Fórum Internacional AstraZeneca 2007 de HAS e DCV São Paulo
O papel da inibição do sistema renina angiotensina na síndrome metabólica Prof. Dr. Prakash C. Deedwania
A proteção metabólica dos BRAs: mito ou realidade? Prof. Dr. Francisco Antonio Helfenstein Fonseca
Fórum Internacional AstraZeneca 2007 de HAS e DCV
• São Paulo
Obesidade, diabetes e hipertensão arterial
O papel da inibição do sistema renina angiotensina na síndrome metabólica Cardiologista, Professor de Medicina da Universidade da Califórnia, São Francisco, e da Universidade de Stanford, Palo Alto, editor associado das Annals of Noninvasive Cardiology e editor do Congestive Heart Failure . Prakash Deedwania é membro do National Lipid Education Council , National Diabetes Education Initiative e do Vascular Biology Working Group .
Prof. Dr. Prakash C. Deedwania
O tratamento antihipertensivo com BRA é um tratamento global que previne a aparição do diabetes e controle a inflamação endotelial e tecidual. “As doenças cardiovasculares se tornaram o tsunami da medicina atual”, enfatiza Prakash Deedwania, para explicar a brutal elevação da pa tologia cardiovascular, número um de todas as causas de morte, à frente das tradicionais doenças infecciosas. Pior: 50% dos pacientes com doen ça coronariana ou acidente vascular cerebral morrem de maneira súbita, sem experimentar qualquer sintoma. A hipertensão arterial é o fator de risco de morte precoce mais previsí vel, presente em quase um bilhão de pessoas no mundo, ou seja 26% da população mundial, número que vai aumentar ainda para 1,56 bilhão de pessoas em 2025. Isso não é uma sur presa, devido ao envelhecimento da população, mas os números são im
pressionantes: o risco de hipertensão é de 80% na população de pessoas de 65 anos com pressão inicial < 140/90 mmHg no prazo de 8 anos e atinge 95% no prazo de 20 anos. Evolução dos valores da PA
O aumento do número de hiper tensos não é só a conseqüência do envelhecimento, ele é também o re sultado de nossa própria definição do limiar de PA a partir do qual po demos falar de hipertensão. A classificação da hipertensão evo luiu significativamente: por exemplo, nos JNC I e II (Joint National Committee of High Blood Pressure) de 1977 e 1980, não existiam recomendações para pressão arterial sistólica entre 110 e 160 mmHg (Figura 1). Pois a PA normal foi definida até 140/90
Figura 1 - Evolução da classificação da PAS.
Fórum Internacional AstraZeneca 2007 de HAS e DCV
• São Paulo
Figura 2 - A PA “elevada-normal” não é benigna.
mmHg e, enfim, foi admitido que a PA normal deve ser < 140/90 mmHg (JNC IV), número a partir do qual o risco de evento cardiovascular esta ria aumentando. Dentro do interva lo da pressão “normal”, foi separada a PA “elevada-normal”, entre 120/80 mmHg e 139/89 mmHg (JNC VI), que se tornou pré-hipertensão (JNC VII), estágio no qual a PA pode ser reduzida por mudanças adequadas do estilo de vida, tais como perda de peso, diminuição do consumo de sal, atividade física regular e diminuição do consumo de bebidas alcoólicas e tabaco. “Essa definição da pré-hipertensão é particularmente importante para o tratamento dos pacientes com diabetes, nefropatia ou pós-AVC,” en fatizou Prakash Deedwania. A categoria de pré-hipertensão foi criada a partir de dados como os do estudo Framingham, que mostraram um aumento significativo do risco de DCV em pessoas com PA de 130139/85-89 mmHg, número conside rado como o limite superior do “nor mal”. Neste estudo, a incidência de pri
