Medical Magazine 07 2019

ДОПЪЛНИТЕЛНИ ЕФЕКТИ НА ВИТАМИН D СТР. 44

БРОЙ 67 | 7.2019

НОВОСТИ В ЛЕЧЕНИЕТО И ДИАГНОСТИКАТА НА СЪРДЕЧНАТА НЕДОСТАТЪЧНОСТ ПРЕЗ 2019 ГОДИНА СТР. 4

СПЕЦИАЛИЗИРАНО ИЗДАНИЕ ЗА ЛЕКАРИ

WWW.MEDMAG.BG

КАРДИОЛОГИЯ

ЕНДОКРИНОЛОГИЯ ОНКОЛОГИЯ ИНФЕКЦИИ

БРОЙ 67 / 7.2019

ХИРУРГИЧНО ЛЕЧЕНИЕ ПРИ ТУМОРИТЕ НА ПИКОЧНИЯ МЕХУР СТР. 60

ПУБЛИКУВАНЕ

редакционен

www.medmag.bg

екип

Финансов директор Изпълнителен директор Главен редактор Отговорен редактор

Георги Тодоров Кристиан Лечев Проф. д-р Георги Христов Нели Христова 0894 39 99 50

Редакционна колегия Проф. д-р Анастас Баталов Проф. д-р Диана Попова Проф. д-р Диляна Вичева Проф. д-р Жени Милева Проф. д-р Иван Стайков Проф. д-р Лъчезар Трайков Проф. д-р Милена Станева Проф. д-р Пенка Илиева Проф. д-р Петър Петров Проф. д-р Соня Марина Проф. д-р Цветомир Димитров Проф. д-р Цеца Дойчинова Доц. д-р Асен Куцаров Доц. д-р Борис Тилов Доц. д-р Ваня Юрукова Доц. д-р Гриша Матеев Доц. д-р Десислава Тодорова Доц. д-р Иван Цинликов

Доц. д-р Ирена Велчева Доц. д-р Марко Клисурски Доц. д-р Мария Атанасова Доц. д-р Мери Ганчева Доц. д-р Милена Карчева Доц. д-р Пламен Павлов Доц. д-р Стоянка Динева Доц. д-р Цветелина Михайлова Д-р Александър Алексиев Д-р Александър Носиков Д-р Валентин Вълчев Д-р Иво Димитров Д-р Ина Генева Д-р Петко Карагьозов Д-р Радислав Наков Д-р Росица Димитрова Д-р Тодор Попов Д-р Цветелина Тотомирова

Реклама Петя Дулева adv@medmag.bg Разпространение 0894 399 948 Предпечат и дизайн Ивомир Коларов Даниела Петрова Коректор Милена Тошева Фотограф Мартин Минев Печат Спектър ДВАЙСЕТ ГОДИНИ КОХЛЕАРНА ИМПЛАНТАЦИЯ СТР. 18

СЪВРЕМЕННИ ПОДХОДИ В ДИАГНОСТИКАТА И ЛЕЧЕНИЕТО НА ХРОНИЧНАТА ВЕНОЗНА БОЛЕСТ СТР. 52

БРОЙ 66 | 6.2019

ПОСТОПЕРАТИВНО ВЪЗПАЛЕНИЕ И БОЛКА СЛЕД ОПЕРАЦИИ НА ОЧИТЕ СТР. 4

WWW.MEDMAG.BG

СПЕЦИАЛИЗИРАНО ИЗДАНИЕ ЗА ЛЕКАРИ

БРОЙ 67 ЮЛИ 2019 ISSN: 1314-9709

БРОЙ 66 / 6.2019

СЪДОВА ХИРУРГИЯ И АНГИОЛОГИЯ

ОНКОЛОГИЯ ОФТАЛМОЛОГИЯ УНГ И ИНФЕКЦИИ

Адрес на редакцията: София 1407, п. к.177, телефон: 02) 868 82 95. Списание Medical Magazine е запазена марка на фирма „Екомедия“ ООД. Никаква част от това издание не може да бъде възпроизвеждана и/или публикувана без изричното писмено съгласие на издателя. e-mail: Списанието се обработва в БД „Българска медицинска литература" Мненията и изявленията, изложени в материалите, принадлежат на авторите на съответните публикации и не са задължително споделяни от редакционния екип и издателите на списанието. Редакцията на списанието не се обвързва с рекламираните в него продукти, както и не дава гаранция за достоверността на информацията, изложена в съответните реклами, като не носи отговорност по предявени по този повод искания.

Изисквания за авторите, желаещи да публикуват в сп. MEDICAl Magazine

1. Оригиналните авторски статии да са оформени по следния начин: под заглавието се изписват имената на автора или авторския колектив с инициали за първо име и пълното фамилно име, с пореден брой цифри. Статиите да имат обем до 8 страници, включващи таблиците и илюстрациите, литературните източници и резюметата.

2. Обзорите трябва да имат обем до 8 страници и литературни източници до 20 заглавия.

3. Казуистика - клинични случаи трябва да имат обем до 4 страници, без резюме, литературни източници до 10 заглавия.

4. Резюметата да съдържат текст на български език - до 200-250 думи и до 6 ключови думи, подредени по азбучен ред.

5. Онагледеният материал - таблици, фигури и диаграми да се упоменава в скоби, непосредствено след параграфа, за който се отнася. Снимковият материал трябва да се представи в оригинал, не по-голям от формат А4 или като файлове с разширение. tif или. jpg, с не по-малка разделителна способност от 150 dpi. Списанието не носи отговорност за автентичността на онагледения материал.

6. В края на статията могат да се изказват благодарности към съвета, разгледал и подпомогнал оформянето на статията, към научния ръководител, сътрудници, лаборатории и др.

7. Книгописът се дава на отделна страница.

8. След книгописа се посочва адресът за кореспонденция - на български език. Той трябва да включва пълния пощенски адрес и по възможност телефон за контакт на отговорния автор.

Редакционната колегия си запазва правото:  да публикува само материали, които счита за подходящи.  да публикува мнения, становища и въпроси към публикуваните материали. Материалите се рецензират от членовете на редколегията и Редакционния съвет, а при необходимост и от поканени рецензенти.

Всички материали се изпращат на адрес: office@medmag.bg или сп. Medical Magazine, 1164 София, ул. „Плачковица“ 11

[www.medmag.bg ] 1

СЪДЪРЖАНИЕ

СЪДЪРЖАНИЕ КАРДИОЛОГИЯ 04 НОВОСТИ В ЛЕЧЕНИЕТО И ДИАГНОСТИКАТА НА СЪРДЕЧНАТА НЕДОСТАТЪЧНОСТ ПРЕЗ 2019 ГОДИНА А. Носиков

ЛЕКАР ОТ ВМА С ПЪРВА НАГРАДА НА ПРЕСТИЖЕН ФОРУМ Д-р Анелия Гоцева от ВМА София, специалист по инфекциозни болести и вирусология, спечели първа награда за постер на провелата се в края на месец май XX-та юбилейна Национална конференция за общопрактикуващи лекари и педиатри с международно участие. Асистентът в Лаборатория „Вирусология” пребори конкуренцията на други 30 разработки. Постерът, спечелил голямата награда, е на тема „Проучване на постваксиналния имунен отговор при имунизирани с рекомбинантна хепатит В ваксина, родени през 1998-2001 година”. Той е в съавторство със зам.-началника на ВМА полк. доц. д-р Георги Попов, който ръководи Катедра инфекциозни болести към ВМА - София и д-р Десислава Велчева.

2 І Medical Magazine | юли 2019

10 АРТЕРИАЛНА ХИПЕРТОНИЯ – МОНО- ИЛИ КОМБИНИРАНА ТЕРАПИЯ? (Еропейски препоръки за лечение на артериална хипертония, 2018 година) М. Цекова, К. Костов, A. Николов 14 АРТЕРИАЛНА ХИПЕРТОНИЯ И БЪБРЕЧНО УВРЕЖДАНЕ И. Теодорова, Й. Киряков

ЕНДОКРИНОЛОГИЯ 34 ЗАХАРЕН ДИАБЕТ И СЪРДЕЧНО-СЪДОВИ ЗАБОЛЯВАНИЯ – ИНДИКАЦИИ ЗА РЕВАСКУЛАРИЗАЦИЯ ПРИ ДИАБЕТНО БОЛНИ А. Чернева, П. Поломски 40 ХИПЕРГЛИКЕМИИ ПРИ СЪСТОЯНИЯ, НАЛАГАЩИ ИНТЕНЗИВНИ ГРИЖИ М. Арнаудова, М. Матева, М. Йончева 44 ДОПЪЛНИТЕЛНИ ЕФЕКТИ НА ВИТАМИН D Ц. Тотомирова, М. Арнаудова, И. Даскалова, М. Йончева 46 ИСТОРИЧЕСКО РАЗВИТИЕ НА СРЕДСТВАТА ЗА ЛЕЧЕНИЕ НА ЗАХАРЕН ДИАБЕТ М. Йончева, М. Арнаудова 50 ЙОД, ЩИТОВИДНА ЖЛЕЗА И БРЕМЕННОСТ Б. Лозанов

18 ФАМИЛНА ХИПЕРХОЛЕСТЕРОЛЕМИЯ - СКРИТА ОПАСНОСТ С. Павлова 22 ДИАГНОСТИЧНИ И ПРЕДИКТИВНИ СВОЙСТВА НА КОПЕПТИН ПРИ СЪРДЕЧНО-СЪДОВИ ЗАБОЛЯВАНИЯ АКТУАЛЕН ПРЕГЛЕД A. Николов, M. Цекова, K. Костов, Н. Поповски 26 ПРЕДОПЕРАТИВЕН РИСКОВ ПРОФИЛ НА БОЛНИТЕ ПРИ ХИРУРГИЧНА БЕЛОДРОБНА ТРОМБЕКТОМИЯ А. Келчев, Д. Николов

ОНКОЛОГИЯ 54 НЕОАДЮВАНТНО ЛЕЧЕНИЕ НА HER2 – ПОЗИТИВНИЯ РАК НА МЛЕЧНАТА ЖЛЕЗА В АДЖИБАДЕМ СИТИ КЛИНИК ОНКОЛОГИЧЕН ЦЕНТЪР А. Дудов 58 НАЙ-ЧЕСТИ РИСКОВИ ФАКТОРИ, ЛОКАЛИЗАЦИЯ, МОРФОЛОГИЯ И ТОПОГРАФИЯ НА УРОТЕЛНИТЕ ТУМОРИ М. Кадим 60 ХИРУРГИЧНО ЛЕЧЕНИЕ ПРИ ТУМОРИТЕ НА ПИКОЧНИЯ МЕХУР М. Кадим 62 ИНФОРМАТИВНОСТ НА ЦИТОЛОГИЧНОТО ИЗСЛЕДВАНЕ НА УРИНА М. Кадим

ИНФЕКЦИИ 66 ПРОУЧВАНЕ НА ПОСТВАКСИНАЛНИЯ ИМУНЕН ОТГОВОР ПРИ ИМУНИЗИРАНИ С РЕКОМБИНАНТНА ХЕПАТИТ В ВАКСИНА, РОДЕНИ ПРЕЗ 1998-2001 ГОДИНА A. Гоцева, Д. Велчева, Г. Попов

КАРДИОЛОГИЯ

А. Носиков ESC HFA HOT (Heart Failure Specialists of Tomorrow) Committee Member HOT National Representative for Bulgaria EACVI TTE Accrediation Subcommittee Member

Новости в лечението и диагностиката на сърдечната недостатъчност през 2019 година

Сърдечната недостатъчност (СН) в момента засяга 1-2% от населението в Европа и е най-честата причина за хоспитализация в САЩ и Германия. В UK 1-2% от всички здравни разходи отиват за лечение на пациенти със СН. Със застаряването на населението мащабите на проблема се очаква единствено да се задълбочат, т.к. средната възраст, на която пациентите развиват СН е 76 г. още в английските кохорти от 90-те години. При пациентите над 80 г. честотата на СН е >10%.

О

бщоприетата в момента класификация на СН е по фракцията на изтласкване на лявата камера (ЛКФИ). Пациентите се делят на HFrEF (Heart Failure with Reduced Ejection Fraction <40%), HFmrEF (HF with Mid Range EF 40-49%) и HFpEF (Heart Failure with Preserved EF >50%). Причините за това разделение са исторически – в миналото честотата на HFrEF е била много по-висока от сега, а съществуването на СН със запазена фракция на изтласкване дълги години е било оспорвано. Всъщност, най-големите и най-успешните проучвания за лечението на СН са точно при HFrEF. В момента разполагаме с богат арсенал от бета-блокери, ACE-инхибитори, ангиотензин-рецепторни блокери (ARBs или още наричани сартани), бримкови диуретици, минералкортикоид рецепторни анатагонисти (МРА – spironolactone и eplerenone), ivabradine, ARNI (Angiotensin Receptor Neprilysin 4 І Medical Magazine | юли 2019

Inhibitors само с един представител – sacubitril/valsartan) както и устройства, като CRT (Cardiac Resynchronisation Therapy), ICD (Implantable Cardioverter Defibrilator) и LVAD (Left Ventricular Assist Device). Въпреки наличието на този голям арсенал от устройства и медикаменти, прогнозата на заболяването остава незадоволителна – повечето пациенти остават симптомни за цял живот, като само малка част от тях възстановяват левокамерната фракция на изтласкване, а дори и те са по-скоро в „ремисия“ отколкото „излекувани“.

НОВИ ТЕНДЕНЦИИ В ЛЕЧЕНИЕТО НА HFREF Липсват новости в диагностиката на заболяването само по себе си, т.к. по дефиниция се касае за симптомни пациенти с ЛКФИ <40%, което лесно се потвърждава чрез използването на трансторакална ехокардиография. Най-добрият вариант за здравните системи е да не допускат

пациентите да развият HFrEF, като това става с профилактика – добро лечение на артериалната хипертония, профилактика на исхемичната болест на сърцето (статини при показаните за тях болни), отказ от тютюнопушене, здравословен начин на живот, превенция и добър контрол на захарния диабет и т.н. На Европейския конгрес по сърдечна недостатъчност през 2019 г. бяха представени данни, че здравословният начин на живот сам по себе си намалява риска от развитие на СН с 50%. От 2016 г. разполагаме с нов медикамент за лечението на HFrEF и единствен представител от изцяло нов клас (ARNI) – sacubitril/valsartan. Данните за медикамента са обещаващи, като освен, че дава по-добри резултати по отношение на смъртност и заболеваемост, в сравнение с ACE-инхибитора enalapril, той води и до по-добро качество на живот, по-малко негативно ремоделиране на ЛК, редукция на вторичната митрална инсуфициенция, по-бавно

влошаване в бъбречната функция и по-късно започване на инсулинолечение при пациентите с комбинация от захарен диабет и СН. Дебатът в момента е дали медикаментът да се използва като медикамент на първа линия (без предшестваща титрация на ACE-инхибитор) или само след като пациентът остава симптомен на фона на оптимална медикаментозна терапия в максимално толерирани дози (бета-блокер + ACE-инхибитор + МРА). И двете страни в дебата имат свои добре застъпени аргументи – от една страна регистрите по СН показват, че пациентите не са добре лекувани дори и със стандартната терапия, която е евтина и достъпна, а от друга - ново проучване при остра СН с ранно започване на ARNI показва положителни ефекти по отношение на NТproBNP, смъртността и рехоспитализациите. Като се има предвид, че рехоспитализациите при СН представляват основно перо в разходите на всяка здравна система, изглежда, че високата цена на ARNI, вероятно ще се балансира от по-малкото хоспитализации. Очакват се резултати от проучвания с ARNI след мио­ карден инфаркт и при тежка СН (NYHA IV). Друг медикамент, който се проучва активно, е omecаmtiv mecarbil – интравенозен ино­ тропен препарат, миозинов активатор по механизъм на действие. Данни от животински модел, показани на Европейския конгрес по СН през 2019 г., индикират значително влошена диастолна функция при използването на omecamtiv, което може да затрудни потенциалната му употреба. Навлизането на медикамента в практиката зависи от резултатите от проучването GALACTIC-HF, което още не е приключило. За момента данните от клиничните проучвания при HFrEF за натриуретичните аналози (nesiritide, ularitide) и serelaxin са разочароващи. Класическите фосфодиестеразни инхибитори също така не са ефективни при пациенти с HFrEF, а за новите (PDE1, PDE9) – липсват данни. Положителните данни за trimetazidine (от мета-анализ) и coenzyme Q10 (от малко проучване) следва да бъдат потвърдени в големи рандомизирани проучвания. Най-активно се работи по отношение на SGLT2-инхибиторите, където текат множество клинични проучвания и то не само при диабетици както при HFrEF, така и при HFpEF. Смята се, че SGLT2 инхибиторите имат множество ефекти при СН, които не са пряко свързани с контрола на диабета, например – при много пациенти

намаляват диуретичните нужди. Резултатите от тези проучвания очакваме тази и следващите 2-3 г. Вече имаме положителни резултати от няколко проучвания със заместване с интравенозно желязо при железен дефицит и HFrEF, като в момента текат допълнителни проучвания, т.ч. да може да се уточнят и разширят индикациите. Изследват се възможностите и на няколко противовъзпалителни терапии (anakinra, canakinumab и др.) при пациенти с HFrEF. При устройствата за лечение на HFrEF имаме такива, които са вече с ясни и наложили се индикации – CRT и ICD, и такива, които в момента се използват все по-често (TAVI – Transcatheter Aortic Valve Implantation и MitraClip). Някои устройства са все още експериментални – като модулаторите на сърдечната контрактилност, реналната денервация (като метод за лечение на СН) и ятрогенните междупредсърдни шънтове и нямат общоприета индикация/реимбурсация. Очаква се все по-голямо разширяване на индикациите за TAVI, първоначално към пациенти със среден, а в последствие и с нисък периоперативен риск, предвид на позитивните данни от няколко проучвания, изнесени през последните 2 години. При MitraClip нещата стоят по-сложно, т.к. от двете големи проучвания европейското (MITRA-HF) е негативно, а американското (COAPT) – позитивно. Следва да се отбележи, че пациентите както и опитът на центровете в двете проучвания, са различни, т.ч. ключът към правилната употреба на MitraClip, вероятно е правилната селекция на пациентите и добрата техника при имплантацията на устройството. Същото вероятно важи (добра селекция на пациентите и добра техника при извършването на процедурата) и за радиофреквентната аблация за предсърдно мъждене, т.к. данните от CASTLE-AF и няколко други малки проучвания са позитивни, но липсва яснота как точно е извършвана селекцията на пациентите в тях. Очакват се резултатите и от ADVENTHF за лечение на сънна апнея при HFrEF със специализирано устройство. За съжаление, първоначалните проучвания за сърдечна регенерация в момента се поставят под съмнение, а повечето проучвания със стволови клетки са с негативни резултати. Първото проучване с генна терапия (SERCA2а пренасян чрез аденовирус) също е с негативен резултат. [www.medmag.bg ] 5

КАРДИОЛОГИЯ

HFmrEF или СН с ЛК ФИ 40-49% – терминът е въведен за първи път в ESC HF Guidelines 2016. Тези пациенти представляват най-малката група сътонесени спрямо HFrEF и HFpEF. Както и при HFrEF, тук обикновено диагнозата не е затруднена – имаме пациент със симптоми и белези на СН, при който от проведената ехокардиография установяваме ЛК ФИ между 40% и 49%. Ръководните правила все пак изискват да изследваме задъл6 І Medical Magazine | юли 2019

жително натриуретични пептиди при тази подгрупа. Тези пациенти са били „официално“ изключени от повечето проучвания за HFrEF. ESC HF Guidelines от 2016 г. ни препоръчват да лекуваме пациентите с HFmrEF по същия начин като тези с HFpEF, т.к. те са били включени в HFpEF проучванията. Всъщност, това не е съвсем така и ние много добре знаем, че измерването на ЛКФИ е свързано с вариабилност от порядъка на

5-7% дори и при един и същи пациент, един и същи ехографски апарат и един и същи оператор. Т.ч. много пациенти с ЛКФИ 40-45%, вероятно са били включени в оригиналните HFrEF проучвания. От голям мета-анализ на всички проучвания с бета-блокери също така имаме данни, че бета-блокерите подобряват прогнозата при пациентите с HFmrEF в синусов ритъм. Данни от други мета-анализи и ретроспективни анализи на рандомизирани проучвания (фокусирани върху подгрупата паци-

енти с ЛКФИ 40-49%) показват ползи от ACE-инхибиторите, candesartan и МРА. В момента започва да преобладава мнението, че всъщност пациентите с HFmrEF са близки до тези с HFrEF и следва да бъдат лекувани медикаментозно по подобен, ако не и същия начин.

HFpEF или СН с ЛК ФИ >50%. Смята се, че в момента до 50% от пациентите със СН принадлежат към тази група, като основната причина е застаряването на населението. При тази

подгрупа пациенти съществуват два големи проблема. Първият е свързан със значително по-трудната диагноза, а вторият – с липсата на ефективни терапии от проведените до момента проучвания. В диагностичен план първоначалната препоръка в ESC HF 2016 беше при всички такива пациенти да се изследват натриуретични пептиди, както и подробно да се изследва диастолната функция. Практиката показа, че това създава много проблеми. На първо място, натриуретичните пептиди бяха вклю[www.medmag.bg ] 7

КАРДИОЛОГИЯ

чени в ръководните правила най-вече за изключване на диагнозата СН, а не толкова за потвърждаването й, но в реалната практика започнаха да се използват като потвърдителен тест. Много пациенти (например обезни с BMI >35, лека СН при пациент с обезитас в оптоволемия), обаче, имат нормални или относително нормални нива на натируретичните пептиди въпреки, че страдат от СН. Това наложи промени в препоръките, като референтната граница при пациенти с BMI > 30 се препоръчва да е с 50% по-ниска, както и да се има предвид, че в някои случаи на СН натриуретичните пептиди може да с в норма, или само леко увеличени. На второ място, изследването на диастолната функция може да бъде времеемко, без ясен отговор (при налични 2 от 4 критерия по ASE) или на практика невъзможно, както често се случва при предсърдно мъждене и/или значима митрална инсуфициенция. Някои пациенти имат нормални ехокардиографски и хемодинамични параметри в покой, но ги влошават значимо дори и при малко усилие. Всичко това налага създаването на инструмент, който да интегрира клиничните и ехографските данни както и биомаркерите при пациентите, при които се опитваме да поставим/изключим диагнозата HFpEF. През 2018 г. беше предложено използването на прост и лесен за употреба клиничен H2FPEF сбор, при който най-много точки се получават за предсърдно мъждене (3 точки), обезитас (BMI >30

– 2 точки), а всички други параметри (артериална хипертония, пулмонална хипертония, възраст >60 г., е/е‘> 9) – по 1 точка. За съжаление, европейският консенсусен документ, който интегрира този сбор в алгоритъм за поведение, все още е в процес на разработка и не е публикуван в окончателен вариант. Лечението на HFpEF от гледна точка на медицината на доказателствата за момента е неуспешно. Липсват данни за специфична терапия, която да подобрява прогнозата при тези пациенти. Вероятно проблемът е, че не се касае за едно заболяване с подобна или поне близка патофизиология (както е при HFrEF), но за множество различни болестни фенотипи комбинирани с коморбидности, които изискват различно и то най-вероятно индивидуализирано лечение. Пациентите с HFpEF по правило имат множество коморбидности, т.ч. най-честият подход в практиката е, съпъстващите заболявания да се контролират максимално добре, с надеждата, че това ще повлияе и тежестта на СН при пациента. За първи път в историята на лечението на СН, през 2018 г. бяха изнесени данни за лечение подобряващо прогнозата при HFpEF, обаче за конкретна група - пациентите с транстиретинова сърдечна амилоидоза. Пациентите са радномизирани на tafamidis, медикамент който стабилизира транстиретина и не му позволява да образува амилоид-

ни фибрили. Tafamidis се използва и в България, която е ендемичен район за наследствена транстиретинова амилоидоза, която се проявява с комбинация от кардиомиопатия (най-често рестриктивна) и дистална невропатия. Очакват се с нетърпение резултатите от PARAGONHF – ARNI при HFpEF, както и тези от SGLT2-инхибиторите при HFpEF. Данните от животински модели на HFpEF, тестващи приложението на SGLT-2 инхибитори показват значително подобрение на диастолната и ендотелната функция. Надяваме се, част от тези резултати да бъдат изнесени още на ESC 2019 през септември. В заключение, пациентите със СН ще стават повече и ще изискват все по-голям ресурс от здравните системи, който е необходим за доброто им лечение. В практиката навлизат все по-нови терапии, подходи и устройства за лечение на СН. Ефективната превенция, навременната диагностика и добрата селекция на пациентите за съответното специфично лечение, както и доброто проследяване са от ключово значение. Един от подходите е създаването на специализирани поликлинични центрове (HF Clinics) за диагностика, лечение и проследяване на пациенти със СН. За съжаление в България все още липсва финансиране за подобен тип инициативи.

ИЗПОЛЗВАНА ЛИТЕРАТУРА: 1. Yogesh N V Reddy, Barry A Borlaug, Christopher M O’Connor, Bernard J Gersh, Novel approaches to the management of chronic systolic heart failure: future directions and unanswered questions, European Heart Journal, ehz364 2. Udelson JE, Stevenson LW. The Future of Heart Failure Diagnosis, Therapy, and Management. Circulation 2016; 133: 2671-2686.

3. Guha K, McDonagh T. Heart failure epidemiology: European perspective.

Curr Cardiol Rev. 2013;9(2):123–127.

4. T.A. Gaziano, G.C. Fonarow, B. Claggett, W.W. Chan, C. DeschaseauxVoinet, S.J. Turner, J.L. Rouleau, M.R. Zile, J.J. McMurray, S.D. Solomon. Costeffectiveness analysis of sacubitril/ valsartan vs enalapril in patients with heart failure and reduced ejection

8 І Medical Magazine | юли 2019

fraction. JAMA Cardiol., 1 (6) (2016 Sep 1), pp. 666-672 5. DeJong C, Kazi DS, Dudley RA, Chen R, Tseng C. Assessment of National Coverage and Out-of-Pocket Costs for Sacubitril/ Valsartan Under Medicare Part D. JAMA Cardiol. Published online July 10, 2019.

6. Lopatin Y. Heart Failure with MidRange Ejection Fraction and How to Treat It. Card Fail Rev. 2018;4(1):9–13.

7. Cleland JGF, Bunting KV, Flather MD, et al. Beta-blockers for heart failure with reduced, mid-range, and preserved ejection fraction: an individual patientlevel analysis of double-blind randomized trials. Eur Heart J. 2018;39(1):26–35.

8. Piotr Ponikowski et al. ESC Scientific Document Group, 2016 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure: The Task Force

for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure of the European Society of Cardiology (ESC) Developed with the special contribution of the Heart Failure Association (HFA) of the ESC, European Heart Journal, Volume 37, Issue 27, 14 July 2016, Pages 2129–2200 9. Memon MM, Yamani N, Asmi N, Agrawal R, Khan MS. Renin-angiotensinaldosterone system inhibition in heart failure with mid-ranged ejection fraction: A systematic review and metaanalysis. Eur J Prev Cardiol. 2019 Apr 9:2047487319841937.

10. Reddy YNV, Carter RE, Obokata M, Redfield MM, Borlaug BA. A simple, evidence-based approach to help guide diagnosis of heart failure with preserved ejection fraction. Circulation.

2018;138(9):861–70.

11. Maurer M., Schwartz J., Gundapaneni B., et al. Tafamidis Treatment for Patients with Transthyretin Amyloid Cardiomyopathy. N Engl J Med. 2018;379(11):1007-16.

12. Solomon S.D., Rizkela A.R., Gong J., et al. (2017) Angiotensin receptor neprilysin inhibition in heart failure with preserved ejection fraction. J Am Coll Cardiol HF 5:473–481.

13. McMurray J.J., Packer M., Desai A.S., et al. (2014) Angiotensin-neprilysin inhibition versus enalapril in heart failure.

N Engl J Med 371:993–1004.

14. Y. Lytvyn, P. Bjornstad, J.A. Udell, J.A. Lovshin, D.Z.I. Cherney. Sodium glucose cotransporter-2 inhibition in heart failure: potential mechanisms, clinical applications, and summary of clinical trials.

Circulation., 136 (2017), pp. 1643-1658

15. Philippe Pibarot, Victoria Delgado, Jeroen J Bax, MITRA-FR vs. COAPT: lessons from two trials with diametrically opposed results, European Heart Journal - Cardiovascular Imaging, Volume 20, Issue 6, June 2019, Pages 620–624 16. Nagueh SF, Smiseth OA, Appleton CP, Byrd BF3rd, Dokainish H, Edvardsen T et al. Recommendations for the evaluation of left ventricular diastolic function by echocardiography: an update from the American Society of Echocardiography and the European Association of Cardiovascular Imaging. Eur Heart J Cardiovasc Imaging 2016;17:1321–60.

17. Mueller C et al. Heart Failure Association of the European Society of Cardiology practical guidance on the use of natriuretic peptide concentrations. Eur J Heart Fail. 2019 Jun;21(6):715-731.

КАРДИОЛОГИЯ

М. Цекова1,2, К. Костов2, A. Николов1 1 Катедра Пропедевтика на вътрешните болести, МУ - Плевен 2 Втора клиника по кардио­ логия, УМБАЛ „Д-р Георги Странски“ - Плевен

Артериална хипертония – моно- или комбинирана терапия? (ЕРОПЕЙСКИ ПРЕПОРЪКИ ЗА ЛЕЧЕНИЕ НА АРТЕРИАЛНА ХИПЕРТОНИЯ, 2018 ГОДИНА)

Артериалната хипертония (АХ) е водеща причина за заболеваемост и смъртност, свързана с: исхемична болест на сърцето (ИБС), инсулт, сърдечна недостатъчност (СН), предсърдно мъждене (ПМ), хронично бъбречно заболяване (ХБЗ) и когнитивен дефицит. В новото ръководство за диагностика и лечение на АХ на Европейското кардиологично дружество (ESC) от 2018 г., дефиницията на АХ е според стойностите на артериалното налягане (АН) измерено в офиса, в амбулаторията и в домашни условия (Табл. 1).

