Medical Magazine 10 2021

ВАСКУЛИТ ПРИ СИНДРОМ НА SJÖGREN СТР. 40

ЛЕЧЕНИЕ НА ДИСЛИПИДЕМИИТЕ ПРИ ПАЦИЕНТИ СЪС ЗАХАРЕН ДИАБЕТ ТИП 2 СТР. 46

БРОЙ 93| 10.2021

ИСХЕМИЧНА БОЛЕСТ НА СЪРЦЕТО СТР. 10

WWW.MEDMAG.BG

СПЕЦИАЛИЗИРАНО ИЗДАНИЕ ЗА ЛЕКАРИ

БРОЙ 93 / 10.2021

НА ФОКУС КАРДИОЛОГИЯ ОФТАЛМОЛОГИЯ ЕНДОКРИНОЛОГИЯ ГАСТРОЕНТЕРОЛОГИЯ

Д-р Мила Пенева, проф. д-р Нина Гочева: КЛОПИДОГРЕЛ – МЕХАНИЗЪМ НА ДЕЙСТВИЕ, КЛИНИЧНИ ПРОУЧВАНИЯ И СЪВРЕМЕННИ ТЕНДЕНЦИИ

ПУБЛИКУВАНЕ

редакционен

www.medmag.bg

екип

Изпълнителен директор Кристиан Лечев Главен редактор Проф. д-р Георги Христов Отговорен редактор Нели Христова 0894 39 99 50 Редакционна колегия Проф. д-р Анастас Баталов Проф. д-р Ваня Юрукова Проф. д-р Диана Попова Проф. д-р Диляна Вичева Проф. д-р Димитър Масларов Проф. д-р Иван Стайков Проф. д-р Лъчезар Трайков Проф. д-р Мери Ганчева Проф. д-р Милена Станева Проф. д-р Пенка Илиева Проф. д-р Петър Петров Проф. д-р Соня Марина Проф. д-р Цветомир Димитров Проф. д-р Цеца Дойчинова Доц. д-р Асен Куцаров Доц. д-р Аспарух Николов Доц. д-р Борис Тилов Доц. д-р Гриша Матеев Доц. д-р Десислава Тодорова Доц. д-р Желязко Арабаджиев Доц. д-р Иван Цинликов

Доц. д-р Ирена Велчева Доц. д-р Любомир Дурмишев Доц. д-р Мария Атанасова Доц. д-р Пламен Павлов Доц. д-р Стоянка Динева Доц. д-р Тодор Попов Доц. д-р Цветелина Михайлова Доц. д-р Христина Видинова Д-р Александър Алексиев Д-р Александър Носиков Д-р Анелия Гоцева Д-р Борислав Дангъров Д-р Валентин Вълчев Д-р Диана Димитрова Д-р Екатерина Куртева Д-р Иво Димитров Д-р Ина Генева Д-р Петко Карагьозов Д-р Радислав Наков Д-р Силвия Скелина Д-р Цветелина Тотомирова

Реклама Петя Дулева adv@medmag.bg Разпространение 0894 399 948 Предпечат и дизайн Ивомир Коларов Даниела Петрова Коректор Ива Лалова Фотограф Мартин Минев Печат IFO DESIGN ВАСКУЛИТ ПРИ СИНДРОМ НА SJÖGREN СТР. 40

ЛЕЧЕНИЕ НА ДИСЛИПИДЕМИИТЕ ПРИ ПАЦИЕНТИ СЪС ЗАХАРЕН ДИАБЕТ ТИП 2 СТР. 46

БРОЙ 93| 10.2021

ИСХЕМИЧНА БОЛЕСТ НА СЪРЦЕТО СТР. 10

WWW.MEDMAG.BG

СПЕЦИАЛИЗИРАНО ИЗДАНИЕ ЗА ЛЕКАРИ

БРОЙ 93 ОКТОМВРИ 2021 ISSN: 1314-9709

БРОЙ 93 / 10.2021

НА ФОКУС КАРДИОЛОГИЯ ОФТАЛМОЛОГИЯ ЕНДОКРИНОЛОГИЯ ГАСТРОЕНТЕРОЛОГИЯ

Д-р Мила Пенева, проф. д-р Нина Гочева: КЛОПИДОГРЕЛ – МЕХАНИЗЪМ НА ДЕЙСТВИЕ, КЛИНИЧНИ ПРОУЧВАНИЯ И СЪВРЕМЕННИ ТЕНДЕНЦИИ

Адрес на редакцията: София 1407, п. к.177, телефон: 02) 868 82 95. Списание Medical Magazine е запазена марка на фирма „Ел Креатив“ ООД. Никаква част от това издание не може да бъде възпроизвеждана и/или публикувана без изричното писмено съгласие на издателя. e-mail:

Изисквания за авторите, желаещи да публикуват в сп. MEDICAl Magazine 1. Оригиналните авторски статии да са оформени по следния начин: под заглавието се изписват имената на автора или авторския колектив с инициали за първо име и пълното фамилно име, с пореден брой цифри. Статиите да имат обем до 8 страници, включващи таблиците и илюстрациите, литературните източници и резюметата.

2. Обзорите трябва да имат обем до 8 страници и литературни източници до 20 заглавия.

3. Казуистика - клинични случаи трябва да имат обем до 4 страници, без резюме, литературни източници до 10 заглавия.

4. Резюметата да съдържат текст на български език - до 200-250 думи и до 6 ключови думи, подредени по азбучен ред.

5. Онагледеният материал - таблици, фигури и диаграми да се упоменава в скоби, непосредствено след параграфа, за който се отнася. Снимковият материал трябва да се представи в оригинал, не по-голям от формат А4 или като файлове с разширение. tif или. jpg, с не по-малка разделителна способност от 150 dpi. Списанието не носи отговорност за автентичността на онагледения материал.

6. В края на статията могат да се изказват благодарности към съвета, разгледал и подпомогнал оформянето на статията, към научния ръководител, сътрудници, лаборатории и др.

7. Книгописът се дава на отделна страница.

8. След книгописа се посочва адресът за кореспонденция - на български език. Той трябва да включва пълния пощенски адрес и по възможност телефон за контакт на отговорния автор. Редакционната колегия си запазва правото:  да публикува само материали, които счита за подходящи.  да публикува мнения, становища и въпроси към публикуваните материали. Материалите се рецензират от членовете на редколегията и Редакционния съвет, а при необходимост и от поканени рецензенти. Всички материали се изпращат на адрес: office@medmag.bg или сп. Medical Magazine, 1164 София, ул. „Плачковица“ 11

Списанието се обработва в БД „Българска медицинска литература" Мненията и изявленията, изложени в материалите, принадлежат на авторите на съответните публикации и не са задължително споделяни от редакционния екип и издателите на списанието. Редакцията на списанието не се обвързва с рекламираните в него продукти, както и не дава гаранция за достоверността на информацията, изложена в съответните реклами, като не носи отговорност по предявени по този повод искания. „Ел Креатив” ООД е собственост на Кристиан Лечев и Петя Лечева.

[www.medmag.bg ] 1

СЪДЪРЖАНИЕ

СЪДЪРЖАНИЕ

НА ФОКУС 04 ПРОУЧВАНЕ УСТАНОВЯВА ЗНАЧИТЕЛНА ВРЪЗКА МЕЖДУ СТАТИНИТЕ И СТЕПЕНТА НА ПРЕЖИВЯЕМОСТ ПРИ ТРОЙНО ОТРИЦАТЕЛНИ ПАЦИЕНТИ С РАК НА ГЪРДАТА

КАРДИОЛОГИЯ 06 УПОТРЕБАТА НА СТАТИНИ ПРИ ПАЦИЕНТИ СЪС СЪРДЕЧНА НЕДОСТАТЪЧНОСТ МОЖЕ ДА НАМАЛИ РИСКА ОТ РАК 10 ИСХЕМИЧНА БОЛЕСТ НА СЪРЦЕТО Разговор с д-р Александър Алексиев

ОФТАЛМОЛОГИЯ

16 КЛОПИДОГРЕЛ – МЕХАНИЗЪМ НА ДЕЙСТВИЕ, КЛИНИЧНИ ПРОУЧВАНИЯ И СЪВРЕМЕННИ ТЕНДЕНЦИИ М. Пенева, Н. Гочева

40 ВАСКУЛИТ ПРИ СИНДРОМ НА SJÖGREN (SICCA SYNDROM) И КЛИНИЧНИ СЛУЧАИ И. Дочев, Пл. Яковлиев

22 ПРОТЕЗЕН КЛАПЕН ЕНДОКАРДИТ - КЛИНИКА, ДИАГНОСТИКА И ЛЕЧЕНИЕ И. Тодоров, Д. Николов

ЕНДОКРИНОЛОГИЯ

30 СЪРДЕЧНА НЕДОСТАТЪЧНОСТ ПРИ БРЕМЕННОСТ - АКТУАЛНИ ТЕРАПЕВТИЧНИ ПРЕПОРЪКИ А. Николов, Н. Поповски 32 ПОЛОЖИТЕЛНАТА РАБОТНА ЕКГ ПРОБА ПРИ ФЕНОМЕН НА БАВЕН КОРОНАРЕН КРЪВОТОК – ВРЪЗКА СЪС СТЕПЕНТА НА НАРУШЕНИЕ НА ЕПИКАРДНИЯ КРЪВОТОК И РИСКА ЗА КЛИНИЧНО ВЛОШАВАНЕ (КЛИНИЧЕН СЛУЧАЙ И АНАЛИЗ НА ДАННИ) Н. Семерджиева, М. Господинова, С. Димитров, С. Денчев 2 І Medical Magazine | октомври 2021

46 ЛЕЧЕНИЕ НА ДИСЛИПИДЕМИИТЕ ПРИ ПАЦИЕНТИ СЪС ЗАХАРЕН ДИАБЕТ ТИП 2 И. Арабаджиева, Ц. Тотомирова, М. Арнаудова 52 ВЛИЯНИЕ НА COVID-19 ИНФЕКЦИЯ ВЪРХУ ЩИТОВИДНАТА ЖЛЕЗА М. Йончева, М. Аранудова, Ц. Тотомирова

ГАСТРОЕНТЕРОЛОГИЯ 58 ХЕПАТИТ С A. Гоцева, Д. Велчева

2022

ХРОНИЧЕН ПАНКРЕАТИТ СЪВРЕМЕННИ ВЪЗМОЖНОСТИ ЗА ДИАГНОСТИКА И ЛЕЧЕНИЕ СТР. 42

ПОВЪРХНОСТНА ВЕНОЗНА ТРОМБОЗА - ДИАГНОСТИКА И ЛЕЧЕНИЕ СТР. 54

СПЕЦИАЛИЗИРАНО ИЗДАНИЕ ЗА ЛЕКАРИ

СПЕЦИАЛИЗИРАНО ИЗДАНИЕ ЗА ЛЕКАРИ

БРОЙ 74 / 03.2020

БОЛЕСТ НА КАВАЗАКИ СТР. 22

РОТАВИРУСНА ИНФЕКЦИЯ СТР. 30

БРОЙ 80 | 09.2020

КОСВЕНИ ЖЕРТВИ ПО ВРЕМЕ НА COVID-19 ПАНДЕМИЯ СТР. 20

КИСТИЧНИ ПАНКРЕАСНИ НЕОПЛАЗМИ СТР. 62

БРОЙ 78 | 07.2020

ХРОНИЧЕН РИНОСИНУИТ С НАЗАЛНА ПОЛИПОЗА И ЕОЗИНОФИЛНО ВЪЗПАЛЕНИЕ СТР. 24

БРОЙ 74 | 03.2020

БРОНХОДИЛАТАТОРИТЕ С ДЪЛГО ДЕЙСТВИЕ ПРИ ЛЕЧЕНИЕ НА СТАБИЛНА ХОББ СТР. 4

СПЕЦИАЛИЗИРАНО ИЗДАНИЕ ЗА ЛЕКАРИ

БРОЙ 78 / 07.2020

АЛЕРГОЛОГИЯ И ИМУНОЛОГИЯ ПУЛМОЛОГИЯ ДЕРМАТОЛОГИЯ ГАСТРОЕНТЕРОЛОГИЯ КАРДИОЛОГИЯ И ЕНДОКРИНОЛОГИЯ

WWW.MEDMAG.BG

WWW.MEDMAG.BG

WWW.MEDMAG.BG

НА ФОКУС:

НА ФОКУС – СОVID-19 КАРДИОЛОГИЯ ЕНДОКРИНОЛОГИЯ АНГИОЛОГИЯ ХИРУРГИЯ УРОЛОГИЯ ГАСТРОЕНТЕРОЛОГИЯ

Пробиотици срещу вируси? Може ли пробиотиците и техните активни метаболити да помогнат при COVID-19?

БРОЙ 80 / 09.2020

ЕВРОПЕЙСКАТА КОМИСИЯ ОДОБРИ УПОТРЕБАТА НА NINTEDANIB ЗА ЛЕЧЕНИЕ НА ИНТЕРСТИЦИАЛНА БЕЛОДРОБНА БОЛЕСТ, СВЪРЗАНА СЪС СИСТЕМНА СКЛЕРОЗА (SSC-ILD)

ПЕДИАТРИЯ И НЕОНАТОЛОГИЯ УРОЛОГИЯ ОФТАЛМОЛОГИЯ АКУШЕРСТВО И ГИНЕКОЛОГИЯ ГАСТРОЕНТЕРОЛОГИЯ

КАРЦИНОМ НА ПРОСТАТНАТА ЖЛЕЗА СТР. 52

НА ФОКУС

Проучване установява значителна връзка между статините и степента на преживяемост при тройно отрицателни пациенти с рак на гърдата

Проучване, ръководено от изследователи от Университета на Тексас, MD Anderson Cancer Center, установи значителна връзка между лекарствата за понижаване на холестерола, известни като статини, и степента на преживяемост при тройно отрицателни пациенти с рак на гърдата. Тъй като статините са с ниска цена, лесен достъп и произвеждащи минимални странични ефекти, това би могло да има важно въздействие върху резултатите от това агресивно заболяване.

И

зследването, ръководено от д-р Кевин Нийд, асистент по епидемиология, е публикувано в „Cancer“. Това изследване разширява досегашните познания за връзката между употребата на статини и тройно отрицателен рак на гърдата (TNBC) и е първото проучване, което е достатъчно адекватно изследва връзката между употребата на статини и агресивни подтипове рак на гърдата. Изследователите са установили 58% относително подобрение на специфичната преживяемост при рак на гърдата и 30% относително подобрение на общата преживяемост при употреба на статини. Средното проследяване е 3.3 години за специфич-

на преживяемост при рак на гърдата и 4.4 години за обща преживяемост.

TNBC е агресивно заболяване, което съставлява приблизително 10% до 20% от диагнозите рак на гърдата. Тройно отрицателен означава, че ракът на гърдата няма естрогенни или прогестеронови рецептори или HER2 позитивност, които са трите най-често срещани рецептори за рак на гърдата. Тази комбинация води до силно агресивен карцином с лоша прогноза и ограничени възможности за лечение, тъй като има малко рецептори, които да се насочат активно към съществуващите терапии. Изследването включва данни от 23 192 жени над 66 години с рак на гърдата I-III стадий. От тази група паци-

енти, 2281 са случайни потребители на статини, което означава, че са започнали приема на статини в рамките на една година след диагнозата рак на гърдата. Анализът предполага, че връзката със случайната употреба на статини и подобрените резултати може да бъде по-силна при жените с ранен стадий на TNBC. Когато се изследва интензивността на употребата на статини, употребата с висока интензивност има най-силен ефект върху общата преживяемост сред жените с TNBC. Изследователите също така установяват статистически значима връзка между липофилните статини (симвастатин, аторвастатин, ловастатин, флувастатин, питавастатин) и подобената общата преживяемост.

ИЗТОЧНИК: University of Texas M. D. Anderson Cancer Center Journal reference: Nowakowska, M.K., et al. (2021) Association of statin use with clinical outcomes in patients with triple negative breast cancer. CANCER. doi.org/10.1002/cncr.33797.

4 І Medical Magazine | октомври 2021

КАРДИОЛОГИЯ

Употребата на статини при пациенти със сърдечна недостатъчност може да намали риска от рак

Употребата на статини при пациенти със сърдечна недостатъчност е свързана с 16% по-нисък риск от развитие на рак, в сравнение с пациентите, които не приемат статини по време на период от четири години на проследяване, според ново проучване, публикувано в European Heart Journal.

В

допълнение, проучването установява, че употребата на статини е свързана с 26% намален риск от смърт от карцином за същия период. Предишни изследвания показват, че пациентите със сърдечна недостатъчност са изложени на повишен риск от развитие на рак, вероятно защото сърдечната недостатъчност може да бъде състояние, причиняващо злокачествено заболяване чрез общи пътища на възпаление или генетични фактори. Въпреки това, обаче, има много малко проучвания за връзката между употребата на статини и риска от развитие и смърт от рак при пациенти със сърдечна недостатъчност. Настоящото обсервационно проучване на над 87 000 души в Хонконг е най-голямото изследване, което проучва темата и авторите смятат, 6 І Medical Magazine | октомври 2021

че техните открития могат да бъдат екстраполирани към други популации. Проучването установява, че колкото по-дълго хората със сърдечна недостатъчност са приемали статини, толкова по-голямо е намаляването на риска от развитие на рак. В сравнение с приема на статини между три месеца и две години и след коригиране на фактори, които биха могли да повлияят на резултатите като възраст, пол, тютюнопушене, консумация на алкохол и други здравословни проблеми, ако пациентите останат на статини в продължение на четири и шест години, рискът от развитие на злокачествено заболяване намалява с 18%, а ако ги приемат за шест или повече години рискът намалява с 22%. По идентичен начин рискът от смърт от рак намалява с 33% и 39%, ако пациентите са останали на статини,

съответно в продължение на четири до шест години и в продължение на шест или повече години, в сравнение с пациентите, които са ги приемали между три месеца и две години. Десет години след започване приема на статини смъртността от рак е била 3.8% сред пациентите със сърдечна недостатъчност, приемащи статини и 5.2% сред хората, които не употребяват тези препарати (намаление на абсолютния риск от смърт от 1.4%). Намаляването на абсолютния риск от развитие на рак след шест години при пациентите на статини е с 22% по-ниско в сравнение с тези, които са получавали само между три месеца и две години статини. В сътрудничество с професор Каролин Лам от Националния сърдечен център, Сингапур и други изследователи, д-р Кай Ханг Ю от Универси-

КАРДИОЛОГИЯ

тета в Хонконг анализира данни от 87 102 пациенти в Хонконг, които са приети в болница със сърдечна недостатъчност между 2003 и 2015 г. Пациентите са проследявани, докато не бъдат диагностицирани с рак, докато починат, или до края на 2018 г., (което от събитията настъпи по-рано). От проучването са изключени онези от тях, които са имали анамнеза за рак, или са били диагностицирани, или са починали от него в рамките на 90 дни след поставянето на диагноза сърдечна недостатъчност, ако са имали ХИВ или ако са приемали статини за по-малко от 90 дни.

Общо 3 863 (4.4%) от пациентите са починали от рак по време на проследяването, като най-често срещаните видове рак са този на червата, стомаха, белия дроб, черния дроб и жлъчната (чернодробна) система. Изследователите установяват, че смъртността от всякакви причини е по-ниска сред потребителите на статини в сравнение с не-употребяващите: за десет години - 60.5% (21 886) потребители на статини са починали в сравнение със 78.8% (40 130) при не-употребяващите статини, което означава, че употребата на статини е свързано с 38% намаление

на смъртните случаи по каквато и да е причина, в сравнение с потребителите, които не ги използват. Според д-р Кай Ханг Ю сърдечната недостатъчност е нарастващо заболяване в световен мащаб и смъртта поради други причини, несвързани със сърцето и кръвоносните съдове, са обезпокоителни. Откритията на учените трябва да повишат вниманието на лекарите за нарастващата честота на рак сред пациентите със сърдечна недостатъчност и да ги насърчат да обръщат допълнително внимание на събития, несвързани със сърдечно-съдовата система.

ИЗТОЧНИК: European Society of Cardiology (ESC) Journal reference: Ren, Q. W., et al. (2021) Statin associated lower cancer risk and related mortality in patients with heart failure. European Heart Journal. doi.org/10.1093/eurheartj/ehab325.

8 І Medical Magazine | октомври 2021

[www.medmag.bg ] 9

КАРДИОЛОГИЯ

Исхемична болест на сърцето

Разговор с д-р Александър Алексиев, кардиолог

За да разгледаме проблемите на исхемичната болест на сърцето (ИБС) през призмата и погледа на амбулаторния кардиолог, потърсихме мнението на д-р Александър Алексиев, управител на индивидуална кардиологична практика АИСМП „Кардиологика д-р Алексиев“ ЕООД в София и Перник. ри и отговорността на амбулаторния кардиолог в диагностично-лечебният процес нараства значително. Тук бих поставил проблема с „първата линия“, но това е структурно-организационен проблем на здравеопазването и въпрос на друг разговор, който не бива да закъснява - дали само работещите в дефинираните стационарни звена за лечение на вируса са „първолинейни“ и на коя линия са амбулаторните лекари, срещащи се първи с 90% от всички пациенти, независимо от техните оплаквания?!

Д-р Алексиев, каква е ролята на специалиста кардиолог от доболничната помощ, когато говорим за проблемите на сърдечно-съдовата система през призмата на вашия опит и практика? При по-голямата част от случаите при различните нозологични единици от кардиологията, първият специалист, към когото биват насочвани пациентите е кардиологът от доболничната помощ. Адекватността му и активното му поведение по отношение на всеки отделен пациент са от огромно значение по отношение на правилното, първоначално ориентиране на пациента във вярната клинична посока. Друг значим проблем е много ограниченият достъп до специализирана, кардиологична помощ в стационар, в условията на ковид криза. Голямата част от клиниките са ковид структу10 І Medical Magazine | октомври 2021

Крайно време е здравните институции да обърнат внимание на доболничната помощ с подобаваща отговорност и да се върнат в час - БЛС, НЗОК и големият отсъстващ МЗ. Да поговорим за исхемичната болест на сърцето. Какво е характерно за нея и кои са най-честите оплаквания, които могат да ви наведат на мисълта, че пациентът страда от този проблем? ИБС е свързана с предимно атероклеротично ремоделиране на коронарните артерии, отговорни за кръвоснабдяване на миокарда, и причина на развитие на склеротични плаки, ограничаващи лумена на съдовете и водещи до ограничаване на кръвотока в определен миокарден регион, като обем и скорост. Атеросклерозата е локален - ограничен или по-дифузен процес в съда и е причина за хронично, по-бавно или остро тромбообразуване, което води до степенна обтурация на артерията и в зависимост от скоростта, времето за настъпване на процеса и до те-

жестта на клиничното протичане на исхемията. ИБС, като заболяване, има своите етиологични и рискови фактори. Както споменахме основната етиология е атеросклеротичният процес и тромбообразуването, но са познати и форми, дължащи се на съдов - артериален спазъм по различни причини, емболизиране на коронарна артерия или вроден деформитет, травматично или ятрогенно компроментиране и други казуистични причини, резултиращи в миокардна исхемия с по-малко или по-голямо ангажиране, като процент от общата миокардна маса. Степента и скоростта на ангажиране на сърдечния мускул от исхемичния процес определят обема на поражение и последствията като вид и тежест - ЛК дисфункция както помпена, така и диастолна, а в не малко от случаите - тотално, патологично засягане на функционалната пригодност на камерата. Различни форми на ритъмни и/или проводни нарушения. Нарушаване целостта на междукамерната преграда и структури на атриовентрикуларните клапи и т.н. Сами по себе си исхемията и нейните усложнения крият риск за живота на пациента и неговата инвалидизация. Кои са рисковите фактори за развитие на ИБС? Артериална хипертония, захарен диабет, инактивитет, обезитет, завишена консумация на сол, дислипидемия в различните й форми, тютюнопушене, прекомерна консумация на алкохол, психоемоционален стрес. Това

са така наречените коригируеми рискови фактори. От определящо значение са обаче т.нар. некорегируеми рискови фактори - наследственост, пол, възраст. Всички лица, изложени на тези фактори, но не преживели исхемичен коронарен инцидент се класифицират като такива с висок първичен риск. Откриването им и дългосрочното им проследяване с провеждане на мерки за корекция или предотваратяване на риска е предизвикателство за профилактичната кардиология. При пациенти, претърпели вече някаква форма на исхемичен инцидент, с доказана чрез някаква образна методика коронарна болест, такива които са преживели форма на реваскуларизация, класифицираме като пациенти с повишен вторичен риск. Такива пациенти би трябвало да бъдат под доживотно наблюдение (диспансеризация) от амбулаторен кардиолог и периодично да преминават процедури по кардиорехабилитация. Как да разпознаем пациента, страдащ от такъв проблем? Не рядко изявата на болестта започва внезапно, остро, и както казваме „с първа болка“. Тогава срещата на заболелия е по-често със спешните екипи и впоследствие с амбулаторната кардиология, когато идва моментът за продължителен контрол и лечение. По-големият процент от случаите на ИБС, обаче, има бавен и постепенно утежняващ се ход. Обикновено първият симптом е ограничаване на физическия капацитет на пациента, лимитиран от прекордиална болка, стягане, тежест или друг по характер дискомфорт, който го кара да преустанови усилието. Често пъти това усещане е съпроводено с вегетативна симптоматика - гадене, позив за повръщане, изпотяване - обикновено студена пот, чувство за страх и не рядко различен по степен задух. Понякога прекордиалният дискомфорт ирадиира към гърба, между плешките, долна челюст, лява ръка или започва от епигастриума. Всички тези оплаквания принуждават пациента да преустанови усилието и след това оплакванията отшумяват за около 5-10 до 20 мин. Всичко това е клиничната изява на ИБС - стенокардия! Обикновено степента на физическо усилие, провокираща оплакване, е една и съща или блиска по интензитет. Продължителността на оплакванията и характерът им също не се различават. Това са накратко сумираните

белези на стабилна стенокардия при усилие. Познаваме, в зависимост на провокационното усилие и продължителността на оплакването, различни като функционален клас стенокардни пристъпи. Пациентите съобщават и за същите стенокардни пристъпи и в покой. Този придружаващ белег веднага променя функционалния клас и характера на стенокардията. Когато в рамките на по-малко от 15 дни пациентът ни съобщи за промяна в хода на дълговременно протичаща, една и съща по характер стенокардия, приемаме промяната за клиничен нестабилитет на заболяването или за т.нар. „нестабилна стенокардия“. Това е високо рискова форма, налагаща спешна терапия. Разбира се, клиниката е първото нещо, което ориентира амбулаторния кардиолог към проблема на пациента, потърсил неговата консултация. Какво имате предвид под „клиника“? Това са субективните оплаквания на пациента, с които той описва състоянието, довело го в лекарсия кабинет. Добре снетата анамнеза - подробно за настоящите оплаквания, давност, провокация, продължителност, как изчезват, променят ли характера си от какво и как и т.н. Тенденциозен разпит по отношение на рискови фактори и фамилна анамнеза, свързана с ИБС, лечение до момента на рискови по отношение на ИБС заболявания и ефекта от лечението. Определяне на психосоциалното състояние и начина на живот на пациента и неговото качество са също информация от анамнестичната част, която би ни насочила към риска от ИБС и до голяма степен би подтвърдила заключението за наличието й. Или в заключение да повторя старата пропедевтична максима, която научих още като студент - „Който подробно пита, добре диагностицира“! Как обаче поставяте диагноза във вашата практика? По отношение на диагностичните методи, съвременният арсенал на кардиологията е неизчерпаем. Но никога да не забравяме, че началото при всеки преглед е подробното физикално обследване, с всичките налични методи. И разбира се, да не забравяме основните си „оръдия на труда“ - стетоскопа, апарата за АН и електрокардиографа! Всички [www.medmag.bg ] 11

КАРДИОЛОГИЯ

тези „простички“ инструменти са ни неоценим помощник при определяне моментното състояние на нашият пациент. Без кардиографско изследване „не върви“ поставяне на кардиологична диагноза. Няма да се спирам на методиката и нейната описателна част - огромна е, но това е основният ни ориентир в условия на планов преглед и особено при спешност. За съжаление, все по-често се пропуска у по-младите ни колеги, които разполагат с богатия инвазивен арсенал.

12 І Medical Magazine | октомври 2021

ЕхоКГрафията също е базова диагностична методика за оценка на функцията на структурата и функцията на сърцето. Добър и опи­ тен изследовател бързо се ориентира за наличието на кинетични нарушения на лявата камера, която предимствено е таргет на ИБС. Могат да се видят и структурни дефекти, свързани с руптура или друг механичен дефект, причинен от исхемична атака върху миокарда и клапни структури. Дясната камера по-рядко се засяга от исхемична болест, но никога не бива да забравяме за съществуването ѝ! Така че обобщавайки, „ехото“ се е

превърнало отдавна в базисна диагностична метода. Друг изключително важен и много достъпен, а и с достатъчно висока диагностична стойност е тестът с физическо натоварване, като провокационен елемент за изследване на пригодността на сърдечно-съдовата система. Няма друг провокатор, както физическото усилие и неговата степен така точно да оцени недостатъците на сърдечно-съдовата система, както степенуваното, непрекъснато нарастващо физическо усилие, реализиращо се под непрекъснат лекарски контрол и запис на хемодинамични параметри и ЕКГ. Комбинирайки ехокардиографията с ергометричния тест, се получава един много ценен диагностичен метод - ергометричната стрес ехокардиография. Непопулярна у нас, но с богати възможности. Разбира се при стрес Ехото можем да ползваме и някои фармакологични провокатори, като чрез тях целим да предизвикаме исхемия, повишавайки сърдечната честота или вазодилатаци на коронарните съдове със запазен функционален капацитет и по метода на „открадването“ в зоната на ограничен кръвоток, исхемията се задълбочава. Наблюдаваме исхемични ехокардиографски промени и кардиографски такива, както и субективна симптоматика при регистрация на хемодинамичните параметри на изследваното лице. След като сме изчерпали конвенционалните, неинвазивни методи, „в боя“ влизат радиоизотопните методики и, разбира се, стандартът - селективната коронарна ангиография и възможността ѝ за едномоментна терапия, балонна дилатация или стентиране. Това съвсем телеграфно са методите и тяхната последователност при диагностиката на амбулаториня пациент със суспекция за ИБС. Какви клинични форми на заболяването съществуват според класификацията на СЗО? ИБС е основна причина за внезапната сърдечна смърт. Като такава се дефинира всяка смърт, настъпила в рамките на час от началото на симптоматиката при липса на информация за предхождащо сърдечно заболяване. Най-честа причина за това е коронарната, атеросклеротична болест. Коронарната болест и органичните промени, водещи до обструкция на съдовете са причина както за хронични, така и за остро настъпващи усложнения.