meiro evento cardiovascular durante Agora sabemos que o sistema reni um período de 10 anos foi de 4,4% na angiotensina aldosterona (SRAA) em pessoas com PA de 130-139/85-89 é ativo sobre vários órgãos-alvo, par mmHg, contra 2,8% em pessoas com ticipa dos fenômenos de aterosclerose, PA de 120-129/80-84 mmHg, o que vasoconstrição, disfunção endotelial, é corresponde a um hazard ratio de 2,5 envolvido na hipertrofia do ventrículo após ajuste (Figura 2). Uma pressão esquerdo, nos fenômenos de remo no limite superior do “normal” é en delação e apoptose das células mio tão longe de ser benigna. cardíacas, e que, enfim, ele diminui a Segundo estudos epidemiológicos filtração glomerular, aumenta a pro de 1994, uma diminuição de 6% da PAD deveria “Uma pressão no limite reduzir em 48% a ocor rência de AVC e em 25% superior do “normal” é longe a ocorrência de eventos de ser benigna.” cardiovasculares. Portan to, os resultados de estudos controla teinúria e a liberação de aldosterona. dos randomizados, mostram efetiva Por todas essas razões, o SRAA par mente uma diminuição equivalente ticipa dos eventos de AVC, hiperten de eventos cerebrais (45%), mas uma são, insuficiência cardíaca, infarto do diminuição menor do que esperada miocárdio e insuficiência renal, todos nos eventos cardíacos (16%). eventos que podem ser controlados O que causa esta discrepância? pelo emprego de IECAs ou de BRAs. Podemos imaginar que o início do A candesartana tem uma ação sig tratamento foi tardio demais. É mais nificativa para diminuir a PAD, de provável que não foram tomados em pendente da dose. Na dosagem usual conta os efeitos metabólicos dos me de 16 ou 32 mg, pode diminuir a PAS dicamentos utilizados (diuréticos e de 11 a 13 mmHg, e a PAD de 8 a 10 b-bloqueadores, basicamente), nem mmHg, respectivamente (compara os fatores de risco associados e que, do com placebo). provavelmente, o controle da PA não Sabemos também, como confir era ótimo em termos de duração, do mado por meta-análise de vários sagem e resposta. estudos como UKPDS, ALLHAT e Figura 3 - Melhor diminuição da PA quando candesartana cilexetil está associada a outra terapia.
Fórum Internacional AstraZeneca 2007 de HAS e DCV
• São Paulo
Figura 4 - Estudo OASIS: morte por doença cardiovascular em indivíduos portadores ou não de diabetes.
HOT, que o controle da hiperten são necessita a associação de dois ou mais agentes, e de 3 ou mais agentes em casos específicos como as doen ças renais crônicas. Em associação com tiazídico (32 mg/12,5 mg 1 vez/ dia), a candesartana pode reduzir a PA em 22,1/14,5 mmHg, segundo um estudo multicêntrico de 8 sema nas em 195 pacientes. Em associação com outros agentes antihipertensi vos, como diurético, beta-bloquea dor, bloqueador do canal do cálcio ou IECA, a candesartana 16 mg mostrou também efeito significativo em estu do multicêntrico com 5446 pacientes com HAS e 1014 com hipertensão sistólica isolada (Figura 3). A hipertensão arterial é raramen te uma condição isolada. Na maioria dos casos, está associada a 2 ou 3 fa tores de risco cardiovasculares, como obesidade, diminuição do HDL-co lesterol, intolerância à glicose, hipe rinsulinemia, elevação do LDL-co lesterol, dos triglicérides, e hipertro fia do ventrículo esquerdo. No estu do Framingham, 30% dos eventos cardiovasculares em homens e 70% em mulheres foram associados a 2 ou mais co-morbidades. No adulto
de 55-64 anos, os fatores de risco os mais comuns de DCV são HAS, obe sidade e colesterol, sendo observado nos 10 últimos anos um aumento dos 2 primeiros fatores e uma diminuição da importância do fator colesterol. Se acumulamos os fatores de risco como idade (60 anos), diabetes, sexo masculino, HDL-C < 39 mg/dl, taba gismo, colesterol total > 270 mg/dl, o risco de doença cardiovascular a 5 anos é de 44%. Para o clínico, a diminuição do ris co cardiovascular do paciente necessi