О

ценка на кардиоваскуларния риск със SCORE – система се препоръчва за хипертензивни пациенти, които не са с вече установен висок или много висок риск, поради доказано сърдечно-съдово заболяване (ССЗ), хронично бъбречно заболяване (ХБЗ), захарен диабет (ЗД), значимо увеличен един рисков фактор (РФ) (например висок общ холестерол) или хипертензивна левокамерна хипертрофия (ЛКХ) (Клас ІВ). Стадиите на АХ се определят според стойностите на АН, наличието на РФ, хипертензивно медиирано органно увреждане (HMOD) и коморбидността на пациента. Дефинират се и праговите стойности на АН за започване на антихипертензивна терапия (АХТ) (Табл. 3). В ръководството от 2018 г. има промени в препоръките относно стартиране на терапията при АХ. Според препоръките от 2013 г. при високо нормално АН (130-139/85-89 mm Hg) 10 І Medical Magazine | юли 2019

не се препоръчва медикаментозна терапия за понижаване на АН; при АХ І стадий с нисък до умерен риск – медикаментозна терапия се препоръчва след няколко повторени измервания на повишено АН на последващи визити и след период на немедикаментозно лечение (промяна в начина на живот). Според новите препоръки от 2018 г. при високо нормално АН (130139/85-89 mm Hg) се препоръчва начало на медикаментозна терапия при пациенти с висок риск за ССЗ (ИБС), а при АХ І стадий с нисък до умерен риск без HMOD – медикаментозна терапия се препоръчва, ако АН остава повишено след период на немедикаментозно лечение (Табл. 4). Промени в препоръките за лечение на артериална хипертония при възрастни пациенти с АХ - 2018 г.: медикаментозна АХТ се препоръчва, заедно с промяна в начина на живот, при възрастни (>65, но <80 г.), ако САН е

140-159 mm Hg и сме сигурни, че е налице добър толеранс към терапията, като първа цел (стъпка) в АХТ е постигане на АН <140/90 mm Hg при всички пациенти; втора цел (стъпка) – ако терапията се толерира добре, е АН <130/80 mm Hg при повечето пациенти. При възраст <65 г. – прицелно САН 120-129 mm Hg при повечето пациенти. При възрастни пациенти (65-80 г.) – препоръчителна прицелна стойност на САН 130 (<140) mm Hg. При много възрастни пациенти (>80 г.) – препоръчителна прицелна стойност на САН 130 (<140) mm Hg, ако се толерира добре. Прицелна стойност за ДАН е <80 mm Hg при всички пациенти, независимо от нивото на риска и коморбидитета. Начална терапия с 2 медикамента се препоръчва при повечето пациенти, с изключение на много възрастните и тези с АХ І стадий, с нисък риск (изходно САН <150 mm Hg). Прилага-

нето на комбинирана начална терапия с два медикамента (АСЕ-И или AРБ + калциев антагонист или АСЕ-И или AРБ + диуретик), като двата медикамента да са в 1 таблетка „Single pill – treatment“, е стратегия за подобряване на придържането към терапията при повече пациенти. Като втора стъпка в лечението на АХ се препоръчва тройна комбинация в 1 таблетка (ангиотензин-конвертиращ ензим инхибитор (АСЕ-И) или ангиотензин-рецепторен блокер (AРБ) + калциев антагонист + диуретик) и трета стъпка 2 таблетки (АСЕ-И или AРБ + калциев антагонист + диуретик + спиронолактон или друг медикамент). Бета-блокер (ББ) може да се добави на всяко, ако има специфични индикации: СН, АП, след миокарден инфаркт (МИ), предсърдно мъждене (ПМ), тиреотоксикоза, или млади жени с планирана бременност. Разработен е алгоритъм за медикаментозна терапия при неусложнена АХ и при повечето пациенти с HMOD, мозъчно-съдова болест (МСБ), ЗД, хронична артериална недостатъчност на крайниците (ХАНК) (Табл. 6). При резистентна хипертония се препоръчва добавяне на ниска доза апиронолактон към терапията; при интолеранс – добавяне към предходната диуретична терапия на еплеренон, амилорид, по-висока доза тиазиден или тиазидоподобен диуретик или бримков диуретик, или добавяне на бизопролол или док­сазозин. Базирана на устройства терапия на АХ не се препоръчва за рутинно лечение на АХ, освен в контекста на клиничните проучвания, докато бъдещи проучвания не потвърдят неговата ефективност и безопасност (Препоръка клас ІІІ). При пациенти с АХ и коронарна болест – комбинирана терапия в 1 таблетка с АСЕ-И или AРБ + бета-блокер или калциев антагонист, или калциев антагонист + диуретик или ББ, или ББ + диуретик (Табл. 7). При пациенти с АХ и ХБЗ се препоръчва инициираща терапия двойна комбинация с АСЕ-И или AРБ + калциев антагонист или АСЕ-И или AРБ + диуретик (или бримков диуретик при eGFR <30), бета-блокер може да се включи на всяко стъпало, ако има специфични индикации. При втора стъпка - тройна комбинация: АСЕ-И или AРБ + калциев антагонист и диуретик (или бримков диуретик при eGFR <30 ml/ min/1.72 m2), съществува риск от от хиперка-

Табл. 1 Дефиниция на АХ според офисното, амбулаторното и домашно измереното АН

Табл. 2 Класификация на АХ според офисното АН

Табл. 3 Прагови стойности на АН за стартиране на терапия

Табл. 4 Начало на антихипертензивната терапия

Табл. 5 Прагови стойности на АН като цел на терапията

[www.medmag.bg ] 11

КАРДИОЛОГИЯ

Табл. 6

Табл. 7

Табл. 8

лиемия при приложение на спиронолактон и eGFR <45 ml/min/1.72 m2 или изходен К+ ≥4.5 mmol/l. При покачване на креатинина >30% в хода на лечение с АСЕ-И или AРБ – възможно е да се касае за реновазална хипертония (Табл. 8). Алгоритъм за медикаментозна терапия при АХ и сърдечна недостатъчност с редуцирана фракция на изтласкване (ФИ): Инициираща терапия (тройна комбинация) - АСЕ-И или AРБ + диуретик (или бримков диуретик) + ББ. Втора стъпка – (четворна комбинация) – АСЕ-И или AРБ + диуретик (или бримков диуретик) + ББ + MRA (минералрецепторен антагонист). Да не се използват недихидропиридинови калциеви антагонисти (верапамил, дилтиазем). Прилага се тиазиден/тиазидоподобен диуретик, а при болни с едем - бримков диуретик. Алгоритъм за медикаментозна терапия при АХ и ПМ: Инициираща терапия (двойна комбинация) – АСЕ-И или AРБ + ББ или недихидропиридинов калциев антагонист или ББ + калциев антагонист; Втора стъпка (тройна комбинация) – АСЕ-И или AРБ + ББ + дихидропиридинов калциев антагонист или диуретик, или ВВ + дихидропиридинов калциев антагонист + диуретик. Рутинна комбинация на ББ с недихидропиридинов калциев антагонист (верапамил, дилтиазем) не се препоръчва поради риск от брадиаритмия. Ако няма контраиндикации, се прилага орален антикоагулант, съобразно с СНА2DS2-VASc.

НОВОСТИ ОТ ПРЕПОРЪКИТЕ НА ESC ЗА ЛЕЧЕНИЕ НА АХ В РЕЗЮМЕ: 1. По-малко консервативно лечение на АХ при възрастните пациенти, препоръчва се да се отчита биологичната възраст (не само календарната) – базирана на общото физическо и ментално състояние, независимост, толеранс към терапията.

2. Нови прицелни стойности на АН при лекувани пациенти - <130/80 mm Hg при повечето пациенти (но не <120/70 mm Hg).

3. Непридържането към медикаментозната терапия – основна при-

чина за по-голяма част от случаите на лош контрол на АН.

4. Препоръчва се „комбинация в 1 хапче“ за подобряване на контрола върху АН: • Препоръчителна стартова терапия с двойна медикаментозна комбинация при повечето пациенти; • „Single pill – treatment“ – стратегия за подобряване на придържането към терапията при повечето пациенти; • Опростен терапевтичен алгори-

тъм: АСЕІ или ARB в комбинация с ССВ и/или тиазиден/тиазидоподобен диуретик като основна терапия при повечето пациенти; включване на бета-блокер при специфични индикации.

5. Подчертава се ключовата роля на медицинските сестри и фармацевтите за продължителното лечение на АХ - обучението, подкрепата и проследяването на пациентите с АХ като важна част от цялостната стратегия за подобряване на контрола на АН.

ИЗПОЛЗВАНА ЛИТЕРАТУРА: 2018 ESC/ESH Guidelines for the management of arterial hypertension. The task Force for management of arterial hypertension European Heart Journal (2018),39, 3021-30104.

12 І Medical Magazine | юли 2019

КАРДИОЛОГИЯ

И. Теодорова1, Й. Киряков2 1 Втора клиника по вътрешни болести, МБАЛ Варна към ВМА - София 2 Първа клиника по вътрешни болести, МБАЛ Варна към ВМА - София

Ключови думи: Артериална хипертония, ХБЗ, хипертензивна нефропатия.

Артериална хипертония и бъбречно увреждане Бъбреците заемат ключово място в регулацията на АН при нормотония. Артериалната хипертония е епидемия, която засяга един милиард души и е най-разпространеният рисков фактор за смърт в свeтовен мащаб. Разпространението на хипертонията е по-голямо при пациенти с ХБЗ и прогресивно нараства с тежестта на бъбречното увреждане. Пусков механизъм за бъбречното увреждане може да бъде самата АХ, а от друга страна АХ може да се дължи на първично бъбречно увреждане. Лечението на хипертонията е комплексно – лечение на основното заболяване, диетичен режим и антихипертензивни средства. Във всички стадии на ХБЗ се прилагат антихипертензивни медикаменти, като лечението на хипертонията при тези болни може да подобри или да стабилизира бъбречната функция.

А

ртериалната хипертония е епидемия, която засяга един милиард души и е най-разпространеният рисков фактор за смърт в свeтовен мащаб. Световната здравна статистика за 2012 г. изчислява, че честотата на хипертонията е 29.2% при мъжете и 24.8% - при жените. Приблизително 90% от мъжете и жените на 55- или 65-годишна възраст, които не са хипертоници, ще развият хипертония на 80-85 години. Разпространението на хипертонията не се ограничава само до населението на икономически развитите страни, а засяга населението от всички социални групи. От общо 58.8 милиона смъртни случая в света през 2004 г., 7.5 милиона от тях са причинени от високо артериално налягане - 12.8%. В световен мащаб артериалната хипертония е причина за 51% от мозъчно-съдовата болест и е причина за смърт от ИБС в 45% от случаите. За разлика от общоприетото схващане, че хипертонията е значим рисков фактор за страните с високи доходи, хората в страните с ниски и средни доходи имат над два пъти по-висок риск от смърт, причинена от хипертония[1].

14 І Medical Magazine | юли 2019

АХ И БЪБРЕЦИ Честотата на хроничните бъбречни заболявания (ХБЗ) продължава да нараства в световен мащаб, както и честотата на терминалната бъбречна недостатъчност. Най-честите, макар и не единствени, причини за ХБЗ, са артериалната хипертония и захарният диабет. От своя страна, наличието на ХБЗ е свързано с нарастване на сърдечно-съдовия риск, като повечето пациенти с бъбречно увреждане в крайна сметка умират поради настъпване на сърдечно-съдови инциденти. Сърдечно-съдовият риск нараства успоредно с понижението на гломерулната филтрация – eGFR <60 ml/min[2]. В продължение на години се дискутираше кой от компонентите на АН крие по-голям риск за бъбречно увреждане – систолното или диастолното артериално налягане? Днес съществува консенсус, базиран на болшинството от данните, че систолното АН носи по-висок сърдечно-съдов риск и по-висок риск за прогресия на ХБЗ[3]. Бъбреците заемат ключово място в регулацията на АН при нормотония.

От една страна те могат да бъдат причина за възникването на т.нар. симтоматична хипертония, а от друга страна са един от таргетните органи, които се увреждат при есенциална хипертония. Разпространението на хипертонията е по-голямо при пациенти с ХБЗ и прогресивно нараства с тежестта на бъбречната увреда. Базирайки се на национално проучване от представителна извадка от възрастни индивиди в САЩ е установено, че хипертонията се среща при 23.3% от лицата без ХБЗ, 35.8% при ХБЗ 1 ст., в 48.1% при ХБЗ 2 ст., 59.9% при ХБЗ 3ст. и в 84.1% при пациентите с ХБЗ 4-5 ст.[4]. Разпространението на хипертонията зависи също така и от пряката причина за развитие на ХБЗ. Установява се значителна връзка „АХ-Бъбрек“ при пациенти със стеноза на бъбречната артерия (93%), диабетна нефропатия (87%) и поликистозна бъбречна болест (74%)[5]. КАК ХИПЕРТОНИЯТА УВРЕЖДА БЪБРЕЦИТЕ? Бъбрезите са едни от таргетните органи на увреждане при повишено артериално налягане. В условията на

Фиг. 1 Патофизиологични механизми на бъбречно увреждане при АХ[7]

артериална хипертония те реагират със спазъм на аферентните артериоли и последващо повишаване на интрагломерулното налягане. Това води до увреждане на ендотелните клетки и до освобождаване на редица вазоактивни вещества, които в крайна сметка обуславят развитието на хипертензивна нефропатия. Патологичните промени при хипертензивната нефропатия се характеризират с хиалинизация и склероза на аферентните артериоли. В медията на интерлобуларните артерии се развива предимно хиперпластична артериосклероза, налице е пролиферация на интимата и формиране на пролиферативен ендартериит. Гломерулите са обхванати от исхемична атрофия. Промените в интерстициума корелират с тежестта и продължителността на артериалната хипертония и включват: тубулна атрофия, задебеляване на базалната мембрана и дилатация на тубулите до формиране на псевдотироидна структура[6]. В клиничен аспект хипертензивната нефропатия протича безсимптомно и прогресира бавно. Съдовите промени обуславят намаляване на скоростта на гломерулна филтрация, бъбречния плазмоток и тубулна дисфункция. Първият обективен белег е появата на албуминурия >30 мг/24 ч. По-късно в хода на болестта в урината се установява нискостепенна до умерена протеинурия. Серумният креатинин започва да се повишава, а креатининовият клирънс да намалява. Взаимовръзката между АХ и бъбречното увреждане е представено в схематичен вид на Фиг. 1. От Фиг. 1 е видно, че връзката „АХ-Бъбрек“ е двупосочна. Пусков механизъм за бъбречното увреждане може да бъде самата АХ, а от друга страна АХ може да се дължи на първично бъбречно увреждане. Интимните механизми на бъбречно увреждане при АХ са добре проучени, като основните от тях са: нарушена Na екскреция, задържане на сол и вода с последваща хиперволемия, активиране РААС и симпатикусовата нервна система, повишено ПСС. Фактори, предложени за обяснение на повишената съдова резистентност при ХБЗ, включват повишено производство на ендотелин[8] и ендогенно вещество, подобно на дигиталис[9]; намалено генериране на вазодилататори като азотен окис[10] и кинини[11]; дисбаланс между вазоди-

лататорни и вазоконстрикторни простагландини[12]. Докато ролята на оксидативния стрес при хипертония и ХБЗ е все още не напълно изяснена, той обикновено съпътства и двете нарушения и се смята, че участва частично в тяхната патогенеза[13]. Наред с тези фактори, увреждането на гломерулния филтър играе важна роля в генезата на АХ. Това, че дефекти във фините бъбречни структури могат да бъдат в основата на патогенезата на есенциалната хипертония, се подкрепя от няколко доказателства. Така например при пациенти с бъбречна недостатъчност, дължаща се на хистологично доказана хипертензивна нефроангиосклероза, и впоследствие трансплантирани с бъбреци от нормотензивни донори е установено „подобряване“ на хипертонията[14]. Също така е доказано, че нормотензивни индивиди със семейна анамнеза за хипертония реагират на натоварване със сол с по-малко натриуреза и по-високо кръвно налягане, отколкото тези без фамилна анамнеза[15]. Една от съществените характеристики на АХ при ХБЗ е нарушената екскреция на натрий и последващото увеличаване на екстрацелуларния обем. Критичната роля на увеличения екстрацелуларен обем е добре документиран от ефекта на ултрафилтрацията по време на ХД или прилагането на диуретици при пациенти с ХБЗ. Провеждането на осемчасови диализни процедури, 3 пъти седмично, или кратки ежедневни диализи, установява, че само малка част от пациентите изискват антихипертензивна терапия за контрол на артериалното налягане[16]. Chertow et al. съобщават, че при пациенти, провеждащи ежедневни ХД процедури (6 пъти седмично) се установява намаляване на смъртността или хипертрофията на лявата камера[17]. По подобен начин, по-добър контрол на екстрацелуларния обем и артериалното налягане може да се постигне чрез започване на перитонеална диализа[18] или използване на бримкови диуретици [www.medmag.bg ] 15

КАРДИОЛОГИЯ

при пациенти в по-ранен стадий на ХБЗ[19]. Активирането на ренин-ангиотензиновата система (РААС) е добре документирано при пациенти на диализа с неконтролирана хипертония, въпреки оптимизираната по обем ултрафилтрация[20]. Лечението на такива пациенти с двустранна нефректомия или инхибитори на РААС води до постигане на оптимален контрол на артериалното налягане, което потвърждава ролята на бъбреците като основен източник на излишък от ренин[21,22]. КАКВИ ПРИЦЕЛНИ НИВА НА АРТЕРИАЛНОТО НАЛЯГАНЕ ТРЯБВА ДА ЦЕЛИМ ПРИ ПАЦИЕНТИ С ХБЗ? Препоръките в тази насока са различни. При апротеинурични пациенти систолното АН (САН) трябва да се понижи под 140 mm/Hg, а при налична протеинурия могат да бъдат обсъждани стойности на САН под 130 mm/Hg, при стриктно мониториране на промените в eGFR. Трябва да се има предвид, обаче, че като предиктор на нежелани сърдечно-съдови и бъбречни събития, измерването на АН в лекарския кабинет е с по-ниска предсказваща стойност, в сравнение с данните от амбулаторно измерване на АН. Този проблем е особено важен при пациентите с ХБЗ, поради наблюдаваната при тях тенденция за по-високи стойности на нощното АН (little or no nocturnal dip), както и поради факта, че при тях централното

(аортното) АН е по-високо от периферното (брахиалното) АН[3]. ЛЕЧЕНИЕ НА АХ ПРИ БЪБРЕЧНО ЗАСЯГАНЕ Лечението на АХ в случаите, когато се касае за първично бъбречно заболяване е комплексно - лечение на основното заболяване, диетичен режим и антихипертензивни средства. Поради нарушената екскреция на натрий, хипертонията при пациенти с ХБЗ е обемно обусловена. Ето защо приемът на сол трябва да се ограничи до 1-2 г/дневно (44-88 mEq/d), като при пациенти с по-напреднал стадий на бъбречно заболяване е необходимо да се добавят и диуретици. Трябва да се има предвид, обаче, че болните с бъбречна недостатъчност имат тесни граници на натриев екскреторен капацитет, поради което, значителното ограничаване на приема на натрий крие риск от обемен дефицит. Във всички стадии на ХБЗ се прилагат антихипертензивни медикаменти[23], като лечението на хипертонията при тези болни може да подобри или да стабилизира бъбречната функция[24]. При пациенти с ХБЗ и/или ЗД и албуминурия, актуалните насоки за лечение на хипертония препоръчват целева стойност на АН <130/80 mmHg. Нива на кръвното налягане над 130/80 mmHg при пациенти с ХБЗ изис­кват промени в начина на живот и прилагане на антихипертензив-

ни лекарства. Съвременните насоки сочат, че инхибиторите на ангиотензин-конвертиращия ензим (АСЕ) трябва да бъдат лекарства от първи избор. Ако ACE инхибиторът не се понася добре от пациента, трябва да се използват блокери на ангиотензин II рецепторите (ARBs). Недихидропиридиновите калциеви блокери редуцират албуминурията и забавят намаляването на бъбречната функция. Дихидропиридиновите калциеви блокери не трябва да се използват като монотерапия при протеинурични пациенти с ХБЗ, а винаги в комбинация с блокатор на РААС. Диуретиците обикновено се използват и представляват крайъгълен камък при лечението на пациенти с ХБЗ. Всички други антихипертензивни средства могат да се използват, когато лечението с първични агенти е неуспешно[25]. ЗАКЛЮЧЕНИЕ Артериалната хипертония е социално значимо заболяване с комплексна етиопатогенеза. Неуспорим е фак­т ът, че бъбреците играят ключова роля в развитието на хипертоничната болест. Хипертонията често съществува едновременно с ХБЗ. Медикаментозната терапия в тези случаи може да бъде трудна и предизвикателна. Промяната в начина на живот, диетичният режим, индивидуализираното антихипертензивно лечение, играят основна роля в контрола на хипертонията при ХБЗ.

ИЗПОЛЗВАНА ЛИТЕРАТУРА: 1. Jitendra Kumar. Epidemiology of hypertension. Clinical Queries: Nephrology. 2013; Vol.2: 56-61.

2. Boher M.P.,Deen W.M.,Robertson,C.R., Brenner B.M. Mechanism of angiotensin II-induced proteinuria in the rat.

Am.J.Physiol. 1977;233:F13-F21.

3. Mancia G et all. 2013 ESH/ESC guidelines for the management of arterial hypertension: the Task Force for the Management of Arterial Hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC).Eur Heart J. 2013 Jul;34(28):2159-219.

4. USRDS 2010 Annual Data Report. https://www.usrds.org/atlas10.aspx.

5. N. Ridao, J. Luño, S. García De Vinuesa, F. Gómez, A. Tejedor, F. Valderrábano. Prevalence of hypertension in renal disease. Nephrology Dialysis Transplantation. 2001; Vol. 16 (1): 70–73.

6. NHLBI Working Grop. Cardio-

16 І Medical Magazine | юли 2019

renal connections in heart failure and cardiovascular disease2004. http://www. nhlbi.nih.gov/meetings/cardirenal-hf-hd. htm.

7. https://slideplayer.com/slide/3060861/ 8. Kohan DE: Endothelins in the normal and diseased kidney. 1997; Am J Kidney Dis. 1997; 29:2 –26.

9. Blaustein M. P. , J. Zhang, L. Chen et al. The pump, the exchanger, and endogenous ouabain: signaling mechanisms that link salt retention to hypertension. Hypertension. 2009; Vol. 53(2): 291–298.

10. Vaziri N. D. Effect of chronic renal failure on nitric oxide metabolism. Am J Kidney Dis. 2001: Vol. 38 (4): S74–S79.

11. Mitas J. A., S. B. Levy, and R. Holle. Urinary kallikrein activity in the hypertension of renal parenchymal disease. New England Journal of Medicine. 1978:Vol. 299(4): 162–165.

12. Dunn M. J. and V. L. Hood.

Prostaglandins and the kidney. The American Journal of Physiology. 1977;Vol. 233(3):169–184.

13. Vaziri N. D. Roles of oxidative stress and antioxidant therapy in chronic kidney disease and hypertension. Current Opinion in Nephrology and Hypertension.2004; Vol. 13(1): 93–99.

14. Curtis J. J., R. G. Luke, and H. P. Dustan.

Remission of essential hypertension after renal transplantation. New England Journal of Medicine. 1983;Vol. 309( 17): 1009–1015.

15. Widgren B. R., H. Herlitz, T. Hedner et al. Blunted renal sodium excretion during acute saline loading in normotensive men with positive family histories of hypertension. American Journal of Hypertension. 1991; Vol. 4(7 I); 570–578.

16. Saad E., B. Charra, and D. S. C. Raj. Hypertension control with daily dialysi.

Seminars in Dialysis. 2004;Vol. 17(4): 295–298.

17. Chertow G. M., N. W. Levin, G. J. Beck et al. In-center hemodialysis six times per week versus three times per week. New England Journal of Medicine. 2010; Vol. 363(24) 2287–2300.

18. Günal A. I., S. Duman, M. Özkahya et al. Strict volume control normalizes hypertension in peritoneal dialysis patients. American Journal of Kidney Diseases. 2001;Vol. 37(3): 588–593.

19. Vasavada N. and R. Agarwal. Role of excess volume in the pathophysiology of hypertension in chronic kidney disease.

Kidney International. 2003; Vol. 64(5): 1772–1779.

20. Weidmann P., M. H. Maxwell, A. N. Lupu, A. J. Lewin, and S. G. Massry. Plasma renin activity and blood pressure in terminal renal failure. New England Journal of Medicine. 1971;Vol. 285(14): 757–762.

21. Weidmann P., M. H. Maxwell, A. N. Lupu, A. J. Lewin, and S. G. Massry. Plasma renin activity and blood pressure in terminal

renal failure. New England Journal of Medicine. 1971;Vol. 285(14):757–762.

22. Vaughan Jr.E. D., R. M. Carey, C. R. Ayers, and M. J. Peach. Hemodialysisresistant hypertension: Control with an orally active inhibitor of angiotensinconverting enzyme. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. 1979;Vol. 48(5): 869–871.

23. Peterson, J. C et al. Blood pressure control, proteinuria, and the progression of renal disease. The modification of Diet in Renal Disease Study. Ann. Intern.Med. 1995;123:745-762 24. Ljungman S, Kjekshus J, Swedberg K. Renal function in severe congestive heart failure during treatment with enalapril (the Cooperative North Scandinavian Enalapril Survival Study [CONSENSUS] Trial).Am J Cardiol. 1992;70(4):479-87.

25. Kalaitzidis RG, Elisaf MS .Treatment of Hypertension in Chronic Kidney Disease.

Curr Hypertens Rep. 2018 Jun 11;20(8):64.

Обединени за мощен 24-часов контрол на артериалното налягане и защита за Вашите пациенти с хипертония и сърдечно-съдов риск Защото хипертониците с добавен риск се нуждаят от повече...

Затлъстяване

Метаболитен синдром Захарен диабет

Неконтролирана артериална хипертония

TWYNSTA® осигурява мощен антихипертензивен ефект, необходим за постигане на прицелните стойности на артериалното налягане1,2; 5, 6 Антихипертензивният ефект на TWYNSTA® продължава 24 часа6, 7 Хипертониците с добавен риск се нуждаят от TWYNSTA®7 TWYNSTA® съдържа Telmisartan – единственият АРБ с индикация за сърдечно-съдова профилактика3, 4 Лекарствен продукт по лекарско предписание. Преди да предпишете TWYNSTA, моля прочетете пълната кратка характеристика на лекарствения продукт. TWYNSTA 80 mg/5 mg x 28 табл.; TWYNSTA 80 mg/10 mg x 28 табл. КХП може да Ви бъде предоставена и от медицинския представител на Boehringer Ingelheim. КХП TWYNSTA 22.05.2018г. Литература: 1. Littlejohn TW et al. Results of Treatment With Telmisartan-Amlodipine in Hypertensive Patients. J Clin Hypertens (Greenwich) 2009;11:207-213. 2. Moen MD. Telmisartan/Amlodipine Single-Pill Combination in hypertension. Am J Cardiovasc Drugs 2010; 10 (6): 401-412. 3. The ONTARGET® Investigators. Telmisartan, ramipril or both in patients at high risk for vascular events. N Engl J Med. 2008; 358: 1547-1559. 4. Product information provided by EMA (http://www.emea.europa.eu) and eMC (http://emc.medicines.org.uk). 5. Neutel et al. Single-Pill combination of telmisartan 80mg /amlodipine 10mg provides superior blood pressure reductions in patients with severe hypertension: TEAMSTA severe HTN Study. J Clin Hypertens (Greenwich) 2010; 12 (7): 537. ASH 2010 poster presentation (LB-PO-10). 6. White et al. Effects of telmisartan and amlodipine in combination on ambulatory blood pressure in stages 1-2 hypertension. Blood Press Monit. 2010; 15 (4): 205-212. 7. Oigman W et al. Combination of telmisartan plus amlodipine in the treatment of hypertension: review of results. Expert Rev. Cardiovasc. Ther. 2010; 8 (11): 1509-1517.

Twynsta 80 mg/5 mg , 80 mg/10 mg таблетки Кратка Информация по предписване (Прочетете пълната КХП преди да предписвате): Всяка таблетка съдържа 80 mg телмисартан (telmisartan) и съответно 5 mg или 10 mg амплодипин (amlodipine) (под формата на амлодипин безилат). Терапевтични показания: Лечение на есенциална хипертония при възрастни: Допълваща терапия: Twynsta 80 mg/5 mg е показан при възрастни, чието кръвно налягане не се повлиява адекватно при лечение с Twynsta 40 mg/5 mg. Заместителна терапия: Пациентите, които приемат телмисартан и амлодипин под формата на отделни таблетки, могат вместо това да приемат таблетки Twynsta, които съдържат същите компоненти със същите дози. Допълваща терапия: Twynsta 80 mg/10 mg е показан при възрастни, чието кръвно налягане не се повлиява адекватно при лечение с Twynsta 40 mg/10 mg или Twynsta 80 mg/5 mg. Заместителна терапия: Пациентите, които приемат телмисартан и амлодипин под формата на отделни таблетки, могат вместо това да приемат таблетки Twynsta, които съдържат същите компоненти със същите дози. Дозировка и начин на приложение: Дозировка Препоръчителната доза на този лекарствен продукт е една таблетка на ден. Старческа възраст (> 65 години): При пациенти в старческа възраст не е необходимо коригиране на дозата. Има малко информация за прилагането при много възрастни пациенти. Бъбречно увреждане: Опитът при пациенти с тежко бъбречно увреждане или при тези на хемодиализа е ограничен. При тази група пациенти се препоръчва приемането на телмисартан/амлодипин да става с повишено внимание, тъй като амлодипин и телмисартан не се диализират. Не се изисква коригиране на дозировката при пациенти с лека до умерена степен на бъбречно увреждане.Чернодробно увреждане:Twynsta е противопоказан при пациенти с тежко чернодробно увреждане При пациенти с леко до умерено чернодробно увреждане, телмисартан/амлодипин трябва да се прилага с внимание. За телмисартан дозировката не трябва да надвишава 40 mg веднъж дневно. Педиатрична популация: Безопасността и ефикасността на телмисартан/амлодипин при деца под 18-годишна възраст не са установени. Липсват данни.Противопоказания: *Свръхчувствителност към активните вещества, към дихидропиридиновите производни, или към някое от помощните вещества*Втори и трети триместър от бременността*Жлъчни обструктивни нарушения и тежко бъбречно увреждане*Шок (включително кардиогенен шок)* Обструкция на изходящия тракт на лявата камера (напр. високостепенна аортна стеноза)* Хемодинамично нестабилна сърдечна недостатъчност след остър инфаркт на миокарда. Съпътстващата употреба на телмисартан/амлодипин с алискирен-съдържащи продукти е противопоказана при пациенти с диабет или бъбречно увреждане (GFR < 60 ml/min/1,73 m2) Специални предупреждения и предпазни мерки при употреба: Бременност - По време на бременност не трябва да се започва терапия с ангиотензин II рецепторни антагонисти Чернодробно увреждане - при тези пациенти телмисартан/амлодипин трябва да се употребява с повишено внимание. Реноваскуларна хипертония-Когато пациенти с двустранна стеноза на бъбречните артерии или стеноза на артерия на единствен функциониращ бъбрек, са лекувани с лекарствени продукти, които засягат системата ренин-ангиотензин-алдостерон (РААС), съществува повишен риск от тежка хипотония и бъбречно увреждане. Бъбречно увреждане и трансплантация на бъбрек-Когато телмисартан/амлодипин се използва за лечение на пациенти с нарушена бъбречна функция, се препоръчва периодично мониториране на серумните нива на калий и креатинин. Няма опит в прилагането на телмисартан/амлодипин при пациенти със скорошна трансплантация на бъбрек. Телмисартан и амлодипин не се диализират. Взаимодействие с други лекарствени продукти и други форми на взаимодействие: Да се вземе предвид при съпътстваща употреба Фертилитет, бременност и кърмене Бременност Налични са ограничени данни относно употребата на телмисартан/амлодипин при бременни жени. Не са извършвани изпитвания с телмисартан/амлодипин за репродуктивната токсичност при животни. Кърмене-Амлодипин се екскретира в кърмата. Фертилитет - Не са налични данни от контролирани клинични изпитвания с фиксираната дозова комбинация или с всеки от компонентите поотделно.Ефекти върху способността за шофиране и работа с машини - Този лекарствен продукт повлиява в умерена степен способността за шофиране и работа с машини. Нежелани лекарствени реакции: Обобщение на профила на безопасност - Най-честите нежелани лекарствени реакции включват замаяност и периферен оток. В редки случаи възниква и сериозен синкоп (по-малко от 1 случай на 1 000 пациенти). Срок на годност: 3 години Специални условия на съхранение:Този лекарствен продукт не изисква специални температурни условия за съхранение. ДАТА НА АКТУАЛИЗИРАНЕ НА ТЕКСТА: 22/05/2018 Подробна информация за този лекарствен продукт е предоставена на уебсайта на Европейската агенция по лекарствата http://www.ema.europa.eu. Нежелани лекарствени реакции трябва да бъдат съобщавани директно към Изпълнителната Агенция по Лекарствата (www.bda.bg) или към локалния офис на Бьорингер Ингелхайм ( e-mail: PV_local_Bulgaria@boehringer-ingelheim.com).

За повече информация: Представителство за България: Бьорингер Ингелхайм РЦВ ГмбХ И Ко КГ - клон България, София 1505, Сердика Офиси, бул. Ситняково 48, ет. 8, тел.: 02/9587998

PC-BG-100064

Комбинирани за мощен 24-часов контрол и защита

КАРДИОЛОГИЯ

С. Павлова, "Неоклиник" - София

Фамилна хиперхолестеролемия скрита опасност Фамилна хиперхолестеролемия (ФХ) е генетично автозомно доминантно заболяване, характеризиращо се с високи нива на холестерол, по-специално много високи нива на липопротеини с ниска плътност. Проблемът е липсата на осведоменост сред клиницистите и общото население, което силно затруднява диагнозата, както се подчертава от световното проучване на 63 центъра, включващи различни регистри. Досега не е известно дали прогнозата при пациенти с потвърдена или вероятна диагноза ФХ е различна. Няма глобален консенсус отностно препоръките за скрииниг за ФХ, но резултатите от скорошни анализи демонстрират разпространението сред млади пациенти с преживян сърдечно съдов инцидент, недиагностицирани и лекувани в миналото.

