Medical Magazine 3 2022 by Списание Кенгуру

НЕОНАТАЛЕН РИНИТ СТР. 36

КОЖНИ ПРОЯВИ НА COVID-19 ИНФЕКЦИЯТА У ДЕЦА СТР. 68

БРОЙ 98| 03.2022

АЛЕРГИЯ КЪМ ПРОТЕИНА НА КРАВЕТО МЛЯКО СТР. 16

СПЕЦИАЛИЗИРАНО ИЗДАНИЕ ЗА ЛЕКАРИ

WWW.MEDMAG.BG

БРОЙ 98 / 03.2022

АЛЕРГОЛОГИЯ ОНКОЛОГИЯ ДЕРМАТОЛОГИЯ ЗДРАВЕН МЕНИДЖМЪНТ

Доц. Велина Гергелчева

КАКВО ОЩЕ НИ ПОКАЗВА COVID-19 ПАНДЕМИЯТА - ГЛЕДНАТА ТОЧКА НА ЕДИН КЛИНИЦИСТ

PC-BG-100872 Избрана информация от КХП Spiolto®Respimat® 2,5 микрогарма/2,5 микрограма разтвор за инхалация. Качествен и количествен състав: Spiolto®Respimat® e фиксирана дозова комбинация от два бронходилататора: 2,5 микрограма tiotropium (като bromide monohydrate) ((дългодействащ антихолинергик) и 2, 5 микрограма olodaterol (като hydrochloride) (дългодействащ β-адренергичен агонист) под формата на разтвор за инхалация. Доставената чрез инхалаторното устройство Respimat® доза е 2,5 μg tiotropium и 2,5 μg olodaterol на впръскване. Терапевтични показания: Spiolto®Respimat® е показан за поддържащо бронходилататорно лечение за облекчаване на симптомите на хронична бронхообструктивна белодробна болест (ХОББ) при възрастни пациенти. Дозировка и начин на приложение: лекарственият продукт е предназначен за инхалаторно лечение. Две впръсквания чрез инхалаторното устройство Respimat® съдържат една лекарствена доза. Противопоказания: Свръхчувствителност към tiotropium, olodaterol или някое от помощните вещества (бензалкониев хлорид, динатриеведетат, 1M хлороводородна киселина). Анамнеза за свръхчувствителност към atropine или неговите производни. Специални предупреждения и предпазни мерки при употреба: Астма: Spiolto®Respimat® нe трябва да бъде използван при астма. Ефикасността и безопасността му при астма не са проучени. Не е за спешна терапия: Spiolto®Respimat® нe е показан за лечение на остри пристъпи на бронхоспазъм. Парадоксален бронхоспазъм: както и други лекарствени продукти за инхалаторно приложение, Spiolto®Respimat® може да доведе до парадоксален бронхоспазъм, който може да е животозастрашаващ, поради което лечението със Spiolto®Respimat® трябва да бъде спряно веднага и да се започне алтернативно лечение. Антихолинергични ефекти, свързани с tiotropium: Spiolto®Respimat® трябва да се използва с повишено внимание при пациенти с тесноъгълна глаукома, хиперплазия на простатната жлеза или обструкция на шийката на пикочния мехур. Симптоми на очите: Пациентите трябва да бъдат предупредени да избягват попадане на спрея в очите и че, това може да доведе до отлагане или влошаване на тесноъгълна глаукома, болка или дискомфорт в очите, временно замъгляване на зрението, кръгове или цветни петна, свързани със зачервяване на очите поради конюнктивална конгестия и корнеален оток. Пациентите трябва незабавно да прекратят употребата на Spiolto®Respimat® и да се консултират със специалист, ако се прояви каквато и да е комбинация от тези очни симптоми. Зъбни кариеси: сухотата в устата, наблюдавана по време на антихолинергична терапия, може в дългосрочен план да е свързана със зъбни кариеси. Пациенти с бъбречно увреждане: тъй като плазмените концентрации на tiotropium се увеличават при намалена бъбречна функция при пациенти със средно до тежко бъбречно увреждане (креaтининов клирънс ≤ 50 ml/min), Spiolto®Respimat® може да се прилага само ако очакваната полза надвишава потенциалния риск. Няма дългосрочни данни за употребата при пациенти с тежко бъбречно увреждане. Сърдечно-съдови ефекти: опитът със Spiolto®Respimat® е ограничен при пациенти с анамнеза за миокарден инфаркт през предходната година, нестабилна или животозастрашаваща сърдечна аритмия, хоспитализация за сърдечна недостатъчност през последната година или с диагноза пароксизмална тахикардия (>100 удара в минута), тъй като тези пациенти са били изключени от клиничните проучвания. Spiolto®Respimat® трябва да се използва с повишено внимание при тези пациенти. Както и други β2-адренергични агонисти, при някои пациенти olodaterol може да доведе до клинично значим сърдечно-съдов ефект, изразяващ се в повишаване на сърдечната честота, артериалното налягане и/или симптоми. В случай на поява на такива ефекти, може да е необходимо да се прекрати лечението. Хипокалиемия: при някои пациенти β2-адренергичните агонисти могат да доведат до значима хипокалиемия, потенциално водеща до нежелани сърдечно-съдови ефекти. Понижаването на серумния калий обикновено е преходно и не изисква прием на калиеви добавки. Хипергликемия: инхалирането на високи дози β2-адренергични агонисти може да доведе до повишение на плазмените нива на глюкоза. Анестезия: необходимо е повишено внимание в случай на планирана операция с анестезия с халогенирани въглеводороди, поради повишена податливост към нежелани сърдечни ефекти, дължаща се на бронходилататорни β2-агонисти. Spiolto®Respimat® не трябва да се използва едновременно с други лекарства, съдържащи дългодействащи β2-адренергични агонисти. Пациенти, които редовно приемат инхалаторни, кратко-действащи β2-адренергични агонисти (напр. четири пъти дневно), трябва да бъдат инструктирани да ги използват само за облекчаване на остри респираторни симптоми. Spiolto®Respimat® не трябва да се използва повече от веднъж дневно. Бременност: има много ограничени данни за употребата на tiotropium при бременни жени. Проучванията при животни не показват преки или косвени негативни ефекти по отношение на репродуктивната токсичност при дози от клинично значение. Няма клинични данни за експозиция на olodaterol при бременни жени. Предклиничните данни за olodaterol показват ефекти, типични за β2-адренергичните агонисти при многократно приложение на високи терапевтични дози. Като предпазна мярка, за предпочитане е да се избягва употребата на Spiolto®Respimat® по време на бременност. Както и други β2-адренергичниагонисти, olodaterol, може да потисне родовата дейност поради релаксиращия ефект на гладката мускулатура на матката. Кърмене: няма клинични данни за експозиция на кърмещи жени на tiotropium и/или olodaterol. Когато се взима решение за продължаване/прекратяване на кърменето или продължаване/прекратяване на лечението със Spiolto®Respimat®, трябва да се вземе под внимание очакваната за детето полза от кърменето и очакваната за майката полза от лечението със Spiolto®Respimat®. Фертилитет: липсват клинични данни относно ефекта на фертилитета на tiotropium, olodaterol или на тяхната комбинация. Проведените предклинични изпитвания с отделните компонентиtiotropiumи olodaterol не показват нежелан ефект върху фертилитета. Нежелани лекарствени реакции: Spiolto®Respimat® притежава комбинирани антихолинергични и β2- адренергични свойства, дължащи се на неговите компоненти tiotropium и olodaterol. В продължителни проучвания на Spiolto®Respimat®, с продължителност от 52 седмици, най-често наблюдаваните нежелани антихолинергични ефекти са били сухота в устата, възникнала при приблизително 1,7% от пациентите, лекувани със Spiolto®Respimat® и при 2,7% и 1% съответно от пациентите, лекувани с tiotropium 5 μg и olodaterol 5 μg. Сериозните нежелани реакции, свързани с антихолинергични ефекти, включват глаукома, констипация и чревна обструкция, включително паралитичен илеус и задръжка на урина. В продължителни проучвания от 52 седмици на Spiolto®Respimat®, най-често наблюдаваните нежелани реакции, свързани с β2-адренергичните свойства, са били палпитации, тахикардия и хипертония. Olodaterol, една от съставните части на Spiolto®Respimat®, е от терапевтичния клас на дългодействащите β2-адренергични агонисти. Затова трябва да се има предвид възникването на други нежелани реакции, свързани с класа на β2-адренергичните агонисти, които не са изброени по-горе, като аритмия, миокардна исхемия, ангина пекторис, хипотония, тремор, нервност, мускулни спазми, умора, неразположение, хипокалиемия, хипергликемия и метаболитна ацидоза. Възможна е повишена честота на възникване на антихолинергични нежелани реакции при пациенти в старческа възраст. Срок на годност: 3 години, a след първата употреба – 3 месеца. Специални условия на съхранение: да не се замразява. Вид и съдържание на опаковката: 1 инхалатор Respimat® и 1 пълнител с разтвор, осигуряващ 60 впръсквания (30 лекарствени дози). По лекарско предписание. Преди да предпишете Spiolto®Respimat®, моля прочетете пълната Кратка характеристика на продукта (КХП), достъпна на уебсайта на Изпълнителната агенция по лекарствата: www.bda.bg. Пълната, актуална КХП може да Ви бъде предоставена и от медицинския представител на Boehringer Ingelheim. Нежелани лекарствени реакции трябва да бъдат съобщавани директно към Изпълнителната Агенция по Лекарствата (www.bda.bg) или към локалния офис на Бьорингер Ингелхайм ( e-mail: PV_local_Bulgaria@boehringer-ingelheim.com).

Можем да ги намалим само до

Въглеродният отпечатък от сектора на здравеопазването съставлява

3 - 10% от глобалните въглеродни емисии1

над 251 милиона души

страдат от хронична обструктивна белодробна

Ето как изглеждат последиците от

едногодишно инхалаторно лечение за един пациент, който използва един инхалатор месечно

Дори ако само част от тези пациенти започнат да използват инхалатори за многократна употреба, това

ще окаже голямо влияние!

болест (ХОББ)

чрез използване на

инхалатор за многократна употреба

Ако всеки пациент с ХОББ използва инхалатор за многократна употреба, ще бъдат спестени

2,51 млрд. броя инхалатори!

над 2,5 млрд. инхалатори, които няма да се налага да бъдат произведени, опаковани, доставени, използвани и изхвърлени

Всяка година можем да

спестим на Земята огромен брой инхалатори, чиято обща дължина е над 6 пъти обиколката на Земята*

използване на инхалатори за многократна употреба, щадящи околната среда

по-малко отпадъци и по-малък въглероден отпечатък3

*Височина на RESPIMAT за многократна употреба: 10,5 см Земя: 40 000 км; 4 000 000 000 см/10,5 см = 380 952 380 * RESPIMAT да обиколи света 1 път. 210 000 000 пациенти спестяват по 10 инхалатора годишно: 2 100 000 000 инхалатора стават излишни. Това се равнява на 2 510 000 000 / 380 952 380 = 6,58887 пъти обиколката на планетата

PC-BG-100222 Източници: 1. The carbon footprint of Australian health care; Lancet Planet Health 2018; 2: e27 -35 2. Global, regional, and national incidence, prevalence, and years lived with disability for 328 diseases and injuries for 195 countries, 1990- 2016: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2016. Lancet 2017; 390: 1211–59 3. Hansel M, et al. Reduced environmental impact of a reusable soft mist inhaler. Poster presented at European Respiratory Society International Congress, September 15-19, 2018.

ПУБЛИКУВАНЕ

редакционен

www.medmag.bg

екип

Изпълнителен директор Кристиан Лечев Главен редактор Проф. д-р Георги Христов Отговорен редактор Нели Христова 0894 39 99 50 Редакционна колегия Проф. д-р Анастас Баталов Проф. д-р Ваня Юрукова Проф. д-р Диана Попова Проф. д-р Диляна Вичева Проф. д-р Димитър Масларов Проф. д-р Иван Стайков Проф. д-р Лъчезар Трайков Проф. д-р Мери Ганчева Проф. д-р Милена Станева Проф. д-р Пенка Илиева Проф. д-р Петър Петров Проф. д-р Соня Марина Проф. д-р Цветомир Димитров Проф. д-р Цеца Дойчинова Доц. д-р Асен Куцаров Доц. д-р Аспарух Николов Доц. д-р Борис Тилов Доц. д-р Гриша Матеев Доц. д-р Десислава Тодорова Доц. д-р Желязко Арабаджиев Доц. д-р Иван Цинликов

Доц. д-р Ирена Велчева Доц. д-р Любомир Дурмишев Доц. д-р Мария Атанасова Доц. д-р Петко Карагьозов Доц. д-р Пламен Павлов Доц. д-р Стоянка Динева Доц. д-р Тодор Попов Доц. д-р Цветелина Михайлова Доц. д-р Христина Видинова Д-р Александър Алексиев Д-р Александър Носиков Д-р Анелия Гоцева Д-р Борислав Дангъров Д-р Валентин Вълчев Д-р Диана Димитрова Д-р Екатерина Куртева Д-р Иво Димитров Д-р Ина Генева Д-р Силвия Скелина Д-р Цветелина Тотомирова

Реклама Петя Дулева adv@medmag.bg Разпространение 0894 399 948 Предпечат и дизайн Ивомир Коларов Даниела Петрова Коректор Ива Лалова Фотограф Мартин Минев Печат IFO DESIGN НЕОНАТАЛЕН РИНИТ СТР. 36

КОЖНИ ПРОЯВИ НА COVID-19 ИНФЕКЦИЯТА У ДЕЦА СТР. 68

БРОЙ 98| 03.2022

АЛЕРГИЯ КЪМ ПРОТЕИНА НА КРАВЕТО МЛЯКО СТР. 16

СПЕЦИАЛИЗИРАНО ИЗДАНИЕ ЗА ЛЕКАРИ

WWW.MEDMAG.BG

БРОЙ 98 / 03.2022

БРОЙ 98 МАРТ 2022 ISSN: 1314-9709

АЛЕРГОЛОГИЯ ОНКОЛОГИЯ ДЕРМАТОЛОГИЯ ЗДРАВЕН МЕНИДЖМЪНТ

Доц. Велина Гергелчева

КАКВО ОЩЕ НИ ПОКАЗВА COVID-19 ПАНДЕМИЯТА - ГЛЕДНАТА ТОЧКА НА ЕДИН КЛИНИЦИСТ

Адрес на редакцията: София 1407, п. к.177, телефон: 02) 868 82 95. Списание Medical Magazine е запазена марка на фирма „Ел Креатив“ ООД. Никаква част от това издание не може да бъде възпроизвеждана и/или публикувана без изричното писмено съгласие на издателя. e-mail: Списанието се обработва в БД „Българска медицинска литература" Мненията и изявленията, изложени в материалите, принадлежат на авторите на съответните публикации и не са задължително споделяни от редакционния екип и издателите на списанието. Редакцията на списанието не се обвързва с рекламираните в него продукти, както и не дава гаранция за достоверността на информацията, изложена в съответните реклами, като не носи отговорност по предявени по този повод искания. „Ел Креатив” ООД е собственост на Кристиан Лечев и Петя Лечева.

Изисквания за авторите, желаещи да публикуват в сп. MEDICAl Magazine 1. Оригиналните авторски статии да са оформени по следния начин: под заглавието се изписват имената на автора или авторския колектив с инициали за първо име и пълното фамилно име, с пореден брой цифри. Статиите да имат обем до 8 страници, включващи таблиците и илюстрациите, литературните източници и резюметата. 2. Обзорите трябва да имат обем до 8 страници и литературни източници до 20 заглавия. 3. Казуистика - клинични случаи трябва да имат обем до 4 страници, без резюме, литературни източници до 10 заглавия. 4. Резюметата да съдържат текст на български език - до 200-250 думи и до 6 ключови думи, подредени по азбучен ред. 5. Онагледеният материал - таблици, фигури и диаграми да се упоменава в скоби, непосредствено след параграфа, за който се отнася. Снимковият материал трябва да се представи в оригинал, не по-голям от формат А4 или като файлове с разширение. tif или. jpg, с не по-малка разделителна способност от 150 dpi. Списанието не носи отговорност за автентичността на онагледения материал. 6. В края на статията могат да се изказват благодарности към съвета, разгледал и подпомогнал оформянето на статията, към научния ръководител, сътрудници, лаборатории и др. 7. Книгописът се дава на отделна страница. 8. След книгописа се посочва адресът за кореспонденция - на български език. Той трябва да включва пълния пощенски адрес и по възможност телефон за контакт на отговорния автор. Редакционната колегия си запазва правото:  да публикува само материали, които счита за подходящи.  да публикува мнения, становища и въпроси към публикуваните материали. Материалите се рецензират от членовете на редколегията и Редакционния съвет, а при необходимост и от поканени рецензенти. Всички материали се изпращат на адрес: ofﬁce@medmag.bg или сп. Medical Magazine, 1164 София, ул. „Плачковица“ 11

СЪДЪРЖАНИЕ

НА ФОКУС

АЛЕРГОЛОГИЯ

06 КАКВО ОЩЕ НИ ПОКАЗВА COVID-19 ПАНДЕМИЯТА - ГЛЕДНАТА ТОЧКА НА ЕДИН КЛИНИЦИСТ В. Гергелчева

16 АЛЕРГИЯ КЪМ ПРОТЕИНА НА КРАВЕТО МЛЯКО - ОСНОВНИ КЛИНИЧНИ АСПЕКТИ И ПРЕПОРЪКИ Д. Христова

12 ХЕРЕДИТАРНА ТРАНСТИРЕТИНОВА АМИЛОИДОЗА СЪС СМЕСЕН КЛИНИЧЕН ФЕНОТИП: ОПИСАНИЕ НА 48-ГОДИШЕН ПАЦИЕНТ С МУТАЦИЯТА GLU89GLN С ГАСТРОЕНТЕРОЛОГИЧНИ, НЕВРОЛОГИЧНИ И СЪРДЕЧНИ ПРОЯВИ Р. Балабанска, И. Търнев, М. Господинова, Д. Коемджиев, О. Асенов, Т. Тодоров, А. Тодорова, М. Лилова

22 СЪВРЕМЕНЕН ПОДХОД ПРИ ЛЕЧЕНИЕТО НА БРОНХИАЛНАТА АСТМА - НОВОТО В GINA 2021 Г. Р. Димитрова 30 АТОПИЧЕН ДЕРМАТИТ АЛЕРГИЧНОТО СЪСТОЯНИЕ С НАРАСТВАЩА ЧЕСТОТА Д. Христова 36 НЕОНАТАЛЕН РИНИТ Д. Вичева [www.medmag.bg ] 3

СЪДЪРЖАНИЕ

ДЕРМАТОЛОГИЯ 44 ТЮТЮНОПУШЕНЕ И КОЖЕН ЛУПУС ЕРИТЕМАТОЗУС Д. Гулева, Л. Митева, Л. Дурмишев 48 ИНФЕКЦИИ С HPV В АНОГЕНИТАЛНАТА ОБЛАСТ – ПАТОГЕНЕЗА, КЛИНИКА И ЛЕЧЕНИЕ Е. Петрова 54 PSORIASIS PENIS. РОЛЯ НА ДЕРМАТОСКОПИЯТА ЗА ПОСТАВЯНЕ НА ДИАГНОЗАТА Х. Добрев, Ц. Абаджиева, Д. Ночева, Т. Алексиев, А. Иванова, Н. Вутова 60 АНАЛИЗ НА КОЖНАТА ЗАБОЛЕВАЕМОСТ И ВРЕМЕННАТА НЕТРУДОСПОСОБНОСТ ПРИ ПАЦИЕНТИТЕ ОТ ОТДЕЛЕНИЕТО ПО КОЖНИ И ВЕНЕРИЧЕСКИ БОЛЕСТИ КЪМ МИ – МВР, ГР. СОФИЯ, ЗА ПЕРИОДА 2011 – 2020 Г. И. Темелкова, С. Марина 66 КОЖНИ ПРОЯВИ НА COVID-19 ИНФЕКЦИЯТА У ДЕЦА Й. Радева, Л. Митева, Л. Дурмишев 72 СЛУЧАЙ НА РАНЕН КОНГЕНИТАЛЕН СИФИЛИС Ц. Абаджиева

ОНКОЛОГИЯ 38 КОМБИНИРАНА ХИМИОИМУНОТЕРАПИЯ И ДВОЙНА ИМУНОТЕРАПИЯ ПРИ МЕТАСТАТИЧЕН НЕДРЕБНОКЛЕТЪЧЕН РАК НА БЕЛИЯ ДРОБ - СЪВРЕМЕННИ СТАНДАРТИ Ш. Бейхан, Т. Златанова, Ж. Арабаджиев 4 І Medical Magazine | март 2022

74 ВАРИЦЕЛА В УСЛОВИЯ НА ПАНДЕМИЯ ОТ COVID-19 – ЕПИДЕМИОЛОГИЧЕН АНАЛИЗ Т. Петкова, Ц. Дойчинова

ЗДРАВЕН МЕНИДЖМЪНТ 82 СМЯНА НА ТУНЕЛИЗИРАН КАТЕТЪР ПО МЕТАЛЕН ВОДАЧ – МИСИЯТА Е ВЪЗМОЖНА В. Василева, E. Борисова

НА ФОКУС

В. Гергелчева, д.м. Началник Клиника по неврология, УМБАЛ „Софиямед”, СУ „Св. Климент Охридски”

Какво още ни показва COVID-19 пандемията - гледната точка на един клиницист

Посвещава се на колегите, за които медицината е дело достойно… COVID-19 пандемията връхлетя света и нас, българите, и показа ясно каква устойчивост имаме като общество и система за реагиране на извънредна заплаха за живота и качеството на съществуването ни.

КАК ВЛИЗАМЕ В ПАНДЕМИЯТА СМЪРТНОСТ България влиза в пандемията с вече изключително високи нива на смъртност. Равнището на общата смъртност на населението в България е най-високо сред страните-членки на ЕС през всяка една година в периода от 2010 до 2019 г.[1]. През 2019 г. по показателя обща смъртност България е на първо място в света с 15.5 починали на 1000 души население[2]. Каква е ситуацията и какви са причините до периода на пандемията по данни от доклада на НЦОЗА от 2018 г.[3]. Финансирането и националните програми в областта на общественото здраве имат непрекъснато намаляване на средствата през годините. Няма изградени достатъчно ефективни механизми за мониторинг и оценка на изпълнението на националните и профилактични програми. 6 І Medical Magazine | март 2022

Тенденциите, свързани с намаляване на средствата на бюджетните програми и фонд „Работна заплата“, водят до непрекъснатото намаляване на числеността на работещите в областта на общественото здраве. Ако се запази това положение, се казва в доклада, в рамките на следващите 5-10 години системата на общественото здравеопазване ще изпадне в затруднение да функционира и да изпълнява в пълен обхват своите задачи и дейности. В програмите на студентите и специализантите по медицина в ниска степен са застъпени въпросите по епидемиология на неинфекциозните заболявания и биостатистика, организация и управление на здравната система, здравна икономика, социология и медицинска етика. Демографските процеси в България се характеризират с трайна тенденция за намаляване броя на населението и на него-

вото застаряване. Основни причини за това са ниската раждаемост, нарастването на смъртността и емиграцията на значителна част от младите хора. Общите разходи за здравеопазване нарастват трайно за последните 15 години. Тенденциите при здравно-демографските показатели не кореспондират с финансовите вложения в системата. Причините за това са в две направления: недостатъчна ефективност на лечебната помощ (независимо от високото качество на медицинските услуги) и недостатъчно финансиране на профилактичните и здравно-промотивните програми. По отношение лечебната помощ се наблюдават диспропорции в разходите по отделни сектори: средствата за лекарства и болнична помощ надвишават значително разходите за извънболнична помощ и медико-диагностични дейности, а броят на хоспитализациите непрекъснато на-

Фиг. 1.

раства. Терапевтичният процес е фрагментиран и не дава възможност за обратна връзка и проследяване на болния във всички етапи на лечение с цел осигуряване на дългосрочна и координирана грижа. Финансирането не е обвързано с получените резултати. КАК СЕ СПРАВЯМЕ ПО ВРЕМЕ НА ПАНДЕМИЯТА - СМЪРТНОСТ Тенденцията за България естествено се запазва и по време на пандемията. България е на второ място по смъртност от COVID-19 в света по данни до януари 2022 г.[4]. Налице е невиждано досега увеличение на смъртността през ноември 2020 г. в България с 97% спрямо ноември 2019 г. (Фиг. 1)[5]. През 2020 г. нивото на смъртност (18.0‰) е най-високото, достигано в исторически план от 1945 г. досега. Данни от доклада на НЦОЗА за периода от 01.03.2020 г. до 31.05.2021 г. показват, че относителният дял на умрелите от SARS-CoV-2 от общия брой умрели от всички причини се движи в порядъка около 2% в началото на периода до 20-23% по време на първата и втората вълна[1]. Недостатъците в управлението на кризата по данни от доклада могат да се групират по следния начин: 1/ липса на комуникационна стратегия; 2/ липса на систематична оценка на риска; 3/ липса на стратегически план за справяне с епидемична заплаха; 4/ липса на единство по отношение на медицинските аспекти на пандемията; 5/ липса на стандарти и протоколи за лечение на коронавирусната

инфекция; 6/ липса на адекватно и достатъчно финансиране още в началото на пандемията. Случаите с доказана COVID-19 не могат да обяснят изцяло наблюдаваната тенденция, тъй като представляват едва около 30% от тях[6]. Останалата част от тях, обаче, също могат да бъдат разглеждани като вторични на пандемичната ситуация в рамките на една претоварена и дефицитна здравна система, която не може да предложи нужните грижи в текущите обстоятелства. Въпреки че липсват конкретни данни за останалите 70%, вероятно в тази цифра се крият множество различни причини – влошен контрол върху състоянието на хроничните (включително онкологични) заболявания, невъзможност за осигуряване на бърз транспорт до спешен център поради липса на спешни екипи, отказ от прием в болнични заведения поради пълен капацитет, липса на планов прием и т.н. Броят на хоспитализаците при остър инфаркт на мио карда и мозъчно-съдова болест или инсулт, основни виновници за смъртността по света и в частност в България, е намалял съответно с 15 и 12% през 2020 г.[7]. По процент ваксинирани хора в България сме на предпоследно място в Европа по данни от 15.01.22 г.[8]. НЯКОИ НЕВРОЛОГИЧНИ АСПЕКТИ ПРЕДИ И ПО ВРЕМЕ НА COVID-19 ПАНДЕМИЯТА У НАС Статията няма за цел да обсъжда системата на зравеопазване в България, но пряко насочва за последствията от съществуващата в момента такава. Очаква се [www.medmag.bg ] 7

НА ФОКУС

Фиг. 2 Dix-Hallpike test

да бъде четена от запознати или работещи практически със системата ни, за тази цел ще бъдат дадени няколко добри примери от света, подбрани именно заради дефицита им у нас, без конкретни или подробни данни от нашата действителност. Практики и зависимости у нас могат да бъдат предмет на бъдещи задълбочени проучвания или предмет на сериозно оптимизиране съгласно препоръки на български експерти. За подбраните три групи заболявания по-долу, препоръки към институциите вече са подавани през годините или по време на пандемията поне двукратно. В края, ще бъдат дадени две предложения за оптимизиране на системата с надежда да бъдат взети предвид от отговорните институции. Обща организация на медицинската помощ Много бързо след началото на пандемията се публикуваха препоръки на международни дружества за организация и специализирани грижи и лечение при пациентите според спешността и тежестта на заболяването, вкл. препоръки на СЗО и на Европейската академия по неврология (European Academy of Neurology – EAN). Университетски болници и центрове публикуваха модифицирани алгоритми за диагностика и лечение с особен акцент върху комплексната диагностика при спешни състояния, триаж и разделно като оборудване и екипи обслужване на „чисти”, суспектни и инфектирани пациенти. Обособиха се цели болници за лечение на пациенти с COVID-19 със съответно пренасочване на 8 І Medical Magazine | март 2022

ресурси на национално ниво. Терминът „свободно легло”, особено в интензивен сектор и реанимация, е обвързано задължително с достатъчно квалифициран персонал, материали и обслужване. Исхемични инсулти Инициативата Angels на Europen Stroke Organization (ESO) стартира кампанията #strokedontstayathome, целяща да информира населението за опасността при липса на адекватна помощ при това състояние[9], вкл. по време на COVID-19 пандемията. За насочване и извозване на пациенти с исхемичен мозъчен инсулт, евентуално подходящи за венозна тромболиза или механична тромбектомия, се разчита и по време на пандемията на пренатоварената Спешна помощ и на вече изградените мрежи от първични и високоспециализирани центрове, работещи 24/7 с подготвени екипи. Задължително е предварителното известяване на приемащия център с кодове за готовност. Използва се телемедицина, електронизация, и национална карта на центровете. Налице са национални регистри на центровете включващи и качествени критерии. Изградено е и трансгранично сътрудничество, целящо навременно извозване на пациента за специфична спешна терапия. Остойностяването на положения квалифициран труд и на консумативи, медикаменти, изделия в спешни условия е оптимално. Както и остойностяването съобразно тежестта на инсулта, придружаващите заболявания и продължителността на необходимите гри-

жи. Големи са усилията и за поддържане на цялостна грижа за намаляване честотата на сърдечно-съдовите заболявания. Идентифициране на рискови фактори и първична профилактика, екзактна вторична профилактика, оптимално долекуване на пациента след острия стадий, съобразно тежестта на инсулта у дома или в отделения за долекуване с интензивни грижи или рехабилитационни центрове и продължителна рехабилитация, ерготерапия и речева терапия. Поддържат се възможните усилия за продължаващо обучение. Хронично дихателно подпомагане при пациенти с невромускулни заболявания Хроничното дихателно подпомагане в домашни условия е известно от десетки години, че удължава продължителността и значително подобрява качеството на живот при тези пациенти. Налице са категорични данни за ползата от приложението му, напр. при прогресивна мускулна дистрофия тип Дюшен (Фиг. 2). По отношение на техническото осигуряване в Европа са налице две системи на реимбурсиране – под наем или като продажба на дистибутор, който е отговорен за техническото осигуряване и поддръжка на пациента с апарат и консумативи според предписания от оторизиран лекар или чрез решение на държавна комисия. Реимбурсират се специализираните грижи от експертен екип за дихателно подпомагане, рехабилитация, хранене, псхологични грижи и др. при всеки конкретен пациент. Пациентите с мускулна дистрофия, латерална амиотрофична склероза, по-тежките форми на спинална мускулна атрофия и др. са оборудвани в домашни условия с всички необходими съоръжения, вкл. за нужните дихателни грижи с апарати за неинвазивна вентилация, апарати за подпомагане на откашлянето и аспиратори, обучени са близките или пациенти за хранене през PEG при необходимост, посещават се поне два пъти седмично от сестра или физиотерапевт у дома, хоспитализациите са изключително редки и кратки за оптимизиране на грижите. Домашните посещения се извършват в делнични и почивни дни, вкл. по време на COVID-пандемията. Осигурена е достъпна среда за мобилност, обучение, работа и почивка. Изработени са програми за асистенти. Разходите се покриват изцяло от националния здравноосигурителен фонд.

Приложението на интравенозни имуноглобулини и плазмафереза при автоимунни неврологични заболявания Двата вида лечение са в много случаи животоспасяващи и предпазващи от тежка инвалидизация, с възможно най-висока степен на доказателственост А, клас II, особено при остра тежка симптоматика от две неврологични заболявания, включени за лечение по Клинични пътеки на НЗОК. Тези заболявания е известно, че могат да протичат и с дихателна недостатъчност и нужда от апаратна вентилация. Един от безспорно значимите терапевтични ефекти на двата метода на лечение е намаляване престоя в интензивно отделение на апаратна вентилация, което снижава риска от фатални нозокомиални инфекции и пневмония, свързана с интубация[10]. Установена е в различна степен ефективност при приложението на имуноглобулини/ плазмафереза и за мултифокална моторна невропатия, парапротеинемична демиелинизираща невропатия, паранеопластични синдроми, възпалителни миопатии, в някои случаи на множествена склероза, автоимунни енцефалити, остър дисеминиран енцефаломиелит, синдром на скования човек и терапевтично резистентна епилепсия, както и при други, неневрологични заболявания. Терапевтичната плазмафереза и на второ място – имуноглобулините са метод на избор и за лечение на кризи и при друго тежко рядко автоимунно заболяване – оптикомиелит, при липса на ефект от курс с кортикостероиди, както е често случая при това агресивно заболяване. Поне от 4 години плазмафереза в България е невъзможно да се извършва поради промяна в регулации за реимбурсиране и въпреки наличието и на български консенсус за лечение[11]. Курсът с интравенозни имуноглобулини беше недостатъчно остойностен и преди пандемията, а от март 2021 г., вероятно поради причини, свързани с пандемията, се покачи цената 2.5 пъти на българския Имуновенин, използването му изключително се затрудни и това е без корекция до момента, въпреки препоръки към институциите. ИНСТИТУЦИИ И ДРУЖЕСТВА Те са гарант за качество и устойчивост на национално ниво за справяне с пандемии и всяко едно предизвикателство. [www.medmag.bg ] 9

НА ФОКУС

Те са гарант за въвеждане на новости в системата на здравеопазване. Европейски и световни организации като СЗО, EAN, ESO и други излизаха с актуални становища и препоръки за справяне с пандемията. На национално ниво особеностите се отчитат от институциите на правителствата и националните специализирани медицински дружества. Изработват се единни протоколи за диагностика и лечение, одобрени на национално ниво. В случая с пандемията от COVID-19, както и с всеки от трите примера неврологични заболявания по-горе, е от значение мултидисциплинарният подход. За него е необходимо да има изградена платформа и атмосфера на сътрудничество, от10 І Medical Magazine | март 2022

говорност, достъпност, чуваемост за предложенията, както и прилагане на мерки, без излишно отлагане, след взети вече консенсусни решения. Така например, Асоциацията на научните медицински дружества в Германия (AWMF) излиза с неколкократно актуализирани препоръки за стационарно лечение на пациенти с COVID-19[12]. AWMF обединява 175 научни дружества и 3 свързани общества от всички медицински специалности. AWMF съветва правителството на ФР Германия, оперира чрез своите дружества и делегати, разчита на продуктивна колаборация с останалите медицински дружества и политически комитети в страната в полза на общия интерес, за ефективно и ориентирано към бъдния

ден развитие на медицинската наука и практика. AWMF е националният представител на Германия в Съвета на международните организации на медицинските общества в СЗО/Женева (CIOMS)[13]. Подобна организация в България не е опозната. Ясно е, че у нас имаме нужда от силна, динамична и устойчива институция в полза на общественото здравеопазване. Такава институция напр. е Националният институт за здраве и добри стандарти в грижата (NICE) като част от Националната здравна система на Великобритания (UK NHS)[14]. Неговата задача е да предоставя допълнителна информация насочена към здравните работници, пациентите и болногледачите с цел по – добро разбиране на наличните съвременни терапевтични възможности и тяхното рационално прилагане[15]. NICE е „специална здравна институция“, със специализирани правомощия и е на подчинение единствено на Парламента. Нейните регулации под формата на съвети, препоръки или насоки не могат да бъдат променяни от никой. Текущите сфери на дейност са: 1. Разработка и публикация на ръководства за ползване от Националната здравна система, здравните работници и професионалистите, работещи в сферата на Общественото здравеопазване. 2. Разработката и разпространението на стандарти за качество, предназначени за ползване от здравните работници. 3. Осигуряване на информационни

услуги в полза на Националната здравна система и работещите в нея здравни специалисти. NICE подкрепят здравната и социалната системи в тяхната задача да се справят с пандемията от COVID-19. Разработени са ефективни ръководства в колаборация с NHS Великобритания, NHS Improvement (NHSE&I) и група от утвърдени клинични специалисти, работещи в различни направления на медицинската наука и практика. Тези ръководства са изработени бързо и по иновативен начин с постоянно осъвременяване. Такава независима институция в България, осигуряваща необходимата експертност, динамичност, с достатъчно правомощия и устойчивост, би могла да бъде НЦОЗА. Изключително голям е приносът и на пациентските организации в процесите на оптимизиране в здравеопазването. Пандемията засегна хората по цял свят, независимо от раса, ценз, религия и др. Според вярванията в будизма за създаването и развитието на световите системи, един свят, населен от невежи и егоистични хора, би вървял към упадък с по-бърза скорост, отколкото свят с мъдро и добродетелно население[16]. В България разполагаме с мощни средства (история, наука, образование, изкуство, спорт, морал и др.), за да обърнем тенденциите и да затвърдим развитието на обществото ни като едно мъдро и добродетелно население.

ИЗПОЛЗВАНА ЛИТЕРАТУРА: 1. Национален център по обществено здраве и анализи. АНАЛИТИЧЕН ДОКЛАД ЗА ДЕЙНОСТИТЕ, СВЪРЗАНИ СЪС ЗДРАВНОТО ОБСЛУЖВАНЕ НА НАСЕЛЕНИЕТО В ОТГОВОР НА ПАНДЕМИЯТА ОТ COVID-19 ЗА ПЕРИОДА 1 МАРТ 2020 Г. – 31 МАЙ 2021 Г. https://coronavirus.bg/bg/1040 2. United Nations Department of Economic and Social Affairs World Mortality 2019 Data Booklet - https://www.un.org/ e n /d e v e l o p m e n t /d e s a / p o p u l a t i o n / publications/pdf/mor tality/ WMR2019/ WorldMortality2019DataBooklet.pdf 3. Доц. Христо Хинков, проф. Пл.

Димитров, проф. П. Салчев, доц. Кр. Дикова. НЦОЗА. Здравно-демографско състояние на населението, финансиране и проблеми на общественото здраве в България. НС, Комисия по здравеопазване. Кръгла маса на тема: Здравето на българите през 21 век – тенденции и предизвикателства, Юни 2018 г., DOI: 10.13140/RG.2.2.30848.53762 4. Statista. Coronavirus (COVID-19) deaths worldwide per one million population as of December 13, 2021, by country https://www. statista.com/statistics/1104709/ 5. Национален статистически институт

https://www.nsi.bg/bg/content/18121/ basic-page/умирания-в-България-поседмици 6. Център за защита на правата в здравеопазването - https://czpz.org/ medicine/14051-6000 7. Мария Чипилева, КОВИД ли повиши смъртността двойно, clinica.bg, https:// c l i n i c a . b g / 14 9 2 6 - K O V I D - l i - p o v i s h i smyrtnostta-dvoino 8. Our World in Data. https://ourworldindata. org/explorers/coronavirus-data-explorer 9. Angels Initiative #dontstayathome - ht t p s : // w w w. a n g e ls - ini t iat i ve.c o m /

angels-community/stroke-care-covid-19/ strokedontstayathome 10. EFNS guidelines for the use of intravenous immunoglobulin in treatment of neurological diseases, Eur J Neurol 2008 Sep;15(9):893908. doi: 10.1111/j.1468-1331.2008.02246.x. 11. Национален консенсус за приложението на терапевтична плазмафереза при неврологичните заболявания, 2019 г. http://www.nevrologiabg.com/wp-content/ uploads/2015/06/consensusplazmafereza19. pdf 12. AWMF ("Arbeitsgemeinschaft der Wissenschaftlichen Medizinischen Fachge

sellschaften e.V.") Асоциация на научните медицински дружества в Германия (AWMF), https://www.awmf.org/en/clinicalpractice-guidelines/detail/ll/113-001.html 13. Council for International Organizations of Medical Sciences (CIOMS), https://cioms.ch/ 14. National Institute for Health and Care Excellence (NICE), https://www.nice.org.uk/ 15. Michael D Rawlins , Andrew Dillon, Gillian Leng. What's happening at NICE?. Clin Med (Lond). 2013 Feb;13(1):13-5. 16. Даниел Къун. Будизмът. Изд. Захарий Стоянов, 2002, стр. 62.

