоящия момент се провеждат редица изпитвания при ранните стадии на ТНКГ, както и за ефективността на комбинирата таргетна и имунотерапия за преодоляване на потенциалната резистентност от PD-1∕L1 инхибиторите при МТНКГ[30]. АНТИАНДРОГЕННА ТЕРАПИЯ Антиандрогенната таргетна терапия също навлезе в лечението на ТНКГ. Усилията са насочени към инхибиране на синтезата на андроге-

Фиг. 2 Свободна от прогресия преживяемост (PFS) в ITT популация и PD-L1+ върху имунните клетки (IC) в клиничното проучване IMpassion130

ни или блокиране на андрогенни рецептори. Настоящите разработки са свързани с прилагане на малки молекули, които потискнат стероидрецепторните сигнални пътища[5]. Изследват се ефективността на Bicalutamide( AR-aнтагонист) и Еnzalutamide. В проучване на Gucalp 242 пациенти с ТНКГ са тествани за андрогенни рецептори и при 12% от тях са установени положителни. Това проучване от фаза II изследва бикалутамид като монотерапия, показващ 6-месечна клинична полза от 19% (95% CI 7–39%)[30]. Ензалутамид също е изследван в подгрупа от тумори на ТНКГ с експресия на андрогенни рецептори. В общата популация изследването показва клинична полза от 16 седмици при 25% (95% CI 17-33%). При субгрупов анализ пациентите с положителни андрогенни

рецептори показват по-голяма клинична полза (39% срещу 11%). В тази насока продължават опитите за оценка на ензалутамид. Като пример, проучването NCT02750358 е предназначено да определи възможността за адюванта терапия с ензалутамид при пациенти с TНКГ[5,32]. Към този момент антиандрогенната терапия все още не е одобрена за лечение на ТНКГ. ЛЕЧЕНИЕ С КОНЮГАТ-АНТИТЯЛО Sacituzumab govitecan е антитяло-свързан агент, при който SN-38 (активен метаболит на инхибитора на топоизомераза I, иринотекан) е свързан с моноклонално антитяло, насочено към анти-трофобластен антиген на клетъчната повърхност 2 (Trop-2). Trop-2 стимулира растежа на туморните клетки и се открива в раковите клетки на гърдата, включително ТНКГ. Тази молекула позволява доставянето на лекарството до туморите, както вътреклетъчно, така и в туморната микросреда. Безопасността и ефикасността на това лечение са оценени във рандомизирано фаза III проучване ASCENT, което сравнява Sacituzumab govitecan със стандартната химиотерапия при лечението на пациенти с метастатичен ТНКГ, предварително лекувани с таксани[33]. Честотата на обективния отговор в рамото със Sacituzumab govitecan е 35%, а клиничната полза е 45.4%. Медианата на PFS е 5.6 месеца, а средната обща преживяемост е 12.1 месеца[34]. АКТ-ИНХИБИТОРИ ПРИ АЛТЕРАЦИИ НА PI3K/ AKT/PTEN Проучването LOTUS е рандомизирано проучване фаза II, което изследва добавянето на ипатасертиб (орално прилаган, ATP-кон[www.medmag.bg ] 51

ОНКОЛОГИЯ

курентен, селективен инхибитор на АКТ) към паклитаксел като лечение от първа линия. Пациентите са рандомизирани в две рамена- в първото рамо са лекувани Ipasertinib + Paclitaxel, Paclitaxel + плацебо във второто рамо. Медианата на PFS е била 6.2 месеца в групата, получавала ипатасертиб, срещу 4.9 месеца в групата, получавала паклитаксел и плацебо (HR 0.60; 95% CI 0.37– 0.98). Първични данни от последващото, двойно-сляпо проучване фаза III IPATunity130 бяха представени на SABCS 2020 за пациенти с PIK3CA / AKT1 / PTEN-изменен локално авансирал нерезектабилен или метастатичен ТНКГ. Изпитване на IPATunity130 показва, че първа линия ипатасертиб плюс паклитаксел не подобрява PFS в сравнение с плацебо плюс паклитаксел (HR: 1.02; logrank P = .9237)[35,36]. ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Няколко десетилетия химиотерапевтичните цитостатични агенти, представени от антрациклин и таксани, доминираха в лечението на тройно-негативния карцином на гърда. Редица клинични проучвания показват добри резултати при лечение на ТНКГ с платиновите агенти, както в неоадювантен, така и в метастатичен аспект. В светлината и парадигмата на персонализираната медицина, доминирането на имунните чек-пойнт инхибтори и таргетните препарати в лечението на солидните тумори, терапевтичните подходи по отношение на тройно-негативния рак на гърда също се актуализираха. За първи път таргетирането на определени фактори в хормон-отрицателната с липсваща HER2 експресия туморна клетка, осигури неколкократно по-продължителна свободна от прогресия преживяемост. Благоприятно въздействие върху общата преживяемост също бе

описано в клинични проучвания и определени субгрупи пациенти. При пациенти с мТНКГ и наличие на герминативни BRCA мутации – PARP-инхибитори (olaparib или talazoparib) показват удължаване на PFS и подобрено качество на живот в сравнение с монохимиотерапия в две клинични проучвания от фаза III или платинов препарат. Няколко нови терапевтични възможности са в процес на активно прочуване. Сред тях най-обещаващите стратегии включват инхибиторите на андрогенния рецептор, конюгат антитяло-лекарство (напр. Сацитузумаб говитекан) и инхибитори на АКТ. След много години без пробиви в областта на лечението на ТНКГ, въвеждането на нови иновативни молекули и терапевтични подходи дава надежда за по-персонализирана терапия и при пациенти с този подтип рак на гърдата.

ИЗПОЛЗВАНА ЛИТЕРАТУРА: 1. “Cancer burden statistics and trends across Europe | ECIS.” https://ecis.jrc.ec.europa.eu/ (accessed May 16, 2021). 2. S. Sjögren, M. Inganäs, A. Lindgren, L. Holmberg, and J. Bergh, “Prognostic and predictive value of c-erbB-2 overexpression in primary breast cancer, alone and in combination with other prognostic markers.,” J. Clin. Oncol. Off. J. Am. Soc. Clin. Oncol., vol. 16, no. 2, pp. 462–469, Feb. 1998, doi: 10.1200/JCO.1998.16.2.462. 3. C. U. Ihemelandu et al., “Treatment and survival outcome for molecular breast cancer subtypes in black women.,” Ann. Surg., vol. 247, no. 3, pp. 463–469, Mar. 2008, doi: 10.1097/SLA.0b013e31815d744a. 4. N. U. Lin et al., “Clinicopathologic features, patterns of recurrence, and survival among women with triple-negative breast cancer in the National Comprehensive Cancer Network.,” Cancer, vol. 118, no. 22, pp. 5463– 5472, Nov. 2012, doi: 10.1002/cncr.27581. 5. B. D. Lehmann et al., “Identification of human triple-negative breast cancer subtypes and preclinical models for selection of targeted therapies.,” J. Clin. Invest., vol. 121, no. 7, pp. 2750–2767, Jul. 2011, doi: 10.1172/ JCI45014. 6. B. D. Lehmann et al., “Refinement of Triple-Negative Breast Cancer Molecular Subtypes: Implications for Neoadjuvant Chemotherapy Selection.,” PLoS One, vol. 11, no. 6, p. e0157368, 2016, doi: 10.1371/journal. pone.0157368. 7. A. Constantinidou, R. L. Jones, and J. S. Reis-Filho, “Beyond triple-negative breast cancer: the need to define new subtypes.,” Expert Rev. Anticancer Ther., vol. 10, no. 8, pp. 1197–1213, Aug. 2010, doi: 10.1586/ era.10.50. 8. L. A. Carey et al., “Race, breast cancer subtypes, and survival in the Carolina Breast Cancer Study.,” JAMA, vol. 295, no. 21, pp. 2492–2502, Jun. 2006, doi: 10.1001/