ta avaliação e possivelmente alteração do estilo de vida, dislipidemia, nível do glicose e PA. A presença de diabe tes multiplica por três o risco de mor te por evento cardiovascular, particu larmente quando a PA está ainda no estágio de “pré-hipertensão”: um pa ciente diabético com PAS de 120 a 139 mmHg tem o mesmo risco cardiovas cular do que um paciente hipertenso não diabético com PAS de 160-179 mmHg. A combinação de diabetes e HAS aumenta dramaticamente o ris co cardiovascular e o risco de AVC. Também foi demonstrado que o dia betes multiplica por 2 a incidência do infarto do miocárdio. O estudo OA SIS, com mais de 7000 participantes diabéticos e não diabéticos, mostrou que a taxa de mortalidade, no prazo de 2 anos, não é diferente entre dia béticos (sem DCV) e pacientes com DCV hospitalizados por angina não estável (sem diabetes). Na associação das duas condições, a taxa de mortali dade dispara (Figura 4). Consequentemente, “o diabetes tipo 2 é uma doença cardiovascular”, afirma o Dr. Prakash Deedwania. A maioria dos pacientes com AVC ou infarto do miocárdio tem IGT ou DM2 não diagnosticado, e o muito importante estudo sobre as enfermeiras america nas (Nurses Health Study, 117.629 par
Figura 5 - A hipótese do relógio: há aumento do risco de DCV antes mesmo da elevação da glicemia (Nurses´ Health Study).
Fórum Internacional AstraZeneca 2007 de HAS e DCV
• São Paulo
Figura 6 - Papel do adipócito na obesidade visceral e na síndrome metabólica.
ticipantes), demonstrou que o risco de DCV dispara antes mesmo da eleva ção da glicose sanguínea nas pessoas que se tornaram diabéticas durante os 20 anos do estudo (Figura 5). O adipócito como órgão endócrino
O fato novo é que o adipócito não é simplesmente um depósito de gor dura, ele é um órgão endócrino mui to importante. Em pessoas obesas, ele se torna o órgão endócrino mais importante. A obesidade é associada a um estádio inflamatório crônico de baixo nível no tecido adiposo, onde os macrófagos têm um papel essen cial: a alteração do tecido adiposo aumenta a liberação de ácidos graxos livres, de hormônios e de moléculas pró-inflamatórias. O aumento da adiposidade resulta em um aumento da secreção da citoquina inflamató ria TNF-α, que vai estimular a libe ração de MCP-1 pelos pré-adipocitos e pelas células endoteliais, o que vai atrair os macrófagos para o tecido adiposo. Obesidade também favore ce a produção de leptina (ou reduz a produção de adiponectina) pelos adi pócitos, o que vai ainda aumentar a presença de macrófagos e perpetuar um círculo vicioso de recrutamento de macrófagos, produção de citoqui
nas inflamatórias a alteração da fun ção do adipócito. Esse estresse inflamatório resul ta em liberação aumentada de cito quinas, adipoquinas, ácidos graxos, todos sinais inflamatórios transmi tidos ao fígado e ao músculo onde vão resultar em resistência à insulina localizada. Consequentemente, “a resistência à insulina é o resultado de um estresse metabólico do fígado e do músculo transmitido pelo tecido adiposo”, o que explicaria o papel central da obesidade neste processo. Podemos destacar o papel da adi ponectina, hormônio adipocitário, que melhora a sensibilidade à insu lina, a oxidação das ácidos graxos, a vasodilatação e a angiogênese, di minui a apoptose das células β das ilhotas de Langerhans, entre outros. Estudos demonstraram que os níveis de adiponectina diminuem em caso de doença arterial coronariana. Concluindo, os adipócitos aumen tam a liberação de TNF-α, de Il-6, de leptina, diminuem a liberação de adiponectina, todos fatores que di minuem a sensibilidade à insulina, e, consequentemente aumentam a re sistência à insulina, que vai aumentar a inflamação vascular e a disfunção endotelial. Temos assim uma ligação direta entre a síndrome metabólica e
Fórum Internacional AstraZeneca 2007 de HAS e DCV
• São Paulo
