Medical Magazine 61

984

494

ПУБЛИКАЦИИ БРОЙ 61 | 1.2019

СПЕЦИАЛИСТИ

WWW.MEDMAG.BG

СПЕЦИАЛИЗИРАНО ИЗДАНИЕ ЗА ЛЕКАРИ

БРОЙ 61 / 1.2019

ПУБЛИКУВАНЕ

редакционен

www.medmag.bg

екип

Финансов директор Изпълнителен директор Главен редактор Отговорен редактор

Георги Тодоров Кристиан Лечев Проф. д-р Георги Христов Нели Христова 0894 39 99 50

Редакционна колегия Проф. д-р Анастас Баталов Проф. д-р Ботьо Ангелов Проф. д-р Васил Червенков Проф. д-р Диляна Вичева Проф. д-р Жени Милева Проф. д-р Иван Стайков Проф. д-р Лъчезар Трайков Проф. д-р Милена Станева Проф. д-р Пенка Илиева Проф. д-р Петър Петров Проф. д-р Соня Марина Проф. д-р Цветомир Димитров Проф. д-р Цеца Дойчинова Доц. д-р Асен Куцаров Доц. д-р Борис Тилов Доц. д-р Ваня Юрукова Доц. д-р Гриша Матеев

Доц. д-р Десислава Тодорова Доц. д-р Иван Цинликов Доц. д-р Ирена Велчева Доц. д-р Марко Клисурски Доц. д-р Мария Атанасова Доц. д-р Мери Ганчева Доц. д-р Милена Карчева Доц. д-р Пламен Павлов Доц. д-р Росица Вачева Доц. д-р Стоянка Динева Доц. д-р Цветелина Михайлова Д-р Александър Алексиев Д-р Валентин Вълчев Д-р Иво Димитров Д-р Ина Генева Д-р Любена Андонова Д-р Росица Димитрова

Реклама Петя Дулева adv@medmag.bg Разпространение 0894 399 948 Предпечат и дизайн Ивомир Коларов Даниела Петрова Коректор Милена Тошева Фотограф Момчил Христов Печат Спектър 984

1. Оригиналните авторски статии да са оформени по следния начин: под заглавието се изписват имената на автора или авторския колектив с инициали за първо име и пълното фамилно име, с пореден брой цифри. Статиите да имат обем до 8 страници, включващи таблиците и илюстрациите, литературните източници и резюметата.

2. Обзорите трябва да имат обем до 8 страници и литературни източници до 20 заглавия.

3. Казуистика - клинични случаи трябва да имат обем до 4 страници, без резюме, литературни източници до 10 заглавия.

4. Резюметата да съдържат текст на български език - до 200-250 думи и до 6 ключови думи, подредени по азбучен ред.

5. Онагледеният материал - таблици, фигури и диаграми да се упоменава в скоби, непосредствено след параграфа, за който се отнася. Снимковият материал трябва да се представи в оригинал, не по-голям от формат А4 или като файлове с разширение. tif или. jpg, с не по-малка разделителна способност от 150 dpi. Списанието не носи отговорност за автентичността на онагледения материал.

6. В края на статията могат да се изказват благодарности към съвета, разгледал и подпомогнал оформянето на статията, към научния ръководител, сътрудници, лаборатории и др.

7. Книгописът се дава на отделна страница.

8. След книгописа се посочва адресът за кореспонденция - на български език. Той трябва да включва пълния пощенски адрес и по възможност телефон за контакт на отговорния автор.

494

ПУБЛИКАЦИИ БРОЙ 61 | 1.2019

СПЕЦИАЛИСТИ

БРОЙ 61 / 1.2019

WWW.MEDMAG.BG

СПЕЦИАЛИЗИРАНО ИЗДАНИЕ ЗА ЛЕКАРИ

Изисквания за авторите, желаещи да публикуват в сп. MEDICAl Magazine

БРОЙ 61 ЯНУАРИ 2019 ISSN: 1314-9709 Адрес на редакцията: София 1407, п. к.177, телефон: 02) 868 82 95. Списание Medical Magazine е запазена марка на фирма „Екомедия“ ООД. Никаква част от това издание не може да бъде възпроизвеждана и/или публикувана без изричното писмено съгласие на издателя. e-mail: Списанието се обработва в БД „Българска медицинска литература" Мненията и изявленията, изложени в материалите, принадлежат на авторите на съответните публикации и не са задължително споделяни от редакционния екип и издателите на списанието. Редакцията на списанието не се обвързва с рекламираните в него продукти, както и не дава гаранция за достоверността на информацията, изложена в съответните реклами, като не носи отговорност по предявени по този повод искания.

Редакционната колегия си запазва правото:  да публикува само материали, които счита за подходящи.  да публикува мнения, становища и въпроси към публикуваните материали. Материалите се рецензират от членовете на редколегията и Редакционния съвет, а при необходимост и от поканени рецензенти.

Всички материали се изпращат на адрес: office@medmag.bg или сп. Medical Magazine, 1164 София, ул. „Плачковица“ 11

[www.medmag.bg ] 1

СЪДЪРЖАНИЕ

СЪДЪРЖАНИЕ АКУШЕРСТВО И ГИНЕКОЛОГИЯ 04 ВЪЗПАЛИТЕЛНИ ЗАБОЛЯВАНИЯ НА ВУЛВАТА П. Петров ГАСТРОЕНТЕРОЛОГИЯ 06 СЪВРЕМЕННА ДИАГНОСТИКА И ЛЕЧЕНИЕ НА СИНДРОМА НА РАЗДРАЗНЕНОТО ЧЕРВО Р. Наков, В. Герова, В. Наков, Л. Танкова 10 РОТАВИРУСНИ ГАСТРОЕНТЕРИТИ Р. Георгиева

ДЕРМАТОЛОГИЯ 14 АТОПИЧЕН ДЕРМАТИТ – ПРАВИЛНИЯТ ТЕРАПЕВТИЧЕН ПОДХОД Г. Матеев 20 ЛЕЧЕНИЕ НА НОКЪТЕН ПСОРИАЗИС С БИОЛОГИЧНИ СРЕДСТВА Х. Добрев

ЕНДОКРИНОЛОГИЯ 28 ДЕФИЦИТЪТ НА ВИТАМИН Д АКТУАЛНИ НАСОКИ ЗА ИЗСЛЕДВАНЕ И СУПЛЕМЕНТИРАНЕ Г. Кирилов ИНФЕКЦИИ 32 БЪЛГАРСКИ СЛУЧАИ НА ЛЕГИОНЕРСКА БОЛЕСТ ПРИ ПЪТУВАНЕ И. Томова, Р. Ненова КАРДИОЛОГИЯ 38 РОЛЯ НА НЕВРОНАЛНАТА АЗОТЕН ОКСИД-СИНТАЗА В СЪРДЕЧНАТА ПАТОЛОГИЯ А. Илиев, Л. Желев, Б. Ланджов, Г. Котов, Д. Хинова-Палова, А. Палов 44 СЪРДЕЧНА НЕДОСТАТЪЧНОСТ СЪС ЗАПАЗЕНА ФРАКЦИЯ НА ИЗТЛАСКВАНЕ Й. Йотов 2 І Medical Magazine | януари 2019

52 ФИКСИРАНИ АНТИХИПЕРТЕНЗИВНИ МЕДИКАМЕНТОЗНИ КОМБИНАЦИИ ПРИ ЛЕЧЕНИЕ НА АРТЕРИАЛНАТА ХИПЕРТОНИЯ - ДОКАЗАНА ПОЛЗА Св. Сардовски 58 МЯСТОТО НА ДИРЕКТНИТЕ ОРАЛНИ АНТИКОАГУЛАНТИ В ПРАКТИКАТА Разговор с професор Стефан Денчев, завеждащ Клиника по кардиология, МВР Болница

НЕВРОЛОГИЯ 62 ОБСТРУКТИВНА СЪННА АПНЕЯ И ИСХЕМИЧЕН МОЗЪЧЕН ИНСУЛТ Н. Нейков, М. Станева, Ив. Стайков НЕОНАТОЛОГИЯ 66 ФАРМАКОТЕРАПИЯ В НЕОНАТАЛНИЯ ПЕРИОД Р. Георгиева НЕФРОЛОГИЯ 74 ХИПЕРУРИКЕМИЯ И ДИЕТА Б. Делийска ОНКОЛОГИЯ 76 ХОЛАНГИОЦЕЛУЛАРЕН КАРЦИНОМ – ЕПИДЕМИОЛОГИИЯ, ДИАГНОСТИЧНИ И ТЕРАПЕВТИЧНИ ПРЕДИЗВИКАТЕЛСТВА С. Ханджиев, К. Кацаров, Н. Владов ПЕДИАТРИЯ 80 ИМУНОКИНД - ПРЕДПОЧИТАНО СРЕДСТВО НА ИЗБОР ЗА ПРОФИЛАКТИКА НА ОРВИ Разговор с д-р Клара Балджиева 82 АНТИБИОТИЧНА РЕЗИСТЕНТНОСТ Сп. Тодоров, Ор. Стоянов, Т. М. Попов, Д. Попова 88 ХРАНИТЕЛНА АЛЕРГИЯ И РЕАКЦИИ НА НЕПОНОСИМОСТ КЪМ ХРАНИ ПРИ ДЕЦА Р. Димитрова

ПСИХИАТРИЯ 92 СТРЕС И ЖИТЕЙСКИ СЪБИТИЯ КАТО ПРИЧИНА ЗА ТРЕВОЖНОСТ С. Попов ПУЛМОЛОГИЯ 96 ДИАГНОСТИКА И ЛЕЧЕНИЕ НА ПНЕВМОНИЯ ПРИДОБИТА В ОБЩЕСТВОТО ПРИ ДЕЦА И. Цочева 102 ХРОНИЧНА ОБСТРУКТИВНА БЕЛОДРОБНА БОЛЕСТ ПРИ ПАСИВНИ ПУШАЧИ П. Павлов, П. Глоговска, Я. Иванов, Ц. Попова

УНГ 108 КАК ДА ОВЛАДЕЕМ ОСТРИЯ ТОНЗИЛИТ И НЕГОВИТЕ УСЛОЖНЕНИЯ Д. Вичева 114 ОСТЪР РИНИТ Юл. Рангачев, Ст. Йорданов, Иг. Станчева, В. Маринов, Д. Попова

ХИРУРГИЯ 120 ЛЕЧЕНИЕ НА БИСФОСФОНАТНА НЕКРОЗА НА ЧЕЛЮСТИТЕ С ПОМОЩТА НА БОГАТ НА ТРОМБОЦИТИ ФИБРИН Р. Цолов 124 ДИВЕРТИКУЛ НА MECKEL Й. Ценовски

АГ

П. Петров, д.м.н. Председател на НСАГДП

Възпалителни заболявания на вулвата Вулвата, като част от външната обвивка на тялото и най-външна част на женските полови органи, често е атакувана от инфекциозни и неинфекциозни причинители, водещи до възпаление. Вулвитът (vulvitis) представлява възпалително заболяване на външните женски полови органи.

ВИДОВЕ 1. Според протичането си, разглеждаме остър и хроничен вулвит.

2. Според етиологията си острият вулвит бива: • инфекциозен вулвит (кандидозен, стафилококов, херпесен, кондиломатозен); • неинфекциозен вулвит; • паразитен вулвит. УСЛОВИЯ За да могат да се развият патологичните микроогранизми, попаднали по външните гениталии, причиняващи заболяването, е необходимо да има подходящи условия, най-често това са: • намалено количество на нормалната микрофлора (прием на антибиотици и други); • захарен диабет; • имунодефицитни състояния (скорошна инфекция, ХИВ/СПИН, вродени имунодефицити, прием на кортикостероиди или имуносупресури) и т.н.; • носене на тясно, синтетично или мръсно бельо; • бременност.

4 І Medical Magazine | януари 2019

КЛИНИЧНА КАРТИНА Кандидозният остър вулвит е най-честото гинекологично заболяване при жените. Причинява се от дрождоподобни гъби от род Candida. Най-често инфекцията протича като вулвовагинит със силен сърбеж, парене и смъдене по големите, малките срамни устни, вагината и ануса. Дразненето се засилва по време на микция и се облекчава след измиване. Сърбежът се дължи на метаболизма на гъбите, при който се отделя млечна киселина. Появява се и секреция от влагалището с вид и мирис на кисело мляко. Кожата и видимата лигавица е зачервена и чувствителна, често с млекоподобни налепи. Стафилококовият остър вулвит, наречен още фурункул (цирей), най-често се причинява от Staphylococcus aureus. Миркоорганизмите нахлуват в космените фоликули на пубиса, където причиняват гнойно възпаление с централна некроза. Кожата около косъма е зачервена, оточна, с централен бял връх. Фурункулът е силно болезнен. Херпесният остър вулвит (herpes genitalis) се причинява от Herpes

virus hominis II. Това е сексуално-трансимисвна инфекция с инкубационен период 2-7 дни. Засяга и двата пола. Херпесната инфекция протича през четири морфологични стадия: еритематозен, везикуларен, улцерозен и оздравителен. Ингвиналните лимфни възли са увеличени и болезнени. Субективната симптоматика включва парене, болезнено уриниране, болка при коитус (вагинално проникване). Кондиломатозният остър вулвит, състояние наричано още остри кондиломи на вулвата, се причинява от Human papilloma virus тип 6 и 11. Това също е сексуално-трансмисивна инфекция. За изявата й е необходим значителен спад в имунната система. По големите и малки срамни устни, входа на влагалището и перианалната област се появяват множест­ во малки туморчета с папиларна повърхност. Неинфекциозните остри вулвити се предизвикват от различни фактори - дезинфектанти, дезодоранти, топлинни дразнители, синтетично бельо и т.н.

ДИАГНОЗА Основен момент в поставяне на диагнозата е правилно снетата анамнеза и внимателно взетите статус и обективна находка.

мата сексуални партньори едновременно. Кандидозният вулвит често рецидивира.

Диагнозата херпесен вулвит се поставя въз основа на клиничната картина и вирусологично изследване на секрет от везикулите.

Лечението на херпесния остър вулвит включва противовирусни препарати, като ацикловир, локално и през устата. При чести рецидиви може да се изготви индивидуална ваксина.

ПРЕДСТОЯЩИ СЪБИТИЯ

Стафилококовият остър вулвит, наречен още фурунДиагнозата кандидозен вул- кул, се лекува с топли компвит се поставя след взимареси, ихтиол, а при нене на влагалищен секрет за повлияване - инцизия и директна микроскопия и по- дренаж. Включват се и песявка на хранителна среда, рорални или парентерални подходяща за гъби. антибиотици.

Диагнозата кондиломатозен вулвит се поставя според клиничната картина. ЛЕЧЕНИЕ Лечението на кандидозния остър вулвит се провежда под формата на обща (през устата) и локална (вагинални глобули, гелове и кремове) терапия с имидизолови производни (антимикотици), нистатин и други комбинирани медикаменти. Трябва да се лекуват и два-

Лечението на кондиломатозният остър вулвит се състои в намазване с органични силни киселини, лазерна или криокоагулация, хирургична ексцизия. Лечението на неинфекциозните остри вулвити се състои в отстраняване на дразнителя, седалищни бани с отвари от смрадлика и калиев перманганат.

ИЗПОЛЗВАНА ЛИТЕРАТУРА: 1. Carlton, J. M.; Hirt, R. P.; Silva, J. C.; Delcher, A. L.; Schatz, M.; Zhao, Q.; Wortman, J. R.; Bidwell, S. L. et al. (2007). "Draft Genome Sequence of the Sexually Transmitted Pathogen Trichomonas vaginalis". Science 315 (5809): 207–12. doi:10.1126/science.1132894. PMC 2080659.

PMID 17218520.

2. Lehker, M. W.; Alderete, J. F. (1999). "Resolution of Six Chromosomes of Trichomonas vaginalis and Conservation of Size and Number among Isolates". The Journal of Parasitology 85 (5): 976–9. doi:10. 2307/ 3285842. JSTOR 3285842. PMID 10577741.

3. Zimmer, C. (2007). "EVOLUTION: Jurassic Genome". Science 315 (5817): 1358–9. doi:10.1126/ science. 315.5817.1358. PMID 17347424.

4. Aurrecoechea, Cristina; Brestelli, John; Brunk, Brian P.; Carlton, Jane M.; Dommer, Jennifer; Fischer, Steve; Gajria, Bindu; Gao, Xin et al. (2009). "GiardiaDB and TrichDB: integrated genomic resources for the eukaryotic protist pathogens Giardia lamblia and Trichomonas vaginalis". Nucleic Acids Research 37 (Database issue): D526–30. doi:10.1093/nar/gkn631. PMC 2686445. PMID 18824479.

5. Mulla, Summaiyaa; Kosambiya, JK; Desai, Vikask; Shethwala, Nimishad (2009). "Sexually

transmitted infections and reproductive tract infections in female sex workers". Indian Journal of Pathology and Microbiology 52 (2): 198–9. doi:10.4103/0377-4929.48916. PMID 19332911.

6. Mavedzenge, Sue Napierala; Van der Pol, Barbara; Cheng, Helen; Montgomery, Elizabeth T.; Blanchard, Kelly; de Bruyn, Guy; Ramjee, Gita; Van der Straten, Ariane (2010). "Epidemiological Synergy of Trichomonas vaginalis and HIV in Zimbabwean and South African Women".

Sexually Transmitted Diseases 37 (7): 460– 6. doi:10.1097/OLQ.0b013e3181cfcc4b. PMID 20562586.

7. Malik SB, Pightling AW, Stefaniak LM, Schurko AM, Logsdon JM (2008). "An expanded inventory of conserved meiotic genes provides evidence for sex in Trichomonas vaginalis". PLoS ONE 3 (8): e2879. doi:10.1371/journal.pone.0002879.

PMC 2488364. PMID 18663385.

8. Bernstein H, Bernstein C, Michod RE (2012).

DNA repair as the primary adaptive function of sex in bacteria and eukaryotes. Chapter 1: pp.149 in: DNA Repair: New Research, Sakura Kimura and Sora Shimizu editors. Nova Sci. Publ., Hauppauge, N.Y. ISBN 978-1-62100-808-8 https:// www.novapublishers. com/catalog/ product_ info. php?products_id=31918.

XIV Национална конференция по е-Здравеопазване Промените в здравния сектор в условията на глобална дигитализация На 14 февруари 2019 г. ICT Media & Фондация "Електронно здравеопазване България" организират XIV Национална конференция по е-Здравеопазване. Събитието ще бъде проведено в хотел Балкан София, зала Средец, а началото на регистрацията в деня на форума ще стартира в 8:30 часа. Сред участниците в събитието ще бъдат еврокомисарят с ресор „Цифрова икономика и общество“ Мария Габриел, доц. д-р Костадин Ангелов, д.м., Изпълнителен директор, УМБАЛ "Александровска" и проф. д-р Иван Костов, Председател на Фондация "Електронно здравеопазване България", изпълнителен директор на СБАЛАГ "Майчин дом", представители на държавни, общински и частни здравни институции, експерти от държавни структури. Сред целите на национална конференция по е-Здравеопазване са да насочи вниманието към дигитализацията в здравния сектор и към Националната здравна информационна система (НЗИС), да представи добри европейски и национални практики в тази област, както и да обърне поглед към последните въведени технологични иновации в условията на съвременното здравеопазване. Пълната информация за конференцията можете да намерите на сайта на събитието.

[www.medmag.bg ] 5

ГАСТРОЕНТЕРОЛОГИЯ

Р. Наков, д.м., В. Герова, д.м., В. Наков, д.м., Л. Танкова, д.м.н. Клиничен център по гастроентерология, УМБАЛ „Царица Йоанна-ИСУЛ”, МУ - София

Съвременна диагностика и лечение на синдрома на раздразненото черво ВЪВЕДЕНИЕ Irritable bowel syndrome или синдром на дразнимото черво (СДЧ) е често срещащо се нарушение в общата популация с голямо медицинско и социо-икономическо значение, свързано със значителна нетрудоспособност и разходи за лечение[1,2]. Той е най-често диагностицираното гастроинтестинално нарушение и едно от най-честите функционални нарушения на гастроинтестиналния тракт (ГИТ) в клиничната практика (41% от всички функционални ГИ нарушения). Честотата на СРЧ в развитите страни в общата популация е между 5 и 20%. СРЧ е причина за оплакванията на 12% от пациентите при общопрактикуващите лекари и на 28% от пациентите в гастроентерологичната практика[3]. Често симптомите започват в по-млада възраст, като жените боледуват около 2 пъти по-често от мъжете.

ПАТОФИЗИОЛОГИЯ Въпреки че физиологичните и патофизиологичните нарушения са добре описани, комплексната патофизиология на СРЧ не е напълно изяснена и диагнозата и лечението са предизвикателство за клиницистите. Най-важ­ ните патофизиологични фактори са нарушенията в ГИ мотилитет, висцералната перцепция и психологическият фактор.

тофизиологията на СРЧ. Ключово значение има мигриращият моторен комплекс (MMК), който е циклично мотилитетно движение, появяващо се в стомаха и червата между храненията. Регулацията му включва различни хормони и активирането на ентералната нервна система. Доказано е, че най-активната фаза от ММК – фаза 3 – е намалена или липсва при пациенти със СРЧ.

Понастоящем се приема, че СРЧ възниква, поради нарушена регулация на оста „мозък-черво”, включваща патологични взаимодействия и функции на ентералната, автономната и централната нервна системи. Оста „мозък-черво” регулира и модулира висцералния мотилитет, секреция, перцепция и имунна функция чрез комплексен модел на feedback сигнализиране. В различните подгрупи пациенти вероятно преобладават различни нарушения в зависимост от пола, доминиращия тип дефекация, психологичния статус и пр.

Ключовата роля на серотонина в интестиналната моторна и секреторна функция подкрепя хипотезата, че нарушеното серотониново сигнализиране може да доведе както до диария, така и до констипация[4]. В последните години се обсъжда и ролята на нискостепенното интестинално възпаление, повишеният интестинален пермеабилитет, нарушенията в имунните функции и в чревната микрофлора[5].

ГИ мотилитет има особена роля в па6 І Medical Magazine | януари 2019

Все повече доказателства сочат за развитие на IBS в резултат на остър инфекциозен процес на гастроинтестиналния тракт – постинфекциозен СРЧ. Настъпва при 10-30% от па-

циентите след остър гастроентерит. В България до 44% от пациентите са с IBS[13]. Механизмите за това са различни - хронифициране и персистиране на клиничните чревни прояви след остра инфекция; морфологични увреждания и дезинтеграция на чревната лигавица; нарушаване на бариерната функция с повишаване на чревния пермеабилитет за ексцесивната луменна експозиция на антигени; навлизането на тези антигени в лигавицата и активиране на локалната имунна, ендокринна и автономна нервна система; секретиране на проинфламаторни фактори, гастроинтестинални хормони, физиологично активни субстанции и др.[13]. СРЧ е мултифакторно нарушение и все още има много неразрешени въпроси относно връзката между различните патофизиологични фактори и симптомите на пациентите. ДИАГНОЗА НА СРЧ В КЛИНИЧНАТА ПРАКТИКА Клинични прояви СРЧ е с променлив клиничен ход и с

РЕЦИДИВИРАЩА КОРЕМНА БОЛКА В СРЕДНО ПОНЕ 1 ДЕН В СЕДМИЦАТА ПРЕЗ ПОСЛЕДНИТЕ 3 МЕСЕЦА, СВЪРЗАНА С ДВЕ ИЛИ ПОВЕЧЕ ОТ ИЗБРОЕНИТЕ ПО-ДОЛУ: Свързана с дефекацията Свързана с промяна в честотата на изхожданията Свързана с промяна във формата (вида) на изпражненията

широк спектър от гастроинтестинални и екстраинтестинални симптоми. Основните оплаквания обаче са хронична коремна болка в съчетание с промени в чревните функции, които не могат да бъдат обяснени със структурни или биохимични нарушения[1,6]. Хроничната коремна болка при СРЧ обикновено е коликообразна, с променлива локализация и интензитет. Емоционалният стрес и храненето може да я обострят, дефекацията не води до облекчаването й. Прогресивната болка, която събужда пациента или пречи на заспиването, обикновено е свързана с други причини. Типично липсват алармиращи прояви за органично заболяване, като некотролирана редукция на тегло, анемия или ректално кървене. Според нарушенията в дефекационния ритъм пациентите се групират в 3 подтипа (Bristol Stool Scale Chart – 7 типа): с доминиране на диарията (СРЧ-Д), с доминиране на констипацията (СРЧ-К) и алтерниращ тип (редуване на диария и констипация, СРЧ-А). Честотата на трите подтипа е сходна[5]. Диагностика на СРЧ Доскоро диагнозата „СРЧ” се приемаше след изключване на други заболявания чрез редица изследвания. Понастоящем синдромът може да бъде диагностициран само на базата на точно идентифициране на основните клинични симптоми чрез използване на модифицирани критерии от Рим ІV, 2016 г. (Табл. 1)[3]. Така се избягват изтощителни и ненужни изследвания. Според различни проучвания положителна диагностика може да бъде поставена при липса на аларамиращи симптоми и покриване на Рим критериите с 98% точност[14]. Наличието на „алармиращи” симптоми (кръв в изпражненията, анемия, редукция на тегло, мъже над 50-годишна възраст, рязка промяна в обичайния ритъм на дефекация, персистираща диария, прояви на чревна непроходимост, температура, фамилна анамнеза за колоректален рак, скорошен прием на антибиотици и пр.) изисква извършването на необходимите

диагностични изследвания за изключване на органично заболяване, като глутенова ентеропатия, колоректален рак, микроскопски колит, дивертикулоза и др.[9]. Изборът на изследванията обикновено зависи от характера и тежестта на симптомите. Включва хематологични, биохимични, микробиологични, серологични, ендоскопски, рентгенови, ехографски и др. изследвания.

Табл. 1 Rome IV (2016) диагностични критерии за Irritable bowel syndrome (Синдром на раздразненото черво) Критериите трябва да са изпълнени за последните 3 месеца със симптоматично начало най-малко 6 месеца преди диагностицирането.

Друг подход за диагнозата на СДЧ е „диагноза на изключването“. Фекалният калпротектин различава IBS от възпалителните чревни заболявания (болест на Крон и язвен колит) с 95% чувствителност и 91% специфичност[15]. През последните години се доказа, че повишените стойности на антитела срещу винкулин и срещу Cdt могат да са от полза при диагнозата на IBS с диария или IBS - смесен тип, но не и при IBS с констипация[16]. ТЕРАПЕВТИЧНИ ВЪЗМОЖНОСТИ Поради хетерогенността на симптомите лечението при СРЧ трябва да бъде индивидуализирано. Ефективната връзка между лекар и пациент, обучението и диетичните препоръки са от съществено значение при лечението на тези пациенти. Не-фармакологичните средства Физическата активност поне 3 пъти в седмицата е с доказан ефект за повлияване на симптоматиката при СРЧ. Съществуват и различни диетични режими – ниска на FODMAP диета, NICE диета, бедна на въглехидрати диета и др., които обаче са трудни за спазване. Други методи са промяна в количеството на фибрите (псилиум) в диетата според дефекационния ритъм, biofeedback и психологично лечение (психотерапия, хипнотерапия и релаксиращи техники, насочени към овладяване на стреса). Тези методи обаче нямат ефект върху симптомите на констипацията и постоянната коремна болка[9]. Даване на адекватна информация на пациентите за същността на заболяването, целите на лечението и това, че СДЧ нe може да бъде дефакто излекувано. [www.medmag.bg ] 7

ГАСТРОЕНТЕРОЛОГИЯ

Фармакологичните средства Обикновено са насочени към пов­ лияване на отделни симптоми, а не към контрол на широкия спектър от прояви, характерни за СРЧ. Терапевтичните прицели се променят в годините; първоначално са фиксирани върху релаксация на гладката мускулатура на червата, а по-късно - към възстановяване на нарушения чревен мотилитет и модулация на висцералната свърчувствителност, които са подлежащи механизми на основните клинични симптоми при СРЧ. Най-често се прилагат лоперамид или дифеноксилат при диария, антихолинергици, спазмолитици, трициклични антидепресанти или инхибитори на серотониновото захващане за болката, серотонергични медикаменти, антибиотици и пробиотици[9-11]. Лоперамид е ефективен при лечението на функционалната диария, а осмотичните и контактни лаксативи и полиетиленгликол – при функционалната констипация. Приложението им се препоръчва като симптоматично лечение, а също и като лечение „при нужда” при определени пациенти, поради непредвидимия или дори нежелан ефект при голяма част от случаите с алтерниращ ритъм на дефекация (10). Спазмолитиците (мебеверин, отилониев бромид) водят до релаксация на гладката мускулатура на червата главно чрез инхибиране постъпване-

то на калций в клетката. Обикновено се понасят добре, но трябва да бъдат прилагани с внимание при пациентите с констипация или с алтерниращия тип на дефекация[11]. Холитнолитиците инхибират ГИ мотилитет чрез блокиране на мускариновите рецептори върху чревните гладкомускулни клетки. Често причиняват нежелани странични реакции, а ефектът им при дългосрочно приложение не е доказан. Антидепресанти. Трицикличните антидепресанти се препоръчват при изразени оплакванията или при липса на отговор от провежданото лечение. Наред с психотропните ефекти, те имат невромодулаторни и аналгетични свойства. Може да се комбинират със спазмолитици. Започва се с ниска доза, която постепенно се повишава. Лечението може да продължи 6-12 месеца, след което се прекъсва с постепенно понижение на дозата. Селективни инхибитори на серотониновото захващане и други по-нови атидепресанти се прилагат широко при пациентите със СРЧ, особено в случаите със съпътстващи психо-емоционални нарушения. Те са лишени от страничните ефекти на трицикличните антидепресанти и имат сходна ефикасност по отношение на депресията и тревожността. Серотонергични медикаменти. Поради ключовата роля на серотонина

в модулацията на ГИ функции и наличието на около 95% от него в чревната лигавица, усилията на фармацевтичните фирми са насочени към създаване на медикаменти със селективна активност в червото. Фокусът върху серотониновите субтипове доведе до създаване на уникални медикаменти за лечение на СРЧ. Тегасерод (5HT4-агонист) е ефективен при жени със СРЧ с доминиране на констипация. Алосетрон (5HT3 - aнтагонист) е ефективен при жени с тежка, неповлияна от други средства диария, но приложението му е ограничено заради съобщени усложнения от исхемичен колит[4,9]. Поради установената роля на ентералната нервна система и на пътищата, които я свързват с ЦНС, не е изненада, че в момента се проучва ефектът на много агонисти и антагонисти на други важни невротрансмитери и невромодулатори върху клиничните симптоми при СРЧ[12]. Пробиотици и антибиотици Приложението на пробиотици и нерезорбиращи се антибиотици е с цел повлияване нарушенията в чревната микрофлора и евентуално висцералната перцепция. Чрез повлияване на ферментацията и редуциране продукцията на газове от дебелочревните бактерии, пробиотиците могат да бъдат полезни в подобряване на клиничните симптоми при пациентите със СРЧ[9].

ИЗПОЛЗВАНА ЛИТЕРАТУРА: 1. Spinelli A. Irrirable bowel syndrome.

Clin Drug Invest 2007: 27 (1): 15-33 2. Сamilleri M, Dubois D, Coulie B, et al.

Prevalence and socioeconomic impact of upper gastrointestinal disorders in the United States: Results of the US Upper Gastrointestinal Study. Clin Gastroenterol. Hepatol. 2005;3:543-552.

3. Drossman DA. The Rome IV Committees, editor.

History of functional gastrointestinal symptoms and disorders and chronicle of the Rome Foundation. In: Drossman DA, Chang LC, Kellow WJ, Tack J, Whitehead WE, editors. Rome IV functional gastrointestinal disorders: disorders of gut-brain interaction. I. Raleigh, NC: The

Rome Foundation; 2016. pp. 549–576.

4. Camilieri M, Di Lorenzo C. Braingut axis: from basic understanding to treatment of IBS and related disorders.

J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2012; 54 (4): 446-53 5. Gasbarrini A, Lauritano EC, Garcovitch M et al. New insights into the pathophysiology of IBS: intestinal microflora, gas production and gut motility. Eur Rev Med Pharmacol Sci 2008, 12 (Suppl1):111-7.

6. Eugene J Burbige. Irritable bowel syndrome: diagnostic approaches in clinical practice. Clinical and Experimental Gastroenterology 2010:3, 127-137 7. Frissora CL, Koch KL. Symptom

8 І Medical Magazine | януари 2019

overlap and comorbidity of irritable bowel syndrome with other conditions. Curr Gastroenterol Rep. 2005;7(4):264–271.

8. Whitehead WE, Palsson O, Jones KR. Systematic review of the comorbidity of irritable bowel syndrome with other disorders: what are the causes and implications? Gastroenterology.

2002;122(4):1140–1156 9. Corazziari E, Bytzer P, Delvaux M et al.

Consensus report: clinical trial guidelines for pharmacological treatment of irritable bowel syndrome. Aliment Pharmacol Ther 2003; 18: 569–580.

10. Manable N, Rao AS, Wong BS et al.

Emerging pharmacologic therapies for irritable bowel syndrome. Curr

Gastroenterol Rep. 2010, 12 (5): 408-16.

11. Poynard T, Regimbeau C, Benhamou Y. Review: smooth muscle relaxants improve symptoms and reduce pain in irritable bowel syndrome. Am Coli Physic Journal. 2001b:135-53.

12. Quigley EM. Changing face of irritable bowel syndrome. World J Gastroenterol. 2006, 7; 12(1): 1-5 .

13. Nakov VN, Gerova VA, Nakov RV. Fecal Calprotectin is a reliable noninvasive marker for assessment of intestinal inflammation in patients with irritable bowel syndrome. Compt rend Acad Bulg Sci, 66, 2013, 9, 1339-1344 14. Langhorst, J., Elsenbruch, S., Koelzer, J., Rueffer, A., Michalsen, A. and Dobos,

G. (2008) Noninvasive markers in the assessment of intestinal inflammation in inflammatory bowel diseases: performance of fecal lactoferrin, calprotectin, and PMN-elastase, CRP, and clinical indices. Am J Gastroenterol 103: 162–169.

15. Наков В. „Фекален калпротектин - неинвазиен маркер за оценка на чревното възпаление” – дисертация за присъждане на ОНС „доктор“.

2011, София.

16. Rezaie A, Park SC, Morales W et al.

Assessment of Anti-vinculin and Anticytolethal Distending Toxin B Antibodies in Subtypes of Irritable Bowel Syndrome.

Dig Dis Sci. 2017 Jun;62(6):1480-1485.

ГАСТРОЕНТЕРОЛОГИЯ

Р. Георгиева, СБАЛДБ – София

Ротавирусни гастроентерити

ЕПИДЕМИОЛОГИЯ Острите гастроентерити в детската възраст са съществен клиничен проб­лем, който влияе особено силно върху натоварването на здравните системи в целия свят. Ротавирусите са двойноверижни РНК вируси от семейство Reoviridae. Външният слой на капсида е изграден от два протеина G и P, които определят вирусния серотип. Тези протеини имат важна роля за разработването на ваксините, тъй като неутрализиращите антитела са насочени към тях. При изследване на ротавирусите е открит и първият вирусен белтък с действие на ентеротоксин, предизвикващ диария от секреторен тип (NSP4). Ротавирусите са най-честите причинители на остра диария при кърмачетата и децата до 5-годишна възраст в целия свят[6]. 95% от децата на възраст до 5 години са преболедували от ротавирусен гастроентерит[7]. Интересно е, че няма съществена разлика в заболеваемостта между развитите страни и развиващия се свят – това показва, че общите хигиенни мерки, като чисти водоизточници и добра лична хигиена, нямат значим 10 І Medical Magazine | януари 2019

ефект върху разпространението на тази вирусна инфекция[5]. В САЩ ротавирусите причиняват 5-10% от острите гастроентерити във възрастта до 5 години, но те са отговорни за голяма част от тежките случаи, протичащи с изразена дехидратация. В сравнение с другите причинители на вирусни гастроентерити, ротавирусната инфекция често протича с изразени симптоми на диария или повръщане, самостоятелно или по-често комбинирано. 40% от амбулаторните посещения по повод на остър гастроентерит и 30-50% от хоспитализациите със същата диагноза са причинени от ротавируси[9]. В САЩ през първите 5 години от живота си четири от пет деца заболяват от ротавирусен гастроентерит, едно от седем изисква провеждане на специализиран преглед, едно от 70 се хоспитализира и едно на 200 000 умира като последица от заболяването[16]. В голяма част от развиващите се и развитите страни ротавирусните гастроентерити са около 30-50% от всички гастроентерити в детската възраст. Значителен е и броят на хоспитализираните деца, независимо от достъпа до орални рехидратационни разтвори – по данни на 25 европейски страни годишно с тази диагноза

на болнично лечение са били 87 000 деца. Проучен е относителният дял на ротавирусните гастроентерити при 4644 хоспитализирани по повод остър гастроентерит деца в България за периода 2005-2009 година – варира от 26.5% до 44%, средно 34.5%. В структурата на острите гастроентерити, причинени от чревни вируси, ротавирусите заемат най-големия относителен дял – 59%. Преобладават заболелите между 6- и 23-месечна възраст[1]. Достоверността на епидемиологичните данни в нашата страна се подобри значително след въвеждане на задължителна вирусологична диагностика при всички хоспитализирани деца с остър гастроентерит под 5-годишна възраст, както и задължителната регистрация от 2012 година на всеки случай с ротавирусен гастроентерит по силата на Наредба № 21 за реда, регистрацията, съобщаване и отчет на заразните болести. Не трябва да се забравя и опасността, която ротавирусите представляват за имунокомпрометирани, напр. трансплантирани пациенти, както и възможността да предизвикват вът­ реболнични инфекции. Годишно в целия свят са регистрират около 600 000 смъртни случая, следствие на ротавирусен гастроентерит, предимно в страни от Африка и Азия[13]. Смъртността в развитите страни е много по-ниска, но независимо от това предизвикателството пред здравната система е значително – голям брой амбулаторни посещения, прегледи в спешни центрове и хоспитализации[15]. В САЩ 1:67 до 1:85 деца до 5-годишна възраст е хоспитализирано с диаг­

ноза ротавирусен гастроентерит. Рис­кови фактори за заболяването са: изкуствено хранене, ниско тегло при раждането, друго дете в семейството под 2-годишна възраст[11]. Директните и индиректните разходи в здравната и социалната системи са важен аспект на ротавирусната инфекция. Голяма част от родителите на заболелите деца отсъстват поне един ден от работа. Съществени са и болничните разходи за хоспитализираните пациенти[2]. Клиничното протичане на ротавирусната инфекция до голяма степен зависи от възрастта на пациентитe и е най-тежко при деца на възраст 3-35 месеца[6,7]. В ранната кърмаческа възраст и при новородени деца симптомите са по-слабо изразени, вероятно поради наличието на трансплацентарни антитела от майката[4,10]. Независимо от това са описани и значителни усложнения при недоносени новородени деца – некротизиращ ентероколит и мозъчни увреждания – перивентрикуларна левкомалация. Трансмисията на ротавирусите се осъществява по фекално-орален път, чрез близък контакт със засегнатия индивид, или посредством контаминирани обекти от околната среда. За това способства и значителната издръжливост на вируса в неблагоприятни условия и при различна околна температура. Характерна за ротавирусите е тяхната устойчивост във външната среда: върху ръцете преживяват повече от 4 часа, на суха и твърда повърхност – 10 дни, в хладилник на температура около 40С – 1 месец, а в канализацията – 2 месеца. Възможно е заразяване чрез контаминирани храни и вода. В тънките черва настъпва репликация на вируса във вилозния епител, последвано от намалена интестинална абсорбция на натрий, глюкоза и вода, редуцирана активност на чревна лактаза, алкална фосфатаза и захараза с краен резултат изотонична диария. Ротавирусите се отделят в огромни количества с диарийните изхожда-

ния. Същевременно, инфектиращата доза е много ниска – за развитието на ротавирусна инфекция е достатъчно поглъщането на 10 до 100 вирусни частици. Продължителността на заразност при заболелите е толкова, колкото е клинично проявеното заболяване, но понякога отделянето на вируса с изпражненията може да продължи и седмица след оздравяването. Безсимптомните вирусоносители – 30-40% от контактните по-големи деца и възрастните представляват и резервоар за инфекцията при хората[12]. Ротавирусните инфекции имат сезонен характер, в страните с умерен климат пиковата заболеваемост е през зимните месеци. В Европа сезонният пик в Испания е през януари, а в северноевропейските страни - през февруари и март[4]. В някои проучвания се установява, че относителният дял на потвърдена ротавирусна инфекция от всички хоспитализирани деца с гастроентерит варира от 25% до 70%, съответно извън и по време на пиковия сезон[19]. Ротавирусите имат различни генетични варианти, като в целия свят най-разпространени са серотип G1,G2, G3, G4 и G 9, причинявайки около 95% от ротавирусните диарии в детската възраст[7]. В европейските страни 70% от случаите са причинени от серотип G1. През последните години зачестяват инфекциите от серотип G9, предимно в Южна Америка и Австралия. Наблюдават се и повече заболявания с причинители G5, G8, G12. Пет GР комбинации съставляват 90% от циркулиращите в света вируси, като една от тях G1 (P8) е 60-80% от всички открити серотипове[14,18]. КЛИНИЧНА КАРТИНА Инкубационният период е 1-3 дни. Заболяването започва внезапно, като най-честите симптоми са повишена температура, диария и повръщане, най-често явяващи се едновременно. В 97% от случаите е налице диария и повръщане, а диария в 91% от заболелите. Спектърът на тежест е разли-

чен - вариращ от лека водниста бързо преминаваща диария до тежка диария с повръщане и фебрилитет. Най-тежко е протичането при кърмачета над 3-месечна възраст, като са описани случаи и на некротизиращ ентероколит[3,8]. Клиничната еволюция може да прог­ ресира до значителна дехидратация, необходимост от хоспитализация и при липса на адекватно лечение електролитен дисбаланс, шок и летален изход. Гастроинтестиналните симптоми обикновено преминават за 3-7 дни. Тежестта на гастроентерита може обективно да се оценява по 20-точковата скала на Vesicari, която оценява клиничното протичане по тежест и продължителност на диарията и повръщането, фебрилитета и дехидратацията, както и необходимостта от лечение. ДИАГНОЗА Не е е възможно диференциране етиологията на вирусния гастроентерит само въз основа на клиничните признаци, независимо от някои насочващи критерии: наличието на фебрилитет, кисели изпражнения с положителна реакция за редуциращи субстанции, липса на кръв в изпражненията. Най-често използваните диагностични лабораторни тестове осъществяват идентифициране на вирусен антиген: латексаглутинационни проби и ензимни имунометоди (enzyme immunoassay – EIA). Те осигуряват бърза и достоверна диагностика с чувствителност до 90%. Други възможности са верижнополимеразни реакции, електронна микроскопия, но те се прилагат предимно за изследователски цели. ЛЕЧЕНИЕ Лечението е симптоматично и е насочено основно към заместване на водните и електролитни загуби. Рехидратацията може да започне [www.medmag.bg ] 11

ГАСТРОЕНТЕРОЛОГИЯ

орално с разтвори на СЗО или други подобни препарати, специално при пациенти с лека до умерена дехидратация и възможности за орален прием на течности. Венозната рехидратация е наложителна при деца с тежка диария и повръщане, нарушено съзнание и невъзможност за орален прием на течности.

месец, като интервалът между двете дози трябва да е не по-малко от 4 седмици.

Много важно е подържането на адекватен калориен прием и ранно възстановяване на храненето, особено при кърмачета, за което е доказано, че намалява леталитета и продължителността на боледуването. Кърмените деца трябва да продължат да приемат кърма, а при останалите се запазват обичайният вид и режим на хранене.

Максималният ефект от имунизацията относно намаляване броя на хоспитализациите се проявява след първите две години от осигуряването на ефективно ваксинално покритие, за което съществено значение има прякото и непряко въздействие на имунизацията и създаването на т. нар. колективен имунитет.

ПРОФИЛАКТИКА Ваксинопрофилактиката е ключова за ограничаване разпространението на ротавирусната инфекция. Регистрирани са два вида ваксини: Rotateq и Rotarix. През 2006 г. те са одобрени от Европейската агенция по лекарствата (EMEA).

Rotateq представлява жива орална ваксина, съдържаща комбинация от 5 човешки и говежди атенюирани щамове със слаба репликация в червата. Препоръчват се три дози: 2, 4, 6-ти месец. За разлика от това Rotarix е жива атенюирана моновалентна човешка ротавирусна ваксина. Препоръчват се две дози – 2-ри и 4-ти

Двете ваксини показват съответно 74-79% ефикасност спрямо ротавирусен гастроентерит и 98-96% ефикасност за тежките форми на заболяването[10,12].

Ваксинопрофилактиката е най-важ­ ното средство за намаляване честотата на тежкопротичащите ротавирусни гастроентерити и свързания с тях леталитет, особено при заболели в кърмаческата възраст. Ротавирусните ваксини нямат значими странични ефекти: описано е леко повишаване на риска от инвагинация при кърмачета през първите 7 дни след приложение на Rotarix, като в този период децата трябва да бъдат проследявани за наличие на гастроинтестинална симптоматика. Сред контингента деца, имунизирани с Rotateq (28 038 пациенти) са описани 6 случая на инвагинация спрямо 5 в кон-

тролната група, съставена от 27965 деца[17,20]. През 2008 г. Европейското дружество по детски инфекциозни болести (ESPID) и Европейското дружество по детска гастроентерология, хепатология и хранене (ESPGHAN ) публикуваха официално становище за контрола на ротавирусните гастроентерити на Европейския континент[21].

1. Препоръчително е всички здрави деца в Европа да бъдат ваксинирани срещу ротавирусни гастроентерити.

2. Двете ротавирусни ваксини, регистрирани в Европа могат да се прилагат съвместно или отделно от другите инактивирани ваксини, включени в имунизационните календари на всяка европейска страна.

3. Препоръчително е ротавирусната ваксина да бъде включена в имунизационната програма на всички европейски страни.

4. Препоъчително е първата доза на ваксината да бъде приложени между 6-та и 12-та седмица след раждането, като пълната имунизационна схема трябва да е завършена до 6-мес. възраст.

5. Ваксината не се препоръчва при пациенти с тежък имунен дефицит.

6. При рискови деца – недоносени, с придобит имунен дефицит ротавирусната ваксина може да се приложи при подходящи условия, по преценка на лекуващия лекар.

ИЗПОЛЗВАНА ЛИТЕРАТУРА: 1. Корсун Н. Младенова З., Тихолова М., 2010, Педиатрия, бр.49 2. Avendano P., Matson DO, Long J et al., Costs associated with office visits for diarrhea in infants and toddlers, Pediatr Inf Dis J, 1993;12;897-902 3. Bass ES, Pappano Da, Humiston SG, Rotavirus, Pediatr Rev, 2007;28;183191 4. Bernstein DI, Ward RL, Rotaviruses.

In; Feigin RD, Cherry JD, eds Textbook of Pediatrc Infectious Diseases, 5th Ed, Vol., 2Philadelphia PA Saunders; 2004;2110-2133 5. Bernstein DI, Rotavirus overview, 2009, Pediatric Inf Dis J;28;3;s 50 – s53 6. Centers for Disease Control and Prevention. Prevention of gastroenteritis among infants and children. Recommendations of the

Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP), MMWR;2006, 55 (RR-12 );1-16 7. Centers for Disease control and prevention.

Epidemiology and Prevention of vaccine preventable diseases.Atkinson W., Hamborsky J, McIngre L et al., 10th ed, Washington DC, Public Health Foundation; 2007; 295-306 8. Chang HG, Glass RI, Smith PF et al., Disease burden and risk factors for hospitalizations associated with rotavirus infection among children in New York state, 1989 through 2000, Pediatric Infect Dis J, 2003;22;808-814 9. Coffin SE, Elser J, Marchant C. et al., Impact of acute rotavirus gastroenteritis on pediatric outpatient practices in The United States, 2996, Pediatr Inf J Dis;25;584-589

12 І Medical Magazine | януари 2019

10. Dennehy PH, Rotavirus vaccines: an overview. Clin Microbiol Rev, 2008;21;198-208 11. Dennehy PH, Cortese MM, Begue RE, et al., A case control study to determine the risk factors for hospitalizations for rotavirus gastroenteritis in U.S. children, Pediatr Inf Dis J, 2006;25;1123-1131 12. Glass RI, Parashar UD, Bresee JS et al., Rotavirus vaccines: current prospects and future challenges, Lancet, 2006;368;323-332 13. Glass RI, New hope for defeating rotavirus, Sci AM, 206;294;46-51;5455 14. Griffin DD, Kirkwood CD, Parashar UD et al., Surveillance of rotavirus strains in the United States: identification of unusual strains. The National Rotavirus Strain Surveillance

System collaborating laboratories, J Clin Microbiol, 2000;38;2784 – 2787 15. Malek MA, Curus AT, Holman RC et al., Diarrhea and rotavirus – associated hospitalizations among children less than 5 years of age: United States 1997 and 2000, Pediatrics, 2006, 117, 1887-1892 16. Parashar U., Alexander J., Glass R., Prevention of rotavirus gastroenteritis among infants, MMWR 2006;55 (RR12): 1-13 http://www.cdc. gov/mmwr 17. Ruiz - Palacios G., Perez – Schael I, Velazquez F. et al., Safety and efficacy of an attenuated vaccine against severe rotavirus gastroenteritis, NEJM, 2006;354;23-33 18. Santos N., Hosino Y, Global distribution of rotavirus serotypes/ genotypes and its implication for the

development and implementation of an effective rotavirus vaccine.Rev Med Virol, 2005;15;29-56 19. Staat MA, Azimi PH, Berke T, et al., Clinical presentation of rotavirus infection among hospitalized patients, Pediatr Inf Dis J, 2002;21:221 -227 20. Vesicari T, Matson D., Dennehy P. et al., Safety and efficacy of a pentavalent human bovine vaccine (WC3) reassortant rotavirus vaccine , NEJM, 2006;354;23-33 21. Vesicari T., Van Damme P., Gianquinto C. et al., European Society for Paediatric Infectious / European Society for Pediatric Gastroenterology, Hepatology and and Nutrition evidence-based recommendations for rotavirus vaccination in Europe, JPGN 2008;46; S38 – S48

ДЕРМАТОЛОГИЯ

Г. Матеев, д.м. Клиника по дерматология, УМБАЛ "Александровска" - София

Атопичен дерматит – правилният терапевтичен подход Атопичният дерматит (атопична екзема) е дерматоза, която се развива при пациенти с атопия. Атопията е често срещано състояние и може да се определи като фамилна свръчувствителност на кожата и мукозата към различни вещества от средата, асоциирана с повишена продукция на IgE и/или променена фармакологична реактивност. Заболяването обикновено започва в детството като хронично и силно сърбящо състояние с типична клинична картина, варираща в зависимост от възрастта. В кърмаческа възраст първите екзематозни лезии обикновено се явяват по бузите и скалпа. Разчесването, което често започва няколко седмици по- късно, причинява крустозни ерозии. В по-късна детска възраст лезиите ангажират гънките, тила и дорзалните повърхности на крайниците. В пубертета лихенифицираните плаки ангажират гънките (Фиг. 1, 2), главата, врата. Във всички възрасти сърбеж има през деня, който през нощта се засилва и причинява безсъние и постепенно влошава качеството на живот на пациентите.

В

ъпреки че симптомите отзвучават с възрастта при 50% от децата, състоянието може да персистира. По-неблагоприятните прогностични критерии включват фамилна анамнеза с това заболяване, ранно дисеминиране на заболяването още в детска възраст, женски пол и съпътстващи алергичен ринит и астма. Честотата на АД е между 5 и 10% от популацията на западна Европа. Заболяването е фамилно с полигенетично унаследяване. Идентифицирани са множество суспектни генни локуси, отговорни за заболяването. Специфично е това, че един член на семейството може да има алергичен ринит без кожни прояви, докато друг може да има само АД. Болните с АД съставляват около 0.8–1.0% от българската популация и между 7 и 15% в популационни проучвания в Скандинавия и Германия. Някои международни проучвания от 1939 г. до 1964 г. дават данни за честотата на екземата (не задължително ато14 І Medical Magazine | януари 2019

пична) в извадки от общата популация, варираща от 1.1% до 3.1%. Като цяло честотата е по-висока в Австралия и Северна Европа и по-ниска - в Азия и Централна и Източна Европа, където спада и България. Диагнозата на АД се базира на анамнеза и преглед. Експозицията на възможни екзацербиращи фактори, като аероалергени, иритиращи химични вещества, храни и емоционален стрес, трябва да бъдат избягвани. Няма специфични лабораторни изследвания и хистологична картина, които да са характерни за атопичния дерматит. Диагнозата на АД се поставя клинично. Клиничните прояви на АД могат да се разделят на главни и второстепенни според Hanifin и Rajka. 3 от 4 основни критерия необходими за поставянето на диагнозата – сърбеж, типична морфология и разпространение, хроничен или хронично-рецидивиращ ход на заболяването, и фамилна история за атопия или атопичен терен при самото

лице, като допълнение и 3 малки критерия от Табл. 1. Третирането на АД е терапевтично предизвикателство, тъй като се изисква ефикасен кратковременен контрол на острите симптоми, без да се пренебрегва общият лечебен план, който цели стабилизиране на състоянието за дълъг период от време, превенция и избягване на страничните ефекти. Екзацербацията може понякога да разкрие подлежащи провокиращи фактори, като контактна алергия или инфекция. Следователно, първоначално трябва да се направи детайлизирано проучване на условията на възникване на състоянието и внимателен дерматологичен преглед, включващ лимфни възли, отвърстия и всички кожни гънки. Лечението на АД касае подлежащите кожни промени като ксероза, сърбеж, суперпонирана инфекция и възпаление. Пациентите също трябва да бъдат обучавани за хроничния ход на заболяването и нуждата от поддържане на правилна грижа за кожата.

Главни критерии

Второстепенни критерии

Сърбеж Хроничен дерматит Лична или фамилна история за атопично заболяване Типично разпространение и морфология на обрива: • засягане на лицето и екстензорните повърхности при бебета и малки деца • лихенификация в гънките при по-големи деца и възрастни

Очи: • катаракти (предна субкапсуларна) • кератоконус • засегнати инфраорбитални гънки Бледа кожа на лицето Изразен релед на дланите Ксероза Pityriasis alba Бял дермографизъм Ихтиоза Keratosis pilaris Неспецифичен дерматит на длани и ходила Дерматит на пъпа Положителни тестове за тип I свръхчувствителност Склонност към кожни инфекции Повишени серумни нива на IgE Непоносимост към храни Нарушен клетъчно медииран имунитет Еритродермия Ранно начало на заболяването

КЪПАНЕ И ЕМОЛИЕНТИ Разумната препоръка за къпане е веднъж дневно с топла, но не гореща вода средно между 5 и 10 минути. Сапуни трябва да се избягват, освен ако не се използва т. нар. сапун без сапун. Задължително се препоръчва употребата на мек почистващ агент. Веднага след баня (и преди кожата да е напълно подсушена), пациентите трябва да нанасят подходящ емолиент. Маслата са за предпочитане пред кремовете и лосионите, но те по-трудно се понасят поради съставките им. Кремовете се понасят и толерират по-добре. Лосионите са най-малко ефективни, поради техния алкохолен компонент. АД се характеризира с аномалии на кожната бариера, което от своя страна води до полесна алергенна пенетрация през кожата и увеличена чувствителност към иритиране и последваща кожно възпаление. Липсата на важни интерцелуларни липиди в стратум корнеум и недостатъчното съотношение между съединенията (холестерол, есенциални мастни киселини, серамиди) благоприятства трансепидермалната загуба на вода, което води до епидермални микрофисури, можещо да причини директна експозиция на нервните окончания.

Табл. 1 Критерии за диагностика на АД

Фиг. 1 Ангажиране на гънките

Фиг. 2 Ангажиране на гънките

Фиг. 3 Ангажиране на врата

Цената на висококачествените, хипоалергенни емолиентни препарати възпрепятства тяхната употреба, защото такива продук­ ти са отдавани без рецепта и количествата, които се използват, са обикновено висо[www.medmag.bg ] 15

ДЕРМАТОЛОГИЯ

ки (150-200 g на седмица при малко дете, до 500 g при възрастни). ОКЛУЗИОННИ ПРЕВРЪЗКИ И ЗАЩИТА НА КОЖАТА Тежко засегнатата кожа трябва да бъде оптимално хидратирана чрез оклузии, в допълнение към емолиента. Малки на площ области могат да бъдат поставени под оклузионна превръзка чрез пластично фолио, или ако има засягане на ръцете, то те да бъдат в ръкавици. Трябва да се отбележи обаче, че оклузивната техника с локални кортикостероиди увеличава системната абсорбция и възможността за странични ефекти. Превръзки с натриев бикарбонат или колоидални масла могат да бъдат използвани за облекчаване на сърбежа. За да се избегне нараняване на кожата при разчесването, ноктите на ръцете трябва да са изрязани добре и нощем да се слагат памучни ръкавици. АНТИХИСТАМИНИ И АНТИДЕПРЕСАНТИ Сърбежът, който е неподатлив на емолиенти и консервативни мерки може да бъде лекуван чрез антихистамини или трициклични антидепресанти. В сравнение с по-новите неседиращи антихистамини, по-старите седиращи агенти, като хидроксизин (Atarax) и дифенхидрамин (Benadryl), са по-ефективни при контрола на сърбежа. Но тези медикаменти могат да нарушат способност­ та на детето за учене и запомняне, а при по-възрастните пациенти способността за шофиране и работа. Ако проблемът е сънливост, то могат да се приложат неседиращи антихистамини, за да се пробва дали ще са с подобър ефект. Трицикличните антидепресанти, като доксепин и амитриптилин, също имат антихистаминен ефект, но предизвикват сънливост, въпреки че намаляват сърбежа. Локалните форми на доксепин, дифенхидрамин (под формата на крем, гел или спрей) и бензокаин са налични в повечето страни. Тези форми обаче могат да имат 16 І Medical Magazine | януари 2019

системна абсорбция и могат да причинят алергичен контактен дерматит.

