Medical Magazine 10 2022

брой цифри Статиите да имат обем до 8 страници, включващи таблиците и илюстрациите, литературните източници

Проф.

Диана Попова Проф.

Диляна Вичева Проф.

Димитър Масларов Проф.

Иван Стайков Проф.

Лъчезар Трайков Проф.

р Мери Ганчева Проф.

р Милена Станева Проф.

р Пенка Илиева Проф.

р Петър Петров Проф. д р Соня Марина Проф. д р Цветомир Димитров Проф. д р Цеца Дойчинова Доц д р Асен Куцаров Доц. д-р Аспарух Николов Доц д р Борис Тилов Доц. д-р Валентин Вълчев Доц д р Гриша Матеев Доц. д-р Десислава Тодорова Доц д р Желязко Арабаджиев

Доц.

Иван Цинликов Доц

Ирена Велчева Доц.

Любомир Дурмишев Доц

Мария Атанасова Доц.

Петко Карагьозов Доц

Пламен Павлов Доц

Стоянка Динева Доц

Тодор Попов Доц.

р Цветелина Михайлова Доц.

р Христина Видинова Доц.

Цветелина Тотомирова Д-р Александър Алексиев Д-р Александър Носиков Д-р Анелия Гоцева Д-р Борислав Дангъров Д-р Диана Димитрова Д-р Екатерина Куртева Д-р Иво Димитров

Д-р Ина Генева Д-р Силвия Скелина

трябва да се пред стави в оригинал, не по-голям от формат А4 или като фай лове с разширение. tif или. jpg, с не по-малка разделителна способност от 150 dpi Списанието не носи отговорност за автентичността

гледения материал. 6. В края на статията могат да се изказват благодарности към съвета, разгледал и подпомогнал оформянето на ста тията, към научния ръководител, сътрудници, лаборатории и др

7. Книгописът се дава на отделна страница

8. След книгописа се посочва адресът за кореспонденция - на български език Той трябва да включва пълния пощен ски адрес и по възможност телефон за контакт на отговор

автор

Редакционната

запазва

публикува само материали, които счита

подходя щи

публикува мнения,

Редакционния

АНГИОЛОГИЯ

34 ХРОНИЧНА ВЕНОЗНА НЕДОСТАТЪЧНОСТ И ПОСТФЛЕБИТЕН СИНДРОМ О. Златев ЕНДОКРИНОЛОГИЯ

38 ЛЕЧЕНИЕ НА ДИСЛИПИДЕМИИТЕ ПРИ ПАЦИЕНТИ СЪС ЗАХАРЕН ДИАБЕТ ТИП 2 И. Арабаджиева, Ц. Тотомирова, М. Арнаудова

44 ПОТЕНЦИАЛНИ ВЪЗМОЖНОСТИ НА ПРИЛОЖЕНИЕТО НА GLP1 АГОНИСТИ ПРИ ЛЕЧЕНИЕ ПРИ СТРЕСОВИ

Медицинско

Остеопо

център

Ирина'' - София

Клиника Рев матология, УМБАЛ “Св. Иван Рилски” - София 3Член на Управителния съ вет на БМДОО, УМБАЛ “Св. Иван

фрактури без травма

са невъзможни. Най-тежки са бедрените фрактури, защото са свързани с висока смъртност и инвалидност. Милиони хора с висок риск

фрактури не познават остеопорозата и не предприемат преван тивни

Огромни са човешките и социално-икономически разходи. Изключително тежко е влиянието на фрактурите върху независимостта на пациентите и ка

Превенцията, диагнозата и лечението на остеопорозата продължават да са подценявани.

Остеопорозата е тежко бреме за бол ните и техните семейства, заради свързаните с нея фрактури.

БЕДРЕНИ ФРАКТУРИ • 20-24% от болните с бедрена фрак тура загиват още през първата го дина след фрактурата Високата смъртност след бедрена фрактура се дължи както на самата фрактура, така и на обостряне на хро нични съпътстващи заболявания, но също и на постфрактурни усложне

като инфекции (следоперативна инфекция, пневмония, инфекция на пикочните пътища, декубитални рани, съдови инциденти и др.).

• След бедрена фрактура, 60% от па циентите се нуждаят от чужда по мощ повече от 1 година, а при 20% са належащи дългосрочни меди цински грижи.

Най-чести

причини са неразпознаването

медицинските специалисти

търсенето на други причини за болката в

Заболявания

Прием на голям брой медика менти Неподходящи обувки/хлъзгав под

Медикаменти Други фактори Неврологични и психични заболявания Антипсихотици Възраст Диабет Антидепресанти Страх от падане Ортостатична хипотония Антихипертензивни Предишни падания Ставно-мускулни заболявания Неадекватно противодиабетно лечение Използване на помощни средства Влошено зрение

Табл.1 Фактори, водещи до по вишен риск от падане

• Вертебралните фрактури се асоциират с 8-кратно увеличение на смъртността.

• Последиците са: загуба на височина и гръбначна деформация, непоносима бол ка в гърба и кръста, загуба на независи мост, безсъние, депресия, продължителен болничен престой, влошена белодроб на функция, гастро-езофагеален рефлукс и други стомашно-чревни симптоми, инкон тиненция, загуба на самочувствие, социал на изолация.

• 20% от пациентите с 1 прешленна фрактура правят втора в рамките на 1 година.

• За разлика от бедрените фрактури, рискът от смърт след фрактура на прешлен се уве личава с времето след фрактурата.

ФРАКТУРА НА КИТКАТА

• Фрактурата на дисталния радиус е пред вестник на фрактурите на бедрото и прешлените.

• Този тип фрактури не е свързан с увеличена смъртност.

• С влошена функция на предмишницата до 6 месеца след фрактурата са около 50% от па циентите.

КОМОРБИДНОСТ И ФРАКТУРЕН РИСК Проучването Global Longitudinal Study of Osteoporosis при жените (GLOW) показва, че съпътстващи заболявания като ревматоиден артрит, астма, ХОББ (Хронична Обструктивна Белодробна Болест), сърдечни заболявания, хипертония, инсулт, възпалителни чревни за болявания, Болест на Паркинсон, множестве на склероза и тип I захарен диабет се асоции рат с повишен фрактурен риск. След една фрактура идва следваща (каскаден механизъм на фрактурите)

• Рискът от повторно счупване е особено ви сок в първите 2 години след фрактурата.

• Над 55% от пациентите с бедрена фрактура имат данни за предходна прешленна фрак тура.

• Метаанализ на Kanis и сътр. показва, че на лична фрактура се асоциира с 86% повиша ване на риска от каквато и да е следваща фрактура.

Факторите, водещи до повишен риск от пада не са описани в Табл. 1. ДЕМОГРАФСКОТО ЗАСТАРЯВАНЕ КАТО РИСКОВ ФАКТОР ООН прогнозира, че до 2050 г. във всички голе ми заселени райони по света, с изключение на Африка, възрастовата група над 60 години ще съставлява 25% от населението. Това ще доведе до нарастване на фрактури те. До 2050 г. се очаква честотата на бедрените фрактури при мъжете да нарасне с 310%, а при жените с 240%, сравнено с 1990 г. ХРОНИЧНОТО ИЗЛАГАНЕ НА ЗАМЪРСЕН ВЪЗДУХ КАТО РИСКОВ ФАКТОР Хроничното излагане на замърсен въздух с прахови частици е свързано със значително по-висок риск от остеопороза, според 7-го дишно проучване (2013-2019 г.), резултати те от което бяха представени на Европейския конгрес по Ревматология тази година в Ко пенхаген. В патогенезата на остеопорозата има принос и околната среда (като напр. тю тюнопушенето, което само по себе си е за мърсяване на въздуха на околната среда). Излагането на замърсен въздух повишава серумните нива на RANKL (активатор на ре цептора на нуклеарния фактор-капа Б-ли

Табл. 2 Богати на вит. Д3 храни Храна

Съдържание на вит. Д3 в 100 г хра на, ако не е упоменато друго (IUМеждународни единици)

Дива сьомга 600-1000 IU Отгледана във ферма сьомга 100-250 IU Сардина (консервирана) 300-600 IU Риба тон (консервирана) 236 IU Гъби шийтаке (пресни) 100 IU Гъби шийтаке (изсушени на слънце) 1600 IU Яйчен жълтък 20 IU в 1 жълтък

понижава серумния остеопротегерин, което повишава костната резорбция и сле дователно намалява костната плътност. Алу миният

въздух

сков фактор за осте опороза и свързаните с нея фрактури.

сорбира и задържа калций.

Сериозен световен проблем е недоста тъчността и дефици тът на вит. Д в органи зма, дължащи се на затворения и засто ял начин

в

обхваща 59 950 жени

костното здраве.

Италия с

При кон центрация на прахови частици с размер 10 от 30 mcg/m³ или повече, има значително по-го лям риск от остеопороза както на бедрена та шийка, така и на лумбалния гръбнак. Тези сравнения са коригирани според други ри скови фактори за остеопороза при всеки от делен уастник в изпитването, като възраст, индекс на телесната маса (ИТМ), наличие на нискоенергийни фрактури, фамилна анамне за за остеопороза, менопауза, употреба на глюкокортикоиди, коморбидност и др.

ОСТЕОПОРОЗАТА Е НЕДИАГНОСТИЦИРАНА И НЕЛЕКУВАНА

• 80% от пациентите с фрактури не са диагно стицирани и не се лекуват.

Само 33% от прешленните фрактури се ди агностицират и лекуват. Остеопорозата може да се диагностицира на

вещества. Поднорменото телесно тегло с ин декс на телесна маса под 19 кг/м² е ключов ри

Здравословната ди ета забавя скоростта на костна резорбция и запазва мускулна та функция. Това от своя страна води до намаляване на риска от падане и фракту ри. Недохранването е често срещано сред пенсионерите. Основните причини са намаленият апетит и трудностите, кои то имат при приготвя нето на балансирани храни. Тази популация е с ниско ниво на вит. Д3, защото по-рядко се излага на слънче ва светлина. Това ка сае най-вече възраст ните хора, които не излизат от домовете си. След 50 г. възраст и особено след 70 г. възраст намаляват ка пацитетът на кожата да синтезира витамин Д3 и възможността на бъбрека да конвер тира вит. Д3 в негова та активна форма. В допълнение, колкото по-голяма е възраст та, толкова повече на малява способноста на организма да аб

живот на съвременния човек. Около 1 млрд. хора по света са с ниски нива на вит. Д в кръв та. Ето защо, особено в старческата възраст се препоръчва по-го лям прием на кал ций, протеини и вит. Д3, отколкото при по-младите.

Таблица 2 предста вя богатите на вит. Д3 храни.

Допълнителният при ем на вит. Д3 нама лява риска от падане и фрактури с около 20%. Дневните нуж ди от вит. Д3 за въз растта над 60 г. е 800-1000 IU/дн. Плаз мената концентра ция на вит. Д3 варира при отделните инди види. В публикация от 2021 г. са посочени данни от разработка на персонализирано дозиране на вит. Д3, използвайки физио логично фармакоки нетично моделиране, базирано на изход ните нива на вит. Д3. Авторите доказват, че прием от 400 IU/ дн. е недостатъчен за постигане на дос татъчност на вит. Д3 при индивиди с те жък дефицит (изход но ниво 10 nmol/l). Дневна доза от 800

3

Калций храни

Порция Калций (мг) Прясно мляко

Кисело мляко

а 99%

елемент на скелета. Кост та действа като резервоар за поддържане на калциевото ниво в кръвта, което е от същест вено значение за поддържане функцията на нервите и мускулите. Калцият е основен хра нителен елемент за всички възрастови групи, но необходимото количество варира в различ ните етапи от живота. При остеопороза се пре поръчва дневен прием на 800-1200 мг калций под формата на хранителна добавка. Най-лес но достъпните източници на калций са млеч ните продукти (прясно мляко, кисело мляко, сирена). Допълнителни хранителни източници на калций са зелените зеленчуци, консерви раната риба с меки кости като сардини, ядки и тофу. Богатите на Калций храни са показани в Таблица 3 От витамините К значение за костното здраве има вит. К2, чийто източник са само някои хра ни като листните зелени зеленчуци (напр. спа нак, зеле), черен дроб, някои ферментирали сирена (напр. сиренето бри) и сушени плодове (сини сливи). Това

нивото на вит. К2 да

японско ястие Натто. В този източник се открива, че стандарт на порция от 50 гр. Натто съдържа около 1,5 мг менакинон-7,

поносимост и липса та на драстични ефек ти върху хемостаза та и на високите дози витамин К2. За смет ка на това консумаци ята на Натто е един от основните фактори, които се отнасят към ниският сърдечно-съ дов риск в японската популация. Налице е строга зави симост между физи ческата активност и костното здраве. Про учванията доказват, че физически активни те, спортуващи хора имат по-висока кост на плътност, по-голя ма мускулна здравина и по-малка склонност към падане. Аеробни те упражнения, като например: бързо хо дене, туризъм, изкач ване на стълби или джогинг (бавно бяга не), също вдигането на тежести и скачане то увеличават костна та минерална плът ност от 1% до 4% на година при пре- и по стменопаузални жени. Трябва да се отбеле жи, че обикновеното ходене не може да на мали риска от фрак тури. Голямо проучва не подкрепя ползата на бързото ходене за намаляване на риска

фрактури на бедре

кост (повече от

на седмица може

намали риска от фрактури на бедрена

кост с 41%).

болните от остео пороза, но без пато логични фрактури се изготвя двигателен план, съобразен с въз можностите на всеки отделен пациент. Пра вят се упражнения с тежести, повдигане, бутане, бягане, ска чане с цел укрепване на мускулите. Трени ровките трябва да са с продължителност 30-40 мин., 3-4 пъти в седмицата. Необхо димо е да се включат и упражнения за по добряване на балан са и стойката. При па циенти с фрактури по време на рехабили тация се прилагат це ленасочени индиви дуални двигателни програми от специа листите по физикална терапия и кинезите рапия. Целите са на маляване на болката, подобряване на физи ческата функция и ка чеството

ДА РАЗБЕРЕМ КАКЪВ

ри, като възраст; наличие на фракту ри след 50 г. възраст; индекс на телес на маса (наличен калкулатор в сайта); загуба на повече от 4 см от височина та след 40 г. възраст; родители с бед рени фрактури; придружаващи забо лявания; прием на лекарства, водещи до остеопороза; ексесивен прием на алкохол и/или тютюнопушене. Създаденият модел от СЗО за кал кулиране на абсолютния фрактурен риск (FRAX) се прилага широко както в общата практика, така и в клинич ни наблюдения и проучвания. FRAX индексът дава оценка на 10-годиш ния абсолютен риск от остеопоро тични фрактури при мъжете и жени те. След като се въведат отговорите на въпросите за тегло, височина, 8 клинични рискови фактора и КМП на бедрената шийка на конкретно то лице, получаваме фрактурния му риск в проценти - общ фрактурен риск и риск за фрактура на бедрена шийка. Ако общият фрактурен риск е над 20% или фрактурният риск за бедрена шийка е над 3% се приема, че е налице висок фрактурен риск. Колкото повече са рисковите фак тори, толкова по-голям е рискът от фрактури (кумулативен ефект на

фрактурите). Сайтът на FRAX калку латора е: www.shef.ac.uk/FRAX.

Световният ден на остеопорозата се отбелязва на 20 октомври всяка го дина от Международната Фондация по Остеопороза (IOF) и представля ва целогодишна кампания, посветена на глобалната осведоменост на чове чеството относно превенцията, диаг ностиката и лечението на остеопоро зата и свързаните с нея костно-ставни заболявания.

Тази година мотото на световния ден е „Да подобрим костното здраве”.

Кампанията на IOF се поддържа от нейните повече от 300 члена-друже ства във всички региони по света и е повод за стимулиране на активни действия в името на костното здраве и предотвратяването на фрактурите.

IOF е най-голямата световна непра вителствена организация за превен ция, диагноза и лечение на остеопо роза и свързаните с нея заболявания. IOF предоставя полезна информация за здравните специалисти и паци ентските организации, очертава въз можни активности, които могат да

бъдат предприети от всяка заинтере сована страна, участваща в глобална та борба срещу остеопорозата. Световният ден на остеопорозата е възможност за координиране на гло бални и местни усилия, за съвместна работа, разпространяване на матери али, вкл. и чрез социалните мрежи. ОФИЦИАЛНИЯТ САЙТ НА СВЕТОВНИЯ ДЕН НА ОСТЕОПОРОЗАТА ЗА 2022 Г. Е: WWW.WORLDOSTEOPOROSISDAY. ORG Остеопорозата е заболяване, свързано не само с голямо човешко страдание, но също и с огромна икономическа и социална тежест. Факт е, че малка част от пациенти те с остеопороза се лекуват. Ето защо ресурсите трябва да бъдат насочени към подобряване на скрининга, диаг ностиката и лечението. Важна стъпка е подобряването на здравната култу ра на населението. Целта е костното здраве и превенцията на фрактурите да присъстват в дневния ред на бъл гарското здравеопазване, но също и в работата на здравните специали сти, медии, политици, пациенти и об ществеността като цяло.

1. IOF 2022г (www.iofbonehealth.org).

2. Kanis JA, Johnell O, Oden A, et al. Longterm risk of osteoporotic fracture in Malmö. Osteoporosis Int. 2000;11:669-74.

3. Kanis JA, McCloskey EV, Johansson H, Strom O, Borgstrom F, Oden A. Case finding for the management of osteoporosis with FRAX--assessment and intervention thresholds for the UK. Osteoporos Int. 2008; 19:1395–408. [PubMed: 18751937]

4. Dennison EM, Compston JE, Flahive J, Siris ES, Gehlbach SH, Adachi JD, Boonen S, Chapurlat R, Diez-Perez A, Anderson FA,

Hooven FH Jr, et al. Effect of co-morbidities on fracture risk: findings from the Global Longitudinal Study of Osteoporosis in Women (GLOW). Bone. 2012; 50:1288–93. [PubMed: 22426498]

5. Clynes М, Harvey N, Curtis E, Fuggle N, Dennison E, Cooper C. The epidemiology of osteoporosis. Br Med Bull. 2020 May 15; 133(1): 105–117. doi:10.1093/bmb/ldaa005.

6. G. Ballane, J. A. Cauley, M. M. Luckey, G. El-Hajj Fuleihan. Worldwide prevalence and incidence of osteoporotic vertebral fracturesOsteoporosis International May

2017, Volume 28, Issue 5, pp 1531–1542.

7. Cooper C, Dawson-Hughes B, Gordon CM, Rizzoli R (2015) Healthy nutrition, healthy bones: How nutritional factors affect musculoskeletal health throughout life. In Jagait CK, Misteli L (eds) World Osteoporosis Day Thematic Report. International Osteoporosis Foundation, Nyon.

8. Cooper C, Atkinson EJ, O’Fallen WM, Melton LJ 3rd.Incidence of clinically diagnosed vertebral fractures: a population based study in Rochester, Minnesota. J Bone Miner Res. 1992; 7:221-7.

9. Lindsay R, Silverman SL, Cooper C, et al. Risk of new vertebral fracture in the year following a fracture. JAMA 2001; 285:320.

10. Delmas PD, van de Langerijt L, Watts NB, et al. Underdiagnosis of vertebral fractures is a worldwide problem: the IMPACT study. J Bone Miner Res 2005; 20:557.

11. Burge R, Dawson-Hughes B, Solomon DH, et al. Incidence and economic burden of osteoporosis-related fractures in the United States, 2005-2025. J Bone Miner Res. 2007 Mar;22(3):465-75.

13. Clinical Guidance for the Effective

Identification of Vertebral Fractures. National Osteoporosis Society (UK) November 2017.

14. IOF Compendium of Osteoporosis (Edition 2017). International Osteoporosis Foundation https://www.iofbonehealth.org/ compendium-of-osteoporosis

15. Huang Z, You Т. Personalise vitamin D3 using physiologically based pharmacokinetic modeling. CPT Pharmacometrics Syst Pharmacol. 2021 Jul; 10(7): 723–734.

16. Adami G. Osteoporosis risk rises with air pollution levels. The EULAR 2022 Congress Report. (14)

Откривателят на техниката е д-р Йордан Спирдонов - специалист по образна диагностика и част от екипа на УМБАЛ „Царица Йоан на – ИСУЛ”.

. Като златен стандарт в диагно стиката на карцинома на млечна та, щитовидната жлеза и тумори с друга локализация се приемат иглените биопсии, посредством които се взима биологичен мате риал от болестния участък за ми кроскопско изследване. Въпре ки своите предимства, в до 25% от случаите, тънкоиглената аспи рационна биопсия не предоставя достатъчно биологичен матери ал и това налага повторна интер венция. Именно този проблем решава изобретената от д-р Спирдонов модификация на тън коиглена аспирационна биопсия. Усилията на д-р Спирдонов са насочени към ранна диагно стика на рака на млечната жле за, включващи всички образни

методи, включително и ядре но-магнитен резонанс. Най-прецизна е комбинация та между образна диагностика и биопсично изследване на биоло гичен материал. В повечето слу чаи, като първи метод на избор се прибягва до тънкоиглена ас пирационна биопсия. „Дълги години се сблъсквам с проблема за недостатъчна та диагностична стойност на предоперативните биопсич ни изследвания, което възпре пятства диагностиката и ста дирането на рак на млечната жлеза. Това води до необходи мост от повторна интервенция или погрешно отрицателни ре зултати“, обясни д-р Спирдонов. „Така достигнах до идеята за не обходимост от подобрение на техниката на вземане. Започнах да мисля в посока разработва не и прилагане на различен под ход с цел получаване на по-го

лямо количество цитологичен материал. За период от 6 годи ни (2016-2022 г.) извърших над 900 тънкоиглени аспирацион ни биопсии под ултразвуков кон трол. Наблюденията показаха, че количеството на взетата би ологична проба визуално е зна чително повече с модифицира ната и внедрена нова техника. Виждайки тези резултати, ре ших да сформирам екип, с кой то да обективизираме метода, за да го онагледим на колегите. Използвахме черен дроб и ши рок гръбен мускул на прасе, като биологично най-близки до човеш ките. Измерванията се проведо ха от оторизиран специалист в единствената специализирана за еталони лаборатория на Бъл гарски Институт по Метроло гия. Резултатите показаха, че дори минималната количестве на стойност на биопсичен мате риал, извлечен чрез новата тех ника, превъзхожда по количество взетия материал със стандарт ните техники. Извършеният анализ показа, че при съпоста вяне на резултатите със стан дартния начин се получава ста тистически значима разлика“, разясни специалистът. Доктор Спирдонов вярва, че но вата модификация, която той кръщава “модус Спирдонов 1”, значително ще подобри диагно стиката на тумори с различна ло кализация в световен мащаб, тъй като международната статистика показва, че до 25% от пробите по света са недостатъчни за поста вяне на диагноза.

