Medical Magazine 10 2015

Поликистозна болест на яйчниците стр. 50

Фиксирани антихипертензивни медикаментозни комбинации при лечение на артериалната хипертония стр. 4

БРОЙ 22/10.2015 Г.

Нова възможност за оценка на подагрените тофи в практиката на ревматолога стр. 58

СПЕЦИАЛИЗИРАНО ИЗДАНИЕ ЗА ЛЕКАРИ

БРОЙ 22 / 10.2015 БЕЗПЛАТНО ИЗДАНИЕ

WWW.MEDMAG.BG

КАРДИОЛОГИЯ ЕНДОКРИНОЛОГИЯ

РЕВМАТОЛОГИЯ ХИРУРГИЯ

Множество патологични състояния...

...Едно решение!!

magnerot® МАГНЕЗИЕВ ОРОТАТ ДИХИДРАТ

500 мг таблетки

По лекарско предписание! КХП, одобрена на 25.09.2007, към разр. II-1886/10.04.2008, рег.№ 20020502.

Wörwag Pharma GmbH & Co.KG 1700 София, ул. “Проф. Рашо Рашев” 4, бл. 14А, ет.1; тел.: 02/ 462 71 58, 862 28 11; факс: 02/962 25 10 www.woerwagpharma.bg

редакционен

екип

Финансов директор Изпълнителен директор Главен редактор Отговорен редактор

www.medmag.bg

Георги Тодоров Кристиан Лечев Доц. д-р Георги Христов Нели Христова / 0894 39 99 50

Редакционна колегия Проф. д-р Цеца Дойчинова Проф. д-р Драгомир Коев Проф. д-р Жени Милева Проф. д-р Анастас Баталов Проф. д-р Лъчезар Трайков Проф. д-р Пенка Илиева Проф. д-р Петър Петров Доц. д-р Ваня Юрукова Доц. д-р Диляна Вичева Доц. д-р Ботьо Ангелов Доц. д-р Иван Цинликов Доц. д-р Ирена Велчева Доц. д-р Иван Стайков Доц. д-р Марко Клисурски Доц. д-р Евгений Генев Доц. д-р Росица Вачева

Доц. д-р Здравка Евгений Генев Каменова Доц. д-р Борислав Росица Вачева Герасимов Доц. д-р Васил Петър Червенков Петров Доц. д-р Милена ЗдравкаСтанева Каменова Доц. д-р Мери Борислав Ганчева Герасимов Доц. д-р Иванка Васил Червенков Маринова Доц. д-р Вили Милена Стоянова Станева Доц. д-р Мария Мери Ганчева Атанасова Доц. д-р Милена Иванка Маринова Карчева Доц.Веселин Д-р д-р ВилиЛюцканов Стоянова Д-р Пламен ВеселинПавлов Люцканов Д-р Валентин Пламен Павлов Вълчев Д-р Росица Валентин Владимирова Вълчев Д-р Валентин Николов Д-р Александър Алексиев Д-р Любена Андонова

Реклама Петя Дулева adv@medmag.bg Разпространение Камелия Иванова Предпечат и дизайн Ивомир Коларов Даниела Петрова Коректор Милена Тошева Фотограф Момчил Христов Печат Спектър

Изисквания за авторите, желаещи да публикуват в сп. MEDICAl Magazine 1. Оригиналните авторски статии да са оформени по следния начин: под заглавието се изписват имената на автора или авторския колектив с инициали за първо име и пълното фамилно име, с пореден брой цифри. Статиите да имат обем до 8 страници, включващи таблиците и илюстрациите, литературните източници и резюметата.

2. Обзорите трябва да имат обем до 8 страници и литературни източници до 20 заглавия.

3. Казуистика - клинични случаи трябва да имат обем до 4 страници, без резюме, литературни източници до 10 заглавия.

4. Резюметата да съдържат текст на български език - до 200250 думи и до 6 ключови думи, подредени по азбучен ред.

5. Онагледеният материал - таблици, фигури и диаграми да се упоменава в скоби, непосредствено след параграфа, за който се отнася. Снимковият материал трябва да се представи в оригинал, не по-голям от формат А4 или като файлове с разширение .tif или .jpg, с не по-малка разделителна способност от 150 dpi. Списанието не носи отговорност за автентичността на онагледения материал.

6. В края на статията могат да се изказват благодарности към съвета, разгледал и подпомогнал оформянето на статията, към научния ръководител, сътрудници, лаборатории и др.

7. Книгописът се дава на отделна страница.

8. След книгописа се посочва адресът за кореспонденция - на български език. Той трябва да включва пълния пощенски адрес и по възможност телефон за контакт на отговорния автор. Редакционната колегия си запазва правото:  да публикува само материали, които счита за подходящи.  да публикува мнения, становища и въпроси към публикуваните материали.

БРОЙ 22 октомври 2015 ISSN: 1314-9709 Адрес на редакцията: София 1407, п.к. 177, телефон: 02/ 868 82 95. Списание Medical Magazine е запазена марка на фирма „Екомедия“ ООД. Никаква част от това издание не може да бъде възпроизвеждана и/или публикувана без изричното писмено съгласие на издателя. e-mail: office@medmag.bg Списанието се обработва в БД „Българска медицинска литература" Мненията и изявленията, изложени в материалите, принадлежат на авторите на съответните публикации и не са задължително споделяни от редакционния екип и издателите на списанието. Редакцията на списанието не се обвързва с рекламираните в него продукти, както и не дава гаранция за достоверността на информацията, изложена в съответните реклами, като не носи отговорност по предявени по този повод искания.

Материалите се рецензират от членовете на редколегията и Редакционния съвет, а при необходимост и от поканени рецензенти. Всички материали се изпращат на адрес: office@medmag.bg или сп. Medical Magazine, 1164 София, ул. „Плачковица“ 11

ОКТОМВРИ

СЪДЪРЖАНИЕ

2015

10

42 Лечение на захарен диабет тип 2 С DPP-4-инхибитори. Инкретин-базирана терапия М. Томова, П. Митева

47 Менопауза и сърдечно-съдов риск

36 КАРДИОЛОГИЯ

М. Николов

50 Поликистозна болест на яйчниците – от феталния период до менопауза М. Арнаудова, И. Даскалова, Ц. Тотомирова

РЕВМАТОЛОГИЯ

04 Фиксирани антихипертензивни медикаментозни комбинации при лечение на артериалната хипертония - доказана полза

58 Нова възможност за оценка на подагрените тофи в практиката на ревматолога

Св. Сардовски, FESC

Р. Несторова, Daniela Fodor

10 Съвременни насоки в лечението на дислипидемиите

62 Здравословно хранене и костно здраве

В. Гелев, И. Желева

16 Осъвременено поведение при остри коронарни синдроми без персистираща ST сегмент елевация: актуализирани препоръки на Евроейскто дружество по кардиология Л. Николова, Св. Сардовски, В. Гелев

22 Оксидирани липопротеини с ниска плътност и активност на екстрацелуарната супероксиддисмутаза - връзка с половите хормони, с левокамерното увреждане, тежестта на коронарната болест и прогнозата при остър коронарен синдром Н. Емилова, А. Цакова, Р. Абрашев, В. Лозaнов, Т. Кундурджиев, М. Господинова, С. Димитров, С. Денчев

30 Инвазивни методи в лечението на хроничната сърдечна недостатъчност Л. Михов

Р. Несторова, Зл. Коларов, Р. Рашков, Цв. Петранова, С. Монов, Ив. Шейтанов, К. Гърбева

68 Остеоартроза. Съвременно лечение Ив. Шейтанов, Цв. Петранова, И. Жекова

72 Профилактика и лечение на остеопорозата Цв. Петранова, Ив. Шейтанов, С. Монов, Р. Несторова

76 Подагра. Съвременни патогенетични концепции Т. Алексиева

ХИРУРГИЯ

78 Карцином на кардията Й. Ценовски, Ал. Червеняков

84 Торакална травма

ЕНДОКРИНОЛОГИЯ

Й. Ценовски, Ал. Червеняков

32 Хипогликемии и автономни нарушения при захарен диабет

90 Качество на живот при пациенти с мозъчни тумори в невроонкологичната практика

36 Колагенов метаболизъм и липидни индекси при болни със захарен диабет тип 2 и артериална хипертония

94 Потенциални вреди и разходи, свързани с въвеждане и използване на неврохирургични чеклисти за безопасност

Ц. Тотомирова, И. Даскалова

А. Николов, И. Цинликов, И. Цинликова, Г. Николов, А. Блажев

2 | брой 22 | октомври 2015

Ив. Димитров, Я. Енчев

Я. Енчев, Ив. Димитров, Пл. Недев, Б. Илиев, Т. Кондев, Пл. Трендафилов, Ст. Тодорова

Срещу болка. ® Фастум Бързо!

2

3 навяхвания1

3 схващане на врата1

3 травми1

3 разтежения1

3 болки в кръста1 1. КХП Fastum към РУ № 20610/03.01.2013 2. Steen KH et al Pain 2001;93(1):23-33 сигнификантно намаление на болката при локално приложение на 2,5% кетопрофен гел, в рамките на 1 час

КХП Fastum®

Лекарствен продукт по лекарско предписание. Информация за медицински специалисти. За пълна информация, моля, обърнете се към представителството на “Берлин-Хеми АГ”, София 1784, бул. “Цариградско шосе” 147, e-mail: bcsofia@berlin-chemie.com Безплатна линия за съобщение на нежелана лекарствена реакция: 0800 80 828 КХП към РУ № 20610/03.01.2013 BG_FAS-01-01/2015

1

КАРДИОЛОГИЯ

Фиксирани антихипертензивни медикаментозни комбинации при лечение на артериалната хипертония - доказана полза Св. Сардовски, FESC Клиника по кардиология, МБАЛ „Токуда болница” - София

С

ъществува консенсус, според който за АХ се приема артериално налягане (АН) ≥140/90 mmHg, и целта на лечението е поддържане на АН под тези нива[1,2]. Освен това, голям брой проучвания показват, че систолното артериално налягане (САН) е по-добър предиктор за сърдечно-съдов (СС) риск, отколкото диастолното (Фиг. 1).

UKPDS Study: Всяко намаление на САН с 10mm Hg е свързано с намаление на риска от: 0

МИ

Инсулт

Микроангиопатия

Смърт, свързана с диабета

Обща смъртност

Намаление на риска(%)

‐4

37% 33%

Унгария

27,80%

Германия

25%

Канада

17,20%

Англия

10% 9%

Швеция

‐6 ‐8

5,50%

Испания

‐10 ‐14

САЩ Франция

Италия

‐2

‐12

Контрол на АН в световен мащаб (<140/90 mmHg)

‐12

‐18

0%

‐12

‐13

‐16 ‐19

P<0.001

P<0.001

P<0.001

P=0.002

P<0.001

10%

20%

30%

40%

ESC Bulletin 2002 Wolf-Maier et al. Hypertension. 2004; 43:10-17

‐17

‐20

5%

P<0.001

Фиг. 2

Adler Al et al. BMJ 2000; 321: 412-9

Фиг. 1

С процеса на застаряване на населението в световен мащаб и сързаните с това съдови промени - неразтегливост на артериите, атеросклероза и ендотелна дисфункция, все по-често се среща повишено САН.

Последните препоръки за лечение на АХ подчертават нуждата от подобряване усилията за намаляване на СС риск и обхващане на по-голям процент от хипертониците с добър контрол на АН. Въпреки това, АХ остава все още слабо контролирана, с често спиране или промяна на лечението, поради странични ефекти, неадекватен контрол, поява на нови медикаменти, недостатъчно спазване (adherence) на лекарствения режим от пациента. (Фиг. 3)

Въпреки данните, че контролът на АН е основен фактор за намаляване на СС риск, все още значителна част от хипертониците не достигат прицелните нива на контрол, като допълнително от лекарите се отдава по-голямо значение на ДАН, за сметка на неглижиране на САН (Фиг. 2).

Причини за промяна на антихипертензивното лечение Според преценката на пациентите от италианско фармако‐ епидемиологично проучване върху антихипертензивното лечение

40

Главните класове антихипертензивни медикаменти не се различават сигнификантно по възможностите си да понижават артериалното налягане при АХ (обширни мета-анализи). Главните класове антихипертензивни медикаменти се различават по възможностите си да понижават сърдечно-съдовия риск. Медикаментите, особено подходящи за лечение на САН, са калциевите антагонисти (КА), инхибиторите на ангиотензин - конвертиращия ензим (АКЕ инх.) и ангиотензин-2 рецепторните блокери (АРБ), тъй като те подобряват разтегливостта на големите артерии и ранната рефлекторна вълна[3-6].

4 | брой 22 | октомври 2015

53,3

60

20

34,1 8,2

3,3

1,1

0

Ambrosioni E. J Hypertens. 2000; 18: 1691-1699

Фиг. 3

Това наложи необходимостта от промяна на лечебния алгоритъм. Понастоящем е добре известно, че повечето пациенти изискват комбинирана терапия, започната като първи избор, или поне неотлагана във времето, за да се постигне по-добър контрол на АН[7]. Поради наличие на обратна връзка между сложността на назначения лекарствен режим и спазването му от пациента, лекарствените режими с използване на повече от един медикаменти, са свързани с намален къмплайънс (придържане) от пациента[8-10]. Ето защо, алтернатива на това лечение са фиксираните комбинации (ФК). Те предлагат възможност за комбиниране на медикаменти с различен фармакологичен профил, с което се постига адитивен ефект, по-добра поносимост и къмплайънс[11,12] (Фиг. 4 и 5).

Фиг. 4

тиазиден диуретик; бета-блокер + тиазиден диуретик; КА + тиазиден диуретик; АКЕ инх. + КА + тиазиден диуретик; АРБ + КА + тиазиден диуретик. От тях, за комбинациите на тиазид с АКЕ инх. или АРБ, както и комбинациите, съдържащи (АКЕинх. или АРБ) + КА, има сигурни доказателства от няколко големи проучвания за най-голяма полза при редукцията на нежеланите крайни сърдечно-съдови събития. Вследствие на това, тези ФК са препоръчват като най-добри при лечението на АХ. Тези препоръки почиват на доказани в редица проучвания клинични ползи. Ренин-ангиотензин-алдостероновата система (РААС) играе централна роля в регулацията на сърдечно-съдовата, бъбречната и адреналната функция. Поради това, АСЕ инх. са най-широкоспектърният клас между всички медикаменти, използвани при лечението на сърдечно-съдовите заболявания (ССЗ) и заедно с АРБ са доказали своята ефективност при лечението на АХ, както и за намаляване на сърдечно-съдовата заболеваемост (инсулт, миокарден инфаркт - МИ, развитие на сърдечна недостатъчност-СН) и бъбречна увреда[13-15]. В проучването PROGRESS, бе доказана ползата от ФК периндоприл/индапамид за намаляване риска от инсулт, МИ и СН при пациенти с преживян инсулт или транзиторна исхемична атака[16]. Подобни са и доказателствата от LIFE, където е използвана комбинацията АРБ (лосартан/хидрохлортиазид), която намалява риска от инсулт (без МИ) или смъртност при доказана левокамерна хипертрофия[17]. В проучването ADVANCE ФК на периндоприл/индапамид, добавена към антидиабетната терапия при диабетици, води до по-добри резултати от самостоятелното прилагане на АКЕ инх., като редуцира и общата смъртност, СС смъртност и микроалбуминурита, съответно с 14%, 18% и 21%[18]. Проучването HYVET показа ползата от редукция на СС събития и удължаване на живота при лечението на възрастните пациенти (над 80 г.) с индапамид (в болшинството случаи в комбинация с периндоприл)[19].

Фиг. 5

В тази връзка, преоценката на Европейските препоръки за лечение на хипертонията от 2009 г. (2009 Reappraisal of the European guidelines on hypertension management), потвърдени и в Европейските препоръки от 2013 г., препоръчват по-индивидуализиран подход при лечението на АХ[7], а именно използване на ФК или като първи избор на терапия, или по-рано, особено при пациенти с придружаващи рискови фактори, изискващи по-бързо намаление на АН. Съществуват няколко ФК от два и три медикамента на пазара: АКЕ инх. + КА; АРБ + КА; АКЕ инх. + тиазиден диуретик; АРБ+

Използването на ФК (АКЕ инх. или АРБ) + КА е друг рационален подход при лечението на АХ, при която комбинация се постига по-значим ефект от този на двата медикамента, използвани в еквивалентни дози поотделно. ASCOT е най-голямото проучване в полза на тази ФК, в което се сравнява амлодипин/периндоприл срещу бета-блокер/тиазид. Проучването е спряно преждевременно, поради недвусмислено доказване намаляване на общата и СС смъртност, съответно с 11% и 24%, както и на фаталните и нефатални инсулти, общи СС събития и процедури, нефатални МИ и новопоявил се захарен диабет, съответно с 23%, 16%, 13% и 30% при лечението с млодипин/периндоприл[20]. Последните данни от това проучване сочат, че лечението с амлодипин/периндоприл води и до значително редуциране вариабилитета на АН, сравнено с бета-блокер/тиазид, което

|5

КАРДИОЛОГИЯ

Вариабилитет на АН: мощен, независим предиктор на СС инциденти

е допълнителна полза, тъй като е доказана връзката между увеличения вариабилитет на САН и риска от инсулти и СС инциденти като цяло. (Фиг. 6). Такива ползи обаче не се получиха от друга ФК на КА+ АКЕ инх. (верапамил/трандалоприл) срещу бета-блокер/тиазид в проучването INVEST, в което няма разлика между двата режима по отношение на СС събития, което не дава основание по принцип да се говори за клас ефект на КА[21]. Резултатите от проучването ACCOMPLISH са в полза подобра ефективност на комбинацията АКЕ инх. (беназеприл) + КА (амлодипин) спрямо беназеприл/тиазид за намаляване на СС събития, въпреки еднаквото намаление на АН и при двата режима[22,23]. Има установени ползи и за антихипертензивната ефективност на АРБ и тяхното положително действие за обратно развитие на вазоконстрикцията, протеинурията, съдовата и левокамерна хипертрофия. Те, подобно на АКЕ инх., са индицирани при СН, диабет, бъбречна увреда. ФК от АРБ + КА (телмисартан/амлодипин; валсартан/амлодипин) осигуряват също по-добър контрол на АН и по-добра поносимост от монотерапията[24-26] (Фиг. 7).

6 | брой 22 | октомври 2015

Вследствие основно на проучванията LIFE и ASCOT, съвременните препоръки поставят на заден план бета-блокерите при лечението на АХ[2,27] при пациенти без изявено сърдечно заболяване.

Фиг. 7 Пациенти, постигнали 24 часов АВРМ таргет

Фиг. 6

Telmisartan+Amlodipine задържа 83% от пациентите на таргетни стойности на АН в продължение на пълни 24 часа 82,70%

90,00% 80,00% 70,00% 60,00% 50,00%

37,90%

40,00% 30,00% 20,00% 10,00% 0,00%

n=110 * АНА критерии за 24-ч. целеви стойности на АН

А 10

Т 80 + А 10

1. Littlejohn TW III, et al. Hypertens 2008; 26 (Suppl 1): S494 2. White WB, ey al. Blood Press Monit 2010; 15: 205-212

Çàêîï÷àõòå ëè ïðåäïàçíèÿ êîëàí íà Âàøèÿ ïàöèåíò ñ

õèïåðòîíèÿ è äèàáåò?

Ñúñòàâ*: Noliprel òàáëåòêè 2.5/0.625 mg: Âñÿêà äåëèìà òàáëåòêà ñúäúðæà 2.5 mg ïåðèíäîïðèë àðãèíèí è 0.625 mg èíäàïàìèä. Noliprel Forte 5/1.25 mg: Âñÿêà äåëèìà òàáëåòêà ñúäúðæà 5 mg ïåðèíäîïðèë àðãèíèí è 1.25 mg èíäàïàìèä.

Noliprel Bi-Forte 10 mg/2.5 mg: Âñÿêà äåëèìà òàáëåòêà ñúäúðæà 10 mg ïåðèíäîïðèë àðãèíèí è 2.5 mg èíäàïàìèä. Ïîêàçàíèÿ*: Noliprel 2.5/0.625 mg: Ëå÷åíèå íà åñåíöèàëíà õèïåðòîíèÿ. Noliprel Forte 5/1.25 mg: Ëå÷åíèå íà åñåíöèàëíà õèïåðòîíèÿ ïðè ïàöèåíòè, ÷èåòî êðúâíî íàëÿãàíå íå å êîíòðîëèðàíî äîñòàòú÷íî ñàìî ñ ïåðèíäîïðèë. Noliprel Bi-Forte 10 mg/2.5 mg: Çàìåñòèòåëíà òåðàïèÿ çà ëå÷åíèå íà åñåíöèàëíà õèïåðòîíèÿ ïðè ïàöèåíòè, êîèòî âå÷å ñà êîíòðîëèðàíè ñ ïåðèíäîïðèë è èíäàïàìèä, äàâàíè åäíîâðåìåííî â ñúùàòà äîçèðîâêà. Äîçèðîâêà è íà÷èí íà ïðèëîæåíèå*: Åäíà òàáëåòêà äíåâíî; çà ïðåäïî÷èòàíå å äà ñå ïðèåìà ñóòðèí è ïðåäè õðàíåíå. Ïàöèåíòè â íàïðåäíàëà âúçðàñò: Noliprel 2.5/0.625 mg 1 òàáëåòêà äíåâíî. Noliprel Forte 5/1.25 mg è Noliprel Bi-Forte 10 mg/2.5 mg: ìîãàò äà áúäàò ïðèëàãàíè ïðè íîðìàëíà áúáðå÷íà ôóíêöèÿ è ñëåä îò÷èòàíå íà àíòèõèïåðòåíçèâíèÿ åôåêò. Noliprel Bi-Forte 10 mg/2.5 mg: êîðèãèðàíå íà ïëàçìåíèÿ êðåàòèíèí â çàâèñèìîñò îò âúçðàñòòà, òåãëîòî è ïîëà. Ïàöèåíòè ñ áúáðå÷íà íåäîñòàòú÷íîñò: Íåîáõîäèìî å ÷åñòî ïðîñëåäÿâàíå íà íèâàòà íà êðåàòèíèíà è êàëèÿ. Ïðè ïàöèåíòè ñ CrCl <60 ml/min íå ñå èçèñêâà ïðîìÿíà â äîçèðîâêàòà. Ïðè ïàöèåíòè ñ CrCl 30-60 ml/min ìàêñèìàëíàòà äîçà òðÿáâà äà áúäå åäíà òàáëåòêà Noliprel 2.5/0.625 mg. Ïðè ïàöèåíòè ñ CrCl < 30 ml/min ëå÷åíèåòî å ïðîòèâîïîêàçàíî. Ïðîòèâîïîêàçàíèÿ*: Ñâúðõ÷óâñòâèòåëíîñò êúì ïåðèíäîïðèë èëè äðóã ÀÑÅ-èíõèáèòîð, èíäàïàìèä èëè äðóãè ñóëôîíàìèäè, èëè êúì íÿêîå îò ïîìîùíèòå âåùåñòâà. Àíàìíåçà çà àíãèîåäåì (åäåì íà Êâèíêå) ïðè ïðåäøåñòâàùà òåðàïèÿ ñ ÀÑÅ-èíõèáèòîð. Íàñëåäñòâåí/èäèîïàòè÷åí àíãèîåäåì. Åäíîâðåìåííàòà óïîòðåáà ñ àëèñêèðåí-ñúäúðæàùè ïðîäóêòè ïðè ïàöèåíòè ñúñ çàõàðåí äèàáåò èëè áúáðå÷íî óâðåæäàíå (ñêîðîñò íà ãëîìåðóëíà ôèëòðàöèÿ (GFR < 60 ml/min/1,73m2). Õèïîêàëèåìèÿ. Òåæêî áúáðå÷íî óâðåæäàíå (CrCl <30 ml/min) çà Noliprel 2.5/0.625 mg è Noliprel Forte 5/1.25 mg. Óìåðåíî äî òåæêî áúáðå÷íî óâðåæäàíå (CrCl <60 ml/min) çà Noliprel Bi-Forte 10 mg/2.5 mg. ×åðíîäðîáíà åíöåôàëîïàòèÿ. Òåæêî ÷åðíîäðîáíî óâðåæäàíå. Íå ñå ïðåïîðú÷âà â êîìáèíàöèÿ ñ íåàíòèàðèòìè÷íè ëåêàðñòâåíè ñðåäñòâà, ïðåäèçâèêâàùè torsades de points (âèæ Ëåêàðñòâåíè âçàèìîäåéñòâèÿ). Ïðåç âòîðèÿ è òðåòèÿ òðèìåñòúð îò áðåìåííîñòòà è ïðè êúðìåíå (âèæ Ôåðòèëèòåò, áðåìåííîñò è êúðìåíå). Ïîðàäè ëèïñà íà äîñòàòú÷åí êëèíè÷åí îïèò, íå òðÿáâà äà ñå ïðèëàãà ïðè ïàöèåíòè íà õåìîäèàëèçà è ïàöèåíòè ñ íåëåêóâàíà äåêîìïåíñèðàíà ñúðäå÷íà íåäîñòàòú÷íîñò. Ïðåäóïðåæäåíèÿ*: Ñïåöèàëíè ïðåäóïðåæäåíèÿ. Íå ñå ïðåïîðú÷âà åäíîâðåìåííà óïîòðåáà ñ ëèòèé, êàëèé-ñúõðàíÿâàùè äèóðåòèöè è êàëèåâè ñîëè. Äâîéíî áëîêèðàíå íà ðåíèí-àíãèîòåíçèí-àëäîñòåðîíîâàòà ñèñòåìà (ÐÀÀÑ) ÷ðåç åäíîâðåìåíía óïîòðåáà íà ÀÑÅ èíõèáèòîðè, ARB èëè àëèñêèðåí: íå ñå ïðåïîðú÷âà ïîðàäè ïîâèøåí ðèñê îò õèïîòîíèÿ, õèïåðêàëèåìèÿ è íàìàëÿâàíå íà áúáðå÷íàòà ôóíêöèÿ (âêëþ÷èòåëíî îñòðà áúáðå÷íà íåäîñòàòú÷íîñò). ÀÑÅ èíõèáèòîðè è ÀÐÁ íå òðÿáâà äà ñå èçïîëçâàò åäíîâðåìåííî ïðè ïàöèåíòè ñ äèàáåòíà íåôðîïàòèÿ. Íåóòðîïåíèÿ/àãðàíóëîöèòîçà; òðîìáîöèòîïåíèÿ è àíåìèÿ: íåîáõîäèìî å èçêëþ÷èòåëíî âíèìàíèå è ïåðèîäè÷íî ñëåäåíå íà áðîÿ íà ëåâêîöèòèòå â êðúâòà ïðè ïàöèåíòè ñ êîëàãåíîâà ñúäîâà áîëåñò, èìóíîñóïðåñîðíà òåðàïèÿ, ëå÷åíèå ñ àëîïóðèíîë èëè ïðîêàèíàìèä. Ñâðúõ÷óâñòâèòåëíîñò/àíãèîåäåì, èíòåñòèíàëåí àíãèîåäåì: ëå÷åíèåòî òðÿáâà äà ñå ïðåêðàòè è ïàöèåíòèòå äà ñå ïðîñëåäÿâàò äî ïúëíî èçëåêóâàíå íà ñèìïòîìèòå. Àíãèîåäåì, ñâúðçàí ñ îòîê íà ëàðèíêñà ìîæå äà èìà ôàòàëåí èçõîä. Àíàôèëàêòè÷íè ðåàêöèè ïðè äåñåíñèòèçàöèÿ: èçîëèðàíè æèâîòîçàñòðàøàâàùè àíàôèëàêòîèäíè ðåàêöèè ïî âðåìå íà ëå÷åíèå çà äåñåíñèáèëèçàöèÿ ñ îòðîâà íà öèïîêðèëè íàñåêîìè (ï÷åëè, îñè). Íîëèïðåë òðÿáâà äà ñå èçïîëçâà ñ ïîâèøåíî âíèìàíèå ïðè àëåðãè÷íè ïàöèåíòè, ïîäëîæåíè íà äåñåíñèòèçàöèîííà òåðàïèÿ è äà ñå èçáÿãâà ïðè ïàöèåíòè ñ ïðîâåæäàíà èìóíîòåðàïèÿ ñ îòðîâè. Òåçè ðåàêöèè ìîãàò äà áúäàò ïðåäîòâðàòåíè ÷ðåç âðåìåííî ñïèðàíå íà ÀÑÅ-èíõèáèòîðà ïîíå 24 ÷àñà ïðåäè íà÷àëîòî íà äåñåíñèáèëèçàöèÿòà. Àíàôèëàêòè÷íè ðåàêöèè ïðè LDL-àôåðåçà ñ äåêñòðàíîâ ñóëôàò: ðÿäêî ñà íàáëþäàâàíè æèâîòîçàñòðàøàâàùè àíàôèëàêòîèäíè ðåàêöèè. Âðåìåííî ñïèðàíå íà ëå÷åíèåòî ñ ACE-èíõèáèòîðà ïðåäè âñÿêà àôåðåçà. Àíàôèëàêòîèäíè ðåàêöèè ïî âðåìå íà äèàëèçà ñ âèñîêîïðîïóñêëèâè ìåìáðàíè: òðÿáâà äà ñå ðàçãëåäà èçïîëçâàíåòî íà ðàçëè÷åí âèä äèàëèçíà ìåìáðàíà èëè àíòèõèïåðòåíçèâåí àãåíò îò ðàçëè÷åí êëàñ. Áðåìåííîñò: Ëå÷åíèåòî ñ ACE-èíõèáèòîðè òðÿáâà äà ñå ïðåêðàòè, è àêî å ïîäõîäÿùî, äà ñå çàïî÷íå àëòåðíàòèâíà òåðàïèÿ. ×åðíîäðîáíà åíöåôàëîïàòèÿ: ëå÷åíèåòî òðÿáâà äà ñå ïðåêðàòè. Ôîòî÷óâñòâèòåëíîñò: Ëå÷åíèåòî òðÿáâà äà ñå ïðåêðàòè. Áúáðå÷íà íåäîñòàòú÷íîñò: ëå÷åíèåòî òðÿáâà äà ñå ïðåêðàòè è ïî âúçìîæíîñò äà ñå ïðîäúëæè ñ ïî-íèñêà äîçà èëè ñàìî ñ åäíà îò ñúñòàâêèòå. Êîíòðîëèðàíå ñòîéíîñòèòå íà êàëèÿ è êðåàòèíèíà äâå ñåäìèöè ñëåä íà÷àëîòî íà ëå÷åíèåòî, à ñëåä òîâà ïî âðåìå íà òåðàïåâòè÷íî ñòàáèëíèÿ ïåðèîä – ïðåç äâà ìåñåöà.  ñëó÷àé íà äâóñòðàííà ñòåíîçà íà áúáðå÷íèòå àðòåðèè èëè åäèíñòâåí ôóíêöèîíèðàù áúáðåê: íå ñå ïðåïîðú÷âà. Ïðåäïàçíè ìåðêè ïðè óïîòðåáà: ×åðíîäðîáíà íåäîñòàòú÷íîñò: ïðè ïîÿâà íà æúëòåíèöà èëè ïîâèøåíè íèâà íà ÷åðíîäðîáíèòå åíçèìè, ëå÷åíèåòî òðÿáâà äà ñå ïðåêðàòè. Ðÿäêî, ÀÑÅ-èíõèáèòîðèòå ñå ñâúðçâàò ñúñ ñèíäðîì, êîéòî çàïî÷âà ñ õîëåñòàòè÷íà æúëòåíèöà è ïðîãðåñèðà äî ôóëìèíàíòíà ÷åðíîäðîáíà 1 íåêðîçà è (ïîíÿêîãà) ñìúðò. Ôóíêöèîíàëíà áúáðå÷íà íåäîñòàòú÷íîñò: ëå÷åíèåòî òðÿáâà äà ñå ïðåêðàòè è åâåíòóàëíî ìîæå äà áúäå âúçîáíîâåíî èëè ñ ïî-íèñêà äîçà èëè ñàìî ñ åäíà îò ñúñòàâêèòå; ÷åñòî ìîíèòîðèðàíå íà íèâàòà íà êàëèÿ è êðåàòèíèíà. Ðåíîâàñêóëàðíà õèïåðòîíèÿ: ëå÷åíèåòî òðÿáâà äà çàïî÷íå â áîëíè÷íè óñëîâèÿ; ìîíèòîðèðàíå íà áúáðå÷íàòà ôóíêöèÿ è íèâàòà íà êàëèÿ. Ðèñê îò àðòåðèàëíà õèïîòîíèÿ è/èëè áúáðå÷íà íåäîñòàòú÷íîñò â ñëó÷àè íà çàãóáà íà åëåêòðîëèòè ïðè ïàöèåíòè ñ íèñêî àðòåðèàëíî íàëÿãàíå, ñòåíîçà íà áúáðå÷íà àðòåðèÿ, çàñòîéíà ñúðäå÷íà íåäîñòàòú÷íîñò èëè öèðîçà ñ åäåì è àñöèò: ëå÷åíèåòî òðÿáâà äà çàïî÷íå ñ ïî-íèñêà äîçà, êîÿòî ïîñòåïåííî äà ñå óâåëè÷àâà. Ðèñê îò âíåçàïíà õèïîòîíèÿ ïðè íàëè÷èå íà ïðåäâàðèòåëíî ñúùåñòâóâàù íåäîñòèã íà íàòðèé (îñîáåíî ïðè ïàöèåíòè ñúñ ñòåíîçà íà áúáðå÷íàòà àðòåðèÿ): âúçñòàíîâÿâàíå íà îáåìà íà êðúâòà è êðúâíîòî íàëÿãàíå, âúçîáíîâÿâàíå íà ëå÷åíèåòî ñ íàìàëåíà äîçà èëè ñàìî ñ åäíà îò ñúñòàâêèòå. Òåæêà ñúðäå÷íà íåäîñòàòú÷íîñò (êëàñ IV) èëè äèàáåò òèï 1: ëå÷åíèåòî òðÿáâà äà çàïî÷íå ïîä ëåêàðñêî íàáëþäåíèå ñ íàìàëåíà íà÷àëíà äîçà. Àîðòíà ñòåíîçà èëè ñòåíîçà íà ìèòðàëíàòà êëàïà/õèïåðòðîôíà êàðäèîìèîïàòèÿ: ïîâèøåíî âíèìàíèå ïðè ïàöèåíòè ñ îáñòðóêöèÿ íà èçõîäÿùèòå ïúòèùà îò ëÿâàòà êàìåðà. Àòåðîñêëåðîçà: ïðè ïàöèåíòè ñ èñõåìè÷íà áîëåñò íà ñúðöåòî èëè öåðåáðàëíà öèðêóëàòîðíà íåäîñòàòú÷íîñò, ëå÷åíèåòî òðÿáâà äà áúäå çàïî÷íàòî ñ íèñêà äîçà. Ñóõà êàøëèöà. Íèâà íà êàëèÿ: ÷åñòî ìîíèòîðèðàíå. Õèïåðêàëèåìèÿ: ÷åñòî ìåòàáîëèòíà àöèäîçà ìîíèòîðèðàíå íà ñåðóìíèÿ êàëèé ïðè ïàöèåíòè ñ áúáðå÷íà íåäîñòàòú÷íîñò, âëîøàâàíå íà áúáðå÷íàòà ôóíêöèÿ, âúçðàñò (> 70 ãîäèíè), çàõàðåí äèàáåò, äåõèäðàòàöèÿ, îñòðà ñúðäå÷íà äåêîìïåíñàöèÿ, ïîíÿêîãà ôàòàëíè àðèòìèè. è åäíîâðåìåííà óïîòðåáà íà êàëèé-ñúõðàíÿâàùè äèóðåòèöè, êàëèé-ñúäúðæàùè çàìåñòèòåëè íà ãîòâàðñêàòà ñîë èëè ìåäèêàìåíòè, ñâúðçâàíè ñ ïîâèøàâàíå íà ñåðóìíèÿ êàëèé; ìîæå äà ïðè÷èíè ñåðèîçíè, Õèïîêàëèåìèÿ: ïîâèøåí ðèñê ïðè õîðà â ñòàð÷åñêà âúçðàñò è/èëè ñ íåïúëíîöåííî õðàíåíå, ïàöèåíòè ñ öèðîçà ñ åäåì è àñöèò, ïðè êîðîíàðíî áîëíè ïàöèåíòè è ïàöèåíòè ñúñ ñúðäå÷íà íåäîñòàòú÷íîñò, ïàöèåíòè ñ óäúëæåí QT èíòåðâàë: ïî-÷åñòî ìîíèòîðèðàíå ïðè âñè÷êè ïîñî÷åíè ñëó÷àè; ìîæå äà ïðîâîêèðà ïîÿâà íà torsades de pointes, êîèòî ìîãàò çà áúäàò ôàòàëíè. Íèâà íà íàòðèÿ: Ëàáîðàòîðíî èçñëåäâàíå ïðåäè çàïî÷âàíå íà ëå÷åíèåòî. ×åñòî ìîíèòîðèðàíå ïðè ïàöèåíòè â íàïðåäíàëà âúçðàñò è ïàöèåíòè ñ öèðîçà. Õèïåðêàëöèåìèÿ: ëå÷åíèåòî òðÿáâà äà ñå ïðåêðàòè äî èçñëåäâàíå ôóíêöèÿòà íà ùèòîâèäíàòà æëåçà. Õèïåðóðèêåìèÿ: ïîâèøåíà òåíäåíöèÿ íà ïðèñòúïè íà ïîäàãðà. Àíåñòåçèÿ: ïðåêðàòÿâàíå íà ëå÷åíèåòî åäèí äåí ïðåäè îïåðàöèÿòà. Ïàöèåíòè ñ íàñëåäñòâåíà íåïîíîñèìîñò êúì ãàëàêòîçà, Lapp ëàêòàçíà íåäîñòàòú÷íîñò èëè ãëþêîçî-ãàëàêòîçíà ìàëàáñîðáöèÿ: íå òðÿáâà äà ñå ïðèëàãà. Äèàáåòèöè: ìîíèòîðèðàíå íà êðúâíàòà ãëþêîçà â ñëó÷àé íà õèïîêàëèåìèÿ. Ïàöèåíòè îò ÷åðíàòà ðàñà: ïî-âèñîêà ÷åñòîòà íà àíãèîåäåì è âèäèìî ïî-ñëàá àíòèõèïåðòåíçèâåí åôåêò â ñðàâíåíèå ñ õîðà, êîèòî íå ñà îò ÷åðíàòà ðàñà. Äåöà è ïîäðàñòâàùè: åôåêòèâíîñòòà è ïîíîñèìîñòòà íå ñà äîêàçàíè. Àòëåòè: ìîæå äà äîâåäå äî ïîëîæèòåëåí äîïèíã òåñò. Ëåêàðñòâåíè âçàèìîäåéñòâèÿ*: Íå ñå ïðåïîðú÷âà åäíîâðåìåííà óïîòðåáà ñ: ëèòèé, êàëèé-ñúõðàíÿâàùè äèóðåòèöè è êàëèåâè ñîëè. Ñïåöèàëíî âíèìàíèå: áàêëîôåí, ÍÑÏÂÑ (âêëþ÷èòåëíî âèñîêè äîçè àöåòèëñàëèöèëîâà êèñåëèíà âúâ âèñîêè äîçè), àíòèäèàáåòíè ñðåäñòâà, ëåêàðñòâà, èíäóöèðàùè torsades de pointes, ëåêàðñòâà, ïîíèæàâàùè íèâàòà íà êàëèÿ, ñúðäå÷íè ãëèêîçèäè. Âíèìàíèå ïðè åäíîâðåìåííà óïîòðåáà ñ: èìèïðàìèíîïîäîáíè àíòèäåïðåñàíòè (òðèöèêëè÷íè), íåâðîëåïòèöè, êîðòèêîñòåðîèäè, òåòðàêîçàêòèä, äðóãè àíòèõèïåðòåíçèâíè ñðåäñòâà, àëîïóðèíîë, öèòîñòàòèöè èëè èìóíîñóïðåñèâíè ñðåäñòâà, ñèñòåìíè êîðòèêîñòåðîèäè èëè ïðîêàèíàìèä, àíåñòåòèöè, äèóðåòèöè, éîä-ñúäúðæàùè êîíòðàñòíè ìàòåðèè, êàëöèé (ñîëè), öèêëîñïîðèí. Áðåìåííîñò è êúðìåíå*: Íå ñå ïðåïîðú÷âà ïðåç ïúðâèÿ òðèìåñòúð íà áðåìåííîñòòà. Ïðîòèâîïîêàçàí ïðåç âòîðèÿ è òðåòèÿ òðèìåñòúð íà áðåìåííîñòòà è â ïåðèîäà íà êúðìåíå. Øîôèðàíå è ðàáîòà ñ ìàøèíè*: Ïðè íÿêîè ïàöèåíòè ñïîñîáíîñòòà çà øîôèðàíå èëè ðàáîòà ñ ìàøèíè ìîæå äà ñå íàðóøè ïîðàäè ïîíèæåíèå íà êðúâíîòî íàëÿãàíå. Íåæåëàíè ðåàêöèè*: ×åñòè: Õèïîêàëèåìèÿ, ïàðåñòåçèÿ, ãëàâîáîëèå, àñòåíèÿ, çàìàéâàíå, ñâåòîâúðòåæ, çðèòåëíè íàðóøåíèÿ, òèíèòóñ, õèïîòîíèÿ (îðòîñòàòè÷íà/íåîðòîñòàòè÷íà), ñóõà êàøëèöà, äèñïíåÿ, êîíñòèïàöèÿ, ñóõîòà â óñòàòà, ãàäåíå, ïîâðúùàíå, êîðåìíà áîëêà, àíîðåêñèÿ, äèçãåóçèÿ, äèñïåïñèÿ, äèàðèÿ, îáðèâ, ïðóðèòóñ, ìàêóëîïàïóëîçíè îáðèâè, ìóñêóëíè êðàìïè. Íå÷åñòè: Íàðóøåíèÿ â íàñòðîåíèåòî èëè ñúíÿ, áðîíõîñïàçúì, àíãèîåäåì íà ëèöåòî, êðàéíèöèòå, óñòíèòå, ëèãàâè÷íèòå ìåìáðàíè, åçèêà, ãëîòèñà è/èëè ëàðèíêñà, óðòèêàðèÿ, ðåàêöèè íà ñâðúõ÷óâñòâèòåëíîñò, ïðåäèìíî äåðìàòîëîãè÷íè (ïðè ïàöèåíòè ñ ïðåäðàçïîëîæåíèå êúì àëåðãè÷íè è àñòìàòè÷íè ðåàêöèè), ïóðïóðà, âúçìîæíî âëîøàâàíå íà ñúùåñòâóâàù îñòúð äèñåìèíèðàí ëóïóñ åðèòåìàòîäåñ, áúáðå÷íà íåäîñòàòú÷íîñò, èìïîòåíòíîñò, èçïîòÿâàíå. Ðåäêè: Õèïåðêàëöèåìèÿ. Ìíîãî ðåäêè: Òðîìáîöèòîïåíèÿ, ëåâêîïåíèÿ, íåóòðîïåíèÿ, àãðàíóëîöèòîçà, àïëàñòè÷íà àíåìèÿ, õåìîëèòè÷íà àíåìèÿ, àíåìèÿ (ïðè ïàöèåíòè ñ áúáðå÷íà òðàíñïëàíòàöèÿ è õåìîäèàëèçà), äåçîðèåíòàöèÿ, àðèòìèÿ â òîâà ÷èñëî áðàäèêàðäèÿ, âåíòðèêóëàðíà òàõèêàðäèÿ, ïðåäñúðäíî ìúæäåíå, àíãèíà ïåêòîðèñ è ìèîêàðäåí èíôàðêò (âòîðè÷åí íà õèïîòîíèÿ ïðè âèñîêîðèñêîâè ïàöèåíòè), åîçèíîôèëíà ïíåâìîíèÿ, ðèíèò, ïàíêðåàòèò, õåïàòèò (öèòîëèòè÷åí èëè õîëåñòàòè÷åí), åðèòåìà ìóëòèôîðìå, òîêñè÷íà åïèäåðìàëíà íåêðîëèçà, ñèíäðîì íà Stevens-Johnson, ôîòî÷óâñòâèòåëíîñò, îñòðà áúáðå÷íà íåäîñòàòú÷íîñò. Ñ íåèçâåñòíà ÷åñòîòà: Ñèíêîï, torsades de pointes (ïîòåíöèàëíî ôàòàëíè), ÷åðíîäðîáíà åíöåôàëîïàòèÿ (ñëó÷àé íà ÷åðíîäðîáíà íåäîñòàòú÷íîñò), óäúëæåí QT èíòåðâàë ïðè åëåêòðîêàðäèîãðàìà, ïîâèøàâàíå íà íèâàòà íà êðúâíàòà çàõàð è ïèêî÷íàòà êèñåëèíà ïî âðåìå íà ëå÷åíèåòî, ïîâèøåíè íèâà íà ÷åðíîäðîáíèòå åíçèìè, ñëàáî ïîâèøåíèå íà íèâàòà íà óðåÿòà è ïëàçìåíèÿ êðåàòèíèí (îáðàòèìè ïðè ïðåêðàòÿâàíå íà ëå÷åíèåòî), èç÷åðïâàíå íà êàëèÿ ñ õèïîêàëèåìèÿ, îñîáåíî òåæêà ïðè âèñîêîðèñêîâè ïîïóëàöèè, ïîâèøåíèå íà íèâàòà íà êàëèÿ (îáèêíîâåíî ïðåõîäíî), õèïîíàòðèåìèÿ ñ õèïîâîëåìèÿ, âîäåùè äî äåõèäðàòàöèÿ è îðòîñòàòè÷íà õèïîòîíèÿ. Ïðåäîçèðàíå*. Ñâîéñòâà*: Noliprel å êîìáèíàöèÿ îò àðãèíèíîâà ñîë íà ïåðèíäîïðèë, èíõèáèòîð íà àíãèîòåíçèí-êîíâåðòèðàùèÿ åíçèì, è èíäàïàìèä, ñóëôîíàìèä îò êëàñà íà òèàçèäíèòå äèóðåòèöè, ñ äîçî-çàâèñèì àíòèõèïåðòåíçèâåí åôåêò ñïðÿìî äèàñòîëíîòî è ñèñòîëíîòî àðòåðèàëíî íàëÿãàíå â ëåãíàëî èëè ñåäíàëî ïîëîæåíèå. Îïàêîâêà*: Noliprel 2.5/0,625 mg è Noliprel Forte 5/1,25 mg: Êóòèè ïî 14, 20, 28, 30 èëè 50 ôèëìèðàíè òàáëåòêè. Noliprel Bi-Forte 10/2,5 mg: Êóòèè ïî 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 90, 100 èëè 500 ôèëìèðàíè òàáëåòêè. Ïðèòåæàòåë íà ðàçðåøåíèåòî çà óïîòðåáà: LES LABORATOIRES SERVIER, 50 rue Carnot, 92284 Suresnes cedex France. www.servier.com Çà äîïúëíèòåëíà èíôîðìàöèÿ: Ñåðâèå Ìåäèêàë ÅÎÎÄ; Ñîôèÿ 1000, áóë. „Öàð Îñâîáîäèòåë“ Nî 14; òåë.: 02/ 921 57 00; ôàêñ: 02/921 57 50; e-mail: office.bulgaria@servier.com * Çà ïî-ïîäðîáíà èíôîðìàöèÿ, ìîëÿ âèæòå êðàòêàòà õàðàêòåðèñòèêà íà ïðîäóêòà çà Âàøàòà ñòðàíà. ÊÕÏ Íîëèïðåë: 16.07.2015; ÊÕÏ Íîëèïðåë Ôîðòå: 16.07.2015; ÊÕÏ Íîëèïðåë Áè Ôîðòå: 31.07.2012. Ëåêàðñòâåí ïðîäóêò ïî ëåêàðñêî ïðåäïèñàíèå. Àêî ñ÷èòàòå, ÷å ñòå íàáëþäàâàëè íåæåëàíà ëåêàðñòâåíà ðåàêöèÿ ïðè óïîòðåáà íà ïðîäóêò íà Ñåðâèå, ìîëÿ ñâúðæåòå ñå ñ íàñ íà å-ìåéë: pharmacovigilance@servier.com; òåë.: 02/921 57 55 èëè ôàêñ: 02/ 921 57 38 IAL17159/24.04.2015

-12%

ò îò-ñúäîâîå ð ú ì î ñ äå÷í âàí ñúð çàáîëÿ

1. ADVANCE-ON Collaborative Group. N Engl J Med. 2014;371 : 1392-1406.

КАРДИОЛОГИЯ

В заключение, монотерапията на АХ не осигурява добър контрол на АН, поради което е необходима комбинирана терапия от два или повече медикамента. Много съвременни антихипертензивни ФК съдържат различни, но взаимно допълващи се по механизъм на действие медикаменти, което води до по-голяма ефективност и поносимост. ФК осигуряват значими предимства, главно по отношение ефикасност, странични действия, подобрен къмплайънс от страна на пациента, по-ниска цена и по-добър контрол на АН. Ето защо ФК се препоръчват като първи избор на лечение[28], особено при: 1. Високорискови пациенти, като тези във втори стадий на АХ. (Фиг. 8). ФК от (АКЕ инх. или АРБ) + КА и/или + диуретик осигуряват синергизъм при намаление на АН.

