Medical Magazine 7 2021

ЗНАЧЕНИЕ НА ПОСТИГАНЕ НА ОПТИМАЛЕН КОНТРОЛ ПРИ ПАЦИЕНТИТЕ СЪС ЗАХАРЕН ДИАБЕТ СТР. 50

КАРЦИНОМ НА МАТОЧНАТА ШИЙКА СТР. 56

БРОЙ 90| 07.2021

ПРОБЛЕМИ НА ОПЕРИРАНОТО СЪРЦЕ СТР. 32

WWW.MEDMAG.BG

СПЕЦИАЛИЗИРАНО ИЗДАНИЕ ЗА ЛЕКАРИ

БРОЙ 90 / 07.2021

КАРДИОЛОГИЯ ЕНДОКРИНОЛОГИЯ ОНКОЛОГИЯ ЗДРАВЕН МЕНИДЖМЪНТ

Д-р Александър Носиков: СЪРДЕЧНА НЕДОСТАТЪЧНОСТ С РЕДУЦИРАНА ЛЕВОКАМЕРНА ФРАКЦИЯ НА ИЗТЛАСКВАНЕ – ЛЕЧЕНИЕ ПРЕЗ 2021 Г.

ПУБЛИКУВАНЕ

редакционен

www.medmag.bg

екип

Изпълнителен директор Кристиан Лечев Главен редактор Проф. д-р Георги Христов Отговорен редактор Нели Христова 0894 39 99 50 Редакционна колегия Проф. д-р Анастас Баталов Проф. д-р Ваня Юрукова Проф. д-р Диана Попова Проф. д-р Диляна Вичева Проф. д-р Димитър Масларов Проф. д-р Иван Стайков Проф. д-р Лъчезар Трайков Проф. д-р Мери Ганчева Проф. д-р Милена Станева Проф. д-р Пенка Илиева Проф. д-р Петър Петров Проф. д-р Соня Марина Проф. д-р Цветомир Димитров Проф. д-р Цеца Дойчинова Доц. д-р Асен Куцаров Доц. д-р Аспарух Николов Доц. д-р Борис Тилов Доц. д-р Гриша Матеев Доц. д-р Десислава Тодорова Доц. д-р Желязко Арабаджиев Доц. д-р Иван Цинликов

Доц. д-р Ирена Велчева Доц. д-р Любомир Дурмишев Доц. д-р Мария Атанасова Доц. д-р Пламен Павлов Доц. д-р Стоянка Динева Доц. д-р Тодор Попов Доц. д-р Цветелина Михайлова Доц. д-р Христина Видинова Д-р Александър Алексиев Д-р Александър Носиков Д-р Анелия Гоцева Д-р Борислав Дангъров Д-р Валентин Вълчев Д-р Диана Димитрова Д-р Екатерина Куртева Д-р Иво Димитров Д-р Ина Генева Д-р Петко Карагьозов Д-р Радислав Наков Д-р Силвия Скелина Д-р Цветелина Тотомирова

Реклама Петя Дулева adv@medmag.bg Разпространение 0894 399 948 Предпечат и дизайн Ивомир Коларов Даниела Петрова Коректор Ива Лалова Фотограф Мартин Минев Печат IFO DESIGN ЗНАЧЕНИЕ НА ПОСТИГАНЕ НА ОПТИМАЛЕН КОНТРОЛ ПРИ ПАЦИЕНТИТЕ СЪС ЗАХАРЕН ДИАБЕТ СТР. 50

КАРЦИНОМ НА МАТОЧНАТА ШИЙКА СТР. 56

БРОЙ 90| 07.2021

ПРОБЛЕМИ НА ОПЕРИРАНОТО СЪРЦЕ СТР. 32

WWW.MEDMAG.BG

СПЕЦИАЛИЗИРАНО ИЗДАНИЕ ЗА ЛЕКАРИ

БРОЙ 90 ЮЛИ 2021 ISSN: 1314-9709

БРОЙ 90 / 07.2021

КАРДИОЛОГИЯ ЕНДОКРИНОЛОГИЯ ОНКОЛОГИЯ ЗДРАВЕН МЕНИДЖМЪНТ

Д-р Александър Носиков: СЪРДЕЧНА НЕДОСТАТЪЧНОСТ С РЕДУЦИРАНА ЛЕВОКАМЕРНА ФРАКЦИЯ НА ИЗТЛАСКВАНЕ – ЛЕЧЕНИЕ ПРЕЗ 2021 Г.

Адрес на редакцията: София 1407, п. к.177, телефон: 02) 868 82 95. Списание Medical Magazine е запазена марка на фирма „Ел Креатив“ ООД. Никаква част от това издание не може да бъде възпроизвеждана и/или публикувана без изричното писмено съгласие на издателя. e-mail:

Изисквания за авторите, желаещи да публикуват в сп. MEDICAl Magazine 1. Оригиналните авторски статии да са оформени по следния начин: под заглавието се изписват имената на автора или авторския колектив с инициали за първо име и пълното фамилно име, с пореден брой цифри. Статиите да имат обем до 8 страници, включващи таблиците и илюстрациите, литературните източници и резюметата.

2. Обзорите трябва да имат обем до 8 страници и литературни източници до 20 заглавия.

3. Казуистика - клинични случаи трябва да имат обем до 4 страници, без резюме, литературни източници до 10 заглавия.

4. Резюметата да съдържат текст на български език - до 200-250 думи и до 6 ключови думи, подредени по азбучен ред.

5. Онагледеният материал - таблици, фигури и диаграми да се упоменава в скоби, непосредствено след параграфа, за който се отнася. Снимковият материал трябва да се представи в оригинал, не по-голям от формат А4 или като файлове с разширение. tif или. jpg, с не по-малка разделителна способност от 150 dpi. Списанието не носи отговорност за автентичността на онагледения материал.

6. В края на статията могат да се изказват благодарности към съвета, разгледал и подпомогнал оформянето на статията, към научния ръководител, сътрудници, лаборатории и др.

7. Книгописът се дава на отделна страница.

8. След книгописа се посочва адресът за кореспонденция - на български език. Той трябва да включва пълния пощенски адрес и по възможност телефон за контакт на отговорния автор. Редакционната колегия си запазва правото:  да публикува само материали, които счита за подходящи.  да публикува мнения, становища и въпроси към публикуваните материали. Материалите се рецензират от членовете на редколегията и Редакционния съвет, а при необходимост и от поканени рецензенти. Всички материали се изпращат на адрес: office@medmag.bg или сп. Medical Magazine, 1164 София, ул. „Плачковица“ 11

Списанието се обработва в БД „Българска медицинска литература" Мненията и изявленията, изложени в материалите, принадлежат на авторите на съответните публикации и не са задължително споделяни от редакционния екип и издателите на списанието. Редакцията на списанието не се обвързва с рекламираните в него продукти, както и не дава гаранция за достоверността на информацията, изложена в съответните реклами, като не носи отговорност по предявени по този повод искания. „Ел Креатив” ООД е собственост на Кристиан Лечев и Петя Лечева.

[www.medmag.bg ] 1

СЪДЪРЖАНИЕ

СЪДЪРЖАНИЕ

НА ФОКУС 04 СТАТИНИТЕ НАМАЛЯВАТ ТЕЖКОТО ПРОТИЧАНЕ НА COVID-19 И ПОНИЖАВАТ СМЪРТНОСТТА L. Thomas, MD

КАРДИОЛОГИЯ 08 СЪРДЕЧНА НЕДОСТАТЪЧНОСТ С РЕДУЦИРАНА ЛЕВОКАМЕРНА ФРАКЦИЯ НА ИЗТЛАСКВАНЕ – ЛЕЧЕНИЕ ПРЕЗ 2021 Г. А. Носиков 12 СЪРДЕЧНА РЕСИНХРОНИЗИРАЩА ТЕРАПИЯ ПРИ СЪРДЕЧНА НЕДОСТАТЪЧНОСТ С НАМАЛЕНА ФРАКЦИЯ НА ИЗТЛАСКВАНЕ Д. Бойчев, В. Трайков 18 БЕЛОДРОБНА АРТЕРИАЛНА ХИПЕРТОНИЯ - ПОСЛЕДНИ ХИПОТЕЗИ ЗА ПАТОГЕНЕЗА, КЛИНИКА И ТЕРАПИЯ М. Пенева, Н. Гочева 26 ВТОРИЧНА ПРОФИЛАКТИКА НА ОСТЪР КОРОНАРЕН СИНДРОМ Св. Сардовски 32 ПРОБЛЕМИ НА ОПЕРИРАНОТО СЪРЦЕ С. Статков, А. Алексиев 38 КОНТРАЛАТЕРАЛНО НАДГРАЖДАНЕ (ЪПГРЕЙД) НА СТИМУЛИРАЩА СИСТЕМА (ПЕЙСМЕЙКЪР) ПРИ ОКЛУЗИВНА ВЕНОЗНА БОЛЕСТ Св. Йовев, М. Станева, П. Симеонов 2 І Medical Magazine | юли 2021

ЕНДОКРИНОЛОГИЯ 42 БЕЗВКУСЕН ДИАБЕТ – ОСОБЕНОСТИ В ДИАГНОСТИЧНИЯ И ТЕРАПЕВТИЧНИЯ ПОДХОД Г. Кирилов 48 АДРЕНОПАУЗА. ЗАМЕСТИТЕЛНА ТЕРАПИЯ М. Арнаудова, Ц. Тотомирова, А. Гановска 50 ЗНАЧЕНИЕ НА ПОСТИГАНЕ НА ОПТИМАЛЕН КОНТРОЛ ПРИ ПАЦИЕНТИТЕ СЪС ЗАХАРЕН ДИАБЕТ И. Арабаджиева, Ц. Тотомирова, М. Арнаудова

ОНКОЛОГИЯ ЗДРАВЕН МЕНИДЖМЪНТ 56 КАРЦИНОМ НА МАТОЧНАТА ШИЙКА – НОВИ ПОСОКИ В ТЕРАПЕВТИЧНО ПОВЕДЕНИЕ ПРИ АВАНСИРАЛ СТАДИЙ НА БОЛЕСТТА. КЛИНИЧНИ ВЪПРОСИ В СИСТЕМА GRADE Ж. Арабаджиев

64 КОМБИНИРАНЕ НА МНОГОКРИТЕРИЕН АНАЛИЗ ЗА ВЗИМАНЕ НА РЕШЕНИЯ (MCDA) И БОЛНИЧНА ОЗТ Л. Иванова, Г. Христов

НА ФОКУС

Статините намаляват тежкото протичане на COVID-19 и понижават смъртността Dr. Liji Thomas, MD

Пандемията от коронавирусната болест 2019 (COVID-19), причинена от тежкия остър респираторен синдром коронавирус 2 (SARS-CoV-2), продължава да се разпространява, обусловена от появата на нови и по-трансмисивни варианти. Известно е, че смъртността и дългосрочната заболеваемост вероятно се провокират от цитокиновата буря, която обикновено се наблюдава при пациенти с тежка и животозастрашаваща COVID-19 инфекция.

Н

ово изследване, публикувано на medRxiv*, описва облекчаването на хипер-възпалителните състояния след прилагането на статини, лекарства, по-известни с тяхната употреба за намаляване на нивата на холестерола в кръвта, на пациенти с COVID-19. При тежка пневмония вследствие на COVID-19 в отговор на вирусната инфекция се произвеждат провъзпалителни цитокини като фактор на туморна некроза (TNF), IL-6 и IL-1β. С напредването на болестта системните ефекти на тези цитокини водят до повишена съдова пропускливост, полиорганна недостатъчност и смърт. Подозира се, че липидният метаболизъм играе ключова роля в това възпаление, тъй като цитокините са липидни производни, а липидите са основни елементи на клетъчните мембрани, които спомагат за интернализирането на вируса и улесняват по-нататъшната му репликация и транскрипция. Доказано е, че високите нива на хо4 І Medical Magazine | юли 2021

лестерол в тъканите насърчават SARS-CoV-2 ендоцитозата в клетката гостоприемник, позволявайки появата на инфекция. Статините действат чрез инхибиране на ензима 3-хидрокси-3-метил-глутарил-КоА (HMG-CoA) редуктаза вътре в клетките. Това действие не само предотвратява регулирането на първичния отговор на миелоидната диференциация 88 към наличието на вируса, но води и до повишена експресия на защитната молекула на ангиотензин-конвертиращия ензим 2 (ACE2) върху клетъчните мембрани. ПО-РАННИ ПРОУЧВАНИЯ Предишни изследвания предполагат намалена смъртност в резултат на употребата на статини, но някои проучвания отчитат противоречиви констатации. Липсва изчерпателен преглед на настоящата литература. Наличните мета-анализи за употребата на статини при пациенти с COVID-19 не съобщават дали пациентите са били поставяни на статини след хоспитализация или тези лекарства са били използвани преди това.

Настоящата статия е мета-анализ на проведените досега изследвания върху този аспект на контрола на COVID-19. СМЪРТНОСТТА НАМАЛЯВА ЧРЕЗ УПОТРЕБАТА НА СТАТИНИ Съществуват 12 сравнителни проучвания за смъртност поради COVID-19 при потребители на статини спрямо не-потребители. Те показват, че употребата на статини преди хоспитализация за това състояние не носи полза от гледна точка на намалена смъртност. Въпреки това, когато се прилагат на пациенти с COVID-19 след хоспитализация, рискът от смъртност е спаднал с 47%, като вероятността за смърт е спаднала с 43%, в сравнение с неползващите тези продукти. Тази разлика не е открита сред пациентите с COVID-19, които са били по-сериозно болни, изискващи прием в интензивно отделение. Ако тази група бъде изключена, ползата за употребяващите статини сред хоспитализираните пациенти по отношение на намалена смъртност остава идентична при 43%, като шан-

совете за смърт спадат с 36%. Приемът в интензивно отделение и необходимостта от механична вентилация не са засегнати от употребата на статини, независимо дали те са се използвали преди или след приема в болница. КАКВИ СА ПОСЛЕДИЦИТЕ? Този строг мета-анализ докладва за общо над 110 000 пациенти, което го прави най-мащабното проучване, известно момента. Дизайнът на всички проучвания изключва очакванията за силно сравними изследвания и контролни групи (съответно потребители на статини и не-потребители). За да компенсират това, изследователите сравняват коригираните относителни съотношения на риска, а не некоригираните нива на събитията. Констатациите от това проучване показват, че рискът от смърт, прием в интензивно отделение и механична вентилация не се различават между непотребителите на статини и тези, които са използвали статини, преди да бъдат хоспитализирани с COVID-19. Съществу[www.medmag.bg ] 5

НА ФОКУС

ват обаче редица възможни тълкувания. Понастоящем пациентите не винаги се поставят на статини след хоспитализация за COVID-19, тъй като тези лекарства не са част от рутинното лечение. Като такива, пациентите, които получават тези лекарства в болнична обстановка, са по-склонни да ги получават като част от лечението си за остри сърдечно-съдови събития като миокардно увреждане поради COVID-19, остър коронарен синдром или инсулт. От друга страна, много проучвания, които съобщават за употребата на статини преди хоспитализация, не отчитат продължаване на приема на тези лекарства и след това. По-ран-

но проучване показва, че до 42% от пациентите спират приема на статини след излизане от болница. Това би нарушило анализа на защитния ефект от употребата на статини преди приемане по повод COVID-19 инфекция. На свой ред, това може да доведе до грешна връзка между употребата на статини след прием в болница и неблагоприятни резултати, като не се отчете спирането на тези лекарства по време на хоспитализацията. Липсата на намален риск от смъртност сред пациентите в интензивно отделение може да предполага, че употребата на статини е най-полезна в ранните етапи на индуцирано от COVID-19 възпаление. Това оба-

че изисква потвърждение от по-обширни проучвания. Като цяло, по-ниският риск от смъртност при употребата на статини след прием в болница е вероятно да бъде подценен, тъй като много от тези пациенти са били поставяни на статини за други сърдечно-съдови индикации, което ги излага на по-висок риск от смърт. Следователно констатациите подкрепят продължаващата употреба на статини при пациенти, които вече приемат тези лекарства. Ще са необходими допълнителни рандомизирани контролирани проучвания, за да се разбере ролята на статините като специфично лечение за намаляване на смъртността, свързана с COVID-19.

ИЗПОЛЗВАНА ЛИТЕРАТУРА: • Chow, R. et al. (2021). The protective association between statins use and adverse outcomes among COVID-19 patients: a systematic review and meta-analysis. medRxiv preprint. doi: https://doi.org/10.1101/2021.02.08.2125107 0. https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2021.02.08.21251070v1

6 І Medical Magazine | юли 2021

КАРДИОЛОГИЯ

А. Носиков Консултант - кардиолог в „Аджибадем Сити Клиник Младост“, със специален интерес и допълнителни квалификации в областта на диагностиката и лечението на сърдечната недостатъчност ISfTeH (International Society for Telemedicine and eHealth) Ambassador for Bulgaria EACVI TTE Accreditation Subcommittee Member

Сърдечна недостатъчност с редуцирана левокамерна фракция на изтласкване – лечение през 2021 г. Сърдечната недостатъчност (СН) за съжаление остава водеща причина за хоспитализации в Европа и Северна Америка. Разделяме я на СН с редуцирана ЛК фракция на изтласкване (ЛКФИ) (Heart Failure with Reduced Ejection Fraction, HFrEF, EF <40%), с междинна ЛКФИ (HF with mid range EF, HFmrEF, EF 40-49%) и със запазена ЛКФИ (HF with preserved EF, EF > 50%). Докато за HFpEF с малки изключения (например лечение на HFpEF при сърдечна амилоидоза) няма лечение, което да намалява смъртността, при HFrEF имаме няколко класа медикаменти – бета-блокери, ACE-инхибитори (ACEi), AT1-блокери (ARB, сартани), MRA (минералкортикоидни рецепторни антагонисти), ARNI (ангиотензин-рецептор неприлизинов инхибитор с единствен представител sacubitril/valsartan), които когато са иницииирани навреме, в максимално толерирани дози и оптимални комбинации драматично подобряват прогнозата на пациентите.

П

рез последните 2-3 г. се наблюдава сериозна промяна във възгледите спрямо лечението на HFmrEF. Докато първоначално се смяташе, че тези пациенти приличат повече на пациентите с HFpEF, сега виждането е, че те приличат много повече на пациентите с HFrEF. Това се потвърждава и с поданализи по ЛК ФИ на Beta-Blockers Collaborative Group, TOPCAT, CHARM Preserved и PARAGON-HF. Всички данни сочат, че бета-блокерите, MRA, ARNI и RAAS-инхибицията намаляват смъртността при пациенти с HFmrEF, а не само при HFrEF. Това довежда и до промяна в някои от ръководните правила. В Австралия още през 2019 г. понятието HFmrEF на практика се премахва от новоиздадените тогава 8 І Medical Magazine | юли 2021

препоръки за лечение на СН, а HFrEF се разширява до <50%. Руските ръководни правила са по-внимателни и запазват понятието HFmrEF, но ясно заявяват, че лечението на тези пациенти трябва да е подобно на пациентите с HFrEF. Някои експерти в областта на СН през 2020-2021 г. открито предлагат абревиатурата HFmrEF да се чете като Heart Failure with Mildly Ruduced Ejection Fraction – СН с леко редуцирана ЛКФИ. В САЩ, през февруари 2021 г. е издаден Update от ACC на техния консенсусен документ от 2017 г. за взимане на решения при лечението на HFrEF. Документът е с изключително практическа насоченост и основната му цел

е лечението на пациентите да е максимално оптимизирано и откъм видове медикаменти и като дози. В новия документ ARNI са предпочитани пред ACEi/ARB при иницииране на терапия, а терапията може да се започне още в болнични условия. Причините зад това са поне 3 – ARNI намалява допълнително хоспитализациите/смъртността в сравнение с ACEi/ARB, а освен това подобрява значимо качеството на живот на пациентите, също така има данни, че при много пациенти има позитивно ЛК ремоделиране и/или намаляване на вторичната митрална регургитация. Пациентите с HFrEF, които вече са на терапия с ACEi/ARB и продължават да са симптомни също следва да бъдат преминати на терапия с ARNI. Препоръчва се ARNI да се титрира през 2

до 4 седмици до максимално толерирана доза от пациента. Въз основа на данните от DAPA-HF и EMPERORReduced се дава възможност за включване на dapaglifozin и empaglifozin във всеки един момент от лечението на HFrEF, като се спазват някои ограничения по eGFR - >20 ml/ min/m2 за empaglifozin и >30 ml/min/m2 за dapaglifozin. В ЕС dapaglifozin също е одобрен от EMA, а за empaglifozin има позитивно решение, но продуктовата характеристика предстои да бъде променена. Данните от DAPA-HF и EMPEROR-Reduced показват, че empaglifozin и dapaglifozin подобряват значително кли[www.medmag.bg ] 9

КАРДИОЛОГИЯ

ничната стабилност на пациентите с HFrEF, като са отчетени значимо по-малко хоспитализации. Също така се наблюдава отново и нефропротективният ефект, известен от предходните прочувания при ЗД тип II. Това са единствените SGLT-2 медикаменти, включени в документа, т.к. липсват позитивни данни при HFrEF за другите предстaвители от класа.

Eдинственото потенциално изключение е sotaglifozin, неселективен SGLT инхибитор, при който все още се публикуват и обработват данни и има сигнали за позитивни ефекти при пациенти със ЗД + HFrEF, а дори и при HFpEF (SCORED/SOLOIST), но все още не е включен в ръководните правила и консенсусните документи. Очаква се гастроинтестиналните странични ефекти (най-вече диария) при sotaglifozin да бъдат значително по-чести отколкото при empaglifozin/ dapaglifozin/плацебо, т.к. медикаментът е неселективен. В документа на ACC се обсъждат подробно бариерите пред инициацията и титрацията на лечението, като основен проблем в САЩ остава цената, и по-точно доплащането от страна на пациента. В Бъл-

10 І Medical Magazine | юли 2021

гария пациентите със СН се сблъскват с подобни проблеми поради липса на или непълна реимбурсация. В заключение, през 2021 г. вече имаме нови възможности за лечение на HFrEF, които трябва да използваме по-широко. ARNI намалява значимо хоспитализациите, което балансира тяхната по-висока цена, в сравнение с ACEi/ARB. Пациентите се чувстват значително по-добре след титрация на ARNI, което е сериозен стимул за придържане към терапията. Логично и обосновано е да инициираме ARNI възможно най-рано, а съществуващите вече пациенти с диагностицирана HFrEF на терапия с ACEi/ARB да бъдат преминати на ARNI максимално скоро. SGLT-2 от чисто практическа и клинична гледна точка също имат важни предимства пред другите медикаменти, използвани за лечението на HFrEF – не е необходима титрация (директно се започва с терапевтичната доза), не водят до хипотония или потенциално влошаване на СН (както понякога се случва при пациенти с ненапълно компенсирана СН и инициация на бета-блокер) и на практика

липсват странични ефекти като хипокалиемия (чест проблем с MRA) и брадикардия. Докато ARNI се реимбурсира в България с протокол IC от НЗОК, SGLT-2 засега са достъпни по линия на НЗОК само за нашите пациенти със ЗД тип II, като очакваме това да се промени чак през 2022 г. когато най-вероятно ще влезе и новата индикация – СН с редуцирана фракция на изтласкване. В чисто практическа насока следва да се отбележи, че пациентите на терапия с ARNI и/или SGLT-2 (особено когато и 2-та медикамента се използват заедно) често имат намалени диуретични нужди, респективно следва да се проследяват и дозата на диуретика да се намалява при необходимост. Опитът на автора показва, че при част от пациентите с изразено позитивно ЛК ремоделиране (HF with recovered ejection fraction) приемът на диуретик дори може напълно да се прекрати. През 2021 г. се очакват и новите ръководни правила на ESC за лечение на СН, в които вероятно ще бъдат включени много от гореописаните промени в лечението на СН.

FORXIGA 10mg е ЕДИНСТВЕНИЯТ SGLT2 инхибитор, който сигнификантно НАМАЛЯВА риска от СЪРДЕЧНОСЪДОВА СМЪРТ спрямо плацебо при пациенти със СНнФИ*1-4

СЪХРАНИ ЖИВОТА ЧРЕЗ НАМАЛЯВАНЕ НА РИСКА ОТ СЪРДЕЧНОСЪДОВА СМЪРТ ИЛИ ВЛОШАВАНЕ НА СЪРДЕЧНАТА НЕДОСТАТЪЧНОСТ#5

FORXIGA 10mg може да съхрани и подобри живота на Вашите пациенти със СНнФИ чрез доказаната си ефикасност, подобряване на симптомите и удобно дозиране веднъж дневно.1,5* *В проучването DAPA-HF FORXIGA 10mg, добавен към стандартна терапия за СН, намалява относителния риск за комбинацията от влошаване на СН# или СС смърт с 26% (намаляване на абсолютния риск с 4.9%) спрямо плацебо в комбинация със стандартна терапия за СН при 4744 възрастни пациенти със СНнФИ (медиана на проследяване 18.2 месеца). В проучването DAPA-HF FORXIGA 10mg, добавен към стандартна терапия за СН, намалява относителния риск за смърт по каквато и да е причина спрямо плацебо в комбинация със стандарна терапия за СН (вторична крайна цел, номинално сигнификантна (HR 0.83 (95% CI, 0.71, 0.97)). Лечението с дапаглифлозин води до статистически и клинично значима полза спрямо плацебо върху симптомите на СН, измерена чрез промяната в KCCQ-TSS (общ резултат за симптоми от въпросника за кардиомиопатия на Канзас сити) на 8-ия месец, спрямо изходно ниво (win ratio 1,18 [95% CI 1,11, 1,26]; p < 0,001). В DAPA-HF пациентите получват стандартна терапия за СН като бета блокери, АСЕ инхибитори/АРБ, диуретици, минералкортикоидни рецепторни антагонисти, сакубитрил-валсартан, дигиталис, както и терапия с устройство като имплантируем кардиовертер-дефибрилатор (ICD) и сърдечна ресинхронизационна терапия (CRT).5 #Влошаване на СН се дефинирa като хоспитализация поради СН или посещение по спешност поради СН. Посещение по спешност поради СН се дефинира като спешна, непланирана оценка от лекар, например в спешно отделение, и изискващо лечение за влошена СН (различно от това само да се повиши дозата на диуретик за перорално приложение).1 SGLT2, натриево-глюкозен котранспортер 2; СНнФИ, сърдечна недостатъчност с намалена фракция на изтласкване; СС, сърдечносъдов; СН, сърдечна недостатъчност; ЗДТ2, захарен диабет тип 2; HR, коефициент на риска; CI, доверителен интервал; DAPA-HF, Dapagliflozin And Prevention of Adverse outcomes in Heart Failure; KCCQ-TSS, Total Symptom Score of the Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire; win ratio, коефициент на успех, ACE, ангиотензин-конвертиращ ензим; АРБ, - ангиотензин-рецепторен блокер.

1. Forxiga 10mg КХП 06.04.2021 год. 2. Invokana 100 mg филмирани таблетки КХП 09.02.2021 год. 3. Jardiance 10 mg и 25 mg филмирани таблетки КХП 21.10.2020 год. 4. Steglatro 5 mg и 15 mg филмирани таблетки КХП 25.08.2020 год. 5. McMurray JJV et al. N Engl J Med. 2019;381(21):1995–2008. Дата на последна актуализация на КХП FORXIGA 10mg: 06.04.2021 год. Лекарственият продукт се отпуска по лекарско предписание. Преди да предпишете FORXIGA, моля, консултирайте се с Кратката характеристика на продукта. Пълна информация за това лекарствo е предоставена в кратката характеристика на продукта на уебсайта на Европейската агенция по лекарствата http://www.ema.europa.eu и е достъпна при сканиране на QR кода, както и на: https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/forxiga-epar-product-information_bg.pdf. Безопасността на пациентите е от първостепенно значение за АстраЗенека. Ако считате, че сте наблюдавали нежелана лекарствена реакция, ако междувременно е настъпила бременност, ако сте наблюдавали неочаквана полза или липса на ефект, моля да се свържете с нас на тел. (02) 44 55 000/факс (02) 971 11 24 или съобщете директно през https://contactazmedical.astrazeneca.com/. Моля, съблюдавайте също изискванията за докладване на нежелани лекарствени реакции към Изпълнителна агенция по лекарствата. За информация за медикаменти на АстраЗенека, може да се свържете с нас на горепосочения телефон. Дата на създаване на материала 06.2021. BG-4126 AstraZeneca България, София 1057, бул. Драган Цанков 36, тел: (02) 44 55 000, факс (02) 971 11 24.

Пълна КХП на FORXIGA

КАРДИОЛОГИЯ

Сърдечна ресинхронизираща терапия при сърдечна недостатъчност с намалена фракция на изтласкване

Д. Бойчев, В. Трайков Клиника по Кардиология, „Аджибадем Сити Клиник УМБАЛ Токуда“ - София

Ключови думи: сърдечна ресинхонизираща терапия, сърдечна недостатъчност, левокамерна с. дисфункция, ляв бедрен блок.

Сърдечната ресинхронизираща терапия е утвърден метод за лечение на сърдечна недостатъчност с намалена фракция на изтласкване и нарушена вътрекамерна проводимост. Корекцията на нарушената електрическа активация на лявата камера, вследствие на развитието на ляв бедрен блок чрез имплантиране на електрод за левокамерна стимулация по трансвенозен път или хирургично, обуславя обратно ремоделиране на лявата камера и добър отговор на терапията. Проучванията в тази област посочват ползата от сърдечната ресинхронизираща терапия по отношение на преживяемост, честота на хоспитализациите и качество на живот. Настоящият обзор цели да представи промените, вследствие нарушената вътрекамерна проводимост, да опише основните принципи при имплантацията на системите за ресинхронизираща терапия, както и да посочи резултатите от основните проучвания в тази област. Представени са и индикациите за имплантация съгласно съвременните ръководни правила.

С

ърдечната недостатъчност е симптомокомплекс, изявяващ се в появата на задух при физически усилия и/или в покой или ограничение във възможностите за физическо натоварване на пациентите, вследствие на нарушение на камерното пълнене или нарушение в камерното изтласкване, или на комбинация от двете. Веднъж развита, сърдечната недостатъчност води до значителна заболеваемост и смъртност, с 1-годишна смъртност от 7.2% и едногодишен процент на хоспитализациите от 31.9% при пациенти с хронична застойна сърдечна недостатъчност, а при пациенти, хоспитализирани за остра сърдечна недостатъчност, тези нива се увеличават сътоветно до 17,4% за смъртността и 12 І Medical Magazine | юли 2021

43.9% за хоспитализациите[1]. Идентифицирането на основното сърдечно заболяване е от решаващо значение, тъй като точната диагноза определя конкретното лечение, от което се нуждае пациенът[2]. Според съвременните ръководни правила сърдечната недостатъчност е класифицирана в три основни групи, базирано на фракцията на изтласкване на лява камера: Сърдечна недостатъчност при пациенти със запазена левокамерна систолна функция (LVEF >50%) (HFrEF), сърдечна недостатъчност при пациенти с гранична левокамерна систолна функция (LVEF между 49% и 41%), и сърдечна недостатъчност при пациенти с потисната левокамерна систолна функция (LVEF <40%)[3]. В последните десетилетия фармакологичната терапия съгласно съвременните пре-

поръки доведе до значително подобряване на прогнозата на пациентите със сърдечна недостатъчност, дължаща се на левокамерна систолна дисфункция. Въпреки това хоспитализациите по повод на сърдечна недостатъчност при тези пациенти продължават да се увеличават и остават огромен разход за здравната система. Имплантируемите електронни устройства като кардиовертер-дефибрилатори и системи за ресинхронизираща терапия (СРТ) имат своето централно място при лечението на HFrEF. Имплантируемите кардиовертер-дефибрилатори са основно средство в превенцията на внезапната сърдечна смърт. При пациентите с бедрен блок и HFrEF СРТ, която включва едновременна стимулация на лявата и дясната камера е лечение с утвър-

дени ползи по отношение на симптоматика, качество на живот и преживяемост. Настоящият обзор цели да представи основните принципи при СРТ, да даде насоки относно индикациите за имплантация на подобни системи и да обобщи данните от основните проучвания относно ползата от СРТ. ПРОМЕНИ В ЛЕВОКАМЕРНАТА АКТИВАЦИЯ В УСЛОВИЯТА НА НАРУШЕНА ВЪТРЕКАМЕРНА ПРОВОДИМОСТ ПРИ СЪРДЕЧНА НЕДОСТАТЪЧНОСТ При пациентите с HFrEF често пъти се наблюдава забавяне във вътрепредсърдното провеждане, удължен PR интервал и нарушения във вътрекамерната проводимост. Приблизително една трета от пациентите с HFrEF имат продължителност на QRS надвишаваща 120 мсек, което най-често се дължи на наличието на ляв бедрен блок (ЛББ). Наличието на ЛББ се асоциира с по-изразена симптоматика от страна на сърдечната недостатъчност и с по-лоша прогноза[4]. В условията на ЛББ настъпва промяна на модела на електрическа активация на сърцето с изява на атриовентрикуларна, интервентрикуларна и интравентрикуларна диссинхрония. Вследствие на диссинхронията латералната стена на лявата камера (ЛК) се активира със закъснение, основно през работния миокард на септума от дясна камера. Това води до значително забавяне между началото на контракцията на дясна камерна и лява камера – интервентрикуларна диссинхрония. Левокамерната активация също е патологична - предният аспект на междукамерната преграда изпреварва значително инферосепталната зона, като най-късно се активират долната и латералната стена – интравентрикуларна диссинхрония. Тя води след себе си намалена ефективност на ЛК контракция, увеличаване на митралната регургитация поради ангажиране на подклапния апарат и в крайна сметка до ремоделиране на ЛК[5]. От друга страна, много голямото увеличение на времето за контракция на лява камера в условията на ЛББ може да доведе до непълно затваряне на митрална клапа (в случаите когато предсърдната контракция не е последвана от навременна левокамерна контракция) и респективно до създаването на значим градиент между лява камера и ляво предсърдие, водещ до развитието на диастолна митрална регургитация – атриовентрикуларна диссинхрония[5].