Нестабилната стенокардия е такава остра форма, при която не се стига до некроза, но за известен период от време миокардът страда от кислороден глад - исхемия. Състоянието е преходно и търпи терапевтична корек­ ция. Миокардният инфаркт е некроза на сърдечния мускул вследствие на остра обструкция на коронарна артерия. След тромботичното запушване загива различна маса от миокарда и това е причина за тежестта на настъпващите последствия - смърт, ритъмни нарушения, камерна дисфункция, сърдечна недостатъчност, инвалидност. Най-често, както споменах, се ангажира лявата камера на сърцето. При определени състояния се регистрират форми на т.нар. безболкова или „тиха исхемия“. Тя се наблюдава при пациенти с придружаващи заболявания, които засягат невро-вегетативната сетивност и променят праговете на болка. Такова заболяване е диабетът. Той е рисков фактор по отношение развитието на коронарна болест и усложнения. Тихата исхемия представява обикновено случайна регистрация на исхемични, кардио­ графски промени при покой или физическо усилие. Честа детерминанта е повишаване на сърдечната честота над 100 мин. В развитие коронарната болест хронифицира. Независимо дали виноната/те артерии са стентирани или байпасирани, атеросклеротичният процес не спира, засягат се артериите на целия организъм по-леко или тежко. Хроничната исхемия на миокарда довежда до необратими дистрофични процеси, свързани с разрастване на съединителнотъканния матрикс и фиброзиране. Това от своя страна променя еластичните свойства на сърдечния мускул, настъпва стареене. Той става ригиден и по-малко разтеглив, това нарушава диастолната функция на лявата камера и респективно повишава диастолното налягане - налягането на пълнене на ЛК. Ако и миокардът е „задебелен“ - хипертрофирал, това допълнително нарушава диастолните параметри. Диастолата е частта от сърдечния цикъл, през който се пълнят коронарните артерии и се осъществява миокардното хранене. Така че повишеното диастолно налягане нарушава и опосредства недостатъчността на миокардното оросяване. [www.medmag.bg ] 13

КАРДИОЛОГИЯ

Всичко това преди се дефинираше с термина „миокардиосклероза“, който по-скоро е патологоанатомично заключение с функционални нарушения, приживе описани от проявите на камерна дисфункция. Артериалната хипертония е основен рисков фактор по отношение развитието на ИБС. Ако говорим в цифри, как стои проблемът по отношение на нейния контрол? По различни статистики между 47 и 53% от световната популация са хипертоници и само при около 33-35% се постига оптимален контрол на АН в рамките на петгодишен период. При пациенти с назначена терапия до края на първата година под 50% запазват своята привързаност и системно приемат назначеното медикаментозно лечение. Това са стряскащи цифри! Амбулаторният кардиолог трябва сериозно да работи за постигане на оптимален артериален контрол при пациентите си и да ги приучава към трайно и стриктно терапевтично придържане. Тези и други мероприятия са част от кардиопрофилактиката или т.нар. профилактична кардиология. Оптималното АН е под 140/90 mm Hg. Повишеното над 140 систолно АН увеличава т.нар. „следнатоварване“ или налягането, срещу което работи ЛК, това на практика генерира повече стрес у миокарда за преодоляване на съпротивлението от повишеното налягане и повишава кислородните му нужди. Когато има налице атеросклеротична обструкция, кислородната доставка е лимитирана и следва исхемична атака. Говорихме за формите й по-горе! За диастолата и диастолното налягане вече разказахме. Всъщност всичко е един съвършен физиологичен кръг от различни параметри и когато някъде се случи дефект, процесът тръгва по своя патофизиологичен път на ИБС с всичките й неприятности до края - инвалидност, лошо качество на живота, смърт!

14 І Medical Magazine | октомври 2021

Разбира се, нещата търпят контрол и корекция в определена степен! Както вече споменах, първична профилактика, тенденциозно търсене и откриване на рисковите категории пациенти и поставянето им под наблюдение и контрол. Вторична профилактика - при вече заболелите, контрол на симптомите, корекцията им и недопускане на повторни болестни инциденти и/ или смърт. Тук мястото на амбулаторния кардиолог е незаменимо, никой не е така близо до пациентите си както ние. През болниците те „минават и заминават“, докато при нас винаги се връщат защото проблемът е наш общ. Кардиорехабилитацията е мултидисциплинарен метод с водеща кардиотерапия за лечение на пациентите с известно сърдечно заболяване. В основата на кардиорехабилитацията е физическата активност и нейните позитивни ефекти върху сърдечно-съдовата система. Към момента, за съжаление, най-отговорно мога да заявя, тя не се практикува никъде у нас. За информация само, от както съществува този терапевтичен подход в основата му са български лекари, а в момента ни няма на картата! Контролът и лечението се реализират с различни групи медикаменти. Кои са основните групи, които влизат в арсенала на специалиста? На първо място това са бета-блокерите - основна група антиисхемични медикаменти, най-общо осъществяващи ефекта си, предпазвайки мио­ карда и съдовете от неприятните последствия на адренергията. Антилипемични агенти - осъществяващи контрол на липидния профил. Огромна и за щастие бързо развиваща се група с все по-ефективни и безо­пасни, с по-малко странични ефекти фармацефтици. Медикаментите, които контролират съдовия и коронарен спъзъм - нитрати и калциеви антагонисти. Нитрати-

те са особено показани при острите форми и то и.в. приложимите. Антитромбозни медикаменти, също голяма група и също бързо расвиваща се. Основен ефект - да предотвратяват агрегацията на тромбоцитите и други формени елементи, противовъзпалителен ефект и да пречат за образуване на оклудиращ тромб. Особено приложими след форми на интервенционално лечение - стентиране или коронарна байпас хирургия. Антикоагуланти - медикаменти, приложими за същите антитромбозни цели, но с друга фармакохимична структура и реакция за постигане на противосъсирващия си ефект. Медикаменти за контрол и лечение на артериалнатата хипертония, ритъмните нарушения, сърдечната недостатъчност и т.н. Това са блокери на РАСС системата, диуретици, периферни вазодилататори, централно действащи антихипертензивни медикаменти. В терапевтичния арсенал не бива да забравяме диетата - безсолна и с ниско съдържание на мазнини, много плодове и зеленчуци. Промяна в стила и начина на живот - ограничаване на тютюнопушенето, повишаване на физическата активност, борба със стреса и когнитивните нарушения. В заключение, нито един лекар не би могъл да реализира уменията си, ако не се създаде доверие и емпатия между него и пациента. Добре би било и даже задължително институциите, отговорни за провеждане на диагностично-терапевтичната дейност - МЗ, БЛС, БАПЗГ и не на последно място - НЗОК, да се интересуват активно и редовно от практическите проблеми на здравеопазването. Проактивно и добронамерено да търсят обратна връзка от нас специалистите на „първата линия“ и да се съобразяват в нормотворчеството с мнението ни, защото то е оформено в условия на реална практика.

КАРДИОЛОГИЯ

М. Пенева, Н. Гочева НКБ - София

Ключови думи: клопидогрел/clopidogrel, P2Y12 инхибитор, антитромбоцитен медикамент.

Клопидогрел – механизъм на действие, клинични проучвания и съвременни тенденции Клопидогрел представлява първият съвременен антитромбоцитен медикамент от групата на P2Y12 инхибиторите, официално одобрен за приложение като част от моно/двойна терапия с аспирин при пациенти след перкутанна коронарна интервенция (percutaneous coronary intervention) PCI или след инсулт. По механизъм на действие се причислява към необратимите инхибитори на рецептора за аденозин дифосфат (АДФ/ADP) върху тромбоцитната мембрана. Настоящите препоръки на European Society of Cardiology/ESC и American Heart Association/AHA го поставят като медикамент на трети избор към двойната антитромбозна терапия (ДААТ/double antiplatelet therapy/DAPT) при интервенционално реваскуларизани пациенти след остър коронарен синдром. Въпреки това, на основание данните от големи ретроспективни проучвания[1] за по-малко хеморагични инциденти и за сходен антиисхемичен ефект с тикагрелор, отреждат на клопидогрел водеща позиция като предпочитано антитромбоцитно средство в действителната клинична практика[2].

ВЪВЕДЕНИЕ В исторически план откритието на клопидогрел се предшества от друг медикамент в групата на тиенопиридините – тиклопидин, в процеса на търсене на алтернатива на тиноридин като противовъзпалително средство. Последващите експериментални данни на д-р Фернанд Елой отхвърлят наличието на търсените желани ефекти, но откриват непредполагаемо свойство на новия лекарствен продукт като антитромбоцитен агент. Така във Франция през 1978 г. под търговското наименования тиклид, молекулата се регистрира на пазара за употреба при строги клинични индикации - след кардиохирургична операция с участието на екстракорпорално кръвообращение и при пациенти на хемодиализа. През годините след натрупване на знания и опит за ключовото участие на тромбообразуването в острата изява на атеросклеротичния процес се разширяват и показанията за приложение на медикамента при пациен16 І Medical Magazine | октомври 2021

ти с исхемична болест на сърцето, периферна артериална болест, инсулт или транзиторна исхемична атака (ТИА). Наличието, обаче, на сериозни неблагоприятни хематологични странични реакции като трназиторна левкопения, агранулоцитоза, тромбоцитопения и панцитопения налагат търсенето на нова алтернатива с по-добър профил на безопасност. Това води до разработването на продукт под наименованието PCR4099, представляващ рацемична смес със запазени антитромбоцитни свойства само на S – енантиомера, който от своя страна получава наименованието клопидогрел и световно разпространение през 1998 г.[3]. Понастоящем препоръките на ESC, включени в последните ръководства за ОМИ без СТ-елевация (NSTEMI – 2020 г.)[4] и за провеждане на двойна антитромбоцитна терапия - Double Antiplatelet Therapy/DAPT – 2017 г.[5], класират с предимство другите два антиатромбоцитни медикамен-

та от групата на P2Y12 инхибиторите в хода на остър коронарен синдром, като отреждат на клопидогрел клас IC препоръка в случай на липса, нетолерантност или контраиндикации за приложението на тикагрелор и празугрел. Когато е налице необходимост от тройна антитромбозна терапия с НОАК или вит. К антагонист (Синтром), клопидогрел получава клас IC индикация и става първи медикамент на избор[4,5]. Съгласно съвременните тенденции от 2019 г. насам относно лечението на хронични коронарни синдроми (Chronic Coronary Syndromes – ESC), клопидогрел има клас IA индикация след перкутанна съдова интервенция (PCI) като част от схемата за двойна антитромбоцитна терапия (DAPT) и IB като средство на избор при продължителна монотерапия след аспирин[6]. В неврологичен аспект текущите препоръки за вторична профилактика на инсулт на AHA (Американска сърдеч-

Фиг. 1 Механизъм на действие на клопидогрел[9]

на асоциация от 2021 г.) определят приема на двойна антитромбозна терапия (аспирин + клопидогрел) за 90 дни при исхемичен инсулт и от 21 до 30 дни при ТИА (транзиторно нарушение на мозъчното кръвообращение) като водеща индикация за превенция на повторно събитие на базата на проучвания като CHANCE, CLAIRE и като последваща монотерапия вместо аспирин по данни на проучването CAPRIE[7]. МЕХАНИЗЪМ НА ДЕЙСТВИЕ Ключова фаза в процеса на хемостаза е образуването на тромбоцитна „запушалка“ чрез последователни адхезия, активация и агрегация на тромбоцитите. Във физиологични условия ключов регулатор на състоянието на активация е вътреклетъчната концентрация на калций. При взаимодействие на AДФ с пуриногенните рецептори P2Y12 – Gi - свързан протеин се постига намаление на вътреклетъчната концентрация на цикличен аденозин монофосфат (цАМФ - cyclic adenosine monophosphate), което от своя страна дезактивира cAMP – зависимата калциева помпа и води до покачване на вътреклетъчната концентрация на калций с последваща тромбоцитна активация. От друга страна, свързването на AДФ с P2Y1 рецептора и образуването

на инозитол трифосфат стимулира допълнителни интрацелуларни пътища с краен резултат допълнителен инфлукс на калций. Клопидогрел действа като необратим инхибитор на P2Y12 рецептор, нарушаващ ключов етап в тромбоцитната активация[8] (Фиг. 1). Спорен момент в клиничната практика по отношение на избора на оптимален втори антитромбоцитен агент, по-известен като „източно азиатски парадокс“, е наблюдаваната висока тромбоцитна реактивност на фона на терапия с клопидогрел и регистрираните сходни или по-ниски нива на тромботични усложнения след ПТКА (PCI), в сравнение със западните страни. Този феномен се обяснява с доказателства, демоностриращи по-висока честота сред тези народи на генетични полиморфизми в алела за CYP2C1 - ключов ензим в метаболизма на клопидогрел до активно вещество. Последните водят до намалена функция на същия с последваща регистрация на по-висока честота на смърт и стент-тромбоза. Описаната фармакокинетична особеност изисква избора на по-сигурна алтернатива за редукция на исхемичния риск като празугрел (необратим рецепторен P2Y12 антагонист) или тикагрелор (обратим P2Y12 инхибитор) въпреки по-високите им нива на хеморагични усложнения[10]. [www.medmag.bg ] 17

КАРДИОЛОГИЯ

Различни лекарствени взаимодействия на ниво чернодробен метаболизъм с пряко въздействие върху CYP2C19 системата поражда дискусия за паралелното приложение на клопидогрел с калциеви антагонисти и статини. Поданализ на проучването TRITON – TIMI 38 опровергава тази хипотеза за клинично значими взаимодействия и повишен риск от големи сърдечно-съдови събития[11]. КЛИНИЧНИ ПРОУЧВАНИЯ И СЪВРЕМЕННИ ПРЕПОРЪКИ Утвърждаването на клопидогрел като ефективен антиатромбоцитен медикамент за редукция на исхемичните събития (миокарден инфаркт, исхемичен инсулт, периферна съдова артериална болест) се базира на проучванията CAPRIE, CURE, CLARITY – TIMI 28.

CAPRIE потвърждава хипотезата за статистически значима редукция на исхемичните събития на фона на монотерапия с клопидогрел в доза 75 мг дневно, в сравнение с аспирин 325 мг. В проучването са рандомизирани 19 185 души с документиран исхемичен мозъчен инсулт в последните шест месеца, мио­ карден инфаркт (МИ) в последните 35 дни и периферна артериална болест (ПАБ) за общ период на наблюдение от 1 до 3 години. В групата пациенти с инсулт се регистрира 7.3% редукция на относителния риск (ОР) в полза на клопидогрел. При пациентите от групата с МИ се открива 3.7% нарастване на относителния риск с клопидогрел, а в групата на ПАБ – 23.8% редукция на ОР в полза на клопидогрел. Несъответствието в резултатите в групата с МИ налага допълнителен анализ, непредвиден в изходния протокол. Отчитайки анамнезата за предходен МИ на 2 144 пациенти в другите две групи и преизчислявайки данните, отново се открива преимущество за пациентите от групата на лечение с клопидогрел, дефинирано като редукция на общия относителен риск със 7.4%[11]. Допълнителни ползи се отчитат по отношение на повторна хоспитализация за исхемично събитие, както и и за по-малка честота на хеморагични инциденти в сравнение с аспирин[13] (Фиг. 2).

CURE и CURE – PCI (подгрупов анализ на CURE) потвърждават ползата от двойна антитромботична терапия с аспирин и клопидогрел от 3 до 12 месеца при пациенти с нестабилна ангина. Събитията от първичната крайна точка – смърт от сърдечно-съдова причина, нефатален МИ и исхемичен инсулт – са 18 І Medical Magazine | октомври 2021

статистически значимо по-ниски в групата с клопидогрел с изчислен относителен риск 0.8, демонстриращ полза от приложението при пациентите на лечение с клопидогрел, в сравнение с плацебо. Особеност на CURE е големият дял на консервативно лекувани пациенти и само 30% с ПТКА, които стават обект на разглеждане в CURE – PCI, чийто краен извод е наличие на положителен ефект от натоварваща доза клопидогрел 300 мг и продължаване на лечението с ДАТ впоследствие. По отношение на хеморагичния риск се наблюдава значимо повишение при пациентите с ДАТ (ОР 1.38), като случаите с животозастрашаващо кървене или хеморагичен инсулт са сходни – без статистически значима разлика[12,13]. Подобен положителен резултат от приложение на клопидогрел към стандартна терапия с аспирин при пациенти с остър миокарден инфаркт със СТ-елевация (STEMI) се регистирира и в проучването CLARITY – TIMI 28. Доказва се редукция на относителния риск с 36% за първичните крайни точки – смърт, рекурентен МИ преди началото на коронарографията или кръвоток в инфаркт-свързаната артерия TIMI 0 – 1[15]. Две проучвания с последващо важно клинично значение за изготвяне на съвременните ръководства за лечение на пациенти след ОКС (PLATO, TRITON – TIMI 38) оспорват клопидогрел като медикамент на първи избор за ДАТ, базирайки се върху PLATO, което е сравнително за тикагрелор (обратим P2Y12 инхибитор без first – pass метаболизъм), и TRITON – TIMI 38, където се тества празугрел (мощен необратим P2Y12 рецепторен антагонист). Проучването PLATO изучава хипотезата за ефективността и безопасността на тикагрелор, в сравнение с клопидогрел при пациенти с ОКС с/без СТ-елевация с първична крайна точка – смърт по сърдечно-съдова причина, МИ, инсулт. Рандомизират се 18 624 души (съответно 9 333 в тикагрелор групата и 9 291 – на лечение с клопидогрел), като от тях 38% се презентират с ОМИ със СТ-елевация, с ОМИ без СТ елевация - 43% и 17% от всички пациенти са с нестабилна ангина. Интервенционален подход е приложен при 61% от случаите, а кардиохирургична реваскуларизация – при 4.5%. Статистически значима полза с редукция на събитията от първичната крайна точка на 12-ия месец се отчита при пациентите, третирани с тикагрелор – 9.8% срещу 11.7%

при тези с клопидогрел. Резултатът се повтаря и в случаите с ПТКА (8.9% срещу 10.6%) и в подгруповия анализ за вероятна или сигурна стент тромбоза – 2.2% срещу 2.9%. Тикагрелор печели предимство и с по-ниска честота на смърт от всякакъв произход. Голямото кървене (по TIMI критерии) и такова при аортокоронарен байпас са сходни в двете групи. С по-добър профил на безопасност е клопидогрел по данните за кървене, несвързано с аортокоронарен байпас[16]. Въпреки силно положителните резултати за тикагрелор спрямо клопидогрел, важна подробност и недостатък на проучването, се оказват приложението на bare – metal stents (BMS) в над

Фиг. 2 Кумулативен риск от появата на събитие от първичните крайни точки (исхемичен инсулт, смърт от сърдечен произход)[12]

60% или използване на по-стари генерации медикамент-излъчващи стентове (drug-eluting stents – DES) при под 40% от интервенционално реваскуларизираните пациенти (61% от общия брой). Проучването CHANGE DAPT тества новите препоръки за преимуществена употреба на тикагрелор за остър коронарен синдром, като включва пациенти (общ брой 2 062, от тях 1 009 на

терапия с клопидогрел и 1 053 – с тикагрелор), интервенирани с по-ново поколение стентове и с първична крайна точка – смърт от всякакъв произход, МИ, инсулт или голямо кървене (BARC 3-5 или TIMI – голямо голямо кървене). Крайното заключение е, че за период от една година наблюдение не се демонстрира статистическа полза от ДАТ с тикагрелор за редукция на исхемичните събития и същевременно се отчита значително по-висока честота на хеморагичните инциденти – Фиг. 3[17]. Ретроспективно кохортно проучване на общо 62 580 пациенти (04.2012 – 03.2016 г.) с едногодишно проследяване също не регистрира статистически значима полза от тикагрелор в сравнение с клопидогрел след ПТКА по отношение на големи нежелани сърдечносъдови събития (смърт от всякакъв произход, хоспитализация за остър коронаФиг. 3 CHANGE DAPT резултати. Първична крайна точка - NACCE (net adverse clinical and adverse events) - общ брой неблагоприятни клинични и мозъчни събития, включващи смърт от всякакъв произход, миокарден инфаркт, инсулт, голямо кървене (BARC 3-5). Вторична крайна точка – индивидуални компоненти на NACCE – всяка реваскуларизация, стент тромбоза, общ процент, включващ сърдечна смърт, миокарден инфаркт (МИ) или инсулт[17].

[www.medmag.bg ] 19

КАРДИОЛОГИЯ

рен синдром, непланирана коронарна реваскуларизация, стент-тромбоза 365 дни след индексната ПТКА)[1]. При вторичните крайни точки (хоспитализация за голямо кървене, задух, налагащ посещение на спешно отделение) тикагрелор изостава спрямо клопидогрел със статистически значима по-голяма честота на нежеланите събития[1].

TRITON – TIMI 38 проучване отчита полза за празугрел в сравнение с клопидогрел по отношение редукцията на смърт, МИ, инсулт при пациенти с ОМИ с/без СТ елевация или нестабилна ангина, но със значително завишена честота на фатално и животозастрашаващо кървене[18]. Текущите препоръки съветват приложението на празугрел да се избягва при пациенти >75 години или под 60 кг,

като при необходимост дозата може да се редуцира наполовина - 5 мг, а като абсолютна контраиндикация се посочва наличието на анамнеза за преходен инсулт[4,5]. Любопитни данни от наскоро проведеното проучване POPular AGE, което изпитва и потвърждава хипотезата за non-inferiority на ДАТ с клопидогрел спрямо ДАТ с празу­ грел или тикагрелор при пациенти над 70-годишна възраст, третирани за ОМИ без СТ-елевация, по отношение намаляването на събитията от смърт, МИ и инсулт. Представят се и категорични резултати за по-малко хеморагични инциденти в същата група. Трябва да се има предвид немалкият брой изследвани, които преминават на клопидогрел поради новопоявила се нужда от прием на

орален антикоагулант, значимо кървене или задух. Това оказва влияние и на процентното разпределение на придържащите се към терапията пациенти – 78% в групата с клопидогрел срещу 53% в групата тикагрелор/празугрел[19]. ЗАКЛЮЧЕНИЕ Представените данни подкрепят ефективността и добрия профил на безопасност и поносимост на клопидогрел като антитромбоцитно средство, особено при пациенти над 70-годишна възраст. Допълнителни проучвания и актуални сведения от клиничната практика са необходими за изграждането на категорична позиция за ползата му пред досега предпочитаните по-мощни антитромбоцитни медикаменти като празугрел и тикагрелор.

ИЗПОЛЗВАНА ЛИТЕРАТУРА: 1. Ricky D. Turgeon, BSc(Pharm), PharmD1,2; Sheri L. Koshman, BSc(Pharm), PharmD3; Erik Youngson, MMath4; et al – Association of Ticagrelor vs Clopidogrel With Major Adverse Coronary Events in Patients with Acute Coronary Syndrome Undergoing Percutaneous Coronary Intervention - JAMA Intern Med. 2020;180(3):420-428. doi:10.1001/jamainternmed.2019.6447 2. Jeong cheon Choe, Kwang Soo Cha, Doo Yeop Kim, Sun Hack Lee, Jinhee Ahn, Jin Sup Park, Hye Won Lee, Jun-Hyok Oh, Jung Hyun Choi, Han Cheol Lee, Taek Jong Hong, and Myeong Ho Jeong - Prescription and Bleeding Rates and Clinical Outcomes of Contemporary P2Y12 Inhibitors Use in Patients With Acute Coronary Syndrome Undergoing Percutaneous Coronary Intervention - Int J Cardiol. 2019 Jan 1;274:21-26. doi: 10.1016/j.ijcard.2018.09.011.

3. Jean-PierreMaffrand - The story of clopidogrel and its predecessor, ticlopidine: Could these major antiplatelet and antithrombotic drugs be discovered and developed today? - Comptes Rendus Chimie Volume 15, Issue 8, August 2012 - https://doi. org/10.1016/j.crci.2012.05.006 4. The Task Force for the management of acute coronary syndromes in patients presenting without persistent ST-segment elevation of the European Society of Cardiology (ESC) - 2020 ESC Guidelines for the management of acute coronary syndromes in patients presenting without persistent ST-segment elevation -– 2020

5. The Task Force for dual antiplatelet therapy in coronary artery disease of the European Society of Cardiology (ESC) and of the European Association for Cardio-Thoracic Surgery (EACTS) - 2017 ESC focused update on dual antiplatelet therapy in coronary artery disease developed in collaboration with EACTS – 2017г 6. The Task Force for the diagnosis and management of chronic coronary syndromes of the European Society of Cardiology (ESC) - 2019 ESC Guidelines for the diagnosis and management of chronic coronary syndromes – 2019 7. Dawn O. Kleindorfer, MD, FAHA, Chair, Amytis Towfighi, MD, FAHA, Vice Chair, Seemant Chaturvedi, MD, FAHA, Kevin M. Cockroft, MD, MSc,, Jose Gutierrez, MD, MPH, Debbie Lombardi-Hill, BS,FAHA, Hooman Kamel, MD, Walter , N. Kernan, MD*, Steven J. Kittner, MD, MPH, FAHA, Enrique C. Leira, MD, MS, FAHA, Olive Lennon, PhD, James F. Meschia, MD, FAHA, Thanh N. Nguyen, MD, FAHA, Peter M. Pollak, MD, Pasquale Santangeli, MD, PhD, Anjail Z. Sharrief, MD, MPH, FAHA, Sidney C. Smith Jr, MD, FAHA, Tanya N. Turan, MD, MS, FAHA†, and Linda S. Williams, MD, FAHA 2021 Guideline for the Prevention of Stroke in Patients With Stroke and Transient Ischemic Attack: A Guideline From the American Heart Association/American Stroke Association 8. James L. Daniel, Carol Dangelmaier, Jianguo Jin, Barrie Ashby, J. Bryan Smith, and Satya P. Kunapuli - Molecular Basis

20 І Medical Magazine | октомври 2021

for ADP-induced Platelet Activation - THE JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY - September 25, 1997 - DOI:https://doi. org/10.1074/jbc.273.4.2024 9. Dominick J.AngiolilloMD, PhD, FACC⁎1AntonioFernandez-OrtizMD, PhD†EstherBernardoBSc†FernandoAlfonsoMD, PhD†CarlosMacayaMD, PhD†Theodore A.BassMD, FACC ⁎ Marco A.CostaMD, PhD, FACC⁎ - Variability in Individual Responsiveness to Clopidogrel: Clinical Implications, Management, and Future Perspectives Journal of the American College of Cardiology Volume 49, Issue 14, 10 April 2007 https://doi.org/10.1016/j.jacc.2006.11.044 10. Hyung Joon Joo1, Sung Gyun Ahn 2, Jae Hyoung Park1, Ji Young Park3, Soon Jun Hong1, Seok-Yeon Kim4, WoongGil Choi5, HyeonCheol Gwon6, Young-Hyo Lim7, Weon Kim8, Woong Chol Kang9, Yun-Hyeong Cho10, Yong Hoon Kim11, JungHan Yoon2, WonYong Shin12, Myeong-Ki Hong13, Scot Garg 14, Yangsoo Jang13 & Do-Sun Lim1 - Efects of genetic variants on platelet reactivity and one-year clinical outcomes after percutaneous coronary intervention: A prospective multicentre registry study - 2018 8:1229 | DOI:10.1038/s41598017-18134-y 11. Oluseyi Ojeifo, MD, Stephen D. Wiviott, MD,y Elliott M. Antman, MD,y Sabina A. Murphy, MPH,y Jacob A. Udell, MD,z Eric R. Bates, MD,x Jessica L. Mega, MD, MPH,y Marc S. Sabatine, MD, MPH,y Michelle L. O’Donoghue, MD, MPHy - Concomitant Administration of Clopidogrel With Statins or

Calcium-Channel Blockers Insights From the TRITON–TIMI 38 (Trial to Assess Improvement in Therapeutic Outcomes by Optimizing Platelet Inhibition With Prasugrel– Thrombolysis In Myocardial Infarction 38) - J Am Coll Cardiol Intv. 2013 Dec, 6 (12) 1275–1281 - http://dx.doi.org/10.1016/j. jcin.2013.06.014 12. CAPRIE steering committee – A randomised, blinded, trial of Clopidogrel versus Aspirin in patient at risk of ischemic events (CAPRIE) - Lancet.

1996;348(9038):1329-39 - https://doi. org/10.1016/S0140-6736(96)09457-3 13. Jack Hirsh, CM, MD, FRCPC, FRACP, FRSC, DSc; Deepak L. Bhatt, MD, FACC, FSCAI, FESC - Comparative Benefits of Clopidogrel and Aspirin in High-Risk Patient Populations - ARCH INTERN MED/ VOL 164, OCT 25, 2004 - December 16, 2003 14. CURE steering committee - The Clopidogrel in Unstable Angina to Prevent Recurrent Events Trial Investigators: Effects of Clopidogrel in Addition to Aspirin in Patients with Acute Coronary Syndromes Without ST-Segment Elevation – CURE 2004 – NEJM 15. CLARITY – TIMI 28 steering committee - Clopidogrel as Adjunctive Reperfusion Therapy - CLARITY-TIMI 28 – NEJM - 2005 16. PLATO steering committee - A Comparison of Ticagrelor (AZD6140) and Clopidogrel in Patients with Acute Coronary Syndrome (PLATO) – NEJM – 2013 17. Paolo Zocca, Liefke C van der Heijden, Marlies M Kok, Marije M Löwik, Marc Hart-

mann, Martin G Stoel, J W Louwerenburg, Frits H A F de Man, Gerard C M Linssen, Iris L Knottnerus, Carine J M Doggen, K Gert van Houwelingen, Clemens von Birgelen -Clopidogrel or ticagrelor in acute coronary syndrome patients treated with newer-generation drug-eluting stents: CHANGE DAPT – EuroIntervention - 2017 Nov - DOI: 10.4244/EIJ-D-17-00634 18. Gilles Montalescot 1, Stephen D Wiviott, Eugene Braunwald, Sabina A Murphy, C Michael Gibson, Carolyn H McCabe, Elliott M Antman, TRITON-TIMI 38 investigators -Prasugrel compared with clopidogrel in patients undergoing percutaneous coronary intervention for ST-elevation myocardial infarction (TRITON-TIMI 38): double-blind, randomised controlled trial - Lancet 2009 Feb 28;373(9665):723-31. - doi: 10.1016/ S0140-6736(09)60441-4.

19. Khalid Qaderdan, Maycel Ishak, Antonius A C M Heestermans, Evelyn de Vrey, J Wouter Jukema , Michiel Voskuil, Menko-Jan de Boer, Arnoud W J van't Hof , Björn E Groenemeijer, Gerrit-Jan A Vos , Paul W A Janssen , Thomas O Bergmeijer, Johannes C Kelder , Vera H M Deneer , Jurriën M ten Berg - Ticagrelor or prasugrel versus clopidogrel in elderly patients with an acute coronary syndrome: Optimization of antiplatelet treatment in patients 70 years and older--rationale and design of the POPular AGE study - Am Heart J 2015 Nov;170(5):981-985.e1. doi: 10.1016/j. ahj.2015.07.030.

Clopidogrel bisulphate 75 mg x 30 tabl.

Доказано подобрява прогнозата(1)

КАРДИОЛОГИЯ

И. Тодоров, Д. Николов, д.м. Клиника по кардиохирургия, „Аджибадем Сити Клиник УМБАЛ Токуда“ - София

Ключови думи: протезен клапен ендокардит (ПКЕ), ендокардит, клапни протези.

Протезен клапен ендокардит клиника, диагностика и лечение Протезният клапен ендокардит (ПКЕ) представлява изключително сериозно и животозастрашаващо усложнение на клапно-заместителната (или клапно-възстановителната хирургия), свързано с повишена заболеваемост и смъртност. Доказването на диагнозата и правилният избор на лечение са двата основни проблема, с които се сблъскваме при пациенти със съмнение за ПКЕ. Диагностиката на ПКЕ е предизвикателство и често изисква използването на няколко образни метода, освен микробиологичното изследване. Транс­торакалната и трансезофагеалната ехокардиография (ТТЕ и ТЕЕ) остават златен стандарт и са най-широко изпалзваните образни методики при доказването на ПКЕ. Въпреки това, допълнителни образни техники като многосрезната комютърна томогрфия (MSCT) и 18F-флуодеоксиглюкозна позитронно-емисионна томография/компютърна томография (18F-FDG PET/CT) все по-често се изполват при диагностични затруднения. Наличието на емболични усложнения, клапна дехисценция, вътресърдечен абсцес, рефрактерна СН, както и стафилококов или гъбичен ПКЕ изискват своевременно хирургично лечение. Въвеждането на транскатетърното клапно протезиране и имплантеруемите сърдечни устройства значително усложниха диагностицирането и лечението на ПКЕ. Въпреки натрупаните през последните десетилетия познания за диагностиката и лечението на ПКЕ, все още има спорове отностно оптималното време и типа лечение (хирургично или медикаментозно). Необходими са допълнителни изследвания, които да хвърлят нова светлина по спорните засега въпроси относно доказването и лечението на ПКЕ.