2. Специфични придружаващи състояния - като при пациенти с висок исхемичен коронарен риск (ИБС, ЗД), ФК от (АКЕ инх. или АРБ) + КА е с доказана полза по отношение редукцията на СС болестност и смъртност, развитието на диабет, прогресия на бъбречна

Фиг. 8

Стратификация на общия СС риск в категории нисък, умерен, висок и много висок според САН, ДАН и наличието на РФ, асимптомно ОУ, диабет, ХБЗ или симптомни ССЗ. Лица с високо нормално офисно, но повишено извън офиса АН (маскирана хипертония) имат СС риск в ранга на хипертонията. Лица с високо офисно, но нормално извън лекарския кабинет АН (хипертония на бялата престилка) специално, ако нямат диабет, ОУ, ССЗ или ХБЗ, имат по-нисък риск, отколкото стабилна хипертония за същото офисно АН

увреда.

3. Ниво на АН над 20/10 mmHg над при-

ИЗПОЛЗВАНА ЛИТЕРАТУРА: 1. Chobanian AV, Bakris GL, Black HR, et al. The Seventh Report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure: the JNC 7 report. JAMA. 2003;289:2560-2572.

2. Mancia G, De Backer G, Dominiczak A, et al. Guidelines for the management of arterial hypertension: The Task Force for the Management of Arterial Hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC). Eur Heart J. 2007;28:1462-1536.

3. Franklin SS. Is there a preferred antihypertensive therapy for isolated systolic hypertension and reduced arterial compliance? Curr Hypertens Rep. 2000;2: 253-259.

4. Mallion JM, Chamontin B, Asmar R, et al. Twenty-four-hour ambulatory blood pressure monitoring efficacy of perindopril/indapamide first-line combination in hypertensive patients: the REASON study. Am J Hypertens. 2004;17:245-251.

5. Asmar R, Topouchian J, Pannier B, et al. Pulse wave velocity as endpoint in largescale intervention trial. The COMPLIOR study. J Hypertens. 2001;19:813-818.

6. Manisty CH, Zambanini A, Parker KH; on behalf of the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcome Trial Investigators. Differences in the magnitude of wave reflection account for differential effects of amlodipine-versus atenolol-based regimens on central blood pressure.

Hypertension. 2009;54:724-730.

7. Mancia G, Laurent S, Agabiti-Rosei E, et al. Reappraisal of European guidelines on hypertension management: a European Society of Hypertension Task Force document. J Hypertens. 2009;27:2121-2158.

8. Osterberg L, Blaschke T. Adherence to medication. N Engl J Med. 2005;353: 487-497.

9. Fung V, Huang J, Brand R, et al. Hypertension treatment in a Medicare population: adherence and systolic blood pressure control. Clin Ther. 2007;29: 972-984.

10. Payne KA, Esmonde-White S. Observational studies of antihypertensive medication use and compliance: is drug choice a factor in treatment adherence? Curr Hypertens Rep. 2000;2:515-524.

11. Elliott WJ. Is fixed combination therapy appropriate for initial hypertension treatment? Curr Hypertens Rep. 2002;4:278-285.

12. Bangalore S, Kamalakkannan G, Parkar S, et al. Fixed-dose combinations improve medication compliance: a meta-analysis. Am J Med. 2007;120:713-719.

13. Schmieder RE, Hilgers KF, Schlaich MP, et al. Renin-angiotensin system and cardiovascular risk. Lancet. 2007;369:1208-1219.

14. IbrahimMM. RAS inhibition in hypertension. J HumHypertens. 2006;20:101-108.

8 | брой 22 | октомври 2015

целното и рисков профил.

4. Давност на АХ над 5 г.

15. Waeber B. Trials in isolated systolic hypertension: an update. Curr Cardiol Rep. 2003;5:427434.

16. Progress Collaborative Group. Randomised trial of a perindopril-based bloodpressurelowering regimen among 6,105 individuals with previous stroke or transient ischaemic attack.

Lancet 17. Dahlöf B, Devereux RB, Kjeldsen SE, et al. Cardiovascular morbidity and mortality in the Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension study (LIFE): a randomised trial against atenolol. Lancet.

18. Patel A, MacMahon S, Chalmers J, et al. Effects of a fixed combination of perindopril and indapamide on macrovascular and microvascular outcomes in patients with type 2 diabetes mellitus (the ADVANCE trial): a randomised controlled trial. Lancet. 2007;370:829-840.

19. Beckett NS, Peters R, Fletcher AE, et al. Treatment of hypertension in patients 80 years of age or older. N Engl J Med. 2008;358:1887-1898.

20. Messerli FH, Oparil S, Feng Z. Comparison of efficacy and side effects of combination therapy of angiotensin-converting enzyme inhibitor (benazepril) with calcium antagonist (either nifedipine or amlodipine) versus high-dose calcium antagonist monotherapy for systemic hypertension. Am J Cardiol. 2000;86: 1182-1187.

21. Pepine CJ, Handberg EM, Cooper-DeHoff RM, et al. A calcium antagonist vs a non-calcium antagonist hypertension treatment strategy for patients with coronary artery disease. The International Verapamil-Trandolapril Study (INVEST): a randomized controlled trial. JAMA. 2003;290:2805-2816.

22. Jamerson K, Weber MA, Bakris GL, et al. Benazepril plus amlodipine or hydrochlorothiazide for hypertension in high-risk patients. N Engl J Med. 2008;359: 2417-2428.

23. Jamerson K, Bakris GL, Dahlöf B, et al. Exceptional early blood pressure control rates: the ACCOMPLISH trial. Blood Press. 2007;16:80-86.

24. Ram CV. Antihypertensive drugs: an overview. Am J Cardiovasc Drugs. 2002; 2:77-89.

25. Ichihara A, Kaneshiro Y, Sakoda M, et al. Add-on amlodipine improves arterial function and structure in hypertensive patients treated with an angiotensin receptor blocker. J Cardiovasc Pharmacol. 2007;49:161-166.

26. Ichihara A, Kaneshiro Y, Takemitsu T, et al. Effects of amlodipine and valsartan on vascular damage and ambulatory blood pressure in untreated hypertensive patients. J Hum Hypertens.

27. National Collaborating Centre for Chronic Conditions. Hypertension: management of hypertension in adults in primary care: partial update. London, UK: Royal College of Physicians; 2006.

28. Neutel I et al.Blood pressure 2002,11:302-309

КАРДИОЛОГИЯ

Съвременни насоки в лечението на дислипидемиите В. Гелев, И. Желева Клиника по кардиология, МБАЛ „Токуда болница” - София

През 1856 г. Рудолф Вирхов за първи път изказва предположението, че атеросклерозата е резултат от отлагането на липиди в артериалната стена[1]. Големите епидемиологични проучвания като Framingham Heart Study и PROCAM (The Prospective Cardiovascular Münster study) дефинират няколко основни рискови фактори за развитието на сърдечно-съдови заболявания (ССЗ), включващи дислипидемия (повишен общ холестерол [ТС], понижени липопротеини с висока плътност [HDL-C], повишени липопротеини с ниска плътност [LDL-C], повишени триглицериди [TG]), тютюнопушене, захарен диабет, хипертония, възраст, пол, фамилна анамнеза за ССЗ и затлъстяване[2,3]. Сърдечносъдовите заболявания са причина номер едно за смъртните случаи сред населението на Европа[4]. Те съставляват половината от всички смъртни случаи в Европа, причинявайки смъртта на повече от 4.35 милиона в 52 държави членки на европейския регион на Световната здравна организация (СЗО) и повече от 1.9 милиона в държавите от Европейския съюз[5].

С

СЗ са основна причина за инвалидизиране на населението и намаляване на качеството на живот, и въпреки това, могат да бъдат предотвратени. Според СЗО умереното, но едновременно понижаване на кръвното налягане, холестерола, борбата със затлъстяването и злоупотребата с тютюневи изделия ще намали сърдечно-съдовата смъртност наполовина. Честотата на сърдечно-съдовите фатални и нефатални инциденти намалява в Северна, Южна и Западна Европа, докато в Централна и Източна Европа има тенденция към увеличаване. Въпреки че смъртните случаи следствие на ССЗ в Европейския съюз намаляват, увеличава се броят на хората, живеещи със ССЗ[4]. Този парадокс се дължи на повишаване на преживяемостта и удължаване на живота на сърдечно болните. ССЗ са причина за смъртта на повече хора, в сравнение с всички онкологични заболявания взети заедно, като процентът е по-висок за жените- 55% от всички смъртни случаи и 43% за мъжете[6], и още по-високи сред населението с нисък социално-икономически статус. Нивата на холестерола се определя от множество генетични фактори, както и от редица фактори на околната среда, предимно хранителни навици. Хиперхолестеролемията може да бъде и следствие от други заболявания. Дислипидемия може да се развие и при други ситуации, т.е. вероятност за вторична генеза (Табл. 1). Това трябва да се обмисли, преди започване на лечението. Като пример, хипотиреоидизмът често се свързва с повишаване на холестерола, но при нормализиране функцията на щитовидната жлеза се наблюдава обратно развитие и в стойностите на липидите. Целите в лечението на дислипидемията се основават глав-

10 | брой 22 | октомври 2015

Примери за вторична хиперхолестеролемия • Хипотиреоидизъм • Нефрозен синдром • Бременност • Синдром на Кушинг • Анорексия • Имуносупресивна терапия • Кортикостероидна терапия Табл. 1

но на резултатите от редица клинични изпитвания. В почти всички проучвания за ефекта на липидопонижаваща терапия като индикатор за отговор към терапията се изследват нивата на LDL-C. Следователно, понижаването на LDL-C е основната цел на лечението в повечето терапевтични стратегии за лечение на дислипидемията. В последния мета-анализ CTT (Cholesterol Treatment Trialists’ Collaboration) на няколко проучвания, включващи >170 000 пациенти, потвърди връзката между дозозависимото понижаване на LDL-C и намаляване честотата на ССЗ[7]. Това определи и общите насоки за превенция на ССЗ в клиничната практика, като горещо се препоръчва модулиране на интензитета на превантивната намеса в зависимост от нивото на общия СС риск. Всеки 1.0 ммол/л намаляване на LDL-C се свързва със съответно 22% намаляване на смъртността и заболеваемостта от ССЗ[7]. Наднорменото тегло и затлъстяването често обуславят

развитието на дислипидемия. Затова приемът на калории трябва да се намали и да се увеличи разходът на енергия при пациенти с наднормено тегло и/или централно затлъстяване. Наднорменото тегло се приема при боди мас индекс (BMI) ≥25 и <30 кг/м2, а затлъстяването - при BMI ≥30 кг/м2. Редуцирането на телесното тегло, дори минимално (напр. с 5-10% от базалната телесна маса), подобрява липидния профил и въздейства благоприятно върху останалите СС рискови фактори. Редукцията на теглото може да се постигне чрез намаляване консумацията на висококалорична храна, а физическата активност трябва да бъде насърчавана и насочена към редовни физически упражнения в продължение на поне 30 мин./ден, ежедневно. Според препоръките на Европейското кардиологично дружество общият прием на мазнини трябва да бъде между 25 и 35% от калорийния внос за възрастни[8,9]. Прием на мазнини над 35% от калориите, обикновено е за сметка на повишен внос на наситени мазнини. От друга страна, при нисък прием на мазнини и масла се увеличава рискът от неадекватен прием на витамин Е и на есенциални мастни киселини. Основно трябва да се приемат полиненаситени мастни киселини. За подобряване плазмените нива на липидите приемът на наситени мазнини трябва да се сведе <10% от общия калориен внос. При наличие на хиперхолестеролемия оптималният прием на сатурирани мазнини следва да бъде допълнително намален (<7%). Приемът на N-6 полиненаситени мастни киселини трябва да се ограничава до 10% от енергийния прием, с цел намаляване на риска от липидна пероксидация на плазмените липопротеини и за да се избегне клинично значимо намаляване на HDL-C. Очевидни доказателства подкрепят препоръката за прием на риби и омега-3 мастни киселини от растителни източници за намаляване риска от сърдечно-съдова смърт и инсулт, но все още нямат доказани ефекти върху метаболизма на плазмените липопротеини. Добавянето на фармакологични дози от омега-3 мастни киселини (>2-3 г/дневно) понижава нивата на триглицеридите, но по-висока доза може да доведе до увеличаване на LDL-C. Няма достатъчно доказателства, за да се направят препоръки за оптималното им дозиране[10]. Приемът на въглехидрати може да варира между 45 и 55% от общия калориен внос. Консумацията на зеленчуци, бобови растения, плодове, ядки и пълнозърнести житни растения трябва да се поощрява, заедно с всички други храни, богати на баластни фибри с нисък гликемичен индекс. Диета, бедна на мазнини, при която се осигурява 24-40 г прием на фибри, от които 7-13 г са разтворими, се понася добре и се препоръчва за ефективно контролиране на плазмените липиди. Не съществува обаче и препоръка за прилагане на много ниско въглехидратна диета. Приемът на захари не трябва да надвишава 10% от общата енергия (присъства в естествени храни като плодове и млечни продукти); при необходимост от по-рестриктивна диета, захарта значително се намалява при тези, които трябва да отслабнат, или с високи плазмени стойности на триглицериди. Безалкохолните напитки трябва да бъдат драстично ограничени от тези лица с повишени стойности на триглицериди[8,9]. Умерената консумация на алкохол (до 20-30 г/ден за мъже и 10-20 г/ден за жените) е приемлива за

тези, които пият алкохолни напитки, при условие че нивата на триглицериди не са повишени. Спирането на тютюнопушенето има доказани ползи върху цялостния риск от ССЗ и конкретно влияние върху HDL-C. Има много функционални храни и хранителни добавки, които в момента са определени като полезни, за хора с дислипидемия или за намаляване на риска от ССЗ. Някои от тези продукти са показали, че потенциално имат съответните функционални ефекти, но не са тествани в дългосрочни клинични проучвания и следователно трябва да се използват само когато наличните доказателства категорично подкрепят техните положителни ефекти върху плазмените липиди. Въз основа на наличните доказателства храни, обогатени с фитостероли (1-2 г/ден), могат да се приемат от хора с повишени TC и LDL-C, при които общата оценка на риска от ССЗ не оправдава използването на понижаващи холестерола медикаменти. Диетата трябва да бъде разнообразна и богата на плодове и зеленчуци от различни видове, за да се получи достатъчно количество и разнообразие от антиоксиданти. Приемът на сол трябва да се ограничи до 5 г/ден, не само чрез намаляване на количеството на солта, използвана като подправка, но и чрез намаляване на консумацията на храни, консервирани чрез добавянето на сол; тази препоръка следва да бъде по-строга при хора с високо кръвно налягане или метаболитен синдром[10].

Статини

Статините са сред най-изследваните лекарства за превенция на ССЗ. Редица мащабни клинични проучвания са показали, че статините значително намаляват сърдечно-съдовата заболеваемост и смъртност и при първична и при вторична профилактика[7]. Първият статин е ловастатин и е разработен през 1978 г. от Албертс, Чен и сътр. в лабораторни условия, във ферментационен бульон на Aspergillus terreus. Ловастатин е одобрен за използване през 1987 г., последван от симвастатина (1988), правастатина (1991), флувастатина (1994), аторвастатина (1997), церивастатина (1998) и розувастатина (2003). Повратна точка и приемането на становището, че дислипидемията е пряко свързана с развитието на ССЗ, е проучването 4S през 1994 г., което демонстрира значително редуциране на общата смъртност и заболеваемост при ССЗ след системно лечение със статини като вторична профилактика. Оттогава статините са в основата на терапията за понижаване на липидите. Редица проучвания показват значително намаляване на ССЗ при първична и вторична профилактика, като проучванията TNT (аторвастатин 10 мг vs. 80 мг)[11] и PROVE IT-TIMI 22 (правастатин 40 мг vs. аторвастатин 80 мг)[12], в които се сравняват различни дозировки на медикаментите и техните ефекти, потвърждават това. В обобщение, при CTT мета-анализа на 26 рандомизирани проучвания със статини се установяват[7] 10% пропорционално намаляване на общата смъртност и 20% пропорционално намаляване на сърдечно-съдовата смърт при намаляване стойността на LDL-C с 1.0 ммол/л. Рискът от големи коронарни инциденти се редуцира с 23%, а рискът от развитие на инсулт - със 17%. Друг мета-анализ разглежда въпроса за първична превенция с крайни цели определяне на ефикасност и безопасност, които

| 11

КАРДИОЛОГИЯ

са, като цяло, в съответствие със заключенията от CTT[7]. Все още при пациенти с нисък сърдечно-съдов риск, трябва внимателно да се преценява необходимостта от прием на статини. В максимални препоръчителни дози различните статини се различават в ефективността си по отношение на LDL-C. Настоящите данни сочат, че клиничната полза до голяма степен зависи не само от вида на статина, но и от индивидуалната чувствителност на всеки пациент.

Механизъм на действие

Статините конкурентно инхибират 3-хидрокси-3-метилглутарил коензим А (HMG-CoA) редуктазата, която катализира определен етап в синтеза на холестерол, а именно превръщането на HMG-CoA в мевалонат, Фиг. 1.

на гладката мускулатура, които процеси от своя страна се считат като основни в патогенезата на атеросклерозата. Има данни, макар и недостатъчно обосновани, че статините с противовъзпалителния си ефект могат да се окажат полезни и в борбата със сепсиса[13]. В медицинската практика се използват основно 5 статина: симвастатин, правастатин, флувастатин, аторвастатин и розувастатин. Статините значително се различават по произход, структура и фармакокинетика. Статините се абсорбират бързо след приемане и с изключение на правастатина се свързват в голяма степен с плазмените протеини. Основната структура на статините включва: субстрат; хидрофобен пръстен, ковалентно свързан със субстрата; странични групи върху хидрофобни пъстени. Различията между статините с определят именно от тези странични вериги. Фиг. 2 показва структурите на различни статини.

Фиг. 2 Фиг. 1

Химична структура на различните статини. (Schachter Fundam Cln Pharmacol 2005; 19;117-25).

Етапи в синтеза на холестерола и мястото на действие на статините. (Schachter Fundam Cln Pharmacol 2005; 19;117-25)

Това намалява де ново чернодробния синтез на холестерола, като води до повишена активност на чернодробните рецептори за LDL-C с последващо повишено натрупване на LDL-C и съответно намаляване на плазмените нива на LDL-C. В допълнение към намаляване на концентрациите на LDL-C, статините намаляват и плазмените нива на TG при някои пациенти, вероятно чрез намаляване на скоростта на произвеждане на липопротеините с много ниска плътност (VLDL) и увеличаване на техния клирънс. Също така се повишават нивата на аполипопротеин А1 (ApoA1) и HDL-C, въпреки че механизмите на този ефект са все още не съвсем ясни. Смята се, че статините имат и плейотропни ефекти, които включват ограничаване на възпалителните реакции, подобряване на ендотелната функция и намаляване на пролиферацията

12 | брой 22 | октомври 2015

Симвастатин, аторвастатин и флувастатин са относително липофилни, докато розувастатин и правастатин са по-хидрофилни. Това се дължи на страничните вериги, състоящи се от метилсулфонамидната група на розувастатин и хидроксилната група на правастатин. Статините се свързват с активното място на HMG-CoA редуктазата и така блокират естествения и лиганд за свързване. Аторвастатин и розувастатин се свързват с ензима с допълнителна водородна връзка, като розувастатин показва и полярно взаимодействие и тези им особености обуславят и по-голямата ефективност на тези два статина. Аторвастатин и розувастатин също имат по-дълъг плазмен полуживот. Полуживотът на аторвастатина е приблизително 14 часа, докато тази на розувастатин е около 19 часа. С изключение на правастатина, всички останали статини се метаболизират в черния дроб през ензимната система на цитохром Р450.

Ефикасността на статините варира в зависимост от класа и дозата. В проучването STELLAR (2003 г.) се сравнява ефектът на различни дозови режими на симвастатин, правастатин, аторвастатин и розувастатин върху намаляване на LDL-С при 2431 пациента[14]. Само розувастатин се оказва значително по-ефективен при намаляване на LDL-C, без това да се обуславя от повишаване на дозата. Розувастатин демонстрира средно 8,2% (95% CI: 6,8% -9,7%) по-голямо намаляване на LDL-C, отколкото аторвастатин. Намаляване на TG не се различава между двата статина, но се наблюдава фактът, че аторвастатин е по-слабо ефективен по отношение на повишаване стойностите на HDL-C. Различията в ефекта върху HDL-C на розувастатин и аторвастатин беше отбелязано и във VOYAGER, мета-анализ на 37 рандомизирани контролирани проучвания, сравняващи ефектите на розувастатин, аторвастатин и симвастатин[15]. Повишаването на ApoA1 отразява аналогична промяна и в стойностите на HDL-C при пациенти, лекувани с аторвастатин. Въпреки увеличението на ApoA1 при пациенти, лекувани с розувастатин, такава зависимост липсва. Механизмът, по който статините повлияват HDL-C, не е много ясен.

Странични ефекти и взаимодействия

Статините се различават в тяхната абсорбция, бионаличност, свързване с плазмените протеини, екскреция и разтворимост. Ловастатин и симвастатин са предлекарства, докато другите налични статини са активни метаболити.

Техният процент на усвояване варира между 20 и 98%. Повечето статини се метаболизират в значителна степен от цитохром Р450 изоензимите (CYPs) в черния дроб и чревната стена. Изключение правят правастатин, розувастатин и питавастатин. Въпреки че лечението със статини има благоприятен ефект при профилактика на ССЗ, съществуват индивидуални различия в отговора на статиновата терапия, както и в честотата на нежеланите странични ефекти. Статините са като цяло добре поносими и проявата на сериозни нежелани събития е рядкост. В контролирани рандомизирани проучвания за статини срещу плацебо са проследени над 129 000 пациенти[7]. Фактори като напреднала възраст, малък размер на тялото, женски пол, бъбречна и чернодробна дисфункция, периоперативни периоди, хипотиреоидизъм, мултисистемни заболявания и злоупотреба с алкохол увеличават вероятността от развити на нежелани странични реакции. Най-сериозният нежелан ефект, свързан с лечение със статини, е миопатията, която може да прогресира до рабдомиолиза, която от своя страна може да доведе до бъбречна недостатъчност и смърт. Креатининфосфокиназата (CK) е главен маркер за установяване на миоцитолиза. Освобождаването на миоглобин от мускулните клетки може директно да увреди бъбреците. Степента на повишаване на CК е най-добрият показател, въпреки че не е еднозначен, за установяване на статин-индуцираната миопатия. Допустимият ръст на СК е до пет пъти над горната граница на нормата при двукратно проследяване. Как статините увреждат скелетните мускули, не е ясно. Честотата на миопатията е ниска

| 13

КАРДИОЛОГИЯ

<1/10 000 в сравнителните плацебо проучвания. Пациентите трябва да бъдат инструктирани за своевременно докладване на неочаквана мускулна болка или слабост. Пациентите, които се оплакват от миалгия без повишени нива на СК, могат да продължат лечението, ако симптомите им са поносими. Ако симптомите не са поносими или прогресират, лекарството трябва да се спре. Възможностите следва да се обсъдят, било то да се намали дозата, да се смени медикаментът, да се комбинира с други медикаменти. Мощни лекарства като аторвастатин и розувастатин често може да се използват в интермитентни дни, за да се намалят страничните ефекти. Друг важен момент в проследяването на статиновата терапия е изследване активността на аланин аминотрансферазата (ALT) и аспартат аминотрансаминазата (AST) в кръвната плазма. Това са маркери за оценка на евентуално хепатоцелуларно увреждане. Тези показатели са проследявани във всички проучвания със статини. Повишено ниво на чернодробните трансаминази се установява в 0.5-2.0% от пациентите, лекувани със статини, и са дозозависими. Дали повишаването на трансаминазите в хода на статиново лечение представлява истинска хепатотоксичност, не е много ясно. Прогресия до чернодробна недостатъчност е изключително рядка. Нормализиране на показателите се наблюдава често след намаляване дозата на статина. Ако покачването на трансаминазите е над 3 пъти и повече и персистира, лечението със статин трябва да бъде преустановено[16].

телно по-силен ефект върху намаляване на LDL-C и TG, както и значително повишение на HDL-C, в сравнение с монотерапия. Тъй като монотерапията както с фибрати, така и със статини се свързва с повишен риск от миопатия, при комбинацията този риск може да се увеличи, особено ако дозите на статина са много високи. Въпреки това, рискът е 15 пъти по-висок, ако се използва гемфиброзил вместо фенофибрат, с който и да е от петте най-широко прилагани статини[16,17]. Това съответно не може да се определи като проблем при прием на фибрати по принцип, а конкретно само за гемфиброзил. Въз основа на данни от много изпитвания фибратите, особено фенофибрат, поради своя по-нисък миопатичен потенциал, може да се прилага едновременно със статини за потенциране на ефекта, особено при пациенти с атеросклероза, комбинирана дислипидемия, метаболитен синдром и/или диабет. Препоръчва се фибратите да се приемат сутрин, а статините - вечер, за да се избегне припокриване на пиковите концентрации на медикаментите. Препоръчва се да се избягва добавяне на гемфиброзил към терапия със статини.

Заключение

Въпреки че при много пациенти се успява да се достигнат таргетните нива на LDL-C с монотерапия, в по-голямата си част високо-рисковите групи или при пациенти с много високи нива на LDL-C се налага допълнително лечение. Има също така и пациенти, които имат непоносимост, или не са в състояние да толерират по-високи дози статини. В тези случаи трябва да се обсъжда комбинирано лечение. Комбинация от статини и холестирамин (секвестрант на жлъчните киселини) биха могли да бъдат полезни в постигането на целите на LDL-C. Комбинацията намалява LDL-C средно с още 10-20%. Клинични проучвания доказват, че комбинацията от статини и фибрати, по-специално фенофибрат, безафибрат и ципрофибрат води до значи-

Първичната профилактика осигурява най-голяма възможност за намаляване на риска от сърдечно-съдови заболяване. Усилията, насочени към първичната профилактика, предлагат най-голяма възможност за намаляване на появата и тежестта на сърдечно-съдовите инциденти. Докато понижаване на LDL-C със статини, остава крайъгълният камък в лечението на дислипидемиите, този подход може да е недостатъчно ефективен при пациенти с други липидни нарушения, включително при пациенти с ниски нива на HDL-C и повишени нива на триглицеридите, като се има предвид, че и двата показателя са независимо свързани с повишаване на сърдечно-съдовия риск. За лечението на смесените дислипидемии се налага допълнително комбиниране с фибрати и/или омега-3 полиненаситени мастни киселини. Текущи клинични изпитвания ще определят дали комбинираната липидомодулираща терапия превъзхожда клинично монотерапията със статини по отношение развитието и усложненията на сърдечно-съдовите заболявания.

ИЗПОЛЗВАНА ЛИТЕРАТУРА: 1. Virchow R. Phlogose und thrombose in getissystem, gesanmelte unhandlungen zur wissensehaftlichen medlein. Frankfurt-am-Main, Germany: Meidinger Sohn; 1856:458. ) 2. Mendis S. The contribution of the Framingham Heart Study to the prevention of cardiovascular disease: a global perspective. Prog Cardiovasc Dis. 2010;53:10–4.; 3. Cullen P, et al. The Münster Heart Study (PROCAM):total mortality in middle-aged men is increased at low total and LDL cholesterol concentrations in smokers but not in non smokers.

Circulation. 1997;96:2128–36. ).

4. 2733rd Employment, Social Policy, Health and Consumer Affairs Council Meeting – Luxembourg – 1 and 2 June 2006).

5. European Cardiovascular Disease Statistics – British Heart Foundation and European Heart Network – 2005).

6. Economic burden of cardiovascular diseases in the elarged European Union – European Heart Journal) 7. Cholesterol Treatment Trialists’ (CTT) Collaboration. Efficacy and safety of more intensive lowering of LDL cholesterol: a meta-analysis of data from 170000 participants in 26 randomised trials. Lancet 2010;376:1670–1681.

8. Swain JF, et al. Characteristics of the diet patterns tested in the optimal macronutrient intake trial to prevent heart disease (OmniHeart): options for a heart-healthy diet. J Am Diet Assoc 2008; 108:257–265

9. Howard BV, et al., Low-fat dietary pattern and risk of cardiovascular disease: the Women’s Health Initiative Randomized Controlled Dietary Modification Trial. JAMA 2006;295:655–666.

10. Graham I et al., European guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice: Fourth Joint Task Force of the European Society of Cardiology and other societies.

Eur J Cardiovasc Prev Rehabil 2007;14 (Suppl 2):S1–S113.

11. LaRosa JC et al. Intensive lipid lowering with atorvastatin in patients with stable coronary disease. N Engl J Med. 2005;352:1425–35 12. Cannon CP et al. Intensive versus moderate lipid lowering with statins after acute coronary syndromes. N Engl J Med. 2004;350:1495–504.

13. Hackam DG et al. Statins and sepsis in patients with cardiovascular disease: a populationbased cohort analysis. Lancet. 2006;367:413–8.

14. Jones PH et al. Comparison of the efficacy and safety of rosuvastatin versus atorvastatin, simvastatin, and pravastatin across doses (STELLAR* Trial). Am J Cardiol. 2003;92:152–60.

15. Barter PJ et al. Effect of statins on HDL-C: a complex process unrelated to changes in LDLC: analysis of the VOYAGER Database. J Lipid Res. 2010;51:1546–53.

16. ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias, European Heart Journal (2011) 32, 1769–1818 17. Jones PH, Davidson MH. Reporting rate of rhabdomyolysis with fenofibrate+ statin versus gemfibrozil+any statin. Am J Cardiol 2005;95:120–122.

14 | брой 22 | октомври 2015

EZEN Ezetimibe ATAKA СРЕЩУ ХОЛЕСТЕРОЛА • Äîáàâåí êúì ñòàòèí òåðàïèÿ ïðè íåäîáúð êîíòðîë • Àëòåðíàòèâà çà ïàöèåíòè ñ íåïîíîñèìîñò êúì ñòàòèí

СЪКРАТЕНА КРАТКА ХАРАКТЕРИСТИКА НА ПРОДУКТА Име на лекарствения продукт: Åçåí 10mg òàáë. Kачествен и количествен състав: òàáëåòêà ñúäúðæà 10mg åçåòèìèá. Терапевтични показания: Ïúðâè÷íà õèïåðõîëåñòåðîëåìèÿ: Eçåí çàåäíî ñúñ ñòàòèí êàòî àäþâàíòíà òåðàïèÿ êúì äèåòà ïðè ïàöèåíòè ñ ïúðâè÷íà (õåòîðîçèãîòíà ôàìèëíà è íåôàìèëíà) õèïåð-õîëåñòåðîëåìèÿ, êîèòî íå ñå êîíòðîëèðàò; ïðè êîèòî ñòàòèíúò íå å ïîäõîäÿù èëè íå ñå ïîíàñÿ. Õîìîçè-ãîòíà ôàìèëíà õèïåðõîëåñòåðîëåìèÿ. Åçåí, ïðèëîæåí çàåäíî ñúñ ñòàòèí, å ïîêàçàí êàòî àäþâàíòíà òåðàïèÿ êúì äèåòàòà. Õîìîçèãîòíà ñèòîñòåðîëåìèÿ (ôèòîñòåðîëåìèÿ). Дозировка и начин на употреба: Ïðåïîðú÷âà ñå 1òàáë. Åçåí 10mg äíåâíî. Ñòàòèí òðÿáâà äà ïðîäúëæè ñ íà÷àëíà äîçà èëè óòâúðäåíà ïî-âèñîêà äîçà. Åçåí òðÿáâà äà áúäå ≥ 2÷ ïðåäè èëè ≥ 4÷ ñëåä ïðèåì íà секвестранти на жлъчни киселини. В старческа възраст íå ñå íàëàãà êîðèãèðàíå íà äîçàòà. Педиатрична популация: ëå÷åíèå îò ñïåöèàëèñò. Ïîäðàñòâàùè ≥10ã (ìîì÷åòà:ñò.II ïî Tanner è ïî-âèñîêà è ìîìè÷åòà>1ã ñëåä ïúðâà ìåíñòðóàöèÿ): íå ñå íàëàãà êîðèãèðàíå íà äîçàòà. Îïèò ïðè 10–17ã å îãðàíè÷åí. Äåöà íà âúçðàñò <10ã Åçåí íå ñå ïðåïîðú÷âà ïðè äåöà <10ã ïîðàäè íåäîñòàòú÷íî äàííè.Óïîòðåáà ïðè ÷åðíîäðîáíî óâðåæ-äàíå: íå ñå íàëàãà êîðèãèðàíå íà äîçàòà ïðè ëåêà (5–6); íå ñå ïðåïîðú÷âà ïðè ïàöèåíòè ñ óìåðåíà (7–9) èëè òåæêà (>9 ïî Child Pugh score) ÷åðíîäðîáíà äèñôóíêöèÿ. Óïîòðåáà ïðè áúáðå÷íî óâðåæäàíå: íå ñå íàëàãà êîðèãèðàíå íà äîçàòà. Íà÷èí íà ïðèëîæåíèå: ïî âðåìå ñ èëè áåç õðàíà. Противопоказания: сâðúõ÷óâñòâèòåëíîñò êúì àêòèâíî/ïîìîùíî âåùåñòâî; áðåìåííîñò è êúðìåíå; àêòèâíî ÷åðíîäðîáíî çàáîëÿâàíå èëè çàâèøåíè ñåðóìíè òðàíñàìèíàçè. Специални предупреждения и предпазни мерки при употреба ×åðíîäðîáíè åíçèìè Ïðè ïðîó÷âàíèÿ ïðè ïàöèåíòè íà åçåòèìèá è ñòàòèí, å íàáëþäàâàíî óâå-ëè÷åíèå íà òðàíñàìèíàçè(≥ 3 õ ÃÃÍ).Ñêåëåòíà ìóñêóëàòóðà:ìíîãî ðÿäêî ðàáäîìèîëèçà ïðè ìîíîòåðàïèÿ ñ åçåòèìèá,ïî-÷åñòî çàåäíî ñúñ ñòàòèí èëè äðóãè ïðåïàðàòè, ïîâèøàâàùè ðèñêà îò ðàáäîìèîëèçà. Ôèáðàòè: áåçîïàñíîñò è åôèêàñíîñò íà åçåòèìèá ñ ôèáðàòè íå ñà óñòàíîâåíè. Öèêëîñïîðèí: êîíöåíòðà-öèÿòà íà öèêëîñïîðèí òðÿáâà äà ñå êîíòðîëèðà. Àíòèêîàãóëàíòè: INR òðÿáâà ìîíèòîðèðà ïðè ëå÷åíèå ñ Åçåí è àíòèêîàãóëàíòè èëè ôëóèíäèîí. Ïîìîùíè âåùåñòâà: Åçåí íå òðÿáâà äà ñå ïðèåìà ïðè ãàëàêòîçíà íåïîíîñèìîñò, Lapp ëàêòîçíà íåäîñòàòú÷íîñò èëè ãëþêîçîãàëàêòîçíà ìàëàáñîðáöèÿ. Взаимодействие с други лекарствени продукти и други форми на взаимодействие: åçåòèìèá íå âîäè äî èíäóêöèÿ íà ìåòàáîëèçèðàùè åíçèìè îò ãðóïàòà öèòîõðîì Ð450. Àíòèàöèäè: ïðèëàãàíåòî íà àíòèàöèäè âîäè äî íàìàëåíà àáñîðáöèÿòà íà åçåòèìèá áåç äà å êëèíè÷íî çíà÷èìî; Õîëåñòèðàìèí: ðåäóêöèÿòà íà LDL-Ñ ïðè äîáàâÿíåòî íà åçåòèìèá ìîæå äà íàìàëåå. Ôèáðàòè: ðèñê îò õîëåëèòèàçà è çàáîëÿâàíå íà æëú÷íèÿ ìåõóð ïðè ïàöèåíòè íà ôåíîôèáðàò è åçåòèìèá. Ñòàòèíè: íå ñà íàáëþäàâàíè êëèíè÷íî çíà÷èìè ôàðìà-êîêèíåòè÷íè âçàèìîäåéñòâèÿ íà åçåòèìèá ñúñ ñòàòèíè. Öèêëîñïîðèí: óâåëè÷àâàíå íà AUC íà åçåòèìèá Àíòèêîàãóëàíòè: åçåòèìèá íå âîäè äî çíà÷èì åôåêò âúðõó áèîíàëè÷íîñò íà âàðôàðèí è ïðîòðîìáèíîâî âðåìå. Фертилитет, бременност и кърмене: Åçåí çàåäíî ñúñ ñòàòèí å ïðîòèâîïîêàçàíî ïî âðåìå íà áðåìåííîñò è êúðìåíå. Нежелани лекарствени реакции: ÷åñòè ÍËÐ (≥1/100 äî <1/10): áîëêà â êîðåìà; äèàðèÿ; ïîäóâàíå , íå÷åñòè: ãëàâîáîëèå, ìèàëãèÿ, ïîâèøàâàíå íà ÀËÀÒ è/èëè ÀÑÀÒ. Фармакотерапевтична група: Ëèïèäî-ìîäèôèöèðàùè àãåíòè ÀÒÑ êîä: C10A X09. Притежател на разрешението за употреба: Zentiva k.s., ×åøêà ðåïóáëèêà. Номер(а) на разрешението за употреба: 20130226. Òîâà å ñúêðàòåí âàðèàíò íà ÊÕÏ, îäîáðåíà â Áúëãàðèÿ 17.07.2013. Ïðåäè äà ïðåäïèøåòå ìåäèêàìåíòà, ìîëÿ, çàïîçíàéòå ñå ñ ïúëíèÿ òåêñò íà ÊÕÏ. Ëåêàðñòâåíèÿò ïðîäóêò ñå îòïóñêà ïî ëåêàðñêî ïðåäïèñàíèå. Çà äîïúëíèòåëíà èíôîðìàöèÿ îòíîñíî ëåêàðñòâåíèÿ ïðîäóêò, ìîëÿ, îáúðíåòå ñå êúì ëîêàëíèÿ îôèñ íà „Ñàíîôè-àâåíèñ Áúëãàðèÿ” ÅÎÎÄ, 1303 Ñîôèÿ, áóë. Àë. Ñòàìáîëèéñêè 103, Áúëãàðèÿ, Òåë: 02/ 970 53 00, Ôàêñ: 02/ 970 53 33, e-mail: bg-medical-info@sanofi-aventis.com IAL 36528/01.09.2015; SABG.GRSVZ.15.08.0100

КАРДИОЛОГИЯ

Осъвременено поведение при остри коронарни синдроми без персистираща ST сегмент елевация: актуализирани препоръки на Европейското дружество по кардиология Л. Николова, Св. Сардовски, В. Гелев Клиника по кардиология, МБАЛ ”Токуда болница” - София

През август 2015 г. бяха публикувани актуализираните препоръки на Европейското дружество по кардиология за поведение при пациенти с остри коронарни синдроми без ST сегмент елевация. Използването на високочувствителни тропонин тестове, прилагането на бърз алгоритъм за потвърждаване и отхвърляне на диагнозата, стратификация на риска и антиагрегантната терапия в контекста на показания за антикоагулация, са едни от основните актуализирани аспекти.

Етиология

Острите коронарни синдроми без ST сегмент (NSTE ACS) елевация обхващат спектър от клинчни състояния с различна прогноза. Основните клинични единици са нестабилна ангина – миокардна исхемия без клетъчна некроза и остър инфаркт на миокарда без перситираща ST сегмент елевация (NSTEMI). В ерата на препоръчваното от ръководствата изследване на тропонин с високочувствителен метод честотата на поставяне на диагнозата нестабилна ангина намалява, за сметка реципрочното покачване на пациентите с NSTEMI. Типичната по характеристика гръдна болка има основна стойност при първоначалното поставяне на диагнозата, като отново се подчертава специалното внимание към пациентите от женски пол, тези в напреднала възраст, със захарен диабет и деменция, които много по-често имат нетипични оплаквания като епигастрална болка, общо неразположение или изолирана диспнея. ЕКГ остава основен метод в диагнозата. Провеждането й следва да бъде направено до 10-та минута от контакта с медицински персонал. В до една трета от пациентите ЕКГ може да бъде нормална. Не бива да се забравя регистрирането на допълнителни отвеждания при неубедителна стандартна ЕКГ и персистиращи симптоми на исхемия: V7-V9 – информа-

16 | брой 22 | октомври 2015

тивни при изолирана лезия на циркумфлексна артерия; V3R, V4R – при деснокамерен инфаркт. Биомаркерите допълват оценката от 12 канална ЕКГ както при поставянето на диагнозата, така и при стратификацията на риска и лечението на пациенти с ОКС. Изследването на тропонин, като препоръчително това да е високочувствителен метод за изследване на тропонин, е задължително при всички пациенти с остър коронарен синдром. Установено при клинични проучвания е, че използването на високочувствителен тропонин води до повишена точност на диагнозата при пациенти с гръдна болка. Ръст на стойностите на тропонин при пациенти с клинични симптоми на исхемия говори за миокарден инфаркт. Предвид високата чувствителност на тестовете, важно е да се имат предвид състоянията, различни от миокарден инфаркт, свързани с покачване на нивата на тропонин (тахиаритмии, сърдечна недостатъчност, хипертонична криза, миокардит, структурни сърдечни заболявания, аортна дисекация, белодробен емболизъм, бъбречно заболяване, остро невротично заболяване, хипо- и хипертиреоидизъм, инфилтративни заболявания, критично състояние). Изследването на тропонин с високочувствителен метод има по-висока отрицателна предиктивна стойност (отхвър-

ляне) за остър инфаркт и намалява времето до поставяне на диагнозата при остър ифаркт. Стойностите на тропонина от високочуствителен тест трябва да се интерпретират като количествени маркери за миоцитна увреда – покачването над 5 пъти над горна граница на нормата има над 90% позитивна предиктивна стойност (потвърждение) за остър инфаркт на миокарда. Покачването до 3 пъти на горната граница на нормата има 50-60% предиктивна стойност за остър инфаркт и може да се наблюдава и при широк спектър от други заболявания. От особена важност е и динамиката на промяна на стойностите, като покачващи се и/или спадащи стойности на тропонина, диференцират острата от хроничната кардиомиоцитна увреда. С утвърждаването на високочувствителен тропонин като диагностичен метод мястото на останалите биомаркери се променя. МВ фракцията спада по-бързо от тропонина и е от полза за преценка на времето от настъпване на ОКС, както и за ранно установяване на ре-инфаркт. Копептин е С-терминалният край на вазопресина и се използва за количествена оценка на ендогенния стресов отговор. Мястото на копептина е фокусирано върху ранното изключване на остър коронарен синдром, когато не е налично изследване на тропонин, или при началното изследване в много ранната фаза на диагнозата.

Алгоритми за потръждаване и отхвърляне на диагнозата

Въвежда се препоръчителен протокол за диагностично уточняване 0-3 часа. Предвид по-високата чувствителност на тропониновия тест, времето до поставяне на диагнозата може да се скъси. Пациентите с гръдна болка с давност над 6 часа и високочуствителен тропонин тест под горна граница на нормата и GRACE скор под 140 могат да бъдат изписани (освободени от спешното звено) и насочени за стрес тест. Пациентите с давност на симптомите под 6 часа и стойности на високочувствителен тропонин тест под горна граница на нормата подлежат на повторно изследване след 3 часа. При липса на динамика и GRACE сбор под 140 тези пациенти могат също безопасно да бъдат насочени за последващ стрес тест. При установяване на ръст на тропонина, като една от стойностите е над горна граница на нормата, пациентът се насочва към инвазивна стратегия. Алтернативен алгоритъм е протоколът 0-1 час. За прилагането му е необходимо конкретният тест за високочуствителен тропонин да има налични валидирани стойности за потвърждаване или отхвърляне на диагнозата по едночасов протокол. При пациенти с нормални изходни стойности на тропонин и ръст от изходното ниво до първия час под оп-

ределената стойност (различна за всеки от високочувствителните тропонинови тестове) се изключва диагнозата ОКС. Използването на описания алгоритъм за отхвърляне на диагнозата е с отрицателна предиктивна стойност 98%. Комбинираното изследване на високочувствителен тропонин и копептин при нормални стойности при първото изследване дава много висока отрицателна предиктивна стойност, отменяйки нуждата от последващо изследване на тропонин. При прилагането на който и да е от алгоритмите, трябва да се има предвид, че алгоритмите се прилагат в контекста на цялата клинична информация, особено характеристиката на гръдната болка и ЕКГ промените.

Неинвазивни изследвания

По отношение на неинвазивните изследвания при пациентите без рецидив на гръдна болка и негативен тропонинов тест актуализираните препоръки подчертават предимството на образните методи в условия на стрес (стрес ехокардиография с физическо натоварване - дипиридамол/добутамин) пред обичайното ЕКГ стрес тестуване, поради по-високата им диагностична точност. Мултидетекторната компютърна томография може да се обмисля като алтернатива на коронарната ангиография за изключване на ОКС при пациенти с ниска до интермедиерна вероятност на ИБС и нееднозначни резултати от ЕКГ и изследването на тропонин.

Оценка на риска

По отношение на оценката на риска остават актуални препоръките за използване на GRACE скалата за оценка на риска, комбинирана с клиничните белези, ЕКГ промените и стойностите на тропонин. По отношение на риска от кървене, остава препоръката за провеждане на оценка на риска от кървене, като известно предимство се отдава на CRUSADE скалата.

Медикаментозна терапия

Непроменени остават препоръките по отношение - стандартната терапия – приложение на нитрати, бета блокери, калциеви антагонисти при съмнение за спазъм. По отношение на прилагането на кислород, изрично актуализираните препоръки посочват прилагане на кислород само при сатурация под 90% или белези на респираторен дистрес (поради публикувани данни за липса на полза и тенденция към негативен ефект от неселективното приложение на кислород в условия на STEMI ).

Антиагреганти

Препоръките по отношение на комбинираната антиагрегантна терапия на аспирин с някой P2Y12 инхибитор (тикагрелор, клодигорел, празугрел) остават актуални, като тикагрелор е средството на избор при пациентите с умерен към висок исхемичен риск – т.е. тези с повишен тропонин, независимо от терапевтичната стратегия. Клопидогрел остава с препоръка за приложение при пациентите, които не могат

| 17

КАРДИОЛОГИЯ

да получават тикагрелор, или имат показания за перорална антикоагулация. С актуализираните препоръки се посочва мястото на приложение на кангрелор. Кангрелор е интравенозен ATP аналог, който се свързва обратимо с P2Y12 рецептора и има кратък полуживот (10 мин.). Кангрелор дава висока ефективност на антиагрегацията и възстановяване на тромбоцитната функция до 1-2 часа след преустановяване на инфузията. Препоръчан е в ръководството като възможно средство при провеждане на перкутанна интервенция при пациенти, които не са наситени с P2Y12. Потвърждава се препоръката за приложение на P2Y12 инхибиторите възможно най-рано, независимо от терапевтичната стратегия – инвазивна или консервативна. По отношение на празугрел, има категорична препоръка приложението му да става само при уточнена коронарна анатомия и планирана интревенционална стратетия. Продължителността на приложение на двойна антиагрегантна терапия е една година, независимо от избраната стратегия (консервативна, инвазивна). В зависимост от индивидуалния исхемичен или хеморагичен риск, продължителността на приложение на двойна антиагрегантна терапия може да бъде съкратена (3-6 месеца) или удължена (в някои проучвания - до 30 месеца).

