mr. Vesna Žerjav, dipl. ing. Mr. VESNA ŽERJAV, dipl.ing. Farmal d.d. Zagreb vesna.zerjav@farmal.hr
UTJECAJ LIJEKOVA NA OKOLIŠ I POSTUPCI ZBRINJAVANJA Stručni rad / Professional paper Sažetak Potrošnja lijekova za ljudsku i veterinarsku primjenu u uzlaznoj je putanji, kao i njihovo otpuštanje u okoliš. U Hrvatskoj je potrošnja lijekova na recept proteklih godina rasla za oko 15% pri čemu je izdvajanje za takve lijekove prosječno iznosilo 255 $/stanovniku. Masovna, a najčešće nepotrebna, upotreba tableta, kapsula, sirupa, sprejeva ili prašaka pretvara prirodu u groblje lijekova i njihovih razgradnih produkata odnosno metabolita. S obzirom na sve veću svjesnost i naučno utemeljene dokaze o utjecaju lijekova na okoliš, sve veća pažnja pridaje se pravilnom postupanju s farmaceutskim otpadom, odnosno otpadnim lijekovima. Postupak odobravanja novih lijekova regulirano uključuje ocjenu rizika na okoliš jer u najvećoj mjeri lijekovi nakon primjene i izlučivanja, kao i neupotrijebljeni lijekovi dospiju u okoliš putem komunalnih otpadnih voda. U radu će biti prezentirana potrošnja lijekova u RH, njihov utjecaj na okoliš te zahtjevi regulative. Ključne riječi: lijekovi, potrošnja lijekova, utjecaj lijekova na okoliš. 1.
UVOD
Potrošnja lijekova za ljudsku i veterinarsku primjenu u uzlaznoj je putanji, kao i njihovo otpuštanje u okoliš. U Hrvatskoj je potrošnja lijekova na recept proteklih godina rasla za oko 15% pri čemu je izdvajanje za takve lijekove prosječno 255 $/stanovniku, a to je dvostruko više od Rumunjske ili Bugarske no bitno manje od ostalih zemalja u okruženju. U Sloveniji se izdvaja 377 $/stanovniku, a u Češkoj 412 $/stanovniku. Iako je potrošnja lijekova po stanovniku u Austriji dvostruko veća no u Hrvatskoj, Austrija slovi kao najracionalnija zemlja po potrošnji lijekova, gdje se na lijekove potroši manje od 1% BDP. U Hrvatskoj se na lijekove potroši 1,9% BDP. 2.
PRISUTNOST LIJEKOVA U OKOLIŠU
Mnogi lijekovi u ljudskom tijelu prolaze proces biotransformacije, što rezultira oslobađanjem znatnih količina različitih metabolita. Ti metaboliti mogu se dalje transformirati u postupku pročišćavanja otpadnih voda. Produkti razgradnje lijekova mogu imati sličnu ili čak veću toksičnost od izvorne tvari. Nakon primjene, lijekovi dospijevaju u okoliš izlučivanjem, bilo u nepromijenjenom obliku ili u obliku metabolita. U najvećoj mjeri lijekovi nakon primjene i izlučivanja, kao i neupotrijebljeni lijekovi dospiju u okoliš putem komunalnih otpadnih voda (slika 1).
12. HRVATSKA KONFERENCIJA O KVALITETI I 3. ZNANSTVENI SKUP HRVATSKOG DRUŠTVA ZA KVALITETU, Brijuni 10. – 12. svibnja 2012. g. - 396 -
mr. Vesna Žerjav, dipl. ing. Slika 1. Dospijevanje lijekova u okoliš
Otpadne vode iz bolnica i tvornica lijekova sadržavaju značajne količine lijekova. Zbog nepotpunog izdvajanja sustavom pročišćavanja otpadnih voda ostaci mnogih toksičnih organskih tvari, uključujući lijekove i njihove produkte razgradnje kontaminiraju rijeke, jezera, a rjeđe i podzemne vode i vodu za piće. Iako je stabilnost lijekova niska, njihova rasprostranjenost u okolišu značajna je zbog toga što je brzina otpuštanja u okoliš veća od brzine transformacije i degradacije. Sulfonamidi, fluorokinoloni su najstabilniji, zatim makrolidi, tetraciklini, aminoglikozidi i β-laktamski antibiotici. U tlo i sedimente najbrže se apsorbiraju tetraciklini i fluorokinoloni, zatim makrolidi, sulfonamidi, aminoglikozidi i βlaktamski antibiotici. Masovna, a najčešće nepotrebna, konzumacija tableta, kapsula, sirupa, sprejeva ili prašaka pretvara prirodu u groblje lijekova i njihovih razgradnih produkata odnosno metabolita. Problem je što ciljano terapijsko djelovanje lijekova ne završava u ljudskom organizmu, već se njihovo nepredvidljivo biološko djelovanje nastavlja u otpadnim, podzemnim i površinskim vodama. Lijekovi u okolišu narušavaju eko-sustave, izazivaju pomore riba, algi, vodenih kukaca, a najpoznatiji slučaj ekološke katastrofe izazvane lijekovima jest potpuni nestanak supova na indijskom potkontinentu. Osim potoka, rijeka i mora, otkriveno je da i pitka voda sadrži mjerljive količine različitih farmaceutskih proizvoda. Zagađenje