Manual de Psicofarmacologia na Prática Clínica by Grupo Lidel

16,7cm x 24cm

14 mm

16,7cm x 24cm

MANUAL DE

NA PRÁTICA CLÍNICA

Coordenadores:

O Manual de Psicofarmacologia na Prática Clínica, com o patrocínio científico da Sociedade Portuguesa de Psiquiatria e Saúde Mental, é um guia para o uso clínico de medicações psiquiátricas e uma importante fonte de informação para os técnicos de saúde mental, como médicos, psicólogos, enfermeiros, entre outros, e para quem pretenda uma atualização nesta área do conhecimento.

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Maria Luísa Figueira Professora Catedrática Jubilada de Psiquiatria e Saúde Mental na Faculdade de Medicina da Universidade de Lisboa; Presidente cessante da Sociedade Portuguesa de Psiquiatria e Saúde Mental.

A psicofarmacologia é uma área que tem tido um desenvolvimento crescente desde os primórdios da descoberta dos psicofármacos, com o aparecimento de novos medicamentos para as doenças mentais mais seguros e com especificidade na sua ligação aos recetores do sistema nervoso central. Este manual abrange as principais áreas da patologia psiquiátrica: esquizofrenia e outras psicoses, depressão, doença bipolar, ansiedade, perturbações do sono e síndromes demenciais; a psicofarmacologia da infância e da adolescência merece capítulo especial. Na primeira parte desta obra são explanados os aspetos históricos da psicofarmacologia e os conceitos fundamentais nesta área do conhecimento.

João Marques Teixeira Professor na Universidade do Porto; Presidente da Sociedade Portuguesa de Psiquiatria e Saúde Mental; Diretor do Neurobios – Instituto de Neurociência. António Pacheco Palha Professor Catedrático Jubilado na Faculdade de Medicina do Porto; Diretor Clínico na Casa de Saúde do Bom Jesus (Hospital Psiquiátrico de Braga).

O texto deste livro tem sólidas bases científicas e clínicas, com orientações terapêuticas práticas e úteis para o tratamento das pessoas com patologia mental.

MANUAL DE

PSICOFARMACOLOGIA NA PRÁTICA CLÍNICA

Coordenação

PEDRO AFONSO / MARIA LUÍSA FIGUEIRA JOÃO MARQUES TEIXEIRA / ANTÓNIO PACHECO PALHA Com o patrocínio cientíﬁco de:

ISBN 978-989-752-337-3

9 789897 523373

www.lidel.pt

Pedro Afonso Médico Psiquiatra; Professor Auxiliar de Psiquiatria na Faculdade de Medicina da Universidade de Lisboa.

MANUAL DE PSICOFARMACOLOGIA NA PRÁTICA CLÍNICA

PSICOFARMACOLOGIA

ÍNDICE Autores....................................................................................................................................................................... VII Siglas e abreviaturas........................................................................................................................................ IX Capítulo 1 Aspetos históricos de psicofarmacologia e dos tratamentos somáticos em psiquiatria................................................................................................ 1 António Pacheco Palha, Nélson Almeida

• Introdução............................................................................................................................. 3 • Início e evolução dos diferentes agentes psicofarmacológicos........................ 10 • Conclusões............................................................................................................................ 24 • Bibliografia............................................................................................................................ 25 Capítulo 2 Conceitos fundamentais de psicofarmacologia............................................ 31 Maria Augusta Vieira Coelho

• Aspetos farmacológicos dos psicofármacos............................................................. 33 • Classificação dos psicofármacos................................................................................... 42 • Bibliografia............................................................................................................................ 43 Capítulo 3 Psicofarmacologia da esquizofrenia....................................................................... 45 J. Marques-Teixeira

• Patogénese da esquizofrenia segundo o modelo bioquímico.......................... 47 • Racional para a ação dos antipsicóticos..................................................................... 49 • Equações para o tratamento.......................................................................................... 56 • Casos especiais.................................................................................................................... 59 • Efeitos secundários e seu tratamento......................................................................... 62 • Efeitos na cognição............................................................................................................ 65 • Bibliografia............................................................................................................................ 66 Capítulo 4 Psicofarmacologia na depressão.............................................................................. 69 Alberto Bessa Peixoto, Luís Martins Correia, João Bessa

• Introdução............................................................................................................................. 71 • Dimensões psicopatológicas na depressão.............................................................. 72 • Classes de antidepressivos.............................................................................................. 73 • Normas gerais de utilização dos antidepressivos................................................... 77 • Tratamento antidepressivo em contextos específicos.......................................... 82 • Novas perspetivas no tratamento farmacológico da depressão....................... 83 • Bibliografia............................................................................................................................ 84

Capítulo 5 Tratamento farmacológico da doença bipolar.............................................. 87 Maria Luísa Figueira, André Bonito Ferreira

• Diagnóstico e características clínicas.......................................................................... 89 • Tratamento da mania aguda.......................................................................................... 92 • Tratamento dos estados mistos..................................................................................... 97 • Tratamento da depressão bipolar................................................................................. 101 • Tratamento de manutenção........................................................................................... 104 • Bibliografia............................................................................................................................ 108

Índice VI

Capítulo 6 Psicofarmacologia nas perturbações de ansiedade................................. 113 Miguel Bragança, Mariana Marinho

• Epidemiologia...................................................................................................................... 115 • Quando a ansiedade se torna patológica ................................................................. 115 • Neurobiologia das perturbações de ansiedade...................................................... 115 • Estratégias farmacológicas.............................................................................................. 117 • GABA e ansiedade.............................................................................................................. 117 • Serotonina, noradrenalina e ansiedade...................................................................... 123 • Canais de cálcio sensíveis à voltagem e ansiedade................................................ 125 • Guidelines............................................................................................................................... 126 • Norma da Direção-Geral da Saúde............................................................................... 126 • Resumo................................................................................................................................... 127 • Bibliografia............................................................................................................................ 127 Capítulo 7 Psicofarmacologia na insónia...................................................................................... 135 Pedro Afonso