52 І Medical Magazine | юни 2021

jama.295.21.2492. 9. C. Criscitiello, H. A. J. Azim, P. C. Schouten, S. C. Linn, and C. Sotiriou, “Understanding the biology of triple-negative breast cancer.,” Ann. Oncol. Off. J. Eur. Soc. Med. Oncol., vol. 23 Suppl 6, pp. vi13-8, Aug. 2012, doi: 10.1093/annonc/mds188. 10. O. A. Stefansson et al., “Genomic profiling of breast tumours in relation to BRCA abnormalities and phenotypes.,” Breast Cancer Res., vol. 11, no. 4, p. R47, 2009, doi: 10.1186/bcr2334. 11. S. A. Narod, “BRCA mutations in the management of breast cancer: the state of the art.,” Nat. Rev. Clin. Oncol., vol. 7, no. 12, pp. 702–707, Dec. 2010, doi: 10.1038/nrclinonc.2010.166. 12. M. D. Burstein et al., “Comprehensive genomic analysis identifies novel subtypes and targets of triple-negative breast cancer.,” Clin. cancer Res. an Off. J. Am. Assoc. Cancer Res., vol. 21, no. 7, pp. 1688– 1698, Apr. 2015, doi: 10.1158/1078-0432. CCR-14-0432. 13. S. E. Stanton and M. L. Disis, “Clinical significance of tumor-infiltrating lymphocytes in breast cancer.,” J. Immunother. cancer, vol. 4, p. 59, 2016, doi: 10.1186/s40425-0160165-6. 14. P. Cortazar et al., “Pathological complete response and long-term clinical benefit in breast cancer: the CTNeoBC pooled analysis.,” Lancet (London, England), vol. 384, no. 9938, pp. 164–172, Jul. 2014, doi: 10.1016/ S0140-6736(13)62422-8. 15. F. Poggio et al., “Platinum-based neoadjuvant chemotherapy in triple-negative breast cancer: a systematic review and meta-analysis.,” Ann. Oncol. Off. J. Eur. Soc. Med. Oncol., vol. 29, no. 7, pp. 1497–1508, Jul. 2018, doi: 10.1093/annonc/mdy127. 16. R. Caparica, M. Lambertini, N. Pondé, D. Fumagalli, E. de Azambuja, and M. Piccart, “Post-neoadjuvant treatment and

the management of residual disease in breast cancer: state of the art and perspectives.,” Ther. Adv. Med. Oncol., vol. 11, p. 1758835919827714, 2019, doi: 10.1177/1758835919827714. 17. R. Peto et al., “Comparisons between different polychemotherapy regimens for early breast cancer: meta-analyses of long-term outcome among 100,000 women in 123 randomised trials.,” Lancet (London, England), vol. 379, no. 9814, pp. 432–444, Feb. 2012, doi: 10.1016/S0140-6736(11)61625-5. 18. “Increasing the dose intensity of chemotherapy by more frequent administration or sequential scheduling: a patient-level meta-analysis of 37 298 women with early breast cancer in 26 randomised trials.,” Lancet (London, England), vol. 393, no. 10179, pp. 1440–1452, Apr. 2019, doi: 10.1016/ S0140-6736(18)33137-4. 19. A. Tutt et al., “Carboplatin in BRCA1/2-mutated and triple-negative breast cancer BRCAness subgroups: the TNT Trial.,” Nat. Med., vol. 24, no. 5, pp. 628–637, May 2018, doi: 10.1038/s41591018-0009-7. 20. F. Poggio et al., “Single-agent PARP inhibitors for the treatment of patients with BRCA-mutated HER2-negative metastatic breast cancer: a systematic review and meta-analysis.,” ESMO open, vol. 3, no. 4, p. e000361, 2018, doi: 10.1136/esmoopen-2018-000361. 21. B. Kaufman et al., “Olaparib monotherapy in patients with advanced cancer and a germline BRCA1/2 mutation.,” J. Clin. Oncol. Off. J. Am. Soc. Clin. Oncol., vol. 33, no. 3, pp. 244–250, Jan. 2015, doi: 10.1200/ JCO.2014.56.2728. 22. M. E. Robson et al., “OlympiAD final overall survival and tolerability results: Olaparib versus chemotherapy treatment of physician’s choice in patients with a germline BRCA mutation and HER2-negative meta-

static breast cancer.,” Ann. Oncol. Off. J. Eur. Soc. Med. Oncol., vol. 30, no. 4, pp. 558–566, Apr. 2019, doi: 10.1093/annonc/mdz012. 23. M. Robson et al., “Olaparib for Metastatic Breast Cancer in Patients with a Germline BRCA Mutation.,” N. Engl. J. Med., vol. 377, no. 6, pp. 523–533, Aug. 2017, doi: 10.1056/ NEJMoa1706450. 24. Senkus E et al. Poster presented at EBCC; March 21, 2018; Barcelona, Spain. Poster PB-002. 25. J. K. Litton et al., “Talazoparib in Patients with Advanced Breast Cancer and a Germline BRCA Mutation.,” N. Engl. J. Med., vol. 379, no. 8, pp. 753–763, Aug. 2018, doi: 10.1056/NEJMoa1802905. 26. J. Ettl et al., “Quality of life with talazoparib versus physician’s choice of chemotherapy in patients with advanced breast cancer and germline BRCA1/2 mutation: patient-reported outcomes from the EMBRACA phase III trial.,” Ann. Oncol. Off. J. Eur. Soc. Med. Oncol., vol. 29, no. 9, pp. 1939–1947, Sep. 2018, doi: 10.1093/annonc/mdy257. 27. L. A. Emens and G. Middleton, “The interplay of immunotherapy and chemotherapy: harnessing potential synergies.,” Cancer Immunol. Res., vol. 3, no. 5, pp. 436–443, May 2015, doi: 10.1158/23266066.CIR-15-0064. 28. S. M. Tolaney et al., “Eribulin Plus Pembrolizumab in Patients with Metastatic Triple-Negative Breast Cancer (ENHANCE 1): A Phase Ib/II Study.,” Clin. cancer Res. an Off. J. Am. Assoc. Cancer Res., Mar. 2021, doi: 10.1158/1078-0432.CCR20-4726. 29. P. Schmid et al., “Atezolizumab and Nab-Paclitaxel in Advanced Triple-Negative Breast Cancer.,” N. Engl. J. Med., vol. 379, no. 22, pp. 2108–2121, Nov. 2018, doi: 10.1056/ NEJMoa1809615. 30. F. J. Esteva, V. M. Hubbard-Lucey, J. Tang, and L. Pusztai, “Immunotherapy and