ПРИНЦИПИ НА СЪРДЕЧНАТА РЕСИНХРОНИЗИРАЩА ТЕРАПИЯ Сърдечната ресинхронизираща терапия цели да възстанови нарушения синхрон при електрическата активация на камерите в условията на ЛББ и по този начин да противодейства на ЛК ремоделиране, обусловено от описаните по-горе три форми на диссинхрония. Това се постига чрез имплантация на електроди, които да стимулират едновременно ЛК и дясната камера, както и да синхронизират камерната активност с подлежащия предсърден ритъм. За пръв път през 90-те години Hochleitner и сътр. описват подобрение във фракцията на изтласкване при малка група пациенти с краен стадий на сърдечна недостатъчност, които са кандидати за сърдечна трансплантация, намалявайки предсърдно-камерната диссинхрония с помощта на имплантация на двукухинен електрокардиостимулатор, програмиран в режим DDD с късо време за стимулация на дясна камера[6]. Няколко години по-късно Cazeau и сътр. докладват първия случай на многоточкова стимулация, включващ имплантация на трансвенозни електроди в дясното предсърдие, коронарния синус за стимулация на лявото предсърдие и дясната камера. Допълнително, по хирургичен път, е имплантиран и епимиокарден електрод за стимулация на ЛК[7]. Пациентът е демонстрирал бързо подобрение и това дава началото на множество проучвания в тази област. През годините техниката на имплантация еволюира значително и в днешно време това е една рутинна процедура, извършвана в огромния си дял в условията на ангиографска зала от кардиолози. В съвременните условия имплантацията на СРТ включва въвеждане на електроди в дясна камера и дясно предсърдие. Това са електродите използвани при рутинната имплантация на антибрадикардни електрокардостимулатори. Всъщност техниката на пласиране на тези електроди не се различава по никакъв начин от тази при имплантацията на антибрадикардни устройства. Допълнителна стъпка е имплантацията на електрод, който да постигне стимулация на латералната стена на ЛК. В съвременните условия това се постига основно по трансвенозен път през разклонения на коронарния синус. Канюлирането на коронарния синус става чрез специално [www.medmag.bg ] 13

КАРДИОЛОГИЯ

разработен интродюсер въведен по венозен път в дясното предсърдие (Фиг. 1А). Обикновено техниката включва използването на електрофизиологичен катетър или ангиографски катетър за ангажиране на остиума на коронарния синус и последващо въвеждане на интродюсера в тялото му. За визуализация на анатомията на коронарния синус и клоновете му използваме оклузивна венография чрез балон катетър, която позволява идентификация на подходящия венозен клон, в който да въведем електрода за ЛК стимулация (Фиг. 1Б, В). Обикновено за имплантация на ЛК електрод се използва постеролатерален или латерален венозен клон. Това е зоната, която се активира най-късно в условията на ЛББ. След идентифициране на прицелния съд в него се въвежда коронарен водач, по който се въвежда и пласира електрода за ЛК стимулация (Фиг. 1Г). За предпочитане е при имплантацията електродът да остане базално при възможност. Апикалната позиция на електрода е свързана с недобър отговор на терапията[8]. ЕФЕКТИ НА СЪРДЕЧНАТА РЕСИНХРОНИЗИРАЩА ТЕРАПИЯ И ДОКАЗАТЕЛСТВА ЗА ПОЛЗАТА ОТ НЕЯ Както беше споменато СРТ спомага за възстановяването на атриовентрикуларната, интервентрикуларната и интравентрикуларната диссинхрония. Като резултат при повечето пациенти се наблюдава подобрение в ЛК систолна функция и редукция на митралната регургитация. Подобряват се параметрите на ЛК пълнене и се повишава ударния обем и систолното артериално налягане. В проучването CARE-HF се докладва повишение на ЛК фракция на изтласкване с 3.7% на третия месец и 6.9% на 18-ти месец от проследяването на пациентите със СРТ в сравнение с групата, третирана само с оптимална медикаментозна терапия[9]. В същото проучване е наблюдавана и редукция на телесистолния обем на ЛК както и намаление на степента на митралната регургитация. Важно е да се отбележи, че няма данни подобрението в контрактилната функция да става за сметка на повишена кислородни нужди на миокарда. Бивентрикуларната стимулация води до обратно ремоделиране на ЛК като се наблюдава значима редукция на ЛК миокардна маса, редукция в налягането на ЛК пълнене и увеличаване на сърдечния индекс и подобре14 І Medical Magazine | юли 2021

ние на диастолната функция[10]. Важно е да се отбележи, че позитивен отговор на терапията не се наблюдава при всички пациенти[11]. Всъщност повечето проучвания докладват липса на отговор на терапията в около 20 до 30% от пациентите. Налице са убедителни доказателства за благоприятните ефекти на СРТ при пациенти с прояви на сърдечна недостатъчност клас ІІІ по NYHA, които се дължат на подобрение във функционалния клас, симптоматиката и ЛК систолна функция. Повечето големи проучвания включват пациенти с ЛК фракция на изтласкване под 35% и минимална продължителност на камерния комплекс от 120 до 150 мсек. Големите проучвания CARE-HF и COMPANION демонстрират значимо намаление на общата смъртност и честотата на хоспитализации поради сърдечна недостатъчност[9,12]. Интересни са резултатите от един метаанализ на проучванията върху СРТ, който включва 14 рандомизирани и контролирани проучвания с общо 4420 пациенти. Всички пациенти са имали ЛК систолна дисфункция (средна стойност на ЛК фракция на изтласкване 21-30%), удължен камерен комплекс (средно 155 до 209 мсек) и повечето участници са били с прояви на сърдечна недостатъчност отговарящи на ІІІ и амбулаторен ІV ФК въпреки приложението на оптимална медикаментозна терапия[13]. Резултатите показват редукция на хоспитализациите с 37% и на общата смъртност с 22% при пациентите, лекувани със СРТ. Наблюдава се и редукция на ЛК фракция на изтласкване, качеството на живот и функционалния клас. Сърдечната ресинхронизираща терапия има полза и при пациенти с HFrEF и по-слабо изразена симптоматика, вкл. и при тези в І и ІІ функционален клас по NYHA. Едно от големите проучвания при тази група пациенти е MADIT-CRT, което включва 1820 пациенти с ЛК фракция на изтласкване под 30% и продължителност на камерния комплекс над 130 мсек[14]. Пациентите са рандомизирани към СРТ в комбинация с кардиовертер-дефибрилатор срещу имплантируем кардиовертер-дефибрилатор. Резултатите демонстрират редукция на сърдечно-съдовите събития с 41% при пациентите от рамото със СРТ, особено при тези с продължителност на камерния комплекс от повече от 150 мсек. Един метаанализ на 5 рандомизирани и контролирани проучвания включва общо 4213 па-

Фиг. 1 Панел А. Лява коса флуороскопска проекция демонстрираща позициите на деснокамерния и деснопредсърдния електрод. С помощта на десетполюсен електрофизиологичен катетър е канюлиран коронарният синус. Панел Б. Лява коса флуороскопска проекция на същия пациент с въведен интродюсер в коронарния синус. Вижда се оклузия на коронарния синус с балон-катетър (стрелката) и оклузивна венография, изобразяваща постеролатерален клон на коронарния синус (*) и латерален клон на същия (#). Панел В. Същият пациент по време на оклузивна венография в дясна коса флуороскопска проекция. Позицията на балона и изобразяващите се клонове са обозначени както на панел Б. Панел Г. Финална позиция на ЛК електрод в постеролатерален клон на коронарния синус представен в лява коса флуороскопска проекция. ДК – дясна камера, ДП – дясно предсърдие, КС – коронарен синус, ЛК – лява камера.

циенти, от които 91% са били във ІІ ФК[15]. Резултатите показват значимо намаление на смъртността и хоспитализациите по сърдечно-съдова причина, както и значимо обратно ремоделиране на ЛК при пациентите в рамото със СРТ. ИНДИКАЦИИ ЗА СРТ ПРИ СЪРДЕЧНА НЕДОСТАТЪЧНОСТ С НАМАЛЕНА ФРАКЦИЯ НА ИЗТЛАСКВАНЕ Според актуалните препоръки на Европейското Дружество по Кардиология СРТ се препоръчва при следните сценарии[2]: Клас І 1. Симптомни пациенти със сърдечна недостатъчност в синусов ритъм с продължителност на камерния комплекс над 150 мсек, морфология на ЛББ и ЛК фракция на изтласкване ≤35% въпреки оптималната медикаментозна терапия с цел подобряване

на симптоматиката и намаляване на морбидността и смъртността.

2. Симптомни пациенти със сърдечна недостатъчност в синусов ритъм с продължителност на камерния комплекс 130-149 мсек, морфология на ЛББ и ЛК фракция на изтласкване ≤35% въпреки оптималната медикаментозна терапия с цел подобряване на симптоматиката и намаляване на морбидността и смъртността.

3. По-скоро СРТ отколкото деснокамерна стимулация се препоръчва при пациенти с HFrEF, независимо от функционалния клас, които имат показания за камерна стимулация поради високостепенен АV блок с цел намаляване на морбидността. Клас ІІа 1. CRT трябва да се има предвид при симптомни пациенти със сърдечна недостатъчност в синусов ритъм с продължителност [www.medmag.bg ] 15

КАРДИОЛОГИЯ

Клас ІІb 1. CRT може да се има предвид при симптомни пациенти със сърдечна недостатъчност в синусов ритъм с продължителност на камерния комплекс 130–149 мсек, и морфология, различна от ЛББ и с ЛК фракция на изтласкване ≤35%, въпреки оптималната медикаментозна терапия, с цел подобряване на симптоматиката и намаляване на морбидността и смъртността. Клас ІІІ 1. СРТ е противопоказана при пациенти с продължителност на камерния комплекс под 130 мсек.

на камерния комплекс ≥150 мcек, морфология, различна от ЛББ и с LVEF ≤35%, въпреки оптималната медикаментозна терапия, с цел подобряване на симптоматиката и намаляване на морбидността и смъртността.

2. CRT трябва да се има предвид при с ЛК фракция на изтласкване ≤35% в NYHA клас ІІІ-ІV, въпреки оптималната медикаментозна

терапия с цел подобряване на симптоматиката и смъртността, ако те са в предсърдно мъждене, продължителността на камерния комплекс е ≥130 мсек и при условие, че е уместно осигуряване на стратегия за постигане на бивентрикуларна стимулация в достатъчен дял или се очаква пациентът да възстанови синусов ритъм.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ СРТ е терапия, насочена към елиминирането на електрическата диссинхрония в активацията на сърцето при нарушена вътрекамерна проводимост с разширен камерен комплекс при пациентите с HFrEF. Тя включва имплантацията на електроди в дясното предсърдие, дясната камера и на латералната стена на ЛК трансвенозно чрез достъп през клонове на коронарния синус или по друг начин – транссептално върху ЛК ендокард или хирургично върху епикардната повърхност на ЛК. Тази терапия се прилага в комбинация с оптималната медикаментозна терапия като за нея има ясни доказателства по отношение на подобряване на симптоматиката и преживяемостта на пациентите с HFrEF и разширен камерен комплекс.

ИЗПОЛЗВАНА ЛИТЕРАТУРА: 1. Maggioni AP, Dahlström U, Filippatos G, Chioncel O, Crespo Leiro M, Drozdz J, et al. EURObservational Research Programme: regional differences and 1-year follow-up results of the Heart Failure Pilot Survey (ESC-HF Pilot). Eur J Heart Fail.

2013;15(7):808-17.

2. Ponikowski P, Voors AA, Anker SD, Bueno H, Cleland JGF, Coats AJS, et al. 2016 ESC Guidelines for the Diagnosis and Treatment of Acute and Chronic Heart Failure. Eur Heart J. 2016; 37(27): 2129-2200.

3. Seferovic P, Ponikowski P, Anker S, Bauersachs J, Chionsel O, Cleland JGF et al. Clinical practice update on heart failure 2019: pharmacotherapy, procedures, devices and patient management. An expert consensus

16 І Medical Magazine | юли 2021

meeting report of the Heart Failure Association of the European Society of Cardiology. Eur J Heart Fail 2019; 21(10:1169-1186.

4. Baldasseroni S, Opasich C, Gorini M, Lucci D, Marchionni N, Marini M, et al. Left bundle-branch block is associated with increased 1-year sudden and total mortality rate in 5517 outpatients with congestive heart failure: a report from the Italian network on congestive heart failure. Am Heart J. 2002;143(3):398-405.

5. William T. Abraham M. Cardiac Resynchronization Therapy for Heart Failure. Circulation 2003; 108: 2596-2603.

6. Hochleitner M, Hörtnagl H, Ng CK, Gschnitzer F, Zechmann W. Usefulness of physiologic dual-chamber pacing in

drug-resistant idiopathic dilated cardiomyopathy. Am J Cardiol. 1990;66(2):198-202.

7. Cazeau S, Ritter P, Bakdach S, Lazarus A, Limousin M, Henao L, et al. Four chamber pacing in dilated cardiomyopathy. Pacing Clin Electrophysiol. 1994;17(11 Pt 2):1974-9.

8. Singh JP, Klein HU, Huang DT, Reek S, Kuniss M, Quesada A, et al. Left ventricular lead position and clinical outcome in the multicenter automatic defibrillator implantation trial-cardiac resynchronization therapy (MADIT-CRT) trial. Circulation.

2011;123(11):1159-66.

9. Cleland JG, Daubert JC, Erdmann E, Freemantle N, Gras D, Kappenberger L, et al. The effect of cardiac resynchronization on morbidity and mortality in heart failure. N Engl J

Med. 2005;352(15):1539-49.

10. Waggoner AD, Faddis MN, Gleva MJ, de las Fuentes L, Dávila-Román VG. Improvements in left ventricular diastolic function after cardiac resynchronization therapy are coupled to response in systolic performance. J Am Coll Cardiol.

2005;46(12):2244-9.

11. Saxon LA, Ellenbogen KA. Resynchronization therapy for the treatment of heart failure. Circulation. 2003;108(9):1044-8.

12. Bristow MR, Saxon LA, Boehmer J, Krueger S, Kass DA, De Marco T, et al. Cardiac-resynchronization therapy with or without an implantable defibrillator in advanced chronic heart failure. N Engl J Med. 2004;350(21):2140-50.

13. McAlister FA, Ezekowitz J, Hooton N, Vandermeer B, Spooner C, Dryden DM, et al. Cardiac resynchronization therapy for patients with left ventricular systolic dysfunction: a systematic review. JAMA. 2007;297(22):2502-14.

14. Moss AJ, Hall WJ, Cannom DS, Klein H, Brown MW, Daubert JP, et al. Cardiac-resynchronization therapy for the prevention of heart-failure events. N Engl J Med. 2009;361(14):1329-38.

15. Santangeli P, Di Biase L, Pelargonio G, Dello Russo A, Casella M, Bartoletti S, et al.

Cardiac resynchronization therapy in patients with mild heart failure: a systematic review and meta-analysis. J Interv Card Electrophysiol. 2011;32(2):125-35.

АБОНИРАЙ СЕ И СПЕЧЕЛИ! Един от абониралите се за списание MEDICAL MAGAZINE за период от една година може да спечели награда:

АПАРАТ ЗА ИЗМЕРВАНЕ НА КРЪВНО НАЛЯГАНЕ

СЪВРЕМЕННИ ДОСТОВЕРНИ ТОЧНИ ТЕСТВАНИ Единствено апаратите на RAYCOME измерват директно стойностите на самото кръвно налягане и измерените стойности не се влияят от наличието на аритмия. Единствено апаратите на RAYCOME имат режим на измерване МАР, при който показват стойностите на налягането на кръвта в главната артерия. Единствено апаратите на RAYCOME имат вградена литиево йонна батерия, която има живот 5 години, може да се зарежда с USB кабел със зарядното на телефона и издържа около 300 измервания с едно зареждане. Някои от моделите на RAYCOME имат възможност за прехвърляне на данни с USB кабел на друг носител, а други с Bluetooth чрез използване на приложението BP secretary.

УСЛОВИЯ

Условията за абонамент за списание MEDICAL MAGAZINE можете да откриете на страниците на списанието, на интернет сайта medmag.bg, или да ни пишете на office@medmag.bg. Томболата, която ще определи печелившия абонат, е на случаен принцип, а името на читателя, получаващ наградата, ще бъде обявено на страниците на списанието в следващия, 91 брой, месец август 2021 г. Професионален инфрачервен автоматичен безконтактен термометър от миналия брой печелят: Д-р Соня Петрова Чакърова от София, Д-р Владя Ангелова от София, Д-р Иван Деков от София, Д-р Петя Кръстева от Варна, Д-р Симона Недялкова от Ст. Загора, Д-р Илияна Костадинова от Пловдив, Д-р Стоян Борисов от Бургас. Очакваме печелившите да се свържат с нас на адрес office@medmag.bg, за да уточним изпращането на наградите.

КАРДИОЛОГИЯ

Белодробна артериална хипертония – последни хипотези за патогенеза, клиника и терапия

М. Пенева, Н. Гочева НКБ - София

Ключови думи: белодробна артериална хипертония/pulmonary arterial hypertension, вентрикулоартериално купелуване/ ventriculoarterial coupling, специфична таргетна терапия/ specific targeted therapy.

Белодробната артериална хипертония (БАХ) представлява рядко и прогресивно заболяване с мултисистемно засягане, вследствие повишено налягане в белодробната циркулация. Съгласно определението на 6-я Световен симпозиум по Пулмонална хипертония (ПХ) (2018 г.) последната се дефинира като повишение на средното белодробно налягане (mean pulmonary artery pressure) mPAP ≥20 mmHg, измерено в покой при дясна сърдечна катетеризация (ДСК)­. Важно уточнение включва наличието на белодробно съдово съпротивление (БСС/pulmonary vascular resistance) PVR ≥3 WU за всички форми на прекапилярна БАХ[1]. Въпреки извънредния научен напредък в последните 20 години в разгадаването на патогенетичните механизми, както и разработването на специфична таргетна терапия и съвременен интервенционален и хирургичен подход при лечението на БАХ, леталният изход е все още висок и тя остава нелечима към този момент. По последни данни от най-добрата клинична практика общата преживяемост за 1 и 5 години е съответно 90% и 65%[2]. Навременната диагноза и стриктно проследяване в експертните центрове днес предлагат алтернатива за по – дългосрочна прогноза и поддържане на по-добро качество на живот при тези пациенти.

ВЪВЕДЕНИЕ На последния Шести Световен симпозиум по пулмонална хипертония (ПХ), 2018 г. беше преразгледана известната до този момент дефиниция за БАХ на прекапилярно ниво като повишение на mPAP ≥20 mmHg при вклиненo пулмокапилярно налягане (pulmonary capillary wedge pressure) PCWP ≤15 mmHg, измерено в покой чрез дясна сърдечна катетеризация (ДСК). Причина за тази промяна е анализ на Ковач и сътрудници, според който средната измерена стойност на mPAP по време на ДСК при здрави индивиди в покой независимо от пол и етнос, с минимални вариации спрямо възрастта и положението на тялото, e 14 ± 3.3 mmHg[3]. Следователно, минимална референтна граница, включваща 18 І Medical Magazine | юли 2021

две стандартни отклонения спрямо средната величина, е mPAP ≥20 mmHg. От хемодинамична гледна точка, описаните стойности сами по себе са недостатъчни да дефинират наличието на белодробносъдова болест (БСБ). От една страна те обхващат случаи на повишен дебит (минутен обем), хемодинамично значим ляво-десен шънт или хипервискозитет, и от друга – случаите с първична БАХ или БХ при пулмопатии. С оглед на тези съображения, ключов момент за диагнозата на всички видове БАХ, е наличието на повишено белодробно съдово съпротивление (PVR ≥3 WU)[1]. В резултат се постига единодушно мнение, че обобщената съвременна хемодина-

мична дефиниция на прекапилярна БAХ може да се изрази чрез повишение на mPAP ≥20 mmHg при PCWP ≤15 mmHg и PVR ≥3 WU, измерени в покой при дясна сърдечна катетеризация (ДСК). В това определение попада и група 1 на БХ – Белодробна артериална хипертония от класификацията[4] на European Society of Cardiology (ESC) и European Respiratory Society, (Табл. 1). ЕПИДЕМИОЛОГИЯ БАХ спада към групата на редките заболявания с регистрирани 10-52 случая на един милион население[5]. Благодарение на нарастващите международни регистри като REVEAL и COMPERA става възможно по-точното проследяване и диференциране на тези пациенти с пря-

Табл. 1

Фиг. 1 Класификация на БХ според ESC (2015)[4]

ко въздействие върху диагнозата, лечението и прогнозата на базата на променящата се в годините демографска и етиологична характеристика. По последни данни разпределението по пол е в полза на жените с преобладаващи 80% от общите случаи. Интересни са данните, получени от регистъра COMPERA, от които е ясно, че в популацията по-млади индивиди (средна възраст 54 години) отношението жени/мъже е 2.3/1, с напредване на възрастта тези съотношения между половете се изравняват и на 75-годишна възраст това

отношение е 1.2/1. Обяснение за тези различия в периода на настъпване на заболяването частично дава регистъра на REVEAL, според който мъжете умират по-рано от БАХ. По отношение на половото разпределение в различните подгрупи на БАХ жените са преобладаващ процент до 80% при идиопатичната БАХ (idiopathic pulmonary arterial hypertension/IPAH и до 90% в подгрупата на БАХ при съединително-тъканни заболявания/connective tissue disorders pulmonary arterial hypertension - CTD – PAH), а в групата на БАХ при портопулмонална хипертония те са само 50%[5]. [www.medmag.bg ] 19

КАРДИОЛОГИЯ

Възрастовата графика също показва изразена вариабилност през годините. По данни на Американския национален институт по здравеопазване за периода от 1981-1988 г. средната възраст при диагностициране е била 36 ± 15 години. Настоящата тенденция е за по-късно поставяне на диагнозата, като по данни на REVEAL (2006-2009 г.) тя е 50 ± 15 години, COMPERA (2007-2011 г.) - 65 ± 15 години. Единствено китайският регистър не отчита съществена динамика по отношение на този параметър с преобладаване на по-младата възраст – 36-годишна възраст за периода 1999-2004 г. и 38 години за 2008-2011 г. Категорично обяснение за това липсва, като се смята, че разликата е вследствие местни демографски особености и организация на здравната система. Пряко влияние на тази възрастова особеност е върху функционалния клас (ФК) на сърдечна недостатъчност по Нюйоркската сърдечна асоциация (NYHA) I – IV, изразяваща се в правопропорционална зависимост. От регистъра на COMPERA за пациенти от 18-65 години 18% са били в NYHA II ФК, докато пациенти от възрастова група >65 г. само 5% са във NYHA II ФК. За NYHA IV ФК разпределението е обърнато в полза на >65 години с преобладаващи 18% спрямо само 11% за тези <65-годишна възраст[5]. Водеща причина за смъртност при пациенти с БАХ е появата на рефрактерна дясна сърдечна недостатъчност в 66% от случаите[6]. След поредица от анализи като лош прогностичен белег са установени мъжкият пол и по-късото покрито разстояние от 6-минутния пешеходен тест. Интересен момент за ролята на пола е установеният от Jacobs и сътрудници положителен ефект на женските полови хормони за подобряване на деснокамерната фракция на изтласкване и отговора към лечение на базата на редукция на проапоптотичните сигнали, както и потискане на местно възпаление[7]. Друга причина за по-високата смъртност сред възрастното население е невъзможността за адаптация на дясната камера за работа срещу по-голямо следнатоварване и в поддържането на адекватен сърдечен дебит при едно и също БСС (PVR) всравнение с по-младото население[5]. АНАТОМИЯ И ПАТОФИЗИОЛОГИЯ ESC/ERS поставя белодробната артериална хипертония в група 1 от класификацията на 20 І Medical Magazine | юли 2021

БХ и отделно подразделя тази група на три подгрупи (Табл. 1). Известните до този момент теории за патофизиологичните механизми в основата на ПАХ могат да бъдат групирани по следния начин – първо – хемодинамични причини вследствие ендотелна дисфункция и последиците, подобни на тези при неопластично развитие на базата на дисбаланса между пролиферация и апоптоза на гладкомускулни клетки (ГМК), второ - промяна в метаболитния профил и трето - прояви на митохондриална дисфункция и възплителни ефекти[8] (Фиг. 1). Хемодинамичната теория може от своя страна да бъде подразделена на две части - прояви на клетъчно ниво и на нивото на кардиопулмоналната единица. На клетъчно ниво ключов момент в развитието на ПАХ има ендотелната дисфункция с дисбаланс между вазодилатори/вазоконстриктори в полза на последните с последващо съдово ремоделиране и формиране на in situ тромбози. Сумарно това се представя в хипертрофия на гладкомускулния (ГМ) слой, редукция в лумена на белодробните мускулни артерии и облитерация на прекапилярните артериоли с непосредствено нарастване на БСС/ PVR[9]. Любопитно откритие е наскоро верифицираното разрастване и формиране на анастомози между системното кръвообращение, представено от бронхиалните артерии и vasa vasorum, и пулмоналните артерии и вени, които служат като байпас за облитериралата микросъдова циркулация. Последното води и до засягане с последваща хипертрофия на ГМ клетки и интимална фиброза на белодробните вени, морфологична единица, която до този момент не се считаше за засегната от БАХ[10]. Водещи медиатори в развитието на БАХ са азотен оксид (NO), простациклин (PrI), тромбоксан А2 (TXA2) и ендотелин – 1 (ET-1)[8] (Фиг. 2). Водещ предиктор за изхода при тези пациенти е функцията на дясна камера и отговорът й към повишеното следнатоварване, характеризиращи се клинично с различна по степен изява на дясна сърдечна недостатъчност. С оглед на последното за по-прецизно характеризиране на механизмите на БАХ и интерпретация на различните диагностични методи се счита разглеждането на дясната камера и белодробното кръвообращение в една обща функционална кардиопулмонал-

на единица. Критерий за оптимално функциониране на последната се изразява чрез вентрикулоартериално купелуване или с други думи функцията на дясна камера (ДК) при дадено пулмонално следнатоварване, при която пренасянето на енергия във вида на товар, в случая дебит, от ДК в белодробното кръвообращение е най – ефективно. Като маркер за глобалната функция на системата е сърдечният дебит и систолното, средно и диастолното налягане в ДК, които се определят от взаимодействието между отделните характеристики на двете подсистеми на преднатоварването. За ДК това са контрактилитета и ригидността на миокарда, за белодробното съдово русло – резистентността (PVR) и комплаянса. Математически вентрикулоартериално купелуване се изразява в отношението на систолния еластанс на ДК към белодробния артериален еластанс, като стойности между 1-2 се смятат за оптимални[12]. Трябва да се спомене и

ролята на т.нар. ventricular interdependence (камерната вътрешна функционална взаимозависимост), изразяваща се в нарушена релаксация на междукамерния септум с девиация на последния към лява камера в ранна диастола по време на късната ДК систолна фаза на изтласкване, водеща до неефективност на ДК контракция и ограничаваща системното преднатоварване, както и ролята на ограниченото перикардно пространство[12]. Крайният резултат е хиподебитна лява камера с белези на периферна хипоперфузия в условията на хроничен застой и хипоксия с увреждане на черен дроб, бъбреци, черва вследствие прогресиращо вентрикулоартериално декупелуване.

Фиг. 2 Основни патофизиологични теории за развитие на БАХ. Патофизиологични пътища при белодробна артериална хипертония. Патофизиологичните пътища при БАХ могат да бъдат повлияни чрез използването на ендотелин-рецепторни антагонисти, азотен оксид, инхибитори на фосфодиестераза-5 и простациклинови производни. Трансверзалният срез на малка белодробна артерия, с диаметър <500 μm, от пациенти с тежка белодробна артериална хипертония показва интимална пролиферация и изразена медиална хипертрофия. Дисфункционалните ендотелни клетки на белодробната артерия (в синьо) показват понижена продукция на простациклин и ендогенен азотен оксид и повишена родукция на ендотелин-1, който предизвиква вазоконстрикция и пролиферация на гладкомускулни клетки в белодробните артерии (червено). Със знак „+” е означено повишението а интрацелуларната концентрация, а със знак „–” – блокадата на рецептори, инхибицията на ензими или понижението на интрацелуларната концентрация[11].

Втората съвременна теория за БАХ е на базата на канцерогенезата, основаваща се на наблюдението за липса на драстичен хемодинамичен ефект след приложението на специфична вазодилатативна терапия пора[www.medmag.bg ] 21

КАРДИОЛОГИЯ

Табл. 2 и 3 Ехокардиографски белези и критерии, насочващи към БХ[4]

ди преобладаващи процеси на съдово ремоделиране. Ключови моменти за развитие на последното са прекомерна клетъчна пролиферация, нарушена апоптоза, преминаване от аеробен в анаеробен метаболизъм, митохондриална дисфункция и епигенетични фактори[8]. Доказателството за това е изразения положителен ефект върху ДК функция и спад в mPAP след приложение на дихлороацетат, ензим, който е инхибитор на пируват дехидрогеназна киназа, ключов фактор за аеробното окисление[13]. Третата теория се състои в промяна на преобладаващата среда с доминиране на възпалителните макрофаги и медиатори като IL-6, както и промяна в популацията на регулаторните Т-лимфоцити и NK клетки. КЛИНИЧНА КАРТИНА И УСЛОЖНЕНИЯ Клиничната картина при БАХ е неспецифична и се дължи главно на прогресиращата ДК дисфункция с изява на сърдечна недостатъчност по десен тип. Първоначалните симптоми са най-често при усилие и се изразяват в задух, умора, обща слабост, цианоза, палпитации, синкоп или стенокардна симптоматика. По-рядко се наблюдават суха кашлица и индуцирано от усилие повръщане. В напредналите случаи доминират белезите на СН като подути шийни вени, нарастваща коремна обиколка, асцит, периферни отоци и прогресиращи чернодробна и бъбречна недостатъчност с последващи коагулационни нарушения[4]. В крайната фаза на рефрактерна СН болните са с изчерпан миокарден резерв и виталитет, поради което дори инотропната поддръжка се оказва неефективна. Увреждането на таргетните органи (черен дроб, бъбреци, черва) вследствие хронич22 І Medical Magazine | юли 2021

ната хипоксия и застой често води до клиника на сепсис поради бактериална транслокация и е честа причина за смъртен изход при тези болни[14]. Понякога клиничната изява на БАХ се дължи на преразпределението на циркулираща в белодробното русло кръв, както и на различни механични усложнения като дрезгав глас вследствие компресия на левия рекурентен ларингеален нерв (синдром на Ортнер), стенокардна симптоматика поради притискане на лява коронарна артерия от дилатирана белодробна артерия, хемоптиза в резултат на руптура на хипертрофирали бронхиални артерии или тампонада,във връзка с дисекация на силно разширената пулмонална артерия[4]. ДИАГНОЗА Съгласно ESC/ERS поставянето на диагнозата БАХ на базата на анамнеза, физикален статус, лабораторни и образни изследвания, спирометрия и дифузионен капацитет, както и инвазивна оценка чрез ДСК изисква мултидисциплинарен подход. От физикалния преглед най-често се установяват акцентуиран втори тон, трети тон на базата на ДК дисфункция, холосистолен шум на трикуспидална регургитация или диастолен шум на пулмонална инсуфициенция. Белодробният статус най-често е без сигнификантна звукова находка. Подути шийни вени, асцит и периферни отоци са белег за напреднало заболяване. Отличителни външни признаци като капут медузе, палмарен еритем, гинекомастия, тестикуларна атрофия насочват за портопулмонална БАХ, докато склеродактилия, теленагиаектазии – за

Електрокардиографските критерии за деснокамерно обременяване – дясна електрична ос със S1S2S3 в I, II, III отвеждане, R/S > 1 във V1, R/S <1 във V6, ST депресия и отрицателни Т вълни във V1-4 и долните отвеждания II, III, aVF, дълбоки S зъбци в латералните отвеждания I, aVL и Р - pulmonale в случай на уголемено дясно предсърдие (ДП). Удължаването на QRS комплекса и QTc интервала са маркери за напреднало заболяване.

pro-BNP, BNP) и нарастващите стойности насочват за ДК обременяване. При висока клинична вероятност за БАХ, свързана със специфична етиология, е удачно изследване за носителство на HIV, хепаптитни вируси или ревматологичен скрининг. Въпреки описаните диагностични методи, насочващ критерий при интерпретацията на находките и последващо инвазивно изследване има ехокардиографската оценка, на базата на която се приема ниска, умерена или висока клинична вероятност за БАХ[4] (Табл.