AНТИБИОТИЦИ Антбиотиците се изполават при условие, че е възникнала вторична инфекция. Подходящите медикамнети включват клиндамицин, първа генерация цефалоспорини и макролиди. Пациент, който има рецидивиращи бактериални инфекции и не е подложен на антибиотично лечение, може да има хронична имуносупресия. Локалната терапия на вторично инфектирани крустозни лезии може да бъде допълнена от компреси или превръзка на засегнатите области, използвайки марли напоени в разтвор на алуминиев ацетат или физиологичен разтвор. КОРТИКОСТЕРОИДИ Системните кортикостероиди (КС) трябва да бъдат включени в тези случаи, когато атопичният дерматит е тъжък и резистентен на лечение. Оралните кортикостероиди подобряват лезиите при АД, но може да се стигне до рецидив на заболяването, когато тези медикаменти се спрат (рибаунд ефект). Ако системни кортикостероиди са били използвани за лечение на тежък пристъп на АД, рибаунд ефектът може да бъде намален като се намалява постепенно дозата на оралния КС и се засили локалната КС терапия. Едновременно с това е нужно и увеличение на хидратацията на кожата. Локалната терапия с КС е ефективна при пациенти с АД, но тя не бива да е заместител на честата употреба на емолиентите. Локалните и системни странични ефекти от КС са добре познати. Локалните странични ефекти вкючват кожна атрофия, поява на стрии, телеангиектазии, хипопигментация, розацеа, периорален дерматит и акне. Към системните странични ефекти влизат адренална супресия, катаракта, глаукома и забавяне в разстежа при децата. Рискът от страничните ефекти на КС зависи от много фактори, като по-

тентността на стероида, вехикулума, количеството, което се използва, поставянето под оклузия, зоната, която се покрива и целостта на кожата. Най-голяма е пенетрацията в областта на лицето и гънките, а най-ниска е при приложението на КС по длани и ходила. Кортикостероидите се разграничават в четири основни групи, които са кортикостероиди със слабо действие, кортикостероиди с умерено действие, кортикостероиди със силно действие и кортикостероиди с много силно действие. Основен принцип при лечението на АД с локални КС е да се използва най-слабият възможен КС и да се ограничи честотата на апликация. Децата (особено кърмачетата) са с по-голям риск от развитие на локални и ситемни странични ефекти, отколкото възрастните. Ето защо е разумно да се използва стероид от 1-ва или 2-ра група първоначално при кърмачетата и за интертригинозните области на пациенти от всяка възраст. Ако дерматитът е тежък и нуждата от по-мощен стероид е сигурна, трябва да се приложи, като се намалява с подобряването на лезиите. Употребата на средно потентни локални КС е подходящо при неинтертригинозните области при деца и възрастни. Мощните стероиди се включват в лечението на твърди плаки, както и за длани и ходила. Мощните и потентни стероиди е най-добре да се избягват във възрастта преди 12 години или под оклузия. Локалните кортикостероиди могат да са под формата на различни препарати, включващи разтвори, лосиони, кремове, гелове и унгвенти. По-твърдите форми (унгвенти) пенетрират през епидермиса по-добре. Същият стероид в различен вехикулум може да се различава по сила с един или два класа. Някои области по тялото изискват определен ве-

ДЕРМАТОЛОГИЯ

хикулум. Например, за скалпа найдобре са разтворите и лосионите. Оклузиите трябва да се ограничават до отделни области, резистентни на лечение, тъй като оклузиите повишават абсорбцията на локалните кортикостероиди. ФОТОТЕРАПИЯ Фототерапията е подходяща при рефрактерен АД. Такова лечение може да бъде предписано като ултравиолетова A светлина (UVA), ултравиолетова B (UVB) или комбинирана UVA и UVB. Псорален плюс UVA (PUVA) фотохемотерапия може да бъде опция при пациенти с тежко рефрактерно на лечение състояние. ИНХИБИТОРИ НА ЛЕВКОТРИЕНА FDA са индицирали инхибиторите на левкотриена като zileuton, zafirlukast, и montelukast за лечение на астма. Тъй като патогенезата на двете заболявание е подобна, те биха могли да имат роля в лечението на АД. ИМУНОСУПРЕСОРИ И АНТИНЕОПЛАСТИЧНИ СРЕДСТВА Cyclosporine е доказан, че е ефективен при рефрактерен АД. Състоянието, обаче влошава след спирането на лечението с медикамента,

но невинаги с предишната степен на тежест.

Tacrolimus във ворма за орално приложение, който се използва при трансплантирани пациенти за предотвратяване на отхвърляне на трансплантата, съществува и като локална форма. Тя може да бъде използвана също при рефрактерен АД с минимални странични ефекти.

Azathioprine също може да бъде ефикасен при АД. Лечението с този имуносупресор излиза по-евтино, отколкото с cyclosporine или tacrolimus. Последни проучвания включват 24 пациента с АД лекувани с човешки интерферон γ за 2 години, което лечение е безопасно и ефективно. За съжаление липсват плацебо-контролирани проучвания. ОБРАЗОВАТЕЛНИ ПРОГРАМИ И КОНСУЛТАЦИИ АД е хронично състояние и нерядко сложно за лечение. Най- важния симптом при АД е постоянният сърбеж, който влошава качеството на живот на болните. Задължително е да има колаборация с пациента (и родителите). Това е най-лесни-

ят начин да се редуцират емоционалните аспекти на връзката лекар – пациент – родител. Образователни програми за пациенти и родители са въведени в последните години в различни Европейски страни. Въпреки че са времеотнемащи, те са от голямо значение. Необходимо е да се отделя продължително време за да се отговоря на въпросите на болните или техните родители. Основното е да се убеди пациентът и неговото семейство да водят живот, близък до нормалния. Ранното откриване и превенция на бронхиалната астма при деца с АД е част от глобалната мярка. Ваксинациите, включително тези към заушка в случаите на алергия към яйца, са безопасни, като се следи за избягване на суперинфекция на местата на инжектиране. Стандартизирани интердисциплинарни програми, включващи дерматолози, психолози и консултанти – диетолози могат да подобрят субективните и обективните симптоми и да оптимизират употребата на медикация при пациентите. В резултат, значително се подобрява качеството на живот на боледуващите и психоклимата в семейната среда.

ИЗПОЛЗВАНА ЛИТЕРАТУРА: 1. Златков Н., Дерматология и сексуално предавани болести, АРСО, 1997, 244 - 251 2. Трашлиева М., Атопична екзема, издателство „ Пейчински” – Плевен,1999, 5 - 14 3. Wolff K., Johnson R.A, Suurmond D., Fitzpatrick’s color atlas and synopsis of dermatology, The McGraw-Hill Comp., 2005, 36 - 41 4. Hanifin JM, Rajka G, Diagnostic features of atopic dermatitis. Acta Dermatol and Vener, 1980, 92: 44 – 47 5. Ring J., Przybilla, Ruzicka T., Handbook of Atopic Eczema, 2nd edition, Springer, 2006, 26 - 35 6. Bieber Т., Atopic dermatitis, NEJM, 2008, 358: 1483 – 1494 Leung DY, Diaz LA, DeLeo V, Soter NA. Allergic and immunologic skin diseases.

JAMA 1997;278:1914-23.

7. Lapidus CS, Schwarz DF, Honig PJ. Atopic dermatitis in children: who cares? who pays? J Am Acad Dermatol 1993;28(5 pt 1):699-703.

8. Rystedt I. Prognostic factors in atopic dermatitis. Acta Derm Venereol 1985;65:206-13.

9. Leung DY. Atopic dermatitis: the skin

as a window into the pathogenesis of chronic allergic diseases. J Allergy Clin Immunol 1995;96:302-18.

10. Boguniewicz M, Fiedler VC, Raimer S, Laurence ID, Leung DY, Hanifin JM. A randomized vehicle-controlled trial of tacrolimus ointment for treatment of atopic dermatitis in children. J Allergy Clin Immunol 1998;102:637-44.

11. Clark RA, Kristal L. Atopic dermatitis.

In: Sams WM, Lynch PJ, eds. Principles and practice of dermatology. 2d ed. New York: Churchill Livingstone, 1996:40318.

12. Linde YW. Dry skin in atopic dermatitis. Acta Derm Venereol Suppl [Stockh] 1992;177:9-13 13. Lookingbill D, Marks JG. Eczematous rashes. In: Principles of dermatology. 2d ed. Philadelphia: Saunders, 1993:127-30.

14. Boguniewicz M, Leung D. Atopic dermatitis. In: Middleton E Jr, Allergy: principles and practice. 5th ed. St. Louis: Mosby, 1998:1123-34.

15. Halbert AR, Weston WL, Morelli JG. Atopic dermatitis: is it an allergic disease? J Am Acad Dermatol 1995;33:1008-18.

16. Cooper KD. Atopic dermatitis: recent

18 І Medical Magazine | януари 2019

trends in pathogenesis and treatment. J Invest Dermatol 1994;102:128-37.

17. Hamid Q, Boguniewicz M, Leung DY. Differential in situ cytokine gene expression in acute versus chronic atopic dermatitis. J Clin Invest 1994;94:870-6.

18. James JM, Kagey-Sobotka A, Sampson HA. Patients with severe atopic dermatitis have activated circulating basophils. J Allergy Clin Immunol 1993;91:1155-62.

19. Fauler J, Neuman C, Tsikas D, Frolich J. Enhanced synthesis of cysteinyl leukotrienes in atopic dermatitis. Br J Dermatol 1993;128:627-30.

20. Burks AW, James JM, Hiegel A, Wilson G, Wheeler JG, Jones SM, et al. Atopic dermatitis and food hypersensitivity reactions. J Pediatr 1998;132:132-6.

21. Adinoff AD, Tellez P, Clark R. Atopic dermatitis and aeroallergen contact sensitivity. J Allergy Clin Immunol 1988;81:736-42.

22. Rystedt L, Stranngard IL, Strannegard O. Infections as contributing factors to atopic dermatitis. Allergy 1989;44(suppl 9):79-83.

23. Helm KF, Marks JG. Excoriations.

In: Atlas of differential diagnosis in dermatology. New York: Churchill Livingstone, 1998:147-60.

24. Marks JG Jr, DeLeo VA. Evaluation and treatment of patients with contact dermatitis. In: Contact & occupational dermatology. 2d ed. St. Louis: Mosby, 1997:14-29.

25. Wahlgren CF, Hagermark O, Bergstrom R. The antipruritic effect of a sedative and a non-sedative antihistamine in atopic dermatitis. Br J Dermatol 1990; 122:545-51.

26. Vuurman EF, van Veggel LM, Uiterwijk MM, Leutner D, O'Hanlon JF. Seasonal allergic rhinitis and antihistamine effect on children's learning. Ann Allergy 1993;71:121-6.

27. Hanifin JM. Role of antihistamines in atopic dermatitis. J Allergy Clin Immunol 1990;86(4 pt 2): 666-9.

28. Karaz SS, Moeckli JK, Davis W, Craig TJ. Effects of topical doxepin cream on skin testing. J Allergy Clin Immunol 1995;96(6 pt 1):997-8.

29. Leung DY, Hanifin JM, Charlesworth EN, Li JT, Berstein IL, Berger WE, et al. Disease management of atopic

dermatitis: a practice parameter. Ann Allergy Asthma Immunol 1997;79:197211.

30. Fitzpatrick TB, ed. Dermatology in general medicine. 4th ed. New York: McGraw-Hill, 1993.

31. Carucci JA, Washshenik K, Weinstein A, Shupack J, Cohen DE. The leukotriene antagonist zafirlukast as a therapeutic agent for atopic dermatitis. Arch Dermatol 1998;134:785-6.

32. Berth-Jones J, Graham-Brown R, Marks R, Camp RD, English JS, Freeman K, et al. Long-term efficacy and safety of cyclosporin in severe atopic dermatitis. Br J Dermatol 1997;136:76-81.

33. Buckley DA, Baldwin P, Rogers S. The use of azathioprine in severe adult atopic dermatitis. J Eur Acad Dermatol Venerol 1998;11:137-40.

34. Stevens SR, Hanifin JM, Hamilton T, Tofle SJ, Cooper KD. Long-term effectiveness and safety of recombinant human interferon gamma therapy for atopic dermatitis despite unchanged serum IgE levels. Arch Dermatol 1998; 134:799-804.

ДЕРМАТОЛОГИЯ

Х. Добрев Катедра по дерматология и венерология, МУ - Пловдив

Ключови думи: псориазис, нокти, биологични средства.

Лечение на нокътен псориазис с биологични средства В хода на боледуване, при около 80% от болните с псориазис настъпват нокътни промени, които често са асоциирани с по-тежко протичане, ставно засягане и допълнително нарушение в качеството на живот на пациентите. За тяхното лечение се прилагат локални и системни средства с различна ефективност. В статията се представят данни за терапевтичната ефективност на съвременните биологични средства в лечението на нокътния псориазис.

П

сориазисът е хронично възпалително заболяване с комплексна етиопатогенеза, включваща генетични, имунологични и фактори от околната среда, засягащо кожата, ставите и ноктите. Нокътно засягане се наблюдава при 10-90% от болните. То възниква различно време след началото на заболяването, като честотата му се увеличава с давността на псориазиса и при наличие на псориатичен артрит. Измененията на ноктите могат да бъдат придружени от субективни оплаквания, смутена физическа активност и психически стрес, които оказват допълнително негативно влияние върху качеството на живот на пациентите. Нокътният псориазис се поддава трудно на прилаганото локално и системно лечение, поради което непрекъснато се търсят нови възможности[23,37].

През последните години настъпи значителен напредък в изясняване на патогенезата на псориазиса и ключовата роля на някои възпалителни медиатори в развитието на имунния отговор, наблюдаван при заболяването, като tumor necrosis factor-α (TNF-α), interleukin 12 (IL12), interleukin 23 (IL-23) и interleukin 17A (IL-17A)[23]. Подтискането на тяхната активност с т.н. биологични средства има доказана терапевтична ефективност в лечението на уме20 І Medical Magazine | януари 2019

рен до тежък плакатен псориазис и псориатичен артрит. Тъй като патогенезата на нокътните промени при заболяването е аналогична, очаква се биологичните средства да имат терапевтична ефективност и в лечението на нокътния псориазис. Понастоящем, за лечение на псориазис у нас са регистрирани биологичните агенти adalimumab, etanercept, infliximab, ustekinumab и secukinumab[2,3]. В предишна наша публикация бяха разгледани подробно клиничната картина, методите за оценка и конвенционално лечение на псориатичните нокътни промени[1]. В настоящата статия се представят съвременните познания и опит в лечението на нокътен псориазис с биологични средства. ИНХИБИРАНЕ НА TUMOR NECROSIS FACTOR-α (TNF-α) 1. Adalimumab Adalimumab е рекомбинантно човешко моноклонално IgG1-антитяло, което специфично свързва и неутрализира TNF-α. Одобрен е за лечение на псориазис и псориатичен артрит. Прилага се подкожно в дозировка 80 mg при започване на лечение и поддържаща доза 40 mg през седмица. За първи път Irla et al.

(2009) съобщават два случая на бързо подобрение на нокътен псориазис след самостоятелно приложение

на adalimumab. При първия пациент нокътните промени са били асоциирани с тежък плакатен псориазис, докато при втория лечението е било включено по повод на псориатичен атрит без придружаващи кожни лезии. И при двамата пациенти е отчетена редукция на NAPSI (Nail Psoriasis Severity Index) с 63% спрямо изходните стойности, съответно след 6 и 8 месеца[15]. Последват няколко други проучвания. Rigopoulos et al. (2010) проследяват 7 пациенти с тежък плакатен псориазис и нокътно засягане, и 14 пациенти с псориатичен артрит, кожни и нокътни промени. След 8 апликации на adalimumab (24 седмици), при всички пациенти било наблюдавано подобрение на нокътните изменения, като средните стойности на NAPSI били редуцирани с 86% за ноктите на ръцете и с 68% за ноктите на краката[33]. Сходни са наблюденията на SolaOrtigosa et al. (2012), които при 15 пациенти с умерен до тежък псориазис и засягане на ноктите са установили подобрение с 56% на средната оценка на нокътните промени след 24-седмично лечение.[39] Adalimumab е ефективен върху нокътните промени както при болни само с псориазис, така и с псориатичен артрит. В проучването на Van den Bosch et al. (2010), включващо

Автор / година

Брой пациенти

NAPSI 38-48 седм.

Книгопис

10-16 седм.

22-28 седм.

-85%

33

-57%

39

Adalimumab Rigopoulos et al. (2010)

21

-47%

Van den Bosch et al. (2010)

259

-57%

Sola-Ortigosa et al. (2012)

15

Leonardi et al. (2011)

28

-50%

Thachi et al. (2015)

457

-40%

Elewski et al. (2016)

109

-44%

562

-29%

Табл. 1 Литературни данни за ефективността на биологичните продукти в лечението на нокътен псориазис

41 -54%

19 40

-56%

10

Etanercept Luger et al. (2009) Coelho et al. (2009)

2

Ortonne et al. (2013)

38

-51%

20

-93%

9

-72%

21

Infliximab Rich et al. (2008)

305

-27%

-57%

Rigopoulos et al. (2008)

18

-47%

-87%

-96%

34

31

Fabroni et al. (2011)

48

-63%

-79%

-85%

11

Bianchi et al. (2005)

25

-65%

-99%

27

-50%

-80%

-90%

35

Patsatsi et al. (2013)

27

-42%

-86%

-97%

24

Igarashi et al. (2012)

158

-62%

14

8

Ustekinumab Rigopoulis et al. (2011)

Secukinumab Armstrong et al. (2016)

304

-45%

259 пациенти с активен псориатичен артрит и нокътни промени, лекувани с adalimumab, е установена редукция на NAPSI с 57% на седмица 12. Според авторите, добрият отговор на нокътния псориазис би могъл да се счита за фактор, предсказващ добър терапевтичен отговор на псориатичния артрит[41]. Добри резултати са наблюдавани и в т.н. проучване BELIEVE. Paul et al. (2012) анализират 730 пациенти с псориазис със или без данни за псориатичен артрит, разделени в две групи – монотерапия с adalimumab и adalimumab съчетан с локална терапия (calcipotriol/betamethasone dipropionate), и установяват, че независимо от наличието на псориатичен артрит и вида на приложената терапия, след 16-седмично лечение при всички пациенти настъпва подобрение на нокътните промени на пръстите на ръцете, малко по-изразено при пациентите без псориатичен артрит[25]. В допълнителен анализ на резултатите от същото проучване, включващ 457 пациенти с нокътен псориазис, Thachi et al. (2015) определят поотделно ре-

5

дукцията на NAPSI на седмица 16 за промените в матрикса (-39%) и в нокътното легло (-60%)[40]. Добър ефект на adalimumab върху нокътния псориазис е наблюдаван и в проучването REACH при пациенти с псориазис на дланите и стъпалата и нокътни промени. При 28 пациенти NAPSI на таргетния нокът бил редуциран с 50% и 54% на седмица 16 и 28, съответно[19]. Най-ново е извършеното от Elewski et al.

(2016) многоцентрово, двойно-сляпо и плацебо-контролирано проучване върху пациенти с кожен и нокътен псориазис, лекувани с adalimumab. Стойностите на NAPSI били редуцирани спрямо изходното ниво с 44% на седмица 16 и с 56% на седмица 26[10].

2. Etanercept Etanercept представлява рекомбинантен човешки димерен фузионен протеин, състоящ се от Fc-частта на IgG1 и екстрацелуларната (свързваща) част на TNF-α рецептор (TNFR2, p75). Одобрен е за лечение на пациенти със [www.medmag.bg ] 21

ДЕРМАТОЛОГИЯ

средно тежък до тежък плакатен псориазис и/или псориатичен артрит. Прилага се подкожно в дозировка при започване на лечение 25 mg или 50 mg 2х седмично до 12-та седмица, след което в поддържаща доза 25 mg 2х седмично или 50 mg веднъж седмично. За първи път Rallis et al. (2008) съобщават за 35-годишен мъж с плакатен псориазис и псориатични промени на всички нокти на ръцете, при който било наблюдавано видимо подобрение на ноктите още след 3-седмично лечение, докато пълното им излекуване настъпило след 6 месеца[27]. Barrera et al. (2008) са лекували 66 пациенти с умерен до тежък плакатен псориазис и нокътни промени с две схеми на приложение на etanercept: начална и поддържаща доза 25 mg два пъти седмично за 24 седмици и 50 mg два пъти седмично първите 12 седмици, след което 25 mg седмично следващите 12 седмици. Независимо от приложената схема, при всички пациенти било наблюдавано значимо подобрение на нокътния псориазис[7]. Luger et al. (2009) са анализирали пациен­ти с псориазис, ставно и нокътно засягане, част от проучването CRYSTEL, при които след лечение с etanercept било наблюдавано намаление на средните стойности на NAPSI с 29% на 12-та седмица и с 51% на 24-та седмица. При 30% от болните нокътните промени изчезнали напълно в края на лечението. Освен това, пациентите с нокътен псориазис, които преди започване на лечението имали по-изразено нарушение в качеството на живот, в сравнение с пациентите без нокътни промени, показали достоверно подобрение в стойностите на DLQI (Dermatology Quality of Life Index) след лечението с etanercept[20]. Coelho et al. (2009) са наблюдавали двама пациенти с плакатен псориазис и нокътно засягане на всички пръсти на ръцете. Първият пациент бил лекуван с etanercept 50 mg два пъти седмично за 12 седмици, последвано с приложение на etanercept 50 mg веднъж седмично до 48-ма седмица. Вторият пациент, след неуспешно предшестващо лечение с efalizumab, бил включен на лечение с etanercept 50 mg два пъти седмично за 12 седмици, след което 25 mg два пъти седмично до 48-ма седмица. При двамата пациенти настъпила редукция на стойностите на NAPSI съответно с 93% и 57% спрямо изходното ниво[9]. Сходно е наблюдението на Gomez et al. (2011) на мъж с умерен плакатен псориазис и придружаваща псориатична тотална нокътна дистро22 І Medical Magazine | януари 2019

фия, при който след лечение с etanercept 50 mg седмично било наблюдавано почти пълно възстановяване на ноктите на ръцете след 6-9 месеца и значително подобрение на ноктите на краката след 12-месечно лечение[12]. Резултатите от проведено многоцентрово, интернационално, рандомизирано открито проучване на пациенти с умерен до тежък псориазис (Ortonne et al, 2013), при които преди това неуспешно е било прилагано друго системно лечение за нокътен псориазис, показват, че след провеждане на 24-седмично лечение с etanercept 50 mg два пъти седмично за 12 седмици, последвано от 50 mg веднъж седмично за 12 седмици (група А), или с etanercept 50 mg веднъж седмично за 24 седмици (група Б), настъпва достоверно и приблизително еднакво подобрение на нокътните изменения на пръстите на ръцете спрямо изходното ниво (NAPSI -72% и -76%), както и подобрение в качеството на живот на пациентите[21].

3. Infliximab Infliximab представлява химерно моноклонално антитяло, състоящо се от вариабилната част на миши и константната част на човешки IgG1-α. Одобрен е за лечение на псориазис и псориатичен артрит. Прилага се в iv инфузия в дозировка: при започване на лечение 5 mg/kg на 0, 2 и 6 седмица, и поддържаща доза 5 mg/kg на всеки 8 седмици. Първото съобщение за приложение на infliximab при нокътен псориазис е свързано с проведеното от Reich et al. (2005) многоцентрово, двойно сляпо проучване (EXPRESS study), в което са участвали 378 пациенти с плакатен псориазис[25]. Впоследствие, резултатите по отношение на 305 (82%) от тези болни с придружаващ нокътен псориазис били допълнително анализирани от Rich et al. (2008). В резултат на приложеното 24-седмично лечение настъпила достоверна редукция на NAPSI с 27% и 57% на седмица 10 и 24, която се запазила до седмица 50. Пълно оздравяване на таргетния нокът на пръстите на ръцете било наблюдавано при 7%, 26% и 45% от пациентите, съответно на седмица 10, 24 и 50[31]. Други автори са наблюдавали подобно и дори по-голямо подобрение на нокътния псориазис. Hussain et al. (2008) съобщават за два случая на нокътен псориазис, които отговарят забележимо на лечението с infliximab. Първият пациент боледувал от стабилен плакатен псориазис и тежка нокът-

на дистрофия на ръцете и краката. Първоначалната средна стойност на NAPSI (0-32) от 24 намаляла на 3 (-87%) след третата инфузия на infliximab. Вторият пациент имал псориазис на скалпа, придружен от нокътно засягане на всички нокти на ръцете и краката. Още след първата инфузия NAPSI от 22 намалял на 6 (-73%), но лечението било прекратено след втората инфузия поради поява на парестезии в крайниците[13]. Rigopoulos et al.

(2008) са лекували с infliximab и проследили 18 болни от псориазис с нокътни промени в продължение на 38 седмици. Било наблюдавано прогресиращо подобрение в нокътното засягане, демонстрирано с непрекъснато намаление на NAPSI (0-160) – 55.8 изходна стойност, 29.8 (-47%) на седмица 14, 16.3 (71%) на седмица 22, 7.3 (-87%) на седмица 30 и 3.2 (-96%) на седмица 38. Не са наблюдавани странични ефекти. При пациентите настъпило значимо подобрение в качеството на живот[34]. През 2011 г. са публикувани резултатите от проучване, имащо за цел да демонстрира ефикасността на infliximab върху псориазис с кожно и нокътно засягане при 186 пациенти, лекувани до 46 седмици. На седмица 50 авторите установили, че 74% и 54% от пациентите са достигнали съответно PASI 75 и PASI 90, което съответствало на подобрение на средните стойности на PASI с -94% и 97%. Подобрението на средните стойности на NAPSI било 78 и 80%, а на DLQI – 91% и 94%. Това показва, че едногодишното лечение с infliximab води до стабилно подобрение в стойностите на PASI, NAPSI и DLQI[30]. Safa et al. (2011) са приложили infliximab при мъж със стабилен локализиран плакатен псориазис и нокътно засягане на 4 от ноктите на ръцете, което обаче смущавало изключително много неговата трудоспособност и качество на живот. Още след втората инфузия било наблюдавано драматично подобрение на нокътния псориазис, като след третата инфузия настъпило пълно и трайно оздравяване[36]. Fabroni et al. (2011) лекували в продължение на 38 седмици 14 пациенти с умерен до тежък псориазис и 34 с псориатичен артрит, които са имали и нокътен псоразис. Средните стойности на NAPSI показали прогресираща редукция с 63% след 14 седмици, 79% - след 22 седмици и 85% след 38 седмици, но само при 5 от пациентите (12%) било наблюдавано пълно изчезване на нокътните изменения[11]. Наблюденията показват, че infliximab e еднакво ефективен за лечение на нокъ-

тен псориазис при пациенти с плакатен псориазис и с псориатичен артрит. Bianchi et al.

(2005) са лекували 9 пациенти с плакатен псориазис и 16 пациенти с псориатичен артрит, които имали нокътно засягане (изходен NAPSI>14) с infliximab в продължение на 22 седмици. След 14 седмици лечение и в двете групи пациенти средните стойности на NAPSI намаляли с 52% спрямо изходните, докато след 22 седмици при всички бил отчетен NAPSI = 0, т.е. клинична ремисия, която се запазила до 12 месеца след последната инфузия[8]. ИНХИБИРАНЕ НА INTERLEUKIN 12/23 (IL12/23) 4. Ustekinumab Ustekinumab представлява човешко моноклонално антитяло, което специфично свързва p40 субединицата на IL-12 и IL-23, предотвратявайки по този начин взаимодействието им с клетъчните рецептори, и оттук диференциацията на Т-клеките към Th1 и Th17 и секрецията на проинфламаторни цитокини. Одобрен е за употреба при пациенти със средно тежък до тежък плакатен псориазис. Прилага се подкожно в дозировка при започване на лечението 45 mg на 0 и 4 седмица и поддържаща доза - 45 mg на всеки 12 седмици. Rallis et al. (2010) съобщават случай на мъж, боледуващ от резистентен плакатен псориазис и нокътен псориазис на 4 нокти на ръцете, при който след лечение с ustekinumab било наблюдавано изразено подобрение на нокътния псориазис още на 4-та седмица след първата апликация, а пълно излекуване настъпило на 8-ма седмица[28]. В открито, проспективно проучване, проведено от Rigopoulos et al.

(2011) са били включени 27 пациенти с плакатен псориазис и засягане на ноктите. Приложено е лечение с подкожни инжекции на ustekinumab в доза 45 mg при започване и (седмица 0) и седмица 4, след което един път на 3 месеца. При пациенти с телесно тегло над 100 кг лечението стартирало с 90 mg. Авторите наблюдавали прогресираща и достоверна редукция на NAPSI (0-80): 19.6 при започване на лечението, 16.9 (-13%) на седмица 4, 9.7 на седмица 16 (-50%), 3.8 (-80%) на седмица 28 и 2.0 (-90%) на седмица 40. Подобно подобрение били наблюдавано и в стойностите на DLQI[35]. В своето открито, неконтролирано и нерандомизирано проучване, включващо 27 пациенти с умерен до тежък плакатен псориазис и нокътно засягане, [www.medmag.bg ] 23

ДЕРМАТОЛОГИЯ

Patsatsi et al. (2013) прилагат подкожни апликации с ustekinumab в доза 45 mg (или 90 mg при телесно тегло > 100 kg) на седмици 0, 4 и на всеки 12 седмици след това. Средните стойности на NAPSI били достоверно редуцирани, в сравнение с изходното ниво с 42% на седмица 16, до 86% на седмица 28, и със 97% на седмица 40. [24] Igarashi et al. (2012) провеждат двойно-сляпо, плацебо-контролирано проучване на безопасността и ефикасността на ustekinumab при 158 японски пациенти с умерен до тежък плакатен псориазис, разделени в две групи. В първата група бил прилаган ustekinumab 45 mg (n=64) или 90 mg (n=62) на седмици 0 и 4. При втората група били правени апликации на ustekinumab на всеки 12 седмици, или плацебо, (n=32) с размяна на ustekinumab на седмица 12. На седмица 28, пациентите с по-малко от 50% подобрение на PASI, прекратявали приложението на проучвания медикамент. При започване на лечението 65% от пациентите имали нокътен псориазис. На седмица 12 не било наблюдавано статистически достоверно подобрение в стойностите на NAPSI, в сравнение с плацебо групата. На седмица 64 обаче имало подобрение в NAPSI с -57% и -68% съответно за групите, лекувани с ustekinumab 45 и 90 mg[14]. През 2014 г. са съобщени резултатите от проучването PHOENIX-1 (Rich et al, 2014), което е било рандомизирано, плацебо-контролирано, включващо 766 пациенти с псориазис, които са били лекувани с ustekinumab 45 mg (или 90 mg при телесно тегло >100 kg) по общоприетата схема. Над 70% от пациентите са имали нокътен псориазис. Авторите са наблюдавали по-голямо подобрение на нокътния псориазис при пациентите с по-добър PASI отговор – стойностите на NAPSI варирарили от -30% при пациенти с PASI 50 до -57% при пациенти с PASI 90 на седмица 24. Освен това, след лечението пациентите с точковидни депресии на ноктите намалели с 20%, а тези с онихолиза - с 30%, което подсказва положителния ефект на ustekinumab едновремено върху нокътния матрикс и нокътното легло[32]. ИНХИБИРАНЕ НА INTERLEUKIN IL-17А 5. Secukinumab Секукинумаб е човешко моноклонално ан24 І Medical Magazine | януари 2019

титяло, неутрализиращо активността на interleukin IL-17A (IL-17A). Одобрен е за лечение на плакатен псориазис и псориатичен артрит. Прилага се подкожно в дозировка: при започване на лечението 300 mg веднъж седмично на седмица 1, 2, 3 и 4, след което поддържащо по 300 mg ежемесечно. За първи път Paul et al. (2014) съобщават резултати от клинично проучване фаза 2 на две схеми на лечение със secukinumab при пациенти с плакатен псориазис придружен от засягане на дланите или/и стъпалата, или ноктите (n=304). На седмица 12 било наблюдавано достоверно намаляване на средните стойности на NAPSI при лекуваните със secukinumab пациенти, докато стойностите му били завишени в плацебо групата[26]. Ефективността на secukinumab при нокътен псориазис е проучена от Armstrong et al. (2016) в рамките на двойно сляпо, рандомизирано, плацебо-контролирано, проучване (т.нар. TRANSFIGURE study). Пациентите били разделени на случаен принцип в 3 равни групи, които са получавали лечение със secukinumab 300 mg, secukinumab 150 mg или placebo до 76 седмици. След седмица 16, всички индивиди получавали плацебо са рандомизирани в съотношение 1:1 в останалите две групи. Определян е NAPSI на пръстите на ръцете преди и след 16 седмично лечение. В края на лечението (16 седмици) е наблюдавано намаление в средните стойности на NAPSI в трите групи съответно с -45%, -39% и -11%, което потвърждава ефективността на secukinumab в лечението на нокътен псориазис[5]. СРАВНИТЕЛНИ ПРОУЧВАНИЯ НА ЕФЕКТИВНОСТТА НА БИОЛОГИЧНИТЕ СРЕДСТВА Съществуват няколко проучвания, сравняващи едновременно ефикасността на различни биологични агенти въру нокътния псориазис. В ретроспективно проучване върху ефективността на системното лечение (класическо и биологично) на 84 болни от псориазис с нокътно засягане Sanchez-Regana et al. (2011) са установили[37]: • Група, лекувана с infliximab (n=8) – редукция на NAPSI с 50% на седмица 24 и с 91% на седмица 48.

• Група, лекувана с etanercept (n=9) – редукция на NAPSI с 24% на седмица 12, с 68% на седмица 24 и с 87% на седмица 48.

NAPSI

Автор / година

Препарат / брой пациенти

Sanchez-Regana et al. (2011)

-50%

-91%

etanercept (n = 9)

-24%

-68%

-87%

adalimumab (n = 8)

-36%

-73%

-84%

infliximab (n = 12)

-48%

-80%

-95%

Kyriakou et al.

(2013)

Saraceno et al.

(2013)

12 седм.

infliximab (n = 8)

24 седм.

48 седм.

etanercept (n = 13)

-42%

-76%

-93%

adalimumab (n = 14)

-35%

-70%

-90%

infliximab (n = 24)

-55%

-91%

etanercept (n = 24)

-22%

-70%

adalimumab (n = 24)

-37%

-67%

• Група, лекувана с adalimumab (n=8) – редукция на NAPSI с 36% на седмица 12, с 73% на седмица 24 и с 84% на седмица 48. Въпреки че % на редукция на NAPSI score е сигнификантно по-висок при infliximab и adalimumab на седмици 12 и 24, разликите между биологичните средства изчезват на седмица 48. В групата, лекувана с конвенционални средства, най-голямо подобрение на нокътния псориазис било наблюдавано при пациентите лекувани с cyclosporine, следвани от тези лекувани с acitretin, methotrexate, PUVA и RE-PUVA. Достоверна редукция в стойностите на NAPSI на седмици 12, 24 и 48 била наблюдавана при всички антипсориатични средства, с изключение на NB-UVB. Ефективността на cyclosporine била съпоставима с тази на infliximab и adalimumab. Сходно ретроспективно сравнително проучване е извършено също от Kyriakou et al.

(2013). То включва пациенти с псориазис и нокътни промени от ежедневната практика, както следва: 12 пациенти, лекувани с infliximab, 14 с adalimumab и 13 с etanercept.

NAPSI е определян преди лечението и след 12, 24 и 48 седмици като е наблюдавано сигнификантно намаление в неговите средни стойности, както следва: infliximab – с 48%, 80% и 95%; adalimumab – с 35%, 70% и 90%; etanercept – с 42%, 76% и 93%. Проучването показва, че всички anti-TNF агенти водят до достоверно подобрение в NAPSI, с минимално предимство в полза на infliximab спрямо etanercept и adalimumab[16,17]. Резултатите от сравнителното проучване на Bardazzi et al. (2013), включващо па-

Книгопис

37

Табл. 2 Сравнителни резултати за ефективността на биологичните средства при нокътен псориазис

17

38

циенти с псориазис и нокътни промени лекувани с infliximab, adalimumab, etanercept, ustekinumab, също не показва статистически достоверна разлика в ефективността на отделните биологични средства. При всички пациенти било наблюдавано сходно подобрение, като на 12-та седмица 28% от пациентите постигнали NAPSI 75, на 24-та седмица – 82% и на 36-та седмица – 89%[6]. Статистически недостоверна разлика в ефикасността на infliximab, etanercept и adalimumab върху нокътния псориазис е съобщена също в проучването на Ozmen et al.

(2013), които след 48-седмично лечение установяват редукция на NAPSI съответно с 40%, 57% и 54 %[22]. Saraceno et al. (2013) са изследвали ефикасността на същите три anti-TNF-α биологични средства при 60 пациенти с нокътен псориазис. На седмица 24 не били наблюдавани статистически достоверни различия между тях, въпреки че средните стойности на NAPSI били редуцирани до -91% в групата на infliximab, - 70% в групата на etanercept и -66% в групата на adalimumab. Обаче, на седмица 14, най-висока ефикасност била наблюдавана в групата на infliximab спрямо групите на adalimumab и etanercept groups. NAPSI-75 бил постигнат съответно при 65, 45 и 50% от пациентите на седмица 24[38]. Предмет на изследвания е била не само ефикасността на биологичните средства, но и тяхната безопасност. В проспективно, рандомизирано и открито проучване на честотата на онихомикозата при 315 пациенти с нокътен псориазис, лекувани с infliximab, etanercept и adalimumab, е установена единствено статистически достоверна позитивна асоциация [www.medmag.bg ] 25

ДЕРМАТОЛОГИЯ

между гъбичната инфекция и лечението с infliximab. В края на седмица 24, 33% от пациентите, получаващи infliximab, имали положителни култури за гъбички, докато при пациентите лекувани с etanercept, adalimumab и плацебо, честотата била съответно 15%, 13% и 14%. От друга страна, стойностите на NAPSI били подобрени повече (86%) при пациентите лекувани с infliximab, отколкото при тези, лекувани с etanercept (68%) и adalimumab (71%)[4]. От посочените проучвания биха могли да се направят предварителни изводи, че конвеционалната терапия е по-малко и по-бавно ефективна, в сравнение с биологичните средства, с изключение на cyclosporine. Наблюденията показват, че макар и статистически недостоверно, infliximab притежава по-бързо и по-ефективно действие,

което се заличава при период на проследяване повече от 1 година. От друга страна, приложението на infliximab може да има за резултат по-висока честота на онихомикози при пациентите. ЗАКЛЮЧЕНИЕ Все още броят на проучванията върху лечението на нокътен псориазис с биологични средства е ограничен. Оценката на тяхната терапевтична ефективност върху нокътните промени обикновено е допълваща част към оценката на ефективността върху кожните и ставните промени. Малкият брой пациенти, използването на различни терапевтични схеми, клинични скали и времеви моменти за оценка на нокътните промени затрудняват статистическия анализ на резултатите по отношение на клиничната ефикасност и безопасност. Въпреки това, съществу-

ващите до момента наблюдения са окуражаващи и в подкрепа на ползата от използването на одобрените за лечение на псориазис и псориатичен артрит биологични агенти (adalimumab, etanercept, infliximab, ustekinumab и secukinumab) и в лечението на нокътен псориазис. Изработването на консенсус за менажиране на нокътния псориазис би имало голяма стойност за ежедневната практика. Първа стъпка в тази насока се явяват изготвените от група експерти (Nail Psoriasis Delphi Expert Panel) препоръки за лечение на нокътен псориазис при пациенти с умерен до тежък псориазис[18]. Според тях, по отношение на биологичната терапия, най-многобройни и най-убедителни са данните за ефикасност и безопасност едновременно върху кожния и нокътния псориазис на infliximab и adalimumab, следвани от etanercept и ustekinumab.

ИЗПОЛЗВАНА ЛИТЕРАТУРА: 1. Добрев Х, Христова Р. Псориазис на ноктите – клиника, оценка, лечение. MEDICAL magazine. 2015; 20: 40-45.

2. Изисквания на НЗОК при издаване на протоколи за провеждане на лечение на тежък псориазис в извънболничната помощ. НЗОК, 01.06.2017 г.

3. Кадурина М, Василева С, Господинов Д. и др. Ръководство за лечение на псориазис с биологични продукти на Българското дерматологично дружество 2013. Дерматология и венерология. 2013; 51 (Supplement 1): 15-39.

4. Al-Mutairi N, Nour T, Al-Rqobah D. Onychomycosis in patients of nail psoriasis on biologic therapy: a randomized, prospective open label study comparing etanercept, infliximab and adalimumab. Expert Opin Biol Ther.

2013; 13 (5): 625–9.

5. Armstrong A, Vender R, Kircik L. Secukinumab in the Treatment of Palmoplantar, Nail, Scalp, and Pustular Psoriasis. J Clin Aesthet Dermatol. 2016; 9 (6 Suppl 1): S12-S16.

6. Bardazzi F, Antonucci V, Tengattini V. et al. A 36-week retrospective open trial comparing the efficacy of biological therapies in nail psoriasis.J Dtsch Dermatol Ges. 2013; 11 (11): 1065-70.

7. Barrera M, Habicheyn S, Mendiola M. et al. Etanercept in the treatment and retreatment of psoriasis in daily clinical practice. Eur J Dermatol. 2008;18 (6): 683-7.

8. Bianchi L, Bergamin A, de F. et al.

Remission and time of resolution of nai psoriasis during infliximab therapy.J Am Acad Dermatol. 2005; 52 (4):736-7.

9. Coelho JD, Diamantino F, Lestre S, et al. Treatment of severe nail psoriasis with etanercept. Indian J Dermatol Venereol Leprol. 2011; 77 (1): 72-4.

10. Elewski B, Okun M, Papp K. et al.

Adalimumab for nail psoriasis: Efficacy and safety from the first 26 weeks of a phase 3, randomized, placebocontrolled trial. JAAD. 2018; 78 (1): 90– 99.e1.

11. Fabroni C, Gori A, Troiano M, et al.

Infliximab efficacy in nail psoriasis. A retrospective study in 48 patients. J Eur Acad Dermatol Venereol 2011; 25 (5): 549-53.

12. Gomez VM, Navarra AR. Marked improvement in nail psoriasis during treatment with etanercept. Dermatol Ther. 2011; 24 (5): 498-500.

13. Hussain W, Coulson I, Owen C. Severe recalcitrant nail psoriasis responding dramatically to infliximab: report of two patients. Clin Exp Dermatol. 2008; 33 (4): 520-2.

14. Igarashi A, Kato T, Kato M, et al.

Efficacy and safety of ustekinumab in Japanese patients with moderate-tosevere plaque-type psoriasis: long-term results from a phase 2/3 clinical trial. J Dermatol. 2012; 39 (3): 242-52.

15. Irla N, Yawalkar N. Marked improvement in nail psoriasis during treatment with adalimumab.

Dermatology. 2009; 219 (4):353-6.

16. Kyriakou A, Patsatsi A, Sotiriadis D. Biologic agents in nail psoriasis: efficacy data and considerations. Expert Opin Biol Ther. 2013; 13 (12): 1707-14.

17. Kyriakou A, Patsatsi A, Sotiriadis D. Anti-TNF agents and nail psoriasis: a single-center, retrospective, comparative study. J Dermatolog Treat.

2013; 24 (3): 162-8.

18. Langley R, Saurat J, Reich K; Nail Psoriasis Delphi Expert Panel.

Recommendations for the treatment of nail psoriasis in patients with moderate to severe psoriasis: a dermatology expert group consensus. J Eur Acad

26 І Medical Magazine | януари 2019

Dermatol Venereol. 2012; 26 (3): 373-81.

19. Leonardi C, Langley RG, Papp K. et al.

Adalimumab for treatment of moderate to severe chronic plaque psoriasis of the hands and feet: efficacy and safety results from REACH, a randomized, placebo-controlled, double-blind trial.

Arch Dermatol. 2011; 147 (4): 429–36.

20. Luger T, Barker J, Lambert J. et al.

Sustained improvement in joint pain and nail symptoms with etanercept therapy in patients with moderate-tosevere psoriasis. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2009; 23 (8): 896-904.

21. Ortonne J, Paul C, Berardesca E. et al. A 24-week randomized clinical trial investigating the efficacy and safety of two doses of etanercept in nail psoriasis. Br J Dermatol. 2013; 168 (5): 1080–7.

22. Ozmen I, Erbil A, Koc E. et al.

Treatment of nail psoriasis with tumor necrosis factor-alpha blocker agents: an open-label, unblinded, comparative study. J Dermatol. 2013; 40 (9): 755–6.

23. Pasch M. Nail psoriasis: A review of treatment options.Drugs. 2016; 76 (6): 675-705.

24. Patsatsi A, Kyriakou A, Sotiriadis D. Ustekinumab in nail psoriasis: an openlabel, uncontrolled, nonrandomized study. J Dermatolog Treat. 2013; 24 (2): 96-100.

25. Paul C, van de Kerkhof P, Puig L, et al. Influence of psoriatic arthritis on the efficacy of adalimumab and on the treatment response of other markers of psoriasis burden: subanalysis of the BELIEVE study. Eur J Dermatol. 2012; 22 (6): 762-9.

26. Paul C, Reich K, Gottlieb A. et al.

Secukinumab improves hand, foot and nail lesions in moderate-to-severe plaque psoriasis: subanalysis of a randomized, double-blind, placebo-

controlled, regimen-finding phase 2 trial.

J Eur Acad Dermatol Venereol. 2014; 28 (12): 1670-5.

27. Rallis E, Stavropoulou E, Rigopoulos D, et al. Rapid response of nail psoriasis to etanercept. J Rheumatol. 2008; 35 (3): 544-5 28. Rallis E, Kintzoglou S, Verros C. Ustekinumab for rapid treatment of nail psoriasis. Arch Dermatol 2010; 146 (11): 1315-6.

29. Reich K, Nestle F, Papp K. et al.

Infliximab induction and maintenance therapy for moderate-to-severe psoriasis: a Phase III, multicentre, double-blind trial. Lancet. 2005; 366 (9494): 1367-74.

30. Reich K, Ortonne JP, Kerkmann U. et al. Skin and nail responses after 1 year of infliximab therapy in patients with moderate-to-severe psoriasis: a retrospective analysis of the EXPRESS Trial. Dermatology. 2010; 221 (2): 172-8.

31. Rich P, Griffiths C, Reich K. et al.

Baseline nail disease in patients with moderate to severe psoriasis and response to treatment with infliximab during 1 year. J Am Acad Dermatol.

2008; 58 (2): 224-31.

32. Rich P, Bourcier M, Sofen H, Fakharzadeh S, Wasfi Y, Wang Y, et al.

Ustekinumab improves nail disease in patients with moderate-to-severe psoriasis: results from PHOENIX 1. Br J Dermatol. 2014; 170 (2): 398–407.

33. Rigopoulos D, Gregoriou S, Lazaridou E, et al. Treatment of nail psoriasis with adalimumab: an open label unblinded study. J Eur Acad Dermatol Venereol.

2010; 24 (5): 530-4.

34. Rigopoulos D, Gregoriou S, Stratigos A. et al. Evaluation of the efficacy and safety of infliximab on psoriatic nails: an unblinded, nonrandomized, openlabel study. Br J Dermatol. 2008; 159

(2): 453-6.

35. Rigopoulos D, Gregoriou S, Makris M, et al. Efficacy of ustekinumab in nail psoriasis and improvement in nailassociated quality of life in a population treated with ustekinumab for cutaneous psoriasis: an open prospective unblinded study. Dermatology. 2011; 223 (4): 325-9.

36. Safa G, Darrieux L. Dramatic response of nail psoriasis to infliximab.

Case Rep Med. 2011; 2011: 107928.

37. Sanchez-Regana M, Sola-Ortigosa J, Alsina-Gibert M. et al. Nail psoriasis: a retrospective study on the effectiveness of systemic treatments (classical and biological therapy). J Eur Acad Dermatol Venereol. 2011; 25 (5): 579-86.

38. Saraceno R, Pietroleonardo L, Mazzotta A. et al. TNF-alpha antagonists and nail psoriasis: an open, 24-week, prospective cohort study in adult patients with psoriasis. Expert Opin Biol Ther. 2013;13 (4): 469-73.

39. Sola-Ortigosa J, Sanchez-Regana M, Umbert-Millet P. Efficacy of adalimumab in the treatment of psoriasis: a retrospective study of 15 patients in daily practice. J Dermatolog Treat. 2012; 23 (4): 203-7.

40. Thaci D, Unnebrink K, Sundaram M. et al. Adalimumab for the treatment of moderate to severe psoriasis: subanalysis of effects on scalp and nails in the BELIEVE study. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2015; 29 (2): 353– 60.

41. Van den Bosch F, Manger B, Goupille P. et al. Effectiveness of adalimumab in treating patients with active psoriatic arthritis and predictors of good Nail Psoriasis: A Review of Treatment Options 703 clinical responses for arthritis, skin and nail lesions. Ann Rheum Dis. 2010; 69 (2): 394–9.

ЕНДОКРИНОЛОГИЯ

Г. Кирилов Университетска специализирана болница за активно лечение по ендокринология „Акад. Ив. Пенчев” - София

Ключови думи: витамин Д, 25(OH)Д, дефицит на витамин Д

Дефицитът на витамин Д

Актуални насоки за изследване и суплементиране Витамин Д е във фокуса на медицината и обществото, защото неговият дефицит се оказва много чест и е свързан не само с костното здраве, но също така има негативен ефект и по отношение на сърдечно-съдовите, злокачествените и метаболитни заболявания. Нивото на вит. Д се окачествява като „маркер за здравословно състояние”. В статията се разглеждат съвременните указания за ефективна преценка на витамин Д статуса и различните суплементационни подходи. Оптималният препоръчителен праг за ниво на 25(OH)Д е >30 ng/ml (75 nmol/l), което кореспондира на дневен прием вит. Д при възрастни 600-800 IU (15-20 mcg).

ВИТАМИН Д СТАТУС Витамин Д (вит. Д) се отнася към групата на мастно разтворимите витамини и съществува в две биоеквивалентни форми - витамин Д2 (ергокалциферол), набавян от плодове, зеленчуци, перорални препарати и витамин Д3 (холекалциферол), който постъпва в организма предимно през кожата от ултравиолетовото слънчево облъчване (УВЛ лъчи тип B), но също и чрез хранителните източници (мазни риби, обогатени храни и перорални суплементи). С изключение на малкото богати на витамин Д продукти, неговото съдържание в повечето храни е ниско - между 50 и 200 IU за порция. Тези стойности се различават в отделните области на света, защото обогатяването на храните подобрява снабдяването му с диетата. И двата витамина са биологично неефективни и едва след абсорбирането си в червата се метаболизират в черния дроб в 25-хидроксивитамин Д [25(OH)Д(калцидиол)], състоящ се от две форми - 25(OH)Д2 и 25(OH) Д3. В бъбреците последните се конвертират в 1,25-дихидроксивитамин Д [1,25(OH)2Д], наречен калцитриол, който отговаря на критериите за хормон. Именно биологичните ефекти на вит. Д се осъществяват посредством ендокринните и автокринни действия на калцитриола – активния 28 І Medical Magazine | януари 2019

метаболит на вит. Д, с активиране на клетъчните вит. Д рецептори. Вит. Д улеснява чревната абсорбция на калция и поддържа в хомеостатични граници серумните нива на калция и фосфора, подпомага нормалната костна минерализация и ремоделиране. Добре известни факти са, че дефицитът му води до остеопороза у възрастни и рахит у деца, а относно неговата плеиотропна роля в клетъчната пролиферация, диференциация и имунните процеси има многобройни данни и доказателства. КАКВИ СА ОПТИМАЛНИТЕ НИВА НА 25(OH)Д? Широкият оптимален диапазон за 25(OH)Д е 25-80 ng/ml, а съществуващите различия се дължат на възприеманата прагова стойност и аналитичните методи за определянето му. Ще посочим актуалните експертни препоръки на Института по Медицина, САЩ, които определят нормативи за общия 25(OH)Д [25(OH)Д2+25(OH) Д3)] – Табл. 1. Популационно базираните референтни стойности на вит.Д варират в зависимост от етническия произход, географското положение и зависят от сезона, в който се прави изследването. В северните ширини през зимата 73% от населението има нива <20 ng/ml, докато през лятото те достигат >30 ng/ml, което се дължи на слънче-

вата експозиция. Счита се, че оптималните нива на вит. Д кореспондират с добро здравословно състояние; вит. Д може да се нарече „маркер за добро здраве”. Любопитен факт е, че е намерена корелация между по-високите нива на вит. Д и дълголетието. ЛАБОРАТОРНА ДИАГНОСТИКА НА ВИТ. Д СТАТУСА Най-разпространените рутинни методи за измерване на общия 25(OH)Д са имуноналитичните (радиоимунологични и електрохемилуминисцентни), но все повече се увеличава делът на течно-хроматографските мас спектрометрични анализи (ТХ-МС/ МС), считани за златен стандарт. Понастоящем все още не са напълно решени проблемите с вариациите между лабораторните техники за определяне на вит. Д и това рефлектира пряко върху преценката на вит. Д статуса, а от друга страна е причина за противоречивите разултати от епидемиологичните проучвания. Ето защо се гледа с оптимизъм на текущата в момента програма за стандартизация на измерванията на метаболитите на вит.Д. Докато серум­ният общ 25(OH)Д има утвърдено място като диагностичен показател, активният метаболит 1,25(OH)2Д не се използва в рутинната диагностика, понеже има кратък полуживот (15 часа) и концентрацията му е 1000

Достатъчен прием >30 ng/ml (75 nmol/l) [от 30 до 150 ng/ml (от 75 до 375 nmol/l)] Недостиг 10-30 ng/ml (25-75 nmol/l) Дефицит <10 ng/ml (25-75 nmol/l) (конверсионен фактор: 1 nmol/l = 0.4 ng/ml) Понижено ниво на общия 25(OH)Д Горно-граничен или леко повишен ПТХ Нормални концентрации на калций и фосфор Умерено повишение на общата и костна алкална фосфатаза Намалена 24 ч. уринна екскреция на калций (хипокалциурия) бебета <1 год. 400 IU (10 mcg) деца >1 год. 600 IU (15 mcg) възрастни 600 IU (15 mcg) >70 год. 800 IU (20 mcg) *100 IU са биоеквивалентни на 2.5 mcg холекалциферол или ергокалциферол

пъти по-ниска от тази на 25(OH)Д. Освен това той е в тесни регулаторни взаимоотношения с паратхормона (ПТХ), калция и фосфатите и се понижава едва при тежка хиповитаминоза Д. Ако се измерва само нивото на 1,25(OH)2Д (калцитриол) за преценка на дефицита може да се стигне до погрешна интерпретация; да е нормален или даже леко повишен в резултат от повишението на ПТХ. ДЕФИЦИТЪТ НА ВИТ. Д И НЕГОВОТО МЕДИЦИНСКО ЗНАЧЕНИЕ Той е много по-чест, отколкото се предполагаше допреди десетина години. Според някои проучвания, особено разпространен е при лица >80-годишна възраст (25-50%), у жени с остеопороза (30%) и сред хоспитализирани пациенти (57%). Отчита се, че нараства дялът на индивидите с изявен дефицит на вит. Д (<10 ng/mL). Има проучвания, които разкриват, че до 40% от населението на развитите страни страда от различни степени на хиповитаминоза Д, поради което някои автори говорят за пандемия. Измерването на общия 25(OH) Д дава най-пълноценна информация за преценка на запасите от вит. Д в организма и предоставя оптимална възможност за диагностициране или мониториране. При пациенти с нормална бъбречна и костна функция хомеостатичните нива на калция и фосфора се поддържат чрез взаимодействието на два хормона – ПТХ и калцитриола. Важен патофизиологичен момент при дефицит на вит. Д е развитието на компенсаторен вторичен хиперпаратиреоидизъм - с повишен ПТХ, чрез който се засилва освобождаването на калций от костите и се повишава обратната му реабсорбцията в бъбреците, с цел поддържане на нормално калциево-фосфорно равновесие. Д хиповитаминозата има характерна биохимична констелация, която зависи от степента и про-

Табл. 1 Нива на серумния 25(OH) Д като критерии за снабдяване с вит. Д Табл. 2 Биохимична констелация при хиповитаминоза Д (серум, урина)

Табл. 3 Препоръчителна дневна добавка на витамин Д3 [IU( mcg)]*

дължителността на дефицита (Табл. 2). Едва при дълготраен и много тежък дефицит може да се развие хипокалцемия и хопофосфатемия, но това са по-скоро изключения. Според някои епидемиологични проучвания ниските нива на 25(OH)Д се свързват с по-висок канцерогенен риск, въпреки че профилактиката с вит. Д не предоставя убедителни данни за снижаване на този риск. Данните от мета-анализ (2014 г.) за масовото профилактично приложение на вит. Д при остеопороза без специфични рискови фактори също не е показват задоволителни резултати. Тъй като повечето клетки имат вит. Д рецептори, дефицитът на вит. Д може да наруши имунитета (или да се отключат автоимунни процеси), да се индуцира миопатия, инсулинова резистентност и захарен диабет и се повиши риска от рак на дебелото черво, гърдата и простатата. СЪВРЕМЕННИ ПОДХОДИ ЗА СУПЛЕМЕНТАЦИЯ С ВИТ. Д Намерено е, че по отношение покачване нивото на 25(OH)Д приемът на витамин Д3 с храната или чрез добавки значително превъзхожда по ефективност тази на вит. Д2. Препоръчителната дневна добавка на вит. Д3 за различните възрастови групи е отразена на Табл. 3. Заместителното лечение с препарати на вит Д3 може да се провежда с еднаква ефективност чрез различни режими – всекидневен прием, един път седмично, един път месечно или на три (шест) месеца. Има много проучвания, които доказват това. Изборът на честотата на приложение зависят от индивидуалните особености, клиничните рискови фактори и съпътстващите заболявания, поносимостта и продължителността на приема (Табл. 4 и 5). [www.medmag.bg ] 29

ЕНДОКРИНОЛОГИЯ

Табл. 4 Клинични рискови фактори за дефицит на вит. Д

Намален прием: перорално, ограничено излагане на слънце Стомашно-чревни: малабсорбция (панкреатит, чревни възпаления, бариатрична хирургия) Чернодробни: хепатити, чернодробна недостатъчност Бъбречни: при стареене, бъбречна недостатъчност, намалена ГФ <60% (намалена 1α-хидроксилазна активност), нефротичен синдром (намаление на витамин Д свързващия протеин)

Табл. 5 Лабораторни и радиологични данни, насочващи към дефицит на вит. Д

Лабораторни понижена 24 ч. калциурия (ако не е свързана с прием на тиазидни диуретици); увеличен ПТХ; увеличена обща или костна алкална фосфатаза; ниски серумни нива на калция и/или фосфора; Радиологични намалена костна минерална плътност (остеопения, остеопороза); нетравматични фрактури; скелетни псевдофрактури

Според някои проспективни проучвания най-ефективният начин за внос на витамин Д е пероралният - пред интрамускулния, като за предпочитане са препаратите на вит. Д3. През зимния период всички възрастови групи трябва да получават задължително добавка с вит. Д. За индивидуализиране дозировката на вит. Д от съществено значение е съобразяването с телесното тегло и възрастта. Намерена е логаритмична връзка между дозата на вит. Д на кг/тегло и повишението на циркулиращия 25OHД. Напоследък като алтернативен начин на суплементиране с витамин Д3 се налага пероралният му прием в еднократна голяма доза (болусно приложение). Според литературните данни у лица >65-годишна възраст с нива на 25OHД <10 ng/ml, еднократното приложение на ≥300,000 IU се оказва много ефикасно за бързо нормализиране – в срок от 3 месеца, както на витамин Д статуса, така и на ПТХ. След това, в зависимост от възрастта и режима на приложение – всекидневно, седмично, месечно или на по-дълги периоди се препоръчва поддържащо лечение, а мониторирането на серумния 25(OH)Д трябва да става през 6-9-месечен интервал. Дозировката може да се индивидуализира като се приемат и по-ниски дози, но се обръща внимание, че дози >500,000 IU трябва да се прилагат с поАкценти

вишено внимание. Въпреки научните доказателства за ефективността на големите болусни дози и ниската токсичност на вит. Д, сред лекарите, а също и пациентите съществува известно недоверие и въздържаност към този суплементационен подход. При концентрации на 25[OH]Д < 20 ng/mL може да се започне начално лечение с доза 50,000 IU вит. Д3 перорално един път седмично за два месеца, след което се преминава на поддържаща дозировка 800-1000 IU дневно (или 5600-7000 IU седмично). Доказано е, че при дневен прием на 5,000 IU вит. Д3 серумното ниво на 25(OH)Д не надвишава 40-60 ng/ mL (100-150 nmol/L). Съгласно най-новите указания при децата >9 г. и при възрастни трябва да се избягва дневен внос >4,000 IU; за бебета до 6 мес. >1000 IU; за бебета от 6 мес. до 1 г. >1500 IU; за деца до 3 г. >2500 IU, за деца до 9 г. >3000 IU. При индивиди с предиспозиция за нефролитиаза вит. Д се използва по-предпазливо, защото приложението му може да предизвика хиперкалциурия и бъбречни камъни. Някои медикаменти, като кортикостероидите, могат да редуцират калциевата реабсорбция и да нарушат метаболизма на вит. Д.

