UNIVERSIDAD TÉCNICA DE MACHALA UNIDAD ACADÉMICA DE CIENCIAS QUÍMICAS Y DE LA SALUD LABORATORIO DE TECNOLÓGIA FARMACEÚTICA ANÁLISIS DE MEDICAMENTOS NÚMERO DE PRÁCTICA: BF.9.01-1
NOMBRE DE LA PRÁCTICA: EVALUACIÓN DE CALIDAD DE UN MEDICAMENTO 1. DATOS INFORMATIVOS: ESTUDIANTE: Estefanía Marlene Caiza Cuzco CARRERA: Bioquímica y Farmacia CICLO/NIVEL: Noveno Semestre “B” FECHA: A: 23/Mayo/2018 – B: 24/Mayo/2018 DOCENTE RESPONSABLE: Bioq. CARLOS GARCÍA MSc. FECHA DE ELABORACION DE LA PRÁCTICA: 24/05/2018 FECHA DE PRESENTACION DE LA PRÁCTICA: 28/05/2018
10
2. FUNDAMENTACIÓN:
IBUPROFENO
El Ibuprofeno es un MEDICAMENTO, agente antiinflamatorio no esteroide (AINE), derivado del ácido propiónico, que actúa por inhibición de la síntesis de prostaglandinas. Involucradas en el logro de la respuesta inflamatoria, que interviene con la acción de una enzima llamada ciclooxigenasa que cataliza la conversión de un compuesto llamado ácido araquidónico. ((Centro colaborador de La Administración Nacional de Medicamentos, 2012). Indicaciones terapéuticas Tratamiento de la artritis reumatoide (incluyendo artritis reumatoide juvenil), espondilitis anquilopoyética, artrosis y otros procesos reumáticos agudos o crónicos. Tratamiento de lesiones de tejidos blandos como torceduras y esguinces. Tratamiento de procesos dolorosos de intensidad leve y moderada como el dolor dental, el dolor postoperatorio y tratamiento sintomático de la cefalea. Alivio de la sintomatología en la dismenorrea primaria. Tratamiento sintomático de la fiebre en cuadros febriles de etiología diversa. Administración y dosis: Se recomienda administrarlo junto con los alimentos. El médico debe indicar la posología y el tipo de tratamiento a su caso particular, no obstante, la dosis usual recomendada es: 325 a 650 mg de paracetamol y 200-300 mg de ibuprofeno cada 4-6 horas. Si la fiebre o los síntomas de dolor y/o inflamación persisten la dosis se puede aumentar a 600 mg de paracetamol y 400 -600 mg de ibuprofeno cada 6 horas; sin exceder los 1200 mg de ibuprofeno por día. Advertencias No pidas cantidad, pide calidad (Análisis de medicamentos)
Este medicamento puede causar serios problemas al hígado, a los riñones, o anemia, problemas estomacales (úlceras) y hemorragias en algunos pacientes, por lo que debe tomarlo sólo por el tiempo indicado por su médico. En caso de dolor no usar más de 5 días y en caso de fiebre no más de tres días, sin control médico. El uso prolongado y la administración de altas dosis de paracetamol pueden provocar daño hepático severo Contraindicaciones Hipersensibilidad conocida a ibuprofeno, a otros AINE o a cualquiera de los excipientes de la formulación. Pacientes que hayan experimentado crisis de asma, rinitis aguda, urticaria, edema angioneurótico u otras reacciones de tipo alérgico tras haber utilizado sustancias de acción similar (p. ej. Ácido acetilsalicílico u otros AINE). Enfermedad inflamatoria intestinal activa Disfunción renal grave. Disfunción hepática grave. 3. OBJETIVOS: 3.1.1 3.1.2
Realizar el control de calidad del ibuprofeno en una forma farmacéutica solida (comprimidos), tanto en medicamento genérico como comercial. Comprobar si el fármaco cumple o no cumple con los parámetros referenciales establecidos en la farmacopea.
4. MATERIALES,EQUIPOS,REACTIVO Y SUSTANCIAS: a) Color – Tamaño – Textura –Forma MATERIALES Regla Guantes, mascarilla, gorro y bata.