18 | брой 22 | октомври 2015

Приложение на антиагреганти при пациенти с показания за дълготрайна антикоагулация

Около 6-8% от пациентите с проведена ПКИ имат показания за перорална антикоагулация. Актуализираното ръководство въвежда алгоритми за лечение с комбинирана двойна антиагрегантна терапия и антикоагулант в зависимост от клиничния контекст и индивидуалния емболичен и хеморагичен риск. Поради липса на данни, не се препоръчва приложението на празугрел и тикагрелор в комбинация с дълготрайна антикоагулация. Посочва се, че пероралната антикоагулация трябва да бъде с умерена интензивност – INR 2,0-2,5 при пациентите на терапия с витамин К антагонисти и неклапно предсърдно мъждене. За първи път е спомената допустимостта на приложение на новите антикоагуланти в схеми за тройна терапия, с изрично указание да се изполва възможно най-ниската доза с установена индикация за профилактика на емболизма (дабигатран 110 мг двукратно дневно или ривароксабан 15 мг еднократно дневно или апиксабан 2,5 мг двукратно дневно). По отношение на избора на стент при необходимост от пер-

кутанна интервенция (ПКИ) при пациенти с индикации за дългосрочна антикоагулация се препоръчва приложение на ново поколение медикамент, излъчващи стентове (даващи възможност за ограничаване на срока на двойна антиагрегантна терапия до 3-6 месеца) при нисък хеморачен риск (оценен по HAS BLED скала по-малко или равно на 2). При пациенти с висок хеморагичен риск остава открита възможността за избор между метален стент и ново поколение медикамент-излъчващи стентове на базата на индивидуализирано решение, балансиращо риска от рестеноза при метални стентове и срока за приложение на антиагрегантна терапия.

Като цяло терапевтичният подход при пациенти с ОКС и индикации за антикоагулация може да се обобщи със следното:

Пациенти с нисък HAS BLED= 0-2 с проведена ПКИ, следва да провеждат тройна терапия от аспирин, клопидогрел и ангикоагулант за 6 месеца, след което до 12-ти месец остава терапия с един антиагрегант (клопидогрел или аспирин) и антикоагулант. Пациентите с висок хеморагичен риск HAS BLED >3 с проведена ПКИ следва да провеждат тройна терапия за 1 месец, след което до 12-ти месец остава терапия с един антиагрегант (клопидогрел или аспирин) и антикоагулант. Пациентите с ОКС с показания за антикоагулация, на които не е провеждана реваскуларизация или са подложени на оперативна ревасклуларизация, следва да провеждат терапия с един антиагрегант и антикоагулантна терапия.

Коронарография и реваскуларизация

Коронарографията има основна роля в диагнозата и лечението на ОКС – за потвърждаване на диагнозата ОКС, свързана с обструктивна лезия на епикарден съд, идентифициране на виновната лезия, установяване на показания за реваскуларизация и преценка на анатомията за провеждане на ПКИ или АКБ, стратификация на краткосрочния и дългосрочния риск на пациента. Множество проучвания и мета-анализи потвържадат предимството на рутинната инвазивна стратегия по отношение на по-ниска смъртност, по-ниска честота на рехоспитализациите за повторен ОКС или МИ, като ползите са най-отчетливи при пациентите с висок риск. Остава актуална препоръката за разделяне на пациентите на рискови групи и определяне на времето до СКАГ според риска: Незабавна инвазивна стратегия: до 2 часа от първия медицински контакт. Тази линия на поведение е аналогична на препоръчваната при остри коронарни синдроми с персистираща ST семент елевация. Приложима за пациентите с персистиращи исхемични симптоми и някой от изброените белези на много висок риск – хемодинамична нестабилност или кардиогенен шок, продължаваща гръдна болка, рефрактерна на терапия, животозастрашаващи аритмии или кардиак арест, механични усложнения, остра сърдечна недостатъчност, рецидивиращи ST промени, особено преходна елевация.

КАРДИОЛОГИЯ

Ранна инвазивна стратегия: до 24-ия час. Приложима за пациенти, без критериите от предишната група, отговарящи на първоначалната медикаментозна терапия, но които са с висок риск и се нуждаят от ранна диагностика и реваскуларизация. Използва се за пациенти с наличен поне един критерий за висок риск: повишен тропонин, динамични ST промени или GRACE сбор над 140. Пациентите в тази група, лекувани в звана без възможност за инвазивна диагностика, следва да бъдет трансферирани към звена, където тя може да се проведе. Инвазивна стратегия: до 72-ри час Това е максималният срок за отлагане на инвазивното изследване при пациенти с критерии за умерено висок риск – наличие на захарен диабет, бъбречна недостатъчност, ФИ под 40%, ранна постинфарктна ангина, предходна ПКИ и АКБ, GRACE сбор 109-140, позитивен стрес-тест. При тези пациенти не е необходимо незабавно насочване към звено за инвазивна диагностика, но - 72 часовият период трябва да се спази, след първоначална стабилизация. Слективна инвазивна стратегия: Приложима е за пациенти без рецидив на гръдна болка, без белези на сърдечна недостатъчност, без покачване на стойностите на тропонин. Инвазивното изследване в тази група пациенти се препоръчва след неинвазивен стрес тест, оптимално съпроводен с образна методика, за индуцирана исхемия и последваща преценка за инвазивно изследване. Тип на реваскуларизация – интервенционална или оперативна. Препоръките за реваскуларизация при пациентите с ОКС без ST сегмент елевация, след първоначалната стабилизация, са подобни на тези при стабилна стенокардия. При пациенти с едноклоново засягане, интервенционалното лечение със стентиране на таргетната лезия е първо средство на избор. При пациентите с многоклонова коронарна болест решението за провеждане на ПКИ или аортокоронарен байпас хирургия, следва да бъде индивидуализирано след обсъждане в т.нар. heart team, обикновено след интервенция на виновната лезия и предпочитанията на пациента. При интервенционалното лечение се препоръчва интервенция с приложение на ново поколение медикамент - излъчващ стент.

АСЕ инхибитори при пациентите с ЛК дисфункция и прояви на СН, хипертония и захарен диабет; бета-блокери при пациентите с ЛК дисфункция, минералкортикоид рецепторни антагонисти при пациентите с ЛК дисфункция. Задължителна част от вторичната профилактика са промените в начина на живот – редовно аеробно натоварване, преустановяване на тютюнопушенето, диетичен режим. Включването на пациента във формална система за рехабилитация/вторична профилактика повишава честотата на придържане както към двигателния и диетичен режим, така и придържането към медикаментозната терапия.

Терапевтична стратегия

Като обобщение на изложените препоръки, стратегията на поведение може да се систематизира в следните стъпки: Стъпка 1: Първоначална оценка, според клиничните симптоми и ЕКГ с изграждането на работна диагноза: • ОКС с персистираща ST сегмент елевация • ОКС без персистираща ST сегмент елевация с продължаваща исхемия и хемодинамична нестабилност • ОКС без персистираща ST сегмент елевация без продължаваща исхемия и хемодинамична нестабилност • Ниска вероятност за ОКС като прична за оплакванията Стъпка 2: Валидиране на диагнозата, оценка на риска и проследяване на ритъма Когато първоначалната оценка, подкрепена с ЕКГ и резултатите от изследването на маркери за некроза потвърдят диагнозата ОКС, следва да се започне антитромбозна и антиангинозна терапия. Последващото поведение се преценява въз основа на отговора на тази терапия и оценката на риска, според симптомите, GRACE скалата, както и последващите контролни изследвания на тропонина. Стъпка 3: Инвазивна стратегия Провеждането на коронарна ангиография и при индикации – перкутанна интервенция, през съдов достъп през радиална артерия, е заложено като препоръка. Определено е времето за провеждане на коронарна ангиография в основните четири категории, въз основа на индивидуалния рисков профил. Стъпка 4: Избор на типа за реваскуларизация

По отношение на съдовия достъп се потвърждава препоръката за провеждане на СКАГ през съдов достъп през радиална артерия. След публикуване на резултатите от проучването MATRIX и включването им мета-анализ се потвърди предимството на радиалния съдов достъп по отношение на по-ниска смъртност, честотата на миокарден инфаркт и инсулт и голямо кървене.

Вторична профилактика

Препоръките за медикаментозна терапия след острия момент и вторична профилактика остават до голяма степен непроменени – антиагреганти; терапия за понижаване на липидите, включително интензифициране на терапията при пациенти, които приемат статин при настъпването на ОКС;

20 | брой 22 | октомври 2015

Стъпка 5: Дехоспитализация и последващо амбулаторно проследяване. ИЗПОЛЗВАНА ЛИТЕРАТУРА: 1.Stub D, Smith K, Bernard S, Nehme Z, Stephenson M, Bray JE, Cameron P, Barger B, Ellims AH, Taylor AJ, Meredith IT, Kaye DM Air versus oxygen in ST-segment-elevation myocardial infarction. Circulation 2015;131:2143–215 2.Valgimigli M, Gagnor A, Calabro P, Frigoli E, Leonardi S, Zaro T, Rubartelli P, Briguori C, Ando G, Repetto A, Limbruno U, Cortese B, Sganzerla P, Lupi A, Galli M, Colangelo S, Ierna S, Ausiello A, Presbitero P, Sardella G, Varbella F, Esposito G, Santarelli A, Tresoldi S, Nazzaro M, Zingarelli A, de Cesare N, Rigattieri S, Tosi P, Palmieri C, Brugaletta S, Rao SV, Heg D, Rothenbuhler M, Vranckx P, Juni P 3.Radial versus femoral access in patients with acute coronary syndromes undergoing invasive management: a randomised multicentre trial. Lancet 2015;385:2465–2476

КАРДИОЛОГИЯ

Оксидирани липопротеини с ниска плътност и активност на екстрацелуарната супероксиддисмутаза - връзка с половите хормони, с левокамерното увреждане, тежестта на коронарната болест и прогнозата при остър коронарен синдром Н. Емилова1, А. Цакова2, Р. Абрашев3, В. Лозaнов4, Т. Кундурджиев5, М. Господинова6, С. Димитров7, С. Денчев6 1 Клиника по кардиология, УМБАЛ „Александровска“, МУ - София Централна клинична лаборатория, УМБАЛ „Александровска“, МУ - София 3 Институт по микробиология, Българска академия на науките, София 4 Катедра по химия и биохимия, МУ - София 5 Факултет по обществено здраве, МУ - София 6 Клиника по кардиология, Медицински институт на МВР - София 7 Oтделение по инвазивна диагностика, УМБАЛ „Христо Ботев“ - Враца

2

Повишената интензивност на оксидативните процеси е патогенетичен механизъм в развитието на коронарна атеросклероза. Ролята на оксидатвния стрес и антиоксидантната защита за миокардното увреждане при остър коронарен синдром (ОКС), както и различията между половете във връзка с тези зависимости, са недостатъчно проучени. Ключови думи: оксидирани липопротеини с ниска плътност, екстрацелуарна супероксиддисмутаза, полови хормони, остър коронарен синдром, левокамерна систолна функция

Ц

елта на настоящето проучване е оценка на връзката на оксидативния стрес с половите хормони, тежестта на коронарната болест, миокардното увреждане и прогнозата при остър коронарен синдром в зависимост от пола. Материали и методи: Изследвани са 86 пациента (51 мъже и 35 жени) с диагноза остър коронарен синдром, лекувани в Кардиологична клиника на УМБАЛ „Александровска“ в периода VII.2011 – V.2014 г., при които ангиографски е установена сигнификантна обструктивна коронарна болест и е проведена катетър-базирана реваскуларизация. При всички пациенти в острата фаза на коронарния синдром са изследвани оксидативно-модифицираните липопротеини с ниска плътност (оxLDL), нивата на половите хормони – 17β-естрадиол (Е2), тестостерон (Т) и дехидроепиандростерон сулфат (DHEAS), а при 49 от пациентите (30 мъже и 19 жени) е определена активността на

22 | брой 22 | октомври 2015

екстрацелуарната супероксиддисмутаза (ecSOD). Оценена e корелационната зависимост между плазмените концентрации на oxLDL и активността на ecSOD с тези на половите стероиди, ензимите за миокардна некроза (креатинфосфокиназа - СPK, креатинфосфокиназа МB фракция - CPK-MB и високосензитивен тропонин Т - TnT), показатели за левокамерна функция (фракция на изтласкване на лява камера - ФИ и индекс на телесистолния обем - КСО). Връзката между нивата на oxLDL (oxLDL2) и активността на еcSOD (ecSOD2) с ангиографската тежест на коронарната болест (SYNTAX score), показателите за левокамерна систолна функция са оценени повторно на шестия месец при 40 пациента (20 мъже и 20 жени) от групата. При изследването на тези показатели са използвани биохимични (ензимни и имунологични) и инструментални методи. При статистическия анализ са приложени t-тест, χ2тест, точни тестове на Фишър, тест на Ман-Уитни), методи за оценка на зависимости.

Резултати: Повишението на тестостерона в острата фаза на коронарен синдром без ST елевация (NSEMI) при жените корелира позитивно с нивата на оксидативния маркер oxLDL, а активността на еcSOD - с по-високи максимални нива на креатин-фосфокиназата. Активирането на ecSOD при ОКС със ST eлевация (STEMI) e свързано с по-високи индекси на крайните систолични обеми, независимо от пола. При проследяване на шестия месец високите плазмени концентрации на oxLDL се асоциират с промяна на индексите на телесистолните обеми, независимо от пола. Нивата на oxLDL и активността на ecSOD не са свързани с честотата на исхемично-обусловените неблагоприятни събития една година след острия коронарен синдром. Заключение: Повишението на тестостерона в острата фаза на коронарен синдром без ST елевация при жени определя по-високи нива на оксидативен стрес, а повишената интензивност на оксида-

тивния стрес и реактивно повишената активност на еcSOD показват връзка с левокамерното ремоделиране при двата пола при остър миокарден инфаркт. По данни от обсервационни проучвания интензивността на оксидативния стрес при остър коронарен синдром е зависима от активността на възпалителната реакция и тежестта на миокардната некроза[6,32]. Проучвания демонстрират ролята на оксидативно-модифицираните липопротеини с ниска плътност (оxLDL) за тежестта на атеросклеротичния процес, миокардното увреждане, както и за усложненията при коронарна болест[4,5,9,12,16,21,23]. Според отделни научни съобщения дефицитът в активността на ендогенния антиоксидантен ензим екстрацелуарна супероксиддсмутаза (есSOD) има отношение към риска за миокарден инфаркт при пациенти с известна коронарна болест[10,29]. Високата активност на този антиоксидантен ензим в острата фаза на коронарен синдром корелира негативно с големината на инфарктната зона и се асоциира с по-добра левокамерната систолна функция при проследяване, независимо от терапевтичната стратегия (инвазивно или консервативно лечение)[26,29]. При индивиди без коронарна болест е описано влияние на естрадиола върху синтеза на ендогенни антиоксидантни ензими[25]. При остър коронарен синдром активността на ecSOD e повишена, но връзката й с нивата на половите стероиди в тези условия не е изследвана към момента.

Цели

Целта на настоящото проучване е оценка на връзката на оксидативния стрес с нивата на половите хормони, с тежестта на коронарната болест, миокардното увреждане и прогнозата на остър коронарен синдром при двата пола. За постигането на целта изследвахме зависимостта между нивата на oxLDL и активността на ecSOD с нивата на 17β-естардиол, тестостерон и дехидроепиандростерон-сулфат, с показатели за ангиографската тежест на коронарната болест, миокардната некроза, левокамерната систолна функция и честотата на исхемичните усложнения при едногодишнно проследяване.

Материал и методи

При 86 пациента (51 мъже и 35 жени), приети в Кардиологична клиника на УМБАЛ “Александровска” с диагноза остър коронарен синдром в периода VII.2011 г. - V.2014 г., са определени нивата на oксидативно-модифицираните липопротеини с ниска плътност (oxLDL1) и половите хормони (E2, T и DHEA-S) по време на хоспитализацията. При всички е осъществена катетър-базирана реваскуларизция и е оценена тежестта на коронарната атеросклероза по данни от селективната коронарна артериография, като е използван SYNTAX score. При 49 от изследваните лица с остър коронарен синдром (19 жени и 30 мъже) е определена активността на екстрацелуарната су-

пероксиддисмутаза (есSOD1) до осмия час след перкутанната интервенция. Нивата на оxLDL (oxLDL2), както и активността на еcSOD (еcSOD2), са изследвани повторно на шестия месец след коронарния синдром при 40 пациента (20 мъже и 20 жени). При всички пациенти е регистрирана честотата на неблагоприятни исхемични събития (рехоспитализациите, свързани с рефрактерна исхемия, реваскуларизациите, повторният остър коронарен синдром, исхемичните мозъчни инсулти и смъртността) една година след първоначалната хоспитализация. Нивата на оxLDL и активността на ecSOD са определени в серум, получен чрез центрофугиране на периферна кръв за 1520 min/12000 xg. За изследването на oxLDL e използван имунологичен конкурентен ензимен имуносорбентен тест (ЕLISA) и реактив Human MDA-LDL ELISA kit на фирмата CellBiolabs (San Diego, CA, USA). Плазмените концентрации на половите хормони и на високоспецифичния тропонин Т (hsTnT) са оценени количествено с електрохемилуминесцентен имунен метод (ЕCLIA) с реактив на фирмата Roche Diagnostics (Manheim, Germany) за апарат Elecsys 2010. Активността на еcSOD e изследвана в плазма по ензимен метод с ксантин-оксидаза и реактивна фирмата Sigma Aldrich (Buchs, Switzerland). Плазмените концентрации на останалите ензими за миокардна некроза са измерени с рутинно използвани ензимни и имунологични методи[7]. При изследването на oxLDL e спазено правилото пробите да се получават сутрин, след дванайсетчасов интервал без прием на храна. Ензимите за миокардна некроза са изследвани след 48-мия час от началото на симптоматиката, а плазмената активност на екстрацелуарната супероксиддисмутаза е определенa до осмия час след перкутанната интервенция - и в двата случая, с цел да се регистрират пиковите им нива. Ехокардиографското изследване е осъществено с помощта на апарати Аloka ProSound 10 (Hitachi Aloka Medical) и Sonos 5500 (Hewlett-Packard) с трандюсер 2,5-4 МHz. Оценката на телесистолния обем и фракция на изтласкване на лявата камера са направени чрез модифицирания метод на Симпсън, съгласно официалните препоръки за оценка на камерната функция[14]. Телесистолните обеми са представени като индекси. Определени са качествените промени в тези показатели на шестия месец спрямо стойностите в острата фаза на коронарния синдром. Сърдечна катетеризация (СК) и селективна коронарна артериография (СКАГ) са осъществени в съответствие със стандартизиран протоколна клиниката с апарати Siеmens Coroscop Plus и Philips Alura XP 20. При статистическия анализ на резултатите количествените променливи са представени като средни стойности и стандартно отклонение. Приложени са тестове за проверка на разпределението (тест на Колмогоров-Смирнов и Шаприо-Уилк), както и параметрични (t-тест) и непараметрични (χ2тест, точни тестове на Фишър, тест на Ман-Уитни) методи за оценка на зависимости. Нулевата хипотеза се от-

| 23

КАРДИОЛОГИЯ

1

1

хвърля при p<0,05. Данните са обработени статистически с програмата SPSS 19 за Windows. Всички пациенти са подписали информирано съгласие за участие в изследването, в съответствие с изискванията на местната етична комисия и Декларацията от Хелзинки.

Резултати

Мъже с ОКС, n (%)

Пол

12

10,12

10 12

10,12

Mъже

8,43

Жени с ОКС, n (%)

Полови различия

5,5

5,5

46

5,47

6,5

6,91

6,5

5,47

24 02

oxLDL1

0

Фиг. 1

oxLDL2

oxLDL контр.

oxLDL1 Нива на оxLDL (оxLDL1)oxLDL2 и ecSOD (ecSOD1) oxLDL контр. в острата фаза, на шестия месец след ОКС, и при контролни индивиди. ecSOD 2,0

ecSOD 2

2,0 1,24

1,52

1,24

0,74

1,5 1 0,44

0,51

0,57

0,74

0,57

0,44

0,41

0,41

51 (59%)

35 (41%)

63±14

69±12

p-0,072

Вид ОКС

32 (37%)

54 (63%)

p-0,657

SYNTAX score

16,29±10,80

14,5±8,30

p-0,650

Повишението нивата на тестостерона при жените, реваскуларизирани в острата фаза на коронарен активност наЖени есSOD вМъже острата фазa, на шестия месец Фиг.

2 Нивав на синдром без ST елевация (NSTEMI), корелират позитивно с нивата на оксидативния маркер oxLDL.(Табл. 2 и 3) след ОКС, и при контролни индивиди.

ФИ1, %

53±10

51±13

p-0,523

ИКСО1, ml/m2

Повишението в нивата на тестостерона при жените, реваскуларизирани в острата фаза на коронарен Taбл. 2 ОxLDL при реваскуларизирани пациенти в острата фаза- връзка с миокардната некроза и левокамерната синдром без ST елевация (NSTEMI), корелират позитивно с нивата на оксидативния маркер oxLDL.(Табл. 2 и 3) дисфункция

33,92±18,70

29,11±15,90

p-0,183

Taбл.ОКС 2 ОxLDL при реваскуларизирани пациенти в острата фазавръзка с миокардната некроза и левокамерната Вид NSTEMI STEMI дисфункция

ФИ2, %

55±10

53±13

p-0,154

Вид ОКС Група

41,73±23,18

21,17±8,15

p-0,007

Показател Група E2 T Показател E2 T

Възраст, г.

ИКСО2,ml/m Табл. 1

2

-

Жени 6,91

8,43

8 10 68

Табл. 1 и Фиг. 1 и 2 представят характеристики на пациентите с остър коронарен синдром, нивата на oxLDL и aктивността на еcSOD при пациенти и при контролни лица. В изследваната група единствено индексите на крайните систолни обеми са сигнификантно по-високи при мъжете шест месеца след острия коронарен синдром. Повишението в нивата на тестостерона при жените, реваскуларизирани в острата фаза на коронарен синдром без ST елевация (NSTEMI), корелират позитивно с нивата на оксидативния маркер oxLDL. (Табл. 2 и 3).

Група

oxLDL

oxLDL Mъже Жени

Демографски характеристики, показатели за левокамерна систолна функция - фракции на изтласкване и индекси на телесистолните обеми в острата фаза на коронарен синдром (ФИ1 и ИКСО1) и при шестмесечно проследяване (ФИ2 и ИКСО2) в изследваната група

Плазмените концентрации на oxLDL не корелират с тежестта на коронарната болест и показателите за левокамерна систолна функция на шестия месец след острия коронарен синдром, но имат връзка с повишението на индексите на телесистолните обеми при проследяване на шестия месец (Табл. 3). Повишението в активността на еcSOD в острата фаза при жени с остър коронарен синдром без ST eлевация показва връзка с по-високи максимални нива на креатин-фосфокиназата (CPK), а при миокарден инфаркт със ST-елевация (STEMI) - с повишението на крайните систолни обеми, независимо от пола (Табл. 4).

24 | брой 22 | октомври 2015

0,5 0

ecSOD1

ecSOD2

ecSOD1

ecSOD2 Мъже Жени

0

Вид ОКС

Показател E2

ecSOD контр.

NSTEMI

Mъже n-18

Група

ecSOD контр.

NSTEMI Mъже n-18 oxLDL1 Mъже р-0,150 n-18 р-0,859 oxLDL1 р-0,150 р-0,859

oxLDL1

р-0,150

Жени n-10 oxLDL1 Жени р-0,318 n-10 r-0,833 oxLDL1 р-0,003 р-0,318 r-0,833 р-0,003

Жени

oxLDL1

р-0,318

STEMI

Мъже n-18 oxLDL1 Мъжеn-10 n-18 STEMI Мъже n-18

р-0,808 р-0,093 oxLDL1 р-0,808 р-0,093

oxLDL1

р-0,808

Жени n-10

Жени n-10 oxLDL1 Жени р-0,238 n-10 р-0,801 oxLDL1 р-0,238 р-0,801

oxLDL1

р-0,238

T

р-0,859

r-0,833 р-0,003

р-0,093

р-0,801

DHEA-S

р-0,606

р-0,837

р-0,052

р-0,309

CPK

р-0,815

р-0,259

р-0,815

р-0,918

CPK-MB

р-0,698

р-0,735

р-0,698

р-0,602

hsTnT

р-0,573

р-0,191

р-0,573

р-0,350

ФИ1

р-0,224

р-0,380

р-0,224

р-0,509

ИКСО1

р-0,947

р-0,469

р-0,134

р-0,256

Табл. 2

ОxLDL при реваскуларизирани пациенти в острата фаза - връзка с миокардната некроза и левокамерната дисфункция

Липсва статистически значима корелационна зависимост на активността на еcSOD с тежестта на обструктивната коронарна болест и левокамерната систолна функция шест месеца след коронарния синдром (Табл. 5).

Показател

oxLDL2, n-21

SYNTAXscore

p-0,218

ФИ2

p-0,115

ИКСО2

p-0,921

Понижение на ФИ

p-0,071

Повишение на ИКСО

p-0,037

Табл. 3

Връзка на оxLDLс ангиографската тежест на коронарната болест (SYNТAX score) и левокамерната систолна функция при реваскуларизирани пациенти на шестия месец след коронарен синдром

Вид ОКС

NSTEMI

STEMI

Група

Mъже n-12

Жени n-7

Мъже n-18

Жени n-11

Показател

ecSOD1

ecSOD1

ecSOD1

ecSOD1

E2

р-0,314

р-0,396

р-0,715

р-0,314

T

р-0,759

р-0,808

р-0,197

р-0,795

DHEA-S

р-0,204

р-0,337

р-0,067

р-0,142

CPK

р-0,436

r-0,842 р-0,018

р-0,160

р-0,436

CPK-MB

р-0,432

р-0,124

р-0,075

р-0,432

hsTnT

р-0,337

р-0,759

р-0,501

р-0,337

ФИ1

р-0,795

р-0,807

р-0,190

р-0,795

р-0,636

r-0,606 р-0,048

r-0,788 р-0,004

ИКСО1 Табл. 4

р-0,290

Нива на активност на еcSOD в острата фаза (ecSOD1) при реваскуларизирани пациенти - корелации с маркери за миокардна некроза (CPK, CPK-MB, hsTnT) и показатели за левокамерна систолна функция (ФИ1 и КСО1)

Показател

Показател

еcSOD2, n-30

SYNTAX

p-0,570

Вид ОКС

ФИ2

p-0,849

ИКСО2

oxLDL1 NSTEMI, n-32

STEMI, n-52

Рехоспитализации

р-0,805

р-0,974

p-0,196

Реваскуларизации

р-0,957

р-0,985

Понижение на ФИ

p-0,789

Исхемични усложнения

р-0,788

р-0,959

Повишение на ИКСО

p-0,754

Табл. 6

Табл. 5

Активност на ecSOD (еcSOD2) при реваскуларизирани пациенти, независимо от пола - връзка с ангиографската тежест на коронарната болест и левокамерната функция на шестия месец след остър коронарен синдром

Обсъждане

Според нашите данни, при жени с остър коронарен синдром без ST eлевация, подложени на реваскуларизация, високите, но в границите на нормата плазмени концентрации на тестостерон корелират позитивно с по-висока интензивност на оксидативния стрес - по-високи нива на оxLDL. В същата група активирането на еcSOD e свързано с пиковите нива на някои от маркерите за миокардна некроза (креатин-фосфокиназа). При остър миокарден инфаркт, независимо от пола, повишението в

Нива на оxLDL в острата фаза (оxLDL1) прогностично значение при реваскуларизирани пациенти след ОКС

Показател Вид ОКС

ecSOD1 NSTEMI, n-20

STEMI , n-29

Рехоспитализации

р-0,388

р-0,779

Реваскуларизации

р-0,280

р-0,143

Исхемични усложнения

р-0,298

р-0,780

Табл. 7

Активност на ecSOD при остър коронарен синдром - връзка с едногодишната прогноза при реваскуларизирани пациенти

активността на ecSOD корелира позитивно с по-големи телесистолични обеми, представени като индекси. Високите нива на oxLDL в хроничната фаза се асоциират с влошаване на индексите на крайните систолни обеми в цялата група, независимо от вида на острия коронарен синдром. Високите нива на общия тестостерон са свързани позитивно с по-високи плаз-

мени концентрации на oxLDL при жените с остър коронарен синдром без ST eлевация. Подобна асоциация е описана в проучвания при жени, но с патологично повишени андрогенни нива при синдром на овариална поликистоза[19]. Предвид ранното развитие на вискостепенна коронарна болест, в посочената група може да се предполага, че повишението на общия тестостерон повлиява

| 25

КАРДИОЛОГИЯ

развитието на коронарна болест, посредством повишения оксидативен стрес[31]. Към момента липсват данни за връзка между високите нива на общия тестостерон с интензивността на оксидативните процеси и за ролята на подобна зависимост при остър коронарен синдром. Резултатите от нашето изследване показват, че нивата на оксидативния маркер оxLDL не корелират стежестта на миокардната некроза (CPK, CPK-MB и hsTnT) и показателите за левокамерна систолна функия (като се има предвид, че те зависят и от преди, и след натоварването). Плазмените концентрации на оxLDL са повишени при остър коронарен синдром по-значимо, в сравнение с тези при хронична коронарна болест, и по-изразено при пациентите с ензимен излив[9]. Данни от проучвания показват, че оxLDL могат да повлияят големината на инфарктната зона, миокардната функция и прогнозата след остър коронарен синдром[3,13,17]. Вероятно този ефект е резултат от няколко различни процеса. Един от тях е възпалителната реакция. Повишението в плазмените концентрации на оксидативни маркери (oxLDL, рецептор за лектин-свързаните оксидирани LDL, LOX-1) в острата фаза на миокарден инфаркт корелира позитивно с нивата на възпалителни маркери (високосензитивния C-реактивен протеин). При остър коронарен синдром инхибирането на LOX-1, който

26 | брой 22 | октомври 2015

е ендотелен рецептор едновременно за oxLDL и CRP и има разтворима форма, е свързано с редукция на исхемичната миокардна увреда и ограничено миокардно ремоделиране, посредством понижено освобождаване на проинфламаторни цитокини в отговор на некрозата и редуцирана експресия на АТ II тип рецептори[20,24]. Друг предполагаем механизъм за по-голяма зона на некроза е формирането на автоантитела към оxLDL, които формират имунни комплекси с тях и в коронарните артерии, с активиране на възпалителна реакция срещу миокарда, насочена към елиминирането им[1,27]. Влияние върху нивата на oxLDL оказва и провеждането на перкутанна интервенция. Макисмалното им повишение се установява 1 час след перкутанна коронарна интервенция, а възстановяване на изходните плазмени концентрации настъпва до шестия час от интервенцията[27]. Следователно, липсата на зависимост с тежестта на миокардната некроза и показателите за левокамерна систолна функция може да се дължи на промяна в плазмените нива на oxLDL във връзка с реваскуларизация, случайни нарушения на условията за получаване на кръвни проби за изследване (напр. след интервал без прием на храна) или различна скорост на развитие на процесите (възпаление с активиране на комплемента, имунни реакции), които опосредствяват техния негативен ефект върху миокарда при остър коронарен синдром.

Въпреки липсата на асоциация с левокамерната функция в острата фаза, високите нива на оxLDL на шестия месец след острия коронарен синдром изглежда са свързани с процеси на ремоделиране на лявата камера, независимо от пола на пациента. Сходна негативна връзка между нивата на oxLDL с левокамерната фракция на изтласкване, функционалния клас и смъртността съобщават Tsusui и сътр. при пациенти със застойна сърдечна недостатъчност, след преживян остър коронарен синдром[28]. Фактори, свързани с прогресията на сърдечната недостатъчност, като катехоламини, ангиотензин II, цитокини, механично разтягане на миокарда, участват чрез формирането на реактивни кислородни съединения в процесите на ремоделиране[28]. Наблюдаваме статистически значими корелации между активността на есSOD и повишението на един от маркерите за миокардна некроза (CPK) при жени с остър коронарен синдром без SТ eлевация, както и връзка между антиоксидантната активност и индексите на телесистолните обеми при пациенти със STEMI, независимо от пола. Този резултат е в противоречие с получените в няколко други проучвания. Те показват, че максималните нива на активност на ecSOD при остър коронарен синдром с успешно възстановяване на кръвотока в инфаркт-свързаната артерия корелират негативно с инфарктната зона, оценена с повишението на ензимите за некроза, и се асоциират с по-добра левокамерна систолна функция[2,8,22,26]. Aктивирането на ecSOD в острата фаза е реакция на повишения оксидативен стрес и като такава е маркер за оксидативно миокардно увреждане. Установената от нас зависимост между повишението в aктивността на еcSOD и по-високите индекси на краен систолен обем при пациентите с остър миокарден инфаркт насочва към възможността оксидативният стрес да бъде специфичен механизъм за миокардно увреждане в тази група пациенти. Пациентите, преживели миокарден инфаркт, са с повишен риск за ремоде-

лиране на лявата камера - един от факторите, за което е дефицитът в експресията на супероксиддисмутаза и други антиоксидантни ензими[11,18,29]. За разлика от цитираните проучвания, ние не сме изследвали концентрацията на маркери за повишен синтез на SOD в миокарда, което може да обясни липсата на зависимост с показателите за левокамерна систолна функция в това проучване.

В научната литература има данни за зависимост между ниската активност на есSODи тежестта на атеросклерозата[10,29]. Липсата на такава връзка в проведеното от нас проучване може да се обясни с по-слабия ефект на ендогенните антиоксиданти върху прогресията на болестта, който не може да се отчете при по-малък брой изследвани болни. Нивата на оксидативния стрес и на антиоксидантната активност в острата фаза на коронарния синдром не се асоциират с по-висока честота на неблагоприятни исхемичнообусловени събития при едногодишно проследяване. Този резултат не съвпада с данните от по-големи прочувания и отново показва необходимостта от провеждане на подобно изследване в по-голяма група болни[10,15,17,21,28].

Нашите резултати насочват към идеята, че интезивността на оксидативния стрес при пациенти с преживян коронарен синдром, лекуван инвазивно, не е непосредствено свързана с тежестта на стенотичните промени при коронарна атеросклероза. Подобни данни са установени в отделни предходни проучвания[4,9]. Резултатите от многобройни експериментални изследвания характеризират подробно ролята на oxLDL в патогенезата на коронарната атеросклероза[12,16,20,24], но оценката на коронарната болест като едно-, дву- или триклонова в изследвания или чрез SYNTAX-сбора (която оценка, както е в нашето проучване, е по-точна), вероятно е недостатъчно прецизна за изявяване на зависимост с нивата на oxLDL при статистически анализ[4].

В заключение, може да се каже, че повишението на тестостерона в острата фаза на коронарен синдром без ST елевация при жените определя по-високи нива на оксидативен стрес. Повишената интензивност на оксидативния стрес и реактивното активиране на еcSOD показва връзка с левокамерното ремоделиране при двата пола при остър миокарден инфаркт.

ИЗПОЛЗВАНА ЛИТЕРАТУРА: 1. Гудев А. Автоантитела към окислително модифицирани LDL при болни с исхемична болест на сърцето. Дисертационен труд за придобиване на научна степен ‘доктор’. София, 1997: 1-149.

2. Bagatini M.D., Martins C.C., Battisti V., et al. Оxidative stress versus antioxidant defenses in patients with acute myocardial infarction. Heart Vess. 2011; 26: 55-63.

3. Barrett T.D., Hennan J.K., Marks R.M., et al. C-reactive-protein associated increase in myocardial infarction size after ischaemia reperfusion. J Pahrmacol Exp Ther. 2002; 808: 1007-1013.

4. Ehara S., Ueda M., Naruko T., et al. Pathophysiological role of oxidised low-density lipoprotein in plaque instability in coronary artery diseases. J Diabetes Complications. 2002; 16: 60-64.

5. Gomez M., Valle V., Aros F., et al. Oxidised LDL, lipoprotein (a) and other emergent risk factors in acute myocardial infarction (FORTIAM study). Rev Esp Cardiol. 2009; 62: 373-382.

6. Holvoet P., Vanhaecke J., Janssens S., et al. Oxidised LDL and MDA- modified LDL in patients with acute coronary syndromes and stable coronary artery disease. Circulation. 1998; 98: 1487-1497.

7. Hörder M., Elser R.C., Gerhardt W., et al. IFCC methods for the measurement of catalytic concentration of enzymes. Part 7. IFCC method for creatine kinase (ATP: creatine Nphosphotransferase, EC 2.7.3.2). J Int Fed Clin Chem. 1989; 1: 130-139.

8. Horiuchi M., Tsutsui M., Tasaki H., et al. Upregulation of vascular extracellular superoxide dismutase in patients with acute coronary syndromes. Atheroscler Thromb Vasc Biol. 2004; 24: 106-111.

9. Johnson N., Jernberg T., Lagerquist B., et al. OxLDL as a predictor of outcome in patients with unstable coronary artery disease. Int J Cardiol. 2006; 113: 167-173.

10. Juul K., Tybjærg-Hansen A., Marklund S., et al. Genetically reduced antioxidative protection and increased ischaemic heart disease risk: The Copenhagen City Heart Study. Circulation.

2004; 109: 59-65.

11. Khaper N., Kaur K., Li T., et al. Antioxidant enzyme gene expression in congestive heart failure following myocardial infarction. Mol Cell Biochem. 2003; 251: 9-15.

12. Kugiyama K., Sakamoto T., Mitsumi I., et al. Trasferable lipids in oxLDL stimulate PAI-1 and inhibit tissue-type plasminogen activator release from endothelial cells. Circ Res. 1993; 73: 335-345.

13. Kume N., Mitsuoka H., Hayashida K., et al. Soluble lectin-like oxidised low-density lipoprоtein receptor-1 predicts prognosis after acute coronary syndrome – a pilot study. Circ J. 2010; 74: 1399-1404.

14. Lang R.M., Bierig M., Devereux R.B., et al. Recommendations for chamber quantification: A report from the American Society of Echocardiography’s Guidelines and Standards Committee and the Chamber Quantifiaction Writing Group, developed in conjunction with the European Association of Echocardiography, a branch of the European Society of Cardiology. J Am Soc Echocardiogr 18: 1440, 2005 15. Laukkanen M.O., Kivelä A., Rissanen T., et al. Аdenovirus-mediated extracelluar superoxide dismutase gene therapy reduces neointima formation in ballon-denudated rabbit aorta.

Circulation. 2002; 106: 1999-2003.

16. Li D., Liu L., Chen H., et al. LOX-1 mediates oxLDL-induced expression of matrix

metalloproteinases in human coronary artery еndotelial cell. Circulation. 2003; 107: 612-617.

17. Lü J. and Mehta J.L. LOX-1: a critical player in the genesis and prognosis of myocardial ischaemia. Cardiovasc Drugs Ther. 2011; 25: 431-440.

18. Mannaerts H.F.J., Heide J.A., Kamp O., et al. Early identification of left ventricular remodelling after myocardial infarction, assessed by transthoracic 3D echocardiography. Eur Heart J. 2004; 25: 680–687.

19. Macut D., Damjanovic S., Panidis D., et al. Oxidised low-density lipoprotein concentration - early marker of an altered lipid metabolism in young women with PCOS. Еur J Endocrinol.

2006; 155: 131-136.

20. Nakbi A., Koubaa N., Ben Hamada K., et al. Association between oxidative stress parameters and inflammation markers according to the gravity of the acute coronary syndrome. Tunis Med. 2011; 89; 621-626.

21. Naruko T.,Ueda M., Ehara S., et al. Persistent high levels of plasma oxidised low-density lipoprotein after acute myocardial infarction predict stent restenosis. Arteriscler Thromb Vasc Biol. 2006; 26: 877-883.

22. Obal D., Dai S., Keith R., et al. Cardiomyocyte-restricted overexpression of extracellular superoxide dismutase increases nitric oxide bioavailability and reduces infarct size after ischemia/reperfusion. Basic Res Cardiol. 2012; 305: 1-14.

23. Quinn M.T., Parthasarathy S., Fong L.G., and Steinberg D. Oxidatively modified low density lipoproteins: a potential role in recruitment and retention of monocyte/macrophages during atherogenesis. Proc Natl Acad Sci USA.1987; 84: 2995–2998.

24. Shih H.H., Zhang S., Cao W., et al. CRP is a novel ligand for the oxLDL receptor LOX-1. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2009; 296: H1643-1650.

25. Strehlow K., Rotter S., Wassmann S., et al. Modulation of antioxidant enzyme expression and function by estrogen. Circ Res. 2003; 93: 170-177.

26. Таmoda H., Morimoto K. and Aoki N. Superoxide dismutase activity as a predictor of myocardial reperfusion and salvage in acute myocardial infarction. Am Heart J. 1996; 131: 849-856.

27. Tsimikas S., Lau H.K., Han K.R., et al. Percutaneous coronary intervention results in acute increases in oxidized phospholipids and lipoproteins: short-term and long term immunologic responses to oxidised low-density lipoprotein. Circulation. 2004; 109: 3164-3170.

28. Tsutsui T., Tsutamoto T., Wada A., et al. Plasma oxidized low-density lipoprotein as a prognostic predictor in patients with chronic congestive heart failure. J Am Coll Cardiol. 2002; 39: 957-962.

29. Wang X.L., Adachi T., Sim A.S. and Wilcken D.E.L. Plasma extracelluar superoxide dismutase levels in Australian population with coronary artery disease.http://www.ncbi.nlm. nih.gov/pubmed/11451741 Atherosclerosis Thromb Vasc Biol. 1998; 18; 1915-1921.

30. White H.D., Norris R.M., Brown M.A., et al. Left ventricular end-systolic volume as the major determinant of survival after recovery from myocardial infarction.Circulation1987; 76: 44-51.

31. Wild R.A., Camina E., Diamante-Kandarakis E., et al. Assessment of cardiovascular risk and prevention of cardiovascular diseases in women with the PCOS: a consensus statement by the androgen excess and polycystic ovary syndrome (AE-PCOS) Society. J Clin Endocrinol Metab.

2010; 95: 2038-2049.

32. Zhang Y.C., Wei J.J, Wang F., et al. Elevated levels of oxLDL correlate positively with CRP in patients with acute coronary syndrome. Cell Biochem Biophys. 2012; 26: 365-372.

| 27

КАРДИОЛОГИЯ

Инвазивни методи в лечението на хроничната сърдечна недостатъчност Л. Михов Кардиологично отделение, МБАЛ Тракия - Стара Загора

С рутинното навлизане в кардиологичната практика на перкутанната коронарна ангиопластика (ПКА) в лечението на острия коронарен синдром (ОКС), честотата на фаталния изход при пациентите с остър миокарден инфаркт и нестабилна ангина пекторис беше редуцирана значително в световен мащаб. Вече ОКС не е призракът на развитите индустриални общества, какъвто беше през 60-те и 70-те години на миналия век. Но в природата и в обществото решаването на един проблем често поражда или поне извежда на преден план друг подобен по трудност и значимост. Основният проблем на съвременната кардиология е превенцията и лечението на хроничната сърдечна недостатъчност (ХСН). В наши дни около 6,5 милиона пациенти в Европа и около 5 милиона в САЩ страдат от ХСН. Обобщени данни от последното десетилетие показват 1-2% честота на ХСН в общата популация, докато при възрастните този процент е над 10.

К

ои са факторите, обуславящи ръста на ХСН в развитите страни? Една от основните причини е увеличаване на честотата на пациентите с артериална хипертония в резултат на промяната в начина на хранене и двигателния режим. Друга не по-малко съществена причина е застаряване на населението поради ограничаване разпространението на редица инфекциозни заболявания, в частност туберкулозата и на други социално значими заболявания характерни за началото на ХХ век. Лъче- и химиотерапията на някои злокачесвени новообразувания удължават живота на болните, но често са съпроводени с увреждане на миокарда и/или перикарда. В края на миналия век арсеналът от медикаменти за лечение на ХСН беше обогатен с навлизането на блокерите на ангиотензин конвертиращия ензим, мощни бримкови диуретици и вазодилатиращи бета блокери. Това доведе до удължаване на преживяемостта и подобряване качеството на живота на пациентите с ХСН, както на тези с редуцирана изтластна фракция (HFrEF), по-рано наричана систолна СН, така и на тези със запазена изтласна фракция (HFpEF), преди позната като диастолна СН. Впрочем, последната съставлява над 50% от кли-

28 | брой 22 | октомври 2015

нично изявената СН, но в прогностично отношение не се различава съществено от първата. Медикаментозното лечение спомага за забавяне прогресията на ХСН и облекчаване на симптомите, но най-често не е в състояние да коригира хемодинамичното нарушение, причиняващо сърдечната недостатъчност, особено при тази с редуцирана изтласна фракция. Това наложи разработването на интервенционални методи и специални устройства (дивайси), които се използват в случай на недостатъчен ефект от медикаментозната терапия или заместват кардиохирургични интервенции при високорискови пациенти. Основна задача в лечението на всяко хронично заболяване е проследяване състоянието на пациента, а при ХСН това включва и мониториране на хемодинамичните параметри. Създадени са редица телеметрични системи и имплантируеми дивайси за мониториране на хемодинамиката на пациентите в домашни условия. Данните се предават най-често чрез мобилен GSM оператор или интернет до сървър, до който има достъп лекуващият лекар или друг обучен медик. Такива системи са например CardioMEMS (St.J.Medical) с имплантиране на датчик в трункус пулмоналис, който следи налягането в белодробните арте-

рии. В случай на промяна на последното, след като лекарят е алармиран от системата, той осъществява контакт с пациента, с цел изясняване на причината за отклонението и при нужда прави корекции в терапията. Съществуват системи, които следят налягането в ляво предсърдие чрез датчик, имплантиран в междупредсърдния септум, системи, които мониторират телеметрично работата на ресинхронизиращи пейсмейкъри, и имплантируеми кардиовертердефибрилатори, както и такива, които мониторират пулс, артериално налягане и обем на тъканните флуиди неинвазивно, и данните се предават чрез GSM. Общ недостатък на всички тези системи е това, че те предоставят голям обем информация, която трябва да бъде интерпретирана от ограничен брой лекари. Освен това, от 11 големи клинични проучвания с такива системи, само две са с позитивни резултати по отношение на смъртност и честота на хоспитализациите, което не оправдава вложения финансов и човешки ресурс. Ресинхронизиращите пейсмейкъри (CRT) отдавна не са новост в кардиологията. Интензивните проучвания, които се проведоха с тези дивайси през последните 2 декади, не промениха първоначалния замисъл за тяхното приложение, а имен-

но – пациенти с рефрактерна на лечение ХСН от систолен тип и значителен асинхронизъм в камерната контрaкция. Оказа се, че най-добри резултати CRT терапията постига при пациенти с NYHA Class 3 и камерен комплекс от ЕКГ с широчина над 120 m sec или такива с NYHA Class 2 и камерен комплекс над 150 m sec, и едните и другите с левокамерна изтласна фракция под 35%. Имплантируемите кардиовертер дефибрилатори (ICD), използвани самостоятелно или в съчетание със CRT, значително подобряват прогнозата при пациенти с дилатативна кардиомиопатия.

клетки, еритропоетин и други субстанции чрез катетеризация на левите или десните сърдечни кухини. Природата около нас ни подсказва решения на проблеми, които не само не противоречат на съвременните технологии, но много успешно се съчетават с тях. Един такъв пример е препаратът Algisyl, който е анионен полизахарид изолиран от кафяви водорасли. Това вещество има способността да абсорбира вода в количества до 300 пъти собственото му тегло. Чрез инжектиране в миокарда през малък интеркостален разрез е възможно да бъде променена геометрията на патологично ремоделирана лява камера (ЛК). Както е видно от Фиг.2, намалявайки диаметъра на камерата, ние редуцираме систолния стрес, а оттам - и кислородната консумация.

ната стена на ЛК. За изолиране на аневризма от камерната кухина са необходими 3-5 нита (котви). Предимството на тази техника е, че пациентът не се включва на апарат за екстракорпорално кръвообращение.

Фиг. 3

Постинфарктна аневризма третирана с BioVentrix - Revivent TC

Друг метод за механично ремоделиране на ЛК е CARDIOKINETIX - Parachute system, която се използва за изолиране на апикална постинфарктна аневризма на ЛК с транскатетърно въвеждане на мембранно устройство с котва, наречено парашут (Фиг. 4)

Фиг. 1

ССМ – дивайс с програматор и устройство за безжично зареждане

Модулация на сърдечния контрактилитет (CCM) се осъществява с устройство, подобно на пейсмейкър, което обаче за разлика от него стимулира миокарда в абсолютния рефрактерен период на сърдечния цикъл. В резултат на това импулсите не предизвикват контракция, а повишават концентрацията на калциеви йони в цитозола на миоцитите, увеличавайки фосфорилацията на фосфоламбдана с последващо увеличаване количеството на АТФ в митохондриите. Съвременните технологии позволяват разработването на инжекционни методи, чрез които трансендокардно или трaнсепикардно могат да бъдат инжектирани вещества в самия миокард.

