СИНДРОМ З. Калъпова, И. Желева, М. Станева, В. Гелев
26 ЛЕЧЕНИЕ НА ДИСЛИПИДЕМИИТЕ ПРИ ПАЦИЕНТИ СЪС ЗАХАРЕН ДИАБЕТ ТИП 2 И. Арабаджиева, Ц. Тотомирова, М. Арнаудова
34 МЕДИКАМЕНТОЗНА ТЕРАПИЯ
Ново австралийско проучване устано -
ви защо диетата, богата на магнезий, е
толкова важна за нашето здраве, нама-
лявайки риска от увреждане на ДНК и
хронични дегенеративни заболявания.
Учени от Университета на Южна Австралия измерват кръвни проби от 172
възрастни на средна възраст, откривайки силна връзка между ниските нива на магнезий и високите количества генотоксична аминокиселина, наречена хомоцистеин.
Тази токсична комбинация уврежда гените на тялото, което прави хората по-податливи на болестта на Алцхаймер и Паркинсон, стомашно-чревни заболявания, редица видове рак и диабет.
Пълнозърнести храни,
250 mg F ORT E
Етикетите и документите са нався -
къде в живота ни на потребители,
доставчици, партньори и произво -
дители. Когато говорим за този тип
информационни материали, имаме
предвид целия спектър от разновид-
ности и всички места, в които има
нужда те да бъдат създавани. Като
започнем от хранително-вкусовата промишленост и стигнем до болнич -
ните заведения, наличието на мо -
дерни и продуктивни решения за печат е от критично значение не само за сигурността на информацията и
качеството на услугата, но и за про -
изводителността и конкурентоспособността на цялата фирма.
Японската компания Brother има над 100-годишна история и предлага
TD и QL на Brother са тук, за да отпечатват етикети, товарителници,
на логистичната база, но и в самите транспортни средства, благодарение на мобилните термопринтери PJ или RJ, които придружават служителите навсякъде.
СКЛАДОВЕ
Те буквално
Болестта
клинично протичане, диагностично-лечебен
олестта "Ръка-Крак-Уста" е вирусен екзантем и
най-често се причинява от
коксаки вирус тип А 16 и ентерувирус А 71 серотипове -
те, семейство ентеровируси, но може да бъде причинена и от други ща -
мове косаки вируси и ентеровируси. Тази вирусна инфекция се среща
по-често при деца до 5-годишна възраст в целия свят, предимно в детски
градини и летни лагери. Повечето случаи на болестта се появяват през
късна пролет и ранно лято. Ентеровирусите, които причиняват HFMD, са известни с това, че макар и рядко
и централната
ности или предмети[1-6,10,13]
КЛИНИЧНО ПРОТИЧАНЕ НА БОЛЕСТТА „РЪКА-КРАК-УСТА“
Клиничните прояви включват следните симптоми и признаци:
• Висока температура, обща отпадналост, загуба на апетит, сънливост, гърлобол, понякога и болки в
корема и диария.
• Най-харктерните клинични прояви на болестта са кожният
ват с коксаки вирус по време на бременност или родени от заразени майки, могат да бъдат изложени на риск от развитие на тежко заболяване, включително системна инфекция, миокардит или други усложнения.
• Коксаки вирусната инфекция макар и рядко може да причини усложнения като миокардит, панкреатит, интерстициална пневмония и белодробен оток и спонтанен аборт.
• Възможните неврологични усложнения са по-често свързани с ентеровирус 71 и
включват асептичен менингит, остра церебрална атаксия, полиомиелит-подобен синдром, енцефалит, доброкачествена интракраниална хипертония и синдром на Guillain-Barre. Смята се, че вирусът предизвиква увреждане на сивото мозъчно вещество, което води до двигателна дисфункция[23-25]
• При системен преглед и мета-анализ на
деца с HFMD се предполага, че рисковите фактори за смърт вследствие на това заболяване включват летаргия, белодробен оток/пневморагия, гърчове, диспнея и кома. И че смъртността, свързана с ентеровирус 71, се среща в 1.7% от случаите с причинител ентеровирус 71[26-27]
ДИФЕРЕНЦИАЛНА ДИАГНОЗА (ДД)
ДД за HFMD включва следните състояния, които се появяват с макулопапулозни или
везикулозни обриви[13]:
• Еритема мултиформе
• Херпангина
• Херпес симплекс
• Херпес заостер
• Болест на Кавазаки
• Петниста треска на Скалистите планини
• Варицела
• Синдром на Стивънс-Джонсон и други[22]
ДИАНОСТИКА Диагнозата
кръвна картина с диференциално броене, СУЕ и CRP. • Микробиологични тестове на гърлен секрет, фекална проба, кръв или други, които да помогнат за потвърждаване на наличието на коксаки вирус в организма. Вирусът се отделя в орофаринкса за по-малко от четири седмици, може да бъде открит и в изпражнения около шест седмици след заразяването.
• Светлинна микроскопия на биопсичен материал или изтръгвания от везикули ще диференцира HFMD
вируса на варицела зостър и вируса на херпес симплекс.
• Серологичното изследване
прогностично значение. IgG могат да се изследват за проследяване на възстановяването[14,7].
Образни изследвания: в редки случаи, когато инфекцията би могла да причини усложнения, могат да бъдат назначени образни изследвания като ултразвук на сърцето или рентгенови снимки на гръдния кош, лумбална пункция и други, за да се оцени степента на засягане на органите.
ЛЕЧЕНИЕ Коксаки-вирусните инфекции обикновено са самоограничаващи се и преминават без усложнения при здрави хора. Лечението при неусложнено протичане на заболяването е предимно симптоматично и поддържащо в домашни условия и включва:
• Почивка на легло в
се даване на по-голямо количество течности, за да
но сериозно състояние, наречено синдром на Рей.
• Установено е, че стрероидите повишават риска от тежко протичане на болестта "Ръка-Крак-Уста".
• Антибиотици не се предписват, тъй като те не повлияват вирусните причинители, освен в случаите на вторична бактериална инфекция.
• Приемът на витамини цели подсилване на имунната система и да
компенсира липсата на хранител -
ни вещества поради загуба на апетит и дехидратация.
• В редки случаи може да се нало -
жи хоспитализация, когато са на -
лице потенциални усложнения.
През последното десетилетие изследователи са разработили специфич -
но антивирусно средство (наречено плеконарил), което се оказа обещаващо при лечението на ентеровирус 71. Но все
няма
антивирусни средства за лечение на HFMD[15-18]
ПРОГНОЗА Повечето болни от HFMD се възстановяват в рамките на 10 дни до няколко седмици без никакви остатъчни явления и рядко персистира или се повтаря. Въпреки това, някои пациенти могат да развият сериозни усложнения, особено при лица с отслабена имунна система или придружаващи заболявания.
2.Zhu L, Yin H, Sun H, Qian T, Zhu J, Qi G, Wang Y, Qi B. The clinical value of aquaporin-4 in children with hand, foot, and mouth disease and the effect of magnesium sulfate on its expression: a prospective randomized clinical trial. Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 2019 Jul;38(7):1343-1349. [PubMed]
3.Wu CY, Lin FL. Hand-foot-and-mouthdisease-induced Koebner phenomenon in psoriasis. J Dtsch Dermatol Ges. 2019 May;17(5):549-551. [PubMed]
4.Muzumdar S, Rothe MJ, Grant-Kels JM. The rash with maculopapules and fever in children. Clin Dermatol. 2019 MarApr;37(2):119-128. [PubMed]
5.Nelson BR, Edinur HA, Abdullah MT. Compendium of hand, foot and mouth disease data in Malaysia from years 20102017. Data Brief. 2019 Jun;24:103868. [PMC free article] [PubMed]
6.Tsai YH, Huang SW, Hsieh WS, Cheng CK, Chang CF, Wang YF, Wang JR. Enterovirus A71 Containing Codon-Deoptimized VP1 and High-Fidelity Polymerase as NextGeneration Vaccine Candidate. J Virol. 2019 Jul 01;93(13) [PMC free article] [PubMed]
7.Kimmis BD, Downing C, Tyring S. Handfoot-and-mouth disease caused by coxsackievirus A6 on the rise. Cutis. 2018 Nov;102(5):353-356. [PubMed]
8.Bian L, Gao F, Mao Q, Sun S, Wu X, Liu S, Yang X, Liang Z. Hand, foot, and mouth disease associated with coxsackievirus A10: more serious than it seems. Expert Rev Anti Infect Ther. 2019 Apr;17(4):233242. [PubMed]
9.Sarma N. Hand, foot, and mouth disease: current scenario and Indian perspective. Indian J Dermatol Venereol Leprol. 2013 Mar-Apr;79(2):165-75. [PubMed]
10.Esposito S, Principi N. Hand, foot and mouth disease: current knowledge on clinical manifestations, epidemiology, aetiology and prevention. Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 2018 Mar;37(3):391398. [PubMed]
11.Nguyen HX, Chu C, Tran QD, Rutherford S, Phung D. Temporal relationships between climate variables and hand-footmouth disease: a multi-province study in the Mekong Delta Region, Vietnam. Int J Biometeorol. 2020 Mar;64(3):389-396. [PubMed]
12.Mirand A, Cohen R, Bisseux M, Tomba S, Sellem FC, Gelbert N, Béchet S, Frandji B, Archimbaud C, Brebion A, Chabrolles H, Regagnon C, Levy C, Bailly JL, Henquell C.
A large-scale outbreak of hand, foot and mouth disease, France, as at 28 September 2021. Euro Surveill. 2021 Oct;26(43) [PMC free article] [PubMed]
13.Saguil A, Kane SF, Lauters R, Mercado MG. Hand-Foot-and-Mouth Disease: Rapid Evidence Review. Am Fam Physician. 2019 Oct 01;100(7):408-414. [PubMed]
14.Broccolo F, Drago F, Ciccarese G, Genoni A, Porro A, Parodi A, Chumakov K, Toniolo A. Possible long-term sequelae in hand, foot, and mouth disease caused by Coxsackievirus A6. J Am Acad Dermatol. 2019 Mar;80(3):804-806. [PubMed]
15.Rasti M, Khanbabaei H, Teimoori A. An update on enterovirus 71 infection and interferon type I response. Rev Med Virol. 2019 Jan;29(1):e2016. [PMC free article] [PubMed]
16.Coates SJ, Davis MDP, Andersen LK. Temperature and humidity affect the incidence of hand, foot, and mouth disease: a systematic review of the literature - a report from the International Society of Dermatology Climate Change Committee. Int J Dermatol. 2019 Apr;58(4):388-399. [PubMed]
17.He Y, Yang J, Zeng G, Shen T, Fontaine RE, Zhang L, Shi G, Wang Y, Li Q, Long J. Risk factors for critical disease and death from hand, foot and mouth disease.
Pediatr Infect Dis J. 2014 Sep;33(9):96670. [PubMed]
18.Kim B, Moon S, Bae GR, Lee H, Pai H, Oh SH. Factors associated with severe neurologic complications in patients with either hand-foot-mouth disease or herpangina: A nationwide observational study in South Korea, 2009-2014. PLoS One. 2018;13(8):e0201726. [PMC free article] [PubMed]
19.Velástegui J, Cova L, Galarza Y, Fierro P, León Baryolo L, Bustillos A. [A case report of hand, foot, and mouth disease with necrotizing mucocutaneous lesions]. Medwave. 2019 Aug 14;19(7):e7683. [PubMed]
20.Li JX, Song YF, Wang L, Zhang XF, Hu YS, Hu YM, Xia JL, Li J, Zhu FC. Two-year efficacy and immunogenicity of Sinovac Enterovirus 71 vaccine against hand, foot and mouth disease in children. Expert Rev Vaccines. 2016;15(1):129-37. [PubMed]
21.Nayak G, Bhuyan SK, Bhuyan R, Sahu A, Kar D, Kuanar A. Global emergence of Enterovirus 71: a systematic review. Beni Suef Univ J Basic ApplSci. 2022;11(1):78. [PMC free article] [PubMed]
22.Lewis A, Josiowicz A, Hirmas Riade SM, Tous M, Palacios G, Cisterna DM. Introduction and Differential Diagnosis of Monkeypox in Argentina, 2022. Emerg
23.Gonzalez G, Carr MJ, Kobayashi M, Hanaoka N, Fujimoto T. EnterovirusAssociated Hand-Foot and Mouth Disease and Neurological Complications in Japan and the Rest of the World. Int J Mol Sci. 2019 Oct 20;20(20) [PMC free article] [PubMed]
24.Park B, Kwon H, Lee K, Kang M. Acute pancreatitis in hand, foot and mouth disease caused by Coxsackievirus A16: case report. Korean J Pediatr. 2017 Oct;60(10):333-336. [PMC free article] [PubMed]
25.Ogilvie MM, Tearne CF. Spontaneous abortion after hand-foot-and-mouth disease caused by Coxsackie virusA16. Br Med J. 1980 Dec 06;281(6254):1527-8. [PMC free article] [PubMed]
26.Ni XF, Li X, Xu C, Xiong Q, Xie BY, Wang LH, Peng YH, Li XW. Risk factors for death from hand-foot-mouthdisease: a metaanalysis. Epidemiol Infect. 2020 Feb 27;148:e44. [PMC freearticle] [PubMed]
27.Zhao YY, Jin H, Zhang XF, Wang B. Casefatality of hand, foot and mouth disease associated with EV71: a systematic review and meta-analysis. Epidemiol Infect. 2015 Oct;143(14):3094102. [PMC free article] [PubMed]
ОСТРИ ОТИТИ Те са изклюително характерна пато -
логия в детска възраст, като някои предразполагащи фактори ги правят
и многократно повтаряща се патоло -
гична находка у някои деца.
Острият отит е най-често срещан във
възрастта 0-5 г. На възраст 6 месеца
около 25% от децата са имали един
или повече епизоди на остър отит. На възраст 1 година тази цифра нараства до 62%; на 3-годишна възраст до 81% са прекарали епизод на остър отит, а до 5-годишна възраст - до 91% от децата. След
аденовирус
Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae и Moraxella catarrhalis са най-честите
Рискови фактори за появата им са: • Хигиената на горните дихателни пътища. ГДП е основен рисков фактор за честотата на инфекциите на средното ухо. Хигиената на
ГДП при
краткотрайна
Привидно
тръба
предната част на кухината на средното ухо. Поради наличието на чашковидни клетки и
мукус-секретиращи жлези, този епител е способен да произвежда слуз. В задните отдели на cavum tympany лигавицата се променя в еднорен кубичен или многослоен плосък епител без секреторни елементи. Срединната част на тъпанчевата мембрана и мастоидните въздушни клетки са облицовани от един слой клетки, които варират по форма от кубини до плоски.
В ранните стадии на възпалението, независимо от причината, възниква вазодилатация на субмукозните тъкани. Жлезистата секреция се стимулира като започва отделянето на рядка мукоидна течност. Някои епителни клетки умират, а бактериите, които обикновено се откриват в ГДП се размножават в средното ухо. Неутрофилите причиняват полиморфонуклеарна реакция, което води до отделяне на мукопурулентен ексудат. Този ексудат може да остане в средното ухо и в мастоидните клетки поради неподвижност или загуба на ресничките на епителните клетки, включително и на тези в евстахиевата тръба.
Най-ранната клинична проява на острия гноен отит на средното ухо е усещане за пълнота с проводна загуба на слуха, слабо изразена болка.
В стадий на ексудация средното ухо се изпълва с ексудат, който е под налягане. Налице са също така изразена оталгия
са в добро общо състояние. При прегледа се установява дифузна или ограничена оточност и инфилтрат, хиперемия на кожата на канала. - Мирингитис булоза - възниква в резултат на вирусна инфекция. Съпроводено е с оталгия, намаление на слуха. При отоскопия се виждат булозни промени по тъпанчевата мембрана и кожата на каналаобикновено в непосредствена близост до мембраната. Булите са изпълнени с хеморагично съдържимо. Характерно за тях е, че след спонтанното им руптуриране болката в ухото отслабва.
намаление на слуха и с интермитентно отделяне от засегнатото ухо. Може да бъде разделен на два основни вида в зависимост от локализацията на перфорацията: - Мезотимпанит (safe ear) – перфорацията на тъпаневата мембрана е централно разположена, с епителизирали ръбове като размерите й могат да варират значително - от малки точковидни перфорации до субтотални такива, но при всички случаи е запазена анатомичната цялост на anulus fibrosus. При мезотимпанит лигавицата на средното ухо е склонна към формиране на полипи и гранулации. Ексудатът, отделен от ухото, няма лоша миризма. Отделянето често се провокира от катар на ГДП и е с по-висока честота през есенно-зимния сезон. Намалението на слуха
воснабдени. Отделяният секрет е
гноевиден/кръвенисто-гноевиден с неприятна миризма. Намалението на слуха е с проводен характер.
• С холестеатом – холестеатомът представлява доброкачествена туморна формация, състояща се от
подредени във формата на луко -
вица епидермални клетки, холестеринови кристали и мастни киселини. Холестеатомът е обвит с матрикс. Тази формация притиска
и разрушава съседностоящите костни структури.
Предпоставка за възникването на
холестеатом е налична пристенна перфорация, през която е възможно проникването към кавума на вро -
говяващ плосък епител от кожата на
външния слухов проход. Отделеният ексудат е гноевиден, с неприятна
миризма.
Проучване на холестеатома в Съеди -
нените щати разкрива честота на 6
случая на 100 000 население. В рам -
ките на тази популация холестеато -
мът е най-често срещан при деца на
възраст 10-19 години с честота от 9,2
случая на 100 000 население.
Преобладаващата форма на загуба
на слуха, свързана с хронично забо -
ляване на средното ухо, е с прово -
ден характер. Но често се открива и
компонента на сензоневрална загуба на слуха. Смята се, че тази загуба на
слуха, която включва предимно високи честоти, е резултат от преминаването на бактериални токсини през мембраната на кръглия прозорец
сканирането обикновено
бъдат разделени
и на такива, ангажиращи структурите на темпоралната кост. Екстракраниалните усложнения включват хроничен външен отит и меатална стеноза, лизиране на костиците в средното ухо, сраствания на средното ухо, тимпаносклероза, отосклероза, абсцесс на Bezold, периферна парализа на лицевия нерв, серозен или гноен лабиринтит, петрозит, синдром на Градениго и лабиринтна фистула. Всички те представляват значителна заболеваемост за пациента.
Интракраниалните усложнения включват латерална синусова тромбоза (тромбоза на sinus sigmoideus и sinus transversus); менингит; екстрадурален, субдурален или интрацеребрален (мозъчен и темпорален лоб) абсцес; хидроцефалия в резултат на хрониен отит. В проучване на пациенти с хронично заболяване на средното ухо и холестеатом 7.5% развиват вътречерепни усложнения. Проучване от 2009 г. от Dubey et al разкри, че най-честото усложнение е менингитът.