П

ротезният клапен ендокардит (ПКЕ) е сериозно, животозастрашаващо усложнение на клапно-заместителната (или клапно-възстановителната) хирургия и е причина за 10-30% от всички случаи на инфекциозен ендокардит (ИЕ) с честота 0.3-1.2% за пациент на година[21]. Според различни проучвания пациентите със сърдечни клапни протези (механични или биологични) се определят като високорискови за развитие на ПКЕ[36]. Има разлика по отношение на честотата на засягане и преживяемостта при пациенти с ПКЕ, в зависимост от това дали са засегнати механични или биологични клапни протези[38].

С напредъка и развитието на диагно22 І Medical Magazine | октомври 2021

стичните и терапевтичните възможности при лечението на пациенти с ПКЕ, смъртността значително намаля във времето – от 60% през седемдесетте години на миналия век, до 22.8% в началото на този век[8]. Дори и с навременна диагноза, адекватно антибиотично и хирургично лечение, смъртността при тези пациенти варира между 23% до 45% според различни публикации[36]. ЕПИДЕМИОЛОГИЯ Колектив от Дания в публикувано наскоро проучване, което включва пациенти с висок риск за развитие на ИЕ показват, че честотата на развитие на ПКЕ е 16.1/1 000 пациента за година, при пациентите с предхождащ нативен клапен ендокардит (НКЕ) и 6.0/ 1 000 пациента за година,

сред пациенти с клапно протезиране без предходен НКЕ[38]. При пациенти с изкуствени клапни протези кумулативният риск за развитие на ПКЕ е 2.8% и 4.5% на 5 и 10 години, съответно[38]. Lucianni и съавтори провеждат проучване върху пациенти с ПКЕ и съобщават, че с ранен ПКЕ (през първите 12 месеца след операцията) са били 43% от пациентите, докато с късен ПКЕ (след 12-ия месец от операцията са диагностицирани 57% от пациентите[32]. Аортна клапна протеза е била засегната в 66.5%, митралната клапа при 40.7%, трикуспидалната клапа при 2.9%, а няколко клапи едновременно при 7.2% от пациентите с ПКЕ[32]. Колектив от Дания докладва, че пациентите с аортна и митрал-

на биопротези са с по-голям риск от развитието на ПКЕ, в сравнение с пациентите с механични клапни протези. В едно голямо проучване при по-възрастни пациенти се съобщава също за по-ниска честота на ПКЕ при пациенти с механична аортна клапа, отколкото при пациенти с биопротетична аортна клапа (1.4% срещу 2.2%) [6] . Въпреки това, тези резултати следва да се интерпретират внимателно, като се има предвид ретроспективният им характер, който не позволява да се определи причинно-следствената връзка между типа клапана протеза (механична или биологична) и риска от развитие на ПКЕ. Има и проучвания, които не са намерили никаква връзка между типа клапна протеза и развитието на протезен клапен ендокардит[22,4]. Няма статистически значима разлика в преживяемостта между пациентите с биологични и механични клапани протези при пациенти с ПКЕ[11]. ПАТОГЕНЕЗА Честотата на инфектиране на механичните клапи и биопротезите е сходна на петата година след хирургия (5.7%). Механичните клапани са с по-висок риск от инфекция в пър-

Фиг. 1 Биологична аортна клапна протеза

вите 3 месеца след операцията[38]. Като се има предвид значителната разлика в микробиологичните причинители на ПКЕ, която се появява до първата година след клапно протезиране и по-късно, се приема, че периодът за разграничаване на ранния от късния ПКЕ е 12 месеца след хирургиче-

Фиг. 2 Същият модел клапна протеза с ПКЕ

ска интервенция[21,36]. Ранен ПКЕ (настъпил до първата година) най-често се наблюдава в първите два месеца след хирургичната интервенция и е причинен от микроорганизми, които поселват клапната протеза по време на операцията или са хемогенно разпространи в първите дни, или седмици след хирургията. В миналото този вид инфек-

ция, се наричаше нозокомиална или инфекция свързана с медицинското обслужване. Поселвайки пръстена на протезата, микроорганизмите влизат в контакт и взаимодействат с периануларните тъкани, което увеличава риска от развитие на перивалвуларен абсцес, псевдоаневризми или образуване на фистула и дехисценция на протезата. Липсата на ендотелизация на механичните протези в ранния следоперативен период се свързва с повишен тромбогенен риск. Предвид факта, че ендотелизацията на протезата е време-зависим процес, рискът от развитие на късен ПКЕ е еквивалентен на риска от развитие на нативен клапан ендокардит (НКЕ). Образуваните тромби по клапната повърхност, със[www.medmag.bg ] 23

КАРДИОЛОГИЯ

тоящи се от фибрин и тромбоцити се явяват подходяща среда за адхезия на микроорганизми. Перивалвуларната тъкан е значително по-слабо засегната при късния ПКЕ, независимо от вирулентността на патогенните микроорганизми. При биологичните клапани протези инфекцията най-често се регистрира около година и половина след първата операция и засяга главно платната на клапата, причинявайки появата на вегетации и дори перфорация на платна[19]. През първата година след протезиране аортната и митралната позиция са еднакво засегнати, без значение дали е механична или биологична протезата[13]. Времето на развитие на PVE е свързано с причинителя[11,30]. Най-честите микроорганизми, причиняващи ранен ПКЕ (в рамките на първите два месеца след имплантиране на протеза) са Staphylococcus aureus (36%), коагулазо-негативни стафилококи (17%), и гъбички. При късният ПКЕ честотата на S. aureus и коагулазо-негативни стафилококи намалява до около 20%, за сметка на ентерококи и Streptococcus viridances (10-13%). Пациентите с ПКЕ, причинени от S. aureus, представляват специфична подгрупа, характеризираща се с повишен риск от усложнения и смъртност[15]. Причинителите на късен ПКЕ са изключително сходни с тези при НКЕ. Протезни клапни ендокардити, причинени Candida са редки, но изключително тежко протичащи със смъртност, достигаща до 62.5% в публикувана серия[15]. Нозокомиалните или свързаните със здравните грижи инфекции са водеща причина за този вид ПКЕ. Десностранният ИЕ е рядко срещан, като представлява само 5-10% от случаите, с доминиращо засягане на трикуспидалната клапа[1]. Проучванията, които включват само десностранен ИЕ показват, че ПКЕ на трикуспидалната клапа е налице само при 11% от всички трикуспидални клапни ендокардити[1]. Честотата на десностранния ИЕ значително се увеличи след въвеждането на нови устройства за ресинхронизираща терапия и имплантируемите дефибрилатори. Изследванията сочат, че десностранният ИЕ е с по-добра прогноза от левостранния, въпреки по-голямата честота на S. aureus инфекциите и само 5-16% от тези пациенти не се повлияват от медикаментозната (антибиотична) терапия[28]. Нова глава в ПКЕ представлява инфектирането на транскатетър имплантируемите кла24 І Medical Magazine | октомври 2021

пи (TAVI) и перкутанни устройства за пластика на митрална клапа - МitraClip. Честотата на ИЕ след транскатетърно аортно клапно протезиране (TAVI) е около 1%[3], и тя е по-висока при мъжете. Основните причинители на TAVI – ендокардитите са коагулаза-отрицателни стафилококи, S. aureus, Еenterococci, и орални стрептококи. По-рядко срещаните причинители включват Грам-отрицателни бактерии[28]. Използването на трансфеморалния достъп за TAVI и близостта на феморалните съдове с половите органи увеличават риска от ентерококови инфекции (34.4%), докато стафилококите са доминиращи (29.4%) при трансапикалния достъп за имплантация на TAVI[14]. Докладва се , че при повече от половината пациенти с TAVI-ендокардит вегетациите са локализирани върху клапните платна и по-рядко върху стента или върху двете структури едновременно. Рядко са засегнати околоклапните структури[3]. Рискът от ИЕ при пациенти с перкутанна митрална клапна пластика посредством MitraClip е нисък[5]. В доклад на най-големият регистър на пациенти с MitraClip не се съобщава за нито един случай на ИЕ по време на 5-годишен период на проследяване[5]. ДИАГНОСТИКА Няма клинична картина, която да е характерна само за ПКЕ[1]. Пациентите обикновено се оплакват от повишена температура и загуба на апетит, но тъй като тези симптомите често се наблюдават след кардиохирургични интервенции, те нерядко биват пренебрегвани. Новопоявил се сърдечен шум или ляв бедрен блок, обостряне на сърдечната недостатъчност или периферни емболии са показателни за ПКЕ. Други признаци като възли на Ослър, лезии на Janeway и петна на Рот не са често срещани при тези пациенти[35]. Инфаркт на миокарда може да бъде усложнение, което се развива поради емболизация на коронарната артерия. Основната причина за внезапна смърт при пациенти с ПКЕ, обикновено е остро настъпила руптура на платната на клапна протеза. Диагнозата на ПКЕ обикновенно се основава на положителните хемокултури и ехокардиографските находки (вегетации, перивалвуларен абсцес, фистула или дехисценция на клапата). Хемокултурите обаче често остават стерилни, особено при ранния ПКЕ, поради употребата на антибиотици предшестващи изследването. Ако не е прилагано емперично антибиотично лечение, хе-

мокултурите са позитивни при 90% от пациентите с ПКЕ. Освен стерилни проби, единична позитивна кръвна култура с изолиран коагулазо-отрицателен Staphylococcus може да бъде диагностично предизвикателство, което изисква ДНК тест с пулсова гел електрофореза, за да се докаже или изключи ПКЕ[35]. Наличието на поликлонална (доказване на повече от един инфекциозен причинител) инфекция при пациенти ПКЕ най-често е резултат от пряка контаминация в операционната зала. Най-често използваните образно-диагностични методи за доказване на ПКЕ с техните предимства и недостатъци: 1. ТТЕ (транс-торакална ехокардиография): • Лесно достъпна • Ниска цена • Време за изпълнение – около 10-15 мин.

• Безопасен метод • Чувствителност на метода – 15-36% • Специфичност на метода – 85% • Прецизност на метода- висока специфичност • 3D реконструкция - НЕ • Анатомични и функционални данни • Ограничения на метода: опитът на ехографиста и ниско качество на образа 2. ТЕЕ (транс-езофагеална ехокардиография): • Лесно достъпна • Ниска цена • Време за изпълнение – около 10-15 мин.

• Безопасен метод • Чувствителност на метода – 82-96% • Специфичност на метода – 94% • Прецизност на метода- висока специфичност и висока чувствителност • 3D реконструкция - ДА • Анатомични данни • Ограничения на метода: опитът на ехографиста и възможни артефакти при визуализацията

Фиг. 3 Биологична митрална протеза с вегетации

3. MSCT (многосрезова компютърна томография): • По-трудно достъпна • Висока цена • Време за изпълнение – около 10-15 мин.

• Безопасност на метода: йонизиращо лъчение, потенциална контраст индуцирана нефропатия, алергични реакции към контраста • Чувствителност на метода – 85-97% • Специфичност на метода – 95% • Прецизност на метода - висока специфичност и висока чувствителност • 3D реконструкция - ДА • Детаилни анатомични данни • Ограничения на метода: йонизиращо лъчение, потенциална контраст индуцирана нефропатия 4. PET/CT (позитрон емисионна – компютърна томография) • Много трудно достъпна • Много висика цена • Време за изпълнение – около 60 мин.

• Безопасност на метода: противопоказана при бременност, висока доза йонизиращо лъчение, потенциална контраст индуцирана нефропатия, алергични реакции към контраста • Чувствителност на метода – 80-96% • Специфичност на метода – 70-94% • Прецизност на метода - висока чувствителност • 3D реконструкция - НЕ [www.medmag.bg ] 25

КАРДИОЛОГИЯ

• Функционални данни • Ограничения на метода: цена, достъпност, йонизиращо лъчение, потенциална контраст индуцирана нефропатия, ниска резолюция (вегетации под 5 мм не се засичат), фалшиво-позитивни резултати след операция, фалшиво-негативни резултати след започнато антибиотично лечение Трансезофагеалната ехокардиография (TEE) е необходима при всички пациенти със съмнение за ПКЕ за оценка на функцията на клапната протеза и доказване на вегетации, абсцес или фистула. Това изследване е изключително полезно за оценката на мобилността на платната/пластините и стабилността на ринга на протезата. Откриването на вегетации може да бъде затруднено поради ехографски артефакти от металните структури на клапите. Чувствителността на TEE при откриване на ПКЕ, т.е. вегетации, абсцес и перивалвуларни лезии варира от 82% до 96% за разлика от TTE, където чувствителността варира от 17% до 36%[13]. В случай на непотвърден ехографски, но силно вероятен ПКЕ, е необходимо да се повтори ехокардиографското изследване след седем дни. Чувствителността на TTE и TEE при откриването на ПКЕ е по-ниска, отколкото при пациенти с НКЕ. Липсата на големи сравнителни проучвания на многоразрезната компютърна томография (MSCT) и ехокардиографската ефикасност при диагностицирането на паравалвуларни абсцеси, псевдоаневризми и клапни дехисценции изключва възможността за използването на MSCT като еквивалентна или по-високо ефиктивна алтернатива[20]. Освен това, този метод осигурява анатомична оценка на коронарните артерии, което е от изключително значение при предоперативната оценка на пациенти с ПКЕ. През последните години 18F-флуодеоксиглюкозна позитронно-емисионна томография/компютърна томография (18F-FDG PET/CT)[7] се използва 26 І Medical Magazine | октомври 2021

като допълнителен диагностичен метод в случаите на предполагаем ПКЕ. Тя се основава на високата чувствителност на 18F-FDG PET/CT в откриване на възпалителна активност в рамките на фокуса на инфекцията. Ползата от този метод при диагностицирането на ПКЕ и инфекциозния ендокардит на интракардиални изделия е абсолютно доказана[20]. Откриването на анормални 18F-FDG натрупвания около мястото на изкуствената клапна протеза се превърна в нов основен критерий и значително увеличава чувствителността на модифицираните Duke критерии от 70% до 97%, без да се засяга специфичността[15]. Наскоро проведено проучване показа, че диагностичната точност с 18FFDG PET/CT за ПКЕ е подобрена с чувствителност от 80.5% и специфичност от 73.1%[33]. Допълнителни екстракардиални огнища на инфекция са открити при 17% от пациентите (при скениране на цялото тяло с PET/CT)[33]. Съобщават се стойности на чувствителност и специфичност на 18F-FDG PET/CT, вариращи от 73% до 96.6% и от 80% до 94%, съответно[37]. Фалшиво-положителни находки при тази методика, са възможни поради реактивна възпалителна активност в ранния етап след клапно протезиране, докато наличието на малки вегетации или предшестваща антибиотична терапия може да причини фалшиво-негативен резултат[33,37,8].

F-FDG PET/магнитен резонанс (ЯМР) неотдавна беше предложено като по-иновативен метод поради значително по-добрата си резолюция. Въпреки това, данните по тази методика все още са оскъдни[37]. УСЛОЖНЕНИЯ Усложненията на PVE са многобройни: персистиращи положителни хемокултури, септична емболия, сърдечна недостатъчност, както и смърт[21]. Персистиращата инфекция и сърдечна недостатъчност са факторите, предсказващи висока вътреболнична смъртност при пациенти с протезен клапен ендокардит. Въпре-

ки че усложненията на ПКЕ са сходни с тези при пациенти с НКЕ, при ПКЕ компликациите се поддават по-трудно на лечение. Точното определение на персистираща бактериемия или рецидив (релапс) на инфекцията е изключително трудно, тъй като продължителността на бактериемия зависи от вида на причинителя. Инфекцията, причинена от S. viridans, може да даде стерилни хемокултури на 48 ч., докато инфекция, причинена от метицилин-резистентен S. aureus (MRSA), може да дава положителни хемокултури дори след 7 дни на адекватно антибиотично лечение[29]. Септичен емболизъм, свързан с ПКЕ, значително повишава смъртността и заболеваемостта. Подобно на НКЕ може да се манифестира като церебрален, спленален или бъбречен абс­цес. При изследване на група от 111 пациенти с ПКЕ честотата на церебрален инсулт е 23%. Освен това, 42% от пациентите с ПКЕ са имали хеморагична трансформация на инсулта, най-вероятно дължаща се на антикоагулантната терапия, която се прилага след клапно протезиране[9]. Съобщава се, че при ранния ПКЕ рискът от разпространение на инфекцията в миокарда се увеличава. Също така е по-висок и рискът от развитие на перивалвуларен абсцес, което увеличава риска от сърдечна недостатъчност и смъртност до 55% от случаите[27]. Частичната или тотална клапна дехисценция е специфичен тип усложнение (Фиг. 4). Докладван е случай на ранен стафилококов ПКЕ, свързан с миграция на механична клапна протеза и дислокацията й на нивото на сино-тубуларната връзка[26]. Сърдечната недостатъчност е най-често срещаното усложнение на ПКЕ с честота до 56% и един от най-важните предиктори за повишена вътреболнична смъртност[31]. ПРОГНОЗА И ЛЕЧЕНИЕ В изследването си група от Испания установява значителна корелация при пациенти с ПКЕ между наличието на сърдечна недостатъчност III и IV NYHA ФК, предходен епизод на ИЕ, употреба на алкохол, пови-

шена температура при пациенти в интензивно отделение със стомашно-чревно кървене[16]. Лошите резултати при лечението на пациенти с ПКЕ са свързани с множество фактори, като: напреднала възраст, захарен диабет, инфекции, свързани със здравните грижи, стафилококови и гъбични инфекции, ранно следоперативно развитие на ПКЕ, сърдечна недостатъчност, инсулт и интракардиален абсцес[20]. Тези пациенти се нуждаят от по-агресивно лечение, което обикновено включва и хирургична намеса като допълнение към антибиотична терапия. Luciani и колектив докладват, че женски пол, шоково състояние, предишни хирургични процедури в рамките на 3 месеца, многоклапно засягане, абсцес и спешна хирургия са независими фактори, предсказващи повишена краткосрочна (30-дневна) смъртност при пациенти с ПКЕ[32]. Мета-анализ, който включва 10 754 пациенти с ИЕ (6 776 биологични клапани протези и 3 978 механични протези) показват, че смъртността в групата с биологични протези е по-висок от този в групата на механичните[8]. Рецидив на инфекцията, както и рискът от повторна операция, е значително по-висок при пациенти с биопротези. При пациентите с ПКЕ няма статистически значима разлика в преживяемоста между групата с биопротезите и тези с механични клапи. Всички гореспоменати усложнения – сърдечна недостатъчност, вегетации с висок ембологенен риск и обтурация на клапна протеза с развитие на остра сърдечна недостатъчност, формирането на абсцес, персистиращи позитивни хемокултури, стафилококова и гъбична бактериемия – са индикации за хирургично лечение. Ползите от ранната хирургична намеса са спорни според някои проучвания[28,25]. Въпреки това, спешна реоперативна хирургия се налага в случай на ре-

Фиг. 4 Тотална дехисценция на механична клапна протеза при пациент с ПКЕ

фрактерна сърдечна недостатъчност с риск от прогресия до остър белодробен оток и кардиогенен шок[20]. Крайъгълният камък на хирургичното лечение при пациенти с ПКЕ е пълният хирургичен дебридман на заразения протезен материал и имплантирането на нова клапа в здрава тъкан[12]. Периоперативната смъртност при ПКЕ на митралната клапа е висока – до 13%, особено когато става въпрос за хирургично третиране и на перивалвуларен абсцес, който е изключително хирургично предизвикателство[18]. Европейските и американските гайдлайни препоръчват ранната хирургична интервенция при пациенти с ПКЕ с релапс на инфекцията, или големи вегетации, дори при липса на хемодинамично значими усложнения[20,24]. Не е ясно, обаче, дали хирургията в допълнение към антибиотичното лечение предлага някаква полза, в сравнение с антибиотична терапия сама по себе си. Смъртността при пациенти, лекувани само с антибиотици, е 23-29%, докато при тези, които са подложени на допълнително хирургично лечение, е 24-35%[2]. Това води до заключението, че значителен брой пациенти с ПКЕ могат да бъдат лекувани само с антибиотична терапия, когато са хемодинамично стабилни и не се касае за стафилококова инфекция. Антибиотичното лечение е подобно на това, при пациенти с НКЕ, като пациентите с ПКЕ се нуждаят от по-внимател[www.medmag.bg ] 27

КАРДИОЛОГИЯ

но следене по време на лечението и старателно проследяване след завършване на антибиотичния курс[10]. При пациентите с TAVI ендокардит, подложени на хирургично лечение, смъртността достига до 34.4%. Поради високия оперативен риск пациентите с TAVI ендокардит често се лекуват консервативно, докато само при 12-45% от тези пациенти се налага и хирургично лечение[10]. От друга страна, приблизително две трети от пациентите на MitraClip с ПКЕ са претърпели операция[5]. При пациенти със значителни съпътстващи заболявания и очаквано лошо следоперативно възстановяване, т.е. тези с висок оперативен риск поради кардиомиопатия, неврологични или други специфични състояния, или технически трудности, свързани с предходната операция, реоперативната хирургична намеса не се препоръчва[35].

Антибиотична профилактика е силно препоръчителна при всички пациенти с клапни протези, протезни материали, използвани при реконструктивна хирургия, предшестваща TAVI процедура или предишен епизод на ИЕ[20]. ЗАКЛЮЧЕНИЕ ПКЕ е сериозно потенциално усложнение на клапно заместителната и клапно съхраняващата хирургия, със значителна смъртност. Установяването на диагноза не е лесна задача. В днешно време разполагаме с различни нови методи за образна диагностика с добро съотношение между чувствителност и специфичност. Въпреки това, ехокардиография (ТТЕ и ТЕЕ) остават методи на първи избор. Лечението на пациенти с ПКЕ е още по-голямо предизвикателство, тъй като освен тежестта на ПКЕ, се наслагва и високия ри-

сков профил на тези пациенти, поради често сериозната коморбидност. Стафилококов причинител, големи вегетации с висок ембологенен риск, перивалвуларни или миокарден абсцес, фистула, клапна дехисценция, и рефрактерна сърдечна недостатъчност са причините за хирургично лечение. Подходящото време за извършване на операция и видът използвани клапни протези са все още въпрос на дебат. Въвеждането и развитието на транскатетърните клапи при TAVI – ендокардита значително промени подхода към пациентите с този вид ПКЕ. Необходим е мул тидисциплинарен подход, за да се определят терапевтичните и хирургични стратегии, за оптималното лечение на това потенциално фатално усложнение на клапната хирургия.

ИЗПОЛЗВАНА ЛИТЕРАТУРА: 1. Akinosoglou K, Apostolakis E, Koutsogiannis N, Leivaditis V, Gogos CA. Rightsided infective endocarditis: surgical management.

Eur J Cardiothorac Surg 2012;42:470–9.

2. Akowuah EF, Davies W, Oliver S, Stephens J, Riaz I. Prosthetic valve endocarditis: early and late outcome following medical or surgical treatment. Heart 2003;89:269–72.

3. Amat-Santos IJ, Ribeiro HB, Urena M, Allende R, Houde C, Bedard Perron J, et al.

Prosthetic valve endocarditis after transcatheter valve replacement. JACC Cardiovasc Interv 2015;8:334–46.

4. Bloomfield P, Wheatley DJ, Prescott RJ, Miller HC. Twelve-year comparison of a Bjork–Shiley mech anical heart valve with porcine bioprostheses. N Engl J Med 1991;324:573–9.

5. Boeder NF, Dörr O, Rixe J, Weipert K, Bauer T, Bayer M, et al. Endocarditis after interventional repair of the mitral valve: review of a dilemma. Cardiovasc Revasc Med 2017;18:141–4.

6. Brennan JM, Edwards FH, Zhao Y, O’Brien S, Booth ME, Dokholyan RS, et al. Long-term safety and effectiveness of mechanical versus biologic aortic valve prostheses in older patients: results from the Society of Thoracic Surgeons Adult Cardiac Surgery National Database. Circulation 2013;127:1647–55.

7. Bruun NE, Habib G, Thuny F, Sogaard P. Cardiac imaging in infectious endocarditis.

Eur Heart J 2014;35:624–32.

8. Chen W, Kim J, Molchanova-Cook OP, Dilsizian V. The potential of FDG PET/CT for early diagnosis of cardiac device and prosthetic valve infection before morphologic damages ensue. Curr Cardiol Rep 2014;16:459–66.

9. Cho IJ, Kim JS, Chang HJ, Kim YJ, Lee SC. Prediction of hemorrhagic transformation following embolic stroke in patients with prosthetic valve endocarditis.

J Cardiovasc Ultrasound 2013;21:123–9.

10. Chourdakis E, Koniari I, Hahalis G, Kounis NG, Hauptmann KE. Endocarditis after transcatheter aortic valve implantation: a current assessment. J Geriatr Cardiol 2018;15:61–5.

11. Chu VH, Miro JM, Hoen B. Coagulase-negative staphylococcal prosthetic valve endocarditis – a contemporary update based on the International Collaboration on Endocarditis: prospective cohort study. Heart 2009;95:570.

12. d’Udekem Y, David TE, Feindel CM, Armstrong S, Sun Z. Long-term results of operation for paravalvular abscess. Ann Thorac Surg 1996;62:48–53.

13. Daniel WG, Mügge A, Grote J. Comparison of transthoracic and transesophageal echocardiography for detection of abnormalities of prosthetic and bioprosthetic valves in the mitral and aortic positions. Am J Cardiol 1993;71:210.

14. Eggebrecht H, Schelle S, Puls M, Plicht B, von Bardeleben RS, Butter C, et al. Risk and outcomes of complications during and after MitraClip implantation: interventions (TRAMI) registry. Catheter Cardiovasc Interv 2015;86:728–35.

15. Falcone M, Barzaghi N, Carosi G. Candida infective endocarditis: report of 15 cases from a prospective multicenter study. Medicine 2009;88:160–8.

16. Fariñas CM, Pérez-Vázquez A, Fariñas-Álvarez C, García-Palomo DJ, Bernal JM, Revuelta JM, et al. Risk factors of prosthetic valve endocarditis: a case–control study.

Ann Thorac Surg 2006;81:1284–90.

28 І Medical Magazine | октомври 2021

17. Gomes A, Glaudemans AWJM, Touw DJ, van Melle JP, Willems TP, Maass AH, et al.

Diagnostic value of imaging in infective endocarditis: a systematic review. Lancet Infect Dis 2017;17:e1–4.

18. Greason KL, Thomas M, Steckelberg JM, Daly RC, Schaff HV. Outcomes of surgery in the treatment of isolated nonnative mitral valve infective endocar-ditis. J Thorac Cardiovasc Surg 2014;147:349–54.

19. Grover FL, Cohen DJ, Oprian C. Determinants of the occurrence of and survival from prosthetic valve endocarditis. Experience of the veterans affairs cooper-ative study on valvular heart disease. J Thorac Cardiovasc Surg 1994;108:207.

20. Habib G, Lancellotti P, Antunes MJ, Bongiorni MG, Casalta J-P, Del Zotti F, et al.

2015 ESC Guidelines for the management of infective endocarditis: The Task Force for the Management of Infective Endocarditis of the European Society of Cardiology (ESC), Endorsed by: European Association for Cardio-Thoracic Surgery (EACTS), the European Association of Nuclear Medicine (EANM). Eur Heart J 2015;36:3075–128.

21. Habib G, Thuny F, Avierinos JF. Prosthetic valve endocarditis: current approach аnd therapeutic options. Prog Cardiovasc Dis 2008;50:274–81.

22. Hammermeister KE, Sethi GK, Henderson WG, Oprian C, Kim T, Rahimtoola S. A comparison of outcomes in men 11 years after heart-valve replacement with a mechanical valve or bioprosthesis. Veterans Affairs Cooperative Study on Valvular Heart Disease. N Engl J Med 1993;328:1289–96.

23. Hussain ST, Shrestha NK, Witten J, Gordon SM, Houghtaling PL, Tingleff J, et al.

Rarity of invasiveness in right-sided infective endocarditis. J Thorac Cardiovasc Surg 2018;155:54–61.

24. Infective endocarditis in adults: diagnosis, antimicrobial therapy, and management of complications: a scientific statement for healthcare professionals from the American Heart Association. Circulation 2015;132:1435–86.

25. Kiefer T, Park L, Tribouilloy C, Cortes C, Casillo R, Chu V, et al. Association between valvular surgery and mortality among patients with infective endocarditis complicated by heart failure. JAMA 2011;306:2239–47.

26. Krishna RK, Casanova P, Larrauri-Reyes M, Santana O. Complete dehiscence and unseated prosthetic aortic valve causing severe aortic insufficiency: anunusual complication of prosthetic valve endocarditis.

Case Rep 2014;25. bcr2014206925-bcr.

27. Kuyvenhoven JP, van Rijk-Zwikker GL, HermansJ, Thompson J, Huysmans HA. Prosthetic valve endocarditis: analysis of risk factors for mortality. Eur J Cardiothorac Surg 1994;8:420–4.

28. Lalani T, Chu VH, Park LP, Cecchi E, Corey GR, Durante-Mangoni E, et al. Inhospital and 1-year mortality in patients undergoing early surgery for prosthetic valve endocarditis. JAMA Intern Med 2013;173:1495–504.

29. Levine DP, Fromm BS, Reddy BR. Slow response to vancomycin or vancomycin plus rifampin in methicillin-resistant Staphylococcus aureus endocarditis. AnnInt Med 1991;115:674–80.

30. Lopez J, Revilla A, Vilacosta I, Villacorta E, Gonzalez- Juanatey C, et al. Definition,clinical profile, microbiological spectrum, and prognostic factors of early-onset

prosthetic valve endocarditis. Eur Heart J 2007;28:760–5.

31. López J, Sevilla T, Vilacosta I, García H, Sarriá C. Clinical significance of congestive heart failure in prosthetic valve endocarditis. A multicenter study with 257 patients.

Rev Esp Cardiol (Engl Ed) 2013;66:384–90.

32. Luciani N, Mossuto E, Ricci D, Luciani M, Russo M, Salsano A, et al. Prosthetic valve endocarditis: predictors of early outcome of surgical therapy. A multicentric study. Eur J Cardiothorac Surg 2017;52:768–74.

33. Mahmood M, Kendi AT, Ajmal S, Farid S, O’Horo JC, Chareonthaitawee P, et al.

Meta-analysis of 18F-FDG PET/CT in the diagnosis of infective endocarditis. J Nucl Cardiol 2017. http://dx.doi.org/10.1007/ s12350-017-1092-8 [Epub ahead of print] 34. Morguet AJ, Werner GS, Andreas S, Kreuzer H. Diagnostic value of transesophageal compared with transthoracic echocardiography in suspected prosthetic valve endocarditis. Herz 1995;20:390.

35. Nagpal A, Sohail MR, Steckelberg JM. Prosthetic valve endocarditis: state of the heart. Clin Invest 2012;2:803–17.

36. Nataloni M, Pergolini M, Rescigno G, Mocchegiani R. Prosthetic valve endocarditis.J Cardiovasc Med (Hagerstown) 2010;11:869–83.