CardiAMP Helix transendocardial delivery sysyem е система, с която в миокарда могат да бъдат инжектирани стволови

Фиг. 2

Algisyl инжектиран в миокарда намалява диаметъра на дилатирана ЛК (вляво) почти до нормален размер (вдясно)

Докато горният метод се основава на повишаване стойността на знаменателя в уравнението на Лаплас, то следващите три метода разчитат на намаляване стойността на числителя, като и в двата случая резултатът е понижение на систолния стрес. При BioVentrix - Revivent TC техниката постинфарктна аневризма на ЛК се изолира чрез „занитване“, както е показано на Фиг.3. Процедурата се извършва от кардиоекип – инвазивен кардиолог и кардиохирург, като едната част на нита се въвежда тренскатетърно през дясната камера, а другата - посредством малък трансторакален разрез откъм външ-

Фиг. 4

Схематично представяне на CARDIOKINETIX - Parachute Device

Един от най-иновативните методи за реконфигуриране на дилатирана ЛК е VenTouch System. При него сърцето се обвива в еластичен маншон, снабден със специален джоб в областта на задната част на митралния фиброзен пръстен. Когато бъде раздут, този „джоб“ упражнява компресия върху митралния пръстен, като по този начин намалява тежестта на съпътстващата дилатацията функционална митрална инсуфициенция.

| 29

КАРДИОЛОГИЯ

Фиг. 5

VenTouch System с апликатор

Може би най-големите предизвикателства за инвазините кардиолои са свързани с клапните интрервенции. И докато при транскутанната имплантация на аортна клапна протеза (TAVI) нещата сякаш вече са канализирани, то методите за транскатетърна валвулопластика на митрална и трикуспидална клапа все още са в процес на валидизация. Транскатетърната митрална валвулопластика бива два вида: процедури с манипулация върху митралните платна и процедури върху митралния анулус. Първият тип валвулопластика се осъществява със системата MitraClip, при която посредством навигационни катетри през интератриална септотомия се навлиза в кухината на ЛК и двете платна на митралната клапа се фиксират централно едно към друго с помощта на клипс. Вторият тип тран-

скатетърна валвулопластика се основава на „притягане“ на задния митрален пръстен: един от методите (CARILLON System) се осъществява посредством катетеризация на венозния коронарен синус. Там се поставя специална метална скоба (Фиг.6), която в дисталния си край се фиксира чрез самоотваряне, а в проксималния се донатяга от оператора. Значително по-трудоемка е методиката, използваща Mitraligh System, при която чрез ретрограден достъп през аортата се достига до митралния пръстен, който се притяга с помощта на полиестерни тампони/котви. Предимството на тази система е, че може да се използва и за пластика на трикуспидалната клапа.

Фиг. 6

CARILLON System

30 | брой 22 | октомври 2015

Вагусовата и барорецепторната стимулация се основават на въздействие върху един от основните патогенетични механизми в прогресията на ХСН – повишения тонус на симпатикусовата нервна система. В тази област се използват CardioFit System за вагусова стимулация и Barostim Neo за барорефлексна стимулация. И при двата мето-

да се стимулират вегетативните нервни окончания в десния glomus caroticus. Резултатите от единственото голямо клинично проучване NECTAR-HF Study са доста противоречиви, поради което в научните среди няма единно становище за приложението на тези методи. Един нов и доста труден за изпълнение метод за лечение на централната сънна апнея при ХСН е стимулацията на n. phrenicus през v. azygos посредством Remede system. Пилотно проучване с тази система дава задоволителни резултати относно редукция на смъртност и камерни аритмии, но все още те не са потвърдени от проучвания в стила на доказателствената медицина. В заключение, бурното развитие на технологиите в съчетание с предприемчивостта на индустриалния бизнес, разкриват нови хоризонти в лечението на ХСН. Времето и клиничната практика са единствените съдници за съдбата на всяка една иновативна методика. Времето ще покаже кое е мираж и кое е реална надежда за болните с хронична сърдечна недостатъчност.

ЕНДОКРИНОЛОГИЯ

Хипогликемии и автономни нарушения при захарен диабет Ц. Тотомирова, И. Даскалова, д.м.н. Клиника „Ендокринология и болести на обмяната”, ВМА - София

Клиничната хипогликемия представлява плазмена или серумна глюкозна концентрация, която е достатъчно ниска, за да предизвика съответна симптоматика, включително нарушение на мозъчната функция. Клиничните изяви на хипогликемията са неспецифични, като не е възможно да се определи гранична стойност, под която се проявяват оплакванията. Хипогликемия се потвърждава при установяване на триадата на Whipple: симптоми и признаци на хипогликемия, ниска плазмена глюкозна концентрация и подобрение на симптомите след повишаването й. При здрави индивиди симптоматика се развива при средна плазмена глюкозна концентрация около 3 ммол/л. Същевременно, граничната стойност на възникване на хипогликемия може да бъде по-ниска при предшестващ хипогликемичен епизод.

Г

люкозата е основен енергиен източник на мозъка при физиологични условия. Той обаче не е в състояние да я синтезира, а използва при необходимост алтернативни енергийни източници или съхранени за няколко минути запаси от гликоген. Функционирането на мозъка зависи от постоянните количества глюкоза, доставяни от циркулацията. Хипогликемиите се явяват един от ограничаващите фактори за постигане на оптимален гликемичен контрол при пациентите със захарен диабет. Страхът от понижаване на кръвната захар често кара болните да се целят към стойности около горната и над горната граница на нормата. От друга страна, честите хипогликемии променят нормалната реакция на организма към спадането на кръвната захар, а с това се затруднява както установяването им, така и реакцията на пациента, и често остават дълго време неразпознати.

32 | брой 22 | октомври 2015

При нормални физиологични условия падането на кръвната захар е свързано с включване на защитни механизми, които да компенсират този спад и да резултират с повишаване на гликемиите – намаляване секрецията на бета-клетките и отделянето на инсулин, повишаване на секрецията на алфа-клетките и увеличаване отделянето на глюкагон, намаляване на секрецията на надбъбречната медула. Задейства се и симпатикотоничен неврален отговор, който води до поведенческа реакция с прием на въглехидрати. Повишава се и отделянето на кортизол и растежен хормон. При пациенти с нарушение в защитните реакции срещу хипогликемии, каквито са тези с тип 1 и с напреднал тип 2 захарен диабет, се регистрира невъзможност за намаление на инсулиновите нива, недостатъчно повишение в глюкагоновата секреция и намаление на адреналната секреция. Нарушение се наблюдава и по отношение на поведенческата защита

срещу хипогликемиите и липсата на хипогликемични симптоми (поради намаление на симпатиковия неврален отговор) води до неприемане на въглехидрати[1]. Затова при тези пациенти често наблюдавани са неразпознатите хипогликемии. Изключително важен обаче е фактът, че настоящ хипогликемичен епизод намалява защитната реакция срещу последваща хипогликемия при недиабетици и пациенти с тип 1 захарен диабет[2,3]. Това се обяснява с т. нар. хипогликемия асоциирано автономно нарушение – hypoglycemia-associated autonomic failure (HAAF). По определение, това е състояние, при което скорошна хипогликемия (а също и скорошен сън или скорошна физическа активност) причинява дефектна глюкозна контрарегулация и хипогликемично неразпознаване, което може да доведе до повторна хипогликемия. Липсата на възможност за потискане на

инсулиновата секреция при ниски нива на кръвната захар при напреднал тип 2 и тип 1 захарен диабет се обуславя от факта, че при тези пациенти практически липсва ендогенна секреция на инсулин и наличният инсулин е резултат от инжектирания инсулин, неговата абсорбция и клирънс. Загубата на способността за повишение на глюкагоновата секреция предхожда редукцията на адренергичния отговор и не може да бъде коригирана при съзнателно избягване на хипогликемията.[4] Всъщност, намалението на възможността за намаление на инсулиновия отговор или увеличение на глюкагоновия отговор се установява сравнително рано при пациенти с тип 1 захарен диабет и по-късно - при тези с тип 2[5,6]. В същото време глюкагоновият отговор не е изцяло зависим от инервацията на алфа клетки, поради което не може да се отдаде намалението на повишаването на секрецията им на денервация на островните клетки. Независимо от това се

установява, обаче, че се запазва глюкагоновият отговор към аминокиселини. Вероятно намаленият глюкагонов отговор при хипогликемии е резултат на намаления сигнален отговор на функциониращите алфа-клетки. Същевременно, тъй като инсулинът в норма регулира глюкагоновата секреция (по реципрочен механизъм), загубата на бетаклетъчна инсулинова секреция ще резултира в загуба на сигнала намаленият инсулин да повиши алфаклетъчната глюкагонова секреция. Вероятно съществуват и допълнителни интраостровни механизми, повлияващи тези взаимоотношения, като напр. ексцесивната делта-клетъчна секреция на соматостатин[7]. Съществуват доказателства, че цялостната метаболитна и хемодинамична чувствителност към адреналин не е намалена при пациенти с тип 1 захарен диабет. Локалната

| 33

ЕНДОКРИНОЛОГИЯ

мастна и скелетно-мускулна метаболитна чувствителност към бета-2-адренергичните агонисти, като напр. terbutaline, не е редуцирана[15]. Същевременно са налице факти, потвърждаващи, че намалената бета-адренергична сензитивност може да допринесе за патогенезата на хипогликемичната нечувствителност. Тези доказателства включват намалена кардиална хронотропна чувстви-

34 | брой 22 | октомври 2015

телност към неселективния бета-адренергичен агонист isoproterenol при тип 1 захарен диабет и хипогликемична нечувствителност и обратно развитие на редуцираната бета-адренергична чувствителност и нечувствителност, следваща период на ятрогенна хипогликемия. Fritsche и сътр.[16] изследват въздействието на скорошна хипогликемия върху кардиалната хронотропна чувствителност към

isoproterenol. Техните данни доказват, че хипогликемията се последва от увеличаване на кардиалната бетаклетъчна чувствителност при недиабетици, но намаляване на същата при пациенти с тип 1 захарен диабет. De Galan и сътр. не установяват различие във вазодиалататорния отговор към инфузия на бета-адренергичен агонист salbutamol в брахиалната артерия при пациенти с хипогликемично херазпознаване, в сравнение с такива, които разпознават хипогликемичните епизоди и недиабетни контроли[17]. Намаленият симпатикоадренален отговор е често срещан при скорошна хипогликемия (а също и след сън или след физическо усилие)[6]. Няколко хипотези се опитват да обяснят ЦНС-медиирания механизъм на намален симпатикоадренален отговор на хипогликемиите – системно-медиаторна хипотеза, мозъчно енергийно-транспортна хипотеза, мозъчно метаболитна хипотеза, церебрално-мрежова хипотеза: + Системно-медиаторна хипотеза – основава се на твърдението, че повишените нива на циркулиращия кортизол или някои други фактори по време на предходна хипогликемия повлияват мозъка към намаляване на симпатикоадренергичната реакция и съответно намаляване на симптоматичния отговор към последваща хипогликемия[8]. + Мозъчно-енергийно транспортна хипотеза – според тази хипотеза скорошна хипогликемия повишава потoка на глюкоза от кръвта към мозъка (или други енергийни източници) и така намалява симпатикоадреналния и сиптоматичен отговор към последваща хипогликемия. Тази хипотеза била първоначално базирана на откритието, че хипогликемията след тридневен период води до повишаване на GLUT-1 в церебралната васкулатура и повишен глюкозен uptakе при плъхове[9]. Глюкозо-транспортната хипотеза обаче не се потвърждава с РЕТ изследване – общо кръвно-мозъчен глюкозен транспорт, измерен с 11С-glucose PET, не е бил намален при пациенти с лошо контролиран тип 1 захарен диабет и не се е повишил след близо 24-часова интерпрандиална хипогликемия[10]. Налице са някои недостатъци на описаната хипотеза. Тя приема, че хипогликемията причинява намаление в нивото на церебралния глюкозен метаболизъм, което от своя страна води до повишение в симпатикоадреналната активност, като тази първична хипогликемия по определен начин води до повишаване на транспорта на глюкоза към мозъка, минимизирайки намалението на степента на глюкозния метаболизъм и така атенюира повишението в симпатикоадреналната активност. Същевременно липсва доказателство, че намалението в степента на церебралния глюкозен метаболизъм причинява повишаване на симпатикоадреналната активност. Не е ясно колко ниска да бъде плазмента глюкозна концентрация, за да ограничи оксидативният мозъчен метаболизъм. + Мозъчно-метаболитна хипотеза – тази хипотеза приема, че скорошната хипогликемия променя ЦНС метаболитна регулация, резултирайки в намален симпатикоадренален отго-

вор към намаляващите плазмени глюкозни нива. Изследване на клетъчна и молекулярна биология и патофизиология на централно мозъчния контрол на контрарегулация при гризачи се фокусира основно върху вентромедиалното хипоталамично ядро. Потенциалните механизми включват: • намалена глюкозна чувствителност от глюкозовъзбудените или глюкозпотиснатите неврони в хипоталамуса, други мозъчни области и пeриферия.

• намалена активност на АМР-киназата.

• повишена глюкокиназна активност.

• загуба на намалението в контрарегуларния инхибитор на гама-аминобутирова киселина.

• загуба на повишението в контрарегулаторния стимулатор на глутамин.

• повишено освобождаване на урокортин, намаление на действието на инсулин върху мозъка[11]. + Церебрално-мрежова хипотеза – според тази хипотеза хипогликемиите действат посредством мрежа от взаимодействащи мозъчни региони, за да инхибират хипоталамичната активация, и така намаляват симпатикоадреналния и симпатикотоничния отговор към последваща хипогликемия[12]. Тази теория се основава на откритията от функционални невроизобразявания при хора по време на хипогликемия[13]. Задното паравентрикулно ядро на хипоталамуса е мястото в мозъка, в който предходен стрес реагира с намаляване на отговора към такива епизоди. Лезии в тази област блокират нормалната функция на хипоталамоаденокортикалния отговор. Установява се, че хипогликемиите увеличават синаптичната активност в човешкия дорзален срединен таламус и в други мозъчни региони, и това повишение е в по-голяма степен след скорошна хипогликемия. Така таламичната синаптична активност може да бъде включена в патогенезата на намаления симпатикоадренален и симпатикотоничен отговор към хипогликемии[14]. Изясняване на механизмите на намаление отговора към хипогликемии в резултат на предшестващи такива би погнало тяхното разпознаване и купиране. Това би спомогнало за оптимизиране на контрола на захарния диабет и намаляване на честотата на свързаните с хипогликемия усложнения. Значението на HAAF при тип 1 захарен диабет е добре оценено. Установява се, че целенасоченото избягване на ятрогенна хипогликемия за 2-3 седмици води до възстановяване на чувствителността и подобряване на намаления адренален компонент на дефектната глюкозна контрарегулация. В по-малка степен е изяснено значението на HAAF при тип 2 захарен диабет. Установено е, че при напреднало заболяване, особено при инсулинолечение, гликемичният праг за адреналинова секреция и неврологична симптоматичен отговор се изместват към по-ниски плазмени концентрации след преживяна скорошна хипогликемия, по начин идентичен с тип 1 пациентите. При тези пациенти избягването на хипогликемиите за определен период също би имало благоприятен ефект върху възстановяването на чувствителността.

| 35

ЕНДОКРИНОЛОГИЯ

Колагенов метаболизъм и липидни индекси при болни със захарен диабет тип 2 и артериална хипертония А. Николов¹, И. Цинликов¹, И. Цинликова¹, Г. Николов², А. Блажев² ¹Катедра „Пропедевтика на вътрешните болести”, МУ - Плевен ²Сектор „Биология”, МУ - Плевен

Цели: Задебеляването на базалната мембрана на капилярите и малките съдове е добре позната находка и важен компонент в прогресията на диабетната микроангиопатия. Пациентите със захарен диабет (ЗД) и артериална хипертония (АХ) са с по-висок риск за развитие на съдова болест. Материал и методи: За мониториране метаболизма на основния базално-мембранен протеин-колаген тип IV (КIV) при пациенти със ЗД тип 2, както и за регистриране на серумните нива на антителата срещу КIV фрагменти от субкласовете ИгГ, ИгМ и ИгА, беше използван ELISA методът при 93-ма пациенти със ЗД тип 2 и АХ (средна възраст 61,4+/-11,3 години; продължителност на диабета

36 | брой 22 | октомври 2015

9,88+/-3,12; продължителност на хипертонията - 9,28+/-4,98). Тези стойности бяха сравнени с тези на 42 възрастово и полово съвпадащи контроли. Диабетиците бяха разделени на две групи според наличието - група 1 (n=67), или отсъствието- група 2 (n=26) на микроангиопатия. Резултати: Установяват се статистически достоверно по-високи стойности на aнти-КIV IgG при пациенти със ЗД тип 2 и АХ, спрямо здрави контроли - 0,298 (0,237÷0,381) vs. 0,210 (0,149÷0,262) (КW=14,01; P<0.0001). Група 1 (пациенти с микроваскуларни усложнения) показа сигнификантно по-високи стойности на aнти-КIV IgG, в сравнение с група 2 (без съдови увреди) 0,323 (0,243÷0,391) vs. 0,241 (0,207÷0,291) (KW=7,66; p=0,006), и в сравнение със

здравите контроли 0,210 (0,149÷0,262) (КW=17,52; P<0.0001). Най-високи стойности на aнти-КIV IgG се установиха при пациентите със съдови поражения (група 1). Серумните анти-КIV IgG корелират с продължителността на диабета (r=0.49); (p=0.01), ретинопатията (r=-0.20); (p=0.04) и BMI (r=-0.24); (p=0.05), систоличното артериално налягане (r=0.16); (p=0.05), общия холестерол (r=0.20); (p=0.03), триглицеридите (r=0.31); (p=0.01).

Aнти-КIV IgG показаха корелация с log TG/HDL (r=0.21); (p=0.01), LDL/HDL (r=0.19); (p=0.02) TC/HDL (r=0.16); (p=0.05) и с TG/HDL (r=0.15); (p=0.05). Извод: Нашето проучване показа връзка между повишението на aнти-КIV IgG,

високите липидни индекси и развитието на микроваскуларни увреждания при болни със ЗДТ2 и АХ. Едновременното наличие на артериална хипертония (АХ) и захарен диабет тип 2 (ЗДТ2) повишава общия сърдечно-съдов риск. При диабетиците морбидитетът e главно свързан с наличието на късните усложнения. При пациентите със ЗДТ2 и АХ промените в екстрацелуларния матрикс (ЕЦМ), които предпоставят към фиброза, имат важно значение за структурните съдови нарушения, причиняващи и нарушена съдова функция. При тези пациенти серумните нива на еластиновите и колагеновите антитела корелират с наличието на микроваскуларни компликации. Тези данни предполагат, че при мониторирането на плазмените маркери на търновъра на съдовите протеини еластин и колаген тип IV (КIV) може да се предостави важна прогностична информация по отношение на процеса на съдовото ремоделиране, развитие и прогресия на съдовите увреждания. Отношенията общ холестерол (TC)/липопротеини с висока плътност (HDL) - TC/HDL и липопротеини с ниска плътност (LDL) - LDL/HDL се използват за предиктиране на риска за развитие на ИБС. Атерогенния индекс (AI) се изчислява като log TC/HDL[1]. Non-HDL холестерол (общ холестерол - HDL) включва всички познати и потенциални атерогонни липидни частици, които предиктират бъдещо сърдечно-съдово заболяване[2-4]. Известно е, че отношението TC/ HDL е свързано с метаболитни нарушения, предвиждащи по-висок сърдечносъдов риск и инсулинова резистентност.[5,8] Отношението триглицериди/HDL дава информация за инсулинова резистентност и малки LDL[9,10]. Известно е, че артериалната хипертония се свързва с намалена, докато захарният диабет - с повишена деградация на съединително-тъканни протеини. В нашето проучване изследвахме пациенти със ЗДТ2 и АХ, които имат съдови увреждания, и пациенти със ЗДТ2 и АХ, които нямат такива, за да можем да открием характеристиките на патологично-активирания имунен отговор към обмяната на КIV. В резултат на този усилен колагенов търновер, колагенови тип IV (КIV) фрагменти са освобождавани в кръвообращението, което е патологичен стимул за повишена продукция на автоантитела срещу епитопите на КIV. Колаген тип IV е широко представен в базалните мембрани и е техен основен структурен елемент[6,7]. Метаболитната промяна на КIV резултира в микро- и макроваскуларните усложнения на диабетно болните. Еластинът и колагенът са основните протеини на съдовата стена. Важен фактор за възникването на промени в последната е деградацията на главния екстацелуларен матриксен протеин-колеген тип IV[8]. Базалната мембрана регулира функциите на много клетки и медиира взаимодействията между различните тъкани Колаген тип IV е главният компонент на базалните мембрани[9]. Измерването на серумните антитела

към фрагменти от КIV сега е възможно и позволява промените да бъдат установени[11].

Материал и методи

Пациенти Експерименталната група се състои от 93-ма пациента (37 мъже, 56 жени) със ЗД тип 2 и артериална хипертония (средна възраст 61,4+/-11,3 години; с продължителност на диабета 9,88+/-3,12 години; продължителност на хипертензията 9,28+/-4,98). За контроли са използвани 42-ма субекти, съвпадащи по пол и възраст с изследваната група, без анамнеза за диабет, атеросклероза или емфизем. Диабетиците са разделени на две групи според наличието (група 1, n=67) или отсъствието (група 2, n=26) на микроваскуларни усложнения (Табл. 1). Група 1 се състои от 39% мъже и 61% жени. 55% са пушачи и 45% непушачи. Група 2 се състои от 42% мъже и 58% жени. 58% са пушачи и 42% - непушачи. Контролите се състоят от 45% мъже и 55% жени. 27% са пушачи и 73% непушачи. Микроалбуминурията е формулирана като персистираща уринарна албуминова екскреция за минута в рамките от 20 до 200 мкргр./мин. в стерилна урина. Никой от пациентите нямаше диагноза за бъбречно заболяване, несвързано с диабета, по време на нашето проучване. Клиничен драфт Всички пациенти пребиваваха в района на Плевенската университетска болница. Серумите на субектите бяха взети от октомври 2011 г. до май 2012 г. Етично одобрение беше изискано от местната етична комисия и всички пациенти дадоха информирано писмено съгласие преди извършването на нашето проучване.

ELISA Серумните антитела (ИгГ,ИгМ и ИгА) към КIV бяха определени по ELISA метода. Накратко, всяка сонда от микротитър чинията беше сензитирана с 100 микролитра от 10 мкргр./ мл от човешки КIV (SIGMA, USA) на стайна температура за 3 часа, последвано от инкубация през нощта на 400C. Плаката беше измита с фосфатно буфериран физиологичен разтвор (ФБФР), съдържащ 0.05% Tween 20 и 1% говежди серуменалбумин (ГСА,SIGMA,USA). След това 100 мкрл. серумна проба (разредена 1:10) беше поставена във всяка сонда от микротитърната чиния и инкубирахме за 1 час на 370C. След измиване три пъти, 100 мкрл. от имуноконюгатите (античовешки имуноглобулин пероксидаза конюгати (SIGMA,USA) към тежката верига на ИгГ, ИгМ и ИгА) бяха добавени към всяка сонда за 1 час на 370C. Всички имуноконюгати бяха разредени 1:10,000 с ФБФР, съдържащ 1% ГСА и 0.05% Tween 20. Плаката беше инкубирана за 1 час на 370C. О-фениленедиамин (0,4 mg/ml) беше добавен към цитратен буфер и 100 мкрл. от този разтвор бяха добавени към всяка сонда, след което бяха оставени 30 мин. за протичане на реакциите. Реакцията беше спряна чрез прибавяне 50 мкрл. 4 М H2SO4 към всяка сонда и оптичната плътност беше оценена с Microelisa Reader 210 (Organon Teknika, Belgium) на дължина на вълната 492 nm. Анти-КIV нива, по-високи от средно +/-2SD от здравите контроли, бяха определени като положителни.

| 37

ЕНДОКРИНОЛОГИЯ

Офталмоскопия при разширени зеници беше проведена при всички пациенти със ЗД, за да бъде оценено наличието или отсъствието на ретинопатия. Всички пациенти бяха изследвани от един и същ офталмолог. Хемоглобин А1с беше установен чрез течна хроматография под високо налягане (нормален обем 4-6%). Тоталният серумен холестерол и триглицеридните концентрации бяха установени с ензимен анализ (Boehringer Mannheim, Mannheim, Germany). Артериалното кръвно налягане беше изследвано със стандартен живачен сфингоманометър до най-близките 2 mmHg, на доминантната ръка след наймалко 10 мин. почивка в супинирана позиция. Персистиращата албуминова екскреция беше определена с нефелометрия, изпозвайки кит, съдържащ специфично антитяло (Behringwerke, Marburg, Germany). Статистически анализ Всички стойности са изразени като средно +/-SD. Статистическите анализи бяха направени с програмите EXCEL, STATGRAPHICS plus за WINDOWS. The Student t-test и ANOVA бяха използвани, за да оценят разликите между групите. Корелацията и регресивният анализ също бяха използвани. Нивото на значимост беше определено като p<0.05.

Резултати

Установяват се статистически достоверно по-високи стойности на aнти-КIV IgG при пациенти със ЗД тип 2 и АХ спрямо здрави контроли 0,298 (0,237÷0,381) vs. 0,210 (0,149÷0,262) (КW=14,01; P<0.0001). Група 1 (пациенти с микроваскуларни усложнения) показа сигнификантно по-високи стойности на aнти-КIV IgG, в сравнение с група 2 (без съдови увреди) 0,323 (0,243÷0,391) vs. 0,241 (0,207÷0,291) (KW=7,66; p=0,006), и в сравнение със здравите контроли 0,210 (0,149÷0,262) (КW=17,52; P<0.0001). Най-високи стойности на aнти-КIV IgG се установиха при пациентите със съдови поражения (група 1) (Табл. 2). Серумните анти-КIV IgG корелират с продължителността на диабета (r=0.49); (p=0.01), ретинопатията (r=-0.20); (p=0.04) и BMI (r=-0.24); (p=0.05), систоличното артериално налягане (r=0.16); (p=0.05), общия холестерол (r=0.20); (p=0.03), триглицеридите (r=0.31); (p=0.01).

Дискусия

Атерогенният индекс на плазмата (AIP) (log TG/HDL) се изчислява като опит за предвиждане на кардиоваскуларния риск. AIP е основан на отношението между стойностите на триглицеридите и нивата на липопротеините с висока плътност (HDL). Когато са погледнати през рамката на AIP, триглицеридите и HDL представляват едно отношение на атерогенни липиди към протективни липиди. AIP е доказал своята достоверност като показател на кардиоваскуларния риск в серия от клинични проучвания. Стойности по-малки от 0,11 се класифицират като нисък риск, стойности между 0,11-0,21 - като междинен риск, а нива по-високи от 0,21 - като висок риск. Отношението общ холестерол към липопротеини с висока плътност - TC/HDL е по-информативно по отношение на сърдечно-съдовите заболявания, отколкото само общ холестерол като изолоран показател. Нивата на HDL и LDL в кръвта, сумирани заедно, дават стойност, равна на общ холестерол (за практически цели). За мъже отношение TC/ HDL<4,5, а за жени <4,0 са приемливи. Нивата на HDL показват обратна връзка с коронарната болест на сърцето. Възможността на HDL да предсказва развитието на коронарна атеросклероза е четири пъти по-голяма от тази на LDL и осем пъти по-голяма от тази на TC. За мъже приемливо отношение LDL/HDL е <3,6, а за жени <3,2. При възрастни отношението триглицериди към липопротеини с висока плътност TG/HDL трябва да бъде под 2. По-подробно скалата би изглеждала по този начин: • TG/HDL<2 нисък риск • TG/HDL<4 междинен риск • TG/HDL>6 висок риск Доказано е, че пациентите в третата група TG/HDL>6 са с 16 пъти по-висока вероятност за развитие на ОМИ, докато при тези от първата група TG/HDL<2 рискът почи не се различава от този при здрави контроли. Ето защо отношението TG/ HDL се счита за най-силния предиктор на ОМИ, дори по-точен от този на LDL/HDL[12] (Табл. 3).

Aнти-КIV IgG показаха корелация с log TG/HDL (r=0.21); (p=0.01), LDL/HDL (r=0.19); (p=0.02) TC/HDL (r=0.16); (p=0.05) и с TG/HDL (r=0.15); (p=0.05).

Aнти-КIV IgG показаха корелация с log TG/HDL (r=0.21); (p=0.01), LDL/HDL (r=0.19); (p=0.02) TC/HDL (r=0.16); (p=0.05) и с TG/HDL (r=0.15); (p=0.05).

Пациентите от мъжки пол със ЗДТ2 и АХ показаха статистически значимо по-високо отношение на TG/HDL, отколкото пациентите от женски пол 3,3 (2,5÷5,2) vs. 2,0 (1,5÷2,7) (KW=10,78; p<0,001). Пациентите от мъжки пол със ЗДТ2 и АХ също така показаха по-високо отношение на TC/HDL, отколкото пациентите от женски пол - 7,2 (5,3÷9,0) vs. 5,2 (3,9÷6,2) (KW=8,07; p=0,004), и по-високо отношение на LDL/HDL 4,1 (3,1÷5,8) vs. 2,9 (2,0÷4,5) (KW=5,85; p=0,01) (Табл. 4).

Log TG/HDL стойностите при мъжете бяха по-високи от тези при жените, но тези разлики не са статистически значими.

Възможно обяснение на този резултат е фактът, че еластичните фибри може да бъдат въвлечени в процеса на липидна акумулация в артериите. Нашите резултати подкрепят тези данни.

38 | брой 22 | октомври 2015

Aнти-КIV IgG показаха корелация със серумния общ холестерол и нивата на триглицеридите, но тези антитела корелираха с високите липидни индекси. Ето защо, ние предполагаме, че липидните индекси са още по-силно свързани с развитието на ЕЦМ дисфункция (поради корелацията с еластиновите антитела) и развитието на съдови лезии, отколкото широко използваните рутинни липидни маркери.

Знае се, че най-честата находка при лошо контролиран диабет са повишените стойности на серумните триглицериди. Те съдържат множествени типове на потенциални атерогенни липопротеини, разширявайки картината на диабетна дислипидемия. При пациентите с микроваскуларни увреждания прикрепянето на триглицериди към артериалната стена може да доведе до конверсия на еластина в имуногенна форма[13,14]. В настоящото проучване нивата на триглицеридите бяха повишени над нормата при пациентите със съдови увреждания, което подкрепя възможността за това в бъдеще. Вероятно липидните отношения и особено TC/HDL и TG/HDL могат да бъдат по-полезни при идентифицирането на субекти, които са по-податливи за развитие на микроваскуларни увреждания, отколкото изолираното определяне на тези показатели в серума.

Нашето проучване показва, че определянето на aнти-КIV IgG и липидните индекси могат да бъдат полезни маркери за развитието на съдови увреждания. Разбирането на връзката между високите липидни индекси и нарушената обмяна на ЕЦМ1, водещи до съдово ремоделиране и тъканна увреда, би позволило да се доближим до определен терапевтичен ефект, насочен към определена тъкан. В заключение, нашите резултати предполагат връзка между серумните нива на антиколагенови IgG антитела, високите липидни индекси и развитието на съдови увреждания. Повишението на aнти-КIV IgG може да показва повишена колагенова деградация и развитие на микроваскуларни увреждания.

| 39

ЕНДОКРИНОЛОГИЯ

Клинични данни на пациентите със ЗДТ2 и АХ

Табл. 1

КЛИНИЧНИ ДАННИ Група 1

Група 2

Контроли

62,5±12,58

60,4±8,4

58,9±7,56

26/41

11/15

10/12

Средна продължителност на диабета

9,30±5,36

9,16±7,59

N/А

Средна продължителност на хипертония

9,50±7,63

8,68±7,26

N/A

HbA1c

*7,63±2,03

7,27±1,63

N/A

Възраст Пол (M/Ж)

Систолично артериално налягане (mmHg)

142,83±18,05 140,58±20,51 114,29±15,74

Диастолично артериално налягане (mmHg)

82,23±11,52

81,35±11,96

72,5±10,4

BMI

29,62±4,99

28,42±3,96

22,61±2,27

Общ холестерол (mmol/l)

*5,26±1,40

3,99±0,65

HDL (mmol/l)

*0,88±0,30

0,93±0,30

0,96±0,20

LDL (mmol/l)

3,18±1,19

3,16±1,09

2,43±0,64

Триглицериди (mmol/l)

2,91±1,68

2,53±1,49

1,31±0,61

Инсулинова доза (U/kg/24h)

2,57±0,52

2,03±0,93

N/A N/A

5,18±0,93

*78,94±52,87

8,53±4,69

MAU

(n=43)

-

Ретинопатия

(n=20)

-

MAU (µg/min)

Невропатия

(n=4)

-

Пушачи

37/67

15/26

16/42

67

26

42

Брой

Група 1 - пациенти с микроваскуларни усложнения (n=67); Група 2 - пациенти без микроваскуларни усложнения (n= 26); Контроли (n=42) Всички данни са средна±SD

Групи

Aнти-КIV IgG (ng/ml) М÷(Q1доQ3)

Общо пациенти Група 1 Група 2 Контроли Табл. 2

0,298 (0,237÷0,381) 0,323 (0,243÷0,391) 0,241 (0,207÷0,291) 0,210 (0,149÷0,262)

Сравнение с други групи

Група 1

Група 2

Общо пациенти

NS

P<0,01

-

-

P=0,006

NS

P=0,006

-

NS

P<0.0001

NS

Р<0.0001

Серумни стойности на Aнти-КIV IgG при пациенти със ЗДТ2 и АХ

40 | брой 22 | октомври 2015

Рефернтни граници на нормалните стойности на липидните индекси при мъже и жени

Табл. 3

Мъже

Жени

Липидни индекси

КВР

КВР

TG/HDL

>4,0

>4,0

TC/HDL

>4,5

>4,0

LDL/HDL

>3,6

>3,2

AIP (log TG/HDL)

>0,11

>0,11

*КВР - кардиоваскуларен риск

Табл. 4

Стойности на липидните индекси при болни мъже и жени със ЗДТ2 и АХ

Мъже

Жени

Значимост

TG/HDL

3,3 (2,5÷5,2)

2,0 (1,5÷2,7)

P<0.001

TC/HDL

7,2 (5,3÷9,0)

5,2 (3,9÷6,2)

P=0.004

LDL/HDL

4,1 (3,1÷5,8)

2,9 (2,0÷4,5)

P=0.01

AIP (log TG/ HDL)

0,14 (0,12÷0,16)

0,13 (0,11÷0,14)

NS

Липидни индекси

*NS - non-significant ИЗПОЛЗВАНА ЛИТЕРАТУРА: 1. Lemieux I., Total Cholesterol/HDL cholesterol ratio vs. LDL cholesterol/HDL cholesterol ratio as indices of ischaemic heart disease risk in men - The Quebec Cardiovascular Study, Arch Intern Med/Vol 161, Dec 10/24, 2001, 2685-1692 2. Cui Y, Blumenthal RS, Flaws JA, et al. Non-highdensity lipoprotein cholesterol level as a predictor ofcardiovascular disease mortality. Arch Intern Med 2001;161:1413–1419.

3. Bittner V, Hardison R, Kelsey SF, Weiner BH, Jacobs AK, Sopko G. Non-high-density lipoprotein cholesterollevels predict five-year outcome in the Bypass Angioplasty Revascularization Investigation (BARI). Circulation 2002;106:2537–2542 4. Ridker PM, Rifai N, Cook NR, Bradwin G, Buring JE. Non-HDL cholesterol, apolipoproteins A-I and B100,standard lipid measures, lipid ratios, and CRP as risk factors for cardiovascular disease in women. JAMA 2005;294:326–333.

5. Jeppesen J, Facchini FS, Reaven GM. Individuals with high total cholesterol/HDL cholesterol ratios are insulinresistant. J Intern Med 1998;243:293–298.

6. Ovbiagele B, Saver JL, Fredieu A, et al. PROTECT: a coordinated stroke treatment program to prevent recurrentthromboembolic events. Neurology 2004;63:1217–1222.

7. Smaha LA. The American Heart Association Get with the Guidelines program. Am Heart J 2004;148:S46– S48.

8. Lee LJ, Kidwell CS, Alger J, Starkman S, Saver JL. Impact on stroke subtype diagnosis of early diffusionweighted magnetic resonance imaging and magnetic resonance angiography.

Stroke 2000;31:1081–1089.

9. Bianchi C, Penno G, Malloggi L, et al. Non-traditional markers of atherosclerosis potentiate the risk of coronaryheart disease in patients with type 2 diabetes and metabolic syndrome [published online ahead of print April 7, 2007]. Nutr Metab Cardiovasc Dis. 10. Sumner AE, Finley KB, Genovese DJ, Criqui MH, Boston RC. Fasting triglyceride and the triglyceride-HDL cholesterol ratio are not markers of insulin resistance in African Americans.

Arch Intern Med 2005;165:1395–1400.

11. AR Klatt, AKA Becker, CD Neacsu, M Paulsson The matrilins: modulators of extracellular matrix assembly The international journal of biochemistry & cell biology (Impact Factor: 4.89).

03/2011; 43(3):320-30. DOI:10.1016/j.biocel.2010.12.010, 2011 – Elsevier 12. Gaziano JM, Hennekens CH, O’Donnell CJ, Breslow JL, Buring JE. Fasting triglycerides, high-density lipoprotein, and risk of myocardial infarction. Circulation 1997;96:2520-2525.

13. Taskinen MR (2003): Diabetic dyslipidaemia: from basic resАЕАrchto clinical practice.

Diabetologia 46: 733-749.

14. Kennedy L (2003): Glycation of immunoglobulins and serumproteins. Diabetologia 46: 733-749.27.

ЕНДОКРИНОЛОГИЯ

Лечение на захарен диабет тип 2 с DPP-4-инхибитори Инкретин-базирана терапия

М. Томова, П. Митева, МБАЛ „Тракия” - Стара Загора

Според определението на Американската диабетна асоциация захарният диабет е хронично заболяване, което включва разнородна група метаболитни нарушения, водещи до хипергликемия. Тя може да се дължи на нарушения в инсулиновата секреция, действие, или двете заедно. По данни на Международната диабетна федерация (IDF) с диагноза захарен диабет в момента в света живеят 382 милиона души, т.е. всеки 12-ти човек е с диагноза диабет, като половината от тях не знаят за това. В България, по данни на IDF, броят на хората с диабет на възраст между 20-79 г. е над 500 000. Към настоящия момент захарният диабет се нарежда на трето място като причина за смърт след сърдечно-съдовите и онкологични заболявания.

З

ахарният диабет тип 2 се среща в около 90-95% от всички случаи на диабет. Характеризира се с инсулинова резистентност и относителен инсулинов дефицит. Поради това, в началото на заболяването не се налага инсулиново лечение, а се прилагат перорални медикаменти от различни групи, с различен механизъм на действие, самостоятелно или в комбинация. При по-голямата част от пациентите с диабет тип 2 не може дългосрочно да се поддържа добър гликемичен контрол, което налага добавяне на нови антидиабетни средства в терапевтичната схема. През периода 2007-2010 г. само 50% от пациентите са достигнали прицелната стойност на HgA1c 7%, а 84 от 100 пациента имат висока постпрандиална глюкоза. През последните години бяха разработени няколко нови групи медикаменти и намериха място на пазара. Към тях можем да причислим така наречените DPP4-инхибитори, чието патогенетично действие е базирано на „инкретиновата теория”.

42 | брой 22 | октомври 2015

Фиг. 1

Състоянието на хипергликемия се обуславя от няколко патогенетични механизма, т.нар. „зловещ октет”. De FronzoR 2008

Още през 1902 г. Baylis и Starling са направили наблюдения, че приемът на въглехидратна храна през устата стимулира отделянето на фактор от чревната лигавица, който въздейства върху ендокринната част на панкреаса. През 60-те години на миналия век е установено, че пероралният прием на глюкоза води до по-силен инсулинов отговор, отколкото интравенозното приложение на глюкоза. През последните 15-20 г. са направени много разработки по създаването на медикаменти, които повлияват този механизъм. Двата основни инкретинови хормона са: 1. Глюкозо-зависим инсулинотропен пептид /GIP/ 2. Глюкагоно-подобен пептид-1 /GLP-1/ Те повишават глюкозозависимата секреция на инсулин (икретинов ефект), особено през първата фаза на секреторния отговор. Инкретините увеличават плазмената концентрация на инсулин чрез свързване с рецептори в бета-клетките на Лангерхансовите острови, като повлияват както отделянето, така и синтеза на инсулин, който понижава кръвната глюкоза. Освен това, намаляват секрецията на глюкагон и стимулираната от този хормон гликогенолиза в черния дроб. Нивото на кръвната глюкоза се понижава и от допълнителни механизми на действие като забавено изпразване на стомаха и понижаване на апетита. При пациентите със захарен диабет тип 2 има понижаване на инкретиновия ефект, поради намалена секреция или намалено въздействие. Ендогенно секретираните инкретини имат много кратък полуживот, тъй като се подлагат на разграждане от ензима дипептидил пептизада-4 (DPP-4). Инкретин-базираната терапия прави своето развитие в две насоки: 1. GLP-1 рецепторни агонисти, които са резистентни на протеолитичната активност на дипептидил пептидаза-4.

2. DPP-4 инхибитори, които удължават ефектите на ендогенно секретирания GLP-1 чрез обратимо потискане на протеолизата на инкретина от ензима DPP-4.

DPP-4 инхибиторите имат предимно постпрандиален ефект, въпреки че могат да подобрят и кръвната глюкоза на гладно. Контролът на постпрандиалната хипергликемия има по-голямо значение за понижаване нивата на HgA1c под 8.5%, а кръвната глюкоза на гладно - за понижаване нивата на HgA1c=> 8.5%. За цялата група медикаменти е посочено снижение на HgA1c средно с 0.8% и траен ефект върху нивото на HgA1c в продължение на 2 г. и DPP-4 инхибиторите не повлияват телесното тегло и изпразването на стомаха. Установено е благоприятно повлияване на инсулиновата резистентност, освен ефекта върху инсулиновата секреция. При експериментални модели с животни е установено повишаване на клетъчната маса от бета-клетки в панкреаса, както и потискане на апоптозата им. В обединените препоръки на Американската диабетна асо-

циация и Европейската асоциация за изучаване на диабет от 2012 г. DPP-4 инхибиторите заемат втора позиция след метформин. Могат да се прилагат като монотерапия, двойна и тройна терапия в комбинации с метформин, СУП, пиоглитазон, SGLT 2 (Фиг. 2).

Фиг. 2

Медикаментите от тази група имат добър профил на ефективност /подобряват гликемичния контрол/, добра толерантност – не причиняват гадене и повръщане, нисък риск от хипогликемии /като монотерапия/ и нисък риск от нежелани лекарствени взаимодействия. Установено е, че отделните препарати от групата имат сходна ефективност по отношение на кръвната глюкоза на гладно, постпрандиалната глюкоза и HgA1c. Глюкозопонижаващият ефект на DPP-4 инхибиторите е съпоставим с този на другите групи перорални антидиабетни средства, като монотерапия. При комбинирана терапия с метформин, тиазолидиндиони, СУП и инсулин показват допълнителен ефект. Глинидите са неутрални по отношение на телесното тегло. В хода на клиничните проучвания са отчетени и допълнителни благоприятни ефекти – снижаване на систолното артериално налягане, подобряване нивото на липидите, намаляване на Среактивния протеин. Поради предимно бъбречния си клирънс, глиптините, с изключение на saxagliptin, се прилагат в редуцирани дозировки при умерена до тежка бъбречна недостатъчност /eGFR под 3050 ml/min/. Като нова група антидиабетни медикаменти глиптините са включени в дългосрочни клинични проучвания, с оглед изключване на сърдечно-съдов риск. В клиничното изпитване, приключило през 2015 г., TECOS със Sitagliptin, включващо над 14 000 пациенти с диабет тип 2 и анамнеза за сърдечно-съдово заболяване, не се наблюдава повишен сърдечно-съдов риск.

| 43

ЕНДОКРИНОЛОГИЯ

24 U/l, пикочна киселина - 288 µmol/l, ПКК - в норма. Микроалбуминурия - 3.0 мг/л диуреза - 2000 мл/24 ч. Към терапията с Метфогама 850 мг - 2 по 1 т. е прибавена Тражента 5 мг по 1 т дн. Контролни изследвания след 3-месечно лечение - 11.09.2015 г.: Кръвно-захарен профил: 8 ч - 6.12 mmol/l, 12 ч.- 5.26 mmol/l, 14 ч. - 7.49 mmol/l, 18 ч. - 5.21 mmol/l, HgA1c - 6.28%. Клиничен случай №2 Жена на 73г. със захарен диабет от 6 г. на лечение с Метформин – 850 мг 2 по ½ т. С оплаквания от сърцебиене, сухота в устата, жажда, редукция на тегло с около 5 кг за няколко месеца. От диабетните усложнения е установена диабетна полиневропатия. Фамилно обременена - брат със захарен диабет. Придружаващи заболявания – хипертонична болест на сърцето – ІІ ст. Резултатите от обединен анализ на 38 проучвания с продължителност над 2 години показват, че терапията с vildagliptin не е свързана с повишен риск от чернодробни инциденти или повишен риск от панкреатит. Вилдаглиптин и линаглиптин могат да се прилагат при пациенти на възраст над 75 г. Не се прилагат при пациенти със захарен диабет тип 1, лица под 18 години, бременни и кърмещи жени.

Клинични случаи от практиката Клиничен случай № 1 Жена на 59 г. със захарен диабет тип 2 от 4 години. Провеждано лечение с Метфогама 850 мг 2 по 1 табл., впоследствие - Еукреас 50/850 мг, поради незадоволителен контрол. Поради диспептични оплаквания лечението е спряно и възстановен прием на Метфогама 850 мг 2 по 1 т. От късните усложнения на захарния диабет е установена диабетна полиневропатия. Фамилно необременена. Придружаващи заболявания: хипертонична болест на сърцето ІІ ст. Състояние след операция за карцином на млечната жлеза. Обективно състояние: ръст - 172 см. Тегло - 70 кг. ИТМ - 23.5. Добро общо състояние. Подкожна мастна тъкан - равномерно разпределена. Анализатори - б.о. Щитовидна жлеза и периферни лимфни възли - неувеличени. Дишане – везикуларно, без хрипове. Ритмична, нормофреквентна сърдечна дейност. АН - 125/85. Корем и крайници - б.о. Лабораторни показатели от 03.06.2015г: кръвно-захарен профил - 8ч - 11.36 mmol/l, 12ч. - 11.8 mmol/l, 14 ч. - 14.24 mmol/l, 17.30 ч.

- 9.3 mmol/l, HgA1c- 7.7%, общ холестерол - 4.5 mmol/l, триглицериди - 1.12 mmol/l, креатинин - 60 µmol/l, АСАТ - 23 U/l, АЛАТ-

44 | брой 22 | октомври 2015

Обективно състояние: ръст - 163 см. Тегло - 66 кг. ИТМ - 24.. Правилно разпределена подкожна мастна тъкан. Анализатори - б.о. Език - влажен, необложен. Щитовидна жлеза и периферни лимфни възли - неувеличени. Дишане - отслабено везикуларно, без хрипова находка. Ритмична нормофреквентна сърдечна дейност, ясни тонове. АН -130/85. Корем - мек, неболезнен, черен дроб и слезка - неувеличени. Крайници - без претибиални отоци, отслабени периферни артериални пулсации. Лабораторни показатели от 12.05.2014 г.: кръвно-захарен профил 8 ч - 13.68 mmol/l, 12 ч. - 11.33 mmol/l, 14 ч. - 10.13 mmol/l, 17.30 ч. - 8.9 mmol/l, HgA1c - 7.3%. Креатинин - 86.4 µmol/l, холестерол - 4.48, триглицериди - 1.63, АСАТ- 17, АЛАТ - 20. ПКК - в норма. Лечението е продължено с Еукреас - 50/850 мг 2 по 1 таблетка. Контролни лабораторни изследвания от 22.01.2015 г.: кръвнозахарен профил: 8 ч. - 7.23mmol/l, 12 ч. - 6.13 mmol/l, 14 ч. - 7.24 mmol/l, 17.30 ч. - 6.01mmol/l, HgA1c - 6.3%

Заключение:

Натрупаният до момента опит от приложението на DPP-4 инхибиторите показва, че те имат добър профил на поносимост, лесно дозиране, перорален прием с минимален риск от хипогликемии. Подходящи са като втора линия глюкозопонижаващи средства, когато с монотерапия не може да се поддържа добър гликемичен контрол. ИЗПОЛЗВАНА ЛИТЕРАТУРА: 1. Танкова, Ц., 2013. Захарен диабет.