След настъпването на антимикробната ера, смъртността, свързана с усложненията на възпалителните заболявания на средното ухо, драстично намалява. Коефициентът на смъртност, свързан с отит и мастоидит, намалява от около 2 на 100 000 души през 1936 г. до по-малко от 0.01 на 100 000 лица през 1976 г. Между 2000 и 2012 г. – период, белязан от нарастването на употребата на пневмококови конюгирани вакси
остро заболяване и е по-често при
хроничните гнойни отити. Формирането на тромб във венозните синуси често се свързва с перисинуозен екстрадурален абсцес. Инфектираните съсиреци могат да причинят бактериемия, септицемия и септична емболизация. Краниалното разпространение на тромба може да доведе до тромбоза в други синуси. Клиничната картина на нелекувана тромбоза протича с флуктуираща треска и главоболие, което се развива в продължение на
няколко седмици, както и признаци
на едем на папилите при пациенти с хроничен гноен отит. Тези клинични признаци често се маскират, когато пациентът провежда антибиотична терапия.
• Отогенният мозъчен абсцес е ус -
ложнение на хроничния гноен отит. Честотата му е ниска. Дори при съвременни диагностични образни изследвания и експертно
неврохирургично лечение, смъртността е 10-20%. Абсцесите на темпоралния лоб следват директното разпространение на инфекцията през tegmen tympani, дока -
то мозъчните абсцеси обикновено се откриват във връзка с латерална синусова тромбоза. Лечението включва високи дози антибиотици и неврохирургично лечение.
• Хидроцефалия в резултат на хро-
ничен отит е рядко усложнение и се отнася до откриването на пови-
шено вътречерепно налягане във връзка с инфекция на средното ухо.
Причината за това състояние оста-
ва неясна, но може да се дължи на
нарушена резорбция на цереброспинална течност след латерална си
на.
с антибиотици
хронично
засягане на лицевия нерв е по-често при холестеатомна болест и се смята, че се дължи на остеит, костна ерозия и
фалопиев канал. • Гнойният лабиринтит и лабиринт
да се прояви като усложнение както на острия, така и на хроничния отит. Поради близостта
апекса
тригеминалния ганглий и n.abducens могат да се появят нервни парези. • Холестериновият
При хронична инфекция тези усложнения се дължат на
Костта, която
страничния полукръгъл канал, е най-често засегнатото място. • Мастоидит - поради непосредствената връзка между средното ухо и клетките на мастоидната система, при повечето случаи на остър и среден гноен отит имат засягане и на мастоидните въздушни клетки. Днес клиничното засягане на мастоида е рядкост
статус и на симптомите в рамките на 48-72 часа и последваща антибиотична терапия при необходимост.
катаралните
месеца до 2 години и е тежко болно (треска ≥39 0 C или умерена до тежка оталгия) и диагнозата на AOM е неси -
гурна, трябва да се обмисли антиби -
отичен прием.
При острия гноен отит с бактериална етиология е необходимо започване
на антибиотично лечение. Антими -
кробните лекарства от първа линия
включват лекарства, устойчиви на
бета-лактамаза, като амоксицилин
със или без клавулонова киселина и
цефуроксим. Съпътстващото лечение
включва аналгетици и антипиретици. Високите дози амоксицилин (90 mg/kg) се препоръчват от указанията; препоръчителната продължителност
на лечението е 10 дни.
Ако след първите 48-72 часа терапия
не се появи клиничен отговор, паци -
ентът трябва да бъде преоценен и
следващата терапия трябва да бъде
избрана въз основа на най-вероятни -
те патогени. H influenzae трябва да се
подозира като причинител при дете, което е имунизирано с пневмококова
ваксина и което не реагира на антибиотична терапия от първа линия.
Миринготомия се извършва при па -
циенти, при които няколко курса на
антибиотици се провалят, за да се определи - изолира бактериалният
причинител; в случаите, свързани с тежка оталгия или висока температура при пациенти, които са имали незначително подобрение от проведената антибиотична терапия. Миринготомията е показана и при на -
усложнение,
1. Иван Т. Ценев 'Клинико- морфологична отология'
които са
болни, в случаите на остър отит, възникващи по време на антибиотично лечение, при новородени и при пациенти с първичен или вторичен имунодефицит, при които има вероятно наличие на атипичен микроорганизъм, за да бъде изолиран.
Тъй като S pneumoniae е най-често съобщаваната бактериална причина за остър гноен отит, представляваща 28-55% от случаите, консултирането на родителите за използването на пневмококови ваксини при техните деца може значително да намали честотата му. Множество проучвания
ЛЕЧЕНИЕ НА ХРОНИЧНИЯ ГНОЕН ОТИТ Целта на терапията
неусложнени случаи на хроничен гнойни отити е да се елиминира инфекцията и да се контролира отореята. Лечението на ухо с отделяне изисква редовно отологично наблюдение с извършване на тоалет
2. Inflammatory Diseases of the Middle Eaр Jul 02, 2020 Author: Diego A Preciado, MD, PhD, FAAP; Chief Editor: Arlen D Meyers, MD, MBA
4. Vayisoglu Y, Gorur K, Ozcan C, Korlu S. Unusual complication of otitis media with effusion: facial nerve paralysis. J Craniofac Surg. 2011 Jul. 22(4):1525-7. 5. Dubey SP, Larawin V, Molumi CP. Intracranial spread of chronic middle ear suppuration. Am J Otolaryngol. 2009 Mar 31. се препоръчва предписването на антибиотици поради повишения риск от усложнения в тази възрастова група, дори ако диагнозата на AOM е несигурна. Ако детето е на възраст от 6
3. King LM, Bartoces M, Hersh AL, Hicks LA, Fleming-Dutra KE. National Incidence of Pediatric Mastoiditis in the United States, 2000-2012: Creating a Baseline for Public Health Surveillance. Pediatr Infect Dis J. 2018 Mar 27.
Остър бронхит
често се дължи на вируси и обикновено се самоограничава. При -
близително 95% от острия бронхит при здрави
е причинен от вируси. Понякога може да бъде при -
чинен от алергени, иританти или бак-
терии. Иритантите включват вдиш -
ване на дим, вдишване на замърсен
въздух или прах[4]
ЕПИДЕМИОЛОГИЯ
Подобно на повечето вирусни за -
болявания на дихателните пътища, острият бронхит обикновено се на -
блюдава по време на грипния сезон. Той може да следва всяка вирусна инфекция на горните дихателни пътища. Често срещаните патогени са респираторен синцитиален
и хрипове. Обикновено кашлицата е преобладаващото оплакване, експекторацията е бистра или жълтеникава, въпреки че понякога може да бъде гнойна. Гнойната храчка не корелира с бактериална инфекция и не изисква непременно употреба на антибиотици[7]. Кашлицата след остър бронхит обикновено продължава 10 до 20 дни, но понякога може да продължи 4 или повече седмици. Средната продължителност на кашлицата след остър бронхит е 18 дни[8]. Пароксизмите
ствие
Рутинното използване на бързи микробиологични тестове не е рентабилно и не би про -
менило терапевтичното поведение, освен по време на грипния сезон и в случаи, подозрителни за коклюш или друга бактериална инфекция. Оцветяването на натривки по Грам и бактериалните култури от храчки не се препоръчват като методи на диагноза, тъй като бактериите рядко са причинители на остър бронхит.
Спирометрията демонстрира преходна бронхиална хиперреактивност при 40% от пациентите с остър бронхит. Обратимост на FEV1>15% се съобщава при 17% от пациентите[9]. Обструкцията на въздушния поток и бронхиалната хиперреактивност обикновено отзвучават след 6 седмици.
ЛЕЧЕНИЕ
Острият бронхит е самоограничаващ се и лечението обикновено включва симптоматична
и поддържаща терапия.
За облекчаване на кашлицата се препоръчва нефармакологична и фармакологична терапия. Нефармакологичната терапия включва горещ чай, мед, джинджифил и др. Няма клинични изпитвания, оценяващи ефикасността на тези интервенции. Антитусивни средства като декстрометорфан, кодеин или гвайфенезин често се използват в клиничната практика за потискане на кашлицата въз основа на данните за тяхната ефективност при хроничен
миалгия и треска. Преднизон или други стероиди могат да се дадат, за да повлияят на възпалението. Въпреки че няма достатъчно доказателства
за тяхната полза, те са полезни при пациенти с ХОББ или астма. Обикновено стероидите се използват като краткотрайна терапия. Понякога може да се приложи по-продължител -
на терапия с редуцираща доза на стероидите, особено
пациенти с подлежаща астма или ХОББ[12,13] Ръководствата на ACCP (American College of Clinical Pharmacy) препоръчват да не се използва антибиотик при неусложнен остър бронхит
възрастни. Cochrane
рандомизирани контролирани проучвания на антибиотични агенти показа незначително намаляване на общата продължителност на кашлицата (0.6 дни). Не се установява значимо намаление на броя на дните на заболяване при този преглед[14]. Следователно, употребата на антибиотици трябва да се избягва в неусложнените случаи, като се имат предвид цената на антибиотиците, нарастващият глобален проблем с антибиотичната резистентност и възможните странични ефекти от употребата на антибиотици. Множество други международни медицински дружества препоръчват да не се използва антибиотик при вирусен остър бронхит. Въпреки тези препоръки, на голяма част от пациентите с остър бронхит се
предписват антибиотици. Няма данни, които да обосновават вероятността
стрира, че антибиотична терапия, насочвана от прокалцитонин, намалява експозицията на антибиотици и подобрява преживяемостта[15]
Модификацирането на начина на
живот, като спиране на тютюнопушенето и избягване на алергени и
замърсители, играе важна роля за избягване на рецидиви и усложнения.
Противогрипна ваксина и антипнев -
мококова ваксина се препоръчват за
специални групи, включително въз -
растни над 65 години, деца по-малки от две години (по-големи от шест
месеца), бременни жени, жители на
домове за възрастни хора. Пациенти
с астма, ХОББ и други имунокомпро -
метирани възрастни също са изложе -
ни на по-висок риск от развитие на усложнения. Рецидив се наблюдава при до една трета от случаите на остър бронхит.
В обобщение, липсват данни за употребата на бета-агонисти, стероиди и
муколитични средства, особено при
пациенти без подлежаща ХОББ или
астма. Лечението трябва да се ръко -
води от индивидуалния отговор към тях и отчетената полза, както и от
претеглянето на риска и ползата във
всеки отделен случай.
ДИФЕРЕНЦИАЛНА ДИАГНОЗА
да се
предвид и други причини за остра кашлица, особено когато кашлицата продължава пове -
че от 3 седмици.
• Астма: Острата астма се диагностицира неправилно като остър бронхит при приблизително една трета от пациентите, които имат остра кашлица.
• Остър/хроничен синузит
• Бронхиолит
• ХОББ
• ГЕРБ
• Вирусен фарингит
• Сърдечна недостатъчност
• Белодробна емболия
ПРОГНОЗА
Острият бронхит е самоограничаващ
на пневмония. Индикатори за това са влошаващи се симптоми, продуктивна кашлица и треска. В такива случаи е показана рентгенова снимка на гръдния кош. Това е особено важно при имунокомпрометирани възрастни, хора в напреднала възраст, кърмачета и новородени, както и при пушачи. Белодробната емболия винаги трябва да се има предвид
ИЗПОЛЗВАНА ЛИТЕРАТУРА:
1. Pulia M, Redwood R, May L. Antimicrobial Stewardship in the Emergency Department. Emerg. Med. Clin. North Am. 2018 Nov;36(4):853-872.
2. Saust LT, Bjerrum L, Siersma V, Arpi M, Hansen MP. Quality assessment in general practice: diagnosis and antibiotic treatment of acute respiratory tract infections. Scand J Prim Health Care. 2018 Dec;36(4):372-379.
3. Tanner M, Karen Roddis J. Antibiotics for acute bronchitis. Nurs Stand. 2018 Feb 28;32(27):41-43.
4. Kronman MP, Zhou C, Mangione-Smith R. Bacterial prevalence and antimicrobial prescribing trends for acute respiratory tract infections. Pediatrics. 2014 Oct;134(4):e956-65.
6. Llor C, Bjerrum L. Antibiotic prescribing for acute bronchitis. Expert Rev Anti Infect Ther. 2016 Jul;14(7):633-42.
7. Palmer R, Anon JB, Gallagher P. Pediatric cough: what the otolaryngologist needs to know. Curr Opin Otolaryngol Head Neck Surg. 2011 Jun;19(3):204-9.
8. Adams PF, Hendershot GE, Marano MA., Centers for Disease Control and Prevention/National Center for Health Statistics. Current estimates from the National Health Interview Survey, 1996. Vital Health Stat 10. 1999 Oct;(200):1-203.
9. Bai L, Su X, Zhao D, Zhang Y, Cheng Q, Zhang H, Wang S, Xie M, Su H. Exposure to traffic-related air pollution and acute bronchitis in children: season and age
5. Smith DRM, Dolk FCK, Pouwels KB, Christie M, Robotham JV, Smieszek T. Defining the appropriateness and inappropriateness of antibiotic prescribing in primary care. J. Antimicrob. Chemother. 2018 Feb 01;73(suppl_2):ii11ii18.
as modifiers. J Epidemiol Community Health. 2018 May;72(5):426-433.
10. Braman SS. Chronic cough due to acute bronchitis: ACCP evidence-based clinical practice guidelines. Chest. 2006 Jan;129(1 Suppl):95S-103S.
11. Wenzel RP, Fowler AA. Clinical practice. Acute bronchitis. N. Engl. J. Med. 2006 Nov 16;355(20):2125-30.
12. Altiner A, Wilm S, Däubener W, Bormann C, Pentzek M, Abholz HH, Scherer M. Sputum colour for diagnosis of a bacterial infection in patients with acute cough. Scand J Prim Health Care. 2009;27(2):70-3.
14. Smucny J, Becker L, Glazier R. Beta2-agonists for acute bronchitis. Cochrane Database Syst Rev. 2006 Oct 18;(4):CD001726
15. Becker LA, Hom J, Villasis-Keever M, van der Wouden JC. Beta2-agonists for acute cough or a clinical diagnosis of acute bronchitis. Cochrane Database Syst Rev. 2015 Sep 03;(9):CD001726.
16. Smucny J, Fahey T, Becker L, Glazier R. Antibiotics for acute bronchitis. Cochrane Database Syst Rev. 2004 Oct 18;(4):CD000245.
13. Ward JI, Cherry JD, Chang SJ, Partridge S, Lee H, Treanor J, Greenberg DP, Keitel W, Barenkamp S, Bernstein DI, Edelman R, Edwards K., APERT Study Group. Efficacy of an acellular pertussis vaccine among adolescents and adults. N. Engl. J. Med. 2005 Oct 13;353(15):1555-63.
17. Schuetz P, Wirz Y, Sager R, ChristCrain M, Stolz D, Tamm M, Bouadma L, Luyt CE, Wolff M, Chastre J, Tubach F, Kristoffersen KB, Burkhardt O, Welte T, Schroeder S, Nobre V, Wei L, Bucher HC, Annane D, Reinhart K, Falsey AR, Branche A, Damas P, Nijsten M, de Lange DW, Deliberato RO, Oliveira CF, MaravićStojković V, Verduri A, Beghé B, Cao B, Shehabi Y, Jensen JS, Corti C, van Oers JAH, Beishuizen A, Girbes ARJ, de Jong E, Briel M, Mueller B. Effect of procalcitoninguided antibiotic treatment on mortality in acute respiratory infections: a patient level meta-analysis. Lancet Infect Dis. 2018 Jan;18(1):95-107.
19. Ngu S, Pervaiz S, Avula A, Chalhoub M. Rhinovirus-induced Rapidly Progressing Acute Respiratory Distress Syndrome in an Immunocompetent Host. Cureus. 2019 Feb 01;11(2):e3997. 20. Soni P, Rai A, Aggarwal N, Kamholz S, Yoon T, Kupfer Y. Enterovirus-Human Rhinovirus: A Rare Cause of Acute Respiratory Distress Syndrome. J Investig Med High Impact Case Rep. 2017 Jul-Sep;5(3):2324709617728526.
Медикаментозно
че
ОКС се увели -
чава с възрастта и е пол-зависима, като мъжете са засегнати 7 до 10 го -
дини по-рано. Интересна е обаче тенденцията, че във възрастовата група над 75 преобладава нежният
пол. Освен възрастта и пола, експо -
зицията на традиционните рискови фактори като табакизъм, дисли -
пидемии, артериална хипертония и
захарен диабет значимо повлияват
броя и тежестта на случаите с ИБС.
Епидемиологичните тенденции при
острия коронарен синдром непре -
къснато се изменят. Това най-вече е свързано с демографските проме -
е извървяло дълъг път, като най-изявени промени се наблюдават през последните петдесет години. През 70-те години на миналия век, единствена опция за лечение на пациентите с ОКС е било медикаментозното лечение. Прилаганата консервативна терапия, можем да обединим в познатия акроним MONA, който включва Морфин, Кислород, Нитрати, Аспирин. Тези медикаменти се използват и днес, но в комбинация с нови методи за лечение
която остава основен медикамент за лечение. В условия на остър коронарен синдром, обаче моноантиагрегантната
на диагнозата. Подобни са резул -
татите за Тикагрелор в проучването PLATO. При Празугрел (ACCOAST trial) няма статистически значима разлика при прием на медикаментна преди или след диагностичната коронарография. Медикаменти на
избор при СТЕМИ остават Празу грел и Тикагрелор, като Клопидогрел се предпочита при необходимост
от продължителна антикоагулантна терапия. Продължителността на двойната антиагрегантна терапия е от поставяне на диагнозата ОКС до дванадесет месеца след това, независимо дали е проведена първична коронарна интервенция или консервативно медикаментозно лечение.
Друга важна група медикаменти са GP IIb/IIIa рецепторните инхибитори. Одобрени за употреба са Аbciximab, Еptifibatide и Тirofiban. Препоръчва се употребата им в хода на първична коронарна интервенция, като тогава значимо се намалява смъртността. При прилагането им като консервативно лечение, без последващо интервенционално такова, няма данни за редукция на
смъртността и усложенията от ОКС. Тези данни са потвърдени в ACUITY
Timing trial, където се потвържават и данните за приложението на GP IIb/IIIa рецепторни инхибитори след
провеждане на диагностичната корорнарография. Медикаментите са свързани обаче с повишен риск от
кървене в тридесет дневен период след тяхното приложение и трябва да бъдат прецизирани при пациенти с висок риск от хеморагии.
ИНТЕРВЕНЦИОНАЛНО ЛЕЧЕНИЕ ПРИ ОСТЪР
низационни мероприятия с цел максимална редукция на исхемичното време. При ОКС реваскуларизацията повлиява симптоматиката, скъсява болничния престой и подобрява дългосрочната прогноза. Индикациите и моментът, в който да се проведе коронарна реваскуларизация, зависят от множество фактори, включително общото състояние на пациента, придружаващи заболявания и допълнителни рискови фактори.
1. Инвазивно изследване по спешност (<2 ч.)