• Introdução ............................................................................................................................ 137 • Tratamento da insónia...................................................................................................... 140 • Conclusões............................................................................................................................ 151 • Resumo................................................................................................................................... 153 • Bibliografia............................................................................................................................ 154 Capítulo 8 Psicofarmacologia na infância e na adolescência..................................... 159 Ana Dias Amaral, Ana Teles, Manuel Esteves

• Introdução............................................................................................................................. 161 • A utilização de psicofármacos na infância e na adolescência............................ 161 • Princípios gerais de prescrição...................................................................................... 161 • Particularidades na farmacocinética e farmacodinâmica.................................... 162 • Tratamento da depressão................................................................................................ 163 • Tratamento da perturbação afetiva bipolar.............................................................. 164 • Tratamento da esquizofrenia.......................................................................................... 165 • Tratamento das perturbações de ansiedade............................................................ 167 • Tratamento da perturbação obsessivo-compulsiva.............................................. 168 • Tratamento da perturbação de stress pós-traumático.......................................... 168 • Perturbação de hiperatividade e défice de atenção.............................................. 169 • Perturbações do espectro do autismo........................................................................ 170 • Outras situações.................................................................................................................. 171 • Resumo................................................................................................................................... 171 • Bibliografia............................................................................................................................ 172 Capítulo 9 Psicofarmacologia nas síndromes demenciais............................................... 175 Filipe Félix Almeida, Joaquim Cerejeira

• Introdução............................................................................................................................. 177 • Etiologia e fisiopatologia da doença de Alzheimer................................................ 178 • Inibidores das colinesterases.......................................................................................... 180 • Antagonistas NMDA.......................................................................................................... 185 • Terapêutica combinada.................................................................................................... 186 • Psicofármacos convencionais......................................................................................... 186 • Estratégias terapêuticas em desenvolvimento........................................................ 189 • Bibliografia............................................................................................................................ 191 Índice remissivo................................................................................................................................................... 193

AUTORES COORDENADORES Pedro Afonso Médico Psiquiatra; Professor Auxiliar de Psiquiatria na Faculdade de Medicina da Universidade de Lisboa. Maria Luísa Figueira Professora Catedrática Jubilada de Psiquiatria e Saúde Mental na Faculdade de Medicina da Universidade de Lisboa; Presidente cessante da Sociedade Portuguesa de Psiquiatria e Saúde Mental. João Marques Teixeira Professor na Universidade do Porto; Presidente da Sociedade Portuguesa de Psiquiatria e Saúde Mental; Diretor do Neurobios – Instituto de Neurociências. António Pacheco Palha Professor Catedrático Jubilado na Faculdade de Medicina do Porto; Diretor Clínico na Casa de Saúde do Bom Jesus (Hospital Psiquiátrico de Braga).

AUTORES Alberto Bessa Peixoto Médico Psiquiatra; Chefe de Serviço de Psiquiatria; Coordenador da Consulta de Comportamentos Suicidários do Hospital de Braga; Membro da Comissão do Plano Nacional de Prevenção do Suicídio (PNPS) (2013-2017); ex-Presidente da Sociedade Portuguesa de Suicidologia (20052007); Diretor Clínico do Hospital de Braga.

Ana Dias Amaral Médica Interna de Formação Específica em Psiquiatria; pós-Graduada em Geriatria e Psicoterapia Cognitivo-comportamental; Fellow do European Committee of Sexual Medicine; Colaboradora do Departamento de Neurociências Clínicas e Saúde Mental da Faculdade de Medicina da Universidade do Porto. Ana Teles Assistente Hospitalar de Psiquiatria da Infância e da Adolescência da Clínica de Psiquiatria e Saúde Mental do Centro Hospitalar de São João, EPE – Porto; Assistente Convidada do Departamento de Neurociências Clínicas e Saúde Mental da Faculdade de Medicina da Universidade do Porto. André Bonito Ferreira Interno de Psiquiatria do Hospital de Santa Maria, Centro Hospitalar Lisboa Norte, EPE.

Autores VIII

Filipe Félix Almeida Médico Interno de Formação Específica em Psiquiatria no Centro Hospitalar e Universitário de Coimbra; Assistente Convidado da Faculdade de Medicina da Universidade de Coimbra. João Bessa Médico Psiquiatra no Hospital de Braga; Professor de Psiquiatria da Escola de Medicina da Universidade do Minho; Coordenador do Domínio de Neurociências do Instituto de Ciências da Vida e da Saúde; Presidente do Conselho Científico do Centro Clínico Académico de Braga – 2CA. Joaquim Cerejeira Diretor Clínico – Unidade Psiquiátrica Privada de Coimbra; Assistente de Psiquiatria no Centro Hospitalar Universitário de Coimbra; Coordenador do Grupo de Investigação em Neurociências do iCBR. Luís Martins Correia Médico no Hospital de Braga; Docente Convidado de Psiquiatria da Escola de Medicina da Universidade do Minho. Manuel Esteves Assistente Hospitalar Graduado Sénior na Clínica de Psiquiatria e Saúde Mental do Centro Hospitalar de São João, EPE; Professor Associado do Departamento de Neurociências Clínicas e Saúde Mental da Faculdade de Medicina da Universidade do Porto. Maria Augusta Vieira Coelho Assistente Hospitalar de Psiquiatria na Clínica de Psiquiatria e Saúde Mental do Centro Hospitalar de São João, EPE – Porto; Professora Associada de Farmacologia no Departamento de Biomedicina, Unidade de Farmacologia e Terapêutica da Faculdade de Medicina da Universidade do Porto. Mariana Marinho Interna de Formação Específica em Psiquiatria no Centro Hospitalar de São João, EPE – Porto. Miguel Bragança Assistente Graduado de Psiquiatria no Centro Hospitalar de São João; Professor Auxiliar de Psiquiatria da Faculdade de Medicina da Universidade do Porto; Presidente do Colégio de Psiquiatria da Ordem dos Médicos. Nélson Almeida Médico Especialista em Psiquiatria; Departamento de Psiquiatria e Saúde Mental no Hospital da Senhora da Oliveira, Guimarães, EPE.