2. International Diabetes Federation. 2013 Еdition.

3. National Health and Nutrition Examination Surveys.

4. IDE Guideline Development Group Diabetes Res Clin Pract 2014 5. Hoist, J., J., 2008. The physiology and pharmacology of incretins in type 2 diabetes mellitus.

6. Management of Hyperglycemia in Type 2 Diabetes – A Pacient Centered Approach. Position Statement of the American Diabetes Association /ADA/ and European Association for the Study of the Diabetes /EASD/- 2012.

7. De Fronzo R.Diabetes 2009.

ЕНДОКРИНОЛОГИЯ

Менопауза и сърдечно-съдов риск М. Николов Сектор по ендокринология, УМБАЛ “Сити Клиник”

Менопаузата представлява необратимо прекратяването на менструалния цикъл в резултат от загуба на овариалната фоликуларна активност. Хормоналните последствия са дефиците на гестагени, естрогени и андрогени. Началото е средно на възраст около 50 години. Според едно проучване за Гърция, където географските и социални особености наподобяват българските, средната възраст на настъпване е 48.7 години.

Б

езспорен е фактът, че населението на света застарява. По данни на СЗО сега хората над 60 години в света са 900 милиона. Към 2050 г. обаче се очаква той да се удвои и да надхвърли два милиарда души. Едновременно ще нарастват и жените в менопауза. Определено ще се променя и епидемиологията на заболеваемостта. С напредване на възрастта значително се увеличава възможността организмът да бъде сполетян от социално-значими болестни състояния, като остеопороза, обезитет, деменция, обезитет и сърдечно-съдови заболявания. С настъпване на менопаузата изчезва съществуващият до преди това полов диморфизъм на артериалната хипертония. По дани на European Society of Cardiology сърдечно-съдовите заболявания са причина за 51% от смъртните случаи при жени в Европа. Честотата започва да нараства значително след 40 години. Данните от Фрамингамското проучвания сочат, че преди менопаузата жените страдат от такива болести три пъти по-малко, в сравнение с мъжете. С напредване на възрастта тази разлика се заличава и към 75 години честотата у двата пола е еднаква. Тези факти говорят убедително, че менопаузата е рисков фактор за сърдечни болести. Има дани, че двустранната оофоректомия повишава сърдечносъдовата смъртност, дори при менопаузални жени. Вероятно яйчниковата функция има кардиопротективен ефект и след менопаузата Отдавна е известен благоприятният ефект на естрогените върху липидния метаболизъм. Естрогенови рецептори са налични в съдовия ендотел и в гладкомускулните клетки на съдовата стена. При експериментални животни употребата на на естрогени е свързана с повишена синтеза на простациклин и NO (азотен оксид). Ефектът обаче не е само геномен, но и извънгеномен – променя се мембраният пермеабилитет, засилва се Ca-инфлукс .

Естроген-зависима вазодилатация:

Orshal J; Khalil R. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol, 2004.

Gender, sex hormones and vascular tone Не бива да се пренебрегва стимулиращият ефект върху факторите на кръвосъсирването. На свой ред прогестеронът също съдейства за половите различия в сърдечно-съдовата заболевамост. Той има вазодилатативен и антиминералкортикостероиден ефект. Съвсем естествено научните изследователи са направили опит да проучат ефекта на ХЗТ (хормон - заместителната

| 47

ЕНДОКРИНОЛОГИЯ

терапия) върху честотата на сърдечно-съдовите заболявания. WHI (Women Health Initiative) е основното проучване, върху което са изготвени съвремените препоръки за ХЗТ. През май 2002 г. е спряна групата пациенти от проучването, приемащи Е+П (естроген и прогестерон), поради данни за увеличаване честотата на сърдечно-съдови инциденти и рак на гърдата. През 2004 г. е прекратено и проучването върху жени, приемащи само Е (естрогени). Проучването, обаче, е включило недостатъчен брой жени наскоро навлязли в менопауза, а и като цяло средната възтраст на участничките е била висока (63 години). Както бе упоменато по-горе, средната възраст за настъпване на менопаузата е 50 години. Експертни групи от ендокринолози анализират резултатите от проведените до момента проучвания и систематизират ползите и рисковете от ХЗТ. Като цяло изводите сочат, че ХЗТ не може да бъде използвана като профилактика на ИБС. Нещо повече, увеличава се рискът от тромбоемболизъм, особено когато по начало той е висок (пациентки в напреднала възраст, със затлъстяване, обездвижени, претъпряли наскоро хирургични интерженции). Стандартната доза ХЗТ може да увеличи риска от мозъчен инсулт с 1/3 при клинично здрави менопаузални жени.

Пациентките трябва да бъдат насърчавани към здравословен начин на живот. Физическата активност трябва да е редовна (ежедневни физически упражнения в продължение на 30 минути). Като цяло трябва да има стремеж към храни с ниско енергийно съдържание, за да се профилактира затлъстяването. По време на менопаузата теглото нараства средно с 2-3 килограма. Трябва да се внимава с храни, източници на трансмазнини (маргарин, тестени изделия, сладкиши и снаксове, пържените храни, полуфабрикати). Приемът на сол е необходимо да се намали до 5 грама дневно, чрез избор на несолени храни и избягване на допълнително осоляване. Особено полезен се явява приемът на храни богати на фибри (бобови храни, плодове и зеленчуци, пълнозърнести храни, като киноа, овес, трици).

Повишен риск от инсулт и тромбоемболизъм има и според резултати от мащабен метаанализ, публикуван в Cochrane Database Library of Systematic reviews. Това обаче, което може да се направи като превенция, е скрининг и контрол на модифицируемите рискови фактори. Такива са: артериалната хипертония, тютютнопушенето, захарният диабет, дислипидемията, застоялият начин на живот, нездравовсловното хранене, затлъстяването.

ИЗПОЛЗВАНА ЛИТЕРАТУРА: 1. Менопауза и хормон – заместителна терапия: съвременни препоръки. Д-р Ралица Робева, Проф Събина Захариева, сп. „Наука Ендокринология” Брой 3/2012 2. Adamopoulus, D.A [et all ] /2002/ Age of menopause and prevalence of its different types in contemporary Greek womene. Menopause . Vol 9 n6, p. 443-448 3. Boardman H., Hartley L., Eisinga Aet al Hormon therapy for preventing cardiovascular desease in post – menopausal women.

4. Guidelines for the treatment of dyslipidemias, European Heart Journal (2011) 32:1769-1818 5. Nichols M., Townsend N., Scarborough P. Et al. Cardiovascular desease in Europe 2014: epidemiological update European Heart Journal 2014/

48 | брой 22 | октомври 2015

В заключение: С напредване на възрастта неизбежно нараства вероятността от сърдечно-съдова патология, която повишава смъртността и инвалидността. С цел противодействие услията в здравеопазването трябва се концентрират върху активно търсене на сърдечно-съдови рискови фактори и стремеж за повлияване както с промяна в начина на живот, така и медикаментозно.

ЕНДОКРИНОЛОГИЯ

Поликистозна болест на яйчниците Oт феталния период до менопауза

М. Арнаудова, д.м., И. Даскалова, д.м.н., Ц. Тотомирова, д.м. Клиника „Ендокринология и болести на обмяната”, ВМА - София

Поликистозната болест на яйчниците (ПКЯ) е едно от най-честите ендокринни нарушения при жени в репродуктивна възраст с честота от 8-18%[1] при различните етноси. ПКЯ е доживотна ендокринопатия, свързана с широка гама репродуктивни и метаболитни нарушения, включително затлъстяване, захарен диабет тип 2, дислипидемия, хипертензия и рискови фактори за сърдечно-съдови заболявания[2]. Клиничната изява на болестта е хетерогенна, варира широко между пациентите, но диагнозата на класическия фенотип се основава главно на триада от симптоми, които включват хиперандрогенизъм (клиничен или биохимичен), олигоовулация или липса на овулация и присъствието на поликистозни яйчници при ултразвуково изследване[3]. Понастоящем за диагнозата на ПКЯ могат да бъдат прилагани три набора от диагностични класификации: критериите на Националния институт по здравеопазване (NIH критерии), Ротердамските критерии и критериите на Дружеството по андрогенен излишък и ПКЯ.

В

сички тези системи изискват изключване на други нарушения, като андроген произвеждащи тумори, вродена надбъбречна хиперплазия, синдром на Къшинг, дисфункция на щитовидната жлеза и хиперпролактинемия. Според критериите на NIH ПКЯ може да бъде диагностицирана, ако е налице комбинация от олиго- или ановулация и клинични или биохимични характеристики на хиперандрогенизъм[4]. Според Ротердамските критерии диагнозата се поставя при наличието на два от следните симптоми: олиго- или ановулация, хиперандрогенизъм и наличие на поликистозни яйчници[5]. Диагнозата на ПКЯ, поставена в съответствие с най-новите критерии на Дружеството по андрогенен излишък и ПКЯ, трябва първо да потвърди наличието на хиперандрогенизъм, който се счита за основна аномалия, с овариална дисфункция[6].

Въпреки че клиничните прояви на ПКЯ се появяват в юношеството, предполага се, че болестта води своето начало още от интраутериннaта среда[7]. Експерименталните проучвания при животни и клиничните наблюдения при човешки индивиди подкрепят хипотезата, че програмирането на развитието от стероидния излишък играе роля в развитието на ПКЯ и свързаните с нея нарушения

50 | брой 22 | октомври 2015

Табл. 1

Диагностични критерии за поликистозна болест на яйчниците

NIH/NICHD

ESHRE/ASRM (Ротердамски критерии)

Указания на дружеството по андрогенен излишък

Да се изключи андрогенен излишък по друга причина или свързани заболявания

Да се изключи андрогенен излишък по друга причина или свързани заболявания

Да се изключи андрогенен излишък по друга причина или свързани заболявания

Включва (клиничен или биохимичен хиперандрогенизъм или и двете и менструална дисфункция)

Включва (клиничен или биохимичен хиперандрогенизъм или и двете; олигоили ановулация; и поликистозни яйчници)

Включва (клиничен или биохимичен хиперандрогенизъм или и двете и яйчникова дисфункция, поликистозни ячници или и двете)

Съкращения: NIH/NICHD, Национални институти по здравеопазване/Национален институт по детско здраве и човешки заболявания; ESHRE/ASRM, Европейско дружество за човешка репродукция и ембриология/Американското дружество по репродуктивна медицина.

на различни етапи от живота[8]. Въпреки това, тъй като взаимодействието между постнаталните фактори на околната среда и генетичната предиспозиция са от решаващо значение за тяхното възникване, ПКЯ има ясно многофакторна етиология. Приблизително 90% от децата, родени малки за гестационната си възраст, имат бърз растеж и увеличаване на теглото през първите 2 години от живота (компенсаторен растеж). В края на този период, кривите на растежа и развитието на тези деца са подобни на наблюдаваните при деца, родени съответ-

стващо на гестационната възраст[9]. Компенсаторният растеж е свързан с хиперинсулинемия, централно затлъстяване и дисфункция на мастната тъкан в детството - фактори, които могат да променят разпределението на мазнините в тялото и да ускорят появата на адренархе и пубертет, особено пубархе[10]. По време на перипубертетния период повишените нива на лептин, резултат от дисфункции в мастната тъкан, са свързани с хиперсекреция на LH и развитието на хиперандрогенизъм на яйчника. Следователно, ановулаторните цикли

Фиг. 1

Мултифакторна етиология на ПКЯ[42]

са по-чести при жени, които са родени малки за гестационната възраст[11], което предполага, че тези жени имат по-висок риск от развитие на ПКЯ. В допълнение, инсулинът действа върху тека клетките на яйчниците чрез инсулиноподобния растежен фактор 1 (IGF-1), което води до повишени нива на андрогени от яйчниците. Този процес се случва, тъй като хиперинсулинемията намалява чернодробната синтеза на IGF-свързващия протеин 1 (IGFBP1), което по този начин увеличава свободната фракция на IGF1[12]. Намаляването на чернодробна синтеза на секс-хормон свързващия глобулин (SHBG), което води до повишаване на нивата на свободната фракция на циркулиращи андрогени при жени, родени малки за гестационната възраст, е друг процес, който може да бъде свързан с хиперинсулинемията[11]. Менархето при момичета с ПКЯ се проявява в по-широк възрастов диапазон, в сравнение с контролни субекти, от 9 до 16 години[13], и е трудно да се определят предиктори за възраст на първа менструация при тези момичета. Добре известно е, че пулсовата честота на гонадотропиносвобождаващия хормон (GnRH) се увеличава при жени с ПКЯ, което води до високи нива на лутеинизиращ хормон (LH) и увеличаване на съотношението LH/FSH[14]. Освен това, при тези юноши с ПКЯ, повишената пулсова честота на GnRH е свързана с хиперандрогенизъм и увеличаване на обема на яйч-

ниците и е резистентна на потискане с прогестерон[15]. Важно е да се отбележи, че метаболитните особености на ПКЯ вече присъстват при дъщери на жени с ПКЯ преди началото на хиперандрогенизма. Съществува единно мнение, че за поставяне на диагнозата по време на юношеството трябва да са налице и трите критерия, а не само два от три, както препоръчва Ротердамският консенсус при възрастни жени (олиго/аменорея/ановулация, биохимичен хиперандрогенизъм и поликистозни яйчници на ултразвук).

Инфертилитет и усложнена бременност

Безплодието е един от основните симптоми, първоначално приписвани на ПКЯ. Последващите епидемиологични доказателства предполагат, че ПКЯ е най-честата причина за разстройство в овулацията и олигоановулацията е свързана с повишен риск от безплодие. В голяма популация от 1,741 жени, засегнати от ПКЯ, първичен стерилитет се съобщава при 50% от жените, докато вторичен стерилитет се съобщава при 25% от жените[16]. Няколко съпътстващи ПКЯ заболявания изглежда също допринасят за безплодието. По-специално, инсулиновата резистентност (ИР) и затлъстяването са независимо свързани с повишен риск от аборт и намален брой бременности и живи

| 51

ЕНДОКРИНОЛОГИЯ

раждания[17]. Ендометриалните аномалии, потенциално засягащи имплантирането, също са докладвани при жени с ПКЯ.[18] Описани са промени в яйчниците на няколко нива, например на яйчниково /фоликуларно, на кръвоснабдяването на жълтото тяло, на средата на фоликуларната течност и на ниво качество на ооцитите [19,20]. Установено е, че менструалните цикли се нормализират с увеличаване на възрастта на жените с ПКЯ[21]. Скорошно изследване показва, че репродуктивните резултати при жени с предварителна диагноза ПКЯ са подобни на тези при популация без ПКЯ, или по-специално, овариалният резерв е по-добре запазен при жени с ПКЯ[22], което води до по-голяма продължителност на репродуктивния прозорец по време на стареене. Броят на живи раждания и процентът на спонтанните аборти са подобни при пациентите с ПКЯ и контролните жени и при повече от две трети от жените с ПКЯ, бременността настъпва спонтанно[22]. Сходни честоти на бременност и живи раждания при жени с ПКЯ и контроли също са били докладвани след конвенционална инвитро фертилизация в един мета-анализ[23]. От патогенетична гледна точка увеличената честота на усложнения на бременността при жени с ПКЯ може да е резултат от няколко фактора, като например особености на болестта, лечение за безплодие, многоплодна бременност, затлъстяване, ИР и метаболитна дисфункция, възпаление и плацентарни изменения. На практика, множество данни са публикувани по отношение на майчини, неонатални и акушерски усложнения при жени с ПКЯ[24]. Все още се обсъжда дали тези жени имат повишен риск от спонтанен аборт, в сравнение с жените без ПКЯ. В консенсуса за ПКЯ от 2012 г. процентите на спонтанни аборти са сравними между жените със и без ПКЯ, въпреки че данните показват противоречиви резултати[25]. Мета-анализ на проучвания при жени със и без болестта, подложени на инвитро фертилизация, не показва разлика в честотата на спонтанен аборт[23]. Този резултат се потвърждава в скорошно голямо кохортно проучване[26]. Освен това, повечето жени с ПКЯ забременяват с помощта на лекарства за индукция на овулацията, които могат да променят риска от спонтанен аборт, в сравнение с жените с естествена концепция[24]. Всички мета-анализи на усложненията на бременността[27-29] отчитат най-малко три пъти повишен риск от предизвикани от бременността хипертония или прееклампсия при жени с ПКЯ. Тези данни, получени от ретроспективни проучвания, бяха наскоро потвърдени от едно проспективно проучване[30]. По специално, рискът от индуцирана от бременността хипертония и прееклампсия е съответно 12,7% и 8%, и е значително по-висок от този, наблюдаван при здрави контроли (5.3% и 2%, съответно). Гестационният захарен диабет е най-често описваното усложнение на бременността при жени с ПКЯ с тройно по-висок риск и абсолютен риск от 6-15%[27-2]. Две неотдавнашни проспективни проучвания потвърждават повишена честота на

52 | брой 22 | октомври 2015

гестационен диабет до 14.7% (43,44) и 22% при жени с ПКЯ[31]. Въз основа на тези съображения, последните указания на ендокринологичната общност за диагностика и лечение на ПКЯ посочват, че жените с болестта са изложени на повишен риск от усложнения на бременността, и препоръчват преконцептуална оценка на БМИ, кръвното налягане, и глюкозния толеранс[32].

Дългосрочни усложнения

Както се съобщава от основните научни дружества[25,33], жените с ПКЯ имат повишена честота на класическите рискови фактори за сърдечно-съдови заболявания, като хипертония, дислипидемия, захарен диабет и затлъстяване и некласически рискови фактори като C-реактивен протеин (CRP), хомоцистеин, и тумор некрозис фактор-α[34]. ПКЯ във всяка възраст се характеризира с по-големи шансове за повишени маркери за ССЗ риск, като тези повишени маркери могат да се появят без затлъстяване, но се увеличават със затлъстяването[25]. Всъщност, затлъстяването се счита за сериозно, нарастващо, епидемично нарушение в световната популация, особено в детството и тийнейджърските години. ИР и свързаната с нея хиперинсулинемия действат чрез увеличаване на производството на андрогени от яйчниците и намаляване на чернодробната продукция на SHBG, водещи до излишък на свободни андрогени[35]. Размерът на андрогенен излишък се влошава със затлъстяването, независимо че връзката между телесните мазнини и хиперандрогенизма изглежда индиректна и поне частично медиирана от ИР и свързаната с нея хиперинсулинемия[36]. Затлъстяването и наднорменото тегло увеличават риска от развитие тип 2 ЗД при жени с ПКЯ, въпреки че, както бе съобщено, ПКЯ представлява независим рисков фактор за тип 2 ЗД[37]. Докладвано е, че загубата на 5-10% от телесно тегло при затлъстели жени с ПКЯ възстановява редовния менструален цикъл[38]. Тъй като ПКЯ се счита за доживотно, мултисистемно и многостранно нарушение, репродуктивните и метаболитни промени, характеризиращи синдрома, може също да бъдат свързани с повишен риск от развитие на ракови заболявания, като например рак на ендометриума, на яйчниците и рак на гърдата, за които се приемат потенциални хормонални и/или метаболитни патогенетични механизми.

Лечение на ранните усложнения

Фармакологичните агенти, използвани в лечението на ПКЯ, включват инсулинови сензитайзери, орални контрацептиви и антиандрогенни средства. Използването на метформин като инсулинов сензитайзер води до подобряване на хиперинсулинемията, редукция на андрогенните нива и подобрение на менструалните нарушения. Освен това, метформинът повлиява и липидния профил при жени с ПКЯ. Все още няма единно мнение дали метформин осигурява допълнителни ползи при намaляване на теглото, когато се прилага като допълнение към диета и промени в начина на живот при затлъстели юноши с ПКЯ. Скорошно проучване съобщава за ограничена или никаква полза при лечение на хирзутизъм и акне при юноши с ПКЯ, но се препоръчва за лечение на метаболитните нарушения.[42] Ти-

азолидиндионите повлияват хиперандрогенемията, менструалната функция и липидния профил. За момента се прилагат с повишено внимание, поради тератогенния им ефект и наддаването на тегло.

Оралните контрацептивни средства намаляват нивата на андрогените и повишават секс хормон свързващия глобулин, което повлиява позитивно симптомите като хирзутизъм, акне и алопеция. Трябва да се съобрази, обаче, рискът от наддаване на тегло, сърдечно-съдови и тромбоемболични усложнения при приложение на тези медикаменти.

Според наличните до момента ръководства, кломифен цитрат е първо средство на избор за лечение на ановулация при жени с ПКЯ[39], повишавайки броя на бременностите, в сравнение с плацебо. Според стандатния протокол кломифен цит-

рат се прилага в продължение на 5 дни от втори или трети ден на менструалния цикъл, стартирайки от доза 50 мг/дн. до достигане на 250 мг/дн., като 75% от овулациите настъпват при достигане още на доза 100 мг/дн[40].

По отношение на хирзутизма се прилага лечение с антиандрогени (спиронолактон). Поради тератогенния му ефект, обаче, приложението му изисква стриктна контрацепция.

ИЗПОЛЗВАНА ЛИТЕРАТУРА: 1. March WA, Moore VM, Willson KJ et al. The prevalence of polycystic ovary syndrome in a community sample assessed under contrasting diagnosis criteria. Hum Reprod 2010; 25: 544–51.

2. Azziz R. Diagnostic criteria for polycystic ovary syndrome: a reappraisal. Fertil Steril 2005; 83: 1343–6.

3. Azziz R. PCOS: a diagnostic challenge. Reprod Biomed Online 2004; 8: 644-648.

4. Zawadski JK, Dunaif A. Diagnostic criteria for polycystic ovary syndrome: towards a rational approach. In: Dunaif AGJ, Haseltine F (eds.). Polycystic ovary syndrome. Blackwell Scientific, Boston 1992, pp. 377- 384.

5. Rotterdam ESHRE/ASRM-Sponsored PCOS Consensus Workshop Group. Revised 2003 consensus on diagnostic criteria and long-term health risks related to polycystic ovary syndrome.

Fertil Steril 2004; 81: 19-25.

6. Azziz R, Carmina E, Dewailly D, et al.; Task Force on the Phenotype of the Polycystic Ovary Syndrome of The Androgen Excess and PCOS Society. The Androgen Excess and PCOS Society criteria for the polycystic ovary syndrome: the complete task force report. Fertil Steril 2009; 91: 456-488.

7. de Zegher F & Iba´n˜ez L 2006 Prenatal growth restraint followed by catch-up of weight: a hyperinsulinemic pathway to polycystic ovary syndrome. Fertility and Sterility 86 S4–S5. (doi:10.1016/j.fertnstert. 2006.03.013) 8. Abbott DH, Barnett DK, Bruns CM & Dumesic DA 2005 Androgen excess fetal programming of female reproduction: a developmental aetiology for polycystic ovary syndrome? Human Reproduction Update 11 357–374. (doi:10.1093/humupd/dmi013) 9. Albertsson-Wikland K, Boguszewski M & Karlberg J 1998 Children born small-for-gestational age: postnatal growth and hormonal status. Hormone Research 49 7–13. (doi:10.1159/000053080) 10. Iba´n˜ez L, Potau N, Francois I & de Zegher F 1998 Precocious pubarche, hyperinsulinism, and ovarian hyperandrogenism in girls: relation to reduced fetal growth. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 83 3558–3562. (doi:10.1210/jcem.83.10.5205) 11. Iba´n˜ez L, Potau N, Ferrer A, Rodriguez-Hierro F, Marcos MV & de Zegher F 2002 Reduced ovulation rate in adolescent girls born small for gestational age. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 87 3391–3393. (doi:10.1210/jcem.87.7.8657) 12. Poretsky L, Cataldo NA, Rosenwaks Z & Giudice LC 1999 The insulinrelated ovarian regulatory system in health and disease. Endocrine Reviews 20 535–582. (doi:10.1210/edrv.20.4.0374) 13.Corrine K, Welt CK, Carmina E. Lifecycle of polycystic ovary syndrome (PCOS): from in utero to menopause. J Clin Endocrinol Metab 2013; 98: 4629–38.

14. Taylor AE, McCourt B, Martin KA et al. Determinants of abnormal gonadotropin secretion in clinically defined women with polycystic ovary syndrome. J Clin Endocrinol Metab 1997; 82: 2248–56.

15. Chhabra S, McCartney CR, Yoo RY et al. Progesterone inhibition of the hypothalamic gonadotropin- releasing hormone pulse generator: evidence for varied effects in hyperandrogenemic adolescent girls. J Clin Endocrinol Metab 2005; 90: 2810–5.

16. Balen AH, Conway GS, Kaltsas G, et al. Polycystic ovary syndrome: the spectrum of the disorder in 1741 patients. Hum Reprod. 1995;10:2107–2111.

17. Tian L, Shen H, Lu Q, Norman RJ, Wang J. Insulin resistance increases the risk of spontaneous abortion after assisted reproduction technology treatment. J Clin Endocrinol Metab.

2007;92(4):1430–1433.

18. Jakubowicz DJ, Essah PA, Seppälä M, et al. Reduced serum glycode¬lin and insulin-like growth factor-binding protein-1 in women with polycystic ovary syndrome during first trimester of pregnancy. J Clin Endocrinol Metab. 2004;89(2):833–839.

19. 26. Teissier MP, Chable H, Paulhac S, Aubard Y. Comparison of fol¬licle steroidogenesis from normal and polycystic ovaries in women undergoing IVF: relationship between steroid

concentrations, follicle size, oocyte quality and fecundability. Hum Reprod. 2000;15(12):2471– 2477.

20. Palomba S, Falbo A, Russo T, Orio F, Tolino A, Zullo F. Systemic and local effects of metformin administration in patients with polycystic ovary syndrome (PCOS): relationship to the ovulatory response. Hum Reprod. 2010;25(4):1005–1013.

21. Dahlgren E, Johansson S, Lindstedt G, et al. Women with polycystic ovary syndrome wedge resected in 1956 to 1965: a long-term follow-up focusing on natural history and circulating hormones. Fertil Steril. 1992;57(3):505–513.

22. Hudecova M, Holte J, Olovsson M, Sundström Poromaa I. Long-term follow-up of patients with polycystic ovary syndrome: reproductive outcome and ovarian reserve. Hum Reprod.

2009;24(5):1176–1183.

23. Heijnen EM, Eijkemans MJ, Hughes EG, Laven JS, Macklon NS, Fauser BC. A meta-analysis of outcomes of conventional IVF in women with poly¬cystic ovary syndrome. Hum Reprod Update.

2006;12(1):13–21.

24. Palomba S, de Wilde MA, Falbo A, Koster MPH, La Sala GB, Fauser CJM. Pregnancy complications in women with polycystic ovary syndrome: new clinical and pathophysiological insights. Hum Reprod Update. 2015 Jun 27. pii: dmv029.

25. Fauser BC, Tarlatzis BC, Rebar RW, et al. Consensus on women’s health aspects of polycystic ovary syndrome (PCOS): the Amsterdam ESHRE/ASRM-Sponsored 3rd PCOS Consensus Workshop Group. Fertil Steril. 2012;97(1):28–38.

26. Liu L, Tong X, Jiang L, Li TC, Zhou F, Zhang S. A comparison of the miscarriage rate between women with and without polycystic ovarian syndrome undergoing IVF treatment. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2014;176(4):178–182.

27. Boomsma CM, Eijkemans MJ, Hughes EG, Visser GH, Fauser BC, Macklon NS. A metaanalysis of pregnancy outcomes in women with polycystic ovary syndrome. Hum Reprod Update.

2006;12(6):673–683.

28. Kjerulff LE, Sanchez-Ramos L, Duffy D. Pregnancy outcomes in women with polycystic ovary syndrome: a metaanalysis. Am J Obstet Gynecol. 2011;204(6):558.e1–558.e6.

29. Qin JZ, Pang LH, Li MJ, Fan XJ, Huang RD, Chen HY. Obstetric complications in women with polycystic ovary syndrome: a systematic review and meta-analysis. Reprod Biol Endocrinol.

2013;26:11–56.

30. Palomba S, Chiossi G, Falbo A, et al. Low-grade chronic inflammation in pregnant women with polycystic ovary syndrome. J Clin Endocrinol Metab. 2014;99(8):2942–2951.

31. de Wilde MA, Veltman-Verhulst SM, Goverde AJ, et al. Preconcep¬tion predictors of gestational diabetes: a multicentre prospective cohort study on the predominant complication of pregnancy in polycystic ovary syndrome. Hum Reprod. 2014;29(6):1327–1236.

32. Legro RS, Arslanian SA, Ehrmann DA, et al. Diagnosis and treatment of polycystic ovary syndrome: an endocrine society clinical practice guideline. J Clin Endocrinol Metab. 2013;98(12):4565–4592.

33. Conway G, Dewailly D, Diamanti-Kandarakis E, et al. The polycystic ovary syndrome: a position statement from the European Society of Endocrinology. Eur J Endocrinol. 2014;171(4):1–29.

34. Toulis KA, Goulis DG, Mintziori G, et al. Meta-analysis of cardiovas¬cular disease risk markers in women with polycystic ovary syndrome. Hum Reprod Update. 2011;17(6):741–760.

35. . Diamanti-Kandarakis E, Dunaif A. Insulin resistance and the polycystic ovary syndrome revisited: an update on mechanisms and implications. Endocr Rev. 2012;33(6):981–1030.

36. Tosi F, Di Sarra D, Kaufman JM, et al. Total body fat and central fat mass independently predict insulin resistance but not hyperandrogen¬emia in women with polycystic ovary syndrome. J Clin Endocrinol Metab. 2015;100(2):661–669.

37. Alberti KG, Zimmet P, Shaw J. International Diabetes Federation: a consensus on type 2 diabetes prevention. Diabet Med. 2007;24(5):451–463. Пълната библиографска справка е на разположение в редакцията.

Заключение

Поликистозният синдром на яйчниците е най-често срещаната ендокринопатия сред жени в репродуктивна възраст и е свързан с метаболитна дисфункция, която може да индуцира повишен сърдечно-съдов риск, въпреки че дългосрочните последици и крайните точки на болестта все още не са добре установени.

| 53

ЕНДОКРИНОЛОГИЯ

Empagliflozin е единственият медикамент за лечение на диабет тип 2, показал значимо понижаване на кардиоваскуларен риск и сърдечносъдова смъртност в специално проектирано за целта клинично изпитване

• Empagliflozin постигна превъзходство по отношение на първичната съставна крайна цел за сърдечносъдови (СС) резултати и демонстрира значимо намаляване на риска от сърдечносъдова смърт при пациенти със захарен диабет тип 2 и висок риск от кардиоваскуларни инциденти.

• Резултатите от клиничното проучване EMPA-REG OUTCOME® бяха публикувани в New England Journal of Medicine и представени на 51-вата годишна среща на Европейската асоциация за изследване на диабет (EASD).

София, 23 октомври 2015 г. – Boehringer Ingelheim съобщи, че empagliflozin демонстрира значимо понижаване с 14% на сърдечносъдовия риск при оценка на комбиниран показател за първична крайна цел по отношение на СС резултати, съставен от сърдечносъдова смърт, нефатален миокарден инфаркт или нефатален инсулт, когато медикаментът е добавен към обичайното лечение при пациенти със захарен диабет тип 2 и висок кардиоваскуларен риск. Отчетено е намаляване на риска от кардиоваскуларна смърт с 38% и липса на значима разлика по отношение на риска от нефатален инфаркт или нефатален инсулт. В допълнение, резултатите сочат, че терапията с empagliflozin води до понижаване на риска от обща смъртност (с 32%) и на риска от хоспитализация за сърдечна недостатъчност (с 35%). „Тези резултати са изключително откритие и едновременно с това са от

54 | брой 22 | октомври 2015

първостепенно значение за милиони хора със захарен диабет тип 2 и висок сърдечносъдов риск. Трябва да подчертаем, че усилието, което полагаме за овладяване на заплахата от кардиоваскуларни инциденти, включително смъртност, е от съществено значение при грижата за болните от диабет и до сега нито едно антидиабетно лекарство не се асоциираше с понижаване на смъртността“, заяви д-р Бернард Зинман, главен изследовател в клиничното изпитване, ръководител катедра „Диабет“ в болница Монт Синай, старши научен сътрудник в научно-изследователския институт Луненфелд Таненбаум и професор по медицина към Университета в Торонто, Канада. „В това клинично изпитване, empagliflozin показа предотвратяване на един от всеки три случая на СС смърт“. Средната продължителност на живота на пациентите със захарен диабет тип 2 и висок кардиоваскуларен риск, е намале-

на с до 12 години[1], а приблизително 50% от смъртните случаи при диабетиците, са причинени от кардиоваскуларни заболявания[2,3]. Ефектът от лечението с empagliflozin в това клинично изпитване, е проучен на фона на добяването му към стандартното лечение. Това означава, че наблюдаваните ползи от empagliflozin допълват и надминават ползите на вече прилаганите при пациентите други терапии за диабет тип 2 и/или сърдечносъдово заболяване (като например медикаменти за понижаване на кръвното налягане и холестерола). „Резултатите от клиничното изпитване EMPA-REG OUTCOME са окуражаващи за здравните специалисти и техните пациенти“, заяви д-р Кристофър Канън, професор по медицина в Женската болница „Бригам“ в Харвардския медицински колеж в Бостън, който не е участвал в изпитването. „Пациентите, участвали в проучването, са били вече лекувани с

терапии, за които е доказано че намаляват риска от СС инциденти. Наблюдението, че empagliflozin осигурява допълнително понижаване на сърдечносъдовата смъртност на фона на тези други лечения е изключително важно откритие.“ Общият профил на безопасност на empagliflozin е в съответствие с известното от предишни проучвания. Честотата на случаи на диабетна кетоацидоза е около или под 0,1% и е сходна във всички групи пациенти, участвали в изпитването, тоест в групите на empagliflozin и на плацебо. Тези данни бяха представени на 51-вата годишна среща на Европейската асоциация за изследване на диабет в Стокхолм, Швеция и едновременно публикувани в New England Journal of Medicine www.nejm.org. „Всички ние в Boehringer Ingelheim сме изключително щастливи да споделим с медицинската общност резултатите от клиничното изпитване EMPA-REG OUTCOME®“, сподели проф. Ханс-Юрген Вьорле, Вицепрезидент отдел „Медицина“ в Boehringer Ingelheim. „Сърдечносъдовите заболявания са причина номер едно за смъртност в световен мащаб при пациентите със захарен диабет тип 2 и понижаването на кардиоваскуларния риск, включително риска от смъртност, е основен компонент от контрола на диабета.“

За EMPA-REG OUTCOME® EMPA-REG OUTCOME® е дългосрочно, многоцентрово, рандомизирано, двойно-сляпо, плацебо-контролирано клинично изпитване, с участието на над 7000 пациенти със ЗДТ2 и висок сърдечносъдов риск от 42 държави. Регистрирани са 772 сърдечносъдови събития от вида на включените в съставната първична крайна цел в проучването EMPA-REG OUTCOME®, за среден период на наблюдение от 3,1 години. Проучването е проектирано с цел да оцени ефекта на empagliflozin (10 mg или 25 mg, веднъж дневно), добавен към обичайното лечение, в сравнение с плацебо, също добавено към стандартното лечение. Първичната крайна цел е определена като време до първата проява на СС смърт или нефатален миокарден инфаркт (МИ) или нефатален инсулт. Клиничното изпитване е проектирано първо да провери липсата на разлика (non-inferiority), а след това да провери дали е нали-

це превъзходство в полза на empagliflozin (superiority) между сравняваните компоненти. Обичайното лечение включва глюкозопонижаващи средства и терапии за СС заболявания (включително антихипертензивни медикаменти и липидопонижаващи средства). От 7020 лекувани пациенти, повече от 97% са завършили изпитването и в края на проучването, жизнения статус на 99% от пациентите е бил известен. Анализите и резултатите са независимо проверени и потвърдени от Университета във Фрайбург, Германия - международно признат Академичен център, специализиран в статистически анализи. За empagliflozin Empagliflozin е перорален, приеман веднъж дневно, селективен и обратим инхибитор на натриево-глюкозния котранспортер 2 (SGLT2), одобрен за употреба като терапия при ЗДТ 2 в Европа, САЩ и др.

Empagliflozin действа чрез блокиране на реабсорбцията на глюкозата (кръвната захар) в бъбреците, което води до отделяне на глюкоза с урината и понижаване на нивата на кръвната захар при хора с диабет тип 2. Инхибирането на SGLT2 цели оказване на директен ефект върху нивата на глюкозата по независим от функцията β-клетките и пътя на инсулина механизъм. Empagliflozin не е предназначен за хора с диабет тип 1 или за хора с диабетна кетоацидоза (повишени нива на кетони в кръвта или в урината). Медикаментът не е показан за лечение на затлъстяване. РЕФЕРЕНЦИИ: 1. The Emerging Risk Factors Collaboration: Association of Cardiometabolic Multimorbidity With Mortality. JAMA. 2015;314(1):52-60.

2. Nwaneri C, Cooper H, Bowen-Jones D. Mortality in type 2 diabetes mellitus: magnitude of the evidence from a systematic review and meta-analysis. The British Journal of Diabetes & Vascular Disease. 2013;13(4):192-207.

3. Morrish NJ, et al. Mortality and causes of death in the WHO Multinational Study of Vascular Disease in Diabetes. Diabetologia. 2001; 44 Suppl 2:S14-21.

4. Zinman B et al., Rationale, design, and baseline characteristics of a randomized, placebo-controlled cardiovascular outcome trial of empagliflozin (EMPA-REG OUTCOME™), Cardiovascular Diabetology 2014, 13:102.

5. Zinman B et al., Empagliflozin, Cardiovascular outcomes and Mortality in Type 2 Diabetes, NEJM 17 Sept 2015, DOI: 10.1056/NEJMoa 1504720.

6. Кратка характеристика на продукта empagliflozin, 18.12.2014 г.

| 55

СИЕЛА ВЪВЕЖДА ИНОВАЦИЯ В ЗДРАВНИЯ СОФТУЕР Интервюто е с г-н Галин Георгиев, Ръководител Правен екип, СИЕЛА НОРМА АД

Защо от Сиела Норма решихте да разработите право-информационния софтуер СИЕЛА ЗДРАВЕОПАЗВАНЕ? Какво наложи появата на този софтуерен продукт? В целия свят здравеопазването е приоритет и всяка страна се стреми да организира по най-добрия начин здравния сектор и да го направи по-информиран и по-ефективен. Тъй като иновациите са един от двигателите в областта на здравеопазването, проучихме потребностите на медицинските специалисти, подбрахме изключително добър екип от различни експерти, консултанти и специалисти и създадохме софтуер-консултант „Сиела Здравеопазване“. Пуснахме на пазара уникален, правно-информационен продукт, който предоставя в удобен вид събрана на едно място достоверна и всеобхватна информация, предназначена за всяко лице, заето в отрасъл здравеопазване. Програмата информира, улеснява работата, консултира и спестява време на потребителите, чрез богато съдържание и множеството си функционалности. Безспорно това, с което се гордее продуктът е, че печели на доверието на потребителите си. Може ли да представите специализирания софтуер „СИЕЛА ЗДРАВЕОПАЗВАНЕ“? Сиела Здравеопазване съдържа всички правни норми и изисквания, регулиращи обществените отношения в сферата на здравеопазването между държавни органи, лечебни заведения, медицински специалисти, пациенти и други лица. Българската нормативна уредба, международните правни актове и европейското законодателство в здравеопазването са актуализирани в деня на обнародване в Държавен вестник и Официален вестник на ЕС. Освен нормативни актове, в продукта се публикуват всички актове, издавани от регулаторните органи, институции и организации. Потребителите имат достъп до консолидираните текстове на всички заповеди, инструкции, важни методически указания, ръководства, писма, разяснения, критерии, правила, методи, доклади, планове, устави, етични кодекси, методики, правилници и др., издавани от Министерство на здравеопазването, Национална здравноосигурителна каса, Изпълнителна агенция по лекарства, Изпълнителна агенция по трансплантации, Изпълнителна агенция „Медицински одит“, Министерство на финансите, Национална агенция за приходите, Министерство на труда и социалната политика, Национален осигурителен институт, съсловните организации и др.

56 | брой 22 | октомври 2015

www.ciela.net

Достъпни за потребителя са и актовете, издавани от международни институции и организации. Налични са информация за статута на организациите практически и специфични насоки, тренингови изисквания, планове, становища и др. Международни организации като Европейски съюз на медицинските специалисти публикуват в продукта, с цел популяризиране на специализирана информация сред българските медицински специалисти.

– конгреси, конференции и симпозиуми за медицински лица, класифицирани по специалности. Справочни международни бази с медицинска информация, чуждестранни медицински и юридически ресурси, статистика в здравеопазването и др. Разбира се, софтуерът отразява и всички важни новини относно измененията и прилагането на нормативните актове, новопубликувани статии, акценти от сферата на здравеопазването и др.

Съдържанието е обогатено и с всички национални програми, концепции, стратегии, планове за действие към стратегиите, насоки и други актове, цялата информация относно националните политики, насочени към подобряването на общественото здраве при организирането и предоставянето на здравни услуги и медицински грижи.

С какво програмата помага на професионалистите в медицинската сфера? Какви са предимствата за потребителите му? Освен огромния обем актуална, достоверна информация с която всеки професионалист може да намери отговор на всеки свой въпрос и решение на всеки казус, голямо предимство за потребителите са функционалностите, които има възможност да ползва. Софтуерът има специфично евристично търсене, което дава възможно най-точните резултати. Особено полезна е опцията за преглед на различните редакции на даден нормативен акт, като чрез нея може да следите тенденциите при измененията на законодателството в тази област. Потребителите могат да избират отделни актове за следене, при изменение на които програмата сигнализира. Актовете са с препратки и линкове към други актове и документи, като достъпа се осъществява само с едно кликване върху текста.

Програмата предлага голям брой авторски коментари от известни експерти, доказани професионалисти, а също и разработени юридически описания на всички изисквания, етапи и действия по осъществяването на процедурите в здравеопазването. Всички те имат препратка към бланков формуляр в pdf-формат. Образците и формулярите, над 1000 на брой, са с опции за попълване, разпечатване, редактиране и подписване с електронен подпис, готови да бъдат обменяни по електронен път. Предлагаме на потребителите, освен българска съдебна практика, и практика на американски съдилища, от която може да бъдат взети примери и идеи за развитието на здравното и фармацевтично законодателство. Подбрани са хиляди значими съдебни решения на Върховен съд на САЩ и практика на щатските съдилища. Делата са по съществени проблеми и са систематизирани тематично на фармацевтични и медицински продукти, професионално поведение, медицинска небрежност, информирано съгласие, застраховка професионална отговорност, защита на репутация и др.

В каква насока имате желание да се развие продукта? Посоката на развитие, която следваме, е освен правно-информационна система, да превърнем продукта в електронна медицинска енциклопедия. За целта предоставяме възможност за публикация на всеки потребител. По този начин продуктът се развива като електронна правна и медицинска библиотека и трибуна за изява на професионалисти. Той е платформа за обмяна на опит и добри практики между медицински лица и други специалисти, заети в отрасъл здравеопазване. Това партньорство има значителна полза относно информираността на всички медицински специалисти, защото днешните решения могат да се окажат остарели утре, тъй като здравеопазването е бързо развиваща се област, която търпи непрекъснати промени. Чрез активното участие на потребителите се развива сътрудничеството във всички области на здравеопазването и медицинската наука, с цел осигуряване на достъпна информация относно иновации за висококачествено и устойчиво здравеопазване. „Сиела Здравеопазване“ играе роля в тази връзка за събирането и обединяването на знанията и най-добрите практики както на национално, така и на международно ниво.

Сиела Здравеопазване е единственият по рода си правно-информационен професионален който е източник на актуална и удобно Заиудобство на потребителитесправочник, е създаден тематичен класификатор, който представлява отделни обособени спрасистематизирана информация. Уникален софтуер консултант, в който ще вочници по различните медицински специалности, съдържащи публикации от специалисти и многообразие от различни ръконамерите всички правни норми и изисквания, регулиращи обществените водства, изисквания, методи, процедури и алгоритми относно дейността на специалистите. отношения в сферата на здравеопазването между държавни органи, Налични са всички актуални регистри и списъци на лекари, лека- и други лица. медицински специалисти, пациенти

CIELA ВЪВЕЖДА ИНОВАЦИЯ В ЗДРАВНИЯ СОФТУЕР

ри по дентална медицина, магистър-фармацевти, лечебни заведения, служби по трудова медицина и др. Добавени са и кратките характеристки на разрешените за употреба лекарствени продукти. Разработени са следните речници: англо - български терминологичен речник на медицинското право, речник на добавките в храните, речник на изследванията, речник на кодовете на МКБ 10, речник на юридическите термини в здравеопазването. Справочната информация в продукта е полезна и подбрана от различни източници. Могат да бъдат намерени актуални списъци с предстоящите, национални и международни събития

Защото няма нищо по-важно от здравето...

| 57

РЕВМАТОЛОГИЯ

Нова възможност за оценка на подагрените тофи в практиката на ревматолога Р. Несторова1, Daniela Fodor2 Ревматологичен център „Света Ирина” - София 2-nd Internal Medicine, University of Medicine and Pharmacy „Iuliu Hatieganu” Cluj-Napoca, Romania 1

2

Подаграта е ревматично заболяване, характеризиращо се с отлагане на кристали мононатриев урат в ставите и други тъкани, дължащо се на персистираща хиперурикемия. Тофите са патогномоничен признак на хроничната подагра. Те представляват хронични грануломатозни лезии около сърцевина от уратни кристални депозити, обвити от плътна съединителна тъкан.

Х

иперурикемията е основният фактор, който улеснява образуването на кристалните депозити. Веднъж формирани, уратните кристали са с висок потенциал да провокират възпалителен отговор от левкоцити и синовиални клетки, с които се задейства освобождаването на цитокини, които от своя страна разширяват локалната възпалителна реакция. Тофите водят до образуването на типични ерозии в подлежащата кост, което е основната характеристика на хроничния подагрен артрит. Околоставните подагрени агрегати и тофи могат да бъдат предизвикателство за клинициста, тъй като в диференциално-диагностичен план трябва да се мисли и за ревматоидни възли, кисти, ганглион, пигментен вилонодуларен синовит, синовиална хондроматоза, синовиална саркома и др. Мускуло-скелетната сонография (МСС) навлезе убедително в рутинната ревматологична практика. Тя дава оценка на следните структури: • Ставно пространство • Хрущялно покритие • Лигаментарен и сухожилен апарат • Инсерции • Бурси • Мускули • Ерозии на ставните повърхности • Активност на възпалението Подагрените тофи могат да се локализират във всички гореизброени тъкани и идентификацията им, оценката на активността им и диференциалната диагноза се улесняват от МСС.

58 | брой 22 | октомври 2015

Магнитно-резонансната томография (МРТ) потвърждава 81% от тофите, доказани сонографски, а сонографията открива 90% от доказаните с MRI тофи.

Определения за тофи и агрегати (OMERACT)

Toфите са окръглени, нехомогенни, хиперехогенни и/или хипоехогенни агрегати, със или без задна акустична сянка и които мoже да са оградени от тесен анехогенен пръстен. Агрегатите са хетерогенни хиперехогенни фокуси, запазващи високата си степен на рефлективност дори при нисък Gain или когато ъгълът на инсонация се промени, а понякога могат да генерират задна акустична сянка.

Локализация на тофите

Предпочитана локализация на агрегатите и тофите са симптоматичните стави и техните околоставни тъкани. Тофи може да има навсякъде по човешкото тяло, но предпочитани локализации са пръстите на долните крайници, поспециално МТФС на I пръст, китката, пръстите на ръцете, коленете и глезените. В малките стави вътреставните тофи се асоциират често с костни ерозии. Около 50% от пациентите с подагра имат сонографски доказани тофи на поне 1 става. Това обикновено са пациенти с хронично високо ниво на пикочна киселина в серума и пациенти, които не приемат урато-понижаващо лечение.

