Estudo Comentado - New England Jornal of Medicine - Crohn Fistulizante - Flavio Steinwurz

ARTIGO COMENTADO

New England Journal of Medicine 2004, 350:876-85

Tratamento de Manutenção com Infliximabe para Doença de Crohn Fistulizante Bruce E. Sands, M.D., Frank H. Anderson, M.D., Charles N. Bernstein, M.D., William Y. Chey, M.D., D.Sc., Brian G. Feagan, M.D., Richard N. Fedorak, M.D., Michael A. Kamm, M.D., Joshua R. Korzenik, M.D., Bret A. Lashner, M.D., Jane E. Onken, M.D., Daniel Rachmilewitz, M.D., Paul Rutgeerts, M.D., Ph.D., Gary Wild, M.D., Ph.D., Douglas C. Wolf, M.D., Paul A. Marsters, M.S., Suzanne B. Travers, M.D., Marion A. Blank, Ph.D., and Sander J. van Deventer, M.D., Ph.D. N Engl J Med 2004;350:876-85

RESUMO INTRODUÇÃO: O Infliximabe, um anticorpo monoclonal anti-TNF (fator de necrose tumoral), é um medicamento efetivo no tratamento de manutenção da Doença de Crohn sem fístulas.

Ainda não é sabido se o Infliximabe é efetivo na manutenção de pacientes com fístulas.

METODOLOGIA: Foi realizado um estudo multicêntrico, duplo-cego, com grupo placebo controlado, para avaliar a eficácia do Infliximabe como terapia de manutenção em 306 adultos, portadores de Doença de Crohn com uma ou mais fístulas perianais ou de parede abdominal, com drenagem há pelo menos 3 meses.

Os pacientes receberam Infliximabe, na dose de 5mg/kg, por via endovenosa, nas semanas 0, 2 e 6. Um total de 195 pacientes que tiveram resposta clínica nas semanas 10 e 14, e 87 pacientes que não responderam às infusões, foram então randomizados para receber placebo, ou 5mg/kg de Infliximabe a cada 8 semanas, e assim serem

acompanhados até a semana 54. O foco principal de análise foi o tempo para perda da resposta no grupo de pacientes que apresentou melhora até a semana 14 e que entrou na randomização.

RESULTADOS: O tempo para perda da resposta foi significativamente maior no grupo que recebeu manutenção com Infliximabe, do que naquele que recebeu placebo (mais de 40 semanas contra 14 semanas , p<0.001). Na 54ª semana, 19% dos pacientes no grupo placebo estavam com as fístulas sem drenagem, enquanto isto ocorreu em 36% dos pacientes do grupo mantido com Infliximabe (p=0.009).

CONCLUSÕES: Pacientes com Doença de Crohn fistulizante que responderam à terapia de indução com Infliximabe têm maior probabilidade de sustentar a resposta por 54 semanas se o tratamento for continuado, com infusões do medicamento a cada 8 semanas.

MG&A Comunicação Segmentada Ltda.

Diretor Responsável: Maurício C. Galvão Anderson MSc.; Revisão: Equipe MG&A; E-mail: mg_a.com@uol.com.br Esta publicação é fornecida como um serviço da Schering-Plough aos médicos. Os pontos de vista aqui expressos refletem a experiência e as opiniões do autor. Antes de prescrever qualquer medicamento eventualmente citado nesta publicação, deve ser consultada a Circular aos Médicos (bula) emitida pelo fabricante.

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COMENTÁRIOS Dr. Flávio Steinwurz Fellow of the American College of Gastroenterology Presidente da ABCD – Associação Brasileira de Colite Ulcerativa e Doença de Crohn

A

s fístulas ocorrem em cerca de 17 a 43% de pacientes portadores da Doença de Crohn. As fístulas perianais são as mais comuns, diminuindo a qualidade de vida e aumentando a probabilidade de cirurgia nestes doentes.

Poucas são as alternativas terapêuticas que se mostram realmente eficazes no que diz respeito às fístulas, dentre as quais destacam-se os imunossupressores, o Infliximabe, e finalmente a cirurgia.

Com o estudo ACCENT I que mostrou a eficácia do Infliximabe na manutenção de pacientes com Doença de Crohn sem fístulas, nada mais lógico do que avaliar a ação pela manutenção deste medicamento em portadores da doença com fístulas, em infusões repetidas a cada 8 semanas, após melhora obtida na indução através de infusões nas semanas 0,2 e 6. Este estudo, chamado de ACCENT II (A Crohn’s Disease Clinical Trial Evaluating Infliximab in a New Long-Term Treatment Regimen in Patients with Fistulizing Crohn’s Disease), tem exatamente este objetivo, comparando os resultados do grupo Infliximabe com um grupo controle placebo, após randomização.