MEDICAMENTO Ibuprofeno genérico Ibuprofeno comercial
b) Determinación de Humedad
c)
MATERIALES Mortero Pilón Crisol Guantes, mascarilla, gorro y bata. Friabilidad MATERIALES
EQUIPOS
Caja de papel Guantes, mascarilla, gorro y bata. d) Dureza MATERIALES
Guantes Mascarilla Gorro Mandil
EQUIPOS Balanza analítica Estufa
Balanza Analítica Friabilizador
EQUIPOS Balanza analítica Durómetro
MEDICAMENTO Ibuprofeno genérico Ibuprofeno comercial
MEDICAMENTO Diferentes tabletas de Ibuprofeno
MEDICAMENTO Ibuprofeno Wexford
No pidas cantidad, pide calidad (Análisis de medicamentos)
e) Valoración MATERIALES Soporte universal Bureta de 50 ml Embudo de vidrio Vasos de precipitación 250 ml Erlenmeyer de 250 ml Soporte de embudo Agitador Pipeta Balón volumétrico Guantes, mascarilla, gorro y bata. f) Desintegración
EQUIPOS Balanza analítica
MATERIALES Vaso de precipitación Guantes Mascarilla Gorro Mandil
g) Test de Tolerancia MATERIALES VIDRIO: Vasos de precipitación Pipeta Agitador de vidrio
EQUIPOS Balanza analítica Plancha eléctrica Desintegrador
EQUIPOS Balanza analítica
REACTIVOS
MEDICAMENTO
Cloroformo Etanol Hidróxido de sodio 0.1M Indicador fenolftaleína
Ibuprofeno 800 mg
SUSTANCIAS Agua desioniza da
SUSTANCIAS Agua destilada Alcohol
MEDICAMENTO Ibuprofeno genérico 400g Laboratorio H.G
MEDICAMENTO Ibuprofeno genérico (Mk) Ibuprofeno comercial (Profinal)
OTROS Guantes Mascarilla Gorro Mandil
No pidas cantidad, pide calidad (Análisis de medicamentos)
5. PROCEDIMIENTO: a) Color – Tamaño – Textura –Forma a. Medir con una regla el taño de los medicamentos tanto del genérico, como del comercial. b. Observar la forma de ambos comprimidos y determinar con la ayuda de una guía de formas de comprimidos. c. Observar el color y la textura de los comprimidos. b) Determinación de Humedad 1. Pesar los comprimidos tanto genéricos como comerciales. 2. Pulverizar por separado en un mortero. 3. Pesar el crisol vacío. 4. Pesar el crisol con los gramos del medicamentos, 5. Llevar a la estufa a 105°C por 4 horas. 6. Con los valores obtenidos sacar el porcentaje de humedad. 7. No debe de sobrepasar el 1% de perdida de humedad. c) Friabilidad 1. Pesar las muestras de las tabletas con exactitud. 2. Colocar las muestras pesadas en el tambor del equipo de friabilidad. 3. Encender el equipo y colocar el tiempo: máximo 4 minutos. 4. Se retira los comprimidos del equipo. 5. Se elimina las partículas de polvo con la ayuda de aire o un cepillo blando. 6. Si no se observan comprimidos rotos, pesarlos nuevamente. 7. Realizar los cálculos respectivos para determinar el % de friabilidad d) Dureza a) Pesar las tabletas b) La prueba es realizada con 10 comprimidos, eliminando cualquier residuo superficial antes de cada determinación. c) Los comprimidos son probados, individualmente, obedeciendo siempre a la misma orientación (considerando, la forma, presencia de ranura y grabación). d) Expresar el resultado como el promedio de los valores obtenidos en las determinaciones. e) El resultado de la prueba es informativo. e) Valoración 1. Desinfectar el área de trabajo. 