targeted therapy combinations in metastatic breast cancer.,” Lancet. Oncol., vol. 20, no. 3, pp. e175–e186, Mar. 2019, doi: 10.1016/ S1470-2045(19)30026-9. 31. A. Gucalp et al., “Phase II trial of bicalutamide in patients with androgen receptor-positive, estrogen receptor-negative metastatic Breast Cancer.,” Clin. cancer Res. an Off. J. Am. Assoc. Cancer Res., vol. 19, no. 19, pp. 5505–5512, Oct. 2013, doi: 10.1158/1078-0432.CCR-12-3327. 32. T. A. Traina et al., “Enzalutamide for the Treatment of Androgen Receptor-Expressing Triple-Negative Breast Cancer.,” J. Clin. Oncol. Off. J. Am. Soc. Clin. Oncol., vol. 36, no. 9, pp. 884–890, Mar. 2018, doi: 10.1200/ JCO.2016.71.3495. 33. A. Bardia et al., “Efficacy and Safety of Anti-Trop-2 Antibody Drug Conjugate Sacituzumab Govitecan (IMMU-132) in Heavily Pretreated Patients With Metastatic Triple-Negative Breast Cancer.,” J. Clin. Oncol. Off. J. Am. Soc. Clin. Oncol., vol. 35, no. 19, pp. 2141–2148, Jul. 2017, doi: 10.1200/ JCO.2016.70.8297. 34. A. Bardia et al., “Sacituzumab Govitecan-hziy in Refractory Metastatic Triple-Negative Breast Cancer.,” N. Engl. J. Med., vol. 380, no. 8, pp. 741–751, Feb. 2019, doi: 10.1056/NEJMoa1814213. 35. P. M. LoRusso, “Inhibition of the PI3K/ AKT/mTOR Pathway in Solid Tumors.,” J. Clin. Oncol. Off. J. Am. Soc. Clin. Oncol., vol. 34, no. 31, pp. 3803–3815, Nov. 2016, doi: 10.1200/JCO.2014.59.0018. 36. S.-B. Kim et al., “Ipatasertib plus paclitaxel versus placebo plus paclitaxel as first-line therapy for metastatic triple-negative breast cancer (LOTUS): a multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 2 trial.,” Lancet. Oncol., vol. 18, no. 10, pp. 1360– 1372, Oct. 2017, doi: 10.1016/S14702045(17)30450-3.

ОСМЕЛИ ДА МЕЧТАЕШ В проучване SOLO-1*, при период на проследяване от 5 години, ~ 50% от пациентките с новодиагностициран авансирал високостепен овариален карцином с BRCAm+ на поддържаща терапия с Lynparza са без прогресия на заболяването (спрямо 21% в рамото на placebo)1

СЕ

Lynparza намалява риска от прогресия или смърт с 57% и удвоява степента на обективен отговор при пациенти с метастатичен тройнонегативен карцином на гърдата с герминативни BRCA1/2 мутации2

Lynparza e показан при овариален карцином като монотерапия за: • поддържащо лечение на възрастни пациенти с авансирал (стадий III и IV по FIGO) високостепенен епителен рак на яйчниците с BRCA1/2 мутация (герминативна и/ или соматична), рак на фалопиевите тръби или първичен перитонеален рак, които са се повлияли (пълен или частичен отговор) след завършване на първа линия на химиотерапия на базата на платина. • поддържащо лечение на възрастни пациенти с чувствителен на платина рецидивирал високостепенен епителен рак на яйчниците, рак на фалопиевите тръби или първичен перитонеален рак, които се повлияват (пълен или частичен отговор) от химиотерапия на базата на платина. Lynparza e показан при карцином на гърдата като монотерапия за: • лечение на възрастни пациенти с герминативни BRCA1/2 мутации, които имат HER2 отрицателен локално авансирал или метастатичен рак на гърдата. Пациентите трябва да са лекувани преди това с антрациклин и таксан приложени (нео)адювантно или за метастазирало заболяване, освен ако те не са подходящи за такива лечения** *Проучване SOLO-1: Фаза III проучване, което има за цел да оцени Lynparza поддържаща терапия след отговор на първа линия платина-базирана химиотерапия при новодиагностицирани пациентки с авансирал (стадий III-IV по FIGO) високостепенен овариален карцином, рак на фалопиевите тръби или първичен перитонеален рак, с BRCA мутация (n=391). **Ограничение: Да се прилага при пациенти с тройно негативен карцином на гърдата. Референции: 1. Banerjee S, et al. Presented at ESMO Virtual Congress 2020. 19-21 September. Abstract #811MO; 2.Senkus E et al. Poster presented at EBCC; March 21, 2018; Barcelona, Spain. Poster PB-002

Дата на актуализиране на КХП на Lynparza 150 mg, 100 mg филмирани таблетки: 11 февруари 2021 г. Лекарственият продукт се отпуска по лекарско предписание. Преди да предпишете LYNPARZA, моля, консултирайте се с Кратката характеристика на продукта. Пълна информация за това лекарствo е предоставена в кратката характеристика на продукта на уебсайта на Европейската агенция по лекарствата http:// www.ema.europa.eu и е достъпна при сканиране на QR кода, както и на: https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/lynparza-epar-productinformation_bg.pdf. Безопасността на пациентите е от първостепенно значение за АстраЗенека. Ако считате, че сте наблюдавали нежелана лекарствена реакция, ако междувременно е настъпила бременност, ако сте наблюдавали неочаквана полза или липса на ефект, моля да се свържете с нас на тел. (02) 44 55 000/факс (02) 971 11 24 или съобщете директно през https://contactazmedical.astrazeneca.com/. Моля, съблюдавайте също изискванията за докладване на нежелани лекарствени реакции към Изпълнителна агенция по лекарствата. За информация за медикаменти на АстраЗенека, може да се свържете с нас на горепосочения телефон.

AstraZeneca България, София 1057, бул. Драган Цанков 36, тел: (02) 44 55 000, факс (02) 971 11 24. BG-3937/Дата на създаване на материала: 04.2021

Пълна КХП на Lynparza

ОНКОЛОГИЯ

С. Драганова Отделение по медицинска онкология, „Аджибадем Сити Клиник МБАЛ Токуда“ - София

Ключови думи: недребноклетъчен рак на белия дроб, EGFR, обща преживяемост, преживяемостта без прогресия, ТКИ, НДРБД.

Приложение на таргетна терапия като адювантно лечение при пациенти с диагностициран недребноклетъчен рак на бял дроб Недребноклетъчният рак на белия дроб (НДРБД) представлява приблизително 85% от рака на белия дроб, с честота, която се увеличава ежегодно в целия свят. Въвеждането в клиничната практика на няколко нови и по-ефективни молекули доведе до последователно подобряване на преживяемостта и качеството на живот при локално авансирал и метастатичен рак на бял дроб. По-специално, онкогенните драйвери наистина са трансформирали терапевтичния алгоритъм за лечение на НДРБД. Почти 25% от пациентите се диагностицират в ранен стадий, когато заболяването все още подлежи на радикално оперативно лечение. Въпреки това, петгодишният процент на преживяемост за напълно резециран ранен стадий остава доста разочароващ. Адювантната химиотерапия показва умерена полза по отношение на преживяемостта в зависимост от стадия, но повече от половината от пациентите прогресират. Като се има предвид тази необходимост от подобрение, през последните години бяха изследвани различни таргетни терапии в ранен стадий на НДРБД. Въпреки това, идентифицирането на надеждни предиктивни биомаркери към тези медикамети в метастатичното лечение и наличието на нови мощни и по-малко токсични лекарствени препарати отвориха път за нова ера в ранния стадий на лечение на НДРБД.