Пациентите с клинико-лабораторна констелация за
на инвазивно изследване в неотложен порядък. Кога е оптималният момент за провеждане
СТ-сегмент елевация е обект на обстойни проучвания. В тях обаче, рядко се включват пациенти с хемодинамичен нестабилитет, животозастрашаващи камерни тахиаритмии, механични усложнения и декомпенсирали прояви на сърдечна недостатъчност. Тези пациенти подлежат на спешно инвазивно изследване, независимо от параклиничната находка. Изключение могат да направят единствено пациентите в коматозно състояние,
за болнична смъртност и усложнение след СТЕМИ при механична и фармакологична реперфузия са сходни. В същия анализ се установява зависимост между забавянето и възрастта, давността на оплакванията и локализацията на миокардния инфаркт. При пацинети на възраст под 65 години с преден инфаркт времетраенето е по-малко от час, докато при тези над 65-годишна възраст с друга локализация на инфарктанад два часа. Ако се вземат предвид всички посочени
тия, рецидив на стенокардия и скъ -
сява болничния престой. Това пове -
дение се препоръчва предимно при
пациенти с висок риск (Grace score >140). Проучването TIMACS подкре -
пя данните за понижен риск от въ -
треболнична смъртност, миокарден
инфаркт и вторични усложнения при
ранна реваскуларизация. В ретроспективния анализ ACUITY, забавяне
по-голямо от 24 часа до коронарна
реваскуларизация се доказва като независим рисков фактор за тридесет дневна и едногодишна смъртност. Значимо увеличение на пре -
живяемостта се наблюдава при
пациенти с повишени маркери за миокардна некроза, захарен диабет, Grace score над 140 и възраст над 75 години. При тези отговарящи на посочените данни се препоръчва ран -
на коронарна реваскуларизация.
3. Инвазивно изследване до 72-ия час. При пациенти които не попадат във
високорисковата група инвазивното
изследване може да бъде отложено до 72-ия час на хопитализацията, като при тези с нисък риск след провеждане на инвазивно диагностично изследване може да се предпо -
От такива с нисък риск, които биха имали полза от консервативна терапия до тези с висок риск, които следва да се насочат за коронарна ревакуларизация в ускорен порядък. Следователно, рисковата стратификация играе основна роля в избора на стратегия за лечение. Анализирането на рисковите факори най-често се извършва чрез наложени алгоритми, като Grace score скалата. Възрастта, наличието на захарен диабет, предшестващ миокарден инфаркт, хипотония, както и BMI <25 kg/m2 или >35 kg/m2, са независими рискови фактори, свързани с повишена сърдечно-съдова смъртност. Редица рандомизирани клинични проучвания и мета-анализи оценяват ефекта на рутинното инвазивно изследване срещу консервативното поведение в краткосрочен и дългосрочен период. Един такъв мета-анализ на седем рандомизирани клинични
1. GBD 2015 Mortality and Causes of Death Collaborators. Global, regional, and national life expectancy, all-cause mortality, and cause-specific mortality for 249 causes of death, 1980–2015: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2015. Lancet 2016;388:1459–544.
3. Pinto DS, Kirtane AJ, Nallamothu BK, Murphy SA, Cohen DJ, Laham RJ, Cutlip DE, Bates ER, Frederick PD, Miller DP, Carrozza JP, Jr., Antman EM, Cannon CP, Gibson CM. Hospital delays in reperfusion for ST-elevation myocardial infarction: implications when selecting a reperfusion strategy. Circulation 2006;114:2019–25.
4. Mehta SR, Yusuf S, Peters RJ, Bertrand ME, Lewis BS, Natarajan MK, Malmberg K, Rupprecht H, Zhao F, Chrolavicius S, Copland I, Fox KA; Clopidogrel in Unstable angina to prevent Recurrent Events trial (CURE) Investigators. Effects of
pretreatment with clopidogrel and aspirin followed by long-term therapy in patients undergoing percutaneous coronary intervention: the PCI-CURE study. Lancet 2001;358:527–33
5. Cannon CP, Harrington RA, James S, Ardissino D, Becker RC, Emanuelsson H, Husted S, Katus H, Keltai M, Khurmi NS, Kontny F, Lewis BS, Steg PG, Storey RF, Wojdyla D, Wallentin L; PLATelet inhibition and patient Outcomes Investigators. Comparison of ticagrelor with clopidogrel in patients with a planned invasive strategy for acute coronary syndromes (PLATO): a randomised double-blind study. Lancet 2010;375:283–93.
6. Montalescot G, van ‘t Hof AW, Lapostolle F, Silvain J, Lassen JF, Bolognese L, Cantor WJ, Cequier A, Chettibi M, Goodman SG, Hammett CJ, Huber K, Janzon M, Merkely B, Storey RF, Zeymer U, Stibbe O, Ecollan P, Heutz WM, Swahn E, Collet JP, Willems FF, Baradat C, Licour M, Tsatsaris A, Vicaut E, Hamm CW; ATLANTIC Investigators. Prehospital ticagrelor in ST-segment elevation myocardial infarction. N Engl J Med 2014;371:1016–27.
7. Roffi M, Chew DP, Mukherjee D, Bhatt DL, White JA, Moliterno DJ, Heeschen C, Hamm CW, Robbins MA, Kleiman NS, Théroux P, White HD, Topol EJ. Platelet glycoprotein IIb/IIIa inhibition in acute coronary syndromes. Gradient of benefit related to the revascularization strategy. Eur Heart J 2002;23:1441–8
8. White HD, Ohman EM, Lincoff AM, Bertrand ME, Colombo A, McLaurin BT, Cox DA, Pocock SJ, Ware JA, Manoukian SV, Lansky AJ, Mehran R, Moses JW, Stone GW. Safety and efficacy of bivalirudin with and without glycoprotein IIb/IIIa inhibitors in patients with acute coronary syndromes undergoing percutaneous coronary intervention 1-year results from the ACUITY (Acute Catheterization and Urgent Intervention Triage strategY) trial. J Am Coll Cardiol 2008;52:807–14.
9. Mehta SR, Granger CB, Boden WE, Steg PG, Bassand JP, Faxon DP, Afzal R, Chrolavicius S, Jolly SS, Widimsky P, Avezum A, Rupprecht HJ, Zhu J, Col J, Natarajan MK, Horsman C, Fox KA, Yusuf S; TIMACS Investigators. Early versus delayed invasive intervention in
acute coronary syndromes. N Engl J Med 2009;360:2165–75.
10. Sorajja P, Gersh BJ, Cox DA, McLaughlin MG, Zimetbaum P, Costantini C, Stuckey T, Tcheng JE, Mehran R, Lansky AJ, Grines CL, Stone GW. Impact of delay to angioplasty in patients with acute coronary syndromes undergoing invasive management: analysis from the ACUITY (Acute Catheterization and Urgent Intervention Triage strategY) trial. J Am Coll Cardiol 2010;55:1416–24.
11. Mehta SR, Cannon CP, Fox KA, Wallentin L, Boden WE, Spacek R, Widimsky P, McCullough PA, Hunt D, Braunwald E, Yusuf S. Routine vs selective invasive strategies in patients with acute coronary syndromes: a collaborative meta-analysis of randomized trials. JAMA 2005;293:2908–17
12. Ibanez B, Heusch G, Ovize M, Van de Werf F. Evolving therapies for myocardial ischemia/reperfusion injury. J Am Coll Cardiol 2015;65:1454–71.
13. Zijlstra F, Hoorntje JC, de Boer MJ, Reiffers S, Miedema K, Ottervanger JP, van ‘t Hof AW, Suryapranata H. Longterm benefit of primary angioplasty as
compared with thrombolytic therapy for acute myocardial infarction. N Engl J Med 1999;341:1413–9.
14. Keeley EC, Boura JA, Grines CL. Primary angioplasty versus intravenous thrombolytic therapy for acute myocardial infarction: a quantitative review of 23 randomised trials. Lancet 2003;361:13–20.
15. Betriu A, Masotti M. Comparison of mortality rates in acute myocardial infarction treated by percutaneous coronary intervention versus fibrinolysis. Am J Cardiol 2005;95:100–101.
16. Ibanez B, James S, Agewall S, Antunes MJ, Bucciarelli-Ducci C, Bueno H, Caforio ALP, Crea F, Goudevenos JA, Halvorsen S, Hindricks G, Kastrati A, Lenzen MJ, Prescott E, Roffi M, Valgimigli M, Varenhorst C, Vranckx P, Widimský P. 2017 ESC Guidelines for the management of acute myocardial infarction in patients presenting with ST-segment elevation: The Task Force for the management of acute myocardial infarction in patients presenting with ST-segment elevation of the European Society of Cardiology (ESC). Eur Heart J 2018;39:119–77.
И. Арабаджиева, Ц. Тотомирова, М. Арнаудова Клиника по ендокриноло-
ОСНОВНИ ВИДОВЕ ДИСЛИПИДЕМИЯ
ПРИ ЗАХАРЕН ДИАБЕТ ТИП 2
Дислипидемията, при пациентите със захарен диабет тип 2 се характеризира с повишени нива на триглицериди (TG), ниски нива на липопротеини с висока плътност (HDL) и преобладаване на малки, плътни частици липопротеини с ниска плътност (LDL).
Инсулиновата резистентност, типична за пациентите с тип 2 захарен ди -
абет, е свързана с повишено произ
Нарушаването на липидния метаболизъм изглежда е ранно събитие в развитието на захарния диабет тип 2 и вероятно предхожда заболяването с няколко години[5]
Дислипидемията, свързана с инсулинова резистентност, се определя като атерогенна и се характеризира с умерено повишени нива на триглицериди (TG), пренасяни в частици липопротеини
ИБС при пациенти със захарен диабет. Пър -
вичната терапия трябва да бъде насочена
първо към понижаване на нивата на LDL. Целта е да се намалят концентрациите на LDL до
нива, препоръчителни за пациенти с вече съществуваща ИБС (≤100 mg/dl [2.60 mmol/l]).
За пациенти без предишен СС-инцидент или ИБС, целта за LDL холестерол е ≤100 mg/dl (2.60 mmol/l); нивото на започване на фарма -
кологична терапия е определено на ниво на LDL ≥130 mg/dl (3.35 mmol/l). Оптималните
нива на LDL холестерол за възрастни със захарен диабет са <100 mg/dl (2.60 mmol/l), оптималните нива на HDL холестерол са >40 mg/dl (1.02 mmol/l), а желаните нива на триглицери -
дите са <150 mg/dl (1.7 mmol/l).
В контекста на доклада за NCEP[12] се предлага пациентите със захарен диабет, с клинична ИБС и ниво на LDL холестерол ≥100 mg/ dl (2.60 mmol/l) след промяната в хранителния режим и физическа активност да бъдат лекувани с фармакологични средства. За пациенти със
диабет, без съществу -
ИБС, настоящите препоръки на ADA за
започване на фармакологична терапия са 1) ниво на LDL холестерол ≥130 mg/dl (3.35 mmol/l) и 2) цел <100 mg/dl (2.60 mmol/l) за
само на високата честота на ИБС
при пациенти със захарен диабет, но също така и на по-високата им смъртност в случай на ИБС. При пациенти с клинично сър -
дечно-съдово заболяване или много високи нива на LDL холестерол (т.е. ≥200 mg/dl [5.15 mmol/l]), фармакологичната терапия трябва да започне едновременно с началото на поведенческата терапия.
Решението за започване на фармакологична те-
рапия при хипертриглицеридемия зависи от преценката на клинициста между нива на триглицеридите от 200 mg/dl (2.30 mmol/l) и 400 mg/dl (4.50 mmol/l). Над 400 mg/dl (4.50 mmol/l)
трябва да се обмисли сериозно фармакологич-
изисква фармакологична терапия в допълнение към промените в начина на живот (диета с ниско съдържание на мазнини/холестерол и физическа активност).
Въпреки че се препоръчва агресивен контрол на LDL-C [13] , са необходими стратегии, основани на доказателства, за да се наблюдават ползите и рисковете от фармакотерапията, насочена към заместващи маркери[14] и да се оцени дали по-ниските цели наистина постигат по-добри сърдечно-съдови резултати[15]
Нефармакологочни методи
на
промяна в хранителния режим
триглицеридите
Делът на наситените мазнини в хранителния план трябва да бъде намален. В препоръките на ADA се предлага увеличаване на въглехидратите или мононенаситените мазнини, за да компенсира намаляването на наситените мазнини. Някои (но не всички) проуч -
вания показват, че диетата с високо съдържание на мононенаситени мазнини може да има по-добри метаболитни ефекти от диетата с високо съдържание на въглехидрати, въ -
преки че други експерти предполагат, че подобна диетична промяна може да затрудни загубата на тегло при пациенти със затлъстяване и ЗД2.
Препоръките на Американската сърдечна асоциация за пациенти с ИБС[18] определят посочените поведенчески методи
на LDL-C
чрез терапия със статини, риска от ССЗ оста -
ва висок при много пациенти[19,20]. Изборът на
статини трябва да зависи главно от намаляването на LDL, необходимо за постигане на целта (<100 mg/dl [2.60 mmol/l]), от първоначалното ниво на LDL и от преценката на леку -
ващия лекар.
Благоприятните ефекти от лечението със статини се медиират предимно чрез понижаване на нивата на LDL-C, въпреки че ефектите върху HDL-C и други липопротеини също
могат да играят роля[20]. В някои проучвания по-високите дози статини са умерено ефек-
тивни за намаляване на нивата на триглицеридите при изразено хипертриглицериде -
мични пациенти (TG ≥300 mg/dl [3.40 mmol/l]).
Лечението със статини понижава не-HDL-C повече от apoB[21], а достигането на целта на apoB обикновено изисква по-интензивна терапия от тази, необходима за постигане на целта без HDL-C[22,23]
В Скандинавското проучване за оценка на simvastatin (4S), simvastatin значително намалява честотата на ИБС и общата смъртност
(гранично значително) при пациенти със за -
харен диабет с висок LDL холестерол и с пре -
дишна клинична ИБС. В проучването за холестерол и рецидивиращи събития (CARE), pravastatin намалява честотата на ИБС значи
Ezetimib
Ezetemib e селективен инхибитор
са показали неадекватен отговор към лечение със статини [31]
Никотинова киселина (niacin)
Niacin се използва за лечение на дислипидемия при пациенти със захарен диабет тип 2
повече от половин век[30]. Въпреки че niacin е най-ефективният агент за повишаване нивата на HDL-C, високите дози могат да влошат хипергликемията. Комбинацията от статини с никотинова киселина е изключително ефективна при модифициране на диабетна дислипидемия (с най-голямо увеличение на нивата на HDL холестерол), но може значително да влоши хипергликемията, както и рискът от
миопатия[30]. Следователно тази комбинация трябва да се използва с изключително внимание - ниски дози никотинова киселина (≤2 g никотинова киселина на ден), с често проследяване нивата на глюкоза.
Допълнителните нежелани реакции, свързани с niacin, включват зачервяване, сърбеж, гадене, стомашно-чревни разстройства, хипотония и тахикардия[29,30]. Niacin плюс ларопипрант - антагонист на рецептора на простагландин D2 и средство за намаляване на зачервяването, причинено от niacin, е използван успешно за подобряване на липид-
Фибрати Фибратите са полезни за понижаване на нивата на TG и повишаване тези на HDL-C, но резултатите от проучвания при пациенти със захарен диабет тип 2 са противоречиви[35]. В
проучването FIELD (Fenofibrate Intervention and Event Lowering in Diabetes) при 9795 пациенти със захарен диабет тип 2, fenofibrate не повлиява значително първичната крайна точка - коронарните събития, спрямо плацебо (11% намаление)[36]. Въпреки това FIELD по -
каза, че комбинираната терапия със статини и фенофибрат е безопасна. Последните резултати от проучването ACCORD предоставят
допълнителна представа за това дали комбинацията от статин
Глюкозопонижаващи средства В допълнение към свойства си за понижава
не на глюкозата, антидиабетните средства, които директно подобряват инсулиновата резистентност, могат да имат ефект върху ни -
вата на липидите, особено нивата на TG. Въпреки че може да няма ефект върху нивата на HDL-C, тези агенти могат вместо това да променят съотношението на липопротеините в HDL към по-антиатерогенни HDL частици.
Например е доказано, че metformin намалява нивата на LDL-C, TC и TG и повишава нивата на HDL-C[39]. Pioglitazon намалява нивата на TG и повишава нивата на HDL-C[40]. За разлика от това е доказано, че roziglitazon повишава
нивата на LDL-C, TC и HDL-C, въпреки че този тиазолидиндион не влияе върху нивата на TG[41]. Проспективно проучване, оценяващо ефектите от 4-месечно лечение с pioglitazon
или roziglitazone в допълнение към терапията със статини при 127 пациенти със захарен диабет тип 2 показва, че въпреки сходните констатации относно HbA1c и наддаването на тегло (няма промени спрямо изходното ниво на
HbA1c и подобно значително наддаване на тегло и в двете групи на 4 месеца), Pioglitazon,
но не и roziglitzone, се свързва със значител -
ни подобрения в липидния профил (Р<0.01) [42]. Съобщава се също, че pioglitazone подо -
брява параметрите на HDL-C и TG, когато се
използва като допълнителна терапия при пациенти със захарен диабет тип 2, които вече получават терапия с метформин или сулфонилурея[43,44] и е по-ефективен при подобря -
ване на нивата на липидите и аполипопротеините от розиглитазон плюс сулфонилурея,
да доведе до намаляване до 48%, когато се използва в комбинация със статин, при пациенти с лека до умерена хиперхолестеролемия[51]. В допълнение, colesevelam е единственият липидопонижаващ агент, одобрен за подобряване нивата на глюкозата при пациенти със захарен диабет тип 2[52]
Пилотното проучване GLOWS показва, че colesevelam значително намалява нивата на LDL-C (11.7%) и HbA1c (0.5%) в сравнение с плацебо, когато се добави към съществу
сулфонилурейно производно, при пациенти със захарен диабет тип 2[53]. В последващи проучвания добавянето на colesevelam към стабилна терапия на базата на метформин, сулфонилурейно производно или инсулин води до допълнително намаляване на LDL-C (12.8% до 16.7%) и HbA1c (0.50% до 0.54%) (P<0.001 vs плацебо за всички)[54-56]. В съответствие със значително намаляване на apoB (11.8%) в GLOWS[53], подобрения в атерогенните подкласове липопротеини, измерени чрез NMR също са докладвани с colesevelam. Най-значимият ефект с колесевелам се наблюдава върху LDL частици (15.5% намаление спрямо плацебо; P = 0.006), главно поради подобрение в броя на малките LDL частици (p = 0.054 спрямо плацебо)[57]. По-специално намаляването на LDL частиците е единственият липиден параметър, корелиран с подобряването на HbA1c[57].
