Fármacos na Diabetes by Grupo Lidel

12cm 12cm 12cmxxx18,5cm 18,5cm 18,5cm

7mm 7mm 7mm

AAArealidade realidade realidadeatual atual atualda da daterapêutica terapêutica terapêuticada da dadiabetes diabetes diabetesobriga obriga obrigaaaauma uma umaconstante constante constanteatualiatualiatualização zação zação face face face aos aos aos novos novos novos conceitos conceitos conceitos da da da fisiopatologia fisiopatologia fisiopatologia desta desta desta doença doença doença eee aaa uma uma uma adequada adequada adequadaatitude atitude atitudefarmacológica farmacológica farmacológicaperante perante peranteas as asinúmeras inúmeras inúmerasalterações alterações alteraçõesaaaque que que temos temos temos assistido assistido assistido nos nos nos últimos últimos últimos anos, anos, anos, em em em especial especial especial no no no que que que diz diz diz respeito respeito respeito ààà diabetes diabetes diabetesmellitus mellitus mellitustipo tipo tipo2. 2. 2.

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Redigido Redigido Redigidopor por porautores autores autorescom com comuma uma umaprática prática práticaclínica clínica clínicacredenciada credenciada credenciadana na nadiabetes, diabetes, diabetes,esta esta esta obra obra obraapresenta, apresenta, apresenta,de de deforma forma formasucinta sucinta sucintaeeeprática, prática, prática,todos todos todosos os osfármacos fármacos fármacosantidiabétiantidiabétiantidiabéticos cos cos disponíveis disponíveis disponíveis em em em Portugal Portugal Portugal eee algumas algumas algumas novidades novidades novidades que que que se se se avizinham avizinham avizinham muito muito muito em em em breve. breve. breve. ÉÉÉpossível possível possívelencontrar encontrar encontrarde de deforma forma formarápida rápida rápidaos os osfármacos, fármacos, fármacos,suas suas suas características características característicaseeemecanismos mecanismos mecanismosde de deação, ação, ação,efeitos efeitos efeitosadversos adversos adversoseeecontraindicações, contraindicações, contraindicações, interações interações interações medicamentosas, medicamentosas, medicamentosas, posologia posologia posologia eee precauções precauções precauções de de de emprego. emprego. emprego. São São São também também tambémapresentadas apresentadas apresentadasdiversas diversas diversasrecomendações recomendações recomendaçõespara para paraoootratamento tratamento tratamentoda da dahiperhiperhiperglicemia glicemia glicemiana na nadiabetes diabetes diabetesmellitus mellitus mellitustipo tipo tipo111eeetipo tipo tipo2, 2, 2,bem bem bemcomo como comoalgumas algumas algumasconsiderações considerações considerações sobre sobre sobreaaautilização utilização utilizaçãode de demedicamentos medicamentos medicamentosantidiabéticos antidiabéticos antidiabéticosna na napresença presença presençade de deoutras outras outras doenças. doenças. doenças.

FÁRMACOS NA DIABETES

DIABETES NA DIABETES FÁRMACOS FÁRMACOS NA

ESTEVÃO ESTEVÃO PAPE PAPE III EDITE EDITE NASCIMENTO NASCIMENTO III ALDA ALDAJORDÃO JORDÃO

Esta Esta Estaobra obra obradirige-se dirige-se dirige-seaos aos aosprofissionais profissionais profissionaisde de desaúde, saúde, saúde,em em emespecial especial especialaaamédicos médicos médicosde de de todas todas todasas as asespecialidades. especialidades. especialidades.