С

мята се, че около един на 200-250 души в Европа[1] са засегнати от фамилна хиперхолестеролемия, което поставя индивидите в много висок риск от преждевременни сърдечно-съдови събития, поради високите нива на LDL-c от раждането. Според данните от различни проучвания, приблизително 85% от индивидите с това заболяване не са били диагностицирани, и следователно не получават липидопонижаващо лечение[2]. Най-честите генетични дефекти, свързани с ФХ, са мутации на LDL рецептора (разпространение 1 на 500, в зависимост от популацията), мутации на ApoB (разпространение 1 на 1000), мутации PCSK9 (по-малко от 1 на 2500) и LDLRAP1[2]. Високите нива на холестерол обикновено не причиняват никакви симптоми. Жълти отлагания, богати на холестерол могат да се ви18 І Medical Magazine | юли 2019

дят на различни места по тялото, като около клепачите (известни като xanthelasma palpebrarum), външния ръб на ириса (известен като arcus senilis corneae), и в сухожилията на ръцете, лактите, коленете и краката, особено ахилесовото сухожилие (известно като сухожилие ксантома) са най-често срещани. Находките от физическия преглед могат да помогнат на лекаря да постави диагнозата ФХ. Ксантомите около сухожилията се наблюдават при 20-40% от индивидите с ФХ и са патогномонични за състоянието. Тези общи признаци подкрепят диагнозата, но са неспецифични находки[2]. Изследване на липиден профил е задължителен при пациенти, при които от физикалния статус са забелязани ксантелазми, ксантоми, симптоми на сърдечно-съдово заболяване или се установи, че член на семейството има ФХ. Обикновено се открива модел, съвместим с хиперлипопротеинемия тип IIа по класификацията на

Fredrickson (Табл. 1)[3]: повишено ниво на общ холестерол, значително повишено ниво на липопротеини с ниска плътност (LDL), нормално ниво на липопротеини с висока плътност (HDL) и нормално ниво на триглицериди. Най-разпространените критерии за оценка на потенциална/сигурна ФХ диагноза са Dutch критериите. Те включват семейна анамнеза за роднина от първа линия с известно преждевременно (<55 години, мъже; <60 години, жени) сърдечно-съдово заболяване (ССЗ); роднина от първа линия с известни нива на LDL-холестерола над 95-пресентил според възраст и пол за страната; дете/деца <18 – годишна възраст с нива на LDL-холестерола над 95-пресентил според възраст и пол за страната; роднина от първа линия със сухожилни ксантоми и/или корнеален аркус. Опре­делящи са и наличието на преждевременна коронарна, мозъчно-съдова и/или периферна артериална болест; сухожилна ксантома

Табл. 1 Fredrickson класификация за хиперлипопротеи­ немия[3]

и/или аркус корнеалис при пациент >45-годишна възраст от клиничния статус; нивата на LDL в кръвта; ДНК анализ, доказващ наличие на мутация; прием на статини в миналото, (Табл. 2). Сборът от точки по съответните критерии прави диагнозата сигурна, вероятна, несигурна или по-скоро невъзможна. Основният фактор, определящ прогно-

Табл. 2 Dutch критерии

зата на пациентите с ФХ, е навременната диагноза и профилактика на ССЗ. Скоро бе публикуван анализ на съвместно проведено проучване, включващо център за превенция на сърдечно-съдовите заболявания в Imperial College London, университета в Лестър, болницата Royal Bournemouth и Amgen Centre for Observational Research. Анализирани бяха ретроспективно данните на 1 729 046 индивида в базата данни на Datalink. Пациентите първоначално се

категоризират според това дали са регистрирали диагноза ФХ (n = 6843). За тези, които нямат сигурна диагноза, но са налични високи нива на LDL-C и други характеристики, които могат да се считат за сигурна или вероятниа ФХ, са класифицирани като потенциални ФХ (n = 13.459), а останалите са класифицирани като малко вероятни ФХ (n = 1.707.744). Рискът от преждевременни сърдечно-съдови събития и смърт се сравнява в трите групи. [www.medmag.bg ] 19

КАРДИОЛОГИЯ

в сравнение с диагностицираните индивиди.

• Сред индивидите с повишен LDL-c, повече от половината (68%) от всички преждевременни смъртни случаи са при лица без доказана ФХ диагноза (56% при изключване на пушачи и такива с хипертония и/или диабет)[4].

ОСНОВНИ РЕЗУЛТАТИ: • Хората с малко вероятна ФХ са по-възрастни (средна възраст 62.2 г. (SD: 15.8), отколкото тези с доказана ФХ (средно: 50.9, SD: 13.7), или потенциална ФХ (средно: 60.8, SD: 11.9).

• Средният LDL-c е бил 4.8 (SD: 1.5), 5.6 (SD: 1.3) и 3.0 (SD: 1.0) в групите със сигурна, възможна и малко вероятна ФХ, съответно. Предписанието на статините е съответно 33.3%, 67% и 23.9%, а високите статини са взети от 11.3%, 20.5% и 2.8% в тези групи.

• Групите с доказана (HR: 1.97, 95% CI: 1.82-2.12) и с верояна ФХ (HR: 1.89, 95% CI: 1.79-1.99) имат по-висок риск от преждевременни СС събития, отколкото тези с малко вероятно ФХ (и двете P - 0.001).

• Хората с вероятна ФХ, които все още не са диагностицирани, имат по-висок риск от ранна смърт (HR: 6.69, 95% CI: 4.88-9.16), в сравнение с вече диагностицираните.

• Липсата на диагноза се свързва с по-лоша прогноза. На 18-годишна възраст това се превръща в 16 години по-кратка преживяемост,

Скоро бяха публикувани и анализи от друго проучване, доказващи важността на ранния скринг за ФХ. За да научат повече за разпространението, моделите на лечение и клиничните резултати на ФХ, изследователите в проучването са използвали регистъра YOUNG-MI за пациенти на възраст ≤50 с инфаркт на миокарда (МИ) и са идентифицирали 1996 възрастни (средна възраст, 45 г.; 19% жени), които са преживели МИ тип 1 от 2000 до 2016 г. В тази кохорта 9% отговарят на Dutch критериите за вероятна или дефитивна диагноза, 43% от които не са приемали статин преди МИ. На 1-та година от проследяването групата с ФХ постигна по-голям процент намаление на LDL в сравнение с групата без ФХ, но са били със значително по-висок изходен LDL (медиана, 96 mg/dL спрямо 80 mg/dL). При средно 11-годишно дългосрочно проследяване, няма съществена разлика в сърдечно-съдовата смъртност при двете групи[5]. В заключение, ранният скрининг и профилактика при рискови пациенти, може да довете до ранна диагноза на ФХ и намаляване на СС риск, вследствие на своевременно започната статинова терапия. В последните години бяха разработени и други медикаменти, таргетиращи именно пациентите с ФХ, трудно повлияващи се или с непоносимост към статин. Такъв медикамент е PCSK9 инхибитор Evolocumab, одобрен и в България.

ИЗПОЛЗВАНА ЛИТЕРАТУРА: 1. National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES).

2. Repas TB, Tanner JR (February 2014). "Preventing early cardiovascular death in patients with familial hypercholesterolemia". J Am Osteopath Assoc. 114 (2): 99–108 3. Fredrickson, DS; Lees, RS (1965). "A system for phenotyping hyperlipoproteinemia" . Circulation. 31 (3): 321–27.

4. Why diagnosis of familial hypercholesterolemia matters: Life expectancy is 16 years lower in undiagnosed people. Presented at EAS 2019 in Maastricht, The Netherlands, by Kausik K. Ray (Imperial College London, UK) 5. Patients with Early MI Need Screening for Familial Hypercholesterolemia Fatima Rodriguez, MD, MPH, FACC, FAHA reviewing Singh A et al. J Am Coll Cardiol 2019 May 21

20 І Medical Magazine | юли 2019

КАРДИОЛОГИЯ

A. Николов¹, M. Цекова², K. Костов², Н. Поповски³ ¹Научно-изследователски институт, МУ - Плевен ²Катедра „Пропедевтика на вътрешните болести”, МУ - Плевен ³Катедра „Акушерство и гинекология”, МУ - Плевен

Диагностични и предиктивни свойства на копептин при сърдечно-съдови заболявания актуален преглед

Копептинът е гликозилиран пептид, получен от разграждането на прекурсора на аргинин-вазопресин. За разлика от аргинин-вазопресинът, копептинът е стабилна молекула и може лесно да бъде детектирана с помощта на бърз анализ. Серумната концентрация на копептина се увеличава при артериална хипертония, хронично бъбречно заболяване, сърдечна недостатъчност, исхемична болест на сърцето. Диагностичната и прогностична стойност на копептина при различни сърдечно-съдови заболявания (остър коронарен синдром, стабилна коронарна болест на сърцето, застойна сърдечна недостатъчност и остър исхемичен инсулт) понастоящем е обект на множество изследвания.

ВЪВЕДЕНИЕ Въпреки ключовата си роля в развитието на сърдечно-съдовата болест, вазопресин не се измерва във всекидневната практика и не се използва рутинно като диагностичен маркер поради техничнически трудности и преаналитични грешки[1]. Копептинът е стабилен и чувствителен сурогатен маркер за секрецията на вазопресин. В циркулацията копептинът се отнася по същия начин като вазопресина[2]. Копептинът е нов биомаркер. При пациенти с диагностициран миокарден инфаркт нивото на копептин е повишено през първите 4 часа след началото на симптомите в периода, в който тропонин Т все още не се открива. При използване на двоен биомаркерен подход - негативният тропонинов тест и нивото на копептина при хоспитализацията на пациента в 22 І Medical Magazine | юли 2019

спешното отделение позволява изключването на остър миокарден инфаркт с негативна предиктивна стойност >99%. Установена е асоциация между нивото на копептин и тежестта на левокамерното ремоделиране след остър миокарден инфаркт. Копептинът (известен също като CTproAVP) е пептид с дължина 39 аминокиселини, получен от С-края на пре-прохормона на аргинин вазо­ пресин, неврофизин II и копептин. Аргининовият вазопресин (AVP), известен също като антидиуретичен хормон (АДХ), участва в множество сърдечно-съдови и бъбречни пътища и анормалното ниво на AVP се свързва с различни заболявания. Следователно, измерването на AVP би било полезно, но не е обичайно проведено в клиничната практика поради краткия му полуживот, което

затруднява количественото определяне. Обратно, копептинът може да бъде имунологично тестван с лекота, и следователно може да бъде използван като вазопресинов сурогенен маркер[3]. ЛИТЕРАТУРЕН ПРЕГЛЕД Копептинът е гликозилиран пептид с дължина 39 аминокиселини[4]. Той се синтезира основно в паравентрикуларните неврони на хипоталамуса и в надоптическото ядро[5]. По време на аксонален транспорт, препро-AVP протеолитично се разцепва във вазопресин, неврофизин II и копептин. Тези молекули след това се съхраняват в секреторни гранули в задната хипофиза и се освобождават при осмотични или несмотични (хемодинамични, стрес-свързани) стимули. Веднъж секретиран в циркулацията, няма данни за биологич-

ната роля на копептина. Въпреки това, когато пре-проазопресинът се обработва по време на аксоналния транспорт, копептинът може да допринесе за 3D преформиране на вазо­ пресинът[6]. КОПЕПТИН-СУРОГАТЕН ВАЗОПРЕСИНОВ МАРКЕР? Размерът и полуживотът на копептин позволяват по-лесното имунологично изследване, в сравнение с вазопресин, и следователно копептинът може да бъде надежден маркер за AVP-ефекта[7,8]. Клиничният интерес от тестването на копептин е тясно свързан с патофизиологичните пътища, в които участва вазопресинът: синдром на полидипсия - полиурия, хипонатремия, синдром на неправилна секреция на антидиуретичния хормон (SIADH), както и сърдечна недостатъчност и остър коронарен синдром[9]. Няколко проучвания показват, че копептинът се освобождава в много ранна фаза на остър инфаркт на миокарда[10,11], повдигайки въпроса за неговата потенциална стойност при диагностицирането на ОМИ и особено важно при изключването на ОМИ[12,13]. Всъщност, копептинът се освобождава много по-рано от тропонина, като се има предвид, че копетинът се освобождава активно от хипоталамуса, докато тропонинът се появява в кръвта като разграждащ продукт от загиващите кардиомиоцити, правейки реална възможността за изключване на ОМИ[14]. Данните показват, че комбинацията от отрицателен резултат на тропонин заедно с отрицателен резултат на копептин може да изключи ОМИ при представянето в спешни отделения с отрицателна прогнозна стойност, варираща от 95% до 100%[15,16,17]. Тези резултати са потвърдени в рандомизирани контролирани проучвания[18,19,20]. Високите концентрации на вазопресин по време на кардиогенен шок са описани в много проучвания[21,22]. Показано е, че кинетиката на копептинът е подобна на вазопресина в този контекст[23] Прогностичната стойност на вазопресина при пациенти, страдащи от сърдечна недостатъчност е известна от 1990 г. Пациентите с високи нива на вазопресин имат лоша прогноза[24,25]. Напоследък подобни са данните и за копептин при сърдечна недостатъчност[26,27,28,29]. Копептинът - С-терминалният участък на

предшественика на вазопресина е нов биомаркер, полезен като прогностичен маркер при сърдечна недостатъчност, исхемичен инсулт и при остър миокарден инфаркт (МИ). При сърдечна недостатъчност са установени различни биомаркери за диагностика и стратификация на риска. Въпреки това, малко се знае зазначимостта на серийните измервания по време на епизод, влошаващ сърдечната недостатъчност (WHF). В този аспект изключително важни са данните от проучването MOLITOR (Влияние на оптимизацията на терапията върху нивото на биомаркерите при пациенти с остра и декомпенсирана хронична сърдечна недостатъчност). Целта на проучването MOLITOR е да изследва динамиката на натриуретичните пептиди и множеството нови биомаркери по време на хоспитализация за WHF и да определи най-подходящия момент за прогнозиране на резултата.

MOLITOR е проспективно проучване от осем центъра със 164 пациенти, хоспитализирани с първична диагноза WHF. С-терминален фрагмент от пре-про-вазопресин (копептин), N-терминален про-B-тип натриуретичен пептид (NT-proBNP), средно-регионален про-атриален натрийуретичен пептид (MR-proANP), средно-регионален про-адреномедулин (MR-proADM) и С-терминален про-ендотелин-1 (CT-proET1) са измервани при приемане, след 24, 48 и 72 часа, и на всеки 72 часа след това, при изписване и последващи посещения. Сравнено е тяхното представяне за прогнозиране на смъртността при всички случаи и рехоспитализация на 90-ти ден. Всички биомаркери намаляват по време на рекомпенсация (Р < 0.05), с изключение на MR-proADM. Копептинът при приемане е бил най-добрият предиктор на 90-дневната смъртност или рехоспитализация (χ2 = 16.63, C-индекс = 0.724, P < 0.001), последван от NT-proBNP (χ2 = 10.53, C-индекс = 0.646, P = 0.001), MR-proADM (χ2 = 9.29, C-индекс = 0.686, P = 0.002), MR-proANP (χ2 = 8.75, C-индекс = 0.631, P = 0.003) и CT-proET1 (χ2 = 6.60, C-индекс) = 0.64, Р = 0.010). Повторното измерване на копептина на 72 h и на NT-proBNP при 48 h повишава прогностичната стойност (χ2 = 23.48, C-индекс = 0.718, P = 0.00001; χ2 = 14.23, C-индекс = 0.650, P = 0.00081, съответно). Тази най-голяма проба от серийни измервания на множеството биомаркери в WHF показва, че при приемане с повторно измерва[www.medmag.bg ] 23

КАРДИОЛОГИЯ

не на 72 h, копептинът е най-добрият предиктор за 90-дневна смъртност и рехоспитализация[30]. В друго проучване, обект на което са пациенти със STEMI е тествана хипотезата, че копептинът, измерен при приемане, е независим предиктор за едногодишна смъртност след всички STEMI [31]. Копептинът е измерен веднага след пристигането в катетеризационната лаборатория в кохорта от неселектирани STEMI пациенти и е сравнен с пика на сърдечния тропонин I като прогностичен маркер. Осъществено е едногодишно проследяване. Включени са 401 STEMI пациенти (77% от мъжете, средна възраст 64 ± 14 години), лекувани с първична перкутанна коронарна интервенция. Копептинът при приемане

е значително по-висок при пациенти, които са починали по време на едногодишно проследяване, отколкото при оцелелите (154.8 pmol/L; IQR [63.9-304.8] срещу 30.3 pmol/L; IQR [10.8-93.5]); Р < 0.0001). Наблюдава се увеличение на смъртността в рамките на една година от най-ниската до най-високата четвърт на копептина. След регресионния анализ на Кокс, копептинът е независим предиктор на смъртта за една година (adjHR 3.1, 95% CI [1.5– 6.2], Р = 0.001). В сравнение с пиковата стойност на сърдечния тропонин I, измереният при приемането копептин има по-добра прогностична стойност за прогнозиране на едногодишната смъртност (AUC от 0.74 спрямо 0.60, Р = 0.022). Авторите заключват, че копептинът, измерен при приемане, е надежден

и независим прогностичен биомаркер за едногодишна смъртност при пациенти с остър миокарден инфаркт [31]. ЗАКЛЮЧЕНИЕ Независимо от ключовата си роля в развитието на кардиоваскуларна патология, вазопресин не се измерва обичайно във всекидневната практика и не се използва рутинно като диагностичен маркер, поради техничнически трудности и преаналитични грешки. Копептинът е стабилен и чувствителен сурогатен маркер за секрецията на вазопресин. В заключение, копептинът е нов биомаркер, полезен като прогностичен маркер при сърдечна недостатъчност, исхемичен инсулт и при остър миокарден инфаркт (МИ).

ИЗПОЛЗВАНА ЛИТЕРАТУРА: 1. Hans‐Dirk Düngen Verena Tscholl Danilo Obradovic Sara Radenovic DraganMatic Lindy Musial Bright Elvis Tahirovic Almuth Marx Simone Inkrot Djawid Hashem. Prognostic performance of serial in‐hospital measurements of copeptin and multiple novel biomarkers among patients with worsening heart failure: results from the MOLITOR study. 24 February 2018 https://doi.org/10.1002/ehf2.12231 2. Cardiac Biomarkers and Heart Failure. Hanna Kim Gaggin, MD, MPH, FACC; James L. Januzzi Jr., MD, FACC Expert Analysis. American Colledge of Cardiology 3. Сърдечно-съдови биомаркери. Проф. Жанета Георгива-МУ-Варна 4. Land H, Schütz G, Schmale H, Richter D (January 1982). "Nucleotide sequence of cloned cDNA encoding bovine arginine vasopressin-neurophysin II precursor".

Nature. 295 (5847): 299–303.

5. Acher R, Chauvet J, Rouille Y (June 2002). "Dynamic processing of neuropeptides: sequential conformation shaping of neurohypophysial preprohormones during intraneuronal secretory transport". Journal of Molecular Neuroscience. 18 (3): 223–8 6. Repaske DR, Medlej R, Gültekin EK, Krishnamani MR, Halaby G, Findling JW, Phillips JA (January 1997). "Heterogeneity in clinical manifestation of autosomal dominant neurohypophyseal diabetes insipidus caused by a mutation encoding Ala-1->Val in the signal peptide of the arginine vasopressin/neurophysin II/copeptin precursor". The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. 82 (1): 51–6.

7. Robertson GL, Mahr EA, Athar S, Sinha T (September 1973). "Development and clinical application of a new method for the radioimmunoassay of arginine

24 І Medical Magazine | юли 2019

vasopressin in human plasma". The Journal of Clinical Investigation. 52 (9): 2340–52. doi:10.1172/JCI107423.

PMC 333039 Freely accessible. PMID 4727463.

8. Preibisz JJ, Sealey JE, Laragh JH, Cody RJ, Weksler BB (1983). "Plasma and platelet vasopressin in essential hypertension and congestive heart failure". Hypertension 9. Morgenthaler NG, Struck J, Jochberger S, Dünser MW (March 2008). "Copeptin: clinical use of a new biomarker". Trends in Endocrinology and Metabolism. 19 (2): 43–9.

10. Khan SQ, Dhillon OS, O'Brien RJ, Struck J, Quinn PA, Morgenthaler NG, et al. (April 2007). "C-terminal provasopressin (copeptin) as a novel and prognostic marker in acute myocardial infarction: Leicester Acute Myocardial Infarction Peptide (LAMP) study". Circulation.

115 (16): 2103–10. doi:10.1161/ CIRCULATIONAHA.106.685503. PMID 17420344.

11. Reichlin T, Hochholzer W, Stelzig C, Laule K, Freidank H, Morgenthaler NG, et al. (June 2009). "Incremental value of copeptin for rapid rule out of acute myocardial infarction". Journal of the American College of Cardiology. 54 (1): 60–8.

12. Keller T, Tzikas S, Zeller T, Czyz E, Lillpopp L, Ojeda FM, et al. (May 2010).

"Copeptin improves early diagnosis of acute myocardial infarction". Journal of the American College of Cardiology. 55 (19): 2096–106.

13. Maisel A, Mueller C, Neath SX, Christenson RH, Morgenthaler NG, McCord J, et al. (July 2013). "Copeptin helps in the early detection of patients with acute myocardial infarction: primary results of the CHOPIN trial (Copeptin Helps in the early detection

Of Patients with acute myocardial INfarction)". Journal of the American College of Cardiology. 62 (2): 150–160.

14. Boeckel JN, Oppermann J, Anadol R, Fichtlscherer S, Zeiher AM, Keller T (February 2016). "Analyzing the Release of Copeptin from the Heart in Acute Myocardial Infarction Using a Transcoronary Gradient Model".

Scientific Reports. 6: 20812 15. BIC-8, on Site ESC2013 Archived 9 November 2013 at the Wayback Machine.. On 10 September 2013 16. Results of BIC-8, on Site biomarqueursinfos.fr. On 10 November 2013 17. Interview of principal investigator and ESC reviewer on BIC-8 , on Site biomarqueursinfos.fr. On 10 November 2013 18. Lindner KH, Strohmenger HU, Ensinger H, Hetzel WD, Ahnefeld FW, Georgieff M (October 1992). "Stress hormone response during and after cardiopulmonary resuscitation".

Anesthesiology. 77 (4): 662–8. doi:10.10 97/000005 42-19 9210000 00008. PMID 1329579.

19. Krismer AC, Wenzel V, Stadlbauer KH, Mayr VD, Lienhart HG, Arntz HR, Lindner KH (September 2004). "Vasopressin during cardiopulmonary resuscitation: a progress report". Critical Care Medicine.

32 (9 Suppl): S432–5.

20. Arnauld E, Czernichow P, Fumoux F, Vincent JD (November 1977).

"The effects of hypotension and hypovolaemia on the liberation of vasopressin during haemorrhage in the unanaesthetized monkey (Macaca mulatta)". Pflügers Archiv. 371 (3): 193– 200 21. Rouleau JL, de Champlain J, Klein M, Bichet D, Moyé L, Packer M, et al. (August 1993). "Activation of neurohumoral systems in postinfarction

left ventricular dysfunction". Journal of the American College of Cardiology.

22 (2): 390–8. doi:10.1016/07351097(93)90042-y. PMID 8101532.

22. Rouleau JL, Packer M, Moyé L, de Champlain J, Bichet D, Klein M, Rouleau JR, Sussex B, Arnold JM, Sestier F (September 1994). "Prognostic value of neurohumoral activation in patients with an acute myocardial infarction: effect of captopril". Journal of the American College of Cardiology. 24 (3): 583–91.

23. Konstam MA, Gheorghiade M, Burnett JC, Grinfeld L, Maggioni AP, Swedberg K, Udelson JE, Zannad F, Cook T, Ouyang J, Zimmer C, Orlandi C (March 2007). "Effects of oral tolvaptan in patients hospitalized for worsening heart failure: the EVEREST Outcome Trial". JAMA. 297 (12): 1319– 31. doi:10.1001/jama.297.12.1319. PMID 17384437.

24. Gheorghiade M, Konstam MA, Burnett JC, Grinfeld L, Maggioni AP, Swedberg K, Udelson JE, Zannad F, Cook T, Ouyang J, Zimmer C, Orlandi C (March 2007).

"Short-term clinical effects of tolvaptan, an oral vasopressin antagonist, in patients hospitalized for heart failure: the EVEREST Clinical Status Trials".

JAMA. 297 (12): 1332–43. doi:10.1001/ jama.297.12.1332. PMID 17384438.

25. Neuhold S, Huelsmann M, Strunk G, Stoiser B, Struck J, Morgenthaler NG, Bergmann A, Moertl D, Berger R, Pacher R (July 2008). "Comparison of copeptin, B-type natriuretic peptide, and aminoterminal pro-B-type natriuretic peptide in patients with chronic heart failure: prediction of death at different stages of the disease". Journal of the American College of Cardiology. 52 (4): 266–72 26. Konstam MA, Gheorghiade M, Burnett JC, Grinfeld L, Maggioni AP, Swedberg K, Udelson JE, Zannad F, Cook T, Ouyang J, Zimmer C, Orlandi

C (March 2007). "Effects of oral tolvaptan in patients hospitalized for worsening heart failure: the EVEREST Outcome Trial". JAMA. 297 (12): 1319– 31. doi:10.1001/jama.297.12.1319. PMID 17384437.

27. Gheorghiade M, Konstam MA, Burnett JC, Grinfeld L, Maggioni AP, Swedberg K, Udelson JE, Zannad F, Cook T, Ouyang J, Zimmer C, Orlandi C (March 2007). "Short-term clinical effects of tolvaptan, an oral vasopressin antagonist, in patients hospitalized for heart failure: the EVEREST Clinical Status Trials". JAMA. 297 (12): 1332– 43. doi:10.1001/jama.297.12.1332. PMID 17384438.

28. Neuhold S, Huelsmann M, Strunk G, Stoiser B, Struck J, Morgenthaler NG, Bergmann A, Moertl D, Berger R, Pacher R (July 2008). "Comparison of copeptin, B-type natriuretic peptide, and aminoterminal pro-B-type natriuretic peptide in patients with chronic heart failure: prediction of death at different stages of the disease". Journal of the American College of Cardiology. 52 (4): 266–72 29. Sanada S, Hakuno D, Higgins LJ, et al. IL-33 and ST2 comprise a critical biomechanically induced and cardioprotective signaling system. J Clin Invest 2007;117:1538-49.

30. Seyed Mostafa Parizadeh Maryam Ghandehari Mohammad Reza Parizadeh Gordon A. Ferns Majid Ghayour‐Mobarhan Amir Avan Seyed Mahdi Hassanian. The diagnostic and prognostic value of copeptin in cardiovascular disease, current status, and prospective. 16 July 2018 https:// doi.org/10.1002/jcb.27093 31. Copeptin as a prognostic biomarker in acute myocardial infarction.

International Journal of Cardiology.

Volume 274, 1 January 2019, Pages 337-341;

2019

[www.medmag.bg ] 25

КАРДИОЛОГИЯ

А. Келчев1, Д. Николов д.м.2 1 Отделение по кардиохирургия, „Аджъбадем Сити Клиник Университетска Болница” 2 Клиника по кардиохирургия, „Аджъбадем Сити Клиник Болница Токуда”

Предоперативен рисков профил на болните при хирургична белодробна тромбектомия Венозният емболизъм, включващ дълбока венозна тромбоза (ДВТ) и белодробен емболизъм (БТЕ), е третото по честота сърдечно-съдово заболяване с честота 100-200/100 000 жители. Венозният емболизъм, освен животозастрашаващ, често води и до хронични трайно инвалидизиращи заболявания, каквито са хроничната тромбоемболична пулмонална артериална хипертония и постфлебитният синдром. Клиничната картина, както и допълнителните лабораторни, образни и други изследвания определят прогнозата при това многообразно в своето протичане заболяване и насочват лекуващите лекари към избор на най-подходящ терапевтичен подход с цел оптимизиране на изхода на лечение.

В

енозният емболизъм (ВТЕ), включващ дълбока венозна тромбоза (ДВТ) и белодробен емболизъм (БТЕ), е третото по честота сърдечно-съдово заболяване, засягащо 100-200/100 000 население[1]. Венозният емболизъм освен животозастрашаващ, често води и до хронични трайно инвалидизиращи заболявания, каквито са хроничната тромбоемболична пулмонална артериална хипертония и постфлебитният синдром. Реалните измерения на това заболяване още не са напълно установени, защото голяма част от случаите остават недиагностицирани. Така например БТЕ не е бил диагностициран приживе при 3 268 от 3 876 пациенти, при които е доказан с аутопсия.

Dalen и Alpert през 1975 г. доказват, че 15% от смъртните случаи в болниците и 25% от смъртните случаи в хосписите или болници за долекуване се дължат именно на БТЕ[2]. Въвеждането на строги правила за антикоагулация през последните години намалява честотата на фатален БТЕ, но това заболяване остава една от водещите причини за заболеваемост, смъртност и хоспитализации в модерните общества. Изчислено е, че през 2004 г. на БТЕ се дължат 317 000 смъртни случая в шест 26 І Medical Magazine | юли 2019

Европейски държави (население 454.4 млн. души). От тях 34% се демонстрират с внезапна смърт, 59% - с първи епизод на БТЕ, или с недиагностициран до този момент и само 7% от починалите пациенти са с диагностициран БТЕ[3]. Честотата на БТЕ нараства експоненциално с нарастване на възрастта. Въвежда се граница от 40 г., като това заболяване е сравнително рядко преди 40-годишна възраст, а след 40 г. рискът от БТЕ нараства и се удвоява с всяка следваща декада. КЛИНИЧНА КАРТИНА И ДИАГНОСТИКА Клиничната картина при БТЕ не е специфична и именно това налага изработването на алгоритъм за поставяне на точна и бърза диагноза. Най-подробно описание на симптоматиката при БТЕ може да бъде взета от три големи проучвания, а именно - Urokinase Pulmonary Embolism Trial (UPET), Prospective Investigation of Pulmonary Embolism Diagnosis I (PIOPED I) и PIOPED II. При пациентите с БТЕ и липса на подлежащо сърдечно заболяване диспнеята е най-честият симптом, наличен при 73% от пациентите от PIOPED

I, и 73% - от PIOPED II. Диспнея в покой е налична при 75%, а диспнея при физическо усилие - при останалите 25%. Втори по честота симптоми са плевралната болка или/и хемоптизата, характерна за 65% от пациентите според PIOPED I и 41% според PIOPED II. Ортопнеята също е един от водещите симптоми при БТЕ, проявяващ се при 51% от пациентите. Кашлица се наблюдава при 37% от пациентите според PIOPED I и 34% според PIOPED II. Синкоп или хипотония (дефинирана като спад на систолното артериално налягане с повече от 40 mmHg за повече от 15 мин.) се наблюдава при 9 и 11% от пациентите при PIOPED I и PIOPED II. От клиничните белези най-честа е тахипнеята (>20 респирации за минута), наблюдавана при 70% от болните. Тахикардия (сърдечна честота >100 уд./ мин.) - при 24-30% от пациентите. При 29% от пациентите се установява абнормна аускултаторна находка, най-често влажни хрипове. Белези на ДВТ, като оток на подбедрицата, се среща при 47% от пациентите. Повишаване на налягането в дясно предсърдие, дясна камера и пулмоналната артерия има при 21%.

Точки по съответното правило за клинично решение

Списък

Оригинална версия

Опростена версия

Предшестващи БЕ или ДВТ

1.5

1

Сърдечна честота ≥100 b.p.m.

1.5

1

Хирургия или имобилизация през последните 4 седмици

1.5

1

1

1

Активен карцином

1

1

Клинични признаци на ДВТ

3

1

Алтернативна диагноза по-малко вероятна от БЕ

3

1

Ниска

0-1

N/A

Умерена

2-6

N/A

Висока

≥7

N/A

0-4

0-1

Правило на Wells

Хемоптиза

Табл. 1 Клинични предсказващи правила[6] b.p.m. = удара в минута (beats per minute); ДВТ = дълбока венозна тромбоза; БЕ = белодробен емболизъм.

Клинична вероятност Тристепенна скала

Двустепенна скала БЕ малко вероятен БЕ вероятен

≥5

≥2

Оригинална версия

Опростена версия

Предшестващи БЕ или ДВТ

3

1

Сърдечна честота 75-94 b.p.m. ≥95 b.p.m.

3 5

1 2

Хирургия или фрактура през последните месеци

2

1

Хемоптиза

2

1

Активен карцином

2

1

Едностранна болка в долен крайник

3

1

Болка при палпация на дълбоките вени на долен крайник и едностранен едем

4

1

Възраст >65 години

1

1

Ниска

0-3

0-1

Умерена

4-10

2-4

≥11

≥5

БЕ малко вероятен

0-5

0-2

БЕ вероятен

≥6

≥3

Ревизиран Женева скор

Клинична вероятност Тристепенна скала

Висока Двустепенна скала

ОЦЕНКА НА КЛИНИЧНАТА ВЕРОЯТНОСТ ЗА БТЕ В практиката белодробният емболизъм е познат с разнообразната си клинична картина, имитираща различни други заболявания. За по-точна диагноза са въведени няколко раз-

лични клинични предсказващи правила, които са стандартизирани. Те са на базата на няколко критерия, които потвърждават или отхвърлят диагнозата БТЕ. Такива са Geneva score и Wells’score. Във времето оригиналните Geneva score и Wells’score, са преработен в [www.medmag.bg ] 27

КАРДИОЛОГИЯ

по-опростен вариант. Клиничните предсказващи правила са представени в Табл. 1[6]. ЛАБОРАТОРНИ ИЗСЛЕДВАНИЯ • D-Димер D-Димер е фибрин деградационен продукт, чиито нива се повишават при активацията на системите за коагулация и фибринолиза. Нормалните нива на D-Димер отхвърлят с голяма вероятност диагнозата БТЕ. Голямо проспективно, рандомизирано проучване доказа, че при пациенти с нисък риск от БТЕ, и негативен Д-димер, не е необходимо друго изследване за изключване на диагнозата, а вероятността за възникване на БТЕ в следващите 6 месеца е практически нулева[12]. През 2012 г. проспективно проучване показа, че при пациенти с Wells score <4 комбиниран с негативен Д-димер диагнозата БТЕ може да бъде отхвърлена, що се отнася до пациенти, постъпили в спешен център[13]. Трява да се отбележи, обаче, че Д-димерът е подходящ за отхвърляне на БТЕ при млади индивиди, без коморбидност или анамнеза за венозен тромбоемболизъм, при които симптомите са сравнително отскоро. Стойностите на D-димер могат да бъдат неспецифично повишени при много и разнообразни състояния, като злокачествен процес, възпаление било то остро или хронично, кървене, травма, хирургична интервенция или тъканна некроза, бременност или при пациенти над 80 години. Повишените серумни нива на Д-димера не потърждават диагнозата БТЕ. Изследване на Д-димер не се препоръчва при паценти с висок риск от БТЕ, поради ниската предиктивна роля на изследването в тези случаи.

• Пълна кръвна картина (ПКК) Отклоненията в кръвната картина при БТЕ, са най-вече в посока на левкоцитоза, често надвишаваща 20 000.