[www.medmag.bg ] 11

НА ФОКУС

Р. Балабанска1, И. Търнев2,3, М. Господинова 4 , Д. Коемджиев1, О. Асенов2 , Т. Тодоров5, А. Тодорова 5,6 , М. Лилова1 1 Отделение по Гастроентерология, „Аджибадем Сити Клиник болница Токуда“ София 2 Клиника по нервни болести, УМБАЛ „Александровска“, Експертен център по ХАТТР, Катедра по неврология, МУ - София 3 Департамент по когнитивна наука и психология, НБУ 4 Експертен център по ХАТТР, УМБАЛ „Св. Иван Рилски“ 5 Генетично медико-диагностична лаборатория „Геника“ 6 Катедра „Медицинска химия и биохимия“, МУ - София

Хередитарна транстиретинова амилоидоза със смесен клиничен фенотип: описание на 48-годишен пациент с мутацията Glu89Gln с гастроентерологични, неврологични и сърдечни прояви Ключови думи: Транстиретин, хередитарната транстиретинова амилоидoза.

Хередитарната транстиретинова амилоидoза (ХАТТР) е рядко наследствено, автозомно-доминантно заболяване, дължащо се на точкови мутации в гена за белтъка транстиретин (ТТР). Нормално разтворимият протеин образува неразтворими извънклетъчни фибрилни отлагания, което води до нарушена функция на органите.

аболяването е описано за пръв път от Корино Андраде в Северна Португалия през 1952 г., като в България се среща ендемично в Югозападна България (Благоевградска и Кюстендилска области), но е открито в 20 области в страната. Транстиретинът се синтезира предилекционно в черния дроб, както и в хориоидалния плексус в главния мозък, a в по-малката степен и от ретината и служи като транспортен протеин на тироксина и на ретинол-свързващия протеин, откъдето произлиза и името му – транспортира тироксин и ретинол. Старото му име е още преалбумин, поради характерното както при албумина електрофорезно разпределение. Генът, отговорен за продукцията на транстиретина е разположен върху дългото рамо на 18 хромозома, като в днешно време са установени над 130 мутации водещи до дестабилизиране на молекулата. Понастоящем са идентифицирани 122 семейства в България с пет различни мутации, като най-често срещаната е Glu89Gln и е специфична за балканско-средиземноморския район. Други по-рядко срещани мутации са Val30Met, Ser77Phe, Ser52Pro, Gly47Glu. При ХАТТР най-често се наблюдава отлагане на амилоид в периферните нерви, съответно водещо до периферна аксонна полиневропатия, в сърцето - до рестриктивна кардиомио патия, в гастроинтестиналния тракт - с изява на неспецифична симптоматика. Важно е да се отбележи, че започва по-рано и протича по-тежко при мъжете и води до намалява-

12 І Medical Magazine | март 2022

не на продължителността на живот с над 10 години. Клинично се проявява предимно с неврологична симптоматика, като обикновено е симетрична появата на оплаквания от слабост и/ или болка, изтръпване или мравучкане първоначално в дисталните отдели на долните крайници, а впоследствие и на горните крайници. Постепенно се обхващат и по-проксимални участъци от крайниците или туловището. При някои варианти засегнати могат да бъдат само долните или горни крайници. Може да се прояви с наличието на сексуална дисфункция, проблеми при уриниране или ортостатична хипотония. Синдромът на карпалния тунел може да предхожда с повече от 10 години развитието на неврологичната симптоматика. При засягане на сърдечно-съдовата система обикновено симптомите са на десностранна сърдечна недостатъчност като задух, отоци по крайниците, застой в черния дроб с хепатомегалия и асцит. Наблюдава се диастолна дисфункция, на фона на запазена систолна, като дълго време е съхранена фракцията на изтласкване. Често се стига до ритъмни нарушения с поява на палпитации, синкоп или различни тахиаритмии и сърдечен блок. От страна на гастроинтестиналния тракт оплакванията са неспецифични като загуба на апетит с консумативен синдром, гадене, повръщане, редуване на запек с диария, водещи до негативен ефект върху качеството на живот. В по-редки случаи са описани бъбречна недостатъчност, засягане на стъкловидното

Фиг. 1 Терапевтичните стратегии при TTR с полиневропатия

Сетивни

Леко/умерено

Умерено/тежко

Тежко

Двигателни

Леко

Леко/умерено

Тежко

Засягане на крайник

Долен

Долен/горен

Вегетативни

Леко

Умерено

Тежко

Ежедневна активност

Никакво/минимално

Значително

Задълбочено

Способност на придвижване

Не се изисква помощ

Необходима е помощ

На инвалидна количка

Средна продължителност

4-5 години

3-4 години

2-3 години

тяло, кожно засягане по типа на пурпура, в резултат на отлагането на амилоид в субендотелиума на повърхностните кръвоносни съдове.

биохимия), генетични изследвания, оцветяване на биопсичния материал (с Конго-червено) и имунологично изследване (чрез антисерум).

Поради многосистемното засягане се обхващат по-голям кръг от заболявания като диференциални диагнози. Диференциално-диагностично могат да се включат широк спектър от заболявания като от страна на ГИТ това са: тумори на стомашно-чревния тракт, колити и ентероколити, синдром на раздразненото черво, хроничен улцерозен колит, болест на Крон, болест на Уипъл и други. В тези случаи ключови за правилно диагностициране са и методите на изключване, в това число при наличието на нормални резултати от ехография, фиброгастроскопия или фиброколоноскопия. Диференциално-диагностично могат да се разглеждат още хронична възпалителна полиневропатия, болест на Шарко-Мари-Тут, алкохолна полиневропатия, глутенова ентеропатия и други.

Лабораторните показатели остават за дълъг период от време в референтни граници, като в крайния стадий се стига до нормоцитна нормохромна анемия, левкопения, диселектролитемия, хипопротеинемия, хипоалбуминемия и протеинурия, с намаляване скоростта на гломерулната филтрация при пациенти с бъбречно отлагане.

По-точна диагноза се поставя с помощта на комплексна оценка от страна на интердисциплинарен екип. Критериите за диагностициране включват клинични симптоми (от НС, ГИТ, ССС и др.), лабораторни изменения (ПКК,

Табл. 1 Стадии на болестта

При засягане на периферната нервна система изследвания с диагностична стойност са SUDOSCAN, симпатиков тест, ЕНГ (първоначално засягане на сетивните влакна, впоследствие на двигателните), количествено изследване на сетивността, лазерни предизвикани потенциали, а от страна на ССС от важност е провеждането на ЕхоКГ и ЕКГ (нисък волтаж на QRS комплексите в периферните отвеждания; аритмия), както и костна сцинтиграфия и магнитно-резонансна томография на сърце. Показателна находка, но не достатъчно специфична, е увеличената дебелина на камерните стени и септума с изглед като грануларно „светене“. [www.medmag.bg ] 13

НА ФОКУС

Ранна диагноза и профилактика може да се постигне чрез генетичното изследване и/или биопсия на засегнатия орган. При генетичните изследвания се търсят мутации в ТТР гена върху 18 хромозома. Най-подходящ диагностичен ДНК тест е PCR и директно секвениране на ТТР гена. Важно е също така провеждането на медико-генетична консултация на семейството. Биопсията на засегнатия орган при оцветяване с хематоксилин–еозин показва интерстициално еозинофилно натрупване. Характерно е оцветяването на амилоида с Конго-червено, който гледан под поляризирана светлина, изглежда ярко зелен. Специфичното оцветяване с антитела срещу ТТР доказва диагнозата на ХАТТР, за разлика от другите видове амилоидоза. Лечението бива симптоматично и/ или патогенетично (чернодробна трансплантация; медикаменти) като е важно също проследяване на пациентите във времето и динамиката на развитие на заболяването. Не трябва да се пренебрегва индивидуалната рехабилитационна програма като част от лечението. Към днешна дата единствената алтернатива засега при българските пациенти с Glu89Gln мутация, е медикаментозното лечение. От 2011 г. Европейската агенция по лекарствата е одобрила Тафамидис за лечение на АТТР при възрастни пациенти със симптоматична полиневропатия. Препаратът се захваща за залавните места на щитовидните хормони и по този начин стабилизира тетрамера. С този механизъм на действие той е алтернатива на използваната досега чернодробна трансплантация (orthotopic liver transplantation – OLT) като метод на лечение. Последната не се изключва напълно и се обсъжда също като възможност за лечение на болните при определени показания. Тафамидис е медикамент, който забавя прогресията на полиневропатията в първи стадий. Наскоро медикаментът бе одобрен и за лечението на амилоидната кардиомиопатия, но в по-висока доза. 14 І Medical Magazine | март 2022

РНК терапията с Patisiran (Onpatro) и Inotersen (Tegsedi) са одобрени от EMA и FDA от началото на август 2018 г. В момента в България се лекуват 28 пациенти с ХАТТР с Patisiran (Onpatro). При симптоматичното лечение от страна на ССС е важно да се внимава с дозата на диуретиците поради склонност към хипотония и диселектролитемия. За повлияване на смущенията на гастроинтестиналния тракт могат да се използват инхибитори на протонната помпа (ППИ), антимиметици, прокинетици, лаксативи, абсорбенти и други. Корекцията на малабсорбцията включва заместителна терапия с панкреасни ензими (Креон 10 000-40 000 Е дневно по време на хранене) и витамини (особено от групата на вит. В), калций, магнезий, електролити, висококалорийни богати на белтъци храни. Хипоалбуминемията се коригира с вливане на хуманалбумин, а при наличие на бактериален свръхрастеж се дават антибиотици и пробиотици. При засягане на карпалния тунел лечението е хирургично. Необходимо е извършването на селективна скринингова програма сред рисковите фамилии с оглед установяване на носителите, динамично проследяване и ранно започване на лечението на клинично проявените носители. Откритите асимптомни носители се проследяват чрез клинична оценка, лабораторно, биопсия и консултация от специалист в дадената област при риск от системно засягане. В днешно време за правилно и адекватно лечение на ХАТТР се изисква съгласуване и комуникация от страна на мултидисциплинарен екип, каквато се осъществи при наш пациент, приет първо в Клиниката по гастроентерология в болница „Токуда“, а след това и в Клиниката по нервни болести в Университетската многопрофилна болница за активно лечение „Александровска“. Пациентът е мъж на 48 години, постъпил през месец август 2020 г. в гастро-

ентерологичната клиника на АСК МБАЛ „Токуда“ с оплаквания от диарични изхождания от 3-4 години до 10 пъти за денонощие, включително и нощно време, редки до кашави, понякога с ректохеморагия, с къркорене на червата, газове, отслабване с 25 кг за 3 години, при запазен апетит. През 2017 г., когато започват оплакванията, е извършена ФКС при нас, при която не са установени патологични промени. Взета е биопсия от терминален илеум с данни за неспецифичен илеит, от ко прокултура е изолирана Candida sp.10 на 3-та стeпен. От лабораторните изследвания - с данни за лека желязодефицитна анемия. Проведен бърз ТТГ тест през 2017 г. - отрицателен, изключена глутенова ентеропатия. През 2018 г. в Италия, където пациентът живее, са извършени допълнителни изследвания: капсулна ентероскопия и КТ на корем - без патологична находка, ФГС - б.о., ФКС - с наличие на няколко малки полипа, отстранени ендоскопски (но липсва документация за изследването). Пациентът е с оплаквания от прогресираща изразена обща отпадналост, слабост на краката от 4-5 месеца, отичане на подбедриците, изтръпване на краката с куцане и затруднено изкачване на стълби. Имал е първо изтръпване на пръстите на краката, след 2 месеца и на пръстите на ръцете и постоянно усеща краката си като измръзнали. Не е повишавал температура. От миналите заболявания съобщава само за хемороидална болест от 20 години. Фамилно е необременен. От обективния статус при приемането в клиниката през месец август 2020 г. е в увредено общо състояние, с астеничен хабитус, контактен, адекватен, афебрилен, с редуцирана подкожна мастна тъкан, ръст 175 см, тегло 62 кг. BMI - 20.2 кг/м2, бледа кожа и видими лигавици, оточни подбедрици, редуцирана мускулатура, накуцване. Физикално при преслушване на сърцето се установяват отслабени тонове на всички аускултаторни места. От лабораторните изследвания през месец август 2020 г: с данни за анемия - Хемоглобин (Hb) - 105.0 g/l

(130/180); MCV - 77.4 fl (82/96); Общ белтък - 54.9 g/l (64/83); Албумин - 35.4 g/l (35/50); серумно Fe - 15.6 µmol/l (11.6/31.3); ЖСК - 38.5 µmol/l (45/72); CRP - <0.50 mg/l (0/5.0); Пикочна киселина - 491.7 µmol/l (0/420); Anti-tTG IgA – количествено - 0.25 AU/ml (0/8). Изследван фекален калпротектин, количествен тест <100 ug/g (0/100); Аденозин-дезаминаза в серум 0.056 U/l (0/15). Урокултура без патогенна флора, от копрокултура - налична Кандида албиканс 10 на 5-та ст., Клебсиела пневмоние масово, данни за дисбиоза, негативен тест за клостридиум дифициле. От ехографското изследване на коремните органи - нормален статус на паренхимните органи, наличие на дилатирани тънкочревни бримки с ширина 25-30 мм, изпълнени с течно съдържимо, усилена перисталтика, без изливи в коремната кухина. Проведена рентгенография на бели дробове и сърце - б.о. По време на престоя се извърши ФГС с данни за антрален гастрит, Н.Р. отрицателен и ФКС с отстранени полип в колон асценденс и ректум, хистологично верифицирани като тубуларни аденоми. Допълнително са направени хистологични изследвания на тънкочревна лигавица с оцветяване за PAS позитивни макрофаги и е изключена болест на Whipple. Отхвърлена е и туберкулоза с негативен Квантиферонов тест и нормални стойности на аденозиндеаминаза в серума. Проведена е консултация с невролог по повод изтръпване, отпадналост и слабост в долни крайници с давност от 5 месеца, нарушение в походката с накуцване и нестабилност. От неврологичния статус - СНР - умерено оживени в горни крайници с отслабени за долни; патологични рефлекси не се откриват. По отношение на сетивността - хипестезия за допир и болка от дистален тип. Във връзка с неврологичната симптоматика и упоритостта на стомашно-чревните оплаквания е обсъдена вероятността за хередитарна транстиретинова амилоидоза и пациентът е насочен към Клиниката по нервни болести на УМБАЛ „Александровска“. Там се провежда изследване SUDOSCAN и е установена значително намалена електрохимична проводимост от длани и ходила. Ортостатичният тест показва след 5 мин. в легнало положение СЧ 70/мин., АН 115/88; след 3 минути прав стоеж СЧ 125/мин. с АН 90/60, и е прието наличието на ортостатична хипотония. От неврологичния

статус се наблюдават характерните за заболяването изяви: изразен сетивно-двигателен полиневропатен синдром на четирите крайника: СНР - хипорефлексия до арефлексия с хипотрофия на подбедриците, бедрата, мишниците, предмишниците и интеросеите. Сетивността е нарушена по дистален тип както за болка и допир, така и за температура и вибрационен усет. По време на престоя в отделението пациентът е лекуван с Нивалин 2.5 мг подкожно, вит. В комплекс, железен препарат, симптоматични антидиарийни средства, лечебна физкултура и водно-солеви разтвори. В хода на хоспитализацията в Клиниката по нервни болести е осъществена консултация с кардиолог. От проведената електрокардиограма - синусов ритъм, нисък волтаж в периферните отвеждания, инфарктен образ в прекордиални отвеждания V1-V4. От проведената ехокардиография: значително задебеляване на лява и дясна камера, задебелен междупредсърден септум и клапни платна, дилатирано ляво предсърдие, тежка диастолна дисфункция, запазена фракция на изтласкване, силно редуциран глобален лонгитудинален стрейн, относително запазен във върхови сегменти. От проведените изследвания кардиологът заключва, че пациентът е с хронична застойна сърдечна недостатъчност NYHA class III и ехокардиографски образ, характерен за сърдечна амилоидоза. Проведен генетичен тест, който доказва мутация Glu89Gly в транстиретиновия ген, която е и най-честата за българската популация. При пациента е започната терапия с Тафамидис от месец ноември 2020 г. Не трябва да се забравя, че от изключителна важност към терапията е и редовната ЛФК. През февруари, 2021 г., поради прогресия на полиневропатията и преминаване във втори стадий, болният е включен на терапия с Патисиран (Онпатро) по програма за ранен достъп. Болният се проследява регулярно в експертните центрове по ХАТТР в УМБАЛ „Александровска“ и УМБАЛ „Св. Иван Рилски“. Диагностицирането на ХАТТР е процес, изискващ мултидисциплинарен подход с участието на подготвени специалисти, мултимодална образна диагностика, добре оборудвана хистопатологична и генетична лаборатория. Изграждането на експертни центрове на функционален принцип би могло да допринесе за по-ранното откриване, своевременното лечение и проследяването на пациентите с ХАТТР, което съответно да подобри тяхната прогноза. [www.medmag.bg ] 15

АЛЕРГОЛОГИЯ

Д. Христова, д.м. НЦЗПБ, НРЛИ, Отдел по Имунопатология и Алергология

Ключови думи: Хранителна аергия, алергия към краве мляко, кърмене, хипоалергенно хранене.

Алергия към протеина на кравето мляко - основни клинични аспекти и препоръки Производството на IgE при бебета на възраст над 6 месеца започва да нараства след излагане именно на хранителни алергени. Поддържането на клинично значимите IgЕ титри изисква непрекъсната В-клетъчна реактивация в отговор на алергенна експозиция. Алергията към кравето мляко, засягаща приблизително 2.5% от кърмачетата, като толерантност често се достига при приблизително 85% от децата на възраст от 3 до 5 години. IgE медиираните симптоми включват прояви от страна на кожата, дихателния и стомашно-чревния тракт, както и общи прояви. Всички насоки за контрол на алергията към протеини на кравето мляко препоръчват кърменето като идеалното хранене за алергичните бебета.

ранителната алергия е често срещана в Европа – характерна е за 10% от педиатричната популация и около 3% от възрастното население[3].

В-клетките посредством продукцията на специфични IgE антитела заемат централна роля в патогенезата на ИгЕ медиираната хранителна алергия. ИгЕ антителата окупират мастоцитите и базофилите, свързвайки се с техните високоафинитетни IgE рецептори (FcεRI). Последващото свързване на алергена с FcεRI-свързан IgE върху мастоцита и базофила инициира освобождаването на провъзпалителни медиатори и реализирането на реакцията на свръхчувствителност тип I. Освен като ефектори, В клетките могат да имат и регулаторни функции (Breg). Регулаторните си активности те упражняват основно чрез значителното повишаване на IgG4 антителата в серума при придобиването на имунна толерантност. Алергията към храни се характеризира с променен имунен отговор на Т хелпер 2 (Th2) към иначе безобидни хранителни протеини. Сенсибилизацията 16 І Medical Magazine | март 2022

към хранителни алергени може да възникне чрез излагане на алергени както на ниво чревни епителни клетки, така и чрез излагане на алергени върху увредена кожа. Това е една от причините за високата честотa на хранителната алергия сред пациентите с атопичен дерматит. Атопичният дерматит изглежда е свързан с по-високи нива на IgE соматична хипермутация (SHM). При бебета с атопичен дерматит е установена по-висока честота на SHM още през първите 2 години от живота[3]. Производството на IgE при бебета на възраст над 6 месеца започва да нараства след излагане именно на хранителни алергени. При кърмачетата тази сенсибилизация се забелязва рано поради съществената й връзка с атопичната екзема, която от своя страна може да се влоши под въздействието на хранителни алергени[6]. Продължителната или периодична В-клетъчна активация и диференциация в плазматични клетки поддържа циркулиращия IgЕ пул. Същото се предполага и за специфичните към хранителни алергени IgE, които

се редуцират количествено при повечето (но не при всички) пациенти, сенсибилизирани към яйчен белтък и бетъка на кравето мляко след 3-месечна елиминационна диета. Поддържането на клинично значимите IgЕ титри изисква непрекъсната В-клетъчна реактивация в отговор на алергенна експозиция[7]. Диагнозата на хранителна алергия започва с подробна анамнеза, изготвяне на списък на съмнителните храни, количеството храна, предизвикващо реакция, времето между експозицията и реакцията, клиничните прояви, редукцията на симптомите след елиминиране на съмнителната храна и общата продължителност на симптомите след всяка експозиция. Всичко споменато се допълва от писмен запис на хранителния прием. Наличието на съпътстващи атопични заболявания като астма, атопичен дерматит и алергичен ринит предполага повишен риск от хранителна алергия[2]. Рисковите фактори, свързани с развитието на хранителна алергия, включват лична или фамилна анамнеза за атопия или хранителна алер-

In Vivo тестове

Елиминационна диета

Това включва хранителен план, който елиминира храна или група храни, за които се смята, че предизвикват проявите. Премахването им за определен период от време и последващото им повторно въвеждане позволява да се идентифицират храните, причиняващи симптоми. Елиминирането на 6 храни: яйца, соя, краве мляко, пшеница, морски дарове и фъстъци/ядки, може да бъде терапевтично и диагностично при EoE.

Орален провокационен тест

Златен стандарт за диагностика на хранителна алергия. Състои се в прилагане на подозираната храна в установени дози при проследяване на клиничния отговор в защитена клинична среда.

Табл. 1. In vivo и in vitro тестове за идентифициране на IgE-медиирани хранителни алергии

Кожен тест с убождане Skin prick test (SPT)

Открива наличието на sIgE, свързан с мастоцитите.

Skin Prick by Prick (PbP)

Тест с убождане, извършен с прясна обработена или сурова храна.

Atopy Patch Test (APT)

Съмнителната храна се нанася директно върху кожата и се отстранява след 48-72 часа за изследване на не-IgE (клетъчно-медииран) или смесен IgE/клетъчно-медииран отговор.

In vitro тестове Общ IgE (tIgE)

Общата концентрация на IgE в кръвта е полезна за оценка на общия фон, но не идентифицира специфични тригери.

Детекция на алерген-специфичен IgE (sIgEs) Radioallergoimmunosorbent (RAST)

Анализ на белязани с флуоресцентни ензими антитела измерва количествено нивата на sIgE. Стойностите могат да корелират с клиничните прояви.

Компонент базирана диагностика (CRD)

Използва пречистени естествени или рекомбинантни алергени за откриване на sIgE антитела срещу отделни алергенни молекули.

Базофилен активационен тест (BAT)

BAT измерва експресията на активационни маркери на повърхността на базофилите след кръстосаното свързване на IgE, свързан с IgE рецептор с висок афинитет (FcεRI) от алерген или анти-IgE.

гия, консумация от майката на основни хранителни алергени по време на бременността или кърменето, атопичен дерматит и епидермална експозиция на хранителни алергени[2]. Няколко проспективни епидемиологични проучвания сочат алергията към кравето мляко като засягаща приблизително 2.5% от кърмачетата като толерантност често се достига при приблизително 85% от децата на възраст от 3 до 5 години[2]. Докладвано е и разпространение между 0.54 и 4.9%, което варира в зависимост от региона и вида на хранене (майчино мляко и адаптирано хранене)[4]. Естествени алтернативни млека от бозайници, като козе или овче, са лоши заместители, тъй като повече от 90% от алергичните към кравето мляко деца реагират кръстосано и към тях[2]. IgE антителата могат да бъдат насочени към различни потенциални алергенни протеини

в кравето мляко. Основно са насочени към казеин и суроватъчни протеини. IgE медиираната алергия към краве мляко при кърмачета показва повишен риск от развитие на други хранителни алергии (до 50%) и инхалаторни алергии (до 80%) от случаите. Клинично е установено, че алергичните към краве мляко деца могат да понасят малки количества от протеина на кравето мляко, например в печива. Бебетата с алергия към краве мляко обикновено добре понасят хидролизираните формули на базата на протеин от краве мляко (приблизително 98%) или соя (приблизително 85%). Според Американската академия по педиатрия соята не може да се приеме за добър заместител в първата година от живота. Между 13% и 20% от децата с IgE медиирана алергия към протеина на кравето мляко реагират и на говеждо месо[2,5]. Алергията към протеина на кравето мляко се разглежда като общ термин за различни заболявания с различни симптоми, патофизиология и лечение и може да бъде допълнително класифицирана като имуноглобу[www.medmag.bg ] 17

АЛЕРГОЛОГИЯ

лин Е (IgE)-медиирана хранителна алергия, не-IgE медиирана хранителна алергия или смесен тип хранителна алергия[5]. IgE-медиираните реакции обикновено се появяват веднага след нахранването, докато не-IgE медиираните се забавят до 48 часа до клиничната си изява. IgE медиираните симптоми включват прояви от страна на кожата, дихателния и стомашно-чревния тракт, както и общи прояви. Времето им на проява ги прави лесно разпознаваеми, докато диагнозата не-IgE медиирана алергия към кравето мляко може да представлява истинско предизвикателство предвид забавената поява на симптомите, която се припокрива с други често срещани педиатрични прояви на функционални стомашно-чревни разстройства, като колики или заболявания като гастро-езофагеалния рефлукс или дори инфекции[4]. Няма специфичен симптом за този тип алергия, тъй като всяка негова проява може да бъде причинена от множество състояния. Симптомите включват: уртикария, подуване на устните и лицето, а в тежкия случай - анафилаксия. За разлика от това, не-IgE-медиираните прояви може да се проявят с широк спектър от стомашно-чревни и системни симптоми, включително повръщане или регургитация, диария, ректално кървене, затруднения при хранене и общи симптоми като постоянен плач, проблеми със съня и произтичащо от всичко това забавено развитие. Спектърът на не-IgE медиираните състояния включва и проктоколит, индуциран от хранителни протеини, ентеропатия и ентероколит. Синдромът на еозинофилния езофагит също е признат за преобладаващо не-IgE медиирано състояние в чиято патогенеза се дискутира участието на IgG4. Ентероколитът, индуциран от хранителни протеини е не-IgE-медиирана хранителна алергия с повтарящо се продължително повръщане, което започва приблизително 1 до 4 часа след поглъщане на храна. Повръщането често е придружено от летаргия и бледост и може да бъде последвано от диария. Забавеното начало и липсата на кожни и респираторни симптоми предполагат системна реакция, различна от анафилаксията. Проучвания, търсещи диагностично приложими биомаркери на базата на изследване на фекални проби, се фокусират върху: фекален калпротектин, α-1 антитрипсин, β-дефензин, 18 І Medical Magazine | март 2022

TNF-α, фекален IgA, невротоксин, получен от еозинофили и еозинофилен катионен протеин. Измерването на специфични за храните IgG и IgG4 антитела все още нямат своята потвърдена диагностична точност. Ролята на IgG4 в патофизиологията на еозинофилния езофагит, предимно не-IgE медиирано заболяване, се нуждае от допълнително изясняване[4]. Продължителната елиминационна диета, особено когато включва основни групи храни, трябва да бъде внимателно следена с течение на времето, тъй като може да доведе до нарушения в храненето и понижено качество на живот. В идеалния случай трябва да влезе в съображение толерантност-

та, която е различна за всяка храна и може да се промени с времето. Следователно са необходими периодични преоценки, детектиращи развитието на толерантност и стоящи в основата на разширяването на диетата. Диетичните режими трябва да се основават на замяната на храни, към които пациентът не е алергичен с включване на протеини, витамини и минерали за предотвратяване на дефицити. Това прави хранителната алергия далеч по-сложен за управление процес при децата в сравнение с възрастните. Въпреки че повечето IgE-медиирани алергии отзвучават на възраст от 5 до

10 години, те представляват основен проблем за здравето и социалния живот сред децата. Епидемиологично IgE-медиираните алергии са по-чести и персистиращи във времето в сравнение с другите форми на имунологични реакции към храната, които отзвучават средно през първите 3 години от живота. Кравето мляко е една от основните храни на детската възраст (единствената през първите месеци от живота на бебето, което не е кърмено), но в същото време е основният алерген, общ за всички форми на хранителни алергии. В случай на алергия към краве мляко избор е замяната

с хидролизирани формули от краве мляко, за които редица проучвания потвърждават адекватния прием на хранителни вещества и добрата поносимост при приложението им. При персистиращи симптоми (анафилаксия, тежко стомашно-чревно кървене и др.) избор е формула на базата на аминокиселини. Някои от тези продукти съдържат пробиотични добавки (като Lactobacillus rhamnosus GG), за които е доказано, че редуцират клиничните прояви и индуцират дългосрочната индукция на толерантност при кърмачета с алергия към протеина на кравето мляко или други алергии. Докато [www.medmag.bg ] 19

АЛЕРГОЛОГИЯ

детето расте, кравето мляко понякога се замества с друг животински или растителен източник на мляко, като адаптирано мляко на базата на соя. Тези навици (понякога предизвикани от общия „страх от алергии“) могат да доведат до вредни хранителни последици като дефицит на калций и витамин D или излагане на фитоестрогени и сенсибилиация към соя. Klemola et al. в рандомизирано проучване установяват, че соята може да бъде по-слабо поносима от екстензивно хидролизираните формули, особено при бебета под 6 месеца. Две рандомизирани контролирани проучвания изтъкват оризовия хидролизат като добре поносим при бебета с алергия към протеина на кравето мляко[1]. Препоръки за превенция на алергии на Комитета по хранене на Американската педиатрична академия, 2000 г. Бебетата с висок риск за развитие на алергия - фамилна анамнеза за алергия (и двамата родители, братя и сестри), трябва да бъдат кърмени или да се прилагат хипоалергенни формули при нужда от изкуствено хранене. Все още не са налични окончателни проучвания, които да позволят окончателни препоръки. Въпреки това, следните препоръки изглеждат разумни понастоящем: • Кърмещите майки трябва да продължат да кърмят през първата година от живота на детето. При нужда от дохранване да се използват хипоалергенни формули като допълнение към кърменето.

• Майките трябва да спазват определени хранителни навици, свързани с ограничаване на консумацията на фъстъците и ядките (например орехи); на яйцата, кравето мляко, рибата по време на кърмене. • Твърдите храни не трябва да се въвеждат в диетата на високорисковите бебета до 6-месечна възраст, като млечните продукти се отлагат до 1 година, яйцата до 2 години, фъстъците, ядките и рибата до 3-годишна възраст. • Не са необходими ограничения в диетата на майката по време на бременност, с възможно изключение на фъстъците.  Кърмещите майки на споменатата рестриктивна диета трябва да се субституират с допълнителни минерали (калций) и витамини[2,5]. Препоръки за превенция на алергии от Европейското дружество по алергология и клинична имунология и Европейското дружество по детска гастроентерология, хепатология и хранене, 1999 г. Бебетата с висок риск за развитие на алергия - фамилна анамнеза за алергия (и двамата родители, братя и сестри), трябва да бъдат кърмени или да се прилагат хипоалергенни формули при нужда от изкуствено хранене. • Кърменето през първите 4-6 месеца от живота може значително да намали честотата на алергичните прояви и е силно препоръчително. • Допълнителните храни не трябва

да се въвеждат преди петия месец от живота. • При кърмачета на изкуствено хранене с документирана фамилност за атопия (засегнат родител или брат/сестра), се препоръчва изключително хранене с адаптирано мляко с потвърдена намалена алергенност. • Необходими са повече проучвания, сравняващи превантивните ефекти на формули, които имат силно намалена алергенност с формули, които имат умерено намалена алергенност. • Няма убедителни доказателства в подкрепа на използването на формули с намалена алергенност за превантивни цели при здрави бебета без фамилна анамнеза за алергично заболяване[2]. Всички насоки за контрол на алергията към протеини на кравето мляко препоръчват кърменето като идеалното хранене за алергичните бебета. При кърмачета с персистиращи симптоми се препоръчва 2-4-седмична елиминационна диета на майката, като повторното въвеждане на протеина на кравето мляко е от решаващо значение за потвърждаване на диагнозата и за избягване на ненужна и продължителна диета. Когато кърмата не е налична или е недостатъчна, насоките са за преминаване към хипоалергенните формули, които се толерират от 90% от бебетата с алергия към кравето мляко съобразно степента на протеинова хидролиза[4].

ИЗПОЛЗВАНА ЛИТЕРАТУРА: 1. Gargano, D.; Appanna, R.; Santonicola, A.; De Bartolomeis, F.; Stellato, C.; Cianferoni, A.; Casolaro, V.; Iovino, P. Food Allergy and Intolerance: A Narrative Review on Nutritional Concerns. Nutrients 2021, 13, 1638. https://doi.org/10.3390/ nu13051638. 2. Jean A. Chapman, MD; I. Leonard Bernstein, MD; Rufus E. Lee, MD; John Oppenheimer, MD; Associate Editors: Richard A. Nicklas, MD; Jay M. Portnoy, MD; Scott H. Sicherer, MD; Diane E. Schuller,

20 І Medical Magazine | март 2022

MD; Sheldon L. Spector, MD; David Khan, MD; David Lang, MD; Ronald A. Simon, MD; Stephen A. Tilles, MD; Joann BlessingMoore, MD; Dana Wallace, MD; and Suzanne S. Teuber, MD, Food allergy: a practice parameter, ANNALS OF ALLERGY, ASTHMA & IMMUNOLOGY, VOLUME 96, MARCH, 2006 3. Pattraporn Satitsuksanoa1 | Monique Daanje1 | Mübeccel Akdis1 | Scott D. Boyd2,3 | Willem van de Veen1,4, Biology and dynamics of B cells in the context

of IgE-mediated food allergy, Allergy. 2021;76:1707–1717., DOI: 10.1111/all.14684 4. Yvan Vandenplas 1 Helen A Brough2–4 Alessandro Fiocchi5 Mohamad Miqdady6 Zakiudin Munasir7 Silvia Salvatore8 Nikhil Thapar9 Carina Venter10 Mario C Vieira 11 Rosan Meyer, Current Guidelines and Future Strategies for the Management of Cow’s Milk Allergy, Journal of Asthma and Allergy 2021:14 1243–1256. 5. Zepeda-Ortega B, Goh A, Xepapadaki P,

Sprikkelman A, Nicolaou N, Hernandez REH, Latiff AHA, Yat MT, Diab M, Hussaini BA, Setiabudiawan B, Kudla U, van Neerven RJJ, Muhardi L and Warner JO (2021) Strategies and Future Opportunities for the Prevention, Diagnosis, and Management of Cow Milk Allergy. Front. Immunol. 12:608372. doi: 10.3389/fimmu.2021.608372 6. Chun Ying Wong1,6, Kuo WeiYeh2,6, Jing Long Huang2,3, Kuan Wen Su4 , Ming HanTsai4 , Man Chin Hua4 , Sui Ling Liao4 ,

Shen Hao Lai5 , Li Chen Chen2,3 & Chih Yung Chiu5*, Longitudinal analysis of total serum IgE levels with allergen sensitization and atopic diseases in early childhood, Scientifc Reports | (2020) 10:21278, https://doi. org/10.1038/s41598-020-78272-8 7. Satitsuksanoa et all, Biology and Dynamics of Bcell in the context of IgE- mediated food allergy, Allergy.2021;7, 6:1707-1717 http:// www.wileyonlinelibrary.com/journal/all, http://doi.org/10.1111/all.14684

АЛЕРГОЛОГИЯ

Р. Димитрова специалист - алерголог Велико Търново

Съвременен подход при лечението на бронхиалната астма - новото в GINA 2021 г. GINA (Global Initiative for Asthma) стартира през 1993 г. в сътрудничество с Националните здравни институти в САЩ и Световната здравна организация. Стратегиите за лечение на астма са оформени от комисии, съставени от водещи експерти по астма от цял свят.

ЦЕЛИ НА GINA: Повишаване на осведомеността за астмата и последиците от нея за общественото здраве. Насърчаване на идентифицирането на причините за повишеното разпространение на астмата. Насърчаване на изследването на връзката между астмата и околната среда. Глобалната стратегия на GINA за контрол и превенция на астмата е представена в нейните стратегически документи, които са свободно достъпни на уебсайта на GINA. Научният комитет на GINA подготвя актуализации на тези документи всяка година, които се предоставят на уебсайта на GINA, когато бъдат завършени. Научният комитет е разработил усъвършенстван набор от процедури за преглед на световната литература по отношение на астмата и за актуализиране на документите на GINA, за да отрази тази най-съвременна информация. Съвсем логично в началото на доклада си GINA 2021 засяга отношението COVID-19 и Бронхиална Астма. Хората с астма изложени ли са на повишен риск от COVID-19 или тежък COVID-19? Хората с астма не са изложени на по22 І Medical Magazine | март 2022

вишен риск от заразяване с COVID-19 и редовните прегледи не показват повишен риск от тежък COVID-19 при хора с добре контролирана, лека до умерена астма. Хората с астма изложени ли са на повишен риск от смърт, свързана с COVID-19? Като цяло хората с добре контролирана астма не са изложени на повишен риск от смърт, свързана с COVID-19 (Williamson, Nature 2020; Liu et al JACI IP 2021). Въпреки това, рискът от смърт от COVID-19 е повишен при хора, които наскоро са имали нужда от перорални кортикостероиди (OCS) за тяхната астма (Williamson, Nature 2020) и при хоспитализирани пациенти с тежка астма (Bloom, Lancet Respir Med 2021). Имало ли е повече екзацербации на астма по време на пандемията? През 2020 г. много страни са отбелязали намаляване на обострянията на астма и свързаните с грип заболявания. Причините не са точно известни, но може да се дължат на миене на ръце, носене на маски, социално/физическо дистанциране, които намаляват честота на други респираторни инфекции, включително грип.