2 и 3).

Лабораторните изследвания служат за подпомагане на диагнозата, проследяването и стратифация на риска. Редовното проследяване на пълната кръвна картина, желязо, феритин, чернодробните показатели (ASAT, ALAT, общ и директен билирубин, общ белтък и албумин), бъбречна функция (урея, креатинин), йонограма, щитовидната функция, коагулациони показатели и възпалителни маркери както и по-специфични показатели като натриуретични пептиди (NT

Инвазивната оценка включва дясна и лява сърдечна катетеризация с измерване на системните и белодробни налягания (систолно, средно и диастолно), БСР и ПССР (периферна съдова резистентност), PCWP, наляганията в ДК и ДП, както и измерване на дебита през пулмоналното кръвообращения по метода на Фик или с термодилуционен катетър. При пациенти над 40-годишна възраст с оглед придружаваща полиморбидност за изключването на подлежаща ко-

склеродермия/БАХ при съединителнотъканни заболявания[13].

НАЙ-НОВАТА ГЕНЕРАЦИЯ ЗА МОНИТОРИНГ НА КРЪВНО НАЛЯГАНЕ С ПУЛСОВИ ВЪЛНИ

СЪВРЕМЕННА ТЕХНОЛОГИЯ Използвайки иновативния си патент с 2 въздушни възглавници (2 тръбички и 2 сензора) и продължителното многоточково отчитане на налягането, ние осигуряваме най-точното измерване и отчитане на налягането на кръвотока. Патент, регистриран в повече от 40 страни.

ДОСТОВЕРНОСТ +/- 3 mmHg точност. Това се доближава максимално до метода на Mercure сфигмоманометъра, като горната възглавница добавя налягане, а долната действа като стетоскоп, отчитайки реалните стойности на налягането чрез пулсови вълни.

Предимства на апаратите на RAYCOME: • При сравнение с MERCURY сфигмоманометъра се постига същата висока точност, но се избягва употребата на живак, отчитане на показанията от субективния фактор и неудобството при мобилното му използване.

КЛИНИЧЕСКИ ТЕСТВАН (ESH ПРОТОКОЛ) Точността е клинически тествана според протоколите на Европейската Организация по Хипертония (ESH) и е препоръчан за професионална употреба от кардиолози.

РАЗЛИЧНИ РЕЖИМИ НА РАБОТА (MAP – main arterial preassure) режим за експертна оценка, 3 продължителни режима на измерване за редуциране на отклонения, режим за установяване на ежедневен график за измерване с напомняне за по-стриктен контрол.

• Единствено апаратите на RAYCOME измерват директно стойностите на самото кръвно налягане и измерените стойности не се влияят от наличието на аритмия.

• Единствено апаратите на RAYCOME имат режим на измерване МАР, при който показват стойностите на налягането на кръвта в главната артерия.

Габрово 5300, ул. “Янтра” 8, +359 66 803 521, +359 888 535 694, office@pelikan-dtm.bg, www.pelikan-dtm.bg

КАРДИОЛОГИЯ

Фиг. 3 Специфична таргетна терапия

ронарна болест е показано провеждане и на коронарна ангиография (СКАГ). Стандартните протоколи при пациенти с БАХ изи­ скват провеждане на вазореактивен тест с азотен оксид (NO), като критериите за положителен тест са спад на mPAP<10 mmHg и задържане на mPAP<40 mmHg с увеличен или непроменен сърдечен дебит[4]. Вазореактивният тест е показан в случаите на идиопатична БАХ, наследствена БАХ и медикамент-индуцирана БАХ. Като пациенти с положителен тест се отчитат респондерите със спад на mPAP<10 mmHg, които са показани за лечение с калциеви антагонисти и са с по-добра прогноза[8]. ТЕРАПИЯ Съвременната терапия за БАХ може да се раздели в няколко категории: • Стандартна терапия - с кислород, диуретична терапия при липса на категорични критерии за включването на такава при пациенти без клиничен застой до ултрафилтрация при пациенти с рефрактерна СН, минералкорикоидни рецепторни антагонисти[4,15]. Антикоагулантна профилактика с вит. К антагонисти е показана при IPAH, CTH – PAD, индуцирана от медикаменти БАХ при липса на категорични данни за необходимостта и при липса на строги индикации – предсърдно мъждене, белодробен тромемболизъм[4,15].

• Специфична – ендотелин рецепторни антагонисти (endothelin receptor antagonists/ ERA), фосфодиестеразни инхибитори/ 24 І Medical Magazine | юли 2021

• • • •

phosphodiesterase inhibitors/PDE-5i, простациклинови препрати и техните аналози, както и стимулатори на гуанилат циклазата. Сред най-новите медикаменти е селексипаг - перорален Простациклинов IP-рецепторен агонист, чийто терапевтичен ефект в момента се оценява[4,16] (Фиг. 3). Интервенционална – атриална септостомия (създаването на шънт на междупредсъдно ниво). Хирургична – анастомоза на Potts (връзка между лява белодробна артерия и десцендентна аорта). Чрез устройства – сърдечна ресинхронизираща терапия (cardiac resynchronisation therapy/CRT)[17]. Мост към белодробна трансплантация (bridging терапия) - веноартериална екстракорпорална мембранна оксигенация/venoarterial extracorporeal membrane oxygenation (VA ECMO) и белодробна трансплантация[15].

Важен момент при диагностицирането и проследяването на тези болни е периодичната оценка на риска (нисък, умерен и висок) на базата на клинични, лабораторни и образно-диагностични критерии[4] с пряко въздействие върху оптимизирането на специфичното лечение. От проведените общо 41 рандомизирани клични проучвания до 2015 г. с общо 9061 случаи на БАХ[16] са посочени следните изводи, включени като препоръки в съвременните протоколи за лечение.

• При пациенти в NYHA II – III ФК, непровеждали до този момент лечение със специфична терапия, монотерапията успява да подобри функционалния капацитет, хемодинамичните показатели и изхода в сравнение с нелекувани пациенти.

• Двойната комбинирана терапия успява да подобри функционалния капацитет, хемодинамичните показатели и изхода при пациенти, непровеждали до този момент лечение, в сравнение с монотерапия при нелекувани пациенти.

• При пациенти, провеждащи лечение, включването на допълнителен медикамент подобрява функционалния капацитет, хемодинамичните показатели и изхода в сравнение с пациенти, продължаващи лечението по схема на досегашната терапия. Любопитна тенденция в последните години е включването на медикаменти за лечение на неопластични заболявания на базата на канцероподобната теория за развитие на БАХ. Обсъжда се и положителен ефект на колхицина върху т-тубулната организация на ДК с подобряване на помпена й функция, както и обратно развитие на съдовото ремоделиране[18]. ЗАКЛЮЧЕНИЕ Белодробната артериална хипер-

тония представлява тежко, бързо прогресиращо и мултисистемно заболяване, засягащо хора в активна възраст. Съвременните научни разработки за разгадаване на патогенезата на заболяването водят до създаването на високоспецифични

терапии с положителен ефект върху прогнозата и качеството на живот при тези пациенти. Ключов фактор за по-добрата преживеямост все още остава навременната диагноза и стриктното проследяване в експертните центрове.

ИЗПОЛЗВАНА ЛИТЕРАТУРА: 1. Gérald Simonneau, David Montani, David S. Celermajer, Christopher P. Denton, Michael A. Gatzoulis, Michael Krowka, Paul G. Williams, Rogerio Souza – Haemodynamic definitions and updated clinical classification of pulmonary hypertension - European Respiratory Journal 2019 53: 1801913; DOI: 10.1183/13993003.01913-2018 2. H.W. Farber, D.P. Miller, A.D. Poms, et al.

- Five-year outcomes of patients enrolled in the REVEAL Registry. -Chest, 148 (2015), pp. 1043-1054 -http://dx.doi.org/10.1378/ chest.15-0300 3. Kovacs G, Berghold A, Scheidl S, et al.- Pulmonary arterial pressure during rest and exercise in healthy subjects: a systematic review. Eur Respir J 2009; 34: 888–894.

4. 2015 ESC/ERS Guidelines for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension 5. Marius M. Hoeper, J. Simon R. Gibbs - The changing landscape of pulmonary arteri-

al hypertension and implications for patient care - European Respiratory Review 2014 23: 450-457; DOI: 10.1183/09059180.00007814 6. Hoeper MM, Huscher D, Ghofrani HA, et al - Elderly patients diagnosed with idiopathic pulmonary arterial hypertension: results from the COMPERA registry. Int J Cardiol 2013; 168: 871–880 7. Jacobs W, van de Veerdonk MC, Trip P, et al.- The right ventricle explains sex differences in survival in idiopathic pulmonary arterial hypertension. Chest 2014; 145: 1230–1236 8. Danchen Wu, Stephen L. Archer - Pulmonary hypertension begets pulmonary hypertension: mutually reinforcing roles for haemodynamics, inflammation, and cancer-like phenotypes - Cardiovascular Research, Volume 111, Issue 1, 1 July 2016, Pages 1–4, https://doi.org/10.1093/cvr/cvw110 9. Norris S. H. Lan, Benjamin D. Massam, Sandeep S. Kulkarni,and Chim C. Lang - Pulmonary Arterial Hypertension: Pathophysiol-

ogy and Treatment -Diseases. 2018 Jun; 6(2): doi: 10.3390/diseases6020038 10. Galambos C, Sims-Lucas S, Abman SH, et al.- Intrapulmonary bronchopulmonary anastomoses and plexiform lesions in idiopathic pulmonary arterial hypertension. Am J Respir Crit Care Med 2016; 193: 574–576 11. Б. Георгиев, Е. Костова, А. Александров, Н. Гочева .Новите възможности за терапия на белодробната артериална хипертония при синдрома на Айзенменгер.( A Clinical Perspective in a New Therapeutic Era of Pulmonary Arterial Hypertensio). Наука кардиология. 2010.

12. Anton Vonk Noordegraaf, Kelly Marie Chin, François Haddad, Paul M. Hassoun, Anna R. Hemnes, SusanRoberta Hopkins, Steven Mark Kawut, David Langleben, Joost Lumens, Robert Naeije - Pathophysiology of the right ventricle and of the pulmonary circulation in pulmonary hypertension: an update - European Respiratory Journal 2019 53: 1801900; DOI:

10.1183/13993003.01900-2018 13. Lumens J, Arts T, Marcus JT, et al. -Early-diastolic left ventricular lengthening implies pulmonary hypertension-induced right ventricular decompensation. - Cardiovasc Res 2012; 96: 286–295.

14. Archer SL, Fang YH, Ryan JJ, Piao L. Metabolism and bioenergetics in the right ventricle and pulmonary vasculature in pulmonary hypertension. Pulm Circ 2013;3:144–152.

15. Marius M. Hoeper, Raymond L. Benza, Paul Corris, Marc de Perrot, Elie Fadel, Anne M. Keogh, Christian Kühn, Laurent Savale, Walter Klepetko - Intensive care, right ventricular support and lung transplantation in patients with pulmonary hypertension -European Respiratory Journal 2019 53: 1801906; DOI: 10.1183/13993003.01906-2018 16. Nazzareno Galiè, Richard N. Channick, Robert P. Frantz, Ekkehard Grünig, Zhi Cheng Jing, Olga Moiseeva, Ioana R. Pres-

ton, Tomas Pulido, Zeenat Safdar, Yuichi Tamura, Vallerie V. McLaughlin - Risk stratification and medical therapy of pulmonary arterial hypertension - European Respiratory Journal 2019 53: 1801889; DOI: 10.1183/13993003.01889-2018 17. Berend E. Westerhof, Nabil Saouti, Willem J. van der Laarse, Nico Westerhof, Anton Vonk Noordegraaf -Treatment strategies for the right heart in pulmonary hypertension Cardiovascular Research, Volume 113, Issue 12, October 2017, Pages 1465–1473, https:// doi.org/10 18. Kurt W. Prins, Lian Tian, Danchen Wu, Thenappan Thenappan, Joseph M. Metzger, and Stephen L. Archer - Colchicine Depolymerizes Microtubules, Increases Junctophilin‐2, and Improves Right Ventricular Function in Experimental Pulmonary Arterial Hypertension - Journal of the American Heart Association -https://doi.org/10.1161/ JAHA.117.006195.

[www.medmag.bg ] 25

КАРДИОЛОГИЯ

Вторична профилактика на остър коронарен синдром

Св. Сардовски МЦ "Аргомедика" - София

След преживяан остър коронарен синдром (ОКС), рискът от последващ сърдечно-съдов инцидент остава значително висок. Според ретроспективно кохортно проучване при над 100,000, преживели ОКС, риск от комбинираните събития- нефатален миокарден инфаркт, нефатален мозъчен инсулт и сърдечно-съдова смърт е бил 18.3% през първата година след ОКС. За нереализиралите такова събитие през първата година, риска е 20% за следващите 36 месеца[1]. Поради това, пациентите, преживели остър коронарен синдром (STEMI или NSTEMI), подлежат на по-нататъшно лечение и мерки, с цел намаляване риска от последващ миокарден инфаркт или друго съдово засягане.

ОТКАЗ ОТ ТЮТЮНОПУШЕНЕ Напълно отвикване, както и избягване на излагане на тютюнев дим.

• Всички пациенти следва да бъдат съветвани да се откажат от този навик.

• Подпомагане на пациента чрез консултиране и разработване на план за отвикване.

• Проследяване, насочване към специални програми или фармакотерапия.

• Призоваване на пациента да не се излага на тютюнев дим на работното място и у дома. ДИЕТА • Съветвайте пациентите да спазват т.нар. Средиземноморска диета - пълнозърнести продукти (като основна форма на въглехидратите), плодове и зеленчуци, нехидрогенни ненаситени растителни мазнини (като преобладаващата форма на мазнините), вместо сирена и масло, по-малко месо, повече риба.

• Не препоръчвайте да се използват следните добавки: ▪ омега-3 мастни киселини на капсули или продукти (от риба, рибено масло, хранителни добавки или растителни източници). Ако пациентите изберат да вземат такива, имайте предвид, че няма данни за вреда от тях, освен при бременни и кърмещи, при които трябва да се ограничи приемът им, за да се мини26 І Medical Magazine | юли 2021

мизира излагането на метилживак.

▪ съдържащи бета-каротен, антиоксиданти (витамин C или Е), фолиева киселина • Леката до умерена алкохолна консумация (5-25 г/дневно) се асоциира с понижение честотата на сърдечно-съдовата, както и на общата смъртност. Мета-анализ от Costanzo и съавт. показа J-образната крива зависимост между алкохолна консумация и смъртност: консумацията на приблизително 26 г дневно чист алкохол, се асоциира с максимална защита срещу сърдечно-съдова смъртност, а 5-10 г дневно с максимална защита срещу смъртност от всякаква причина[2]. ФИЗИЧЕСКА АКТИВНОСТ Цел: физическа активност минимум 150 мин./седмично за минимум 5 дни в седмицата и до степен достигане чувство на лек задух (умерена итензивност). Съветвайте пациентите, които не са активни до това ниво, да увеличават физическата си активност постепенно, стъпка по стъпка с цел достигане на оптимални нива. Запомнете, че "някаква физическа активност е по-добре от никаква" и "повече физическа активност води до допълнителни ползи"[6]. Препоръчва се: • Стартиране максимално рано на сърдечно-съдова рехабилитация още преди дехоспитализация.

• Включване в програми за сърдечно-съ-

•

•

•

•

дова рехабилитация в рамките на 10 дни след изписването. Упражняването трябва да бъде предимно аеробно (ходене, каране на колело, плуване), допълнено от дейности за мускулна сила (фитнес). Интензивността на тренировката трябва да бъде умерена (бърз ход 1.5 км за 15-20 минути или 4-6 km / h) за повечето хора и с по-нисък интензитет за тези, които не могат да поддържат такава скорост на ходене Продължителността на упражнението трябва да се състои от ~ 30-40 минути непрекъсната или натрупана физическа активност, през повечето и за предпочитане всички дни от седмицата (поне 150 минути седмично). Препоръчва се постепенно увеличаване на обема на упражняване, като се насърчават минимум 2 дни седмично леки упражнения за резистентност, включващи главните групи на мускулите и предназначени да поддържат или повишават мускулната сила и издръжливост (лицеви опори, набирания на лост, леки тежести).

СЕКСУАЛНА АКТИВНОСТ • След пълно възстановяване от миокарден инфаркт, не се увеличава рискът от повторен инфаркт спрямо здрави хора.

• Обикновено 4 седмици след по-протрахирано възстановяване, сексуалната активност може да бъде възстановена, както преди това.

• Третиране на еректилна дисфункция с фосфодиестеразни инхибитори може да се обсъди за пациенти в добро общо състояние и не по-рано от 6 месеца след преживян миокарден инфаркт. Тази група лекарства трябва да се избягва при терапия с нитропрепарати. КОНТРОЛ НА ТЕЛЕСНАТА МАСА Цел е постигане на индекс на телесната маса между 19 -25 кг/м2 и обиколка на талията под 102 см при мъжете и 89 см при жените. Американската сърдечна асоциация през 2011 г. оформи следните насоки: • Оценка на индекса на телесна маса и/или обиколката на талията при всяко посещение и стимулиране на поддържането на оптимално тегло, чрез адекватен баланс на физическа активност, прием на калории и поведенчески програми.

• Ако обиколката на талията (измерено хоризонтално в илиачния гребен) е над 35

инча (89 см) при жените и над 40 инча (102 см) при мъжете, е уместно да се предприемат промени в начина на живот и да се обсъдят стратегии за лечение на метаболитния синдром.

• Първоначалната цел на терапията за отслабване трябва да бъде намаляване на телесната маса с около 10% от изходното ниво. При успех може да се опита по-нататъшна редукция на теглото, ако има показания. Поддържането и подобряването на добра спортна форма, води до понижение на сърдечно-съдовата и общата смъртност. Ето защо, е редно насърчаването за редовно физическо натоварване, независимо от възрастта, независимо и от постиганата „идеална“ телесна маса[7]. КОНТРОЛ НА АРТЕРИАЛНОТО НАЛЯГАНЕ • Прицелните стойности са под 140/90 mm Hg или 130/80 mm Hg при наличие на диабет или хронично бъбречно заболяване.

• Редно е при всички пациенти да се инициира промяна в начина на живот, контрол на теглото, увеличаване на физическата активност, ограничаване на алкохолната свръхупотреба, намаляване на консумацията на сол и повишена консумация на пресни плодове, зеленчуци и нискомаслени млечни продукти.

• При пациенти с артериално налягане над 140/90 mm Hg (или 130/80 mm Hg при лица с хронично бъбречно заболяване или диабет), е нужно включване на антихипертензивна терапия, за да се постигне таргетната стойност. ЛИПИДЕН ПРОФИЛ Необходимо е при всички пациенти да се вземат и поддържат следните мерки: • Промяна в хранителния режим: намаляване на приема на наситени мазнини (до <7% от общите калории) (вж. забележка по-горе), на транс-мастните киселини и холестерола (до <200 мг дневно).

• Добавянето на растителни станол/стероли (2 г дневно) и целулоза (>10 г дневно), понижава допълнително нивото на LDL-холестерола.

• Насърчаване на ежедневна физическа активност и контрол на теглото. За да се насърчи спазването на предписаната терапия, лекарят трябва да обсъди с пациента рисковете от рецидив на симптоматикта и какво е значението на лекарствата в хода на заболяването. [www.medmag.bg ] 27

КАРДИОЛОГИЯ

При пациенти с остър коронарен синдром е нужно да се оцени липидният профил в рамките на 24 часа от хоспитализацията. При тях е нужно иницииране на терапия за понижаване на липидите, като доскоро се препоръчваше достигане на определени таргентни нива на холестерола, описани по-долу: • Нивото на LDL-холестерола трябва да бъде <100 mg/dL • По-нататъшно намаляване на нивото на LDL-холестерол до <70 mg/dL също е уместно.

• При изходно ниво на LDL холестерола 100 mg/dL също е необходимо започване на липидо-понижаваща лекарствена терапия.

• Ако пациентът е вече на терапия и LDL-холестерол е 100 mg/dL е уместно потеницирането и с добавяне на друг медикамент (езетимиб).

• Ако изходното ниво LDL холестерол е 70100 mg/dL, понижение на LDL-холестероловото ниво <70 mg/dL е разумно.

• Ако нивата на триглицеридите са 200-499 mg/dL, нивото на non-HDL-холестерола трябва да е <130 mg/dL. • По-нататъшно намаляване на нивото на non-HDL холестерола <100 mg/dL също е уместно. Терапевтичните възможности за намаляване на нивото на non-HDL-холестерола са както следва: • Интензифицирана LDL холестерол-понижаваща терапия със статин.

• Ниацин (след започване на LDL-холестерол понижаваща терапия).

• Фибрати (след започване на LDL-холестерол понижаваща терапия). През 2011 г. The National Heart, Lung, and Blood Institute (NHLBI) of the National Institutes of Health спря клинично изпитване, проучващо действието на висока доза ниацин с удължено освобождаване, прибавена към статиновия режим при хора със сърдечна-съдови заболявания, тъй като ранните данни не показаха редукция на риска от сърдечно-съдови събития, включително инфаркт и инсулт[8].

AIM HIGH study проучва ефекта от прибавянето на висока доза ниацин с удължено освобождаване към стандартната статиновата терапия сред пациенти с риск от сърдечно-съдови инциденти, въпреки добре контролирания LDL-холестерол. Резултатите показват увеличение на HDL-холестерола и 28 І Medical Magazine | юли 2021

понижение на триглицеридите спрямо монотерапия със статин. Въпреки това обаче комбинираното лечение не води до редукция на фаталните или нефатални инфаркти, инсулти, честотата на хоспитализациите по повод остър коронарен синдром или реваскуларизация на коронарни и мозъчни артерии. Изводът от AIM HIGH study е, че пациенти с атеросклеротични сърдечно-съдови заболявания и LDL-холестеролови нива под 70 mg/dL (1.81 mmol/l) нямат клинична полза от добавянето на ниацин към статиновия режим, въпреки значителните подобрения в липидния профил[9]. Изследване на Mills и сътрудници, предполага, че интензифицираният прием на статин намалява риска от нефатални събития (исхемична болест на сърцето и нефатален инфаркт на миокарда) и може да има роля за намаляване на смъртността[10]. Въпреки това ползите от високи дози статини трябва да се съобразят с риск от изява на миопатия, включително рабдомиолиза, при високодозовата терапия. Поради тези нови данни през 2013 г. бе публикуван ACC/AHA guideline on the treatment of blood cholesterol to reduce atherosclerotic cardiovascular risk in adults[11], който има следните препоръки: • Не дава точно определени таргентни нива за холестерола. По-скоро предлага три режима на статинова терапия: интензивен, с който се очаква намаление на LDL-холестерол с над 50%, чрез мощните аторвастатин (40-80 мг) и розувастатин (20-40 мг), умерено-интензивен (наполовина дозите, заедно със симвастаин 20-40 мг, правастаин 40-80 мг, флувастатин 80 мг) с очаквано намаление на LDL-холестерол от 30 до 50% и лек режим с намаление на LDL-холестерол под 30% от изходните стойности.

• За вторична профилактика трябва да се започне интензивния статинов режим при пациентите под 75 години, ако няма противопоказания.

• При пациентите с противопоказания за горния режим или получаващи странични действия от него се преминава на умерено интензивния режим. По принцип трябва да се достига максимално толерираният режим.

• При пациентите над 75 години е разумно

•

•

•

•

да се продължи статиновата терапия, като се имат предвид полза/риск от съответните режими и това се обсъди с пациента, като трябва да се предпочита умерено интензивния режим. При недостатъчно очакван ефект от статиновата терапия, се препоръчва да се засили спазването от пациента на терапевтичния и диетичния режим и да се мисли за вторични причини (хипотиреоидизъм и др). Нестатиновата терапия, сравнена със статиновата, не дава приемлива риск-редукция, особено отнесена към потенциалните им странични действия. Фенофибратите могат да се обмислят в комбинция със статини (само с лекия и умерен режим), само ако очакваната полза е по-голяма от потенциалната вреда, например при нива на триглицериди над 6 ммол/л за намаляване риска от панкреатит. Освен това пациенти с много високи нива на триглицеридите не трябва да консумират алкохол. Употребата на жлъчна киселина е относително противопоказано когато триглицеридите са >200 mg/dL. Комбинацията от високи дози статини плюс фибрат може да увеличи риска от тежка миопатия, затова статиновата доза трябва да се поддържа възможно най-ниска в тази комбинация. По принцип няма данни поддържащи рутинната употреба на нестатини самостоятелно или в комбинация с тях на статини.

Европейските препоръки от 2016 г., относно липидното поведение, се различават от американските, като има посочени таргетни нива: • Целта е достигане на LDL-C <1.8 mmol/L или поне 50% редукция от изходното ниво, при LDL-C над 1,8 mmol/L. • Хранителни добавки, съдържащи екстракт от червен ориз може да се обсъждат за тези пациенти, които не толерират статини.

• Появиха се и нов клас медикаменти, т. нар. PCSK9 (моноклонални антитела evolocumab, alirocumab, bococizumab), които понижават LDL близо с 50-60%, независимо от базисната статинова терапия Кандидати за лечение с тези антитела са пациентите на максимално толерирана статинова терапия, недостигащи прицелните нива на LDL, както и тези нетолериращи статини[12].

ДИАБЕТ Цел при лечението на диабета е поддържане на стойностите на гликирания хемоглобин (HbA1c) под 7%.

• Иницииране на промени в начина на живот и фармакотерапия за постигане на близо до нормалното ниво на HbA1c.

• Промяна на другите рискови фактори (физическа активност, контрол на теглото, контрол на артериалното налягане, липиден профил), както е препоръчано по-горе.

• Съвместно проследяване от личния лекар и ендокринолога. АНТИАГРЕГАНТИ И АНТИКОАГУЛАНТИ • Иницииране на доживотен прием на аспирин в доза 75-162 мг дневно при всички пациенти при липса на противопоказания. При пациентите след коронарна байпас хирургия, аспиринът трябва да започне в рамките на 48 часа след операцията за намаляване на риска от тромбоза на графта.

• Уместно е продължаване на двойната антиагрегантна терапия за 12 месеца при пациенти с миокарден инфаркт и осъществен аорто-коронарен байпас • При непоносимост към аспирин, клопидогрелът е алтернативна монотерапия.

• При остър коронарен синдром (STEMI и NSTEMI) двойната антиагреганта терапия Тикагрелор 90 мг в режим 2х90 мг дневно с ниски дози Аспирин за 12 месеца е предпочитана при липса на противопоказания.

• Клопидогрел 75 мг дневно в комбинация с аспирин за период от 12 месеца при пациенти с остър коронарен синдром или перкутанна коронарна интервенция с имплантация на стент е друга опция за лечение.

• Използване на индиректни антикоагуланти (синтром, варфарин) в съчетание с аспирин и/или клопидогрел е свързана с повишен риск от кървене и следва внимателно да се отчете тромбоемболичният и кардиоваскуларният риск.

• При пациенти с показания за антикоагулация (предсърдно мъждене или трептене), за предпочитане са NOAC (новите орални антикоагуланти) спрямо титриране на дозата на Синтром за постигане на стойност на протромбиновото време (INR) между 2.0-3.0.

• При липса на голям риск от кървене, e редно продължаване на антикоагулацията с NOAC и двойна антиагрегантна терапия след перкутанна балонна ангиопластика [www.medmag.bg ] 29

КАРДИОЛОГИЯ

или след байпас хирургия за поне 1-3 месеца, като след това или при начален висок риск от кървене, се предпочита един антиагрегант, заедно с антикоагуланта.

• Комбинирането на Синтром/Варфарин с Тикагрелор и Празугрел не е проучено и следва да не се прилага в практиката понастоящем.

• 12 месеца след ОКС при показания за антикоагулация е редно да се оцени нуждата от антиагрегантна терапия. НЕСТЕРОИДНИ ПРОТИВОВЪЗПАЛИТЕЛНИ СРЕДСТВА (НСПВС) • Голямо американско кохортно проучване показа, че лечението с нестероидни противовъзпалителни средства (НСПВС) при пациенти с предшестващ мио­ карден инфаркт, е свързано с повишен риск от смърт и повторен миокарден инфаркт, независимо от продължителността на прием и не се препоръчва при тази популация[13]. Ето защо, употребата на НСПВС следва да бъде ограничена. БЛОКЕРИ НА РЕНИН-АНГИОТЕНЗИНАЛДОСТЕРОНОВАТА СИСТЕМА АСЕ-ИНХИБИТОРИ • Иницииране на доживотна терапия при всички пациенти с лево-

камерна фракция на изтласкване ≤40% и при тези с високо артериално налягане, диабет или хронична бъбречна болест, освен ако няма противопоказания.

• Обсъждане на нуждата при всички други пациенти.

• Употребата на АСЕ-инхибитори следва да се разглежда като опция при пациентите с по-нисък риск, с нормална левокамерна систолна функция, при които сърдечно-съдовите рискови фактори са добре контролирани и е проведена реваскуларизация.

AНГИОТЕНЗИН РЕЦЕПТОРНИ БЛОКЕРИ • При пациенти с непоносимост към АСЕ инхибитори, които имат сърдечна недостатъчност или са с преживян миокарден инфаркт и левокамерна фракция на изтласкване ≤40%, I (А).

• При други пациенти с непоносимост към АСЕ инхибитори.

• Не се препоръчва комбинация с АСЕ-инхибитори. АЛДОСТЕРОНОВА БЛОКАДА • При пациенти, преживели миокарден инфаркт без значителна бъбречна дисфункция (креатинин под 2.5 мг/дл при мъже и 2.0 мг/дл при жени) или хиперкалиемия (калий под 5 мЕкв/л), които вече са на терапия с АСЕ инхиби-

тор и бета-блокер и имат левокамерна фракция на изтласкване ≤40% или диабет, или сърдечна недостатъчност. БЕТА-БЛОКЕРИ • При липса на противопоказания, терапията с бета-блокери следва да продължи за неопределено време при всички пациенти, преживели остър коронарен синдром и с левокамерна дисфункция, със или без симптоми на сърдечна недостатъчност.

• При пациентите без левокамерна дисфункция, няма ясна полза от продължителната терапия с бета-блокери, но може да бъде обсъдена и при всички останали пациенти с коронарна или друга съдова болест или диабет поне за 12 месеца, освен ако няма противопоказания.

• При противопоказания за прием на бета-блокери в съображение влизат верапамил и дилтиазем ПОСТИГАНЕ НА ПЪЛНА РЕВАСКУЛАРИЗАЦИЯ Препоръча се на всеки пациент, преживял ОКС да се прецени нуждата от последваща реваскуларизация. Целта е постигане на пълна реваскуларизация, която заедно с оптимална медикаментозна терапия намалява нежелани бъдещи сърдечни усложнения.

ИЗПОЛЗВАНА ЛИТЕРАТУРА: 1. Jernberg T et al., Cardiovascular risk in post-myocardial infarction patients: nationwide real world data demonstrate the importance of a long-term perspective, Eur Heart J. 2015 May 14;36(19):1163-70 2. [Best Evidence] Costanzo S, Di Castelnuovo A, Donati MB, Iacoviello L, de Gaetano G. Alcohol consumption and mortality in patients with cardiovascular disease: a meta-analysis. J Am Coll Cardiol. Mar 30 2010;55(13):1339-47.

