Zerjav

mr. Vesna Žerjav, dipl.ing. mr. VESNA ŽERJAV, dipl. ing Pliva Hrvatska d.o.o., Zagreb vesna.zerjav01@pliva.com

PROCJENA POTENCIJALNOG RIZIKA PROIZAŠLOG IZ UTVRĐENIH ODSTUPANJA OD ZADANIH TEMPERATURNIH UVJETA TIJEKOM PRIJEVOZA LIJEKOVA - PRIMJER IZ PRAKSE Stručni rad / Professional paper Sažetak Posljednjih nekoliko godina upravljanje rizikom postala je vrlo važna tema vezana uz dobru proizvođačku praksu i upravljanje kvalitetom u farmaceutskoj industriji. Pojam rizika definira se kao kombinacija vjerojatnosti pojavljivanja štete i njene ozbiljnosti. Uslijed ne postojanja sustava upravljanja rizicima brojne kompanije pretrpjele su značajne financijske gubitke. Zato je nužno uspostaviti sustav upravljanja rizicima kao element sustava upravljanja kvalitetom.

Upravljanje rizicima tijekom transporta lijekova vrlo je značajan zahtjev, a procjenu rizika treba uzeti u obzir prilikom donošenja odluke o kvaliteti za proizvode koji su tijekom transporta određeno vrijeme bili izloženi temperaturi koja je izvan granica zadanih specifikacijama.

U radu je prikazan primjer procjene potencijalnog rizika koji je nastao kao posljedica odstupanja od zadanih temperaturnih granica tijekom transporta lijekova. Za analizu rizika korištena je FMEA metoda.

Ključne riječi: upravljanje rizikom, upravljanje kvalitetom, FMEA analiza 1.

UVOD

U farmaceutskoj industriji posebna pažnja posvećuje se dobroj distribucijskoj praksi koja osigurava da se kvaliteta farmaceutskih proizvoda održava kroz kontrolu brojnih aktivnosti u distribucijskom lancu i alate koji osiguravaju distribucijski sustav farmaceutskog proizvoda odnosno lijeka. Jedan od bitnih parametara tijekom transporta lijeka je temperatura pri kojoj se obavlja transport, a ona je definirana uvjetima čuvanja lijeka. Ukoliko se pojave temperaturna odstupanja tijekom transporta potrebno je prije donošenja odluke o kvaliteti lijeka procijeniti hoće li i na koji način navedeno temperaturno odstupanje utjecati na kvalitetu lijeka. Kao jedan od alata za takvu procjenu koristi se FMEA metoda koja omogućuje analizu uzroka i posljedica grešaka odnosno odstupanja od zahtjeva.

2.

POSTUPAK PROCJENE RIZIKA

Prema definiciji rizik je kombinacija vjerojatnosti nastanka opasnog događaja i posljedica do kojih može dovesti opasan događaj, a procjena rizika je ukupan proces koji sadrži analizu opasnosti i vrednovanje rizika. Dakle, procjena rizika je niz logičih koraka koji na sistematičan način omogućuju analizu i vrednovanje rizika. Postoje mnogi načini i metode koje se koriste za prepoznavanje opasnosti i procjenu rizika, a svaki od njih ima neke prednosti i nedostatke. Stoga je izbor prikladnog postupka vrlo značajan. Prilikom izbora adekvatne metode treba uzeti u obzir svrhu procjene, aktualno stanje, dostupne podatke te 15. HRVATSKA KONFERENCIJA O KVALITETI 6. znanstveni skup Hrvatskog društva za kvalitetu 07. - 09. svibnja 2015. Primošten, Hrvatska