2. Primeramente Bioseguridad. 3. A continuación se realiza el ensayo pertinente: Pesar y pulverizar los comprimidos. Agitar cantidad de polvo equivalente a 0,5 g de ibuprofeno con 20 ml de cloroformo. Filtrar en embudo de vidrio sinterizado y lavar el residuo obtenido con 50 ml de etanol, previamente neutralizado con hidróxido de sodio 0,1 M, utilizando fenolftaleína como indicador. Titular con hidróxido de sodio 0,1 M hasta cambio para rosa. Cada ml de NaOH 0.1 M. equivale a 20,628 de C13H1802. f) Desintegración 1. Pesar las tabletas. 2. Agregar en un vaso de precipitación agua desionizada, alrededor de 900 ml, y calentar en la plancha eléctrica a una temperatura fija de 37°C. 3. Colocar las tabletas en los recipientes del equipo de desintegración, una tableta por cada orificio, luego colocar el tapón. 4. Colocar el equipo de desintegración en el vaso de precipitación y encender el equipo; esperar que se desintegren las tabletas y anotar el tiempo. g) Test de Tolerancia 1. Pesar dos comprimidos del Ibuprofeno genérico y dos del ibuprofeno comercial. 2. Medir los comprimidos. No pidas cantidad, pide calidad (Análisis de medicamentos)
3. Colocar 20 mL de agua destilada en un vaso de precipitación y 20 mL de alcohol en otro vaso de precipitación. 4. Lugo introducir un comprimido en el vaso de precipitación con agua y la otra en vaso de precipitación con alcohol. 5. Tomar el tipo por 60 minutos y agitar al mismo ritmo ambos comprimidos hasta su total disolución. 6. Tomar el tiempo de disolución de los comprimidos. 6. CUADRO DE RESULTADOS: 1. Color- - Tamaño – Textura - Forma a) Color - Tamaño – Textura – Forma Nombre: Laboratorio: Principio activo:
Profinal Wexford
Ibuprofeno La Sante
Ibuprofeno La Sante
Ibuprofeno
Ibuprofeno
ibuprofeno
Concentración: Forma farmacéutica:
800 mg
800 mg
600 mg
Solida
Solida
Solida
Cantidad de comprimidos: Color: Tamaño: Forma: Textura:
3 Celeste 1.7 cm Ovalada Lisa
3 Anaranjada 1.8 cm Capsula modificada Lisa
3 Anaranjada 1.6 cm Ovalada Lisa
b) Determinación de Humedad
No pidas cantidad, pide calidad (Análisis de medicamentos)
c) Friabilidad Ibuprofeno 600g Genérico
Ibuprofeno 400g Genérico GENFAR
Ibuprofeno 400g Genérico HG.
Ibuprofeno 400g Genérico CAPLIN POINT
0.635 g
0.465 g
0.545 g
0.955 g
0.630 g
0.430 g
0.540 g
0.955 g
0.625g
0.460 g
0.545 g
0.945 g
0.625 g
0.475 g
0.555 g
0.955 g
LA SANTÉ
No pidas cantidad, pide calidad (Análisis de medicamentos)
0.620 g
0.440 g
0.525 g
0.955 g
2.71
4.765 g
2
3.135 g
2.27 g
Pesos después del proceso de friabilidad Ibuprofeno 400g Genérico GENFAR 0.6187 g 0.6286 g 0.6288 g 0.6261 g 0.6297 g 3.1319 g
Ibuprofeno 400g Genérico HG. 0.4274 g 0.4436 g 0.4540 g 0.4629 g 0.4681 g 2.261 g
Ibuprofeno 400g Genérico CAPLIN POINT 0.5335 g 0.5489 g 0.5462 g 0.5429 g 0.5413 g 2.708
Ibuprofeno 400g Genérico GENFAR
Ibuprofeno 600g Genérico LA SANTÉ 0.924 g 0.925 g 0.9327 g 0.9493 g 0.9494 g 4.7646 g
Ibuprofeno 400g Genérico HG.