pitkih voda lijekovima dovodi tako do neželjene sekundarne medikalizacije ljudi, odnosno do prisilne i apsurdne „terapije“ lijekovima naših susjeda. Promatrajući pojedine grupe lijekova i njihov negativni utjecaj na okoliš i žive organizme, dokazano je da fluoksetin iz grupe antidepresiva najopasniji za organizme u vodi, a pronađen je u tkivima riba (npr. šaran). Sličnu toksičnost za žive organizme u vodi pokazuje i diazepam. S obzirom da su nesteroidni antiinflamatorni lijekovi (NSA1D) često korišteni lijekovi i da se mogu dobiti bez recepta, jasno je da uslijed česte i velike upotrebe mogu biti nađeni i u okolišu. Tako je utvrđeno da diklofenak ima veliki toksični učinak na alge. U Pakistanu i Indiji potvrđeno je da je diklofenak iz površinskih voda jedan od glavnih uzroka 12. HRVATSKA KONFERENCIJA O KVALITETI I 3. ZNANSTVENI SKUP HRVATSKOG DRUŠTVA ZA KVALITETU, Brijuni 10. – 12. svibnja 2012. g. - 397 -
mr. Vesna Žerjav, dipl. ing. uginuća različitih vrsta ptica grabljivica, s obzirom da uzrokuje nefrotoksičnost. Beta blokatori propranolol i metoprolol, koji predstavljaju membranske stabilizatore, nađeni u površinskim vodama, pokazuju toksični efekt na planktonsku vrstu Daphnia magna koja često predstavlja bioindikator zagađenja voda. Prisustvo antibiotika u okolišu uzrok je rezistencije, pa je već potvrđena rezistencija bakterija koje naseljavaju potoke i rijeke u SAD-u na antibiotike poput imipenema, ampicilin i ceftazidim. Različiti sintetski estrogeni su pronađeni u vodama i to u biološki aktivnim koncentracijama. Ove supstance se koriste kao oralni kontraceptivi, a takav efekt pokazuju i na ribama, što je potvrđeno kroz smanjenje reproduktivne funkcije nekih vrsta riba za 56 posto. 3.
POSTUPAK ZBRINJAVANJA LIJEKOVA KAO FARMACEUTSKOG OTPADA
S obzirom na sve veću svjesnost i naučno utemeljene dokaze o utjecaju lijekova na okoliš, od velike je važnosti pravilno postupanje s farmaceutskim otpadom, odnosno otpadnim lijekovima. U mnogim zemljama provode se programi koji stanovništvu omogućuju povrat neiskorištenih lijekova i lijekova kojima je istekao rok trajanja. Najčešće se ovi programi provode kroz ljekarne, koje predstavljaju mjesta na kojima se takvi lijekovi mogu odložiti bez naknade. Praksa se je da se prilikom povrata lijekova vodi registar koji za cilj ima evidentirati koji lijekovi se vraćaju (prema ATC kodu), razlog povrata (neiskorišteni lijekovi ili lijekovi kojima je istekao rok trajanja), status vraćenog lijeka (Rp/BRp), te u konačnici financijska vrijednost. Mnoge vlade su preko nadležnih institucija marketinškim aktivnostima putem medija informirale stanovnike o tome na koji način upravljati kućnim farmaceutskim otpadom. Tako se za krute oblike preporučuje da se izvade iz originalnog pakovanja i spreme u posudu od plastike. Neki programi preporučuju da se takvi lijekovi otope u malo vode kako bi se prevenirala njihova zloupotreba ili doda neka praškasta supstanca (brašno i si.) te da se posuda zatvori i poklopac zalijepi te tako odloži u komunalni otpad. Kada su u pitanju tekući ljekoviti oblici, potrebno ih je iz originalnog pakovanja prebaciti u posudu od plastike te postupiti kao u slučaju krutih oblika. Kada se lijekovi nalaze u blisterima (što je najčešće slučaj na našem tržištu) takvi se lijekovi moraju vratiti u originalnom pakovanju. Originalno pakovanje mora se zatvoriti ljepljivom trakom i spremiti u posudu od plastike te dalje postupiti na prethodno opisan način. Svakako da je najsigurniji i najefikasniji vid upravljanja farmaceutskim otpadom povrat lijekova u ruke stručnjacima koji će dalje na najbolji način rukovati istim. Uloga suvremenog i odgovornog farmaceuta se ogleda i u ovom segmentu farmaceutske brige te ljekarne predstavljaju sabirna mjesta za kućni farmaceutski otpad. I u našoj zemlji donesen je niz zakona i pravilnika koji tretiraju farmaceutski otpad, direktno ili indirektno, te je neophodno pridržavati se takvih propisa. Prikupljeni lijekovi se dalje predaju na brigu kompanijama ovlaštenim za zbrinjavanje opasnim otpadom, prema striktno utvrđenim procedurama. Najčešća metoda uništavanja lijekova je spaljivanje. 4.