- 281 -

mr. Vesna Žerjav, dipl.ing. osobnu sklonost procjenitelja rizika. Sukladno Dobroj proizvođačkoj praksi (DPP), analize rizika mogu biti provedene u formalnom ali i u neformalnom obliku, odnosno DPP ne propisuje da analize rizika moraju biti provedene na standardizirani način i uvijek upotrebom posebnih alata, već da se rizici moraju procijeniti i prema tim procjenama provesti korektivne i preventivne aktivnosti. Drugim rječima, regulativa farmaceutske industrije zahtjeva da se rizici prepoznaju, evaluiraju te na osnovu rezultata evaluacije propišu i provedu korektivne i preventivne mjere. Jedna od najčešće korištenih metoda za analizu rizika je Failure Mode and Effect Analysis (FMEA). FMEA je analiza uzroka i posljedica grešaka, odnosno odstupanja od zahtjeva, a služi za procjenu potencijalnih rizika za kvalitetu, djelotvornost i neškodljivost farmaceutskih proizvoda. FMEA se može definirati i kao skup organiziranih timskih aktivnosti usmjerenih na: • prepoznavanje i prosuđivanje potencijalnih uzroka i posljedica odstupanja od zahtjeva u procesima projektiranja/razvoja novih proizvoda i procesa • identificiranje aktivnosti koje bi mogle spriječiti ili smanjiti vjerojatnost nastajanja potencijalnih odstupanja (CAPA sustav) • dokumentiranje cjelokupnog procesa 3.

PROCJENA POTENCIJALNOG RIZIKA PROIZAŠLOG IZ UTVRĐENIH ODSTUPANJA OD ZADANIH TEMPERATURNIH UVJETA TIJEKOM PRIJEVOZA LIJEKOVA

Transport, odnosno prijevoz lijekova je dio distribucije koji mora biti proveden u skladu s DPP, a u cilju očuvanja identiteta i kvalitete lijeka u skladu s namjenom. Uvjeti transporta su uvjeti koji osiguravaju kvalitetu proizvoda i štite proizvod od vanjskih utjecaja Predstavljaju temperaturne granice, koje odgovaraju temperaturnim uvjetima čuvanja proizvoda dobivenih na temelju stabilitetnih ispitivanja i dodatnih stress ispitivanja. Ukoliko nije drugačije propisano, uvjeti transporta su isti kao uvjeti čuvanja/skladištenja. Tijekom transporta postoji mogućnost da dođe do temperaturnog odstupanja, odnosno do odstupanja od propisanih temperaturnih uvjeta i u tom slučaju odstupanja se moraju u potpunosti istražiti.

3.1

Provedba FMEA analize

Za potrebe ovog rada pomoću FMEA analize procjenjen je rizik koji treba uzeti u obzir prilikom donošenja odluke o kvaliteti proizvoda, odnonso lijeka/lijekova za koje se tijekom transporta utvrdi da su bili izvrgnuti temperaturi koja je izvan granica zadanih zahtjeva za obavljanje trasporta/prijevoza. Promatran je temperaturni režim od 15 – 25 0C koji je definiran za proizvode/lijekove. Cilj analize bio je definirati rizik koji nastaje kao posljedica prijevoza/transporta pri uvjetima različitim od propisanog temperaturnog režima te određivanje korektivnih i preventivnih mjera.

FMEA analiza je uključila slijedeće aktivnosti: • Procjena potencijalnih odstupanja koja su definirana kao moguća odstupanja od zahtjeva za kontrolu kvalitete proizvoda. Procjena je temeljena na znanju i iskustvu procjenitelja i pokazateljima praćenja parametara iz prošlosti uz pretpostavku da se odstupanje može dogoditi, ali to ne znači da će se i dogoditi • Procjena potencijalnih posljedica odstupanja od zahtjeva, a određena su s gledišta korisnika koji može biti pacijent, ali i djelatnik u slijedećoj fazi operacije/aktivnosti.

One su opisane sa stanovišta upotrebljivosti proizvoda kao na primjer: upotreba može izazvati posljedice kod pacijenta, odbija se za puštanje serije na tržište i slično • Procjena potencijalnih uzroka odstupanja od zahtjeva, a definirana su tako da se može planirati poboljšanje te odrediti korektivne mjere 15. HRVATSKA KONFERENCIJA O KVALITETI 6. znanstveni skup Hrvatskog društva za kvalitetu 07. - 09. svibnja 2015. Primošten, Hrvatska

- 282 -

mr. Vesna Žerjav, dipl.ing.