3. de Souza RJ, Mente A, Maroleanu A, et al. Intake of saturated and trans unsaturated fatty acids and risk of all cause mortality, cardiovascular disease, and type 2 diabetes: systematic review and meta-analysis of ob-

30 І Medical Magazine | юли 2021

servational studies. BMJ. 2015;351:h3978 4. Miller V, Mente A, Dehghan M, et al.

Fruit, vegetable, and legume intake, and cardiovascular disease and deaths in 18 countries (PURE): A prospective cohort study. Lancet 2017;DOI:10.1016/ S01406736(17)32253-5 5. .Mente A, Dehghan M, Rangarajan S et al. Association of dietary nutrients with blood lipids and blood pressure in 18 countries: A cross-sectional analysis from the PURE study. Lancet Diabetes Endocrinol 2017;DOI:10.1016/ S22138587(17)30283-8 6. Sattelmair J, Pertman J, Ding EL, et al. Dose response between physical ac-

tivity and risk of coronary heart disease: a meta-analysis. Circulation. Aug 16 2011;124(7):789-95 7. Lee DC, Sui X, Artero EG, Lee IM, Church TS, McAuley PA, et al. Long-term effects of changes in cardiorespiratory fitness and body mass index on all-cause and cardiovascular disease mortality in men: the aerobics center longitudinal study. Circulation.

Dec 6 2011;124(23):2483-90.

8. NIH News. NIH stops clinical trial on combination cholesterol treatment. National Institute of Health. Available at http://www.nih.gov/news/health/ may2011/nhlbi-26.htm. Accessed October 10, 2014

9. Niacin in Patients with Low HDL Cholesterol Levels Receiving Intensive Statin Therapy. N Engl J Med. Nov 15 2011; 10. Mills EJ, O'Regan C, Eyawo O, et al. Intensive statin therapy compared with moderate dosing for prevention of cardiovascular events: a meta-analysis of >40 000 patients.

Eur Heart J. Jun 2011;32(11):1409-15.

11. Stone NJ, Robinson JG, Lichtenstein AH, Bairey Merz CN, Blum CB, Eckel RH, Goldberg AC, Gordon D, Levy D, LloydJones DM, McBride P, Schwartz JS, Shero ST, Smith SC Jr, Watson K, Wilson PWF. 2013 ACC/AHA guideline on the treatment of blood cholesterol to reduce atherosclerotic cardiovascular risk in

adults: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. J Am Coll Cardiol 2014;63:2889–934 12. 2016 ESC/EAS Guidelines for the Management of Dyslipidaemias, European Heart Journal (2016) 37, 2999–3058 13. Schjerning Olsen AM, Fosbol EL, Lindhardsen J, et al. Duration of treatment with nonsteroidal antiinflammatory drugs and impact on risk of death and recurrent myocardial infarction in patients with prior myocardial infarction: a nationwide cohort study. Circulation. May 24 2011;123(20):2226-35.

Код по НЗОК

A493/21.10.2010

BF 181

Лекарствен продукт, отпуска се по лекарско предписание. Дата на последно одобрена КХП: 27.09.2016 За повече информация: ТП ЕГИС ФАРМАСЮТИКЪЛС София 1113, ул. Александър Жендов 6, ет. 6, тел.: 02/987 60 40, www.egis.bg

КАРДИОЛОГИЯ

С. Статков1, А. Алексиев2 1 ОККР Банкя към МБАЛ НКБ 2 Началник отделение ОККР Банкя към МБАЛ НКБ

Ключови думи: възраст, пациенти, кардиохирургия, екстракорпорално, усложнения

Проблеми на оперираното сърце В последните години на двайсети век и началото на новото столетие сме свидетели на невероятно бързо развитие на науката, технологиите и техниката в медицината. Кардиохирургията и кардиологията са част от този прогрес. Това даде възможност да се прави голяма по обем, с висока достоверност и безопасна диагностика, както и да се реализират технически и инструментално сложни хирургични интервенции. Технологичният напредък даде в ръцете ни арсенал, с който да се намесваме с успех при по- тежки клинични случаи при хора в напреднала възраст над 65 години. Напредналата възраст винаги е била самостоятелен рисков фактор при каквато и да е хирургична интервенция, но в областта на кардиохирургията, когато се работи основно върху „спряло“ сърце това е особено предизвикателство. Друг съществен риск при пациентите над 65-годишна възраст са множеството съпътстващи основното заболявания или т.нар. коморбидност. Независимо от съвременната техническа въоръженост и огромен технологичен арсенал, с който разполагаме, за да вземем своите диагностични и лечебни решения от съществено значение е да познаваме основните принципи на Екстракорпоралното кръвообращение (ЕКК) и възможните усложнения по време на сърдечната операция и след това, както и как ефективно да се намесваме за тяхното предотвратяване и отстраняване. В статията сме засегнали различни патологични процеси, тяхната етиология и варианти за отстраняването им. Само така, въоръжени с познанието ще бъдем полезни на възрастните си пациенти, които очакват от нас по-дълъг живот при по-добро качество.

К

ардихирургията е един от най-бързо развиващите се клонове в медицината с увеличаващ се брой пациенти на фона на застаряващото население и неизбежните дегенеративни сърдечни проблеми, съпътстващи старческата възраст. Значителният брой пациенти, претърпели кардиохирургия налага познаването на съпътстващите я постоперативните усложнения. С тази статия ви припомняме в резюме най-честите такива, като прилагаме схема на веригата на кардиопулмоналния байпас (Фиг. 1).

За начало ще споменем някои общи промени[1] в организма, обусловени от изкуствената циркулация, а именно: системна възпалителна реакция, 32 І Medical Magazine | юли 2021

вследствие досег на кръвта с чужда повърхност с компроментиране на имунитета; активация на комплемента, факторите на кръвосъсирването и фибринолизата с повишен капилярен пермеабилитет; секвестрация на активирани левкоцити в белия дроб; адсорбция на белтъци на чуждата повърхност и повишение на нивата на стресовите хормони. За гореспоменатите промени важна роля играе и редуцираната циркулация в малкия кръг на кръвообращението. От конкретните следоперативни промени на първо място ще разгледаме промяната в електролитите, водния баланс и алкално-киселинното равновесие[2,4]. Наблюдава се следоперативно увеличение на

екстрацелуларната течност и натрий (във връзка с интравенозните вливания по време на операцията, хипопротеинемията, нарушения пермеабилитет на съдовете и увеличено системно венозно налягане), както и редукция на нивата на калий, калций и магнезий. Това налага ограничен прием на течности в първите 48 часа – до 1000 мл дневно, както и лабораторен контрол на електролитите. От отклоненията в алкално-киселнинното равновесие (АКР) най-често се наблюдава ацидоза, която се получава вследствие на плеяда от фактори – оперативната хипоперфузия, адренергия с хипергликемия, хипотермия, хиповолемия,наличието на миокардна дисфункция, евентуално сепсис, белодробна и бъбречна патология.

При отсъствие на бъбречно заболяване леките отклонения в АКР и електролитите се коригират без лекарска намеса. При патологични отклонения използваме заместителна терапия в случай на дефицит (напр. Калиев Хлорат/Калинор, Кормагнезин/Магнерот, физиологичен р-р), а при ексцесивни нива – диуретици и замяна на прилагания физиологичен разтвор с 5% глюкоза. Важно е предварително да се отчете връзката на медикаментите, които приема пациентът с дисбаланса. Мерките при ацидоза включват увеличаването на дихателната честота, прилагане на натриев хидрогенкарбонат, вливания, прилагане на диуретици, допамин и евентуална диализа. В редките случаи на алкалоза се коригира диуретичната доза и се лекува подлежащото заболяване. На 2-ро място ще говорим за респираторните усложнения[2], имайки предвид, че постоперативна белодробна дисфункция е налична при повечето пациенти. Удачно е да се спомене, че тази честота може значително да се редуцира с прекондициониране на пациента, включ-

Верига на кардиопулмонален байпас

Кръвта изтича чрез гравитацията от кухите вени през венозната канюла във венозния резервоар. Кръвта от хирургичното поле се изпомпва в кардиотомичния резервоар и след това се дренира във венозния резервоар. Венозната кръв се оксигенира (газообмен), температурата се настройва, покачва се артериалното налягане, филтрира се и се връща в пациента чрез канюла в аортата (или във феморалната артерия). Налягането се мониторира.

ващо дихателни упражнения. Четири са основните нарушения след сърдечна операция: Алвеоларна дисфункция, причинена от: перфузирани региони на белия дроб с ателектаза; белодробен едем; инфекция; инхибиция на вазоконстрикцията от анестетици; екзацербация на белодробните нарушения след употреба на вазодилататори (като нитропрусид). Намалено централно респираторно управление поради ефекта на анестетиците и аналгетиците или причинено от периоперативен инсулт.

Намалена респираторна мускулна функция във връзка с гръдната болка, ефекта на мускулните релаксанти и потиснатата сърдечна функция. Роля играе и възрастта, наличието на обезитет и на първична диафрагмална дисфункция. Екзацербация на подлежащото хронично белодробно заболяване, причнинено от увеличеното съпротивление във въздухоносните пътища, увеличена секреция и влошен бронхит или от наличието на пневмония. Как се справяме с тези проблеми? Задължително се употребява изкуствена белодробна вентилация до изчезване на анестетичния ефект (най-често 6-18 часа). По-ранната екстубация е свързана с по-малко усложнения. Тя може да се проведе при кратко оперативно време (под 100 минути); когато са употребени ниски дози синтетични анестетици; когато е антагонизиран ефектът на миорелаксантите и най-важното – при хемодинамична стабилност на пациента с витален капацитет над 10 сс/kg. Съответно, хемодинамичната нестабилност и наличнието на малигнени аритмии или кървене могат да забавят екстубацията. Наличието на хронично белодробно заболяване налага периоперативната употреба на антибиотици, бронходилататори и при нужда-на кор[www.medmag.bg ] 33

КАРДИОЛОГИЯ

тикостероиди, а спирането на цигарите е задължително. Следващото усложнение, което ще разгледаме е хипертонията[2]. Около половината от пациентите след операция са с хипертония. По-често тя е налична при тези, които са имали история за хипертонична болест или са лекувани с бета-блокер, а когато честотата е разгледана според вида на интервенцията - най-вече след байпас операция и след оперативна корекция на изходящия тракт на лява камера. Причините за това състояние са: „рибаунд ефект“ след лечение с бета-блокер; постоперативно увеличение на катехоламините; активация на пресорните рефлекси в сърцето, коронарните и големите съдове, както и при постоперативно спадане на аортното налягане – например при корекция на аортна коарктация. Наличието на постоперативна хипертония води до увеличен риск от кървене, аортна дисекация, намалява се фракцията на изтласкване на сърцето във връзка с увеличеното следнатоварване и зачестяват случаите на миокарден инфаркт и увреда на графтовете. Това е причината за нуждата от строг контрол на артериалното налягане. Използват се бързодействащи медикаменти като нитропрусид, есмолол, лабеталол, нитроглицерин, а при персистиране на хипертонията и при пациенти с история за такава се преминава към хронично перорално лечение. Друго наблюдавано усложнение е периоперативният миокарден инфаркт[2]. Той е наличен в около 5-15% от случаите поради множество причини, главните от които са: технически проблеми по време на операцията (непълна реваскуларизация, неадекватно оперативно съхранение на миокарда, технически проблем с анастомозите и т.н.); дифузна дистална атеросклероза, спазъм на коронариите; емболия или тромбоза (вкл. на графтовете); увеличени миокардни кислородни нужди; постоперативна хемодинамична нестабилност, както и по-дълго процедурно време. Интересен факт е, че в повечето случаи графтовете не са засегнати – причината за инфаркта е несъответствието между кислородните нужди на сърцето и доставката на кислород. Превенцията се изразява в поредица от рутинни ЕКГ изследвания след операцията, както и изледване на миокардните ензими. При съмнение за мио­ карден инфаркт контролна ехокардиография 34 І Medical Magazine | юли 2021

може да се проведе по-рано от задължително насрочената, като е наложителна справката с предоперативните измервания. Диагнозата е трудна, поради подвеждащите ЕКГ, ензимни и клинични изменения в следоперативния период. За сигнификатно се счита наличието на персистиращи в серия ЕКГ излседвания Q зъбци, ST-T промени с типичната еволюция за миокарден инфаркт, а от ензимните промени съмнителни са повишението на CK – MB над 30, както и десетократно увеличение на тропонина. Регионалното нарушение в кинетиката на миокарда също спомага за диагнозата, но трябва да се отчете, че дискинезията на горната предна част на септума е стандартно налична след сърдечна операция. В диагностичния процес може да се има предвид и провеждането на сцинтиграфия. Десетократно увеличената болнична смъртност на пациентите с периоперативен миокарден инфаркт е наложила използването на профилактичната терапия с лекарства от групата на антиагрегантите, статините и бета-блокерите. Шокът и нискодебитният синдром[2] също са сред тежките следопертативни усложнения. Част от клиничната симптоматика може да е подвеждаща, тъй като студената и петниста кожа, типична за тези състояния може да се окаже следствие на оперативната хипотермия, а хипотонията не е задължително налична при нискодебитния синдром (може да се дължи на периферна вазоконстрикция). Задължителни са обаче олигоанурията (под 30 мл/час), ниският сърдечен индекс (под 2 л/мин./м2), ниската кислородна сатурация и ацидозата. Общи мерки, които могат да се предприемат, са корекцията на електролитния дисбаланс и алкално-кисленното равновесие, трансфузия до хематокрит над 30% и механична вентилация. В Таблица 1 схематично са представени хемодинамичните показатели, ехокардиографската картина и индивидуалното лечение за всяко едно от състоянията на нисък дебит и шок. Следващото усложнение, което ще разгледаме са аритмиите[2]. Те имат два пика на честота – първият е при индукцията на анестезията, отделянето от кардиопулмоналния байпас и затоплянето, а вторият – на втори до пети ден след операцията. Причините за тяхното развитие са повишеното ниво на катехоламини, диселектролитемията, исхемията и механичното дразнене на сърце-

то. Състояния, които могат да имат роля в усложняването и развитието им, когато не са коригирани са: анемия, фебрилитет, вентилаторна дисфункция, хипертония, перикардит, както и наличието на токсичен ефект на някои медикаменти. Профилактиката на тези състояния зависи от историята на пациента, като е задължителна при предходни животозастрашаващи аритмии. При нужда за конверзия на ритъма се предпочита елктроконверзията, поради нейната бързина, липса на токсичност и повтаряемост. Ще обърнем внимание на някои особености на аритмиите в постоперативния период и какво е специфичното поведение в часните случаи. Надкамерните екстрасистоли трябва да се приемат като знак за хипоксия и електролитен дисбаланс. При тяхното персистиране към терапията се добавя бета-блокер. Наличието на предсърдно трептене, поради трудния контрол на сърдечната честота налага своевременна електрическа кардиоверзия. При

предсърдното мъждене, за сметка на това (при липсата на хемодинамична нестабилност) се препоръчва забавяне на ритъма с бета-блокер. Кардиоверзия се предпочита да се извърши в периода от 7 до 10 ден, когато симпатикотонията и медиастиналното и перикардно възпаление са редуцирани. Пароксизмалната надкамерна тахикардия е рядко явление, което се контролира с вагусови прийоми и прилагането на аденозин. Камерните екстрасистоли налагат повторна оценка на електролити, хематокрит, артериално налягане, оксигенация, обемен статус, токсичност на лекарствата, които приема пациентът и да се има предвид исхемичен процес. Повлияват се от бета-блокери, нитроглицерин, временен пейсинг. Камерната тахикардия е сериозно състояние, което при продължителност над 1530 секунди налага антиаритмична терапия. При хемодинамична нестабилност се налага синхронизирана електрическа конверзия на ритъма с 5-50 W; може да се приложи болус антиаритмик (напр. Лидокаин). При

спешни условия (честота над 160, синусоидална форма на ЕКГ) може да се приложи несинхронизирана електрическа кардиоверзия. Камерното мъждене обаче винаги налага несинхронизирана електрическа кардиоверзия с 50-200 W. Неговото наличие ни кара да подозираме, че има развитие на периоперативен миокарден инфаркт, но в част от случаите се дължи на реперфузионен феномен. Наличието на Ритъм от АВ съединението с честота под 45 удара в минута най-често се дължи на оперативна травма, преходно е (до 48 часа) и се коригира с пейсинг. Брадиаритмиите са по-чести при хората в напреднала възраст и са свързани с хипотермията, оперативната травма, елевация на вагусовия тонус, а роля играе и наличието на история на пациента за синусова дисфункция. Проводните дефекти в следоперативния период са свързани в голяма степен с кардиоплегията. Лечението на брадиаритмиите се изразява в корекция на лекарствените дози и пейсиране, като има склонност за по-ранно поставяне на [www.medmag.bg ] 35

КАРДИОЛОГИЯ

постоянен пейсмейкър при възрастни пациенти, макар че роля в преценката играе и видът на операцията и подозрението за оперативно засягане на проводната система. Хемостатичните нарушения[2] трябва да се имат предвид при кардиологичните операции, тъй като досегът на кръвта с изкуствена повърхност, хемодилуцията и лечението с хепарин може да ги причинят. Най-честите от тях са тромбоцитната дисфункция и намаляване на факторите на коагулацията. Ще обърнем внимание и на някои от веществата, които приети предоперативно, могат да предразположат пациентите към кървене: Аспирин, НСПВС, тромболитични агенти, някои антибиотици (вкл. карбеницилин, тикарцилин, моксалактам, цефамандол, трета генерация цефалоспорини), декстран, амринон, хинидин, злато, фенибутазон, рибено масло. За приемливо кървене от дренажите в ранния следопративен период се счита количеството от около 100 мл/час, а при повече от 500 мл загуба на кръв за 1 час пациентът се връща на операционната маса. Лечението се изразява в прилагането на десмопресин, протамин сулфат (за антагонизиране на останалия в тъканите хепарин), замразена плазма и тромбоцитна маса. Говорейки за следоперативни усложнения, не може да не споменем инфекциите[2]. За тяхното наличие често ни алармира температурата на пациента, но тя може да е повишена до 6-ти ден, поради алтерации в кръвните компоненти след кардио­ пулмоналния байпас, а след това поради лекарствени реакции, флебит, ателектаза, БТЕ, посткардиотомен синдром. Болните са по-склонни да развиват белодробни, уроинфек-

ции и инфекции локално на мястото на оперативните рани (тук ни насочват класическите белези на възпалението – tumor, rubor, calor, dolor, а също се следи и наличието и вида на секрецията от раната). При наличие на инфекция в повечето случаи се изчаква да се изолира причинителят, за да се проведе специфично антибиотично лечение, а при нужда може да се приложи дренаж или като крайна мярка-дебридман. Превенцията на тези усложнения се прави чрез провеждането на антибиотична профилактика. Най-специфичното за кардиологичните операции усложнение е пост­ кардиотомният синдром[1]. Това е имунен феномен, възникващ 1-6 седмици след нарушаване на перикарда. Някои литературни източници го класифицират като ранен – до 1-ва седмица (свързан с оперативната травма) и късен – 1-ва до 6-та седмица (свързан с последствията от ЕКК). Профилактика на ранния посткардиотомен синдром се провежда чрез следоперативния дренаж. Симптоми и признаци, които могат да ни насочат към тази диагноза са: плеврит и/или перикардит, придружавани или не от излив, температура, отпадналост, кашлица, гръдна болка, намалена сатурация и най-тежкото усложнение - сърдечната тампонада. Това състояние се диагностицира с помощта на образната диагностика – чрез ехография или рентгенография. Има добър отговор на терапия с кортикостероиди, НСПВС, колхицин. При неповлияване се провежда пункция, частична резекция или в краен случай перикардектомия. Други усложнения[1] като инсулт, нарушения в гастро-интестиналния тракт, остра бъбречна или чернод-

робна недостатъчност са по-редки и в голямата част от случаите се развиват на фона на предходно органично заболяване и се усложняват от кървенето, хипоперфузията, хипоксията, хипотермията и употребата на аналгетици, анестетици и миорелаксанти по време на операцията. Говорейки за следоперативни усложнения е редно да споменем ролята на възрастта като рисков фактор[3], поради тенденцията за увеличаване на броя на оперирани пациенти в старческа възраст, при които има 3.7 пъти по-висока болнична смъртност. Обикновено при опериращите се пациенти няма друга алтернатива за удължаване на живота (което се случва при успешна процедура и най-вече при пациентите със запазена фракция на изтласкване). Най-добър ефект от операциите има при извършването на изолиран байпас и операция на аортна клапа, а сравнително по-лоша е прогнозата при операция на митрална клапа (особено при дефект с исхемична генеза). Важна роля за резултата имат и наличието и броят на придружаващи заболявания. В анализ на изследването APPROACH е установено, че преживямостта на пациенти със симптоматична ангина пекторис, лекувани конвенционално е 60.3% срещу 77.4% за пациентите, лекувани с PCI/bypass след 4 години при пациентите над 80 години. По-голямата част от тези пациенти съобщават за подобрено качество на живот. Като извод можем да кажем, че при правилна преценка на риска (включваща и коморбидността) и имайки предвид по-неинвазивни процедури (като хибридна реваскуларизация) операцията при пациенти в старческа възраст носи големи позитиви.

ИЗПОЛЗВАНА ЛИТЕРАТУРА: 1. КАРДИОХИРУРГИЯ справочник – Ю. П. Островский- 214-216; 263-294; 424-426.

2. Antman EM. "Medical management of the patient undergoing cardiac surgery". Heart Disease: A Textbook of Cardiovascular Medicine. Braunwald E, ed. 1991; 1670-93.

3. Cardiac surgery in the elderly patient - Ivar Friedrich, Andreas Simm, Joachim Kötting, Frank Thölen, Burkhard Fisher, Rolf-Edgar Silber- Dtsch Arztebl Int. 2009 Jun; 106(25): 416–422.

4. Key questions in cardiac surgery – Narain Moorjani, Nicola Viola, Sunil K. Ohri; 461-469.

36 І Medical Magazine | юли 2021

КАРДИОЛОГИЯ

Контралатерално надграждане (ъпгрейд) на стимулираща система (пейсмейкър) при оклузивна венозна болест

Св. Йовев1, М. Станева2, П. Симеонов3, 1 УМБАЛ „Св.Екатерина“, МУ - София 2 УМБАЛ „Пулс“ АД - Благоевград 3 Клиника по ангиология, „Аджибадем Сити Клиник УМБАЛ Токуда“ – София

Ключови думи: подкожно предстернално тунелиране (TUN), оклузия на вена субклавия, контралатерална имплантация на електрод, сърдечни имплантируеми електронни устройства (CIED - cardiac implantable electronic devices), сърдечна ресинхронизираща терапия (СРТ).

Увод. През последните години се увеличи броят на пациентите с имплантиран пейсмейкър, които имат нужда от имплантация на нов или допълнителни електроди. Това е необходимо в случаите когато има доказана дисфункция на имплантирания електрод или има необходимост от надграждане на стимулиращата система. Когато допълнителният електрод не може да се имплантира през предпочитаната ипсилатералната вена поради налична венозна оклузивна болест, един от възможните варианти за имплантирането на допълнителните електроди е използването на контралатералната вена с достъп до стимулатора с подкожно предстернално тунелиране (TUN). Цел. Целта на това ретроспективно проучване е да определи непосредствената и дългосрочна ефективност на този подход. Методи и резултати. Едноцентрово проспектовно проучване, проведено в УМБАЛ “Света Екатерина“ София. Проследяват се 71 пациенти, при които е извършено надграждане (ъпгрейд) на стимулиращата система към СРТ (сърдечна ресинхронизираща терапия), при налична венозна оклузивна болест на ипсилатералната вена, като за имплантирането на допълнителен електрод е използвна контралатерална вена с достъп до стимулатора с подкожно предстернално тунелиране. Пациентите са проследявани както за периоперативни усложнения, така и за дългосрочната ефективност на този метод. В УМБАЛ “Св. Екатерина“ София бяха извършени успешни имплантации на допълнителен електрод с използване на контралатералната вена с достъп до стимулатора с подкожно предстернално тунелиране при 7 пациента (9.8%) от тях (71% мъже). При 6 от пациента се имплантираха левокамерен електрод и при един деснокамерен дефибрилиращ електрод. Всичките пациенти бяха без значителни пероперативни усложнения. Продължителността на проследяването на пациентите беше 24 месеца + 69 (7-132) месеца. Параметрите на стимулация и сензиране останаха в рамките на нормата при 6 пациента, като при един пациент имаше покачване на прага на стимулация на 16 месец след имплантацията. Заключение. Имплантацията на електрод през контралатералната венозна система с достигане на стимулатора с подкожно предстернално тунелиране, изглежда възможен вариант при пациенти с имплантирано вече стимулиращо устройство и ипсилатерална оклудирана вена.

П

рез последното десетилетие ролята на сърдечните имплантируеми електронни устройства се увеличи забележително. Индикациите за тяхното прилагане се разшириха значително и обхващат все по-голям брой пациенти. Заедно с нарастващия брой на тези 38 І Medical Magazine | юли 2021

устройства и подобряването на преживяемостта при тези пациенти, се увеличава и степента на повторните хирургични интервенции. При пациентите с постоянна и продължителната деснокамерна върхова стимулация, може да има неблагоприятни ефекти като: индуциране на сърдечна недостатъчност и смърт.

При пациенти, при които имаме реализирана пейс-мейкърна индуцирана кардиомиопатия (ПМКМП), надграждането (ъпгрейд) към ресинхронизираща терапия е средство на избор, което изисква и имплантация на допълнителни електроди. Поради практически съображения, страната на първичната импланта-

ция е предпочитано място за въвеждане на допълнителен електрод. Наличието на оклузивна венозна болест на мястото на първичната имплантация, може да доведе до определени затруднения и въвеждането на допълнителен електрод във венозната система може да стане предизвикателство или дори да бъде невъзможно, което се среща при 5-26% от тези пациенти[1]. При случаите, когато има невъзможен венозен достъп на ипсилатералната вена, една от потенциалните възможности е имплантирането на допълнителен електрод през контралатералната вена и достигане на пейсмейкъра с подкожно тунелиране пред гръдната кост (subcutaneous pre-sternal tunneling - TUN), което е описанo за първи път от Belott[2]. Цел на настоящото проучване е да се анализират резултатите на пациенти, при които има необходимост от надграждане на стимулиращата система и има оклузия на венозната система на мястото на първичната имплантация (ипсилатерално), и допълнителният електрод се въвежда през контралатералната венозна система като достига до стимулатора на първичното място с подкожно тунелиране пред гръдната кост. Определят се както непосредствените периоперативни резултати, така и дългосрочната ефективност на този подход. МЕТОДИ И РЕЗУЛТАТИ За периода от 2017-2019 г. в УМБАЛ “Света Екатерина“ София е извършена сърдечна ресинхронизираща терапия (СРТ) при 265 пациента. 71 от пациентите са с първична имплантирана антибрадикардна стимулираща система: 49 двукухинни (DDD) и при 22 еднокухинни (VVI) устройства. От всичките 71 пациента при 63 (88.7%) са с регистрирана пейсмейкърна индуцирана кардиомиопатия (ПМИКМП). При всичките 265 пациента е уточнена анатомията на коронарния синус: при 223 (84%) пациента чрез ретроградна коронарна ангиография и при 42 (15.8%) с компютърен томограф (16 срезов). От пациентите с надграждане към СРТ, при 14 (19.7%) пациента е извършена предпроцедурна венозна ангиография, от тях при един пациент е установена венозна оклузивна болест. Общият брой на установена оклузивна венозна болест е при 12 (16%) пациенти. При трима пациенти оклузията е преодоляна чрез венозна ангиопластика и при двама пациента е извършена проксимална/медиал-

на пункция на вена брахиоцефалика (vein innominate) до мястото на оклузията. При 7 пациента поради невъзможност да се преодолее мястото на оклузията и осигуряване на ипсилатерален венозен достъп, се приложи алтернативна контралатерална имплантация на допълнителен електрод, чрез подкожно тунелиране пред гръдната кост (TUN). При 6 от пациентите с антибрадикардни устройства се имплантираха левокамерни електроди и при един пациент се имплантира деснокамерен дефибрилиращ електрод поради надграждане от СРТ към СРТ-Д (ресинхронизираща система с кардиовертер-дефибрилатор). Всички процедури, бяха извършени под локална анестезия и допълнителна седация при оформянето на TUN. При пациенти, приемали перорални антикоагуланти, терапията е спирана предпроцедурно, като са преминавали на преходното антикоагулиране или "свързване" (bridging) с нискомолекулен хепарин (LMW) или нефракциониран хепарин, който е преустановяван в периоперативния период. Пациентите приемащи директни перорални антикоагуланти (DOAC), терапията е спирана минимум 24 часа преди процедурата, без да се прилага преходното антикоагулиране или "свързване" (bridging) терапия. При всички пациенти е прилагана антибиотична профилактика, стартирана непосредствено преди процедурата. Тунелирането (TUN) се извършваше посредством пластмасов дилататор от сет за епимиокарден електрод. Подкожният тунел се оформяше от ипсилатералната страна по посока контралатерално. След оформянето на подкожния тунел, имплантираният електрод в контралатералната страна се изтегляше по посока на първичния джоб с помощта на същия дилататор и се свързваше с конектора на стимулатора. Контралатералната имплантация на допълнителен електрод, чрез подкожно тунелиране пред гръдната кост беше успешна при всички пациенти. Не се отбелязаха перипроцедурни усложнения. При един от пациентите, който беше на двойна актикоагулантна терапия по повод имплантиран интракоронарен стент, постпроцедурно на 18 час се регистрира джобен хематом, без необходимост от хирургична ревизия. [www.medmag.bg ] 39

КАРДИОЛОГИЯ

При всички пациенти, непосредствено след имплантацията е тествана функцията на пейсмейкъра, регистрираха се нормални стимулиращи и сензиращи параметри на всички имплантирани електроди. РЕЗУЛTАТИ Пациентите са проследявани на 10-и ден, 3-ти месец и на всеки 6 месеца. Проследявани са както функцията на пейсмейкъра, така и се извършваше инспекция на гръдната кост. Продължителността на проследяването на пациентите беше 24 месеца + 69 (7-132) месеца. Параметрите на стимулация и сензиране останаха в рамките на нормата при 6 пациента, като при един пациент имаше покачване на прага на стимулация на 16-ти месец след имплантацията. Максималната амплитуда на хроничния праг на стимулация при този пациент достигна до 4.2 V при дължина на вълната 0.7 ms, без стимулация на н. френикус. При нито един пациент не се регистрираха съобщения за гръден дискомфорт свързани с тунелирането (TUN). През периода на проследяването нямаше починали пациенти. Не се наблюдаваха ерозии или декубитуси по хода на надлежащата кожа над електрода, преминаващ над гръдната кост. ОБСЪЖДАНЕ Това е първото проучване в България, което разглежда и прави оценка както на периоперативните, така и на късните или отдалечени резултати, при пациенти, при които имат надграждане на стимулиращата система на фона на оклузивна венозна болест и пласирането на допълнителния електрод е осъществен чрез контралатерален достъп с подкожно предстернално тунелиране (TUN). Ресинхронизиращата терапия е една от най-бързо развиващия се дял в кардиологията, като нейната ефективност е безспорно доказана при прицелните групи пациенти, на фона на това всеки пациент, който е показан за CРТ трябва да получи ресинхронизираща терапия. Пациентите с имплантиран постоянен пейсмейкър и предстоящо надграждане към СРТ, са изложени на по-голям процент от затруднения при осъществяване на венозен достъп и пласиране на електрод. Наличието и използването на различните алтернативни подходи като: 40 І Medical Magazine | юли 2021

пункция на ипсилатерална вена субклавия или вена брахиоцефалика проксимално или медиално до мястото на оклузията, с или без надключично подкожно тунелиране[4], пункция на ипсилатерална вена югуларис с подкожно тунелиране на електрода[5], венопластика и други, дават по-голямо разнообразие и по-висока успеваемост за преодоляване при регистрирана венозната оклузивна болест. Честота на перипроцедурните усложнения при имплантация на сърдечни имплантируеми електронни устройства варира значително в зависимост от вида на устройството (напр. PPM, ICD, CRT) и е трудно да се определи, поради противоречиви дефиниции и липсата на задължително докладване, като цяло докладваните нива на усложнения варират от 3 до >10%. Рисковете, свързани с реимплантацията на пулс-генератора и/или ревизия на електрод, са различни от тези при първоначалното имплантиране, като абсолютният риск се различава значително в зависимост от това дали процедурата включва само реимплантация на генератора или е включена и ревизия и имплантация на нов електрод[3]. Степента на перипроцедурните усложнения, която наблюдавахме в настоящото проучване с прилагане на контралатерално имплантиране на електрод с подкожно тунелиране (TUN), варира в границите на допустимото. Независимо от това, не може да се изключат прояви на някои късни усложнения като например: ерозия или декубитуси на кожата, надлежаща над електрода, късна дисфункция на електрода или увреждане на електрода при предстоящи сърдечни операции със срединна торакотомия. Пациентите, включени в настоящото проучване, бяха с добре изразена подкожна тъкан, което определено намалява риска от ерозии и дисфункция на електрода. В тези случаи, допълнително може да се обсъжда и имплантация на нова стимулираща система от противоположната страна, което изисква имплантирането на три нови електрода през венозната система, което значително увеличава риска от допълнителна венозна тромбоза и по-нататъшна ендокардна и клапна увреда. Също така, по-големия брой електроди в горна празна вена, увеличава риска от развитието на синдрома на горна празна вена[5].