клинична ефикасност на nintedanib при възрастни пациенти и затвърждават

Boehringer Ingelheim в лечението на белодробната фи броза и решимостта на компанията да трансформира живота на поколенията.

пациенти, получихме убедител на причина да изследваме ефек та му при деца с интерстици ална белодробна болест,” заяви координиращият изследовател, проф. д-р Робин Дитърдинг, ди ректор на Института Breathing към Детска болница в Колорадо. „Това клинично изпитване под крепя потенциалната

пълнение, nintedanib има при емлив профил на безопасност и поносимост, без да се наблю дават нови сигнали за безопас ност, в сравнение с възрастни пациенти с идиопатична белод робна фиброза (ИБФ), други про гресивни фиброзиращи интер стициални белодробни болести (PF-ILD) и свързана със системна склероза интерстициална бело дробна болест (ССк - ИББ)1. Въз основа на тези резултати ще бъ дат подадени регулаторни заяв ления до Европейската агенция по лекарствата и Администра цията по храните и лекарствата на САЩ.

ИББ. В до

„Въпреки че детските интер стициални белодробни болести са много редки, въздействието им върху деца, тийнейджъри и

техните близки може да бъде много тежко“, подчерта д-р Сюзан Стовасер, асоцииран ръ ководител Медицинска пулмо логия в Boehringer Ingelheim. „Резултатите от InPedILD по магат да се отговори на спеш ната нужда от добре харак теризирани терапии за тези деца и юноши, живеещи с ИББ. Тези данни допълнително зат върждават постоянния ангажи мент на Boehringer Ingelheim за справяне с непосрещнатите ме дицински нужди и за напредък в изследванията за пациенти с белодробна фиброза от различ ни поколения.“

Детската интерстициална бело дробна болест (chILD) включва повече от 200 редки заболява ния с инвалидизиращи симпто ми, които могат да включват ка шлица, затруднение в дишането и учестено дишане2,3. Точната му честота е неизвестна, но може да се счита за много рядка с от четена заболеваемост, варира ща от 1,5 до 3,8 на милион2. Бе лодробната фиброза при chILD е дори по-рядка, не са известни оценки на разпространението в световен мащаб, както и няма други международни проучва ния преди InPedILD2. chILD се свързва със значителна смърт ност и заболеваемост4. Когато състоянието на педиатричните пациенти се влоши, много от тях ще се нуждаят от кислород, за

да водят ежедневния си живот, а може да се наложи и белод робна трансплантация3,4. Няма установени диагностични кри терии и само няколко ръковод ства за управление на заболява нето2,5,6. Настоящият стандарт на лечение включва off-label упо треба на терапии, включително стероиди и стероид-съхранява щи имуносупресори, които имат известни нежелани реакции и ограничени доказателства за тяхната употреба2.

ЗА КЛИНИЧНОТО ПРОУЧВАНЕ

• InPedILD (NCT04093024) е фаза III двойно-сляпо, рандо мизирано, плацебо-контро лирано проучване, оценява що експозицията на дозата и безопасността на nintedanib в допълнение към стандарт ното лечение за 24 седмици, последвано от отворено ле чение с nintedanib с различна продължителност при деца и юноши на възраст 6-17 години с клинично значима фибрози раща ИББ. Това е едно от пър вите рандомизирани контро лирани клинични проучвания, фокусирани върху детски ин терстициални белодробни бо лести.

• Фармакокинетичните резул тати показват, че експозиция та на nintedanib при деца съ ответства на вариабилността,

наблюдавана при възрастни пациенти, лекувани с одобре ната доза, което подкрепя из ползването на дозиране спо ред теглото в педиатричната популация.

• Крайната точка на безопасност се основава на дела на паци ентите с нежелани реакции, възникнали по време на ле чението, на 24 седмица. Как то при възрастните, най-често срещаното нежелано събитие, свързано с nintedanib в про учването InPedILD, е диария. Всички съобщени неблагопри ятни ефекти от диария могат да бъдат разрешени без преж девременно прекъсване на из питваната терапия.

ЗА NINTEDANIB Nintedanib e тирозин киназен ин хибитор, блокиращ ключови ре цептори, част от клетъчните сиг нални пътища, които водят до белодробна фиброза. До този момент nintedanib е одобрен за употреба в повече от 80 държави включително Европейския съюз, САЩ, Бразилия, Канада и Япо ния, за лечение на пациенти с идиопатична белодробна фибро за (ИБФ), свързана със системна склероза интерстициална бело дробна болест (ССк - ИББ) и дру ги хронични фиброзиращи ИББ с прогресивен фенотип.

Ал. Алексиев, В. Петрова Отделение по кардиоло гия и кардиологична ре хабилитация на МБАЛ НКБ АД - София

секи трети в света е с ви соко кръвно налягане, а ефективно лекуван е само един от трима[3,4]. Уста новено е, че съществува правопропорционална зависимост между стойностите на артериално то налягане (АН) и сърдечно-съдо вия риск при мъже и жени от всич ки възрасти, раси и етнически групи, независимо от наличието или липса та на други сърдечно-съдови риско ви фактори[5]. През 2009 г. е устано вено, че около 40.8% от световното население страда от АХ. До 87% от тях знаят, че имат такова заболява не, около 69.5% приемат редовно антихипертензивни медикаменти и ефективен контрол се постига само при около 23.2% от пациентите[24].

Артериалната хипертония (АХ) е

най-честото сърдечно-съдово забо ляване, засягащо 20-50% от възраст ната популация

терапия е оптимален контрол на АН

и последващата протекция на таргет ните органи. Това подобрява прогно зата в резултат на усложнения от АХ. Комбинираната терапия има редица предимства: • Усилва антихипертензивния ефект за сметка на разнопосочно то действие на отделните препа рати върху различни нива на па тогенетичната верига на АХ и по този начин се постига увеличение на броя пациенти с трайно пони жено АН.

• Намалява честотата на проявите на страничните ефекти на отдел ните препарати за сметка на по - ниските дозови комбинации и взаимната им неутрализация.

• Постига се максимална органна протекция и силно се редуцира риска от сърдечно-съдови услож нения.

• Увеличава се привързаността на пациентите към лечението[24]

Въпреки доказаната полза от провеж даната антихипертензивна терапия и наличието на голям брой антихипер тензивни медикаменти, използвани

клиничната практика, редица про

доказват, че рядко се пости га адекватен контрол на АН[7,8]. Това може да се дължи на няколко причи ни, като се започне от липсата на ин

формираност от страна на пациентите относно високия им сърдечно-съдов рисков профил, до неоптимално те рапевтично поведение на лекарите. Много лекари започват фармаколо гично лечение с монотерапия незави симо с какъв клас медикамент, а след това титрират дозата или преминават към друг клас антихипертензивни ме дикаменти. Това поведение води до повече посещения при лекар и по-го ляма вероятност за "терапевтична инертност"[9] В свое проучване Backris et. аl [10] до кладват, че при пациентите с висок риск, особено тези със захарен ди абет, е необходима комбинация от средно три антихипертензивни сред ства за постигане на оптимални стой ности на АН. Поради тази причина Европейското двужество по кардио логия (ESC) и Европейското дружество по артериална хипертония (ESH), пре поръчват фиксирана комбинация от различни класове антихипертензивни медикаменти, като най-ефективната стратегия за контрол на стойностите на АН при пациентите с АХ. Указанията за

комбинация

много

рано от едно антихипертензивно средство, поради което е необхо димо добавянето на второ сред ство с различен механизъм на действие (адитивен ефект)

• систолното АН е =/>20 mmHg или диастолното АН е =/>10 mmHg над прицелните стойности

• наличие на показания за прило жение на антихипертензивни ме дикаменти с различен механизъм на действие

• при пациенти с висок сърдеч но-сърдов риск, при които е не обходимо бързо постигане на таргетни стойности на АН[11]

Ползата от комбинираната антихи пертензивна терапия за постигане на оптимален контрол на АН се демон стрира в мета-анализ от Wald и сътр. [13], в които са включени 10,968 учас тници от 42 проучвания. Изследва нето доказва, че допълнителното по нижаване на АН чрез комбиниране на антихипертензивни медикаменти от две лекарствени групи е прибли зително пет пъти по-голямо от удво яване на дозата на едно лекарство. През 2009 г. ESH докладва, че използ ването на монотерапия, независимо с какъв клас антихипертензивен ме дикамент е неефективна при опреде лен брой пациенти и подчертава из ползването на комбинирана терапия за подобряване на АН в световен ма щаб. Европейското дружество по хи пертония препоръчва комбинация от АСЕ-инхибитор или ангиотензин-ре цепторен антагонист с калциев анта гонист или диуретик, поради мощ ния им антихипертензивен ефект, високата им поносимост и ефикас ност за намаляване на заболевае мостта и смъртността при пациенти с АХ[12]. При пациенти с резистентна АХ или с повишен сърдечно-съдов риск са необходими повече от два анти хипертензивни медикамента, като най-рационалната комбинация е АСЕ-инхибитор или ангиотензин-ре цепторен антагонист, калциев анта гонист, и диуретик[12]

Скорошни проучвания доказват, че постигане на оптимален контрол на

АН в рамките на първите 3 месеца от лечението е свързано с намалява не на сърдечно-съдовите и мозъч но-съдови инциденти[14]. В резултат на това, старата парадигма "Колкото по-нискo, по-добре..." е заменена с "Колкото по-рано, по-добре..."[12] Eфикасността на комбинираната те рапия в ниски дози се оказа по-го ляма от монотерапията във високи дози, не само в степента на ефек та, но и във времето, необходимо за постигане на таргетни стойности на АН[13]. Комбинираната терапия може да се прилага като две таблетки или като фиксирана комбинации (двете лекарства в една таблетка). От 2007 г. ESH / ESC препоръчват използване то на поне два антихипертензивни медикамента в една таблетка и във фиксирани дози, тъй като по този начин може да се повиши стриктно то придържане на пациентите към терапията.

През 2010 г. четвърта редакция на руските национални препоръки за лечение на АХ, РКО (Росийское Кор диологическое Общество) за първи път в света се опитва да даде препо ръки за двукомпоненти, фиксирани комбинации за прием при опреде лени клинични ситуации[26] Комбинираната терапия с медика менти във фиксирани дози улесня ва терапевтичния режим, повишава съпричастността на пациента и пре дотвратява неуспеха от монотера пията поради пропускане на дози. Обикновено комбинираната тера пия е свързана с редукция на цена та на терапията за здравната сис тема. Фармацевтичните компании предлагат вече разнообразни ком бинации от медикаменти, като при това те са в най-различни фикси рани дози. Така става възможно да се увеличава дозата само на еди

група, а да не се увеличава дозата на първия медикамент. Това пре дотвратява появата на странични ефекти от двата медиакмента, кои то са в ниска доза. Мета-анализ на 42 проучвания при 11 000 пациенти показва, че комбинирането на два антихипертензивни медикамента, от който и да е клас, води до по-го лямо снижение на АН, отколкото увеличаване на дозата на един ме дикамент. Комбинираната фиксирана антихи пертензивна терапия като първа ли ния на лечение има редица предим ства пред монотерапията. Първо, голям брой патофизиологични меха низми участват в развитието на АХ, като те са различни при отделните пациенти. Така комбинацията от ня колко антихипертензивни медика мента от различни класове, действа на няколко нива и води до по-до бър контрол на стойностите на АН в сравнение с монотерапията, която блокира един единствен механизъм [15]. Второ, фиксираната антихипер тензивна комбинация е с опростен прием веднъж или два пъти днев но, което подобрява комлайънса от страна на пациента[16,17]. И накрая, наблюдава се значително редуци ране на нежеланите ефекти, поради по-честото използване на ниски фи ксирани дози[15]

Мета-анализ на 147 проучвания с общо 464,000 пациента, демонстри ра по-добрa сърдечно-съдовa пре живяемост при пациенти на комби нирана антихипертензивна терапия срещу монотерапия. Изследовате лите рандомизирали участници без история за съдово заболяване, исхе мична болест на сърцето, или анам неза за инсулт, като пациентите били разделени на две групи: на мо нотерапия и комбинация от три ан тихипертензивни медикамента от различни групи в ниски дози. Мета анализът докладва, че при пациен тите с комбинирана терапия се на блюдава редуциране на случайте с коронарна болест на сърцето и мо зъчен инсулт [18]. В изследването НОТ

(Hipertensison Optimal Triatment trial)

се съобщава, че само при 33% от па циентите на монотерапия сe постигa целево АН под 140/90 според пре поръките.

Друг мета-анализ на 61 проучвания с общо 1 милион пациенти показва, че удвояването на дозата на един медикамент води до предотвратя ването на едно сърдечно-съдово събитие, за разлика от използване то на фиксирана комбинирана тера пия в ниски дози, където тези съби тия намаляват до четири [19]

Мета-анализ на 42 проучвания с общо почти 11 000 пациенти доказ ва, че комбинирането на две анти хипертензивни лекарства в ниски дози, независимо от коя група, води до намаляване на диастолното АН, повече от удвояване на дозата на един медкамент (9 mmHg срещу 6 mmHg)[20].

Комбинацията АСЕ инхибитор плюс тиазиден диуретик е най- често на значаваната и използвана комбина ция в съвременното антихипертен зивно лечение. Положителните й ефекти са най-добре изразени при пациенти с повишена активност на Ренин Ангиотензин Алдостероно вата Система (РААС). Доказано е, че при този тип хипертония ефекта на диуретиците е ограничен, пора ди вторично настъпващата реакти вация на РААС след приложение то

но налягането при всички пациен

ти и позволява използването и, как то при хиперренинови, така и при пациенти с ниска или норморени нова секреция. АСЕ инхибиторите потенцират натрий- урезата, нама

ляват хипокалиемията вследствие

на реактивацията на алдостероно вата секреция за сметка на блоки рания ангиотензин II. Съвместната употреба на двата медикамента на малява отрицателните метаболит ни ефекти на тиазидните диурети ци върху глюкозната, липидната и пуриновата обмяна. Нискодозови те комбинации са пример за това.

В редица поучвания са доказани практическите ползи от комбинаци ята, както при пациенти с АХ, така и при пациенти с повишен риск:

• Редукция на ЛК хипертрофия и включително при пациенти с про яви на Хронична Сърдечна Недос татъчност (ХСН) от застоен тип. • Комбинацията възстановява ен дотелната функция и има протек тивна функция при пациенти с ди абетна нефропатия и такива само с нарушена бъбречна функция. Особено ефективна е комбинация при пациенти с изолирана систол на хипертония, като се съобщава за постигане на прицелно АН при около 80% от третираните[26]

Пет краткосрочни рандомизирани проучвания, сравняващи ефекта на комбинацията от ангиотензин-ре цепторен антагонист с тиазиден ди уретик срещу монотерапията, вър ху стойностите на АН, по отношение

на първична крайна цел заболевае мост и смъртност, доказват, че при пациентите на комбинирана антихи пертензивна терапия се наблюдава по-бързо и ефикастно постигане

АН се понижава за сметка на вазодилатацията плюс това и два та класа медикаменти притежават на триуретичен ефект. Вазодилатацията при КА е вследствие предотвратява не ефекта на блокиране на калциеви те йони нахлуващи в клетките, а при АСЕ инхибиторите се дължи на блоки ране на РААС. Инхибирането на активността на тази системи и понижаването на адренергичните нива в организма подпомага действието на КА. Ком бинацията е подходяща при всич ки степени на хипертония, включая и такива с повишен рисков профил и пример за позитивния адитивен ефект на двата медикамента в ком бинация. Същевременно се под тиска изявата на страничните им ефекти- намалява ефекта на вторич на реактивация на симпатико-адре налната система, значително послабо изразени са периферните отоци и по рядко се наблюдава суха кашлица, съпътстваща приема на АСЕ инхибитор. Доказана е орга нопротективната и в частност ре нопротективна роля на комбинаци ята[25]. В проучване проведено върху 926 пациента, на фиксирана комби нация от ангиотензин-рецепторен антагонист с калциев антагонист, се наблюдава бързо редуциране на АН <140/90 mmHg. Добавянето на кал циев антагонист води до намалява не на АН с около 19 mmHg за систол ното и 11 mmHg за диастолното. Комбинацията от ACE инхибитори плюс бета-блокери понижава сиг нификантно систолното АН, за раз лика от монотерапията само с ACE инхибитори (22.9 mmHg срещу 12.5 mmHg), показва рандомизирано проучване, проведено върху 41 па циента[21]. Повече пациенти, прие мащи АСЕ инхибитори плюс калци еви антагонисти постигат първична крайна точка (намаление на систо лното АН ≥25 mmHg), отколкото па циентите, рандомизирани на мо нотерапия, независимо дали с АСЕ инхибитори или калциеви антаго нисти (74.2% срещу 53.9%)[22].

която включва бе

и диуретик, може да бъде ефективна в сравнение с някои дру ги комбинации. Тя обаче води до на растване на случаите с новооткрит захарен диабет при болни с риско ви фактори. Освен това, в по-малка степен намалява последващи сър дечно-съдови събития в сравнение със следните две други комбинации медикаменти: калциев антагонист –АСЕ-инхибитор и ангиотензин-рецеп торен антагонист – диуретик. Тези изводи се основават на проучвания при голям брой пациенти. Най-добре е проучена нискодозовата комбина ция на бизопролол – 2.5 или 10 мг с доза на хидрохлортиазида от 6.25 до 25 мг. Нискодозовата комбина ция довежда до значим антихипер тензивен адитивен ефект. Доказано е, че комбинацията при 61% от паци ентите довежда до нормализация на диастолното АН. Нискодозова та комбинация доказано значително по- рядко повишава нивата на пикоч ната киселина и по-рядко понижават нивата на К+ в плазмата[27].

Единствената комбинация, която не се препоръчва е тази, която включва два различни блокера на ренин-ан гиотензиновата система. Комби

нирането на АСЕ-инхибитор и бло

кер на ангиотензиновите рецептори води до нарастване на случаите с бъбречна недостатъчност, особено при пациенти с диабет.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ Постигането на оптимални стойности на АН води до намаляване на сър дечно-съдовите инциденти и подо бряване качеството на живот, особе

но при пациентите с висок и много висок рисков профил. Използването на комбинирана терапия, и по-специ ално на фиксирани ниски дози пред ставлява особено ефективен и без опасен начин за бързо постигане на таргетни стойности на АН, поради по-стриктното придържане на паци ентите към назначената терапията. Фиксираните комбинации осигуря ват едно- или двукратен прием, кой то е по-възприемчив в ежедневие то на пациента. Не без значение е и себестойността на приеманата тера пия, доказано е, че по отношение на привързаността към прием на назна чените медикаменти основно мяс то намира цената на препарата. Нис кодозовите комбинации, особенно тези на качествени генерици значи телно поевтиняват лечението спря

мо прием на няколко отделни препа рата. Привързаността е и функция на поносимостта, фиксираните комби нации, освен своите позитивни ади тивни ефекти имат предимството да подтискат прекомерната експресия на нежеланите странични изяви на другия медикамент в комбинация та. Именно това позволява използва нето и на по-ефикасни нискодозови комбинации[27].

Именно в този си вид, днес комби нираната терапия и по- специално фиксираните комбинации са на пър ва линия в терапията на АХ. Те са доказали своите позитиви при пациенти с повишен риск свързан с ИБС, диабет, нефропатия, миокард на хипертрофия, дислипидемии, ме таболитен синдром и др.

Предизвикателството на днешния ден, което се сблъскват и по което ра ботят известните терапевтични шко ли в Европа, Русия и Америка е да се установят ясно препоръчими комби нации от антихипертензивни медика менти при определени клинични гру пи пациенти свързани с техния рисков профил и настъпили усложнения, така и с тяхната коморбидност.

1. Lawes CM, Vander Hoorn S, Rodgers A; International Society of Hypertension. Global burden of blood-pressure-related disease, 2001. Lancet 2008;371:1513-8.

2. Whitworth JA; World Health Organization, International Society of Hypertension Writing Group. 2003 World Health Organization (WHO)/International Society of Hypertension (ISH) statement on management of hypertension. J Hypertens 2003;21:1983-92.

3.Guidelines Cfmmittee 2003 European Society of Hypertension- European Society of Cardiology guidelines for the management of arterial hypertension.

4.Neal B, MacMahon S, Chapman N. Effects of ACE inhibitors, calcium antagonists, and other blood – pressure-lowering drugs. Lancet. 2000;356:1955-1964.

5.J. of Hypertnsion, 2003, 21, 1011-53.

6. Joint Meeting of the European Society of Hypertension (ESH) and International Society of Hypertension (ISH): HYPERTENSION 2014.