obesidade (disfunção do adipócito) e a aterosclerose responsável da doen ça cardiovascular (Figura 6 e 7). Agora, como tratar a síndro me metabólica? O estágio inicial de obesidade e resistência à insu lina exige uma mudança do estilo de vida (dieta e atividade física), o que é geralmente muito difícil, e um tratamento por glitazonas. Quan do os fatores de risco metabólicos estão presentes, dispomos de uma lista extensa de medicamentos para controlar a dislipidemia (estatinas, fibratos), a hipertensão, a hiper glicemia e a inflamação endotelial. Essas três últimas condições po dem ser controladas pelo bloqueio do SRAA. Nos últimos anos, vários estudos demonstraram o impacto positivo dos IECAs e BRAs sobre a redução do diabetes, principalmen te o estudo CHARM (candesartana vs. placebo) (Figura 8). Foi compro vado por meta-análise recente que Figura 7 - A síndrome metabólica tem um impacto negativo sobre a saúde e a mortalidade cardiovasculares.
Figura 8 - Papel do bloqueio do SRAA na prevenção do diabetes.
os beta-bloqueadores e os diuréticos favorecem o diabetes, ao contrário dos bloqueadores do SRAA. Quais são os mecanismos possí veis do efeito protetor do bloqueio do SRAA? Segundo Prakash Deedwania, existem três mecanismos possíveis: 1. A obesidade é responsável pelo au mento da produção de angiotensi nogênio pelos adipócitos, o que já justifica o uso dos BRAs. 2. Os BRAs aumentam a sensibilida de à insulina em pacientes hiper tensos. 3. Alguns BRAs aumentam o nível de adiponectina em diabéticos tipo 2. Diferentes estudos recentes com provaram estas hipóteses: • Um estudo japonês publicado em 2003, comparando candesartana e o IECA temocapril, mostrou o im pacto do bloqueio do SRAA sobre o aumento da adiponectina e me lhora da sensibilidade à insulina em pacientes hipertensos. • O estudo sueco ALPINE, também de 2003, comparou candesartana com tratamento associando um tiazídico com um beta-bloquea dor (atenolol). O efeito antihiper tensivo neste estudo de um ano em 392 pacientes mostrou um
efeito similar sobre a redução da HAS, mas um efeito significativo da candesartana sobre a síndrome metabólica e a redução de novos casos de diabetes, o colesterol e os triglicérides. • Os primeiros resultados do estudo japonês CASE-J (Candesartan Antihypertensive Survival Evaluation in Japan), comparando os efeitos da candesartana e do amlodipino, mostrou que o BRA proporcionou melhores benefícios cardiovascu lares e metabólicos, reduzindo em 36% a taxa de aparecimento de no vos casos de diabetes.
Podemos também considerar o efeito sobre os órgãos-alvo. HAS é responsável de lesões cardiovascula res (hipertrofia ventricular esquerda, insuficiência cardíaca, doença coro nariana), renal, retiniana. O estudo CHARM foi desenhado para com parar candesartana e placebo sobre a redução da morbidade e mortalidade em pacientes com insuficiência car díaca sintomática. Este estudo mul ticêntrico com 7601 pacientes em 26 países mostrou uma redução signifi cativa da taxa de óbito ou de hospita lização por IC no braço candesartana (Figura 9). “O tratamento da hipertensão é muito mais do que o controle de valores em mmHg”, concluiu Prakash De edwania. O tratamento deve ser sem pre individualizado, com acompanha mento e avaliação periódica de todos os riscos cardiovasculares. A HAS deve ser controlada com mais agres sividade em caso de diabetes, evento cardiovascular anterior, doença renal ou outro fator de risco importante. A combinação de fármacos é necessá ria na maioria dos casos e deveria ser empregada como tratamento inicial. Além do controle da HAS, o bloqueio farmacológico do SRAA traz outros benefícios e deve ser utilizado para maximizar o resultado do tratamento global do paciente.