Използването на смоли при пациенти със захарен диабет тип 2
свързани с colesevelam включват сто -
машно-чревни нарушения като запек, диспепсия и гадене[52]
ОБОБЩЕНИЕ Захарен диабет тип 2 е свързан с характерен атерогенен липиден модел на повишени серумни TG, ниски нива на HDL-C в серума и преобладаване на малки, плътни LDL частици. Нарушаването на липидния метаболизъм, свързано с инсулиновата резистентност
1. United Kingdom Prospective Diabetes Study: Plasma lipids and lipoproteins at diagnosis of NIDDM by age and sex (UKPDS 27). Diabetes Care. 1997, 20: 1683-1687. 10.2337/diacare.20.11.1683
2. Kannel WB, McGee DL. Diabetes and cardiovascular disease. The Framingham study. JAMA. 1979, 241: 2035-2038. 10.1001/jama.241.19.2035
3. Saydah SH, Fradkin J, Cowie CC. Poor control of risk factors for vascular disease among adults with previously diagnosed diabetes. JAMA. 2004, 291: 335-342. 10.1001/jama.291.3.335
4. Adiels M, Olofsson SO, Taskinen MR, Boren J. Diabetic dyslipidaemia. Curr Opin Lipidol. 2006, 17: 238-246. 10.1097/01. mol.0000226115.97436.c0
5. Adiels M, Olofsson SO, Taskinen MR, Boren J. Overproduction of very lowdensity lipoproteins is the hallmark of the dyslipidemia in the metabolic syndrome. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2008, 28: 1225-1236. 10.1161/ATVBAHA.107.160192
6. Taskinen MR. Type 2 diabetes as a lipid disorder. Curr Mol Med. 2005, 5: 297-308. 10.2174/1566524053766086
7. Garvey WT, Kwon S, Zheng D et al. Effects of insulin resistance and type 2 diabetes on lipoprotein subclass particle size and concentration determined by nuclear magnetic resonance. Diabetes. 2003, 52: 453-462. 10.2337/diabetes.52.2.453
8. Krentz AJ. Lipoprotein abnormalities and their consequences for patients with type 2 diabetes. Diabetes Obes Metab. 2003, 5 (Suppl 1): S19-S27. 10.1046/j.14628902.2003.0310.x
9. Solano MP, Goldberg RB. Management of dyslipidemia in diabetes. Cardiol Rev. 2006, 14: 125-135. 10.1097/01. crd.0000188034.76283.5e
10. Goff DC, Gerstein HC, Ginsberg HN et al. Prevention of cardiovascular disease in persons with type 2 diabetes mellitus: current knowledge and rationale for the Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes (ACCORD) trial. Am J Cardiol. 2007, 99: 4i-20i.
11. de Vries R, Borggreve SE, Dullaart RP. Role of lipases, lecithin: cholesterol acyltransferase and cholesteryl ester transfer protein in abnormal high density lipoprotein metabolism in insulin resistance and type 2 diabetes mellitus. Clin Lab. 2003, 49: 601-613.
12. Executive Summary of the Third Report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III). JAMA 285:2486–2497, 2001
13. American Diabetes Association.
Standards of medical care in diabetes-2019. Diabetes Care. 2019;32(Suppl 1):S13–S61. doi: 10.2337/dc09-S013.
14. Krumholz HM, Lee TH. Redefining quality-implications of recent clinical trials. N Engl J Med. 2008;358:2537–2539. doi: 10.1056/NEJMp0803740.
15. Peterson ED, Wang TY. The great debate of 2008-how low to go in preventive cardiology? JAMA. 2008;299:1718–1720. doi: 10.1001/jama.299.14.1718.
16. American Diabetes Association: Evidence-based nutrition principles and recommendations for the treatment and prevention of diabetes and related complications (Position Statement). Diabetes Care 26 (Suppl. 1):S51–S61, 2003
17. American Diabetes Association: Diabetes mellitus and exercise (Position Statement). Diabetes Care 24:S51–S55, 2021
18. Grundy SM, Balady GJ, Criqui MH et al. When to start cholesterol-lowering therapy in patients with coronary heart disease: a statement for healthcare professionals from the American Heart Association task force on risk reduction. Circulation 95:1683–1685, 1997
19. Goff DC Jr, Gerstein HC, Ginsberg HN et al. Prevention of cardiovascular disease in persons with type 2 diabetes mellitus: current knowledge and rationale for the Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes (ACCORD) trial. Am J Cardiol. 2007;99:4i–20i.
20. Brunzell JD, Davidson M, Furberg CD et al. Lipoprotein management in patients with cardiometabolic risk: consensus statement from the American Diabetes Association and the American College of Cardiology Foundation. Diabetes Care. 2008;31:811–822. doi: 10.2337/dc08-9018.
21. Sniderman AD, Furberg CD, Keech A, Roeters van Lennep JE, Frohlich J, Jungner I, Walldius G. Apolipoproteins versus lipids as indices of coronary risk and as targets for statin treatment. Lancet. 2003;361:777–780.
22. Stein EA, Sniderman A, Laskarzewski P. Assessment of reaching goal in patients with combined hyperlipidemia: low-density lipoprotein cholesterol, non-high-density lipoprotein cholesterol, or apolipoprotein B. Am J Cardiol. 2005; 96: 36K–43K. doi: 10.1016/j.amjcard.2005.08.006. discussion 34K-35K.
23. Ballantyne CM, Bertolami M, Hernandez Garcia HR et al. Achieving LDL cholesterol, non-HDL cholesterol, and apolipoprotein B target levels in high-risk patients: Measuring Effective Reductions in Cholesterol Using Rosuvastatin therapY (MERCURY) II. Am Heart J. 2006;151(975):e971–e979.
24. High-dose atorvastatin therapy achieves 25% reduction in CV events in TNT substudy of diabetic patients. Cardiovasc J S Afr. 2006;17:206–207
25. Lawrence JM, Reid J, Taylor GJ et al. The effect of high dose atorvastatin therapy on lipids and lipoprotein subfractions in overweight patients with type 2 diabetes. Atherosclerosis. 2004;174:141–149. doi: 10.1016/j.atherosclerosis.2004.01.016.
26. Sever PS, Poulter NR, Dahlof B et al. Reduction in cardiovascular events with atorvastatin in 2,532 patients with type 2 diabetes: Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial-lipid-lowering arm (ASCOTLLA) Diabetes Care. 2005;28:1151–1157. doi: 10.2337/diacare.28.5.1151
27. Shepherd J, Barter P, Carmena R et al. Effect of lowering LDL cholesterol substantially below currently recommended levels in patients with coronary heart disease and diabetes: the Treating to New Targets (TNT) study. Diabetes Care. 2006;29:1220–1226.
28. Kearney PM, Blackwell L, Collins R et al. Efficacy of cholesterol-lowering therapy in 18,686 people with diabetes in 14 randomised trials of statins: a metaanalysis. Lancet. 2008;371:117–125.
29. Moon YS, Kashyap ML. Pharmacologic treatment of type 2 diabetic dyslipidemia. Pharmacotherapy. 2004;24:1692–1713.
30. Nesto RW. Beyond low-density lipoprotein: addressing the atherogenic lipid triad in type 2 diabetes mellitus and the metabolic syndrome. Am J Cardiovasc Drugs. 2005;5:379–387.
31. Ballantyne CM, Houri J, Notarbartolo A et al. Effect of ezetimibe coadministered with atorvastatin in 628 patients with primary hypercholesterolemia: a prospective, randomized, double-blind trial. Circulation. 2003;107:2409–2415.
32. Lauring B, Dishy V, Luo WL et al. Laropiprant in combination with extendedrelease niacin does not alter urine 11-dehydrothromboxane B2, a marker of in vivo platelet function, in healthy, hypercholesterolemic, and diabetic subjects. J Clin Pharmacol. 2009;49:1426–1435.
33. Shah S, Ceska R, Gil-Extremera B et al. Efficacy and safety of extendedrelease niacin/laropiprant plus statin vs. doubling the dose of statin in patients with primary hypercholesterolaemia or mixed dyslipidaemia. Int J Clin Pract. 2010;64:727–738.
34. Gleim G, Liu N, Thompson-Bell S. Lipidaltering efficacy and safety profile of coadministered extended release niacin/ laropiprant and simvastatin in patients with dyslipidemia[abstract683] Circulation.
2007;116:127.
35. Colhoun H. After FIELD: should fibrates be used to prevent cardiovascular disease in diabetes? Lancet. 2005;366:1829–1831.
36. Keech A, Simes RJ, Barter P et al. Effects of long-term fenofibrate therapy on cardiovascular events in 9795 people with type 2 diabetes mellitus (the FIELD study): randomised controlled trial. Lancet. 2005;366:1849–1861.
37. Ginsberg HN, Elam MB, Lovato LC, et al. Effects of combination lipid therapy in type 2 diabetes mellitus. N Engl J Med. 2010;362:1563–1574.
38. Prueksaritanont T, Tang C, Qiu Y et al. Effects of fibrates on metabolism of statins in human hepatocytes. Drug Metab Dispos. 2002;30:1280–1287. doi: 10.1124/ dmd.30.11.1280.
40. ACTOS (pioglitazone hydrochloride tablets) prescribing information. Take da Pharmaceuticals America,Inc.:Deerfield,IL; 2009 http://www.actos.com/ actospro / prescribinginfo.aspx
41 Avandia (rosiglitazone maleate tablets) prescribing information. GlaxoSmithKline: Research Triangle Park, NC; 2008. http:// us.gsk.com/products/assets/us_avandia. pdf
42. Khan MA, St Peter JV, Xue JL. A prospective, randomized comparison of the metabolic effects of pioglitazone or rosiglitazone in patients with type 2 diabetes who were previously treated with troglitazone. Diabetes Care. 2002;25:708–711.
43. Comaschi M, Corsi A, Di Pietro C, Bellatreccia A, Mariz S. The effect of pioglitazone as add-on therapy to metformin or sulphonylurea compared to a fixed-dose combination of metformin and glibenclamide on diabetic dyslipidaemia. Nutr Metab Cardiovasc Dis. 2008;18:373–379.
44. Kipnes MS, Krosnick A, Rendell MS et al. Pioglitazone hydrochloride in combination with sulfonylurea therapy improves glycemic control in patients with type 2 diabetes mellitus: a randomized, placebocontrolled study. Am J Med. 2001;111:10–17.
45. Berhanu P, Kipnes MS, Khan MA et al. Effects of pioglitazone on lipid and lipoprotein profiles in patients with type 2 diabetes and dyslipidaemia after treatment conversion from rosiglitazone while continuing stable statin therapy. Diab Vasc Dis Res. 2006;3:39–44.
46. Reaven GM, Lardinois CK, Greenfield MS
et al. Effect of acarbose on carbohydrate and lipid metabolism in NIDDM patients poorly controlled by sulfonylureas. Diabetes Care. 1990;13(Suppl 3):32–36.
47. Reasner CA. Reducing cardiovascular complications of type 2 diabetes by targeting multipleriskfactors. JCardiovascPharmacol. 2008;52:136–144.
48. Bays HE, Goldberg RB. The 'forgotten' bile acid sequestrants: is now a good time to remember? Am J Ther. 2007;14:567–580.
49. Goldfine AB. Modulating LDL cholesterol and glucose in patients with type 2 diabetes mellitus: targeting the bile acid pathway. Curr Opin Cardiol. 2008;23:502–511.
50. Insull W Jr, Toth P, Mullican W et al. Effectiveness of colesevelam hydrochloride in decreasing LDL cholesterol in patients with primary hypercholesterolemia: a 24week randomized controlled trial. Mayo Clin Proc. 2001;76:971–982.
51. Hunninghake D, Insull W Jr, Toth P et al. Coadministration of colesevelam hydrochloride with atorvastatin lowers LDL cholesterol additively. Atherosclerosis. 2001;158:407–416.
53. Zieve FJ, Kalin MF, Schwartz SL et al. Results of the glucose-lowering effect of WelChol study (GLOWS): a randomized, double-blind, placebo-controlled pilot study evaluating the effect of colesevelam hydrochloride on glycemic control in subjects with type 2 diabetes. Clin Ther. 2007;29:74–83.
54. Bays HE, Goldberg RB, Truitt KE, Jones MR. Colesevelam hydrochloride therapy in patients with type 2 diabetes mellitus treated with metformin: glucose and lipid effects. Arch Intern Med. 2008;168:1975–1983
55. Fonseca VA, Rosenstock J, Wang AC et al. Colesevelam HCl improves glycemic control and reduces LDL cholesterol in patients with inadequately controlled type 2 diabetes on sulfonylurea-based therapy. Diabetes Care. 2008;31:1479–1484.
56. Goldberg RB, Fonseca VA, Truitt KE, Jones MR. Efficacy and safety of colesevelam in patients with type 2 diabetes mellitus and inadequate glycemic control receiving insulin-based therapy. Arch Intern Med. 2008;168:1531–1540.
57. Rosenson RS, Abby SL, Jones MR. Colesevelam HCl effects on atherogenic lipoprotein subclasses in subjects with type 2 diabetes. Atherosclerosis. 2009; 204:342–344.
Н. Чилингиров1 , И. Желева1 , М. Станева2 , В. Гелев1
1Kлиника по
кардиология
2Клиника по ангиология „Аджибадем
Хроничен коронарен
синдром
ВЪВЕДЕНИЕ
Коронарната артериална болест (CAD)
се характеризира с натрупване на
атеросклеротични плаки в епикардните артерии. Болестта е хронична,
най-често прогресираща - има дъл-
ги стабилни периоди, но нестабили-
тет може да се изяви във всеки един
момент, обичайно в резултат на руптура или разязвяване на атеросклеротична плака. Динамичният характер на
този процес води до различни клинични изяви, които могат да бъдат кате-
горизирани като хронични коронарни синдроми (CCS), а след дестабилизиране като остри коронарни синдроми (ACS).
Ходът на болестта може да бъде модифициран чрез промени в начина на живот, фармакологична терапия и инвазивни интервенции с цел стабили-
росклеротична коронарна артериал
на болест. Рандомизирани, контролирани проучвания, проведени в ерата на оптималната медицинска терапия (OMT), демонстрират, че в една част от случаите придържането към остарялата парадигма, фокусирана
върху първоначална реваскуларизация при обструктивна коронарна болест, не успява да намали смъртността или миокардния инфаркт, както и симптомите на ангина. Рутинната реваскуларизация при пациенти с CCS към момента не може
ORBITA (Objective Randomised Blinded Investigation with optimal medical Therapy or Angioplasty in stable angina)
(International Study of Comparative Health Effectiveness With Medical and Invasive Approaches),
n = 5179. To не установи значително намаляване на смъртността или миокардния инфаркт след проведена реваскуларизация при пациенти с CCS в сравнение с OMT самостоятелно. На пръв поглед тези резултати предполагат, че пациентите със значителна исхемия при стрес тестове вече не трябва да бъдат насочвани по спешност в катетеризационните лаборатории. Вместо това, фокусът трябва
да бъде изместен върху инициирането на ОМТ, съгласно актуалните препоръки, като PCI е алтернатива за тези, които въпреки това остават симптоматични. Дали това е еднозначна истина
към момента не е категорично и остава обект на лично убеждение и интерпретация. Затова е необходимо познаване на проблема, както и внимателен анализ на данните. Съгласно критериите на ISHEMIA значима миокардна исхемия се дефинира както следва: - ≥10% исхемичен обем от сцинтиграфско изследване - ≥3 ехографски сегмента исхемия - ≥12% исхемия от ЯМР - тредмил стрес тест с изява на ≥1.5 mm ST-сегмент депресия в ≥2 от две отвеждания или ≥2 mm ST-сегмент депресия в едно отвеждане при <7 METs с ангина. Проучването не успя да докаже, че рутинната инвазивна стратегия е свързана с намаляване на големите нежелани исхемични събития, в сравнение с оптималната медицинска терапия при изследваната група пациенти – стабилни пациенти с умерена исхемия. Тук за съжаление не попада значим дял от популацията, а именно болните със стволова стеноза, предходна реваскуларизация, скорошен МИ, ЛК-систолна дисфункция, неприемлива ангина и тези с прояви на висок клас сърдечна недостатъчност.
на прогноза
та (да се предотвратят сърдечно-съдови усложнения). Антиисхемичните лекарства, но и редовните физически тренировки, обучението на пациента и реваскуларизацията играят роля за свеждане до минимум или премахване на симптоматиката за продължителен период от време (дългосрочна превенция). Превенцията на сърдечно-съдовите усложнения е насочена срещу развитието на миокарден инфаркт (MI) и смъртта, свързана с CAD и е фокусирана главно
намаляването на честотата на острите тромбозни усложнения и развитието на левокамерна дисфункция. Като основни медикаменти се
тите, статините и ACE-инхибиторите. Инициирането на
превенция на сърдечно-съдови заболявания за подобряване на тяхната прогноза. Лекарствата
група намаляват
и силата на епизодите на стенокардия. Кардиои съдовопротективните медикаменти забавят прогресията на атеросклерозата
с дихидропиридинови калциеви антагонисти. Необходимо е повишено внимание, когато бета-блокер се комбинира с верапамил или дилтиазем, поради риска от изява на тежка брадикардия и/или високостепенен атриовентрикуларен блок. Комбинацията от бета-блокер и нитрат смекчава рефлексната тахикардия предизвикана от втория. Основните нежелани реакции при бета-блокерите могат да бъдат умора, депресия, сърдечен блок, бронхоспазъм, периферна вазоконстрикция, постурална хипотония, импотентност и маскиране на симптомите на хипогликемия. При някои пациенти със скорошен ми-
Калциевите антагонисти облекчават симптоматиката и обема на ми -
окардната исхемия, но обективни данни за подобряване на преживяе -
мостта липсват.
Недихидропиридинови калциеви антагонисти (понижаващи сърдечната честота калциеви антагонисти). Верапамил има широк кръг от одобрени
показания, включително всички ва-
рианти на ангина (при усилие, вазост-
пастична и нестабилна), суправентри-
куларни тахикардии и хипертония,
при отчитане на рискове от сърдечен
блок, брадикардия и СН. Употребата
им при пациенти с левокамерна (ЛК)
дисфункция не се препоръчва.
Дилтиазем има преимущества в срав-
нение с верапамил при лечението
на ангина при усилие поради по-до -
брия профил на нежелани реакции.
Ефектът му се постига чрез перифер -
на вазодилатация и облекчаване на
провокираната при усилие коронарна
констрикция, умерен негативен ино -
тропен ефект и инхибиция на синусо -
вия възел.
Дихиропиридинови калциеви антагонисти.
Нифедипин с удължено действие –той е артериален вазодилататор с чести нежелани реакции. Относителните противопоказания за нифедипин са малко (тежка аортна стеноза, хипертрофична обструктивна кардиомиопатия или СН), а внимателното комби-
ниране с бета-блокери е обикновено
осъществимо и желано. Вазодилататорните нежелани реакции включват главоболие и оток на глезените.
Амлодипин има дълъг полуживот и добрата му поносимост. Това го прави ефективно антиангинозно и антихипертензивно средство с еднокра
да
нитроглицерин (0.3–0.6
таблетка сублингвално или 0.4 mg спрей на езика без поглъщане/вдишване) на всеки 5 min до отшумяване на симтоматиката или достигане на кумулативна доза 1.2 mg за 15 min. Ако ангината персистира и след този период, пациентът трябва незабавно да потърси медицинска помощ. Препаратът може да се прилага и профилактично преди физическо усилие, което обичайно провокира ангина. Изосорбид динитрат (5 mg сублингвално) има малко по-бавно действие спрямо нитроглицерин, поради чернодробната си конверсия до мононитрат. Ефектът може да продължи ≤1h, ако лекарството
през устата.