7. Ong KL, Cheung BM, Man YB, Lau CP, Lam KS. Prevalence, awareness, treatment, and control of hypertension among United States adults 1999-2004. Hypertension 2007;49:69-

8. Chobanian AV. Shattuck Lecture. The hypertension paradox– more uncontrolled disease despite improved therapy. N Engl J Med 2009;361:878-87.

9. Okonofua EC, Simpson KN, Jesri A, Rehman SU, Durkalski VL, Egan BM. Therapeutic inertia is an impediment to achieving the Healthy People 2010 blood pressure control goals. Hypertension 2006;47:345-51.

10. Bakris GL. The importance of blood pressure control in the patient with diabetes.

Am J Med 2004;116(Suppl 5A):30S-38S.

11. Mancia G, De Backer G, Dominiczak A, Cifkova R, Fagard R, Germano G, et al; Management of Arterial Hypertension of the European Society of Hypertension; European Society of Cardiology. 2007 Guidelines for the Management of Arterial Hypertension: The Task Force for the Management of Arterial Hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC). J Hypertens 2007;25:1105-87.

12. Mancia G, Laurent S, Agabiti-Rosei E, Ambrosioni E, Burnier M, Caulfield MJ, et al; European Society of Hypertension. Reappraisal of European guidelines on hypertension management: a European Society of Hypertension Task Force document. J Hypertens 2009;27:2121-58.

13. Wald DS, Law M, Morris JK, Bestwick JP, Wald NJ. Combination therapy versus monotherapy in reducing blood pressure: Meta-analysis on 11,000 participants from 42 trials. Am J Med 2009;122:290-300.

14. Mugo MN, Sowers JR. Early and aggressive treatment of complex hypertension. J Clin Hypertens (Greenwich) 2005;7:8-10.

15. Sica DA. Rationale for fixed-dose combinations in the treatment of hypertension: the cycle repeats. Drugs 2002;62:443-62.

16. Eisen SA, Miller DK, Woodward RS, Spitznagel E, Przybeck TR. The effect of prescribed daily dose frequency on patient medication compliance. Arch Intern Med 1990;150:1881-4.

17. Bangalore S, Kamalakkannan G, Parkar S, Messerli FH. Fixed-dose combinations improve medication compliance: a metaanalysis. Am J Med 2007;120:713-9.

18. Law MR, Morris JK, Wald NJ. Use of blood pressure lowering drugs in the prevention of cardiovascular disease: meta-analysis of 147 randomised trials in the context of expectations from prospective epidemiological studies. BMJ. 2009;338:b1665.-Available at: www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/ PMC2684577/?tool=pubmed. Accessed May 5, 2011.

19. Prospective Studies Collaboration. Agespecific relevance of usual blood pressure to vascular mortality: a meta-analysis of individual data for one million adults in 61

prospective studies. Lancet. 2002;360:19031913.

20. Wald DS, Law M, Morris JK, et al. Combination therapy versus monotherapy in reducing blood pressure: meta-analysis on 11,000 participants from 42 trials. Am J Med. 2009;122:290-300.

21. Wald DS, Law M, Mills S, et al. A 16week, randomized, double-blind, placebocontrolled, crossover trial to quantify the combined effect of an angiotensinconverting enzyme inhibitor and a betablocker on blood pressure reduction. Clin Ther. 2008;30:2030-2039.

22. Jamerson KA, Nwose O, Jean-Louis L, et al. Initial angiotensin-converting enzyme inhibitor/calcium channel blocker combination therapy achieves superior blood pressure control compared with calcium channel blocker monotherapy in patients with stage 2 hypertension. Am J Hypertens. 2004;17:495-501.

23. Everett BM, Glynn RJ, Danielson E, et al. Combination therapy versus monotherapy as initial treatment for stage 2 hypertension: a prespecified subgroup analysis of a community-based, randomized, open-label trial. Clin Ther. 2008;30:661-672.

24. Л.Х. Гаджиева, К.А.Масуев, М.И.Ибрагимова-Динамика ехокардиографических

Enalapril maleate/Lercanidipine hydrochloride 10mg/10mg Enalapril maleate/Lercanidipine hydrochloride 20mg/10mg

Çà ïúëíà èíôîðìàöèÿ: Stada Bulgaria Ñîôèÿ, 1407, óë.“Àòàíàñ Äóêîâ“29, Ðåéíáîó ïëàçà, åò.4, òåë: 02/962 46 26

калций в клапата. През изминалото десетилетие драстично се промениха теориите за патогенезата й, набля гайки на концепцията за активен болестен процес с множество явления на тъканно ниво с привидно замесени анатомични, клинични и генетични фактори. Съществуват научни доказателства, че дегенеративната аортна стеноза представлява ак тивен процес, подобен на атеросклерозата. Двете заболявания имат сходни хистологични белези и рискови фактори за появата им.

ДАС се установена при 2.8% от възрастните над 75 години[4]

на ДАС е поч

при 10% от възрастните, които са над 80 години[5]. Популацията в риск

увеличава пропорционално

в платната, наречени аортна склеро за и прогресира до по-тежка калци фикация, причиняваща значителна обструкция в изходния тракт на лява камера[6]. От клинична гледна точка, AS се характеризира с дълъг безсим томен период (десетилетия) и след като веднъж се изяви, има лоша про гноза и понастоящем няма доказа на терапия за предотвратяване или забавяне прогреса на заболяването, чийто естествен завършек е клапно то протезиране, дори при много въз растни пациенти с висок риск. Следователно, от първостепенно значение е да се очертаят и разбе рат основните механизми, водещи до клапна дегенерация.

възраст[3]. Спо

данни от 2017 г., умерената и ви

нето на калций в клапата. През изминалото десетилетие драстично се промениха теори ите за патогенезата й, наблягайки на концеп цията за активен болестен процес с множе ство явления на тъканно ниво с привидно замесени анатомични, клинични и генетични фактори. Въз основа на усъвършенстваните познания за тези множество пато-биологич ни пътища е възможно да бъдат предложени нови стратегии за лечение[7,8,9].

ДЕГЕНЕРАТИВНА АС И АТЕРОСКЛЕРОЗА През последните 50 години ревматизмът от стъпи на дегенеративната етиология първо то място като причина за АС в развитите дър жави. Терминът „дегенеративна“ предполага, че АС произхожда от износването на клапни те платна във времето и поради тази причина обяснява по-голяма и честота сред възраст ното наеление. Има данни, че калцификаци ята на аортната клапа не е само последствие от остаряването[10]. Други фактори също тряб ва да имат значение за патогенезата на това заболяване. Много предразполагащи факто ри като възраст, хипертония и турбулентност на перивалвуларния кръвоток, допринасят за прогресията на процеса и благоприятстват натрупването на калций в аортните платна, с предимство върху артериалната им страна, върху която хемодинамичния стрес е по-го лям.

Съществуват научни доказателства, че ДАС представлява активен процес, подобен на атеросклерозата. Двете заболявания имат сходни хистологични белези и рискови фак тори за появата им[11,12]

Инфилтрацията на липиди, възпалението, не оангиогенезата, калцификацията и ендотел ната дисфункция са характерни както за ате росклерозата, така и за ДАС, освен това двете състояния често се изявяват едновремен но[13]. Тази аналогия е родила термина “ате росклерозо-подобно“ заболяване. Въпреки това, между тях има и много различия[14,15] Прогресията на съдовата атеросклероза е нестабилен процес, чийто главно усложнение е руптура на плаката, водеща до клинично значими събития, докато АС напредва бавно и калцификацията води до неподвижност на платната. С други думи прогресията на атеро склерозата води до дестабилизация, докато при АС масивната калцификация на платна та представлява крайния стадий на заболя ването.

Може да се предположи, че коронарната сър дечна болест (КСБ) и АС имат сходен патоге нетичен механизъм, доколкото става въпрос за инициацията на процеса, но имат различ ни механизми на еволюция, на тъканно ниво. Възпалителният процес и инфилтрацията на липиди може да участват в тригерирането на аортната дегенерация и стеноза, но изглеж да нямат роля в движещите прогресията на заболяването сили. Доказано значимите фак тори, свързани с прогресията на АС, са меха ничният стрес, генетична предиспозиция и взаимодействие между клетките на възпале нието и медиаторите на калцификацията. ПАТОГЕНЕЗА НА ДЕГЕНЕРАТИВНАТА АС AС започва развитието си от съдовата страна на клапните платна с фокални субендотели ални лезии, които са подобни на атероскле ротичните плаки при КСБ. При наблюдения под микроскоп, Otto et al[6] отбелязват, че в стенотичните клапи първоначалните аорт ни лезии съдържат дезорганизирани колаге нови влакна, хронични възпалителни клетки, липиди и протеини на извънклетъчния ма трикс и минерали. Гореспоменатите хисто логични характеристики напомнят за хрони чен възпалителен процес и приличат на тези, които се срещат при атеросклеротичната бо лест[16]. Механичният стрес е тригериращия фактор, с който започва увредата на аортната клапа. Известно е, че клапните платна обик новено са различни по размер и форма и спо делят разлика в налягането между тях, като некоронарното платно обикновено е най-на товарено и най-често се уврежда първо. Факт е, че ДАС се развива по-рано при пациенти с бикуспидна аортна клапа, което предполага, че важна роля играе хемодинамичният стрес върху клапата[17]. Вероятно хемодинамично то увреждане води до липидна инфилтрация, което от своя страна улеснява възпалението и калцификацията[18]. След като възпалителни те клетки, като макрофаги и Т-лимфоцити, се струпат в суб-ендотелиума, те започват да от делят ензими, като матриксни металопроте инази, които разграждат колагена, еластина

протеогликаните на аортното платно. Въз палението засилва минерализацията на ин терстициалните клетки - основните клетъчни компоненти на аортната

лики между клетъчните и минералните еле менти на двата различни типа лезии[19] ДАС И КОРОНАРНА АТЕРОСКЛЕРОЗА В много предходни проучвания е търсе на връзка между КСБ и AС. Интересно е, че по-малко от половината от пациентите, подложени на аортно клапно протезиране (АКП), имат сигнификантна КСБ, изискваща байпас-операция. По тази причина все още се дискутира по въпроса дали е необходима коронарна ангиография преди подмяната на аортната клапа. Един от основните симпто ми на АС дори при наличие на нормални ко ронарни артерии е гръдната болка (ангина пекторис). Въпреки това, честотата на стено кардия, свързана с КСБ при такива пациенти

противоречива. В проспективна оценка на

100 пациенти, Conte и др[20] предпола

че AС може да бъде независим прогнос

маркер за обструктивна КСБ при паци

енти, хоспитализирани по повод на стенокардия[20]. Въпреки това, резул татите са противоречиви, тъй като по-рано беше съобщено, че този симптом има ниска положителна прогностична стойност (22%), дока то отрицателната прогностична стой ност само на стенокардията е 89%[21]. Така че отсъствието на ангина не е достатъчно,

за повишена дългосроч

смъртност при пациенти с

135 пациенти с ДАС (срещу 66.6% от контролите, P<0.0001) има

засягане на ка ротидните артерии. 51.8% са има ли задебелявна на интима-медиа комплекс (IMT), а 69.6% са имали ате росклеротична плака (хемодина мично значимо при 9.57% от паци ентите). В групата с АС е установена по-голяма средна стойност на обща та каротидна дебелина. Интересно то е, че е установена

на съпътстваща КСБ. Доказано е, че наличието на каротидна атероскле ротична болест е валиден маркер на коронарната атеросклероза при лица със симптоматична аортна сте ноза[30]. Знае се, че IMT на общата ка ротидна артерия, булба и вътрешна каротидна артерия наистина е значи телно по-висок при пациенти с АС и КСБ, в сравнение както с контролната група (нормални коронарни артерии и без AС), така и при пациенти с чиста AС. Средна стойност на IMT по-голя ма от 1.2 mm е прогностична (чувст вителност, 73.5%; специфичност, 72.7%) за съпътстваща КСБ при паци енти с AС[31]. Belhassen et al.[32] посоч ват, че стойностите на IMT под 0.55 mm при пациенти с калцифицираща AС са свързани с ниска вероятност за съпътстваща КСБ[32]

Какво е клиничното значение на горепосочените доказателства? Случайните ехокардиографски на ходки на калцификация на аортна та клапа (независимо от степента на стенозата) могат да представляват полезен и важен прогностичен па раметър при пациенти без предиш на анамнеза за сърдечно-съдови съ бития, тъй като той може да се счита за проява на генерализирана ате росклероза и може да идентифици ра подгрупи с различна IMT и следо вателно с различен сърдечно-съдов риск. От друга страна, ултразвуково то изследване на каротидните арте рии също може да се счита за важен неинвазивен метод за сърдечно-съ дова рискова стратификация

не и хронична бъбречна недостатъч ност[34]. Изброените рискови фактори се припокриват с тези при АС[35]

Fanaroff et al. използвайки регис търа за TAVI на Society of Thoracic Surgeons, ретроспективно проучва пациенти ≥65-годишна възраст, при които е осъществена тази интервен ция в периода 2011-2015 г.[36]. Изчис лена е вероятността за едногодишни неблагоприятни събития( смъртност, рехоспитализации, кървене) при па циенти с ПАБ и без ПАБ. Направени са отделни анализи за трансфемора лен и трансапикален достъп. От 19 660 пациента интервенирани с транс феморален достъп, 4810 (24.5%) имат ПАБ; 3730 (47.9%) от 7780 пациенти, интервенирани с трансапикален дос тъп имат ПАБ. И в двете групи паци ентите с ПАБ имат значително повече КСБ и каротидна артериална патоло гия. При едногодишното проследява не, пациентите с ПАБ и трасфеморал на TAVI имат по-голяма смъртност (16.8% срещу 14.4%), рехоспитализа ции (45.5% срещу 42.1%), и кървене (23.1% срещу 19.7%), сравнено с тези без ПАБ. Пациентите с ПАБ, които са интервенирани чрез нефеморален достъп, нямат значителни разлики в смъртността или рехоспитализации те, сравено с тези без ПАБ.

над 200 милиона хора

света с ширoк клиничен спектър,

Kura et al. също изследват пациен ти с високостепенна аортна стеноза, кандидати за TAVI, с контрастна КАТ на инфраренална аорта и илеофе морален сегмент за наличие на ПАБ. Включени са 100 пациента на средна възраст 79 +/-9 години, 59% от които са мъже. При 35% от тях е установена сигнификантна ПАБ, налагаща тран сапикален достъп[37]. Авторите и на двете проучвания правят извод, че ПАБ е честа находка при пациенти те, подложени на TAVI и неблагобри ятните събития са по-чести при тези, при които е използван трансфемо ралния достъп.

критич на исхемия на крайника[33].

асимптомно протичане

АОРТНИ АТЕРОМИЦ (АА) И ДАС Първият клиничен доклад, показ ващ силна и значима връзка меж ду наличието на тежка АС и АА е на

Weisenberg et.al. Тяхните открития допълнително подкрепят хипотезата за AС като резултат от атеросклеро тично подобен процесц[38] Те оценяват записите от ехокарди ографските изследвания на 91 после дователни пациенти с тежка аорт на стеноза, на които е осъщесвена интраоперативна трансезофагеална ехокардиография (ТЕЕ) преди подмя ната на аортната клапа, за да се из мери наличието и характеристиките на аортните атероми. Включени са 50 мъже (55%) и 41 жени (45%). Средна та възраст е 71.9 +/-9.4 години (диа пазон, 34-91 години). Тези пациенти са сравнени с 91 пациенти, съобра зени с пола и възрастта, без аортна стеноза, които са били подложени на ТЕЕ по различни показания. Атерома та на аортата е определена като ло кализирано интимално удебеляване над 3 mm. Лезията се счита за услож нена, ако има плака, простираща се на 5 или повече мм в лумена на аор тата; ако лезията е изпъкнала, под вижна или разязвена; или и двете. Резултатите и изводите от проучва нето са, че в групата на АС има зна чително повече АА (85% срещу 37%) и усложнени атероми (47% срещу 9%) в сравнение с контролната гру па. Съществува силна връзка между наличието на тежка аортна стеноза и наличието и тежестта на аортни те атероми, което предполага, че АС може да бъде проява на атероскле ротичния процес. Тези констатации водят до изводите, че (1) при пациен тите с АС агресивната модификация на рисковите фактори за атероскле роза би била от полза и (2) преди АКП е уместно да се осъществи ТЕЕ за оценка на аортата[38] ЗАКЛЮЧЕНИЕ През последните 10 години значите лен брой проучвания показват убе дителни доказателства, че АС е не само дегенеративно и свързано с възрастта състояние, а следствие на активен възпалителен процес с някои прилики с атеросклероза та[13,14,16,17,18].

Оtto et. al. [16] показаха, че ранната лезия на дегенеративната АС е ак тивен възпалителен процес, харак теризиращ се с липидно отлагане, макрофаги и Т-клетъчна инфилтра ция, подобна на тази, наблюда вана в атеросклеротичната пла ка. Освен това рисковите фактори за артериална атеросклероза (т.е. мъжки пол, възраст, употреба на тютюн, хиперхолестеролемия, хи пертония и захарен диабет) са свързани с развитието и по-бър зото прогресиране на АС [10,39,40,41,42]

Комбинацията от клинични наход ки и експериментални наблюде ния подкрепя хипотезата, че кал цифициращата ДАС е резултат от активен възпалителен клетъчен процес, подобен на атеросклероза процес, включващ аортната клапа. Въпреки първоначалните доказа телства за потенциални алтерна тивни лекарствени стратегии (т.е. със статини), насочени конкретно към основните патобиологични пъ тища, изглежда, че понастоящем никоя медикаментозна терапия не

може значително да забави про гресията или да предизвика обра тно развитие на заболяването, осо бено при пациенти в напреднала възраст. Единственият ефективен подход е AКП за възстановяване на почти нормалната продължи телност на живота. Нужни са още клинични проучвания, обсъжда щи нови терапевтични стратегии, които биха могли да повлияят на естествения ход на аортна клапна калцификация и да предотвратят прогресията до аортна стеноза.

1. Iung B, Baron G, Butchart EG, et al. A prospective survey of patients with valvular heart disease in Europe: the Euro Heart Survey on Valvular Heart Disease. Eur Heart J 2003; 24:1231-43

2. Nishimura, R.A.;Otto, C.M.; Bonow, R.O.;Carabello, B.A.; Erwin, J.R.; Fleisher, L.A.; Jneid, H. ;Mack, M.J.;McLeod, C.J.;O’ Cara,P.T. et al. 2017 AHA/ACC focused update of the 2014 AHA/ ACC guideline for the management of patients with valvular heart disease. A report of the American College of Cardiology/ American Heart Association task force on practice guidelines. J. Am. Coll. Cardiol. 2017, 137, e1159-e1195

3. Baumgartner, H.; Falk, V.; Bax, J.J.; Bonis, M.; Hamm, C.; Holm, P.J.; Lung, B.; Lancellotti, P.; Lansac, E.; Munoz, D.R.; et al. 2017 ESC/ EACTS Guidelines for the management of valvular heart disease. The task force for the management of valvular heart disease of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Association for Cardio-Thoracic Surgery (EACTS). Eur. Heart J. 2017, 38, 2739–2791.

4.Benjamin, E.J.; Blaha, M.J.; Chiuve, S.E.; Cushman, M.; Das, S.R.; Deo, R.; Ferranti, S.D.; Floyd, J.; Fornage, M.; Gillespie, C.; et al. On behalf of the American Heart Association Statistics Committee and Stroke Statistics Subcommittee. Heart disease and stroke statistics—2017 update. A report from the American Heart Association. Circulation 2017, 135.

5. Dimitrow, P.P. Aortic stenosis: New pathophysiological mechanisms and future perspectives for pharmacological therapy. Pol. Arch. Intern. Med. 2016, 126, 121–123

6.Otto CM, Prendergast B. Aortic-valve stenosis - from patients at risk to severe valve obstruction. N Engl J Med 2014; 371: 744–756.

7. Mathieu P, Boulanger MC. Basic mechanisms of calcific aortic valve disease. Can J Cardiol. 2014; 30: 982–993.

8. Dweck, M.R.; Boon, N.A.; Newby, D.E. Calcific aortic stenosis. A disease of the valve and the

myocardium. J. Am. Coll. Cardiol. 2012, 60, 1854–1863.

9. Sathyamurthy,I.;Shaji,A.Calcificaorticvalve disease: Isanotherfaceofatherosclerosis? In dianHeartJ.2015, 67, 503–506. [CrossRef] [PubMed

10. Stewart BF, Siscovick D, Lind BK, et al. Clinical factors associated with calcific aortic valve disease. Am J Cardiol 1997; 29: 630–634

A. Calcific aortic valve disease: Is another face of atherosclerosis? Indian Heart J. 2015, 67, 503–506. [CrossRef] [PubMed]

11.Otto CM, Burwash IG, Legget ME, et al.

Prospective study of asymptomatic valvular aortic stenosis: clinical, echocardiographic, and exercise predictors of outcome. Circulation 1997; 95: 2262–2270.

12. Pomerance A, Darby Aj, Hodkinson HM. Valvular calcification in the elderly: possible pathogenic factors. J Gerontol 1978; 33: 672–675.

13.Wierzbicki A, Shetty C. Aortic stenosis: an atherosclerotic disease? J Heart Valve Dis 1999; 8: 416–423.

14.Agmon Y, Khandheria BK, Meissner I. Aortic valve sclerosis and aortic atherosclerosis: different manifestations of the same disease? Insights from a population-based study. J Am Coll Cardiol 2001; 38: 827e34.

15.Mohler ER, Sheridan MJ, Nichols R, et al. Development and progression of aortic valve stenosis: atherosclerosis risk factors—a causal relationship? A clinical morphologic study. Clin Cardiol 1991; 14: 995–999.