При по-млади пациенти контралатералният венозният достъп, може да ограничи възможностите за имплантиране на стимулираща система в контралатералната страна на по-късен етап. Прилагането на хирургичен достъп и имплантация на епимиокарден електрод, е свързан с по-висок риск, по-дълъг болничен престой и може да не са оправдани при пациенти в напреднала възраст със значителна съпътстваща заболе-

ваемост и ограничена продължителност на живота.

както и оценка на съотношението риск-полза.

В настоящия момент не съществува документиран консенсус или препоръки, за това кой метод да бъде прилаган. Успехът на процедурата до голяма степен зависи от индивидуалния опит на оператора, индикациите, които изискват надграждането и имплантацията на допълнителен електрод,

ЗАКЛЮЧЕНИЕ Имплантацията на електрод през контралатералната венозна система с достигане на стимулатора с подкожно предстернално тунелиране, изглежда възможен вариант при пациенти с имплантирано вече стимулиращо устройство и ипсилатерална оклудирана вена.

ИЗПОЛЗВАНА ЛИТЕРАТУРА: 1. Haghjoo M, Nikoo M, Fazelifar A, Alizadeh A, Emkanjoo Z, et al. (2007) Predictors of venous obstruction following pacemaker or implantable cardioverter-defibrillator implantation: a contrast venographic study on 100 patients admitted for generator change, lead revision, or device upgrade. Europace 9(5): 328-332.

2. Belott P (1983) Use of the contralateral subclavian vein for placement of atrial electrodes in chronically VVI paced patients. Pacing Clin Electrophysiol 6(4): 781-783.

3. Leonard I Ganz, Jonathan Piccini, Susan B Yeon. Cardiac implantable electronic devices: Periprocedural complications. : UpToDate Nov 2020.

4. Bosa-Odeja F, Bethencourt-Munoz M, Vergara-Torres M, Lara-Paoron A, Rodriguez-Gonzales A, et al. (2007) Upgrade of a pacemaker defibrillator to a biventricular device: the internal jugular approach in a case of bilateral subclavian veins occlusion. J Interv Cardiac Electrophysiol 19(3): 209-211.

5. Borek PP, Wilkoff BL. Pacemaker and ICD leads: strategies for long-term manage- ment. J Interv Card Electrophysiol 2008;23:59 – 72.

[www.medmag.bg ] 41

ЕНДОКРИНОЛОГИЯ

Безвкусен диабет – особености в диагностичния и терапевтичния подход

Г. Кирилов Университетска специализирана болница за активно лечение по ендокринология „Акад. Ив. Пенчев” - София

Ключови думи: централен безвкусен диабет, нефрогенен безвкусен диабет, първична полидипсия, дезмопресин.

Полиурично-полидипсичните синдроми, към които принадлежи безвкусният диабет (БД), са с различна етиопатогенеза и диагностични подходи. Интерпретацията на тестовете за неврохипофизна функция и водна обмяна невинаги е лесна задача. Включването на копептина - сурогатен пептид на вазопресина, допринесе за усъвършенстване на диагностичния алгоритъм. Целта на терапевтичната стратегия е компенсиране на вазопресиновия дефицит при централен БД, преодоляване на хормоналната резистентност при нефрогенния и отстраняване на водната интоксикация и хипонатремия при първичната полидипсия. Адипсичните варианти на БД са рискови за хипернатремия, а неконтролираното лечение с дезмопресин крие опасност от хипонатремичен синдром.

ХАРАКТЕРИСТИКА И ЕТИОЛОГИЧНИ ФОРМИ Другият диабет – безвкусният диабет (БД), e рядко ендокринно заболяване с популационна честота 1 на 25 000 души. Клинично се изявява с първична полиурия >50 мл/кг тегло/24 ч., хипотонична урина с осмолалитет (Уосм) <300 mOsm/L и жажда с ексцесивен прием на вода до 20 л/24 ч. Оставен без лечение, води до дехидратация, хиповолемия, електролитни нарушения и влошено качество на живот. Етиологията е хетерогенна и включва разнородни причини (Табл. 1): (а) неврохипофизен дефицит на аргинин-вазопресин (АВП), известен като антидиуретичен хормон – централен БД; (б) рецепторни дефекти, отслабващи действието на АВП в бъбрека - нефрогенен БД; (в) супресия на АВП от увеличен прием на течности вследствие нарушено възприятие за жажда – първична полидипсия и (г) увеличено плацентарно разграждане на АВП при бременност - гестационен БД. Идентифицирането на етиологията на БД не винаги е лесно, но то е ключово за правилния терапевтичен подход. Като пример ще посочим погрешно диагностициране на първичната полидипсия като централен БД, с което неиндицираното приложение на дез42 І Medical Magazine | юли 2021

мопресин би причинило опасна хипонатремия. АВП е главният хормонален регулатор на осмотичната хомеостаза и водното съдържание в организма. Синтезира се в специфични ядра на хипоталамуса от кодиращ вазо­ пресин-неврофизин II ген и се транспортира и съхранява в задната хипофиза, откъдето се освобождава в циркулацията от хиперосмотични и хиповолемични (барорецепторни) стимули. В дисталния нефрон на бъбрека активира вазопресиновия рецептор тип V2R и чрез специфичен аквапорин AQP2 увеличава пермеабилитета им, с което способства за концентриране на урината и запазване на водата. Максималната диуреза съответства на плазмено ниво на АВП <0.5 pmol/L; максимална концентрация на урината настъпва при стойности 3-4 pmol/L. Осмотичният праг за освобождаване на АВП е приблизително 284 mOsmol/L плазмен осмолалитет (Посм), сходен с този за отключване на жажда (281 mOsmol/L). ЦЕНТРАЛЕН (НЕВРОГЕНЕН, ХИПОТАЛАМИЧЕН) БД Той е най-честата форма с еднакво разпространение при двата пола и

във всяка възраст. На Фиг. 1 са показани патофизиологичните нарушения на вазопресиновата ос, предизвикващи централен БД. Обичайно полиуричната симптоматика се проявява след разрушаване или дисфункция на 80-90% от вазопресинергичните неврони в хипоталамуса. В проксималния хипоталамо-неврохипофизен регион невроналното увреждане е по-изразено, в сравнение с дисталното, но последното е по-често при посттравматичните и след­оперативни засягания - в 60%. Придобитите случаи са по-разпространени от вродените, а в 25% са идиопатични. Предполага се, че при последните превалира автоимунната генеза вследствие на клетъчни АВП антитела, още повече че понякога се комбинира с други автоимунни заболявания - тиреоидит на Hashimoto и пернициозна анемия. Статистиката сочи, че 40% от пациентите с тежка ЧМТ, особено децата, развиват БД, а наличието му предопределя по-висок летален риск, особено ако изявата му е в първите дни след травмата. Съобщаваната честота на постоперативния БД след хирургични интервенции на хипофизата варира в широк диапазон (1-67%), като при минимално инвазивните ен-

A. Централен (неврогенен, хипоталамичен)

Първичен

Генетичен

автозомно-доминантни мутации на АВП ген/автозомно-рецесивни мутации - DIDMOAD синдром*

Дефекти в развитието

септо-оптична дисплазия

Табл.1 Етиологична класификация на безвкусния диабет. *DIDMOAD синдром виж в текста

Идиопатичен

Вторичен (придобит)

Травми/хирургични интервенции

черепно-мозъчна травма (ЧМТ); хирургичен

Тумори

краниофарингеом; гермином; хипофизни макро­ аденоми; метастази

Възпалителни процеси

грануломатозни; саркоидоза; хистиоцитоза; неврохипофизит; синдром на Guillaine-Barre; автоимунен

Съдови процеси

аневризими; хеморагии и инфаркти; синдром на Sheehan; сърповидно-клетъчна анемия Б. Нефрогенен БД

Първичен и вторичен

Генетичен

Х-свързани рецесивни мутации на V2R гена автозомно-рецесивни мутации на AQP2 гена

Хронични бъбречни заболявания

поликистозни бъбреци; обструктивни уропатии

Електролитни нарушения

хиперкалцемия; хипокалемия

Медикаменти/осмотични диуретици

литий; фоскарнет; клозапин; демеклоциклин; цисплатина/глюкоза; манитол

Системни и съдови заболявания

амилоидоза; миелом/сърповидно-клетъчна анемия

В. Дипсогенен БД (първична полидипсия) Натрапчив прием на вода при психо-емоционални разстройства Медикаментозно обусловен Хипоталамична увреда

саркоидоза; тумори на хипоталамуса; ЧМТ; туберкулоза

Г. Гестационен БД Засилено действие на вазопресиназа

доскопски транссфеноидални операции тя е е по-ниска; транзиторните форми са в 14%, а персистиращите 3%. Преходният БД е с типично остро начало и отзвучава до седмица. Проследяването трябва да е активно, тъй като протичането е динамично и обикновено преминава през три фази – първоначално е с бърза изява, последвана от антидиуреза и хипонатремия и накрая полиуричната симптоматика се възвръща, а БД остава персистиращ. Поради факта, че вазопресиновият дефицит най-често е обратим се препоръчва лечението с дезмопресин да не започва веднага, а да се изчака и се назначи ако полиурията има продължителност >48 часа и хипернатремията и водната загуба са значителни. Приемът на хипотонични течности също е част от терапията. Задължителен е постоянният мониторинг на серумния натрий, осмолалитета и часовата диуреза.

По литературни данни нефункциониращите хипофизни аденоми и краниофарингеомите по-често се съпътстват с БД, в сравнение с други видове тумори. Съобщава се, че изобщо вътречерепните тумори причиняват БД в 23%. Съдовите увреждания на мозъка също са етиологичен фактор. Инфекции като енцефалит, криптококов, туберкулозен менингит и невросаркоидоза също допринасят за придобитите случаи на това заболяване. При панхипопитуитаризъм – хипофункция на аденохипофизата, полиуричната симптоматика първоначално е „замаскирана” от хормоналния дефицит, но излиза наяве след субституиране на кортизоловия дефицит. При вродените видове, които са твърде редки, са идентифицирани над 60 мутации в гена на вазопресин и неврофизин II, предимно в този на последния. [www.medmag.bg ] 43

ЕНДОКРИНОЛОГИЯ

Фиг. 1 Схематично представяне на хипоталамо-неврофипофизната система с патофизиологичните дефекти във вазопресиновата ос (в червено), причиняващи централен безвкусен диабет: 3 - нарушен синтез на аргинин-вазопресин (АВП) в хипоталамичните ядра (n.supraopticus и n.paraventricularis); 1 - увреждане на хипоталамо-неврохипофизния аксонален тракт, транспортиращ АВП; 2 - нарушено освобождаване на АВП от невралния лоб (задна хипофиза);

Синдромът на Wolfram (DIDMOAD), проявяващ се още в неонаталния период, е автозомно-рецесивно невродегенеративно разстройство и протича с централен БД, захарен диабет тип 1, оптична атрофия и глухота. Причината са мутации в екзон 8 на гена wolframin (WFS1). Хиподипсичният БД се наблюдава рядко и съчетава вазопресинов дефицит и намалено усещане за жажда (хипо-или адипсия), което води до недостатъчна компенсация на водната загуба и крие опасност от хипернатремия ( >150 mmol/L). Причините са свързани с нарушения в осморегулаторния механизъм, контролиращ усещането за жажда и осморегулация на АВП, тъй като двата центъра – за жажда и осморегулация, са разположени в близко съседство в хипоталамуса. Адипсичните синдроми може да възникнат след неврохирургични интервенции, особено при тези за аневризми на предната комуникативна артерия. Понеже осморецепторите се кръвоснабдяват от малките й клонове обикновено адипсията е необратима. Хиподипсичен статус е описан и при първични мозъчни тумори - краниофарингеом, пинеалом и менингеом 44 І Medical Magazine | юли 2021

или вторични процеси – метастатични, грануломатозни, съдови и травматични. НЕФРОГЕНЕН БД Основният патофизио­логичен механизъм е намалената чувствителност на бъбрека към действието на АВП. Преобладават генетичните X-свързани форми - в 90% от случаите, а причината са мутации със загуба на функция на V2R гена - в 75%. Макар и рядко има генни дефекти на аквапорин AQP2. У деца доминира наследственият бъбречен БД, докато възрастните развиват най-вече придобит. Експресията на

V2R е изключително в дисталния нефрон, където АВП реагира с рецептора и осъществява обратната реабсорбция на вода с концентриране на урината. В сравнение с централния БД полиурията при вазопресинова резистентност е по-слабо изразена <10 л/24 ч. Медикаментозният нефрогенен БД е по-чест при лечение с литий, фоскарнет и клозапин. Литият, който е широко използвано терапевтично средство при биполярни разстройства, причинява бъбречно увреждане и намалява концентрационната способност на бъбрека, най-вероятно чрез дисфункция на аквапорините. ПЪРВИЧНА ПОЛИДИПСИЯ Известна е още като дипсогенен БД и се дължи на продължителен ексцесивен прием на течности, с което се стига до водна интоксикация. Дефектният механизъм за жажда с хипердипсия и компулсивно (натрапчиво) пиене на вода често е част от симптоматиката при психиатрични разстройства. Поради това се използва и терминът психогенна хипердипсия или полидипсия. Последната може да възникне и като адапторен механизъм при лечение с антихолинергични

медикаменти, причиняващи сухота в устата. По подобен начин невролептикът фенотиазин също индуцира хипердипсично състояние. Описани са случаи на дипсогенни форми при хронични менингити, грануломатозни заболявания, множествена склероза или друга мозъчна патология. За разлика от централния БД, който е класически хиперосмоларен синдром и полиурията е първична - последица от дефицита на АВП, а полидипсията вторична, при дипсогенния БД е обратното. При последния прекомерната компулсивна консумация на вода намалява серумния осмолалалитет и вторично потиска неврохипофизната секрецията на хормона. Диференциалната диагноза между двете състояния не винаги е лесна, защото клиничният профил на първична полидипсия твърде наподобява този при централен БД, въпреки изправните функции на неврохипофизата и бъбреците. Ако диагнозата е погрешна и се касае за персистиращ дипсогенен БД, лечението с дезмопресин е рисково за развитие на хипонатремия и водна интоксикация. ГЕСТАЦИОНЕН БД Гестационният БД също е твърде рядък - 1 на 30 000 бременности. Дължи се на повишено действие на ензима вазопресиназа (цистеин аминопептидаза), инактивираща АВП. По време на бременост, особено при многоплодна, нивата на този ензим продуциран от плацентата се повишават значително (до 300 пъти), но въпреки това концентрацията на АВП остава почти нормална. Освен това при бременни осмотичният праг за освобождаване на АВП е понижен. Гестационният БД се изявява главно през третия триместър, след което отзвучава спонтанно до един месец след раждането. Някои автори считат, че честотата му е по-висока и диагностиката му е инсуфициентна, поради факта, че има „припокриване” с физиологичната полиурия при бременност, която не се счита за усложнение. СИНДРОМ НА НЕСЪОТВЕТНА АНТИДИУРЕЗА (SIADH) При разглеждане на вазопресин-де-

фицитните заболявания ще отделим внимание и на обратното състояние – хипоосмоларните синдроми, вследствие повишена активност АВП. От етиологично значение са неопластичните заболявания, белодробна патология, неврологични нарушения или неблагоприятни действия на медикаменти (опиати, сулфонилурейни препарати, диуретици, допаминови антагонисти, трициклични антидепресанти, антиконвулсанти, психостимуланти (3,4-MDMA "Ecstasy") и др. Екстремното физическо натоварване също причинява неосмотично освобождаване на АВП, редуцира бъбречния кръвоток, а последиците са антидиуреза и хипонатремия. Патофизиологичният механизим е свързан с централно стимулиране на вазопресиновата секреция и развитие на хипонатремичен синдром, който е животозастрашаващо състояние. Описани са активиращи мутации на рецептора V2R, усилващи хормоналния ефект, с нефрогенен синдром на несъответна антидиуреза. Типичната констелация при SIADH включва нисък Посм (<275 mOsm/L), хипонатремия (<130 mmol/L), нормоволемия и релативно по-високо ниво на АВП, несъответстващо на редуцирания Посм. В диференциално-диагностично отношение се има предвид и надбъбречната недостатъчност. Липсва хипотония, хиповолемия и отоци. За диагностицирането му се прилага тест с водно обременяване (20 мл/кг). Пациентите със SIADH отделят 30-40% от това количество, докато здравите за 4 часовия период на изследването екскретират 80%. Тук измерването на копептина няма диагностична стойност. За лечение на SIADH високоефективни са медикаментите от групата на ваптаните – непептидни компетитивни V2R антагонисти (Tolvaptan), чиито механизъм е да отслабват действието на АВП, да увеличават водната екскреция, но без да причиняват електролитна загуба. ДИАГНОЗА И ДИФЕРЕНЦИАЛНА ДИАГНОЗА НА БД Диагностичният подход е насочен към изследване на вазопресиновата

ос - потвърждаване или отхвърляне дефицита на АВП и уточняване етиологичната форма на БД. В диференциално-диагностично отношение се обсъждат други полиурични синдроми - при захарен диабет, първичен алдостеронизъм, първичен хиперпаратиреоидизъм, бъбречна недостатъчност и др. Директните тестове - измерване плазмените концентрациите на АВП и сурогатния пептид копептин, все още имат ограничено диагностично значение. АВП е малка и нестабилна молекула с кратък плазмен полуживот, което прави анализът му технически усложнен, скъп и трудно приложим в клиничната практика. Радиоимунологичните методи обаче са много чувствителни и специфични и позволяват определяне на концентрации съответстващи на максимална диуреза и антидиуреза. Оптимистично се гледа на измерването на копептин – молекулен фрагмент от вазопресиновия прекурсор, който се продуцира в еквимоларни количества с вазопресина и отразява нивото му в циркулацията (Фиг.

2), по аналогия със С-пептида и инсулина. Освен това главните стимули за копептина са сходни с тези за АВП. Определянето с имунохемилуминисцентен метод е улеснено поради по-голямото молекулно тегло и по-високата му кръвна концентрация. Прагови нива <2.6 pmol/l корелират с АВП дефицит, а стойности >20 pmol/l има при нефрогенния БД. Със съотношението копептин/натрий се получава оптимална информация, особено ценно за диагностициране на субклиничния БД. Съвременните експертни указания вече препоръчват включване на копептина като биомаркер в рутинната диагностика на БД. В клиничната практика се използват предимно индиректни функционални тестове, оценяващи неврохипофизните резерви за АВП: осмотична стимулация чрез контролирано лишаване от вода (тест [www.medmag.bg ] 45

ЕНДОКРИНОЛОГИЯ

Фиг. 2 Структура на вазопресиновия прохормон, чиято молекула е съставена от аргинин-вазопресин (AVP), неврофизин II и копептин (126-164). Неврохипофизата секретира в еквимоларни количества както AVP, така и Copeptin. Това е предпоставка, че измерването на копептин отразява адекватно функцията на вазопресина.

с жадуване) и инфузия на 2.5% хипертоничен разтвор на натриев хлорид. По-физиологичен е първият тест, считан за „златен стандарт“, докато солевото натоварване се компрометира от невро-вегетативни прояви, което опорочава теста. При централния БД след жадуване Уосм остава нисък <300 mOsm/L, Посм се повишава >290 mOsm/L, а приложението на дезмопресин (1 µg мускулно) води до антидиуреза и концентриране на урината с Уосм >750 mOsm/L. При бъбречния БД дехидратационният тест почти не повлиява Уосм; екзогенният вазопресин е без ефект върху диурезата и Уосм не се променя поради вазопресиновата резистентност. Лишаването от течности при дипсогенния БД предизвиква концентриране на урината, без сигнификантна промяна на Посм. На практика обаче резултатите от дехидратационния тест не винаги показват типичните констелации и интерпретацията е затруднена, особено при парциалните и преходните нарушения във вазопресиновата ос. Също така, при продължителна и нелекувана полиурия, независимо от етиологията, може да настъпи „отмиване” на интрареналния медуларен концентрационен градиент и това да стане причина за вторична вазопресинова нечувствителност. Тогава измерването на плазмения копептин след жадуване е от полза за по-точното отдиференциране на етиологичните форми на БД. При централния нивото му остава ниско, при нефрогенния е относително по-високо спрямо осмолалитета, докато при дипсогенния БД, взаимовръзката копептин/осмолалитет е интактна. Когато резултатите от пробата с жадуване са несигурни се препоръча терапевтичен опит с дезмопресин - Minirin 1-2 дози (10-20μg) интраназално (или перорално) в продължение на две седмици със задължително проследяване на серумния натрий. При вазопресинов дефицит се подобрява полиурично-полидипсичния синдром и натрия се нормализира, при нефрогенния БД приложението на хормона е неефективно, а при първичната полидипсия дилуционната хи-

46 І Medical Magazine | юли 2021

понатремия се задълбочава. Съвременните подходи, особено в оборудваните ендокринологични центрове, включват определяне на уринните аквапорин и АВП или серумен копептин след хипертонична стимулация, която при централен БД не променя нивата им. Тъй като диагностицирането на постоперативния БД е проблемно, някои автори препоръчват улеснен подход: количество на урината >300 мл/час, траещо >3 часа; Уосм <300 mOsm/L или специфично тегло на урината <1.005; Посм >300 mOsm/L или серумен натрий >145 mmol /L. В диагностиката на БД се разчита и на съвременните образни методи, които също ориентират за етиологията на БД – хипофизни тумори, системни заболявания и съдови процеси. С магнитно - резонансното изследване, задължително с инжектиране на гадолиний, може да се регистрира засилен интензитет в хипофизното стъбло, което насочва към инфилтративен процес и автоимунна генеза. При идиопатичните форми на БД са наблюдавани отклонения в кръвоснабдяването на неврохипофизата. Добрата хидратация е предпоставка за по-ярък сигнал, излъчван от задната хипофиза. При фамилния автозомно-доминантен хипоталамичен БД се препоръчва генетично тестиране със секвениране на вазопресиновия ген. При генетичните форми на нефрогенен БД се изследват мутациите на V2R рецептора. ЛЕЧЕНИЕ НА БД Терапевтичните подходи са твърде различни за хипоталамичния, нефрогенния БД и първичната полидипсия, но целта е еднаква - нормализиране на водния дефицит и подобряване качеството на живот. При вазопресин-дефицитните форми естественият хормон е непригоден за терапевтични цели поради краткия си плазмен полуживот. Много по-подходящ е синтетичният аналог на вазопресина – дезмопресин, който притежава голяма биологична способност за взаимодействие с рецептора V2R. Дез-

мопресин ацетат (1-дезамино-8Д-аргинин-вазопресин - dDAVP) е наличен за перорално (Minirin таблетки - 100 μg и 200 μg), назално (Minirin spray - 10 μg/доза) и парeнтерално приложение (Minirin ампули - 4 μg/ ml). Тъй като парентералните форми имат 100 пъти по-голяма бионаличност от пероралните, обичайната дозировка е 100-400 μg перорално или 1-4 μg субкутанно. Назалните препарати имат бързо начално действие, но ефективността им намалява ако носната лигавица е възпалена. Най-удобният вариант за пациентите остава пероралното приложение. Терапевтичният подход при акутните форми на централен БД има специфични особености и беше разгледан по-горе. При хроничния централен БД дезмопресинът осъществява много добър контрол на жаждата и полиурията и ако няма съпътстваща аденохипофизна недостатъчност допринася за нормално качество на живот. Дозировката е в зависимост от степента на хормонален дефицит – при леките и субклинични варианти са достатъчни 100-200 μg вечер перорално за да има благоприятен контрол и върху ноктурията. Титриране на дозата се извършва докато не се постигне оптимизиране на полиуричния синдром. При тежките форми дезмопресинът може да се приема по 200 μg 2-3 пъти дневно (400-600 μg максимално). Периодичното мониториране на серумния натрий е строго препоръчително, понеже хипонатремията е сравнително често усложнение по време на лечебния курс. Причината е, че докато при физиологични условия приемът на вода потиска ендогенния АВП, чрез което се възпрепятства задръжката на

излишна вода и се поддържа еунатремия, този механизъм е слабо валиден при заместителното лечение с дезмопресин, а това покачва риска от възникване на дилуционна хипонатремия. Някои ретроспективни проучвания разкриват, че 27 % от лекуваните с дезмопресин имат лека хипонатремия (131-134 mmol/L), а в 15% тя е по-значима (≤130 mmol/L), особено при високи дозировки на хормона. Неразпознатата хронична хипонатремия е опасно състояние, водещо до нестабилна походка, падания, фрактури и повишена смъртност. При индивиди склонни към хипонатремия се препоръчва периодична ревизия на лечението и намаляване на дозировката. Установено е, че пропускането й един път седмично е ефективен способ за екскретиране на излишната вода и оптимизиране на натремията. Докато при здрави алкохолът потиска секрецията на АВП и води до компенсаторна аквареза, при индивидите, приемащи дезмопресин този механизъм е неефективен и при тях консумацията на алкохолни напитки увеличава риска от възникване на дилуционна хипонатремия. Лечението на нефрогенния БД, вследствие на вазопресинова резистентност, е трудно и на този етап няма специфично средство. На първо място се осигурява постоянен достъп до вода, защото водната загуба причинява бърза дехидратация и електролитен дисбаланс. Ниското съдържание на сол и протеини в диетата също имат благоприятен ефект върху полиурията. В медикамнтозната терапия намират приложение нестероидни противовъзпалителни средства

(индометацин, ибупрофен, напроксен) и диуретици - тиазидни (хидрохлоротиазид) и антикалийуретични (амилорид), които имат парадоксално антидиуретично действие при бъбречния БД. Хидрохлортиазидът (2-4 mg/kg) се очертава като най-релевантното решение, защото засилва натриурията за сметка на водата. Амилоридът (0.3 mg/kg) също има подобен ефект и e ефективен при хипокалемия. Комбинацията тиазид+амилорид е най-често използваната схема. Индометацинът (2 mg/kg) улеснява водната реабсорбция в проксималните тубули, но има значителни странични ефекти. Високи дози дезмопресин, комбиран с индометацин, са били ефективни при експериментални животни с V2R мутации. ЗАКЛЮЧЕНИЕ Диагностиката на полиурично-полидипсичните синдроми е нелека задача, а интерпретацията на функционалните тестове крие значителни предизвикателства. Проспективните многоцентрови проучвания разкриха, че вкючването на копетина в диагностичния алгоритъм на заболяванията на водната обмяна допринася за прецизиране на диагностиката им. Докато през последните години лечението на централния и нефрогенния БД не е претърпяло съществени промени, такива се отбелязват в по-ефективното му мониториране и минимизирането на усложненията, свързани с него. При адипсичния БД е необходимо да се отчита риска от хипернатремия, докато терапията с дезмопресин при централен БД изисква повишено внимание поради опасност от хипонатремичен синдром.

ИЗПОЛЗВАНА ЛИТЕРАТУРА: 1. Кирилов Г. Лабораторна диагностика на заболяванията на неврохипофизата и нарушенията във водната обмяна. В: Хормонална и функционална диагностика на ендокринните заболявания. Парадигма (изд) 2012:83-100.

2. Aleksandrov N , Audibert F, Bedard M et al. Gestational diabetes insipidus: a review of an underdiagnosed condition. J Obstet Gynaecol Can 32; 2010:225-31.

3. Cuesta M , Thompson C. The syndrome of inappropriate antidiuresis (SIAD).

Best Pract Res Clin Endocrinol Metab.

30;2016:175-87.

4. Eisenberg Y, Frohman L. Adipsic diabetes insipidus: a review. Endocr Pract.

22;2016:76-83.

5. Fenske W , Refardt J , Chifu I et al. A Copeptin-Based Approach in the Diagnosis of Diabetes Insipidus. N Engl J Med

379;2018:428-439.

6. Gubbi S, Hannah-Shmouni F, Koch C et al.

Diagnostic Testing for Diabetes Insipidus. www.endotext.org 2019; https://www.ncbi. nlm.nih.gov/books/NBK537591/.

7. Kavanagh C, Uy N. Nephrogenic Diabetes Insipidus. Pediatr Clin North Am 66;2019:227-234.

8. Nigro N , Grossmann M , Chiang C , et al.

Polyuria-polydipsia syndrome: a diagnostic

challenge. Intern Med J 48;2018:244-253.

9. Refardt J , Winzeler B , Christ-Crain M. Diabetes Insipidus: An Update. Endocrinol Metab Clin North Am 49;2020:517-531.

10. Robertson G. Diabetes insipidus: Differential diagnosis and management.

Best Pract Res Clin Endocrinol Metab 30;2016:205-18.

11. Schernthaner-Reiter M, Stratakis K , Luger A. Genetics of Diabetes Insipidus. Endocrinol

Metab Clin North Am 46;2017:305-334.

12. Sorba E , Staartjes V , Voglis S et al. Diabetes insipidus and syndrome of inappropriate antidiuresis (SIADH) after pituitary surgery: incidence and risk factors. Neurosurg Rev 44;2021:1503-1511.

13. de Vries F, Lobatto D , Verstegen M et al. Postoperative diabetes insipidus: how to define and grade this complication? Pituitary 24;2021:284-291.

[www.medmag.bg ] 47

ЕНДОКРИНОЛОГИЯ

Адренопауза. Заместителна терапия

М. Арнаудова1, Ц. Тотомирова1, А. Гановска2 1 Клиника Ендокринология и болести на обмяната, ВМА - София 2 Клиника Обща и онкологична гинекология, ВМА - София

Добре известно е, че процесите на стареене повлияват, заедно с всички други системи в организма, така и ендокринната система. В процеса на стареене в човешките надбъбречни жлези се наблюдават някои морфологични промени, които от своя страна водят до промени в тяхната ендокринна функция. Клетките, секретиращи глюкокортикоиди в zona glomerulosa, живеят по-дълго от андроген-произвеждащите клетки в zona reticularis, които претърпяват значителна апоптоза. Следователно, при възрастни хора нивата на кортизол се задържат по-дълго нормални, докато концентрациите на надбъбречните андрогени намаляват с остаряването на организма.

Ф

ункцията на zona glomerulosa се влияе от надбъбречния статус, състоянието на кръвоносната система, състоянието на бъбречната и черно­ дробна функция и приема на други медикаменти. Важен проблем на стареенето е нарастващата честота на несекретиращи, случайно открити, доброкачествени надбъбречни образувания, наречени инциденталоми, които изискват рентгенологична и хормонална диагностика[1]. Менопаузата при около 50-годишни жени съответства на внезапно спиране на цикличната секреция на естроген от яйчниците. При мъжете, често вече на 40-годишна възраст, секрецията на тестостерон от тестисите намалява[1]. Освен това се знае, че с възрастта честотата и амплитудата на хипофизните импулси на растежния хормон намаляват, и че вечерният импулс на мелатонин от епифизата намалява. Терминът "адренопауза" обикновено означава намаляване на кръвната концентрация на надбъбречните андрогени в застаряващи индивиди. Това обаче не са единствените промени във функцията на надбъбречната кора в процеса на стареене на организма.

48 І Medical Magazine | юли 2021

Андрогенният дефицит е синдром, при който андрогенното производство или активност е намалено и може да се появи при всяка възраст. Намаляването на производството на андроген може да бъде физиологично по време на стареене както в яйчниците, така и в надбъбречните жлези, особено намаляване на производството на дехидроепиандростерон (DHEA). Андрогенният дефицит при жените започва да се счита за важна клинична единица през 2002 г., след среща в Университета в Принстън, завършила с консенсус, който го определя като синдром, състоящ се от намалено либидо, намалено усещане за благосъстояние или промени в настроението, постоянна умора и необясними загуба на костна маса, намаляване на мускулната сила, изтъняване на косата и променена когнитивна функция и памет[3]. Редица данни сочат, че андрогенният дефицит при жените предизвиква сексуална дисфункция като своя основна клинична проява, а по-специално намалено либидо. В генезата на това заболяване обаче участват и други фактори, като междуличностни отношения, социални, стресови фактори, обездвижване, както

и самия партньор. Разпространението на сексуалните проблеми сред жените варира от 9 до 43% и скорошни проучвания сочат, че андрогените са полезни не само за сексуалната функция на жените, но също така и за разстройства на настроението и вазомоторните симптоми. По тази причина лекарите трябва да включват андрогенния дефицит в диференциалната си диагноза при жени с адекватни нива на естрогени[2]. Въпреки че няма данни за разпространението на това състояние, е установено, че 16 милиона жени в Северна Америка над 50-годишна възраст имат намалено либидо (основният симптом на синдрома), а значителна част от тях имат намалени андрогенни концентрации в серума[4]. Диагнозата на женския андрогенен дефицит се базира на анамнестични данни, физически преглед и лабораторни резултати. Изследването на серумни нива на тестостерон е достъпен тест от икономическа гледна точка, но използването му е под въпрос поради ниската специфичност и чувствителност на радиоимуноанализа. Освен това не е в състояние да открие изключително ниски нива на тестостерон, така че в момента основната индикация за изследване на серумен тестостерон е за мониториране по време на лечението.