НОВОТО В ЛЕЧЕНИЕТО НА БРОНХИАЛНАТА АСТМА GINA вече не препоръчва лечение само със SABA за Стъпка 1 при възрастни и юноши. Това решение се основава на доказателства, че лечението само със SABA увеличава риска от тежки екзацербации, и че добавянето на какъвто и да е ICS значително намалява този риск. GINA сега препоръчва всички възрастни и юноши с астма да получават лечение с контролери, съдържащи ICS, за намаляване на риска от сериозни екзацербации. ICS може да бъде доставен чрез редовно ежедневно лечение или, при лека астма, чрез ниска доза при необходимост ICS-формотерол. Пациентите с очевидно лека астма все още са изложени на риск от сериозни нежелани събития. Инхалаторната SABA е първа линия за лечение на астма от 50 години. Датира от епоха, когато се е смятало, че астмата е заболяване на бронхоконстрикция. Неговата роля е подсилена от бързото облекчаване на симптомите и ниската цена. Редовната употреба на SABA, дори за 1-2 седмици, е свързана с нежелани ефекти-понижаване на бета рецепторите, намалена бронхопротекция, обратна хиперреактивност, намален

Adults & adolescents 12+ years Personalized asthma management Assess, Adjust, Review for individual patient needs

CONTROLLER and PREFERRED RELIEVER (Track 1). Using ICS-formoterol as reliever reduces the risk of exacerbations compared with using a SABA reliever

CONTROLLER and ALTERNATIVE RELIEVER (Track 2). Before considering a regimen with SABA reliever, check if the patient is likely to be adherent with daily controller Other controller options for either track

Табл. 1

Confirmation of diagnosis if necessary Symptom control & modifiable risk factors (including lung function) Comorbidities Inhaler technique & adherence Patient preferences and goals Symptoms Exacerbations Side-effects Lung function Patient satisfaction

Treatment of modifiable risk factors and comorbidities Non-pharmacological strategies Asthma medications (adjust down/up/between tracks) Education & skills training

STEP 3

STEPS 1 – 2

Low dose maintenance ICS-formoterol

As-needed low dose ICS-formoterol

STEP 4

Medium dose maintenance ICS-formoterol

STEP 5 Add-on LAMA Refer for phenotypic assessment ± anti-IgE, anti-IL5/5R, anti-IL4R Consider high dose ICS-formoterol

RELIEVER: As-needed low-dose ICS-formoterol

STEP 1

Take ICS whenever SABA taken

STEP 3

STEP 2

Low dose maintenance ICS

Low dose maintenance ICS-LABA

STEP 4

Medium/high dose maintenance ICS-LABA

STEP 5 Add-on LAMA Refer for phenotypic assessment ± anti-IgE, anti-IL5/5R, anti-IL4R Consider high dose ICS-LABA

RELIEVER: As-needed short-acting β2-agonist Low dose ICS whenever SABA taken, or daily LTRA, or add HDM SLIT

GINA 2021, Box 3-5A

бронходилататорен отговор (Hancox, Respir Med 2000); повишена алергична реакция и повишено еозинофилно възпаление на дихателните пътища (Aldridge, AJRCCM 2000). По-високата употреба на SABA е свързана с неблагоприятни клинични резултати. Инхалаторните кортикостероиди намаляват риска от смъртни случаи при астма, хоспитализация и екзацербации, изискващи перорални кортикостероиди (OCS) (Suissa, NEJM 2000 & 2002; Pauwels, Lancet 2003). Като недостатък обаче се посочва лошото придържане към лечението, особено при пациенти с леки или редки симптоми, Табл. 1. Стъпка 1 - Когато пациент, на която и да е стъпка от лечението, има симптоми на астма, той използва ниска доза ICS-формотерол в един инхалатор за облекчаване на симптомите. В стъпки 3–5 пациентите приемат ICS-формотерол като ежедневно контролно лечение. Заедно с приема на същата комбинация при нужда, това се нарича „поддържаща и облекчаваща терапия“ или „MART - maintenance and reliever therapy“. Стъпка 2 - алтернативен подход - в стъпка 1 пациентът приема едновременно SABA и ниска доза ICS за облекчаване на симптомите, като това става с комбиниран инхалатор или с ICS, приет веднага след SABA. В стъпки 2–5 пациентът приема редовно все-

Medium dose ICS, or add LTRA, or add HDM SLIT

Add LAMA or LTRA or HDM SLIT, or switch to high dose ICS

Add azithromycin (adults) or LTRA; add low dose OCS but consider side-effects

ки ден контролер, съдържащ ICS и използва SABA (самостоятелно) за облекчаване на симптомите. Риск от екзацербации при този вариант има, когато пациентите не се придържат стриктно към ежедневната терапия с ICS. ДРУГИ ПРОМЕНИ В GINA 2021 – ЛЕКА АСТМА Има много определения за лека астма. Текуща дефиниция: астма, която може да се контролира добре с медикамент, използван при нужда или с ниска доза ICS; тежестта обаче не може да бъде оценена, докато пациентът е на лечение в продължение на няколко месеца. В проучвания леката астма често се дефинира като нуждаеща се от лечение само със SABA (бързодействащ B-агонист) или с ниски дози ICS (пациентите могат да бъдат подложени на „свръхлечение“ или „недолекуване“). Пациентите и лекарите често смятат, че „лека астма“ означава наличие на редки или леки симптоми. GINA 2021 не прави разлика между „интермитентна“ и „лека персистираща“ астма. В исторически план това е произволно разграничаване, основано на предположението, че пациентите с честота на симптомите два пъти седмично или по-рядко, няма да имат полза от ICS. Пациентите с така наречената „интермитентна“ астма могат да бъдат също изложени на риск от тежки обостряния. Екипът на GINA планира да преразгледа дефиницията за лека астма на следващата ревизия. Тежката астма е астма, която остава неконтролирана, въпреки оптимизираното [www.medmag.bg ] 23

АЛЕРГОЛОГИЯ

лечение с висока доза ICS-LABA, или която изисква висока доза ICSLABA, за да се предотврати превръщането и в неконтролирана. ДОБАВЯНЕ НА LAMA Препоръките от стъпка 5 за добавката LAMA са разширени, за да включват комбинация ICS-LABA-LAMA, ако астмата е постоянно неконтролирана въпреки ICS-LABA. Добавка tiotropium в отделен инхалатор (на възраст ≥6 години). Тройни комбинации (на възраст ≥18 години): beclometasone-formoterolglycopyrronium; fluticasone furoatevilanterol-umeclidinium; mometasoneindacaterol-glycopyrronium. ФУНКЦИЯ НА БЕЛИТЕ ДРОБОВЕ Добавянето на LAMA към средна или висока доза ICS-LABA умерено подобрява белодробната функция (доказателство A) но не и симптомите. В някои проучвания добавката LAMA умерено увеличава времето до тежко обостряне, изискващо приемане на орални кортикостероиди (доказателство Б). За пациенти с екзацербации е важно да се гарантира, че пациентът получава достатъчно ICS, т.е. поне средна доза ICS-LABA, преди да се обмисли добавянето на LAMA.

рии, ЕКГ за дълъг QTc (и отново след един месец лечение), да се обмисли рискът от повишаване на антимикробната резистентност (в популация или персонално). ДОБАВЯНЕ НА БИОЛОГИЧЧНО ЛЕЧЕНИЕ ЗА ТЕЖКА ТИП 2 АСТМА Когато се преценява включване на биологично лечение, а еозинофилните клетки са с ниски/нормални стойност при първото изследване, добре е да се повтори изследването след време, тъй като около 65% от пациентите на средна или висока доза ICS-LABA променят стойностите на еозинофилите по време на 12-месечно проследяване (Lugogo et al, Ann Allergy Asthma Immunol 2020). ДОПЪЛНИТЕЛНИ ПОКАЗАНИЯ ЗА ТЕЗИ ТЕРАПИИ В ЕВРОПА И/ИЛИ САЩ • Омализумаб: хронична идиопатична уртикария, назална полипоза • Меполизумаб: хипереозинофилен синдром, еозинофилна грануломатоза с полиангиит (EGPA) • Бенрализумаб: понастоящем няма допълнителни показания • Дупилумаб: хроничен риносинуит с назална полипоза (CRSwNP), атопичен дерматит

ДОБАВЯНЕ НА АЗИТРОМИЦИН Добавяне на Азитромицин три дни в седмицата е потвърдено като опция след консултация със специалист: § Значително намалява екзацербациите при пациенти, приемащи високи дози ICS-LABA; § Значително намалява екзацербациите при пациенти с еозинофилна или нееозинофилна астма; § Няма публикувани специфични доказателства за азитромицин при пациенти, приемащи средна доза ICS-LABA (Хайлс и др., ERJ 2019).

GINA 2021 ЛЕЧЕНИЕ НА АСТМА ПРИ ДЕЦАТА Съвременните основни насоки в лечението на детската астма препоръчват инхалаторните стероиди като най-ефективната противовъзпалителна терапия. Кортикостероидите имат мощен противовъзпалителен ефект, намаляват бронхиалната хиперреактивност, секрецията на мукус и отока на лигавиците, увеличават броя на бета-адренорецепторите в белите дробове и повишават чувствителността им към действието на β2-агонистите. Изисква се редовно индивидуално титриране на дозата за осигуряване на оптимален контрол с възможно най-ниска доза ИКС.

Преди да се обмисли добавянето на Азитромицин, трябва да се изследват храчките за атипични микобакте-

Дозировката и продължителността на кортикостероидното лечение се определят от тежестта и клиничното

24 І Medical Magazine | март 2022

протичане на астмата. Нежеланите ефекти от парентералното им и перорално приложение са в значителна степен редуцирани при инхалаторните кортикостероиди. Всички инхалаторни КС се абсорбират в известна степен и като дълготрайни странични явления на продължително прилагане на високите дози може да се очаква в някои случаи поява на остеопороза, катаракта, глаукома, смутен костен растеж, орофарингеална кандидоза, дисфония, кашлица и дразнене в гърлото. Ниските и умерени дози не оказват влияние върху окончателния ръст и костната плътност. Особености при терапията на астмата в детската възраст е изборът на подходящо, съобразено с възрастта приспособление за приложение на лекарствените средства по инхалаторен път. Β2-агонистите с дълго действие играят по-малка роля в лечението на детската астма като добавъчно инхалаторно лечение към ИКС в някои особени случаи. Препаратите от групата на кромолините проявяват противовъзпалителен ефект, свързан със стабилизиране на мастоцитната мембрана. Включването на антилевкотриени се препоръчва при лечение на лека и средно тежка форма на астма като допълнение към инхалаторните КС. Техният адитивен ефект позволява да се постигне по-добър контрол на астмата при намалена доза на инхалаторния КС. Алергенната имунотерапия може да бъде част от комплексното лечение на лека и средно тежка астма при деца над 5 години, с доказана клинично значима сенсибилизация към инхалаторни алергени, Табл. 2. GINA 2021 TREATMENT FIGURE FOR CHILDREN 6–11 YEARS Стъпка 1 (деца със симптоми по-малко от два пъти на месец) Приемането на ICS винаги, когато се

Children 6-11 years Personalized asthma management: Assess, Adjust, Review Symptoms Exacerbations Side-effects Lung function

Treatment of modifiable risk factors & comorbidities Non-pharmacological strategies Asthma medications (adjust down or up) Education & skills training

Child and parent satisfaction

Asthma medication options: Adjust treatment up and down for individual child’s needs PREFERRED CONTROLLER to prevent exacerbations and control symptoms

Other controller options

Табл. 2

Confirmation of diagnosis if necessary Symptom control & modifiable risk factors (including lung function) Comorbidities Inhaler technique & adherence Child and parent preferences and goals

STEP 5 Refer for phenotypic assessment ± higher dose ICS-LABA or add-on therapy, e.g. anti-IgE

STEP 4

Low dose ICSLABA, OR medium dose ICS, OR very low dose* ICS-formoterol maintenance and reliever (MART)

Medium dose ICS-LABA, OR low dose† ICS-formoterol maintenance and reliever therapy (MART). Refer for expert advice

Low dose ICS + LTRA

Add tiotropium or add LTRA

STEP 3 STEP 2

STEP 1

Daily low dose inhaled corticosteroid (ICS)

Low dose ICS taken whenever SABA taken

(see table of ICS dose ranges for children)

Daily leukotriene receptor antagonist (LTRA), or low dose ICS taken whenever SABA taken

Consider daily low dose ICS

RELIEVER

Add-on anti-IL5, or add-on low dose OCS, but consider side-effects

As-needed short-acting beta2-agonist (or ICS-formoterol reliever for MART as above) *Very low dose: BUD-FORM 100/6 mcg †Low dose: BUD-FORM 200/6 mcg (metered doses).

GINA 2021, Box 3-5B

Exclude alternative diagnoses Symptom control & modifiable risk factors Comorbidities Inhaler technique & adherence Parent preferences and goals

Children 5 years and younger Personalized asthma management: Assess, Adjust, Review response Symptoms Exacerbations Side-effects Parent satisfaction

Treat modifiable risk factors and comorbidities Non-pharmacological strategies Asthma medications Education & skills training

Asthma medication options: Adjust treatment up and down for individual child’s needs

STEP 3 STEP 2

PREFERRED CONTROLLER CHOICE

STEP 1

Daily low dose inhaled corticosteroid (ICS)

Daily leukotriene receptor antagonist (LTRA), or intermittent short courses of ICS at onset of respiratory illness

Other controller options

Double ‘low dose’ ICS

Low dose ICS + LTRA Consider specialist referral

Add LTRA, or increase ICS frequency, or add intermittent ICS

As-needed short-acting β2 -agonist

RELIEVER

CONSIDER THIS STEP FOR CHILDREN WITH:

STEP 4

Continue controller & refer for specialist assessment

(see table of ICS dose ranges for pre-school children)

Табл. 3

Infrequent viral wheezing and no or few interval symptoms

Symptom pattern not consistent with asthma but wheezing episodes requiring SABA occur frequently, e.g. ≥3 per year. Give diagnostic trial for 3 months. Consider specialist referral. Symptom pattern consistent with asthma, and asthma symptoms not well-controlled or ≥3 exacerbations per year.

2021. Box 6-5 Asthma management, children years and younger GINA 2020, detail4-3. from Management Box 6-5, children of asthma 5 years exacerbations and5 younger in primary care

Asthma diagnosis, and Asthma not asthma not well-controlled well-controlled on low dose ICS on double ICS Before stepping up, check for alternative diagnosis, check inhaler skills, review adherence and exposures

приема SABA, се предпочита пред ежедневните ICS, тъй като е много вероятно лошото придържане.

Стъпка 4 § Средна доза ICS-LABA или ниска доза ICS-формотерол MART

Стъпка 2 Ежедневният ICS е за предпочитане пред приема на ICS, когато се приема SABA, поради наличие на доказателства за ефикасност и безопасност.

Препоръките на GINA 2021 за стъпаловидното лечение на деца на възраст под 5 г., са представени на Табл. 3.

Стъпка 3 Поддържаща и облекчаваща терапия (MART) с много ниска доза ICS-формотерол намалява риска от тежки екзацербации (Bisgaard et al, Chest 2006) § Други опции: ниска доза ICS-LABA или средна доза ICS

Предложени са общи дневни дози за за лечение с „ниска“, „средна“ и „висока“ доза за различните видове кортикостероидни медикаменти, като се акцентира на факта, че това не е таблица за еквивалентност на дозите. Дози при възрастни пациенти - Табл. 4 Дози при деца на възраст 6-11 г. - Табл. 5 Дози при деца на възраст на 0-5 г. - Табл. 6 [www.medmag.bg ] 25

АЛЕРГОЛОГИЯ

Low, medium and high ICS doses: adults/adolescents Табл. 4

Low, medium and high ICS doses: children 6-11 years Табл. 5

This is NOT a table of equivalence. These are suggested total daily doses for the ‘low’, ‘medium’ and ‘high’ dose treatment options with different ICS. DPI: dry powder inhaler; HFA: hydrofluoroalkane propellant; ICS: inhaled corticosteroid; pMDI: pressurized metered dose inhaler; * see product information

GINA 2021, Box 3-6A

Low, medium and high ICS doses: children 5 years and younger Табл. 6

This is NOT a table of equivalence. These are suggested total daily doses for the ‘low’, ‘medium’ and ‘high’ dose treatment options with different ICS.

DPI: dry powder inhaler; HFA: hydrofluoroalkane propellant; ICS: inhaled corticosteroid; pMDI: pressurized metered dose inhaler; * see product information

GINA 2021, Box 3-6B

This is NOT a table of equivalence. These are suggested total daily doses for the

‘low’ dose treatment options with different ICS. Докладът на GINA е глобален стратегически документ: § Регулаторните одобрения се различават в различните страни. § Много препоръки са „off label“ в различни страни, особено за педиатрията.

DPI: dry powder inhaler; HFA: hydrofluoroalkane propellant; ICS: inhaled corticosteroid; pMDI: pressurized metered dose inhaler; * see product information

GINA прави препоръки въз основа на най-добрите налични доказателства, след одобрение от © Global Initiative for Asthma, www.ginasthma.org поне една голяма регулаторна агенция (например EMA, FDA).

GINA 2021, Box 3-6B

В заключение, не по-малко важно е, при оценка на състоянието и лечението на пациента, да използваме и собственото си професионално мнение!

ИЗПОЛЗВАНА ЛИТЕРАТУРА: 1. Global Initiative for Asthma (GINA) What’s new in GINA 2021? 2. Hiles SA, McDonald VM, Guilhermino M, Brusselle GG, Gibson PG. Does maintenance azithromycin reduce asthma exacerbations? An individual participant data meta-analysis. Eur Respir J 2019;54. 3. Williamson EJ, Walker AJ, Bhaskaran K, et al. Factors associated with COVID-19-related death using OpenSAFELY. Nature 2020;584:430-6. 4. Bloom CI, Drake TM, Docherty AB, et al. Risk of adverse outcomes in patients with underlying respiratory conditions admitted to hospital with COVID-19: a national, multicentre prospective cohort study using the ISARIC WHO Clinical Characterisation Protocol UK. Lancet Respir Med 2021.

26 І Medical Magazine | март 2022

XeraCalm A.D

ÓÑÏÎÊÎßÂÀÙ ÊÎÍÖÅÍÒÐÀÒ ÊÎÍÒÐÎË ÍÀÄ ÏÐÓÐÈÒÓÑÀ Ñóõàòà êîæà å íàé-÷åñòàòà êëèíè÷íà èçÿâà íà äåðìàòîëîãè÷íèòå çàáîëÿâàíèÿ. Òÿ ñå ïðîÿâÿâà ñúñ ñúðáåæ, çà÷åðâÿâàíå, äåñêâàìàöèÿ - ïðèçíàöè è êëèíè÷íè ïðîÿâè, êîèòî íå ñàìî ñà ïðè÷èíà çà ôèçè÷åñêè äèñêîìôîðò, íî ÷åñòî èìàò è ïñèõîëîãè÷åñêî îòðàæåíèå âúðõó ïàöèåíòèòå. ÐÅØÅÍÈÅÒÎ ÍÀ EAU THERMALE AVENE: ÓÑÏÎÊÎßÂÀÙÀ ÏÎ ÏÐÈÐÎÄÀ Çà äà ìîæå âñåêè äà ñå íàñëàäè íà âåäúð è ñïîêîåí æèâîò, âúâ âñÿêà âúçðàñò, âúâ âñåêè åäèí ìîìåíò, Eau Thermale Avene ïîâëèÿâà ñèëíèÿ ëîêàëåí ñúðáåæ1 ñ ïîìîùòà íà óñïîêîÿâàù êîíöåíòðàò: SOS ãðèæà çà íåçàáàâåí åôåêò ñðåùó ñúðáåæ. Ðàçðàáîòåí çà óñïîêîåíèå íà èíòåíçèâåí ëîêàëåí ñúðáåæ1 , íåçàáàâíî è âúâ âñåêè åäèí ìîìåíò, XeraCalm A.D Óñïîêîÿâàù êîíöåíòðàò å "ñïåøíàòà" ïîìîù ïðè ñúðáåæ, êîÿòî ìîæåòå äà èçïîëçâàòå â äîïúëíåíèå íà åæåäíåâíèÿ Âè ðèòóàë XeraCalm A.D çà ïî÷èñòâàíå è õèäðàòèðàíå íà êîæàòà.

SOS ãðèæà ïðè èíòåíçèâåí, ëîêàëèçèðàí ñúðáåæ Ïî âñÿêî âðåìå, íàâñÿêúäå

ÊÎÍÖÅÍÒÐÈÐÀÍÀ ÔÎÐÌÓËÀ

I-MODULIA®2

ËÈÖÅ, ÒßËÎ, ÊËÅÏÀ×È

Ñïåöèàëíî ðàçðàáîòåíàòà ôîðìóëà íà XeraCalm A.D Óñïîêîÿâàù êîíöåíòðàò ñúäúðæà âñè÷êî íåîáõîäèìî çà íåçàáàâíî íàìàëÿâàíå íà óñåùàíåòî çà ñúðáåæ1 è èíòåíçèâíà ñóõîòà â çîíè, ñêëîííè êúì ðåöèäèâèðàù ñúðáåæ - ëèöå, òÿëî è êëåïà÷è.

ÄÂÎÉÍÎ ÏÎ-ÂÈÑÎÊÀ ÊÎÍÖÅÍÒÐÀÖÈß ÍÀ I-MODULIA®2

ÂÚÇÑÒÀÍÎÂßÂÀÙ È ÇÀÙÈÒÀÂÀÙ ÊÎÌÏËÅÊÑ

ÒÅÐÌÀËÍÀ ÂÎÄÀ AVENE

Ïúðâàòà ïî ðîäà ñè áèîòåõíîëîãè÷íà àêòèâíà ñúñòàâêà, èçâëå÷åíà îò Òåðìàëíà âîäà Avene, I-modulia®, åôåêòèâíî ñå áîðè ñúñ ñúðáåæà è êîæíèòå ðàçäðàçíåíèÿ. Ïîìàãà çà íåçàáàâíî óñïîêîÿâàíå íà çîíèòå, ñêëîííè êúì óñåùàíå çà èíòåíçèâåí ñúðáåæ1.

Îáîãàòåí ñ âèñîêî êîíöåíòðèðàíè ðàñòèòåëíè ìàñëà è Cer-omega, ëèïèäè ïîäîáíè íà òåçè â êîæàòà, XeraCalm êîíöåíòðàò íàìàëÿâà èíòåíçèâíàòà ñóõîòà. Áàðèåðíàòà ôóíêöèÿ íà êîæàòà å âúçñòàíîâåíà, à ñ òîâà ñå îãðàíè÷àâà ïðîíèêâàíåòî íà èðèòèðàùè àãåíòè è êîæàòà å çàùèòåíà îò äåõèäðàòàöèÿ.

1. Ïðè÷èíåí îò ñóõîòà íà êîæàòà 2. Â ñðàâíåíèå ñ XeraCalm A.D åìîëèåíòíè ïðîäóêòè çà âñåêèäíåâíà óïîòðåáà.

Óñïîêîÿâàùà, àíòèèðèòàòèâíà è îìåêîòÿâàùà - òåçè ñâîéñòâà ñà â îñíîâàòà íà òåðàïèèòå, ïðîâåæäàíè â Õèäðî-òåðàïåâòè÷íèÿ Öåíòúð Avene. Òàçè âîäà ïðèòåæàâà óíèêàëíà äàðáà: óñïîêîÿâà è âúçâðúùà êîìôîðòà äîðè íà íàé÷óâñòâèòåëíàòà, íåòîëåðàíòíà êîæà.

ÍÅÇÀÁÀÂÍÎ óñïîêîåíèå íà óñåùàíåòî çà ñúðáåæ SOS ãðèæà, áåç êîíñåðâàíòè

ÍÅÇÀÁÀÂÍÎ ÑËÅÄ ÏÐÈËÎÆÅÍÈÅ Óñåùàíåòî çà ñúðáåæ1 å íàìàëåíî ñ

Õèäðàòàöèÿòà å óâåëè÷åíà ñ Íåçàáàâåí è ïðîäúëæèòåëåí ðåëèïèäèðàù åôåêò

Eau Thermale Avène, увереност за здрава кожа.

www.avene.bg

avenebg

- 69% +75% ÍÀÄ 6÷.

Ïðîèçâåäåíî âå åäåíî âú âúâ úâ Ôð Ôðàíöè Ôðàíöèÿ öèÿ

* Ïðèáëèçèòåëíî âðåìå çà ðåäóöèðàíå íà ïðóðèòóñà. Èçñëåäâàíå âúðõó 5910 ïàöèåíòè. Çà 78,6% îò ïàöèåíòèòå óïîòðåáÿâàëè XeraCalm A.D ñàìîñòîÿòåëíî 1 äî 2 ïúòè äíåâíî â ïðîäúëæåíèå íà 7 äíè. 1. Ïðè÷èíåí îò ñóõîòà íà êîæàòà 2. Â ñðàâíåíèå ñ XeraCalm A.D åìîëèåíòíè ïðîäóêòè çà âñåêèäíåâíà óïîòðåáà. 3. Ñàìîîöåíêà ñ ïîìîùòà íà àíàëîãîâà ñêàëà íà 68 ó÷àñòíèöè ñ êîæà ñêëîííà êúì àòîïèÿ è/èëè ëîêàëèçèðàíè ñóõè ó÷àñòúöè ñúñ ñúðáåæ. Îöåíêà íà óñåùàíå çà ñúðáåæ âåäíàãà ñëåä ïðèëàãàíå íà óñïîêîÿâàùèÿ êîíöåíòðàò. 4. Îöåíêà íà Õèäðàòèðàù èíäåêñ ñëåä åäíîêðàòíî ïðèëîæåíèå - 20 ó÷àñòíèöè. 5. Îöåíêà íà ëèïèäíèÿ èíäåêñ ñëåä åäèíè÷íî ñòàíäàðòèçèðàíî ïðèëîæåíèå íà óñïîêîÿâàùèÿ êîíöåíòðàò ñïðÿìî íåòðåòèðàíàòà êîíòðîëíà çîíà ñðåùó 2 êîíêóðåíòíè ïðîäóêòà íà 1÷., 2÷., 4÷. è 6÷. - 20 ó÷àñòíèöè.

АЛЕРГОЛОГИЯ

Д. Христова, д.м. НЦЗПБ, НРЛИ, Отдел по Имунопатология и Алергология

Ключови думи: атопичен дерматит, сенсибилизация, атопичен марш, рискови фактори.

Атопичен дерматит алергичното състояние с нарастваща честота Разпространението на атопичния дерматит се е увеличило през последните 30 години. Той е най-често хронично възпалително кожно заболяване в детската възраст. Според някои проучвания кърменето през първите четири месеца от живота може да понижи с до 33% честотата и тежестта на атопичния дерматит при високорискови пациенти. Кърменето до 4-ия - 5-ия месец намалява риска от развитието на атопичен дерматит. Дете с един родител атопик се свързва с 25% риск от развитие на атопия; при двама родители атопици рискът нараства на 50%. Диагноза се основава на конкретни критерии, анамнезата и клиничните прояви на пациента.

азпространението на атопичния дерматит продължава да се увеличава в световен мащаб и той вече е най-често срещаното хронично възпалително кожно заболяване в детската възраст. Генетични и екологични фактори като тегло при раждане, социално-икономически статус, гестационна възраст и фамилната анамнеза за алергични заболявания се свързват с развитието и разпространението на заболяването. Корейски проучвания разглеждат връзката между сезона на раждане и атопичния дерматит при кърмачета, деца и юноши. Така например раждането през пролетта в сравнение с раждането през всеки друг сезон се свързва с обратно пропорционална зависимост с риска за развитие на атопичен дерматит. От друга страна раждането през есента или зимата в сравнение със всеки друг сезон е свързано с повишен риск от развитието на атопичен дерматит. Механизмите, стоящи в основата на тази асоциация обаче все още не са изяснени. Едина от възможните хипо30 І Medical Magazine | март 2022

тези се корени в ДНК метилирането, като се предполага, че сезонните експозиции могат причиняват епигенетични промени в имунния отговор. От друга страна новородените бебета през пролетта, есента и зимата са значително по-ниско експозирани на слънчева светлина от родените през лятото, което води до по-ниски нива на витамин D в ранните етапи на живота. Доказано е и противовъзпалителното действие на ултравиолетовите B лъчи, което се свързва с понижен риск от развитието на атопичен дерматит. Повишената честота на атопичния дерматит поставя въпроса дали може да бъде предотвратен. Обсъжда се ролята на кърменето, сроковете на кърмене, диетичните ограничения и избягването на антигени при майки с деца с атопичен дрматит. Много проучвания стигат до липсата на категоричност по отношение на кърменето като рисков или защитен

фактор за развитието на атопичен дерматит при децата. Според някои проучвания кърменето през първите четири месеца от живота може да понижи с до 33% честотата и тежестта на атопичния дерматит при високорискови пациенти (тези с роднина от първа линия с атопия). В потвърждение на този факт е и твърдението, че честотата на изява на АД е по-висока при кърмачета, при които са захранени с твърди храни на възраст под четири месеца. От друга страна избягването през пренаталния и постнаталния период на хранителни алергени от страна на майката не се свързва със съществени ползи. Несигурен е и защитният ефект от диетичните промени при майката през бременността. Анализ от 2014 г. на 42 проучвания предполага, че майчина диета, богата на плодове, зеленчуци, риба и витамин D е свързан с по-нисък риск от развитието на атопичен дерматит при децата. Не са категорично потвърдени и ползите от добавянето на пробиотик към майчината диета,

по-специално Lactobacillus по отношение на предотвратяването на развитието на на атопичния дерматит. Като цяло се смята, че кърменето до 4-ия - 5-ия месец намалява риска от развитието на атопичен дерматит[1]. Ролята на витамин D се свързва с плейотропните му ефекти върху имунната система върху регулаторните Т клетки, мастоцити и В клетки и може да потисне алергичното възпаление, като увеличавва производството на IL-10 и потиска производството на специфичен IgE[2]. Влияние оказва и употребата на антибиотици в ранните етапи от живота се свързва с нарушения на чревния микробиом и представлява доказан рисков фактор за развитие на атопия[4]. Наличието на близък роднина с атопична болест е най-отчетливият рисков фактор за развитието на атопична болест. Дете с един родител атопик се свързва с 25% риск от развитие на атопия; при двама родители атопици рискът нараства на 50%. Генетичните изследвания сочат много гени като имащи отношение към развитието на атопична болест, но клиничната изява на този тип болести е резултат на комплексното действие на генетичния фон и факторите на средата[7]. Атопията се дефинира като IgE продукция към поне един алерген от заобикалящата среда, която продукция може да се идентифицира чрез in vivo или in vitro тестове. Атопията може да бъде представена от асимптомна сенсибилизация към един или повече алергени без налична клинична изява на алергична болест до клинично изявена атопична болест. Сенсибилизацията е по-характерна като имунологичен феномен за детството и е по-характерна за деца с атпопични заболявания. Честотата й на идентификация намалява при възрастни с атопични заболявания и особено при тези с късно начало на болестта[7,8]. Атопичният дерматит (АД) е хронично, силно сърбящо възпалително кожно заболяване и е едно от най-честите заболявания при деца-

та, сързано и със значителни нарушения в съна предвид интензивния сърбеж, характерен за заболяването. Представлява кожна проява на системно разстройство, което е следвано и от други атопични състояния. Представлява първата проява на „атопичния марш“ - последователното разгръщане на проявите на алергични заболявания от ранното детство до съзряването на индивида, което води до развитието на астма и/или алергичен ринит при по-голямата част от страдащите пациенти. Структурни кожни аномалии и имунна дисрегулация стоят в основата на патофизиологията на заболяването. Описана е и ролята на суперантигена Staphylococcus aureus (S. aureus), който колонизира 90% от пациентите с AД. Дефекти във вродения имунен отговор също допринасят за повишената честота на бактериални и вирусни инфекции при пациенти с атопичен дерматит. Имунологичните характеристики на болестта се свързват с преимуществен Т-клетъчен кожен отговор с първоначално преобладаване на Th2 отговора и характерното за по- късните етапи преобладаване на Th1 отговор, свързани с различен цитокинов профил, секретиран и поддържащ различни клетъчни популации, участващи преумуществено в натогенезата на различните етапи на болестта[2]. Разпространението на АД се е увеличило през последните 30 години. Изчислено е, че 10-20% от децата и 1-3% от възрастните в развитите страни са засегнати от разстройството. Приблизително 45% от всички случаи започват през първите 6 месеца от живота, 60% през първата година и 85% преди 5-годишна възраст. До 70% от тези деца надрастват състоянието преди юношеството. Тези деца обаче са с висок риск от развитие на астма и алергичен ринит. Някои проучвания сочат, че от децата, развили атопичен дерматит преди 2-годишна възраст, 50% ще се развият ринит и астма през следващите години, като е описан и по-теж-

кият ход на заболяването в тази група. Genuneit et al. твърдят, че 72.9% от проучванията, свързани с алергичните заболяввания са фокусирани върху астмата, докато алергичният ринит и атопичният дерматит са фокус на 15.7% и 24.5% от проучванията, съответно[5,6]. Няма специфични диагностични тестове за атопичен дерматит. Диагноза се основава на конкретни критерии, анамнезата и клиничните прояви на пациента. Клиничните прояви на атопичния дерматит варират в зависимост от възрастта. При кърмачета засегнати са скалпа, лицето, шията, гърба и екстензорните повърхности на крайниците, докато зоната на пелените обикновено е пощадена. В ранна детска възраст се засягат флексорните повърхности повърхности на крайниците (лакътни и коленни), шията, китките и глезените. Проявите в тези локализации персистират и в юношеска и зряла възраст. Независимо от възрастта, сърбежът продължава през целия ден и се влошава през нощта, което води до загуба на сън и значително нарушение в качеството на живот. Точната роля на хранителните и инхалаторните алергени в патогенезата и в екзацербацииите на атопичния дерматит е противоречива. Въпреки че повечето пациенти с АД имат специфични IgE антитела към храни и/или респираторни алергени при провеждане на КАП и/ или оценка на серум- специфичния IgE, тяхното клинично значение остава неясно. Приблизително 35% от децата със средно тежък до тежък АД имат придружаваща хранителна алергия. Като цяло, колкото по-малки са пациентите и колкото по-тежък е АД, толкова по-вероятно е хранителните алергени да са отговорни за недостатъчният контрол на болестта. За сравнение, хранителната алергия има малка, ако изобщо има такава роля при възрастни с AД. Случайното търсене на сенсибилизация към хранителни алергени не се препоръчва, тъй като това може да до[www.medmag.bg ] 31

АЛЕРГОЛОГИЯ

Табл. 1 Основни насоки при поставяне на диагнозата атопичен дерматит

Главни критерии

Пациентът трябва да има: • Сърбеж на кожата (съобщен от родител или следи от екскориации)

Малки критерии

Три или повече от следните малки критерии: По-големи деца / възрастни: • История за сърбеж в кожните гънки (лакътни, задколенни, глезени, около врата) • Анамнеза за астма или алергичен ринит • Анамнеза за суха кожа през последната година • Дерматит по лакъти, колене, китки и др. • Начало на възраст под 2 години Деца <4 години: • Анамнеза за сърбеж по бузите • Фамилна обремененост от първа линия • Екзема на бузите, челото и екстензорните повърхности на крайниците

веде до ненужни и неподходящи хранителни ограничения при пациенти с атопичен дерматит. Насочено търсене е обосновано само в случаи на клинични прояви, суспектни за хранителна алергия. От друга страна, експозицията на респираторни алергени със сезонен и целогодишен характер се свързва с влошаване на клиничния контрол на атопичния дерматит. Следователно, решението за извършване на тестове за алергия към храни трябва да се основава на тежестта на заболяването и на анамнезата на пациента, която би могла силно подсказва за хранителни алергии. Доказана е и връзката между експозицията на респираторни алергени със сезонен и целогодишен характер и влошаването на клиничния контрол на атопичния дерматит[3]. При оценка на клиничната значимост на сенсибилизацията е важно да се сравнят резултатите от кожно-алергичните проби и или серум-специфичния IgЕ, както и обстоятелствата, свързани с появата на симптомите. В обзорна статия, публикувана през 2006 г., проучваща факторите, свързани с различията между IgE-сенсибилизираните асимптомни пациенти и IgEсенсибилизираните с клинични прояви, авторите акцентират върху факта, че сред индивидите със серум специфичен (sIgE) определен брой нямат клиничнa изява на болест. Например, 43% от пациентите със sIgE към инхалаторни алергени нямат респираторни прояви. Сред обсъжданите причини са: фамилност за атопия, ниво на общия IgE и на sIgE или IgG, епитопна специфичност на sIgE, моносенсибилизация или налична полисенсибилизация, вероятно наличие на неидентифицирани серумни фактори, Treg/Th1/Th2 баланс и IgE рецепторни полиморфизми и активация[9]. Изясняването на съпътстващата сенсибилизация към сезонни и/или целогодишни алер32 І Medical Magazine | март 2022

гени има по-скоро предиктивен характер и е белег на разгръщащият се атопичен марш в хода на израстването на организма. От клинична гледна точка при поставянето на диагнозата атопичен дерматит в диференциално диагностичен план трябва да се изключи контактеният дерматит (контактна екзема). Представлява събирателен термин за различни състояния, чиято отличителена черта е наличието на възпаление в отговор на директен контакт с провокиращ агент. Трябва да се отбележи и факта, че двете състояния често се съпътстват едно друго. Контактната алергия и атопията са два различни феномена, които могат да съществуват у един и същи индивид. Проява на контактната алергия е установеният положителен епикутанен тест, демонстриращ нарушения имунен отговор[10,11]. Всички споменати особености както по отношение на морфологията на обрива, така и с оглед на своевременното диагностициране на съпътстващите заболявания изискват както прецизност в поставянето на диагнозата, така и активно проследяване на болния дори и след редукцията на типичния за заболяването екзантем. Клиничното повлияване и на двете състояния обаче се базира на два общи основни принципа - редукция на сърбежа и възстановяване на кожната бариера. Пероралните H1 антихистамини могат да бъдат полезни за подобряване на клиничното състояние на пациентите с умерен и тежък атопичен дерматит. Употребата на антихистамини се препоръчва с оглед на трудно повлияващия се сърбеж. Механизмите на възникването му не са напълно изяснени, но хистаминът не е основният му медиатор. Локалните и системните имуномодулатори са

АЛЕРГОЛОГИЯ

Табл. 2 Диференциална диагноза атопичен/контактен дерматит[10,11]

Характеристика

Атопичен дерматит

Контактен дерматит

Морфология на екзантема

Остра фаза - еритемо-папуло-везикулозни плаки с неясни граници с тенденция към подмокряне и образуване на сквамо-крусти

Остра фаза - еритем, лек едем и инфилтрация с тенденция за образуване на везикули и були, а при тяхното разкъсване - ерозии.

Хронична фаза - лихенифицирани плаки с инфилтративни промени и подчертан релеф, неравна повърхност и хиперпигментации по кожата, сквамо-крусти и екскориации на фона на изразената сухота на кожата.