16. Otto CM, Knusisto J, Reichenbach D, et al. Characterization of the early lesion of degenerative valvular aortic stenosis; historical and immunohistochemical studies.Circulation. 1994;90:844–853.

17.Carabello BA. Introduction to aortic stenosis.Circ Res.2013;113:179–185.

18. Novo G, Fazio G, Visconti C, et al. Atherosclerosis, degenerative aortic stenosis and statins. Curr Drug Targets. 2011;12:115–121.

19. Otto CM, O'Brien KD. Why is there discordance between calcific aortic stenosis

and coronary artery disease? Heart. 2001;85:601–602

20. Conte L, Rossi A, Cicoira M, et al. Aortic valve sclerosis: a marker of significant obstructive

21. Tansuphaswadikul S, Silaruks S, Lehmongkol R, et al. Frequency of angina pectoris and coronary artery disease in severe isolated valvular aortic stenosis. J Med Assoc Thai. 1999;82:140–149.

22. García Rubira JC, Romero Chacón D, Naranjo D, et al. Prevalence of coronary disease in patients with aortic stenosis. Rev Esp Cardiol. 1992;45:427–431.

23. Cho EJ, Park SJ, Chang SA, et al. Incidence of coronary artery disease before valvular surgery in isolated severe aortic stenosis. Chin Med J (Engl) 2014;127:3963–3969.

24. Fusini L, Mirea O, Tamborini G, et al. Incidence and severity of atherosclerotic cardiovascular artery disease in patients undergoing TAVI. Int J Cardiovasc Imaging. 2015;31:975–985.

25. Novo S, Visconti CL, Amoroso GR, et al. Asymptomatic carotid lesions add to cardiovascular risk prediction. Eur J Cardiovasc Prev Rehabilit. 2010;17:514–518

26. Novo S, Carità P, Corrado E, et al. Preclinical carotid atherosclerosis enhances the global cardiovascular risk and increases the rate of cerebro- and cardiovascular events in a fiveyear follow-up. Atherosclerosis. 2010;211:287–290.

27. Kabłak-Ziembicka A, Przewłocki T, Mura A, et al. Evaluation of carotid intimamedia thickness in patients with aortic valve calcifications. Acta Cardiol. 2004;59:199–20

28. Novo G, Guarneri FP, Ferro G, et al. Association between asymptomatic carotid atherosclerosis and degenerative aortic stenosis. Atherosclerosis. 2012;223:519–522.

29. Sgorbini L, Scuteri A, Leggio M, et al. Association of mitral annulus calcification, aortic valve calcification with carotid intima media thickness. Cardiovasc Ultrasound. 2004;2:19.

30. Antonini-Canterin F, Leiballi E, Capanna M.

Association between carotid and coronary artery disease in patients with aortic valve stenosis: an angiographic study. Angiology. 2009;60:596–600

31Kablak-Ziembicka A, Przewlocki T, Tracz W, Podolec P, et al. Prognostic value of carotid intima-media thickness in detection of coronary atherosclerosis in patients with calcified aortic valve stenosis. J Ultrasound Med. 2005;24:461–467 .

32.Belhassen L, Carville C, Pelle G, et al. Evaluation of carotid artery and aortic intimamedia thickness measurements for exclusion of significant coronary atherosclerosis in patients scheduled for heart valve surgery. J Am Coll Cardiol. 2002;39:1139–1144.

33. 1. Fowkes FG, Rudan D, Rudan I, Aboyans V, Denenberg JO, McDermott MM, Norman PE, Sampson UK, Williams LJ, Mensah GA, Criqui MH. Comparison of global estimates of prevalence and risk factors for peripheral artery disease in 2000 and 2010: a systematic review and analysis. Lancet. 2013;382:1329–1340

34.Mozaffarian D, Benjamin EJ, Go AS, Arnett DK, Blaha MJ, Cushman M, de Ferranti S, Després JP, Fullerton HJ, Howard VJ, Huffman MD, Judd SE, Kissela BM, Lackland DT, Lichtman JH, Lisabeth LD, Liu S, Mackey RH, Matchar DB, McGuire DK, Mohler ER, 3rd, Moy CS, Muntner P, Mussolino ME, Nasir K, Neumar RW, Nichol G, Palaniappan L, Pandey DK, Reeves MJ, Rodriguez CJ, Sorlie PD, Stein J, Towfighi A, Turan TN, Virani SS, Willey JZ, Woo D, Yeh RW, Turner MB; American Heart Association Statistics Committee and Stroke Statistics Subcommittee. Heart disease and stroke statistics–2015 update: a report from the American Heart Association. Circulation. 2015;131:e29–e322.

35. Eveborn GW, Schirmer H, Heggelund G, Lunde P, Rasmussen K. The evolving epidemiology of valvular aortic stenosis. The Tromsø study. Heart. 2013;99:396–400

36. Alexander C. Fanaroff, MD; Pratik Manandhar, MS; David R. Holmes, MD; David J. Cohen, MD, MSc; J. Kevin Harrison, MD; G.

Chad Hughes, MD; Vinod H. Thourani, MD; Michael J. Mack, MD; Matthew W. Sherwood, MD, MHS; W. Schuyler Jones, MD; Sreekanth Vemulapalli, MD.Peripheral Artery Disease and Transcatheter Aortic Valve Replacement Outcomes A Report From the Society of Thoracic Surgeons/American College of Cardiology Transcatheter Therapy Registry. Circ Cardiovasc Interv. 2017;10:e005456.

37.Vikram Kurra,Paul Schoenhagen,Eric E. Roselli,Samir R. Kapadia,E. Murat Tuzcu,Roy Greenberg,Mateen Akhtar,Milind Y. Desai,Scott D. Flamm,Sandra S. Halliburton,Lars G. Svensson,Srikanth Sola.Prevalence of significant peripheral artery disease in patients evaluated for percutaneous aortic valve insertion: Preprocedural assessment with multidetector computed tomography;Тhe Journal of Thoracic and Cardiovascular Surgery,Volume 137, Issue 5,May 2009, Pages 1258-1264

38. AWeisenberg D, Sahar Y, Sahar G,Shapira Y,Iakobishvili Z,Vidne BA,Sagie A.Аtherosclerosis of the aorta is common in patients with severe aortic stenosis: an intraoperative transesophageal echocardiographic study.J Thorac Cardiovasc Surg. 2005 Jul;130(1):29-32.

39.O’ Brien KD, Reichenbach DD, Marcovina SM, Kuusisto J, Alpers CE, Otto CM. Apolipoproteins B, (a), and E accumulate in the morphologically early lesion of “degenerative” valvular aortic stenosis. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 1996;16:523-32.

40. Palta S, Pai AM, Gill KS, Pai RJ. New insights into the progression of aortic stenosis: implications for secondary prevention. Circulation. 2000;101:2497-502.

41. Peter M, Hoffmann A, Parker C, Luscher T, Burckhardt D. Progression of aortic stenosis: role of age and concomitant coronary artery disease. Chest. 1993;103:1715-9.

42. Aronow W, Chul A, Kronzon I, Goldman M. Association of coronary risk factors and use of statins with progression of mild valvular aortic stenosis in older persons. Am J Cardiol. 2001;88:693-5.

ИЗПОЛЗВАНА ЛИТЕРАТУРА:

за страните с високи доходи, хората в страните с ниски и средни доходи имат над два пъти по-висок риск от смърт причинена от хиперто ния[1]

АХ И БЪБРЕЦИ Честотата на хроничните бъбречни заболявания (ХБЗ) продължава да нараства в световен мащаб, както и честотата на терминалната бъбречна недостатъчност. Най-честите, макар

и не единствени причини за ХБЗ, са

хипертония и захарни

страна, наличие

свързано с нарастване

по-голям риск за бъбречно ув реждане – систолното или диасто лното артериално налягане? Днес съществува консенсус, базиран на болшинството от данните, че систол ното АН носи по-висок сърдечно-съ дов риск и по-висок риск за прогре сия на ХБЗ[3]

Бъбреците заемат ключово място в регулацията на АН при нормотония. От една страна те могат да бъдат причина за възникването на т.нар. симтоматична

хипертония.

Разпространението

при ХБЗ 2 ст., 59.9% при ХБЗ 3ст. и в 84.1% при пациентите с ХБЗ 4-5 ст.[4]. Разпространението на хипертонията зависи също така и от пряка та причина за развитие на ХБЗ. Установява се значителна връзка „АХ-Бъбрек“ при пациенти със стеноза на бъбречната артерия (93%), ди абетна нефропатия (87%) и поликистозна бъ бречна болест (74%)[5]

КАК ХИПЕРТОНИЯТА УВРЕЖДА БЪБРЕЦИТЕ? Бъбрекът е един от таргетните органи на ув реждане при повишено артериално наляга не. В условията на артериална хипертония те реагират със спазъм на аферентните артерио ли и последващо повишаване на интрагломе рулното налягане. Това води до увреждане на ендотелните клетки и до освобождаване на редица вазоактивни вещества, които в край на сметка обуславят развитието на хипертен зивна нефропатия. Патологичните промени при хипертензивна та нефропатия се характеризират с хиалини зация и склероза на аферентните артериоли. В медията на интерлобуларните артерии се развива предимно хиперпластична артерио склероза, налице е пролиферация на интима та и формиране на пролиферативен ендарте риит. Гломерулите са обхванати от исхемична атрофия. Промените в интерстициума коре лират с тежестта и продължителността на ар териалната хипертония и включват: тубулна атрофия, задебеляване на базалната мембра

на и дилатация на тубулите до формиране на псевдотироидна структура[6].

В клиничен аспект хипертензивната нефро патия протича безсимптомно и прогресира бавно. Съдовите промени обуславят намаля ване на скоростта на гломерулна филтрация, бъбречния плазмоток и тубулна дисфункция. Първият обективен белег е пявата на албуми нурия >30 мг/24 ч. По-късно в хода на болест та в урината се установява нискостепенна до умерена протеинурия. Серумният креатинин започва да се повишава, а креатининовият клирънс да намалява.

Взаимовръзката между АХ и бъбречното ув реждане е представено в схематичен вид на Фиг. 1.

От Фиг. 1 е видно, че връзката „АХ-Бъбрек“ е

Пусков механизъм за бъбречно

увреждане може да бъде самата АХ, а от

АХ може да

като ос новните от тях са: нарушена Na екскреция, задържане на сол и вода с последваща хи перволемия, активиране РААС и симпати кусовата нервна система, повишено ПСС. Фактори, предложени за обяснение на по вишената съдова резистентност при ХБЗ,

Фиг. 1 Патофизиологични ме ханизми на бъбречно ув реждане при АХ[7]

включват повишено производство на ен дотелин [8] и ендогенно вещество, подоб но на дигиталис [9] ; намалено генериране на вазодилататори като азотен окис [10] и кини ни [11] ; дисбаланс между вазодилататорни и вазоконстрикторни простагландини [12] . До като ролята на оксидативния стрес при хи пертония и ХБЗ е все още не напълно изя снена, той обикновено съпътства и двете нарушения и се смята, че участва частично в тяхната патогенеза [13] . Наред с тези фак тори, увреждането на гломерулния филтър играе важна роля в генезата на АХ. Това, че дефекти във фините бъбречни структури могат да бъдат в основата на патогенезата на есенциалната хипертония, се подкрепя от няколко доказателства. Така например при пациенти с бъбречна недостатъчност, дължаща се на хистологично доказана хи пертензивна нефроангиосклероза и в по следствие трансплантирани с бъбреци от нормотензивни донори е установено „по добряване“ на хипертонията [14] . Също така е доказано, че нормотензивни индивиди със семейна анамнеза за хипертония реагират на натоварване със сол с по-малко натри уреза и по-високо кръвно налягане, откол кото тези без фамилна анамнеза [15] .

Една от съществените характеристики на АХ при ХБЗ е нарушената екскреция на на трий и последващото увеличаване на екс трацелуларния обем. Критичната роля на увеличения екстрацелуларен обем е добре документиран от ефекта на ултрафилтраци ята по време на ХД или прилагането на ди уретици при пациенти с ХБЗ. Провеждане то на осемчасови диализни процедури 3 пъти седмично или кратки ежедневни диа лизи, установява,

хипертония, въпреки оптимизираната по обем ултрафилтрация[20]. Лечението на таки ва пациенти с двустранна нефректомия или инхибитори на РААС води до постигане на оптимален контрол на артериалното наляга не, което потвърждава ролята на бъбреци те като основен източник на излишък от ре нин[21,22].

КАКВИ ПРИЦЕЛНИ НИВА НА АРТЕРИАЛНОТО НАЛЯГАНЕ ТРЯБВА ДА ЦЕЛИМ ПРИ ПАЦИЕНТИ С ХБЗ? Препоръките в тази насока са различни. При апротеинурични пациенти систолното АН (САН) трябва да се понижи под 140 mm/Hg, а при налична протеинурия могат да бъдат об съждани стойности на САН под 130 mm/Hg, при стриктно мониториране на промените в eGFR. Трябва да се има предвид обаче, че като предиктор на нежелани сърдечно-съдо ви и бъбречни събития, измерването на АН в лекарския кабинет е с по-ниска предсказ ваща стойност в сравнение с данните от ам булаторно измерване на АН. Този проблем е особено важен при пациентите с ХБЗ поради наблюдаваната при тях тенденция за по-ви соки стойности на нощното АН (little or no nocturnal dip), както и поради факта, че при тях централното (аортното) АН е по-високо от периферното (брахиалното) АН[3]

ЛЕЧЕНИЕ НА АХ ПРИ БЪБРЕЧНО ЗАСЯГАНЕ Лечението на АХ в случаите, когато се ка сае за първично бъбречно заболяване е ком плексно - лечение на основното заболява не, диетичен режим и антихипертензивни средства. Поради нарушената екскреция на натрий хипертонията при пациенти с ХБЗ е обемно обусловена. Ето защо приемът на сол трябва да се ограничи до 1-2 г/дневно (44-88 mEq/d), като при пациенти с по-напреднал стадий на бъбречно заболяване е необходи мо да се добавят и диуретици. Трябва да се има предвид обаче, че болните с бъбречна недостатъчност имат тесни граници на натри ев екскреторен капацитет, поради което, зна чителното ограничаване приема на натрий крие риск от обемен дефицит. Във всички ста дии на ХБЗ се прилагат антихипертензивни медикаменти[23], като лечението на хиперто нията

АН <130/80 mmHg. Нива на кръвно то налягане над 130/80 mmHg при пациенти с ХБЗ изискват проме ни в начина на живот и прилагане на антихипертензивни лекарства. Съвременните насоки сочат, че ин хибиторите на ангиотензин-кон вертиращия ензим (АСЕ) трябва да бъдат лекарства от първи из бор. Ако ACE инхибиторът не се по нася добре от пациента, трябва да се използват блокери на ангиотен зин II рецепторите (ARBs). Не-дихи дропиридиновите калциеви бло кери редуцират албуминурията и забавят намаляването на бъбречна та функция. Дихидропиридинови те калциеви блокери не трябва да се използват като монотерапия при протеинурични пациенти с ХБЗ, а винаги в комбинация с блокатор на РААС. Диуретиците обикновено се използват и представляват крайъ гълен камък при лечението на па циенти с ХБЗ. Всички други антихи пертензивни средства могат да се използват, когато лечението с пър вични агенти е неуспешно [25] . ЗАКЛЮЧЕНИЕ Артериалната хипертония е социал но значимо заболяване с комп¬лекс на етиопатогенеза. Неуспорим е фа ктът, че бъбреците играят ключова роля в развитието на хипертоничната болест. Хипертонията често същест

вува едновременно с ХБЗ. Медика ментозната терапия в тези случаи може да бъде трудна и предизвика телна. Промяната в начина на живот,

диетичния режим, индивидуализи раното антихипертензивно лечение, играят основна роля в контрола на хипертонията при ХБЗ.

1. JitendraKumar. Epidemiology of hypertension. Clinical Queries: Nephrology. 2013; Vol.2: 56-61.

2. Boher M.P.,Deen W.M.,Robertson,C.R., Brenner B.M. Mechanism of angiotensin IIinduced proteinuria in the rat. Am.J.Physiol. 1977;233:F13-F21.

3. Mancia G et all. 2013 ESH/ESC guidelines for the management of arterial hypertension: the Task Force for the Management of Arterial Hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC).Eur Heart J. 2013 Jul;34(28):2159-219.

4. USRDS 2010 Annual Data Report. https:// www.usrds.org/atlas10.aspx.

5. N. Ridao, J. Luño, S. García De Vinuesa, F. Gómez, A. Tejedor, F. Valderrábano. Prevalence of hypertension in renal disease. Nephrology Dialysis Transplantation. 2001; Vol. 16 (1): 70–73.

6. NHLBI Working Grop. Cardio-

renal connections in heart failure and cardiovascular disease2004. http://www. nhlbi.nih.gov/meetings/cardirenal-hf-hd. htm.

7. https://slideplayer.com/slide/3060861/

8. Kohan DE: Endothelins in the normal and diseased kidney. 1997; Am J Kidney Dis. 1997; 29:2 –26.

9. Blaustein M. P. J. Zhang, L. Chen et al. The pump, the exchanger, and endogenous ouabain: signaling mechanisms that link salt retention to hypertension. Hypertension. 2009; Vol. 53(2): 291–298.

10. Vaziri N. D. Effect of chronic renal failure on nitric oxide metabolism. Am J Kidney Dis. 2001: Vol. 38 (4): S74–S79.

11. Mitas J. A., S. B. Levy, and R. Holle. Urinary kallikrein activity in the hypertension of renal parenchymal disease. New England Journal of Medicine. 1978:Vol. 299(4): 162–165.

12. Dunn M. J. and V. L. Hood.Prostaglandins

and the kidney. The American Journal of Physiology. 1977;Vol. 233(3):169–184.

13. Vaziri N. D. Roles of oxidative stress and antioxidant therapy in chronic kidney disease and hypertension. Current Opinion in Nephrology and Hypertension.2004; Vol. 13(1): 93–99.

14. Curtis J. J., R. G. Luke, and H. P. Dustan. Remission of essential hypertension after renal transplantation. New England Journal of Medicine. 1983;Vol. 309( 17): 1009–1015.

15. Widgren B. R., H. Herlitz, T. Hedner et al. Blunted renal sodium excretion during acute saline loading in normotensive men with positive family histories of hypertension. American Journal of Hypertension. 1991; Vol. 4(7 I); 570–578.

16. Saad E., B. Charra, and D. S. C. Raj. Hypertension control with daily dialysi. Seminars in Dialysis. 2004;Vol. 17(4): 295–298.

17. Chertow G. M., N. W. Levin, G. J. Beck et

al. In-center hemodialysis six times per week versus three times per week. New England Journal of Medicine. 2010; Vol. 363(24) 2287–2300.

18. Günal A. I., S. Duman, M. Özkahya et al. Strict volume control normalizes hypertension in peritoneal dialysis patients. American Journal of Kidney Diseases. 2001;Vol. 37(3): 588–593.

19. Vasavada N. and R. Agarwal. Role of excess volume in the pathophysiology of hypertension in chronic kidney disease. Kidney International. 2003; Vol. 64(5): 1772–1779.

20. Weidmann P., M. H. Maxwell, A. N. Lupu, A. J. Lewin, and S. G. Massry. Plasma renin activity and blood pressure in terminal renal failure. New England Journal of Medicine. 1971;Vol. 285(14): 757–762.

21. Weidmann P., M. H. Maxwell, A. N. Lupu, A. J. Lewin, and S. G. Massry. Plasma renin activity and blood pressure in terminal renal

failure. New England Journal of Medicine. 1971;Vol. 285(14):757–762.

22. Vaughan Jr.E. D., R. M. Carey, C. R. Ayers, and M. J. Peach. Hemodialysis-resistant hypertension: Control with an orally active inhibitor of angiotensin-converting enzyme. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. 1979;Vol. 48(5): 869–871.

23. Peterson, J. C et al. Blood pressure control, proteinuria, and the progression of renal disease. The modification of Diet in Renal Disease Study. Ann. Intern.Med. 1995;123:745-762

24. Ljungman S, Kjekshus J, Swedberg K. Renal function in severe congestive heart failure during treatment with enalapril (the Cooperative North Scandinavian Enalapril Survival Study [CONSENSUS] Trial).Am J Cardiol. 1992;70(4):479-87.

25. Kalaitzidis RG, Elisaf MS .Treatment of Hypertension in Chronic Kidney Disease. Curr Hypertens Rep. 2018 Jun 11;20(8):64.