%= 3.135 g x 3.1319 g x 100 3.135 g
%=2.27 g x 2.261 g x 100 2.27 g
%= 0.01% Ibuprofeno 400g Genérico CAPLIN POINT
%= 0.3% Ibuprofeno 600g Comercial LA SANTÉ
%= 2.71 g x 2.70 g x 100 2.71 g
%= 4.76 g x 4.764 g x 100 4.765 g
%= 0.369%
%= 0.002%
Referencia Según la farmacopea argentina séptima edición volumen II nos indica que la friabilidad no debe sobrepasar del 1% Resultado Ibuprofeno 400g Genérico GENFAR 0.01%
Ibuprofeno 400g Genérico HG. 0.3%
Ibuprofeno 400g Genérico CAPLIN POINT 0.369%
Ibuprofeno 600g Genérico LA SANTÉ 0.002%
d) Dureza
Pesos comprimidos IBUPROFENO 600 mg La Sante PESOS DUREZA 0.9682 23.03 0.9510 25.58 No pidas cantidad, pide calidad (Análisis de medicamentos)
0.9585 24.15 IBUPROFENO 800 mg Wexford PESOS DUREZA 1.2721 20.48 1.2559 26.60 1.2788 25.68 IBUPROFENO 800 mg La Sante PESOS DUREZA 0.9717 17.73 0.9633 17.73 0.9843 17.63
Los pesos de los comprimidos no varĂan estĂĄn en los rangos permitidos, asĂ mismo los valores obtenidos mediante el anĂĄlisis de la ruptura estĂĄn en los rangos permitidos. e) ValoraciĂłn DeterminaciĂłn de Peso Promedio (Ibuprofeno) 600 mg Peso 1 0.935 g
Peso 2 0.960 g
Peso 3 0.945 g
Peso Promedio=
Peso 4 0.960 g
Peso 5 0.970 g
Peso 1 + Peso 2 + Peso 3 + Peso 4 # Compr.Pesados
Peso Promedio = 0.954 g
CONVERSION DEL PESO PROMEDIO đ?‘ˇđ?’†đ?’”đ?’? đ?’‘đ?’“đ?’?đ?’Žđ?’†đ?’…đ?’Šđ?’? = đ?&#x;Ž. đ?&#x;—đ?&#x;“đ?&#x;’đ?’ˆ ∗
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Peso promedio = 954 mg ConversiĂłn de la concentraciĂłn del principio activo đ?‘Şđ?’?đ?’?đ?’„. đ?’…đ?’†đ?’? đ?‘ˇ. đ?‘¨ = đ?&#x;Ž. đ?&#x;“đ?’ˆ ∗
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Peso promedio = 500 mg Datos Importantes 1. ConcentraciĂłn del P.A
600 mg
2. Referencia
90 a 110%
3. Equivalencia
1 mL NaOH 0.1M equiv 20.628 mg
4. Viraje
21 mL NaOH 0.1M
5. Constante K
1.0009
6. Peso promedio
954 mg No pidas cantidad, pide calidad (AnĂĄlisis de medicamentos)
7. Cantidad de polvo a trabajar
500 mg
8. Consumo Teórico
24,23 mL Sol NaOH 0.1 M
9. Porcentaje Teórico
99,96 %
10.Consumo Real
21,0189 mL NaOH 0.1 M
11. Porcentaje Real
86,72%
12. Conclusión
?
VALORACIÓN 1. Calcular la cantidad a trabajar (CT) 954 mg
600mg PA X
500 mg PA
X= 795 mg
2. Consumo Teórico (CT) 1 mL de Sol NaOH 0.1 M X
20,628 mg PAI 500 mg PAI
X= 24,23 mL Sol NaOH 0.1 M 3. Porcentaje Teórico (% T) 1 mL Sol NaOH 0.1 M 20,628mg PAI 24,23mL Sol NaOH 0.1M X X= 499,9164mg PAI
4. Consumo Real (CR) CR= 21 mL NaOH 0.1 M x 1.0009 K CR=21,0189 mL NaOH 0.1 M
500 mg PA 100 % 499.8164 mg PAI X X= 99,96 %
5. Porcentaje Real % 1 mL de Sol NaOH 0.1 M
20,628 mg PAI
21,0189 mL sol NaOH 0.1 M
X
X= 433,577 mg PA 500 mg PAI 433,577mg PAI
100 % X
X= 86,72%
No pidas cantidad, pide calidad (Análisis de medicamentos)
Referencia Farmacopea Los comprimidos MK (Ibuprofeno) 600 mg NO cumplen con el parĂĄmetro de valoraciĂłn segĂşn la farmacopea BrasileĂąa, 5ÂŞ ediciĂłn debido a que el medicamento tiene 86,72 % por lo que NO se encuentra dentro del valor de referencia que es de 90 a110%.