Редица автори, които препоръчват лечение с тестостерон, го комбинират с естрогени. Много от тях са демонстрирали ефикасност за лечение на симптомите на андрогенен дефицит, особено сексуалната дисфункция вазомоторните симптоми, костно минералната плътност и мускулната сила[7], а съществуват и проучвания, които показват, че тази комбинация намалява сърдечно-съдовия риск и честотата на черно­ дробните увреждания[8]. Неблагоприятните ефекти, които трябва да бъдат взети под внимание, включват акне, наддаване на тегло, повишено окосмяване по лицето, влошаване на липидния профил, променена чернодробна функция и по-рядко промени във височината на гласа и клиторомегалия[9]. Въпреки това, с дози от 300 mcg тестостерон на ден, такива ефекти се съобщават рядко. По тази причина много автори подкрепят увеличаване на предписването на тестостерон, въпреки липсата на консенсус относно тяхната ефикасност при сексуална дисфункция[5]. От друга страна, притеснение представлява въздействието на тестостерона и неговите метаболити върху гърдите и ендометриума на жените. Поради възможността по-голяма част от андрогените да бъдат превърнати в естрогени се обяснява повишения онкогенен риск. Въпреки това, все още няма консенсус в литературата за тази зависимост, тъй като някои епидемиологични проучвания са демонстрирали повишен риск, докато други не откриват така-

ва асоциация. Независимо от това, се препоръчва на жените, приемащи андрогени, да бъдат наблюдавани и профилактирани по отношение на рак на ендометриума или млечните жлези, следвайки същите препоръки, както при конвенционалното хормонално лечение. Трябва също да се вземе предвид, че предписването на тестостерон без естрогени, не осигурява ползи по отношение на либидото или коиталната честота, независимо от начина на приложение[6]. Жените в менопауза със синдром на андрогенен дефицит са една от най-големите таргетни групи за приложения за андрогенна терапия, тъй като лечението подобрява качеството на живот. Лекари, които преценят необходимото лечение, трябва да информират своите пациенти относно възможните рискове и неблагоприятни ефекти от лечението. При започване на лечение трябва да се внимава с дозировката, пътят на приложение и продължителността на лечението и липидите трябва да се контролират стриктно и трябва да се наблюдават гърдите и черния дроб. Дехидроепиандростерон (DHEA) и неговия сулфат са стероиди, срещани в най-голямо количество при хората. Нивата на DHEA намаляват физиологично с напредване на възрастта и при двата пола, достигайки стойности понякога от 10-20%. За съжаление, дори ако има положителни ефекти на DHEA върху мускулите, костите, сърдечно-съдовите заболявания и сексуалната функция изглеждат доста солидни, изключително

малко проучвания са достатъчно мащабни и достатъчно дълги за заключения относно неговите ефекти върху стареенето. Освен това, тъй като е публично представен като еквивалент на „фонтан на младостта“, препаратите без рецепта, на които липсват фармакокинетични и фармакодинамични данни, се използват широко в световен мащаб. Въпреки това все още липсват данни за профила на безопасност при дългосрочните добавки с DHEA. DHEA се счита за хранителна добавка в САЩ, но за хормон в Европа. Тази разлика няма научна основа. В настоящи, безрецептурни препарати на DHEA липсват фармакокинетични и фармакодинамични данни. Също така, показанията за лечение и начините на приемане на DHEA не са добре дефинирани. Добавянето на прехормона е изключително интересно като концепция, но е много различно от допълването на хормонален краен продукт. Администрирането на DHEA е по-близо до „хормонална оптимизация“, отколкото до „хормонална добавка“. За съжаление, изключително малко проучвания са големи или достатъчно дълги, за да се направи заключение относно ефектите на DHEA върху стареенето и свързаните с възрастта заболявания, дори ако има положителни ефекти от DHEA за мускулни, костни, сърдечно-съдови заболявания и сексуални промени. Необходимите са повече изследвания по отношение на добавянето на DHEA при адренопауза и по-дълготрайни наблюдения по отношение на ефикасност и безопастност.

ИЗПОЛЗВАНА ЛИТЕРАТУРА: 1. Papierska L. Adrenopause – does it really exist? Menopause Rev 2017; 16(2): 57-60 2. Fonseca H, Scapinelli A, Aoki T, Aldrighi J. Study conducted at Faculdade de Ciências Médicas da Santa Casa de São Paulo, São Paulo, SP, Brazil, Female androgen deficiency 3. Krapf JM, Simon JA. The role of testos-

terone in the management of hypoactive sexual desire disorder in postmenopausal women. Maturitas. 2009; 63:213-9 4. Basson R. Hormones and sexuality: current complexities and future directions.

Maturitas. 2007; 57:66-70.

5. Labrie F, Archer D, Bouchard C, Fortier M, Cusan L, Gomez JL, et al. Effect of in-

travaginal dehidroepiandrosterona (Prasterona) on libido and sexual dysfunction in postmenopausal women. Menopause.

2009;16:923-31.

6. Labrie F, Luu-The V, Labrie C, Bélanger A, Simard J, Lin SX, et al. Endocrine and intracrine sources of androgens in women: inhibition of breast cancer and oth-

er roles of androgens and their precursor dehydroepiandrosterone. Endocr Rev. 2003;24:152-82.

7. Udoff LC. Androgen production and therapy in women. [Monograph on the Internet]. UpToDate online; 2009 8. Labrie F, Archer D, Bouchard C, Cusan L, Gomez JL, Girard G, et al. Serum steroid

levels during 12-week intravaginal dehydroepiandrosterone administration. Menopause. 2009;16:897-906.

9. Bulun SE, Lin Z, Imir G, Demura M, Yilmaz B, Martin R, et al. Regulation of aromatase expression in estrogen-responsive breast and uterine disease: from bench to treatment. Pharmacol Rev. 2005;57:359-83

[www.medmag.bg ] 49

ЕНДОКРИНОЛОГИЯ

И. Арабаджиева, Ц. Тотомирова, М. Арнаудова Клиника Ендокринология и болести на обмяната, ВМА, София

Значение на постигане на оптимален контрол при пациентите със захарен диабет

Честотата на захарен диабет (ЗД) нараства значително в световен мащаб[1]. Последните прогнози на IDF сочат, че в света 592 милиона (1 на 10 души) ще имат ЗД до 2035 г.[2]. Една от последиците от нарастващите нива на ЗД е значителна икономическа тежест както за пациента, така и за здравната система, като засяга както преките разходи за медицинско обслужване, така и непреки разходи, свързани със заболеваемостта и смъртността[3].

П

ри вече поставена диагноза оптималният контрол е основен за профилактика на усложненията. Много дългосрочни проучвания показват значимостта на поддържането на показателите за контрол на заболяването в стойности, близки до нормалните. Дан­ ните от DCCT (Diabetes Control and Complication Trail), 10 г. рандомизирано проучване, сред тип 1 ЗД показват, че по-добрият контрол води до по-малка честота на новопоявили се усложнения, както и по-малка честота на прогресия на вече съществуващи такива. Друго рандомизирано проучване UKPDS (United Kingdom Prospective Diabetes Study), продължило 20 г. при пациенти с новооткрит ЗД тип 2 потвърждава, че редукцията на HbA1C е свързана с намаление на микроваскуларните усложнения, риска от смъртност, свързана с микрои макроваскуларните усложнения[6,7].

Многобройни клинични проучвания са установили, че поддържането на близки до нормалните нива на глюкоза в кръвта редуцира прогресия50 І Medical Magazine | юли 2021

та на редица вторични усложнения, включително ретинопатия, нефропатия, невропатия, микроваскуларни и сърдечно-съдови последствия[4,5]. Гликемичният контрол на пациентите със захарен диабет може да бъде схематично изобразен чрез „глюкозната триада”, чиито компоненти са както следва: HbА1С, кръвна захар на гладно и постпрандиална кръвна захар. Въпреки че дебатът продължава, се смята, че най-добрата оценка на гликемичния контрол се дава чрез определянето на трите гореспоменати компонента. Повечето препоръки, публикувани от медицински организации в различни страни, вземат предвид трите параметъра[9]. Важността на глюкозата на гладно и HbA1C се използват като основен ръководител при лечението на захарен диабет, но измерванията на глюкоза в постпрандиалния и пост­ абсорбционния стадий също имат важна роля[10,11], т.к. над половината от живота си в състояния след хранене[12,13]. Постпрандиалното състояние по отношение на глюкозата се

определя като 4-часов период, който следва непосредствено приема на храна[14]. През този период въглехидратите постепенно се хидролизират чрез няколко последователни ензимни действия. Общият период на абсорбция има приблизително 4 часа продължителност, която съответства на състоянието след хранене. Пост­ абсорбтивното състояние се състои от 6-часов период, който следва периода след хранене. През този интервал от време концентрациите на глюкоза остават в нормални граници при недиабетици чрез разграждането на гликогена (гликогенолиза), съхраняван през периода след хранене. „Реалното“ състояние на гладно започва едва в края на постабсорбционния период (около 10–12 часа след началото на последния прием на храна). По време на глад плазмената глюкоза се поддържа на почти нормално ниво от глюконеогенезата: глюкоза, получена от лактат, аланин и глицерол. Реалният период на гладуване е ограничен само до 3- до 4-часов период от време в края на нощта. Освен

това, като се вземе предвид припокриването между постпрандиалния и постабсорбционния период може да се твърди, че всички останали части от деня съответстват на постабсорбтивни състояния. Въпреки че постпрандиалните екскурзии с глюкоза обикновено са по-високи и продължават по-дълго, с по-голяма променливост при пациенти с диабет, в сравнение с тези при здрави индивиди[14], тези три периода остават налични при диабетици. Следователно, идеалният режим за оценка на вариациите на кръвната глюкоза през деня трябва да включва една или няколко точки за самоконтрол на кръвната глюкоза във всеки от тези три периода[15]. По тази причина през последните няколко години се препоръчва да използваме четириточковия гликемичен профил като инструмент за проследяване на кръвната глюкоза при пациенти с диабет тип 2[10,11]. При пациенти, които не са на инсулинолечение такъв гликемичен профил от четири точки не трябва да се извършва редовно всеки ден. Поради тази причина при тези пациенти е ограничено използването на самоконтрол на кръвната глюкоза до веднъж на ден, с препоръка да се редуват измерванията в различните часове на деня за период от 4 дни, за да има по-широка картина на колебанията на глюкозата през деня[15]. Анализирайки и сравнявайки препоръките в 13 държави, авторите на проучването AGREE стигат до заключението, че въпреки различията в насоките по света, съществува висока степен на международен консенсус - когато препоръките са ограничени както до HbA1C, така и до стойностите на кръвна захар на гладно[9]. В момента две нива на HbA1C обикновено се признават като прагови стойности за задоволителен диабетен контрол: 7% за Американската диабетна асоциация (ADA)[16] и 6.5% за Американския колеж по ендокринология (ACE)[17] и Международната федерация по диабет (IDF)[18]. Всеки 1% спад на HbA1C е свързан с подобрени резултати в дългосрочен план, без прагов ефект. Въпреки това, при стойности под 7%, абсолютният риск от микроваскуларни усложнения става нисък и допълнителната полза от понижаването на HbA1C допълнително намалява. Няколко рандомизирани клинични проучвания демон-

стрират благоприятен ефект от интензивната терапия за понижаване на гликемията върху макросъдови усложнения при захарен диабет тип 2[19,20], като други проучвания не подкрепят значим полезен ефект[21], а едно проучване предполага вреда[22]. По отношение на кръвната захар на гладно, препоръчителните цели са определени в рамките на 3.9–7.2 mmol/l за ADA[16] и при 6.1 mmol/l и 5.5 mmol/l за ACE[17] и IDF[18], съответно. За праговите стойности на глюкозата след хранене се наблюдават големи несъответствия. За ADA стойността на гликемичния праг след хранене е определена на 10 mmol/l[16]. Тази стойност съответства на горната граница, избрана при пациенти, които са разпределени в интензивно лекуваната група на DCCT[23]. За Американския колеж по ендокринология[17] и Международната федерация по диабет[18] препоръката е да се поддържат стойностите на глюкозата след хранене под 7.8 mmol/l. Изборът на тази стойност се основава главно на факта, че 7.8 mmol/l е граничната стойност за определяне на нарушен глюкозен толеранс след втория час на орален глюкозен толеранс. Всички тези препоръки, обаче, трябва да бъдат преразгледани въз основа на резултатите от анализа на резултатите, получени в трите основни контролирани проучвания: ACCORD[22], ADVANCE[21] и VADT Diabetes[24]. Препоръчва се по-стриктен гликемичен контрол (HbA1С <6.5%) при отделни болни, предимно по-млади, без хипогликемии в хода на лечението, главно с наскоро открит диабет, с голяма очаквана продължителност на живота и без налични сърдечно-съдови заболявания[22]. По-малко стриктен контрол (HbA1С 6.5-8%, което означава денонощни колебания на гликемията – 7.0-12 mmol/l), при болни с анамнеза за тежка хипогликемия, по-малка очаквана продължителност на живота, напреднали микроваскуларни или макроваскуларни усложнения, много придружаващи заболявания и при дългогодишен захарен диабет, при който желаните стойности на гликирания хемоглобин много трудно могат да се достигнат, въпреки обучението, честия гликемичен контрол и ефективните дозировки на многобройните антидиабетни орални медикаменти и инсулини[21]. Препоръката е за проследяване на HbA1C поне два пъти годишно при пациенти, които [www.medmag.bg ] 51

ЕНДОКРИНОЛОГИЯ

отговарят на гликемичните цели и по-често (на тримесечие) при пациенти, чиято терапия се е променила, или които не отговарят на целите. По-нататъшните корекции на терапията, които обикновено трябва да се правят не по-рядко от всеки три месеца, се основават на резултата от HbА1С (а в някои условия и на резултатите от самоконтрол на кръвната захар - SMBG). Самоконтролът на кръвната глюкоза (SMBG) не е необходим за повечето пациенти с диабет тип 2, които са на стабилен режим на диета или перорални средства и които нямат чести хипогликемии.

SMBG може да бъде полезен за някои пациенти с диабет тип 2, които използват резултатите за да променят редовно хранителните си режими, упражнения или дозите инсулин. Тъй като ССЗ е най-разпространената причина за смъртност и заболеваемост при пациенти със ЗД, ефективното лечение е от решаващо значение за намаляване на последващия риск от ССС, особено МИ, ИБС, инсулт и ХСН. Субоптималният гликемичен контрол, затлъстяването, хипертонията, дислипидемията и вегетативната дисфункция са често срещани рискови фактори за ССЗ сред пациентите с диабет, което ги поставя в повишен риск от усложнения на ССЗ. Затова и терапията е насочена към модифициране на тези рискови фактори с помощта на мултидисциплинарен подход, включващ използването на хипогликемични средства, антихипертензивни лекарства и статини. Най-честият модел на дислипидемия при пациенти със захарен диабет тип 2 е повишените нива на триглицериди и намалените нива на HDL холестерол. Средната концентрация на LDL холестерола при тези със ЗД2 не се различава значително от тази при индивиди, които нямат диабет. Въпреки това могат да присъстват качествени промени в LDL холестерола. По-специално, пациентите с диабет са склонни да имат по-висок процент на по-малки и по-плътни LDL частици, които са по-податливи на окисляване и по този начин могат да увеличат риска от сърдечно-съдови събития. Първичната терапия трябва да бъде насочена първо към понижаване на нивата на LDL. Целта е да се намалят концентрациите на LDL до ≤2.6 mmol / l) Нивото на започване на поведенчески интервенции също е LDL холестерол ≥2.6 mmol / l.

52 І Medical Magazine | юли 2021

Има малко доказателства от клинични проучвания за определяне на ефекта от различни диетични интервенции върху честотата на сърдечно-съдови събития. Наблюдателните проучвания показват, че пациентите, които съобщават за по-здравословна диета и по-голяма физическа активност, имат по-малко сърдечно-съдови събития[25,26]. Загубата на тегло и повишената физическа активност ще доведат до намаляване на триглицеридите и повишени нива на HDL холестерол, а също и до умерено понижаване на нивата на LDL холестерол. Пациентите с диабет, които са с наднормено тегло трябва да се придържат към здравословното хранене и към повишена физическа активност. Делът на наситените мазнини в плана за хранене трябва да бъде намален. ADA предполага увеличаване на въглехидратите или мононенаситените мазнини, за да компенсира намаляването на наситените мазнини. Някои (но не всички) проучвания предполагат, че диетата с високо съдържание на мононенаситени мазнини може да има по-добри метаболитни ефекти от диетата с високо съдържание на въглехидрати, въпреки че други експерти предполагат, че подобна диетична модификация може да затрудни загубата на тегло при пациенти със затлъстяване и диабет. Въпреки очевидната полза от загубата на тегло, само малък процент от пациентите с диабет тип 2 са в състояние да постигнат и поддържат значителна редукция на тегло[27,28,29]. Препоръките на ADA за пациенти със ССЗ[30] предполагат, че подходящият хранителен режим обикновено намалява LDL холестерола 0.40–0.65 mmol/l. Намесата в начина на живот може да се оценява на редовни интервали, като се отчита фармакологичната терапия между 3 и 6 месеца. В множество наблюдателни проучвания се посочва повишен риск от сърдечно-съдови събития, дължащи се на макроваскуларни увреждания. Установява се линеарна връзка между средното систолно АН в хода на наблюдението и на проспективния риск от коронарна сърдечна болест. Неконтролираната хипертония при диабетици повишава всички макроваскуларни усложнения – коронарна болест, инсулт, периферни артериални заболявания. Нефармакологичните способи за профилактика и съпътстващо лечение на хипертонията при захарен диабет тип 2 са от решаващо

значение. Доказано е от много проведени проучвания, че умерената редукция на телесното тегло може да понижи риска от хипертония, да намали необходимостта от медикаменти, а при налично заболяване да намали броя и дозите на лекарствата, приемани ежедневно. Физическата активност подобрява контрола на АН, както и инсулиновата чувствителност и поради това трябва да се насърчава. Тревожен брой пациенти със ЗД тип 2 не постигат заложените гликемични и други важни цели (артериално налягане, телесна маса, холестерол). Според проучване, докладвано в The American Journal of Managed Care, което се фокусира върху пациенти, приемащи метформин и СУП, 31% до 92% от пациентите не успяват да постигнат препоръчаните гликемични цели[31]. По-специално, повече от 70% от пациентите не отговарят на препоръчителната цел HbA1C да бъде под 7%. Данните от Националното изследване на здравето и храненето установяват, че само 30% до 50% от пациентите с диабет в САЩ са изпълнили индивидуализираните цели за гликемичен контрол, артериално налягане и/или контрол на липидите[32]. Освен това 40% до 50% от пациентите не се възползват от превантивни мерки и профилактични прегледи (напр. обучение за диабет, ваксинации и ежегодни стоматологични прегледи). Лечението на пациенти със захарен диабет тип 2 включва обучение, оценка за микро- и макросъдови усложнения, опити за постигане на нормoгликемия, минимизиране на сърдечно-съдовите и други дългосрочни рискови фактори и избягване на лекарства, които могат да влошат аномалиите на метаболизма на инсулина или липидите. Всички тези лечения трябва да бъдат прецезирани въз основа на индивидуални фактори като възраст, продължителност на живота и съпътстващи заболявания. Ранното започване на лечение на ЗД във време, когато HbA1C не е значително повишен, е свързано с подо-

брено управление на гликемиите с течение на времето и намалени дългосрочни усложнения[33]. Трябва да се започне фармакологична терапия, заедно с промяна на начина на живот, като се фокусира върху диетата и други фактори, водещи до хипергликемия. Метформин е предпочитаната начална терапия поради гликемичната ефикасност, липсата на наддаване на тегло и хипогликемия, общата поносимост и благоприятната цена. Метформинът няма неблагоприятни сърдечно-съдови ефекти и изглежда намалява сърдечно-съдовите събития[34-36]. Пациенти с кардиоренални съпътстващи заболявания (обикновено малка част от новооткрития диабет тип 2) трябва да бъдат лекувани с лекарства за понижаване на глюкозата, които имат доказателства за кардиоренална полза. В сравнение с плацебо, GLP-1 рецепторните агонисти (лираглутид, семаглутид и дулаглутид) демонстрират благоприятни атеросклеротични, сърдечно-съдови и бъбречни резултати[37-41]. SGLT2-инхибиторите (емпаглифлозин, канаглифлозин и дапаглифлозин) също демонстрират полза относно кардиореналните резултати, особено по отношение броя на хоспитализации при сърдечна недостатъчност, риск от прогресия на бъбречните заболявания и смъртност[42-46]. Ако загубата на тегло е приоритет, агонистите на GLP-1 рецепторите или SGLT2 инхибиторите могат да бъдат полезен избор. DPP4 инхибиторите, които са неутралниспрямо теглото, също могат да бъдат разумни варианти. Сулфонилурейните продукти остават високо ефективно лечение на хипергликемия, особено когато цената е бариера. Страничните ефекти от хипогликемия и наддаване на тегло могат да бъдат смекчени с внимателно дозиране и обучение за самоуправление на диабета. Потенциален проблем е, че пациентите, за които първоначално се смята, че имат ЗД

тип 2, всъщност могат да имат захарен диабет тип 1 и следователно се нуждаят от инсулин като начална терапия. При пациенти, при които е трудно да се разграничи диабет тип 1 от тип 2, е необходимо първоначално лечение с инсулин. Подобреният гликемичен контрол се свързва с намален риск от микроваскуларни усложнения при пациенти със захарен диабет[6,7]. Въпреки това гликемичният контрол не успява да намали последователно риска от макросъдови усложнения и общата смъртност, което показва, че понижаването на плазмените нива на глюкоза само по себе си не пречи на сърдечно-съдовите заболявания (ССЗ) или че механизмът, чрез който нивото на плазмената глюкоза се понижава е по-важен[6]. Съобщава се също така, че някои антихипергликемични терапии повишават риска от ССЗ. В резултат на това Американската агенция за контрол на храните и лекарствата (FDA) изисква проучванията за новите антидиабетни медикаменти да бъдат безопасни по отношение на кардиоваскуларния риск при пациенти със захарен диабет тип 2 (ЗД2). Две по-нови групи лекарства, предписвани главно за лечение на ЗД2 (SGLT2-инхибитори и агонисти на GLP-1 рецепторите), могат значително да намалят рисковете, свързани с хронично бъбречно заболяване (ХБЗ) и сърдечни заболявания. Налице са доказателства от множество големи, международни, рандомизирани контролирани проучвания на двата класа лекарства за контрол на кръвната захар при пациенти с диабет тип 2, хронично бъбречно заболяване и тези, които или са били изложени на риск, или вече са имали сърдечно-съдови заболявания. Комбинираните резултати от проучванията установиха, че SGLT2-инхибиторите и GLP1-RA могат безопасно и значително да намалят риска от сърдечно-съдови инциденти и смърт, да намалят хоспитализациите и да забавят прогресията на хроничното до терминално бъбречно заболяване, [www.medmag.bg ] 53

ЕНДОКРИНОЛОГИЯ

включително рисковете от диализа, трансплантация или смърт. Инхибиторите на дипептидил пептидаза-4 (DPP4) са перорални антихипергликемични лекарства за лечение на захарен диабет тип 2, чрез предотвратяване на разграждането на инкретините от ензима дипептидил пептидаза-4. Големите проучвания, оценяващи DPP4- инхибиторите ситаглиптин, алоглиптин и саксаглиптин, демонстрират безопасност при сърдечно-съдови заболявания. Като цяло DPP4-инхибито-

рите са безопасни, но не водят до значително намаляване на усложненията, наблюдавани за някои от другите нови глюкозопонижаващи медикаменти. Линаглиптин, обаче, е безопасна алтернатива при бъбречно увреждане, без корекция на дозата. От особена важност е значението на самоконтрола и промяната в личното поведение при пациентите със ЗД, което дава възможност да се промени начина на живот и лечението с цел оптимизиране на изхода. Са-

мостоятелната грижа за заболяването и самоконтрола изисиква постоянно и задълбочено обучение, обичайно чрез мултидисциплинарен екип от специализирани обучаващи и други. Търсенето на адекватен подход за следене и определяне на препоръките към пациентите в зависимост от терапията, както и пресмятането на разходите за оценка на метаболитния контрол, е от съществено значение както за избягване на хроничните усложнения, така и за осигуряване на качество на живот на пациентите със ЗД.

ИЗПОЛЗВАНА ЛИТЕРАТУРА: 1. Wild S, Roglic G, Green A, Sicree R, King H. Global prevalence of diabetes: estimates for the year 2000 and projections for 2030. Diabetes Care. 2004;27:1047– 1053.

2. Aguiree F, Brown A, Cho NH, Dahlquist G, Dodd S, Dunning T, Hirst M, Hwang C, Magliano D, Patterson C. IDF Diabetes Atlas. 2013.

3. American Diabetes Association. Economic costs of diabetes in the U.S. In 2007. Diabetes Care. 2008;31:596–615.

4. Cryer PE, Gerich JE. Glucose counterregulation, hypoglycemia, and intensive insulin therapy in diabetes mellitus. N Engl. J. Med. 1985;313:232–241.

5. The Diabetes Control and Complications Trial Research Group. The effect of intensive treatment of diabetes on the development and progression of longterm complications in insulin-dependent diabetes mellitus. N/ Engl. J. Med. 1993;329:977–986.

6. Perkovic V, Jardine MJ, Neal B, et al.

Canagliflozin and Renal Outcomes in Type 2 Diabetes and Nephropathy. N Engl J Med 2019; 380:2295.

7. UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Intensive blood-glucose control with sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes (UKPDS 33) [published correction appears in Lancet. 1999;354(9178):602]. Lancet 1998;352(9131):837–853.

8. Diabetes Control; Complications Trial Research Group. The effect of intensive treatment of diabetes on the development and progression of long-term complications in insulindependent diabetes mellitus. N Engl J Med 1993;329(14): 977–986.

9. Burgers JS, Bailey JV, Klazinga NS, Van der Bij AK, Grol R, Feder G : AGREE Collaboration: Inside guidelines, comparative analysis of recommendations and evidence in diabetes guidelines from 13

54 І Medical Magazine | юли 2021

countries. Diabetes Care 2002; 25: 1933– 1939 10. Monnier L, Colette C, Rabasa-Lhoret R, Lapinski H, Caubel C, Avignon A, Boniface H: Morning hyperglycemic excursions: a constant failure in the metabolic control of non-insulin-using patients with type 2 diabetes. Diabetes Care 2002; 25: 737– 741 11. Monnier L, Lapinski H, Colette C: Contribution of fasting and postprandial glucose increments to the overall diurnal hyperglycemia of type 2 diabetic patients: variations with increasing levels of HbA1c.

Diabetes Care 2003; 26: 881– 885 12. Dinneen S, Gerich JE, Rizza R: Carbohydrate metabolism in non-insulin-dependent diabetes mellitus. N Engl J Med 1992; 327: 707– 713 13. Monnier L : Is postprandial glucose a neglected cardiovascular risk factor in type 2 diabetes? Eur J Clin Invest 30 ( Suppl. 2): 3– 11, 2000 14. Monnier L, Colette C, Dunseath GJ, Owens DR : The loss of postprandial glycemic control precedes stepwise deterioration of fasting with worsening diabetes. Diabetes Care 2007; 30: 263– 269 15. Monnier L, Colette C, Lapinski H, Boniface H: Self-monitoring of blood glucose in diabetic patients: from the least common denominator to the greatest common multiple. Diabetes Metab 2004; 30: 113– 119 16. American Diabetes Association.

Screening for type 2 diabetes. Diabetes Care 2019; 28 ( Suppl. 1): S11– S14 17. Lebovitz HE, Austin MM, Blonde L, Davidson JA, Del Prato S, Gavin JR, Handelsman Y, Jellinger PS, Levy P, Riddle MC, Roberts VL, Siminerio LM: ACE/AACE Consensus Conference on the implementation of outpatient management of diabetes mellitus: consensus conference recommendations. Endocr Pract 2006; 12 ( Suppl. 1): 6– 12 18. International Diabetes Federation:

Guideline for management of postmeal glucose, Brussels, IDF:1–27, 2007.

19. Holman RR, Paul SK, Bethel MA, et al.

10-year follow-up of intensive glucose control in type 2 diabetes. N Engl J Med 2008; 359:1577.

20. Hayward RA, Reaven PD, Wiitala WL, et al. Follow-up of glycemic control and cardiovascular outcomes in type 2 diabetes.

N Engl J Med 2015; 372:2197.

21. ADVANCE Collaborative Group, Patel A, MacMahon S, et al. Intensive blood glucose control and vascular outcomes in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med 2008; 358:2560.

22. Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes Study Group, Gerstein HC, Miller ME, et al. Effects of intensive glucose lowering in type 2 diabetes. N Engl J Med 2008; 358:2545.

23. Diabetes Control and Complications Trial Research Group: The effect of intensive treatment of diabetes on the development and progression of long term complications in insulin dependent diabetes mellitus. N Engl J Med 1993; 329: 977– 986 24. Duckworth W, Abraira C, Moritz T, Reda D, Emanuele N, Reaven PD, Zieve FJ, Marks J, DavisN, Hayward R, Warren SR, Goldman S, McCarren M, Vitek ME, Hederson WG, Huang GD: for the VADT Investigators. Glucose control and vascular complications in veterans with type 2 diabetes. N Engl J Med 2009; 360: 129– 139 25. American Diabetes Association: Nutrition principles and recommendations in diabetes (Position Statement). Diabetes Care 27 (Suppl. 1):S36–S46, 2019 26. American Diabetes Association: Physical activity/exercise and diabetes (Position Statement). Diabetes Care 27:S58– S62, 2004 27. Henry RR, Scheaffer L, Olefsky JM. Glycemic effects of intensive caloric restriction and isocaloric refeeding in nonin-

sulin-dependent diabetes mellitus. J Clin Endocrinol Metab 1985; 61:917.

28. Niskanen LK, Uusitupa MI, Sarlund H, et al. Five-year follow-up study on plasma insulin levels in newly diagnosed NIDDM patients and nondiabetic subjects. Diabetes Care 1990; 13:41.

29. Norris SL, Zhang X, Avenell A, et al.

Long-term effectiveness of lifestyle and behavioral weight loss interventions in adults with type 2 diabetes: a meta-analysis. Am J Med 2004; 117:762.

30. Grundy SM, Balady GJ, Criqui MH, Fletcher G, Greenland P, Hiratzka LF, Houston-Miller N, Kris-Etherton P, Krumholz HM, LaRosa J, Ockene IS, Pearson TA, Reed J, Smith SC, Washington R: When to start cholesterol-lowering therapy in patients with coronary heart disease: a statement for healthcare professionals from the American Heart Association task force on risk reduction. Circulation 95:1683–1685, 1997 31. Lafeuille MH, Grittner AM, Gravel J, et al. Quality measure attainment in patients with type 2 diabetes mellitus. Am J Manag Care. 2014;20(suppl 1):S5-S15.

32. Ali MK, Bullard KM, Saaddine JB, Cowie CC, Imperatore G, Gregg EW. Achievement of goals in U.S. diabetes care, 1999-2010. N Engl J Med. 2013;368(17):1613-1624. doi: 10.1056/ NEJMsa1213829.

33. Colagiuri S, Cull CA, Holman RR, UKPDS Group. Are lower fasting plasma glucose levels at diagnosis of type 2 diabetes associated with improved outcomes?: U.K. prospective diabetes study 61. Diabetes Care 2002; 25:1410.

34. Hong J, Zhang Y, Lai S, et al. Effects of metformin versus glipizide on cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes and coronary artery disease. Diabetes Care 2013; 36:1304.

35. Kooy A, de Jager J, Lehert P, et al.

Long-term effects of metformin on metabolism and microvascular and macro-

vascular disease in patients with type 2 diabetes mellitus. Arch Intern Med 2009; 169:616.