Формите нитрати с удължено действие (напр. нитроглицерин,
трябва да се разглеждат като терапия от втора линия за облекчаване на ангина, когато началната терапия с бета-блокер или недихидропиридинов калциев антагонист е противопоказана, недобре толерирана или недостатъчна за контрол на симптоматиката. Когато се приемат продължително време, нитратите с удължено действие предизвикват толеранс със загуба на ефикасност. Това налага осигуряването
Нежеланите реакции включват гадене, повръщане и потенциално тежки орални, интестинални и мукозни улцерации. В плацeбо-контролираното изпитване IONA (Impact Of Nicorandil in Angina) никорандил е намалил сигнификантно комбинацията от смърт от коронарна сърдечна болест, нефатален MИ или непланирана хоспитализация
те. По този начин се намаляват някои от вреднитe ефекти, приписвани на свръхтовара с вътреклетъчен натрий
време
исхемия. Той удължава Qtc-интервала и трябва да се използва с повишено внимание при пациенти с удължен QT или приемащи лекарства удължаващи QT. В относително голяма група пациенти с хронична ангина (n = 3565) е наблюдавано сигнификантно намаление на рекурентната исхемия, влошената ангина и нуждата от интензификация на антиангинозната терапия. Тези резултати подкрепят уротребата на ранолазин
като лекарство от втора линия при пациенти с рефрактерна ангина на фона на обичайно използваните антиангинозни средства (бета-блокери, калциеви антагонисти и/или нитрати с удължено действие). Нежеланите реакции включват виене на свят, гадене и констипация. Триметазидин добавен към бета-блокада
ване, отколкото
другите антиангинозни лекарства. Той остава противопоказан при болест на Parkinson и двигателни нарушения, като тремор, мускулна ригидност, нарушения на походката и синдром на неспокойните крака.
Алопуринол. Обсервационно проучване на 29 298
не-дихидропиридинови калциеви антагонисти. Могат също да бъдат използвани ивабрадин (при пациенти в синусов ритъм), ранолазин или триметазидин.
Пациенти с ниска сърдечна честота. При пациенти с базална брадикардия (сърдечна честота е <60 удара в минута) лекарствата понижаващи сърдечната честота (бета-блокери, ивабрадин и калциеви антагонисти) се използват с повишено внимание и следва да бъдат стартирани в много
1. Knuuti J, Wijns W, Saraste A, et al., ESC Scientific Document Group. 2019 ESC Guidelines for the diagnosis and management of chronic coronary syndromes: The Task Force for the diagnosis and management of chronic coronary syndromes of the European Society of Cardiology (ESC), Eur Heart J 2020; 41(3):407-77
2. Thabo M, David M, Stephane F, Olivier M. PCI in the management of chronic coronary syndromes after the ISCHEMIA Study, Cardiovasc Med. 2022;25:w10118, https://doi.org/10.4414/CVM.2022.w10118
3. Bangalore S, Maron DJ, Stone GW, Hochman JS. Routine Revascularization Versus Initial Medical Therapy for Stable Ischemic Heart Disease A Systematic Review and Meta-Analysis of Randomized Trials, Circulation. 2020;142:841–857. DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.120.048194
4. Maron DJ, Hochman JS, Rosenberg Y, et al., ISCHEMIA Trial Research Group. International Study of Comparative Health Effectiveness with Medical and Invasive Approaches (ISCHEMIA) trial: Rationale and design, Am Heart J, 2018 Jul;201:124-135, doi: 10.1016/j.ahj.2018.04.011. Epub 2018 Apr 21.
5. Reynolds HR, Shaw LJ, Min JK, et al. Outcomes in the ISCHEMIA Trial Based on Coronary Artery Disease and Ischemia Severity, Circulation. 2021;144:1024–1038, https://doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.120.049755
ВЪВЕДЕНИЕ
АХ е често усложнение след сърдечна операция. Пациенти с дългого -
дишна АХ преди оперативна интер -
венция в 25% от случаите са с трудна
за контрол периоперативна АХ[5]. Не -
зависимо от това дали пациентите са с предходна хипертонична бо -
лест или не, по време на операцията са склонни към повишаване на АН
и учестяване на сърдечната честота, особено по време на въвеждане в анестезия и интубация. Основен
предиктор за периоперативна АХ е анамнеза за повишени стойности на АН, особено ако това се касае за диастолна хипертония с
лопатия, интрацеребрален и/или субарахноидален кръвоизлив, мозъчен инсулт, хипертонично индуцирана остра бъбречна дисфункция, остър инфаркт на миокарда, остъра сърдечна недостатъчност и аортна дисекация също налагат спешно лечение. Целата за редукция на АН трябва да бъде 10-15% (максимално 20%) в рамките на един час. Впоследствие АН трябва постепенно да се понижи под 160/100 mmHg през следващите 2 до 6 часа. При пациенти, диагностицирани с дисекация на аортна е показано по-бързо намаляване на стойностите на АН. Периоперативата АХ най-често въз
1.
2.
рацията и може да продължи до 4
часа[10]. Ако не се вземат спешни мерки за овладяване на хипертонията, има риск за сериозно кървене, мозъчно-съдови инциденти и миокарден инфаркт[11]. Честотата на възникване на хипертонични кризи варира в зависимост от изследваната популация, като е докладвана честота от 4% до 35%[12].
Пациенти с анамнеза за интракраниална хеморагия са пример за популация с повишен риск от усложнения вследствие на повишено АН след сърдечна операция[13]
Различни видове оперативни интервенции се асоциират с по-висока честота на постоперативана АХ, като например аорто-коронарен байпас, оперативно лечение на аортна аневризма и каторидна ендартеректомия[14].
Предвид преходното естество на периоперативната АХ, както и клиничната й значимост в постоперативния период е необходимо да се обръща по-голямо внимание на този клиничен синдром.
ЛЕЧЕНИЕ
При пациенти с периоперативна АХ правилният подход на поведение и лечение е различен, в сравнение с този при пациентите с хронична АХ. При тази група пациенти периоперативната АХ, най-често се дължи на
спиране на дълго провежданата от
тях антихипертензивна терапия. Така основният и най-важен подход при тази популация е превенцията със свеждане до минимум на пълното преустановяване на антихипертензивната
Прекалено агресивната парентерална антихипертензивна терапия може да доведе до хиповолемия и рязко спадане на АН, с последваща органна хипоперфузия. Затова се предпочита едновременно започване на антихипертензивна медикация с бавно интравенозно вливане на водно-солеви разтвори за предотвратяване рязко понижване на стойностите на АН. Пациенти с хронична хипертония имат
Медикаментозно лечение Медикаментозното лечение на АХ в периоперативния период включва голямо разнообразие от средства с различни механизми на действие и фармакологични свойства. Изборът на медикаментозен агент зависи от индивидуалната клинична картина и ситуация. Идеалният медикамент на избор трябва да бъде бързодействащ, с лесно титриране, безопасен, евтин и ефикасен. Предпочитаните агенти са:
с ултра-кратко действие, успешно използван за лечение на АХ в периоперативния период. Метаболизира се чрез бърза хидролиза на естерните връзки от еритроцитните естерази, като не зависи от чернодробната и бъбречна функ
новяване на лечението с есмелол при тежки анемии. Медикаментът трябва
се
с внимание при пациенти с ХОББ, поради потенциране на бронхоспазъм. Използването
на есмелол с други бета-блокери, както и при
пациенти с брадикардия и декомпенсирана сърдечна недостатъчност е противопоказано.
Никардипин е краткодействащ дехидропири -
динов блокер на калциевите канали, както за
перорално така и за интравенозно приложение. Вероятно поради свойствата си да повишава коронарния кръвен поток, вследствие на по-изразения си вазодилатативен
коронарната циркулация, никардипинът до -
казано намалява сърдечната исхемия[21] При никардипина дозата не
ното тегло на пациента. Началната скорост на интравенозна инфузия е 5 mg/ч., като дозата се увеличава с 2.5 mg/ч. на всеки пет минути до постигане на желаното редуциране на стойностите на АН. Началото на действие на интравенозния никардипин е от 5 до 15 ми -
нути, с продължителност от 4 до 6 часа[22]. До -
казаната терапевтична полза на никардипина е за повишаване на ударния обем, коронар -
ния кръвоток и с последствие благоприятен
ефект върху миокардната кислородна консу -
мация. Това свойство е от изключителна полза особено за пациенти с исхемична болест на сърцето и със систолна сърдечна недоста
и рефлекторната тахикардия са чести нежелани ефекти
сравнително честото развитие на тахифилаксия, лече -
с нитропрусид трябва да се извършва под строг мониторинг на АН. Използването на нитропрусид изисква специални шприци и лайтунги, поради своята фоточуствителност[34]
При пациенти с исхемична болест
на сърцето е възможно редуциране на коронарното перфузионно на -
лягане в исхемичните зони, в резултат на коронарен „steal“ феномен.
1. Haas CE, LeBlanc JM. Acute postoperative hypertension: a review of therapeutic options. Am J Health Syst Pharm 2004;61:1661–73
2. Cheung AT. Exploring an optimum intra/ postoperative management strategy for acute hypertension in the cardiac surgery patient. J Card Surg 2006;21(suppl 1):S8 –S14
3. Vuylsteke A, Feneck RO, Jolin-Mellgård Å, Latimer RD, Levy JH, Lynch C III, Nordlander ML, Nystrom P, Ricksten SE. Perioperative blood pressure control: a prospective survey of patient management in cardiac surgery. J Cardiothorac Vasc Anesth 2000;14:269 –73
5. Prys-Roberts C, Greene LT, Meloche R, et al. Studies of anaesthesia in relation to hypertension. II. Haemodynamic consequences of induction and endotracheal intubation. Br J Anaesth. 1971;43:531–47.
6 . Aronson S, Fontes ML, Miao Y, et al. Risk index for perioperative renal dysfunction/ failure: critical dependence on pulse pressure hypertension. Circulation. 2007;115:733–42.
7. Goldberg ME, Larijani GE. Perioperative
hypertension.Pharmacotherapy. 1998;18:911–14.
8. Plets C. Arterial hypertension in neurosurgical emergencies.Am J Cardiol. 1989;63:40C–42C.
9. Roberts AJ, Niarchos AP, Subramanian VA, et al. Systemic hypertension associated with coronary artery bypass surgery. Predisposing factors, hemodynamic characteristics, humoral profile, and treatment. J Thorac Cardiovasc Surg.1977;74:846–59.
10. Towne JB, Bernhard VM. The relationship of postoperative hypertension to complications following carotid endarterectomy. Surgery. 1980;88:575–80.
15. Levy JH. The ideal agent for perioperative hypertension and potential cytoprotective effects. Acta Anaesthesiol Scand Suppl. 1993;99:20–5.
16. Tohmo H, Karanko M. Enalaprilat controls postoperative hypertension while maintaining cardiac function and systemic oxygenation after neurosurgery. Intensive Care Med.
17. Hirschl MM, Binder M, Bur A, et al. Clinical evaluation of different doses of intravenous enalaprilat in patients with hypertensive crises. Arch Intern Med. 1995;155:2217–23.
18. Gray RJ. Managing critically ill patients with esmolol. An ultra short-acting betaadrenergic blocker. Chest.1988;93:398–403
19. Balser JR, Martinez EA, Winters BD, et al. Beta-adrenergic blockade accelerates conversion of postoperative supraventricular tachyarrhythmias. Anesthesiology.1998;89:1052–9.
20. Gray RJ. Managing critically ill patients with esmolol. An ultra shortacting beta-adrenergic blocker. Chest.1988;93:398–403.
21. Kaplan JA. Clinical considerations for the use of intravenous nicardipine in the treatment of postoperative hypertension. Am Heart J. 1990;119:443–6.
22. Varon J, Marik PE. The diagnosis and management of hypertensive crises. Chest. 2000;118:214–27.
23. Vincent JL, Berlot G, Preiser JC, et al. Intravenous nicardipine in the treatment of postoperative arterial hypertension. J Cardiothorac Vasc Anesth. 1997;11:160–4.
24. Rodríguez G, Varon J. Clevidipine: A Unique Agent for the Critical Care Practitioner. Crit Care and Shock. 2006;9:37–41.
25. Stephens CT, Jandhyala BS. Effects of fenoldopam, a dopamine D-1 agonist, and clevidipine, a calcium channel antagonist, in acute renal failure in anesthetized rats. Clin Exp Hypertens. 2002;24:301–13.
26. Powroznyk AV, Vuylsteke A, Naughton C, et al. Comparison of clevidipine with sodium nitroprusside in the control of blood pressure after coronary artery surgery. Eur J Anaesthesiol. 2003;20:697–703.
27. Levy JH, Mancao MY, Gitter R, et al. Clevidipine effectively and rapidly controls blood pressure preoperatively in cardiac surgery patients: The results of the randomized, placebo-controlled efficacy study of clevidipine assessing its preoperative antihypertensive effect in cardiac surgery-1.Anesth Analg. 2007;105:918–25.
28. Varon J, Peacock W, Garrison N, et al. Prolonged infusion of clevidipine results in safe and predictable blood pressure control in patients with acute severe hypertension. Chest.
29. Bussmann WD, Kenedi P, von Mengden HJ, et al. Comparison of nitroglycerin with nifedipine in patients with hypertensive crisis or severe hypertension. Clin Investig.1992;70:1085–8.
30. Parke Davis Pharmaceuticals Ltd. Nitrostat® (nitroglycerin tablets, USP) prescribing information [online] 2000. Accessed on July 16, 2007.
31. Varon J, Marik PE. Clinical review: the management of hypertensive crises. Crit Care. 2003;7:374–84.
32. Friederich JA, Butterworth JF. Sodium nitroprusside: twenty years and counting. Anesth Analg. 1995;81:152–62.
33. Leslie J, Brister N, Levy JH, et al. Treatment of postoperative hypertension after coronary artery bypass surgery. Double-blind comparison of intravenous isradipine and sodium nitroprusside. Circulation. 1994;90:II256–61
34. Tumlin JA, Dunbar LM, Oparil S, et al. Fenoldopam, a dopamine agonist, for hypertensive emergency: a multicenter randomized trial. Fenoldopam Study Group. Acad Emerg Med. 2000;7:653–62.
35. Mann T, Cohn PF, Holman LB, et al. Effect of nitroprusside on regional myocardial blood flow in coronary artery disease. Results in 25 patients and comparison with nitroglycerin.Circulation. 1978;57:732–8.
ИНФЕКЦИЯТА СЪС SARS-COV-2 (Severe Acute Respiratory Syndrome
Coronavirus-2) може да има сериозни сърдечно-съдови последици. Мно -
гобройни проучвания показват, че миокардното увреждане е често срещано усложнение, свързано с кри -
тично състояние и висока смъртност при пациенти с COVID-19 (Coronavirus disease-19)[1]. Функционалният рецептор за SARS-CoV-2 е ангиотензин-конвертиращия ензим 2, (ACE-2), който се експресира върху миоцити и съдови ендотелни клетки. Сърдечните миоцити притежават голям брой
АСЕ-2 рецептори, което ги прави силно податливи на инфекция с вируса.
Инфектирането на перицити и ендотелни клетки и таргетираното от вируса системно възпаление с реактивни имунни и цитокин-медиирани отговори насърчават миокардно увреждане и коагулационна дисфункция. Нарушенията в микроциркулацията значително допринасят за развитието на тромботични усложнения. Няколко са обсъжданите потенциални и вероятно синергични патофизиологични механизми, които са свързани с развитието
имунен отговор. Активирането или засиленото освобождаване на възпалителни цитокини води до апоптоза или некроза на миокардни клетки. Засягането на миокарда в хода на инфекция със SARS-CoV-2 понякога сериозно нарушава сърдечната функция[2]
Субклиничното сърдечно засягане е често срещано при COVID-19 и дори понякога пренебрегвано. Сърдечно-съдовите усложнения са разнообразни и могат да се презентират с миокардит, аритмии, остър коронарен синдром и венозен тромбоемболизъм[3,4]. COVID-19 се асоциира с повишена честота на артериални и венозни тромбози, дори на фона на стандартна антикоагуланта профилактика. При инфектирани със SARSCoV-2 пациенти синусовата тахикардия е най-разпространеният тип сърдечна аритмия[5].
случаите на COVID-19 се съобщава за развитието на миокардно увреждане с четири пъти по-висока честота при тези с тежки форми на заболяването[13]. Съпътства се от повишени сърдечни (тропонин и креатинкиназа) и възпалителни маркери, както и промени в ЕКГ (ST елевация или депресия). Установена е положителна корелация между увеличените концентрации на високочувствителен сърдечен тропонин и тежестта на протичане на COVID-19, което предполага ролята му на клинично значим биомаркер за неблагоприятни клинични резултати[14]. Докладвано е 3.8-кратно увеличение на риска от вътреболнична смъртност при 56.8% от случаите на COVID-19, изявяващи се с миокардно увреждане, в сравнение с тези без миокардно увреждане[15]. Ранни -
те доказателства за засягане на миокарда
при COVID-19 са получени от 416 пациенти от Ухан в началото на 2020 г. Резултатите от две проучвания показват от 19.7% до 27.8% честота на остро миокардно увреждане
миокардно увреждане и се представят с дилатация и дисфункция на дясната камера (при критични пациенти)[19]. Проучване, обхващащо пациенти с лек до умерен COVID-19, подложени на сърдечен магнитен резонанс (CMR) открива анормални находки при 78% от тях[20]. Като цяло ехокардиографията и CMR прецизно оценяват миокардното увреждане и настъпилите сърдечните усложнения при пациенти с COVID-19[21]
Тропизмът на SARS-CoV-2 към сърдечната тъкан се подкрепя от получените резултати от серия аутопсии на 20 пациенти: открит е вирусен геном в 7 от 20-те сърдечни проби, заедно с изразена миокардна фиброза и белези
растване на случаите на сърдечна
декомпенсация, особено при по-възрастни и коморбидни пациенти. На-
личието на съпътстващи сърдечно-съдови заболявания (ССЗ) повишава риска от развитие на тежка форма на COVID-19[23]. Предполага се, че повече от 60% от всички хоспитализирани
пациенти с COVID-19, имат съпътстващо ССЗ или повишен сърдечно-съдов риск[24]. Данните сочат, че артериалната хипертония (АХ) е най-честата коморбидност при смъртните случаи от COVID-19. Проучване в Китай сред 344 пациенти с COVID-19, лекувани в интензивно отделение показва, че 141 са имали хипертония[25]. При пациентите с АХ и ССЗ експресията на АСЕ-2
е значително увеличена[26]. Ренин-ангиотензин-алдостероновата система (RAAS) контролира кръвното наляга-
не чрез регулиране на циркулаторна-
та хомеостаза. Установено е, че пациентите със ССЗ развиват по-често миокардно увреждане (73.2%), от-
колкото тези без ССЗ (19.3%)[27]. Дру-
го проучване установява наличието на миокардно увреждане при 20-30% от хоспитализираните пациенти с COVID-19, с по-висок процент
на засягане сред тези с предшестващо ССЗ (55%)[28]. Сърдечни увреди мо -
1. Lippi G, Lavie CJ, Sanchis-Gomar F. Cardiac troponin I in patients with coronavirus disease 2019 (COVID-19): evidence from a meta-analysis. Prog Cardiovasc Dis. (2020) 63(3):390.