37. Nuvoli S, Fiore V, Babudieri S, Galassi S, Bagella P, Solinas P, et al. The additional role of 18F-FDG PET/CT in prosthetic valve endocarditis. Eur Rev Med Pharmacol Sci 2018;22:1744–51.

38. Ostergaard L, Valeur N, Ihlemann N, Bundgaard H, Gislason G, Torp-Pedersen C,et al. Incidence of infective endocarditis among patients considered at high risk. Eur Heart J 2018;39:623–9.

Волтарен Форте 2,32% Гел намалява възпалението и осигурява продължително облекчаване на болката до 12 часа* Над половината хора на възраст над 55 години изпитват болки в ставите1

Волтарен Форте 2,32% Гел би могъл да е решението Над 70% от пациентите съобщават за намаляване на интензитета на болката след използване на Волтарен Форте 2,32% Гел

Диклофенак за локално приложение: допълнително удобство, намален риск

или ТАБЛЕТКИ

100 g осигуряват на пациентите 12 дни облекчение на болките в ставите без прием на таблетки2,3¶

*Приложен 2 пъти дневно - сутрин и вечер. † ≥ 50% намаляване на болката при движение в проучване на болка следствие навяхване на глезена между ден 1 и 5. ‡ В ден 5 в проучване на болка следствие навяхване на глезена. || При диклофенак за локално приложение има повишен риск от леки дерматологични нежелани лекарствени реакции (напр. кожни раздразнения), но те не са сериозни и са обратими.11,15 ¶ Изчисления на базата на броя дози, а не на ефективността. Дозите на Волтарен Форте 2,32% Гел са изчислени, като два пъти на ден, по 4 g гел за едно приложение, водещи до 12 дни лечение с една туба от 100 g. Фразата „без прием на таблетки“ се отнася до лекарствената форма за локално приложение на този продукт спрямо лекарствени форми за перорално приложение на алтернативни лекарства за облекчаване на болката, и не означава, че пациентите никога няма да имат причина паралелно с това да използват перорални лекарства.

OTC (over-the-counter) = без лекарско предписание Специални предупреждения и предпазни мерки при употреба Трябва да се има предвид вероятността от поява на системни нежелани реакции (такива, асоциирани с формите на диклофенак за системно приложение) при прилагане на ВОЛТАРЕН ФОРТЕ 2,32% Гел в по-високи дози и за по-продължителен от препоръчания период. ВОЛТАРЕН ФОРТЕ 2,32% Гел трябва да се поставя само върху здрава и интактна кожа (при липса на отворени рани или наранявания). Не трябва да влиза в контакт с очите или лигавици и не трябва да се поглъща. Да се преустанови лечението, ако се развие кожен обрив след прилагането на лекарствения продукт. ВОЛТАРЕН ФОРТЕ 2,32% Гел може да се използва с неоклузивни превръзки, но не и с оклузивни превръзки, спиращи достъпа на въздух. Информация за помощните вещества ВОЛТАРЕН ЕМУЛГЕЛ 2,32% Гел съдържа: • Пропиленгликол, който може да предизвика дразнене на кожата.

• Бутилхидрокситолуен, който може да причини локални кожни реакции (например контактен дерматит) или дразнене на очите и лигавиците. Волтарен Форте 2,32 % гел е лекарствен продукт без лекарско предписание за възрастни и юноши над 14 години. Съдържа диклофенак диетиламин. За подробна информация, относно противопоказания, специални предупреждения и предпазни мерки при употреба, както и нежелани лекарствени реакции, запознайте се с пълния текст на кратката характеристика на продукта (КХП-BG/MA/MP-49170-2 30.12.2019) на официалната страница на ИАЛ (www.bda.bg). Притежател на разрешението за употреба: GlaxoSmithKline Dungarvan Limited, Ирландия За повече информация: GSK Consumer Healthcare, тел. 02/9531034 Търговски марки, притежавани или лицензирани от групата компании GSK. ©2020 Групата компании GSK или техен лицензодател. Безопасността на пациентите е от първостепенно значение за ГлаксоСмитКлайн. Ако считате, че сте наблюдавали нежелана лекарствена реакция, предозиране или неправилна употреба, ако междувременно е настъпила бременност, ако сте наблюдавали неочаквана полза или липса на ефект, моля да се свържете с нас на телефон: (02) 953 10 34/ факс: (02) 950 56 05. Моля съблюдавайте също изискванията за докладване на нежелани лекарствени реакции към Изпълнителна агенция по лекарствата. Референции 1. GSK. Global Pain Index, 2017 (data on file).; 2. Voltaren Diclofenac Diethylamine Gel (Tube and/or Dispenser).

Core data sheet, 2016.; 3. Predel HG, et al. Med Sci Sports Exerc 2012;44:1629–36.

PM-BG-VOLT-20-00016

КАРДИОЛОГИЯ

А. Николов¹, Н. Поповски², ¹Научно-изследователски институт, Медицински Университет - Плевен ²Катедра Акушерство и гинекология, Медицински Университет - Плевен

Сърдечна недостатъчност при бременност - актуални терапевтични препоръки Сърдечно-съдовите заболявания (ССЗ) са най-честата причина за усложнения и смърт по време на бременност в развитите страни. Непрекъснато се повишава броят на жените със ССЗ, които забременяват, което от своя страна води до завишение и на показателя майчина смъртност. Добре известен факт е, че сърдечната недостатъчност повишава риска за преждевременно раждане, дихателна недостатъчност и развитие на аритмии.

ЛИТЕРАТУРНИ ДАННИ Сърдечната недостатъчност (СН) е едно от най-честите усложнения при жените със сърдечни заболявания по време на бременност[1]. Причините, които могат да доведат до развитие на СН при бременност, са разнообразни - ревматизъм, митрална/ аортна клапна стеноза, вроден сърдечен порок (предсърден септален дефект, камерен септален дефект, коарктация на аортата), наличие на клапна протеза, ендокардит, миокардит, перикардит, аортна аневризма, синдром на Марфан и др. Допълнителни фактори, които играят важна роля за появата на СН при сърдечно болни жени по време на бременност, могат да бъдат анемия, тиреотоксикоза и др. Механизмът, по който пациентките с предшестващо сърдечно заболяване могат да развият СН, е най-често в резултат на индуцирана от бременността хиперволемия и значително повишен минутен обем на сърцето в третия триместър[2]. Поради тази причина, процентът на бременни жени, които развиват сърдечна недостатъчност, особено в периода след раждането се повишава[3].

30 І Medical Magazine | октомври 2021

Ето защо, ранното откриване на жените с повишен риск за развитие на СН би позволило и по-ранна терапевтична намеса[4]. Освен това, по-тясното сътрудничество между акушер-гинеколозите и кардиолозите по време на мониторирането на бременността при жени със ССЗ би позволило осъществяване на рискова стратификация, по-точно проследяване, навременна терапия, намаляване на усложненията и по-добър изход при високорисковите бременности[4,5]. Съгласно 2021 ESC Heart Failure Guidelines[6], насоките за терапия на сърдечна недостатъчност при бременност могат да се разделят в две главни направления: лечение на СН, съществувала преди бременността и лечение на новопоявила се СН по време на бременността.

ви инхибитори (ARNI), минералкортикоидните рецепторни антагонисти (MRA), ивабрадин и инхибиторите на натриево-глюкозния котранспортер 2 (SGLT2) са противопоказани и трябва да бъдат спрени до зачеването с активно клинично и ехокардиографско мониториране. Бета-блокерите трябва да бъдат продължени и превключени към бета-1-селективни блокери (бизопролол, метопролол сукцинат). Хидралазинът, пероралните нитрати и метилдопа могат да бъдат започнати при нужда. При жените със СН и предсърдно мъждене (ПМ) се препоръчва антикоагулация с ниско-молекулярен хепарин (НМХ), в първите и последните триместри, а витамин К-антагонисти с обичайните таргетни INR или НМХ - във втори триместър (Фиг. 1). Директните орални антикоагуланти трябва да бъдат избягвани[7].

• Препоръки за лечение на СН, съществувала преди бременността Терапията включва модифициране на медикаментите за лечение на СН, за да се избегне увредата на плода. АСЕ-инхибиторите, ангиотензин II рецепторните блокери (ARB), ангиотензин-рецепторните неприлизино-

• Препоръки за лечение на новопоявила се СН по време на бременността Леките и средно-тежките случаи могат да бъдат третирани с перорални диуретици, бета-блокери, хидралазин и перорални нитрати. Бремен-

Фиг. 1 Схема, илюстрираща противопоказаните медикаменти (в червени кръгове) и индицираните лекарства (в зелени кръгове) в терапията на сърдечната недостатъчност при бременност. В сините кръгове са включени препоръчителните антикогуланти при съответните показания за употреба - например в случаите с предсърдно мъждене, механична клапна протеза и др.

ните жени с признаци на остра СН изискват незабавна хоспитализация. В случаите с перипартална кардиомиопатия с тежка СН и кардиогенен шок, изискващи инотропна или вазопресорна подкрепа се препоръчва превеждане в специализиран център за лечение на СН, където могат да се приложат екстракорпорална мембранна оксигенация (ECMO), лявокамерно асистиращо устройство (LVAD) и/или при нужда може да бъде осъществетна сърдечна трансплантация. Незабавно родоразрешение с цезарово сечение (независимо от гестационната възраст) трябва да бъде обмислено при случаи с механична циркулаторна подкрепа. Адренергичните медикаменти като добутамин, адреналин могат да имат нежелани ефекти[8]. Ето защо, при хемодинамично

нестабилна пациентка с перипартална кардиомиопатия може да бъде обмислено приложение на левосимендан или механична циркулаторна подкрепа. ЗАКЛЮЧЕНИЕ Сърдечната недостатъчност при бременност изисква ранни интервенции, за да бъде предотвратено развитието на сърдечно-съдови усложнения. Това може да се осъществи посредством активно мониториране, редовни прегледи, поддържане на здравословно тегло и прием на показаните медикаменти. Интердисциплинарното наблюдение, осъществено от акушер-гинеколог и кардиолог и проследяването на пациентката преди, по време и след бременността, значително намаляват риска за развитие на краткосрочни и дългосрочни майчини и фетални увреждания.

ИЗПОЛЗВАНА ЛИТЕРАТУРА: 1. Center for Disease Control and Prevention.

Pregnancy mortality surveillance system.

2019. Available at: https://www.cdc.gov/reproductivehealth/materna linfanthealth/ pregnancy-mortality-surveillance-system. htm. Accessed March 10, 2019.

2. Cunningham FG. Williams Obstetrics. 24th ed. New York: McGraw-Hill Education Medical; 2014.

3. Ruys TP, Roos-Hesselink JW, Hall R, Subirana-Dom enech MT, Grando-Ting J, Estensen M, Crepaz R, Fesslova V, Gurvitz M, De

Backer J, Johnson MR, Pieper PG. Heart failure in pregnant women with cardiac disease: data from the ROPAC. Heart. 2014;100:231– 238.

4. Stergiopoulos K, Lima FV, Butler J. Heart Failure in Pregnancy: A Problem Hiding in Plain Sight. J Am Heart Assoc.

2019 May 7;8(9):e012905. doi: 10.1161/ JAHA.119.012905. PMID: 31057025; PMCID: PMC6512108.

5. Mogos MF, Piano MR, McFarlin BL, Salemi JL, Liese KL, Briller JE. Heart Fail-

ure in Pregnant Women: A Concern Across the Pregnancy Continuum. Circ Heart Fail.

2018 Jan;11(1):e004005. doi: 10.1161/ CIRCHEARTFAILURE.117.004005.

PMID: 29330153.

6. 2021 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure: Developed by the Task Force for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure of the European Society of Cardiology (ESC) With the special contribution of the Heart Failure Association (HFA) of the ESC,

European Heart Journal, 2021;, ehab368, https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehab368 7. Regitz-Zagrosek V, Roos-Hesselink JW, Bauersachs J, Blomstrom-Lundqvist C, Cıfkova R, De Bonis M, Iung B, Johnson MR, Kintscher U, Kranke P, Lang IM, Morais J, Pieper PG, Presbitero P, Price S, Rosano GMC, Seeland U, Simoncini T, Swan L, Warnes CA, ESC Scientific Document Group.

2018 ESC Guidelines for the management of cardiovascular diseases during pregnancy.

Eur Heart J 2018; 39: 3165-3241.

8. Stapel B, Kohlhaas M, Ricke-Hoch M, Haghikia A, Erschow S, Knuuti J, Silvola JM, Roivainen A, Saraste A, Nickel AG, Saar JA, Sieve I, Pietzsch S, Muller M, Bogeski I, Kappl R, Jauhiainen M, Thackeray JT, Scherr M, Bengel FM, Hagl C, Tudorache I, Bauersachs J, Maack C, Hilfiker-Kleiner D. Low STAT3 expression sensitizes to toxic effects of beta-adrenergic receptor stimulation in peripartum cardiomyopathy. Eur Heart J 2017; 38: 349-361

[www.medmag.bg ] 31

КАРДИОЛОГИЯ

Н. Семерджиева1, М. Господинова2, С. Димитров3, С. Денчев4 1 Спешно отдление, МБАЛ НКБ - София 2 УБ „Св. Иван Рилски“ София 3 Клиника по кардиология, МАБЛ „Христо Ботев“ - Враца 4 Медицински център „Медива“ - София

Ключови думи: феномен на бaвен коронарен кръвоток, работна електрокардиографска проба, коригиран по ТИМИ брой кадри (cTFC).

Положителната работна ЕКГ проба при феномен на бавен коронарен кръвоток – връзка със степента на нарушение на епикардния кръвоток и риска за клинично влошаване (клиничен случай и анализ на данни)

Представяме клиничен случай и анализ на група от 36 пациенти с феномен на бавен коронарен кръвоток (SCFP), хоспитализирани с oстър коронарен синдром. При всички е проведена работна електрокардиографска проба (РЕП) и коронарна ангиография. Анализ на показателите, свързани с индуциране на исхемия показва връзка със степената на забавяне на епикардния кръвоток (коригиран брой кадри по ТИМИ). Индуцирането на исхемия при РЕП не определя риска за исхемично-обусловени рехоспитализации.

П

редставяме клиничен случай на пациент с феномен на бавен коронарен кръвоток (SCFP - феномен на забавено контрастиране на коронарните артерии в отсъствие на атеросклеротични стенози >40%, на коронарни аномалии, клапна болест, левокамерна хипертрофия и левокамерна систолна дисфункция), насочен за спешна хоспитализация по повод на дванадесетчасов епизод на рецидивираща гръдна болка в покой с продължителност над 20 минути. Оплакванията са свързани с поява и персистиране на дълбоки (3 мм) негативни Т вълни в множество електрокардиографски отвеждания (V1-V4) при ензимни маркери за миокардна некроза в референтни граници и повишени нива на високосензитивен C-реактивен протеин (hsCRP – 5.06 mg/l). След престой в спешно отдление и продължителна инфузия на нитрат оплакванията регресират. Пациентът отказва спешен прием. В миналата анамнеза на пациента се установява една хоспитализация с диагноза нестабилна ангина, седем години преди описания епизод. При предходната хоспитали32 І Medical Magazine | октомври 2021

зация също се регистрира електрокардиографска динамика – негативиране на Т вълните в прекордианите отвеждания (Фиг. 1), с тенденция за нормализиране на ST-T промените при дехоспитализацията. Проведената коронарна ангиография (СКАГ) е обективизирала забавен епикарден кръвоток (cTFC в дясна коронарна артерия – 24 кадри), като е наблюдавано подобрение на кръвотока след интракоронарно приложение на ниска доза (<200 мкг) нитроглицерин. Пациентът съобщава, че в периода между двата описани епизода на клинично влошаване е провел работна ЕКГ проба в амбулаторни условия, при която не е предизвикана гръдна болка и няма регистрирани исхемични електрокардиографски промени. Рисковитe фактори за исхемична болест (ИБС) при болния са: дългогодишна артериална хипертония с максимални стойности 170/100 mmHg, непроследявана и неоптимално лекувана; тютюнопушене; умерена употреба на алкохол. Не се съобщава фамилна обремененост за ранна ИБС. Болният отрича

съпътсващи несърдечно-съдови заболявания. Насочен е за хосптализация и провеждане на повторна коронарна ангиография планово около един месец след престоя в спешно отделение. Физикалното изследване и лабораторните показатели при тази хоспитализация са без особености: BMI 27,7 кг/см2; CrCl 125 мл/ мин; холестерол 5,16 ммол/л; HDL 1,57 ммол/л; LDL 2,93 ммол/л; ТГ 1,47 ммол/л; серумен K + 4,9 ммол/л; ензимни маркери за мио­кардна некроза, включително и високосензитивен тропонин T – в референтни граници при проследяване; високосензитивен C-реактивен протеин (hsCRP) - 3,2 мг/л. От ЕКГ при постъпването се регистрира частично нормализиране на реполаризационните промени – позитивни плоски Т вълни в прекордиалните отвеждания V1-V4. Ехокардиографското изследване е с данни за недилатирано ляво предсърдие, запазена систолна функция и сегментна кинетика на лява камера, без хипертрофия, без критерии за диастолна дисфункция, недилатирана дясна камера, с индиректно определено нормално налягане в белодробна артерия.

Анализ на наша група от 36 болни с феномен на SCFP, хоспиталиазирани с остър коронарен синдром в периода 2006 – 2008 г. в Кардиологична клиника на УМБАЛ „Aлександровска“ показва, че позитвини работни електрокардиографски проби (стрестест, РЕП) се установяват при 58.3% от болнитe. В този анализ на групата за разлика от предходни[1], е сравняван кръвотокът в коронарните артерии с най-изразено забавяне. Като положителни са отчитани стрес-тестове с поява на стенокардна болка и/или депресия на ST сегмента >1 мм в прекордиалните и >2 мм в периферните отвеждания или ST елевация. В описанието на представения случай на SCFP могат да се открият характерни белези за това патологично състояние, което е наричано още „нестабилна микроваскуларна ангина”[1]. Симптомите при SCFP се проявяват характерно в покой или е налице смесена ангина (в покой и при физически усилия). При остър коронарен синдром при повечето пациенти се наблюдават негативиране на Т вълната и ST сегментни депресии и само в част от случаите се регистрира значимо повишение на кардиоспецифичен тропонин[2,3]. Типично е преходното увеличение на възпалителни маркери[4]. Извън острите периоди, само при част от болните се установява патология при провеждане на РЕП[5]. Резултатите от наш анализ на българска популация със SCFP показват, че работната електрокардиографската проба и съответно коронарният резерв са патологично променени при 58% случаите. Честотата на положтелните РЕП се асоциира позитивно със степента на нарушение на епикардния кръвоток и съответно с наличието на повишен коронарен артериален тонус в покой. Регистрирането на положителни стрес-тестове в подгрупата болни с хипертонична болест потвърждава установената значимост на артериалната хипертония като фактор за понижен коронарен резерв, свързан с левокамерното ремо-

Фиг. 1 ЕКГ с реполаризационни промени идентични с установимите при клинични влошаване на феномен на бавен коронарен кръвоток

делиране[6]. В предходни проучваня Ciavolella и сътр. демонстрират, че при провеждане на стрес-тест при над 50% от група пациенти с необструктивна коронара болест и бавен коронарен кръвоток, се индуцират както исхемични зони в миокардната сцинтиграфия, така и електрокардиографски промени при електрокардиографска работна проба[7]. Промените при натоварване съответстват на агиографските територии с бавен епикарден кръвоток. Положителните стрес-тестове при болни с необструктивна коронарна болест се обясняват често с коронарен артериален микро- или макросъдов спазъм, левокамерна хипертрофия, неконтролирана хипертонична болест и миокардно ремоделиране[8]. Коронарният микро- и макросъдов спазъм се проявява и разпознава като забавяне на епикардния коронарен кръвоток (увеличен cTFC) при ангиографско изследване[9]. Fineschi и сътр. установяват повишен коронарен артериален тонус в покой при SCFP. Beltrame и сътр. описват понижена кислородна сатурация в коронарния синус при SCFP[10,11]. Независимо от повишения коронарен артериален тонус в покой, коронарната реакция към стрес при тези болни е вариабилна – със запазен резрев на коронарния кръвоток в някои проучвания и с понижен коронарен резерв според други[11,12]. Анализи на пациенти с вазоспатична ангина показват, че резервът на коронарния кръвоток може също да остане нормален при пациенти с фокалeн, за разлика от тези с дифузен коронарен спазъм[13]. Дори при лечение с калциеви канални блокери и нирати склонността за коронарен вазоспазъм персистира[14]. [www.medmag.bg ] 33

КАРДИОЛОГИЯ

Табл. 1 Клиничен профил на групата SCFP Легенда:

hsCRP - високосензитивен C-реактивен протеин; Dves - коронарен диаметър; cTFC – коригиран по TИМИ брой кадри; КДО индекс – индекс на краен диатолен обем; КСО индекс – индекс на краен систолен обем; ФИ – фракция на изтласкване; АКЕ-И/АРБ – инхибитор на ангиотензин-конвертиращ ензим/ангиотензин-рецепторен блокер; САНмакс/ ДАНмакс – систолно/диастолно артериално налягане при максимално натоварване; СЧмакс – сърдечна честота при максимално натоварване; МЕТs - метаболитни еквиваленти; MACE – неблагоприятни събития (рехоспиталузации за нестабилна стенокардия)

Табл. 2 Показатели, свързани с положителна РЕП при SCFP

Легенда:

виж съкръщенията в Табл. 1

Показатели

N

Средна стойност + SD

Възраст, години

36

58,6±9,4

Пол (мъже/жени)

12/24

33,3%/66,7%

Хипертонична болест

24

66,7%

Дислипидемия

14

32,9%

Захарен диабет

4

11,1%

Tютюнопупене

2

7,1%

hsCRP, мг/л (при проследяване)

11

2,5±1,3

Dves, мм

36

3,7±0,8

cTFC, карди

36

38,8±14,4

2

34

57,6±12,7

КСОиндекс, мл/м2

34

18,7±4,6

ФИ %

36

67,6±5,1

β-блокер

18

50%

β-блокер + нитрат

9

25%

β-блокер + калциев блокер ±нитрат

9

25%

AKE-И/AРБ

22

61,1%

Статин

26

72,2%

САН макс

23

147,6±25,6

ДАН макс

23

82,4±11,3

СЧ макс

24

126,7±18,0

САНxСЧ

22

18756,1±4397,6

Време до симптоми

11

4,5±0,9

METs макс

26

8,6±2,3

MACE (16 болни)

10

62,6%

КДОиндекс, мл/м

Терапия

Показатели/ РЕП

N

РЕП без индуциране на исхемия

Положителна РЕП

P

Възраст, години

15/21

58,7±8,8

58,2±10

0,953

Пол (мъже)

6/7

33,3%

33,3%

1,000

Пол (жени)

10/14

66,7%

66,7%

Хипертонична болест

8/16

61,5%

88,4%

Дислипидемия

6/8

66,7%

61,5%

0,806

КДОиндекс, мл/м2

14/20

58,9±10,9

56,5±13,9

0,416

КСОиндекс, мл/м2

14/20

18,9±3,8

18,5±5,2

0,573

ФИ %

15/21

67,1±5,1

67,9±5,1

0,690

Dves, мм

15/21

3,8±1

3,6±0,7

0,150

cTFC, кадри

15/21

33,9±10,9

42,2±15,7

0,021

САН макс

11/12

150,5±20,3

145±30,3

0,621

ДАН макс

8/14

81,9±6,5

82,9±13,8

0,853

СЧ макс

11/11

122,7±18,7

130,8±17,2

0,282

METs макс

12/14

9,6±2,7

7,8±1,6

0,052

β-блокер, монотерапия

8/10

53,3%

47,6%

1,000

β-блокер + калциев блокер ± нитрат

2/7

13,3%

33,3%

NS

МАСЕ

5/5

71,4%

55,6%

NS

34 І Medical Magazine | октомври 2021

0,072

Подобно на болните с вазоспастична ангина при дългосрочно проследяване голяма част от пациентите със SCFP продължават да получават стенокардна болка в ежедневието (84% от пациентите)[15] и при много по-малък процент от тях се индуцира миокардна исхемия при стрес-тестове (51% при стрес-сцинтиграфия, 63% при работна електрокардиографска проба) [6] . Проучвания демонстрират забавена поява на ангина при SCFP от прием на кациеви антагонисти (дилтиазем) и слабо, но налично при част от болните, подобрение на епикардния кръвоток от интракоронарно прилагане на нитрати[16,17]. Значима част от изследваната от нас група е провеждала дългосрочно лeчение с кацлиев канален антагонист и дългодействащ нитрат, преди провеждането на СКАГ. На фона на тази терапия установяваме сравнително висок процент положителни стрес ЕКГ тестове, като честотата на индуцирана исхемия не се асоциира значимо с приема на β-блокери като монотерапия или с комбинирна вазоактивна терапия, включваща калциеви антагонисти.

Микросъдовата дисфункция (нарушен коронарен отговор на возодилатиращи медикаменти) и коронарният микросъдов фокален спазъм съучастват в патогензата на съдовите нарушения при SCFP[18]. Проучвания с интракоронарeн ултразвук показват висока честота на необструктивни плаки с изтънена повърхност и високо съдържание на некротичен материал при болни с коронарна микросъдова дисфункция, които са свързани с невисокостепенно епизодично повишение на hsCRP[15]. Подобно невисо­к остепенно повишение на възпалителни маркери е описано в периодите на клинич-

но влошаване на SCFP[19] и насочва към общи механизми в патогенезата на феномена с тези при остра обструктивна коронарна болест. ЗАКЛЮЧЕНИЕ Провокирането на мио­ кардна исхемия при SCFP е свързано със степента на забавяне на епикардния коронарен кръвток. В патогенезата на епизодите на клинично влошаване се устовява повишение на нивата на възпалителни маркери като hsCRP. Рискът за акцелерация на стенокардната симтоматика изглежда независим от регистрирането на мио­ кардна исхемия при пред­ ходна електрокардио­ графската проба.

ИЗПОЛЗВАНА ЛИТЕРАТУРА: 1. Gori T, Fineschi M. Two coronary "orphan" diseases in search of clinical consideration: coronary syndromes X and Y. Cardiovasc Ther 2012; 30:e58-65 2. Cutri N, Zeitz C, Kucia AM, et al.

ST/T wave changes during acute coronary syndrome presentation in patients with the coronary slow flow phenomenon. Int J Cardiol 2011;146:457-8 3. Ayhan E, Uyarel H, Isik T, et al.

Slow coronary flow in patients undergoing urgent coronary angiography for ST elevation myocardial infarction. Int J Cardiol 2012; 156: P106-108 4. Kopetz VA, Penno MAS, Hoffmann P, et al. Potential mechanisms of the acute coronary syndrome presentation in patients with the coronary slow flow phenomenon - insight from a plasma proteomic approach. Int J Cardiol 2012; 156:84-91 5. Wang Y, Li J, Liu S, et al. Value of exercise stress electrocardiography for stratification of exercise capacity and left ventricular systolic and diastolic function on coronary slow flow: casecontrol study.

BMC Cardiovascular Disorders 2019; 19:288 6. Houghton JL, Frank MJ, Carr AA, et al. Relations among impaired coronary flow reserve, left ventricular hypertrophy and thallium perfusion defects in hypertensive patients without obstructive coronary artery disease. J Am Coll Cradiol 1990; 15: 43-51 7. Ciavolella M, Avella A, Bellag-

amba S, et al. Angina and normal epicardial coronary arteries: radionuclide features and pathophysiological implications at longterm follow-up. Coron Artery Dis. 1994;5(6):493-9 8. Solis SR, Gaspar MM, Vicente AMG, et al. Positive exercise test and normal exercise myocardial perfusion SPECT. Clinical significance. REV Esp Med Nucl 2005; 24 (3): 174-84 9. Sun H, Fukumoto Y, Ito A, et al.

Coronary microvascular dysfunction in patients with microvascular angina: analysis by TIMI frame count. J Cardiovasc Pharacol 2005; 46 (5): 622-6 10. Fineschi M, Bravi A, Gori T. The “’slow coronary flow” phenomenon: Evidence of preserved coronary flow reserve despite increased resting microvascular resistances.

Int J Cardiol 2007; 127(3); 358–361 11. Beltrаme JF, Limaye SB, Wuttke RD. Coronary hemodynamic and metabolic studies of the coronary slow flow phenomenon Am Heart J. 2003 Jul;146(1):84-90 12. Erdogan D., Caliskan M., Gullu H., et al.Coronary flow reserve is impaired in patients with slow coronary flow.Atherosclerosis. 2007; 191: 168-174 13. Akasaka T, Yoshida K, Hozumi T, et al. Comparison of coronary flow reserve between focal and diffuse vasoconstriction induced by ergonovine in patients with vasospastic angina. Am J Cardiol 1997;80:705–710 14. Sueda S, Ochi N, Kawada H, et

al. Is coronary spasmodicity unchangeable?: a study with acetylcholine or ergonovine in patients with ischemic heart disease. J Cardiol 1997;30(4):171-7.

15. Beltrаme JF, Limaye SB, Horowitz JD.The coronary slow flow phenomenon--a new coronary microvascular disorder Cardiology.

2002;97(4):197-202 16. Li L, Gu Y, Liu T, et al. A randomized, single-center double-blinded trial on the effects of diltiazem sustained-release capsules in patients with coronary slow flow phenomenon at 6-month follow-up.

PLoS ONE 2021; 7(6): e38851. doi:10.1371/journal.pone.0038851 17. Ozdogru I, Zencir C, Dogan A, et al. Acute effects of intracoronary nitroglycerin and diltiazem in coronary slow flow phenomenon J Investigative Med 2013; 61 (1): 45-49 18. Mosseri M, Yarom R, Gotsman MS, et al. Histologic evidence for small-vessel coronary artery disease in patients with angina pectoris and patent large coronary arteries. Circulation 1986;74:964-72 19. Dhawan SS, Michel T. Corban MT, Nanjundappa RA, et al. Coronary microvascular dysfunction is associated with higher frequency of thin-cap fibroatheroma. Atherosclerosis 2012; 223: e384-e388. Част от съдържанието на статията е представено като постер в сесия на конгреса Acute Cardiovascular Care 2018, Милано и като клиничен случай на конгрес на БССА.

СЪБИТИЕ НА МЕСЕЦА

БЪЛГАРСКИ ЛЕКАР ИЗОБРЕТИ ПРИСТАВКА ЗА СКЕНЕР НА ТЯЛО, ПОДОБРЯВАЩА ДИАГНОСТИКАТА НА РАКА НА МЛЕЧНИТЕ ЖЛЕЗИ Д-р Йордан Спирдонов изо­ брети приставка за подобряване точността при диагностиката и определянето на стадия при рак на млечните жлези. Откривателят на изо­бретението е специалист о­бразна диагностика и част от екипа на УМБАЛ „Царица Йоанна - ИСУЛ”, гр. София. Изобретението на д-р Спирдонов позволява да бъде въведена нова позиция на тялото - по корем, с което диагностиката е по-прецизна. При рутинно образно изследване с друга насоченост е много по-голяма възможността да бъдат открити патологични изменения в гърдите на жената.

зонанс. Екзактната диагностика и стадиране би могла да спаси много човешки животи”, коментира д-р Спирдонов. „Така достигнах до идеята за необходимост от друга позиция на тялото по време на компютърна томография. Вярвам, че чрез новата приставка работата на мен и колегите ми ще бъде улеснена и ще премине на по-високо ниво“, допълни специалистът.