36. Maruthur NM, Tseng E, Hutfless S, et al. Diabetes Medications as Monotherapy or Metformin-Based Combination Therapy for Type 2 Diabetes: A Systematic Review and Meta-analysis. Ann Intern Med 2016; 164:740.

37. Marso SP, Bain SC, Consoli A, et al.

Semaglutide and Cardiovascular Outcomes in Patients with Type 2 Diabetes.

N Engl J Med 2016; 375:1834.

38. Marso SP, Daniels GH, Brown-Frandsen K, et al. Liraglutide and Cardiovascular Outcomes in Type 2 Diabetes. N Engl J Med 2016; 375:311.

39. Mann JFE, Ørsted DD, Brown-Frandsen K, et al. Liraglutide and Renal Outcomes in Type 2 Diabetes. N Engl J Med 2017; 377:839.

40. Gerstein HC, Colhoun HM, Dagenais GR, et al. Dulaglutide and cardiovascular outcomes in type 2 diabetes (REWIND): a double-blind, randomised placebo-controlled trial. Lancet 2019; 394:121.

41. Gerstein HC, Colhoun HM, Dagenais GR, et al. Dulaglutide and renal outcomes in type 2 diabetes: an exploratory analysis of the REWIND randomised, placebo-controlled trial. Lancet 2019; 394:131.

42. Heerspink HJL, Stefánsson BV, Correa-Rotter R, et al. Dapagliflozin in Patients with Chronic Kidney Disease. N Engl J Med 2020; 383:1436.

43. Wiviott SD, Raz I, Bonaca MP, et al. Dapagliflozin and Cardiovascular Outcomes in Type 2 Diabetes. N Engl J Med 2019; 380:347.

44. Zinman B, Wanner C, Lachin JM, et al.

Empagliflozin, Cardiovascular Outcomes, and Mortality in Type 2 Diabetes. N Engl J Med 2015; 373:2117.

45. Neal B, Perkovic V, Mahaffey KW, et al.

Canagliflozin and Cardiovascular and Renal Events in Type 2 Diabetes. N Engl J Med 2017; 377:644.

ОНКОЛОГИЯ

Карцином на маточната шийка – нови посоки в терапевтично поведение при авансирал стадий на болестта. Клинични въпроси в система GRADE

Ж. Арабаджиев, д.м. „Аджибадем Сити Клиник УМБАЛ Токуда“ София

Клинични въпроси PICO по системата GRADE* PICO #1. При жени ваксинацията срещу HPV промени ли заболеваемостта от карцином на маточната шийка?

PICO#2. При пациентки с локално авансирал карцином на шийката на матката протоколите за химио-лъчелечение в сравнение само с лъчелечение удължиха ли общата преживяемост?

PICO#3. При пациентки с авансирал карцином на шийката на матката новите таргетни лекарствени продукти в сравнение с химиотерапия осигуряват ли по-дълъг период без прогресия и обща преживяемост?

PICO #1. ПРИ ЖЕНИ ВАКСИНАЦИЯТА СРЕЩУ HPV ПРОМЕНИ ЛИ ЗАБОЛЕВАЕМОСТТА ОТ КАРЦИНОМ НА МАТОЧНАТА ШИЙКА? Честотата на рака на маточната шийка в САЩ намалява с около 1% годишно от 2001 до 2017 г., но в същото време се наблюдава увеличение на честотата на други видове рак, свързан с човешки папиломен вирус (HPV). За същия период се наблюдава общо 2.3% годишно увеличение на рака на орофарингеята, анус, ректум при мъже и 1.3% годишно увеличение тези видове рак и рак на вулвата при жени. HPV е свързан с повече от 90% от раковите заболявания на маточната шийка и между 60% и 75% от орофарингеалната, вулварна, вагинална и рак на пениса в САЩ, отбелязват изследователите. Честотата на рака на орофаринкса се е увеличила с 2.3% като цяло, с 2.7% увеличение при мъжете и 0.77% увеличение при жените. Честотата на този рак е била почти пет пъти по-голяма при мъжете – 8.89 56 І Medical Magazine | юли 2021

на 100 000 население срещу 1.68 на 100 000 популация за жени, установи проучването. Освен това сред жените на възраст над 50 години честотата на анален и ректален рак се увеличава с 3.5% годишно; в същото време честотата на рак на маточната шийка намалява с 1.5% годишно. Увеличението на честотата на рак на орофарингеята и на анален и ректален рак се очаква да продължи. Намаляването на честотата на рака на маточната шийка с течение на времето е по-голяма при жените на възраст 20-24 (4.6% годишно), в сравнение с тези на възраст 25-29 години (1.6%) и 30-34 години (1.1%). Тази възрастова разлика предполага потенциален ефект от ваксинацията срещу HPV, по-голямо приемане на ваксината сред по-младите жени и ясни насоки за скрининг и ваксинация. Четиривалентната HPV ваксина, Gardasil (Merck & Co., Kenilworth,

NJ, USA), е първата HPV ваксина, лицензирана от Американската администрация по храните и лекарствата (FDA) през 2006 г. Двувалентната HPV ваксина, Cervarix (GSK, Brentford, Великобритания) е одобрена от Европейската агенция по лекарствата (EMA) през 2007 г. и от FDA през 2009 г. Cervarix предпазва от най-често срещаните генотипи на HPV (типове 16 и 18), които причиняват около 70% от раковите заболявания на маточната шийка.

Gardasil, в допълнение към HPV16 и 18, също е насочен към HPV6 и 11, които причиняват около 90% от гениталните брадавици. През 2014 г. е лицензирана ваксина с девет валенти, Gardasil 9 (Merck & Co., Kenilworth, NJ, USA) Неотдавнашен систематичен мета-анализ[1], включващ 60 милиона лица от 14 държави с високи доходи, показа, че HPV ваксините значително намаляват разпространението на свързаните с HPV крайни точки (генитални HPV инфекции, аногенитални брадавици или хисто-

Фиг. 1 Динамика на честотата на рака на маточната шийка след ваксинация срещу HPV и скрининг на шийката на матката Средна честота на рак на маточната шийка, стандартизирана по възраст, на 100 000 жени-години (A) и относително намаляване на честотата (B) след HPV ваксинация и скрининг нарастване в страните с ниски и по-ниски средни доходи. Средна прогноза от трите модела. Обхват на ваксинацията = 90% на възраст 9 години (и на възраст 10–14 години през 2020 г.). Ефективност на ваксината = 100% срещу HPV16, 18, 31, 33, 45, 52, и 58. Продължителност на ваксината = продължителност на живота. Скрининг = HPV тестване. Скрининг покритие = 45% (2023– 29), 70% (2030–44) и 90% (2045 нататък). Скрининг и ефикасност на лечението = 100%. Загуба за проследяване = 10%. Равновесието настъпва 90–100 години след въвеждането само на HPV ваксинация (и по-рано за различните скрининг сценарии).

HPV = човешки папиломен вирус. Източник: Lancet 2020; 395: 575–90 Published Online January 30, 2020 https://doi.org/10.1016/ S0140-6736(20)30068-4

логично потвърден CIN2 +) сред момичета, жени и момчета. Най-често срещаният тип HPV, HPV16 и 18, значително намалява с 83%, а HPV31, 33 и 45 намалява с 54%, сред момичетата на възраст 13–19 години. Разпространението на аногениталните брадавици намалява с 67%, а CIN2 + намалява с 51% при момичетата на възраст 15–19 години. В допълнение към значителното намаляване на крайните точки, свързани с HPV, в този мета-анализ също се наблюдават т.нар „стаден имунитет“ при момчета и възрастни жени[1]. В един сравнителен анализ[2] на данни от 78 държави с ниски доходи и по-ниски средни доходи (low-income and lower-middle-income countries) (LMIC) публикуван в списание Lancet през 2020 г. от Marc Brisson, Jane J Kim, Karen Canfell и съавт. се описват следните зависимости на влияние на HPV ваксинация и скрининг на шийката на матката върху елиминирането на рак на маточната шийка. Консорциумът за моделиране на елиминирането на рака на маточната шийка към СЗО (CCEMC),

който се състои от три независими динамично-транс ми сион ни модела, идентифицирани от СЗО според предварително определени критерии, прогнозира намаляване на честотата на рака на маточната шийка с течение на времето в 78 държави с средно ниски доходи (LMIC) в три стандартизирани базови сценария: ваксина-

ция само за момичета; ваксинация само за момичета и скрининг веднъж за цял живот; и ваксинация само за момичета и скрининг два пъти през целия живот. Момичетата са били ваксинирани на 9-годишна възраст (с наваксване до 14-годишна възраст), приемайки 90% покритие и 100% защита през целия живот срещу HPV типове 16, 18, 31, 33, 45, 52 и 58. Скринингът на шийката на матката включва HPV тестване веднъж или два пъти за цял живот на възраст 35 години и 45 години, като поглъщането се увеличава от 45% (2023) на 90% (2045 нататък). Авторите обобщават резултатите, като изчисляват, че ваксинация срещу HPV само за момичета се предвижда да намали сред[www.medmag.bg ] 57

ОНКОЛОГИЯ

ната стандартизирана по възраст честота на рак на маточната шийка при LMIC от 19.8 (диапазон 19·4–19·8) на 21 (2·0–2·6) случая на 100000 жени-години през следващия век (89·4% [86·2–90·1] намаление) и за предотвратяване на 61·0 милиона (60·5–63·0) дела през този период. Добавянето на скрининг на два пъти през живота намалява честотата до 0.7 (0.6–1·6) случаи на 100000 жени-години (96.7% [91.3–96·7] намаление) и предотвратява допълнителни 12,1 милиона (9·5–13·7) дела. Очаква се ваксинацията само за момичета да доведе до елиминиране при 60% (58–65) от LMIC въз основа на прага от четири или по-малко случая на 100000 жени-години, при 99% (89–100) от LMICs въз основа на прага на десет или по-малко случаи на 100000 жени-години и при 87% (37–99) от LMIC въз основа на прага на намаление от 85% или повече. При добавяне на двукратен скрининг през целия живот, 100% (71–100) от LMIC достигат елиминиране и за трите прага. В региони, в които всички страни могат да постигнат елиминиране на рака на маточната шийка с ваксинация само за момичета, елиминирането може да се случи между 2059 и 2102, в зависимост от прага и региона. Въвеждането на скрининг на два пъти живот ускори елиминирането с 11–31 години (Фиг. 1)[2]. Прогнози са преценени като последователни и в трите модела и предполагат, че високият обхват на ваксинация срещу HPV при момичетата може да доведе до елиминиране на рака на маточната шийка в повечето LMICs до края на века. В заключение, с високо ниво на препоръчителност може да се отбележи, че HPV ваксините значително намаляват HPV инфекцията и свързаните с HPV заболявания. С подобряването на обхвата на ваксините и въвеждането на програми за ваксинация между половете се очаква по-добра защита срещу HPV инфекции и по-малко случаи на рак, свързани с HPV. За да се постигне това, образователните интервенции, въвеждащи риска от HPV и ползите от ваксините, са от съществено значение, особено в страните с ниски и средни доходи. Намалените странични ефекти с алтернативни адюванти или други дизайни на ваксини ще помогнат за приемането и предоставянето на ваксини в млада възраст. Друг критичен проблем е, че видовете HPV, които не са обхванати от 58 І Medical Magazine | юли 2021

ваксините, все още са с широко разпространение сред младите жени[3]. Следващото поколение HPV ваксини трябва да се съсредоточи върху валентните ваксини с широкоспектърна защита. В допълнение, проучванията или клиничните изпитвания са от съществено значение за оценка на въздействието на HPV ваксинацията върху всички видове рак, свързани с HPV. Терапевтичните ваксини за лечение на рак са от голямо значение и водят до обещаващо бъдеще, насочено към борба с HPV инфекцията и свързаните с нея заболявания от профилактика до изчистване.

PICO #2. ПРИ ПАЦИЕНТКИ С ЛОКАЛНО АВАНСИРАЛ КАРЦИНОМ НА ШИЙКАТА НА МАТКАТА ПРОТОКОЛИТЕ ЗА ХИМИОЛЪЧЕЛЕЧЕНИЕ В СРАВНЕНИЕ САМО С ЛЪЧЕЛЕЧЕНИЕ УДЪЛЖИХА ЛИ ОБЩАТА ПРЕЖИВЯЕМОСТ? В един систематичен преглед с мета-анализ на данните от клинични проучвания, публикуван в списание Gynecology Oncology през 2017 г., Niloy RanjanDatta и съавтори[4] оценяват ефикасността на едновременната химиорадиотерапия (CTRT) при локално авансирал рак на маточната шийка (LACC, стадии IIB-IVA). Авторите отчитат различната степен на терапевтична полза, съобщена в различни рандомизирани клинични проучвания и мета-анализи, които обикновено включват всички етапи на карцином на маточната шийка. Поради са взели решение да проведат систематичен преглед и мета-анализ, за да се оцени ефикасността на едновременната CTRT по отношение само на лъчетерапия (RT), предимно в LACC за ключовите крайни точки; пълен отговор (CR), дългосрочен локо-регионален контрол (LRC), обща преживяемост (OS), остра и късна токсичност степен III / IV. Шест бази данни, а именно - PubMed, EMBASE, SCOPUS, Web of Science, Google Scholar и Cochrane библиотека са били изследвани и допълнени с ръчно търсене. Включени са само проспективни рандомизирани проучвания, проведени в LACC между едновременно CTRT и RT само без хирургични интервенции. Четиринадесет статии на английски език от 1788 цитирания бяха избрани за окончателен анализ. От 2445 оценени пациенти (CTRT: n = 1217; RT: n = 1228), 95.7% са имали LACC и 96% са имали плоскоклетъчна хистология. Осем проучвания са използвали само цисплатин, 4 са имали комбинирана химиотерапия (CT), базирана на цисплатин, докато 2 са из-

Фиг. 2 Разлика в риска по отношение на Общата преживяемост (OS) при сравнение CTRT и RT; Източник: N.R. Datta, et al., Concurrent chemoradiotherapy vs. radiotherapy alone in locally advanced cervix cancer: A systematic review and metaanalysis, Gynecol Oncol (2017), http:// dx.doi.org/10.1016/j. ygyno.2017.01.033

ползвали митомицин-С, самостоятелно или в комбинация. CTRT подобрява CR (+ 10.2%, p = 0,027), LRC (+ 8.4%, p <0.001) и OS (+ 7.5%, p <0.001) само за RT (Фиг. 2). Въпреки това, 10.4% по-висока честота на остра токсичност от степен III / IV (p <0,001) също е очевидна при CTRT. Късната токсичност и в двете групи е еквивалентна. Анализът на подгрупите и метарегресията не са разкрили значително предимство в резултатите между 3-те режима на CTRT. По този начин, въпреки че едновременната CTRT осигурява убедителна терапевтична полза над самостоятелната RT в LACC, изборът на CT средства трябва да се основава на тяхната рентабилност и очакваните разходи за управление на свързаните с тях остри токсичности. Това придобива значение, особено в ограничените откъм ресурси страни с ниски и средни доходи с най-голяма тежест на LACC, където по-голямата част от пациентите покриват разходите за лечение като лични разходи. Друг мета-анализ от 2018 г., с автор RenliangXue[5] и съавтори, публикуван отново в списание Gynecology Oncology, е имал за цел да оцени дали карбоплатин има сравнима ефикасност с цисплатин като част от съчетаната химио-лъчетерапия за рак на маточната шийка (Car-RT срещу Cis-RT). Проведено е било търсене на литература и са включени както проспективни, така и ретроспективни проучвания, които оценяват

ефикасността на Car-RT за рак на маточната шийка. Първичните крайни точки са честота на пълен отговор (CR), преживяемост без прогресия (PFS) / преживяемост без заболяване (DFS), обща преживяемост (OS), отчетени като коефициенти на вероятност (ORs) и 95% доверителни интервали (CI). Изчислената честота на CR и преживяемостта на пациентите, лекувани с Car-RT, са обединени. Обобщена е била и острата токсичност Обследвани са дванадесет проучвания, състоящи се от 1698 пациенти, което отговаря на условията за мета-анализ. По-нисък процент на CR (OR, 0.53; 95% CI, 0.34–0.82, I2 = 0%) и тенденция към по-лоши 3-годишни PFS / DFS (OR, 0.71; 95% CI, 0.49–1.02, I2 = 0% ) и 3-годишна ОС (OR, 0,70; 95% CI, 0.46–1.05, I2 = 36%) бяха открити в Car-RT, в сравнение с Cis-RT. За групите Car-RT, сборният общ процент на CR е 81% (95% CI 0.74–0.89). Събраният 3-годишен процент на PFS / DFS е 64% (95% CI 0.52–0.78). Сборният 3-годишен процент на OS е 73% (95% CI 0.62–0.87). Острите токсични събития ≥3 са рядкост в Car-RT групите. В заключение, авторите са посочили, че Car-RT показа по-лош туморен отговор и тенденция към по-ниска преживяемост в сравнение с Cis-RT при лечението на рак на маточната шийка. Тези доказателства обаче са били ограничени от дисбаланса между проучванията. От друга страна поради обнадеждаващата ефикасност и ниската токсичност, карбоплатин е подходящ цитостатик за съчетано химио-лъчелечение за пациенти с противопоказания за цисплатин. [www.medmag.bg ] 59

ОНКОЛОГИЯ

PICO #3. ПРИ ПАЦИЕНТКИ С АВАНСИРАЛ КАРЦИНОМ НА ШИЙКАТА НА МАТКАТА НОВИТЕ ТАРГЕТНИ ЛЕКАРСТВЕНИ ПРОДУКТИ В СРАВНЕНИЕ С ХИМИОТЕРАПИЯ ОСИГУРЯВАТ ЛИ ПО-ДЪЛЪГ ПЕРИОД БЕЗ ПРОГРЕСИЯ И ОБЩА ПРЕЖИВЯЕМОСТ? От проведеното търсене не бяха открити мета-анализи или систематични прегледи на резултати от рандомизирани клинични изпитвания на таргетни агенти и имунотерапия, които са предоставят доказателства с високо качество за препоръчителност към клиницистите да прилагат тези терапевтични подходи в лечението на авансирал карцином на шийката на матката. Поради това, споделяме тук окуражаващи резултати от рандомизирани проучвания с такива агенти, като резултатите от тях дават надежда от скорошното им навлизане в стандартната онкологична практика. През последните три десетилетия средната обща преживяемост (OS) на пациенти със стадий IVB или рецидивиращ карцином на шийката на матката не се е подобрила значително въпреки многобройните проучвания с единичен агент или комбинирана химиотерапия. Paclitaxel плюс цисплатин е стандартът на грижа за тази подгрупа пациенти. Резултатите от проучване GOG 240, при което добавянето на бевацизумаб увеличава средната преживяемост с 3.7 месеца, за да го удължи до 17 месеца, е първият напредък в този сценарий за дълго време[6]. Предвид настоящата парадигма на рационалните целеви и имунотерапевтични подходи в различни е необходимо да се разбере по-добре молекулярната патогенеза на различни подвидове рак на маточната шийка. Антиангиогенната терапия, насочена към съдовия ендотелен растежен фактор (VEGF) и други пътища, е подобрила резултатите при множество солидни тумори. Лошата прогноза и ранните рецидиви при рак на маточната шийка са свързани с експресията на VEGF[7] Бевацизумаб е рекомбинантен хуманизиран моноклонален имуноглобулин (Ig)-G1 антитяло, насочено срещу VEGF-A. Чрез инактивиране на VEGF-A, той блокира предаването на сигнала чрез свързани с VEGFR-1 и VEGFR-2 пътища. Изпитването GOG 240 сравнява употребата на цисплатин / паклитаксел и топотекан / паклитаксел с или без бевацизумаб. Изследването предполага значително подо60 І Medical Magazine | юли 2021

брение на PFS (8.2 месеца срещу 5.9 месеца; HR 0.67; 95% CI 0.54 до 0.82) и OS (17.0 месеца срещу 13.3 месеца; HR 0.71; 98% CI 0.54 до 0.95), когато bevacizumab е добавен към цитотоксична химиотерапия при пациенти с рецидивиращо или персистиращо заболяване. От друга страна, инхибиторите на тирозин киназата сунитиниб (инхибира VGFR, PDGFR, c-KIT, FLT-3) и пазопаниб (инхибира VGFR, PDGFR, c-KIT) не са показали значителни ползи в степента на отговор, PFS или OS при напреднал рак на маточната шийка[8,9].

EGFR / HER2 Ракът на маточната шийка има умерени до високи нива на експресия на протеини на епидермален растежен фактор (EGFR).(10) За съжаление проучванията с гефитиниб и ерлотиниб като единични агенти при лечението на рецидивиращ рак на маточната шийка показват минимална активност. срещу EGFR, също беше оценено в тази обстановка, но многобройни проучвания със или без цитотоксична химиотерапия не показаха значителна полза от това лекарство. Лапатиниб, HER2 инхибитор, тъй като отделен агент не успя да покаже полза в проучване фаза II, където той е сравнен с пазопаниб[9]. Комбинацията от лапатиниб и пазопаниб (комбинация от HER2 инхибитор с VEGFR инхибитор) причинява прекомерна токсичност и поради това назначаването в тази група от същото проучване е затворено преждевременно. ИМУНОТЕРАПИЯ (ИМУННИ ЧЕК-ПОЙНТ ИНХИБИТОРИ) Съобщава се, че имунната терапия с инхибитори на контролни точки PD-1 (програмирана клетъчна смърт 1) и експресия на PDL1 върху инфилтриращи Т-клетки на рак на маточната шийка и дендритни клетки съответно са свързани с високорискова HPV позитивност и увеличаване на степента на цервикална интраепителна неоплазия. PD-1 се изразява с висока част от инфилтриращите CD8 Т клетки при рак на маточната шийка, което предполага, че блокирането на PD-1 може да има терапевтичен потенциал[11]. Клиничната полза от пембролизумаб при напреднал рак на маточната шийка се проучва основно във фаза II проучване KEYNOTE-158 (ClinicalTrials. Gov идентификатор: NCT02628067). Въз основа на резултати-

те от туморния отговор на това проучване[12], на 28 юни 2018 г. FDA на САЩ дава ускорено одобрение за пембролизумаб при пациенти с метастатичен или рецидивиращ рак на маточната шийка, прогресиращи на или след химиотерапия, чиито тумори изразяват PDL1 с комбиниран положителен резултат (CPS ) ≥1, както се определя от одобрен придружаващ диагностичен тест, използващ PD-L1 IHC 22C3 pharmDxKit. KEYNOTE-158 е многоцентрово, нерандомизирано, отворено проучване, при което пациентите са лекувани с пембролизумаб в доза от 200 mg на всеки 3 седмици до неприемлива токсичност или прогресия на заболяването. От 98 пациенти в кохорта Е (кохорта на рак на маточната шийка) 77 (79%) са имали тумори, които са експресирали PD-L1. При тези 77 пациенти състоянието на Източна кооперативна онкологична група е 0 (32%) или 1 (68%), средната възраст е 45 години, преобладаващото мнозинство (92%) има плоскоклетъчен карцином, 95% имат M1 заболяване, докато 5% рецидивиращо заболяване, а 35% са получили 1%, а 65% са получили две или повече предходни линии на терапия при повтарящи се или метастатични условия. При средно проследяване от 11,7 месеца, степента на отговор е била 14,3% (95% CI 7.4 до 24.1), с пълна степен на отговор 2.6% и частична степен на отговор 11.7%. При 11 отговорили пациенти средната продължителност на отговора все още не е достигната и 91% са имали продължителност на отговора от 6 месеца или повече. Няма отговори при пациенти, чиито тумори нямат експресия на PD-L1 (CPS <1). От пациентите с рак на маточната шийка, получаващи пембролизумаб, 39% са имали сериозно нежелано събитие и 8% е трябвало да прекратят приема на това лекарство поради свързана с лекарството токсичност. с други стратегии като химиотерапия и/или радиотерапия ТЕРАПЕВТИЧНИТЕ ВАКСИНИ Терапевтичните ваксини срещу рак на маточната шийка имат за цел да ликвидират заразени с HPV клетки чрез стимулиране на цитотоксични Т клетки срещу вирусни / туморни антигени. Онкопротеините HPV E6 и E7 се експресират в HPV-асоциирани ракови заболявания и са идеални цели за терапевтична ваксина.[13] В HPV терапевтичните ваксини са изследвани много живи бактериални вектори, включително Listeria monocytogenes, Lactoba-cillus lactis, Lactobacillus plantarum,

Salmonella enterica и BCG[14], генерирайки мощни CD8 и CD4 Т-клетъчно-медиирани имунни отговори. Чувствителността на Listeria към антибиотици позволява векторът да бъде убит in vivo, както е необходимо. Ефективността на ваксината на базата на Listeria се засилва допълнително чрез кодиране на рекомбинантни протеини, съставени от HPV E6 и E7 антигени, слети с имуностимулиращи молекули[15]. Изследвана е комбинация от терапевтични ваксини и инхибиране на имунната контролна точка за преодоляване на имунната толерантност. ADXS11-0011 се оценява в комбинация с дурвалумаб, PD-L1 инхибитор (ClinicalTrials. Gov идентификатор: NCT02291055). Понастоящем това проучване е спряно след смърт на пациент поради дихателна недостатъчност през февруари 2018 г. след шестия комбиниран цикъл.

PARP ИНХИБИТОРИ Поли (ADP-рибоза) полимераза (PARP) е конститутивно експресиран ензим, който участва в възстановяването на ДНК на базата на ексцизия, както и в клетъчната репликация, транскрипция, диференциация и генна регулация и неговото инхибиране е доказано смъртоносно с дефекти на възстановяване на хомоложна рекомбинация на ДНК. Инхибиторът на PARP велипариб е изследван в комбинация с цитотоксична терапия при жени с рецидивиращ или персистиращ рак на маточната шийка след получаване на тазова радиация (със или без цисплатин)[16]. Режимът на изследване се състои от цисплатин и паклитаксел върху ден 1 с повишаване на дозата на велипариб два пъти дневно в продължение на 7 дни. Постигнато е максимално ниво на дозиране от 400 mg два пъти дневно велипариб. От 29 пациенти с измерима болест, 2 пациенти (6.9%) са имали пълен отговор, а 8 пациенти (27.6%) са имали частичен отговор. Освен това 12 пациенти (41.4%) са имали стабилно заболяване. Въпреки че проучванията от фаза I отчитат потенциална активност, трябва да се извършат допълнителни проучвания, за да се определи истинската роля на този клас лекарства, включително дозировката и схемата. КОНЮГАТ АНТИТЯЛО-ЛЕКАРСТВО Цитотоксичните лекарства, обикновено силно токсични сами по себе си, са конюгирани с антитела, които са насочени към [www.medmag.bg ] 61

ОНКОЛОГИЯ

специфични рецептори на раковите клетки при много видове рак. Един такъв конюгат антитяло-лекарство, tisotumab–vedotin, е проучен при пациенти с рецидивиращ и рецидивирал рак на маточната шийка. Този конюгат комбинира човешки анти-тяло към тъкан фактор, който е свръхекспресиран при редица видове рак, включително рак на шийката на матката, с агент за разрушаване на микротубулите, MMAE, използващ линкер. Съобщава се за проучване фаза II в кохорта от 34 пациенти с рак на маточната шийка с напреднало или метастатично заболяване, които не са се провалили при стандартно лечение[17]. Степента на отговор при тази резистентна група пациенти е 32% със средна продължителност на отговора от 8.3 месеца при потвърдени отговорили. ЗАКЛЮЧЕНИЕ Карциномът на шийката на матката е социално значимо заболяване и засяга предимно млади жени с детероден потенциал. Пряката връзка с HPV заразяване е доказана и поради това ролята на ваксинация-

та и скрининга е от особенно значение най-вече в държавите с нисък или средно нисък приход на населението и ограничени възможности за диагностика и проследяване. Съвременните съчетани модалности на лъчечение и химиотерапия представена предимно от цисплатин, при локално авансирал карцином на шийката на матката трябва да се препоръчват и прилагат от клиницистите. За съжаление, при авансирало заболяване все още основно се разчита на ползата от химиотерапия, представена предимно от платинови координационни комплекси и таксани, като значителна полза по отношение на общата преживяемост предостави добавянета на бевацизумаб към химиотерапията. За разлика от други злокачествени локализации, при карцинома на маточната шийка таргетната терапия, свързвана с допълнителна и дълбока полза за протичането на болестта, не може да бъде на този етап прилагана извън клинични проучвания. Надежда дава, лечението с имунни чек пойнт инхибитори, в частност с пембролизумаб, като това беше по-

твърдено от разрешението,което FDA предостави на продукта за лечение на метастазирал карцином на маточната шийка. *СИСТЕМА GRADE (18) - Grading of Recommendations Assessment, Development, and Evaluation Подходът GRADE е използван като система за оценка на качество на доказателства (в систематични анализи) и за степенуване на препоръки (в клинични ръководства). Представлява структуриран процес, регла-ментиращ 4 стъпки за разработване на препоръки Формулирането на клинични въпроси се обозначава с абревиатура PICO (patient/ intervention/comparator/outcome): пациент – интервенция (обсъждан диагностичен или терапевтичен подход) – сравнителна интервенция (компаратор) – резултати. Процесът на оценка на резултатите за всяко PICO задължително започва с извършване на систематичен анализ (СА) и/или метаанализ (MA). Относителната важност на резултатите се отчита в 3 стъпки, всяка от които отговаря на въпросите какво, кога, как и доказателство.

ИЗПОЛЗВАНА ЛИТЕРАТУРА: 1. Drolet M, Bénard É, Pérez N, Brisson M, Ali H, Boily M-C, et al. Population-level impact and herd effects following the introduction of human papillomavirus vaccination programmes: updated systematic review and meta-analysis. The Lancet.

2019 Aug;394(10197):497–509.

2. Brisson M, Kim JJ, Canfell K, Drolet M, Gingras G, Burger EA, et al. Impact of HPV vaccination and cervical screening on cervical cancer elimination: a comparative modelling analysis in 78 low-income and lower-middle-income countries. The Lancet. 2020 Feb;395(10224):575–90.

3. Tota JE, Ramanakumar AV, Jiang M, Dillner J, Walter SD, Kaufman JS, et al. Epidemiologic Approaches to Evaluating the Potential for Human Papillomavirus Type Replacement Postvaccination. Am J Epidemiol. 2013 Aug 15;178(4):625–34.

4. Datta NR, Stutz E, Liu M, Rogers S, Klingbiel D, Siebenhüner A, et al. Concurrent chemoradiotherapy vs. radiotherapy

62 І Medical Magazine | юли 2021

alone in locally advanced cervix cancer: A systematic review and meta-analysis. Gynecol Oncol. 2017 May 1;145(2):374–85.

5. Xue R, Cai X, Xu H, Wu S, Huang H. The efficacy of concurrent weekly carboplatin with radiotherapy in the treatment of cervical cancer: A meta-analysis. Gynecol Oncol. 2018 Sep 1;150(3):412–9.

6. Tewari KS, Sill MW, Long HJ, Penson RT, Huang H, Ramondetta LM, et al. Improved Survival with Bevacizumab in Advanced Cervical Cancer. N Engl J Med. 2014 Feb 19;370(8):734–43.

7. Fujimoto J, Toyoki H, Sato E, Sakaguchi H, Tamaya T. Clinical implication of expression of vascular endothelial growth factor-C in metastatic lymph nodes of uterine cervical cancers. Br J Cancer. 2004 Aug 1;91(3):466–9.

8. Mackay HJ, Tinker A, Winquist E, Thomas G, Swenerton K, Oza A, et al. A phase II study of sunitinib in patients with locally advanced or metastatic cervical carcino-

ma: NCIC CTG Trial IND.184. Gynecol Oncol. 2010 Feb;116(2):163–7.

9. Monk BJ, Mas Lopez L, Zarba JJ, Oaknin A, Tarpin C, Termrungruanglert W, et al. Phase II, Open-Label Study of Pazopanib or Lapatinib Monotherapy Compared With Pazopanib Plus Lapatinib Combination Therapy in Patients With Advanced and Recurrent Cervical Cancer. J Clin Oncol. 2010 Jul 6;28(22):3562–9.

10. Scambia G, Ferrandina G, Distefano M, D’Agostino G, Benedetti-Panici P, Mancuso S. Epidermal growth factor receptor (EGFR) is not related to the prognosis of cervical cancer. Cancer Lett. 1998 Jan 30;123(2):135–9.

11. Yang W, Song Y, Lu Y-L, Sun J-Z, Wang H-W. Increased expression of programmed death (PD)-1 and its ligand PD-L1 correlates with impaired cell-mediated immunity in high-risk human papillomavirus-related cervical intraepithelial neoplasia.

Immunology. 2013 Aug;139(4):513–22.