2. Freaney PM, Shah SJ, Khan SS. COVID-19 and heart failure with preserved ejection fraction. JAMA 2020; 324:1499.
3. Nishiga M, Wang DW, Han Y, Lewis DB, Wu JC. COVID-19 and cardiovascular disease: from basic mechanisms to clinical perspectives. Nat Rev Cardiol. 2020 Sep;17(9):543-558.
4. Long B, Brady WJ, Koyfman A, Gottlieb M. Cardiovascular complications in COVID-19. Am J Emerg Med. 2020; 38:1504-1507.
5. Wang Y, Chen L, Wang J, et al. Electrocardiogram analysis of patients with different types of COVID-19. Ann Noninvasive Electrocardiol 2020; 25: e12806.
6. Coromilas EJ, Kochav S, Goldenthal I, Biviano A, Garan H, Goldbarg S, et al. Worldwide Survey of COVID-19-Associated Arrhythmias. Circ Arrhythm Electrophysiol. 2021 Mar; 14 (3): e009458.
7. Long, B., Carius, B. M., Chavez, S., Liang, S. Y., Brady, W. J., Koyfman, A., & Gottlieb, M. (2022). Clinical update on COVID-19 for the emergency clinician: Presentation and evaluation. The Am J Emerg Med 2022; 54:46–57.
на болка.
Мултисистемният възпалителен синдром при деца (Multisystem inflammatory syndrome in children, MIS-C) е рядко, но тежко постинфламаторно усложнение, развиващо се 2-6 седмици след инфекция със SARS - CoV-2. MIS-C се характеризира с генерализирано хипервъзпаление със сърдечно-съдово засягане. Наблюдавани са остри тромботични събития или злокачествени аритмии, сърдечен арест и внезапна сърдечна смърт. Дагностицирани са промени в ЕКГ (на ST сегмента, аритмии, AV блок, предсърдни и камерни екстрасистоли) и ехокардиографски аномалии (дилатация на коронарна артерия, образуване на
на преглед на литературата левокамерната систолна дисфункция представлява голяма част от сърдечните увреди при MIS-C. Едно проучване от Обединеното кралство съобщава, че 75%
тропонин и мозъчен натриуретичен пептид (BNP)[30] Сърдечно-съдовите
8. Helms J, Combes A, Aissaoui N. Cardiac injury in COVID-19. Intensive Care Med. 2022 Jan;48(1):111-113.
9. Tersalvi, G.; Vicenzi, M.; Calabretta, D.; Biasco, L.; Pedrazzini, G.; Winterton, D. Elevated Troponin in Patients with Coronavirus Disease 2019: Possible Mechanisms. J. Card. Fail. 2020, 26, 470-475.
10. Червениванова А., Л.Кьосева. Тромботични усложнения при пациенти с COVID-19. Мединфо, 07/2021, ГодинаXXI, 52-55.
11. Stefanini GG, Montorfano M, Trabattoni D, Andreini D, Ferrante G, Ancona M, et al. ST-Elevation Myocardial Infarction in Patients With COVID-19: Clinical and Angiographic Outcomes. Circulation. 2020 Jun 23;141(25):2113-2116.
12. Gluckman T.J., Bhave N.M., Allen L.A., Chung E.H., Spatz E.S., Ammirati E., et al. 2022 ACC Expert Consensus Decision Pathway on Cardiovascular Sequelae of COVID-19 in Adults: Myocarditis and Other Myocardial Involvement, Post-Acute Sequelae of SARSCoV-2 Infection, and Return to Play: A Report of the American College of Cardiology Solution Set Oversight Committee. J. Am. Coll. Cardiol. 2022; 79:1717-1756.
13. Gu ZC, Zhang C, Kong LC, et al. Incidence of myocardial injury in coronavirus disease
2019 (COVID-19): a pooled analysis of 7,679 patients from 53 studies. Cardiovasc Diagn Ther. 2020;10(4):667-677.
14. Zhou F, Yu T, Du R, Fan G, Liu Y, Liu Z, Xiang J, Wang Y, Song B, Gu X, Guan L. Clinical course and risk factors for mortality of adult inpatients with COVID-19 in Wuhan, China: a retrospective cohort study. The lancet. 2020 Mar 28;395(10229):1054-62.
15. Vu VH, Nguyen TC, Pham QDD, Pham DN, Le LB, Le KM. Prevalence and impact of myocardial injury among patients hospitalized with COVID-19. Front Cardiovasc Med. 2023 Aug 1; 10:1202332
16. Guo, T.; Fan, Y.; Chen, M.; Wu, X.; Zhang, L.; He, T.; Wang, H.; Wan, J.; Wang, X.; Lu, Z. Cardiovascular Implications of Fatal Outcomes of Patients with Coronavirus Disease 2019 (COVID-19). JAMA Cardiol. 2020, 5, 811-818.
17. Shi S, Qin M, Shen B, et al. Association of cardiac injury with mortality in hospitalized patients with COVID-19 in Wuhan, China. JAMA Cardiol 2020; 5:802-810.
18. Moayed MS, Rahimi-Bashar F, VahedianAzimi A, Sathyapalan T, Guest PC, Jamialahmadi T, Sahebkar A. Cardiac Injury in COVID-19: A Systematic Review. Adv Exp Med Biol. 2021;1321:325-333.
19. Del Prete A, Conway F, Della Rocca DG,
Biondi-Zoccai G, De Felice F, Musto C, Picichè M, Martuscelli E, Natale A, Versaci F. COVID-19, Acute Myocardial Injury, and Infarction. Card Electrophysiol Clin. 2022 Mar;14(1):29-39.
20. Puntmann, V. O., Carerj, M. L., Wieters, I., Fahim, M., Arendt, C. & Hoffmann, J. et al. Outcomes of cardiovascular magnetic resonance imaging in patients recently recovered from coronavirus disease 2019 (COVID-19). JAMA Cardiol. 5, 1265–1273 (2020).
21. Kemerley, A.; Gupta, A.; Thirunavukkarasu, M.; Maloney, M.; Burgwardt, S.; Maulik, N. COVID-19 Associated Cardiovascular DiseaseRisks, Prevention and Management: Heart at Risk Due to COVID-19. Curr. Issues Mol. Biol. 2024, 46, 1904-1920.
22. Oudit GY, Kassiri Z, Jiang C, Liu PP, Poutanen SM, Penninger JM, Butany J. SARScoronavirus modulation of myocardial ACE2 expression and inflammation in patients with SARS. Eur J Clin Invest. 2009 Jul;39(7):618-25.
23. Ruan Q, Yang K, Wang W, Jiang L, Song J. Clinical predictors of mortality due to COVID-19 based on an analysis of data of 150 patients from Wuhan, China. Intensive Care Med. (2020) 46:846–8. 10.1007/s00134-02006028-z.
24. O’Hearn, M., Liu, J., Cudhea, F., Micha, R. and Mozaffarian, D., 2021. Coronavirus
disease 2019 hospitalizations attributable to cardiometabolic conditions in the United States: a comparative risk assessment analysis. Journal of the American Heart Association, 10 (5), p.e 019259.
25. Wang Y, Lu X, Chen H, Chen T, Su N, et al. Clinical course and outcomes of 344 intensive care patients with COVID-19. AJRCCM. 2020; 201:1430–1434.
26. Fang L. Karakiulakis G, Roth M. Are patients with hypertension and diabetes mellitus at increased risk for COVID-19 infection?The Lancet Respiratory Medicine 2020.
27. Lala A, Johnson KW, Januzzi JL, et al. Prevalence and impact of myocardial injury in patients hospitalized with COVID-19 infection. J Am Coll Cardiol. 2020; 76:533-46.
28. Madjid M, Safavi-Naeini P, Solomon SD, Vardeny O. Potential Effects of Coronaviruses on the Cardiovascular System: A Review. JAMA Cardiol. 2020;5(7):831-840.
29. Su S, Hu W, Chen X, Ren Y, Lu Y, Shi J, et al. (2024) Cardiac injury progression in children with multisystem inflammatory syndrome associated with SARS-CoV-2 infection: a review. Front. Pediatr. 12:1348016.
30. Riphagen S, Gomez X, Gonzalez-Martinez C, Wilkinson N, Theocharis P. Hyperinflammatory shock in children during COVID-19 pandemic. Lancet. (2020) 395:1607-8.
Хронична венозна болест
прояви (C),
фактори (E), анатомичното
(A) и патофизиологичните находки (P) на венозно
ЕПИДЕМИОЛОГИЯ
Честотата на ХВНДК в световен ма -
щаб е 64%, когато се разглеждат пациенти, класифицирани между класовете C1 и C6 и нараства до 84%, когато се включат пациенти с клас C08. За България честотата е около 83%. Прогресията към следващ
клас ХВНДК е около 4% за година. Рисковите фактори за това състояние включват фамилна анамнеза за венозно заболяване,
сервативно
Фармакологична терапия Съвременната фармакологична терапия на ХВНДК трябва да е насочена конкретно към основната причина за заболяването. Първичната ХВНДК е резултат от повишена и не -
намаляваща венозна хипертония, причинена
най-вече от рефлукс през инкомпетентни венозни клапи. Венозната хипертония е причина за промените, налични в повърхностните вени (по-рядко в дълбоките вени), в капилярите и евентуално - кожни промени. Ремоделирането на венозната стена вероятно възниква от сложна синергия между много фактори, включително протеолитични ензими, металопротеинази, високи нива на катехин и растежни фактори, които заедно катализират разграждането на извънклетъчния матрикс. Неутрофилите, мастоцитите и техните взаимодействия с венозния ендотел играят важна роля в инициирането на специфичен възпалителен отговор, водещ до венозна дисфункция. Промените на венозната стена в резултат на възпалителни
долните крайници със загуба на венозния тонус. Не бива да се пренебрегва ролята на микроциркулацията в този болестен процес. Взаимодействието на левкоцитите и ендотела е първата фаза на възпалителния процес, водещ до ремоделиране на венозната стена и венозните клапи. Миграцията на левкоцити във венозната стена произвежда токсични метаболити и свободни радикали, които увреждат венозните клапи и отслабват венозната стена. Клапната некомпетентност на повърхностните и перфорантните вени води до повишено налягане във вените и венулите в кожата и подкожната тъкан, което води до увреждане на капилярите, оток, кожни промени (пигментация) и накрая - веноз-
Въздействайки върху много причини, отговорни за симптомите и признаците на ХВНДК, веноактивните лекарства имат благоприятен ефект върху заболяването и могат да предотвратят влошаването му.
Венотоничните лекарства са продукти от естествен, полунатурален или синтетичен произход и принадлежат към класа на биофлавоноидите в своето огромно мнозинство. Някои съдържат комбинация от
Диосминът, флавоноид, често срещан в цитрусовите плодове,
от 30 години като веноактивен медикамент при ХВНДК заради неговия флеботоничен ефект, за
който е известно, че подобрява венозния тонус, стабилизира пропускливостта на капилярите и повишава лимфния дренаж, както и за неговият добър профил на безопасност.
Наскоро беше показано, че възможен механизъм на действие, свързан с подобряването на ХВНДК след перорално лечение с диосмин, може да бъде значително намаляване на провъзпалителните медиатори като IL-6 и TNF-α и проангиогенетичния фактор. Усъвършенстваните технологични процеси, като микронизация, подобриха ефикасността на някои лекарства - микронизираната пречистена флавоноидна фракция (MPFF), диосмин, други флавоноиди (хесперидин, диосметин, линарин и изохоифолин). Повечето от експерименталните и рандомизирани контролирани клинични проучвания, които са анализирани в прегледите, са проведени с MPFF, диосмин, рутозиди, есцин, антоцианозиди
оказват агонистично действие върху венозните β1-адренергични рецептори.
Редица фармакологични проучвания показват, че веноактивните лекарства повишават капилярната резистентност и намаляват капилярната филтрация, което води до предотвратяване на капилярно изтичане. Това е доказано за MPFF, диосмин, рутозиди, есцин, екстракти от рускус, проантоцианидини и калциев добезилат[16]. Венотоничните медикаменти могат да помогнат при лечението на лимфедем чрез намаляване
на съдовата пропускливост и извънклетъчна течност, стимулиране на контрактилитета и потока на лимфата и намаляване на концентрацията на протеин и фибрин в тъканите чрез
стимулиране на протеолизата, повишаване на лимфната функция чрез
подобряване на дренажа на лимфния поток и увеличаване на броя на
лимфните съдове.
Локалната терапия се използва широко при пациентите с ХВНДК. Прилагат се гелове и унгвенти, съдържащи най-често диосмин, див кестен, лозови листа, троксерутин и други, които имат охлаждащ, противосърбежен ефект.
Натокиназа През последните години в практиката на клиницистите все по-често намират приложение и хранителните добавки, каквато е натокиназата. Представлява протеолитичен фибринолитичен ензим, извлечен от традиционна японска храна natto, приготвена от соеви зърна и ферментация. Натокиназата притежава антикоагулантна и тромболитична активност с доказана полза за подобряване на клиничните симптоми без сериозни нежелани реакции или лекарствени взаимодействия. У нас най-добре проученият продукт със съдържание 100 mg натокиназа и хидрокситирозол е NatAspinH.
Компресивна терапия Компресивната терапия е основно лечение на ХВНДК за всички класове по CEAP поради нейните ефекти върху венозната хемодинамика, хидростатичното налягане в големите повърхностни и дълбоки вени, микроциркулацията, коагулацията и фибринолизата и намаляването на отока. Еластокомпресията може да се извърши чрез използване на ластични бинтове и бандажи или с ластични чорапи с
1.
2.
Magazine(2019) 66;38-44
3. Zahariev T, Anastassov V, Girov K, et al. Prevalence of primary chronic venous disease: the Bulgarian experience. Int Angiol. 2009;28:303-310.
4. Eklof B, Perrin M, Delis KT, et al. Updated terminology of chronic venous disorders: The VEIN-TERM transatlantic interdisciplinary consensus document. J Vasc Surg. 2009;49:498-501.
5. Porter JM, Moneta GL. Reporting standards in venous disease: an update. International Consensus Committee on Chronic venous Disease. J Vasc Surg. 1995;21:635-645.
6. 4Wittens C. et al, Clinical practice guidelines from the ESVS, Eur J Vasc Endovascsurg 2015;49:678-737
8. Rabe E, Guex JJ, Puskas A, et al. Epidemiology of chronic venous disorders in geographically diverse populations: results from the Vein Consult program. Int Angiol. 2012; 31:105-115.
9. Padberg FT, Johnston MV, Sisto SA. Structured exercise improves calf muscle pump function in chronic venous insufficiency: A randomized trial. J Vasc Surg. 2004;39:79-87.
10. Ernst E, Saradeth T, Resch KL. Hydrotherapy for varicose veins: a randomized, controlled trial. Paris, France:
John Libbey Eurotext; 2003:944- 946.
11. Raju S, Neglen P. High prevalence of nonthrombotic iliac vein lesions in chronic venous disease: a permissive role in pathogenicity. J Vasc Surg. 2006;44:136- 144. 12. Bergan JJ, Schmid-Schönbein GN, Coleridge Smith P, et al. Chronic venous disease. N Engl J Med. 2006;355:488-498.
14. Gohel MS, Davies AH. Pharmacological treatment in patients with C4, C5 and C6 venous disease. Phlebology. 2010;25(suppl 1):35-41.
15. Agus GB, Allegra C, Arpaia G et al. Guidelines on compression therapy. Acta Phleb. 2001;2(suppl 1):3-24.
16. Nicolaides A, Allegra C, Bergan J, et al.
Management of chronic venous disorders of the lower limbs. Guidelines according to scientific evidence. Int Angiol. 2008;27:1-59.
17. Perrin M, Ramelet AA. Pharmacological treatment of primary chronic venous disease: rationale, results and unanswered questions.
Eur J Vasc Endovasc Surg. 2011;41:117-125.
18. Marianne G. De Maeseneer, European Society for Vascular Surgery (ESVS)
2022 Clinical Practice Guidelines on the Management of Chronic Venous Disease of the Lower Limbs, Eur J Vasc Endovasc Surg (2022) 63, 184-267
19. Serra R., Grande R., Butrico L., Fugetto F., de Franciscis S. Epidemiology, diagnosis and treatment of chronic venous disease: A systematic review. Chirurgia. 2016;24:34–45.
21. Wu, H., et al, Breaking the vicious loop between inflammation, oxidative stress and coagulation, a novel anti-thrombus insight of nattokinase by inhibiting LPS-induced inflammation and oxidative stress. Redox. Biol. 2020, 32, 101500.
22. Gallelli, G.; Di Mizio, G.; Palleria, C.; Siniscalchi, A.; Rubino, P.; Muraca, L.; Cione, E.; Salerno, M.; De Sarro, G.; Gallelli, L. Data Recorded in Real Life Support the Safety of Nattokinase in Patients with Vascular Diseases. Nutrients 2021, 13, 2031. https:// doi.org/10.3390/nu13062031
20. Feldo M., Wójciak-Kosior M., Sowa I., Kocki J., Bogucki J., Zubilewicz T., Kęsik J., Bogucka-Kocka A. Effect of Diosmin Administration in Patients with Chronic Venous Disorders on Selected Factors Affecting Angiogenesis. Molecules. 2019;24:3316. doi: 10.3390/ molecules24183316.
Новости при MASLDGLP-1 агонисти
ВЪВЕДЕНИЕ
Стеатозната чернодробна болест, асоциирана с метаболитни нарушения, е заболяване, свързано с голя -
мо социално-икономическо значение, определяно като най-честата чернодробна патология в световен план с тенденция за повишаване на заболеваемостта[1]. Тя е тясно свързана с други заболявания – захарен диабет тип 2, обезитет и други кардиометаболитни нарушения, влизащи в дефиницията на метаболитния синдром. MAСЧБ се дефинира като свръхнатрупване на триглицериди в хе -
Стеатозната чернодробна болест (СЧБ) според новите консенсуси включва спектъра от MАСЧБ, МетАЧБ – МАСЧБ с умерен алкохолен прием, АЧБ – алкохолна чернодробна болест, криптогенна СЧБ, СЧБ със специфични етиологии (напр. лекарство индуциран) (Фиг. 1).
MAСЧБ и АЧБ са
зитетът водят до по-бърза прогресия на бо -
лестта, по-чести епизоди на декомпенсация и покачват допълнително порталното налягане и имат по-висок риск от хепатоцелуларен карцином (ХЦЦ)[4].
Наличието на захарен диабет тип 2 е друг основен фактор, определящ прогресията на чернодробната фиброза, преходът в цироза и развитието на хепатоцелуларен карцином.
Степента на фиброза може да бъде оценено чрез магнитно-резонански техники (ЯМР), ВКТЕ (вибрационно контролирана транзиентна еластография). MAСЧБ се среща при 3038% от пациентите с тип 2 захарен диабет, като при тях се наблюдава по-бърза прогресия на фиброзата в сравнение с тези без захарен диабет[5,6]. При тези пациенти е регистрирана четири пъти по-висока смъртност и два пъти по-висок риск от усложнения, включително и хепатоцелуларен карцином[7] в период от 5-годишно проследяване.