РЪКОВОДНИ ПРАВИЛА НА ЕSC/EAS ЗА ПОВЕДЕНИЕ ПРИ ДИСЛИПИДЕМИИ Eвропейското кардиологично друже ство препотвърждава водещото мяс то на SCORE системата (Systematic Cоronary Risk Evaluation) в оценка на общия сърдечно-съдов риск (ва лидизирана при 205 000 пациенти в 11 страни). Съобразно ръководни те правила определянето на общия сърдечно-съдов риск се основава на[1,2,3,6]:

1. Данни за преживян атеротром ботичен инцидент (миокарден инфаркт, мозъчен инсулт, пери ферно-съдов инцидент), както и документирани данни от инва зивни или неинвазивни

за поява на общите (фатални и нефа тални) сърдечно-съдови инциденти полученият резултат по SCORE трябва да бъде умножен по три, този коефи циент е по-висок за жени и по-нисък при възрастните пациенти. ВТОРИЧНА ПРОФИЛАКТИКА Статини Значителен брой клинични проучва ния и мета-анализи са доказали по ложителната роля на статините (хи дроксиметил глутарил коензим А редуктазните инхибитори) по отно шение на редукция на смъртността и неблагоприятните сърдечно-съдо ви събития при пациенти с установе но ССЗ - вторична профилактика. Ста тините редуцират нивото на LDL чрез директна инхибиция на ключовия ен зим в биосинтезата на

ИБС екви валент (захарен диабет, бъбречна не достатъчност) поставят пациентите автоматично в групата на много

сок риск без нужда за определяне на риска по SCORE. За определяне риска

на плазмено ниво на LDL-холес

терола <2.6 mmol/L при пациентите със стабилна коронарна болест[6]. От прегледаните 18 469 пациенти 15 464 са с анамнеза за коронарна болест на сърцето, плазмено ниво на LDL-хо лестерола в граници (3.4–6.5 mmol/L) и на триглицеридите - 6.8 mmol/L. Тези 15 464 пациенти са постъпили в 8-седмична, отворена фаза на тера пия с аторвастатин 10 mg дневно. В края на отворената фаза 10 001 от тях са имали ниво на LDL-холестерола <3.4 mmol/L и са рандомизирани към терапия с аторвастатин 10 mg дневно (n=5006) или 80 mg дневно (n=4995) за среден период 4.9 години. По вре ме на отворената фаза средното ни вона LDL-холестерола се е понижило от 3.95 до 2.5 mmol/L (-36%) в цялата популация на проучването. Средното ниво на LDL-холестерола след ран домизацията е 2.0 mmol/L в група та на високодозовата терапия с атор вастатин и 2.63 mmol/L в групата на нискодозовата терапия. Отчетено е статистически сигнификантно пони жение на относителния риск между двете групи по отношение на общата честота на тежките сърдечно-съдови инциденти (сърдечно-съдова смърт, нефатален миокарден инфаркт, сър дечен арест и ресусцитация, фатал ни и нефатални инсулти). Честотата на тежките сърдечно-съдови инци денти

в проучването

по-ниска

други проучвания за вторична пре венция със статини, като HPS (Heart Protection Study), CARE (Cholesterol and Recurrent Events). Проучването 4S (Scandinavian Simvastatin Survival Study) е първото проучване, което потвърди сигнификантната редук ция на заболеваемостта и смърт ността при пациенти със стабилна коронарна болест на статинова тера пия спрямо плацебо. Toва е клинич но проучване, което доказа ползите от лечение със симвастатин при 4444 пациенти с коронарна болест на сър цето. Дългосрочната терапия със симвастатин редуцира смъртността с 30% и коронарните инциденти с 34%. В проучването STELLAR (Statin Therapies for Elevated Lipid Levels compared Across doses to Rosuvastatin)

- 2431 участници с дислипидемия са рандомизирани на розувастатин, аторвастатин и симвастатин 10, 20, 40 или 80 mg или правастатин 10, 20 или 40 mg[18]. След шестседмично ле чение, розувастатин в доза 10 до 80 mg намалява стойностите на LDL хо лестерола със средно 8.2% повече, в сравнение с аторвастатин 10 до 80 mg, 26% повече от правастатин 10 до 40 mg и с 12-18% повече спрямо simvastatin 10 до 80 mg[18]

Проучването Cholesterol and Recurrent Events (CARE) показа понижение на ко ронарните инциденти с 24% при тера пия с правастатин при 4000 пациенти с преживян миокарден инфаркт.

Проучването Long-Term Intervention with Pravastatin in Ischemic Disease (LIPID) при 9000 пациенти с неста билна стенокардия показа, че права статин понижава общата смъртност с 14% и сърдечно-съдовата смърт ност с 24%, а така също и честота та на миокардните инфаркти с 29%. Благоприятните ефекти на статино вата терапия върху преживяемост та са последователни, независими от изходното ниво на холестерола, показа проучването Heart Protection Study (HPS), включващо 20 500 паци енти с висок риск и сърдечно-съдо ва болест. В това проучване терапи

ята със симвастатин е свързана със сигнификантна редукция на общата смъртност с 13% и на сърдечно-съ довата смъртност с 18%, независимо от изходното ниво на LDL. Високодо зовата статинова терапия е свърза на със значима редукция на степен та на прогресия на атеросклерозата, в сравнение с терапията със статини в умерени дози при пациенти с коро нарна болест на сърцето и повишено ниво на LDL. Благоприятните ефекти на интензивната статинова терапия се проявяват и при лицата с нормал но ниво на LDL, показа проучването

Treat to New Targets (TNT), в което ви сокодозовата терапия с аторвастатин е по-ефективна, в сравнение с ниско дозовата терапия в превенцията на повторни коронарни инциденти при 10 000 пациенти с коронарна болест и ниво на LDL[6,8,9]

Фибрати Фенофибратът оказва основните си ефекти върху липидния метаболи зъм чрез активиране на рецептори те на пероксизомния пролифератор (PPAR-алфа) от активната фенофи бринова киселина. Активирането на тези рецептори води до модулацията на няколко ключови гени, регулира щи липидния метаболизъм[11,12]. Фе нофибратът повлиява метаболизма на триглицеридите и HDL-холестеро ла по няколко механизма. Той реду цира плазменото ниво на триглице ридите чрез инхибиция на синтезата им и стимулиране на техния клирънс. Индуцирайки бета-окислението на мастните киселини, понижава на личността на мастните киселини за образуване и секреция на липопро теини с много ниска плътност (VLDLхол). Той повишава активността на

пациенти със затлъстяване и метабо литен синдром. Ефективността на монотерапията с фенофибрат е изследвана в някол ко големи клинични и ангиографски проучвания. Проучването Fenofibrate Intervention and Event Lowering in Diabetes (FIELD) е 5-годишно, рандо мизирано, плацебо-контролирано проучване, изследващо сигурността и ефективността на терапията с фе нофибрат 200 mg при 9795 пациен ти с диабет тип 2. Първичен критерий на проучването е фатален миокарден инфаркт и нефаталните миокардни инциденти. Фенофибратът не пока за сигнификантна ефективност по от ношение на първичния критерий, но редуцира сърдечно-съдовата смърт ност, миокардния инфаркт, инсулта, коронарните и каротидните реваску ларизации с 11% (P=0.035)[11,12] Езетимиб През 2004 година Altmann и сътр. от криват Niemann-Pick C1-подобен 1 протеин (NPC1L1) – стеролов транс портен протеин, експресиран върху ентероцитния лумен, както и върху хепатобилиарната (каналикуларна) повърхност[13,17]. Холестеролът в чрев ния лумен или жлъчката се инкорпо рира в клетъчната мембрана, свърз ва се с NPC1L1 и се интернализира чрез ендоцитоза.

за метаболизма на триглицеридите. Фенофибрат по нижава експресията на апо C II и апо C III в черния дроб чрез активация на PPAR. Редукцията на апo C III е един ственият сигнификантен и независим предиктор на фенофибрат-индуцира ната промяна на триглицеридите при

Езетимиб инхибира интестиналната холестеролова абсорбция, блокирайки селективно NPC1L1 протеина в йеюну ма и не позволява на интестиналните луменни мицели да навлязат в енте роцита[14]. Редуцирайки ентероцитната холестеролова абсорбция, формира нето и секреция на хиломикрони, как то и обратния транспорт на холестерол от жлъчния сок, езетимиб намалява чернодробните запаси от холестерол и увеличава експресията на LDL рецеп тора на повърхността на хепатоцитите, което от своя страна води до пониже ние на серумните нива на LDL-C. Ezetimibe не повлиява абсорбция та на триглицеридите, постъпващи с храната, мастно разтворимите ви тамини или на медикаменти, като

warfarin. След като се метаболизи ра чрез глюкоронидация в тънки те черва и черния дроб, ezetimibe се екскретира в жлъчката и обратно в интестиналния лумен, където отно во може да инхибира NPC1L1 проте ина[15,17]

Този ентеро-хепатален кръговрат поз волява на ezetimibe да има дълъг по луживот (22 часа). В метаболизма на ezetimibe не участва цитохром Р450, което означава, че няма съществени взаимодействия с други медикамен ти, като статини, фибрати, amiodarone и amlodipine. Освен интестиналната холестеролова абсорбция, ezetimibe взаимодейства и с NPC1L1, понижава билиарната абсорбция на холестерол и така допълнително намалява серум ните нива на LDL-C.

IMPROVE-IT е първото рандомизира но и оценяващо прогнозата изпитва не, в което ефектите от добавянето на ezetimibe към статин са сравне ни с ефективността на монотерапия със статин[16]. Това е най-мащабното до момента проучване за дислипи демия (>18 000 участници), хоспита лизирани по повод остър корона рен синдром през предходните 10 дни преди рандомизация и със стой

ности на LDL-C от 1.3 до 2.6 mmol/l на фона на предшестваща терапия със статин и от 1.3 до 3.2 mmol/l при лип са на такава терапия. При захарен диабет, където прицел ните стойности за LDL-C са както при хора с установено ССЗ (<1.8 mmol/l), проучването VYTAL, демонстрира, че прибавянето на езетимиб към сим вастатин понижава в по-голяма сте пен LDL-C в сравнение с аторвастатин в еквивалентни дози за статините.

Evolocumab

Evolocumab е първото моноклонално антитяло, блокиращо PCSK9 (проте ина конвертаза subtilisin/kexin тип 9). Свързвайки се с PCSK9, evolocumab повишава количеството на експресия на LDL рецепторите в черния дроб, водещо до значително понижаване на нивата на LDL-С. Ефикасността на медикамента е изследвана в девет клинични проучвания с хиперхолес теролемия, смесена дислипидемия и две проучвания с хомозиготна фа милна хиперхолестеролемия. Обобщените резултати показват, че еvolocumab намалява стойностите на LDL-C и при двете групи пациенти. Към момента липсват данни за дъл госрочните ползи на медикамента за редукция на

заболявания

или сърдечно-съдова смърт. Към момента се провеждат още няколко клинични проучва ния с alirocumab, evolocumab и bococizumab, които ще дадат отговор доколко PCSK9-инхибиторите подо бряват сърдечно-съдовия изход. ЗАКЛЮЧЕНИЕ Понижаващият нивото на LDL-холес терола ефект на статините е добре документиран, което ги прави ме дикаменти на първи избор при ле чението на пациенти с повишени липидни нива, коронарна болест и пациенти с повишен СС риск. Тера певтичното достигане на препоръча ните прицелни стойности е свърза но с понижаване на заболяемостта и смъртността.

Къмплаянса към статиновата тера пия остава субоптимална, за което играят роля икономически фактори и фактори, свързани с пациентите ,и лекарите. Тези фактори трябва да бъ дат взимани предвид при избор на подход за терапия. За оптимално ре ализиране на благоприятните ефекти на статините се препоръчва използ ването на стратегии за повишение на дългосрочната съпричастност към терапията в реални условия.

(2011)

1769–1818.

3. The Task Force for the management of dyslipidaemias of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Atherosclerosis Society (EAS). ESC/ EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias addenda. European Heart Journal; doi:10.1093/eurheartj/ehr169.

4. Cholesterol Treatment Trialists’ (CTT)

Collaboration. Efficacy and safety of more intensive lowering of LDL cholesterol: a meta-analysis of data from 170000 participants in 26 randomised trials. Lancet 2010;376:1670–1681.

5. Graham I, Atar D, Borch-Johnsen K et al. European guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice: Fourth Joint Task Force of the European Society of Cardiology and other societies. Eur J Cardiovasc Prev Rehabil 2007;14(Suppl 2):S1–S113.

6. LaRosa JC, Grundy SM, Waters DD, et al. Intensive lipid lowering with atorvastatin in patients with stable coronary disease. N Engl J Med 2005; 352:1425–35.

7. Heart Protection Study Collaborative Group. MRC/BHF Heart Protection Study of cholesterol lowering with simvastatin in

20,536 high-risk individuals: a randomised placebo-controlled trial. Lancet 2002; 360:7–22-

8. Sacks FM, Pfeffer MA, Moye LA, et al. The effect of pravastatin on coronary events after MI in patients with average cholesterol levels. N Engl J Med 1996; 335:1001–9.

9. Long-Term Intervention with Pravastatin in Ischaemic Disease (LIPID) Study Group. Prevention of cardiovascular events and death with pravastatin in patients with coronary heart disease and a broad range of initial cholesterol levels. N Engl J Med 1998; 339:1349–57.

10. Scandinavian Simvastatin Survival Study Group. Randomised trial of cholesterol lowering in 4444 patients with coronary heart disease: the Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S). Lancet

Davis H, Tershakovec

22(6):467-78

15. Temel R., Tang W., Ma Y. et al. Hepatic Niemann-Pick C1-like

is a target of ezetimibe. J Clin Invest. 2007; 117(7):196878

16. Cannon C., Blazing M., Giugliano R. et al. Ezetimibe

to statin therapy after acute coronary

N Engl J Med 2015; 372:2387-2397

Simova Y. Ezetimibe-механизъм

Jones P., Davidson M., Stein E. et al.

safety of rosuvastatin versus atorvastatin, simvastatin, and pravastatin across doses (STELLAR Trial). Am J Cardiol 2003; 92: 152-60.

of the efficacy

ЕПИДЕМИОЛОГИЯ Хроничната венозна недостатъчност засяга приблизително 7-10% от попу лацията. Постфлебитният синдром може да засегне 1/5 до 2/3 от паци ентите с ДВТ, обикновено в рамките на 1 до 2 години след острия венозен инцидент.

ПАТОФИЗИОЛОГИЯ Венозното връщане от

Това редуцира венозния поток про ксимално и увеличава налягането във венозната система (венозна хи пертензия). Натрупването на теч ности в долните крайници (напр. при дясна сърдечна недостатъч ност) също може да допринесе за хронична венозна недостатъчност, като предизвика венозна хипертен зия. Придобити, високодебитни ар териовенозни комуникации, как то и редки вродени малформации с ляво-десен шънт (синдром на Ай зенменгер) могат да отключат за

Най-често срещаната причина за хронична венозна недостатъчност е: • Дълбоката венозна тромбоза Други рискови фактори включват: • Травма

• Възраст • Затлъстяване • Разширени вени (по-често конге нитални)

(поради обездвижване).

Идиопатичните случаи често се при писват на недиагностицирана ДВТ. Постфлебитният синдром е симпто матична хронична венозна недоста тъчност, която следва ДВT. Рискови те фактори за постфлебитен синдром при пациенти с ДВТ включват прокси мална тромбоза, повтаряща се ипси латерална ДВТ и индекс на телесна маса (ИТМ) ≥22 кг/м2. Възраст, жен ски пол и естрогенна терапия също са свързани със синдрома, но веро ятно са неспецифични. Използване то на компресионни чорапи след ДВT

намалява риска от хронична венозна недос татъчност.

Клинично очевидна хронична венозна недос татъчност може

бедна симптоматика, но винаги са налице характерните признаци; постфлебитният

ментация, индурация, венозна ек тазия, липодерматосклероза (фи брозиращ подкожен паникулит) и венозни язви. Стазисният дерматит често екзематизира (влажен дерма тит).

Венозните язви могат да се разви ят спонтанно или след като засегна тата кожа се надраска или нарани. Обикновено те се появяват около медиалния малеол, плитки и влаж ни са и могат да бъдат неприятни (особено при лоши грижи) или бо лезнени. Те

недостатъчност, хипоалбуминемия) или някои лекарства (напр. блокери на калциевите канали).

Като цяло, освен ако за долните крайници не се полагат специални грижи по подходящ начин, пациенти те с някаква проява на хронична ве нозна недостатъчност или постфле битен синдром са изложени на риск от преминаване към по-напреднали форми.

ДИАГНОСТИКА

• Клинична оценка • Ултрасонография за изключване на ДВТ

Диагнозата обикновено се основа ва на анамнеза и физикален преглед. Клинична система за оценка, която класира 5 симптома (болка, крампи, тежест, сърбеж, парестезия) и 6 при знака (оток, хиперпигментация, ин дурация, венозна ектазия, бяла хи перемия, болка при компресия на прасеца) в скала от 0 (отсъстваща или минимална) до 6 (тежка) все по вече се признава като стандартен ди

агностичен инструмент за тежестта на заболяването. Дуплексната ултрасонография на долните крайници надеждно из ключва или потвърждава ДВТ. От съствието на оток и намален гле зенно-брахиален индекс (ABPI) предполагат периферна артериална болест, а не хронична венозна недос татъчност и постфлебитен синдром. ЛЕЧЕНИЕ Лечението зависи от тежестта на раз стройството и включва:

• Повдигане на краката

• Компресиране с помощта на пре връзки, чорапи и пневматични ус тройства

• Локални грижи за раните

• Лечение на вторичната инфекция,

на венозна недостатъчност. Въпреки това, всички интервенции могат да бъдат трудни за изпълнение.

Повдигането на краката над нивото на дясното предсърдие намалява ве нозната хипертония и оток, подходя що е за всички пациенти и трябва да се прави минимум 3 пъти на ден за ≥30 минути. Въпреки това, повечето пациенти не могат да се придържат към тази схема през деня. Компресията е ефективна за лече ние и предотвратяване

и >35-40 mmHg е показан за тежко заболяване. Чорапите трябва да се обуят, когато пациентите се събудят, преди отокът на краката да се влоши с активността и трябва да упражня ват максимално налягане в глезени те и постепенно по-малка компресия проксимално. Придържането към това лечение варира. Много по-мла дите или по-активни пациенти смя тат чорапите за дразнещи, огранича ващи или козметично нежелателни. Възрастните пациенти могат да имат

с цинков оксид, покрити с компресионни превръзки и подо меняни седмично, почти всички язви заздравяват. Оклузивните интерак тивни превръзки (напр. хидроколо иди като алуминиев хлорид) осигу ряват влажна среда за заздравяване на раните и стимулират растежа на нова тъкан; те могат да се използ ват за язви с лек до умерен ексудат, но добавени към обикновената пре връзка с цинков оксид са скъпи. Су хите пасивни превръзки са абсорби ращи, което ги прави най-подходящи

показани

разширени вени

по-мал

хронич

венозна недостатъчност; 25 до 30 mmHg е показан за по-големи раз ширени вени и умерено заболяване;

терапия след ДВТ и из ползване на компресионни чорапи до 2 години след ДВТ или травма на венозните съдове на долните край ници. Промените в начина на живот (редукция на тегло, редовни упраж нения, намаляване на готварската сол) могат да намалят риска чрез на маляване на венозното налягане в долните крайници.

ОСНОВНИ ВИДОВЕ ДИСЛИПИДЕМИЯ ПРИ ЗАХАРЕН ДИАБЕТ ТИП 2 Дислипидемията, при пациентите със захарен диабет тип 2 се харак теризират с повишени нива на триг лицериди (TG), ниски нива на липо протеини с висока плътност (HDL) и преобладаване на малки, плътни частици липопротеини с ниска плът ност (LDL).

Инсулиновата резистентност, типич на за пациентите с тип 2 захарен ди абет, е свързана с повишено произ водство на липопротеини с много ниска плътност (VLDL); намалява не на катаболната скорост на липо

като атерогенна и се характеризира с умерено повишени нива на тригли цериди (TG), пренасяни в частици ли попротеини с много ниска плътност (VLDL), намалени нива на липопроте ин с висока плътност (HDL-C) в малки HDL частици и нива на LDL-C, които не се различават съществено от тези на индивидите без захарен диабет тип 2[4,6–8]. Богати на TG липопротеини (след хранене), остатъчни липопро теини, аполипопротеин В 100 (ApoB) и малки, плътни HDL частици също са увеличени при пациенти със захарен диабет тип 2[9].

При пациенти със ЗД2, LDL частиците

малки и плътни, носещи по-малко

холестерол на частица.

при всяка дадена кон

на липо протеини с висока плътност (HDL), свързани с повишения катаболизъм. Нарушаването на липидния метабо лизъм изглежда е ранно събитие в развитието на захарния диабет тип 2 и вероятно предхожда заболяването с няколко години[5]

Дислипидемията, свързана с инсу линова резистентност се определя

на

на холестеролови есте ри (CETP) играе патологична роля

при диабетна дислипидемия, особе но при намаляването на нивата на HDL-C, поради повишения катаболи зъм[11]

ЦЕЛИ НА ЛЕЧЕНИЕТО Агресивната терапия на дислипиде мията се очаква да намали риска от ИБС при пациенти със захарен диа бет. Първичната терапия трябва да бъде насочена първо към понижа ване на нивата на LDL. Целта е да се намалят концентрациите на LDL до нива, препоръчителни за пациенти с вече съществуваща ИБС (≤100 mg/dl [2.60 mmol/l]). За пациенти без пре дишен СС-инцидент или ИБС, целта за LDL холестерол е ≤100 mg/dl (2.60 mmol/l); нивото на започване на фар макологична терапия е определе но на ниво на LDL ≥130 mg/dl (3.35 mmol/l). Оптималните нива на LDL хо лестерол за възрастни със захарен диабет са <100 mg/dl (2.60 mmol/l), оптималните нива на HDL холестерол са >40 mg/dl (1.02 mmol/l), а желани те нива

триглицеридите са <150 mg/dl (1.7 mmol/l).