Подостра фаза - еритем, сквамо-крусти и начална лихенификация. Хронична фаза - суха еритемна кожа, сквами и лихенифициращи плаки с подчертан кожен релеф, хиперпигментации и на места фисури.

Локализация

Кърмаческа и ранна детска възраст бузи, около устата и носа. Деца до пубертета - задколенни и лакътни ямки, китки, глезени, седалищни гънки, задна повърхност на бедрата. Възрастни - по врата, около очите, устата, дорзална повърхност на стъпалата, лакътни и коленни ямки.

В началото екземната ерупция се локализира на мястото на провокиращия агент. По-късно може да ангажира и други участъци.

Динамика в развитието

Хронично-рецидивиращ ход на подостро и хронично възпаление; сезонни колебания с влошаване през студените месеци и ремисии с различна продължителност.

Измененията са полиморфни и се развиват в следната последователност: еритем→ едем → папули → везикули → були → подмокряне → сквами-крусти → десквамация

ефективни при облекчаването на сърбежа при тези пациенти, но комбинацията от системни имуномодулатори и H1 антихистамини е широко използвана и дава по-добри клинични резултати. Ефективността на антихистамините се свързва с клинични подобрения в SCORAD след лечение с комбинацията фексофенадин (120 mg/ден) и локален 0.1% хидрокортизон бутират, също така се оказа ефективен в сравнение с плацебо и фексофенадин. Основен елемент в поддържането на състоянието под контрол, обаче, остават образователните дейности и консултирането на пациентите за създаването на навици за поддържане на ежедневни грижи за кожата. Въпреки наличието на различни ефективни терапии придържането към лечението е най-важният фактор за успешното лече-

ние. Погрешните схващания сред пациентите, свързани основно с кортикостероидната фобия, прекомерното разчитане на допълнителни и алтернативни лекарства и обширните хранителни режими правят лечението още по-труден процес. Лошото придържане към лечението от своя страна води до увеличаване на преките и непреките финансови разходи. Структурираните в някои страни образователни програми не само подобряват успеха на лечението, но и намаляват финансовата тежест. Те включват: създаване на разбиране на болестта и методите за нейното лечение, учене как да се избегнат провокиращите фактори, как да се справим със сърбежа, как да се грижим за кожата и как ежедневно да прилагаме поддържащата емолиентна грижа, стояща в основата на стабилния контрол на състоянието[12].

ИЗПОЛЗВАНА ЛИТЕРАТУРА: 1. Little C, Blattner CM, Young J. Update: Can breastfeeding and maternal diet prevent atopic dermatitis? Dermatol Pract Concept 2017;7(3):14. DOI: https://doi.org/10.5826/ dpc.0703a14 2. Kuwabara et al. Allergy Asthma Clin Immunol (2020) 16:44 ,https://doi. org/10.1186/s13223-020-00443-z 3. Watson and Kapur Allergy, Asthma & Clinical Immunology 2011, 7(Suppl 1):S4 http://www.aacijournal.com/content/7/ S1/S4

34 І Medical Magazine | март 2022

4. Bjorn Martin, Alexander Wehmeyer, Edward Upton, Allergic rhinitis: To sneeze or to wheeze. Pollen is the question, what is the answer?, S Afr Pharm J 2018;85(5):37-4 5. Boudewijn J.H. Dierick, Thys van der Molen, Bertine M. J. Flokstra-deBlok, Antonella Muraro, Maarten J. Postma, Janwillem W.H. Kocks & Job F.M. van Boven(2020) Burden and socioeconomics of asthma, allergic rhinitis, atopic dermatitis and foodallergy, Expert Review of Pharmacoeconomics & Outcomes

Research, 20:5, 437-453, DOI:10.1080/1473 7167.2020.1819793 6. Danielle C. M. Belgrave1,2&Angela Simpson1&Iain E. Buchan2&Adnan Custovic1, Atopic Dermatitis and Respiratory Allergy: What is the Link, Curr Derm Rep (2015) 4:221–227 7. Simon F. Thomsen, Epidemiology and natural history of atopic diseases, European Clinical Respiratory Journal 2015, 2, http:// ecrj.net/index.php/ecrj/article/view/24642. 8. Hanan Ahmed , Maria B. Ospina ,

Kyriaki Sideri and Harissios Vliagoftis, Retrospective analysis of aeroallergen’s sensitization patterns in Edmonton, Canada, Allergy Asthma Clin Immunol (2019) 15:6, https://doi.org/10.1186/s13223-019-0320-y. 9. Migueres et al. Clinical and Translational Allergy 2014, 4:16 Page 6 of 8 http://www. ctajournal.com/content/4/1/16 10. Stefan F. Martin,Mechanistic Understanding of Contact Allergy, Cosmetics 2016, 3, 8; doi:10.3390/ cosmetics3010008

11. Radoslaw Spiewak, Contact dermatitis in atopic individuals, Curr Opin Allergy Clin Immunol 2012, 12:491–497, DOI:10.1097/ ACI.0b013e328357b05a 12. Lee JH, Kim JE, Park GH, Bae JM, Byun JY, Shin MK, Han TY, Hong SP, Jang YH, Kim HO, Na CH, Lew BL, Ahn J, Park CO, Seo YJ, Lee YW, Son SW, Choi EH, Park YL, Roh JY. Consensus Update for Systemic Treatment of Atopic Dermatitis. Ann Dermatol. 2021 Dec;33(6):497-514. https://doi.org/10.5021/ ad.2021.33.6.497

Лекарствен продукт. По лекарско предписание. За възрастни и деца над 12-годишна възраст: 1 табл. дневно. КХП: 47386/28.08.2019 г.

Информация, относно това как Евофарма събира, обработва и съхранява лични данни може да получите тук: https://www.ewopharma.bg/ politika-za-poveritelnost/

За допълнителна информация: Eвофарма ЕООД 1618 София, ул. „Пирински проход“ 24, Tел.: (02) 962 12 00, Факс: (02) 868 39 68 info@ewopharma.bg, www.ewopharma.bg

EWOFEX-Add-A4-ver2-21.04.2020

fexofenadine hydrochloride

IIра генерация неседативен Н1-антихистамин

АЛЕРГОЛОГИЯ

Неонатален ринит

Д. Вичева Катедра по УНГ болести, Медицински Факултет, Медицински Университет - Пловдив

Новородените бебета са особено податливи на ринит, защото те често са в обкръжението на по-големи деца или поради факта на невежеството или незнанието на майките – първескини, които безпричинно се опитват да почисват детските нослета с носни помпи или апликатори, чието действие не е физиологично, тъй като се нарушава муко-цилиарният клирънс на детската носна лигавица. Паралелно с това, кърмачетата трябва да изградят естествен имунитет. Тук е ролята на оториноларинголога, на неонатолога и на личния лекар да подходи правилно с лечението на кърмаческия ринит. Много често появата на ринит е съпроводена с проява на конюнктивит. Освен това, при начина вътреболнична инфекция в неонатологичните отделения, а именно: St. aureus, трябва да се вземе носен секрет за микробиологично изследване и веднага да се предпиеме лечение от УНГ специалист. Трябва да се осигурят течности, да се поддържа влажността на въздуха в помещенията, за да се запази на носната проходимост. Нужно е да бъдем внимателни, тъй като някои бебета са изложени на по-голям риск от пневмонии или спастични бронхити. Като рискови фактори, се разглеждат – незрялата имунна система; времето от годината – есента до края на пролетта, генетиката и влиянието на околната среда. КЛИНИЧНИ ОСОБЕНОСТИ НА НЕОНАТАЛНИЯ РИНИТ Първа индикация за обикновена хрема при бебетата е: запушен нос и „сумтене“ на бебето по време на дишане; ринорея, която може да се сгъсти на 2-3 ден и да премине в задържаща се ексудация в тесните носни ходове на бебешкия нос; фебрилитет; кихане; кашлица; намален апетит; раздразнителност; труден и неспокоен сън; проблеми с кърменето или приемане на млякото поради носна обструкция и др. Основна роля по време на растежа при кърмачетата играе имунната им система,

която се нуждае от време за съзряване. Ако неонаталният ринит протече без усложнения, тогава той ще бъде разрешен в рамките на една седмица. От своя страна, ринитът може да бъде причинен от плеяда вируси, като най-често срещаните са риновирусите. Веднъж заразено със съответен вирус, бебето обикновено се имунизира спрямо и срещу конкретния вирус. Някои вируси обаче не произвеждат траен имунитет. Контактните пътища на разпространение могат да бъдат по: въздушно-капков път; чрез директен контакт; чрез замърсени повърхности (някои вируси

живеят на повърхности в продължение на два часа или повече). Предаването на инфекцията може да стане чрез целувка от родител, без той самия да подозира, че е носител на заразата. По същия начин се предава инфекцията чрез употребата на носни помпи, които в момента са новост, но и вреда в опита за лечение на ринита. ВЪЗМОЖНИ КЛИНИЧНИ УСЛОЖНЕНИЯ Поради несъвършения имунен отговор на кърмачетата, както и някои анатомични особености на детския организъм, една макар и на пръв поглед „банална“ хрема може да доведе до остър среден отит (по-къса, по-права и по-широка Евстахиева тръба); до бронхит; до детски риносинуит и др. вторични инфекции. Препоръчително е да се започне с кръвни изследвания, микробиологични култури и конкретни диагностични процедури, за да може терапията да бъде комплексна, всеобхватна

и индивидулна според всеки конкретен случай. ОСНОВНИ ПРАВИЛА И ПРОФИЛАКТИКА НА НЕОНАТАЛНИЯ РИНИТ Най-добрата защита срещу обикновената хрема при кърмачетата: здрав разум от страна на майката и близките, които се грижат за бебето; сапун и вода. В днешно време има масовизация на поставяне на морска вода в бебешките нослета. Основно правило е да се поставя физиологичен разтвор, тогава и толкова дълго, колкото да се почиства носа като не се прекалява, тъй като трябва да запазим естествените функции на носната лигавица, заедно с естествения муко-цилиарен и назален цикъл, които да работят. Трябва да се обясни на майките, че трябва да пазят бебетата си от контакт с болни хора; да си измиват ръцете преди хранене или докосване на бебето; да почистват играчките и бибероните (по

възможност да се избягват, поради „огнище на инфекция“) на бебето си често. Тези превантивни мерки могат да помогнат за запазването на обикновената хрема при кърмачетата. Напоследък в страната се появиха носни лепенки (лепят се по дрехите и отпушват носа на детето) и Colief Breathe Easy (део-гел за мазане външно по кожата), предлагащ уникален продукт, подходящ за малки бебета над 3+ месеца. Целта на новите фармацевтични разработки е да се запазят функциите на носната лигавица у бебетата. В заключение: изграждането на колаборация между оториноларинголог, неонатолог, педиатър и общопрактикуващ лекар е важна за правилната диагностика, за точно проведеното лечение и за избягване на усложенията при хремата у кърмачетата, като крайния резултат ще доведе до създаване на поколение от здрави български деца.

ИЗПОЛЗВАНА ЛИТЕРАТУРА: 1. Zeitler B, et al. Surface-dried viruses can resist glucoprotamin-based disinfection. Applied Environmental Microbiology. 2014; 80:7169. 2. Anderson DJ. Infection prevention: Precautions for preventing transmission of infection. Accessed Jan. 4, 2018. 3. Asner SA, Petrich A, Hamid JS, Mertz D, Richardson SE, Smieja M. Clinical severity of rhinovirus/enterovirus compared to other respiratory viruses in children. Influenza Other Respir Viruses. 2014 Jul;8(4):436-42. 4. ВИЧЕВА, Д. Функционално носно дишане и ринити. Медикарт, 2013; 1:8-11.

[www.medmag.bg ] 37

ОНКОЛОГИЯ

Ш. Бейхан1,2, Т. Златанова1,2, Ж. Арабаджиев1,2 1" Аджибадем Сити Клиник УМБАЛ Токуда" София, Клиника по медицинска онкология 2 Българско Научно дружество по Имуноонкология

Ключови думи: Недребноклетъчен рак на белия дроб, имунотерапия, съчетана имунохимиотерапия.

Комбинирана химио-имунотерапия и двойна имунотерапия при метастатичен недребноклетъчен рак на белия дроб съвременни стандарти

Ракът на белия дроб е сред най-често диагностицираните онкологични заболявания в България и се характеризира с висока заболеваемост и смъртност. Палиативната комбинирана химиотерапия доскоро беше основен подход за лечение на IV стадий недребноклетъчен рак на белия дроб (НДРБД). През последните години при пациенти с НДРБД, при които липсват драйвърни мутации, имунотерапията самостоятелно или в комбинация с химиотерапия се превърна в обещаваща алтернатива, с положителен ефект по отношение на преживяемост и качеството на живот. Целта на тази е статия е да обобщи и сравни доказателствата от клинични проучвания с имунотерапия плюс химиотерапия спрямо самостоятелна химиотерапия при лечението на пациенти с метастатичен НДРБД, с акцент върху ефективността на приложените схеми.

о началото на ХХ век белодробният карцином (БК) е смятан за рядко срещано заболяване, но с нарастването на диагностичните възможности вече се приема за най-честата злокачествена неоплазма сред мъжете в повечето страни и е сред петте най-чести при жените[1]. В Европейския съюз (ЕС) БК е най-смъртоносният от всички видове рак и от него загиват около 270 000 души годишно[2]. По статистически данни в България през 2015 г. с рак на белия дроб са диагностицирани над 4000 българи[3]. В зависимост от хистологията и биологията, БК се разделя на две основни групи: недребноклетъчен (НДРБД) и дребноклетъчен (ДРБД), като терапевтичното поведение е различно при двата вида. НДРБД представлява 85-90% от всички хистологични под38 І Medical Magazine | март 2022

видове БК[4]. Най-честите хистологични варианти са аденокарциномът (38.5%), плоскоклетъчният карцином (20%) и едроклетъчният карцином[5]. Повече от половината болни с НДРБД се диагностицират в метастатичен стадий, където химиотерапията (ХТ) e основното лечение, палиативно по своя смисъл, тъй като не води до излекуване[6]. За определянето на терапевтичната стратегия при всеки пациент с метастатичен НДРБД имат значение фактори като хистологичен подтип, молекулярно-патологични характеристики на тумора, възраст, пърформанс статус (PS - performance status), коморбидност, както и предпочитания на пациента[7,1]. През последното десетилетие след секвенирането на човешкия геном се откриха нови биологични терапевтични стратегии при болните с НДРБД, насочени към специфични молекулярни алтерации, наречени „драйвърни“

мутации. Таргетните терапии бяха включени в терапевтичния алгоритъм при молекулярно селектирани подгрупи болни с метастатичен аденокарцином на белия дроб, довеждайки до по-голяма ефективност и по-ниска токсичност, в сравнение с конвенционалната ХТ[5,9]. След навлизането на имунните чекпойнт инхибитори, първоначално като втора линия на лечение, а впоследствие и като първа линия (като монотерапия или в комбинация с химиотерапия, в зависимост от процента на експресия на PD-L1 и/или придружаващи заболявания, като автоимунни такива), терапевтичният алгоритъм за лечение на метастатичния НДРБД допълнително се усложни. В исторически план първото доказателство за ползата от приложение на ХТ при болни с нерезектабилен или метастатичен НДБК се появява преди

Фиг. 1 Механизми на синергизъм между химиотерапия и имунотерапия. В горната част са изобразени предимствата и недостатъците на химиотерапията по отношение на имунния отговор с акцент върху факта, че плюсовете трябва да превъзхождат минусите. В долната част - основните механизми на действие са представени с основните литературни препратки в подкрепа. MDSC, миелоидна супресорна клетка; Treg, регулаторна Т-клетка[15]

23 години с данните от метаанализ, осъществен от колаборативнта група за НДРБД[10]. През 90-те години на миналия век се установява, че комбинираната ХТ е по-ефективна в сравнение с монохимиотерапията, и води до удвояване на туморния отговор при метастатичен НДРБД (мНДРБД), макар и с по-висока токсичност[11]. Дълги години лечението на мНДРБД с химиотерапия регистрираше незадоволителни резултати по отношение на свободния от заболяване интервал (PFS) и средната обща преживяемост (OS), като всички платинови дублети демонстрираха сходна ефикасност и медиана на обща преживяемост - около 8 месеца. Революционният успех на имунотерапията при онкологичните заболявания се основава главно на разкриване на характеристиките на раковите клетки и способността им потенциално да инициират противотуморен имунен отговор. Тези характеристики включват генни мутации, водещи до абнормална експресия на протеини, като неоантигенни или тумор-асоциирани антигени (ТАА). ТАА са антигени, които са необичайно експресирани или свръхекспресирани върху повърхността на туморните клетки, докато неоантигените са антигени, възникнали в резултат на соматични мутации и съответно нехарактерни за първоначалната клетка. Образуването на ТАА и неоантигени, получени вследствие на мутации, които отразяват мутационната тежест на тумора (TMB),

позволяват на имунната система да разпознае туморната клетка и да започне противотуморния имунологичен цикъл[12]. Балансът между ко-стимулиращи и коинхибиращи сигнали е от решаващо значение за равновесието между активирането на Т-клетките и толерантността на имунната система. Таргетирането на ко-инхибиторните пътища с чекпойнт инхибитори ефективно променя този баланс към активация на Т-клетките, като по този начин имунната система проявява своя цитотоксичен ефект по отношение на разпознатите туморни клетки[8]. PD1\PD-L1 и СТLA4 са ключови сигнални пътища, които контролират способността на имунната система да въздейства на туморния растеж. По-известни в практиката чек-пойнт инхибитори са: PD-1-инхибитори: Pembrolizumab, Nivolumab; PD-L1-инхибитори: Atezolizumab, Durvalumab, Avelumab; СТLA-4-инхибитори: Ipilimumab[13]. Доказано е, че отговорът към имунните чекпойнт инхибитори се определя до голяма степен от туморния мутационен товар (TMB) и колкото по-голям е той, толкова по-голям ефект от приложение на имунотерапията очакваме[14]. Синергизмът при приложение на химиотерапия заедно с имунотерапия и концепцията за „загряването“ на туморите и превръщането им в по-имуногенни даде основание за стартиране на множество изпитвания с имунотерапевтични агенти в комбинация с химиотерапия за лечение на мНДРБД (Фиг. 1). [www.medmag.bg ] 39

ОНКОЛОГИЯ

В настоящата статия обобщаваме резултатите от клинични изпитвания за комбинацията химио- и имунотерапия, както и на комбинирана имунотерапия при лечението на локално авансирал и метастатичен НДРБД. На базата на резултатите от проучването KEYNOTE-024, FDA oдобри пембролизумаб като стандартна първа линия при болни с метастатичен НДРБД, без наличие на онкогенни „драйвърни“ мутации или алтерации и с експресия на PD-L 1 ≥50%[16]. В проучването КЕYNOTE - 189 пациенти с метастатичен неплоскоклетъчен НДРБД, с PS 0-1 и липса на EGFR мутации или ALK aлтерации, са рандомизирани да получат пеметрексед + платинов препарат и пембролизумаб 200 мг или ХТ и плацебо за 4 курса, последвано от прием на пембролизумаб или плацебо за 35 курса, заедно с приложение на поддържаща терапия с пеметрексед[17]. Медианата на общата преживяемост (mOS) в рамото на пембролизумаб/ХТ е 22,0 месеца (95% CI 19,5-25,2) срещу 10,7 месеца (95% CI 8,7-13,6) в рамото с ХТ + плацебо (HR 0,56, 95% CI 0,45-0,70, P<0,70). PFS също е по-добър при комбинацията пембролизумаб/ХТ (HR 0,48, 95% CI 0,40– 0,58, P<0,00001) - с 48% се намалява риска от прогресия или смърт при лечение с пембролизумаб +платина/пеметрексед. По-добрите параметри на ефективност на комбинацията

40 І Medical Magazine | март 2022

ХТ и пембролизумаб са независими от степента на експресия на PD-L1. По настоящем комбинацията на пембролизумаб + платина/ пеметрексед се счита за стандартна първа линия при болни с метастатичен НДРБД с неплоскоклетъчна хистология[18,19]. KEYNOTE-407 е плацебо-контролирано проучване, в което пациенти с метастатичен плоскоклетъчен НДРБД са рандомизирани 1:1 да получават карбоплатин/паклитаксел или карбоплатин/наб-паклитаксел плюс пембролизумаб срещу същата ХТ и плацебо за 4 цикъла, последвани от пембролизумаб или плацебо за общо 35 цикъла. Резултатите са в полза на ХТ и пембролизумаб - ORR (58,4% срещу 35,0%; P=0,0004) и подобрена OS (HR 0,64, mOS 15,9 срещу 11,3 месеца, P=0,0008), като ефектът по отношение на преживяемостта е значим и в трите стратификационни групи в зависимост от PD-L1 експресията (TPS < 1% HR 0.61, TPS 1%–49% HR 0.57, TPS ≥ 50% HR 0.64) [20] . Така комбинацията пембролизумаб/карбоплатин, комбинирана с паклитаксел или наб-паклитаксел се приема като стандартна първа линия за болни с метастатичен НДРБД с плоскоклетъчна хистология[21]. В проучването Impower 150 добавянето на атезолизумаб към бевацизумаб + карбоплатин/паклитаксел значително подобрява PFS и OS при пациенти с метастатичен неплоско-

Фиг. 2 Активиране на Т-клетки от ипилимумаб (анти-CTLA-4, място на действие в периферията/ лимфните възли) и ниволумаб (анти-PD-1, място на действие в туморната микросреда). MHC, основен комплекс за хистосъвместимост, TCR, Т-клетъчен рецептор[26]

клетъчен НДРБД, независимо от експресията на PD-L1[22,23]. PFS е по-дълъг в рамото с атезолизумаб/бевацизумаб/ХТ, в сравнение с бевацизумаб/ХТ при пациенти без EGFR мутация или пренареждане на ALK (mPFS 8,3 срещу 6,8 месеца; HR 0,62, 95% CI 0,52-0,74, P<0,001). В тази група пациенти и общата преживяемост е по-дълга в рамото на атезолизумаб/ бевацизумаб/ХТ, в сравнение с бевацизумаб/ ХТ (mOS 19,8 срещу 14,9 месеца; HR 0,76, 95% CI 0,63–0,93). Резултатите от IMpower150 поставят комбинацията от атезолизумаб и бевацизумаб с карбоплатин/паклитаксел като стандартна първа линия при болни с метастатичен неплоскоклетъчен НДРБД с PS 0-1 , при липса на противопоказания за използване на имунотерапия. Трябва да се отбележи, че това е единственото проучване до момента, включващо и пациенти с EGFR или ALK генетични промени. Доказана е значима полза по отношние на ОS от приложението на комбинацията атезолизумаб-карбоплатин-паклитаксел с бевацизумаб при пациенти със сенсибилизиращи EGFR мутации, определени като делеции на екзон 19 или мутации на L858R (HR 0,31, 95% CI 0,11–0,83). Тази асоциация определя възможността като последваща линия на лечение при EGFR-позитивни пациенти с НДРБД, лекувани преди това с таргетна терапия[22]. IMpower130 е многоцентрово, отворено, фаза 3 проучване, рандомизиращо пациенти с НДРБД в IV клиничен стадий 2:1 за полу-

чаване на атезолизумаб 1200 мг - фиксирана доза и карбоплатин/наб-паклитаксел на всеки 3 седмици (4-6 цикъла), последвано от поддържаща имунотерапия с атезолизумаб, срещу ХТ самостоятелно. Това проучване показа значително подобрение на OS (18,6 спрямо 13,9 месеца; HR 0,79, 95% CI 0,64–0,98, P=0,033) и PFS (7,0 срещу 5,5 месеца, HR 0,64, 95% CI 0,54–0,70) с атезолизумаб плюс ХТ срещу ХТ, предлагайки нова възможност като първа линия за лечение на тази подгрупа пациенти[24]. Анти-PD-1 – антитялото ниволумаб и анти-CTLA4 – антитялото ипилимумаб активират Т-лимфоцитите по различен начин (Фиг. 2). Доказано е, че комбинацията ниволумаб плюс ипилимумаб подобрява преживяемостта без прогресия, сравнено с ХТ, при пациенти с висок мутационен туморен товар (TMB), независимо от PD-L1 eкспресията, при плоскоклетъчни и неплоскоклeтъчни хистологии. Първият предварително определен анализ на TMB като биомаркер е докладван във фаза III проучване CheckMate 227, сравняващо ниволумаб плюс ипилимумаб с ХТ като първа линия на лечение при мНДРБД. Въпреки, че е включена е в световните препоръки, индикацията все още не е одобрена от EMA[19,25]. CheckMate 9LA е фаза 3 рандомизирано проучване, оценяващо ниволумаб плюс ипилимумаб и 2 цикъла на ХТ срещу ХТ самостоятелно като първа линия на лечение при [www.medmag.bg ] 41

ОНКОЛОГИЯ

чение на метастатичен НДРБД при възрастни пациенти, чиито тумори не притежават EGFR мутация или ALK транслокация.

метастатичен или рецидивиращ НДРБД. При предварително планиран междинен анализ (минимален период на проследяване от 8,1 месеца) mOS е значително удължена с приложението на ниволумаб плюс ипилимумаб и ХТ (14,1 месеца) спрямо ХТ (10,7 месеца) (HR 0,69, 96,71% CI 0,55–0,87, P=0,00). Анализът на подгрупите показва, че комбинираният режим води до по-дълга mOS спрямо ХТ самостоятелно както за сквамозен (14,5 срещу 9,1 месеца, HR 0,62), така и за несквамозен хистологичен тип (17,0 срещу 11,9 месеца, HR 0,69),

както при PD-L1-положителни (≥ 1%, HR 0,64), така и при PD-L1-отрицателни тумори (<1%, HR 0,62). Свързани с лечението нежелани събития (AEs) от степен 3-4 се наблюдават при 47% от пациентите, получаващи ниволумаб плюс ипилимумаб и ХТ , срещу 38% в контролното рамо, като 16% и съответно 5% от тези събития водят до прекратяване на лечението[19,26]. На 17.09.2020 г. ЕМА даде позитивно становище относно приложението на комбинацията ниволумаб+ипилимумаб + 2 цикъла платин-базирана химиотерапия за първа линия на ле-

Комбинациите между химиотерапия и имунотерапия, както и комбинираната имунотерапия, имат потенциала да подобрят резултатите при широк набор от солидни тумори, като това е свързано с контролируем и познат профил на токсичност. Лекарственото лечение на НДРБД търпи динамични промени през последните десетилетия. При пациентите с авансирал НДРБД (с ниво на експресия на PD-L1 < 50% и без наличие на драйвър мутации), комбинациите имунотерапия и химиотерапия, двойна имунотерапия и двойната имунотерапия плюс два цикъла на химиотерапия, като първа линия на лечение, са по-добри, отколкото самостоятелна имунотерапия или химиотерапия. Въпреки това, на базата на настоящите доказателства, „партньорите“ също имат значение Пембролизумаб изисква платинови дублети, атезолизумаб изисква бевацизумаб и платинови дублети, и ниволумаб изисква ипилимумаб. Бъдещите резултати от клинични проучвания най-вероятно ще обогатят списъка с потенциални нови комбинирани режими с още по-добра ефективност.

ИЗПОЛЗВАНА ЛИТЕРАТУРА: 1. R. L. Siegel, K. D. Miller, and A. Jemal, “Cancer statistics, 2020.,” CA. Cancer J. Clin., vol. 70, no. 1, pp. 7– 30, Jan. 2020, 2. J. Ferlay et al., “Cancer incidence and mortality worldwide: Sources, methods and major patterns in GLOBOCAN 2012,” Int. J. Cancer, 2015 3. Z. Valerianova, T. Atanasov, and M. Vukov, “Cancer Incidence in Bulgaria, 2014 and 2015,” Bulg. Natl. Cancer Regist., vol. XXV, 2017. 4. N. N. Cell and L. Cancer, “NCCN Non-Small Cell Lung Cancer V.6.2018 – Follow-up – August 14, 2018,” p. 2018, 2018. 5. D. S. Ettinger et al., “Non-Small Cell Lung Cancer, Version 5.2017, NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology.,” J. Natl. Compr. Canc. Netw., vol. 15, no. 4, pp. 504– 535, Apr. 2017, 6. D. Planchard et al., “Metastatic non-small cell lung cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up.,” Ann. Oncol. Off. J. Eur. Soc. Med. Oncol., vol. 29, no. Suppl 4, pp. iv192– iv237, Oct. 2018 7. K. A. Ung, B. A. Campbell, D. Duplan, D. Ball, and S. David, “Impact of the lung oncology multidisciplinary team meetings on the management of patients with

42 І Medical Magazine | март 2022

cancer.,” Asia. Pac. J. Clin. Oncol., vol. 12, no. 2, pp. e298-304, Jun. 2016, 8. T. V Bilfinger, D. Albano, M. Perwaiz, R. Keresztes, and B. Nemesure, “Survival Outcomes Among Lung Cancer Patients Treated Using a Multidisciplinary Team Approach.,” Clin. Lung Cancer, vol. 19, no. 4, pp. 346–351, Jul. 2018 9. P. Baxevanos and G. Mountzios, “Novel chemotherapy regimens for advanced lung cancer: have we reached a plateau?,” Ann. Transl. Med., vol. 6, no. 8, p. 139, Apr. 2018 10. J. H. Schiller et al., “Comparison of four chemotherapy regimens for advanced nonsmall-cell lung cancer.,” N. Engl. J. Med., vol. 346, no. 2, pp. 92–98, Jan. 2002 11. R. Lilenbaum et al., “Single-agent versus combination chemotherapy in patients with advanced non-small cell lung cancer and a performance status of 2: prognostic factors and treatment selection based on two large randomized clinical trials.,” J. Thorac. Oncol. Off. Publ. Int. Assoc. Study Lung Cancer, vol. 4, no. 7, pp. 869–874, Jul. 2009 12. D. S. Chen and I. Mellman, “Oncology meets immunology: the cancer-immunity cycle.,” Immunity, vol. 39, no. 1, pp. 1–10, Jul. 2013

13. P. Sharma and J. P. Allison, “The future of immune checkpoint therapy.,” Science, vol. 348, no. 6230, pp. 56–61, Apr. 2015 14. J. H. Strickler, B. A. Hanks, and M. Khasraw, “Tumor Mutational Burden as a Predictor of Immunotherapy Response: Is More Always Better?,” Clin. cancer Res. an Off. J. Am. Assoc. Cancer Res., vol. 27, no. 5, pp. 1236–1241, Mar. 2021 15. D. Salas-Benito et al., “Paradigms on immunotherapy combinations with chemotherapy,” Cancer Discov., vol. 11, no. 6, pp. 1353–1367, 2021, doi: 10.1158/21598290.CD-20-1312. 16. M. Reck et al., “Pembrolizumab versus Chemotherapy for PD-L1-Positive NonSmall-Cell Lung Cancer.,” N. Engl. J. Med., vol. 375, no. 19, pp. 1823–1833, Nov. 2016 17. M. C. Garassino et al., “Patient-reported outcomes following pembrolizumab or placebo plus pemetrexed and platinum in patients with previously untreated, metastatic, non-squamous non-small-cell lung cancer (KEYNOTE-189): a multicentre, double-blind, randomised, placebocontrolle,” Lancet. Oncol., vol. 21, no. 3, pp. 387–397, Mar. 2020 18. S. Gadgeel et al., “Updated Analysis

From KEYNOTE-189: Pembrolizumab or Placebo Plus Pemetrexed and Platinum for Previously Untreated Metastatic Nonsquamous Non-Small-Cell Lung Cancer.,” J. Clin. 19. Oncol. Off. J. Am. Soc. Clin. Oncol., vol. 38, no. 14, pp. 1505–1517, May 2020 20. Y. T. Lin and J. Y. Shih, “Programmed Cell Death Protein-1/Programmed Death-Ligand 1 Inhibitors in NSCLC: Two Heads Are Better Than One,” J. Thorac. Oncol., vol. 17, no. 2, pp. 176–178, 2022 21. L. Paz-Ares et al., “Pembrolizumab plus Chemotherapy for Squamous Non–SmallCell Lung Cancer,” N. Engl. J. Med., vol. 379, no. 21, pp. 2040–2051, 2018. 22. J. Mazieres et al., “Health-Related Quality of Life With Carboplatin-Paclitaxel or nabPaclitaxel With or Without Pembrolizumab in Patients With Metastatic Squamous NonSmall-Cell Lung Cancer.,” J. Clin. 23. Oncol. Off. J. Am. Soc. Clin. Oncol., vol. 38, no. 3, pp. 271–280, Jan. 2020 24. M. A. Socinski et al., “Atezolizumab for First-Line Treatment of Metastatic Nonsquamous NSCLC,” N. Engl. J. Med., vol. 378, no. 24, pp. 2288–2301, 2018. 25. M. Reck et al., “Atezolizumab plus

bevacizumab and chemotherapy in nonsmall-cell lung cancer (IMpower150): key subgroup analyses of patients with EGFR mutations or baseline liver metastases in a randomised, open-label phase 3 trial.,” Lancet. Respir. Med., vol. 7, no. 5, pp. 387– 401, May 2019 26. H. West et al., “Atezolizumab in combination with carboplatin plus nabpaclitaxel chemotherapy compared with chemotherapy alone as first-line treatment for metastatic non-squamous nonsmall-cell lung cancer (IMpower130): a multicentre, randomised, open-label, phase 3 tri,” Lancet. Oncol., vol. 20, no. 7, pp. 924– 937, Jul. 2019 27. M. D. Hellmann et al., “Nivolumab plus Ipilimumab in Advanced Non–Small-Cell Lung Cancer,” N. Engl. J. Med., vol. 381, no. 21, pp. 2020–2031, 2019. 28. M. Reck et al., “Nivolumab (NIVO) + ipilimumab (IPI) + 2 cycles of platinumdoublet chemotherapy 29. (chemo) vs 4 cycles chemo as first-line (1L) treatment (tx) for stage IV/recurrent non-small cell lung cancer (NSCLC): CheckMate 9LA.,” J. Clin. Oncol., vol. 38, no. 15_suppl, p. 9501, May 2020.

ДЕРМАТОЛОГИЯ

Д. Гулева, Л. Митева, д.м., Л. Дурмишев, д.м. Катедра по дерматология и венерология, Медицински факултет, Медицински университет – София

Тютюнопушене и кожен лупус еритематозус Lupus erythematosus e мултиорганно автоимунно заболяване на съединителната тъкан, което засяга кожа и/или други органи и системи. Патогенезата му се определя от съвкупността на генетичната предиспозиция и различни фактори на околната среда. Един от факторите, дискутиран в последните години като отключващ автоимунният процес, е тютюнопушенето. Ролята му и механизмите на въздействие както върху заболяването, така и върху ефективността на терапията са все още спорни. При проведено проучване при пациенти от българската популация установихме липсата на ясна връзка между тютюношушенето и LE, но се установи значението на кумулативното действие на този вреден навик, изразено в пакетогодини, спрямо риска от развитие на хроничен кожен лупус еритематозус.

ВЪВЕДЕНИЕ Lupus erythematosus (LE) e автоимунна болест на съединителната тъкан с широк спектър от клинични манифестации. Заболяването се разделя на няколко варианта като LE systematisatus (LES), LE subacutus (LESub) и LE chronicus discoides (LECD), като спектърът на клинични изяви варира от ограничено кожни засягане до тежко системно мултиорганно заболяване. От дерматологична гледна точка дерматологичният синдром в някой форми може да се смята за барометър за вида на подлежащата системна активност. Механизмите за възникване на клинични форми на лупус еритематозус и прогресията на заболяването са все още в процес на проучване, като мултифакторната етиопатогенеза, преминаването на различните форми една в друга, степента на тежест в комбинация с индивидуалната възприемчивост на организма води до 44 І Medical Magazine | март 2022

затруднено поставяне на диагнозата и съответно започване на адекватна и навременна терапия. В последните години се заговори за ефекта на тютюнопушенето както като тригериращ фактор, отключващ автоимунният процес, така и относно ролята му на инхибитор на ефекта на синтетичните антималарични средства, първа линия за лечение на LEC[1]. МАТЕРИАЛ И МЕТОДИ Изследваната група включва 67 пациенти с LЕ, обособени в няколко групи спрямо клиничната форма (LES, LESub и LECD), както и 44 клинично здрави лица за контролна група. Пациентите са диагностицирани и лекувани в Клиниката по кожни и венерически болести към УМБАЛ Александровска – София за периода 2017-2021 г., като са включени както новооткрити, така и пациенти с установено заболяване и рецидиви. Про-

веде се епидемиологичен анализ на основата на оригинално създаден фиш попълван за всеки отделен пациент и участник от контролната група. Данните се основаваха на анамнезата на пациентите и наличната медицинската документация, като от всички участници беше взето информирано съгласие. Статистическият анализ се извърши с помощта на статистическите софтуерни програми – SPSS 21.0 for MS Windows (IBM, SPSS statistics) и MedCalc 20.0.23.0 for MS Windows. РЕЗУЛТАТИ По отношение на възрастта установихме, че болните с LE тя варира между 17 и 80 години. Средната давност на заболяването бе установена в перода 2-3 години при всички клинични форми. При сравнителен анализ на пациентите с лупус еритематозус от българската популация установихме, че 36 от тях (53.7%)

са тютюнопушачи, а 31 от тях не използват продукти с тютюн (46.3%). Най-много употребяващи тютюневи изделия бяха във възрастовия диапазон 40-49 години. Разпределението по пол на тютюнопушачите установи превалиране на жените в съотношение 6:1. Резултатите са представени на Графика 1. Разпределени по пакетогодини не установи статистически значими различия между болните с LE и контролната група, като най-голяма част от пациентите с лупус еритематозус тютюнопушачи, влизат в групата с интензивност 6-10 пакетогодини (n=18, 26.87%), Графика 2. При анализ спрямо пакетогодините в отделните клинични форми се установи статистическа значимост единствено при пациентите пушачи с LECD спрямо контролната група (p<0.05), докато между останалите групи не се установиха такава (Графика 3).