• Кръвно-газов анализ Кръвно-газовият анализ показва специфични за БТЕ отклонения – хипоксемия, хипокапнея и респираторна алкалоза. Предиктивната роля на хипоксемията е сравнително ниска. Парциалното налягане на кислорода има нулева и дори отрицателна предиктивна стойност в типичната популация пациенти, суспектни за БТЕ. Това е, защото други състояния с подобна на БТЕ клинична карти28 І Medical Magazine | юли 2019

на протичат с по-тежка хипоксемия, като например изострен ХОББ, пневмония или изострена застойна сърдечна недостатъчност. Остро настъпилата хипоксемия при пациенти с висок риск от БТЕ, например след ортопедични операции, може да се интерпретира като с висока предиктивна стойност. Пулс оксиметрията не показва отклонения при повечето пациенти, суспектни за БТЕ, и не трябва да се интерпретира самостоятелно в диагностичния процес.

• Маркери за миокардна увреда (тропонин) Серумните нива на тропонина могат да бъдат завишени при повече от 50% от пациентите със субмасивно и масивно БТЕ, поради острата деснокамерна дилатация. Завишените нива на тропонин в условията на БТЕ са свързани с повишена смъртност[15]. Така че завишените нива на серумния тропонин не помагат за диагнозата на БТЕ, но доказват деснокамерно обемно обременяване и помагат за определяне на високорисковите пациенти и оптимизация на терапията.

• Brain Natriuretic Peptide (BNP) Повишените нива на BNP или на неговият прекурсор NT-proBNP корелират с повишен риск от последващи усложнения и леталитет при пациенти с остро настъпил БТЕ. Мета-анализ показва, че при пациенти с BNP>100 pg/ml или на NT-proBNP>600 ng/ml се наблюдава съответно 6- и 16-кратно повишаване на вътреболничната смъртност, в сравнение с пациенти, при които стойностите на тези биомаркери са по-ниски. Към момента BNP не се препоръчва за рутинно изследване при БТЕ, като още проучвания са необходими за определяне на ролята му при това заболяване. Друг мета-анализ демонстрира връзка между повишения NT-proBNP и деснокамерната функция и като резултат повишаване на вътреболничните усложнения и смъртност. Въпреки всички тези резултати, NT-proBNP сам по себе си не оправдава по-инвазивна терапия.

• Показатели за остра бъбречна увреда Повишените нива на серумен креатинин и понижената гломерулна филтрация са свързани с повишена 30-дневна смъртност. Завишените нива на Neutrophil gelatinase-associated lipocalin (NGAL) и cystactin C, говорещи за остра бъбречна увреда, също имат прогностична роля.

ИЗСЛЕДВАНИЯ • Електрокардиография (ЕКГ) Електрокардиографията не е специфичен метод за диагностика на БТЕ. ЕКГ може да се използва да се отхвърли диагнозата остър коронарен синдром в диференциално диагностичен план. ЕКГ показва и деснокамерно обременяване, но не изяснява причината за възникването му (БТЕ, идиопатична пулмонална хипертония, астма). Пациентите с масивно БТЕ най-често са със синусова тахикардия и дискретни ST-T промени. Други срещани при БТЕ електрокардиографски белези са непълен или пълен десен бедрен блок както и S1Q3T3 комплекс. Инверсия на T вълните във V1-V4 показват деснокамерно обременяване при пациенти с БТЕ. ОБРАЗНИ ИЗСЛЕДВАНИЯ • Рентгенография на сърце и бял дроб В повечето случаи рентгенографската находка при БТЕ е неспецифична. Въпреки това, в клиничната практика са се наложили някои специфични за БТЕ рентгенологични признака. Макар и специфични тяхната роля в съвремените диагностични алгоритми за БТЕ е малка.

• Белег на Hampton се наричат периферните клиновидни засенчвания, дължащи се на белодробен инфаркт.

• Белег на Westermark – локална белодробна олигемия, предизвикана от тромботично запушена артерия. Белегът на Westermark е наличен само при 2% от пациентите с БТЕ, той има ниска сензитивност (11%), но висока специфичност (92%) при диагностиката на БТЕ. Наличието на този белег потвърждава диагнозата БТЕ.

• Белег на Palla – разширена дясна пулмонална артерия при пациенти с БТЕ. Този белег е с ниска специфичност и сензитивност.

• Белег на Fleisher - дилатирана пулмонална артерия (20% от случаите) • Плеврален излив се наблюдава в 35% от случаите на БТЕ.

• Белег на Chang - дилатирана дясна пулмонална артерия с рязък стоп.

• Ехокардиография Ехографската находка е нормална при повече от 50% от пациентите с БТЕ. Поради тази причина ехокардиографията не се препоръчва като рутинно диагностично средство при БТЕ. Ехокардиографията е приложима за диагностициране на деснокамерно обременяване и определяне на прогнозата при БТЕ. Умеренотежка или тежка деснокамерна дисфункция (хипокинезия на свободната стена на ДК), персистираща пулмонална хипертония, персистиращ форамен овале, както и наличие на свободни тромботични маси в дясно предсърдие като резултат от ехографско изследване определят риска от редивиращ БТЕ и ранна смъртност. Ехокардиографията има място за изключване на други заболявания, имитиращи БТЕ, като миокарден инфаркт (особено механичните му усложнения), аортна дисекация, перикарден или плеврален излив. При недостатъчна информативност на трансторакалната ехокардиография, по-точна оценка може да бъде получена от тренсезофагеално ехокардиографско изследване. Ехокардиографски белези на БТЕ са: • Белег на McConnell представлява хипокинезия или акинезия на свободната стена на дясна камера със запазен контрактилитет на върха на дясна камера, този белег има 94% специфичност за БТЕ.

• Парадоксално движение на междукамерната преграда и изместването му към кухината на лява камера, предизвикано от повишеното налягане в дясна камера при релативна хипволемия на лява камера.

• Недобре напълнена лява камера.

• Дилатация на дясна камера ДК/ЛК >0.9 и ДК >3 сm.

• Трикуспидална инсуфициенция.

• Пулмонална хипертония със скорост на регургитационния джет през трикуспидалната клапа >2.6 m/sec.

• Дилатация на долна празна вена и загуба на физиологичния и респираторен колапс (показват обемно обременяване на десните сърдечни кухини), белези които не са специфични за БТЕ, а се наблюдават при доста други заболявания, свързани с обемно обременяване.

• Наличие на свободни плуващи тромби в десните сърдечни кухини.

• CТ пулмоангиография Поради лесната си достъпност в съвременната медицина компютър-томографската пулмоангиография (КТ пулмоангиография) се е превърнала в "златен стандарт" при диагностицирането на БТЕ. Резултатите от голям мета-анализ на КT на гръден кош, включващ 3 500 пациента със суспектен БТЕ, проследени в рамките най-малко на 3 месеца, показва че само 1.5% от пациентите, при които диагнозата е била отхвърлена с КТ, при завишени стойности на Д-димер развиват ДВТ или БТЕ в рамките на 3 месеца. За пациенти с БТЕ, КТ пулмоангиографията има, освен диагностична, и прогностична роля. Дилатираната дясна камера и наличието на свободни тромби в десните сърдечни кухини насочват клинициста към по-затегнато протичане на забляването и по-лоша прогноза. КТ също показва съпътстваща белодробна патология, която може да провокира БТЕ или да отхвърли тази диагноза. Имитиращи БТЕ състояния могат да бъдат пневмония, ателектаза, пневмоторакс или плеврален излив. Понякога с КТ може да бъде отрит и белодробен карцином в ранен стадий, като съпътстваща БТЕ находка. Резулататът от КТ ангиографията трябва винаги да дава съотношението ДК/ЛК.

• Компресионен венозен ултразвук (КУС) В болшинството от случаите БТЕ се дължи на предшестваща/съпътстваща ДВТ на долните крайници. ДВТ се открива в 70% от случаите на БТЕ. В последните години компресионни[www.medmag.bg ] 29

КАРДИОЛОГИЯ

ят ултразвук се наложи, като бърз, ефикасен, безопасен и безболезнен неинвазивен метод за доказване на дълбока венозна тромбоза. Въпреки сравнително лесното техническо изпълнение към момента много малко болници в България разполагат с техниката и уменията на персонала за рутинната употреба на метода като скринингов за ДВТ и БТЕ. За извършването на това изследване ултразвуковият трансдюсер се поставя върху изследвания венозен съд, като след това се упражнява натиск с цел компресия му. Липсата на възможност за компресия показва тромб във вената. Ултразвуковото изследване може да даде отговор за морфологията и големината на наличния тромб, отношението му към стените на съда, както и дали предизвиква пълната му или частична обструкция. От всички казани досега неща, най-важното за диагнозата ДВТ е неподдаването на външна компресия на изследваният венозен съд. Проучвания показват, че изследването с КУС на венозните съдове на две места (феморална вена в областта на ингвиналната гънка и поплитеална вена в областта на поплитеалната ямка) е достатъчно за диагностицирането на 90% от ДВТ[17,18,19]. ДИАГНОСТИЧНА СТРАТЕГИЯ Диагностичната стратегия при болен, суспектен за БТЕ, се базира на клиничната картина на заболяването, което понякога протича с разгърнат кардиогенен шок с данни за многоорганна недостатъчност и тъканна хипоперфузия. В тези случаи прогнозата на болния зависи от бързата реакция на екипа за поставяне на точната диагноза и избирането на най-подходящ в дадения случай терапевтичен подход.

• Суспектен БТЕ с шок и хипотезия В случаите на животозастрашаващ, високорисков, суспектен БТЕ, протичащ с картината на шок и хипотензия, екипите трябва да реагират бързо, защото понякога от това зависи живота на пациента. Диференциал30 І Medical Magazine | юли 2019

ната диагноза в тези случаи включва: остра клапна дисфункция, перикардна тампонада, остър коронарен синдром и аортна дисекация. Това са нозологични единици с крайно различен терапевтичен подход и понякога погрешната диагноза и лечение водят до летален изход. Най-подходящо е по възможност извършването на трансторакална ехокардиография, която дава отговор на много въпроси (наличие на перикарден излив, наличие на клапни лезии, сегментни нарушения в кинетиката, размер и наличие на интимален флеп в аортата). Компресионният ултразвук при леглото на болния може да докаже или отхвърли съпътстваща ДВТ. При пациенти в шок, постъпили директно в ангиографската лаборатория със съмнения за остър коронарен синдром, може да се извърши пулмоангиография, която от диагностична да премине в терапевтична при наличие на БТЕ.

• Суспектен БТЕ без шок и хипотензия КТ ангиографията се е превърнала в златен стандарт при диагностицирането на БТЕ, но поради факта, че клиничната картина на заболяването е много разнообразна и имитира много други заболявания, не всички пациенти, реферирани за КТ поради съмнение за БТЕ, реално имат това заболяване. При хемодинамично стабилни пациенти с риск за БТЕ се стартира с оценка на клинична вероятност. Използват се клинични предсказващи правила на Wells или Geneva (Табл. 1). При пациенти с висока клинична вероятност се пристъпва към КТ пулмоангиография, а при тези с ниска и междинна клинична вероятност се изследва Д-димер. При негативен резултат се прекратява диагностичният процес и се отхвърля белодробната емболия. При положителен Д-димер (т.е. >0.5 mg/l), диагностиката продължава с КТ пулмоангиография[6,20].

Според препоръките на Европейското кардиологично дружество за поведение при диагнозата на БТЕ при пациенти с шок и хипотония от 2014 г. е валидно следното[6]: • При съмнение за БТЕ при пациени с шок и хипотония се препоръчва КТ ангиография по спешност или при липса на възможност от такава, трансторакална ехокардиография при леглото на болния с оглед потвърждаване или отхвърляне на диагнозата. (I C) • При съмнение за БТЕ при пациени с шок и хипотония и данни за деснокамерна дисфункция, които са хемодинамично нестабилни за КТ ангиография, извършване на компресивен ултразвук (КУС) или трансезофагеална екокардиография при леглото на болния, могат да насочат към поставяне на диагнозата БТЕ. (IIb C) • Пулмоангиография е показана при пациенти с нестабилна хемодинамика, насочени директно към ангиографската лаборатория, при които диагнозата остър коронарен синдром е отхвърлена, а БТЕ е възможна диагноза. (IIb C)

Според препоръките на Европейското кардиологично дружество за поведение при диагнозата на БТЕ при пациенти със стабилна хемодинамика от 2014 г. е валидно следното[6]: • Използването на утвърдени в практиката Клинични предсказващи правила за клинична вероятност за БТЕ (Wells, Geneva, PERC, YEARS ). (I B).

• Изследването на Д-димер се препоръчва при пациенти с ниска или междинна клинична вероятност от БТЕ, с цел отхвърляне на диагнозата. (I A) • При пациенти с ниска клинична вероятност от БТЕ, негативният резултат на Д-димер, постигнат с високо чувствителен или умерено чувствителен метод, отхвърля диагнозата БТЕ. (I A) • При пациенти с междинна клинична вероятност негативният резултат на Д-димера, постигнат с умерено чувствителен метод не отхвърля диагнозата БТЕ и налага друго образно изследване за отхвърляне на диагнозата. (IIb C) • Изследване на Д-димер не се препоръчва при пациенти с висо-

Параметър

Оригинална версия

Опростена версия

Възраст

Възраст в години

1 точка (при възраст >80 години)

Мъжки пол

+ 10 точки

-

Карцином

+ 30 точки

1 точка

Хронична сърдечна недостатъчност

+ 10 точки

1 точка

Хронична белодробна болест

+ 10 точки

Сърдечна честота ≥110 уд./мин.

+ 20 точки

1 точка

Систолно артериално налягане <100 mmHg

+ 30 точки

1 точка

Дихателна честота >30 в минута

+ 20 точки

-

Температура <360C

+ 20 точки

-

Психическа обърканост

+ 60 точки

-

Артериална сатурация на оксихемоглобина <90%

+ 20 точки

1 точка

Табл. 2 Оригинален и опростен PESI[6]

Рискова стратификация Клас I: ≤65 точки Много нисък 30-дневен леталитет (0-1.6%) Клас II: 66-85 точки Нисък леталитет (1.73.5%) Клас III: 86-105 точки Умерен леталитет (3.2-7.1%) Клас IV: 106-125 точки Висок леталитет (4.0-11.4%) Клас V: >125 точки Много висок леталитет (10.0-24.5%)

ка клинична вероятност от БТЕ, тъй като при тези пациенти нормалните нива на Д-димер дори и с високочувствителния метод не изключват диагнозата. (III B) ОЦЕНКА НА РИСКА И ОПРЕДЕЛЯНЕ НА ПРОГНОЗАТА • Точкова система за определяне на риска и прогнозата (PESI score) Поради многообразието в клиничното протичане на това заболяване е разработена комплексна точкова система, разпределяща болните на такива с висок, интермедиерен и нисък риск от летален изход в рамките на 30 дни от настъпване на заболяването. Имайки предвид редица показатели от клиничен характер, тази точкова система позволява

0 точки = 30-дневен леталитет 1.0% (95% CI 0.0%-2.1%) ≥1 точка(и) = 30-дневен леталитет 10.9% (95% CI 8.5%-13.2%)

стандартизиране на поведението към определени групи болни с цел оптимизация на резултатите от лечението при максимална безопасност. В практиката се е наложил PESI score (Pulmonary Embolism Severity Index), който е съвкупност от 11 вариабилни известно от анамнезата и физикалният статус на пациента с диагноза БТЕ, без да са нужни резултати от лабораторни или образни изследвания (Табл. 2)[6]. Тази точкова система разделя пациентите с БТЕ в 5 рискови групи, като в колкото по-висока група е пациентът, толкова рискът от летален изход в рамките на 30 дни е по-голям. Тази система има за цел определяне на пациентите с междинен и висок риск и прила[www.medmag.bg ] 31

КАРДИОЛОГИЯ

гане при тях на съответната терапия (антикоагулация, фибринолиза, емболектомия).

PESI клас 1 и 2 включват пациенти с много нисък риск от летален изход, с вътреболнична смъртност <1%, които са подходящи за антикоагулантно лечение в амбулаторни условия. Тази практика в България не е утвърдена, те затова биват хоспитализирани и лекувани с венозен или подкожен антикоагулант или с директни орални антикоагуланти (ДОАК), в зависимост от протокола на клиниката. Пациентите с междинен риск от калкулатора се хоспитализират, като в прогностично отношение значение имат деснокамерната дисфункция и показателите за миокардна увреда. Наличието и на двата показателя говори в полза на репефузионна терапия, макар и още недоказана с голямо проучване. При пациентите от IV и V клас реперфузионната терапия има доказан ефект и в зависимост от коморбидността и терапевтичните възможности на болницата се пристъпва към фибринолиза, катетър насочена тромбектомия или хирургична емболектомия. Наскоро се въведе опростен вариант на PESI точковата система, а имен-

но sPESI, включваща само шест вариабилни, но със сравнима прогностична стойност за 30-дневната смъртност (Табл. 2)[6]. Двете точкови системи прогнозират адекватно както 90-дневната, така и 6-месечната и едногодишна смъртност при пациенти с БТЕ без подлежащо злокачествено заболяване[6]. Терапевтичното поведение при пациенти с БТЕ има в основата си антикоагулацията, която в голяма част от случаите остава и единствено лечение. При пациенти с високорисково БТЕ и тези с умерен риск, но с тежка деснокамерна дисфункция и/или белези на миокардна некроза (положителен Troponin I) се извършва спешна реперфузионна терапия (фибринолиза - системна или локална или хирургична емболектомия). Реперфузионната терапия се предприема само при пациенти с хемодинамична нестабилност и/или такива с голям емболичен товар. Въпреки че фибринолизата при пациенти с високорисково БТЕ е златен стандарт и показва отлични резултати, в последните години хирургичната емболектомия набира отново скорост. Средствата за механична подкрепа на циркулацията (ECMO) също подобря-

ват резултатите при пациенти с хемодинамичен срив и нужда от ресусцитация. ЗАКЛЮЧЕНИЕ Клиничната картина, както и допълнителните лабораторни, образни и други изследвания определят прогнозата при това многообразно в своето протичане заболяване и насочват лекуващите лекари към предприемане на едно или друго терапевтично поведение с цел оптимизиране на изхода на лечение. Многото различни терапевтични подходи изискват голям брой високоспециализирани специалисти и ефективна колаборация помежду им. Създаването на ефективен PERT Team (Pulmonary Embolism Response Team), включващ в себе си: пулмолог, кардиолог, кардиохирург, съдов специалист и хематолог имат за цел избор на най-подходящата терапия за всеки отделен болен, целяща спасяване на болния, а и с изработването на комплексен терапевтичен план с цел намаляване до минимум на усложненията след БТЕ (хронична тромбоемболична пулмонална хипертония, рецидивиращ БТЕ, постфлебитен синдром).

ИЗПОЛЗВАНА ЛИТЕРАТУРА: 1. Heit JA. The epidemiology of venous thromboembolism in the community.

Arterioscler Thromb Vask Biol 2008; 28(3):370-372 2. Dalen JE, Alpert JS. Natural history of pulmonary embolism. Prog Cardiovas Dis 1975; 17: 259–270.

3. Cohen AT, Agnelli G, Anderson FA, Arcelus JI, Bergqvist D, Brecht JG, Greer IA, Heit JA, Hutchinson JL, Kakkar AK, Mottier D, Oger E, Samama MM, Spannagl M. Venous thromboembolism (VTE) in Europe. The number of VTE events and associated morbidity and mortality. Thromb Haemost 2007;98(4):756–764.

4 Wicki J, Perneger TV, Junod AF, Bounameaux H, Perrier A (January 2001). "Assessing clinical probability of pulmonary embolism in the emergency ward: a simple score". Archives of Internal Medicine. 161 (1): 92–7. PMID 11146703. doi:10.1001/archinte.161.1.92.

5. Klok FA, Mos IC, Nijkeuter M, et al. (October 2008). "Simplification of the revised Geneva score for assessing clinical probability of

32 І Medical Magazine | юли 2019

pulmonary embolism" (PDF). Archives of Internal Medicine. 168 (19): 2131– 6. PMID 18955643. doi:10.1001/ archinte.168.19.213 6. 2014ESCGuidelinesonthediagnosisa nd managementofacutepulmonaryem bolism. EuropeanHeart Journal (2014) 35, 3033–3080 doi:10.1093/eurheartj/ ehu283 7. Wells PS, Anderson DR, Rodger M, Ginsberg JS, Kearon C, Gent M, Turpie AG, Bormanis J, Weitz J, Chamberlain M, Bowie D, Barnes D, Hirsh J (2000).

"Derivation of a simple clinical model to categorize patients probability of pulmonary embolism: increasing the models utility with the SimpliRED D-dimer". Thromb Haemost. 83 (3): 416– 20. PMID 10744147.

8. Wells PS, Anderson DR, Rodger M, Stiell I, Dreyer JF, Barnes D, Forgie M, Kovacs G, Ward J, Kovacs MJ (2001).

"Excluding pulmonary embolism at the bedside without diagnostic imaging: management of patients with suspected pulmonary embolism presenting to the emergency department by using

a simple clinical model and d-dimer".

Ann Intern Med. 135 (2): 98–107. PMID 11453709. doi:10.7326/0003-4819-1352-200107170-00010.

9. Yap KS, Kalff V, Turlakow A, Kelly MJ (2007). "A prospective reassessment of the utility of the Wells score in identifying pulmonary embolism". Med. J. Aust. 187 (6): 333–6. PMID 17874979.

10. Stein PD, Woodard PK, Weg JG, Wakefield TW, Tapson VF, Sostman HD, Sos TA, Quinn DA, Leeper KV, Hull RD, Hales CA, Gottschalk A, Goodman LR, Fowler SE, Buckley JD (2007). "Diagnostic pathways in acute pulmonary embolism: recommendations of the PIOPED II Investigators". Radiology. 242 (1): 15–21. PMID 17185658. doi:10.1148/ radiol.2421060971 11. van Belle A, Büller HR, Huisman MV, Huisman PM, Kaasjager K, Kamphuisen PW, Kramer MH, Kruip MJ, Kwakkelvan Erp JM, Leebeek FW, Nijkeuter M, Prins MH, Sohne M, Tick LW (2006).

"Effectiveness of managing suspected pulmonary embolism using an algorithm

combining clinical probability, D-dimer testing, and computed tomography".

JAMA. 295 (2): 172–9. PMID 16403929. doi:10.1001/jama.295.2.172.

12. Kearon C, Ginsberg JS, Douketis J, Turpie AG, Bates SM, Lee AY, et al. An evaluation of D-dimer in the diagnosis of pulmonary embolism: a randomized trial. Ann Intern Med. 2006 Jun 6.

144(11):812-21. [Medline].

13. Geersing GJ, Erkens PM, Lucassen WA, Büller HR, Cate HT, Hoes AW, et al.

Safe exclusion of pulmonary embolism using the Wells rule and qualitative D-dimer testing in primary care: prospective cohort study. BMJ. 2012 Oct 4. 345:e6564.

14. Turedi S, Gunduz A, Mentese A, Topbas M, Karahan SC, Yeniocak S, et al.

The value of ischemia-modified albumin compared with d-dimer in the diagnosis of pulmonary embolism. Respir Res. 2008 May 30. 9:49.

15. Meyer T, Binder L, Hruska N, Luthe H, Buchwald AB. Cardiac troponin I elevation in acute pulmonary embolism is associated with right ventricular

dysfunction. J Am Coll Cardiol. 2000 Nov 1. 36(5):1632-6. [ 16. 1. Brant WE, Helms C. Fundamentals of Diagnostic Radiology. LWW. ISBN:1608319113.

17. Crisp JG, Lovato LM, Jang TB. Compression Ultrasonography of the Lower Extremity with Portable Vascular Ultrasonography Can Accurately Detect Deep Venous Thrombosis in the Emergency Department. Ann Emerg Med. 2010 Dec. 56(6):601-10.

18. de Oliveira A, França GJ, Vidal EA, et al. LA. Duplex Scan in Patients with Clinical Suspicion of Deep Venous Thrombosis. Cardiovasc Ultrasound.

2008 Oct 20. 6:53 19. Seidel AC, Cavalheri G Jr, Miranda F Jr. The Role of Duplex Ultrasonography in the Diagnosis of Lower-extremity Deep Vein Thrombosis in Nonhospitalized Patients. Int Angiol. 2008 Oct. 27(5):377-84.

20. http://www.medinfo.bg/ spisanie/2010/12/statii/algoritym-zadiagnoza-i-lechenie-na-belodrobnataembolija-1036

09.05.2019 г.

PC-BG-100171

24.08.2018 г.

ЕНДОКРИНОЛОГИЯ

А. Чернева, П. Поломски УМБАЛ „Аджибадем Сити Клиник Сърдечно-съдов център“ - София

Захарен диабет и сърдечносъдови заболявания – индикации за реваскуларизация при диабетно болни Сърдечно-съдовите заболявания остават водеща причина за заболеваемост и смъртност при пациенти със захарен диабет тип 1 или тип 2. Рискът от развитие на исхемична болест на сърцето (ИБС) при пациенти със захарен диабет е три пъти по-висок от този в общата популация. Най-честата причина за смъртност при диабетици в Европа е коронарната артериална болест – 65% умират вследствие на сърдечно-съдово заболяване. Захарният диабет е налице при 25-30 % от пациентите, които се презентират с остър коронарен синдром и до 40% от пациентите, подложени на аорто-коронарен байпас операция (CABG). Честотата на сърдечна недостатъчност сред диабетиците през 2006 г. е 12%, в сравнение с 3% в общата популация. Прогнозата за клинична изява на коронарната артериална болест при пациентите със захарен диабет е по-лоша, отколкото при пациентите без наличие на диабет. Очаква се преобладаването на пациентите със захарен диабет да се покачи с 48% от 2017 г. (425 млн. болни) до 2045 г. (629 млн. болни) като отношението мъже/жени ще бъде в полза на мъжете (10% : 9.7%). Очакваната продължителност на живот се намалява с 12 години при пациентите, които имат захарен диабет и предходно сърдечно-съдово заболяване, в сравнение с пациентите, които нямат захарен диабет.

М

ного фактори допринасят за развитието на захарния диабет, като сред тях са инсулиновата резистентност, възпалението, дислипидемията, артериалната хипертония, хипергликемията. Пациентите със захарен диабет тип 2 (Т2D) имат повишен сърдечно-съдов риск и повишена сърдечно-съдова смъртност: 79% от пациентите с Т2D са с наднормено тегло или със затлъстяване; 70% от пациентите с Т2D имат дислипидемия; 65% от пациентите с Т2D имат артериална хипертония. Влиянието на хипергликемията върху сърдечно-съдовата система е ключова в клиничната изя­ва на коронарната артериална болест. Намалена наличност на азотен окис води до: редуциран вазодилататорен отговор към азотния окис, засилена миграция на гладко34 І Medical Magazine | юли 2019

мускулни клетки в зоната на атеросклеротична плака, засилена апоптоза на гладко-мускулните клетки и нестабилност на плаката със склонност към руптура. Хипергликемията се асоциира със съдови усложнения – микроваскуларни и макроваскуларни. Пациентите с микроваскуларни усложнения, които са в резултат на T2D, са с по-голяма вероятност от изява на големи сърдечно-съдови инциденти. Хроничната хипергликемия се свързва с наличие на възпаление и атеросклероза. За всеки 1% покачване стойността на гликирания хемоглобин, рискът от исхемичен мозъчен инсулт нараства с до 30%. Една трета от пациентите с T2D над 50-годишна възраст имат периферна артериална болест. Две трети от смъртните случаи при пациенти с T2D се дължат на сърдечно-съдова причина, като пациентите, кои-

то са със захарен диабет, имат 2 до 6 пъти по-висок риск от смъртност от сърдечно-съдово заболяване и 2.5 пъти по-висок риск от развитие на застойна сърдечна недостатъчност. Една трета от всички пациенти, при които се налага бъбречна трансплантация, са с T2D. Необходимостта от усъвършенстване на лечението на захарния диабет е открила неочаквани кардиопротективни ползи в някои от новите класове агенти като GLP-1 RA (глюкагон-подобен пептид-1 рецепторен агонист) и SGLT-2 (инхибитори на натриев-глюкозен ко-транспортер тип 2). Последните клинични проучвания за изследване на антитела срещу PCKSK9 (Репата) показват кардиоваскуларна полза при пациенти и без захарен диабет, като по този начин осигуряват нова допълваща терапия при захарен диабет и дислипидемия.

Изборът на оптимална стратегия за реваскуларизация на миокарда при пациенти с диабет и многоклонова коронарна артериална болест е от решаващо значение за подобряване на резултатите при тези високорискови пациенти. Тя зависи както от клиничната характеристика на пациента (напреднала възраст, немощ, намалена очаквана продължителност на живот, придружаващи заболявания, ограничена подвижност, потисната изтласна фракция на лява камера, противопоказания за двойна антиагрегантна терапия, рецидивиращи дифузни ин-стент рестенози), така и от анатомията на коронарното

засягане и техническите аспекти на реваскуларизация. Отговорът от реваскуларизацията и дългосрочната прогноза са в тясна зависимост от анатомичната характеристика на коронарната болест. Ангиографски проучвания показват, че при пациенти със захарен диабет по-често се засяга стволът на лявата коронарна артерия (LM) и по-често е налице многоклонова коронарна болест, както и по-дифузно заболяване, ангажиращо по-малките съдове и по-слабо развитие на колатерално кръвоснабдяване. Пациентите, подложени на миокардна реваскуларизация – перкутанна коронарна реваскуларация или [www.medmag.bg ] 35

ЕНДОКРИНОЛОГИЯ

оперативна такава - са с по-висок риск от бъбречно увреждане, в сравнение с пациентите без захарен диабет; по-чести ре-стенози след PCI и оклузия на графтове след CABG като честотата на тиха исхемия е 10-20% (в сравнение с 1-4% в общата популация). В редица клинични проучвания през годините се сравняват ендоваскуларната с оперативната миокардна реваскуларизация (BARI, CABRI, EAST, RITA, ERACI, GABI, ARTS, ERACI II и др.). В документа от National Cardiovascular Data Registry Acute Coronary Treatment and Intervention Outcomes Network Registry – Get with the Guidelines (NCDR ACTION Registry – GWTG) от 2016 г., където се включени 29 769 пациента от общо 539 болници, става ясно, че само 1/3 от пациентите със захарен диабет и NSTEMI с многоклонова коронарна болест са подложени на CABG по време на хоспитализацията им. Отчита се леко покачване 36 І Medical Magazine | юли 2019

на прилагането на PCI през годините при такива пациенти без пропорционална промяна в провеждането на CABG. Различното използване на GABG, в сравнение с PCI сред тези участници изглежда, че е свързано както с анатомичната тежест на подлежащата коронарна патология, така и с характеристиките на пациента като възраст, пол и индекс на телесна маса. Освен това, има значителни различия в пропорционалното използване на CABG и PCI сред участващите болници, което подсказва, че моделите на местната практика играят важна роля при избора. Проучването FREEDOM, чиито резултати се публикуваха през месец април 2019 г. в Journal of American College of Cardiology демонстрира, че при пациенти със захарен диабет и многоклонова коронарна болест, коронарната реваскуларизация с CABG води до по-ниска смъртност, в сравнение с PCI с DES при дългосрочно проследяване.