контекста на доклада за NCEP[12] се предлага пациентите със захарен

абет, с клинична ИБС и ниво на LDL холестерол ≥100 mg/dl (2.60 mmol/l) след промяната в хранителния ре жим и физическа активност да бъдат лекувани с фармакологични сред ства. За пациенти със захарен диа бет, без съществуваща ИБС настоя щите препоръки на ADA за започване на фармакологична терапия са 1) ниво на LDL холестерол ≥130 mg/dl (3.35 mmol/l) и 2) цел <100 mg/dl (2.60 mmol/l) за LDL холестерол. Тези пре поръки се основават не само на ви соката честота на ИБС при пациен ти със захарен диабет, но също така и на по-високата им смъртност в слу чай на ИБС. При пациенти с клинич но сърдечно-съдово заболяване или много високи нива на LDL холестерол (т.е. ≥200 mg/dl [5.15 mmol/l]), фарма кологичната терапия трябва да запо чне едновременно с началото на по веденческата терапия. Решението за започване на фарма кологична терапия при хипертригли церидемия зависи от преценката на клинициста между нива на триглице ридите от 200 mg/dl (2.30 mmol/l) и 400 mg/dl (4.50 mmol/l). Над 400 mg/ dl (4.50 mmol/l) трябва да се обмисли сериозно фармакологичното лече ние на триглицеридемията. Поради честите промени в гликемич ния контрол при пациентите със за харен диабет и техният ефект върху нивата на липопротеините и нива та на LDL и HDL, общият холестерол и триглицеридите трябва да се из мерват всяка година при възрастни пациенти. Ако стойностите спаднат до нискорискови такива, повторна та оценка може да се осъществява на всеки 2 години. ЛЕЧЕНИЕ Постигането на препоръчителни те липидни и липопротеинови цели обикновено изисква фармакологична терапия в допълнение към промени те в начина на живот (диета с ниско съдържание на мазнини/холестерол и физическа активност). Въпреки че се препоръчва агресивен контрол на LDL-C[13], са необходими стратегии,

основани на доказателства, за да се наблюдават ползите и рисковете от фармакотерапията, насочена към за местващи маркери[14] и да се оцени дали по-ниските цели наистина по стигат по-добри сърдечно-съдови резултати[15]

Нефармакологочни методи Препоръките на ADA включват про мяна в хранителния режим и за фи зическа активност[16,17]. Загубата на тегло и повишената физическа актив ност ще доведат до намаляване на триглицеридите и повишаване ни вата на HDL холестерол, а също и до умерено понижаване нивата на LDL холестерол.

Делът на наситените мазнини в хра нителния план трябва да бъде нама лен. В препоръките на ADA се пред лага увеличаване на въглехидратите или мононенаситените мазнини, за да компенсира намаляването на на ситените мазнини. Някои (но не всич ки) проучвания показват, че диетата с високо съдържание на мононена ситени мазнини може да има по-до бри метаболитни ефекти от диетата с високо съдържание на въглехидра ти, въпреки че други експерти пред полагат, че подобна диетична про мяна може да затрудни загубата на тегло при пациенти със затлъстява не и ЗД2.

Препоръките на Американската сърдечна асоциация за пациенти с ИБС[18] определят посочените пове денчески методи LDL холестерола обикновено намаляват нивата с 15–25 mg/dl (0.40–0.65 mmol/l).

Първоначалната терапия за хипер триглицеридемия е поведенческа промяна със загуба на тегло, пови шена физическа активност и умере на консумация на алкохол. В случай на тежка хипертриглицеридемия (≥1 000 mg/dl [11.3 mmol/l]), е необхо димо силно ограничаване на маз нините в храната (<10% калории) (в допълнение към фармакологична та терапия), за да се намали риска от панкреатит.

Липидопонижаващи средства Статини Статиновата терапия се препоръчва като първоначално фармакологич

та на LDL-C при пациенти със захарен диабет тип 2, които или имат налич но ССЗ, или са на възраст над 40 го дини и имат повишен риск от ССЗ[19]. Въпреки това дори при адекватно понижаване на LDL-C чрез терапия със статини, риска от ССЗ остава ви сок при много пациенти[19,20]. Изборът на статини трябва да зависи главно от намаляването на LDL, необходи мо за постигане на целта (<100 mg/ dl [2.60 mmol/l]), от първоначалното ниво на LDL и от преценката на леку ващия лекар. Благоприятните ефекти от лечение то със статини се медиират пре димно чрез понижаване на нивата на LDL-C, въпреки че ефектите вър ху HDL-C и други липопротеини също могат да играят роля[20]. В някои про учвания по-високите дози статини са умерено ефективни за намаляване на нивата на триглицеридите при из разено хипертриглицеридемични па циенти (TG ≥300 mg/dl [3.40 mmol/l]). Лечението със статини понижава неHDL-C повече от apoB[21], а достигане то на целта на apoB обикновено из исква по-интензивна терапия от тази, необходима за постигане на целта без HDL-C[22,23] В Скандинавското проучване за оценка на simvastatin (4S), simvastatin значително намалява честотата на ИБС и общата смъртност (гранично значително) при пациенти със заха рен диабет с висок LDL холестерол и с предишна клинична ИБС. В про учването за холестерол и рециди виращи събития (CARE), pravastatin намалява честотата на ИБС значител но при пациенти със захарен диабет със средни нива на LDL и с предишна клинична ИБС. Проучванията показват, че терапия та с високи дози статини е ефективна за постигане на целите на LDL-C и е свързана с благоприятни ефекти вър ху субфракциите на липопротеини те при пациенти със захарен диабет тип 2, което може да доведе до кли

нични ползи по отношение на антиатероген ния потенциал и последващо намаляване на рискът от неблагоприятни сърдечно-съдови резултати[24,25]

Допълнителни доказателства за намаляване на сърдечно-съдовия риск с интензивен кон трол на LDL-C при пациенти със захарен диа бет тип 2 са налице в резултатите от ASCOTLLA (англо-скандинавски кардиологични резултати Trial-Lipid-Lowering Arm)[26]. В кохор тата от 2532 пациенти със захарен диабет тип 2, с добре контролирани (средни или по-ни ски) нива холестерол, atorvastatin се свързва с намаляване с 23% (Р = 0.04) в общия брой на сърдечно-съдови заболявания, в сравнение с плацебо; съответните намаления на нивата на TG и LDL-C са съответно 17% и 27%[26] В допълнение, изследването за лечение на нови цели (TNT), демонстрира ползите от на маляване на LDL-C под препоръчителните в момента нива при пациенти с по-висок риск. При 1501 пациенти със захарен диабет тип 2 и сърдечно-съдови заболявания, интен зивната терапия със статини осигурява до пълнително намаляване с 25% на основните сърдечно-съдови инциденти за 5 години (р = 0.03)[27]. В мета-анализ на данни от 14 ран домизирани проучвания при 18 686 пациен ти с диабет (17 220 пациенти със захарен ди абет тип 2), терапията със статини е свързана със значително намаляване на смъртността от всички причини (р = 0.02), на редукция на LDL-C, отразяващо значително намаляване на съдовата смъртност (р = 0.008). Намаления та са наблюдавани независимо от предишна та анамнеза за съдово заболяване и други из ходни характеристики и са подобни на тези, наблюдавани при пациенти без диабет[28] Честите нежелани събития, свързани с упо требата на статини, включват стомашно-чрев ни разстройства

мускулни болки, въпреки че

отоксичност

хепатоксичност

значимите

Ezetemib плюс atorvastatin например, може да осигури понижаване на LDL-C, ек вивалентно на това, постигнато при висо ки дози atorvastatin, но с по-добра поноси мост при някои пациенти и може да бъде полезна допълнителна терапия при пациен ти със захарен диабет тип 2, които са пока зали неадекватен отговор към лечение със статини[31].

Никотинова киселина (niacin)

Niacin се използва за лечение на дислипиде мия при пациенти със захарен диабет тип 2 повече от половин век[30]. Въпреки че niacin е най-ефективният агент за повишаване ни вата на HDL-C, високите дози могат да вло шат хипергликемията. Комбинацията от ста тини с никотинова киселина е изключително ефективна при модифициране на диабет на дислипидемия (с най-голямо увеличение на нивата на HDL холестерол), но може зна чително да влоши хипергликемията, както и рискът от миопатия[30]. Следователно тази комбинация трябва да се използва с изклю чително внимание - ниски дози никотинова киселина (≤2 g никотинова киселина на ден), с често проследяване нивата на глюкоза. Допълнителните нежелани реакции, свър зани с niacin включват зачервяване, сърбеж, гадене, стомашно-чревни разстройства, хи потония и тахикардия[29,30]. Niacin плюс ларо пипрант - антагонист на рецептора на прос тагландин D2 и средство за намаляване на зачервяването, причинено от niacin, е из ползван успешно за подобряване на липид ния профил[32]. В две големи рандомизирани проучвания при пациенти с първична хипер холестеролемия или смесена дислипиде мия, комбинацията от niacin, lapopiprant и simvastatin значително подобрява липидни те параметри, със сходен профил на поноси мост спрямо ниацин/ларопипрант самостоя телно, но с увеличаване на зачервяването и други свързани с ниацин нежелани реакции ефекти, в сравнение само със статини[33,34] Понастоящем lapopiprant не се използва по ради значими странични ефекти без доказа ни

проучването

(Fenofibrate

циенти със захарен диабет тип 2, fenofibrate не повлиява значително първичната крайна точка - коронар ните събития, спрямо плацебо (11% намаление)[36]. Въпреки това FIELD показа, че комбинираната терапия със статини и фенофибрат е безо пасна. Последните резултати от про учването ACCORD предоставят до пълнителна представа за това дали комбинацията от статин и фибрат е безопасна и има ли предимства по отношение на ССЗ извън монотера пията със статини. В това проучване при 5518 пациенти със захарен диа бет тип 2 няма разлика между ком бинираната терапия със статин и фи брат, в сравнение само със статинова терапия по отношение на първичния резултат (нефатален инфаркт на ми окарда, нефатален инсулт или смърт от сърдечно-съдови причини)[37] Честите нежелани реакции, свър зани с фибрати включват стомаш но-чревни смущения, обрив, гла воболие, панкреатит, миалгия и миотоксичност (в редки случаи по-вероятно с gemfibrozil, отколкото с fenofibrate[38]). Адювантна фибратна терапия не се препоръчва при паци енти с тежка бъбречна дисфункция, тежка чернодробна дисфункция и предшестващо заболяване на жлъч ния мехур[29]

Глюкозопонижаващи средства В допълнение към свойства си за по нижаване на глюкозата, антидиабет ните средства, които директно подо бряват инсулиновата резистентност, могат да имат ефект върху нивата на липидите, особено нивата на TG. Въ преки че може да няма ефект вър ху нивата на HDL-C, тези агенти могат вместо това да променят съотноше нието на липопротеините в HDL към по-антиатерогенни HDL частици.

Например е доказано, че metformin намалява нивата на LDL-C, TC и TG

и повишава нивата на HDL-C[39] Pioglitazon намалява нивата на TG

и повишава нивата на HDL-C[40]

За разлика от това е доказано, че roziglitazon повишава нивата на LDL-C, TC и HDL-C, въпреки че този ти

азолидиндион не влияе върху нива та на TG[41]. Проспективно проучване, оценяващо ефектите от 4-месечно лечение с pioglitazon или roziglitazone в допълнение към терапията със статини при 127 пациенти със заха рен диабет тип 2 показва, че въпре ки сходните констатации относно HbA1c и наддаването на тегло (няма промени спрямо изходното ниво на HbA1c и подобно значително надда ване на тегло и в двете групи на 4 ме сеца), Pioglitazon, но не и roziglitzone, се свързва със значителни подобре ния в липидния профил (Р<0.01)[42] Съобщава се също, че pioglitazone по добрява параметрите на HDL-C и TG, когато се използва като допълнител на терапия при пациенти със захарен диабет тип 2, които вече получават терапия с метформин или сулфони лурея[43,44] и е по-ефективен при по добряване на нивата на липидите и аполипопротеините от розиглита зон плюс сулфонилурея, в допълне ние към продължаващата терапия със статини[45]. Въпреки че използ ването на сулфонилурейна моноте рапия не е свързано със значителни промени в липидния профил, доба вянето на акарбоза към сулфонилу рейната терапия не само подобрява гликемичния контрол, но и осигурява подобрения в липидните параметри, по-специално нивата на TG[46]

Модулатори на жлъчни киселини (смоли) Средства, които модулират резор бциатя на жлъчните киселини мо гат потенциално да повлияят както на холестероловия, така и на глюко зния метаболизъм, а оттам и на ди слипидемията и хипергликемията при пациенти със захарен диабет тип

жлъчни

агенти за

Colesevelam, свързващ

киселини пони жава LDL-C, когато се използва като монотерапия (до 18%)[50] и може да доведе до намаляване до 48%, ко гато се използва в комбинация със статин, при пациенти с лека до уме рена хиперхолестеролемия[51]. В до пълнение, colesevelam е единствени

ят липидопонижаващ агент, одобрен за подобряване нивата на глюкоза та при пациенти със захарен диабет тип 2[52]

Пилотното проучване GLOWS показ ва, че colesevelam значително нама лява нивата на LDL-C (11.7%) и HbA1c (0.5%) в сравнение с плацебо, кога то се добави към съществуващата те рапия на базата на метформин и/или сулфонилурейно производно, при па циенти със захарен диабет тип 2[53]. В последващи проучвания добавянето на colesevelam към стабилна терапия на базата на метформин, сулфонилу рейно производно или инсулин води до допълнително намаляване на LDL-C (12.8% до 16.7%) и HbA1c (0.50% до 0.54%) (P<0.001 vs плацебо за всички)[54-56]. В съответствие със зна чително намаляване на apoB (11.8%) в GLOWS[53], подобрения в атероген ните подкласове липопротеини, из мерени чрез NMR също са доклад вани с colesevelam. Най-значимият ефект с колесевелам се наблюдава върху LDL частици (15.5% намаление спрямо плацебо; P = 0.006), главно поради подобрение в броя на малки те LDL частици (p = 0.054 спрямо пла цебо)[57]. По-специално намаляване то на LDL частиците е единственият липиден параметър, корелиран с по добряването на HbA1c[57]

Използването на смоли при пациен ти със захарен диабет тип 2 е свърза но с някои притеснения главно пора ди връзка с повишени нива на TG на гладно. Наблюдава се незначително увеличение на TG и на TG-съдържа щи VLDL частици във връзка с коле севелам в GLOWS. НАлице е значи телно увеличение на нивата на TG и в проучвания, когато colesevelam е бил добавен към терапия на базата на сулфонилурея (17.7% срещу плацебо; р<0.001) и инсулино-базирана тера пия (21.5% срещу плацебо; p<0.001), въпреки че не е метформин-базира на терапия (4.7% спрямо плацебо; p = 0.22)[53-56]. Нежеланите реакции, свър зани с colesevelam включват стомаш но-чревни нарушения като запек, диспепсия и гадене[52].

ОБОБЩЕНИЕ Захарен диабет тип 2 е свързан с ха рактерен атерогенен липиден мо дел на повишени серумни TG, ниски нива на HDL-C в серума и преобла даване на малки, плътни LDL части ци. Нарушаването на липидния ме таболизъм, свързано с инсулиновата резистентност може да бъде основ ното събитие в развитието на заха рен диабет тип 2. По-голяма част от възрастните диабетици нямат опти

мални липидни профили. За да се намали рискът от ССЗ при пациен ти със ЗД2, лекарите трябва да за почнат ранна и ефективна липидо понижаваща терапия. Въпреки че първият приоритет на лечението е понижаване на LDL-C, атерогенни ят модел на дислипидемия, свър зан със захарен диабет тип 2 може да изисква усъвършенстван подход на лечение, който в крайна сметка цели пълно нормализиране на ли

пидния профил за намаляване на сърдечно-съдовия риск. Данните от комбинирани проучвания за раз пространение показват, че потенци ално всички пациенти със захарен диабет могат да имат анормален ли пиден профил. Въпреки агресивна та терапия за понижаване на липи дите, много от пациентите със ЗД2 не постигат препоръчителните стой ности за да намалят достатъчно ри ска от възникване на ССЗ.

1. United Kingdom Prospective Diabetes Study: Plasma lipids and lipoproteins at diagnosis of NIDDM by age and sex (UKPDS 27). Diabetes Care. 1997, 20: 1683-1687. 10.2337/diacare.20.11.1683

2. Kannel WB, McGee DL. Diabetes and cardiovascular disease. The Framingham study. JAMA. 1979, 241: 2035-2038. 10.1001/ jama.241.19.2035

3. Saydah SH, Fradkin J, Cowie CC. Poor control of risk factors for vascular disease among adults with previously diagnosed diabetes. JAMA. 2004, 291: 335-342. 10.1001/jama.291.3.335

4. Adiels M, Olofsson SO, Taskinen MR, Boren J. Diabetic dyslipidaemia. Curr Opin Lipidol. 2006, 17: 238-246. 10.1097/01. mol.0000226115.97436.c0

5. Adiels M, Olofsson SO, Taskinen MR, Boren J. Overproduction of very lowdensity lipoproteins is the hallmark of the dyslipidemia in the metabolic syndrome. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2008, 28: 1225-1236. 10.1161/ATVBAHA.107.160192

6. Taskinen MR. Type 2 diabetes as a lipid disorder. Curr Mol Med. 2005, 5: 297-308. 10.2174/1566524053766086

7. Garvey WT, Kwon S, Zheng D et al. Effects of insulin resistance and type 2 diabetes on lipoprotein subclass particle size and concentration determined by nuclear magnetic resonance. Diabetes. 2003, 52: 453-462. 10.2337/diabetes.52.2.453

8. Krentz AJ. Lipoprotein abnormalities and their consequences for patients with type 2 diabetes. Diabetes Obes Metab. 2003, 5 (Suppl 1): S19-S27. 10.1046/j.14628902.2003.0310.x

9. Solano MP, Goldberg RB. Management of dyslipidemia in diabetes. Cardiol Rev. 2006, 14: 125-135. 10.1097/01. crd.0000188034.76283.5e

10. Goff DC, Gerstein HC, Ginsberg HN et al. Prevention of cardiovascular disease in persons with type 2 diabetes mellitus: current knowledge and rationale for the Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes (ACCORD) trial. Am J Cardiol. 2007, 99: 4i-20i.

11. de Vries R, Borggreve SE, Dullaart RP. Role of lipases, lecithin: cholesterol acyltransferase and cholesteryl ester transfer protein in abnormal high density lipoprotein metabolism in insulin resistance and type 2 diabetes mellitus. Clin Lab. 2003, 49: 601-613.

12. Executive Summary of the Third Report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III). JAMA 285:2486–2497, 2001

13. American Diabetes Association. Standards of medical care in diabetes-2019. Diabetes Care. 2019;32(Suppl 1):S13–S61. doi: 10.2337/dc09-S013.

14. Krumholz HM, Lee TH. Redefining qualityimplications of recent clinical trials. N Engl J Med. 2008;358:2537–2539. doi: 10.1056/ NEJMp0803740.

15. Peterson ED, Wang TY. The great debate of 2008-how low to go in preventive cardiology? JAMA. 2008;299:1718–1720.doi: 10.1001/jama.299.14.1718.

16. American Diabetes Association: Evidence-based nutrition principles and recommendations for the treatment and prevention of diabetes and related complications (Position Statement). Diabetes Care 26 (Suppl. 1):S51–S61, 2003

17. American Diabetes Association: Diabetes mellitus and exercise (Position Statement). Diabetes Care 24:S51–S55, 2021

18. Grundy SM, Balady GJ, Criqui MH et al. When to start cholesterol-lowering therapy in patients with coronary heart disease: a statement for healthcare professionals from the American Heart Association task force on risk reduction. Circulation 95:1683–1685, 1997

19. Goff DC Jr, Gerstein HC, Ginsberg HN et al. Prevention of cardiovascular disease in persons with type 2 diabetes mellitus: current knowledge and rationale for the Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes (ACCORD) trial. Am J Cardiol. 2007;99:4i–20i.

20. Brunzell JD, Davidson M, Furberg CD et al. Lipoprotein management in patients with cardiometabolic risk: consensus statement from the American Diabetes Association and the American College of Cardiology Foundation. Diabetes Care. 2008;31:811–822. doi: 10.2337/dc08-9018.

21. Sniderman AD, Furberg CD, Keech A, Roeters van Lennep JE, Frohlich J, Jungner I, Walldius G. Apolipoproteins versus lipids as indices of coronary risk and as targets for statin treatment. Lancet. 2003;361:777–780.

22. Stein EA, Sniderman A, Laskarzewski P. Assessment of reaching goal in patients with combined hyperlipidemia: low-density lipoprotein cholesterol, non-high-density lipoprotein cholesterol, or apolipoprotein B. Am J Cardiol. 2005; 96: 36K–43K. doi: 10.1016/j.amjcard.2005.08.006. discussion 34K-35K.

23. Ballantyne CM, Bertolami M, Hernandez Garcia HR et al. Achieving LDL cholesterol, non-HDL cholesterol, and apolipoprotein B target levels in high-risk patients: Measuring Effective Reductions in Cholesterol Using Rosuvastatin therapY (MERCURY) II. Am Heart J. 2006;151(975):e971–e979.

24. High-dose atorvastatin therapy achieves 25% reduction in CV events in TNT substudy of diabetic patients. Cardiovasc J S Afr. 2006;17:206–207

25. Lawrence JM, Reid J, Taylor GJ et al. The effect of high dose atorvastatin therapy on lipids and lipoprotein subfractions in overweight patients with type 2 diabetes. Atherosclerosis. 2004;174:141–149. doi: 10.1016/j.atherosclerosis.2004.01.016.

26. Sever PS, Poulter NR, Dahlof B et al. Reduction in cardiovascular events with atorvastatin in 2,532 patients with type 2 diabetes: Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial-lipid-lowering arm (ASCOTLLA) Diabetes Care. 2005;28:1151–1157. doi: 10.2337/diacare.28.5.1151

27. Shepherd J, Barter P, Carmena R et al. Effect of lowering LDL cholesterol substantially below currently recommended levels in patients with coronary heart disease and diabetes: the Treating to New Targets (TNT) study. Diabetes Care. 2006;29:1220–1226.