акът на белия дроб е най-често срещаният злокачествен тумор при мъжете в България и пети по честота при жените. По данни на Националния раков регистър (НРР) през 2015 г. са диагностицирани около 3000 нови случая при мъже и 800 при жени. Смъртността от това заболяване също е висока – около 3400 души годишно, като по този показател се нарежда на първо място при мъжете и на трето при жените с онкологични заболявания[1]. Пациентите с рак на белия дроб имат по-дълга преживяемост в сравнение с периода преди 2000 г., вероятно и поради по-ускореното навлизане и достъп до високо специализирани образни изследвания – компютър-томографски контрастни (КТ) и позитронемисионни компютър-то54 І Medical Magazine | юни 2021

мографски (ПЕТ-КТ) образни методи, което позволява по-ранното, при по-малък туморен обем и разпространение, откриване на заболяването. Определена заслуга за удължената преживяемост и стациониране на смъртността от рак на белия дроб е и навлизането на биологичните таргетни терапии, а напоследък и имунотерапията в лечението на определени хистологични видове рак, което дава нови надежди за овладяване на заболяването[2]. Недребноклетъчният белодробен карцином (НДРБД) е най-срещаният тип епителен тумор на белите дробове и заема приблизително 80-85% от всички тумори на бял дроб. Аденокарциномът е най-често срещан хистологичен тип с приблизителна 5-годишна преживяе-

мост 4-6%. През последните години бяха идентифицирани няколко молекулярно-генетични подтипа НДРБД, със специфични соматични мутации, отговорни за инициирането и поддържането на туморния растеж[3]. Рецепторът на епидермалния растежен фактор (EGFR) принадлежи на ERBb суперфамилията от тирозин киназни рецептори, които медиират процесите на пролиферация, инвазия, метастазиране, ангиогенеза и резистентност към апоптоза. Отличителната молекулярна категория на EGFR мутирал НДРБД е призната за първи път през 2004 г.[4]. Активиращи соматични мутации в киназния домейн, включително делеции в екзон 19 (ex19del) и точкова мутация в екзон 21, заместващи ле-

вцин с аргинин (L858R), са открити при приблизително 10% от НДРБД при пациенти от кавказка раса и при 35% при азиатското население[5,6]. Това е първата мутация на онкогенен драйвер, идентифицирана при непушачи и предизвиква бурно развитие на молекулярно насочени терапии за рак на белия дроб[7,8]. Лечението на метастатичния НДРБД има значително подобрение през последните две десетилетия поради по-доброто разбиране на биологията на рака[9]. Въвеждането в клиничната практика на няколко нови и по-ефективни молекули доведе до постоянно подобрение на общата преживяемост (ОП) и качеството на живот при метастатично заболяване[10]. [www.medmag.bg ] 55

ОНКОЛОГИЯ

Онкогенните драйвери наистина са прекроили терапевтичния алгоритъм при метастатичен NSCLC, което поражда въпроса дали те също могат да играят роля в ранното заболяване. Приблизително една четвърт от пациентите са диагностицирани в ранен стадий, подлежащ на потенциално радикално оперативно лечение, независимо от това, петгодишният процент на преживяемост за пациенти в стадий I варира от 50 до 70%, докато при тези, диагностицирани в стадий IIIA, е между 10 и 30%[11]. Адювантната химиотерапия показва умерена полза по отношение на общата преживяемост (с 4% увеличение на 5-годишната преживяемост), но в зависимост от стадия при диагностицирането[12], при повече от половината от пациентите се наблюдава прогресия на болестта[13]. По същия начин, неоадювантната терапия дава 5% полза за петгодишната преживяемост[14], оставяйки място за подобрение. Въпросът дали таргетираната терапия би могла да задоволи тази незадоволена медицинска нужда далеч не е нов. През последните няколко години бяха оценени различни таргетни терапии в ранен стадий на НДРБД, без полза за оцеляване при неселектирани пациенти[15,16]. Въпреки това, идентифицирането на надеждни прогностични биомаркери за тези медикаменти утвърдени за лечение на пациенти в метастатичен стадий, наличието на молекулярно-ориентирани проучвания и вивеждането на нови мощни и по-малко токсични агенти проправиха път за нова ера в ранен стадий на лечение на НДРБД. МУТАЦИИ НА РЕЦЕПТОРА НА ЕПИДЕРМАЛНИЯ РАСТЕЖЕН ФАКТОР (EGFR) Преди EGFR мутациите да бъдат идентифицирани като основни детерминанти на ефикасността на EGFR тирозин-киназни инхибитори (ТКИ) от първо поколение през 2004 г., две рандомизирани проучвания фаза III оценяват въздействието на Ерлотиниб (RADIANT) и Гефитиниб (BR19) при пациенти в стадии IB-IIIA НДРБД. Проучването RADIANT включва пациенти с напълно резециран НДРБД в стадий IB до IIIA с потвърдена мутация на EGFR чрез имунохистохимия (IHC) или флуоресцентна in situ хибридизация (FISH). Пациентите са рандомизирани в съотношение 2:1, за да получават дневно Ерлотиниб в продължение на две години или плацебо, като всички са получавали адю56 І Medical Magazine | юни 2021

вантна химиотерапия преди започване на проучваната терапия. Първичната крайна точка на проучването - подобрение на преживяемостта без прогресия (ПБП) не е постигната. Забележително е, че само 163 от 973 пациенти, включени в проучването, са били с делеция на екзон 19 или мутация на L858R EGFR. В тази специфична подгрупа на EGFR-обусловени заболявания, се наблюдава значително подобрение в ПБП при пациенти, получавали Ерлотиниб (HR, 0.61; 95% CI, 0.384–0.981; p = 0.0391). Тази разлика не може да бъде запазена като статистически значима, предвид йерархичното тестване, което позволява оценка на вторични крайни точки, само ако основната крайна точка е статистически значима[15]. При фаза 3 клинично изпитване BR19 се оценява ролята на Гефитиниб като адювантна терапия до две години спрямо плацебо при пациенти провели радикално оперативно лечение в стадий IB до IIIA. При средно проследяване от 4.7 години при включени 503 пациенти не се е наблюдавала полза нито поотношение на ПБП (1.22, 95% CI 0.90-1.71), нито по отношение на общата преживяемост (HR 1.24, 95% CI 0.94-1.64) в експерименталната група, което е довело да прекратяване на изпитването. Не са наблюдавани ползи и при малката подгрупа пациенти с установени EGFR мутации по отношение както на ПБП HR, 1.84; 95% CI, 0.44 до 7.73; p = 0.395), така и на ОП (HR, 3.16; 95% CI, 0.61 до 16.45 ; p = 0.15)[17]. След успешния опит в леченито на пациенти в метастатичен стадий с множество EGFR ТКИ, одобрени при молекулярно подбрани пациенти[15-19], различни проучвания се стремят да демонстрират подобрение в ОП при използването на тези таргетни медикаменти като адювантна терапия при пациенти с НДРБД с установени EGFR мутации[18]. Изпитването SELECT е проучване фаза 2 с едно рамо и е първото, което тества ефикасността на адювантното приложение на Ерлотиниб при пациенти с НДРБД, провели радикално оперативно лечение и с установена EGFR-мутация. Включени са 100 пациента в стадий IA до IIIA, които са получавали Ерлотиниб до две години след завършване на стандартната адювантна терапия. Наблюдавано е двугодишно време без прогресия 88%, което е подобрение в сравнение с кон-