CapĂtulo

Psicofarmacologia da esquizofrenia

J. Marques-Teixeira

Patogénese da esquizofrenia segundo o modelo bioquímico

dopaminérgico/serotoninérgico da esquizofrenia ver, por exemplo, Howes et al., 2015). As principais vias dopaminérgicas mais relevantes para a esquizofrenia são:

Os modelos explicativos da esquizofrenia estendem-se por diversos domínios, desde o genético, o neurofisiológico, o neuroquímico, até ao fenomenológico. Destes domínios, o mais bem estudado e, porventura, o mais bem compreendido, é o domínio bioquímico. Apesar disso, é consensual que as alterações dos neurotransmissores são apenas uma parte, talvez mesmo pequena, da patologia biológica da esquizofrenia. Em suma, até à data, nenhuma alteração específica, ou combinação, se mostrou satisfatória para explicar os fenómenos complexos observados na esquizofrenia. Dito isto, é este o domínio que subjaz à utilização de psicofármacos no tratamento da esquizofrenia. Por isso, é importante, para que se proceda a um tratamento racional psicofarmacológico da esquizofrenia, que se esclareça qual o modelo patogenético que sustenta a utilização dos psicofármacos nesta patologia. Por esta razão, iremos proceder a uma apresentação, se bem que sintética, do modelo bioquímico explicativo da esquizofrenia para, a partir dele, formularmos as opções farmacológicas em consonância. A Figura 3.1 representa um diagrama das principais alterações dos sistemas de neurotransmissão dopaminérgico/serotoni nérgico consensualmente aceites na esquizofrenia (para aprofundamento do modelo

• Mesolímbica e mesocortical – neurónios dopaminérgicos que se projetam desde a área tegmental ventral (ATV) até áreas frontais e corticais (trajetória mesocortical) e às estruturas límbicas como o núcleo accumbens, a amígdala e o tubérculo olfativo (via mesolímbica). Supõe-se que na esquizofrenia há aumento da neurotransmissão dopaminérgica na via mesolímbica e diminuição da transmissão na via mesocortical; • Nigroestriada – neurónios dopaminérgicos que se projetam a partir da substância negra para os núcleos da base (núcleo caudado, putâmen e globus pallidus); • Tuberoinfundibular – projeções dopaminérgicas do hipotálamo posterior para a eminência mediana e os lóbulos posterior e intermediário da hipófise (não representada na Figura 3.1). As alterações acima referidas na esquizofrenia são amplamente aceites como indutores diretos ou, pelo menos, como mediadores de certos sintomas da doença. Os resultados dos estudos empíricos sobre o papel das alterações do funcionamento dos sistemas de neurotransmissão na esquizofrenia podem-se resumir da seguinte forma (ver, por exemplo, Freedman, 2003; Lieberman, 2004; Marchese e Pani, 2002; Goff e Coyle, 2001; Moncrieff, 2009):

Capítulo

Psicofarmacologia da esquizofrenia

48 Sintomas negativos

CÓRTICE FRONTAL ESTRIADO D2

Via nigroestriada (transmissão dopaminérgica normal)

Via mesocortical (transmissão dopaminérgica diminuída)

Sistema extrapiramidal intacto

5-HT2

SISTEMA LÍMBICO

ATV S. Negra N. rafe

Sintomas positivos

Via mesolímbica (transmissão dopaminérgica aumentada)

Dopamina Neurónios dopaminérgicos Sintomas negativos e positivos Serotonina Neurónios serotoninérgicos

Inibição Recetor ATV – Área tegmental ventral N. rafe – Núcleos da rafe S. Negra – Substância negra D2 – Recetores dopaminérgicos 5-HT2 – Recetores serotoninérgicos

Figura 3.1 – Diagrama das alterações nos sistemas de neurotransmissão na esquizofrenia, segundo o modelo dopaminérgico/serotoninérgico.

a. Evidência de hiperatividade dopaminérgica na via dopaminérgica mesolímbica (da área tegmental ventral (ATV) para regiões límbicas) – é consensual que essa alteração esteja associada à indução de sintomas psicóticos positivos (delírios, alucinações, comportamento bizarro e alteração do pensamento) baseada, principalmente, nos seguintes dados: • Sintomas psicóticos, indistinguíveis dos sintomas característicos encontrados na esquizofrenia, podem ser induzidos pelo uso de agentes dopaminérgicos, como anfetaminas, bromocriptina, cocaína, levodopa e fenciclidina (PCP);

• Verificou-se que a eficácia de quase todos os fármacos antipsicóticos (AP) está correlacionada com a sua capacidade de antagonizar os recetores da dopamina, especificamente os recetores D2; • Os níveis plasmáticos de ácido homovanílico (HVA), um metabolito da dopamina, muitas vezes correlacionam-se com a gravidade dos sintomas psicóticos em doentes com esquizofrenia e com a consequente resposta ao tratamento antipsicótico. b. Diminuição da transmissão dopaminérgica pela via mesocortical (da ATV para o córtice pré-frontal) – é consensual que este acontecimento modula os

Capítulo

Psicofarmacologia na depressão

74 Tabela 4.1 – Classes farmacológicas e respetivos mecanismos de ação dos antidepressivos. Classe/mecanismo de ação

SSRI

Antidepressivos

Doses terapêuticas

Fluoxetina Escitalopram Citalopram Paroxetina Sertralina Fluvoxamina

20-60 mg 10-20 mg 20-40 mg 20-60 mg 50-200 mg 100-300 mg

T1/2

Observações

4-6 d ~30 h ~33 h ~24 h ~26 h 12-22 h

–

SNRI

Duloxetina Venlafaxina Milnaciprano

60 mg 75-225 mg 100 mg

12 h 5h 8h

A duloxetina é metabolizada primariamente pelo CYP1A2 (risco com a coadministração dos seus inibidores) A venlafaxina começa a inibir a recaptação da noradrenalina apenas a partir de 150 mg

NaSSA (agonista α2-adrenérgico; antagonista 5-HT2)

Mirtazapina Mianserina

15-45 mg 60-120 mg

20-40 h 10-20 h

–

NDRI

Bupropiom

150-300 mg

20 h

–

25-50 mg

2-3 h

Metabolizado primariamente pelo CYP1A2 (risco com a coadministração dos seus inibidores)