Д-р Спирдонов дари 12 комплекта от приставките на държавните комплексни онкологични центрове от цялата страна, за да могат повече пациенти да се възползват от по-прецизната диагности„Дълги години се сблъсквам ка при стадирането на рака с проблема за локалната ди- на млечната жлеза. Един агностика и стадирането на комплект включва два морака на млечните жлези при дела с височина 14 и 22 см, невъзможност за извършва- в зависимост от размера на не на ядрено-магнитен ремлечните жлези.

ЗА Д-Р ЙОРДАН СПИРДОНОВ

Д-р Йордан Спирдонов, д.м., завършва Медицински университет - Плевен през 1995 г. Защитава докторска дисертация на тема "Ролята на ехографията при заболявания на големите слюнчени жлези и образования в ЛЧО" през февруари 2005 г. сам, без научен ръководител, което е прецедент в медицинските среди. Участва в много семинари и курсове по медицина у нас и в чужбина и има множество публикации. Спирдонов е съавтор на "Атлас по ултразвукова диагностика", предназначен за специалисти, и автор на образната част на учебник за общопрактикуващи лекари. Сега усилията му са насочени към ранна диагностика на рака на млечната жлеза, включващи всички образни методи, включително и ядрено-магнитен резонанс.

[www.medmag.bg ] 35

Започна информационна кампания „Действай бързо! Инсултът не чака!“ за повишаване информираността за симптоматиката при инсулт Национална информационна кампания за повишаване информираността за симптоматиката при инсулт стартира на 8 септември 2021 г. Кампанията под надслов „Действай бързо! Инсултът не чака!“ се организира от Българското дружество по неврология, съвместно с фармацевтична компания Boehringer Ingelheim - България, с цел да се информира широката общественост как да разпознава първите симптоми на инсулта и какви стъпки да се предприемат, ако ги забележим. Инициативата цели и да провокира действие, тъй като при бърза и на-

36 І Medical Magazine | октомври 2021

временна реакция може да предотврати последваща инвалидизация и други усложнения за пострадалия. Инсултът е спешен неврологичен инцидент, който може да засегне определен участък, а понякога и целия мозък, затова е важно да се действа възможно най-скоро при разпознаване на симптомите. „Доказано е, че за 1 секунда загиват 32 000 мозъчни клетки, т.е. за 1 минута приблизително 1,9 млн. клетки губят функциите си, а в края на първия час около 120 млн. мозъчни клетки са в състояние на смърт-

на опасност или са в недостатъчно функционално състояние в околната на мозъчния инфаркт област, но все още могат да бъдат възстановени напълно, ако се започне навременно, адекватно и правилно лечение. Това определя понятието „терапевтичен прозорец” от 0 до 4.5 часа от началото на симптомите на инсулта“, заяви акад. проф. д-р Иван Миланов д.м.н., председател на Българското дружество по неврология. „Ако симптомите на инсулта бъдат открити и ако лечението започне навреме, процесът на „умиране“ на мозъчна тъкан е обратим и болният може

да бъде спасен и може да намалее вероятността за допълнителни усложнения и тежки последствия за засегнатия пациент. Това може да се случи посредством доброто познаване на симптоматиката при инсулт. Обществеността трябва да е наясно, че при инсулт, опасността за пациента произтича от закъснялото постъпване в специализирано звено за лечение на инсулти. Затова мотото на настоящата информационна кампания е „Действай бързо! Инсултът не чака!“, допълни проф. д-р Миланов. Основен елемент на инициативата е информационно видео, което показва симптоматиката при инсулт. То се основава на приетия в световен мащаб подход F.A.S.T., който БДН адаптира на български език – „БЪРЗО“ е лесен начин за запомняне на стъпките за разпознаване на симптоматиката при инсулт и действията, които да бъдат предприети: Бързо разпознай симптомите с помощ­та на лесен тест Ъгли на устата – Може ли болният да се усмихне? Има ли изкривяване на устните ъгли?

Ръце – Може ли болният да вдигне двете си ръце едновременно и да ги задържи? Затруднения в речта – Може ли бол­ ният да повтори просто изречение? Има ли разбъркване на думите? Обади се на тел. 112, ако забележиш тези симптоми или транспортирай болния до най-близката болница за лечение на инсулти! Видеото е достъпно във Фейсбук и впоследствие на уебстраниците на болнични звена с отделение за лечение на инсулт. Ивет Лалова, Ицо Хазарта, Владо Пенев и д-р Неделя Щонова, както и блогърите Мама Нинджа и Татко Калоян също подкрепят инициативата като споделят информация на личните канали в социалните мрежи. Кампанията е подкрепена и от Националната пациентска организация. Мозъчните инсулти са сред най-разпространените заболявания в развитите страни. По данни на Европейската организация за инсулти (ESO)

България се нарежда на едно от първите места по смъртност от инсулти в Европа, които са и третата най-честа причина за смърт у нас. Всяка година у нас над 50 000 души1 се разболяват от мозъчен инсулт. „Над 150 000 българи имат повече от един от основните рискови фактори за инсулт: високо кръвно налягане, захарен диабет, висок холестерол, стеснения на мозъчните кръвоносни съдове, пушене, злоупотреба с алкохол, наднормено тегло, стрес, сърдечносъдови, ендокринни и други хронични заболявания, водещи от своя страна до некачествено кръвоснабдяване на мозъка и риск от мозъчен инсулт“, каза проф. д-р Миланов. При бързото разпознаване на симптомите и отвеждане на пострадалия в болница за лечение на инсулти, по преценка на невролога и след серия от изследвания, може да се приложи лечение, което да сведе до минимум риска от инвалидизация. То се прилага до 4.5 часа от началото на симптомите. През 2020 г. лечението се прилага на пациенти с инсулт в 42 болници1.

По данни на НЗОК, м. октомври 2020 г.

1

[www.medmag.bg ] 37

Лечението с интравенозна тромболиза при исхемичен мозъчен инсулт е златен стандарт в съвременната неврология • Венозната тромболиза е доказан „Златен стандарт“ в лечението на острия исхемичен мозъчен инсулт и до момента в света това е основният метод на лечение.

• Тромболизата с Аlteplase може да увеличи благоприятния изход само с минимална или без инвалидизация след остър исхемичен инсулт, но само когато лечението е започнало във времеви терапевтичен прозорец от 3 до 4.5 часа след началото на първите симптоми.

Спешната тромболитична терапия с Аlteplase, rt-PA е единствената одобрена до момента терапевтична възможност за пациенти с остър исхемичен инсулт. Навременната тромболиза е от основно значение за лечението на пациентите с остър исхемичен инсулт. Прилагането на Аlteplase в разширен времеви прозорец до 4.5 часа за лечение на остър исхемичен инсулт е одобрен във всички държави от Европейския съюз. По данни на НЗОК за 2020, болниците в нашата страна, които приема­т пациенти с инсулт са 134, в 49 от които е приложено лечение на поне един пациент, а болниците, в които активно се прилага този метод са 26.

Alteplase e рекомбинантен тъканен плазминогенен активатор (rt-PA), генетично-модифицирана версия на естествено срещания тъканен плазминогенен активатор, чиято био38 І Medical Magazine | октомври 2021

логична функция е да лизира тромби, които се образуват обичайно в кръвотока. Alteplase първоначално е одобрен през 1987 г. във водещите страни по света с показание остър инфаркт на миокарда, последвано от одобрения за приложение при (остър) белодробен емболизъм и остър исхемичен инсулт (регистрираните показания могат да варират в зависимост от държавата). ТРОМБОЛИТИЧНА ТЕРАПИЯ ИСТОРИЧЕСКИ АСПЕКТИ Първоначално rtPA Actilyse® (Alteplase) беше въведен в клиничната практика през 1987 г. за лечение на миокардния инфаркт. Седем години по-късно, през 1994 г., продуктът получи разрешение за употреба при остър масивен белодробен тромбоемболизъм. През 1996 г. американският регулаторен орган FDA (Food and Drug Administration) одобри употребата на Actilyse® при лечението на остър исхемичен мозъчен ин-

султ в САЩ. След провеждането на още две рандомизирани контролирани проучвания и мета-анализ на всички съответни данни Европейският съюз в крайна сметка реши през септември 2002 г. да възприеме, че продуктът е показан при лечение на исхемичен мозъчен инсулт, но само в случаите, които покриват определени критерии. РОЛЯ НА КЛИНИЧНИТЕ ПРОУЧВАНИЯ SITS-MOST И ECASS III СЛЕД ЛИЦЕНЗИРАНЕ НА RTPA ПРИ ОСТЪР ИСХЕМИЧЕН ИНСУЛТ Първоначалната еуфория от намирането на средство за лечение на исхемичен мозъчен инсулт постепенно се замени от умерен скептицизъм. Рискът от потенциални усложнения налага редица ограничения като противопоказания. Проучванията NINDS, ECASSI, ECASSII, ECASSIII показват, че пълно функционално възстановяване се очаква при един от всеки пет лекувани с интравенозна тромболи-

що лечение на болен с инсулт е сред най-скъпоструващите на обществото и семействата. Прогнозите са относителната тежест на инсултите за обществото да нараства, защото населението “застарява”, а инсултите се увеличават с възрастта4.

за (ИВТ), ако е приложена до третия час от началото на симптомите, и на един от всеки 15 лекувани до 4½ часа от началото на симптомите. В края на 2008 г. Boehringer Ingelheim получава одобрение за разширен времеви прозорец до 4.5 часа за лечение с Аlteplase при остър исхемичен инсулт в Европейския Съюз1. Одобрението се базира на резултатите от проучването ECASS 3 (European Cooperative Acute Stroke Study), публикувани в “New England Journal of Medicine” през септември 2008 г.2,3. ECASS 3, което е рандомизирано, двойно-сляпо, плацебо-контролирано проучване, за пръв път демонстрира, че тромболизата с Аlteplase може да увеличи благоприятния изход само с минимална или никаква инвалидност след остър исхемичен инсулт, когато лечението е започнало във времеви терапевтичен прозорец от 3 до 4.5 часа след началото на симптомите. Проучването включва 821 пациенти в 15 европейски държави, под-

брани от екип изследователи, воден от проф. Вернер Хаке от Университета в Хайделберг, Германия. Мозъчно-съдовите заболявания заемат основно място сред социално значимите болести, поради високата заболяемост, смъртност и тежка инвалидизация на преживелите мозъчен инсулт. Инсултът е втора причина за смъртност в световен мащаб, втора причина за деменция, най-честата причина за епилепсия в напреднала възраст и много честа причина за депресия. Венозната тромболиза е доказан „Златен стандарт“ в лечението на острия исхемичен инсулт и до момента в света това е основният метод на лечение. Тесният терапевтичен прозорец, неразпознаването на симптомите на инсулта от населението и ненавременното отвеждане на болния в център за лечение, са причините за недостатъчното и ефективно прилагане. Инсултът е заболяване с висок процент смъртност и инвалидизация в България. Последва-

Тежестта на мозъчно-съдовите заболявания и броят на пациентите с инсулт в света налагат нуждата от интегриран и координиран подход в прилагането на новите стандарти в лечението на заболяването, както и сътрудничество между различните организации и дружества. Това налага създаването у нас на Национален консенсус за профилактика, диагноза и лечение на мозъчно-съдовите заболявания. Националният консенсус обхваща пътя, който изминава болният с мозъчно-съдово заболяване, от началото на заболяването до болничното заведение и следболничния период. Националният консенсус е създаден с цел намаляване глобалната тежест на инсултите чрез профилактика, лечение и дългосрочни грижи за пациентите чрез насърчаване на най-добрите стандарти в клиничната практика и повишаване на информираността на населението и здравните специалисти относно мозъчния инсулт. В него са включени всички съвременни диагностични, профилактични, терапевтични и рехабилитационни мероприятия, които се базират на дългогодишния опит в страната, на националните и международни консенсуси. Особено място заема разглеждането на интервенционалната неврология като иновативна област в съвременната медицина, позволяваща лечение на неврологичните заболявания чрез минимално инвазивни техники.

ИЗПОЛЗВАНА ЛИТЕРАТУРА: 1. Страни от ЕС, които участват в процедурата за взаимно признаване: Германия, Швеция, Дания, Ирландия, Великобритания, Белгия, Люксембург, Франция, Австрия, Португалия, Испания, Италия, Гърция В България разширяването на времевия прозорец до 4,5 часа e одобрено по национална процедура от 06. 04. 2011г.

2. Hacke W et al for the ECASS investigators. Thrombolysis with alteplase 3 to 4.5 h after acute ischemic stroke. N Engl J Med; 2008; 359: 1303-09 3. Patrick Lyden. Thrombolytic Therapy for Acute Stroke — Not a Moment to Lose. N Engl J Med; 2008; 359: 1393-95 4. Национален консенсус за профилактика, диагноза и лечение на мозъчносъдовите заболявания - по инициатива на Българското дружество по неврология - под редакцията на Акад. проф. д-р Ив. Миланов и проф. д-р П. Стаменова, гр. София, 2020 г.

SC-BG-01027 По данни на НЗОК, м. октомври 2020 г.

1

[www.medmag.bg ] 39

ОФТАЛМОЛОГИЯ

И. Дочев1, Пл. Яковлиев д.м.2 1 Очна клиника, Тракийски университет - Ст. Загора 2 Алергологичен кабинет Ст. Загора

П

Васкулит при синдром на Sjögren (Sicca Syndrom) и клинични случаи Синдромът на Сьогрен представлява хронично автоимунно възпаление на слъзните и слюнчените жлези, с последващо намаление на секреторния им капацитет. Това е втората по честота системна болест на съединителната тъкан, след ревматоидния артрит. Жените боледуват 10 пъти по-често от мъжете. Обикновено болестта се проявява във възраст между 30 и 50 години. Причината за болестта не е изяснена. Предполага се, че вирусите имат отношение към болестта, като се отдава особено значение на цитомегаловирусите, ретровирусите, вируса на Ебщайн-Бар и други. Съществува и генетична предразположеност, като при болните със синдром на Сьогрен, се срещат по-често генетичните маркери (антигени) - HLA-DR2, HLA-DR3, HLA-B8 и DRW52, които може би обуславят прекомерната активност на имунитета. Автоимунната болест протича с прогресивно разрушаване на екзокринните жлези и техните канали, сухота на лигавиците, и конюнктивите[8,9]. Разгледани са и 2 клинични случая.

рез 1930 г. Хенрик Самуел Конрад Сьогрен (Henrik Samuel Conrad Sjögren, 1899-1986), офталмолог от Йонкьопинг, Швеция, наблюдава пациент, при когото е имало намалена секреция от слъзните и слюнчените жлези. Сьогрен въвежда термина сух кератоконюнктивит (keratoconjunctivitis sicca), означаван и като синдром на сухото око, описващ сухотата в очите. Той старателно проучва пациенти, като изследва роговицата и конюнктивата на окото и под микроскоп фотографира слъзните, и слюнчени жлези на страдащите. През 1933 г. Сьогрен публикува дисертация, описвайки 19 жени, повечето от които в постменопауза и с артрит, показващи клиничните и патологични прояви на синдрома[10,13]. ЕТИОЛОГИЯ Не съществуват географски различия в разпространението на синдрома на Сьогрен, като това заболяване се среща във всички региони на света. Засегнати от страданието са предимно жени, в третото или четвъртото десетилетие от живота им. Тъй като синдромът на Sjögren се среща по-често при жени, се смята, че жен40 І Medical Magazine | октомври 2021

ските полови хормони (по-специално естроген), повлияват хуморалния и клетъчно-медиирания имунен отговор и водят до изявата на синдрома. Смята се, обаче, че андрогенът предпазва от развитието на авто-имунното заболяване. Вирусни протеини, различни молекули или клетъчни компоненти чрез молекулярна мимикрия, могат да предизвикат развитието на автоимунност, като по този начин увеличават шансовете за развитието на синдром на Сьогрен. Вирусът на Епщайн-Бар (Epstein-Barr), хепатит С и човешкия Т-клетъчен левкемия вирус-1 са най-често срещаните инфекциозни агенти при болестта. В САЩ от заболяването страдат 0.1-3% от населението, което възлиза на 2 до 4 милиона души[20]. Болестта може да протече като първичен синдром (болест на Söjgren) или като вторичен синдром на Söjgren, придружаващ други автоимунни болести, най-често 30-50% при болните с ревматоиден артрит и при 10-25% от тези със системен лупус еритематозус[18,25]. Счита се, че синдромът на Сьогрен има автоимунна генеза и се установяват множество различни авто-антитела, обединени в две основни групи: А. Органоспецифични – те са насоче-

ни към антигени на слюнчените жлези, щитовидната жлеза, панкреаса, както и към други жлези. При синдрома на Sjögren се наблюдават повишени нива на IL-1RA (interleukin-1 receptor antagonist) в ликвора, поради което се предполага, че заболяването започва с повишена активност на интерлевкин 1 системата. Това води до авторегулация на IL-1RA, за да се намали свързване на интерлевкин 1 с неговите рецептори. Синдромът на Сьогрен, обаче, се характеризира с намалени нива на IL-1RA в слюнката, което може да е причината за възпалението и сухотата в устната кухина[12,14]. Б. Органонеспецифични – положителни: ревматоиден фактор (RF), антинуклеарни антитела (ANA), анти-Rö (SS-A), анти-La (SS-B) антитела. Повишени нива се наблюдават и на IgM, по-рядко на IgG[15]. Тези авто-антитела се срещат и при други автоимунни заболявания, като са най-чести при системен лупус еритематодес и ревматоиден артрит[30,36]. Страданието може да се съпътства от имунокомплексен васкулит, придружен от криоглобулинемия и от облитериращ тромбангиит[28].

КЛИНИКА Най-типични са симптомите, дължащи се на намалена слъзна и слюнчена секреция[16,22,27]: • Ксерофталмия – сухота в очите. Болните се оплакват още от парене, усещане за “чуждо тяло”, липса на сълзи, повишена чувствителност към светлината, зачервяване, лесна умора на очите. Развива се сух кератоконюнктивит.

• Ксеростомия - сухота в устата. Дължи се на намалената продукция на слюнка от слюнчените жлези. Болните имат затруднение при преглъщане на суха храна, полепване на храната по устната лигавица, не могат да говорят продължително време. Променя се чувството за вкус. По-често се развива зъбен кариес. Устната лигавица и езикът са сухи и зачервени, има атрофия на филиформените папили на езика. Паротидните и субмандибуларните жлези са увеличени. Рядко се засягат други екзокринни жлези. Увреждането на жлезите в лигавицата на дихателните пътища води до сухота в носа, гърлото, трахеята. Намалената секреция на екзокринните жлези на стомашно-чревния тракт води до атрофия на лигавицата на хранопровода, до атрофичен гастрит, субклиничен панкреатит. Понякога се засягат екзокринните жлези на влагалището и на кожата, което води до сухота във влагалището. При 50% от болните с първичен синдром на Сьогрен, с давност на болестта над 5-10 години възниква увреждане на белите дробове, бъбреците, мускулите, кръвоносните съдове. Най-често се наблюдава артрит с болка, подуване и затопляне на ставите. При около 3740% от болните възниква феномен на Raynaud, за който е характерно, че с години предшества изявата на ксерофталмията и ксеростомията[24,32]. В белите дробове може да се установи интерстициална лимфоцитна инфилтрация. Болните се оплакват от суха кашлица, понякога задух. Засягането на белия дроб е най-честата

екстрамускулна проява, развиваща се в хода на Söjgren. Различни автори описват белодробно ангажиране между 5-15% от болните със синдром на Söjgren. Интерстициалното белодробно засягане се характеризира с рестриктивен тип вентилаторна недостатъчност и фиброза, доказана рентгенографски или компютърнотомографски (КТ). Някои автори предполагат, че хистопатологичната находка предсказва хода на белодробното заболяване. Бъбречното увреждане може да се изяви като интерстициален нефрит с хипостенурия или тубулна дисфункция със или без ацидоза. Може да се образуват бъбречни конкременти. От страна на стомашно-чревния тракт може да има дисфагия, болка в епигастриума, хепатомегалия, спленомегалия. При малка част от болните с първичен синдром на Сьогрен може да се наблюдава васкулит на малките и средните по размер артерии. Проявява се като пурпура, рецидивираща уртикария, кожни язви, мононеврит.

M. Tsokos и сътрудници (1987 г.) предлагат следната класификация на съдовото увреждане при синдрома на Söjgren[10,33,35,37]: 1. Васкулит на малките съдове от хиперсензитивен тип (левкоцитоклазичен и лимфоцитен).

2. Васкулит на средните по размер артерии с прояви на некроза, наподобяващи тези при нодозния полиартериит, без образуване на аневризми.

3. Съдови промени по типа на endarteriitis obliterans. При биопсия се наблюдава лимфо-плазматична инфилтрация на засегнатите съдове и на екзокринните жлези (главно слъзните и слюнчените). 60-70% от инфилтриращите клетки са CD4 T-лимфоцити, В-лимфоцитите са около 20%. Развива се авто-имунна екзокринопатия, при което намалява секрецията на жлезите[21]. Увреждането на ЦНС, вследствие

васкулит, може да се прояви с хемипарези, гърчове, трансверзален миелит и др.[19]. Рядко възниква миозит с повишаване на мускулните ензими. При синдрома на Сьогрен се наблюдават и някои общи прояви: субфебрилитет с фебрилни пристъпи, умерена анемия; болки във врата и виене на свят поради засягане на шийните прешлени. Общото състояние на болните е мъчително. ЛАБОРАТОРНИ ИЗСЛЕДВАНИЯ Може да има умерено изразена анемия, ускорена СУЕ, нормален брой лимфоцити, хипергамаглобулинемия, еозинофилия и понякога левкопения[6]. ИМУНОЛОГИЧНИ ИЗСЛЕДВАНИЯ Анти-Rö (SS-A) - открити при приблизително 50% от пациентите с болест­ та (75% от пациентите са с първичен синдром на Сьогрен, а 15% са с вторичен). Липсата на анти-SS-A/Rö антитела не изключва диагнозата на първичен или вторичен синдром на Sjogren. Анти-La (SS-B) антитела се наблюдават при 40-50% от пациентите с първичен синдром на Сьогрен и при 15% от пациентите със системен лупус[4,11,9]. Титрите на anti-SS-A/Ro и anti-SS-B/La антителата не отразяват активността на заболяването[1,2]. Установяват се и ревматоиден фактор (положителен при 60-70% от пациентите), антинуклеарни антитела, органоспецифични антитела и др. При болните имуноглобулин M и понякога G също често е над нормата. При почти половината от болните се установяват антитиреоидни антитела и нарушена функция на щитовидната жлеза. Болните с първичен синдром на Сьогрен имат по-висок риск да развият лимфом - предимно В-клетъчен лимфом[31]. Наличието на моноклонална гамапатия може да е белег за развитие на лимфома. Пациентите със синдрома на Сьогрен по-често обаче имат поликлонална гамапатия (няколко клона плазматични клетки). При някои пациенти с първичен синдром на Сьогрен могат да са налице положителни резултати за лупусен антикоагулант и/или анти[www.medmag.bg ] 41

ОФТАЛМОЛОГИЯ

кардиолипинови антитела, като при някои пациенти се наблюдават клинични прояви, свързани с антифосфолипиден синдром. Установяват се и криоглобулини тип II, особено при пациенти с алергична пурпура[3,8,23]. При болните с вторичен синдром на Сьогрен се наблюдават симптоми, характерни за основното системно съединителнотъканно болест – ревматоиден артрит, системен лупус еритематодeс, склеродермия, дерматомиозит[29]. Методи за изследване на функцията и морфологията на екзокринните жлези[8,11]: ▪ тест на Ширмер (SchirmerTearTest) за доказване на намалена слъзна секреция. Той е положителен, ако за 5 минути се овлажнява по-малко от 5 mm от филтърната хартия. При този тест се използва малка лентичка от абсорбиращ материал, която се поставя в долния клепач, като измерването продължава 1 минута. Сълзите попиват в лентата и променят цвета й. Влажната зона на лентата се измерва и се сравнява с нормалните стойности: дължина от 15 мм и повече е нормално; 11 до 14 мм - съмнително; при дължина по-малко от 10 мм очите се определят като сухи, а под 5 мм - силно сухи.

▪ чрез оцветяване с бенгалско розово и специална светлина се откриват промени в булбарната и корнеалната конюнктива от прекомерното изсъхване.

▪ сиалометрията се състои в измерване на слюнчената секреция.

▪ сиалография – рентгеново изследване с водно-разтворими контрастни средства на супра- и субмандибуларните околоушни слюнчени жлези.

▪ сцинтиграфия на слюнчените жлези – основава се на възможността на слюнчените жлези да поглъщат венозно инжектирано радиоактивно вещество и да го секретират в устата. Установяването на положителни резултати при сиалография или сцинтиграфия отговаря на критериите за обективно доказа42 І Medical Magazine | октомври 2021

телство за синдром на Сьогрен на Американско-европейската консенсусна група (American-European Consensus Group).

▪ биопсия на слюнчените жлези (с най-голяма точност за поставяне на диагнозата) – материал за изследване се взема от вътрешната страна на долната устна или от околоушната слюнчена жлеза. При тази процедура се прави разрез от вътрешната страна на устната, като се отстраняват няколко малки слюнчени жлези, които ще бъдат изследвани, като са необходими най-малко 4 слюнчени жлези. Хистологично се установяват лимфоцитни инфилтрати предимно в слюнчените жлези[22]. Това е тест, чрез които се поставя окончателна диагноза, но от клинична гледна точка не е абсолютно необходимо неговото извършване. Ако обаче диагнозата е под съмнение, то тогава е най-добрият възможен тест.

вания – лабораторни, рентгенологични и др.

Характерните хистологични особености, наблюдавани при биопсия на малки слюнчени жлези при пациенти със синдром на Сьогрен, включват[8,20]: • локализирани струпвания на най-малко 50 лимфоцити, а също така и на плазмени клетки и макрофаги, но в по-малки количества.

• наличие на повече от едно фокално струпване на всеки 4 mm2.

• наличие на Т-клетки, предимно CD4+ клетки.

• нормалните ацини на жлезата са заменени от лимфоцити.

• локализирани струпвания се наблюдават в почти всички жлези.

• 10% от лимфоцитите са CD5+ B-клетки, които продуцират IgM и IgG антитела.

• налице са големи струпвания, което вероятно е признак за наличие на зародишни центрове.

Лечението на синдрома на Сьогрен е трудно[5,7,20,22]. Окончателно излекуване не съществува. Лечението е продължително и често изисква участието на няколко лекари-специалисти. То има за цел да намали активността на авто-имунния процес като често паралелно се лекува и друго системно автоимунно заболяване. Целта на терапията е и да облекчи и симптомите на болестта.

Други изследвания – при увреждане на различни органи или при наличие на съпътстващи заболявания се извършват голям брой други изслед-

Диагнозата се поставя въз основа на характерните очни симптоми и симптоми от страна на устната кухина, лабораторните и инструментални изследвания. Тя се потвърждава от характерната констелация на анти-нуклеарни авто-антитела и по-специално - анти Rö и анти La, положителни при 60-70 % от болните[21]. Диагностицирането на болестта е трудно, тъй като протича различно при различните пациенти. Трябва да се прецени и дали се касае за първичен или вторичен синдром на Сьогрен[34]. Диференциална диагноза се прави с други болести, при които има сухота в очите и устата или уголемени паротидни жлези – бактериални и вирусни сиаладенити, тумор на слюнчените жлези, саркоидоза, амилоидоза и др.