• Суплементирането с вит. Д е предпоставка за осъществяване както на класическите, така и на плеиотропните му биологични ефекти • Оптимални за здравето са нива на 25(OH)Д 30–50 ng/ml (75–125 nmol/l) • През зимния период всички възрастови групи трябва да получават добавка с вит. Д3 • За общата популация се прилагат както регионални, така и национални указания за вит. Д Изготвени са указания за суплементиране с вит.Д при специфични заболявания

ИЗПОЛЗВАНА ЛИТЕРАТУРА: 1. Annweiler C, Legrand E, Souberbielle JC. Vitamin D in adults: update on testing and supplementation. Geriatr Psychol Neuropsychiatr Vieil 2018;16(1):7-22.

2. Carbonare LD, Valenti MT, del Forno F et al. Vitamin D: Daily vs. Monthly Use in Children and Elderly-What Is Going On? Nutrients 2017 9(7): 652.

3. Dietary Reference Intakes for Calcium and Vitamin D. Institute of Medicine (US) Committee to Review Dietary Reference

Intakes for Vitamin D and Calcium. Editors: A Catharine Ross, Christine L Taylor, Ann L Yaktine, and Heather B Del Valle. National Academies Press (US); 2011.

4. Holick MF, Binkley NC, BischoffFerrari HA et al. Evaluation, Treatment, and Prevention of Vitamin D Deficiency: an Endocrine Society Clinical Practice Guideline. J Clin Endocrinol Metab 2011;96: 1911–1930.

5. Kearns MD, Alvarez JA, Tangpricha

30 І Medical Magazine | януари 2019

V. Large, single-dose, oral vitamin D supplementation in adult populations: a systematic review. Endocr Pract 2014; (4):341-51.

6. Letavernier E, Daudon M. Vitamin D, Hypercalciuria and Kidney Stones.

Nutrients 2018;10(3).

7. Maddaloni E, Cavallari I, Napoli N et al.

Vitamin D and Diabetes Mellitus. Front Horm Res 2018;50:161-176.

8. Pilz S, Trummer C, Pandis M et

al. Vitamin D: Current Guidelines and Future Outlook. Anticancer Res 2018;38:1145-1151.

9. Pludowski P, Holick MF, Grant WB et al.

Vitamin D supplementation guidelines. J Steroid Biochem Mol Biol 2018 ;175:125135.

10. Reid IR, Bolland MJ, Grey A. Effects of vitamin D supplements on bone mineral density: a systematic review and metaanalysis. Lancet 2014;383(9912):146-55.

11. Stokes CS, Lammert F, Volmer DA. Analytical Methods for Quantification of Vitamin D and Implications for Research and Clinical Practice. Anticancer Res 2018;38:1137-1144.

12. Zittermann A, Ernst JB, Gummert JF et al. Vitamin D supplementation, body weight and human serum 25-hydroxyvitamin D response: a systematic review. Eur J Nutr 2014;53:367-74.

Medical News Н О В И Н И ,

РА Б О ТА ,

О Б У Ч Е Н И Е

ОБУЧЕНИЕ

Medical News

www.medicalnews.bg www.edu.medicalnews.bg Посетете новата платформа за продължаващо медицинско обучение на www.edu.medicalnews.bg

Медицинската платформа, създадена от лекари. press@medicalnews.bg

ИНФЕКЦИИ

И. Томова, Р. Ненова Национална Референтна Лаборатория "Особено опасни бактериални инфекции" (НРЛ ООБИ) Национален център по заразни и паразитни болести (НЦЗПБ)

Български случаи на Легионерска болест при пътуване От медицинска гледна точка, при планиране на пътуване, основно се набляга на наличие на сет за реакция при нараняване или гастро-интестинални проблеми, репеленти, медикаменти за хронични състояния и според дестинацията – своевременно поставяне на определени ваксини. При пътуване в родината или културно-климатично сходни на нея страни често се тръгва още по-спокойно. След благополучно завръщане от пътуването, фокусът вече е изместен основно към споделяне на преживяното и се забравя за възможните пътуване-свързани опасности за здравето. Някои от тези рискове нямат връзка с конкретната дестинация на пътуване (чужбина или родна страна) и често са неглижирани от тур-операторски фирми, от отговорни за профилактиката им ведомства и дори от медицински специалисти.

Т

акъв пример е Легионерската болест (ЛБ) и особено нейната форма, свързана с пътуване (ЛБП). ЛБ се причинява от откритите едва през 1977 г. взискателни, вътреклетъчни, Грам (-) бактерии от род Legionella. Основна опасност за здравето на хората представлява причиняваната от тях атипична пневмония – ЛБ. Рисково за развитие на ЛБ може да е всяко направено от човек водно съоръжение, способно да осъществи основния механизъм на предаване – инхалиране на контаминирани водни аерозоли ≤5µm. Най-голям (но не единствен) риск представляват: водни охладителни кули, сградни водоразпределителни системи и основно техните крайни точки - душове и умивалници, вихрови вани (масово наричани джакузи). Критериите за поставяне на диагноза ЛБ са[1]: пациент с пневмония и поне 32 І Medical Magazine | януари 2019

едно положително микробиологично изследване за: Потвърден случай: • изолирана легионела от материал от долни дихателни пътища (златен стандарт), • доказване на антиген на Legionella pneumophila Sg1 в урина (най-бърз и лесен метод), • доказване на специфичен антитяло-отговор към L. pneumophila Sg1 (изисква двойна серумна проба). Останалите възможни микробиологични изследвания: директен имунофлуоресцентен тест, доказване на легионелна нуклеинова киселина в подходящ за култивиране материал или наличие на единичен висок антитяло-титър са критерии за вероятна диагноза и изискват потвърждение с някой от изброените по-горе методи.

ва и като опасно, животозастрашаващо състояние. В тези случаи хоспитализацията е належаща, като при прием или скоро след това нерядко се налага терапия в интензивен сектор. Анализ на над 20 проучвания в северни и южни европейски страни, САЩ, Япония, Израел сочи, че ЛБ е всред първите пет причинители на бактериални и вирусни пневмонии, довели до хоспитализация, и сред първите 3 бактериални пневмонии изискващи лечение в спешно отделение[2]. Средният леталитет е около 10% (5-25%).

Клиничният ход на ЛБ може да е с лека или средна тежест, но често се проявя-

1. ЛБ има относително дълъг инкубационен период. Според Европей-

Поради сериозен потенциал за предизвикване на взривове и епидемии[3,4,5,6], ЛБ има значение не само за индивидуалното, но и за общественото здраве. Тук важна роля имат две обстоятелства:

Повод1)

месец

Настаняване

Съпътстващо заболяване

Италия,Франция Испания

Сл

ІХ

3 хотела

41

Франция

Сл

ХІІ

Ж

40

Турция

Т

П4

М

50

Турция

Т

П5

М

39

Молдова

П6

М

60

Гърция

П7

М

47

гр. Пловдив

№

пол

год

Страна / локация в България

П1

М

49

П2

М

П3

Изследване за ЛБ ЛАУ

Abindex

не

+

+

3 хотела

не

-

+4)

ХІ

хотел

не

+

нп5)

ХІ

хотел

не

+

нп

Сл

ІІ

хотел

не

+

нп

Т

Х

хотел

Диабет

+

граничен

Сл

V

хотел

не

+

-

ІІІ

2 хотела

Трансплантация

+

-

Табл. 1 Епидемиологични и микробиологични данни при български пациенти с ЛБП. Сл – служебно; Т - туризъм КзГ – къща за гости КзГ със соларни панели за подгряване на вода 4) потвърждаване на диагнозата е постигнато чрез изолиране на L. pneumophila non-Sg1 от храчка 5) Нп - не е правено 1)

П8

М

41

гр. Велинград

Т

П9

М

51

Турция

Т

V

хотел

не

+

-

П10

М

45

с. Равда

Т

VІІ

хотел

не

+

-

П11

Ж

3

с. Ямна

Т

VІІІ

КзГ

2)

не

+

-

П12

Ж

69

кв. Горна баня

Т

VІІ

КзГ 3)

не

+

-

ската дефиниция, той е 2-10 дни преди появата на симптоматика[1]. Ето защо често при пътуващите етиологична диагноза се поставя след напускане на територията/страната - източник на инфекция. Това сериозно затруднява идентификацията и санирането на рисковите обекти. Поради тази причина е създадена Европейската система за надзор на ЛБ, която е най-старата в Европа. От 1987 г. тя събира годишни данни за ЛБ, а за ЛБП надзорът е в реално време. Като ЛБП се дефинира всяка ЛБ, възникнала след пътуване с нощувки извън дома в рамките на инкубационния период.

МАТЕРИАЛИ И МЕТОДИ Използвани са: 1. Данни от микробиологичната диагностика на ЛБ чрез: • доказване на L.pneumophila Sg 1 антигенурия (ЛАУ) в термично инактивирана урина; • изолиране на легионелни бактерии върху селективен буферирано-дрождев екстракт агар, в атмосфера с 3% CO2 и влажност 80%, за прериод на проследяване до 10 ден от култивиране; • определяне на антитяло индекс (Abindex) спрямо L. pneumophila Sg 1-6 IgM+IgG в единична серумна проба.

2. Във връзка с активностите на пациента по време на инкубационния период и локализацията на източника, се отчитат следните категории: ЛБ придобита в обществото (ЛБО); ЛБП (по отделно за: в чужбина и в родината); нозокомиална ЛБ (НЛБ); ЛБ с друг, локализиран източник (напр. рисков работен процес); ЛБ с неизвестен източник (обикновено единични ЛБ случаи без задълбочено епидемиологично проучване). Основнен дял през 2016 г. заема ЛБО (62.9%), следвана от ЛБП в чужбина (10.7%), ЛБП в родината (6.5%) и НЛБ (6.1%)[7].

Интерпретацията на получените данни е извършвана според инструкциите на производителя и ВЛМ М6/19/2004.

2. Резултати от насочено снета епидемиологична анамнеза за определяне категорията на случая.

ЦЕЛ Представяне на български случаи ЛБП, свързани с пътуване в чужбина и в родната страна.

2) 3)

РЕЗУЛТАТИ Касае се за 12 пациента, диагностицирани с ЛБ и категоризирани като ЛБП (Табл. 1). Разпределението по пол и възраст е с типичното за ЛБ преобладаване на случаите при мъже – 9 болни. Възрастовият диапазон е широк (3-69 г.), като най-голям брой случаи (8) наблюдавахме в групата 40-50 г. При 4 пациента поводът за пътуване е служебен, а при останалите - туризъм. От из[www.medmag.bg ] 33

ИНФЕКЦИИ

Фиг. 1 Рентгенографска находка при пациент с ЛБП, придобита в България

надзорна мрежа, последната е уведомила здравните власти на съответните държави, независимо дали са членки на ЕС или не. Петте ЛБП при пътуване в България също са нотифицирани на европейско ниво. Единайсет пациента отговарят на Европейската дефиниция за инкубационен период (2-10 дни), а един (П10) е с инкубационен период от 14 дни. Шест забо-

Фиг. 2 Страни, свързани с докладвани ЛБП при европейски граждани. (Данни на Европейската надзорна мрежа за ЛБП от м. октомври 2018 г.)

вършените обследвания бе установено, че снабдяването с битова гореща вода е било чрез локални бойлери, а при П12 – в комбинация със соларни панели. Броят на нощувките извън дома варира от 1-2 до над 10. Докато при 6 случая, свързани с пребиваване в чужбина, настаняванията са осъществени в по един хотел в по една страна (Турция, Франция, Гърция, Молдова), то при П1 инкубационният период е протекъл по време на пътуване с по една нощувка на територията на 3 държави. След докладване от НЦЗПБ към Европейската 34 І Medical Magazine | януари 2019

лявания са възникнали в периода октомври март и 6 – в традиционно считаните за по-активни за пътуване месеци май - септември. Болните са хоспитализарани по повод наличие на едностранна/двустранна пневмония (Фиг. 1), а при пациент П2 – и плеврален излив. При прием всички са били с висок фебрилитет (до 400С), разнородна по степен дихателна недостатъчност (до ОДН) и с/без: кашлица, експекторация, миалгия, промяна в менталния статус. Сериозни съпътстващи, рискови за ЛБ състояния, са отбелязани при

П6 – диабет и П17 – трансплантация. При нито един болен не са наблюдавани други, относително често съобщавани находки, като диария или хипонатриемия. Рутинните микробиологични изследвания не са посочили етиологичен причинител. В НРЛ ООБИ за първична диагностика са постъпили материали от 9 пациента с ЛБП. Само в 3 случая са изпратени проби за референтно изследване, показали положителен резултат в приемащото болнично заведение. По един болен е открит със съдействието на РЗИ-Бургас и УМБАЛ Пълмед, 1 е активно открит от нас гр. София при проучване на клъстър, а останалите 9 са пациенти на само две софийски болници (СБАЛББ Св. София и V-та МБАЛ). За 11 пациента водещ метод за бързо поставяне на потвърдена диагноза ЛБ е доказване на ЛАУ (Табл. 1). При 9 болни са получени и първични серумни проби. Само при П1 и П2 изследването на този материал е с положителен резултат. При П6 реакцията е в граничната зона, а при останалите шест случая антитяло индекса е далеч от диагностичните стойности. На фона на отрицателен L. pneumophila Sg1 ЛАУ при П2, положителното серологично изследване е основание за категоризиране на случая като "вероятен". Това е крайно незадоволителен резултат, когато се касае за широко разпространени в околната среда бактерии, като Legionella spp. Потвърдена диагноза ЛБ при този болен е поставена чрез успешно култивиране на L. pneumophila non-Sg1 от храчка. Проведените етиотропни терапии със средствата на избор (респираторен хинолон или макролид) са успешни при всички заболели. Най-дълга хоспитализация (42 дни) е регистрирана при П2. Този пациент получи разрешение от френския си работодател да практикува професията едва след още 2.5 месеца болнични, когато е отчетено и резолвиране на рентгенографската находка.

ОБСЪЖДАНЕ Ежегодно се увеличава броят случаи на европейски граждани с ЛБП[1,7], а картата на регистрираните от Европейската надзорна мрежа клъстъри и взривове от ЛБП показва тяхното глобално разпространение (Фиг. 2). Докладването на ЛБП, независимо от повода и дестинацията на пътуване, допринася за успешното международно сътрудничество относно бързо установяване на вероятния източник на инфекция и неговото своевременно саниране. По данни на Европейския център за контрол на заболяванията, 51% от възникналите клъстъри и взривове на ЛБП през 2016 г. не биха били открити без работата на Европейската мрежа за надзор на ЛБ. В последните години значително нараства броят на българи, пътуващи у нас и в чужбина, във връзка с командировки или туризъм. В същото време българските ЛБ случаи са нереално малко. Спрямо очакваните поне 70-80/годишно, те се движат в диапазона 0-10/год. (данни на НРЛ ООБИ). Независимо, че у нас ЛБ е подчертано недиагностицирана[8,1], благодарение усилията на някои клиницисти и микробиолози можем да представим ограничен брой, но разнородни български случаи на ЛБП. Най-вероятно те са върхът на все още неразкрита пирамида. Когато в частност се касае за ЛБП, освен диагностиката, проблем е и трайно насаденото схващане, че тази форма може да се свърже само с пътуване в чужбина и в активния туристически период. Както е видно от представените случаи, не се отчита сезонност, като 7 са възникнали след пребиваване в чужбина, но 5 – след пътуване в България. Източници при последните са не само хотели, но и къщи за гости. Освен изброените места за настаняване, ЛБП все по-често се докладва след пребиваване в къмпинги или на круизни речни или морски кораби. При нашите проучвания прави впечатление употребата на соларни подгряващи устройства в мястото на настаняване при П12. Такива технически решения се прилагат с цел икономии и затоплената от тях вода

обикновено не се доподгрява до необходимите за профилактика на ЛБ градуси (циркулация при ≥ 600С). Началото на сериозен взрив от 13 случая на ЛБП при чужди граждани у нас бе свързано имено с такова хотелско устройство (данни на НРЛ ООБИ), а в литературата вече има съобщени ЛБ, свързани с подобни домашни инсталации[9]. При сравняване дестинациите на българите, пътували в страната с най-често докладваните райони у нас, свързани с ЛБП при чужди граждани, прави особено впечатление, че само П10 е заболял след посещение на черноморски курорт. Това е в десетки пъти по-малко от данните на НРЛ ООБИ по отношение на заболелите чужденци, свързани с тези туристически дестинации. Последното може да се тълкува и като косвено доказателство за отсъствието на правилна диагноза или недокладването при българските пациенти. Прави впечатление инкубационният период при П10, който надвишава Европейската дефиниция с 4 дни. Основание за включването на случая в настоящия материал ни дават данните за доказателствено базирани случаи на ЛБ с инкубационен период до 14 дни и дори до 19 дни[10] . Всъщност, още при оригиналния взрив във Филаделфия през 1976 г., са съобщени 2 заболели с удължен инкубационен период >10 дни (16 и 26 дни) [11] . Макар и по-рядко, такива случаи продължават да се докладват и те се съхраняват в отделна база данни на Европейската надзорна мрежа. По отношение методите за диагностика на ЛБ, изследването за ЛАУ е безспорен фаворит. То има редица вече дискутирани предимства[12]. Проблеми могат да възникнат рядко - при анурични пациенти, инфекция от L. pneumophila non-Sg1 или друг легионелен вид. Такъв случай наблюдавахме при П2, който е диагностициран културелно в комбинация с положително серологично изследване. В тази връзка трябва да припомним, че сам по себе си резултат от единична серумна проба може [www.medmag.bg ] 35

ИНФЕКЦИИ

да е крайно подвеждащ. Капаните при интерпретация на такъв резултат варират от фалшиво-отрицателна реакция (напр. поради ранно вземане на пробата/изследване с кит, който не покрива комбинирането на IgA+IgM+IgG/увреден имунен отговор) до фалшиво положителни резултати (вследствие акумулиране или

кръстосано реагиране на антитела) [12,13] . Непригодността на единичната серумна проба при нашите пациенти се демонстрира особено добре от резултатите на П6 до П12. Ако при тях бяхме получили само такъв материал, етиологичната диагноза щеше значително да се забави. Тези данни и изследванията, проведени при П2,

илюстрират необходимостта от едновременно вземане и изпращане на всички възможни клинични материали (урина; храчка/пунктат/БАЛ с дестилирана вода и серум). Последователността на изследванията, методиките и необходимостта от тяхното прилагане се определят в лабораторията, като целта е получаване на потвърдена диагноза.

• Независимо от категориите/източниците на ЛБ, общото между тях е необходимостта от: • включване на ЛБ в диференциално диагностичния план на клиниките, лекуващи пациенти постъпили с пневмония или при съмнение за вътреболнична пневмония; • бърза потвърдена диагностика и етиотропна терапия, което спомага да се избегнат скъпи, емпирични антибиотични комбинации и селективния натиск, повишаващ резистентността; • своевременна епидемиологична анамнеза и източник-насочена профилактика/реакция. Санирането на разнородните по вид, локализация и собственост рискови устройства за предотвратимо заболяване, каквото е ЛБ, означава най-вече наличие и спазване на компетентно създадени (вкл. с ясно разписани права и задължения) и навременно актуализирани ведомствени и междуведомствени нормативни уредби. Това ще допринесе отговорните за профилактиката на ЛБ структури: МРРБ, МЗ, общински власти и доставчици на услуги да действат в синхрон за опазване на индивидуалното и обществено здраве.

ИЗПОЛЗВАНА ЛИТЕРАТУРА: 1. European Centre for Disease Prevention and Control. Legionnaires’ disease.

In: ECDC. Annual epidemiological report for 2016.

Stockholm: ECDC; 2018.

2. Vergis E., E. Akbas, V.Yu. Legionella as a cause of severe pneumonia. Seminars in respiratory and critical care medicine.

2000, 21(4), 295-304.

3. García-Fulgueiras A, Navarro C, Fenoll D et al. Legionnaires' disease outbreak in Murcia, Spain. Emerg Infect Dis. 2003

Aug;9(8):915-21.

4. Shivaji T, Sousa Pinto C, San-Bento A et al. A large community outbreak of Legionnaires’ disease in Vila Franca de Xira, Portugal, October to November 2014. Eurosurv. 2014, 50 (19), 18 December .

5. Lapierre P, Nazarian E, Zhu Y et al. Legionnaires' Disease Outbreak Caused by Endemic Strain of Legionella pneumophila, New York, New York, USA, 2015. Emerg Infect Dis. 2017

36 І Medical Magazine | януари 2019

Nov;23(11):1784-1791. doi: 10.3201/ eid2311.170308.

6. von Baum H, Härter G, Essig A et al. Preliminary report: outbreak of Legionnaires disease in the cities of Ulm and Neu-Ulm in Germany, December 2009 - January 2010. Euro Surveill. 2010 Jan 28;15(4):19472.

7. https://ecdc.europa.eu/en/surveillance 8. Beauté J., E. Robesyn, B.de Jong Legionnaires' disease in Europe: all quiet on the eastern front? European

Respiratory Journal. 2013, 42 (6) 14541458.

9. Erdoğan H, Arslan H. Domestically acquired Legionnaires’ disease: Two case reports and a review of the pertinent literature. Balkan Med J 2016;33:350-3 10. Den Boer J, Yzerman E, Schellekens J et al. A large outbreak of Legionnaires' disease at a flower show, the Netherlands, 1999. Emerg Infect Dis. 2002;8(1):37-43

11. Fraser D, Tsai T, Orenstein W. et al.

Legionnaires’ disease, description of an epidemic of pneumonia. N Engl J Med. 1977;297:1189–97 12. Томова И., Г. Чавдарова, Р. Ненова и съав. Бърза и точна диагностика на Легионерска болест: серум vs. урина. МEDICAL Magazine. 2016, 35/11, 50-52 13. Kevorkyan, A., I.Tomova, R. Raycheva et al. Biotechnology and Biotechnological Equipment, 2017, 31 (3), 588-593.

Със съдействието на:

Организатори:

14TH NATIONAL CONFERENCE ON E-HEALTH Под патронажа на Комисия по здравеопазването към 44-то Народно събрание на Република България

14 ФЕВРУАРИ 2019 Хотел Балкан София ОСНОВНИ АКЦЕНТИ: Съвместимост на Държавната политика за е-Здравеопазване с европейските стандарти Оптимизация на процесите и технологични иновации в здравния сектор Приложение на изкуствения интелект във всички аспекти на здравеопазването

МАРИЯ ГАБРИЕЛ Eвропейски комисар по цифрова икономика и цифрово общество

Д-Р ГЕРИ ТОМПСЪН Заместник-ръководител на отдел„ е-Здравеопазване, демографски промени и благосъстояние към DG CONNECT, Европейска комисия

ПРОФ. Д-Р ИВАН КОСТОВ Председател на Фондация ‚ Електронно здравеопазване България“, изпълнителен директор на Университетска акушеро-гинекологична болница ‚ Майчин дом“

Регистрирайте се на events.ictmedia.bg

Партньори:

С подкрепата на:

ДОЦ. Д-Р КОСТАДИН АНГЕЛОВ Изпълнителен директор, Университетска многопрофилна болница за активно лечение „ Александровска“

КАРДИОЛОГИЯ

А. Илиев, Л. Желев, Б. Ланджов, Г. Котов, Д. Хинова-Палова, А. Палов Катедра по анатомия, хистология и ембриология, Медицински университет – София

Ключови думи: невронална азотен-оксид синтаза, миокард, сърдечни патологични състояния, оксидативен стрес.

Роля на невроналната азотен оксид-синтаза в сърдечната патология През последните години с безспорни доказателства бе установено наличието на невронална азотен-оксид синтаза (nNOS) в кардиомиоцитите. Множество проучвания са проведени по отношение на факторите, които повлияват активността на ензима, като например възраст, пол, концентрация, наличие на алостерични модулатори. Все по-голямо значение се отделя и на факта, че активността на nNOS се изменя под действието на свободни радикали, генерирани под действито на стресови състояния в човешкия организъм и най-вече по време на оксидативен стрес. Той стои в основата на социалнозначимите сърдечно-съдови заболявания, като миокарден инфаркт, сърдечна недостатъчност, хипертонична болест на сърцето. При тези заболявания се променя и активността на nNOS в миокарда и кардиомиоцитите.

ВЛИЯНИЕ НА ОКСИДАДИВНИЯ СТРЕС ВЪРХУ АКТИВНОСТТА НА НЕВРОНАЛНАТА АЗОТЕН-ОКСИД СИНТАЗА В МИОКРДА Активността на nNOS е високочувствителна на оксидативен стрес. Това се демонстрира от повтарящи се ефекти от страна на супероксид дисмутаза (SOD) и SOD-миметици върху синтезата на азотен оксид (NO)[1,2]. Не е ясно дали всички тези ефекти се дължат на редокс модулацията на nNOS от свободни радикали или от SOD посредством директни и индиректни механизми. Все пак, водороден пероксид (H2O2), пероксинитрит (ONOO-), както и самият NO, проявяват автоинхибиторна активност към nNOS[3]. Най-големи флуктуации по отношение на оксидативния стрес се наблюдават по време на физическо натоварване[4]. Сходно повишаване се наблюдава с напредване на възрастта или след миокарден инфаркт[5]. Нарастването с времето на нивата на супероксиди се наблю38 І Medical Magazine | януари 2019

дава и в лява камера на хипертензивни плъхове[6]. Вероятно тези ефекти намаляват бионаличността на NO и може да натоварят другите регулаторни механизми, контролиращи активността на nNOS за поддържане на нормални нива на NO. Някои проучвания показват, че активността на ксантин оксидоредуктаза (XOR) се повишава в миокард на лява камера от мишки с липса на nNOS[7,8], което показва, че усилената продукция на кислородни радикали може да има адитивен ефект по отношение на патологичното ремоделиране на лява камера при инфарцирани мишки с липса на nNOS. Освен това, Kinugawa и съавтори показват, че стимулирането на активността на XOR може да доведе до намаляване на бионаличността на NO, синтезиран от ендотелната азотен-оксид синтаза (eNOS) при мишки с липса на nNOS (чрез повишаване на медиираното от кислородните радикали изчерпава-

не на азотния оксид), което показва, че различните аспекти на миокардния фенотип при мишки с липса на nNOS може да произлиза от съвместното нарушаване на активността на nNOS и eNOS[8]. Все пак, тъй като ролята на сърдечната XOR в оксидативния стрес в миокарда на лява камера при хора е ограничена[9,10,11], значението на тези открития за човешката патофизиология е несигурно. Няколко проучвания показват, че миокардната експресия на изоформа, подобна на nNOS, може би играе ключова роля в регулацията на левокамерната функция и калциевите токове - както посредством NO, така и индиректни, посредством инхибиране на продукцията и бионаличността на кислородни радикали в миокарда[12]. Възможно е индуцираното повишаване (up-regulation) на активността на nNOS при патологични условия

Състояние

Тъкан

Отговор

Ефекти

Повишена експресия на nNOS

• Базален: липсва • Холинергичен: повишен хронотропен ефект (пресинаптично)

Стелатен ганглий

Повишена експресия на nNOS

• Базален: липсва • β-адренергичен: слабо понижен хронотропен ефект (пресинаптично)

Парасимпатикови ганглии

Повишена експресия на nNOS (остър отговор)

• Холинергичен: повишен хронотропен ефект (пресинаптично)

Кардиомиоцити от лява камера

Повишена експресия на nNOS Повишена ко-имунопреципитация на кавеолин-3 и nNOS Повишена ко-имунопреципитация на HSP90 и nNOS

Парасимпатикови ганглии Физическа активност

Миокарден инфаркт

Повишена експресия на nNOS

Дилатативна кардиомиопатия

Кардиомиоцити от лява камера

Хипертония

Кардиомиоцити от лява камера

Повишена експресия на nNOS и HSP90 Понижена експресия на кавеолин-1 и -3

Хронична инфузия на ангиотензин

Кардиомиоцити от лява камера

Липсва ефект върху експресията на nNOS

Табл. 1 Физиологична регулация на активността на nNOS

• Базален: липсва (in vitro) • β-адренергичен: понижен инотропен ефект

Повишена ко-имунопреципитация на кавеолин-3 и nNOS

допълнително да намалява адренергичния отговор и систолната функция. Освен това, в условия на намалена бионаличност на субстрати и кофактори nNOS се декуплира и продуцира супероксид, което на свой ред води до намалена бионаличност на NO и формиране на други мощни радикали, например пероксинитрит[12]. РОЛЯ НА НЕВРОНАЛНАТА АЗОТЕН ОКСИД-СИНТАЗА ПРИ МИОКАДРНА ИСХЕМИЯ, МИОКАРДЕН ИНФАРКТ И ХИПЕРТОНИЧНА БОЛЕСТ НА СЪРЦЕТО Повишаването на нивата на сърдечната nNOS[13,6], еNOS[14,15] и индуцибилната азотен-оксид синтаза (iNOS)[16,17,18] се асоциира с набор от сърдечни патологични състояния. Все по-голямо внимание се обръща на възможността за фармакологично повлияване на нивата на азотния оксид с цел клинично приложение[19], като се счита, че NO проявява както протективен, така и патологичен ефект върху увредения миокард. Например, неспецифичното инхибиране на азотен оксид-синтазата (NOS) проявява протективен ефект в условия на миокардна исхемия и реперфу-

зия[20,21]. Същият ефект се наблюдава при внасяне на екзогенен NO[22]. В литературата съществуват данни за повишаването на нивата на nNOS в миокарда след миокарден инфаркт в плъхове и спонтанно хипертензивни плъхове (SHR)[6,13,23]. Освен това, повишена експресия на nNOS се наблюдава съвместно с индуцирано повишаване (up-regulation) на активността на протеин на топлинния шок 90 (HSP90) и индуцирано понижаване (down-regulation) на активността на кавеолин 1 и 3[6]. Подобни промени би трябвало да доведат до повишена активност на NOS[24,25,26]. По тази причина, повишената експресия на NOS, заедно с тези промени, обуславя компенсаторен механизъм, който поддържа бионаличността на азотен оксид при наличие на оксидативен стрес, който се наблюдава с напредване на възрастта и при хипертрофия на лявата камера. Тези данни са резултат от експериментите на Piech и съавтори със спонтанно хипертензивни плъхове, както и на Bryant и съавтори с модел на хипертофия при мишки[6,27]. Трябва да се има предвид, че повишената експресия на NOS не [www.medmag.bg ] 39

КАРДИОЛОГИЯ

корелира непременно с повишена продукция на NO, тъй като последните проучвания показват, че декуплирането на активността на NOS при патологични състояния може да доведе до синтез на кислородни радикали от страна на NOS[28]. Проучванията на различни автори са показали, че индуцираното повишаване на nNOS може да има протективен ефект, тъй като инхибирането на nNOS задълбочава левокамерната дисфункция[29,13]. Например, потискането на лявата камера в изолирани сърца води до повишаване на налягането в рамките на 40-минутно въздействие на исхемия. Това налягане е по-голямо при мишки с липса на nNOS, отколкото при наличие на nNOS[29]. Освен това, липсата на nNOS корелира с по-големи размери на инфаркта и повишена експресия на тумор-некротизиращия фактор α[29]. Според друго проучване при мишки с липса и наличие на nNOS, подложени на 20-минутна оклузия на коронарна артерия и 120-минутна реперфузия, не се наблюдава разлика в размера на инфаркта между двете групи, въпреки че сърцата от мишки с липса на nNOS показват по-силно изразена инфилтрация от полиморфонуклеарни левкоцити[30]. Инхибирането на nNOS с изключително специфичния инхибитор 1-(2-трифлуорометилфенил) имидазол (TRIM) значително повишава сърдечната честота при плъхове с миокарден инфаркт, което показва, че индуцираното повишаване” на nNOS вероятно проявява протективен ефект чрез усилване на вагусовия отговор след миокарден инфаркт[31]. Съществуват данни както за протективен [32,33], така и за увреждащ ефект[34] на синтезирания от eNOS азотен оксид по отношение на наблюдаваните нарушения при миокардна исхемия и реперфузия. Откритие с потенциално значимо физиологично и клинично приложение е фактът, че ангиотензин II повишава експресията както на eNOS, така и на nNOS в миокарда[35]. Въпреки това, при хипертензивни плъхове, лечението с ACE-инхибитор води до повишаване на левокамерната експресия на eNOS и намаляване на експресията на iNOS[36]. Проучвания за ролята на ACE-инхибирането върху нивата на nNOS в миокарда към момента не са провеждани. На базата на изследвания със здрави животни може да се заключи, че индуцираното повишаване на nNOS в сърцето при патологич40 І Medical Magazine | януари 2019

ни състояния вероятно предпазва миокарда от токсичния ефект на катехоламините[37,38] и води до постигането на благоприятен баланс между симпатикус и парасимпатикус[39]. Към момента проучванията върху ролята на nNOS в модели на различни заболявания са ограничени. Имайки предвид инхибиторния ефект на NO, синтезиран от nNOS, върху базалния и β-адренергично медиирания калциев ток в кардиомиоцити от лява камера[40,41], както и хипотезата за централното значение на промените в калциевата роля при миокардна дисфункция[42], допълнителни проучвания за ролята на nNOS при патологични състояния на миокарда могат да хвърлят светлина върху нови интересни открития. РОЛЯ НА НЕВРОНАЛНАТА АЗОТЕН ОКСИДСИНТАЗА ПРИ СЪРДЕЧНА НЕДОСТАТЪЧНОСТ При хора съдечната недостатъчност се асоциира както с повишаване[15,43], така и с понижаване[44] на експресията и активността на миокардната eNOS, което показва, че вариации в лечението и стадия на заболяването може да повлияят ремоделирането на конститутивните изоформи на NOS в миокарда на лява камера. Съществуват данни за повишаване на нивата и активността на nNOS в миокарда на лява камера при хронично инфарцирани животни и при човешки сърца със сърдечна недостатъчност[45], което показва ролята на nNOS в миокардния отговор на стрес. Освен това, при тези условия се наблюдава преференциална локализация на nNOS върху сарколемата (вместо по мембраните на саркоплазмения ретикулум), където тя се ко-локализира с кавеолин-3 хвърлят светлина върху функционалното значение на тези открития, като показват, че при базални условия, инхибирането Bendall и съавтори на nNOS повишава базалната иноторпия на лява камера, докато при сърдечна недостатъчност този ефект е значително намален[46]. За разлика от това, инхибирането на nNOS усилва инотропния отговор на β-адренергична стимулация при сърдечна недостатъчност. От тези открития е трудно да се предвиди дали индуцираното повишаване на активността и преференциалната локализация на nNOS по сарколемата при сърдечна недостатъчност представлява ефект на адаптация, насочен към препазване на увредения миокард от патологичния ефект на катехоламиновата токсичност или механизъм на патологична адаптация, който допринася за намаления β-адренергичен резерв при сърдечна недостатъчност. Различ-

2019

КАРДИОЛОГИЯ

ни проучвания сравняват размера на лява камера и β-адренергичния резерв при инфарцирани мишки с липса на nNOS и контролни животни и откриват, че делецията на гена за nNOS усилва патологичното ремоделиране на лявата камера след миокарден инфаркт[45,47]. Проучвания върху размера на лява камера и β-инотропния резерв водят до заключението, че NO, синтезиран от nNOS, може да отложи развитието на съдечна недостатъчност след миокарден инфаркт. В допълнение, Dawson и съавтори установяват, че осем седмици след инфаркта, при мишки с липса на nNOS, се наблюдава по-бързо развитие на по-тежка дилатация и намален инотропен отговор към инфузия на до-

бутамин[45]. Все пак, предстои да се установи дали всички аспекти на фенотипа при мишки с липса на nNOS могат да се припишат на несъществуващата продукция на азотен оксид. Таргетната делеция на гените за nNOS или eNOS показва ключовото значение на тези изоформи в предотвратяването на патологичните структурни и функционални отговори на сърцето към свръхнатоварването след миокарден инфаркт. Важ­ната роля на NO-цГМФ пътя се потвърждава от експерименти със силденафил, инхибитор на фосфодиестераза-5, тъй като тази сигнална каскада също предотвратява патологичното ремоделиране[48].

В литературата се наблюдава подновен интерес към възможността конститутивната продукция на азотен оксид в миокарда да играе ключова роля във физиологичната регулация на сърдечната функция и възбудимост. Важна цел на бъдещи проучвания ще бъде изследването на това каква част от натрупаните познания се отнасят за човешката физиология и за разбирането и лечението на общите патологични процеси, каквато е например сърдечната недостатъчност. Едва след като е получен отговор на всички въпроси, nNOS може да се счита за терапевтичен таргет при сърдечно-съдови заболявания.

ИЗПОЛЗВАНА ЛИТЕРАТУРА: 1.Hobbs AJ, Fukuto JM, Ignarro LJ (1994) Formation of free nitric oxide from l-arginine by nitric oxide synthase: Direct enhancement of generation by superoxide dismutase. Proc Natl Acad Sci. U S A 91, 10992– 10996.

2. Schmidt HH, Hofmann H, Schindler U, Shutenko ZS, Cunningham DD, Feelisch M (1996) No. NO from NO synthase. Proc Natl Acad Sci. U S A 93, 14492– 14497.

3. Kotsonis P, Frey A, Frohlich LG, Hofmann H, Reif A, Wink DA (1999) Autoinhibition of neuronal nitric oxide synthase: Distinct effects of reactive nitrogen and oxygen species on enzyme activity. Biochem J. 340, 745–752.

4. Salo DC, Donovan CM, Davies KJ (1991) HSP70 and other possible heat shock or oxidative stress proteins are induced in skeletal muscle, heart, and liver during exercise. Free Radic Biol Med. 11, 239– 246.

5. Ferrari R, Agnoletti L, Comini L, Gaia G, Bachetti T, Cargnoni A (1998) Oxidative stress during myocardial ischaemia and heart failure. Eur Heart J. 19, B2–B11.

6. Piech A, Dessy C, Havaux X, Feron O, Balligand JL (2003) Differential regulation of nitric oxide synthases and their allosteric regulators in heart and vessels of hypertensive rats. Cardiovasc Res. 57, 456– 467.

7. Khan SA, Lee K, Minhas KM, Gonzalez DR, Raju SVY, Tejani AD, Li D, Berkowitz DE, Hare JM (2004) Neuronal nitric oxide synthase negatively regulates xanthine oxidoreductase inhibition of cardiac excitation-contraction coupling. Proc. Natl.

Acad. Sci. 101, 15944–15948.

8. Kinugawa S, Huang H,Wang Z, Kaminski PM, Wolin MS, Hintze TH (2005) A defect of neuronal nitric oxide synthase increases xanthine oxidase-derived superoxide anion and attenuates the control of myocardial oxygen consumption by nitric oxide derived from endothelial nitric oxide synthase. Circ. Res. 96, 355–362.

9. Eddy LJ, Stewart JR, Jones HP, Engerson TD, McCord JM, Downey JM (1987) Free radical-producing enzyme, xanthine oxidase, is undetectable in human hearts.

Am J. Physiol. Heart Circ Physiol. 253, H709–H711.

10. De Jong JW, Van der Meer P, Nieukoop AS, Huizer T, Stroeve RJ, Bos E (1990) Xanthine oxidoreductase activity in perfused

hearts of various species, including humans. Circ Res. 67, 770–773.

11. Janssen M, van der Meer P, De Jong JW (1993) Antioxidant defence in rat, pig, guinea pig, and human hearts: comparison with xanthine oxidoreductase activity.

Cardiovasc. Res. 27, 2052–2057.

12. Casadei B (2006) The emerging role of neuronal nitric oxide synthase in the regulation of myocardial function. Exp. Physiol. 91, 943-955.

13. Damy T, Ratajczak P, Robidel E, Bendall JK, Olivero P, Boczkowski J, Ebrahimian T, Marotte F, Samuel JL, Heymes C (2003) Up-regulation of cardiac nitric oxide synthase 1-derived nitric oxide after myocardial infarction in senescent rats. FASEB J. 17, 1934–1936.

14. Khadour FH, Kao RH, Park S, Armstrong PW, Holycross BJ, Schulz R (1997) Age-dependent augmentation of cardiac endothelial NOS in a genetic rat model of heart failure. Am. J. Physiol. 273, H1223– H1230.

15. Fukuchi M, Hussain SN, Giaid A (1998) Heterogeneous expression and activity of endothelial and inducible nitric oxide synthases in end-stage human heart failure.

Circulation. 98, 132–139.

16. Balligand JL, Ungureanu-Longrois D, Simmons WW, Pimental D, Malinski TA, Kapturczak M, Taha Z, Lowenstein CJ, Davidoff AJ, Kelly RA (1994) Cytokine- inducible nitric oxide synthase (iNOS) expression in cardiac myocytes. Characterization and regulation of iNOS expression and detection of iNOS activity in single cardiac myocytes in vitro. J. Biol. Chem. 269, 27 580–27 588.

17. Haywood GA (and 12 others) (1996) Expression of inducible nitric oxide synthase in human heart failure. Circulation.

93, 1087–1094.

18. Lewis NP (and 12 others) (1996) Induction of nitric oxide synthase in the human cardiac allograft is associated with contractile dysfunction of the left ventricle.

Circulation. 93, 720–729.

19. Vallance P, Leiper J (2002) Blocking NO synthesis: how, where and why? Nature Rev. Drug Discov. 1, 939–950.

20. Patel VC, Yellon DM, Singh KJ, Neild GH, Woolfson RG (1993) Inhibition of nitric oxide limits infarct size in the in situ rabbit

42 І Medical Magazine | януари 2019

heart. Biochem. Biophys. Res. Commun.

194, 234–238.

21. Schulz R, Wambolt R (1995) Inhibition of nitric oxide synthesis protects the isolated working rabbit heart from ischaemia-reperfusion injury. Cardiovasc. Res. 30, 432–439.

22. Bell RM, Maddock HL, Yellon, DM (2003) The cardioprotective and mitochondrial depolarising properties of exogenous nitric oxide in mouse heart. Cardiovasc. Res. 57, 405–415.

23. Takimoto Y, Aoyama T, Keyamura R, Shinoda E, Hattori R, Yui Y, Sasayama S (2000) Differential expression of three types of nitric oxide synthase in both infarcted and non-infarcted left ventricles after myocardial infarction in the rat. Int. J. Cardiol. 76, 135–145.

24. Venema VJ, Ju H, Zou R, Venema RC (1997) Interaction of neuronal nitric oxide synthase with caveolin-3 in skeletal muscle. Identification of a novel caveolin scaffolding/inhibitory domain. J. Biol. Chem.

272, 28 187– 28 190.

25. Garcia-Cardena G, Fan R, Shah V, Sorrentino R, Cirino G, Papapetropoulos A, Sessa WC (1998) Dynamic activation of endothelial nitric oxide synthase by Hsp90. Nature. 392, 821–824.

26. Bender AT, Silverstein AM, Demady DR, Kanelakis KC, Noguchi S, Pratt WB, Osawa Y (1999) Neuronal nitric oxide synthase is regulated by the Hsp90-based chaperone system in vivo. J. Biol. Chem. 274, 1472– 1478.

27. Bryant SM, Sears CE, Kim YM, Channon KM, Casadei B (2002) Superoxide production by left ventricular myocytes in control and hypertrophied hearts. Eur. Heart J. 23, 277.

28. Kojda G, Harrison D (1999) Interactions between NO and reactive oxygen species: pathophysiological importance in atherosclerosis, hypertension, diabetes and heart failure. Cardiovasc. Res. 43, 562–571.

29. Song X, Vaage J, Valen G (2001) The role of neuronal nitric oxide synthase in ischaemia-reperfusion injury of the isolated mouse heart. Acta Physiol. Scand.

172, 291–295.

30. Jones SP, Girod WG, Huang PL, Lefer DJ (2000) Myocardial reperfusion injury

in neuronal nitric oxide synthase deficient mice. Coron. Artery Dis. 11, 593–597.

31. Takimoto Y, Aoyama T, Tanaka K, Keyamura R, Yui Y, Sasayama S (2002) Augmented expression of neuronal nitric oxide synthase in the atria parasympathetically decreases heart rate during acute myocardial infarction in rats. Circulation 105, 490–496.

32. Jones SP, Girod WG, Palazzo AJ, Granger DN, Grisham MB, Jourd’Heuil D, Huang PL, Lefer DJ (1999) Myocardial ischemia-reperfusion injury is exacerbated in absence of endothelial cell nitric oxide synthase. Am. J. Physiol. 276, H1567– H1573.

33. Brunner F, Maier R, Andrew P, Wolkart G, Zechner R, Mayer B (2003) Attenuation of myocardial ischemia/reperfusion injury in mice with myocyte-specific over-expression of endothelial nitric oxide synthase. Cardiovasc. Res. 57, 55–62.

34. Wang P, Zweier JL (1996) Measurement of nitric oxide and peroxynitrite generation in the postischemic heart. Evidence for peroxynitrite-mediated reperfusion injury. J. Biol. Chem. 271, 29 223– 29 230.

35. Tambascia RC, Fonseca PM, Corat PD, Moreno Jr, Saad MJ, Franchini KG (2001) Expression and distribution of NOS1 and NOS3 in the myocardium of angiotensin II-infused rats. Hypertension. 37, 1423– 1428.

36. Kobayashi N, Higashi T, Hara K, Shirataki H, Matsuoka H (1999) Effects of imidapril on NOS expression and myocardial remodelling in failing heart of Dahl salt-sensitive hypertensive rats. Cardiovasc. Res. 44, 518–526.

37. Ashley EA, Sears CE, Bryant SM, Watkins HC, Casadei B (2002) Cardiac nitric oxide synthase 1 regulates basal and betaadrenergic contractility in murine ventricular myocytes. Circulation. 105, 3011 –3016.

38. Sears CE, Zhang Y-H, Ashley EA, Lygate CA, Kim YM, Neubauer S, Casadei B (2003а) Myocardial NOS1 controls the lusitropic response to beta-adrenergic stimulation in vivo and in vitro. Circulation. 108, 1173.

39. Mohan RM, Heaton DA, Danson EJ, Krishnan SP, Cai S, Channon KM, Paterson DJ (2002) Neuronal nitric oxide synthase

gene transfer promotes cardiac vagal gain of function. Circ. Res. 91, 1089–1091.

40. Sears CE, Bryant SM, Ashley EA, Lygate CA, Rakovic S, Wallis HL, Neubauer S, Terrar DA, Casadei B (2003б) Cardiac neuronal nitric oxide synthase isoform regulates myocardial contraction and calcium handling. Circ Res. 92, e52–e59.

41. Zhang YH, Sears CE, Ashley EA, Kim YM, Casadei B (2003) Neuronal nitric oxide synthase (NOS1) regulates beta-adrenergic contraction and calcium handling in isolated murine ventricular myocytes. Circulation. 108, 1169.

42. Hasenfuss G, Pieske B (2002) Calcium cycling in congestive heart failure. J. Mol. Cell Cardiol. 34, 951–969.

43. Stein B, Eschenhagen T, Rüdiger J, Scholz H, F¨orsterman U, Gath I (1998) Increased expression of constitutive nitric oxide synthase III, but not inducible nitric oxide synthase II, in human heart failure. J. Am. Coll. Cardiol. 32, 1179–1186.

44. Damy T, Ratajczak P, Shah AM, Camors E, Marty I, Hasenfuss G, Marotte F, Samuel JL, Heymes C (2004) Increased neuronal nitric oxide synthase-derived NO production in the failing human heart. Lancet.

363, 1365–1367.

45. Dawson D, Lygate CA, Zhang MH, Hulbert K, Neubauer S, Casadei B (2005) nNOS gene deletion exacerbates pathological left ventricular remodeling and functional deterioration after myocardial infarction. Circulation. 112, 3729–3737.

46. Bendall JK, Damy T, Ratajczak P, Loyer X,Monceau V,Marty I, Milliez P, Robidel E, Marotte F, Samuel JL, Heymes C (2004) Role of myocardial neuronal nitric oxide synthasederived nitric oxide in β-adrenergic hyporesponsiveness after myocardial infarction-induced heart failure in rat. Circulation. 110, 2368–2375.

47. Saraiva RM, Minhas KM, Raju SVY, Barouch LA, Pitz E, Schuleri KH, Vandegaer K, Li D, Hare JM (2005) Deficiency of neuronal nitric oxide synthase increases mortality and cardiac remodeling after myocardial infarction: role of nitroso-redox equilibrium. Circulation. 112, 3415–3422.

48. Rastaldo R, Pagliaro P, Cappello S, Penna C, Mancardi D, Westerhof N, Losano G (2007) Nitric oxide and cardiac function.

Life Sci. 81, 779-793.

КАРДИОЛОГИЯ

Й. Йотов Клиника по кардиология, Катедра Вътрешни болести, МУ – Варна, УМБАЛ "Св. Марина"

Ключови думи: сърдечна недостатъчност, запазена фракция на изтласкване, терапия, хипертония.

Сърдечна недостатъчност със запазена фракция на изтласкване Приблизително половината от пациентите със сърдечна недостатъчност имат нормална фракция на изтласкване, състояние определено като сърдечна недостатъчност със запазена фракция на изтласкване (HFpEF). Този подтип сърдечна недостатъчност засяга предимно жени и възрастни хора и обикновено се свързва с други сърдечно-съдови и съпътстващи заболявания, като хипертония и диабет. HFpEF нараства с постоянен темп и се очаква да се превърне във водеща причина за сърдечна недостатъчност в рамките на следващото десетилетие. HFpEF се характеризира с нарушена диастолна функция, която се дължи на концентрично ремоделиране на сърцето, заедно с повишено втвърдяване както на извънклетъчната матрица, така и на миофиламентите. В допълнение се счита, че оксидативният стрес и възпалението играят важна роля в прогресията на HFpEF, заедно с ендотелната дисфункция и засягане на азотен оксид (NO)-цикличен гуанозин монофосфат (цГМФ)-протеин киназа G (PKG) сигнализация. Изненадващо, голям брой клинични проучвания не успяха да докажат някаква полза от медикаментите, които са ефективни при болни със сърдечна недостатъчност със систолна дисфункция (HfrEF). Така HFpEF е един от най-големите неразрешени проблеми в сърдечно-съдовата медицина и има съществена нужда от нови терапевтични подходи и стратегии, насочени към специфични механизми за HFpEF. Това заключение се подчертава в наскоро съобщените разочароващи резултати от проучването РЕЛАКС, което оцени използването на фосфодиестераза-5 инхибитор силденафил за лечение на HFpEF. В животински модели активатори на ендотелната азотен оксид синтетаза (ENOS) и инхибиторите на каналите If са показали полза за подобряване на диастолната функция и има разумен подход за оценка на инхибиторите на макриксините металпротеинази-9 (ММР-9) и на нитроксилни донори. LCZ696, комбинираното лекарство действие на ангиотензин-II рецепторен блокер и неприлизинов инхибитор, както и антагонистът на алдостероновите рецептори спиронолактон в момента са в клинично проучване за лечение на HFpEF. Тук представяме преглед на етиологията и диагностика на HfpEF, дискусия за нови терапевтични подходи, произхождащи от фундаменталните научни изследвания, както и за лекарства, които понастоящем са в клинични изпитвания, които са насочени основно към диастолна дисфункция или небалансираното камерно-артериално куплиране.

В

ъпреки противоречията през последните десет години, сега е общоприето, че сърдечна недостатъчност (СН) се среща в две основни подтипа[1-3]. СН е била исторически свързвана със систолна дисфункция, оценявана чрез фракцията на изтласкване (ФИ) на лява камера (ЛК) ≤45%. Този фенотип на СН 44 І Medical Magazine | януари 2019

сега се нарича СН с намалена фракция на изтласкване (HFrEF) и се характеризира с прогресивна камерна дилатация. Водеща причина за HFrEF е исхемичната болест на сърцето в резултат на миокарден инфаркт. СН със симптоми на задух, задръжка на течности и физическа умора, обаче, се наблюдава и при нормална ФИ (> 50%). Тази форма на СН е известна

като СН със запазена фракция на изтласкване (HFpEF) и обикновено се характеризира с концентрично ремоделиране/хипертрофия на лявата камера (ЛК), заедно с увеличена интерстициална фиброза[1]. За разлика от HFrEF, болните с HFpEF обикновено са по-възрастни, по-често - жени, и страдат по-рядко от исхемична болест на сърцето, но са с по-голя-

ма честота на предсърдно мъждене[3]. Водеща причина за HFpEF е артериалната хипертония, като задължително условие за HFpEF е наличието на диастолна дисфункция или нарушена релаксация на ЛК. Въпреки че и двете форми на СН имат сходна болестност, HFpEF нараства с постоянен темп и се очаква да се превърне в най-често срещания тип на СН през следващите 10 години[3]. Лицата с HFpEF имат по-често некардиологични съпътстващи заболявания, включително захарен диабет, затлъстяване, язвена болест, карциномна болест, хронична обструктивна белодробна болест, психиатрични разстройства и анемия[3]. Моделът на концентрично сърдечно ремоделиране, който се наблюдава при HFpEF, заедно с удълженото време на релаксация, се наблюдава обикновено и при пациенти в напреднала възраст, независимо от наличието на СЧ[3].