SARI (inibidor da recaptação da sero- Trazodona tonina; antagonista 5-HT2)

150-300 mg

5-13 h

O efeito antidepressivo surge a partir de 300 mg

Inibidor da recaptação da serotonina; agonista 5-HT1A; agonisVortioxetina ta parcial 5-HT1B; antagonista 5-HT1D, 5-HT3A, 5-HT7

10-20 mg

~66 h

–

TCA (inibidores da recaptação da serotonina e noradrenalina; antagonistas 5-HT2A, 5-HT2C, H1, α1, M1; bloqueador de canais de sódio dependentes da voltagem)

75-150 mg 75-150 mg 100-300 mg 100-300 mg 75-150 mg 75-150 mg

9-25 h 15-39 h 12-36 h 19 h 51 h 14-45 h

Nesta classe podem ser feitos doseamentos séricos para determinação fidedigna das doses-alvo ajustadas para cada doente

Melatoninérgico (agonista MT1 e MT2; antagonista 5-HT2)

Agomelatina

Amitriptilina Nortriptilina Clomipramina Imipramina Maprotilina Dosulepina

CYP1A2: citocromo P450 isoenzima 1A2; T1/2: semivida; SSRI: selective serotonin reuptake inhibitor (inibidores seletivos de recaptação de serotonina); SNRI: serotonin and norepinephrine reuptake inhibitor (inibidores da recaptação da serotonina e noradrenalina); NaSSA: noradrenergic and specific serotoninergic antidepressant (antidepressivos noradrenérgicos e serotoninérgicos específicos); NDRI: norepinephrine dopamine reuptake inhibitor (inibidores da recaptação da noradrenalina e dopamina); TCA: triclycic antidepressants (antidepressivos tricíclicos); SARI: serotonin antagonist and reuptake inhibitor (inibidores da recaptação e antagonistas serotoninérgicos).

potente nos recetores sigma-1 que pode estar implicada nas suas propriedades ansiolíticas e antiobsessivas, que o tornam uma das primeiras escolhas na perturbação obsessivo-compulsiva. O escitalopram, molécula que constitui o enantiómero S do citalopram,

diferencia-se deste pelo facto de não apresentar ação anti-histamínica e basear a sua ação preferencialmente na inibição da SERT, apresentando bom perfil de tolerabilidade e poucas interações farmacológicas.

Capítulo

Psicofarmacologia na depressão

78 Escolher e iniciar um antidepressivo

Aumento da dose do antidepressivo Troca ou combinação de antidepressivos

Baixa tolerabilidade Aumentar a dose do antidepressivo Não

Melhoria às 2-4 semanas?

Sim

1.º antidepressivo? Margem para aumento de dose?

Não

Troca ou combinação de antidepressivos

Tempo até à resposta clínica Trocar de antidepressivo

Sim

Combinar dois antidepressivos

Potenciar com antipsicótico

Potenciação Sim

Continuar tratamento até às 6-8 semanas

Melhoria às 2-4 semanas?

Não Não

Remissão dos sintomas?

Aguardar períodos mais longos para depressões resistentes ao tratamento

Sim Existem fatores de risco para recidiva? Sim Manter tratamento ≥2 anos

Não

Manter tratamento 6-9 meses

Duração do tratamento com antidepressivos

Figura 4.3. – Algoritmo para o tratamento da depressão. As caixas de texto sem fundo remetem para a parte do texto onde a respetiva etapa do algoritmo é desenvolvida.

psicométricas) prediz uma resposta clínica sustentada (Lam, 2012; Stassen et al., 2007; Szegedi et al., 2009). O valor preditivo negativo de uma ausência de melhoria nas primeiras duas semanas é significativamente maior do que o valor preditivo positivo de uma melhoria inicial (Baldwin et al., 2009; Szegedi et al., 2009). Por outro lado, parece existir um subgrupo de doentes que apresenta uma resposta terapêutica mais tardia. Um

estudo interessante identificou nove padrões de trajetórias na resposta clínica aos antidepressivos (Uher et al., 2011). Quatro dessas trajetórias (45% dos doentes) tinham em comum uma resposta inicial à terceira semana seguida de resposta clínica às 12 semanas; outras quatro trajetórias (37% dos doentes) caracterizavam-se por ausência de melhoria inicial à terceira semana e ausência de resposta clínica às 12 semanas; finalmente, uma

Tratamento farmacológico da doença bipolar Maria Luísa Figueira, André Bonito Ferreira

Diagnóstico e características clínicas

INTRODUÇÃO À DOENÇA BIPOLAR

A doença bipolar é uma perturbação complexa que se pode manifestar por múltiplos episódios ao longo da vida, com expressão clínica muito variada. Nas conceções históricas da doença bipolar salientam-se as conexões entre a depressão e a mania descritas por Jean-Pierre Falret (1794-1870) e Jules Gabriel François Baillarger (1809 ‑1890) e o estabelecimento de uma nosologia distinta – a loucura maníaco-depressiva – separada da esquizofrenia com uma evolução mais desfavorável, por Emil Kraepelin em 1921. Na sequência dos trabalhos de Kraepelin, o seu pupilo Wilhelm Weygandt (1870-1939) publica um tratado sobre os estados mistos. Apenas em 1957 a designação “psicose maníaco-depressiva” é substituída por “perturbação bipolar”, por proposta de Karl Leonhard (1902-1988). Nestas conceções clássicas era salientada a sua natureza cíclica, com alternância de episódios, com intervalos livres de sintomas durante os quais o doente voltava ao seu nível de funcionamento pré-mórbido. Ao longo dos últimos 15 a 20 anos esta conceptualização tem sido progressivamente modificada e substituída por uma visão menos otimista. Dados clínicos e de investigação vieram