Графика 1 Разпределение на болните и според възрастта и тютюнопушенето

Графика 2 Разпределение по интензивност на пушене на пациентите в пакетогодини

Графика 3 Пакето-години при различните форми на LE

При сравнение на пациентите с LE към контролната група се установи, че пациентите тютюнопушачи с добър контрол на заболяването са 14 (38.9%), а тези с лош контрол – 22 (61.1%). Не се установи статистически достоверна връзката по [www.medmag.bg ] 45

ДЕРМАТОЛОГИЯ

отношение пушенето и контрола на заболяването, но може се потвърди, че 27% от пациентите с интензивност на тютюнопушене 6-10 пакетогодини имат лош контрол на заболяването. ОБСЪЖДАНЕ Влиянието на тютюнопушенето върху иницирането и протичането на LE ненапълно уточнено, като съществуват различни дори противоположни хипотези в тази насока. Едни автори смятат, че цигареният дим е фототоксичен[2], докато според Costenbader и сътр. тютюнопушенето има комплексен имуномодулиращ ефект върху пушещите и това определя промените в хода на LE. Установено е от няколко автори, че отказването от тютюнопушенето води до сигнификантно подобряване не само на различните форми на lupus erythematosus, но и на други автоимунни заболявания[4,5]. Друга хипотеза е базирана на наличието в цигарения дим на повече от 100 токсични или канцерогенни съставки, които вредят не само на организма но и конкретно влошават заболяването и/или намаляват ефективността на прилаганата терапията[6]. Смята се, че метабо-

лизмът на синтетичните антималарични средства зависи в значителна степен от цитохром Р450 ензимния комплекс, а полицикличните ароматни хидрокарбони намерени в цигарения дим са известни негови индуктори[7]. Две независими групи изследователи, на Boeckler и сътр. и Füst и сътр. установяват, че цигареният дим сам по себе си не е рисков фактор, ако не съществува генетична предиспозиция за lupus erythematosus. Те обясняват този факт с това, че гените за обонятелните рецептори при пушачите и тези, отговорни за тютюнозависимостта са локализирани в близост до HLA антигенния комплекс, където се намират алели на гените за LES[1,8]. Според други автори тютюнопушенето може да има позитивен и дори протективен ефект [9]. Miot и сътр. и Gallego и сътр. в независими проучвания оценяват тютюнопушенето при пациенти с LECD, които не покриват на критериите за системност и установяват високо превалиране на тютюнопушенето при пациентите с лупус (84.2%) сравнено с контролите (33.5%), което се потвърди

и при нашите пациенти[10,11]. Според Hardy ефектите от тютюнопушенето има кумулативен ефект, като при 91% от пациентите първите кожни манифестации на заболяването се появяват средно след 14 години от началото на пушенето и при пушачи със средно консумация от 15 изпушени цигари дневно[12]. ЗАКЛЮЧЕНИЕ Въпреки че според нашите данни тютюнопушенето не може да бъде категорично потвърдено като рисков фактор за развитие на lupus erythematosus, то трябва да бъдем внимателни и да очакваме, че при активна и продължителна консумация на тютюневи продукти съществува повишен риск от лош контрол на заболяването при тези болни. Нашите данни указват за сигнификантно повишена активност на тютюнопушене, изчислена в пакетогодини, при пациентите с LECD спрямо останалите клинични форми и контролната група. Необходими са обаче по-подробни проучвания с повече пациенти за да се установят точните връзки между протичането на кожният лупус еритематозус и тютюнопушенето.

ИЗПОЛЗВАНА ЛИТЕРАТУРА: 1. Boeckler P, Cosnes A, Francès C, Hedelin G, Lipsker D. Association of cigarette smoking but not alcohol consumption with cutaneous lupus erythematosus. Arch Dermatol. 2009;145(9):1012-6. 2. Placzek M, Kerkmann U, Bell S, Koepke P, Przybilla B. Tobacco smoke is phototoxic. Br J Dermatol. 2004; 150(5):991-993. 3. Costenbader K, Karlson E. Cigarette smoking and auto-immune disease: what

46 І Medical Magazine | март 2022

can we learn from epidemiology?. Lupus. 2006; 15(11):737-745. 4. Rahman P, Gladman DD, Urowitz MB. Smoking interferes with efficacy of antimalarial therapy in cutaneous lupus. J Rheumatol. 1998; 25(9):1716-1719. 5. Wattiaux A, Bettendorf B, Block L, Gilmore-Bykovskyi A, Ramly E, Piper M, et al. Patient perspectives on smoking cessation and interventions in rheumatology clinics.

Arthritis Care Res, 2019; 72:369–77. 6. Reidenberg M. Aromatic amines and the pathogenesis of lupus erythematosus. Am J Med. 1983; 75(6):1037-1042 7. Schein J. Cigarette smoking and clinically significant drug interactions. Ann Pharmacother. 1995; 29(11):1139-1148. 8. Füst G, Arason G, Kramer J, et al. Genetic basis of tobacco smoking: strong association of a specific major histocompatibil-

ity complex haplotype on chromosome 6 with smoking behavior. Int Immunol. 2004; 16(10):1507-1514. 9. Ghaussy N, Sibbitt W, Qualls C. Cigarette smoking, alcohol consumption, and the risk of systemic lupus erythematosus: a case-control study. J Rheumatol, 2001; 28(11):2449-2453 10. Gallego H, Crutchfield CE III, Lewis EJ, Gallego HJ. Report of an association between discoid lupus erythematosus and

smoking. Cutis. 1999; 63(4):231-234. 11. Miot HA, Bartoli Miot LD, Haddad GR. Association between discoid lupus erythematosus and cigarette smoking. Dermatology, 2005; 211:118– 22. 12. Hardy CJ, Palmer BP, Muir KR, Sutton AJ, Powell RJ. Smoking history, alcohol consumption, and systemic lupus erythematosus: a case control study. Ann Rheum Dis. 1998; 57(8):451-455.

2022

ХРОНИЧЕН ПАНКРЕАТИТ СЪВРЕМЕННИ ВЪЗМОЖНОСТИ ЗА ДИАГНОСТИКА И ЛЕЧЕНИЕ СТР. 42

ПОВЪРХНОСТНА ВЕНОЗНА ТРОМБОЗА - ДИАГНОСТИКА И ЛЕЧЕНИЕ СТР. 54

СПЕЦИАЛИЗИРАНО ИЗДАНИЕ ЗА ЛЕКАРИ

БРОЙ 74 / 03.2020

БОЛЕСТ НА КАВАЗАКИ СТР. 22

РОТАВИРУСНА ИНФЕКЦИЯ СТР. 30

БРОЙ 80 | 09.2020

КОСВЕНИ ЖЕРТВИ ПО ВРЕМЕ НА COVID-19 ПАНДЕМИЯ СТР. 20

КИСТИЧНИ ПАНКРЕАСНИ НЕОПЛАЗМИ СТР. 62

БРОЙ 78 | 07.2020

ХРОНИЧЕН РИНОСИНУИТ С НАЗАЛНА ПОЛИПОЗА И ЕОЗИНОФИЛНО ВЪЗПАЛЕНИЕ СТР. 24

БРОЙ 74 | 03.2020

БРОНХОДИЛАТАТОРИТЕ С ДЪЛГО ДЕЙСТВИЕ ПРИ ЛЕЧЕНИЕ НА СТАБИЛНА ХОББ СТР. 4

СПЕЦИАЛИЗИРАНО ИЗДАНИЕ ЗА ЛЕКАРИ

БРОЙ 78 / 07.2020

АЛЕРГОЛОГИЯ И ИМУНОЛОГИЯ ПУЛМОЛОГИЯ ДЕРМАТОЛОГИЯ ГАСТРОЕНТЕРОЛОГИЯ КАРДИОЛОГИЯ И ЕНДОКРИНОЛОГИЯ

WWW.MEDMAG.BG

НА ФОКУС:

НА ФОКУС – СОVID-19 КАРДИОЛОГИЯ ЕНДОКРИНОЛОГИЯ АНГИОЛОГИЯ ХИРУРГИЯ УРОЛОГИЯ ГАСТРОЕНТЕРОЛОГИЯ

Пробиотици срещу вируси? Може ли пробиотиците и техните активни метаболити да помогнат при COVID-19?

БРОЙ 80 / 09.2020

ЕВРОПЕЙСКАТА КОМИСИЯ ОДОБРИ УПОТРЕБАТА НА NINTEDANIB ЗА ЛЕЧЕНИЕ НА ИНТЕРСТИЦИАЛНА БЕЛОДРОБНА БОЛЕСТ, СВЪРЗАНА СЪС СИСТЕМНА СКЛЕРОЗА (SSC-ILD)

ПЕДИАТРИЯ И НЕОНАТОЛОГИЯ УРОЛОГИЯ ОФТАЛМОЛОГИЯ АКУШЕРСТВО И ГИНЕКОЛОГИЯ ГАСТРОЕНТЕРОЛОГИЯ

КАРЦИНОМ НА ПРОСТАТНАТА ЖЛЕЗА СТР. 52

ДЕРМАТОЛОГИЯ

Е. Петрова, д.м. Катедра по дерматология и венерология, МУ - София

Инфекции с HPV в аногениталната област – патогенеза, клиника и лечение Човешките папиломни вируси (Human papillomavirus, HPV), известни още като вирусите на брадавиците, са едно от предизвикателствата в медицината поради тяхната голяма честота, висока инфекциозност, дълъг латентен период на носителство и често трудното им лечение, което ограничава ефективния контрол върху терапията. Относително до скоро се считаше, че наблюдаваните промени по кожата и лигавиците са доброкачествени и могат да изчезнат спонтанно, но днес определено се знае, че в асоциация с различни фактори, например тютюнопушене, някои типове HPV причиняват ракови образувания, в частност рак на шийката на матката.

миналото, Човешките папиломни вируси са били род в групата на двойно верижните ДНК вируси и са били подсемейство на Papova – вирусите (pa=papilloma, po=polyoma, va=vacoulating agent), но понастоящем се класифицират като самостоятелно семейство – Папиломавируси. Поради невъзможността да бъдат размножавани in vitro, дълго време изучаването им е било затруднено, още повече, че наличието им в засегнатата тъкан е в неоткриваемо малки количества. Благодарение на сегашните техники за ДНК екстракция, амплифициране и молекулярно клониране, може успешно да бъде открито не само на едно копие ДНК в клетка, но също така да се определи специфичния тип или субтип HPV, дори тогава когато наличието на вирус не се намира чрез съществуващите електронномикроскопски и имунологични методи. Класификацията на HPV първоначално е направена въз основа на ДНК хибридизация, но през 1991 г. тя е променена и се базира на ДНК секвениране на целия геном[1]. На базата на тези изследвания са идентифицирани повече от 100 типа HPV, някои от които са представени в Табл. 1, съобразно установяването им в конкретни кожни лезии. Четири от най-често срещаните HPV- типове 48 І Medical Magazine | март 2022

се откриват в гениталната област и са HPV-6, HPV-11, HPV-16 и HPV-18. Първите два – HPV-6 и HPV11 са изолирани от екзофитни лезии на външните гениталии, влагалището, уретрата, цервикса и ануса, но тъй като не водят до развитие на ракови образувания се определят като „ниско рискови“; към тази група спадат още HPV типовете 42, 43 и 44. Обратно, типовете 16 и 18, както и по-рядко намираните 31,33, 35, 39, 45, 55, 56, 58, 59 и 66, се считат за „високо рискови“ по отношение развитието на аногенитални карциноми[2]. HPV И КАРЦИНОГЕНЕЗАТА Въпреки размножаването на HPV в културални клетъчни линии да е все още невъзможно, чрез използването на органотипна система е изучена вирусната репликация и взаимосействията на HPV с клетката[3]. Друг подход в разкриването на промените в ранната фаза на HPV инфекцията е използването на т.нар. virus-like particles (VLPs, вирус-подобни частици), които се свързват с главния капсиден протеин на HPV и могат да бъдат изолирани в големи количества в еукариотните клетки[4], като досега са използвани за изследване на хуморалния имунен отговор към HPV, предимно с имуноензимни методи. Геномът на HPV кодира няколко про-

теина – тези, експресирани през ранните стадии на вирусния живот (Е1Е7) са отговорни за патогенността на вируса, докато протеините експресирани в късните стадии (L1 и L2) са структурни и отговарят за узряване на вириона. Папиломавирусният геном не кодира ензимите нужни за ДНК репликация и транскрипция, затова вирусът трябва да подържа клетъчната пролиферация с цел да се възпроизвежда, и това го прави чрез трансформиращите протеини Е5, Е6 и Е7. Важно е да се отбележи, че тези три протеина са в услуга на вирусното размножаване и зрелост. Неопластичната трансформация в пре-малигнените участъци е случайна, тъй като тя би довела до смърт на клетката, съответно на самия вирус. Установено е, че HPV се свързва и прониква в няколко различни вида клетки, като за това може да съучаства в качеството си на рецептор белтъкът α6-интегрин[5], но механизмите от навлизане на вируса в клетката и транслокацията му до клетъчното ядро са неизвестни. Вирусната ДНК репликация и транскрипция са пряко свързани със стадия на диференциация на клетката, а именно – продуктивна репликация има само в по-диференцираните клетки и напълно липсва в базалния слой на епитела.

Клинична находка

Чести генотипове HPV

Редки генотипове HPV

Обикновенни и мозаични брадавици

2, 27

1, 4, 7, 26, 28, 29, 57, 60, 65

Плантарни брадавици

2, 4, 63

Плоски брадавици

3, 10

2, 26, 27, 28, 29, 41,49

Остри кондиломи

6, 11

16, 30, 40, 41-44, 54,55

Интраепителиална неоплазия – CIN, PIN, анус

6, 11, 16, 18, 31

30, 33, 34, 35, 56-59, 61, 62, 64, 67-70

Карциноми

16, 18, 31, 45

33, 35, 39, 51, 52, 54, 56, 66, 68

Кожни брадавици

Табл. 1 Асоциация между някои генотипове HPV и кожно-лигавични лезии

Аногенитални лезии

Лезии в областта на главата Орални папиломи

2, 6, 11, 16

Фокална епителиална хиперплазия

13, 32

Ларингеални папиломи

6, 11

карциноми

Вирусната репликация започва в т.нар. некодиращ регион (non-coding region, NCR) на ДНК, към който се свързва вирусният протеин Е1 и съседната му последователност Е2[6,7]. Е1 взаимодейства с клетъчния полимеразно-примазен комплекс[8] след което клетката кодира всички останали фактори за вирусна репликация. Отделянето на новообразуваните вирусни частици става при десквамацията на клетката, т.е. на повърхността на кожата и лигавиците. Това касае ниско рисковите типове и обяснява разпространението им „по съседство“, понякога на доста обширна площ. Протеинът Е5 е съставен от 83 аминокиселини, повече от които са хидрофобни и се локализира в ендомембраните на ендоплазмения ретикулум и апарата на Golgi, стимулира клетъчната пролиферация и нарушава подкиселяването на тези структури. Често, по време на малигнена прогресия липсва експресия на Е5, затова се счита, че този белтък не участва в неопластичния процес. При високо рисковите HPV типове са установени други два вирусни протеина – Е6 и Е7, които взаимодействат с клетъчни белтъци, чиято роля е регулиране на клетъчната пролиферация[9]. Експресията на Е6 и Е7 е необходима за да се подържа клетката жива и така да се запази малигнения генотип. Възможно е онкогенните промени да са резултат от инактивиране на т.нар. тумор-супресиращи гени, каквито са RB и р53, в резултат на мутации в тях. Тези гени са отговорни за процеси-

30 6, 11, 16, 18, 33, 57

те на пролиферация и геномна стабилност на клетката-гостоприемник, но в случаите на интегриране на HPV 16 или 18 в клетъчната ДНК, което е на случаен принцип, то тези гени не могат да възстановят нарушената ДНК или да предизвикат апоптоза, чрез която увредената клетка да се елиминира. Така клетката става частично „безсмъртна“ и е един вид инкубатор за онкогенните вируси, които продължават да се намножават. Доказано е, че протеинът Е6 от ниско рискови типове HPV се свързва слабо с р53 и не води до деградацията му. От друга страна, същият Е6 експресиран от високо рискови HPV в нормални фибробласти води до геномна нестабилност, вероятно увреждайки функцията на р53. За онкопротеинът Е7 се знае, че се състои от около 100 аминокиселини и може да имортализира човешките кератиноцити самостоятелно, макар че този процес е по-ефикасен в присъствието на Е6. Е7 взаимодйства с множество клетъчни протеини, включително тумор-супресиращия p105Rb, фактори на транскрипцията и ремоделирането на хроматина, регулатори на клетъчния цикъл и вродения иммунен отговор. Той се свързва с ядрения протеин рRB, основен елемент в G1 фазата на клетъчния цикъл и активира клетъчната прогресия в S фазата. Така Е7 предизвиква промени и увреждане на ДНК, и нормалния клетъчен растеж.* *Клетъчният цикъл протича в четири основ[www.medmag.bg ] 49

ДЕРМАТОЛОГИЯ

ни стадия: (1) М фаза, състояща се от митоза и цитоплазмено разделение; (2) G1 фаза, през която е налице значителна биосинтеза и нарастване; (3) S фаза, през която клетъчната ДНК се удвоява и хромозомите се реплицират; (4) G2 фаза предшестваща разделянето на клетката.* В резултат на дългосрочни наблюдения върху рака на шийката на матката е формулиран и постулат – акумулирането на генетични промени ≥5 допринася за малигнената трансформация и прогресия, и основно отговорни за това е взаимодействието на протеините Е6 и Е7[10,11]. ИМУНИТЕТ ПРИ ИНФЕКЦИЯ С HPV Клетъчният имунитет към HPV e изследван основно при пациенти с остри кондиломи (полови брадавици, condylomata acuminatа), защото това е най-честата патология. При повечето имунокомпетентни индивиди с аногенитални кондиломи може да се очаква спонтанна инволюция. Биопсии от такива пациенти показват наличие на едем и плътен епидермален и субепидермален инфилтрат от лимфоцити, като CD4 клетките доминират над CD8[12,13]. Макрофагите са в голяма численост и представляват около 20% от всички мононуклеари в стромата на лeзиите в обратно развитие[13]. Кератиноцитите в тези участъци показват експресия на HLA-DR и ICAM1, вероятно в резултат на цитокините IFN-γ и TNF-α от активираните CD4 и макрофагите. Тези имунохистохимични находки показват, че спонтанната регресия е възможна в резултат на Th1-клетъчен имунен отговор. Изследванията на хуморалния имунитет към HPV в опитни модели със животни показват, че антитела срещу HPV могат да неутрализират инфекциозен вирус[14]. Използвайки същия подход, Christensen et al.[15] установяват, че човешки серуми съдържащи антитела срещу HPV 11, могат да неутрализират същия вирус, до 8 часа след инфектиране с него[16]. В последващи проучвания се доказва, 50 І Medical Magazine | март 2022

че неутрализиращите антитела са типово специфични и не предпазват от инфекция с друг тип HPV, освен към този срещу който са синтезирани. В едно групово наблюдение в Клиника по полово предавани инфекции в Амстердам[17] е направено заключение, че серумни антитела срещу различни HPV антигени се установяват и при нова HPV инфекция. За разлика от мъжете, при които антитяловият отговор е предимно транзиторен и кратък, то при жените с HPV 16 например, антителата персистират доста дълго. Няколко проучвания в тази насока демонстрират, че сероконверсията на IgG срещу HPV 16 настъпва между 6 и 12 месеца след инфекцията, и че тези антитела имат най-дълга наличност[18,19] спрямо всички останали анти-HPV вирусни антитела. Специфични антитела от клас IgA към HPV 6, 11, 16 и 18 се откриват често в серума на жени инфектирани със съответния вирус[20], но липсва корелация между наличието на IgA и IgG[21]. Тъй като детекцията на типово специфични IgA се асоциира с броя на настоящите партньори[21] е вероятно тяхното наличие да означава прясна или продължаваща инфекция. Що се касае до IgM антителата, такъв отговор също има, но е транзиторен и понякога съвпада с IgA и IgG имунния отговор[22]. Освен системният синтез на антитела, такъв е открит и локално. Wang et al.[23] установяват наличие на секреторни IgA в цервикалния мукус към HPV 16, 18 и 33 при жени с доказана инфекция със съответния вирус. Този локален антитялов отговор обаче е независим от системния. ЕПИДЕМИОЛОГИЯ НА АНОГЕНИТАЛНАТА ИНФЕКЦИЯ С HPV В епидемиологично отношение съществуват различни аспекти на обсъждане: Действителната честота на инфекциите с HPV е неизвестна, защото: • Голяма част от заразените не търсят лекарска помощ, докато ситуацията не се усложни • Безсимптомното носителство и субклиничните прояви на инфек-

цията са чести • В повечето клиники диагнозата се поставя само когато кондиломите са видими • Много от пациентите се консултират със своите лични лекари и други специалисти, които не са длъжни да дават информация за налична HPV инфекция Информация за разпространението на HPV сред хората може да бъде получена чрез: • Съобщаване на случаите с остри кондиломи, съгласно националните разпоредби, ако има такива (например, в Р България има Наредби на МЗ за задължително съобщаване на случаи с HIV/СПИН, сифилис, гонорея и хламидиална полово предавана инфекция, но не и за HPV) • Цитологично доказване на HPV • Чрез откриване на HPV – ДНК, включително типизиране. Предаването на HPV по полов път е доказано при множество епидемиологични проучвания[24,25,26,27], които започват през 1971 г.[28] и продължават до днес. Интерсни факти от тези проучвания още са – намирането на един и същ субтип HPV при двамата партньори е между 50 и 87% [29, 30] ; - коинфекцията с различни типове HPV е честа[31]; - тютюнопушенето се оказва важен фактор, увеличаващ пет пъти повече риска от развитие на кондиломи при пушачите[32]; - връзка между възраст и честотата на HPV: при жените между 20 и 30 години честотата е сигнификантно по-висока от възрастовата група 30-55 години, с пик на случаите 20-24 г.[33], докато при мъжете проявата на HPV инфекция е най-честа между 25 и 34 годишните[34]. Инфектирането с HPV по т.нар. битов път или друг начин извън половото предаване е възможно и то често, макар че е трудно доказуемо. В свое проучване Sonnex et al.[35] установяват HPV ДНК по пръстите на 12 от 22 пациенти с генитална HPV инфекция, като съвпадение на генотипите има само при 6 от тях. Това обаче не озна-

чава, че инфекцията е предадена от заразени пръсти по гениталиите[36]. Понякога аногениталните брадавици се дължат на HPV 1, 2 и 4, които често причиняват обикновените брадавици, и в тези случаи се предполага автоинокулация[37]. И ако при възрастните, полово активни хора, наличието на папиломавируси е обяснимо, то намирането на такава инфекция в детска възраст води до много въпроси, а данните и мненията са доста противоречиви. Редица проучвания показват възможността за: - перинатално предаване; - хоризонтално, чрез авто- и хетероинокулация; - при полово насилие; - in utero, в момента на фертилизация чрез семенната течност или асцендентно, от цервикалния канал на майката ако има такова носителство, макар и асимптоматично. Честотата на откриване на HPV ДНК в устната кухина на новородени бебета е между 4% и 87% според отделните автори[38], а съответствието между типа HPV при детето и този на майката е 57-69%, което означава, че децата могат да се заразят постнатално от различни източници. Интересна е хипотезата за заразяване чрез периферните мононуклеари при хемотрансфузии[39]. В подкрепа на това становище е и наше наблюдение на 16 годишно момиче, което поради хематологично заболяване е било подложено на месечни хемотрансфузии в продължение на години. Пациентката никога не е имала полов контакт, а патологичните изменения (Фиг. 1) са се появили около десет месеца преди клиничния преглед. На снимката ясно се виждат множеството папули с различна големина, форма и цвят, ангажиращи цялата вулва и перигениталното простанство, които в областта на големите и малки лабии конфлуират в масивна туморовидна маса. Участъците с бял/белезникав цвят указват за наличие на различни генотипове HPV и тенденция към развитие на левкоплакия. КЛИНИЧНА КАРТИНА Инкубационният период след заразяване с папиломавирус варира в широк диапазон, според някои от 3 до 6 месеца, но практически е почти невъзможно да се установи, поради често дългото асимптоматично носителство. Инфекцията с HPV предлага палитра от варианти на основната клинична единица – островърхи папули, наречени островърхи кондиломи (condylomata acuminatа). Тези конусообразни папули в началото са малки, с размера на главичка на топлийка до лещено

Фиг. 1

Фиг. 2

Фиг. 3

зърно, със зърниста повърхност, отделно стоящи и рядко предизвикват субективни оплаквания (Фиг. 2), като дискомфорт, парене или сърбеж, а ако са разположени в уретрата – затруднено уриниране. Ако не се предприеме лечение, папулите нарастват, но основата им остава тясна, като „на краче“ (Фиг. 3). В други случаи, дребните папули се намножават и могат да покрият големи пространства от кожната или лигавична повърхност (Фиг. 4). Както в зряла, така и в детска възраст кондиломи се наблюдават и в областта на ануса, където могат да са както островърхи (Фиг. 5), така и плоски папулозни пролиферации, което зависи от генотипа на HPV. В тези случаи е задължително генотипизиране и бърз терапевтичен подход поради високия риск от малигненост в тази област. Вероятно едно от най-драматичните състояния в гениталната патология е Condylomata acuminatа gigantean [www.medmag.bg ] 51

ДЕРМАТОЛОГИЯ

Фиг. 4

да замени клиничните наименования: болест на Bowen, бауеновидна папулоза, кератотичен баланит на Civatte и еритроплазията на Queyrat. Множествените IN лезии се свързват с наличието на HPV 16, 18, 31,33,35, 51 и 52, но за развитието на VIN и PIN от значение са и други фактори – възраст, имунен статус и тютюнопушене. Само единици от имунокомпетентните индивиди с тези генотипове развиват инвазивна малигнена болест. При по-възрастните пациенти, които обикновенно имат единични лезии, папиломавируси почти не се откриват. В зависимост от хистологичната находка е приета международна субкласификация на VIN, а именно: VIN I- слаба дисплазия, VIN II – умерена дисплазия и VIN III – тежка дисплазия, carcinoma in situ[40].

Фиг. 5

Фиг. 6

(Buschke-Lӧvenstein) – разрастване на голяма туморна маса, обхващата цялата генитална област при жени (Фиг. 6), в основата на което е инфекция с HPV. Почти 100% от пациентките с такава находка са имали обикновени остри кондиломи, но са допуснали развитието на процеса до тези размери поради срам да посетят лекар и страх от диагнозата и лечението. Гигантските кондиломи се лекуват оперативно – тотална вулвектомия, а впоследствие и с допълнителни средства, в зависимост от пораженията на околните тъкани. Спиноцелуларната епителиална неоплазия се класифицира или като интраепителиална, с известен риск да стане малигнена, или е чисто инвазивна, с дефинитивно метастазиране. Синоними на тежката интраепителиална неоплазия (Intraepithelial neoplasia, IN) са: Morbus Bowen, бауеновидна папулоза и спиноцелуларен карцином in situ. В областта на вулвата се означава като VIN, а в областта на пениса като PIN. Тази терминология е предложена 52 І Medical Magazine | март 2022

ЛЕЧЕНИЕ НА АНОГЕНИТАЛНИТЕ HPV ИНФЕКЦИИ Едно от основните правила във венерологията гласи, че при всеки пациент с новооткрита полово предавана инфекция (ППИ) трябва да се направи скрийнинг за всички останали такива, тъй като често се откриват повече от една ППИ, а също и за други локални инфекции, независимо от начина на предаване. В контекста на аногениталната HPV - патология от значение е наличието на възпалителни прояви като баланит, баланопостит и уретрит при мъжете; вулвит, вулвовагинит и цервицит при жените; общо – имунодефицитни състояния, тютюнопушене, козметични процедури (напр. епилация), хигиенни навици и др. Изборът на терапия трябва да бъде обсъден с пациента, като се разяснят особеностите на всяко средство за лечение, продължителността и евентуалните странични действия. В това отношение, психологичната подкрепа от страна на медика е от голямо значение за преодоляване на стреса от диагнозата и подпомага добрия изход. Не на последно място трябва да се прецени доколко пациента ще спазва указанията за приложение в домашни условия, защото в желанието си да се излекуват по-бързо, някои хора предозират лекарствения продукт и сами си причиняват усложнения. Съвременните възможности за елиминиране на инфекцията с HPV позволяват лечението да се преведе както в амбулаторни, така и в клинични условия в зависимост от нейната проява. За локално лечение у дома са разрешени две групи препарати - с деструктивно и имуномодулаторно действие върху засегнатата тъкан:

• Podophyllin и Podophyllotoxin – спиртен екстракт от корените на растенията Podophyllum peltatum и Podophyllum emodi, съдържащ 10-40% активното вещество подофилин, което има разрушаващ кератиноцитите ефект. • Solcoderm – разтвор, комбинация от азотна, оцетна и млечна киселини • Салицилова киселина 5% • Imiquimod 5% - крем; притежава антивирусно и антитуморно действие чрез активиране на цитокини (основно IFNs и IL-12) а впоследствие на Th1 и цитотоксичните Т клетки, чиято роля е унищожаване на заразени с HPV клетки • 5-Fluorouracil – крем; пиримидинов аналог който се инкорпорира в РНК вместо естествения субстрат урацил, особено активен в S-фазата на делене като нарушава синтезата на РНК и ДНК, и по този начин води до смущения в клетъчния растеж и размножамане.

В клинични условия, т.е. под надзор на медицинско лице могат да се проведат процедури с течен азот (криотерапия), кюретаж, обработка с 30% трихлороцетна киселина (ТХО), интралезионално инжектиране на α-INF. При по-тежките случаи се използва електрокоагулация, лазер-терапия и оперативни интервенции. Като допълнителна терапия се препоръчва перорална употреба на антивирусни средства, напр. Cidofovir и Cimetidine за 3-4 месеца. Независимо от напредъка в локалните подходи за лечение на аногениталните HPV инфекции спрямо две десетилетия назад, на първи план остава провеждането на здравна профилактика и информираност на обществото за проблемите до които води заразяването с HPV. Едни от темите върху които трябва да се дискутира е отлагането на половия дебют, т.е. увеличаване на възраста на първия койтус, ограничаване броя на половине партньори, отказване от тю-

тюнопушене, ранен скрийнинг на младите жени, промотиране на циркумсцизията като превенция срещу HPV и HIV при мъже с рисково поведение. От 2007 г. успешно се прилага квадривалентна, а понастоящем и деветвалентна профилактична ваксина срещу HPV в целия Свят, дори в някои страни, около 70, задължително за деца между 13 и 16-годишна възраст. Резултатите след 10-годишно проследяване са повече от добри и оптимистични[41]. Сега интересът е насочен към създаването на терапевтична ваксина. Профилактична ваксина има и в РБългария, но за съжаление интересът е слаб или по-скоро отношението е крайно негативно. Защо ли се учудваме за настроенията срещу ваксините за COVID-19? PS. Всички фотографски снимки са на автора!

ИЗПОЛЗВАНА ЛИТЕРАТУРА: 1. Van Ranst M, Tachezy R, Burk RD. Human papillomaviruses: a never-ending story? In: Lacey C(ed) Papillomavirus reviews: Current research on Papillomaviruses. Leeds; Leeds University Press, 1996 2. Bosch FX, Manos MM, Manoz N. et al. Prevalence of human papillomaviruses in cervical cancer: a worldwide perspective. J Natl Cancer Inst, 1995, 87:796-802 3. Meyers C, Laimins LA. In vitro model system for the study of HPV induced neoplasias. In: Lacey C(ed) Papillomavirus reviews: Current research on Papillomaviruses. Leeds; Leeds University Press, 1996 4. Schiller JT, Roden RBS. Papillomavirus-like particals: basic and applied studies: In: Lacey C(ed) Papillomavirus reviews: Current research on Papillomaviruses. Leeds; Leeds University Press, 1996 5. Evander M, Frazer IH, Payne E, Qi YM, Hengst K, McMillan NA. Identification of the alpha 6 integrin as a candidate receptor for papillomaviruses. J Virol 1997, 71: 2449-2456 6. Chiang CM, Ustar M, Stenlund A, Ho TF, Broker TR, Chow LT, . Viral E1 and E2 proteins support replication of homolodous and heterologous papillomavirus origins. Proc Natl Acad Sci, USA 1992, 89:57995803 7. Del Vacchio AM, Romanczuk H, Howley PM, Baker CC. Transient replication of human papillomavirus DNAs. J Virol 1992, 66: 5949-5958 8. Yang L, Mohr I, Fouts E, Lim DA, Nohaile M, Botchan M. The E1 protein of bovine pap-

illomavirus1 is an ATP-dependent DNA helicase. Proc Natl Acad Sci 1993, 90:50865090 9. Crook T, Vousden KH. HPV oncogene function. In: Lacey C(ed) Papillomavirus reviews: Current research on Papillomaviruses. Leeds; Leeds University Press, 1996 10. Hurlin PJ, Kaur P, Smith PP, Perz-Reyes N, Blanton RA, McDougall JK. Progression of human papilloma virus type-18 immortalized cells to a malignant phenotype. Proc Natl Acad Sci, USA 1991, 88:570-574 11. Garrett LR, Perz-Reyes N, Smith PP, McDougall JK. Interaction of HPV-18 and nitrosomethylurea in the induction of squamous cell carcinoma. Carcinogenesis, 1993, 14:329-332 12. Bishop PE, McMillan A, Fletcher S. An immunohistological study of spontaneous regression of condylomata acuminata. Genitourin Med, 1990, 66:79-81 13. Coleman N, Birley HDL, Renton AM, et al. Immunological events in regressing genital warts. Am J Clin Pathol, 1994, 102:768-774 14. Christensen ND, Kreider JW. Antibody-mediated neutralization in vivo of infectious papillomaviruses. J Virol, 1990, 64:3151-3156 15. Christensen ND, Kreider JW, Shah KV, Rando RE. Detection of human serum antibodies that neutralize infectious human papillomavirus type 11 virions. J Gen Virol, 1992, 73:1261-1267 16. Christensen ND, Cladel NM, Reed CA. Postattachment neutralization of papillomaviruses by monoclonal and polyclonal antibodies. Virology, 1995, 207:136-142

17. Wikstrom A, van Doornum GJ, Quint WG, Schiller JT, Dillner J. Identification of human papillomavirus seroconversions. J Gen Virol, 1995, 76:529-539 18. Carter JJ, Koutsky LA, Hughes JP et al. Comparison of human papillomavirus types 16, 18 and 6 capsid antibody responses following incident infection. J Infect Dis, 2000, 181:1911-1919 19. af Geijersstam V, Kibur M, Wang Z et al. Stability over time of serum antibody levels to human papillomavirus type16. J Infect Dis, 1998, 177:1710-1714 20. Van Doornum G, Prins M, Andersson-Ellstrom J, Dillner J. Immunoglobulin A, G and M responses to L1 and L2 capsids of human papillomavirus types 6, 11, 18 and 33 L1 after newly acquired infection. Sex Transm Infect, 1998, 74:354-360 21. Wang ZH, Ujellberg I, Abdalla H et al. Type specificity and significance of different isotypes of serum antibodies to human papillomavirus capsids. J Infect Dis, 2000, 181:456-462 22. Wikstrom A, van Doornum GJ, Kirnbauer R, Quint WG, Dillner J. Prospective study on the development of antibodies against human papillomavirus type 6 among patients with condylomata acuminatа or new asymptomatic infection. J Med Virol, 1995, 46:368-374 23. Wang Z, Hansson BG, Forslund O et al. Cervical mucus antibodies against human papillomavirus type 16q 18 and 33 capsids in relation to presence of viral DNA. J Clin Microbiol, 1996, 34:3056-3062 24. Oriel JD, Natural history of genital warts,

Br J Vener Dis, 1971, 47: 1-13 25. Fairley CK, Chen S, Tabrizi SN et al, The absence of genital human papillomavirus DNA in virginal women. Int J STD AIDS, 1992, 3: 414-417 26. Rylander E, Ruusuvaara L, Almstromer MW et al, The absence of vaginal human papillomavirus 16 DNA in women who have not experienced sexual intercourse. Obstet Gynecol, 1994, 83:735-737 27. Schneider A, Kirchmayr R, De Villiers EM, Gissman L, Subclinical human papillomavirus infection in male sexual partners of female carriers. J Urol 1988, 140:1431-1434 28. Baken LA, Kooutsky LA, Kuypers J et al, Genital human papillomavirus infection among male and female sex partners: prevalence and type specific concordance. J Infect Dis, 1995, 171:429-432 29. Ho L, Tay S-K, Chan S-Y, Bernard HU, Sequence variants of human papillomavirus type 16 from couples suggest sexual transmission with low infectivity and polyclonality in genital neoplasma. J Infect Dis, 1993, 168:803-809 30. Xi LF, Demers GW, Koutsky LA et al, Analysis of human papillomavirus type 16 variants indicated establishment of persistent infection. J Infect Dis, 1995, 172:747755 31. Hippelainen M, Syrjanen S, Hippelainen K et al, Prevalence and risk factors of genital human papillomavirus (HPV) infections in healthy males: a study of Finnish conscripts. Sex Transm Dis, 1993, 20:321-328 32. Feldman JG, Chirgwin K, Lehovitz JA, Minkoff H, The association of smoking and

risk of condyloma acuminatum in women. Obstet Ginecol, 1997, 80:346-350 33. Evander M, Edlund K, Gustaffson A et al, Human papillomavirus infection is transient in young women: a population based cohort. J Infect Dis, 1995, 171:1026-1030 34. Melkert PW, Hopman E, van den Brule AJ et al, Prevalence of HPV in cytomorphologicaly normal cervical smears, as determined by the polymerase chain reaction, is age-dependent. Int J Cancer, 1993, 53:919-923 35. Sonnex C, Strauss S, Gray JJ. Detection of Human papillomavirus DNA on the fingers of patients with genital warts. Sex Trans Infect, 1999, 75: 317-319 36. Mindel A, Tideman R, HPV transmission – still feeling the way. Br Med J, 1999: 354, 2097-2098 37. Krzyzek RA, Watts SL, Anderson DL et al, Anogenital warts contain several distinct species of human papillomavirus. J Virol, 1980, 36: 236-244 38. www.hpvtoday.com 39. Bodaghi S, Wood LV, Robi G et al. Could human papillomavirus be spread through blood? J Clin Microbiol, 2005, 43: 54285434 40. Wiseman MC, Klemperer, Brown lesions, in Genital dermatology Atlas, ed. Libby Edwards, Lippincott Williams &Wilkins, 2004, 181- 183 41. Giuliano et al, Nine-valent HPV vaccine efficacy against related diseases and definitive therapy: comparison with historic placebo population. Gynecol Oncol, 2019; 154(1):110-117.

[www.medmag.bg ] 53

ДЕРМАТОЛОГИЯ

Х. Добрев, Ц. Абаджиева, Д. Ночева, Т. Алексиев, А. Иванова, Н. Вутова Катедра по дерматология и венерология, МУ - Пловдив

Ключови думи: Генитален псориазис, дерматоскопия.

Psoriasis penis. Роля на дерматоскопията за поставяне на диагнозата Самостоятелното засягане на мъжките гениталии от псориазис е рядко състояние, създаващо диагностични и терапевтични затруднения. То се характеризира с еритемни, незалющени плаки, локализирани най-често върху гланса. Обикновено уточняването на диагнозата изисква хистопатологично изследване. През последните години поставянето на диагнозата се подпомага чрез извършване на дерматоскопия и наблюдаване на характерни за заболяването дерматоскопски критерии.