Figura 9 - CHARM-Alternative. Endpoint primário: morte por DCV ou hospitalização.
Fórum Internacional AstraZeneca 2007 de HAS e DCV
• São Paulo
Função endotelial e aterosclerose
A proteção metabólica dos BRAs: mito ou realidade ? Cardiologista, Professor Livre Docente, Setor de Lípides, Aterosclerose e Biologia Vascular, Disciplina de Cardiologia, Escola Paulista de Medicina, Universidade Federal de São Paulo – UNIFESP. Francisco A.H. Fonseca é editor do International Journal of Atherosclerosis , vice-presidente da Sociedade Latino-Americana de Aterosclerose, membro assessor da FAPESP e do CNPq.
Prof. Dr. Francisco A.H. Fonseca
Recentes estudos mostram que os BRAs podem ter um papel fundamental na restauração da função endotelial e na luta contra o diabetes e a aterosclerose. Existem hoje muitos benefícios demonstráveis devidos ao bloqueio do sistema renina-angiotensina-al dosterona (SRAA), em termos de proteção cardíaca, renal, vascular e metabólica.
cular esquerda de 36% em 48 sema nas. O estudo CHARM (candesarta na vs. placebo) mostrou redução de 23% no risco de infarto do miocárdio não fatal. Proteção renal
Existem também muitas evidên cias que os BRAs oferecem uma pro teção renal tanto no diabético quanto no não diabético. O estudo CALM mostrou que candesartana e IECA (Lisonopril) são ativos sobre a PA e a proteinúria, mas sua associação (can desartana + Lisonopril) oferece uma proteção ainda maior, com redução de 50% da albuminúria e 25,3% da PA em diabéticos tipo 2. A associa ção candesartana-ramipril mostrou também resultados significativos em
Figura 1 - Estudo SCOPE: redução de 42% do risco de AVC em idosos com hipertensão sistólica isolada.
Proteção cardíaca
Existem muitas evidências de que agentes antihipertensivos podem modificar parâmetros encontrados nas doenças cardiovasculares. O es tudo CATCH (candesartana vs. ena lapril), por exemplo, mostrou que o BRA tem resultados pelo menos tão bons quanto o já conhecido trata mento com IECA e pode propiciar uma regressão da hipertrofia ventri
Fórum Internacional AstraZeneca 2007 de HAS e DCV
• São Paulo
Figura 2 - Efeitos dos arbs na hemostasia. Comparação com a candesartana.
resultados foram ainda mais inte do apenas por esta pequena redu ressantes: todos os animais trata ção pressórica. dos por IECA, qualquer que seja o No estudo ACCESS, pacientes nível da glicemia, mostraram uma com AVC e com pressão acima de redução da infiltração inflamatória 200 mmHg foram randomizados glomerular por macrófagos. O mais para receber ou não 4 mg de can importante é que ao final da expe desartana, com PA monitorizada riência, foi mostrada uma diminui durante os 7 primeiros dias. Após ção da relação albumina/creatinina, 7 dias, o primeiro grupo recebeu comprovando que se as manifesta tratamento da hipertensão com a ções histológicas foram minimizadas, houve “Hoje, aterosclerose é uma também um benefício funcional. doença inflamatória, diabetes Proteção cerebral
é uma doença inflamatória, hipertensão é uma doença inflamatória.”