троли, които имат двугодишна ПБП от 76%. Освен това средното време за рецидив е 25 месеца след прекратяване на приема на Ерлотиниб[19]. Оттогава са публикувани редица рандомизирани адювантни насочени терапевтични проучвания. Проучването CTONG1104 / ADJUVANT е проучване фаза 3, което сравнява стандартната химиотерапия с Цисплатин и Винорелбин с Гефитиниб, първо поколение EGFR TKI при напълно резециран стадий II до IIIA НДРБД с EGFR мутация[16]. Химиотерапията се прилага в продължение на четири цикъла, докато Гефитиниб се дава до прогресия или до две години. Първичната крайна точка на проучването е преживяемостта без заболяване, докато ОП е вторична крайна точка. При средно проследяване от 36.5 месеца експерименталното рамо дава по-добра ПБП в сравнение с химиотерапията (28.7 срещу 18.0 месеца), с коефициент на риск (HR) от 0.60 (95% CI 0.42-0.87, p = 0.0054). Окончателните резултати по отшениение на ОП са представени на срещата на Американското общество по клинична онкология (ASCO) през 2020 г., със средно проследяване от 76.9 месеца. Медианата на ОС не се различава статистически, 75.5 месеца в групата с Гефитиниб и 79.2 месеца за рамото с химиотерапият (HR 0.92, 95% CI 0.62–1.36). Проучването EVAN е фаза 2 рандомизирано проучване върху по-малка група от 102 пациенти с напълно резециран НДРБД в стадий IIIA с EGFR-мутация[20]. Пациентите са рандомизирани в две раме да получават адювантна химиотерапия за четири цикъла или Ерлотиниб за период до две години. Първичната крайна на проучването е двугодишната преживяемост без прогресия, докато общата преживяемост е вторична крайна точка. При средно проследяване от 33 месеца, двугодишната ПБП е 81.4% в групата на Ерлотиниб и 44.6% в групата на химиотерапия (НR 1.823, 95% CI 1.194–2.784, p = 0.0054). Въпреки че тези резултати са обещаващи, размерът на извадката е малък и данните за ОП все още не са налични. През 2020 г. изпитанието ADAURA беше представено на срещата на ASCO. Това проучване оценява въздействието на адювантно приложение на Осимертиниб, трето поколение EGFR ТКИ, в сравнение с плацебо при 102 пациента с напълно резециран НДРБД

в стадий IB до IIIA с EGFR-мутация. Пациентите и в двете рамена са имали право на химиотерапия, но проучването не е било стратифицирано въз основа на това дали е било приложена такава. Пациентите в експерименталното рамо са приемали Осимертиниб до три години или до прогресия. Първичната крайна точка е ПБП, докато ОП е вторична крайна точка. Резултатите, представени на срещата на ASCO, са получени от междинен анализ на безопасността извън протокола, след като Съветът за мониторинг на безопасността на данните е поикал да се открият резултатите поради много положителни резултати в рамото на Осимертиниб. При този предварителен анализ, със средно проследяване от 22 месеца, ПБП за пациенти от етап II до IIIA не е достигнат в рамото на Осимертиниб и 20.4 месеца в рамото на плацебо, с HR от 0.17 (95% CI 0.12–0.23, p < 0.0001). Въпреки че коефициент на риск на ПБП със сигурност е впечатляващ, има много спорове относно това дали тези незрели данни трябва да доведат до промяна в практиката, тъй като истинският въпрос е дали пациентите ще живеят по-дълго, ако бъдат лекувани по-рано. Освен това, на ASCO през 2020 г. е представен финалният анализ на проучването CTONG1104 / ADJUVANT, показващ, че лечението на EGFR позитивни пациенти с EGFR ТКИ забавя рецидива, но не води до полза по отношение на ОП[21]. Освен това проучването ADAURA не разглежда въпроса за важността и необходимостта от адювантна химиотерапия при тези пациенти, тъй като по-голямата част от тях са я получавали, преди да бъдат рандомизирани в проучването. Вероятно най-голямото усилие за справяне на ролята на EGFR ТКИ в адювантен аспект е проучването ALCHEMIST (NCT02194738). Целта му е да се включат 410 пациента в стадий IB до IIIA, провели радикална оперативна интервенция, при които е утановена мутация на EGFR, като те ще получават Ерлотиниб за две години спрямо плацебо. Основната крайна точка е ОП и резултатите тепърва предстоят. ГЕННО ПРЕНАРЕЖДАНЕ НА КИНАЗАТА НА АНАПЛАСТИЧНИЯ ЛИМФОМ (ALK) Пренареждането на ALK се открива при 2 до 7% от пациентите с НДРБД. Интересното е, че това може да се наблюдава под 5% при напълно резециран НДРБД, но до 19% от рак [www.medmag.bg ] 57

ОНКОЛОГИЯ

в IV стадий. Това може да се дължи на биологията на ALK тумори, с бързо разпространение. Интересно е да се отбележи, че това е в контраст с EGFR мутациите, които не зависят от стадия[22,23]. Като се има предвид рядкостта на транслокациите на ALK при пациенти с ранен рак на бял дроб, не е изненадващо, че има по-малко клинични проучвания за оценка на ALK инхибиторите в адювантен аспект. Независимо от това, продължават две адювантни фаза 3 изпитвания. Гореспоменатото проучване на ALCHEMIST (NCT02194738) включва рамо, рандомизиращо пациенти със стадий IB до IIIA (TNM7), след проведена радикална оперативна интервенция с ALK поитивен НДРБД, получаващи Кризотиниб за две години спрямо наблюдение, след

завършване на стандартната терапия, включително химиотерапия и лъчетерапия. Основната крайна точка е ОП, а ПБП е сред вторичните. Второто, по-ново, многоцентрово рандомизирано адювантно изпитване фаза III, ALINA (NCT03456076), сравнява Алектиниб със стандартнита терапия при нациенти в IBIIIA (TNM 7), напълно резециран с ALK-пренареждане НДРБД. Това проучване изключва пациенти с N2 стадий IIIA рак, които могат да бъдат кандидати за следоперативна лъчетерапия. Алектиниб се прилага до 24 месеца, докато контролното рамо получава четири цикъла платин базирана химиотерапия. Основната крайна точка е ПБП, докато OП е сред вторичните крайни точки. Резултатите от тези две изпитвания те-

търва предстоят, при обещаващи предклинични данни. ЗАКЛЮЧЕНИЕ Междинните данни, показани на срещата на ASCO през 2020 г. от клиничното проучване ADAURA дават добри предпоставки за бъдещето на адювантното лечение при EGRF мутирал НДРБД. Тирозин-киназните инхибитори са се доказали като много ефективни в метастатичен стадий на болестта и текущите проучвания показват бъдеща възможност за още голяма ефективност в ранните етапи. Получаването на окончателните резултати от провежданите в момента проучвания биха променили стандартите за адювантно лечение на пациенти с диагностициран недребноклетъчен рак на бял дроб с установена EGFR мутация или ALK пренареждане.