DeterminaciĂłn de Peso Promedio (Ibuprofeno) 800 mg Peso 1 0.990 g
Peso 2 0.990 g
Peso 3 0.990 g
Peso Promedio=
Peso 4 0.990 g
Peso 5 0.990 g
Peso 1 + Peso 2 + Peso 3 + Peso 4 # Compr.Pesados
Peso Promedio = 0.990 g
CONVERSION DEL PESO PROMEDIO đ?‘ˇđ?’†đ?’”đ?’? đ?’‘đ?’“đ?’?đ?’Žđ?’†đ?’…đ?’Šđ?’? = đ?&#x;Ž. đ?&#x;—đ?&#x;—đ?&#x;Žđ?’ˆ ∗
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Peso promedio = 990 mg CONVERSION DE LA CONCENTRACION DEL PRICIPIO ACTIVO đ?‘Şđ?’?đ?’?đ?’„. đ?’…đ?’†đ?’? đ?‘ˇ. đ?‘¨ = đ?&#x;Ž. đ?&#x;“đ?’ˆ ∗
đ?&#x;?đ?&#x;Žđ?&#x;Žđ?&#x;Ž đ?’Žđ?’ˆ đ?&#x;?đ?’ˆ
Peso promedio = 500 mg Datos Importantes 1. ConcentraciĂłn del P.A
800 mg
2. Referencia
90 a 110%
3. Equivalencia
1 mL NaOH 0.1M equiv 20.628 mg
4. Viraje
21 mL NaOH 0.1M
5. Constante K
1.0009
6. Peso promedio
990 mg
7. Cantidad de polvo a trabajar
500 mg
8. Consumo TeĂłrico
24,23 mL Sol NaOH 0.1 M
9. Porcentaje TeĂłrico
99,96 %
10.Consumo Real
22,5202 mL NaOH 0.1 M
11. Porcentaje Real
92,909 %
12. ConclusiĂłn
?
No pidas cantidad, pide calidad (AnĂĄlisis de medicamentos)
VALORACIÓN 1. Calcular la cantidad a trabajar (CT) 990 mg
800mg PA X
500 mg PA
X= 825 mg
2. Consumo Teórico (CT) 1 mL de Sol NaOH 0.1 M
20,628 mg PAI
X
500 mg PAI
X= 24,23 mL Sol NaOH 0.1 M 3. Porcentaje Teórico (% T) 1 mL Sol NaOH 0.1 M 20,628mg PAI 24,23mL Sol NaOH 0.1M X X= 499,9164mg PAI
4. Consumo Real (CR) CR= 22,5 mL NaOH 0.1 M x 1.0009 K CR=22,5202 mL NaOH 0.1 M
500 mg PA 100 % 499.8164 mg PAI X X= 99,96 % 5. Porcentaje Real % 1 mL de Sol NaOH 0.1 M
20,628 mg PAI
22,5202 mL sol NaOH 0.1 M
X
X=464,547 mg PA 500 mg PAI 464,547mg PAI
100 % X
X= 92,909 %
Referencia Farmacopea Los comprimidos MK (Ibuprofeno) 600 mg cumplen con el parámetro de valoración según la farmacopea Brasileña, 5ª edición debido a que el medicamento tiene 92,909 % por lo que se encuentra dentro del valor de referencia que es de 90 a110%.
No pidas cantidad, pide calidad (Análisis de medicamentos)
f)
Desintegración
N°
IBUPROFENO 400 mg (GENFAR) “Genérico”
IBUPROFENO 800 mg (INTERPHAM) “Comercial”
1
0,6206
0,5619
2 3 4 5
0,6499 0,6383 0,6333 0,6466
0,5564 0,5615 0,5658 0,5333
Peso Promedio
0,6377
0,5558
Tiempo de desintegración
1 min 46 seg
2 min 34 seg
Referencia: Farmacopea De Los Estados Unidos Usp30 Vol. III Pág. 2602 g) Test de Tolerancia DISOLVENTE
Ibuprofeno (800 mg) La Santé
Ibuprofeno (400 mg) MK
Ibuprofeno (800 mg) Life
ALCOHOL
insoluble
insoluble
44:00 min
AGUA
16:00 min
21:00 min
33:00 min
Referencia: Tolerancia - No menos de 80 % de la cantidad declarada de C13 H18 O2 se debe disolver en 60 minutos. 7. CONCLUSIONES: En la práctica de analisis del control de calidad del medicamento Ibuprofeno cumple con las referencias señaladas en las farmacopeas, brasileña, Argentina, Mexicana Española USP. Dentro de los parametros de calidad como: humedad cumple con el rango menor al 5%, dureza se encuentran en los rangos permitidos, mediante el análisis de la ruptura con ayuda del durómetro, en la friabilidad de acuerdo al parámetro expresado en la farmacopea Argentina edición 7 la friabilidad no debe superar el 1%, y los resultados obtenidos no sobrepasan este rango, en la desintegración los comprimidos de ibuprofeno 400 mg GENFAR genérico, obtuvo un tiempo de desintegración de 1 min 46 seg y los de ibuprofeno de marca comercial, de 2 min con 34 segundos. El ibuprofeno genérico tuvo un menor tiempo de desintegración, es