ВЪВЕДЕНИЕ Псориазис вулгарис е хронично, възпалително заболяване, ангажиращо кожата, ставите и ноктите. Засягане на гениталиите може да се наблюдава като част от инвертен, генерализиран плакатен или еритродермичен псориазис, или да бъде напълно самостоятелно. В първия случай, генитални изменения се наблюдават при около 20-40% от пациентите, докато изолирани начални промени по гениталиите се срещат при около 2-5% от пациентите. Счита се, че 63% от болните с плакатен псориазис развиват генитални лезии поне веднъж през живота си. В случаите на инвертен псориазис, честотата на засягане на гениталиите нараства до 79%. Гениталният псориазис може да се наблюдава във всяка възраст, но е по-чест при млади мъже с по-тежко протичане на заболяването. ПСОРИАЗИС НА МЪЖКИТЕ ГЕНИТАЛИИ Заболяването може да засегне в различна степен кожата на половия член и скротума, като най-честа е локали54 І Medical Magazine | март 2022

зацията върху гланс пенис. При нециркумцизирани мъже се наблюдават добре ограничени, незалющени, светлочервени плаки върху проксималната част на гланса и под препуциума, докато при циркумцизирани мъже лезиите обикновено са по гланса и короната, като могат да бъдат по-инфилтрирани и леко залющени. Болшинството от пациентите с псориазис на пениса са нециркумцизирани. Липсата на типичното за лезиите по кожата залющване е свързано с особеностите на гениталната лигавицата и наличието на мацерация в тази област. Когато има леко залющване, то може лесно да се отстрани, като на мястото се наблюдава точковидно кървене (симптом на Auspitz). Гениталните лезии могат да се съпровождат от болезнени рагади и фисури. В литературата са описани един случай на верукозен и два случая на пустулозен генитален псориазис (потвърдени хистопатологично), представящи се съответно с хиперкератотични папули по гланса и с множествени бели папули и пустули върху еритемна основа, локализирани в областта на гланса и тялото на пе-

ниса. Гениталният псориазис може да се влоши вследствие на иритация от урина, тесни дрехи, кондоми и полов контакт, вкл. орален (феномен на Кьобнер). Пациентите могат да имат лек до изразен сърбеж и/или парене в засегнатите области. Също така, те изпитват значителен дискомфорт и неудобство, което се отразява на тяхното психосексуално състояние и нарушава в значителна степен тяхното качество на живот. В допълнение, голяма част от пациентите с генитален псориазис не споделят техните симптоми с лекуващия ги лекар, което може да има за резултат забавяне или липса на адекватно лечение. Оценката на тежестта на гениталния псориазис се извършва с помощта на модифицирана версия на индекса PASI, наречена генитално PASI. Диагностицирането на гениталния псориазис обикновено е клинично, особено когато той е част от по-генерализирана форма на псориазис или при наличие на други клинични прояви на заболяването като нокътни

Фиг. 1 А - псориатични лезии по гланс пенис; В – дерматоскопия с увеличение 60х; C – дерматоскопия с увеличение 200х

Фиг. 2 Псориатични лезии по гланс пенис: А - преди лечение; В – след лечение. Дерматоскопска находка с увеличение 200х: С – преди лечение и D – след лечение.

промени и ставни оплаквания. Диагностични затруднения създават изолираните псориатични лезии по гениталиите, за чието уточняване е необходимо хистопатологично изследване. Хистологично липсва разлика между гениталния и негениталния псориазис, обаче типичните характеристики на заболяването могат да бъдат по-слабо забележими. В диференциално-диагностичен план най-често се имат предвид следните заболявания: дерматити (контактен, атопичен, се-

бореен), кандидозен баланит, лихен планус, лихен склерозус, преканцерозни и злокачествени състояния, сифилис, скабиес и педикулоза. Лечението на гениталния псориазис е предимно локално и се извършва със слабо, средно или силно потентни локални кортикостероиди (по-силно потентните са по-ефективни, но се препоръчва прилагането им за по-кратко време или интермитентно), калциневринови инхибитори (пимекролимус 1% крем и такро[www.medmag.bg ] 55

ДЕРМАТОЛОГИЯ

лимус 0.1% унгвент) и по-рядко локални средства, съдържащи аналози на витамин Д, каменовъглен катран и циклоспорин. Счита се, че последните три препарата биха могли да окажат иритативен ефект върху гениталния псориазис. При наличие на добавена бактериална, вирусна или кандидозна инфекция се използват антибиотични, противовирусни, антимикотични и комбинирани локални препарати. Системна терапия, включително с биологични средства, не се препоръчва. Въпреки това, когато тя е включена по повод лечение на тежък псориазис, може да се наблюдава благоприятно въздействие върху гениталните лезии. За да се елиминира евентуален Кьобнеров ефект е необходимо да се минимизира въздействието на локални иритиращи фактори. На пациентите се препоръчва поддържане на добра хигиена с използване на нежни измиващи средства и носене на свободно бельо и дрехи с оглед избягване на триене в гениталната област. При сексуална активност е уместно използването на лубриканти. ОПИСАНИЕ НА СЛУЧАИ Наблюдавани се двама мъже на възраст 23 и 40 год., с давност на оплакванията, съответно 1 и 2 месеца. По гланс пенис се появили слабо сърбящи червени петънца и пъпчици, които постепенно нарастнали до малка монета. След сексуален контакт измененията ставали по-видими. Фамилната анамнеза за псориазис и при двамата пациенти е негативна. При дерматологичен преглед по гланса се наблюдават еритемни макули и папули с големина от лещено зърно до малка монета, сливащи се на места. Останалата кожа е без обриви (Фиг. 1А и 2А). При видеодерматоскопия с поляризирана светлина и увеличение 60 и 200 пъти, в областта на измененията се наблюдават равномерно разпределени васкуларни структури тип точки, глобули и “храсти”, находка, съвместима със съобщаваната при псориазис вулгарис (Фиг. 1В, 1С и 2С). Последвалото хистопатологично изследване показва паракератоза, акантоза със заоблени епидермални повлекла, едем в папилите, дилатирани капиляри в папиларна дерма и значителен нфилтрат, предимно от лимфоцити. Поставена е диагноза psoriasis penis и е проведено успешно лечение с локален кортикостероид (Clobetasol propionate 0.05%). След един месец е наблюдавано значително клинично подобрение (Фиг. 2В). Видеодерматоскопията показва нормализиране на дерматоскопската находка (Фиг. 2D). 56 І Medical Magazine | март 2022

ОБСЪЖДАНЕ При повечето случаи засягането от псориазис на мъжките гениталии е част от по-генерализирано заболяване и не представлява диагностично затруднение. При атипично протичане с наличие на псориатични лезии единствено върху гениталиите, диагнозата доскоро можеше да се потвърди единствено чрез извършване на биопсия с последващо хистопатологично изследване. През последните години в практиката все повече навлиза използването с диагностична цел на дерматоскопията (увеличение 1020х), която е неинвазивен, лесен и бърз метод на изследване. Нейн усъвършенстван вариант е т.нар. видеодерматоскопия, която позволява оглед с по-голямо увеличение (50-1000x), съхраняване и анализиране на получените изображения с помощта на компютър. Използването на имерсия и поляризирана светлина подобрява визуализирането на повърхностните кожни структури. Диагностичната стойност на дерматоскопията/видеодерматоскопията при псориазис се основава на наблюдаването на характерни за заболяването промени, като по този начин се избягва извършването на биопсия. ДЕРМАТОСКОПСКА НАХОДКА ПРИ ПСОРИАЗИС НА КОЖАТА Плакатният псориазис се характеризира със следната дерматоскопска находка: 1) бледочервен фон; 2) бели сквами; и 3) васкуларни структури: тип точки (d<0.1mm) и тип глобули (d>0.1mm). Последните представляват дилатирани, удължени и силно нагънати капиляри, наподобяващи гломерули или храсти (т.н. “bushy” капиляри), разпределени равномерно в границите на плаките. С дерматоскопия се визуализират по-добре и двата основни клинични симптоми при псориазис - признак на стеариновото (восъчното) петно и признак на точковидните кръвоизливи (феномен на Auspitz). При изследване на 300 псориатични лезии при 255 пациенти с плакатен псориазис е установено, че едновременното наблюдаване на бледочервен фон, червени точки/ глобули и хомогенно разположение притежава 99% диагностична стойност за псориазис. Дерматоскопската находка е подходяща също за мониториране на ефекта от приложената терапия, в резултат на която се наблюдава нормализиране на васкуларната находка – редуциране на силно нагънатите и дилатирани капиляри.

ДЕРМАТОСКОПСКА НАХОДКА ПРИ ПСОРИАТИЧЕН БАЛАНИТ Псориатичният баланит се характеризира клинически с еритемни, незалющени плаки, локализирани най-често в проксималната част на гланса и под препуциума. Видеодерматоскопското изследване в областта на лезиите, подобно на кожните лезии, показва хомогенно разположени дилатирани и силно нагънати капиляри (т.н. “bushy” капиляри). Тяхното наблюдение е много лесно поради липсата на сквами. Тази васкуларна дерматоскопска находка е била наблюдавана при 6 пациенти с доказан хистопатологично изолиран псориатичен баланит и е съответствала хистологично на дилатирани, удължени и нагънати капилярни бримки в папиларната дерма. При съобщените от нас два случая, наблюдаваната видеодерматоскопски характерна васкуларна находка в областта на лезиите беше съвместима с диагнозата псориазис, която беше потвърдена впоследствие с извършено хистопатологично изследване. След приложеното лечение с потентен локален кортикостероид, клиничното подобрение беше съпроводено с нормализиране на васкуларната находка. ЗАКЛЮЧЕНИЕ Лекарите трябва да имат предвид

възможността за засягане на гениталиите при псориазис. Видеодерматоскопията е обещаващ неинвазивен метод, който подкрепя клиничната диагноза на гениталния псориазис

при мъжете, с което се създава възможност за избягване извършването на биопсия. Това е особено полезно при наличие на атипични и изолирани лезии върху гениталиите.

ИЗПОЛЗВАНА ЛИТЕРАТУРА: 1. Ботев Н. Псориазис. Медицина и физкултура, София, 1987. 2. Amichai B. Psoriasis of the glans penis in a child successfullytreated with Elidel (pimecrolimus) cream. J Eur Acad Dermatol venereol 2004; 18 (6): 742-743. 3. Ankad B, Madarkar M. Red dots caught red handed: Dermoscopy of genital psoriasis. Clinical Dermatology Review 2017; 1 (1): 25-28. 4. Bakardzhiev I, Pehlivanov G, Kavaklieva S. et al. Psoriasis Penis - A Two Case Report. WebmedCentral DERMATOLOGY 2012; 3 (3): WMC003176. Article URL: http://www.webmedcentral.com/article_

view/3176 5. Beck K, Yang E, Sanchez I, Liao W. Treatment of Genital Psoriasis: A Systematic Review. Dermatol Ther (Heidelb) 2018; 8 (4): 509 – 525. 6. Bissonnette R, Nigen S, Bolduc C. Efficacy and Tolerability of Topical Tacrolimus Ointment for the Treatment of Male Genital Psoriasis. Journal of Cutaneous Medicine and Surgery 2008; 12 (5): 230–234. 7. Da Silva N, Augustin M, Langenbruch A. et al. Disease burden and treatment needs of patients with psoriasis in sexually-sensitive and visible body areas: results from a largescale survey in routine care. Eur J Dermatol

2020; 30 (3): 267-78. 8. Ennaciri S, Mrabat F, Mernissi F, Farih M. Isolated genital psoriasis a new case report. Urology & Nephrology Open Access Journal 2019; 7 (2): 38. 9. Ennaciri S, Farih M. Psoriasis of the glans penis in circumcised subjects. Pan African Medical Journal 2020; 35: 122. http://www. panafrican-med-journal.com/content/article/35/122/full/ 10. Fiumara N. Psoriasis of the penis: Koebner reaction. Followingoral genital exposure. J Am Vener Dis Assoc 1976; 3 (2 Pt 1): 59-60. 11. Horan D, Redman J, Jansen G. Papu-

losquamous lesions of glans penis. Urology 1984; 23 (1): 1-4. 12. Meeuwis K, de Hullu J, Massuger L. et al. Genital Psoriasis: A Systematic Literature Review on this Hidden Skin Disease. Acta Derm Venereol 2011; 91 (1): 5-11. 13. Micali G, Nasca M, Lacarrubba F. Psoriatic balanitis. In: Dermatoscopy in Clinical Practice. Beyond pigmented lesions. Micali G, Lacarrubba L. (eds) Informa healthcare. 2010: 64-66. 14. Quan M, Ruben B. Pustular psoriasis limited to the penis. Int J Dermatol 1996; 35 (3): 202-4. 15. Rallis E, Nasiopoulou A, Kouskoukis C.

et al. Successful treatment of genital and facial psoriasis with tacrolimus ointment 0.1%. Drugs Exp Clin Res 2005; 31 (4): 141-5. 16. Sezer E, Lehman J, Yalcin O. et al. Oyster-shaped hyperkeratotic plaques on the penis. Dermatol Pract Concept 2015; 5 (4): 9. 17. Singh N, Thappa D. Circinate pustular psoriasis localized to glans penismimicking 'circinate balanitis' and responsive todapsone. Indian J Dermatol Venereol Leprol 2008; 74 (4): 388-9. Yao X-J, Zhang T-D. Psoriasis localized to the glans penis in a 37-year-old man. CMAJ 2018; 190 (24): e747.

[www.medmag.bg ] 57

Дерматологични лаборатории A-DERMA – 40 години ангажимент към благополучието на Хората и Природата ДНЕС ВЛАГАТ ЕКСПЕРТИЗАТА СИ В НОВА СЕРИЯ

1ТА* ДЕРМАТОЛОГИЧНА И БИО СЕРИЯ ГРИЖА ЗА УЯЗВИМА КОЖА Уязвимата кожа е често срещан дерматологичен проблем, който нарушава качеството на живот и доброто самочувствие на пациентите. Като една от най-често срещаните причини е сочен нарушеният баланс на есенциални минерали като Ca2+ и Mg2+, имащи свойството да се грижат за правилното развитие на епидермалните клетки и нормалното функциониране на кожната бариера, като образуват хидролипидния й филм. Ето защо, като поддържаме минералния баланс (Ca2+ и Mg2+), помагаме да съхраним баланса и хидратацията на кожата и да повишим нейната устойчивост на агресии,

провокирани поради една или друга причина. Овес Rhealba® растителен сок - БИО АКТИВНА СЪСТАВКА ОТ А-DERMA В сърцето на всички формули на A-DERMA е Овес Rhealba® - активна съставка с успокояващи и ребалансиращи кожата свойства. За да възвърне комфорта на уязвимата кожа, A-DERMA извлече за серията BIOLOGY нов изцяло Био екстракт Овес Rhealba® растителен сок. Създаден е чрез нов патентован, 100% зелен процес - без употреба на вода и разтворители, като младите кълнове Овес минават през процес на екс-

тракция, чрез който се премахват растителните стени и по този начин се съхраняват активните молекули. • Осигурява есенциални минерали (Ca2+ и Mg2+) за възстановяване баланса на кожата. • Стимулира естествения синтез на хиалуронова киселина с +83%**. В допълнение, вложеният във формулите Екстракт от глухарче действа като щит срещу замърсявания, като ограничава навлизането на замърсяващи частици в кожата и намалява оксидативния стрес, който предизвикват.

BIOLOGY – дерматологична експертиза + БИО сертифициране • ФОРМУЛИ, ТЕСТВАНИ НА АЛЕРГИЧНА КОЖА • ПОДХОДЯЩИ ЗА УПОТРЕБА В ЗОНАТА НА ОКОЛООЧНИЯ КОНТУР • САМО ЕСЕНЦИАЛНИ СЪСТАВКИ: без аромати - без етерични масла - без полемични съставки • БИО сертифицирани съгласно етикета COSMOS ORGANIC • Веган формули с 99% съставки с натурален произход Продуктите BIOLOGY поддържат баланса на кожния микробиом и по този начин влияят благотворно на естествената екосистема на кожата. 58 І Medical Magazine | март 2022

ИНОВАЦИЯ

СПЕЦИФИЧНА ГРИЖА ЗА КОЖАТА ЗА КОЖА, СКЛОННА КЪМ РОЗАЦЕЯ: BIOLOGY A-R Дерматологична грижа СРЕЩУ ЗАЧЕРВЯВАНИЯ С добавен екстракт от Мандарина, който успокоява, намалява и ограничава появата на зачервявания, като действа директно на източника на възпалението. • -44% редуциране на зачервяването от 1я ден на употреба Тестван в комбинация с медикаментозни терапии и след третиране с лазер.

ЗА РЕАКТИВНА КОЖА: BIOLOGY CALM Дерматологична УСПОКОЯВАЩА грижа Формула, обогатена с екстракт от ядка Кола, който успокоява кожата, намалява дискомфорта и усещането за парене. • 86% от участниците намират кожата си успокоена1

BIOLOGY A-R Дерматологична и БИО сертифицирана грижа за кожа, склонна към розацея

Зачервяване на кожата:

Успокоява: -40% интензитет на дифузните зачервявания**

-44%*

В комбинация с медикаментозни терапии След третиране с васкуларен лазер

ЗА МНОГО СУХА КОЖА: BIOLOGY NUTRI Дерматологична ПОДХРАНВАЩА грижа Включеното Масло от Картам, богато на Омега 6 и 9 мастни киселини, подхранва и укрепва кожната бариера, като осигурява есенциални за кожата липиди. • -44% редуциране на чувството за опъване след 1 месец употреба2

Продуктите BIOLOGY са подходящи за всеки тип кожа, за самостоятелно приложение или с възможност за миксиране с кремовете за ежедневна грижа от серията Дерматологичен ХИДРАТИРАЩ ЛЕК или БОГАТ крем за постигане на персонализирана текстура. За пълна програма за уязвимата кожа, серията включва и продукти за почистване и демакииране: Дерматологично демакииращо мляко и Дерматологична мицеларна вода. *от A-DERMA. **In vitro тест. (1) % удовлетворение. Клинично проучване, проведено с 36 участници. 2 приложения/дневно за 4 седмици. Резултати веднага след приложение. (2) Клинично проучване с 33 участници. Употреба 2 пъти/дневно за 4 седмици. Резултати след употреба 4 седмици.

БИО Овес Rhealba® Растителен сок РЕБАЛАНСИРА ХИДРАТИРА

*Потребителски тест, проведен със 71 участници. Приложение веднъж/дневно, в продължение на 21 дни. **Клинично проучване, проведено с 32 участници с еритемо-телеангиектазна розацея. Приложение 2 пъти/дневно, в продължение на 29 дни.

ДЕРМАТОЛОГИЯ

И. Темелкова, С. Марина Отделение по кожни и венерически болести, МИ на МВР - София

Анализ на кожната заболеваемост и временната нетрудоспособност при пациентите от Отделението по кожни и венерически болести към МИ – МВР, гр. София, за периода 2011 – 2020 г.

Ключови думи: Кожна заболеваемост, епидемиология, временна нетрудоспособност, анализ

Епидемиологията представлява изследване на болестите сред популациите. Нейните методи се базират на комбинация от клинично наблюдение и подходящ статистически анализ на дан ните. Особеност на епидемиологичния подход е използването на големи масиви от данни за изследване на предполагаемите връзки и значимостта на редица различни наблюдения, които е вероятно да повлияят на проявата на болестта. Средствата за извличане на данни от такива анализи са различни от използваните в научно-изследователско проучване, по-познато на повечето дерматолози. Ролята на епидемиологията в професионалната дерматология е многостранна, но целта е да се получи полезна информация от разглеждането на определени популации. Дерматолозите трябва да бъдат насърчавани да научат повече за епидемиологията и да използват нейните методи за подобряване както на тяхната практика, така и на качеството на изследванията, за които допринесат в медицинската литература.

Здравата кожа и нейното състояние пряко корелират със самочувствието на човек. В миналото кожните болести и промените, свързани с тях не са били приоритетни, поради факта, че смъртността им е ниска. В днешно време, обаче, дерматологията като наука и проява придобива лек превес, особено в икономически развитите страни. Хроничните дерматози често оказват негативен ефект върху психологическото, социалното и финансовото състояние на пациентите. Епидемиологичните проучвания играят важна роля за установяване на определени взаимовръзки, рискови фактори, зависимост от фактори на околната среда и необходимостта от превантивни мерки[1]. Превалирането на отделни кожни заболявания зависи от географските, демографските, социалните и културните особености[2]. Дерматозите засягат всич60 І Medical Magazine | март 2022

ки възрастови групи. Процентът на кожни болести в общата популация е между 7.86% и 11.16%[3]. Много фактори от околната среда, като химикали, ултравиолетови лъчи или инфекциозни агенти, оказват влияние върху състоянието на кожата. От вътрешните фактори голямо значение имат генетичните, метаболитните и имунологичните механизми. Голяма част от системните заболявания имат и кожна проява. Нашето проучване е проведено в Отделението по кожни и венерически болести на Медицински Институт на Министерството на вътрешните работи (ОКВБ на МИ – МВР), София. То се базира на ретроспективен анализ и оценка на широк набор от показатели като: • Пол, възраст и място на живеене • Професия

• Прием по клинична пътека • Фамилна обремененост и придружаващи заболявания • Проведено системно и локално лечение • Придружаваща терапия • Временна нетрудоспособност Ретроспективният метод и изготвените критерии позволяват да се улесни по-нататъшния анализ за разпространение както на честите, така и на рядко срещаните дерматози. То варира за различните региони, в рамките на една и съща страна. Последното до голяма степен се определя от разликите в климата, сезонността, професионалните и битовите условия. РЕЗУЛТАТИ Настоящото проучване обхваща 1860 пациенти от ОКВБ на МИ – МВР, София за периода 2011 – 2020 г. Сред

изследваната група пациенти преобладава мъжкият пол (1134 мъже - 61%; 725 жени - 39%). Съотношението мъже:жени е приблизително 2:1. Най-голям процент пациенти са във възрастовата група 56-75 години (46,48%), последвано от възрастовата група 36-55 години (26,47%) и възрастовата група 15-35 години (17,91%). Пациентите над 75 години са 333 (9,14%). Преобладават пациентите, които живеят в столицата 1303 (70,09%). За изследвания период, най-голям брой преминали пациенти са пенсионери на МВР 1195 (40%), а на второ място е групата член семейство 908 (30,4%). Над 50% от хоспитализациите са по КП тежко протичащите бактериални инфекции на кожата 1418 (76,40%), като 307 (16,51%) от тях са пациентите с еризипел. На второ място по честота са по КП псориазис 203 (10,92%), а най-малко са случаите по КП тежко протичащите булозни дерматози 3 (0,11%). Дерматозите, съставящи под 9% от придружаващите кожни диагнози са показани на Табл. 1. Като най-често срещана придружаваща кожна диагноза, с близко процентно съотношение са неуточнен дерматит 83 (8,4%) медикаментозен екзантем 78 (7,9%), фибром 76 (7,7%) и атопичен дерматит 71 (7,2%). Пациентите с базоцелуларен карцином са 51 (5,2%), а под 5% се нареждат диагнози като еритродермия 45 (4,6%), контактен 40 ( 4,1%) и хипостазен дерматит 37 (3,8%), лихен планус 26 (2,6%), нумуларна екзема 23 (2,3%), хемангиом 23 (2,3%), онихомикоза 20 (2,0%), атером 20 (2,0%) и папилом 20 (2,0%). Останалите дерматологични заболявания, които съставляват под 1 % от придружаващите кожни диагнози са показани също на Табл. 1. Диагностицирали сме рядко срещани дерматози при 75 (0,05%) от всички пациенти. Това са уртикария пигментоза (мастоцитоза)[4], пиодерма гангренозум[5], баланит на Зуун[6], синдром на Суит[7], гранулома пиогеникум[8], сарком на Капо-

ши[9], неврофиброматоза тип I 10], саркоидоза, питириазис лихеноидес хроника, B-клетъчен неходжкинов лимфом, синдром на Роуел, микозис фунгоидес, палмо-плантарна пустулоза, еритема ексудативум мултиформе, меланом, дерматомиозит, акне инверса, морфеа дисемината, питириазис рубра пиларис, склеромикседем и претибиален микседем. Само 83 (5%) от болните съобщават за фамилна обремененост, докато при 1776 (95,54%) такава липсва. Най-много болнични листове (129) са издадени през 2016 г., а най-малко (35) през 2020 г. Броят на болничните листове за останалите години е в диапазона от 61 до 110. Общият брой на издадените болнични дни е най-много през 2011 г. (1805), а най-малко през 2020 г. (476). Най–голям процент са болничните листове, издадени по клинична пътека (КП) пиодермия, съответно 315 (49,1%). Втората по честота КП, водеща до временна нетрудоспособност, е еризипел

Придружаващи кожни диаБрой гнози в ОКВБ на МИ – МВР, пациенти съставляващи под 9%

Процент

Процент от всички пациенти

Неуточнен дерматит

8,4%

4,5%

Медикаментозен екзантем

7,9%

4,2%

Фибром

7,7%

4,1%

Атопичен дерматит

7,2%

3,8%

Базоцелуларен карцином

5,2%

2,7%

Еритродермия

4,6%

2,4%

Контактен дерматит

4,1%

2,2%

Хипостазен дерматит

3,8%

2,0%

Хемангиом

2,6%

1,4%

Лихен планус

2,6%

1,4%

Нумуларен дерматит

2,3%

1,2%

Псориазис вулгарис

2,3%

1,2%

Онихомикоза

2,0%

1,1%

Атером

2,0%

1,1%

Папилом

2,0%

1,1%

Тинеа педис

1,8%

1,0%

Интердигитална микоза

1,8%

1,0%

Себореен дерматит

1,6%

0,9%

Липом

1,4%

0,8%

Улкус крурис

1,4%

0,8%

Уртикария

1,3%

0,7%

Пруритус сенилис

1,3%

0,7%

Малигнен меланом

1,0%

0,5%

Табл. 1 Придружаващи кожни диагнози в ОКВБ на МИ – МВР, съставляващи под 9%

[www.medmag.bg ] 61

ДЕРМАТОЛОГИЯ

Парапсориазис плаката

0,9%

0,5%

Кератозис пиларис

0,1%

Дермален невус

0,9%

0,5%

Грануломатозен хейлит

0,1%

Палмо-плантарна пустулоза

0,9%

0,5%

Сарком на Капоши

0,1%

Лупус еритемазус

0,8%

0,4%

Пурпура Дукас/Капетанакис

0,1%

Скабиес

0,7%

0,4%

Полихондритис рецидива

0,1%

Пруриго

0,7%

0,4%

Еризипелас карциноматозум

0,1%

Целулит

0,7%

0,4%

Диабетно стъпало

0,1%

Еритема ексудативум мултиформе

0,7%

0,4%

Други доброкачествени новообразувания

0,1%

Акне инверса

0,7%

0,4%

Абсцес

0,1%

Булозен пемфигоид

0,6%

0,3%

Болест на Хейли-Хейли

0,1%

Левкоцитокластичен васкулит

0,6%

0,3%

Липодерматосклероза

0,1%

Еритема ануларе центрифигум

0,5%

0,3%

Спиноцелуларен карцином

0,5%

0,3%

Пиодерма гангренозум

0,5%

0,3%

Ангиоедем

0,4%

Епидермална киста

Дерматомиозит

Пемфигус

Язва на Марторел

0,1%

Синдром на Клипел-Вебер-Треноне

0,1%

Уртикария пигментоза

0,1%

0,2%

CD30+/ALK- едроклетъчен Т-лимфом на кожата

0,1%

0,4%

0,2%

Ектима улцерозум

0,1%

0,4%

0,2%

Хистиоцитом

0,1%

0,4%

0,2%

0,1%

Корну кутанеум

0,4%

0,2%

Пойкилодерма васкуларе атрофиканс

Еритема нодозум

0,4%

0,2%

Системна склеродермия

0,1%

Гутатен псориазис

0,4%

0,2%

ДРЕС синдром

0,1%

Пурпура симплекс

0,4%

0,2%

Псориатичен артрит

0,1%

Фототоскичен медикаментозен екзантем

0,3%

0,2%

Еритема индуратум Базин

0,1%

Херпес симплекс

0,1%

Алопеция

0,3%

0,2%

Постромбофлебитен синтром 1

0,1%

Повърхностен пустулозен фоликулит

0,3%

0,2%

Еритроплазия на Кийра

0,1%

Пурпура Хенох- Шонлайн

0,3%

0,2%

Трихомониаза

0,1%

Дисхидрозис манум

0,3%

0,2%

Еритема хроникум мигранс

0,1%

Импетиго контагиозум

0,3%

0,2%

Интертриго

0,1%

Питириазис верзиколор

0,3%

0,2%

Перифоликулитис капитис абсцеденс ет суфодиенс

0,1%

Тинеа корпорис

0,3%

0,2%

Перниони

0,1%

Ксерозис кутис

0,3%

0,2%

Претибиален микседем

0,1%

Баланит

0,3%

0,2%

Диспалстичен невус

0,1%

Склеромикседем

0,2%

0,1%

Травматичен паникулит

0,1%

Синдром на Суит

0,2%

0,1%

Флегмон

0,1%

Пиогенен гранулом

0,2%

0,1%

Розацея

0,1%

Син невус

0,2%

0,1%

Дерматофития

0,1%

Лихен склерозус

0,2%

0,1%

Патомимия

0,1%

Баланит на Зуун

0,2%

0,1%

Комбустио

0,1%

Питириазис рубра пиларис

0,2%

0,1%

Тинеа капитис

0,1%

Лаймска болест

0,2%

0,1%

Неврофиброматоза тип 1

0,1%

Верука вулгарис

0,2%

0,1%

Еластозис нодуларис кистика

0,1%

Фурункул

0,2%

0,1%

Кератоакантом

0,1%

Кондиломата акумината

0,2%

0,1%

Соларна еластоза

0,1%

Кожна саркоидоза

0,2%

0,1%

Хигром

0,1%

Ектима гангренозум

0,2%

0,1%

Общо

984

100,0%

52,9%

62 І Medical Magazine | март 2022

108 (16,8%), а на трето място - псориазис вулгарис 87 (13,6%). Почти равно е съотношението на дните временна нетрудоспособност поради хоспитализация при 6753 (50,3%) и на дните домашен отпуск при 6472 пациенти (47,94%). В различните части на Европа се установяват вариации в разпределението на определени дерматози. Кожните заболявания са на четвърто място като причина за инвалидност в световен мащаб[11,12]. В развитите страни на Европа има висока честота на базоцелуларен карцином, меланом, акне, псориазис, атопичен дерматит, себореен дерматит, алопеция, контактен дерматит и вирусни кожни заболявания. В европейските страни с по-нисък социално-икономически статус преобладават случаите на спиноцелуларен карцином, уртикария, декубитални язви, пруритус, скабиес, туберкулоза и сифилис[11]. Страните с повишена експозиция на УВ радиация показват по-висок риск за развитие на малигнен меланом[13].

В по-бедните региони и при работещите на открито е установена тенденция за развитие на актинични кератози и болест на Бауен, които са преканцерозни състояния[14]. Последното е предпоставка за по-голяма честота на спиноцелуларен карцином и налага профилактични прегледи. Страните от Западна Европа се нареждат на второ място по честота на псориазис. Заболяването превалира в силно развитите страни с високи доходи, като тежестта му е в пряка зависимост от нивото на образование, информираност и контрол на болестта[15]. Атопичните състояния се срещат също по-често сред популациите с по-висок стандарт на живот[16]. Сходно разпределение се наблюдава и за различните форми на екзема[17]. По отношение на възрастта и неуточнените екземи, уртикарията и витилигото не е установена пряка зависимост. В по-младата възрастова група се наблюдава по-често атопичен дерматит и акне, докато с увеличава-

не на възрастта нараства броя на засегнатите от псориазис, веруки и кожен карцином[18]. Сред полицейски служители найчесто се откриват фотодерматози като мелазма, полиморфна слънчева ерупция, актинично пруриго, слънчева уртикария и лентиго[19]. Описват се и повишена честота на дерматофитозите, като тинеа корпорис и тинеа педис[19]. Полицейските служители са изложени на радиация от радари, ултравиолетови лъчи, замърсяване на въздуха и психичен стрес. Ретроспективни проучвания откриват повишен риск от ракови заболявания, включително и от кожен меланом[20-22]. Необходими са повече изследвания при този специфичен контингент, за да се установят биологичните и социалните процеси стоящи в основата на голяма част от наблюдаваните дерматози с цел прилагане на превантивни мерки. Установените от нас редки дерматози показват необходимост от създаване на нова дву- или тридневна диагностична клинична пътека.

ИЗПОЛЗВАНА ЛИТЕРАТУРА: 1. Diepgen T, Coenraads P. The Epidemiology of Occupational Contact Dermatitis. Handbook of Occupational Dermatology. Springer, Berlin, Heidelberg. 2000. 2. Borda L, Louis S, Fethiere M, et al. Prevalence of Skin Disease in Urban Haiti: A Cross-Sectional Study. Dermatology. 2019; 235(6): 495-500. 3. Shah B, Sheth K. Epidemiological study of skin diseases in Himatnagar. Int J Res Dermatol. 2019; 5(2): 342-345. 4. Юнгарева И, Димитрова Ж, Иванова Б, и др. Уртикария пигментоза: клиничен случай и обзор на литературата. МедИнфо.2020; (8): 80-85. 5. Yordanov T, Dimitrova J, Temelkova I, et al. Idiopathic pyoderma gangrenosum or a systemic disease predictor? Scripta Scientifica Medica. 2020; 52(3): 27-31. 6. Temelkova I, Ivanova B, Pophristova E,

et al. Zoon's balanitis (Balanitis Circumscripta Plasmacellularis). Дерматология и венерология. 2020; (2): 26-31. 7. Tchernev G, Yungareva I, Mangarov H, et al. Pretibial Located Stewart-Treves Syndrome: Uncommon Presentation in a Bulgarian Patient!. Open Access Maced J Med Sci. 2018; 6(4): 663-665. 8. Тemelkova I, Tchernev G. Pyogenic granuloma. Medical Review. 2019;55(1):70-71. 9. Temelkova I, Tronnier M, Terziev I, et al. A Series of Patients with Kaposi Sarcoma (Mediterranean/Classical Type): Case Presentations and Short Update on Pathogenesis and Treatment. Open Access Maced J Med Sci. 2018; 6(9): 1688-1693. 10. Temelkova I, Tchernev G. Giant Pelvic Neurofibroma in Patient with Plexiform Sciatic Neurofibroma and Neurofibromatosis Type 1. Open Access Maced J Med Sci. 2019;

7(8): 1346-1349. 11. Chu S, Mehrmal S, Uppal P, et al. Burden of skin disease and associated socioeconomic status in Europe: An ecologic study from the Global Burden of Disease Study 2017. J Am Acad Dermatol. 2020; 2(1): 95103. 12. Karimkhani C, Dellavalle RP, Coffeng LE, et al. Global Skin Disease Morbidity and Mortality: An Update From the Global Burden of Disease Study 2013. JAMA Dermatol. 2017; 153(5): 406–412. 13. Doherty V, Brewster D, Jensen S, et al. Trends in skin cancer incidence by socioeconomic position in Scotland, 1978–2004. Br J Cancer. 2010; 102: 1661–1664. 14. Steding-Jessen M, Birch-Johansen F, Jensen A, et. al. Socioeconomic status and non-melanoma skin cancer: a nation wide cohort study of incidenceand survival

in Denmark.Cancer Epidemiol. 2010; 34(6): 689-695. 15. Mehrmal S, Uppal P, Nedley N, et. al. The global,regional, and national burden of psoriasis in 195 countries and territories, 1990 to 2017: a systematic analysis from the Global Burden of Disease Study 2017. J Am Acad Dermatol. 2020; 84(1): 46-52. 16. Ofenloch RF, Schuttelaar ML, Svensson A, et al. Socioeconomic status and the prevalence of skin and atopic diseases in five European countries. Acta Derm Venereol. 2019; 99(3): 309-314. 17. Shaw T, Currie G, Koudelka C, et. al. Eczema prevalence in the United States: data from the 2003 National Survey of Children’s Health. J Invest Dermatol. 2011; 131(1): 6773. 18. Svensson A, Ofenloch R, Bruze M, et. al. Prevalence of skin disease in a popula-

tion-based sample of adults from five European countries. Br J Dermatol. 2018; 178(5): 1111-1118. 19. Aryal E, Bhattarai S, Pokhrel G, et. al. Photodermatosis and Photo protection in Metropolitan Traffic Police in Kathmandu city. Int J Occup Saf Health. 2018;8(2):19-24. 20. Forastiere F, Perucci C, Pietro A, et. al. Mortality among urban policemen in Rome. Amer J Industrial Medicine. 1994; 26: 785– 798. 21. Van Netten C, Brands R, Hoption Cann S, et. al. Cancer cluster among police detachment personnel. Environment International. 2003; 28: 567–572. 22. Vena J, Violanti J, Smith E, et. al. Cancer risks of police officers: the retrospective cohort mortality study of police, Buffalo. NY. 1950 to 2005. Amer J Epidemiology. 2011; 173(Supplement 2): s189.

[www.medmag.bg ] 63

РЕВОЛЮЦИЯ В ГРИЖАТА ЗА АКНЕИЧНА КОЖА ОТ ДЕРМАТОЛОГИЧНИ ЛАБОРАТОРИИ

Акнето е хронично заболяване и водеща възпалителна дерматоза, което засяга кожата в резултат от повишена секреция на мастните жлези, предимно в областта на лицето, гърдите и гърба. Характерно за него е, че в самото начало здравата кожа се превръща в акнеична, без видими признаци върху нея, тъй като първите промени настъпват в космено-мастните фоликули. Впоследствие се появяват отворените комедони - черни точки, след това затворените - бели точки/микрокисти, и накрая папули, пустули, нодули. Като причина за появата на акнето е сочена бактерията Cutibacterium acnes (C. acnes), която Дерматологични Лаборатории DUCRAY изследва от 2012 г. съвместно с проф. Брижит Дрено от Университеска болница Нант. Така, през 2012 г., научните екипи откриват, че бактерията C. acnes е предпазена от щит, съставен от полизахариди, наречен биофилм. Тази естествена протекция благоприятства появата на първите акнеични лезии и възпрепятства действието на антибиотичното лечение. През 2016 г.