confirmar que, numa percentagem significativa de doentes, a doença bipolar é altamente recorrente, com múltiplos padrões de curso, elevados índices de comorbilidade, resistência ao tratamento, sintomas interepisódicos e longos períodos sintomáticos, em especial depressivos. Esta patologia tem uma prevalência elevada na população em geral. As estimativas conservadoras apontam para valores entre 0,6% e 1% para a doença bipolar I, entre 0,4% e 1,1% para a doença bipolar II e entre 2,4% e 5,1% para o espectro bipolar. É uma das causas mais importantes de incapacidade (sexta causa, a seguir à depressão) com um marcado impacto na vida diária. O diagnóstico correto é, em geral, tardio, estimando-se que só será feito 8 a 10 anos após um primeiro episódio quando este for depressivo ou tiver características psicóticas (Angst et al., 2007, citado por CINP guidelines). O diagnóstico de doença bipolar só será feito quando se manifestar um estado hipomaníaco, maníaco ou misto. A doença bipolar tem múltiplas apresentações clinicas sindromáticas: episódios maníacos/hipomaníacos; episódios depressivos; episódios mistos; episódios psicóticos; episódios ligeiros subclínicos de hipomania ou depressão; fases de humor instável e características de temperamento ciclotímico ou semelhantes a personalidade borderline; episódios com sintomatologia ansiosa associada, em especial crises de pânico; comorbilidade com abuso de substâncias ou

Manual de Psicofarmacologia na Prática Clínica 95 Quadro 5.1 – Guidelines do CINP, 2017 (adaptado) Nível 1 Iniciar terapêutica com um dos seguintes em monoterapia: • Aripiprazol • Paliperidona • Quetiapina • Risperidona • Valproato Se não se observar melhoria clínica, ou a resposta for insatisfatória, opta-se por um outro fármaco do nível 1 em monoterapia Nível 2 Se não se observar melhoria ou a resposta for insatisfatória com as intervenções recomendadas no nível 1, opta-se por um dos seguintes: 1. Monoterapia com: • Carbamazepina • Haloperidol • Lítio • Olanzapina • Ziprasidona 2. Combinação de lítio ou valproato com um dos seguintes: • Aripiprazol • Haloperidol • Olanzapina 3. Combinação de valproato com um antipsicótico típico Nível 3 Se não se observar melhoria ou a resposta for insatisfatória com as intervenções recomendadas nos níveis acima, opta-se por combinação de lítio ou valproato com um dos seguintes: • Quetiapina • Risperidona Nível 4 Se não se observar melhoria ou a resposta for insatisfatória com as intervenções recomendadas nos níveis acima, opta-se por um dos seguintes: 1. Eletroconvulsivoterapia (ECT), além do tratamento psicofarmacológico já instituído 2. Monoterapia com: • Cloropromazina • Oxcarbazepina • Pimozida 3. Terapia combinada com: • Lítio e risperidona • Lítio e oxcarbazepina

Nível 5 Se não se observar melhoria ou a resposta for insatisfatória com as intervenções recomendadas nos níveis acima, deve optar-se por: 1. ECT, se ainda não foi considerado 2. Outras combinações de fármacos, de acordo com a experiência da equipa médica As seguintes opções terapêuticas não são recomendadas: • Valproato em mulheres em idade fértil • Monoterapia com: − Antipsicótico típico − Eslicarbazepina − Gabapentina − Lamotrigina − Topiramato Combinação de: − Lítio/valproato e paliperidona − Lítio/valproato e gabapentina − Lítio/valproato e topiramato − Lítio/valproato e ziprasidona

Manual de Psicofarmacologia na Prática Clínica 129

ANEXOS World Federation of Societies of Biological Psychiatry (WFSBP) (Bandelow et al., 2012)

Categorias de evidência: A – excelente evidência em estudos controlados. B – evidência positiva limitada em estudos controlados. C – evidência de estudos não controlados ou case reports/opinião de especialistas C1 – estudos não controlados. C2 – case reports. C3 – opinião de especialistas ou experiência clínica. D – resultados inconsistentes. E – evidência negativa. F – sem evidência. Graus de evidência: 1 – evidência A e boa relação risco-benefício. 2 – evidência A e moderada relação risco-benefício. 3 – evidência B. 4 – evidência C. 5 – evidência D. British Association of Psychopharmacology (BAP) (Baldwin et al., 2014)

Categoria de evidência relevante para o tratamento: I (M) – evidência a partir de meta-análises de estudos controlados com placebo, randomizados e duplamente cegos. I (ECP) – evidência a partir de pelo menos um estudo controlado com placebo, randomizado e duplamente cego. II – evidência a partir de, pelo menos, um estudo controlado com comparador, randomizado e duplamente cego (sem placebo). III – evidências a partir de estudos descritivos não experimentais. IV – evidência a partir de comité de peritos ou opiniões e/ou experiência clínica. Categorias de evidência relevantes para achados observacionais e associações: I – evidência a partir de grandes amostras representativas da população. II – evidência a partir de amostras pequenas, bem desenhadas mas não necessariamente representativas. III – evidência a partir de pesquisas não representativas, case reports. IV – evidência a partir de comité de peritos ou opiniões e/ou experiência clínica. Força de recomendações: A – diretamente baseado na categoria de evidência I (I [M] ou I [ECP]).

Capítulo

Psicofarmacologia na insónia

138 Quadro 7.1 – Critério de diagnósticos de insónia de acordo com o DSM-5 (APA, 2013). A. Queixa predominante de insatisfação com a quantidade ou a qualidade do sono, associado com um (ou mais) dos seguintes sintomas: 1. Dificuldade em iniciar o sono (em crianças, esta pode manifestar-se como dificuldade em iniciar o sono, sem intervenção do cuidador) 2. Dificuldade em manter o sono, caracterizada por despertares frequentes ou dificuldades para voltar a dormir após o despertar (em crianças, esta pode se manifestar-se como dificuldade para voltar a dormir, sem a intervenção do cuidador) 3. Despertar precoce com incapacidade para voltar a dormir B. O distúrbio do sono causa mal-estar clinicamente significativo ou diminuição no funcionamento social, profissional, educacional, académico, comportamental ou noutras áreas importantes do funcionamento C. A dificuldade do sono ocorre, pelo menos, três noites por semana D. A dificuldade do sono está presente durante, pelo menos, três meses E. A dificuldade do sono ocorre apesar de uma adequada oportunidade de tempo para dormir F. A insónia não ocorre exclusivamente durante a evolução de outra perturbação do sono-vigília (por exemplo, narcolepsia, perturbação do sono relacionada com a respiração, perturbação do ritmo circadiano sono-vigília, ou de uma parassónia) G. A insónia não se deve aos efeitos fisiológicos diretos de uma substância (por exemplo, uma droga de abuso, medicamento) H. A coexistência de perturbações mentais e estados físicos gerais não explicam adequadamente a queixa predominante de insónia

A insónia pode classificar-se, de acordo com o DSM-5, como episódica (os sintomas duram mais de um mês, mas menos de três meses), persistente (os sintomas duram, pelo menos, três meses) ou recorrente (dois ou mais sintomas no intervalo de um ano).