промяната на начина на живот. Проспективни проучвания показват средиземноморската диета като подходяща за намаляване на риска за МАСЧБ. Такива, включващи обработени и необработени червени меса, рафинирани захари покачват риска от развитие на чернодробно заболяване[9]. Придържането към здравословна диета е показало, че понижава риска от ХЦЦ при проспективни проучвания. Тютюнопушенето е самостоятелен рисков фактор за ХЦЦ, а физическа активност и здравословен начин на живот, съответно, намаляват този риск[10,11]
По отношение на скрининга за MАСЧБ все
още липсва напълно изяснена единна стратегия и дали такъв би довел до ползи в социоикономически план. Обсъжда
което не винаги съответства на степента на балониране на хепатоцитите при хистологичното изследване[12]. Нито един от неинвазивните методи може да даде адекватна оценка за балониране и възпаление, за което златен стандарт все още остава хистологичната верификация.
Препоръчителната стратегия при възрастни пациенти е да се оценяват за МАСЧБ и напреднала фиброза, ако попадат в рисковите групи: 1. Пациенти с тип 2 захарен диабет, 2. Абдоминално затлъстяване и поне един кардиометаболитен рисков фактор и 3. Трайно завишени чернодробни ензими (Фиг. 2).
На първо място в тези групи се използва серумен маркер FIB-4. При резултат <1.3 се приема, че пациентът попада в нискорискова група и може да бъде преоценен след 1-3
години. При FIB-4 >2.67 е уместно насочва -
не към специалист и препоръка за допълнителни диагностични методи като VCTE или МRI, тъй като в тези случаи е вероятно налична чернодробна фиброза. В случаите на FIB-4
между 1.3-2.67 могат да се предприемат две стратегии. Според възможностите на центъра може да се проведе ВКТЕ или преоценка след 1 година с препоръка за промени в начина на живот с по-строг хранителен и двига -
телен режим, редукция на тегло. Този подход дава възможност за по-лесна стратификация на пациентите според степен на риска за напреднало чернодробно заболяване и неговото проследяване[13,14]
ЛЕЧЕНИЕ
С оглед множеството фактори, участващи в патогенезата на МАСЧБ и активната роля на комплекс от кардиометаболитни рискови фактори и коморбидности в прогресията на заболяването, мултидисциплинарният подход в терапията е ключов
за постигането на тези цели е редукцията на телесно тегло. Редуцирането на теглото със 7% обикновено води до изчезване на хистологичните и биохимични белези на НАЧБ при 65-90% от пациентите. Редукция на тегло с ≥3% подобрява стеатозата, ≥5% намаляване възпалението, а с ≥10% се повлиява и фиброзата[15]. С оглед на тези данни може да се приеме, че поддържането на нормално телесно тегло е добра профилактика на НАЧБ. За контрол на теглото при НЕСЧБ все още липсват конкретни клинични препоръки за използването на
при обезитет да се стартира диета и физическа активност. При незадоволителен ефект на тази стъпка се включва медикаментозна терапия при ИТМ ≥30 kg/m2 или ИТМ ≥27 kg/m2 при наличие на други коморбидности. При невъзможност за овладяване на състоянието и чрез нея се преминава към бариатрична хирургия при селектирани пациенти с ИТМ ≥40 kg/m2 или с ИТМ ≥35 kg/m2 с други коморбидности. Тъй като НЕАСЧБ се приема като коморбидност на обезитета, могат да се приемат горна граница стойности от ИТМ ≥27 kg/m2
за медикаментозна терапия и ИТМ ≥35 kg/m2 за бариатрия.
По отношение на редукцията на тегло трябва да се прилага комбинация на диетичен режим с физическа активност. Физическата активност може
Тиреоидните хормони инхибират липогенезата и потенцират митохондриалната биогенеза и липофагия, също така потискат фиброгенезата чрез инхибиране на TGF-b рецепторите. Ресметиром представлява тироид хормон рецепторен агонист с висока се -
лективност към TGF-b1[17]. През март 2024 г. Resmetirom беше одобрен от Американската асоциация по храни и лекарства в САЩ като
първият медикамент преминал фаза 3 за лечение на MAСЧБ при пациент с напреднала фиброза F2, F3. Ресметиром е доказал ефек-
нисти с добра поносимост на комбинираната терапия[18,19]
Липсват данни за хистологичен ефект върху стеатохепатита при лечение с метформин, по -
ради липсата на достатъчно повлияване на нивото на адипонектин. Тиазолидиндионите
показват ефект върху биохимичните и хистологични промени при стеатохепатит с изклю
че GLP-1 рецепторите не са експресирани в хепатоцитите, доказано е, че те повлияват чернодробната функция индиректно чрез овладяване на инсулиновата резистентност в черния дроб, намаляване нивата на инсулина и кръвната захар в периферната кръв и подобрявайки липотоксичността[25]. По-специално загубата на тегло и увеличената инсулинова секреция води до намаляване на свободните мастни киселини и намаленото количество на триглицериди в черния дроб, с повишаване на усвояването на глюкозата, което води до подобряване на чернодроб -
ните параметри[26]
Доказано е в няколко проучвания, че GLP-1 рецепторните агонисти подобряват стеатохепатита, намаляват прогресията на фиброзата и намаляват риска от усложненията, свързани с тези състояния.
на черния дроб, сравнено с плацебо[25]
Лираглутид също показва между 1932% намаление в омазняването[26]. Все още текат проучванията за ефекта на GLP-1 рецепторните агонисти и МАСЧБ, като биват сравнявани и с
други фрупи медикаменти като SGLT2 инхибиторите (транспортерите на глюкоза и натрий 2).
SGLT-2 показват редукция на телесно тегло 2-3%, имат кардиопротективен
1. Karlsen TH, Sheron N, Zelber-Sagi S, et al. The EASL-Lancet Liver Commission: protecting the next generation of Europeans against liver disease complications and premature mortality. Lancet 2022;399(10319):61–116.
2. WHO. Obesity: preventing and managing the global epidemic. Report of a WHO consultation. World Health Organ Tech Rep Ser 2000;894(i-xii):1–253.
3. Alberti KG, Eckel RH, Grundy SM, et al. Harmonizing the metabolic syndrome: a joint interim statement of the international diabetes federation task force on epidemiology and prevention; national heart, lung, and blood institute; American heart association; world heart federation; international atherosclerosis society; and international association for the study of obesity. Circulation 2009;120(16):1640–1645.
4. Nair S, Mason A, Eason J, et al. Is obesity an independent risk factor for hepatocellular carcinoma in cirrhosis? Hepatology (Baltimore, Md) 2002;36(1):150–155.Stefan N, Cusi K. A global view of the interplay between non-alcoholic fatty liver disease and diabetes.
Lancet Diabetes Endocrinol 2022;10(4):284–296
5. Castera L, Laouenan C, Vallet-Pichard A, et al. High prevalence of NASH and advanced fibrosis in type 2 diabetes: a prospective study of 330 outpatients undergoing liver biopsies for elevated ALT, using a low threshold. Diabetes Care 2023;46(7):1354–1362.
6. Stefan N, Cusi K. A global view of the interplay between non-alcoholic fatty liver disease and diabetes. Lancet Diabetes Endocrinol 2022;10(4):284–296.
7. Simon TG, Roelstraete B, Sharma R, et al. Cancer risk in patients with biopsy-confirmed nonalcoholic fatty liver disease: a populationbased cohort study. Hepatology (Baltimore, Md) 2021;74(5):2410–2423.
8. Kanwal F, Kramer JR, Li L, et al. Effect of metabolic traits on the risk of cirrhosis and hepatocellular cancer in nonalcoholic fatty liver disease. Hepatology (Baltimore, Md) 2020;71(3):808–819
9. Ma J, Hennein R, Liu C, et al. Improved diet quality associates with reduction in liver fat, particularly in individuals with high genetic risk scores for nonalcoholic fatty liver disease. Gastroenterology 2018;155(1):107–117
10. Luu HN, Behari J, Goh GB, et al. Composite score of healthy lifestyle factors and risk of hepatocellular carcinoma: findings from a
prospective cohort study. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2021;30(2):380–387.
11. Zhang YB, Pan XF, Chen J, et al. Combined lifestyle factors, incident cancer, and cancer mortality: a systematic review and metaanalysis of prospective cohort studies. Br J Cancer 2020;122(7):1085–1093.
12. Qadri S, Vartiainen E, Lahelma M, et al. Marked difference in liver fat measured by histology vs. magnetic resonance-proton density fat fraction: a meta-analysis. JHEP Rep 2024;6(1):100928.
13. Boursier J, Hagstrom H, Ekstedt M, et al. Non-invasive tests accurately stratify patients with NAFLD based on their risk of liver-related events. J Hepatol 2022;76(5):1013–1020.
14. Abeysekera KWM, Valenti L, Younossi Z, et al. Implementation of a liver health check in people with type 2 diabetes. Lancet Gastroenterol Hepatol 2024;9(1):83–91.
15. Vilar-Gomez E, Martinez-Perez Y, Calzadilla-Bertot L, Torres-Gonzalez A, GraOramas B, Gonzalez-Fabian L, et al. Weight loss through lifestyle modification significantly reduces features of nonalcoholic steatohepatitis. Gastroenterology 2015; 149:367–78.
16. EASL–EASD–EASO. EASL-EASD-
EASO clinical practice guidelines for the management of non-alcoholic fatty liver disease. Diabetologia 2016;59:1121–40.
17. Harrison SA, Ratziu V, Anstee QM, et al. Design of the phase 3 MAESTRO clinical program to evaluate resmetirom for the treatment of nonalcoholic steatohepatitis. Aliment Pharmacol Ther 2024;59(1):51–63
18. Ritter MJ, Amano I, Hollenberg AN. Thyroid hormone signaling and the liver. Hepatology (Baltimore, Md) 2020;72(2):742–752
19. Ratziu V, Tacke F. At the dawn of potent therapeutics for fatty liver disease - introducing the miniseries on promising pharmacological targets for NASH. J Hepatol 2023;79(2):261–262.
20. Salvatore T, Nevola R, Pafundi PC, Monaco L, Ricozzi C, Imbriani S, et al. Incretin Hormones: The Link between Glycemic Index and Cardiometabolic Diseases. Nutrients. 2019;11(8):1878.
21. Campbell Jonathan E, Drucker Daniel J. Pharmacology, Physiology, and Mechanisms of Incretin Hormone Action. Cell Metabolism. 2013;17(6):819-37.
22. Agersø H, Jensen LB, Elbrønd B, Rolan P, Zdravkovic M. The pharmacokinetics, pharmacodynamics, safety and tolerability of
NN2211, a new long-acting GLP-1 derivative, in healthy men. Diabetologia. 2002;45(2):195202.
23. Kristensen SL, Rørth R, Jhund PS, Docherty KF, Sattar N, Preiss D, et al. Cardiovascular, mortality, and kidney outcomes with GLP-1 receptor agonists in patients with type 2 diabetes: a systematic review and meta-analysis of cardiovascular outcome trials. The Lancet Diabetes & Endocrinology. 2019;7(10):776-85.
24. Cuthbertson DJ, Irwin A, Gardner CJ, Daousi C, Purewal T, Furlong N, et al. Improved glycaemia correlates with liver fat reduction in obese, type 2 diabetes, patients given glucagon-like peptide-1 (GLP-1) receptor agonists. PLoS One. 2012;7(12):e50117.
25. Kuchay MS, Krishan S, Mishra SK, Choudhary NS, Singh MK, Wasir JS, et al. Effect of dulaglutide on liver fat in patients with type 2 diabetes and NAFLD: randomised controlled trial (D-LIFT trial). Diabetologia. 2020;63(11):2434-45.
26. Patel Chavez C, Cusi K, Kadiyala S. The Emerging Role of Glucagon-like Peptide-1 Receptor Agonists for the Management of NAFLD. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. 2021;107(1):29-38.
ВЪВЕДЕНИЕ
Щитовидната жлеза и бъбреците
са свързани чрез множество взаимодействия. От една страна, щито -
видната жлеза има важно значение за развитието и растежа на бъбреците, а от друга бъбреците участват в метаболизма и излъчването на хормоните на жлезата[1,2]. Епидемиологични проучвания показват, че при пациентите с хронично бъбречно заболяване (ХБЗ) и терминална бъбречна недостатъчност (ТБН), има по-висока честота на тиреоидна дисфункция в сравнение с общата популация[3-5].
Въпреки множество проучвания, които са проведени, влиянието на ХБЗ
тиреоидната
показват, че хипотиреоидизмът води до нарушаване на бъбречната хемодинамика и структура[6,8]
Нефротичният синдром е клинично състояние, което се предизвиква от гломерулни заболявания. Характеризира се с масивна загуба на плазмени протеини в урината, което води до хипоалбуминемия, хиперлипидемия и отоци.
ЛИТЕРАТУРНИ ДАННИ Feinstein и сътрудници изучават тиреоидната функция при 15 възрастни пациенти с първичен НС и нормална изчислена гломерулна филтрация (ГФ) без данни за заболяване на тиреоидната жлеза. Установено е, че почти при половината от пациентите били понижени тоталният Т3 и тоталният Т4, вероятно заради загубата на тиреоид-свързващ глобулин (ТСГ), транстиретин (ТТР) и албумин, но свободният Т4
и ТСХ били в норма, поради което хормон-заместителна терапия не е проведена [15] .
Няколко резюмета документират влошаване на тиреоидната функция при деца с нефротичен синдром[16],
както и при възрастни[17]. Въпреки това, малко проучвания документират връзката между протеинурия и
повишен ТСХ в условията на нефротичен синдром[18]. Няколко източни -
ци подчертават развитието и екзацербацията на хипотиреоидизъм при възрастни пациенти с НС[15,19-21]. При повечето от публикуваните случаи, хипотиреоидизмът е бил преди появата на НС, в резултат на болест на
Хашимото, тотална
1. Bradley, S.E., et al., The thyroid and the kidney. Kidney Int, 1974. 6(5): p. 346-65.
2. Dousdampanis, P., et al., The thyroid and the kidney: a complex interplay in health and disease. Int J Artif Organs, 2014. 37(1): p. 1-12.
3. Bando, Y., et al., Non-autoimmune primary hypothyroidism in diabetic and non-diabetic chronic renal dysfunction. Exp Clin Endocrinol Diabetes, 2002. 110(8): p. 408-15.
4. Chonchol, M., et al., Prevalence of subclinical hypothyroidism in patients with chronic kidney disease. Clin J Am Soc Nephrol, 2008. 3(5): p. 1296-300.
5. Targher, G., et al., Prevalence of thyroid autoimmunity and subclinical hypothyroidism in persons with chronic kidney disease not
6. Mariani, L.H. and J.S. Berns, The renal manifestations of thyroid disease. J Am Soc Nephrol, 2012. 23(1): p. 22-6.
7. Schomburg, L., Selenoprotein P - Selenium transport protein, enzyme and biomarker of selenium status. Free Radic Biol Med, 2022. 191: p. 150-163.
8. Basu, G. and A. Mohapatra, Interactions between thyroid disorders and kidney disease. Indian J Endocrinol Metab, 2012. 16(2): p. 204-13.
9. McCloskey, O. and A.P. Maxwell, Diagnosis and management of nephrotic syndrome. Practitioner, 2017. 261(1801): p. 11-5.
10. Vaziri, N.D., Endocrinological consequences
of the nephrotic syndrome. Am J Nephrol, 1993. 13(5): p. 360-4.
11. Gu, Q.H., et al., Significance of thyroid dysfunction in the patients with primary membranous nephropathy. BMC Nephrol, 2022. 23(1): p. 398.
12. Fukata, S., et al., Hypothyroidism due to nephrotic syndrome: a notable clinical entity. Endocr J, 2022. 69(3): p. 307-311.
13. Jung, S.H., J.E. Lee, and W.Y. Chung, Changes in the thyroid hormone profiles in children with nephrotic syndrome. Korean J Pediatr, 2019. 62(3): p. 85-89.
14. Li, S., et al., The Vicious Cycle of Hypothyroidism and Severe Proteinuria: A Case Report. Cureus, 2022. 14(9): p. e28674.
15. Feinstein, E.I., et al., Thyroid function in patients with nephrotic syndrome and normal renal function. Am J Nephrol, 1982. 2(2): p. 70-6.
16. Afroz, S., A.H. Khan, and D.K. Roy, Thyroid function in children with nephrotic syndrome. Mymensingh Med J, 2011. 20(3): p. 407-11.
17. Karethimmaiah, H. and V. Sarathi, Nephrotic Syndrome Increases the Need for Levothyroxine Replacement in Patients with Hypothyroidism. J Clin Diagn Res, 2016. 10(12): p. OC10-OC12.
18. Jain, D., et al., Evaluation of thyroid dysfunction in patients with nephrotic syndrome. Med Pharm Rep, 2019. 92(2): p. 139-144.
19. Kinoshita, H., et al., Severe hypothyroidism associated with the degree of edema in a
patient with nephrosis. Clin Pract, 2011. 1(3): p. e78.
20. Chandurkar, V., J. Shik, and E. Randell, Exacerbation of underlying hypothyroidism caused by proteinuria and induction of urinary thyroxine loss: case report and subsequent investigation. Endocr Pract, 2008. 14(1): p. 97103.
21. Junglee, N.A., M.F. Scanlon, and D.A. Rees, Increasing thyroxine requirements in primary hypothyroidism: don't forget the urinalysis! J Postgrad Med, 2006. 52(3): p. 201-3. 22. Matyjek, A., et al., The impact of severe nephrotic syndrome on thyroid function, nutrition and coagulation. Clinical Kidney Journal, 2024. 17(9). свободни фракции на Т3 и Т4, кое -
жлеза
и бременност
ВЪВЕДЕНИЕ
Щитовидната жлеза играе основна роля в безпроблемното износване на
плода и правилното му нервно-психично развитие през бременността.
Именно затова е важно да се просле -
дява функцията на жлезата и при не -
достиг или излишък на хормони да се коригира състоянието. Доказано е, че в този период заради повишените изисквания към щитовидната жлеза, тя увеличава размерите си с близо 10% при достатъчен прием на йод, а при йод-дефицитни райони може да увеличи размерите си между 2040%[1]. Освен хипер- и хипотиреоидизмът, често бременността може да се усложни с образуването на възли в жлезата - както доброкачествени, така и злокачествени.
ЕТИОЛОГИЯ Хипотиреоидизъм
Най-честата причина за хипотиреоидизъм при райони с достатъчен йоден прием е тиреоидитът на Хашимото (автоимунният лимфоцитарен тиреоидит)[2]. При ендемични райони причината най-често е йодният де
като се среща
1%
3%
ните жени през първата половина на бременността в резултат на завишените нива на ЧХГ[4].