Вътреставна тофа

Хетерогенен хиперехогенен агрегат с недобре дефинирани

граници (със или без зони с акустични сенки), който е разположен в синовиалния рецесус (Фиг. 1). Стени и граници на тофата Тофата е без стени и затова контурът й е слабо дефиниран. Тя може да е заобиколена от тесен анехогенен пръстен (хало), чийто хистологичен еквивалент се представя от мононуклеари-макрофаги, лимфоцити и гигантски клетки тип „чуждо тяло”. Tози пръстен разделя тофата от пролифериралата синовиална тъкан и хиперехогенната ставна капсула.

Фиг. 1

В същото време това хало може да бъде в близък контакт със субхондралната кост с инвазия към костта и образуване на ерозия (Фиг. 2). Компактност Според степента на компактност, тофите могат да са: 1. Меки (нехомогенни, с анехогенна или хипоехогенна текстура, меки на палпация) (Фиг. 3).

2. Твърди (хиперехогенни агрегати, генериращи задна акустична сянка, заради съдържанието на калций в тях и твърди на палпация) калцирали тофи (Фиг. 4).

3. Смесени тофи (с белези на меки и твърди тофи).

Фиг. 3

Вътреставна хиперехогенна хетерогенна тофа на фона на синовит

Фиг. 2

Хиперехогенна вътреставна тофа с хипоехогенно хало

Фиг. 4

Хиперехогенна тофа с калцификати и дистална сянка, измерена надлъжно

Фиг. 6

Надлъжен срез на сухожилие с хиперехогенна хетерогенна тофа откъм горната му граница

Подкожна мека тофа ( с по-ниска рефлективност)

Доплер сонографският анализ разделя тофите на АКТИВНИ или „ГОРЕЩИ” и НЕАКТИВНИ или „СТУДЕНИ” (Фиг. 5). Често се наблюдава персистенция на нискостепенно възпаление в асимптомни тофи, доказано с Доплер.

Тофи в областта на сухожилията и лигаментите

Фиг. 5

Гореща тофа (Доплер активност)

Тофите се определят като хетерогенни хиперехогенни (релативно на сухожилните/лигаментарни фибри) агрегати със слабо дефинирани граници, със или без акустична сянка във и/или около сухожилието или лигамента (Фиг. 6).

Кристални микродепозити с тесен хипоехогенен пръстен около тях, дължащ се на локална инфламация, може да се види в сухожилията на асимптомни пациенти.

Кристалните агрегатите в сухожилията могат да бъдат представени и като хиперехогенни линии или тесни ленти в самата сухожилна субстанция.

Най-често засегнати при подагра сухожилия и лигаменти са: 1. Lig. patellae 2. Сухожилието на M. Triceps brachii

3.

4.

5.

6.

7.

Сухожилието на M. Quadriceps femoris Lig. Collaterale Laterale Achilles tendon Сухожилето на M. Tibialis anterior Fascia plantaris

Naredo et al. установяват, че най-често сонопатологични промени се откриват в областта на пателарното сухожилие (60.4%) и сухожилието на трицепса (47.3%), последвани от сухожилието на четириглавия мускул (38.5%) и ахилесовото сухожилие (34.1%).

| 59

РЕВМАТОЛОГИЯ

Агрегатите уратни кристали при инсерциите на сухожилията и лигаментите водят до подагрена ентезопатия.

Тофи в бурсите

При хроничен бурсит стените на бурсата са удебелени, трудно разграничими от околните тъкани, а самата бурса е изпълнена с пролиферирала синовия. Основните сонографски белези на подагрен олекранен бурсит са (Фиг. 7): 1. Хиперехогенност (91.7%) 2. Слабо дефиниран контур (88.6%) 3. Множествени групирани нодули (85.6%) 4. Хетерогенност (68.6%)

Сонографското измерване на тофите е особено важно при пациентите на урато-понижаваща терапия с последващо мониториране големината на тофите. В проучването на Perez et al., 68% от тофите, установени и измерени с МСС, показват сигнификантна редукция в размера на тофите при пациенти с ниво на пикочната киселина <6 mg/dl след 1 година лечение с Аllopurinol и Benzbromarone), сравнено с тофите на пациентите, при които нивото на пикочната киселина е >6 mg/dl. След лечение с Pegloticase зa 3 месеца, 22% от пациентите са с пълна резорбция на таргетните тофи. След 6 месеца

лечение 45% от пациентите са с пълна резорбция на таргетните тофи. Установен е положителен отговор на промените в хрущяла при подагра- изчезва „двойният контур” и/или пълно разтваряне на тофите в отговор на уратопонижаваща терапия. Съвременният ревматолог разчита на високо-честотната сонография при идентификацията и цялостната оценка на подагрените тофи. Намалението на обема на тофата обективизира отговора на лечението. От огромно значение е високата квалификация и опитът на сонографиста.

Препателарната и олекранна бурса са най-честите локализации на подагрените тофи. Липсва корелация на бурсита с въвличане на колянната и лакътната става съответно.

1. Ехогенност

Инфрапателарната и преахилесовата бурси се инфламират само в случаите на съпътстваща сухожилна патология.

Хиперехогенни, хипоехогенни, анехогенни и хетерогенни Най-често са хиперехогенни и хетерогенни

2. Контур

Измерване на тофите

Слабо дефиниран. Може да са заобиколени от тесен анехогенен пръстен.

3. Форма

Овална (сферична или елипсовидна) или иррегуларна

4. Типове според степента на компактност

Мека, твърда, смесена

5. Типове според степента на възпаление

Гореща, студена

6. Динамична оценка

Тофите не се движат заедно с костта и хрущяла

В литературата са описани 8 метода на измерване на тофите: 1. Преброяване на общия брой тофи 2. Физикално измерване с рулетка 3. Физикално измерване с шублер на Vernier 4. Дигитална фотография 5. МСС 6. MРТ 7. CT (компютърна томография) 8. Двойно-енергийна CT (DECT) Размерът на тофите може да се измери директно с калиперите на ултразвуковия апарат, като най-често се измерва най-дългият диаметър на тофата. Възможен е диаметър под 1 мм (микротофи) до 2 и повече см. Сонографският апарат позволява измерване на общия обем на тофата. Възможно е използване на 3D за определяне на обема. Измерването на обема на тофите с MRI корелира добре с ултразвуковото измерване.

60 | брой 22 | октомври 2015

Табл. 1

Представя сонографските белези на тофите при подагра

Най-често засегнатата от подагра е първата метатарзофалангеална става. Табл. 2 показва сонографски особености на тофите в нея: 1. Локализация на тофата или агрегата

Дорзален синовиален рецесус на синовиалната мембрана Медиално на МТ глава В централната зона на ставното пространство

2. Ехогенност

Във възпалена става тофите са с повишена ехогенност, тъй като са на фона на повишеното количество синовиална анехогенна течност.

3. Тофи и ерозии

Тофата „язди” хиалинния хрущял на МТ глава и еродира костта. В същото време притиска и проксималната фаланга.

Табл. 2

Показва сонографски особености на тофите в нея

ИЗПОЛЗВАНА ЛИТЕРАТУРА: 1. R. Nestorova, D. Fodor. Crystal induced arthritis. Musculoskeletal Ultrasound in Rheumatic Diseases, Springer 2015;137-167

www.iofbonehealth.org

РЕВМАТОЛОГИЯ

Здравословно хранене и костно здраве Р. Несторова, Зл. Коларов, Р. Рашков, Цв. Петранова, С. Монов, Ив. Шейтанов, К. Гърбева Българско медицинско дружество по остеопороза и остеоартроза

Остеопорозата се определя като „педиатрично заболяване с гериатрични последици”, защото е най-разпространена във възрастта над 50 години, но корените й са в детството и юношеството. Тази година Международната фондация по остеопороза (IOF) посвещава 20-ти октомври, СВЕТОВЕН ДЕН ЗА БОРБА С ОСТЕОПОРОЗАТА, на причинно-следствената връзка „здравословно хранене - здрави и силни кости”. Призиви като „Подхранвайте костната здравина през целия си живот!” и „Нахранете вашите кости!” обикалят целия свят, за да напомнят колко важнo е здравословното хранене за превенцията на остеопорозата.

К

остта е жива тъкан, нуждаеща се от хранителни вещества, за да бъде здрава и силна. Балансираната диета, съчетана с редовни физически упражнения, доказано помага за оптимизиране на костното здраве във всички възрасти, и намалява риска от остеопороза. Размерът и количеството на костното съдържание се променя значително през целия живот, а това означава, че се променят и нуждите от специфични хранителни вещества. Целта на здравословната за костите диета е: 1. Да се достигне максимумът на пикова костна маса в периода на детството и юношеството.

2. Да се поддържа костното здраве и да не се допуска преждевременна костна загуба при възрастните от 20 до 50-годишна възраст.

3. Да се запази подвижността, независимостта и качеството на живот във възрастта над 50 г. и особено в старческата възраст (над 70 г.).

Ключови хранителни вещества за поддържане на костното здраве Калций Калцият е основен градивен елемент на скелета. В човешкото тяло има около 1 kg калций, а 99% от него са в костите. Костта действа като резервоар за поддържане на калциевото ниво в кръвта, което е от съществено значение за поддържане функцията на нервите и мускулите. Калцият е основен хранителен елемент за всички възрастови групи, но необходимото количество варира в различните етапи от живота. Изискванията са особено високи по време на периода на бърз растеж при тийнейджърите. Има популации

62 | брой 22 | октомври 2015

с ниска консумация на калций. Например, 90% от китайците са с калциев дефицит в храната. Млечните продукти (прясно мляко, кисело мляко, сирена) са най-лесно достъпните източници на калций. Допълнителни хранителни източници на калций са зелените зеленчуци, консервираната риба с меки кости като сардини, ядки и тофу. Храна 1.

Порция Прясно мляко

Калциево съдържание 200 mL

240 mg

2.

Кисело мляко

150 g

207 mg

3.

Сирене

30 g

240 mg

4.

Броколи

120 g

112 mg

5.

Сушени смокини

60 g

96 mg

6.

Бадеми

30 g

75 mg

Табл. 1

Селекция на богатите на калций храни

Витамин Д Витамин Д играе две ключови роли в развитието и поддържането на здрави кости. Той подпомага усвояването на калция от храната в червата и осигурява правилното подновяване и минерализацията на костите. Витамин Д се синтезира в кожата, когато е изложена на UV-B лъчите на слънчевата светлина. Сериозен световен проблем са недостатъчността и дефицитът на вит. Д в организма, дължащи се на затворения и застоял начин на живот на съвременния човек. Това сериозно застрашава костите и мускулите. Около 1 млрд хора по света са с ниски нива на вит. Д в кръвта. Изключително малко храни са с богато съдържание на вит. Д

(Табл. 2), което е причина в някои страни да се използват предварително обогатени с вит. Д храни като маргарин, зърнени закуски и портокалов сок. Табл.

2 показва храните с най-високо съдържание на вит. Д.

Колко излагане на слънце е необходимо, за да поддържаме нормално ниво на вит. Д? Слънчевата светлина невинаги е надежден източник на вит. Д, защото зависи от сезона и географската ширина, от употребата на слънцезащитни продукти, от градския смог, от пигментацията на кожата, както и възрастта на човека. Като цяло, 10-20 минути излагане на слънце/извън пиковите часове слънчева светлина (преди 10:00 ч. сутринта и след 14:00 ч. следобяд) дневно - без слънцезащитен крем са нужни на кожата на лицето, дланите и ръцете, за да произведе необходимото за организма количество вит. Д. Протеини Протеините осигуряват на организма незаменими аминокиселини, необходими за костното здраве. Ниският прием на протеини е вреден както за изграждането на пиковата костна маса по време на детството и юношеството (засягащи растежа на костите), така и за запазването на костната маса по време на стареене. Ниското съдържание на протеини в храната води до намаляване на мускулната маса и сила при възрастните хора, което е рисков фактор за падане. Богатите на протеини храни включват млечни продукти, месо, риба, птиче месо, леща, боб и ядки. Вредят ли протеините и по-специално млякото и млечните продукти на киселинно-алкалното равновесие? Много хора са изплашени от публикациите, в които се твърди, че високото съдържание на протеини, включително мляко за пиене, може да доведе до увеличаване на загубата на калций чрез бъбреците и поради това да бъдат вредни за здравето на костите. Това твърдение е напълно опровергано в много клинични проучвания. И двата растителни и животински източника на протеини са полезни за костното здраве и поддър-

Табл. 2

Храна

Съдържание на вит. Д *

Дива сьомга

600-1000 IU

Отгледана във ферма сьомга

100-250 IU

Сардина /консервирана/

300-600 IU

Риба тон /консервирана/

236 IU

Гъби шийтаке /пресни/

100 IU

Гъби шийтаке /изсушени на слънце/

1600 IU

Яйчен жълтък

20 IU в 1 жълтък

* на 100 g, освен ако не е посочено друго IU: международна единица

жането на мускулната функция. Млякото и млечните продукти, като част от балансирания хранителен режим, са отличен източник на калций, протеини и други хранителни вещества.

Микроелементи и нутриенти

Те са необходими в много малки количества за нормалния растеж и развитие на костите. Най-важните от тях са: Витамин К От витамините К значение за костното здраве има вит. К 2, чийто източник са само някои храни като листните зелени зеленчуци /напр. спанак, зеле/, черен дроб, някои ферментирали сирена и сушени плодове /сини сливи/. Това е причината нивото на Вит К 2 да е изключително ниско при съвременния човек /подобно на вит. Д /. Затова вит. К 2 е добре да се приема допълнително като хранителна добавка. Магнезий Източник са зелените зеленчуци, бобовите растения, ядките, семената, зърнените храни, рибата и сушените плодове. Например, 50 g бадеми доставят до 40% от дневната нужда от магнезий. Цинк Източник е крехкото червено месо, птичето месо, пълнозърнестите зърнени храни, варивата, бобовите растения и сушените плодове. Най-добрите растителни източници за цинк са фасул и грах.

Каротеноидни прекурсори на витамин А Източник са почти всички зеленчуци, включително листните зелени зеленчуци, морковите и червените чушки. С 50 g сурови моркови можем да посрещнем дневната нужда от каротеноиди.

Здравословно хранене в детската и юношеска възраст Изграждането на костите започва рано, още преди раждането. За костното здраве трябва да се грижим още от ембрионалното развитие на плода, когато правилното хранене на майката подпомага развитието на здрав скелет на бебето. Неправилният хранителен режим на бременната „удря” скелета на нейното неродено бебе. То се ражда с ниско костно минерално съдържание и не може да достигне в пубертета пиковата костна маса, заради което се увеличва рискът от бедрена фрактура. Детството и юношеството са най-критичният момент за скелета, тъй като през тези важни периоди се увеличават значително както размерът на костта, така и здравината й. Приблизително 50% от костната маса се формира по време на юношеството, а 25% от нея построяваме по време на двугодишния период на бърз растеж. Този процес продължава до средата на 20-те години от живота, когато се формира пиковата костна маса.

| 63

РЕВМАТОЛОГИЯ

Генетичните фактори определят до 80% от вариацията в индивидуалната пикова костна маса. Въпреки това, фактори като хранителен прием и физическа активност помагат на детето да постигне оптимална здравина на костите си. Достигането на максимум пикова костна маса до 20-годишна възраст е от огромно значение за зрялата и старческата възраст. Установено е, че повишаването на пиковата костна минерална плътност (BMD) с 10% може да забави развитието на остеопороза с 13 години. Младите хора на възраст между 9-18 години имат по-големи нужди от калций и протеини, като възрастта на най-усилено костно изграждане е 14 години при момчетата и 12,5 години при момичетата. Млякото и млечните продукти осигуряват до 80% от нужния калций за децата от втората година на живота им нататък. Въпреки че калцият е жизненоважен хранителен елемент за развитието на костите по време на този етап от живота, прави впечатлене, че децата консумират по-малко мляко, отколкото преди 10 години. Вместо това, те приемат подсладени напитки. Тази тенденция трябва да се промени и децата да бъдат насърчавани да пият повече мляко. Проучванията показват, че децата, които са приемали допълнителни количества мляко и протеини, са с увеличаване на фактора на растежа, което води до повишаване на костообразуването. Децата трябва да прекарват повече време в спортни и физически дейности на открито, за да се улесни образуването на вит. Д3 в кожата. Родителите могат да им помогнат активно за поддържане здравословното ниво на този ключов за костите витамин.

Физическите упражнения и начинът на живот имат значение!

Храненето и физическата активност вървят ръка за ръка през целия живот

64 | брой 22 | октомври 2015

Възраст

Калций (mg)

Протеини (g)

Вит. Д (IU)

1-3 г.

700

13

600

4-8 г.

1000

19

600

9-13 г.

1300

34

600

1300

46 - момичета 52 - момчета

600

14-18 г. Табл. 3

Препоръки за дневен прием на ключови нутриенти в детската и юношеската възраст

Закуска

сирене, кисело мляко, ядки и сушени плодове

Напитки

на млечна основа, плодови шейкове и минерална вода

Храна

балансирано съдържание на калций и протеини, както и на плодове и зеленчуци

Движение

физически дейности на открито, които да включват бягане и скачане

Табл. 4

Основни акценти при децата

на човека. С особена сила това важи за годините на юношеството. Анорексията има сериозно негативно въздействие върху костната минерална плътност и скелетната здравина при юношите, а децата с наднормено тегло са с по-висок риск от фрактури на китката.

Здравословно хранене в зрялата възраст (19-50 г.)

В тази възраст целта е поддържане на костното здраве и недопускане на преждевременната загуба на костна маса. Загубата на костна тъкан започва обикновено във възрастта около 40 години (между 35 и 42 г.). Действия, които трябва да се предприемат, за да се избегне костна загуба: 1. Здравословно хранене - с достатъчно количество калций, протеини, витамин Д и важни микроелементи.

2. Ежедневно физическо натоварване с цел укрепване на мускулатурата.

3. Избягване на тютюнопушене и употреба на алкохол. Най-бързата костна загуба в живота на жената е около и след менопаузата, поради понижаване нивото на естрогените. При мъжете загубата на костна маса се ускорява след 65-70-годишна

възраст, когато пада нивото на тестостерона. Калций Във възрастта 19-50 години дневният прием на калций трябва да е 1000 mg/ден. За хората, които не могат да получат достатъчно калций чрез храната, се препоръчват хранителни добавки с калций (за предпочитане в съчетание с витамин Д). С хранителни добавки не трябва да се приемат повече от 500-600 мг на ден калций. Препоръки на IOF за увеличаване на приема на калций с храната: 1. Консумация на мляко и млечни продукти, нискомаслени сирена, обогатени с калций.

2. Соя, която може да се използва като заместител на месо.

3. Пълнозърнест хляб.

4. Семена от киноа и чиа (добавени в ястията).

5. Ядки.

6. Сушени плодове.

7. Минерална/трапезна вода, обогатена с калций; 8. Зеленчуци (броколи, бамя).

9. Нахут, леща, бял боб.

Дали нашите пациенти получават достатъчно калций?

Изчислението на среднодневния прием на калций е в три лесни стъпки. Това е публикувано онлайн от IOF (може да се свали и на мобилни устройства): www.iofbonehealth.org/calcium-calculator Витамин Д Добавката на вит. Д за възрастта 19-50 г. е 600 IU дневно. За да се поддържа нормално ниво на вит. Д се нуждаем от ежедневно безопасно излагане на слънчева светлина (10-20 мин.). Консумацията на мазна риба редовно (например сьомга, сардини и риба тон) или обогатена на витамин Д храна и напитки подпомага поддръжката на нормалното ниво на вит. Д в кръвта.

НОВА КНИГА ЕВРОПЕЙСКИ УЧЕБНИК ПО СТАВНА ЕХОГРАФИЯ ПРИ РЕВМАТОЛОГИЧНИ ЗАБОЛЯВАНИЯ Учебникът е излязъл от печат през май 2015 г. Д-р Родина Несторова е главен автор на Глава 7 „Кристални артрити“. Учебникът може да бъде закупен on-line на адрес: springer.com.

С по-голям риск от недостиг на вит. Д са живеещите в ширини с минимално излагане на слънчева светлина, с наднормено тегло, с тъмен цвят на кожата, такива, които не могат да излагат кожата си на слънце, поради медицински или културно-религиозни причини, а също има и заболявания, които намаляват поглъщането на витамин Д от червата (напр. болест на Крон). Протеини и здравословно телесно тегло Сегашната препоръчителна дневна доза за здрави възрастни е 0,8 g протеин на килограм телесно тегло. Възрастните трябва да приемат достатъчно богати на протеини храни като млечни продукти, месо и риба, леща, боб и ядки. Индексът на телесна маса (BMI) в идеалния случай трябва да бъде между 20 и 25 кг /м2 . BMI под 19 кг /м2 е рисков фактор за остеопороза. Знаейки рисковите си фактори, всеки може да попълни едноминутния тест за оценка на риска от остеопороза на IOF, за да разбере своя риск от остеопороза и фрактури: www.iofbonehealth.org/iof-one-minute-osteoporosis-risk-test Физическите натоварвания при възрастните са от голямо значение за костното здраве. Проучвания на университета в Мисури доказват, че ежедневните упражнения, свързани със скачане и фитнес, увеличват костната минерална плътност.

ЗДРАВОСЛОВНО ХРАНЕНЕ ВЪВ ВЪЗРАСТТА НАД 50 ГОДИНИ

В тази възраст здравословната диета забавя скоростта на костно изтъняване и запазва мускулната функция. Това от своя страна води до намаляване на риска от падане и фрактури. Недохранването е често срещано сред пенсионерите. Основните причини са намаленият апетит и трудно-

| 65

РЕВМАТОЛОГИЯ

стите, които имат при приготвянето на балансирани храни. Тази популация е с ниско ниво на вит. Д, защото по-рядко се излага на слънчева светлина. Това касае най-вече възрастните хора, които не излизат от домовете си.

Табл. 5.

След 50-годишна възраст и особено след 70-годишна възраст намаляват капацитетът на кожата да синтезира вит. Д и възможността на бъбрека да конвертира вит. Д в неговата активна форма. В допълнение, колкото по-голяма е възрастта, толкова повече намалява способноста на организма да абсорбира и задържа калций. Ето защо, особено в старческата възраст, се препоръчва поголям прием на калций, протеини и вит. Д3, отколкото при по-младите (Табл. 5).

Възраст (години)

Пол

Калций (mg)

Вит Д (IU)

Протеини (g)

51-70

Жени Мъже

1200 1000

600* 600*

46 56

>70

Жени Мъже

1200 1200

800* 800*

46 56

*IOF препоръчва възрастните хора на възраст над 60 години да приемат добавка витамин Д в доза от 8001000 IU дневно. Допълнителният прием на вит. Д намалява риска от падане и фрактури с около 20%.

Протеините и вит. Д предотвратяват загубата на мускулна маса (саркопения) и така намаляват риска от падане и фрактури. Според IOF дневните нужди от протеини в тази възраст се повишават от 0,8 до 1,0-1,2 g/kg дневно. Физическите упражнения увеличават ползите от здравословното за костите хранене, а също и за укрепване на мускулите, с цел подобряване на координацията и баланса. Това от своя страна спомага за поддържане на мобилността и намаляване на риска от падане и фрактури. Прекомерната консумация на алкохол (повече от две алкохолни единици на ден*) увеличава риска от фрактура. *1 алкохолна единица е еквивалентна на 25 ml концентрат (40% алкохол) или 250 мл бира (4% алкохол). Приемът на големи количества кафе (330 mg) дневно, което се равнява на 4 чаши, повишава риска от остеопорозни фрактури с 20%. Здравословното за костта хранене е от голямо значение, но при доказана остеопороза не може да се разчита само на него. В тези случаи и особено при наличие на патологични фрактури е задължително включване на антиостеопорозни медикаменти, с цел повишаване на кост-

66 | брой 22 | октомври 2015

ната плътност и намаляване риска от фрактури. Със съвременните лекарствени средства фрактурният риск намалява от 30% до 60% и повече, в зависимост от медикамента.

В България са налични всички групи антиостеопорозни медикаменти, с които разполагат Европа и светът.

ИЗПОЛЗВАНА ЛИТЕРАТУРА: Материали на IOF от 2015 г.

HEALTHY NUTRITION, HEALTHY BONES HOW NUTRITIONAL FACTORS AFFECT MUSCULOSKELETAL HEALTH THROUGHOUT LIFE

www.iofbonehealth.org

РЕВМАТОЛОГИЯ

Остеоартроза (Osteoarthrosis) Съвременно лечение

Ив. Шейтанов, д.м., Цв. Петранова, д.м., И. Жекова Клиника по ревматология, МУ - София

Остеоартрозата (ОА) е хронично невъзпалително заболяване на ставите, в основата на което стои първичната дегенерация и деструкция на ставния хрущял с последваща пролиферация на костната тъкан (остеофити, субхондрална остеосклероза). Възпалителните изменения на синовиалната мембрана и на околоставните тъкани имат вторичен характер[1].

О

стеоартрозата е най-честото ставно заболяване. Засяга 12-15% от населението на Земята. Съставлява около 50% от всички ревматични болести. Проявява се главно във втората половина на живота. Относителният дял на това заболяване ще нараства в бъдеще, тъй като съвременната тенденция е да се увеличава броят на хората в напреднала възраст в общата възрастова структура на населението. Тази болест не застрашава живота и дълголетието, но в същото време не позволява да се води нормален и пълноценен живот. Остеоартрозата е важен здравно-социален проблем, което произтича най-вече от високата й честота. Икономическите разходи за болните с ОА са около 30 пъти по-големи от тези за болните с ревматоиден артрит. Най-важна етиологична роля за развитие на остеоартрозата играят генетичната предиспозиция и механичното претоварване на ставите. Причинни фактори са и възрастта, наднорменото тегло, ендокринни и метаболитни нарушения, предшествуващи възпалителни ставни заболявания, вродени и придобити малформации на ставите, остри и хронични травми[1,2,3,6].

Съвременно лечение на артрозната болест. Основните цели на лечението на болните с ОА са следните:

• Да се облекчат болките и сковаността.

• Да се овладее съпътстващият синовит (ако такъв е налице).

• Да се подобри функцията на засегнатите стави, респ. и качеството на живот на болните.

• Да се предотврати или забави прогресирането на дегенеративния процес в ставния хрущял.

68 | брой 22 | октомври 2015

Лечението на болните с остеоартроза изисква комплексна терапевтична програма, която включва: • Общи мерки, корекция на вредните фактори и отбременяване на ставите.

• Медикаментозно лечение: симптоматично и базисно, общо и локално.

• Оперативно лечение – артроскопия, синовектомии, коригиращи операции, ендопротезиране.

• Физиотерапия и балнеолечение.

Общи мерки

Най-напред болният трябва да бъде информиран, че се касае за хронично и бавно прогресиращо заболяване, което е с поблагоприятна прогноза, в сравнение с други ставни болести. Лекарят трябва да концентрира вниманието му върху онези мерки, които зависят от неговото индивидуално поведение. Известно е, че болката при остеоартрозата се усилва при натоварване и се успокоява при почивка. Това изисква един разумен баланс между почивка и движение. Болните трябва да упражняват физическа активност, каквато техните стави могат да понасят. Става, в която вече е налице хрущялно увреждане и образуване на шипове, не може да поеме натоварвания, които са възможни за здравите стави. Ако остеоартрозно променената става се натоварва извън нейния лимит, болестните промени се задълбочават. Засегнатите от остеоартрозата трябва да ограничат дългото ходене, да избягват продължителното престояване прави и неподвижни, да не носят тежести, да избягват качване и слизане по стълби и т.н. Често срещан фактор, водещ до голямо натоварване на носещите стави, е наднорменото телесно тегло. При болни със засягане на коленните и тазобедрените стави редуцира-

нето на наднормената телесна маса е една от най-важните задачи. Необходимо е рационална диета, позволяваща намаляване на телесното тегло в рамките на 3-6 месеца и поддържането му след това. Своевременно трябва да се коригират вродените малформации и придобитите деформации на опорно-двигателния апарат, които ускоряват еволюцията на остеоартрозата. Хроничното натоварване може да бъде свързано с професията и с някои навици на човека. Неподходящият работен стол, продължителното принудително положение или повтарящи се стереотипни движения при някои професии, дългото стоене прав и др., биха могли да бъдат променени. В някои случаи се налага трудоустрояване на болния, а понякога и смяна на професията. Обучението на болния е съществен момент от лечението на всяка болест. Непознаването на основните моменти на болестта и свързаното с нея лечение и поведение в живота обрича и най-доброто лечение на неуспех. Нещата, с които трябва да бъде запознат един болен от ОА, са: 1. ОА е хронична болест, която продължава до края на живота и изисква непрекъснато лечение и динамично наблюдение от лекуващия лекар.

2. ОА не застрашава непосредствено продължителността на живота.

3. Лечението се променя в зависимост от активността на болестта и реакцията на болния спрямо съответното лечение.

Значение на опорните средства и ортези в лечението на артрозната болест

Облекчаване на натоварването на увредените стави е вторият по важност момент от лечението на ОА. Осъществява се с: 1. Назначаване на подходящ двигателен режим, съобразен с индивидуалните особености на болния – вид и степен на ставните промени, придружаващи болести, приемани лекарства. Принципът при физическите упражнения е „болният да не преминава прага на болката”.

2. Използване на помощни средства – стелки, наколенки, бастун, канадки, патерици, шийна яка, корсет и др. Опорните средства и стабилизиращи ортези намаляват оплакванията и разходите за лечение на отделните пациенти до 50%. Важно е, избраното опорно средство да бъде от фирма с доказани качества.[8] 1.Медикаментозно лечение.

• Аналгетици. Тези медикаменти са средство на първи избор за повлияване на артрозната болка. Широко приложение намират препаратите Metamizolum и Paracetamol .

• НСПВС. Нестероидните противовъзпалителни средства притежават противовъзпалителен, аналгетичен и антипиретичен ефект. Те са подходящи за симптоматично

лечение на болните с ОА. Повлияват ставната болка и оток, сковаността, както и функционалния капацитет на засегнатите стави, т.е. постига се значително подобрение в клиничното състояние на болните. Трябва да се спазва правилото терапията да започва с назначаването на по-леки и относително безопасни НСПВС и постепенно да се преминава към по-силни, ако първите не са дали ефект. Лекарят трябва да предписва онези от тях, които познава най-добре.

При лечението на ОА най-често се използват следните НСПВС: • Dicloforenancum natricum • Оксиками (Piroxicam, Tenoxicam) • Пропионати (Naproxen, Ibuprofen, Ketoprofen)

През 90-те години на миналия век беше разработена нова генерация НСПВС - селективни циклооксигеназни инхибитори (СОХ 2-инхибитори). Такива са препаратите Meloxicam и Nimesudid. През 2011 г., с оглед повишената честота на нежелани лекарствени реакции от страна на черния дроб, беше премахната индикацията за лечение на артрозна болка с Nimesudid. СОХ 2-инхибиторите показват терапевтичната ефективност, която е сходна с тази на най-широко използваните НСПВС. Тяхното предимство е, че се понасят по-добре и водят до значително по-малко странични ефекти, особено от страна на стомашно-чревния тракт и бъбреците. Сремежът на фармацевтичните компании при синтеза на нови НСПВС е да се постигне максимална селективност, т.е повлияване на СОХ 2 и щадене на СОХ 1. Наред с посочените по-горе селективни циклооксигеназни инхибитори бяха разработени и т.нар. специфични циклооксигеназни инхибитори (Коксиби). На нашия пазар се предлагат препаратите Celecoxib, Etoricoxib и Parecoxib.

• Опиоидни аналгетици. При персистиращи, силни и неповлияващи се болки се налага лечение с опиоидни аналгетици, приложени в ниски дози и кратки лечебни курсове. Приложение намират препаратите Oxycodone и Tramadol hydrochlorid.

• Кортикостероиди (КС) за локално приложение. Вътреставното лечение с КС цели повлияване на подлежащия синовит, хондрит, остеит, както и на околоставните тъканни увреди. Дребнокристалните КС са подходящи за периставни инфилтрации (инсерционити, бурсити, лигаментити), както и в по-леките случаи на активирана остеоартроза. Едрокристалните КС се прилагат строго вътреставно и целят повлияване на особено упорит синовит. Най-често това лечение се прилага в колянната става. Инжектирането на тазобедрената става не се препоръчва. Използват се препаратите Betamethasonum, Methylprednisolon и др. Не трябва да се извършват повече от три инжекции в една става годишно.

• Миорелаксанти (Baclofen, Tolperisone Hydrochloride). Миорелаксантите с централно (Baclofen) и периферно (Tolperisone) действие са важни във всички случаи, когато

| 69

РЕВМАТОЛОГИЯ

имаме налице мускулен спазъм. Те влизат по-рядко в съображение в общата терапевтична програма при ОА.

• Базистни средства за лечение на артрозната болест (хондропротектори) Глюкозамин сулфат и хондроитин сулфат - използват се самостоятелно и като комбинирани препарати. Техните ефекти са свързани с подобрена синтеза на глюкозаминогликани , протеогликани и колаген от хондроцитите, инхибиране на някои разграждащи хрущяла ензими, редуциране на болката и подобряване на ставната подвижност, както и редуциране на възпалението при активирана артроза. Важно е пациентът да приема достатъчна дневна доза от 1500 мг глюкозамин сулфат, както и 800 мг/дн. хондроитин сулфат. Продължителността на лечебния курс е 3 месеца, два пъти годишно. Неосапуняеми екстракти от авокадо и соя принадлежат към групата на хондропротекторите, но също така притежават и симптоматичен ефект. Счита се, че стимулират синтеза на екстрацелуларния матрикс на съединителната тъкан и пролиферацията на хондроцитите, потискат колагеназната и цитокинова активност, повлияват свързването на колагеновите фибри, стимулират растежните фактори на съединително-тъканните и хрущялни клетки. Това улеснява зарастването на рани и подобрява възстановяването на дегенеративно променените ставни структури. Проведените сравнителни, плацебо-контролирани проучвания доказват ефективността на продукта при овладяване на клиничните прояви на ОА (болка и скованост), започваща в края на първия месец от началото на лечението. Прилага се по 1 капсула дневно по време на хранене в продължение на 3 месеца[3,4,5].

• Лубриканти. Този вид медикаменти, използвани за лечението на ОА, са създадени на базата на хиалуроновата киселина (ХК). Те подобряват вискозо-еластичните свойства на синовиалната течност. Нативната хиалуронова киселина има сравнително кратък полуживот и поради тази причина се използват различни производствени техники за удължаване на веригата и стабилизиране на молекулата. По отношение на нейния произход и технология на извличане, екзогенната ХК се синтезира чрез: • екстракция от петльов гребен с последващо пречистване.

• биоферментация на бактерии, предимно Streptococcus zooepidermicus – метод, отличаващ се с по-малък алергенен потенциал. Във връзка с начините на синтеза, хиалуроновите киселини могат да се класифицират в две групи: • Хиалуронани: Дълговерижни молекули от птичи произход или резултат на биоферментация с молекулна маса обичайно между 0.5 и 2.8 mDa. • Кръстосано-свързани (cross-linked) хиалуронани: хиалуронови молекули, химично модифицирани чрез кръстосано-свързване, състоящи се от течна фаза с по-голяма молекулна маса (около 6 mDa) и солидна съставка с неогра-

70 | брой 22 | октомври 2015

ничена молекулна маса, формирани чрез кръстосано-свързани връзки между дълги вериги хиалуронови киселини. Въпреки че от фармакологична гледна точка всички хиалуронови киселини за вътреставно приложение представляват големи молекули, за клиничната практика по-удобно е разделянето им на такива с ниска, средна и висока молекулна маса: • „Ниска“ молекулна маса – между 500 и 1000 KDa • „Средна“ молекулна маса – между 1000 и 2800 KDa • „Висока“ молекулна маса – отнася се най-често за кръстосано-свързани молекули, чиято молекулна маса е по-висока от 3 000 КDa Кръстосано-свързаните молекули са създадени с цел постигане на продукт с подобрени вискоеластични свойства и с по-голяма устойчивост на действието на вътреставните хиалуронидази. Проучвания показват, че вътреставният полуживот на хиалуронатите с ниска молекулна маса е едва 24 часа, докато този на кръстосано-свързаните молекули може да достигне няколко дни и дори седмици. Актуалните препоръки изтъкват, че съществуват доказателства в подкрепа на ефикасността на ХК в лечението на гонартроза както за намаляването на болката, така и за функционалното подобрение на пациентите. Ефектът им се характеризира със забавено начало, но по-продължително времетраене, в сравнение с вътреставното приложение на кортикостероиди. През 2012 г. Американският колеж по ревматология (ACR) дава условна препоръка за използването на хиалуронати при лечение на гонартроза, докато не препоръчва инжектирането им при ОА на ръката. ACR изрично не дава насоки по отношение на вътреставните инжекции с ХК при коксартроза[3,4,5,7,8]. .

2. Хирургично лечение. В комплексния терапевтичен подход при болните с ОА определено място заема и хирургичното лечение. Провеждат се артроскопия, синовектомии, коригиращи операции, ендопротезиране.

3. Физикално лечение и рехабилитация. Съществено място при лечението на ОА заемат физикалните средства. Те се обединяват в следните групи: • физиотерапевтични; • кинезитерапевтични; • курортно-климатични. Използват се самостоятелно или комбинирано. ИЗПОЛЗВАНА ЛИТЕРАТУРА: 1. Шейтанов Й. Остеоартроза Медицина и физкултура 1990 2. Шейтанов Й, И. Шейтанов Остеоартроза 2006 3. Рашков Р., Й. Шейтанов Практическо ръководство по ревматология Център за информация по медицина 2002 4. Шейтанов Й. Ревматични болести Кратък курс Център за информация по медицина 1998 5. Коларов Зл., Ревматична болка МЛН ООД София 2003 6. Rebecca J. Frey. Osteoarthritis: Encyclopedia of Medicine 7. Zhang W, Moskowitz RW, Nuki G, et al. OARSI recommendations for the management of hip and knee osteoarthritis, Part II: OARSI evidence-based, expert consensus guidelines.// Osteoarthritis Cartilage. 2008 Feb;16(2):137-162.

8. Консенсус на Българското научно дружество по ревматология за лечение на остеоартроза, София, 2008 г.

celecoxib 200 mg

Лекарствен продукт по лекарско предписание. Кратка характеристика на продукта: II – 25980 / 17.06.2014. За допълнителна информация: Stada Pharma Bulgaria София 1421, Хемус Бизнес център, бул. Черни връх 25А, етаж 4 Тел./факс: 02/962 46 26

РЕВМАТОЛОГИЯ

Профилактика и лечение на остеопорозата Цв. Петранова1, Ив. Шейтанов1, С. Монов1, Р. Несторова2 Клиника по Ревматология, УМБАЛ “Св.Ив.Рилски”, МУ - София 2 Център по ревматология – ”Св. Ирина” - София

1

Остеопорозата (ОП) е един от големите здравно-социални проблеми на съвременното общество. Представлява системно скелетно заболяване, характеризиращо се с нарушена здравина на костите, определяща повишен риск от счупвания. Днес съществуват редица методи за ранна диагноза на болестта и оценка на фрактурния риск. Те позволяват навременно стартиране на подходяща профилактика и лечение, които да спрат развитието на болестта и да ограничат риска от последващи счупвания. Профилактиката включва промяна в начина на живот. Необходимо е да се осигури добра физическа активност, достатъчен прием на калций, витамин Д, витамин К и протеини, да се отстранят вредните фактори, включващи тютюнопушене и прием на алкохол. Важно е и да се ограничи рискът от падане. Основната цел на лечението е да се понижи фрактурният риск и възникването на счупвания, за което разполагаме с богат арсенал от ефективни медикаменти. Те повлияват костния метаболизъм на различни нива и в зависимост от това се делят на няколко основни групи - инхибитори на костната резорбция, стимулатори на костното изграждане и медикаменти с комбиниран механизъм на действие. Ключови думи: остеопороза, профилактика, лечение.

О

стеопорозата (ОП) е един от големите здравносоциални проблеми на съвременното общество. Засяга над 100 милиона души в целия свят. Представлява системно скелетно заболяване, характеризиращо се с нарушена здравина на костите, определяща повишен риск от счупвания. В повечето случаи протича безсимптомно, което е причина за забавяне на диагнозата и откриването на болестта едва при настъпване на усложненията – остеопоротичните фрактури. Около 9 милиона души годишно получават нови счупвания, предизвикани от ОП[1,2,4]. Съществуват редица съвременни методи за ранна диагноза на болестта и оценка на фрактурния риск, които позволяват навременно стартиране на подходяща профилактика и лечение, които да спрат развитието на болестта и да ограничат риска от последващи счупвания.

Профилактика

Профилактиката на ОП трябва да започва още по време на детството и юношеството. Целта е достигане на висока пикова костна маса в годините на скелетното изграждане, за което е необходим достатъчен прием на калций, витамин Д и протеини в храната и създаването на добра физическа култура. От съществено значение за възрастните е начинът на живот, който включва правилно хранене, достатъчна физическа акнивност, ограничаване на вредните фактори – тютюнопушене, прием на алкохол и предотвратяване на паданията.

72 | брой 22 | октомври 2015

Много важен фактор за поддържане на костното здраве е достатъчният прием на качествени протеини, калций, витамин Д. В последно време беше установена и съществената роля на витамин К2. За пациентите с ОП се препоръчва минимален дневен прием на 1000 mg калций, 800 UI витамин Д, 45-75 µg витамин К2 и 1 g/kg телесно тегло белтък (от храната и от добавки). За някои подгрупи – с недостатъчност или дефицит на витамин D, прием на глюкокортикоиди, хронични ГИ заболявания, дневната му доза може да се увеличи до 2000-3000 UI или повече дневно[7].

Лечение

Основна цел на лечението на ОП е предотвратяването на фрактури. Днес съществуват много ефективни терапевтични средства, които имат различен механизъм на действие. Основните групи медикаменти се делят на антирезорбтивни (инхибитори на костната резорбция), анаболни (костизграждащи) и медикаменти с двоен механизъм на действие.

Инхибитори на костната резорбция

Бифосфонати Бифосфонатите (БФ) са химически стабилни деривати на неорганичния пирофосфат, които се характеризират с висок афинитет към костното минерално вещество. Те се свързват с хидроксиапатитните кристали, предимно в местата на активно костно ремоделиране, и се задържат продължително в човешкия скелет.

Съществуват различни поколения БФ, различаващи се по дължината и структурата на страничната верига. Те се разпределят в три основни групи: 1. Несъдържащи азот бифосфонати (I-во поколение) Etidronate, Clodronate и Тiludronate; 2. Алкил-амино бифосфонати - Pamidronate, Alendronate и Ibandronate; 3. Хетероциклични азот-съдържащи бифосфонати - Risedronate и Zoledronic acid; Механизмите на действие на БФ се изразяват основно в потискане на остеокластната диференциация, активност и преживяемост. За лечение на ОП се прилагат следните БФ: Alendronate, Risedronate, Ibandronate, Zoledronic acid. В много проучвания е доказана тяхната висока ефективност относно редукцията на риска от вертебрални и невертебрални фрактури. При всички тях (без Ibandronate) е установено намаление и на риска от счупвания на бедрената шийка. Лечението с БФ води и до прогресивно увеличение на КМП на всички изследвани места. За правилното им приложение е необходимо задължително комбиниране с витамин Д и евентуално калциеви добавки. Препаратите имат подобни характеристики, но и някои различия, свързани предимно със силата на действие и химическия им афинитет към костната тъкан. Това определя различни дозови режими и начин на приложение.

Denosumab Denosumab е напълно човешко моноклонално антитяло срещу лиганда на рецепторния активатор на нуклеарния фактор NFkB (RANKL). Представлява нов тип патофизиологично лечение, което имитира естествените процеси в нормалната кост. Действието му се осъществява чрез свързване с RANKL, към който проявява висок афинитет и специфичност. По този начин Denosumab наподобява ефекта на ендогенния OPG, като предотвратява взаимодействието на RANKL с RANK (неговия рецептор върху ОК и техните прекурсори) и блокира зреенето, диференциацията, функцията и преживяемостта на ОК. Потиска ефективно костната резорбция и води до бързо повишение на КМП и редукция на остеопорозните фрактури. Има доказан ефект върху трабекуларна и кортикална кост. Високата терапевтична ефективност и добрият профил на безопасност са доказани върху голям брой пациенти в няколко проучвания. В регистрационното проучване FREEDOM е установено увеличение на КМП на прешленни тела и проксимален фемур (съответно с 9,2% и 6% за 3 г.), както и на предмишницата, което е показател за ефекта и върху кортикалната кост. Намерено е сигнификантно намаление на прешленните фрактури с 68%, на невертебралните – с 20% и на бедрените – с 40%, в сравнение с плацебо. Продължаваща-

та ефективност във времето на тази терапия е доказана от изнесените през 2013 г. 8-годишни резултати от продълженията на FREEDOM, които показват повишение на КМП на прешлени (16,5%) и бедро (6,8%). Ползотворните ефекти на denosumab са били със значително предимство при болните с висок риск за фрактури[5,11]. Клиничното приложение на Denosumab включва постменопаузална остеопороза, сенилна остеопороза, остеопороза при мъже, лечение на загубата на костна маса при хормоноаблативна терапия при мъже с рак на простатата и увеличен риск от фрактури, профилактика и лечение на костни метастази от солидни тумори, неоперабилни гигантоклетъчни тумори на костта.

Denosumab не повлиява заздравяването на костта и може да бъде прилаган след ортопедични операции и при пациенти с пресни фрактури. Очаква се регистрация с индикация лечение на глюкокортикоид-индуцирана остеопороза и на костно-ставните промени при ревматоиден артрит.

Denosumab (амп. 60 mg) се прилага в доза 60 mg подкожно на всеки 6 месеца.

Селективни модулатори на естрогеновите рецептори

Представляват нехормонални продукти, които се свързват с естрогенните рецептори, и действат като агонисти или антагонисти, в зависимост от таргетната тъкан. Те упражняват естроген-агонистичен ефект спрямо костната тъкан и липидите и естроген-антагонистичен ефект върху ендометриума и млечните жлези. Действието им върху костта се изразява в потискане на костното ремоделиране до пременопаузално ниво чрез понижение на активността на остеокластите и същевременно поддържане на физиологичната функция на остеобластите. Ефектите им се изразяват в предотвратяване на вертебрални фрактури при постменопаузални жени с остеопороза и понижена честота и прогресия на инвазивния карцином на гърдата[6]. Прилагат се 2 препарата – Raloxifene като единична таблетка 60 mg/дн. и Bazedoxifene – таблетка 20 mg/дн.

Стимулатори на костното изграждане

Пептиди на паратиреоидния хормон (ПТХ) Интермитентното приложение на ПТХ или фрагменти от неговата молекула води до повишаване на броя и активността на остеобластите, увеличава КМП и подобрява микроархитектурата както на трабекуларната, така и на

| 73

РЕВМАТОЛОГИЯ

кортикалната кост. Прилага се за лечение на остеопороза при постменопузални жени и мъже с повишен риск от фрактури, при неотговарящите на терапията с БФ или други антиостеопоротични средства пациенти, както и за лечение на ОП, свързана с продължително системно лечение с глюкокортикоиди при жени и мъже[3]. Основната индикация за приложение на PTH е високият фрактурен риск при пациенти с предходни фрактури, с ниска костна маса и с множествени рискови фактори. Редуцира честотата на вертебралните и невертебрални фрактури, но не и тези на бедрената кост. Прилага се като синтетичен амино-терминален фрагмент, hPTH (1-34) на ПТХ (терипаратид) в доза 20 µg дневно подкожно. Максималната обща продължителност на лечението се ограничава до 2 години.

Медикаменти с двоен механизъм на действие

Стронциев ранелат Стронциевият ранелат е медикамент, който едновременно намалява костната резорбция и повишава костното новообразуване. Доказана e антифрактурната му ефективност по отношение на вертебрални, невертебрални и бедрени фрактури. Налице са данни от десетгодишно проучване, които показват продължаващ антифрактурен ефект на стронциевия ранелат, независим от изходната възраст, КМП и броя рискови фактори[9,10,12,13]. Клиничното приложение включва постменопаузална остеопороза и остеопороза при мъже с повишен фрактурен риск. Във връзка с установен повишен сърдечно-съдов риск, Европейската агенция по лекарства (февруари 2014 г.) препоръчва ограничаване на приложението му само при пациенти, които са противопоказани за лечение с други лекарствени проду-

74 | брой 22 | октомври 2015

кти за остеопороза. Прилага се под формата на прахче (2 g) за ежедневна употреба.