DADOS EPIDEMIOLÓGICOS DA INSÓNIA

Dependendo da definição de insónia, as taxas de prevalência são bastante diversas, oscilando entre os 6-32,6% (Ohayon, 2002; Léger et al., 2010). Se utilizarmos os critérios de insónia do DSM-5, os dados apontam para uma prevalência da insónia de 10,8‰ (Chung et al., 2015). Por sua vez, se considerarmos apenas a presença de sintomas de insónia, mais concretamente, demorar ≥30 minutos para iniciar o sono ou a dificuldade em manter a continuidade do sono e/ou despertar precoce durante, pelo menos, três vezes por semana, verificamos que estes sintomas têm uma prevalência de 45% na população adulta (Castro et al., 2013).

A insónia é mais prevalente em mulheres, adultos de meia-idade, idosos, trabalhadores por turnos, desempregados, e doentes com doença médica ou doença psiquiátrica (Roth e Drake, 2004; Ford e Kamerow, 1989).

CONSEQUÊNCIAS DA INSÓNIA

A insónia tem um impacto negativo na saúde física e psíquica do indivíduo, provoca alterações da função cognitiva, acarreta elevados custos sociais, encontra-se associada a um aumento do absentismo, agravamento dos custos de saúde e pode dar origem a acidentes, estando, por exemplo, bem estabelecida a relação entre a sonolência induzida pela insónia e o aumento do risco de acidentes de viação (Benca, 2001). Além disso, a insónia está associada a um aumento significativo do risco de alcoolismo, tabagismo, ao aparecimento de perturbações depressivas e de ansiedade, ao aumento do risco de hipertensão arterial (HTA), síndrome metabólico, doenças cardiovasculares e uma diminuição

Capítulo

Psicofarmacologia na insónia

148 Tabela 7.2 – Outros fármacos utilizados, na prática clínica, no tratamento da insónia. Nome

Classe

Mecanismo de ação

Impacto no sono

Antidepressivos Trazodona

SARI

Antagonismo 5-HT1A/1C/2A

↑ TTS, ↓LS

Mirtazapina

NaSSA

Antagonismo 5-HT2A/2C

↑ TTS, ↓LS

Amitriptilina

ADT

Ação anti-histaminérgica

↑ TTS, ↓LS

Trimipramina

ADT

Ação anti-histaminérgica

↑ TTS, ↓LS

Agomelatina

MaSSA

Inibição da recaptação 5-HT e NE

↓ NDN, ↑LS

Agomelatina

MaSSA

Agonismo MT1 e MT2 e antagonismo 5-HT2B/2C

↑ ES, ↓NDN

Olanzapina

Antagonista D2 e 5-HT2

↑ TTS, ↑ES, ↑SLP

Quetiapina

Antagonista D2 e 5-HT2

↑ TTS, ↑ES, ↓LS

Clozapina

Antagonista D2 e 5-HT2

↑ TTS, ↑ES, ↓SLP, ↓LS

Risperidona

Antagonista D2 e 5-HT2

↑ TTS, ↑ES, ↑SLP

Paliperidona

Antagonista D2 e 5-HT2

↑ TTS, ↑ES

Gabapentina

Modulador GABA α2/δ

↑SLP, ↓NDN, ↑ES

Pregabalina

Modulador GABA α2/δ

↓LS, ↑SLP, ↓NDN, ↑ES

Agonismo MT1,MT2, MT3

↓LS, ↑ES

Antipsicóticos

Anticonvulsivantes

Terapias complementares Melatonina

Adaptado de: Moreira e Afonso, 2013 SARI: inibidores da recaptação da serotonina a antagonistas α2; NaSSA: antidepressivos noradrenérgico e serotonérgico específico; ADT: antidepressivos tricíclicos; SNRI: inibidor da recaptação da serotonina e noradrenalina; MaSSA: agonista da melatonina e antagonista específico da serotonina; TTS: tempo total de sono; LS: latência do sono; NDN: número de despertares noturnos; ES: eficiência do sono; SLP: sono lento profundo.

segunda semana de tratamento, perde o seu efeito indutor do sono, não se diferenciando do placebo (Walsh et al., 1998). Estes dados refletem a necessidade de se realizarem mais estudos a longo prazo com este tipo de fármacos, já que o seu efeito no sono pode ser alterado com a continuidade do tratamento. A utilização da trazodona pode originar alguns efeitos secundários que devem ser considerados: sedação, tonturas, hipotensão, alterações do ritmo cardíaco priapismo e alterações psicomotoras. Estes sintomas são a principal causa de descontinuação terapêutica e motivo de cuidado especial na população idosa (Roth et al., 2011; James e Mendelson, 2004; Mendelson, 2005).