се установява, че акнето не се причинява от прекомерна пролиферация на бактерията, а от дисбаланс в популациите на C. acnes. Тази бактерия не е враг сам по себе си. Проявява се в редица форми - някои са безвредни, други са про-патогенни. Проучванията от проф. Дрено и нейния екип показват, че при индивиди с кожа, склонна към акне, хиперсебореята (прекомерно производство на себум) промотира преобладаване на про-патогенната форма. Проучването постига добри резултати, благодарение на съвместната работа между изследователския екип на Pierre Fabre и INSERM Лаборатория Tулуза. Наличието на имунни клетки (лимфоцити), които произвеждат про-възпалителен интерлевкин (IL-17), беше идентифицирано в ранните етапи на акне, дори и при липсата на видими с просто око лезии. Именно про-патогенната популация на бактерията C. acnes стимулира тези имунни клетки и цялата последваща възпалителна каскада. Това води до значителни промени по отношение на медицинския подход и третиране.

КОМБИНАЦИЯ ОТ ПОЛЕЗНИ СЪСТАВКИ

Благодарение на триото селектирани активни съставки, Дерматологични Лаборатории DUCRAY третират кожата, склонна към акне още преди появата на несъвършенства и спомагат за отстраняването на вече съществуващи такива. > Миртацин е отличителна активна съставка в серията Keracnyl и предотвратява формирането на защитния биофилм на C. acnes, а оттам ограничаване появата на комедони. > Селастрол е биотехнологична активна съставка, разработена благодарение на уникалното ноу-хау на Дерматологични Лаборатории DUCRAY. Блокира продукцията на про-възпалителни интерлевкин-17 цитокини и така действа едновременно на видимото и невидимо възпаление. > Монолаурин е ефикасен в редуциране прекомерната секреция на себум на всички нива и така осигурява цялостно действие срещу несъвършенствата по кожата.

KERACNYL - СЕРИЯ С ФОРМУЛА, КОЯТО ДЕЙСТВА НА ВСИЧКИ ФАКТОРИ, ПРИЧИНЯВАЩИ НЕСЪВЪРШЕНСТВА, НА ВСИЧКИ ФАЗИ НА АКНЕ. KERACNYL PP+ КРЕМ СРЕЩУ НЕСЪВЪРШЕНСТВА За тийнейджъри и възрастни Иновативният продукт е със синергично действие на активните съставки Миртацин и Селастрол, което благоприятства отстраняването на пъпките и остатъчните следи. > След само 7 дни несъвършенствата започват да изчезват1. > Перфектното допълнение към лекарствена терапия, предписана от дерматолог2. 64 І Medical Magazine | март 2022

КОЖА, СКЛОННА КЪМ АКНЕ

KERACNYL GLYCOLIC+ КРЕМ За пре-пубертет (9-годишна възраст), тийнейджъри и възрастни Продукт с формула с 94,5% съставки с натурален произход и таргетно действащи активни съставки. Съдържа и 3% гликолова киселина за отпушване на комедоните и изглаждане на кожата. С рН 4, ефикасността е оптимизирана. > Ефектът: отстраняване на комедоните след само 2 дни приложение3. > Благодарение на хидратиращо-подхранваща фаза, осигурява оптимален комфорт без "свръхнатоварване" на кожата, както и висока кожна толерантност. KERACNYL ПЕНЕЩ СЕ ГЕЛ ЗА ЛИЦЕ И ТЯЛО За пре-пубертет (9-годишна възраст), тийнейджъри и възрастни Почиства кожата, като същевременно съхранява кожната бариера. > Действие срещу несъвършенства след само 7 дни употреба4. > Благодарение на нежните почистващи агенти и глицерин, формулата съхранява уязвената от лечението кожа, често съпроводено с изсушаване (пр. от ретиноиди). KERACNYL REPAIR КРЕМ За тийнейджъри и възрастни Благодарение на Хидроксидецин®, Витамин F и глицерин осигурява 48-часова хидратация5, възстановява кожната бариера и успокоява усещането за дискомфорт от страничните реакции, причинени от медикаментозно лечение на акне (ретиноиди, антибиотици, бензоил пероксид...). За оптимална безопасност, уникална СТЕРИЛНА КОЗМЕТИКА позволява формула с 0% консерванти и запазване на стерилността през целия период на употреба. (1) Клинично проуване, проведено с 40 участници. Приложение 2 пъти/ дневно, в продължение на 8 седмици. (2) Проучване за толерантност, при комбинация с медикаменти за локално приложение, проведено с 39 участници на възраст между 12 и 40 години, с проява на леко към умерено акне. Период на проучването (Д1Д29): приложение 2 пъти/дневно, сутрин и вечер. (3) Клинично проучване, проведено с 50 участници, отчетена ефикасност. Приложение 2 пъти/дневно, в продължение на 8 седмици. (4) Клинично проучване, проведено с 45 възрастни/тийнейджъри и 9 в пре-пубертет. Употреба 2 пъти/дневно. (5) Кинетика на хидратация – 7 дни приложение – 16 участници. *повърхностните слоеве на епидермиса.

KERACNYL PP+

Крем срещу несъвършенства

ÍÎÂÎ

Формула с таргетно действащи активни съставки

Таргетира TH-17 каскада Редуцира възпалението**

Таргетира C.acnes биофилма Редуциране вирулентността на C.acnes Намаляване резистентността към лечение

Таргетира суб-популациите на C.acnes Възстановяване баланса на популациите на C.acnes

Самостоятелно приложение или в комбинация с медикаментозна терапия(1) Много добра толерантност(2)

Полезна иновация от 1930г. (1) Комбинация с лекарства за локално приложение срещу акне. (2) Клинично проучване в монотерапия за толерантност и ефикасност, проведено с 41 пациенти, в продължение на 2 месеца, 2 апликации/дневно (сутрин и вечер). *Заявен патент. ** Благодарение на действието на Celastrol

www.ducray.bg

ДЕРМАТОЛОГИЯ

Й. Радева, Л. Митева д.м., Л. Дурмишев д.м. Катедра по дерматология и венерология, Медицински факултет, Медицински университет – София

Кожни прояви на COVID-19 инфекцията у деца

Както при възрастните, така и при децата SARS-CoV-2 инфекцията протича както с респираторен синдром и общо възпалителни прояви, така и с различни по тип кожни прояви. Дерматологичният синдром, обаче, може да останат неразпознат, както поради непознаването на специфичната прояви, както и поради липсата на специализирана дерматологична помощ или други организационните проблеми по време на пандемията. Това вероятно е и една от причините за широката вариация в процента и вида на съобщените в литературата кожните прояви при пациентите със SARS-CoV-2 вирусна инфекция, вариращи от 0.2% до 20.4%[1].

ялостното клинично представяне, протичането и изходът от инфекцията със SARS-CoV-2 при деца е различен от този при възрастни. По същия начин, кожните прояви на Covid-19 инфекцията при деца също се различават. Макулопапулозният, уртикариален или везикулозен екзантеми могат да бъдат наблюдавани при пациенти от различни възрасти[2], но някой прояви като перниоподобният (chilblainlike) еритем, erythema multifome (ЕМ) лезиите, както и кожни прояви на мултисистемен възпалителен синдром у деца (multisystem inflammatory syndrome in children – MIS-C), се наблюдават предимно при деца и юноши. 66 І Medical Magazine | март 2022

Цел на настоящия обзор е представяне на публикуваните в литературата съобщения за кожните прояви на COVID-19 при деца след преглед на статии и клинични случаи публикувани в PubMed и Google Scholar, също така и от лично наблюдавани пациенти. ПЕРНИОПОДОБЕН ЕРИТЕМ Първият публикуван педиатричен случай на възможна асоциация на лезии подобни на перниони еритемни лезии свързана с COVID-19 инфекцията са наблюдавани в Италия, а в последствие подобни случаи са описани в Испания и Близкия изток[3]. Подобни кожни промени, наблюдавани по време на COVID-19 пандемията, се различават от класическите перниони както с еднак-

вото засягане на двата пола, така и с липса на провокиращ студов фактор за появата им и засягат главно стъпалата, а понякога и дисталната трета на подбедриците[4,5]. Пациентите със перниоподобен еритем, са предимно млади и без предишна история за поява на перниони. Клиничните и лабораторните данни, потвърждаващи връзката, обаче са непълни и противоречиви. В повечето случаи пернионите се появяват при деца и юноши в сравнително добро общо състояние, като рядко се наблюдават при деца под 10-годишна възраст [6]. В 74% до 90% се ангажира кожата на пръстите на краката, но са описани случаи с локализация на ръцете. Лезиите обикновено са множествени, окръглени и варират от няколко милиме-

тра до 3-4 сантиметра, като засягат целия пръст на крака до метатарзо-фалангеалната става. Наблюдавани са еритемо-ливидни или пурпурични макули и инфилтрирани едемни плаки. В еволюция могат да прогресират до везикуло-булозни лезии или дори есхари с некротични крусти. Плантарната и страничната части на стъпалата и петите също могат да бъдат засегнати[7]. За разлика от проявите при възрастни, при които 45% от пациентите са имали симптоми на COVID-19, децата и юношите обикновено са асимптоматични, въпреки че в 9,4% до 57,8% от случаите могат да се появят локална болка и сърбеж[8]. След 4-8 седмици се наблюдава пълно възстановяване при почти всички пациенти[9]. Съществуват няколко теории за патогенните механизми, свързващи перниоподобните кожни лезии, асоциирани с COVID-19 инфекция[10]. Вроденият имунен отговор, в частност производството на интерферони тип I (IFN-α и IFN-β), представлява първата линия на защита срещу множество вирусни инфекции. Установено е, че пациентите с тежък COVID-19 имат десрегулация на IFN-1 и tumor necrosis factor-α (TNF-α). Едната хипотеза приема, че пациентите с перниоподобни лезии, показват силен IFN-I отговор, като от една страна намаляват вирусната репликация, но от друга може да индуцира микроангиопатични промени. Производството на IFN-α е по-високо при деца и млади възрастни. Същевременно акралната исхемия рядко се наблюдава при усложнени пациенти с COVID-19, което я прави показател за добър имунен отговор, както при инфекция с инфлуенца вирус. Друга хипотеза свързва появата на лезиите с повишен риск от тромбоза и коагулопатия. Пациентите със SARS-CoV-2-инфекция имат повишен риск от тромбоемболизъм, с повишени нива на D-димер и наличие на фибринови тромби в микроциркулацията. Тромботичните прояви усложняват заболяването само при малка част от пациентите с COVID-19. Микротромби са наблюдавани и при болни с перинони, където ниво на D-димер също може да е леко повишено, но не е открит протромботичен фактор,

като криоглобулинемия или лупус антикоагулант [11]. Третата хипотеза предполага специфична микроваскуларна патология, директно индуцирана от SARS-CoV-2. При белодробни биопсии са докладвани специфични микроваскуларни аномалии, което предполага директен вирусен ефект върху съдовете. Вирусни протеини са открити чрез имунохистохимия в ендотелни клетки и екринни жлези на кожни биопсии от двама пациенти с перниони, но тези констатации трябва да бъдат потвърдени в по-големи проучвания. Ендотелит или лимфоцитен васкулит се наблюдават при акрална исхемия причинена от SARS-CoV-2 вирусна инфекция[12]. Ангиотензин-конвертиращият ензим (ACE)-2 е предложен като мембранен рецептор на SARS-CoV-2. Ендотелните клетки имат много слаба експресия на ACE-2, но перицитите имат едно от най-високите нива на експресия на ACE2, което ги прави добър кандидат за субстрат на микроваскуларно възпаление и хиперкоагулопатия при инфекция със SARS-CoV[11,12]. ЕRYTHEMA MULTIFOME ТИП ЛЕЗИИ ЕМ е остро, самоограничаващо се възпалително заболяване, което се характеризира клинично със симетрично разположени, типични „таргетни” еритемо-ануларни плаки. Най-честата причина за ограничения вариант ЕМ е инфекция, в до 90% от болните. От друга страна, лекарствено индуцираната форма, макар и по-рядка, е много по-тежка, със системно засягане, и диагностицирана като синдром на Stevens-Johnson и toxic epidermal necrolysis (TEN), наблюдава в под 10% от случаите[13]. При децата най-често ЕМ се предизвикват са херпес симплекс вирусна инфекция и такава с Mycoplasma pneumoniae. Подобна на ЕМ ерупция, асоциирана със SARS-CoV-2 инфекция е описана както при възрастни, така и при деца[14]. Децата с ЕМ в условията на COVID-19 са асимптоматични или имат само леки респираторни или стомашно-чревни симптоми. Lotti и сътр. описват четири деца на възраст от 11 до 17 години, като нито един от тези пациенти не е [www.medmag.bg ] 67

Фиг. 1 Еритемо ануларни плаки по тялото на 11-годишно момче с COVID-19 инфекция.

имал подобни лезии преди SARS-CoV-2 инфекцията. Всички пациенти са постигнали пълна ремисия до третата седмица от заболяването, като само при един пациент се е наложило лечение с ниска доза системни кортикостероиди[14]. URTICARIA Уртикариялният екзантем по определение е еритемен или с цвета на кожата еритемо-папулозен, силно сърбящ и бързо преходен, като обикновено продължава по-малко от 24 часа. Най-честите причини са алергени, хранителни псевдоалергени, ухапване от насекоми, лекарства, инфекции и др. Вирусите са провокиращ фактор за уртикария при деца, включително парвовирус, риновирус, ротавирус, вирус на Epstein-Barr (EBV), вируси на хепатит A, B и C и други. Бактериалните инфекции (инфекции на пикочните пътища, Streptococcus, Mycoplasma, Helicobacter pylori) и някои паразити също могат да бъдат свързани с уртикария. Уртикариялннте лезии съставляват между 10 и 20% от кожните прояви при пациенти с COVID-19.

Фиг. 2 Подобни лезии по тялото на 11-годишно момиче с SARS-CoV-2 вирусна инфекция.

Повечето случаи са при възрастни, обаче у деца и юноши уртикариялният обрив е може да е единствена клинична проява на инфекцията. Повечето педиатрични пациенти не са били тествани, но са имали потвърден домашен контакт с болни от COVID-19. Ние наблюдавахме няколко деца, на възраст от 11 до 17 години с доказана SARS-CoV-2 вирусна инфекция и поява на еритемо-ануларни силно сърбящи и преходни в границите на 24 часа плаки по тялото и дойните крайници (Фиг. 1 и 2). Вирусните инфекции могат да причинят неимунологична уртикария чрез активиране на мастоцитите или urticaria vasculitis, доколкото SARS-CoV-2 вирусът свързва ACE2 рецепторите в епитела на кръвоносните съдове с последяващо отлагане на имунни комплекси в съдовите стени. Уртикарията може да бъде свързана с брадикинин в системата кинин-каликреин във връзка с ACE-2 рецепторите[15]. ВЕЗИКУЛАРЕН ЕКЗАНТЕМ В литературата все още не съществува консенсус по отношение на специфичността

68 І Medical Magazine | март 2022

Фиг. 3 Urticaria acuta при 17-годишно момиче с COVID-19 инфекция

на везикуларния екзантем като проява на COVID-19 инфекция. В проучвания в Китай, Италия, Испания и Франция, везикуларни лезии са наблюдавани в 4% до 15% от случаите с кожна патология и позитивен SARSCoV-2 тест. Първоначално везикуларната ерупция, съобщена при пациенти с диагноза COVID-19, е била подобен на варицела папуло-везикуларен обрив. Този вид обрив може да е по-чест при жени на средна възраст, но се съобщава и при възрастни мъже и деца. Смята се, че везикуларните лезии се появяват в ранните етапи на заболяването COVID-19 и понякога предшества появата на други кожни лезии. Ерупцията е мономорфна с дисеминирани везикули, появяващи се след средно 3 дни от първите респираторни симптоми и персистира около 8 дни без връзка с тежестта на инфекцията. Везикулите преобладават по трункуса, но крайниците също могат да бъдат засегнати. Сърбежът е често срещан, но обикновено е лек. МУЛТИСИСТЕМЕН ВЪЗПАЛИТЕЛЕН СИНДРОМ ПРИ ДЕЦА MIS-C засяга около 0,6% от педиатричните пациенти, и се развива от 4 до 6 седмици след заразяването с COVID-19[15]. Обикновено се засягат децата на възраст от 5 до 14 години, като вероятно реакцията се дължи на свръх възпаление в отговор на инфекцията. Характеризира се с треска, лабораторни данни за възпаление, високи нива на D-димер, феритин, чернодробни ензими, сърдечни маркери съчетано с мултиорганно ангажиране, налагащо хоспитализация. Дерматологичните лезии се откриват при 57% от тези пациенти, като варират в широк морфологичен спектър: макулопапулозни, морбилиформни, уртикариални, ретикуларни, петехиални, или пурпурни с променливо анатомично разпределение[15]. Най-често описаните случаи са на пациенти с COVID-19 инфекция от Източна и Югоизточна Азия, което оставя съмнения за участие на генетични фактори в патогенезата на синдрома. Същевременно т.нар. „цитокиновата буря” и особено IL-6, както и антитяло-медиираният имуннен отговор вероятно играят важна роля в патогенезата на MIS-C, като определят тежката му морбидност и висок риск за фатален изход.

COVID-19 инфекцията при деца обикновено протича по-леко отколкото при възрастни, вероятно поради напрегнатия вроден и придобит имунен отговор и значително по-малкия риск от асоциирана хронична патология. Кожата на лицето включително устни, клепачи, конюнктиви и език е най-често засегната от кожни прояви при SARS-CoV-2 вирусна инфекция, като везикуларните и подобните на перниони лезии са индикатор за по-леко заболяване и добра прогноза. Същевременно само при 9% от възрастните пациенти с COVID-19 инфекцията се наблюдават лезии по лицето. Кожният екзантем може да бъде индикатор за оптималния момент за събиране на проби за молекулярна идентификация на SARS-CoV-2 вируса. Важен въпрос е доколко дерматологичните прояви при COVID-19 могат да окажат [www.medmag.bg ] 69

ДЕРМАТОЛОГИЯ

някакво влияние върху прогнозата и последващото лечение на заболяването. В това отношение все още остава дискусионен въпросът дали кожните прояви на SARS-CoV-2 инфекция са резултат от анормален имунен отговор и следователно биха могли да предразположат към системни имунно медиирани заболявания. Може да се приеме, че при заболяването има само остра възпалителна реакция, а имунологичният отговор може да развие късна, хронична фаза на авто-

имунен постинфекционен процес. В този случай патологичните механизми, които могат участват в процесите, могат да включват и „молекулярната мимикрия” и/или "epitope spreading", типични за класическите автоимунни процеси. ЗАКЛЮЧЕНИЕ Кожните прояви и параклиничните изследвания при COVID-19 инфекция у деца могат да бъдат от полза за диагностиката и проследяване на заболяването, стига да бъдат навре-

ме и правилно разпознати от клиницистите. Същевременно трябва да се обърне внимание и на асимптоматичните и леки случаи инфекции при деца, които биха могли да бъдат носители и да предават заболяването на възрастните. SARS-CoV-2 вирусът мутира в световен мащаб, като е възможно променяйки вирулентността си да мени клиничната картина на заболяването включвайки нови прояви, включително и кожни прояви, за които ние лекарите трябва да бъдем подготвени.

ИЗПОЛЗВАНА ЛИТЕРАТУРА: 1. Recalcati S. Cutaneous manifestations in COVID-19: a first perspective. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2020;34(5):e212-e213. 2. Schwartz R, Lambert W. COVID-19-specific skin changes related to SARS-CoV-2: Visualizing a monumental public health challenge. Clin Dermatol. 2021;39(3):374-379. 3. Hughes M, Rogers S, Lepri G, et al. Further evidence that chilblains are a cutaneous manifestation of COVID-19 infection. Br J Dermatol. 2020;183(3):596-598. 4. Kluger N, Scrivener JN. The use of Google Trends for acral symp-

70 І Medical Magazine | март 2022

toms during COVID-19 outbreak in France. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2020;34(8):e358-e360. 5. Mazzotta F, Troccoli T. Acute acro-ischemia in the child at the time of COVID-19. Eur. J. Pediat. Dermatol. 2020;30(2):71-74. 6. Cappel J, Wetter D. Clinical characteristics, etiologic associations, laboratory findings, treatment, and proposal of diagnostic criteria of pernio (chilblains) in a series of 104 patients at Mayo Clinic, 2000 to 2011. Mayo Clin Proc. 2014;89(2):207-15. 7. de Masson A, Bouaziz JD, Sulimovic L, et al. Chilblains is a common cutaneous find-

ing during the COVID-19 pandemic: A retrospective nationwide study from France. J Am Acad Dermatol. 2020;83(2):667-670. 8. Recalcati S, Barbagallo T, Frasin LA, et al. Acral cutaneous lesions in the time of COVID-19. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2020;34(8):e346-e347. 9. Freeman EE, McMahon DE, Lipoff JB, et al. Pernio-like skin lesions associated with COVID-19: A case series of 318 patients from 8 countries. J Am Acad Dermatol. 2020;83(2):486-492. 10. Andina D, Belloni-Fortina A, Bodemer C, et al. Skin manifestations of COVID-19

in children: Part 1. Clin Exp Dermatol. 2021;46(3):444-450. 11. Cardot-Leccia N, Hubiche T, Dellamonica J, et al. Pericyte alteration sheds light on micro-vasculopathy in COVID-19 infection. Intensive Care Med. 2020;46(9):17771778. 12. Lang M, Som A, Mendoza DP, et al. Hypoxaemia related to COVID-19: vascular and perfusion abnormalities on dual-energy CT. Lancet Infect Dis. 2020;20(12):1365-1366. 13. Дурмишев Л, Балева М. Синдром на Stevens-Johnson и Токсична

епидермална некролиза (Синдром на Lyell). В “Редки заболявания с имунна генеза” М. Балева (ред.), Медицински университет – София, ЦМБ 2020;332341. ISBN: 978-619-7491-24-1 14. Torrelo A, Andina D, Santonja C, et al. Erythema multiforme-like lesions in children and COVID-19. Pediatr Dermatol. 2020;37(3):442-446. 15. Brumfiel CM, DiLorenzo AM, Petronic-Rosic VM. Dermatologic manifestations of COVID-19-associated multisystem inflammatory syndrome in children. Clin Dermatol. 2021;39(2):329-333.

Тематичен курс за следдипломно обучение на тема

,,ПРОСЛЕДЯВАНЕ НА ПРЕДТЕРМИННО РОДЕНИ ДЕЦА” Курсът включва разглеждане на казуси от клиничната практика на Клиника по неонатология и лекционна част, разделена по теми. Ще бъдат пред-

ставени теоретично и практично познания относно рискови новородени. По предварителна програма всеки един от дните на курса ще се разгледа определена тема Предвариотносно хранене и детска телно записгастроентерология, дихателване за участие в ната патология, проследяване курса чрез Катедра на неврологичното и психичпо акушерство и гино развитие, ваксинационни некология на МУ - София.

програми, витаминна профилактика при предтерминно родени деца. Лекторите са преподаватели от Клиника по неонатология на СБАЛАГ ,,Майчин дом” и гост-лектори от: СБАЛ по детски болести ,,Проф. д-р Иван Митев“, УМБАЛСМ ,,Н. И. Пирогов“, УМБАЛ ,,Александровска”, Специализирана болница за рехабилитация на ДЦП "Света София" - София. Курсът е подходящ за общопрактикуващи лекари, педиатри в доболнична и болнична помощ, неонатолози, специализанти по неонатология и детски болести.

Продължителност на курса: 5 работни дни Дати: 11.04 - 15.04.2022 г. и 28.11 - 2.12.2022 г. Място на провеждане: Клиника по неонатология, СБАЛАГ ,,Майчин дом” гр. София, ул. ,,Здраве” №2 Максимален брой участници - 15 човека Отговорник: проф. Боряна Слънчева Лице за контакт: д-р Станислава Хитрова-Николова, тел.: 0887/ 213 152, е-mail: stasia_doc@abv.bg

ДЕРМАТОЛОГИЯ

Ц. Абаджиева Катедра по дерматология и венерология Медицински университет – Пловдив

Случай на ранен конгенитален сифилис ВЪВЕДЕНИЕ Syphilis е сексуално трансмисивно заболяване със социално значение. Причинява се от спирохетата Treponema Pallidum. Придобитият сифилис се предава изключително чрез сексуален контакт. Възможно е предаване на инфекцията по битов път, чрез инокулация при инжекционно убождане и при хемотрансфузия. При конгениталния сифилис инфекцията се предава от майката на фетуса чрез плацентата. Сифилисът бележи повищаване на броя на случаите по целия свят през последните десетилетия. Сифилисът при бременни и конгениталният сифилис също нарастват[1,2,3,4]. Сифилисът е световен проблем. ПРЕДСТАВЯНЕ НА СЛУЧАЙ Представя се новородено дете, момче на 15 дни, родено в термин от нормално протекли бременност и раждане. Родителите и близки роднини, които се грижат за детето забелязват поява на преходни мехури по длани и стъпала, впоследствие възникване на залющени участъци. Това става повод да се потърси лекарска помощ. Детето е прието в педиатрично отделение, откъдето е насочено за консултация с дерматолог. Дерматологичен статус: еритемни макули, слабо инфилтрирани папули и плаки, добре ограничени, с якичка от бели сквами, с размер до 2 см в диаметър, участъци с десквамация локализирани по крайници, най-изразени по длани и стъпала и по-слабо представени по трункус (Фиг. 1). Назначените серологични тестове за сифилис бяха позитивни: Veneral Disease Research Labotory test (VDRL), позитивен, с титър 1:4 и позитивен Treponema pallidum haemagglutunation assay (TPHA). Родителите на детето бяха изследвани за сифилис и техните резултати бяха позитивни.

72 І Medical Magazine | март 2022

Проведе се лечение с Penicillin G с проследяване на серологичните тестове. Кожните лезии изчезнаха. ДИСКУСИЯ Диагнозата сифилис се постави възоснова на анамнестичните данни от близки роднини за поява на преходни мехури при детето, дерматологичната находка и положителните серологични тестове за сифилис. Сифилисът в своята кринична манифестация е велик имитатор. Ранният конгенителен сифилис може може да се представи с широка гама от симптоми[5]. Възможно е засегнатите деца да са асимптомни или с много лека симптоматика[6]. Конгениталният сифилис започва с прояви на вторичен придобит сифилис. Наблюдават се различени кожни обриви. Булозни обриви при сифилис се наблюдават само при ранния конгенитален сифилис. Най-характерната локализация на булите са дланите и стъпалата. Булозният обрив е известен като pemphigus syphiliticus и е извънредно рядка проява[7,8]. Pemphigus syphiliticus трябва да се има предвид при диференциалната диагноза на неонатални булозни, ерозивни и сквамозни обриви. В литературата е описан случай на ранен конгенитален сифилис при 3-месечно дете представен само с кожни лезии и радиографски промени в дългите кости[6]. При представения случай единствената находка са еритемните макули, папули и предимно сквамозни лезии. Ранно поставената диагноза и своевременно лечение бяха от изключително значение за запазване на здравето на детето. Рискът от трансмисия на инфекцията от майката на плода е свързана със стадия на сифи-

лиса при бременната жена. Най-висок е този риск при първичен и вторичен сифилис. Колкото по-дълго е протичането на сифилиса при жената, толкова по-малка е вероятността за предаване на инфекцията на плода[9,10]. Сифилисът е лесно предотвратимо заболяване. Диагнозата сифилис се потвърждава чрез серологично изследване. В латентния период на придобития сифилис няма клинични прояви, но серологичните тестове са позитивни. Профилактиката на сифилиса изисква провеждане на серологични тестове. European Center for Disease Prevention and Control поръчва изследване на бременните жени през първия триместър, преди 28 седмица от бременността. Повторно изследване се препоръчва при жени с висок риск от сифилис[4]. В България винаги е изисквано двукратното изследване за сифилис на всяка бременна жена – при констатиране на бременността и в третия триместър. В заключение, случаите на конгенитален сифилис са показател за пропуски в профилактиката. Късното диагностициране или неразпознаване на сифилиса винаги има опустушителни последствия. Лекарите трябва да бъдат изключително бдителни по отношение на диагностиката на сифилиса. Фиг.1. Ранен конгенитален сифилис с еритемни макули, папули, плаки и десквамация

ИЗПОЛЗВАНА ЛИТЕРАТУРА: 1. Haydudova HV, Gospodinov DK, Karcheva MD. Syphilis in Pleven region, Bulgaria: a retrospective study. Acta Dermatovenereol APA 2020; 29: 63-66 doi: 10.15570/actaapa.2020.15 2. Pala S, Conti C, Goldoni P, Silvaggio D, Nicolai M, Schiariti E, Orsi GB. A five -year retrospective study on syphilis in the sexual transmitted disease center (STDC) of the teaching hospital Umbert I in Rome. Ann Ig 2018; 30: 66-70 doi: 10.7416/ai.2018.2197

3. Tikhonova L, Salakhov E, Southwick K, Shakarishvili A, Rayn C, Hillis S, Congenital Syphilis Investigation Team. Congenital syphilis in the Rusion Federation: magnitude, determinants, and consequences. Sex Trans Infect 2003 Apr; 79: 106-110. Doi: 10.1136/sti.79.2.106 4. European Center for Disease Prevention and Control. Syphilis and congenital syphilis in Europe – A review of epidemiological trends (2007-2018) and options

for response. Stockholm: ECDC; 2019. Doi: 10.2900/454006 5. Basu S, Kumar A. Varied presentation of early congenital syphilis. J Trop Pediatr 2013 Jun; 59(3): 250-254 doi: 10.1093/ tropej/fms076 Epub 2013 Jan 9 6. Kim HY, Kim BJ, Kim JH, Yoo BH. Early congenital syphilis presenting with skin eruption alone: a case report. Korean J Pediatr 2011 Dec; 54(12): 512-514 Epub Dec 31 doi:https://doi.org/10.3345/

kjp.2011.54.12.512 7. Wang EA, Chambers CJ, Silverstein M. A rare presentation of congenital syphilis: Pemphigus syphiliticus in a newborn infant with extensive desquamation of the extremities. Pediatr Dermatol 2018 Mar; 35(2): e110-e113 doi: 10.1111/pde.13380 Epub 2018 Jan 4 8. Kim JK, Choi SR, Lee HJ, Kim DH, Yoon MS, Jo HS. Congenital syphilis presenting with a generalized bullous and pustu-

lar eruption in a premature newborn. Ann Dermatol 2011 Sep; 23(Suppl 1): S127-S130 Epub 2011 Sep 30 doi: 10.5021/ad.2011.23. S1.S127 9. Phiske MM. Current trends in congenital syphilis. Indian J Sex Transm Dis 2014; 35: 12-20 doi: 10.4103/0253-7184.132404 10. Peeling RW, Mabey D, Kamb ML, Chen X-S, Radolf JD, Benzaken AS. Syphilis. Nat Rev Dis Primers 2017 Oct 12; 3: 17073 doi: 10.1038/nrdp.2017.73

[www.medmag.bg ] 73

ДЕРМАТОЛОГИЯ

Т. Петкова, Ц. Дойчинова Катедра „Инфекциозни болести, епидемиология, паразитология и тропическа медицина“, Факултет “Обществено здраве”, Медицински Университет - Плевен

Ключови думи: Варицела, COVID-19, епидемиологичен анализ.

Варицела в условия на пандемия от COVID-19 – епидемиологичен анализ

Периодът 2020-2021 г. се характеризира с пандемично разпространение на COVID-19, което от своя страна дава отражение върху честотата на останалите остри заразни болести в страната. Въведените противоепидемични мерки с цел ограничаване на пандемията от COVID-19, оказват положителен ефект върху заболяемостта от други респираторни и контактни инфекции. Наблюдава се рязък спад в разпространението на варицелата, но въпреки това тя остава водеща в структурата на острите инфекциозни болести (без грип и ОРЗ, COVID-19) в страната. В България от 2020 г. е регистрирана препоръчителна ваксина срещу варицела, епидемиологичният ефект на която предстои да бъде проследен.

ВЪВЕДЕНИЕ Варицелата е широко разпространено и най-често леко протичащо заболяване на детската възраст, което се причинява от вируса на варицела-зостер (VZV). Въпреки това, са възможни усложнения като пневмония, енцефалит и вторични бактериални инфекции, които да доведат до хоспитализация и смърт[9]. В световен мащаб се регистрират 4.2 милиона случаи на варицела с тежки усложнения и около 4 200 летални случаи годишно по данни на Световната здравна организация от 2014 г.[10]. Настоящата пандемия от COVID-19 наложи въвеждането на редица безпрецедентни противоепидемични мерки. Тези мерки допринесоха за ограничаване на предаването на SARS-CoV-2, но също така доведоха до намаляване разпространението на други патогени, предавани по въздушно-капков и контактен път[3,4]. 74 І Medical Magazine | март 2022

Целта на статията е да се направи епидемиологичен анализ на заболяемостта от варицела в условията на пандемия от COVID-19. МАТЕРИАЛ И МЕТОДИ За целта са използвани данни от седмичните епидемиологични бюлетини и анализи на НЦЗПБ и информационните бюлетини на РЗИ-Плевен относно регистрираната заболяемост от варицела в България и в Плевенска област. Анализирана е информацията, публикувана на интернет страниците на Световната здравна организация (СЗО), Eвропейския център за превенция и контрол на заболяванията (ECDC) и Националната информационна система за COVID-19 в България. Обработката на първичната информация е извършена със софтуерен програмен продукт MS Office Excel 2016. Резултатите са представени

чрез числови величини и диаграми. РЕЗУЛТАТИ И ОБСЪЖДАНЕ Периодът 2020-2021 г. се характеризира с пандемично разпространение на COVID-19. Обобщените до момента данни на СЗO показват безпрецедентни показатели на заболяемост и смъртност в световен мащаб. От началото на пандемията до края на 2021 г. в света са потвърдени над 288 милиона инфектирани, от които над 5.4 милиона са починали (https://covid19. who.int/). Запазва се възходящата тенденция на нарастване на заболяемостта. По данни на Единния информационен портал за COVID-19 в България до края на 2021 г. са регистрирани 744 298 случаи, от които активни към 31.12.2021 г. са 103758. Актуалната статистика показва, че през този период в България са починали 30 955 души (https://coronavirus.bg/). Въведените безпрецедентни проти-

Фиг. 1 Заболяемост (%000) и тенденция на варицела в България, 2011-2021 г. Източник на данни: НЦЗПБ

600

528,97 500

453,94

400

437,54

379,11 368,14

300

315,28

352,12

343,88

338,68

200

176.45

100

91.1

0 2011г

2012г

2013г

2014г

2015г

2016г

2017г

2018г

2019г

2020г

Фиг. 2 Брой заболели от варицела по седмици в България, 2018-2021 г. Източник на данни: Епидемиологичен бюлетин на НЦЗПБ

2021г

1400 1200 1000 800 600 400 200 0 1

11 13 15 17 19 21 23 25 27 29 31 33 35 37 39 41 43 45 47 49 51

2021

2020

воепидемични мерки срещу COVID-19 (физи70 ческа дистанция, носене на защитна маска за 60 хигиена на ръцете, намален брой конлице, такти, преминаване в дистанционна форма 50 на обучение и работа от дома и т.н.) от своя 40 страна дават отражение върху разпространението на другите остри заразни болести в 30 страната. Това включва редица заболявания 20 предавани по въздушно-капков и по контактен10път като варицела, скарлатина, гастроентерит, ентероколит и др. Намаляха значител0 но посещенията 1 3 5 7при 9 личните 11 13 15лекари, 17 19 както 21 23 по 25 време на периодите на локдаун, така и след 2021 2020 това, въпреки отварянето на училищата. В България варицелата продължава да заема водеща позиция в структурата на острите инфекциозни болести (без ОРЗ и грип, COVID-19) с над половината от общия брой регистрирани случаи. Заболяемостта от варицела в страната през периода 2011-2021

2019

2018

г. показва високи индекси, достигащи до 528.97% 000 през 2013 г. (Фиг. 1). Средната заболяемост преди появата на COVID-19 (20112019 г.) е 390.85% 000. През последните две години (2020-2021 г.) се наблюдава рязък спад в заболяемостта, съвпадащ с пандемичното разпространение на COVID-19. През 2021 г. са съобщени едва 6 301 случаи на варицела (заболяемост 91.10% 000), което е два пъти по-малко в сравнение с 2020 г. (12 266 случаи, заболяемост 176.45% 000) и близо 5 пъти с 2019 [1] 62833случаи, 000) . 27г. (30 29 31 35 37 заболяемост 39 41 43 45 437.54% 47 49 51

20192 и Фиг.2018 На Фиг. 3 е представен броят на заболелите от варицела по седмици в България и в Плевенска област през периода 20182021 г. Анализът на данните от двете фигури показва рязък спад в броя на болните след 11-та седмица на 2020 г., което съвпада с потвърждаването на първите случаи на COVID-19 в страната и с въвеждането на строги проти-

[www.medmag.bg ] 75

600 400 200

ДЕРМАТОЛОГИЯ

0 1

11 13 15 17 19 21 23 25 27 29 31 33 35 37 39 41 43 45 47 49 51

2021 Фиг. 3 Брой заболели от варицела по седмици в Плевенска област, 2018-2021 г. Източник на данни: Информационен бюлетин на РЗИ-Плевен

2020

2019

2018

80 70 60 50 40 30 20 10 0 1

11 13 15 17 19 21 23 25 27 29 31 33 35 37 39 41 43 45 47 49 51

2021

2020

воепидемични мерки с цел ограничаване на разпространението. Този страничен ефект е положителен в краткосрочен план, поради намаляване на допълнителното натоварване на личните лекари и приема в болниците по време на пандемията от SARS-CoV-2. Така например, в Плевенска област през периода март 2020 г. - декември 2021 г. са хоспитализирани едва 11 пациенти с диагноза варицела, които са значително по-малко, в сравнение с предходните години. Липсата на имунна стимулация от естествената среща с патогените, вследствие на въведената изолация и другите противоепидемични мерки, би могла да има негативни последици след овладяване на пандемията. Математическите модели показват, че епидемии, предизвикани от респираторно-синцитиалния вирус (RSV), както и грипните епидемии, е вероятно да бъдат по-интензивни в следващите години[3]. Тези отрицателни последици могат да бъдат балансирани чрез разширяване на противогрипната ваксинация за целеви групи[4]. Подобна тенденция е възможна и при варицелата. Децата, които поради въведените противоепидемичните мерки бяха в изолация и не се разболяха от варицела през 20202021 г., остават възприемчиви и това води до нарастване на вероятността за по-висока заболяемост през следващите години. В същото време продължава наблюдаваната от предходните години тенденция на „остаряване“ на инфекцията, която е съпроводена с риск от увеличаване на тежките случаи[1]. Активната имунизация е една от основните превантивни мерки срещу варицела. Варицелната ваксина е жива атенюирана вирус76 І Medical Magazine | март 2022

2019

2018

на ваксина, разработена в Япония в началото на 70-те години (Oka щам)[8]. След еднократна доза ефективността ѝ е от 76% до 85% и достига до 100% след две дози. Редица проучвания показват, че ваксината намалява риска от хоспитализация с над 95%. Дългосрочната ѝ защита е доказана чрез персистиране на антитела и ефективност над 90% до десет години[5,6,7]. На настоящия етап са лицензирани както моноваксини, така и комбинирани с морбили, паротит и рубеола. СЗО препоръчва универсална ваксинация в държавите, където варицелата е широко разпространена и представлява сериозен здравно-икономически проблем. Препоръките са за приложение на първа имунизационна доза на 12-18-месечна възраст и втора доза след 4 седмици до 4 месеца, в зависимост от възрастта. При въвеждане на варицелна ваксина трябва да се гарантира достигане и поддържане на високо имунизационно покритие (над 80%)[10]. На този етап 36 държави и региони в света прилагат ваксинация срещу варицела[9]. Препоръките за ваксинация се различават в отделните страни от Европейския съюз (https:// vaccine-schedule.ecdc.europa.eu/). В 15 от европейските държави се прилага варицелна ваксина по различни схеми: универсална ваксинация, ваксинация за специфични групи, сatch-up ваксинация. Опитът на Германия, която първа в Европа въвежда варицелната ваксина през 2004 г., доказва нейната висока епидемиологична ефективност. В България от началото на 2020 г. е въведена препоръчителна ваксинация срещу варицела при деца над 12-месечна възраст с жива моноваксина. Данните от анализа на имунопрофилактиката в страната през 2020 г. отчитат,

че със завършена имунизация са едва 1 972 деца. Съществена причина за ниския имунизационен обхват е разрастването на епидемията от COVID-19 и обявяването на извънредна епидемична обстановка[2]. ЗАКЛЮЧЕНИЕ В условията на пандемия от COVID-19 и приемайки опита на редица страни, прилагащи ваксинация срещу варицела, имунизационните политики трябва да бъдат насочени към овладяване на епидемични ситуации в бъдеще. Eпидемиологичният ефект от варицелната ваксина в България предстои да бъде проследен и анализиран в следващите години.