HFpEF се наричаше диастолна СН, докато не стана ясно, че при това състояние могат да се наблюдават най-различни аномалии в систолната функция[1,4]. Диастолната дисфункция, която е видна от повишената ЛК втвърденост (stiffness), удължената изоволуметрична ЛК релаксация, забавеното ЛК пълнене и повишенато ЛК теледиастолно налягане, са отличителните черти на HFpEF. Други компоненти, които са потенциални цели за фармакотерапия, също допринасят за симптомите на болестта, включително хронотропната недостатъчност, белодробната артериална хипертония, нарушената стерс- и поток-медиирана вазодилатация и метаболитни нарушения[1]. Като цяло, HFpEF представлява по-скоро много сложен клиничен синдром, отколкото болест, което прави диагнозата HFpEF предизвикателство. HFpEF е повече от само ЛК диастолна дисфункция. В действителност, симптомите при усилие при пациенти с HFpEF може да се дължат на повишеното втвърдяване (stiffness) на големите артерии и на намаления хронотропен резерв, а не само на диастолната дисфункция[5]. Пациентите с HFpEF имат по-добра прогноза (намалена смъртностт и продължителност на хоспитализацията за СН) от тези с HFrEF, но са със значително по-лоша, отколкото пациентите с хипертония или други състояния, свързани с повишен сърдечно-съдов риск[6]. Докато нивата на плазмения мозъчен натриуретичен пептид (BNP), които са белег на стреса на ЛК стена, са като цяло по-ниски при

HFpEF, отколкото при HFrEF, за дадено ниво на BNP прогнозата при HFpEF е толкова лоша, колкото и при HfrEF[7]. Предвид специфичните характеристики на HFpEF, може би не е неочаквано, че резултатите от редица клинични проучвания са показали, че лекарствата, които са доказали се за лечението на HFrEF, са много по-малко ефективни или неефективни при пациенти с HfpEF[1]. ДИАГНОЗА И БИОМАРКЕРИ Препоръките за диагнозата на HFpEF включват наличието на симптоми или обективни признаци на СН, нормална систолна функция на ЛК, индекс на теледиастолния обем на ЛК <97 ml/m2, както и доказателства за ЛК диастолна дисфункция (напр. повишено налягане на ЛК пълнене или абнормална релаксация на ЛК) и/или структурни аномалии, като ЛК хипертрофия, уголемено ляво предсърдие и предсърдно мъждене, заедно с високи плазмени нива на BNP или на N-терминален фрагмент на прохормона BNP (NT-proBNP). По принцип, ФИ ≥ 50 се счита за нормална. Други, обаче отбелязват, че ФИ се увеличава с намаляване на размера на ЛК, както е при възрастните и при тази популация ФИ <60% вече е доказателство за систолна дисфункция[4]. Серумните нива на пропептида на проколаген тип 1, които отразяват синтеза на колаген тип I, са установени като ранен измерител за фиброза на сърцето при хипертонична болест на сърцето и корелират със степента на отлагане на колаген в сърдечния интерстициум[8]. ММР-9 може също да бъде полезен биомаркер за HFpEF, заедно с панела от други маркери. Лабораторията McDonald показа, че плазмените нива на MMP-9 могат да идентифицират пациенти с асимптомна хипертония, които са изложени на повишен риск за диастолна дисфункция и HFpEF. Това показва, че индукцията на матриксната металопротеиназа-9 (MMP-9) е ранно събитие в развитието на предизвиканата от хипертония HfpEF[9]. С помощта на проучване с крос-секционен дизайн тези изследователи оценяват 275 стабилни пациенти с хипертония, разделени в групи на асимптомна хипертония или с HFpEF. HFpEF е била свързана с биомаркери за възпаление - интерлевкин-6 (IL-6), IL-8, и моноцитния хемоатрактантен протеин-1 (МСР1), на фиброзата - колаген I и III метаболитни маркери, и на обмяната на извънклетъчния матрикс (ЕСМ) - ММР-2, ММР-9 и тъканният инхибитор на металопротеиназа-1 (TIMP-1[9]. ММР-9 е значим показател на по-висока сте[www.medmag.bg ] 45

КАРДИОЛОГИЯ

пен на асимптомна ЛК диастолна дисфункция. Повишените нива на MMP-9 биха допринесли за сърдечната фиброза, която е честа при HFpEP и се счита, че допринасят за ЛК втвърдяване чрез активиране на TGF-β1 и възможността за миграция на сърдечните миофибробласти. Едно скорошно проучване показва, че HFrEF е свързана положително с високите нива на биомаркери за инфаркт на миокарда (например, hsTnT) и за повишен стрес на ЛК стена (например, NT-proBNP), докато HFrEF се свързва с биомаркери за системно възпаление (например, растежен диференциращ фактор-15 (GDF15)[10]. КЛЕТЪЧНИ И МОЛЕКУЛЯРНИ ПРИЧИНИ Болните с HFpEF може би имат по-малко симпатикусова свръхактивност, но при тях значимо е активирана системата ренин-ангиотензин-алдостерон (РААС), в сравнение с пациентите с HfrEF[11]. Както и при случаите на HFrEF, възпалението и ендотелната дисфункция са съпътстващи и HFpEF. При HFpEF се съобщава и за нарушена сърдечна енергийна активност, което може да увреди релаксацията, особено по време на физическа активност[12]. Проучвания върху животински модели показват, че и сърдечната хипертрофия и фиброзата допринасят за повишената ЛК ригидност, която възниква в резултат на повишеното артериално налягане, въпреки че приносът на фиброза е вероятно по-значим[13]. В допълнение към натрупването на по-големи количества колаген при АХ, има промяна и в съотношението на колаген I/III в полза на по-твърдата изоформа колаген I. При много пациенти с HFpEF се намира повишено натрупване на колаген в сърцето при проби от ендомиокардна биопсия, заедно с намаляване на ММР-1, която е основната колагеназа в сърцето[14]. Колагеновата обмяна при хората се регулира от ММР ензимите и техните тъканни инхибитори (TIMPs). Спад в колагеназите ММР и увеличаване на TIMPs може да обясни натрупване на колаген при HFpEF. Повишени плазмени нива на TIMP-1 предсказват СН и нивата при пациентите с HFpEF са по-високи спрямо асимптомни лица[1, 13, 14]. В подпроучване на пациентите с HFpEF в клиничното изпитване Ирбесартан при Сърдечна Недостатъчност със запазена Систолна Функция (Irbesartan in Heart Failure With Preserved Systolic Function, I-PRESERVE) повишените изходни нива в плазмата на колагеновите маркери са били независи46 І Medical Magazine | януари 2019

мо свързана с нежелан краен изход при еднофакторен анализ, което показва, че увеличаване на сърдечната фиброза допринася за неблагоприятната прогноза[15]. Вътрешната кардиомиоцитна втвърденост (stiffness) също допринася за диастолната дисфункция при HfpEF[1,16]. В едно проучване 30% от пациентите с HFpEF не показват каквото и да е увеличение на колагена при ЛК ендомиокардна биопсия[16]. Засиленото кардимиоцитно втвърдяване се дължи на промени в гигантския цитоскелетен протеин титин (titin), който функционира като молекулярна пружина в саркомера. Има две изоформи в сърцето: по-къс, но по-ригиден N2B и по-дълъг и по-податлив N2BA. При сърца на пациенти с HFpEF съотношението N2BA/ N2B е по-ниско отколкото при сърца на болни с HFrEF, което съответства на по-голяма ЛК stiffness при концентричното спрямо ексцентричното сърдечно ремоделиране[16]. Цистеиновите остатъци в N2B елемента са прицел на оксидативния стрес, което увеличава пасивната обтегнатост. Освен чрез увеличаване на къмплаянса на титина чрез PKG-медиираното фосфорилиране, NO увеличава релаксацията на сърдечния мускул, като стимулира PKG-опосредствано фосфорилиране на тропонин I и евентуално повишаване на Ca2+ поемане от саркоплазмения ретикулум чрез стимулиране сарко/ендоплазмения ретикулум Са2+-АТФаза[17]. NO-сигнализацията има също и антифиброзни, антихипертрофни и анти-адренергични действия, които се противопоставят на нежеланото сърдечно ремоделиране и по този начин е в центъра на няколко терапевтични стратегии за лечение на HFpEF. СЪВРЕМЕННО ЛЕЧЕНИЕ И ПОСЛЕДНИ КЛИНИЧНИ ИЗПИТВАНИЯ Медикаментите за лечение на HFpEF са същите, като тези за лечение на HFrEF. Анализ на данните по прескрипция от центрове, които участват в спонсорираната от NHLBI мрежа за сърдечно-съдови изследвания Cardiovascular Research Network показва, че лекарите са склонни да бъдат по-агресивни при изписване на лекарства за лечение на HFrEF, отколкото за HFpEF след поставяне на диагнозата СН[18]. Констатациите от голям обсервационен шведски регистър за СН подкрепят ползата от приложение на антагонисти на РААС при лечение на HfpEF[19]. Големи рандомизирани клинични изпитвания при

пациенти с HFpEF, обаче, липсват. Редица проучвания не са успели да докажат особена полза от прилагането на лекарствата за лечение на HFrEF по отношение на дългосрочни крайни цели (смъртност) и/или за подобряване на качеството на живот (на физическия капацитет и/или намаляване на хоспитализациите) при пациенти с HFpEF. Те включват алдостеронов антагонист (Eplerenone)[20], ACE инхибитор (Perindopril)[21], бета-блокери (Nebivolol, Carvedilol)[22,23], и ангиотензин II рецепторни антагонисти (Camdesartan, Irbesartan)[24,25]. Скорошно мащабно обсервационно проучване показа, че лечението със статини не носи някаква особена полза за намаляване на смъртността или на сърдечно-съдовата заболеваемост при пациенти с HfpEF[26]. Тези проучвания са критикувани по различни причини, като например малкият размер на извадката, изборът на пациентите или едновременното използване на сходно действащи лекарства[4]. Във всеки случай няма специфична конкретна базирана на доказателствата терапия за лечение на HFpEF, което подчертава необходимостта от по-добро разбиране на неговите молекулярни и клетъчни основи. Голямо рандомизирано контролирано проучване на спиронолактон спрямо плацебо за HFpEF (TOPCAT) също не намери полза от приложението на медикамента за намаляване на сърдечно-съдовата болестност и смъртност[27, 28]. ЛЕКАРСТВА В ПРОЦЕС НА ПРОУЧВАНЕ Има няколко лекарства, които са в процес на оценка за въздействието им при HFpEF, както при животински модели, така и при хора.

I. Предклинични Ivabradin При модел на сърдечна недостатъчност при мишки, получени с хронична инфузия на ангиотензин II, инхибитор на If йонния поток ивабрадин подобрява ЛК систолна и диастолна функция[29]. Ивабрадин е редуцирал сърдечната хипертрофия, фиброза,

възпалението и апоптозата. Обрат­ но, метопролол (селективен блокер β1-рецепторен блокер) е ефективен само за намаляване на възпалението, въпреки че ивабрадин и метопролол намаляват сърдечната честота в еднаква степен. Авторите на проучването отбелязват, че ивабрадин има по-голямо въздействие върху параметрите на диастолата, отколкото метопролол, което може да е допринесло за по-голямата ефективност на ивабрадин в това проучване.

то действие на HNO върху миофиламетите, SERCA2a и рианодиновия рецептор (2), което като цяло създава положителен инотропен и лузитропен ефект върху сърцето[32]. Тези действия са независими от β-адренергичната сигнализация и, за разлика от донорите на NO като органичните нитрати, развитието на толеранс не е проблем. Дали донорите на HNO са полезни при лечението на HFpEF, ще трябва да бъде оценено.

ВН4 и eNOS активатори Наскоро бе съобщено за доказателства от модел при мишка с дезоксикортикостерон ацетат DOCA-сол, че оксидативният стрес може да служи за връзка с появата на диастолна дисфункция чрез S-глутатионизация на сърдечния миозин-свързващ протеин-C (MyBP-C), с което се подобрява миофиламентната чувствителност към калций[30]. Ранолазин подобрява диастолната функция не като инхибитор на късния натриев поток, а като пряко засяга напречно-мостовата кинетика на миофиламентите и Ca2+ чувствителност по неопределен механизъм. Необходимо е да се създадат стратегии и за значителното окисляване на BH4 in vivo при орална консумация, което да превърне подхода за BH4-попълване в терапевтична практика. Един механизъм е чрез активаторите на eNOS, 4-флуоро-N-индан-2-ил-бензамид (AVE9488) и 2,2-дифлуоро-бензо[1,3] диоксол-5-карбоксилна киселина индан-2-иламид (AVE3085). Това са подпомагащи транскрипцията на eNOS с малко молекулнo тегло, които също (поне за AVE9488) повишават нивата на ВН4 ин виво и подобряват NOS куплиране[31]. Диастолната дисфункция намалява, както и сърдечна хипертрофия и фиброза.

ММР-9 инхибитори Стареенето е свързано с повишени нива на MMP-9 при мишки, което предшества развитието на диастолна дисфункция. Освен това, премахването на MMP-9 отслабва този ефект, отчасти чрез регулиране отговора на извънклетъчния матрикс. Въз основа на резултатите при хора и мишки има логика да се оцени селективно инхибиране на ММР-9 в животински модели на HFpEF. Развитието на тези средства, обаче, е бавен процес. Първото поколение ММР инхибитори са много неспецифични и неселективни и постигането на MMP-9 селективност оказа трудна задача. Лабораторията Fields е създала тройно-спирален пептид, който селективно инхибира разцепването от ММР-9 на колаген V[33].

Нитроксилни Донори Нитроксилът (HNO) е с един електрон редуциран продукт на NO. HNO донорите, като съединението 1-nitrosocyclohexyl acetate (NCA), могат да имат терапевтичен ефект при СН, благодарение на директно-

S31-201 Транскрипционният фактор STAT3 е свързан с протекцията на сърцето и ремоделирането. Нискомолекулният инхибитор S31-201 блокира каноничното STAT3 сигнализиране чрез предотвратяване на фосфорилиране на ключовия тирозинов остатък. Наскоро е намерено, че S31-201 намалява сърдечната фиброза, хипертрофия и експресията на маркерни гени за хипертрофия, както че и подобрява сърдечната функция в модел на АХ чрез лигиране на бъбречната артерия. 65 S31-201 инхибира също IL-6 индуцирания синтез на колаген от сърдечнитя фибробласти[34].

II. Клинични изпитвания Фосфодиестераза 5 инхибитори [www.medmag.bg ] 47

КАРДИОЛОГИЯ

(PDE5i) PDE5 е силно изразена в белодробните артериални гладкомускулни съдови клетки и участва в разлагането на цГМФ и предотвратява вазодилатацията. Sildenafil, инхибитор на PDE5, в момента е одобрен за лечение на белодробна артериална хипертония (БАХ). Фаза III проучване проучи ефектите на Sildenafil при па48 І Medical Magazine | януари 2019

циенти с HFpEF и БАХ. Това проучване е подкрепено от положителните резултати от малък пробен опит, при който се наблюдават подобрения в белодробното налягане, функцията на ДК, на ЛК релаксация и в белодробния интерстициален воден метаболизъм след приложение на Sildenafil при HfpEF[35]. Sildenafil значимо е подобрил ЛК структурна и ди-

астолна функция, както и цялостното клинично състояние, в 1-годишно рандомизирано, двойно-сляпо, плацебо-контролирано проучване при пациенти със стабилна СН, но с намалена ЛК ФИ[36]. Противоречиви резултати, обаче, се появиха от проучването RELAX при пациенти с HFpEF, което не намира сигнификантно подобрение в работния капацитет, ди-

астолната функция, качеството на живота или клиничния статус[37]. В интерес на дискусията, включените в това проучване са имали по-изразени съпътстващи заболявания, като диабет и хронични бъбречни заболявания, които биха могли да се отразят негативно върху резултатите. Текущо клинично изпитване Фаза III за 12 седмици изследва ефекта на нов дългодействащ PDE5 инхибитор, Udenafil, върху HFpEF при популация с малко съпътстващи заболявания (NCT01599117).

Alagebrium (ALT-711) Напредналите гликирани крайни продукти (AGEs) се образуват когато глюкозата взаимодейства неензимно с протеините[38]. Образуването на AGEs или натрупването им (тъй като те са много стабилни) настъпва при хипертония, диабет и в процеса на нормалното стареене. Плазмените нива на два AGEs (N(ε)- карбоксиметил лизин (CML) и пентозидин) при пациенти с HFrEF и HFpEF са предсказали свързаната със СН хоспитализация и/ или смъртността, като CML се свързва с повишен риск от смърт[39]. Първоначално малко по размер проучване показа обещаващи резултати, че Alagebrium подобрява ЛК диастолно пълнене и качеството на живот при болни с HfpEF[40].

LCZ696 Въпреки че изследвания, проведени с АРБ или АСЕ инхибитори самостоятелно не са показали подобрение на пациентите HFpEF, съществуват доказателства в подкрепа на обосновката за насочване на терапевтичните усилия в посока на инхибиране на ренин-ангиотензиновата система (RAS). LCZ696 е нова лекарствена комбинация от типа на ангиотензин II-1 (AT1) рецепторния блокер (ARB) валсартан и инхибитор на неприлизина. Тази двойна комбинация оказва мощен вазодилатативен ефект и натриуреза чрез блокиране на ангиотензин II активност от една страна, а от друга страна увеличава плазмените нива на натриуретични пептиди, като BNP. Освен това, натриуретичните пептиди сигнализират чрез трансмембранния рецептор гуанилатциклаза и чрез увеличаване PKG дейността упражняват антифибротичен, антихипертрофичен и положителен лузитропен ефекти върху сърцето. Наскоро приключи фаза II двойно-сляпо рандомизирано контролирано проучване за 36 седмици на LCZ696 при болни с HFpEF, в сравнение само с валсартан и резултатите са обещаващи[41]. NT-proBNP, което се

свързва с нежеланите последствия при пациенти със сърдечна недостатъчност, е значително намален, както и левопредсърдното ремоделиране, при добра поносимост на лекарството. Клинични и сърдечно-съдови крайни точки не бяха цел на това проучване и изискват по-нататъшно изследване. Нифедипин и изосорбид динитрат/хидралазин (HISDN) Две антихипертензивни медикаменти, нифедипин и HISDN, в момента се тестват за тяхната потенциална полза за пациентите HFpEF. Блокерът на L-тип калциевите канали Нифедипин е одобрен за лечение на хипертония и ангина пекторис. HISDN, който съчетава антихипертензивно средство (хидралазин) с предимно венозния вазодилататор изосорбид динитрат, е първото лекарството с расова насоченост, което се препоръчва за лечение на афро-американците с данни за напреднала систолна дисфункция[42]. Предклинични данни подкрепят потенциален терапевтичен ефект на HISDN при HfpEF[43]. Анакинра (Anakinra) Високите нива на разтворимата изоформа на ST2 (интерлевкин-1 подобен), рецептор за IL33, могат да послужат като нов биомаркер за откриване на болни HFpEF с АХ[44]. Възходящата регулация на пътеката IL-33/ST2 е защитна реакция на сърцето при хроничен стрес, като например сърдечната недостатъчност, и има антифиброзни и антихипертрофни действия.

IL-33 е член на IL-1 семейството на цитокините. IL-1α и IL-1β са мощни провъзпалителни цитокини, които повлияват неблагоприятно вентрикулно-съдовото ремоделиране, включително и индуцираната от повишеното налягане сърдечна хипертрофия[45]. Анакинра, IL-1 рецепторен антагонист, който е използван за лечение на ревматоиден артрит, в момента е в клинично изпитване за HFpEF. ЗАКЛЮЧЕНИЕ И ПЕРСПЕКТИВИ HFpEF е многофакторен процес и включва няколко свързани помежду си физиологични системи. Например, увеличаването на аортната/артериалната ригидност, както се наблюдава при хипертония и стареене, може да влоши диастолата на ЛК. Така лекарства, които увеличават вентрикулно-съдовото куплиране чрез повлияване на вентрикулата и съдовата скованост, се очаква да бъдат от допълнителна полза при лечение на HFpEF, особено когато са съчетани с действия или [www.medmag.bg ] 49

КАРДИОЛОГИЯ

други лекарства, насочени към кардиомиоцитната скованост на ниво миофиламенти или енергетиката.

HFpEF е заболяване, което се характеризира с наличие на редица придружаващи заболявания, много от които се отразяват негативно върху сърдечно-съдовата и бъбречната функция. Многостранният подход чрез разлчини по механизъм на действие медикаменти вероятно ще окаже съществен ефект, но точната комбинация ще трябва да бъде дефинирана в бъдеще. Към днешна дата, няма емпирични доказателства за ефективността на определени лекарства за лечение на HFpEF,

като подчертава необходимостта от допълнителни големи клинични проучвания. Нови лекарства, които са насочени към възпалението, оксидативния стрес, както и свързани със стареенето, могат да бъдат особено ефективни за HFpEF. Макларън клинични изпитвания трябва да се избягват и дизайнът на изпитванията трябва да е с акцент върху избора на по-последователни групи от пациенти, за да се контролира за въздействието на съпътстващи заболявания. Последните открития от Framingham Heart Study идентифицираха за първи път различни групи от предхождащи рискови факто-

ри (напр. повишено телесно тегло с висок BMI, тютюнопушенето и предсърдно мъждене), които пресказват поява по-скоро на HFpEF, отколкото на HFrEF. Такава информация ще бъде ценна при проектирането на клинични проучвания за превенция и лечение на HfpEF[46]. Трябва да се изследват и допълнителни крайни изходи, които се отнасят до оценката на качеството на живот, и да се разгледа времето за ефективна терапевтична интервенция. Необходими са нови стратегии за предотвратяване на прогресивното влошаване на при пациентите с HFpEF.

ИЗПОЛЗВАНА ЛИТЕРАТУРА: 1. Borlaug BA, Paulus WJ. Heart failure with preserved ejection fraction: pathophysiology, diagnosis, and treatment.

Eur Heart J. 2011;32:670–679.

2. Phan TT, Shivu GN, Abozguia K, et al.

The pathophysiology of heart failure with preserved ejection fraction: from molecular mechanisms to exercise haemodynamics. Int J Cardiol. 2012;158:337–343.

3. Liu Y, Haddad T, Dwivedi G. Heart failure with preserved ejection fraction: current understanding and emerging concepts. Curr Opin Cardiol.

2013;28:187–196.

4. Soma J. Heart failure with preserved left ventricular ejection fraction: concepts, misconceptions and future directions. Blood Press. 2011;20:129–133.

5. Borlaug BA, Melenovsky V, Russell SD, et al. Impaired chronotropic and vasodilator reserves limit exercise capacity in patients with heart failure and a preserved ejection fraction. Circulation.

2006;114:2138–2147.

6. Campbell RT, Jhund PS, Castagno D, et al. What have we learned about patients with heart failure and preserved ejection fraction from DIG-PEF, CHARM-preserved, and I-PRESERVE? J Am Coll Cardiol. 2012;60:2349–2356.

7. van Veldhuisen DJ, Linssen GC, Jaarsma T, et al. Brain Natriuretic Peptide and Prognosis in Heart Failure Patients with Preserved and Reduced Ejection Fraction. J Am Coll Cardiol. 2013; 61(14):14981506.

8. Müller-Brunotte R, Kahan T, López B, et al. Myocardial fibrosis and diastolic dysfunction in patients with hypertension: results from the Swedish Irbesartan Left Ventricular Hypertrophy Investigation versus Atenolol (SILVHIA) J Hypertens.

2007;25:1958–1966.

9. Collier P, Watson CJ, Voon V, et al. Can emerging biomarkers of myocardial remodelling identify asymptomatic hypertensive patients at risk for diastolic dysfunction and diastolic heart failure? Eur J Heart Fail. 2011;13:1087–1095.

10. Santhanakrishnan R, Chong JP, Ng TP, et al. Growth differentiation factor 15, ST2, high-sensitivity troponin T, and N-terminal pro brain natriuretic peptide in heart failure with preserved vs. re-

duced ejection fraction. Eur J Heart Fail.

2012;14:1338–1347.

11. Oghlakian GO, Sipahi I, Fang JC. Treatment of heart failure with preserved ejection fraction: have we been pursuing the wrong paradigm? Mayo Clin Proc.

2011;86:531–539.

12. Phan TT, Abozguia K, Nallur Shivu G, et al. Heart failure with preserved ejection fraction is characterized by dynamic impairment of active relaxation and contraction of the left ventricle on exercise and associated with myocardial energy deficiency. J Am Coll Cardiol.

2009;54:402–409.

13. Yamamoto K, Masuyama T, Sakata Y, et al. Myocardial stiffness is determined by ventricular fibrosis, but not by compensatory or excessive hypertrophy in hypertensive heart. Cardiovasc Res. 2002;55:76–82.

14. Westermann D, Lindner D, Kasner M, et al. Cardiac inflammation contributes to changes in the extracellular matrix in patients with heart failure and normal ejection fraction. Circ Heart Fail.

2011;4:44–52.

15. Krum H, Elsik M, Schneider HG, et al.

Relation of peripheral collagen markers to death and hospitalization in patients with heart failure and preserved ejection fraction: results of the I-PRESERVE collagen substudy. Circ Heart Fail. 2011;4:561–568.

16. Borbély A, van der Velden J, Papp Z, et al. Cardiomyocyte stiffness in diastolic heart failure. Circulation. 2005;111:774– 781.

17. Paulus WJ, Bronzwaer JG. Nitric oxide's role in the heart: control of beating or breathing? Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2004l;287:H8–H13.

18. Goldberg RJ, Gurwitz JH, Saczynski JS, et al. CVRN PRESERVE HF Investigators. Comparison of Medication Practices in Patients With Heart Failure and Preserved Versus Those With Reduced Ejection Fraction (from the Cardiovascular Research Network [CVRN]) Am J Cardiol. 2013; 111(9):1324-1329.

19. Lund LH, Benson L, Dahlström U, Edner M. Association between use of renin-angiotensin system antagonists and mortality in patients with heart failure

50 І Medical Magazine | януари 2019

and preserved ejection fraction. JAMA. 2012;308:2108–2117.

20. Deswal A, Richardson P, Bozkurt B, et al. Results of the Randomized Aldosterone Antagonism in Heart Failure with Preserved Ejection Fraction trial (RAAMPEF) J Card Fail. 2011;17:634–642.

21. Cleland JG, Tendera M, Adamus J, et al. PEP-CHF Investigators. The perindopril in elderly people with chronic heart failure (PEP-CHF) study. Eur Heart J. 2006;27:2338–2345.

22. Conraads VM, Metra M, Kamp O, et al.

Effects of the long-term administration of nebivolol on the clinical symptoms, exercise capacity, and left ventricular function of patients with diastolic dysfunction: results of the ELANDD study. Eur J Heart Fail. 2012;14:219–225.

23. Yamamoto K, Origasa H, Hori M. J-DHF Investigators. Effects of carvedilol on heart failure with preserved ejection fraction: the Japanese Diastolic Heart Failure Study (J-DHF) Eur J Heart Fail. 2013;15:110–118.

24. Yusuf S, Pfeffer MA, Swedberg K, et al. CHARM Investigators and Committees. Effects of candesartan in patients with chronic heart failure and preserved left-ventricular ejection fraction: the CHARM-Preserved Trial. Lancet.

2003;362:777–781.

25. Rector TS, Carson PE, Anand IS, et al.

I-PRESERVE Trial Investigators. Assessment of long-term effects of irbesartan on heart failure with preserved ejection fraction as measured by the minnesota living with heart failure questionnaire in the irbesartan in heart failure with preserved systolic function (I-PRESERVE) trial. Circ Heart Fail. 2012;5:217–225.

26. Ouzounian M, Tu JV, Austin PC, et al.

Statin therapy and clinical outcomes in heart failure: a propensity-matched analysis. J Card Fail. 2009;15:241–248.

27. Shah SJ, Heitner JF, Sweitzer NK, et al. Baseline characteristics of patients in the treatment of preserved cardiac function heart failure with an aldosterone antagonist trial. Circ Heart Fail.

2013;6:184–192.

28. Pitt B, Pfeffer MA, Asаsmann SF, et al.

Spironolactone for heart failure with preserved ejection fraction. N Engl J Med.

2014;370(15):1383-1392.

29. Becher PM, Lindner D, Miteva K, et al.

Role of heart rate reduction in the prevention of experimental heart failure: comparison between If-channel blockade and β-receptor blockade. Hypertension. 2012;59:949–957.

30. Lovelock JD, Monasky MM, Jeong EM, et al. Ranolazine improves cardiac diastolic dysfunction through modulation of myofilament calcium sensitivity.

Circ Res. 2012;110:841–850.

31. Förstermann U, Li H. Therapeutic effect of enhancing endothelial nitric oxide synthase (eNOS) expression and preventing eNOS uncoupling. Br J Pharmacol. 2011;164:213–223.

32. Gao WD, Murray CI, Tian Y, et al. Nitroxyl-mediated disulfide bond formation between cardiac myofilament cysteines enhances contractile function. Circ Res. 2012;111:1002–1011.

33. Lauer-Fields JL, Whitehead JK, Li S, et al. Selective modulation of matrix metalloproteinase 9 (MMP-9) functions via exosite inhibition. J Biol Chem.

2008;283:20087–20095.

34. Mir SA, Chatterjee A, Mitra A, et al.

Inhibition of signal transducer and activator of transcription 3 (STAT3) attenuates interleukin-6 (IL-6)-induced collagen synthesis and resultant hypertrophy in rat heart. J Biol Chem. 2012;287:2666– 2677.

35. Guazzi M, Vicenzi M, Arena R, et al.

Pulmonary hypertension in heart failure with preserved ejection fraction: a target of phosphodiesterase-5 inhibition in a 1-year study. Circulation. 2011;124:164– 174.

36. Guazzi M, Vicenzi M, Arena R, et al.

PDE5 inhibition with sildenafil improves left ventricular diastolic function, cardiac geometry, and clinical status in patients with stable systolic heart failure: results of a 1-year, prospective, randomized, placebo-controlled study. Circ Heart Fail. 2011;4:8–17.

37. Redfield MM, Chen HH, Borlaug BA, et al. the RELAX Trial. Effect of phosphodiesterase-5 inhibition on exercise capacity and clinical status in heart failure with preserved ejection fraction: a randomized clinical trial. JAMA. 2013 Mar

27;309(12):1268–77.

38. Zieman S, Kass D. Advanced glycation end product cross-linking: pathophysiologic role and therapeutic target in cardiovascular disease. Congest Heart Fail. 2004;10:144–149.

39. Willemsen S, Hartog JW, van Veldhuisen DJ, et al. The role of advanced glycation end-products and their receptor on outcome in heart failure patients with preserved and reduced ejection fraction.

Am Heart J. 2012;164:742–749.

40. Little WC, Zile MR, Kitzman DW, et al.

The effect of alagebrium chloride (ALT711), a novel glucose cross-link breaker, in the treatment of elderly patients with diastolic heart failure. J Card Fail.

2005;11:191–195.

41. Solomon SD, Zile M, Pieske B, et al.

Prospective comparison of ARNI with ARB on Management Of heart failure with preserved ejection fraction (PARAMOUNT) Investigators. The angiotensin receptor neprilysin inhibitor LCZ696 in heart failure with preserved ejection fraction: a phase 2 double-blind randomised controlled trial. Lancet.

2012;380:1387–1395.

42. Carmody MS, Anderson JR. BiDil (isosorbide dinitrate and hydralazine): a new fixed-dose combination of two older medications for the treatment of heart failure in black patients. Cardiol Rev. 2007;15:46–53.

43. Wilson RM, De Silva DS, Sato K, et al. Effects of fixed-dose isosorbide dinitrate/hydralazine on diastolic function and exercise capacity in hypertension-induced diastolic heart failure. Hypertension. 2009;54:583–590.

44. Wang YC, Yu CC, Chiu FC, et al. Soluble ST2 as a Biomarker for Detecting Stable Heart Failure With a Normal Ejection Fraction I Hypertensive Patients. J Card Fail. 2013;19:163–168.

45. Bujak M, Frangogiannis NG. The role of IL-1 in the pathogenesis of heart disease. Arch Immunol Ther Exp (Warsz) 2009;57:165–176.

46. Ho JE, Lyass A, Lee DS, et al. Predictors of new-onset heart failure: differences in preserved versus reduced ejection fraction. Circ Heart Fail. 2013;6:279– 286.

ЩЕ МОГА ЛИ ОТНОВО... Качествен и количествен състав и лекарствена форма:* Corlentor 5 mg филмирана таблетка с делителна черта, съдържаща 5 mg ивабрадин; Corlentor 7.5 mg филмирана таблетка, съдържаща 7.5 mg ивабрадин. Съдържа лактоза като помощно вещество. Показания:* Симптоматично лечение на хронична стабилна стенокардия. Ивабрадин е показан за симптоматично лечение на хронична стабилна стенокардия при възрастни с исхeмична болест на сърцето с нормален синусов ритъм и сърдечна честота ≥ 70 удара в минута. Ивабрадин е показан: - при възрастни, които имат непоносимост или противопоказание към бета-блокери; - или в комбинация с бета-блокери при пациенти, неадекватно контролирани с оптимална доза бета-блокер. Лечение на хронична сърдечна недостатъчност. Ивабрадин е показан при хронична сърдечна недостатъчност клас II до IV по NYHA със систолна дисфункция, при пациенти в синусов ритъм, при които сърдечната честота е ≥75 уд/мин, в комбинация със стандартна терапия, включваща лечение с бета-блокер или когато лечението с бета-блокер е противопоказано или не се понася. Дозировка и начин на приложение:* Симтоматично лечение на хронична стабилна стенокардия. Началната доза на ивабрадин не трябва да превишава 5 mg два пъти дневно при пациенти под 75 годишна възраст (2,5 mg два пъти дневно при пациенти ≥75 години). След три до четири седмици лечение, ако пациентът все още има симптоми, ако началната доза се понася добре и ако сърдечната честота в покой остава над 60 удара в минута, дозата може да се увеличи до следващата по-висока доза. Поддържащата доза не трябва да превишава 7,5 mg два пъти дневно. Ако няма подобрение на симптомите на стенокардия след 3 месеца от началото на лечението, лечението с ивабрадин трябва да се прекрати. Лечение на хронична сърдечна недостатъчност. Началната доза на ивабрадин е 5 mg два пъти дневно при пациенти <75 години (2.5 mg два пъти дневно при пациенти ≥75 години). След две седмици лечение, дозата може да се увеличи до 7,5 mg два пъти дневно (5 mg два пъти дневно при пациенти ≥75 години), ако сърдечната честота в покой е трайно над 60 удара в минута или да се намали до 2,5 mg два пъти дневно, ако сърдечната честота в покой е трайно под 50 удара в минута или в случай, че се появи брадикардия. При двете индикации: ако по време на лечението, сърдечната честота се понижи трайно под 50 удара в минута в покой или ако пациентът получи симптоми, свързани с брадикардия, дозата трябва да се титрира с понижаване до следващата по-ниска доза и да се прекрати, ако сърдечната честота остава трайно под 50 удара в минута или симптомите на брадикардията персистират, въпреки понижението на дозата. Противопоказания: Свръхчувствителност към активното вещество или някое от помощните вещества, сърдечна честота в покой под 70 уд/мин преди началото на лечението, кардиогенен шок, остър миокарден инфаркт, тежка хипотония (<90/50 mm Hg), тежка чернодробна недостатъчност, синдром на болния синусов възел, синоатриален блок, нестабилна или остра сърдечна недостатъчност, зависимост от пейсмейкър (сърдечна честота определена само от пейсмейкъра), нестабилна ангина, АV блок III степен, комбиниране със силни инхибитори на цитохром Р450 3А4, като азолови антимикотици (кетоконазол, итраконазол), макролидни антибиотици (кларитромицин, еритромицин per os, йозамицин, телитромицин), HIV-протеазни инхибитори (нелфинавир, ритонавир) и нефазодон (вж.точка Взаимодействия), комбиниране с верапамил или дилтиазем, бременност, кърмене и жени с детероден потенциал, които не използват подходящи контрацептивни мерки (вж.точка Фертилитет, бременност и кърмене). Предупреждения: Специални предупреждения: Иврабадин е показан само за симптоматично лечение на хронична стабилна стенокардия, тъй като ивабрадин не носи ползи във връзка с клиничния изход по отношение на сърдечно-съдовата система. Tрябва да се обмисли извършването на поредица измервания на сърдечната честота, ЕКГ или амбулаторно 24-часово проследяване преди започване на лечението с ивабрадин и когато се обмисля титриране на дозата. Сърдечни аритмии: Ивабрадин не се препоръчва при пациенти с предсърдно мъждене и други сърдечни аритмии, които пречат на функцията на синусовия възел; редовно проследяване на пациенти, лекувани с ивабрадин, за поява на предсърдно мъждене. Пациентите, лекувани с ивабрадин, са изложени на по-висок риск от развитие на предсърдно мъждене. При поява на предсърдно мъждене в хода на лечението, трябва внимателно да се прецени съотношението полза/риск при продължаване на лечението с ивабрадин. Стриктно проследяване на пациенти с хронична сърдечна недостатъчност и интравентрикуларни дефекти на сърдечната проводимост; AV блок II степен: не се препоръчва. Ниска сърдечна честота: лечение с ивабрадин не трябва да бъде инициирано при сърдечна честота под 70 уд/мин, по време на лечение, ако сърдечната честота в покой спадне трайно под 50 уд/мин или в случаи на поява на симптоми на брадикардия, дозата трябва да бъде намалена или лечението да бъде прекратено, ако симптомите се запазят; комбинация с калциеви антагонисти, понижаващи сърдечната честота (пр. верапамил и дилтиазем): противопоказно. Ивабрадин трябва да се използва с повишено внимание при пациенти със сърдечна недостатъчност от функционален клас IV по NYHA. Инсулт: Употребата на ивабрадин не се препоръчва непосредствено след инсулт. Зрителна функция: Необходимо е повишено внимание при пациенти с пигментозен ретинит. Предпазни мерки при употреба: Пациенти с хипотония: Да се използва с повишено внимание. Предсърдно мъждене – сърдечни аритмии: 24 часа след последния прием на ивабрадин трябва да се предвижда неспешна кардиоверсия с прав ток. Употреба при пациенти с вроден QT синдром или лекувани с лекарствени продукти, удължаващи QT: Употребата на ивабрадин трябва да бъде избягвана. Пациенти с хипертония, при които се налага промяна в лечението на кръвното налягане: Мониториране на кръвното налягане. Помощни вещества: Съдържа лактоза. Лекарствени взаимодействия:* Противопоказания за едновременна употреба: Мощни инхибитори на CYP3A4; верапамил и дилтиазем. Не се препоръчва едновременна употреба с: лекарствени продукти, удължаващи QT; умерени CYP3A4 инхибитори, сок от грейпфрут. Едновременна употреба с повишено внимание: Калий-губещи диуретици (тиазидни или бримкови диуретици), други умерени CYP3A4 инхибитори, CYP3A4 индуктори. Фертилитет, бременност и кърмене:* Противопоказан. Шофиране и работа с машини:* Ивабрадин може да предизвика преходни светлинни възприятия, състоящи се главно от фосфени. Нежелани лекарствени реакции:* Много чести: светлинни феномени (фосфени). Чести: главоболие, замъглено зрение, замайване, брадикардия, AV блок I степен (удължен PQ интервал на ЕКГ), камерни екстрасистоли, неконтролирано кръвно налягане, предсърдно мъждене. Нечести: Еозинофилия, хиперурикемия, синкоп, диплопия, зрителни нарушения, световъртеж, палпитации, надкамерни екстрасистоли, хипотония, диспнея, гадене, запек, диария, коремна болка, ангиоедем, обрив, мускулни крампи, астения, умора, повишен креатинин в кръвта, удължен QT интервал в ЕКГ. Редки: Еритема, пруритус, утрикария, прималяване. Много редки: AV блок 2-ра степен, AV блок 3-ра степен, синдром на болния синусов възел. Предозиране.* Фармакологични свойства:* Ивабрадин е средство единствено за понижаване на сърдечната честота, действащо чрез селективна и специфична инхибиция на електрическия If поток на сърдечния пейсмекър, който контролира спонтанната диастолна деполяризация в синусовия възел и регулира дозо-зависимо сърдечната честота. Опаковка:* Опаковка, съдържаща 56 филмирани таблетки Corlentor 5 mg. Опаковка, съдържаща 56 филмирани таблетки Corlentor 7.5 mg. Притежател на разрешението за употреба: Les Laboratoires Servier 50, rue Carnot 92284 Suresnes cedex, Франция. *За по-подробна информация, моля вижте кратката характеристика на продукта. Лекарствен продукт по лекарско предписание. КХП: 11.0 1.2019 Ако считате, че сте наблюдавали нежелана лекарствена реакция при употреба на продукт на Сервие, моля свържете се с нас на e-mail: pharmacovigilance.bg@servier.com; тел.: 02/921 57 55; или факс: 02/921 57 38 За допълнителна информация: Сервие Медикал ЕООД, София 1000, бул. „Цар Освободител“ 14, тел.: 02/921 57 00, факс: 02/921 57 50, e-mail: office.bulgaria@servier.com Кардиология ИАЛ-3350/22.01.2019

КАРДИОЛОГИЯ

Св. Сардовски, FESC

Фиксирани антихипертензивни медикаментозни комбинации при лечение на артериалната хипертония доказана полза Съществува консенсус, според който за АХ се приема артериално налягане (АН) ≥140/90 mmHg и целта на лечението е поддържане на АН под тези нива[1,2]. Освен това, голям брой проучвания показват, че систолното артериално налягане (САН) е по-добър предиктор за сърдечно-съдов (СС) риск, отколкото диастолното (Фиг. 1). С процеса на застаряване на населението в световен мащаб и сързаните с това съдови промени - неразтегливост на артериите, атеросклероза и ендотелна дисфункция, все по-често се среща повишено САН. Въпреки данните, че контролът на АН е основен фактор за намаляване на СС риск, все още значителна част от хипертониците не достигат прицелните нива на контрол, като допълнително от лекарите се отдава по-голямо значение на ДАН, за сметка на неглижиране на САН (Фиг. 2). Главните класове антихипертензивни медикаменти не се различават сигнификантно по възможностите си да понижават артериалното налягане при АХ (обширни мета-анализи). Главните класове антихипертензивни медикаменти се различават по възможностите си да понижават сърдечно-съдовия риск.

Фиг. 1

Фиг. 2

МЕДИКАМЕНТИТЕ, особено подходящи за лечение на САН, са калциевите антагонисти (КА), инхибиторите на ангиотензин - конвертиращия ензим (АКЕ инх.) и ангиотензин-2 рецепторните блокери (АРБ), тъй като те подобряват разтегливостта на големите артерии и ранната рефлекторна вълна[3-6]. Последните препоръки за лечение на АХ, подчертават нуждата от подобряване усилията за намаляване на СС риск и обхващане на по-голям процент от хипертониците с добър контрол на АН. Въпреки това, АХ остава все още слабо контролирана, с често спиране или промяна на лечението, поради странични ефекти, неадекватен контрол, поява на нови медикаменти, недостатъчно спазване (adherence) на лекарствения режим от пациента. (Фиг. 3) Това наложи необходимостта от промяна на лечебния алгоритъм. Понастоящем е добре известно, че повечето пациенти изискват комбинирана терапия, започната като първи избор, или поне неотлагана във

52 І Medical Magazine | януари 2019

Фиг. 3

времето, за да се постигне по-добър контрол на АН[7]. Поради наличие на обратна връзка между сложността на назначения лекарствен режим и спазването му от пациента, лекарствените режими с използване на повече от един медикаменти са свързани с намален къмплайънс (придържане) от пациента[8-10]. Ето защо, алтернатива на това лечение са фиксираните комбинации (ФК). Те предлагат възможност за комбиниране на медикаменти с различен фармакологичен профил, с което се постига адитивен ефект, по-добра поносимост и къмплайънс[11,12] (Фиг. 4 и 5).

Фиг. 4

В тази връзка, преоценката на Европейските препоръки за лечение на хипертонията от 2009 г. (2009 Reappraisal of the European guidelines on hypertension management), потвърдени и в Европейските препоръки от 2013 г., препоръчват по-индивидуализиран подход при лечението на АХ[7], а именно използване на ФК или като първи избор на терапия или по-рано, особено при пациенти с придружаващи рискови фактори, изискващи по-бързо намаление на АН. Съществуват няколко ФК от два и три медикамента на пазара: АКЕ инх. + КА; АРБ + КА; АКЕ инх. + тиазиден диуретик; АРБ + тиазиден диуретик; бета блокер + тиазиден диуретик; КА + тиазиден диуретик; АКЕ инх. + КА + тиазиден диуретик; АРБ + КА + тиазиден диуретик. От тях, за комбинациите на тиазид с АКЕ инх. или АРБ, както и комбинациите, съдържащи (АКЕинх. или АРБ) + КА, има сигурни доказателства от няколко големи проучвания за най-голяма полза при редукцията на нежеланите крайни сърдечно-съдови събития. Вследствие на това, тези ФК са препоръчват като най-добри при лечението на АХ. Тези препоръки почиват на доказани в редица проучвания клинични ползи. Ренин-ангиотензин-алдостероновата система (РААС) играе централна роля в регулацията на сърдечно-съдовата, бъбречната и адреналната функция. Поради това, АСЕ инх. са най-широкоспектърният клас между всички медикаменти, използвани при лечението на сърдечно-съдовите заболявания(ССЗ) и заедно с АРБ са доказали своята ефективност при лечението на АХ, както

Фиг. 5

и за намаляване на сърдечно-съдовата заболеваемост (инсулт, миокарден инфаркт - МИ, развитие на сърдечна недостатъчност-СН) и бъбречна увреда[13-15]. В проучването PROGRESS бе доказана ползата от ФК периндоприл/индапамид за намаляване риска от инсулт, МИ и СН при пациенти с преживян инсулт или транзиторна исхемична атака[16]. Подобни са и доказателствата от LIFE, където е използвана комбинацията АРБ (лосартан/хидрохлортиазид), която намалява риска от инсулт (без МИ) или смъртност при доказана левокамерна хипертрофия[17]. В проучването ADVANCE, ФК на периндоприл/индапамид, добавена към антидиабетната терапия при диабетици, води до по-добри резултати от самостоя[www.medmag.bg ] 53

КАРДИОЛОГИЯ

Фиг. 6

30% при лечението с амлодипин/периндоприл[20]. Последните данни от това проучване сочат, че лечението с амлодипин/периндоприл води и до значително редуциране вариабилитета на АН, сравнено с бета-блокер/тиазид, което е допълнителна полза, тъй като е доказана връзката между увеличения вариабилитет на САН и риска от инсулти и СС инциденти като цяло. (Фиг.6). Такива ползи обаче не се получиха от друга ФК на КА+ АКЕ инх. (верапамил/трандалоприл) срещу бета-блокер/тиазид в проучването INVEST, в което няма разлика между двата режима по отношение на СС събития, което не дава основание по принцип да се говори за клас ефект на КА[21].

Фиг. 7

Резултатите от проучването ACCOMPLISH са в полза по-добра ефективност на комбинацията АКЕ инх. (беназеприл) + КА (амлодипин) спрямо беназеприл/тиазид за намаляване на СС събития, въпреки еднаквото намаление на АН и при двата режима[22,23]. Има установени ползи и за антихипертензивната ефективност на АРБ и тяхното положително действие за обратно развитие на вазоконстрикцията, протеинурията, съдовата и левокамерна хипертрофия. Те, подобно на АКЕ инх., са индицирани при СН, диабет, бъбречна увреда. телното прилагане на АКЕ инх., като редуцира и общата смъртност, СС смъртност и микроалбуминурита, съответно с 14%, 18% и 21%[18]. Проучването HYVET показа ползата от редукция на СС събития и удължаване на живота при лечението на възрастните пациенти (над 80 г.) с индапамид (в болшинството случаи в комбинация с периндоприл)[19]. Използването на ФК (АКЕ инх. или АРБ) + КА е друг рационален подход при лечението на АХ, при която комбинация, се постига по значим ефект, от този на двата медикамента, използвани в еквивалентни дози поотделно. ASCOT е най-голямото проучване в полза на тази ФК, в което се сравнява амлодипин/периндоприл срещу бета-блокер/ тиазид. Проучването е спряно преждевременно, поради недвусмислено доказване намаляване на общата и СС смъртност, съответно с 11% и 24%, както и на фаталните и нефатални инсулти, общи СС събития и процедури, нефатални МИ и новопоявил се захарен диабет, съответно с 23%, 16%, 13% и

54 І Medical Magazine | януари 2019

ФК от АРБ + КА (телмисартан/амлодипин; валсартан/амлодипин) осигуряват също по-добър контрол на АН и по-добра поносимост от монотерапията[24-26] (Фиг. 7). Вследствие основно на проучванията LIFE и ASCOT, съвременните препоръки поставят на заден план бета-блокерите при лечението на АХ[2,27] при пациенти без изявено сърдечно заболяване. В заключение, монотерапията на АХ не осигурява добър контрол на АН, поради което е необходима комбинирана терапия от два или повече медикамента. Много съвременни антихипертензивни ФК съдържат различни, но взаимно допълващи се по механизъм на действие медикаменти, което води до по-голяма ефективност и поносимост. ФК осигуряват значими предимства, главно по отношение ефикасност, странични действия, подобрен къмплайънс от страна на пациента, по-ниска цена и по-добър контрол на АН.

Време на комбинации!

В ТРИ РАЗЛИЧНИ ФОРМИ ЗА ПЪЛНА СВОБОДА В ДОЗИРАНЕТО:

код по НЗОК: CF976 код по НЗОК: CF690 код по НЗОК: CG106

Dironorm 10/5 КХП:20060864/28.05.2018; Dironorm 20/5 КХП: 20120065/16.08.2018; Dironorm 20/10 КХП:20110318/28.05.2018 *Naydenov S.N, Runev N.M, Manov E.I, Efficacy of the combination lisinopril/amlodipine in patients with uncontrolled arterial hypertension and moderate to very high cardiovascular risk, Cardio Vascular Diseases, 2018, ed.1

За пълна информация: 1330 София, бул. „Акад. Иван Гешов” №2Е, Бизнес център”Сердика”, тел.: 02/812 90 85, 812 90 63; факс: 02/812 90 76, тел. „Лекарствена безопасност и медицинска информация”: 02/812 90 77

КАРДИОЛОГИЯ

Фиг. 8

Ето защо ФК се препоръчват като първи избор на лечение[28], особено при:

1. Високорискови пациенти, като тези във втори стадий на АХ. (Фиг. 8). ФК от (АКЕ инх. или АРБ) + КА и/или + диуретик осигуряват синергизъм при намаление на АН.

2. Специфични придружаващи състояния като при пациенти с висок исхемичен коронарен риск (ИБС, ЗД), ФК от (АКЕ инх. или АРБ) + КА е с доказана полза по отношение редукцията на СС болестност и смъртност, развитието на диабет, прог­ ресия на бъбречна увреда.

3. Ниво на АН над 20/10 mmHg над прицелното и рисков профил.

4. Давност на АХ над 5 год.

ИЗПОЛЗВАНА ЛИТЕРАТУРА: 1. Chobanian AV, Bakris GL, Black HR, et al. The Seventh Report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure: the JNC 7 report. JAMA. 2003;289:2560-2572.

2. Mancia G, De Backer G, Dominiczak A, et al. Guidelines for the management of arterial hypertension: The Task Force for the Management of Arterial Hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC). Eur Heart J. 2007;28:1462-1536.

3. Franklin SS. Is there a preferred antihypertensive therapy for isolated systolic hypertension and reduced arterial compliance? Curr Hypertens Rep. 2000;2: 253-259.

4. Mallion JM, Chamontin B, Asmar R, et al. Twenty-four-hour ambulatory blood pressure monitoring efficacy of perindopril/indapamide first-line combination in hypertensive patients: the REASON study. Am J Hypertens. 2004;17:245251.

5. Asmar R, Topouchian J, Pannier B, et al. Pulse wave velocity as endpoint in largescale intervention trial. The COMPLI-

OR study. J Hypertens. 2001;19:813-818.

6. Manisty CH, Zambanini A, Parker KH; on behalf of the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcome Trial Investigators.

Differences in the magnitude of wave reflection account for differential effects of amlodipine-versus atenolol-based regimens on central blood pressure. Hypertension. 2009;54:724-730.

7. Mancia G, Laurent S, Agabiti-Rosei E, et al. Reappraisal of European guidelines on hypertension management: a European Society of Hypertension Task Force document. J Hypertens.

2009;27:2121-2158.

8. Osterberg L, Blaschke T. Adherence to medication. N Engl J Med. 2005;353: 487-497.

9. Fung V, Huang J, Brand R, et al. Hypertension treatment in a Medicare population: adherence and systolic blood pressure control. Clin Ther. 2007;29: 972-984.

10. Payne KA, Esmonde-White S. Observational studies of antihypertensive medication use and compliance: is drug choice a factor in treatment adherence?

Curr Hypertens Rep. 2000;2:515-524.

11. Elliott WJ. Is fixed combination ther-

56 І Medical Magazine | януари 2019

apy appropriate for initial hypertension treatment? Curr Hypertens Rep. 2002;4:278-285.

12. Bangalore S, Kamalakkannan G, Parkar S, et al. Fixed-dose combinations improve medication compliance: a meta-analysis. Am J Med. 2007;120:713-719.

13. Schmieder RE, Hilgers KF, Schlaich MP, et al. Renin-angiotensin system and cardiovascular risk. Lancet.

2007;369:1208-1219.

14. IbrahimMM. RAS inhibition in hypertension. J HumHypertens. 2006;20:101108.

15. Waeber B. Trials in isolated systolic hypertension: an update. Curr Cardiol Rep. 2003;5:427-434.

16. Progress Collaborative Group. Randomised trial of a perindopril-based bloodpressurelowering regimen among 6,105 individuals with previous stroke or transient ischaemic attack.

Lancet 17. Dahlöf B, Devereux RB, Kjeldsen SE, et al. Cardiovascular morbidity and mortality in the Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension study (LIFE): a randomised trial against atenolol. Lancet.

18. Patel A, MacMahon S, Chalmers J, et al. Effects of a fixed combination of perindopril and indapamide on macrovascular and microvascular outcomes in patients with type 2 diabetes mellitus (the ADVANCE trial): a randomised controlled trial. Lancet. 2007;370:829-840.

19. Beckett NS, Peters R, Fletcher AE, et al. Treatment of hypertension in patients 80 years of age or older. N Engl J Med. 2008;358:1887-1898.

20. Messerli FH, Oparil S, Feng Z. Comparison of efficacy and side effects of combination therapy of angiotensin-converting enzyme inhibitor (benazepril) with calcium antagonist (either nifedipine or amlodipine) versus highdose calcium antagonist monotherapy for systemic hypertension. Am J Cardiol. 2000;86: 1182-1187.

21. Pepine CJ, Handberg EM, Cooper-DeHoff RM, et al. A calcium antagonist vs a non-calcium antagonist hypertension treatment strategy for patients with coronary artery disease. The International Verapamil-Trandolapril Study (INVEST): a randomized controlled trial. JAMA. 2003;290:2805-2816.

22. Jamerson K, Weber MA, Bakris GL, et

al. Benazepril plus amlodipine or hydrochlorothiazide for hypertension in highrisk patients. N Engl J Med. 2008;359: 2417-2428.

23. Jamerson K, Bakris GL, Dahlöf B, et al. Exceptional early blood pressure control rates: the ACCOMPLISH trial. Blood Press. 2007;16:80-86.

24. Ram CV. Antihypertensive drugs: an overview. Am J Cardiovasc Drugs. 2002; 2:77-89.

25. Ichihara A, Kaneshiro Y, Sakoda M, et al. Add-on amlodipine improves arterial function and structure in hypertensive patients treated with an angiotensin receptor blocker. J Cardiovasc Pharmacol.

2007;49:161-166.

26. Ichihara A, Kaneshiro Y, Takemitsu T, et al. Effects of amlodipine and valsartan on vascular damage and ambulatory blood pressure in untreated hypertensive patients. J Hum Hypertens.

27. National Collaborating Centre for Chronic Conditions. Hypertension: management of hypertension in adults in primary care: partial update. London, UK: Royal College of Physicians; 2006.

28. Neutel I et al.Blood pressure 2002,11:302-309

КАРДИОЛОГИЯ

Мястото на директните орални антикоагуланти в практиката

РАЗГОВОР С ПРОФЕСОР СТЕФАН ДЕНЧЕВ, ЗАВЕЖДАЩ КЛИНИКА ПО КАРДИОЛОГИЯ, МВР БОЛНИЦА

Професор Стефан Денчев завършва висше медицинско образувание в МА - София. Има специалности по вътрешни болести, кардиоревматология и инвазивна кардиология. Провеждал е специализации по инвазивна кардиология за различни периоди от време в Германия и САЩ, вкл. специализации по електрофизиология и интракоронарен ултразвук. От юли 2014 г. е ръководител на Клиниката по кардиология в Медицински институт на МВР. Научната дейност и научните интереси на проф. Денчев са насочени в различни области на кардиологията като остри коронарни синдроми, коронарни интервенции, реперфузия, кардиомиопатии и др. Има 6 успешно защитили докторанти.