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Coordenação: Coordenação: Coordenação: ESTEVÃO ESTEVÃO ESTEVÃOPAPE PAPE PAPE Assistente Assistente AssistenteGraduado Graduado GraduadoSénior Sénior Séniorde de deMedicina Medicina MedicinaInterna Interna Interna–––Hospital Hospital HospitalGarcia Garcia Garciade de deOrta, Orta, Orta,EPE EPE EPE

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ISBN ISBN ISBN978-989-752-447-9 978-989-752-447-9 978-989-752-447-9

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ESTEVÃO PAPE PAPE III EDITE EDITE NASCIMENTO NASCIMENTO III ALDA ALDA JORDÃO JORDÃO ESTEVÃO

EDITE EDITE EDITENASCIMENTO NASCIMENTO NASCIMENTO Assistente Assistente AssistenteGraduada Graduada GraduadaSénior Sénior Séniorde de deMedicina Medicina MedicinaInterna Interna Interna–––Centro Centro CentroHospitalar Hospitalar HospitalarTondela Tondela Tondela Viseu, Viseu, Viseu,EPE EPE EPE

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FÁRMACOS NA DIABETES COORDENAÇÃO COORDENAÇÃO COORDENAÇÃO

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12cm 12cm 12cmxxx18,5cm 18,5cm 18,5cm

ÍNDICE

Autores..................................................................................................... VII Introdução................................................................................................ XI Estevão Pape

Siglas e Abreviaturas................................................................................ XIII Palavras prévias sobre a diabetes mellitus tipo 2..................................... XV Maria Filomena Roque

1. Metformina....................................................................................... 1 Paula Lopes, António Eliseu

2. Sulfonilureias.................................................................................... 7 Zélia Lopes, Ana Ferreira Pacheco

3. Acarbose........................................................................................... 13 Anabela Barros

4. Nateglinida........................................................................................ 17 Anabela Barros

5. Glitazonas/Pioglitazona.................................................................... 21 Mário Esteves

6. Inibidores da dipeptidil peptidase 4 (ou gliptinas)............................ 25 Alexandra Vaz

7. Agonistas do recetor peptídeo-1 semelhante a glucagon.................. 29 Maria Filomena Roque, Guilherme Violante Cunha

8. Inibidores do cotransportador de sódio-glucose 2............................ 35 Joana Decq Mota, Ana Simas

9. Insulinas lentas.................................................................................. 43 Conceição Escarigo, Andreia Nunes

10. Insulinas de ação curta/ação rápida................................................... 51 Estela Ferrão, Miguel Seixal

VI Fármacos na Diabetes

11. Insulinas bifásicas (pré-misturas)..................................................... 59 Ana Ribeiro da Cunha

12. Recomendações para o tratamento da hiperglicemia na diabetes mellitus tipo 1.................................................................................... 65 Rita Ramalho Fernandes, M. João Baldo

13. Recomendações para o tratamento da hiperglicemia na diabetes mellitus tipo 2.................................................................................... 71 Ana Marques, Manuela Ricciulli

14. Fármacos e doença renal crónica na diabetes................................... 83 Alda Jordão, Nayive Gómez

Índice remissivo....................................................................................... 91

AUTORES

COORDENADORES Estevão Pape Assistente Graduado Sénior de Medicina Interna – Hospital Garcia de Orta, EPE. Coordenador do Núcleo de Estudos da Diabetes Mellitus da Sociedade Portuguesa de Medicina Interna.

Edite Nascimento Assistente Graduada Sénior de Medicina Interna – Centro Hospitalar Tondela Viseu, EPE. Coordenadora adjunta do Núcleo de Estudos da Diabetes Mellitus da Sociedade Portuguesa de Medicina Interna.

Alda Jordão Assistente Graduada de Medicina Interna – Hospital Pulido Valente, Centro Hospitalar Universitário Lisboa Norte, EPE. Assistente Convidada da Faculdade de Medicina, Universidade de Lisboa.

AUTORES

Alexandra Vaz Assistente de Medicina Interna – Centro Hospitalar Tondela Viseu, EPE.

VIII Fármacos na Diabetes

Ana Ferreira Pacheco Interna de Formação Específica em Medicina Interna – Centro Hospitalar do Tâmega e Sousa, EPE.

Ana Marques Assistente de Medicina Interna – Unidade de Caldas da Rainha, Centro Hospitalar do Oeste, EPE.

Ana Ribeiro da Cunha Assistente Graduada de Medicina Interna – Centro Hospitalar de Lisboa Ocidental, EPE.

Ana Simas Interna de Formação Específica em Medicina Interna – Hospital da Horta, EPER.