Коронарното стентиране елиминира еластичния рекойл и профилактира негативното съдово ремоделиране. Въпреки това, in stent рестенозата (ISR), дължаща се на неоиптимална хиперплазия остава значителен проблем при пациенти със захарен диабет. Неоспорим факт е, че диабетът е мощен и последователен предиктор на рестенозата, която води до важни разлики при среднои дългосрочните клинични резултати. Разликата в резултатите е изцяло водена от нарасналата честота от повторни реваскуларизации в PCI рамената на рандомизираните проучвания, сравняващи многоклоновата PCI с CABG. Успех в инхибирането на неоинтималния процес, причина за ISR, бе постигнат чрез локално доставяне на агенти, които подтискат клетъчната пролиферация и имат противовъзпалителни свойства - медикамент-излъчващи стентове (DES). В 16 клинични проучвания с PCI – 31.1% от пациентите със захарен диабет развиват рестенози. По-малкият калибър на съда и по-голямата стентирана дължина на съда са независими предиктори при пациентите със захарен диабет за рестенози. Мета-анализи от 35 проучвания, включващи 3 852 пациента със захарен диабет и 10 947 пациента без захарен диабет показват, че TLR намаляват значително когато се прилага SES и PES при пациенти със захарен диабет. Подгрупови анализи на контролирани проучвания (включващи SIRIUS и TAXUS IV) показват окуражителни резултати, демонстриращи намаляване в рестенозите, TLR, MACE при пациенти получаващи DES. SES (Sirolimus-eluting stents) намаляват относителната вероятност за поява на ин-лезионни ангиографски рестенози: от 59.5% на 17.6% при пациенти със захарен диабет (нама-

ляване с 65%); от 30.7% на 6.1% при пациенти без захарен диабет (намаляване с 80%). В ръководството от 2018 г. за мио­ кардна реваскуларизация на Европейското дружество по кардиология (European Society of Cardiology) клас IB препоръка са: изчисляване на STS score за оценка на вътреболнична или 30-дневна смъртност и вътреболничната заболеваемост след аорто-коронарен байпас хирургия (CABG) и изчисляване на Syntax Score при пациенти със стволова стеноза или многоклонова коронарна болест за оценка комплексната анатомия на коронарната артериална болест и преоценка на дългосрочния риск от заболеваемост и смъртност след PCI. Наличието на следните клинични характеристики са в полза към провеждане на перкутанна коронарна реваскуларизация: тежък ко-морбидитет, който не се оценява адекватно в скоровете за оценка на риска; напреднала възраст; немощ на пациента; намалена очаквана продължителност на живот; ограничена подвижност и други фактори, които ограничават процеса на рехабилитация. Наличието на многоклонова коронарна болест със Syntax Score 0-22, очаквана непълна реваскулариация с GABG поради анатомични особености, тежка деформация на гръден кош или сколиоза, порцеланова аорта и състояние след лъчетерапия са в полза за провеждане на ендоваскуларна, а не оперативна реваскуларизация. Когато са налице захарен диабет, намалена лявокамерна помпена функция на сърцето (ЛКФИ </= 35%), противопоказания за прием на двойна антиагрегантна терапия, рекурентни

дифузни ин-стент рестенози, многоклонова коронарна болест със Syntax Score >/= 23, стенози неподходящи за пълна реваскуларизация с PCI, тежка калциноза на лезиите на коронарните артерии ограничаващи експанзията на стента, както и патология на възходящата аорта, налагаща оперативна корекция и съпътсваща кардиохирургична операция, са характеристики, които са в полза към провеждане на оперативна реваскуларизация вместо ендоваскуларна такава. Захарният диабет и сърдечно-съдовите заболявания представляват две страни на една монета. И двете реваскуларизационни техники са свързани с предизвикателства при тази популация пациенти. Неоспорим факт е, че диабетът е мощен и последователен предиктор на рестенозата, която води до важни разлики при средно- и дългосрочните клинични резултати. Разликата в резултатите е изцяло водена от нарасналата честота от повторни реваскуларизации в рамената на PCI на рандомизираните проучвания, сравняващи многоклоновата PCI с CABG. Захарният диабет също е и предиктор за повишена смъртност и ускоряване на болестната прогресия след хирургична реваскуларизация. Стриктният контрол на хипергликемията подобрява ранните и късни усложнения. Хибридната реваскуларизация (комбиниран оперативен и ендоваскуларен подход) понякога е метод на избор при диабетно бол­ни с мултифокална атеросклероза. Изборът трябва да се вземе на Heart Team със съгласието на пациента и в повечето случаи, въпреки наличните препоръки, е индивидуален.

ИЗПОЛЗВАНА ЛИТЕРАТУРА: Библиографската справка е на разположение у авторите на материала и ще бъде предоставена при поискване.

[www.medmag.bg ] 37

СВЕТОВЕН ДЕН НА СКЛЕРОДЕРМИЯТА 2019 Г.

Boehringer Ingelheim допринася за повишаване осведомеността относно белодробната фиброза проявена при склеродермия • Системната склероза (склеродермия) засяга 2.5 милиона души по света • Белодробната фиброза е често срещано, животозастрашаващо усложнение и водеща причина за смърт при пациенти със склеродермия • Проследяването на симптомите на заболяването и неговото развитие е от решаващо значение

С

истемната склероза, позната като склеродермия, е рядко заболяване, което се характеризира с удебеляване и натрупване на съединителна тъкан в тялото. Заболяването засяга над 2,5 млн. души по света. Статистиката за България показва, че броят на пациентите със системна склероза в страната е около 450. Склеродермията води до уплътняване на съединителната тъкан на кожата, на белите дробове, сърцето и бъбреците, което може да доведе до инвалидизация или да застраши човешкия живот. По случай Световния ден на склеродермията, Boehringer Ingelheim насочва вниманието си към повишаване осведомеността на обществото за белодробната фиброза, която е често срещано усложнение и водеща причина за смърт при пациенти със системна склероза. Белодробната фиброза (също позната като интерстициална белодробна болест) е едно от двете основни заболявания чрез които склеродермията може да за-

38 І Medical Magazine | юли 2019

сегне белите дробове. Това се случва поради уплътняване на съединителната тъкан, в следствие на което биват засегнати малките въздушни торбички в белите дробове (алвеолите), което води до загуба на еластичност и промяна във функцията. Симптомите на белодробната фиброза включват задух при упражнения или при изкачване на височини или стълби, както и суха дразнеща кашлица. Приблизително един на всеки четирима души със склеродермия развива сериозни белодробни усложнения в рамките на три години от диагностицирането, което се оказва водеща причина за смърт. Позитив за пациентите е да споделят притесненията си с своя лекар, ако изпитват някой от симптомите на белодробна фиброза, тъй като по-ранното диагностициране на заболяването води до по-ефективното му лечение и последиците от него. Редовното проследяване (скринига) на склеродермията и всички свързани със заболя-

ването усложнения e от решаващо значение, за да се поддържа добро състоянието на пациентите. Редовното посещение при лекар е необходимо за по-ранното идентифициране на симптомите на заболяването или, за да се проследи неговият ход на развитие. В допълнение на това, трябва да се има предвид, че симптомите на системната склероза могат да се променят с времето, затова редовните медицински прегледи са изключително важни. „Системната склероза причинява промени във външния вид, както и физически промени по кожата и тялото, което може да има ефект на доминото върху емоционалното здраве и благосъстояние на пациента.“, казва проф. Оливaр Дистлaр от Цюрих, Швейцария. „Моят съвет за пациентите е да се образоват за болестта и да говорят с лекаря си как най-добре могат да управляват симптомите си и да адаптират ежедневието си, за да подобрят качеството си на живот.” Склеродермията може да бъде огромна тежест за онези, които засяга, най-вече жени на възраст между 25 и 55 години, понеже оказва сериозно влияние върху качеството на живота им. Макар в момента да няма одобрена терапия за самото заболяване, има налични медикаменти за лечение на различните усложнения, причинени от системната склероза, които намаляват негативните ефекти от заболяването.

Boehringer Ingelheim има постоянен ангажимент за подобряване качеството на живота на хората, страдащи от редки заболявания, за които до момента не е открито задоволи-

телно лечение и съществуват непосрещнати медицински нужди. За повече информация, посети www.morethanscleroderma.com ЗА BOEHRINGER INGELHEIM Фармацевтичната научноизследователска компания Boehringer Ingelheim цели подобряване на здравето на хората и животните. Акцентът в това отношение е върху заболяванията, за които до момента не е налично задоволително лечение. Поради това, компанията се концентрира върху разработването на иновативни терапии, които могат да удължат живота на пациентите. В областта на ветеринарната медицина, Boehringer Ingelheim се фокусира върху напредналата профилактика. Фамилна собственост от основаването си през 1885 г., фармацевтичната компания Boehringer Ingelheim е една от 20-те най-големи компании във фармацевтичната индустрия. Около 50 000 служители създават иновации ежедневно за трите бизнес- сегмента: фармацевтични

продукти за хора, ветеринарна медицина и биофармация. През 2018 г.

Boehringer Ingelheim постигна нетни продажби от близо 17,5 млрд. евро. Разходите за научноизследователска и развойна дейност (НИРД), които почти достигат 3,2 млрд. евро, съответстват на 18,1% от нетните продажби. Като фамилна компания, Boehringer Ingelheim осъществява устойчиво планиране за поколенията и се фокусира върху дългосрочен успех, а не върху краткосрочна печалба. В този смисъл, компанията се стреми към органичен растеж от собствените си ресурси, като едновременно с това остава открита за партньорства и стратегически съюзи в научноизследователската си дейност. Boehringer Ingelheim носи отговорност за развитието на човешкия род и околната среда в осъществяване на всички свои дейности. Повече информация за Boehringer Ingelheim може да откриете на сайта http://newscentre.boehringeringelheim.com/

ИЗПОЛЗВАНА ЛИТЕРАТУРА: 1. Solomon JJ, Olson A L, Fischer A, et al. European Respiratory Update: Scleroderma lung disease. Eur.Respir.

Rev. 2013; 22: 127, 6–19.

2. Denton CP, Khanna D. Systemic Sclerosis. The Lancet. April 13, 2017

ht t p: //d x .d o i .o rg / 10.1016 /S 014 0 6736(17)30933-9.

3. Scleroderma & Raynauds UK (SRUK).

Available at: https://www.sruk.co.uk/ s c l e r o d e r m a / w h a t- s c l e r o d e r m a / Accessed April 2019.

4. Herzog EL, et. al. Review: Interstitial Lung Disease Associated with Systemic Sclerosis and Idiopathic Pulmonary Fibrosis: How Similar and Distinct? Arthritis & Rheumatology. 2014;66:1967-1978.

5. Scleroderma & Raynaud’s UK.

Organs. Available at: https://www.sruk. co.uk/scleroderma/scleroderma-andyour-body/organs/ Accessed April 2019 6. Nihtyanova S, et al. Prediction of pulmonary complications and longterm survival in systemic sclerosis.

Arthritis Rheum 2014;66(6):1625–35.

7. Scleroderma Foundation. What is scleroderma? Available at: http://www. scleroderma.org/site/PageNavigator/ p a t i e n t s _ w h a t i s . h t m l # .V % 2 0 hgSaPlViko. Accessed April 2019.

[www.medmag.bg ] 39

ЕНДОКРИНОЛОГИЯ

М. Арнаудова, М. Матева, М. Йончева Клиника по ендокринология и болести на обмяната, ВМА - София

Хипергликемии при състояния, налагащи интензивни грижи

Известен факт е, че захарният диабет увеличава риска от заболявания, които предразполагат към хоспитализация, включително сърдечно-съдови заболявания, нефропатия, инфекции, рак и ампутации на долни крайници. Хипергликемията е често срещано отклонение в лабораторните показатели при хоспитализация. Захарният диабет е докладван като четвъртото по честота коморбидно състояние, изброено във всички болнични епикризи[1].

О

стрите заболявания водят до редица физиологични промени (например повишаване концентрациите на циркулиращите стресови хормони) или терапевтични решения (например приложение на глюкокортикоиди), които могат да влошат хипергликемията. Високите нива на глюкоза в кръвта, от своя страна, причиняват физиологични промени, които могат да влошат острото заболяване, като понижена имунна функция и повишен оксидативен стрес. Това води до порочен цикъл на влошаващо се заболяване и лош контрол на кръвните захари[2]. Въпреки че все повече литературни данни подкрепят необходимостта от стриктен гликемичен контрол в болнична обстановка, глюкозата в кръвта продължава да се контролира слабо и често се пренебрегва в общите медицински и хирургични грижи. Това до голяма степен се обяснява с факта, че по-голямата част от хоспитализациите на паци40 І Medical Magazine | юли 2019

енти със захарен диабет не са пряко свързани с метаболитното състояние и кръвната захар рядко е основният фокус на грижите. Ето защо, гликемичният контрол и други въпроси, свързани с лечението на диабета, често не се разглеждат адекватно[3]. Анамнеза за захарен диабет трябва да бъде търсена при всички пациенти, приемани в болница и ако има такава, трябва да бъде ясно идентифицирана в историята на заболяването. С оглед на високото разпространение на хипергликемията и свързаните с това лоши послествия, за всички пациенти трябва да се обмисли изследване на кръвна захар при липса на диагноза диабет. Хипергликемията в болницата се определя като всяка стойност на глюкозата >7.8 mmol/L. Ниво на гликиран хемоглобин трябва да се изследва при всички пациенти с известен диабет или с хипергликемия, ако това не е било

извършено в рамките на 2 до 3 месеца от хоспитализацията. За пациенти с известен диабет HbА1c идентифицира пациенти, които биха имали полза от усилията за подобряване на гликемичния контрол. За пациенти с новоустановена хипергликемия, повишен HbА1с може да помогне да се разграничат пациентите с недиагностициран преди това диабет от тези със стрес-индуцирана хипергликемия[4]. Установено е, че нормализирането на хипергликемията при захарен диабет намалява заболеваемостта и смъртността. От друга страна, стресова хипергликемия при остро заболяване се счита за адаптивна реакция на организма за осигуряване на адекватен източник на гориво за неинсулин-зависими тъкани (например червени кръвни клетки, централната нервна система)[5]. Американската диабетна асоциация (ADA) и Американската асоци-

ация на клиничните ендокринолози (AACE) излязоха с изявления за строг гликемичен контрол при пациенти с критични заболявания в хирургичната интензивна терапия. Не бяха направени конкретни препоръки за пациентите в интензивни отделения, но според AACE „е разумно да се предположи, че постигането на почти нормална гликемия е полезно и желателно при всички пациенти в интензивното отделение с повишена глюкоза”, а препоръчаната им цел за кръвна захар по време на критично заболяване е 6.1 ммол/л[6]. Според други препоръки целта е от 5.0-7.8 ммол/л[7]. Протоколите в интензивните отделения за инсулинова инфузия намаляват времето до и позволяват поддържането на целевия глюкозен интервал, като намаляват и хипо­ гликемията при титриране на инсулина. Въпреки това, разработването на протокол за инфузия на инсулин в интензивното отделение е предизвикателство. Проучванията на публикуваните протоколи се отличават с различен брой и сложност. Интравенозните инсулинови протоколи са разработени за пациенти както в медицински, така и в хирургически отделения за интензивно лечение. Най-забележителният аспект на тези протоколи е променливостта при доставянето на инсулин и сложността на инструкциите. Това може да доведе до големи разлики в дозирането на инсулин и може да бъде объркващо, както и да повиши риска от хипогликемия. Въпреки богатия опит с интравенозни инсулинови инфузии, в областта не съществува еднородност. Липсата на консенсус се илюстрира от значима променливост и различните модели на инсулиново администриране, отбелязани при различни пациенти. Не е сигурно, че разработените и валидирани протоколи за постоперативните пациенти са ефективни, когато се прилагат към други критично болни пациенти. Критично болни медицински пациенти може да не реагират по същия начин както на постоперативните пациенти поради колебанията в циркулиращите нива на стресови хормони и други съпътстващи заболявания. Рискът от хипогликемия също трябва да бъде съобразен в тези протоколи. Честотата на хипогликемия (дефинирана като глюкоза 2.2 ммол/л) е в обхвата от 5% в про-

учването на Van den Berghe на хирургични пациенти, но се увеличава до 18.7% в проучването с пациенти в интензивни отделения и 25% при тези с тридневен престой в интензивни отделения[8]. Съществуват данни за ползата от приложение на устаройства за продължително глюкозно мониториране при оценка на контрола и проследяване на тези пациетни, както и включване на постоянни подкожни инсулинови инфузии[17,18]. Ползите по отношение на смъртността при интензивна инсулинова терапия се наблюдава при онези, които се нуждаят от тридневна грижа, а смъртността е по-висока при тези с по-кратък престой. Наблюдава се също и намаление на заболеваемостта, дефинирана като нова бъбречна недостатъчност, продължителност на изключване от механичната вентилация и време за изписване от интензивното отделение и болницата с интензивно инсулиново лечение. Целите за гликемичен контрол при хоспитализирани пациенти са по-стриктни от тези, които обикновено се препоръчват за амбулаторни условия при пациенти с диабет, като се има предвид, че болничните условия представляват предизвикателства за лечението на хипергликемия, поради вариации в хранителния статус на пациента и наличието на остро заболяване. За повечето некритично болни пациенти, лекувани с инсулин, прицелните препрандиални стойности на кръвната захар трябва да бъдат от 5.0 до 8.0 ммол/л, а случайно измерени стойности съответно <10.0 ммол/л. По-ниски цели могат да бъдат разглеждани при клинично стабилни пациенти с анамнеза за добър гликемичен контрол в амбулаторни условия, докато по-високите цели могат да бъдат приемливи при терминално болни пациенти или тези с тежки съпътстващи заболявания. Ако стойностите на кръвната захар са под 3.9 ммол/л, глюкозопонижаващата терапия трябва да бъде променена, освен ако събитието не се обяснява с други фактори (например, пропуснато хранене)[9]. Острата хипергликемия при интензивното лечение не е необичайна и се дължи на редица фактори, включително предизвикана от стрес секреция на контраинсуларните хормоните и ефектите на лекарствата, прилагани в интензивното отделение. Подходящи гликемични цели за пациенти с пред[www.medmag.bg ] 41

ЕНДОКРИНОЛОГИЯ

шестващ диабет, които са критично болни, не са установени. Някои проучвания показват, че постигането на нормогликемия (4.4 до 6.1 ммол/л) при пациенти в сърдечна хирургия или пациенти в постоперативните хирургични отделения за интензивно лечение може да намали смъртността[10]. Въпреки това, последващите проучвания при смесени популации на критично болни пациенти не показват полза от целенасочените нива на глюкозата от 4.4 до 8.3 ммол/л.

и се свързва с увеличаване на разходите[13]. При пациенти, подложени на коронарен байпас, предшестваща диагноза за диабет е идентифицирана като рисков фактор за следоперативни инфекции на гръдната рана, делириум, бъбречна дисфункция, дихателна недостатъчност и продължително болнично лечение[14].

Управлението на захарния диабет по време на операцията поставя редица предизвикателства. Острата хипергликемия е често срещана вторична последица от физиологичния стрес, свързан с операцията. Съществуващите усложнения и съпътстващи заболявания, свързани с диабета, също могат да повлияят на клиничните резултати. Установено е, че острата хипергликемия оказва неблагоприятно въздействие върху имунната система и заздравяването на рани при животински модели[12].

Повечето пациенти с диабет тип 1 или тип 2, приети в общи медицински отделения, могат да бъдат лекувани с подкожен инсулин. Интравенозното приложение на инсулина е подходящо за пациенти, които са критично болни, както и пациенти, които не се хранят, или такива, които се нуждаят от бързо подобряване на гликемичния контрол. Обучението на персонала е критичен момент от прилагането на протокола за интравенозна инфузия. Те трябва да вземат предвид настоящите и предшестващите нива на кръвната захар (и следователно скоростта на промяна на същата) и обичайната доза инсулин на пациента.

Редица обсервационни проучвания при хора показват, че хипергликемията повишава риска от постоперативни инфекции и отхвърляне на бъбречния трансплант

Хипогликемията остава основна пречка за постигане на оптимален гликемичен контрол при хоспитализирани пациенти. Здравните институции трябва да имат стандартизи-

рани протоколи за лечение, които се занимават с лека, умерена и тежка хипогликемия. Здравните работници трябва да бъдат обучени за фактори, които увеличават риска от хипогликемия, като внезапно намаляване на пероралния прием, прекъсване на парентерално или ентерално хранене, неочакван трансфер след приложение на бързодействащ инсулин или намаляване на дозата на кортикостероидите. Инсулинът причинява най-много вредни и тежки нежелани събития от медикаментите с високо предупреждение[15]. Системен подход, който включва предварително одобрени, недвусмислени стандартни препоръки за приложение на инсулин и/или компютъризирана система за въвеждане на дозите, може да помогне за намаляване на грешките[16]. И така, въпреки че все повече литература подкрепя необходимостта от целенасочен гликемичен контрол в болнична обстановка, глюкозата в кръвта продължава да се контролира слабо и често се пренебрегва в общите медицински и хирургични грижи. Необходимо е изготвянето на единен алгоритъм за проследяване и лечение на тези пациенти.

ИЗПОЛЗВАНА ЛИТЕРАТУРА: 1. Umpierrez GE, Isaacs SD, Bazargan N, et al. Hyperglycemia: an independent marker of in-hospital mortality in patients with undiagnosed diabetes. J Clin Endocrinol Metab 2002; 87:978e82.

2. Inzucchi SE. Clinical practice.

Management of hyperglycemia in the hospital setting. N Engl J Med 2006; 355:1903e11.

3. Roman SH, Chassin MR. Windows of opportunity to improve diabetes care when patients with diabetes are hospitalized for other conditions.

Diabetes Care 2001; 24:1371e6.

4. Norhammar A, Tenerz A, Nilsson G, et al. Glucose metabolism in patients with acute myocardial infarction and no previous diagnosis of diabetes mellitus: a prospective study. Lancet

42 І Medical Magazine | юли 2019

2002; 359:2140e4.

5. Van den Berghe G: How does blood glu- cose control with insulin save lives in in- tensive care? J Clin Invest, 2004, 114:1187–1195 6. Garber AJ, Moghissi ES, Bransome ED Jr, Clark NG, Clement S, Cobin RH, Furnary AP, Hirsch IB, Levy P, Roberts R, Van den Berghe G, Zamudio V: American College of Endocrinology position statement on inpatient diabetes and metabolic control. Endocr Pract 2004, 10:77– 82 7. Bode BW, Braithwaite SS, Steed RD, Da- vidson PC: Intravenous insulin infusion therapy: indications, methods, and tran- sition to subcutaneous insulin therapy. Endocr Pract 2 (Suppl. 10), 200:471– 80

8. Van den Berghe G, Wilmer A, Hermans G, Meersseman W, Wouters PJ, Milants I, Van Wijngaerden E, Bobbaers H, Bouillon R: Intensive insulin therapy in the medical ICU. N Engl J Med 2006, 354:449 – 461 9. McAlister FA, Majumdar SR, Blitz S, et al. The relation between hyperglycemia and outcomes in 2,471 patients admitted to the hospital with community- acquired pneumonia.

Diabetes Care 2005; 28:810e5 10. Van den Berghe G, Wouters P, Weekers F, et al. Intensive insulin therapy in the critically ill patients. N Engl J Med 2001; 345:1359e67.

11. Griesdale DEG, deSouza RJ, vanDam RM, et al. Intensive insulin therapy and mortality among critically ill patients: a

meta-analysis including NICE-SUGAR study data. CMAJ 2009; 180:821e7 12. Verhofstad MH, Hendriks T. Complete prevention of impaired anastomotic healing in diabetic rats requires preoperative blood glucose control. Br J Surg 1996; 83:1717e21 13. McAlister FA, Man J, Bistritz L, et al.

Diabetes and coronary artery bypass surgery: an examination of perioperative glycemic control and outcomes.

Diabetes Care 2003; 26:1518e24.

14. Вrandt M, Harder K, Walluscheck KP, et al. Coronary artery bypass surgery in diabetic patients. J Card Surg 2004; 19:36e40.

15. Institute of Safe Medical Practice.

Professional practice recommendations for safe use of insulin in hospitals. Available

at: http://www.ashp.org/s_ashp/docs/ files/Safe_Use_of_Insulin.pdf, 2013 16. Bates DW, Leape LL, Cullen DJ, et al. Effect of computerized physician order entry and a team intervention on prevention of serious medication errors.

JAMA 1998; 280:1311e6.

17. Totomirova Т, I. Daskalova. Could Continuous Glucose Monitoring be more informative than HbA1c in assessing Long term Control in Patients with type 2 diabetes? 77th scientific session of American Diabetes Association, Jun 9-13, 2017, San Diego, CA, USA, Diabetes, 66, suppl 1 18. Даскалова И., Ц. Тотомирова. Съвременно лечение на тип 1 захарен диабет с инсулинови помпи, Мединфо, 2017, 9, 64-67

УТВЪРДЕНИ КОМБИНАЦИИ ПРИ: ШС №3 Ferrum phosphoricum D12

ЛЯТНА ДИАРИЯ

3 х 2 т. до отзвучаване на симтомите

Може да се комбинира с всяка друга сол в един ден като прием!

 повлиява нарушената функция на чревните въси  подобрява функциите на макрофагите и гранулоцитите

Според налепа на езика добавяме: бели налепи

ШС №4 Kalium chloratum D6

3 х 2 т. докато  повлиява възпаления на лигавиците с образуване се изчисти на бели секрети и налепи налепът, 5-7дни

няма налеп

ШС №8 Natrium chloratum D6

3 х 2 т. до отзвучаване на симтомите

 регулира резорбцията на вода в клетката, предпазва от дехидратация

При повишена температура до 38°C – ШС №3 действа бързо. Взема се по 1 табл. на всеки 5 минути до настъпване на подобрение.

СЛЪНЧЕВИ ИЗГАРЯНИЯ

Остра ситуация

ШС №3 Ferrum phosphoricum D12

по 1 табл. през 15-30 минути или да се приготви топла напитка с 10 табл., от която се пие на малки глътки през целия ден.

 овладява възпалението и болката

При настъпване на подобрение – по 3-5 табл. до пълно възстановяване.

ЛОКАЛНО

ШС №3 Ferrum phosphoricum D4 маз  повлиява възпалението и болката Нанася се на тънък слой върху засегнатите места няколко пъти дневно.

При слънчево изгаряне във фазата на образуване на блистери с прозрачно водно съдържимо – след Шуслерова сол №3, добавяме: ШС №8 Natrium chloratum D6 – 3-5 табл. дневно.

РАЗШИРЕНИ ВЕНИ

1 ден

2 ден

ШС №1 Calcium fluoratum D12

3 табл. сутрин

 еластичност и тонус на съдовите стени – предпазва от дилатация

ШС №11 Silicea D12

3 табл. вечер

 здравина на съдовите стени – намалява образуването на хематоми

ШС №4 Kalium chloratum D6

3 табл. сутрин

 повлиява вискозитета на кръвта

ШС №11 Silicea D12

3 табл. вечер

 здравина на съдовите стени – намалява образуването на хематоми

Препоръчителен прием за целия летен период.

ЛОКАЛНО

ХИПОТОНИЯ

ШС №1 Calcium fluoratum D4 маз  подобрява еластичността и тонуса на съдовите стени. Нанася се върху засегнатия участък 2 пъти дневно.

ШС №5 Kalium phosphoricum D6

3 табл. сутрин

 повлиява кръвообращението

ШС №3 Ferrum phosphoricum D12

3 табл. на обед

 подобрява кислородната сатурация на тъканите  повлиява нарушеното кръвооросяване

ШС №8 Natrium chloratum D6

3 табл. вечер

 регулира задръжката на течности; подобрява микроциркулацията

Курс на лечение 1-2 седмици. Продължава се с по 1-2 табл. от солите за дълъг период от време.

ЕНДОКРИНОЛОГИЯ

Ц. Тотомирова, М. Арнаудова, И. Даскалова, М. Йончева Клиника Ендокринология и болести на обмяната, ВМА - София

Допълнителни ефекти на витамин D В последните години се наблюдава обновен интерес към витамин D, т.нар. „слънчев витамин“. Неговото действие се свързва с разнообразни ефекти - от неопластични промени и сърдечно-съдови заболявания до развитие на инсулинова резистентност и захарен диабет. По-голямата част от данните се основават на обсервационни епидемиологични изследвания, които са важни за генериране на хипотези, но по правило не доказват причинно-следствената връзка. Натрупаните данни потвърждават ролята на витамин D извън скелета. Този факт има важно клинично значение, тъй като недостигът на витамин D достига епидемични размери в световен мащаб. Витамин D има доказано противовъзпалителни свойства, но ролята на добавянето на витамин D за намаляване на възпалението остава до голяма степен неизвестна.

Ч

естотата на дефицит на витамин D все повече се увеличава в световен мащаб и причината за това се крие в заседналия начин на живот предимно в закрити пространства и значимата употреба на слънцезащитни препарати и защитно облекло за намаляване на риска от рак на кожата. Понастоящем няма универсален консенсус относно оптималните нива на витамин D, но повечето експерти са съгласни, че плазмените нива на 25-хидроксивитамин D под 50 nmol/L са недостатъчни[2]. Установено е, че 20-60% от населението на Великобритания и 10-40% от това на САЩ имат нива на витамин D под 50 nmol/L, т.е. налице е дефицит[3]. Въпреки слънчевия климат в Австралия, дефицитът на витамин D се среща при близо 50% от жените и 31% от мъжете.

замесен в патофизиологията на различни възпалителни заболявания, включително болест на Крон и ревматоиден артрит, както и в състояния, свързани с хронично възпаление, като затлъстяване, инсулинова резистентност, захарен диабет тип 2 и сърдечно-съдови заболявания.

Витамин D традиционно е известен с ролята си в регулацията на калциево-фосфорната обмяна при минерализация на костите. Редица доказателства разширяват интереса към ролята на витамин D в извънскелетните функции, включително при процеса на възпаление и имунорегулацията. Установява се, че витамин D е

Съществува много малко информация за бионаличността на витамин D. Бионаличността също варира при отделните индивиди и зависи от нивото на циркулиращия витамин-D-свързващ протеин. Недостатъчното излагане на слънчева светлина е основният рисков фактор за ниския витамин D. Използването на

44 І Medical Magazine | юли 2019

С помощта на слънчевата светлина витамин D се синтезира в тялото от прекурсор, получен от холестерола. Следователно витамин D не е есенциален микронутриент, като се има предвид подходящия сезон и достатъчно време на слънце. Витамин D всъщност е хормон, чието действие е насочено най-вече към червата, бъбреците и костите. В червата, витамин D участва в абсорбцията на калций и фосфор. В костите също спомага при усвояването на калций и фосфор.

слънцезащитни продукти, по-високите нива на меланин в кожата (т.е. тъмна кожа), кожни покрития (дрехи, воали) и време на деня, са фактори, които намаляват излагането на UVB лъчи. Разстоянието от екватора също е фактор за промяна в излагането на UVB. Хората, живеещи в географски ширини над или под 40 градуса от Екватора, не могат да образуват витамин D от предшественика му в кожата през зимните месеци. След поглъщане или синтез в кожата, витамин D се хидроксилира в черния дроб до 25-хидроксивитамин D (25-OH Вит. D) и след това се превръща в биологично активна форма 1,25-дихидроксивитамин D (1,25-(ОH)2 Вит. D) след второ хидроксилиране в бъбрека чрез 1α-хидроксилазата (CYP27B1)[4]. 1,25-(ОH)2 Вит. D функционира като стероиден хормон и се свързва с ядрен рецептор на витамин D (VDR), който се открива в почти всички тъканни клетки, включително възпалителни клетки, с особено високи нива на VDR в дендритни клетки, макрофаги, Т и В лимфоцити, като по този начин се подкрепя идеята, че витамин D играе роля при възпалителни и имунни отговори.

In vitro, витамин D стимулира диференцирането на моноцитите към макрофагите, като им пречи да освобождават възпалителни цитокини и намалява способността им да представят антигени на лимфоцитите чрез инхибиране на клетъчната повърхностна молекула от клас 2 на основния тъканно-съвместим комплекс (MHC-II)[5]. Витамин D също така подтиска пролиферативните и стимулиращите способности на Т-клетките и моноцитите и намалява проинфламаторните цитокини, включително С-реактивен протеин (CRP), тумор некрозис фактор α (TNFα), интерлевкин (IL) 6, IL-1 и IL-8.

In vivo проучвания, при които се използват животински модели, показват, че добавката на 1,25(OH)2 Вит. D предотвратява развитието на възпалителен артрит, диабет тип 1 и автоимунен енцефаломиелит и тиреоидит[6]. Прилагането на 1,25(OH)2 Вит.

D на незатлъстели, недиабетни мишки също модулира експресията на цитокини и предотвратява развитието на захарен диабет[7]. В същото време мишките развиват тежка диария и ректално кървене, което предполага, че дефицитът на витамин D може да компрометира целостта на чревната лигавична бариера, като по този начин увеличава чувствителността на лигавицата към увреждане и развитие на възпалително заболяване на червата[8]. Обсервационни изследвания при хора често съобщават, че по-високите нива на витамин D са свързани с по-ниски маркери на възпаление, включително CRP, IL-6 и TNFα при здрави популации[9], и при тези с про-

възпалителни състояния като захарен диабет, артериосклероза и възпалителен полиартрит. Установена е също така обратна корелация между нивата на витамин D и лептин и положителна корелация между нивата на витамин D и адипонектин[10]. Както беше споменато по-рано, витамин D се метаболизира в черния дроб и бъбреците и след това се превръща в активна форма, 1,25-дихидроксивитамин D (1,25(OH)2 Вит. D). Пациентите с хронично бъбречно заболяване обикновено имат нис­ ки нива на 25-хидроксивитамин D (25OH Вит. D) и 1,25(OH)2 Вит. D поради нарушена бъбречна функция и 1α-хидроксилазна недостатъчност. Тези пациенти имат висока честота на сърдечно-съдови и инфекциозни заболявания. Нарастващ брой доказателства сочат връзка между ефикасността на витамин D и рисковете от сърдечно-съдова и инфекциозна смъртност. Следователно, витамин D има значителни биологични ефекти отвъд традиционната роля в минералния и костния метаболизъм. Много екстрарентални клетки притежават способността да произвеждат локално 1,25(ОН)2 Вит. D по паракринен начин. Съществува съществена връзка между витамин D и нескелетни заболявания, като метаболитен синдром, инсулинова резистентност, диабет, хиперлипидемия, сърдечно-съдови заболявания, протеинурия и остра бъбречна недостатъчност. Метаболитният синдром е състояние, характеризиращо се с наличи-

ето на поне три от следните: абдоминално затлъстяване, повишено кръвно налягане, нарушен глюкозен толеранс или захарен диабет, дислипидемия (повишени нива на триглицериди) и ниска концентрация на протеини с висока плътност. Метаболитният синдром е свързан с повишен риск от увреждане на бъбреците, сърдечно-съдови заболявания, захарен диабет тип 2 и смъртност по всички причини[12]. Връзката между метаболитен синдром и хронична бъбречна недостатъчност е сложна и двупосочна. Ниските нива на 25-ОНD са свързани с метаболитни нарушения. Мета-анализ на обсервационни проучвания показва значителна обратна връзка между нивата на 25-ОНD в кръвта и риска от метаболитен синдром[13]. Установено е 51% намаление на разпространението на метаболитен синдром при високи нива на витамин D. Освен това, друг мета-анализ показва дозо-зависим отговор между концентрацията на витамин D в кръвта и риска от метаболитен синдром. И така, витамин D е важен елемент в регулацията на костите и минералите, но също така е хормон с плейотропни ефекти. Витамин D проявява благоприятни въздействия върху имуномодулиращите ефекти, метаболитния синдром, подобрява инсулиновата резистентност, поддържа оптималното кръвно налягане, подобрява функцията на съдовите ендотелни клетки и бъбречната анемия. Витамин D има защитни ефекти върху протеинурията и прогресията на бъбречната функция при пациенти с хронично бъбречно заболяване.