28. Kearney PM, Blackwell L, Collins R et al. Efficacy of cholesterol-lowering therapy in 18,686 people with diabetes in 14 randomised trials of statins: a meta-analysis. Lancet. 2008;371:117–125.

29. Moon YS, Kashyap ML. Pharmacologic treatment of type 2 diabetic dyslipidemia. Pharmacotherapy. 2004;24:1692–1713.

30. Nesto RW. Beyond low-density lipoprotein: addressing the atherogenic lipid triad in type 2 diabetes mellitus and the metabolic syndrome. Am J Cardiovasc Drugs. 2005;5:379–387.

31. Ballantyne CM, Houri J, Notarbartolo A et al. Effect of ezetimibe coadministered with atorvastatin in 628 patients with primary hypercholesterolemia: a prospective, randomized, double-blind trial. Circulation. 2003;107:2409–2415.

32. Lauring B, Dishy V, Luo WL et al. Laropiprant in combination with extendedrelease niacin does not alter urine 11-dehydrothromboxane B2, a marker of in vivo platelet function, in healthy, hypercholesterolemic, and diabetic subjects. J Clin Pharmacol. 2009;49:1426–1435.

33. Shah S, Ceska R, Gil-Extremera B et al. Efficacy and safety of extendedrelease niacin/laropiprant plus statin vs. doubling the dose of statin in patients with primary hypercholesterolaemia or mixed dyslipidaemia. Int J Clin Pract. 2010;64:727–738.

34. Gleim G, Liu N, Thompson-Bell S. Lipidaltering efficacy and safety profile of coadministered extended release niacin/ laropiprant and simvastatin in patients

with dyslipidemia[abstract683] Circulation. 2007;116:127.

35. Colhoun H. After FIELD: should fibrates be used to prevent cardiovascular disease in diabetes? Lancet. 2005;366:1829–1831.

36. Keech A, Simes RJ, Barter P et al. Effects of long-term fenofibrate therapy on cardiovascular events in 9795 people with type 2 diabetes mellitus (the FIELD study): randomised controlled trial. Lancet. 2005;366:1849–1861.

37. Ginsberg HN, Elam MB, Lovato LC, et al. Effects of combination lipid therapy in type 2 diabetes mellitus. N Engl J Med. 2010;362:1563–1574.

38. Prueksaritanont T, Tang C, Qiu Y et al. Effects of fibrates on metabolism of statins in human hepatocytes. Drug Metab Dispos. 2002;30:1280–1287. doi: 10.1124/ dmd.30.11.1280.

39. Glucophage (metformin hydrochloride tablets) prescribing information. BristolMyers Squibb Company: Princeton, NJ; 2009. http://packageinserts.bms.com/pi/pi_ glucophage.pdf

40. ACTOS (pioglitazone hydrochloride tablets) prescribing information. Take da Pharmaceuticals America,Inc.:Deerfield,IL; 2009 http://www.actos.com/ actospro / prescribinginfo.aspx

41 Avandia (rosiglitazone maleate tablets) prescribing information. GlaxoSmithKline: Research Triangle Park, NC; 2008. http:// us.gsk.com/products/assets/us_avandia. pdf

42. Khan MA, St Peter JV, Xue JL. A prospective, randomized comparison of the metabolic effects of pioglitazone or rosiglitazone in patients with type 2 diabetes who were previously treated with troglitazone. Diabetes Care. 2002;25:708–711.

43. Comaschi M, Corsi A, Di Pietro C, Bellatreccia A, Mariz S. The effect of pioglitazone as add-on therapy to metformin or sulphonylurea compared to a fixed-dose combination of metformin and glibenclamide on diabetic dyslipidaemia. Nutr Metab Cardiovasc Dis. 2008;18:373–379.

44. Kipnes MS, Krosnick A, Rendell MS et al. Pioglitazone hydrochloride in combination with sulfonylurea therapy improves glycemic control in patients with type 2 diabetes mellitus: a randomized, placebo-controlled study. Am J Med. 2001;111:10–17.

45. Berhanu P, Kipnes MS, Khan MA et al. Effects of pioglitazone on lipid and lipoprotein profiles in patients with type 2 diabetes and dyslipidaemia after treatment conversion from rosiglitazone while continuing stable statin therapy. Diab Vasc

Dis Res. 2006;3:39–44.

46. Reaven GM, Lardinois CK, Greenfield MS et al. Effect of acarbose on carbohydrate and lipid metabolism in NIDDM patients poorly controlled by sulfonylureas. Diabetes Care. 1990;13(Suppl 3):32–36.

47. Reasner CA. Reducing cardiovascular complications of type 2 diabetes by targeting multipleriskfactors. JCardiovascPharmacol. 2008;52:136–144.

48. Bays HE, Goldberg RB. The 'forgotten' bile acid sequestrants: is now a good time to remember? Am J Ther. 2007;14:567–580.

49. Goldfine AB. Modulating LDL cholesterol and glucose in patients with type 2 diabetes mellitus: targeting the bile acid pathway. Curr Opin Cardiol. 2008;23:502–511.

50. Insull W Jr, Toth P, Mullican W et al. Effectiveness of colesevelam hydrochloride in decreasing LDL cholesterol in patients with primary hypercholesterolemia: a 24-week randomized controlled trial. Mayo Clin Proc. 2001;76:971–982.

51. Hunninghake D, Insull W Jr, Toth P et al. Coadministration of colesevelam hydrochloride with atorvastatin lowers LDL cholesterol additively. Atherosclerosis. 2001;158:407–416.

52. Welchol (colesevelam HCl) prescribing information. Daiichi Sankyo, Inc: Parsippany, NJ; 2009. http://www.welchol.com/pdf/ Welchol_PI.pdf]

53. Zieve FJ, Kalin MF, Schwartz SL et al. Results of the glucose-lowering effect of WelChol study (GLOWS): a randomized, double-blind, placebo-controlled pilot study evaluating the effect of colesevelam hydrochloride on glycemic control in subjects with type 2 diabetes. Clin Ther. 2007;29:74–83.

54. Bays HE, Goldberg RB, Truitt KE, Jones MR. Colesevelam hydrochloride therapy in patients with type 2 diabetes mellitus treated with metformin: glucose and lipid effects. Arch Intern Med. 2008;168:1975–1983

55. Fonseca VA, Rosenstock J, Wang AC et al. Colesevelam HCl improves glycemic control and reduces LDL cholesterol in patients with inadequately controlled type 2 diabetes on sulfonylurea-based therapy. Diabetes Care. 2008;31:1479–1484.

56. Goldberg RB, Fonseca VA, Truitt KE, Jones MR. Efficacy and safety of colesevelam in patients with type 2 diabetes mellitus and inadequate glycemic control receiving insulin-based therapy. Arch Intern Med. 2008;168:1531–1540.

57. Rosenson RS, Abby SL, Jones MR. Colesevelam HCl effects on atherogenic lipoprotein subclasses in subjects with type 2 diabetes. Atherosclerosis. 2009; 204:342–344.

ИЗПОЛЗВАНА ЛИТЕРАТУРА:

сигнали[2]. Стресът и негативният афект са мощни тригери

компулсивно преяждане като хората със затлъстяване често съобщават, че приемат „комфортни храни“ като механизъм за справяне с общите житейски стресови фактори, свързани със семейството и работата, както и с лошото настроение[3]

трупаните съвременни доказател ства подкрепят разработването на агонистите на GLP-1 рецептор (GLP1R) като потенциална терапевтич

стреса

в частност

пептида YY. Тези хормони на маляват апетита и приема на храна, но също намаляват реакциите на мо зъка към хранителни сигнали,

вропептидния

пептид 1 (GLP-1), който действа пе риферно и централно в мозъка[4].

модулин. Последните

значи телно по-малка

по-сла ба) при свързването

(100

сравнение с GLP-1[8]. GLP-1R се

пан креаса, червата

сис тема,

тялото, включително сърцето, белите дробове, мус кулите, бъбреците, черния дроб и мастната тъкан[9]. Активирането на GLP-1R върху бета

също

в nucleus tractus

мозъчните ядра, участващи в ре гулирането на апетита (хипоталамус) и въз награждение (вентрална тегментална област; VTA и nucleus accumbens; NAcc). Експресия на GLP-1R, но не и иРНК, също е открита в инсу лата, опашката, амигдалата и хипокампуса, като последните две участват в емоционал ната регулация. Забележителна междуви

дова разлика е, че експресията на GLP-1R в амигдалата е по-висока при примати, откол кото при гризачи, което предполага възмож на значимост на функцията на GLP-1 в настро ението[11]. GLP-1 действа централно по три основни начина: (i) чрез произхождащ се от червата GLP-1, който преминава през кръв но-мозъчната бариера и се свързва с GLP-1R в мозъчния ствол, (ii) индиректно чрез ва гусния нерв или (iii ) чрез ендогенен GLP-1 от NTS[12]. GLP-1 аналозите също могат да пре минат през кръвно-мозъчната бариера, кое то предполага начин, по който периферни ят GLP-1 може да взаимодейства с невроните на NTS.

Периферното и централно активиране на GLP-1 рецепторите намалява приема на хра на и телесното тегло и предизвиква глюкозо зависима секреция на инсулин. Активиране то на GLP-1R и последващото сигнализиране е важно както за нормалното хомеостатично поведение при хранене, така

на ситост, както и с повишена чувствителност към хранително възнаграждение и GLP-1 ре цепторните агонисти могат да намалят очак ваното хранително възнаграждение[14]

Друг факт, предполагащ, че GLP-1 рецептор ните агонисти биха били полезно лечение за пациентите с преяждане и булемия невроза, е, че те имат благоприятен профил на психи атрични нежелани събития, тъй като и двете състояния са силно свързани с други комор бидни психиатрични разстройства, включи телно депресивни и биполярни разстрой ства, и със суицидно поведение. Наличните понастоящем лечения могат да изострят би полярните симптоми (напр. LDX, fluoxetin)

или да предизвикат мисли за самоубийство (напр. topiramat, zonisamid)[15]

Различни проучвания оценяват ендогенни те нива на GLP-1 при хора с булемия невро за (BN) като показват разнопосочни резулта ти. При едно проучване нивата на GLP-1 след хранене са сходни при 20 жени с булемия не вроза и 20 здрави контроли[16]. Въпреки това, сред пациентите с булемия невроза, нивата на GLP-1 корелират положително с честотата на епизодите на преяждане. В друго проучва не 21 жени с BN показват отслабена секреция на GLP-1 в отговор на хранене в сравнение със 17 здрави контролни субекта[17]

при хра нителни разстройства е, че GLP-1 насърчава ситостта и преяждането е свързано с наруше

Ефектите на аналозите на GLP1 върху апети та са тествани във функционални ЯМР проуч вания, проведени при пациенти със затлъстя ване и захарен диабет тип 2. Van Bloemendaal и сътр. демонстрират, че активирането на ре цептора на GLP1 чрез прилагане на интраве нозен exenatide по време на соматостатинов

панкреатично-хипофизен кламп на малява мозъчните реакции към оч акване на вкусна храна и увеличава тези към действително получаване на вкусна храна, което води до нама ляване на приема на храна[18]. Друго проучване доказва, че liraglutide за сяга регулирането на апетита в от говор на много вкусна храна чрез действие върху GLP1 рецепторите, разположени на нивото на париетал ния лоб, инсулата и путамена[19]. Тези наблюдения предполагат, че ефек тите от активирането на GLP1 рецеп торите могат да противодействат на желанието за храна и преяждането.

Предклиничните данни показват, че GLP1 агонистите намаляват епи зодите на преяждане при животин ски модели. В миши модел беше демонстрирано как GLP1 самостоя телно и GLP1 в комбинация с естро гени блокира епизодите на преяж дане при овариектомирани женски плъхове[20]. В друго проучване, про ведено в миши модел с навици на преяждане[21], системното приложе ние на GLP1 намалява консумация та на захар, медиирана от механизми за компенсация. От друга страна, две проучвания, проведени при жени с булимия нервоза, съобщават за по-ниски постпрандиални серумни нива на GLP1, в сравнение със здрави контроли, но тези констатации не са

потвърдени в по-нататъшно проуч ване върху затлъстели жени с прояви на преяждане.

Употребата на GLP-1 рецепторен агонист е изследвана при хора със склонност към преяждане. Четири десет и четири пациенти със затлъс тяване, без установен захарен диа бет със субклинично поведение на преяждане, идентифицирано със скалата за преяждане (BES), са ран домизирани да получават liraglutide (прицелна доза 1.8 mg дневно) с ди ета и упражнения или да получават само диета и упражнения за 12 сед мици[22]. При пациентите, получава щи liraglutide, се наблюдава по-го лямо намаляване на поведението на преяждане (оценено с BES), от колкото пациентите, които не са по лучавали liraglutide. Пациентите, лекувани с lirglutide, също показ ват по-голяма загуба на тегло от па циентите, които не са лекувани с liraglutide. Лечението с dulaglutide намалява склонността към преяж дане при пациенти със захарен диа бет и прояви на преяждане.

След 12 седмици пациентите, леку вани с dulaglutide, са имали по-голя мо намаляване на склонността към преяждане (p < 0.0001), телесно те гло (p < 0.0001), индекс на телесна маса (p < 0.0001), процент мастна тъ

кан (p < 0.0001) и HbA1c (p = 0.009), в сравнение с пациентите, лекувани с gliclazide.

Въз основа на представената инфор мация предлагаме хипотезата, че GLP-1 рецепторните агонисти, като клас, ще бъдат ефикасни и безопасни за лечение на преяждане при хора с такива прояви. GLP-1 рецептор ните агонисти ще намалят телесно то тегло при пациенти със склонност към преяждане или булемия невро за, които са със затлъстяване или с наднормено тегло, ще подобрят глю козните параметри при пациенти с преяждане и със захарен диабет тип 2 и поради техните доброкачестве ни профили на психиатрични неже лани събития, няма да влошат съпът стващи психиатрични разстройства. Нарастващите предклинични изслед вания показват, че ко-агонизмът на GLP-1 и рецептора на глюкагон може да предизвика по-значителни ко личества загуба на тегло, отколкото агонизмът на рецептора на GLP-1 са мостоятелно[23]. Ако такива двойни GLP-1 рецепторни и глюкагон рецеп торни агонисти се окажат ефикасни и безопасни за хронично управление на теглото при пациенти със затлъс тяване, тези агенти могат също да бъдат ефикасни за намаляване на склонността към преяждане при па циенти с булемия невроза.

1. Ribeiro G, Camacho M, Santos O, Pontes C et al. Association between hedonic hunger and body-mass index versus obesity status. Sci Rep. 8, 2018 https://doi.org/10.1038/ s41598-018-23988-x

2. Volkow ND, Wang G-J, Telang F, Fowler JS et al. Low dopamine striatal D2 receptors are associated with prefrontal metabolism in obese subjects: Possible contributing fac tors. NeuroImage 2008, 42 (4), 1537–1543

3. Thom G, Dombrowski SU, Brosnahan N, Algindan YY et al. The role of appetite-re lated hormones, adaptive thermogenesis, perceived hunger and stress in long-term weight-loss maintenance: a mixed-methods study. Eur J Clin Nutr. 2020, 74 (4), 622–632

4. Murphy KG, Bloom SR. Gut hormones and the regulation of energy homeostasis. Na ture 2006, 444 (7121), 854–859

5. Muscogiuri G, DeFronzo RA, Gastaldelli A, Holst JJ. Glucagon-like peptide-1 and the central/pe ripheral nervous system: crosstalk in diabetes. Trends Endocrinol Metab. 2017, 28 (2), 88–103

6. Goldstone AP, Miras AD, Scholtz S, Jack son S et al. Link between increased satiety gut hormones and reduced food reward af ter gastric bypass surgery for obesity. J Clin Endocrinol Metab. 2016, 101 (2), 599–609

7. Scholtz S, Miras AD, Chhina N, Prechtl CG et al. Obese patients after gastric bypass surgery have lower brain-hedonic responses to food than after gastric banding. Gut 2014, 63 (6), 891–902

8. Ma T, Huo S, Xu B, Li F et al. A novel long-acting oxyntomodulin analogue elim inates diabetes and obesity in mice. Eur J Med Chem. 2010, 203, 112496

9. Rowlands J, Heng J, Newsholme P, Carles si, R. Pleiotropic effects of GLP-1 and ana logs on cell signaling, metabolism, and func tion. Front Endocrinol. 2018, 9 https://doi. org/ 10.3389/fendo.2018.00672

10. Sharma AN, Pise A, Sharma JN, Shukla P. Glucagon-like peptide-1 (GLP-1) receptor ag onist prevents development of tolerance to anti-anxiety effect of ethanol and withdraw

al-induced anxiety in rats. Metab Brain Dis. 2015, 30 (3), 719–730

11. Heppner KM, Kirigiti M, Secher A, Paulsen SJ et al. Expression and distribution of glu cagon-like peptide-1 receptor mRNA, protein and binding in the male nonhuman primate (Macaca mulatta) brain. Endocrinology 2015, 156 (1), 255–267

12. Hayes MR, Leichner TM, Zhao S, Lee GS et al. Intracellular signals mediating the food intake-suppressive effects of hindbrain glu cagon-like peptide-1 receptor activation. Cell Metab. 2011, 13 (3), 320–330

13. Reddy IA, Stanwood GD, Galli A. Moving beyond energy homeostasis: new roles for glucagon-like peptide-1 in food and drug re ward. Neurochem Int 2014; 73:49-55.

14. van Bloemendaal L, Veltman DJ, Ten Kulve JS, et al. Brain reward-system acti vation in response to anticipation and con sumption of palatable food is altered by glu cagon-like peptide-1 receptor activation in humans. Diabetes, obesity & metabolism

2015;17(9):878-86.

15. O'Neil PM, Aroda VR, Astrup A, et al. Neu ropsychiatric safety with liraglutide 3.0 mg for weight management: results from ran domized controlled phase 2 and 3a tri als. Diabetes, obesity, metabolism 2017, 19(11):1529-36

16. Brambilla F, Monteleone P, Maj M. Gluca gon-like peptide-1 secretion in bulimia ner vosa. Psychiatry Res 2009, 30;169(1):82-5.

17. Naessen S, Carlstrom K, Holst JJ, et al. Women with bulimia nervosa exhibit at tenuated secretion of glucagon-like pep tide 1, pancreatic polypeptide, and insulin in response to a meal. Am J Clin Nutr 2011; 94(4):967-72.

18. van Bloemendaal L, et al. GLP1 Receptor activation modulates appetite and rewarded related brain areas in humans. Dia betes 2014; 63:4166e86.

19. Farr OM, Sofopoulos M, Tsoukas MA, et al. GLP-1 receptors exist in the parietal cor tex, hypothalamus and medulla of human

brains and the GLP-1 analogue liraglutide alters brain activity related to highly desir able food cues in individuals with diabetes: a crossover, randomised, placebo-controlled trial Diabetologia 2016; 59:954.

20. Cao X, Xu P, Oyola MG, et al. Estro gens stimulate serotonin neurons to in hibit binge like eating in mice. J Clin Invest 2014;124(10):4351e62.

21. Yamaguchi E, Yasoshima Y, Shimura T. Systemic administration of anorexic gut peptide hormones impairs edonic driven sucrose consuption in mice. Physiol Behav 2017; 15(171):158e64

22. Robert SA, Rohana AG, Shah SA, et al. Im provement in binge eating in non-diabetico bese individuals after 3 months of treatment with liraglutide - A pilot study. Obes Res Clin Pract 2015; 9(3):301-4.

23. Sanchez-Garrido MA, Brandt SJ, Clem mensen C, et al. GLP-1/glucagon receptor coagonism for treatment of obesity. Diabe tologia 2017 60(10):1851-61

имикалите, нарушава щи ендокринната систе ма (еndocrine-disrupting chemicals, EDCs) са ек зогенни химикали, кои то въздействат върху невроендо кринните и ендокринни клетки чрез нарушаване на ендогенното про изводство на хормони, кинетика, сиг нализационни пътища и/или хомеос татични системи. Основните начини на излагане на EDC включват пие не на замърсена вода, дишане на за мърсен въздух, поглъщане на хра на или контакт

могат променят действието на хормоните по много начини. Те мо гат да повлияят синтеза на хормо ни в ендокринната жлеза. След като хормонът е в кръвта, могат да про менят конюгацията и свързването с протеините носители. В таргетния клетъчен рецептор, могат да се кон курират с ендогенния хормон и да причинят антагонистични или аго нистични таргетни клетъчни отгово ри. EDC могат също така да проме нят концентрациите на рецепторите върху клетката или да променят хор моналния метаболизъм[1,2]. EDC

андрогенни въздействия.

нестероидни рецептори и рецептори сираци (ре цептори, за които лигандите не са идентифицирани).

регулаторните

могат да нарушат производ ството и сигнализирането на андро гени и могат да нарушат развитие на мъжкия репродуктивен тракт и външните гениталии, което води до неблагоприятни ефекти върху раз множаването и плодовитостта при мъжа[3]. Женският субфертилитет или безплодие могат да бъдат на рушени от EDC чрез променено про изводство на хормони, аномалии на менструалния цикъл, ановулация, ранна репродуктивност и старее не[4]. Най-уязвимите периоди на из лагане на EDC са пренаталните чрез трансплацентарния трансфер на EDC и постнатално чрез кърменето. На рушаване на хормоналната актив ност през тези периоди може да до веде до здравословни проблеми,

излагане

при жени, на които

употреба на

както при техните

била пред

така

синове, които са били само изло жени in utero[7]

Налице са доказателства, че излага нето на различни EDC може да дове де до редица неблагоприятни

тестисите[8,9]. Скорошно

пу

доказателства, че EDC може

синдром на поликистоз

яйчници и между експозицията

фталати и синдром на

диоксид и азо тен диоксид за момчета)[10]. Друго из следване на свързаното с трафика за мърсяването на въздуха, установява, че момичетата достигат пубертета няколко месеца по-рано в жилищни райони по-близо до главни пътища, но отново остава да се идентифици рат виновните химикали[11]

на глюкозата зависи най-вече от хормоналния контрол

причинява нето на глюкозен дисбаланс при ин сулинова резистентност

допринасят

харен диабет тип 2. Тип 2 захарен диабет е един от най-бързо развива щите се в световен мащаб проблеми и следователно причинни фактори, които биха могли да бъдат избегна ти, биха предложили възможности за превантивна стратегия. Няколко проучвания сега съобщават за връз ка между концентрацията на PM от замърсяването на въздуха, свързано с трафика и инсулинова резистент ност[12]. Сега е изключително важно да се идентифицират компонентите в PM на замърсяване от трафик, кои

то може да бъдат причина за това въздействие и дали това може да са EDC.