ИЗПОЛЗВАНА ЛИТЕРАТУРА: 1. Yordanov K, Arabadjiev J. Съчетана лъчехимиотерапия при локално авансирал III стадий недребноклетъчен карцином на бял дроб – съвременни стандарти. ProMedic. 2020;(4):24-26. doi:10.6084/m9.figshare.12859991.v1 2. Arabadjiev J, Zlatanova T, Oreshkov K. Рак на белите дробове –от диагнозата до лечението – съвременни методи и персонализирани терапевтични подходи при недребноклетъчнит. MedicArt. 2018;(8):22-30. doi:10.6084/m9. figshare.12895913.v1 3. Arabadjiev J, Zlatanova T, Oreshkov K, Kontilev A, Tazimova E. Иновативен подход в лечението на недребноклетъчния белодробен карцином-приложение на osimertinib (Tagrisso). MedicPlus. 2019;I(05):12-16. 4. Pao W, Chmielecki J. Rational, biologically based treatment of EGFR-mutant non-smallcell lung cancer. Nat Rev Cancer. Published online 2010. doi:10.1038/nrc2947 5. Paez JG, Jänne PA, Lee JC, et al. EGFR mutations in lung, cancer: Correlation with clinical response to gefitinib therapy. Science

58 І Medical Magazine | юни 2021

(80- ). Published online 2004. doi:10.1126/science.1099314 6. Lynch TJ, Bell DW, Sordella R, et al. Activating Mutations in the Epidermal Growth Factor Receptor Underlying Responsiveness of NonSmall-Cell Lung Cancer to Gefitinib. N Engl J Med. Published online 2004. doi:10.1056/NEJMoa040938 7. Shigematsu H, Lin L, Takahashi T, et al. Clinical and biological features associated with epidermal growth factor receptor gene mutations in lung cancers. J Natl Cancer Inst. Published online 2005. doi:10.1093/jnci/dji055 8. Pao W, Miller V, Zakowski M, et al. EGF receptor gene mutations are common in lung cancers from “never smokers” and are associated with sensitivity of tumors to gefitinib and erlotinib. Proc Natl Acad Sci U S A. Published online 2004. doi:10.1073/pnas.0405220101 9. Herbst RS, Morgensztern D, Boshoff C. The biology and management of non-small cell lung cancer. Nature. Published online 2018. doi:10.1038/nature25183 10. Molina JR, Yang P, Cassivi SD, Schild SE, Adjei AA. Non-small cell lung cancer: Epidemiology, risk factors, treatment, and survi-

vorship. In: Mayo Clinic Proceedings. ; 2008. doi:10.4065/83.5.584 11. Gloeckler Ries LA, Reichman ME, Lewis DR, Hankey BF, Edwards BK. Cancer Survival and Incidence from the Surveillance, Epidemiology, and End Results (SEER) Program. Oncologist. Published online 2003. doi:10.1634/theoncologist.8-6-541 12. Adjuvant chemotherapy, with or without postoperative radiotherapy, in operable nonsmall-cell lung cancer: two meta-analyses of individual patient data. Lancet. Published online 2010. doi:10.1016/S0140-6736(10)60059-1 13. Pignon JP, Tribodet H, Scagliotti G V., et al. Lung adjuvant cisplatin evaluation: A pooled analysis by the LACE collaborative group. J Clin Oncol. Published online 2008. doi:10.1200/ JCO.2007.13.9030 14. Burdett S. Preoperative chemotherapy for non-small-cell lung cancer: A systematic review and meta-analysis of individual participant data. Lancet. Published online 2014. doi:10.1016/S0140-6736(13)62159-5 15. Kelly K, Altorki NK, et al. A randomized, double-blind phase 3 trial of adjuvant erlotinib (E) versus placebo (P) following complete tu-

mor resection with or without adjuvant chemotherapy in patients (pts) with stage IB-IIIA EGFR positive (IHC/FISH) non-small cell lung cancer (NSCLC): RADIANT results. J Clin Oncol. Published online 2014. doi:10.1200/ jco.2014.32.15_suppl.7501 16. Wu Y-L, Zhong W, Wang Q, et al. CTONG1104: Adjuvant gefitinib versus chemotherapy for resected N1-N2 NSCLC with EGFR mutation— Final overall survival analysis of the randomized phase III trial 1 analysis of the randomized phase III trial. J Clin Oncol. Published online 2020. doi:10.1200/jco.2020.38.15_suppl.9005 17. G.D. G, C. O, I. L, et al. Gefitinib versus placebo in completely resected non-small-cell lung cancer: Results of the NCIC CTG BR19 study. J Clin Oncol. Published online 2013. 18. Chevallier M, Tsantoulis P, Addeo A, Friedlaender A. Influence of Concurrent Mutations on Overall Survival in EGFR-mutated Non-small Cell Lung Cancer. Cancer Genomics and Proteomics. Published online 2020. doi:10.21873/CGP.20216 19. Pennell NA, Neal JW, Chaft JE, et al. Select: A phase II trial of adjuvant erlotinib in patients with resected epidermal growth factor recep-

tor-mutant non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol. Published online 2019. doi:10.1200/ JCO.18.00131 20. Yue D, Xu S, Wang Q, et al. Erlotinib versus vinorelbine plus cisplatin as adjuvant therapy in Chinese patients with stage IIIA EGFR mutation-positive non-small-cell lung cancer (EVAN): a randomised, open-label, phase 2 trial. Lancet Respir Med. Published online 2018. doi:10.1016/S2213-2600(18)30277-7 21. Herbst RS, Tsuboi M, John T, et al. Osimertinib as adjuvant therapy in patients (pts) with stage IB–IIIA EGFR mutation positive (EGFRm) NSCLC after complete tumor resection: ADAURA. J Clin Oncol. Published online 2020. doi:10.1200/jco.2020.38.18_suppl.lba5 22. Friedlaender A, Banna G, Patel S, Addeo A. Diagnosis and Treatment of ALK Aberrations in Metastatic NSCLC. Curr Treat Options Oncol. Published online 2019. doi:10.1007/ s11864-019-0675-9 23. Soda M, Choi YL, Enomoto M, et al. Identification of the transforming EML4-ALK fusion gene in non-small-cell lung cancer. Nature. Published online 2007. doi:10.1038/ nature05945.

международно изложение

2 – 4 ЮНИ 2021

Б УЛ М Е Д И К А медицинска техника, оборудване и консумативи

bulmedica.bg

дерматологична и естетична медицина

ДЕРМА & ЕСТЕТИКА

АНГИОЛОГИЯ

П. Антова Клиника по Ангиология, „Аджибадем Сити Клиник УМБАЛ Токуда“ ЕАД

Ключови думи: екстракраниални мозъчни съдове, цветно кодирана дуплекс сонография, щитовидна жлеза.