Симптоматично лечение цели облекчаване на очните прояви – прилагат се изкуствени сълзи (Isopto-tears, Tears Naturale, Celluvisc, Murine, Refresh, Tears Naturale, Lacrisept) и овлажняващи мехлеми за през нощ­та. Наскоро бяха създадени капки с добър ефект, съдържащи циклоспорин, които на място атакуват автоимунното възпаление в слъзните жлези. Навременно лечение се налага при честите бактериални и вирусни инфекции на очите (липсата на слъзен секрет улеснява това), които се третират с антибиотични и кортикостероидни очни капки и мехлеми. Очите трябва да се предпазват от вятър, редовно да се затварят

за малко. Добавянето на ленено масло може да бъде от полза за лечение на сухите очи. За облекчаване на ксеростомията трябва да се приема голямо количество течности - (35 ml/kg), да се избягва приемът на суха храна, на диуретици, на медикаменти с антихолинергичен ефект. Необходимо е да се спазва добра хигиена на устната кухина и да се стимулира слюнчената секреция, като се прилага изкуствена слюнка и пасти за зъби без детегргенти. Стимулиране на слюнчните жлези може да се осъществи чрез дъвчене на дъвки без захар, глицеринови дъвки, пиене на лимонов сок без подсладители, жабурене със специални разтвори и др. Прилагат се и лекарства, които стимулират слюнчената секреция като пилокарпин и цевимелин под различни търговски наименования; тези лекарства не трябва да се прилагат при наличие на някои сърдечни заболявания, астма или глаукома. Добри резултати се съобщават от прилагането на олио с високо съдържание на вит. Е. Към лечението се включва и навременно и правилно лекуване на честите бактериални и гъбични инфекции на устната кухина, зъбния кариес и заболяванията на венците. За облекчаване сухотата и запушването на носа се използват спрейове, съдържащи соли. За преодоляване сухотата на кожата се използват различни овлажняващи кремове. За сухотата във влагалището се прилагат при полов контакт овлажняващи кремове – лубриканти. Патогенетичното лечение цели потискане на автоимунния процес – прилагат се антималарични средства, кортикостероиди и имуносупресори. Първичният синдром на Сьогрен прогресира бавно и има по-доброкачествено протичане, при своевременно симптоматично лечение, от вторичния. Паралелно се лекуват, нерядко придружаващите синдрома на Сьогрен, заболявания като тиреоидит на Хашимото, лимфом и системните съединително-тъканни болести. По света се правят опи­ти за лечение на заболяването и с биологични средства­. Прогнозата при първичния синдром

на Сьогрен се влошава при поява на малигнен лимфом (пациентите го развиват 40 пъти повече от здравата популация), а при вторичния синдром на Сьогрен зависи от основната болест. Ние изследвахме и диагностицирахме със синдром на Сьогрен 2 пациенти, изпратени от офталмолог и оториноларинголог за изключване на алергия, поради „глождене и парене на очите” и зачервяване на конюктивите, със сухота и сърбеж и проблеми с носа, гърлото, ставите и т.н, които не се повлияли добре от изписаната им терапия. КЛИНИЧЕН СЛУЧАЙ 1 Жена на 45 г., непушач, без данни за експозиция на вредни фактори на работната среда. През 2010 г. по повод намалено зрение на дясно око е установен ретробулбарен неврит, третиран с кортикостероиди с пълно възстановяване на зрението. От 2014 г. е със сухота по мукозните мембрани и сухота в очите, лекувана от офталмолог с изкуствени сълзи. От 2015 г. е със затруднено преглъщане, особено на по-твърда храна. Оплаква се и от повишена обща отпадналост. Пациентката е прегледана отново амбулаторно от офталмолог и е изпратена на консултация за диагностициране на алергия, през юли 2015 г. При прегледа: Състоянието е задоволително. Сух език еритемен, но неболезнен, лигавици - бледи. Шия – правилно конфигурирана, без увеличени лимфни възли. Паротидните жлези не се палпират уголемени и неболезнени. Дихателна система – нормални белодробни граници, везикуларно дишане. ФИД - лек обструктивен вентилаторен синдром: ФЕО1 - 2,06 L/79,5%; ФЕО1/ ФВК - 46,66%. Сърдечни тонове - приглушени, ритмична сърдечна дейност, пулс - 74 уд./мин., кръвно налягане - 135/70 mm Hg. ЕхоКГ проведена по-рано - лекостепенна митрална инсуфициенция. Корем при опипване мек и неболезнен. Черен дроб с нормални размери, с лека палпаторна болезненост в дясно подребрие. При пациентката няма засягане на сърдечно-съдовата и отделителната система, както и на ОДА. Пациентката няма

други патологични отклонения в соматичния статус. Назначени бяха лабораторни изследвания и патологичните отклонения включват: Hb – 108 mg/l (лекостепенна анемия), CУЕ - 36 mm/h (умерено ускорена). Останалите биохимични показатели са в норма, включително и нивото на калций в 24-часова диуреза. Проведен ТКТ (Манту) – анергичен. От имунологичните изследвания - насочващо към диагнозата синдром на Сьогрен бе позитивирането на анти-SS-A, на анти-SS-B антителата и на антинуклеарните антитела (ANA). Пациентката бе върната на офталмолога с молба за извършване на теста на Ширмер за установяване нивото на слъзната секреция. Той показа намалена секреция на слъзните жлези - 4 мм (проведен септември 2015). Диагнозата първичен синдром на Сьогрен (липсват данни за друго автоимунно страдание) бе потвърдена и от проведената биопсия на слюнчените жлези - установиха се лимфоцитни инфилтрати. Пациентката бе насочена към клиниката по ревматология и диагнозата първичен синдромна Сьогрен, с лекостепенна анемия бе отново потвърдена от ревматолог. Терапията започна да се води по правилата за овладяване на проявите на засегнати от болестния процес органи и системи. КЛИНИЧЕН СЛУЧАЙ 2 Жена на 52 г., непушач. През 2009 г., след емоционален стрес (загуба на близки роднини) за няколко дни се появява еритематозен обрив по цялото тяло, най-вече по гърба, продължил 2-3 седмици, съпроводен с лек сърбеж. Едновременно с това установява слабост, изпотяване, сухота на лигавиците на устата и очите. Има проблеми със зъбите, които са започнали да се рушат. Има вкус, но липсва нормалното усещане за мирис. Оплакване за умерена болка и ограничаване на движението на малките стави на ръцете и краката от края на 2012 г. и отново поява на еритематозен обрив, предимно по крайниците, задържал се повече от 7 дни. Консултирана с ревматолог и след проведени лабораторни и имунологични [www.medmag.bg ] 43

ОФТАЛМОЛОГИЯ

изследвания е поставена диагноза – начална форма на ревматоиден артрит и назначена терапия, която пациентката не провеждала редовно. От 2013 г. e с нарушен сън и постоянна нужда от пиене на вода, поради сухота в устата и гърлото. През деня тази сухота в устата е силно изразена и има затруднение при преглъщане на храната (обикновено приема всяка храна с вода/или друга течност). При прегледа от оториноларинголог тогава е установено леко билатерално увеличение на паротидните жлези. От 2014 г. е със сухота в очите и парене. Прегледана от офталмолог и поставена диагноза кeratoconjunktivitis sicca и е лекувана локално с изкуствени сълзи 6-7 пъти дневно за 2-3 месеца и кортикостероиди под формата на капки и мехлеми за 10 дни. Продължили и оплакванията от страна на малките стави на ръцете и краката с изявена сутрешна скованост, около час и слаба болезненост без видими деформации. От 2014 г. се оплаква от сухотата и запушване на носа и още по-трудно преглъщане на храна. Пациентката е прегледана амбулаторно, изпратена на консултация от оториноларинголог, поради продължаване на оплакванията, с цел отхвърляне на алергична реакция, през юни 2015 г. Обективно: Състоянието е задоволи-

телно. Ало- и аутопсихично ориентирана. Кожа и видими лигавици - бледи без обриви и отоци. Сух език, леко обложен с белезникав налеп, леко еритемен, подвижен. Шия – правилно конфигурирана с леко уголемени лимфни възли двустранно (с големина на бобено зърно), подвижни и не болезнени. Паротидни жлези леко уголемени (установени и от оториноларинголога при прегледа на болната през 2014 г.). Дихателна система – нормални белодробни граници, везикуларно дишане. ФИД в границите на нормата. Сърдечни тонове приглушени, ритмична сърдечна дейност, пулс 68/мин., кръвно налягане 145/75 mm Hg. Корем - при опипване мек и неболезнен, черен дроб - с нормални размери, неболезнен. Налични са артралгии и едем на всички малки стави на ръцете, предимно дясната, без деформации и необратими структурни ставни увреди. Не се наблюдаваха ревматоидни възли и васкулитни промени на засегнатите стави. ТКТ (Манту) – анергичен. Проведено бе ехо на коремни органи – данни за калкулоза на жлъчен мехур и лека стеатоза. Назначените лабораторните изследвания показаха: Hb – 92 mg/l (изразена анемия), CУЕ - 54 mm/h (ускорена), кр. захар 6,8 mmol/L – при норма на лабораторията 6.2 mmol/L. Останали-

те биохимични показатели са в норма. От имунологичните изследвания – позитивен ревма-фактор (RF) и антинуклеарни антитела (ANA). Отчете се и позитивиране на анти-SS-A и анти-SS-B антителата. IgM е също повишен. Наблюдавахме леко изразена хипокомплементемия на фракция (С3), без криоглобулинемия. Rö графията на малките стави на ръцете демонстрира изявена около ставна остеопороза и според рентгенолога е типична за начален RA. Прецени се, че не се налага извършването на биопсия. Пациентката бе насочена към клиниката по ревматология и диагнозата - вторичен синдром на Сьогрен с основно автоимунно заболяване ревматоиден артрит (RA), както и васкулит - без прояви на некроза (получен двукратно), и анемия бе отново потвърдена от ревматолог, който продължи прекъснатото от пациентката лечение на основното заболяване - RA. Симптоматично лечение на вторичния синдром на Сьогрен също бе назначено. ЗАКЛЮЧЕНИЕ Синдромът на Сьогрен е нерядко срещано заболяване, чиито изход е непредвидим. В голяма част от случаите синдромът се проявява в хода на друго автоимунно страдание.

ИЗПОЛЗВАНА ЛИТЕРАТУРА: 1. Божков М.Б. и сътр. (2013) Нова хипотеза за патогенезата на автоимунните болести и неоплазми. Арсо, София 2. Божков М. Б. (1997) Автоимунитет и автоимунни болести. Арсо, София 3. Божков М.Б. (2000) Имунология. Арсо, София 4. Балева М., Николов К., Яковлиев Пл. (1995), Имунологична диагноза на системните васкулити. Съвременна медицина, 4, 47-49.

5. Димитов В. (2000) Алергични болести. Арсо, София 6. Коларов Зл. и Попова Д. (1996) Лимфоцити и имунен отговор. Място и роля на лимфоцитите при развитието на имунния отговор на индивида към въздействието на чужди антигени. Ревматология,4, №.

1, 20-31.

7. Милева Ж., Берова Н., Димитров В. и сътр. (1997) Съвременно лечение на алергични болести. Знание ЕООД 8. Панчовска М. и Шейтанов Й., (2001) Синдром на Sjögren. С., ЦИМ 9. Шейтанов Й. (1997) Системни васкулити, Изг. София

10. Яковлиев Пл. – монография Васкулити - клиника, диагноза, лeчение (2012) Кота София.

11. Яковлиев Пл. (2012), Клинични и имунологични проучвания на диагностичните критерии при някои васкулити. Докт. дис. С.

12. Fox R. (1994) Epidemiology, pathogenesis, animal models, and treatment of Sjogren's syndrome. - Curr. Opin.

Rheumatol., 6, N 5, 501-508.

13. Fox R. (2005) Sjogren's syndrome Lancet, 366, N 9482, 321-331.

14. Fox R. et A. Liu (2006) Sjogren's syndrome in dermatology.-Clin Dermatology, 24, N 5. 393-413.

15. Jayne D.R.W. et al. (1989) Severe pulmonary haemorrhage and systemic vasculitis in association with circulating anti-neutrophil cytoplasm antibodies of IgM class only. Clin. Nephrology, No. 32, 101-106.

16. Kassan S. el H. Moutsopoulos.

(2004), Clinical manifestations and early diagnosis of Sjogren syndrome –Arch.

Intern. Med., 164, 1275-1284.

17. Manthorpe R. et al. (1981), Bromhexine treatment of Sjogren syndrome: Ef-

44 І Medical Magazine | октомври 2021

fect on lachrymal and salivary secretion, and on proteins in tear fluid and saliva. – Scand. J. Rheumatology, 10, N 3, 177-180.

18. Molleres Ferrundis R. (1990) Multifactorial classification of vasculitis. A critical review. En. Med. Internal., Feb., 7(2), 100-104 (17 ref.).

19. Mori K. et al. (2005) The wide spectrum of clinical manifestations in Sjogren's syndrome – associated neuropathy, Brain, 128, 2518-2534.

20. Moutsopoulos H. (1994), Sjogren's Syndrome-In. Harrison's Principles of Internal Medicine K. Isselbacher et al (Eds.) 13 ed. United States of America.

McGraw-Hill Inc., 1662-1664.

21. Moutsopoulos H. et T. Kordossis (1996), Sjogren's syndrome revisited, autoimmune epithelitis. - Br. J. Rheumatology, 35, 204-206.

22. Nig K. et D. Isenberg. (2008), Sjogren's syndrome diagnosis and therapeutic challenges in the elderly - Drugs Aging., 25, N 1, 19-33 23. Reinhold-Keller E. (1996) Les angeites: une pathologie aux multiples visages. Forum, 46, No. 4, 8-11.

24. Ryan T.J. (1985) Cutaneous vasculitis. Curr. Top. Pathol., 74, 57-102 25. Savage C.O., Harper L., Adu D.(1997) Primary systemic vasculitis. Lancet, Feb. 22, 3499(9051), 553-558.

26. Schaumberg D. et al. (2001), Hormone replacement therapy and dry eye syndrome – JAMA, 286, N 17, 2114-2119.

27. Schein O. et al. (1999), Dry eye and dry mouth in the elderly a population-based assessment – Arch. Intern.

Med., 159, N 12. 1359-1363.

28. Smoller B, S., Mc Nutt and Contreas F. (1990) The natural history of vasculitis. - Arch. Dermatology, 126, No. 1, 8489.

29. Soy M. et S. Piskin (2007), Cutaneous findings in patients with primary Sjogren's syndrome –Clin. Rheumatol., 26, N8, 1350-1352.

30. Theander.E.et L. Jacobsson (2008), Relationship of Sjogren's syndrome to other connective tissue and autoimmune disorders. - Rheum. Dis. Clin.

North Am., 34, 935-947.

31. Tzioufas A. et M. Voulgarelis (2007), Update on Sjogren's syndrome autoimmune epithelitis" from classifi-

cation to increased neoplasias - Best Pract. Res. Clin. Rheumatology, 21, N 6, 989-1010.

32. Vayssairat M. N., N. Baudot at J.P. Gaitz. (1995) Raynaud’ phenomenon together with antinuclear antibodies. J. Am. Acad. Dermat., 32, № 5/1, 747-749.

33. Watts R.A., Scott D.G. (1997) Classification and epidemiology of the vasculitides. Baillieres-Clin.Rheumatol., May, 11(2), 191-217.

34. Watts R.A., Scott D.G.I. (1995) Secondary vasculitis. In Belch J.J.F. & Zurier, R. (ends), London: Chapman & Hall, 219-247, 35. Watts R.A., Scott D.G.I. (1995) Vasculitis. Baillieres Clin. Rheumatol., Aug. 9(3), 529-554.

36. Yazici H., Husby G., Guests editors (1997) Vasculitis. Bailiаre’s Clinical Rheumatology (International Practice and research), Volume 11, May, No 2.

37. Zax R.H., Hodge S.L., Callen J.P. (1990) Cutaneous leukocytoclastic vasculitis serial histopathologic evaluation demonstrates the dynamic nature of the infiltrate. Arch. Dermatol., 126, 9-72.

Овлажняващи капки за очи | 10 ml | без консервант | без фосфат 0,2% Hyaluronic acid; 1% Dexpanthenol

[www.medmag.bg ] 45

ЕНДОКРИНОЛОГИЯ

И. Арабаджиева, Ц. Тотомирова, М. Арнаудова Клиника Ендокринология и болести на обмяната, ВМА - София

Лечение на дислипидемиите при пациенти със захарен диабет тип 2 Захарният диабет тип 2 (ЗД2) е свързан със значителна заболеваемост и смъртност поради сърдечно-съдови усложнения[1]. Честотата на сърдечно-съдови заболявания (ССЗ) е по-голяма при пациенти със ЗД2, отколкото в общата популация[2]. Дислипидемията, важен рисков фактор за ССЗ, е често срещана при пациенти със захарен диабет и засяга почти 50% от тази популация[3]. В допълнение към хипергликемията и хипертонията, дис­липидемията е променлив рисков фактор за ССЗ, който остава до голяма степен неконтролиран при пациенти със захарен диабет тип 2[3]. Въпреки че нивата на липидните фракции могат да бъдат нормални при пациенти със ЗД, инсулиновата резистентност води до редица промени в липидния метаболизъм и липопротеиновия състав, които правят холестеролa с ниска плътност и други липопротеини по-патогенни от видовете, открити при пациенти без захарен диабет.

ОСНОВНИ ВИДОВЕ ДИСЛИПИДЕМИЯ ПРИ ЗАХАРЕН ДИАБЕТ ТИП 2 Дислипидемията, при пациентите със захарен диабет тип 2 се характеризират с повишени нива на три­ глицериди (TG), ниски нива на липопротеини с висока плътност (HDL) и преобладаване на малки, плътни частици липопротеини с ниска плътност (LDL). Инсулиновата резистентност, типична за пациентите с тип 2 захарен диабет, е свързана с повишено производство на липопротеини с много ниска плътност (VLDL); намаляване на катаболната скорост на липопротеини с междинна плътност (IDL) и възникване на малки, плътни липопротеини с ниска плътност (sLDL); повишено производство на липопротеини с висока плътност (HDL), свързани с повишения катаболизъм. Нарушаването на липидния метабо46 І Medical Magazine | октомври 2021

лизъм изглежда е ранно събитие в развитието на захарния диабет тип 2 и вероятно предхожда заболяването с няколко години[5]. Дислипидемията, свързана с инсулинова резистентност, се определя като атерогенна и се характеризира с умерено повишени нива на три­глицериди (TG), пренасяни в частици липопротеини с много ниска плътност (VLDL), намалени нива на липопротеини с висока плътност (HDL-C) в малки HDL частици и нива на LDL-C, които не се различават съществено от тези на индивидите без захарен диабет тип 2[4,6-8]. Богати на TG липопротеини (след хранене), остатъчни липопротеини, аполипопротеин В 100 (ApoB) и малки, плътни HDL частици също са увеличени при пациенти със захарен диабет тип 2[9]. При пациенти със ЗД2, LDL части-

ците са малки и плътни, носещи по-малко количество холестерол на частица. Следователно, при всяка дадена концентрация на LDL-C има повече LDL частици при индивид със захарен диабет тип 2 спрямо индивид без заболяване, което може да направи нивото на LDL-C подвеждаща мярка за риска при пациенти със захарен диабет тип 2[10]. Известно е също, че протеинът за трансфер на холестеролови естери (CETP) играе патологична роля при диабетна дислипидемия, особено при намаляването на нивата на HDL-C, поради повишения катаболизъм[11]. ЦЕЛИ НА ЛЕЧЕНИЕТО Агресивната терапия на дислипидемията се очаква да намали риска от ИБС при пациенти със захарен диабет. Първичната терапия трябва да

бъде насочена първо към понижаване на нивата на LDL. Целта е да се намалят концентрациите на LDL до нива, препоръчителни за пациенти с вече съществуваща ИБС (≤100 mg/dl [2.60 mmol/l]). За пациенти без предишен СС-инцидент или ИБС, целта за LDL холестерол е ≤100 mg/dl (2.60 mmol/l); нивото на започване на фармакологична терапия е определено на ниво на LDL ≥130 mg/dl (3.35 mmol/l). Оптималните нива на LDL холестерол за възрастни със захарен диабет са <100 mg/dl (2.60 mmol/l), оптималните нива на HDL холестерол са >40 mg/dl (1.02 mmol/l), а желаните нива на триглицеридите са <150 mg/dl (1.7 mmol/l).

ЛЕЧЕНИЕ Постигането на препоръчителните липидни и липопротеинови цели обикновено изисква фармакологична терапия в допълнение към промените в начина на живот (диета с ниско съдържание на мазнини/холестерол и физическа активност). Въпреки че се препоръчва агресивен контрол на LDL-C[13], са необходими стратегии, основани на доказателства, за да се наблюдават ползите и рисковете от фармакотерапията, насочена към заместващи маркери[14] и да се оцени дали по-ниските цели наистина постигат по-добри сърдечно-съдови резултати[15].

В контекста на доклада за NCEP[12] се предлага пациентите със захарен диабет, с клинична ИБС и ниво на LDL холестерол ≥100 mg/dl (2.60 mmol/l) след промяната в хранителния режим и физическа активност да бъдат лекувани с фармакологични средства. За пациенти със захарен диабет, без съществуваща ИБС настоящите препоръки на ADA за започване на фармакологична терапия са 1) ниво на LDL холестерол ≥130 mg/dl (3.35 mmol/l) и 2) цел <100 mg/dl (2.60 mmol/l) за LDL холестерол. Тези препоръки се основават не само на високата честота на ИБС при пациенти със захарен диабет, но също така и на по-високата им смъртност в случай на ИБС. При пациенти с клинично сърдечно-съдово заболяване или много високи нива на LDL холестерол (т.е. ≥200 mg/dl [5.15 mmol/l]), фармакологичната терапия трябва да започне едновременно с началото на поведенческата терапия.

Нефармакологочни методи Препоръките на ADA включват промяна в хранителния режим и за физическа активност[16,17]. Загубата на тегло и повишената физическа активност ще доведат до намаляване на триглицеридите и повишаване нивата на HDL холестерол, а също и до умерено понижаване нивата на LDL холестерол.

Решението за започване на фармакологична терапия при хипертриглицеридемия зависи от преценката на клинициста между нива на триглицеридите от 200 mg/dl (2.30 mmol/l) и 400 mg/dl (4.50 mmol/l). Над 400 mg/dl (4.50 mmol/l) трябва да се обмисли сериозно фармакологичното лечение на триглицеридемията. Поради честите промени в гликемичния контрол при пациентите със захарен диабет и техния ефект върху нивата на липопротеините и нивата на LDL и HDL, общият холестерол и триглицеридите трябва да се измерват всяка година при възрастни пациенти. Ако стойностите спаднат до нискорискови такива, повторната оценка може да се осъществява на всеки 2 години.

Делът на наситените мазнини в хранителния план трябва да бъде намален. В препоръките на ADA се предлага увеличаване на въглехидратите или мононенаситените мазнини, за да компенсира намаляването на наситените мазнини. Някои (но не всички) проучвания показват, че диетата с високо съдържание на мононенаситени мазнини може да има по-добри метаболитни ефекти от диетата с високо съдържание на въглехидрати, въпреки че други експерти предполагат, че подобна диетична промяна може да затрудни загубата на тегло при пациенти със затлъстяване и ЗД2. Препоръките на Американската сърдечна асоциация за пациенти с ИБС[18] определят посочените поведенчески методи LDL холестерола обикновено намаляват нивата с 15– 25 mg/dl (0.40–0.65 mmol/l). Първоначалната терапия за хипертриглицеридемия е поведенческа промяна със загуба на тегло, повишена физическа активност и умерена консумация на алкохол. В случай на тежка хипертриглицеридемия (≥1 000 mg/dl [11.3 mmol/l]), е необходимо силно ограничаване на мазнините в храната (<10% калории) (в допълнение към фармакологичната терапия), за да се намали риска от панкреатит. [www.medmag.bg ] 47

ЕНДОКРИНОЛОГИЯ

Липидопонижаващи средства Статини Статиновата терапия се препоръчва като първоначално фармакологично лечение за понижаване на нивата на LDL-C при пациенти със захарен диабет тип 2, които или имат налично ССЗ, или са на възраст над 40 години и имат повишен риск от ССЗ[19]. Въпреки това дори при адекватно понижаване на LDL-C чрез терапия със статини, риска от ССЗ остава висок при много пациенти[19,20]. Изборът на статини трябва да зависи главно от намаляването на LDL, необходимо за постигане на целта (<100 mg/ dl [2.60 mmol/l]), от първоначалното ниво на LDL и от преценката на лекуващия лекар. Благоприятните ефекти от лечението със статини се медиират предимно чрез понижаване на нивата на LDL-C, въпреки че ефектите върху HDL-C и други липопротеини също могат да играят роля[20]. В някои проучвания по-високите дози статини са умерено ефективни за намаляване на нивата на триглицеридите при изразено хипертриглицеридемични пациенти (TG ≥300 mg/dl [3.40 mmol/l]). Лечението със статини понижава не-HDL-C повече от apoB[21], а достигането на целта на apoB обикновено изисква по-интензивна терапия от тази, необходима за постигане на целта без HDL-C[22,23]. В Скандинавското проучване за оценка на simvastatin (4S), simvastatin значително намалява честотата на ИБС и общата смъртност (гранично значително) при пациенти със захарен диабет с висок LDL холестерол и с предишна клинична ИБС. В проучването за холестерол и рецидивиращи събития (CARE), pravastatin намалява честотата на ИБС значително при пациенти със захарен диабет със средни нива на LDL и с предишна клинична ИБС. Проучванията показват, че терапията с високи дози статини е ефективна за постигане на целите на LDL-C и е свързана с благоприятни ефекти вър48 І Medical Magazine | октомври 2021

ху субфракциите на липопротеините при пациенти със захарен диабет тип 2, което може да доведе до клинични ползи по отношение на антиатерогенния потенциал и последващо намаляване на рискът от неблагоприятни сърдечносъдови резултати[24,25]. Допълнителни доказателства за намаляване на сърдечно-съдовия риск с интензивен контрол на LDL-C при пациенти със захарен диабет тип 2 са налице в резултатите от ASCOTLLA (англо-скандинавски кардиологични резултати Trial-Lipid-Lowering Arm)[26]. В кохортата от 2 532 пациенти със захарен диабет тип 2, с добре контролирани (средни или по-ниски) нива холестерол, atorvastatin се свързва с намаляване с 23% (Р = 0.04) в общия брой на сърдечно-съдови заболявания в сравнение с плацебо; съответните намаления на нивата на TG и LDL-C са съответно 17% и 27%[26]. В допълнение, изследването за лечение на нови цели (TNT), демонстрира ползите от намаляване на LDL-C под препоръчителните в момента нива при пациенти с по-висок риск. При 1 501 пациенти със захарен диабет тип 2 и сърдечно-съдови заболявания, интензивната терапия със статини осигурява допълнително намаляване с 25% на основните сърдечно-съдови инциденти за 5 години (р = 0.03)[27]. В мета-анализ на данни от 14 рандомизирани проучвания при 18 686 пациенти с диабет (17 220 пациенти със захарен диабет тип 2), терапията със статини е свързана със значително намаляване на смъртността от всички причини (р = 0.02), на редукция на LDL-C, отразяващо значително намаляване на съдовата смъртност (р = 0.008). Намаленията са наблюдавани независимо от предишната анамнеза за съдово заболяване и други изходни характеристики и са подобни на тези, наблюдавани при пациенти без диабет[28]. Честите нежелани събития, свързани с употребата на статини, включ-

ват стомашно-чревни разстройства и мускулни болки, въпреки че свързаната с дозата хепатоксичност и миотоксичност са най-клинично значимите нежелани събития[29]. Препоръчва се повишено внимание при пациенти с тежко бъбречно увреждане (креатининов клирънс <30 ml/ min).

Ezetimib Ezetemib e селективен инхибитор на абсорбцията на холестерол, ефективен понижаващ липидите агент, когато се използва като монотерапия и е полезен при пациенти, които не могат да понасят терапия със статини[30]. Ezetimib може да се използва и в комбинация със статинова терапия за по-голяма ефикасност на понижаване на липидите. Ezetemib плюс atorvastatin например, може да осигури понижаване на LDL-C, еквивалентно на това, постигнато при високи дози atorvastatin, но с по-добра поносимост при някои пациенти и може да бъде полезна допълнителна терапия при пациенти със захарен диабет тип 2, които са показали неадекватен отговор към лечение със статини[31]. Никотинова киселина (niacin) Niacin се използва за лечение на дислипидемия при пациенти със захарен диабет тип 2 повече от половин век[30]. Въпреки че niacin е най-ефективният агент за повишаване нивата на HDL-C, високите дози могат да влошат хипергликемията. Комбинацията от статини с никотинова киселина е изключително ефективна при модифициране на диабетна дислипидемия (с най-голямо увеличение на нивата на HDL холестерол), но може значително да влоши хипергликемията, както и рискът от миопатия[30]. Следователно тази комбинация трябва да се използва с изключително внимание - ниски дози никотинова киселина (≤2 g никотинова киселина на ден), с често проследяване нивата на глюкоза. Допълнителните нежелани реакции, свързани с niacin включват зачервяване, сърбеж, гадене, сто-

машно-чревни разстройства, хипотония и тахикардия[29,30]. Niacin плюс ларопипрант - антагонист на рецептора на простагландин D2 и средство за намаляване на зачервяването, причинено от niacin, е използван успешно за подобряване на липидния профил[32]. В две големи рандомизирани проучвания при пациенти с първична хиперхолестеролемия или смесена дислипидемия, комбинацията от niacin, lapopiprant и simvastatin значително подобрява липидните параметри, със сходен профил на поносимост спрямо ниацин/ларопипрант самостоятелно, но с увеличаване на зачервяването и други свързани с ниацин нежелани реакции ефекти, в сравнение само със статини[33,34]. Понастоящем lapopiprant не се използва поради значими странични ефекти без доказани кардиоваскуларни ползи Фибрати Фибратите са полезни за понижаване на нивата на TG и повишаване тези на HDL-C, но резултатите от проучвания при пациенти със захарен диабет тип 2 са противоречиви[35]. В проучването FIELD (Fenofibrate Intervention and Event Lowering in Diabetes) при 9795 пациенти със захарен диабет тип 2, fenofibrate не повлиява значително първичната крайна точка - коронарните събития, спрямо плацебо (11% намаление)[36]. Въпреки това FIELD показа, че комбинираната терапия със статини и фенофибрат е безопасна. Последните резултати от проучването ACCORD предоставят допълнителна представа за това дали комбинацията от статин и фибрат е безопасна и има ли предимства по отношение на ССЗ извън монотерапията със статини. В това проучване при 5 518 пациенти със захарен диабет тип 2 няма разлика между комбинираната терапия със статин и фибрат, в сравнение само със статинова терапия по отношение на първичния резултат (нефатален инфаркт на миокарда, нефатален инсулт или смърт от сърдечно-съдови причини)[37]. Честите нежелани реакции, свързани с фибрати включват стомашно-чревни смущения, обрив, главоболие, панкреатит, миалгия и миотоксичност (в редки случаи по-вероятно с gemfibrozil, отколкото с fenofibrate[38]). Адювантна фибратна терапия не се препоръчва при пациенти с тежка бъбречна дисфункция, тежка чернодробна дисфункция и предшестващо заболяване на жлъчния мехур[29].

Глюкозопонижаващи средства В допълнение към свойства си за понижаване на глюкозата, антидиабетните средства, които директно подобряват инсулиновата резистентност, могат да имат ефект върху нивата на липидите, особено нивата на TG. Въпреки че може да няма ефект върху нивата на HDL-C, тези агенти могат вместо това да променят съотношението на липопротеините в HDL към по-антиатерогенни HDL частици. Например е доказано, че metformin намалява нивата на LDL-C, TC и TG и повишава нивата на HDL-C[39]. Pioglitazon намалява нивата на TG и повишава нивата на HDL-C[40]. За разлика от това е доказано, че roziglitazon повишава нивата на LDL-C, TC и HDL-C, въпреки че този тиазолидиндион не влияе върху нивата на TG[41]. Проспективно проучване, оценяващо ефектите от 4-месечно лечение с pioglitazon или roziglitazone в допълнение към терапията със статини при 127 пациенти със захарен диабет тип 2 показва, че въпреки сходните констатации относно HbA1c и наддаването на тегло (няма промени спрямо изходното ниво на HbA1c и подобно значително наддаване на тегло и в двете групи на 4 месеца), Pioglitazon, но не и roziglitzone, се свързва със значителни подобрения в липидния профил (Р<0.01)[42]. Съобщава се също, че pioglitazone подобрява параметрите на HDL-C и TG, когато се използва като допълнителна терапия при пациенти със захарен диабет тип 2, които вече получават терапия с метформин или сулфонилурея[43,44] и е по-ефективен при подобряване на нивата на липидите и аполипопротеините от розиглитазон плюс сулфонилурея, в допълнение към продължаващата терапия със статини[45]. Въпреки че използването на сулфонилурейна монотерапия не е свързано със значителни промени в липидния профил, добавянето на акарбоза към сулфонилурейната терапия не само подобрява гликемичния контрол, но и осигурява подобрения в липидните параметри, по-специално нивата на TG[46]. Модулатори на жлъчни киселини (смоли) Средства, които модулират резорбциатя на жлъчните киселини могат потенциално да повлияят както на холестероловия, така и на глюкозния метаболизъм, а оттам и на дислипидемията и хипергликемията при пациенти със захарен диабет тип 2[47,48,49]. Секвес[www.medmag.bg ] 49

ЕНДОКРИНОЛОГИЯ

трантите на жлъчните киселини са утвърдени агенти за понижаване на LDL-C. Colesevelam, свързващ жлъчните киселини понижава LDL-C, когато се използва като монотерапия (до 18%)[50] и може да доведе до намаляване до 48%, когато се използва в комбинация със статин, при пациенти с лека до умерена хиперхолестеролемия[51]. В допълнение, colesevelam е единственият липидопонижаващ агент, одобрен за подобряване нивата на глюкозата при пациенти със захарен диабет тип 2[52]. Пилотното проучване GLOWS показва, че colesevelam значително намалява нивата на LDL-C (11.7%) и HbA1c (0,5%) в сравнение с плацебо, когато се добави към съществуващата терапия на базата на метформин и/или сулфонилурейно производно, при пациенти със захарен диабет тип 2[53]. В последващи проучвания добавянето на colesevelam 50 І Medical Magazine | октомври 2021

към стабилна терапия на базата на метформин, сулфонилурейно производно или инсулин води до допълнително намаляване на LDL-C (12.8% до 16.7%) и HbA1c (0.50% до 0.54%) (P<0.001 vs плацебо за всички)[54-56]. В съответствие със значително намаляване на apoB (11.8%) в GLOWS[53], подобрения в атерогенните подкласове липопротеини, измерени чрез NMR също са докладвани с colesevelam. Най-значимият ефект с колесевелам се наблюдава върху LDL частици (15.5% намаление спрямо плацебо; P = 0.006), главно поради подобрение в броя на малките LDL частици (p = 0.054 спрямо плацебо)[57]. По-специално намаляването на LDL частиците е единственият липиден параметър, корелиран с подобряването на HbA1c[57]. Използването на смоли при пациенти със захарен диабет тип 2 е свързано с някои притеснения главно по-

ради връзка с повишени нива на TG на гладно. Наблюдава се незначително увеличение на TG и на TG-съдържащи VLDL частици във връзка с колесевелам в GLOWS. НАлице е значително увеличение на нивата на TG и в проучвания, когато colesevelam е бил добавен към терапия на базата на сулфонилурея (17.7% срещу плацебо; р<0.001) и инсулино-базирана терапия (21.5% срещу плацебо; p<0.001), въпреки че не е метформин-базирана терапия (4.7% спрямо плацебо; p = 0.22) [53-56] . Нежеланите реакции, свързани с colesevelam включват стомашно-чревни нарушения като запек, диспепсия и гадене[52]. ОБОБЩЕНИЕ Захарен диабет тип 2 е свързан с характерен атерогенен липиден модел на повишени серумни TG, ниски нива на HDL-C в серума и преобладаване на малки, плътни LDL

частици. Нарушаването на липидния метаболизъм, свързано с инсулиновата резистентност може да бъде основното събитие в развитието на захарен диабет тип 2. По-голяма част от възрастните диабетици нямат оптимални липидни профили. За да се намали рискът от ССЗ при пациенти със ЗД2, лекарите трябва

да започнат ранна и ефективна липидопонижаваща терапия. Въпреки че първият приоритет на лечението е понижаване на LDL-C, атерогенният модел на дислипидемия, свързан със захарен диабет тип 2 може да изисква усъвършенстван подход на лечение, който в крайна сметка цели пълно нормализиране на липидния профил за намаляване на сърдечно-съдовия риск. Данните

от комбинирани проучвания за разпространение показват, че потенциално всички пациенти със захарен диабет могат да имат анормален липиден профил. Въпреки агресивната терапия за понижаване на липидите, много от пациентите със ЗД2 не постигат препоръчителните стойности за да намалят достатъчно риска от възникване на ССЗ.