Заключение

Съременните методи за оценка на костната здравина и фрактурния риск позволяват ранна диагноза на болестта и идентифициране на пациентите, които се нуждаят от превантивни мерки или стартиране на антиостеопоротично лечение. Днес разполагаме с богат набор от ефективни медикаменти с различен механизъм на действие, които могат да подобрят качествата на костта и значително да редуцират риска от счупвания. ИЗПОЛЗВАНА ЛИТЕРАТУРА: 1. Борисова, А.-М., С. Захариева, М. Боянов, Р. Рашков, Зл. Коларов, П. Попиванов, Ц. Петранова и съавт. Методическо указание за диагностика и лечение на остеопорозата. Министерство на здравеопазването, С., 2007.

2. Борисова, А.-М., С. Захариева, М. Боянов, P. Ковачева, Р. Рашков, Зл. Коларов, П. Попиванов, А. Шинков и Ц. Петранова. Препоръки за добра практика по остеопороза. Министерство на здравеопазването, С., 2013.

3. Петранова, Цв., И. Шейтанов и Й. Шейтанов. Паратхормонът – нова възможност за лечение на остеопорозата. – Ревматология, 2007, № 2, 15-19.

4. Шейтанов, Й. Остеопороза. София, ЦИМ, 2000, 46-49.

5. Cummings, S. R., J. San Martin, M. R. Mc-Clung et al. Denosumab for prevention of fractures in postmenopausal women with osteoporosis. – N. Engl. J. Med., 361, 2009, 756-765.

6. Delmas, P. D., N. H. Bjarnason, B. H. Mitlak et al. Effects of raloxifene on bone mineral density, serum cholesterol concentrations, and uterine endometrium in postmenopausal women. – N. Engl.

J. Med., 337, 1997, 1641-1647.

7. Holick, M. F. Optimal vitamin d status for the prevention and treatment of osteoporosis. – Drugs Aging, 24, 2007, 1017-1029.

8. Liberman, U. A., S. R. Br.ll J. Weiss et al.Effect of oral alendronate on bone mineral density and the incidence of fractures in postmenopausal osteoporosis. – N. Engl. J. Med., 333, 1995, 1437-1443.

9. Marie, P. J. Strontium ranelate: a novel mode of action of optimizing bone formation and resorption. – Osteoporos. Int., 16, 2005, (Suppl. 1), S7-S10.

10. Marie, P. J. Strontium ranelate: new insights into its dual mode of action. – Bone, 40, 2007, S5-S8.

11. McClung, M. R., S. Boonen, O. Torring et al. Effect of denosumab treatment on the risk of fractures in subgroups of women with postmenopausal osteoporosis. – JBMR, 27, 2012, 1.

12. Meunier, P. J., C. Roux, E. Seeman et al. The effects of strontium ranelate on the risk of vertebral fracture in women with postmenopausal osteoporosis. – N. Engl. J. Med., 350, 2004, 459-468.

13. Neuprez, A., M. Hiligsmann, S. Scholtissen et al. Strontium ranelate: the first agent of a new therapeutic class in osteoporosis. – Adv. Ther., 25, 2008, № 12, 1235-1256.

Симптом атично бав но дейс тващо лечение при ос теоартрит на тазобе дрена и ко л янна с тава

Осигурете на Вашите пациенти движение в бъдещето

неосапуняеми екстракти от авокадо 100 mg и соя 200 mg Лекарствен продукт по лекарско предписание. Съдържа неосапуняеми фракции на масло от авокадо 100 mg и соя 200 mg. КХП 25071/11.03.2014, IAL: 38993/08.09.2014 За допълнителна информация: „Анджелини Фарма България” ЕООД, бул.”Асен Йорданов”10, 1592 София

РЕВМАТОЛОГИЯ

Подагра

Съвременни патогенетични концепции Т. Алексиева УМБАЛ “Свети Иван Рилски” - Стара Загора

Подаграта е болест, позната от древни времена. Тя е заболяване, което все по-често се среща и все повече са случаите на усложнена подагра, свързана със ССЗ, метаболитен синдром и ХБН. В обзора са посочени нови проучвания от последните години, разглеждащи подаграта като автоинфламаторна болест. За първи път се изказва хипотеза за участие на първичната имунна система в патогенезата на подагрозното възпаление. Разгледано е мястото на инфламазомата и цитокините синтезирани при активирането й. Ключови думи: подагра,първична имунна система, цитокини.

П

одаграта е най-честата причина за артрит при възрастните хора в света. Честотата й варира сред различните популации в границите от 1 до 15,3%, с тенденция горната граница да се повишава. От Американската осигурителна база данни е установено, че между 1990 и 1999 г. честотата на подаграта се е увеличила 60% при хора над 65 г. и се е удвоила сред населението над 75 г. Това кореспондира с факта, че над 75 г. само 9% от хората са с нормална бъбречна функция. В Европа, САЩ и Азия значително нараства честотата на усложнената подагра, свързана с хипертония, сърдечно-съдова и бъбречна болест. Връзката между хиперурикемия, хипертония и метаболитен синдром е установена отдавна. Доказателства от експерименти, проведени върху животни и от епидемиологични проучвания показват, че хиперурикемията е първопричина за развитие на хипертония и метаболитен синдром. Плъхове с предизвикана хиперурикемия развиват хипертония чрез активиране на ренин-ангиотензиновата система, индуциране на ендотелна дисфункция и пролиферация на гладко-мускулни влакна. В проучване при деца се установява сигнификантна корелация между хиперурикемията и хипертонията. Мъжете с хиперурикемия са с 80% риск от хипертония, сравнено с контролната група. Нивото на хиперурикемията корелира и с честотата на метаболитния синдром. Предполага се, че връзката между тези две състояния е ексцесивната консумация на фруктоза. Подаграта се среща много по-често при някои популации - например при маорите. Това потвърждава тезата за участие на генетичен компонент в патогенезата и прогресията на болестта. През последното десетилетие има много съобщения за повишена заболеваемост и смъртност, свързани с подагра. В скоро проведено проспективно проучване за смъртността при хиперурикемия и подагра се установява, че смъртността при болните с подагра е по-висока от тази при лица с нормални стойности на пикочната киселина.

76 | брой 22 | октомври 2015

Смъртността от ССЗ при болните с подагра е 1,97, а при тези с хиперурикемия - 1,08. Резултатите подкрепят връзката между подаграта и сърдечно-съдовите инциденти. ХБН при болни с подагра е лош прогностичен фактор, тъй като тя утежнява хиперурикемията и намалява ефекта от уратпонижаващите медикаменти. Напредналата ХБН намалява честотата на подагрозните кризи. Предполага се, че е резултат от съпътстващата имуносупресия. При ХБН се установява супресия на моноцитите при стимулация с мононатриево-уратни кристали и в резултат на това секрецията на проинфламаторни цитокини намалява. Класическият модел на подагрозно възпаление е описан през 1960 г. от D.McCarty и J.Hollander. Според тях при определени условия пикочната киселина се отлага в ставните структури и се утаява под формата на кристали от мононатриев урат. Следва фагиране на кристалите от макрофагите, които излъчват хемотаксисни цитокини за неутрофилите. Последва апоптоза на неутрофилите с освобождаване на агресивни фактори и развитие на подагрозна криза. Настоящата класификация разделя подаграта на: • Първична - дължаща се на вродени ензимни дефекти.

• Вторична - развива се в хода на друго придружаващо заболяване или е резултат от прием на лекарства.

• Идиопатична - която не може да бъде класифицирана към другите две.

90% от първичната подагра се дължи на намалена екскреция, 10% - на свръхпродукция вследствие на специфични ензимни дефекти. Вторичната подагра се дължи на повишен синтез на пурини de novo, обусловен както от намалена, така и от повишена активност на ензими. При болни с ХБН е понижена скоростта на гломерулната филтрация, което намалява филтрирания товар от урати и увеличава пикочната ки-

селина в серума. При бъбречна недостатъчност подаграта най-често се дължи на фамилна обремененост. Употребата на диуретици е една от най-честите причини за вторична хиперурикемия, вследствие на предизвиканата от тях хемоконцентрация, намаления филтриран товар и повишената тубулна реабсобция на урати. Много други лекарства могат да доведат до хиперурикемия - ниска доза аспирин, пиразинамид, никотинова киселина, етанол, етанбутол, циклоспорин.

Роля на първичната имунна система

През последните години се изясниха част от механизмите, чрез които мононатриевоуратните кристали предизвикват възпаление. Известно е че тези кристали предизвикват възпалителен отговор, богат на неутрофили, когато бъдат инжектирани в перитонеума на опитни животни. Стимулират моноцитите, макрофагите и синовиоцитите да освобождават IL1бета. Liu-Bryan и сътр. и Scott и сътр. анализират молекулните механизми, които реализират този ефект и доказват основната роля на първичната имунна система. За разлика от вторичната имунна система, която се изгражда от Т и B лимфоцити, първичната имунна система се състои от рецептори и разтворими протеини, които разпознават патогени и клетъчни продукти, освободени от увредени или умиращи клетки посредством pattern recognition motifs. Свързването им с рецептори на първичната имунна система води до клетъчна активация предимно на фагоцитиращите клетки с последващо освобождаване на цитокини и хемокини. Проучвания, проведени в Kenneth Rock`s laboratory, демонстрират, че пикочната киселина, отделена от „увредените клетки”, формира мононатриевоуратни кристали, които действат като опасен сигнал, който ускорява съзряването на дендритните клетки, задвижва антигенното представяне и стимулира Т-лимфоцитите. Два са приносите на това откритие. Първо - доказва функция на мононотриевоуратните кристали, надхвърляща тяхната роля при подагра, изявявайки се в ефикасен имунен отговор. Второ - типът отговор на дендритните клетки, предизвикан от кристалите, е сходен с отговора, предизвикан от екзогенен причинител, който стимулира първичната имунна система за антигенно представяне и Т-клетъчен отговор. Тези наблюдения подкрепят хипотезата, че мононатриевоуратните кристали активират директно първичната имунна система. Тя се характеризира със способността да разпознава и отговаря на голям брой патогени (вируси, бактерии, гъби) и на ендогенни молекули, освободени от клетките в резултат на некроза, инфекция, увредена мембраната и на лизозомите, травма и някои патологични агенти. Отговорът се осъществява чрез разпознаване на патогенасоциирани и опасни молекулни сигнали (PAMPS и DAMPS) посредством кодирани в зародиша рецептори, наречени patern recognition receptors. Рецепторите на първичната имунна система включват toll-like receptors (TLRs), разположени извънклетъчно или от

вътрешната страна на мембраната, вътреклетъчните RIGlike helicases (RLHs) и NOD-like receptors (NLRs). TLR са експресирани върху много клетъчни типове и отговарят на голям набор от патогени - бактериална ДНК, липополизахарид, пептогликан и др. След като се активират на свой ред, тези рецептори активират сигнални пътища, които подпомагат синтеза на транскрипционни фактори-NF-kp и интерферонрегулаторен фактор-3 (IRF-3) и се синтезират проинфламаторни цитокини-интерлевкини, интерферони, TNF, които инициират възпалителен отговор. През 2006 г., след описание на класическия модел на подагрозно възпаление, F.Martinon и сътр. разделят подагрозното възпаление на 2 фази - до секрецията на активен IL-1бета и втора – IL-1бета се свързва със специфичния си рецептор и осъществява своите локални и системни ефекти. За първи път те изказват хипотезата за участието на първичната имунна система в патогенезата на подагрозното възпаление и причисляват подаграта към автоинфламаторните болести. Автоинфламаторните болести се дължат основно на дисфункция на каспаза-1 в моноцитите и последваща секреция на IL-1бета. Установена е корелация между последния и годишната честота на подагрозните пристъпи. При проучване с 18 болни от подагра и 12 здрави доброволци се установява, че мононатриевоуратните кристали самостоятелно не могат да предизвикат подагрозна криза - необходима е костимулация с наситени мастни киселини.

A.Denoble и сътр. изказват хипотезата за участието на първичната имунна система в патогенезата и прогресията на остеоартрозата. Те установяват, че синовиалната пикочна киселина, IL-18, IL-1бета се асоциират с тежестта на остеоартрозата. Авторите правят извода, че синовиалната пикочна киселина е маркер за тежестта на остеоартрозата. Корелацията между нивото на синовиалната пикочна киселина и нивото на IL-1 бета и IL-18, които се синтезират след активиране на инфламазомата, дават основание за предположението, че първичната имунна система има роля в патогенезата и прогресията на остеоартрозата. Така че подаграта е многофакторна болест, за развитието на която имат значение генетични и метаболитни компоненти и начинът на живот. Но за развитието на подагрозната криза съществено е участието на вродения умунитет. ИЗПОЛЗВАНА ЛИТЕРАТУРА: 1.Ahn,S.Y.et V.Bhatnagar.Update on the molecular physiology of organic anion transporters.-Curr.

Opin.Nephrol.Hypertens.,17,2008,499-505 2.Arromlee,E.et al.Epidemiology of gout:Is the incidence rising? -J.Rheumatol.,29,2002,2403 3.Health,W.R.etF.R.Carbone.Immunology:dangerous liaisons.-Nature,425,2003,460-461 4.Kuo,C.F.et al.Gout:an independent risk factor for all-cause and cardiovascular mortality.Rheumatology,49,2010,№1,141-146 5.Ifudu,O.et al.Gounty arthtitis in end-stage renal disease:cliniсal course and rarity of new cases.Am.J.Kidney Dis.,23,1994,№3,347-351.

6.Enomoto,A.et al.Molecular identification of a renal urate anion exchanger that regulates blood urate levels.-Nature,417,2002,447-452 7.Krishnan E. et al Gout and coronary artery disease:epidemiologic clues.-Curr.Rheumatol.

Rep.,10,2008,№3,249-255 8.Маринчева, С.,Р.Рашков и Зл.Коларов. Автоинфламаторни синдроми-първачаст Определение,общи понятия и класификация - Ревматология,18,2010, №1,5

| 77

ХИРУРГИЯ

Карцином на кардията Й. Ценовски, Ал.Червеняков, m.d., PhD УМБАЛСМ „Н. И. Пирогов“ - София

Проблемът за хирургичното лечение на рака на хранопроводо-стомашния преход е актуален и до днес и предизвиква разногласия между хирурзите. Обемът на резекция варира от проста напречна проксимална резекция на стомаха до многокомпонентата тотална езофагогастректомия. Това е един от най-агресивните висцерални тумори. Метастазирането е много специфично, поради спецификата на лимфния оток. С внедряването в клиничната практика на разширената лимфна дисекция, тази област на хирургията значително се усложни, защото при кардиалния рак възниква необходимост от отделянето на регионалните лимфни възли от двете страни на диафрагмата. Схемите на лимфните метастази на аденокарцинома се различават от схемите на лимфните метастази на плоскоклетъчния рак на хранопровода. В последно време авторите разглеждат аденокарцинома на гастро-езофагеалната връзка като отделна нозологична единица, което заляга и в последната UICC-AJCC класификация. При Т1 тумори в 30% вече има метастази в регионалните лимфни възли. Съществена е разликата в 3- и 5-годишната преживяемост на оперираните в IIА и IIВ стадий - разликата при тях е в стадия N(IIA-N0, т.е. няма метастази в регионалните лимфни възли, IIB-N1, т.е. един или два метастатични лимфни възли). 30% от оперираните във II А стадий ще преживеят на 5-та година. Всички оперирани във IIВ стадий не преживяват повече от 3 години. Наличието и броят на метастази в регионалните Л.В. е независим прогностичен фактор[1]. Ракът на гастроезофагеалната връзка (хранопроводо-стомашния преход) е биологично и клинично различен от рака на останалия стомах и хранопровода, и ако по биологическата си и клиническа характеристика е по-сравним с рака на стомаха, то по метода си на лечение е по-близък до рака на хранопровода. Ключови думи: карцином на кардията, лимфна дисекция, стадиране.

Патологоанатомия

Плоскоклетъчният (вроговяващ или невроговяващ) остава класическият рак на хранопровода. Среща се в около 80% от случаите по данни на авторите до края на 80-те и началото на 90-те години на миналия век. Аденокарциномът обаче заема все по-голям процент в публикациите за последните две десетилетия, като се увеличава и броят на случаите с аденосквамозен и нискодиференциран карцином в долната трета на хранопровода. Жлезистият рак на хранопровода и кардията стана и най-злокачествено протичащият тумор за последното дестилетие. Ракът на хранопровода е най-агресивният висцерален тумор. Хранопроводът няма сероза. Той е заобиколен от адвентиция и медиастинална съединителна тъкан, така че ракът бързо инфилтрира локално-околните тъкани. Карциномът метастазира по хода на лимфната му

78 | брой 22 | октомври 2015

мрежа субмукозно и интрамурално, при което стената може да бъде обхваната на значително разстояние от видимата граница на тумора. Има разлика между плоскоклетъчния рак на хранопровода и аденокарцинома на дисталния хранопровод и гастроезофагеалната връзка. В етиологичен план и терапевтичните изследвания тези тумори имат различни профили на рискови фактори и могат да бъдат подложени на различни стратегии на лечение[2]. Освен това, схемите на лимфните метастази на аденокарцинома се различават от схемите на лимфните метастази на плоскоклетъчния рак на хранопровода. В последно време авторите разглеждат аденокарцинома на гастроезофагеалната връзка като отделна клинична еденица[3]. Няма точни данни за лимфното метастазиране при езофагеалния карцином. Като добавим, че двата вида карциноми са различни, това обуславя сложността

на проблема. По-скоро хаотичният режим на лимфно разпространение на хранопроводния рак подкрепя препоръката за широка лимфна дисекция за вземане на проби в комбинация с имунохистохимична оценка за по-добър следоперативен контрол[4]. Класификация на карцинома на кардията[5] (Фиг. 1) • Тип I: Аденокарцином на дисталния хранопровод. Най-често се образува от интестинална метаплазия в дисталния хранопровод (баретов хранопровод) и може да инфилтрира гастро-езофагеалната връзка отгоре • Тип II: Истински карцином на кардията, появяващ се непосредствено на гастроезофагеалната връзка • Тип III: Субкардиален рак на стомаха с инфилтрация на гастроезофагеалната връзка и дисталния хранопровод отдолу нагоре

Диагноза

Фиг. 1

Класификация на рака на кардията по топографоанатомичен принцип

Клинична картина

Затруднено преглъщане (дисфагия) - отначало на твърди вещества, а впоследствие - и на течности. Болезнено преглъщане (одинфагия). Болка - може да се усети в епигастриума или ретростерналната област. Това може да се усети и по костни структури, което представлява знак за метастатично заболяване. Хематемезис (кръвоповръщане) - ясна кръв. Дрезгав глас (от инфилтрация на рекурентния нерв) е знак за иноперабилност. Респираторни симптоми - от аспирация или от директно прорастване на тумора в трахеобронхиалното дърво (знак за иноперабилност). Астеноадинамичен и анемичен синдром - обща отпадналост, отслабналост, слабост, липса на апетит и загуба на тегло.

Физикален преглед

Анемията, хепатомегалията и асцитът са белег за напреднало заболяване. Лимфаденомегалията в цервикалната или супраклавикуларната област представляват метастази и ако бъдат потвърдени с биопсия, е противопоказание за операция. Пациентите често са в кахексия поради интоксикацията и затрудненото хранене.

Лабораторни изследвания От пълната кръвна картина може да се докаже анемия вследствие недостиг на желязо, при хематемеза - също. Биохимичните изследвания дават нарушения на чернодробната функция, поради приемане на алкохол или да отразява чернодробни метастази. Хипопротеинемията и хипоалбуминемията отразяват раковата интоксикация или следствие на хроничното недохранване. Пациенти с плоскоклетъчен карцином може да имат хиперкалциемия. Протромбиновото време и активираното парциално тромбопластиново време (коагулационен статус) могат също да докажат чернодробна недостатъчност или хранителен дефицит и са част от предоперативния скрининг. Имунохистохимия на лимфните възли, в които хистологично не са открити метастази - използвано е клетъчното антиепителиално моноклонално антитяло BER-EP4 (IgG). Пациентите с положителни клетки в лимфните възли имат значително намалена преживяемост, в сравнение с тези с отрицателни (съответно 10 на 56 месеца)[6]. Образни изследвания Бариевият контраст е много чувствителен, за да спомогне откриването на стриктури или интралуминални маси. Определя наличието и нивото на механично запушване. Коремна и гръдна компютърна томография са полезни, за да се изключи наличието на метастази (М стадий) в белите дробове и черния дроб, и може да бъде полезна, за да се определи дали прилежащите структури са били инфилтрирани. Точното стадиране на медиастиналните и целиачните лимфни възли е трудно, защото тя може надеждно да оцени само тези лимфни възли, които са над 1 cm в диаметър, и не е в състояние да определи характеристиката на възела. Размерът на лимфния възел самостоятелно не е установено да диагностицира метастаза, тъй като са открити и метастази и в лимфни възли с малки размери (7 мм). Обратно, лимфните възли може да се увеличат и при въз-

паление, след операция или след хеморадиация, т.е. и без да има метастатична болест. Основното предимство на компютърната томография при диагностиката на карцином на хранопровода е да се оцени за далечни метастази. Това е найдобрата образна диагностика за определяне на етап М и трябва да се използва преди и във връзка с ендоскопската сонография за стадиране на всички случаи на рак на хранопровода. Наличието на медиастинална инвазия или далечни метастази премахва необходимостта от ендоскопскасонография и определя случая като неоперабилен. Езофагогастродуоденоскопията позволява директна визуализация и биопсии на тумора. Разстоянието между гастроезофагеалната връзка и горната и долната граница на тумора също се измерва. При нея обикновено е възможно да се премине ендоскопски отвъд притискането на тумора или спонтанно, или след балонна дилатация, но при пациенти, когато това е невъзможно или гастроезофагеалната връзка не може да бъде идентифицирана, границите на тумора се измерват като разстояние до резците[2]. Съществува техника на ендоскопска мукозна резекция, включително и лазерна, за отстраняване на дисплазична хранопроводна баретова лигавица и на начален интрамукозен рак. Бронхоскопията е показана при рак на средната и горната трета на гръдния хранопровод, за да изключи инфилтрация на трахеята и бронхите (Ако туморът е на или над carinatrahea, e без данни за М1 заболяване да се направи бронхоскопия). Ендоскопски ултразвук (ендосонография) е най-чувствителен тест, за да определи дълбочината на проникване на тумора (Т-стадий) и наличието на разширени периезофагеални лимфни възли (N-стадий), т.е. откриване на метастази в регионалните лимфни възли[7].С този метод систематично се изследват хранопроводната стена, съседните органи, съдове, регионални лимфни възли. С този метод се визуализират всичките слоеве на стената и прилежащите на адвентицията структури. Особено добре се виждат периезофагеалните, целиачните и перигастралните лимфни съдове. Може да се диагностицира и интрамукозният рак с новите сонди. Ядрено-магнитният резонанс е метод, който както

| 79

ХИРУРГИЯ

и КТ, не може да диференцира всеки слой на хранопроводната стена. Затова всяко увеличение над 5 mm дебелина на хранопроводната стена се смята за патологично[8]. Ехографията на корема дава наличието или отсъствието на асцит и чернодробни метастази. Костната сцинтиграфия е показана при пациенти с оплаквания, предполагащи костни метастази. Лапароскопия и торакоскопията също влизат в арсенала за изследванията за доказване или отхвърляне на операбилността. Ако туморът е в областта на гастроезофагеалната връзка, лапароскопията директно оглежда мястото на инфилтрацията. Торакоскопски може да се вземат лимфни възли след срязване на медиастиналната плевра от v. subclavia до v.p ulm. inf. Ларпароскопски може да се вземе биопсия от целиачни лимфни възли, както и да се използва лапароскопски ултразвук за откриване на чернодробни метастази[1]. 18 флуоро-деокси-глюкозапозитрон-емисионното томографско скениране може да подпомогне изясняването на хиперметаболитните огнища на активност на заболяването. Това може да бъде особено полезно за откриване на далечни метастази в лимфните възли, хематогенни и костни метастази. Този метод значително подобрява откриването на стадий 4 на езофагеалния карцином, в сравнение с конвенционалните методи за стадиране, освен това подобрява диагностиката на лимфновъзелната инвазия[9]. Има комбинирани апарати, позитрон-емисионни и компютърни томографи, които са още по-точни. Костно сканиране при съмнение за метастази в костите. Нов метод си пробива път в диагностиката. Това е интраоперативна идентификация на сенителните лимфни възли на хранопровода с инфрачервена светлина. При рака на хранопровода селективното отстраняване на засегнатите лимфни възли може да подобри преживяемостта и ограничи усложненията от удължената лимфаденектомия. Инжектира се субмукозно, чрез ендоскопия с ендоскопска игла в хранопровода с флуоресцентен маркер, който се задържа в сенителните лимфни възли. Това е флуорофор-конюгиран албумин. Този маркер флуоресцира на инфрачервена светлина и това позволява визуализация на миграцията към кои лимфни възли е лимфният оток в тази област. Пациентите с диагноза карцином трябва да се оценят за наличие на съпътстващи условия (главно сърдечни и белодробни заболявания), които може да попречат на пациента да бъде подложен на операция. С оглед оперативната интервенция и разделната белодробна интубация, предоперативни изследвания, даващи сведения за общото състояние на болния и дали той би понесъл тежката оперативна интервенция, сарентгенография на белия дроб и сърце, функционално изследване на дишането, кръвно-газов анализ, електрокардиограма, при данни за алергия - тестуване. Прави се консултация с интернист, кардиолог, анестезиолог и при нужда се правят допълнителни изследвания, назначени от тях, и съответна предоперативна подготовка. Ендосонография, най-често комбинирана с тънкоиглена биопсия, се използва за местно регионално стадиране на езофагеалния карцином, след като компютър томографията и/или позитрон-емисионната томография са изключили наличието на далечни метастази[10].

80 | брой 22 | октомври 2015

Оперативно лечение

За последното десетилетие широко приложение намира популяризираната от J. RüdigerSiewert, MarcusFeith, M. Werner,and Hubert J. Stein класификация на рака на кардията. Тя използва чисто топографо-анатомичен принцип за разделяне на туморите на три типа. По този начин те определят и препоръчителния оперативен метод за резекция и пластика на хранопровода: 1. Езофагектомия за тип I тумори (аденокарцином на дисталния хранопровод) 2. Разширена резекция на стомаха за тип II тумори (истински карцином на кардията) 3. Гастректомия за тип III тумори (субкардиален рак на стомаха, инфилтриращ дисталния хранопровод). Достъпи при тумори на хранопровода: • левостранна странична торакотомия и френотомия (Garlock-Sweet) • срединна лапаротомия и дясна торакотомия (Ivor-Lewis) • срединна лапаротомия и цервикатомия с отпрепарирване на хранопровода на сляпо (Orringer) • лапаротомия + дясна торакотомия + цервикотомия (McKeown) • срединна лапаротомия с висок трансхиатален достъп • миниинвазивни достъпи-ВАТС и лапароскопия Трансплантата се прокарва задно-медиастинално (ортотопично) - това е най-късото и директно трасе,най-функционалното. То е неизползваемо при туморна инфилтрация или при възпалителни промени в медиастинума.

Препоръки за радикална езофагектомия

• едноетапна операция (резекция с реконструкция) • максимална радикалност (до субтотална резекция на хранопровода с разширена лимфна дисекция) • лимфна дисекция (>15 лимфни възли) • стомахът е най-подходящият избор за реконструкция (резeцира се кардията и малката кривина) • заден медиастинум е пътят за интерпозиция на трансплантата Целта на операцията е да се достигне до максимална радикалност „ан блок“ на опертивната интервенция (R 0). В едно изследване се констатира, че не се ли достигне до това (R1 R2), нито един от пациентите няма да доживее до 3 години след операцията[11]. Органът, най-използван за реконструкция след езофагектомия, е стомахът. Предимствата включват лекота на конструкцията и перспектива за постигане на достатъчна дължина. Колон се използва при пациенти, които са имали предишна стомашна операция или други процедури, които са довели до деваскуларизация на стомаха. Използването на стомашна тръба опростява процедурата и анастомозата е достатъчно сигурна. Все пак, резкцията на кардията, която е част от резектата, премахва нормално

съществуващия антирефлуксен механизъм и стомашният трансплантат с анастомозата и останалият хранопровод е подложен непрекъснато на киселинен рефлукс, освен това част от стомаха е вече и в среда с отрицателно налягане в гръдния кош, което също има значение[9]. За езофаго-гастричната анастомоза автоматичният ушивател се смята, че е много ефективна процедура за подобряване на анастомозната техника от традиционно шитата на ръка анастомоза и че анастомозата с ушивател може да намали честотата на усложненията[12]. Езофагеалната резекция (езофагоектомията) продължава да бъде важна част от лечението на рак на хранопровода. Тя се използва при пациенти, които се считат за кандидати за операция. Тя вече не се използва за облекчаване на симптомите, защото други методи за лечение са вече на разположение за облекчаване на дисфагията. Езофагоектомията може

да се извърши с разрези през корема и шията с тъпа медиастинална дисекция през hiatusesophageus (т.е. трансхиатална езофагектомия) или чрез разрези на корема и дясната гръдна половина (трансторакална езофагектомия). Горната гръдна езофагогастрична анастомоза е на или над нивото на вена азигос. Според Siwert[13] предпочитаният метод за операция е различен при пациентите с аденокарцином и плоскоклетъчен карцином. При пациентитe с денокарцином на дисталния хранопровод се прави трансмедиастинална езофагектомия и фундектомията на стомаха със систематична лимфаденектомия в долната задна част на медиастинума и горната част на корема. Също така се прави и абдомино (дясна трансторакална „ан блок“ езофагектомия в две област (гръдна и коремна) лимфаденектомия при локално авансирали тумори към бифуркацията на трахеята или поради обширни медиастинални

лимфни възли. Той съобщава и за пациенти с ранен аденокарцином (Т1 N0 М0) с ограничена трансабдоминална резекция на дисталния хранопровод и гастроезофагеалната връзка с локорегионална лимфаденектомия и помежду им плициране на йеюнален сегмент[14]. При този вид тумори ние използваме левостранния трансторакален-трансдиафрагмален достъп. При пациенти с плоскоклетъчен карцином на хранопровода във вътрегръдната му част се използва абдомино (дясна трансторакална „ан блок“ езофагектомия със системна разширена медиастинална лимфаденектомия и лимфна дисекция на горната част на корема (две областна лимфаденектомия)[15]. При пациенти с тежки придружаващи заболявания с нарушен физиологичен статус или пък при пациенти с ранен начален стадий на тумора може да се използва трансхиаталният достъп[16]. При рак на шийния хранопровод може да се направи абдо-

| 81

ХИРУРГИЯ

миноцервикална трансхиатална езофагектомия с гастроезофагопластика, или пък в западната литература се описва и резекция само на шийния хранопровод с посредничеството на свободна йеюнална трансплантация. При авансирал карцином в шийната част при показания е правено и фаринго-ларинго-езофагектомия. При шийната локализация се прави и триобластна езофагектомия (коремен + гръден + шиен достъп)[17]. Всички отстранени лимфни възли се преброяват и оценяват поотделно. Резeцира се на 10 cm проксимално и дистално от тумора, когато е възможно. Съществуват публикации, които сочат, че едноетажните анастомози в областта на шията са по-бързи за изграждане, по-широки след една седмица и са равни на двуетажните анастомози по отношение на якост[18]. Торакоскопичната и видеоасистирана езофагектомия се счита за осъществима за лечение на рак на хранопровода. Мнението е, че отворената операция трябва да остане стандартна, докато бъдещите проучвания убедително демонстрират предимствата на минимално инвазивния подход[19].

82 | брой 22 | октомври 2015

Резекцията е определена като: -R 0-макроскопско и микроскопско достигане на чисти резекционни линии -R 1-микроскопски е непълно с хистологично доказателство за инвазия на надлъжните или страничните граници -R 2-макроскопски е непълно изчистването (има остатъчен тумор след операцията) Сравнение на методите за достъп Относно предимство кой метод има повече привърженици, има разногласия. При трансхиаталния достъп се избягва разрез през гърдите (торакотомия). Самият разрез може да причини продължително време дискомфорт и болка следоперативно и може допълнително да влоши състоянието на пациенти с нарушена дихателна функция. Извършва се с по-голяма безопасност и по-малко усложнения[20]. Някои автори са поставили под съмнение валидността на операцията, поради факта че част от операцията не се извършва под пряка видимост и по-малко лимфни възли се отстраняват. Съобщава се и за това, че пациентите по-рано развиват рецидив след операцията с този достъп. Трудно

технически се отдава дисекцията при големи инфилтриращи тумори, освен това има възможност за медиастинален кръвоизлив след тъпата медиастинална дисекция. Шийната анастомоза включва изчерпателна резекция на хранопровода, т.е. достатъчна дължина от хранопровода се резицира, инсуфициенцията на анастомозата, въпреки че е по-честа, лесно се овладява (торакалната инсуфициенция е свързана с трудно овладяващ се медиастинит). Шийната инсуфициенция е свързана с шийна фистула, която спонтанно зараства. Сравнявайки методите се стига до извода, че трансхиаталната езофагектомия е била свързана с по-висока честота на анастомозната инсуфициенция в областта на шията и по-честа увреда на рекурентния ларингеален нерв, докато трансторакалната езофагектомия има по-висока смъртност[21]. По-дългото оперативно време на трансторакалния достъп с обширната дисекция на паратрахеалните и бронхиалните лимфни възли под ендотрахеална интубация може да причини белодробни усложнения[22]. По-често ще има нужда от кръвопреливания, самият достъп с оперативната интервенция

ще бъде по-голямо изпитание за функционалните резерви на организма. Възприема се трансхиаталната езофагектомия като по-малко от оптималното онкологична процедура с намалена заболеваемост, което довежда да се запази за използване при пациенти с високостепенна дисплазия, възникваща при баретовия хранопровод или за тези пациенти с високо оперативния риск[23]. Трансторакалната езофагектомия е най-добрата техника, позволяваща „ан блок“ езофагектомия с разширена лимфна дисекция, пълна хирургична резекция и дългосрочно преживяване при пациенти, които могат да понесат голяма гръдна операция[24]. В момента е приет стандарт за оперативно лечение при езофагеалния рак. Препоръката е, че трансторакалната двеобластна езофагектомия води до подългосрочна преживяемост, за сметка на увеличаване краткосрочен план заболеваемост, в сравнение с трансхиаталната езофагектомия[25]. Увеличена е при нея следоперативно на белодробната заболеваемост, ранева инфекция, загубата на кръв интраоперативно, по-дълъг

болничен престой, незначително по-висока е периоперативната смъртност. Трансхиаталната резекция е свързана с пареза на рекурентния ларингеален нерв и по-висока анастомозна заболеваемост (инсуфициенция и стриктури)[26]. При трансторакалната резекция обикновено се получават по-голям брой лимфни възли, но не се наблюдава съществена разлика в 5-годишната преживяемост между двата подхода[24].

Неоперативно лечение

Неоперативното лечение обикновено се запазва при пациенти, които имат рак на хранопровода и не са кандидати за хирургична интервенция. Целта на лечението при тези пациенти е палиативно лечение на дисфагията, което им позволява да се хранят. Лъчетерапията е успешна за облекчаване на дисфагията при приблизително 50% от пациентите. Брахитерапията също има палиативен ефект. Лазерна терапия (Nd:YAG лазер) може да подпомогне за достигането на временно облекчение на дисфа-

ИЗПОЛЗВАНА ЛИТЕРАТУРА: 1.Krasna MJ, Reed CE, Nedzwiecki D etal. CALGB 9380: a prospective trial of the feasibility of thoracoscopy/laparoscopy instaging esophageal cancer. Ann. Thorac. Surg. 2001; 71: 1073-9.

2Lindblad Mats, Weimin Ye, Anders Lindgren and Jesper Lagergren, MD, PhD†- in the classification of Esofageal and Cardia Adenocarcinomas and their influence on reported incidence rates-AnnSurg. 2006 April; 243(4): 479–485 3.Rice TW,BlackstoneEH,Rybicki LA-Refining esophageal staging J.Thoracig Cardiovascular Surgery 125 1105-1110 2007 4.Hosch Stefan B., Nikolas H. Stoecklein, U. Pichlmeier, Alexander Rehders, Peter Scheunemann, Axel Niendorf,Wolfram T. Knoefel, and Jakob R. Izbicki-Esophageal Cancer: The Mode of Lymphatic Tumor Cell Spread and Its Prognostic Significance 5.Siewert JR ,Stein HJ-Clasification of carcinoma of tha esophagogastric junction Br.J.Surg.1998 1457-1459 6.Hosch Stefan B., Nikolas H. Stoecklein, U. Pichlmeier, Alexander Rehders, Peter Scheunemann, Axel Niendorf,Wolfram T. Knoefel, and Jakob R. Izbicki-Esophageal Cancer: The Mode of Lymphatic Tumor Cell Spread and Its Prognostic Significance 7.Tio T.L. Kocher M, Dlouhy M, Neoral C etal. Esophageal stent with antireflux valve for tumors involving the cardiac: working progress. J. Vasc. Interv. Radiol. 1998; 9: 1007-10.

8.Botet JF, Lightdale CJ, Zauber AG, Gerdes H, Urmacher C, Brennan MF. Preoperative staging of esophageal cancer: comparison of endoscopic US anddynamic CT. Radiology 1991; 181:419-425 9.Flamen P, Lerut A, VanCutsem E, De Wever W, Peeters M, Stroobants S, Dupont P, Bormans G, Hiele M, De Leyn P, Van Raemdonck D, Coosemans W, Ectors N, Haustermans K, Mortelmans L.-Utility of position emision tomography for the staging of patients potentially operable esophageal carcinoma J Clin Oncol. 2000 Sep 15;18(18):3202-10.

10. Vazquez-Sequeiros E.-Nodalstaging: Numberorsite of nodes? How to improve accuracy? Is FNA always necessary? Junctional tumors - what‘s N andwhat‘s M?Endoscopy 2006; 38: 4-8 11.Mariette C, Finzi L, Fabre S, Balon JM, Van Seuningen I,Triboulet JP. Factors predictive of complete resection of operable esophageal cancer: a prospective study. Ann ThoracSurg 2003;75:1720–67.

12.ChunweiFeng, NiQingzeng, LiuJianliang, WuWeiji-Cervical esophagogastric anastomosis with new stapler in the surgery of esophageal carcinomaEur J CardiothoracSurg 2005;28:291295 13.Siewert J. Ruediger, Hubert J. Stein, Marcus Feith, Björn L.D.M. Bruecher, MD, Holger Bartels, and Ulrich Fink,-Histolologic Tumor Type is an Indipendent Prognostic Parameter in

гията при около 70%. Пациентите могат да се интубират с разширяващи се метални стентове, които могат да бъдат разгънати чрез ендоскопия под рентгенов контрол и така да се поддържа хранопроводният лумен. Те са особено полезни, когато е налице трахеоезофагеална фистула[27]. Има разработени нови стентове с еднопосочна клапа за предотвратяване на рефлукса. Фотодинамична терапия - отнася се за приложение на фоточувствителни хромофори, които селективно се задържат от диспластична злокачествена тъкан. Светлината се доставя в района, където фотоните се абсорбират от фотосенсибилизатор. Точно той прехвърля енергията до химичен субстрат, който причинява биологично увреждане на анормалната тъкан. Фотодинамичната терапия самостоятелно или в комбинация с лазер термична аблация осигурява ефективна ендоскопска терапия за премахване на баретова мукозна дисплазия. Недостатъчност на терапията е развитието на стриктура в мястото на аблацията.

Esophageal Cancer –Lessons From More Than 1000 Concresive Resections at a Single Center in The Western World-AnnSurg. 2001 September; 234(3): 360–369 14.Stein HJ, Feith M, Mueller Jetal. Limited resection for early adenocarcinoma of theBarrett’sesophagus. AnnSurg 2000; 232: 733–742 15.Fumagalli U. Resective surgery for cancer of the thoracic esophagus: results of a consensus conference. Dis Esoph 1996; 9 (suppl): 30–38.

16.Fleming ID, American Joint Committee on Cancer Classification (AJCC). AJCC cancer Staging manual. Philadelphia: Lippincott; 1997 17.Brian P. Whooley,Simon Law, Sudish C. Murthy, AndreasAlexandrou, John Wong, Analysis of Reduced death end complication raters after esophageal resection-AnnSurg. 2001 March; 233(3): 338–344 18. Graffner H, Andersson L, Löwenhielm P, etal. Thehealingprocess of anastomoses of thecolon: a comparativestudyusingsingle, double-layerorstapledanastomosis.

DisColonRectum. 1984; 27: 767-771.

19.ShiraishiTakeshi, KatsunobuKawahara,TakayukiShirakusa, SatoshiYamamoto, Takafumi Maekawa-Risk Analysis in Resection for thoracic esophageal cancer in the era endoscopic surgeryAnnThoracSurg 2006;81:1083-1089 20.Orringer MB, Marshall B, Iannettoni MD. Transhiatalesophagectomy: clinicalexperienceand refinements. AnnSurg 1999; 230: 392–403 21. Rindani R, Martin CJ, Cox MR.-Transhiatalversus Ivor-Lewis oesophagectomy-is there diferency-Aust N Z J Surg.1999 Mar;69(3):187-94.

22.Kitajima Masaki,YukoKitagawa-Surgical Treatment of esophageal cancer-The advent of the era of individualization-The NEJM-Volume 347:1705-1709 November 21,2002 23.Bolton JS, Ochsner JL, Abdah AA, etal. Surgicalmanagement of esophagealcancer: a decade of change. AnnSurg. 1194;219:475-480.

24.Hulscher JB, van Sandick JW, de Boer AG, et al. Extendedtransthoracicresection compared with limited transhiatalresection for adenocarcinoma of the esophagus. N Engl -J Med 2002;347:1662–9.

25.Altorki Nasser, Gail Darling, Thomas J. Watson, Donald Low,Yousheng Mao, John D. Mitchell and Mark KrasnaM.DWorkforce on Evidence Based Surgery and Workforce on General ThoracicSurgery of the Society of Thoracic Surgeons 26.Chang AC, Ji H, Birkmeyer NJ, Orringer MB, Birkmeyer JD. Outcomes aftertranshiatal and transthoracic esophagectomy for cancer. Ann Thorac Surg. 2008Feb;85(2):424-429 27.Baron TH. Expandablemetalstentsforthetreatment of cancerousobstruction of thegastrointestinaltract. N. Engl. J. Med. 2001; 344: 1681-730.

| 83

ХИРУРГИЯ

Торакална травма Й. Ценовски, Ал.Червеняков, m.d., PhD УМБАЛСМ „Н. И. Пирогов“ - София

Гръдните травми представляват 20-25% от смъртните случаи, дължащи се на травма, и допринасят за 25-50% от останалите смъртни случаи. Приблизително 16 000 смъртни случая годишно в Съединените щати се дължат само на гръдни травми[1]. Ето защо, гръдните травми са фактор, допринасящ в до 75% от всички смъртни случаи от травма. Диагностичната преценка на травматичните увреждания е основен фактор, обосноваващ необходимостта от съответния метод за лечение. Белодробният паренхимн показва много добри регенераторни възможности и поради ниското налягане в белодробните съдове, мощна коагулационна система, дренажът при гръдните травми може да се окаже достатъчна лечебна процедура. Отворена оперативна интервенция се извършва при селектирана група пациенти. VATS притежава редица предимства, което в последните години определя тази техника като алтернативна при гръдната травма - и за диагностика, и за лечение (особено при хемоторакс). За да се подобрят резултатите, трябва да има диагностично-терапевтичен алгоритъм за травма, подготвен координиран екип – парамедици, лекари, адекватен транспорт, високоспециализирано лечебно заведение, наличие на противошокова зала, специализиран екип – хирурзи, травматолози, неврохирурзи, уролози, реаниматори, диагностици, интензивно отделение. Ключови думи: гръдна травма, хемоторакс, индикация за оперативно лечение.

Класификация

Открити гръдни травми • огнестрелни и неогнестрелни • със или без увреждане на костни структури • със или без пневмоторакс, хемоторакс, хемо-пневмоторакс, белодробна контузия • със или без повреди на вътрешни органи. › изолирани – увреждане на един вътрегръден орган › множествени – увреждане на повече от един вътрегръден орган Закрити гръдни травми • с повреди на кости ≠ без повреди на кости › единични ребра › множество ребра › първо ребро › гръден капак » преден (± стернум) » предностраничен » страничен » задностраничен

Травматична асфиксия, комбинирани, съчетани

Закрити гръдни травми • без увреди на вътрешни органи

84 | брой 22 | октомври 2015

• с увреди на вътрешни органи › трахеобронхиално дърво и бели дробове » пневмоторакс » напрегнат пневмоторакс » хемоторакс » контузионен бял дроб › магистрални съдове › сърце › хранопровод › диафрагма, гръден проток

Патогенеза

Водещите механизми при респираторните нарушения са биомеханичните нарушения на вентилацията от болката, нарушената цялост на гръдната клетка – гръден капак, от множествените увреждане на повече от един вътрегръден орган. Дихателните нарушения се обуславят от обструкцията на трахео-бронхиалните пътища със секрети, аспирирани материи, с развитие на ателектаза, от компресията на белодробния паренхим от хемоторакс, колапс на белия дроб при пневмоторакс, белодробен оток, от респираторен дистрес синдром при възрастни (ARDS) и от директно увреждане на белодробния паренхим (белодробна контузия). Като цяло е нарушена биомеханиката на дишането, нарушени са вентилационноперфузионните отношения и газовите

обмени на ниво алвеоло-капилярна мембрана.