Извънсъдови находки при изследване на екстракраниални мозъчни артерии посредством цветно кодирана дуплекс сонография Цел Цветно кодираната дуплекс сонография (ЦКДС) е метод на избор за диагностика на каротидна и вертебрална патология, но също и метод, чрез който се визуализират околните тъкани. Целта на настоящето проучване е да покаже ползата от отбелязването на допълнителните находки, извън конкретния съдов фокус на изследване. Материал и метод Представяме проспективно проучване, проведено за периода 01.2020-06.2020 г.,в което са включени 100 пациента, последователно преминали през диагностично-консултативен кабинет Ангиология, насочени за изследване на екстракраниални мозъчни съдове с ЦКДС, след преглед от невролог. Освен оценка на налична съдова патология, отбелязани бяха и патологични находки в околните тъкани. Резултати При проведена ЦКДС на каротидни и вертебрални артерии, високостепенна, над 90% стеноза на сънна артерия се откри при 4-ма пациенти (4%), насочени за последващо оперативно или ендоваскуларно лечение. Най-честата допълнителна находка при изследване на шийните съдове са различните изменения в щитовидната жлеза. В нашето проучване при 61% от жените и 39% от мъжете бяха открити изменения в щитовидната жлеза,а отклонения от нормалната тиреоидна функция се установиха при общо 16 жени (26.23 %) и 9 мъже (23.08%). Към оперативно лечение - тотална или парциална тиреоидектомия бяха насочени 4 жени и 2 мъже. При 1 мъж се намериха увеличени шийни и супраклавикуларни лимфни възли едностранно и тромбоза на ипсилатерална v.jugularis interna, а при 1 жена - двустранна шийна лимфаденомегалия. При пациентите с лимфаденомегалия, последващи изследвания доказаха Не Ходжкинов лимфом и метастазирал белодробен карцином. И при двамата се стартира таргетна терапия. Заключение В повечето случаи при изследване на шийните съдове чрез ЦКДС няма сериозно артериално увреждане (N.B.! Да не забравяме патологията на в.югуларис интерна). Отбелязването на извънсъдовите находки и насочването към специалист води до по-пълна диагноза и активно лечение при всеки пациент.

ВЪВЕДЕНИЕ Когато се касае за изследване на каротидна и вертебрална патология, Цветно кодираната дуплекс сонография (ЦКДС) е метод на първи избор за диагностика. Като ехографски метод на изследване, обаче, е и 60 І Medical Magazine | юни 2021

средство, чрез което могат да се визуализират околните тъкани и патологични отклонения в тях. С настоящия труд акцентираме именно върху извънсъдовите находки, често налични при липсата на се-

риозно съдово засягане и важността от регистрирането на всяко установено отклонение от нормата, без значение от засегантите тъкани. Анатомичното разположение на каротидните и вертебрални артерии дава възможност по време на из-

Фиг. 1 Нормален ехографски образ на десен лоб на щитовидната жлеза

следването им, лесно да бъдат визуализирани последователно и двата лоба на щитовидната жлеза, както и дълбоки цервикални лимфни възли и подчелюстни жлези (regio colli anterior). Скриниговото изследване на тъканите в regio colli lateralis може да визуализира увеличени лимфни възли, като такава информция може да бъде получена и при изследване на супра- и инфраклавикуларната ямка в съчетание с изследване на субклавийни съдове, с оценка както на кръвотока, така и на околните тъкани и структури. Въпреки че в нашето проучване процентът на пациенти с установени увеличени лимфни възли е по-малък в сравнение с останалите извънсъдови находки, отбелязването именно на тези находки смятаме от изключителна важност, поради честото въвличане на лимфните възли от онкологичен процес. По данни, представени от World Cancer Research Fund International честотата на онкологичните заболявания в световен мащаб нараства ежегодно. Сред жените най-висок процент заема карциномът на млечната жлеза, а карциномът на щитовиднта жлеза е на 5-то място по разпространение-6.3%. Изчислено е, че заболяваемостта от рак на гър-

дата при жените в световен мащаб е с честота над 2 милиона нови случаи годишно, което е ¼ от всички неопластични заболявания. Карциномът на гърдата е най-честото малигнено заболяване при жените в България - 27.3% от всички злокачествени болести при тях[1,2]. При мъжете водещото онкологично заболяване е карциномът на белия дроб 15.5%, следван от този на простатата 14.5%, пикочен мехур 4.4% (6-то място), а засягането на щитовидната жлеза при тях е средно 3.3%, заемащ 9-то място по разпространение. За България, освен белодробния карцином, водещо място заемат ракът на простата (приблизително 3000 новодиагностицирани случаи годишно), колоректалният карцином, карциномът на пикочния мехур и бъбрека[3]. По данни на Българското Сдружение Тиреоидея и Паратиреоидея, представени в рамките на Международната тиреоидна седмица, май 2020 г. всеки десети българин страда от заболяване на щитовидната жлеза. Около 60% от пациентите обаче остават недиагностицирани, тъй като много често състоянието е асимптомно. В световен мащаб над 300 милиона са засегнати от заболявания на щитовидната жлеза, като се счита, че около 1,6 [www.medmag.bg ] 61

АНГИОЛОГИЯ

Фиг. 2 Киста в десен лоб на щитовидната жлеза

милиарда души са в риск. Според данни на Американската Асоциация по Тиреоидни заболявания повече от 12% от населението на САЩ ще развие заболяване на щитовидната жлеза през целия си живот. Жените са пет до осем пъти по-често засегнати от мъжете, като данните сочат, че една жена на осем ще развие заболяване на щитовидната жлеза през целия си живот. Недиагностицираното заболяване на щитовидната жлеза може да изложи пациентите на риск за някои сериозни състояния, като сърдечно-съдови заболявания, остеопороза, безплодие и др.

Фиг. 3 Хипоехегенен възел в десен лоб на щитовидната жлеза

При изследване на каротидни и вертебрални артерии, не бива да се забравя и патологията на в.югуларис инт., изразяваща се в пълна или частична тромбоза на съда (Фиг. 1), състояние по-често асоциирано с наличие на поставен централен венозен катетър. Също така не бива да се пропуска и смутения венозен дренаж, без или протичащ с нетипична клинична изява, например оток на горен крайник[4], индиректен белег за дистална венозна тромбоза и/или компресия,включително в.кава супериор синдром, не рядко първи израз на туморен процес в медиастинум и горна торакална апертура.

Фиг. 4 Хетерогенен, предимно хиперехогенен възел в десен лоб на щитовидната жлеза (стрелка)

ЦЕЛ Целта на настоящето проучване е да покаже важността и ползата от отбелязването на допълнителните, извънсъдови находки, при изследване на екстракраниалните мозъчни Фиг. 5 Разпределение по пол в находките и отклоненията във функцията на щитовидната жлеза