По-специфични доказателства от по следното десетилетие предпола гат, че замърсителите на въздуха мо гат да увеличат нивата на смъртност и честотата на основни хронични за болявания. Експозиции на азотен диоксид (NO2), фини прахови части ци (аеродинамичен диаметър под 25 μg [PM2.5]) и озон (O3) е доказа но, че допринасят за заболеваемост та и смъртността в популациите чрез патофизиологични механизми като системно възпаление и оксидативно стрес[13,14]. Известно е, че оксидатив ният стрес играе роля в етиологията на захарния диабет, потенциално во деща до инсулинова резистентност и бета-клетъчна дисфункция, както и увеличаване на риск от смъртност. По същия начин, системното възпа ление може да предизвика инсули нова резистентност и е тясно свър зано със затлъстяването, което е основен рисков фактор за развитие на захарен диабет и преждевремен на смъртност.

Връзката между замърсителите на въздуха и честотата на захарен ди абет все още не са добре устано вени. Някои проучвания съобща ват положителни асоциации с NO2 и PM2.5[15,16], докато други са открили нулеви асоциации с тези замърсите ли[17]. Освен това, няколко проучва ния показват връзка между

захарен диабет сред младите хора

и хората на средна възраст, също има нарастващ интерес към разби ране на ролята на замърсяването на въздуха за оцеляването след раз витието на захарен диабет. Редица проучвания съобщават, че замърся ването на въздуха увеличава нива на смъртност в популациите, по-специ ално кардио-метаболичната смърт ност (в резултат на сърдечносъдо ви инциденти и захарен диабет)[19]. Някои проучвания също така съоб щават, че хората със захарен диабет са с повишен риск от смъртност при краткосрочно излагане на замърсен въздух[20]. Проучвания, изследващи ефекта на дългосрочно излагане на замърсяване съобщават за повишен риск от смъртност от сърдечно-съдо ви заболявания при продължителна експозиция на PM2.5 и O3[21]

Захарният диабет и сърдечно-съдо вите заболявания споделят много рискови фактори и хората с повише ни гликемии са изложени на силно повишен риск за сърдечно-съдови увреждания. Оновните биологични механизми, по които замърсяването на въздуха увреждат сърцето и кръ воносните съдове включват възпале ние, което също има занчение за раз витие на инсулинова резистентност. Засилената връзка между замърся ването на въздуха и възпалението, ендотелната дисфункция, протром ботичните промени и променената вариабилност на сърдечната често та се наблюдават при пациентите със захарен диабет. Sun и сътр. показват как излагането на частици на замър сяването на въздуха причинява по

вишение на кръвна захар, възпале ние в мастната тъкан и инсулинова резистентност при диети с високо съ държание на мазнини при мишки[22] Продължителното излагането на за мърсен въздух води до инсулинова резистентност и нарушен глюкозен толерантност при плъхове и че тази асоциация не се ограничава само до диети с високо съдържание на маз нини[23].

Епидемиологичните доказателства все още са ограничени. Краткосроч но излагане на замърсен въздух е свързано с екзацербации на проти чането на захарен диабет, водещи включително до смърт и повишава честотата на хоспитализациите[24] Разпространението на захарния диа бет често се свързва със замърсява нето на въздуха. Някои проучвания за заболяването изследват връзка със замърсяването на въздуха като едни докладват значителни асоциа ции при сравнително малък изслед ван брой (n = 87) жени[25], а други не успява да открият асоциация в голе ми кохорти. Ограничените и смесени доказателства изключват изводи за причинно-следствената връзка меж ду въздух замърсяване и захарния диабет и налагат допълнителни про учвания.

Все повече се натрупват доказател ства за въздействието на замърси телите върху ендокринната система. Точните механизми предстоят да бъ дат изяснени, както и възможностите за превенция и избягване на вредно то въздействие.

4. Rattan S,

C, Chiang

Mahalingam

5. Teil MJ, Moreau-Guigon E, Blanchard M,

eous

2016; 146:94–104.

6. Rudel RR, Perovich LJ. Endocrine disrupt ing chemicals in indoor and outdoor air. At

mos Environ. 2009; 43:170–181.

7. Harris RM, Mainwaring RH. Diethylstil boestrol – a long-term legacy. Maturitas. 2012; 72:108–112.

8. Hu Y, Wen S, Yuan D, et al. The association between the environmentalendocrine dis ruptor bisphenol A and polycystic ovary syn drome: a systematic review and meta-analy sis. Gynecol Endocrinol. Epub 2017

9. Howdeshell KL, Hotchkiss AK, Gray LE. Cumulative effects of antiandrogenic chem ical mixtures and their relevance to human

health risk assessment. Int J Hyg Environ Health. 2017; 220:179–188.

10. Huang JV, Leung GM, Schooling CM. The association of air pollution with pubertal development: evidence from Hong Kong’s “Children of 1997” birth cohort. Am J Epide miol. 2017;185: 914–923.

11. McGinn LA, Voss RW, Laurent CA, Green span LC, Kushi LH, Windham GC. Residential proximity to traffic and female pubertal de velopment. Environ Int. 2016; 94:635–641

12. Wolf K, Popp A, Schneider A, et al. Asso

ciation between long term exposure to air pollution and biomarkers related to insulin resistance, subclinical inflammation, and adipokines. Diabetes. 2016; 65:3314–3326

13. Münzel T, Sørensen M, Gori T, Schmidt FP, Rao X, Brook FR, Chen LC, Brook RD, Raja gopalan S. Environmental stressors and car dio-metabolic disease: part II – Mechanis tic insights. Eur. Heart J. 2017, 38, 557–564.

Пълната библиографска справка

милиона (12.2%) до 2045 г.[1] Захарният диабет е глобален про блем, който засяга и нашата страна. Честотата на заболяването в Бълга рия (диагностициран и недиагности циран) от 7.9% през 2006 г. достига

9.5% през 2012 г. Налице е нараства не в разпространението с 20.8% за период от 6 години или средно го дишно с около 3.5%. Възрастта е ос новен рисков фактор за значимо увеличение на честотата, като спе циално в декадата 50-59 г. нараства от 9.4% през 2006 г. на 15.7% през 2012 г.[2].

Захарният диабет е сериозно

хронични

в света и има голям ефект върху качеството на живот на пациентите, особено кога то пациентът има други съпътстващи заболявания. Захарният диабет тип 2 е най-чес то срещаният тип диабет и пред ставлява над 90% от всички случаи. Своевременното диагностицира не и адекватно лечение предо твратява или забавя усложненията, способства да се избегне преждевре менна смърт и да се подобри качест вото

живот.

множество инструмен ти за оценка на свързаното

Фактори, свързани със заболяването Фактори, свързани със социалната среда Продължителност на диабета Образование Диетичен контрол Социални отношения и заетост Физически упражнения/ограничения Доходи Глюкозна вариабилност/гликемичен контрол Инфраструктура и жилищни условия Усложнения - диабетна невропатия, диабетна ре тинопатия и нефропатия, диабетна макроангиопатия Околна среда Тип на провежданото лечение

Семейни взаимоотношения Емоционален статус, тревожност и депресия Достъп до здравната система

ално благополучие, а не просто липсата на болест“. СЗО въведе QoL като оценка на бла госъстоянието, както и зa измерване на здра вето и ефектите от здравните грижи[4]. СЗО определи QoL (Quality of life, качество на жи вот) като възприятие на индивидите на по зицията им в живота в контекста на култура та и ценностни системи, в които живеят и във връзка спрямо техните цели, очаквания, стан дарти и опасения. Следователно, освен оп ределението за физическо здраве на човека, QoL включва психологическо състояние, ниво на личностната независимост, социален жи вот и лични убеждения.

Несъмнено въпросът за връзката между кон текста на щастието и QoL е неясен, и въпреки че няма консенсус сред учените е общопри ето, че QoL включва много различни аспекти и трябва да се измерва чрез възприятието на пациентите за благополучие или липсата на такова в техния живот. През последните десе тилетия понятието „качество на живот” става все по-популярно в областта на медицината и здравеопазването. То е предмет на редица международни проучвания. Много фактори влияят на оценката на качеството на живот, т.е. физическото, духовното и здравослов ното състояние, в зависимост от стойностна та система на човека, в каква културна среда принадлежи

качеството

посочват трите

здравни проучвания. Оценяването се извършва с помощта на обективните и су бективните индикатори, обединени в т.нар. „ключови области” за възприемане на пози цията на хората в живота, във връзка с тех ните цели, очаквания, ценности и опасения, включващи: здравословното състояние, об разование, заетост, доходи, социални от ношения, транспорт, жилищни условия, се мейство, отдих, околна среда, сигурност, удовлетвореност от живота.

Множество са факторите, определящи ка чеството на живот при пациентите със ЗД (Табл. 1).

Според някои автори отрицателното влия ние на захарния диабет в живота на пациен тите започва когато се появят усложненията на заболяването - ретинопатия, невропа тия и нефропатия, диабетна макроангиопа тия. Това са основни здравословни пробле ми сред пациентите, които пречат на живота и ежедневните им дейности. Усложненията са свързани с нарушено QoL - колкото по-го лям е броят им, толкова по-лошо става QoL

пациентите.

на оптимизирането на свързано

със здравето QоL (HRQоL) се признава все

не само защото представлява важна

за здравеопазването само по себе си, но

поради връзките между лошото HRQOL и неблагоприятните резултати при хора със ЗД тип 2, включително лош отговор на терапия та, прогресия на заболяването и дори смърт ност[6]. Затова през последните десетилетия интересът на изследователя се обърна към концепцията за специфично за заболяването QoL (HRQoL) като лечение цел и важен компо

Табл. 1 Множество са фактори те, определящи качест вото на живот при паци ентите със ЗД

нент на терапията. Цялата философия на ле чението на захарния диабет се промени към центрирано върху пациента. Препоръките на ADA-EASD се насочват върху участието на па циентите във възможностите за лечение за едно с лекаря. Едновременно с това, въпрос ниците за HRQoL станаха важен компонент на общественото здраве и се считат за валидни индикатори за резултатите от интервенцията и мощен предиктор на смъртността и заболе ваемостта[33,34].

Концепцията за свързано със здравето ка чество на живот (Health Related Quality of Life, HRQoL) започва своето развитие през 80-те го дини на миналия век. От перспектива за здра ве (или болест), качеството на живот е прене сено до социално, емоционално и физическо благополучие на пациентите след лечение[7] Свързано със здравето качество на живот e понятие „обхващащо широка гама от физи чески и психологични характеристики и огра ничения, които описват индивидуалната спо собност на човек да функционира и получава задоволство от това“. Този термин описва су бективната оценка на пациента за въздействи ето на болестта и нейното лечение върху физическото, психическото, социалното и со матично функциониране и благополучие[8]

Пациентите с хронични заболявания са не само физически болни, но също така проя вяват променлив емоционален тонус и имат по-ниска самооценка за качество на живот, в сравнение със здравата популация[9] Възприятията на пациентите за здраве и въз действието на лечението върху ежедневното им физическо и психо-социално

предизвикателство за здравеопазването

е основна причина за слепота, бъбречна не достатъчност, инфаркти, инсулт и ампутация на долни крайници. Заболяването често води до развитие на физически увреждания, кои то от своя страна могат да имат вреден ефект върху качеството на живот на пациента. Ли тературата предполага, че хората с диабет имат по-ниско QоL като цяло и че депресията сред тип 2 пациентите допълнително намаля ва QоL[14].

Свързаното със здравето качество на жи вот (HRQoL) е едно от най-широко измерва ните резултати от подхода за самооценка ефектите от лечението на хронични заболя вания върху здравето и следи физическите, психологическите и социалните аспекти на личното здраве. Влияе се от индивидуални те очаквания, вярвания, възприятия и прежи вявания[15]. Многобройни проучвания показ ват, че QoL при пациенти със ЗД е по-нисък от този на здравите индивиди и факторите, участващи в това отношение, не са точно оп ределени. Трябва да се отбележи, че някои променливи като тип ЗД, употреба на инсу лин, възраст, усложнения, свързани със ЗД, социален статус, психологически фактори, ет нос, ниво на образование, познания за забо ляването, вид помощ които са получили от други, могат да се отразят на QoL за тези па циенти[16]

Тревожността и депресията са други факто ри, влошаващи качеството на живот при па циенти със ЗД тип 2. Те се увеличават и след това намалява с възрастта. Вероятно обяс нение е, че възрастните хора се справят или приемат по-добре своите ограничения откол кото по-младите хора. Според други тези при по-младото население страхът от бъдещи ус ложнения е по-голямо. Друг интересен мо мент е, че давността на заболяването не ко релира с HRQoL, както и с удовлетворението от лечението. Последното свързва отноше нието на лекаря към пациента и нивото на ко муникация между тях[17]

В иранско проучване по темата за QoL при ди абетна популация, предимно тип 2 и по-мал ко диабетици тип 1, жените и възрастните хора са имали по-нисък HRQoL от мъжете и социално-икономически и брачен статус е положително свързан с HRQoL. Установени са отрицателни асоциации между фактори като HbA1c, индекс на телесна маса, кръвно наля

качеството на

Според литературен обзор направен

и сътр., колкото по-голяма е продъл жителността, толкова по-лошо е QoL[20]. Дру

проучване на Glasgow и сътр. потвърждава, че по-голямата продължителност на захарен

е свързана с намалено QoL при паци енти с тип 2 захарен диабет[21]. Това може да се дължи на факта, че гликемичният контрол има тенденция да се влошава с по-голяма

продължителност поради намалява не на функцията на бета клетките и намаляване на отношението на паци ентите, придържането и отговора на режима на лечение[22]

Освен чисто физическа функция, ум ственото и когнитивно намаляване са друг аспект на влияние на захарен диабет върху HRQoL и се отразяват върху стабилността на семейството. Проучване на Takenaka и сътр. е пока зало, че семейните проблеми са чес то срещани сред пациенти с тип 2 ЗД. Диабетът взаимодейства със семей ната среда и социалната мрежа (при ятели, роднини и познати). Понякога семейството действа като „диабет на полиция“, а друг път семейство то не иска да участва - пациентите се борят за по-добър гликемичен кон трол сами, а в някои случаи семей ството дори подкопава усилията на пациента. Пациентът реагира с агре сивност, отчуждение, злоба или от каз за спазване, всичко това води до загуба на социална подкрепа, загу ба на вяра в собствената ефикасност, по-лош гликемичен контрол, депре

сия, тютюнопушене, употреба и зло употреба с алкохол, следователно - усложнения и съпътстващи заболя вания и драматично влошаване на HRQoL[23,24,25]

ЗД тип 2 се свързва с много лични, семейни, социални и финансови про блеми. Проблеми като повишена кръвна захар, диетични и физически ограничения, многократно инжекти

ране на инсулин, мускулно-скелет

ни усложнения, физически уврежда ния, сексуална дисфункция и съдови нарушения са някои примери, кои то се отразяват негативно на живота

на пациентите. Освен това, загубата

на работа поради честа хоспитали зация при неоптимално контролира ните пациенти, намалени социални и семейни взаимодействия и влошава

са някои

основните проблеми, които зася гат семейния, социалния и икономи ческия статус на тези болни.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ Редовното оценяване на QoL на па циентите през определени интерва

ли е необходимост за ЗД като хро нично заболяване. Такава оценка е от решаващо значение за прогнози ране състоянието на пациентите за управление на болестта и дългосроч но здравеопазване. Редовна оценка на QoL като рутинна клинична прак тиката потенциално може да подо бри необходимата комуникация сред доставчиците на здравни услуги и техните пациенти, като по този начин идентифицират усложненията и по магат за продължителна грижа, во деща до подобряване на здравното им състояние и качество на живот.

Подобреното качество на живот се счита за ключова цел на здравните интервенции за програмите за упра вление на диабета. Оценяването на качеството на живот и свързаните с него фактори може да бъде полез но за подобряване на QoL на паци ентите със захарен диабет, поради специфичните географски и култур ни характеристики на пациентите в конкретна област и факторите, които ги засягат, могат да варират при тези пациенти.

10. Dinneen S, Alzaid A, Turk D, Rizza R. Failure

IDDM. Diabetolo gia. 1995, 38(3): 337–343.

11. Landman GW, Van Hateren KJ, Kleefstra N, Groenier KH, Gans RO, Bilo HJ. Health-re lated quality of life and mortality in a general and elderly population of patients with type 2 diabetes (ZODIAC-18). Diabetes care. 2010 Nov 1;33(11):2378-82.

12. Guyatt GH, Feeny DH, Patrick DL. Measur ing health-related quality of life. Ann Intern Med 1993;118(8): 622-629.)

13. Centers for Disease Control and Preven tion. Measuring Healthy Days. Atlanta, Geor gia: CDC, 2000.

14. Revicki DA, Osoba D, Fairclough D, Barof sky I, Berzon R, Leidy NK, et al. Recommenda tions on health-related quality of life research to support labeling and promotional claims in the United States. Qual Life Res 2000; 9(8): 887-900

15. Martino G, Catalano A, Bellone F, Russo GT, Vicario CM, Lasco A, et al. As Time Goes by: Anxiety Negatively Affects the Perceived Qual ity of Life in Patients With Type 2 Diabetes of

Long Duration. Front Psychol 2019; 10: 1779. 16. Bowling, A. Measuring health. McGraw-Hill Education (UK), 2004.).

17. Bradley C. Importance of differentiating health status from quality of life. Lancet 2001; 357(9249): 7-8.

18. Mishra SR, Sharma A, Bhandari PM, Bhoch hibhoya S, Thapa K. Depression and health-re lated quality of life among patients with type 2 diabetes mellitus: a cross-sectional study in Nepal. PloS one. 2015 Nov 23;10(11):e0141385

19. Megari K. Quality of life in chronic disease patients. Health Psychol Res. 2013;1(3)

20. Kiadaliri AA, Najafi B, Mirmalek-Sani M. Quality of life in people with diabetes: a sys tematic review of studies in Iran. J Diabetes Metab Disord. 2013;12(1):54.

21. Sixma HJ, Kerssens JJ, Campen CV, Peters L. Quality of care from the patients' perspec tive: from theoretical concept to a new mea suring instrument. Health expectations. 1998 Nov;1(2):82-95.

22. Kiadaliri AA, Najafi B, Mirmalek-Sani M. Quality of life in people with diabetes: a sys tematic review of studies in Iran. J Diabetes Metab Disord 2013; 12: 54

23. Prajapati VB, Blake R, Acharya LD, Ses

hadri S. Assessment of quality of life in type II diabetic patients using the modified diabetes quality of life (MDQoL)-17 questionnaire. Braz J Pharma Sci. 2018;53(4). doi:10.1590/s217597902017000417144

24. Jing X, Chen J, Dong Y, et al. Related fac tors of quality of life of type 2 diabetes pa tients: a systematic review and meta-analysis. Health Qual Life Outcomes. 2018;16(1):189. doi:10.1186/s12955-018-1021-9

25. Glasgow R, Ruggiero L, Eakin E, Dryfoos J, Chobanian L. Quality of life and associat ed characteristics in a large national sam ple of adults with diabetes. Diabetes Care. 1997;20(4):562–567

26. Daher A, AlMashoor S, Winn T. Glycaemic control and quality of life among ethnically di verse Malaysian diabetic patients. Qual Life Res. 2015;24(4):951–958

27. de la Monte SM, Wands JR. Alzheimer’s disease is type 3 diabetesevidence reviewed. J Diabetes Sci Technol 2008; 2: 1101-1113

28. Benedict C, Hallschmid M, Hatke A, Schul tes B, Fehm HL, Born J, Kern W. Intranasal in sulin improves memory in humans. Psycho neuroendocrinology 2004; 29: 1326-1334

29. Wang J, He M, Zhao X. Depressive Symp

toms, Family Functioning and Quality of Life in Chinese Patients with Type 2 Diabetes. Can J Diabetes 2015; 39: 507-512

30. Glasgow R, Ruggiero L, Eakin E, Dryfoos J, Chobanian L. Quality of life and associat ed characteristics in a large national sam ple of adults with diabetes. Diabetes Care. 1997;20(4):562–567

31. Kindig DA, Booske BC, Remington PL. Mo bilizing Action Toward Community Health (MATCH): metrics, incentives, and partner ships for population health. Prev Chronic Dis 2010; 7: A68

32. Hennessy CH, Moriarty DG, Zack MM, Scherr PA, Brackbill R. Measuring health-relat ed quality of life for public health surveillance. Public Health Rep 1994; 109: 665-672

33. Dominick KL, Ahern FM, Gold CH, Hell er DA. Relationship of health-related quality of life to health care utilization and mortality among older adults. Aging Clin Exp Res 2002; 14: 499-508

34. DeSalvo KB, Bloser N, Reynolds K, He J, Muntner P. Mortality prediction with a single general self-rated health question. A metaanalysis. J Gen Intern Med 2006; 21: 267-275