12. Chung HC, Schellens JHM, Delord J-P, Perets R, Italiano A, Shapira-Frommer R, et al. Pembrolizumab treatment of advanced cervical cancer: Updated results from the phase 2 KEYNOTE-158 study. J Clin Oncol.

2018 May 20;36(15_suppl):5522–5522.

13. Su J-H, Wu A, Scotney E, Ma B, Monie A, Hung C-F, et al. Immunotherapy for Cervical Cancer: Research Status and Clinical Potential. BioDrugs. 2010 Apr;24(2):109– 29.

14. Cortes-Perez NG, Azevedo V, Alcocer-González JM, Rodriguez-Padilla C, Tamez-Guerra RS, Corthier G, et al. Cell-surface display of E7 antigen from human papillomavirus type-16 in Lactococcus lactis and in Lactobacillus plantarum using a new cell-wall anchor from lactobacilli. J Drug Target. 2005 Feb;13(2):89–98.

15. Sewell DA, Shahabi V, Gunn GR, Pan Z-K, Dominiecki ME, Paterson Y. Recombinant Listeria Vaccines Containing PEST Sequences Are Potent Immune Adjuvants

for the Tumor-Associated Antigen Human Papillomavirus-16 E7. Cancer Res. 2004 Dec 15;64(24):8821–5.

16. Thaker PH, Salani R, Brady WE, Lankes HA, Cohn DE, Mutch DG, et al. A phase I trial of paclitaxel, cisplatin, and veliparib in the treatment of persistent or recurrent carcinoma of the cervix: an NRG Oncology Study (NCT#01281852). Ann Oncol Off J Eur Soc Med Oncol. 2017 Mar 1;28(3):505–11.

17. Vergote I, Dean E, Lassen U, de Bono J, Drew Y, Machiels J-P, et al. A phase IIa study of tisotumab vedotin (HuMax®-TFADC) in patients with relapsed, recurrent and/or metastatic cervical cancer. Ann Oncol. 2017 Sep;28:v330–1.

18. Калев, Д и съавтори, Клинично ръководство основано на доказателствата, Поведение при уротелен карцином МОРЕ 2020, Издателство Арт Трейсър ООД, Варна ISBN 978-619-7094-56-5

ЗДРАВЕН МЕНИДЖМЪНТ

Л. Иванова1, Г. Христов2 1 МУ - София, Факултет по обществено здраве, Катедра „Превантивна медицина", задочен докторант 2 МУ - София, Факултет по обществено здраве, Катедра „Превантивна медицина"

Ключови думи: здравни технологии, болница, MCDA, миниОЗТ.

Комбиниране на многокритериен анализ за взимане на решения (MCDA) и Болнична ОЗТ За подобряване на качеството на анализите и осигуряване на валидна, навременна и възможно най-лесно генерирана информация, някои автори смятат, че е подходящо комбинирането на ОЗТ с многокритериен анализ за взимане на решение MCDA (multi-criteria decision analysis). В настоящата статия е представено комбинирането на MCDA с мини-ОЗТ в два инструмента: Matrix4value и IDA (Innovative device assessment) - иновативна оценка на медицинско изделие, които извъшват ОЗТ, спрямо наличните алтернативи, както и между конкуриращи се ЗТ, по избрани критерии и със специфично претеглени тегла на критериите.

Е

дин от най-успешните подходи за болнична ОЗТ е мини-ОЗТ[4,5]. Две от основните характеристики на мини-ОЗТ инструмента са сравнително кратките срокове за изпълнение и способността му за адаптация в зависимост от особеностите на съответното звено, което изисква оценката: болница, отделение. Също така предимство на метода е възможността за стандартизация на процесите за взимане на решение, неговата прозрачност, както и приложимостта му при изготвяне на бюджети и в процесите на планиране. Предвид някои динамични особености на средата, в която оценяването се прави и стремежа към унификация на процеса на оценяване, се появява необходимост от комбиниране на мини-ОЗТ инструмента с допълнителен такъв, който да отчита тези динамични особености. Освен това, процесът на оценка, неминуемо трябва да бъде последван от процеса на преценка, това особено силно се демонстрира при взимането на решения относно инвестиции в нови конкуриращи се ЗТ. При тези обстоятелства здравният мениджър се нуждае от инструмент, кой64 І Medical Magazine | юли 2021

то да дискриминира тези ЗТ по отношение на свързаните с тях рискове и ползи[5]. Някои автори смятат, че бъдещото развитие на ОЗТ задължително ще включва MCDA[3,7,9,10]. Това е методика, която подпомага взимащите решения да оценят алтернативите в контекста на множество критерии, разглеждани едновременно[9]. ОСНОВНИ КОМПОНЕНТИ НА MCDA • Алтернативи, между които трябва да се избира; • Критерии, по които се оценяват и сравняват алтернативите; • Тегла, представляващи относителната важност на критериите; • Лицата вземащи решения и потенциално други заинтересовани лица. Повечето MCDA се базират на стъпките, представени във Фиг. 1. Пример за такъв подход, комбиниращ MCDA и болнична ОЗТ (мини-ОЗТ) е моделът Matrix4value, разработен от Дирекцията за иновации, Hospital Cl´ınic of Barcelona, Отдел за управление на иноваци-

ите, Fundaci´o Cl´ınic per la Recerca Biom`edica и Катедрата по социология и организационен анализ, University of Barcelona, представен през 2012 г.[5]. Същност на подхода Matrix4value Matrix4value е компютърна програма, която представя графично отношението между риска и стойността/ползата на съответната нова ЗТ, която предварително е била оценена с мини-ОЗТ. Това е двуслойна софтуерна програма, базирана на различните тегла, дадени на променливите/критериите за оценяване и резултатите от сравнителната оценка на новата ЗТ спрямо наличната алтернатива. От 26-те въпроса в Датския инструмент мини-ОЗТ са избрани 9 критерия, които се считат за най-подходящи съгласно относителния интерес на клиницистите и мениджърите при възлагане на мини-ОЗТ към съответното звено за последните 3 години. Екипът добавя още 3 променливи: икономическа ефективност, иновативност и инвестиционни усилия. Получените 12 променливи са групирани в две категории, наричани

Фиг. 1

„Риск“ и „Стойност“. Променливите за стойност отразяват клиничните последици за пациента, а променливите за риск отразяват въздействието на новата ЗТ върху управлението на болничното лечебно заведение (Табл. 1). За целите на анализа е извършена идентификация на потенциалните раз-

Табл. 1

Променливи за риск и стойност Променлива

Дефиниция

Стойност - последици за пациента Безопасност

Съществуват ли потенциални нежелани ефекти за пациента от новата ЗТ?

Клинични ползи

Ефективност/ефикасност на новата ЗТ, основана на научни доказателства, в сравнение с текущата ЗТ.

Въздействие върху пациента

Етични, психологични и свързани с качеството на живота въпроси.

Cost-effectiveness Ефективност на разходите

Резултати от публикувани проучвания за икономическа оценка, ако са налични.

Качество на доказателствата

Качество на научните доказателства за новата технология посредством използване на наличните скали за качество (SIGN; GRADE; Oxford EBM).

Иновативност

Ниво на иновативност на новата ЗТ.

Рискове – влияние върху болницата Изисквания към персонала

Изисквания към болничния персонал относно новата ЗТ (Обучения).

Пространствено въздействие

Пространствени изисквания към организацията на средата, свързани с новата ЗТ.

Въздействие върху предоставянето на здравни грижи

Въздействие на новата ЗТ върху организацията на здравните грижи и/ или динамиката на работата.

Допълнителни разходи

Увеличение на цената на случай в сравнение с наличната алтернатива.

Net cost Нетна себестойност

Разликата между разходите за финансиране на новата ЗТ и текущото ниво на финансиране от страна на платците за наличната алтернатива.

Инвестиционни усилия

Влияние на придобиването на новата ЗТ върху годишния бюджет на болницата.

лики в теглото (значимостта) на всяка от 12те оценявани променливи и установяване на окончателното тегло за всяка променлива от страна на заинтересованите лица, имащи отношение към взимането на решения - това е първият слой на програмата.

те оценяват по скалата на Likert (от 1 = найниска до 9 = най-висока) тежестта на всяка от дванадесетта променливи. Въпросникът е попълнен от 28 ключови лица, взимащи решения в областта на здравеопазванто в Испания на национално и местно ниво.

Екипът извършва това с помощта на специфичен въпросник, в който респонденти-

Вторият слой на програмата включва резултатите от мини-ОЗТ анализа на всяка от из[www.medmag.bg ] 65

ЗДРАВЕН МЕНИДЖМЪНТ

Фиг. 2 Matrix4Value: Графика на риска и стойността

ното: Общият резултат = R (Risk) + V (Value) = [W1*S1+W2 *S2+W3*S3……… +W12*S12].

следваните ЗТ по отношение на 12-те променливи спрямо използваната в момента технология (Табл. 2). За всяка от 12-те променливи резултатът от сравнението може да бъде: по-висок; равен (ако не се наблюдават различия или не може да се даде убедителен отговор); не е наличен (ако няма информация ) или по-нисък. Разработеният алгоритъм комбинира резултатите от двата слоя, за да се получи обща оценка за всяка от новите ЗТ. Тежестта на променливите се отбелязава с W (weight) и заема средни стойности от 1-9, а резултатите от сравнението на новите ЗТ с Табл. 2

техните налични алтернативи по всяка от 12-те променливи се отбелязва с S (scores) и в зависимост от резултата заема съответните числови стойности: по-висок резултат (1); равен резултат (0); не е наличен резултат (0); по-нисък резултат (-1). Алгоритъмът на програмата гласи след-

В рамките на изследването са оценявани три ЗТ, различни по своите характеристики: Процедурата PRP при тотална артропластика на колянна става - ЗТ с нисък разход, представляваща продукт, използван при процедура; Роботът Da Vinci, използван за простатектомия - скъпоструваща ЗТ, представляваща едрогабаритно оборудване и ново поколение програмируем дълбокомозъчен стимулатор, използван при Паркинсон (DBS) - ЗТ с

Резултати от мини-ОЗТ за новите ЗТ спрямо наличните алтернативи Променлива

PRP

Роботът Da Vinci

DBS

Безопасност

Равен

По-висок

По-висок

Клинични ползи

Равен

Равен

По-висок

Въздействие върху пациента

Не е наличен

Не е наличен

По-висок

Ефективност на разходите

Не е наличен

По-нисък

Не е наличен

Качество на доказателствата

По-нисък

По-нисък

По-висок

Иновативност

Не е наличен

По-висок

По-висок

Изисквания към персонала

Не е наличен

По-висок

Равен

Пространствено въздействие

Равен

По-висок

По-нисък

Въздействие върху предоставянето на здравни грижи

Равен

По-висок

Не е наличен

Допълнителни разходи

По-висок

По-висок

По-висок

Нетна себестойност

По-висок

По-висок

По-висок

Инвестиционни усилия

По-висок

По-висок

По-нисък

Текущи технологии, с които се сравняват новите ЗТ: 1.За PRP - без използване на богата на тромбоцити плазма при артроскопия на колянна става 2.За Роботът Da Vinci - ендоскопска хирургия 3.За DBS - конвенционална хирургия

66 І Medical Magazine | юли 2021

Критерии за оценка, включени в инструмента IDA Критерии за риск Критерий

Дефиниция

Обучение и експертиза

Необходимост от специфична експертиза и/или обучение на потребителя.

Работен процес и поток на пациентите

Въздействие върху работния процес в болницата и броя на пациентите, при които медицинското изделие ще се използва.

Разход на пациент

Разход на пациент без единичната цена на изделието.

Покритие

Покритие на разходите или допълнителни плащания за медицинското изделие.

Единична цена

Единична цена на изделието.

Табл. 3 Тромбоза на v.jugularis sinistra

Критерии за стойност Безопасност

Очаквани рискове или нежелани реакции, свързани с изделието.

Клинични ползи

Очаквани ползи за здравето на пациента.

Качество на живот

Влияние върху качеството на живота на пациента.

Мнение за устройството

Мнение на ОЗТ - агенции или научни организации относно медицинското изделие.

Качество на доказателствата

Качество на доказателствата относно изделието.

умерена стойност на разхода и малки размери на оборудването. Резултатът от приложението на инструмента за подкрепено взимане на решения се изразява в графично визуалнo дикриминиране на изследваните ЗТ спрямо техните нива за риск и стойност. Заключението, което дава програмата е , че DBS има най-висока стойност и нисък риск за болницата, PRP е технология с ниска стойност и умерен риск, а роботът Da Vinci има почти неутрална стойност и висок риск за болницата. От Фиг. 2 се вижда визуалната дискриминация между здравните технологии. Тази програма представлява ценен инструмент за взимащите решения относно придобиване на нови ЗТ при фиксирани бюджети. От методологична гледна точка много важно за адекватното оценяване е разпределението на относителното тегло на всяка от променливите от страна на мениджърите на макро и микро ниво да са близки . Ако съществуват разлики има вероятност да се получат две оценки за една и съща ЗТ – едната дадена на макро-, другата на микро-ниво. Това може да доведе до противоречиви инвестиционни решения[5]. В контекста на изследването относителните тегла на променливите, дадени на макро-ниво и на ниво болница до голяма степен са съвпа-

дали, което прави заключението еднопосочно. Френски изследователи, проучаващи възможността за комбиниране на MCDA и мини-ОЗТ, посочват някои слабости на Matrix4valie. Някои от променливите (критериите), използвани в инструмента не са подходящи за изследване на медицински изделия за индивидуална употреба от пациентите. Също така техниката за извличане на теглото на критериите, базирана на скалата на Likert има някои недостатъци като например наличие на пристрастия, свързани с вземашите решения и когнитивното натоварване, което изисква оценяването. Предвид натоварването на клиницистите и мениджърите, методологиите за оценка трябва да са лесни, рентабилни и бързи. На базата на комбинирането на MCDA и мини-ОЗТ, френските изследователи проектират инструмент за оценка на ЗТ за индивидулана употреба от пациентите, приложен към две нови медицински изделия спрямо една използвана в момента. Инструменът е наречен IDA[6]. Проучването включва три основни стъпки: • избор на подходящи критерии за оценка; • избор на подходяща техника за извличане на тежестта на критериите; • тестване на инструмента в реални условия. СЪЩНОСТ НА ПОДХОДА IDA При избора на критерии е проведен литературен преглед на модели, подобни на [www.medmag.bg ] 67

ЗДРАВЕН МЕНИДЖМЪНТ

мини-ОЗТ, като са били идентифицирани 26 критерия, групирани в съответствие с модела мини-ОЗТ в категориите: икономика, организация, пациент и технология. След допълнителна обработка критериите са редуцирани до 10 - по 5 за категориите риск и стойност, Табл. 3 При избора на техника за извличане на критериите вместо скалата на Likert е избран методът PAPRIKA (Potentially All Pairwise RanKings of all possible Alternatives)[8], внедрен от софтуера 1000Minds[2]. Методът се основава на сравнение между две алтернативи и е когнитивно по-малко обременяващ. В резултат на неговото приложение се получават тегла за всеки от критериите за всеки участник, а не само обобщени данни. За изчисляване на нивата на риска и стойността за двете ЗТ са използвани две уравнения, в които за всяко устройство (j), умножаваме средните тегла Wi за всеки критерий (i) по резултата за съответния критерий за риски или стойност - Rij и Vij. Така се получават общите оценки за риска и стойността за всяко устройство – SRj и SVj.

ПРИЛОЖЕНИЕ НА ИНСТРУМЕНТА IDA ЗА ОЦЕНКА НА РИСКА И СТОЙНОСТТА НА ДВЕ ЗТ СПРЯМО ИЗПОЛЗВАНАТА ДО МОМЕНТА Оценявани са два вида Drug-eluting beads (DEBs) за транскатетърна артериална хемоемболизация при лечение на хепатоцелуларен карцином. Направеното оценяване е по десетте критерия за двете нови DEBA и DEBB спрямо настоящата използвана технология DEB0. Оценяването е извършено по скала, включваща три възможни стойности: (1) – при при по-висока възпроизводимост на оценявата ЗТ спрямо текущата, (0) - при еднаква възпроизводимост или невъзможност да се даде заключение, или (-1) – при по-ниска възпроизводимост. След определяне на теглата на критериите и оценяването по критериите на двете нови ЗТ спрямо наличната в момента, са приложени двете уравнения по-горе, в резултат на което са получени общите оценки за риска и стойността на двете технологии. В случая приложението на инструмента IDA показва, че DEBA осигурява същата стойност и малко по-малък риск спрямо текущата технология DEB0, а DEBB има по-малка стойност и е по-рискова от DEB0. Следователно, DEBB е доминирана от текущата DEB0, а след обсъждане DEBA също е отхвълена поради това, че по-ниският риск е незначителен и не предлага по-добри терапевтични възможности спрямо наличната в момента технология. Болничната ОЗТ трябва да взема предвид множество критерии едновременно в условията на структурирана и прозрачна аналитична рамка за взимане на решения.

Комбинирането на MCDA и мини-ОЗТ предоставя тези предимства като осигурява справедливост в процеса на определяне на приоритетите. Двата представени подхода Matrix4value и IDA се различават по вида ЗТ, които оценяват, това съответно са различни конкуриращи се ЗТ спрямо техните текущи алтернативи и две ЗТ за индивидуална употреба за пациента, спрямо тяхната налична алтернатива. Избраните критерии за оценка се подчиняват на вида ЗТ, като се различават при технологиите за индивидуална употреба. Двете методики се различават по технологията за извличане на тежестта на критериите, съответно скалата на Likert и методиката PAPRIKA. И при двете се получава графично визуално дискриминиране на ЗТ спрямо тяхното ниво на риск и стойност. Прилагането на MCDA в комбинация с мини-ОЗТ предоставя възможност на здравните мениджъри да получават навременна, валидна и лесна за възприемане информация на базата, на която да взимат решения. Важни условия за постигане на този резултат са правилния избор на критерии за оценка, в зависимост от оценяваните алтернативи; качествено проведен мини-ОЗТ за сравняване на оценявата ЗТ спрямо наличната алтернатива и валидност на извлечените тегла за всеки критерий на базата на мнението на заинтересованите лица, като се избягва широка дисперсия и ниско ниво на съгласие, което от своя страна би довело разнопосочни резултати (това зависи от методиката за извличане на тегло и от това кои са заинтереспваните лица).

ИЗПОЛЗВАНА ЛИТЕРАТУРА: 1. Belton, V. and T.J. Stewart, 2002. Multiple Criteria Decision Analysis :An integrated Approach. Boston/Dordecht/ London: Kluuwer Academic Publishers.

2. F. Ombler, P. Hansen, 1000Minds Software, 2015. http://www.1000minds.com 3. I. Ivlev, P. Kneppo, M. Bartak, Multicriteria decision analysis: a multifaceted approach to medical equipment management, Technol. Econ. Develop.

Econ..20 (3) (2014) 576–589.

68 І Medical Magazine | юли 2021

4. K. Kidholm, L. Ehlers, L. Korsbek, R. Kjaerby, M. Beck, Assessment of the quality of mini-HTA, Int. J. Technol. Assess. Health Care 25 (1) (2009 Jan) 42– 48.

5. L. Sampietro-Colom, I. Morilla-Bachs, S. Gutierrez-Moreno, P. Gallo, Development and test of a decision support tool for hospital health technology assessment, Int. J. Technol. Assess. Health Care 28 (4) (2012 Oct) 460–465.

6. Martelli, N., P. Hansen, H. Brink, A. Boudard, C. Devaux, J. Pineau, P. Prognon, I. Borget and A. Cordonnier, 2016.

Combining multi-criteria decision analysis and mini-health technology assessment: A funding decision-support tool for medical devices in a university hospital setting. Journal of Biomedical Informatics, 59(201-208). Date Views 12.03.2021 /pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/.

7. M.M. Goetghebeur, M. Wagner, H.

Khoury, D. Rindress, J.-P. Grégoire, C. Deal, Combining multicriteria decision analysis, ethics and health technology assessment: applying the EVIDEM decisionmaking framework to growth hormone for Turner syndrome patients, Cost Eff. Resour. Alloc. 8 (1) (2010) 4.

8. P. Hansen, F. Ombler, A new method for scoring additive multi-attribute value models using pairwise rankings of al-

ternatives, J. Multi-Crit. Decis. Anal. 15 (3–4) (2008) 87–107.

9. P. Thokala, A. Duenas, Multiple criteria decision analysis for health technology assessment, Value Health 15 (8) (2012 Dec) 1172–1181.

10. S. Gurtner, Making the right decisions about new technologies: a perspective on criteria and preferences in hospitals, Health Care Manage. Rev. 39 (3) (2014 Sep) 245–254.

Център за медицина на съня

Полисомнография, Полиграфия, Актиграфия, СРАР титрация

тел. 0878 67 98 98 www.inspiro.bg

ПРИ ПАЦИЕНТИТЕ СЪС ЗАХАРЕН ДИАБЕТ ТИП 2

ОСВОБОДИ ПОТЕНЦИАЛА

ЗНАЧИМО ПО-ДОБЪР ГЛИКЕМИЧЕН КОНТРОЛ * 1,2

НЕНАДМИНАТА РЕДУКЦИЯ НА ТЕГЛОTO * 1-3

ДОКАЗАНИ СЪРДЕЧНО-СЪДОВИ ПОЛЗИ 1,3†

OZEMPIC® - ВЕДНЪЖ СЕДМИЧНО ЗА НЕНАДМИНАТА ЕФИКАСНОСТ И СЪРДЕЧНО-СЪДОВИ ПОЛЗИ

1-5,†

С 4 БЕЗПЛАТНИ NOVOFINE® PLUS 32G 4 MM, НАЙ-ТЪНКИТЕ И КЪСИ ИГЛИЧКИ, ВКЛЮЧЕНИ ВЪВ ВСЯКА ОПАКОВКА OZEMPIC®.1,6

Информация от кратката характеристика на продукта Този лекарствен продукт подлежи на допълнително наблюдение. Това ще позволи бързото установяване на нова информация относно безопасността. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция. Име: Ozempic® 0,25 mg, Ozempic® 0,5 mg, Ozempic® 1 mg инжекционен разтвор в предварително напълнена писалка. Един ml от разтвора съдържа 1,34 mg семаглутид. Лекарствена форма: Бистър и безцветен или почти безцветен, изотоничен разтвор. Показания: лечение на възрастни с незадоволително контролиран захарен диабет тип 2 като допълнение към диета и упражнения - като монотерапия, когато метформин се счита за неподходящ поради непоносимост или противопоказания, или като допълнение към други лекарствени продукти за лечение на диабет. Дозирoвка: Началната доза е 0,25 mg семаглутид веднъж седмично. След 4 седмици дозата трябва да се повиши на 0,5 mg веднъж седмично. След поне 4 седмици приложение на доза 0,5 веднъж седмично дозата може да се повиши на 1 mg веднъж седмично, за да се подобри допълнително гликемичният контрол. Семаглутид 0,25 mg не е поддържаща доза. Не се препоръчват седмични дози над 1 mg. Когато Ozempic® се добавя към съществуваща терапия с метформин и/или тиазолидиндион, или към инхибитор на SGLT2, приемът на настоящата доза метформин и/или тиазолидиндион, или инхибитор на SGLT2 може да продължи без промяна. Когато Ozempic® се добавя към съществуваща терапия със СУП или инсулин, трябва да се има предвид понижаване на дозата СУП или инсулин, за да се намали рискът от хипогликемия. Препоръчва се намаляването на инсулина да става постепенно. Пропусната доза: Ако бъде пропусната доза, тя трябва да се приложи възможно най-скоро и до 5 дни след пропуснатата доза. Ако са изминали повече от 5 дни, пропуснатата доза не трябва да се прилага, а да се продължи със следващата доза в деня от редовния график. Специални популации: Не е необходимо адаптиране на дозата въз основа на възрастта, както и при пациенти с леко, умерено или тежко бъбречно увреждане и пациенти с чернодробно увреждане. Терапевтичният опит при пациенти ≥ 75-годишна възраст, както и при пациенти с тежко бъбречно увреждане и пациенти с тежко чернодробно увреждане е ограничен. Семаглутид не се препоръчва за употреба при пациенти с терминална бъбречна недостатъчност. Педиатрична популация: Безопасността и ефикасността на семаглутид при деца и юноши под 18-годишна възраст все още не са установени. Липсват данни. Начин на приложение: Ozempic® се прилага веднъж седмично по което и да е време на деня, със или без храна. Инжектира се подкожно в корема, бедрото или горната част на ръката. Мястото на инжектиране може да се променя без адаптиране на дозата. Ozempic® не трябва да се прилага интравенозно или интрамускулно. При необходимост денят на седмичното приложение може да се променя, стига интервалът от време между две дози да е поне 3 дни (>72 часа). Противопоказания: Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества. Специални предупреждения и предпазни мерки при употреба: Семаглутид не трябва да се използва при пациенти със захарен диабет тип 1 или за лечение на диабетна кетоацидоза. Семаглутид не е заместител на инсулина. Съобщава се за диабетна кетоацидоза при инсулинозависими пациенти, при които има бързо спиране на инсулина или намаляване на дозата инсулин, когато е започнато лечение с GLP-1 рецепторен агонист Липсва опит при пациенти със застойна сърдечна недостатъчност клас IV по NYHA и затова семаглутид не се препоръчва при тези пациенти. Стомашно-чревни ефекти. Употребата на GLP1 рецепторни агонисти може да е свързана със стомашно-чревни нежелани реакции. Това трябва да се има предвид при лечение на пациенти с нарушена бъбречна функция, тъй като гаденето, повръщането и диарията могат да причинят дехидратация, която да доведе до влошаване на бъбречната функция. Остър панкреатит. Остър панкреатит е наблюдаван при употребата на GLP1 рецепторни агонисти. Пациентите трябва да бъдат информирани за характерните симптоми на острия панкреатит. Ако съществуват съмнения за панкреатит, употребата на семаглутид трябва да бъде прекратена, а ако съмненията се потвърдят, лечението със семаглутид не трябва да бъде подновявано. При пациенти с анамнеза за панкреатит трябва да се подхожда внимателно. Хипогликемия. При пациенти, лекувани със семаглутид в комбинация със СУП или инсулин, е възможно да има повишен риск от хипогликемия. Рискът от хипогликемия може да бъде понижен чрез намаляване на дозата СУП или инсулин при започване на лечение със семаглутид. Диабетна ретинопатия. При пациенти с диабетна ретинопатия, лекувани с инсулин и семаглутид, е наблюдаван повишен риск от развитие на усложнения на диабетна ретинопатия. Необходимо е повишено внимание при използване на семаглутид при пациенти с диабетна ретинопатия, лекувани с инсулин. Бързото подобряване на гликемичния контрол е свързано с временно влошаване на диабетната ретинопатия, но други механизми не могат да бъдат изключени. Натрий. Това лекарство съдържа по-малко от 1 mmol натрий (23 mg) на доза, т.е. практически не съдържа натрий. Проследимост. За да се подобри проследимостта на биологичните лекарствени продукти, името и партидният номер на приложения продукт трябва ясно да се записват. Взаимодействия: Семаглутид забавя изпразването на стомашното съдържимо и може да повлияе върху скоростта на абсорбция на съпътстващо прилагани перорални лекарствени продукти. Семаглутид трябва да се използва с повишено внимание при пациенти, приемащи перорални лекарствени продукти, които изискват

бърза стомашно-чревна абсорбция. Фертилитет, бременност и кърмене. Препоръчва се жените с детероден потенциал да използват контрацепция по време на лечението със семаглутид. Има ограничени данни за употребата на семаглутид при бременни жени. Затова семаглутид не трябва да се прилага по време на бременност. Ако пациентка желае да забременее или настъпи бременност, семаглутид трябва да се прекрати. Лечението със семаглутид трябва да се прекрати поне 2 месеца преди планираната бременност поради дългия му полуживот. Тъй като не може да се изключи риск за кърмачето, семаглутид не трябва да се използва в периода на кърмене. Ефектът на семаглутид върху фертилитета при хора не е известен. Шофиране и работа с машини. Семаглутид не повлиява или повлиява пренебрежимо способността за шофиране и работа с машини. Когато се използва в комбинация със СУП или инсулин, пациентите трябва да бъдат предупреждавани да вземат предпазни мерки за избягване на хипогликемия, докато шофират или използват машини. Нежелани лекарствени реакции. Много чести (≥1/10): Хипогликемия при употреба с инсулин или СУП, гадене, диария. Пациентите с ниско телесно тегло могат да получат повече стомашно-чревни нежелани реакции при лечение със семаглутид; Чести (≥1/100 до <1/10): Хипогликемия при употреба с други перорални антидиабетни лекарства, намален апетит, замайване, усложнения на диабетна ретинопатия, повръщане, абдоминална болка, абдоминална дистензия, запек, диспепсия, гастрит, гастроезофагеална рефлуксна болест, оригване, флатуленция, холелитиаза, умора, повишена липаза, повишена амилаза, понижено тегло; Нечести (≥1/1 000 до <1/100): свръхчувствителност (като обрив и уртикария), дисгеузия, повишена сърдечна честота, остър панкреатит, реакции на мястото на инжектиране (обрив, еритем); Редки (≥1/10 000 до <1/1 000): Анафилактична реакция; С неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка): ангиоедем. 2-годишно изпитване за сърдечносъдови резултати и безопасност: При популацията с висок сърдечносъдов риск профилът на нежеланите реакции е подобен на този, наблюдаван в останалите изпитвания. Имуногенност. В съответствие с потенциалните имуногенни свойства на лекарствените продукти, съдържащи протеини или пептиди, пациентите могат да развият антитела след лечение със семаглутид. Повишена сърдечна честота. Повишена сърдечна честота е наблюдавана при GLP-1 рецепторните агонисти. Съобщаване на подозирани нежелани реакции. Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез Изпълнителна агенция по лекарствата, ул. „Дамян Груев” № 8, 1303 София, тeл.: +359 2 8903417, уебсайт: www.bda.bg. Предозиране: В клинични изпитвания се съобщават случаи на предозиране до 4 mg на единична доза и до 4 mg на седмица. Най-често съобщаваната нежелана реакция е гадене. Всички пациенти са се възстановили без усложнения. Липсва конкретен антидот при предозиране със семаглутид. В случай на предозиране трябва да се започне подходяща поддържаща терапия според клиничните признаци и симптоми на пациента. За тези симптоми може да е необходим продължителен период на наблюдение и лечение, имайки предвид дългия полуживот на семаглутид приблизително 1 седмица. Предклинични данни за безопасност. Предклиничните данни не показват особен риск за хората на база на конвенционалните фармакологични изпитвания за безопасност, токсичност при многократно прилагане или генотоксичност. Несъвместимости: При липса на проучвания за съвместимости този лекарствен продукт не трябва да се смесва с други лекарствени продукти. Специални предпазни мерки при изхвърляне и работа: Пациентите трябва да бъдат посъветвани да изхвърлят иглите след всяка инжекция и да съхраняват писалката без поставена игла. Писалката е предназначена за употреба само от един човек. Ozempic® не трябва да се използва, ако не изглежда бистър и безцветен или почти безцветен или ако е бил замразяван. ПРУ: Novo Nordisk A/S, Novo Allé, DK2880 Bagsværd, Дания. РУ: EU/1/17/1251/002, EU/1/17/1251/003, EU/1/17/1251/005. Дата на актуализиране на текста: 03/2021. По лекарско предписание. * Резултатите се отнасят за Ozempic® в проучванията SUSTAIN, които включват плацебо, sitagliptine, dulaglutide, exenatide и инсулин glargine.1,2 † В SUSTAIN 6, Ozempic® понижава СС риск (СС смърт, нефатален миокарден инфаркт, нефатален инсулт) спрямо плацебо при пациенти със захарен диабет тип 2 и висок СС риск, лекувани със стандартни грижи.1 References: 1. Ozempic® КХП, 03.2021. 2. Pratley RE, Aroda VR, Lingvay I, et al. Semaglutide versus dulaglutide once weekly in patients with type 2 diabetes (SUSTAIN 7): a randomised, open-label, phase 3b trial. Lancet Diabetes Endocrinol. 2018;6(4):275-286. 3. Marso SP, Bain SC, Consoli A, et al. Semaglutide and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med. 2016;375:1834-1844. 4. Exenatide КХП 05.2020. 5. Dulaglutide КХП 02.2021. 6. Diabetes in control web site. GLP-1 agonist medications chart. http://www.diabetesincontrol.com/wp-content/uploads/PDF/dic_glp-1_chart_2014-11-06.pdf. Accessed October 26, 2017 BG21OZM00007; ИАЛ No. 19749/16.04.2021 За повече информация: Ново Нордиск Фарма ЕАД, София 1407, ул. “Златен рог” 20, тел.: (02) 962 74 71/72