• Procjena vjerojatnosti nastanka odstupanja, engl. Probability of Failure (PF) • Procjena značenja odstupanja od zahtjeva za korisnika/pacijenta, engl. Failure Demerit Value (FDV) • Procjena vjerojatnosti otkrivanja odstupanja prije isporuke korisniku engl. Probability of Failure Remedy (PFR) • Izračun pokazatelja veličine rizika engl. Risk Priority Number (RPN), RPN = PF x FDV x PFR • Definiranje preventivih/korektivnih mjera (CAPA) Za rangiranje FMEA pokazatelja (PF, FDV i PFR) korištene su vrijednosti navedene u tabeli 1.

Tabela 1. Rangiranje FMEA pokazatelja FDV

Rang

Zapažanje korisnika

Failure Demerit Value

1

Vjerojatno neće primijetiti odstupanje Vjerojatno će primijetiti odstupanje, malo će biti nezadovoljan Jasno će primijetiti odstupanje, može ga locirati, nije zadovoljan Upotrebljivost proizvoda/usluge upitna, korisnik jako nezadovoljan Ugrožena je sigurnost korisnika, proizvod je neupotrebljiv Intezitet odstupanja

Značenje odstupanja (za internog/ eksternog korisnika proizvoda/usluge)

2-3 4-6 7-8 9-10

PF

Rang

Probability of Failure Vjerojatnost nastanka odstupanja

PFR Probability of Failure Remedy

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 Rang

1< 1x106 1 u 20 000 1 u 4 000 1 u 1 000 1 u 400 1 u 80 1 u 40 1 u 20 1u8 1u2 Vjerojatnost otkrivanja odstupanja

1 2-3

Gotovo sigurna Vrlo vjerojatna

15. HRVATSKA KONFERENCIJA O KVALITETI 6. znanstveni skup Hrvatskog društva za kvalitetu 07. - 09. svibnja 2015. Primošten, Hrvatska

Značenje odstupanja za korisnika je neznatno malo umjereno veliko vrlo veliko Vjerojatnost nastanka odstupanja je gotovo nikakva vrlo mala mala umjerena umjerena umjerena velika velika vrlo velika vrlo velika Vjerojatnost otkrivanja odstupanja je vrlo velika Velika

- 283 -

mr. Vesna Žerjav, dipl.ing.

Vjerojatnost otkrivanja odstupanja (prije isporuke u daljnju fazu ili na tržište) RPN

4-5 6-7 8-9 10 RPN

Risk Priority Number Prioritetni rizik

<10

RPN = PFxFDVxPFR

>10 <100 >100 =1000

Postoji mogućnost da bude otkrivena Mala vjerojatnost otkrivanja Vrlo mala vjerojatnost otkrivanja Odstupanje neće biti otkriveno, Komentar rizika Vrijednosti PFxFDVxPFR PF neznatan, PFR velik, odstupanje se otkriva na mjestu nastanka PF neznatan, FDV mala, PFR mala, odstupanje može doći do korisnika PF velik, FDV velik, PFR mala

Umjerena

Kritično, odstupanje može imati posljedice za korisnika

Vrlo velik

Mala vrlo mala Nikakva Rizik je Neznatan Značajan Velik

Rezultati provedene FMEA analize prikazani su u tabeli 2.

15. HRVATSKA KONFERENCIJA O KVALITETI 6. znanstveni skup Hrvatskog društva za kvalitetu 07. - 09. svibnja 2015. Primošten, Hrvatska

- 284 -

mr. Vesna Žerjav, dipl.ing.

Početno stanje Red.br.