ИЗПОЛЗВАНА ЛИТЕРАТУРА: 1. United Kingdom Prospective Diabetes Study: Plasma lipids and lipoproteins at diagnosis of NIDDM by age and sex (UKPDS 27). Diabetes Care. 1997, 20: 16831687. 10.2337/diacare.20.11.1683 2. Kannel WB, McGee DL. Diabetes and cardiovascular disease. The Framingham study. JAMA. 1979, 241: 20352038. 10.1001/jama.241.19.2035 3. Saydah SH, Fradkin J, Cowie CC. Poor control of risk factors for vascular disease among adults with previously diagnosed diabetes. JAMA. 2004, 291: 335342. 10.1001/jama.291.3.335 4. Adiels M, Olofsson SO, Taskinen MR, Boren J. Diabetic dyslipidaemia.

Curr Opin Lipidol. 2006, 17: 238-246.

10.1097/01.mol.0000226115.97436.c0 5. Adiels M, Olofsson SO, Taskinen MR, Boren J. Overproduction of very low-density lipoproteins is the hallmark of the dyslipidemia in the metabolic syndrome. Arterioscler Thromb Vasc Biol.

2008, 28: 1225-1236. 10.1161/ATVBAHA.107.160192 6. Taskinen MR. Type 2 diabetes as a lipid disorder. Curr Mol Med. 2005, 5: 297308. 10.2174/1566524053766086 7. Garvey WT, Kwon S, Zheng D et al. Effects of insulin resistance and type 2 diabetes on lipoprotein subclass particle size and concentration determined by nuclear magnetic resonance. Diabetes. 2003, 52: 453-462. 10.2337/diabetes.52.2.453 8. Krentz AJ. Lipoprotein abnormalities and their consequences for patients with type 2 diabetes. Diabetes Obes Metab. 2003, 5 (Suppl 1): S19-S27.

10.1046/j.1462-8902.2003.0310.x 9. Solano MP, Goldberg RB. Management of dyslipidemia in diabetes. Cardiol Rev. 2006, 14: 125-135. 10.1097/01. crd.0000188034.76283.5e 10. Goff DC, Gerstein HC, Ginsberg HN et al. Prevention of cardiovascular disease in persons with type 2 diabetes mellitus: current knowledge and rationale for the Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes (ACCORD) trial. Am J Cardiol.

2007, 99: 4i-20i.

11. de Vries R, Borggreve SE, Dullaart RP. Role of lipases, lecithin: cholesterol acyltransferase and cholesteryl ester transfer protein in abnormal high density lipoprotein metabolism in insulin resistance and type 2 diabetes mellitus.

Clin Lab. 2003, 49: 601-613.

12. Executive Summary of the Third Report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III). JAMA 285:2486– 2497, 2001

13. American Diabetes Association.

Standards of medical care in diabetes-2019. Diabetes Care. 2019;32(Suppl 1):S13–S61. doi: 10.2337/dc09-S013.

14. Krumholz HM, Lee TH. Redefining quality-implications of recent clinical trials. N Engl J Med. 2008;358:2537– 2539. doi: 10.1056/NEJMp0803740.

15. Peterson ED, Wang TY. The great debate of 2008-how low to go in preventive cardiology? JAMA. 2008;299:1718– 1720.doi: 10.1001/jama.299.14.1718.

16. American Diabetes Association: Evidence-based nutrition principles and recommendations for the treatment and prevention of diabetes and related complications (Position Statement). Diabetes Care 26 (Suppl. 1):S51–S61, 2003 17. American Diabetes Association: Diabetes mellitus and exercise (Position Statement). Diabetes Care 24:S51– S55, 2021 18. Grundy SM, Balady GJ, Criqui MH et al. When to start cholesterol-lowering therapy in patients with coronary heart disease: a statement for healthcare professionals from the American Heart Association task force on risk reduction.

Circulation 95:1683–1685, 1997 19. Goff DC Jr, Gerstein HC, Ginsberg HN et al. Prevention of cardiovascular disease in persons with type 2 diabetes mellitus: current knowledge and rationale for the Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes (ACCORD) trial.

Am J Cardiol. 2007;99:4i–20i.

20. Brunzell JD, Davidson M, Furberg CD et al. Lipoprotein management in patients with cardiometabolic risk: consensus statement from the American Diabetes Association and the American College of Cardiology Foundation.

Diabetes Care. 2008;31:811–822. doi: 10.2337/dc08-9018.

21. Sniderman AD, Furberg CD, Keech A, Roeters van Lennep JE, Frohlich J, Jungner I, Walldius G. Apolipoproteins versus lipids as indices of coronary risk and as targets for statin treatment. Lancet.

2003;361:777–780.

22. Stein EA, Sniderman A, Laskarzewski P. Assessment of reaching goal in patients with combined hyperlipidemia: low-density lipoprotein cholesterol, non-high-density lipoprotein cholesterol, or apolipoprotein B. Am J Cardiol.

2005; 96: 36K–43K. doi: 10.1016/j.amjcard.2005.08.006. discussion 34K-35K. 23. Ballantyne CM, Bertolami M, Hernandez Garcia HR et al. Achieving LDL cholesterol, non-HDL cholesterol, and apolipoprotein B target levels in high-risk patients: Measuring Effective Reductions in Cholesterol Using Rosuvastatin therapY (MERCURY) II. Am Heart J.

2006;151(975):e971–e979.

24. High-dose atorvastatin therapy achieves 25% reduction in CV events in TNT substudy of diabetic patients. Cardiovasc J S Afr. 2006;17:206–207 25. Lawrence JM, Reid J, Taylor GJ et al. The effect of high dose atorvastatin therapy on lipids and lipoprotein subfractions in overweight patients with type 2 diabetes. Atherosclerosis.

2004;174:141–149. doi: 10.1016/j.atherosclerosis.2004.01.016.

26. Sever PS, Poulter NR, Dahlof B et al.

Reduction in cardiovascular events with atorvastatin in 2,532 patients with type 2 diabetes: Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial-lipid-lowering arm (ASCOT-LLA) Diabetes Care. 2005;28:1151– 1157. doi: 10.2337/diacare.28.5.1151 27. Shepherd J, Barter P, Carmena R et al. Effect of lowering LDL cholesterol substantially below currently recommended levels in patients with coronary heart disease and diabetes: the Treating to New Targets (TNT) study. Diabetes Care. 2006;29:1220–1226.

28. Kearney PM, Blackwell L, Collins R et al. Efficacy of cholesterol-lowering therapy in 18,686 people with diabetes in 14 randomised trials of statins: a meta-analysis. Lancet. 2008;371:117–125.

29. Moon YS, Kashyap ML. Pharmacologic treatment of type 2 diabetic dyslipidemia. Pharmacotherapy.

2004;24:1692–1713.

30. Nesto RW. Beyond low-density lipoprotein: addressing the atherogenic lipid triad in type 2 diabetes mellitus and the metabolic syndrome. Am J Cardiovasc Drugs. 2005;5:379–387.

31. Ballantyne CM, Houri J, Notarbartolo A et al. Effect of ezetimibe coadministered with atorvastatin in 628 patients with primary hypercholesterolemia: a prospective, randomized, double-blind trial. Circulation. 2003;107:2409–2415.

32. Lauring B, Dishy V, Luo WL et al. Laropiprant in combination with extended-release niacin does not alter urine 11-dehydrothromboxane B2, a marker of in vivo platelet function, in healthy, hypercholesterolemic, and diabetic subjects. J Clin Pharmacol. 2009;49:1426–1435.

33. Shah S, Ceska R, Gil-Extremera B et al. Efficacy and safety of extended-release niacin/laropiprant plus statin vs. doubling the dose of statin in patients with primary hypercholesterolaemia or mixed dyslipidaemia. Int J Clin Pract.

2010;64:727–738.

34. Gleim G, Liu N, Thompson-Bell S. Lipid-altering efficacy and safety profile of co-administered extended release niacin/laropiprant and simvastatin in patients with dyslipidemia[abstract683]

Circulation. 2007;116:127.

35. Colhoun H. After FIELD: should fibrates be used to prevent cardiovascular disease in diabetes? Lancet.

2005;366:1829–1831.

36. Keech A, Simes RJ, Barter P et al. Effects of long-term fenofibrate therapy on cardiovascular events in 9795 people with type 2 diabetes mellitus (the FIELD study): randomised controlled trial. Lancet. 2005;366:1849–1861.

37. Ginsberg HN, Elam MB, Lovato LC, et al. Effects of combination lipid therapy in type 2 diabetes mellitus. N Engl J Med. 2010;362:1563–1574.

38. Prueksaritanont T, Tang C, Qiu Y et al. Effects of fibrates on metabolism of statins in human hepatocytes. Drug Metab Dispos. 2002;30:1280–1287. doi: 10.1124/dmd.30.11.1280.

39. Glucophage (metformin hydrochloride tablets) prescribing information.

Bristol-Myers Squibb Company: Princeton, NJ; 2009. http://packageinserts. bms.com/pi/pi_glucophage.pdf 40. ACTOS (pioglitazone hydrochloride tablets) prescribing information. Take da Pharmaceuticals America,Inc.:Deerfield,IL; 2009 http://www.actos.com/ actospro /prescribinginfo.aspx 41 Avandia (rosiglitazone maleate tablets) prescribing information.

GlaxoSmithKline: Research Triangle Park, NC; 2008. http://us.gsk.com/products/assets/us_avandia.pdf 42. Khan MA, St Peter JV, Xue JL. A prospective, randomized comparison of the metabolic effects of pioglitazone or rosiglitazone in patients with type 2 diabetes who were previously treated with troglitazone. Diabetes Care.

2002;25:708–711.

43. Comaschi M, Corsi A, Di Pietro C, Bellatreccia A, Mariz S. The effect of pioglitazone as add-on therapy to metformin or sulphonylurea compared to a fixed-dose combination of metformin and glibenclamide on diabetic dyslipidaemia. Nutr Metab Cardiovasc Dis. 2008;18:373–379.

44. Kipnes MS, Krosnick A, Rendell MS et al. Pioglitazone hydrochloride in combination with sulfonylurea therapy improves glycemic control in patients with type 2 diabetes mellitus: a randomized, placebo-controlled study. Am J Med. 2001;111:10–17.

45. Berhanu P, Kipnes MS, Khan MA et al. Effects of pioglitazone on lipid and lipoprotein profiles in patients with type 2 diabetes and dyslipidaemia after treatment conversion from rosiglitazone while continuing stable statin therapy.

Diab Vasc Dis Res. 2006;3:39–44.

46. Reaven GM, Lardinois CK, Greenfield

MS et al. Effect of acarbose on carbohydrate and lipid metabolism in NIDDM patients poorly controlled by sulfonylureas. Diabetes Care. 1990;13(Suppl 3):32–36.

47. Reasner CA. Reducing cardiovascular complications of type 2 diabetes by targeting multipleriskfactors. JCardiovascPharmacol. 2008;52:136–144.

48. Bays HE, Goldberg RB. The 'forgotten' bile acid sequestrants: is now a good time to remember? Am J Ther.

2007;14:567–580.

49. Goldfine AB. Modulating LDL cholesterol and glucose in patients with type 2 diabetes mellitus: targeting the bile acid pathway. Curr Opin Cardiol.

2008;23:502–511.

50. Insull W Jr, Toth P, Mullican W et al.

Effectiveness of colesevelam hydrochloride in decreasing LDL cholesterol in patients with primary hypercholesterolemia: a 24-week randomized controlled trial. Mayo Clin Proc. 2001;76:971–982.

51. Hunninghake D, Insull W Jr, Toth P et al. Coadministration of colesevelam hydrochloride with atorvastatin lowers LDL cholesterol additively. Atherosclerosis. 2001;158:407–416.

52. Welchol (colesevelam HCl) prescribing information. Daiichi Sankyo, Inc: Parsippany, NJ; 2009. http://www. welchol.com/pdf/Welchol_PI.pdf] 53. Zieve FJ, Kalin MF, Schwartz SL et al.

Results of the glucose-lowering effect of WelChol study (GLOWS): a randomized, double-blind, placebo-controlled pilot study evaluating the effect of colesevelam hydrochloride on glycemic control in subjects with type 2 diabetes. Clin Ther. 2007;29:74–83.

54. Bays HE, Goldberg RB, Truitt KE, Jones MR. Colesevelam hydrochloride therapy in patients with type 2 diabetes mellitus treated with metformin: glucose and lipid effects. Arch Intern Med. 2008;168:1975–1983 55. Fonseca VA, Rosenstock J, Wang AC et al. Colesevelam HCl improves glycemic control and reduces LDL cholesterol in patients with inadequately controlled type 2 diabetes on sulfonylurea-based therapy. Diabetes Care. 2008;31:1479– 1484.

56. Goldberg RB, Fonseca VA, Truitt KE, Jones MR. Efficacy and safety of colesevelam in patients with type 2 diabetes mellitus and inadequate glycemic control receiving insulin-based therapy.

Arch Intern Med. 2008;168:1531–1540.

57. Rosenson RS, Abby SL, Jones MR. Colesevelam HCl effects on atherogenic lipoprotein subclasses in subjects with type 2 diabetes. Atherosclerosis. 2009; 204:342–344.

[www.medmag.bg ] 51

ЕНДОКРИНОЛОГИЯ

М. Йончева, М. Аранудова, Ц. Тотомирова Клиника Ендокринология и болести на обмяна, ВМА - София

Влияние на COVID-19 инфекция върху щитовидната жлеза Пандeмията на хилядолетието, инфекциозната болест COVID-19, поставя безпрецедентни проблеми за глобалното здраве. Причинителят е РНК β-коронавирус 2 (SARS-CoV-2)[1]. Към края на месец май 2021 г. броят на пациентите, заразени с SARS-CoV-2, надхвърля 165 милиона в световен мащаб, а повече от 3.5 милиона души са починали от COVID-19[2]. SARS-CoV-2 има филогенетично сходство с SARS-CoV-1, вирус, отговорен за тежкия остър респираторен синдром (SARS), като заразява човешки тъкани, влизайки в клетките чрез рецептора за ангиотензин-конвертиращ ензим 2 (ACE2)[3,4].

И

нфекцията с коронавируси има широк спектър от клинични прояви, варираща от асимптоматични случаи и обикновена настинка до по-тежки и дори фатални увреждания на дихателните пътища [5]. SARS-CoV-2 инфекцията може да причини както белодробно, така и системно възпаление, определяйки мултиорганна дисфункция при пациенти с налични рискови фактори като напреднала възраст, мъжки пол, хипертония, сърдечно-съдови заболявания, захарен диабет и други[6]. Синдромът на остър респираторен дистрес (ARDS) и дихателна недостатъчност, сепсис, остро сърдечно увреждане и сърдечна недостатъчност се считат за най-честите критични усложнения на COVID-19[6]. Както прякото увреждане (т.е. причинено от вирусна инфекция на прицелните клетки), така и индиректното увреждане (т.е. чрез абнормни имунно-възпалителни отговори към вируса и вероятно включващо коагулационната, цитокиновата и комплементната системи) са свързани с широката клинич52 І Medical Magazine | октомври 2021

на изява и мултисистемата органна недостатъчност[7,8,9,10]. Понастоящем са проведени множество проучвания относно различните аспекти на заболяването с оглед превенция, диагностика и терапия[11]. Данните за връзката между COVID-19 и щитовидната жлеза се появяват и бързо се увеличават от март 2020 г., когато е публикуван първият случай, показващ вероятна връзка[12]. Описват се два основни механизма, които обясняват промените в щитовидната жлеза и хипоталамус-хипофиза-тиреоидея ос (ХХТ). Единият е индиректен ефект чрез нарушени системни възпалителни имунни отговори, а друг е директен вирусен ефект върху клетките (Фиг. 1). Известно е, че щитовидната жлеза и вирусната инфекция участват в сложно взаимодействие чрез хормони и имуномодулиращи сигнални молекули. Тези връзки са установени във физиологични и патологични условия[13,14]. Вирусите със свързаните с тях

възпалително-имунни отговори могат да повлияят на функцията на щитовидната жлеза през целия живот[15]. Тиреоидните хормони от своя страна модулират вродените и адаптивни имунни реакции чрез геномни и негеномни механизми[13]. Физиологичните концентрации на L-тироксин (Т4) и 3,3',5-трийодо-L-тиронин (Т3) стимулират производството и освобождаването на цитокини, които са компоненти на „цитокиновата буря“, характеризираща системните вирусни инфекции[16]. Тиреоидните хормони са способни да усилят антивирусното действие на IFN-γ[13]. Също така е интересно, че някои пътища (т.е. цитокини и хиперактивация на Th1 клетки) на имунни отговори на вирусна инфекция се наблюдават при нарушения на щитовидната жлеза (при класически автоимунни заболявания на щитовидната жлеза (АТЗ), интерферон-алфа-свързани заболявания на щитовидната жлеза, и др.)[14,17,18]. Инфекцията може да бъде иденти-

Тиреотоксикоза

Субакутен тиреоидит Безболков тиреоидит Тироксин тиреотоксикоза Базедова болест

Хипотиреоидизъм

Централен хипотиреоидизъм Първичен хипотиреоидизъм

COVID-19

Табл. 1 Тиреоидни нарушения при COVID-19

Синдром на нисък Т3 Фиг. 1 Основни механизми на увреждане на ХХТ при COVID-19

фицирана като стимул на околната среда, потенциращ или ускоряващ развитието на АТЗ, както и причината за подостър тиреоидит[14]. От друга страна, респираторните инфекции могат потенциално да предизвикат щитовидна буря при пациенти с декомпенсиран хипертиреоидизъм, което от своя страна може да благоприятства свързания с инфекцията риск от смъртност поради сърдечно-съдова заболеваемост [19]. Известно е, че Т4 активира човешките тромбоцити и това може да поддържа патологично съсирване, срещано като усложнение на вирусни инфекции[20].

Както вече споменахме, както SARS-CoV-1, така и SARS-CoV-2 използват ACE2, комбиниран с трансмембранната протеаза серин 2 (TMPRSS2) като ключов молекулярен комплекс за навлизане и заразяване на клетките гостоприемници[3,4]. Интересното е, че нивата на експресия на ACE2 и TMPRSS2 са високи в щитовидната жлеза и повече, отколкото в белите дробове[4]. Смята се, че поглъщането от клетки-гостоприемници на SARS-CoV-2 включва вторично клетъчни молекули и протеази[3,4]. Една основна група структурни протеини на плазмената мембрана, които биха могли да участват в клетъчната инвазия на SARS-CoV-2, [www.medmag.bg ] 53

ЕНДОКРИНОЛОГИЯ

е представена от интегрини[21]. ACE2 се свързва с интегрин, за да модулира предаването на сигнала надолу по веригата[21]. Т4 регулира експресията на гените на мономерния протеин, който изгражда интегрини, а тиреоидните хормони се считат за насърчаващи интернализацията на интегрините[22]. Следователно, хормоните на щитовидната жлеза могат да повлияят положително на поемането на SARSCoV-2, включващо интегрини[22].

SARS-CoV-2 също може да повлияе индиректно на щитовидната жлеза, тъй като „хиперактивността на Th1/Th17 имунните отговори“ и „цитокиновата буря“, свързани с COVID-19, могат да предизвикат и продължат възпалението на щитовидната жлеза[23]. По време на предишното огнище на коронавирус с SARS-CoV са наблюдавани промени в функцията на щитовидната жлеза в няколко проучвания[25,26]. По-специално, изследването на Wang и сътр.[25] съобщават, че серумните нива на TSH, T3 и T4 при пациенти с SARS-CoV са значително по-ниски от тези в контролната група. Те откриват[25] връзка между тежестта 54 І Medical Magazine | октомври 2021

на SARS и нивата на Т3, така че колкото по-тежко е заболяването, толкова по-ниско е нивото на Т3. По същия начин, Leow и сътр. [26] съобщават, че четирима (6.7%) пациенти с SARS три месеца след възстановяването са биохимично хипотиреоидни, като при трима е налице централен хипотиреоидизъм и при един има първичен хипотиреоидизъм поради новопоявил се хроничен лимфоцитен тиреоидит. Докато централният хипотиреоидизъм спонтанно се възстановява при тримата пациенти с централен хипотиреоидизъм след период от 3-9 месеца, случаят с първичен хипотиреоидизъм налага постоянна терапия с Т4[26]. Свързаните с COVID-19 нарушения на щитовидната жлеза биха могли да се проявят биохимично като тиреотоксикоза, хипотиреоидизъм, както и като синдром на нисък Т3 (Табл. 1). ТИРЕОТОКСИКОЗА Субакутният тиреоидит (наричан още De Quervain тиреоидит) е самоограничаващо се заболяване на щитовидната жлеза, причинено от вирусен или поствирусен възпалителен процес. Болката в шията е отличителен белег на

клиничния синдром, поради което е наричан „болезнен подостър тиреоидит“[27]. Клиничният ход обикновено показва три последователни фази: първо тиреотоксикоза през първите няколко месеца, последвана от хипотиреоидизъм за около три месеца и след това от еутиреоидизъм[27]. Вирусните инфекции могат да бъдат отговорни за заболявания на щитовидната жлеза чрез освобождаване на антигени (чрез некроза или апоптоза), чрез образуване на променени антигени или причиняване на молекулярна мимикрия, чрез възпалителна секреция на цитокини и хемокини, чрез индуциране на анормална експресия на HLA-DR и активиране на Toll-Like Receptor (TLR)[28]. В изследването на Lania и сътр.[23] е установено, че голям брой пациенти (58/287, 20.2%), хоспитализирани за COVID-19 в отделения за неинтензивно лечение, са засегнати от тиреотоксикоза при липса на болка в шията, което вероятно идентифицира пациенти с COVID-19, безболков (тих) тиреоидит (или по-грубо разрушителни случаи на тиреоидит без болка във врата). Откритата тиреотоксикоза (т.е. дефинирана като ниски стойности на TSH с FT3 и/или FT4 над референтните граници) е диагностицирана при 31 от 58 пациенти с тиреотоксикоза (53.4%) и е регистрирана обратна и стабилна връзка между серумните нива на TSH и IL-6, в подкрепа на хипотезата за възпалително медиирано увреждане на щитовидната жлеза[23]. Липсата на болка в шията и наличието на TPOAb са две основни характеристики на безболезнения тиреоидит, които го разграничават от подостър тиреоидит[27]. При хоспитализирани пациенти с COVID-19 с клинични и рентгенологични признаци на пневмония, болката във врата, свързана с деструктивна тиреотоксикоза, може да липсва поради левкопенията. Ниският брой лимфоцити, характеризиращи хоспитализирани пациенти с COVID-19, може да предотврати образуването на гигантски клетки (сбор от лимфоцити, хистиоцити и колоиди) на нивото на щитовидната жлеза с последващо отсъствие на разтягане на щитовидната капсула и болката във врата[29]. Установява се, че 32% и 16% от явните тиреотоксични пациенти с COVID-19 също развиват съответно предсърдно мъждене и тромбоемболични събития, съответно[23]. При тиреотоксичните пациенти вътреболничната смъртност е по-висока и продължителността на хоспитализацията е по-дълга в сравнение

с пациентите с COVID-19 с нормална функция на щитовидната жлеза. Следователно, тиреотоксикозата изглежда клинично значима при пациенти с COVID-19, като влияе отрицателно върху резултатите от тях.

ХИПОТИРЕОИДИЗЪМ В някои проучвания са докладвани случаи на свързан с COVID-19 първичен хипотиреоидизъм[23,29]. При 5.2% (15/287) от пациентите в проучването на Lania и сътр. [23] се развива първичен хипотиреоидизъм, който е субклиничен (FT3 и FT4 в референтните диапазони) в около 90% от случаите и явен в останалите 10%. Вътреболничната смъртност на пациенти с хипотиреоидна болест с COVID-19 е по-висока в сравнение с тази на пациенти с COVID-19 с еутиреоидизъм. По този начин, подобно на тиреотоксикозата, хипотиреоидизмът може да повлияе отрицателно върху резултата от COVID-19. Централният хипотиреоидизъм се определя биохимично като нисък FT4 с неподходящо нисък/нормален TSH. Хормонални промени, съобразени с централен хипотиреоидизъм, вторичен вследствие на увреждане от SARSCoV-2 на хипоталамус или хипофиза, са описани рядко[31]. В изследването на Chen и сътр.

[31] централен хипотиреоидизъм се диагностицира при 2–6% (един до трима от 50 пациенти) от пациенти, хоспитализирани за COVID-19, които са имали нисък FT4 с нисък / нормален TSH. СИНДРОМ НА НИСЪК Т3 Синдром на ниския Т3 включва съвкупност от промени в централния компонент на оста на ХХТ и промени в метаболизма на тиреоидните хормони в различни прицелни органи на действие[32]. Синдром на ниския Т3 може да се появи при остри или хронични системни заболявания, включително сърдечно-съдови, дихателни, инфекциозни заболявания и рак. Най-типичните хормонални промени са нисък плазмен Т3, нисък или нормален плазмен Т4 или повишен плазмен обратен (rT3), при наличие на нормален или леко понижен TSH[33,34]. В ранна фаза на системното заболяване се смята, че синдром на ниския Т3 е адаптивно и защитно състояние, което спестява енергия при индивид, който е под стрес и е под ограничение на макроелементите. В продължителната фаза на критично заболяване, когато пациентите продължават да зависят от интензивни медицински [www.medmag.bg ] 55

ЕНДОКРИНОЛОГИЯ

грижи и парентерално хранене, този синдром е свързан с неблагоприятна прогноза за пациента[35]. Всъщност критичните пациенти, които в крайна сметка умират, имат много по-ниски плазмени T4, T3 и TSH и по-високи плазмени rT3 от оцелелите[35]. Цитокините, освободени по време на заболяване, се считат за основен фактор, определящ синдром на ниския Т3, тъй като те засягат различни гени, участващи в метаболизма на TH[32]. Синдром на ниския Т3 се регистрира в хормоналните промени на поне 30% (15/50) от хоспитализираните пациенти в изследването на Chen и сътр.[31], като е установена значителна корелация между тежестта на COVID-19 и стойностите на TSH и FT3[31]. При пациенти с COVID-19 пневмония средните стойности на TSH и T3 (и FT3) са по-ниски от контролните групи[31,36], като последица от синдрома на ниския Т3 или уникален ефект на SARS-CoV-2 върху TSH секретиращи клетки. От друга страна, глюкокортикоидите също могат да предизвикат наблюдаваното намаляване на нивата на TSH[31,36].

Концентрациите на TSH и FT3 са значително по-ниски при починали пациенти, отколкото при възстановени пациенти с тежък или критично потвърден COVID-19[6]. Последното откритие може да бъде използвано като предиктор за лош резултат при тежки и критични пациенти с COVID-19. Бъдещите проучвания трябва да имат за цел да подкрепят тези доказателства и да изследват ефекта върху резултата от лечението със специфични лекарства (освобождаващи фактори на хипоталамуса, трийодтиронин, левотироксин)[34,37,38]. АТИПИЧЕН ТИРЕОИДИТ Атипичният тиреоидит е форма на подостър тиреоидит, без болка във врата, разпозната при пациенти с COVID-19, приети в интензивни отделения и в контекста на синдрома на ниския Т3[44]. Характеризира се с ниски концентрации на TSH и FT3 заедно с нормални или повишени концентрации на FT4[29]. Както бе споменато по-горе, при нелеките пациенти с COVID-19 липсата

на болка във врата може да се дължи на лимфопения[29]. Muller и сътр.

[29] установява, че 15% (13/85) от пациентите с COVID-19, лекувани в интензивни отделения, имат атипичен тиреоидит. Теоретично, SARS-CoV-2 може да обхване всеки орган по време на виремичната фаза и участието на щитовидната жлеза и ХХT трябва да се вземе предвид, когато се сблъскваме с COVID-19. Свързаните с COVID-19 нарушения на щитовидната жлеза могат да включват тиреотоксикоза, хипотиреоидизъм, синдром на ниския Т3. Ниският TSH и T3 и тиреотоксикозата изглежда са предиктори за лош изход на пациенти, хоспитализирани за COVID-19[6].

Oценката на функцията на щитовидната жлеза за COVID-19 да не се препоръчва от насоките на Световната здравна организация за клинично управление, това трябва да се обмисли при пациенти в средно-тежко и тежко състояние и дори и дискретни съмнения за засягане на тиреоидната функция[24].

ИЗПОЛЗВАНА ЛИТЕРАТУРА: 1. Zhu N, Zhang D, Wang W, et al. A novel coronavirus from patients with pneumonia in China, 2019. N Engl J Med. 2020; 382:727-33.

2. https://www.worldometers.info/coronavirus/ 3. Hoffmann M, Kleine-Weber H, Schroeder S, et al. SARS-CoV-2 cell entry depends on ACE2 and TMPRSS2 and is blocked by a clinically proven protease inhibitor. Cell. 2020;181(2):271-80.e8.

4. Ziegler CGK, Allon SJ, Nyquist SK, et al. SARS-CoV-2 receptor ACE2 is an interferon-stimulated gene in human airway epithelial cells and is detected in specific cell subsets across tissues.

Cell. 2020; 181(5): 1016-35.e19.

5. Huang C, Wang Y, Li X, et al. Clinical features of patients infected with 2019 novel coronavirus in Wuhan China. Lancet. 2020; 395:497–506.

6. Chen T, Wu D, Chen H, et al. Clinical characteristics of 113 deceased patients with coronavirus disease 2019: Retrospective study. BMJ. 2020;368:m1091.

7. Ackermann M, Verleden SE, Kuehnel M, et al. Pulmonary vascular endothelialitis, thrombosis, and angiogenesis in Covid-19. N Engl J Med. 2020;383(2):120–8.

8. Coperchini F, Chiovato L, Croce L, Magri F, Rotondi M. The cytokine storm in COVID-19: An overview of the involvement of the chemokine/chemokine-receptor system. Cytokine Growth Factor Rev. 2020; 53:25–32

9. Java A, Apicelli AJ, Liszewski MK, et al. The complement system in COVID-19: Friend and foe? JCI Insight.

2020;5(15):140711.

10. Guo Y, Korteweg C, McNutt MA, Gu J. Pathogenetic mechanisms of severe acute respiratory syndrome. Virus Res. 2008;133(1):4–12.

11. COVID-19 Clinical Research Coalition. Global coalition to accelerate COVID-19 clinical research in resource-limited settings.

Lancet.

2020;395(10233):1322–5.