Anabela Barros Assistente de Medicina Interna – Clínica SAMS da Diabetes, Lisboa.

Andreia Nunes Interna de Formação Específica em Medicina Interna – Hospital Garcia de Orta, EPE.

António Eliseu Interno de Formação Específica em Medicina Interna – Centro Hospitalar de Setúbal, EPE.

Conceição Escarigo Assistente de Medicina Interna – Hospital Garcia de Orta, EPE.

Autores IX

Estela Ferrão Assistente Graduada de Medicina Interna – Unidade de Portimão, Centro Hospitalar Universitário do Algarve, EPE.

Guilherme Violante Cunha Interno de Formação Específica em Medicina Interna – Hospital de Santarém, EPE.

Joana Decq Mota Assistente de Medicina Interna – Hospital da Horta, EPER.

M. João Baldo Assistente de Medicina Interna – Hospital Sousa Martins, Unidade Local de Saúde da Guarda, EPE.

Manuela Ricciulli Assistente Graduada Sénior de Medicina Interna – Unidade de Caldas da Rainha, Centro Hospitalar do Oeste, EPE.

Maria Filomena Roque Assistente Graduada de Medicina Interna – Hospital de Santarém, EPE.

Mário Esteves

Assistente Graduado Sénior de Medicina Interna – Unidade de Famalicão, Centro Hospitalar do Médio Ave, EPE.

Miguel Seixal Interno de Formação Específica em Medicina Interna – Unidade de Portimão, Centro Hospitalar Universitário do Algarve, EPE.

X Fármacos na Diabetes

Nayive Gómez Interna de Formação Específica em Medicina Interna – Hospital Pulido Valente, Centro Hospitalar Universitário Lisboa Norte, EPE.

Paula Lopes Assistente Graduada de Medicina Interna – Centro Hospitalar de Setúbal, EPE.

Rita Ramalho Fernandes Assistente de Medicina Interna – Hospital Sousa Martins, Unidade Local de Saúde da Guarda, EPE. Professora Auxiliar Convidada de Medicina Interna e Endocrinologia da Faculdade de Ciências da Saúde da Universidade da Beira Interior.

Zélia Lopes Assistente Graduada de Medicina Interna – Centro Hospitalar do Tâmega e Sousa, EPE.

Nota: Todos os autores são membros do Núcleo de Estudos da Diabetes Mellitus da Sociedade Portuguesa de Medicina Interna.

INTRODUÇÃO Estevão Pape

A nova e moderna realidade da terapêutica da diabetes, quer da diabetes mellitus tipo 1, quer da diabetes mellitus tipo 2, torna obrigatório um conhecimento de novos conceitos da fisiopatologia da diabetes e uma adequada atitude dirigida a cada doente. Desde a descoberta da insulina, em 1921, que não existia uma modificação tão viva da realidade farmacológica em diabetologia. Torna-se assim necessária uma atualização permanente da atitude no sentido estrito de escolha do fármaco ou fármacos. A nova realidade de atenção específica ao risco cardiovascular, que entrou de forma cimentada em estudos científicos altamente fidedignos, criou também especial motivo de preocupação, para além do evidente controlo da glicemia.

A diabetes e a sua abordagem talvez não sejam hoje as mesmas de há anos atrás. A diabetes mudou? Talvez sim, talvez não. Mas a atitude farmacológica tem-se alterado nos últimos anos de dia para dia, em especial para com a diabetes mellitus tipo 2. Apresentar um livro de cariz prático a profissionais de saúde, em especial médicos de todas as especialidades, é uma obrigação de quem dedica o seu dia a dia ao tratamento de diabéticos. Por isso, o Núcleo de Estudos da Diabetes Mellitus da Sociedade Portuguesa de Medicina Interna (NEDM) sentiu-se na obrigação de apresentar esta pequena obra escrita. De forma sucinta e prática, apresentamos todos os antidiabéticos, quer sob a forma oral, quer sob a forma injetável, disponíveis no âmbito nacional, quer ainda algumas novidades que se avizinham muito em breve.