Професор Денчев, коя е най-често срещаната сърдечно-съдова патология в Клиниката по кардиология, която завеждате? Клиниката по кардиология на МВР болница приема пациенти със всякакви заболявания на сърцето. Ние разполагаме с отделение за интензивно лечение, както и общо кардиологично отделение, които покриват целия спектър на сърдечно-съдовата патология. Най-често срещаните проблеми в ежедневната ни практика са сърдечната недостатъчност, ритъмните нарушения, заболяванията на миокарда и перикарда, инфекциозен ендокардитит, белодробен емболизъм и др. Тъй като на територията на болницата няма функционираща инвазивна лаборатория, острите миокардни инфаркти се насочват още в спешното отделение на болницата за 58 І Medical Magazine | януари 2019

инвазивно лечение в други специализирани звена, както изисква съвременното поведение. Да поговорим за т.нар. нови антикоагуланти. Какво е тяхното приложение в практиката? Скоро ще станат 10 години от регистрацията на първия антикоагулант - Pradaxa (dabigatran), след който одобрение получиха и Xarelto (rivaroxaban) и Eliquis (apixaban). Разбира се, между тези препарати има известни разлики, най-вече в механизмите на въздействие на коагулационната каскада. Pradaxa е директен инхибитор на тромбина, а останалите два са антагонисти на фактор Xa. Tези препарати заменят 50-годишната употреба на антагонистите на витамин К. Тенденцията, която се налaгa в последно вре-

ме, е тези средства да не се наричат нови орални антикоагуланти (НОАК), а директни орални антикоагуланти (ДОАК). Какво е мястото на антикоагулантите при предсърдното мъждене и превенцията на исхемичен мозъчен инсулт? Приложението на антикоагулантите при предсърдното мъждене е изключително важно, тъй като, както е добре известно, предсърдното мъждене, особено когато е свързано с увеличение на лявото предсърдие, е основен предразполагащ фактор за формиране на предсърдна тромбоза - източник на мозъчен и системен емболизъм. И тъй като емболичните инсулти обикновено често са по-тежки от исхемичните, предсърдното мъждене трябва да се откри-

ва навреме и да се лекува адекватно. Предсърдното мъждене увеличава 5 пъти риска от исхемичен мозъчен инсулт, а това, на което трябва да се обърне особено внимание има предвид е, че заболяването много често е пристъпно, може да бъде асимптомно, и невинаги може да бъде открито с 24-часов запис на Холтер-ЕКГ. И така, колкото по-продължително е електрокардиографското мониториране, толкова по-голяма е честотата на откриване на асимптоматичните болни с предсърдно мъждене, особено при тези в по-напреднала възраст. В това отношение трябва да се отбележи, че артериалната хипертония е с много голямо значение за развитието на предсърдно мъждене - от една страна с хемодинамичното обременяване на левия отдел на сърцето, и от друга - със степента на развитие на фиброза в лявото предсърдие. И това е още една причина тя да бъде лекувана оптимално. Разбира се, големият рисков фактор за възникване на животозастрашаващи и ивалидизиращи емболични инциденти остава персистиращото и перманентното предсърдно

мъждене. В последно време се появиха данни, че краткотрайните пристъпи не са толкова рискови, особено когато лявото предсърдие не е увеличено. За улеснение на правилното приложение на ДОАК се създадоха специални точкови системи (CHA2DS2-VASC и HASBLED), които оценяват риска от развитие на исхемичен инсулт и риска от кървене. Когато съответният пациент има повече от една точка по CHA2DS2-VASC, той е показан за прилагане на антикоагулация. Едновременно с прилагането на антикоагулантите, обаче, трябва да се оценява и рискът от кървене. Тези пациенти, които са показани за антикоагулация трябва да се преценяват за този риск по другата точкова система за оценка на риска от кървене. Благоприятното съчетание е пациентът да бъде високопоказан за антикоагулация и да има нисък риск от кървене. Защо се налага заменяне на витамин К антагонистите с директните орални антикоагуланти? Поддържането на необходимите терапевтични стойности на разреждане на кръвта с антивитамин К средствата е трудно, особено [www.medmag.bg ] 59

КАРДИОЛОГИЯ

ако не се извършва в специализирани лаборатории или клиники. Лекарите с по-малък опит с антикоагулацията по-трудно постигат максимален процент на оптимално време на разреждане на кръвта – т.нар. време в терапевтични стойности (ТТР). Интересно е, обаче, че когато се сравняват новите антикоагуланти с marcumar в съответните за ДОАК клинични изпитвания, времето за разреждане в терапевтичните изисквания е 55-64%. Т.е. – дори и при тези силно контролирани проучвания, не е постигнато оптимално антикоагулиране с marcumar при всички болни. Това всъщност е и една от причините за налагане на нови медикаменти в тази област. При тях не се налага да се контролира ефективността и безопасността чрез проследяване на показатели на разреждането на кръвта. Клиничните проучвания показаха, че ефективността на dabigatran, rivaroxaban и apixaban е поне колкото на добре титрирания индиректен антикоагулант, а в някои от проучванията, напр. dabigatran, се показва и по-висока ефективност от тази на warfarin. Много важна е и безопасността – кръвоизливните усложнения с ДОАК са по-малко. Един от най-тежките кръвоизливи - интракраниалната хеморагия се намалява особено изразено с приложението им. Важно е да се отбележи и фактът, че безопасността и ефикасността на тези препарати се доказват в допълнителните анализи от различни бази данни и регистри извън клиничните проучвания, които всъщност са резултати от реалната клинична практика. Данните от регистрите на скандинавските страни – Дания и Швеция, публикувани в последните 2-3 години, са много авторитетни и внасят допълнителна сигурност за употребата на ДОАК. Най-много данни от различни източници извън клиничните изпитвания има за dabigatran – Pradaxa, което прави този медикамент и най-доказания в своята ефикасност и безопасност. Предстои въвеждането в Европа и на четвърти препарат - edoxaban, който също е с добри резултати от клиничните проучвания за неговата употреба. А как стои въпросът по отношение на дозировката на директните орални антикоагуланти? Има ли достатъчно проучвания в това отношение? По отношение на дозировката – висока и ниска, dabigatran и edoxaban са най-добре 60 І Medical Magazine | януари 2019

проучени, включително за ниската доза. При другите препарати броят на пациентите на редуцираната доза е недостатъчен, особено при Eliquis, при който групата с ниската дозировка е малко над 400 пациенти. При възрастни хора – над 75-80 год., а те стават все повече, обикновено се прилага по-ниската доза. Тя е по-малко ефективна, но успоредно с това е свързана и с по-нисък риск от кървене. Затова много е важно да се познават възможностите на лечението с реуцираните дози. В началото на миналата година излезе един датски регистър, който се занимаваше точно с ефикасността и рисковете на ниските дози на трите основни препарати. Оказа се, че ниските дози на apixaban са с намалена ефективност по отношение превенцията на инсултите, но се запазва риск от кървене – т.е. намалена ефикасност и наличен риск от кървене. Обикновено такава дозировка има място, според мен, само при много рискови за кървене пациенти. Наличието на различни медикаменти е предимство, защото можем, познавайки позитивните и негативните данни за употребата им, да преценим при кои болни кои препарати са подходящи. Това, разбира се, изисква и по-високо ниво на информация на отделния специалист. Какъв е опитът на специалистите с тези препарати всъщност? Опитът нараства и все повече от кардиолозите и общопрактикуващите лекари имат собствен такъв. Известна пречка за по-широката им употребата е, че у нас те не се реимбурсират напълно и немалко пациенти не са в състояние да доплащат за това съвременно лечение. Едно от нещата, които внасят сигурност в употребата на даден медикамент, е това да се знае дали има някакъв антидот за неговото действие. Единственият за момента препарат в това отношение е Pradaxa, при който безопасността на лечението с него се подсигури с неговия антидот – Praxbind, преди около от две години. Той се прилага в критични ситуации, при които пациентите са застрашени поради настъпил значителен кръвоизлив по някакви причини или се налага голяма операция по спешност на фона на лечение с медикамента. Специалистите трябва да знаят, че той е предоставен в повечето големи болници напълно безвъзмездно.

НЕВРОЛОГИЯ

Н. Нейков1, М. Станева2, Ив. Стайков1 д.м.

1 Клиника по неврология и медицина на съня 2 Клиника по ангиология Аджибадем Сити Клиник - Болница Токуда София

Обструктивна сънна апнея и исхемичен мозъчен инсулт Обструктивната сънна апнея и исхемичният мозъчен инсулт са две тясно свързани социално-значими заболявания. Взаимоотношението им представлява обект на изследване през последните десетилетия, доказващи влиянието на обструктивната сънна апнея върху честотата и тежестта на мозъчно-съдовите заболявания. Успоредното лечение на двете състояние води до значително по-голям процент пациенти достигнали функционална независимост.

О

бструктивната сънна апнея (ОСА) представлява прекъсване на дишането по време на сън, поради запушване (обструкция) на дихателните пътища с продължителни дихателните усилия. При възрастни, OСA най-често се причинява от понижен мускулен тонус в меките тъкани на горните дихателни пътища. Симптомите на OСA включват хъркане, сънливост през деня, сутрешно главоболие, сексуал-

62 І Medical Magazine | януари 2019

на дисфункция, нарушения в настроението и поведението. Макар понякога пренебрегвана от лекари, OСA е независим предиктор за сърдечно-съдови заболявания. Повтарящата се редукция на кислородното насищане на хемоглобина само с 4% по време на сън е свързано с повишена честота на сърдечно-съдови заболявания[1,2]. Тежката ОСА е рисков фактор и повишава в различна степен честотата на някои сърдечно-съдовите заболявания, като артериална

хипертония, сърдечна недостатъчност, исхемичен мозъчен инсулт, предсърдно мъждене, миокарден инфаркт, белодробна артериална хипертония. В допълнение, OСA е свързана с метаболитни дисрегулация (инсулинова резистентност и липидни нарушения), което от своя страна е самостоятелен рисков фактор за сърдечно-съдови заболявания. Централната сънна апнея е друга форма на нарушено дишане по време на сън, която се определя от спи-

ране на дишането, поради загуба на централния хипоксичен отговор и не представлява обект на статията, с изключение, когато е свързана с обсъждането на OСA OСA е често нарушение на дишането по време на сън и засяга 2-5% от възрастното население. Важно е, че значителен процент от хората с клинично значима OСA остават все още недиагностицирани. OСA може да продължи с години, без индивидът да знае за състоянието си. Вероятно в бъдеще OСA ще се превърне и в по-голяма здравен проблем, поради факта че два от основните рискови фактори за нея - затлъстяване и по-напреднала възраст, зачестяват в световен мащаб[3,4,5]. Основното лечение на OСA включва терапия с постоянно положително налягане в дихателните пътища (CPAP терапия). Това лечение поддържа дихателните пътища отворени чрез упражняване на налягане върху лумена на горните дихателни пътища. Има различни вариации в начина на подаване на положително налягане, които в момента се използват, но при всички се поддържа положително налягане по време на вдишване. За съжаление, една част от пациентите с OСA не понасят CPAP терапия, или не отговарят, поради дискомфорта на маската на CPAP апарата. Съществуват и други терапии, като шини, различни устройства които се поставят в носа или устната кухина, повлияване на рисковите фактори, довели до ОСА, като напр. редукция на тегло. Съществуват и различни типове операции, но всички гореспоменати имат ограничена ефективност при леки форми на OСA и като цяло са неефективни при умерени и тежки форми на OСA[6]. Фармакологичното повлияване е с разочароващ резултат, въпреки че няколко десетки лекарства са били оценени за лечение на OСA[7]. Острият исхемичен мозъчен инсулт (ИМИ) е едно от най-разпространените и социално-значими неврологични заболявания. Мозъчният инфаркт е на пето място в света като причина за смърт, предхождан от сърдечните заболявания, рак, хронични заболявания на белия дроб и злополуки. ИМИ се развива след дълготрайно въздействие на различни рискови фактори като: артериална хипертония, предсърдно мъждене, захарен диабет, тютюнопушене, хиперлипидемия, обструктивна сънна апнея и др.[8].

ОСА е доказан рисков фактор за развитето на ИМИ. Доказването на OСA като рисков фактор за инсулт и други мозъчно-съдови заболявания е било предизвикателство. В проучвания, проведени след настъпването на инсулт, може да се определи само, че OСA е по-разпространена след прекаран исхемичен инсулт, но не и дали предшестваща ОСА е била рисков фактор за неговата поява[9,10]. Независимо от това, могат да се дадат аргументи за съществуваща мозъчно-съдова болест при пациенти с OСA, предшестващи проявата на остър ИМИ. Най-доброто доказателство, че OСA е рисков фактор за инсулт, е било получена от обобщителни, линейни и крос-анализи, както и мета-анализиращи проучвания на населението като цяло[11,12]. Проучванията отчасти са усложнени от съпътстващи заболявания, които могат да бъдат едновременно в резултат на OСA от една страна и са рисков фактор за инсулт от друга. Въпреки това, дори и след корекция за тези и други съпътстващи заболявания се доказва, че OСA е независим рисков фактор за мозъчен инсулт[13,14].

OСA не само е рисков фактор за инсулт, но и изостря уврежданията нанесени от остър ИМИ, както и увеличава риска от последващ такъв. OСA при пациенти с ИМИ увеличава продължителността на болничния престой, както и вероятността от смърт след 6 месеца, като има директна корелация между вероятността от летален изход и продължителността на сънните апнеи. OСA е значителен рисков фактор за смърт, независимо от възрастта, пола, индекса на телесна маса, тютюнопушене, артериална хипертония, захарен диабет, предсърдно мъждене, когнитивно увреждане[15]. Интересното е, че централната сънна апнея не е свързана с повишена честота на смърт, въпреки че един от основните показатели за сънна апнея – апнея/хипопнея индекс, е съизмерим за централна и обструктивна сънна апнея[16,17,18]. СРАР терапията e важна по време на острата фаза на ИМИ при пациенти с доказана OСА[19]. В резултат на инсулт, мозъчни региони са с компрометиран кръвен ток и могат да бъдат повлияни негативно от подлежащата OСA. На първо място, региони с нарушен приток на кръв са допълнително застрашени от хипоксия, която се проявява по време на OСA. На второ място, мозъчните съдове в здравите тъкани по-ефективно се разширяват по време [www.medmag.bg ] 63

НЕВРОЛОГИЯ

между тежестта и честотата на мозъчно-съдови и сърдечно съдови заболявания при мъже, и тежестта на ОСА[23]. Продължителното използване на СРАР терапията е с доказано въздействие върху основните обективни симптоми или субективни оплаквания при ОСА. Съществуват няколко проучвания, които доказват ефикасността на СРАР терапията при пациенти с ОСА в хроничната фаза на ИМИ. Доказана е по-добра възможност за рехабилитация и по-голяма степен на функционална независимост след проследяването им няколко месеца по-късно[24,25,26,27].

на хиперкапния, отколкото съдовете в рамките на засегнатите от ИМИ мозъчни региони. По време на един епизод на OСA, когато се появи хиперкапния, здравата тъкан може да „открадне” кръв от райони с недостатъчно мозъчно-съдов резерв. Така CPAP терапия при пациенти с OСA може да бъде особено важна по вре-

ме на острата фаза след исхемичен инсулт чрез намаляване или предотвратяване на апнеите и евентуално предотвратяване на по-нататъшното увреждане на засегнатите мозъчни области, изложени на риск заради компрометирания кръвен ток[20,21,22]. Доказана е директната корелация

ЗАКЛЮЧЕНИЕ Исхемичният мозъчен инсулт е социално-значимо заболяване с повишаваща се честота. Повлияването на рисковите фактори е основния начин за превенция на популацията. Обструктивната сънна апнея е доказан рисков фактор за съдови инциденти. ОСА и ИМИ са тясно свързани заболявания, като успоредното им повлияване показва значително по-голям процент пациенти достигнали функционална независимост, както и редукция на риска от нови мозъчно-съдови и сърдечно-съдови инциденти.

ИЗПОЛЗВАНА ЛИТЕРАТУРА: 1.McNicholas WT, Bonsignore MRManagement Committee of EU COST ACTION B26. Sleep apnoea as an independent risk factor for cardiovascular disease: current evidence, basic mechanisms and research priorities. Eur Respir J 2007; 29: 156–178.

2. Levy P, Pepin JL, Arnaud C, et al. Intermittent hypoxia and sleep-disordered breathing: current concepts and perspectives. Eur Respir J 2008; 32: 1082– 1095.

3. Palomake H. Snoring and the risk of ischemic brain infarction. Stroke..

1991;22:1021-1025.

4. Kapen S, Park A, Goldberg J, et al.

The incidence and severity of obstructive sleep apnea in ischemic cerebrovascular disease. Neurology. 1991;41(suppl 1):125 5. Bliwise DL, Feldman DE, Bliwise NG, Carskadon MA, et al. Risk factors for sleep disordered breathing in heterogeneous geriatric populations. Am Geriatr Soc. 1987;35:132-141.

6. Scala R, Turkington PM, Wanklyn P, et al. Acceptance, effectiveness and safe-

ty of continuous positive airway pressure in acute stroke: a pilot study. Respir Med 2009; 103: 59–66.

7. Ryan CM, Bayley M, Green R. Murray BJ. , et al Influence of Continuous Positive Airway Pressure on Outcomes of Rehabilitation in Stroke Patients With Obstructive Sleep Apnea. Stroke 2011;42:1062-1067 8. Wolf PA, D’Agostino RB, Belanger AJ, Kannel WB. Probability of stroke: a risk profile from the Framingham Study.

Stroke. 1991;22:312-318.

9. Dyken ME, Somers VK, Yamada T, et al. Investigating the relationship between stroke and obstructive sleep apnea. Stroke 1996; 27: 401–407.

10. Sandberg O, Franklin KA, Bucht G, et al. Nasal continuous positive airway pressure in stroke patients with sleep apnoea: a randomized treatment study.

Eur Respir J 2001; 18: 630–634.

11. Redline S, Yenokyan G, Gottlieb DJ, et al. Obstructive sleep apnea–hypopnea and incident stroke: the sleep heart health study. Am J Respir Crit Care Med 2010; 182: 269–277.

64 І Medical Magazine | януари 2019

12. Sahlin C, Sandberg O, Gustafson Y, et al. Obstructive sleep apnea is a risk factor for death in patients with stroke: a 10-year follow-up. Arch Intern Med 2008; 168: 297–301.

13. Arzt M, Young T, Finn L, et al. Association of sleep-disordered breathing and the occurrence of stroke. Am J Respir Crit Care Med 2005; 172: 1447–1451.

14. Johnson KG, Johnson DC. Frequency of sleep apnea in stroke and TIA patients: a meta-analysis. J Clin Sleep Med 2010; 6: 131–137.

15. Bassetti C, Aldrich MS, Chervin RD, et al. Sleep apnea in patients with transient ischemic attack and stroke: a prospective study of 59 patients. Neurology 1996; 47: 1167–1173.

16. Yaggi HK, Concato J, Kernan WN, et al. Obstructive sleep apnea as a risk factor for stroke and death. N Engl J Med 2005; 353: 2034–2041.

17. Harbison J, Gibson GJ, Birchall D, et al. White matter disease and sleep-disordered breathing after acute stroke.

Neurology 2003; 61: 959–963.

18. Mohsenin V, Valor R. Sleep apnea in

patients with hemispheric stroke. Arch Phys Med Rehabil 1995; 76: 71–76.

19. Wessendorf TE, Wang YM, Thilmann AF, et al. Treatment of obstructive sleep apnoea with nasal continuous positive airway pressure in stroke. Eur Respir J 2001; 18: 623–629.

20. Garvey JF, Taylor CT, McNicholas WT. Cardiovascular disease in obstructive sleep apnoea syndrome: the role of intermittent hypoxia and inflammation.

Eur Respir J 2009; 33: 1195–1205.

21. Eguchi K, Kario K, Hoshide S, et al.

Nocturnal hypoxia is associated with silent cerebrovascular disease in a highrisk Japanese community-dwelling population. Am J Hypertens 2005; 18: 1489–1495.

22. Martinez-Garcia MA, Galiano-Blancart R, Roman-Sanchez P, et al. Continuous positive airway pressure treatment in sleep apnea prevents new vascular events after ischemic stroke. Chest 2005; 128: 2123–2129.

23. Marin JM, Carrizo SJ, Vicente E, et al.

Long-term cardiovascular outcomes in men with obstructive sleep apnoea–hy-

popnoea with or without treatment with continuous positive airway pressure: an observational study. Lancet 2005; 365: 1046–1053.

24. Iranzo A, Santamaria J, Berenguer J, et al. Prevalence and clinical importance of sleep apnea in the first night after cerebral infarction Neurology 2002; Mar 26;58(6):911-916.

25. Parra O, Sánchez-Armengol Á, Bonnin M, et al. Early treatment of obstructive apnoea and stroke outcome: a randomised controlled trial. Eur Respir J 2011:37: 1128–1136.

26. Bassetti CL, Milanova M, Gugger M. Sleep-disordered breathing and acute ischemic stroke: diagnosis, risk factors, treatment, evolution, and long-term clinical outcome. Stroke 2006; 37: 967–972.

27. Martinez-Garcia MA, Soler-Cataluna JJ, Ejarque-Martinez L, et al. Continuous positive airway pressure treatment reduces mortality in patients with ischemic stroke and obstructive sleep apnea: a 5-year follow-up study.

Am J Respir Crit Care Med 2009; 180: 36–41.

Международен Конгрес по Медицински Науки за студенти и млади лекари 09-12 май 2019г. гр.София Предоставяме платформа на младите лекари да представят своята научна работа като постер или презентация в четири категории:

Терапия Хирургия Предклиника Обществено здраве Краен срок за подаване на абстракти: 08.03.2019г.

Активно участие - 35 € Пасивно участие - 25 €

Регистрирайте се на www.icmsbg.org

НЕОНАТОЛОГИЯ

Р. Георгиева Специализирана болница за активно лечение на детски болести - София

Фармакотерапия в неонаталния период Фармакологичната терапия в неонаталния период е незаменим компонент на комплексното интензивно лечение. Специфичните проблеми възникват, поради незрелостта на органните системи, тяхното бързо постнатално развитие, различната степен на съзряване при доносените и недоносените деца, наличието на условия за различни лекарствени взаимодействия. Всички тези фактори могат в значителна степен да повлияят терапевтичните и токсични лекарствени ефекти. Според проучвания в различни неонатални интензивни отделения по време на престоя си едно новородено дете получава средно 9 медикамента. Токсични реакции спрямо различни субстанции са описани още през 1886 г., когато анилиновите щампи на пелените причинили тежка цианоза при 10 деца вследствие на транскутанна абсорбция на боята и развитие на метхемоглобинемии[10].

Фармакодинамиката отразява механизма на действие на лекарствените средства, индуцираните и възникващите в организма процеси, молекулярните взаимодействия между лекарствата и съответните рецептори (ензими, мембранни протеини или нуклеинови киселини)[45]. Фармакокинетиката има за обект динамичните промени на лекарствените средства в организма и включва 4 параметра: 1. Абсорбция 2. Разпределение 3. Метаболизъм 4. Екскреция Абсорбция – транслокация на лекарството от мястото на приложение към системната циркулация. Интравенозно приложените медикаменти имат бърза и пълна бионаличност. Извънсъдово приложените 66 І Medical Magazine | януари 2019

лекарства (ректално, орално, локално, инхалаторно, мускулно) трябва да преминат през няколко бариери до достигане на системната циркулация и таргетното място. Фактори, повлияващи абсорбцията при перорално приложение на медикаментите: • Намалена секреция на стомашна киселина, по-високо рН на стомашното съдържимо[6-8].

• Непълно и нерегулярно изпразване на стомаха • Незрял чревен мотилитет с по-дълго транзитно време • По-малък брой колонизиращи бактерии • Относително по-голяма повърхност на тънките черва • Незряла жлъчна секреция и функция • Намален сплахникусов кръвоток • Намалена панкреасна липазна активност

ЗАБОЛЯВАНИЯ, ПОВЛИЯВАЩИ АБСОРБЦИЯТА ПРИ ПЕРОРАЛНО ПРИЛОЖЕНИЕ НА МЕДИКАМЕНТИТЕ • Синдром на късо тънко черво • Белтъчно-енергиийно недохранване • Конгестивна сърдечна недостатъчност • Чернодробни заболявания с холестаза • Екстрахепатална билиарна обструкция • Диария • Заболявания на щитовидната жлеза • Проксимална резекция на тънкото черво При перорално приложение по-лошо се резорбират мастноразтворимите субстанции и тези, подлежащи на предварителна хидролиза. Медикаментите с кисела реакция имат намалена абсорбция при по-високо стомашно рН. Фенитоин и аце-

таминофен се резорбират бавно и недостатъчно, диазепам и теофилин по подобен на възрастните начин, а пеницилин и ампицилин - по-добре при новородени деца поради високото стомашно рН. Перорално приложеният кофеин осигурява ефективни плазмени концентрации[18]. рН на стомаха е по-високо през първите 12-24 часа, постепенно се понижава и улеснява абсорбцията на алкалните медикаменти[4]. Забавеното изпразване на стомаха при недоносени деца затруднява абсорбцията и намалява времето на пикова концентрация[26]. КОЖНА АБСОРБЦИЯ НА МЕДИКАМЕНТИТЕ В НЕОНАТАЛНИЯ ПЕРИОД • Кожната абсорбция е директно асоциирана с нивото на кожната хидратация и относителната повърхност • Съотношението телесна повърхност/телесно тегло при новороденото дете е по-високо – т.е. новороденото е изложено на относително по-висока доза • Кожната абсорбция е зависима от дебелината на стратум корнеум ТРАНСДЕРМАЛНА ТЕРАПИЯ ПРИ НОВОРОДЕНИ ДЕЦА Трансдермалното приложение на лекарствени средства в неонаталния период се затруднява от наличието на подкожна кафява мастна тъкан, хипербилирубинемия, хипервискозитет, както и незрял вазомоторен контрол. Лекарството, което може да претърпи добра трансдермална резорбция и да осигури системни фармакологични ефекти, трябва да притежава определени физикохимични характеристики и биологични критерии: 1. Балансирана хидрофилна и липофилна характеристика, позволяваща преминаване през липидните структури на стратум корнеум, бързо еквилибриране във водната фаза на жизнеспособния клетъчен слой и последваща абсорбция 2. Висока разтворимост за осигуряване на максимална термодинамична активност и подържане на висок концентрационен градиент за оптимална абсорбция 3. Ниско молекулно тегло (<600 D) 4. pKa, близко до физиологичното рН, в противен случай настъпва йонизация на лекарството, като анионните лекарства по-трудно преминават през кожата пора-

ди негативния заряд на нейната повърхност 5. Ниска точка на топене, тъй като е налице линеарна корелация между точката на топене и кожната абсорбция – колкото е пониска, толкова по-добра е кожната пенетрация 6. Дозата трябва да е ниска и приложима на малка кожна повърхност, а лекарството да е стабилно в кожната среда[20,21,35]. Нискомолекулните водноразтворими лекарства лесно се абсорбират през кожата на недоносените деца, поради ненапълно оформения стратум корнеум. Това понякога може да причини и токсични прояви, поради абсорбцията на субстанции, като анилин, хексахлорофен и алкохол. Други медикаменти могат да се прилагат, обаче, с терапевтична цел – напр. теофилин[7,16]. Локални кожни анестетици, като EMLA (eutectic mixture of local anesthetics), lidocaine creme, се използват вече широко за обезболяване при манипулации на новородени деца. Amethocaine gel намалява болковото усещане при венепункция. Ефикасността на tetracaine gel се основава на конверсията му в кожна среда и температура в добре абсорбиращо се липофилно олио. Лепенка с тетракаин осигурява добро обезболяване при венепункция на доносени и недоносени деца. Липозомните продукти осигуряват действие в желания локус и са по-малко токсични от конвенционалните препарати, напр. ELA–max (4-5% lidocaine в липозомен носител), който осигурява по-бързо начало на действие, в сравнение с ЕМLA[19,30,41]. Разтворители като алкохол и пропиленгликол подобряват разтворимостта на лекарствата в кожните структури. Използват се и други подобряващи кожната абсорбция средства като сърфактанти, мастни киселини, мастни естери. При недоносени деца е описана интоксикация с пропиленгликол след локално кожно приложение. Етанолът, приложен локално, също може да има нежелани ефекти – изгаряния и некрози при недоносени деца. Трансдермалното приложение на лекарствата намалява нежеланите ефекти на медикаментите поради възможността да се подържат постоянни терапевтични концентрации в плазмата. Трансдермалната апликация заобикаля first pass метаболизма и това намалява токсичните въздействия. Морфи[www.medmag.bg ] 67

НЕОНАТОЛОГИЯ

нът, приложен трансдермално, е с по-малко странични ефекти, поради намаленото образуване на междинни метаболити[17,22,36]. НОВИ ТЕХНИКИ ЗА ТРАНСДЕРМАЛНО ПРИЛОЖЕНИЕ НА МЕДИКАМЕНТИ Йонофореза – приложение чрез електрод на няколко милиампера ток, което улеснява трансдермалното приложение на медикаменти. Йонофорезата се използва отдавна за приложение на пилокарпин за индуциране на потоoтделяне при диагностични тестове за кистична фиброза. Тази техника може да се използва за приложение на лидокаин – началото на действие е след около 10 мин. Електропортация – кратки високоволтажни електрически импулси през кожата. Повишава пропускливостта на кожата за дифузия на медикаменти около 4 пъти. Приложението на нискочестотен ултразвук улеснява трансдермалния транспорт на редица медикаменти, вкл. макромолекули. Използва се за приложението на EMLA. Трансдермални лепенки с микроскопични микроиглички също подобряват трансдермалния транспорт. Микроскопичните убождания на кожата са достатъчно големи за да улеснят преминаването на макромолекулите, но без да предизвикват болкови усещания на пациента. Тази методика вече се използва за перкутанно приложение на ваксини като грип и тетанус[24,32,39,49]. ФАКТОРИ, ПОВЛИЯВАЩИ МУСКУЛНАТА АБСОРБЦИЯ • Мястото на приложение • Активност на мускулите • Обща повърхност на мускулите • Липофилност на медикаментите улеснява дифузията Абсорбцията на медикаментите при мускулно приложение е намалена, поради малката мускулна маса, намалената двигателна активност и 68 І Medical Magazine | януари 2019

мускулен кръвоток, както и намалената периферна перфузия особено при недоносени деца и такива с дихателни и циркулаторни нарушения. Значително по-бавно се достига пикова плазмена концентрация . Например, при мускулно приложение на натоварваща доза фенобарбитал, пикова плазмена концентрация се постига на 4-я час, докато при венозна апликация това става на 20та минута. РАЗПРЕДЕЛЕНИЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИТЕ СРЕДСТВА 1. Отразява процеса на разпределението на медикаментите в различни телесни компартименти, тъкани и клетки 2. Повлиява се от рН, размер и състав на телесните компартименти, протеинно свързване, мембранна пропускливост и хемодинамични фактори 3. Белтъчното свързване има значителен ефект върху разпределението 4. Свободните (несвързани) лекарства са фармакологично активни 5. По-високо телесно водно съдържание, особено при недоносени деца 6. Недоносените деца имат по-ниски нива на свързващи протеини, наличие на фетален албумин, пониско плазмено рН и наличие на ендогенни компетитивни вещества – билирубин, свободни мастни киселини 7. Ако свързващите протеини намаляват, респ. се повишава свободната фракция на медикамента ОБЕМ НА РАЗПРЕДЕЛЕНИЕ • Отразява съотношението между общото количество лекарствено вещество в организма и неговата плазмена концентрация • При недоносените и доносени новородени деца обемът на разпределение за водноразтворимите медикаменти е повишен в сравнение с този при възрастните • Новородени деца с генерализирана оточност също имат по-висок обем на разпределение

• При по-висок обем на разпределение има намалени пикови концентрации на медикаментите (гентамицин, дигоксин) Обемът на разпределение се влияе от общото съдържание на вода и мастна тъкан, количеството на извънклетъчната течност и протеин свързващия капацитет на плазмата. Увеличеното общо количество вода и намаленото съдържание на мастна тъкан увеличават обема на разпределение (Vd), особено за водноразтворими субстанции (теофилин, кофеин, фенобарбитал, дигоксин, аминогликозиди) и при недоносени деца[11]. Повишеният обем на разпределение намалява пиковата концентрация на медикаментите и забавя екскрецията. Водноразтворимите медикаменти трябва да бъдат прилагани в по-висока доза на kg телесна маса, поради увеличената екстрацелуларна течност, а при недоносените се увеличава и интервалът на приложение, поради незрялата чернодробна и бъбречна функции[8,9]. Намалената мастна тъкан при недоносени и ретардирани новородени намалява обема на разпределение за липофилни медикаменти и е основание за редукция на дозите. Нивата на свързващите плазмени протеини (албумин и алфа-1 – кисел гликопротеин) са ниски при новородени и особено недоносени деца. Може да е намален афинитетът към свързващите места, което води до повишени нива на свободни медикаменти (теофилин, фенитоин, фенобарбитал), удължено време на полуживот и риск от токсичност. Новородените деца имат повече на брой свързващи места в миокарда за дигоксин и респ по-голям обем на разпределение[8]. Друг проблем е потенциалната опасност от изместване на билирубина от връзката с албумин, по-изразена за сулфонамиди, цефтриаксон, фурантрил, диазепам, индометацин, фенитоин. Рискът не е висок, поради високия афинитет на билирубина към албумин. Самият билирубин може да измества ня-

кои лекарства от връзката им с албумин[34]. Аминогликозидите се свързват в много малка степен с плазмените протеини, обемът на разпределение е по-голям и е необходима по-висока натоварваща доза. Vd за гентамицин при недоносени деца е 0.35-0.75 l/kg, а при по-големите деца е 0.25-0.32 l/kg[27,37]. Бензодиазепините са липофилни и имат висока степен на свързване с плазмените протеини. Обемът на разпределение е сходен с този на по-големи деца и възрастни. МЕТАБОЛИЗЪМ НА ЛЕКАРСТВЕНИТЕ СРЕДСТВА • Лекарствените вещества се метаболизират или биотрансформират чрез различни механизми • Химичната структура на лекарството се променя под въздействието на специфични ензими • Тези процеси най-често се осъществяват в черния дроб чрез фаза I или фаза II реакции • Биотрансформацията се предшества от навлизане на лекарството в хепатоцита чрез акцепторни протеини • Недносените деца понякога имат по-ниски или липсващи акцепторни протеини. Концентрацията им се променя значимо през първите 10 дни от живота • Фаза I често се последва от фаза II на биотрансформацията • Фаза I на биотрансформацията включва оксидация, редукция, хидролиза, хидроксилиране. Налични са веднага след раждането, дори при недоносени деца, но с намалена активност. Най-често тези реакции включват цитохромните ензимни системи. Цитохром Р 450 ензимните системи най-често са включени в метаболизма на мастноразтворимите лекарства и активността им е намалена в неонаталния период • Фаза II, означавана като конюгация, включва реакции на глюкурониране, сулфатиране, ацетилиране и метилиране. Активността им е ограничена във феталния и ранния неонатален период и постепенно съзрява. Незрелостта на чернодробните ензимни системи води до повишена индивидуална вариабилност, забавяне на биотрансформацията и елиминацията. Полуживотът на някои медикаменти се увеличава, поради намален капацитет на фаза 1 на биотран-

сформацията – фенобарбитал, фениотин, диазепам, лидокаин, теофилин, кофеин, индометацин и фуроземид [4,8]. Някои микрозомни ензими имат намалена активност в продължение на 1-3 месеца след раждането напр СУР1А1. Наблюдава се оформяне на специфични алтернативни метаболитни пътища, напр. при новородените деца теофилинът се метилира и конвертира до кофеин, а при възрастните - до 1,3 диметилпикочна киселина и други метаболити. Екстрамикрозомалните ензими (деаминази, естерази) повишават активността си през първите 2-3 седмици след раждането. Описани са случаи на внезапна смърт при кърмачета, лекувани с цизаприд. Метаболизирането на този медикамент е свързано с ензима СУР3А4, който е с намалена активност при недоносени деца, но може и допълнително да бъде потиснат от еритромицин, кларитромицин, флуконазол, кетоконазол. Флуконазол инхибира ензима СУР2С9 като забавя биотрансформацията на ибупрофен и фенитоин. Този ензим е със силно намалена активност при недоносени деца, като времето на полуживот на фенитоин при недоносени деца е 75 часа, при доносени деца 20 часа и 8 часа при възрастни пациенти[31]. Клирънсът на мидазолам отразява активността на ензима СУР3А и е понижен при недоносени деца[15]. Теофилинът е субстрат на ензима СУР1А2, клирънсът е понижен и достига този на възрастните на 55-седмична възраст. Реакциите от фаза 2, глюкуронирането също са с намален капацитет. Намалява се скоростта за метаболизиране на морфин, ацетаминфен, хлорамфеникол. Сулфат и глицинконюгацията са с подобна на възрастни индивиди активност. Лигандините, необходими за хепатоцитния транспорт на медикаментите и билирубина, също са с понижена активност през първите 5-10 дни от живота[11]. Хлорамфеникол, поради незрелостта на конюгиращите механизми, се излъчва неконюгиран с урината. Времето на полуживот е около 20 часа в неонаталния период, намаляво до 10 часа на 21 дневна възраст, а при възрастните е 4-5 часа[28]. Парацетамол се метаболизира чрез глюкурониране и сулфатконюгация, като вторият механизъм е по-активен в неонаталния период. Денонощната доза за парацетамол при недоно[www.medmag.bg ] 69

НЕОНАТОЛОГИЯ

сени деца 33 г.с. е 25 mg/kg т.м., а при доносени новородени деца – 60 mg/kg/24 ч. Конюгацията на морфина е забавена, особено при недоносени деца и клирънсът зависи от постконцепционната възраст[12]. ЕЛИМИНАЦИЯ НА ЛЕКАРСТВЕНИТЕ СРЕДСТВА • Екскрецията най-често се осъществява през бъбреците • Определя се от бъбречната функция, гломерулната филтрация и тубулната функция • Гломерулната филтрация (ГФ) е зависима от гестационната възраст и е редуцирана при недоносените деца • На възраст 40 гест. седмици ГФ е 2-4 ml/мин., като бързо се повишава и достига 50% от тази на възрастните на 3-месечна възраст. Това е свързано с недостатъчност на реналната екскреция и удължаване времето на полуживот на лекарствените средства • Ако ГФ е намалена се налага удължаване на междудозовите интервали.

• Кинетика от първи разряд - скоростта на елиминацията е пропорционална на плазмената концентрация. Медикаментите, които се излъчват по този тип, се характеризират с пропорционално постоянен клирънс. Клирънсът се дефинира като: CL = скорост на елиминацията х плазмена концентрация • Време на полуживот – времето необходимо за понижаване с 50% на плазмената концентрация на лекарство с първи разряд кинетика по време на елиминационната фаза • Устойчиво състояние (steady state) – фаза на равновесие, по време на която наличното количество медикамент в организма е равно на екскретираното • Времето на полуживот е важно, тъй като показва времето, необходимо за достигане на steady state – 3-5 пъти времето на полуживот, както и подходящия дозов интервал 70 І Medical Magazine | януари 2019

• При новородените деца често е налице пролонгирано време на полуживот, респ. по-дълги дозови интервали, с цел избягване на токсични ефекти Намалената гломерулна филтрация, особено през първата седмица от живота и при недоносени деца, води до забавена елиминация, удължаване периода на полуживот на медикаментите и необходимост от увеличаване на дозовите интервали[23,42]. Клирънсът на индометацин и на някои от аминогликозидните препарати е с 10-30% по-нисък от този при възрастните. Времето на полуживот на пеницилини, фурантрил варира в зависимост от креатининовия клирънс. Гентамицин при недоносени деца се прилага през интервал 36-48 часа, а при доносените - през 12 часа[8]. Ванкомицин също се елиминира чрез гломерулна филтрация, времето на полуживот варира от 3.5 до 10 часа, схемите за дозиране се определят съобразно постконцепционната и постнаталната възраст, теглото и серумния креатинин[42]. Цефтазидим също се излъчва с гломерулна филтрация. Елиминацията на медикаменти през тубулна секреция също е намалена. Познаването на механизма на елиминация, времето на полуживот на различните медикаменти определя интервалите на дозиране и корекцията на дозовия режим при бъбречна недостатъчност[23]. Почти всички медикаменти имат удължено време на полуживот в неонаталния период[6,33]. НАЧИНИ НА ПРИЛОЖЕНИЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИТЕ СРЕДСТВА В НЕОНАТАЛНИЯ ПЕРИОД Най-често се използва интравенозното въвеждане на медикаментите, трябва да се съобразява съдържанието на натрий и калий в разтворите, както и общото количество на вливаните течности за 24 ч. По-голямата част от антибиотиците се прилагат в инфузия за 15-30 мин.

Ванкомицинът се прилага в инфузия задължително за 1 час, поради опасността от директна хистаминолиберация и циркулаторни нарушения. Антиконвулсивните медикаменти фенобарбитал и фениотин се прилагат по в инфузия със скорост на вливане не по-голяма от 1 mg/kg/час, поради опасността от кардио-циркулаторни нарушения. След вливане на медикамента инфузионната система се промива с неутрален разтвор. Важно е познаването на съвместимостта на медикаментите и инфузионните разтвори. Смесването на флуклоксацилин и гентамицин води до образуване на преципитати и оклузия на венозната канюла. Цефтриаксон е несъвместим с калциеви разтвори и е необходим интервал минимум 48 часа. Описани са фатални белодробни и бъбречни усложнения, вследствие, преципитирането на калциеви разтвори[11]. ЛЕКАРСТВЕНИ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ Лекарствата ензимни индуктори (фенобарбитал, фенитоин, карбамазепин) намаляват полуживота на други медикаменти. Фенобарбиталът води до ускорен метаболизъм и намалена плазмена концентрация на дексаметазон. Лекарствата ензимни инхибитори също повлияват полуживота чрез потискане метаболизма на други лекарствени средства – еритромицинът потиска метаболизма на мидазолам, метронидазол инхибира метаболизма на кофеин, ципрофлоксацинът потиска метаболизма на кофеин и теофилин[11]. ТЕРАПЕВТИЧНО ЛЕКАРСТВЕНО МОНИТОРИРАНЕ Лекарственото мониториране е необходимо при медикаменти с тясна терапевтична област, при наличие на опасност от сериозни нежелани и токсични ефекти, напр. гентамицин, амикацин, ванкомицин. Пикова концентрация – изследвана след приложението на лекарството. Ако е висока, трябва да се намали дозата.

Базална концентрация – изследва се преди приложението на медикамента. Ако е висока, трябва да се увеличи интервалът на дозиране. Лекарствената терапия е мощно средство за повлияване на клиничния изход при новородени деца. Често, обаче, в практиката приложението на медикаментите се екстраполира от практиката при възрастни, без напълно да бъде съобразена перинаталната физиология. Фармакокинетичното и фармакодинамичното моделиране може съществено да оптимизира фармаколечението на новородените деца, напр. чрез моделиране на бъбречния клирънс и глюкуроконюгацията. Така, например, създаването на модел за клирънса на амикацин при новородени деца може да бъде използван за други аминогликозиди и ванкомицин. Фармакологията на развитието на практика отразява и физиологията на развитието в постнеонаталния период. Различните пътища на елиминация не съзряват едновременно, но всичките те имат специфичен матурационен път – напр. гломерулната филтрация и тубулната екскреция, CYP2D6 VS CYP3A4/5, както и бъбречен и чернодробен клирънс[3,14,25,40]. Метаболити, като напр. О – desmethyl – tramadol, morphine glucorunides, l- hydroxymidazolam, могат да акумулират при новородени деца, поради

по-ниска ефективна елиминация[2]. Подобни особености се наблюдават и при пропиленгликол, алкохол, често използван като ексципиент в различни лекарствени препарати. При възрастни бъбречната елиминация е 45%, а чернодробният метаболитен клирънс чрез алкохолдехидрогеназа – 55%. При новородените деца, обаче, бъбречната елиминация е само 15-25%, а главният начин за елиминация е посредством чернодробния метаболизъм. Това, например, обяснява страничните ефекти при Kaletra sir – съдържа етанол и пропиленгликол, които се конкурират за хепаталния клирънс, докато бъбречната недостатъчност няма ключово значение за акумулацията на пропиленгликол[14]. Епизодично при новородени деца са изследвани и някои лекарствени взаимодействия. Така например за теоретично вещество, метаболизирано от по 50% CYP2D6 и CYP3A4 след раждането, приложението на кетоконазол инхибитор на СУР3А4 довежда до разлика в концентрациите при инхибираната и неинхибираната група 1.63 пъти, а за сравнение 2.3 пъти при дете на 1 год. и 3.2 пъти при възрастни пациенти[38]. ФАРМАКОГЕНЕТИКА Генетични вариации могат да повлияят различия в метаболизма на лекарствените средства, чувствителността на рецепторите и др. Така, например, генетичният полиморфизъм повлиява тежестта на неонаталния абстинентен синдром при новоро-

НЕОНАТОЛОГИЯ

дени деца на майки, приемали опиати. Средният болничен престой на доносени новородени деца с абстинентен синдром е 35 дни, но специфични варианти на catechol – O – methyltransferase, m –opioid рецепторите са свързани с намаляване на болничния престой с 10.8 и 8.5 дни. Интересно е, че кърменето като самостоятелен фактор също води до редуциране на престоя с 18 дни[46]. Тези данни потвърждават връзката между генетичния полиморфизъм при майки и техните новородени деца и вариациите при отговора към стандартни дози на опиоиди при майките. Изследвани са асоциациите между полиморфизма на CYP2D6, UDP-glucuronyltransferase 2B7, P-glycoprotein ( ABCB1 ), OPRM1, COMT гени при 111 деца, които са на

естествено хранене. Модели, комбиниращи специфични генотипни полиморфизми, са асоциирани с депресия на ЦНС при майките и техните новородени[47]. ТЕРМОФАРМАКОЛОГИЯ ПРИ НОВОРОДЕНИ ДЕЦА Терапевтичната хипотермия е ефективен метод на лечение при доносени деца с перинатална асфиксия. Тя обаче повлиява както церебралния метаболизъм, така и физиологични функции, като циркулация и метаболитна активност. Тази терапевтична възможност въздейства и върху фармакохимичните свойства, фармакодинамиката и фармакокинетиката на лекарствените средства. Това доведе и до създаване на термина термофармакология, въведен скоро от Van den Broek[43,44,48].

Хипотермията е вече утвърден подход за превенция на неврологичните увреждания при новородени деца с перинатална асфиксия. Наблюдения инвиво не показват допълнително намаляване на бъбречната елиминация на аминогликозиди в условията на хипотермия. Намаляването на клирънса е преди всичко следствие на асфиксията[29]. За сметка на това, метаболитният клирънс е намален, например за медикаменти, като лидокаин (зависим от чернодробния кръвоток) морфин (глюкурониране), фенобарбитал (чернодробен метаболизъм). Може да бъде повлияна и фармакокинетиката на антибиотиците. Необходими са допълнителни проучвания и изработването на алгоритми за фармакотерапия в условията на хипотермия.

ИЗПОЛЗВАНА ЛИТЕРАТУРА: 1.Allegaert K., John N, van den Anker, 2014,Clinical Pharmacology in Neonates: Small size, huge variability, Neonatology;105;344-349 2.Allegaert K., Rochette A, Veyckemans F, Developmental pharmacology of tramadol during infancy: ontogeny, pharmacokinetics and elimination clearance, Pediatr Anesth 2011;21;266-273 3.Allegaert K., Verbesselt R., Naulaers G. et al., Developmental pharmacology: neonates are not just small adults, Acta Clin Belg, 2008;63;16-24 4.Aranda JV et al., 2002, Developmental pharmacology.In:AA Fanaroff, RJ Martin ( eds Neonatal-Perinatal Medicine.Diseases of the fetus and infant ( 7th ed ), Philadelphia, Saunders 5.Aranda eds, Neonatal and pediatric pharmacology: therapeutic principles in practice, 3 rd edition, Philadelphia, Lippincott 6.Aranda JV, 1980, Drug monitoring in the perinatal patient – uses and abuses, Ther Drug Monitoring;2;39 7.Barker N, Hadgraft J, Rutter N, Skin permeability, J Invest Derm, 1987;88;109-111 8.Cherntob S, 2004, Basic pharmacological principles.In:RA Polin, WW Fon, SK Abman, Fetal and neonatal physiology ( 3r d ed ), Philadelphia, Saunedrs 9.Cherntob S, Aranda JV,2005, Pharmacology in the fetus and newborn, In AR Spitzer, eds, Intensive care of the fetus snd newborn ( 2 nd edition ), St Louis, Mosby 10.Choonara I, Rieder M, 2002, Drug toxicity and adverse drug reactions in children – a brief historical review, Pediatrics and perinatal drug therapy,5, 12-18 11.Choonara I, Mi Intyre J, Conroy S, Pharmacology, In Robertson Textbook of Neonatology( Ed. JM Rennie, 4 th edition, Elsevier Churchill Livingstone

12.Choonara IA, Mc Kay P., Hain R et al., 1989, Morphine metabolism in children, British Journal of clinical pharmacology, 28, 599 – 604 13.De Cock RF, Allegaert K., Vanhaasebrouck S et al., Low but inducible contribution of renal elimination to clearance of propylene glycol in preterm and term neonates, The Drug monit E-pub.

14.De Cock RF, Piana C, Krekels EH, et al.,2011 The role of population PK-PD modelling in pediatric clinical research, Eur J Clin Pharmacol,67 ( suppl.1 ), 5-16 15.De Wildt SN, Kearns JL, Hop WC et al., 2001, Pharmacokinetics and metabolism of intravenous midazolam in preterm infants, Clinical pharmacology and therapeutics, 70. 525 – 531) 16.Evans NJ, Rutter N, Hadgraft J, Parr G, Percutaneous administration of theophylline in the preterm infant, J Pediatr, 1985;107;307-11.

17.Faura CC, Collins SI, Moore A, McQuay HJ, Systemic review of factors affecting the ratios of morphine and its major metabolites, Pain, 1998, ;74;43-53 18.Gilrnan G, 1990q Therapeutic drug monitoring in the neonatal and pediatric age group : problems and clinical pharmacokinetics implications Clinical pharmacokinetics, 19,1-10 19.Goldman RD, ELA-max: a new topical lidocaine formulation, Ann Pharmacotherapy, 2004, 38;292 -4 20.Guy RH, Hadgraft J., Transdermal drug delivery, New York, Marcel Dekker,1989;59-77 21. Guy RH, Hadgraft J, Transdermal drug delivery: a perspective, J Control Release, 1987, 4; 237 – 51 22.Harpin V, Rutter N, Percutaneous alcohol absorption and skin necrosis in a preterm infant, Arch Dis Child, 1982;57;477 -9

72 І Medical Magazine | януари 2019

23.John EG, Guignard JP, 1998, Development of renal excretion of drugs during ontogenesis, RAPolin, WW Fox (eds ), Fetal and Neonatal physiology ( 2nd ed ), Philadelphia, Saunders 24.Katz NP, Shapiro DE, Hermann TE et al., Rapid onset of cutaneous anesthesia with EMLA cream after pretreatment with a new ultrasound emitting device, Anesth Analg, 2004, 98;371-6 25.Kearns GL, Abdel – Rahman SM, Alander SW et al., Developmental phamacology – drug disposition, action, therapy in infants and children, N Engl J Med, 2003, 349;1157-1167 26.Kearns G.L. et al., 2003, Developmental pharmacology – drug disposition and therapy in infants and children, N Engl J Med;349;1157 27.Keiman AV., Thomson AH., Whiting B et al., 1984, Estimation of gentamicin clearance and volume of distribution in neonates and young children, British Journal of Clinical Pharmacology, 18, 685-692 28.Laurence R, Laurence RM, 2005, Breastfeeding: a guide for the medical profession, (6th ed ), Philadelphia, Mosby 29. Liu X., Borooah M, Stone J et al., Serum gentamicin concentrations in encephalopathic infants are not affected by therapeutic hypothermia, Pediatrics, 2009;124;310-315 30.Long CP, Mc Caffery DF, Sittlington NM et al., Randomized trial of novel tetracain patch to provide local anesthesia in neonates undergoing venepuncture, Br J Anesth, 2003;91;514-8 31. Loughnan Pm, Greenwald A, Purton WW et al., Pharmacokinetic observation in phenytoin disposition in the newborn and young infant, Archives of Diseases in childhood, 52, 302-309

32.Matriano JA, Macroflux microprojection array patch technology: a new and efficient approach for intracutaneous immunization, Pharm Res, 2002;19;63-70 33.Morselli PL, 1980, Clinical pharmacokinetics in newborns and infants: age related differences and therapeutic implicatio, Clin Pharmacokinet, 5,485 34.Nagourney BA, Aranda JV, 1998, Physiologic differences of clinical significance.In:RA Polin,WW Fox,SH Abman (eds), Fetal and Neonatal Physiology( 2nd ed ), Philadelphia, Saunders.

35. Nayak A, Kalia YN, Guy RH, Transdermal drug delivery: overcoming the skin barriers function, PSIT, 2003;3;318-326 36.Pelgo O., Bar-Oz B, Arad I, Coma in a premature infant associated with transdermal absorption of propylene glycol, Acta Paediatr, 1998;87;1195-6 37.Roche MJ, Almeida AM, Afonso E et al., 2000, The kinetic profile of gentamicin in premature neonates, Journal of pharmacy and pharmacology, 52, 10911097 38.Salem F., Johnson TN, Barter ZE, et al., Age related changes in fractional elimination pathways for drugs:assessing the impact of variable ontogeny on metabolic drug-drug interactions, J Clin Pharmacol, 2013, 53;857 – 865 39.Schulz AA, Strout TD, Jordan P et al., Safety, tolerability and efficacy of iontophoresis with lidocaine for dermal anesthesia in ED pediatric patients J Emerg Nurs , 2002;28;289-296 40.Smiths A, Kulo A, de Hoon JN, Allegaert K, Pharmacokinetics of drugs in neonates: pattern recognition beyond compound specific observations, Curr Pharma Des, 2012;18; 3119- 3146 41.Taddio A, Stevens B, Craig K et al., Effi-

cacy and safety of lidocaine – prilocaine cream for painduring circumcision, N Engl J Med, 1992, 336, 1197 -201 42.Van den Anker, 2005. Renal function and excretion of drugs in the newborn, In SJ Yaffee, JV Aranda 43.Van den Broek MP, Groennendal F., Toet MC et al., Pharmacokinetics and clinical efficacy of phenobarbital in asphyxiated newborns, treated with hypotermia: a thermopharmacological approach, Clin Pharmacokinetics, 2015;51;671-679 44.Van den Broek MP., Rademaker CM, van Straaten HL et al., Anticonvulsant treatment of asphyxiated newborns under hypothermia with lidocaine: efficacy, safety and dosing, Arch Dis Child Fetal Neonatal ed, 2013;124;310-315 45.Vargo Lyn, Pharmacology Review,2015 46.Wachman EM, Hayes MJ, Brown MS et al., Association of OPRM1 and COMT single-nucleotide polymorpisms with hospital length of stay and treatment of neonatal abstinence s y n drome, JAMA, 2013;309;1821-1827 47.Wachman, Sistonen J., Madadi P, Ross CJ et al., Prediction of codein toxicity in infants and their mothers using a novel combination of maternal genetic markers,Clin Pharmacol Ther, 2012;91;692-699 48.Wildshut ED, van Saer A, Pokorna P et al., The impact of extracorporeal life support and hypothermia on drug disposition in crtically ill children and infants, Pediatr Clin North Am, 2012;59;11831204 49.Zhang I, Rabussay DP, Clinical evaluation of safety and human tolerance of electrical sensation induced by electric fields with non-invasive electrodes.Bioelectrochemistry,2002;56;233-6

Стартира подготовката за второто издание на Национална студентска конференция по фармацевтични и химични науки, организирана от студенти на Факултет по химия и фармация към Софийски Университет „Св. Климент Охридски”

ТРАДИЦИЯ, ИНОВАЦИИ, ПРОФЕСИОНАЛИЗЪМ През 2018 година се реализира първата Национална студентска конференция по фармацевтични и химични науки. Дадените високи професионални оценки за представянето на участниците, както и големият интерес от страна на студенти, докторанти, преподаватели и гости от цялата страна мотивира организаторите да превърнат този форум в ежегоден. Неслучайно е предпочетен и пролетният месец април, символ на новото начало. Конференцията ще се проведе на 4 и 5 април 2019 година под Патронажа на:

• проф. Анастас Герджиков, д.ф.н. ректор на СУ "Св. Климент Охридски" • маг. фарм. Богдан Кирилов - изпълнителен директор на Изпълнителна агенция по лекарствата • проф. Илко Гетов, д.ф. - председател на Български фармацевтичен съюз Целта на Конференцията е да се предостави поле за изява на научно-изследователската дейност на студентите и докторантите и място за научен обмен, както и създаване на

трайни взаимоотношения между бъдещите специалисти в съответните области в цялата страна. От 29.10 до 02.04.2019 г. в 23:59 регистрационната форма за участие във форума е активна. Участието е безплатно и е отворено за ученици, студенти, учители, преподаватели, служители на учебни заведения или граждани с активен интерес в областта на химическите и фармацевтичните науки. Повече информация за условията около регистрацията ще откриете на https://pharmconference.com/2019/

НЕФРОЛОГИЯ

Б. Делийска, д.м.н. Клиника по нефрология, УМБАЛ „Царица Йоанна-ИСУЛ” - София

Хиперурикемия и диета Многобройни проучвания доказват връзката на подаграта и хиперурикемията с различни диетични грешки. От последните години особено внимание се отделя не само на подаграта, но и на хиперурикемията (Ху), която се свърза с прогресия на хроничното бъбречно заболяване, повишен сърдечно-съдов риск, поява на ритъмни и проводни нарушения, повишена заболеваемост и смъртност, влошаване на стойностите на артериалното налягане и кръвната захар. Повишените нива на пикочната киселина (ПК) в значителна степен могат да се коригират с оптимален хранителен режим, съчетан с медикаментозно лечение.

Освен класическите фактори, свързани с хиперурикемията, като повишен прием на богати на пурини храни, животински вътрешности, месни бульони, прием на месо от млади животни и от дивеч, алкохол, през последните години все повече внимание се отделя на значението на голямото количество фруктоза в храната и намаленият прием на млечни продукти.

линовата чувствителност и повишават екскрецията на пикочна киселина. Същевременно, кофеинът (1, 3, 7-триметил ксантин) е метил-кантин и компетитивно инхибира ксантиноксидазата. Данните от проучването NHANES III, както и две други японски проучвания, отчитат, че нивата на ПК намаляват с повишаване на приема на кафе, като се намалява и рискът от подагра.

Алкохолът е един от важните диетични фактори, участващ в промяна на нивата на пикочната киселина, като увеличава продукцията на лактати и плазмената концентрация на хипоксантин и ксантин чрез ускоряване на разграждането на адениновите нуклеотиди. Отчита се положителният ефект от включването на прясно и кисело мляко в ежедневното хранене, което има урикозурично и уратонамаляващо действие.

Високото съдържание на фруктоза в газираните напитки, в продуктите от сладкарската промишленост, прекомерната употреба на големи количества прясно изцедени сокове може да причини Ху чрез повишен синтез на прекурсорите и намалено излъчване на пикочна киселина с урината, поради конкурентност с транспортния протеин SLC2A9, особено при хора с вродена предиспозиция за Ху или подагра. Индуцираната от фруктозата Ху се свързва и с инсулинова резистентност, хипертония и бъбречни промени. Те са обратими при прилагане на ксантиноксидазни инхибитори. Фруктозата е основен компонент на модерните диети. Установено е, че повишеният й внос причинява Ху, инсулинова резистентност, митохондри-

Приемът на кафе има благоприятен ефект и понижава ПК по различни механизми. От една страна, то е богато на антиоксиданти, като фенол хлорогенова киселина, и се предполага, че те подобряват инсу74 І Medical Magazine | януари 2019

ална дисфункция, de novo липогенеза от черния дроб, повишена продукция на кислородни радикали. Проучването NHANES III отчита, че както безалкохолните напитки, така и натуралните сокове (напр. портокалов сок), са свързани с повишени нива на ПК. Много бедната на калории и въглехидрати диета причинява екстремна Ху, като освен това гладуването намалява екскрецията на пикочна киселина, поради конкурентност за транспорт между нея и кетоните. Приемът на витамин С има благоприятен ефект върху стойностите на ПК. В двойно-сляпо, плацебо контролирано и рандомизирано проучване е отчетено, че прием на 500 mg/ дн. витамин С за двумесечен период намалява ПК с 0,5mg/dl, като се предполага негативна зависимост между приема на витамин С и риска от хиперурикемия и подагра. През последните години има доста проучваания, свързани с благоприятния ефект от консумацията на череши при болни с подагра, като те намаляват освен нивото на ПК, но и

честотата на подагрозните пристъпи. Предполага се, че този ефект е свързан със съдържащите се в тях антоцианини, които имат противовъзпалителни свойства, свързани или с инхибиране на циклооксигеназната активност, или с ограничаване на азотен оксидните радикали. Двудневен прием на череши намалява с 35 % риска от подагрозен пристъп, а ако консумацията им е

съчетана с алопуринол, рискът намалява със 75 %. Някои автори обясняват ефекта на плодовете с повишаване на гломерулната филтрация и намалена тубулна реабсорбция на пикочната киселина. В животински модели спадането на ПК при прием на череши се свързва с намалена чернодробна активност на ксантин оксидазата и ксантин дехидрогеназата.