12. Hennessey JV. COVID-19 and how it is affecting me as a thyroidologist. Clin Thyroidology. 2020; 32:154–5.

13. De Vito P, Incerpi S, Pedersen JZ, Luly P, Davis FB, Davis PJ. Thyroid hormones as modulators of immune activities at the cellular level. Thyroid. 2011; 21(8):879–90.

14. Tomer Y, Davies TF. Infection, thyroid disease, and autoimmunity. Endocr Rev. 1993;14(1):107–20.

15. Franceschi C, Ostan R, Mariotti S, Monti D, Vitale G. The aging thyroid: A reappraisal within the geroscience integrated perspective. Endocr Rev. 2019;40 (5):1250–70.

16. Shih CH, Chen SL, Yen CC, et al. Thyroid hormone receptor-dependent transcriptional regulation of fibrinogen and coagulation proteins. Endocrinology.

2004;145(6):2804–14.

17. Bartalena L, Brogioni S, Grasso L, Martino E. Interleukin-6 and the thyroid.

56 І Medical Magazine | октомври 2021

Eur J Endocrinol. 1995;132(4):386–93.

18. Mazziotti G, Sorvillo F, Piscopo M, et al. Innate and acquired immune system in patients developing interferon-alpha-related autoimmune thyroiditis: A prospective study. J Clin Endocrinol Metab. 2005;90(7):4138–44.

19. Akamizu T. Thyroid storm: A japanese perspective Thyroid.

2018;28(1):32–40.

20. Davis PJ, Mousa SA, Schechter GP. New interfaces of thyroid hormone actions with blood coagulation and thrombosis. Clin Appl Thromb Hemost.

2018;24(7):1014–9.

21. Sigrist CJ, Bridge A, Le Mercier P. A potential role for integrins in host cell entry by SARS-CoV-2. Antiviral Res. 2020; 177:104759.

22. Davis PJ, Goglia F, Leonard JL. Nongenomic actions of thyroid hormone. Nat Rev Endocrinol.

2016;12(2):111–21.

23. Lania A, Sandri MT, Cellini M, Mirani M, Lavezzi E, Mazziotti G. Thyrotoxicosis in patients with COVID-19: The THYRCOV study. Eur J Endocrinol.

2020;183(4):381–7.

24. World Health Organization. (2020) Clinical management of severe acute respiratory infection (SARI) when COVID-19 disease is suspected: interim guidance. (27 May 2020) 25. Wang W, YX Y, Yao H. Evaluation and observation of serum thyroid hormone and parathyroid hormone in pa-

tients with severe acute respiratory syndrome. J Chin Antituberculous Assoc.

2003; 25:232-4.

26. Leow MK, Kwek DS, Ng AW, Ong KC, Kaw GJ, Lee LS. Hypocortisolism in survivors of severe acute respiratory syndrome (SARS). Clin Endocrinol (Oxf).

2005;63(2):197–202.

27. Pearce EN, Farwell AP, Braverman LE. Thyroiditis. N Engl J Med. 2003;348(26):2646–55.

28. Desailloud R, Hober D. Viruses and thyroiditis: An update. Virol J. 2009; 6:5.

Published 2009 Jan 12.

29. Muller I, Cannavaro D, Dazzi D, et al. SARS-CoV-2-related atypical thyroiditis. Lancet Diabetes Endocrinol.

2020;8(9):739–41 30. Tee LY, Hajanto S, Rosario BH. COVID-19 complicated by Hashimoto’s thyroiditis. Singapore Med J. 2020.

31. Chen M, Zhou W, Xu W. Thyroid function analysis in 50 patients with COVID-19: A retrospective study. Thyroid. 2020.

32. de Vries EM, Fliers E, Boelen A. The molecular basis of the non-thyroidal illness syndrome. J Endocrinol.

2015;225(3):R67-81.

33. Fliers E, Bianco AC, Langouche L, Boelen A. Thyroid function in critically ill patients. Lancet Diabetes Endocrinol.

2015; 3:816–25.

34. Van den Berghe G. Non-thyroidal illness in the ICU: a syndrome with different faces. Thyroid. 2014;24(10):1456–65.

35. Peeters RP, Wouters PJ, van Toor H, Kaptein E, Visser TJ, Van den Berghe G. Serum 3,3’,5’-triiodothyronine (rT3) and 3,5,3’-triiodothyronine/rT3 are prognostic markers in critically ill patients and are associated with postmortem tissue deiodinase activities. J Clin Endocrinol Metab. 2005;90(8):4559–65.

36. Li T, Wang L, Wang H, et al. Characteristics of laboratory indexes in COVID-19 patients with non-severe symptoms in Hefei City, China: Diagnostic value in organ injuries. Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 2020;1–9.

37. Davis PJ, Lin HY, Hercbergs A, Keating KA, Mousa SA. Coronaviruses and integrin αvβ3: does thyroid hormone modify the relationship? Endocr Res. 2020;45(3):210–5.

38. Pantos C, Kostopanagiotou G, Armaganidis A, Trikas A, Tseti I, Mourouzis I. Triiodothyronine for the treatment of critically ill patients with COVID-19 infection: A structured summary of a study protocol for a randomised controlled trial. Trials. 2020;21(1):573.

39. Li MY, Li L, Zhang Y, Wang XS. Expression of the SARS-CoV-2 cell receptor gene ACE2 in a wide variety of human tissues. Infect Dis Poverty.

2020;9(1):45.

40. Mateu-Salat M, Urgell E, Chico A. SARS-COV-2 as a trigger for autoimmune disease: Report of two cases of Graves’ disease after COVID-19. J Endocrinol Invest. 2020;43(10):1527–8.

ГАСТРОЕНТЕРОЛОГИЯ

A. Гоцева1, Д. Велчева2 1 Лаборатория Вирусология, Военномедицинска академия - София 2 МДЛ "Цибалаб" - София

Ключови думи: Hepatitis C, Hepatocellular carcinoma (НСС), Directacting antiviral (DAA).

Хепатит С Вирусът на хепатит С (HСV) причинява както остра, така и хронична инфекция, чийто усложнения са развитие на фиброза, цироза и хепатоцелуларен карцином (НСС). През 2019 г. са докладвани 37 733 случая на хепатит С в 29 държави - членки на ЕС/ЕИП. Клиничните наблюдения показват, че естествената история на хроничната HCV инфекция е изключително променлива, варираща от дългосрочно персистиране на минимални чернодробни увреди до бърз преход към декомпенсирано чернодробно заболяване и HCC. Последствията от нелекуваната хронична инфекция са сериозни, поради което от изключителна важност е наличието на ефективни стратегии за контрол, включващи действаща програма за активен серологичен скрининг на населението и особено на високорисковите групи, осигуряване на ранен достъп до антивирусно лечение и последващ посттерапевтичен мониторинг.

В

ирусът на хепатит С (Hepatitis C virus, HСV) първоначално е признат за причинител на т. нар. non - A non - B (NANBH) хепатит през 1974 г., до идентифицирането на етиологичния агент през 1989 г.[1]. През 2020 г. беше връчена Нобелова награда за физиология и медицина на откривателите на хепатит С - Harvey J. Alter, Michael Houghton и Charles M. Rice.

С-края. NS4A е ко-фактор на NS3 серин-протеазата. NS5B е РНК-зависима - РНК полимераза, която катализира репликацията на вирусната РНК. От трите структурни протеина (Сore, Е1 и Е2), най-имуногенен е core протеина (С, p22).

HСV е хепатотропен РНК (ssRNA) съдържащ вирус, класифициран към сем. Flaviviridae[2]. Има сложна структура. HСV RNA включва 5'UTR и 3' UTR нетранслирани региони в двата края, между които се разполагат структурните и неструктурните гени, кодиращи експресията на 10 протеина (Фиг. 1). Гените от неструктурния участък (NS) на генома кодират функционални протеини с ензимна функция (протеаза, хеликаза, РНК зависима РНК полимераза). Неструктурните белтъци (NS2, NS3,NS4A, NS4B, NS5A и NS5B) участват във вирусната репликация. NS3А e мултифункционален протеин с протеазна активност в N-края и хеликазна активност в

HCV се размножава в цитоплазмата на хепатоцитите, но не е директно цитопатичен. В резултат на вирусната репликация се инициира продукция на интерферони (IFNs) и други проинфламаторни и регулаторни цитокини (IL-6, IL-12, IFN-γ). Натрупващите се доказателства показват, че успешната вирусна елиминация е свързана с индукцията и поддържането на силен имунен отговор от T-хелпери (CD4+) и Т-цитотоксичните (CD8+) лимфоцити срещу множествени вирусни епитопи. Характерна особеност на HСV е наличието на специфични генетични вариации (разновидности) нар. квазивидове (ꞌꞌquasispeciesꞌꞌ), които са дължат на

58 І Medical Magazine | октомври 2021

Характерна особеност на HCV е голямата изменчивост на вирусния геном и високия му мутационен капацитет.

мутации в определен участък на вирусния геном и могат да избягват имунния отговор на организма. Разнообразието от квазивидове е резултат на склонната към грешки вирусна полимераза и високата скорост на вирусна репликация[3]. Генетичната хетерогенност на HСV прави трудно реализирането на ваксина. Описват се общо 7 генотипни варианта на HCV и голям брой подтипове[4].

HСV генотиповете са епидемиологичен маркер, като географското им разпространение варира в различните региони на света[5]. Данните от проведено мащабно проучване показват, че най-разпространени в глобален мащаб са генотипове 1 и 3[6]. Генотип 1а доминира в Северна Америка. В Европа генотипове 1, 2 и 3 се откриват в около 90% от случаите[7]. В България водещ е генотип 1b. Генотип 4 на НСV е характерен за Африка и Средния Изток. Описват се и коинфекции с различни генотипове, като особено често срещани са при пациентите с Porphyria cutanea tarda. В световен мащаб приблизително

Фиг. 1 Геномна организация на HСV

184 милиона души имат хронична HCV инфекция. В ЕС/ЕИП над 14 милиона души живеят с хронична HCV инфекция, което предполага разпространение от 1,5% в този регион. Националните оценки за разпространението на anti-HCV в общата популация варират от 0.1% до 5.9%[8].

HCV е сред основните кръвнопреносими вирусни патогени. Основният път на предаване на инфекцията е кръвния, предимно при интравенозна употреба на наркотици, роля има и нозокомиалното заразяване. Половият път и вертикалната трансмисия обуславят нисък дял[9]. Възможно е предаване на вируса и чрез пиърсинг или татуировки.

HCV причинява остра и хронична инфекция, като клиничното протичане е вариабилно. Инкубационният период е средно 50 дни. В повечето случаи острата инфекция остава незабелязана, тъй като по-голямата част от заразените лица нямат симптоми по време на тази фаза[10]. Преобладават субклиничните форми на протичане. Манифестна иктерична форма се

наблюдава само в 15-25% от инфектираните. Неспецифичните и леко набелязани клинични симптоми намаляват с появата на иктера, а биохимичните показатели бързо се нормализират. Откриването на HCV RNA без или с наличието на anti-HCV антитела е водещия маркер за остър вирусен хепатит С при имунокомпетентни лица[11]. Фулминантният хепатит се среща в под 1%. За HСV инфекцията е характерна високата степен на вирусно персистиране. Спонтанният вирусен клирънс е рядък[12]. В 80% от случаите инфекцията придобива хроничен непредсказуем ход с възможна прогресия до фиброза, цироза и НСС (Фиг. 2). Приблизително 20-25% от пациентите развиват цироза за период от около 25-30 години и 1-4% от тях НСС[13]. Фиг. 2 Последици от хроничната HCV инфекция

[www.medmag.bg ] 59

ГАСТРОЕНТЕРОЛОГИЯ

HCV-индуцираната карциномна прогресия е постепенен процес и се влияе от множество ко-фактори, сред които са продължителност на заболяването, генотип, наличие на коинфекция с хепатит В или ХИВ, съпътстващи алкохолни, неалкохолни и автоимунни чернодробни увреди и нарушения в липидния метаболизъм. При хронично инфектираните лица рискът от развитие на HCC е свързан със стадия на фиброза, като честотата на HCC е по-висока при пациентите с циротично променен черен дроб, в сравнение с тези с лека фиброза[14]. Данните сочат, че през 2018 г. са съобщени 160 000 случая на HCV асоцииран HCC[15]. Проучванията сочат, че нивата на HCV RNA кореспондират с хистологичната активност на чернодробната болест. Пациентите с хепатит С и съмнение за напреднало чернодробно заболяване трябва да получат комплексна оценка на чернодробната функция, за да се определи риска от малигнизация. Установено е, че 50-70% от пациентите с хепатит С с различна тежест и стадий на заболяването (обикновено с по - голяма давност) имат една или повече извънчернодробни прояви. Нерядко хепатит С се съчетава с

автоимунни екстрахепатални прояви (тромбоцитопения, смесена криоглобулинемия, автоантитела, тиреоидит). HCV може да индуцира развитието на чернодробна стеатоза, която е пряко свързана с генотипната принадлежност на вируса (много по - честа и по - тежка при генотип 3)[16]. Докладвана е по-висока честота на захарен диабет тип 2 при пациентите с хепатит С, особено при дълготрайно протичане на заболяването. Хепатит C е независим рисков фактор за хронично бъбречно увреждане. Част от системните прояви при инфекция с вируса се дължат на криоглобулинемия, която в повечето случаи протича безсимптомно и в приблизително 10% от пациентите могат да се наблюдават палпируема пурпура, артралгии и астеноадинамия с или без други органни прояви (като гломерулонефрит, периферна невропатия или системен васкулит). Най-често смесената криоглобулинемия е леко проявена или протрахирана, като при насочено търсене на белези на васкулит, такъв може да се установи при 42% от пациентите с хепатит С[17]. Голяма част от пациентите с хепатит С и компенсирана цироза са без оплаквания, поради което биват диагностицирани късно, в напреднал

стадий на заболяването. Ето защо от изключително важно значение за превенцията на хепатит С са скрининговите програми, даващи възможност за ранно откриване на заразените лица (anti-HCV) с последващо уточняване на вирусологичния им статус (HCV RNA). Противовирусното лечение е препоръчително при всички диагностицирани пациенти, независимо от стадия на заболяването[18]. Терапията на хроничната HCV инфекция премина през етап на монотерапия с различни видове интерферон, комбинирано лечение с интерферон-алфа (IFN-α) и рибавирин и впоследствие с пегилиран интерферон (Peg-IFN) и рибавирин. Понастоящем се прилага съвременна революционна терапия на хепатит С с директно действащи антивирусни агенти (DAA) с добра поносимост, което значително промени прогнозата на заболяването, давайки надежда за ерадикация му, поради установената висока ефективност (излекуване в над 95% от случаите). Трайният вирусологичен отговор (SVR) е индикаторът за терапевтичен успех и се дефинира като недоловими нива на HCV RNA, проследено 24 седмици след края на лечението. Дългосрочната цел на антивирусната терапия е намаляване на честотата на HCV свързаните усложнения и смъртност.

ИЗПОЛЗВАНА ЛИТЕРАТУРА: 1. Gupta E, Bajpai M, Choudhary A. Hepatitis C virus: Screening, diagnosis, and interpretation of laboratory assays. Asian J Transfus Sci. 2014 Jan; 8(1):19-25.

2. International Committee on Taxonomy of Viruses - ICTV, approved from WHO, Ann Jour of Infection Diseases, Geneve, vol.V, 2003, 7:265.

3. Webster DP, Klenerman P, Dusheiko GM. Hepatitis C. Lancet. 2015 March; 385: 9938; 1124–35.

4. Bukh J. The history of hepatitis C virus (HCV): Basic research reveals unique features in phylogeny, evolution and the viral life cycle with new perspectives for epidemic control. J Hepatol.

2016 Oct; 65(1 Suppl):S2-S21.

5. Bulteel N, Sarathy PP, Forrest E, Stanley AJ, Innes H, Mills PR, et al. Factors associated with spontaneous clearance of chronic hepatitis C virus infection. J Hepatol 2016; 65:266–272.

6. Spearman CW, Dusheiko GM, Hellard M, Sonderup M. Hepatitis C. Lancet 2019; 394 (10207):1451 – 66.

7. Esteban JI, Sauleda S, Quer J. The changing epidemiology of hepatitis C virus infection in Europe. J Hepatol. 2008 Jan;48(1):148-62. Epub 2007 Nov 5.

8. European Centre for Disease Prevention and Control. Systematic review on hepatitis B and C prevalence in the EU/ EEA. Stockholm: ECDC; 2016. Available

60 І Medical Magazine | октомври 2021

from: http:// ecdc.europa.eu/ publications-data/systematic-review-hepatitis-b-and-c-prevalence-eueea.

9. Richter SS. Laboratory assays for diagnosis and management of hepatitis C virus infection. J Clin Microbiol. 2002 Dec; 40(12):4407-12.

10. Hajarizadeh B, Grebely J, Dore GJ. Epidemiology and natural history of HCV infection. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2013 Sep;10(9):553-62.

11. Червенякова Т. Иктеричен остър вирусен хепатит С – характеристика и прогноза. Автореферат на дисертационен труд за присъждане на научна степен ”доктор на науките”. МУ, София. 2006:63-64.

12. Dustin LB, Bartolini B, Capobianchi MR, Pistello M. Hepatitis C virus: life cycle in cells, infection and host response, and analysis of molecular markers influencing the outcome of infection and response to therapy. Clin Microbiol Infect. 2016 Oct;22(10):826832.

13. Lingala S, Ghany MG. Natural History of Hepatitis C. Gastroenterol Clin North Am. 2015;44:717-34.

14. Yang J.D. Roberts L.R. Hepatocellular carcinoma: a global view. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2010; 7: 448458.

15. Galicia-Moreno M, Monroy-Ramirez HC, Campos-Valdez M et al. Hepato-

cellular carcinoma and hepatitis C virus infection in Latin America: epidemiology, diagnosis and treatment.

Hepatoma Res 2020;6:20. http://dx.doi. org/10.20517/2394-5079.2019.36.

16. André P, Komurian-Pradel F, Deforges S et al. Characterization of lowand very-low-density hepatitis C virus RNA-containing particles. J Virol.

2002;76(14):6919–28.

17. Galossi A., Guarisco R., Bellis L., Puoti C. Extrahepatic manifestations of chronic HCV infection, J. Gastrointest.

Liver Dis. 16 (2007) 65–73.

18. E. Association, EASL Recommendations on Treatment of Hepatitis C 2015, J. Hepatol. 63 (2015) 199-236.

Център за медицина на съня

Полисомнография, Полиграфия, Актиграфия, СРАР титрация

тел. 0878 67 98 98 www.inspiro.bg

ПРИ ПАЦИЕНТИТЕ СЪС ЗАХАРЕН ДИАБЕТ ТИП 2 Награден за иновативен лекарствен продукт за лечение на сoциалнозначими заболявания за 2021 година от Българския фармацевтичен съюз

ОСВОБОДИ ПОТЕНЦИАЛА

ЗНАЧИМО ПО-ДОБЪР ГЛИКЕМИЧЕН КОНТРОЛ 1,2,5,6*

НЕНАДМИНАТА РЕДУКЦИЯ НА ТЕГЛОTO 1,2,5-7*

ДОКАЗАНИ СЪРДЕЧНО-СЪДОВИ ПОЛЗИ 1,7†

OZEMPIC® - ВЕДНЪЖ СЕДМИЧНО ЗА ИЗКЛЮЧИТЕЛНА ЕФИКАСНОСТ И СЪРДЕЧНО-СЪДОВИ ПОЛЗИ

*

1-6, ,#

1,7,†

# Лечението със семаглутид демонстрира трайни, статистически превъзхождащи и клинично значими понижения в HbA1C и телесното тегло за период до 2 години в сравнение с плацебо и лечение с активна контрола (ситаглиптин, инсулин гларжин, екзенатид с удължено освобождаване (ER) и дулаглутид).1

С 4 БЕЗПЛАТНИ NOVOFINE® PLUS 32G 4 MM, НАЙ-ТЪНКИТЕ И КЪСИ ИГЛИЧКИ, ВКЛЮЧЕНИ ВЪВ ВСЯКА ОПАКОВКА OZEMPIC® 1,8

* Резултатите се отнасят за Ozempic® в проучванията SUSTAIN, които включват плацебо, sitagliptine, dulaglutide (0,75 mg и 1,5 mg), exenatide, инсулин glargine, canagliflozine и liraglutide.1,2,5,6 Информация от кратката характеристика на продукта Този лекарствен продукт подлежи на допълнително наблюдение. Това ще позволи бързото установяване на нова информация относно безопасността. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция. Име: Ozempic® 0,25 mg, Ozempic® 0,5 mg, Ozempic® 1 mg инжекционен разтвор в предварително напълнена писалка. Един ml от разтвора съдържа 1,34 mg семаглутид. Лекарствена форма: Бистър и безцветен или почти безцветен, изотоничен разтвор. Показания: лечение на възрастни с незадоволително контролиран захарен диабет тип 2 като допълнение към диета и упражнения - като монотерапия, когато метформин се счита за неподходящ поради непоносимост или противопоказания, или като допълнение към други лекарствени продукти за лечение на диабет. Дозирoвка: Началната доза е 0,25 mg семаглутид веднъж седмично. След 4 седмици дозата трябва да се повиши на 0,5 mg веднъж седмично. След поне 4 седмици приложение на доза 0,5 веднъж седмично дозата може да се повиши на 1 mg веднъж седмично, за да се подобри допълнително гликемичният контрол. Семаглутид 0,25 mg не е поддържаща доза. Не се препоръчват седмични дози над 1 mg. Когато Ozempic® се добавя към съществуваща терапия с метформин и/или тиазолидиндион, или към инхибитор на SGLT2, приемът на настоящата доза метформин и/или тиазолидиндион, или инхибитор на SGLT2 може да продължи без промяна. Когато Ozempic® се добавя към съществуваща терапия със СУП или инсулин, трябва да се има предвид понижаване на дозата СУП или инсулин, за да се намали рискът от хипогликемия. Препоръчва се намаляването на инсулина да става постепенно. Пропусната доза: Ако бъде пропусната доза, тя трябва да се приложи възможно най-скоро и до 5 дни след пропуснатата доза. Ако са изминали повече от 5 дни, пропуснатата доза не трябва да се прилага, а да се продължи със следващата доза в деня от редовния график. Специални популации: Не е необходимо адаптиране на дозата въз основа на възрастта, както и при пациенти с леко, умерено или тежко бъбречно увреждане и пациенти с чернодробно увреждане. Терапевтичният опит при пациенти ≥ 75-годишна възраст, както и при пациенти с тежко бъбречно увреждане и пациенти с тежко чернодробно увреждане е ограничен. Семаглутид не се препоръчва за употреба при пациенти с терминална бъбречна недостатъчност. Педиатрична популация: Безопасността и ефикасността на семаглутид при деца и юноши под 18-годишна възраст все още не са установени. Липсват данни. Начин на приложение: Ozempic® се прилага веднъж седмично по което и да е време на деня, със или без храна. Инжектира се подкожно в корема, бедрото или горната част на ръката. Мястото на инжектиране може да се променя без адаптиране на дозата. Ozempic® не трябва да се прилага интравенозно или интрамускулно. При необходимост денят на седмичното приложение може да се променя, стига интервалът от време между две дози да е поне 3 дни (>72 часа). Противопоказания: Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества. Специални предупреждения и предпазни мерки при употреба: Семаглутид не трябва да се използва при пациенти със захарен диабет тип 1 или за лечение на диабетна кетоацидоза. Семаглутид не е заместител на инсулина. Съобщава се за диабетна кетоацидоза при инсулинозависими пациенти, при които има бързо спиране на инсулина или намаляване на дозата инсулин, когато е започнато лечение с GLP-1 рецепторен агонист Липсва опит при пациенти със застойна сърдечна недостатъчност клас IV по NYHA и затова семаглутид не се препоръчва при тези пациенти. Стомашно-чревни ефекти. Употребата на GLP1 рецепторни агонисти може да е свързана със стомашно-чревни нежелани реакции. Това трябва да се има предвид при лечение на пациенти с нарушена бъбречна функция, тъй като гаденето, повръщането и диарията могат да причинят дехидратация, която да доведе до влошаване на бъбречната функция. Остър панкреатит. Остър панкреатит е наблюдаван при употребата на GLP1 рецепторни агонисти. Пациентите трябва да бъдат информирани за характерните симптоми на острия панкреатит. Ако съществуват съмнения за панкреатит, употребата на семаглутид трябва да бъде прекратена, а ако съмненията се потвърдят, лечението със семаглутид не трябва да бъде подновявано. При пациенти с анамнеза за панкреатит трябва да се подхожда внимателно. Хипогликемия. При пациенти, лекувани със семаглутид в комбинация със СУП или инсулин, е възможно да има повишен риск от хипогликемия. Рискът от хипогликемия може да бъде понижен чрез намаляване на дозата СУП или инсулин при започване на лечение със семаглутид. Диабетна ретинопатия. При пациенти с диабетна ретинопатия, лекувани с инсулин и семаглутид, е наблюдаван повишен риск от развитие на усложнения на диабетна ретинопатия. Необходимо е повишено внимание при използване на семаглутид при пациенти с диабетна ретинопатия, лекувани с инсулин. Бързото подобряване на гликемичния контрол е свързано с временно влошаване на диабетната ретинопатия, но други механизми не могат да бъдат изключени. Натрий. Това лекарство съдържа по-малко от 1 mmol натрий (23 mg) на доза, т.е. практически не съдържа натрий. Проследимост. За да се подобри проследимостта на биологичните лекарствени продукти, името и партидният номер на приложения продукт трябва ясно да се записват. Взаимодействия: Семаглутид забавя изпразването на стомашното съдържимо и може да повлияе върху скоростта на абсорбция на съпътстващо прилагани перорални лекарствени продукти. Семаглутид трябва да се използва с повишено внимание при пациенти, приемащи перорални лекарствени продукти, които изискват бърза стомашно-чревна абсорбция. Фертилитет, бременност и кърмене. Препоръчва се жените с детероден потенциал да използват контрацепция по време на лечението със семаглутид. Има ограничени данни за употребата на семаглутид при бременни жени. Затова семаглутид не трябва да се прилага по време на бременност. Ако пациентка желае да забре-

менее или настъпи бременност, семаглутид трябва да се прекрати. Лечението със семаглутид трябва да се прекрати поне 2 месеца преди планираната бременност поради дългия му полуживот. Тъй като не може да се изключи риск за кърмачето, семаглутид не трябва да се използва в периода на кърмене. Ефектът на семаглутид върху фертилитета при хора не е известен. Шофиране и работа с машини. Семаглутид не повлиява или повлиява пренебрежимо способността за шофиране и работа с машини. Когато се използва в комбинация със СУП или инсулин, пациентите трябва да бъдат предупреждавани да вземат предпазни мерки за избягване на хипогликемия, докато шофират или използват машини. Нежелани лекарствени реакции. Много чести (≥1/10): Хипогликемия при употреба с инсулин или СУП, гадене, диария. Пациентите с ниско телесно тегло могат да получат повече стомашно-чревни нежелани реакции при лечение със семаглутид; Чести (≥1/100 до <1/10): Хипогликемия при употреба с други перорални антидиабетни лекарства, намален апетит, замайване, усложнения на диабетна ретинопатия, повръщане, абдоминална болка, абдоминална дистензия, запек, диспепсия, гастрит, гастроезофагеална рефлуксна болест, оригване, флатуленция, холелитиаза, умора, повишена липаза, повишена амилаза, понижено тегло; Нечести (≥1/1 000 до <1/100): свръхчувствителност (като обрив и уртикария), дисгеузия, повишена сърдечна честота, остър панкреатит, реакции на мястото на инжектиране (обрив, еритем); Редки (≥1/10 000 до <1/1 000): Анафилактична реакция; С неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка): ангиоедем. 2-годишно изпитване за сърдечносъдови резултати и безопасност: При популацията с висок сърдечносъдов риск профилът на нежеланите реакции е подобен на този, наблюдаван в останалите изпитвания. Имуногенност. В съответствие с потенциалните имуногенни свойства на лекарствените продукти, съдържащи протеини или пептиди, пациентите могат да развият антитела след лечение със семаглутид. Повишена сърдечна честота. Повишена сърдечна честота е наблюдавана при GLP-1 рецепторните агонисти. Съобщаване на подозирани нежелани реакции. Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез Изпълнителна агенция по лекарствата, ул. „Дамян Груев” № 8, 1303 София, тeл.: +359 2 8903417, уебсайт: www.bda.bg. Предозиране: В клинични изпитвания се съобщават случаи на предозиране до 4 mg на единична доза и до 4 mg на седмица. Най-често съобщаваната нежелана реакция е гадене. Всички пациенти са се възстановили без усложнения. Липсва конкретен антидот при предозиране със семаглутид. В случай на предозиране трябва да се започне подходяща поддържаща терапия според клиничните признаци и симптоми на пациента. За тези симптоми може да е необходим продължителен период на наблюдение и лечение, имайки предвид дългия полуживот на семаглутид приблизително 1 седмица. Предклинични данни за безопасност. Предклиничните данни не показват особен риск за хората на база на конвенционалните фармакологични изпитвания за безопасност, токсичност при многократно прилагане или генотоксичност. Несъвместимости: При липса на проучвания за съвместимости този лекарствен продукт не трябва да се смесва с други лекарствени продукти. Специални предпазни мерки при изхвърляне и работа: Пациентите трябва да бъдат посъветвани да изхвърлят иглите след всяка инжекция и да съхраняват писалката без поставена игла. Писалката е предназначена за употреба само от един човек. Ozempic® не трябва да се използва, ако не изглежда бистър и безцветен или почти безцветен или ако е бил замразяван. ПРУ: Novo Nordisk A/S, Novo Allé, DK-2880 Bagsværd, Дания. РУ: EU/1/17/1251/002, EU/1/17/1251/003, EU/1/17/1251/005. Дата на актуализиране на текста: 03/2021. По лекарско предписание. † В SUSTAIN 6, Ozempic® понижава СС риск (СС смърт, нефатален миокарден инфаркт, нефатален инсулт) спрямо плацебо при пациенти със захарен диабет тип 2 и висок СС риск, лекувани със стандартни грижи.1 References: 1. Ozempic® КХП, 03.2021. 2. Pratley RE, Aroda VR, Lingvay I, et al. Semaglutide versus dulaglutide once weekly in patients with type 2 diabetes (SUSTAIN 7): a randomised, open-label, phase 3b trial. Lancet Diabetes Endocrinol. 2018;6(4):275-286. 3. Dulaglutide КХП 02.2021. 4. Exenatide КХП 05.2020. 5. Lingvay I, Catarig AM, Frias FP, et al. Efficacy and safety of once-weekly semaglutide versus daily canagliflozin as add-on to metformin in patients with type 2 diabetes (SUSTAIN 8): a double-blind, phase 3b, randomised controlled trial. Lancet Diabetes Endocrinol. 2019;7(11):834-844. 6. Capehorn MS, Catarig AM, Furberg JK, et al. Efficacy and safety of once-weekly semaglutide 1.0mg vs once-daily liraglutide 1.2mg as add-on to 1-3 oral antidiabetic drugs in subjects with type 2 diabetes (SUSTAIN 10). Diabetes Metab. 2020;46(2):100-109. 7. Marso SP, Bain SC, Consoli A, et al.

Semaglutide and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med. 2016;375:1834-1844. 8. Diabetes in control web site. GLP-1 agonist medications chart. http:// www.diabetesincontrol.com/wp-content/uploads/PDF/dic_glp-1_chart_2014-11-06.pdf. Accessed October 26, 2017 BG21OZM00021; ИАЛ No. 42189/02.09.2021 За повече информация: Ново Нордиск Фарма ЕАД, София 1407, ул. “Златен рог” 20, тел.: (02) 962 74 71/72