ИЗПОЛЗВАНА ЛИТЕРАТУРА: 1.

Zittermann A. Vitamin D in preventive medicine: are we ignoring the evidence? Br J Nutr 2003; 89:552– 72.

2. Zittermann A. Vitamin D and cardiovascular disease. Anticancer Res 2014; 34: 4641–8.

3. Prentice A. Vitamin D deficiency: a global perspective. Nutr Rev 2008; 66 (10 Suppl2): S153–64.

4. Norman AW, Bouillon R. Vitamin D nutritional policy needs a vision for

the future. Exp Biol Med (Maywood) 2010; 235:1034–45.

5. Guillot X, Semerano L, SaidenbergKermanac’h N, et al. Vitamin D and inflammation. Joint Bone Spine 2010; 77:552 6. Cantorna MT, Hayes CE, Deluca HF. 1,25-Dihydroxyvitamin D3 reversibly blocks the progression of relapsing encephalomyelitis, a model of multiple sclerosis. Proc Natl Acad Sci USA 1996; 93:7861–4.

7.

Gysemans CA, Cardozo AK, Callewaert H, et al.

1,25-Dihydroxyvitamin D3 modulates expression of chemokines and cytokines in pancreatic islets: implications for prevention of diabetes in nonobese diabetic mice.

Endocrinology 2005; 146:1956–64.

8. Kong J, Zhang Z, Musch MW, et al.

Novel role of the vitamin D receptor in maintaining the integrity of the intestinal mucosal barrier. Am J

Physiol Gastrointest Liver Physiol 2008; 294: G208–16.

9. De Vita F, Lauretani F, Bauer J, et al. Relationship between vitamin D and inflammatory markers in older individuals. Age (Dordr) 2014; 36:9694.

10. Stokic E, Kupusinac A, TomicNaglic D, et al. Vitamin D and dysfunctional adipose tissue in obesity. Angiology 2015; 66:613–18.

11. Gami AS, Wi BJ, Howard DE,

Erwin PJ, Gami LA, Somers VK, et al. Metabolic syndrome and risk of incident cardiovascular events and death: a systematic review and metaanalysis of longitudinal studies. J Am Coll Cardiol 2007, 49:403–414.

12. Ju SY, Jeong HS, Kim do H. Blood vitamin D status and metabolic syndrome in the general adult population: a dose-response metaanalysis. J Clin Endocrinol Metab 2014, 99:1053–1063.

[www.medmag.bg ] 45

ЕНДОКРИНОЛОГИЯ

М. Йончева, М. Арнаудова Клиника Ендокринология и болести на обмяната, ВМА - София

Историческо развитие на средствата за лечение на захарен диабет Разпространението на захарния диабет нараства сред всички възрасти, най-вече поради увеличаване затлъстяването, нездравословното хранене и намалената физическа активност. В световен мащаб заболяването убива около 3.4 милиона души годишно, като почти 80% от тях са в страни с ниски и средни доходи, а почти половината от хората са на възраст под 70 години. Според данни на СЗО за смъртта от захарен диабет ще се удвоят до 2030 г., в сравнение с началото на хилядолетието[1]. Недобре лекуваният захарен диабет води до прогресивни увреждания в повечето органи и системи. С течение на времето повишените гликемии могат да увредят сърцето, кръвоносните съдове, бъбреците, очите и нервната система. Половината от хората със захарен диабет умират от сърдечно-съдови заболявания (инфаркт на миокарда, мозъчен инсулт), а 10-20% развиват бъбречна недостатъчност. Уврежданията на малките кръвоносни съдове в окото водят до диабетна ретинопатия, която е водеща причина за слепота. След 15-годишна давност на захарния диабет, около 2% от пациентите губят зрението си, а около 10% развиват тежко зрително нарушение. Увреждането на нервите (диабетна невропатия) засяга до 50% от хората със захарен диабет. В комбинация с намален кръвен поток, невропатията в краката увеличава вероятността от развитие на язви и евентуална ампутация на крайниците. Общият риск от смърт сред хората със захарен диабет е поне двойно по-голям от останалата популация.

Л

ечението на захарен диабет включва понижаване на кръвната захар и нивата на други известни рискови фактори, които увреждат кръвоносните съдове. При пациенти със захарен диабет тип 1 се налага лечение с инсулин, а при захарен диабет тип 2 могат да бъдат прилагани перорални медикаменти и/или инсулин. Други важни мерки включват контрол на кръвното налягане и нивото на холестерола, редовен скрининг за ретинопатия и ранни признаци на бъбречно заболяване. Лечението трябва да бъде подкрепено от здравословна диета, редовна физическа актив46 І Medical Magazine | юли 2019

ност, поддържане на здравословно телесно тегло и избягване на употребата на тютюн. ЕВОЛЮЦИЯ В ЛЕЧЕНИЕТО НА ЗАХАРНИЯ ДИАБЕТ Описание на симптомите на захарния диабет се откриват в източници на повече от 3000 години. До началото на XX век лечението на пациентите със захарен диабет е неефективно и резултатите са неблагоприятни. През 1921 г. откритието на инсулина от Фредерик Бантинг и Чарлс Бест е истинска революция, за което получават Нобелова награда за медицина през 1923 г. В последващите годи-

ни се извършват редица проучвания и открития, което довежда до въвеждането в клиничната практика на различни лекарства за лечение на захарния диабет (Табл. 1). ИНСУЛИНОВА ТЕРАПИЯ Първите медикаменти, съдържащи инсулин, използвани в клиничната практика, са извличани от животни, което е свързано с множество странични реакции и незадоволителна ефективност (Фиг. 1). През 1978 г. е създаден първия рекомбинантен човешки инсулин (Humulin). За да се намали честота-

Година

Медикамент

1918

Проучвания с guanidine

1921

Frederick Banting и Charles Best откриват инсулина

1922

Първият екзогенен инсулин приложен върху човек

1923

Iletin – първият комерсиален инсулин

1935

PZI (Protamine zinc insulin)

1946

NPH insulin ( isophane insulin)

1956

SU (Sulfonylureas)

1956

Lente Insulin

1959

Metformin

1978

Рекомбинантен човешки инсулин

1984

Втора генерация SU

1995

AGI (Alpha-glucosidase inhibitor)

1996

TZD Thiazolidinediones

1997

Meglitinide

2005

Amylin agonist (pramlintide)

2005

GLP-1 рецепторенагонисти (exenatide)

2006

DPP-4 инхибитори (sitagliptin)

2008

Colesevelam

2009

Bromocriptine

2013

SGLT-2 инхибитори (canagliflozin)

та на хипогликемия, която е основният лимитиращ фактор за интензивен гликемичен контрол, се търсят физиологични инсулини, които имитират базалната и прандиалната инсулинова секреция. Модифицирането на мястото на аминокиселините в инсулина променя фармакокинетиката и води до по-бърза абсорбция, по-ранен пик на действие и по-кратка продължителност на действие[2].

Lispro е първият краткодействащ инсулинов аналог, одобрен през 1996 г., последван и от редица други. Разработени са инсулини с продължително действие, и които остават активни до 24 часа (гларжин). Комбинирането на краткодействащи преди хранене и дългодействащи (базални) инсулини осигуряват по-добър денонощен глюкозен контрол. Динамичният начин на живот, различни вътрешни и външни фактори, обаче, са свързани със затруднено постигане на нормогликемия. Това доведе до развитието и навлизането в клиничната практика на различни нови технологии за мониторинг и апликация на инсулина. През 80-те години първите монитори на кръвната захар станаха достъпни за домашна употреба, като предоставиха точен начин за на-

Табл. 1 Развитие на антидиабетните медикаменти през годините

Фиг. 1 Първият инсулин (Iletin)

блюдение на кръвната захар. Това позволи на пациентите сами да измерват нивата на глюкозата и да определят колко инсулин им е необходим. През 1986 г. в клиничната практика навлязоха системи за доставяне на инсули[www.medmag.bg ] 47

ЕНДОКРИНОЛОГИЯ

на (писалки), които осигуряват безопасен и удобен начин за доставяне на необходимата доза инсулин. През 90-те на миналия век години се появиха външни инсулинови помпи, които с правилна употреба могат да осигурят добър гликемичен контрол, по-голяма гъвкавост и правят лечението по-лесно[7]. В настоящето сме свидетели на широко навлизане на модерните технологии както при системите за мониторинг на гликемията, така и на апаратите за аплициране на инсулина. Всичко това е интегрирано с управление от високо технологични устройства (smart-устройства) и постигане на оптимални нива на кръвната захар. НЕИНСУЛИНОВА ТЕРАПИЯ При някои пациенти с диабет тип 2 нивата на кръвната захар могат да се коригират с промени в начина на живот и хранителния режим - самостоятелно или в комбинация с перорални или други инжекционни лекарства.

Metformin (Glucophage) е единственият представител от групата на бигванидите. Първоначално е изолиран от растението Galega officinalis (Френски люляк), а от двадесетте години на миналия век се синтезира. Той подобрява инсулиновата чувствителност чрез ефекти върху различни нива на инсулиновото действие. В черния дроб той увеличава инсулин-медиираната супресия на чернодробната глюкозна продукция, главно потискайки глюконеогенезата. Метформин активира AMP (аденозин-монофосфат) – активираната протеинкиназа (AMPK), ензим, който играе важна роля в предаването на инсулиновия сигнал в клетките, в енергийния баланс на организма и в метаболизма на глюкозата и мазнините. На нивото на скелетните мускули метформин също действа като стимулира усвояването на глюкоза и синтезата на гликоген. Повишеното периферно поглъщане на глюкоза се дължи и на ефекти на метформин върху свързването на инсулина с инсулиновите рецептори. Метформин има благоприятен ефект върху ре-естерификацията на свободни мастни киселини в мастната тъкан и потиска липолизата. Метформин намалява абсорбцията на глюкоза от стомашно-чревния тракт. Има данни, че метформин увеличава нивото на глюкагоно-подобен пептид-1 (GLP-1), стимулирайки синтезата му[3].

Sulfonylurea (сулфанилурейни препарати) 48 І Medical Magazine | юли 2019

са група медикаменти, открити от химика Марк Янбон и сътрудници, които са разработвали антибиотик и случайно забелязват, че съединението сулфонилурея предизвиква хипогикемия при опитните животни. Тези медикаменти въздействат на панкреаса като увеличават секрецията на инсулина от бета-клетките по глюкозо-независим начин.

Thiazolidinedione (TZDs) са пероксизомен пролифератор-активиран рецептор-γ-активатори, чиито механизми на действие са повишаване на чувствителността към инсулин в скелетната мускулатура и намаляване на производство на глюкоза в черния дроб. Тези медикаменти не предизвикват хипогликемия и имат по-траен ефект от метформин или сулфанилурейните препарати[4]. Инхибиторите на α-глюкозидаза (AGIs) проявяват локален ефект в тънките черва, като блокират α-глюкозидазните ензими, отговорни за разграждането на олигозахариди, тризахариди и дизахариди. Инхибирането на тези ензимни системи ефективно намалява скоростта на абсорбция на въглехидрати, но не променя абсолютната абсорбция. Резултатът е намаляване на нивата на глюкозата след хранене, с умерен ефект върху глюкозата на гладно. Меглитинидите имат механизъм на действие, подобен на този на сулфанилурейните препарати. Този клас лекарства понижава нивата на кръвната захар чрез стимулиране на освобождаването на инсулин от панкреаса. Глинидите имат по-бързо начало и по-кратка продължителност на действие от сулфанилурейните препарати, което налага многократен дневен прием.

Glucagon-Like Peptide-1 (GLP-1) рецепторен агонист действа посредством свързване със своите рецептори, които се откриват както в панкреасните клетки, така и в клетките на централната и периферната нервна система, на стомашно-чревния тракт, сърцето, белия дроб, бъбреците, мастната и мускулната тъкани, съдовия ендотел. Естествените GLP-1 се разграждат бързо от високоспецифичния ензим дипептидил пептидаза-4 (DPP-4). GLP-1 аналозите, за разлика от нативния инкретин, имат променена молекулна структура, което води до забавеното им разграждане[8].

DPP-4 инхибитори могат да се приемат перо-

рално и удължават действието на ендогенни инкретини. Навлизат на фармацевтичния пазар след 2006 г. Тези медикаменти са неутрални по отношение на теглото и не предизвикват хипогликемия. Понастоящем според международните консенсуси инкретин-базираната терапия заема водещо място още в началните етапи при лечението на захарен диабет тип 2 като алтернатива за монотерапия или част от комбинирана терапия[5]. Агонисти на Амилин. Ендогенният невроендокринен хормон амилин се секретира съвместно с инсулин от β-клетките в еквимоларни количества. Физиологичният му ефект включва загуба на тегло, забавено изпразване на стомаха и намаляване на постпрандиалната глюкоза и глюкагон. Прамлинтид има умерен ефект върху редукцията на HbА1С с 0.5%. Използва се при пациенти с диа­бет тип 1, лекувани с интензивна инсулинова терапия. Бромокриптинът е допаминов агонист, който е одобрен за употреба в САЩ като антихипергликемично лекарство през 2009 г. Механизмът му не е напълно изяснен, но вероятно е свързан с допаминергичната му активност в мозъка и последващото инхибиране на симпатиковия тон.

Colesevelam е ново съединение, което има двоен ефект на понижаване на LDL холестерола и понижаване на нивата на кръвната захар. Това лекарство е разработено, за да свързва жлъчните киселини, ефективно да ги премахва от циркулацията и води до намаляване на LDL холестерола. Механизмът на действие на понижаване

на глюкозата, не е напълно известен. Лекарството е одобрено от FDA за употреба при пациенти с диабет тип 2 през 2008 г.

SGLT-2 инхибитори (Sodium Glucose Co-Transporter 2) са нова група съединения, които антагонизират високо-капацитетен, ниско афинитетен транспортер на глюкоза, открит главно в бъбреците. Този транспортер е отговорен за 90% от реабсорбцията на глюкоза в бъбреците. Когато този транспортер е блокиран, излишната глюкоза в бъбречните тубули не се реабсорбира и глюкозата се екскретира с урината. Това води до нетна загуба на глюкоза и намаляване

на хипергликемията. В допълнение към намаляването на хипергликемията, инхибиторите на SGLT-2 също са свързани с леко намаление на теглото и BMI[6]. ЗАКЛЮЧЕНИЕ Захарният диабет е социално значимо заболяване, засягащо милиони хора по света. Задълбоченото изучаване на сложната патофизиология доведе до въвеждане в клиничната практика на редица нови медикаменти за корекция на серумната глюкоза. Успоредно с това, се въвеждат и различни високо технологични устройства за мониторинг на гликемията.

ИЗПОЛЗВАНА ЛИТЕРАТУРА: 1. Tamayo T, Rosenbauer J, Wild SH, Spijkerman AMW, Baan C, Forouhi NG, et al. Diabetes in Europe: an update. Diabetes Res Clin Pract. 2014 Feb;103(2):206–17.

2. Hirsch IB. Insulin analogues. N Engl J Med. 2005 Jan;352(2):174–83.

3. Andujar-Plata P, Pi-Sunyer X, Laferrere B. Metformin effects

revisited. Diabetes Res Clin Pract. 2012 Jan;95(1):1–9.

4. Inzucchi SE, Bergenstal RM, Buse JB, Diamant M, Ferrannini E, Nauck M, et al.

Management of hyperglycemia in type 2 diabetes: a patient-centered approach: position statement of the American Diabetes Association (ADA) and the European Association for the Study of

Diabetes (EASD). Diabetes Care. 2012 Jun;35(6):1364–79.

5. Holst JJ. From the Incretin Concept and the Discovery of GLP-1 to Today’s Diabetes Therapy [Internet]. Vol. 10, Frontiers in Endocrinology. 2019. p.

260. Available from: https://www. f r o n t i e r s i n . o r g /a r t i c l e / 10 . 3 3 8 9 / fendo.2019.00260

6. White Jr JR. A Brief History of the Development of Diabetes Medications.

Diabetes Spectr. 2014 May;27(2):82– 6. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/ pubmed/26246763.

7. И. Даскалова, Ц. Тотомирова. Съвременно лечение на тип 1 захарен диабет с инсулинови помпи, Мединфо, 2017, 9, 64-67.

8. И. Даскалова, Ц. Тотомирова. Допълнителни ползи при лечение с GLP-1 рецепторни агонисти. Medinfo, 2017, 4, 24-27.

9. И. Даскалова, Ц. Тотомирова, Дългосрочна ефикасност и безопасност на Dapagliflozin при пациенти със захарен диабет тип 2 //Наука Ендокринология, 2016, 4, 156-159.

[www.medmag.bg ] 49

ЕНДОКРИНОЛОГИЯ

Б. Лозанов Отделение по ендокринология, "Аджибадем Сити Клиник Токуда болница" - София

Йод, щитовидна жлеза и бременност

Йодният прием по време на бременността има определящо значение за нормалното й протичане, както и за нервно-психическото и физическо развитие на плода и новороденото. Недостатъчният йоден прием при бременната води до спонтанни аборти, развитие на гуша и хипотиреоидизъм у майката и плода, намалени когнитивни функции при децата, имащи траен характер. Йоддефицитните заболявания (ЙДЗ) са медико-социален проблем за много страни, включително за България. Разработени са национални програми за тяхната превенция, в основата на които стои задължително консумиране на йодирана сол, изключително важно за живущите в ендемични райони (близо 50% от населението на нашата страна). Предлагането и консумирането на нейодирана готварска сол (Хималайска и др.) представлява нарушение на националната програма за превенция на ЙДЗ и представлява реален риск за здравето на бременните и децата. В това отношение е необходима широка разяснителна кампания и контрол за предлагането на нейодирана сол в търговската мрежа.

Б

ременността е “стрес-фактор” за щитовидната жлеза, водещ до увеличение на обема й средно с 10%, а при йоден дефицит с 20 до 40%. Нуждите от йод и продукцията на тирео­ идни хормони в хода на нормална бременност нарастват средно с около 50%. При бременни жени с достатъчен йоден прием (220-250 мкг/24 ч.) настъпилите физиологични промени в тиреоидната хомеостаза се компенсират от интратиреоидните йодни резерви, които са натрупани преди концепцията и от повишен йоден прием в хода на бременността. При оптимален йоден статус честотата на хипотиреоидизма е средно 2-3% (най-често субклиничен), като същата варира при различните популации според възрастта и въздействие на допълнителни екзогенни фактори. Доказано е, че 10-20% от еутиреоидните бременни жени имат повишени тиреоидни антитела в серума - ТPO-Ab, (МАТ). В тези случаи честотата на спонтанните аборти и мъртворажданията е по-висока. Хипотиреоидизъм при бременната жена се развива най-често при автоимунен тиреоидит (Хашимото) или е следствие на йоден дефицит. Такъв 50 І Medical Magazine | юли 2019

може да се развие не само в началото, но и в по-късни етапи на бременността, когато преди концепцията е съществувал частичен йоден дефицит от екзогенен или ендогенен характер. Късно диагностициран или неадекватно лекуван, хипотиреоидизмът води до стерилитет, а при бременност - до редица усложнения с висок риск за плода: спонтанни аборти, мъртвораждания, повишена неонатална смъртност, неонатален дистрес синдром, вродена глухонемота, вродена гуша, забавен растеж и/или психомоторно развитие на детето, различна степен на интелектуален дефицит, включително кретенизъм. Тези нарушения са най-чести и тежко изразени при недостатъчен прием на йод в ендемичните райони с намалено съдържание на йод в почвите, водите и храните, означавани като Йод-дефицитни заболявания (ЙДЗ). България попада в Балканския ендемичен район, като близо 1/3 от територията й е с доказан йоден дефицит. Преди въвеждане на задължителна йодна профилактика през 1958 г., средно 56% от населението в тези райони е било с ендемична гуша и/или други форми на ЙДЗ. Ендемията от Йод-дефициитните за-

болявания са глобален медико-социален проблем, засягащ всички континенти, включително повечето страни в Европа. Тежестта на ендемията се определя по няколко критерии (WHO/UNICEF/ICCIDD, 2007): 1. Медиана на йодна екскреция с урината (μg/l).

2. % на гушавост при деца от 7 до 10-годишна възраст (по ехографски норми).

3. Тиреостимулиращ хормон при новородени (таргетна стойност <2.5mIU/l).

4. Тиреоглобулин в серум или пълна кръв. Йодурията е основен критерий за актуалния йоден прием при епидемио­ логичните проучвания и контрол на профилактиката, като тя е без съществено значение за индивидуална оценка на йодния статус, поради значителните дневни вариации при всеки индивид. Изследванията се извършват в еднократни (сутрешни) порции урина, като за нормални се приемат стойности на йода между 100 и 300 μg/l. Ако в дадена популационна група медианата (≥50% от изследваните проби) е по-малка от 100 μg/l се приема наличие на йоден дефицит. За целите на епидемиоло-

гичната оценка са необходими минимум 40-50 проби от дадена популационна група. Твърде чувствителен показател за йоден дефицит е тиреоглобулинът, чиито серумни нива се повишават при пролиферативни процеси в щитовидната жлеза, в т.ч. при ендемична гуша. Като твърде чувствителен показател за йоден дефицит стойностите на тиреоглобулина се нормализират бързо в хода на адекватна йодна суплементация, още преди да е настъпила редукция в обема на струмата или стойностите на ТСХ. Определянето на ТСХ в серума намира място главно при провеждане на нео­натален скрининг за хипотиреоидизъм. В условията на нормален йоден прием стойности, надхвърлящи 5 mIU/l в цяла кръв (суха капка) или над 10 mIU/l в серума на новороденото се установяват в не повече от 3% от изследваните групи. В противен случай се приема наличие на екзогенен йоден дефицит и ендемия. Масовата профилактика на ЙДЗ понастоящем се провежда с йодирана готварска сол. Въведен за първи път в Швейцария през 20-те години на XX век, този метод на профилактика понастоящем е международно утвърден като най-ефективен, в сравнение с другите методи (йодиране на водата, хляба, млякото други продукти). Основанията за това са следните: а) солта е универсален и задължителен компонент на храната при всички социални и възрастови групи; б) тя се консумира в относително еднакви дневни количества, независимо от сезона; в) прибавянето на йодни съединения към солта във физиологични дози не променя органолептичните и други качества на продукта; г) позволява достъпен контрол на йодното съдържание, в т.ч. в производствените предприятия и центрове, чийто брой е ограничен. Йодирането на солта се извършва по различни технологични способи чрез прибавяне на калиев йодид (KI) или на калиев йодат (KIO3); послед-

ният има предимството пред йодида защото е значително по-устойчив спрямо влага, топлина и светлина. Световната практика е доказала, че профилактиката с йодирана готварска сол е най-лесният, високоефективен и евтин метод, позволяваща универсално приложение при съответна организация и контрол. България е с дългогодишни традиции в това отношение. Първата Национална програма, разработена от акад. Ив. Пенчев и сътрудници, и приета през 1958 г., въвежда задължителна масова йодна профилактика с йодирана готварска сол във всички ендемични райони на страната. Същата регламентира също допълнителна профилактика с таблетки калиев йодид за всички деца до 18-годишна възраст, за бременните жени и кърмачките. През 1994 г. бе разработена и приета нова Национална програма, съобразена с новите световни стандарти, изисквания и методи за контрол на здравния статус. Със същата бе въведен нов задължителен стандарт на йодираната готварска сол чрез замяна на KI с калиев йодат (KIO3) в количество 28-55 mg/kg сол, съответстващо на 17-33 mg елементарен йод/kg. Това количество е съобразено с необходимата средна дневна консумация на сол от здравите възрастни лица, както и с редуцираното йодно съдържание в предвидения срок на годност (1 година), съхранение и транспорт. Така се осигурява ежедневен прием на 100 до 200 μg йод, който при дневна консумация на готварска сол 8 до 10 g съответства на физиологичните нужди за здравите възрастни лица. При ограничаване консумацията на сол до 6 g/24 h, каквато са съвременните препоръки на световните организации във връзка с профилактиката на сърдечно-съдовите заболявания, това количество йод би могло да бъде недостатъчно за целите на профилактиката при някои групи от населението, които имат повишени нужди от йод, на първо място

за бременните жени и кърмачките. Това се отнася и за лицата, поставени на безсолен режим по медицински показания, при лечение със салидиуретици, при гладуване или небалансиран диетичен режим (вегани). Съществуващите национални програми за йодна профилактика в страните от ЕС почиват на различни принципи, отнасящи се до разлики по отношение стандартите и контрола на йодираната готварска сол, която е общоприетият най-достъпен и ефективен метод за йодна суплементация. В някои от европейските страни консумацията й е задължителна, в други – оставена на свободен избор, наред с предлагане и на нейодирана сол. По тези причини и към момента ЙДЗ в Европа все още остават проблем на общественото здраве­ опазване, поставяйки в риск големи групи от населението, особено децата и бременните жени. Това даде основание на Европейската комисия през 2015 г. да създаде работна група с представители от всички страни на ЕС, с цел разработване на пан-европейски проект (“Euthyroid”), целящ хармонизиране на националните програми за профилактика и ликвидиране на ЙДЗ. След 3-годишна активна дейност Консорциумът по проекта разработи и прие през м. април 2018 г. официален документ към ЕК („The Krakow Declaration on Iodine. Tasks and Responsibilities for Prevention Programs Targeting Iodine Deficiency Disorders“), съдържащ основни препоръки, базиращ се на “универсална и задължителна профилактика“ с йодирана готварска сол на 3 нива - домакинство, хранителна индустрия и йодирани храни за домашните животни. Една от основните препоръки е провеждане на широки разяснителни кампании сред населението относно задължително използване на йодираната сол, контрол и мониторинг на тиреоидните заболявания, с акцент върху основните рискови групи, както и препоръки за активно участие на държавните, научни и обществени институции за промоция на тиреоидната йодна [www.medmag.bg ] 51

ЕНДОКРИНОЛОГИЯ

профилактика. Действащата Национална програма в България изцяло отговаря на тези принципи. Същата доведе до ликвидиране на ЙДЗ, което е официално признато от всички международни здравни инситуции още през 2005 г. В съгласие с действащите препоръки екипът на Ендокринно отделение на "Аджибадем сити Клиник Токуда болница" организира безплатни косултативни прегледи и изследвания на неподбрана група жени от гр. София в репродуктивна възраст, изследвани на доброволен принцип. Групата включва 92 жени на възраст 18-52 г., от тях 11 бременни (12 до 34 г.с.), всички от София град. Освен клиничната и ехографската оценка на щитовидната жлеза на всички жени бяха взети кръвни проби за определяне на тиреостимулиращия хормон (ТСХ), микрозомалните тиреоидни антитела (TPO-Ab), тиреоглобулин (Tg) и селен (Se). Изследванията бяха извършени и финансирани от Токуда болница. Проведена бе също анкета за употребата на йодирана или нейодирана готварска сол за домакински цели. Получените резултати показаха следните данни: • морфологични промени в щитовидната жлеза (дифузна, нодозна струма) - 26.8% • Хипотиреоидизъм (манифестен или субклиничен) – 6.6% • Хипертиреоидизъм - 4.4% • Имунологични отклонения при еутиреоидни (TPO-Ab - позитивни) 18.3% • В риск за субклиничен хипотиреоидизъм - ТСХ между 2.5 и 4.9 pM/l - 14.2% • Повишен серумен тиреоглобулин

(Tg) - 2.8% • Неорганичен Селен – субнормални стойности: 14.7% В анкетата участваха 71 жени, от които 37 декларираха консумация на йодирана готварска сол, а 34 – нейодирана (Хималайска) сол. От 92 жени, 20 съобщават за спонтанни аборти, 40 - за нормални раждания на доносен плод, не са забременявали – 32. Получените резултати показват, че всяка четвърта жена в репродуктивна възраст от гр. София е с тиреоидни нарушения, включително с тиреоидна дисфункция (11%) и/или тиреоидни автоимунни нарушения (18.3%), определящи повишен риск за репродуктивните функции, протичането на бременността и развитието на децата. Възможните причини за повишената честота могат да се търсят в няколко насоки: • Йоден дефицит при част от изследваните жени (консумация на нейодирана сол).

• Автоимунни тиреоидни заболявания (Хашимото, хипотиреоидизъм).

• Роля на допълнителни външни фактори (селенов дефицит, тютюнопушене, битови или промишлени гоитрогени). Според препоръките на международните тиреоидни асоциации (ADA/ETA Guidelines - 2017) препоръчително е въвеждане на скрининг за тиреоидни заболявания на всички бременни, както и на небременни жени в репродуктивна възраст, попадащи в следните рискови групи:

• Анамнеза за предшестващо тирео­идно заболяване или операция или лъчетерапия на щитовидната жлеза.

• Стерилитет (честотата на хипертиреоидизма е средно 2%, тази на манифестния и субклиничния хипотиреоидизъм от 1% до 43% по различни статистики).

• Семейна анамнеза за тиреоидни заболявания.

• Наличие на гуша.

• Позитивни тиреоидни антитела.

• Клинични данни, суспектни за хипотиреоидизъм.

• Захарен диабет - тип I (честота на тиреоидна дисфункция до 16%) • Анамнеза за аборт или преждевременно раждане.

• Наличие на други автоимунни заболявания: витилиго, надбъбречна недостатъчност, хипопаратирои­дизъм, атрофичен гастрит.

• Предшестващо терапевтично рентгеново облъчване на главата или шията.

• Морбидно затлъстяване (при ИТМ ≥40 kg/m2: по международни данни). Според препоръките на декларацията от Краков (2018 г.), приета от Консорциума по европейския проект „EUthyroid”, е необходимо провеждане на представителни национални проучвания, включващи определяне йодурията и тиреоидния статус в рисковите групи – деца (7-11 г.) и бременни жени, като едни от основните изисквания на националните програми за превенция на йоддефицитните заболявания, наред със задължителното и универсално йодиране на готварската сол.

ИЗПОЛЗВАНА ЛИТЕРАТУРА: 1. Glinoer D. The regulation of thyroid function in pregnancy: pathways of endocrine adaptation from physiology to pathology. Endocr Rev 1997;18: 404-33 2. Lazarus J. Thyroid function in pregnancy British Medical Bulletin 2011; 97:137-48 3. Alexander Е, Pearce E ,Brent G, Brown R, ChenH, Dosiou C, Grobman W, Laurberg P, Lazarus J, Mandel S, Peeters

52 І Medical Magazine | юли 2019

R, and Sullivan S. 2017 Guidelines of the American Thyroid Association for the Diagnosis and Management of Thyroid Disease during Pregnancy and the Postpartum. Thyroid, 2017, 27(3): 315389 4. Zimmermann MB The effects of iodine deficiency in pregnancy and infancy.

Paediatr Perinat Epidemiol. 2012;26 Suppl 1:108-17..

5. Practice Committee of the American Society for Reproductive Medicine Subclinical hypothyroidism in the infertile female population: a guideline.

Fertil Steril. 2015 ;104:545- 53 6. Delange, F. The disorders induced by iodine deficiency. Thyroid, 4(1), 1994, 107-28.

7. Иванова Л.Б. Мониторинг и контрол на йодния дефицит в България,

КОТИ, София, 2016, 59-133 8. Постановление на МС № 96/17.05.1994м ДВ 43/1994 9. Лозанов, Б. Йоддефицитните заболявания и ендемичната гушавостл В: Медцинска география на България, част 1 /ред. Й. Наумов/, 2004, 198-2013 10. Дулева В. Контрол върху въздействиета на йодираната сол вър-

ху йоддефицитните заболявания при рисковите групи от населението / деца и бреименни жени/. МЗ, Национален център по обществено здраве и анализи, София, 2012, 7 -11 11. Review of Progress Towards Sustained Optimal Iodine Nutrition in Bulgaria. Report b a Team of Experts of the Network for Sustained Elimination of Iodine Deficiency, UNICEF,2006,5-32

ОНКОЛОГИЯ

А. Дудов Медицински директор, началник на Клиника по медицинска онкология "Аджибадем Сити Клиник Онкологичен център" Председател на Българс­ кото онкологично научно дружество, Национален консултант по медицинска онкология

Неоадювантно лечение на HER2 – позитивния рак на млечната жлеза в Аджибадем Сити Клиник Онкологичен център

Ракът на млечната жлеза е второто най-често злокачествено новообразувание в света. Всяка година от него загиват над 500 000 души (основно жени, но и в малък процент – мъже). Средно на всеки 20 секунди в света се диагностицира жена с рак на млечната жлеза – т.е. приблизително 1 670 000 жени на година. Честотата на рака на млечната жлеза при жените в Европа е над 490 000 годишно, като се намират два пъти по-често карциноми на млечната жлеза при жените, отколкото злокачествени заболявания на други техни органи и системи. Също така ракът на млечната жлеза води до най-голяма смъртност както при жените в Европа, така и по света.