ИЗПОЛЗВАНА ЛИТЕРАТУРА: 1. Владимирова Н, Каменов Г, Богданов Н и др. Остри заразни болести в България през 2020 г. (Основни епидемиологични показатели). НЦЗПБ. 2. Владимирова Н, Минкова А. Анализ на изпълнението на дейностите по имунопрофилактиката в България през 2020 г. НЦЗПБ. 3. Baker RE, Park SW, Yang W et al. The impact of COVID-19 nonpharmaceutical interventions on the future dynamics of en-

demic infections. Proc Natl Acad Sci. 2020;117(48):30547-30553. 4. Cohen R, Ashman M, Taha MK et al. Pediatric Infectious Disease Group (GPIP) position paper on the immune debt of the COVID-19 pandemic in childhood, how can we fill the immunity gap? Infect Dis Now. 2021;51(5):418-423. 5. Hirose M, Gilio AE, Ferronato AE et al. The impact of varicella vaccination on varicella-related hospitalization rates: global data

review. Rev Paul Pediatr. 2016;34(3):359366. 6. Kuter B, Matthews H, Shinefield H et al. Ten year follow-up of healthy children who received one or two injections of varicella vaccine. Pediatr Infect Dis J. 2004;23(2):132-137. 7. Marin M, Marti M, Kambhampati A et al. Global Varicella Vaccine Effectiveness: A Meta-analysis. Pediatrics. 2016;137(3):e20153741.

8. Takahashi M, Otsuka T, Okuno Y et al. Live vaccine used to prevent the spread of Varicella in children in hospital. The Lancet. 1974;2(7892):1288-1290. 9. Varela FH, Pinto LA, Scotta MC. Global impact of varicella vaccination programs. Hum Vaccin Immunother. 2019;15(3):645657. 10. Varicella and herpes zoster vaccines: WHO position paper, June 2014 - recommendations. Vaccine. 2016;34(2):198-199.

Адрес за кореспонденция Доц. д-р Таня Петкова, дм Катедра “Инфекциозни болести, епидемиология, паразитология и тропическа медицина”, ФОЗ Медицински университет-Плевен ул. “Св. Климент Охридски” № 1 5800 Плевен E-mail: tanja_1973@abv.bg

[www.medmag.bg ] 77

Empagliflozin дава шанс за по-добра прогноза и качество на живот на пациентите със сърдечна недостатъчност в България София, 4 февруари 2022 г. – Фармацевтичната компания Boehringer Ingelheim България представи новата индикация на еmpagliflozin за пациенти със сърдечна недостатъчност с намалена фракция на изтласкване (СНнФИ). Това се случи по време на виртуално събитие, в което взеха участие редица специалисти, представители на кардиологичната общност, които споделиха позитивните резултати от клиничното проучване EMREROR-Reduced за пациенти със сърдечна недостатъчност с намалена фракция на изтласкване (СНнФИ) със или без захарен диабет тип 2. „Живеем в много вълнуващи времена, не само за медицината като цяло, но и за сърдечната недостатъчност, защото вече имаме актуални ESC Guidelines от 2021 г. за лечение на сърдечна недостатъчност (СН), които ни дават възможността да използваме напълно нова стратегия и нови приложения на медикаменти, които добре познаваме.“ - това сподели при откриването на събитието проф. Петър Сеферович (Белград, Сърбия) - председател на Европейската асоциация за СН, професор от Белградския университет и член на Сръбската академия на науката и изкуствата, който беше и ко-модератор на събитието. „Включването на SGLT2 инхибиторите е една от най-важните стъпки в лечението на сърдечната недостатъчност (СН) през последните години, а empagliflozin е водещото лекарство в тази област, което ще промени прогназата при пациентите със сърдечна недостатъчност в много отношения“, допълни той. „Empagliflozin е един от представителите на SGLT2 инхибиторите медикаменти, които промениха нашата практика в лечението на СН и най-вече дадоха шанс на много от нашите пациенти да имат по-добра прогноза и по-добро качество на живот“, отбеляза от своя страна проф. Асен Гудев д.м.н. - председател на УС на Дружеството на кардиолозите в България (ДКБ), също ко-модератор на срещата, 78 І Medical Magazine | март 2022

Темата „Ефикасност и профил на безопасност на empagliflozin с фокус върху резултатиете от EMPEROR-Reduced“ беше представена от проф. д-р Цветана Кътова, ръководител на отделението по неинвазивна, функционална и образна диагностика на „Национална кардиологична болница“, национален координатор и участник в големите проучвания в последното десетилетие за лечение на сърдечна недостатъчност (СН). Професор Кътова посочи какви са очакваните ползи от empagliflozin и от целия спектър SGLT2 инхибитори при болните със сърдечна недостатъчност с редуцирана фракция на изтласкване (СНрФИ), както по отношение на помпената функция и СН, с хипотеза за „супер гориво“ с промяна на метаболизма чрез изместване на по-енергийно ефективно гориво. Също така и по отношение на съдовата функция (атеросклероза) с интерпретация на умния диоретик с възможност да се регулира интерстециално срещу вътресъдовото пространство, както и по отношение на филтърната функция за забавяне на прогресията на бъбречната болест. „Не мога да не отбележа първият впечатляващ резултатит от EMPEROR-Reduced, който показва, че empagliflozin сигнификантно намалява комбинирания относителен риск от сърдечносъдова смърт или хоспитализация поради сърдечна недостатъчност спрямо плацебо с 25%. Особено впечатляващо е изключително ранното разделяне на кривите – още

на 12 ден се отчита статистически достоверна релативна редукция на риска за първичната крайна точка“ отбеляза проф. Кътова. Данните от първичната крайна цел са консистентни при подгрупите пациенти със и без захарен диабет тип 2 (ЗДТ2). Анализите на вторичните крайни цели от проучването сочат, че empagliflozin намалява с 30% относителния риск от първа и повторна хоспитализация поради СH и сигнификантно забавя влошаването на бъбречната функция. В обобщение проф. Кътова отбеляза, че при СНнФИ проучването EMPERORReduced постига всички 3 крайни точки определени като ключови и всяко от тях с достатъчна статистическа достоверност (p < 0.001). „Относителните и абсолютни редукции на смърт и хоспитализации, както и забавянето на степента на прогресия на бъбречната болест, са значителни, клинично важни и еднопосочни във всички основни подгрупи, включително при пациентите без диабет тип 2. Клиничното проучване показва, че empagliflozin се налага като един нов подход при лечението на СНрФИ“, добави тя. Проф. д-р Николай Рунев, началник на клиниката по пропедевтика на вътрешните болести „Проф. Стоян Киркович“ УМБАЛ Александровска, представи темата за empagliflozin с фокус върху реналните аспекти от резултатите от EMPEROR-Reduced.

„Освен категоричните данни за сърдечносъдови ползи, в клиничното проучване EMPEROR-Reduced наблюдаваме и значима редукция за реналните крайни цели с групата на SGLT2 инхибиторите при пациенти със захарен диабет тип 2 (ЗДТ2), независимо дали са със или без атеросклеротично сърдечно-съдово заболяване“, отбеляза проф. Рунев. В своето изложение той определи резултатите от EMPEROR-Reduced като „наистина впечатляващи“, тъй като по отношение на комбинирания краен ренален показател демонстрират редукция с повече от 40%. „Еmpagliflozin показва сходни ефекти по отношение на комбинирания краен бъбречен показател при пациенти със и без скорошно обемно обременяване на изходно ниво. Трябва да се подчертае, че еmpagliflozin всъщност редуцира степента на повишения риск при пациентите със хронично бъбречно заболяване (ХБЗ) до нивото на риска в групата на плацебо без хронично бъбрeчно заболяване. Тоест наблюдаваме категорична полза в подкрепа на ефектите на еmpagliflozin за редукция на комбинирания първичен краен показател независимо дали има или не хронично бъбречно заболянане (ХБЗ)“, подчерта проф. Рунев и отбеляза, че сходни резултати се наблюдават и по отношение на ефекта на краен бъбречен показател, където наблюдаваме категорични ползи по отношение на ефектите на еmpagliflozin спрямо працебо. По отношение на EGFR показателя, който отчита прогреса на бъбречните заболявания в клиничните изпитвания, нефролозите смятат, че това е достатъчно добър сурогатен маркер за прогресията на ХБЗ. Още повече, че в EMPEROR – Reduced лесно се достига и дори се надвишава специфичния праг от 0.75 mL/min/1.73 m2, което в дългосрочен план се свързва със значима ренална протекция. По отношение на първичната крайна цел данните показват, че за периода на

проследяване еmpagliflozin сигнификантно спрямо плацебо забавя степента на понижаване на бъбречната функция, което е налице както при пациентите със така и при тези без захарен диабет (ЗД). Разликата е 1.73 L/ min годишно разлика на наклона на кривата т.е. забавяне на прогреса на бъбречната дисфункция. Данните са категорични, че този ефект е налице както при пациентите със ХБЗ на изходно ниво, така и на тези без ХБЗ. “Резултатите от това проучване са изключително важни, защото показват положителните ефекти върху бъбречните функции. Трябва също да се отбележи, че както резултатите за ефикасността, така и резултатите по отношение на подобряване на бъбречните функции са на лице на ранен етап”, добави проф. Сеферович. Проф. д-р Йото Йотов, д.м., началник на втора кардиологична клиника -неинвазивна УМБАЛ Св. Марина, показа какви са резултатите от EMPEROR – Reduced при болните със СН със и без захарен диабет тип 2 (ЗДТ2). В своето изложение проф. Йотов подчерта, че захарният диабет (ЗД) е основен рисков фактор за развитие на сърдечна недостатъчност (СН) и достига сериозен риск, над пет пъти, по отношение на болните със ЗДТ1 и между един и два пъти при болните със ЗДТ2, като се наблюдава по-висок риск при жените, отколкото при мъжете. В същото време освен като рисков фактор, захарният диабет (ЗД) е и лош прогностичен маркер за крайния изход за болните от сърдечна недостатъчност (СН). Както по отношение на общата смъртност, така и по отношение на сърдечносъдовата смъртност и хоспитализациите за СН, захарният диабет може да увеличи риска за пациентите с между 30 и 40%. Ето защо е важно всеки един клас медикаменти, които се използват за лечение на СН да бъдат тествани и за техния ефект по отношение на сърдечно-съдовите заболявания и в частност ефектите върху СН. От друга страна, интересно е да се проследи

как един нов клас медикаменти, какъвто са SGLT2 инхибиторите, би имал своите ефекти върху прогнозата и качеството на живот на пациенти със СН, които нямат захарен диабет. Ясен отговор на тези въпроси дава клиничното проучване EMPEROR-Reduced, в което 50% от пациентите са със ЗДТ2 и 50% са били без установен ЗДТ2, като и двете групи са с приблизително еднакви изходни характеристики. „Резултатите от EMPEROR-Reduced ясно показват, че в първичната крайна цел няма съществена разлика между пациентите със и без захарен диабет тип 2. И в двете групи се наблюдава редукция на хоспитализациите по отношение на СН или сърдечно-съдова смъртност с около 20-30%. Тъй като основната движеща сила в тази крайна цел е хоспитализацията от СН, виждаме че и по отношение на времето до първата хоспитализация за СН не се наблюдава съществена отлика между двете групи. И при групата на болните със захарен диабет тип 2 и при групата на болните без захарен диабет тип 2, забелязваме еднакво намаление на нуждата от хоспитализации при приложението на empagliflozin“ , категорично отбеляза проф. Йотов. По отношение на качеството на живот – основен фактор при всеки един пациент, но особено при пациенти с хронични заболявания, проф. Йотов подчерта, че данните от EMPERORReduced доказват, че empagliflozin благоприятно повлиява качеството на живот в сравнение с плацебо, което се проявява още през първите 3 месеца на приложението на медикамента и се запазва до края на проучването. „Очевидно е, че empagliflozin променя ролята си от медикамент, който лекува пациенти със СН и диабет тип 2, към приложение при пациенти със СН без ЗДТ2. Empagliflozin демонстрира изключителна ефикасност, като значително намаляване на хоспитализацията при СН и сърдечно-съдовата смърт. В началото сме на една революционна епоха за пациентите [www.medmag.bg ] 79

със СН, защото това е медикамент, който за първи път покрива този спектър на СН“ добави в заключение проф. Сеферович. Проф. д-р Елина Трендафилова, началник отделение по интензивно лечение към клиника по кардиология „Национална кардиологична болница“ и председател на Българска сърдечна и съдова асоциация представи темата „Empagliflozin и стандартна терапия за лечение на СНнФИ. Ползи за клинична стабилност.“ В своето изложение проф. Трендафилова насочи вниманието към клиничната стабилност и общото между empagliflozin и стандартната терапия за лечение на СНнФИ като изясни, че основната част от резултата за редукция на комбинирания първичен краен показател идва основно от стабилизирането на пациентите и намаляването на хоспитализациите за СН. „Освен спад на хоспитализациите за СН, предварително дефиниран субанализ показа, че empagliflozin редуцира всички хоспитализации при пациентите, които са го получавали, а също така сигнификантно намалява и хоспитализациите поради всякакви сърдечно-съдови причини“ отбеляза проф. Трендафилова, като подчерта ценната роля на медикамента в значителният спад при хоспитализациите в интензивно отделение и особено тежките хоспитализации, които налагат приложение на венозни вазопресори и позитивни инотропни средства. “По отношение на клиничната стабилност, данните от EMPERORReduced показват, че пациентите, които са лекувани с empagliflozin имат значително по-добър шанс да подобрят функционалния си клас и много по-малък шанс да влошат функционалния си клас”, подчерта проф. Трендафилова. Основните цели на терапията за СН, които се прилагат в лечението са намаляване на смъртността и хоспита80 І Medical Magazine | март 2022

лизациите за СН и подобряване на качеството на живот. Тези цели са залегнали в досегашната терапия, върху която е проведено проучването EMPEROR-Reduced Пациентите са получавали разблокери (ARNI, ACE-i, ARB), бетаблокери и минерал рецепторни антагонисти (MRA). Резултатите показват, че това всъщност е най-добре лекуваната популация от съвременните проучвания за сърдечна недостатъчност с редуцирана фракция на изтласкване (СНнФИ). „Еmpagliflozin показва забележителна консистентност на резултатите при различни популации пациенти. Данните от ЕMPEROR Reduced демонстрират значителна редукция на сърдечно-съдовата смъртност и на хоспитализациите за СН, ранна полза, нефро-протекция и подобрено качество на живот.“ каза в заключение проф. Трендафилова. Доц. д-р Мария Токмакова, началник отделение клиника по кардиология УМБАЛ Св. Георги, Медицински университет, Пловдив, разгледа темата за новите ръководства за лечение на СН. „Новият гайдлайн за лечение и поведение на болни със СН с фокус върху СНнФИ съдържа най-много доказателства и има най-голяма яснота за избора на терапевтична стратегия при този тип СН. Стъпвайки на всичко казано до тук, не беше изненада, че в този гайдлайн имаме новина при болните със СНнФИ. Във фармакотерапията, която е крайъгълния камък, първата и най-важна стъпка при тези пациенти, в която до модулаторите на RAASI/ ARNI, бетаблокери, MRA и Loop diuretic, като клас едно индикации имаме и класа на SGLT2 инхибиторите“, отбеляза доц. Токмакова. Тя разясни, че в основата на новата подредба са залегнали основните три цели на лечението на болните със СНнФИ: редуциране на смъртността, редуциране на хоспитализациите и възможността за стабилизация както на функционалния клас, така и подобряване на качеството на живот.

В края на събитието всички участници се обединиха около уникалните възможности за лечение, които дават SGLT2 инхибиторите за пациентите със СН. Еmpagliflozin е медикамент, който вече е на разположение за по-добро лечение на пациентите със СНнФИ независимо от бъбречна функция, диабетен статус и др.Медикамент с доказани сърдечно-съдови и ренални ползи при пациенти със и без ЗДТ2, със или без хронично бъбречно заболяване (ХБЗ); медикамент, който не предизвиква хипотония, няма нужда от титриране и има благоприятен метаболитен профил. Новите гайдлайни за 2021 г. дават напълно нов стратегически подход, който включва SGLT2 инхибиторите като един от основните класове в лечението на пациентите със СНнФИ. +++ ЗА ПРОУЧВАНИЯТА ЗА СЪРДЕЧНА НЕДОСТАТЪЧНОСТ EMPEROR1,2 Двете проучвания EMPEROR (EMPagliflozin outcomE tRial in patients with chrOnic heaRt failure) Фаза III за хронична сърдечна недостатъчност са рандомизирани, двойно слепи изпитвания, които изследват ефекта на empagliflozin, приеман веднъж дневно, в сравнение с плацебо при възрастни пациенти със СН със запазена или намалена фракция на изтласкване при пациенти с и без захарен диабет тип 2, които са на лечение с обичайна терапия: • EMPEROR-Reduced [NCT03057977] изследва профила на безопасност и ефикасност на empagliflozin при пациенти с хронична сърдечна недостатъчност с намалена фракция на изтласкване (HFrEF). ▪ Първична крайна цел – съвкупност от анализирани поотделно: време до настъпване на сърдечно-съдова смърт или хоспитализация поради сърдечна недостатъчност ▪ Брой на пациентите: 3 730 ▪ Финализиране на проучването: 2020 г. ▪ Link to lay summary • EMPEROR-Preserved [NCT03057951]

изследва безопасността и ефикасността на empagliflozin при пациенти с хронична сърдечна недостатъчност със запазена фракция на изтласкване (HFpEF). ▪ Първична крайна цел – съвкупност от анализирани поотделно: време до първа проява на сърдечно-съдова смърт или хоспитализация поради сърдечна недостатъчност ▪ Брой пациенти: 5 988 ▪ Финализиране на проучването: 2021 г. ЗА ПРОГРАМАТА EMPOWER Програмата EMPOWER е създадена от Boehringer Ingelheim, за да изследва въздействието на empagliflozin върху основните клинични сърдечно-съдови и бъбречни резултати в спектъра от сърдечно-съдовите, бъбречните и метаболитните състояния. Тези състояния са водещата причина за смъртност в световен мащаб и съставляват до 20 милиона смъртни случая на година3. Чрез програмата EMPOWER Boehringer Ingelheim работи за подобряване научните познания за тези взаимосвързани системи и в посока създаване на терапевтична грижа, която предлага интегрирани ползи за част от органите в човешкото тяло. Програмата EMPOWER се състои от осем клинични проучвания и две проучвания от реалната клинична практика. EMPOWER потвърждава дългосрочния ангажимент на Boehringer Ingelheim за подобряване на резултатите при пациенти със сърдечно-съдови, бъбречни и метаболитни състояния. Програмата EMPOWER е най-всеобхватната и най-обширна клинична програма за SGLT2 инхибитор, провеждана до този

момент, с участието на повече от 400 000 възрастни пациенти. ЗА СЪРДЕЧНАТА НЕДОСТАТЪЧНОСТ (СН) Сърдечната недостатъчност е прогресивно, инвалидизиращо и потенциално животозастрашаващо състояние, което настъпва, когато сърцето е с нарушена помпена функция и не може да осигури необходимата циркулация, за да отговори на нуждите на организма за оксигенирана кръв или, когато, за да направи това се изи сква увеличен обем на кръвта, което води до натрупване на течност в белите дробове и периферните тъкани4. СН засяга над 60 милиона души по целия свят, и техния брой се очаква да нарасне със застаряването на населението. Заболяването е широко разпространено сред пациенти със захарен диабет5, но е важно да се знае, че приблизително половината от всички хора със сърдечна недостатъчност не са диагностицирани със ЗДТ26. ЗА СЪРДЕЧНО-СЪДОВИТЕ, БЪБРЕЧНИТЕ И МЕТАБОЛИТНИТЕ ЗАБОЛЯВАНИЯ Boehringer Ingelheim се стреми да развива терапевтичната грижа за пациентите със сърдечно-съдови, бъбречни и метаболитни нарушения - група взаимосвързани заболявания, които засягат повече от един милиард души по целия свят и са водеща причина за смърт3. Сърдечно-съдовата, бъбречната и метаболитна системи са взаимосвързани и споделят много от сходните рискови фактори и патологични пътища при развитиe на дадено заболяване. Дисфункцията в една от тези системи може да ускори появата на други,

което води до прогресиране на взаимосвързани заболявания като диабет тип 2, сърдечно-съдови заболявания, сърдечна недостатъчност и бъбречни заболявания. Това от своя страна води до повишен риск от сърдечно-съдова смърт. И обратното, подобряването на една система може да доведе до положителни ефекти в останалите7,8. Чрез инициираните проучвания и изпитвания за терапии Boehringer Ingelheim цели да подобри здравето на хората, като възстановява баланса между взаимосвързаните сърдечно-съдови, бъбречни и метаболитни системи и редуцираме риска от сериозни усложнения. Като част от ангажимента на компанията към пациентите, застрашени от сърдечно-съдови, бъбречни и метаболитни заболявания, Boehringer Ingelheim ще продължи да прилага мултидисциплинарен подход в грижите към пациентите и да насочва ресурси за преодоляване на пропуски при тяхното лечение. ЗА EMPAGLIFLOZIN Empagliflozin е перорален, приеман веднъж дневно, високо-селективен инхибитор на натриево-глюкозния котранспортер 2 (SGLT-2) и първият одобрен за употреба медикамент за лечение на ЗДТ2, в чиято продуктова информация има включени данни за понижаване на риска от сърдечно-съдова смърт9. На 21 юни 2021 г. Европейската комисия издава разрешение за употреба на empagliflozin за лечение на възрастни пациенти със симптоматична хронична сърдечна недостатъчност (ХСН) с намалена фракция на изтласкване (систолна сърдечна недостатъчност)10.

ИЗПОЛЗВАНА ЛИТЕРАТУРА: 1. ClinicalTrials.gov. EMPagliflozin outcomE tRial in Patients With chrOnic heaRt Failure With Preserved Ejection Fraction (EMPEROR-Preserved). Available at: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03057951. Accessed June 2021. 2. 9 ClinicalTrials.gov. EMPagliflozin outcomE tRial in Patients With chrOnic heaRt Failure With Reduced Ejection Fraction (EMPEROR-Reduced). Available at: https://

clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03057977. Accessed June 2021. 3. GBD 2015 Mortality and Causes of Death Collaborators. Global, regional, and national life expectancy, all-cause mortality, and cause-specific mortality for 249 causes of death, 1980–2015: A systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2015. The Lancet. 2016; 388(10053):1459– 544.

4. American Heart Association. What is Heart Failure? Available at: https://www. heart.org/en/health-topics/heart-failure/ what-is-heart-failure. Accessed: June 2021. 5. Yancy CW, Jessup M, Bozkurt B, et al. 2013 ACCF/AHA guideline for the management of heart failure: a report of the American College of Cardiology Foundation/ American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. J Am Coll Cardiol.

2013;128(16):e240–e327. 6. 2 Suskin N, McKelvie RS, Burns RJ, et al. Glucose and insulin abnormalities relate to functional capacity in patients with congestive heart failure. Eur Heart J. 2000;21:1368–75. 7. Ronco C, McCullough P, Anker SD, et al. Cardio-renal syndromes: report from the consensus conference of the acute dialysis quality initiative. Eur Heart J.

2010;31(6):703–11. 8. Lazzeri C, Valente S, Tarquini R, et al. Cardiorenal syndrome caused by heart failure with preserved ejection fraction. Int J Nephrol. 2011;2011:634903. 9. Jardiance® (empagliflozin) EU SPC 2021. 10. Marketing authorisation. Accessed: June 2021. SC-BG-01173

[www.medmag.bg ] 81

ЗДРАВЕН МЕНИДЖМЪНТ

В. Василева1, E. Борисова2 1 Факултет „Здравни грижи“, 2Факултет „Медицина“, Медицински университет – Плевен

Ключови думи: Катетър-асоцииран сепсис, катетърна дисфункция, смяна на тунелизиран катетър.

Смяна на тунелизиран катетър по метален водач – мисията е възможна УВОД. Относителният дял на тунелизираните катетри като основен съдов достъп за хемодиализно лечение се колебае между 10 и 40%. При около 1/4 до 1/3 от тези случаи това е и единственият възможен съдов достъп. По тази причина, при наличието на показания, често се налага да се подменя тунелизираният катетър по метален водач, за да се съхрани пункционното място. ЦЕЛ на нашето проучване е да покаже при какви условия тази процедура е свързана с ми-

нимални рискове за здравето на пациента.

МАТЕРИАЛИ И МЕТОДИ. Проучването е ретроспективно за две годишен период – от

01.01.2017 г. до 31.12.2018 година. Всички пациенти са подписали информирано съгласие, одобрено от Комисията по етика на МУ-Плевен. Поставени са общо 246 тунелизирани катетъра, като 85 (35%) от тях са подменени по метален водач. Средната възраст на пациентите е била 63.2 (+/- 9.3) години. При 34 (40%) от тези болни причина за смяната на катетъра е била катетър-асоцииран сепсис, овладян или под антибиотична защита в момента на процедурата, без наличието на локална инфекция. При останалите болни се касаеше за катетърна дисфункция на базата на катетър-асоциирана тромбоза.

РЕЗУЛТАТИ. Ние не сме регистрирали нито едно остро усложнение, свързано с инвазивна-

та процедура. При спазването на условия за асептика и при адекватното предпроцедурно антибиотично покритие, според действащите американски и европейски правила за добра клинична практика не сме регистрирали и постпроцедурни данни за катетър-асоциирана инфекция.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ. Нашите данни потвърждават резултатите на други автори, че при спазването на съответни показания и избягването на малък брой противопоказания за провеждането и, подмяната на тунелизиран катетър по метален водач е рутинна манипулация с добри резултати и малък риск за здравето на пациента, която съхранява пункционното място на този съдов достъп.

о данни на ERA-EDTARegystry, през 2018 г. 81 714 човека са започнали бъбречно-заместваща терапия поради терминална бъбречна недостатъчност, при 636 милиона население на Европа, което означава 129/на 1 милион население. Некоригираните данни за разпределението на тези болни в различните страни показват от 37/ млн. за Украйна, до 264/млн за Гърция[1]. Тунелизраният катетър (ТК) е най-широко използваният съдов дос82 І Medical Magazine | март 2022

тъп за започване на хемодиализно лечение. В САЩ 60-82% от пациентите започват хемодиализа с катетри. В идеалния случай те трябва да са временен съдов достъп, но данните показват, че се използват в продължение на месеци или години; до 40% от пациентите имат катетри след повече от 90 дни от началото на хемодиализното си лечение[2-5]. Материали и методи. Проведеното проучване е ретроспективно за двегодишен период – от 01.01.2017

г. до 31.12.2018 година. Всички пациенти са подписали информирано съгласие, одобрено от Комисията по етика на МУ-Плевен. За този период са поставени общо 246 тунелизирани катетъра, като при 85 (35%) от тях се е касаело за смяната на катетър по метален водач, поради катетър-асоцииран сепсис или катетърна дисфункция. Средната възраст на пациентите е била 63.2 (+/- 9.3) години. При 34 (40%) от тези болни показание за смяната на катетъра е била катетър-асоцииран сепсис (КАС), овла-

Фиг. 1 Покриване на оперативното поле и инфилтрационна анестезия по хода на катетърния тунел

дян или под антибиотична защита в момента на смяната, при липсата на локална инфекция. Процедурата е проведена след хирургична обработка на оперативното поле, без допълнително използване на антибиотик периоперативно. При КАС с неизвестен причинител и/или неовладяна клинична симптоматика ние не предприемаме смяна на ТК. Според нас, правилното решение в тези случаи е отстраняването на този катетър и поставянето на временен до овладяването на фебрилно-интоксикационния синдром. Описание на метода. Пациентът е легнал по гръб. След трикратно почистване на оперативното поле с Povidone-Jodine се прави локална анестезия по хода на тунела с 1%-ен разтвор на Lidocain hydrochlorid (Фиг. 1). Следва напречна на оста на тялото инцизия в близост до пункционното място, след което внимателно се освобождава фиброзният маншон около катетъра. Катетърното тяло се срязва със скалпел, като проксималният му край (към пунктираната вена) се клампира, а дисталният се освобождава от срасналия дакронов маншон и се отстранява (Фиг. 2). Сменят се стерилните ръкавици с нови такива и се оформя нов подкожен тунел. Използването на стария тунел е свързано с възможност за продължително кървене след процедурата и е уместно да бъде избягвано. Подвежда се новият ТК към мястото на венепункцията, като се стремим да оформим параболична крива на катетърното тяло над нивото клавикулата, за да не се получават остри ъгли и прегъвания (Фиг. 3). В проксималната част на „стария“ катетър се въвежда метален J-образен водач и останалата част от катетъра се отстранява. В случаите с КАС, като причина за смяната на ТК, върха на катетъра се срязва и се изпраща за микробиологичен анализ. Новият катетър се вкарва по наличния метален водач и се изпробва със спринцовка за лекото аспириране на кръв от двата края. Понякога се налага „наместване“ на катетъра, което

Фиг. 2 и 3 Отпрепариране на стария и подвеждане на новия катетър по нов тунел

Фиг. 4 Новият катетър е поставен, фиксиран и пункционната зона е затворена с вертикален матрачен шев. Синята стрелка указва входа на „стария“ тунел.

е уместно да бъде извършвано под рентгенов контрол. Катетъра се фиксира с по един конец от двата края – 3/0, а мястото на инцизията, в латералната шийна област се затваря с 1-2 матрачни шева (фигура №4), като конците се свалят след 7-10 дни. Резултати. Ние не сме регистрирали нито едно остро усложнение, свързано с инвазивната процедура. При предхождащ престой на катетъра над 4 години, понякога установяваме данни за незначима стеноза на използваната вена в зоната на проникването на ка[www.medmag.bg ] 83

ЗДРАВЕН МЕНИДЖМЪНТ

тетъра. Това е свързано както с леко затруднения при отстраняването на стария катетър, така и при поставянето на новия, налагащо използването на повторна дилатация на тунела и зоната около пункционното място. При спазването на условия за асептика и при адекватното предпроцедурно антибиотично покритие, според действащите американски и европейски правила за добра клинична практика не сме регистрирали и постпроцедурни данни за катетър-асоциирана инфекция. Обсъждане. Инфекциите са често срещани усложнения при болните, лекувани с хемодиализа. Пациентите, провеждащи хемодиализно лечение с централен венозен катетър, като съдов достъп, имат 2- до 3-кратно повишен риск за хоспитализации, свързани с инфекции, в сравнение с пациентите с артерио-венозна фистула или протеза[6]. Катетър-асоциираните инфекции на кръвта (CRBSIs) имат честота от 1.1 до 5.5 епизода на 1000 катетър-дни (CD) и са свързани с повишена заболеваемост, хоспитализации и смърт[7, 8]. Според G. Beathard (1999) пациентите с тунелизирани катетри и признаци на CRBSI, заедно с положителна хемокултура, могат да бъдат лекувани по няколко начи-

на: отстраняване на катетъра; смяна на катетъра с помощта на метален водач; да се смени катетъра с помощта на метален водач и да се направи ново изходно място и нов тунел; катетърът да остане до овладяването на инфекцията[9]. Тунелизираните катетри трябва да бъдат отстранени от пациенти с CRBSI поради някои от следните състояния: тежък сепсис; гноен тромбофлебит; ендокардит; продължаваща инфекция на кръвния поток въпреки повече от 72 часа антибиотична терапия, към която микроорганизмът е чувствителен; инфекции, причинени от S. aureus, P. aeruginosa, гъбички или микобактерии[10]. Според авторитетните изследвания на A. Besarab и R. Pandey (2011 г.), интра- и екстралуменната тромбозата на катетъра е най-честата причина за дисфункцията му и е причината за 75% от случаите на катетърна дисфункция след 90-ия ден от поставянето му[11]. Според данни, цитирани от M. Allon (2007 г.), смяната на тунелизирания катетър с нов, по метален водач, превъзхожда другите разпространени методики, използвани за преодоляването на това усложнение – инфузия и инстилиране на фибринолитик в катетъра или механичното отстраняване на фибри-

новата обвивка с помощтта на инвазивна процедура – стрипинг и др. [12] Това становище се потвърждава и в изследванията на редица други автори[13-18]. Нашите данни потвърждават изнесените резултати от A. Valliant et al. (2015 г.), че сама по себе си тази процедура не повишава риска за развитието на катетър-асоциирана инфекция[5]. Същевременно, ние сме особено внимателни, когато съществуват данни за инфекция на подкожния тунел или изходното отвърстие на катетъра. В тези случаи предприемаме смяната на катетъра само при негативна хемокултура в предходните 72 часа. Изводи. Нашите данни потвърждават резултатите на други автори, че при спазването на съответни показания и избягването на относително малък брой противопоказания за провеждането и, подмяната на тунелизиран катетър по метален водач е рутинна манипулация с добри резултати и малък риск за здравето на пациента, която съхранява пункционното място на този съдов достъп. Декларация за конфликт на интереси. Авторите декларират, че във връзка с изнесените в статията данни и използваните при работата материали, липсва конфликт на интереси.

ИЗПОЛЗВАНА ЛИТЕРАТУРА: 1. Kramer A, R. Boenink, V. Stel1 et al. The ERA-EDTA Registry Annual Report 2018: a summary. Clin Kidney J. 2021; 14(1):107-123.. 2. Besarab A, Brouwer D. Aligning Hemodialysis Treatment Practices with the National Kidney Foundation, s K/DOQI Vascular Access Guidelines. Semin Dial. 2004; 33(11): 694–711. 3. Borisov B, S. Linkova. Infectious Complications of Hemodialysis Tunneled Catheters—Types, Diagnosis, and Treatment Strategies. Indian Journal of Surgery. 2020, 82(4), 460–464. 4. U.S. Renal Data System, USRDS 2008 Annual Data Report: Atlas of End-Stage Renal Disease in the United States, National Institutes of Health, National In-

stitute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases, Bethesda, MD, 2008. 5. Valliant AM, Chaudhry MK, Yevzlin AS et al. Tunneled dialysis catheter exchange with fibrin sheath disruption is not associated with increased rate of bacteremia. J Vasc Access. 2015; 16(1): 52-56. 6. Dhingra RK, Young EW, Hulbert-Shearon TE, Leavey SF, Port FK. Type of vascular access and mortality in US hemodialysis patients. Kidney Int. 2001;60(4):1443-1451. 7. Miller LM, Clark E, Dipchand C. et al. Hemodialysis Tunneled Catheter-Related Infections. Can J Kidney Health Dis. 2016 Sep 27;3:2054358116669129. doi: 10.1177/2054358116669129. 8. Borisov BK, H. Hitkova, SP. Linkova.

84 І Medical Magazine | март 2022

Tunnelled hemodialysis catheter-related bloodstream infection with Ochrobactrum anthropi: a report of the first two cases from Bulgaria and a brief overview. Folia medica. 2021, 63(1), 148–152. 9. Beathhard G. Management of Bacteremia Associated with Tunneled-Cuffed Hemodialysis Catheters. J Am Soc Nephrol. 10, 1999; 10: 1045-1049. 10. Mermel LA, Allon M, Bouza E, et al. Clinical practice guidelines for the diagnosis and management of intravascular catheter-related infection: 2009 update by the Infectious Diseases Society of America. Clin Infect Dis. 2009; 49: 1-45. 11. Besarab A, Pandey R. Catheter management in hemodialysis patients: Delivering adequate flow. Clin J Am Soc

Nephrol. 2011; 6(1): 227– 234. 12. Allon M. Current Management of Vascular Access. Clin J Am Soc Nehrol. 2007; 2(4):786-800 13. Chang DH, Mammadov K, Hickethier T, et al. Fibrin sheaths in central venous port catheters: Treatment with low‐ dose, single injection of urokinase on an outpatient basis. Ther Clin Risk Manag. 2017; 13: 111– 115. 14. Crain MR, Mewissen MW, Ostrowski GJ, et al. Fibrin sleeve stripping for salvage of failing hemodialysis catheters: Technique and initial results. Radiology. 1996; 198(1): 41– 44. 15. Ni N, Mojibian H, Pollak J, et al. Association between disruption of fibrin sheaths using percutaneous translumi-

nal angioplasty balloons and late onset of central venous stenosis. Cardiovasc Intervent Radiol. 2011; 34(1): 114– 119. 16. Shanaah A, Brier M, Dwyer A. Fibrin sheath and its relation to subsequent events after tunneled dialysis catheter exchange. Semin Dial. 2013; 26(6): 733– 737. 17. Suhocki PV, Conlon PJ Jr, Knelson MH, et al. Silastic cuffed catheters for hemodialysis vascular access: Thrombolytic and mechanical correction of malfunction. Am J Kidney Dis. 1996; 28(3): 379– 386. 18. Watorek E, Golebiowski T, Letachowicz K, et al. Balloon angioplasty for disruption of tunneled dialysis catheter fibrin sheath. J Vasc Access. 2012; 13(1): 111– 114.

PC-BG-100819