Do ponto de vista científico, este estudo foi muito bem desenhado, havendo bom número de pacientes arrolados, com grupos homogêneos quanto à idade, sexo e quadro clínico; randomização dos mesmos após o período de indução, e diversificação da amostra, já que foi realizado em 45 localidades diferentes, envolvendo 34 centros nos Estados Unidos, 9 na Europa e 2 em Israel.

Dos 306 pacientes que entraram no protocolo de estudo, 24 foram excluídos, sendo 9 por efeitos adversos, 6 por desistência do consentimento informado, 6 por falta de eficácia e 3 por não adesão. Restaram, então, 282 que foram randomizados na semana 14 em 2 grupos. Um grupo dos que tiveram resposta inicial com 195 pacien-

tes, e outro, sem resposta inicial com 87.

Dos 195 integrantes do primeiro grupo, ou seja, com resposta prévia, 96 receberam Infliximabe e 99 placebo. Conforme previsto no protocolo, 28 dos 96 tiveram a dose aumentada para 10mg/kg de Infliximabe e 50 do grupo de 99(placebo) acabaram por receber Infliximabe, na dose de 5mg/kg.

O grupo que recebeu Infliximabe teve uma evolução significativamente melhor que o placebo, com bons resultados em 36% dos casos contra 19%.

Dos 87 doentes que não tiveram resposta inicial após indução, 43 usaram Infliximabe na dose de 5mg/kg (sendo que 7 tiveram posteriormente a dose aumentada para 10mg/kg), e 44 ficaram com placebo (10 destes passaram a usar, no decorrer, Infliximabe na dose de 5mg/kg). Dos 43 que receberam Infliximabe, 9 (21%) melhoraram, enquanto 7 (16%) dos 44 que receberam placebo tiveram resultado positivo.

No estudo em questão, não houve incidência de efeitos colaterais graves, câncer ou óbito. Os efeitos colaterais mais freqüentes foram relacionados com a própria Doença de Crohn, e ocorreram de maneira muito similar tanto no grupo Infliximabe quanto no placebo. É importante , no entanto, salientar que cerca de 5% de todos os casos da randomização apresentaram infecções importantes, desde oportunísticas, até formação de abscessos, indistintamente nos grupos Infliximabe ou placebo. Foi curioso observar que mais doentes descontinuaram o tratamento por efeitos colaterais no grupo placebo que no Infliximabe.

Reações infusionais ocorreram mais no grupo Infliximabe (4%) que no grupo placebo (1%). De uma forma geral, tais reações foram controláveis, não exigindo interrupção do tratamento. O uso de corticóide e imunossupressor reduziu o aparecimento de anticorpos anti-Infliximabe. Este, por sua vez, não esteve relacionado diretamente com a resposta terapêutica, mas sim com a maior probabilidade de reações infusionais.

Como tudo que se relaciona ao tratamento da Doença de Crohn, há sempre que se pesar riscos e benefícios, no sentido de implementar um esquema terapêutico que possibilite ao doente uma melhora sustentada de longo prazo.

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As fístulas, sem dúvida, representam um grande desafio, causando complicações completamente diferentes das manifestações mais comuns como diarréia e dor abdominal. Há um envolvimento emocional acarretado pelo constrangimento que causa, além da maior freqüência de infecções e prejuízo na qualidade de vida.

No estudo, ficou demonstrado que pacientes em uso de Infliximabe a cada 8 semanas chegaram ao fim de 54 semanas, com manutenção do fechamento de fístulas, em número quase 2 vezes maior do que os que usaram placebo. Com isto, Infliximabe mostrou-se eficaz na manutenção do portador de Doença de Crohn fistulizante, tanto no que diz respeito a esta complicação, como também melhorando o controle da doença e possibilitando uma melhor qualidade de vida, fato novamente verificado e que ratifica o resultado de outros estudos. Pacientes que não respondem à dose inicial de indução, em geral tampouco o fazem na seqüência quando da manutenção do medicamento, mostrando que há um grupo de não respondedores, provavelmente independente de dose ou continuidade do tratamento.

Os achados deste trabalho também corroboram que a resposta das fístulas ao tratamento com Infliximabe é rápida, e que esta ocorre em pacientes que não obtiveram sucesso com outros agentes terapêuticos. A perda do efeito, da infusão com 5mg/kg de Infliximabe, permite o aumento da dose para 10mg/kg, com recuperação do efeito satisfatório, em vários destes doentes.

Apesar da relativa segurança do tratamento, há que se acompanhar os pacientes e alertá-los para o risco de infecções, principalmente pela própria presença de fístulas, e que com uma boa vigilância, podem ser mais bem controladas.