O estudo SCOPE mostrou, especialmen te no subgrupo de pacientes com HAS isolada, uma redução de 42% do risco de AVC (Figura 1). As di ferenças nessa população em termo de pressão sistólica e diastólica são apenas de 2 mm em sistólica e 1 mm em diastólica. Baseando-se nos estudos recentes e nas meta-análi ses, os valores deveriam diminuir em 15% o risco de AVC. A diminui ção de 42% obtida no estudo SCO PE sugere que existe um benefício adicional que não pode ser explica
candesartana e no outro grupo foi introduzido tratamento antihiper tensivo, se necessário, que incluiu a candesartana. O mais surpreenden te é que o tratamento inicial com candesartana não só não causou hi potensão que agravasse os sintomas neurológicos, mas propiciou amplos benefícios a longo prazo, ainda mal entendidos, a tal ponto que este es tudo piloto de 500 pacientes foi in terrompido antes do fim previsto, em razão dos resultados obtidos.
Figura 3 - Antihipertensivos e incidência de diabetes mellitus tipo 2.
nefropatias diabéticas ou de outra origem. No seu laboratório da UNIFESP, o Dr. Francisco Fonseca fez uma ex periência com coelhos diabéticos e dislipidêmicos. Os coelhos foram separados em grupos com glicemia inferior a 250 mg/dl e glicemia su perior a 250 mg/dl. O que foi inte ressante é que o bloqueio do SRAA obtido por IECA se mostrou eficaz sobre a aterosclerose, medida pela relação intima/média, mas somente em animais com glicemia inferior a 250 mg/dl. Na nefroproteção os
Fórum Internacional AstraZeneca 2007 de HAS e DCV
• São Paulo
Figura 4 - Estudo CHARM: redução de novos casos de diabetes com candesartana.
rio dos diuréticos e beta-bloqueado res, que podem influenciar a aparição de novos casos de diabetes, enquanto os bloqueadores de canais de cálcio teriam um efeito neutro (Figura 3). O estudo CHARM mostrou tam bém uma redução significativa de novos casos de diabetes após trata mento com candesartana (Figura 4). O estudo ALPINE da Suécia (can desartana vs. tiazídico) mostrou cla ramente, após um ano apenas, be nefícios do candesartana isolada ou combinada com a felodipina sobre o diabetes, os triglicérides, o HDLcolesterol e a síndrome metabólica, em comparação com a associação tiazídico isolado ou combinado com atenolol. As duas faces da insulina
Proteção vascular
São muitas as evidências de que BRAs e IECAs melhoram a função endotelial e o nível de antioxidan tes. Em experimentação animal, a diminuição da angiotensina II reduz a expressão de superóxido em ca mundongos diabéticos. Candesarta na ou IECA (captopril) diminuem a produção de peróxido de hidrogênio, aumentam a do óxido nítrico, e res tauram a função endotelial em diabé ticos. Candesartana, em comparação com tratamento convencional com diuréticos, diminuiu significativa mente a presença de marcadores in flamatórios como a PCR e de mar cadores do estresse oxidativo, sendo a diminuição da PA equivalente nos dois grupos. Existem também muitas evidências de que os pacientes obesos ou com síndrome metabólica apresentam dis túrbios da hemostasia, com aumento do fibrinogênio e outras marcadores da hemostasia, como PAI-1. Neste