Може да се обобщи, че индивидуално определеният диетичен режим, в съчетание с прилагане на ксантиноксидазни инхибитори, е от съществено значение и е задължителен при пациенти с подагра или хиперурикемия, като това са двата лечебни подхода за ограничаване на коморбидността, свързана с тази патология. [www.medmag.bg ] 75

ОНКОЛОГИЯ

С. Ханджиев, К. Кацаров, Н. Владов Сити клиник Онкологичен център, Клиника по гастроентерология

Холангиоцелуларен карцином – епидемиологиия, диагностични и терапевтични предизвикателства Холангиоцелуларният карцином (ХЦК) е злокачествена неоплазма, произхождаща от билиарния епителиум, за първи път описана от Дюранд-Фардел през 1840 г. и днес представлява предизвикателство по отношение на диагностиката и лечението. От една страна, затрудненията в диагностиката са зависими от малката честота, а от друга, поради късно появилите се симптоми, най-често с дебют от обструктивна жълтеница. Последните години бележат ръст в разпространението и честотата на заболяването в различни географски точки. Хирургичното лечение е единствената радикална терапевтична алтернатива, като бележи успех при ранно откриване на болестта, резултат на мултидисциплинарен инструментален, лабораторен, молекулярно-биологичен и патоморфологичен подход. Химиотерапията, лъчетерапията и стентирането са палиативна терапия при нерезектабилни пациенти и в случаи на неуспешна резекционна или палиативна хирургия. В статията, която представяме се дускутират епидемиологията, молекулярната патогенеза, диагностиката, стадирането и терапевтичното поведение при екстрахепаталния холангиокарцином.

СХЕМАТИЧНО СА ПРЕДСТАВЕНИ ИСТОРИЧЕСКИТЕ АСПЕКТИ НА ХОЛАНГИОЦЕЛУЛАРНИЯ КАРЦИНОМ: 1840 - първо описание от Дюран-Фардел.

1878 - първо докладване на лезия в чернодробния канал.

1940 - първи систематичен преглед на литературата от Стюърд.

1965 - Клацкин описва клиничната и патологичната характеристики на хиларния холангиокарцином[1]. Епидемиологията показва покачване на заболеваемостта и смъртността от това заболяване в световен мащаб, както следва: САЩ – 3000 случая на година (в сравнение с 16 600 на хепатоцелуларен карцином НСС). Великобритания – най-честия причинител на смърт в следствие на чернодробен тумор с устойчиво покачване на нивото на смъртност (нивата рак на пикочния мехур и НСС са непроменени). Покачващи се нива на смъртност в Япония, Западна Европа, Австралия[2,3,4].

76 І Medical Magazine | януари 2019

Увеличаването на честотата на ССС е резултат на: Технологичен напредък в откриването на по-малки тумори: ERCP, MRCP, PTCD (IDCEUS) Регионални рискови фактори –хепатолитиаза, чернодробни метили (Източна Азия) Етиологично свързаните фактори са първичен склерозиращ холангит (ПСХ) (засяга около 9-23% от всички пациенти)[5,6]. Предиктивни фактори при ПСХ са високостепенните стриктури. Като рискови фактори се съобщават по-голямата продължителност на живота в 10-20%. Рискови са кистите на холедоха, болестта на Кароли и аномалии на панкреатобилиарната връзка. Хепатолитиазата при пациенти над 40 год., с дълга анамнеза, повишени нива на CEA и загуба на тегло са във високорискова група за развитие на ССС [11]. Други преканцерозни състояния, свързани с развитието на ССС са инфекциите с чернодробни метили -

Opistorchis viverrini, Clonorchis sinensis (ендемични в Югоизточна Азия). Токсични фактори: ториев диоксид, нитрозамини, диоксин, изониазид, орални контрацептиви[12]. През последните години се установява по-голяма честота на ССС при пациенти с хепатит B, C; ХИВ. През последните години набират скорост съобщенията в литературата върху молекулярната патогенеза на ССС - Мутации, произтичащи от свръх-излагане на онкогени: k-ras, myc; мутации в туморосупресиращите гени p53 и bcl-2, гпигенетично генно заглушаване от хиперметилиране[13]. Анатомичното разпределение е: • 5-10% в интрахепаталните жлъчни пътища • 60-70% хиларни тумори (Клацкин) • 20-30% в екстрахепаталните жлъчни пътища Известни са три варианта на туморен растеж: ▪ Нодуларен ▪ Склерозиращи стриктури

Фиг. 1

▪ Папиларен Като особено злокачествени се съобщават туморите, принадлежащи към муцин-продуциращите варианти на ССС. Локализацията на холангиоцелуларният карцином е показана на Фиг. 1. Холангиокарциномът, произхождащ от бифуркацията на главния интрахепатален канал или хилуса, е описан от Клацкин през 1965 г. По-късно заболяването се класифицира според класификационната система на Бисмут-Корлет (Фиг. 2). Различните варианти са със следните характеристики: • Тип I - Неоплазмата е локализиана под бифоркацията без включване на левия и десния жлъчен канал • Тип II - Неоплазмата е локализирана на ниво бифоркация с прорастване към левия и десния жлъчен канал • Тип IIIa - Неоплазмата е локализирана на ниво бифоркация с прорастване към десния жлъчен канал до вторичните разклонения • Тип IIIb - Неоплазмата прораства към левия жлъчен канал до вторичите разклонения • Тип IV - Неоплазмата ангажира жлъчната бифоркация с билатерална инфилтрация на жлъчните канали от втори ред Основните хистологични варианти, представени са: • Аденокарцином, интестинален тип • Муцинозен аденокарцином • Светлоклетъчен аденокарцином • Пръстеновиден клетъчен аденокарцином • Аденоскваматозен карцином • Скваматозен клетъчен карцином • Недиференциран карцином (вретеновиден и гигантскоклетъчен тип; дребноклетъчен тип) • Папиларен карцином

Фиг. 2

• Злокачествени мезенхимни тумори (редки) Отправна точка за терапевтичен подход (радикален, палиативен, симптоматичен) е анатомичната класификация на Бисмут-Корлет (Фиг.

2) и TNM класификацията за стадиране на екстрахепатален холангиокарцином (Табл. 1). С голяма скринингова стойност са изследваните серумни и жлъчни биомаркери за ССС (Табл. 2)

Стадий

Тумор

Възел

Метастази

0

Tis

N0

M0

IA

T1

N0

M0

IB

T2

N0

M0

IIA

T3

N0

M0

IIB

T1-3

N1

M0

III

T4

N0-1

M0

IV

Any T

N0-1

M1

Табл. 1

[www.medmag.bg ] 77

ОНКОЛОГИЯ

Табл. 8

Биомаркер

Чувствителност (%)

Специфичност (%)

CA 19-9

53-92

50-98

CEA

33-68

79-100

IL-6

73

92

CYFRA 21-1

74.7

92.2

CA 19-9

46-61

60-70

CEA

67-84

33-80

IGF1

100

100

Панкреасна еластаза/амилаза

82

89

Серум

ВЖлъчка

С най-голяма чувствителност и специфичност е СА 19-9 в серум и IGF-1 в жлъчка. Представяме няколко случая на екстрахепатален ССС от нашата практика като модел на билиарен дренаж при паценти, преценени като непоказани за радикално хирургично лечение (Фиг. 3, Фиг. 4) Фиг. 3 Тип IV Тумор на Клацкин

зацията и коморбидното състояние. През последните години се съобщава повишаване на резектабилността от 18% през 70-те години на ХХ век до 60% в наши дни. Дисталните тумори са с най-висока степен на резектабилност[15]. Дискутабилен е въпросът за извършването на предоперативен билиарен дренаж (Фиг. 5), като повечето експерти са на мнение, че билиарната дезобструкция не удължава преживяемостта при радикално оперирани. Ние споделяме това становище във връзка с петгодишна преживяемост, като в случаите на оперирани и дренирани предоперативно в нашите серии, установяваме по-малко следоперативни усложнения и смъртност. Терапевтичният подход се свежда, в зависимост от стадия, до: Хирургично лечение - Радикално: 0, I A, I B, II A стадий - Палиативно: II B, III стадий Перкутанно и ендоскопско протезиране - Предоперативно - Дефинитивно Химиотерапия - Лъчетерапия - Фотодинамична терапия Трансплантация Споделяме стратегията на Макуучи за инсталирането на билиарен дренаж в контекста на предстояща оперативна интервенция.

Фиг. 4 Тип IV Тумор на Клацкин

Хирургичната резекция е единственото радикално лечение при холангиокарцинома. Няколко фактора определят резектабилността, включващи стадия на заболяването, локали78 І Medical Magazine | януари 2019

СЪВРЕМЕННА СТРАТЕГИЯ ЗА ЛЕЧЕНИЕ НА ТУМОРИТЕ НА КЛАЦКИН: Дефинирана от Макуучи (Makuuchi) - При вскички пациенти, подходящи за чернодробна резекция – задължително инсталиране на предоперативен билиарен дренаж; - Холангиография се извършва само ако дрена е поставен в деня преди операцията;

Фиг. 5

- Рутинно се изследва жлъчния секрет за микробиология и антибиограма; - Ендоскопски поставения стент се подменя на всеки 15 дни; - Резекция на черния дроб се извършва само при възстановена чернодробна функция. Хирургичната тактика се определя от локализацията на тумора: - При тип I: резекция на жлъчните пътища с хепатикойеюноаностомоза по Roux; - При тип II: резекция на жлъчните пътища и бихепатикойеюноанастомоза - При тип III A: дясна разширена хепатектомия с първи сегмент и хепатикойеюноаностомоза по Roux - При тип III B: лява разширена хепатектомия с първи сегмент и хепатикойеюноанастомоза по Roux - при тип IV: перкутанен дренаж/трансплантация при липса на ангажирани регионални лимфни възли В заключение представяме алгоритъм на поведение при холангиоцелуларния карцином: Подобрената диагностика на холангиоцелуларния карцином със съвременното познаване на причинно-следствените зависимости, високотехнологичните оперираните пациенти, но в голяобразни лабораторни молекулярма степен намаляват следоперано-биологични, имуно-хистоморфо- тивната смъртност и усложнения. логични методи до голяма степен Обещаващи в палиативен план са подобряват навременното избираразработените интрадуктални фоне на съответен терапевтичен подтодинамични методи, локалната ход. Извършването на ендоскопски селективна интрартериална химии перкутанни билиарни дренажи отерапия, като с най-добра прогноне удължават преживяемостта при за за петгодишна преживяемост е

радикалното хирургично лечение с разширяване на индикациите, дори при пациенти с IV тип тумор според класификацията на Бисмут-Корлет. Като цяло обаче, дългосрочната прогноза при това заболяване не се различава съществено от резултатите от първото описание и съобщение през 1840 г.

ИЗПОЛЗВАНА ЛИТЕРАТУРА: 1. Stewart HL, Lieber MM, Morgan DR: Carcinoma of the extrahepatic bile ducts. Arch Surg 1940;41:662–713.

2. Patel T: Increasing incidence and mortality of primary intrahepatic cholangiocarcinoma in the United States.

Hepatology 2001;33:1353–1357.

3. Taylor-Robinson SD, Toledano MB, Arora S, Keegan TJ, Hargreaves S, Beck A, Khan SA, Elliott P, Thomas HC: Increase in mortality rates from intrahepatic cholangiocarcinoma in England and Wales 1968–1998. Gut 2001;48:816–820.

4. Khan SA, Taylor-Robinson SD, Toledano MB, Beck A, Elliott P, Thomas HC:

Changing international trends in mortality rates for liver, biliary, pancreatic tumours. J Hepatol 2002;37:806–813.

5. Rosen CB, Nagorney DM, Wiesner RH, Coffey RJJ, LaRusso NF: Cholangiocarcinoma complicating primary sclerosing cholangitis. Ann Surg 1991;213:21– 25.

6. Broome U, Olsson R, Loof L, Bodemar G, Hultcrantz R, Danielsson A, Prytz H, Sandberg-Gertzen H, Wallerstedt S, Lindberg G: Natural history and prognostic factors in 305 Swedish patients with primary sclerosing cholangitis.

Gut 1996;38:610–615.

7. Harrison PM: Prevention of bile duct

cancer in primary sclerosing cholangitis. Ann Oncol 1999;10:S208–S211.

8. Fleming KA, Boberg KM, Glaumann H, Bergquist A, Smith D, Clausen OP: Biliary dysplasia as a marker of cholangiocarcinoma in primary sclerosing cholangitis. J Hepatol 2001;34:360–365.

9. Kaya M, de Groen P, Angulo P, Nagorney DM, Gunderson LL, Gores GJ, Haddock MG, Lindor KD: Treatment of cholangiocarcinoma complicating primary sclerosing cholangitis: The Mayo Clinic experience. Am J Gastroenterol 2001;96:1164–1169.

10. Gores GJ: Early detection and treatment of cholangiocarcinoma. Liver

Transplant 2000;6:S30–S34.

11. Kubo S, Kinoshita H, Hirohashi K, Hamba H: Hepatolithiasis associated with cholangiocarcinoma. World J Surg 1995;639–641.

12. Van Kaick G, Dalheimer A, Hornik S, Kaul A, Liebermann D, Luhrs H, Spiethoff A, Wegener K, Wesch H: The German thorotrast study: Recent results and assessment of risks. Radiat Res 1999;152:S64–S71.

13. Ohashi K, Nakajima Y, Kanehiro H, Tsutsumi M, Taki J, Aomatsu Y, Yoshimura A, Ko S, Kin T, Yagura K, et al: Ki-ras mutations and p53 protein expressions in intrahepatic cholan-

giocarcinomas: Relation to gross tumor morphology. Gastroenterology 1995;109:1612–1617.

14. Klatskin G: Adenocarcinoma of the hepatic duct at its bifurcation within the porta hepatis. An unusual tumor with distinctive clinical and pathological features. Am J Med 1965;38:241– 256.

15. Nakeeb A, Pitt HA, Sohn TA, Coleman J, Abrams RA, Piantadosi S, Hruban RH, Lillemoe KD, Yeo CJ, Cameron JL: Cholangiocarcinoma. A spectrum of intrahepatic, perihilar, and distal tumors. Ann Surg 1996;224:463– 475.

[www.medmag.bg ] 79

ПЕДИАТРИЯ

Имунокинд

Предпочитано средство на избор за профилактика на ОРВИ Разговор с д-р Клара Балджиева, специалист педиатър в МЦ "Кристал", председател на Националното сдружение на педиатрите специалисти от извънболничната помощ

Д-р Балджиева, моля споделете какво е характерно за острите респираторни вирусни инфекции в детска възраст и каква е честотата им в практиката ви на педиатър? Острите респираторни инфекции са едни от най-честите заболявания в детската възраст, като съставляват около 50% от всички боледувания при децата под 5-годишна възраст и около 30% при децата на възраст 5-12 години. Децата на възраст под 5 години обикновено имат 3-8 епизода на инфекции на горните дихателни пътища годишно. Инфекциите на долните дихателни пътища са най-чести през първата година и постепенно намаляват с увеличаване на възрастта. Пиковата честота на острите респираторни инфекции е до 4-годишна възраст, като е значимо по-висока при децата, посещаващи детски ясли и градини поради експозицията на 80 І Medical Magazine | януари 2019

много различни микроорганизми и близкия контакт между децата. Друг важен проблем е, че въпреки етиологичната структура на инфекциите на горните дихателни пътища, която в 95% е от вирусни причинители, в голяма част от случаите се предписват антибиотици, което създава рискове от странични ефекти и индуциране на антибиотична резистентност. Какви са основните причини за рецидивиращите инфекции на горните дихателни пътища? Тенденцията за намален имунен отговор през ранното детство има важна роля за рецидивиращите дихателни инфекции до 6-годишна възраст. Предпоставка за това са анатомо-физиологичните особености на детската възраст. Детското носле е с тесни носни ходове, но с богато кръвоснабдена лигавица. Отворът

на ларинкса е много тесен до 5 mm при кърмачета, а Евстахиевата тръба е къса и широка, поради което възпалителни процеси в гърлото лесно преминават в средното ухо. Трахеята и бронхите се с недоразвити хрущялни пръстени, гладкомускулни и еластични влакна, недостатъчно е и производство на секреторен ИгА. Интерстициалната тъкан в белите дробове е добре развита, което допринася за по-тежко протичане на възпалителните заболявания при децата. Дихателната система достига пълната си степен на съвършенство едва през пубертета. Друг фактор е ранната социализация на децата високата честота на посещаемост на детски заведения. Установено е, че 70% от рецидивиращите остри респираторни инфекции се наблюдават при деца, отглеждани в детски ясли и градини. Пасивното тютюнопушене, замърсяването на въздуха, неблагоприятните жилищни условия, отглеждането на много деца в семейството, намалената про-

дължителност и честота на кърменето също благоприятстват по-честото заболяване от ОРВИ. Най-добрата защита за децата срещу ОРВИ е провеждане на специфична профилактика. В какво се изразява тя? Поставянето на всички ваксини от Имунизационния календар може да ги предпази не само от инвалидизиращи заболявания като детски паралич, дифтерия, но и от туберкулоза, коклюш, пневмококови инфекции и хемофилус инфлуенце тип Б. Когато децата не са защитени срещу тези инфекции, това се отразява на реактивността им и към респираторни вирусни инфекции, а от друга страна незащитеният детски организъм може по-трудно да локализира инфекциозния процес и той да се разпространи и да се получат усложнения като бронхиолити и пневмонии. Други важни фактори са кърменето на бебетата поне до шестмесечна възраст, системното закаляване през цялото детство, осигуряването на подходящ хигиенно-диетичен режим. Освен това, родителите могат да предложат на децата да приемат имуностимулиращи средства, витамини и пробиотици. Имуностиулантите представляват много важен резерв за благоприятно повлияване клиничната еволюция на респираторните инфекции в детската възраст и създават условия за намаляване на антибиотичната употреба. Да поговорим за хомеопатичните лекарства и в частност на Имунокинд при профилактиката и имунотерапията на респираторните и вирусни заболявания, изхождайки от вашия личен опит. От всички хомеопатични средства вече 11 години аз най-често и с най-добър ефект използвам Имунокинд. Той е натурален комплексен продукт, който благодарение на внимателно подбрания си състав, а именно три калциеви соли, подпомага имунната система в периода на нейното съзряване, усилва защитните механизми срещу чести респираторни инфекции и улеснява процеса на оздравяване. Клинични проучвания доказват, че след двуседмично приложение на Имунокинд симптомите като запушен нос, кашлица, хрема се намаляват значително, като в същото време намалява рискът от повторни инфекции. След 4-седмично профилактично приложение честотата на респираторни инфекции намалява значимо. Съставките на Имунокинд укрепват и лигавиците на диха-

телните пътища. Какво отличава ИМУНОКИНД от останалите средства за укрепване и повишаване на имунитета? Защо го препоръчвате на своите пациенти? Имунокинд e хомеопатичен препарат, съдържащ 3 калциеви соли: Calcium carbonicum D6 20 mg, Calcium fluoratum D6 20 mg, Calcium phosphoricum D6 20 mg. Отдавна е известна ролята на калцият като основен минерал, изграждащ структурата на кости и зъби. Голяма е ролята му в активирането на мускулите и като кофактор за невротрансмисията, но и за активиране клетките на имунната система. При стимулирането им настъпва увеличаване на вътреклетъчния йонизиран калций, както следствие на внос от извънклетъчните пространства, така и мобилизация от вътреклетъчните фактори. Калцият осигурява не само начален тласък на имунния отговор, но и благоприятства възстановителните процеси на увредените тъкани. Участва в процеса на комуникация между клетките. Ролята на калцият е да подпомогне процеса на освобождаване на енергия във всяка клетка (ATP-ADP). Той е кофактор в клетъчната пролиферациа вкл. на лимфоцитите, които в състояние на покой имат ниска концентрация на йонизиран калций. Активирането на антигенните рецептори индуцира калциев внос в лимфоцитите от екстрацелуларното пространство, затова е необходим допълнителен внос. Имунокинд не съдържа бактериални лизати, не съдържа никакви синтетични субстанции, които да стимулират фагоцитозата, Т и В лимфоцитите, секреторният ИгА, цитокините, функциите на комплемента, така че той не е имуностимулатор. Осигурявайки адекватен внос на калциеви соли Имунокинд е на практика тъканен реорганизатор, който намалява стреса на имунната система, предотвратява възможната неадекватна реакция - ненужна свръхактивност, при липса на нужната активност. Имунокинд внася имунологичен ред: подобрена организация на клетъчната стена, осигурявайки висока способност на клетката за самозащита и оптимална имунна организация, създавайки висока устойчивост към инфекции без излишна стимулация на иммунитета,което го прави безвреден. Това е прична Имунокинд да е пред­почитано средство на избор за профилактика на ОРВИ от най-ранна детска възраст. [www.medmag.bg ] 81

ПЕДИАТРИЯ

Сп. Тодоров, Ор. Стоянов, Т. М. Попов, Д. Попова Катедра по УНГ болести, МУ- София, Клиника по УНГ болести, УМБАЛ „Царица Йоанна-ИСУЛ“

Антибиотична резистентност През ноември 2015 г. се състоя първата Световна седмица посветена на антибиотичната резистентност. Целта на тази среща е да се повиши осведомеността и да се постави като световен проблем нарастващата антибиотична резистентност, както и да се обсъдят насоките в борбата срещу този разрастващ се проблем. Антибиотичната резистентност е растящ проблем, които в последните години все повече се разраства. Антимикробната резистентност не е нов проблем. Преди около 50 години са първите публикации за прекомерното антибиотично използване, както и за комбинации между антибиотиците.

Т

ри са основните механизми на антибиотичната резистентност. На първо място е необходимо да се разглежда промяната на прицелното място на антибиотика, съчетано с възпрепятстване на достъпа до прицелното място и последвано от инактивиране на антибиотика. Бактериите си взаимодействат, в резултат на което се получават нови генни комбинации, тази обмяна на гени става чрез конюгация. Този трансверен механизъм на генетичен материал става чрез цитоплазматични мостове между два организма, по този начин се получават нови видиве бактерии. Последните проучвания на дивите щамове от бактерии показват, че този процес се осъществява навсякъде около нас, в почвата, в океаните, другите водоемите и живите организми. В последните години се възприема и терминът множествена резистентност. Този термин включва в себе си различните форми на резистентност около нас. Някои от тези форми на резистентност са в 82 І Medical Magazine | януари 2019

естествената среда на бактериалната популация, наличието на антибиотици в тяхната среда в големи концентрации затруднява присъщата им селекция. Издръжливата и оцеляла бактерия бързо се размножава и предава устойчивите си гени на другите бактерии (по този начин се създават патогени и непатогени). Резистентните гени най-често се асоциират с транспозоми, които се предават от една бактерия в друга. Транспозомите са ДНК по-

следователности от инсерционни секвенции и заключени между тях други гени. Те могат да се преместват от едно място на друго в генома на клетката и са пример за мобилни генетични елементи. Много от бактериите притежават интергони частици от ДНК, които акумулират нови гени. По този начин постепенно се изгражда цяла редица от резистентни гени. Така накратко може да се определи терминът множествена резистентност. Раз-

глеждайки проблема за резистентността е необходимо да се разгледа как антибиотиците спомагат за развитието на резистентността. Няколко са най-честите причини които допринасят за развитието на този процес, когато лечението е прекратено по ранно, антибиотикът не се взема редовно. Антибиотиците от своя страна могат да унищожат не само патогенни бактерии, а предразполагат за развитие на резистентност и в непатогенните бактерии. Последните могат да предат тяхните резистентни гени на патогенните бактерии. Резистентността е около нас, при използване на антибиотик от един член на семейството, възможността за развитие на антибиотично резистентна бактерия се повишава и при другите членове на семейството. Антибиотичната резистентност се покачва в пъти в местата, където последните се използават интензивно, болници, ферми и други. Стафилококова резистентност е описана още през 1944 г., когато са и първите публикации за beta-lactamas‘ната продукция от S. aureus и резистентността към penicillin. При болнично лечение през 1944-1947 г., е наблюдавано около 100% чувствителност на стафилококовите инфекции, докато през последните години е около 25%, а още през 1960

г. са описани първите MRSA (резистентен на метицилин щам, познат със съкращението MRSA (Methicillin-resistente Staphylococcus aureus). Разглеждайки проблема за резистентността е необходимо да се отговори на редица въпроси, един от които е колко бързо се развива и от какво зависи развитието му. Най-важните аспекти са взаимодействието между лекарството и бактерията, както и индикациите при използване на антимикробния препарат, широкото използване срещу рестриктивно използване. Ако се проследи времето за развитие на резистентност при няколко вида медикаменти се вижда, че Penicillin развива резистентност към S. pyogenes в продължение на десетилетия, а при Ciprofloxacin‘а спрямо pneumococci са необходими около 10 години, докато за Ciprofloxacin‘а спрямо MRSA е необходимо по-малко от 1 година. В последните години се появява терминът спешност при супербактерии, това е NDM-1 (New Delhi metallobetalactamase 1), за първи път открита през 2008 г. в India, последвана през 2010 в UK, Canada, Japan и US. Отнася се към трансмисивните генетични елементи, кодиращи множествената резистентност на гените. New Delhi metalloB-lactamase съдържаща плазмид. Състои

Една мини клизма, 3 действия: • привлича и задържа водата в долната част на дебелото черво • омекотява втвърдената фекална маса • стимулира ректума посредством накрайника RELAXIT® предизвиква бърза евакуация на чревното съдържание в рамките на 5-20 минути след апликация.

За бебета, деца и възрастни. Подходяща за бременни и кърмачки.

ПЕДИАТРИЯ

се от 14 лекарствено резистентни гени, което ги прави резистентни към всички познати антибиотици; MDR TB (Multi-drug-resistant tuberculosis ); Malaria; ESKAPE (абревиатура от първите букви на Enterococcus. faecium, S. aureus,

84 І Medical Magazine | януари 2019

Klebsiella pneumonia, Acinetobacter baumannii, Pseudomonas aeruginosa, Enterobacter species). Към последните два микроорганизма няма ново лекарство, докато към първите три има разработени. Разглеждайки проблемите на резистентността е необходимо да се обърне внимание и на други фактори като: • Напредъкът на медицината.

• Увеличена продължителност на живота.

• С годините намалява и общата имунна реактивност.

• Лечението на злокачествените заболявания, кардиоваскуларните, бъбречните увеличават продължителността на живота с 10-20 години.

• Въвеждането на интензивните грижи.

• Използването на антибиотици в животновътството и селското стопанство.

• Лечението на вирусни заболявания с антибиотици.

• При Otitis media при около 40% се започва с антибиотична терапия. Какъв е изходът ?

• Нуждаем се от нови технологии.

• Обучение.

• Да се следват протоколите за лечение.

• Контрол на инфекциите.

• Антибиограми.

• Evidence based medicine.

• Рационално използване на антибиотиците.

• Имунизации. Принципът при избора на антибиотиците се базира на взаимодействието на три основни фактори – микроорганизъм, макроорганизъм и антибиотик. От статуса на макроорганизма е необходимо да се прецени какъв е имунният статус, мястото на инфекцията, функцията на организма при абсорбция и елиминация на лекарството, алергия, възраст, бременност и други. При избора на антибиотик е необходимо да се прецени фарматокинетиката и фармакодинамиката на използвания на антибиотик. Основните принципи при преценка на избора на подходящия антобиотик са: • Да се определят патогените.

• Да се лекува пациентът, не изолатът.

• Развитие на заболяването - тежест и скорост.

• Контрол на заболяването.

• Да не се започва веднага с антибиотиците.

• Ограничено използване.

• Контрол на инфекцията.

• Превенция (имунизация, хигиена и т.н). В заключение, може да се каже, че ако не се бо-

ПЕДИАТРИЯ

рим с резистентността днес, няма да има лечение в бъдеще. Оптималното използване на антимикробна терапия изисква да се: • Избере подходящият антибиотик.

• С оптимална доза.

• Продължителност на употреба.

• Да се минимизира токсичността.

• Да се намали възможността за развитие на токсичност.

“Развитието на нови антибиотици, без да се осигурят механизми за тяхното точно и правилно използване, е аналогично като да лекуваш алкохолик с марково бренди” Dennis Maki MD 1998 IDSA Meeting

ИЗПОЛЗВАНА ЛИТЕРАТУРА: 1.Susceptibility of MRSA to triclosanJ Antimicrob Chemother (2003) 51 (1): 185-186 2. Identification of 113 conserved essential genes using a high-throughput gene disruption system in Streptococcus pneumoniaeNucleic Acids Res (2002) 30 (14): 3152-3162 3. Ecology of Antibiotic Resistance Genes: Characterization of Enterococci from Houseflies Collected in Food SettingsAppl. Environ. Microbiol. (2006) 72 (6): 4028-4035 4. Influence of Antibiotic Selection on Genetic Composition of Escherichia coli Populations from Conventional and Organic Dairy FarmsAppl. Environ. Microbiol. (2007) 73 (19): 5982-5989

86 І Medical Magazine | януари 2019

ПЕДИАТРИЯ

Р. Димитрова алерголог, Велико Търново

Хранителна алергия и реакции на непоносимост към храни при деца Алергичните реакции и реакциите на непоносимост към храните и техните съставки са съществен проблем в практическата алергология, поради тяхната честота, липсата на достатъчно информативни диагностични методи и трудното им лечение.

Н

ай-честите хронични болести в детската възраст са алергичните. През последните десетилетия те се увеличават многократно и сега всяко четвърто дете страда от някаква алергия. Това се случва много по-често в индустриално развитите страни и в големите градове. Атопията е лична или фамилна склонност към алергия. Тя има различни клинични изяви. Една от тях е хранителната алергия - до 6% от децата до една година и до 2% при по-големите деца. В кърмаческия период има голям риск за възникване на сенсибилизация към хранителни протеини поради незрелите имунна система и интестинален тракт, също така съществува по-високо pH на стомашния сок и ниска активност на пепсин, в сравнение с по-големите деца. Хидролизата на протеините в стомаха е ниска. Дългите пептиди преодоляват храносмилането и имат шанс да преминават през чревната стена и да се превърнат в алергени чрез свръхреагиране на имунната система. Най-общо към неблагоприятните реакции към храни се отнасят: *Алергични реакции към храни имунен отговор към храните и техните добавки, медииран най-често от антиген-антитяло реакции. *Реакции на непоносимост към 88 І Medical Magazine | януари 2019

храни, наподобяващи алергичните, но обособени от неимунологични механизми - това са реакции към храни, освобождаващи хистамини (ягоди, консервирани риби, богати на хистидин), храни, особождаващи метаболити на арахидоновата киселина (простагландини и др.), както и други медиатори или храни, пряко активиращи комплемента и протеолизата с освобождаването на биологично активни фактори (анафилатоксини) и кинини (брадикинини). *Непоносимост към храните, обусловена от дефицити на ензими, участващи в храносмилането (например - непоносимост към мляко, обусловена от лактазен дефицит в чревната стена). *Непоносимост към храни при специфични чревни болести. *Токсични ефекти от храните, получени от бактериални замърсители и токсично действащи добавки към храните. *Психични и невровегетативни прояви към храни (псевдоалергия)[1]

Клиничните прояви на непоносимост или алергия към храни включват, в зависимост от патогенетичните си механизми, различни клинични симптоми: КОЖНИ ПРОЯВИ IgЕ-медиирани

• Остра уртикария и ангиоедем най-честите храни, към които децата развиват алергия са млякото, яйцата, фъстъци, соя, пшеница и риба.

• Остра контактна уртикария • Хронична уртикария и ангиоедем - в много малък процент от случаите се причинява от храни, за разлика от острата уртикария не IgE-медиирани • Херпетиформен дерматит - хроничен, силно сърбящ папуловезикуларен обрив по ектензорните повърхности и глутеусите, свързва се с глутенова ентеропатия. смесени IgE-медиирани и не IgE-медиирани разстройства • Атопичен дерматит (АД) - в патогенезата на АД освен ИгЕ антителата са включени и различни клетъчни типове - главно Лангерхансови клетки. При 35-40% от болните с АД се открива сенсибилизация към храни. Атопичният дерматит може да се придружава от алергичен ринит и атопична астма. Стомашно чревни реакции: IgE-медиирани • Незабавна стомашно-чревна свръхчувствителност (стомашна хипотония и задръжка, хипермотилитет на червата и спазъм на колона) - често придружава алергичните прояви в другите прицелни органи (кожа и бели дробове)

• Орален алергичен синдром (наблюдава се предимно при възрастни хора с поленова алергия). не IgE-медиирани • Ентероколит, проктит и ентеропатия (цьолиакия) от хранителни протеини - проявяват се с протрахирани повръщания и диарии, водещи често до дехидратация, а понякога и до анемия (ако в изпражненията има кръв). Симптомите се проявяват в първите дни след захранването и се провокират често от кравето мляко или млечни формули, основани на соеви протеини. Подобни симптоми са описани и при по-големи деца при свръхчувствителност към яйца, ориз, овесени ядки, фъстъци, орехи, риба и др. Глутеновата ентеропатия (цьолиакия) е заболяване, протичащо като хроничен ентерит, което се дължи на вродена или придобита непоносимост към глиадиновите фракции на белтъка глутен. Белтъкът глутен се съдържа в някои зърнени храни – ечемик, пшеница, ръж, овес. Всмукването на хранителните вещества в тънкото черво става с помощта на специални образувания на чревната лигавица – въси. При генетично предразположение и контакт с белтъка глутен се включват имуноалергични механизми, които първоначално водят до редукция, а впоследствие - до атрофия на чревните въси. Лигавицата на тънкото черво се инфилтрира с имунокомпетентни клетки и се развива морфологичната картина на хроничен ентерит. Патологичните изменения нарушават най-вече абсорбционната функция на тънкото черво, което води до развие на малабсорбционен синдром. Непоносимостта към глутен нарушава пристенното смилане и усвояването на мастите, въглехидратите, белтъчините и витамините от храната. Симптоматиката е разнообразна и произлиза от многоорганното засягане вследствие на неусвояването на жизненоважни елементи от храната. Развива се недоимъчен синдром поради загуба на хранителните вещества с изпражненията. Клиничната картина обикновено се изявява още в детска възраст и включва: 1. Хронична диария - типични са честите изхождания на обемисти изпражнения, лъскави, сиви, мазни (стеаторея) 2. Загуба на тегло, в детска възраст - изоставане в растежа;

3. Вторични ендокринни нарушения, например аменорея; 4. Недоимъчни синдроми, поради малбсорбцията на някои вещества: • недоимък на белтъци – настъпва измършавяване, отоци (при намаляване на серумния албумин под 2.5 g/dl); • малабсорбция на въглехидрати – изпражненията са шуплести, коремът е раздут • витамин А – дефицитът му предизвиква нощна слепота, суха кожа, намалена слъзна секреция; • витамин Д – дефицитът му води до рахит при децата • витамин К – недостигът може да предизвика склонност към кървене, поради участието му в синтезата на фактори на кръвосъсирването; • желязо, витамин В12 , фолиева киселина – недоимъкт им води до анемия; • калций - недостигът му води до тетания и вторичен хиперпаратиреоидизъм[2]. Диагнозата се потврърждава хистологично. Лечението е с безглутенова диета. смесени IgE-медиирани и не IgE-медиирани разстройства • Алергичен еозинофилен езофагит, гастрит и гастроентерит- еозинофилната инфилтрация на лигавиците на ГИТ води до тяхното уплътнение и симптомите на обструкция, а на серозите - до еозинофилен асцит. При над 50% от пациентите има периферна еозинофилия. При децата еозинофилния езофагит може да протече с гастроезофагеален рефлукс. При деца под еднoгодишна възраст рефлуксът може да се дължи на алергия към краве мляко. Алергия към белтъка на кравето мляко (АБКМ) е най-често срещаната алергия в кърмаческата възраст[3]. АБКМ може да се изяви със следните специфични симптоми: Гастроинтестинален тракт: повръщане, рефлукс, диария, констипация, колики Кожа: атопична екзема, уртикария, екзантема, оток. Бронхо-пулмонален тракт: хрема, астма (при участие на ИгЕ механизми) Общо: изоставане в растежа, плачливост, безпокойство, апатия[4] Кърмачета, които са преодоляли АБКМ показват тенденция за развитие на атопични симптоми (астма, сенна хрема, дерматит) на по-късен етап. [www.medmag.bg ] 89

ПЕДИАТРИЯ

не IgE-медиирани • Синдром на Хайнер - рядко срещан, протича с хемосидероза, гастроинтестинални кръвоизливи, железен дефицит и анемия; среща се при алергични към краве мляко деца. ДИАГНОЗА НА ХРАНИТЕЛНАТА АЛЕРГИЯ Поставя се въз основа на: ▪ Анамнеза разпитва се за съмнителна храна, препоръчва се водене на дневници за приетите храни и получени симптоми ▪ Физикален статус ▪ Кожни проби ▪ Специфични IgE ▪ Елиминационно -провокационен орален тест (най-информативен за поставяне на диагнозата) Златен стандарт в диагностицирането на АБКМ е елиминационно провокационната орална проба.

зивно хидролизирано мляко). Без мляко, яйца, риба, соя, цитрусови плодове до 1 г.

Хранителна стратегия по отношение на АБКМ: Майчината кърма винаги е първи избор за хранене на бебето. Предлагат се млека за кърмачета на основата на различни видове хидролизиран протеин, като при хидролизата (смилането) на млечния протеин се намалява алергенността на протеина чрез намаляване дължината на пептидите и разрушаване на епитопите. В зависимост от степента на хидролиза, протеините са: ▪ Частично хидролизирани ▪ Интензивно хидролизирани ▪ Екстремно хидролизирани протеини

Хипоалергенна диета при деца от 6 м. до 1 г. - кърма до 6 м. - кърма или соево мляко. Без мляко, яйца, риба, соя, цитрусови плодове. Новите храни се дават през 1-2 седмици.

АЛЕРГЕННОСТ НА ХРАНИТЕ: Протеини или гликопротеини с молекулно тегло 10-60 кДА, сравнително устойчиви при топлинна обработка, сравнително устойчиви на гастроинтестинални протеази. Например стандартната топлинна преработка на кравето мляко намалява, но не елиминира алергенността на протеините.

РЕСПИРАТОРНИ ПРОЯВИ: IgE-медиирани • Алергичен ринит и остър бронхоспазъм Бронхиалната астма е с по-сложна патогенеза и в нея може да участват клетъчно зависими имунни механизми • Генерализирана анафилаксия • Анафилаксия предизвикана от усилие, свързана с храни Последните две форми се срещат значително рядко.

ПРОФИЛАКТИКА НА НЕЖЕЛАНИТЕ РЕАКЦИИ ОТ ХРАНИТЕЛНИ ПРОТЕИНИ: ▪ Естествено хранене до 4-6 месечна възраст ▪ Захранване след 5-месечна възраст ▪ Деца на изкуствено хранене с фамилна обремененост за атопия – хипоалергенна формула ▪ Няма полза от хипоалергенни формули при здрави деца без повишен риск за атопия.

Хипоалергенна диета при деца до 6 месеца - кърма до 6 м. (или екстен-

ИЗПОЛЗВАНА ЛИТЕРАТУРА: 1. Васил Димитров, Алергични болести-диагноза и лечение 2000, 113-116 2. www.medik.bg 3. Crittenden R.G., et al. (2005) J Am Nutr; 24;6:582S- 591S 4. Dutch Standard-Food allergy in infants (2005) 5. Voedingscentrum, The Hague

90 І Medical Magazine | януари 2019

ПСИХИАТРИЯ

С. Попов, д.м. Катедра по психиатрия и медицинска психология, МУ - гр. Пловдив

Ключови думи: стрес, тревожност, тревожни разстройства, житейски събития, Скала за социална реадаптация.

Стрес и житейски събития като причина за тревожност Стресът играе съществена роля в етиопатогенезата на тревожността и свързаните с нея разстройства. Изследователите първоначално изучават само физиологичните последствия от излагането на стресора. Начална стъпка в модела на стрес и справяне представлява възприемането от страна на личността на последните житейски събития (life events). Въвеждането на "карта на живота" при оценката на стреса съотнася важни житейски събития като начало на влошаване на здравни проблеми. Важен етап е количественото измерване на преживяния от индивида стрес чрез създаване на Скала за социална реадаптация, представляваща списък от 43 житейски събития, преживяне през последната година. Всяко събитие е оценено с определен брой точки и сумарната оценка (скор) се определя като нисък, слабо повишен, умерено повишен и висок. Високият скор на житейски събития (над 300 точки) за една календарна година е косвен индикатор за житейска криза. Ако личността не се справи ефективно с тези житейски промени, тя може да развие неадекватни адаптивни реакции, които да доведат до състояние на постоянен психологичен дистрес, изявена тревожност и генериране на страхови изживявания.

Т

ревожните разтройства се характеризират с прояви на свръхмерен страх и тревожност и свързани с тях поведенчески прояви. Страхът е емоционален отговор на реална или въображаема непосредствена заплаха, докато тревожността е очакване на бъдеща заплаха. Очевидно тези две състояние се припокриват, но те също така се отличават. Страхът по-често се свързва с пристъпи на вегетативна възбуда необходими за реакцията fight or flight, мисли за непосредствена заплаха и поведение на бягство. Тревожността се асоциира повече с мускулно напрежение и бдителност като подготовка за бъдеща опасност, както и с предпазливо и/или избягващо поведение. Понякога степента на страх 92 І Medical Magazine | януари 2019

или тревожност се редуцира посредством повтарящо се избягващо поведение. Паническите атаки ясно изпъкват сред тревожните разстройства като специфичен тип отговор. Паническите атаки се срещат не само при тревожните разстройства, но и при други психични разстройства (DSM-V, 2013). В етиопатогенезата на тревожността стресът играе съществена роля наред с темпераментово-характеровите черти на личността, които определят спецификата на реакцята спрямо стресора. ПРОУЧВАНИЯ НА СТРЕСА И ЖИТЕЙСКИТЕ СЪБИТИЯ Терминът стрес е въведен от Hans Selye, който установява, че много съ-

вършено различни начини на раздраза резултират в общи физиологични реакции. От опитите върху животни той съобщава че има обща адаптационна система спрямо дразнителите. Той я нарича обща, тъй като отговорът е сходен спрямо различните стимули; „адаптация” защото той вярвал, че физиологичните промени отразяват усилията на организма да отговори на стресора; „система” защото тези отговори са добре координирани, включват различни органни системи и следват определени фази. Селие определя адренокортикалната система като главен респондер на стресиращата стимулация. Той установява, че всеки нов дразнител се свързва с повишение на адренокортикалната активност поне временно, и че ако стресорите са постоянни,

различни патологични изменения са налице (Selye H., 1936; Selye H., 1955). Друг възлов въпрос се центрира около дилемата - ранимост (податливост) срещу coping (справяне). Следвайки дългата медицинска традиция, изследователите първоначално фокусират вниманието върху стресогенния фактор, третирайки го като (единствен) вирулентен патоген, който би засегнал всички индивиди независимо от техните разнообразни житейски преживявания. Така в началото се изучават само физиологичните последствия от излагането на стресора. Многообразието на резултатите мотивира изследователите да изучават индивидуалните реакции на стрес. Първоначалното проучване на стреса изследва предимно физиологичните последствия. Многообразието на получените данни мотивира изследователите да проучват как хората индивидуално интерпретират стресогенните въздействия. Отначало тези интерпретации са в рамките на защитните механизми, т. е. как отдедните индивиди се предпазват от болезнените емоционални стресори. По-нататък проучванията се разширяват и се изследват индивидуалното защитно поведение, поведение търсещо информация, търсещо контакти поведение и цялостно ориентирано към решаване на проблема поведение. Тази хетерогенна комбинация е известна като поведение за справяне със стреса (coping). Едно от най ясните обяснения на на този сложен процес на стресогенно въздействие и справяне е предложено от Richard Rahe. Начална стъпка в модела на стрес и справяне представлява възприемането от страна на личността на последните житейски събития (life events), които са обозначени като светли лъчи с различна интензивност. Подобно на поляризиращ филтър, който може да намали или увеличи подбрани светлинни лъчи, възприемането на събитията от личността може да промени тяхната сила. Подобни промени зависят отчасти от предходния опит с такова събитие, настоящата социална подкрепа и от биографични дадености като социално-икономически статус и образование. При справяне със стреса се задействат психологични защити, които могат да са свързани със скоро преживяни житейски събития. Обичайно защитите стимулират многообразие от психофизиологични реакции. Ако тези

реакции се интерпретират от лицето като потенциално опасни за неговото здраве, те образуват симптоми, преди всичко тревожност. Наличието на поне два персистиращи симптома, с които индивидът не се е справил, може да принудят личността да възприеме различни болестни поведения. Тези поведенчески модели включват: първо - осъзнаване на симптомите, второ – загриженост и вяра, че медицинската професия може да помогне и трето - придържане към различни очаквания от ролята на болен. Фокусирането на вниманието на пациента върху персистиращите симптоми в присъствието на лекаря кара последния да постави диагноза. Данните се въвеждат в медицинската документация, това е последната стъпка на диагностиката (Rahe R., 1974). „ИЗМЕРВАНЕ” НА СТРЕСА Изглежда, че много заболявания и особено тревожните разстройства, традиционно се възприемат като чувствителни на стрес и влошващи се в условията на стрес и механизмите на тази връзка са комплексни. Преди повече от 60 години Adolf Meyer предлага психиатрите да въведат "карта на живота" при оценката на техните пациeнти. Идеята е елегантна в своята простота. Житейският път на пациента се представя с линия, започваща от раждането и свършваща с настоящето. Разнообразни важни житейски събития се нанасят като начало на влошаване на здравни проблеми. Картата на живота е много ефикасен начин за осветляване на клиничната анамнеза. Правят впечатление повтарящи се модели на асоцииране между житейски събития и болест (Meyer A., 1951). Следващата стъпка в развиващата се област на житейските събития е направена в резултат на плодотворното сътрудничество между Thomas Holmes и Richard Rahe. Те вярват, че един списък на често срещаните стресори би бил по-полезен, отколкото относително свободния процес на снемане на нестурктурирана анамнеза в контекста на "карта на живота". След значително проучване създават списък от 43 житейски събития преживяни през последната календарна година, вариращи по тежест от смърт на брачен партньор до дребна пътна глоба, който е наречен Скала за социална реадаптация. Списъкът на преживяните събития (Schedule of Recent Events) се попълва от самия пациент и изисква много малко време. [www.medmag.bg ] 93

ПСИХИАТРИЯ

Трябва да се отбележи, че в този списък са включени както положителни така и отрицателни житейски събития. В скалата с най-висока самооценка е събитието „смърт на съпруг(а)” – 100 точки, на второ място е поставен разводът със 73 точки, раздялата с партньора носи 65 точки, арест или попадане в затвор – 63 точки, смъртта на близък – 63 точки, собственото заболяване или сериозно нараняване – 53 точки. Същевременно позитивни събития също носят точки, така сключването на брак се оценява с 50 точки, раждането на дете с 39 точки, дори посрещането на Коледа „носи” 12 точки. Най-ниско се оценява глобата за дребни закононарушения, напр. за неправилно шофиране – 11 точки (Rahe R. et al., 1974). Презумпцията на авторите е, че всички житейски събития, положителни и отрицателни, изискват адаптация и това изскване само по себе си е стресиращо. На пръв поглед това изглежда противоречиво и объркващо, но факт е, че позитивни събития, като женитба носят със себе си много стресори. Друга особеност на подхода използван от Holmes-Rahe е, че отделните пунктове са с индивидуална тежест; те не се третират като еквивалентни по отношение изискванията на адаптацията. След задълбочено проучване изследователите виждат, че повечето хора подреждат

стресорите по подобен начин и става възможно да се припише специфична стойност в единици житейска промяна за всеки отделен стресор. Тази техника е използвана в стотици изследвания и показва че многбройни заболявания непосредствено следват повишенията на житейския стрес. Стойностите на оригиналния списък са били преоценени двукратно през последните десетилетия – през 1978 и 1994 г. Наблюдава се постепенно покачване на стойностите през годините, изразено чрез средната стойност на единици житейска промяна. Авторите допускат това да се дължи на факта, че „животът е станал прогресивно по-труден през последните години в смисъл на житейски промяни и нужната за тях реадаптация”. Скалата може да се използва за дефиниране тежестта на стресогенни житейски събития (промени) със следното разграничаване (Reale J., 1987; Holmes and Rahe, 1974): • под 100 - нисък скор на житейски събития • 100-199 - слабо повишен скор на житейски събития • 200-299 - умерено повишен скор на житейски събития • над 300 - висок скор на житейски събития (косвен индикатор за житейска криза) Според теорията на Holmes – Rahe

твърде много промени в рамките на сравнително къс период (една година), независимо добри или лоши, обичайни или не, ще нарушат стабилността на живота. Ако личността не се справи ефективно с тези житейски промени, тя може да развие неадекватни адаптивни реакции, които да доведат до състояние на постоянен психологичен дистрес, изявена тревожност и генериране на страхови изживявания. Най-често отправяните към Скалата за социална реадаптация критики са следните: • Негативните житейски събития са с по-голяма тежест и адаптационен товар и позитивните могат да бъдат пренебрегнати • Относително редките стресови събития са от малка полза за цялостната оценка и по-полезно би било да се отчита натрупването на по-често срещаните микростресори • Както при повечето скали, които измерват стресови събития съществува т. нар. „ретроспективна дисторзия”, проявяваща се в забравяне, отричане или репресия или пък „търсене и намиране” ако самият пациент отдава заболяването си на преживян стрес ЗАКЛЮЧЕНИЕ Психосоциалният стрес е един от основните фактори в генезата на тревожността. Скалата за социална реадаптация е добър инструмент от една страна за определяне интензивността на преживяния стрес, а от друга – за прогнозиране на негативните въздействия на натрупаните житейски събития върху личността.

ИЗПОЛЗВАНА ЛИТЕРАТУРА: 1. American Psychiatric Association. Diagnostic and Statisti¬cal Manual of Mental Disorders, Fifth Edition. Arlington, VA, American Psychiatric Associa¬tion, 2013.

2. Meyer A. The Collected Papers, vol 3. The John Hopkins Press, Baltimore, 1951.

3. Rahe RH, Floistad I, Bergan T, Ringal R, Gerhardt R, Gunderson E, Arthur R. A model for life changes and illness research: Cross-cultural data from Norwegian Navy. Arch Gen Psychiatry, 1974; 31:172-181.

4. Reale J. Life changes: Can they cause disease? Nursing 1987, 7; 34-39 5. Selye H. Syndrome Produced by Diverse Nocuous Agents, Nature, 1936; 132-138 6. Selye H. Stress and disease. Science,1955, Oct.7; 122: 625-631.

94 І Medical Magazine | януари 2019

ПУЛМОЛОГИЯ

И. Цочева, д.м. Клиника по педиатрия, УМБАЛ ”Александровска”, МФ, МУ – София

Диагностика и лечение на пневмония придобита в обществото при деца Острите инфекции на долните дихателни пътища остават основна причина за заболеваемост и годишно водят до 1.4 милиона смъртни случая при деца <5 год.[3]. Терминът придобита в обществото пневмония се използва, за да се разграничат случаите на въртеболнично възникнала пневмония, при която спектърът на причинители е специфичен. В детската възраст придобитата в обществото пневмония е много по-честа и в настоящата статия ще я наричаме само пневмония. С откриването на пеницилина от Флеминг през 1928 г. започва нова ера в лечението на бактериалните инфекции, но още на лекцията по време на връчването на нобеловата му награда през 1945 г. ученият предупреждава за заплахата от развитие на антибиотична резистентност. За съжаление, днес това е все по-осезаемо чувстващ се проблем. През последното десетилетие се наблюдава рязко увеличение на разпространението на антимикробната резистентност на респираторните патогени, което е предимно към масово използваните антибиотици. От друга страна e установено, че навременната и подходяща терапия е от съществено значение за намаляване на продължителността и усложненията на заболяването[6].

ЕТИОЛОГИЯ НА ПНЕВМОНИЯТА ПРИ ДЕЦА За съжаление, поради множество причини, е изключително трудно да се установи микроорганизмът, причинител на пневмонията при конкретното дете. Първо, през първите години от живота, когато честотата на заболяването е най-висока, получаването на секрети от долните дихателни пътища е изключително трудно, а извазивни методи (бронхоскопия и бранхо-алвеоларен лаваж) се използват само при клинични показания, какъвто е случаят с персистираща или повтаряща се пневмония или пневмония при имунокомпрометирани пациенти. Второ, резултатите от култури от ГДП могат да са подвеждащи, защото те нормално съдържат бактерии, типични 96 І Medical Magazine | януари 2019

причинители на пневмония. По тези причини, в клиничната практика възможната етиология на пневмонията се базира на епидемиологични проучвания, включващи деца от различни възрастови групи[4]. Много голям брой микроорганизми могат да причинят пневмония при деца. След въвеждането на съвременните молекулярно-генетични методи за изследване (PCR) се установи че вирусите са възможен причинител на пневмонии в 30-73% и то предимно при деца до 5 год.[7]. Най-често се изолира респираторно синцитиален вирус (RSV в около 30%), последван от риновирус, грипен-, парагрипен-, адено-, човешки метапневмо-(hMPV), корона- и бокавируси. Коинфекции се наблюда-

ват в 30-40% от случаите, като могат да бъдат както вирус-бактерия, така и вирус-вирус[12]. При коинфекциите, честотата на инфилтративна (алвеоларна) пневмония е по-висока. Бактерии се установяват в по-малък брой случаи на деца с пневмония, като възрастовото им разпределение е показано в Табл. 1. Най-честите причинители са Streptococcus pneumoniae и Mycoplasma pneumoniae, които варират според възрастта. S. pneumoniae е основният бактериален патоген при деца <5 години с пневмония, когато е отговорен за ~ 30% от всички случаи[10]. С въвеждането на PCR методи се установи, че бактериална ДНК може да се открие и при пациенти с отрицателни хемокултури[1]. При усложне-

на пневмония се изолират серотипове 1, 3 и 5, докато за инвазивната пневмония е характерен серотип 19. С масовото въвеждане на конюгираните пневмококови ваксини се наблюдава т.нар. серотипова замяна, т.е. ваксиналните серотипове почти изчезват, но се изявяват неваксинални такива. В страните като България, използващи 10 валентна ваксина, от значение са серотипове 3 и 19А[11]. Здравото носителство на S. pneumoniae в назофарингеални секрети достига до 80% при децата <6 год. По тази причина при изолирането му от ГДП, той се приема като възможен причинител на пневмония, само в случаите на рентенологично доказан инфилтрат[8]. През последните години М. pneumoniae се очертава като важен причинител на пневмония в педиатрията. Преобладаването му зависи от възрастта и според много автори, е основен етиологичен агент при деца >5год.[5]. По отношение на другите бактерии Streptococcus agalactiae и Escherichia coli са характерни за неонаталния период и протичат с тежка клиника на сепсис. Chlamydophila trachomatis също преминава в плода повреме на вагинално раждане, но клинически се манифестира едва от 3-тата до 6-та седмица. Не трябва да забравяме и Bordetella pertussis. Поради краткото запазване на постваксиналния имунитет и недостатъчната ефективност на ацелуларната ваксина срещу коклюш, тази бактерия продължава да циркулира[9]. След въвеждането на ваксина срещу Haemophilus influenzae тип b, значението му като причинител на пневмония рязко намаля. Staphylococcus aureus и Streptococcus pyogenes се изолират рядко и то при тежки, усложнени случаи на недоносени или имуносупресирани пациенти.

Chlamydophila pneumoniae е основно ко-патоген при деца >5 г.

Табл. 1 ++++: много чест; +++: чест; ++: относително рядък; +: рядък; ±: много рядък; -: липсва; #: основно нетипируеми след въвеждане на Hib ваксина.