През бременността спонтанният хипотиреоидизъм може да се наблюдава между 2-3%, докато клиничният хипотиреоидизъм е между 0.3 и 0.5%, а субклиничният 2-2.5%. Клиничният хипертиреоидизъм, от друга страна, може да засегне от 0.10.4% от бременните жени[5]
ПАТОФИЗИОЛОГИЯ Нормална тиреоидна физиология през бременността По време на бременност организмът е поставен пред повишени метаболитни нужди, което от своя страна увеличава нуждите
в тялото. Според последните препоръки на Американската тиреоидна
та (еклампсия, пре-еклампсия и бременност индуцирана хипертония), отлепване на пла -
центата, кръвоизливи при раждане, преждевременно раждане, както и раждането на плод с ниско тегло и раждане на мъртъв плод са описани още през 1980-1990 г.[8]. През 2013г. в САЩ е проведено проучване върху 223 512 бременни жени, в което се доказва, че нелекуваният клиничен хипотиреоидизъм увеличава значително риска от еклапсия, пре-еклампсия, гестационен диабет, преждевременно раждане и усложнения след раждането, налагащи интензивни грижи[9].
По отношение на развитието на нервната система на детето, хормоните на щитовидната
ду субклиничния хипотиреоидизъм и развитието на бременността по отношение на гестационен диабет, хипертония, спонтанен аборт, еклапсия, пре-еклампсия и преждевременно раждане[13,14]. От друга страна, множество обсервационни проучвания установяват зависимост между майчиния суб -
клиничен хипотиреоидизъм, незадържането на бременността, абортите[15,16], отлепването на плацентата[17] и интензивното лечение на новороденото поради респираторен дистрес синдром[17]. В мета-анализ на 18 кохорти проучвания, включващи приблизително 4000 жени се установява, че субклиничният хипотиреоидизъм
на детето Лекият хипотиреоидизъм на майката има негативен ефект по отношение на нервното развитие на детето, което се показва в ре -
дица кохорти проучвания. В едно от тях, кое -
се състои от 3 839 жени в Дания с
високи нива на свободен Т4 в ранните етапи на бременността, се установява по-нисък
коефициент на интелигентност при децата
на детето[22]. Според друго проучване върху 4 615 майки и деца в Обединеното Кралство не
се установява връзка между лекия хипотире -
оидизъм на майката и хипотироксинемията в първия триместър от бременността, измер -
вайки интелектуалното развитие на децата
от 54 месеца до 15-годишна възраст със стандартизирани въпросници[23]. Друго показват, обаче, мета-анализи върху 26 проучвания през 2018 г., които установяват връзка между
майчиния субклиничен хипотиреоидизъм и интелектуалното развитие
антитела и анти-тиреоглобулиновите антитела са позитивни при автоимунен тиреоидит. Установено е, че антителата са позитивни
и 3-18% за анти-тиреоглобулиновите антитела[27]. Налична автоимунна
НА
БРЕМЕННОСТ Клиничният хипотиреоидизъм трябва да
бъде лекуван, за да се избегнат нежелани по -
следици по време на бременността[31,33]. През 2017 г. АТА публикува препоръки за поведе -
ние при тиреоидна патология и бременност, като не препоръчват лечение с левотироксин
при изолирана хипотиреоксенемия[33]. Според АТА, субклиничният хипотиреоидизъм трябва да бъде лекуван при наличие на поло -
жителна имунология. Препоръчва се използване на левотироксин като монотерапия, като не се позволява прием на лиотиронин (Т3),
ХИПЕРТИРЕОИДИЗЪМ ПО ВРЕМЕ
БРЕМЕННОСТ Базедовата болест и гестационният преходен тиреоидит са най-честите причини за хипертиреоидизъм през бременността. Честотата
на Базедовата болест е около 0.05%[3], докато на преходния тиреоидит 2-11%[35]. Трябва да се установи причината за хипертиреоидизъма, тъй като поведението е различно. Преходният тиреоидит е често срещан в началните седмици на бременността, свързан е с повишените нива
карбимазолът
доведат
увреди на плода при терапия с карбимазол и метамизол, за разлика от пропилтиоурацил[46]. Метимазол и карбимазол могат да причинят родови дефекти, аплазия на кожата, атрезия на хранопровода и хоаните, дефекти на септите на вентрикулите, докато пропилтиоурацил се свързва с по-леки дефекти като кистични малформации в областта на лицето, хидронефроза, кисти в уринарния тракт[44]. Именно заради тези данни, препоръчително е използването на пропилтиоурацил в първи триместър. След 16-та гестационна седмица не е ясно дали метимазолът трябва да се замества с пропилтиоурацил, поради необходимост от титриране.
Адекватните нива на тиреоидни хормони са важни по време на бременност. Тиреостатиците преминават през плацентата и могат да окажат влияние на щитовидната жлеза на бебето, след средата на бременността, затова е важно да не се допуска свръхлечение при хипертиреоидизъм. Тиреоидната функция трябва да се наблюдава на всеки 2-4 седмици, докато се постигне стабилна доза и след това на всеки 4 седмици[1]. Автоимунната активност може да се подобри през втори триместър на бременността, поради имунен толеранс, което може да доведе до намаляване на тиреостатичната терапия. „Блокирай и замествай“ терапията не се препоръчва по време на бременност, тъй като тиреостатиците преминават плацентата в по-голяма степен от левотироксина и това може да доведе до хипотиреоидизъм.
При жени, планиращи бременност, е желателно да се изчака до еутиреоидно състояние. Пропилтиоурацил е предпочитано средство за лечение, а метамазолът трябва да се избягва по време на органогенезата през
първи триместър[1]. При някой жени се спира тиреостатичната терапия при констатиране на бременността, но само при строго наблю -
и намален прием на йод са факторите, оказващи влияние[48,49]. Размерът на възлите
да се увеличи през бременността, поради действието на ЧХГ и ТСХ рецепторите[50]. ЧХГ може да стимулира ТСХ рецепторите, което да доведе до развитие на
възли в жлезата, както и някои от тях да започнат да произвеждат хормони. Тези промени се установяват и проследяват чрез ехография. Освен това трябва да се следят нивата на ТСХ, поради възможност някои от възлите са станат функциониращи. Провеждане на сцинтиграфия на възлите е контраиндициирано през бременността. При жени с нодозна гуша, наличието на ниски стойности на ТСХ след 16-та гестационна седмица показва наличие на токсичен аденом. Тънкоиглената биопсия (ТАБ) може да се проведе
на бременност е трудна за установяване, но
процентът на тиреоиден карцином при млади хора се е завишил през последните дветри декади, особено при млади жени в репродуктивна възраст[51,52]
Тиреоидният диференциран карцином е с добра прогноза при млади жени, въпреки свързаните с него напрежение и тревожност от поставената диагноза[53]. Няколко малки проучвания показват, че отлагането на лечението след края на бременността не води към по-лоша прогноза на заболяването. Например, не се установява разлика между пациентките,
втори
пия, когато пациентът е показан за тиреоидектомия.
Ако по субективни причини се предприеме лечение с радиойодтерапия, трябва да се изчака до родоразрешаване. Радиоактивният йод преминава през кърмата. Препоръчва се спиране
1. Alexander EK, Pearce EN, Brent GA, Brown RS, Chen H, Dosiou C, et al. 2017 Guidelines of the American Thyroid Association for the Diagnosis and Management of Thyroid Disease During Pregnancy and the Postpartum. Thyroid. 2017;27(3):315-89.
2. Yim CH. Update on the Management of Thyroid Disease during Pregnancy. Endocrinol Metab (Seoul). 2016;31(3):386-
91. 3. Cooper DS, Laurberg P. Hyperthyroidism in pregnancy. Lancet Diabetes Endocrinol. 2013;1(3):238-49.
4. Glinoer D. The regulation of thyroid function in pregnancy: pathways of endocrine adaptation from physiology to pathology. Endocr Rev. 1997;18(3):404-33.
5. Krassas GE, Poppe K, Glinoer D. Thyroid function and human reproductive health. Endocr Rev. 2010;31(5):702-55.
6. Weeke J, Dybkjaer L, Granlie K, Eskjaer Jensen S, Kjaerulff E, Laurberg P, et al. A longitudinal study of serum TSH, and total and free iodothyronines during normal pregnancy. Acta Endocrinol (Copenh). 1982;101(4):531-7.
7. Soldin OP, Tractenberg RE, Hollowell JG, Jonklaas J, Janicic N, Soldin SJ. Trimesterspecific changes in maternal thyroid hormone, thyrotropin, and thyroglobulin concentrations during gestation: trends and associations across trimesters in iodine sufficiency. Thyroid. 2004;14(12):1084-90.
8. Davis LE, Leveno KJ, Cunningham FG. Hypothyroidism complicating pregnancy. Obstet Gynecol. 1988;72(1):108-12.
9. Mannisto T, Mendola P, Grewal J, Xie Y, Chen Z, Laughon SK. Thyroid diseases and adverse pregnancy outcomes in a contemporary US cohort. J Clin Endocrinol Metab. 2013;98(7):2725-33.
10. Bernal J, Guadano-Ferraz A, Morte B. Perspectives in the study of thyroid hormone action on brain development and function. Thyroid. 2003;13(11):1005-12.
11. Man EB, Jones WS, Holden RH, Mellits ED. Thyroid function in human pregnancy.
8. Retardation of progeny aged 7 years; relationships to maternal age and maternal thyroid function. Am J Obstet Gynecol. 1971;111(7):905-16.
12. Man EB, Serunian SA. Thyroid function in human pregnancy. IX. Development or retardation of 7-year-old progeny of hypothyroxinemic women. Am J Obstet Gynecol. 1976;125(7):949.
TF, et al. Maternal thyroid hypofunction and pregnancy outcome. Obstet Gynecol. 2008;112(1):85-92.
14. Mannisto T, Vaarasmaki M, Pouta A, Hartikainen AL, Ruokonen A, Surcel HM, et al. Perinatal outcome of children born to mothers with thyroid dysfunction or antibodies: a prospective population-based cohort study. J Clin Endocrinol Metab. 2009;94(3):772-9.
15. Negro R, Schwartz A, Gismondi R, Tinelli A, Mangieri T, Stagnaro-Green A. Increased pregnancy loss rate in thyroid antibody negative women with TSH levels between 2.5 and 5.0 in the first trimester of pregnancy. J Clin Endocrinol Metab. 2010;95(9):E44-8.
16. Liu H, Shan Z, Li C, Mao J, Xie X, Wang W, et al. Maternal subclinical hypothyroidism, thyroid autoimmunity, and the risk of miscarriage: a prospective cohort study. Thyroid. 2014;24(11):1642-9.
18. Maraka S, Ospina NM, O'Keeffe DT, Espinosa De Ycaza AE, Gionfriddo MR, Erwin PJ, et al. Subclinical Hypothyroidism in Pregnancy: A Systematic Review and Meta-Analysis. Thyroid. 2016;26(4):580-90.
19. Lee SY, Cabral HJ, Aschengrau A, Pearce EN. Associations Between Maternal Thyroid Function in Pregnancy and Obstetric and Perinatal Outcomes. J Clin Endocrinol Metab. 2020;105(5):e2015-23.
20. Ramezani Tehrani F, Nazarpour S, Behboudi-Gandevani S. Isolated maternal hypothyroxinemia and adverse pregnancy outcomes: A systematic review. J Gynecol Obstet Hum Reprod. 2021;50(7):102057.
21. Korevaar TI, Muetzel R, Medici M, Chaker L, Jaddoe VW, de Rijke YB, et al. Association of maternal thyroid function during early pregnancy with offspring IQ and brain morphology in childhood: a population-based prospective cohort study. Lancet Diabetes Endocrinol. 2016;4(1):35-43.
22. Jansen TA, Korevaar TIM, Mulder TA, White T, Muetzel RL, Peeters RP, et al. Maternal thyroid function during pregnancy and child brain morphology: a time windowspecific analysis of a prospective cohort. Lancet Diabetes Endocrinol. 2019;7(8):62937.
23. Xie J, Jiang L, Sadhukhan A, Yang S, Yao Q, Zhou P, et al. Effect of antithyroid
antibodies on women with recurrent miscarriage: A meta-analysis. Am J Reprod Immunol. 2020;83(6):e13238.
24. Thompson W, Russell G, Baragwanath G, Matthews J, Vaidya B, ThompsonCoon J. Maternal thyroid hormone insufficiency during pregnancy and risk of neurodevelopmental disorders in offspring: A systematic review and meta-analysis. Clin Endocrinol (Oxf). 2018;88(4):575-84.
25. Yamamoto JM, Benham JL, Nerenberg KA, Donovan LE. Impact of levothyroxine therapy on obstetric, neonatal and childhood outcomes in women with subclinical hypothyroidism diagnosed in pregnancy: a systematic review and metaanalysis of randomised controlled trials. BMJ Open. 2018;8(9):e022837.
26. Nazarpour S, Ramezani Tehrani F, Amiri M, Bidhendi Yarandi R, Azizi F. Levothyroxine treatment and pregnancy outcomes in women with subclinical hypothyroidism: a systematic review and meta-analysis. Arch Gynecol Obstet. 2019;300(4):805-19.
27. De Leo S, Pearce EN. Autoimmune thyroid disease during pregnancy. Lancet Diabetes Endocrinol. 2018;6(7):575-86.
28. Thangaratinam S, Tan A, Knox E, Kilby MD, Franklyn J, Coomarasamy A. Association between thyroid autoantibodies and miscarriage and preterm birth: meta-analysis of evidence. BMJ. 2011;342:d2616.
29. Consortium on T, Pregnancy-Study Group on Preterm B, Korevaar TIM, Derakhshan A, Taylor PN, Meima M, et al. Association of Thyroid Function Test Abnormalities and Thyroid Autoimmunity With Preterm Birth: A Systematic Review and Meta-analysis. JAMA. 2019;322(7):632-
41.
30. Glinoer D, Riahi M, Grun JP, Kinthaert J. Risk of subclinical hypothyroidism in pregnant women with asymptomatic autoimmune thyroid disorders. J Clin Endocrinol Metab. 1994;79(1):197-204.
31. Wang H, Gao H, Chi H, Zeng L, Xiao W, Wang Y, et al. Effect of Levothyroxine on Miscarriage Among Women With Normal Thyroid Function and Thyroid Autoimmunity Undergoing In Vitro Fertilization and Embryo Transfer: A Randomized Clinical Trial. JAMA. 2017;318(22):2190-8.
32. Lau L, Benham JL, Lemieux P, Yamamoto J, Donovan LE. Impact of levothyroxine in women with positive thyroid antibodies on pregnancy outcomes: a systematic review and meta-analysis of
randomised controlled trials. BMJ Open. 2021;11(2):e043751. 33. Thyroid Disease in Pregnancy: ACOG Practice Bulletin, Number 223. Obstet Gynecol. 2020;135(6):e261-e74.
34. Calvo R, Obregon MJ, Ruiz de Ona C, Escobar del Rey F, Morreale de Escobar G. Congenital hypothyroidism, as studied in rats. Crucial role of maternal thyroxine but not of 3,5,3'-triiodothyronine in the protection of the fetal brain. J Clin Invest. 1990;86(3):889-99.
35. Yeo CP, Khoo DH, Eng PH, Tan HK, Yo SL, Jacob E. Prevalence of gestational thyrotoxicosis in Asian women evaluated in the 8th to 14th weeks of pregnancy: correlations with total and free beta human chorionic gonadotrophin. Clin Endocrinol (Oxf). 2001;55(3):391-8.
37. Bouillon R, Naesens M, Van Assche FA, De Keyser L, De Moor P, Renaer M, et al. Thyroid function in patients with hyperemesis gravidarum. Am J Obstet Gynecol. 1982;143(8):922-6.
38. Sheffield JS, Cunningham FG. Thyrotoxicosis and heart failure that complicate pregnancy. Am J Obstet Gynecol. 2004;190(1):211-7.
40. Scappaticcio L, Longo M, Maiorino MI, Pernice V, Caruso P, Esposito K, et al. Abnormal Liver Blood Tests in Patients with Hyperthyroidism: Systematic Review and Meta-Analysis. Thyroid. 2021;31(6):884-94.
41. Suzuki N, Noh JY, Hiruma M, Kawaguchi A, Morisaki M, Ohye H, et al. Analysis of Antithyroid Drug-Induced Severe Liver Injury in 18,558 Newly Diagnosed Patients with Graves' Disease in Japan. Thyroid. 2019;29(10):1390-8.
42. Rivkees SA, Szarfman A. Dissimilar hepatotoxicity profiles of propylthiouracil and methimazole in children. J Clin Endocrinol Metab. 2010;95(7):3260-7.
43. Cooper DS, Rivkees SA. Putting propylthiouracil in perspective. J Clin Endocrinol Metab. 2009;94(6):1881-2.
44. Andersen SL, Olsen J, Wu CS, Laurberg P. Birth defects after early pregnancy use of antithyroid drugs: a Danish nationwide study. J Clin Endocrinol Metab. 2013;98(11):4373-81.
45. Andersen SL, Olsen J, Wu CS, Laurberg P. Severity of birth defects after propylthiouracil exposure in early pregnancy. Thyroid. 2014;24(10):1533-40.
46. Yu W, Wu N, Li L, Wang J, OuYang H, Shen H. Side Effects of Ptu and Mmi in the Treatment of Hyperthyroidism: A Systematic Review and Meta-Analysis. Endocr Pract. 2020;26(2):207-17.
47. American Thyroid Association Taskforce On Radioiodine S, Sisson JC, Freitas J, McDougall IR, Dauer LT, Hurley JR, et al. Radiation safety in the treatment of patients with thyroid diseases by radioiodine 131I practice recommendations of the American Thyroid Association. Thyroid. 2011;21(4):335-46.
48. Kung AW, Chau MT, Lao TT, Tam SC, Low LC. The effect of pregnancy on thyroid nodule formation. J Clin Endocrinol Metab. 2002;87(3):1010-4.
49. Gao M, Chen W, Sun H, Fan L, Wang W, Du C, et al. Excessive iodine intake is associated with formation of thyroid nodules in pregnant Chinese women. Nutr Res. 2019;66:61-7.
50. Yoshimura M, Hershman JM. Thyrotropic action of human chorionic gonadotropin. Thyroid. 1995;5(5):425-34.
51. Miller KD, Fidler-Benaoudia M, Keegan TH, Hipp HS, Jemal A, Siegel RL. Cancer statistics for adolescents and young adults, 2020. CA Cancer J Clin. 2020;70(6):443-59.
52. Lim H, Devesa SS, Sosa JA, Check D, Kitahara CM. Trends in Thyroid Cancer Incidence and Mortality in the United States, 1974-2013. JAMA. 2017;317(13):1338-48.
53. Pitt SC, Saucke MC, Wendt EM, Schneider DF, Orne J, Macdonald CL, et al. Patients' Reaction to Diagnosis with Thyroid Cancer or an Indeterminate Thyroid Nodule. Thyroid. 2021;31(4):5808. 54. Oh HS, Kim WG, Park S, Kim M, Kwon H, Jeon MJ, et al. Serial Neck Ultrasonographic Evaluation of Changes in Papillary Thyroid Carcinoma During Pregnancy. Thyroid. 2017;27(6):773-7.
55. Haugen BR, Alexander EK, Bible KC, Doherty GM, Mandel SJ, Nikiforov YE, et al. 2015 American Thyroid Association Management Guidelines for Adult Patients with Thyroid Nodules and Differentiated Thyroid Cancer: The American Thyroid Association Guidelines Task Force on Thyroid Nodules and Differentiated Thyroid Cancer. Thyroid. 2016;26(1):1-133.