Com esta extensa investigação, o Infliximabe parece ganhar espaço como uma alternativa terapêutica singular no tratamento de manutenção da Doença de Crohn fistulizante. O uso de corticóide prévio à infusão e imunossupressor concomitante, reduz o aparecimento de anticorpos, que, apesar de não interferir com a eficácia do medicamento, poderia, por outro lado, ser um dos favorecedores de reações infusionais. O benefício do tratamento

com Remicade na manutenção por 54 semanas parece incontestável para uma parcela significativa de pacientes, restando saber qual o comportamento do mesmo em períodos ainda maiores.

O benefício do tratamento com Remicade na manutenção por 54 semanas parece incontestável para uma parcela significativa de pacientes REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS 1. Agnholt J, Dahlerup J, Lyhne-Nielsen S, et al. Treatment of fistulizing Crohn’s disease with infliximab-One year follow by MR-Scan,ultrasound and clinical examination.Gastroenterology 2002;122:A612.

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REMICADE* Infliximabe 100 mg INDICAÇÕES Artrite Reumatóide: redução de sinais e sintomas; prevenção de lesão articular estrutural (erosões e estreitamento do espaço articular) e melhora do desempenho físico em pacientes com doença ativa apesar de tratamento com metotrexato.

Espondilite Anquilosante: redução dos sinais e sintomas e melhora da função física em pacientes com doença ativa.

Doença de Crohn: redução de sinais e sintomas na doença de Crohn de moderada à grave; indução e manutenção da remissão clínica; indução da cicatrização da mucosa e melhora da qualidade de vida em pacientes com resposta inadequada às terapias convencionais.

REMICADE permite a redução ou suspenão do uso de corticosteróides pelos pacientes e tratamento de fístulas enterocutâneas com drenagem em pacientes com doença de Crohn fistulizante.

CONTRA-INDICAÇÕES em pacientes com hipersensibilidade conhecida a qualquer componente do produto ou a proteínas murinas; infecções graves, como tuberculose, sepse, abcessos e infecções oportunistas ou insuficiência cardíaca moderada ou grave (NYHA de classe III/IV).

PRECAUÇÕES E ADVERTÊNCIAS REMICADE está associado a efeitos agudos de infusão e a reação de hipersensibilidade tardia. Estes efeitos diferem no momento do aparecimento. Portanto, todos os pacientes recebendo REMICADE devem ser observados durante, pelo menos, 1 a 2 horas após a infusão.

Se ocorrerem reações agudas, a infusão deverá ser interrompida imediatamente. Alguns destes efeitos podem ser descritos como anafilaxia. Medicamentos (anti-histamínicos, corticosteróides, adrenalina e/ou paracetamol), equipamentos para respiração artificial e outros materiais apropriados para o tratamento destes efeitos devem estar disponíveis para uso imediato.

Anticorpos contra o infliximabe podem se desenvolver em alguns pacientes e podem provocar reações alérgicas graves. Se ocorrerem reações graves, o tratamento sintomático deve ser introduzido e não deverão ser administradas infusões posteriores de REMICADE. Uma reação de hipersensibilidade tardia foi observada em um número significativo de pacientes com doença de Crohn retratados com REMICADE depois de um período de 2 a 4 anos sem tratamento com REMICADE. Deve-se tomar cuidado quando REMICADE for utilizado por pacientes com infecção crônica ou com histórico de infecção recorrente.

Infecções oportunistas, incluindo tuberculose e outras infecções como sepse, têm sido relatadas em pacientes tratados com o infliximabe.

Os pacientes devem ser avaliados quanto ao risco de tuberculose, antes de iniciar o tratamento com REMICADE. Pacientes que manifestaram clinicamente infecções e/ou abscessos

devem ser tratados para essas condições antes do tratamento com REMICADE. Os pacientes precisam ser cuidadosamente acompanhados em relação a infecções durante o tratamento com REMICADE e deverá ser interrompido se o paciente desenvolver infecção grave ou sepse.

O infliximabe e outros agentes que inibem o TNFα têm sido associados com casos raros de neurite óptica, convulsões e início ou exacerbação dos sintomas clínicos e/ou evidência radiográfica de doenças desmielinizantes, incluindo esclerose múltipla e assim recomenda-se cuidadosa avaliação risco/benefício para sua prescrição.

REMICADE deve ser usado com precaução em pacientes com insuficiência cardíaca leve (NYHA de classe I/II).

Uso durante a gravidez e a lactação Não se sabe se REMICADE poderá provocar comprometimento fetal quando administrado a gestantes ou se afetará a capacidade reprodutiva, bem como no período de amamentação.