Фиг. 1 Момче на 2 г. и 7 мес. с RSV пневмония

Фиг. 2 Момиче на 7 г. с пневмококова пневмония

Фиг. 3 Момче на 11 г. с микоплазмена пневмония

РЕНТГЕНОЛОГИЧНА ДИАГНОЗА НА ПНЕВМОНИЯ ПРИ ДЕЦА Най-честият начин за достигане на инфекциозния причинител до долните отдели на респираторния тракт при децата е по инха[www.medmag.bg ] 97

ПУЛМОЛОГИЯ

латорен път. Аспирацията на стомашно съдържимо, хематогенната дисеминация и разпространението на инфекцията по съседство от медиастинум, шия и корем са много по-рядко срещани. Рентгеновата находка пряко зависи от патофизиологичния механизъм на възпаление, който от своя страна е специфичен за инфекциозния причинител. Вирусите инвазират епитела на малките и средни дихателни пътища и предизвикват деструкция на ресничестите епителни клетки, мукусните жлези и чашковидните клетки. Възпалителната реакция води до инфилтрация с лимфоцити, перибронхиален едем и оклузия на малките дихателни пътища. На фасова рентгенография малките и средни дихателни пътища се визуализират най-добре в областта на хилусите. Перибронхиалният оток води до неравности и задебеления на стените на бронхите, които се описват като „усилен белодробен рисунък“. Наслагването на уплътнени бронхи в областта на хилусите се визуализира като „уголемени и уплътнени хилуси“. Рентгеновият образ се допълва от „повишената белодробна проницаемост“, която е резултат на пръснатите ателектази и хиперинфлацията (Фиг. 1). Класическото патоанатомично описание на бактериалната пневмония, причинена от Str. pneumoniae, е лобарната консолидация. Str. рneumoniae навлиза директно в алвеолите и води до изпълването им с възпалителен инфилтрат и обезвъздушаването им. При по-големите деца с добре развита колатерална аерация чрез порите на Кohn и каналите на Lambert, инфекцията бързо обхваща съседни алвеоларни сакове и лобули. Тъй като бронхите остават пощадени от инфекцията, те са проходими за въздуха и „въздушната бронхограма“, на фона на участък на „белодробно засенчване“ е основна рентгенологична характеристика на пневмококовата пневмония. (Фиг. 2). Пълната лобарна консолидация е рядка при по-малките деца, поради непълното развитие на колатерална аерация. Този процес завършва на около 8-годишна възраст. Именно на този факт се дължи измамният рентгенов образ на кръгла маса, наречен „кръгла пневмония“ при малките деца. Пневмонията, причинена от други бактерии, например M. pneumoniae, нямат толкова характерен рентгенов образ. В този случай инфекцията първоначално обхваща терминалните и респираторни бронхиоли, след което 98 І Medical Magazine | януари 2019

се разпространява и към алвеолите. По тази причина рентгеновият образ е по-разнообразен и съчетава характеристики, както на вирусната, така и на типичната бактериална пневмония (Фиг. 3). Независимо от различните патологични и рентгенографски признаци се наблюдава голямо припокриване в рентгеновия образ при различни причинители. Най-общо може да се каже, че при малко дете с клиника на инфекция на долните дихателни пътища и рентгенова картина на усилен белодробен рисунък, увеличен и уплътнен хилус и увеличена белодробна прозрачност, етиологията е вирусна. За разлика, при по-големите деца, които имат зряла, подобна на възрастни дихателна система с развита колатерална мрежа, лобарната консолидация е най-вероятно от бактериален произход. Между тези две крайности, обаче, остава цял спектър от рентгенови образи, при които рентгеновото изследване не допринася за етиологичната диагноза. Трябва да се отчита и съществената вариабилност в интерпретацията на рентгенографията на гръден кош, проведена за диагностициране на пневмония при деца. За клиничната практика най-ценна е високата отрицателна предсказуема стойност на радиографията за изключване на бактериална пневмонията и разграничаването на децата с вирусна инфекция, при които може да се подходи изчаквателно[15]. Значение на ПКК и острофазовите белтъци за диагностицирането на пневмония при деца Многобройни проучвания през последните 20 години показват, че единствено промените в ПКК и острофазовите белтъци: С-реактивен протеин (CRP) и прокалцитонин, не могат да бъдат надежден критерии за диференциране на бактериална от вирусна пневмония, поради значително припокриване на резултатите при двете групи. От друга страна, според препоръките на NICE, при дете до 5 год., с левкоцитоза >20 000/mm3 и неясно фебрилно състояние (температура >390С), дори при липса на аускултаторна находка за пневмония се препоръчва рентгенография на бял дроб[16]. Много широко в клиничната практика през последните години се използва изследването на CRP. C-реактивният протеин (CRP) е острофазов белтък, който се синтезира в хепатоцитите и реагира още на 6-ия час при системно възпаление и тъканен разпад. Той е с висо-

Емпирична антибиотична терапия на пневмония, придобита в обществото при деца Типична пневмония

Табл. 2

Атипична пневмония

Амбулаторно лечение

< 5 години

I линия Amoxicillin p.os 90 mg/kg/ден в 2 дози II линия Amoxicillin clavulanate 90 mg/kg/ден в 2 дози (отнесено към amoxicillin)

I линия Azithromycin p.os 10 mg/kg ден 1, последван от 5 mg/kg ден 2-5.

II линия Clarithromycin 15 mg/kg/ден в 2 дози

>= 5 години

I линия Amoxicillin p.os 90 mg/kg/ден в 2 дози до максимална доза 4 g/ден. При невъзможност по клинични, лабораторни и рентгенови данни да се изключи атипична пневмония, се прибавя макролид.

II линия Amoxicillin clavulanate 90 mg/kg/ден в 2 дози (отнесено към amoxicillin) до максимална доза 4 g/ден.

I линия Azithromycin p.os 10 mg/kg ден 1, последван от 5 mg/kg ден 2-5, до максимална доза 500 mg ден 1 и 250 mg ден 2-5.

II линия Clarithromycin 15 mg/kg/ден в 2 дози до максимална доза 1 g ден.

Doxycycline 2-4 mg/kg/ден в 2 дози, при деца >7 год.

Болнично лечение

Всички възрасти

I линия Ampicillin 150-200 mg/kg/ден в 4 дози през 6 часа.

II линия Ceftriaxone 50-100 mg/kg/ден на 12-24 часа, МДД 4g. При съмнение за MRSA S.aureus комбинирана терапия с: Vancomycin 40-60 mg/kg/ден на 6-8 часа или Clindamycin 40 mg/kg/ден на 6-8 часа

ка чувствителност към инфекциозни стимули, но е много неспецифичен и се повишава както при вирусни, така и при бактериални инфекции. По тази причина многобройни проучвания са търсели оптималната граница за разграничаване на етиологията на инфекцията. Най-общо може да се каже, че при стойности на CRP до 20 mg/l (при норма 5 mg/l), вероятността от бактериална инфекция е минимална. Когато се използва 60mg/l като пределна стойност, специфичността за отдиференциране на пневмококова пневмония се повишава на 83% и може да се използва като метод за скрининг[17]. Важно от практическа гледна точка е да се знае, че вече започнатото антибиотично лечение води до повлияване на стойностите на CRP, дори и при клиничен неуспех от лечението и така посочените граници на CRP не могат да се използват. Прокалцитонинът (PCT) е друг острофазов белтък, все още с по-ограничено приложение, поради високата си себестойност. РСТ е по-чувствителен и специфичен показател за разграничаване на бактериални от вирусни и неинфекциозни възпалителни промени в сравнение с CRP. Резултатите от наше проучване показват, че PCT е биомаркер с прогнос-

I линия Azithromycin (добавен към β-лактам, ако причинителят не е установен) i.v/p.os 10 mg/kg ден 1, последван от 5 mg/kg, ден 2-5, до максимална доза 500 mg ден 1 и 250 mg ден 2-5.

I линия Clarithromycin (добавен към β-лактам, ако причинителят не е установен) 15 mg/kg/ден в 2 дози до максимална доза 1 g ден.

Doxycycline 2-4 mg/kg/ден в 2 дози, при деца >7 год.

тична стойност относно хода на заболяването и неговите усложнения.[18] Диагностиката на пневмонията при децата е комплексен аналитичен процес, при който за правилното терапевтично поведение трябва да се оценят клиничната картина, рентгенографското изследване и параклиничните показатели не по отделно, а в съвкупност. ОЦЕНКА НА ТЕЖЕСТТА НА ПНЕВМОНИЯТА Поради така представените трудности в етиологичната диагноза, по-съществено за педиатъра е правилното и навременно насочване за болнично лечение при тежките случай. В педиатрията няма разработена точкова система, подобна на CURB-65 и SMART-COP score при възрастните за оценка на тежестта на пневмонията. Според последните препоръки индикациите за хоспитализация са: • Възраст < 3-6 мес; • Кислородна сатурация < 92%, цианоза; • Дихателна честота >70/мин. при кърмачета и >50/мин. при по-големи деца; • Сигнификантна тахикардия, след взимане под внимание на фебрилитета; • Затруднено дишане, тираж, апноични паузи; [www.medmag.bg ] 99

ПУЛМОЛОГИЯ

• Симптоми на дехидратация или отказ от хранене при кърмачета; • Невъзможност семейството да осигури адекватно лечение и грижи. Децата с подлежащи хронични сърдечни, белодробни заболявания и имунни дефицити също се хоспитализират[6,10]. АНТИБИОТИЧНО ЛЕЧЕНИЕ ПРИ ПНЕВМОНИЯ Антибиотичната терапия се предписва въз основа на алгоритъм, при който, в допълнение към възрастта на пациента, се отчита тежестта на заболяването. Децата с лека пневмония, които могат да бъдат проследявани и за които всички налични епидемиологични, клинични, лабораторни и радиологичните данни ясно показват вирусна инфекция, трябва да се лекуват симптоматично[6]. Този подход е приложим само при възможност за последващо проследяване и преоценка в зависимост от развитието на заболяването. Най-общите принципи на емпиричната антибиотична терапия са представени в Табл. 2. Важно е да се отбележи, че последните проучвания показват, че пероралният амоксицилин, приложен във висока доза (т.е. 80-90 mg/kg/ден), е ефективен колкото парентерален пеницилин при лечение на пневмония с различна тежест[2]. При тежки случаи, неуспех на началното лечение и деца, които не са напълно имунизирани срещу Hib, се препоръчва лечение

с амоксицилин-клавуланова киселина или трето поколение цефалоспорини[6]. Още от 2-год. възраст M. pneumoniae се намесва като чест причинител, което е в основа на препоръките за добавяне на макролиден антибиотик при тежки случаи. Експерименталните данни показват, че макролидите са ефикасни и благодарение на имуномодулаторните свойстваза в допълнение към антимикробния си ефект[13]. ПРОДЪЛЖИТЕЛНОСТ НА ЛЕЧЕНИЕТО Препоръчваната продължителност на антибиотичното лечението варира от 7 до 14 дни, в зависимост от тежестта на пневмонията, но липсват надеждни сравнителни проучвания. При усложнена пневмония (т.е. парапенемоничен излив, некротизираща пневмония, пневматоцеле и абсцес на белите дробове), продължителността на лечението е до 3-6 седмици в зависимост от типа на усложненията и клиничната еволюция[14]. Преход от парентерално към перорално антибиотично лечение се предприема при пациенти с отчетливо клинично подобрение, афебрилни в продължение на поне 24-48 часа и без диария или повръщане[6]. Причините за неуспех на емпиричното антибиотично лечение се търсят в: избор на неподходящ медикамент, недостатъчна доза, неправилен режим на прием на антиниотика, резистентен щам или развитие на парапневмонично усложнение като плеврит или абсцес.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ Използването на алгоритми за лечение на пневмония доведе до пониска смъртност в индустриализираните страни, но развитието на антимикробна резистентност прави бъдещето на този подход несигурно. През последното десетилетие резистентността на най-често срещаните респираторни патогени, като S. pneumoniae и H. influenzae, към най-често използваните антимикробни препарати се увеличи драстично. По тази причина педиатрите трябва да бъдат информирани за разпространението на антибиотичната резистентност, нейните основни механизми, както и да познават разработените световни програми за „съхранение“ на антибиотиците. Широкото използване на нови пневмококови конюгатни ваксини през следващите години ще в важно за намаляването на пневмококовата пневмония, но поради серотипова замяна дългосрочните ефекти от имунизацията не са ясни. За избягване на ненужното антибиотично лечение при вирусни пневмонии, е необходимо разработване на нови високочувствителни методи за отдиференцирането им от бактериалните такива. И не на последно място консенсусите за лечение и антимикробните програми, трябва да бъдат усъвременявани и както специалистите, така и общопрактикуващите лекари своевременно запознавани с промените в тях.

ИЗПОЛЗВАНА ЛИТЕРАТУРА: 1. И. Цочева. Пневмония при деца – обзор и случаи от клиничната практика.

Medical Magazine 2015;14:10-12.

2. Atkinson M, Lakhanpaul M, Smyth A, et al. Comparison of oral amoxicillin and intravenous benzyl penicillin for community acquired pneumonia in children (PIVOT trial): a multicentre pragmatic randomised controlled equivalence trial.

Thorax 2007; 62: 1102–1106.

3. Black RE, Cousens S, Johnson HL, et al. Global, regional, and national causes of child mortality in 2008: a systematic analysis. Lancet 2010; 375: 1969–1987.

4. Cardinale F, Capiello AR, Mastrototaro MF, et al. Community-acquired pneumonia in children. Early Hum Dev 2013; 89:

Suppl. 3, s49–s52.

5. Defilippi A, Silvestri M, Tacchella A, et al. Epidemiology and clinical features of Mycoplasma pneumoniae infection in children. Respir Med 2008; 102: 1762– 1768.

6. Esposito S, Cohen R, Domingo JD, et al. Antibiotic therapy for pediatric community-acquired pneumonia: do we know when, what and for how long to treat? Pediatr Infect Dis J 2012; 31: e78–e85.

7. Esposito S, Daleno C, Prunotto G, et al.

Impact of viral infections in children with community-acquired pneumonia: results of a study of 17 respiratory viruses. Influenza Other Respir Viruses 2013; 7: 18–26.

8. Esposito S, Marchese A, Tozzi AE, et al. DNA bacterial load in children with

100 І Medical Magazine | януари 2019

bacteremic pneumococcal community-acquired pneumonia. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2013; 32: 877–881.

9. Greco D, Esposito S, Tozzi A, et al.

Whooping cough, twenty years from acellular vaccines introduction. Ann Ig 2015; 27: 415–431.

10. Harris M, Clark J, Coote N, et al. British Thoracic Society guidelines for the management of community acquired pneumonia in children: update 2011.

Thorax 2011; 66: Suppl. 2, ii1–ii23.

11. Htar Т, Christopoulou D, Schmitt H. Pneumococcal serotype evolution in Western Europe. BMC Infect Dis. 2015 Oct 14;15:419. doi: 10.1186/s12879-0151147-x.

12. Lucero MG, Dulalia VE, Nillos LT, et al.

Pneumococcal conjugate vaccines for preventing vaccine-type invasive pneumococcal disease and X-ray defined pneumonia in children less than two years of age. Cochrane Database Syst Rev 2009; 4: CD004977.

13. Principi N, Esposito S. Paediatric community-acquired pneumonia: current concepts in pharmacological control. Expert Opin Pharmacother 2003; 4: 761–777.

14. Principi N, Esposito S. Management of severe community-acquired pneumonia of children in developing and developed countries. Thorax 2011; 66: 815–822.

15. Donnelly LF. Imaging in immunocompetent children who have pneumonia.

Radiol Clin North Am. 2005;43:253–65.

16. Fields E, Chard J, Murphy M. Assessment and initial management of feverish illnesses in children younger than 5 years: summary of updated NICE guidance. BMJ 2013:346:bmj.f2866 17. Ramirez P. et al. Inflammatory biomarkers and prediction for intensive care unit admission in severe communityacquired pneumonia. Crit Care Med, 39, 2011, 10, 2211-2217.

18. И. Цочева, В. Исаев, С. Парина, Л. Райчева, П. Переновска, А. Цакова и М. Велизарова. Значение на серумните биомаркери за оценка на тежестта на придобита в обществото пневмония при хоспитализирани деца. Медицински Преглед, 2015, 5:27-32

Б УЛ М Е Д И К А 1 5 –1 7 M A Й 2019 международно изложение за медицина www.bulmedica.bg

ПУЛМОЛОГИЯ

П. Павлов, П. Глоговска, Я. Иванов, Ц. Попова Клиника по Пулмология, УМБАЛ”д-р Г. Странски” - Плевен

Ключови думи: пасивно тютюнопушене, рисков фактор, ХОББ.

Хронична обструктивна белодробна болест при пасивни пушачи Пасивното тютюнопушене (ПТП) се свързва с много хронични заболявания, но връзката му с ХОББ изисква още нови епидемиологични данни. Цел. Да се установи връзката между ПТП и развитието на ХОББ при непушачи. Материал и методи. Бяха изследвани 300 доброволци – 150 пасивни пушачи и 150 контроли, които бяха с еднакъв демографски профил. Всички участници подписаха информирано съгласие за участие, попълниха специално изработен въпросник и направиха спирометрия с БДТ (Ventolin 400 μg), съгласно (ATS/ERS Standardization of Spirometry 2005)[21]. ХОББ беше дефиниран по критериите на GOLD (ФЕО1/ФВК ˂0.7)[22]. Статистическата обработка (SPSS 13) се извърши чрез непараметричен тест на Chi – square test (Pearson) и критерий за факторно влияние OR (Odds ratio). Резултати. Установен бе сигнификантен риск за развитие на ХОББ при пасивните пушачи в сравнение с контролите (OR= 8.0 (95% CI, 3.4 – 11.6)), който нараства успорено с експозицията (OR=5.4 (95%CI, 3.4 – 8.2)) и възрастта на пациентите (OR=8.2 (95%CI, 3.5 – 12.2)). Не се установи сигнификантна разлика за риск за ХОББ при мъжете и жените (OR=7.8 (95%CI, 4.2 – 12.6) vs (OR=7.9 (95%CI, 3.8 – 11.2, р>0.05). Заключение. ПТП може да се счита за независим рисков фактор за развитие на ХОББ сред непушачите.

А

ктивното тютюнопушене играе най-голяма роля за развитието на хроничната обструктивна белодробна болест (ХОББ) и е отговорно за ~70% от случаите в развитите страни[1,2]. Пасивното тютюнопушене (ПТП) е независим рисков фактор за сърдечно–съдови заболявания и белодробен карцином, но все още няма достатъчно данни за връзка между ПТП и ХОББ[3,4]. Редица проучвания доказват, че ПТП може да причини развитие на бронхиална астма, хронични респираторни симптоми, както и някои нарушения в белодробната функция[5-10].

102 І Medical Magazine | януари 2019

По-нови данни доказват, че ПТП може да бъде свързано с развитието на ХОББ, но се подчертава, че са необходими още категорични доказателства, за да се приеме ПТП за рисков фактор[6,10-18]. ЦЕЛ НА ПРОУЧВАНЕТО Да се установи връзката между ПТП и развитието на ХОББ при непушачи. МАТЕРИАЛ И МЕТОДИ В рамките на едно епидемиологично проучване за ХОББ бяха изследвани 300 доброволци, които бяха разделени в две групи по 150 души[24]. Първата група е съставена от лица,

които нямат установени рискови фактори за ХОББ, но са пребивавали за продължително време в среда, където са били пасивни пушачи. Тази група е сравнявана с контроли, които не са декларирали продължителна експозиция с рискови фактори за ХОББ. Участниците в двете групи бяха подбрани така, че да имат еднакъв демографски профил (по отношение на пол, възраст, възрастови групи и индекс на телесна маса - ИТМ кг/м2). Всички участници подписаха информирано съгласие за участие, попълниха специално изработен въпросник и направиха спиро-метрия с бронходилататорен

Параметри

Пациенти с ПТП

Контроли

р - Value

n Мъже (%) Средна възраст, год. (SD) Възрастови групи - 40 – 54 г - 55 – 69 г ИТМ кг/м2 (± SD) СрПТП/год. (± SD) ФЕО1% предв. (± SD) ФВК/ФЕО1(± SD) ПЕФ25-75% предв.(± SD)

150 64 (42.7%) 54.4 ± 12.8

150 65 (43.3%) 53.8 ± 10.2

§ §

66 (44%) 84 (56%) 28.4 ± 8.2 27.8 ± 12.5 90.2 ± 17.5 79.5 ± 10.8 79.6 ± 32.5

65 (43.3%) 85 (56.7%) 27.6 ± 6.7 96.5 ± 13.7 84.2 ± 12.6 85.4 ± 18.5

§ § §

Параметри

ХОББ при ПТП %

ХОББ при контроли %

OR 95% CI

n Обща честота GOLD I, II ст. Пол • Мъже • Жени Възраст, год • 40 – 54 г • 55 – 69 г ПТП (10 – 20 г) ПТП ( > 20 г)

150 (16.0%)* (12.0%)*

150 (2.0%) (2.0%)

8.0 (3.4 – 11.6) 6.0 (3.1 – 10.2)

(12.5%)* (18.0%)*

(1.6%) (2.3%)

7.8 (4.2 – 12.6) 7.9 (3.8 – 11.2)

(6.30%)* (34.4%)* (10.7%)* (20.1%)*

(1.4%) (4.2%) (2.0%) (2.0%)

4.5 (2.1 – 6.5) 8.2 (3.5 – 12.2) 5.4 (3.4 – 8.2) 10.1 (4.8 – 14.4)

тест (БДТ Ventolin 400μg), съгласно (ATS/ERS Standardization of Spirometry 2005)[21]. ХОББ беше дефиниран по критериите на GOLD (ФЕО1/ФВК ˂0.7)[22]. Статистическата обработка (SPSS 13) се извърши чрез непараметричен тест на Chi – square test (Pearson) и критерий за факторно влияние OR (Odds ratio). РЕЗУЛТАТИ В проучването бяха включени 300 доброволци като половината от тях са били подложени на масивно ПТП: ≥8 часа на денонощие, ≥40 часа за седмица и продължителност ≥10 год. Контролите нямаха рискови фактори за ХОББ, както и не са били по влияние на ПТП. Пасивните пушачи бяха свързани най-често с експозиция на работното място (80% от случаите) при професии като сервитьори, бармани, работещи в канцеларии. При останалите 20% експозицията беше свързана с ПТП в домашна среда. Двете група от пациенти бяха подбрани така, че да нямат сигнификантни различия в демографските си профили (пол, средна възраст, възрастови групи и ИТМ кг/ м2), за да има репрезентативност на извадките. Очаквано бяха установени по-ниски

Табл. 1 Характеристика на включените пациенти

* § *

Табл. 2 Резултати от проучването

стойности в спирометрията при пасивните пушачи, които за ФЕО1 и ПЕФ25-75% бяха сигнификантни. Демографската и функционална характеристика на включените в проучването участници е дадена в Табл. 1. Проучването установи сигнификантно по-висока честота на ХОББ при доброволците, които са били подложени на масивно ПТП (27.8 ± 12.5 год.), отколкото при контролите (16% vs 2.0%, p˂0.05), както и многократно повишен риск за развитие на ХОББ при пасивните пушачи (OR = 8.0 (95% CI, 3.4–11.6)). От тях 12% са с лек и умерено тежък ХОББ (GOLD I, II), и само 4% с тежък и много тежък (GOLD III, IV), т.е. основният риск при пасивните пушачи е да развият заболяване с тежест от GOLD I+II (OR = 6.0 (95% CI, 3.1–10.2)), който e еднакъв за двата пола (OR = 7.8 (95% CI, 4.2–12.6) vs OR = 7.9 (95% CI, 3.8–11.2), p>0.05). Освен това установихме, че рискът за развитие на ХОББ се завишава сигнификантно с времетраенето на експозицията от ПТП (10 – 20 г. vs > 20 г. / OR = 5.4 (95% CI, 3.4 – 8.2) vs OR = 10.1 (95% CI, 4.8 – 14.4) и с повишаване на възрастта на доброволците (40 – 54 г. vs ≥ 55 г. / OR = 4.5 (95% CI, [www.medmag.bg ] 103

ПУЛМОЛОГИЯ

2.1–6.5) vs OR = 8.2 (95% CI, 3.5–12.2). Подробните резултати от проучването са отразени в Табл. 2. ОБСЪЖДАНЕ Проучването установи категорично, че съществува сигнификантна връзка между ПТП и ХОББ. За тази цел бяха използвани съвременни и чувствителни методи, които доказват наличието на заболяване. Двата пола се оказаха еднакво рискови на въздействието на ПТП, а ефектът беше най-значим при възрастните непушачи, които са били изложени на най-продължителна експозиция. Все повече епидемиологични проучвания изследват влиянието на ПТП

върху функцията на респираторната система, както и за развитието на хронични респираторни симптоми. В тях се установява повишен риск за непушачите, които са били изложени на ПТП. Такива проучвания са правени в някои европейски страни като Швейцария (SAPALDIA Study), Eстония, Финландия, Швеция (FinEss Study), Италия и Англия[6,7,10,23]. Епидемиологичните проучвания от Китай и Югозападна Азия докладват значително по-малка честота на респираторни симптоми сред пасивните пушачи, отколкото в европейските проучвания[11,19]. Жените във всички от тях са били с по-интензивна хронична респираторна симптоматика[6-12].

Трудно се сравняват резултатите на отделните епидемиологични проучвания, които изследват връзката между ПТП и ХОББ: 1. Защото се използват различни величини, с които се дефинира ПТП; 2. Защото са използвани различни критерии (GOLD, NICE или LLN) за дефиниране на ХОББ, които имат различна чувствителност. Въпреки това всички проучвания доказват, че ПТП води до повишен риск за развитие на ХОББ и неговата величина е пропорционална на тази на експозицията[6,11,12,15-17,23]. Епидемиологичните данни на Rachel E Jordan, et al. от Англия показват по-ниско ниво на ПТП, отколкото в другите страни и свързано с това по-малък риск за ХОББ[23]. По данни на Health Survey for England се наблюдава положителна тенденция за намаляване на ПТП от 1995 г., която вероятно ще се затвърди, след като през 2007 г. влезе забраната за тютюнопушене на обществени места в Обединеното кралство[20]. Подобни тенденции се наблюдават и в много други развити страни през последните години[20]. В заключение, нашето проучване потвърди изводите от други епидемиологични проучвания, че пасивното тютюнопушене може да бъде каузален рисков фактор за ХОББ, особено в някои страни с високо ниво на експозиция на обществените места.

ИЗПОЛЗВАНА ЛИТЕРАТУРА: 1. Lopez A, Mathers CD, Ezzati M, et al.

Global Burden of Disease and Risk Factors. Washington, DC: The World Bank, 2006.

2. Mannino D, Buist AS. Global burden of COPD: risk factors, prevalence, and future trends. Lancet 2007;370:765e73.

3. Law MR, Morris JK, Wald NJ. Environmental tobacco smoke exposure and ischaemic heart disease: an evaluation of the evidence. BMJ 1997;315:973e80.

4. Hackshaw AK, Law MR, Wald NJ. The accumulated evidence on lung cancer and environmental tobacco smoke. BMJ 1997;315:980e8.

5. Jaakkola MS, Jaakkola JJ. Effects of environmental tobacco smoke on the respiratory health of adults. Scand J Work Environ Health 2002;28 Suppl 2:52e70.

6. Larsson ML, Loit LH, Meren M, et al.

Passive smoking and respiratory symptoms in the FinEsS Study. Eur Respir J

2003;21:672e6.

7. Leuenberger P, Schwartz J, Ackermann-Liebrich U, et al. Passive smoking exposure in adults and chronic respiratory symptoms (SAPALDIA Study).

Swiss Study on Air Pollution and Lung Diseases in Adults, SAPALDIA Team. Am J Respir Crit Care Med 1994;150:1222e8.

8. Lam TH, Ho LM, Hedley AJ, et al. Environmental tobacco smoke exposure among police officers in Hong Kong.

JAMA 2000;284:756e63.

9. Ho SY, Lam TH, Chung SF, et al.

Cross-sectional and prospective associations between passive smoking and respiratory symptoms at the workplace.

Ann Epidemiol 2007;17:126e31.

10. Simoni M, Baldacci S, Puntoni R, et al. Respiratory symptoms/ diseases and environmental tobacco smoke (ETS) in never smoker Italian women Respir Med 2007;101:531e8.

104 І Medical Magazine | януари 2019

11. Yin P, Jiang CQ, Cheng KK, et al.

Passive smoking exposure and risk of COPD among adults in China: the Guangzhou Biobank Cohort Study. Lancet 2007;370:751e7.

12. Eisner MD, Balmes J, Katz PP, et al.

Lifetime environmental tobacco smoke exposure and the risk of chronic obstructive pulmonary disease. Environ Health 2005;4:7.

13. Berglund DJ, Abbey DE, Lebowitz D, et al. Respiratory symptoms and pulmonary function in an elderly nonsmoking population. Chest 1999;115:49e59.

14. Forastiere F, Mallone S, Lo Presti E, et al. Characteristics of nonsmoking women exposed to spouses who smoke: epidemiologic study on environment and health in women from four Italian areas. Environ Health Perspect 2000;108:1171e7.

15. Zhou Y, Wang C, Yao W, et al. COPD

in Chinese nonsmokers. Eur Respir J 2009;33:509e18.

16. Dennis R, Maldonado JD, Norman S, et al. Woodsmoke exposure and risk for obstructive airways disease among women. Chest 1996;109:115e19.

17. Dayal HH, Khuder S, Sharrar R, et al.

Passive smoking in obstructive respiratory diseases in an ndustrialized urban population. Environ Res 1994;65:161e71.

18. Eisner MD. Secondhand smoke and obstructive lung disease: a causal effect? Am J Respir Crit Care Med 2009;179:973e4.

19. Wilson D, Takahashi K, Pan G, et al.

Respiratory symptoms among residents of a heavy-industry province in China: prevalence and risk factors. Respir Med 2008;102:1526e44.

20. National Centre for Social Research and University College London, Department of Epidemiology and Public Health.

Health Survey for England, 2007 [Computer File]. Colchester, Essex: UK Data Archive [distributor], 2009. SN: 6112.

21.ATS / ERS Statement 2005. Interpretative strategies for lung functional tests.EurRespir J 2005; 26, 948-968.

22. Global Strategy for the diagnosis, management, and prevention of Chronic obstructive pulmonary disease. Update 2014: www.goldcopd.org/uploads/users/files/GOLD_Report_2014_Jan23.pdf 23. Rachel E Jordan, et al. Passive smoking and chronic obstructive pulmonary disease: cross-sectional analysis of data from the Health Survey for England. BMJ Open 2011;1:e000153. doi:10.1136/bmjopen-2011-000153 24. Павлов П. Клинико – епидемиологична характеристика на хроничната обструктивна белодробна болест в Плевенски регион. Дисертация, 2011.

ПУЛМОЛОГИЯ

Проучване от реалната клинична практика предоставя нови данни, че начална терапия с Giotrif®/Gilotrif® (afatinib) и последваща терапия с osimertinib, осигурява средна продължителност без химиотерапия от 27.6 месеца при пациенти с недребноклетъчен рак на белия дроб и установена EGFR активираща мутация[1] • GioTag е първото глобално проучване от реалната клинична практика за оценка на последователността на таргетните терапии при пациенти с най-често срещаната вторично възникнала резистентна мутация в хода на лечение с първо и второ поколение EGFR тирозин киназни инхибитори (TKIs)[1].

• Резултатите от проучването са публикувани в сп. Future Oncology[1]. ИНГЕЛХАЙМ, ГЕРМАНИЯ, 16 ЯНУАРИ 2019 Г. - Фармацевтичната компания Boehringer Ingelheim обяви резултати от GioTag - ретроспективно проучване от реалната клинична практика, което изследва влиянието на Giotrif®/Gilotrif® (afatinib), като първа линия на лечение, последвано от osimertinib при пациенти с напреднал недребноклетъчен рак на белия дроб (NSCLC) и установена активираща мутация на рецептора на епидермалния растежен фактор (EGFR M+) и вторично възникнала T790M мутация – най-често срещаният механизъм на резистентност към първо и второ поколение EGFR тирозин киназни инхибитори (TKIs). Резултатите, които са публикувани в сп. Future Oncology, показват, че тази стратегия на последователно прилагане на тирозин киназни инхибитори (TKIs) е ефективна за отсрочване на последваща химиотерапия. Според проучването средното време на лечение с afatinib и osimertinib е било 27.6 месеца. При тази разнообразна популация от реалната клинична практика, клиничната полза е била сходна за всички подгрупи пациенти, като особено обнадеждаващи резултати се наблюдават при пациенти с делация в екзон 19 (Del19) (средното време на лечението е 30.3 месеца) и азиатски пациенти (46.7 месеца средно време на лечение). В допълнение, резултати показват 2 години и 2.5 години обща преживяемост (OS) при съответно 78.9% и 68.8%[1].

15.3% от пациентите в това проучване са били с лош функционален статус при старта на лечението с afatinib (определен по ECOG ≥2). Тези пацинети обичайно се изключват от клиничните изпитвания[1].

Osimertinib, като първа линия терапия е ефективен, но все още липсват одобрени за употреба последващи TKI терапевтични опции и голяма част от пациентите, които прогресират на терапия с osimertinib продължават с химиотерапия[1]. Резултатите от това проучване предполагат, че стратегията на последователна употреба на afatinib и osimertinib може да предложи дългосрочна клинична полза за значителен брой пациенти, удължавайки свободния от химиотерапия период[1]. "С появата на все повече терапевтични възможности за таргетно лечение, е важно да се оцени влиянието при подбора на отделните терапевтични линии върху резултатите на пациентите", каза д-р Максимилян Хохмайер, медицински онколог от Катедра по респираторна и спешна медицина, болница "Ото Вагнер" и координиращ изследовател в проучването. "Резултатите от GioTag показват, че последователната терапия с afatinib и osimertinib е ефективна стратегия при пациенти с недребноклетъчен рак на белия дроб и установена EGFR активираща мутация, която предоставя дългосрочна клинич-

на полза за значителен брой пациенти, като удължава времето до започване на лечение с химиотерапия." Д-р Виктория Зазулина, ръководител на отдел „Онкология и солидни тумори“ към фармацевтичната компания Boehringer Ingelheim, каза: "Съгласно резултатите от глобално допитване, представено неотдавна на Световната конференцията по проблемите на рака на белия дроб WCLC, много лекари смятат, че не разполагат с достатъчно данни, за да вземат информирано решение как да се възползват в максимална степен от наличните таргетни терапии при пациенти с недрбеноклетъчен рак на белия дроб и позитивна EGFR мутация; в отсъствието на данни от рандомизирани клинични проучвания, доказателствата от реалната клинична практика могат да помогнат при вземането на решения за лечение.

GioTag е първото глобално проучване на пациенти с недребноклетъчен рак на болия дроб и позитивна EGFR мутация, в което се разглежда последователността на употреба на таргетните терапии, така както се прилагат в ежедневната клинична практика. Тези резултати ще предоставят повече данни за използването на TKIs при EGFR мутация, като се търсят ползи отвъд първа линия лечение, за да се максимизира цялостното дългосрочно въздействие на таргетните терапии при пациенти с недребноклетъчен рак на белия дроб."

За Afatinib Afatinib е одобрен за употреба в редица държави, включително ЕС, Япония, Китай, Тайван и Канада под търговското наименование Giotrif®, в САЩ като Gilotrif® и в Индия под търговското наименование Xovoltib®, за употреба при пациенти с недребнокелтъчен рак на белия дроб (NSCL) и установена позитивна EGFR мутация. Afatinib е одобрен също в ЕС, САЩ и други държави за лечение на пациенти с напреднал плоскоклетъчен рак на белия дроб (SqCC), при които заболяването прогресира по време на или след лечение с платина базирана химиотерапия. В международен план условията за регистрация за употреба на медикамента са различни, затова е необходимо да се прави справка с локално одобрената актуална кратка характеристика на продукта.

ИЗПОЛЗВАНА ЛИТЕРАТУРА: 1. MJ Hochmair et al. Sequential treatment with afatinib and osimertinib in patients with EGFR mutation-positive NSCLC: an observational study. Future Oncol. (2018) doi:10.2217/fon-2018-0711. https://www.futuremedicine.com/doi/10.2217/fon-2018-0711 2. Soria JC, Ohe Y, Vansteenkiste J, et al. Osimertinib in untreated EGFR-mutated advanced non-small-cell lung cancer. N Engl J Med. 2018;378(2):113-125.

106 І Medical Magazine | януари 2019

GIOTRIF® - Доказано подобрява общата преживяемост при възрастни пациенти с локално авансирал или метастатичен недребноклетъчен рак на белия дроб с установена активираща EGFR мутация5 Единствената таргетна терапия, която удължава преживяемостта с повече от 1 година в сравнение с химиотерапия при най-честата мутация на EGFR (del 19)*1 В сравнение с химиотерапия: - Увеличава свободната от прогресия преживяемост (първична крайна цел)2 - Значително подобрява качеството на живот и симптоматиката свързана със заболяването3

Е Ф И К АС Н О С Т

- Увеличава средната обща преживяемост с повече от 1 година при del19†1 - Което води до средна обща преживяемост от над 2,5 години при пациенти с del19†1

ТЕРАПИЯ

ТЕСТ ДИАГНОЗА

В LUX-Lung 3 (в сравнение с pemetrexed/cisplatin) и LUX-Lung 6 (в сравнение с gemcitabine/cisplatin) в подгрупа от пациенти с del19; ОП е вторична крайна цел, а първичната крайна цел е СПП и тя е постигната.

LUX-Lung 3 (N=345); 169 пациенти с del19 в сравнение с pemetrexed/cisplatin, средна ОП 33,3 спрямо 21,1 месеца (HR 0.54; 95% CI, 0,36-0,79; Р=0,0015); при ITT средна ОП 28,2 спрямо 28,2 месеца (HR 0,88, 95% CI, 0,66-1,17, Р=0,39). LUX Lung-6 (N=364): 186 пациенти с del19 в сравнение с gemcitabine/ cisplatin, средна ОП 31,4 спрямо 18,4 месеца (HR 0,64; 95% CI, 0,44-0,94; P=0,023); при ITT, 23,1 месеца спрямо 23,5 месеца (HR 0,93, 95% CI 0,72-1,22, P=0,61). В Европейския съюз GIOTRIF® (afatinib) е разрешен за употреба, като монотерапия при нелекувани с ТКИ на рецептора на епидермалния растежен фактор (EGFR) възрастни пациенти, страдащи от локално авансирал или метастатичен недребноклетъчен рак на белия дроб (НДКРБД), с активираща(и) EGFR мутация(и), а също и при възрастни пациенти с локално авансирал или метастатичен НДКРБД от плоскоклетъчен хистологичен тип, прогресирал по време на или след химиотерапия, базирана на платина.5 EGFR – рецептор на епидермалния растежен фактор; HR=относителен риск; ITT = всички рандомизирани пациенти; PFS (Progression Free Survival) – свободна от прогресия преживяемост (СПП); OS (Overall Survival) – обща преживяемост (ОП). * †

Информация от кратката характеристика на продукта GIOTRIF® 30 mg филмирани таблетки: Една филмирана таблетка съдържа активна съставка 30 mg афатиниб и помощни вещества в състава, на които 176 mg лактоза. GIOTRIF® 40 mg филмирани таблетки: Една филмирана таблетка съдържа акивна съставка 40 mg афатиниб и помощни вещества в състава, на които 235 mg лактоза. Терапевтични показания: GIOTRIF®, като монотерапия, е показан за лечение на: нелекувани с ТКИ на рецептора на епидермалния растежен фактор (EGFR) възрастни пациенти, с локално авансирал или метастатичен недребноклетъчен рак на белия дроб (НДКРБД), с активираща(и) EGFR мутация(и); възрастни пациенти, с локално авансирал или метастатичен НДКРБД от плоскоклетъчен хистологичен тип, прогресирал по време на или след химиотерапия, базирана на платина. Дозировка и начин на приложение: Лечението с GIOTRIF® трябва да се започне и да се контролира от лекар с опит в провеждането на противоракови лечения. Преди започване на лечението с GIOTRIF® трябва да се установи мутационният статус на EGFR. Препоръчителната доза е 40 mg веднъж дневно. Лечението с GIOTRIF® трябва да продължи до прогресиране на заболяването или докато пациентът започне да проявява непоносимост към лечението. Повишаване на дозата: Повишаване до не повече от 50 mg дневно може да се има предвид при пациенти, които понасят дозата от 40 mg дневно (т.е. липса на диария, кожен обрив, стоматит и други нежелани реакции от степен > 1 според Общите терминологични критерии за нежелани събития (CTCAE)) през първия цикъл от лечението. Дозата не трябва да се повишава при пациенти, при които вече е била намалявана. Максималната дневна доза е 50 mg. Корекция на дозата при нежелани реакции: Симптоматични нежелани реакции (напр. тежка/продължителна диария или кожни нежелани реакции) могат да бъдат успешно овладяни чрез прекъсване на лечението и намаляване на дозата или прекратяване на лечението с GIOTRIF®. Противопоказания:Свръхчувствителност към афатиниб или към някое от помощните вещества. Специални предупреждения и предпазни мерки при употреба: Диария: Има съобщения за диария, включително тежка форма, при лечение с GIOTRIF®. Диарията може да предизвика дехидратация със или без бъбречно увреждане, която в редки случаи е завършвала с фатален изход. Обикновено диарията е възниквала през първите 2 седмици от началото на лечението. Диария от степен 3 най-често е възниквала през първите 6 седмици от лечението. Важно е да се прилагат активни мерки за овладяване на диарията, включително подходящо хидратиране в комбинация с антидиарични лекарствени продукти, особено през първите 6 седмици от лечението, и те трябва да започнат още при първите признаци за диария. При пациентите с тежка форма на диария може да се наложи прекъсване и намаляване на дозата или преустановяване на лечението с GIOTRIF®.

Нежелани реакции, свързани с кожата: Има съобщения за обрив/акне при пациенти, лекувани с този лекарствен продукт. Като цяло обривът се проявява като лек до умерен еритематозен и акнеформен обрив, който може да възникне или да се влоши в области, изложени на слънчева светлина. На пациентите, които се излагат на слънчева светлина, се препоръчва употребата на защитно облекло и слънцезащитен крем. Ранните мерки (напр. емолиенти, антибиотици) в случай на кожни реакции могат да подпомогнат продължаването на лечението с GIOTRIF®. При пациенти със сериозни кожни реакции може да е необходимо временно прекъсване на лечението, намаляване на дозата, допълнителни терапевтични мерки, както и насочване към специалист с опит в справянето с подобни дерматологични ефекти. Женски пол, ниско телесно тегло и съществуващо бъбречно увреждане: По-висока експозиция на афатиниб е наблюдавана при пациенти от женски пол, пациенти с ниско телесно тегло и такива със съществуващо бъбречно увреждане. Това може да доведе до по-висок риск от възникване на нежелани реакции, по-специално диария, обрив/акне и стоматит. Препоръчва се стриктно наблюдение на пациенти с такива рискови фактори. Интерстициална белодробна болест (ИББ): Има съобщения за ИББ или нежелани реакции, подобни на ИББ, включително с летален изход, при пациенти, приемащи GIOTRIF. Всички пациенти с остри и/или необяснимо влошаване на белодробни симптоми (диспнея, кашлица, фебрилитет) трябва да бъдат внимателно прегледани, за да се изключи ИББ. Лечението с този лекарствен продукт трябва да се прекъсне по време на оценката на тези симптоми. В случай на диагностициране на ИББ, приложението на GIOTRIF трябва окончателно да се преустанови и да се започне съответното необходимо лечение. Тежко чернодробно увреждане: Има съобщения за чернодробна недостатъчност, включително с летален изход, по време на лечение с този лекарствен продукт при по-малко от 1 % от пациентите. Фертилитет, бременност и кърмене: Като предпазна мярка, жените с детероден потенциал трябва да бъдат съветвани да избягват забременяване по време на лечение с GIOTRIF. Майките трябва да бъдат съветвани да не кърмят докато приемат този лекарствен продукт. Нежелани реакции: Видовете нежелани лекарствени реакции (НЛР) като цяло са били свързани с инхибиторното действие на афатиниб върху EGFR. Най-честите НЛР са били диария и кожни реакции, както и стоматит и паронихия. Като цяло, намаляването на дозата води до по-ниска честота на честите нежелани реакции. За пълния списък на НЛР вижте кратката характеристика на продукта. Кратка характеристика на продукта от 28.06.2018г.

Референции: 1. Yang JC et al. Afatinib versus cisplatin-based chemotherapy for EGFR mutation-positive lung adenocarcinoma (LUX-Lung 3 and LUX-Lung 6): analysis of overall survival data from two randomised, phase 3 trials. Lancet Oncol. 2015;16(2):141-51.

2. Sequist LV et al. Phase III study of afatinib or cisplatin plus pemetrexed in patients with metastatic lung adenocarcinoma with EGFR mutations. J Clin Oncol. 2013;31(27):3327-34.

3. Wu YL et al. Afatinib versus cisplatin plus gemcitabine for first-line treatment of Asian patients with advanced non-small-cell lung cancer harbouring EGFR mutations (LUX-Lung 6): an open-label, randomised phase 3 trial. Lancet Oncol. 2014;15(2):213-22.

4. Yang JC et al. Symptom control and quality of life in LUX-Lung 3: a phase III study of afatinib or cisplatin/pemetrexed in patients with advanced lung adenocarcinoma with EGFR mutations. J Clin Oncol. 2013;31(27):3342-50.

5. Kpaтka xapakтeристиka на пpoдуkтa oт дaтa 28.06.2018 година. Лекарствен продукт по лекарско предписание. Преди да предпишете Giotrif, моля прочетете пълната кратката характеристика на продукта (КХП), достъпна на уебсайта на Европейската агенция по лекарствата: http://www.ema.europa.eu. Актуалната КХП може да Ви бъде предоставена и от медицинския представител на Boehringer Ingelheim. КХП 28.06.2018г. Нежелани лекарствени реакции трябва да бъдат съобщавани директно към Изпълнителната Агенция по Лекарствата (www.bda.bg) или към локалния офис на Бьорингер Ингелхайм (e-mail: PV_local_Bulgaria@boehringer-ingelheim.com)

За пълна информация: Бьорингер Ингелхайм РЦВ ГмбХ и Ко КГ – клон България, София 1505, Сердика Офиси, бул. Ситняково 48, ет. 8, тел.: 02/958 79 98

PC-BG-100037

УНГ

Д. Вичева Катедра по Оториноларингология Медицински университет - Пловдив

Как да овладеем острия тонзилит и неговите усложнения

ЕТИОЛОГИЯ 80% вирусна етиология, бактериални инфекции и имунологични фактори са най-честите причини, които водят до възпаление на небните тонзили (сливиците) и развитие на усложнения. Трябва да се обърне внимание на следните по-често срещани причинители: • В 80% от епизодите на остър тонзилит се причиняват от вируси, като например: HSV, EBV, цитомегаловирус, други вируси херпес: 108 І Medical Magazine | януари 2019

аdenovirus, морбили вирус и др.

• Група А β-хемолитичния стрептокок е най-честия причинител за бактериален тонзилит. При деца с рецидивиращ тонзилит, обаче, този стрептокок има различни бактериални популации, които се активират и протичат с активно възпаление, отколкото при деца, които не са имали рецидивиращи инфекции. Бактериалните причинители се откриват до 15-30% от тонзилофарингитите. Затова до-

казването на този причинител се счита за „златен стандарт” при възпаления орофаринкс.

• Микроорганизми като Mycoplasma pneumoniae, Corynebacterium diphtheriae и Chlamydia pneumoniae рядко могат да причинят остър фарингит.

• Анаеробните бактерии играят важна роля при развитието на тонзилит. Много често може да се изолира полимикробна флора, състояща се от аеробни и

•

•

•

•

•

анаеробни бактерии. Това се наблюдава в посевки от гърлен секрет в случаите, при които има рецидивиращ фарингит; Bacteroides fragilis е най-честата анаеробна бактерия, изолирана при рецидивиращ тонзилит.

Streptococcus pneumoniae, S. aureus и Haemophilus influenzae са също едни от най-честите бактерии, изолирани при рецидивиращ тонзилит. Важно е да се отбележи, че микробиологията на рецидивиращ тонзилит при деца и възрастни е различна: възрастните се показват бактериални изолати, с по-високо съдържание на видове Prevotella, Porphyromonas, както и B. fragilis организми, а децата по-често се отчитат резултати на група А β-хемолитичен стрептокок. Освен това, при възрастните има по-често бактерии, които произвеждат бета-лактамаза. В случаите на хроничен тонзилит се наблюдава полимикробни бактериална популация с α- и β-хемолитични стрептококи, S.aureus, H.influenzae и Bacteroides идентифицирани видове. Доказана е връзката между размера на сливиците и хроничния бактериален тонзилит. Смята се, че тази връзка се основава на аеробни бактерии и на абсолютния брой на В и Т лимфоцити.

H. influenzae е най-честата бактерия, която се изолира при хипертрофирали тонзили и аденоиди.

АНАМНЕЗА • Остро възпаление на небните тонзили ▪ деца, боледуващи от остра ангина клинически имат повишена температура, болки в гърлото, лош дъх, дисфагия (затруднено гълтане), odynophagia (болезнено гълтане), и увеличени шийни лимфни възли.

▪ голяма част от децата започват да дишат с уста (нефункционално дишане), появява се хъркане, нощем дишането може да има апноични паузи, или да се появи сънна апнея; летаргия и общо неразположение.

▪ симптомите обикновено отзвучават за 3-4 дни, но може да продължат до 2 седмици, въпреки адекватното лечение.

• Рецидивиращ тонзилит се диагностицира, когато пациентът има 7 епизода за 1 година, 5 инфекции в 2 последователни години, или 3 инфекции всяка година на 3 години последователно.

• Децата с хроничен тонзилит може да имат

Фиг. 1 Клиничен преглед мезофарингоскопия

Фиг. 2 Остър бактериален тонзилит

хронични болки в гърлото, лош дъх в устата, възпаление на сливиците и трайно увеличени шийни лимфни възли.

• Най-честото усложнение е: Перитонзиларният абсцес се представя с тежка болка в гърлото, висока температура, лош дъх, тризмус (затруднено отваряне на устата), и се променя качеството на гласа (на "горещ картоф" глас). КЛИНИЧНА КАРТИНА Клиничният преглед цели определяне на степента на увреждане по отношение на дихателните пътища и гълтателната функция. Мезофарингоскопията дава пълна оценка на устната лигавица, зъбите, слюнчените канали, езика, задна фарингеална стена, небни дъги, тонзили, форма на твърдо небце, захапка. Понякога фиброоптичната назофарингоскопия може да е полезна в определени случаи, особено при тежък тризъм. Чувството на сухота в гърлото, дращене и парене, ирадиираща болка към ушите, мъчителен усилен кашличен рефлекс, в началото зачервяване и възпалително оточно разрехавяване на лигавицата, която има сух вид, впоследствие се появява слузно до гнойна ексудация и температура 390C са основните клинични симптоми, които трябва да следим. Когато причинителите са от група А Streptococcus β-хемолитични или EpsteinBarr вирус могат да предизвикат клинична изява на петехии по небцето. Обикновено се наблюдава при деца на възраст от 5-15 годи[www.medmag.bg ] 109

УНГ

Фиг. 3 Разлика между вирусни и бактериални ангини

матит, херпес лабиалис и лезии на хипофаринкса и епиглотиса. Скарлатинозният тонзилит се предизвиква от Str. pyogenes гр.

A и протича с огнени-зачервявания на фарингеалната лигавица (енантем), малиненочервен език с екзантем – финопетнисто, дифузно зачервяване по кожата на главата, шията, туловището и периорална бледност. Пневмококовият тонзилит има хиперемия и оток на тонзилите, сиво-бели, лесно отстраними налепи, конфлуиращи по меко небце и увула. Улцеро-мембранозната ангина се предизвиква от фузиформени пръчици (Fusibacterium fusiforme) и спирали (Borrelia vincenti). Тя обикновено е едностранна с наличие на лесно отстраними сиви псевдомембрани, неболезнена язва и неприятен мирис от устата. Дифтерийният тонзилит се причинява от Corynebacterium diphteriae, чийто ендотоксин A и токсинова компонента B могат да доведат до тежки усложнения – миокардит, периферни парези, ларингеална дифтерия, ССН и др. Агранулоцитният тонзилит се дължи на действие на медикаменти или настъпило в резултат на тежко нарушение на левкопоезата с оформяне на некротични язви по тонзилите. При туберкулоза клинически се наблюдава улцерация с оформяне на вал по ръба или гранулации, като тонзилите са зачервени без да има болка.

Фиг. 4 Перитонзиларен абсцес

ни. Те дишат с отворена уста и имат променен глас (т.е. по-дебел или по-дълбок глас) в резултат на обструкцията на тонзилите. Увеличените лимфни възли по шията могат да дадат скованост на движението на шията. Промяната на тургура на кожата и лигавиците са признаци на дехидратация. В дифиренциално-диагностичен план трябва да се мисли за инфекциозна мононуклеоза, особено, когато има лифаденопатия на шийните, аксиларните, и/или ингвинални възли; спленомегалия, тежка летаргия, общо неразположение и субфебрилна температура с придружаващ остър тонзилит. Тук важна роля изграят параклиничните изследвания: моноцити, реакция Паул Бонел и др. Когато има инвазия с вируса на херпес симплекс (HSV) клинически тонзилите се представят със силно хиперемирани, оточни сливици, които могат да имат и афтозни язви върху тях (Фиг. 3). Паралелно с това може да се засегнат и венците с развитие на тежък сто110 І Medical Magazine | януари 2019

УСЛОЖНЕНИЯ Диагностиката на тонзилитите е трудна и затова се изисква щателно изследване и адекватно лечение на децата от оториноларинголози, педиатри и лични лекари. В противен случай може да се развият редица тонзилогенни усложнения. Най-чест от тях е перитонзиларният абсцес. Това е възпалително абсцедиране след остър тонзилит в зоната на перитонзиларната тъкан между m. constrictor pharyngis и горния полюс на тонзилата или между тонзиларната капсула и задната небна дъга (Фиг. 4). При него се изолира полимикробна флора. Преобладаващите организми са анаероби: Prevotella, Porphyromonas, Fusobacterium и Peptostreptococcus; аероби са: група А Streptococcus β-хемолитичен стрептокок, Стафилококус ауреус и Хемофилус инфлуенца. Клинически се наблюдава избутване на едната тонзила медиално, тризъм, „гъгнив” глас, повторно покачване на температурата, затруднено хранене, рефракторна оталгия, увеличени субмандибуларни лимфни възли. При мезофарингоскопия има едностран-

но мекоеластично бомбиране на предната небна дъга с избутване в противоположната страна увулата (най-честа локализация). Диференциалната диагноза за перитонзиларен абсцес е: ретротонзиларен абсцес, тонзиларен малигном, ангина на Плаунт-Винсент, тетанус, атропатия на темпоро-мандибуларната става. Лечението изисква поставяне на локална анестезия - Lidoсain, първоначална пункция с игла и ако изтече гнойна ексудация се прави инцизия в средата на мислената хоризонтала, която свързва базата на увулата с втория горен кътник, успоредно на хода на предния аркус. С помощта на хемостатичен инструмент се разширява тъпо, за да се дренира. Взима се материал за микробиологично изследване и се започва антибиотично лечение. В първите 2-3 дни, ако инцизията се е затворила се правят ежедневни реинцизии. Понякога се прави и абсцес-тонзилектомия под протекцията на масивни дози антибиотици. С оглед запазване на функцията на незасегнатата сливица при децата под 6 г. се съветва да се отсрани само засегната сливица. След стихване на възпалителните изменения 4 до 6 седмици е желателно да бъде проведена тонзилектомия. Перитонзиларният абсцес може да доведе до застрашаващи живота на детето усложнения: ретро- и парафарингеален абсцес, медиастинит, тонзилогенен сепсис. ЛЕЧЕНИЕ Основната част от терапията е да бъде насочена спрямо етиологичния причинител, назначаване на широкоспектърни анибиотици, за-

местително лечение с течности, симптоматично лечение – болков синдром, антисептицидно саниране на устната кухина. Богатата гама от широкоспектърни антибиотици ни спомага да овладеем възпалителния процес, но нека да не забравяме, че етиологичният причинител в 80% от случаите са вируси и когато сме убедени в своята диагноза с подкрепата на параклинични изследвания е добре да приложим подхода: „наблюдение и изчакване”, който цели да се ограничи свръхупотребата на антибиотици,

като се насърчава рационалната им употреба в условията на увеличаваща се антибиотична резистентност. Когато имаме бактериална инфекция в орофаринкса, трябва незабавно да започнем антибиотична терапия. Кой от двата подхода ще бъде приложен, зависи от няколко фактора: възраст на детето, сигурност на диагнозата подкрепена с параклинични изследвания, тежест на протичане и възможност за проследяване на детето.

ИЗПОЛЗВАНА ЛИТЕРАТУРА: 1. American Academy of Otolaryngology - Head and Neck Surgery. Tonsils and adenoids.

2. Scottish Intercollegiate Guidelines Network. Management of sore throat and indications for tonsillectomy. April 2010. Guideline 117.

3. U.S. National Library of Medicine.

Medline Plus: tonsillitis. May 2011.

4. Kvestad E, Kvaerner KJ, Roysamb E, et al. Heritability of recurrent tonsillitis.

Archives of Otolaryngology: Head and Neck Surgery. 2005; 131: 383-387.

5. Shvartzman P. Are antibiotics appropriate for sore throats? Careful prescribing is beneficial. BMJ. 1994; 309: 10111012.

6. Kvestad E, Kvaerner KJ, Roysamb E, et al. Heritability of recurrent tonsillitis.

Archives of Otolaryngology: Head and Neck Surgery. 2005; 131: 383-387.

7. Hospital Episode Statistics. Main procedures and interventions: 3 character 2009-10. Paradise JL, Bluestone CD, Bachman RZ, et al. Efficacy of tonsillectomy for recurrent throat infection in se-

verely affected children results of parallel randomized and nonrandomized clinical trials. New England Journal of Medicine. 1984; 310: 674-683.

8. Paradise JL, Bluestone CD, Rogers KD, et al. Comparative efficacy of tonsillectomy for recurrent throat infection in more versus less severely affected children. Pediatric Research. 1992; 31: 126.

9. Mawson SR, Adlington P, Evans M. A controlled study evaluation of adeno-tonsillectomy in children. Journal of Laryngology and Otology. 1968; 82:

963-979.

10. Georgalas C, Tolley NS, Kanagalingam J. Measuring quality of life in children with adenotonsillar disease with the Child Health Questionnaire: a first U.K. study. Laryngoscope. 2004; 114: 1849-1855.

11. Del Mar CB, Glasziou PP, Spinks AB. Antibiotics for sore throat (Cochrane review). In: The Cochrane Library. Wiley, Chichester, UK. 12. Scottish Intercollegiate Guidelines Network. Management of sore throat

and indications for tonsillectomy. April 2010. Guideline 117.

13. Capper R, Canter RJ. Is there agreement among general practitioners, paediatricians and otolaryngologists about the management of children with recurrent tonsillitis? Clinical Otolaryngology and Allied Sciences. 2001; 26: 371-378.

14. National Institute for Health and Clinical Excellence. Tonsillectomy using ultrasonic scalpel. April 2011. Interventional procedure guidance 178.

[www.medmag.bg ] 111

УНГ

Юл. Рангачев, Ст. Йорданов, Иг. Станчева, В. Маринов, Д. Попова Катедра по УНГ болести; УМБАЛ „Царица Йоанна-ИСУЛ“

Остър ринит Носните структури са основният дихателен път и осигуряват възможността за дишане, затопляне; овлажняване; филтрация на вдишвания въздух. При нарушаване на възможността за съществяване на тези основни функции се поемат 30% по-малко кислород. Нормалното функциониране на носните структури се осъществява чрез мукоцилиарната транспортна система. За първи път тя е описана от Sharpey още през 1835 г. Състои се от ресничест цилиндричен епител, жлези, чашковидни клетки. Цилиите са разположени в лигавичен филм, съставен от два слоя: • серозен, в който се придвижват цилиите, и • мукозен (на повърхността).