XII Fármacos na Diabetes

A obra que apresentamos não tem pretensões de ser um tratado de farmacologia, mas sim um livro prático, onde seja possível encontrar de forma rápida os fármacos, suas indicações e também contraindicações, assim como orientações para a forma de escolha, obedecendo a normas de boas práticas clínicas. Com orgulho, o NEDM contribui com este livro para a farmacologia em diabetologia, com o empenho de múltiplos autores cuja prática clínica diabetológica é credenciada. A diabetes mellitus tem de ter, nos dias de hoje, uma atualização ativa. Com esta obra, apresentamos o que é conhecido na atualidade, tendo em consideração que a diabetes e a sua abordagem “mudaram” e seguramente irão mudar mais ainda. Por isso atualizá-la-emos sempre que o progresso científico o exigir.

metformina

i-DPP4 aGLP-1

Hiperglicemia

Disfunção de neurotransmissores cerebrais

pioglitazona

aGLP-1

pioglitazona

metformina

pioglitazona

Aumento da reabsorção de glicose renal

i-DPP4

pioglitazona

Diminuição da utilização de glicose muscular/ /Insulinorresistência vascular

i-SGLT2

aGLP-1

Diminuição da secreção de insulina nas células β pancreáticas/ aumento da secreção de glucagon pelas células α pancreáticas

Adaptado: Gorgojo-Martínez JJ. 2017.

Figura 1 – Alterações fisiopatológicas na diabetes mellitus tipo 2 e local de atuação dos fármacos antidiabéticos

SU: sulfonilureias; aGLP-1: agonistas do recetor peptídeo-1 semelhante a glucagon; i-DPP4: inibidores da dipeptidil peptidase 4; i-SGLT2: inibidores do cotransportador de sódio-glucose 2

Aumento da produção hepática de glicose

Aumento da lipólise tecido adiposo

aGLP-1 i-DPP4

Diminuição do efeito “incretina” no intestino

Inflamação

XVI Fármacos na Diabetes

18 Fármacos na Diabetes

4.2 EFEITOS ADVERSOS Os efeitos adversos a considerar são: hipoglicemia ligeira e aumento de peso ligeiro.

4.3 CONTRAINDICAÇÕES As contraindicações encontradas são: hipersensibilidade à nateglinida; diabetes mellitus tipo 1; CAD; insuficiência hepática grave; gravidez e aleitamento.

4.4 INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS Não existem interações medicamentosas significativas com outros fármacos.

4.5 POSOLOGIA Existem comprimidos de 60 mg e 120 mg, sendo a dose recomendada de 120 mg, 30 minutos antes das refeições. Se uma refeição for omitida, esta medicação deve ser omitida.2,3 Não existe necessidade de titulação, a resposta ao fármaco é glucose-dependente. A toma da medicação após a refeição resulta em níveis reduzidos do fármaco. Não é necessária a alteração de dose na insuficiência hepática ligeira a moderada e na insuficiência renal (ver Capítulo 14).

4.6 PRECAUÇÕES DE EMPREGO Deverá ser explicado o risco de hipoglicemia e esclarecer as instruções no que respeita ao horário de toma da nateglinida e a omissão da dose que deve ser feita em situação de refeições não efetuadas.

INIBIDORES DA DIPEPTIDIL PEPTIDASE 4 (OU GLIPTINAS) Alexandra Vaz

6.1 CARACTERÍSTICAS E MECANISMO DE AÇÃO Promovem o aumento da semivida da hormona incretina peptídeo-1 semelhante a glucagon (GLP-1) através do bloqueio enzimático competitivo, seletivo e reversível da enzima dipeptidil peptidase 4 (DPP4).1 Esta ação conduz a um aumento da secreção de insulina pelas células β e à inibição da secreção de glucagon pelas células α pancreáticas de maneira dependente da glicemia (Figura 6.1). Ingestão de alimentos