В

ъпреки, че около 60% от рака на млечната жлеза е при тези навършили 60 г., 40% са в по-ниския възрастов диапазон – когато жените са най-активни и са посветени на работата си и изграждането на семейство. Важно е да се отбележи, че приблизително една на пет жени с диагностициран ранен рак на млечната жлеза, който е HER2 позитивен имат лоша прогноза и кратка преживяемост. За съжаление, повечето HER2-позитивни пациентки получават тласък на болестта до пет години от поставяне на диагнозата. Повече от една от три жени с HER2 позитивен 54 І Medical Magazine | юли 2019

РМЖ все още развиват метастатичен процес, независимо от широко използваните антиHER2 терапии. Разбира се, и при HER2 позитивните пациентки преживяемостта е свързана със стадия към момента на диагнозата и пряко зависи от него. Наблюдава се пряко намаление на преживяемостта с установяване на по-голям обем на първичния тумор или по-голям брой метастатични аксиларни лимфни възли. Целта на лечението при жените с ранен рак на млечната жлеза (ранен се приема този, който е локализиран в млечната жлеза и лимфните възли на подмиш-

ницата) е то да включва такива лекарства и последователност от методи, които да доведат до максимално намаление на туморния обем и да девитализират туморните популации. Неоадювантното лечение показа, че двойната HER2-блокада води до по-голяма честота на намаление на туморния обем и при голяма част от пациентките – пълна ремисия. За тази цел неоадювантно (предоперативно, профилактично, добавъчно) лечение се провежда с таксани, от които в клиничните изпитвания най-ефективен в комбинираните режими е Доцетаксел в комбинация с двете антиHER2

Фиг. 1 Harris J, et al. Cancer: Principles & Practice of Oncology. 5th edn.

1997;1557–1616

Фиг. 2 Weisbergel – Kriegl U, et.

Al. ASCO 2008 (poster 6589)

Фиг. 3 Junttila TT, et al. Cancer Cell 2009; 15:429–440; Nahta R, et al. Cancer Res 2004; 64:2343–2346; Scheuer W, et al. Cancer Res 2009; 69:9330–9336; Fields C, et al. AACR 2010.

Abstract 5607

Фиг. 4 Rose BS, et al. J Clin Oncol 2016; 34:3959–3962

[www.medmag.bg ] 55

ОНКОЛОГИЯ

лекарства Трастузумаб и Пертузумаб. Тази тройна комбинация рязко пречупи в позитивен аспект кривата на лечебно повлияване и позволи, освен намаление на туморния обем (включително до неговата пълна липса), да се получи и предварително лечение на единичните туморни клетки, разпространени в организма от болестта. Получиха се доказателства от степен 1 за ефективността на тройната комбинация и даването на реален шанс на пациентките за оптимално оперативно лечение, както и лечение на самото заболяване. Увеличи се общата преживяемост на жените, лекувани по този начин и двойната HER2 блокада доказа убедително своето предимство.

56 І Medical Magazine | юли 2019

В Клиниката по медицинска онкология на "Аджибадем Сити Клиник Онкологичен център" започнахме това лечение рутинно при посочената група болни, при добра поносимост и неочаквано добър дори за самите нас лечебен ефект. Около половината от пациентките получиха пълна ремисия, като проследявахме млечните жлези в хода на лечението чрез магнитно-резонансна томография и чрез РЕТ/СТ преди започването и след завършването му. Хистопатологично доказаните пълни ремисии показаха близка корелация с инструментално доказаните. Всички жени, лекувани от нас с тази характеристика, доказана преди започване на лечението чрез т.нар. core-биопсия, получиха следоперативно продължаващо лече-

ние с Трастузумаб за една календарна година, лъчелечение (когато имаше индикации за това) и ендокринна терапия при наличие на позитивни хормонални рецептори. Пациентките понасяха лечението добре. Не сме наблюдавали повишена честота на цитопеничните епизоди, а също така не сме наблюдавали кардиологични усложнения. В заключение искам да споделя, че както и при редица други локализации, в нашата клиника се използват най-високи стандарти за системно противотуморно лекарствено лечение и се дават шансове на болните от рак аналогични с тези в Западна Европа и САЩ.

Неоадювантна терапия + Хирургия Необходимата синергия Неоадювантната таргетна терапия с PERJETA в комбинация с Herceptin и химиотерапия води до висока клинична ефикасност при пациентите с HER2+ ранен рак на гърдата и висок риск от рецидив1-3

Оптимален старт на терапията при пациенти с HER2+ ранен рак на гърдата и висок риск от рецидив1,4 Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез съобщаване в Изпълнителнаагенция по лекарствата ул. „Дамян Груев“ № 8, 1303 София, тел. +359 2 8903417, уебсайт: www.bda.bg. Нежеланите реакции следва да се докладват и наотговорника по лекарствена безопасност на Рош България ЕООД на тел. 359 2 818 44 44, факс: +359 2 8591199, гореща линия: 0700 10 280 (денонощно за територията на цялата страна, на цената на един градски разговор), е-mail: bulgaria.drugsafety@roche.com • • • • •

Трябва да се избягва приложението на PERJETA по време на бременност. Има ограничени данни за употребата на PERJETA при бременни жени и безопасната употреба на този лекарствен продукт по време на бременност и кърмене не е установена. Проверете за наличие на бременност, преди да започне лечение с PERJETA. Жени с детероден потенциал трябва да използват ефективна контрацепция по време на лечение с PERJETA и в продължение на 6 месеца, след като е била приета последната доза на PERJETA. Наблюдавайте внимателно пациентките, при които е настъпила бременност по време на лечение с PERJETA или в рамките на 6 месеца след последната доза за евентуално развитие на олигохидрамнион. Ако PERJETA се използва по време на бременност или ако пациентката забременее, докато се лекува с PERJETA или в рамките на 6 месеца след последната доза от PERJETA, веднага докладвайте за това на отговорника по лекарствена безопасност на: тел: +359 2 818 44 44 ; гореща линия: 0700 10 280 (денонощно за територията на цялата страна, на цената на един градски разговор). Допълнителна информация се изисква, когато жената е приемала PERJETA по време на бременността и през първата година от живота на детето. Това ще даде възможност на Roche/Genentech да научи повече за безопасността на PERJETA, както и да предоставя съответната информация на здравните власти, медицинските специалисти и пациентите

ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ Perjeta 420 mg концентрат за инфузионен разтвор. КАЧЕСТВЕН И КОЛИЧЕСТВЕН СЪСТАВ Един флакон от 14 ml концентрат съдържа 420 mg пертузумаб (pertuzumab) в концентрация 30 mg/ml. След разреждане, един ml от разтвора съдържа приблизително 3,02 mg пертузумаб за началната доза и приблизително 1,59 mg пертузумаб за поддържащата доза. Пертузумаб е хуманизирано IgG1 моноклонално антитяло, произведено в клетки на бозайник (яйчници на китайски хамстер) чрез рекомбинантна ДНК технология. ЛЕКАРСТВЕНАФОРМА Концентрат за инфузионен разтвор. Бистра до слабо опалесцентна, безцветна до бледожълта течност. КЛИНИЧНИДАННИ Терапевтични показания Рак на гърдата в ранен стадий Perjeta е показан в комбинация с трастузумаб и химиотерапия при: - неоадювантно лечение на възрастни пациенти с HER2-положителен, локално авансирал, възпалителен карцином или рак на гърдата в ранен стадий с висок риск от рецидив; - адювантно лечение на възрастни пациенти с HER2-положителен рак на гърдата в ранен стадий с висок риск от рецидив. Метастазирал рак на гърдата Perjeta е показан за употреба в комбинация с трастузумаб и доцетаксел при възрастни пациенти с HER2-положителен метастазирал или локално рецидивирал неоперабилен рак на гърдата, които не са получавали предшестваща анти-HER2 терапия или химиотерапия за своето метастазирало заболяване. Дозировка и начин на приложение Лечението с Perjeta трябва да се започва само под наблюдението на лекар с опит в приложението на противоракови средства. Perjeta трябва да се прилага от медицински специалист, подготвен да овладее анафилаксия и при наличие на пълни условия за незабавна ресуситация. Дозировка Пациентите, лекувани с Perjeta, трябва да имат HER2-положителен туморен статус, определен като скор 3+ при имунохистохимичен метод (ИХХ) и/или коефициент > 2,0 при in situ хибридизация (ИСХ), оценени посредством валидиран тест. За осигуряване на точни и възпроизводими резултати тестът трябва да се извърши в специализирана лаборатория, която може да осигури валидиране на тестовите процедури. Препоръчителната начална натоварваща доза на Perjeta е 840 mg, приложена под формата на 60-минутна интравенозна инфузия, последвана от поддържаща доза от 420 mg, прилагана за период от 30 до 60 минути през 3 седмици. Препоръчва се период на наблюдение от 30-60 минути след приключване на всяка инфузия. Периодът на наблюдение трябва да завърши преди всяка следваща инфузия на трастузумаб или химиотерапия. Perjeta и трастузумаб трябва да се прилагат последователно, а не смесени в един и същи инфузионен сак. Perjeta и трастузумаб могат да се дават във всякаква последователност. Когато се прилага с пертузумаб, препоръката е да се следва схема на приложение на трастузумаб на всеки 3 седмици, приложен като: - i.v. инфузия с начална натоварваща доза трастузумаб 8 mg/kg телесно тегло, последвана от поддържаща доза от 6 mg/kg телесно тегло през 3 седмици или - инжекция с трастузумаб фиксирана доза за подкожно приложение (600 mg) през 3 седмици независимо от телесното тегло на пациента. При пациенти, получаващи таксан, Perjeta и трастузумаб трябва да се прилагат преди таксана. Когато се прилага с Perjeta, доцетаксел може да се започне в доза 75 mg/m2, а впоследствие да се повиши до 100 mg/m2 в зависимост от избраната схема на лечение и поносимостта на началната доза. Алтернативно, доцетаксел може от началото да се дава в доза 100 mg/m2 в схема през 3 седмици, пак в зависимост от избраната схема на лечение. Ако се използва схема на базата на карбоплатин, препоръчителната доза доцетаксел е 75 mg/m2 през цялото време (без повишение на дозата). Когато се прилага с Perjeta при адювантно лечение, препоръчителната доза паклитаксел е 80 mg/m2 веднъж седмично за 12-седмични цикли. При пациенти, получаващи схема на лечение на базата на антрациклин, Perjeta и трастузумаб трябва да се прилагат след завършване на пълната схема на лечение с антрациклин. Метастазирал рак на гърдата Perjeta трябва да се прилага в комбинация с трастузумаб и доцетаксел. Лечението с Perjeta и трастузумаб може да продължи до прогресия на заболяването или поява на токсичност, която не се поддава на контрол, дори и ако лечението с доцетаксел се преустанови. Рак на гърдата в ранен стадий При неоадювантно лечение Perjeta трябва да се прилага за 3 до 6 цикъла в комбинация с трастузумаб и химиотерапия като част от комплексна терапевтична схема за рак на гърдата в ранен стадий. При адювантно лечение Perjeta трябва да се прилага в комбинация с трастузумаб в продължение на общо една година (до 18 цикъла или до рецидив на заболяването, или неконтролируема токсичност, което от двете настъпи първо), като част от комплексна схема на лечение на рак на гърдата в ранен стадий и независимо от времето на операцията. Лечението трябва да включва стандартна химиотерапия на базата на антрациклин и/или таксан. Лечението с Perjeta и трастузумаб трябва да започне на Ден 1 от първия цикъл, съдържащ таксан и трябва да продължи дори и ако химиотерапията се преустанови. Промяна на дозата Промяна на дозата на Perjeta не се препоръчва.Пациентите може да продължат терапията по време на периоди на обратима миелосупресия, предизвикана от химиотерапията, но през това време те трябва да се проследяват внимателно за усложнения от неутропения. Ако лечението с трастузумаб се преустанови, и лечението с Perjeta трябва да се преустанови. Левокамернадисфункция Пациенти с метастазирал рак на гърдата Приложението на Perjeta и трастузумаб трябва да се спре най-малко за 3 седмици поради една от следните причини: - признаци и симптоми на застойна сърдечна недостатъчност (приложението на Perjeta трябва да се преустанови, ако се потвърди симптоматична сърдечна недостатъчност) - спад в левокамерната фракция на изтласкване (ЛКФИ) до по-малко от 40% - ЛКФИ от 40%-45%, свързана със спадане от >10% точки под стойностите преди лечението. Приложението на Perjeta и трастузумаб може да се поднови, ако ЛКФИ се възстанови до > 45% или до 40-45%, свързано с < 10% точки под стойността преди лечението. Пациенти с рак на гърдата в ранен стадий Пациентите трябва да имат ЛКФИ ≥ 55% преди лечението (≥ 50% след завършване на антрациклиновия компонент на химиотерапията, ако се прилага). Приложението на Perjeta и трастузумаб трябва да се спре най-малко за 3 седмици при: - намаляване на ЛКФИ до по-малко от 50%, свързано със спадане ≥ 10% точки под стойностите преди лечението. Приложението на Perjeta и трастузумаб може да се поднови, ако ЛКФИ се възстанови до ≥50% или до разлика от < 10% точки под стойностите преди лечението. Начин на приложение. Perjeta се прилага интравенозно чрез инфузия. Той не трябва да се прилага като интравенозна инжекция или болус. За началната доза препоръчваният период на инфузия е 60 минути. Ако първата инфузия се понася добре, последващите инфузии може да сe прилагат за период от 30 до 60 минути. Реакции към инфузията Скоростта на инфузията може да се забави или тя да се прекъсне, ако пациентката развие реакция към инфузията. Инфузията може да се поднови, когато симптомите отзвучат. Лечение включващо кислород, бета агонисти, антихистамини, бързо вливане на i.v. течности и антипиретици може също да помогнат за облекчаване на симптомите. Реакции на свръхчувствителност/анафилаксия Инфузията трябва да се преустанови незабавно, ако пациентът получи реакция степен 4 по NCI- CTCAE (анафилаксия), бронхоспасъм или остър респираторен дистрес синдром. Противопоказания Свръхчувствителност към пертузумаб или към някое от помощните вещества Специални предупреждения и предпазни мерки при употреба Проследяемост За да се подобри проследяемостта на биологичните лекарствени продукти, името и партидният номер на прилагания продукт трябва да бъдат ясно записани. Левокамернадисфункция (включително застойна сърдечна недостатъчност) Съобщава се за намаление на ЛКФИ при лекарствени продукти, които блокират активността на HER2, включително Perjeta. Честотата на симптоматична левокамерна систолична дисфункция (ЛКД [застойна сърдечна недостатъчност]) е по-висока при пациентитe, лекувани с Perjeta в комбинация с трастузумаб и химиотерапия, в сравнение с трастузумаб и химиотерапия. Пациентите, които са получавали преди това антрациклини или лъчетерапия в областта на гърдите, може да са изложени на по-висок риск от намаление на ЛКФИ. Повечето от случаите на симптоматична сърдечна недостатъчност, съобщени при адювантно лечение, са наблюдавани при пациенти, които са получавали химиотерапия на базата на антрациклини. Perjeta не е проучван при пациенти със: стойност на ЛКФИ преди лечението < 50%; минала анамнеза за застойна сърдечна недостатъчност (ЗСН); намаляване на ЛКФИ до < 50% при предшестваща адювантна терапия с трастузумаб или състояния, които биха могли да увредят левокамерната функция, като напр. неконтролирана хипертония, пресен миокарден инфаркт, сериозна сърдечна аритмия, налагаща лечение, или кумулативна предшестваща експозиция на антрациклини до > 360 mg/m2 доксорубицин или негов еквивалент. ЛКФИ трябва да се оценява преди започване на лечение с Perjeta и на редовни интервали по време на лечението с Perjeta (напр. веднъж по време на неоадювантно лечение и на всеки 12 седмици при адювантно лечение или наличие на метастази), за да е сигурно, че ЛКФИ е в приетите граници на нормата. Ако ЛКФИ е намаляла, по посочения вече начин и не се подобрява или се понижава още при следващата оценка, категорично трябва да се обмисли преустановяване на Perjeta и трастузумаб, освен ако се счита, че ползите за отделния пациент надхвърлят рисковете. Преди използване на Perjeta с антрациклин трябва внимателно да се прецени сърдечният риск и да се съпостави с медицинските нужди на отделния пациент. Въз основа на фармакологичното действие на HER2-прицелните агенти и антрациклините може да се очаква рискът от кардиотоксичност да бъде по-висок при съпътстваща употреба на Perjeta и антрациклини, отколкото при последователна употреба. Последователното приложение на Perjeta (в комбинация с трастузумаб и таксан) е оценено след прилагане на епирубицин или доксорубицин в много от схемите, базирани на антрациклини, в проучванията APHINITY и BERENICE. Има обаче само ограничени данни за безопасност при едновременно приложение на Perjeta и антрациклин. В проучването TRYPHAENA Perjeta е прилаган едновременно с епирубицин като част от схемата FEC (5-флуороурацил, епирубицин,циклофосфамид). Лекувани са само пациенти, които не са били подложени преди това на химиотерапия, и те са получавали ниски кумулативни дози епирубицин (до 300 mg/m2). В това проучване сърдечната безопасност е подобна на тази, наблюдавана при пациенти, получавали същата схема, но при последователно приложение на Perjeta (след химиотерапия с FEC). Реакциикъминфузията Приложението на Perjeta е свързано с реакции към инфузията. Препоръчва се стриктно наблюдение на пациента по време на и в продължение на 60 минути след първата инфузия на Perjeta и по време на и за 30-60 минути след последващите инфузии на Perjeta. Ако възникне значима реакция към инфузията, скоростта трябва да се забави или инфузията да се прекъсне и трябва да се приложи подходящо лечение. Пациентите трябва да се оценяват и внимателно да се проследяват до пълното отзвучаване на признаците и симптомите. При пациенти с тежки реакции към инфузията трябва да се обмисли окончателно преустановяване на лечението. Тази клинична преценка трябва да се основава на тежестта на предходната реакция и на отговора към приложеното лечение за нежеланата реакция. Реакции на свръхчувствителност/анафилаксия Пациентите трябва да се наблюдават внимателно за реакции на свръхчувствителност. В клиничните изпитвания с Perjeta е наблюдавана тежка свръхчувствителност, включително анафилаксия и събития с летален изход. Лекарствени продукти за лечение на такива реакции, както и оборудване за спешна помощ, трябва да бъдат на разположение за незабавна употреба. Лечението с Perjeta трябва да се преустанови окончателно в случай на реакции на свръхчувствителност степен 4 по NCI-CTCAE (анафилаксия), бронхоспазъм или остър респираторен дистрес синдром. Фебрилна неутропения Пациентите, лекувани с Perjeta, трастузумаб и доцетаксел, са изложени на повишен риск от фебрилна неутропения, в сравнение с пациентите, лекувани с плацебо, трастузумаб и доцетаксел, особено през първите 3 цикъла на лечение. В изпитването CLEOPATRA при метастазирал рак на гърдата, надирът на броя на неутрофилите е сходен при пациентите, лекувани с Perjeta и плацебо. По-високата честота на фебрилна неутропения при пациентите, лекувани с Perjeta, е свързана с по-високата честота на мукозит и диария при тези пациенти. За мукозита и диарията трябва да се приложи симптоматично лечение. Не се съобщават събития на фебрилна неутропения след прекратяване на приложението на доцетаксел. Диария Perjeta може да предизвика тежка диария. Диарията е най-честа при едновременно приложение на терапия с таксан. Пациентите в старческа възраст (> 65 години) може да са изложени на по-голям риск от диария в сравнение с по-младите пациенти (< 65 години). Диарията трябва да се лекува в съответствие с обичайната практика и указания. Трябва да се има предвид ранното включване на лоперамид, течности и заместване на електролити, особено при пациенти в старческа възраст и в случай на тежка или продължителна диария. Трябва да се обмисли прекъсване на лечението с пертузумаб, ако не се постигне подобрение на състоянието на пациента. Когато диарията е под контрол, лечението с пертузумаб може да се възобнови. Нежелани лекарствени реакции Обобщение на профила на безопасност Безопасността на Perjeta е оценявана при повече от 6 000 пациенти в изпитвания фаза I, II и III при пациенти с различни злокачествени заболявания, лекувани предимно с Perjeta в комбинация с други антинеопластични средства. Тези проучвания включват основните изпитвания CLEOPATRA (n=808), NEOSPHERE (n=417), TRYPHAENA (n=225) и APHINITY (n=4 804). Безопасността на Perjeta като цяло е съпоставима във всички проучвания, въпреки че честотата и най-честите нежелани лекарствени реакции (НЛР) варират в зависимост от това дали Perjeta се прилага като монотерапия или в комбинация с антинеопластични средства. Обобщени са НЛР от групите, лекувани с Pеrjeta в следните основни клинични изпитвания: - CLEOPATRA, при което Perjeta е прилаган в комбинация с доцетаксел и трастузумаб при пациенти с метастазирал рак на гърдата (n=453); - NEOSPHERE (n=309) и TRYPHAENA (n=218), при които Pеrjeta е прилаган в комбинация с трастузумаб и химиотерапия за неоадювантно лечение при пациенти с локално авансирал, възпалителен или рак на гърдата в ранен стадий; - APHINITY, при което Perjeta е прилаган в комбинация с трастузумаб и химиотерапия на базата на антрациклини или химиотерапия без антрациклин, съдържаща таксан, за адювантно лечение при пациенти с рак на гърдата в ранен стадий (n=2 364). Тъй като в тези изпитвания Perjeta е прилаган с трастузумаб и химиотерапия, е трудно да се установи причинно-следствената връзка на дадено нежелано събитие с конкретен лекарствен продукт. Най-честите НЛР (≥30%) от тези обобщени данни са диария, алопеция, гадене, умора, неутропения и повръщане. Най-честите НЛР степен 3-4 според NCI-CTCAE (≥10%) са неутропения и фебрилна неутропения. Като много чести (≥ 1/10) НЛР са установени : Назофарингит , Фебрилна неутропения, Неутропения, Левкопения, Анемия, Реакция към инфузията, Намален апетит, Безсъние, Периферна невропатия, Главоболие, Дисгеузия, Периферна сензорна невропатия,Замайване, Парестезии, Повишено сълзоотделяне, Топли вълни, Кашлица, Епистаксис, Диспнея, Диария, Повръщане, Стоматит, Гадене, Запек, Диспепсия, Коремна болка, Алопеция, Обрив, Нарушение на ноктите, Сърбеж, Суха кожа, Миалгия, Артралгия, Болка в крайниците, Възпаление на лигавицата, Периферен оток, Пирексия, Умора,Астения. Като чести (≥ 1/100 до < 1/10)НЛР са наблюдавани: Паронихия, Инфекция на горните дихателни пътища, Свръхчувствителност, Лекарствена свръхчувствителност, Левокамерна дисфункция, Студени тръпки, Болка, Оток. Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. ФАРМАКОЛОГИЧНИСВОЙСТВА Фармакодинамичнисвойства Фармакотерапевтична група: Антинеопластични средства, моноклонални антитела, ATC код: L01XC13. ФАРМАЦЕВТИЧНИ ДАННИ Специални условия на съхранение Да се съхранява в хладилник (2°C-8°C). Да не се замразява. Флаконът да се съхранява във външната картонена кутия, за да се предпази от светлина. Срок на годност Неотворен флакон 2 години. Разреден разтвор Доказана е химична и физична стабилност по време на употреба за 24 часа на 30°C. От микробиологична гледна точка продуктът трябва да се използва незабавно. Ако не се използва незабавно, времето за съхранение и условията преди употреба са отговорност на потребителя и обикновено не би трябвало да надхвърлят 24 часа при 2°C до 8°C, освен ако разреждането не е извършено при контролирани и валидирани асептични условия. ПРИТЕЖАТЕЛ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА Roche Registration GmbH, Emil-Barell-Strasse 1, 79639 GrenzachWyhlen, Германия. ДАТА НА АКТУАЛИЗИРАНЕ НА ТЕКСТА 28 март 2019 г. За пълна информация, моля направете справка с кратката характеристика на продукта. Подробна информация за този лекарствен продукт е предоставена на уебсайта на Европейската агенция по лекарствата http://www.ema.europa.eu Литература: 1. PERJETA КХП; 2. Schneeweiss A, Chia S, Hickish T, et al. SABCS 2016; Abstract P4-21-02; 3. Gianni L, et al. Lancet Oncol 2016; 17:791-800; 4. Referenced with permission from the NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines®) for Breast Cancer V.3.2017. © National Comprehensive Cancer Network , Inc. 2017. All rights reserved.

Accessed February 6, 2018. To view the most recent and complete version of the guidelines, go online to NCCN.org; Лекарствен продукт по лекарско предписание за възрастни пациенти Дата на актуализиране на текста в КХП 28.03.2019 Референтен номер: BG/ONCO/0319/0016(1) Уведомление до ИАЛ: ИАЛ-18044/22.04.2019 Материалът е одобрен до: 12.2019 Рош България ЕООД: София 1618, ул. ‚“Бяло поле“ 16, Тел: (02) 818 4444, факс: (02) 859 1199 Гореща линия: 0700 10 280 (денонощно за територията на цялата страна, на цената на един градски разговор)

ОНКОЛОГИЯ

М. Кадим, д.м. Клиника по урология, УМБАЛ "Св. Георги" Пловдив

Най-чести рискови фактори, локализация, морфология и топография на уротелните тумори

Установени са множество фактори, отговорни за канцерогенезата на уротелните тумори: тютюнопушене, консумация на кафе, излагането на фактори от химичната, петрохимичната и пластмасовата индустрия, въглища, кокс, асфалт (т.нар. „професионални” уротелни карциноми), OM Jensen et al. (1988) и M Ploeg et al. (2009). Те носят относителен риск 4, докато хронична инфекция, конкременти и възпаления, според CJ Godec et al. (1985), представляват относителен риск 5.5. Към етиологичните фактори се отнасят и нефропатии при употреба на китайски дроги за редукция на телесното тегло. Генетична предиспозиция към уротелни тумори се установява при някои фамилни ракови синдроми: тумори на проксималния колон без полипоза, екстрaколонални тумори, в това число и уротелиални тумори на ГПП, D Fang et al. (2014), T. Hisataki et al. (2000) и OM Jensen et al. (1988).

CA Dasanu et al. (2012) посочват, че повечето фактори, касаещи онкогенезата на УКГПП, са същите като при преходно-клетъчния карцином на пикочния мехур. Освен тях, те посочват ендемични нефропатии и генетични синдроми, които са свързани с развитието на УКГПП.

ЛОКАЛИЗАЦИЯ НА ТУМОРИТЕ Билатерални уротелни карциноми на ГПП, синхронни и метахронни, се намират в 2 до 5% от случаите, RJ Babain et al. (1980) и DM Murphy et al. (1980). Според E Salsona et al.

(1997) в 2-4% от случаите преходноклетъчните карциноми на пикочния мехур се установяват и такива на ГПП. Изключение прави "професионалният" карцином на пикочния мехур. При такъв произход на неоплазията T Shinka et al. (1988) установяват карцином на пикочния мехур "ин ситу" в 13%. На свой ред carcinoma in situ на мехура в 21-25% се съчетава с уротелиални карциноми на ГПП, HW Herr et al.

(1997) и E Salsona et al. (1997).

58 І Medical Magazine | юли 2019

Според HW Herr et al. (1996) и T Shinka et al. (1988) интервалът между диагностицирането на туморът на пикочния мехур и на тумора на ГПП е средно 70 месеца (от 40 до 170 месеца).

RJ Babaian et al. (1980) проучват разделно случаи на уретерен карцином. Според тях при 73% от случаите туморът се намира в дисталния уретер. Консервативната терапия се ограничава само при нискостепенни и неинвазивни тумори. МОРФОЛОГИЯ Преходноклетъчните карциноми представляват над 90% от уротелните карциноми на ГПП, F Hofstadter (2009) и ЕM Messing (2007). Други патохистологични видове са плоско-

клетъчния карцином - 0.7 до 7% от уротелиалните тумори на ГПП, EJ Blacker et al. (1985). Тези тумори се свързват с възпалителни усложнения на калкулоза на ГПП и със злоупотребата с аналгетици, JH Stewart et al. (1999). Друг вид тумори на ГПП, свързани също със същите фактори и с дълготрайна обструкция са аденокарциномите, които са само около 1%, A Stein et al (1988). Заради потенциалния си малигнен потенциал инвертираните папиломи трябва да се третират като уротелните карциноми, GL Chen et al. (2000). ТОПОГРАФИЯ НА УРОТЕЛИАЛНИТЕ ТУМОРИ НА ГПП Преходноклетъчният карцином на пиелокаликсната система може

да се разпространи чрез директна инвазия в бъбречния паренхим и околните тъкани, чрез лимфна и съдова инвазия, BW Davis et al. (1987). По първия начин метастазира в 95%, васкуларно - в 83% и лимфогенно - в 77%. AD Amar et al. (1985) съобщават, че 6.4% от туморите на ГПП се развиват вследствие на

везикоуретерален рефлукс от първичен карцином на пикочния мехур и само при 0.4% не се установява рефлукс. Лимфогенната дисеминация се реализира в парааорталните, паракавалните и ипсилатералните параилиачни лимфни възли, в зависимост от

локализацията на първичния тумор, H Komatsu et al. (1997). Хематогенната дисеминация се осъществява по пътя на реналната вена и долната куха вена. Органните метастази ангажират на първо място черния дроб, белите дробове и костната система, J Geiger et al. (1986).

ИЗПОЛЗВАНА ЛИТЕРАТУРА: 1. Петров П. Рак на маточната шийка, Мединфо бр.8, 2010.

2. Петров П., Рак на маточната шийка, Мединфо бр.8/2010,ISSN 13140345 3. Петров П., Роля на ваксинацията в съвременната профилактика на рака на маточната шийка, Мединфо бр.6/2013,ISSN 1314-0345 4. Петров П., Ваксинацията – conditio

sine qua non в съвременната профилактика на рака на маточната шийка, Съвременна медицинска наука бр.8/2013 ISSN: 1314-2534 5. Петров П., Честота на профилактичните гинекологични прегледи при българските жени, Медикъл магазин, бр.8, 2014, ISSN 1314-9709.

6. Herr HW, Cookson MW, Soloway SM: Upper tract tumors in patients with

primary bladder cancer followed for 15 years. J Urol 1996;156:1286 7. Van Molen A, Cowan NC, MuellerLisse UG, et al.;CT Urography: definition and techniques. A guideline for clinical practice. Eur Radiol 2008 Jan;18 (1):4-17 8.Messing EM, Catalona, W: Urothelial tumors of the urinary tract. In Walsh PC, Retik AD, Vaughan ED, et al

(eds): Campbell's Urology, 7th ed.

Philadelphia, WB Saunders, 1998, pp 2327–2410 9. Л. Доновски, Ч. Славов, Я. Топов: Лаважцитологично изследване при диагнозата на туморите на уротела на горните пикочни пътища. Хирургия 1983/6 10.Caraway NP, Katz RL. A review on the current state of urine cytology

emphasizing the role of fluorescence in situ hybridization as an adjunct to diagnosis. Cancer Cytopathol. 2010 Aug 25;118(4):175-83 11. Abad PG, Del Peso AC, Arjona MF. Holmium:YAG laser ablation of upper urinary tract transitional cell carcinoma with new Olympus digital flexible ureteroscope. Urol Ann. 2013 Jul;5(3):212-4.

[www.medmag.bg ] 59

ОНКОЛОГИЯ

М. Кадим, д.м. Клиника по урология, УМБАЛ "Св. Георги" Пловдив

Хирургично лечение при тумори на пикочния мехур Редица автори смятат за "златен стандарт" отворената нефроуретеректомия с резекция на уретеровезикалния "cuff", като отчитат положителните страни на навлизащата малкоинвазивна хирургична терапия, FX Keeley et al., 1998 и TA Khemees et al., 2013. През 1991 г. с въвеждането на лапароскопската нефректомия от RV Ciayman et al., 1991, се наблюдава тенденция за по-масово прилагане на тази методика.

AL Sagalowsky et al. (1991) изказва мнението, че не всичките пациенти с УКГПП подлежат на РНУ, както не всичките пациенти с мехурен карцином не подлежат на цистектомия. Развитието на ендоурологията позволява индивидуализиран терапевтичен подход.

Hemal et al. (2011) демонстрира, че РНУ с ексция на уретерния маншон може да се изпълни дори без промяна в позицията на пациента, също и да се извърши регионална лимфна дисекция. Антеградна миниинвазивна лапароскопска нефроуретеректомия, съчетана с трансуретрална ексцизия на уретерния маншон, описва Hora Milan et al. (2009). Той описва метода като бърз, сигурен и лесен. Ретроперитонеална РНУ с ексцизия на уретерния маншон при ретроперитонеално, преперитонеално и превезикално балониране описват CH Kim et al. (2014). По данни за 253 пациента с УКГПП, третирани чрез РНУТ в Sloan Kettering Cancer, RL Favaretto et al. (2010) не е установена разлика в протичането на заболяването при уретерна и пиелонна локализация.