Клиника

Симптоматиката се определя от болка, тахипнея до диспнея, тахикардия до шокоподобно или шоково състояние, кашлица и хемоптиза. Затрудненото дишане, кръвотечението и тежкото общо състояние, често стигащо до шок, в първите часове прикриват конкретните интраторакални лезии. При медиастинален или подкожен емфизем, пневмоторакс (при разкъсване на медиастиналната плевра), плеврален излив, медиастинален излив също има висок индекс на съмнение за травма на вътрегръден орган. По-късно се установяват тахикардия, тахипнея, ниски стойности на кръвното налягане (хипотония) и шок. Обща черта на всички проникващи рани е пряката комуникация между външната среда и плевралната пространство. Ако дефектът в стената на гръдния кош е голям се получава открит пневмоторакс. Малки дефекти се затварят спонтанно в резултат на свиването на мускула или съсирването на кръвта. Въпреки това, трябва винаги да се има предвид, че установяването на комуникация между външната среда и плевралната пространство води до засмукване на въздух и девитализирани тъкан в плевралното пространство, по-благоприятно разви-

тие на инфекции и по-нататъшно усложняване на лечението на нараняванията[20,21,22]. Минимални необходими параметри, които редовно се наблюдават при всички пациенти с гръдна травма, незабавно след тяхното приемане в хирургично звено и по-късно, са следните[26,27,28]: • артериално налягане • артериален пулс и сърдечната честота (получени чрез електрокардиограма - ЕКГ) • централно венозно налягане (при пациенти с шок и механична вентилация) • количество на урината (измерена чрез уринарен катетър при пациенти с шок) • сърдечен индекс • кръвно-газов анализ -PO2, pCO2 и рН • ПКК - стойност на хематокрита При пациенти с хипотония е необходимо да се направи оценка на състоянието на интрагръдните органи, за да се установи причината за шок, предизвикана от напрегнат пневмоторакс, хемоторакс, сърдечна тампонада, сърдечна дисфункция след миокарден контузия, въздушна емболия, наранявания на големите вътрегръдни съдове, масивна контузия на белодробния паренхим, разкъсване на диафрагмата[23,24]. Следва да се изготви кръвно-газов анализ на всички интубирани и вентилирани пациенти с травма и всеки пациент с травма и с хемодинамична нестабилност. Артериалният кръвно-газов анализ, макар и не толкова важен в първоначалната оценка на жертвите от травма, е важен при последващото им лечение. Определянето му е обективна мярка за вентилация, оксигенация и алкално-киселинното състояние и резултатите от него могат да помогнат да ръководят терапевтични решения, като например необходимостта от ендотрахеална интубация и последваща екстубация[6]. При пациентите, които са тежко ранени и изискват инфузионна реанимация, трябва периодично да се проследява статусът на електролитите[6]. Профилът на кръвосъсирването, включително протромбиново време (PT)/ активираното парциално тромбопластиново време (аРТТ), фибриноген, фибрин деградационни продукти на разграждане и анализ на D-димерите, може да бъде от полза при лечението на пациенти, които получават масивни трансфузии (например,> 10 единици еритроцитна маса). Пациентите, които изявяват кръвоизлив, който не може да се обясни с хирургични причини, следва също така да са проследявани[6]. Определянето на кръвната група е сред най-важните кръвни тестове при оценката и лечението на тежко ранени пациенти, особено на тези, на които се очаква да предстои голяма оперативна интервенция. Повишените нива на серумния тропонин I корелират с наличието на ехокардиографски или ЕКГ-промени при пациенти с тъпи сърдечни травми. Тези нива са с ниска чувствителност

и прогнозни стойности при диагностициране на инфаркт от контузия, в сравнение с тези без. Съответно, тропонин I определяне само по себе си не помага да се предскаже появата на усложнения, които могат да изискват приемане в болницата. Съответно своята рутинна употреба, в тази клинична ситуация не е показан[7,8]. Измерване на серумния креатин киназата изоензим (креатин киназа-MB) нива често се извършва при пациенти с възможни тъпи миокардни наранявания. Тестът е бърз и евтин. Тази диагностика е критикувана, поради лошата чувствителност, специфичност и положителна предиктивна стойност по отношение на клинично значими тъпи миокардни наранявания. Възникват определени случаи, в които лекарите не трябва да чакат за рентгенография на гръдния кош, за да се потвърди клинично съмнение. Класическият пример е пациент с напрегнат пневмоторакс. Извършва се незабавна декомпресия, преди назначаването на рентгенография на гръдния кош[9]. Рентгенографията на гръдния кош е инструмент за диагностика първа линия с предоставяне на допълнителна информация в диагностиката и оценката на гръдната травма[25]. Желателно е да се осъществи рентгенография по време на инспириум, но ако се осъществи по време на експириум, може да бъде полезно при откриването на малък пневмоторакс[19]. Компютърната томография на гръдния кош се назначава и се диагностицира допълнително малък пневмоторакс, фрактури на гръдната кост или медиастинални (например, сърдечни, хранопроводни, бронхиални) наранявания; също ще бъдат идентифицирани наранявания на гръдната област на гръбначния стълб[19]. Особено е ценен при подозрение за аортна руптура. Използванета на КТ с контраст оценява по-добре плевралното пространство, белодробния паренхим и медиастинума, диафрагмални руптури. КТ на гръден кош е полезен метод и по време на контрола на терапевтичен ефект, особено в случаи на поява на капсулиран хемоторакс и неефективен дренаж. Аортографията е стандарт за диагностициране на аортна наранявания. Въпреки това, неговата ограничена наличност при критични пациенти на отдалечено място го правят помалко приложим. В допълнение, въвеждането на спиралните КТ скенери, които имат 100% чувствителност и по-голяма от 99% специфичност, е причина ролята на аортография при диагностиката на пациенти с травма да намалява. Аортографията много по-добре демонстрира травми на възходящата аорта и при изобразяване нараняванията на големите гръдни съдове[10,11]. Ехографско изследване на органите в гръдната кухина и медиастинума може да бъде експресно извършван. Перикардни изливи или тампонада, хемоторакс, свързани с травмата, могат да бъдат диагностицирани. Цветен доплер (използван за оценка и откриване на наранява-

| 85

ХИРУРГИЯ

ния на брахиоцефаличните съдове) също се използва в момента. Фокусирана оценка за ехографски преглед на травма на пациента (FAST) нормално се провежда в много травми центрове. Въпреки че основно се занимават с коремна травма, първата стъпка в диагностиката е да се получи изображение на сърцето и перикарда и да се оценят за наличие на интраперикардно кървене. Фокусирани коремна ехография за травма (FAST) е бърз преглед на ултразвук провежда се в залата за реанимация. Търси се конкретно кръв - в перитонеума, перикарда или хемоторакс. В момента FAST е показана за всички хемодинамично нестабилни пациенти с тъпи травми. Тя може също да играе роля при някои пациенти с проникваща травма. Трансезофагеална ехокардиография (TEE) може да се използва за диагностика на тъпо разкъсване на гръдната аорта. Чувствителността, специфичността и точността при диагностицирането на това увреждане е приблизително 93-96%. Ехокардиографията може да покаже аномалии стенни движения на сърдечния мускул, перикардна течност или камерна или клапна руптура. Пациентите със съмнения за контузия поради клинични или ЕКГ находки са показани за ехокардиография, за да се оцени функцията и анатомични аномалии[19].

12-канална електрокардиограма (ЕКГ) е стандартен тест, извършван на всички жертви на гръдна травма. Пациенти с възможни тъпи сърдечни травми и нормални находки в ЕКГ не се нуждаят от по-нататъшно лечение или диагностициране. Най-често срещаните нарушения диагносицирани с ЕКГ при пациенти с тъпи сърдечни наранявания са предсърдно мъждене, бедрен блок (обикновено десен), необяснима синусова тахикардия и единични или множествени преждевременни камерни екстрасистоли[19]. Само ЕКГ не трябва да се счита за достатъчно, за да изключва тъпа сърдечна травма. Препоръчва се да се изследва ЕКГ и тропонин I от всички пациенти, при които се подозира тъпа сърдечната травма и се посочва, че това увреждане може да се изключи, само ако и двете - ЕКГ и тропонин I ниво са нормални[12].

86 | брой 22 | октомври 2015

Фиброоптична бронхоскопия се извършва при пациенти с възможни трахеобронхиални наранявания. Ендотрахеална интубация може да се извършва под пряка визуализация, ако е необходимо. Езофагоскопия и контрастна езофагография са приблизително 80-90% чувствителни за езофагеални наранявания.

Лечение

Болните с гръдна травма умират от: • хеморагичен шок • сърдечна тампонада • медиастинит • остра дихателна недостатъчност • респираторен дистрес синдром – тежка алвеоларна хиповентилация с дифузна капилярна увреда Лечението включва запазване на проходими дихателни пътища, контрол на бронхиалната секреция, лечение на болката, антибиотици, вливания, кортикостероиди, при нужда - дихателна поддръжка и стабилизация. Консервативното лечение включва венозно приложение на широкоспектърни антибиотици в продължение на 7-10 дни, реанимационни средства с дезитоксикираща инфузионна терапия, адекватно хранене (ентерално или парентерално), кръв, плазма, кардио-пулмонална реанимация, допълнително кислород, ако е необходимо. Болката и дискомфортът могат да бъдат значителни наркотични аналгетици - трябва да се дадат, ако е необходимо, разумно при хипотензивни пациенти. Пациенти с нестабилна хемодинамика и респирация или дихателни пътища трябва да бъдат подложени на лечение в обстановка с пълна реанимация.Торакоцентеза може да се наложи да се извърши по спешност за намаляване на натиска на излива. Белодробният паренхимн показва много добри регенераторни възможности и поради ниското налягане в белодробните съдове , мощна коагулационна система, дренажът при гръдните травми може да се окаже достатъчна лечебна процедура. Нараняване на белодробен паренхим може да причини хемоторакс, но е обикновено самоограничен, защото белодробното съдово налягане обикновено е ниско. Белодробна паренхимна травма обикновено се свързва с пневмоторакс и води до ограничен кръвоизлив. Дясното предсърдие и дясната камера са

предните части на сърцето - тези области са основните обекти, участващи в проникващи наранявания на сърцето. Обемните инфузии са крайъгълният камък на лечение на хеморагичен шок, но също така могат да причинят значително компрометиране на други органи и системи. Непрекъснати инфузии на кръв или дори изотонични течности причиняват значителен периферен оток на тъканите, остър респираторен дистрес синдром (ARDS), или до огромно увеличение на течност в белите дробове („белодробен оток”) и сърдечна недостатъчност. По-нови подходи наблягат на използването на хипертонични разтвори в усилие за намаляване на тези усложнения. Освен това, някои данни показват, че продължителната реанимация с инфузия на големи обеми преди хирургичния контрол на кървене може да се влоши и двата процеса - кървене и крайния резултат[3]. Контролът на болката, физиотерапия на гръдния кош и мобилизацията са предпочитаните средства за лечението на травмата на гръдния кош[15,16]. Неспазването на този режим или тежката белодробна травма с последвалата механична вентилация водят прогресивно до респираторна заболеваемост и смъртност[17,18,16]. Няколко различни стратегии за контрол на болката се прилагат - интравенозни наркотици, плеврални инфузионни катетри (интраплеврална аналгезия), паравертебрални и междуребрени блокове, епидурална аналгезия, фиксатори. Раздуването на стомаха може да се усложни с регургитация и аспирация на стомашно съдържимо в дихателните пътища и може да бъде предотвратено чрез назогастрална сонда с аспирация. Допълнителен O2 се назначава при пациенти с лека хипоксемия (SaО2 91-94%). Обичайните признаци за механична вентилация са умерена или тежка хипоксемия (обикновено PaО2<65 или SaО2<90%, докато диша въздуха в помещението) и хиперкарбия. Пациентите с ХОББ или хронично бъбречно заболяване са изложени на повишен риск от необходимостта за механична вентилация[19]. Ендотрахеалната интубация и механична вентилация се предприема при пациенти с клинични признаци на дихателна умора и тахипнея над 35 вдишвания в минута,

при пациенти в състояние на шок и при пациенти с асоциирани черепно-мозъчни травми. Най-добър начин за превенция на развитието на инфекцията е спешна и пълна евакуация на кръвта от плевралната кухина. Полезно е да се прилага парентерално лечение с антибиотици. Използването на спешна реанимационна торакотомия е докладвано, че води до оцеляване на 9-57% за пациенти с проникваща сърдечни наранявания и на 0-66% от пациентите с некардиологична гръдни травми, но като цяло процентът на оцелелите е около 8%[4]. Операция за Damage контрол изглежда е новата алтернатива в напредналата грижа за гръдните травми. Damage контрол изисква промяна на ABC на травмата, в които реанимационните и диагностичните техники се използват едновременно след приемането на хемодинамично и респираторно нестабилен пациент. Бързото и единственото контролиране на кръвоизлива и замърсяване, за да се ускори възстановяването, е същността на този метод. Освен това се извършва агресивна корекция на ацидозата, коагулопатията и хипотермията[2]. Наранявания с разкъсване на белодробния паренхимн или откъсване, които причиняват огромни хемоторакси или продължително кървене, може да се нуждаят от торакотомия. Ако източникът на кървенето не е установен по време торакотомията, тогава се предприема контрол на хилуса. След като степента на вреда се потвърди, може да се наложи да се извърши сутура, лобектомия, пулмонектомия, като се има предвид, че травматичната пулмонектомия обикновено се свързва с висока степен на смъртност (>50%)[14]. Други автори дават по-висок процент. Доказано е, че пулмонектомията трябва при всички случаи да се избягва. Равнището на смъртност след такава операция е почти 100%, т.е. такава резекция трябва да се извършва, само ако няма друг избор[31,32]. Резекционна хирургия на белия дроб рядко се прилага, основно в случаи на разкъсване на белодробния паренхим и развитие на нарастващ интрапулмонален хематом, девитализация на белодробен

паренхим и травма на големите белодробни съдове. Клиновидна резекция или само шев е най-често прилагано, резекция на сегменти и лобектомия също е възможно да се прилагат[29,30]. Ролята на видео-асистирана торакоскопска хирургия (VATS) в управлението на проникваща травма на гръдния кош се разширява бързо. Първоначално показание е било лечението на коагулирал хемоторакс[13] и диагностика на диафрагмална руптура и гръдна травма, сега използваме торакоскопия за лечение на кървене от гръдната стена, диагностика на трансмедиастиналните наранявания, извършването на перикарден прозорец, както и при персистиращ пневмоторакс[5]. Противопоказание за видео-асистираната торакоскопска хирургия е нестабилната хемодинамика. Индикатор за VATS при пациенти с гръдни травми са признаци на леко или умерено продължаващо кървене в хемодинамично стабилни и съзнателни пациенти, хемоторакс, ранно лечение на фиброторакс, лечение на емпием в началния етап на формиране на фибриновата бариера, диафрагма руптура (предимството на VATS над лапароскопията е в това, че в лапароскопска процедура се вкарва под налягане въздух, който може да влезе в плевралната кухина и да предизвика напрегнат пневмоторакс), травматичен хилоторакс, отстраняване на чужди тела от плевралната кухина или периферния бял дроб, оценка на перикарда на сърцето и големите съдове[19]. Пациенти с миокардна контузия, причиняваща проводни нарушения, изискват проследяване на сърдечната дейност в продължение на 24 часа, тъй като те са изложени на риск от внезапна аритмия през това време. Лечението е главно поддържащо (например, лечението на симптоматична аритмия или сърдечна недостатъчност). Хирургична намеса е показана за редки случаи на инфаркт, клапна руптура и за случаите на руптура на сърдечния мускул. Субксифоидна перикардиоцентеза се прави при хемодинамично нестабилни пациенти, когато се подозира сърдечна тампонада. Електрокардиографско наблюдение по време на вмъкване на иглата за ST-елевация (посочва контакт с епикардиум и необходимостта да се отте-

гли иглата) се прави, ако е възможно. При невъзможност да се аспирира кръв не се изключва диагнозата - може кръвта в перикарда да е коагулирала. Торакотомията с перикардиотомия или създаване на субксифоидален перикарден прозорец са по-категорични лечения, които са посочени в пациенти, при които диагнозата е потвърдена или силно заподозряна. Ако са налични адекватно обучен персонал и пациентът е нестабилен и не успява да отговори на други реанимационни мерки, една от тези процедури може да се направи до леглото на болния в спешното отделение. В противен случай, процедурата се извършва в операционната зала, веднага щом е възможно[19].

Индикации за оперативно лечение Пациентите се разделят на няколко групи: 1 група - торакотомия по спешност (в първите 24-48 часа след инцидента).

• Интраторакално голямо кървене с масивен /тотален/ хемоторакс. Торакотомията се предприема поради кървене от големи медиастинални, пулмонални съдове, интрапулмонални артерии, интеркостални артерии.

• Сърдечна лацерация с интраперикардна или екстраперикардна сърдечна тампонада. Проникваща рана в сърдечната зона със симптоми на брадикардия, хипотония и рентгенови данни за увеличена сърдечна сянка са индикация за оперативно лечение.

• Руптура на интраторакална трахея и бронхи с изява на медиастинален емфизем, последвано от ендоскопско изследване за потвърждаване на диагнозата.

• Интраплеврална лезия на голям бронх или белодробна лезия с клапен пневмоторакс, протичащо с хемоптизис, инсуфициентен интраторакален дренаж с изтичане на голям въздушен поток.

• Травми с голям дефект на гръдната стена и пролонгирано кървене. Отворен пневмоторакс, замърсен с чужди тела.

• Фрактури на ребра и гръден капак след гръдна травма със смачкване, асоцирано с интратаракални увредипулмонална контузия, хемоторакс и пневмоторакс. Операцията е стабилизация на гръдната стена • Фрактура на стернума. Защото

| 87

ХИРУРГИЯ

травмата в тази област е свързана с висок процент асоцирани увреди - гръден капак, белодробна контузия, руптура на бронхи, интраторакално кървене, сърдечна контузия, гръбначни увреди. Операцията е отворена стабилизация.

• Диафрагмални руптури с абдоминални увреди. Лапаротомията е метод на избор при операцията по спешност.

2 група - Oперации с отложена спешност (в диапазона 48-96 час): • Хемодинамично нестабилни пациенти с изява на продължаващо интраторакално кървене. Индикациите за торакотомия са коагулация на интраторакалното съдържимо (положителна проба на Грегоар) и ако хемоглобинът на аспирираното плеврално съдържимо е 50% или повече спрямо периферната кръв • Отворен пневмоторакс с възобновявящо се кървене в първите дни след травмата • Езофагеална лацерация със симптоми на медиастинитис. При съмнение - да се извърши ранна езофагоскопия. Ако при гръдна травма има данни за медиастинален емфизем, хидропневмоторакс, хемоторакс или изтичане на кърваво съдържимо от назогастричната сонда, трябва да се мисли и за травма на хранопровода.

• Късна перикардиална тампонада хемоторакс. Всички пациенти с проникваща травма в зоната на сърцето са под съмнение за увреда.

• Неуспешно лекуван пневмоторакс с плеврален дренаж, поради голяма белодробна лезия • Голяма трахеална лезия около маншета на ендотрахеалната тръба. Симптомите се изявяват след екстубация и диагнозата се потвърждава с ендоскопоия. Извършва се

ИЗПОЛЗВАНА ЛИТЕРАТУРА: 1.LoCicero J 3rd, Mattox KL. Epidemiology of chest trauma.Surg Clin North Am. 1989 Feb. 69(1):15-9.

2.Herb A Phelan, MD, Sharla Gayle Patterson, MD, Moustaffa O Hassan, MD, et al. Thoracic Damage-Control Operation: Principles, Techniques, and Definitive Repair. J Am Coll Surg. Dec 2006. 206, No. 6:933-941.

3. Rohit Shahani,Jeffrey C Milliken,-Penetrating chest trauma –e Medscape 4. Biffl WL, Moore EE, Harken AH. Emergency Department Thoracotomy.Mattox KL, Feliciano DV, Moore EE, eds. Trauma. 4th ed. New York, NY: McGraw-Hill; 2000. 245-58 5.Casós SR, Richardson JD. Role of thoracoscopy in acute management of chest injury.Curr Opin Crit Care. 2006 Dec. 12(6):584-9 6.Mary C Mancini. John Geibel-Blunt chest trauma -e Medscape 7.Adams JE 3rd, Davila-Roman VG, Bessey PQ, et al. Improved detection of cardiac contusion with cardiac troponin I. Am Heart J. 1996 Feb. 131(2):308-12.

8.Salim A, Velmahos GC, Jindal A, et al. Clinically significant blunt cardiac trauma: role of serum troponin levels combined with electrocardiographic findings. J Trauma. 2001 Feb. 50(2):237-43.

9.Cook AD, Klein JS, Rogers FB, et al. Chest radiographs of limited utility in the diagnosis of blunt traumatic aortic laceration. J Trauma. 2001 May. 50(5):843-7.

10.Ahrar K, Smith DC, Bansal RC, et al. Angiography in blunt thoracic aortic injury. J Trauma.

1997 Apr. 42(4):665-9.

11.Chen MY, Regan JD, D‘Amore MJ, Routh WD, Meredith JW, Dyer RB. Role of angiography in the detection of aortic branch vessel injury after blunt thoracic trauma. J Trauma. 2001 Dec. 51(6):1166-71; discussion 1172.

12.[Guideline] Clancy K, Velopulos C, Bilaniuk JW, Collier B, Crowley W, Kurek S, et al.

Screening for blunt cardiac injury: an Eastern Association for the Surgery of Trauma practice management guideline. J Trauma Acute Care Surg. 2012 Nov. 73(5 Suppl 4):S301-6.

13.Karmy-Jones R, Jurkovich GJ, Nathens AB, et al. Timing of urgent thoracotomy for hemorrhage after trauma: a multicenter study. Arch Surg. 2001 May. 136(5):513-8.

14.Karmy-Jones R, Jurkovich GJ, Shatz DV, et al. Management of traumatic lung injury: a Western Trauma Association Multicenter review. J Trauma. 2001 Dec. 51(6):1049-53.

15.Bulger EM, Arneson MA, Mock CN, Jurkovich GJ. Rib fractures in the elderly. J Trauma.

2000;48:1040-1047

88 | брой 22 | октомври 2015

цервикотомия с парциална стернотомия.

• Тежка белодробна травма след огнестрелно оръжие със дестабилизиран куршум 3 група - късни торакотомии: • Коагулирал хемоторакс • Белодробна контузия с иреверзибелна алтерация на паренхима, белодробен абсцес. Получава се след тежка белодробна контузия или тромбо-емболични компликации • Персистиращ пневмоторакс • Плеврален емпием • Късни хеморагии - хемоптиза или масивен хемоторакс • Късно диагностицирани диафрагмални лезии или вторични диафрагмални руптури • Трахеални стенози след продължителна ендотрахеална интубация. Най-честата индикация за торакотомия е масивният хемоторакс с данни за продължаваща интраторакална хеморагия. Вътрегръдно кървене се дължи на лезия на a.thoracicainterna, a. intercostalis, паренхимно белодробно кървене от aa.segmentales, кървене от големите медиастинални кръвоносни съдове и сърцето, a.subclavia. Като количествени индикации приемаме условно аспирирането на повече от 1200-1500 мл кръв от гръдния кош или 500 мл на час за два часа, или 200 мл на час за четири часа, или 100 мл на час в продължение на 6-8 часа. Като качествени показатели се приемат положителна проба на Грегоар или приближаване стойностите на хемоглобина в аспирирания плеврален излив спрямо периферната кръв/ над 50%.

16.Richardson JD, Adams L, Flint LM. Selective management of flail chest and pulmonary contusion. Ann Surg. 1982;196:481 17.Ziegler AW, Agarwal NN: Morbidity and Mortality of Rib Fractures. J Trauma.1994;37:975-979 18.Bolliger CT, Van Eeden SF. Treatment of multiple rib fracture: randomized controlled trial comparing ventilatory with nonventilatory management Chest 1990;97:943-948 19.Weiser T.G.-Overview of thoracic trauma-e Medscape 20.E. Q Haxhija, H Nöres, P Schober, and M. E Höllwarth, Lung contusion-lacerations after blunt thoracic trauma in childrenPediatric Surgery International 2004,206412414DOI:s00383004-1165-z 21.S. R Shackford, Blunt chest trauma: the intensivists’s perspective. Intensive Care Med 1:125,1986 22.M. D R Stephen, Smith et al, Preliminary report on videothoracoscopy in the evaluation and treatment of thoracic injury The American Journal of Surgery 1993,1666690695 23.G Galan, et alBlunt chest injuries in 1696 patients,Eur J CardiothoracSurg 6:284 EOF7 EOF1992 24.Glinz W: Symposium paper: priorities in diagnosis and treatment of blunt chest injuriesInjury318 EOF21 EOF1986 25.U Obertacke, Th. Joka, M. Jochum, E. Kreuzfelder, W. Schönfeld und M.Kirschfink.

Posttraumatischealveoläre Veränderungennach Lungen kontusion Uniallchirurg 199194134138 26.M. D Hiram, C. Polk JrFactors influencing the risk of infection after trauma The American Journal of Surgery 1993S-7S 27.R. M Shorr, M Crittenden, M Indeck, et alBlunt thoracic trauma, Ann Surg 206:200, 1987 28.Valeri CR: Optimal use of blood products in the treatment of hemorrhagic schock Surg Rounds 4:38, 1981 29.J. A Asensio, et alStapled pulmonary tractotomy: a rapid way to control hemorrhage in penetrating pulmonary injuries J Am CollSurg 185:486, 1997 30.M. J Wall, et alPulmonary tractotomy as an abbreviated thoracotomy technique. J Trauma 45:1015,1998 31.R Bowling, et alEmergency pneumonectomy for penetrating and blunt trauma,Am Surg 51:136 EOF9 EOF1985 32.A Moheb, Rashid, ThoreWikström, Per Örtenwall. Outcome of lung traumaEuropean Journal of Surgery2000,16612228

ХИРУРГИЯ

Качество на живот при пациенти с мозъчни тумори в невроонкологичната практика Ив. Димитров1, д.м., Я. Енчев2, д.м., FRCS 1 I-ва клиника по неврология, Клиника по неврохирургия УМБАЛ „св. Марина“ - Варна Медицински Университет - Варна

2

Мозъчните тумори имат относително ниска честота в голямата група неоплазми и нерядко са с неблагоприятен краен изход. Независимо от това, голямата им социална значимост и подчертаното внимание към качеството на живот в съвременната медицина са причина интересът към качеството на живот и към свързаното с болестта качество на живот в невроонкологията да се засили през последните години. Неврологичният дефицит преди и след проведено лечение не само пряко уврежда качеството на живот. Нарушаването на зрителни, слухови, когнитивни и двигателни функции води и до намалена или загубена способност за комуникация и придвижване, до нарушаване на професионалната и социална реализация. Етапът на диагностициране и особено ранната диагноза са от основно значение за изходното състояние на неврологичния дефицит, за вида и резултатите от лечението, за краткосрочните и дълготрайни последици. Качеството на живот се определя като важна крайна цел в съвременната клинична практика и е особено необходим параметър в клинични проучвания върху нови методи на съвременно агресивно лечение. Ключови думи: качество на живот, мозъчни тумори, невроонкология.

К

ачеството на живот (QOL) е многокомпонентен показател, който е силно повлиян от спецификата и разнородния състав на изследвания в невроонкологията контингент. Факторите, които влияят върху неговата оценка и интерпретация, са свързани с пациента, с лечението и със социокултурните характеристики. Качеството на живот, свързано със здравето (HRQOL), е сред основните цели и критерии при оценка на новите методи на лечение, наред с функционалното състояние, симптомите и когницията. С нарастване на терапевтичните възможности и на риска от дълготрайни прояви на невротоксичност се увеличава необходимостта от по-детайлно отчитане на HRQOL не само в невроонкологичната практика, но и особено в клиничните проучвания - процес, който трябва да бъде стимулиран както от клиницистите, така и от академичната общност[1]. При различните групи пациенти се доказва влияние на множество фактори. Сред тях са свързаните с тумора, като степен на злокачественост,

90 | брой 22 | октомври 2015

локализация, размери, операбилност, с етапа на диагностициране, с вида лечение, с изходните здравни, семейни, социални и демографски характеристики, с неврологичния дефицит преди и след проведено лечение, с когнитивния дефицит, с психологичния статус, както и с прогнозата. Негативно влияние върху качеството на живот оказват и други елементи от скалите за оценка на качеството на живот като физическо функциониране, болка, загуба на апетита, пърформанса съгласно СЗО, а също и наличието на отдалечени метастази[2]. Подчертава се, че наред с останалите предиктори, за HRQoL трябва да се оценяват и състоянието на съзнанието на болния, емоционалната стабилност, психологичният дистрес, функционалната инвалидност и когнитивното състояние[3]. Оценяването на свързаното с болестта качество на живот в невроонкологията изисква много време и обременява както пациента, така и лекаря, в сравнение с традиционните показатели за хода на

заболяването, какъвто е например продължителността на преживяването без рецидив. Процесът на изработване и валидиране на клинично значими инструменти за оценка на HRQOL, приложими в изследователската и в клиничната практика, намира особено развитие в тази област. Успешното прилагане на получаваната информация за модулиране на терапевтичните подходи към конкретни подгрупи пациенти или дори към отделния пациент остава основна цел и предизвикателство. Две специфични зони в тази област са интервенционалната симптоматична терапия и сложната оценка на прогнозата и изхода[4]. Качеството на живот е свързано с избора на терапевтични методи и схеми: хирургично лечение, радиохирургия, лъчехимиотерапия или протоколи за комбинирано лечение. Наред с общоприетите неврохирургични критерии се анализират и резултатите от нови оперативни методи, базирани на съвременната технологична съоръженост. Тази практика се прилага както при доброкачествени, така и при тумори с различна степен на

злокачественост, разположени повърхностно, дълбоко, или във функционално значими зони. Все повече се търси най-добрият баланс между оптимална редукция на туморната маса или биопсия и оперативни техники за максимална протекция на околните структури, предвид риска от увреждане на здрава мозъчна тъкан, и съответно - на двигателни и говорни функции[5]. Един от методите за преодоляване на това предизвикателство е таргетната хирургия на мозъка. Картографирането на функционално значимите мозъчни полета около тумора създава възможност за намаляване на риска по време на операцията. Подобен е примерът с т.нар. „no-margin” техника със субпиална дисекция и повторни кортикална и субкортикална стимулация, прилагана с цел запазване на речевия кортекс и проводните системи за оптимизиране на резекцията, като се запазва качеството на живот[6]. Важен принос за постигане на максимална волуметрична резекция при минимален постоперативен морбидитет има микрохирургичната резекция на туморите с навигация и електрична стимулация на подкоровите мотор-

ни пътища с използване на трактография[7,8]. Оригинална терапевтична модалност са алтерниращите електрически полета, познати също като тумор-третиращи полета (TTFs). Предварителните проучвания подсказват сравнима и понякога подобрена ефикасност спрямо стандартните химиотерапевтични агенти при лечение на рекурентен глиобластом. В ново мултицентрово фаза III, рандомизирано клинично проучване, сравняващо NovoTTF-100A монотерапия спрямо най-добрия избор на химиотерапия от лекар при пациенти с рекурентен глиобластом, е установена подобна ефикасност и по-благоприятен профил на нежелани реакции, както и подобрено качество на живот[9]. Качеството на живот на болните с глиални тумори е от особено значение, тъй като тези пациенти не могат да бъдат излекувани. При нискостепенните глиоми, обаче, поради относително бавния растеж, очакванията са за по-продължително преживяване. При тях често са налице не само влошен общ и неврологичен функционален статус, но и намалени когнитивни функции. Доказва се, че съвременната

лъчетрапия със средни дози не води до значими когнитивни нарушения за среден тригодишен период на лечение[10]. При пациенти с ниско- и високостепенни глиоми, изследвани четирикратно до шестнайсетия месец след хистологичната диагноза, изходната оценка на HRQOL не съответства на продължителността на преживяване. Пациентите с рецидив от групата на пациентите с дълго преживяване са с нарушено HRQOL в по-голяма степен[11]. Дългите периоди на стабилна болест при пациентите с нискостепенни глиоми и с висока преживяемост предпоставят необходимостта от по-големи усилия за поддържане на добро качество на живот. Промените в HRQOL при пациенти с астроцитоми I или II степен по класификацията на СЗО, олигодендроглиоми или олигоастроцитоми с клинично и радиологично стабилна болест са анализирани при проследяване до 12 години след хистологичната диагноза и първоначалното лечение. Информацията е събрана чрез самостоятелно оценяване на ге-

| 91

ХИРУРГИЯ

неричен HRQOL (Short Form-36 [SF-36]) и на специфичен за болестта въпросник HRQOL (European Organisation for Research and Treatment of Cancer Quality of Life Questionnaire-Brain Cancer Module). Пациентите с нискостепенни глиоми показват по-лошо физикално функциониране (P = 0.004) и възприемане за собственото здравословно състояние (P = 0.004), в сравнение с контролната група. Въпреки че 48% от пациентите са с подобрение или в стабилно състояние, според всички скали на HRQOL, при 38.5% от пациенти-

92 | брой 22 | октомври 2015

те се документира забележимо влошаване в една или повече подскали. Именно тази подгрупа се посочва като обект на бъдещи проучвания с цел по-добър контрол на последиците от болестта[12]. Един от ключовите проблеми в невроонкологията е лечението на мозъчните метастази. Съвременните методи на комбинирано лечение не променят съществено периода на преживяване. Качеството на живот през целия този период зависи от избраните тактики.

По-специфични са въпросите за качеството на живот, които възникват в случаите на терминален стадий на болестта при мозъчни метастази, когато трудностите пред мултидисциплинарните екипи за палиативни грижи са особено големи[13]. Проучване на резултатите от началната оценка по скалите на HRQOL при 490 новодиагностицирани глиобластоми показва, че в сравнение с клиничните фактори, те допринасят малко в прог-

нозата за продължителността на преживяване. Мултидименсионните скали, използвани за изучаване на промените в качеството на живот, обаче осигуряват по-задълбочено разбиране за това, какво е важно от гледна точка на пациента за неговия живот с болестта и с прилаганото лечение[14,15]. Компютризираното оценяване на качеството на живот е от значение за приложението на принципите на медицината, основана на доказателства в невроонкологията. Софтуерно създаваните графични профили на QOL са важен източник при скрининг на пациенти за решаване на клинично значими проблеми, като оптимизиране на терапията по отношение симптомите на заболяването или за психосоциални намеси. Те улесняват събирането на данни и за изследователски цели и са съществена част от критериите, свързани с медицината, базирана на доказателства в областта на невроонкологията[16]. Когато заболяването засегне способността на пациента да преценява собственото състояние се затруднява използването на информация, предоставена от него, което налага приложението на инструменти за измерване оценката на лицата, полагащи ежедневни грижи за пациентите. За оценка влиянието на раковото заболяване и на неговото лечение

върху качеството на живот на самите болногледачи е приложен специфичен въпросник: CareGiver Oncology Quality of Life Questionnaire (CarGOQoL). Болногледачите на пациентите с глиоми показват влошени оценки и по-лоши показатели за свободно време, което се свързва със своеобразната ситуация на грижи, въпреки които физическите и когнитивните възможности на пациентите прогресивно се влошават[17]. Нарасналото пред последните години приложение на молекулните маркери при злокачествените глиоми е от полза за предварително определяне на отговора към дадено лечение. По този начин се избягва приложение на потенциално увреждащо третиране, прави се крачка към персонализираната медицина и, разбира се, се повлиява положително качеството на живот[18]. В резултат на ретроспективен мета-анализ, посветен на HRQOL при пациенти в зряла възраст с глиоми с висока и ниска степен на злокачественост, се препоръчва скалите за оценка на качеството на живот, важен показател и за изхода от заболяването да се включат като маркер за ефекта наред с традиционните, каквито са животът без болест и общата продължителност[19]. Оценяването на качеството на живот, свързано със здравето (Health-related

ИЗПОЛЗВАНА ЛИТЕРАТУРА: 1. Mauer ME, Bottomley A, Taphoorn MJ. Evaluating health-related quality of life and symptom burden in brain tumour patients: instruments for use in experimental trials and clinical practice. Curr Opin Neurol. 2008;21(6):745-53.

2. Dirven L, Reijneveld JC, Taphoorn MJ. Health-related quality of life or quantity of life: a difficult trade-off in primary brain tumors? Semin Oncol. 2014;41(4):541-52.

3. Bunevicius A, Tamasauskas S, Deltuva V, et al. Predictors of health-related quality of life in neurosurgical brain tumor patients: focus on patient-centered perspective. Acta Neurochir (Wien). 2014;156(2):367-74.

4. Choucair AK. Quality of life in oncology with emphasis upon neuro-oncology. Front Biosci.

2007;12:392-418.

5. Lakicević G, Splavski B, Brekalo Z. The value of stereotactic biopsy in improving survival and quality of life for malignant brain glioma patients. Coll Antropol. 2010;34 Suppl 1:93-7.

6. Gil-Robles S, Duffau H. Surgical management of World Health Organization Grade II gliomas in eloquent areas: the necessity of preserving a margin around functional structures.

Neurosurg Focus. 2010;28(2):E8.

7. González-Darder JM, González-López P, Talamantes F, et al. Multimodal navigation in the functional microsurgical resection of intrinsic brain tumors located in eloquent motor areas: role of tractography. Neurosurg Focus. 2010;28(2):E5.

8. Bello L, Castellano A, Fava E, et al. Intraoperative use of diffusion tensor imaging fiber tractography and subcortical mapping for resection of gliomas: technical considerations.

Neurosurg Focus. 2010;28(2):E6.

9. Rehman AA, Elmore KB, Mattei TA. The effects of alternating electric fields in glioblastoma: current evidence on therapeutic mechanisms and clinical outcomes. Neurosurg Focus.

2015;38(3):E14.

Quality of Life (HRQoL), наред с традиционните показатели като обща и свободна от прогресия преживяемост, става все по-значимо както в клиничните проучвания, така и в клиничната практика. Приема се, че клиничната полза от новите терапевтични стратегии трябва да включва както количествените, така и качествените аспекти на живота при пациентите с мозъчни тумори. Качеството на живот, като наука вече заема важно място и в научните изследвания. Може да се обобщи, че сложността на проблема за качеството на живот при невроонкологични заболявания се демонстрира от поредицата важни аспекти, а именно: неврологичен, неврохирургичен, радиологичен, онкологичен, невролингвистичен, психологичен, социален, прагматичен, свързан с: подобряване на нарушените комуникация, придвижване, реализация. Всички те имат своите медицински и научни измерения. Все още остава незапълнена празнината между наличните знания и умението разработените и валидирани показатели за HRQOL да се прилагат в клиничната практика. Необходими са още усилия за рационализиране включването в неврохирургичните алгоритми на утвърдени, валидирани и подходящи за невроонкологичната практика в България методи на оценяване качеството на живот, свързано с туморите на мозъка.

10. Енишейнова Е, Илиева Ю, Хаджиангелов И. Когнитивни нарушения и качество на живот при болни със супратенториални мозъчни неоплазми. Български Медицински Журнал. 2009;1 11. Bosma I, Reijneveld JC, Douw L, et al. Health-related quality of life of long-term high-grade glioma survivors. Neuro Oncol. 2009;11(1):51-8.

12. Boele FW, Douw L, Reijneveld JC, et al. Health-related quality of life in stable, long-term survivors of low-grade glioma. J Clin Oncol. 2015;33(9):1023-9.

13. Yamanaka R, Koga H, Yamamoto Y, et al. Characteristics of patients with brain metastases from lung cancer in a palliative care center. Support Care Cancer. 2010 Mar 10 14. Mauer M, Stupp R, Taphoorn MJ, et al. The prognostic value of health-related quality-oflife data in predicting survival in glioblastoma cancer patients: results from an international randomised phase III EORTC Brain Tumour and Radiation Oncology Groups, and NCIC Clinical Trials Group study. Br J Cancer. 2007;97(3):302-7.

15. Klein M. Health-related quality of life aspects in patients with low-grade glioma. Adv Tech Stand Neurosurg. 2010;35:213-35.

16. Erharter A, Giesinger J, Kemmler G, et al. Implementation of computer-based quality-of-life monitoring in brain tumor outpatients in routine clinical practice. J Pain Symptom Manage.

2010;39(2):219-29.

17. Minaya Flores P, Berbis J, Chinot O. Assessing the quality of life among caregivers of patients with gliomas. Neurooncol Pract. 2014;1(4):191-197.

18. Jansen M, Yip S, Louis DN. Molecular pathology in adult gliomas: diagnostic, prognostic, and predictive markers. Lancet Neurol. 2010;9(7):717-26.

19. Jalali R, Dutta D. Factors influencing quality of life in adult patients with primary brain tumors. Neuro Oncol. 2012;14 Suppl 4:iv8-16.

| 93

ХИРУРГИЯ

Потенциални вреди и разходи, свързани с въвеждане и използване на неврохирургични чеклисти за безопасност Я. Енчев1, д.м., FRCS, Ив. Димитров2, д.м., Пл. Недев3, д.м., Б. Илиев1, д.м., Т. Кондев1, Пл. Трендафилов1, Ст. Тодорова1 Клиника по неврохирургия, 2I-ва Клиника по неврология, 3Клиника по УНГ УМБАЛ „Св. Марина“ - Варна, Медицински университет - Варна

1

Универсалният неврохирургичен чеклист е уникален за света комбиниран чеклист за безопасност за приложение в общата неврохирургия, независимо от вида на неврохирургичната патология и спешността на интервенцията. Въпреки липсата на документирани директни вреди до настоящия момент, някои потребители на неврохирургични чеклисти за безопасност изразяват тревоги относно потенциални неблагоприятни последици от приложението им. Например, според някои употребата на чеклисти намалява ефективността на операционната зала или поражда ненужно безпокойство у пациентите. Дългосрочното приложение на универсалния неврохирургичен чеклист за безопасност в Клиниката по неврохирургия на УМБАЛ „Св. Марина“, гр. Варна, не е свързано с реални вреди за преминалите болни. Разходите за въвеждането му са пренебрежими и значително отстъпват на потенциалните ползи. Потенциалните вреди и разходи, свързани с въвеждането на универсалния неврохирургичен чеклист, не са съществени и не представляват негов реален недостатък. Ключови думи: неврохирургия, неврохирургични чеклисти за безопасност, потенциални вреди, разходи за въвеждане.

Потенциални вреди от неврохирургични чеклисти за безопасност

Директни вреди от чеклистите за безопасност до настоящия момент не са докладвани. Sewell et al., 2011[4] съобщават, че след въвеждането на чеклиста на СЗО, нивото на инфекции на долния респираторен тракт всъщност нараства от 2.1% до 2.5%. Дали това нарастване е било предизвикано от чеклиста, е неясно. Тъй като обаче авторите приписват на чеклистите редукция на честотите, то е възможно на тях да се дължи и нарастване на тези честоти. Въпреки липсата на документирани директни вреди, някои потребители на

94 | брой 22 | октомври 2015

чеклисти изразяват тревоги относно потенциални вреди. Например, според някои употребата на чеклисти намалява ефективността на операционната зала или поражда ненужно безпокойство у пациентите.

Kearns et al., 2011[2] докладват, че три месеца след въвеждането на чеклиста на СЗО, 30% считат, че той е неудобен при спешни случаи. Този процент обаче е понисък, отколкото е бил преди въвеждането на чеклиста, когато персоналът е бил попитан хипотетично дали вярва, че той би бил неудобен при спешни случаи (53% са заявили, че той би бил). Ефективността на операционната зала също би се компрометирала, ако чек-

листът дублира вече съществуващи процедури за безопасност, или ако персоналът, отговорен за реализацията на чеклиста, е незапознат с неговото попълване, поради липсващо или неефективно обучение за работа с чеклиста[1, 7]. В едно проучване[1] персоналът изразява притеснение, че питането на пациентите няколко пъти за техните имена непосредствено преди въвеждането в анестезия би довело до ненужно безпокойство от тяхна страна. За периода от две години и осем месеца, в клиниката по неврохирургия на УМБАЛ „Св. Марина“, гр. Варна, липсват обективно документирани вреди от рутинното приложение на универсалния неврохирургичен чеклист (Табл. 1).

Табл. 1

УНИВЕРСАЛЕН НЕВРОХИРУРГИЧЕН ЧЕКЛИСТ

(Universal Neurosurgical Check-List Examiner (UNCLE)) 1. Идентификация на пациента:  Име  Възраст  ID номер (ЕГН)  Адрес 2. Диагноза: 3. Планирана процедура:  Краниална  Спинална  Периферен нерв 4.

Образни изследвания:  Име  Възраст  Дата на изследване

5.

Позициониране на пациента:  По гръб  По корем  Странично  Полуседящо/Седящо

6. Проверка на положението на процедурата (глава, гръбнак, крайник):  Писмена диагноза  Образни данни  Съвпадение между писмена диагноза и образни данни 7. Проверка на страната (ляво/дясно):  Писмена диагноза (ляво/дясно)  Образни данни (ляво/дясно)  Съвпадение между писмена диагноза и образни данни (ляво/дясно) 8. Проверка на нивото:  Писмена диагноза  Образни данни  Съвпадение между писмена диагноза и образни данни 9. Позициониране на главата:  Титиера o Проверка за прегъване на подлежащото ухо o Проверка за компресия на подлежащото око o Проверка за компресия на шията  Mayfield/Sugita пин-холдер

o Позициониране - linea temporalis superior  Проверка за предшестващи фрактури  Проверка за предшестващи краниотомия/краниектомия o Налягане - 60N o Заключване  Елевация на гръдния кош - 10-15º  Елевация на главата - над сърцето  Ротация на главата  Накланяне на главата 10. Позициониране на крайниците:  Проверка на врата- безекстензивно опъване или компресия  Проверка на подлежащо рамо и ръка - подлагане/ омекотяване - без екстензивно опъване или компресия  Проверка на надлежащо рамо и ръка - без екстензивно опъване или компресия  Проверка на краката - подлагане/омекотяване без екстензивно опъване или компресия 11. Позициониране на гърдите (при жени) и гениталиите (при мъже):  Проверка на гениталиите - подлагане/омекотяване - без екстензивно опъване или компресия  Проверка на гърдите- подлагане/омекотяванебез екстензивно опъване или компресия 12. Очертаване на кожния разрез:  Позиция  Форма  Размер 13. Позициониране, проверка и включване на:  Операционен микроскоп  Невро-навигационна система  Невроендоскоп  Интраоперативен ултразвук  CUSA  LASER  C-рамо  Други Име на проверяващ: Подпис: Дата: Час:

| 95

ХИРУРГИЯ

Потенциална вреда е увеличаването на операционното време с около 5 минути за всяка неврохирургична интервенция. На фона на неговите значими приноси за безопасността на неврохирургичните пациенти обаче, тази времева инвестиция е напълно оправдана. Приложението на универсалния неврохирургичен чеклист не води до забележимо увеличаване на чувството на безпокойство на пациентите, което е описано от някои автори при приложението на чеклистът на СЗО[6]. Универсалният неврохирургичен чеклист не се възприема за неудобен при спешните случаи, както е в проучването на Kearns et al., 2011[2].

Разходи, свързани с въвеждането и използването на чеклистите за безопасност

Разходите за въвеждането на чеклиста основно включват разходи по усъвършенстване и/или модификация на чеклиста, по информиране и обучение на персонала и във връзка с допълнително-

През 2008 г. този разход възлиза на 12 635 щатски долара като цяло и по 11 щатски долара на използван чеклист. От друга страна, цената на едно-единствено голямо хирургично усложнение е оценена на 13 372 щатски долара. С други думи, въвеждането на чеклиста на практика води до икономии на средства.

Разходите за въвеждането на универсалния неврохирургичен чеклист са свързани само с материалите за неговото отпечатване, като хартия (1 лист А4 на оперативна интервенция), принтер и консумативи. Тези разходи са толкова малки, че не могат да се калкулират. Друг разход е допълнителното операционно време, необходимо за попълването на чеклиста, което е около 5 минути на случай, и е успоредно на стадиите на подготовка на болните за оперативно лечение. Това време често се губи и без попълването на чеклист за безопасност, така че не представлява съществен проблем. За обучителната подготовка и тренинг на неврохирурзите специалисти и специализанти не са изразходвани болнични средства.

Относно времето, Sewell et al., 2011[4] докладват, че 20% от персонала счита, че чеклистът на СЗО води до ненужно изоставяне във времето. През 2011 г. обаче Taylor et al.[5] установяват, че чеклистът на СЗО отнема средно около две минути за попълване.

Потенциалните вреди и разходи, свързани с въвеждането на Универсалния неврохирургичен чеклист, са по-скоро теоретични. Те не представляват съществена пречка пред по-широкото разпространение на този чеклист за безопасност.

то оперативно време. През 2010 г. Semel et al.[3] осъществяват хипотетичен анализ на решението за въвеждане на чеклист. Разходът е установен, използвайки предполагаемата цена на работата, която иначе би била свършена от трите клиники с най-добри показатели за използване на чеклиста и координатора, отговорен за въвеждането на чеклиста.

ИЗПОЛЗВАНА ЛИТЕРАТУРА: 1. Fourcade, A., et al., Barriers to staff adoption of a surgical safety checklist. BMJ Qual Saf, 2012. 21(3): p. 191-7.

2. Kearns, R.J., et al., The introduction of a surgical safety checklist in a tertiary referral obstetric centre. BMJ Qual Saf, 2011. 20(9): p. 818-22.

3. Semel, M.E., et al., Adopting a surgical safety checklist could save money and improve the quality of care in U.S. hospitals. Health Aff (Millwood), 2010. 29(9): p.

1593-9.

96 | брой 22 | октомври 2015

4. Sewell, M., et al., Use of the WHO surgical safety checklist in trauma and orthopaedic patients. Int Orthop, 2011. 35(6): p. 897-901.

5. Taylor, B., A. Slater, and R. Reznick, The surgical safety checklist effects are sustained, and team culture is strengthened. Surgeon, 2010. 8(1): p. 1-4.

6. Treadwell, J.R., S. Lucas, and A.Y. Tsou, Surgical checklists: a systematic review of impacts and implementation. BMJ Qual Saf, 2014. 23(4): p. 299-318.

7. Vats, A., et al., Practical challenges of introducing WHO surgical checklist: UK pilot experience. BMJ, 2010. 340: p. b5433.

Има защита Има защита с PRADAXA®

1. Connolly SJ et al. N Engl J Med 2009; 361:1139–1151.

2. Pradaxa® КХП 18.12.2014. ‡

BG/PRA/08/2015

Започнете PRADAXA® след прекратяване на лечението с витамин К антагонист (ВКА) и когато INR e < 2.0.2 Преди да предпишете PRADAXA®, моля прочетете кратката характеристика на лекарствения продукт. КХП може да Ви бъде предоставена и от медицинския представител на Бьорингер Ингелхайм. Лекарствен продукт по лекарско предписание.

За повече информация: Представителство за България: Бьорингер Ингелхайм РЦВ ГмбХ И Ко КГ - клон България София 1505, Сердика Офиси, бул. Ситняково 48, ет. 8, тел. 02/9587998

ЕДИНСТВЕНИЯТ АНТИКОАГУЛАНТ с доказано превъзходство за намаление на риска едновременно и на исхемичен и на хеморагичен инсулт спрямо добре контролиран warfarin‡1,2