Existem muitas hipóteses para estudo (Figura 2), onde foram com explicar como o bloqueio do SRAA parados losartana, irbesartana e can pode diminuir a aparição de novos desartana em relação aos fatores de casos de diabetes. Muitos pacientes hemostasia, foi mostrado que a can hipertensos são também dislipidê desartana reduziu significantemente o micos, obesos, diabéticos ou pré-dia béticos, e todos apresentam aumento fator tecidual e o PAI-1. “Cada vez mais se descobre a pre- da atividade inflamatória ou da ativi sença de microsistemas dentro de tecidos que não se imaginavam em relação “O bloqueio do SRAA pode com o SRAA”, diz Fran reduzir a incidência de DM tipo cisco Fonseca. Por exem 2 e atenuar a aterosclerose.” plo, foram encontrados em carótidas marcadores do SRAA, dade do SRAA. Com esse aumento, justamente nas zonas de maior vul temos um desvio metabólico da ati nerabilidade para as complicações vidade enzimática ao nível dos recep de placas de ateroma. É possível que tores de insulina. Ao invés de ter um mesmo dentro do ateroma, o sistema aumento da sensibilidade à insulina, renina angiotensina tem um papel da temos um aumento da resistência à insulina (Figura 5), piora da função desestabilização destas placas. endotelial, e ao invés de mecanismos antiaterogênicos, temos uma ativida Prevenção de distúrbios de mitogênica, proliferativa e hiper metabólicos trófica, e com isso um agravamento A meta-análise do Dr Elliot (2007) dos distúrbios cardiovasculares. Tem sido mostrado com alguns mostrou claramente que BRAs e IE CAs têm um efeito protetor sobre a in BRAs que é possível melhorar a ex cidência de diabetes tipo 2, ao contrá pressão da adiponectina, que, de um
Fórum Internacional AstraZeneca 2007 de HAS e DCV
• São Paulo
Figura 5 - Mecanismos enzimáticos do bloqueio do SRAA explicam a diminuição de novos casos de diabetes.
uma via metabólica, a da PI-3-ki nase que regula a translocação do GLUT 4 e a captação de glicose na musculatura esquelética, além de produção de NO e vasodilatação pelo endotélio vascular. Mas a mes ma insulina, se existe um desvio por causa de inflamação, vai ativar o braço MAP-kinase que regula o crescimento celular e a mitogêne se e controla a secreção da ET-1 no endotélio vascular, levando assim a processos proliferativos e disfunção endotelial. Se administrarmos in sulina a um paciente que apresenta aumento da atividade inflamatória, podemos agravar as reações celula res mediadas pela insulina. Angiotensina II e aterosclerose
lado melhora a sensibilidade à insuli na e, de outro lado, melhora a função endotelial. Trabalhos também suge rem que o bloqueio do SRAA ajuda na própria preservação da célula β: em um modelo experimental de ca mundongos obesos, foi mostrado que, à medida que aumenta a ativa ção do receptor do AT1, existe uma diminuição progressiva da secreção de insulina e substituição das células beta por um tecido fibrótico. Existem também mecanismos de feedback positivo entre angiotensina II e IL-6, que aumentam o estresse oxidativo e a disfunção endotelial e a aterosclerose. A angiotensina II, por intermédio do receptor AT-1 dispara uma sé rie de reações, notadamente da ate rosclerose: de fato, com o aumento do estresse oxidativo e o aumento da atividade inflamatória começa o mecanismo de formação da placa, de aumento da expressão dos fatores trombogênicos, e temos assim reuni
10
dos as condições de vulnerabilidade da placa (Figura 6). Quando a insulina interage com os seus receptores, ela influencia
Devemos usar os tratamentos da hipertensão e da dislipidemia de maneira sinérgica para melhorar os fatores de risco do paciente. Temos vários mecanismos provenientes da LDL oxidada, da inflamação da pa rede, e da angiotensina II que todos vão favorecer a aterosclerose (Figura
Figura 6 - Angiotensina II aumenta o estresse oxidativo e acelera a aterosclerose.