Д

нес е установено, че върху една клетка са разположени от 5 до 200 реснички. Дължината им е от 600 до 1000 микрометра. Трептенията, които извършват, са от 15 до 30 в секунда. Придвижват секрети, чужди тела, бактерии, прах и т.н. от 3 до 25 mm за минута. С помощта на радоизотоп – Tc 99м, оцветители или захаринов тест е установено, че времето на придвижване на секрети от носната кухина до фаринкса е между 10 и 15 минути. При възпаление на носната лигавица, вкл. риносиуити, забавянето е над 20-30 минути, до пълно блокиране на мукоцилиарния клирънс. Назалната мембрана служи като бариера срещу вирусна, бактериална и различни по големина и форма външни частици. Аналогично на другите повърхностни мембрани, една от основните й функции е да протектира подлежащите тъкани и струк114 І Medical Magazine | януари 2019

тури. Те помагат на организма да поддържа оптимална влажност. Назалните мембрани и цилиите предпазват от инхалирането на външни частици в долните дихателни пътища. Освен това овлажнява сухия въздух при инхалирането му. При екстремни условия тази функция не може да се компенсира. Тя се осъществява чрез секретиране на мукусен секрет. Последният се увеличава при различни видове възспалителни промени. Назалните цикли са физиологична флуктуация на периодични фази на конгестия и дегонгестия на назалната мукоза, като около 80% от здравите индивиди притежават регуларни цикли. Назалните цикли спомагат за генериране на плазмените ексудати, които физиологично почистват носната лигавица от чужди тела и възпалителни агенти. Повишаване на амплитудата на на-

залните цикли е свързана с носната инфекция, чрез която се увеличава ексудацията на плазма, поради оточност на носната лигавица и хидростатична филтрация от подлещащите кръвоносните съдове. При патологични условия назалното съпротивление се увеличава до тотална обструкция. Обикновено носната съпротива варира последователно от едната и другата страна, дължаща се на цикличните мукозни промени на всеки 2 до 4 часа. Назалните цикли играят роля при ексудация на плазмата, дължаща се на симпатиковата инервация на вазоконструкторната гладка мускулатура. За 24 часа през носа преминава между 10000-20000 l въздух. Всеки човек вдишва и издишва всеки ден около 23 000 пъти. Добре функциониращият нос стимулира работата на сърцето и белите дробове.

ОПРЕДЕЛЕНИЕ Острият ринит представлява възпаление на носната лигавица, често и на околоносните кухини. Обикновено острият ринит се предхожда от вирусна инфекция с последваща бактериална инвазия на горните дихателни пътища. Приема се, че вирусният ринит преминава в бактериален само около 0,5-2%. Ринитът е възпаление на мукозата на носната лигавица, съпроводена със серозна или серомукозна секреция. В първите дни от възпалителния процес мукозната мембрана е суха, зачервена и оточна, което предизвиква назална обструкция, която затруднява нормалното носно дишане. Тези симптоми могат да се последват от обилна серозна, серомукозна или пурулентна секреция. ЕТИОЛОГИЯ Назалната мукоза е подложена на око-

ло 200 вируса и бактерии, предизвикващи различни форми на възспалителни промени. Най-често срещаната причина за развитие на остър ринит е вирусна инфекция, която води и до промени в горните дихателни пътища. В някои случаи може да се прибави допълнителна бактериална инфекция, най-често след 5-7 ден. Най-често изолораните бактерии са Streptoccocus pneumoniae, Haemophilus influenzae и Moraxella catarrhalis. Нормалната флора при деца и възрастни влючва коагуло-отрицателни стафилококи, Corynebacterium spp., Staphylococcus aureus. Класификацията на бактериалните причинители се базира на структурата и състава на клетъчната стена, морфлогичните им характеристики и метаболитните им изисквания. Основните разлики са в структурата на клетъчната стена при Грам положителните и Грам отрицателните бактерии. При Грам по[www.medmag.bg ] 115

УНГ

ложителните бактерии клетъчната стена се състои почти изцяло от плътен слой пептидогликани, прикачени към външната стена на цитоплазмената мембрана. Грам отрицателните бактерии притежават хидрофобни липополизахаридни капсули (т.нар. ендотоксин), които ограждат липопротеино-фосфолипидна мембрана с малки канали. Някои щамове на бактерии притежават ензими, способни да разграждат молекулата на определени антибиотици – например ензимът бета-лактамаза разгражда пръстена на бета-лактамните антибиотици и по този начин ги деактивира. Тези структурни различия се използват при съответната антибактериална терапия. ПРЕДРАЗПОЛАГАЩИ ФАКТОРИ Рискови групи пациенти: * ко-морбидност – диабет; сърдечно-съдови заболявания, имунокомпроментирани пациенти и др.; * резистентни патогени; * фактори на околната среда – химикали, замърсители, пушек, травми, медикаменти, оперативни интервенции и др. Фактори, свързани с пациента: * алергия - пациентите с IgE медииран алергичен ринит са склонни към по-чести инфекции в назофаринкса, хипертрофия на носните конхи, лабилна нервно-вегетативна система, по-интензивно кръвоснабдяване и др.; * имунен дефицит – ниските титри на IgG, А, М при някои пациенти водят до не повлияване от консервативното лечение; * генетични фактори – пациенти с кистозна фиброза, първична цилиарна дискинезия и др.; * локални фактори – девиация на носната преграда, дефекти на твърдото и мекото небце, аденоидни вегетации и др.; * бременност и ендокринни фактори – директен хормонален ефект на естрогените, прогестерона и плацентарния растежен хормон. ПАТОФИЗИОЛОГИЯ Вирусите атакуват епителните клетки 116 І Medical Magazine | януари 2019

в носната кухина, като предизвикват отделяне на хистамин, брадикинин, цитокини (интерлевкини, левкотриен С4 и туморнекрозис фактор-алфа). Вирусите притежават супресивен ефект върху неутрофилите – адхезивен, хемотаксичен, секреторен, фагоцитарен и бактерициден. Аналогичен супресивн ефект оказват и върху макрофагите и лимфоцитите. Натрупват се лимфоцити, привлечени от противовъзспалителните фактори, определят клетъчната инфилтрация, тъканите са с ексудат и локален оток. Продължителното въздействие на патотените микроорганизми предизвиква синтеза на имуноглобулини и интерферони. Отделеният хистамин дразни нервните окончания и предизвиква кихане, вазодилатация и др. При този нарушен метаболизъм се отделят простагландини и левкотриенни, които определят повишената жлезна секреция, повишена съдова проницаемост. Освен това се наблюдават и различните етапи и механизми на имунния отговор. КЛИНИКА Острият ринит представлява вирусно и/или бактериално възпаление на носната кухина, като обикновено започва с вирусна инфекция. Бактериалната инфекция може да се появи по всяко време. Началото е внезапно (поради вирусната генеза) с наличие на симптоми за около 5-7 дни и настъпва възстановяване. Първите симптоми са кихане, ринорея, носна конгестия, хипо-/аносмия, болки в главата, стичащ се секрет по задната фарингеална стена, възпалено гърло, запушване и кънтене в ушите.

Kартина на остро възпаление • Начало с хиперемирана и суха лигавица за няколко часа с десквамация на епитела.

• Серозен оток в епител и субмукоза, повишена секреция с дребноклетъчна инфилтрация около жлези и съдове.

• Набъбнала, оточна и зачервена лигавица.

• При инфекциозни и химически предизвикани ринити – тромбоза

и некроза.

• С полинуклеарна инфилтрирация около съдове и жлези, венозен застой и серозен излив в кухината на синуса. Оздравителен процес – с намаляване на ексудата и възстановяване на епитела. Локална симптоматика • Остро начало с ангажиране и на двете носни половини.

• Начален сух стадий: часове до дни, сухота, дразнене, кихане и смущения в дишането, тежест и челно главоболие.

• Гнойна назална секреция/постназална секреция.

• Лицева болка, налягане и пълнота.

• Болка и напрежение в ушите.

• Затруднено носно дишане до пълна невъзможност.

• Промени в обонянието, вкуса и тембъра на гласа. ОБЩА СИМПТОМАТИКА Отпадналост, адинамия, субфебрилитет. СИМПТОМИ При някои пациенти тези симптоми не отзвучават, а напротив, задълбочават се, най-често това се дължи именно на прибавена бактериална инфекция. При продължителност на острия ринит до четири седмици не се установяват трайни увреждания на лигавицата на носа. При кърмачетата доминира общата симптоматика с фебрилитет до развитие на гърчове и дразнене на менингите, обусловена от интоксикация, неефективно дишане и променено хранене. Бързото развитие на симптомите се обяснява с анатомичните особености на бебешкия нос и нарушенията в носното дишане, които предизвикват променен сън и хранене, неспокойство, отити. При по-големите деца все по-вече доминират локалните прояви, а общите не са така бурни, защото защитните сили са по-добре изразени.

При 3-4-годишните ходът на заболяването е като при възрастните. В някои случаи се наблюдава повтаряне на острите епизоди, които се повлияват от медикаментозно лечение. При този рецидивиращ остър ринит се наблюдава също пълно възстановяване на лигавицата на носа. Хронифицирането на процеса (хроничен ринит) се характеризира с персистиращи симптоми, които не се повлият от медикаментозно лечение. Налице е трайна увреда на носната лигавица.

ДИАГНОСТИКА 1. От анамнеза се събират данни за началото на заболяването, наличие на травми, системни заболявания, придружаващи симптоми, неоплазми, продължителност, едностранен или двустранен процес, прогресия на заболяването и други.

2. УНГ преглед – предна риноскопия, мезофарингоскопия, отоскопия.

3. Микробиологично изследване.

4. Кръвни показатели; 5. Ринометрия и акустична ринометрия.

6. Изследване на обонянието.

7. Образни изследвания. УСЛОЖНЕНИЯ 1. Назална полипоза.

2. Синуит.

3. Инфекция на средното ухо.

4. Абсцеси в парафарингиалното пространнство и меките тъкани на шията; абсцес на епиглотиса.

5. Затруднено дишане.

6. Трахеити, бронхити, пневмонии и астма.

7. Перикардити, миокардити и др.

8. Костни усложнения, възникнали от възпалителния на синусите – остеомиелит на плоските кости на черепа: челна и максила.

9. Екстериоризация към меките тъкани на лицето.

10. Орбитални усложнения – орбитален едем, периостит, субпериостален абсцес, орбитален флегмон, apex orbita syndrome, neuritis n. Opticus retrobulbaris.

УНГ

11. Eндокраниални риногенни усложнения: abscessus epiduralis, subduralis, cerebri, thrombosis sinus cavernosus, meningitis rhinogenica. МЕДИКАМЕНТОЗНО ЛЕЧЕНИЕ

Симптоматично 1. Орални деконгестанти.

2. Муколитици.

2. Морски солеви разтвори.

3. Локални деконгестанти, при необходимост и локални антибиотици.

4. Локален антихистаминов спрей (при наличие на алергии).

5. Антихистаминови препарати (при наличие на алергии). Антибиотична терапия не по рано от 5-7 ден и необходимостта от нея се преценява от специалист по УНГ болести. Антибиотичното лечение е само при вторична бактериална инфекция и/или при усложнения. Препоръките за лечение на остри възпаления на горните дихателни пътища се прилагат само при здрави деца, без съпътстващи заболявания, които могат да променят естествения ход на заболяванията. Няколко са основните препоръки за лечение на острите възпаления на горните дихателни пътища: ▪ превенция на заболяемостта чрез намаление на рисковите фактори.

▪ повлияване на болката, температурата и обезводняването на организма. Антимикробно лечение – незабавно или отложено във времето (до 48-72 часа), подход „наблюдение и изчакване”. Основната цел на подхода „наблюдение и изчакване” е да се ограничи свръхупотребата на антибиотици и да се намали увеличаващата се антибиотична резистентност. ЗАКЛЮЧЕНИЕ Ранната диагностика е най-правилният подход при лечението на острите възпаления на носа и около носните кухини. При избора на лечението е необходимо да се прецизират и късните последици по отношение на усложненията.

ИЗПОЛЗВАНА ЛИТЕРАТУРА: 1. Национален консенсус по диагностика и медикаментозно лечение на острия бактериален риносинуит, 2007; 2. Arroll B, Kenealy T. Are antibiotics effective for acute purulent rhinitis? Systematic review and meta-analysis of placebo-controlled randomised trials. BMJ 2006;333: 279-81.

3. European Academy of Allergology and Clinical Immunology. European position paper on rhinosinusitis and nasal polyps. Rhinol Suppl 2005;18: 1-87.

4. Viral etiology of common cold in children, Finland ; Ruohola A, Waris M, Allander T et all.; Emerg.Infect. Dis. 2009, 15 (2); 344-6

118 І Medical Magazine | януари 2019

ХИРУРГИЯ

Р. Цолов Катедра по орална хирургия, Медицински Университет - Пловдив, Факултет по Дентална медицина - Пловдив УМБАЛ “ Свети Георги”, Клиника по Лицевочелюстна хирургия Пловдив

Лечение на бисфосфонатна некроза на челюстите с помощта на богат на тромбоцити фибрин Бифосфонатно свързаната остеонекроза на зъбите (BRONJ) се проявява като сериозно усложнение на лечението с бифосфонати. В съвременната дентална медицина се използват различни методи за нейното лечение, които имат различен ефект върху възстановяването. Редица проучвания, проведени през последните години, извеждат и доказват предимствата на приложението на богатия на тромбоцити фибрин (PRF) в денталната медицина. След центрофугиране на венозната кръв в епруветки PRF съсирекът образува здрава фибринова матрица със сложна 3D структура, при която тромбоцитите и левкоцитите от събраната кръв се концентрират. Резултатите, получени от различни лечения на BRONJ с PRF са доста окуражаващи, тъй като постигат висок успех и показват неговите заздравителни и регенериращи функции.

BISPHOSPHONATE-RELATED OSTEONECROSIS OF THE JAW (BRONJ) Както е предложено от Американската асоциация по орална и лицево-челюстна хирургия (AAOMS), бифосфонатно свързаната остеонекроза на зъбите – Bisphosphonate-related osteonecrosis of the jaw (BRONJ) се дефинира като зона на открита кост в лицево-челюстната област, която не зараства (неепителизира) за повече от 8 седмици. Тя засяга пациенти, подложени на бифосфонатна медикаментозна терапия, без да са претърпели лъчево лечение в ЛЧО[1,16].

пъти по-голяма в мандибула (77%) в сравнение с максилата и повече при жените (72%) в сравнение с мъжете.

[30] Изследванията са идентифицирали различни рискови фактори, като вида на BP и продължителността на експозицията им, вида злокачествени заболявания, метастази, химиотерапия, затлъстяване и т.н., които са свързани с развитието на BRONJ. Най-честата патологична етиология на BRONJ е свръхдозиране на костния обмен и инхибиране на ангиогенезата, дължащо се на системното използване на ВР[20,22,29].

Честотата на BRONJ е по-висока при бисфосфонати (BP), прилагани ежемесечно през парентерален път, отколкото с перорални BPs, приемани ежеседмично. Повечето случаи на BRONJ се появяват след хирургични процедури на оралните тъкани. Обаче, 30% от случаите се появяват спонтанно[28]. Честотата на BRONJ е два

ЕТИОЛОГИЯ НА BRONJ Първите случаи на необичайни орални лезии – подобни на тези, срещани при остеомиелит на челюстта – наблюдавани в челюстите на пациенти, страдащи от множествена миелома и метастатично костно заболяване, са съобщени през 2003 г.[21,22,29]. През 2003 г. Маркс[21] доклад-

120 І Medical Magazine | януари 2019

ва 36 случая на некротични костни инфекции, които приличат на остеорадиенонекроза (ORN), след като пациентите са претърпели операция на челюстите, предимно след зъбна екстракция. Костното разрушаване е описано като аваскуларна некроза, вероятно свързана с интравенозна употреба на бифосфонати. През 2004 г. Ruggiero et al[29] описват 63 случая на аваскуларна некроза на челюстите със сходни клинични находки, както се съобщава от Маркс[21]. През 2005 г. Hellstein и Marek[15] съобщават за 28 случая на остеохемонцероза, които предизвикват бисфосфатна челюст. Във всички случаи, документирани от авторите, пациентите са имали много от следните признаци и симптоми: неизлекувани места на екстракция, костна болка, изложена кост с или без болка, оток на меките тъкани, гноен ексудат, възпаление и орокутанни фистули[21,15,10,22,29]. Тъй като все повече подобни публи-

кации потвърждават тези първоначални наблюдения, това състояние се нарича „bisphosphonate-related osteonecrosis of the jaw” (бисфосфонат-свързана остеонекроза на челюстта) (BRONJ) като сериозно усложнение на лечението с бифосфонати. Въпреки това, всички първоначални доклади са фокусирани върху ролята на интравенозно прилаганите бифосфонати, докато до 2006 г. BRONJ е документирана и при малка проба от пациенти, приемащи перорални бифосфонати[22,29]. През 2007 г. Yarom et al[32] съобщават за 11 случая на BRONJ при пациенти с остеопороза, лекувани с алендронат. Впоследствие са съобщени случаи на BRONJ при пациенти, които са получили небифосфонова киселина като денозумаб и бевацизумаб, хуманизирано антитяло, което блокира съдовия ендотелен растежен фактор. По този начин се използва терминът ‘druginduced osteonecrosis’ (лекарствена индуцирана остеонекроза) и "медикаментозно свързана остеонекроза на челюстта" („medication-related osteonecrosis of the jaw” - MRONJ), за да се включат случаите на остеонекрози от резистентни и антиангиогенни средства. ТЕРАПИЯ НА BRONJ С PRF Приложението на богатия на тромбоцити фибрин (PRF) в хирургичното място представлява нов алтернативен метод за лечение на BRONJ. Dohan et al. (2006) разработват производствения протокол на PRF при опит за натрупване на тромбоцити и освобождаване на цитокини във фибринов съсирек. Тромбоцитите и левкоцитите са важна част от този биоматериал, но фибриновата матрица, която ги поддържа, е много полезна при съставянето на отговорните определящи елементи за терапевтичния потенциал на PRF[12]. През 2007 г. са публикувани някои наблюдателни проучвания за намален брой пациенти с BRONJ, лекувани с PRF с нерегулярни резултати[9, 18]. През 2012 г. Mozzati M. et al публику-

ват проучване, което претендира за 100% успех (пълно излекуване) при 32 пациента с химическа остеонекроза, 24 от които в мандибулата.[23] Времето за контролиране в проучването е около 48-50 месеца. Те са използвали техниката, описана от Anitua, която също документира случай на BRONJ, лекуван успешно с PRF[2]. В проучване, проведено от Curi et al. през 2011 г. се изучават случаи на 25 пациента с BRONJ, които са лекувани хирургично с широка резекция и прилагане на PRGF. Установено е, че двадесет пациента са имали пълно излекуване в медианния проследяващ период от 36 месеца. От проучването е заключено, че лечението на рефрактерни BRONJ с комбинация от костна резекция и PRP се установява като ефективна терапия при повечето пациенти и трябва да се разглежда като алтернативен начин на терапия за лечение на напреднали случаи[9]. Подобни резултати от ефикасността на PRGF при костната регенерация и зарастването на рани също са показани и от Lee et al.

2007[18]. През 2012 г. Anitua E. et al съобщават случай на пациент с BRONJ, чиито симптоми включват силна болка и хемимандибуларна парестезия. Лечението включва резекция на некротична кост и прилагане на плазма, богата на растежни фактори (PRGF -Endoret). След затварянето на язвата в меките тъкани и болката и парестезията се подобряват. Една година по-късно чувствителността се възстановява напълно, болката отсъства и костта е частично регенерирана[2].

Mozzati M. et al. през 2012 г. провеждат клинично проучване сред 32 пациенти, лекувани с i.v BP за онкологични заболявания, засегнати от BRONJ[23]. Пациентите са лекувани чрез резекция на некротичната кост с първично затваряне на лигавицата над костния дефект, използвайки плазма, богата на растежни фактори (PRGF). Не са наблюдавани интраоперативни усложнения и всички-

те 32 случая са излекувани успешно. Авторите стигат до заключението, че PRGF може да подобри васкуларизацията и регенерацията на костни и епителни тъкани[23]. През 2014 г. Dinca, O. et al прилагат лечение с PRF като извършват отстраняване на костната секреция и кюретаж в костната тъкан, докато се появи ясно кръвотечение от подземната кост. След това костните кухини се напълват с PRF съсиреци. Всички 10 пациента се подобряват след лечението на лигавицата с PRF. Пациентите са наблюдавани в продължение на 30 дни, и не са установени случаи на открита кост[11]. Проучване, проведено в университета в Сеул от Kim J.W. et al. (2014 г.)[17], с използване на богати на левкоцити и богати на тромбоцити фибрини (L-PRF) за лечение на 34 пациенти показва ефективен отговор от лечението 95% (77%, пълна резолюция, 18%, забавена реакция)[17]. По-широкообхватно проучване за ефектите от приложението на PRF при пациенти, подложени на терапия с орален прием на BP за остеопороза или предизвикана от глюкокортикоиди остеопороза за повече от 1 година и изискващи екстрахиране на зъбите е проведено в катедрата по орална медицина в Университетска болница Хокайдо, Япония от Asaka, T., et al. през 2016 г. Проучването включва 102 пациенти в периода 2006-2010 г. и 2013-2015 г. Пациентите са разделени на PRF група (перспективна), в която са включени 29 пациента и контролна група (ретроспективна), в която са включени 73 пациента. В продължение на 3 месеца е наблюдавана лигавицата на пациентите, а оценка на костната регенерация в гнездата е извършена рентгенографски през първия и третия месец след операцията в групата PRF. Авторите стигат до заключението, че PRF може да намали риска от забавено възстановяване при пациенти, подложени на перорална терапия с бифосфонати[3]. [www.medmag.bg ] 121

ХИРУРГИЯ

През 2016 г. Dutta, S. et al провеждат изследване с цел сравняване на ефикасността на PRP, PRF и хидроксиапатита (HA) за намаляване на болката и подуването, липсата на сухо гнездо, и регенериране на костите след екстракция на трети молар при хора[12]. Резултатите от проучването показват, че PRP и PRF са по-добри присадки от НА за болка, подуване, сухо гнездо и зарастване на меките тъкани[4,5,6,13]. През 2016 г. Tsai, L-L. et al докладват за успешно приложение на PRF при лечение на BRONJ, което разкрива пълно затваряне на костите и нова костна регенерация. Те стигат до заключението, че PRF може да бъде лесно подготвен и ефективен материал за затварянето на BRONJ[31]. През 2016 г. Nørholt, S.E. и J. Hartlev осъществяват проучване срез 15 пациента, за да оценят резултата от хирургичното лечение на остеонекроза на челюстта с допълнителното използване на автоложни мембрани на PRF. При проследяване 7-20 месеца след операцията се установява пълно излекуване на лигавицата и липса на симптоми при 14 от 15-те пациенти (93%)[24]. През 2017 г. Maluf, G. et al отчитат два случая, включващи жени с рак на гърдата, които са лекувани със золедронова киселина и са показали напреднал MRONJ. И двата случая са лекувани с хирургична резекция на некротичната кост, последвана от поставянето на LPRF мембрана. Постигнато е пълно излекуване на раните и незасегнато лигавично покритие[19].

пия могат да бъдат подобрени, ако действа главно като аналогова извънклетъчна матрица. Неотдавнашно рандомизирано клинично проучване за реваскуларизация на незрели постоянни зъби показва подобрение в групата, лекувана с PRF, в сравнение с конвенционалната реваскуларизация или PRP. Въпреки че PRF изглежда увеличава клетъчния отговор при реваскуларизация, тъканта е по-скоро репатираща отколкото регенерирана, тъй като не показва утаяване на дентина. Следователно, използването на мезенхимни клетки (МС), засадени в PRF би могло да подобри биологичния капацитет за регенерация на тъканите. През 2017 г. Chisini, L. et al достигат до заключението, че PRF методът е потенциално клинично предимство за предоставяне на природен и автоложен носител за клетъчна култура в един процес, без използването на ксеногенни съединения. Той може да подобри клиничните транслационни терапии, базирани на използването на PRF култивирани клетки и има значителен регенеративен потенциал в денталната медицина[7].

През 2017 г. Raeissadat, S.A. et al. правят сравнение между PRGF и PRF in vitro[28]. PRGF показва по-висока стимулираща роля в оцеляване и пролиферация на човешки гингивални фибробласти и се счита за средство за пародонтална регенерация.

БИОЛОГИЧНО ЗНАЧЕНИЕ НА СТРУКТУРАТА И СЪСТАВА Неговите основни предимства на PRF се състоят в: лесната подготовка / приложение; липсата на биохимична модификация; опростения и икономически ефективен процес; дългосрочен ефект; може да подкрепя включването на цитокини и клетъчната миграция; повишеното включване на циркулиращите цитокини във фибриновите отвори (вътрешни цитокини); имунно-организиращ възел; поддържа и ускорява лечебния процес поради бавната полимеризация; помага при хемостазата; триизмерната структура дава еластичност и гъвкавост на PRF мембраната.

Клиничната употреба на PRF за регенеративна терапия също показва, че биологичните резултати при пародонтална[26] и ендодонтна тера-

Венозната кръв се събира в сухи стъклени епруветки и се центрофугира при ниска скорост (Протокол на процеса, Ница, Франция)[12]. При от-

122 І Medical Magazine | януари 2019

съствие на антикоагуланти, активирането на тромбоцитите и фибриновата полимеризация се задействат незабавно. Следователно, след центрофугиране се образуват три слоя: RBC основен слой, ацелуларен плазмен слой и PRF съсирек. който образува силна фибринова матрица със сложна триизмерна архитектура, при която повечето от тромбоцитите и левкоцитите от събраната кръв са концентрирани[12]. При пресоване между две марли, PRF съсирекът става силна мембрана, която намира приложение в денталната медицина, чернодробната, УНГ и естетичната хирургия[4,5,6,11,12]. Силната фибринова матрица на PRF бавно се ремоделира по начин, подобен на естествения кръвен съсирек. Тромбоцитите и левкоцитите се събират с висока ефективност при този метод и левкоцитите се запазват навсякъде. Въпреки това, тромбоцитите се активират по време на процеса, което води до значително вграждане на тромбоцитни и левкоцитни растежни фактори във фибриновата матрица[12]. Този метод позволява едновременно производство на високо количество L-PRF съсиреци, като се използва или специфична центрофуга, която отнема осем епруветки или модифицирана лабораторна центрофуга, което дава възможност да се получат още повече съсиреци за по-големи операции. Бавната полимеризацията под действието на автогенния тромбин задейства формирането на един почти физиологичен фибрин, което е едно от ключовите условия за формирането на 3D структурата на фибриновата мрежа. В контакт с малка тромбинова концентрация се предполага образуването на фина и гъвкава фибринова мрежа, способна да поддържа цитокините (инкорпорацията им във фибриновата мрежа-intrisinc cytokines) и миграцията на клетките.[12] Такава конфигурация предполага едно

увеличено преживяване на растежните фактори и по-дълго време на отделянето им в начанната фаза на заздравителния етап. Растежните фактори по този начин са на разположение in situ по-дълго време сред околните клетки и имат повече време за стимулиране на заздравителния процес[1,4,5,6, 12]. Отделянето на растежните фактори и матриксни глюкопротеини (глюкозаминогликани) при PRF може да продължи между 7 и 28 дни. Глюкозаминогликаните във фибриновата мрежа са със силно сходство с малките циркулиращи тромбоцитни и други цитокини и с голям капацитет за подпомагане на клетъчната миграция и заздравителния процес. Фибринът осигурява матрикс за фибробластите и ендотелните клетки, които отговарят за формирането на тъканите[1,4,5,6]. Според Choukroun J et al.[5] PRF може да се разглежда и като естествен фибрин и основен биоматериал за развитието на микроваскулариза-

цията. PRF притежава способности за насочване на на миграцията на епителните клетки по повърхността му, а получените от него мембрани ускоряват заздравяването на раните, поради наличието на съдържанието на левкоцити и тяхната миграция. Фибринът намира своето приложение и като поддържащ матрикс за костните морфогенни протеини (BMPs)[1], които, когато биват захванати във фибриновия матрикс се отделят прогресивно и при интрамускулната им трансплантация водят до костно образуване[1,4,5,6]. Резултатите от проучванията, свързани с биологичните въздействията на PRF водят до неговото все по-активно използване в денталната медицина. ЗАКЛЮЧЕНИЕ PRF е предложен от Choukroun J et al. и принадлежи към новото поколение тромбоцитен концентрат,

и представлява нова стъпка в терапевтичните концепции за гел от тромбоцити с опростена обработка без изкуствена биохимична модификация. Лесно приложимият фибрин действа като фибринова мембрана с биохимични компоненти, които вече имат добре познати синергични ефекти върху лечебните процеси. Наличието на фибринова мрежа, съставена от левкоцити и цитокини, играе съществена роля в саморегулирането на възпалителния и инфекциозен феномен в присадения материал. Въпреки че все още не са провеждани мащабни рандомизирани проучвания за всички възможности и въздействия на богатия на тромбоцити фибрин в денталната медицина, се разкриват многобройни перспективи за това ново поколение тромбоцитен концентрат. Резултатите, получени от различни лечения на BRONJ с PRF са доста окуражаващи, тъй като постигат висок успех и показват неговите заздравителни и регенериращи функции.

ИЗПОЛЗВАНА ЛИТЕРАТУРА: 1. Ченчев, Ив. Приложение на богатия на тромбоцити фибрин (prf) в оралната кухина, Лакс бук, Пловдив, 2017 2. Anitua E, Bego-a L, Orive G. Treatment of hemimandibular par¬esthesia in a patient with bisphosphonate-related osteonecrosis of the jaw (BRONJ) by combining surgical resection and PRGF-Endoret. Br J Oral Maxillofac Surg. 2012;51:e272-4.

3. Asaka, T., N. Ohga, Y. Yamazaki, J. Sato, C. Satoh, Y. Kitagawa. Platelet-rich fibrin may reduce the risk of delayed recovery in tooth-extracted patients undergoing oral bisphosphonate therapy: a trial study. Clin Oral Invest DOI 10.1007/s00784-016-2004-z 4. Chenchev Iv, Atanasov D, Vicheva D. Comparative evaluation of the treatment of gingival recessions with connective tissue graft and platelet-rich fibrin membrane. Int J Curr Res 2016; 8(2): 26929-26933.

5. Chenchev I, Cholakova R. Treatment of Oral Mucosal Lesions by Scalpel Excision and Platelet-Rich Fibrin Membrane Grafting: A case report. Journal of IMAB. 2016 Jul-Sep; 22 (3): 1212-1216.

6. Chenchev Iv, Neichev D, Vicheva D, Atanasov D, Noncheva V. Vista technique and Platelet-Rich Fibrin Membrane for Treatment of Multiple Adjacent Gingival Recessions - 6 month follow-up. IOSR Journal of Dental and Medical Sciences (IOSR-JDMS). 2016; 15, 7 (5): 128-133.

7. Chisini, L., S. Karam, T. Noronha, L. Sartori, A.San Martin, F.Demarco, M.

Muniz Conde. Platelet-Poor Plasma as a Supplement for Fibroblasts Cultured in Platelet-Rich Fibrin. Acta stomatologica Croatica DOI: 10.15644/asc51/2/6, 2017 8. Choukroun J, Adda F, Schoeffer C, Vervelle A. PRF: an opportunity in perio-implantology] [in French]. Implantodontie. 2000; 42:55-62.

9. Curi MM, Cossolin GS, Koga DH, Zardetto C, Christianini S, Feher O. et al. Bisphosphonate-related osteonecrosis of the jaws--an initial case series report of treatment combining partial bone resec¬tion and autologous platelet-rich plasma. J Oral Maxillofac Surg.

2011;69:2465-72.

10. Dimitrikopoulos I, Magopoulos C, Karakasis D. Bisphosphonate- induced avascular osteonecrosis of the jaws: a clinical report of 11 cases. Int J Oral Maxillofac Surg. 2006;35:588–593.

11. Dinca, O. S. Zurac, F. Staniceanu, M. B. Bucur, D. C. Bodnar, C. Vladan, A. Bucur. Clinical and histopathological studies using fibrin-rich plasma in the treatment of bisphosphonate-related osteonecrosis of the jaw. Rom J Morphol Embryol 2014, 55(3):961–964 12. Dohan DM et al. Platelet-rich fibrin (PRF): a second-generation platelet concentrate. Part II: plateletrelated biologic features. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod 2006; 101: 45-50.

13. Dutta, S. R., D. Passi, P. Singh, S. Sharma, M. Singh, D. Srivastava. A randomized comparative prospective study of platelet rich plasma, platelet

rich fibrin, and hydroxyapatite as a graft material for mandibular third molar extraction socket healing. National Journal of Maxillofacial Surgery | Vol 7 | Issue 1 | Jan-Jun 2016. 45-51.

14. Gönen Z. и C. Asan. Treatment of bisphosphonate-related osteonecrosis of the jaw using platelet-rich fibrin. The Journal of Craniomandibular & Sleep Practice. 02 July 2016.

15. Hellstein JW, Marek CL. Bisphosphonate osteochemonecrosis (BisPhossy Jaw): is this phossy jaw of the 21st century. J Oral Maxillofac Surg.

2005;63:682–689.

16. Khosla S, Burr, D. Cauley J. et al. Bisphosphonate-associated osteonecrosis of the jaw: report of a task force of the American Society for Bone and Mineral Research. J Bone Miner Res. 2007 Oct;22(10):1479-91.

17. Kim JW, Kim SJ, Kim MR. Leucocyte-rich and platelet-rich fibrin for the treatment of bisphosphonate-related osteonecrosis of the jaw: a prospective feasibility study. Br J Oral Maxillofac Surg. 2014;52:854–9.

18. Lee CY, David T, Nishime M. Use of platelet-rich plasma in the management of oral biphosphonate- associated osteonecrosis of the jaw: a report of 2 cases. J Oral Implantol. 2007;33:371-82.

19. Maluf, G., R. J. Caldas, P. S. Santos.

The use of leukocyte-and platelet-rich fibrin (LPRF) in the treatment of medicationrelated osteonecrosis of the jaws (MRONJ). Journal of Oral and Maxillofacial Surgery.June, 2017.

20. Marx RE, Sawatari Y, Fortin M, et al.

Bisphosphonateinduced exposed bone (osteonecrosis/osteopetrosis) of the jaws: risk factors, recognition, prevention, and treatment. J Oral Maxillofac Surg. 2005;63:1567–1575.

21. Marx RE. Pamidronate (Aredia) and zoledronate (Zometa) induced avascular necrosis of the jaws: a growing epidemic. J Oral Maxillofac Surg.

2003;61:1115–1117.

22. Migliorati CA, Casiglia J, Epstein J, et al. Managing the care of patients with bisphosphonate-associated osteonecrosis: an American Academy of Oral Medicine position paper. J Am Dent Assoc. 2005;136:1658–1668.

23. Mozzati, M., G. Gallesio, V. Arata, R. Pol, and M. Scoletta, “Platelet-rich therapies in the treatment of intravenous bisphosphonate-related osteonecrosis of the jaw: a report of 32 cases,” Oral Oncology, vol. 48, no. 5, 2012, pp.

469–474.

24. Nørholt, S.E., J. Hartlev. Surgical treatment of osteonecrosis of the jaw with the use of platelet-rich fibrin: a prospective study of 15 patients. J. Oral Maxillofac. Surg. 2016 25. Pelaz, A., L. Junquera, L. Gallego, L García-Consuegra, S. Junquera, C. Gómez. Alternative treatments for oral bisphosphonate-related osteonecrosis of the jaws: A pilot study comparing fibrin rich in growth factors and teriparatide.

26. Pradeep AR, Rao NS, Agarwal E, Bajaj P, Kumari M, Naik SB. Comparative evaluation of autologous platelet-rich fibrin and plateletrich plasma in the treatment of 3-wall intrabony defects

in chronic periodontitis: a randomized controlled clinical trial. J Periodontol.

2012 Dec;83(12):1499-507.

27. Raeissadat, S. A., M. Babaee, S M Rayegani, Z Hashemi, A A Hamidieh, P Mojgani & H F Vanda. An overview of platelet products (PRP, PRGF, PRF, etc.) in the Iranian studies. Future Sci. OA. 2017 3(4), FSO231. Достъпно на: file:///C:/Users/Pc/Downloads/fsoa2017-0045%20(1).pdf 28. Ruggiero SL, Dodson TB, Assael LA, et al: American Association of Oral and Maxillofacial Surgeons position paper on bisphosphonate-related osteonecrosis of the jaws—2009 Update. J Oral Maxillofac Surg 67:2, 2009 29. Ruggiero SL, Mehrotra B, Rosenberg TJ, et al. Osteonecrosis of the jaws associated with the use of bisphosphonates: a review of 63 cases. J Oral Maxillofac Surg. 2004;62:527–534.

30. Sarkarat, F., M. Motamedi, J. Jahanbani, D. Sepehri, R. Kahali, Z. Nematollahi.Platelet-Rich Plasma in Treatment of Zoledronic Acid-Induced Bisphosphonate-related Osteonecrosis of the Jaws.

Trauma Mon. 2014 April; 19(2): e17196.

31. Tsai, L-L. Y-F. Huang, Y-C. Chang.

Treatment of bisphosphonate-related osteonecrosis of the jaw with platelet-rich fibrin. Journal of the Formosan Medical Association 2016, 585-586.

32. Yarom N, Yahalom R, Shoshani Y (2007). Osteonecrosis of the jaw induced by orally administered bisphosphonates: incidence, clinical features, predisposing factors and treatment outcome. Osteoporos Int 18: 1363–1370.

[www.medmag.bg ] 123

ХИРУРГИЯ

Й. Ценовски I-ва хирургическа клиника УМБАЛСМ "Н. И. Пирогов" - София

Ключови думи: дивертикул на Meckel, дивертикулит, илеус, тънкочревна резекция

Дивертикул на Meckel Дивертикул на Meckel е най-честата вродена аномалия на тънките черва. Тя е причинена от непълната облитерация на ductus omphaloentericus. Въпреки че обикновено е без медицинско значение, два вида усложнения могат да изискват клинично внимание - ектопичната лигавица, която най-често води до стомашно-чревно кървене при по-малките деца, и възможността дивертикула да причини запушване, възпаление, или рядко - перфорация на чревната му стена. Enterocystoma, umbilical sinus, omphaloileal fistula са сред другите вродени аномалии, свързани с дивертикул на Meckel[1].

ПАТОАНАТОМИЯ Този дивертикул почти винаги се намира в антимезентериалната част на илеума, обикновено 40-60 сm до илеоцекалната клапа. Той е с дължина 3 см и ширина 2 сm. Покрит е вътрелуменно с илеална лигавица, но е възможно да съдържа и ектопична лигавица. Съгласно правилото на 2s - той обикновено е 2 фута (40-60 сm) проксималната до илеоцекалната клапа, с ширина 2 сm (и е с дължина 3 см), установено в 2% от населението[2]. Върхът на дивертикули е свободен в 75% от случаите и е прикрепен към предната коремна стена или друга структура в останалите случаи. Хетеротопната лигавица е най-често стомашна. Това е важно, тъй като пептична язва на тази или съседна лигавица може да доведе до кървене безболезнено, перфорация, или и двете. В едно проучване хетеротропна стомаш124 І Medical Magazine | януари 2019

на лигавица е открит в 62% от случаите, панкреатична тъкан се намира в 6%, както панкреатична тъкан и стомашна лигавица са открити в 5%, йеюнумна лигавица е намерена в 2%, жлези на Brunner са намерени в 2%, двете стомашни и дуоденални лигавици са открити в 2%[3]. Рядко се откриват дебелочревна, ректална лигавица и ендометриална тъкан. Стената на дивертикула съдържа и трите слоя на нормалната тънкочревна стена. КЛИНИКА Повечето пациенти са асимптоматични. Дивертикул на Meckel най-често се диагностицира инцидентно по време на гастро-интестинален пасаж с бариева каша или по време на лапаротомия по повод на друго заболяване. Симптоматичният дивертикул е почти синоним на усложнение. Това се очаква да

се появи в най-много 4-16% от пациентите[3]. Повечето пациенти са асимптоматични, но могат да представят с различни клинични признаци, включително перитонит или хиповолемичен шок. Усложненията са в резултат на запушване, ектопична тъкан или възпаление. В едно проучване на 830 пациенти от всички възрасти, усложненията включват запушване на червата (35%), кръвоизлив (32%), дивертикулит (22%), пъпната фистула (10%) и други пъпни лезии (1%). При деца най-честата изява е хематохезия[4]. Кървенето при възрастни е много по-рядко[5,6]. КЪРВЕНЕ Острото долно кървене от ГИТ е вторично на базата на кръвоизлив от пептична язва. Това разязвяване се случва, когато киселинната секреция от хетеротопната стомашна лигавица уврежда съседната уязвима

тъкан; често пъти е резултат на пряка ерозия на кръвоносен съд. Клинично се диагностицира безболезнено ректално кървене. Въпреки това, някои пациенти могат да се представят само с болка, предхождаща началото на хематохезията. Болката може да бъде доста значителна и често забавя правилната диагноза. Рядка причина за болки в корема от дивертикул на Meckel е инверсия без инвагинация[7]. Най-често безболезненото ректално кървене (хематохезия) възниква внезапно и има тенденция да бъде масивно при по-млади пациенти[8]. Кървенето, както е започнало, така обикновено изчезва спонтанно. Когато възникне тежък кръвоизлив, пациентът може да изпадне в хеморагичен шок. Тахикардията е ранен клиничен признак на хеморагичен шок, но ортостатичната хипотония може действително да предхожда това. Когато кървенето е интензивно, фекалиите са ярко червени или имат вид на вишнева мелена. Когато настъпи бавно кървене, изпражненията са черно катранени.[1] ИЛЕУС Чревна непроходимост е най-честото усложнение при възрастни. Препятствието може да бъде в резултат на различни механизми[3] - омфалоентерален брид (най-честата причина), вътрешна херния, волвулус, инвагинация (когато самия дивертикул на Meckel действа като глава на илео-количната или илео-илеалната инвагинация). Нито един от тези механизми няма клинични прояви, които да са патогномонични, и точната етиология е рядко известна предоперативно. Повечето пациенти с чревна непроходимост се оплакват от коремни болки, повръщане, аускултаторно ускорена перисталтика. Възможна е и палпация на туморна формация. Понякога, при късна диагноза, обструкцията може да прогресира до чревна исхемия или инфаркт. Клинически се изявява перитонит или кървене. ДИВЕРТИКУЛИТ Подобно на други дивертикули в организма, дивертикулът на Meckel може да се възпалява. Дивертикулит обикновено се наблюдава при по-възрастни пациенти. Дивертикулът на Meckel по-рядко се възпалява от апендикса, тъй като повечето дивертикули имат широк вход, много малко лимфоидна тъкан, и самостоятелно се дренират. Пациентите се оплакват от коремни болки в периумбиликалната зона, която се излъчва към

Фиг. 1 Перфорирал дивертикул на Мекел

по-ниските коремни квадранти. Хронично възпаление се среща рядко, но са били докладвани малко случаи на туберкулоза и болест на Крон в рамките на дивертикула[1]. ЧУЖДИ ТЕЛА В ДИВЕРТИКУЛА С ПЕРФОРАЦИЯ Чужди тела могат да доведат до запушване или перфорация. Най-честото чуждото тяло, което причинява перфорация в дивертикула на Meckel, са погълнати костни фрагменти (58%), следвани от дървесни трески (14%), храни (12%), игли (9%) и разни (7%)[9], Фиг. 1. ТУМОР В ДИВЕРТИКУЛ По-рядко в дивертикула може да се развие доброкачествени (например, лейомиоми, ангиома, невроми, липоми) или злокачествени тумори. Около три четвърти от злокачествените тумори са карциноиди[10], но други включват сарком[11], карциноиден тумор[12,13] аденокарциноми и лимфом на Бъркит[14], както и допълнителни редки лезии[10]. ДИВЕРТИКУЛ В ХЕРНИЯ Рядко за дивертикул на Мекел се съобщава да се инкарцерира (Littré херния) в ингвиналната[15], бедрената, или обтураторна херния. ДИАГНОЗА Предоперативната диагноза е трудна, особено ако няма стомашно-чревно кърве[www.medmag.bg ] 125

ХИРУРГИЯ

не. В една серия, пациентите често са имали правилна предоперативна диагноза, ако симптомите са на стомашно-чревно кървене, но само 11% от предоперативни диагнози са правилни, ако преобладават други симптоми[16]. Анамнезата и физикалното изследване са от първостепенна важност при диагностиката. ЛАБОРАТОРНИ ИЗСЛЕДВАНИЯ Рутинни лабораторни резултати, включително ПКК, електролитни нива, глюкоза, креатинин и коагулационен статус не са полезни при диагностиката на дивертикул на Мекел, но са необходими при лечението на пациент със стомашно-чревно кървене, заедно с определянето и на кръвната група. Пациентите със значително кървене развиват анемия. Активното кървене от дивертикул на Meckel може да доведе до желязодефицитна анемия. Мегалобластната анемия се развива в резултат на дефицит на витамин B12 или фолиева киселина. Възможно е де се появи вследствие на бактериален свръхрастеж в червата и дилатация или стаза свързана с дивертикула. ОБРАЗНИ ИЗСЛЕДВАНИЯ[1] Нативната рентгенография на корема е с ограничена стойност. Тя може да диагностицира усложненията които не са свързани с кървене: • ентеролити; • признаци на чревна непроходимост-водно въздушни нива; • перфорация - свободен въздух под диафрагмата. Като случайна находка може да се диагностицира дивертикула при тънкочревен пасаж с Бариева каша - може да изглежда като торбичка сляпо-завършваща на антимизинтериалната страна на дисталния илеум. Иригография може да се извърши, ако има съмнения за инвагинация. Когато пациентът има стомаш126 І Medical Magazine | януари 2019

но-чревно кървене, предполагащо дивертикул на Meckel, диагностичната оценка може да направи сцинтиграфско сканиране с 99Тс пертехнетат. Контрастът се поема от хетеротопичната стомашната лигавица. Тъй като кървенето е свързано с индуцираната киселина ,която уврежда лигавицата в непосредствена близост до париеталната клетка, тя винаги е включена в изображението[17]. След интравенозно инжектиране на изотопа, гама камерата сканира корема. Тази процедура обикновено трае около 30 минути. Стомашната лигавица отделя радиоактивният изотоп - по този начин, ако дивертикулът съдържа тази ектопична тъкан, тя се представя на изображението. Сканирането е предпочитаната процедура, тъй като е неинвазивна, включва по-малко облъчване и е по-точна от пасажа. Може да даде диагнозата веднага,а проследяването на тънките черва с камера изисква 24 проследяване. Тъй като сканирането е специфично за стомашната лигавица (т.е. в стомаха или eктопична стомашна лигавица), а не специално за диагностика на дивертикул на Meckel, възможно е да се появят фалшиво-положителни резултати. Язва на дванайсетопръстника, тънкочревна обструкция, някои чревни дубликации, обструкция на уретерите, аневризма и ангиома на тънките черва са дали положителни резултати. Фалшиво-отрицателни резултати могат да се появят, когато стомашната лигавица е много слаба или липсва в дивертикула, ако е налице некроза на дивертикул или ако той се наслагва върху пикочния мехур[18]. Ретроспективно проучване показа, че повтореното скенирани може да бъде диагностично при пациенти с несигурна или негативна констатация, които продължават да имат кървене и високо клинично съмнение за дивертикул на Meckel. Повторно сканиране може да бъде от

полза да се разграничат фалшив положителен резултат от истински дивертикул на Meckel[19]. Селективната ангиография може да бъде от полза при пациенти, при които резултатите от сцинтиграфията и изследването с барий са отрицателни. Обикновено това се случва, ако кървенето е било прекъснато или е било напълно овладяно. Мезентериалната артериограма може да бъде полезна, но тълкуването може да бъде трудно, поради покриващи кръвоносни съдове. В тези случаи може да е необходимо селективна катетеризация на дисталните илеални артерии. Демонстрация на анормални артериални разклонения, гъсто капилярно оцветяване или екстравазация на контрастната потвърждава присъствието на дивертикул на Meckel. Въпреки това, по-добре развита артериална доставка не може винаги да присъства - по този начин тези ангиографски признаци не са много надеждни. По-рано коремно CT сканиране не се считало за полезно, защото диференцирането на дивертикула от бримките на тънките черва е трудно. Този метод може да разкрие ентеролити, инвагинация, или дивертикулит. Подобрения в техниката са увеличили чувствителността при диагностицирането на дивертикул на Meckel[17]. Ултразвуково изследване е използвано в някои случаи на диагностика като има тенденция да бъде полезно, ако пациентът се представя с анатомични, а не на лигавични усложнения. Капсулна ендоскопия бе успешно използвана за идентифициране на дивертикул на Meckel при малки деца[20]. Съвсем наскоро има описан случай, че е употребявана ядрено-магнитна резонансна (MR) eнтерография за диагностика в един възрастен, който е със стомашно-чревно кървене

Фиг. 2 Резекция на дивертикул със съседно тънко черво по повод илеус

след многобройни други изследвания, които не са успели да разкрият източника на кървене.

гъвкава сигмоидоскопия. Ако има чревна непроходимост се поставя назогастрална сонда за декомпресия[1].

ДИФЕРЕНЦИАЛНА ДИАГНОЗА Колит, дебелочревни съдови малформации, гастроентерит, гастро-интестинални дупликации, пурпура на Шонлайн-Хено, чревни полипозни синдроми, ювенилни полипи, некротизиращ ентероколит, апендицит, болест на Крон, болест на Хиршпрунг, пептична язва, синдром на Пьотс-Егерс, следоперативни адхезии, улцерозен колит, волвулус.

ОПЕРАТИВНО ЛЕЧЕНИЕ Ако пациентът кърви, но е хемодинамично стабилен , сцинтиграфското сканиране е оправдано. От друга страна, наличието на перитонеални признаци или хемодинамична нестабилност изисква спешно хирургична интервенция. Признаците на тънкочревна обструкция на червата също се нуждаят от хирургическа намеса[21], Фиг. 2.

ЛЕЧЕНИЕ Оценката на спешната помощ и лечение на пациентите зависи от клиничната изява.

Окончателното лечение на усложненията, като кървенето , е изрязване на дивертикула заедно със съседния илиачен сегмент. Ексцизия се извършва чрез извършване на клиновидна резекция на съседния илеум и анастомоза. Илеумът е включен в резекция защото често се развиват язви в съседната част на илеума[22]. В тези редки случаи, когато дивертикулът се намира на мезентериалната страна, резекцията и Т-танастомозата се предпочитат вместо клиновидната резекция.

Тъй като повечето симптоматични пациенти са с остри заболявания се инфузират кристалоидни течности и се спира хранененто. Ако настъпи значително кървене се назначава трансфузия на еритроцитна маса. Когато едно дете постъпи с кървене, да се извърши стомашна промивка, за да се изключи кървене от горния стомашно-чревен тракт. Ако стомашната промивка е отрицателна за кървене да се помисли за горна ендоскопия и

Успешно резекция дори при деца и кърма[www.medmag.bg ] 127

ХИРУРГИЯ

ния, и намалява риска с увеличаване на възрастта[26]. В допълнение към окончателната терапия спешно се прилагат антибиотици, когато има данни за дивертикулит, странгулация, перфорация, или признаци на тънкочревна обструкция или сепсис.

чета, може да се осъществи чрез лапароскопия, с използване на ендоскопско автостаплерово устройство[23,24,25]. Най-честото постоперативно усложнение след дивертикулектомията е адхезионната чревна непроходимост. Лечението на дивертикул на Meckel при асимптоматични пациенти е

спорно. В миналото, ако дивертикулът се среща при пациенти, подложени на коремна операция за някои други интраабдоминални заболявания, много хирурзи са препоръчвали неговото отстраняване. Тази практика е проверена при голяма серия болни - като цяло има само 4.2% вероятност от усложне-

УСЛОЖНЕНИЯ Тъй като диагнозата може да бъде доста трудно поставена, усложненията може да доведат до значителна заболеваемост и смъртност, най-често поради забавянето на диагностицирането. Например, по-висока честота на чревния инфаркт се среща при пациенти, които са с пълна чревна непроходимост. Причините за смъртност включват странгулация, перфорация, и обезкървяване, поради забавяне в реанимацията. След като възникне усложнение и се налага операция, оперативните равнища на смъртност и заболеваемост се оценяват на 12%. Ако дивертикулът се отстрани при инцидентна констатация, рискът от смъртност и заболеваемост и дългосрочни усложнения е много по-малък (1%, 2%). Посочва се, че 5% от дивертикулите съдържат злокачествена тъкан.

ИЗПОЛЗВАНА ЛИТЕРАТУРА: 1.Simon S Rabinowitz,Carmen Cuffari-Pediatric Meckel DiverticulumE-Med scape 2.Anderson DJ. Carcinoid tumor in Meckel's diverticulum: laparoscopic treatment and review of the literature. J Am Osteopath Assoc. 2000 Jul. 100(7):432-4.

3.Elsayes KM, Menias CO, Harvin HJ, Francis IR. Imaging manifestations of Meckel's diverticulum. AJR Am J Roentgenol. 2007 Jul. 189(1):81-8.

4.St-Vil D, Brandt ML, Panic S, Bensoussan AL, Blanchard H. Meckel's diverticulum in children: a 20-year review. J Pediatr Surg. 1991 Nov. 26(11):1289-92.

5.Cserni G. Gastric pathology in Meckel's diverticulum. Review of cases resected between 1965 and 1995. Am J Clin Pathol. 1996 Dec. 106(6):782-5.

6.Stone PA, Hofeldt MJ, Campbell JE. Meckel diverticulum: ten-year experience in adults. South Med J. 2004 Nov. 97(11):1038-41.

7.Yigiter M, Kiyici H, Yucesan S, Hics-

onmez A. An unusual cause of acute abdominal pain in a child: An inverted meckel diverticulum: Report of a case. J Clin Ultrasound. 2010 Feb 19.

8.DeBartolo HM Jr, van Heerden JA. Meckel's diverticulum. Ann Surg. 1976 Jan. 183(1):30-3.

9.Halverson JM, Butterman MK, Legier JF, Mann WJ Jr, Hoefer RA Jr. Perforation of Meckel’s diverticulum caused by ingestion of coin. South Med J. 1994 Aug. 87:823-4.

10.Thirunavukarasu P, Sathaiah M, Sukumar S, et al. Meckel's diverticulum--a high-risk region for malignancy in the ileum. Insights from a population-based epidemiological study and implications in surgical management. Ann Surg. 2011 Feb. 253(2):223-30.

11.Calderale SM, Marchioni L, Malizia A, et al. Malignant stromal tumor consistent with fibrosarcoma arising from Meckel's diverticulum. Clinicopathological study of an incidentally discovered tumor and review of the literature. Tu-

128 І Medical Magazine | януари 2019

mori. 1997 May-Jun. 83(3):703-8.

12.Nies C, Zielke A, Hasse C, et al. Carcinoid tumors of Meckel's diverticula. Report of two cases and review of the literature. Dis Colon Rectum. 1992 Jun. 35(6):589-96.

13.Kusumoto H, Yoshitake H, Mochida K, et al. Adenocarcinoma in Meckel's diverticulum: report of a case and review of 30 cases in the English and Japanese literature. Am J Gastroenterol. 1992 Jul. 87(7):910-3.

14.Beyrouti MI, Ben Amar M, Beyrouti R, et al. [Complications of Meckel's diverticulum. Report of 42 cases]. Tunis Med. 2009 Apr. 87(4):253-6.

15.Muakkassa FF, Abouchedid C. Littre's hernia. N J Med. 1987 Sep. 84(9):653-5.

16.Park JJ, Wolff BG, Tollefson MK. Meckel diverticulum: the Mayo Clinic experience with 1476 patients (19502002). Ann Surg. 2005 Mar. 241(3):52933.

17.Connolly SA, Drubach LA, Connolly LP. Meckel's diverticulitis: diagnosis

with computed tomography and Tc-99m pertechnetate scintigraphy. Clin Nucl Med. 2004 Dec. 29(12):823-4.

18.Wilton G, Froelich JW. The "false-negative" Meckel's scan. Clin Nucl Med. 1982 Oct. 7(10):441-3.

19.Vali R, Daneman A, McQuattie S, Shammas A. The value of repeat scintigraphy in patients with a high clinical suspicion for Meckel diverticulum after a negative or equivocal first Meckel scan.

Pediatr Radiol. 2015 Sep. 45(10):150614.

20.Fritscher-Ravens A, Scherbakov P, Bufler P, et al. The feasibility of wireless capsule endoscopy in detecting small intestinal pathology in children under the age of 8 years: a multicentre European study. Gut. 2009 Nov. 58(11):1467-72.

21.Steinwald PM, Trachiotis GD, Tannebaum IR. Intussusception in an adult secondary to an inverted Meckel's diverticulum. Am Surg. 1996 Nov. 62(11):889-94.

22.DiGiacomo JC, Cottone FJ. Surgical treatment of Meckel's diverticulum.

South Med J. 1993 Jun. 86(6):671-5.

23.Sanders LE. Laparoscopic treatment of Meckel's diverticulum. Obstruction and bleeding managed with minimal morbidity. Surg Endosc. 1995 Jun. 9(6):724-7.

24.Shalaby RY, Soliman SM, Fawy M, Samaha A. Laparoscopic management of Meckel's diverticulum in children. J Pediatr Surg. March/2005. 40:562-7.

25.Palanivelu C, Jategaonkar PA, Rangarajan M. Complicated Meckel's diverticulum in pediatrics: role of laparoscopy-two rare cases. J Laparoendosc Adv Surg Tech A. 2009 Apr. 19(2):245-8.

26.Soltero MJ, Bill AH. The natural history of Meckel's Diverticulum and its relation to incidental removal. A study of 202 cases of diseased Meckel's Diverticulum found in King County, Washington, over a fifteen year period. Am J Surg. 1976 Aug. 132(2):168-73.