1

Karakteristika kvalitete

Potencijalno odstupanje

Potencijalna posljedica

Potencijalni uzrok

Prijevoz proizvoda/ lijeka

Odstupanje od zadane temperature

Neodgovarajući tretman proizvoda/lijeka tijekom prijevoza/transporta – potencijalno odstupanje u zahtjevima kvalitete proizvoda

Utjecaj vanjske temperature (ljetni/zimski uvjeti) – nemogućnost kondicioniranja tijekom transporta (utovar/istovar/c arinjenje i sl.)

Zadana/zahtjevana temperatura: 15 – 25 0C

15. HRVATSKA KONFERENCIJA O KVALITETI 6. znanstveni skup Hrvatskog društva za kvalitetu 07. - 09. svibnja 2015. Primošten, Hrvatska

FD V 4

PF 6

PF R 1

RP N 24

Korektivna/preventiv na akcija/ CAPA • Kontinuirani nadzor dobavljača usluge prijevoza/transporta (audit dobavljača, procjena statusa dobavljača) • Provjera kontrole kvalitete proizvoda, • Provjera podataka stabilitetnih izvještaja proizvoda na svim temperaturnim uvjetima • Reklamacija dobavljaču usluge transporta • Provjera je li se dogodilo prije isto odstupanje i način rješavanja te sve CAPA • Praćenje stabilitetnih ispitivanja odgovarajuće količinu proizvoda i praćenje kvalitete do

- 285 -

mr. Vesna Žerjav, dipl.ing.

2.

Uređaj za mjerenje temperature (data logger) nije uključen na početku transporta

Ne postoji izvještaj temperature tijekom transporta

Kvaliteta proizvoda može biti upitne kvalitete

Djelovanje lijeka nije u skladu s propisanim

7

2

1

14

3.

Uređaj za mjerenje temperature (data

Nepravilnost rada uređaja za

Kvaliteta proizvoda može biti upitne

Djelovanje lijeka nije u

7

1

1

7

15. HRVATSKA KONFERENCIJA O KVALITETI 6. znanstveni skup Hrvatskog društva za kvalitetu 07. - 09. svibnja 2015. Primošten, Hrvatska

isteka roka valjanosti • Kontinuirani nadzor dobavljača usluge prijevoza/transporta (audit dobavljača, procjena statusa dobavljača) • Provjera kontrole kvalitete proizvoda • Provjera lokacije/mjesta gdje se je obavljao transport i na web stranicama prikupiti podatke o temperaturama koje su bile u vrijeme transporta • Provjera podataka u registracijskoj dokumentaciji o stabilitetnim ispitivanjima na temperaturama koje su bile prisutne tijekom transporta • Reklamaciju dobavljaču usluge transporta • Kontinuirani nadzor dobavljača

- 286 -

mr. Vesna Žerjav, dipl.ing.

4.

logger) nije umjeren

mjerenje temperature

kvalitete

skladu s propisanim

Nedostupnost software-a za ispis temperaturnih uvjeta transporta

Nemogućnost provjere temperaturnih uvjeta transporta

Kvaliteta proizvoda može biti upitne kvalitete

Djelovanje lijeka nije u skladu s propisanim

15. HRVATSKA KONFERENCIJA O KVALITETI 6. znanstveni skup Hrvatskog društva za kvalitetu 07. - 09. svibnja 2015. Primošten, Hrvatska

7

2

1

14

usluge prijevoza/transporta (audit dobavljača, procjena statusa dobavljača) • Provjera kontrole kvalitete proizvoda • Provjera podataka u registracijskoj dokumentaciji o stabilitetnim ispitivanjima na temperaturama koje su bile prisutne tijekom transporta • Otvoriti odstupanje u procesu, utvrditi uzrok odstupanja, definirati CAPA i pratiti realizaciju • Provjera postoji li plan umjeravanja uređaja za mjerenje temperature (data loggera), po potrebi provesti reviziju plana i sve ostale dokumentacije • Kontinuirani nadzor dobavljača usluge prijevoza/transporta

- 287 -

mr. Vesna Žerjav, dipl.ing. (audit dobavljača, procjena statusa dobavljača) • Provesti konntrolu kvalitete proizvoda, • Provjera stabilitetnih izvještaje proizvoda na svim temperaturnim uvjetima • Otvoriti odstupanje u procesu, utvrditi uzrok odstupanja, definirati CAPA i pratiti realizaciju • Provjeriti lokacije/mjesta gdje se je obavljao transport i na web stranicama prikupiti podatke o temperaturama koje su bile u vrijeme transporta.