25 20 15

10 5 0

Възли/кисти в жлезата

Изменена структура и увеличен размер Жени

62 І Medical Magazine | юни 2021

Хипертиреоидизъм Хипотиреоидизъм

Мъже

Фиг. 6 Тромбоза на v.jugularis sinistra

артерии, чрез ЦКДС, поради високата честота на безсимптомно протичащите заболявания на щитовидната жлеза или недиагностицирани все още злокачествени заболявания. МАТЕРИАЛ И МЕТОД Представяме проспективно проучване, проведено за периода 01.2020-06.2020 г.,в което са включени 100 пациента, последователно преминали през Диагностично-консултативен кабинет по Ангиология, насочени за изследване на екстракраниални мозъчни съдове с ЦКДС, след преглед от невролог. Стандартното изследване посредством ЦКДС включва изображения в В-mode режим, Color Doppler и спектрална доплерова оценка на скоростта[5]. Препоръчителните измервания при спектрална доплерова оценка включват пиковата систолна скорост (PSV) и крайната диастолна скорост (EDV), както при дисталната обща сънна артерия, така и при стеноза на вътрешната сънна артерия[6]. Най-високата PSV на мястото на стеноза, заедно с визуализация на плака в лумена на съда в В-mode, както и спектрална оценка на скоростта са най-практичните параметри, използвани за диагностициране и оценка на каротидна стеноза. Пациентите са с различни оплаквания, най-чести от които световъртеж, шум в ушите, преживели транзиторни исхемични атаки или мозъчен инсулт. Освен оценка на налична съдова патология, се отбелязваха и патологични находки в околните тъкани, при които с последващо диагностично уточняване от съответен специалист, в голям процент от случаите се установи необходимост от активна терапия. РЕЗУЛТАТИ В проучването са включени 61 жени и 39 мъже. Средната възраст на изследваните жени е 60.5 год., а при мъжете 62 год. При проведена ЦКДС на каротидни и вертебрални артерии, високостепенна стеноза на сънна артерия се откри при 4-ма пациенти. Един от пациентите беше насочен за каротидна ендартеректомия, поради изразена калциноза в участъка на високостепенна стеноза на съда. При останалите трима пациенти посредством ЦКДС бяха установени хетерогенни, предимно хипоехогенни атеросклеротични плаки, като посредствиом оценка в В-mode (NASCET метод) бе изчислена оклу-

Фиг. 7 Шийна лимфаденомегалия

зия >90% от лумена на съда. Посредством допълнителна спректрална оценка на кръвотока (PW Doppler) сe регистрираха PSV >400 см./сек., EDV >160 см./сек. (при норма PSV <125 см./сек., EDV <40 см./сек.), като стенозите на а.carotis interna бяха оценени като високостепенни, а пациентите-насочени за последващо ендоваскуларно лечение. При 31 (31%) се диагностицира лекостепенна стеноза на a.carotis interna, а при 14 (14%) пациента – средностепенна стеноза. Тези пациенти са показани за консервативна терапия, включваща контрол на рисковите фактори за атеросклероза, антиагрегантна и липидопонижаваща терапия, и ултразвуково проследяване през 3-6 месеца според характеристиката на каротидната лезия. Най-честата допълнителна находка при изследване на шийните съдове са различните отклонения от нормалния ехографски образ на щитовидната жлеза (Фиг. 1). В нашето проучване при 61% от жените и 39% от мъжете бяха открити изменения в щитовидната жлеза, изразяващи се в различни по размер възли и/или кисти [29 (70.73%) жени; 12 (20.51%) мъже], увеличение в размера на жлезата и изменение на паренхимната структура [12 (29.27%) жени; [www.medmag.bg ] 63

АНГИОЛОГИЯ

4 (10.26%) мъже], при едностранно или двустранно засягане, (Фиг. 2 - Фиг. 5). След консултация с ендокринолог, проведена ехография на щитовидната жлеза и съответни изследвания, хипертиреоидизъм се диагностицира при 6 жени (20.7%) и 3 мъже (37.5%) с установени възли в жлезата и 5 жени (41.7%) и 3 мъже (37.5%) в групата с дифузно тиреоидно изменение. Хипотиреоидизъм се доказа при общо 5 жени (41.7%) и 3 мъже (37.5%) от двете групи. При тези пациенти бе започната консервативна терапия. Към оперативно лечение - тотална или парциална тиреоидектомия бяха насочени 4 жени (13.8%) и 2 мъже (25%) поради наличие на специфични ехографски данни за злокачественост, а последваща тънкоиглена аспирационна биопсия и хистологично изследване доказаха малигненост при една от жените (25%). При 1 мъж (1%) се намериха увеличени шийни и супраклавикулар-

ни лимфни възли едностранно, както и тромбоза на ипсилатералната v.jugularis interna sinistra, забавен кръвоток в v.subclavia sinistra и компенсаторна дилатация на v.jugularis dextra, а с хистологично изследване бяха доказани метастази на бело дробен карцином (Фиг. 6 и Фиг. 7). При 1 жена (1%) се диагностицира двустранна шийна лимфаденомегалия и се откриха допълнително аксиларни и висцерални пакети лимфни възли, с последваща диагноза НеХоджкинов лимфом. И при двамата новодиагностицирани онкологично болни пациенти се стартира таргетна терапия. ДИСКУСИЯ Повечето заболявания на щитовидната жлеза са състояния, които могат да бъдат контролирани с медицинска помощ[7]. От своя страна навременно започната терапия при онкологичните заболявания с всяка локализация, особено манифестирайки се с лимфни метастази, може да бъде решаваща за изхода от заболяването.

Данните от представеното проспективно проучване показват, че допълнителните извънсъдови находки са по-чести, в сравнение със значимо съдово увреждане. В по-големия процент от случаите състоянията подлежат на проследяване, но виден е процентът и на тези, изискващи стартиране на терапия. ЗАКЛЮЧЕНИЕ Цветно кодираната дуплекс сонография е метод на избор за диагностика на каротидна и вертебрална патология. В голям процент от изследваните пациенти липсва сериозно съдово увреждане. N.B.! Да не се забравя патологията на в.югуларис интерна! Въпреки отсъствието на съдово засягане, в голяма част от пациентите е налице допълнителна, извънсъдова находка, която често изисква активно лечение, а отбелязването на патологична находка, макар извън сферата на компетентност на изследващия, може да насочи пациента към правилното последващо диагностично и терапевтично поведение.

ИЗПОЛЗВАНА ЛИТЕРАТУРА: 1. Aрабаджиев Ж, Златанова Т. Abemaciclib – новият СDK4/6 инхибитор в спектъра за лечение на хормонално чувствителния HER2// метастатичен рак на гърдата. MedicPlus. 2020; II(3): 16–9. 2. Aрабаджиев Ж. Тумор-

64 І Medical Magazine | юни 2021

инфилтриращи лимфоцити значението им за протичането и ефекта от лечение на рака на гърдата. Литературен обзор. Med Mag. 2020;(77):62–8. 3. Давидов, К., Карцином на простатата. ДПХ, Мединфо“, 2010/7 .

4. Цветанов, Ц., М.Станева, И. Карагьозов, Л. Лозанов, К. Давидов. Етиология на отокa на горните крайници – опит на един център. Ангиология и съдова хирургия 2017;ХХ (1): 31-38 5. AIUM Practice Parameter for the Per-

formance of a Thyroid and Parathyroid Ultrasound Examination. J Ultrasound Med 2016;35:1-11. 6. Intersocietal Accreditation Commission (IAC). IAC Standards and Guidelines for Vascular Testing Accreditation. July 2019. Available online: https://www.in-

tersocietal.org/vascular/standards/ IACVascularTestingStandards2019.pdf. Accessed January 28, 2020. 7. The epidemiology of thyroid disease, Mark P. J. Vanderpump, British Medical Bulletin, Volume 99, Issue 1, September 2011, Pages 39–51, 01 September 2011

В медицински център INSPIRO работят опитни пулмолози, специалисти по медицина на съня, сертифицирани от престижни европейски институции, както и медици от множество свързани специалности, което ни позволява да предоставим комплексна здравна услуга.

тел. 0878 67 98 98 www.inspiro.bg