GLP-1 inativo

DPP4

Libertação de GLP-1 a nível gastrointestinal

Inibidores da DPP4

Ampliação da semivida do GLP-1

Aumento da síntese de insulina

Diminuição da secreção de glucagon

Redução da glicemia em jejum e pós-prandial

Figura 6.1 – Mecanismo de ação dos i-DPP4

Inibidores do cotransportador de sódio-glucose 2 39

8.5 POSOLOGIA Atualmente estão disponíveis em Portugal a dapagliflozina, a empagliflozina e a canagliflozina. A ertugliflozina está aprovada para comercialização pela Agência Europeia de Medicamentos, a aguardar comparticipação pelo Infarmed, e previsivelmente estará disponível no primeiro semestre de 2019. São fármacos administrados por via oral, em toma única diária, de manhã, com ou sem alimentos (a canagliflozina preferencialmente antes da primeira refeição)6,9-14 (Tabela 8.1). Tabela 8.1 – Posologia e função renal no tratamento com i-SGLT26,10-14 Fármaco

Posologia

Função renal*

Empagliflozina (Jardiance®)

Inicial: 10 mg Máxima: 25 mg

TFGe ≥ 45 ml/min/1,73 m2: sem necessidade de ajuste TFGe 30-45 ml/min/1,73 m2: não iniciar ou suspender

Dapagliflozina (Forxiga®)

Inicial: 5 mg Máxima: 10 mg

TFGe ≥ 60 ml/min/1,73 m2: sem necessidade de ajuste TFGe 30-59 ml/min/1,73 m2: não iniciar ou suspender

Canagliflozina (Invokana®)

Inicial: 100 mg Máxima: 300 mg

TFGe ≥ 60 ml/min/1,73 m2: sem necessidade de ajuste TFGe 45-59 ml/min/1,73 m2: dose máxima 100 mg TFGe 30-45 ml/min/1,73 m2: uso não recomendado

Ertugliflozina (Steglatro®)

Inicial: 5 mg Máxima: 15 mg

TFGe ≥ 60 ml/min/1,73 m2: sem necessidade de ajuste TFGe 30-59 ml/min/1,73 m2: não iniciar ou suspender

*Contraindicados se TFGe ≤ 30 ml/min/1,73 m2

8.6 PRECAUÇÕES DE EMPREGO Antes de iniciar um i-SGLT2 deve ser avaliada a função renal, recomendando-se a sua monitorização regular e periódica em todos os doentes tratados com i-SGLT2. Deve ser avaliada a volemia do doente antes de iniciar a terapêutica, corrigindo-a se necessário, e monitorizados os sinais e sintomas de hipotensão após iniciar o fármaco.6,10 Doentes com predisposição a infeções do trato urinário devem ser alertados do aumento do risco destas infeções.6 Antes de iniciar o tratamento, deve ser avaliada a função hepática e os i-SGLT2 não estão recomendados na doença hepática grave.6,11-14

44 Fármacos na Diabetes

A insulina detemir é também um análogo de insulina humana recombinante em que foi adicionada uma cadeia de ácido gordo C14 ao aminoácido B29. Esta caraterística confere-lhe uma solubilidade maior, tanto na solução de administração como no tecido subcutâneo. Tem um início de ação aproximado de uma hora, com pico de ação de três a nove horas e uma duração de seis a 24 horas.1-4 A insulina degludec é igualmente um análogo de insulina humana em que houve deleção do aminoácido treonina em B30 e adicionado ácido gordo C16 a lisina em B29 através de um espaçador de ácido glutâmico. Forma di-hexâmeros estáveis em solução que se reorganizam em multi-hexâmeros após injeção subcutânea, e que depois se dissociam lentamente, libertando monómeros na circulação sistémica.2-4 Tem um tempo de ação superior a 24 horas, podendo chegar às 45 horas (Figura 9.1).

Concentração de insulina

NPH Degludec Glargina U 300 Glargina U 100 Detemir

Horas

Figura 9.1 – Perfil de ação das insulinas lentas

A Tabela 9.1 apresenta as formulações de insulinas humanas lentas atualmente disponíveis em Portugal.

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FÁRMACOS NA DIABETES

DIABETES NA DIABETES FÁRMACOS FÁRMACOS NA

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FÁRMACOS NA DIABETES COORDENAÇÃO COORDENAÇÃO COORDENAÇÃO

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