Tabela 2: Rezultati FMEA analize

15. HRVATSKA KONFERENCIJA O KVALITETI 6. znanstveni skup Hrvatskog društva za kvalitetu 07. - 09. svibnja 2015. Primošten, Hrvatska

- 288 -

mr. Vesna Žerjav, dipl.ing.

3.

DOBIVENI REZULTATI

Za svaku pojedinu karakteristiku kvalitete procijenjeno je potencijalno odstupanje, posljedica i uzrok te su im dodijeljene vrijednosti FMEA pokazatelja iz tabele 1. Također, za svaku karakteristiku kvalitete izračunata je vrijednost rizika koja predstavlja umnožak značenja odstupanja, vjerojatnosti nastanka odstupanja i vjerojatnosti otkrivanja odstupanja te je na kraju rangiran rizik. Najviša vrijednost rizika (RPN = 24) procijenjena je za karakteristiku kvalitete koja se odnosi na prijevoz proizvoda/lijeka izvan zadanih/zahtijevanih temperaturnih granica i za taj rizik propisane su korektivne i preventivne mjere.

4.

ZAKLJUČAK

Procjenom rizika, čak i prije no što se on dogodi, pomoću FMEA analize može se izračunati i rangirati njegov iznos te predložiti potrebne preventivne mjere, a sve u cilju izbjegavanja rizika ili svođenja na prihvatljivu mjeru. Pomoću FMEA analize utvrđeno je da postoji rizik za donošenje odluke o kvaliteti gotovih proizvoda/lijekova koji su transportirani u temperaturnim uvjetima izvan zadanih granica i propisane su korektivne i preventivne mjere u cilju minimaliziranja rizika i očuvanja kvalitete gotovog lijeka. Nakon implementacije predloženih mjera preporuča se ponovo provesti FMEA analizu i na osnovu izračunate vrijednosti rizika provjeriti efikasnost implementiranih mjera.

LITERATURA [1] European Commission – Volume 4 Good manufacturing practice (GMP) Guidelines [2] C.De Sain, V.Sutton: Risk Manegement Basic, Advanstar Comunications, Inc., USA,2000, p.119-125 [3] A.Devčić Jeras, Upravljanje preventivnim mjerama na temelju procjene rizika, Zbornik radova, VI Hrvatska konferencija o kvaliteti, Hrvatska, Opatija, 2005 [4] Zakon o lijekovima (NN 76/13) [5] T.Lazaibat, Upravljanje kvalitetom, Znanstvena knjiga, Zagreb 2009, p.306-319

EVALUATION OF POTENTIAL RISK RESULTING FROM DETERMINED DEVIATION FROM SPECIFIC TEMPERATURE CONDITIONS DURING TRANSPORT OF MEDICINES – CASE STUDY Summary In the last few years, risk management has become a very important topic relating to good manufacturing practices and quality management in the pharmaceutical industry. The term of risk is defined as the combination of the probability of occurrence of damage and its severity. Due to the absence of a risk management system, a lot of companies have suffered significant financial losses. It is therefore necessary to establish a risk management system as an element of the Quality Management System.

Risk management during transportation of medicines is a very important requirement; a risk assessment should be taken into account during a decision about quality for products exposed during transport to temperatures outside the limits set by the specifications.

This paper presents an example of the assessment of the potential risks that arise as a result of deviation from the set temperature limit during the transport of medicines. The FMEA method was used for risk analysis.

Keywords: risk management, quality-management, FMEA analysis

15. HRVATSKA KONFERENCIJA O KVALITETI 6. znanstveni skup Hrvatskog društva za kvalitetu 07. - 09. svibnja 2015. Primošten, Hrvatska

- 289 -