Fórum Internacional AstraZeneca 2007 de HAS e DCV
• São Paulo
7). Por isso, quando bloqueamos a angiotensina, temos uma atenuação da aterosclerose, quando tratamos com hipolipemiantes, temos uma atenuação da aterosclerose, quando diminuímos os fatores inflamatórios e a glicemia, contribuímos para uma atenuação das doenças macrovascu lares. “Temos os melhores resultados quando usamos fármacos, como os BRAs, que propiciam uma ampla ate nuação da aterosclerose,” diz Francis co Fonseca. Isso também foi demonstrado experimentalmente: em modelo animal, a associação candesartana e rosuvastatina mostrou uma atenua ção significativa da aterosclerose da aorta. “Devemos usar fármacos que atuam sobre muito outros mecanismos de que simplesmente reduzir a PA. Isso é essencial porque devemos também atuar sobre o estresse oxidativo, melhorar a função endotelial, para diminuir a aterosclerose”, diz Francisco Fonseca. Foi mostrado pelo Dr. Prakash Deedwania que não devemos sim plesmente considerar arbitrariamen te um paciente como hipertenso ou normotenso, porque o risco cardio vascular é um continuo. Pacientes que apresentam PA de 120-129/8085 mmHg ou 130-139/85-89 mmHg, sejam homens ou mulheres, apresen tam no prazo de 10 anos uma dife renciação significativa em termo de desfecho cardiovascular. “Hoje, aterosclerose é uma doença inflamatória, diabetes é uma doença inflamatória, hipertensão é uma doença inflamatória, comprovada pelo aumento da PCR,” afirma Francisco Fonseca.
trários. Será que a hipertensão, bem diminuição do risco de aterosclerose como o diabetes, é o estágio final de e de trombose.” uma serie de alterações metabólicas O Dr. Francisco Fonseca concluiu que precedem? que, “além do adequado controle da É possível que a candesartana ate PA, o bloqueio do SRAA é fundanue o impacto de uma série de me mental no tratamento e prevenção canismos que se acumulam ao longo da doença cardiovascular e proteção do tempo e deflagram a HAS. de lesões em órgãos-alvo. A atuação Em um modelo com camundon efetiva na fase de aumentos limítrogos diabéticos, recebendo uma dose fes da pressão arterial pode retarde 10 mg de candesartana, observa dar ou mesmo prevenir a instalação mos, após o início do diabetes, que a da HAS. O bloqueio do SRAA pode candesartana melhora a tolerância à reduzir a incidência de DM tipo 2 e glicose e protege a função das células atenuar a aterosclerose por melhorar β por atenuação do es tresse oxidativo e redução “A atuação efetiva na fase da fibrose por mecanismo independente da redução de aumentos limítrofes da pressão arterial pode da pressão arterial. “A função endotelial retardar ou mesmo prevenir foi realmente um achado destes últimos 27 anos. a instalação da HAS.” Toda a base da fisiopatologia das doenças cardiovasculares a função endotelial, diminuir o risco teve de ser reescrita”, diz Francisco trombótico e a inflamação, aumentar Fonseca, que acrescenta: “Hoje sa- a sensibilidade à insulina e preservar bemos realmente a importância de as células β-pancreáticas. Estes bese restaurar a função endotelial, em nefícios têm modificado a história razão das múltiplas funções do en- natural da aterosclerose e suas comdotélio que participam das funções plicações coronarianas e cerebrovascelulares, especialmente em termo de culares”.
Figura 7 - Interações SRAA, Dislipidemia e Diabetes.
Hipertensão, estágio final de um processo metabólico
Afinal é difícil definir a HAS, por que os valores pressóricos são arbi
Fórum Internacional AstraZeneca 2007 de HAS e DCV
• São Paulo
11
1616134 - Produzido em Agosto/2007 Redação e administração: Atlântica Editora, Rua Teodoro Sampaio, 2550, cj.15 Pinheiros 05406-200, São Paulo, SP, Tel: (11) 3816-6192 • E-mail: mauricio@medicinahoje.com.br Editor: Dr. Jean-Louis Peytavin • Diretor comercial: Mauricio Galvão Anderson • Direção-arte: Cristiana Ribas MH Report é uma publicação de Medicina Hoje que é uma parceria entre Medicine Today International (MTI) e Atlântica Editora. MTI edita Dagens Medicin (Suécia), Dagens Medicin (Dinamarca), MediUutiset (Finlândia), Dagens Medisin (Noruega), Puls Medycyny (Polônia).