OCJENA RIZIKA LIJEKOVA ZA OKOLIŠ – ZAKONODAVSTVO U EUROPSKOJ UNIJI
Odobravanje novih lijekova za ljudsku primjenu u Europskoj uniji regulirano je Direktivom 2001/83/EC, a ona se odnosi na rizike za okoliš koji proizlaze iz primjene, skladištenja i odlaganja lijekova, a ne iz sinteze ili proizvodnje lijekova. Prema navedenoj direktivi zahtjev za odobrenje novih lijekova za ljudsku primjenu mora sadržavati ocjenu rizika koji lijek može 12. HRVATSKA KONFERENCIJA O KVALITETI I 3. ZNANSTVENI SKUP HRVATSKOG DRUŠTVA ZA KVALITETU, Brijuni 10. – 12. svibnja 2012. g. - 398 -
mr. Vesna Žerjav, dipl. ing. imati za okoliš (Environmental risk assessment). Prema ovoj smjernici svaki zahtjev za odobrenje novog lijeka treba sadržavati ocjenu potencijalnog rizika lijeka za okoliš (ERA) i u slučaju potrebe nužno je poduzeti mjere za smanjenje negativnog utjecaja na okoliš. Vitamini, elektroliti, aminokiseline, peptidi, proteini, ugljikohidrati i lipidi su izuzeti jer je mala vjerojatnost negativnog utjecaja na okoliš. Također su zbog prirode njihovih sastojaka izuzeta cjepiva i biljni lijekovi. Za odobravanje radiofarmaceutika dodatni zahtjevi za praćenje emisije zračenja utvrđeni su direktivama Vijeća EU (96/29/Euratom i 97/43/Euratom). Ocjena rizika koji lijek može imati za okoliš (ERA) je proces koji se sastoji od dvije faze. U fazi I ispitivanja se temelje isključivo na djelatnoj tvari, neovisno o načinu primjene, farmaceutskom obliku, metabolizmu lijeka i njegovom izlučivanju. Ocjenjuje se izloženost okoliša lijeku, izračunava se predvidiva koncentracija lijeka u vodenom okolišu (PEC, od engl. Predicted Environmental Concentration). U fazi II ocjenjuju se sudbina lijeka u okolišu i njegovi učinci na okoliš. Kod ocjene rizika za okoliš skupljaju se i obrađuju svi dostupni podaci o fizikalno-kemijskim osobinama, primarnoj i sekundarnoj farmakodinamici, toksikologiji, metabolizmu, izlučivanju, razgradnji i postojanosti djelatne tvari i/ili određenog metabolita. Neovisno o rezultatima ispitivanja potencijalnog rizika ne postoje kriteriji kojima bi se uskratilo davanje odobrenja za stavljanje lijeka u promet. Navedeno podrazumijeva da utvrđivanje visokog rizika za okoliš neće uskratiti stavljanje lijeka u promet, kao ni utjecati na smanjenu potrošnju lijeka. Kad se na osnovu provedenih ispitivanja ne može isključiti rizik za okoliš, smjernica propisuje mjere predostrožnosti i sigurnosne mjere koje treba poduzeti. Ove mjere navode se u dokumentima o lijeku namijenjenim zdravstvenim djelatnicima i pacijentima (Sažetak opisa svojstava lijeka, Uputa o lijeku i Označavanje). 5.