A mirtazapina também tem sido prescrita como indutor do sono, devido à ação antagonista da serotonina (5-HT2A/2C), apesar de esta característica não alterar significativamente a arquitetura do sono (Winokur et al., 2000). No entanto, a mirtazapina reduz a LS, aumenta a ES e o TTS em doentes com depressão major e insónia (Winokur et al., 2003). Os principais efeitos secundários deste fármaco são a sonolência excessiva, o aumento do peso, as tonturas, a agitação paradoxal e a síndrome das pernas inquietas (Wiegand, 2008; Walsh, 2004). A ação farmacológica dos antidepressivos tricíclicos no sono é obtida essencialmente através do antagonismo histaminérgico (Wiegand, 2008). A amitriptilina, a

Psicofarmacologia na infância e na adolescência Ana Dias Amaral, Ana Teles, Manuel Esteves

Introdução

Ao longo da infância e da adolescência, assistimos ao desenvolvimento do indivíduo em diferentes domínios, nomeadamente em termos físicos, emocionais, cognitivos e sociais. Nesta fase da vida, o sistema nervoso central (SNC) desenvolve-se continuadamente, tendo, por isso, um maior potencial para a mudança, mas apresentando, simultaneamente, uma grande vulnerabilidade. Um ambiente sociofamiliar estável com interações ricas e estimulantes, sensível às necessidades nutricionais, de saúde e emocionais, que proporcione oportunidades de aprendizagem e proteja das ameaças, contribui para um desenvolvimento ótimo (WHO, 2017). Ao longo destas etapas da vida, também encontramos especificidades na expressão da psicopatologia, bem como na sua abordagem clínica, incluindo na intervenção psicofarmacológica.

A utilização de psicofármacos na infância e na adolescência A maioria dos fármacos utilizados nas crianças e adolescentes nunca foi testada nesta população, por diversas razões que incluem questões éticas relacionadas com o consentimento informado e as previsíveis

dificuldades de adesão de uma criança a um ensaio clínico. Desta forma, apenas cerca de 20% dos fármacos foram testados nessa faixa etária e estão, dessa forma, aprovados para uso em populações pediátricas. Isto obriga a que muitos fármacos sejam utilizados em regime off-label (Food and Drug Administration, 2017). A prescrição médica baseia-se, assim, no bom senso do médico que alia os resultados de estudos em adultos à sua experiência clínica. Tal como na população adulta, o tratamento não se deve basear unicamente no tratamento farmacológico, mas também na abordagem psicoterapêutica. Em geral, a combinação de psicofármacos com psicoterapia parece ser superior à utilização apenas de terapia farmacológica, mas a evidência é limitada (Taylor et al., 2015). Um ponto fundamental parece ser a existência de resistência e até mesmo estigma na utilização de psicofármacos em populações jovens, quer por parte dos pais quer mesmo por parte de outros médicos. Apesar disso, a utilização de psicofármacos em populações pediátricas tem aumentado nos últimos 15 anos (Sarginson et al., 2017).

Princípios gerais de prescrição A observação longitudinal e acompanhamento da evolução dos sintomas é fundamental para o estabelecimento de um

Manual de Psicofarmacologia na Prática Clínica 169

a reexperenciação (Cohen et al., 2010). Os efeitos laterais mais comuns destes fármacos são xerostomia e tonturas por possível hipotensão. A descontinuação deve ser feita de forma lenta, dado o risco de hipertensão rebound (Taylor et al., 2015). Também os antipsicóticos têm sido estudados no tratamento desta condição, dado o papel da dopamina no condicionamento do medo. Alguns estudos têm mostrado resultados satisfatórios com a utilização de risperidona e quetiapina (Cohen et al., 2010) (ver Tabela 8.6).

Perturbação de hiperatividade e défice de atenção A perturbação de hiperatividade e défice de atenção (PHDA) é uma das perturbações neuropsiquiátricas mais frequentes em crianças (Pliszka et al., 2007). O tratamento farmacológico da PHDA está indicado apenas se dela resultar prejuízo no funcionamento

psicossocial da criança. Em casos de sintomatologia ligeira a moderada, a primeira linha de tratamento passa por intervenções educativas, comportamentais e treino de competências parentais. A terapêutica farmacológica deverá ser introduzida quando estas medidas falham ou em casos graves (Pliszka et al., 2007; NICE, 2016). O tratamento farmacológico não está recomendado em crianças em idade pré-escolar (NICE, 2016). Antes da introdução de um psicoestimulante, está indicada uma avaliação médica que inclua história de síncope, de patologia cardíaca no próprio ou familiares e auscultação cardíaca, medição da frequência cardíaca, pressão arterial, altura e peso. O eletrocardiograma deverá ser efetuado se houver suspeita de patologia cardíaca no próprio ou história de patologia cardíaca grave ou morte súbita em familiares (NICE, 2016). O metilfenidato, a dexanfetamina e lisdexanfetamina estão indicadas como tratamento farmacológico de primeira linha na PHDA. As anfetaminas, embora recomendadas nas guidelines internacionais, não são

Tabela 8.6 – Tabela-resumo dos fármacos a utilizar na perturbação de stress pós-traumático. Dose inicial

Dose terapêutica

Efeitos laterais

SSRI Sertralina

12,5-25 mg/dia

50-200 mg/dia

Náuseas, vómitos, dor abdominal, dispepsia, inquietação, cefaleias, insónia, disfunção sexual, hiponatremia

Citalopram

5-10 mg/dia

10-40 mg/dia

Náuseas, vómitos, dor abdominal, dispepsia, inquietação, cefaleias, insónia, disfunção sexual, hiponatremia

Clonidina

0,05 mg/dia

0,1-0,2 mg/dia

Xerostomia, tonturas, hipotensão postural, bradicardia

Propranolol

10 mg tid

40-80 mg/dia

Xerostomia, tonturas, hipotensão postural, bradicardia, broncospasmo

Risperidona

0,5 mg/dia

0,5-1 mg/dia

Ganho ponderal, EPS, hiperprolactinemia, sedação, efeitos anticolinérgicos

Quetiapina

25-50 mg/dia

50-200 mg/dia

Ganho ponderal, sedação, prolongamento do QTC

Antiadrenérgico

Antipsicótico 2.ª geração

Psicofarmacologia nas síndromes demenciais Filipe Félix Almeida, Joaquim Cerejeira