V Phe et al. (2011) задава въпроса: 60 І Medical Magazine | юли 2019

Оказва ли влияние хирургичната техника по отношение на дисталния уретер върху резултатите от лечението на УКГПП? Авторите заключват,че резултатите от лапароскопския, робот-асистирания или трансуретралния метод с издърпване на дисталния уретер са предварителни и крият рискове от дисиминиране на туморни клетки. Резецирането на уретеровезикалния сегмент може да се извърши чрез няколко техники: • отворена операция с втори разрез • лапароскопски (мануално и робот-асистирано) • трансуретрално - трасуретралният достъп е въведен от Mc Donald, 1952 г. и развит след 1995 г. Съществуват няколко алтернативни техники за резекция на дисталния уретер: • стрипинг • трансуретрална резекция на интрамуралния уретер и • интусисцепция Бъбрекът, уретерът и мехурният “cuff” се отстранят в блок. Това се определя като радикална нефроуретеректомия -РНУ (RNU - Radical NephroUreterectomy) в противен случай се установява в 45% туморна прогре-

сия. Терапевтичните резултати от прилагането на различните хирургични техники не се различават. Това се потвърждава от редица автори, като: DK Nanigian et al. (2006), M Sun et al.

(2010), M Tsujihata et al. (2006) и други. Лапароскопската нефроуретеректомия с резекция на уретерния маншон се препоръчва от BJ Tan et al. (2005), изтъквайки предимствата по отношение на по-лекия и къс болничен престой и по-важното ефикасни онкологични резултати. Методът позволява трансперитонеална или ретроперитонеална лимфаденектомия.

R Zigeuner et al. (2000) са на мнение, че все още ОРНУ представлява златния стандарт в хирургичното лечение на УКГПП. Лапароскопският достъп е приложим при тумори в ранен клиничен стадий. Ендоурологичните „органосъхраняващи” достъпи – трансуретрален или перкутанен имат определени индикации и изискват стриктно следоперативно проследяване. При хирургичното лечение на УКГПП специално внимание се обръща на "отворената нефрон-запазваща хирургия"- пиелотомия и туморна аблация, както и парциална нефректомия при пиелонни тумори. C Jeldres et al.

(2010), споделят техния сполучлив

опит при сегментна уретеректомия при пациенти с уретерен карцином. Независимо от общите принципи на интервенция, данните за следоперативни рецидиви при различните екипи значително се различават. Съобщава се за честота на рецидивиране от 7 до 60%, докато сведенията за пет годишната преживяемост са сходни - около 75% и 46%, съответно при Т1 и при Т2.

ством разреза на Gipson, при ендоскопското третиране на уретералния остиум и везикалния "cuff", лапароскопското третиране на този сегмент (ръчно и робот-асистирано). Операциите върху дисталния уретер при съответна туморна локализация дистална уретеректомия с последващи уретероцистонеостомии с използването на m. psoas major или пластиката по Боари.

M Roupret et al. (2006) смятат, че перкутанната хирургия дава големи предимства. Разглеждат възможностите на нефроуретеретктомията с третиране на "дисталния уретер" посред-

AT Ozdemir et al. (2012) доказват, че дисталния уретер и уретерния маншон, може успешно да бъде отстранен с робот-асистирана и лапароскопска хирургия.Те го предлагат

като сигурен алтернативен метод. Дилемата за дисталния уретер и везикалния маншон, дали отворена или лапароскопски се разглежда и от A Ghazi et al. (2010) „Радикална нефроуретеректомия с ексцизия на уретерния маншон може да бъде извършена лапароскопски и е със сравними резултати със златния стандарт”.

J Palou et al. (2000) съобщават техния опит при повърхностни УК в интрамуралната част на уретерите. Те прилагат трансуретралната резекция при по-чест ендоскопичен контрол в следоперативния период.

ИЗПОЛЗВАНА ЛИТЕРАТУРА: 1. Петров П. Рак на маточната шийка, Мединфо бр.8, 2010.

2. Петров П., Рак на маточната шийка, Мединфо бр.8/2010, ISSN 13140345 3. Петров П., Роля на ваксинацията в съвременната профилактика на рака на маточната шийка, Мединфо бр.6/2013, ISSN 1314-0345 4. Петров П., Ваксинацията – conditio

sine qua non в съвременната профилактика на рака на маточната шийка, Съвременна медицинска наука бр.8/2013 ISSN: 1314-2534 5. Петров П., Честота на профилактичните гинекологични прегледи при българските жени, Медикъл магазин, бр.8, 2014 ISSN 1314-9709.

6. Herr HW, Cookson MW, Soloway SM: Upper tract tumors in patients with

primary bladder cancer followed for 15 years. J Urol 1996;156:1286 7. Van Molen A, Cowan NC, MuellerLisse UG, et al. ;CT Urography: definition and techniques. A guideline for clinical practice. Eur Radiol 2008 Jan; 18 (1):417 8. Messing EM, Catalona, W: Urothelial tumors of the urinary tract. In Walsh PC, Retik AD, Vaughan ED, et al

(eds): Campbell's Urology, 7th ed.

Philadelphia, WB Saunders, 1998, pp 2327–2410 9. Л. Доновски, Ч. Славов, Я. Топов: Лаважцитологично изследване при диагнозата на туморите на уротела на горните пикочни пътища. Хирургия 1983/6 10. Caraway NP, Katz RL. A review on the current state of urine cytology

emphasizing the role of fluorescence in situ hybridization as an adjunct to diagnosis. Cancer Cytopathol. 2010 Aug 25; 118(4):175-83 11. Abad PG, Del Peso AC, Arjona MF. Holmium:YAG laser ablation of upper urinary tract transitional cell carcinoma with new Olympus digital flexible ureteroscope. Urol Ann. 2013 Jul; 5(3):212-4.

[www.medmag.bg ] 61

ОНКОЛОГИЯ

М. Кадим, д.м. Клиника по урология, УМБАЛ "Св. Георги" Пловдив

Информативност на цитологичното изследване на урина Случаи с позитивна цитологична находка в урината (по Папаниколау) и отсъствие на клинични прояви създават диагностични трудности. Това съобщават редица автори: S Aharony et al. (2011), J Li et al. (2014) и H Miyake et al. (1998). В тези случаи при 48 пациента са извършвали цистоскопия с биопсия на случайно избрани участъци от пикочния мехур, билатерална ретроградна пиелография и селективно цитологично изследване на урината от всеки уретер. Времето от началната симптоматика до цитологичната верификация е до 19 месеца: най-рано се установява положителна цитологична находка в урината при уротелните карциноми на пикочния мехур с висок Грейдинг, а уротелните карциноми на ГПП се позитивират по-късно (4%).

S Yoshimine et al. (2010) разглеждат клиничното значение на цитологията на урината след радикална цистектомия заради карцином на пикочния мехур. Те установяват положителна цитология на урината, като предиктор за рецидиви в ГПП, при 8 пациенти (6.4% при проследяване в продължение на около 63.3 месеца). При случаи на УКГПП с дисеминация в мехура и ортотопични неомехури, положителна цитология се намира в 12.3% и 18.8% при континентните резервоари. Общата чувствителност и специфичност на цитологичното изследване на урината за УКГПП е била съответно - 70% и 90.6%, J Li et al.

(2014) и H Miyake et al. (1998). Симптоматика, свързана с УКГПП, е имало в 5.9%. Цитологията позволява по-ранна диагноза на рецидивите в ГПП, в сравнение с образните методи. Фалшиво-положителна цито62 І Medical Magazine | юли 2019

логия е намерена в 64%, като резултат от трудното разграничаване на туморните от дегенериралите чревно-епителиални клетки, когато деривацията е осъществявана с използване на сегмент от стомашно-чревния тракт.

AH Feifer et al. (2010) съобщават резултатите при нискорискови пациенти с асимптоматична микроскопска хематурия с положителна цитология от урината. Повод за проучването са били противоречивите резултати от цитологичното изследване на урината (проучени 200 пациенти, от 2005 до 2007 г.). При всички е извършвана цистоскопия, образна диагностика на ГПП и цитологично изследване на урината. Резултатите от цитологичното изследване са определяни в три категории: положителни, атипични и негативни. Отчитани са специфич-

ността, чувствителността, положителна и отрицателна диагностична стойности и е оценена информативността на изследването. Установено е, че никой не е имал положителна цитология, 23 (11.5%) са имали атипична цитология и 177 (88.5%) са имали негативна находка. В същия контингент цистоскопично са установени при 8 (4%) тумори на мехура с нискостепенен грейдинг. Приносът на цитологичното изследване при диагностиката на УКГПП е 50%, т.е. цитологичното изследване на урината при микрохематурия не е достатъчно информативно при рискови пациенти.

J Messer et al. (2011) изучават клиничното значение на цитологичното изследване на урината при 326 пациенти, претърпяли нефроуретеректомия заради УКГПП. Според степента на

хистологичната им диференциация туморите са разпределени в две групи – със мускулна инвазия (47%) и без такава (53%). Направен е извод, че цитологичното изследване на урината не е в състояние да предска-

же мускулната инвазия и степента на хистологичната диференциация. Според NP Caraway et al. (2010) цитологичното изследване с използването на флоуросцентната хи-

бридизация играе значима роля при откриването на УК. Лесното му приложение и сравнително ниската му цена го превръщат в скринингов метод и за следоперативно проследяване.

ИЗПОЛЗВАНА ЛИТЕРАТУРА: 1.Петров П. Рак на маточната шийка, Мединфо бр.8, 2010.

2.Петров П., Рак на маточната шийка, Мединфо бр.8/2010 ,ISSN 13140345.

3.Петров П., Роля на ваксинацията в съвременната профилактика на рака на маточната шийка, Мединфо бр.6/2013, ISSN 1314-0345.

4.Петров П., Ваксинацията – conditio

sine qua non в съвременната профилактика на рака на маточната шийка, Съвременна медицинска наука бр.8/2013 ISSN: 1314-2534.

5.Петров П.,Честота на профилактичните гинекологични прегледи при българските жени, Медикъл магазин, бр.8, 2014 ISSN 1314-9709.

6.Herr HW, Cookson MW, Soloway SM: Upper tract tumors in patients with

primary bladder cancer followed for 15 years. J Urol 1996; 156:1286.

7.Van Molen A, Cowan NC, Mueller-Lisse UG, et al.; CT Urography: definition and techniques. A guideline for clinical practice. Eur Radiol 2008 Jan; 18 (1):417.

8.Messing EM, Catalona, W: Urothelial tumors of the urinary tract. In Walsh PC, Retik AD, Vaughan ED, et al

(eds): Campbell's Urology, 7th ed.

Philadelphia, WB Saunders, 1998, pp 2327–2410.

9.Л. Доновски, Ч. Славов, Я. Топов: Лаважцитологично изследване при диагнозата на туморите на уротела на горните пикочни пътища. Хирургия 1983/6.

10.Caraway NP, Katz RL. A review on the current state of urine cytology

emphasizing the role of fluorescence in situ hybridization as an adjunct to diagnosis. Cancer Cytopathol. 2010 Aug 25; 118(4):175-83.

11.Abad PG, Del Peso AC, Arjona MF. Holmium:YAG laser ablation of upper urinary tract transitional cell carcinoma with new Olympus digital flexible ureteroscope. Urol Ann. 2013 Jul; 5(3):212-4.

[www.medmag.bg ] 63

69 000 БЪЛГАРИ СА ЗАРАЗЕНИ С ВИРУСА НА ХЕПАТИТ С, НО НЕ ЗНАЯТ И НЕ ТЪРСЯТ ТЕРАПИЯ УМБАЛ „Св. Иван Рилски” стартира кампания за безплатно тестване и консултации Световната здравна организация препоръчва да се лекуват поне по 5000 души на година, за да се спре разпространението на хепатит С в България. Реално обаче се лекуват само 1200 души. Останалите заразени не знаят, че носят вируса на хепатит С и не търсят терапия.

Т

ова стана ясно на пресконференция по повод Световния ден на хепатита в УМБАЛ „Св. Иван Рилски“ на 17.07.2019 г. Тема на събитието беше „Три години след въвеждането на безинтерфероновата терапия за лечение на хепатит С в България – равносметката“. Безинтероновата терапия за хепатит С се заплаща напълно от НЗОК от 2016 г. Тогава приоритетно се лекуват 901 пациенти с тежка фиброза на черния дроб и други животозастрашаващи заболявания. През 2017 г. достъп до лечение вече имат всички заразени с хепатит С. В този период през терапия минават 1310 пациенти, от които над 98% са излекувани напълно. Лечението им струва над 100 милиона лева, но благодарение на отстъпки64 І Medical Magazine | юли 2019

те към Здравната каса тази сума реално е под 50 милиона лева. През 2018 г. лекуваните са 1200, чиято терапия заради отстъпките на фармацевтичните фирми струва на обществения фонд под 30 милиона лева вместо 72 млн. лева. Тези данни съобщи д-р Елена Тотева – експерт от НЗОК по хепатитите. От всички лекувани, само 22 души не са отговорили на терапията и подлежат на повторно лечение. Те са по-малко от 1%. Добрата новина за тях е, че от 15 май 2019 г. НЗОК реимбурсира още един пангенотипен медикамент, специално за неотговорилите на другите терапии пациенти. „Големият проблем в момента е, че медикаментите са осигурени, но няма

кого да лекуваме. Имаме възможност да осигурим терапия на 5000 пациенти на година, а реално през лечение преминават около 1200”, заяви председателят на Българското дружество по гастроентерология проф. Красимир Антонов. Водещият хепатолог в УМБАЛ „Св. Иван Рилски” обясни, че поради безсимптомното протичане на инфекцията в момента 69 000 българи не знаят, че са инфектирани с вируса на хепатит С. А ако 90% от тях се диагностицират и лекуват, до 2030 г., по данни на СЗО, хепатит С може да бъде елиминиран. Световната здравна организация обръща внимание на проблема, защото в момента от вирусни хепатити в света годишно умират 1,4 милиона души, а от смятаната за по-смъртоносна инфекция доскоро - ХИВ - едва 700 000 души. Своя принос за елиминиране на хепатит С в България ще даде УМБАЛ „Св. Иван Риски”, която провежда от 18 юли до 31 август кампания за безплатно тестване. От нея могат да се възползват всички хора от 34 до 69 години. На тези от пациентите, за които се окаже, че са носители на вируса, веднага ще бъде осигурена безплатна консултация в болницата и ще им бъде изработен индивидуален план за терапия. „Това са хора, за които има голяма вероятност да са заразени, тъй като са оперирани или подлагани на кръвопреливане във вре-

ме, когато медицината не е знаела изобщо за съществуването на вируса на хепатит С. „Нашите пациенти в момента обикновено са над 50-60-годишни. Затова насочихме кампанията основно в тази възрастова група”, коментира проф. Антонов. Междувременно работна група от 54 експерти към Министерството на здравеопазването разработва Национална програма за превенция и контрол на вирусните хепатити – А, В, С, Д и Е. „Предлагаме личните лекари да включат тестове за откриване на хепатит С в профилактичните прегледи на хората от 39 до 69-годишна възраст. Работим и за превенция, ранна диагностика, лечение и подкрепа на заразените от рисковите групи, за да не допуснем повторно инфектиране”, коментира д-р Тонка Върлева – директор на дирекция „Превенция и профилактика“ в Министерство на здравеопазването, зам.-председател на работната група за изготвяне

на Национална програма за превенция и контрол на вирусните хепатити. Тя обяви, че програмата и бюджетната рамка към нея трябва да се финализира най-късно през октомври тази година. Председателят на Сдружение за борба с хепатита „ХепАктив“ Силвана Лесидренска акцентира върху няколко нерешени проблема в лечението на хепатит С: „Един от тях е навременното известяване на кръводарителите, че са инфектирани. Наскоро стана известен случай на мъж, който случайно научава, че е заразен с хепатит С, четири години след като е давал кръв. Не е регламентирано също кой да заплаща лечението на хепатит С на здравно неосигурените граждани. Докато за ХИВ и туберкулоза съществува специален фонд към Министерство на здравеопазването, който поема терапията, за хепатит такъв няма.”

Доц. Анета Иванова – началник на специализираната лаборатория по вирусни хепатити към УМБАЛ „Св. Иван Рилски”, каза, че по инициатива на здравното заведение са тествани за хепатит С всички пациенти с редки болести, посещавали лабораторията по друг повод. „За съжаление сред тях открихме много повече заразени, отколкото очаквахме“, призна тя. Доц. Иванова обърна внимание и на недобрата колаборация между лекарите от различните специалности. Личните лекари, например, не винаги насочвали заразените с хепатит С пациенти при специалист – гастроентеролог. Затова и голяма част от хората, които са тествани за вируса в лабораторията на болницата, са дошли по собствена инициатива, след като са чули, че УМБАЛ „Св. Иван Рилски“ е един от най-добрите центрове за диагностика и лечение на болестта. *КАМПАНИЯТА СЕ ОСЪЩЕСТВЯВА С ЛЮБЕЗНОТО СЪДЕЙСТВИЕ НА АБВИ [www.medmag.bg ] 65

ИНФЕКЦИИ

A. Гоцева1, Д. Велчева2, Г. Попов3 1 Лаборатория Вирусология, ВМА - София 2 МДЛ "Цибалаб" - София 3 Катедра по инфекциозни болести, ВМА - София

Ключови думи: HBV, ваксина, antiHBs антитела.

Проучване на постваксиналния имунен отговор при имунизирани с рекомбинантна хепатит В ваксина, родени през 1998-2001 година HBV (Hepatitis B virus) е важна причина за хронично чернодробно заболяване в световен мащаб. Хроничната инфекция с HBV е свързана с висок риск от развитие на чернодробна цироза и първичен хепатоцелуларен карцином (HСС). Ваксината срещу хепатит В е призната за първата създадена противоракова ваксина. Основната стратегия за превенция и контрол на HBV инфекцията е ваксинацията. В България от 1992 г. е въведена задължителна имунизация срещу вирусен хепатит В на всички новородени. Оценката на постваксиналния имунен отговор се извършва чрез количествено определяне на antiHBs антителата (mIU/mL). СЗО определя като долна граница на минимален протективен титър на antiHBs >10 mIU/mL.

Х

епатит В (HBV) вирусната инфекция е с подчертана здравно-социална значимост. По данни на СЗО (WHO) повече от 2 млрд. са инфектираните с HBV в глобален мащаб и над 350 млн. са хроничните носители[12,14,15]. В стратегията на СЗО е залегнала концепцията за превенция на хроничната HBV инфекция и нейните сериозни последици, каквито са чернодробната цироза и НСС[5,19]. През 1992 г. Световната здравна асамблея (СЗА) призовава страните - членки да включат ваксината срещу хепатит В в имунизационните си програми. СЗО препоръчва всяко дете да получи три дози ваксина и достигане на 95% ваксинален обхват[20]. През 1991 г. Консултативният комитет по имунизационни практики (ACIP) и Центровете за контрол на заболяванията (CDC) препоръчват на всички новородени приложение на първа доза ваксина срещу хепатит В. Държавите, които най-рано са интегрирали ваксината за новородени, са Тайланд (1984 г.), Израел (1989 г.), Малайзия (1990 г.), Гамбия (1990 г.), Италия, Испания и САЩ през 1991 г. и България през 1992 г. Към 2009 г. масова имунизация на новородени се прилага в 74% от държавите в Европейския съюз и в 92% (177/193) от страните членки на СЗО[21]. Цел66 І Medical Magazine | юли 2019

та е до края на 2014 г. ваксината да бъде включена в националните имунизационни програми на 184 страни[9]. Тази препоръка е подкрепена и от Комитета по инфекциозни болести на Американската академия по педиатрия (AAP). През август 2015 г.

CDC публикува годишния си доклад за броя на ваксинациите при кърмачета, деца и възрастни и съобщава, че 72.4% от всички новородени получават първата доза хепатит В (HepB) ваксина през първите три дни след раждането. CDC докладва, че 91.4% от юношите на възраст от 13-17 години имат поставени и трите ваксинални дози[3]. Хората във възрастовия диапазон от 19-49 години, за които се счита че са изложени на най-голям риск от придобиване на инфекцията по полов път, имат 32% ваксинално покритие[4]. Целесъобразно е да се оцени разпространението на инфекцията в тези възрастови групи[18]. Натрупани са достатъчно научни доказателства относно епидемиологичната, имунологична и икономическа ефективност на ваксината срещу хепатит В. Успешните имунизационни програми промениха епидемиологията на HBV инфекцията[15]. Установена е причинно-следствена връзка между промените в заболяемостта и про-

вежданата имунизационна стратегия[1]. Серопревалентността на HBV е най-висока във възрастовите групи, необхванати с ваксина. След въвеждане на масова имунизация на новородените се отчита значително намаляване на годишната заболяемост от остър вирусен хепатит В (ОВХВ), което е свързано с високия ваксинален обхват. Покритието на ваксинацията се измерва след завършване на пълния имунизационен курс от три дози. Отчетено е и драматично намаляване на разпространението на HBsAg при деца в световен мащаб[20]. В допълнение, прилагането на HBV ваксината е намалило риска от НСС сред възрастните[15]. В редица проучвания е оценено дългосрочното въздействие на имунизацията в детска възраст върху разпространението на HBV инфекцията на популационно ниво, като е установено, че честотата й при неваксинирани и универсално ваксинирани кохорти варира от 0.6% до 16.3% и от 0.3% до 8.5%[18]. Първата в света универсална програма за ваксиниция срещу HBV е стартирана в Тайван през юли 1984 г., вследствие на която честотата на HBV инфекцията е намалена значително до приблизително 1/10 от първоначалното разпространение[6]. В България от 1988-1991 г. се провежда селективна имунизация на

Фиг. 1 Разпределение на изследваните лица по година на раждане и пол

новородени от HBsAg (+) майки. От 1992 г. в Националния имунизационен календар като задължителна е включена имунизацията на деца с рекомбинантна хепатит В ваксина. Отчита се постепенно и постоянно намаляване на годишната заболяемост от ОВХВ, от 2 268 заболели през 1992 г. до 344 през 2011 г. и 249 през 2017 г. По данни на НЦЗПБ (Отдел епидемио­ логия и надзор на заразните болести) най-голямо е намалението на заболяемостта от хепатит В при децата от 0-14-годишна възраст (с 97.51%) и при младежите от 15-19 години (с 92.56%) и корелира с постепенното увеличаване на кумулативния брой на имунизираните деца в България. Универсалната ваксинация на новородените е най-ефективното средство за предотвратяване на инфекцията с HBV[7]. Новото поколение рекомбинантни HepB ваксини започват да се прилагат от средата на 80те години. Те са синтетично приготвени и разработени чрез клониране на S гена на HBV в дрождeви клетки (Saccharomyces cerevisiae) [11] . Активната им съставка е неинфекциозен HBsAg, произведен в дрожди чрез съвременна ДНК технология, който служи като имуноген за индуциране производството на протективни антитела (anti HBs). Контролирани проучвания сочат, че рекомбинантните HepB ваксини са свързани с по-добър имунологичен отговор[17]. Понастоящем на пазара са налични моно- и комбинирани HepB ваксини включени в националните имунизационни календари. Съгласно препоръките първата доза трябва да се приложи до 24-ия час след раждането, като се използва само моновалентна ваксина[9]. HepB ваксините са с различно дозово съдържание на HBsAg. Не съществува международен стандарт за имуногенност на ваксината, изразена в микрограми (μg) HBsAg, поради което не може и да се оцени ефикасността на различните ваксини на базата на различното количество активно вещество. Установено е, че приблизително 5-10% от здравите имунокомпетентни индивиди не образуват antiHBs антитела след ваксинация (nonresponders). Приема се, че редица фактори могат да повлияят имунния отговор, като ваксинална доза, схема на имунизация, съхранение на ваксината, възраст, мъжки пол, имуносупресия, специфични HLA хаплотипове и други. По литературни данни имунният отговор е по-добър при жените (Fang JW, 1994). При кърмачета процентът на изработилите antiHBs антитела е по-висок и достига 95-100%

Фиг. 2 Разпределение по получени стойности на antiHBs (mIU/mL) и по пол

Фиг. 3 Разпределение на получените резултати по година на раждане

(WHO, 2015). С нарастване на възрастта намалява способността на организма за изграждане на протективен имунитет. Прилагането на имуносупресивна терапия редуцира сероконверсията[10]. Посочва се, че липсата на имунен отговор е генетично детерминирана[16], като се асоциира с различни HLA-DR алели и нарушен Th-клетъчен отговор, наред с други дискутирани фактори. Ваксиналните мутанти са друг проблем, който засяга отговора към ваксината. Идентифицирани са няколко мутации в S гена, кодиращ HBsAg, които дават избягващи ваксината HBV варианти. Най-често докладваната мутация в някои страни (Тайланд, Италия, др.) е точковата мутация G145R (замяна на глицин с аргинин на 145-та позиция в аминокиселинната верига). Редица проучвания показват, че постваксиналния имунитет предпазва от заразяване и заболяване. Оценката на имунния отговор след ваксинация с HepB ваксина се извършва чрез количествено определяне на antiHBs антителата. Концентрации на antiHBs >10 mIU/ mL след пълна имунизационна схема са показател за наличие на постваксинален иму[www.medmag.bg ] 67

ИНФЕКЦИИ

нитет и се дефинира като положителен имунен отговор към ваксината. Точната продължителност на постваксиналния имунитет след рутинна имунизация на новородени е неизвестна. Уместно е проследяването в динамика на серопротекцията на имунизираните лица[2]. ЦЕЛ НА ИЗСЛЕДВАНЕТО Чрез определяне нивата на anti HBs антителата (mIU/mL) да се установи дългосрочната протекция срещу вирусен хепатит В при юноши, родени през 1998-2001 г. МАТЕРИАЛИ И МЕТОДИ За периода януари 2018 г. - март 2019 г. са изследвани серумни проби на 165 имунизирани юноши с рекомбинантна хепатит В ваксина, родени през периода 1998-2001 г., всички HBsAg (-). Интервалът след проведената имунизация със стандартната схема от три дози ваксина е между 17-20 години. Количественото определяне на antiHBs антителата е извършено по метода CLIA (Сhemiluminescence immunoassay) със съвременен имунологичен анализатор LIAISON XL (DiaSorin, Italy). РЕЗУЛТАТИ Изследвани са 165 серумни проби на юноши, родени през 1998-2001 г., като от тях 106 са от мъжки пол (64%) и 59 от женски пол (36%) (Фиг. 1). Концентрациите на antiHBs антителата (mIU/mL) са изчислени автоматично от анализатора. С недекти-

руеми нива на antiHBs (<9 mIU/mL) са 70 (42%) от изследваните юноши, а при 6 (4%) е отчетен неопределен резултат (9-11 mIU/mL). Със стойности на antiHBs >11 mIU/mL са 89 (54%) от проучените лица, като разпределението по пол показва по-добър постваксинален имунен отговор при жените (n = 52), в сравнение с мъжете (n = 37). Най-голям е делът на отговорилите с протективен титър на antiHBs антителата от 11-100 mIU/mL (n = 69), съответно 29 мъже и 40 жени. Образувалите antiHBs с много добри нива на протекция (100-1000 mIU/mL) са 16 от ваксинираните лица. Висок протективен титър (>1000 mIU/mL) е установен при 4 момичета (Фиг. 2). С времето се отчита спад в индуцирания от ваксината защитен титър на antiHBs антителата под определения от СЗО граничен праг (Фиг. 3). ОБСЪЖДАНЕ При изследвания контингент ваксинирани юноши се установяват вариращи нива на antiHBs антителата. За закономерен факт се приема наблюдаваният с времето спад в степента на серопротекция. Резултатите от настоящето проучване сочат, че протективни титри на antiHBs антителата се доказват при 54% от изследваните имунизирани, родени в периода 1998-2001 г. Липса на детектируеми нива на antiHBs се установиха при 42% от таргетните възрастови групи. Получените данни налагат препоръки за мониторинг на постваксиналния имунен отговор и обсъждане поставянето на

бустер доза ваксина в случаите на серологично непотвърдена протекция. Протективният имунитет след ваксинация е свързан с индуциране на хуморален и клетъчен имунен отговор. Хуморалната защита се осигурява от изработването на специфични antiHBs антитела в протективни титри. Дългосрочната защита е свързана с имунната памет, детерминирана от memory T-cells и перситира дълго след ваксинация. Измерва се и се оценява по наличието на положителен отговор, дефиниран като анамнестичен имунен отговор (АИО), 2-4 седмици след бустер доза ваксина. По литературни данни броят на отговорилите с протективен титър на antiHBs варира в диапазона от 71.3%[13] - 100%[8]. ЗАКЛЮЧЕНИЕ Признаването на инфекцията с HBV за глобален здравен проблем доведе до световни усилия за намаляване на предаването на вируса чрез рутинна имунизация на новородени. В България хепатит В вирусната инфекция се определя като ваксинопредотвратимо инфекциозно заболяване от 1992 г. Страната ни е една от първите държави, интегрирали ваксината в Националните имунизационни календари. Ваксинопрофилактиката е сред прио­ ритетните задачи на общественото здравеопазване, имаща за цел превенция и контрол на HBV инфекцията и свързаните с нея усложнения. Основна предпоставка за ефикасността на ваксината срещу хепатит В е нейната имуногенност - наличието на хуморален и клетъчен имунен отговор.

ИЗПОЛЗВАНА ЛИТЕРАТУРА: 1. Кеворкян А.,Н. Петрова, Й. Стоилова, Е.Кунчева. Переспективи за ерадикация на хепатит В. Български медицински журнал, 3, 2009, 34-39.

2. Макавеев И., С. Баръмов, М.Карчева, Б.Неделчева, Б.Трифонова. Сероепидемиологично проучване на имунизирани с Twinrix лица. Превантивна медицина, III, 2014, 2(7), 9-11.

3. Centers for Disease Control National, Regional, State, and Selected Local Area Vaccination Coverage Among Adolescents Aged 13-17 Years-United States, 2014 MMWR Jul.31,2015,64 (29);784-792.

4. CDC. Surveillance of Vaccination Coverage Among Adult Populations –

68 І Medical Magazine | юли 2019

United States, 2015. MMWR Surveillance Summaries. May 5, 2017.66 (11); 1-28.

5. Chang, M.H. et D.S. Chen. Prospects for heoatitis B virus eradication and control of hepatocellular carcinoma. – Clin.

Gastroenter., 13.1999, №4, 511-517.

6. Chang MH. Hepatitis B virus and cancer prevention. Recent Results Cancer Res. 2011; 188:75-84.

7. Chen DS.Toward elimination and eradication of hepatitis B. J Gastroenterol Hepatol. 2010 Jan;25(1):19-25. doi: 10.1111/j.1440-1746.2009.06165.x.

8. Dahifar H. A. Ghorbani, F.Mousavi.

Anti-HBs in immunized children with Cuban hepatitis B vaccine and impact of booster dose after five years. Pak J Med

Sci.2008;24(4):571-4.

9. Hepatitis B vaccines. WHO position paper. Weekly epidemiological record, No 40, 2009, 84, 405-420.

10. Lefebure AF, Verpooten GA, Couttenye MM et al. Immunogenicity of a recombinant DNA hepatitis B vaccine in renal transplant patients. Vaccine 1993; 11:397-9.

11. Liu J, Kosinska A, Lu M, Roggendorf M. New therapeutic vaccination strategies for the treatment of chronic hepatitis B. Virol Sin. 2014;29:10–16.

12. Lok AS, McMahon BJ. Chronic hepatitis B. Hepatology.2001;34;1225-1241.

13. Lu CY, Ni YH, Chang Bl, Chang MH et al.

Humoral and cellular immune responses

to a hepatitis Bvaccine booster 15-18 years after neonatal immunization. J Infect Dis. 2008; 197(10):1419-26.

14. Maddrey WC. Hepatitis B: an important public healt issue. MedVirol.

2000;61:362-366.

15. Meireles LC, Marinho RT, Van Damme P. Three decades of hepatitis B control with vaccination. World J Hepatol. 2015 Aug 28;7(18):2127-32. doi: 10.4254/wjh. v7.i18.2127.

16. Min, A.D.A.Walfish et H. Bodenheimer.

Hepatitis B vaccination.- Current Hepatitis Reports,5,2006, 54-57 17.Vitaliti G, Praticò AD, Cimino C,Di Dio G, Lionetti E, La Rosa M, Leonardi S.Hepatitis B vaccine in celiac

disease:yesterday, today and tomorrow.

World J Gastroenterol.2013;19: 838-845.

18. Whitford K, Liu B, Micallef J et al. Long-term impact of infant immunization on hepatitis B prevalence: a systematic review and meta-analysis.

Bull World Health Organ. 2018 Jul 1; 96(7):484-497.

19. WHO: Hepatitis B vaccines. Wekly Epidemiol Rec, 2009, 40:405-442.

20. WHO. Hepatitis B vaccination has dramatically reduced infection rates among children in Europe, but more is needed to achieve elimination. 2017.

21. WHO: WHO vaccinе-preventable diseases:monitoring system 2010 global summary. WHO/IVB/2010.

Вече има нов ултрабързодействащ инсулин при хранене

За повече информация попитайте Вашия медицински представител

За повече информация: Ново Нордиск Фарма ЕАД София 1407, ул. „Златен рог” 20 тел.: (02) 962 74 71/72