OCJENA RIZIKA LIJEKOVA ZA OKOLIŠ – ZAKONODAVSTVO U HRVATSKOJ
Potreba ocjene rizika za okoliš tijekom davanja odobrenja za stavljanje lijeka u promet u Republici Hrvatskoj regulirana je Zakonom o lijekovima i Pravilnikom o postupku i načinu davanja odobrenja za stavljanje gotovog lijeka u promet. Definirano je da se u sklopu dokumentacije o lijeku koja se dostavlja uz zahtjev za davanjem odobrenja prilaže Izvješće o ocjeni rizika za okoliš. Također je propisano da u sažetku opisa svojstava lijeka i na vanjskom pakovanju gotovog lijeka moraju biti navedene posebne mjere za uklanjanje neupotrijebljenog lijeka ili ostataka lijeka, a kada je potrebno, s uputom o prikladnom sustavu prikupljanja koji se primjenjuje. Iako u Hrvatskoj ne postoje specifične smjernice za ocjenu rizika koji lijek može imati za okoliš, Agencija za lijekove i medicinske proizvode (HALMED) ocjenu dokumentacije provodi sukladno najnovijim znanstvenim saznanjima i smjernicama Europske agencije za lijekove (EMA). 6.
ZAKLJUČAK
Sa sve većom primjenom i potrošnjom lijekova povećava se i prisutnost njihovih metabolita u okolišu, a cjelokupni eko sustav polako se narušava. Izmjenom regulative i njenom pažljivijom primjenom nastoje se izbjeći daljnje negativne posljedice. U Hrvatskoj su definirani pravni akti koji reguliraju sustav gospodarenja otpadom, i komunalnim i medicinskim. Oni obuhvaćaju sve segmente sustava upravljanja otpadom, od mjesta nastanka, prijevoza do konačne dispozicije te reguliraju upravljanje pojedinim vrstama otpada ovisno o njihovim svojstvima. Unatoč tome, svakodnevni primjeri iz prakse pokazuju da se pravila i 12. HRVATSKA KONFERENCIJA O KVALITETI I 3. ZNANSTVENI SKUP HRVATSKOG DRUŠTVA ZA KVALITETU, Brijuni 10. – 12. svibnja 2012. g. - 399 -
mr. Vesna Žerjav, dipl. ing. propisi ne poštuju, te da se medicinskim opasnim otpadom još uvijek ne rukuje pravilno. Dio regulative koji se odnosi na Ocjenu rizika koji lijek može imati za okoliš odnosi se isključivo na rizik pri primjeni lijeka, njegovom izlučivanju i uklanjanju neupotrijebljenog lijeka, a ne na mogući rizik onečišćenja okoliša tijekom proizvodnje lijeka. Sukladno hrvatskom zakonodavstvu, ocjena rizika koji lijek može imati za okoliš treba biti priložena u sklopu dokumentacije o lijeku u svrhu stavljanja lijeka u promet u Republici Hrvatskoj, no neovisno o rezultatima ispitivanja potencijalnog rizika ne postoje kriteriji kojima bi se uskratilo davanja odobrenja za stavljanje lijeka u promet. Svrha dobro provedene ocjene rizika za okoliš je utvrditi štetne utjecaje na okoliš, definirati mjere koje je potrebno poduzeti pri pohrani i zbrinjavanju lijeka, a te podatke o lijeku potrebno je upotpuniti neophodnim podacima o zbrinjavanju neupotrijebljenog lijeka.
LITERATURA [1] European Commission – Volume 4 Good manufacturing practice (GMP) Guidelines [2] Pravilnik uvjetima i postupku utvrđivanja zahtjeva dobre proizvođačke prakse te o postupku davanja proizvodne dozvole i potvrde o provođenju dobre proizvođačke prakse ( NN br. 7/09) [3] Pravilnik o dobroj proizvođačkoj praksi za lijekove (NN 74/09) [4] Zakon o lijekovima (NN br 71/07) [5] G. Čogelja Čajo,V. Osrečki, S. Tomić; Utjecaj lijekova na okoliš, Kemija u industriji Vol 59 No. 7-8 July 2010 [6] EU 2001/83/EC DRUG CONSUMPTION, DISPOSAL PROCEDURES AND ENVIRONMENTAL IMPACT Summary The consumption of drugs for human and veterinary use is on an upward trajectory, as well as their release into the environment. In Croatia, the drug consumption last year grew by 15%, while the average allocation for such drugs was $255 per capita. Mass, and often unnecessary, use of tablets, capsules, syrups, sprays or powders transforms nature into a cemetery for drugs and the products of their degradation, or metabolites. With increasing awareness of, and scientifically-based evidence for, effects on the environment, more attention is being paid to the proper handling of pharmaceutical waste and waste drugs. The process of approving new drugs is regulated by the assessment of risks to the environment, for the reason that drugs, after usage and excretion, as well as unused drugs, get into the environment through municipal wastewater. This article will represent the consumption of drugs in Croatia, its impact on the environment and regulatory requirements. Keywords: drugs, consumption of drugs, drug impact on the environment
12. HRVATSKA KONFERENCIJA O KVALITETI I 3. ZNANSTVENI SKUP HRVATSKOG DRUŠTVA ZA KVALITETU, Brijuni 10. – 12. svibnja 2012. g. - 400 -