Introdução Atualmente, a demência constitui uma das principais causas de incapacidade e uma fonte de sobrecarga para os cuidadores e serviços de saúde. Estimou-se, em 2010, que existiriam 35,6 milhões de pessoas com este diagnóstico e, em 2013, que 1,7 milhões de mortes pudessem estar associadas (o dobro do estimado para 1999). O número de casos aumenta exponencialmente com a idade: a prevalência acima dos 65 anos é de 5%, mas atinge os 20% na faixa etária acima dos 80 anos. Se considerarmos o aumento global da esperança média de vida e o envelhecimento da população dos países mais economicamente desenvolvidos, este problema de saúde irá assumir uma preponderância cada vez maior. Assim, torna-se essencial o desenvolvimento e correta aplicação de intervenções terapêuticas eficazes, entre as quais as psicofarmacológicas. O termo demência representa uma síndrome clinicamente definida e aplica-se a um conjunto de patologias, caracterizando-se por um impacto negativo nas funções cognitivas, de gravidade suficiente para interferir nas atividades de vida diária. Quando esta existe, mas é de menor gravidade e não afeta o grau de funcionalidade de forma expressiva, utiliza-se a designação de défice cognitivo ligeiro. Apesar de o envelhecimento afetar o desempenho cognitivo, o termo demência senil caiu em desuso e a alteração

significativa das funções cognitivas deve ser sempre valorizada como perturbação neurocognitiva, bem descrita e investigada em qualquer idade, com recurso a testes neuropsicológicos e exames complementares de diagnóstico. Na classificação mais atual, segundo o DSM-5, preferem-se os termos perturbação neurocognitiva major e perturbação neurocognitiva minor, correspondentes, respetivamente, à demência e ao défice cognitivo ligeiro. Também segundo esta classificação, o défice de memória já não é uma característica essencial para se estabelecer o diagnóstico de perturbação neurocognitiva major (Tabela 9.1). Existem múltiplas causas de síndromes demenciais, com diferentes expressões clínicas, prognóstico e estratégias terapêuticas indicadas. Qualquer investigação deve ter em conta e excluir causas reversíveis de demência, que beneficiarão essencialmente de estratégias terapêuticas próprias dirigidas à causa específica e que possam reverter o quadro clínico. As causas potencialmente reversíveis de demência são muito variadas, mas podem ser mais facilmente lembradas de acordo com a mnemónica DEMENTIA (drugs – fármacos anticolinérgicos –; emotional – sintomas cognitivos de perturbações mentais –; causas metabólicas – hipotiroidismo e défices vitamínicos, por exemplo –; eyes and ears – défices sensoriais –; hidrocefalia de pressão normal e lesões ocupantes de espaço; infeção – vírus da imunodeficiência humana [VIH] e sífilis, por exemplo –;

Capítulo

Psicofarmacologia nas síndromes demenciais

184

nos doentes especialmente frágeis ou com bradicardia.

RESUMO

Os IChE têm efeitos moderadamente positivos na função cognitiva, atividades de

vida diária, impressão clínica global e sintomas comportamentais em doentes com DA e outras demências, principalmente na demência mista, na demência com corpos de Lewy e na demência associada à doença de Parkinson. O efeito terapêutico é observado em todas as fases da doença (ligeira, moderada e grave), mas não há benefício na sua utilização no défice cognitivo ligeiro.

Tabela 9.3 – Fármacos específicos utilizados no tratamento das síndromes demenciais. Donepezilo

Galantamina

Memantina

Inibidor AChE

Inibidor AChE e BuChE1

Inibidor AChE Agonista nicotínico1

Antagonista NMDA

DA (lig/mod) DMista (lig/mod) DCLewy/DPark

DA (mod/grave) DMista (mod/grave) DCLewy/DPark2

Oral: 1,5 2x/dia Transdérmico: 4,6

Imediata: 4 2x/dia Prolongada: 8

10 20 pode ser útil na DA/DMista moderada/grave

Oral: 6 2x/dia Transdérmico: 13,3

Imediata: 12 2x/dia Prolongada: 24

4/6 semanas

Oral: 2 semanas Transdérmico: 4 semanas

4 semanas

1 semana

Efeitos adversos

Alterações GI Cefaleias, insónia, fadiga, infeção

Alterações GI Tonturas, tremor, cefaleias, agitação, ↓peso, ↓força muscular (menores com transdérmico)

Alterações GI Tonturas, fadiga, cefaleia, ↓peso, infeções trato urinário

Tonturas, confusão, obstipação, cefaleia, hipertensão, bradicardia

Semivida (horas)

1,5 (oral) 3 (transdérmico)

60-80

Metabolismo hepático

Total CYP2D6/CYP3A4

Total, envolvimento mínimo CYP

CYP2D6, CYP3A4

<10%

Ligação às proteínas plasmáticas

96% (75% – albumina)

40%

18%

45%

Mecanismo de ação Indicações principais Dose diária inicial (mg) Dose diária recomendada (mg) Titulação (intervalo até aumento para dose seguinte disponível, se anterior tolerada)

Rivastigmina

↓ – diminuição; AChE – acetilcolinesterase; BuChe – butirilcolinesterase; DA – doença de Alzheimer; DMista – demência mista; DCLewy – demência com corpos de Lewy; DPark – demência da doença de Parkinson; GI – gastrintestinal; lig – ligeira; mod – moderada; NMDA – N-metil-D-aspartato. 1 Não há evidência de diferenças na eficácia ou tolerabilidade da rivastigmina e da galantamina face ao donepezilo decorrentes destas ações adicionais. 2 Apesar de não haver evidência tão robusta como para os IChE, a memantina pode ser útil na demência com corpos de Lewy e na demência associada à doença de Parkinson.

Manual de Psicofarmacologia na Prática Clínica 187

Neurónio colinérgico

Situação normal Neurotransmissão colinérgica e glutamatérgica adequada Transdução do sinal eficaz, sem ruído

Neurónio glutamatérgico

Neurónio colinérgico Doença de Alzheimer (DA) Neurotransmissão colinérgica inibida, com transdução ineficiente do sinal Neurotransmissão glutamatérgica desregulada, com aumento do ruído

Neurónio glutamatérgico

Neurónio colinérgico

DA, com terapêutica combinada Neurotransmissão colinérgica reforçada, com transdução mais eficiente do sinal Neurotransmissão glutamatérgica regulada, com diminuição do ruído

Neurónio glutamatérgico

Figura 9.2 – Neurotransmissão colinérgica e glutamatérgica na doença de Alzheimer e a terapêutica combinada.

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Pedro Afonso Médico Psiquiatra; Professor Auxiliar de Psiquiatria na Faculdade de Medicina da Universidade de Lisboa.

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