decir, se disuelve mucho más rápido en el organismo que el comercial, pero esto no quiere decir que sera el más recomendable, ya que la rapidez de desintegración no define el efecto terapéutico de la forma farmacéutica y en su tolerancia, según la farmacopea Argentina octava edición, el tiempo de disolución es de 60 min, por lo tanto los comprimidos están dentro del parámetro establecido por la farmacopea antes mencionada, a excepción de dos comprimidos ibuprofeno de 800 mg La Santé e ibuprofeno ( 400 mg de Mk) que fueron insolubles en alcohol. 8. RECOMENDACIONES: Usar siempre el equipo de protección adecuado para minimizar algún tipo de accidente que ponga en riesgo nuestra salud. Manipular correctamente los materiales de vidrio debido a su extrema fragilidad. No pidas cantidad, pide calidad (Análisis de medicamentos)
Antes de usar un equipo debe revisar si esta en buenas condiciones y con la ayuda de un docente para evitar todo tipo de daño del equipo Evitar pipetear con la boca ya que se manipula sustancias tóxicas.
9. CUESTIONARIO ¿Qué es el ibuprofeno? Es un agente antiinflamatorio no esteroide (AINE), derivado del ácido propiónico, que actúa por inhibición de la síntesis de prostaglandinas ¿Cuáles son las contraindicaciones que presenta el ibuprofeno? Hipersensibilidad conocida a ibuprofeno, a otros AINE o a cualquiera de los excipientes de la formulación. ¿Cuál es la posología del ibuprofeno? 200-300 mg de ibuprofeno cada 4-6 horas. Si la fiebre o los síntomas de dolor y/o inflamación persisten la dosis se puede aumentar a 400 -600 mg de ibuprofeno cada 6 horas; sin exceder los 1200 mg de ibuprofeno por día. 10. GLOSARIO
Antipirético: se denomina antipirético, antitérmico, antifebril a todo fármaco que hace disminuir la fiebre Farmacopea: se refiere a los libros recopilatorios de recetas de productos con propiedades medicinales reales o supuestas, en los que incluyen elementos de su composición.
11. BIBLIOGRAFÍA:
Referencias (Centro colaborador de La Administración Nacional de Medicamentos, a. y.-A.A. (04 de Marzo de 2012). VADEMECUM. Obtenido de http://www.iqb.es/cbasicas/farma/farma04/i002.htm ACOFARMA. (s.f.). Ficha de atos se seguriad Ibuprofeno. Obtenido de http://www.acofarma.com/admin/uploads/descarga/1635fb891d2b20098de4b80e2988e5dcb399f7dc8f00/main/files/Ibuprofeno.pd f iIbuprofeno.mac.ec. (s.f.). Obtenido de http://www.ispch.cl/encabezado/folletos/doc/IBUPROFENO_PARACETA MOL.PDF
No pidas cantidad, pide calidad (Análisis de medicamentos)
12. ANEXOS:
FRIABILIDAD
pesada inicial de los comprimidos
comprimido por comprimido segun el laboratorio
friabilizador con los comprimidos durante 4 minutos
pesada final de los comprimidos
comprimido por comprimido segun el laboratotio
No pidas cantidad, pide calidad (Anรกlisis de medicamentos)
DUREZA
Ibuprofeno pesadas VALORACION
Ilustración 1 Pesada de Comprimidos
Ilustración 4 Agregar 0.5g de ibuprofeno con 20 ml de cloroformo
colocando la capsula en el Durómetro
Ilustración 2 Pulverización de los comprimidos
Ilustración 6 Titulación con NaOH 0.1M
Ilustración 3 Pesada 0.5 g del pulverizado
Ilustración 5 Filtración y lavado del residuo con 50 mL de etanol
No pidas cantidad, pide calidad (Análisis de medicamentos)
DESINTEGRACION
TOLERANCIA
FIRMA_____________________
No pidas cantidad, pide calidad (Anรกlisis de medicamentos)
No pidas cantidad, pide calidad (Anรกlisis de medicamentos)