Pacientes idosos Não foram observadas diferenças importantes na farmacocinética de REMICADE em pacientes idosos (65 a 80 anos) com artrite reumatóide. A farmacocinética de REMICADE em pacientes idosos com doença de Crohn não foi estudada. Não foram realizados estudos em pacientes com doença hepática ou renal.

Pacientes pediátricos A segurança e a eficácia de REMICADE em pacientes com artrite reumatóide juvenil e pacientes pediátricos com doença de Crohn não estão estabelecidas. Não foram observadas diferenças significativas na farmacocinética de dose única entre pacientes pediátricos e adultos com doença de Crohn.

INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS Foi demonstrado que a formação de anticorpos contra o infliximabe é reduzida quando administrado concomitantemente com o metotrexato, a azatioprina ou a 6-mercaptopurina, mas não com corticosteróides. Não há informações disponíveis em relação a possíveis efeitos de outras drogas imunossupressoras ou a seus efeitos sobre a farmacocinética do infliximabe.

REAÇÕES ADVERSAS As reações adversas mais comumente relatadas referem-se à infusão. As causas mais comuns para a interrupção do tratamento foram: dispnéia, urticária e cefaléia.

Outras reações adversas, sendo a maioria de intensidade leve a moderada, foram assim relatadas: Sistema cardiovascular – rubor; Sistema nervoso – cefaléia, vertigem/tontura; Sistema gastrintestinal: náuseas, diarréia, dor abdominal, dispepsia e função hepática alterada; Sistema respiratório: infecções de vias aéreas superiores e inferiores, dispnéia e sinusite; Sistema imunológico: infecção viral, febre; Pele e anexos: erupção cutânea, prurido, urticária, aumento da sudorese e pele seca.

Artrite reumatóide Inicialmente, uma infusão intravenosa de 3 mg/kg durante um período de 2 horas deve ser seguida por infusões adicionais na dose de 3 mg/kg, nas semanas 2 e 6 após a primeira infusão e, a partir de então, a cada 8 semanas.

Depois de 22 semanas de tratamento, a dose pode ser aumentada para até 10 mg/kg, se necessário. REMICADE deve ser administrado em combinação com o metotrexato.

Espondilite anquilosante Deve-se administrar 5 mg/kg como infusão intravenosa durante um período de 2 horas, seguida de infusões de doses adicionais de 5 mg/ kg nas semanas 2 e 6 após a primeira infusão e, a partir de então, até cada 8 semanas.

Doença de Crohn moderada a grave Para o melhor controle de sintomas a longo prazo, deve-se administrar 5 mg/kg em infusão intravenosa única em um período de no mínimo 2 horas como um esquema de indução nas semanas 0, 2 e 6 seguida de um esquema de manutenção de 5 mg/kg a cada 8 semanas.

Para pacientes que apresentem uma resposta incompleta durante o tratamento de manutenção, deve-se considerar o ajuste da dose para até 10 mg/kg.

Alternativamente, uma infusão intravenosa inicial de 5 mg/kg administrada durante um período de no mínimo 2 horas poderá ser seguida de infusões repetidas de 5mg/kg quando sinais e sintomas da doença reaparecerem; todavia, existem dados limitados em relação a intervalos de dose superiores a 16 semanas.

Doença de Crohn fistulizante Administra-se a dose intravenosa de 5 mg/ kg em período de 2 horas, seguida por doses adicionais de 5 mg/kg administradas nas semanas 2 e 6 após a primeira infusão para o tratamento de fístulas na doença de Crohn.

Readministração para doença de Crohn e artrite reumatóide Se os sinais e sintomas da doença reaparecerem, REMICADE pode ser readministrado dentro de 16 semanas após a última infusão.

Uma nova administração de uma formulação alternativa de infliximabe depois de um intervalo sem droga de 2 a 4 anos em relação a uma infusão prévia está associada a uma reação de hipersensibilidade tardia em 10 pacientes com doença de Crohn. Não se conhece o risco de hipersensibilidade tardia depois da readministração, em um intervalo sem droga de 16 semanas a 2 anos. Portanto, depois de um intervalo de 16 semanas, não se pode recomendar a readministração.

Readministração para espondilite anquilosante No momento, não há dados disponíveis que suportem a readministração, além de até cada 8 semanas.

MS 1.0093.0208

POSOLOGIA REMICADE destina-se ao uso intravenoso em adultos.

O tratamento com REMICADE deve ser administrado sob supervisão de médicos especializados no diagnóstico e tratamento de artrite reumatóide ou doenças inflamatórias intestinais.

VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA – AO PERSISTIREM OS SINTOMAS, O MÉDICO DEVERÁ SER CONSULTADO. Mais informações à disposção da classe médica no departamento científico da Schering Plough.